KR100257837B1 - 혈소판응집 저해제로서의 1-아미디노페닐-피롤리돈 피페리딘온 아제틴온 - Google Patents

혈소판응집 저해제로서의 1-아미디노페닐-피롤리돈 피페리딘온 아제틴온

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윌리엄즈 케니쓰
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Abstract

본 발명은 혈소판응집저해에 유용한 식 I을 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 그러한 페닐아미딘 유도체의 의약 조성물, 그리고 그러한 화합물 및 조성물을 투여함으로써 포유동물의 혈소판응집을 저해하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
혈소판응집 저해제로서의 1-아미디노페닐-피롤리돈 피페리딘온 아제틴온
[발명의 분야]
본 발명은 포유동물의 혈소판응집을 저해하는 의약 제제(화합물)에 관한 것이다.
[발명의 배경]
피브리노겐은 혈장의 규정 성분으로서 존재하는 당단백질이다. 그것은 혈액응고 메카니즘에서 혈소판응집 및 피브린 생성에 관여한다.
혈소판은 혈액응고에 또한 관여하는, 전혈에서 발견되는 세포성분이다. 혈소판에 결합하는 피브리노겐은 혈액응고 메카니즘에 있어 정상적인 혈소판 기능에 중요하다. 혈관이 상처를 입었을 때, 피브리노겐에 결합하는 혈소판은 응집을 개시하여 혈전을 생성하게 된다. 피브리노겐과 혈소판의 상호작용은 GP IIb/IIIa로서 알려진 막 당단백질 복합체를 통해 일어나는데, 이것은 혈소판 기능의 중요한 특징이다. 이러한 상호작용의 저해제는 혈소판 혈전 생성을 조절하는데 유용하다.
주요 세포외 매트릭스 단백질인, 피브로넥틴이라고 명명된 또 하나의 큰 당단백질이 혈소판과 상호작용한다는 것도 또한 알려져 있다. 피브로넥틴의 세포결합 도메인에 있는 비교적 큰 각종 폴리펩티드 단편은 세포부착 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 미국특허 4,517,686, 4,589,881 및 4,661,111 참조. 동일 분자로 부터의 비교적 짧은 일정 펩티드 단편은 매트릭스상에 고정화될 때 매트릭스에의 세포부착을 촉진시키고 가용화 또는 현탁상태로 있을 때 부착을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 미국특허 4,578,079 및 4,614,517 참조.
미국특허 4,683,291에는 혈소판에 결합하는 피브리노겐의 고친화성 안타고니스트이도록 설계된 합성 펩티드에 의한 혈소판기능 저해가 개시되어 있다. 미국특허 4,857,508은 혈소판응집 저해제로서의 유용성을 갖는 테트라펩티드를 개시하고 있다.
다른 합성 펩티드 및 혈소판에 결합하는 피브리노겐의 저해제로서의 그것의 사용이 Koczewiak et al., Biochem. 23, 1767-1774(1984); Plow et al., Proc. natl. Acad. Sci. 82, 8057-8061(1985); Ruggeri et al., Ibid. 83, 5708-5712(1986); Ginsberg et al., J. Biol. Chem. 260(7), 3931-3936(1985); Haverstick et al., Blood 66(4), 946-952(1985); 및 Ruoslahti and Pierschbacher, Science 238, 491-497(1987)에 개시되어 있다. 또 다른 그러한 저해 펩티드가 유럽특허출원 275,748 및 298,820에 개시되어 있다.
유럽특허출원 512,831은 혈소판에의 피브리노겐 결합을 저해하며 따라서 혈소판응집을 저해하는데 유용한 피페리딘일알킬아자시클로알칸온을 개시하고 있다.
유럽특허출원 503,548은 세포 상호작용을 저해하는데 유용하여 혈전증, 색전증 및 전이를 치료 또는 예방하는데 유용한 환식 요소 유도체(이미다졸온 및 트리아졸온)를 개시하고 있다.
유럽특허출원 496,378은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용을 저해하며 따라서 혈전증, 뇌혈관 질환, 폐색전증, 심근경색, 동맥경화증, 골다공증 및 종양전이를 치료하는데 유용한 아미디노비페닐 화합물을 개시하고 있다.
유럽특허출원 445,796은 혈소판응집 및 세포-세포 부착에 대해서 뿐만 아니라 부착성 단백질의 혈소판에의 결합에 대해서도 저해작용을 갖는 아세트산 유도체를 개시하고 있다.
유럽특허출원 372,486은 N-아실 베타 아미노산 유도체 및 그 염을 개시하고 있다. 상기 화합물은 혈전증, 발작, 심근경색, 염증 및 동맥경화증의 치료에 있어서 혈소판응집을 저해하는데 유용하고, 전이를 저해하는데 유용하다.
유럽특허출원 381,033은 혈전증, 졸중, 심장경화증, 염증, 동맥경화증 및 종양의 치료에 유용한 아미디노 또는 구아니디노아릴 치환 알칸산 유도체를 개시하고 있다.
미국일련번호 07/847,260, 07/777,811 및 07/777,875는 혈소판응집 저해제로서 유용한 아미디노벤젠아미노숙신일산 유도체를 개시하고 있다.
미국일련번호 07/904,237은 혈소판응집 저해제로서 유용한 페닐아미딘 알칸산 및 락톤을 개시하고 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 다음 식으로 표시되는 화합물류 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[식에서, Z1및 Z2는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 히드록시, 할로 및 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고; R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 저급알킬, 탄소원자수 2 내지 6의 저급알켄일, 탄소 원자수 2 내지 6의 저급알킨일, 알킬옥시카르보닐옥시알킬, 지환식 탄화수소 라디칼 및 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 저급알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 저급알킬, 할로, 니트로, 아미노, 아실옥시, 페닐 또는 나프틸로 임의로 치환된 방향족 탄화수소 라디칼로 구성되는 군에서 선택되고; R2는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 저급알킬, 탄소원자수 2 내지 6의 저급알켄일, 탄소원자수 2 내지 6의 저급알킨일, 시클로알킬, 아릴, 산소, 질소 또는 황중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자가 존재하는 단일환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클릴라디칼로 구성되는 군에서 선택되는데, 상기 기는 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 저급알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 저급알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아지도, 우레이도, 우레일렌, 카르복실, 카르보닐유도체, 트리플뤼오로메틸, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노, 알킬아미노, 트리알킬실일, 아미노술포닐, 디알킬아미노, 알칸오일아미노, 아로일아미노, 페닐 및 나프틸로 구성되는 군에서 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; R3은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 플루오로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 히드록실, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성되는 군에서 선택되고; X는및로 구성되는 군에서 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; n은 0 내지 4의 정수이고; p는 0 또는 1인데 n과 p가 둘다 0은 아니다].
본 발명의 다른 목적은 식 I의 화합물로 이루어지는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 상기 화합물 및 조성물은 혈소판응집 조절제 및/또는 저해제로서의 유용성을 갖는다. 본 발명은 또한 치료가 필요한 포유동물에서 혈소판응집을 치료학적으로 저해 또는 조절하는 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 상기 식 I로 표시되는 화합물류에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예는, R1이 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 저급알킬로 구성되는 군에서 선택되고, R2가 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 저급알킬, 탄소원자수 2 내지 6의 저급알켄일, 탄소원자수 2 내지 6의 저급알킨일 및 페닐 또는 트리알킬실일로 전부 임의로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고, Z1및 Z2가 수소이고, n이 0 또는 1의 정수이고, m이 2 또는 3의 정수인 식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명을 예시하는 구체예는 다음 화합물이다 :
에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트;
3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 1 염산염;
에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 A;
3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 1 염산염, 거울상이성질체 풍부 이성질체 A;
에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온산;
에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트;
3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌, 에틸에스테르;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌;
에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-펜텐오에이트;
3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-4-펜텐산;
1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산산, 1염산염;
에틸 1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산오에이트, 트리플루오로아세테이트;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-(트리메틸실일)-4-펜틴오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-(트리메틸실일)-4-펜틴산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-6,6-디메틸-4-헵틴오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-6,6-디메틸-4-헵틴산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-페닐-4-펜틴오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-페닐-4-펜틴산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부탄산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로판오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로판산;
에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트;
3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로판오에이트, 트리플루오로아세테이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로판산, 트리플루오로아세테이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판오에이트, 트리플루오로아세테이트;
3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산, 트리플루오로아세테이트;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]프로판오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]프로판산;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-티에닐)프로판산;
에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판오에이트;
3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(2-푸란일)프로판오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(2-푸란일)프로판산;
에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판오에이트;
3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판산;
3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산;
에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부티레이트;
3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부티르산;
에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트;
3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온산;
에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리프리루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 A;
3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 A;
에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
에틸 3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B;
에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B; 및
3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B.
여기서 사용되는 용어 “알킬”은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라티칼을 말한다. 그러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등이다.
여기서 사용되는 용어 “알콕시”는 식 -OR4(R4는 위에서 정의한 바와 같은 알킬 부분이다.)의 라디칼을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 옥시를 포함한다. 그러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 이소프로폭시 등이다.
여기서 사용되는 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 클로로(Cℓ), 플루오로(F), 브로모(Br) 또는 요오도(I) 라디칼을 말한다.
여기서 사용되는 용어 “알켄일”은 탄소-탄소 이중결합이 이중결합탄소상에 치환된 기에 대하여 알켄일 부분내에 cis 또는 trans 기하학을 가질 수 있는 적어도 1개의 이중결합과 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 불포화 비환식 탄화수소 라디칼을 말한다.
그러한 기의 예는 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 이소부텐일, 펜텐일, 헥센일 등이다.
여기서 사용되는 용어 “알킨일”은 1개 이상의 삼중결합과 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 비환식 탄화수소 라디칼을 말한다. 그러한 기의 예는 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일, 헥신일 등이다.
여기서 사용되는 용어 탄소원자수 1 내지 6의 “알콕시카르보닐”은 라디칼(R은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다.)을 말한다.
그러한 기의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로파녹시카르보닐, 펜타녹시카르보닐 등이다.
여기서 사용되는 용어 “시클로알킬”은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 환식 탄소 라디칼을 의미한다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로프로펜일, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-시클로헥센-1-일 등을 들 수 있다.
여기서 사용되는 용어 “아미노”는 식 -NH2의 라디칼을 나타낸다.
여기서 사용되는 용어 “모노알킬아미노” 또는 “알킬아미노”는 라디칼 -NHR4(R4는 전술한 바와 같은 알킬기이다.)으로 표시된다. 여기서 사용되는 용어 “디알킬아미노”는 라디칼 -NR4R5(R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같은 동일 또는 상이한 알킬기이다.)로 표시된다.
용어 “트리알킬실일”은 규소원자를 통해 식 I의 핵에 결합된 라디칼을 포함하는데 이 규소원자는 위에서 정의한 바와 같은 동일 또는 상이한 3개의 말단 알킬기로 치환된다.
용어 “알킬티오”는 이가 황원자에 결합된 탄소원자 1 내지 약 6개의 선상 또는 분지상 알킬기를 함유하는 라디칼을 포함하는데, 이 라디칼은 황부분을 통해 식 I의 핵에 결합된다.
용어 “술피닐” 및 “술포닐”은 단독으로 사용되든 “알킬”과 같은 다른 용어에 연결되든 각각 -SO- 및 -SO2-를 나타낸다.
여기서 사용되는 용어 “아릴” 및 “아렌”은 1개 이상의 방향족 고리로 구성된 탄소고리식 방향족 고리계를 나타낸다. 바람직한 아릴기는 1,2 또는 3개의 벤젠고리로 이루어지는 것들이다. 용어 “아릴”은 페닐, 나프틸 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 여기서 사용되는 용어 “아릴티오”는 페닐티오에 의해 예시되는, 황원자를 통해 식 I의 핵에 결합되어 있는 이가 황원자에 결합된 아릴기를 나타낸다.
여기서 사용되는 용어 “시아노”는 식 -CN의 라디칼로 표시된다.
여기서 사용되는 용어 “히드록시” 및 “히드록실”은 동의어이며 식 -OH의 라디칼로 표시된다.
여기서 사용되는 용어 “니트로”는 식 -NO2의 라디칼로 표시된다.
여기서 사용되는 용어 “아실옥시”는 식(R4는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다.)의 라디칼로 표시된다.
여기서 사용되는 용어 “알킬옥시카르보닐옥시알킬”은 식(R12는 H 또는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이고 R6은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬이다.)의 라디칼을 나타낸다.
여기서 사용되는 용어 “아실아미노”는 식(R12는 H 또는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이고 R4는 위에서 정의한 바와 같은 아릴로 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시이다.
여기서 사용되는 용어 “알콕시카르보닐옥시”는 식 R4O-C(O)O-(R4는 위에서 정의한 바와 같은 알킬라디칼이다.)의 라디칼을 나타낸다.
여기서 사용되는 용어 “헤테로시클릴”은 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 단일환식, 축합 이환식 및 축합 삼환식 고리 라디칼을 포함한다.
용어 “카르복시” 또는 “카르복실”은 식 -COOH의 라디칼을 나타낸다.
여기서 사용되는 용어 “카르보닐 유도체”는 식(카르보닐은 식 I의 핵에 결합되고 R8은 기 H, 위에서 정의한 바와 같은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노 중에서 선택된 라디칼을 나타낸다.)의 라디칼로 표시된다.
여기서 사용되는 용어 “아지도”는 라디칼 -N3으로 표시된다.
여기서 사용되는 용어 “우레이도”는 식의 (아미노카르보닐) 아미노 라디칼로 표시되는 요소유도 라디칼이다.
여기서 사용되는 용어 "우레일렌"은 또한 요소유도 라디칼이고 식(R9는 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.)으로 표시된다.
여기서 사용되는 “트리플루오로메틸”은 식 -CF3의 라디칼로 표시된다.
용어 “알킬술피닐” 및 “아릴술피닐”은 식 R13-SO- (R13은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 아릴라디칼이다.)의 라디칼로 표시된다. 여기서 사용되는 용어 “아릴술포닐”, “알킬술포닐” 및 “아미노술포닐”은 식 R10-SO2- (R10은 위에서 정의한 바와 같은 아미노, 알킬 또는 아릴이다.)의 라디칼로 표시된다.
여기서 사용되는 용어 “알칸오일아미노”는 식(R4는 위에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이다.)의 라디칼을 말한다.
용어 “아로일아미노”는 식(R11은 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼이다.)의 라디칼로 표시된다.
여기서 사용되는 용어 “조성물”은 하나 이상의 요소 또는 성분을 혼합 또는 조합함으로써 얻어지는 생성물을 의미한다.
여기서 사용되는 용어 “약학적으로 허용되는 담체”는 화학 제제를 운반 또는 수송하는데 관련된, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐 재료와 같은, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비이클을 의미한다.
용어 “치료학적으로 유효한 양”은 연구자 또는 임상의사가 생각하고 있는 조직, 시스템 또는 동물의 생물학적 또는 의학적반응을 유도하는 약제 또는 의약제제의 양을 의미한다.
식 I에 나타낸 바와 같은 화합물은 각종 이성질체 형태로 존재할 수 있으며 그러한 모든 이성질체 형태가 포함되는 것으로 한다. 호변체 형태뿐만아니라 그러한 이성질체 및 호변체의 약학적으로 허용되는 염도 또한 포함된다.
여기의 구조 및 식에서 고리의 결합을 가로질러 그려진 결합은 그 고리상의 어떤 이용가능한 원자에 대한 것일 수 있다.
용어 “약학적으로 허용되는 염”은 음이온이 사람 소비에 적합하다고 일반적으로 생각되는 산과 식 I의 화합물을 접촉시킴으로써 제조된 염을 말한다. 약리학적으로 허용되는 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 및 타르타르산염을 들 수 있다.
모든 약리학적으로 허용되는 염은 종래 수단으로 제조될 수 있다 (약학적으로 허용되는 염의 추가예에 대해서는 Berge et al., J Pharm. Sci., 66(1), 1-19(1977) 참조).
본 발명은 또한 혈소판응집 저해방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 상기 저해를 달성하기 위해 식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 수반하는 치료방법에 관한 것이다.
혈소판응집 저해를 위해 본 발명의 화합물은 종래의 약학적으로 허용되는 담체, 보조약 또는 비이클을 함유하는 투여단위제제로 경구, 비경구, 또는 흡입분무, 직장 또는 국부 투여될 수 있다. 여기서 사용되는 용어 비경구는 예를들면 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 주입법 또는 복강내를 포함한다.
본 발명의 화합물은 어떤 적당한 경로로, 바람직하게는 그러한 경로에 적합한 의약조성물의 형태로, 그리고 의도하는 치료에 유효한 투여량으로 투여될 수 있다.
증상의 진행을 예방 또는 저지하는데 요구되는 본 발명 화합물의 치료학적으로 유효한 투여량은 당업계에 숙련된 자에 의해 쉽게 확정된다.
따라서 본 발명은 하나 이상의 본 발명 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조약(여기서는 “담체”물질이라고 총칭한다) 그리고 원한다면 다른 활성성분과 함께 포함하는 신규한 의약 조성물류를 제공한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 상태를 치료하기 위한 투여법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 증상, 증상의 심도, 투여경로 및 사용되는 특정 화합물을 포함한 각종 인자에 의거한다. 따라서 투여법은 매우 광범위할 수 있다. 1일당 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 50mg 정도의 투여레벨이 상기한 상태의 치료에 유용하다.
경구투여에 대해서는 의약 조성물이 예컨대 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 의약 조성물은 특정 양의 활성성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 이들은 예컨대 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 약 25 내지 350mg의 활성성분을 함유할 수 있다. 포유동물에 적합한 1일 투여량은 환자의 상태 및 기타 인자에 따라 광범위하게 변화될 수 있다.
활성성분은 또한 예컨대 식염수, 덱스트로스 또는 물이 적당한 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수도 있다. 적합한 1일 투여량은 전형적으로 치료되고 있는 상태에 따라 반복 투여량으로 1일당 주사되는 체중 kg당 약 0.01 내지 10mg일 수 있다.
투여를 위해 본 발명의 화합물은 통상적으로 지시된 투여경로에 적합한 하나 이상의 보조약과 조합된다. 본 화합물은 편리한 투여를 위해 락토스, 수크로스, 전분분말, 알칸산의 셀룰로스에스테르, 셀룰로스 알킬에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아라비아고무, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합하여 정제로 하거나 캡슐로 할 수 있다. 선택적으로 본 화합물은 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩기름, 참기름, 벤질알코올, 염화나트륨 및/또는 각종 완충액에 용해될 수 있다. 다른 보조약 및 투여 방식은 본 의약분야에 널리 잘 알려져 있다.
의약 조성물은 과립제, 가루약 또는 좌약과 같은 고체 형태로 또는 용액, 현탁액 또는 유액과 같은 액체형태로 제조될 수 있다. 의약 조성물은 살균과 같은 종래의 약학적 조작으로 처리되고 그리고/또는 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등과 같은 통상적인 약학적 보조약을 함유할 수 있다.
본 발명의 혈소판응집 저해제는 표준합성방법을 겸한 용액상 펩티드합성 [The Peptides : Analysis, Synthesis, Biology (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), vol. 1-5, Academic Press, New York) 참조]과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
일반적인 합성순서를 반응도 A에 도시한다. 시아노기는 티오이미데이트를 통해 거의 정량적인 수율로 아미딘으로 전환된다. 티오이미데이트는 먼저 시아노화합물을 황화수소(H2S)로 처리하고 다음에 요오드화메틸로 알킬화함으로써 생성된다. 다음에 티오이미데이트를 아세트산암모늄으로 처리하여 아미딘을 염(HI)으로서 제공한다. 생물학적 시험을 위한 최종 화합물은 역상 고압 액체 크로마토그래피 [High Performance Liquid Chro-matography Protein and Peptide Chemistry (F. Lottspeich, A. Henscher, K.P. Hupe, eds.) Walter DeGruyter, New York, 1981]에 의한 정제로 얻었다.
X가 아미드 또는 요소일 때, 반응도 A의 대응 벤조니트릴은 반응도 B에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 요약하면 적당히 치환된 벤조니트릴을 염기의 존재하에 오메가 브로모알칸오일 클로라이드와 반응시켜 아실화한 다음 수소화나트륨으로 처리하여 락탐을 생성한다. 다음에 락탐을 리튬 비스트리메틸실일아미드(LiHMDS)에 의한 탈보호에 이어 tert-부틸 오메가 브로모알칸오에이트에 의한 알킬화로 알킬화한다. 얻어지는 알킬에스테르를 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리하여 알킬산으로 분해한다 [The Peptides : Analysis, Synthesis, Biology (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Vol. 1-5, Academic Prss, New York]. X가 아미드인 반응도 A의 벤조니트릴 유도체는 펩티드 커플링용산 (예, N,N′-디숙신이미딜 카보네이트[DSC])의 활성화에 이어 적당히 치환된 β-아미노 에스테르 또는 산과의 반응으로 제조할 수 있다. X가 요소인 반응도 A의 벤조니트릴 유도체는 알킬산을 디페닐포스포릴 아지드[(PhO)2PON3]와 반응시키고 [S. Yamada, K. Ninomiya and T. Shioiri Tetrahedron Lett. 2343(1973); P.A.S. Smith Org. React. Vol. 3, 337(1946); J. H. Saunders, R. J. Slocombe Chem. Rev., V. 43, 203(1948)], 이어서 중간체 이소시아네이트를 적당히 치환된 유리 β-아미노에스테르로 트래핑함으로써 제조할 수 있다.
p가 0인 반응도 A의 벤조니트릴유도체는 반응도 β의 락탐을 리튬 비스트리메틸실일아미드에 의한 탈보호에 이어 적당히 치환된 오메가 할로알칸오에이트와의 반응에 의해 알킬화하는 반응도 C에 예시된 바와같이 제조할 수 있다.
베타 아미노산은 시중에서 입수가능한 출발물질로 부터 반응도 D에 예시된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 제조하거나 구입할 수 있다. 라세미 베타 아릴 베타 아미노산은 반응도 D-방법 1에 나타낸 바와 같이 적당한 아릴 알데히드, 말론산 및 아세트산 암모늄으로 부터 제조할 수 있다 [(Johnson and Livak J. Am. Chem. Soc. 299(1936)].
라세미 베타 알킬 베타 아미노산은 반응도 D-방법 2에 나타낸 바와 같이 베타 락탐 중간체를 거치는 대응 알켄 및 클로로술포닐이소시아네이트(CSI)로부터 제조할 수 있다 [W. A. Szabo Aldrichimica Acta 23 (1977); R. Graf Angew. Chem. Internat. Edit. 172(1968)]. 베타 락탐은 반응도 D에 나타낸 바와 같이 에탄올 중의 무수 염산으로 처리하여 에틸 에스테르로 개환시킬 수 있다. 예를들면 1,3-부타디엔을 CSI와 반응시켜 대응하는 비닐 베타 락탐을 생성하였으며, 실시예 1에서는 에탄올중의 무수 HCℓ에 의한 후속 개환을 사용하였다. 라세미 베타 아미노 에스테르를 생성하는 대체 방법이 반응도 D 방법 3에 도시되어 있다. 친핵체를 4-벤조일옥시-2-아제티딘온에 가하여 에탄올중의 무수 HCℓ로 처리후 각종의 3-치환 베타 아미노 에스테르를 제공할 수 있다.
예를들면, 4-벤조일옥시-2-아제티딘온을 루이스산촉매 [사염화티탄-K., Prasad et al. vol. 19 Heterocycles 2099(1982)]하에 알릴트리메틸실란과 반응시킬 수 있다 [E. Fischer, H. Sche-ibler, R. Groh Ber. 2020(1910); E. Fischer, H. Scheibler Annalen 337(1911)].
키랄 베타 아미노산은 다음 방법들을 포함한 여러가지 많은 접근법을 이용하여 제조할 수 있다 : 반응도 D 방법 4에 나타낸 바와 같은 아른트-아이슈테르트(Arndt-Eistert) 반응을 이용하는 알파 아미노산의 호몰로게이션 [Meier and Zeller Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 32-43(1975); M. Rodriguez et al. Tetrahedron Lett. 5153(1990); W. J. Greenlee J. Med. Chem. 434(1985) 및 그안의 참조문헌]; 반응도 D, 방법 5에 나타낸 바와 같은 키랄 보조체를 갖는 알파, 베타 불포화 에스테르에의 아민 첨가 [J. d′Angelo and J. Maddaluno J. Am. Chem. Soc. 8112-14(1986)]; 반응도 D, 방법 6에 나타낸 바와 같은 데히드로아미노산의 거울상이성질체 선택적 수소화 [Asymmetric Synthesis, Vol. 5, (J. D. Morrison, ed.) Academic Press, New York, 1985 참조]; 반응도 D, 방법 7에 나타낸 바와 같은 알파, 베타 불포화 에스테르에의 거울상이성질체성 순수 아민 첨가 [S.G. Davies and O. Ichihara Tetrahedron : Asymmetry 183-186(1991)참조]. 각종 2-치환 베타 아미노 에스테르는 반응도 D, 방법 8에 예시된 바와 같은 Seebach와 그의 동료 [V. H. Estermann and D. Seebach, Helvetica Chimica Acta, V. 71, 1824, (1988)]의 방법으로 카르보벤질옥시 보호 β-아미노 에스테르를 리튬디이소프로필아민(LDA) 2.2 당량으로 처리한 다음 친전자체(할로겐화알킬, 알데히드, 아조화합물 또는 α,β-불포화니트로)로 퀀칭하여 제조할 수 있다. 선택적으로 2-술포닐옥사지리딘에 의한 에놀레이트의 퀀칭은 α-히드록시에스테르를 제공한다 (Davis, et al., JOC, (1984) 49, 3243-3244).
대표적인 피롤리딘온 함유 화합물의 합성을 반응도 E에 도시한다. 시중에서 입수가능한 아미노벤조니트릴 (Aldrich)을 염화 4-브로모부티릴로 아실화하여 아미드 1을 얻었다. 이 생성물을 수소화나트륨으로 처리하여 락탐 2를 제공하였다. 이 락탐의 알킬화 (LiHMDS, 브로모아세트산 t-부틸) 및 t-부틸 아스테르의 가수분해로 피롤리딘온아세트산 유도체 4를 얻었다. 이 산을 N,N′-디숙신이미딜 카보네이트(DSC)에 의해 활성에스테르로 전환한 다음 각종 β-아미노산과 커플링시켰다. 이 예에서는 (3S)-에틸 3-아미노-4-펜텐오에이트를 커플링된 생성물 5를 얻는데 사용하였다. 3단계 연속법(H2S, MeI, NH4OAc의 순서)을 이용하여 벤조니트릴을 벤즈아미딘 6으로 전환시켰다.
돼지 간 에스테라제에 의한 에틸에스테르의 효소 가수분해로 원하는 목적물 7을 얻었다.
피롤리딘온아세트산 4의 분해는 반응도 F에 예시되어 있으며 아세토니트릴로 부터 α-메틸-벤질아민염을 결정화하여 달성하였다. 부분입체 이성질체쌍을 91:9의 비율로 풍부하게 하는데는 12회의 재결정이 요구되었다. 4의 (+)산 및 (-)산을 각각 (3S)-에틸 3-아민-4-펜텐오에이트에 커플링시키고 반응도 E에 전술된 바와 같이 최종 생성물로 (예컨대 (+)-4를 사용하여 7a로) 완성하였다.
피롤리돈 요소 계열의 합성은 반응도 G에 기술되어 있다. 시중에서 입수가능한 α-아미노-τ-부티로락톤 브롬화수소산염(Adrich)을 Boc 보호 락톤 9 (Boc2O, N-메틸모르폴린)로 전환시켰다. 이 물질과 4-아미노벤조니트릴을 LiHMDS 2당량으로 처리하여 히드록시아미드 10을 제공하였다. 10을 락탐 11로 고리화하고 (Ph3P, 디에틸아조디카르복실산염(DEAD)) 미정제 생성물을 무수 HCℓ/EtOAc로 처리하여 α-아미노락탐염산염 12를 양호한 총수율로 얻었다. 순차적으로 트리포스겐[H. Eckert and B. Forsten, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 894-895(1987)] 및 EtN(i-Pr)2에 이어 (3S)-에틸 3-아미노-4-펜텐오에이트/EtN(i-Pr)2를 사용하는 1포트합성을 반응도 E에 기술된 방법에 따라 최종 생성물 15에 이르기까지 채용하였다.
반응도 H는 피롤리딘온-헥산산 유도체를 합성하는데 사용된 방법을 예시하고 있다.
시중에서 입수가능한 (S)-(-)-β-시트로넬롤 16(Aldrich)을 알코올의 탈보호(tert-부틸디메틸 실일클로라이드(TBDMSCl), 이미다졸)에 이어 수소화붕소 조작에 의한 오존분해로 알코올 17로 전환시켰다. 요오드화물 18(I2, 이미다졸, Ph3P)을 2(LiHMDS)의 에놀산리튬을 알킬화하는데 사용하였다. 실일 에테르의 분해로 알코올 19를 키랄부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 존스산화로 산 20을 얻어 반응도 E에 기술된 방법에 따라 최종 생성물 21로 전환시켰다. 다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 아니다. 당업계에 숙련된 자들은 다음 제조방법의 조건 및 공정에 대한 공지된 변경이 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있음을 쉽게 알수 있을 것이다.
[반응도 A]
[반응도 B]
[반응도 C]
[반응도 D]
[반응도 E]
a염화 4-브로모부티릴, Et3N;bNaH;cLiHMDS, 브로모아세트산 t-부틸;dTFA;eDSC, 그 다음 3(S)-비닐-β-알라닌 HCl, Et3N;f1) H2S, Et3N; 2)Mel; 3)NH4OAc;g돼지 간 에스테라제.
[반응도 F]
a(R)-(+)-α-메틸벤질아민, 그 다음 HCl;b(S)-(-)-α-메틸벤질아민, 그 다음 HCl;cDSC, 그 다음 3(S)-비닐-β-알라닌 HCl, Et3N;d1)H2S, Et3N; 2)Mel; 3)NH4OAc;e돼지 간 에스테라제.
[반응도 G]
aBoc2O, N-메틸모르폴린;b4-아미노벤조니트릴, LIHMDS;cPh3P, DEAD;d무수HCl;e트리포스겐, 그 다음 3(S)-비닐-β-알라닌 HCl, EtN(i-Pr)2;f1)H2S, Et3N; 2)Mel; 3)NH4OAc;g돼지 간 에스테라제.
[반응도 H]
aTBDMSCl, 이미다졸;bO3, 그 다음 NaBH4;cPh3P, I2, 이미다졸;dLiHMDS, 그 다음 18;eTBAF;f존스 시약;g1)H2S, Et3N; 2)Mel; 3)NH4OAc.
[실시예 1]
[에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트]
[A. N-(4-시아노페닐)-4-브로모부탄아미드의 제조]
질소하 얼음욕에서 냉각된 CH2Cℓ2100mL 중의 4-아미노벤조니트릴 (12.7g, 108mmoℓ)의 교반용액에 시린지를 통해 염화 4-브로모부티릴(24g, 129mmoℓ)을 그대로 가하였다. 반응혼합물을 실온으로 데워지게 하였다. 2시간후 혼합물을 CH2Cℓ2로 희석하고 1N NaHSO4, 포화 NaCℓ로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 헥산으로 분쇄하여 생성물 27.7g(96%)을 다음 반응에 바로 사용되는 담황색 고체로서 얻었다 :
[B. 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온의 제조]
THF 150mL중의 단계 A의 생성물 (27.7g, 104mmoℓ)의 교반용액에 NaH(4.77g, 119mmoℓ) (광유상의 60% w/w 분산액)를 가하였다. 반응물을 주위온도에서 3.5시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고 묽은 HCℓ로 세척하였다. 유기상을 포화 NaCℓ로 더 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 고체 잔류물을 EtOAc/Et2O로 부터 재결정하여 생성물 12.2g(63%)을 얻었다 :
[C. t-부틸 1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일03-아세테이트의 제조]
질소하 -75℃에서 50mL 무수 THF중의 단계 B의 생성물 (1.86g, 10mmoℓ)의 교반용액에 LiHMDS (THF 10mL중 1M)를 시린지를 통해 적가하였다. 15분 후 무수 HMPA 4mL를 가한 다음 브로모아세트산 t-부틸(1.95g, 10mmoℓ)을 시린지를 통해 재빨리 가하였다. -75℃에서 15분 후 반응혼합물을 묽은 HCℓ에 붓고 EtOAc로 추출하였다 (2회).
유기분획을 모아서 물, 포화 NaCℓ로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 고체잔류물을 뜨거운 Et2O로 분쇄한 다음 디이소프로필 에테르로 침전시켜 생성물 2.1g(70%)을 얻었다 :
[D. 1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일-3-아세트산의 제조]
단계 C의 생성물 (1.8g, 6mmoℓ)을 TFA/H2O(9:1) 20mL에 용해하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 부서진 얼음에 부었다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조하여 다음 반응에 바로 사용되는 생성물 1.42g(97%)을 얻었다 :
[E. [1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸-(3S)-비닐-β-알라닌 에틸에스테르의 제조]
DMT/피리딘 (1:1) 4mL중의 단계 D의 생성물 (500mg, 2.05mmoℓ) 및 DMAP(50mg)의 교반용액에 N,N′-디숙신이미딜 카보네이트(DSC)(525mg, 2.05mmoℓ)을 가하였다. 실온에서 15분동안 교반 후, 에틸 (3S)-비닐-β-알라닌 염산염 (368mg, 2.05mmoℓ)에 이어 트리에틸아민(207mg, 2.05mmoℓ)을 가하였다. 실온에서 30분 더 교반 후 반응물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 묽은 HCℓ로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하여 방치시 왁스상 고체를 생성하는 생성물 760mg(100%)을 얻었다 :
[F. 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트의 제조]
황화수소를 피리딘 10mL중의 단계 E의 생성물 (756mg, 2.05mmoℓ) 및 트리에틸아민(1.24g, 12.3mmoℓ)의 용액을 통해 실온에서 5분 동안 버블링하였다. 반응을 중지시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 묽은 HCℓ에 붓고 황색 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조하였다. 아세톤(15mL)중의 생성된 티오아미드에 요오도메탄(4.36g, 31mmoℓ)을 가하고 반응물을 65℃에서 질소하에 35분 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 미정제 티오이미데이트 요오드화수소산염을 얻었다. 이 황색 잔류물에 무수아세트산암모늄(315mg, 4.1mmoℓ) 및 MeOH(15mL)를 가하였다. 혼합물을 65℃에서 질소하에 3.5시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 0.05% TFA/물 : 아세토니트릴 구배 (30분에 걸쳐 0.05% TFA/물 : 아세토니트릴의 95%로 부터 0.05% TFA/물 : 아세토니트릴의 60%)를 이용하여 워터C-18 델타 팩(WaterC-18 Delta Pak) 컬럼상의 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 280mg(27%)을 TFA 염으로서 얻었다 :
[실시예 2]
[3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 1염산염]
0.1M pH 7.4 인산염 완충액 15mL 및 아세토니트릴 0.2mL 중의 실시예 1, 단계 F의 생성물의 현탁액에 돼지 간 에스테라제 (0.9mL)의 현탁액을 가하였다. 반응물을 실온에서 2일간 교반하였다. 양성이온 생성물을 여과하여 물로 세척하고 건조하였다. 백색 고체를 MeOH에 현탁하고 2N HCℓ(0.55mL)을 가하였다. 얻어지는 용액을 증발 건조하고 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하여 생성물 275mg(70%)을 염산염으로서 얻었다 : (융점 153-156℃).
[실시예 3]
[에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 A]
[A. (-)-1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산의 제조]
뜨거운 아세토니트릴(100mL) 중의 실시예 1, 단계 D의 생성물 (970mg, 3.17mmoℓ)의 용액에 (S)-(-)-α-메틸-벤질아민(481mg, 3.97mmoℓ)을 가하였다. 아세토니트릴로 부터 12회 재결정후 키랄 염 320mg이 얻어졌다 (=-40.4°,MeOH) (융점 171-174℃). EtOAc와 묽은 HCℓ 사이에서 분배시 유리산이 유리되었다 (=-34.4°, MeOH) (융점 193-194℃). 거울상이성질체 과잉(82% e.e.)을 30/70 아세토니트릴/0.05M 과염소산나트륨, pH 2.5(유량=0.5mL/분)를 사용하여 키랄팩-OD-R 컬럼상에서 키랄 HPLC 분석으로 측정하였다.
[B. [1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸-(3S)-비닐-β-알리닌 에틸에스테르, 거울상이성질체 풍부 이성질체 A의 제조]
표제 화합물을 단계 A의 생성물 (240mg, 0.98mmoℓ)로 부터 실시예 1, 단계 E와 유사한 방법으로 제조하여 생성물 360mg(99%)을 제공하였다.
[C. 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 A의 제조]
표제 화합물을 단계 B의 생성물 (350mg, 0.95mmoℓ)로 부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피후 생성물 260mg(58%)을 TFA 염으로서 제공하였다 [융점 232-233℃ (분해)].
[실시예 4]
[3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 1염산염, 거울상이성질체 풍부 이성질체 A]
표제 화합물을 앞 실시예의 생성물 (250mg, 0.50mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하여 생성물 182mg(92%)을 제공하였다 [융점 113-115℃(분해)].
[실시예 5]
[에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
[A. (+)-1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산의 제조]
표제 화합물을 실시예 1, 단계 D의 생성물 (1.93g, 7.91mmoℓ)로 부터 (S)-(-)-α-메틸벤질아민을 (R)-(+)-α-메틸벤질아민으로 대체하여 실시예 2, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하여 키랄염 640mg을 제공하였다 (=+37.3°, MeOH) (융점 171-174℃). EtOAc와 묽은 HCℓ 사이에서 분배시 유리산이 유리되었다 (
=+29.3°, MeOH) (융점 190-191.5℃). 거울상이성질체 과잉 (82% e.e.)을 30/70 아세토니트릴/0.05M 과염소산나트륨, pH 2.5 (유량=0.5mL/분)를 사용하여 키랄팩 : -OD-R 컬럼상에서 키랄 HPLC 분석으로 측정하였다.
[B. [1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸-(3S)-비닐-β-알라닌 에틸에스테르, 거울상 이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
표제 화합물을 단계 A의 생성물 (365mg, 1.50mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 E와 유사한 방법으로 제조하여 CH2Cℓ2/메틸 t-부틸에테르로부터 재결정후 생성물 450mg(81%)을 제공하였다 (융점 130-131℃) (=+46.9°, CHCℓ3).
[C. 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
표제 화합물을 단계 B의 생성물 (500mg, 1.22mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피후 생성물 310mg(51%)을 TFA염으로서 제공하였다 [융점 217-218℃(분해)].
[실시예 6]
[3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 거울상 이성질체 풍부 이성질체 B]
표제 화합물을 실시예 5, 단계 C의 생성물 (125mg, 0.25mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하여 생성물 72mg(73%)을 제공하였다 [융점 135-137℃(분해)].
[실시예 7]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온에이트]
[A. 1-[4-(티오카르복사미도)페닐]-2-피롤리딘온-3-아세트산의 제조]
황화수소를 피리딘 12mL중의 실시예 1, 단계 D의 생성물 (2.25g, 9.20mmoℓ) 및 트리에틸아민 (5.57g, 55.2mmoℓ)의 용액을 통해 실온에서 5분 동안 버블링하였다. 반응을 중지시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 묽은 HCℓ에 붓고 황색 침전물을 여과하여 무리로 세척하고 건조하여 다음 반응에 바로 사용되는 황색 생성물 2.40g(94%)을 얻었다 :
[B. 3-[[[1-[4-(티오카르복사미도)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온산의 제조]
표제 화합물을 단계 A의 생성물 (500mg, 1.8mmoℓ)로 부터 실시예 1, 단계 E와 유사한 방법으로 에틸 (3S)-비닐-β-알라닌 염산염을 에틸 β-알라닌 염산염으로 대체하여 제조하여 생성물 440mg(65%)을 얻었다 :
[C. 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온에이트의 제조]
표제 화합물을 이 실시예의 단계 B의 생성물 (400mg, 1.06mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 260mg(52%)을 TFA 염으로서 얻었다 :
[실시예 8]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온산]
표제 화합물을 실시예 7의 단계 C의 생성물 (100mg, 0.21mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 60mg(64%)을 얻었다 :
[실시예 9]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트]
[A. 에틸 3-[[[1-[4-(티오카르복사미도)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트의 제조]
표제 화합물을 실시예 7, 단계 A의 생성물로 부터 실시예 7, 단계 B와 유사한 방법으로 B-알라닌 에틸에스테르염산염을 3-메틸-β-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (260mg, 1.54mmoℓ)으로 대체하여 제조하여 생성물 410mg(75%)을 얻었다 :
[B. 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트의 제조]
표제 화합물을 이 실시예의 단계 A의 생성물 (400mg, 1.03mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 180mg(36%)을 TFA염으로서 얻었다 :
[실시예 10]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄산]
표제 화합물을 실시예 9의 단계 B의 생성물 (100mg, 0.21mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 55mg(58%)을 얻었다 :
[실시예 11]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트]
[A. 에틸 3-[[[1-[4-(티오카르복사미도)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트의 제조]
표제 화합물을 실시예 7, 단계 A의 생성물로 부터 실시예 7, 단계 B와 유사한 방법으로 β-알라닌 에틸에스테르염산염을 3-페틸-β-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (355mg, 1.54mmoℓ)으로 대체하여 제조하여 생성물 460mg(73%)을 얻었다 :
[B. 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트의 제조]
표제 화합물을 이 실시예의 단계 A의 생성물 (450mg, 0.99mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 250mg(46%)을 TFA염으로서 얻었다 :
[실시예 12]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온산]
표제 화합물을 실시예 11의 단계 B의 생성물 (100mg, 0.21mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 53mg(56%)을 얻었다 :
[실시예 13]
[에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트]
[A. 에틸 3(S)-[[[1-[4-(시아노페닐)]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트의 제조]
표제 화합물을 실시예 1, 단계 E와 유사한 방법으로 [(3S)-비닐]-β-알라닌 에틸에스테르 염산염을 [(3S)-에틴일]-β-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (250mg, 1.41mmoℓ)으로 대체하여 제조하여 생성물 450mg(87%)을 얻었다 :
[B. 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트의 제조]
표제 화합물을 단계 A의 생성물 (135mg, 0.40mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 85mg(43%)을 TFA 염으로서 얻었다 :
[실시예 14]
[3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산]
표제 화합물을 단계 B의 생성물(50mg, 0.10mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 35mg(74%)을 얻었다 : 융점 200-203℃ (분해);
[실시예 15]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌, 에틸 에스테르]
[A. 에틸 3-아미노-(2S)-(페닐메톡시카르보닐아미노)프로피온에이트 염산염의 제조]
포화 HCℓ/EtOH 30mL중의 Nα-Z-L-2, 3-디아미노프로피온산(2.00g, 8.40mmoℓ)의 용액에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 생성물 2.4g(96%)을 얻었다 :
[B. 3(S)-[[[1-[4-시아노페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌, 에틸 에스테르의 제조]
표제 화합물을 단계 A의 생성물 (530mg, 1.76mmoℓ)로 부터 실시예 1, 단계 E와 유사한 방법으로 제조하여 생성물 665mg(85%)을 얻었다 :
[C. 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌, 에틸 에스테르의 제조]
표제 화합물을 이 실시예의 단계 B의 생성물 (650mg, 1.32mmoℓ)로 부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 400mg(48%)을 TFA염으로서 얻었다.
[실시예 16]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌]
표제 화합물을 실시예 14의 단계 C의 생성물 (100mg, 0.16mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 63mg(64%)을 얻었다 :
[실시예 17]
[에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노카르보닐]아미노]-4-펜텐오에이트]
[A. 3-[(1,1-디메틸)에톡시카르보닐아미노]-테트라히드로푸란-2-온의 제조]
H2O 5mL 중의 α-아미노-τ-부티로락톤 브롬화수소산염 (1.82g, 10mmoℓ)의 용액에 Boc2O(디옥산중 10mL) 및 N-메틸모르폴린 (1.01g, 10mmoℓ)을 차례로 가하였다.
반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 2N HCℓ로 산성화하여 포화 NaCℓ로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 생성물 1.85g(92%)을 얻었다 (융점 113-114.5℃).
[B. N-(4-시아노페닐)-4-히드록시-2-[(1,1-디메틸)에톡시카르보닐아미노]부탄이미드의 제조]
THF (20mL)중의 단계 A의 생성물 (1.52g, 7.56mmoℓ) 및 아미노벤조니트릴 (892mg, 7.56mmoℓ)의 용액에 LiHMDS(THF중 1M 용액 15mL, 15mmoℓ)를 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 묽은 HCℓ에 붓고 EtOAc로 추출하여 (2회), 포화 NaCℓ로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 (3:1 EtOAc/헥산, 그다음 EtOAc)로 생성물 2.45g(90%)을 얻었다 :
[C. 3-아미노-1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온 염산염의 제조]
무수 THF (30mL)중의 단계 B의 생성물 (2.36g, 7.40mmoℓ) 및 트리페닐포스핀 (2.13g, 8.14mmoℓ)의 용액에 질소하 -40℃에서 디에틸아조디카르복실산염 (1.48g, 8.51mmoℓ)을 가하였다. 얼음욕을 제거하고 용액을 주위온도에서 1시간 동안 교반하였다.
반응물을 농축하고 EtOAc(70mL)에 재용해하였다. 무수 HCℓ가스를 용액을 통해 5분동안 실온에서 버블링하고 용액을 45분 더 교반하였다. 얻어지는 침전물을 여과하여 EtOAc로 세척하고 건조하여 생성물 1.50g(85%)을 얻었다 :
생성물을 포화 NaHCO3와 EtOAc 사이에서 분배함으로써 유리염기로 전환하고 농축하여 다음 반응에 바로 사용하였다.
[D. [1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아미노카르보닐]-[(3S)비닐]-β-알라닌의 제조]
1.2-디클로로에탄(1mL)중의 트리포스겐 (42mg, 0.14mmoℓ)의 용액에 1,2-디클로로에탄(2mL)중의 단계 C의 생성물 (85mg, 0.42mmoℓ) 및 디이소프로필에틸아민 (108mg, 0.84mmoℓ)의 용액을 가하였다. 주위온도에서 30분 동안 교반 후 고체 (3S)-비닐-β-알라닌 염산염 (76mg, 0.42mmoℓ) 및 순수한 디이소프로필에틸아민(54mg, 0.42mmoℓ)을 차례로 가하였다. 반응물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고 묽은 HCℓ에 부어 EtOAc로 추출하였다. 유기분획을 건조하고 (MgSO4) 실리카겔 (EtOAc) 베드를 통해 여과하여 농축하였다. Et2O로 부터 잔류물을 분쇄 및 여과하여 생성물 110mg(70%)을 얻었다 (융점 113-115℃).
[E. 에틸 3S-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-4-펜텐오에이트의 제조]
표제 화합물을 단계 D의 생성물 (440mg, 1.19mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 생성물 306mg(59%)을 얻었다 [융점 203-205℃(분해)] :
[실시예 18]
[3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-4-펜텐산]
표제 화합물을 실시예 17, 단계 E의 생성물 (280mg, 0.56mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하여 생성물 160mg(72%)을 HCℓ염으로서 얻었다 [융점 185-187℃ (분해)].
[실시예 19]
[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산산, 1염산염]
[A. [3(S),7-디메틸옥트-6-엔일옥시](1,1-디메틸에틸)(디메틸)실란의 제조]
고체 TBDMSCℓ(5.06g, 33.65mmoℓ)을 DMF 5mL중의 (S)-(-)-β-시트로넬롤(5.0g, 32mmoℓ)[Aldrich,=-5.3°(순수)] 및 이미다졸 (4.60g, 67.31mmoℓ)의 교반용액에 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후 반응물을 물로 희석하여 헥산으로 추출하고 건조하고 (MgSO4) 농축하여 다음 반응에 바로 사용되는 미정제 생성물 9.0g(104%)을 얻었다.
[B. [6-히드록시-[3(S)-메틸헥실]옥시](1,1-디메틸에틸)(디메틸)실란의 제조]
오존을 -78℃에서 CH2Cℓ2/MeOH(1:1) 30mL중의 단계 A의 생성물 (32mmoℓ)의 용액을 통해 청색이 지속될 때까지 버블링한 다음 산소를 청색이 사라질때까지 버블링하였다. 고체 NaBH4(3.0g, 80mmoℓ)를 가하고 반응물을 0℃에서 1시간 교반한 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 묽은 HCℓ에 붓고 EtOAc로 추출하여 포화 NaCℓ로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하여 다음 반응에 바로 사용되는 미정제 생성물 8.30g(105%)을 얻었다 :
[C. [6-요오도-[3(S)-메틸헥실]옥시](1,1-디메틸에틸)(디메틸)실란의 제조]
고체 I2(2.79g, 11mmoℓ)를 무수 THF(30mL)중의 단계 B의 생성물 (2.46g, 10mmoℓ), 이미다졸 (748mg, 11mmoℓ) 및 트리페닐포스핀 (2.75g, 10.5mmoℓ)의 교반용액에 소량씩 가하였다. 30분 후 각 시약 0.5당량을 반응을 완료하기 위해 더 가하였다. 30분 후 반응혼합물을 헥산 (60mL)으로 희석하고 용출제(300mL)로서 Et2O/헥산(2:1)을 사용하여 실리카겔 베드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 생성물 2.70g(76%)을 얻었다.
[D. [1-(4-시아노페닐)-τS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥실옥시](1,1-디메틸에틸)(디메틸)실란의 제조]
THF/HMPA(10:1) 22mL중의 실시예 1, 단계 B의 생성물 (500mg, 2.69mmoℓ)의 용액에 LiHMDS (THF중 1M 용액 2.7mL, 2.7mmoℓ)를 -75℃에서 질소하에 가하였다. 5분 후 단계 C의 생성물 (982mg, 2.69mmoℓ)을 시린지를 통해 그대로 가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 천천히 데우고 묽은 HCℓ에 부어 EtOAc로 추출하였다.
유기상을 물, 포화 NaCℓ로 세척하여 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (35% EtOAc/헥산)로 생성물 530mg(48%)을 얻었다 :
[E. 1-(4-시아노페닐)-τS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산올의 제조]
THF(5mL)중의 단계 D의 생성물 (530mg, 1.28mmoℓ)의 용액에 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF중 1M용액 3.8mL, 3.80mmoℓ)을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후 반응물을 EtOAc로 희석하고 물(2회), 포화 NaCℓ로 연속적으로 세척하여 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 실리카겔크로마토그래피 (CH2Cℓ2, 그 다음 EtOAc)로 생성물 310mg(81%)을 얻었다 :
[F. 1-(4-시아노페닐)-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산산의 제조]
아세톤 5mL중의 존스시약 (2.67M 용액 0.57mL, 1.53mmoℓ)의 용액을 아세톤 2mL 중의 단계 E의 생성물 (300mg, 1mmoℓ)에 천천히 가하였다. 주위온도에서 30분 후 반응물을 EtOAc로 희석하고 물, 포화 NaCℓ로 세척하여 건조하고 (MgSO4) 농축하여 생성물 320mg(100%)을 얻었다 :
[G. 1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산산, 1염산염의 제조]
표제 화합물을 단계 F의 생성물(314mg, 1mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 다음과 같이 변경하여 제조하였다. 용매제거 후 잔류물을 물 1mL에 이어 아세톤 15mL로 처리하고 침전된 양성이온을 여과하여 아세톤 (80mg)으로 세척하였다. 이 물질을 MeOH 2mL에 현탁하고 2N HCℓ 0.13mL로 처리함으로써 HCℓ염으로 전환하였다. 얻어지는 용액을 아세톤으로 분쇄 즉시 증발 및 고화하여 생성물 50mg(14%)을 얻었다 [융점 103-110℃(분해)].
[실시예 20]
[에틸 1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥사오에이트, 트리플루오로아세테이트]
[A. 에틸 1-(4-시아노페닐)-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산오에이트의 제조]
실시예 19, 단계 F의 생성물 (500mg, 1.60mmoℓ)의 용액에 DMF 3mL중의 CS2CO3(779mg, 2.39mmoℓ) 및 요오드화에틸 (373mg, 2.39mmoℓ)을 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반후 반응물을 EtOAc로 희석하고 물, 포화 NaCℓ로 세척하여 건조하고 (MgSO4) 농축하여 생성물 510mg(93%)을 얻었다 :
[B. 에틸 1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산오에이트, 트리플루오로아세테이트의 제조]
표제 화합물을 단계 A의 생성물 (510mg, 1.49mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 287mg (41%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 216-218℃(분해)].
[실시예 21]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-(트리메틸실일)-4-펜틴오에이트]
표제 화합물을 실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 에틸-3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-5-트리메틸실일펜트-4-인오에이트로, 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 이용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 22]
[3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-(트리메틸실일-4-펜틴산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 23]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트]
실시예 21의 최종 생성물 (332mg, 0.772mmoℓ)의 THF 용액(30mL)에 플루오르화테트라부틸 암모늄(1M THF용액 1.544mmoℓ) 2당량을 아르곤하에 23℃에서 가하였다. 1시간 후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 실시예 1, 단계 F에 기재된 바와 같이 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 24]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 25]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-6,6-디메틸-4-헵틴오에이트]
실시예 1의 방법으로 에틸 (S)-3-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-6,6-디메틸-4-헵틴오에이트로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 26]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-6,6-디메틸-4-헵틴산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 27]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-페닐-4-펜틴오에이트]
실시예 1의 방법으로 에틸 (S)-3-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-5-페닐-4-펜틴오에이트로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 28]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-페닐-4-펜틴산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 29]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트]
실시예 1의 방법으로 에틸 (S)-3-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노부탄오에이트로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 30]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부탄산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 31]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로판오에이트]
실시예 1의 방법으로 에틸 (S)-3-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-3-페닐프로판오에이트로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 32]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로판산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 33]
[에틸 3(s)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34]
[3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34a]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]프로판오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 β-알라닌으로, 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리돈온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 5의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 분해하였는데 다음 회전각을 가졌다 (=+42.5°, c 0.521, MeOH). 최종생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (=+30.9°, c 0.110, MeOH). 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34b]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]프로판산, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (=+35.1°, c 0.163, MeOH). 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34c]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-티에닐)프로판산, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-3-(3-티에닐)프로판오에이트로, 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 5의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 분해하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34d]
[에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-3-(3-푸란일)프로판오에이트로, 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리돈온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 5의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 분해하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 여강 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (=-2.2°, c 0.045, MeOH). 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34e]
[3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판산, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 5의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (=+5.1°, c 0.039, MeOH). 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34f]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(2-푸란일)프로판오에이트, 부분입체 이성질체]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-3-(2-푸란일)프로판오에이트로, 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 5의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 분해하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34g]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(2-푸란일)프로판산, 부분입체 이성질체]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34h]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판오에이트]
실시예 1의 방법으로 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로판오에이트로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34i]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34j]
[3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 거울상이성질체 풍부 이성질체 A]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 아세토니트릴을 아세트산에틸로 대체한 것외에는 실시예 5의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 분해하였다. 상기 단계의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (=-109.8°, c 0.051, MeOH). 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34k]
[에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 5의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 분해하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34l]
[3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34m]
[에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3(S)-아미노-4-펜틴오에이트로, 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제화합물을 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 5의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 분해하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34n]
[3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34p]
[에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부티레이트]
실시예 1의 방법으로 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3(S)-아미노부티레이트로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34q]
[3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부티르산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34r]
[에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트]
실시예 1의 방법으로 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3(S)-아미노-3-페닐프로피온에이트로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34s]
[3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온산]
앞 실시예의 최종 생성물을 실시예 2의 방법으로 돼지 간 에스테라제로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 34t]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-티에닐)프로판오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 1의 방법으로 실시예 1의 단계 E에서 에틸 3(S)-아미노-4-펜텐오에이트를 에틸 3-아미노-3-(3-티에닐)프로판오에이트로, 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산을 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 1의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 실시예 1의 단계 A에서 염화 4-브로모부티릴을 염화 5-브로모발레릴로 대체하여 제조하였다. 1-(4-시아노페닐)-2-피페리돈-3-아세트산은 실시예 5의 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온-3-아세트산과 동일한 방법으로 분해하였다. 최종 생성물을 실시예 1의 조건을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다음으로 확인하였다 :
[실시예 35]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온에이트, 트리플루오로아세테이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
[A. 에틸 3-[[[[1-(4-시아노페닐)]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
실시예 5, 단계 A의 생성물(550mg, 2.25mmoℓ) 및 β-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (380mg, 2.47mmoℓ)으로 부터 실시예 1, 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 생성물 690mg(89%)을 얻었다.
[B. 에틸 3-[[[1-(4-아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 A의 생성물 (680mg, 1.98mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 630mg(67%)을 TFA 염으로서 얻었다.
[실시예 36]
[3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온산, 트리플루오로아세테이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 35, 단계 B의 생성물 (150mg, 0.316mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 78mg(55%)을 TFA염으로서 얻었다.
[실시예 37]
[에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트, 트리플루오로아세테이트]
[A. 에틸 3-[[[[1-(4-시아노메틸)-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트의 제조]
실시예 17, 단계 C의 생성물 (322mg, 1.60mmoℓ)로 부터 실시예 17, 단계 D와 유사한 방법으로 (3S)-비닐-β-알라닌 염산염을 에틸 β-알라닌 염산염으로 대체하여 표제 화합물을 제조하여 Et2O로 분쇄후 생성물 340mg(62%)을 얻었다.
[B. 에틸 3-[[[[1-(4-아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트, 트리플루오로아세테이트의 제조]
단계 A의 생성물 (210mg, 0.52mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 187mg(76%)을 TFA 염으로서 얻었다.
[실시예 38]
[3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온산, 트리플루오로아세테이트]
실시예 37, 단계 B의 생성물 (100mg, 0.21mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 33mg(35%)을 TFA염으로서 얻었다.
[실시예 39]
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-아제티딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트]
[A. N-(4-시아노페닐)-3-브로모프로판아미드의 제조]
CH2Cℓ2600mL 중의 4-아미노벤조니트릴 (12.5g, 106mmoℓ) 및 디메틸아닐린 (14.3g, 121mmoℓ)의 용액을 아르곤하에 얼음욕에서 냉각하고, 염화 3-브로모프로피온일을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 한다. 2시간 후 혼합물을 CH2Cℓ2로 희석하고 1N HCℓ, 포화 NaCℓ로 세척하여 건조하고 (MgSO4)농축한다. 표제 화합물을 다음으로 확인한다 :
[B. 1-(4-시아노페닐)-2-아제티딘온]
DMF/CH2Cℓ2(20mL/80mL)중의 NaH(0.26g, 11.0mmoℓ) (광유상의 60% w/w 분산액)의 교반용액에 DMF/CH2Cℓ2(20mL/80mL)중의 단계 A의 생성물 (2.52g, 10.0mmoℓ)을 3.5시간에 걸쳐 가한다. 반응물을 주위온도에서 3.5시간동안 교반하고 EtOAc (300mL)로 희석하여 1N KHSO4로 세척한다. 유기상을 포화 NaCℓ로 더 세척하여 건조하고 (MgSO4) 농축한다.
[에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-아제티딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트]
표제 화합물은 실시예 1의 방법 C-F에 따라 단계 C에서 1-(4-시아노페닐)-2-피롤리딘온을 1-(4-시아노페닐)-2-아제티딘온으로 대체하여 제조할 수 있다. 최종 화합물은 H NMR로 확인할 수 있다.
[실시예 40]
[에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 A]
[A. 1-(4-시아노페닐)-3-아미노피롤리딘-2-온. 거울상이성질체 풍부 이성질체 A의 제조]
포화 NaCℓ (20mL)중의 실시예 17, 단계 C의 생성물 (4.75g, 20mmoℓ)의 현탁액에 1N NaOH(20mL, 20mmoℓ)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고 세척하여 (포화 NaCℓ) 건조하였다 (MgSO4). 이 여액(약 250mL)에 EtOAc(50mL) 중의 (S)-(-)-만델산의 용액을 가하였다. 백색 침전물을 여과하여 EtOAc로 세척하고 건조하였다. 생성물을 EtOH로 부터 7회 재결정하여 생성물 940mg을 얻었다 [융점 172-173℃,=+38.6(MeOH, c=9.58mg/mL)]. 이 물질을 상기한 바와 같이 유리염기로 전환하여 생성물 480mg을 얻었다 (융점 106-107℃,=+19.5 (MeOH, c=10.25mg/mL) 94% e.e.). 1.2mL/분으로 1% 수성 HCℓO4에 의한 등장 용출과 크라운팩 CR(_) 컬럼 (15cm x 4.0mm)을 사용하는 키랄 HPLC 분석으로 거울상이성질체 순도를 측정하였다. 검출기는 254nm로 설정하였다.
[B. 에틸 3-[[[[1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트, 거울257837
상이성질체 풍부 이성질체 A의 제조]
질소하 5℃에서 피리딘 (2.5mL)중의 1,1′-카르보닐디이미다졸 (572mg, 3.55mmoℓ)의 현탁액에 고체 에틸 3-아미노프로피온에이트 염산염 (545mg, 3.55mmoℓ)을 가하였다.
얻어지는 용액을 5℃에서 15분 동안 교반하여 DMF 2.5mL로 희석하고 얼음욕에서 꺼냈다. 단계 A의 생성물 (700mg, 2.96mmoℓ)을 한번에 전부 가하고 반응혼합물을 75-80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각 후 얻어지는 용액을 1N HCℓ 15mL로 희석하였다. 백색 침전물을 여과하여 H2O로 세척하고 건조하였다. 메틸 t-부틸 에테르로부터의 분쇄 및 여과로 생성물 844mg을 얻었다 (융점 168.5-169℃).
여액을 EtOAc로 추출하여 생성물 110mg을 더 얻었다 (총 94%).
[C. 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 A의 제조]
단계 B의 생성물 (600mg, 1.74mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피후 생성물 600mg (73%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 229-229.5℃(분해)].
[실시예 41]
[3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 A]
실시예 40, 단계 C의 생성물 (0.50g, 1.25mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 400mg(71%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 222-223℃(분해)].
[실시예 42]
[에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
[A. 1-(4-시아노페닐)-3-아미노피롤리딘-2-온. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
실시예 17, 단계 C의 생성물 (1.42g, 7.08mmoℓ)로부터 실시예 40, 단계 A와 유사한 방법으로 (S)-(-)-만델산을 (R)-(+)-만델산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
생성물을 MeOH로 부터 3회 재결정하여 생성물 800mg을 얻었다 [융점 172-175℃,-63.7 (MeOH, c=9.26mg/mL)]. 이 물질을 H2O(5mL)에 현탁하고 1N NaOH(2.23mL) 1당량으로 중화하였다. 침전된 유리염기를 여과하여 물로 세척하고 건조하여 생성물 410mg을 얻었다 (융점 104.5-105.5℃,-18.9 (MeOH, c=10.59mg/mL), ＞99%, e.e.). 1.2mL/분으로 1% HCℓO4수용액에 의한 등장 용출과 크라운팩 CR(-) 컬럼 (15cm x 4.0mm)을 사용하여 키랄 HPLC 분석으로 거울상이성질체 순도를 측정하였다. 검출기는 254nm로 설정하였다.
[B. 에틸 3-[[[[1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 A의 생성물 (400mg, 1.99mmoℓ)로부터 실시예 40, 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 생성물 560mg(82%)을 얻었다 [융점 170.5-171℃,+16.9 (CHCℓ3, c=14.46mg/mL)].
[C. 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 B의 생성물 (560mg, 1.63mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피후 생성물 590mg(76%)을 TFA염으로서 얻었다 [융점 223-224℃(분해)].
[실시예 43]
[3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 42, 단계 C의 생성물 (0.10g, 0.21mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 55mg(56%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 222-223℃ (분해)].
[실시예 44]
[에틸 3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
[A. 에틸 3(R)-아미노부탄오에이트 (R)-만델레이트의 제조]
1N NaOH 27mL중의 에틸 3-아미노부티레이트 염산염(4.5g, 26.8mmoℓ)의 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기분획을 건조하여 (Na2SO4) 감압농축하였다. 잔류물을 EtOAc로부터 3회 재결정하여 생성물 1.93g(51%)을 NMR 분석으로 측정한 바 단일 키랄 부분입체 이성질체로서 얻었다 (융점 125-125℃).
[B. 에틸 3(R)-[[[[1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄오에이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 A의 생성물 (375mg, 1.32mmoℓ) 및 실시예 42, 단계 A의 생성물 (260mg, 1.1mmoℓ)로부터 실시예 40, 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 생성물 295mg(73%)을 얻었다 (융점 177.5-179℃).
[C. 에틸 3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 B의 생성물 (600mg, 1.68mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피후 생성물 440mg(55%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 220-221℃(분해)].
[실시예 45]
[3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 44, 단계 C의 생성물 (70g, 0.14mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 48mg(73%)을 TFA 염으로서 얻었다. [융점 179-181℃(분해)].
[실시예 46]
[에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
[A. 에틸 3(S)-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트의 제조]
EtOAc(100mL)중의 N-Boc-D-페닐글리신 (5.02g, 20mmoℓ), N-메틸모르폴린 (2.02g, 20mmoℓ)의 교반용액에 0℃에서 클로로포름산이소부틸 (2.73g, 20mmoℓ)을 가하였다. 15분 후 반응혼합물을 여과하여 아민염을 제거한 다음 디아조메탄의 에테르용액(60mL, 30mmoℓ)을 가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소로 15분 동안 정화하여 과잉의 디아조메탄을 제거하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 1N HCℓ, 포화 NaHCO3로 세척하여 건조하였다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 미정제 디아조케톤을 얻고 이것을 EtOH (100mL)에 용해한 다음 AgO2CPh (1.6g, 7mmoℓ) 및 트리에틸아민 (6.06g, 60mmoℓ)으로 차례로 처리하였다. 20시간 후 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피하여 (실리카겔, 15% EtOAc/헥산) 생성물 4.90g(85%)을 무색 유상물로서 얻었다.
[B. 에틸 3(S)-아미노벤젠프로판오에이트 염산염의 제조]
무수 HCℓ 가스를 EtOAc(50mL)중의 단계 A의 생성물 (3.0g, 10.2mmoℓ)의 용액을 통해 주위온도에서 15분 동안 버블링하였다. 30분 더 교반 후 용매를 감압하에 제거하여 생성물 2.30g(98%)을 황색 유상물로서 얻었다.
[C. 에틸 3(S)-[[[[1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 B의 생성물 (685mg, 2.9mmoℓ) 및 실시예 42, 단계 A의 생성물 (600mg, 2.9mmoℓ)로부터 실시예 40, 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 생성물 564mg(47%)을 얻었다 (융점 108-109℃).
[D. 에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 C의 생성물 (450mg, 1.07mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피후 생성물 430mg(73%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 223-224℃(분해)].
[실시예 47]
[3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 46, 단계 D의 생성물 (105g, 0.18mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 46mg(46%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 198-199℃(분해)].
[실시예 48]
[에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
[A. 에틸 3-아미노-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트 염산염의 제조]
EtOH(20mL)중의 Nα-Z-L-2, 3-디아미노프로피온산 (0.50g, 2.10mmoℓ)의 교반용액에 염화티오닐(310㎕, 4.2mmoℓ)을 가하였다. 얻어지는 용액을 주위온도에서 5시간 동안 교반하고 용매를 제거하고 고체 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 생성물 573mg(90%)을 얻었다 (융점 134-136℃).
[B. 에틸 3-[[[[1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 A의 생성물 (300mg, 0.99mmoℓ) 및 실시예 42, 단계 A의 생성물 (280mg, 1.19mmoℓ)로 부터 실시예 40, 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 생성물 341mg (70%)을 얻었다 (융점 177-178℃).
[C. 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상 이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 B의 생성물 (625mg, 1.25mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피후 생성물 487mg(62%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 197-198℃(분해)].
[실시예 49]
[3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 48, 단계 C의 생성물 (100g, 0.16mmoℓ)로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 52mg (55%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 169-170.5℃(분해)].
[실시예 50]
[에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
[A. 에틸 3(S)-[[[1-(4-시아노페닐)-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판오에이트, 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
실시예 5의 생성물 (550mg, 2.25mmoℓ) 및 에틸 3(S)-아미노-3-(3-푸란일) 프로판오에이트 트리플루오로아세테이트 (740mg, 2.50mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 다음 반응에 바로 사용되는 생성물 900mg(98%)을 얻었다.
[C. 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판오에이트 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B의 제조]
단계 A의 생성물 (900mg, 2.20mmoℓ)로부터 실시예 1, 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피후 생성물 200mg(17%)을 TFA염으로서 얻었다 [융점 207-208℃(분해)].
[실시예 51]
[3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판산 트리플루오로아세테이트. 거울상이성질체 풍부 이성질체 B]
실시예 50, 단계 B의 생성물 (150mg, 0.28mmoℓ) 로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 역상 크로마토그래피 후 생성물 62mg(45%)을 TFA 염으로서 얻었다 [융점 200-201℃(분해)].
본 발명 화합물의 혈소판결합 저해활성은 이하에 제공된 분석으로 증명할 수 있다.
[사람 혈소판 응집의 저해 (PRP)]
혈소판 풍부 혈장은 전완 정맥 (n=1)에서 채취한 시트르산 첨가 전혈 (3.8% 시트르산 나트륨, 혈액 30mℓ중 1:10)로부터 제조하였다. 전혈을 1000xg으로 3분 동안 원심분리 (Sorvall RC3C, DuPont, Wilmington, DE)하고 브레이크를 걸지않고 원심분리기를 중지시킴으로써 PRP를 제조하였다. 혈소판 결핍 혈장(PPP)은 PRP를 2000xg으로 10분동안 원심분리하여 제조하였다. 혈액은 혈소판 수를 ~70-80 유니트의 응집반응에 의해 2.5 내지 3.5x108/mℓ의 범위로 나타내도록 선택된 공급자로 부터 얻었다. 응집은 4채널 응집계 (모델 PAP-4C, Bio/Data사, Hatboro, PA)로 측정하였다. PPP의 분취액을 최대 광투과율의 측정을 위해 응집계를 표준화하는데 사용하였다. 혈소판 응집은 광투과율의 증분으로서 측정하였다.
PRP(430㎕ 분취액)를 여러 농도의 화합물 (10-3M의 농도로 10% ETOH/물에 용해함. 0.9% NaCℓ로 원하는 농도까지 희석함) 50㎕와 함께 응집계에서 900rpm으로 교반하면서 37℃에서 2분 동안 사전배양하였다. 스톡 콜라겐(Chronolog, Havertown, PA, 말 힘줄)을 5% 덱스트로스 및 수용액으로 1:10으로 희석하였다. PRP의 미처리 분취액+살린 50㎕에 희석 콜라겐 20㎕를 가하여 비이클 컨트롤 반응물을 얻었다. 최종콜라겐 농도는 4㎕/㎖였다. 콜라겐 첨가에 이어 3분 동안 응집을 기록하였다 (최대 응집은 2분안에 달성되었다). 처리 콜라겐과 컨트롤 콜라겐을 비교하여 퍼센트 저해를 산출하였다. 퍼센트 저해는 처리 샘플과 컨트롤 샘플을 비교하여 산출하였다. IC50을 투여량-반응 곡선으로 부터 그래프로 산출하였다. 각 실험의 IC50을 사용하여 평균치 및 표준오차를 산출하였다. 불균등 분산법인 언페어드 스튜던트 t-테스트(unpaired Student′s T-test)로 통계적으로 분석하였다 [Minitab Reference Manual, Minitab Inc., State College, PA(1988)]. 통계적 유의성은 p＜0.5가 발견되었을 때로 하였다.
[PRP의 시험관내 혈소판 응집 -(개)]
건강한 수컷 또는 암컷 개를 혈액을 뽑기전에 8시간 동안 단식시켰다. 그 다음 버터플라이 니들 및 0.129M 완충 시트르산나트륨(3.8%) 6㎖가 든 30cc 플라스틱 시린지를 사용하여 전혈 60㎖를 채취하였다 (최소 3마리의 개로 부터 뽑고 혈액을 모았다). 혈액이 당겨져 시트르산염과 혼합됨에 따라 시린지를 주의하여 회전시켰다. 실온에서 3.17분 동안 975xg으로 원심분리하고 브레이크를 걸지 않고 힘들이지 않고 원심분리를 중지시킴으로써 혈소판풍부 혈장(PRP)을 제조하였다. PRP를 혈액으로 부터 플라스틱 피펫으로 제거하고 실온으로 유지된 뚜껑이 덮인 플라스틱제 50㎖ Corning 원추형 멸균 원심분리관에 넣었다. 남은 혈액을 실온에서 15분 동안 2000xg으로 원심분리하고 브레이크를 걸지 않고 힘들이지 않고 원심분리를 중지시킴으로써 혈소판결핍혈장(PPP)을 제조하였다. PRP의 혈소판 수는 보통 ㎖당 2-4x108혈소판이었다. PRP 제제 400㎕ 및 시험할 화합물 50㎕ 또는 살린을 바이오데이타 응집계 (BioData, Horsham, PA)로 37℃에서 2분 동안 사전배양하였다. 콜라겐(5% 덱스트로스 및 수용액으로 1:3으로 희석함, 최종농도 33㎍/㎖, 말 힘줄, Chronolog, Havertown, PA) 50㎕를 큐벳에 가하고 응집을 3분 동안 모니터하였다. 모든 화합물을 두벌로 시험하였다. 결과는 다음과 같이 산출한다.
컨트롤의 퍼센트=[(화합물의 최재 OD-초기 OD)/(컨트롤 살린의 최재 OD-초기 OD]x100.
저해 =100-(컨트롤의 퍼센트).
본 발명 화합물 및 그 중간저해농도 (IC50)의 분석결과를 표 1에 기록한다. IC50(화합물이 50% 저해를 나타낸다면)은 투여량 반응 곡선으로 부터 그래프로 산출하였다 (다음 표에서 NT는 시험하지 않음을 가리킨다).

Claims (17)

  1. 다음 식의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    [식에서, Z1및 Z2는 히드리도, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 히드록시, 할로 및 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고; R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 2 내지 6의 알켄일, 탄소 원자수 2 내지 6의 알킨일, 식(R2는 히드리도 또는 C1-C6-알킬이고 R6은 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로 알킬이다.)의 알콕시카르보닐옥시알킬, 탄소원자수 3 내지 6의 시클로알킬, 그리고 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 식(R4는 C1-C6-알킬이다.)의 아실옥시, 페닐 또는 나프틸로 임의로 치환된 아릴로 구성되는 군에서 선택되고; R2는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 2 내지 6의 알켄일, 탄소원자수 2 내지 6의 알킨일, C3-C6-시클로알킬, 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자가 산소, 질소 또는 황중에서 독립적으로 선택되는 단일환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클로라디칼로 구성되는 군에서 선택되는데, 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아지도, 식의 우레이도, 식(R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 아릴이다.)의 우레일렌, 카르복실, 식(R8은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, C3-C6-시클로알킬, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 C1-C6-디알킬아미노이다.)의 카르보닐 유도체, 트리플루오로메틸, 식(R4는 C1-C6-알킬이다.)의 아실옥시, C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알킬술피닐, 아릴술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-트리알킬실일, 아미노술포닐, C1-C6-디알킬아미노, 식(R4는 C1-C6-알킬이다.)의 알칸오일아미노, 식(R11은 아릴이다.)의 아로일아미노, 페닐 및 나프틸로 구성되는 군에서 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; R3은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 할로, 아미노, 모노-C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 식(R12는 히드리도 또는 C1-C6-알킬이고 R4는 C1-C6-알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-C6-알콕시이다.)의 아실아미노, 식 R7-SO2-NR12(R7은 C1-C6-알킬 또는 아릴이고 R12는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.)의 알킬술포닐아미노 및 아릴술포닐아미노, 히드록실, C1-C6-알콕시 카르보닐 및 C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬로 구성되는 군에서 선택되고; X는및로 구성되는 군에서 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; n은 0 내지 4의 정수이고; p는 0 또는 1인데 n과 p가 둘다 0은 아니며, 위에 나온 아릴은 모두 1, 2 또는 3개의 벤젠고리로 구성된 방향족 고리계를 포함한다.]
  2. 제1항에 있어서, X가이고 p가 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, m이 2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, n이 1인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 1 염산염; 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온에이트; 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌, 에틸에스테르; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로판오에이트, 트리플루오로아세테이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로판산, 트리플루오로아세테이트; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판오에이트 트리플루오로아세테이트; 및 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판산 트리플루오로아세테이트로 구성되는 군에서 선택된 화합물.
  6. 제2항에 있어서, m이 3인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, n이 1인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5(트리메틸실일)-4-펜틴오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-(트리메틸실일)-4-펜틴산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-6,6-디메틸-헵틴오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-6,6-디메틸-4-헵틴산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-페닐-4-펜틴오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-페닐-4-펜틴산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부탄산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로판오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로판산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]프로판오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]프로판산; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-티에닐)프로판산;에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(2-푸란일)프로판오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(2-푸란일)프로판산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판산; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노] -4-펜텐산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부티레이트; 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부티르산; 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트; 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온산으로 구성되는 군에서 선택된 화합물.
  9. 제1항에 있어서 X가이고 p가 1인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, n이 0인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, m이 2인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-4-펜텐오에이트; 3S-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3-[[[[1-[4-[아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판오에이트, 트리플루오로아세테이트; 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산, 트리플루오로아세테이트; 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트; 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트; 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트; 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트; 에틸 3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄오에이트 트리플루오로아세테이트; 3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄산 트리플루오로아세테이트; 에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트 트리플루오로아세테이트; 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판산 트리플루오로아세테이트; 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트 트리플루오로아세테이트; 및 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소 -3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트로 구성되는 군에서 선택된 화합물.
  13. 제1항에 있어서, n이 1 내지 4의 정수이고 p가 0인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, m이 2인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-3S-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산산, 1염산염; 및 에틸 1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-3S-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산오에이트, 트리플루오로아세테이트로 구성되는 군에서 선택된 화합물.
  16. 치료학적으로 유효한 양의 제1항에 따른 식의 화합물로 이루어지는 혈소판 응집 저해제.
  17. 제16항에 있어서, 화합물이 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 1 염산염; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산, 1 염산염; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소 -3-피롤리디일]아세틸]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐 ]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로피온산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]부탄산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥 소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌, 에틸에스테르; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로판오에이트, 트리플루오로아세테이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아세틸]아미노]프로판산, 트리플루오로아세테이트; 에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-4-펜텐오에이트; 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판오에이트, 트리플루오로아세테이트; 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산, 트리플루오로아세테이트; 1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-βS-에틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산산, 1염산염; 에틸 1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-βS-메틸-2-옥소-3-피롤리딘헥산오에이트, 트리플루오로아세테이트; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-(트리메틸실일)-4-펜틴오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-(트리메틸실일)-4-펜틴산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]4-펜틴오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노 ]-6,6-디메틸-4-헵틴오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-6,6-디메틸-4-헵틴산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-페닐-4-펜틴오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-5-페닐-4-펜틴산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부탄오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부탄산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로판오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로판산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]프로판오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]프로판산; 3-[[[1 -[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-티에닐)프로판산;에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(3-푸란일)프로판산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(2-푸란일)프로판오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(2-푸란일)프로판산; 에틸 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판오에이트; 3-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판산; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜텐산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴오에이트; 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥 소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-4-펜틴산; 에틸 3(S)-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부티레이트; 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]부티르산; 에틸 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온에이트; 3S-[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피페리딘일]아세틸]아미노]-3-페닐프로피온산; 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트; 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트; 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로피온에이트 트리플루오로아세테이트; 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트; 에틸 3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄오에이트 트리플루오로아세테이트; 3(R)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]부탄산 트리플루오로아세테이트; 에틸 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트 트리플루오로아세테이트; 3(S)-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]벤젠프로판산 트리플루오로아세테이트; 에틸 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트 트리플루오로아세테이트; 및 3-[[[[1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리딘일]아미노]카르보닐]아미노]-2(S)-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판산 트리플루오로아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 혈소판 응집저해제.
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