JP3034046B2 - 血小板凝集阻害剤としての１−アミジノフェニル−ピロリドンピペリジノンアゼチノン - Google Patents

血小板凝集阻害剤としての１−アミジノフェニル−ピロリドンピペリジノンアゼチノン

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、哺乳動物において血小板凝集を阻害する医
薬（化合物）に関するものである。
発明の背景 フィブリノーゲンは、血漿の正常成分として存在する
糖蛋白質である。それは、血液凝固機構において、血小
板凝集およびフィブリン形成に関与している。
血小板は、全血中に見い出される細胞性要素であり、
これも血液凝固に関与する。血小板に結合するフィブリ
ノーゲンは、血液凝固機構における正常な血小板機能に
対して重要である。血管が傷ついた場合に、フィブリノ
ーゲンに結合する血小板が凝集を開始し、血栓を形成す
る。フィブリノーゲンと血小板との相互作用は、GP II
b/III aとして知られている膜糖蛋白質を介して起こ
り、これは血小板機能の重要な特徴である。この相互作
用の阻害剤は、血小板血栓形成の調節において有用であ
る。
また、フィブロネクチンと称される他の高分子量の糖
蛋白質も知られており、これは主要な細胞外担体蛋白質
であって、フィブリノーゲンやフィブリン、ならびにア
クチン、コラーゲンおよびプロテオグリカン等の他の構
造分子と相互作用する。フィブロネクチンの細胞結合領
域内の種々の比較的大きいポリペプチド断片は、細胞結
合活性を有することが見い出されている。米国特許第4,
517,686;4,589,881および4,661,111号参照。同じ分子の
ある種の比較的短いペプチド断片が、基質上に固定化さ
れた場合に細胞の基質への結合を促進し、また可溶化も
しくは懸濁された形態では結合を阻害することが見い出
された。米国特許第4,578,079および4,614,517号参照。
米国特許第4,683,291号には、血小板に結合するフィ
ブリノーゲンの高親和性拮抗剤として設計される合成ペ
プチドに関して、血小板機能の阻害が開示されている。
米国特許第4,857,508号は、血小板凝集の阻害剤として
の有用性をもったテトラペプチドを開示している。
他の合成ペプチドおよびそれらの血小板結合フィブリ
ノーゲンの阻害剤としての用途は、Koczewiak等のBioch
em.23,1767−1774（1984）;Plow等のProc.Natl.Acad.Sc
i.82,8057−8061（1985）;Ruggeri等の前出文献,83,570
8−5712（1986）;Ginsberg等のJ.Biol.Chem.260（７）3
931−3936（1985）;Haverstick等のBlood66（４）,946
−952（1985）；並びにRuoslahtiおよびPierschbacher
のScience238，（1987）により開示されている。更に他
のこのようなペプチドは、ヨーロッパ特許出願第275,74
8および298,820号に開示されている。
ヨーロッパ特許出願512,831号は、ピペリジニルアル
キルアザシクロアルカノンを開示しており、これはフィ
ブリノーゲンの血液血小板に対する結合を阻害し、従っ
て血液血小板の凝集阻害のために有用である。
ヨーロッパ特許出願第503,548号は、細胞性相互作用
の阻害に有用であり、従って、血栓、寒栓症および転移
の治療または阻止に有用な環状尿素誘導体（イミダゾロ
ン類およびトリアゾロン類）を開示している。
ヨーロッパ特許出願第496,378号は、細胞−細胞およ
び細胞−担体相互作用を阻害し、従って血栓、脳血管障
害、肺寒栓症、心筋梗塞、動脈硬化、骨粗鬆症および腫
瘍転移の治療に有用であるアミジノビフェニル化合物が
開示されている。
ヨーロッパ特許出願第445,796号は、血小板凝集およ
び細胞−細胞粘着に加えて、血小板への粘着蛋白の結合
に対して阻害作用を有する酢酸誘導体が開示されてい
る。
ヨーロッパ特許出願第372,486号は、Ｎ−アシルベー
タアミノ酸誘導体およびそれらの塩類を開示している。
前記化合物は、血栓症、発作、心筋梗塞、炎症および動
脈硬化の治療における血小板凝集阻害、ならびに転移の
阻害に対して有用である。
ヨーロッパ特許出願第381,033号は、血栓症、卒中、
心筋梗塞、炎症、動脈硬化および腫瘍の治療に有用なア
ミジノまたはグアニジノアリール置換アルカン酸誘導体
を開示している。
米国特許出願第07/847,260;07/777,811;および07/77
7,875号は、血小板凝集阻害剤として有用なアミジノベ
ンゼンアミノスクシニル酸誘導体を開示している。
米国特許出願第07/904,237号は、血小板凝集阻害剤と
して有用なフェニルアミジンアルカン酸およびラクトン
を開示している。
本願の優先権主張日に先行する優先権を主張している
が、その後に発行されたEP−A0567968およびEP−A05679
66は、血小板凝集阻害剤として有用な環状イミノ誘導体
を開示している。
本願の優先権主張日に先行する優先権を主張している
が、その後に発行されたEP−A0539343は、末端フェニル
−アミジノ基を有するが、ラクタム環を持たない脂肪族
アミノ誘導体を記述している。これらの化合物は、血小
板凝集の調節および／または阻害に有用である。
EP−A0483667は、多くの他の開示中に、血小板凝集阻
害に有用なアミジノフェニルピロリジノン類を開示して
いる。
発明の要約 本発明は、式： 式中、 Z1およびZ2は、独立して水素、１〜６個の炭素原子を
有するアルキル、ヒドロキシ、ハロおよび１〜６個の炭
素原子を有するアルコキシからなる群から選択され； R1は、水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニル、２〜
６個の炭素原子を有する低級アルキニル、アルキルオキ
シカルボニルオキシアルキル、脂肪環式炭化水素基並び
に、場合によりヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有す
る低級アルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する低級ア
ルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ、フェニ
ルおよびナフチルにより置換されていてもよい芳香族性
炭化水素基からなる群から選択され； R2は、水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニル、２〜
６個の炭素原子を有する低級アルキニル、シクロアルキ
ル、アリール、酸素、窒素または硫黄から独立して選択
される１〜３個のヘテロ原子が存在する単環式、２環式
または３環式複素環式基からなる群から選択され、これ
らの基は、場合によりヒドロキシ、１〜６個の炭素原子
を有する低級アルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する
低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイ
ド、ウレイレン、カルボキシル、カルボニル誘導体、ト
リフルオロメチル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリ
ールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、ア
ミノ、アルキルアミノ、トリアルキルシリル、アミノス
ルフォニル、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、
アロイルアミノ、フェニルおよびナフチルからなる群か
ら選択される１個以上の基によって置換されていてもよ
く； R3は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フルオロ、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アルキルスルフォニルアミノ、アレンスルフォニル
アミノ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニルおよびア
ルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され； Ｘは、 からなる群から選択され； ｍは、１〜４の整数であり； ｎは、０〜４の整数であり；並びに ｐは、０または１であり、ここにおいてｎおよびｐ
は、同時に０にはならない、により表される化合物群、
またはその医薬的に許容される塩に関するものである。
本発明の他の目的は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物
を提供することである。このような化合物および組成物
は、血小板凝集の調節剤および／または阻害剤としての
有用性を有する。本発明は、治療を有する哺乳動物にお
いて血小板凝集を治療的に阻害または調節する方法にも
関するものである。
発明の詳細な記述 上述したように、本発明は式Ｉにより表される化合物
の種に関するものである。
本発明の好適な実施態様は、式Ｉの化合物またはその
医薬的に許容される塩であって、式中、 R1は、水素または１〜６個の炭素原子を有する低級ア
ルキルからなる群から選択され； R2は、水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニル、２〜
６個の炭素原子を有する低級アルキニルまたはフェニル
であって、いずれも場合によりフェニルまたはトリアル
キルシリルによって置換されていてもよく； Z1およびZ2は、水素であり； ｎは、０または１の整数であり；並びに ｍは、２または３の整数である。
本発明を例示する実施態様は、以下の化合物である： エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンテノエート； 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−４−ペンテン酸，モノハイドロクロライド； エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンテノエート，エナンチオマー富
有化異性体A; 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−４−ペンテン酸，モノハイドロクロライドエナン
チオマー富有化異性体A; エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンテノエート，エナンチオマー富
有化異性体B; 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−４−ペンテン酸，エナンチオマー富有化異性体B; エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］プロピオネート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］プロピオン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］ブタノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］ブタン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−フェニルプロピオネート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−フェニルプロピオン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
セチル］アミノ］−４−ペンチノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンチン酸； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
アラニン エチルエステル； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
アラニン； エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］アミノ］−４−ペンテノエート;3
（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カ
ルボニル］アミノ］−４−ペンテン酸； １−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−βＳ−
メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサン酸，モノ
ハイドロクロライド； エチル １−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］
−βＳ−メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサノ
エート，トリフルオロアセテート； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチ
ノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンチノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−４−ペンチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−6,6−ジメチル−４−ヘプチノエート;3
−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］
−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミノ］
−6,6−ジメチル−４−ヘプチン酸；エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−５−フェニル−４−ペンチノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−５−フェニル−４−ペンチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−ブタノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−ブタン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−フェニルプロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−フェニルプロパン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］プロパノエート，トリフルオロアセテー
ト，エナンチオマー富有化異性体B; ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート，エナンチオ
マー富有化異性体B; エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］プロパノエート，トリフルオ
ロアセテート； ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］プロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］プロパン酸； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−（３−チエニル）プロパン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］−３−（３−フラニル）プロパノエー
ト； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−３−（３−フラニル）プロパン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−（２−フラニル）プロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−（２−フラニル）プロパン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパノ
エート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］−４−ペンテノエート，エナンチオマ
ー富有化異性体B; ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンテン酸，エナンチオマー富有化異性
体B; エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］−４−ペンチノエート，エナンチオマ
ー富有化異性体B; ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンチン酸，エナンチオマー富有化異性
体B; エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］ブチレート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］酪酸； エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−フェニルプロピオネート； 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−フェニルプロピオン酸； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
ロアセテート，エナンチオマー富有化異性体A; ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート，
エナンチオマー富有化異性体A; エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
ロアセテート，エナンチオマー富有化異性体B; ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート，
エナンチオマー富有化異性体B; エチル ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］アミノ］ブタノエート，トリフル
オロアセテート，エナンチオマー富有化異性体B; ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
カルボニル］アミノ］ブタン酸，トリフルオロアセテー
ト，エナンチオマー富有化異性体B; エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエー
ト，トリフルオロアセテート，エナンチオマー富有化異
性体B; ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸，トリフルオ
ロアセテート，エナンチオマー富有化異性体B; エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノエート，トリ
フルオロアセテート，エナンチオマー富有化異性体B; および ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテ
ート，エナンチオマー富有化異性体Ｂ。
ここにおいて使用される“アルキル”なる用語は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝差の炭化水素
基を指す。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル等である。
ここにおいて使用される“アルコキシ”なる用語は、
R4が上記に定義されるアルキルである式−OR4の基を含
む直鎖または分枝鎖オキシを包含する。このような基の
例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、sec−ブトキシ、
イソプロポキシ等である。
ここにおいて使用される“ハロ”または“ハロゲン”
なる用語は、クロロ（Cl）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ
（Br）またはアイオド（Ｉ）基をさす。
ここにおいて使用される“アルケニル”なる用語は、
少なくとも１個の二重結合および２〜６個の炭素原子を
含む不飽和の非環状炭化水素をさし、その炭素−炭素二
重結合は、二重結合炭素原子に置換する基に対して、害
アルケニル残基内にcisまたはtrans幾何のいずれを有し
てもよい。このような基の例は、エテニル、プロペニ
ル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル
等である。
ここにおいて使用される“アルキニル”なる用語は、
１個以上の三重結合および２〜６個の炭素原子を含む非
環状炭化水素をさす。このような基の例は、エチニル、
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等であ
る。
ここにおいて使用される１〜６個の炭素原子を有する
“アルコキシカルボニル”なる用語は、Ｒが１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基である式 を有する基をさす。そのような基の例は、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロパノキシカルボニ
ル、ペンタノキシカルボニル等である。
ここにおいて使用される“シクロアルキル”なる用語
は、３〜６個の炭素原子を含む飽和環状炭素基を意味す
る。好適なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、
シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イル等であ
る。
ここにおいて使用される“アミノ”なる用語は、式−
NH2の基をさす。ここにおいて使用される“モノアルキ
ルアミノ”または“アルキルアミノ”なる用語はR4が前
述したアルキル基である基−NHR4により表される。ここ
において使用される“ジアルキルアミノ”なる用語は、
R4およびR5が同一または異なる上記定義のアルキル基で
ある基−NR4R5により表される。
“トリアルキルシリル”なる用語は、式Ｉの核に珪素
原子を介して結合し、ここにおいて珪素原子は３個の同
一または異なる上記定義の末端アルキル基により置換さ
れる基を包含する。
“アルキルチオ”なる用語は、２価の硫黄原子に結合
する１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基
を含み、該基は式Ｉの核に硫黄残渣を介して結合する。
“スルフィニル”および“スルフォニル”なる用語
は、単独で、または“アルキル”等の他の用語と結合し
て使用される場合も、それぞれ−SO−およびSO2−を示
す。
ここにおいて使用される“アリール”および“アレ
ン”なる用語は、１個以上の芳香族環からなる炭素環式
芳香族環系をさす。好ましいアリール基は、１、２また
は３個のベンゼン環からなるものである。“アリール”
なる用語は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル等の
芳香族基を包含する。ここにおいて使用される“アリー
ルチオ”なる用語は、２価の硫黄原子に結合するアリー
ル基をさし、これは硫黄原子を介して式Ｉの核に結合す
るもので、フェニルチオにより例示される。
ここおいて使用される“シアノ”なる用語は、式−CN
の基により表される。ここにおいて使用される“ヒドロ
キシ”および“ヒドロキシル”なる用語は、同義語であ
って、式−OHの基により表される。
ここにおいて使用される“ニトロ”なる用語は、式−
NO2の基により表される。
ここにおいて使用される“アシロキシ”なる用語は、
R4が上記のように定義されるアルキルである式、 の基により表される。
ここにおいて使用される“アルキルオキシカルボニル
オキシアルキル”なる用語は、R12がＨまたは上記に定
義されるアルキルであり、R6が上記に定義されるアルキ
ルまたはシクロアルキルである式、 の基をさす。
ここにおいて使用される“アシルアミノ”なる用語
は、R12がＨまたは上記に定義されるアルキルであり、R
4が上記に定義される場合によりアリールにより置換さ
れるアルキルまたはアルコキシである式、 の基により表される。
“アルキルスルフォニルアミノ”および“アレンスル
フォニルアミノ”なる用語は、R7が上記に定義されるア
ルキルまたはアレン基であり、R12がＨまたは上記に定
義されるアルキル基である式R7−SO2−NR12−の基をさ
す。
ここにおいて使用される“アルコキシカルボニルオキ
シ”なる用語は、R4が上記に定義されるアルキル基であ
る式R4O−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基をさす。
ここにおいて使用される“ヘテロ環”なる用語は、酸
素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む単環式、融合２環式または融合３環
式基を包含する。
“カルボキシ”または“カルボキシル”なる用語は、
式−COOHの基をさす。ここにおいて使用される“カルボ
ニル誘導体”なる用語は、式 の基により表され、ここにおいてカルボニルが式Ｉの核
に結合し、R8はＨ、上記に定義されるアルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノおよ
びジアルキルアミノからなる群から選択される基を表
す。
ここにおいて使用される“アジド”なる用語は、基−
N3により表される。
ここにおいて使用される“ウレイド”なる用語は、
式、 の（アミノカルボニル）アミノ基により示される尿素誘
導基である。
ここにおいて使用される“ウレイレン”なる用語も、
式、 により表される尿素誘導基であり、ここにおいてR9は、
アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
ここにおいて使用される“トリフルオロメチル”なる
用語は、式−CF3の基により表される。
“アルキルスルフィニル”および“アリールスルフェ
ニル”なる用語は、式R13−SO−の基により表され、こ
こにおいてR13は、上記に定義されるアルキルまたはア
リールである。ここにおいて使用される“アリールスル
フォニル”、“アルキルスルフォニル”および“アミノ
スルフォニル”なる用語は、式R10−SO2−の基により表
され、ここにおいてR10は、上記に定義されるアミノ、
アルキルまたはアリールである。
ここにおいて使用される“アルカノイルアミノ”なる
用語は、式、 の基をさし、ここにおいてR4は、上記に定義されるアル
キル基である。
“アロイルアミノ”なる用語は、式、 の基をさし、ここにおいてR11は上記に定義されるアリ
ール基である。
ここにおいて使用される“組成物”なる用語は、１種
以上の要素または成分を混合または結合することにより
得られる生成物を意味する。
ここにおいて使用される“医薬的に許容される担体”
なる用語は、化学的薬剤の担持または輸送に関与する液
体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカ
プセル化材料等の医薬的に許容される材料を意味する。
“治療的有効量”なる用語は、研究者または臨床医に
より考えられている組織、系または動物の生物学的また
は医学的応答を引き出すであろう薬剤または医薬の量を
意味するであろう。
式Ｉにより示される化合物は、種々の異性体形態にお
いて存在することができ、そのような全ての異性体形態
が包含される。トートマー形態は、このような異性体お
よびトートマーの医薬的に許容される塩類と同様に包含
される。
ここにおける構造および式において、環の結合に交差
して引かれる結合は、該環上の任意の利用可能な原子に
対するものであり得る。
“医薬的に許容される塩”なる用語は、式（Ｉ）の化
合物を、その陰イオンが一般的にヒトの消費に適してい
ると考えられる酸と接触させることにより調製される塩
をさす。医薬的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、
コハク酸塩、および酒石酸塩を含む。全ての医薬的に許
容される塩類は、常法により調製されてよい。（医薬的
に許容される塩類の更なる例については、BergeらのJ.P
harm.Sci.66（１）,1−19（1977）を参照）。
本発明は、血小板凝集阻害方法にも関連し、更に特定
的には、式Ｉの化合物を、このような阻害を達成するた
めに医薬的に許容される担体と共に投与することを含ん
でなる治療方法に関する。
血小板凝集阻害のために、本発明の化合物は、慣用の
医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクル
を含む投与単位剤型において、経口的、非経口的、また
は吸引スプレーにより、直腸内的または局所的に投与さ
れてもよい。ここにおいて使用される非経口的なる用語
は、例えば、皮下的、脈管内的、筋内的、胸骨内的、輸
液技術により、または腹腔内的であることを意味する。
本発明の化合物は、好ましくはその経路に適合する医
薬組成物の形態で、所望の治療のために有効な投与量を
もって、任意の適当な経路により投与されてよい。医学
的症状の進行を阻止または停止させるために要求される
本発明の化合物の治療的に有効な投与量は、この技術に
おいて当業者に容易に確認されるであろう。
従って本発明は、本発明の１種以上の化合物を、非毒
性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤およ
び／またはアジュバント（ここにおいて集合的に“担
体”と称する）ならびに所望により他の活性成分と共に
含んでなる医薬組成物の種を提供する。
本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患症
状治療のための投与療法は、患者の型、年齢、体重、性
および病状；疾患の重篤度；投与経路；使用される特定
の化合物を含む種々の因子によって選択され、従って広
範囲に変化しうる。従って、投与療法は、広範囲で変化
しうる。上記症状の治療のためには、体重１キログラム
あたり、１日あたりに約0.01mg〜約50mgの程度の投与量
水準が有用であろう。
投与のために、本発明の化合物は、通常は指示される
投与経路に適当な１種以上のアジュバントと組み合わさ
れる。該化合物は、通常、ラクトース、しょ糖、デンプ
ン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアル
キルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナ
トリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガ
ム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、お
よび／またはポリビニルアルコールと混合され、また慣
用の投与のために錠剤化、またはカプセル化されてよ
い。別法として、該化合物は、水、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、
綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化
ナトリウム、および／または種々の緩衝剤に溶解されて
よい。他のアジュバントおよび投与態様は、医薬技術に
おいて広く周知である。
医薬組成物は、顆粒、粉末もしくは坐剤等の固体形
態、または液体、懸濁液もしくは乳液等の液体形態で調
製されてもよい。該医薬組成物は、滅菌等の慣用の医薬
的操作に付されてもよく、および／または保存剤、安定
化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用の医薬的アジュ
バントを含んでもよい。
本発明の新規な血小板凝集阻害剤は、標準的な合成方
法と組み合わせて、液相ペプチド合成に類似の方法によ
って調製され得る［The Peptides:Analysis,Synthesis,
Biology（E.GrossおよびJ.Meienhofer編集）Vol.1−5,A
cademic Press,New York）参照］。下記のスキームＡ−
Ｈは、本発明の化合物の調製方法を例示するものであ
る。
一般的合成順序はスキームＡに概略を示してある。シ
アノ基は、チオイミデートを介して、ほとんど定量的に
アミジンに変換される。チオイミデートは、はじめにシ
アノ化合物を硫化水素（H2S）により処理し、次いでヨ
ウ化メチルによりアルキル化することにより形成され
る。続いて、チオイミデートの酢酸アンモニウムによる
処理は、塩（HI）としてのアミジンを生じる。生物学的
試験のための最終化合物は、逆相高速液体クロマトグラ
フィーを用いた精製によって得られた［High Performan
ce Liquid Chromatography,Protein and Peptide Chemi
stry（F.Lottspeich,A.Henscher,K.P.Hupe編）Walter D
eGruyter,New York］。
Ｘ＝アミドまたは尿素の場合には、スキームＡの対応
するベンゾニトリルはスキームＢに例示されるようにし
て調製される。概略的には、適切に置換されたベンゾニ
トリルが、オメガブロモアルカノイルクロライドにより
塩基の存在下でアシル化され、次いで水素化ナトリウム
を用いる処理にてラクタム形成が行われる。次いでラク
タムは、リチウムビストリメチルシリルアミド（LiHMD
S）を用いて脱プロトン化され、つづいてtert−ブチル
オメガブロモアルカノエートによりアルキル化され
る。得られるアルキルエステルは、トリフルオロ酢酸
（TFA）を用いる処理によりアルキルに切断される［The
Peptides:Analysis,Synthesis,Biology（E.Grossおよ
びJ.Meienhofer編集）Vol.1−5,Academic Press,New Yo
rk）参照］。Ｘ＝アミドの場合のスキームＡのベンゾニ
トリル誘導体は、ペプチド結合についての酸活性化（例
えば、N,N′−ジスクシンイミジルカルボネート［DS
C］）に続いて適当な置換β−アミノエステルまたは酸
との反応により調製され得る。Ｘ＝尿素の場合のスキー
ムＡのベンゾニトリル誘導体は、アルキル酸のジフェニ
ルホスホリルアジド［（PhO）2PON3］との反応［S.Yama
da,K.NinomiyaおよびT.Shioiri、Tetrahedron Lett.234
3（1973）;P.A.S.Smith、Org.React.Vol.3,337（194
6）;J.H.Saunders,R.J.Slocombe、Chem.Rev.,V.43,203
（1948）］、続いて適切に置換された遊離のβ−アミノ
エステルを用いる中間体イソシアネートの捕捉により調
製され得る。ｐ＝０である場合のスキームＢのベンゾニ
トリルは、スキームＣに例示されるように、スキームＢ
のラクタムのリチウムビストリメチルシリルアミドによ
り脱プロトン化、および続いて適切に置換されたオメガ
ハロアルカノエートとの反応により調製され得る。
βアミノ酸は、購入することもでき、またスキームＤ
に例示されるように既知の方法を使用して商業的に入手
可能な出発材料から調製することもできる。ラセミ体の
ベータアリールベータアミノ酸は、スキームＤ−方法１
に示されるように、適切なアリールアルデヒド、マロン
酸および酢酸アンモニウムから調製され得る［Johnson
およびLivak、J.Am.Chem.Soc.299（1936）］。ラセミ体
のベータアルキルベータアミノ酸は、スキームＤ−方法
２に示されるように、対応するアルケンおよびクロロス
ルフォニルイソシアネート（CSI）から、ベータラクタ
ム中間体を経て調製され得る［W.A.Szabo、Aldrichimic
a Acta 23（1977）;R.Graf Angew.Chem.Internat.Edit.
172（1968）］。ベータラクタムは、スキームＤに示さ
れるようにエタノール中の無水塩酸を用いた処理により
エチルエーテルに開環可能である。例えば、1,3−ブタ
ジエンが、CSIとの反応に付されて対応するビニルベー
タラクタムが形成され、続いて例１にて使用されるよう
にエタノール中の無水HClを用いて開環される。ラセミ
体ベータアミノエステルを形成するための別法は、スキ
ームＤ方法３に示されている。親核性試薬は、４−ベン
ゾイルオキシ−２−アゼチジノンに添加され得、エタノ
ール中の無水HClによる処理の後に種々の３−置換ベー
タアミノエステルを与える。例えば、４−ベンゾイルオ
キシ−２−アゼチジノンは、アリルトリメチルシランと
ルイス酸触媒［四塩化チタン−K.,Prasad等、Vol.19、H
eterocycles 2099（1982）］下に反応に付されうる。
ラセミ体ベータアミノ酸は、文献中に記載された古典的
方法を使用して分割されうる［E.Fischer,H.Scheibler,
R.groh,Ber.2020（1910）;E.Fischer.H.Scheibler,Anna
len 337（1911）］。
カイラルベータアミノ酸は、下記の方法を含む多くの
異なる手段にて調製され得る：スキームＤ方法４に示さ
れるようにArndt−Eistert反応を使用するアルファアミ
ノ酸のホモロゲート［MeierおよびZeller、Angew.Chem.
Int.Ed.Eng.32−43（1975）］［M.Rodriguez等、Tetrah
edron Lett.5153（1990）;W.J.Greenlee、J.Med.Chem.4
34（1985）およびそれに記載の文献］；スキームＤ方法
５に示されるようにカイラル付加基を有するアルファ，
ベータ不飽和エステルに対するアミンの付加を通して
［J.d′AngeloおよびJ.Maddaluno、J.Am.Chem.Soc.8112
−14（1986）］；スキームＤ、方法６に示されるように
デヒドロアミノ酸のエナンチオマー選択的水素添加を通
して［Asymmetric Synthesis,Vol.5（J.D.Morrison編）
Academic Press,New York,1985参照］；スキームＤ、方
法７に示されるようにアルファ，ベータ不飽和エステル
に対するエナンチオマー的に純粋なアミンの付加による
［S.G.DaviesおよびO.Ichihara、Tetrahedron:Asymmetr
y、183−186（1991）参照］。種々の２−置換ベータア
ミノエステルは、スキームＤ、方法８に例示されるよう
に、Seebachおよび共同研究者の方法［V.H.Estermannお
よびD.Seebach、Helvetica Chimica Acta、V.71,1824
（1988）］において、カルボベンジルオキシ保護β−ア
ミノエステルを2.2当量のリチウムジイソプロピルアミ
ド（LDA）と共に処理し、続いて親電子性試薬（ハロゲ
ン化アルキル、アルデヒド、アゾ化合物、またはα，β
−不飽和ニトロ）にてクェンチングすることにより調製
され得る。別法において、エノレートの２−スルフォニ
ルオキサジリジンによるクェンチングは、α−ヒドロキ
シエステルを与える（Davis等、JOC、（1984）49,3243
−3244）。
代表的なピロリジノン含有化合物の合成は、スキーム
Ｅに概略が示される。商業的に入手可能なアミノベンゾ
ニトリル（Aldrich）を、４−ブロモブチルクロライド
にてアシル化して、アミド１を得る。この生成物の水素
化ナトリウムによる処理は、ラクタム２を与える。ラク
タムのアルキル化（LiHMDS,t−ブチルブロモアセテー
ト）、および該ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ピロ
リジノン酢酸誘導体４を与える。該酸をN,N′−ジスク
シンイミジルカルボネート（DSC）を用いて活性エステ
ルを変換し、次いで種々のβ−アミノ酸と結合させる。
この例においては、（3S）−エチル ３−アミノ−４−
ペンテノエートを使用して、結合された生成物５を得
る。ベンゾニトリルのベンズアミジン６への変換は、３
つの工程順序（H2S、次いでMe I、次いでNH4OAc）を使
用して達成される。エチルエステルのブタ肝臓エステラ
ーゼを用いる酵素的加水分解は、所望の目標物７を与え
る。
ピロリジノン酢酸４の分割は、スキームＦに例示さ
れ、α−メチル−ベンジルアミン塩のアセトニトリルか
らの結晶化により達成される。ジアステレオマー対を9
1:9の比まで富有化させるために12回の再結晶が必要で
あった。４の（＋）酸および（−）酸は、それぞれ（3
S）−エチル ３−アミン−４−ペンテノエートに結合
し、スキームＥにおいて前述したように最終生成物（例
えば、（＋）−４を使用して7a）まで運ばれる。
ピロリジン尿素系の合成は、スキームＧに記述され
る。商業的に入手可能なα−アミノ−γ−ブチロラクト
ン（Aldrich）をBoc保護ラクトン９（Boc2O,N−メチル
モルホリン）に変換した。この材料および４−アミノベ
ンゾニトリルの２当量のLiHMDSとの処理は、ヒドロキシ
アミド10を与えた。10のラクタム11への閉環（Ph3P,ジ
エチルアゾジカルボキシレート（DEAD））および粗生成
物の乾燥HCl/EtOAcによる処理は、良好な全体収率をも
ってα−アミノラクトンハイドロクロライド12を与え
た。12から尿素13の１容器合成を、スキームＥに記述さ
れる方法に従って、トリホスゲン［H.EckertおよびB.Fo
rsten、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.894−895（1987）］お
よびEtN（ｉ−Pr）２、次いで（3S）−エチル ３−ア
ミノ−４−ペンテノエート/EtN（ｉ−Pr）２を順次使用
して、最終生成物15に至るまで採用した。
スキームＨは、ピロリジノン−ヘキサン酸誘導体の合
成のために使用される方法を例示するものである。商業
的に入手可能な（Ｓ）−（−）−β−シトロネロール16
（Aldrich）を、アルコールの保護（tert−ブチルジメ
チルシリルクロライド（TBDMSCl）、イミダゾール）、
および続いてオゾン分解により、水素化ホウ素の仕上げ
をもってアルコール17に変換した。２（LiHMDS）のリチ
ウムエノレートをアルキル化するために、ヨウ化物18
（I2、イミダゾール、Ph3P）を使用した。シリルエーテ
ルの切断は、アルコール19を、カイラルジアステレオマ
ーの混合物として与えた。ジョーンズ酸化は、酸20を与
え、これをスキームＥに記述される方法に従って最終生
成物21に変換した。
以下の例は本発明の例示を提供するもので、範囲を何
ら限定することを意図するものではない。当業者は、以
下の調製方法の条件および工程の既知の変更が、本発明
の化合物の調製に使用されうることを容易に理解するで
あろう。
例１ エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンテノエート A.N−（４−シアノフェニル）−４−ブロモブタンアミ
ドの調製 窒素下で氷浴中にて冷却された100mLのCH2Cl2中の４
−アミノベンゾニトリル（12.7g、108mmol）およびトリ
エチルアミン（13.1g、129mmol）の撹拌溶液に、シリン
ジを介して４−ブロモブチリルクロライド（24g、129mm
ol）を添加した。該反応混合物を室温まで昇温させた。
２時間後、該混合物をCH2Cl2にて希釈し、1NのNaHSO4、
飽和NaClにて洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。ヘ
キサンによるトリチュレートにて27.7g（96％）の生成
物を淡黄色の固体として得、次の反応に直接に使用し
た:H NMR（d6−DMSO）δ 2.14（m,2H）、2.56（t,J＝
7Hz,2H）、3.61（t,J＝7Hz,2H）、7.75（d,J＝8Hz,2
H）、7.81（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C11H11N2OBrについての理論値:C、49.46;H、4.
15;N、10.49 実験値:C、49.73;H、4.25;N、10.54 B.1−（４−シアノフェニル）−２−ピロリドンの調製 150mLのTHF中の工程Ａの生成物（27.7g、104mmol）の
撹拌溶液に、NaH（4.77g、119mmol）（鉱油中の60％ w
/w分散物）を添加した。該反応物を環境温度にて3.5時
間撹拌し、次いでEtOAcにて希釈し、希HClにて洗浄し
た。有機相を更に飽和NaClにて洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）濃縮した。固体残渣をEtOAc/Et2Oから再結晶して12.
2g（63％）の生成物を得た:H NMR（CDCl3）δ 2.22
（m,2H）、2.66（m,2H）、3.88（m,2H）、7.65（d,J＝8
Hz,2H）、7.80（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C11H10N2Oについての理論値:C、70.95;H、5.4
1;N、15.04 実験値:C、70.72;H、5.67;N、15.04 C.t−ブチル １−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニル−３−アセテートの調製 窒素雰囲気下、−75℃にて50mLの乾燥THF中の工程Ｂ
の生成物（1.86g、10mmol）の撹拌溶液に、LiHMDS（THF
10mL中に1M）をシリンジを介して滴々添加した。15分後
に、4mLの乾燥HMPAを添加し、続いてｔ−ブチルブロモ
アセテート（1.95g、10mmol）をシリンジを介して迅速
に添加した。−75℃にて更に15分後、反応混合物を希HC
lに注入し、EtOAcにて抽出（2X）した。有機画分を合わ
せ、水、飽和NaClにて洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮
した。固体残渣を熱Et2Oにてトリチュレートし、次いで
ジイソプロピルエーテルにて沈殿させて2.1g（70％）の
生成物を得た:H NMR（CDCl3）δ 1.45（s,3H）、1.95
（m,1H）、2.50（m,2H）、2.85（m,2H）、3.03（m,1
H）、3.38（m,2H）、7.64（d,J＝8Hz,2H）、7.81（d,J
＝8Hz,2H）。
D.1−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−３−ピロ
リジニル−３−酢酸の調製 工程Ｃの生成物（1.8g、6mmol）を、20mLのTFA/H2O
（9:1）に溶解し、室温にて２時間撹拌した。該反応物
を破砕した氷上に注いだ。沈殿を濾過し、水にて洗浄
し、乾燥させて1.42g（97％）の生成物を得、次の工程
に直接に使用した:H NMR（CDCl3）δ 1.96（m,1H）、
2.48−2.63（m,2H）、2.95（m,1H）、3.07（m,1H）、3.
85（m,2H）、7.66（d,J＝8Hz,2H）、7.80（d,J＝8Hz,2
H）。
E.［１−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−３−ピ
ロリジニル］アセチル−（3S）−ビニル−β−アラニン
エチルエステルの調製 4mLのDMF/ピリジン（1:1）中の、工程Ｄの生成物（50
0mg、2.05mmol）およびDMAP（50mg）の撹拌溶液に、N,
N′−ジスクシンイミジルカルボネート（DSC）（525m
g、2.05mmol）を添加した。室温にて15分間撹拌後、エ
チル（3S）−ビニル−β−アラニン塩酸塩（368mg、2.0
5mmol）、続いてトリエチルアミン（207mg、2.05mmol）
を添加した。室温にて更に30分間撹拌後、該反応物を飽
和NaHCO3に注入し、EtOAcにて抽出した。有機層を希HCl
にて洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮して、760mg（100
％）の生成物を得、これは静置とするとロウ状の固体を
与えた:H NMR（CDCl3）δ 1.25（m,3H）、1.98（m,1
H）、2.93−2.57（m,2H）、2.63（m,2H）、2.81（m,1
H）、3.10（m,1H）、3.83（m,2H）、4.14（q,J＝7Hz,2
H）、4.86（m,1H）、5.10−5.27（m,2H）、5.84（m,1
H）、7.65（d,J＝8Hz,2H）、7.80（d,J＝8Hz,2H）。
F.エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］−４−ペンテノエートの調製 硫化水素を、10mLのピリジン中の工程Ｅの生成物（75
6mg、2.05mmol）およびトリエチルアミン（1.24g、12.3
mmol）の溶液に、室温にて５分間バブリングした。該反
応物に栓をし、室温にて一夜撹拌した。該反応物を希HC
lに注入し、黄色沈殿を濾過し、水にて洗浄し、乾燥さ
せた。アセトン（15mL）中の得られたチオアミドに、ヨ
ウ化メタン（4.36g、31mmol）を添加し、該反応物を窒
素下、65℃にて35分間撹拌した。減圧下での溶媒の除去
は、粗製のチオイミデートハイドロアイオダイドを与え
た。この黄色の残渣に、無水酢酸アンモニウム（315m
g、4.1mmol）およびMeOH（15mL）を添加した。該混合物
を窒素下で、65℃にて3.5時間撹拌し、次いで濃縮し
た。残渣を、Water（商標）Ｃ−18Delta Pakカラム上
で、0.05％TFA/水：アセトニトリル勾配（30分間で95％
の0.05％TFA/水：アセトニトリルから、60％の0.05％TF
A/水：アセトニトリルまで）を使用する逆相クロマトグ
ラフィにより精製して、280mg（27％）の標記化合物をT
FA塩として得た。
元素分析C22H27N4O6F3・0.33H2Oについての理論値:C、5
2.17;H、5.51;N、11.06 実験値:C、52.16;H、5.36;N、11.06 例２ ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンテン酸モノハイドロクロライドの調
製 15mLの0.1M、pH7.4のリン酸緩衝溶液および0.2mLのア
セトニトリル中の例１工程Ｆの生成物（503mg、1.0mmo
l）の懸濁物に、ブタ肝臓エステラーゼ懸濁物（0.9mL）
を添加した。該反応物を室温にて２日間撹拌した。両性
イオン生成物を濾過し、水にて洗浄し、乾燥させた。白
色固体をMeOHに懸濁し、2NのHCl（0.55mL）の添加し
た。得られた溶液を蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリ
ルにてトリチュレートし、275mg（70％）の生成物を塩
酸塩として得た：（m.p.153−156℃）。
元素分析C18H23N4O4Cl・1/2H2Oについての理論置:C、5
3.53;H、5.99;N、13.87;Cl、8.78 実験値:C、53.49;H、6.05;N、13.71;Cl、8.63。
例３ エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンテノエート，エナンチオマー富
有化異性体Ａ A.（−）−１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジ
ノン−３−酢酸の調製熱アセトニトリル（100mL）中の
例１工程Ｄの生成物（970mg、3.97mmol）の溶液に、
（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミン（481m
g、3.97mmol）を添加した。アセトニトリルからの12回
の再結晶の後に、320mgのカイラル塩を得た（［α］D 25
＝−40.4゜MeOH）（m.p.171−174℃）。遊離酸をEtOAc
と希HClとの間の分配により遊離させた（［α］D 25＝−
34.4゜MeOH）（m.p.193−194℃）。エナンチオマー的過
剰（82％e.e.）を、Chiralpak−OD−Ｒカラム上で、30/
70アセトニトリル/0.05M Na過塩素酸塩、2.5pH（流速
＝0.5mL/分）を使用するカイラルHPLC分析により測定し
た。
B.［１−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−３−ピ
ロリジニル］アセチル−（3S）ビニル−β−アラニンエ
チルエステル，エナンチオマー富有化異性体Ａ 標記の化合物を、例１、工程Ｅと同様な方法にて工程
Ａの生成物（240mg、0.98mmol）から調製し、360mg（99
％）の生成物を得た。
元素分析C20H23N3O4についての理論値:C、65.02;H、6.2
8;N、11.38 実験値:C、64.89;H、6.29;N、11.36 C.エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］−４−ペンテノエート，エナンチオマー
富有化異性体Ａ 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にて工程
Ｂの生成物（350mg、0.95mmlo）から調製し、逆相クロ
マトグラフィの後に260mg（58％）の生成物をTFA塩とし
て得た［m.p.232−233℃（分解）］。
元素分析C22H27N4O6F3についての理論値:C、52.80;H、
5.44;N、11.20 実験値:C、52.64;H、5.54;N、11.19。
例４ 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−４−ペンテン酸，モノハイドロクロライド，エナ
ンチオマー富有化異性体Ａ 標記の化合物を、例２と同様な方法にて先行する例の
生成物（250mg、0.50mmol）から調製し、182mg（92％）
の生成物を得た［m.p.113−115℃（分解）］。
元素分析C18H23N4O4Cl・1/2H2Oについての理論値:C、5
3.53;H、5.99;N、13.87 実験値:C、53.78;H、6.22;N、13.47。
例５ エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンテノエート，エナンチオマー富
有化異性体Ｂ A.（＋）−１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジ
ノン−３−酢酸の調製 標記の化合物を、例２工程Ａと同様な方法において、
（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミンを（Ｒ）
−（＋）−α−メチル−ベンジルアミンに代えて、例１
の工程Ｄの生成物（1.93g、7.91mmol）から調製し、640
mgのカイラル塩を得た（［α］D 25＝＋37.3゜MeOH）
（m.p.171−174℃）。遊離酸をEtOAcと希HClとの間の分
配により遊離させた（［α］D 25＝＋29.3゜MeOH）（m.
p.190−191.5℃）。エナンチオマー的過剰（82％e.e.）
を、chiralpak−OD−Ｒカラム上で、30/70アセトニトリ
ル/0.05M Na過塩素酸塩、2.5pH（流速＝0.5mL/分）を
使用するカイラルHPLC分析により測定した。
B.［１−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−３−ピ
ロリジニル］アセチル−（3S）ビニル−β−アラニンエ
チルエステル，エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例１、工程Ｅの同様な方法にて工程
Ａの生成物（365mg、1.50mmol）から調製し、CH2Cl2/メ
チルｔ−ブチルエーテルから再結晶後、450mg（81％）
の生成物を得た（m.p.130−131℃）（［α］D 25＝＋46.
9゜MeOH）。
元素分析C20H23N3O4についての理論値:C、65.02;H、6.2
8;N、11.38 実験値:C、65.09;H、6.31;N、11.37。
C.エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］−４−ペンテノエート，エナンチオマー
富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にて工程
Ｂの生成物（500mg、1.22mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィの後に310mg（51％）の生成物をTFA塩とし
て得た［m.p.217−218℃（分解）］。
元素分析C22H27N4O6F3についての理論値:C、52.80;H、
5.44;N、11.20 実験値:C、52.55;H、5.44;N、11.06。
例６ 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−４−ペンテン酸，エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例２と同様な方法にて例５工程Ｃの
生成物（125mg、0.25mmol）から調製し、72mg（73％）
の生成物を得た［m.p.135−137℃（分解）］。
元素分析C18H23N4O4Cl・1.33H2Oについての理論値:C、5
1.62;H、6.18;N、13.38 実験値:C、51.85;H、5.83;N、13.67。
例７ エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］プロピオネート A.1−［４−（チオカルボキサミド）フェニル］−２−
ピロリジノン−３−酢酸の調製 硫化水素を、12mLのピリジン中の例１工程Ｄの生成物
（2.25g、9.20mmol）およびトリエチルアミン（5.57g、
55.2mmol）の溶液に、室温にて５分間バブリングした。
該反応物に栓をし、室温にて一夜撹拌した。該反応物を
希HClに注入し、黄色沈殿を濾過し、水にて洗浄し、乾
燥させて2.40g（94％）の黄色生成物を得、次の反応に
直接に使用した:H NMR（d6−DMSO）δ 1.86（m.1
H）、2.34（m,1H）、2.47（m.1H）、2.69（m,1H）、2.9
7（m.1H）、3.82（m,2H）、7.73（d,J＝8Hz,2H）、7.98
（d,J＝8Hz,2H）、9.53（br.s,1H）、9.76（br.s,1
H）。
B.3−［［［１−［４−（チオカルボキサミド）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］プロピオン酸の調製 標記の化合物を、例１工程Ｅと同様な方法において、
エチル（3S）−ビニル−β−アラニン塩酸塩をエチルβ
−アラニン塩酸塩に代えて、工程Ａの生成物（500mg、
1.8mmol）から調製し、440mg（65％）の生成物を得た:H
NMR（d6−DMSO）δ 1.19（t,J＝7Hz,3H）、1.78（m,
1H）、2.25（m,2H）、2.46（t,J＝7Hz,2H）、2.58（m,1
H）、2,93（m,1H）、3.29（m,2H）、3.80（m,2H）、4.0
7（q,J＝7Hz,2H）、7.72（d,J＝8Hz,2H）、7.97（d,J＝
8Hz,2H）。
C.エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］プロピオネートの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にて工程
Ｂの生成物（440mg、1.06mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィの後に260mg（52％）の生成物をTFA塩とし
て得た:H NMR（d6−DMSO）δ 1.19（t,J＝7Hz,3H）、
1.81（m,1H）、2.29（m,2H）、2.46（t,J＝7Hz,2H）、
2.58（m,1H）、2,98（m,1H）、3.28（m,2H）、3.83（m,
2H）、4.07（q,J＝7Hz,2H）、7.87（d,J＝8Hz,2H）、7.
93（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C20H25N4O6F3・0.25H2Oについての理論値:C、5
0.16;H、5.37;N、11.70 実験値:C、50.02;H、5.22;N、11.51。
例８ ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］プロピオン酸 標記の化合物を、例２と同様な方法にて例７の工程Ｃ
の生成物（100mg、0.21mmol）から調製し、逆相クロマ
トグラフィの後に60mg（64％）の生成物を得た:H NMR
（d6−DMSO）δ 1.81（m,1H）、2.28（m,2H）、2.39
（t,J＝7Hz,2H）、2.58（m,1H）、2,96（m,1H）、3.25
（m,2H）、3.83（m,2H）、7.85（d,J＝8Hz,2H）、7.92
（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C18H21N4O6F3・0.25H2Oについての理論値:C、4
7.95;H、4.81;N、12.43 実験値:C、47.82;H、4.84;N、12.21。
例９ エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］ブタノエート A.エチル ３−［［［１−［４−（チオカルボキサミ
ド）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］ブタノエートの調製 標記の化合物を、例７、工程Ｂと同様な方法におい
て、β−アラニンエチルエステル塩酸塩に代えて３−メ
チル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（260mg、1.5
4mmol）を用い、例７、工程Ａの生成物から調製し、410
mg（75％）の生成物を得た:H NMR（d6−DMSO）δ 1.0
9（m,3H）、1.18（t,J＝7Hz,3H）、1.78（m,1H）、2.15
−2.61（m,4H）、2.93（m,1H）、3.80（m,2H）、4.00−
4.17（m,3H）、7.72（d,J＝8Hz,2H）、7.97（d,J＝8Hz,
2H）。
B.エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］ブタノエートの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にてこの
例の工程Ａの生成物（400mg、1.03mmol）から調製し、
逆相クロマトグラフィの後に180mg（36％）の生成物をT
FA塩として得た:H NMR（d6−DMSO）δ 1.09（m,3
H）、1.18（t,J＝7Hz,3H）、1.81（m,1H）、2.20−2.60
（m,4H）、2.96（m,1H）、3.83（m,2H）、4.05（q,J＝7
Hz,2H）、4.05（q,J＝7Hz,2H）、4.10（m.1H）、7.85
（d,J＝8Hz,2H）、7.92（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C21H27N4O6F3についての理論値:C、51.64;H、
5.57;N、11.47 実験値:C、51.67;H、5.65;N、11.36。
例10 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］ブタン酸 標記の化合物を、例２と同様な方法にて例９の工程Ｂ
の生成物（100mg、0.21mmol）から調製し、逆相クロマ
トグラフィの後に55mg（58％）の生成物を得たＨ NMR
（d6−DMSO）δ 1.09（m,3H）、1.72（m,1H）、2.20−
2.60（m,4H）、2.96（m,1H）、3.83（m,2H）、4.08（m,
1H）、7.85（d,J＝8Hz,2H）、7.92（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C17H22N4O4・1.2TFA・H2Oについての理論値:
C、46.49;H、5.07;N、11.18 実験値:C、46.75;H、4.81;N、10.92。
例11 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−フェニルプロピオネート A.エチル ３−［［［１−［４−（チオカルボキサミ
ド）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］−３−フェニルプロピオネートの調製 標記の化合物を、例７、工程Ｂと同様な方法におい
て、β−アラニンエチルエステル塩酸塩に代えて３−フ
ェチル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（355mg、
1.54mmol）を用い、例７、工程Ａの生成物から調製し、
460mg（73％）の生成物を得た:H NMR（d6−DMSO）δ
1.13（t,J＝7Hz,3H）、1.78（m,1H）、2.15−2.45（m,2
H）、2.63（m,1H）、2.75（d,J＝8Hz,2H）、2.93（m,1
H）、3.78（m,2H）、4.02（m,2H）、5.24（m,2H）、7.2
0−7.38（m,5H）、7.72（d,J＝8Hz,2H）、7.97（d,J＝8
Hz,2H）。
B.エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］−３−フェニルプロピオネートの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にてこの
例の工程Ａの生成物（450mg、0.99mmol）から調製し、
逆相クロマトグラフィの後に250mg（46％）の生成物をT
FA塩として得た:H NMR（d6−DMSO）δ 1.13（t,J＝7H
z,3H）、1.79（m,1H）、2.15−2.40（m,2H）、2.63（m,
1H）、2.66（d,J＝8Hz,2H）、2.95（m,1H）、3.80（m,2
H）、4.03（q,J＝7Hz,2H）、5.24（m,2H）、7.20−7.38
（m,5H）、7.87（d,J＝8Hz,2H）、7.90（d,J＝8Hz,2
H）。
元素分析C26H29N4O6F3・0.5H2Oについての理論値:C、5
5.81;H、5.40;N、10.01 実験値:C、56.00;H、5.33;N、9.97。
例12 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−フェニルプロピオン酸 標記の化合物を、例２と同様な方法にて例11の工程Ｂ
の生成物（100mg、0.21mmol）から調製し、逆相クロマ
トグラフィの後に53mg（56％）の生成物を得た:H NMR
（400MHz,d6−DMSO）δ 1.80（m,1H）、2.15−2.45
（m,2H）、2.63（m,1H）、2.68（d,J＝8Hz,2H）、2.95
（m,1H）、3.80（m,2H）、5.22（m,2H）、7.20−7.38
（m,5H）、7.84（d,J＝8Hz,2H）、7.91（d,J＝8Hz,2
H）。
元素分析C22H24N4O4・1.3TFA・H2Oについての理論値:
C、51.41;H、4.79;N、9.75 実験値:C、51.21;H、4.53;N、9.49。
例13 エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
セチル］アミノ］−４−ペンチノエート A.エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（シアノフェニ
ル）］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］ア
ミノ］−４−ペンチノエートの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｅと同様な方法におい
て、［（3S）−ビニル］−β−アラニンエチルエステル
塩酸塩に代えて［（3S）−エチニル］−β−アラニンエ
チルエステル塩酸塩（250mg、1.41mmol）を用いて調製
し、450mg（87％）の生成物を得た:H NMR（CDCl3）δ
1.27（m,3H）、1.96（m,1H）、2.27（m,1H）、2.42−
2.58（m,2H）、2.63−2.85（m,3H）、3.08（m,1H）、3.
83（m,2H）、4.18（m,2H）、5.12（m,1H）、7.64（d,J
＝8Hz,2H）、7.80（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C20H21N3O4についての理論値:C、65.38;H、5.7
6;N、11.41 実験値:C、65.13;H、6.15;N、11.34。
B.エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノ
メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
アセチル］アミノ］−４−ペンチノエートの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にて工程
Ａの生成物（135mg、0.40mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィの後に85mg（43％）の生成物をTFA塩とし
て得た:H NMR（d6−DMSO）δ 1.18（m,3H）、1.72
（m,1H）、2.24−2.38（m,2H）、2.53−2.64（m,3H）、
2.98（m,1H）、3.23（m,1H）、3.83（m,2H）、4.05（m,
2H）、4.85（m,2H）、7.86（d,J＝8Hz,2H）、7.93（d,J
＝8Hz,2H）。
例14 ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンチン酸 標記の化合物を、例２と同様な方法にて工程Ｂの生成
物（50mg、0.10mmol）から調製し、逆相クロマトグラフ
ィの後に35mg（75％）の生成物を得た:m.p.200−203℃
（分解）;H NMR（d6−DMSO）δ 1.71（m,1H）、2.24
−2.38（m,2H）、2.53−2.64（m,3H）、2.98（m,1H）、
3.23（m,1H）、3.83（m,2H）、4.85（m,1H）、7.86（d,
J＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C20H21N4O6・1H2Oについての理論値:C、50.10;
H、4.63;N、11.69 実験値:C、50.01;H、4.53;N、11.57。
例15 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌア
ラニン，エチルエステル A.エチル ３−アミノ−（2S）−（フェニルメトキシカ
ルボニルアミノ）プロピオネート塩酸塩の調製 30mLの飽和HCl/EtOH中の、Ｎα−Ｚ−Ｌ−2,3−ジア
ミノプロピオン酸（2.00g、8.40mmol）の溶液を、室温
にて一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEt3Oにてトリ
チュレートして2.4g（96％）の生成物を得た。:H NMR
（CD3OD）δ 1.24（t,J＝7Hz,3H）、3.24（dd,J＝8.13
Hz,1H）、3.45（dd,J＝5.13Hz,1H）、4.22（q,J＝8Hz,2
H）、4.48（m,1H）、5.14（s,2H）、7.28−7.41（m,5
H）。
B.3（Ｓ）−［［［１−［４−（シアノフェニル）］−
２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミノ］−
Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニ
ン，エチルエステルの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｅと同様な方法にて工程
Ａの生成物（530mg、1.76mmol）から調製し、665mg（85
％）の生成物を得た:H NMR（CDCl3）δ 1.28（t,J＝7
Hz,3H）、1.92（m,1H）、2.45（m,2H）、2.68（m,2
H）、3.04（m,1H）、3.68（m,2H）、3.79（m,2H）、4.1
8（m,2H）、4.43（m,1H）、5.09（m,2H）、7.35（m,5
H）、7.57（m,2H）、7.78（m,2H）。
C.3（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−アラニン，エチルエステルの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にてこの
例の工程Ｂの生成物（650mg、1.32mmol）から調製し、
逆相クロマトグラフィの後に400mg（48％）の生成物をT
FA塩として得た： 元素分析C28H32N5O8F3・1/2H2Oについての理論値:C、5
3.16;H、5.26;N、11.07 実験値:C、53.12;H、5.09;N、10.99。
例16 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌア
ラニン 標記の化合物を、例２と同様な方法にて例14の工程Ｃ
の生成物（100mg、0.16mmol）から調製し、逆相クロマ
トグラフィの後に62mg（64％）の生成物を得た:H NMR
（d6−DMSO）δ 1.88（m,1H）、2.30−2.45（m,2H）、
2.73（m,1H）、3.03（m,1H）、3.47（m,1H）、3.73（m,
1H）、3.83（m,2H）、4.38（m,1H）、5.09（m,2H）、7.
20−7.39（m,5H）、7.81（d,J＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝
8Hz,2H）。
元素分析C26H28N5O8F3・1.5H2Oについての理論値:C、5
0.16;H、5.02;N、11.20 実験値:C、50.18;H、4.89;N、10.79。
例17 エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］アミノ］−４−ペンテノエート A.3−［（1,1−ジメチル）エトキシカルボニルアミノ］
テトラヒドロフラン−２−オンの調製 5mLのH2O中の、α−アミノ−γブチロラクトン（1.82
g、10mmol）の溶液に、Boc2O（10mLのジオキサン中）お
よびＮ−メチルモルホリン（1.01g、10mmol）を順次添
加した。該反応物を室温にて３時間撹拌し、2N HClに
て酸性化し、飽和NaClに希釈し、EtOAcにより抽出し
た。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。残渣をヘ
キサンにてトリチュレートして1.85g（92％）の生成物
を得た（m.p.113−114.5℃）。
元素分析C9H15NO4についての理論値:C、53.72;H、7.51;
N、6.96 実験値:C、53.48;H、7.70;N、6.85。
B.N−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−２−
［（1,1−ジメチル）エトキシカルボニルアミノ］ブタ
ンアミドの調製 THF（20ml）中の工程Ａの生成物（1.52g、7.56mmol）
およびアミノベンゾニトリル（892mg、7.56mmol）の溶
液に、LiHMDS （THF中の1M溶液15mL、15mmol）を添加し、室温にて30
分間撹拌した。該溶液を希HClに注入し、EtOAcにて抽出
（2X）し、飽和NaClにて洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、
濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィ（3:1 E
tOAc/ヘキサン、次いでEtOAc）は、2.45g（90％）の生
成物を与えた:H NMR（CDCl3）δ 1.47（s,9H）、1.87
（m,1H）、2.16（m,1H）、3.86（m,2H）、4.54（m,1
H）、7.61（d,J＝8Hz,2H）、7.69（d,J＝8Hz,2H）。
C.3−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−２−ピロ
リジノン塩酸塩の調製乾燥THF（30mL）中の、工程Ｂの
生成物（2.36g、7.40mmol）およびトリフェニルホスフ
ィン（2.13g、8.14mmol）の溶液に、窒素下、−40℃に
てジエチルアゾジカルボキシレート（1.48g、8.51mmo
l）を添加した。氷浴を外し、該溶液を環境温度にて１
時間撹拌した。該反応物を濃縮し、EtOAc（70mL）に再
溶解した。乾燥HClガスを、室温にて５分間溶液中にバ
ブリングし、該溶液を更に45分間撹拌した。得られた沈
殿を濾過し、EtOAcにて洗浄し、乾燥させて1.50g（85
％）の生成物を得た:H NMR（CDCl3/CD3OD）δ 2.33
（m,1H）、2.81（m,1H）、3.97（m,2H）、4.23（m,1
H）、7.73（d,J＝8Hz,2H）、7.86（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C11H12N3OCl・0.33H2Oについての理論値;C、5
4.23;H、5.24;N、17.25 実験値:C、54.65;H、5.19;N、17.25。
該生成物を、飽和NaHCO3とEtOAcとの間で分配させて
遊離塩基に変換し、濃縮し、次の反応に直接に使用し
た。
D.［１−）（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン
−３−アミノカルボニル］−［（3S）ビニル］−β−ア
ラニンの調製 1,2−ジクロロエタン（1mL）中のトリホスゲン（42m
g、0.14mmol）の溶液に、1,2−ジクロロエタン（2mL）
中の工程Ｃの生成分（85mg、0.42mmol）およびジイソプ
ロピエチルアミン（108mg、0.84mmol）の溶液を添加し
た。環境温度にて30分間撹拌後、固体の（3S）−ビニル
−β−アラニン塩酸塩（76mg、0.42mmol）、および生の
ジイソプロピルエチルアミン（54mg、0.42mmol）を順次
添加した、該反応物を65℃にて２時間撹拌し、希HCl中
に注入し、EtOAcにて抽出した。有機画分を乾燥させ（M
gSO4）、シリカゲル床を通して濾過し（EtOAc）、濃縮
した。残渣の、Et2Oからのトリチュレートおよび濾過
は、110mg（70％）の生成物を与えた（m.p.113−115
℃）。
元素分析C19H22N4O4についての理論値;C、61.61;H、5.9
9;N、15.13 実験値;C、61.61;H、5.62;N、15.21。
E.エチル 3S−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］−４−ペンテノエートの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にて工程
Ｄの生成物（440mg、1.19mmol）から調製し、306mg（59
％）の生成物［m.p.203−205℃（分解）］を得た。1H
NMR（300MHz、d6−DMSO）δ 1.18（t,J＝7Hz,3H）、1.
96（m,1H）、2.35−2.55（m,3H）、3.80（m,2H）、4.06
（q,J＝7Hz,2H）、4.39−4.56（m,2H）、5.03−5.18
（m,2H）、5.84（m,1H）、7.87（d,J＝8Hz,2H）、7.92
（d,J＝8Hz,2H）。
例18 ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
カルボニル］アミノ］−４−ペンテン酸 標記化合物を、例２と同様な方法により、例17、工程
Ｅの生成物（280mg、0.56mmol）から調製し、160mg（72
％）の生成物をHCl塩［m.p.185−187℃（分解）］とし
て得た。元素分析C17H22N5O4Cl.1.1H2Oについての理論
値:C、49.12;H、5.87;N、16.85 実験値:C、49.01;H、5.76;N、16.41。
例19 １−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−βＳ−
メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサン酸，モノ
クロライド A.［３（Ｓ）,7−ジメチルオクト−６−エニルオキシ］
（1,1−ジメチルエチル）（ジメチル）シランの調製 固体のTBDMSCl（5.06g、33.65mmol）を、5mLのDMF中
の（Ｓ）−（−）−β−シトロネロール（5.0g、32mmo
l）［Aldrich,［α］D 20＝−5.3゜（生）］およびイミ
ダゾール（4.60g、67.31mmol）の撹拌溶液に添加した。
室温にて一夜撹拌後、該反応物を水にて希釈し、ヘキサ
ンで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して9.0g（104
％）の粗生成物を得、次の反応に直接使用した、Ｈ NM
R（CDCl3）δ 0.06（s,6H）、0.90（m,12H）、1.17
（m,1H）、1.31（m,2H）、1.56（m,2H）、1.61（s,3
H）、1.69（s,3H）、1.99（m,2H）、3.65（m,1H）、5.1
1（m,1H）。
B.［６−ヒドロキシ［３（Ｓ）−メチルヘキシル］オキ
シ］（1,1−ジメチルエチル）（ジメチル）シランの調
製 30mLのCH2Cl2/MeOH（1:1）中の工程Ａの生成物（32mm
ol）の溶液を通して、−78℃にてオゾンを、青色が残存
するまでバブリングし、次いで酸素を青色が消失するま
でバブリングした。固体NaBH4（3.0g、80mmol）を添加
し、該反応物を０℃にて１時間、次いで室温にて１時間
撹拌した。該反応物を希HClに注入し、EtOAcにて抽出
し、飽和NaClにて洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し
て8.30g（105％）の粗生成物を得、次の反応に直接に使
用した:H NMR（CDCl3）δ 0.06（s,6H）、0.09（m,12
H）、1.19（m,1H）、1.56（m,4H）、3.64（m,4H）。
C.［６−アイオド−［３（Ｓ）−メチルヘキシル］オキ
シ］（1,1−ジメチルエチル）（ジメチル）シランの調
製 固体I2（2.79g、11mmol）を、乾燥THF（30mL）中の工
程Ｂの生成物（2.46g、10mmol）、イミダゾール（748m
g、11mmol）およびトリフェニルホスフィン（2.75g、1
0.5mmol）の撹拌溶液に滴々添加した。30分後に、追加
の0.5当量の各試薬を、反応を完結させるために添加し
た。30分後に、該反応混合物をヘキサン（60mL）にて希
釈し、溶離液（300mL）としてEt2O/ヘキサン（2:1）を
使用してシリカゲル床を通して濾過した。溶媒の除去に
より、2.70g（76％）の生成物を得た。Ｈ NMR（CDC
l3）δ 0.04（s,6H）、0.90（m,12H）、1.18−1.45
（m,3H）、1.58（m,2H）、1.86（m,2H）、3.64（m,2
H）。
D.［１−（４−シアノフェニル）−γＳ−メチル−２−
オキソ−３−ピロリジンヘキシルオキシ］（1,1−ジメ
チルエチル）（ジメチル）シランの調製 22mLのTHF/HMPA（10:1）中の例１、工程Ｂの生成物
（500mg、2.69mmol）の溶液に、窒素下、−75℃にてLiH
MDS（THF中の1M溶液2.7mL、2.7mmol）を添加した。５分
後、工程Ｃの生成物（982mg、2.69mmol）を生のままシ
リンジにて添加した。該反応物を２時間でゆっくり室温
まで昇温させ、希HClに注入し、EtOAcにより抽出した。
有機層を水、飽和NaClにて洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（35％
EtOAc/ヘキサン）により530mg（48％）の生成物を得た:
H NMR（CDCl3）δ 0.04（s,6H）、0.89（m,12H）、1.
18−1.68（m,8H）、1.77−2.00（m,2H）、2.37（m,1
H）、2.63（m,1H）、3.64（m,2H）、3.79（m,2H）、7.6
5（d,J＝8Hz,1H）、7.80（d,J＝8Hz,1H）。
E.1−（４−シアノフェニル）−γＳ−メチル−２−オ
キソ−３−ピロリジンヘキサノールの調製 THF（5mL）中の工程Ｄの生成物（530mg、1.28mmol）
の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（TH
F中の1M溶液3.8mL、3.80mmol）を添加した。室温にて３
時間撹拌後、該反応物をEtOAcにて希釈し、水（2X）、
飽和NaClにて順次洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2、次いでEt
OAc）は、310mg（81％）の生成物を与えた:H NMR（CDC
l3）δ 0.92（d,J＝7Hz,3H）、1.18−1.52（m,7H）、
1.77−2.00（m,2H）、2.37（m,1H）、2.63（m,1H）、3.
68（m,2H）、3.79（m,2H）、7.65（d,J＝8Hz,1H）、7.8
0（d,J＝8Hz,1H）。
F.1−（４−シアノフェニル）−βＳ−メチル−２−オ
キソ−３−ピロリジンヘキサン酸の調製 5mLのアセトン中のジョーンズ試薬（2.67M溶液を0.57
mL、1.53mmol）の溶液に、2mLのアセトン中の工程Ｅの
生成物（300mL、1mmol）をゆっくり添加した。室温にて
30分間後、反応物をEtOAcにて希釈し、水、飽和NaClに
て洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し320mg（100％）
の生成物を得た:H NMR（CDCl3）δ 1.00（d,J＝7Hz,3
H）、1.18−1.55（m,5H）、1.77−2.05（m,3H）、2.19
（m,1H）、2.32−2.43（m,2H）、2.63（m,1H）、3.79
（m,2H）、7.65（d,J＝8Hz,1H）、7.80（d,J＝8Hz,1
H）。
G.1−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−βＳ
−メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサン酸，モ
ノハイドロクロライドの調製 標記の化合物を、下記の仕上げについての修飾をもっ
て例１、工程Ｆと同様な方法にて工程Ｆの生成物（314m
g、1mmol）から調製した。溶媒の除去に次いで、残渣を
1mLの水、次いで15mLのアセトンにて処理し、沈殿した
両イオン性生成物を濾過し、アセトン（80mg）にて洗浄
した。この材料を2mLのMeOHに懸濁し、0.13mLの2N HCl
にて処理することによりHCl塩に変換した。得られた溶
液を蒸発させ、アセトンを用いてトリチュレートするこ
とにより固体化し、50mg（14％）の生成物を得た［m.p.
103−110℃（分解）］。
元素分析C18H26N3O3Cl・0.33H2Oについての理論値:C、5
7.83;H、7.19;N、11.24 実験値:C、58.07;H、7.30;N、10.73。
例20 エチル １−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］
−βＳ−メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサノ
エート，トリフルオロアセテート A.エチル １−（４−シアノフェニル）−βＳ−メチル
−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサノエートの調製 例19、工程Ｆの生成物（500mg、1.60mmol）の溶液
に、3mLのDMF中のCs2CO3（779mg、2.39mmol）およびヨ
ウ化エチル（373mg,2.39mmol）を添加した。室温にて一
夜撹拌後、該反応物をEtOAcにて希釈し、水、飽和NaCl
にて洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し510mg（93％）
の生成物を得た:H NMR（CDCl3）δ 0.96（d,J＝7Hz,3
H）、1.27（m,4H）、1.33−1.55（m,4H）、1.80−2.05
（m,3H）、2.13（m,1H）、2.25−2.45（m,2H）、2.62
（m,1H）、3.79（m,2H）、4.13（q,J＝7Hz,2H）、7.65
（d,J＝8Hz,2H）、7.80（d,J＝8Hz,2H）。
B.エチル １−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−βＳ−メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキ
サノエート，トリフルオロアセテート 標記化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にて工程Ａ
の生成物（510mg、1.49mmol）から調製し、逆相クロマ
トグラフィーの後に287mg（41％）の生成物をTFA塩とし
て得た［m.p.216−218℃（分解）］。
元素分析C22H30N3O5F3についての理論値:C、55.80;H、
6.39;N、8.87 実験値:C、55.89;H、6.56;N、8.87。
例21 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチ
ノエート 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル−（3S）−アミノ−４−ペンテノエートを
エチル ３−アミノ−５−トリメチルシリルペント−４
−イノエートに代え、および１−（４−シアノフェニ
ル）−２−ピロリジノン−３−酢酸を１−（４−シアノ
フェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸に代えて調製し
た。１−（４−シアノフェニル）−２−ピペリドン−３
−酢酸は、例１の工程Ａにおいて４−ブロモブチルクロ
ライドを５−ブロモバレリルクロライドに代えることに
より、例１の１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリ
ジノン−３−酢酸と同様な方法にて調製された。最終生
成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精製され、
標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）に
より確認された。δ −1.0,13.8,22.7,26.9,37.6,39.
2,40.7,39.6,51.6,61.1,70.6,77.8,119.0,127.3,128.4,
148.6,166.6,171.5,171.6,17.3。
例22 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてタブ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物はＣ NMR（CD3
OD）により確認された。δ −1.6,22.1,26.2,37.0,38.
5,40.7,39.1,39.8,51.0,70.6,77.8,119.0,126.7,128.4,
148.5,166.6,171.5,171.6,173.3。
例23 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンチノエート 例21の最終生成物（332g、0.772mmol）のTHF溶液（30
mL）に、２当量のテトラブチルアンモニウムフルオライ
ド（THF中の1M溶液の1.544mmol）を、アルゴン下、23℃
にて添加した。１時間後に反応混合物を減圧下で濃縮
し、例１工程Ｆに記述される様に逆相HPLCにより精製し
て、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（CD3C
D）により確認された。δ 12.7,21.7,26.0,36.7,37.4,
38.7,39.6,50.7,60.2,70.9,81.4,126.1,126.4,128.1,14
8.2,166.8,169.1,171.0,172.9 例24 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−ペンチン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した、生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｈ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 1.63−1.94（m,2−C
H2）、2.48−2.78（m,2−CH2）、3.52−3.71（m,C
H2）、4.76−4.94（m,CHN）、7.42−7.72（m,PhH）。
元素分析C19H22N4O4＋1.3CF3CO2H・1.4H2Oについての理
論値:C、47.70;H、4.84;N、10.30 実験値:C、47.56;H、4.53;N、10.42。
例25 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−6,6−ジメチル−４−ペンチノエート 標記の化合物を、例１の方法においてエチル（Ｓ）−
３−アミノ−４−ペンテノエートに代えてエチル ３−
アミノ−6,6−ジメチル−４−ペンチノエートを用いて
調製した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCによ
り精製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NM
R（CD3OD）により確認された。δ 12.4,21.2,25.4,29.
1,36.3,37.3,38.3,39.9,50.2,59.6,75.6,91.3,125.3,12
5.9,127.6,128.2,166.7,168.9,171.6,172.8。
例26 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−6,6−ジメチル−４−ペンチン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 20.7,24.8,28.6,36.6,3
7.6,37.7,39.1,49.7,75.6,91.3,125.1,125.7,127.4,14
6.7,166.7,168.9,171.6,172.8。
例27 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−５−フェニル−４−ペプチノエート 標記の化合物を、例１の方法においてエチル（Ｓ）−
３−アミノ−４−ペンテノエートに代えてエチル ３−
アミノ−５−フェニル−４−ペンチノエートを用いて調
製した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより
精製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR
（CD3OD）により確認された。δ 13.8,22.7,27.0,37.
7,39.1,39.2,39.7,39.7,40.7,40.8,51.7,61.2,82.8,87.
7,123.7,127.1,127.3,127.4,128.7,128.9,129.0,131.9,
149.2,166.8,170.4,172.3,173.9。
FAB質量分光（MH＋）＝475 元素分析C27H30N4O4＋1.2CF3CO2Hについての理論値:C、
57.76;H、5.14;N、9.16 実験値:C、57.78;H、4.80;N、9.18。
例28 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−５−フェニル−４−ペンチン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 21.4,25.6,29.8,34.9,5
0.4,81.3,86.6,121.8,125.3,126.0,127.3,127.5,127.7,
130.6,148.2,166.7,170.9,171.2,172.8。
元素分析C25H26N4O4＋1.0CF3CO2Hについての理論値:C、
55.36;H、5.13;N、9.56 実験値:C、55.32;H、4.94;N、9.49。
例29 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−ブタノエート 標記の化合物を、例１の方法においてエチル（Ｓ）−
３−アミノ−４−ペンテノエートに代えてエチル ３−
アミノブタノエートを用いて調製した、生成物は例１の
条件を使用する逆相HPLCにより精製され、標記化合物が
得られた。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）により確認され
た。δ 13.8,19.7,22.7,27.0,38.0,39.8,41.1,43.1,5
1.7,60.9,127.1,127.4,129.1,140.5,166.8,170.4,172.
3,173.9 元素分析C20H28N4O4＋1CF3CO2Hについての理論値:C、5
2.59;H、5.82;N、11.15 実験値:C、52.38;H、6.13;N、11.56。
例30 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−ブタン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物はＣ NMR（CD3
OD）により確認された。δ 19.2,22.2,26.5,37.4,39.
2,40.3,42.5,51.2,126.4,126.9,128.6,140.5,166.7,17
0.9,171.2,172.8。
元素分析C18H24N4O4＋1CF3CO2HおよびH2Oについての理
論値:C、49.69;H、5.42;N、11.59 実験値:C、49.46;H、4.95;N、11.42。
例31 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−フェニルプロパノエート 標記の化合物を、例１の方法においてエチル（Ｓ）−
３−アミノ−４−ペンテノエートに代えてエチル ３−
アミノ−３−フェニルプロパノエートを用いて調製し
た。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精製
され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（CD3
OD）により確認された。δ 12.5,21.5,25.8,36.7,38.
6,40.0,49.7,50.5,59.9,125.4,125.7,126.2,126.7,127.
7,127.9,140.7,148.0,166.8,170.3,171.2,172.4。
元素分析C25H30N4O4＋1CF3CO2Hおよび0.5H2Oについての
理論値:C、56.54;H、5.62;N、9.77 実験値:C、56.86;H、5.25;N、9.92。
例32 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−フェニルプロパン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 22.7,26.8,37.9,39.8,4
0.9,50.8,51.7,126.5,126.8,126.9,127.3,127.4,127.7,
128.8,129.0,141.8,149.2,166.8,172.4,173.0,173.9。
元素分析C23H26N4O4＋1.1CF3CO2Hおよび1.0H2Oについて
の理論値:C、53.48;H、5.18;N、9.90 実験値:C、53.75;H、4.78;N、9.87。
例33 エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］−４−ペンテノエート 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅの１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン
−３−酢酸を１−（４−シアノフェニル）−２−ピペリ
ドン−３−酢酸に代えて調製した。１−（４−シアノフ
ェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例１の工程Ａ
において４−ブロモブチリルクロライドを５−ブロモバ
レリルクロライドに代えることにより、例１の１−（４
−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３−酢酸と同
様な方法にて調製された。最終生成物は例１の条件を使
用する逆相HPLCにより精製され、標記化合物が得られ
た。生成物は、Ｈ NMR（CD3OD、２ジアステレオマー）
により確認された。δ 1.11（重複t,J＝6Hz,CH3）、1.
59−1.98（m,2CH2）、2.38−2.72（m,2−CH2）、3.52−
3.73（m,CH2）、3.96（重複q,J＝6Hz）、4.64−4.74
（m,CHN）、4.95−5.14（m,CH2＝）、5.67−5.80（m,C
H）、7.42（d,J＝8Hz,PhH）、7.69（d,J＝8Hz,PhH）、
9.08および9.28（2s,NH）。
例34 ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンテン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｈ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 1.59−1.98（m,2CH2）、
2.28−2.85（m,2−CH2）、3.62−3.81（m,CH2）、4.59
−4.74（m,CHN）、5.03−5.19（m,CH2＝）、5.67−5.91
（m,CH）、7.58（d,J＝8Hz,PhH）、7.84（d,J＝8Hz,Ph
H）、9.08および9.28（2s,NH）。
例34A エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］プロパノエート，エナンチオマー富有化異
性体Ｂ 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル−（3S）−アミノ−４−ペンテノエートを
β−アラニンに代え、および１−（４−シアノフェニ
ル）−２−ピロリジノン−３−酢酸を１−（４−シアノ
フェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸に代えて調製し
た。１−（４−シアノフェニル）−２−ピペリドン−３
−酢酸は、例１の工程Ａにおいて４−ブロモブチリルク
ロライドを５−ブロモバレリルクロライドに代えること
により、例１の１−（４−シアノフェニル）−２−ピロ
リジノン−３−酢酸と同様な方法にて調製された。１−
（４−シアノフェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸
は、例５における１−（４−シアノフェニル）−２−ピ
ロリジノン−３−酢酸と同様な方法で分割され、次の旋
回能を有していた（［α］D 25＝＋42.5゜、c0.521、MeO
H）。最終生成物は、例１の条件を使用する逆相HPLCに
より精製され、標記化合物が得られた（［α］D 25＝＋3
0.9゜、c0.110、MeOH）。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）
により確認された。δ 13.7,22.7,26.9,34.2,35.6,37.
8,39.7,51.6,60.9,126.6,127.3,129.0,148.6,172.5,17
3.3,174.2。
元素分析C19H26N4O4＋1.1CF3CO2Hおよび1.5H2Oについて
の理論値:C、48.33;H、5.76;N、10.63 実験値:C、48.50;H、5.40;N、10.56。
例34B ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］プロパン酸，エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した、生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた（［α］D 25＝＋35.1
゜、c0.163、MeOH）。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）によ
り確認された。δ 22.6,26.9,33.9,35.6,37.8,39.7,5
1.6,126.3,127.3,129.0,166.7,173.3,173.9,174.2。
元素分析C17H22N4O4＋1.2CF3CO2Hおよび1H2Oについての
理論値:C、46.49;H、5.07;N、11.18 実験値:C、46.61;H、4.70;N、11.16。
例34C ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−（３−チエニル）プロパン酸，エナンチオマ
ー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル−３（Ｓ）−アミノ−４−ペンテノエート
をエチル ３−アミノ−３−（３−チエニル）プロパン
酸に代え、および１−（４−シアノフェニル）−２−ピ
ロリジノン−３−酢酸を１−（４−シアノフェニル）−
２−ピペリドン−３−酢酸に代えて調製した。１−（４
−シアノフェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例
１の工程Ａにおいて４−ブロモブチリルクロライドを５
−ブロモバレリルクロライドに代えることにより、例１
の１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３
−酢酸と同様な方法にて調製された。１−（４−シアノ
フェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例５におけ
る１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３
−酢酸と同様な方法で分割された。最終生成物は、例１
の条件を使用する逆相HPLCにより精製され、標記化合物
が得られた。生成物は、Ｈ NMR（CD3OD）により確認さ
れた。δ 1.52−1.63（m,2CH2）、2.04−2.46（m,2−C
H2）、3.14−3.38（m,CH2）、4.95−5.08（m,CHN）、6.
61−6.82（m,3H,ArH）、7.05−7.14（m,2H,ArH）、7.31
−7.46（m,2H,ArH）。
元素分析C21H24N4O4S＋1.3CF3CO2Hおよび1.5H2Oについ
ての理論値:C、46.95;H、4.72;N、9.28 実験値:C、47.00;H、4.33;N、9.49。
例34D エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］−３−（３−フラニル）プロパノエー
ト、エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル−（3S）−アミノ−４−ペンテノエートを
エチル ３−アミノ−３−（３−フラニル）プロパノエ
ートに代え、および１−（４−シアノフェニル）−２−
ピロリジノン−３−酢酸を１−（４−シアノフェニル）
−２−ピペリドン−３−酢酸に代えて調製した。１−
（４−シアノフェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸
は、例１の工程Ａにおいて４−ブロモブチリルクロライ
ドを５−ブロモバレリルクロライドに代えることによ
り、例１の１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジ
ノン−３−酢酸と同様な方法にて調製された。１−（４
−シアノフェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例
５における１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジ
ノン−３−酢酸と同様な方法で分割された。最終生成物
は、例１の条件を使用する逆相HPLCにより精製され、標
記化合物が得られた（［α］D 25＝−2.2゜、c0.045、Me
OH）。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）により確認された。
δ 12.8,21.7,26.1,37.0,38.9,39.4,42.2,60.2,108.6,
125.6,126.4,128.2,139.0,143.0,148.2,166.7,170.7,17
1.6,173.0 元素分析C23H28N4O5＋1.2CF3CO2Hおよび1.1H2Oについて
の理論値:C、51.09;H、5.30;N、9.38 実験値:C、50.73;H、4.89;N、9.12。
例34E ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−３−（３−フラニル）プロパン酸、エナンチ
オマー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例５の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物（［α］D 25＝＋5.1゜、c0.039、Me
OH）が得られた。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）により確
認された。δ22.7,26.9,37.8,39.7,39.9,43.0,51.6,10
9.4,126.6,127.2,127.3,129.0,139.8,143.7,149.1,166.
7,172.3,173.2,173.9。
元素分析C21H24N4O5＋1.2CF3CO2Hおよび0.1HIについて
の理論値:C、50.00;H、4.54;N、9.97 実験値:C、50.26;H、4.08;N、9.99。
例34F エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−（２−フラニル）プロパノエート、
ジアステレオマー 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル （3S）−アミノ−４−ペンテノエートを
エチル ３−アミノ−３−（２−フラニル）プロパノエ
ートに代え、および１−（４−シアノフェニル）−２−
ピロリジノン−２−酢酸を１−（４−シアノフェニル）
−２−ピペリドン−３−酢酸に代えて調製した。１−
（４−シアノフェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸
は、例１の工程Ａにおいて４−ブロモブチリルクロライ
ドを５−ブロモバレリルクロライドに代えることによ
り、例１の１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジ
ノン−３−酢酸と同様な方法にて調製された。１−（４
−シアノフェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例
５における１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジ
ノン−３−酢酸と同様な方法で分割された。最終生成物
は、例１の条件を使用する逆相HPLCにより精製され、標
記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）によ
り確認された。δ 12.7,21.6,25.8,36.8,37.5,38.7,5
0.6,60.1,105.5,109.5,12.6,126.3,128.0,141.6,148.0,
166.7,170.1,171.5,172.8 元素分析C23H28N4O5＋1.0CF3CO2Hおよび0.1H2Oについて
の理論値:C、53.28;H、5.37;N、9.94 実験値:C、52.94;H、4.98;N、9.85。
例34G ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−（２−フラニル）プロパン酸，ジアステレオ
マー 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物（［α］D 25＝＋5.1゜、c0.039、Me
OH）が得られた。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）により確
認された。δ22.7,26.9,37.9,38.3,39.8,44.8,47.8,51.
8,106.6,110.6,127.4,127.5,129.1,142.6,149.2,166.7,
172.6,173.1,174.0。
元素分析C21H24N4O5＋1.1CF3CO2Hおよび1.0H2Oについて
の理論値:C、50.13;H、4.91;N、10.08 実験値:C、49.77;H、4.60;N、9.99。
例34H エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−（４−メトイシフェニル）プロパノ
エート 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル−（3S）−アミノ−４−ペンテノエートを
エチル ３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロパノエートに代えて調製した。生成物は、例１の条件
を使用する逆相HPLCにより精製され、標記化合物が得ら
れた。生成物は、Ｃ NMR ５（CD3OD）により確認され
た。δ 13.6,22.6,26.9,37.8,39.6,41.1,50.2,51.6,6
0.9,114.1,126.9,127.3,128.0,129.0,149.0,159.4,166.
7,171.5,172.2,173.8。
元素分析C26H32N4O5＋1.8CF3CO2Hおよび0.5H2Oについて
の理論値:C、51.17;H、5.05;N、8.06 実験値:C、51.29;H、4.68;N、8.46。
例34I ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｈ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 1.57−2.07（m,2CH2）、
2.54−2.92（m,2−CH2）、3.62−3.83（m,CH2）、5.28
−5.38（m,CHN）、6.83−6.91（m,2H,ArH）、１（m,2H,
ArH）、7.23−7.33（m,2H,ArH）、7.46−7.58（m,2H,Ar
H）、7.78−7.84（m,2H,ArH）。
元素分析C24H28N4O5＋1.0CF3CO2Hおよび1.5HIについて
の 理論値:C、52.61;H、5.43;N、9.44 実験値:C、52.69;H、5.02;N、9.43。
例34J ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンテン酸、エナンチオマー富有化異性
体Ａ 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅの１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン
−３−酢酸を１−（４−シアノフェニル）−２−ピペリ
ドン−３−酢酸に代えて調製した。１−（４−シアノフ
ェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例１の工程Ａ
において４−ブロモブチリルクロライドを５−ブロモバ
レリルクロライドに代えることにより、例１の１−（４
−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３−酢酸と同
様な方法にて調製された。１−（４−シアノフェニル）
−２−ピペリドン−３−酢酸は、アセトニトリルを酢酸
エチルに代えた点を除いて例５における１−（４−シア
ノフェニル）−２−ピロリジノン−３−酢酸と同様な方
法で分割された。標記の化合物を、先行する工程の最終
生成物を例２の方法にてブタ肝臓エステラーゼで処理す
ることにより調製した。最終生成物は、例１の条件を使
用する逆相HPLCにより精製され、標記化合物（［α］D
25＝−109.8゜、c0.051、MeOH）が得られた。生成物
は、Ｃ NMR（CD3OD）により確認された。δ 21.9,26.
1,37.1,38.5,38.9,48.0,50.9,114.1,126.6,128.2,136.
8,166.7,172.1,172.5,173.2。
例34K エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］−４−ペンテノエート、エナンチオマ
ー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅの１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン
−３−酢酸を１−（４−シアノフェニル）−２−ピペリ
ドン−３−酢酸に代えて調製した。１−（４−シアノフ
ェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例１の工程Ａ
において４−ブロモブチリルクロライドを５−ブロモバ
レリルクロライドに代えることにより、例１の１−（４
−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３−酢酸と同
様な方法にて調製された。１−（４−シアノフェニル）
−２−ピペリドン−３−酢酸は、例５における１−（４
−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３−酢酸と同
様な方法で分割された。最終生成物は、例１の条件を使
用する逆相HPLCにより精製され、標記化合物が得られ
た。生成物は、Ｃ NMR（CD3OD）により確認された。δ
13.6,22.5,26.8,37.8,39.3,48.0,51.5,60.9,114.9,12
6.3,127.2,128.9,137.2,166.7,172.5,172.4,173.8。
例34L ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］ペンテン酸，エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 22.5,26.8,37.8,39.1,3
9.6,51.6,112.0,114.9,117.3,127.2,128.9,129.9,137.
4,149.0,166.7,172.4,173.3,173.8。
例34M エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］−４−ペンチノエート、エナンチオマ
ー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル−（3S）−アミノ−４−ペンテノエートを
エチル ３−アミノ−４−ペンチノエートに代え、およ
び１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３
−酢酸を１−（４−シアノフェニル）−２−ピペリドン
−３−酢酸に代えて調製した。１−（４−シアノフェニ
ル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例１の工程Ａにお
いて４−ブロモブチリルクロライドを５−ブロモバレリ
ルクロライドに代えることにより、例１の１−（４−シ
アノフェニル）−２−ピロリジノン−３−酢酸と同様な
方法にて調製された。１−（４−シアノフェニル）−２
−ピペリドン−３−酢酸は、例５における１−（４−シ
アノフェニル）−２−ピロリジノン−３−酢酸と同様な
方法で分割された。最終生成物は、例１の条件を使用す
る逆相HPLCにより精製され、標記化合物が得られた。生
成物は、Ｃ NMR（CD3OD）により確認された。δ 13.
3,22.1,26.4,37.5,37.9,39.3,51.4,60.9,71.6,81.6,11
4.7,127.0,128.8,148.6,166.7,170.4,172.1,173.5。
例34N ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
アミノ］−４−ペンチン酸，エナンチオマー富有化異性
体Ｂ 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｈ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 1.72−2.14（m,2CH2）、
2.54−2.92（m,2CH2）、3.37（d,J＝1.5Hz,CC−Ｈ）、
3.54−3.83（m,CH2）、4.97−5.07（m,CHN）、7.57（d,
2H,J＝8Hz,ArH）、7.83（d,2H,J＝8Hz,ArH）。
例34P エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］ブチレート 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル−（3S）−アミノ−４−ペンテノエートを
エチル−３（Ｓ）−アミノ−ブチレートに代えて調製し
た。生成物は、例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 13.7,19.6,22.6,26.9,2
7.6,37.9,39.6,40.9,43.0,51.7,60.8,126.6,127.3,129.
0,149.1,172.3,172.4,173.9。
例34Q 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］酪酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 19.7,22.8,26.9,37.8,3
9.7,40.74,42.9,51.7,105.5,126.5,127.4,129.1,174.
0。
例34R エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−フェニル−プロピオネート 標記の化合物を、例１と同様な方法において、エチル
−３（Ｓ）−アミノ−４−ペンテノエートをエチル−３
（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピオネートに代え
て調製した。生成物は、例１の条件を使用する逆相HPLC
により精製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｈ
NMR（CD3OD）により確認された。δ 1.2（t,3−C
H3）、1.8−2.05（m,CH2）、2.7（m,CH2）、2.8−2.9
（m,CH2）、3.6−3.9（m,CH2）、4.1（q,2−CH2）、5.4
（t,NH）7.2−7.85（m,PhH）。
例34S 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−フェニル−プロピオン酸 標記の化合物を、先行する例の最終生成物を例２の方
法にてブタ肝臓エステラーゼで処理することにより調製
した。生成物は例１の条件を使用する逆相HPLCにより精
製され、標記化合物が得られた。生成物は、Ｃ NMR（C
D3OD）により確認された。δ 22.0,26.1,37.0,39.0,4
0.2,50.0,50.9,96.8,125.9,126.1,126.6,126.9,128.1,1
28.3,141.4,148.4,171.6,172.6,173.2。
例34T エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−（３−チエニル）プロパノエート、
エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例１と同様な方法において、例１工
程Ｅのエチル−（3S）−アミノ−４−ペンテノエートを
エチル ３−アミノ−３−（３−チエニル）プロパン酸
に代え、および１−（４−シアノフェニル）−２−ピロ
リジノン−３−酢酸を１−（４−シアノフェニル）−２
−ピペリドン−３−酢酸に代えて調製した。１−（４−
シアノフェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例１
の工程Ａにおいて４−ブロモブチリルクロライドを５−
ブロモバレリルクロライドに代えることにより、例１の
１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３−
酢酸と同様な方法にて調製された。１−（４−シアノフ
ェニル）−２−ピペリドン−３−酢酸は、例５における
１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノン−３−
酢酸と同様な方法で分割された。最終生成物は、例１の
条件を使用する逆相HPLCにより精製され、標記化合物が
得られた。生成物は、Ｈ NMR（ジアステレオマー−CD3
OD）により確認された。δ 1.20,1.21（2t,CH3）、1.7
2−1.83（m,2−CH2）、2.55−2.93（m,2−CH2）、3.63
−3.87（m,CH2）、4.06−4.15（2q,CH2）、5.46−5.53
（m,CHN）、7.07−7.83（m,7H,ArH）。
例35 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
ル］アミノ］−３−（３−チエニル）プロパノエート，
トリフルオロアセテート，エナンチオマー富有化異性体
Ｂ A.エチル ３−［［［１−［４−（シアノフェニル）］
−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミノ］
プロピオネート，エナンチオマー富有化異性体Ｂの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｅと同様な方法におい
て、例５、工程Ａの生成物（550mg、2.25mmol）および
β−アラニンエチルエステル塩酸塩（380mg、2.47mmo
l）を用いて調製し、690mg（89％）の生成物を得た:1H
−NMR（CDCl3）δ 1.27（t,J＝7Hz,3H）、1.97（m,1
H）、2.40−2.58（m,4H）、2.77（dd,J＝5Hz,J＝15Hz,1
H）、3.08（m,1H）、3.53（q,J＝7Hz,2H）、3.83（m,2
H）、4.15（q,J＝7Hz,2H）、7.66（d,J＝8Hz,2H）、7.8
0（d,J＝8Hz,2H）。
B.エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセ
チル］アミノ］プロピオネート，エナンチオマー富有化
異性体Ｂの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にて工程
Ａの生成物（680mg、1.98mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィの後に630mg（67％）の生成物をTFA塩とし
て得た:1H−NMR（d6−DMSO）δ 1.19（t,J＝7Hz,3
H）、1.81（m,1H）、2.29（m,2H）、2.46（t,J＝7Hz,2
H）、2.58（m,1H）、2.98（m,1H）、3.28（m,2H）、3.8
3（m,2H）、4.07（q,J＝7Hz,2H）、7.87（d,J＝8Hz,2
H）、7.93（D,J＝8Hz,2H）。
元素分析C22H25N4O6F3ついての理論値:C、50.63;H、5.3
1;N、11.81 実験値:C、50.64;H、5.31;N、11.77。
例36 ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］プロピオン酸，トリフルオロアセテート、エナンチ
オマー富有化異性体Ｂ 標記の化合物を、例２と同様な方法にて例35工程Ｂの
生成物（150mg、0.316mmol）から調製し、逆相クロマト
グラフィの後に78mg（55％）の生成物をTFA塩として得
た:1H−NMR（d6−DMSO）δ 1.81（m,1H）、2.28（m,2
H）、2.39（t,J＝7Hz,2H）、2.58（m,1H）、2.96（m,1
H）、3.25（m,2H）、3.83（m,2H）、7.85（d,J＝8Hz,2
H）、7.92（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C18H21N4O6F3・1H2Oついての理論値:C、46.55;
H、4.99;N、12.06 実験値:C、46.42;H、4.69;N、12.23。
例37 エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
ロアセテート A.エチル ３−［［［［１−［４−（シアノフェニ
ル）］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カル
ボニル］アミノ］プロピオネートの調製 標記の化合物を、例17、工程Ｄと同様な方法におい
て、（3S）−ビニル−βーアラニン塩酸塩に代えてエチ
ル β−アラニン塩酸塩を用い、例17、工程Ｃの生成物
（322mg、1.60mmol）を用いて調製し、Et2Oによるトリ
チュレートの後に340mg（62％）の生成物を得た:1H−NM
R（CDCl3）δ1.27（t,J＝7Hz,3H）、2.06（m,1H）、2.5
4（t,J＝6Hz,2H）、2.82（m,1H）、3.49（m,2H）、3.76
−3.88（m,2H）、4.14（q,J＝7Hz,2H）、4.48（m,1
H）、7.67（d,J＝8Hz,2H）、7.81（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C17H20N4O4・0.25H2Oについての理論値:C、58.
52;H、5.92;N、16.06 実験値:C、58.59;H、6.08;N、15.92。
B.エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
ロアセテートの調製 標記の化合物を、例１、工程Ｆと同様な方法にて工程
Ａの生成物（210mg、0.52mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィの後に187mg（76％）の生成物をTFA塩とし
て得た:1H−NMR（d6−DMSO）δ 1.20（t,J＝7Hz,3
H）、1.95（m,1H）、2.35−2.48（m,3H）、3.24（m,2
H）、3.75−3.87（m,2H）、4.07（q,J＝7Hz,2H）、4.45
（m,1H）、7.87（d,J＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2
H）。
元素分析C19H24N5O6F3ついての理論値:C、48.00;H、5.0
9;N、14.73 実験値:C、47.81;H、5.23;N、14.59。
例38 ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］アミノ］プロピオン酸，トリフルオロアセテート 標記の化合物を、例２と同様な方法にて例37工程Ｂの
生成物（100mg、0.21mmol）から調製し、逆相クロマト
グラフィの後に33mg（35％）の生成物をTFA塩として得
た:1H−NMR（d6−DMSO）δ 1.95（m,2H）、2.32−2.48
（m,3H）、3.22（m,2H）、3.75−3.87（m,2H）、4.55
（m,1H）、7.86（d,J＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2
H）。
元素分析C17H20N5O6F3・0.75H2Oついての理論値:C、44.
30;H、4.70;N、15.20 実験値:C、44.67;H、4.54;N、14.65。
例39 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アセチ
ル］アミノ］−４−ペンテノエート A.N−（４−シアノフェニル）−３−ブロモプロパンア
ミドの調製 600mLのCH2Cl2中の、４−アミノベンゾニトリル（12.
5g、106mmol）およびジメチルアニリン（14.3g、121mmo
l）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷却し、３−ブロ
モプロピオニルクロライド（18.1g、106mmol）を20分間
で滴々添加した。該反応混合物を室温まで昇温させた。
２時間後、混合物をCH2Cl2にて希釈し、1N HCl、飽和N
aClにて洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。標記化
合物は、Ｃ NMR（CD3OD）により確認された。δ 25.
6,38.9,117.8,118.9,132.2,141.7,168。
B.1−（４−シアノフェニル）−２−アゼチジノン DMF/CH2Cl2（20mL/80mL）のNaH（0.264g、11.0mmol）
（鉱油の60％w/w懸濁物）の撹拌溶液に、DMF/CH2Cl2（2
0mL/80mL）中の工程Ａの生成物（2.52g、10.0mmol）を
3.5時間で添加した。該反応物を環境温度にて35時間撹
拌し、EtOAc（30mL）にて希釈し、1N KHSO4にて洗浄し
た。有機相を、更に飽和NaClにて洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、濃縮した。Ｃ NMR（CDCl3）δ 35.9,38.0,11
6.1,118.5,133.0,141.8,168.5。
エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アセ
チル］アミノ］−４−ペンテノエート 標記化合物は、例１の工程Ｃ−Ｆに従って、工程Ｃの
１−（４−シアノフェニル）−２−ピロリジノンに代え
て１−（４−シアノフェニル）−２−アゼチジノンを用
いて調製され得る。最終生成物は、Ｈ NMRにより確認
されうる。
例40 エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオロア
セテート，エナンチオマー富有化異性体Ａ A.1−（４−シアノフェニル）−３−アミノ−ピロリジ
ン−２−オン，エナンチオマー富有化異性体Ａの調製 飽和NaCl（20mL）中の例17工程Ｃの生成物（4.75g、2
0mmol）の懸濁物に、1N NaOH（20mL、20mmol）を添加
した。該混合物をEtOAcにて３回抽出し、洗浄（飽和NaC
l）し、乾燥（MgSO4）させた。この濾液（約250mL）
に、EtOAc（50mL）中の（Ｓ）−（−）−マンデル酸を
添加した。白色沈殿を濾過し、EtOAcにて洗浄し、乾燥
させた。生成物をEtOHから７回再結晶して、940mgの生
成物［m.p.172−173℃、［α］D 25＝＋38.6（MeOH、ｃ
＝9.58mg/mL）］を得た。この材料を前述したように遊
離塩基に変換し、480mgの生成物を得た（m.p.106−107
℃、［α］D 25＝＋19.5（MeOH、ｃ＝10.25mg/mL）94％
e.e.）。エナンチオマー純度は、Crownpak CR（−）カ
ラム（15cmx4.0mm）および１％HClO4水溶液の1.2mL/分
の均質溶離液を使用するカイラルHPLC分析により測定し
た。検出器は254nmに設定された。
B.エチル ３−［［［［１−（４−シアノフェニル）−
２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］
アミノ］プロピオネート，エナンチオマー富有化異性体
Ａの調製 ピリジン（2.5mL）中の1,1′−カルボニルジイミダゾ
ール（572mg、3.55mmol）の懸濁物に、窒素下、５℃に
て固体エチル ３−アミノ−プロピオネート塩酸塩（54
5mg、3.55mmol）を添加した。得られた溶液を５℃にて1
5分間撹拌し、2.5mLのDMFにて希釈し、氷浴を取り除い
た。工程Ａの生成物（700mg、2.96mmol）を全て一度に
加え、反応混合物を75−80℃にて２時間撹拌した。室温
まで冷却後、得られた溶液を15mLの1N HClにて希釈し
た。白色沈殿を濾過し、H2Oにて洗浄し、乾燥させた。
メチルｔ−ブチルエーテルからのトリチュレートおよび
濾過により、844mgの生成物（m.p.168.5−169℃）を得
た。濾液のEtOAcによる抽出操作は、更に11mgの生成物
を与えた（全体で94％）。1H−NMR（CDCl3）δ 1.27
（t,J＝7Hz,3H）、2.06（m,1H）、2.45（t,J＝6Hz,2
H）、2.82（m,1H）、3.49（m,2H）、3.76−3.88（m,2
H）、4.14（q,J＝7Hz,2H）、4.48（m,1H）、7.67（d,J
＝8Hz,2H）、7.81（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C17H20N4O4ついての理論値:C、59.29;H、5.85;
N、16.27 実験値:C、58.94;H、5.71;N、16.13。
C.エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
ロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ａの調製 標記化合物を、例１工程Ｆと同様な方法において、工
程Ｂの生成物（600mg、1.74mmol）から調製し、逆相ク
ロマトグラフィーの後に生成物600mg（73％）をTFA塩と
して得た［m.p.229−2229.5℃（分解）］。1H−NMR（d6
−DMSO）δ 1.20（t,J＝7Hz,3H）、1.95（m,1H）、2.3
5−2.48（m,3H）、3.24（m,1H）、3.75−3.87（m,2
H）、4.07（q,J＝7Hz,2H）、4.45（m,1H）、7.87（d,J
＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C19H24N5O6F3ついての理論値:C、48.00;H、5.0
9;N、14.73 実験値:C、47.86;H、4.71;N、14.56。
例41 ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］アミノ］プロピオン酸，トリフルオロアセテー
ト，エナンチオマー富有化異性体Ａ 標記化合物を、例２と同様な方法において、例40工程
Ｃの生成物（0.50g、1.25mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィーの後に生成物400mg（71％）をTFA塩とし
て得た［m.p.222−223℃（分解）］。1 H−NMR（d6−DMSO）δ 1.95（m,2H）、2.32−2.48
（m,3H）、3.22（m,2H）、3.75−3.87（m,2H）、4.55
（m,1H）、7.86（d,J＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2
H）。
元素分析C17H20N5O6F3・1/4H2Oついての理論値:C、45.1
8;H、4.57;N、15.50 実験値:C、45.05;H、4.22;N、15.29。
例42 エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
ロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂ A.1−（４−シアノフェニル）−３−アミノ−ピロリジ
ン−２−オン，エナンチオマー富有化異性体Ｂの調製 標記化合物を、例40工程Ａと同様な方法において、
（Ｓ）−（−）−マンデル酸を（Ｓ）−（＋）−マンデ
ル酸に置換して例17工程Ｃの生成物（1.42g、7.08mmo
l）から調製した。生成物をMeOHから３回再結晶して、8
00mgの生成物［m.p.172−175℃、［α］D 25＝−63.7（M
eOH、ｃ＝9.26mg/mL）］を得た。この材料をH2O（5mL）
に懸濁し、１当量の1N NaOH（2.23mL）により中和し
た。沈殿した遊離塩基を濾過し、水にて洗浄し、乾燥さ
せて、410mgの生成物を得た。（m.p.104.5−105.5℃、
［α］D 25＝−18.9（MeOH、ｃ＝10.59mg/mL）＞99％e.
e.）。エナンチオマー純度は、Crownpak CR（−）カラ
ム（15cmx4.0mm）および１％HClO4水溶液の1.2mL/分の
均質溶離液を使用するカイラルHPLC分析により測定し
た。検出器は254nmに設定された。
B.エチル ３−［［［［１−（４−シアノフェニル）−
２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］
アミノ］プロピオネート，エナンチオマー富有化異性体
Ｂの調製 標記化合物を、例40工程Ｂと同様な方法により、工程
Ａの生成物（400mg、1.99mmol）から調製し、560mg（82
％）の生成物を得た。［m.p.170.5−171℃、［α］D 25
＝＋16.9（CHCl3、ｃ＝14.46mg/mL）］。1H−NMR（CDCl
3）δ 1.27（t,J＝7Hz,3H）、2.06（m,1H）、2.54（t,
J＝6Hz,2H）、2.82（m,1H）、3.49（m,2H）、3.76−3.8
8（m,2H）、4.14（q,J＝7Hz,2H）、4.48（m,1H）、7.67
（d,J＝8Hz,2H）、7.81（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C17H20N4O4ついての理論値:C、59.29;H、5.85;
N、16.27 実験値:C、59.09;H、5.79;N、16.20。
C.エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
ロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂの調製 標記化合物を、例１工程Ｆと同様な方法において、工
程Ｂの生成物（560mg、1.63mmol）から調製し、逆相ク
ロマトグラフィーの後に生成物590mg（76％）をTFA塩と
して得た［m.p.223−224℃（分解）］。1H−NMR（d6−D
MSO）δ 1.20（t,J＝7Hz,3H）、1.95（m,1H）、2.35−
2.48（m,3H）、3.24（m,1H）、3.75−3.87（m,2H）、4.
07（q,J＝7Hz,2H）、4.45（m,1H）、7.87（d,J＝8Hz,2
H）、7.93（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C19H24N5O6F3ついての理論値:C、48.00;H、5.0
9;N、14.73 実験値:C、47.64;H、4.72;N、14.55。
例43 ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート，
エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記化合物を、例２と同様な方法において、例42工程
Ｃの生成物（0.10g、0.21mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィーの後に生成物55mg（56％）をTFA塩とし
て得た［m.p.222−223℃（分解）］。1H−NMR（d6−DMS
O）δ 1.95（m,2H）、2.32−2.48（m,3H）、3.22（m,2
H）、3.75−3.87（m,2H）、4.55（m,1H）、7.86（d,J＝
8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C17H20N5O6F3ついての理論値:C、45.64;H、4.5
1;N、15.66 実験値:C、45.51;H、4.36;N、15.78。
例44 エチル ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］アミノ］ブタノエート，トリフル
オロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂ A.エチル ３（Ｒ）−アミノブタノエート（Ｒ）−マン
デレートの調製 27mLの1N NaOH中のエチル ３−アミノブチレート塩
酸塩（4.5g、26.8mmol）の溶液を、EtOAcにて２回抽出
した。有機画分を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮し
た。残渣のEtOAc加羅の３回の再結晶は、NMR分光にて決
定される様に、単一のカイラルジアステレオマー（m.p.
125−125℃）として1.93g（51％）の生成物を与えた。1
H−NMR（300MHz,CDCl3）δ 1.00（d,J＝7Hz,3H）、1.2
7（t,J＝7Hz,3H）、2.23−2.45（m,2H）、3.13（m,1
H）、4.13（q,J＝7Hz,2H）、4.85（s,1H）、7.17−7.33
（m,3H）、7.41（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C14H21NO5ついての理論値:C、59.35;H、7.47;
N、4.94 実験値:C、59.03;H、7.51;N、4.83。
B.エチル ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（シアノフェ
ニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カル
ボニル］アミノ］ブタノエート，エナンチオマー富有化
異性体Ｂの調製 標記化合物を、例40工程Ｅと同様な方法により、工程
Ａの生成物（375mg、1.32mmol）および例42工程Ａの生
成物（260mg、1.1mmol）から調製し、295mg（73％）の
生成物を得た。（m.p.177.5−179℃）。1H−NMR（300MH
z,CDCl3）δ 1.20−1.30（m,6H）、2.05（m,1H）、2.5
3（m,2H）、2.83（m,1H）、3.83（m,2H）、4.15（q,J＝
7Hz,2H）、4.19（m,1H）、4.48（m,1H）、7.68（d,J＝8
Hz,2H）、7.82（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C18H22N4O4・0.1H2Oついての理論値:C、60.02;
H、6.21;N、15.56 実験値:C、60.29;H、6.21;N、15.06。
C.エチル ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニ
ル］アミノ］カルボニル］アミノ］ブタノエート，トリ
フルオロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂの
調製 標記化合物を、例１工程Ｆと同様な方法において、工
程Ｂの生成物（600mg、1.68mmol）から調製し、逆相ク
ロマトグラフィーの後に生成物440mg（55％）をTFA塩と
して得た［m.p.220−221℃（分解）］。1H−NMR（d6−D
MSO）δ 1.08（d,J＝7Hz,3H）、1.98（t,J＝7Hz.3
H）、1.95（m,1H）、2.32（dd,J＝7Hz,J＝15Hz,1H）、
2.45−2.50（m,2H）、3.75−3.87（m,2H）、3.95（m,1
H）、4.06（q,J＝7Hz,2H）、4.41（m,1H）、7.87（d,J
＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C20H26N5O6F3ついての理論値:C、49.08;H、5.3
5;N、14.31 実験値:C、48.83;H、5.54;N、13.97。
例45 ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
カルボニル］アミノ］ブタン酸，トリフルオロアセテー
ト，エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記化合物を、例２と同様な方法において、例44工程
Ｃの生成物（70mg、0.14mmol）から調製し、逆相クロマ
トグラフィーの後に生成物48mg（73％）をTFA塩として
得た［m.p.179−181℃（分解）］。1H−NMR（d6−DMS
O）δ 1.08（d,J＝7Hz,3H）、2.94（m,1H）、2.27（d
d,J＝7Hz,J＝15Hz,1H）、2.35−2.50（m,2H）、3.75−
3.87（m,2H）、3.93（m,1H）、4.43（m,1H）、7.86（d,
J＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C18H22N5O6F3・1.5H2Oついての理論値:C、44.2
6;H、5.16;N、14.34 実験値:C、44.00;H、4.69;N、14.06。
例46 エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエー
ト，トリフルオロアセテート，エナンチオマー富有化異
性体Ｂ A.エチル ３（Ｓ）−［［（1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエートの調製 EtOAc（100mL）中のＮ−Boc−Ｄ−フェニルグリシン
（5.02g、20mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（2.02g、20
mmol）の撹拌溶液に、０℃にてイソブチルクロロホルメ
ート（2.73g、20mmol）を添加した。15分後、該反応物
を濾過してアミン塩を除去し、次いでジアゾメタン（60
mL、30mmol）のエーテル溶液を添加した。冷却浴を取り
除き、反応物を環境温度にて２時間撹拌した。該反応物
を窒素にて15分間掃気し、過剰量のジアゾメタンを除去
した。該反応物をEtOAcにて希釈し、1N HCl、飽和NaHC
O3にて洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒の留去は、
粗製のジアゾケトンを与え、これをEtOA（100mL）に溶
解し、次いでAgO2CPh（1.6g、7mmol）およびトリエチル
アミン（6.06g、60mmol）にて順次処理した。20時間後
に反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、15％EtOAc/ヘキサン）にかけて、4.90g（85％）の
生成物を無色油状物として得た。1H−NMR（300MHz,CDCl
3）δ 1.17（t,J＝7Hz,3H）、1.43（m,9H）、2.73−2.
92（m,2H）、4.07（q,J＝7Hz,2H）、5.10（m,1H）、5.4
8（m,1H）、7.22−7.39（m,5H）。
B.エチル ３（Ｓ）−アミノベンゼンプロパノエート塩
酸塩の調製 EtOAc（50mL）中の工程Ａの生成物（3.0g、10.2mmo
l）の溶液に、乾燥HClガスを、環境温度にて15分間バブ
リングした。更に30分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し
て2.30g（98％）の生成物を黄色油状物として得た。1H
−NMR（300MHz,d6−DMSO）δ 1.03（t,J＝7Hz,3H）、
3.02（dd,J＝10Hz,J＝15Hz,1H）、3.25（dd,J＝6Hz,J＝
15Hz1H）、3.96（m,2H）、4.55（m,1H）、7.3−7.6（m,
5H）、8.93（s,3H）。
C.エチル ３（Ｓ）−［［［［１−（４−シアノアフェ
ニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カル
ボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエート，トリフルオ
ロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂの調製 標記化合物を、例40工程Ｂと同様な方法において、工
程Ｂの生成物（685mg、2.9mmol）および例42工程Ａの生
成物（600mg、2.9mmol）から調製し、564mg（47％）の
生成物を得た（m.p.108−109℃）。1H−NMR（300MHz、C
DCl3）δ 1.16（t,J＝7Hz,3H）、2.00（m,1H）、2.77
−2.93（m,3H）、3.81（m,2H）、4.05（q,J＝7Hz,2
H）、4.50（m,1H）、5.26（m,1H）、7.20−7.35（m,5
H）、7.66（d,J＝8Hz,2H）、7.80（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C23H24N4O4・1/3H2Oついての理論値:C、64.79;
H、5.83;N、13.14 実験値:C、64.65;H、5.58;N、13.18。
D.エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニ
ル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエ
ート，トリフルオロアセテート，エナンチオマー富有化
異性体Ｂの調製 標記化合物を、例１工程Ｆと同様な方法において、工
程Ｃの生成物（450mg、1.07mmol）から調製し、逆相ク
ロマトグラフィーの後に生成物430mg（73％）をTFA塩と
して得た［m.p.223−224℃（分解）］。1H−NMR（d6−D
MSO）δ 1.14（t,J＝7Hz,3H）、2.03（m,1H）、2.47
（m,1H）、2.80（m,2H）、3.84（m,2H）、4.04（m,2
H）、4.50（m,2H）、5.05（t,J＝7Hz,1H）、7.23−7.44
（m,5H）、7.92（d,J＝8Hz,2H）、7.97（d,J＝8Hz,2
H）。
例47 ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸，トリフルオ
ロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記化合物を、例２と同様な方法において、例46工程
Ｄの生成物（105mg、0.18mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィーの後に生成物46mg（46％）をTFA塩とし
て得た［m.p.198−199℃（分割）］。1H−NMR（d6−DMS
O）δ 1.94（m,1H）、2.40（m,1H）、2.68（m,2H）、
3.80（m,2H）、4.44（m,1H）、5.05（q,J＝7Hz,1H）、
7.20−7.44（m,5H）、7.92（d,J＝8Hz,2H）、7.97（d,J
＝8Hz,2H）。
元素分析C21H23N5O4F3・2H2Oついての理論値:C、49.37;
H、5.04;N、12.52 実験値:C、49.07;H、5.62;N、12.43。
例48 エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノエート，トリ
フルオロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂ A.エチル ３−アミノ−２（Ｓ）−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］プロパノエート塩酸塩の調
製 EtOH（20mL）中のＮα−Ｚ−Ｌ−2,3−ジアミノプロ
ピオン酸（0.50g、2.10mmol）の撹拌懸濁物に、チオニ
ルクロライド（310μｌ、4.2mmol）を添加した。得られ
た溶液を環境温度にて５時間撹拌し、溶媒を除去し、固
体残渣をEt2Oにてトリチュレートして573mg（90％）の
生成物を得た（m.p.134−136℃）。
元素分析C13H19N2O4Cl・1/4H2Oついての理論値:C、50.8
2;H、6.40;N、9.12 実験値:C、50.87;H、6.57;N、8.95。
B.エチル ３−［［［［１−（４−シアノアフェニル）
−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニ
ル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］プロパノエート，エナンチオマー富
有化異性体Ｂの調製 標記化合物を、例40工程Ｅと同様な方法において、工
程Ａの生成物（300mg、0.99mmol）および例42工程Ａの
生成物（280mg、1.19mmol）から調製し、341mg（70％）
の生成物を得た（m.p.177−178℃）。1H−NMR（300MH
z、DMSO）δ 1.18（t,J＝7Hz,3H）、1.92（m,1H）、2.
39（m,1H）、3.24（m,1H）、2.48（m,1H）、3.78（m,2
H）、4.09（m,3H）、4.47（m,1H）、5.04（s,2H）、7.2
5−7.40（m,5H）、7.83−7.93（m,4H）。
元素分析C18H27N5O6・1/4H2Oついての理論値:C、60.29;
H、5.57;N、14.06 実験値:C、60.34;H、5.77;N、14.04。
C.エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノエート，トリ
フルオロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂの
調製 標記化合物を、例１工程Ｆと同様な方法において、工
程Ｂの生成物（625mg、1.25mmol）から調製し、逆相ク
ロマトグラフィーの後に生成物487mg（62％）をTFA塩と
して得た［m.p.197−198℃（分解）］。1H−NMR（300MH
z,DMSO）δ 1.19（t,J＝7Hz,3H）、1.95（m,1H）、2.4
0（m,1H）、3.25（m,1H）、3.45（m,1H）、3.80（m,2
H）、4.09（m,3H）、4.47（m,1H）、5.05（s,2H）、7.2
5−7.40（m,5H）、7.87（d,J＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8
Hz,2H）。
元素分析C27H31N6O8F3・3/4H2Oついての理論値:C、50.8
2;H、5.13;N、13.17 実験値:C、50.82;H、5.03;N、13.10。
例49 ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテ
ート，エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記化合物を、例２と同様な方法において、例48工程
Ｃの生成物（100mg、0.16mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィーの後に生成物52mg（55％）をTFA塩とし
て得た［m.p.169−170.5℃（分解）］。1H−NMR（d6−D
MSO）δ 1.94（m,1H）、2.42（m,1H）、3.21（m,1
H）、3.49（m,1H）、3.82（m,2H）、4.03（m,3H）、4.4
8（m,1H）、5.04（s,2H）、7.28−7.40（m,5H）、7.87
（d,J＝8Hz,2H）、7.93（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C25H27N6O6F3・1H2Oついての理論値:C、48.86;
H、4.76;N、13.68 実験値:C、48.70;H、4.54;N、13.46。
例50 エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
セチル］アミノ］−３−（３−フラニル）プロパノエー
ト，トリフルオロアセテート，エナンチオマー富有化異
性体Ｂ A.エチル ３（Ｓ）−［［［１−（４−シアノアフェニ
ル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
ノ］−３−（３−フラニル）プロパノエート，エナンチ
オマー富有化異性体Ｂの調製 標記化合物を、例１工程Ｅと同様な方法において、例
５の生成物（550mg、225mmol）およびエチル ３（Ｓ）
−アミノ−３−（３−フラニル）プロパノエートトリフ
ルオロアセテート（740mg、2.50mmol）から調製し、900
mg（98％）の生成物を得、次の反応に直接に使用した。
1H−NMR（300MHz、CDCl3）δ 1.20（t,J＝7Hz,3H）、
1.94（m,1H）、2.37−2.50（m,3H）、2.72−2.88（m,2
H）、3.08（m,1H）、3.80（m,2H）、4.08（q,J＝7Hz,2
H）、5.42（m,1H）、6.39（m,1H）、7.34（m,1H）、7.4
0（m,1H）、7.61（d,J＝8Hz,2H）、7.80（d,J＝8Hz,2
H）。
B.エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノ
メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
アセチル］アミノ］−３（３−フラニル）プロパノエー
ト，トリフルオロアセテート，エナンチオマー富有化異
性体Ｂの調製 標記化合物を、例１工程Ｆと同様な方法において、工
程Ａの生成物（900mg、2.20mmol）から調製し、逆相ク
ロマトグラフィーの後に生成物200mg（17％）をTFA塩と
して得た［m.p.207−208℃（分解）］。1H−NMR（300MH
z,d6−DMSO）δ 1.16（t,J＝7Hz,3H）、1.83（m,1
H）、2.20−2.40（m,2H）、2.60（m,1H）、2.74（m,2
H）、2.98（m,1H）、3.83（m,2H）、4.05（t,J＝7Hz,2
H）、5.22（m,1H）、6.46（m,1H）、7.55（m,1H）、7.6
0（m,1H）、7.87（d,J＝8Hz,2H）、7.92（d,J＝8Hz,2
H）。
元素分析C24H27N4O7F3・3/4H2Oついての理論値:C、52.0
3;H、5.18;N、10.11 実験値:C、51.96;H、4.96;N、9.94。
例51 ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
アミノ］−３−（３−フラニル）プロパン酸，トリフル
オロアセテート，エナンチオマー富有化異性体Ｂ 標記化合物を、例２と同様な方法において、例50工程
Ｂの生成物（150mg、0.28mmol）から調製し、逆相クロ
マトグラフィーの後に生成物62mg（45％）をTFA塩とし
て得た［m.p.200−201℃（分解）］。1H−NMR（300MHz,
d6−DMSO）δ 1.85（m,1H）、2.20−2.38（m,2H）、2.
55−2.73（m,3H）、2.98（m,1H）、3.83（m,2H）、5.18
（m,1H）、6.45（m,1H）、7.53（m,1H）、7.58（m,1
H）、7.87（d,J＝8Hz,2H）、7.92（d,J＝8Hz,2H）。
元素分析C22H23N4O7F3・1H2Oついての理論値:C、49.81;
H、4.75;N、10.56 実験値:C、49.59;H、4.53;N、10.29。
本発明の化合物の血小板−結合阻害活性は、下記のア
ッセイによって示されうる。
ヒト血小板凝集阻害（PRP） 血小板富有血漿は、肘前の静脈から採血した（ｎ＝
１）クエン酸添加全血（3.8％Naクエン酸塩、30mLの血
液中1:10）から調製された。PRPは、全血を1000xgにて
３分間遠心分離（Sorvall RC3C、デュポン、ウィルミン
トン、DE）し、制動することなく遠心機を停止させるこ
とにより調製された。血小板欠乏血漿（PPP）は、PRPを
2000xgにて10分間遠心分離することにより調製された。
血液は、血小板計数が2.5〜3.5x108/mlの範囲にある〜7
0−80単位の凝集応答を有するものとして選択された提
供者から得た。凝集は、４チャンネル凝集測定装置（モ
デルPAP−4C、Bio/Data Corp.、ハットボロ、PA）にて
測定された。PPPの分別量を、最大光透過の測定につい
て凝集測定装置を標準化するために使用した。血小板凝
集は、光透過の増加として測定された。
PRP（430μｌ分別量）を、50μｌの種々の濃度の化合
物（10％EtOH/水に10-3Mの濃度で溶解させた。化合物は
0.9％NaClにて所望の濃度に希釈された）と共に、凝集
測定装置内で900rpmにて撹拌しつつ、37℃にて２分間、
予めインキュベートした。貯留コラーゲン（Chronolo
g、ハバータウン、PA、ウマの腱）を、５％デキストロ
ースおよび水にて1:10に希釈した。ベヒクル制御応答
を、20μｌの希釈コラーゲンをPRP＋50μｌ食塩水の未
処理分別量に添加することにより得た。最終コラーゲン
濃度は、４μg/mlであった。凝集を、コラーゲンの添加
に続いて３分間記録した。（最大凝集は、２分間以内に
達成された。）阻害百分率を、処理および対照試料の比
較により計算した。IC50を、投与量−応答曲線からグラ
フ的に計算した。平均値および標準誤差を、個々の実験
のIC50を使用して計算した。統計的分析は、不均衡分
散、非対スチューデントｔ−試験［Minitab Reference
Manual、Minitab Inc.,ステートカレッジ、PA（198
8）］により行った。統計的有意性は、ｐ＜0.05が見い
出された場合に推定された。
PRPでのインビトロ血小板凝集−（イヌ） 健常な雄または雌のイヌを採血の８時間前から絶食さ
せ、次いで30mlの全血を蝶針および6mlの0.129M緩衝ク
エン酸ナトリウム（3.8％）を入れた30ccのプラスチッ
クシリンジを用いて集めた。（最小３頭のイヌから採血
し、血液を貯留した）シリンジを注意深く回転させて血
液がクエン酸塩と混合するように引いた。血小板−富有
血漿（PRP）は、975xgにて3.17分間、室温で遠心分離
し、遠心機が制動することなしに停止するまで、惰力で
回転させておくことにより調製された。PRPをプラスチ
ックピペットにより血液から採りだし、室温に保たれた
プラスチック栓付きの50mlコーニング円錐状滅菌遠心管
に入れた。血小板−欠乏血漿（PPP）は、残った血液を2
000xgにて15分間、室温で遠心分離し、遠心機が制動す
ることなしに停止するまで、惰力で回転させておくこと
により調製された。PRPの血小板数は、通常mlあたり２
−4x108の血小板計数であった。400μｌのPRP調製物お
よび50μｌの試験化合物または食塩水を、BioData凝集
測定装置（BioData、Horsham、PA）にて37℃で１分間予
めインキュベートした。50μｌのコラーゲン（５％のデ
キストロースおよび水の溶液にて1:3に希釈、33μg/ml
の最終濃度、ウマの腱、Chronolog、ハバータウン、P
A）をキュベットに加え、凝集を３分間監視した。いず
れの化合物も２個１組で試験した。結果は以下のように
計算される： 対照の百分率＝［（化合物の場合の最大OD−初期OD） ／（食塩対照の場合の最大OD−初期OD）］x100％阻害 ＝100−（対照の百分率） 本発明の化合物についてのアッセイ結果およびそれら
の阻害濃度中央値（IC50）を、表Ｉに記録してある。IC
50は（化合物が50％阻害を示す場合には）、投与応答曲
線の線形回帰により計算された。（下記の表中、NTは、
試験しなかったことを示す。）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4525 Ａ６１Ｋ 31/4525 31/4535 31/4535 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 207/27 207/27 Ｚ 207/273 207/273 211/40 211/40 211/58 211/58 227/12 227/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (72)発明者 フリン，ダニエル リー アメリカ合衆国 60060 イリノイ州マ ンデレイン，ノース ブリストル コー ト 17 (72)発明者 ガーランド，ロバート ブルース アメリカ合衆国 60062 イリノイ州ノ ースブルック，ウオルターズ アベニュ ー 2529 (72)発明者 シャーツマン，ロリ アン アメリカ合衆国 60031 イリノイ州ガ ーニー，ハンコック レーン 5820 (72)発明者 ウィリアムズ，ケネス アメリカ合衆国 60426 イリノイ州ハ ーベイ，リンカーン 15235 (72)発明者 ザブロッキ，ジェフリー アラン アメリカ合衆国 60056 イリノイ州マ ウント プロスペクト，タノ レーン 1744 (72)発明者 ホッカーマン，スーザン ランディス アメリカ合衆国 60641 イリノイ州シ カゴ，ウエスト ハッチンソン 5318 (56)参考文献 特開 平４−264068（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 205/08 C07D 207/26 C07D 207/27 C07D 207/273 C07D 409/12 C07D 405/12 C07D 211/40 C07D 227/12 C07D 211/58 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 式中、 Z1およびZ2は、独立して水素、１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル、ヒドロキシ、ハロおよび１〜６個の炭素
    原子を有するアルコキシからなる群から選択され； R1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素
    原子を有するアルキニル、R12が水素もしくはC1−C6−
    アルキルであり、R6がC1−C6−アルキルもしくはC3−C6
    −シクロアルキルである式 のアルコキシカルボニルオキシアルキル;3〜６個の炭素
    原子を有するシクロアルキル並びに、場合によりヒドロ
    キシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、ニトロ、アミ
    ノ、R4がC1−C6−アルキルである式 のアシルオキシにより置換されていてもよいアリール；
    フェニルまたはナフチルからなる群から選択され； R2は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素
    原子を有するアルキニル、C3−C6−シクロアルキル、ア
    リール、１〜３個のヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄
    から独立して選択される単環式、２環式または３環式複
    素環式基からなる群から選択され、これらの基は、場合
    によりヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコ
    キシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、ニ
    トロ、シアノ、アジド、式 のウレイド、R9がC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロア
    ルキルもしくはアリールである式 のウレイレン；カルボキシル、R8が水素、C1−C6−アル
    キル、アリール、C3−C6−シクロアルキル、アミノ、C1
    −C6−アルキルアミノもしくはC1−C6−ジアルキルアミ
    ノである式 のカルボニル誘導体；トリフルオロメチル、R4がC1−C6
    −アルキルである式 のアシルオキシ;C1−C6−アルキルチオ、アリールチ
    オ、C1−C6−アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
    ニル、C1−C6−アルキルスルフォニル、アリールスルフ
    ォニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−ト
    リアルキルシリル、アミノスルフォニル、C1−C6−ジア
    ルキルアミノ、R4がC1−C6−アルキルである式 のアルカノイルアミノ;R11がアリールである式 のアロイルアミノ；フェニルおよびナフチルからなる群
    から選択される１個以上の基によって置換されていても
    よく； R3は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１
    〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−
    C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミ
    ノ、R12が水素もしくはC1−C6−アルキルであり、R4がC
    1−C6−アルキルまたは場合によりアリールにより置換
    されるC1−C6−アルコキシである式 のアシルアミノ;R7がC1−C6−アルキルもしくはアリー
    ルであり、R12が水素もしくはC1−C6−アルキルである
    式、R7−SO2−NR12のアルキルスルフォニルアミノもし
    くはアリールスルフォニルアミノ；ヒドロキシル、C1−
    C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカ
    ルボニル−C1−C6−アルキルからなる群から選択され； Ｘは、 からなる群から選択され； ｍは、１〜４の整数であり； ｎは、０〜４の整数であり；並びに ｐは１であり、 そして、上記のアリールはすべて１、２または３個のベ
    ンゼン環からなる芳香族環を包含する、 により表される化合物、またはその医薬的に許容される
    塩。
  2. 【請求項２】Ｘが、 であり、およびｐ＝１である請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】ｍが２である請求の範囲第２項に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】ｎが１である請求の範囲第３項に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（ア
    ミノイミノメチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロ
    リジニル］アセチル］アミノ］−４−ペンテノエート;3
    （Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェ
    ニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］ア
    ミノ］−４−ペンテン酸，モノハイドロクロライド； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸，モノハイドロクロライド； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
    ル］アミノ］プロピオネート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］プロピオン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
    ル］アミノ］ブタノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］ブタン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−フェニルプロピオネート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−フェニルプロピオン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンチノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンチン酸； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
    アラニン エチルエステル； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
    アラニン； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
    ル］アミノ］プロパノエート，トリフルオロアセテー
    ト； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
    セチル］アミノ］−３−（３−フラニル）プロパノエー
    ト，トリフルオロアセテート； および ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
    アミノ］−３−（３−フラニル）プロパン酸，トリフル
    オロアセテート； からなる群から選択される請求の範囲第４項に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】ｍが３である請求の範囲第２項に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】ｎが１である請求の範囲第６項に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（ア
    ミノイミノメチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペ
    リジニル］アセチル］アミノ］−５−（トリメチルシリ
    ル）−４−ペンチノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチン
    酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−４−ペンチノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−４−ペンチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−6,6−ジメチル−４−ヘプチノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−6,6−ジメチル−４−ヘプチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−５−フェニル−４−ペンチノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−５−フェニル−４−ペンチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−ブタノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−ブタン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−フェニルプロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−フェニルプロパン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］プロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］プロパン酸； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−（３−チエニル）プロパン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−（３−フラニル）プロパノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−３−（３−フラニル）プロパン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−（２−フラニル）プロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−（２−フラニル）プロパン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロ
    パノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンチノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンチン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］ブチレート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］酪酸； エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−フェニルプロピオネート；および 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−フェニルプロピオン酸； からなる群から選択される請求の範囲第７項に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】Ｘが、 であり、およびｐが１である請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】ｎが０である請求の範囲第９項に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】ｍが２である請求の範囲第10項に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−
    （アミノイミノメチル）フェニル］−２−オキソ−３−
    ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−ペ
    ンテノエート； ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］プロパノエート，トリフルオ
    ロアセテート； ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
    ロアセテート； ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
    ロアセテート； ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； エチル ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
    メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
    アミノ］カルボニル］アミノ］ブタノエート，トリフル
    オロアセテート； ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］ブタン酸，トリフルオロアセテー
    ト； エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
    メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
    アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエー
    ト，トリフルオロアセテート； ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸，トリフルオ
    ロアセテート； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニル
    メトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノエート，トリ
    フルオロアセテート； および ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニルメトキシ）
    カルボニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテ
    ート からなる群から選択される請求の範囲第11項に記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】ｍが２である請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】１−［４−（アミノイミノメチル）フェ
    ニル］−3S−メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキ
    サン酸，モノハイドロクロライド； および エチル １−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］
    −3S−メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサノエ
    ート，トリフルオロアセテート； からなる群から選択される請求の範囲第13項に記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】治療的に有効量の請求の範囲第１項に記
    載の式を有する化合物を含んでなる血小板凝集を阻害す
    るための医薬組成物。
  16. 【請求項１６】該化合物が、 エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； （Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸，モノハイドロクロライド； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸，モノハイドロクロライド； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
    ル］アミノ］プロピオネート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］プロピオン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
    ル］アミノ］ブタノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］ブタン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−フェニルプロピオネート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−フェニルプロピオン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンチノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンチン酸； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
    アラニン エチルエステル； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
    アラニン； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチ
    ル］アミノ］プロパノエート，トリフルオロアセテー
    ト； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アセチル］アミ
    ノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
    メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
    アミノ］カルボニル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］プロパノエート，トリフルオ
    ロアセテート； ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； １−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−βＳ−
    メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサン酸，モノ
    ハイドロクロライド； エチル １−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］
    −βＳ−メチル−２−オキソ−３−ピロリジンヘキサノ
    エート，トリフルオロアセテート； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−５−（トリメチルシリル）−４−ペ
    ンチノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチン
    酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンチノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−４−ペンチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−6,6−ジメチル−４−ヘプチノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−6,6−ジメチル−４−ヘプチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−５−フェニル−４−ペンチノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−５−フェニル−４−ペンチン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−ブタノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−ブタン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−フェニルプロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−フェニルプロパン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］プロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］プロパン酸； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−（３−チエニル）プロパン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−３−（３−フラニル）プロパノエー
    ト； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−３−（３−フラニル）プロパン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−（２−フラニル）プロパノエート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−（２−フラニル）プロパン酸； エチル ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパノ
    エート； ３−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンテノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンテン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］−４−ペンチノエート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］−４−ペンチン酸； エチル ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］ア
    セチル］アミノ］ブチレート； ３（Ｓ）−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］
    アミノ］酪酸； エチル 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチ
    ル］アミノ］−３−フェニルプロピオネート； 3S−［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］アセチル］アミ
    ノ］−３−フェニルプロピオン酸； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
    ロアセテート； ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］プロピオネート，トリフルオ
    ロアセテート； ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテート； エチル ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
    メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
    アミノ］カルボニル］アミノ］ブタノエート，トリフル
    オロアセテート； ３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］ブタン酸，トリフルオロアセテー
    ト； エチル ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノ
    メチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］
    アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエー
    ト，トリフルオロアセテート； ３（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）
    フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸，トリフルオ
    ロアセテート； エチル ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニル
    メトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノエート，トリ
    フルオロアセテート； および ３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］−２（Ｓ）−［［（フェニルメトキシ）
    カルボニル］アミノ］プロパン酸，トリフルオロアセテ
    ート からなる群から選択される請求の範囲第15項に記載の医
    薬組成物。
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