HUT70039A - Cyclic imino derivatives, process for preparing tkereof, and the pharmaceutical compositions comprising same compounds - Google Patents
Cyclic imino derivatives, process for preparing tkereof, and the pharmaceutical compositions comprising same compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70039A HUT70039A HU9301222A HU9301222A HUT70039A HU T70039 A HUT70039 A HU T70039A HU 9301222 A HU9301222 A HU 9301222A HU 9301222 A HU9301222 A HU 9301222A HU T70039 A HUT70039 A HU T70039A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- methyl
- alkyl
- phenyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 303
- -1 Cyclic imine Chemical class 0.000 claims description 250
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 105
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 40
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 36
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 36
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 32
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 21
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005567 fluorenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003713 acetylimino group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N=[*] 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005835 indanylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- KETALCPIVPJVKN-ZQAZVOLISA-N benzyl (3s,5s)-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2-oxo-5-(trityloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C(N1C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KETALCPIVPJVKN-ZQAZVOLISA-N 0.000 description 2
- KRWDGRGOFGAOHH-LJAQVGFWSA-N benzyl (5s)-2-oxo-5-(trityloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KRWDGRGOFGAOHH-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWJXGWYJXNTBKO-YUMQZZPRSA-N tert-butyl 2-[(3s,5s)-5-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H]1C[C@@H](CO)NC1=O NWJXGWYJXNTBKO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- FCRHCMHPSINBNK-SJEIDVEUSA-N (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1OC(=O)C[C@H]1C(=O)N[C@H](COC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 FCRHCMHPSINBNK-SJEIDVEUSA-N 0.000 description 1
- YOEIJSSUAVAKGL-ZDQNKZLLSA-N (3,3,5-trimethylcyclohexyl) 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C[C@H]1C(=O)N[C@H](COC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 YOEIJSSUAVAKGL-ZDQNKZLLSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BIAOWQZUKFLTDS-ZDQNKZLLSA-N (4-ethylcyclohexyl) 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CC)CCC1OC(=O)C[C@H]1C(=O)N[C@H](COC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 BIAOWQZUKFLTDS-ZDQNKZLLSA-N 0.000 description 1
- BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSMHZCXAXUAECC-PTBGROTBSA-N (4-propan-2-ylcyclohexyl) 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(C)C)CCC1OC(=O)C[C@H]1C(=O)N[C@H](COC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 OSMHZCXAXUAECC-PTBGROTBSA-N 0.000 description 1
- FQSSRLVFPQIRJK-QFIPXVFZSA-N (5s)-5-(trityloxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC[C@H]1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FQSSRLVFPQIRJK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHNSUOBTNRYJA-SKQZZFSHSA-N 1-[2-[(3s,5s)-2-oxo-5-[[4-[4-[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]phenyl]phenoxy]methyl]pyrrolidin-3-yl]acetyl]oxybutyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC(CCC)OC(=O)C(C)(C)C)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 ZYHNSUOBTNRYJA-SKQZZFSHSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQHTHNDMCJUAS-BFLQJQPQSA-N 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C(N1)=O)CC(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1)OC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 NLQHTHNDMCJUAS-BFLQJQPQSA-N 0.000 description 1
- HMTGILLFRNUEOR-WLHBAFDUSA-N 1-propoxycarbonyloxyethyl 2-[(3s,5s)-2-oxo-5-[[4-[4-[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]phenyl]phenoxy]methyl]pyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)OC(=O)OCCC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 HMTGILLFRNUEOR-WLHBAFDUSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMIETZFPZGBEB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 ZRMIETZFPZGBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000228957 Ferula foetida Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940118377 Vitamin antagonist Drugs 0.000 description 1
- IRQQTEOHJMVPRQ-VXKWHMMOSA-N [(e)-[amino-[4-[4-[[(2s,4s)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]phenyl]phenyl]methylidene]carbamoyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OCC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N/C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=C1 IRQQTEOHJMVPRQ-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- UUGYRJNSRLKEAX-SFTDATJTSA-N [(e)-[amino-[4-[4-[[(2s,4s)-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]phenyl]phenyl]methylidene]carbamoyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N/C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=C1 UUGYRJNSRLKEAX-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- WCVLRSKSZDHOGO-SFTDATJTSA-N [(e)-[amino-[4-[4-[[(2s,4s)-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]phenyl]phenyl]methylidene]carbamoyl]oxymethyl butanoate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCOC(=O)CCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(=O)OC)C1 WCVLRSKSZDHOGO-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- ZHASYBJXHPITIP-WMXJXTQLSA-N [2-[(3s,5s)-1-benzyl-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1C[C@H](C(N1CC=1C=CC=CC=1)=O)CC(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)OC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZHASYBJXHPITIP-WMXJXTQLSA-N 0.000 description 1
- PASACJUCYZVYOQ-UHFFFAOYSA-N [I].C[SiH](C)C Chemical compound [I].C[SiH](C)C PASACJUCYZVYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABXJZSKQIQMBP-UIOOFZCWSA-N acetyloxymethyl 2-[(3s,5s)-2-oxo-5-[[4-[4-[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]phenyl]phenoxy]methyl]pyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OCOC(=O)C)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 JABXJZSKQIQMBP-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- QENOWAJVCMUDHM-GOTSBHOMSA-N benzyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1 QENOWAJVCMUDHM-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GFRBESAQIPKCQB-SFTDATJTSA-N cyclohexyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(=O)OC2CCCCC2)C1 GFRBESAQIPKCQB-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPYTBTYUCKQQT-APTPAJQOSA-N ethyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)[C@H](CC(=O)OCC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C=C1 ZFPYTBTYUCKQQT-APTPAJQOSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N fradafiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)C1 IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N iodomethylsilane Chemical compound [SiH3]CI MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELLXPNFTSRNME-QJHJCNPRSA-N methyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C=C1 KELLXPNFTSRNME-QJHJCNPRSA-N 0.000 description 1
- RAEYWGZVXMLBLK-QJHJCNPRSA-N methyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate;phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1.N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C=C1 RAEYWGZVXMLBLK-QJHJCNPRSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005825 oxyethoxy group Chemical group [H]C([H])(O[*:1])C([H])([H])O[*:2] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000005560 phenanthrenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-N potassium;ethoxymethanedithioic acid Chemical compound [K+].CCOC(S)=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEODBNXQQINFSI-HLRBRJAUSA-N propyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)[C@H](CC(=O)OCCC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C=C1 YEODBNXQQINFSI-HLRBRJAUSA-N 0.000 description 1
- ZRCVWBYTXNAEIF-VXKWHMMOSA-N propyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-[4-[(e)-n'-(acetyloxymethoxycarbonyl)carbamimidoyl]phenyl]phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OCCC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OCOC(C)=O)C=C1 ZRCVWBYTXNAEIF-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GVQPSSGWDYNZQT-UHFFFAOYSA-M sodium;chloro(trimethyl)silane;iodide Chemical compound [Na+].[I-].C[Si](C)(C)Cl GVQPSSGWDYNZQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IEQKJZVPAYSAMA-PMACEKPBSA-N tert-butyl 2-[(3s,5s)-5-[[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=C1 IEQKJZVPAYSAMA-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlettel jellemezhető, értékes farmakológiai hatásokat mutató, elsősorban a vérlemezkék aggregáióját gátló hatású, ciklusos iminszármazékok - beleértve a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit - és sóik, mindenekelőtt a fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal illetve bázisokkal képzett sóik, továbbá a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben - azzal a fenntartással, hogy
i) B jelentése az R^-CO-O-CI^I^-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R50)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike ; vagy
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve R5-CO-O-CHR7-0-C0- vagy RgO-CO- általános képletű csoport ; vagy ii) B jelentése az R^-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve r6-CO-O-CHR7-0-C0- vagy R8O-CO- általános képletű csoport ;
amely általános képletekben a B szimbólumnak megfelelő csoportok két iminocsoportja közül az egyik metilcsoporttal szubsztituált lehet; és
R^ jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport;
• · ·
R2 és R3 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve R2 és R3 egyike jelenthet 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenilcsoportot is;
R4 és R5 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport;
Rg jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
4-7 szénatomos cikloalkoxi-, fenil-, fenoxi-, fenil-(l-3 szénatomos alkil)-, fenil-(1-3 szénatomos alkoxi)-, sztiril- vagy (3-fenil-allil)-oxi-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, illetve fenilcsoport; és
Rg jelentése 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű 1-4 alkil-, 1 vagy 2 alkoxi-, valamint 1 vagy 2 (dimetil-amino)-csoporttal szubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztutienseket megengedve, továbbá az alkilés alkoxicsoportok, amelyek mindig 1-4 szénatomosak, fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve fenil-, trifluor-metil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot viselhetnek helyettesítőként, azonfelül a cikloalkilcsoportokban, ha
4-8 gyűrűtagszámú, valamely metiléncsoport helyén oxigén- vagy kénatom, illetve szulfinil-, szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-imino-, acetil-imino- vagy (metil-szulfonil)-imino-csoport állhat;
cikloalkenil- vagy cikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 5-8, az alkillánc 1-3 szénatomos lehet, és a gyűrű helyettesítőként 1-4 alkilcsoportot, amelyek 1-4 szénatomosak, viselhet, kizárva azonban azt az esetet, amikor a cikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához;
bicikloalkil- vagy bicikloalkil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 6-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű 1-3 metilcsoporttal szubsztituált lehet;
tricikloalkil- vagy tricikloalkil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 7-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált;
bicikloalkenil- vagy bicikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 7-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a bicikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül a karboxicsoport oxigénatomjához kapcsolódik;
benzo-cikloalkil-csoport, amely csoport összesen 9-12 szénatomot foglalhat magában, és amelynek adott esetben a telített gyűrűje helyettesítőként 1 vagy 2 metilcsoportot visel, az aromás gyűrűje pedig fluor-, klór- vagy bróatommal, illetve metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, ciano- vagy metil-szulfonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve;
adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szén atomos alkenil- vagy alkinilcsoport, annak az esetnek a a kizárásával, amikor egy kettős vagy hármas kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomj ához;
valamint elfogadva, hogy az itt felsorolt csoportok bármelyikéhez tartozó fenilcsoport fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, ciano- vagy metil-szulfonil-csoporttal monovagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve A jelentése adott esetben az Rg és R^q szimbólumoknak megfelelő szubsztituenseket viselő pirrolidin- vagy 2-pirrolidinon-gyűrű, ahol
Rg jelentése fenilcsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, metoxi-, karboxi-, metoxi-karbonil- vagy Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoporttal szubsztituált lehet;
1- 4 szénatomos, adott esetben egy cikloalkilcsoporttal vagy két fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve 1-4 szénatomos, egyenes láncú, fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil-, benzil-, metil-tio-, metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal, illetve fluor-, klór- vagy brómatommal mono- vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve;
2- 4 szénatomos, 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi-, me toxi- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport; karboxi-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil-, N,N-dimetil-karbamoil-, N,N-dietil-karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, 1-pirrolidinil-karbonil·-, piperidino-karbonil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált metilcsoport;
továbbá, ha A pirrolidingyűrűt jelent, akkor metil-, fenil-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy metoxi-metil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, illetve 1-, 3- vagy 4-helyzetű, metil-, fenil-, metoxi-fenil- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, vagy 1-helyzetű amino-acetil-csoport; vagy ha A 2-pirrolidinon-gyűrűt jelent, akkor 3- vagy 4-helyzetű, metil-, fenil-, metoxi-fenil- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, illetve 3-,
4- vagy 5-helyzetű, metil-, fenil-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy metoxi-metil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport; és
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
B jelentése R1;]_NH-C (=NH) - általános képletű csoport, ahol R·^ hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, valamint fenoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelenthet ;
vagy az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- és (R40)(R50)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok va lamelyike ahol az R1( R2, R3, R4 és R5 szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, és a két iminocsoport egyike metilcsoporttal szubsztituált lehet;
Y jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport ;
E jelentése karboxi-, foszfonil-, O-metil-foszfonil- vagy O-etil-foszfonil-csoport, [(N,N-dialkil-karbamoil)-metoxi]-karbonil-csoport, mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxirész, ha metoxicsoport, fenilvagy piridilcsoporttal, ha etoxicsoport, fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoporttal, illetve 2-helyzetben morfolino- vagy
2-oxo-pirrolidin-1-il-csoporttal, és ha propoxicsoport, akkor fenilcsoporttal szubsztituált lehet, ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve az Rg-CO-O-CHR7~O-CO- vagy RgO-COáltalános képletű csoportok valamelyike, ahol Rg R7 és Rg az előzőekben megadott jelentésűek; de azzal a megszorítással, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólumtól a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomjáig legalább 10 kémiai kötésnek felel meg;
jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; metiléncsoport, amely ha az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz a gyűrűtag nitrogénatomtól különböző helyzetben kapcsolódik, akkor a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporthoz oxigénatomon keresztül, szulfonilcsoporton keresztül, egy -NR12~ általános képletű csoporton keresztül, ahol R12 hidrogénatomot, illetve metil-, etil-, acetil- vagy metil-szulfonil-csoportot jelent, valamint egy -CO-NH-, -NH-CO- vagy -SO2-NH- képletű csoporton ke • · resztül, az utóbbi esetben tehát közvetlen kapcsolat X2 és a szulfonilcsoport között van, kapcsolódhat; vagy etiléncsoport, amely a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporthoz oxigénatomon vagy egy -CO-NH- képletű csoporton keresztül, ez esetben X2 és a karbonilcsoport közötti közvetlen kötést feltételezve, kapcsolódik; és
X2 jelentése bifenililéncsoport,amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, illetve metil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, acetil-amino- vagy (metil-szulfonil)-amino-csoporttal szubsztituált, vagy amelynek egyik feniléncsoportját egy cikloalkiléncsoport helyettesíti, és a két gyűrű együttesen 10, 11 vagy 12 szénatomos; vagy a -fenilén-S-fenilén-, -fenilén-SO-fenilén- és -fenilén-SO2-fenilén- képletű csoportok valamelyike, illetve dihidrofenantrilén-, indanilén- vagy naftiléncsoport, illetve fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsoport helyén hidroxi-metilén- vagy karbonilcsoport is állhat.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit, továbbá a sókat is beleértve -, amelyek képletében azzal a feltétellel, hogy
i) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; vagy
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve R6-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csőport; vagy ii) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve Rg-CO-O-CHR7-0-C0- vagy RgO-CO- általános képletű csoport ;
ahol az általános képletekben
R^ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport ;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és R5 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-7 szénatomos cikloalkoxi-, fenil-, fenoxi-, fenil-(1-3 szénatomos alkil)vagy fenil-(1-3 szénatomos alkoxi)-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport; és
Rg jelentése 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és még 1-3 metilcsoporttal, valamint 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l-4 szénatomos alkil) -amino-csoporttal szubsztituált lehet, azonfelül a cikloalkilcsoportokban, amelyek 4-8 gyűrűt agszámúak, valamely metiléncsoport helyén oxigén- vagy kénatom, 1-4 szénatomos alkil-imino-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport állhat, feltéve, hogy a gyűrűtag heteroatom és a hozzá legközelebbi heteroatom között legalább 2 szénatom található;
cikloalkenil- vagy cikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 5-8, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű helyettesítőként 1-4 szénatomos alkilcsoportot és esetleg még további 1-3 metilcsoportot viselhet, kizárva azonban azt az esetet, amikor a cikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához;
bicikloalkil- vagy bicikloalkil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 6-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű 1-3 metilcsoporttal szubsztituált lehet;
bicikloalkenil- vagy bicikloalkenil-alkil-csoport, ahol a biciklus 7-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a bicikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül a karboxicsoport oxigénatomjához kapcsolódik;
benzo-cikloalkil-csoport, amely csoport összesen 9-12 szénatomot foglal magában, és amelynek adott esetben a telített gyűrűje 1 vagy 2 metilcsoporttal, az aromás gyűrűje pedig fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, ciano11 • 4 * ·»·· ···«·« • 4 ·♦ · · «· • · 4 ·· • 4 9 · · 44 • 4 9 9 99« 4 <··· vagy metil-szulfonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve ; vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, annak az esetnek a kizárásával, amikor egy kettős vagy hármas kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához A jelentése adott esetben az Rg és R^q szimbólumoknak megfelelő szubsztituenseket viselő pirrolidin- vagy 2-pirrolidinon-gyűrű, ahol
Rg jelentése fenilcsoport; ciklohexilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve 1-4 szénatomos, egyenes láncú, a láncvégi szénatomján fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a gyűrű adott esetben 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoporttal, 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal, metil-szulfonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, illetve fluor- vagy klóratommal mono- vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve ;
2-4 szénatomos, a láncvégi szénatomján hidroxi-, metoxivagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport;
N,N-dimetil-karbamoil-, 1-pirrolidinil-karbonil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált metilcsoport; továbbá, ha A pirrolidingyűrűt jelent, akkor metil-, fenil-, dimetil-amino- vagy metoxi-metil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, illetve 1-, 3- vagy 4-helyzetű, metil-, fenil-, metoxi-fenil- vagy dimetil-amino-csoport12 • · · · • * · · · ···· ·« •· · · · · • · · · • · ♦ · · · ··· · ·· ·· tál szubsztituált szulfonilcsoport; vagy ha A 2-pirrolidinon-gyűrűt jelent, akkor 3- vagy 4-helyzetű, inetil-, fenil-, metoxi-fenil- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, illetve 3-, 4 vagy 5-helyzetű, inetil-, fenil-, dimetil-amino- vagy metoxi-metil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport; és R10 jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
B jelentése R-^-^NH-C (=NH) - általános képletű csoport, ahol R-^ hidrogénatomot, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot, mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent; vagy az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- és (R40)(R50)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rlr R2, R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésűek;
Y jelentése metiléncsoport;
E jelentése karboxicsoport vagy egy mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol adott esetben az alkoxirész, ha metoxi- vagy propoxicsoport, fenilcsoporttal, ha pedig etoxicsoport, akkor fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoporttal szubsztituált; ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve az Rg-CO-O-CHR7-0-C0- vagy RgO-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rg, R7 és Rg az előzőekben megadott jelentésűek; de azzal a megszorítással, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólumtól a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomjáig legalább 10 kémiai kötésnek felel meg;
• · ·· · · · · • · · · · • ··«···
- 13 ’ ···♦ *** · ·· ·· jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; metiléncsoport, amely ha az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz a gyűrűtag nitrogénatomtól különböző helyzetben kapcsolódik, akkor a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoport és e metiléncsoport között oxigénatomon keresztül, szulfonilcsoporton keresztül, egy -NR12- általános képletű csoporton keresztül, ahol R12 hidrogénatomot, valamint metil- vagy acetilcsoportot jelenthet, illetve egy -CO-NHvagy -SO2-NH- képletű csoporton keresztül jön létre az összeköttetés, éspedig úgy, hogy közvetlen kapcsolat X2 és a szulfonil- vagy karbonilcsoport között van; vagy etiléncsoport, amely a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporthoz egy -CO-NH- képletű csoporton keresztül, ez esetben X2 és a karbonilcsoport közötti közvetlen kötést feltételezve, kapcsolódik; és
X2 jelentése bifeniléncsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal, illetve metil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, metil-szulfonil-, acetil-amino- vagy (metil-szul fonil)-amino-csoporttal, és esetleg még egy további metilcsoporttal szubsztituált, vagy amelynek egyik feniléncsoportját cikloalkiléncsoport helyettesíti, és a két gyűrű együttesen 10, 11 vagy 12 szénatomos, vagy dihidrofenantriléncsoport, illetve fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsoport helyén karbonilcsoport is állhat;
de kiváltképpen azok, amelyek képletében - azzal a feltétellel, hogy
i) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O) (R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok ·· • · · • · « « « · · • » · · · • ·· «· valamelyike; vagy
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve
Rg-CO-O-CHR7-0-C0- vagy RgO-CO- általános képletű csoport ; vagy ii) B jelentése az R1-C0-0-CR2R3-0-C0-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(RgO)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve Rg-CO-O-CHR7-0-C0- vagy RgO-CO- általános képletű csoport ;
ahol az általános képletekben
R-L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom;
R4 és R5 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport;
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
Rg jelentése 5-8 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és még 1-3 metilcsoporttal, valamint 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált lehet, azonfe·· « *>·-»« ·»«· ·· « * ·« V · · « • · « « · • ······
- 15 - .......... ·’ lül a cikloalkilcsoportban, amely 4-8 gyűrűtagszámú, valamely metiléncsoport helyén oxigénatom, metil-imino- vagy etil-imino-csoport állhat, feltéve, hogy a gyűrűtag heteroatom és a hozzá legközelebbi heterotom között legalább 2 szénatom található; cikloalkenil- vagy cikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 5-8, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű helyettesítőként egy vagy két metilcsoportot viselhet, kizárva azonban azt az esetet, amikor a cikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához;
bicikloalkil- vagy bicikloalkil-alkil-csoport, ahol a biciklus 6-8, az alkillánc pedig 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált;
bicikloalkenil- vagy bicikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 7 vagy 8, az alkillánc pedig 1-3 szénatomot foglalhat magában, és adott esetben a biciklus 1-3 metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a bicikloalkenil csoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomj ához;
benzo-cikloalkil-csoport, amely összesen 9-11 szénatomot foglal magában, és amelynek az aromás gyűrűje adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, ciano- vagy metil-szulfonil-csoporttal szubsztituált;
• · · · vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, annak az esetnek a kizárásával, amikor egy kettős vagy hármas kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomj ához A jelentése adott esetben a szénvázon metilcsoporttal szubsztituált pirrolidin- vagy 2-pirrolidinon-gyűrű, ahol adott esetben a pirrolidingyűrű 1-helyzetben acetil-, benzoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, metoxi-acetil-, metil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, (4-metoxi-fenil)-szulfonil- vagy N,N-dimetil-szulfamoil-csoportot, a 2-pirrolidinon-gyűrű pedig ugyancsak 1-helyzetben fenilcsoportot, 1-4 szénatomos, egyenes láncú, a láncvégi szénatomján adott esetben metil-, metoxi-, metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, illetve metoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoportot hordozó alkilcsoportot, 1-4 szénatomos, a láncvégi szénatomján adott esetben ciklohexilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, 2-4 szénatomos, egyenes láncú, a láncvégi szénatomján metoxi- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, illetve N,N-dimetil-karbamoil-, 1-pirrolidinil-karbonil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált metilcsoportot visel helyettesítőként ;
B jelentése R^-^NH-C (=NH) - általános képletű csoport, amely képletben R1;L hidrogénatomot, egy mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbo17 ·
nil-csoportot jelent; vagy az Ri-CO-O-CR^g-O-CO-NH-C(=NH)és (R40)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike, ahol R-j_, R2, R3, R4 és R5 szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek;
Y jelentése metiléncsoport;
E jelentése karboxicsoport vagy egy mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol ha az alkoxicsoport metoxicsoport, akkor helyettesítőként fenilcsoportot viselhet, ftalídil-oxi-karbonil-csoport, illetve az Rg-CO-O-CHR7-0-C0- vagy RgO-CO- általános képletű csoportok valamelyike ahol Rg, R7, és Rg, az előzőekben megadott jelentésűek; de azzal a megszorítással, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólumtól a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomjáig legalább 10 kémiai kötésnek felel meg;
jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy metilénvonal vagy metiléncsoport, amely ha az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz a gyűrűtag nitrogénatomtól különböző helyzetben kapcsolódik, akkor a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporttal oxigénatomon vagy szulfonilcsoporton keresztül, egy -NR-^- általános képletű csoporton keresztül, ahol R^2 hidrogénatomot, valamint metil- vagy acetilcsoportot jelenthet, illetve egy -CO-NH- vagy -SO2-NH- képletű csoporton keresztül kerülhet összeköttetésbe, éspedig úgy, hogy közvetlen kapcsolat X2 és a szulfonil- vagy karbonilcsoport között van; és
X2 jelentése bifenililéncsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal·, illetve metil-, metoxi-, trifluor-metilvagy metil-szulfonil-csoporttal, és esetleg még egy további metilcsoporttal szubsztituált, vagy amelynek egyik feniléncsoportját ciklohexiléncsoport helyettesíti, vagy 9,10-dihidro-fenantrenilén-csoport, illetve fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsoport helyén harbonilcsoport is állhat.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit, továbbá a sókat is beleértve -, amelyek képletében - azzal a feltétellel, hogy
i) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- és (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; vagy
E jelentése Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport; vagy ii) B jelentése az Rf-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E egy R6-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoportot jelent;
ahol az általános képletekben
Rf jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és R5 jelentése, azonos vagy különböző jelentést meg19 ·· * ···* ♦*·♦ ·· • · ♦· ί I · · • · « · ·
9 9* »·· J «4 4·
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilvagy fenilcsoport, illetve 1-4 szénatomos alkoxi- vagy
5-7 szénatomos cikloalkoxicsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
Rg jelentése cikloalkil-, cikloalkil-metil- vagy cikloalkil-etil-csoport, ahol a gyűrű 5-8 szénatomos, és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és még 1-3 metilcsoporttal, valamint metoxi-, etoxi-, dimetil-aminovagy dietil-amino-csoporttal szubsztituált, azonfelül a cikloalkilcsoportban valamely metiléncsoport helyén oxigénatom, metil-imino- vagy etil-imino-csoport állhat, feltéve, hogy a gyűrűtag heteroatom és a hozzá legközelebbi heteroatom között legalább 2 szénatom található;
ciklohexenil- vagy ciklohexenil-metil-csoport, ahol a gyűrű adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a ciklohexenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül a karboxicsoport oxigénatomjához kapcsolódik;
bicikloalkil- vagy bicikloalkil-alkil-csoport, ahol a biciklus 6-8, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált; bicikloalkenil- vagy bicikloalkenil-alkil-csoport, 7 vagy 8 gyűrűtagszámot és 1 vagy 2 szénatomos alkilláncot megengedve, ahol a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az • 9 f ···· ·*·«·· • · *i · · ·· < ♦ · · · • ·····♦ ··♦· ··· 4 ««»9 esetet, amikor a bicikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxilcsoport oxigénatomj ához;
benzo-cikloalkil-csoport, amely összesen 9 vagy 10 szénatomot foglal magában; vagy
3-5 szénatomos alkenil- vay alkinilcsoport, annak az esetnek a kizárásával, amikor egy kettős vagy hármas kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához, illetve cinnamilcsoport A jelentése adott esetben a szénvázon metilcsoporttal szubsztituált 2-pirrolidinon-gyűrű;
B jelentése R11NH-C=NH)- általános képletű csoport, amely képletben hidrogénatomot, illetve metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent; vagy az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike, ahol az R^, R2, R3, R4 és R5 szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek;
Y jelentése metiléncsoport;
E jelentése karboxicsoport vagy egy mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, illetve az Rg-C0-0-CHR7-0-C0vagy RgO-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rg, R7, és Rg az előzőekben megadott jelentésűek;
azzal a megszorítással azonban, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólumtól a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomjáig legalább 10 kémiai kötésnek felel meg;
X4 jelentése metiléncsoport, amely ha az A szimbólumnak meg21 .··. .: ···; ···: .·*.
• · · V « · · · · · » ···· ··· · ·· ·Φ felelő csoporthoz a gyűrűtag nitrogénatomtól különböző helyzetben kapcsolódik, akkor a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporttal oxigénatomon vagy szulfonilcsoporton keresztül, illetve egy -CO-NH- vagy -SO2NH- képletű csoporton keresztül létesíthet kapcsolatot, éspedig úgy, hogy X2 és a szulfonil- vagy karbonilcsoport között van közvetlen kötés; és
X2 jelentése bifenililéncsoport, amely adott estben fluorvagy klóratommal, illetve metil- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy esetleg még egy további metilcsoporttal szubsztituált.
Az igazán kiemelkedő jelentőségű (I) általános képletű vegyületek - a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok kevetékeit, továbbá a sókat is értve alatta - képletében - azzal a feltétellel, hogy
i) B jelentése az Rx-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O) (R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; vagy
E jelentése Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport; vagy ii) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E egy Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoportot jelent;
amely általános képletekben
Rx jelentése metilcsoport;
···· ·
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és Rg jelentése etilcsoport;
Rg jelentése terc-butil-, etoxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
Rg jelentése ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilvagy ciklohexil-metil-csoport A jelentése 2-pirrolidinon-gyűrű;
B jelentése R-^^NH-C (=NH) - általános képletű csoport, amely képletben R-^ hidrogénatomot, metoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, illetve R1-C0-0-CR2R3-0-C0-NH-C(=NH)- vagy (R40)(RgO)PO-NH-C(=NH)általános képletű csoport, ahol az Rp R2, R3, R4 és Rg szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek;
Y jelentése metiléncsoport;
E jelentése metoxi-karbonil-csoport, illetve Rg-CO-O-CHR7-O-COvagy RgO-CO- általános képletű csoport, ahol Rg, R7 és Rg az előzőekben megadott jelentésűek, azzal a megszorítással azonban, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólum és a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomja között legalább 10 kémiai kötésnek felel meg; és és X2 együttesen 4,4'-bifenililén-oxi-metilén-csoportot jelent, amelyhez 4'-helyzetben a B szimbólumnak megfelelő csoportok valamelyike, a metiléncsoport szabad vegyértékéhez pedig valamely szénatomjával az A szimbólummal jelölt csoport kapcsolódik;
• · és különösen előnyösnek találtuk ebből a körből - tehát, ahol
A, B, Xp X2 és Y jelentése a fenti - is azokat, amelyek képletében az E-Y- általános képletnek megfelelő csoport 3-helyzetű, a B-X2-Xp általános képletnek megfelelő csoport pedig
5-helyzetű szubsztituense a 2-pirrolidinon-gyűrűnek.
A különösen kiemelkedő jelentőségű vegyületek közé soroljuk például a következőket:
(3 S, 5 S) — 5 — [ {[ 4' —(N-[(acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-bifenil-4-il] -oxi} -inetil] -3- [ (metoxi-karbonil) -inetil] -2-pirrolidinon, (35.55) -5-[{[4'-{N-[(1-acetoxi-etoxi)-karbonil]-amidino]-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi] -metil}-3-{[{1-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(etoxil-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon, (3 S,5S)-5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil] -2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[{4'-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)-karbonil)-metoxi]-karbonil}metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4'-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-{[{1-
-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4*-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-{[ {1 -
-[(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi)-karbonil] -metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5 - {[ (4'-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-[{[(pivaoil-oxi)-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4'-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-{[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon, (3S, 5S)-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-[(ciklopentil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) —5—{[(4*-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-[(cikloheptil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -3-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-metil]-5-{[{4'-N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il]-oxi]-metil]-2-pirrolidinon, és (35.55) -5-{[{4'-N-(0,0'-dietil-foszfonil)-amidino]-bifenil-4-il]-oxi]-metil]-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, valamint mindezen vegyületek sóit.
A találmány szerint az (I) általános képletű, új vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:
a) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében B jelentése R^-CO-O-CI^í^-O-CO-NH-C(=NH)- vagy R11NH-C (=NH) - általános képletű csoport, ahol az Rp
R2, R3 a bevezetőben megadott jelentésűek, R·^ pedig egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, fenoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, a zonfelül a két iminocsoport egyike adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, akkor úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben az A, E, Xp X2 és Y szimbólumok a bevezetőben meghatározott jelentésűek, azonfelül a (II) általános képletben az amidinocsoporthoz tartozó aminocsoport vagy iminocsoport egyike metilcsoporttal szubsztituált lehet; B1 jelentése mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, illetve R4-CO-O-CR2R3-0-C0- általános képletű csoport, ahol Rp R2 és R3 a bevezetőben megadottakat jelentik; és Z jelentése nukleofil kilépő csoport, például halogénatom, azaz klór- vagy brómatom, illetve aril-oxi-csoport, így 4-nitro-fenoxi-csoport - reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban, etil-acetátban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, valamilyen bázis jelenlétében, ami lehet például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid, illetve lehet valamilyen szerves tercier bázis, például trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin, amelyek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak, -30 és +100 °C, előnyösen -10 és +60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében E jelentése {[N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil]-metoxi}-karbonil-csoport, mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxirész, ha metoxicsoport, • · fenil- vagy piridilcsoporttal, ha etoxicsoport, fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoporttal, valamint 2-helyzetben morfolinovagy 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoporttal, és ha propoxicsoport, akkor fenilcsoporttal szubsztituált lehet, ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve az Rg-C0-0-CHR7-0-C0- vagy RgO-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rg, R7 és Rg a bevezetőben megadott jelentésűek, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A, B, X·^, X2 és Y szimbólumok jelentése a bevezetőben megadottak valamelyikével azonos, egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben E^ jelentése [N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil]-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ha metilcsoport, akkor fenil- vagy piridilcsoportot, ha etilcsoport, akkor fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoportot, valamint
2-helyzetben morfolino- vagy 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoportot, és ha propilcsoport, akkor fenilcsoportot viselhet helyettesítőként, ftalaidilcsoport, Rg-CO-O-CHR·?- általános képletű csoport, ahol Rg és R7 a bevezetőben megadott jelentésűek, vagy egy, az Rg szimbólumnak megfelelő csoport; Z2 pedig egy nukleofil kilépő csoportot, például halogénatomot, így klór-, brómvagy jódatomot jelent - reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például metilén-diklorídban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, adott esetben valamely, a reakciósebességet megnövelő reagens, például nátriumvagy kálium-jodid, valamint előnyösen valamilyen bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelen27 • ··♦· ···· ·· • » · · · • * · · * · · · · · létében, vagy valamilyen szerves, tercier bázis, például N,N-diizopropil-etil-amin vagy N-metil-morfolin, amelyek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak, jelenlétében, továbbá adott esetben ezüst-karbonát vagy ezüst-oxid jelenlétében, -30 és +100 °C, előnyösen -10 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
c) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében E jelentése {[N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil]-metoxi)-karbonil-csoport, mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxirész, ha metoxicsoport, fenil- vagy piridilcsoporttal, ha etoxicsoport, fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoporttal, valamint 2-helyzetben morfolino- vagy
2-oxo-pirrolidin-1-il-csoporttal, és ha propoxicsoport, akkor fenilcsoporttal szubsztituált lehet, vagy RgO-CO- általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A, B, Xp X2 és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben E2 jelentése [N,N-di(l-4 szénatomos alkil) -karbamoil] -metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ha a megfelelője metilcsoport, akkor fenil- vagy piridilcsoportot, ha etilcsoport, akkor fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoportot, valamint 2-helyzetben morfolino- vagy 2-oxo-pirrolidin-1-il-csoportot, és ha propilcsoport, akkor fenilcsoportot viselhet helyettesítőként, vagy egy a bevezetőben adott meghatározás szerinti, az Rg szimbólumnak megfelelő csoport - reagáltatunk.
A reagáltatást, azaz az észteresítést célszerűen valamilyen
alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, adott esetben a megfelelő alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban vagy ciklohexanolban, illetve metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, piridinben, toluolban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, valamilyen a savat aktiváló reagens és/vagy vizelvonó szer, úgymint sósav, tömény kénsav, szulfinil-klorid, titán(IV)-klorid, klór-trimetil-szilán, etil-(klór-formiét), karbonil-diimidazol vagy N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, illetve ebből származtatható izokarbamid-észter jelenlétében, tovább adott esetben valamely a reakciósebességet megnövelő reagens, például réz-klorid jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-80 °C-on végezzük.
d) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében B egy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportot jelent, ahol R4 és R5 jelentése - azonos vagy különböző jelentést megengedve - 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve benzil- vagy fenilcsoport, és azonfelül a két iminocsoport egyike adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, akkor követhetjük azt az eljárást, miszerint egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A, E, X^, X2 és Y szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésűek, és az amino- vagy iminocsoport adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R4' és R5' jelentése azonos vagy különböző lehet, és bármelyik jelenthet 1-4 szénatomos alkil-, valamint fenil- vagy benzilcsoportot, Z3 jelentése pedig nukleofil kilépő csoport, például cianocsoport, illetve halogénatom, például klór- vagy brómatom - reá
gáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban, etil-acetátban vagy N,N-dimetil-formamidban, előnyösen valamilyen szervetlen bázis, úgymint nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid, illetve valamilyen szerves, tercier bázis, például trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin - ezek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak - jelenlétében, -30 és +100 °C közötti, előnyösen -10 és +60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A fentebb pontokban szedve ismertetett eljárások bármelyikénél előfordulhat, hogy adott esetben valamilyen funkciós csoportot, például hidroxi-, karboxi-, foszfonil-, 0-metil-foszfonil-, O-etil-foszfonil-, amino-, alkil-amino-, imino- vagy amidinocsöpörtót a reagáltatás időtartamára meg kell védenünk. E célra általában a szokásos védőcsoportokat alkalmazhatjuk, amelyeket azután a reagáltatást követően el kell távolítanunk a molekulából.
Csak a rend kedvéért mondjuk itt el, hogy például a hidroxicsoport átmeneti megvédésére a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoport egyaránt alkalmas lehet; trimetil-szilil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoporttal a karboxicsoport; benzil-oxi-karbonil-csoporttal az amidinocsöpört; fenil-, metil-, etil- vagy benzilcsoporttal a foszfonilcsoport; valamint acetil-, benzoil-, etoxi•··· ···
- 30 - ........ *··’
-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzil-, metoxi-benzil- vagy 2,4-dimetoxi-benzil-csoporttal az amino-, alkil-amino- és iminocsoport átmeneti védelmét biztosíthatjuk; míg a ftaloilcsoport az aminocsoport speciális védocsoportj a.
A reagáltatást követően, adott esetben a védőcsoport lehasítását végezhetjük hidrolítikus úton, valamilyen vizes oldószerben, például vízben, víz és izopropil-alkohol, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében, valamilyen sav, például trifluor-ecetsav, sósav vagy kénsav, illetve valamilyen alkálivegyület, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, továbbá valamilyen aprotikus reagens, például jód-trimetil-szilán jelenlétében, -10 és +100 °C, előnyösen 0 és 60°C közötti hőmérsékleten.
A benzil-, metoxi-benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport lehasítására alkalmas eljárás például a hidrogenolízis, amelynek kivitelezése valamilyen alkalmas katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 °C közötti, de előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar nyomáson, hidrogéngázzal történhet .
A metoxi-benzil-csoportot lehasíthatjuk oxidálószerekkel is, például cérium(IV)-szulfáttal, alkalmas oldószerben, így metilén-dikloridban, acetonitrilben vagy acetonitril és víz elegyében, 0-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten.
• · w · «··· ·· • · · · • « · • · · · · • · · · »·
A 2,4-dimetoxi-benzil-csoport eltávolítását a molekulából célszerűen anizol jelenlétében, trifluor-ecetsavval végezzük.
A terc-butil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport lehasítására a savas kezelés - ezt végezhetjük trifluor-ecetsawal vagy sósavval, adott esetben valamilyen oldószert is, például metilén-dikloridot, dioxánt vagy dietil-étert alkalmazva - a megfelelő élj árás.
Az 0,0'-dialkil-foszfonil-csoport alkilcsoportjai közül, ha csak az egyiket akarjuk lehasítani, akkor azt például nátrium-jodiddal, alkalmas oldószerben, például acetonban, etil-metil-ketonban, acetonitrilben vagy N,N-dimetil-formamidban, 40 és 150 °C, előnyösen 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Ha az 0,0'-dialkil-foszfonil-csoport mindkét alkilcsoport j át szándékunkban áll eltávolítani, akkor e célra alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban vagy acetonitrilben jód-trimetil-szilánt, bróm-trimetil-szilánt vagy nátrium-jodid jelenlétében klór-trimetil-szilánt alkalmazhatunk, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-60 °C-on végezve a reagáltatást.
A ftaloilcsoport lehasítása legelőnyösebben hidrazinnal vagy primér aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy butil-aminnal, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, toluol és víz elegyében vagy dioxánban, 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten tör«· ♦ ·· · ·· • « * · ténhet.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket továbbá, amint azt már a bevezetőben is említettük, enantiomerekre és/vagy diasztereomerekre választhatjuk szét. Valamely cisz-transz elegyből például megkaphatjuk mind a tiszta cisz-, mind a tiszta transz-izomert, illetve azok a vegyületek, amelyek képletében legalább egy optikailag aktív szénatomos található, optikai antipodokra, azaz enantiomerekre bonthatók.
A cisz-transz izomerelegyből például kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el a tiszta cisz- és transz-izomereket. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek racemát formában keletkeznek, önmagában ismert módon [lásd Allinger N.L. és Eliel E.L.: in Topics in Stereochemistry, Vol. 6., Wiley Interschience, 1971] optikai antipodokra, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében legalább két aszimmetriás szénatom található, fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján, önmagában ismert módon, például kromatográfiás eljárásokkal és/vagy frakcionált kristályosítással diasztereomerekre választhatók szét, és ha racém formában kapjuk ezeket, akkor a fentebb már említett módon ugyancsak enantiomerekre bonthatók.
Az enantiomerek elválasztását előnyösen oszlopkromatográfiás eljárással, királis tölteten, vagy optikailag aktív oldószerekből történő átkristályosítással végezhetjük, de eljárhatunk úgy is, miszerint a racém vegyület só ·« ját vagy valamilyen származékát, például észterét vagy amidját optikailag aktív vegyületekkel, elsősorban savakkal, illetve ezek aktivált származékaival, vagy alkohollal képezzük meg, és az így kapott diasztereomer sókeveréket vagy egyéb származékokat például eltérő oldhatóságuk alapján különválasztjuk, majd az elkülönített tiszta diasztereomer sókból vagy egyéb származékokból alkalmas reagenssel a vegyület egységes optikai antipódjait visszanyerjük. Különösen kiterjedten alkalmazzák ilyen célra az optikailag aktív savak közül például a borkősav, a dibenzoil-borkősav, a di (o-tőül)-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfonsav a glutaminsav, az aszparaginsav és a kinasav D- vagy L-formáit. Az optikailag aktív alkoholok közül a (+)- vagy (-)-mentol, míg amidok optikailag aktív acilcsoportjaként a (+)- vagy (-)-mentil-oxi-karbonil-csoport a leginkább ismert.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket azonfelül sókká, elsősorban a gyógyszerészetben felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókká alakíthatjuk. E célra kiváltképpen például az alábbi savak használatosak: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tej sav, citromsav, borkősav és maleinsav.
Azonkívül azokból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületektől, amelyek képletében valamilyen savcsoport, például karboxicsoport vagy •··« ♦···
-. . · · · - 34 - ....... · foszfonilcsoport található, kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázisokkal, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas fiziológiásán elviselhető bázisokkal - ilyenek például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, az ammónia, a ciklohexil-amin, a (2-hidroxi-etil)-amin, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin és trisz(2-hidroxi-etil)-amin - sókat képezhetünk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként használható vegyületek részben ismertek, leírták azokat a szakirodalomban, részben pedig<az irodalomból ismert eljárásokkal - ilyen eljárásokat az 1-től 10-ig számozott hivatkozási példákban itt is ismertetünk - könnyen előállíthatok.
A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő nitrileket valamilyen sav, például sósav jelenlétében valamilyen alkohollal, így metanollal, etanollal vagy propanollal reagáltatjuk; vagy a megfelelő savamidokat egy trialkil-oxónium-sóval, például (trietil-oxónium)-[tetrafluoro-borát]-tál reagáltatjuk, célszerűen valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahifrofuránban vagy dioxánban; vagy a megfelelő nitrileket előnyösen valamilyen alkalmas oldószerben, például piridinben vagy N,N-dimetil-formamidban hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk, majd ezt követően a kapott tioamidot valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatva alkilezzük, illetve a kapott imidátokat vagy tioimidátokat ammóniával, metil-aminnal vagy ezek megfelelő savaddíciós sóival, például ammónium-karbonáttal vagy ammónium-acetáttal reagáltatjuk.
• · ** ·«·· 4«
A (IV) általános képletű vegyületek előállítása történhet például oly módon, hogy a megfelelő észtert valamilyen vizes oldószerben, így vízben, víz és tetrahidrofurán vagy víz és metanol elegyében, valamilyen alkálivegyűlet, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, illetve valamilyen sav, például sósav, kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében elhidrolizáljuk. Azoknál a (IV) általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében B jelentése alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amidinocsöpört, úgy járunk el, hogy mielőtt sor kerülne az imént említett hidrolízisre, a megfelelő amidinovegyületet a kiválasztott alkil-(halogén-formiát)tál vagy benzil-(halogén-formiát)-tál reagáltatjuk.
Amint azt már a bevezetőben is röviden említettük, az (I) általános képletű, új ciklusos iminovegyűletek és sóik - elsősorban a fiziológiásán elviselhető, szerves és szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sókat értve alatta - értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Azt találtuk például, hogy az (I) általános képletű, új vegyületek amellett, hogy gyulladásgátló és csontritkulást gátló hatással bírnak, különösen hatékony antitrombotikus és daganatellenes szereknek bizonyultak, gátolják a vérlemezkék aggregációját, valamint a daganatok és a daganatos áttétek létrejöttét.
Az alábbiakban beszámolunk az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatásainak vizsgálatáról.
A vérlemezkék aggregációjának gátlását a vizsgálandó a• * ’*»** «··· «· nyag orális beadása után Rhesus-majmokon, ex vivő kísérletekben vizsgáltuk. A vizsgálati anyagot az állatok orálisan, Natrosol-ben szuszpendálva kapják, de közvetlenül a beadás előtt a könyökvénából vért veszünk, ez a vérminta szolgál az összehasonlítás alapjául. A többi vérmintát a kezelést követően, előre meghatározott időpontokban vesszük, majd azok feldolgozását az alábbiak szerint végezzük.
A teljes vért 1:10 térfogatarányban 3,14 %-os nátrium-citrát-oldattal elkeverjük, majd 15 percig 200 g-vel centrifugáljuk. A felülúszóként kapott vérlemezkékben dús plazmát óvatosan leszívatjuk, majd a vörösvérsejtekben feldúsult üledéket 4000 g-vel centrifugáljuk, amikor is a felső réteget elválasztva a vérlemezkékben szegény plazmát nyerjük.
A kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregációt az ex vivő kísérlet során vett vérmintákból Born és Cross [J. Physiol. 170, (1964)] módszerével fotometriásan határozzuk meg. Célszerűen e célra a Hormonchemie (München) cég kollagénkészítményét használjuk, ennek végkoncentrációja a vérlemezkékben dús plazmában 2 μg/ml. A kollagén hozzáadását követően a vérlemezkékben dús plazma legnagyobb fényáteresztő képességét mérjük, és az így kapott értéket a referenciaértékkel összevetve, megállapítjuk a különböző időpontokban vett vérminták esetében az aggregáció viszonylagos gátlásának mértékét.
Az 1. és 3. példa szerinti vegyületekkel elvégezve a fenti vizsgálatot, azt találtuk, hogy ezek 1 mg/kg orális dózisai az ex vivő kísérletek során a kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregációt 8, illetve 4 óránál hosszabb ideig gátolták.
.** -ί ···* «··· 4·
- * ·· * · * · • · Α « _ .·. ; ·..· ·..·
Α 4. példa szerinti vegyület esetében szintén meghatároztuk ex vivő kísérletben a kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregációra gyakorolt gátló hatást, és 3 mg/kg orális dózisnál a hatás időtartama meghaladta a 8 órát.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket a szervezet jól elviseli, például a tájékoztató LDgg-értéket egéren, orális beadásnál az 1. és 3. példa szerinti vegyület esetében 300 mg/kg felettinek találtuk, míg ugyanez az adat a
4. példa szerinti vegyületre vonatkozóan 100 mg/kg feletti értéknek bizonyult. A sejt-sejt, illetve sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásra gyakorolt gátló tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű, új ciklusos iminszármazékok és fiziológiásán elviselhető sóik alkalmasak mindazon betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásnak bármiféle szerepe van. így például ezekkel a hatóanyagokkal kezelhetjük vagy megelőzhetjük az artériás vagy vénás trombózist, az agyérrendszeri betegségeket, a tüdoembóliát, a szívinfarktust, az érelmeszesedést, a csontritkulást és a daganatos áttétek képződését, valamint szerepük lehet olyan örökletes vagy szerzett betegségek terápiájában, amelyek a sejtek egymás közötti vagy a vázanyagokat érintő kölcsönhatásokban fellépő zavarok következményei .
Ugyancsak alkalmazhatjuk ezeket a hatóanyagokat trombolitikus vagy fibrinolitikus szerek kiegészítő terápiájaként, továbbá transzluminális angioplasztikánál, valamint sokkos állapotok, pszoriázis, cukorbetegség vagy gyulladásos folyamatok gyógyszeres .·*. .: ·»·« ···: .·*.
* · · · · ···· ·«· · *4·* *·»* kezelésére.
A felsorolt betegségek kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat naponta legfeljebb négyszer, testtömegkilogrammonként 0,1 gg és 30 mg, előnyösen 1 μς és 15 mg közötti dózisban adhatjuk a páciensnek. E célból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - adott esetben más hatóanyagokkal, így tromboxán receptor antagonistákkal, tromboxánszintézis-gátlókkal vagy ilyen kombinált hatóanyag-keverékkel, szerotonin antagonistákkal, alfa-receptor antagonistákkal, alkil-nitrátokkal, például glicerin-trinitráttal, foszfodiészteráz-gátlókkal, prosztaciklinnel és analógjaival, fibrinolitikus szerekkel, mint amilyen például a tPA, vagyis a szöveti plazminogén aktivátor, a prourokináz, az urokináz és a sztreptokináz, vagy antikoagulánsokkal, például heparinnal, dermatán-szulfáttal, aktivált C-fehérjével, K-vitamin antagonistákkal, hirudinnal, továbbá trombin vagy más véralvadási faktorok inhibitoraival kombinálva - egy vagy több közömbös gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, szacharózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szorbit vagy víz és polietilénglikol elegyével, propilénglikollal, sztearil-alkohollal, (karboxi-metil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal így keményzsírral, illetve ezek megfelelő keverékeivel összedolgozzuk, és a szokásos galenikus készítmények - ilyenek például a talbetta, a drazsé, a kapszula, • 4
kúp • «
- 39 - .......
a porok, szuszpenziók és oldatok, valamint a permet és a valamelyikévé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást a jobb érthetőség kedvéért az alábbiakban példákon mutatjuk be, előtte azonban hivatkozási példákban megadjuk az eljárás kiindulási vegyületeinek előállítását.
1. hivatkozási példa (S)-1-[(Benzil-oxi)-karbonil]-5-[(tritil-oxi)-metil]-2-pirrolidinon
160 g (S)-5-[(tritil-oxi)-metil]-2-pirrolidinont feloldunk 1600 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -65 °C-on, mintegy 35 perc alatt beadagolunk 179 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig -65 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetünk 66,8 ml benzil-(klór-formiát) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, azután még egy óra hosszáig folytatjuk a kevertetést. Ezt követően 200 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, a tetrahidrofuránt rotációs készüléken elpárologtatjuk, majd a maradékot megoszlatjuk 3500 ml etil-acetát és 200 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer egymás után vízzel, illetve nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és rotációs készüléken bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kevés etanolból átkristályosítva 181 g, 103-105 °C olvadópontú terméket kapunk, a kitermelés az elméletinek 82 %-a. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (szilikatél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1).
φ · ···· ···· ·· • 2 · · ·
.....- S ······
2. hivatkozási példa (3S,5S)-1-[(Benzil-oxi)-karbonil]-3-[(terc-butoxi-karbonil)metil]-5-[(tritil-oxi)-metil]-2-pirrolidinon
20,0 g (S)-1-[(benzil-oxi)-karbonil]-5-[(tritil-oxi)-metil] -2-pirrolidinont 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd -65 °C-on hozzácsepegtetünk 40,6 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-(hexametil-diszilazid)-oldatot. 10 percnyi reagáltatás után cseppenként beadagoljuk 6,57 ml terc-butil-(bróm-acetát) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, ezt követően a reakcióelegyet -65 °C-on keverjük 2 óra hosszáig, majd hagyjuk 0 °C-ra melegedni, és 20 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot felvesszük 500 ml etil-acetátban és kétszer egymás után vízzel, egyszer pedig telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk. A szerves fázist szárítjuk, rotációs készüléken bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék tömege: 20,0 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,66 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1), a kitermelés 81 %-a az elméletileg számítottnak.
3. példa (3S, 5S)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-metil]-5-(hidroxi-metil)-2-pirrolidinon
246 g (3S,5S)-1-[ (benzil-oxi)-karbonil]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-5-[(tritil-oxi)-metil]-2-pirrolidinont 1600 ml terc-butil-alkoholban 1,5 napon át, 50 °C-on, 50 g 10 %41 os, csontszénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében, bar nyomású hidrogéngázzal hidrogénezünk. A hidrogénezés befejeztével az elegyet acetonnal meghígítjuk, kiszűrjük a katalizátort, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot 3 részletben összesen 2000 ml petroléterrel kikeverjük, azután a visszamaradó olajat vákuumban megszárítjuk. A termék tömege: 77,8 g; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; etil-acetát:metanol = 15:1), a kitermelés 84 %-a az elméletinek.
4. hivatkozási példa (35.55) -3-[(terc-Butoxi-karbonil)-metil]-5-{[(metil-szulfonil)-oxi]-metil]-2-pirrolidinon
2,7 g (3S,5S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-5-(hidroxi-metil)-2-pirrolidinon 25 ml metilén-dikloriddal készült és 0 °Cra hűtött oldatához előbb 1,76 g metánszulfonil-kloridot adunk, majd hozzácsepegtetünk 1,7 g trietil-amint. A reakcióelegyet jéghűtés mellett keverjük 1 óra hosszáig, azután szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 2 órán át, majd jeges vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer egymás után vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2,35 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 114-116 °C, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,47 (szilikagél; toluol:aceton = 1:3), a kitermelés 65 %-a a számítottnak.
5. hivatkozási példa (35.55) -3-[(terc-Butoxi-karbonil)-metil]-5-{[(4'-ciano-bifenil-4-il)-oxi]-metil)-2-pirrolidinon
Bemérünk 5,9 g 4'-ciano-4-hidroxi-bifenilt, 150 ml vízmentes • · ·
- 42 Ν,Ν-dimetil-formamidot és 3,4 g kálium-(tere-butilát)-ot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 9,2 g (3S,5S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-5-{[(metil-szulfonil)-oxi]-metil}-2-pirrolidinont, és 3 teljes napon át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő lejártával az elegyet 500 ml vízre öntjük, majd félórányi kevertetés után a levált csapadékot kiszűrjük, jól leszívatjuk, azután 95 %-os etanolból kétszer egymást követően átkristályosítjuk. Az így kapott 159-160 °C olvadáspontú termék tömege: 8,35 g; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,64 (szilikagél; etil-acetát). A kitermelés az elméletileg számítottnak 68 %-a.
6. hivatkozási példa (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid
0,9 g (3S,5S)-3-[ (terc-butoxi-karbonil)-metil]-5-{[(4'-ciano-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-2-pirrolidinonhoz 50 ml vízmentes, jéghűtés közben sósavgázzal telített metanolt adunk. A reakcióelegyre kevés petrolétert rétegzünk, éjszakán át keverjük, majd másnap bepároljuk. A maradékot felvesszük 11 ml metanolban, majd jeges hűtés mellett az oldat pH-ját vizes ammónium-hidroxiddal 9-es értékre állítjuk. 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután ismét bepároljuk, és a párlási maradékot 100 ml 85:15 arányú metilén-diklorid-metanol eleggyel elkeverjük, szűrjük majd a szűrletet újból bepároljuk. Metilén-diklorid és (terc-butil)-metil-éter elegyével keverjük össze a maradékot, majd a szilárd anyagot szűrőre visszük, leszívatjuk és megszárítjuk. Ilyen módon 0,8 g terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kroma43 ···· ···· · · • * · · « * · « « · · · · tográfiás Rf-értéke: 0,45 [fordított fázisú szilikagél (RP8) ; metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 3:2]. A kitermelés 87 %-a a számítottnak.
7, hivatkozás példa (3S,5S)-5-{[£4'-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}oxi]-metil]-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon 2,0 g (3S,5S)-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[ (metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidrokloridot 200 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz előbb 480 mg metil-(klór-formiát)-ot adunk, majd szobahőmérsékleten, erős keverés közben hozzácsepegtetünk 50 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, kétszer egymást követően vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kromatográfiás eljárással tisztított terméket 15 ml etil-acetáttal forrásig melegítjük, majd lehűtjük a szuszpenziót, a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, leszívatjuk és szárítjuk. Az így kapott 430 mg, 183-184 °C-on bomlás közben olvadó termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,47 (szilikagél; etil-acetátmetanol = 97:3). A kitermelés 21 %-a a számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) (3S, 5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il)-oxi]-metil)-3-[(metoxi-karbonil)-metil] -2-pirrolidinon
A megfelelő kiindulási vegyületet benzil-(klór-formiát)-tál reagáltatjuk tetrahidrofuránban. A termék vékonyréteg-kroma44 tográfiás Rf-értéke: 0,37 (szilikagél; etil-acetát).
8. hivatkozási példa (35.55) -3-(Karboxi-metil)-5-{[{4'-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-2-pirrolidinon ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében felszuszpendálunk 440 mg (3S,5S)-5-{[{4[N-(metoxi-karbonil)-amidino]bifenil-4-il]-oxi]-metil]-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinont, majd szobahőmérsékleten, keverés közben 0,75 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz. További 30 percig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, azután ecetsawal megsavanyítjuk és kevés vízzel meghígítjuk, majd a kivált csapadékot szűrőre visszük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 320 mg terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,68 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5 %-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]. A kitermelés 75 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bife- nil-4-il]-oxi]-metil]-3— (karboxi-metil)-2-pirrolidinon A termék olvadáspontja: 202 °C, bomlás közben; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-étéke: 0,44 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4].
9. hivatkozási példa (35.55) -5-{ [ (4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-(karboxi-metil)-2-pirrolidinon
Bemérünk 20 g (3S,5S)-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]• *
metil}-3-^üetoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinont és 200 ml metanolt, hozzáadunk 37,5 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldatot, majd szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük a reakcióelegyet. A reakcióidő leteltével 10,7 g ammónium-kloridot és 200 ml vizet adunk az elegyhez, majd jeges-vizes fürdővel hűtve még 45 percig keverjük. Ezután a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük és leszivatjuk, majd egymást követően kétszer metanollal, valamint víz és metanol 2:1 arányú elegyével mossuk, végül szárítjuk. Az így kapott termék 292-294 °C-on bomlás közben olvad, a tömege: 15,2 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,63 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:10 %-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]. A kitermelés 86 %-a a számítottnak.
10. hivatkozási példa (3S,5S)-5-{ [ (4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil·}-3-[(neopentil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon·1,1HC1·0,5H2O
1,1 g (3S,5S)-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-(karboxi-metil)-2-pirrolidinon 10 g folyékony neopentil-alkohollal készített szuszpenziója fölé keverés közben sósavgázt vezetünk 20 percen át. A reakcióelegyet még egy óra hosszat 60 °C-on keverjük, majd lehűtjük, dietil-étert adunk hozzá, és a kivált csapadékot leszívatjuk, azután exszikkátorban kálium-hidroxid és tömény kénsav felett megszárítjuk. A nyersterméket enyhe melegítéssel metilén-dikloridban felvesszük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot aceton és dietil-éter elegyével eldörzsöljük, szűrőre visszük és leszívatjuk, azután dietil-éterrel mossuk, végül exszikátorban, nátrium-hidroxid és tömény kénsav felett megszárítjuk. Az így ka• · ·
- 46 pott termék tömege 1,14 g; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,24 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat= 6:4]; a tömegspektruma: (M+H)+ = 438.
A kitermelés 80 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[(izokarbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,26 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]. Tömegspektrum: (M+H)+ = 424.
(2) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon·1,1HC1·0,5H2O
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,19 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]. Tömegspektrum: (m+H)+ = 458.
(3) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[(etoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,54 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:10%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4].
(4) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[(izopropoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,49 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:10%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4].
(5) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[(propoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid ··
1. példa (3S, 5S) -5-£ U4 ' - {N- [ (Acetoxi-metoxi) -karbonil] -amidino] -bifenil-4-il] -oxi] -metil] -3- [ (metoxi-karbonil) -inetil] - 2-pirrolidinon
Bemérünk 1,06 g (3S,5S)-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]metil]-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidrokloridot 800 ml (acetoxi-metil)-(4-nitro-fenil)-karbonátot, 726 mg N,N-diizopropil-etil-amint és 80 ml metilén-dikloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 óra hosszáig, azután vízzel, 40 ml 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd újból vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot.
A kromatográfiásan tisztított terméket rövid ideig meleg (terc-butil)-metil-éterrel keverjük, majd szűrőre visszük, leszívatjuk és szárítjuk. Ilyen módon 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 95:5), a tömegspektruma: (M+H)+ = 498. A kitermelés 30 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3 S,5S)-5-[{[4'-{N-[(1-Acetoxi-etoxi)-karbonil]-amidino]-
-bifenil-4-il]-oxi]-metil]-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon—víz (4/3).
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36 (szili««·* ····
- 48 kagél; metilén-diklorid: aceton = 65:35). Tömegspektruma: (M+H) + = 512.
(2) (3S,5S)-5-[{[4'-{N-[(1-Acetoxi-etoxi)-karbonil]-amidino}-bifenil-4-il] -oxi} -inetil] -3- [ (etoxi-karbonil) -inetil] -
-2-pirrolidinon.
(3) (3S,5S)-5- [ {[4'-{N-[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino]-bifenil-4-il]-oxi]-metil]-3-[(etoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon.
(4) (3S,5S)-5-[{[4'-{N-[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino]-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[(izopropoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon.
(5) (3S,5S)-5- [ {[4'-{N-((Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon.
(6) (3S,5S)-3-[(Metoxi-karbonil)-metil]-5-{[{4'-[N-{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-2-pirrolidinon.
(7) (3S, 5S)-3-[(Etoxi-karbonil)-metil]-5-{[{4'-[N-{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-2-pirrolidinon.
(8) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-{[(Butiril-oxi)-metoxi]-karbonil}-amidino] -bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon.
(9) (3S, 5S)-5- [ { [4'-(N-[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[(propoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon.
(10) (3S,5S)-5-[{[4'-{N-[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-bi49 fenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon.
(11) (3S,5S)-5-[{[4'-{N-[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-
-bifenil-4-il]-szulfonil]-metil]-1-(3-fenil-propil)-3-[ (metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon.
(12) (3S,5S)-3- [(Ciklohexil-oxi-karbonil) -metil]-5-{[{4'-[N-
-{[(propionil-oxi)-metoxi]-karbonil}-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil]-2-pirrolidinon.
(13) (3S , 5S) -5-{[{4'-[N-{[(Izobutiril-oxi-metoxi]-karbonil}amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[(metoxi-karbonil-metil]-2-pirrolidinon.
(14) (3S,5S)-5-[{[4'-{N-[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[(netopentil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon.
(15) (3S,5S)-5-[{[4'-{N-[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-
-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[(izobutoxi-karbonil)-metil] -2-pirrolidinon.
2. példa (3S,5S)-5- { [ {4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon
Bemérünk 900 mg (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-(karboxi-metil)-2-pirrolidinont, 750 mg ciklohexil- (1-klór-etil) -karbonátot, 500 mg káliuin-karbonátot, egy spatulahegynyi nátrium-jodidot és 8 ml dimetil-szulfoxidot. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, a kivált csapadékot szűrőre visszük, leszívatjuk és vízzel mossuk. A szűrőn maradt, még ··«· · ··· nedves anyagot etil-acetátban felvesszük, az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd rotációs készüléken bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel elkeverjük, a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, leszívatjuk, dietil-éterrel mossuk, végül szárítjuk. Ilyen módon 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (szilikagél; metilén-diklorid:aceton = 65:35). A kitermelés 95 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil. -4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; metilén-diklorid:aceton = 65:35).
(2) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (szilikagél; metilén-diklorid:aceton = 65:35).
(3) (3S,5S)-3-{[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-metil}-5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-2-pirrolidinon.
(4) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[(butiril-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon.
(5) (3S,5S)-5-{[{4 ' -[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[(izobutiril-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon.
• · « · · , ······ •··♦ ··· ♦ ·· ·* (6) (3S,5S)-3-{[(1-Acetoxi-etoxi)-karbonil]-metil]-5-{ [ {4'- [N-
-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-2-pirrolidinon.
(7) (3S, 5S)-5-{ [ {4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il]-oxi]-metil]-3-[{[(benzoil-oxi)-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon.
(8) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il]-oxi]-metil]-3-{[{[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi} -karbonil]-metil]-2-pirrolidinon.
(9) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il]-oxi]-metil]-3-{[{[(ciklopentil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon.
(10) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il]-oxi]-metil]-l-fenil-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil} -metil]-2-pirrolidinon.
(11) (3 S,5S)-l-Benzil-5-oxi-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidi- no] -bifenil-4-il]-oxi]-metil]-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon.
(12) (3S,5S)-5-{[{4’-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il]-oxi]-metil]-1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3- [ { [ (pivaloil-oxi) -metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon.
(13) (3S,5S)-5- { [ {4 ' - [N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il]-oxi]-metil]-1-(2-metoxi-etil)-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon.
(14) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il]-oxi]-metil]-1-[(morfolino-karbonil)-metil]-3-[{[(pivaloil-oxi) -metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon.
(15) (3S,5S)-l-Acetil-5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-
- 52 -bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi]-karbonil]-metil}-pirrolidin.
(16) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}karbonil]-metil}-1-(metil-szulfonil)-pirrolidin.
(17) (3S,5S)-l-Benzoil-5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-pirrolidin.
(18) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[1-(pivaloil-oxi)-butoxi]-karbonil} -metil]-2-pirrolidinon.
(19) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(butoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
(20) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il]-oxi]-metil}-3-{[{[(ciklohexil-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
(21) (3R,S;4R,S))-4-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-metil-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]- karbonil}-metil]-2-pirrolidinon.
(22) (3R,S;4R,S))-4-[{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-karbonil]-amino}-metil]-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi] karbonil}-metil]-2-pirrolidinon.
(23) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-3-fluor-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-(.(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil} -metil]-2-pirrolidinon.
(24) (3S,5S)-5-{[{7-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino] - 9,10-di- ···* ···
- 53 hidrofenantrén-2-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
(25) (3S,5S)-5-{[{7-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-fluorén-2-il}-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon.
(26) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3- [ { [ (pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon—víz (2/1).
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (szilikagél; metilén-diklorid:aceton = 65:35); tömegspektruma: (M+H)+ = 540.
(27) (3S,5S)-3-{[{1-[(Etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil} -5-{[{4'-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-2-pirrolidinon.
(28) (3S,5S)-3-{[{1-[(Ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil] -metil}-5-{[(4'-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-2-pirrolidinon.
(29) (3S, 5S) -5-{[(4'-[N-(Etoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-
-2-pirrolidinon.
(30) (3S,5S)-5-{[(4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)- .etoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon.
(31) (3S,5S)-5-{[{4 * -[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(cikloheptil-oxi-karbonil)-oxi]etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
(32) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil54
-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(izopropoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
(33) (3S,5S)-5-{[ {4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(izobutoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
(34) (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-
-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(tere-butoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
(35) (3S,5S)-5- { [ (4'- [N-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(propoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon.
3. példa (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-{ [ {1-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2pirrolidinon ·1,1HC1·0,5H2O
1,1 g (3S,5S)-5-{[{4[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinont feloldunk 10 ml N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 3,26 ml 0,5 M sósavat és 0,2 g 10 %-os, csontszenes palládiumkatalizátort, majd az elegyet szobahőmérsékleten, 3,4 bar nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük.
2,5 óra elteltével az oldatot megszűrjük, a szűrlethez telített nátrium-klorid-oldatot adunk, majd egymás után háromszor tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel elkeverjük, és az elkülönülő oldatot dekantáljuk. A visszamaradó terméket tömény kénsav és káli • · · · um-hidroxid felett exszikkátorban megszárítjuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrőre gyűjtjük, leszívatjuk, dietil-éterrel mossuk, végül ismét megszárítjuk. Ilyen módon 700 mg a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,16 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]; tömegspektruma: (M+H)+ = 538. A kitermelés 75 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-{[{1-etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi]-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon · 1,05HC1·0,5H2O.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5% nátrium-klorid oldat - 6:4]; tömegspektruma: (M+H)+ = 484.
(2) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi(-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon •1,1HC1-0,5H20.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,30 fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5% vizes nátrium-klorid oldat = 6:4]; tömegspektruma: (M+H)+ = 482.
(3) (3S,5S)-5-{[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-metil}-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(4) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[{[(butiril-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidrokorid.
(5) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[{[(izo4 ·
- 56 butiril-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidrokorid.
(6) (3S, 5S)-5-{[(Acetoxi-etoxi)-karbonil]-metil]-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(7) (3S,5S) -5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[{[(benzoil-oxi) -metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidrokorid.
(8) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-{[{[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidrokorid.
(9) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-{[{[(ciklopentil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidrokorid.
(10) (3S, 5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-1-fenil-
3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid .
(11) (3S, 5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-1-benzil-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(12) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-1-[2-
-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil] - 3- [ { [ (pivaloil-oxi) -metoxi] -karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(13) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-1-(2-metoxi-etil)-3- [ {[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil] -2-pirrolidinon-hidroklorid.
(14) (3S , 5S) -5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-1-[(morfolino-karbonil)-metil]-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbo57 nil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(15) (3S,5S)-l-Acetil-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil} -3-{[{1-[(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil] -pirrolidin-hidroklorid.
(16) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-{[{1-í(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-1-(metil-szulfonil)-pirrolidin-hidroklorid.
(17) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-1-
-benzoil-3-{[{1-[(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-pirrolidin-hidroklorid.
(18) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-[{[1-(pivaloil-oxi)-butoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(19) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-{[{1-[(butoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-pirrolidin-hidroklorid.
(20) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-{[{(ciklohexil-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidin-hidroklorid.
(21) (3R,S;4R,S)-4-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-metil-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi] -karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(22) (3R,S;4R,S)-4-[{ [ (4'-Amidino-bifenil-4-il)-karbonil]-amino}-metil]-3-{[{1-[(etoxi-karbonil)-oxi-etoxi}-karbonil] -metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(23) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-3 -fluor-bifenil-4-il(-oxi]-metil} -3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pir58 ♦ · · · · • · · · · « * · * · · ·4·· ·*· * ♦* 41 rolidinon-hidroklorid.
(24) (3S,5S)-5-{[(7-Amidino-9,10-dihidro-fenantrén-2-il)-oxi]-
-metil)-3-{[{1-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(25) (3S,5S)-5-{[(7-Amidino-fluorén-2-il)-oxi]-metil}-3-[{[(pi- valoil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(26) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[{[1-
-(propionil-oxi)-etoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(27) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-{[{1-[(cikloheptil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(28) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-{[{1-[(izopropoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(29) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-{[{1-[(izobutoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(30) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-{[{1-[(terc-butoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(31) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-{[{1-[(propoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid.
•4 • · ♦ ♦
• 444 · ««•4 «·«· 44 • · · · • · · • 4 · 4 · • 44 ♦·
4. példa (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon •1,05HC1*0,5H20.
ml ciklohexanolban 1,5 g (3S,5S)-5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-(karboxi-metil)-2-pirrolidinont szuszpendálunk, majd keverés közben sósavgázt vezetünk a szuszpenzió fölé. A reakcióelegyet azután 2 óra hosszáig 70 °C-on keverjük, miközben folytatjuk a sósavgáz be- és elvezetését, majd lehűtjük és dietil-étert adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrőre visszük és leszívatjuk, majd exszikkátorban, kálium-hidroxid és tömény kénsav fölött megszárítjuk. A száraz nyersterméket felvesszük 400 ml metilén-dikloridban, szűrjük az oldatot, majd bepároljuk, azután a párlási maradékot aceton és dietil-éter elegyével elkeverjük. A terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és exszikkátorban, illetve szárítószekrényben 40 °C-on megszárítjuk. Ilyen módon 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,26 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]; tömegspektruma: (M+H)+ - 450. A kitermelés 85 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S,5S)-5-{[(4’-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-{[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon • 1,O8HC1 · 0,5H20.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,18 [fordí«««· ···* ··
- 60 tott fázisú szilikagél (RP8) ; metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]; tömegspektruma: (M+H)+ = 464.
(2) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-[(ciklopentil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon • 1.05HC1 · 0,5H2O.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,27 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]; tömegspektruma: (M+H)+ = 436.
(3) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-[(cikloheptil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon • 1.1HC1 · l,0H2O.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,16 [fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4].
(4) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi] -metil]-3-
-[(ciklooktil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon hidroklorid.
(5) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi] -metil]-3-
-[{[(l-metil-piperidin-4-il)-oxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-dihidroklorid.
(6) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi] -metil]-3-
- [ { [ (2-tetrahidrofuranil)-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(7) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-{[(2-ciklohexil-etoxi)-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(8) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi] -metil]-361
-{[( ciklopentil-metoxi)-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(9) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-{[(cikloheptil-metoxi)-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(10) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-[{[(l-metil-piperidin-3-il)-oxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(11) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-[{[(l-etil-piperidin-4-il)-oxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(12) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-[{[(l-metil-pirrolidin-2-il)-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(13) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-{[(3-tetrahidrofuranil-oxi)-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid .
(14) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3- [ { [ (2-metil-ciklohexil)-oxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(15) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3- [{[(3-metil-ciklohexil)-oxi]-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(16) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3- [ { [ (4-metil-ciklohexil)-oxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid .
(17) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3- 62 - ........
[ { [(3 ,5-dimetil-ciklohexil)-oxi]-karbonil}-metil]-2pirrolidinon-hidroklorid.
(18) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3[{[(3,3,5-trimetil-ciklohexil)-oxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(19) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3- [{[(3,3,5,5-tetrametil-ciklohexil)-oxi]-karbonil}-metil] -2-pirrolidinon-hidroklorid.
(20) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3- [{[(4-etil-ciklohexil)-oxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid .
(21) (3S,5S)-5-{[(4’-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3- [{[(4-izopropil-ciklohexil)-oxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(22) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3- {[{[(4-(terc-butil)-ciklohexil)-oxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(23) (3S,5S)~5~{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-[(mentil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(24) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-[{[(4-metoxi-ciklohexil)-oxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid .
(25) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-[{[(4-etoxi-ciklohexil)-oxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid .
(26) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3• ·
-{[{[4-(dimetil-amino)-ciklohexil)-oxi]-karbonil]-metil] -2-pirrolidinon-hidroklorid.
(27) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-{[{[4-trifluor-metil)-ciklohexil)-oxi]-karbonil]-metil }-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(28) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4~il)-oxi]-metil]-3-
-[{[(3-metil-norbornán-2-il)-metoxi]-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(29) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-{[(2-norbornil-oxi)-karbonil]-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(30) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3-
-[(3-mirtanil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(31) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3- [{[2- (6,6-dimetil-biciklo[3.1.1.]hept-2-il)-etoxi]-karbonil} -metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(32) (3S,5S)-5-{[(4'-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-
-[(cinnamil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid.
(33) (3S,5S)-5-{[(4*-Amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil]-3- {[(2-indanil-oxi)-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid.
5. példa „ (3S,5S(-3-[(Ciklohexil-oxi-karbonil)-metil]-5-{[{4'-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil} -2-pirrolidinon
1,1 g (3S,5S)- 5 -{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-
-3-ciklohexil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon · 1.05HC1 • 0,5H2O, 30 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyéhe 0,2 ml metil-(klór-formiát)-ot adunk, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 9,6 ml 0,5 nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezt követően bepároljuk, a párlási maradékhoz jeges vizet adunk, majd a szilárd anyagot szűrőre visszük, leszívatjuk és szárítjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot, majd a í
kromatográfiás tisztítás után az anyagot 20 ml etil-acetátban, megforraljuk, lehűtjük, szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szá-;
rítjuk. Ilyen módon 570 mg, a címben megnevezett vegyületetj kapunk, amelynek a tömegspektruma: (M+H)+ = 508. A kitermelés %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S,5S)-3-{[(Ciklohexil-metoxi)-karbonil]-metil}-5-{[{4'-
-[N-(etoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil} -2-pirrolidinon.
(2) (3S,5S)-3-[(Ciklohexil-oxi-karbonil)-metil]-5-{[{4'-
-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil} -2-pirrolidinon.
(3) (3S,5S)-3-[(Ciklohexil-oxi-karbonil)-metil]-5-{[{4'65
-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil] -2-pirrolidinon.
(4) (3S,5S)-3-[(Ciklooktil-oxi-karbonil)-metil]-5-{[(4'-
-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il]-oxi]-metil} -2-pirrolidinon.
6. példa (3S,5S)-5-{[{4'-[N-(0,0'-Dietil-foszfonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon.
Bemérünk 1,1 g (3S,5S)-5-{ [ (4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi] -metil}-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon-toluolszulfonátot, 20 ml tetrahidrofuránt és 2 ml vizet, majd az elegyhez előbb 380 mg 0,0'-dietil-foszfonsavkloridot adunk, azután keverés közben becsepegtetünk 8,4 ml 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatot. Később még egy kevés 0,0'-dietil-foszfonsavkloridot és nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, folytatjuk egy ideig a keverést, majd a szerves oldószert rotációs készüléken elpárologtatjuk, a vizes részt dekantáljuk, és az olajos maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,47 g termék vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,13 (fordított fázisú szilikagél (RP8); metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4]; tömegspektruma: M+ = 517.
A kitermelés 45 %-a az elméletileg számítottnak.
7, példa
Milliliterenként 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó porampulla
Összetétel:
Hatóanyag 2,5 mg
Mannit 50,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 1 ml-re feltöltve.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a mannitot a vízben feloldjuk, az oldatot ampullába töltjük és liofilizáljuk.
A felhasználásra kész oldatot úgy kapjuk, hogy az ampulla tartalmát injekciós célra megfelelő minőségű vízben feloldjuk.
8. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
| Hatóanyag | 50,0 | mg |
| Tej cukor | 98,0 | mg |
| Kukoricakeményítő | 50,0 | mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 15,0 | mg |
| Magnézium-sztearát | 2,0 | mg |
| 215,0 | mg |
Elkészítés:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a keveréket a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldaté67 val granuláljuk. A megszárított granulátumhoz keverjük a magnézium- sztearátot, és a keveréket sík lapokkal határolt, mindkét oldalon leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettává préseljük. A tabletta átmérője: 9 mm.
9. példa
350 mg hatóanyagot tartlamaző tabletta
Összetétel:
| Hatóanyag | 350,0 | mg |
| Tejcukor | 136,0 | mg |
| Kukoricakeményítő | 80,0 | mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 30,0 | mg |
| Magnézium-sztearát | 4,0 | mg |
600,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a keveréket a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, és a massz-ából mindkét oldalán sík lapokkal határolt, két oldalt leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettát préselünk. A tabletta átmérője: 12 mm.
10. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
Hatóanyag 50,0 mg
Kukoricakeményítő 58,0 mg • »·♦· ···· · ♦ f · · · • ♦ ♦ í · · ♦ ·
Tejcukor, elporított 50,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
160,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot a tejcukorral együtt elporítjuk, majd intenzív keverés közben hozzáadjuk a kukoricakeméyítőből és a magnézium-sztearátból előzőleg elkészített keverékhez. Az így kapott porkeveréket egy kapszulatöltő berendezés segítségével 3-as méretű, keményzselatinból készült, két egymásba illeszthető részből álló kapszulába töltjük.
11. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
| Hatóanyag | 350,0 mg |
| Kukoricakeményítő | 46,0 mg |
| Tejcukor, elporított | 30,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 4,0 mg |
430,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot a tejcukorral együtt elporítjuk, majd intenzív keverés közben hozzáadjuk a kukoricakeméyítőből és a magnézium- sztearátból előzőleg elkészített keverékhez. Az így
- 69 kapott porkeveréket egy kapszulatöltő berendezés segítségével O-as méretű, keményzselatinból készült, két egymásba csúsztatható részből álló kapszulába töltjük.
Claims (12)
1. Az (I) általános képletű ciklusos iminszármazékok a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit, továbbá a sókat is beleértve -, amelyek képletében - azzal a fenntartással, hogy
i) B jelentése az R^-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike ; vagy
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve R5-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport ; vagy ii) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R40)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport;
amely általános képletekben a B szimbólumnak megfelelő csoportok két iminocsoportja közül az egyik metilcsoporttal szubsztituált lehet; és
R-|_ jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport;
R2 és R3 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve R2 és Rg egyike jelenthet 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenilcsoportot is;
R4 és R5 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport;
Rg jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
4-7 szénatomos cikloalkoxi-, fenil-, fenoxi-, fenil-(l-3 szénatomos alkil)-, fenil-(1-3 szénatomos alkoxi)-, sztiril- vagy (3-fenil-allil)-oxi-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, illetve fenilcsoport; és
Rg jelentése 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű 1-4 alkil-, 1 vagy 2 alkoxi-, valamint 1 vagy 2 (dimetil-amino)-csoporttal szubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztutienseket megengedve, továbbá az alkilés alkoxicsoportok, amelyek mindig 1-4 szénatomosak, fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve fenil-, trifluor-metil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot viselhetnek helyettesitőként, azonfelül a cikloalkilcsoportokban, ha
4-8 gyűrűtagszámú, valamely metiléncsoport helyén oxigén- vagy kénatom, illetve szulfinil-, szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-imino-, acetil-imino- vagy (metil-szulfonil)-imino-csoport állhat;
cikloalkenil- vagy cikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 5-8, az alkillánc 1-3 szénatomos lehet, és a gyű «··· ···· rű helyettesítőként 1-4 alkilcsoportot, amelyek 1-4 szénatomosak, viselhet, kizárva azonban azt az esetet, amikor a cikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához; bicikloalkil- vagy bicikloalkil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 6-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű 1-3 metilcsoporttal szubsztituált lehet;
tricikloalkil- vagy tricikloalkil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 7-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált;
bicikloalkenil- vagy bicikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 7-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a bicikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül a karboxicsoport oxigénatomjához kapcsolódik;
benzo-cikloalkil-csoport, amely csoport összesen 9-12 szénatomot foglalhat magában, és amelynek adott esetben a telített gyűrűje helyettesítőként 1 vagy 2 metilcsoportot visel, az aromás gyűrűje pedig fluor-, klór- vagy bróatommal, illetve metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, ciano- vagy metil-szulfonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve;
adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, annak az esetnek a a kizárásával, amikor egy kettős vagy hármas kötésű szén73 • · · · · · « ·· · · ♦· 9 ·· · atom közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomj ához;
valamint elfogadva, hogy az itt felsorolt csoportok bármelyikéhez tartozó fenilcsoport fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, ciano- vagy metil-szulfonil-csoporttal monovagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve A jelentése adott esetben az Rg és R10 szimbólumoknak megfelelő szubsztituenseket viselő pirrolidin- vagy 2-pirrolidinon -gyűrű, ahol
Rg jelentése fenilcsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, metoxi-, karboxi-, metoxi-karbonil- vagy N,N-dimetil-karbamoil-csoporttal szubsztituált lehet;
1- 4 szénatomos, adott esetben egy cikloalkilcsoporttal vagy két fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve 1-4 szénatomos, egyenes láncú, fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil-, benzil-, metil-tio-, metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal, illetve fluor-, klór- vagy brómatommal mono- vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve;
2- 4 szénatomos, 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi-, metoxi- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport; karboxi-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, N-metil-karba moil-, N-etil-karbamoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, N,N-dietil-karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, 1-pirrolidinil-karbonil-, piperidino-karbonil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált metilcsoport;
továbbá, ha A pirrolidingyűrűt jelent, akkor metil-, fenil-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy metoxi-metil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, illetve 1-, 3- vagy 4-helyzetű, metil-, fenil-, metoxi-fenil- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, vagy 1-helyzetű amino-acetil-csoport; vagy ha A 2-pirrolidinon-gyűrűt jelent, akkor 3- vagy 4-helyzetű, metil-, fenil-, metoxi-fenil- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, illetve 3-,
4- vagy 5-helyzetű, metil-, fenil-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy metoxi-metil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport; és
R-Lq jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
B jelentése R^^NH-C(=NH)- általános képletű csoport, ahol
R14 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, valamint fenoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelenthet ;
vagy az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- és (R40)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike ahol az Rlr R2, R3, R4 és R5 szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, és a két iminocsoport egyi75 ···· ··· · ke metilcsoporttal szubsztituált lehet;
Y jelentése 1-4 szénatolos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
E jelentése karboxi-, foszfonil-, O-metil-foszfonil- vagy O-etil-foszfonil-csoport, [(N,N-dialkil-karbamoil)-metoxi]-karbonil-csoport, mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxirész, ha metoxicsoport, fenilvagy piridilcsoporttal, ha etoxicsoport, fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoporttal, illetve 2-helyzetben morfolino- vagy
2-oxo-pirrolidin-l-il-csoporttal, és ha propoxicsoport, akkor fenilcsoporttal szubsztituált lehet, ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve az Rg-C0-0-CHR7-0-C0- vagy RgO-COáltalános képletű csoportok valamelyike, ahol Rg R7 és Rg az előzőekben megadott jelentésűek; de azzal a megszorítással, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólumtól a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomjáig legalább 10 kémiai kötésnek felel meg;
X| jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; metiléncsoport, amely ha az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz a gyűrűtag nitrogénatomtól különböző helyzetben kapcsolódik, akkor a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporthoz oxigénatomon keresztül, szulfonilcsoporton keresztül, egy -NR^- általános képletű csoporton keresztül, ahol R12 hidrogénatomot, illetve metil-, etil-, acetil- vagy metil-szulfonil-csoportot jelent, valamint egy -CO-NH-, -NH-CO- vagy -S02-NH- képletű csoporton keresztül, az utóbbi esetben tehát közvetlen kapcsolat X2 és a szulfonilcsoport között van, kapcsolódhat; vagy éti»·4· ····
- 76 léncsoport, amely a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporthoz oxigénatomon vagy egy -CO-NH- képletű csoporton keresztül, ez esetben X2 és a karbonilcsoport közötti közvetlen kötést feltételezve, kapcsolódik; és
X2 jelentése bifenililéncsoport,amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, illetve metil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, acetil-amino- vagy (metil-szulfonil) -amino-csoporttal szubsztituált, vagy amelynek egyik feniléncsoportját egy cikloalkiléncsoport helyettesíti, és a két gyűrű együttesen 10, 11 vagy 12 szénatomos; vagy a -fenilén-S-fenilén-, -fenilén-SO-fenilén- és -fenilén-SO2-fenilén- képletű csoportok valamelyike, illetve dihidrofenantrilén-, indanilén- vagy naftiléncsoport, illetve fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsoport helyén hidroxi-metilén- vagy karbonilcsoport is állhat.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ciklusos iminszármazékok - a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit, továbbá a sókat is beleértve -, amelyek képletében - azzal a fenntartással, hogy
i) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; vagy
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve
Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport; vagy ii) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R40)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport ;
ahol az általános képletekben
Rf jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és Rg jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-7 szénatomos cikloalkoxi-, fenil-, fenoxi-, fenil-(l-3 szénatomos alkil)vagy fenil-(1-3 szénatomos alkoxi)-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport; és
Rg jelentése 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és még 1-3 metilcsoporttal, valamint 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l-4 szénatomos alkil) -amino-csoporttal szubsztituált lehet, azonfelül a cikloalkilcsoportokban, amelyek 4-8 gyűrűtagszámúak, valamely metiléncsoport helyén oxigén- vagy kénatom, 1-4 ··«· ···· ♦ · • · ·· szénatomos alkil-imino-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport állhat, feltéve, hogy a gyűrűtag heteroatom és a hozzá legközelebbi heteroatom között legalább 2 szénatom található;
cikloalkenil- vagy cikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 5-8, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű helyettesítőként 1-4 szénatomos alkilcsoportot és esetleg még további 1-3 metilcsoportot viselhet, kizárva azonban azt az esetet, amikor a cikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához;
bicikloalkil- vagy bicikloalkil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 6-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű 1-3 metilcsoporttal szubsztituált lehet;
bicikloalkenil- vagy bicikloalkenil-alkil-csoport, ahol a biciklus 7-10, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a bicikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül a karboxicsoport oxigénatomjához kapcsolódik;
benzo-cikloalkil-csoport, amely csoport összesen 9-12 szénatomot foglal magában, és amelynek adott esetben a telített gyűrűje 1 vagy 2 metilcsoporttal, az aromás gyűrűje pedig fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, cianovagy metil-szulfonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző szubsztituenseket megen gedve ; vagy
- 79 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, annak az esetnek a kizárásával, amikor egy kettős vagy hármas kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához A jelentése adott esetben az Rg és R-^q szimbólumoknak megfelelő szubsztituenseket viselő pirrolidin- vagy 2-pirrolidinon-gyűrű, ahol
Rg jelentése fenilcsoport; ciklohexilcsoporttal szubsztituált
1- 4 szénatomos alkilcsoport, illetve 1-4 szénatomos,egyenesláncú, a láncvégi szénatomján fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a gyűrű adott esetben 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoporttal, 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal, metil-szulfonil-csoporttal,trifluor-metil-csoporttal, illetve fluor- vagy klóratommal mono- vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve;
2- 4 szénatomos, a láncvégi szénatomján hidroxi-, metoxivagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport;
N,N-dimetil-karbamoil-, 1-pirrolidinil-karbonil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált metilcsoport; továbbá, ha A pirrolidingyűrűt jelent, akkor metil-, fenil-, dimetil-amino- vagy metoxi-metil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, illetve 1-, 3- vagy 4-helyzetű, metil-, fenil-, metoxi-fenil- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport; vagy ha A 2-pirrolidinon-gyűrűt jelent, akkor 3- vagy 4-helyzetű, metil-, fenil-, metoxi-fenil- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, illetve 3-, • · <* ·
4 vagy 5-helyzetű, metil-, fenil-, dimetil-amino- vagy metoxi-metil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport; és Rlo jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
B jelentése R^^NH-C(=NH)- általános képletű csoport, ahol R]_]_ hidrogénatomot, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot, mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent; vagy az R^-CO-O-CR2R3~O-CO-NH-C(=NH)- és (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rlf R2, R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésűek;
Y jelentése metiléncsoport;
E jelentése karboxicsoport vagy egy mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol adott esetben az alkoxirész, ha metoxi- vagy propoxicsoport, fenilcsoporttal, ha pedig etoxicsoport, akkor fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoporttal szubsztituált; ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve az R5-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rg, R7 és Rg az előzőekben megadott jelentésűek; de azzal a megszorítással, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólumtól a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomjáig legalább 10 kémiai kötésnek felel meg;
X]_ jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; metiléncsoport, amely ha az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz a gyűrűtag nitrogénatomtól különböző helyzetben kapcsolódik, akkor a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoport és e metiléncsoport között oxigénatomon keresztül, • 4 · • * * · *· «· szulfonilcsoporton keresztül, egy -NR12- általános képletű csoporton keresztül, ahol R12 hidrogénatomot, valamint metil- vagy acetilcsoportot jelenthet, illetve egy -CO-NHvagy -SO2-NH- képletű csoporton keresztül jön létre az összeköttetés, éspedig úgy, hogy közvetlen kapcsolat X2 és a szulfonil- vagy karbonilcsoport között van; vagy etiléncsoport, amely a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporthoz egy -CO-NH- képletű csoporton keresztül, ez esetben X2 és a karbonilcsoport közötti közvetlen kötést feltételezve, kapcsolódik; és
X2 jelentése bifeniléncsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal, illetve metil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, metil-szulfonil-, acetil-amino- vagy (metil-szulfonil)-amino-csoporttal, és esetleg még egy további metilcsoporttal szubsztituált, vagy amelynek egyik feniléncsoportját cikloalkiléncsoport helyettesíti, és a két gyűrű együttesen 10, 11 vagy 12 szénatomos, vagy dihidrofenantriléncsoport, illetve fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsoport helyén karbonilcsoport is állhat.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ciklusos iminszármazékok - a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit, továbbá a sókat is beleértve -, amelyek képletében - azzal a fenntartással, hogy
i) B jelentése az R^-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(RgO)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; vagy
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve
Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport ; vagy ii) B jelentése az Rf-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E jelentése ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport ;
ahol az általános képletekben
Rf jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom;
R4 és Rg jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedva, hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport;
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
Rg jelentése 5-8 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és még 1-3 metilcsoporttal, valamint 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált lehet, azonfelül a cikloalkilcsoportban, amely 4-8 gyűrűtagszámú, valamely metiléncsoport helyén oxigénatom, metil-imi- 83
9 · ···· .1 ···
9999 ······ • 9 ·♦ • ··
9 9 9 ·· • ··9· no- vagy etil-imino-csoport állhat, feltéve, hogy a gyűrűtag heteroatom és a hozzá legközelebbi heterotom között legalább 2 szénatom található; cikloalkenil- vagy cikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 5-8, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű helyettesítőként egy vagy két metilcsoportot viselhet, kizárva azonban azt az esetet, amikor a cikloalkenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához; bicikloalkil- vagy bicikloalkil-alkil-csoport, ahol a biciklus 6-8, az alkillánc pedig 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált;
bicikloalkenil- vagy bicikloalkenil-alkil-csoport, ahol a gyűrű 7 vagy 8, az alkillánc pedig 1-3 szénatomot foglalhat magában, és adott esetben a biciklus 1-3 metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a bicikloalkenil csoport telítetlen szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomj ához;
benzo-cikloalkil-csoport, amely összesen 9-11 szénatomot foglal magában, és amelynek az aromás gyűrűje adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, ciano- vagy metil-szulfonil-csoporttal szubsztituált;
vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szén- atomos alkenil- vagy alkinilcsoport, annak az esetnek a kizárásával, amikor egy kettős vagy hármas kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához A jelentése adott esetben a szénvázon metilcsoporttal szubsztituált pirrolidin- vagy 2-pirrolidinon-gyűrű, ahol adott esetben a pirrolidingyűrű 1-helyzetben acetil-, benzoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, metoxi-acetil-, metil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, (4-metoxi-fenil)-szulfonil- vagy N,N-dimetil-szulfamoil-csoportot, a 2-pirrolidinon-gyűrű pedig ugyancsak 1-helyzetben fenilcsoportot, 1-4 szénatomos, egyenes láncú, a láncvégi szénatomján adott esetben metil-, metoxi-, metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, illetve metoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoportot hordozó alkilcsoportot, 1-4 szénatomos, a láncvégi szénatomján adott esetben ciklohexilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, 2-4 szénatomos, egyenes láncú, a láncvégi szénatomján metoxi- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, illetve Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, 1-pirrolidinil-karbonil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált metilcsoportot visel helyettesítőként ;
B jelentése R^^NH-C(=NH)- általános képletű csoport, amely képletben R^ hidrogénatomot, egy mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent; vagy az R1-C0-0-CR2R3-0-C0-NH-C(=NH)és ···· ···· «»·· *· • · · β • · · · ·· ·· (R40)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rf, R2, R3, R4 és R5 szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek;
Y jelentése metiléncsoport;
E jelentése karboxicsoport vagy egy mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol ha az alkoxicsoport metoxicsöpört, akkor helyettesítőként fenilcsoportot viselhet, ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve az R6-CO-O-CHR7-0-C0- vagy RgO-CO- általános képletű csoportok valamelyike ahol Rg, R7, és Rg, az előzőekben megadott jelentésűek; de azzal a megszorítással, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólumtól a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomjáig legalább 10 kémiai kötésnek felel meg;
Xf jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy metilénvonal vagy metiléncsoport, amely ha az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz a gyűrűtag nitrogénatomtól különböző helyzetben kapcsolódik, akkor a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporttal oxigénatomon vagy szulfonilcsoporton keresztül, egy -NRf2- általános képletű csoporton keresztül, ahol R12 hidrogénatomot, valamint metil- vagy acetilcsoportot jelenthet, illetve egy -CO-NH- vagy -S02NH- képletű csoporton keresztül kerülhet összeköttetésbe, éspedig úgy, hogy közvetlen kapcsolat X2 és a szulfonil- vagy karbonilcsoport között van; és
X2 jelentése bifenililéncsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal, illetve metil-, metoxi-, trifluor-metil • · · vagy metil-szulfonil-csoporttal, és esetleg még egy további metilcsoporttal szubsztituált, vagy amelynek egyik feniléncsoportját ciklohexiléncsoport helyettesíti, vagy 9,10-dihidro-fenantrenilén-csoport, illetve fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsoport helyén harbonilcsöpört is állhat .
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ciklusos iminszármazékok - a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit, továbbá - a sókat is beleértve -, amelyek képletében - azzal a fenntartással, hogy
i) B jelentése az Rf-CO-O-CI^I^-O-CO-NH-C (=NH) - és (R40)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; vagy
E jelentése Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport; vagy ii) B jelentése az Rf-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-c(=NH)- vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E egy Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoportot jelent;
ahol az általános képletekben
Rf jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és Rg jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, metil- vagy etilcsoport;
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil87 vagy fenilcsoport, illetve 1-4 szénatomos alkoxi- vagy
5-7 szénatomos cikloalkoxicsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
Rg jelentése cikloalkil-, cikloalkil-metil- vagy cikloalkil-etil-csoport, ahol a gyűrű 5-8 szénatomos, és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és még 1-3 metilcsoporttal, valamint metoxi-, etoxi-, dimetil-aminovagy dietil-amino-csoporttal szubsztituált, azonfelül a cikloalkilcsoportban valamely metiléncsoport helyén oxigénatom, metil-imino- vagy etil-imino-csoport állhat, feltéve, hogy a gyűrűtag heteroatom és a hozzá legközelebbi heteroatom között legalább 2 szénatom található;
ciklohexenil- vagy ciklohexenil-metil-csoport, ahol a gyűrű adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a ciklohexenilcsoport telítetlen szénatomja közvetlenül a karboxicsoport oxigénatomjához kapcsolódik;
bicikloalkil- vagy bicikloalkil-alkil-csoport, ahol a biciklus 6-8, az alkillánc 1-3 szénatomos, és a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált; bicikloalkenil- vagy bicikloalkenil-alkil-csoport, 7 vagy 8 gyűrűtagszámot és 1 vagy 2 szénatomos alkilláncot megengedve, ahol a gyűrű adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált, kizárva azonban azt az esetet, amikor a bicikloalkenilcsoport telítetlen
- 88 szénatomja közvetlenül kapcsolódik a karboxilcsöpört oxigénatomj ához;
benzo-cikloalkil-csoport, amely összesen 9 vagy 10 szénatomot foglal magában; vagy
3-5 szénatomos alkenil- vay alkinilcsoport, annak az esetnek a kizárásával, amikor egy kettős vagy hármas kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódik a karboxicsoport oxigénatomjához, illetve cinnamilcsoport -
A jelentése adott esetben a szénvázon metilcsoporttal szubsztituált 2-pirrolidinon-gyűrű;
B jelentése RffNH-C=NH)- általános képletű csoport, amely képletben Rff hidrogénatomot, illetve metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent; vagy az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R40)(R50)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike, ahol az Rf, R2, R3, R4 és R5 szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek;
Y jelentése metiléncsoport;
E jelentése karboxicsoport vagy egy mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, illetve az Rg-CO-O-CHR7-O-COvagy RgO-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rg, R7, és Rg az előzőekben megadott jelentésűek;
azzal a megszorítással azonban, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólumtól a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomjáig legalább 10 kémiai kötésnek felel meg;
Xf jelentése metiléncsoport, amely ha az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz a gyűrűtag nitrogénatomtól különböző ·· · · · · • · · · • · · · · · ··· · ·· ·· helyzetben kapcsolódik, akkor a szomszédos, az X2 szimbólummal jelölt csoporttal oxigénatomon vagy szulfonilcsoporton keresztül, illetve egy -CO-NH- vagy -SO2NH- képletű csoporton keresztül létesíthet kapcsolatot, éspedig úgy, hogy X2 és a szulfonil- vagy karbonilcsoport között van közvetlen kötés; és
X2 jelentése bifenililéncsoport, amely adott estben fluorvagy klóratommal, illetve metil- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy esetleg még egy további metilcsoporttal szubsztituált.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ciklusos iminszármazékok - a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit, továbbá a sókat is beleértve -, amelyek képletében - azzal a fenntartással, hogy
i) B jelentése az R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R40)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; vagy
E jelentése Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoport; vagy ii) B jelentése az R-l-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C (=NH) - vagy (R4O)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportok valamelyike; és
E egy Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoportot jelent;
amely általános képletekben
R-j_ jelentése metilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
• · · · • ·
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és R5 jelentése etilcsoport;
Rg jelentése terc-butil-, etoxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
Rg jelentése ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilvagy ciklohexil-metil-csoport A jelentése 2-pirrolidinon-gyűrű;
B jelentése RpNH-C (=NH) - általános képletű csoport, amely képletben Rp hidrogénatomot, metoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, illetve R1-CO-O-CR2R3-O-CO-NH-C(=NH)- vagy (R4o)(R5o)PO-NH-C(=NH)általános képletű csoport, ahol az Rp R2, R3, R4 és Rg szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek;
Y jelentése metiléncsoport;
E jelentése metoxi-karbonil-csoport, illetve Rg-CO-O-CHR7-O-COvagy RgO-CO- általános képletű csoport, ahol Rg, R7 és Rgasz előzőekben megadott jelentésűek, azzal a megszorítással azonban, hogy a legrövidebb távolság az E szimbólum és a B szimbólummal jelölt csoport első nitrogénatomja között legalább 10 kémiai kötésnek felel meg; és
Xf és x2 együttesen 4,4'-bifenililén-oxi-metilén-csoportot jelent, amelyhez 4 *-helyzetben a B szimbólumnak megfelelő csoportok valamelyike, a metiléncsoport szabad vegyértékéhez pedig valamely szénatomjával az A szimbólummal jelölt csoport kapcsolódik.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ciklusos iminszármazékok - a sztereoizomereket és tautomereket, valamint azok keverékeit, továbbá a sókat is beleértve amelyek képletében az A, B, E, Xp X2 és Y szimbólumok az 5. igénypontban meghatározott jelentésűek, és az E-Y- általános képletnek megfelelő csoport 3-helyzetű, a B-X2-Xp általános képletnek megfelelő csoport pedig 5-helyzetű szubsztituense a 2-pirrolidinon- gyűrűnek .
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következők:
(35.55) -5-[{[4’-{N-[(acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5-[{[4'-(N-[(1-acetoxi-etoxi)-karbonil]-amidino}-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1- [ (ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-{[{1- [ (etoxil-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon, (3 S,5S)-5-{[{4'-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil] -2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[{4'-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il]-oxi]-metil}-3-[{[(pivaloil-oxi)-karbonil)-metoxi]-karbonil}metil]-2-pirrolidinon, *·4· ···· ·· • · · · • · · • « · · * • «« ·· (35.55) -5-{[(4'-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-{ [ {1 -[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4'-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-{[ {1-
-[(etoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4'-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3- [ {[(pivaoil-oxi)-metoxi]-karbonil}-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4'-amidino]-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-{ [ (ciklohexil-oxi-karbonil) -metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4'-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-{[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-metil}-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4’-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-[(ciklopentil-oxi-karbonil)-metil}-2-pirrolidinon, (35.55) -5-{[(4*-amidino-bifenil-4-il)-oxi]-metil}- 3-[(cikloheptil-oxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, (35.55) -3-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-metil]-5-{[(4'-N- (metoxi-karbonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-2-pirrolidinon, és (35.55) -5-{[{4'-N-(0,0'-dietil-foszfonil)-amidino]-bifenil-4-il}-oxi]-metil}-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-pirrolidinon, valamint mindezen vegyületek sói.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sói.
9. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-7. igénypontok szerinti vegyületek, illetve a 8. igénypont szerinti, fizio4 « «··« <··4 • · ·* * . .
• Λ · · · ·1«· «!· * *··* *··
- 93 lógiásan elviselhető sók közül legalább egyet és adott esetben egy vagy több, a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott, inért vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaz .
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike sezrinti vegyületek felhasználása olyan gyógyszerkészítmények előállításához, amelyek alkalmasak mindazon betegségek kezelésére, illetve megelőzésére, amely betegségeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásoknak bármiféle szerepük van.
11. Eljárás a 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek valamelyikét egy vagy több közömbös vivő-, hígító- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal nemkémiai úton összedolgozzuk.
12. Eljárás az 1-8. igénypontok szerinti (I) általános képletű ciklusos iminszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület kép.letében B jelentése RpCO-O-CR2R3-O-CO-NH-C (=NH) - vagy R-pNH-C (=NH) - általános képletű csoport, ahol Rp R2 és R3 az
1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, R-p pedig egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, fenoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, azonfelül a két iminocsoport egyike adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, akkor egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben az A, • ·♦ · ·««« · ·· « ·· * « · · • · · • · · · ·
4 ·* ··
E, Χρ Χ2 és Υ szimbólumok az 1-7. igénypontokban megadottakat jelenthetik, azonfelül a (II) általános képletben az amidinocsoporthoz tartozó aminocsoport vagy iminocsoport egyike metilcsoporttal szubsztituált lehet; B-^ jelentése mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, illetve R1-CO-O-CR2R3-O-CO- általános képletű csoport, ahol Rp R2 és R3 jelentése az 1-7. igénypontokban megadottak valamelyike; és Z jelentése nukleofil kilépő csoport - reagáltatunk; vagy
b) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében E jelentése {[N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil]-metoxi}-karbonil-csoport, mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxirész, ha metoxicsoport, fenilvagy piridilcsoporttal, ha etoxicsoport, fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoporttal, valamint 2-helyzetben morfolino- vagy 2-oxo-pirrolidin-1-il-csoporttal, és ha propoxicsoport, akkor fenilcsoporttal szubsztituált lehet, ftalidil-oxi-karbonil-csoport, illetve az Rg-CO-O-CHR7-O-CO- vagy RgO-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahol Rg, R7 és Rg az
1-7.igénypontokben megadott jelentésűek, akkor egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A, B, Xp X2 és Y szimbólumok jelentése az 1-7. igénypontokban megadottak valamelyikével azonos, egy (V) általános képletű veyülettel - a képletben Ej_ jelentése [N,N-di(l-4 szénatomos alkil) -karbamoil] -metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ha metilcsoport akkor fenil- vagy piridilcsoportot, ha etilcsoport, akkor fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoportot, valamint 2-helyzet- ·· 9 999· ··*··· • * *« · · · · • · ·* ί • ·«··** •4V« ··♦ · ·*·*
- 95 ben morfolino- vagy 2-oxo-pirrolidin-1-il-csoportot, és ha propilcsoport, akkor fenilcsoportot viselhet helyettesítőként, ftalidilcsoport, Rg-CO-O-CHR7- általános képletű csoport, ahol Rg és R7 az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, vagy egy, az 1-7. igénypontokban az Rg jelentéseként megadott csoport; Z pedig egy nukleofil kilépő csoportot jelent - reagáltatunk ; vagy
c) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében E jelentése {[N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil]-metoxi)-karbonil-csoport, mindösszesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxirész, ha metoxicsoport, fenilvagy piridilcsoporttal, ha etoxicsoport, fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoporttal, valamint 2-helyzetben morfolino- vagy 2-oxo-pirrolídin-1-íl-csoporttal, és ha propoxicsöpört, akkor fenil-csoporttal szubsztituált lehet, vagy RgO-CO- általános képletű csoport, akkor egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A, B, Xlr X2 és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, egy (VI) általános képletű vegyülettel a képletben R2 jelentése [N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil-csoport , 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ha a megfelelője metilcsoport, akkor fenil- vagy piridilcsoportot, ha etilcsoport, akkor fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoportot, valamint 2-helyzetben morfolino- vagy 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoportot, és ha propilcsoport, akkor fenilcsoportot viselhet helyettesítőként, vagy egy az 1-7. igénypontokban adott meghatározás szerinti, az Rg szimbólumnak megfelelő csoport - észteres í tünk; vagy
d) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében B egy (R40)(R5O)PO-NH-C(=NH)- általános képletű csoportot jelent, ahol R4 és R5 jelentése - azonos vagy különböző jelentést megengedve - 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve benzil- vagy fenilcsoport, és azonfelül a két iminocsoport egyike adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, akkor egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A, E, xl' x2 θε Y szimbólumok az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, és az amino- vagy iminocsoport az amidinocsoportban adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, egy (VII) általános képeltű vegyülettel - képletben R4' és R5' jelentése, azonos vagy különböző jeletést megengedve, 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve fenil- vagy benzilcsoport; Z3 jelentése pedig nukdelofil kilépő csoport - reagáltatunk; és ha szükséges, az itt leírt reakciók kivitelezése során a reaktív csoportok megvédésére alkalmazott védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából; és/vagy kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket sztereoizomerjeikre választjuk szét; és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá, mindenekelőtt valamely a gyógyszerészetben felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savval, illetve bázissal képzett sóvá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4213919A DE4213919A1 (de) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301222D0 HU9301222D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT70039A true HUT70039A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=6457638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301222A HUT70039A (en) | 1992-04-28 | 1993-04-27 | Cyclic imino derivatives, process for preparing tkereof, and the pharmaceutical compositions comprising same compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5576444A (hu) |
| EP (1) | EP0567966B1 (hu) |
| JP (1) | JP3315463B2 (hu) |
| KR (1) | KR940005569A (hu) |
| AT (1) | ATE170509T1 (hu) |
| AU (1) | AU662223B2 (hu) |
| CA (1) | CA2095009A1 (hu) |
| DE (2) | DE4213919A1 (hu) |
| DK (1) | DK0567966T3 (hu) |
| ES (1) | ES2121888T3 (hu) |
| FI (1) | FI931880A (hu) |
| HU (1) | HUT70039A (hu) |
| IL (1) | IL105517A0 (hu) |
| MX (1) | MX9302448A (hu) |
| NO (1) | NO180045C (hu) |
| NZ (1) | NZ247512A (hu) |
| PL (1) | PL298717A1 (hu) |
| TW (1) | TW232006B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993018058A1 (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-16 | G.D. Searle & Co. | Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors |
| DE4241632A1 (de) * | 1992-12-10 | 1994-06-16 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP3034046B2 (ja) * | 1993-03-31 | 2000-04-17 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | 血小板凝集阻害剤としての１−アミジノフェニル−ピロリドンピペリジノンアゼチノン |
| DE59409322D1 (de) * | 1993-12-03 | 2000-06-08 | Hoffmann La Roche | Essigsäurederivate als Arzneimittel |
| JPH10511374A (ja) * | 1994-12-23 | 1998-11-04 | ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピペラジン誘導体、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法 |
| US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| ATE251141T1 (de) | 1995-03-10 | 2003-10-15 | Berlex Lab | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
| US5612363A (en) * | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
| US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| AU1990197A (en) * | 1996-03-12 | 1997-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbamyl guanidine and amidine prodrugs |
| US5693641A (en) * | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6008234A (en) * | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| CZ86199A3 (cs) | 1996-09-12 | 1999-08-11 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel |
| US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| US7109326B2 (en) * | 1997-04-15 | 2006-09-19 | Genentech, Inc. | Halo-alkoxycarbonyl prodrugs |
| US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| WO1999032477A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Schering Aktiengesellschaft | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| AU2720199A (en) * | 1998-02-03 | 1999-08-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents |
| US6114532A (en) * | 1998-02-03 | 2000-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals |
| DE19844787A1 (de) * | 1998-09-30 | 2000-04-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung |
| US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
| US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
| US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| JP5440976B2 (ja) * | 2009-01-14 | 2014-03-12 | ホクト株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2123288A (en) * | 1982-07-16 | 1984-02-01 | Wellcome Found | Anti-thrombotic agent |
| EP0194548A3 (de) * | 1985-03-12 | 1988-08-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FI89709C (fi) * | 1985-03-16 | 1993-11-10 | Wellcome Found | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara arylderivat |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
| JPH02247166A (ja) * | 1989-03-17 | 1990-10-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ３―ピロリン―２―オン誘導体 |
| DE3932403A1 (de) * | 1989-05-12 | 1991-04-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5026861A (en) * | 1989-07-17 | 1991-06-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Substituted 1,5-dihydro-4-(N-methylhydroxylamino)-2H-pyrrol-2-ones |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4107857A1 (de) * | 1991-03-12 | 1992-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4124942A1 (de) * | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-04-28 DE DE4213919A patent/DE4213919A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-09 TW TW082101712A patent/TW232006B/zh active
- 1993-04-26 EP EP93106724A patent/EP0567966B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-26 DE DE59308940T patent/DE59308940D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-26 AT AT93106724T patent/ATE170509T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-26 DK DK93106724T patent/DK0567966T3/da active
- 1993-04-26 ES ES93106724T patent/ES2121888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-26 US US08/053,037 patent/US5576444A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-27 PL PL29871793A patent/PL298717A1/xx unknown
- 1993-04-27 NO NO931526A patent/NO180045C/no unknown
- 1993-04-27 MX MX9302448A patent/MX9302448A/es unknown
- 1993-04-27 FI FI931880A patent/FI931880A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-04-27 CA CA002095009A patent/CA2095009A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-27 IL IL105517A patent/IL105517A0/xx unknown
- 1993-04-27 HU HU9301222A patent/HUT70039A/hu unknown
- 1993-04-27 NZ NZ247512A patent/NZ247512A/en unknown
- 1993-04-27 JP JP09993093A patent/JP3315463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-27 KR KR1019930007059A patent/KR940005569A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-04-28 AU AU38222/93A patent/AU662223B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL298717A1 (en) | 1994-01-24 |
| JP3315463B2 (ja) | 2002-08-19 |
| EP0567966B1 (de) | 1998-09-02 |
| IL105517A0 (en) | 1993-08-18 |
| TW232006B (hu) | 1994-10-11 |
| AU662223B2 (en) | 1995-08-24 |
| NO931526D0 (no) | 1993-04-27 |
| FI931880A0 (fi) | 1993-04-27 |
| HU9301222D0 (en) | 1993-07-28 |
| NO931526L (no) | 1993-10-29 |
| FI931880A (fi) | 1993-10-29 |
| ATE170509T1 (de) | 1998-09-15 |
| EP0567966A1 (de) | 1993-11-03 |
| US5576444A (en) | 1996-11-19 |
| NO180045B (no) | 1996-10-28 |
| ES2121888T3 (es) | 1998-12-16 |
| JPH0673001A (ja) | 1994-03-15 |
| KR940005569A (ko) | 1994-03-21 |
| DE59308940D1 (de) | 1998-10-08 |
| DE4213919A1 (de) | 1993-11-04 |
| DK0567966T3 (da) | 1999-05-31 |
| AU3822293A (en) | 1993-11-04 |
| NO180045C (no) | 1997-02-05 |
| NZ247512A (en) | 1995-12-21 |
| CA2095009A1 (en) | 1993-10-29 |
| MX9302448A (es) | 1993-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70039A (en) | Cyclic imino derivatives, process for preparing tkereof, and the pharmaceutical compositions comprising same compounds | |
| TW397825B (en) | Aroyl-piperidine derivatives | |
| AU662930B2 (en) | Heterobiaryl derivatives | |
| DE69628856T2 (de) | Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide | |
| NZ240463A (en) | Cyclic imino derivatives, especially pyrrolidine derivatives, and pharmaceutical compositions | |
| HUT61984A (en) | Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2003128672A (ja) | マトリックスメタロプレテイナーゼ阻害剤としての二酸置換ヘテロアリール誘導体 | |
| CA2165922A1 (en) | Piperazine derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation | |
| US8119673B2 (en) | Compounds 148 | |
| JPH0625159A (ja) | 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 | |
| CA2033363A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| SK10332000A3 (sk) | Antivírusové zlúčeniny | |
| KR20040020061A (ko) | 인자 Ｘａ 저해제로서의 페닐 유도체 | |
| US5958952A (en) | Substituted phenylamindines, medicaments containing these compounds and process for producing them | |
| US7482374B2 (en) | Pyrrolidine-2-ones as Factor Xa inhibitors | |
| US7235544B2 (en) | 3-sulfonylamino-pyrrolidine-2-one derivatives as inhibitors of factor Xa | |
| FR2967412A1 (fr) | Nouveaux derives d'indolizine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU708306B2 (en) | Esters and amides as PLA2 inhibitors | |
| US20070249705A1 (en) | N-(1-(2,3-Dihydro-1H-Inden-5Yl)-2-Oxo-3-Pyrrolidinyl)-Sulfonamide Derivatives for Use as Factor Xa Inhibitors | |
| HU205100B (en) | Process for producing oxygen-cotaining six-member-hetrocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| MXPA98010765A (en) | Derivatives of acid piperidin acetico and its use in the treatment of tromboti disorders |