FI111007B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-amidinofenyyli-pyrrolidonien, -piperidinonien ja -atsetinonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-amidinofenyyli-pyrrolidonien, -piperidinonien ja -atsetinonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111007B
FI111007B FI954609A FI954609A FI111007B FI 111007 B FI111007 B FI 111007B FI 954609 A FI954609 A FI 954609A FI 954609 A FI954609 A FI 954609A FI 111007 B FI111007 B FI 111007B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
phenyl
aminoiminomethyl
oxo
acetyl
Prior art date
Application number
FI954609A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI954609A (fi
FI954609A0 (fi
Inventor
Norman Anthony Abood
Robert Bruce Garland
Kenneth Williams
Jeffery Alan Zablocki
Daniel Lee Flynn
Lori Ann Schretzman
Susan Landis Hockerman
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of FI954609A0 publication Critical patent/FI954609A0/fi
Publication of FI954609A publication Critical patent/FI954609A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111007B publication Critical patent/FI111007B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

111007
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-amidinofenyyli-pyrrolidonien/ -piperidinonien ja -atsetinonien valmista-' miseksi * 5 Keksinnön alue Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisten aineiden (yhdisteiden), jotka inhiboivat verihiutaleiden kasaantumista nisäkkäissä, valmistamiseksi.
Keksinnön tausta 10 Fibrinogeeni on glykoproteiini, joka on veren plasman tavallinen aineosa. Se osallistuu verihiutaleiden kasaantumiseen ja fibriinin muodostukseen veren hyytymis-mekanismissa.
Verihiutaleet ovat soluelementtejä, joita on koko-15 veressä ja jotka myös osallistuvat veren koaguloitumiseen. Fibrinogeeni, joka sitoutuu verihiutaleisiin, on tärkeä tavalliselle verihiutaleiden toiminnalle veren koaguloitu-mismekanismissa. Kun verisuoneen tulee vaurio, fibrinogee-niin sitoutuvat verihiutaleet aloittavat kasaantumisen ja 20 muodostavat veritulpan. Fibrinogeenin vuorovaikutus verihiutaleiden kanssa tapahtuu membraaniglykoproteiinikomp-leksin kautta, joka tunnetaan GP-IIb/IIIa:na; tämä on tärkeä verihiutaleiden toiminnan piirre. Tämän vuorovaikutuksen inhibiittorit ovat käyttökelpoisia säädettäessä veri-25 hiutaleiden veritulppamuodostusta.
Tiedetään myös, että toinen suuri glykoproteiini, joka on nimeltään fibronektiini ja joka on tärkein solun ulkopuolinen matriisiproteiini, on vuorovaikutuksessa verihiutaleiden kanssa. Erilaisilla suhteellisen suurilla 30 polypeptidifragmenteilla fibronektiinin solusitoutumisalu- > · · eella on todettu olevan solukiinnittymisaktiivisuus. Katso f.
US-patentit nro 4 517 686; 4 589 881 ja 4 661 111. Saman molekyylin tiettyjen suhteellisen lyhyiden peptidifrag-menttien todettiin edistävän solukiinnittymistä substraat-35 tiin, kun ne oli immobilisoitu substraattiin, tai inhiboivan kiinnittymistä, kun ne olivat liuotetussa tai suspen- 111007 2 suspendoidussa muodossa. Katso US-patentit 4 578 079 ja 4 614 517.
US-patentissa 4 683 291 esitetään verihiutaleiden toiminnan inhibointi synteettisillä peptideillä, jotka on 5 tarkoitettu suuren affiniteetin omaaviksi fibrinogeenin verihiutaleisiin sitoutumisen antagonisteiksi. US-patentissa 4 857 508 esitetään tetrapeptidejä, jotka ovat käyttökelpoisia verihiutaleiden kasaantumisen inhibiittoreina.
Muita synteettisiä peptidejä ja niiden käyttö veri-10 hiutaleisiin sitoutuvan fibrinogeenin inhibiittoreina on esitetty julkaisuissa Koczewiak et ai., Biochem. 23., 1767 - 1774 (1984); Plow et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. 32, 8057 - 8061 (1985); Ruggeri et ai., Ibid. 83, 5708 -5712 (1986); Ginsberg et ai., J. Biol. Chem. 260 (7), 15 3931 - 3936 (1985); Haverstick et ai., Blood ξώ. (4), 946 - 952 (1985); ja Ruoslahti ja Pierschbacher, Science 238. 491 - 497 (1987). Edelleen muita tällaisia inhiboivia peptidejä on esitetty EP-patenttihakemuksissa nro 275 748 ja 298 820.
20 EP-patenttihakemuksessa 512 831 esitetään piperi- dinyylialkyyliatsasykloalkanoneja, jotka inhiboivat fibrinogeenin sitoutumista verihiutaleisiin ja ovat sen vuoksi käyttökelpoisia verihiutaleiden kasaantumisen inhiboin-nissa.
25 EP-patenttihakemuksessa 503 548 esitetään syklisiä ureajohdannaisia (imidatsoloneja ja triatsoloneja), jotka ovat käyttökelpoisia soluvuorovaikutusten inhiboinnissa ja sen vuoksi käyttökelpoisia tromboosin, tulppautumisen ja metastaasien hoidossa tai ennaltaehkäisyssä.
30 EP-patenttihakemuksessa 496 378 esitetään amidino- k * ( bifenyyliyhdisteitä, jotka inhiboivat solu-solu- ja solu-matriisivuorovaikutusta ja ovat siten käyttökelpoisia tromboosin, aivoverisuonisairauksien, keuhkoveritulpan, myokardiaalisen infarktin, valtimonkovetustaudin, osteopo-35 roosin ja kasvainmetastaasien hoidossa.
111007 3 EP-patenttihakemuksessa 445 796 esitetään etikka-happo johdannaisia, joilla on inhiboiva vaikutus kiinnitty-misproteiinien sitoutumiseen verihiutaleisiin sekä verihiutaleiden kasaantumiseen ja solu-soluadheesioon.
5 EP-patenttihakemuksessa 372 486 esitetään N-asyyli- β-aminohappojohdannaisia ja niiden suoloja. Mainitut yhdisteet ovat käyttökelpoisia verihiutaleiden kasaantumisen inhiboinnissa hoidettaessa tromboosia, sydänkohtausta, myokardiaalista infarktia, tulehdusta ja valtimonkovetus-10 tautia ja metastaasin inhiboinnissa.
EP-patenttihakemuksessa 381 033 esitetään amidino-tai guanidinoaryylisubstituoituja alkaanihappojohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia tromboosin, halvauksen, sydäninfarktin, tulehduksen, valtimonkovetustaudin ja kas-15 vainten hoidossa.
US-patenttihakemuksissa sarjanro 07/847 260, 07/ 777 811 ja 07/777 875 esitetään amidinobentseeniaminosuk-kinyylihappojohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia verihiutaleiden kasaantumisen inhibiittoreina.
20 US-patenttihakemuksessa sarjanro 07/904 237 esite tään fenyyliamidiinialkaanihappoja ja laktoneja, jotka ovat käyttökelpoisia verihiutaleiden kasaantumisen inhibiittoreina.
EP-patenttihakemuksissa 0 567 968 ja 0 567 966, « .5 25 joille pyydetty etuoikeus on aikaisempi kuin tällä hake muksella, mutta jotka on julkaistu tämän jälkeen, esitetään syklisiä iminojohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia verihiutaleiden kasaantumisen inhibointiaineena.
EP-patenttihakemuksessa 0 539 343, jolle pyydetty 30 etuoikeus on aikaisempi kuin tällä hakemuksella, mutta ♦ » 1 joka on julkaistu tämän jälkeen, kuvataan alifaattisia aminojohdannaisia, joissa on päätteinen fenyyliamidinoryh-. mä mutta ei laktaamirengasta. Nämä yhdisteet ovat käyttö kelpoisia verihiutaleiden kasaantumiseen säätämiseen ja/ 35 tai inhiboimiseen.
4 111007 EP-patenttihakemuksessa O 483 667 esitetään mm. amidinofenyylipyrrolidinoneja, jotka myös ovat käyttökelpoisia verihiutaleiden kasaantumisen inhibiittoreina.
Keksinnön yhteenveto 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen, jolla on kaava: NH Ra ° ^ ° (i) 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa (I):
Ri on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R2 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, al-15 kyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, alkenyyli, jossa on 2 -6 hiiliatomia, alkynyyli, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu Ci-e-trialkyylisilyylillä tai fenyylillä, tienyyli, furyyli ja fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alkoksilla, jossa on 1 - 6 hii-20 1iatomia, R3 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja asyyliamino, jolla on kaava
O
II
r4—c—nr12 jossa R12 on vety ja R4 on Ci-6-alkoksi, joka on substituoitu fenyylillä; X on valittu ryhmästä, jonka muodostavat ... 25 111007 5 o o — ja —NH'/^V'NH— .
m on kokonaisluku 1-4; n on kokonaisluku 0 - 4 ja 5 p on 1.
Menetelmälle on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II)
R3 O
s°H3 \_jl . I o (II) 10 jossa Ri - R3, X, m, n ja p merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan ammoniumasetaatin kanssa.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden val-15 mistamiseksi, joilla on edellä kuvattu kaava I.
Tämän keksinnön edullisessa toteutusmuodossa val-. - mistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseutti sesti hyväksyttävä suola, jossa . « Rl on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja 20 alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R2 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, alempi alke-nyyli, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, alempi alkynyyli, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, ja fenyyli, jotka kaikki on mahdol-:· 25 lisesti substituoitu fenyylillä tai trialkyylisilyylillä;
Zi ja Z2 merkitsevät vetyä; n on kokonaisluku 0 tai 1 ja m on kokonaisluku 2 tai 3.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia 30 yhdisteitä ovat seuraavat: 111007 6 etyyli-3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti; 3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli-dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihapon monovetykloridi; 5 etyyli-3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti, enantiomee-risesti rikastettu isomeeri A; 3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli-dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihapon monovetykloridi, 10 enantiomeerisesti rikastettu isomeeri A; etyyli-3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli-15 dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihappo, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]propionaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-20 nyyli] asetyyli]amino]propionihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]butanonaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]asetyyli]amino]butaanihappo; 25 etyyli-3-[[ [1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionihappo; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-30 pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatti; • » 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso~3-pyrroli-dinyyli]asetyyli]amino]-4-pentyynihappo; 3-t[[1“[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]asetyyli]amino]-N-[(fenyylimetoksi)karbonyyli]-L-35 alaniinin etyyliesteri; 111007 7 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]asetyyli]amino]-N-[(fenyylimetoksi)karbonyyli]-L-' alaniini; etyyli-3(S)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-’ 5 pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-4-pentenoaatti; 3(S) -[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrro-lidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-4-penteenihappo; 1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-3S-metyyli-2-okso-3-pyr-rolidiiniheksaanihapon monovetykloridi; 10 etyyli-1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-fiS-metyyli-2-okso- 3-pyrrolidiiniheksanoaatin trifluoriasetaatti; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-5-(trimetyylisilyyli)-4-penty-noaatti; 15 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi- nyyli]asetyyli]amino]-5-(trimetyylisilyyli)-4-pentyyni-happo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatti; 20 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi- nyyli]asetyyli]amino]-4-pentyynihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-6,6-dimetyyli-4-heptynoaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-25 nyyli]asetyyli]amino]-6,6-dimetyyli-4-heptyynihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-5-fenyyli-4-pentynoaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]-5-fenyyli-4-pentyynihappo; 30 etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi- • · c peridinyyli]asetyyli]amino]butanoaatti; r 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]butaanihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-35 peridinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropanoaatti; 111007 8 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropaanihappo; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti; 5 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperi- dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]propanoaatin trifluoriasetaat-ti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 10 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi- nyyli]asetyyli]amino]propaanihapon trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; etyyli-3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propanoaatin tri- 15 fluoriasetaatti; 3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]amino]karbonyyli]amino]propaanihapon trifluoriasetaatti ; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-20 peridinyyli]asetyyli]amino]propanoaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]propaanihappo; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]-3-(3-tienyyli)propaanihappo; « 25 etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli)propanoaatti; 3(S) -[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperi-dinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli)propaanihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-30 peridinyyli]asetyyli]amino]-3-(2-furanyyli)propanoaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]-3-(2- furanyyli)propaanihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-3-(4-metoksifenyyli)propano-35 aatti; 111007 9 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]-3-(4-metoksifenyyli)propaanihappo; 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperi-dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihappo; 5 etyyli-3(S)-[[[-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti, enantiomee-risesti rikastettu isomeeri B; 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperi-dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihappo; enantiomeerisesti 10 rikastettu isomeeri B; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 3(S) -[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperi-15 dinyyli]asetyyli]amino]-4-pentyynihappo, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]butyraatti; 3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-20 nyyli]asetyyli]amino]voihappo; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionaatti; 3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionihappo; 25 etyyli-3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin tri- fluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri A; 3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]amino]karbonyyli]amino]propaanihapon trifluoriase-30 taatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri A; • · « etyyli-3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin tri- fluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-35 nyyli]amino]karbonyyli]amino]propaanihapon trifluoriase-taatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 111007 10 etyyli-3(R)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]butanoaatin trifluo-riasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 3(R)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrro-5 lidinyyli]amino]karbonyyli]amino]butaanihapon trifluori-asetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; etyyli-3(S)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]bentseenipropanoaa-tin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu iso-10 meeri B; 3(S)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrro-lidinyyli]amino]karbonyyli]amino]bentseenipropaanihapon trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 15 etyyli-3-[[ [ [1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-2(S)-[[(fenyylime-toksi)karbonyyli]amino]propanoaatin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B ja 3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-20 nyyli]amino]karbonyyli]amino]-2(S)-[[(fenyylimetoksi)karbonyyli] amino]propaanihapon trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B.
Tässä käytettynä termi "alkyyli" viittaa haarautu-mattomaan tai haarautuneeseen hiilivetyradikaaliin, jossa 25 on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisista alkyyliradi-kaaleista ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, pentyyli, neopentyyli, heksyyli, isoheksyyli ja niiden kaltaiset.
Tässä käytettynä termi "alkoksi" käsittää haarau-30 tumattomat tai haarautuneet happipitoiset radikaalit, * * > joilla on kaava -OR4, jossa R4 on edellä määritelty alkyy-liryhmä. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metoksi, etoksi, n-propoksi, n-butoksi, isobutoksi, t-butoksi, sek-butoksi, isopropoksi ja niiden kaltaiset.
111007 11 Tässä käytettyinä termit "halo" ja "halogeeni" viittaavat kloori- (Cl), fluori- (F), bromi- (Br) tai jodi (I) -radikaaliin.
Tässä käytettynä termi "alkenyyli" viittaa tyydyt-5 tymättömiin asyklisiin hiilivetyradikaaleihin, jotka sisältävät ainakin yhden kaksoissidoksen ja 2 - 6 hiiliatomia, jolla hiili-hiilikaksoissidoksella voi olla joko cis-tai trans-geometria alkenyyliryhmässä kaksoissidoksen hiilien substituentteina oleviin ryhmiin nähden. Esimerkkejä 10 tällaisista ryhmistä ovat etenyyli, propenyyli, butenyyli, isobutenyyli, pentenyyli, heksenyyli ja niiden kaltaiset.
Tässä käytettynä termi "alkynyyli" viittaa asyklisiin hiilivetyradikaaleihin, jotka sisältävät yhden tai useampia kolmoissidoksia ja 2 - 6 hiiliatomia. Esimerkkejä 15 tällaisista ryhmistä ovat etynyyli, propynyyli, butynyyli, pentynyyli, heksynyyli ja niiden kaltaiset.
Tässä käytettynä termi "alkoksikarbonyyli", jossa on 1 - 6 hiiliatomia, viittaa radikaaliin
O
20 RO-C- jossa R on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metoksikarbonyyli, etoksi-; karbonyyli, propoksikarbonyyli, pentoksikarbonyyli ja nii- 25 den kaltaiset.
Termi "sykloalkyyli" tässä käytettynä tarkoittaa tyydyttynyttä syklistä hiiliradikaalia, joka sisältää 3 -6 hiiliatomia. Esimerkkejä sopivista sykloalkyyliradikaa-leista ovat mm. syklopropyyli, syklopropenyyli, syklobu-’·’ 30 tyyli, syki open tyyli, sykloheksyyli, 2-sykloheksen-l-yyli ja niiden kaltaiset.
Termi "amino" tässä käytettynä tarkoittaa kaavan -NH2 mukaista radikaalia. Termit "monoalkyyliamino" ja "alkyyliamino" tarkoittavat tässä käytettyinä radikaalia 35 -NHR4, jossa R4 on edellä kuvattu alkyyliryhmä. Termi "dialkyyliamino" tässä käytettynä tarkoittaa radikaalia 111007 12 -NR4R5/ jossa R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia edellä määriteltyjä alkyyliryhmiä.
Termi "trialkyylisilyyli" käsittää radikaalin, joka on kiinnittynyt kaavan I ytimeen piiatomin kautta ja 5 joka piiatomi on substituoitu kolmella päätteisellä alkyy-liryhmällä, jotka ovat samoja tai erilaisia, kuten edellä on määritelty.
Termi "alkyylitio" käsittää radikaalit, jotka sisältävät haarautumattoman tai haarautuneen alkyyliryhmän, 10 jossa on 1 - noin 6 hiiliatomia ja joka on kiinnittynyt kaksiarvoiseen rikkiatomiin, joka radikaali on kiinnittynyt kaavan I ytimeen rikkiosan kautta.
Termit "sulfinyyli" ja "sulfonyyli" käytettyinä joko yksinään tai muiden termien, kuten "alkyylin", yhtey-15 dessä, tarkoittavat ryhmää -SO- ja vastaavasti -SO2-.
Termit "aryyli" ja "areeni" tässä käytettyinä tarkoittavat karbosyklisiä aromaattisia rengassysteemejä, jotka koostuvat yhdestä tai useammasta aromaattisesta renkaasta. Edullisia aryyliryhmiä ovat ryhmät, jotka koostu-20 vat yhdestä, kahdesta tai kolmesta bentseenirenkaasta. Termi "aryyli" käsittää aromaattiset radikaalit, kuten fe-nyylin, naftyylin ja bifenyylin. Termi "aryylitio" tässä käytettynä tarkoittaa aryyliryhmää, joka on kiinnittynyt kaksiarvoiseen rikkiatomiin ja joka on kiinnittynyt kaavan 25 I ytimeen rikkiatomin kautta ja josta on esimerkkinä fe-nyylitio.
Tässä käytettynä termi "syaani" tarkoittaa kaavan -CN mukaista radikaalia.
Termit "hydroksi" ja "hydroksyyli" tässä käytet-30 tyinä ovat synonyymejä ja tarkoittavat kaavan -OH mukaista
β · I
radikaalia.
Termi "nitro" tässä käytettynä tarkoittaa kaavan -NO2 mukaista radikaalia.
Termi "asyylioksi" tässä käytettynä tarkoittaa ra-35 dikaalia, jolla on kaava 111007 13
O
R4-C-0- jossa R4 on edellä määritelty alkyyli.
Termi "alkyylioksikarbonyylioksialkyyli" tässä 5 käytettynä tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava R12 O •--- jossa R12 on H tai edellä määritelty alkyyli ja R6 on al-10 kyyli tai sykloalkyyli, kuten edellä on määritelty.
Termi "asyyliamino" tässä käytettynä tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava
O
R4-C-NR12- 15 jossa R12 on H tai edellä määritelty alkyyli ja R4 on alkyyli tai alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu aryylillä, kuten edellä on määritelty.
Termit "alkyylisulfonoyyliamino" ja "areenisulfo-20 nyyliamino" tarkoittavat radikaaleja, joilla on kaava R7-SO2-NR12-, jossa R7 on alkyyli- tai areeniradikaali, kuten edellä on määritelty, ja R12 on H tai edellä määritelty alkyyli.
*' Termi "alkoksikarbonyylioksi" tässä käytettynä 25 tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava R40-C(0)0-, jossa R4 on edellä määritelty alkyyliradikaali.
Tässä käytettynä termi "heterosyklyyli" käsittää monosykliset, fuusioituneet bisykliset ja fuusioituneet trisykliset rengasradikaalit, jotka sisältävät 1-3 hete-30 roatomia, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat happi, typpi ja rikki.
; Termit "karboksi" ja "karboksyyli" tarkoittavat kaavan -COOH mukaisia radikaaleja.
Tässä käytettynä termi "karbonyylijohdannainen" 35 tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava 111007 14
O
II
-C-Re jossa karbonyyli on kiinnittynyt kaavan I ytimeen ja Rs on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, 5 alkyyli, aryyli, sykloalkyyli, amino, monoalkyyliamino ja dialkyyliamino, kuten edellä on määritelty.
Termi "atsido" tässä käytettynä tarkoittaa radikaalia -N3.
Termi "ureido" tässä käytettynä on ureasta johdet- 10 tu radikaali, joka tarkoittaa (aminokarbonyyli)amino- radikaalia, jolla on kaava
O
15 Termi "ureyleeni" tässä käytettynä on myös ureasta johdettu radikaali ja sillä on kaava
O
RgNH'·^ NH- 20 jossa Rg on alkyyli, sykloalkyyli tai aryyli.
Tässä käytettynä "trifluorimetyyli" on radikaali, jolla on kaava -CF3.
Termit "alkyylisulfinyyli" ja "aryylisulfinyyli" ;; tarkoittavat radikaalia, jolla on kaava R13-SO-, jossa R13 25 on alkyyli- tai aryyliradikaali, kuten edellä on määritelty. Termit "aryylisulfonyyli", "alkyylisulfonyyli" ja "aminosulfonyyli" tässä käytettyinä tarkoittavat radikaalia, jolla on kaava R10-SO2-, jossa Rio on amino, alkyyli tai aryyli, kuten edellä on määritelty.
30 Tässä käytettynä termi "alkanoyyliamino" viittaa radikaaliin, jolla on kaava 0 35 jossa R4 on edellä määritelty alkyyliradikaali.
111007 15
Termi Maroyylianu.no" tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava 0 R,r^NH- 5 jossa Rn on edellä määritelty aryyliradikaali.
Termi "koostumus" tässä käytettynä tarkoittaa tuotetta, joka saadaan sekoittamalla tai yhdistämällä useampi kuin yksi aine tai aineosa.
10 Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja" täs sä käytettynä tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää ainetta, koostumusta tai vehikkeliä, kuten nestemäistä tai kiinteää täyteainetta, laimenninta, lisäainetta, liuotinta tai kapselointiainetta, joka liittyy kemiallisen aineen 15 kantamiseen tai kuljettamiseen.
Termi "terapeuttisesti tehokas määrä" tarkoittaa sitä lääkkeen tai farmaseuttisen aineen määrää, joka saa aikaan kudoksen, elimen tai eläimen biologisen tai lääketieteelliseen vasteen ja jonka tutkija tai kliinikko ha-20 kee.
Kaavassa I esitetyt yhdisteet voivat esiintyä erilaisina isomeerisinä muotoina ja kaikkien tällaisten iso-meeristen muotojen tarkoitetaan kuuluvan mukaan. Myös tau-tomeeriset muodot sekä tällaisten isomeerien ja tautomee-25 rien farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat luetaan mukaan.
Näissä rakenteissa ja kaavoissa sidos, joka on vedetty renkaan sidoksen poikki, voi olla missä tahansa renkaan vapaassa atomissa.
Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" viit-30 taa suolaan, joka valmistettiin saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste kosketukseen hapon kanssa, jonka anionin yleisesti katsotaan olevan sopiva ihmiskäyttöön. Esimerkkejä farmakologisesti hyväksyttävistä suoloista ovat mm. vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sulfaatti-, fos-35 faatti-, asetaatti-, propionaatti-, laktaatti-, maleaat-ti-, malaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat. Kaikki 111007 16 farmakologisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa tavanomaisilla keinoilla (katso Berge et ai., J. Pharm. Sei., 66(1), 1-19 (1977) farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen muita esimerkkejä varten).
5 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet tuja yhdisteitä voidaan käyttää verihiutaleiden kasaantumisen inhiboimiseksi ja tarkemmin sanottuna hoitomenetelmään, joka käsittää kaavan I mukaisten yhdisteiden antamisen yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien 10 kanssa tällaisen inhiboinnin aikaansaamiseksi.
Verihiutaleiden kasaantumisen inhibointia varten tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai inhalaatiosumut-teena, rektaalisesti tai paikallisesti annostusyksikköfor-15 mulaatioina, jotka sisältävät tavanomaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, adjuvantteja ja vehikkelejä. Termi "parenteraalinen" tässä käytettynä käsittää esimerkiksi ihonalaiset, laskimonsisäiset, lihaksensisäiset, rintalastansisäiset, infuusiomenetelmät tai vatsakalvon-20 sisäiset menetelmät.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa millä tahansa sopivalla tavalla, edullisesti farmaseuttisena koostumuksena, joka on sovitettu tällaiseen antamiseen, ja annoksena, joka on tehokas aiottuun : 25 hoitoon. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdis teiden terapeuttisesti tehokkaat annokset, jotka vaaditaan lääketieteellisen tilan edistymisen ennaltaehkäisyyn tai pysäyttämiseen, ovat tavallisen alan ammattimiehen helposti todettavissa.
30 Tässä esitetään ryhmä uusia farmaseuttisia koostu muksia, jotka sisältävät yhtä tai useampaa tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä yhdessä yhden tai useamman ei-toksisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja/tai laimentimen ja/tai adjuvantin (joihin viitataan 35 tässä kollektiivisesti "kantaja"-aineina) kanssa ja haluttaessa muiden aktiivisten aineosien kanssa.
111007 17
Annostusohje tilan hoitamiseen tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ja/tai koostumuksilla * perustuu erilaisiin tekijöihin, joita ovat mm. potilaan tyyppi, ikä, paino, sukupuoli ja lääketieteellinen tila; ’ 5 tilan vakavuus; antotapa ja kyseessä oleva käytettävä yh diste. Siten annostusohje voi vaihdella suuresti. Annos-tustasot, joiden suuruusluokka on noin 0,01 - noin 50 mg kehon painon kilogrammaa kohti vuorokaudessa, ovat käyttökelpoisia edellä esitettyjen tilojen hoidossa.
10 Oraalista antamista varten farmaseuttinen koostu mus voi olla esimerkiksi tabletin, kapselin, suspension tai nesteen muodossa. Farmaseuttinen koostumus valmistetaan edullisesti aktiivista aineosaa tietyn määrän sisältävän annostusyksikön muotoon. Nämä voivat sisältää esi-15 merkiksi aktiivisen aineosan määrän, joka on noin 1 - 500 mg, edullisesti noin 25 - 350 mg. Sopiva vuorokausiannos nisäkkäälle voi vaihdella suuresti potilaan tilan ja muiden tekijöiden mukaan.
Aktiivinen aineosa voidaan myös antaa injektiolla 20 koostumuksena, jossa voidaan käyttää sopivana kantajana esimerkiksi suolaliuosta, dekstroosia tai vettä. Sopiva vuorokausiannos olisi tavallisesti noin 0,01 - 10 mg/kg kehon painosta injektoituna vuorokaudessa useina annoksina hoidettavan tilan mukaan.
25 Antamista varten tämän keksinnön mukaisesti val mistetut yhdisteet tavallisesti yhdistetään yhden tai useampien adjuvanttien kanssa, jotka sopivat aiottuun antotapaan. Yhdisteet voidaan sekoittaa laktoosin, sakkaroosin, tärkkelysjauheen, alkaanihappojen selluloosaesterien, sel-30 luloosa-alkyyliesterien, talkin, steariinihapon, magnesi- • · umstearaatin, magnesiumoksidin, ortofosfori- ja rikkihappojen natrium- ja kalsiumsuolojen, gelatiinin, akaasian, natriumalginaatin, polyvinyylipyrrolidonin ja/tai polyvi-nyylialkoholin kanssa ja tabletoida tai kapseloida sopivaa 35 antamista varten. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan liuottaa veteen, polyetyleeniglykoliin, propyleeniglykoliin, 111007 18 etanoliin, maissiöljyyn, puuvillansiemenöljyyn, maapähkinäöljyyn, seesamiöljyyn, bentsyylialkoholiin, natrium-kloridiin ja/tai erilaisiin puskureihin. Muut adjuvantit ja antotavat ovat farmaseuttisella alalla hyvin ja laajal-5 ti tunnettuja.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa kiinteään muotoon, kuten rakeiksi, jauheiksi tai peräpuikoiksi, tai nestemäiseen muotoon, kuten liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Farmaseuttisille koostumuk-10 sille voidaan suorittaa tavanomaisia farmaseuttisia käsittelyjä, kuten sterilointi, ja/tai ne voivat sisältää tavanomaisia farmaseuttisia adjuvantteja, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiai-neita, puskureita, jne.
15 Verihiutaleiden kasaantumisen inhibiittorit voi daan valmistaa liuosfaasipeptidisynteesin kanssa analogisilla menetelmillä [katso: The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology (E. Gross ja J. Meienhofer, toim.), Vol. 1 - 5, Academic Press, New York)], jotka on yhdistetty ta-20 vanomaisten synteettisten menetelmien kanssa. Jäljempänä olevissa kaavioissa A - H valaistaan tämän keksinnön mukaista menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi.
Yleinen synteesisarja on esitetty kaaviossa A. Sy-aaniryhmä muutetaan amidiiniksi tioimidaatin kautta lähes .* 25 kvantitatiivisella saannolla. Tioimidaatti muodostetaan käsittelemällä syaaniyhdistettä ensin vetysulfidilla (H2S) ja sen jälkeen alkyloimalla metyylijodidilla. Seuraavalla tioimidaatin käsittelyllä ammoniumasetaatilla saadaan amidiini suolana (HI). Lopulliset yhdisteet biologista tutki-30 mistä varten saatiin puhdistamalla käänteisfaasisuur- i ·« painenestekromatografiällä [High Performance Liquid Chromatography Protein and Peptide Chemistry (F. Lottspeich, A. Henscher, K. P. Hupe, toim.) Walter DeGruyter, New York, 1981].
35 Kun X = amidi tai urea, kaavion A vastaavat bent- sonitriilit voidaan valmistaa, kuten kaaviossa B on va- 111007 19 laistu. Lyhyesti sanottuna sopivasti suojattu bentsonit-riili asyloidaan reaktiolla omega-bromialkanoayylikloridin * kanssa emäksen läsnä ollessa, minkä jälkeen muodostetaan laktaami käsittelemällä natriumhydridillä. Sitten laktaami ’ 5 alkyloidaan deprotonoimalla litiumbistrimetyylisilyyliami- dilla (LiHMDS:llä), minkä jälkeen alkyloidaan tert-butyyli-omega-bromialkanoaatilla. Saatu alkyyliesteri lohkaistaan alkyylihapoksi käsittelemällä trifluorietikkaha-polla (TFA:lla) [The Peptides: Analysis, Synthesis, Biolo-10 gy (E. Gross ja J. Meienhofer, toim.), Voi. 1-5, Academic Press, New York]. Kaavion A bentsonitriilijohdannaiset, joissa X = amidi, voidaan valmistaa aktivoimalla happo peptidikytkentäreaktiota varten (esim. N,N'-disukki-nimidyylikarbonaatti [DSC]) ja sen jälkeen toteuttamalla 15 reaktio sopivasti substituoidun β-aminoesterin tai hapon kanssa. Kaavion A bentsonitriilijohdannaiset, joissa X = urea, voidaan valmistaa saattamalla alkyylihappo reagoimaan difenyylifosforyyliatsidin [(PhO)2PON3] kanssa [S. Yamada, K. Ninomiya ja T. Shioiri, Tetrahedron Lett. 2343 20 (1973); P.A.S. Smith, Org. React. Voi. 3, 337 (1946); J.H.
Saunders, R.J. Slocombe, Chem. Rev., V. 43, 203 (1948)], minkä jälkeen välituoteisosyanaatti vangitaan sopivasti substituoidulla vapaalla β-aminoesterillä. Kaavion A bentsonitriili johdannaiset, joissa p = O, voidaan valmistaa 25 kuten kaaviossa C on valaistu, jossa kaavion B laktaami alkyloidaan deprotonoimalla litiumbistrimetyylisilyyli-amidilla, minkä jälkeen toteutetaan reaktio sopivasti substituoidun omega-halogeenialkanoaatin kanssa.
β-aminohapot voidaan joko ostaa tai valmistaa kau-30 pallisesti saatavissa olevista lähtöaineista käyttäen kaa- »· · viossa D valaistuja tunnettuja menetelmiä. Raseemiset β-aryyli-β-aminohapot voidaan valmistaa sopivasta aryylial-dehydistä, malonihaposta ja ammoniumasetaatista, kuten kaavion D menetelmässä 1 on esitetty (Johnson ja Livak, J. 35 Am. Chem. Soc. 299 (1936)]. Raseemiset fi-alkyyli-B- aminohapot voidaan valmistaa vastaavasta alkeenista ja 111007 20 kloorisulfonyyli-isosyanaatista (CSI), mikä tapahtuu β-laktaamivälituotteen kautta, kuten kaavion D menetelmässä 2 on esitetty [W.A. Szabo, Aldrichimica Acta, 23 (1977); R. Graf, Angew. Chem. Internat. Edit. 172 (1968)]. β- 5 laktaami voidaan avata etyyliesteriksi käsittelemällä vedettömällä vetykloridihapolla etanolissa, kuten kaaviossa D on esitetty. Esimerkiksi 1,3-butadieeni saatettiin reagoimaan CSI:n kanssa, jolloin muodostui vastaava vinyyli-β-laktaami, ja esimerkissä 1 käytettiin sitä seuraavaa 10 avausta vedettömällä HCl:lla. Vaihtoehtoinen menetelmä ra-seemisten β-aminoesterien muodostamiseksi on esitetty kaavion D menetelmässä 3. 4-bentsoyylioksi-2-atsetidinoniin voidaan lisätä nukleofiilejä, jolloin saadaan erilaisia 3-substituoituja β-aminoestereitä, kun on käsitelty vedettö-15 mällä HClrlla etanolissa. Esimerkiksi 4-bentsoyylioksi-2-atsetidinoni voidaan saattaa reagoimaan allyylitrimetyy-lisilaanin kanssa käyttäen Lewis-happokatalyysiä [titaani tetrakloridi - K., Prasad et ai., Voi. 19, Heterocy-cles, 2099 (1982)]. Raseemiset β-aminohapot voidaan erot-20 taa isomeereikseen käyttäen klassisia kirjallisuudessa kuvattuja menetelmiä [E. Fischer, H. Scheibler, R. Groh, Ber. 2020 (1910); E. Fischer, H. Scheibler, Annalen, 337 (1911)] .
Kiraaliset β-aminohapot voidaan valmistaa käyttäen 25 monia erilaisia tapoja, joita ovat mm. seuraavat menetelmät: α-aminohappojen homologaatio käyttäen Arndt-Eistert-reaktiota, kuten kaavion D menetelmässä 4 on esitetty [Meier ja Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 32 - 43 (1975)] [M. Rodriguez et ai., Tetrahedron Lett. 5153 30 (1990); W.J. Greenlee, J. Med. Chem., 434 (1985) ja niiden * * viitteet]; amiinien additio α,β-tyydyttymättömiin esterei-hin, joissa on kiraalinen apuryhmä, kuten kaavion D menetelmässä 5 on esitetty [J. d’Angelo ja J. Maddaluno, J. Am. Chem. Soc., 8112 - 8114 (1986)]; dehydroaminohapon 35 enantioselektiivinen hydraus, kuten kaavion D menetelmässä 6 on esitetty [katso: Asymmetric Synthesis, Voi. 5 (J.D.
111007 21
Morridon, ed.) Academic Press, New York, 1985]; enan-tiomeerisesti puhtaiden amiinien additio a,β-tyydytty-mättömiin estereihin, kuten kaavion D menetelmässä 7 on esitetty [katso: S.G. Davies ja O. Ichihara, Tetrahedron: ’ 5 Asymmetry, 183 - 186 (1991)]. Erilaiset 2-substituoidut β- aminoesterit voidaan valmistaa käsittelemällä bentsyyliok-sikarbonyylisuojattua β-aminoesteriä 2,2 ekvivalentilla litiumdi-isopropyyliamidia (LDA:a) ja sen jälkeen pysäyttämällä reaktio käyttäen elektrofiiliä (alkyylihalogeni-10 dia, aldehydiä, atsoyhdistettä tai a,β-tyydyttymätöntä nitroa) Seebachin ja avustajien tavalla [V.H. Estermann ja D. Seebach, Helvetica Chimica Acta, V. 71, 1824 (1988)], kuten kaavion D menetelmässä 8 on valaistu. Vaihtoehtoisesti enolaatin reaktion pysäyttämisellä 2-sulfonyyli-15 oksatsidiinilla saadaan α-hydroksiestereitä (Davis et ai., JOC, (1984) 49, 3243 - 3244).
Pyrrolidinonipitoisen esimerkkiyhdisteen synteesi on esitetty kaaviossa E. Kaupallisesti saatavissa oleva aminobentsonitriili (Aldrich) asyloitiin 4-bromibutyryyli-20 kloridilla, jolloin saatiin amidi .1. Kun tätä tuotetta käsiteltiin natriumhydridillä, saatiin laktaami 2. Laktaami alkyloitiin (LiHMDS, t-butyylibromiasetaatti) ja t-butyy-liesteri hydrolysoitiin, jolloin saatiin pyrrolidinoni-etikkahappojohdannainen 4. Happo muutettiin aktiiviseksi ,* 25 esteriksi N,N'-disukkinimidyylikarbonaatilla (DSC) ja sit ten suoritettiin kytkentäreaktio erilaisilla β-amino-hapoilla. Tässä esimerkissä käytettiin (3S)-etyyli-3-amino-4-pentenoaattia, jolloin saatiin kytkentätuote 5. Bentsonitriilin transformaatio bentsamidiiniksi £ toteu-30 tettiin käyttäen kolmevaiheista sarjaa (H2S, sitten Mel, sitten NH4OAc). Etyyliesterille suoritettiin entsymaatti-nen hydrolyysi käyttäen sian maksan esteraasia, jolloin saatiin haluttu tavoiteyhdiste 7.
Pyrrolidinonietikkahapon 4 resoluutiota on valais-35 tu kaaviossa F ja se toteutettiin kiteyttämällä a-metyyli-bentsyyliamiinisuolat asetonitriilistä. Tarvittiin kaksi- 111007 22 toista uudelleenkiteytystä diastereomeeriparien rikastamiseksi suhteeseen 91:9. Yhdisteen 4 (+)-happo ja (-)-happo liitettiin kumpikin (3S)-etyyli-3-amiini-4-pentenoaattiin ja jatkettiin lopputuotteisiin asti (esim. yhdisteeseen 7a 5 käyttäen yhdistettä (+)-4, kuten kaaviossa E aikaisemmin on kuvattu).
Pyrrolidoniureasarjan synteesi on kuvattu kaaviossa G. Kaupallisesti saatavissa oleva a-amino-y-butyrolak-tonivetybromidi (Aldrich) muutettiin Boc-suojatuksi lakto-10 niksi 9 (Boc20, N-metyylimorfoliini). Tätä ainetta ja 4- aminobentsonitriiliä käsiteltiin 2 ekvivalentilla LiHMDS:ä, jolloin saatiin hydroksiamidi 10.. Yhdiste 10 syklisoitiin laktaamiin 11 [Ph30, dietyyliatsodikarboksy- laatti (DEAD)] ja raakatuotetta käsiteltiin kuivalla 15 HC1: lla/EtOAc: 11a, jolloin saatiin or-aminolaktaamivety-kloridi 12. hyvällä kokonaissaannolla. Urean .13 yksiastia-synteesiä yhdisteestä 12 käyttäen peräkkäin trifosgeenia [H. Eckert ja B. Forsten, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 894 895 (1987)] ja EtN-(i-Pr)2: a, sitten (3S)-etyyli-3- 20 amino-4-pentenoaattia/ EtN-(i-Pr)2 :a jatkettiin lopulliseen tuotteeseen 15 saakka kaaviossa E kuvatun menetelmän mukaisesti.
Kaaviossa H valaistaan menetelmää, jota käytetään pyrrolidinoniheksaanihappojohdannaisen syntetisoimiseksi. 25 Kaupallisesti saatavissa oleva (S) - (-)-β-sitronelloli 16^ (Aldrich) muutettiin alkoholiksi 17 suojaamalla alkoholi (tert-butyylidimetyylisilyylikloridi (TBDMSC1), imidat-soli) ja suorittamalla sen jälkeen otsonolyyli boorihyd-ridikäsittelyllä. Yhdisteen 2 litiumenolaatin (LiHMDS) 30 alkylointiin käytettiin jodidia 1£ (I2, imidatsoli, Ph3P). Silyylieetteri lohkaistiin, jolloin saatiin alkoholi 19 kiraalisten diastereomeerien seoksena. Jones-hapetuksella saatiin happo 2(), joka muutettiin lopputuotteeksi 21 kaaviossa E kuvatun menetelmän mukaisesti.
35 Seuraavat esimerkit on esitetty tämän keksin nön valaisemiseksi eikä niiden tarkoiteta rajoittavan sen 111007 23 piiriä. Alan ammattimies ymmärtää hyvin, että tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää seuraavien valmistusmenetelmien olosuhteiden ja prosessien tunnettuja muunnelmia.
5 1 • t 24 111007
Kaavio A O
5 R3\V°R' /V¥1K H^s —- 10 1
O
R3nV-or.
/VljfxÄo CH3< —‘ 2 0 Rs-sV^’
/V%K NH4OAC
-rq-T^' — .: 25 o r3nV°Ri -
Kaavio B
25 111007 > “-Qf Y: ^
Emäs NCl^jJ^H (esim. NaH)
1)LIN(TMS); /yv0lBU
10 NC^C ° 2)βί>γ0,Β" nc^T'° °
TFA /^V°H
“ ~ -ern 1) DSC , \ 1)(PhO)2PON3 o / \ 2\ R V-°R1 / \ 2) °Λ ' 3Y / \ R, j-0R'
^ Ri / o \ *^N
vX"1 ^
NH HN NH
x-jT x=Y
30 ° 0 * t 6
Kaavio C
26 111007 w 1) LiN(TMS)2 -* NC-f J \ 0\ ° ^ 2) Κ3Λ-^ 10 Br^V^,
RiJ'0"’ NCP J * H,0 (Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa p = 0) > · «
Kaavio D
Menetelmä 1 27 111007
O
H
5 0 0 0 NH4OAC
Η°ΛίΛΟΗ + A
R3
Menetelmä 2 10 -
ClS02N=C = 0 O f + -► Yn HCI-BOH | .c-OEl
=\ I
R2 H nr2 15
Menetelmä 3
O n o O
S—, Nuo \—, HCI-EtOH ji I 1 -► -► C—OEt
N—L N— y I
20 h ocoph h - Λ,
Menetelmä 4 1) Seka-anhydri- din muodostus Q^^CHNj ® \ -► I Ag+, EtOH ^C-OEt 25 BocN^j 2) CHjNj BocN^Rj “ Γ H h BocN . R2
H
Osoittaa kiraalikeskuksen Stereokemian retentio 30 • ·
Menetelmä 5
Kaavio D
28 111007
O O
|| || 5 -C—O—Xc C—OXc 1) Hydrogenolyysi f PhjCH-Nl·^ ( -*
j i 2) Hb0H
r2 PhjCH-HhT ·^R2 X ** 8-(p-fenoksi-c fenyyli)mentyyli * Osoittaa kiraalikeskuksen
O
10 II
C-OH
H2Nr^R2
Menetelmä 6 15 ϊ ° a C-OR, 0 /c_0Ri O ζ Enantioselek- , ιι f rAA* mSt "AA,
A H
20
Menetelmä 7 I
Jj „ „ Ph N-U _
C-O-fi, J O
Il Ph^ I C—OR, 1) Hydrogenolyysi
- - ^ ~~ A
* Osoittaa kiraalikeskuksen
... 30 I-OH
/
Kaavio D
, Menetelmä 8 29 111007 , Λ*
„ , , . Z-HN^St, 1)LDA; BOCHN=NHBOC
1) 2,2 ekv. l
LDA:a / f \ 2)7FA
/ / LDA; \ 3) H , Ra-Ni, 40 kbar 2) R$X / j \ 6 / / O ik · 10 kPa) y λ \ o / \ + ? / Y« „ 'Λ / YL “ ' / Z*HNrSfcR2
/ 1)LDA
j 2) oksatsiridiini 20 O
H°Y^OEt Z-HN'^Rj t .
e · <
Kaavio E
30 111007 ^V-nh2 h
Jj — rY? rvTT» 10 NC^ O f TY “ 3 R = t-Bu
4 R = H
- 0-τλΧ 5 20
O
HN I II H
\A/ o
·; 25 T
H2N 6 R - Et
7 R = H
a 4-bromibutyryylikloridi, Et3N; b NaH; c LiHMDS, t-butyyli-30 bromiasetaatti; d TFA; e DSC, sitten 3(S)-vinyyli-6-alanii- ' * * ni-HCl, Et3N; f 1) H2S, Et3N; 2) Mel; 3) NH4OAc; 9 sian maksan esteraasi.
31 111007
Kaavio F 4 a b
O Nc^\^ O
i±l^i Rii 15 - xr?^ 20 Ö H2N 6a R = Et
7a R = H
a (R)-(+)-a-metyylibentsyyliamiini, sitten HC1; b (S)-(-)-30 α-metyylibentsyyliamiini, sitten HC1; c DSC, sitten 3(S)- vinyyli-ö-alaniini-HCl, Et3N; d 1) H2S, Et3N; 2) Mel; 3) NH4OAc; e sian maksan esteraasi.
o « <
Kaavio G
32 111007
5 W'B0C
5 o HBr O
8 9 HO—^ 10 NC ^ 11R = NHBoc
12R = NH3CI
^ r/M-0- 0 20
O
..... ^ > fVV^N'^N-0>R
™JU I H H
25 H2N 14R = Et
15 R*H
a Boc20, N-metyylimorfOliini; b 4-aminobentsonitriili, LiHMDS; c Ph3P, DEAD; d kuiva HC1; e trifosgeeni, sitten 30 3( S)-vinyyli-B-alaniini *HC1, EtN-(i-Pr)2; f 1) H2S, Et3N; 2) Mel; 3) NH4OAc; 9 sian maksan esteraasi.
• e
Kaavio H
33 111007 L ^ λ ^ a*b’c x _ i ^
5 16 17 X = OH
18X*=I
“ «cO""? “ 2 NC·^^ 0 19
O
15 ΓΛ | 0H
—f—»
Ntr''^ 0 20
20 r\ f^0H
HjN ~ .: 25 a TBDMSC1, imidatsoli, b 03, sitten NaBH4; c Ph3P, I2, imi-datsoli; d LiHMDS, sitten !£; e TBAF; f Jones-reagenssi; 9 1) H2S, Et3N; 2) Mel? 3) NH4OAc.
111007 34
Esimerkki 1
Etyyli-3S-[ [ [ 1- [4- (aminoiminometyyli) fenyyli] -2-ok-so-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti 5 0
I-V O
» 'Υ° ° JL,
O
A. N-(4-syaanifenyyli)-4-bromibutaaniamidin valmis- 15 tus
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat 4-aminobentsonitriili (12,7 g, 108 mmol) ja trietyyliamii-ni (13,1 g, 129 mmol) 100 ml:ssa CH2Cl2:a ja joka oli jäähdytetty jäähauteessa käyttäen typpeä suojakaasuna, li- 20 sättiin puhtaana ruiskun kautta 4-bromibutyryylikloridia (24 g, 129 mmol). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Kahden tunnin kuluttua seos laimennettiin CH2C12:11a ja pestiin 1 N NaHS04:lla, kylläisellä NaClrlla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Trituroitiin heksaanil-- 25 la, jolloin saatiin 27,7 g (96 %) tuotetta vaaleankeltai sena kiinteänä aineena, joka käytettiin suoraan seuraavas-sa reaktiossa: H-NMR (d6-DMSO) δ 2,14 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H).
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C11HnN2OBr: C 49,46; H 4,15; N 10,49.
Todettu: C 49,73; H 4,25; N 10,54.
B. l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinonin valmistus
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti vai- 35 heen A tuote (27,7 g, 104 mmol) 150 ml:ssa THF:a, lisät- 111007 35 tiin NaH:ä (4,77 g, 119 mmol) (60-%:inen, paino/paino, dispersio mineraaliöljyssä). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3,5 tuntia, sitten laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin laimealla HClilla. Orgaanista faasia 5 pestiin edelleen kylläisellä NaClrlla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin EtOAc/Et20:sta, jolloin saatiin 12,2 g (63 %) tuotetta: H-NMR (CDC13) δ 2,22 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NjO: C 70,95; H 5,41; N 15,04.
Todettu: C 70,72; H 5,67; N 15,04.
C. t-butyyli-l-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrroli-dinyyli-3-asetaatin valmistus 15 Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti vai heen B tuote (1,86 g, 10 mmol) 50 ml:ssa kuivaa THF:a -75 °C:ssa ja jossa käytettiin typpeä suojakaasuna, lisättiin LiHMDS:ä (1 M THF:ssa, 10 ml) tipoittain ruiskun kautta. 15 minuutin kuluttua lisättiin 4 ml kuivaa HMPA:a 20 ja sen jälkeen lisättiin nopeasti t-butyylibromiasetaattia (1,95 g, 10 mmol) ruiskun kautta. Kun reaktioseos oli ollut vielä 15 minuuttia -75 °C:ssa, se kaadettiin laimeaan HCl:iin ja uutettiin (2 x) EtOAc:lla. Orgaaniset fraktiot yhdistettiin, pestiin vedellä, kylläisellä NaCl:lla, kui-i‘< 25 vattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Kiinteää jäännöstä tritu- roitiin kuumalla Et20:lla, sitten saostettiin di-isopropyy-lieetterillä, jolloin saatiin 2,1 g (70 %) tuotetta: H-NMR (CDCI3) δ 1,45 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 30 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H).
• · D. 1-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli-3-etikkahapon valmistus
Vaiheen C tuote (1,8 g, 6 mmol) liuotettiin 20 ml:aan TFA:n ja H20:n seosta (9:1) ja sekoitettiin huoneen-35 lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin murskattuun 111007 36 jäähän. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,42 g (97 %) tuotetta, joka käytettiin seuraavassa reaktiossa: H-NMR (CDC13) 6 1,96 (m, 1H), 2,48 - 2,63 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,85 (m, 5 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
E. [1-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli]-asetyyli-(3S)-vinyyli-B-alaniinietyyliesterin valmistus
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat vaiheen D tuote (500 mg, 2,05 mmol) ja DMAP (50 mg) 10 4 mlrssa DMF:n ja pyridiinin seosta (1:1), lisättiin N,N' - disukkinimidyylikarbonaattia (DSC) (525 mg, 2,05 mmol). Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 25 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin etyyli-(3S)-vinyyli-B-alaniinivetykloridia (368 mg, 2,05 mmol) ja sen jälkeen trietyyliamiinia (207 15 mg, 2,05 mmol). Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, se kaadettiin kylläiseen NaHC03:iin ja uutettiin EtOAc:lla. Orgaaninen kerros pestiin laimealla HClrlla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 760 mg (100 %) tuotetta, josta muodostui 20 vahamainen kiinteä aine, kun sen annettiin seistä: H-NMR (CDC13) δ 1,25 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 2,93 - 2,57 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,14 (q, 3-7 Hz, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,10 - 5,27 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, : 25 2H).
F. Etyyli-3S-[[[l-[4-(aminoiminoraetyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatin valmistus
Vetysulfidia kuplitettiin liuoksen läpi, jonka muo-30 dostivat vaiheen E tuote (756 mg, 2,05 mmol) ja trietyy-liamiini (1,24 g, 12,3 mmol) 10 ml:ssa pyridiiniä, huoneenlämpötilassa 5 minuutin ajan. Reaktioastia suljettiin ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin laimeaan HClriin ja keltainen sakka suodatet-35 tiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatuun tioamidiin, 111007 37 joka oli asetonissa (15 ml), lisättiin jodimetaania (4,36 grammaa, 31 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin 65 eC:ssa käyttäen typpeä suojakaasuna 35 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin raakatuotteena tio-5 imidaattivetyjodidi. Tähän keltaiseen jäännökseen lisättiin vedetöntä ammoniumasetaattia (315 mg, 4,1 mmol) ja MeOH:a (15 ml). Seosta sekoitettiin 65 eC:ssa käyttäen typpeä suojakaasuna 3,5 tuntia, sitten väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin käänteisfaasikromatografiällä Water® 10 C-18 Delta Pak -kolonnilla käyttäen gradienttia 0,05 % TFA/vesi:asetonitriili (95 % 0,05-%:ista TFA/vesi:aseto-nitriiliä -> 60 % 0,05-%:ista TFA/vesi:asetonitriiliä 30 minuutin aikana), jolloin saatiin 280 mg (27 %) otsikon yhdistettä TFA-suolana: 15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H27N406F3 · H20: C 52,17; H 5,51; N 11,06.
Todettu; C 52,16; H 5,36; N 11,06.
Esimerkki 2 3(S)-[ttl-t4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-20 pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihapon monovety-kloridi
NH
HCI
30 Suspensioon, jonka muodosti esimerkin 1 vaiheen F
* ♦ tuote (503 mg, 1,0 mmol) 15 mltssa 0,1 M pH-arvon 7,4 omaavaa fosfaattipuskuria ja 0,2 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin sian maksan esteraasin suspensiota (0,9 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 vuoro-35 kautta. Kahtaisionituote suodatettiin, pestiin vedellä ja 111007 38 kuivattiin. Valkoinen kiinteä aine suspendoitiin MeOH:iin ja lisättiin 2 N HCl:a (0,55 ml). Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilillä, jolloin saatiin 275 mg (70 %) tuotetta vetykloridisuolana 5 (sp. 153 - 156 °C).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H23N404C1»^20: C 53,53; H 5,99; N 13,87; Cl 8,78.
Todettu: C 53,49; H 6,05; N 13,71; Cl 8,63.
Esimerkki 3 10 Etyyli-3S- [ [ [1- [4- (aminoiminometyyli) fenyyli]-2-ok-
so-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti, enan-tiomeerisesti rikastettu isomeeri A
0 is i—v o i^NT^NH"^CH2
HiOvJ A
NH
20 F
V4 o A. (-)-1-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etik-·' 25 kahapon valmistus
Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 1 vaiheen D tuote (970 mg, 3,97 mmol) kuumassa asetonitriilissä (100 ml), lisättiin (S)-(-)-a-metyylibentsyyliamiinia (481 mg, 3,97 mmol). Kun oli uudelleenkiteytetty 12 kertaa aseto- 30 nitriilistä, saatiin 320 mg kiraalista suolaa ([a]” = -40,4°, MeOH) (sp. 171 - 174 °C). Vapaa happo vapautettiin jakouuttamalla EtOAc:lla ja laimealla HCl:lla ([a]” = -34,4°, MeOH) (sp. 193 - 194 °C). Enantiomeerinen ylimäärä (82 % e.e. ) määritettiin kiraali-HPLC-analyysillä chiral- 35 pak-OD-H-kolonnilla käyttäen 30/70-suhteista asetonitrii- 111007 39
Iin ja 0,05 M Na-perkloraatin seosta, pH 2,5 (virtausnopeus =0,5 ml/min).
B. [l-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli]-asetyyli-(3S)-vinyyli-B-alaniinietyyliesterin, enantiomee- 5 risesti rikastetun isomeerin A, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta (240 mg, 0,98 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa E, jolloin saatiin 360 mg (99 %) tuotetta. Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H23N3O4: 10 C 65,02; H 6,28; N 11,38.
Todettu: C 64,89; H 6,29; N 11,36.
C. Etyyli-3S- [ [ [1- [4 - (aminoiminometyyli) fenyyli] -2 - okso-3-pyrrolidinyy1i]asetyy1i]amino]-4-pentenoaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin A, valmistus 15 Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen B tuotteesta (350 mg, 0,95 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 260 mg (58 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 232 - 233 °C (haj.)].
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H27N406F3: C 52,80; H 5,44; N 11,20.
Todettu: C 52,64; H 5,54; N 11,19.
Esimerkki 4 3S- [ [ [1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-25 pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihapon monovety-
kloridi, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri A
0
WykJ 0
NH HCI
111007 40
Otsikon yhdiste valmistettiin edellisen esimerkin tuotteesta (250 mg, 0,50 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 182 mg (92 %) tuotetta [sp. 113 - 115 °C (haj.)].
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H23N404C1*%H20: C 53,53; H 5,99; N 13,87.
Todettu: C 53,78; H 6,22; N 13,47.
Esimerkki 5
Etyyli-3S-[ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli] -2-ok-10 so-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti, enan-
tiomeerisesti rikastettu isomeeri B
0 ΓΛ f Λο^η3 15 H2OO 0
NH
20 0 A. (+)-1-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etik-kahapon valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 vaiheen D
« • 25 tuotteesta (1,93 g, 7,91 mmol) samalla tavalla kuin esi merkin 2 vaiheessa A on kuvattu, korvaamalla (S)-(-)-a-me-tyylibentsyyliamiini (R)-( + )-a-metyylibentsyyliamiinilla, jolloin saatiin 640 mg kiraalista suolaa ([a]*5 = +37,3°, MeOH) (sp. 171 - 174 °C). Vapaa happo vapautettiin jako-30 uuttamalla Et0Ac:lla ja laimealla HCl:lla ([a]j!5 * +29,3°, MeOH) (sp. 190 - 191,5 °C). Enantiomeerinen ylimäärä (82 %, e.e.) määritettiin kiraali-HPLC-analyysillä chiral-pak-OD-R-kolonnilla käyttäen 30/70-suhteista asetonitrii-lin ja 0,05 M Na-perkloraatin seosta, pH 2,5 (virtausno-35 peus =0,5 ml/min).
111007 41 B. [l-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli]-asetyyli- (3S) -vinyyli-B-alaniinietyyliesterin, enantiomee-risesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta 5 (365 mg, 1,50 nunol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vai heessa E, jolloin saatiin 450 mg (81 %) tuotetta sen jälkeen, kun oli uudelleenkiteytettiin CH2Cl2:sta/metyyli-t-butyylieetteristä (sp. 130 - 131 *C) ([a]^5 = +46,9e, CHC13).
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H23N3O4: C 65,02; H 6,28; N 11,38.
Todettu: C 65,09; H 6,31; N 11,37.
C. Etyyli-3S-[ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli] - 2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti,
15 enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen B tuotteesta (500 mg, 1,22 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 310 mg (51 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 217 - 218 °C
20 (haj.)].
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22h27n406f3: C 52,80; H 5,44; N 11,20.
Todettu: C 52,55; H 5,44; N 11,06.
Esimerkki 6 25 3S-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-
pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihappo, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
0 r/MÄ PJvJ o
NH
HCI
111007 42
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 5 vaiheen C tuotteesta (125 mg, 0,25 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 72 mg (73 %) tuotetta [sp. 135 - 137 °C (haj.)].
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C1BH23N404C1 · 1,33 H20: C 51,62; H 6,18; N 13,38.
Todettu; C 51,85; H 5,83; N 13,67.
Esimerkki 7
Etyyli-3-[ [ [1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-10 so-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]propionaatti „ ^ ryW"" Ηγν o nh2 A. 1- [ 4- (tiokarboksiamido) fenyyli] -2-pyrrolidinoni-20 3-etikkahapon valmistus
Vetysulfldia kuplitettiin liuoksen läpi, jonka muodostivat esimerkin 1 vaiheen D tuote (2,25 g, 9,20 mmol) ja trietyyliamiini (5,57 g, 55,2 mmol) 12 ml:ssa pyridii-niä, huoneenlämpötilassa 5 minuutin ajan. Reaktioastia 25 suljettiin ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin laimeaan HCl:iin ja keltainen sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,40 g (94 %) keltaista tuotetta, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa: H-NMR (d6-DMS0) δ 1,86 (m, 30 1H), 2,34 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,97 (m, * · · 1H), 3,82 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,53 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H).
B. 3-[[[l-[4-(tiokarboksiamido)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]propionihapon valmistus 35 Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta (500 mg, 1,8 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vai- 111007 43 heessa E korvaamalla etyyli-(3S)-vinyyli-B-alaniinivety-kloridi etyyli-B-alaniinivetykloridilla, jolloin saatiin 440 mg (65 %) tuotetta: H-NMR (d6-DMS0) δ 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,46 (t, J - 7 Hz, 5 2H), 2,58 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H).
C. Etyyli-3-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]propionaatin valmis-10 tus
Otsikon yhdiste valmistettiin tämän esimerkin vaiheen B tuotteesta (400 mg, 1,06 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 260 mg (52 %) tuotetta TFA-suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen: 15 H-NMR (d6-DMS0) δ 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H). Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H25N406F3*0,25 H20: 20 C 50,16; H 5,37; N 11,70.
Todettu: C 50,02; H 5,22; N 11,51.
Esimerkki 8 3- [ [ [2- [4- (aminoiminometyyli)fenyyli] -2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]propionihappo 25 0
30 T
® * i | NH2
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 7 vaiheen C tuotteesta (100 mg, 0,21 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 60 mg (64 %) tuotetta kään-35 teisfaasikromatografian jälkeen: H-NMR (d6-DMS0) δ 1,81 (m, 111007 44 1H), 2,28 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H21N406F3*0,25 H20: 5 C 47,95; H 4,81; N 12,43.
Todettu; C 47,82; H 4,84; N 12,21.
Esimerkki 9
Etyyli-3-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]butanoaatti 10 0 ΓΛ I [ °^CH" „ 1 NH2 A. Etyyli-3-[[[1-[4-(tiokarboksiamido)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]butanoaatin valmistus
20 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 7 vaiheen A
tuotteesta samalla tavalla kuin esimerkin 7 vaiheessa B korvaamalla B-alaniinietyyliesterivetykloridi 3-metyyli-S-alaniinietyyliesterivetykloridilla (260 mg, 1,54 mmol), jolloin saatiin 410 mg (75 %) tuotetta: H-NMR (d6-DMS0) δ ,r 25 1,09 (m, 3H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,15 - 2,61 (m, 4H), 2,93 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,00 - 4,17 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H).
B. Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli] asetyyli] amino]butanoaatin valmistus 30 Otsikon yhdiste valmistettiin tämän esimerkin vai- «< heen A tuotteesta (400 mg, 1,03 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 180 mg (36 %) tuotetta TFA-suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen; H-NMR (d6-DMS0) 6 1,09 (m, 3H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 35 1,81 (m, 1H), 2,20 - 2,60 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 3,83 (m, 111007 45 2H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H„N406F3: C 51,64; H 5,57? N 11,47.
5 Todettu: C 51,67; H 5,65; N 11,36.
Esimerkki 10 3-[ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]butaanihappo 0 10 l * 15 nh2 h20
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 9 vaiheen B tuotteesta (100 mg, 0,21 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 55 mg (58 %) tuotetta kään-20 teisfaasikromatografian jälkeen: H-NMR (d6-DMS0) δ 1,09 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 2,20 - 2,60 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H22N404 · 1,2 TFA*H20: * 25 C 46,49; H 5,07; N 11,18.
Todettu: C 46,75; H 4,81; N 10,92.
Esimerkki 11
Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionaatti : v4 Γγς^Λ'·’ 35 HW 0 nh2 46 111007 A. Etyyli-3-[[[l-[4-(tiokarboksiamido)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionaa-tin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 7 vaiheen A 5 tuotteesta samalla tavalla kuin esimerkin 7 vaiheessa B on kuvattu korvaamalla B-alaniinietyyliesterivetykloridi 3-fenyyli-B-alaniinietyyliesterivetykloridilla (355 mg,
1,54 mmol), jolloin saatiin 460 mg (73 %) tuotetta: H-NMR
(d6-DMS0) δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,15 - 10 2,45 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,75 (d, J = 8 Hz, 2H, 2,93 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 5,24 (m, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 5H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H).
B. Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-15 okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionaa- tin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin tämän esimerkin vaiheen A tuotteesta (450 mg, 0,99 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 250 mg (46 %) 20 tuotetta TFA-suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen: H-NMR (d6-DMS0) 6 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,79 (m, 1H), 2,15 - 2,40 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,24 (m, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 5H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,90 : 25 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H29N406F3‘0,5 H20: C 55,81; H 5,40; N 10,01.
Todettu: C 56,00; H 5,33; N 9,97.
Esimerkki 12 30 3-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr- rolidlnyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionihappo 0
0 [•''OH
hvAJ ° kk1
MU
35 111007 47
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 11 vaiheen B tuotteesta (100 mg, 0,21 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 53 mg (56 %) tuotetta kään-teisfaasikromatografian jälkeen: H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) 5 δ 1,80 (m, 1H), 2,15 - 2,45 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 5H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H24N404*1,3 TFA*H20: 10 C 51,41; H 4,79; N 9,75.
Todettu: C 51,21; H 4,53; N 9,49.
Esimerkki 13
Etyyli-3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatti ΓΛ f f °^CH> ΓΥΥ^ Sh 20 0 *
OH
25 A. Etyyli-3(S)-[[[l-[4-(syaanifenyyli)]-2-okso-3- pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa E korvaamalla [(3S)-vinyyli]-S-ala-nlinietyyliesterivetykloridi [(3S)-etynyyli]-6-alaniini-30 etyyliesterivetykloridilla (250 mg, 1,41 mmol), jolloin saatiin 450 mg (87 %) tuotetta: H-NMR (CDC13) 6 1,27 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,42 - 2,58 (m, 2H), 2,63 - 2,85 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 35 8 Hz, 2H).
111007 48
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H21N304: C 65,38; H 5,76; N 11,41.
Todettu: C 65,13; H 6,15; N 11,34.
B. Etyyli-3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyy-5 li ]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli] amino] -4-pentynoaatin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta (135 mg, 0,40 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 85 mg (43 %) tuotetta TFA-suo- 10 lana käänteisfaasikromatografian jälkeen: H-NMR (d6-DMS0) δ 1,18 (m, 3H), 1,71 (m, 1H), 2,24 - 2,38 (m, 2H), 2,53 - 2,64 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,85 (m, lh), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
15 Esimerkki 14 3(S)—[[[1—[4—(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentyynihappo
20 /~\ » I 0H
NH \y 25
OH
HsO
.. 30 Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen B tuotteesta (50 mg, 0,10 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 35 mg (74 %) tuotetta käänteisfaasikromatografian jälkeen: sp. 200 - 203 eC (haj.); H-NMR (d6-DMSO) δ 1,71 (m, 1H), 2,24 - 2,38 (m, 2H), 2,53 - 2,64 (m, 3H), 111007 49 2,98 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H21N4O6F3.l HzO: C 50,10; H 4,63; N 11,69.
5 Todettu: C 50,01; H 4,53; N 11,57.
Esimerkki 15 3- [ [ [1- [4- (aminoiminometyyli) fenyyli] -2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino-N- [ (fenyylimetoksi)karbonyyli] -L-alaniinin etyyliesteri 10 _ NH ° ? 15 «yk CHa
O
A. Etyyli-3-amino-(2S)-(fenyylimetoksikarbonyyli-amino)propionaattivetykloridin valmistus 20 Liuosta, jonka muodosti N0-Z-L-2,3-diaminopropio- nihappo (2,00 g, 8,40 mmol) 30 ml:ssa kylläistä HCl:a/ EtOH:a, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin ja jäännöstä trituroitiin Et20:lla, jolloin saatiin 2,4 g (96 %) tuotetta: H-NMR (CD30D) 6 1,24 (t, J = : i 25 7 Hz, 3H), 3,24 (dd, J = 8,13 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 5,13
Hz, 1H), 4,22 (g, J * 8 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 5H).
B. 3(S)—[[[l-[4-syaanifenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]asetyyli]amino]-N-[(fenyylimetoksi)karbonyyli]-L- 30 alaniinin etyyliesterin valmistus • * % ’ Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta
(530 mg, 1,76 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vai-, heessa E, jolloin saatiin 665 mg (85 %) tuotetta. H-NMR
(CDC13) δ 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,45 (m, 35 2H), 2,68 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,79 (m, 111007 50 2H), 4,18 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 5,09 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (ra, 2H).
C. 3(S)-[ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso- 3-pyrrolidinyyli]asetyyll]amino] -N- [ (fenyylimetoksi)karbo-5 nyyli)-L-alaniinin etyyliesterin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin tämän esimerkin vaiheen B tuotteesta (650 mg, 1,32 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 400 mg (48 %) tuotetta TFA-suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen. 10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C28N32N508F3♦ ^20: C 53,16; H 5,26; N 11,07.
Todettu: C 53,12; H 5,09; N 10,99.
Esimerkki 16 3-[ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-15 rolidinyyli]asetyyll]amino] -N- [ (fenyylimetoksi)karbonyy- 11]-L-alaniini 20 0 Ä 0
Il o OH
NH
OH
t 25 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 14 vaiheen C tuotteesta (100 mg, 0,16 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 62 mg (64 %) tuotetta käänteisfaasikromatografian jälkeen. H-NMR (d6-DMS0) 6 1,88 (m, 1H), 2,30 - 2,45 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,47 30 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,09 (m, 2H), 7,20 - 7,39 (m, 5H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H28N508F3♦ 1,5 H20: C 50,16; H 5,02; N 11,20.
35 Todettu: C 50,18; H 4,89? N 10,79.
111007 51
Esimerkki 17
Etyyli-3(S)-[ [ [ [l-[4-(aminoiminoraetyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli] amino] karbonyyli] amino] -4-penteno-aatti 5 F 0
\M r\ O
H hsTT'yNH NH^CH2 10 nh2 A. 3-[(1,1-dimetyyli)etoksikarbonyyliamino]tetra-hydrofuran-2-onin valmistus
Liuokseen, jonka muodosti a-amino-Y-butyrolaktoni-15 vetybromidi (1,82 g, 10 mmol) 5 ml:ssa H20:a, lisättiin peräkkäin Boc20:a (10 ml:ssa dioksaania) ja N-metyylimor-foliinia (1,01 g, 10 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia, tehtiin happamaksi 2 N HCltlla, laimennettiin NaClrlla ja uutettiin EtOAc:lla. 20 Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Jäännöstä trituroitiin heksaanilla, jolloin saatiin 1,85 g (92 %) tuotetta (sp. 113 - 114,5 eC).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C9N15N04: C 53,72; H 7,51; N 6,96.
r 25 Todettu: C 53,48; H 7,70; N 6,85.
B. N-(4-syaanifenyyli)-4-hydroksi-2-[(1,1-dimetyyli )etoksikarbonyyliamino]butaaniamidin valmistus
Liuokseen, jonka muodostivat vaiheen A tuote (1,52 g, 7,56 mmol) ja aminobentsonitriili (892 mg, 7,56 30 mmol) THF:ssa (20 ml), lisättiin LiHMDS:ä (15 ml 1 M liuosta THFrssa, 15 mmol) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuos kaadettiin laimeaan HCl:iin ja uutettiin (2 x) Et0Ac:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoi-35 tiin silikageelillä (3:l-suhteinen EtOAc/heksaani, sitten 111007 52
EtOAc), jolloin saatiin 2,45 g (90 %) tuotetta: H-NMR (CDC13) 6 1,47 (s, 9H), 1,87 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J - 8 Hz, 2H).
5 C. 3-axnino-l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinonivety- kloridin valmistus
Liuokseen, jonka muodostivat vaiheen B tuote (2,36 g, 7,40 mmol) ja trifenyylifosfiini (2,13 g, 8,14 mmol) kuivassa THFrssa (30 ml) -40 °C:ssa ja jossa käytet-10 tiin typpeä suojakaasuna, lisättiin dietyyliatsodikarbok- sylaattia (1,48 g, 8,51 mmol). Jäähaude poistettiin ja liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunti. Reak-tioseos väkevöitiin ja liuotettiin uudelleen EtOAc:iin (70 ml). Liuoksen läpi kuplitettiin kuivaa HCl-kaasua 5 minuu-15 tin ajan huoneenlämpötilassa ja liuosta sekoitettiin vielä 45 minuuttia. Saatu sakka suodatettiin, pestiin EtOAc:11a ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,50 g (85 %) tuotetta: H-NMR (CDCI3/CD3OD) 6 2,33 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 20 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle CUH12N30C1 *0,33 H20: C 54,23; H 5,24; N 17,25.
Todettu: C 54,65; H 5,19; N 17,25.
Tuote muutettiin vapaaksi emäkseksi jakouuttamalla > 25 kylläisellä NaHC03:lla ja EtOAc:11a, väkevöitiin ja käytet tiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
D. [1- (4-syaanifenyyli) -2-pyrrolidinoni-3-aminokar-bonyyli]-[(3S)-vinyyli]-β-alaniinin valmistus
Liuokseen, jonka muodosti trifosgeeni (42 mg, 0,14 30 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (1 ml), lisättiin liuos, jonka muodostivat vaiheen C tuote (85 mg, 0,42 mmol) ja di-iso-propyylietyyliamiini (108 mg, 0,84 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (2 ml). Sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin kiinteää (3S)-vinyyli-B-35 alaniinivetykloridia (76 mg, 0,42 mmol) ja puhdasta di- 53 moo; isopropyylietyyliamiinia (54 mg, 0,42 mmol) peräkkäin. Reaktioseosta sekoitettiin 65 °C:ssa 2 tuntia, kaadettiin laimeaan HCl:iin ja uutettiin EtOAc:lla. Orgaaninen fraktio kuivattiin (MgS04), suodatettiin silikageelikerroksen 5 läpi (EtOAc) ja väkevöitiin. Jäännös trituroitiin ja suodatettiin Et20:sta, jolloin saatiin 110 mg (70 %) tuotetta (sp. 113 - 115 eC).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H22N404: C 61,61; H 5,99; N 15,13.
10 Todettu; C 61,60; H 5,62; N 15,21.
E. Etyyli-3S-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]- 2-okso-3-pyrrolidinyyli] amino] karbonyyli] amino] -4-penteno-aatin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen D tuotteesta 15 (440 mg, 1,19 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vai heessa F, jolloin saatiin 306 mg (59 %) tuotetta [sp. 203 - 205 °C (haj.)]: ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,35 - 2,55 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,39 - 4,56 (m, 2H), 5,03 -20 5,18 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H).
Esimerkki 18 3(S)-[ [ [ [l-[4-(arainoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrölidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-4-penteenihappo 25 (^^NY^NH^'NhX^CH2 HNY^ 0 nh2
HCI
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 17 vaiheen 35 E tuotteesta (280 mg, 0,56 mmol) samalla tavalla kuin esi- 111007 54 merkissä 2, jolloin saatiin 160 mg (72 %) tuotetta HC1-suolana [sp. 185 - 187 °C (haj.)]·
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H22N504C1 · 1,1 H20: C 49,12; H 5,87; N 16,85.
5 Todettu; C 49,01; H 5,76; N 16,41.
Esimerkki 19 1-[4-(aminoiminometyyli) fenyyli] -BS-metyyli-2-okso- 3-pyrrolidiiniheksaanihapon monovetykloridi
/-y QH3 O
0
NH HCI
15 A. [3(S) ,7-dimetyyliokt-6-enyylioksi]-(l,l-dimetyy- lietyyli)(dimetyyli)silaanin valmistus
Kiinteää TBDMSCl:a (5,06 g, 33,65 mmol) lisättiin liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat (S)-(-)-B-sitronelloli (5,0 g, 32 mmol) [Aldrich, [a]jj° = -5,3° 20 (puhtaana)] ja imidatsoli (4,60 g, 67,31 mmol) 5 ml:ssa DMF:a. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli, minkä jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä, uutettiin hek- t saanilla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 9,0 g (104 %) raakatuotetta, joka käytettiin suoraan « ’ 25 seuraavassa reaktiossa. H-NMR (CDC13) δ 0,06 (s, 6H), 0,90 (m, 12H), 1,17 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,11 (m, 1H).
B. [6-hydroksi-[3(S)-metyyliheksyyli]oksi]-(l,l-di-30 metyylietyyli)(dimetyyli)silaanin valmistus
Otsonia kuplitettiin liuoksen läpi, jonka muodosti vaiheen A tuote (32 mmol) 30 mltssa CH2C12:a/MeOH:a (1:1), -78 °C:ssa, kunnes sininen väri jäi pysyväksi, sitten kuplitettiin happea, kunnes sininen väri katosi. Lisättiin 35 kiinteää NaBH4:ä (3,0 g, 80 mmol) ja reaktioseosta sekoi- 111007 55 tettiin O °C:ssa 1 tunti, sitten huoneenlämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin laimeaan HCl:iin, uutettiin.
1 EtOAc:lla, pestiin kylläisellä NaCl: 11a, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 8,30 g (105 %) raakatuo-5 tetta, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa: H-NMR (CDC13) δ 0,06 (s, 6H), 0,90 (m, 12H), 1,19 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 3,64 (m, 4H).
C. [6-j odi-[3(S)-metyyliheksyyli]oksi]-(1,1-dime-tyylietyyli)(dimetyyli)silaanin valmistus 10 Kiinteää I2:a (2,79 g, 11 mmol) lisättiin annoksit tain liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat vaiheen B tuote (2,46 g, 10 mmol), imidatsoli (748 mg, 11 mmol) ja trifenyylifosfiini (2,75 g, 10,5 mmol) kuivassa THFtssa (30 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin vielä 15 0,5 ekvivalenttia kutakin reagenssia, jotta reaktio menisi loppuun. 30 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin heksaanilla (60 ml) ja suodatettiin silikageelikerroksen läpi käyttäen Et20:ta/heksaania (2:1) eluenttina (300 ml). Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 2,70 g (76 %) tuotet-20 ta. H-NMR (CDC13) δ 0,04 (s, 6H), 0,90 (m, 12H), 1,18 - 1,45 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 3,64 (m, 2H).
D. [1-(4-syaanifenyyli)-YS-metyyli-2-okso-3-pyrro-lidiiniheksyylioksi] - (1,1-dimetyylietyyli) (dimetyyli) si-laanin valmistus
“ 25 Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 1 vaiheen B
tuote (500 mg, 2,69 mmol) 22 ml:ssa THF:a/HMPA:a (10:1), lisättiin LiHMDS:ä (2,7 ml 1 M liuosta THF:ssa, 2,7 mmol) -75 °C:ssa käyttäen typpeä suojakaasuna. 5 minuutin kuluttua lisättiin vaiheen C tuote (982 mg, 2,69 mmol) puhtaana 30 ruiskun kautta. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti huoneenlämpötilaan 2 tunnin aikana, kaadettiin laimeaan HCl:iin ja uutettiin EtOAc:lla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Kromatografoitiin silikageelillä (35 % EtOAc:a heksaanis-35 sa), jolloin saatiin 530 mg (48 %) tuotetta: H-NMR (CDC13) 111007 56 δ 0,04 (s, 6Η), 0,89 (m, 12H), 1,18 - 1,68 (m, 8H), 1,77 - 2,00 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
5 E. l-(4-syaanifenyyli)-YS-metyyli-2-okso-3-pyrroli- diiniheksanolin valmistus
Liuokseen, jonka muodosti vaiheen D tuote (530 mg, 1,28 mmol) THFissa (5 ml), lisättiin tetrabutyyliammonium-fluoridia (3,8 ml 1 M liuosta THF:ssa, 3,80 mmol). Sekoi-10 tettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen reak- tioseos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin peräkkäin vedellä (2 x), kylläisellä NaClrlla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Kromatografoitiin silikageelillä (CH2C12, sitten EtOAc), jolloin saatiin 310 mg (81 %) tuotetta: H-NMR 15 (CDC13) δ 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,18 - 1,52 (m, 7H), 1.77 - 2,00 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
F. 1- (4-syaanifenyyli) -BS-metyyli-2-okso-3-pyrroli- 20 diiniheksaanihapon valmistus
Liuokseen, jonka muodosti Jones-reagenssi (0,57 ml 2,67 M liuosta, 1,53 mmol) 5 ml:ssa asetonia, lisättiin hitaasti vaiheen E tuote (300 mg, 1 mmol) 2 mlrssa asetonia. Kun reaktioseos oli ollut 30 minuuttia ympäristön ' 25 lämpötilassa, se laimennettiin EtOAc:11a ja pestiin vedel
lä, kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 320 mg (100 %) tuotetta: H-NMR
(CDCI3) δ 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,18 - 1,55 (m, 5H), 1.77 - 2,05 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,32 - 2,43 (m, 2H), 30 2,63 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
G. 1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-BS-metyyli-2-okso-3-pyrrolidiiniheksaanihapon monovetykloridin valmistus 35 Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen F tuotteesta (314 mg, 1 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaihees- 111007 57 sa F käyttäen seuraavia muutoksia käsittelyssä. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännöstä käsiteltiin 1 ml:11a vettä ja sen jälkeen 15 ml:11a asetonia ja kahtaisioninen tuote, joka saostui, suodatettiin ja pestiin asetonilla (80 mg).
5 Tämä aine muutettiin HCl-suolaksi suspendoimalla 2 ml:aan MeOH:a ja käsittelemällä 0,13 ml:11a 2 N HCl:a. Saatu liuos haihdutettiin ja se muuttui kiinteäksi, kun sitä trituroitiin asetonilla, jolloin saatiin 50 mg (14 %) tuotetta [sp. 103 - 110 eC (haj.)].
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C1BH26N303C1*0,33 H20: C 57,83; H 7,19; N 11,24.
Todettu: C 58,07; H 7,30; N 10,73.
Esimerkki 20
Etyyli-1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli] -BS-metyyli-15 2-okso-3-pyrrolidiiniheksanoaatin trifluoriasetaatti
HjN /==\ /^1 QH3 0
HNI V V
20 0 A. Etyyli-1-(4-syaanifenyyli)-BS-metyyli-2-okso-3-pyrrolidiiniheksanoaatin valmistus
Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 19 vaiheen F tuote (500 mg, 1,60 mmol), lisättiin Cs2C03:a (779 mg, 2,39 25 mmol) ja etyylijodidia (373 mg, 2,39 mmol) 3 ml:ssa DMF:a. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli, minkä jälkeen reaktioseos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin vedellä, kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 510 mg (93 %) tuotetta: H-NMR (CDC13) 6 30 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,33 - 1,55 (m, 4H), 1,80 - 2,05 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,25 - 2,45 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,13 (q, J * 7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
111007 58 B. Etyyli-1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-BS-me-tyyli-2-okso-3-pyrrolidiiniheksanoaatin trifluoriasetaatin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta 5 (510 mg, 1,49 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vai heessa F, jolloin saatiin 287 mg (41 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 216 - 218 eC (haj. )].
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H30N305F3: 10 C 55,80; H 6,39; N 8,87.
Todettu: C 55,89; H 6,56; N 8,87.
Esimerkki 21
Etyyli-3-[[(1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-5-(trimetyylisilyyli)-15 4-pentynoaatti 0 n ? [ °AcH3
rvyMA
0 · NH J, ‘ 25 ύ 3 ch3
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-ami-30 no-5-trimetyylisilyylipent-4-ynoaatilla ja l-(4-syaanife-nyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo l-(4-syaanifenyyli)- 2-piperidoni-3-etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E.
l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1-(4-syaanifenyyli)-2-35 pyrrolidinoni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryyli- 111007 59 kloridi 5-bromivaleryylikloridilla esimerkin 1 vaiheessa A. Lopputuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLCillä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) δ -1,0, 5 13,8, 22,7, 26,9, 37,6, 39,2, 40,7, 39,6, 51,6, 61,1, 70.6, 77,8, 119,0, 127,3, 128,4, 148,6, 166,6, 171,5, 171.6, 173,3.
Esimerkki 22 3S-[ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-10 peridinyyli]asetyyli] amino] -5-(trimetyylisilyyli)-4-pen- tyynihappo 0 ” r* NH CHj 20 Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edel lisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLCillä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD30D) : 25 δ -1,6, 22,1, 26,2, 37,0, 38,5, 40,7, 39,1, 39,8, 51,0, 70.6, 77,8, 119,0, 126,7, 128,4, 148,5, 166,6, 171,5, 171.6, 173,3.
Esimerkki 23
Etyyli-3-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-30 so-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatti O ? 35 CY'
0 ^CH
ΝΗ 60 111007
Esimerkin 21 lopputuotteen (332 mg, 0,772 mmol) THF-liuokseen (30 ml) lisättiin 2 ekvivalenttia tetrabu-tyyliammoniumfluoridia (1,544 mmol 1 M liuosta THFrssa) 23 °C:ssa käyttäen argonia suojakaasuna. Tunnin kuluttua 5 reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin kään-teisfaasi-HPLC:llä, kuten esimerkin 1 vaiheessa F on kuvattu, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) δ 12,7, 21,7, 26,0, 36,7, 37,4, 38,7, 39,6, 50,7, 60,2, 70,9, 81,4, 126,1, 126,4, 128,1, 10 148,2, 166,8, 169,1, 171,0, 172,9.
Esimerkki 24 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-4-pentyynihappo
0 N°H
20 NH
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin *r 25 otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin H-NMR:n avulla (CD3OD) 6 1,63 - 1,94 (m, 2-CH2), 2,48 - 2,78 (m, 2-CH2), 3,52 - 3,71 (m, CH2), 4,76 - 4,94 (m, CHN), 7,42 - 7,72 (m, PhH). Analyysi, laskettu yhdisteelle C19N22H404+1,3 CF3C02H*1,4 H20: C 47,70; H 4,84; N 10,30.
30 Todettu: C 47,56; H 4,53; N 10,42.
< i t 111007 61
Esimerkki 25
Etyyli-3-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-6,6-dimetyyli-4-hepty-noaatti 5 o ? r^O^CHa
VS
CH> CH3
15 NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-(S)-3-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-amino-6,6-dimetyyli-4-heptynoaatilla. Tuote puhdistettiin 20 käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) δ 12,4, 21,2, 25,4, 29,1, 36,3, 37,3, 38,3, 39,9, 50,2, 59,6, 75,6, 91,3, 125,3, 125,9, 127,6, 128,2, 166,7, 168,9, 171,6, 172,8.
1 25 Esimerkki 26 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-6,6-dimetyyli-4-heptyynihappo
O
... 30 f ΛθΗ ''τφγΝ: °\ι as CH3/ CH3
h2ny^vJ
NH
111007 62
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:llä (CD3OD) δ 20.7, 24,8, 28,6, 36,6, 37,6, 37,7, 39,1, 49,7, 75,6, 91,3, 125,1, 125,7, 127,4, 146,7, 166,7, 168,9, 171,6, 172,8.
Esimerkki 27 10 Etyyli-3-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok- so-3-piperidinyyli]asetyyli] amino] - 5 - f enyy 1 i - 4 -pentynoaat - u o 9 ^O^CHa 15 Α*Α °Υλ Yl 20 syJ ^
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla 25 korvaamalla etyyli-(S)-3-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-amino-5-fenyyli-4-pentynoaatilla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD30D) δ 13,8, 22,7, 27,0, 37,7, 39,1, 30 39,2, 39,7, 39,7, 40,7, 40,8, 51,7, 61,2, 82,8, 87,7, 123.7, 127,1, 127,3, 127,4, 128,7, 128,9, 129,0, 131,9, 149,2, 166,8, 170,4, 172,3, 173,9. FAB-massaspektrometria (MH+) =475.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H30N4O4 + 1,2 CF3C02H: 35 C 57,76; H 5,14; N 9,16.
Todettu: C 57,78; H 4,80; N 9,18.
111007 63
Esimerkki 28 3—[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-5-fenyyli-4-pentyynihappo f Z'0" V] °r)
15 NH
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLCzllä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin 20 otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD30D) δ 21,4, 25,6, 29,8, 34,9, 50,4, 81,3, 86,6, 121,8, 125,3, 126,0, 127,3, 127,5, 127,7, 130,6, 148,2, 166,7, 170,9, 171,2, 172,8.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^25^26^4^4 + 1*0 CF3C02H: • r 25 C 55,36; H 5,13; N 9,56.
Todettu: C 55,32; H 4,94; N 9,49.
Esimerkki 29
Etyyli-3-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]butanoaatti 30 0 | Ä0^-CH3
Anh>\CH3 35 T] 111007 64
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-(S)-3-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-aminobutanoaatilla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) δ 13,8, 19,7, 22,7, 27,0, 38,0, 39,8, 41,1, 43,1, 51,7, 60.9, 127,1, 127,4, 129,1, 140,5, 166,8, 170,4, 172,3, 173.9,
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20N2eN404 + 1 CF3C02H: 10 C 52,59; H 5,82; N 11,15.
Todettu: C 52,38; H 6,13; N 11,56.
Esimerkki 30 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyy1i]asetyy1i]amino]butaanihappo 15 o f^l 0 ι'^ΟΗ rrV^NH^cH, 20 0
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla 25 esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD30D) 6 19,2, 22,2, 26,5, 37,4, 39,2, 40,3, 42,5, 51,2, 126,4, 126.9, 128,6, 140,5, 166,7, 170,9, 171,2, 172,8.
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H24N404 + 1 CF3C02H ja 0,5 H20: ' C 49,69; H 5,42; N 11,59.
Todettu: C 49,46; H 4,95; N 11,42.
11100? 65
Esimerkki 31
Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropanoaatti
O
5 I
0 9 fS0/XCH3 nyj 0
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-(S)-3-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-amino-3-fenyylipropanoaatilla. Tuote puhdistettiin kään-15 teisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) δ 12,5, 21,5, 25,8, 36,7, 38,6, 40,0, 49,7, 50,5, 59,9, 125,4, 125,7, 126,2, 126,7, 127,7, 127,9, 140,7, 148,0, 166,8, 170,3, 171,2, 172,4.
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H30N404 + 1 CF3C02H ja 0,5 H20: C 56,54; H 5,62; N 9,77.
Todettu: C 56,86; H 5,25; N 9,92.
Esimerkki 32 3—[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-25 peridinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropaanihappo 01 ? r^oH - 30 (ΓΎΎ^νΑ^ι
WykJ 0
NH
111007 66
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) 6 22,7, 26,8, 37,9, 39,8, 40,9, 50,8, 51,7, 126,5, 126,8, 126,9, 127,3, 127,4, 127,7, 128,8, 129,0, 141,8, 149,2, 166,8, 172,4, 173,0, 173,9.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H26N404 + 1,1 CF3C02H ja 1,0 10 HjO: C 53,48; H 5,18; N 9,90.
Todettu: C 53,75; H 4,78; N 9,87.
Esimerkki 33
Etyyli-3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti 15 0 20 0
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikka-25 happo l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni- 3-etikkahappo valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 1-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryylikloridi 5-bromivaleryyliklori-30 dilla esimerkin 1 vaiheessa A. Lopputuote puhdistettiin * • käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin H-NMR:n avulla (CD30D, 2 diast. ) δ 1,11 (limittäinen t, J = 6 Hz, CH3), 1,59 - 1,98 (m, 2 CH2), 2,38 - 2,72 (m, 2-CH2), 35 3,52 - 3,73 (m, CH2), 3,96 (limittäinen q, J « 6 Hz), 111007 67 4,64 - 4,74 (m, CHN), 4,95 - 5,14 (m, CH2=), 5,67 - 5,80 (m, CH), 7,42 (d, J = 8 Hz, PhH), 7,69 (d, J * 8 Hz, PhH), 9,08 ja 9,28 (2s, NH).
Esimerkki 34 5 3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3- piperidinyyli]asetyyli]]amino]-4-penteenihappo
Oi O Ooh
rr v-oA
0 in2
NH
15 Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edel lisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin H-NMR:n avulla (CD30D) 20 δ 1,59 - 1,98 (m, 2 CH2), 2,28 - 2,85 (m, 2-CH2), 3,62 - 3,81 (m, CH2), 4,59 - 4,74 (m, CHN), 5,03 - 5,19 (m, CH2=), 5,67 - 5,91 (m, CH), 7,58 (d, J = 8 Hz, PhH), 7,84 (d, J = 8 Hz, PhH), 9,08 ja 9,28 (2s, NH).
Esimerkki 34A
25 Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-
so-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]propanoaatti, enantio-meerisesti rikastettu isomeeri B
0 30 II ch3 \ m
«O
35 fj * Osoittaa yksittäisen isomeerin NH ilmoitetussa stereokeskuksessa 111007 68
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti B-alaniinilla ja l-( 4-syaanifenyyli )-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahapolla esimerkin 1 5 vaiheessa E. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahap-po valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryylikloridi 5-bromivaleryylikloridilla esimerkin 1 vaiheessa A. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-10 etikkahappo erotettiin isomeereikseen samalla tavalla kuin l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo esimerkissä 5 ja sillä oli seuraavanlainen rotaatio: [a]jj5 = +42,5°, c 0,521, MeOH. Lopputuote puhdistettiin käänteis-faasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin 15 saatiin otsikon yhdiste ([a]” = +30,9e, c 0,110, MeOH).
Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) δ 13,7, 22,7, 26,9, 34,2, 35,6, 37,8, 39,7, 51,6, 60,9, 126,6, 127,3, 129,0, 148,6, 172,5, 173,3, 174,2.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H26N404 + 1,1 CF3C02H ja 1,5 20 H20: C 48,33; H 5,76; N 10,63.
Todettu: C 48,50; H 5,40; N 10,56.
Esimerkki 34B
3—[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyy li] ase tyyli] amino] pr opaanihappo, enantiomeerises-' 25 ti rikastettu isomeeri B
... 30 °yCm
NH
111007 69
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLCillä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin - 5 otsikon yhdiste ([a]p5 - +35,1®, c 0,163, MeOH). Tuote var mistettiin C-NMR: n avulla (CD30D) 6 22,6, 26,9, 33,9, 35,6, 37,8, 39,7, 51,6, 126,3, 127,3, 129,0, 166,7, 173,3, 173,9, 174,2.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H22N404 + 1,2 CF3C02H ja 10 1 H20: C 46,49; H 5,07; N 11,18.
Todettu: C 46,61; H 4,70; N 11,16.
Esimerkki 34C
3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-per idinyyli ] asetyyli ] amino ] - 3 - (3 - tienyyli) propaanihappo, 15 enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
yC^o vCY° 8
NH
: 25 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-ami-no-3-(3-tienyyli)propaanihapolla ja 1-(4-syaanifenyyli)-2-pyr r oi idinoni - 3 - et ikkahappo 1-(4-( syaani f enyyl i) - 2 -piper i -doni-3-etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E. l-(4-syaani-30 fenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo valmistettiin samalla • · tavalla kuin esimerkin 1 l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidi-noni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryylikloridi 5-bromivaleryylikloridilla esimerkin 1 vaiheessa A. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo erotettiin iso-35 meereikseen samalla tavalla kuin 1-(4-syaanifenyyli)-2- 111007 70 pyrrolidinoni-3-etikkahappo esimerkissä 5. Lopputuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin H-NMR:n avulla (CD3OD) 6 1,52 - 1,63 (m, 2 CH2), 5 2,04 - 2,46 (m, 2-CH2), 3,14 - 3,38 (m, CH2), 4,95 - 5,08 (m, CHN), 6,61 - 6,82 (m, 3H, ArH), 7,05 - 7,14 (m, 2H, ArH), 7,31 - 7,46 (m, 2H, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H24N404S + 1,3 CF3C02H ja 1,5 H20: C 46,95; H 4,72; N 9,28.
10 Todettu; C 47,00; H 4,33; N 9,49.
Esimerkki 34D
Etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli] amino] -3-(3-furanyyli)pro-panoaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
15 0 Λ vOo 20 *yCyO 0
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla Ί 25 korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti etyyli-3(S)- amino-3-(3-furanyyli)propanoaatilla ja l-(4-syaanifenyyli )-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo 1-(4-(syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo valmistettiin 30 samalla tavalla kuin esimerkin 1 l-(4-syaanifenyyli)-2- • c pyrrolidinoni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryyli-kloridi 5-bromivaleryylikloridilla esimerkin 1 vaiheessa A. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo erotettiin isomeereikseen samalla tavalla kuin l-(4-syaanifenyy-35 li )-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo esimerkissä 5. Lopputuo- 111007 71 te puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste ([a]” = -2,2°, c 0,045, MeOH). Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CDjOD) 6 12,8, 21,7, 26,1, 37,0, 38,9, 39,4, 42,2, 60,2, 5 108,6, 125,6, 126,4, 128,2, 139,0, 143,0, 148,2, 166,7, 170,7, 171,6, 173,0.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23N28N405 + 1,2 CF3C02H ja 1,1 H20: C 51,09; H 5,30; N 9,38.
Todettu: C 50,73; H 4,89; N 9,12.
10 Esimerkki 34E
3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli)propaanihap-po, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
0 I f'"™ vyö
^jqO
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla ·; 25 esimerkin 5 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi- HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste ([a]” = +5,1°, c 0,039, MeOH). Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD30D) δ 22,7, 26,9, 37,8, 39,7, 43,0, 51,6, 109,4, 126,6, 127,2, 127,3, 129,0, 139,8, 30 143,7, 149,1, 166,7, 172,3, 173,2, 173,9.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H24N405 + 1,2 CF3C02H ja 0,1 HI: C 50,00; H 4,54; N 9,97.
Todettu: C 50,26; H 4,08; N 9,99.
111007 72
Esimerkki 34F
Etyyli-3-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-piperidinyyli]asetyyli] amino] -3- (2-furanyyli)propano-aatti, diastereomeerit 5 9 CH3
I rV
o. Cm\\
NH
15 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-ami-no-3-(2-furanyyli)propanoaatilla ja l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo 1-(4-( syaanif enyyli) -2-piperi-doni-3-etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E. l-(4-syaani-20 fenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidi-noni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryylikloridi 5-bromivaleryylikloridilla esimerkin 1 vaiheessa A. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo erotettiin iso- • 25 meereikseen samalla tavalla kuin 1-(4-syaanifenyyli)-2- pyrrolidinoni-3-etikkahappo esimerkissä 5. Lopputuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD30D) δ 12,7, 21,6, 25,8, 36,8, 30 37,5, 38,7, 50,6, 60,1, 105,5, 109,5, 126,1, 126,3, 128,0, 141,5, 148,0, 166,7, 170,1, 171,5, 172,8.
Analyysi, laskettu yhdisteelle 023Η2θΝ405 + 1,0 CF3C02H ja 0,5 H20: C 53,28? H 5,37; N 9,94.
Todettu: C 52,94; H 4,98; N 9,85.
111007 73
Esimerkki 34G
3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-3-(2-furanyyli)propaanihappo, diastereomeerit
"vCrJ
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edel-15 lisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 5 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) 6 22,7, 26,9, 37,9, 38,3, 39,8, 44,8, 47,8, 51,8, 106,6, 20 110,6, 127,4, 127,5, 129,1, 142,6, 149,2, 166,7, 172,6, 173,1, 174,0.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH24N405 + 1,1 cf3co2h ja 1,0 HzO: C 50,13; H 4,91; N 10,08.
Todettu: C 49,77; H 4,60; N 9,99.
25 Esimerkki 34H
Etyyli-3-£ £ £1— £4—(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-piperidinyyli]asetyyli] amino] -3- (4-metoksif enyyli) -propanoaatti 0 CHj Ö kA0^H,
35 NH
111007 74
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-(S)-3-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-amino-3-(4-metoksifenyyli)propanoaatilla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuh-5 teitä, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) δ 13,6, 22,6, 26,9, 37,8, 39,6, 41,1, 50,2, 51,6, 60,9, 114,1, 126,8, 127,3, 128,0, 129,0, 149,0, 159,4, 166,7, 171,5, 172,2, 173,8.
Analyysi, laskettu yhdisteelle Cze^NA + 1,8 CF3C02H ja 10 0,5 Hz0: C 51,17? H 5,05; N 8,06.
Todettu: C 51,29; H 4,68; N 8,46.
Esimerkki 341 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-3-(4-metoksifenyyli)propaani-15 happo 0 π ϊ Λη
20 fX
0 kA0^H3
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edel- * : 25 lisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD30D) δ 1,57 - 2,07 (m, 2 CH2), 2, 54 - 2,92 (m, 2-CH2), 3,62 - 30 3,83 (m, CH2), 5,28 - 5,38 (m, CHN), 6,83 - 6,91 (m, 2H,
ArH), 1 (m, 2H, ArH), 7,23 - 7,33 (m, 2H, ArH), 7,46 - 7,58 (m, 2H, ArH), 7,78 - 7,84 (m, 2H, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H28N405 + 1,0 CF3C02H ja 1,5 H20: C 52,61; H 5,43; N 9,44.
35 Todettu: C 52,69; H 5,02; N 9,43.
111007 75
Esimerkki 34J
3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli] amino] -4-penteenihappo, enantiomee-risesti rikastettu isomeeri A
5
O
1 jC“ CH!
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla 1-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikka-15 happo l-(4-(syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni- 3-etikkahappo valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryylikloridi 5-bromivaleryyliklori-20 dilla esimerkin 1 vaiheessa A. l-(4-syaanifenyyli)-2-pipe-ridoni-3-etikkahappo erotettiin isomeereikseen samalla tavalla kuin l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikka-happo esimerkissä 5, paitsi että asetonitriili korvattiin etyyliasetaatilla. Otsikon yhdiste valmistettiin käsitte-.r 25 lemällä edellä esitetyn vaiheen lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Lopputuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLCrllä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste ([a]„5 * -109,8°, c 0,051, MeOH). Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) 6 21,9, 30 26,1, 37,1, 38,5, 38,9, 48,0, 50,9, 114,1, 126,6, 128,2, 136,8, 166,7, 172,1, 172,5, 173,2.
76 111007
Esimerkki 34K
Etyyli-3(S) — [ [ [-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli] amino]-4-pentenoaatti, enan-tiomeerisesti rikastettu isomeeri B
5 o “ ^
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla 15 korvaamalla l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikka- happo l-(4-(syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni- 3-etikkahappo valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 1-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo 20 korvaamalla 4-bromibutyryylikloridi 5-bromivaleryyliklori- dilla esimerkin 1 vaiheessa A. l-(4-syaanifenyyli)-2-pipe-ridoni-3-etikkahappo erotettiin isomeereikseen samalla tavalla kuin l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikka- λ happo esimerkissä 5. Lopputuote puhdistettiin käänteisfaa-« 25 si-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saa tiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CDjOD) 6 13,6, 22,5, 26,8, 37,8, 39,3, 39,6, 48,0, 51,5, 60,9, 114,9, 126,3, 127,2, 128,9, 137,2, 166,7, 172,5, 172,4, 173,8.
o« < 111007 77
Esimerkki 34L
3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli] amino] -4-penteenihappo, enantiomee-risesti rikastettu isomeeri B
5 O
Jj"
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edel-15 lisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) 6 22,5, 26,8, 37,8, 39,1, 39,6, 51,6, 112,0, 114,9, 117,3, 20 127,2, 128,9, 129,9, 137,4, 149,0, 166,7, 172,4, 173,3, 173,8.
Esimerkki 34M
Etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino] -4-pentynoaatti, enan- ♦
25 tiomeerisesti rikastettu isomeeri B
0 J f' 0-^ch3 n ΑΛ .. 30 °T\
NH
111007 78
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti etyyli-3(S)-amino-4-pentynoaatilla ja l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrroli-dinoni-3-etikkahappo l-(4-(syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-5 etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E. l-(4-syaanifenyyli )-2-piperidoni-3-etikkahappo valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 1-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidi- noni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryylikloridi 5-bromivaleryylikloridilla esimerkin 1 vaiheessa A. l-(4-10 syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo erotettiin iso-meereikseen samalla tavalla kuin l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrrolidinoni-3-etikkahappo esimerkissä 5. Lopputuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote var-15 mistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) 6 13,3, 22,1, 26,4, 37,5, 37,9, 39,3, 51,4, 60,9, 71,6, 81,6, 114,7, 127,0, 128,8, 148,6, 166,7, 170,4, 172,1, 173,5.
Esimerkki 34N
3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-20 piperidinyyli jasetyyli] amino)-4-pentyynihappo, enantiomee-risesti rikastettu isomeeri B
Ä f^0H
: 25
30 NH
* · «
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC: llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin 35 otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin H-NMR:n avulla (CD30D) 111007 79 δ 1,72 - 2,14 (m, 2 CH2), 2,54 - 2,92 (m, 2 CH2), 3,37 (d, J = 1,5 Hz, CC-H), 3,54 - 3,83 (m, CH2), 4,97 - 5,07 (m, CHN), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH), 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH).
5 Esimerkki 34P
Etyyll-3(S)-[t[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]butyraatti
O
o io li f VxHj vO1**
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti etyyli-3(S)-aminobutyraatilla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-20 HPLCtllä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) δ 13,7, 19,6, 22,6, 26,9, 27,6, 37,9, 39,6, 40,9, 43,0, 51,7, 60,8, 126,6, 127,3, 129,0, 149,1, 172,3, 172,4, 173,9.
·< 25 Esimerkki 340 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]voihappo °s 0
nh2 I
:·· 30 J. Π» N‘^(Yynh^CH3 111007 80
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLCillä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) 19,7, 22,8, 26,9, 37,8, 39,7, 40,74, 42,9, 51,7, 105,5, 126,5, 127,4, 129,1, 174,0.
Esimerkki 34R
Etyyli-3S- [ [ [ 1-14- (aminoiminometyyli) fenyyli]-2-ok-10 so-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionaatti
r2 X
0 f °^CH^
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti etyyli-3(S)-20 amino-3-fenyylipropionaatilla. Tuote puhdistettiin kään- teisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin H-NMR:n avulla (CD30D) 1,2 (t, 3-CH3), 1,8 - 2,05 (m, CH2), 2,7 (m, CH2), 2,8 - 2,9 (m, CH2), 3,6 - 3,9 (m, CH2), 4,1 (q, 25 2-CH2), 5,4 (t, NH), 7,2 - 7,85 (m, PhH).
Esimerkki 34S
3(S)-[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionihappo 30 ^ J? «Λα, o jf™ J! Ό 35 v 111007 81
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä edellisen esimerkin lopputuotetta sian maksan esteraasilla esimerkin 2 tavalla. Tuote puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 olosuhteita, jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste. Tuote varmistettiin C-NMR:n avulla (CD3OD) 22,0, 26,1, 37,0, 39,0, 40,2, 50,0, 50,9, 96,8, 125,9, 126,1, 126,6, 126,9, 128,1, 128,3, 141,4, 148,4, 171,6, 172,6, 173,2.
Esimerkki 34T
10 Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-
so-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-tienyyli)propano-aatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
0 L5 Γ^ΟΕΙ
°rC Q
m
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamalla etyyli-3(S)-amino-4-pentenoaatti etyyli-3-ami-no-3-(3-tienyyli)propaanihapolla ja l-(4-syaanifenyyli)-2- ♦ *: 25 pyrrolidinoni-3-etikkahappo l-(4-(syaanifenyyli)-2-piperi- doni-3-etikkahapolla esimerkin 1 vaiheessa E. l-(4-syaani-fenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 l-(4-syaanifenyyli)-2-pyrroli-dinoni-3-etikkahappo korvaamalla 4-bromibutyryylikloridi 30 5-bromivaleryylikloridilla esimerkin 1 vaiheessa A. l-(4-syaanifenyyli)-2-piperidoni-3-etikkahappo erotettiin iso-meereikseen samalla tavalla kuin l-(4-syaanifenyyli)-2-, pyrrolidinoni-3-etikkahappo esimerkissä 5. Lopputuote puh distettiin käänteisfaasi-HPLC:llä käyttäen esimerkin 1 35 olosuhteita, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tuote var- 111007 82 niistettiin H-NMR: n avulla (diastereomeerit - CD3OD) 6 1,20, 1,21 (2t, CH3), 1,72 - 1,83 (m, 2-CH2), 2,55 - 2,93 (m, 2-CH2), 3,63 - 3,87 (m, CH2), 4,06 - 4,15 (2q, CH2), 5,46 - 5,53 (m, CHN), 7,07 - 7,83 (m, 7H, ArH).
5 Esimerkki 35
Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok-so-3-pyrrolidinyyli] asetyyli ] amino] propionaatin tr if luori-asetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
X02Et 10 /CF3 m o Γ
O
15 nh2 A. Etyyli-3-[[[[1-(4-syaanifenyyli)]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]propionaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 5 vaiheen A 20 tuotteesta (550 mg, 2,25 mmol) ja B-alaniinietyyliesterin vetykloridista (380 mg, 2,47 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa E, jolloin saatiin 690 mg (89 %) tuotetta. ^-NMR (CDCl3) 6 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,40 - 2,58 (m, 4H), 2,77 (dd, J = 5 Hz, J = 15 Hz, 25 1H), 3,08 (m, 1H), 3,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
B. Etyyli-3-[[[l-(4-aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]propionaatin, enan- 30 tiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta (680 mg, 1,98 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 630 mg (67 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen. ^-NMR (d6-DMS0) 35 6 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,46 83 111007 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H25N406F3: 5 C 50,63; H 5,31; N 11,81.
Todettu: C 50,64; H 5,31; N 11,77.
Esimerkki 36
3**[ [ [1- [4- (aminoiminometyyli)fenyyli] -2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]propionihapon trifluoriasetaat-10 ti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
X02H
ho,/0'3 r\ f
NH2 H2O
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 35 vaiheen 20 B tuotteesta (150 mg, 0,316 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 78 mg (55 %) tuotetta TFA-suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,81 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,83 (m, : 25 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H21N406F3»1H20: C 46,55; H 4,99; N 12,06.
Todettu: C 46,42; H 4,69; N 12,23.
ΐ · 1 ( i * " 111007 84
Esimerkki 37
Etyyli-3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin trifluoriasetaatti 5 ,C02Et i—\ ^
|^Y'N'V/^vNH^NH
10 A
I co2h m F,/ A. Etyyli-3-t[[[l-[4-(syaanifenyyli)-2-okso-3-pyr-15 rolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 17 vaiheen C tuotteesta (322 mg, 1,60 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 17 vaiheessa D korvaamalla (3S)-vinyyli-6-alaniini-vetykloridi etyyli-B-alaniinivetykloridilla, jolloin saa-20 tiin 340 mg (62 %) tuotetta sen jälkeen, kun oli trituroi-tu Et20:11a, 1H-NMR (CDC13) δ 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,76 - 3,88 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H20N4O4*0,25 H20: C 58,52? H 5,92; N 16,06.
Todettu: C 58,59; H 6,08; N 15,92.
B. Etyyli-3-[ [ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin ... 30 trifluoriasetaatin valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta (210 mg, 0,52 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 187 mg (76 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen. 1H-NMR (d6-DMS0) 35 6 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,35 - 2,48 (m, 111007 85 3H), 3,24 (m, 2H), 3,75 - 3,87 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,87 (d, J « 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H24N506F3: 5 C 48,00; H 5,09; N 14,73.
Todettu: C 47,81; H 5,23? N 14,59.
Esimerkki 38 3- [ [ [ [1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionihapon tri-10 fluoriasetaatti
X02H
15 Hj N^JsJ o
Sh b /co*h
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 37 vaiheen 20 B tuotteesta (100 mg, 0,21 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 33 mg (35 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 1,95 (m, 2H), 2,32 - 2,48 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,75 - 3,87 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 25 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H20N5O6F3·0,75 H20: C 44,30; H 4,70; N 15,20.
Todettu: C 44,67; H 4,54; N 14,65.
Esimerkki 39 30 Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-ok- • · « so-3-atsetidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti rfYVr” —L 0 % 0 35 I 0
NH
111007 86 A. N-(4-syaanifenyyli)-3-bromipropaaniamidin valmistus
Liuos, jonka muodostavat 4-aminobentsonitriili (12,5 g, 106 mmol) ja dimetyylianiliini (14,3 g, 121 mmol) 5 600 ml:ssa CH2Cl2:a, jäähdytetään jäähauteessa käyttäen argonia suojakaasuna ja lisätään 3-bromipropionyyliklori-dia (18,1 g, 106 mmol) tipoittain 20 minuutin aikana. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. 2 tunnin kuluttua seos laimennetaan CH2Cl2:lla ja pestään 1 N 10 HCl:lla, kyll. NaCl:lla, kuivataan (MgS04) ja väkevöidään. Otsikon yhdiste varmistetaan C-NMR:n avulla (CD3OD) 6 25,6, 38,9, 117,8, 118,9, 132,2, 141,7, 168.
B. l-(4-syaanifenyyli)-2-atsetidinoni
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa NaH
15 (0,264 g, 11,0 mmol) (60-%:inen, paino/paino, dispersio mineraaliöljyssä) DMF:ssa/CH2Cl2:ssa (20 ml / 80 ml), lisätään vaiheen A tuote (2,52 g, 10,0 mmol) DMF:ssa/CH2Cl2:ssa (20 ml / 80 ml) 3,5 tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 3,5 tuntia ja laimennetaan 20 EtOAc:lla (300 ml) ja pestään 1 N KHS04:lla. Orgaanista faasia pestään edelleen kylläisellä NaClrlla, kuivataan (MgS04) ja väkevöidään. C-NMR (CDC13) 6 35,9, 38,0, 116,1, 118,5, 133,0, 141,8, 168,5.
Etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli]fenyyli]-2-ok- • 25 so-3-atsetidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti
Otsikon yhdiste voidaan valmistaa noudattamalla esimerkin 1 menetelmiä C - F korvaamalla l-(4-syaanifenyy-li)-2-pyrrolidinoni 1-(4-syaanifenyyli)-2-atsetidinonilla vaiheessa C. Lopullinen yhdiste voidaan varmistaa H-NMR:n 30 avulla.
• ♦ ♦ 111007 87
Esimerkki 40
Etyyli-3-[[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]aminoJpropionaatin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomee-5 ri A
O
λ ^ r\ I J 0 CH3 ΗγζΧ I » 0 J4 nh2 oh A. 1-(4-syaani fenyy1i)-3-aminopyrroiidin-2-onin, 15 enantiomeerisesti rikastetun isomeerin A, valmistus
Suspensioon, jonka muodosti esimerkin 17 vaiheen C tuote (4,75 g, 20 mmol) kylläisessä NaClrssa (20 ml), lisättiin 1 N NaOH:a (20 ml, 20 mmol). Seosta uutettiin 3 x EtOAcrlla, pestiin (kylläisellä NaClrlla), kuivattiin 20 (MgS04). Tähän suodokseen (suunnilleen 250 ml) lisättiin (S)—(-)-mantelihapon liuos EtOAc:ssa (50 ml). Valkoinen sakka suodatettiin, pestiin EtOAcrlla ja kuivattiin. Tuote uudelleenkiteytettiin 7 x EtOH:sta, jolloin saettiin 940 mg tuotetta [sp. 172 - 173 °C, [a]p5 = +38,6 (MeOH, c = • 25 9,58 mg/ml)]. Tämä aine muutettiin vapaaksi emäkseksi ku ten edellä on kuvattu, jolloin saatiin 480 mg tuotetta (sp. 106 - 107 °C, [a]” = +19,5 (MeOH, c 10,25 mg/ml) 94 % e.e.). Enantiomeerinen puhtaus määritettiin kiraali-sella HPLC-analyysillä käyttäen Crownpak CR(-) -kolonnia 30 (15 cm x 4,0 mm) ja isokraattista eluointia l-%:isella vesipitoisella HC104:lla nopeudella 1,2 rol/min. Detektorin asetus oli 254 nm.
111007 88 B. Etyyli-3-[[[[1-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrro-lidinyyli ] amino] karbonyyli ] amino] propionaatin, enantiomee-risesti rikastetun isomeerin A, valmistus
Suspensioon, jonka muodosti 1,1'-karbonyylidi-imi-5 datsoli (572 mg, 3,55 mmol) pyridiinissä (2,5 ml) 5 °C:ssa ja jossa käytettiin typpeä suojakaasuna, lisättiin kiinteää etyyli-3-aminopropionaattivetykloridia (545 mg, 3,55 mmol). Saatua liuosta sekoitettiin 5 °C:ssa 15 minuuttia, laimennettiin 2,5 ml:lla DMF:a ja poistettiin jäähautees-10 ta. Vaiheen A tuote (700 mg, 2,96 mmol) lisättiin kaikki kerralla ja reaktioseosta sekoitettiin 75 - 80 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen saatu liuos laimennettiin 15 ml:11a 1 N HCl:a. Valkoinen sakka suodatettiin, pestiin H20:lla ja kuivattiin. Tritu-15 roitiin ja suodatettiin metyyli-t-butyylieetteristä, jolloin saatiin 844 mg tuotetta (sp. 168,5 - 169 °C). Suodok-selle suoritettiin uuttokäsittely käyttäen EtOAc:a, jolloin saatiin vielä 110 mg tuotetta (yhteensä 94 %). ^-NMR (CDC13) δ 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,54 (t, 20 J = 6 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,76 - 3,88 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,67 (d, J * 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H20N4O4: C 59,29; H 5,85; N 16,27.
25 Todettu: C 58,94; H 5,71; N 16,13.
C. Etyyli-3-[[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin trifluoriasetaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin A, valmistus 30 Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen B tuotteesta (600 mg, 1,74 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 600 mg (73 %) tuotetta TFA-suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 229 - 229,5 °C (haj.)]. ^-NMR (d6-DMS0) 6 1,20 (t, J = 7 Hz, 35 3H), 1,95 (m, 1H), 2,35 - 2,48 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 89 111007 3,75 - 3,87 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19N24N506F3: C 48,00; H 5,09; N 14,73.
5 Todettu: C 47,86; H 4,71; N 14,56.
Esimerkki 41
3-[ [[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propaanihapon tri-fluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri A
10 0 r\ 1 Γ™
F
15 o H 0yJ4
NH2 OH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 40 vaiheen C tuotteesta (0,50 g, 1,25 mmol) samalla tavalla kuin esi-20 merkissä 2, jolloin saatiin 400 mg (71 %) tuotetta TFA-suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 222 - 223 °C (haj.)]. ^-NMR (d6-DMS0) δ 1,95 (m, 2H), 2,32 -2,48 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,75 - 3,87 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
t 25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H20N5O6F3*^H20: C 45,18; H 4,57; N 15,50.
Todettu: C 45,05; H 4,22; N 15,29.
»« « * 111007 90
Esimerkki 42
Etyyli-3-[[[[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomee-5 ri B
0
r\ I
10 H yXj Ϊ H 0γ*4 NH2 oh A. 1-(4-syaanifenyyli)-3-aminopyrrolidin-2-onin, 15 enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 17 vaiheen C tuotteesta (1,42 g, 7,08 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 40 vaiheessa A korvaamalla (S)-(-)-mantelihappo (R)-(+)-mantelihapolla. Tuote uudelleenkiteytettiin 3 x 20 MeOHrsta, jolloin saatiin 800 mg tuotetta [sp. 172 - 175 °C, [o]*8 = -63,7 (MeOH, c = 9,26 mg/ml)]. Tämä aine suspendoitiin H20:hon (5 ml) ja neutraloitiin 1 ekvivalentilla 1 N NaOH:a (2,23 ml). Saostunut vapaa emäs suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin « ' 25 410 mg tuotetta (sp. 104,5 - 105,5 eC, [a]„5 = -18,9 (MeOH, c = 10,59 mg/ml), > 99 % e.e.). Enantiomeerinen puhtaus määritettiin kiraali-HPLC-analyysillä käyttäen Crownpak CR(-) -kolonnia (15 cm x 4,0 mm) ja isokraattista eluoin-tia l-%:isella vesip. HC104:lla nopeudella 1,2 ml/min. De-30 tektorin asetus oli 254 nm.
B. Etyyli-3-t[[[l-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrro-1 idinyy 1 i ] amino] karbonyy 1 i ] amino ] propionaatin, enantiomee-risesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta 35 (400 mg, 1,99 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 40 vai- 111007 91 heessa B, jolloin saatiin 560 mg (82 %) tuotetta [sp.
170,5 - 171 °C, [a]f - +16,9 (CHC13, c = 14,46 mg/ml)]. 1H-NMR (CDC13) 6 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,76 - 3,88 5 (m, 2H), 4,14 (q, J » 7 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J * 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H20N4O4: C 59,29; H 5,85; N 16,27.
Todettu: C 59,09; H 5,79; N 16,20.
10 C. Etyyli-3-[ [ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2- okso-3-pyrxolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin trifluoriasetaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen B tuotteesta 15 (560 mg, 1,63 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vai heessa F, jolloin saatiin 590 mg (76 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 223 - 224 °C (haj.)]. ^i-NMR (d6-DMSO) δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,35 - 2,48 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,75 - 3,87 20 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J * 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H24N506F3: C 48,00; H 5,09; N 14,73.
Todettu: C 47,64; H 4,72; N 14,55.
' 25 Esimerkki 43
3-[ [ [[l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propaanihapon tri-fluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
; >° 1 n. 1 p
Hyijl o H
NH2 OH
111007 92
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 42 vaiheen C tuotteesta (0,10 g, 0,21 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 55 mg (56 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 222 - 223 °C 5 (haj.)]. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 1,95 (m, 2H), 2,32 - 2,48 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,75 - 3,87 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H20N5O6F3: C 45,64; H 4,51; N 15,66.
10 Todettu: C 45,51; H 4,36; N 15,78.
Esimerkki 44
Etyyli-3(R) - [ [ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyy li] amino ]karbonyy li] amino] butanoaat in trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomee-15 ri B
o f002*
»Xi I B
NH
A. Etyyli-3(R)-aminobutanoaatti-(R)-mandelaatin valmistus
Liuosta, jonka muodosti etyyli-3-aminobutyraattive- » 25 tykloridi (4,5 g, 26,8 mmol) 27 ml:ssa 1 N NaOH:a, uutettiin 2 x EtOAc:lla. Orgaaninen fraktio kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin 3 x EtOAc:sta, jolloin saatiin 1,93 g (51 %) tuotetta yhtenä kiraalisena diastereomeerinä NMR-spektroskopialla 30 määritettynä (sp. 125 - 125 °C). ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,23 - 2,45 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,17 - 7,33 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H). Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H21N05: 35 C 59,35; H 7,47; N 4,94.
Todettu: C 59,03; H 7,51; N 4,83.
111007 93 B. Etyyli-3(R)-[[[[l-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyy1i]amino]karbonyy1i]amino]butanoaatin, enan-tiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta 5 (375 mg, 1,32 mmol) ja esimerkin 42 vaiheen A tuotteesta (260 mg, 1,1 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 40 vaiheessa E, jolloin saatiin 295 mg (73 %) tuotetta (sp.
177,5 - 179 eC). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,20 - 1,30 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 3,83 (m, 10 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle Ci8H22N404 *0,1 H20: C 60,02; H 6,21; N 15,56.
Todettu: C 60,29; H 6,21; N 15,06.
15 C. Etyyli-3(R)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyy- li] -2-okso-3-pyrrolidinyyli ] amino] karbonyyli ] amino]buta-noaatin trifluoriasetaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen B tuotteesta 20 (600 mg, 1,68 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vai heessa F, jolloin saatiin 440 mg (55 %) TFA-suolaa kään-teisfaasikromatografian jälkeen [sp. 220 - 221 °C (haj.)]. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,32 (dd, J = 7 Hz, J = 15 Hz, : 25 1H), 2,45 - 2,50 (m, 2H), 3,75 - 3,87 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,41 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H26N506F3: C 49,08; H 5,35; N 14,31.
30 Todettu: C 48,83; H 5,54; N 13,97.
B · « 111007 94
Esimerkki 45 3(R)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]butaanihapon tri-
fluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
o fC02H
ch3 S "
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 44 vaiheen C tuotteesta (70 mg, 0,14 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 48 mg (73 %) tuotetta TFA-suo-15 lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 179 - 181 °C (haj.)]. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 7 Hz, J = 15 Hz, 1H), 2,35 - 2,50 (m, 2H), 3,75 - 3,87 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H22N506F3· 1,5 H20: C 44,26; H 5,16; N 14,34.
Todettu: C 44,00; H 4,69; N 14,06.
Esimerkki 46
Etyyli-3(S)-[ [ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-‘ 25 okso-3-pyrrolidinyyli]amino] karbonyyli] amino] bentseenipro-
panoaatin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
o fC(hBi :? ”
Η*Νγ^ 0 W
NH
111007 95 A. Etyyli-3(S)-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-amino]bentseenipropanoaatin valmistus
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat N-Boc-D-fenyyliglysiini (5,02 g, 20 mmol) ja N-metyylimor-5 foliini (2,02 g, 20 mmol) EtOAc:ssa (100 ml) 0 eC:ssa, lisättiin isobutyylikloroformaattia (2,73 g, 20 mmol). 15 minuutin kuluttua reaktioseos suodatettiin amiinisuolojen poistamiseksi, sitten lisättiin diatsometaanin eetteri-liuosta (60 ml, 30 mmol). Jäähdytyshaude poistettiin ja 10 reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseosta puhdistettiin typellä 15 minuutin ajan ylimääräisen diatsometaanin poistamiseksi. Reaktio-seos laimennettiin EtOAc:lla, pestiin 1 N HClrlla, kylläisellä NaHC03:lla ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutet-15 tiin, jolloin saatiin raakatuotediatsoketoni, joka liuotettiin EtOH:iin (100 ml) ja sitten käsiteltiin peräkkäin Ag02CPh:lla (1,6 g, 7 mmol) ja trietyyliamiinilla (6,06 g, 60 mmol). 20 tunnin kuluttua reaktioseos väkevöitiin ja kromatografoitiin (silikageeli, 15 % EtOAcra heksaaneis-20 sa), jolloin saatiin 4,90 g (85 %) tuotetta värittömänä öljynä. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,17 (t, J * 7 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,73 - 2,92 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 5H).
B. Etyyli-3 (S) -aminobentseenipropanoaattivetyklori- « 25 din valmistus
Kuivaa HCl-kaasua kuplitettiin liuoksen läpi, jonka muodosti vaiheen A tuote (3,0 g, 10,2 mmol) EtOAc:ssa (50 ml), ympäristön lämpötilassa 15 minuutin ajan. Kun oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, liuotin poistettiin alipai-30 neessa, jolloin saatiin 2,30 g (98 %) tuotetta keltaisena öljynä. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMS0) 6 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,02 (dd, J = 10 Hz, J = 15 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 6 Hz, r J = 15 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 5H), 8,93 (s, 3H).
111007 96 C. Etyyli-3(S)-[[[[l-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]bentseenipropanoaa-tin trifluoriasetaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus 5 Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen B tuotteesta (685 mg, 2,9 mmol) ja esimerkin 42 vaiheen A tuotteesta (600 mg, 2,9 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 40 vaiheessa B, jolloin saatiin 564 mg (47 %) tuotetta (sp. 108 - 109 °C). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,16 (t, J = 7 Hz, 10 3H), 2,00 (m, 1H), 2,77 - 2,93 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H). Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H24N404.l/3 H20: C 64,79; H 5,83; N 13,14.
15 Todettu: C 64,65; H 5,58; N 13,18.
D. Etyyli-3(S)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyy-li ] - 2 -okso-3-pyrrol idinyyl i ] amino ] karbonyy 1 i ] amino ] bent -seenipropanoaatin trifluoriasetaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus 20 Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen C tuotteesta (450 mg, 1,07 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 430 mg (73 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 223 - 224 °C (haj.)]. 1H-NMR (d6-DMS0) 6 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,03 t 25 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,05 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,23 - 7,44 (m, 5H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H).
Esimerkki 47
3(S)-[ [ [ [l-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-30 pyrrolidinyyli] amino] karbonyyli] amino] bentseenipropaaniha-pon trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
NH
111007 97
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 46 vaiheen D tuotteesta (105 mg, 0,18 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 46 mg (46 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 198 - 199 *C 5 (haj.)]. ^-NMR (d6-DMS0) δ 1,94 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,05 (q, J = 7 Hz, 1H), 7,20 - 7,44 (m, 5H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H23N504F3.2 H20: 10 C 49,37; H 5,04; N 12,52.
Todettu: C 49,07; H 5,62; N 12,43.
Esimerkki 48
Etyyli-3- [ [ [ [1- [4- (aminoiminometyyli) ] fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-2(S)-[[(fe-15 nyylimetoksi)karbonyyli]amino]propanoaatin trifluoriase-
taatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
?CH2~Ö 20 i
rv i J 0EI
Γ**ίΓν'Ν'Υ'ΊΙΓΝΗ -JJ i "
25 I
NH2 A. Etyyli-3-amino-2(S)-[[(fenyylimetoksi)karbonyyli] amino] propanoaattivetyklor idin valmistus
Suspensioon, jota sekoitettiin ja jonka muodosti Na-30 Z-L-2,3-diaminopropionihappo (0,50 g, 2,10 mmol) EtOH:ssa (20 ml), lisättiin tionyylikloridia (310 μΐ, 4,2 mmol). Saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 5 tuntia, liuotin poistettiin ja kiinteää jäännöstä trituroi-tiin Et20:lla, jolloin saatiin 573 mg (90 %) tuotetta (sp. 35 134 - 136 °C).
111007 98
Analyysi, laskettu yhdisteelle Ci3Hi9N204Cl · ^H20: C 50,82? H 6,40; N 9,12.
Todettu: C 50,87; H 6,57; N 8,95.
B. Etyyli-3-[ [ [ [ 1- (4-syaanifenyyli) -2-okso-3-pyrro-5 lidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-2(S)-[[ (fenyylimetoksi)- karbonyyli]amino]propanoaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta (300 mg, 0,99 mmol) ja esimerkin 42 vaiheen A tuotteesta 10 (280 mg, 1,19 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 40 vai heessa E, jolloin saatiin 341 mg (70 %) tuotetta (sp. 177 - 178 eC). XH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 5,04 (s, 15 2H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,83 - 7,93 (m, 4H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^-18^27^06 · %H20: C 60,29; H 5,57? N 14,06.
Todettu: C 60,34; H 5,77; N 14,04.
C. Etyyli-3-[[[[l-[4-(aminoiminoraetyyli)fenyyli]-2-20 okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-2(S)-[[(fenyylimetoksi ) karbonyyli] amino] propanoaat in trifluoriase-taatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen B tuotteesta I 25 (625 mg, 1,25 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vai heessa F, jolloin saatiin 487 mg (62 %) tuotetta TFA-suo-lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 197 - 198 °C (haj.)]. 1H-NMR (300 MHz, DMSO) 6 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 30 3,80 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27N31N608F3*%H20: C 50,82; H 5,13; N 13,17.
35 Todettu: C 50,82; H 5,03; N 13,10.
99 111007
Esimerkki 49
3 - [ [ [ [1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-2(S)-[[(fenyylime-toksi)karbonyyli]amino]propaanihapon trifluoriasetaatti, 5 enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B
?ch2—C3* oA o ~
10 JL
—, O V^OH
rn^nh
HNyiJ 0 H
15 NH2
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 48 vaiheen C tuotteesta (100 mg, 0,16 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 52 mg (55 %) tuotetta TFA- 20 suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 169 - 170,5 eC (haj.)]. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,94 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,28 - 7,40 (m, 5H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J « 8 Hz, 2H).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H27N6OeF3· 1 H20: C 48,86; H 4,76; N 13,68.
Todettu: C 48,70; H 4,54; N 13,46.
« · · 111007 100
Esimerkki 50
Etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli)pro-panoaatin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu 5 isomeeri B
O
F Λ*
10 V\D
NH
15 A. Etyyli-3(S)-[ [ [l-(4-syaanifenyyli)-2-okso-3-pyr- rolidinyyli]asetyyli]amino] -3- (3-furanyyli)propanoaatin, enantiomeerisesti rikastetun isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 5 tuotteesta (550 mg, 2,25 mmol) ja etyyli-3(S)-amino-3-(3-furanyy-20 li)propanoaatin trifluoriasetaatista (740 mg, 2,50 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 900 mg (98 %) tuotetta, joka käytettiin suoraan seu-raavassa reaktiossa. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,37 - 2,50 (m, 3H), 2,72 - 2,88 ' 25 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,42 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
B. Etyyli-3(S) - [ [ [1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]- 2-okso-3-pyrrolidinyyliasetyyli] amino] -3-(3-furanyyli)pro-30 panoaatin trifluoriasetaatin, enantiomeerisesti rikastetun 9 * > isomeerin B, valmistus
Otsikon yhdiste valmistettiin vaiheen A tuotteesta (900 mg, 2,20 mmol) samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa F, jolloin saatiin 200 mg (17 %) tuotetta TFA-suo-35 lana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 207 - 208 °C
111007 101 (haj.)]. ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,83 (m, 1H) , 2,20 - 2,40 (τη, 2H) , 2,60 (m, 1H) , 2,74 (m, 2H) , 2,98 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 4,05 (t, J = 7 Hz, 2H) , 5,22 (m, 1H) , 6,46 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,60 (m, 1 5 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H27N407F3.3iH20: C 52,03; H 5,18; N 10,11.
Todettu; C 51,96; H 4,96; N 9,94.
Esimerkki 51 10 3(S)- [ [ [1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-
pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli) propaanilla -pon trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu B
ο Λ
15 A f 0H
°γΓΧ\
NH
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 50 vaiheen B tuotteesta (150 mg, 0,28 mmol) samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 62 mg (45 %) tuotetta TFA-; 25 suolana käänteisfaasikromatografian jälkeen [sp. 200 - 201 °C (haj.)]. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMS0) δ 1,85 (m, 1H), 2,20 - 2,38 (m, 2H) , 2,55 - 2,73 (m, 3H) , 2,98 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 6,45 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 8 Hz, 30 2H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H23N4O7F3.IH2O: C 49,81; H 4,75; N 10,56.
Todettu: C 49,59; H 4,53; NN 10,29.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet-35 tujen yhdisteiden verihiutalesitoutumisinhibiittoriaktii-visuus voidaan osoittaa jäljempänä esitettyjen analyysien avulla.
111007 102
Ihmisen verihiutaleiden kasaantumisen inhibitio (PRP)
Verihiutaleita paljon sisältävä plasma valmistettiin sitraattipitoisesta kokoverestä (3,8 % Na-sitraattia, 5 1:10 30 mlrssa verta), joka otettiin kyynärvarren laski mosta (n = 1). PRP valmistettiin sentrifugoimalla (Sorvali RC3C, DuPont, Wilmington, DE) kokoverta 1 000 x g:llä 3 minuuttia ja antaen sentrifugin pysähtyä jarruttamatta. Verihiutaleita vähän sisältävä plasma (PPP) valmistettiin 10 sentrifugoimalla PRP:tä 2 000 x g:llä 10 minuuttia. Veri saatiin luovuttajilta, jotka oli valittu niin, että verihiutaleiden määrät olivat välillä 2,5 - 3,5 x 108 / ml ja kasaantumisvasteet n. 70 - 80 yksikköä. Kasaantuminen mitattiin 4-kanavaisella aggregometrillä (mall PAP-4C, Bio/ 15 Data Corp., Hatboro, PA). PPP-eriä käytettiin aggregomet-rin standardisoimiseksi valon läpäisyn maksimin mittaamista varten. Verihiutaleiden kasaantuminen mitattiin valon läpäisyn lisäyksenä.
PRPrtä (430 μ1:η erä) esi-inkuboitiin 50 μ1:η kans-20 sa yhdisteen (liuotettuna 10-%:iseen EtOH:iin vedessä pitoisuutena 10'3 M, yhdisteet laimennettiin haluttuun pitoisuuteen 0,9-%:isella NaCl:lla) eri pitoisuuksia 2 minuutin ajan 37 °C:ssa sekoittaen 900 rpm:llä aggregometrissä. Va-rastokollageeni (Chronolog, Havertown, PA, hevosen jänne) · 25 laimennettiin suhteessa 1:10 5-%:isella dekstroosin ja veden liuoksella. Vehikkelivertailuvaste saatiin lisäämällä 20 μΐ laimennettua kollageenia käsittelemättömään erään, jonka muodostivat PRP ja 50 μΐ suolaliuosta. Lopullinen kollageenipitoisuus oli 4 pg/ml. Kasaantuminen re-30 kisteröitiin 3 minuutin aikana kollageenin lisäyksen jäi- • t keen (kasaantumisen maksimi saavutettiin 2 minuutissa). Inhibition prosentuaalinen osuus laskettiin vertaamalla käsiteltyä ja vertailukollageenia. Inhibition prosentuaalinen osuus laskettiin vertaamalla käsiteltyjä ja vertai-35 lunäytteitä. IC50-arvot laskettiin graafisesti annos-vas- 111007 103 tekäyristä. Keskiarvot ja standardivirheet laskettiin käyttäen yksittäisten kokeiden IC50-arvoja. Tilastoanalyysit suoritettiin epäyhtenäisen varianssin parittomalla Studentin t-kokeella [Minitab Reference Manual, Minitab ' 5 Inc., State College, PA (1988)]. Tuloksen katsottiin ole van tilastollisesti merkitsevä, kun p < 0,05.
Verihiutaleiden kasaantuminen in vitro PRP:ssä (koira)
Terveitä uros- tai narttukoiria pidettiin paastolla 10 8 tuntia ennen veren ottamista; sitten otettiin 60 ml ko- koverta käyttäen perhosneulaa ja 30 ml;n muoviruiskua, jossa oli 6 ml 0,129 M puskuroitua natriumsitraattia (3,8 %) (otettiin vähintään 3 koirasta ja veri yhdistettiin). Ruiskua pyöritettiin varovasti, samalla kun verta 15 otettiin, sitraatin sekoittamiseksi. Verihiutaleita paljon sisältävä plasma (PRP) valmistettiin sentrifugoimalla 975 x g:llä 3,17 minuuttia huoneenlämpötilassa ja antaen sentrifugin vapaasti pysähtyä jarruttamatta. PRP poistettiin verestä muovipipetillä ja pantiin muoviseen suljet-20 tuun 50 ml:n Corningin kartion muotoiseen steriiliin sent-rifugiputkeen, jota pidettiin huoneenlämpötilassa. Verihiutaleita vähän sisältävä plasma (PPP) valmistettiin sentrifugoimalla jäljelle jäänyttä verta 2 000 x g:llä 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja antaen sentrifugin : ; 25 vapaasti pysähtyä jarruttamatta. Verihiutaleiden määrä PRP:ssä oli tavallisesti 2 - 4 x 108 verihiutaletta ml:aa kohti. 400 pl:aa PRP-valmistetta ja 50 pl:aa tutkittavaa yhdistettä tai suolaliuosta esi-inkuboitiin 2 minuuttia 37 °C:ssa BioData-aggregometrissä (BioData, Horsham, PA).
30 Kyvetteihin lisättiin 50 μΐ kollageenia (laimennettu 1:3- • « suhteiseksi 5-%:isella dekstroosin ja veden liuoksella, lopullinen pitoisuus 33 pg/ml, hevosen jänne, Chronolog, Havertown, PA.) ja kasaantumista seurattiin 3 minuutin ajan. Kaikki yhdisteet tutkittiin rinnakkaiskokeina. Tu-35 lokset lasketaan seuraavasti: Vertailun prosentuaalinen 111007 104 osuus = [(maksimi-OD miinus yhdisteen alkuperäinen OD) / (maksimi-OD miinus vertailusuolaliuoksen alkuperäinen OD)] x 100. Inhibition prosentuaalinen osuus = 100 - (vertailun prosentuaalinen osuus).
5 Analyysitulokset tämän keksinnön mukaisella mene telmällä valmistetuille yhdisteille ja niiden mediaani-inhibitiopitoisuudet (IC5o-arvot) on esitetty taulukossa I. ICso-arvot (jos yhdisteellä oli 50-%:inen inhibitio) laskettiin graafisesti annos-vastekäyrästä. (NT seuraavas-10 sa taulukossa tarkoittaa "ei tutkittu".)
Taulukko I
Koiran PRP Ihmisen PRP
^ Esimerkki ICJ0 (/iM) ICM (MM)
2 0,072 NT
4 0,052 0,055 6 1,6 0,85 20 8 0,18 0,18 10 0,17 0,26 12 0,39 0,29
14 0.12 NT
: 25 1 16 0,10 0,31 18 0,17 0,10 19 0,15 0,09
30 22 0,18 NT
(
24 0j 19 NT
26 0,59 NT
28 0,17 0,19 105 111007
Koiran PRP Ihmisen PRP
Esim. (μΜ) 1^50 (μΜ) 30 0;38 0;28 5 32 0,25 0;16
34 0;12 NT
34B 0,24 NT
34C 0.16 NT
10 1
34E 0,070 NT
34G 0,19 NT
341 0,18 NT
15 34J 13% θ ΙμΜ NT
34L 0,059 NT
34N 0,059 NT
36 0,091 0,11 20
38 0,125 NT
41 30% § ΙμΜ 0,15
43 0,090 NT
• 25 45 0,039 NT
47 0,062 NT
49 0,054 NT
51 0,050 NT
> · «

Claims (12)

111007
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen, jolla on kaava (I): 5 R3 O NH V I H2^V" . O ^ (!) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa (I)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on O ja p on 1. 15
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa m on 2.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä t u n- 20. e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat: **: 25 etyyli-3 (S) - [ [ [1- [4- (aminoiminometyyli) fenyyli] -2-okso-3- *" pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti; 3(S) -[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli-’ dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihapon monovetykloridi; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-30 pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti, enantiomee-risesti rikastettu isomeeri A; 111007 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli-dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihapon monovetykloridi, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri A; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-5 pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli-dinyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihappo, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 10 etyyli-3-[[tl-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]propionaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]asetyyli]amino]propionihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-15 rolidinyyli]asetyyli]amino]butanonaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]asetyyli]amino]butaanihappo; etyyli-3-[[[1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionaatti; 20 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi- nyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionihappo; etyyli-3(S)-[[ [1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatti; 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli-25 dinyyli] asetyyli] amino] -4-pentyynihappo; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli] asetyyli]amino]-N-[(fenyylimetoksi)karbonyyli]-L-alaniinin etyyliesteri; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-30 nyyli]asetyyli]amino]-N-[(fenyylimetoksi)karbonyyli]-L- • · * alaniini; etyyli-3-[ [ [1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]propanoaatin trifluoriase- taatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 35 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi nyyli ] asetyyli] amino] propaanihapon trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 111007 etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli)propanonaatin - trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B ja ' 5 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli- dinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli)propaanihapon tri-fluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 10 diste, jossa m on 3.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat: etyyli-3(S)-[ [ [1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-5-(trimetyylisilyyli)-4-pentynoaatti; 20 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi- dinyyli]asetyyli]amino]-5-(trimetyylisilyyli)-4-pentyynihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pipe-ridinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatti; 25 3- [ [ [1- [4- (aminoiminometyyli) fenyyli] -2-okso-3-piperidinyy- li]asetyyli]amino]-4-pentyynihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pipe-ridinyyli]asetyyli]amino]-6,6-dimetyyli-4-heptynoaatti; 3-[([1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-30 nyyli]asetyyli]amino]-6,6-dimetyyli-4-heptyynihappo; • * ' etyyli-3- [ [[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pipe-ridinyyli]asetyyli]amino]-5-fenyyli-4-pentynoaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyy-li]asetyyli]amino]-5-fenyyli-4-pentyynihappo; 35 etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pipe-ridinyyli]asetyyli]amino]butanoaatti; 111007 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyy-li]asetyyli]amino]butaanihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pipe-ridinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropanoaatti; 5 3- [ [[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyy- li]asetyyli]amino]-3-fenyylipropaanihappo; etyyli-3(S)-[[[1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti; 3(S)-[[tl-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-10 nyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pipe-ridinyyli]asetyyli]amino]propanoaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyy-li] asetyyli]amino]propaanihappo; 15 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyy- li]asetyyli]amino]-3-(3-tienyyli)propaanihappo; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli)propanoaatti; 3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-20 nyyli]asetyyli]amino]-3-(3-furanyyli)propaanihappo; etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pipe-ridinyyli]asetyyli]amino]-3-(2-furanyyli)propanoaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyy-li]asetyyli]amino]-3-(2-furanyyli)propaanihappo; ,* 25 etyyli-3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pipe- ridinyyli]asetyyli]amino]-3-(4-metoksifenyyli)propanoaatti; 3-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyy-li]asetyyli]amino]-3-(4-metoksifenyyli)propaanihappo; 3(S) -[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-30 nyyli] asetyyli]amino]-4-penteenihappo; ) · « etyyli-3(S)-[[[-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentenoaatti, isomeeri B; 3(S) -[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]-4-penteenihappo, isomeeri B; 35 etyyli-3(S)-[[ [1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]-4-pentynoaatti, isomeeri B; 111007 3 (S) - [ [ [1- [4.- (aminoiminometyyli) fenyyli] -2-okso-3-piperidi-nyyli]asetyyli]amino]-4-pentyynihappo, isomeeri B; etyyli-3(S)-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidinyyli]asetyyli]amino]butyraatti; ' 5 3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi- nyyli]asetyyli]amino]voihappo; etyyli-3S- [ [[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pi-peridinyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionaatti; 3S-[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-piperidi-10 nyyli]asetyyli]amino]-3-fenyylipropionihappo.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on HN^^HN 15. ja p on 1.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0.
10 Ri on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R2 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, alkenyyli, jossa on 2 -6 hiiliatomia, alkynyyli, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja jo-15 ka on mahdollisesti substituoitu Ci-6-trialkyylisilyylillä tai fenyylillä, tienyyli, furyyli ja fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alkoksilla, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R3 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja 20 asyyliamino, jolla on kaava « O II R4 c nr12 jossa R12 on vety ja R4 on Ci-6-alkoksi, joka on substituoitu ... 25 fenyylillä; « X on valittu ryhmästä, jonka muodostavat O o ja —NH^^NH— . 30. on kokonaisluku 1-4; 111007 n on kokonaisluku 0 - 4 ja p on 1, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) 5 R3 P sen, \ // hn#sWn\V^ (II, jossa Ri - R3, X, m, n ja p merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan ammoniumasetaatin kanssa.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa m on 2.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä » I tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 25 valittu ryhmästä, jonka muodostavat: etyyli-3(S)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-4-pentenoaatti; 3S-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli]amino]karbonyyli]amino]-4-penteenihappo; / 30 etyyli-3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3- pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propanoaatin tri-* fluoriasetaatti; 3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli] amino]karbonyyli]amino]propaanihapon trifluoriase- 3.5 taatti; 111007 etyyli-3~[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri A; 3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi-5 nyyli]amino]karbonyyli]amino]propaanihapon trifluoriase- taatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri A; etyyli-3-[ [ [[1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]propionaatin trifluori-asetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 10 3 -[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi- nyyli]amino]karbonyyli]amino]propaanihapon trifluoriase- taatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; etyyli-3(R)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]butanoaatin trifluo-15 riasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 3(R) -[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrro-lidinyyli]amino]karbonyyli]amino]butaanihapon trifluoriase-taatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; etyyli-3(S)-[[ [ [1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-20 pyrrolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]bentseenipropanoaatin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; 3(S)-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrroli-dinyyli]amino]karbonyyli]amino]bentseenipropaanihapon tri-• 25 fluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B; etyyli-3-[ [ [[1- [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyr-rolidinyyli]amino]karbonyyli]amino]-2(S)-[[(fenyylimetok-si)karbonyyli]amino]propanoaatin trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B ja 30 3-[[[[1-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidi- nyyli]amino]karbonyyli]amino]-2(S)-[[(fenyylimetoksi)karbonyyli] amino] propaanihapon trifluoriasetaatti, enantiomeerisesti rikastettu isomeeri B. . 111007
FI954609A 1993-03-31 1995-09-28 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-amidinofenyyli-pyrrolidonien, -piperidinonien ja -atsetinonien valmistamiseksi FI111007B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4143393A 1993-03-31 1993-03-31
US4143393 1993-03-31
PCT/US1994/003259 WO1994022820A1 (en) 1993-03-31 1994-03-30 1-amidinophenyl-pyrrolidones piperidinones azetinones as platelet aggregation inhibitors
US9403259 1994-03-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI954609A0 FI954609A0 (fi) 1995-09-28
FI954609A FI954609A (fi) 1995-10-23
FI111007B true FI111007B (fi) 2003-05-15

Family

ID=21916489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI954609A FI111007B (fi) 1993-03-31 1995-09-28 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-amidinofenyyli-pyrrolidonien, -piperidinonien ja -atsetinonien valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5721366A (fi)
EP (1) EP0691953B1 (fi)
JP (1) JP3034046B2 (fi)
KR (1) KR100257837B1 (fi)
CN (1) CN1054842C (fi)
AT (1) ATE195117T1 (fi)
AU (1) AU681396B2 (fi)
CA (1) CA2159450C (fi)
DE (1) DE69425431T2 (fi)
DK (1) DK0691953T3 (fi)
ES (1) ES2150489T3 (fi)
FI (1) FI111007B (fi)
GR (1) GR3034520T3 (fi)
NO (1) NO305950B1 (fi)
PT (1) PT691953E (fi)
WO (1) WO1994022820A1 (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5614539A (en) * 1993-03-15 1997-03-25 G. D. Searle & Co. Urea compounds which are useful as platelet aggregation inhibitors
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
ES2166996T3 (es) * 1996-05-15 2002-05-01 Searle & Co Metodo y reactivo para controlar los niveles en sangre de compuestos antiplaquetarios.
JP2000516596A (ja) * 1996-07-25 2000-12-12 バイオジェン，インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US5986107A (en) * 1998-04-08 1999-11-16 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of a 2-oxopyrrolidine compound
KR20010042704A (ko) 1998-04-16 2001-05-25 데이비드 비. 맥윌리암스 인테그린이 인테그린 수용체에 결합하는 것을 억제하는ｎ,ｎ-이치환된 아미드
DE19822912A1 (de) * 1998-05-22 1999-11-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-pyrrolidinen, neue Zwischenprodukte und deren Verwendung
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
US6335324B1 (en) 1998-06-25 2002-01-01 Bristol-Myers Squibb Co. Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
CA2338878A1 (en) * 1998-08-13 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
DE19841895A1 (de) * 1998-09-11 2000-03-23 Degussa Neues Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-pyrrolidinen, neue Zwischenprodukte und deren Verwendung
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
WO2000059285A2 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL LACTAM INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
AU782616B2 (en) * 1999-05-07 2005-08-11 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) * 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
MXPA01011340A (es) * 1999-05-07 2003-08-01 Texas Biotechnology Corp Derivados de acido carboxilico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores.
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
CN103073476B (zh) * 2013-01-29 2015-03-04 西北师范大学 一种n-芳基-5-三氟甲基-2-吡咯烷酮和n-芳基-6-三氟甲基-2-吡啶烷酮的合成方法
CN103356672B (zh) * 2013-06-24 2015-08-19 丁圣雨 Houttuynoid B在制备扩血管药物中的应用
CN103381176B (zh) * 2013-06-24 2015-04-29 丁圣雨 Houttuynoid C在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用
CN103356679A (zh) * 2013-06-24 2013-10-23 丁圣雨 Houttuynoid A在抗血小板聚集药物中的应用
CN103356674A (zh) * 2013-06-24 2013-10-23 丁圣雨 Houttuynoid E在抗缺氧药物中的应用
CN103393704B (zh) * 2013-06-24 2015-08-19 丁圣雨 Houttuynoid E在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用
CN103356669B (zh) * 2013-06-24 2015-08-19 丁圣雨 Houttuynoid A在制备治疗或预防急性心衰的药物中的应用
CN103356682B (zh) * 2013-06-24 2015-08-19 丁圣雨 Houttuynoid D在制备抗血小板聚集药物中的应用
CN103381179B (zh) * 2013-06-24 2015-08-19 丁圣雨 Houttuynoid D在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用
CN103381174B (zh) * 2013-06-24 2015-08-19 丁圣雨 Houttuynoid E在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用
CN103356678A (zh) * 2013-06-24 2013-10-23 丁圣雨 Houttuynoid C在抗血小板聚集药物中的应用
CN103462967A (zh) * 2013-09-22 2013-12-25 南京广康协生物医药技术有限公司 Incarviatone A在抗疱疹病毒的药物中的应用
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN105130965A (zh) * 2015-10-08 2015-12-09 侯方杰 一种可用于制备治疗心血管疾病药物的化合物及其制备方法、用途
JP7365358B2 (ja) * 2018-04-12 2023-10-19 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
KR20220102669A (ko) 2019-10-16 2022-07-20 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 인간 인테그린 α4β7의 억제
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474093A (en) * 1966-05-03 1969-10-21 American Home Prod Enamine adducts of n-acyloxy-n-acylaminoacetanilide
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0630366B1 (en) * 1991-10-15 2003-01-02 G.D. Searle &amp; Co. Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NO305950B1 (no) 1999-08-23
US5721366A (en) 1998-02-24
CA2159450A1 (en) 1994-10-13
FI954609A (fi) 1995-10-23
JP3034046B2 (ja) 2000-04-17
AU681396B2 (en) 1997-08-28
NO953844L (no) 1995-11-20
GR3034520T3 (en) 2000-12-29
FI954609A0 (fi) 1995-09-28
CA2159450C (en) 2002-01-08
PT691953E (pt) 2001-01-31
AU6552294A (en) 1994-10-24
NO953844D0 (no) 1995-09-28
ATE195117T1 (de) 2000-08-15
KR100257837B1 (ko) 2000-07-01
JPH08508732A (ja) 1996-09-17
DK0691953T3 (da) 2000-09-04
DE69425431D1 (en) 2000-09-07
WO1994022820A1 (en) 1994-10-13
CN1054842C (zh) 2000-07-26
CN1124957A (zh) 1996-06-19
EP0691953B1 (en) 2000-08-02
DE69425431T2 (de) 2001-02-08
ES2150489T3 (es) 2000-12-01
EP0691953A1 (en) 1996-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111007B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-amidinofenyyli-pyrrolidonien, -piperidinonien ja -atsetinonien valmistamiseksi
AU661724B2 (en) Substituted beta -amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
EP0445796B1 (de) Peptidbindungen enthaltende Essigsäurederivate
EP0372486B1 (de) Neue Benzoesäure- und Phenylessigsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel
US5273982A (en) Acetic acid derivatives
SI9620093A (sl) Substituirane (sulfinska kislina, sulfonska kislina, sulfonilamino ali sulfinilamino) N-/(aminoiminometil)fenilalkil/-azaheterociklilamidne spojine
EP0416373A2 (de) Aminosäurederivate
PL185460B1 (pl) Podstawione N-[(aminoiminometylo-lub aminometylo)fenylo] propyloamidy i środek farmaceutyczny
JPH09501692A (ja) 血小板凝集阻害剤
AU684547B2 (en) N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as PAF antagonists
US5272162A (en) Platelet aggregation inhibitors
EP0310918A2 (de) Peptidartige Aminosäurederivate
DE60009260T2 (de) Thiopyranderivate as mmp-inhibitoren
KR100295353B1 (ko) 베타-알라닌유도체및이의제조방법
EP1864995B1 (en) Beta-lactamic rgd cyclopeptides containing gamma turns
US5607948A (en) Dipiperidine derivatives
FI112213B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trifluorimetyylimerkaptaani- ja merkaptoasyylijohdannaisten valmistamiseksi
US5625093A (en) Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
JPH06500111A (ja) レニン阻害剤
AU759900B2 (en) Cyclic compound
US20010051730A1 (en) Beta-alanine derivative and a process for the preparation thereof
NZ260127A (en) Sulphonamido azacycloalkyl derivatives and medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired