SI9620093A - Substituirane (sulfinska kislina, sulfonska kislina, sulfonilamino ali sulfinilamino) N-/(aminoiminometil)fenilalkil/-azaheterociklilamidne spojine - Google Patents

Substituirane (sulfinska kislina, sulfonska kislina, sulfonilamino ali sulfinilamino) N-/(aminoiminometil)fenilalkil/-azaheterociklilamidne spojine Download PDF

Info

Publication number
SI9620093A
SI9620093A SI9620093A SI9620093A SI9620093A SI 9620093 A SI9620093 A SI 9620093A SI 9620093 A SI9620093 A SI 9620093A SI 9620093 A SI9620093 A SI 9620093A SI 9620093 A SI9620093 A SI 9620093A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
trifluoroacetate
oxopyrrolidin
benzyl
aminoiminomethyl
amide
Prior art date
Application number
SI9620093A
Other languages
English (en)
Inventor
William R. Ewing
Michael R. Becker
Henry W. Pauls
Daniel L. Cheney
Jonathan Stephen Mason
Alfred P. Spada
Yong Mi Choi-Sledeski
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of SI9620093A publication Critical patent/SI9620093A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Spojine s formulo (I) imajo uporabno farmakološko aktivnost in so zato vključene v farmacevtske sestavke in uporabljane v zdravljenju pacientov, ki bolehajo za določenimi zdravstvenimi motjami. Natančneje so inhibitorji aktivnosti faktorja Xa. Predloženi izum se nanaša na spojine s formulo (I), na sestavke, ki vsebujejo spojine s formulo (I) in na njihovo uporabo, ki je namenjena za zdravljenje pacienta, ki boleha za, ali ki je predmet fiziološkega stanja, katerega lahko izboljšamo z dajanjem inhibitorja aktivnosti faktorja Xa.ŕ

Description

I RHONE-POULENC RORER PHARMACEUT1CALS INC.
Substituirane (sulfinska kislina, sulfonska kislina, sulfonilamino ali sulflnilamino) N-((aminoiminometil)fenilalkil]-azaheterociklilamidne spojine
Ta prijava je delna nadaljevalna prijava U.S. patentne prijave ser. št. 08/481,024. vložene 7. junija 1995.
Področje izuma
Spojine s formulo I izražajo uporabno farmakološko aktivnost in so zato vključene v farmacevtske sestavke in uporabljane pri zdravljenju pacientov, ki imajo določene zdravstvene motnje. Natančneje, so inhibitorji faktorja Xa. Predloženi izum se nanaša na spojine s formulo I, na sestavke, ki vsebujejo spojine s formulo I, in na njihovo uporabo, ki je zdravljenje pacienta, ki boleha za stanji, ali ki je dovzeten za stanja, ki jih lahko izboljšamo z dajanjem inhibitorja faktorja Xa.
Faktor Xa je predzadnji encim v koagulacijski kaskadi. Tako prost faktor Xa, kot faktor Xa, sta združena v protrombinaznem kompleksu (faktor Xa, faktor Va, kalcij in fosfolipid) inhibirajo spojine s formulo I. Inhibicija faktorja Xa se doseže z neposredno formacijo kompleksa med inhibitorjem in encimom in je potemtakem neodvisna od neplazemskega kofaktorja antitrombina III. Učinkovito inhibicijo faktorja Xa dosežemo z dajanjem spojin bodisi z oralnim dajanjem, kontinuimo intravensko infuzijo, bolusnim intravenskim dajanjem ali s katerokoli drugo parenteralno potjo tako, da dosežemo želeni učinek preprečevanja tvorbe trombina iz protrombina, inducirane s faktorjem Xa.
Antikoagulatna terapija je indicirana za zdravljenje in profilakso različnih trombotičnih stanj, tako venske, kot arterijske vaskulature. V arterijskem sistemu je abnormalna tvorba trombusa prvenstveno povezana z arterijami koronarnega, cerebralnega in perifernega ožilja. Bolezni, povezane s trombotično okluzijo teh žil, v glavnem vključujejo akutno miokardno infarkcijo (AMI), nestabilno angino, tromboembolizem, akutno zamašitev žil, ki je povezana s trombolitično terapijo, in perkutano transluminalno koronarno angioplastijo (PTCA), začasne ishemske napade, kap, intermitentno klavdikacijo in "bypass" transplantacijo koronarnih (CABG) ali perifernih arterij. Kronična antikoagulantna terapija je lahko koristna tudi pri preprečevanju luminalnega zoževanja žil (restenoze), ki se pogosto pojavi po PTCA in CABG, in pri vzdrževanju vaskulame dostopne prehodnosti pri pacientih z dolgotrajno hemodealizo. Glede na vensko vaskulaturo, se tvorba patološkega trombusa pogosto pojavi v venah nižjih ekstremov po operaciji abdomna, kolena in kolka (tromboza globokih ven, DVT = deep vein thrombosis). DVT nadalje predisponira pacienta za višje tveganje za pljučni tromboembolizem. Sistemska razširjena intravaskulama koagulopatija (DIC = disseminated intravascular coagulopathy) se pogosto pojavlja v obeh vaskulamih sistemih med septičnim šokom, določenimi virusnimi infekcijami in pri raku. Za to stanje je značilna hitra poraba koagulacijskih faktorjev in njihovih plazemskih inhibitorjev, kar ima za posledico tvorbo življensko nevarnega trombina po celotni mikrovaskulaturi večih organskih sistemov. Zgoraj obravnavane indikacije vključujejo nekatere možne klinične situacije, toda ne vse, kjer je potrebna antikoagulantna terapija. Tisti, ki so na tem področju izkušeni, se dobro zavedajo okoliščin, pri katerih je potrebna bodisi akutna, bodisi kronična profilaktična antikoagulantna terapija.
Povzetek izuma
Predloženi izum se nanaša na farmacevtsko uporabo spojine s formulo I spodaj, za zdravljenje pacienta, ki boleha za fiziološko motnjo, katero je možno uravnavati z inhibiranjem aktivnosti faktorja Xa, pri čemer je fonnula 1 kot sledi: 3
Θ ν—^ je fenil ali monociklični heteroanl; R je vodik, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aralkil. po izbiri substituiran heteroaralkil ali hidroksialkil;
Ri je vodik, R3S(0)p- ali R3R4NS(0)P-; R2 je vodik ali, kadar sta Χ5 in X5- skupaj =NRs, potem je R2 vodik, po izbiri substituiran nižji alkil, po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil; R3 je po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran cikloalkil, po izbiri substituiran heterociklil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substituiran aralkil, po izbiri substituiran heteroaralkil, po izbiri substituiran aralkenil ali po izbiri substituiran heteroaralkenil, ali R in R3 skupaj tvorita 5 do 7 členski obroč;in R4 je po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran cikloalkil, ali po izbiri substituiran aril. po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil, ali R3 in Rj skupaj z dušikom, na katerega sta R3 in R4 vezana, tvorita po izbiri substituiran 4 do 7 členski heterociklil. 4 X) in X| sta neodvisno izbrana izmed vodika, po izbiri substituiranega alkila, po izbiri substituiranega arila, po izbiri substituiranega aralkila, po izbiri substituiranega heteroarila, po izbiri substituiranega heteroaralkila ali hidroksialkila ali X| in Χι-skupaj tvorita okso; X2 in Xv sta vodik ali skupaj tvorita okso; Χ3 je vodik, hidroksi, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil, ali Χ3 in eden izmed X| in X]- skupaj tvorita 4 do 7 členski obroč; Χ4 je vodik, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aralkil, ali hidroksialkil; Χ5 in Χ5 sta vodik ali pa sta skupaj =NRs, R5 je vodik, R^02C-, R*0-, ciano, R^CO-, po izbiri substituiran nižji alkil, nitro ali Y* YrN-; Υ1 in Y2 sta neodvisno vodik, alkil, aralkil ali heteroaralkil; X6 in X6· sta neodvisno vodik, R7R8N-, R9O-, R7R8NCO-, R7R8NS02-, R9CO-, halo. ciano ali nitro; R/; je vodik, po izbiri substituiran nižji alkil ali po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil; R7 in Rx sta neodvisno vodik ali po izbiri substituiran nižji alkil, ali je eden izmed R? in Rx vodik in je drugi izmed R7 in Rx R|()(0)CCH2- ali nižji acil; R.j je vodik, po izbiri substituiran nižji alkil, nižji acil ali R|0(O)CCH2.; 5
Rio je vodik, po izbiri substituiran nižji alkil, alkoksi ali hidroksi; m je 0, 1,2 ali 3; nje 1, 2 ali 3, ali p je 1 ali 2, njene farmacevtsko sprejemljive soli, njenega N-oksida, njenega hidrata ali njenega solvata.
Podroben opis izuma
Razumeti gre, da imajo izrazi, kot jih uporabljamo zgoraj in skozi ves opis izuma, v kolikor ni navedeno drugače, naslednje pomene:
Definicije "Pacient" vključuje tako človeka, kot druge sesalce. "Alkil" pomeni alifatsko ogljikovodično skupino, ki je lahko ravna ali razvejana in ki ima v verigi okoli 1 do okoli 20 atomov ogljika. Prednostne alkilne skupine imajo v verigi 12 atomov ogljika. Razvejan pomeni, daje ena ali več nižjih alkilnih skupin, kot je metil, etil ali propil, vezanih na linearno alkilno verigo. "Nižji alkil" pomeni okoli 1 do okoli 4 atome ogljika v verigi, ki je lahko ravna ali razvejana. Alkil je lahko substituiran z enim ali več "substituenti alkilne skupine", ki so lahko enaki ali različni in vključujejo halo, cikloalkil, alkoksi, amino, acilamino, aroilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aralkiloksikarbonil. heteroaralkiloksikarbonil ali Υ1 Y2NCO-, kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik, alkil. aralkil ali heteroaralkil. Primeri alkilnih skupin vključujejo metil, trifluorometil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, etil, n-propil. i-propil, n-butil, t-butil-, n-pentil, 3-pentil, metoksietil, karboksimetil, metoksikarboniletil, benziloksikarbonilmetil, piridilmetiloksikarbonilmetil. 6 "Cikloalkil" pomeni nearomatski mono- ali multiciklični obročni sistem okoli 3 do okoli 10 atomov ogljika. Primeri monocikličnih cikloalkilnih obročev vključujejo ciklopentil, fluorociklopentil, cikloheksil in cikloheptil. Cikloalkilna skupina je po izbiri delno nenasičena ali po izbiri substituirana z enim ali več halo, metilenom (H2C=), alkilom, pripojenim arilom ali pripojenim heteroarilom.
Primeri multicikličnih cikloalkilnih obročev vključujejo 1-dekalin, adamant-(1- ali 2-)il in norbomil. "Heterociklil" pomeni nearomatski monociklični ali multiciklični obročni sistem okoli 3 do okoli 10 obročnih atomov. Prednostni obroči vključujejo okoli 5 do okoli 6 obročnih atomov, pri čemer je eden izmed obročnih atomov kisik, dušik ali žveplo. Heterociklil je po izbiri delno nenasičen, ali po izbiri substituiran z enim ali več alkilom, halo, arilom, heteroarilom, pripojenim arilom ali pripojenim heteroarilom. Primeri monocikličnih obročev vključujejo pirolidil, piperidil, tetrahidrofuranil, tetrahdrotienil in tetrahidrotiopiranil. Tio ali dušični del heterociklila je lahko po izbiri tudi oksidiran do ustreznega N-oksida, S-oksida ali S,S-dioksida. "Aril" pomeni aromatski karbociklični radikal, ki vsebuje okoli 6 do okoli 10 atomov ogljika. Primeri arila vključjejo fenil ali naftil, ali fenil, substituiran z, ali naftil substituiran z enim ali več substituenti arilne skupine, ki so lahko enaki ali različni, pri čemer "substituent arilne skupine" vključuje vodik, alkil, aril, heteroaril, aralkil. heteroaralkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo. nitro. ciano, karboksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acilamino. aroilamino, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil. heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, heteroaralkiltio, pripojen cikloalkil, pripojen heterociklil, arilazo, heteroarilazo, Y!Y2N-, Y'Y2NC0- ali Υ1 Y2NS02-, kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik, alkil, aril, aralkil ali heteroaralkil, ali Υ1, Y2 in N skupaj tvorijo heterociklil. Substituenti arilne skupine so takšni, kot so definirani tukaj. Prednostni arilni skupini sta po izbiri substituiran fenil ali po izbiri substituiran naftil. Prednostni substituenti arilne skupine vključujejo vodik, alkil. 7 hidroksi, acil, aril, aroil, ariloksi, halo, nitio, alkoksi, ciano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, Υ'Υ3Ν-,, Y'Y"NC0- ali Y'Y:NS0:-, kjer sta Υ1 in Y: neodvisno vodik, alkil, aralkil ali heteroaralkil; prednostna substituenta fenilne skupine sta ariloksi in aril. in prednostni substituenti naftilne skupine so nitro, alkoksi in amino. "Heteroaril" pomeni okoli 5- do okoli 10-členski aromatski monociklični ali multiciklični ogljikovodični obročni sistem, v katerem je/so eden ali več izmed ogljikovih atomov v obročnem sistemu element(i) drugačen(ni) od ogljika, npr. dušik, kisik ali žveplo. "Heteroaril" je lahko substituiran tudi z enim ali več izmed zgoraj omenjenih "substituentov arilne skupine". Primeri heteroarilnih skupin vključujejo pirazinil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanil, pirolil, imidazo[2,l-b]tiazolil, benzofurazanil, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienil, kinolinil, imidazolil in izokinolinil. Prednostne heteroarilne skupine v R substituentu vključujejo benzotienil, tienil, imdazolil, piridil
in kinolinil, pri čemer so vsi lahko po izbiri substituirani. Kadar je monociklični heteroaril, prednostni heteroarili vključujejo tienil, piridil in furanil. "Aralkil" pomeni aril-alkilno skupino, v kateri sta aril in alkil, kot sta opisana predhodno. Prednostni aralkili vsebujejo nižje-alkilni del. Primeri aralkilnih skupin vključujejo benzil, 2-fenetil in nafitalenmetil. "Heteroaralkil" pomeni heteroaril-alkilno skupino, v kateri sta heteroaril in alkil, kot sta opisana predhodno. Prednostni heteroaralkili vsebujejo nižji alkilni del. Primeri heteroaralkilnih skupin so lahko tienil, piridil, imidazolil in pirazenil. "Aralkenil" pomeni aril-alkenilno skupino, v kateri sta aril in alkenil, kot sta opisana predhodno. Prednostni aralkenili vsebujejo nižji alkenilni del. Primer aralkenilne skupine je 2-fenetenil. 8 "Heteroaralkenil" pomeni heteroaril-alkenilno skupino, v kateri sta heteroaril in alkenil, kot sta opisana predhodno. Prednostni heteroaralkenili vsebujejo nižji alkenilni del. Primeri heteroaralkenilnih skupin so lahko tienil, piridil, imidazolil in pirazinil. "Hidroksialkil" pomeni HO-alkilno skupino, v kateri je alkil, kot je definiran predhodno. Prednostni hidroksialkili vsebujejo nižji alkil. Primeri hidroksialkilnih skupin vključujejo hidroksimetil in 2-hidroksietil. "Acil" pomeni H-CO- ali alkil-CO-skupino, v kateri je alkilna skupina, kot je opisana predhodno. Prednostni acili vsebujejo nižji alkil. Primeri acilnih skupin vključujejo formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, butanoil in palmitoil. "Aroil" pomeni aril-CO-skupino, v kateri je arilna skupina, kot je opisana predhodno. Primeri skupin vključujejo benzoil in 1- in 2-naftoil. "Alkoksi” pomeni alkil-O-skupino, v kateri je alkilna skupina, kot je opisana predhodno. Primeri alkoksi skupin vključujejo metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi in heptoksi. "Ariloksi" pomeni aril-O- skupino, v kateri je arilna skupina, kot je opisana predhodno. Primeri ariloksi skupin vključujejo fenoksi in naftoksi. "Aralkiloksi" pomeni aralkil-O- skupino, v kateri so aralkilne skupine, kot so opisane predhodno. Primeri aralkiloksi skupin vključujejo beziloksi in 1- ali 2-naftalenmetoksi. "Alkiltio" pomeni alkil-S- skupino, v kateri je alkilna skupina, kot je opisana predhodno. Primeri alkiltio skupin vključujejo metiltio, etiltio, i-propiltio in heptiltio. "Ariltio" pomeni aril-S- skupino, v kateri je arilna skupina, kot je opisana predhodno. Primeri ariltio skupin vključujejo feniltio in naftiltio. 9 "Aralkiltio" pomeni aralkil-S- skupino, v kateri je aralkilna skupina, kot je opisana predhodno. Primer aralkiltio skupine je benziltio. "Y3Y4N-" pomeni substituirano ali nesubstituirano amino skupino, v kateri sta Y3 in Υ4 kot sta opisana predhodno. Primeri skupin vključujejo amino (H2N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino in dietilamino. "Alkoskikarbonil" pomeni alkil-O-CO- skupino. Primeri alkoksikarbonilnih skupin vključujejo metoksi- in etoksikarbonil. "Ariloksikarbonir’ pomeni aril-O-CO- skupino. Primeri ariloksikarbonilnih skupin vključujejo fenoksi- in nafitoksikarbonil. "Aratkoksikarbonil" pomeni aralkil-O-CO- skupino. Primer aralkoksikarbonilne skupine je benziloksikarbonil. 'T^NCO-" pomeni substituirano ali nesubstituirano karbamoilno skupino, v kateri sta Y3 in Y4 kot sta opisana predhodno. Primera skupin sta karbamoil (H2NCO-) in dimetilaminokarbamoil (Me2NS02-). mY3Y4NS02-" pomeni substituirano ali nesubstituirano sulfamoilno skupino, v kateri sta Y3 in Υ4 kot sta opisana predhodno. Primera skupin sta aminosulfamoil (H2NS02-) in dimetilaminosulfamoil (Me2NCO~). "Acilamino" je acil-NH-skupina, v kateri je acil, kot je definiran tukaj. "Aroilamino" je aroil-NH- skupina, v kateri je aroil kot je definiran tukaj. "Alkilsulfonil" pomeni alkil-S02- skupino. Prednostne skupine so tiste, v katerih je alkilna skupina nižji alkil. 10 "Alkilsalfinil" pomeni alkil-SO- skupino. Prednostne skupine so tiste, v katerih je alkilna skupina nižji alkil. "Arilsulfonil" pomeni aril-SO?- skupino. "Arilsulfinil" pomeni aril-SO- skupino. "Halo" pomeni fluoro, kloro,. bromo ali jodo. Prednostni so fluoro, kloro ali bromo in še bolj prednostna sta fluoro ali kloro.
Prednostne izvedbe
Prednostna izvedba izuma je postopek za zdravljenje pacienta, ki boleha za fiziološko motnjo, katero je možno uravnavati z inhibiranjem aktivnosti faktorja Xa, z dajanjem terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I.
Prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je R3 po izbiri substituiran fenil, po izbiri substituiran naftil, po izbiri substituiran tienil ali po izbiri substituiran benzotienil. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je n 1 in je m 1. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta Xz in XZi skupaj okso. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer so X\, X\·. X) in Χ4 vodik. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta X, in Xs· skupaj =NH.
Sc en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I. kjer sta X$ in Xs> skupaj -NR5. kjer je Rs R^G-.
Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je fenil in je ogl jik, substituiran z Χ5, in HR2N-. vezan na položaju 3 fenila. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer ima Θ formulo
NH2 NH Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je R vodik, metil, aralkil. heteroaralkil. HO^CCHi-. H0C(0)CHr, H2NC(0)CHr. (aralkil)HNC(0)CH2- ali (heteroaralkil)HNC(0)CH2-. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je Xj vodik in je X|, karboksialkil. alkoksikarbonilalkil ali aril, ali pa X| in X|< skupaj tvorita okso. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo 1. kjer je R, R3SOr. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I. kjer je Ri R3R4HSO2-. Še en prednosten vidik spojine v smislu izuma je spojina po zahtevku I. kjer je eden izmed X6 in X6' amino v para položaju glede na /s ----- del. nhr2
Predstavniki v smislu izuma so izbrani iz skupine, v kateri so: naftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-ilj-arnid trifluoroacetat; dibenzofuran-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-5-oksopirolidin-3-il j amid trifluoroacetat; toluen-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }amid trifluoroacetat; 3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 3'-metoksi-bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; naftalen-l-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminornetil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il!-amid trifluoroacetat; 5-pirid-2-iltiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-iS)-il J amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina J l-[3-(aminoiminometil)benzil|-2-oksopirolidin-3-(S)-il J amid trilluoroacetat; 7-ctoksinaftalen-2-sul Ionska kislina ! l-|3-(aininoiniinoinctil)bcnzil|-2-oksopimlidin-3-(S)-il j amid trifluoroacetat; 5-kloro-6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina J l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }amid trifluoroacetat; 5-kloro-6,7-dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat: 7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid bistrifluoroacetat; naftalen-2-sulfonska kislina {l-[4-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-aminometilbenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid trifluoroacetat; naftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin»3-(S)-il{metil amid trifluoroacetat; naftaIen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]pirolidin-3-(S)-iI}amid bistrifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina { l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2.5-dioksopirolidin-3-(S)-il{amid trifluoroacetat: naftalen-2-sulfonska kislina J l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopiperidin-3-il J amid trifluroacctat; 14 7-metoksinaAalen-2-sulfonska kislina | l~|3-(aminoiminometil)benzil|-2-oksoazepan-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 7- metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il J metil amid trifluoroacetat; 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il {amid trifluoroacetat; 6- metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}metil amid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-6-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 9,10-diokso-8a.9,10,10a-tetrahidroantracen-2-sulfonska kislina {l-[3-(amino-iminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 8- kloro-7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 7- metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[4-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il {amid trifluoroacetat; 6.7-dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina | l-[3-(aminoiminometil)benzil]>2-oksopirolidin-3-(S)-il{amid trifluoroacetat; nafto(2.3-d)-( 1.3)dioksol-6-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il j amid trifluoroacetat; 7-hcn/iU>ksiniiltalcii-2-siiltonska kislina J I-f3-(amiiu>iniinomctiI)bcnzil |-2-okso-piiolidin-3-(S)-il jamid trilluoroacetat: 7-hidroksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}ainid trifluoroacetat; 6- hidroksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}metil amid trifluoroacetat; 7- metilnaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il) amid trifluoroacetat; 7-etilnaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-(S)-il}amid trifluoroacetat; 5-kloro-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il Jamid bistrifluoroacetat; 7-inetilaminonaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-piro!idin-3-(S)-il}amid bistrifluoroacetat; 2-metil-l,2.3.4-tetrahidroizokinolinil-7-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil J-2-oksopii olidin-3-(S)-il J amid bistritiuoroacetat; l,2,3.4-tctrahidiOizokinolinil-7-sulfonska kislina {l-[3-(aminoimmometil)benzil|-2-oksopirolidin-3-(S)-il J metil amid dihidroklorid; Ιί> 7-inetoksinaftalcn-2-siilibnska kislina | l-|3-(aminoiniinomctil)l)cn/.il|-2-okso-pirolidin-3-(S )-il j-(4-nitrobcnzil)amid tri tl noroacctat: 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il J-(4-aminobenzil)ainid bistrifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benziI]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}(3-nitrobenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(3-aminobenzil)amid bistrifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3 -(S )-il} -(2-nitrobenzil)amid trifluoroacetat; 3-[2-okso-3(S)-(2-feniletensuIfonilamino)pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat; 3-[2-okso-3(S)-(2-feniletansulfonilamino)pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin tiifluoroacetat; [imino- (3-{3-[7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-okso-3(S)-pirolidin- 1- ilmetil]fenil)metil]karbaminska kislina etil ester; 3-[2-okso-3(S)-{2-(piridin-4-ilamino)-etansulfonilamino}-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat; 2'-metoksibifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aininoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3(S)-il! amid trifluoroacetat; 5.ii.7.8-tetrahidr()lenantren-3-sullbnska kislina j l-[3-(aminoiminometil)benzil |- 2- okso-3(S)-piiolidiii-3-il J amid ti itluoioacetat; 17 izokinolinil-5-sulfonska kislina j l-[3-(aminoinimometil)benz.il]-2-okso-3(S)-piiOlidin-3-il J amid bistrifluoroacetat; 5-kIorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aniinoiniinometil)benzilJ-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il J amid trifluoroacetat; 2,4-diaminokinazolin-6-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-piroIidin-3-il}amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il} etilamid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(3-fluorobenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(4-metilbenzil)amid trifluoroacetat: 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benziI]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(3-metilbenzil)amid tiifluoroacetat; 7-inetoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il} naftalen-2-ilmetilamid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(3-fenilalil)arnid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftaIensulfonska kislina { l-[3-(aminoiminometil)benzil|-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il J-(3-mctilbenzil)atnid trifluoroacetat; 7-mctoksi-2-iiartalcnsulIonska kislina J l-|3-(aminoiminometil)benzil|-2-okso-3(S)-pii\didin-3-il !-(2-fluorobenzil)amid triiltioioacctat; 2- fluorobifenil-4-suifonska kislina J l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }metilamid trifluoroacetat; 3- [{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-3-ilJ-(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)amino]propionamid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}naftalen-2-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 2-[ {1 -[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }bifenil-4-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopiiOlidm-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 2-[ j 1 -[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-etilacetamid trifluoroacetat; 2-[ {1 -[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N.N-dimetilacetamid trifluoroacetat; 2-[ {l-[3-(aminoirninometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-s u Ifon i 1 am i no]-N-benzi 1 acetamid trifl uoroacetat; 2-f j-l-f-3-(aminoiininonietil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-ilj-7-metoksinaftalen-2-sul foni lamino ]-N-(2-p-toliiiletil)aeetamid trifliioi oacetat; 2-| {l-|3-(aminoiminometil)bt*nzil]-2-oksopiiOlidin-3-(S)-il |-7-inetoksinaftalen-2-sul foni lamino |-N-(3-fcnilpropil )acctainid trifluoroacetat; 19 2-| | l-|34amMH)immometil)benzil|-2-oksopirolidin-3-(S)-il )-7-metoksinaftalen-2-sult'onilumino|-N-(4-inetill)enzil)acetainicl trifluoroacetat; 2~[ j l-[3-(aminoiininometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}7-metoksinaftalen-2-suifonilamino]-N-2-(3-fIuoiOfenil)etil]acetamid trifluoroacetat; 2-[ {I-[3-(aminoirninometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilarnino]-N-indan-2-ilacetamid trifluoroacetat; 2- [{ I-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)acetamid bistrifluoroacetat; 4.5- diklorotiofen-2-sulfonska kislina [ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il} amid trifluoroacetat; 4.5- diklorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il{-metilamid trifluoroacetat; 4.5- diklorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il Jbenzilamid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-2-ciklopropilfenetilainid trifluoroacetat; 3’-metil-bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoirninometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-ilj amid tiifluoroacetat; 3- 1J l-[3'(aniinoiminometil)benzil]-2-oksopiiOlidin-3(S)-3-il J-(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)amino]acetatnid trifluoroacetat; Ή ί l-|3-(aminoiminometil)bonzil|-2-oksopirolidin-3(S)-3-il|-(7-mcloksin;iltalcn-2-sulTonil)amino|-2-mctilacclamid tritluoroacctat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina | l-[3-(aminoimiru)metil)benzil]-2-oksoazetidin 3(S)-il j amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksoazetidin 3(S)-il} benzilamid trifluoroacetat; 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(2-metoksibenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benziI]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(3-metoksibenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(4-metoksibenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(piridin-2-ilmetil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(piridin~3-ilmetil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina j l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il *-(piridin-4-iImetil)ainid trifluoroacetat: 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina J l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-piiolidin-3-il]-(l-bcnzil-ll l-imidazol-2-ilmetil)amid trifluoroacetat: ( l-inetil-ll l-imidazol-2-il)bcnzcn-4-sullbnska kislina J l-|3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopir()lidin-3(S)-il Jamid trifluoroaeetat: 7-nietoksi-2-naftalensulfonska kislina J l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il J-(3-hidroksibenzil)amid trifluoroaeetat; 7-inetoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(2-hidroksibenzil)amid trifluoroaeetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(pirazol-3-ilmetil)amid trifluoroaeetat; kinolin-6-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il j amid trifluoroaeetat; 4-piridin-4-ilbenzen sulfonska kislina [ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3(S)-il} amid bistrifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(tiofen-2-ilmetil)amid trifluoroaeetat; 4-piridin-3-ilbenzen sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il }amid bistrifluoroacetat: N-metiIpirid-4-ilfenil-4-sulfonska kislina i l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il Jamid trifluoroaeetat; 2-metoksikinolin-7-sulfonska kislina j l-[3-(aminoiminometil)benzil'|-2-okso-pirolidin-3(S)-il Jamid tritluoroacetat; 4-((i-mctoksi|)iiidin-2-ίΙ)hcnxcn—4-sulfonska kislina j l-|3-(aminoinunometil)benzil|-2-oksopirolidin-3(S)-ilJamici bistritlnoroacctat: 4-(3-kloropiridin-2-iloksi)benzen-4-sulfonska kislina j l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il'amid trifluoroacetat; 4-(N-oksidopiridin-3-il)benzen-4-sulfonska kislina J l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}amid trifluoroacetat; 4-fenoksibenzen-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}-amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(tiofen-3-ilmetil)amid trifluoroacetat; 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(metoksiaminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}metilamid trifluoroacetat; 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(cianoaminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3(S)-il]metilamid trifluoroacetat; 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(hidroksiaminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3(S)-il}-metilamid tiifluoroacetat; 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metil]-benzamidin dihidroklorid; 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfbnilmetilamino)-2-oksopirolidin- l-il-metil|benzamidin trifluoroacetat; N-(44arbaminiidoil-2-|3-|(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino|-2-oksopirolidin-1 -(S)-iImetiIJ lbml)acelamid trilluoroacetat; 23 4-amino-3-[3-(S)-(4-terc.-butilbenzensulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metiljbenzamidin trifluoroacetat; 3- amino-5-[3-(S)-(7-metoksmaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metil]benzamidin bistrifluoroacetat; {4-(aminoiminometil)-2-[3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]fenoksi)ocetna kislina metil ester trifluoroacetat; {4-(aminoiminometil)-2-[3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]fenoksi} ocetna kislina trifluoroacetat; 2-kloro-6-nitrofenoksibenzen sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3 (S)-il} amid trifluoroacetat; 4- [3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfomlamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino3-2-oksopirolidin-l-ibnetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetiI)-2-oksopirolidin-3-(S)-il](7-metoksinaftaIen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-[3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 24 5-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil Jtiofen- 3- karboksamidin trifluoroacetat; 4- {3-(S)-[(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil }tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4- {3-(S)-[(metansulfonil)-(3-fenilpropil)amino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil} tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(metansulfoml)(naftalen-2-il)amino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(4,5-diWorotiofen-2-sulfoml)benriIamiiio]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidm-l-ilmetil} tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidm-3-(S)-il]-(7-metoksmaftalen-2-sulfonil)amino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(4,5-diklorotiofen-2-sulfonil)amino]-N-benzilacetamid trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-benzilacetamid trifluoroacetat; 2-[[l-(4-karbamimidoiltiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat; 2-[[l-(4-karbamimidoiltiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)amino]ocetna kislina metil ester; 25 4-[3-(SM(7-aminonaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen- 2-karboksamidin bistrifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-aminonaftalen-2-sulfoml)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-aminonaftaleri-2-sulfonil)amino]acetamid bistrifluoroacetat; 4-[3-(S)-(6-amino-5-kloro-2-sulfbnilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(6-ammo-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)metilammo]-2-oksopirolidin-l-ilmetil }tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbaniimidoiltiofen-3-ibnetil)-2-oksopiroHdm-3-(S)-il]-(6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat; 4- [3-(S)-(6-ammonaftalen-2-sulfonilammo)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin dihidroklorid; 5- [3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 5- {3-(S)-[(7-metoksmaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil }-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 5-{ 3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-1-ilmetil }-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; [amino-(4-{3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metiIamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-il)metilen]karbaminska kislina metil ester trifluoroacetat; 4-[3-(S)-{(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}-tiofen-2-N-hidroksikarboksamidin trifluoroacetat; 4-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-piridm-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4- { 3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)benzilammo]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil} -piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}-piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-[3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfomlaimno)-2-oksopirolidiii-l-ilinetil]-piridin-2-karboksaimdin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil} piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-{[ l-(2-karbaimmidoil-piridm-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino} acetamid trifluoroacetat; 2- {[ 1 -(2-karbamimidoil-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksi-naftaIen-2-sulfoniI)amino}-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-tiofen-3-ilmetilamino]-2-oksopirolidin· 1 -ilmetil} piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)tiofen-3-ilmetilamino]-2-oksopirolidin-1-ilmetil }tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4- {3-(S)-[(4-(6-nitro-2-klorofenoksi)benzensulfoniI)amino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil }tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 5- {3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}-furan-2-karboksamidin trifluoroacetat; in 4- [3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-furan-2-karboksamidin trifluoroacetat.
Prednostne spojine, ki predvsem setavljajo skupino, so: 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoimmometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}metil amid trifluoroacetat; 3'-metoksi-bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; 5- pirid-2-iltiofen-2-sulfonska kislina {1- [3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(ammoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid bistrifluoroacetat; 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina {l[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}]-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 28 2-[ {1 -[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinafitalen-2-sulfonilamino]-N-benzilacetamid trifluoroacetat; 2- [{l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)acetamid bistrifluoroacetat; 4,5-diklorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il}amid trifluoroacetat; 3'-metil-bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2"Oksopirolidin-3· (S)-il) amid trifluoroacetat; 3- [{ 1 -[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-3-il }-(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)amino]acetamid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoimmometil)benzil]-2-okso-3-(S)-piroIidin-3-il}(piridin-2-ilmetil)amid trifluoroacetat; kinolin-6-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-amid trifluoroacetat; 4- amino-3-[3-(S)-(7-metoksmaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metiljbenzamidin dihidroklorid; 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil-metilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metil]benzamidin trifluoroacetat; 4-amino-3-[3-(S)-(4-terc.butilbenzensulfomlamino)-2-oksopirolidin-l-il-metiljbenzamid trifluoroacetat; {4-(aminoiminometil)-2-[3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-1 -ilmetil]-fenoksi} ocetna kislina metilester trifluoroacetat; 4-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfbnil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il](7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat; 4-[3-(S)-(5-kloro-3-metilben2o[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat, 4-{3-(S)-[(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidm-l-ilmetil} tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilinetil)-2-oksopirolidm-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)amino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; [amino-(4- {3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)metilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil}-tiofen-2-il)metilen]karbaminska kislina metil ester trifluoroacetat; 4- {3-(S)-[6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil}-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-[3-(S)-[6-amino-5-kloro-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4- {3-(S)-[7-aminonaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil }tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat; 4-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 30 4-{ 3-(S)-[7-metoksinaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin- 1-ilmetil }-piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2- {[ 1 -(2-karbamimidoil-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[7-metoksinaftalen-2-sulfonil)tiofen-3-ilmetilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; in 4- {3-(S )-[4-(6-nitro-24dorofenoksi)benzensulfonil)amino-2-oksopirolidin-1 -ilmetil} tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
Spojine s formulo I lahko pripravimo z uporabo ali prilagoditvijo znanih metod, pri čemer mislimo metode, uporabljane do sedaj ali opisane v literaturi.
Izvedba priprave v smislu izuma za pripravo spojine s formulo I
O) 31
kjer so Ar1, R, Ri, R2, X3, Χ4, X5, X5', X6, X*·, m in n kot so definirani zgoraj, in sta Xi in X]. vodik ter sta X2 in X2· skupaj okso, lahko pripravimo z reagiranjem spojine s formulo II
kjer so Χ3, Χ4 in m kot so definirani zgoraj in je Pi alkil, aralkil ali aril in je P2 (alkil, aralkil ali aril) karbamat, z reduktivno aminacijo z uporabo ciano (fenil ali heteroaril)alkilamina s formulo III
kjer so Ar1, Χ6, X$· in n kot so definirani zgoraj, v alkoholnem topilu, kot je metanol in imin reducimem sredstvu, kot je natrijev cianoborohidrid, natrijev triacetoksiborohidrid ali s katalitskim hidrogeniranjem z uporabo npr. paladija, pri temperaturi od okoli 0 °C do okoli 100 °C, da dobimo ciklično strukturo, predstavljeno s formulo IV.
(IV) 32 kjer so Ar1, X3, Χ4, Χβ, X#, m in n kot so definirani zgoraj ter sta Xt i n X|< vodik, sta X? in X2. skupaj okso in je Pz (alkil, aralkil ali ariljkarbamat. Nato P2 skupino odstranimo z ustreznimi postopki deblokiranja, znanimi za karbamate, kot z močno kislino, močno bazo ali katalitskim hidrogeniranjem, da dobimo spojine s formulo V.
CN (V) kjer so Ar1, X3, Χ4, Χ$, Χ^ , m in n kot so definirani zgoraj, ter sta Xi in Xi· vodik in sta X2 in X2> skupaj okso. Amin spojine s formulo V nato pripojimo na katerokoli iz med skupin, predstavljenih s formulama Via ali Vib. R3S(0)pHalo ali R3R4NS(0)pHalo; (Via) (Vib) kjer so R3, R4 in p kot so definirani zgoraj in je Halo atom halogena, kot je kloro, z uporabo baze, kot je trialkilamin, v inertnem topilu, kot je diklorometan, tetrahidrofuran, eter ali acetonitril, pri temperaturah od okoli 0 °C do okoli 100 °C v prisotnosti ali odotnosti aktivacijskega sredstva, kot je dimetilamino piridin (DMAP), da dobimo spojine s formulama: 33
S(0)pNR3R4 CN in (Vila) (Vllb) kjer so Ar1 , R3, R4, Χ3, Χ4, Χβ, Χό·, m, n in p kot so definirani zgoraj in sta Xi in Χι-vodik, sta Χ2 in X2- skupaj okso. Spojine, predstavljene s formulama Vila ali Vllb, lahko pretvorimo do ustreznega imidatnega estra z uporabo alkoholnega topila, kot je etanol, nasičen z vodikovim kloridom (plinom). Nastali produkt nato raztopimo v alkoholnem topilu, kot je metanol, nasičen z amoniakom, da dobimo spojine s formulo I, kjer sta Χ5 in Xy skupaj = NH. Alternativno lahko spojine s formulo VII raztopimo v raztopini piridina, ki vsebuje terciarno aminsko bazo, kot je trietilamin nasičen z vodikovim sulfidom, pri temperaturi od okoli 0 °C do okoli 60 °C. Nastali produkt nato raztopimo v organskem topilu, kot je aceton in reagiramo z alkilhalidom kot je metil jodid, pri temperaturi 0 °C do okoli 80 °C. Nastali produkt nato raztopimo v alkoholnem topilu, kot je metanol, in reagiramo z amonijevim acetatom, da dobimo spojine s formulo I, kjer sta X5 in X5- skupaj = NH.
Kadar sta Xi in Xy O in sta X2 in X2- neodvisno izbrana izmed vodika, po izbiri substituiranega alkila, po izbiri substituiranega arila, po izbiri substituiranega aralkila, po izbiri substituiranega heteroarila, po izbiri substituiranega heteroaralkila ali hidroksialkila, lahko spojine s formulo I pripravimo z reagiranjem spojine s formulo
O
(Vlil)
VIII 34 kjer so Χ3, Χ4 in m kot so definirani zgoraj, je Χ2' vodik, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran aralkil, po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substituiran heteroaralkil, karboksiaikil, alkoksikarbonilalkil ali hidroksialkil in je Pi alkil, aralkil ali aril in P2 (alkil, aralkil ali aril) karbamat, s spojino s formulo III, kot je definirana zgoraj, na način, kije analogen reakciji spojine s formulo II s spojino s formulo III. Produkt reakcije spojin s formulama VIII in III da spojino s formulo IV, kjer so Ar1, Χ3, Χ4, Χβ, X#, m in n, kot so definirani zgoraj in sta Xi in Xr skupaj okso, je eden izmed X2 in X? vodik in je drugi izmed X2 in X2· vodik, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran aralkil, po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substituiran heteroaralkil ali hidroksialkil in je P2 (alkil, aralkil ali aril)karbamat. To spojino s formulo IV lahko nato pretvorimo v spojino s formulo V in nato v spojine s formulama Vila in Vfib, kjer so Ar1, R3, R», X3, Χ4, Χβ, X#, m , n in p, kot so definirani zgoraj in sta Xi in Xy okso in je eden izmed X2 in X2· vodik in je drugi izmed X2 in X2· vodik, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran aralkil, po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substituiran heteroaralkil ali hidroksialkil, s postopkom, kije analogen tistemu, ki je podan za konverzijo spojine s formulo IV v spojino s formulo V, ki jo nato pretvorimo v spojine s formulama Vila ali Vllb.
Alternativno lahko spojine s formulo V in formulo IV pretvorimo v spojine s formulo I kot sledi. Spojine s formulama IV ali V obdelamo z alkoholnim topilom, kot je etanol, nasičen z HC1. Nastali produkt nato obdelamo z alkoholnim topilom, kot je metanol nasičen z amoniakom, da dobimo posamezno spojino s formulo IX ali X
35 kjer so Ar1, Χι, Xv, X2, Χ2·, X3, Χ4, X6, X&, P2, m in n kot so definirani zgoraj. Spojino s formulo IX lahko nato pretvorimo v spojino s formulo X z ustreznim deblokimim postopkom, opisanim zgoraj. Spojino s formulo X lahko nato raztopimo v organskem topilu, kot je etanol ali dimetilformamid in dodamo spojine s formulama Via ali VTb pri temperaturi od okoli 0 °C do okoli 100 °C v prisotnosti ali odsotnosti aktivacijskega reagenta, kot je DMAP, s sulfonilkloridom, da dobimo spojine, predstavljene s formulo I.
Spojina s formulo predstavlja kombinacijo spojin s formulama (IX) in (X), kjer so Ar1, Xj, X1S X2, X2·, X3, Χ4, X$, X$, m in n kot so definirani zgoraj in je P2'"> vodik ali (alkil, aralkil ali aril)karbamat.
Alternativno lahko spojino s formulo I pripravimo tako, da izhajamo iz spojine s formulo XI
kjer so Xu Xv, X2, Χ2·, Χ3, Χ4, Χβ, Χό·, m in P2 kot so definirani zgoraj. Spojino s formulo XI raztopimo v inertnem organskem topilu, kot je tetrahidrofuran, pri temperaturi od okoli -78 °C do okoli 25 °C. K tej raztopini dodamo močno bazo, kot je natrijev hidrid, litijev heksametri disililazid ali litijev diizopropil amin, čemur sledi (XII) 36
dodatek spojine s formulo XII (XII) 36
kjer so Χ^ Χ# in m kot so definirani zgoraj in je Halo atom halogena, kot je kloro bromo ali jodo, da dobimo spojino s formulo IV, katero nato pretvorimo do spojine s formulo I, kot je opisano zgoraj.
Spojine s formulo I, v kateri je R drugačen od vodika, lahko pripravimo tako, da izhajamo iz spojin s formulama Vila ali Vllb. Spojine s formulama Vila ali Vllb lahko raztopimo v inertnem organskem topilu kot je tetrahidrofuran, dioksan ali dimetilformamid, pri temperaturi od okoli 0 °C do okoli 100 °C. K nastali raztopini dodamo bazo, kot je natrijev hidrid ali kalijev karbonat in spojino s formulo XIII R-Halo
XIII
kjer je R, kot je definiran zgoraj, razen da ni vodik in je Halo halogen, kot je kloro ali bromo. Produkt te priprave je spojina s formulo XIV
(XIV) kjer so Ri, X\, Xy, X2, Χ2·, Χ3 Xt, Χό, Χό’, m in n kot so definirani zgoraj in je R po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aralkil, po izbiri substituiran hetero-alkil 37 ali hidroksialkil. Spojine s formulo XIV nato pretvorimo do spojine s formulo I kot je opisano zgoraj, ki vsebuje -C(=NH)NH2 del.
Alternativno lahko spojino s formulo XIV obdelamo z alkoholnim topilom, kot je etanol, nasičen s HC1. Nastali produkt nato obdelamo z alkoholnim topilom, kot je metanol naasičen z alkilaminom, hidrazinom ali alkoksiaminom, da dobimo spojino s formulo I, kjer so R, Ri, X2, Χ2·, Χ3, Χ4, Χβ, Χβ·, m in n kot so definirani zgoraj, sta Χ5 in Χ51 skupaj =NR5; R2 in R5 sta neodvisno vodik ali alkil, ali, kadar je eden izmed R2 ali R5 vodik, potem je lahko drugi izmed R2 ali R5 alkoksi ali amino. Spojino s formulo I, kjer sta Χ5 in Χ5- skupaj =NRs in je R5 nitro, lahko pripravimo s standardnimi mitracijskimi reakcijami na spojini s formulo I, kjer sta Χ5 in X$· skupaj =NR5 in je R5 vodik.
Spojine s formulo I, kjer sta Χ5 in X5> skupaj =NRs in je R5 R^O^C, R5CO ali ciano, lahko pripravimo iz spojin s formulo I, kjer sta X5 in X5- skupaj =NR$, pri čemer je R5 vodik. Npr., amidinske vrste obdelamo z alkilkloroformiatom v ustreznem topilu, kot je metilenklorid ali dimetilformamid, v prisomosti baze, kot je trialkilamin, da dobimo spojino s formulo I, kjer je R5 R602C. Podobno lahko amidin obdelamo z acilimimi vrstami kot acilkloridom, v prisotnosti baze, kot je trialkilamin, da dobimo spojine s formulo I, kjer je R5 R5OC. Alternativno lahko spojine, kjer je R5 ciano, pripravimo z obdelavo amidina z cianogen bromidom in trialkilaminom, v ustreznem alkoholnem topilu.
Spojino s formulo I, kjer sta Χ5 in Xy vodik, lahko pripravimo z redukcijo spojin s formulami Vila, Vllb ali XIV z uporabo hidrogeniranja v ustreznem topilu, kot je metanol, v prisomosti katalizatorja, kot je rodij na silicijevem dioksidu. To transformacijo lahko dosežemo z uporabo hidridnega reagenta kot je diizobutil aluminijev hidrid, da dobimo spojino s formulo I, kjer sta Χ5 in Χ5· vodik.
Spojine v smislu predloženega izuma so uporabne v obliki proste baze ali kisline, ali v obliki njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli. Vse oblike so znotraj obsega izuma. 38
Kadar spojino v smislu predloženega izuma substituiramo z bazičnim delom, nastanejo kislinske adicijske soli in le-te so enostavno bolj primerna oblika za uporabo; in v praksi, uporaba v obliki soli znatno presega uporabo v obliki proste baze. Kisline, ki jih lahko uporabimo za pripravo kislinskih adicijskih soli, vključujejo prednostno tiste, ki proizvedejo, kadar jih kombiniramo s prosto bazo, farmacevtsko sprejemljive soli, se pravi, soli, katerih anioni so netoksični za pacienta v farmacevtskih dozah soli, tako da ugodni inhibitomi učinki na aktivnost faktorja Xa, ki so značilni za prosto bazo, niso ogroženi s stranskimi učinki, ki jih pripisujemo anionom. Čeprav so farmacevtsko sprejemljive soli navedenih bazičnih spojin prednostne, so kot viri oblike proste baze uporabne vse kislinske adicijske soli, tudi če je določena sol sama zase želena le kot intermediatni produkt, kot npr., kadar tvorimo sol le za namene čiščenja in indentifikacije, ali kadar jo uporabimo kot intermediat pri pripravi farmacevtsko sprejemljive soli s postopki ionske izmenjave. Farmacevtsko sprejemljive soli znotraj obsega izuma so tiste, izvedene iz naslednjih kislin: mineralnih kisin, kot so klorovodikova kislina, žveplova kislina, fosfoijeva kislina in sulfamidna kislina, in organskih kislin, kot so ocetna kislina, citronska kislina, mlečna kilsina, vinska kislina, malonska kislina, metansulfonska kislina, etansulfonska kislina, benzen sulfonska kislina, p-toluen sulfonska kislina, cikloheksil sulfamidna kislina, kininska kislina, in podobne. Ustrezne kislinske adicijske soli obsegajo naslednje: hidrohalide, npr. hidroklorid in hidrobromid, sulfat, fosfat, nitrat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, malonat, oksalat, salicilat, propionat, sukcinat, fumarat, maleat, metilen-bis-B-hidronaftoate, gentizate, mezilate, izetionate in di-p-toluen tartrat metan-sulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cikloheksilsulfamat oz. kinat.
Skladno z nadaljnjo značilnostjo izuma kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma pripravimo z reakcijo proste baze z ustrezno kislino, z uporabo ali prilagoditvi znanih postopkov. Npr. kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma pripravimo bodisi z raztopitvijo proste baze v vodni ali vodno-alkoholni raztopini ali drugih ustreznih topilih, ki vsebujejo ustrezno kislino, in z izolacijo soli z uparitvijo raztopine, ali z reagiranjem proste baze in kisline v organskem topilu, pri čemer se sol loči neposredno, ali pa jo lahko dobimo s koncentriranjem raztopine. 39
Spojine v smislu izuma lahko regeneriramo iz kislinskih adicijskih soli z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov. Npr., izhodne spojine v smislu izuma lahko regeneriramo iz njihovih kislinskih adicijskih soli z obdelavo z alkalijami, npr. z vodno raztopino natrijevega bikarbonata ali vodno raztopino amoniaka.
Kadar spojino v smislu izuma substituiramo z kislinskim delom, lahko tvorimo bazične adicijske soli in le-te so primernejša oblika za uporabo; in v praksi uporaba v obliki soli znatno prekaša uporabo v obliki proste kisline. Baze, ki jih lahko uporabimo za pripravo bazičnih adicijskih soli vključujejo prednostno tiste, ki proizvedejo, kadar jih kombiniramo s prosto kislino, farmacevtsko sprejemljive soli, t.j. soli, katerih kationi so netoksični za živalski organizem v farmacevtskih dozah soli, tako da ugodni inhibitomi učinki na aktivnost faktorja Xa, ki so značilni za prosto kislino, niso ogroženi s stranskimi učinki, kijih pripisujemo kationom. Farmacevtsko sprejemljive soli, ki npr. vključujejo alkalijske in zemeljskoalkalijske kovinske soli, so znotraj obsega izuma tiste, ki so izvedene iz naslednjih baz: natrijevega hidrida, natrijevega hidroksida, kalijevega hidroksida, kalcijevega hidroksida, aluminijevega hidroksida, litijevega hidroksida, magnezijevega hidroksida, cinkovega hidroksida, amoniaka, etilendiamina, N-metil-glukamina, lizina, arginina, omitina, holina, Ν,Ν’-dibenziletilendiamina, kloroprokaina, dietanolamina, prokaina, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroksimetilaminometana), tetrametil-amonijevega hidroksida in podobnih.
Kovinske soli spojin v smislu predloženega izuma lahko dobimo z kontaktiranjem hidrida, hiroksida, karbonata ali podobne reaktivne spojine izbrane kovine v vodnem ali organskem topilu s spojino v obliki proste kisline. Uporabljeno vodno topilo je lahko voda, lahko pa je tudi zmes vode z organskim topilom, prednostno alkoholom, kot je metanol ali etanol, ketonom, kot je aceton, alifatskim etrom, kot je tetrahidrofuran, ali estrom, kot je etilacetat. Takšne reakcije običajno vodimo pri sobni temperaturi, toda, če je želeno, jih lahko vodimo tudi ob segrevanju. 40
Aminske soli spojin v smislu predloženega izuma lahko dobimo s kontaktiranjem amina v vodnem ali organskem topilu s spojino v obliki proste kisline. Primerna vodna topila vključujejo vodo in zmesi vode z alkoholi, kot je metanol ali etanol, etri, kot je tetrahidrofuran, nitrili, kot je acetonitril, ali ketoni, kot je aceton. Podobno lahko pripravimo amino kislinske soli.
Bazične adicijske soli spojin v smislu izuma lahko regeneriramo iz soli z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov. Npr. izhodne spojine v smislu izuma lahko regeneriramo iz njihovih bazičnih adicijskih soli z obdelavo s kislino, npr. klorovodikovo kislino.
Oblike soli v smislu izuma vključujejo tudi spojine, ki imajo kvartemiziran dušik. Kvartemizirane soli tvorimo s postopki, kot je alkilacija sp3 ali sp2 hibridiziranega dušika v spojinah.
Kot bo strokovnjakom samo po sebi očitno, nekatere spojine v smilu izuma ne tvorijo stabilnih soli. Seveda pa je najverjetneje, da se bodo kislinske adicijske soli tvorile s spojinami v smislu izuma, ki imajo dušik-vsebujočo heteroarilno skupino in/ali kjer spojine vsebujejo kot substituent amino skupino. Prednostne kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma so tiste, v katerih ni kislinske labilne skupine.
Poleg tega da so uporabne same po sebi kot aktivne spojine, so soli spojin v smislu izuma uporabne za namene čiščenja spojin, npr. z izkoriščanjem razlik v toplosti med solmi in izhodnimi spojinami, stranskimi produkti in/ali izhodnimi materiali s tehnikami, ki so strokovnjakom dobro znane.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko vsebujejo asimetrične centre. Ti asimetrični centri so lahko neodvisno bodisi v R ali S konfiguraciji. Strokovnjakom bo tudi očitno, da lahko določene spojine s formulo I izražajo geometrični izomerizem. Geometrične izomere vključujejo cis in trans oblike spojin v smislu izuma, ki imajo alkenilne ali diazenilne (azo) dele. Predloženi izum obsega posamezne geometrijske izomere in stereoizomere ter njihove zmesi. 41
Takšne izomere lahko pripravimo iz njihovih zmesi z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov, npr. kromatografskih tehnik in prekristalizacijskih tehnik ali pa jih lahko pripravimo ločeno iz ustreznih izomerov njihovih intermediatov, npr. z uporabo ali prilagoditvijo postopkov, ki so opisani tukaj.
Izhodne materiale in intermediate pripravimo z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov, npr. postopkov, kot so opisani v referenčnih primerih, ali njihovih očitnih kemičnih ekvivalentov.
Predloženi izum je nadalje ponazorjen, toda ne omejen, z naslednjimi primeri, ki ponazarjajo pripravo spojin v smislu izuma. V jedrskih magnetnih resonančnih spektrih (NMR) so kemijski pomiki izraženi v ppm glede na tetrametil silan. Okrajšave imajo naslednji pomen: s=singlet, d=dublet; t=triplet; m=multiplet; dd=dublet dubletov; ddd=dublet dubletov dubletov; dt=dublet tripletov, b=širok, bs=širok singlet, q=kvartet, AB=AB vzorec. PRIMER 1
Naftalen-2-sulfonska kislina {l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-oksoDiiOlidin-3-(S)-il Varnici trifluoroacetat. A. Boc-L-Asp(H)-OBn
Boc-L-Asp-OBn (15 g, 46,4 mmol) raztopimo v 50 ml THF in ohladimo do -10 °C. Raztopino obdelamo z N-metilmorfolinom (4,9 g, 48,7 mmol) in mešamo 5 minut. K raztopini po kapljicah dodamo izobutil kloroformiat (6,3 g, 46,4 mmol). Ko je dodajanje končano raztopino mešamo 1 minuto, nato pa filtriramo preko blazinice Celite-a. Zbrano raztopino ohladimo do -10 °C. K raztopini dodamo natrijev borohidrid (2,63 g, 70 mmol), katerega smo predhodno raztopili v 50 ml vode. Raztopino mešamo 2 minuti. Raztopino vlijemo v lij ločnik in razredčimo z 800 ml EtOAc. Organsko plast speremo z vodo in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Nastali ostanek dodamo k raztopini oksalil klorida (30 ml 2 M raztopine v CH2C12, 60 mmol), in metilsulfoksida (7,25 g, 92,8 mmol) v 250 ml CH2C12 pri -78 °C. Reakcijsko zmes mešamo pri -78 °C 40 minut, nato pa dodamo trietilamin (14 g, 140 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri -78 °C 1 uro in nato mešamo pri sobni temperaturi 30 minut. Raztopino vlijemo v 200 ml 20 %-ne raztopine citronske kisline/voda. Nastalo zmes vlijemo v lij ločnik in plasti se ločijo. Organsko plast speremo z vodo in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani. Dobimo produkt aldehid (12 g, 39 mmol) kot olje. IH NMR (CDC1)3, 300 MHz) δ 9,68 (s, IH), 7,32 (m, 4H), 5,42 (bs, IH), 5.16 (s, 2H). 4,62 (m, 2H), 3,05 (ddd, 2H). 1,40 (s, 9H). B. f l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-inkaraminska kislina terc.butil ester K raztopini Boc-L-Asp(H)-OBn (13,5 g, 44 mmol) raztopljenega v 75 ml metanola dodamo m-cianobenzilamin hidroklorid (7,4 g, 44 mmol) in trietilamin (4.7 g, 46 43 mmol). Raztopino mešamo 30 minut. Nato dodamo raztopino natrijevega ciano borohidrida (3 g, 48,4 mmol) in cinkovega klorida (3,3 g, 24,2 mmol v 30 ml MeOH. Zmes mešamo dodatni 2 uri. Nato dodamo 20 ml I N, NaOH in 100 ml vode in nastalo zmes koncentriramo. Ostanek obdelamo s 100 ml vode in 800 ml EtOAc. Raztopino prefiltriramo skozi blazinico Celitea, jo vlijemo v lij ločnik in plasti se ločijo. Organsko plast speremo z 1 N HC1, 10 % Na?C03 in nasičen NaCl. Organsko plast posušimo nad MgSO.», jo filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/CHjCU do 40 % EtOAc/CH^Cb, da dobimo naslovno spojino (9,1 g, 29 mmol), kot trdno snov. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.55 (m, 4H), 5.18 (bs, 1H), 4.47 (AB, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). C. 3-(3-(S)-amino-2-oksoDirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid K raztopini [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]karbaminske kisline terc.butil estra (9,1 g, 29 mmol) v 150 ml EtOAc pri 0 °C vpihavamo 10 minut plin HC1. Nato raztopino mešamo 4 ure. Raztopino zatem koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (7,3 g, 29 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8.71 (bs, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 2H). 4.58 (AB, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H). D. Naftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S>il1amid 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid (0,4 g 1,6 mmol) suspendiramo v 10 ml CH2CI2. K raztopini dodamo trietilamin (0,49 g, 4,8 mmol), kateremu sledi 2-naftalen sulfonil klorid (0,4 g, 1,8 mmol). Po mešanju 2 uri raztopino razredčimo s CH2G2.. Raztopino speremo z 1 N HC1, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgSOj, filtriramo in koncentriramo. Ostanek trituriramo z etrom, da dobimo naslovno spojino (0,46 g, 1,13 mmol), kot trdno snov. 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8.56 (d, IH), 8.32 (d, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.09 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 4.38 (AB, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.57 (m, 1H). 44 E. Naftalen-2-sulfonska kislina {l-r3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il lamid trifluoroacetat
Naftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,46 g, 1,13 mmol) raztopimo v 50 ml etanola. Raztopino ohladimo do 0 "C in preko raztopine prepihavamo plin HC1 10 minut. Ledeno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 6 ur. Nato raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v 50 ml metanola. Raztopino ohladimo do 0 "C in preko raztopine prepihavamo amoniačni plin 10 minut. Reakcijsko zmes mešamo 24 ur, nato raztopino koncentriramo. Ostanek očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA). Ustrezne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino (0,33 g, 0,61 mmol), kot trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.14 (bs, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13 (m. 3H), 8.04 (d, IH). 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 3H). 7.62 (d, 2H), 4.42 (AB, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η)**423.
Elementno analizo izračunamo z 1,5 mola H2O: C=51,15 %, H=4,65 %, N=9,94 %, ugot.: C=51,16 %, H=4,19 %, N=9,61 %. PRIMER 2
Dibenzofuran-2-sulfonska kislina I l-i3-iaminomiinometiPbenzin-5-oksoDirolidin-3-iUamid trifluoroacetat
A. Boc-Asp(OBn)-H
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 1, del A, z uporabo Boc-Asp(OBn)-OH namesto Boc-L-Asp-OBn. 'H NMR (CDCI* 300 MHz) δ 9.67 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 5.60 (bs, 1H), 5.12 (AB, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.94 (AB, 1H), 3.72 (AB, 1H), 1.41 (s, 9H). 45 Β. [ l-(3-Cianobenzil)-5-oksopirolidin-3-iHkarbaniin,ska kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru I, del B. z uporabo Boc-Asp(OBn)-H namesto Boc-Asp(H)-OBn. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) 8 7.65 (d. 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.82 (bs, 1H), 4.51 (S. 2H), 4.22 (m. 1H). 3.53 (q. 1H). 3.16 (dd. 1H). 2.83 (AB, 1H), 2.33 (AB, 1H), 1.40 (s. 9H). C. 3-(3-Amino-5-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 1, del C, z uporabo [l-(3-cianobenzil-5-oksopirolidin-3-il]karbaminske kisline terc.butil estra. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8.5 (bs, 3H). 7.72 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 1 H), 4.46 (AB, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.57 (q, 1H). 3.30 (dd, 1H), 2.78 (AB, 1H). 2.42 (AB.1H). D. Dibenzofuran-2-sulfonska kislina Γ l-(3-cianobenzil)-5-oksopirolidin-3-il1amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-amino-5-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 1, del D z uporabo 2-dibenzofuransulfonil klorida namesto 2- naftalen sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu CH2C12 do 5 % MeOH/CH2Cl2. Ή NMR (CDC1„ 300 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.61 (m, 2H). 7.58 (d. 1H), 7.44 (m, 5H), 5.55 (m, 1H), 4.42 (AB, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.50 (dd. 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.29 (dd, 1H). E. Dibenzofuran-2-sulfonska kislina ž l-r3-(aminoiminometil)benzin-5-oksopirolidin- 3- illamid trifluoroacetat
Plin vodikov sulfid prepihavamo skozi raztopino dibenzofuran-2-sulfonska kislina [I-(3-cianobenzil)-5-oksopirolidin-3-il]amida (0,44 g, 0.99 mmol) v I0 ml 10: l piridina/trietilainina. Po mešanju svetlo zelene raztopine 18 ur, reakcijsko zmes 46 koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo v EtOAc in 0,5 N raztopini HCI. Plasti se ločijo in organsko fazo speremo z nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad brezvodnim MgS04 filtriramo in koncentriramo, da dobimo surov tioamid. K raztopini tioamida v 20 ml acetona dodamo metil jodid (2 ml, 32 mmol). Nastalo zmes segrevamo pri refluksu 1 uro, jo pustimo, da se ohladi do sobne temperature in koncentriramo v vakuumu, da zagotovimo surov tioimidat hidrojodid. K raztopini tioimidat hidrojodida v 20 ml MeOH dodamo amonijev acetat (0,3 g, 3,89 mmol). Nastalo zmes segrevamo pri refluksu 3,5 ure, jo pustimo, da se ohladi do sobne temperature in koncentriramo v vakuumu, da zagotovimo surovo amidinsko sol. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino (0,21 g, 0,36 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.29 (s, 4H), 8.64 (s. 1H). 8.24 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (m, 6H), 4.39 (AB, 2H), 3.91 (m, 1H). 3.41 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1H), 2.13 (dd, 1H). FAB MS, [Μ+Η]*=463.
Elementna analiza, izračunana z 2,3 mola H20: C=50,50 %, H=4,51 %, N=9,06 %; ugot.: C=50,49 %, H=3,66 %, N=8,61 %. PRIMER 3
Toluen-4-sulfonska kislina (1-13-(aminoiminometil)benzilT2-oksopirolidin-3-f S Vili amid trifluoroacetat A. Toluen-4-sulfonska kislina fl-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(SVil1amid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 1, del D, z uporabo toluen sulfonil klorida namesto 2-naftalen sulfonil klorida. Ή NMR (DMSO-d', 300 MHz) d 8.08 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.40 (AB, 2H). 4.05 (m, 1H). 3.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). 1.97 (m. 1 H). 1.57 (m, 1 H). 47 Β. Toluen-4-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometiDbenzill-2-oksoDirolidin-3-(SViHamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo kot v primeru 1, del E, z uporabo toluen-4-sulfonska kislina [l-[3-(cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) d 9.27 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 4,44 (AB, 2H). 4.12 (m. IH). 3.08 (m, 1H), 2.38 (s. 3H). 2.04 (m. IH), 1.58. (m. 1H). FAB MS [M+H]*=355.
Elementna analiza, izračunana z 1,25 mola H20: C=48,23 %, H=4,59 %, N=10,39 %, ugot. C=48,15 %, H=4,59 %, N=10,39 %. PRIMER 4 3.4-Dihidro-lH-izokinolin-2-sulofiiska kislina (l-r3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-S-fSVillamid trifluoroacetat A. 3.4-Dihidro-1 H-izokinolin-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenziD-2-oksopirolidin-3-(SVillamid 1 M raztopino sulfuril klorida (14,1 ml, 14,1 mmol) v CH2C12 ohladimo do 0 °C. K raztopini po kapljicah dodamo trietilamin (0,71 g, 7,1 mmol). Nato po kapljicah dodamo 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (0,94 g, 7,1 mmol). Odstranimo ledeno kopel in raztopino mešamo 2 uri. Raztopino razredčimo z CH2C12 in vlijemo v ledeno kopel. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo z 1 N HC1 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. K surovemu ostanku, raztopljenemu v 10 ml CH2C12, dodamo 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-1 -il-metil)benzonitril hidroklorid (0,5 g, 2 mmol). Dodamo trietilamin (0,4 g, 4 mmol) in zmes mešamo 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo z EtOAc in speremo z 1 N HC1, 10 % Na2C02 in nasičenim NaCl. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 15 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,15 g, 0,36 mmol) kot trdno snov. 48 Ή NMR (COCI,. 300 MHz) 8 7.62 (m. 1H). 7.58 (d, 2H). 7.18 (m. 4H). 7.09 (m. 2H). 5.10 (bs. 1H). 4.46 (AB. 2H). 4.08 (m. 1H). 3.65 (m. 2H). 3.22 (m, 2H), 3.02 (m. 2H). 2.61 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=411. B. 3.4-Dihidro-lH-izokinolin-2-sulfonska kislina I l-r3-faminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(SVillamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del E, z uporabo 3,4-dihidro- lH-izokinolin-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamida kot izhodnega materiala. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) g 9.29 (tis, 2H), 9.13 (bs, 2H), 7.86 (d. 1H), 7.66 (m. 2H), 7.52 (m, 2H). 7.14 (m, 4H). 4.47 (AB. 2H), 4.33 (AB. 2H), 4.12 (m, IH). 3.43 (m, 2H). 3.18 (m. 2H). 2.88 (m. 2H), 2.30 (m, IH). 1.77 (m. 1H). FAB MS [M+H]*=428.
Elementna analiza izračunana z 2 moloma H2O: C=47,83 %, H=5,24 %, N=12,13 %, ugot.: C=47,43 %, H=4,88 %, N=11,63 %. PRIMER 5 3,“Metoksi-bifenil-4-sulfonska kislina (l-f3-rammoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-('S Vili amid trifluoroacetat A. 3l-Metoksi-bifenil-4-bromid 3-bromoanizol (3,5 g, 18,7 mmol) raztopimo v 40 ml THF in ohladimo do -78 °C. K raztopini po kapljicah dodamo 2,5 M raztopino n-butillitija v heksanih (7,5 ml, 18,7 mmol). Po 10 minutah dodamo raztopino cinkovega klorida (20 ml, 19,6 mmol) v etru in odstranimo hladilno kopel. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Nato dodamo v reakcijsko bučko raztopino 4-jodobromobenzena (5,6 g, 19,6 mmol) in Pd(Ph3P)4 (1,1 g, 1 mmol) v 10 ml THF. Raztopino mešamo 2 uri, jo vlijemo v 100 ml vode in ekstrahiramo z EtOAc. Organsko plast speremo z vodo in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov ostanek 49 očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 10 % Ck^CU/heksani do 20 % CHsCU/heksani, da dobimo naslovno spojino (1,5 g, 5,7 mmol) kot trdno snov. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) d 7.55 (d. 2H), 7.43 (m, 2H). 7.32 (m. 1H), 7.12 (m. 1H), 7.07 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.79 (s. 3H). FAB MS. [M+H]**262. B. 3 '-Metoksi-bifenil-4-sulfonil klorid 3'-metoksi-bifenil-4-bromid (1,5 g, 5,7 mmol) raztopimo v 20 ml THF in ohladimo do -78 °C. K raztopini dodamo 2,5 M raztopino n-butillitija v THF (2,3 ml, 5,7 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 15 minut in jo nato prenesemo preko cevke v raztopino kondenziranega plina žveplovega dioksida (10 ml) v 40 ml etra pri -78 °C. Raztopino mešamo 30 minut, jo pustimo, da se ohladi do sobne temperature ter nato koncentriramo v vakuumu. Nastali ostanek trituriramo z etrom, da dobimo 1 g litijevega biarilsulfinata kot trdno snov. Trdno snov suspendiramo v 15 ml heksana in ohladimo do 0 °C. K suspenziji dodamo 1 M raztopino sulforilklorida (4,2 ml, 4,2 mmol) v CH2CI2. Po 1 uri pri 0 °C nastalo raztopino koncentriramo. Ostanek trituriramo s heksani, da dobimo naslovno spojino (0,6 g, 2,25 mmol) kot trdno snov. FAB MS, [Μ+Η] * = 267. C. 3'-Metoksibifenil-4-sulfonska kislina Γ1-3-fcianobenzilKZ-oksopirolidin-3-(SVill amid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del D, z uporabo 3'-metoksibifenil-4-sulfonil klorida namesto 2-naftalen sulfonil klorida. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) S 7.95 (d. 1H). 7.72 (m, 2H). 7.52 (m. 1H). 7.40 (m, 5H), 7.16 (d. 1H), 7.10 (d, 1H). 6.95 (d,1H). 5.33 (bs, 1H). 4.43 (AB. 2H). 3.88 (S. 3H), 3.81 (m. 1H), 3.24 (m. 2H). 2.64 (m. 1H) 2.07 (m. 1H). 50 D. 3,-metoksibifenil-4-sulfonska kislina l l-i3-(aminoiminometinbenzill-2-oksopirolidin-3-(S)-il 1-amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del E, z uporabo 3’-metoksibifenil-4-sulfonska kislina [ l-3-(cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.71 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 728 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.43 (AB, 2H), 4.18 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (m, 1 H), 2.05 (m. 1 H). 1.62 (m. 1H). FAB MS, [M+HJW9.
Elementna analiza izračunana z 1 molom H20: C=53,ll %, H=4,79 %, N=9,18 %, ugot. C=53,31 %, H= 4,51 %, N=9,15 %. PRIMER 6
Naftalen-l-sulfonska kislina ί 1-Γ3-Γaminoiminometinbenzill-2-oksopirolidin-3-fSVil 1 amid trifluoroacetat A. Naftalen-l-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-iSVinamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del D, z uporabo 1-nafitalen sulfonil klorida namesto 2-naftalen sulfonil klorida. Ή NMR (ČDCI,. 300 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 828 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (d. 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.19 (s. 1H), 5.52 (bs. 1H). 4.37 (AB. 2H). 3.75 (m. 1H). 3.14 (m. 2H). 2.40 (m. 1H). 1.97 (m. 1H). 51 B. Naftalen-l-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometiDbenzill-2-oksopirolidin-3-(SVil) amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del E, z uporabo naftalen-l-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.13 (bs, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (d, 1H). 8.09 (d. IH). 7.64 (m, 5H), 7.50 (m, 3H). 4.40 (AB, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.07 (m. 1H), 1.89 (m, 1H), 1.53 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**423.
Elementna analiza, izračunana z 1 molom H20: C=51,98 %, H=4,54 %, N=10,10 %, ugot. C=52,20 %, H=4,17 %, N=9,73 %. PRIMER 7 5-Pirid-2-iltiofen-2-sulfonska kislina i l-r3-faminoiminometir>benzill-2-oksopirolidin-3-fS Vili amid trifluoroacetat A. 5-pirid-2-iltiofen-2-sulfonska kislina Γ1 -(3-cianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(SVil1amid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del D, z uporabo 5-pirid-2-iltiofen-2-sulfonilklorida namesto 2-naftalen sulfonil klorida. ’H NMR (CDCi,, 300 MHz) δ 8.62 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (d. 1H), 7.46 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.42 (AB, 2H), 3.98 (m. 1H), 3.26 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). 52
B. 5-Pirid-2-iltiofen-2-sulfonska kislina (l-i3-(aminoiminometihbenzilV 2-oksopirolidin-3-(SVilI amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru, del E, z uporabo 5-pirid-2-iltiofen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. 'H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.32 (bs, 2H), 9.13 (bs. 2H), 8.56 (d, 1H). 8.49 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.89 (m, 3H), 7.58 (m, 4H). 7.38 (m, 1 H), 4.46 (AB, 2H), 4.23 (m. 1H), 3.16 (m, 2H). 2.16 (m, 1H). 1.70 (m, 1H). FAB MS. (Μ+Η]*=456.
Elementna analiza izračunano: C=43,93 %, H=3,39 %, N= 10,24 %, ugot. C=44,04 %, H=3,43 %, N= 10,26 %. PRIMER 8
Bifenil-4-sulfonska kislina (1-Γ3-ΓaminoiminometiDbenzill-2-oksopirolidin- 3-iSVil)amid trifluoroacetat A. Bifenil-4-sulfonska kislina ri-('3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-('SVillamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del D, z uporabo bifenil-4-sulfonil klorida namesto 2-naftalen sulfonil klorida. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.14 (s. 1H). 7.95 (d. 1H). 7.82 (d, 1H). 7.64 (m. 5H), 7.47 (m, 6H), 5.42 (bs. IH). 4.42 (AB. 2H). 3.82 (m. 1H). 3.22 (m. 1H). 2.62 (m, 1 H), 2.13 (m. 1 H). B. Bifenil-4-sulfonska kislina (l-13-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(SVil)amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del E, z uporabo bifenil- 4-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. 53 Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.31 (bs, 2H), 9.14 (bs. 2H). 8.22 (d. 1H). 7.91 (m. 6H), 7.60 (m. 8H). 4.45 (AB, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.12 (m, 1H). 2.07 (m, 1H). 1.65 (m, 1H). FAB MS. [M+HJ**449.
Elementna analiza , izračunana z 0,25 mola H20: C=55,07 %, H=4,53 %, N=9,88 %, ugot. C=55,12 %, H=4,41 %, N-10,05 %. PRIMER 9 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-i3-iaminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-('S)-il)amid trifluoroacetat A. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonil klorid K suspenziji 7-hidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (15 g, 60,9 mmol) v 150 ml 2:1 H20/etanola dodamo pri sobni temperaturi trden NaOH (2,68 g, 67 mmol). Zmes mešamo, dokler ne nastane homogena raztopina, nato pa dodamo dimetil sulfat (6,34 ml, 67 mmol). Na koncu se tvori oborina in zmes mešamo tekom obdobja 16 ur. Surovo zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek mešamo v 100 ml absolutnega EtOH kot suspenzijo 2 uri. Oborino odfiltriramo in posušimo. Trdno snov segrevamo pri refluksu v 100 ml 95 % EtOH 2 uri, pustimo da se ohladi do sobne temperature, filtriramo in posušimo, da dobimo 12,6 g surove 7-metoksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. Zmes sulfonske kisline, natrijeve soli (12,6 g, 48,6 mmol) v 20 ml fosforjevega oksi klorida in fosforjevega pentaklorida (13,2 g, 63,2 mmol) počasi segrevamo na60 °C, dokler ne nastane homogena raztopina, nato pa segrevamo pri 120 °C 4 ure. Nastalo zmes ohladimo v ledeni kopeli in počasi ob mešanju dodamo zmes led/led voda. Zmes razredččimo z vodo in ekstrahiramo s CHCI3 (2x100 ml). Združene organske plasti zaporedoma speremo z vodo, nasičeno raztopino NaHC03 in nasičenim NaCl. Organsko fazo posušimo nad brezvodnim MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo 10 g surovega olja. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 5 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (3,8 g, 14,8 mmol) kot belo kristalinično trdno snov. 54 Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.49 (d, IH). 7.96 (d, IH). 7.85 (d. 2H). 7.39 (dd, 1H), 7.29 (d. 1H), 3.99 (S. 3H). El MS. [M]+«256.
Iz gornjega postopka kot manjši stranski produkt izoliramo tudi 8-kloro-7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid (1,49 g, 5,12 mmol). Ή NMR (CDCI,. 300 MHz) δ 8.95 (d. 1H), 8.01 (d. 1H), 7.90 (d. 2H). 7.55 (d. 1H), 4.09 (S, 3H). El MS. [M]+*290. B. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina 1 l-(3-cianobenzil)-2-oksoDirolidin-3-fSVillamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzomtril hidroklorida kot v primeru 1, del D, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz raztopine 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto rjavo trdno snov. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.38 (d, 1H). 7.91 (d, 1H), 7.81 (d, 1H). 7.73 (dd. 1H), 7.59 (m. 1H). 7.42 (m. 3H), 7.30 (dd. 1H). 7.25 (m, 1H), 5.39 (d. 1H), 4.45 (AB. 2H), 3.92 (s. 3H), 3.75 (m, 1H). 3.20 (m. 2H), 2.60 (m. 1H). 2.10 (m, 1H). C. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (1 -13-(aminoiminometiDbenzill-2-oksopirolidin"3 -(S Vil) amid trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamid raztopimo v 10 ml 2:1 zmesi EtOH/CH2Cl2 in pretvorimo v naslovno spojino, kot v primeru 1, del E. Imidatni intermediat nastane v obdobju 18 ur pri sobni temperaturi. Tvorba amidina se pojavi tekom 18 ur pri sobni temperaturi. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de. 300 MHz) δ 9.41 (bs. 2H). 9.29 (bs, 2H). 8.33 (d. 1H). 8.19 (d. 1H), 7.96 (d. 1H), 7.87 (d, 1H). 7.68 (dd. 1H). 7.64 (m. 1H), 7.50 (m. 4H). 7.27 (dd. 1H). 4.36 (AB, 2H). 4.16 (dd, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.04 (m. 2H). 1.93 (m, IH). 1.59 (m. 1H). FAB MS. [M+H]**453. 55
Elementna analiza, izračunana z 1,7 mola H20: C=50,28 %, H=4,79 %, N=9,38 %, ugot. C=50,27 %, H =4,14 %, N=9,07 %. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(R)-il}amid trifluoroacetat pripravimo iz 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-(3R)-il]amida kot zgoraj. PRIMER 10 7-Etoksinaftalen-2-sulfonska kislina (1 -f3-fammoiminometil)benzill-2-oksopirolidm-3-(SViHamid trifluoroacetat A. 7-Etoksinaftalen-2-sulfonil klorid 60 %-no disperzijo natrijevega hidrida (0,74 g, 18,45 mmol) v mineralnem olju 2-krat speremo s heksani in suspendiramo v 35 ml DMF. K tej zmesi počasi pri sobni temperaturi preko dodajalnega lijaka dodamo 7-hidroksinaftalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol (2,5 g, 10,1 mmol) v 50 ml DMF. Reakcijsko zmes mešamo 75 min, pri čemer opazimo blago sproščanje mehurčkov (nastajanje H2). Zmes obdelamo z bromoetanom (2,42 ml, 32,5 mmol) in mešamo 16 ur pri sobni temperaturi. Dodamo malo ledu, da razgradimo prebiten NaH in nastalo zmes koncentriramo v vakuumu. Ostanek suspendiramo v acetonu in 2-krat koncentriramo v vakuumu ter nato posušimo pod visokim vakuumom. Trdno snov suspendiramo v acetonu, filtriramo in posušimo, da dobimo surovo 7-etoksinaftalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol kot sivkasto-rjavo trdno snov. Zmes sulfonske kisline, natrijeve soli (3,77 g) v 10 ml tionil klorida segrevamo pri 80 °C 2 uri. Zmes pustimo, da se ohladi do sobne temperature in jo koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo v EtOAc in zaporedoma speremo z vodo (2x), nasičeno raztopino NaHCOi in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad brezvodnim MgS04. filtriramo in koncentriramo, da dobimo 2,65 g surovega rjavega olja. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/heksani do 20 % EtOAc/heksani da dobimo naslovno spojino (1,67 g, 6,18 mmol) kot svetlorumeno trdno snov. 56 Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.46 (S. IH). 7.97 (d. 1H). 7.85 (d, 1H)t 7.84 (d. 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.28 (s, IH), 4.19 (q, 2H), 1.50 (t. 3H). B, 7-Etoksinaftalen.-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksooirolidin-3-(S')-inamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 1, del D, z uporabo 7-etoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz raztopine 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto-rjavo trdno snov. Ή NMR (CDCI3 + DMSO-d,, 300 MHz) δ 8.27 (d, 1H). 7.80 (d. 1H). 7.67 (m, 2H), 7.47 (m. 1H). 7.41 (bs, 1H), 7.34 (d, 2H). 7.17 (m. 3H). 4.34 (AB. 2H). 4.06 (q. 2H). 3.87 (m. 1H), 3.04 (m, 2H). 2.25 (m, 1H). 1.81 (m. 1H), 1.39 (t. 3H). C. 7-Etoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksoDirolidin-3-iS)-illamid trifluoroacetat 7-Etoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid raztopimo v 10 ml zmesi 2:1 EtOH/CE^Ck in pretvorimo v naslovno spojino tako kot v primeru 1, del E. Imidatni intermediat nastane v obdobju 18 ur pri sobni temperaturi. Tvorba amidina se pojavi v obdobju 48 ur pri sobni temperaturi. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.41 (bs, 2H), 9.33 (bs. 2H). 8.37 (d, 1H), 8.24 (d. IH). 8.02 (d, 1 H), 7.94 (d. 1H). 7.73 (dd, 1H), 7.70 (d. 1H), 7.56 (m, 4H), 7.32 (dd, 1 H), 4.43 (AB, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.10 (m, 2H). 2.00 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.40 (t, 3H). FAB MS, [M+H]**467.
Elementna analiza izračunana z l,9 mola H20: C=50,9l %, H=5,04 %, N=9,13 %, ugot. C=50,92 %, H=4,44 %, N=8,57 %. 57 PRIMER 11 5-Kloro-6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina I 143-(aminoiminometinbenzill-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid trifluoroacetat A. 5-Kloro-6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo iz 6-hidroksinafitalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli kot v primem 9, del A. Zmes surovega produkta očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 5 % EtOAc/heksani do 10 % EtOAc/heksani, da zagotovimo naslovno spojino kot manjši stranski produkt. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.57 (d, 1H), 8.42 (d. 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.00 (d, 1 H), 7.50 (d, IH), 4.10 (s, 3H). B. 5-Kloro-6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina Γ l-f3-cianobenziP-2-oksopirolidin-3-(SVillamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primem 1, del D, z uporabo 5-kloro-6-metoksinaftalen 2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto-rjavo trdno snov. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (m, 1 H), 7.42 (m, 4H), 5.51 (d, 1H), 4.45 (AB, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). C. 5-Kloro-6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-( S Vil) amid trifluoroacetat 5-Kloro-6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid raztopimo v 10 ml zmesi 2:1 EtOH/CH^Cli in pretvorimo v naslovno spojino kot v primem 1, del E. Imidatni intermediat nastane v obdobju 16 ur pri sobni temperaturi. Tvorba amidina se pojavi v obdobju 24 ur pri sobni temperaturi. Surov 58 produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.29 (bs. 2H), 9.10 (bs, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.21 (d, 1H). 7.98 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (d, 1H). 7.58 (d. 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H). 4.41 (AB, 2H), 4.16 (m, IH). 4.04 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.59 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**487.
Elementna analiza izračunana z 1,5 mola H20: C=47,88 %, H=4,32 %, N=8,93 %; ugot. C=47,88 %, H=3,88 %, N=8,48 %. PRIMER 12 5-Kloro-6.7-dimetoksinaitalen-2-sulfonska kislina (1-13-(-aminoiminometillbenzill-2-oksopirolidin-3 -(S Vili amid trifluoroacetat A. 5-kloro-6.7-dimetoksinaftalen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo iz 6,7-dihidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli hemihidrata kot v primeru 9, del A. Zmes surovega produkta očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 5 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot manjši stranski produkt. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ8.48 (d, 1H), 8.38 (d. IH). 7.45 (dd, IH). 7.30 (s, 1H), 4.05 (S, 3H), 4.00 (s, 3H). B. 5-Kloro-6.7-dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina l-i3-cianobenziP-2-oksopirolidin-3-( SVillamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 1, del D, z uporabo 5-kloro-6,7-dimetoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto-rjavo trdno snov. 59 ’Η NMR (CDClj, 300 MHz) 6 8.49 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m. 3H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.44 (AB, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.59 (m, 1H). 2.07 (m, 1H). C. 5-Kloro-6.7-dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina I Ι-13-ίaminniminometil)-benzin-2-oksopiroIidin-3-rS)-il )amid trifluoroacetat 5-Kloro-6,7-dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid raztopimo v 10 ml zmesi 2:1 EtOH/CH2Cl2 in pretvorimo v naslovno spojino kot v primeru 1, del E. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 24 ur. Tvorba amidina se pri sobni temepraturi pojavi v obdobju 24 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.29 (bs, 2H), 9.12 (bs, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, IH), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (m, 1H). 7.55 (m, 3H), 4.41 (AB, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). ISP MS, [Μ+Η)**517.
Elementna analiza izračunana z 1,5 mola H20: C=47,38 %, H=3,91 %, N=8,14 %; ugot.: C=47,40 %, H=4,05 %, N=8,22 %. PRIMER 13
Dibenzofuran-2-sulfonska kislina (l-f3-(,aminoiminometil)benzin-2-oksopirolidin-3-(S)-iDamid trifluoroacetat A. Dibenzofuran-2-sulfonska kislina f 1 -(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(S)-inamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)- 60 benzonitril hidroklorida kot v primeru 1, del D, z uporabo 2-dibenzofuransulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto-rjavo trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.59 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (m, 1 H). 7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 4.42 (AB, 2H)t 3.89 (m, 1H), 3.19 (m. 2H), 2.57 (m, 1 H). 2.08 (m, 1 H). B. Dibezofuran-2-sulfonska kislina (H3-faminoiminometir)bčnzil1-2-oksomrolidin-3-(S VilI amid trifluoroacetat
Dibenzofuran-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidm-3-(S)-il]amid raztopimo v 10 ml zmesi 2:1 EtOH/CH2Cl2 in pretvorimo v naslovno spojino kot v primem 1, del E. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 24 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temepraturi v obdobju 40 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) 5 9.30 (bs, 2H). 9.12 (bs. 2H), 8.72 (d, 1H). 8.30 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H). 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.42 (AB, 2H), 4.19 (m, 1 H), 3.10 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). FAB MS, [M+H]‘*463.
Elementna analiza izračunana z 1,3 mola H20: C=51,97 %, H=4,31 %, N=9,32 %; ugot. C=51,99 %, H=3,76 %, N=9,00 %. PRIMER 14 7-Aminonaftalen-2-sulfonska kislina I l-f3-(aminoiminometiDbenzil1-2-oksopirolidin-3-(S Vili amid bistrifluoroacetat A. N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonil klorid 61 K suspenziji 7-aminonaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (3 g, 12,2 mmol), v 70 ml vode dodamo pri sobni temperaturi trden NaOH (0,98 g, 24 mmol). Zmes mešamo 30 minut in nato dodamo benzil kloroformiat (3,43 ml, 24 mmol). Nastalo zmes mešamo 16 ur. Surov produkt obdelamo kot v primeru 9, del A, da dobimo 4,18 g surove N-CBz-7-aminonaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. Zmes sulfonske kisline, natrijeve soli (4,18 g, 11 mmol) v 12 ml tionil klorida segrevamo prui 80 °C 3 ure. Zmes pustimo, da se ohladi do sobne temperature in jo koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo z EtOAc in zaporedoma speremo z vodo (2x), nasičeno raztopino NaHC03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad brezvodnim MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo ijavo olje. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (1,76 g, 4,68 mmol) kot sivkasto-rjavo trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) 5 8.38 (S, 1H), 8.12 (s, IH), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d. 2H), 7.60 (dd, 1 H), 7.34 (m, 5H), 727 (s, 1H), 5.21 (s, 2H). B. N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(SVillamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 1, del D, z uporabo N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonil klorida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo z uporabo gradienta 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 25 % EtOAc/CH2Cl2 da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. 'H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.03 (S, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 9H), 5.78 (S, 1H), 5.25 (d. 1H), 5.21 (d, IH), 4.41 (AB. 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.15 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.02 (m, 1H). C. 7-Aminonaftalen-2-sulfonska kislina Π-i3-(aminoiminometinbenzin-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid bistrifluoroacetat N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamid raztopimo v 10 ml zmesi 2:1 EtOH/CH2Cl2 in pretvorimo v naslovno spojino 62 kot v primeru 1, del E. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 6 9.29 (bs. 2H). 9.20 (bs, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (d. 1H). 5.11 (bs, 3H), 4.42 (AB, 2H), 4.12 (m, 1H). 3.06 (m, 2H), 1.94 (m, IH). 1.56 (m, 1H). FAB MS, [M+Hp=438.
Elementna analiza, izračunana z 0,8 mola H20: 045,96 %, H=3,94 %, N=10,31 %, ugot.: 045,97 %, H=4,02 %, N=10,41 %. PRIMER 15
Naftalen-2-sulfonska kislina I l-f4-(aminoiminometil)benzil1-2-oksoDirolidin-3-(S>iDamid trifluoroacetat A. ri-f4-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il1karbaminska kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo iz Boc-L-Asp(H)-OBn kot v primeru 1, del B, z uporabo p-cianobenzilamin hidroklorida namesto m-cianobenzilamin hidroklorida. Surov ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/CH2Cl2 do 40 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI,. 300 MHz) 8 7.62 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.15 (bs, 1H), 4.53 (AB, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). B. 4-(3-(SVamino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo kot belo trdno snov iz [l-(4-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]karbaminske kisline terc.butil estra kot je opisano v primeru 1, del C. 63 1H NMR (DMSOd,. 300 MHz) δ 8.65 (bs. 3H), 7.81 (d, 2H). 7.49 (d, 2H), 4.54 (AB, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.30 (m, 2H). 2.40 (m, IH). 2.01 (m, 1H). C. Naftalen-2-sulfonska kislina f 1 -(4-cianobenzil V2-oksopirolidin-3 -Γ S Vili amid
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 1, del D. Surov produkt trituriramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 8.50 (s. 1H), 8.00 (m, 2H), 7.93 (m, 3H), 7.65 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 4.45 (AB. 2H). 3.80 (m. 1H), 3.20 (m. 2H). 2.55 (m. 1H), 2.11 (m. 1H). D. Naftalen-2-sulfonska kislina (l-r4-(aminoiminometil)benzilV2-oksoDirolidin-3-(S)-inamid trifluoroacetat
Naftalen-2-sulfonska kislina [ l-(4-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid raztopimo v 10 ml zmesi 2:1 EtOH/CH2Cl2 in pretvorimo v naslovno spojino kot v primeru 1, del E. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temperaturi v obdobju 48 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.26 (bs. 2H). 9.10 (bs. 2H). 8.49 (d. 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d. 1H), 8.11 (d. 1H). 8.03 (d. 1H). 7.88 (dd. 1H). 7.74 (d, 2H). 7.68 (m. 2H). 7.40 (d. 2H). 4.44 (AB, 2H). 4.17 (m. 1H). 3.07 (m. 2H). 2.01 (m. 1H). 1.58 (m. 1H). FAB MS, [Μ+ΗΓ=423.
Elementna analiza izračunana z 1,4 mola H20: C=51,32 %, H=4,63 %, N=9,97 %, ugot.: 051,32 %, H=4,36 %, N=9,78 %. 64 PRIMER 16 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina f l-(3-aminometilbenzil)-2-oksopirolidin-S-fSVillamid trifluoroacetat K raztopini 7-metoksinaiitalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobezil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,12 g, 0,27 mmol) v 10 ml 7 N NHa/MeOH dodamo katalitsko količino 5 % rodija na prahu silicijevega dioksida. Nastalo zmes hidrogeniramo pri sobni temperaturi na Paarovi aparaturi pri 344,738 kPa 3 ure. Surovo zmes prefiltriramo skozi blazinico Celite-a, speremo z MeOH (2x 10 ml) in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8.39 (d, IH), 8.21 (d, 1H), 8.13 (bs, 3H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (dd, IH), 7.55 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 4.30 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.55 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**440. PRIMER 17
Naftalen-2-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-iSVillmetil amid trifluoroacetat A. Naftalen-2-sulfonska kislina 1 l-(3-cianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(SVill-metil amid
Naftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,3 g. 0,74 mmol) raztopimo v 9 ml zmesi 8:1 THF/DMF in ohladimo do 0 °C. Dodamo natrijev hidrid (30 mg 60 % disperzije v mineralnem olju, 0,75 mmol) in raztopino mešamo 15 minut. K raztopini dodamo metil jodid (0,33 g, 2,34 mmol). Hladilno kopel odstranimo in raztopino mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Raztopino vlijemo v lij ločnik in razredčimo s 100 ml EtOAc. Organsko plast speremo z 1 N HC1. 65 posušimo nad MgS04 in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 10 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,23 g, 0,52 mmol) kot trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) 5 8.52 (s, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.62 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 4.95 (m, IH), 4.45 (AB. 2H). 3.20 (m. 1H). 2.80 (s. 3H), 2.37 (m, 1H). 2.05 (m, 1H). FAB MS, [M+HJ*=420. B. Naftalen-2-sulfonska kislina (l-r3-iaminoiminometil)benzilV2-oksopirolidin-3-(S)-il)metil amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 1, del E, z uporabo naftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metil amida kot izhodnega materiala. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 4.42 (AB, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). FAB MS, (M+H)‘*437.
Elementna analiza, izračunana z 2 moloma H20: C=51,19 %, H=4,985 %, N=9,55 %, ugot.: C=51,01 %, H=4,35 %, N=9,10 %. PRIMER 18
Naftalen-2-sulfonska kislina (l-[3-(aminoimmometil)benzil1-Dirolidin-3-(Sili) amid bistrifluoroacetat A. Naftalen-2-sulfonska kislina N-Boc-3-(S)-aminopirolidin N-Boc-3-aminopirolidin (1,09 g, 5,83 mmol) raztopimo v 30 ml CH2C12. K raztopini dodamo trietilamin (0,61 g, 6,02 mmol), čemur sledi 2-naftalen sulfonil klorid (1,32 g. 5,83 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 4 ure. Surovo zmes razredčimo s 150 ml EtOAc in speremo z 1 N HC1, 10 % Na2C04 in nasičenem NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (2,19 g, 5,8 mmol) kot olje. 66 Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.42 (s, 1 H). 7.95 (m, 4H), 7.66 (m, 3H). 5.03 (bs. 1H), 3.88 (m, 1H), 3.30 (m. 2H), 3.10 (m, 1H). 1.95 (m, 2H), 1.45 (s. 9H). B. Naftalen-2-sulfonska kislina pirolidin-3-(S)-ilamid trifluoroacetat
Naftalen-2-sulfonska kislina N-Boc-3-(S)-aminopirolidin (1,8 g, 4,78 mmol) raztopimo v 50 ml CH2C12. Po kapljicah dodamo trifluoroocetno kislino (8 ml). Reakcijsko zmes mešamo 16 ur. Raztopino koncentriramo v vakuumu in nato rekoncentriramo iz toluena, da dobimo naslovno spojino (1,8 g, 4,64 mmol). Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9.10 (bs. 1H). 8.82 (bs. 1H). 8.39 (s, 1H), 7.90 (m. 3H), 7.78 (d, 1H). 7.61 (m, 3H). 4.00 (bs, 1H). 3.51 (m. 2H). 3.38 (m, 2H). 2.05 (m. 2H). C. Naftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-pirolidin-3-(SVillamid
Naftalen-2-sulfonska kislina pirolidin-3-(S)-ilamid trifluoroacetat (0,52 g, 1,34 mmol) raztopimo v 7 ml DMF. Dodamo trietilamin (0,16 g, 1,6 mmol) in reakcijsko zmes ohladimo do 0 °C. Dodamo α-bromo-m-toluil nitril (0,25 g, 1,27 mmol) in zmes segrejemo do sobne temperature in mešamo 2 uri. Reakcijsko zmes razredčimo s 150 ml EtOAc in raztopino speremo z 1 N HC1, 10 % Na2CC>3 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 50 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,2 g, 0,51 mmol) kot olje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.40 (s. 1 H). 7.95 (m. 3H). 7.80 (d, 1 H). 7.64 (m, 2H). 7.50 (m. 3H). 7.31 (m, 1H). 5.04 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.05 (q. 2H). 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m. 2H). 1.59 (m, 1H). 67 D. Naftalen-2-sulfonska kislina ( 1-13-(aminoiminoinetihbenzill-pirolidin-3-(S)-il)amid bistrifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo kot v primeru 1, del E, z uporabo naftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-pirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) 6 10.6 (bs, 1H), 9.32 (bs, 3H). 8.45 (s, 1H). 8.14 (m. 2H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (m. 9H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (AB. 2H). 3.25 (m. 4H). 1.95 (m, 2H). FAB MS, [Μ+Η] =409.
Elementna analiza, izračunana z 1,25 mola H20: C=47,39 %, H=4,36 %, N=8,50 %, ugot.: C=47,12 %, H=3,97 %, N=8,50 %. PRIMER 19 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (1 -f3-(aminoiminometil)benzill-2.5-dioksopirolidin-3-(S)-il)amid trifluoroacetat A. N-B o c-Asp-(m-cianobenzilamin VOBn
Boc-Asp-OBn (3,23 g, 10 mmol) raztopimo v 100 ml THF. Dodamo trietilamin (2,53 g, 25 mmol), kateremu sledi m-cianobezilamin hidroklorid (1,75 g, 10,4 mmol). Reakcijsko zmes ohladimo do -10 °C in dodamo reagent BOP (4,42 g, 10 mmol). Zmes mešamo 16 ur. Surovo zmes razredčimo z 200 ml EtOAc in speremo z 1 N HC1, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 20 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (3,4 g, 7,8 mmol) kot trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.48 (m, 9H), 7.00 (bs. 1H). 5.68 (bs, 1H). 5.15 (AB, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.35 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.75 (dd, IH), 1.45 (s, 9H). B, n-(3-Cianobenzil)-2.5-dioksopirolidin-3-(S)-inkarbamidna kislina terc.butil ester N-Boc-Asp-(m-cianobenzilamin)-OBn (1 g, 2,08 mmol) raztopimo v 20 ml THF in ohladimo do -78 °C. Po kapljicah dodamo 1 M raztopino litijevega heksa- 68 metildisililazida (4.8 ml, 4,8 mmol) v THF. Zmes mešamo 20 minut in dodamo 20 ml nasičenega NHjCl. Raztopino ekstrahiramo z EtOAc in nato speremo z 1 N HC1, 10 % Na;COi in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 20 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,65 g, 1,8 mmol) kot trdno snov. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 7.71 (s. 1 H). 7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 1 H), 5.12 (bs, 1H), 4.75 (AB, 2H), 4.20 (m, IH). 3.10 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H). C. 3-(3-(S)-amino-2.5-dioksopirolidin-l-ilmetiDbenzonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 1, del C, z uporabo l-(3-cianobenzil)- 2.5- dioksopirolidm-3-(S)-il]karbaminske kisline terc.butil estra kot izhodnega materiala. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 8.85 (bs, 2H), 7.60 (m, 4H), 4.68 (AB, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H). D. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina f l-(3-cianobenzil)-2.5-dioksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 1, del D, z uporabo 3-(3-(S)-amino- 2.5- dioksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida in 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Ή NMR (COCI,, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.81 (d. 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 5.39 (bs, 1H), 4.62 (AB. 2H). 4.12 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H). E. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometil)benzill-2.5-dioksopirolidin-3-(S)-inamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo kot v primeru 1, del E, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2,5-dioksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. 69 Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 9.29 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H), 8.42 (d, 1H). 8.39 (s. 1H), 8.05 (d. 1H). 7.95 (d. 1H), 7.70 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 4.68 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H) FAB MS, [M+H]*=467.
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mola H2O: C=49,06 %, H=4,36 %, N=9,15 %, ugot.: C=48,99 %, H=4,17 %, N=8,98 %. PRIMER 20
Naftalen-2-sulfonska kislina (143-(aminoiminometinbenzill-2-oksopiperidin-3-il \ -amid trifluoroacetat A. 3-r(N-Boc)-3-amino-2-oksoDiperidin-l-ilmetiH-benzonitril
Zmes N-a-Boc-L-omitina (1,5 g, 6,45 mmol) in 3-cianobezaldehida (0,42 g, 3,23 mmol) suspendiramo v 20 ml MeOH. Dodamo raztopino brezvodnega cinkovega klorida (0,24 g, 1,79 mmol) in natrijevega ciano boro hidrida (0,22 g, 3,5 mmol) v 5 ml MeOH. Zmes mešamo 16 ur pri sobni temperaturi. Nato dodamo 20 ml 1 N NaOH. Raztopino koncentriramo in ostanek porazdelimo med EtOAc in vodo. Organsko plast speremo z nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo N-a-Boc-N-6-(3-cianobenzil)-L-ornitin. Del surovega ostanka (0,75 g, 2,16 mmol), reagent BOP (1,05 g, 2,38 mmol) in kalijev hidrogen-karbonat (1,08 g, 10,8 mmol) raztopimo v 20 ml DMF. Reakcijsko zmes mešamo 16 ur in nato razredčimo s 300 ml EtOAc. Organsko plast speremo z IN HC1, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04 filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 15 % EtOAc/CH2Cl2 do 35 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,26 g. 0,76 mmol), kot trdno snov. 'H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 7.49 (m, 4H), 5.50 (bs, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.21 (m, 2H). 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m. 1H). 1.45 (s, 9H). 70 Β. Naftalen-2-sulfonska kislina Π-(3-cianobenziD-2-oksopiDeridin-3-inamid 3-[(N-Boc)-3-amino-2-oksopiperidin-l-ilmetil]-benzonitril (0,25 g, 0,76 mmol) raztopimo v 5 ml CH2CI2. K raztopini dodamo 1 ml trifluoroocetne kisline. Zmes mešamo 3 ure pri sobni temperaturi in nato koncentriramo. Ostanek rekoncentriramo iz toluena, da dobimo 3-(3-amino-2-oksopiperidin-l-ilmetil)benzonitril trifluoroacetat (0,23 g, 0,76 mmol) kot trdno snov. Surov produkt nato obdelamo kot v primeru 1. del D, da dobimo naslovno spojino. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) 5 8.49 (s, 1H), 7.94 (m, 4H). 7.51 (m, 6H), 6.10 (s, 1H), 4.47 (AB, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.20 (m. 2H), 2.52 (m. 1H). 1.83 (m, 3H). C. Naftalen-2-sulfonska kislina (l-13-(aminoiminometil)benzill-2-oksoDiDeridin-3-il)amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo kot v primeru 1, del E, z uporabo naftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopiperidin-3-il]amida kot izhodnega materiala. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) 5 9.29 (b$. 2H). 9.19 (bs. 2H). 8.48 (s, 1 H), 8.04 (m, 4H), 7.90 (d. 1 H), 7.60 (m. 6H). 4.48 (s, 2H). 3.95 (m, 1H), 3.18 (S. 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 3H). FAB MS, [Μ+Η]*=437.
Elementna analiza, izračunana z 1 molom H2O: C=52,81 %, H=4,79 %, N=9,84 %, ugot.: C=52,85 %, H=4,77 %, N=9,15. PRIMER 21 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-oksoazet>an-3-(S)-il)amid trifluoroacetat A. L-(-Va-Boc-amino-c-kaprolaktam L-(-)-a-amino-c-kaprolaktam (5 g, 39 mmol) in trietilamin (4,9 g, 49 mmol) raztopimo v 100 ml CH2CI2 K raztopini dodamo anhidrid BOC (8,5 g, 39 mmol) in dimetilamino 71 piridin (0,1 g). Reakcijsko zmes mešamo 16 ur pri sobni temperaturi. Nato raztopino speremo z I N HCI, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCI. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (6,23 g. 27 mmol), kot trdno snov. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ 6.15 (bs, IH). 5.90 (bs, 1H). 4.24 (m, 1H). 3.21 (m. 2H), 2.05 (m, 2H). 1.79 (m. 2H), 1.45 (m, 11H). B. Γ1 -O-CianobenzilV2-oksoazeDan-3-(SVillkarbaminska kislina terc.butil ester L-(-)-a-Boc-amino-8-kaprolaktam (1,07 g, 4,7 mmol) raztopimo v 45 ml THF in ohladimo do 0 °C. K raztopini dodamo 1 M raztopino litijevega heksametildisililazida (4,7 ml, 4,7 mmol) v THF. Zmes mešamo 30 minut pri 0 °C. K nastali raztopini dodamo α-bromo-m-toluil nitril (0,9 g, 4,7 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 4 ure. Raztopino razredčimo s 100 ml EtOAc in speremo z 1 N HCI, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCI Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 20 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (1,05 g, 3,1 mmol) kot trdno snov. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 7.45 (m, 4H), 5.95 (d, 1H), 4.85 (AB, 1H), 4.35 (AB, 1H), 4.40 (m, 1 H), 3.48 (m, 1H). 3.15 (dd. 1H). 2.05 (m. 1H). 1.90 (m. 1H). 1.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (m, 1H). C. 3 -(3 -(SVamino-2-oksoazeDan-1 -ilmetillbenzonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 1, del C, z uporabo [l-(3-cianobenzil)-2-oksoazepan-3-(S)-il]karbaminske kisline terc.butil estra kot izhodnega materiala. El MS, [M]+=243. 72 D. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksoazepan-3-(S)-il]amid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 1, del D, z uporabo 3-(3-(S)-amino-2-oksoazepan-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida in 7-metoksinaftalen sulfonil klorida kot izhodnih materialov. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.32 (s, IH). 7.88 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H), 7.29 (m, 3H), 7.08 {m. 1H), 6.96 (m. 1H). 6.35 (d, 1H). 4.80 (AB, 1H). 4.10 (AB. 1H). 4.00 (m. 1H), 3.92 (s. 3H), 3.19 (m. 1H). 3.05 (m. 1H), 2.18 (m. 1H). 1.95 (m. IH). 1.65 (m. 2H), 1.18 (m. 3H). E. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (1-Γ3-Γaminoiminometil)benzil1-2-oksoazepan-3 -(S Vili amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo kot v primeru 1, del E, z uporabo 7-metoksi naftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksoazepan-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.28 (bs. 2H). 9.08 (bs. 2H), 8.32 (s. 1 H). 7.95 (m. 2H), 7.79 (d. 1H), 7.62 (m. 3H), 7.60 (d, 1H). 7.32 (m, 2H), 7.10 (d. 1H). 4.13 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.51 (m, 3H), 1.12 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=481.
Elementna analiza, izračunana z 0,5 mola H20: C=53,73 %, H=5,01 %, N=9,28 %, ugot.: C=53,77 %, H=4,86 %, N=9,26 %. PRIMER 22 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (M3AammoiminometiObenzill-2-oksopirolidin-3-(S)-illmetil amid trifluoroacetat A, 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina f l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SVill-metil amid 73
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 17, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen.-2-sulfonska kislina [l-(3-eianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. 'H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.44 (d, 1H). 7.92 (d, 1H), 7.82 (m. 2H), 7.61 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.53 (AB, IH), 4.39 (AB, IH), 3.96 (s. 3H), 3.13 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.06 (m, 1H). B. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina i 1 -Γ3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-fS)-iBmetil amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 1, del E, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metil amida kot izhodnega materiala. 'H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) S 9.28 (bs. 2H), 9.07 (bs, 2H), 8.38 (s. 1H), 8.01 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.68 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.33 (d, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.40 (AB, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (m. 2H), 2.66 (s. 3H). 1.98 (m. 1H), 1.75 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**467.
Elementna analiza izračunana z 2,5 moloma H2O: C=49,92 %, H=5,16 %, N=8,96 %, ugot.: C=50,03 %, H=4,56 %, N=8,70 %. PRIMER 23 3-f3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid A. (2-Oksopirolidin-3-(S)-il)-karbaminskaa kislina terc.butil ester K. raztopini (S)-Boc-diaminomaslene kisline (25 g, 115 mmol), trietilamina (35 g, 344 mmol) in hidroksibenzotriazola (19,3 g, I43 mmol) v 0,5 I THF dodamo l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (27,4 g, I43 mmol). Raztopino segrejemo do 60 °C v obdobju I5 minut, nastane bela oborina in raztopino vzdržujemo pri 60 °C 4 ure. Nato raztopino filtriramo in zbrano tekočino koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu I % 74
MeOH/C^CE do 3 % MeOH/CJ-MTl·, da dobimo naslovno spojino (19.6 g. 98 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (CDC1,, 300 MHz) δ 6.17 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.42 (s. 9H). B. Γ l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-illkarbamidna kislina terc.butil ester K raztopini (2-oksopirolidin-3-(S)-il)-karbaminske kisline terc.butil estra (9 g. 45 mmol) in α-bromo-m-toluil nitrila (9,3 g, 47 mmol) v 225 ml THF/DMF (10:1) dodamo pri 0°C 60 % mineralno oljno disperzijo natrijevega hidrida (1,8 g, 46 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C 0,5 ure in jo nato pustimo, da se segreje do sobne temeprature. Po 3 urah reakcijsko zmes pogasimo z dodatkom nasičenega NH4C1 in razredčimo z EtOAc. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo z 1 N HC1, H;O in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/heksani do 40 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (12,7 g. 40 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) 5 7.55 (m, 4H), 5.18 (bs, 1H), 4.47 (AB, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). C. 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetiObenzonitril hidroklorid K raztopini [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]karbaminske kisline terc.butil estra (9,1 g, 29 mmol) v 150 ml EtOAc pri 0 °C 10 minut vpihavamo plin HC1. Nato raztopino mešamo 4 ure. Zatem raztopino koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (7,3 g, 29 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 8.71 (bs, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 4.58 (AB, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H). 75 PRIMER 24 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-f3-(aminoiminometil)-benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-il)amid trifluoroacetat A. 6-Metoksinaftalen-2-sulfonil klorid K suspenziji 6-hidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (5 g, 20.3 mmol) v 40 ml 2:1 H20/etanol dodamo pri sobni temperaturi trden NaOH (0,89 g, 22,3 mmol). Nastalo črno zmes mešamo, dokler ne nastane homogena raztopina, nato pa dodamo dimetilsulfat (2,11 ml, 22,3 mmol). Zmes mešamo 16 ur, dokler na koncu ne nastane oborina. Surovo zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek mešamo v 70 ml absolutnega EtOH kot suspenzijo. Oborino odfiltriramo in posušimo. Trdno snov segrevamo pri refluksu v 100 ml 95 % EtOH 2,5 ure, pustimo, da se ohladi do sobne temperature, filtriramo in posušimo, da dobimo 3,31 g surove 6-metoksinafitalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. Zmes sulfonske kisline, natrijeve soli (3,31 g, 12,7 mmol) v 5,3 ml fosforjevega oksi klorida in fosforjevega pentaklorida (3,44 g, 16,5 mmol) počasi segrejevamo do 60 °C, dokler ne nastane homogena raztopina in nato segrevamo pri 120 °C 4 ure. Nastalo zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči, nato pa jo počasi dodamo k zmesi led/led. voda. Zmes razredčimo z vodo in ekstrahiramo s CHCI3. Združene organske plasti speremo zaporedoma z vodo in nasičeno raztopino NaHCC>3. Organsko fazo posušimo nad brezvodnim MgSOj, filtriramo in koncentriramo, da dobimo 4 g surovega produkta. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/heksani do 20 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (1,51 g. 5,88 mmol) kot kristalinično trdno snov. 1H NMR (CDCI* 300 MHz) 5 8.50 (d, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.31 (d. 1H), 7.21 (d, IH). 3.99 (s, 3H). El MS. [M]*=256. B. 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina M-(3-cianobenzil)-2-oksopiiOlidin-3-(S)-illamid 76 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-I-ilmetil)benzonitril hidroklorid (0,20 g, 0,79 mmol) suspendiramo v 10 ml CH:Ck K raztopini dodamo trietilamin (0.24 g, 2,37 mmol), kateremu sledi 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid (0,25 g, 0,99 mmol). Po mešanju 1,5 ure raztopino razredčimo z EtOAc in speremo z 1 N vodnim HC1, vodo, nasičeno raztopino NaHCOj in nasičeno raztopino NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da zagotovimo surov material, katerega očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 20 % EtOAc/CH2Cl2 do 50 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,18 g, 0,41 mmol), kot trdno snov. 1H NMR (CDCI3,300 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, 1H). 5.40 (d. 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). 3.75 (m, 1H), 3.20 (m. 2H), 2.60 (m. 1H), 2.13 (m. 1H). C. 6-Metoksinafitalen-2-sulfonska kislina {kr3-(aminoiminometil)benzill-2-oksoDirolidin-3-(S)-il)amid trifluoroacetat 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamid (0,18 g, 0,41 mmol) raztopimo v 10 ml zmesi 2:1 EtOH/CH2Cl2. Raztopino ohladimo do 0 °C in skozi raztopino 10 minut prepihavamo plin HC1. Odstranimo ledeno kopel in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 18 ur. Nato raztopino koncentriramo in črpamo pod visokim vakuumom, dokler ni suha. Ostanek raztopimo v 10 ml metanola, ohladimo do 0 °C in preko raztopine 10 minut prepihavamo amoniačni plin. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 42 ur. Nato raztopino koncentriramo in ostanek očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) v obdobju 30 minut. Ustrezne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino (0,11 g, 0,19 mmol) kot amorfno belo trdno snov. 'H NMR (DMSOd,, 300 MHz) δ 9.30 (bs. 2H), 9.10 (bs, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.04 (d, 1 H), 8.00 (d. 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.68 (m. 1H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (d. 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.42 (AB, 2H). 4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (m. 2H), 1.99 (m, 1H), 1.58 (m, 1H). FAB MS. [M+H]*=453.
Elementna analiza, izračunana z 2,5 moloma H20: 050,60 %, H=5,l3 %, N=9,45 %, ugot.: 050,66 %, H=4,28 %, N=9,I3 %. 77 PRIMER 25 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina i 1-13-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-illmetil amid trifluoroacetat A. 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-i3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SVillmetil amid 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamid (0,24 g, 0,55 mmol) raztopimo v 5 ml zmesi 8:1 THF/DMF in ohladimo do 0°C. Dodamo natrijev hidrid (24 mg, 60 % disperzije v mineralnem olju, 0,61 mmol) in raztopino mešamo 15 minut. K zmesi dodamo metil jodid (0,15 g, 1,10 mmol). Odstranimo hladilno kopel in raztopino mešamo pri sobni temepraturi 2 uri. Raztopino vlijemo v lij ločnik in razredčimo s 100 ml EtOAc. Organsko plast speremo z 1 N HC1, nasičenim NaHCOs in nasičenim NaCl, jo nato posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surovi ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 25 % EtOAc/CEECE, da dobimo naslovno spojino (0,23 g, 0,51 mmol), kot trdno snov. 1H NMR (CDCI3,300 MHz) δ 8.45 (s. IH), 7.87 (m, 3H), 7.59 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.44 (AB. 2H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1 H). B. 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometiBbenzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}metil amid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metil amida kot izhodnega materiala. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju I8 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temepraturi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 78 Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.30 (bs. 2H). 9.17 (bs. 2H), 8.43 (d. 1H), 8.06 (d. 1H), 7.99 (d. 1H), 7.81 (dd, IH). 7.70 (m, 1H), 7.58 (m, 3H). 7.46 (d. 1H). 7.30 (dd. 1 H), 4.92 (m, 1H). 4.43 (AB, 2H). 3.90 (s, 3H). 3.17 (m. 2H). 2.67 (s. 3H), 2.00 (m, 1H). 1.79 (m. 1H). FAB MS, [M+H]*=467.
Elementna analiza, izračunana z l,8 mola H20: C=50,91 %, H=5,04 %m, N=9,13 %, ugot.: C=50,92 %, H=4,55 %, N=8,83 %. PRIMER 26 2-Γ (1-(3-( Aminoiminometil)benzin-2-oksopirolidin-3-fSVin-6-metoksinaftalen- 2- sulfonilaminol-N-fenetilacetamid trifluoroacetat A. 2-ΓI l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-in-6-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-ocetna kislina t-butil ester K raztopini 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin- 3- (S)-il]amida, pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 24, del B, (0,33 g, 0,76 mmol) in t-butil bromoacetata (0,15 g, 0,77 mmol) v DMF (6 ml) dodamo K2CO3 (0,21 g, 1,5 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 3 ure. Nato reakcijsko zmes razredčimo z EtOAc in H20. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo s H20 in nasičenim NaCl. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 20 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,42 g, 0,76 mmol) kot belo peno. B. 2-f{l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-in-6-metoksinaftalen-2-sulfonil-aminol-N-ocetna kislina 2-[{ l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-6-metoksinaftalen-2-suIfoniIamino]-N-ocetna kislina t-butil ester raztopimo v 25 ml CH2Cl2/trifluoroocetni kislini (5:1). Po 3 urah raztopino koncentriramo, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 'H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.39 (S, 1H), 7.85 (m, 3H). 7.60 (d. IH). 7.42 (m. 3H), 7.19 (m, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.51 (AB, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.92 (s. 3H) 3.82 (m. 1H), 3.28 (m, 2H). 2.39 (m, 1H), 2.11 (m, 1H). 79 C. 2-1 { l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il!-6-inetoksinaftalen-2-sulfonil-aminol-N-fenetilacetainid K raztopini 2-[( l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-6-metoksinaftaIen-2-sulfonilamino]-N-ocetne kisline (0,41 g, 0,83 mmol) trietilamina (0,28 g, 2,8 mmol) in fenetilamina (0,28 g, 2,8 mmol) v 8 ml DMF dodamo benzotriazol-I-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijev heksafluorofosfat (0,37 g, 0,83 mmol). Raztopino mešamo 16 ur. Nato raztopino razredčimo z EtOAc. Organsko plast speremo z 1 N HC1, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCl. Posušimo jo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 20 % EtOAc/CH2Cl2 , da dobimo naslovno spojino (0,40 g, 0,70 mmol), kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.51 (m, 4H), 7.19 (m; 6H). 4.58 (AB, IH). 4.38 (m. 3H), 3.91 (m, 3H), 3.78 (AB, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.21 (m, 2H). D, 2-Γ( l-13-(Aminoiminometil)benziH-2-oksopirolidin-3-(S)-il-6- metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-fenetilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-1-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il-6-metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-fenetil-acetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSOd,. 300 MHz) 59.30 (bs, 4H). 8.48 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.88 (m. 1H). 7.69 (m, 1H). 7.54 (m, 3H), 7.42 (m. 1H), 7.18 (m. 5H). 4.80 (t. 1H), 4.41 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.18 (m. 4H). 2.62 (m. 2H). 2.01 (m. 2H). FAB MS, [M+Hf=614.
Elementna analiza, izračunana z 2.5 moloma H20: izrač. C=54,90 %, H=4,79 %, N =9,01 %, ugot. C=54,72 %, H=5.31 %, N=9.12 %. 80 PRIMER 27 9. IO-Diokso-8a.9.10.10a-tetrahidroantracen-2-sulfonska kislina {1-13-(aminoiminometil)benzin-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid trifluoroacetat A. Antrakinon-2-sulfonil klorid
Zmes antrakinon-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (5 g, 15,2 mmol) v 6,4 ml fosforjevega oksiklorida in fosforjevega pentaklorida (4,12 g, 19,8 mmol) počasi segrejemo do 60 °C, dokler ne nastane homogena raztopina, nato pa segrevamo pri 120 °C 4 ure. Nastalo zmes ohladimo v ledeni kopeli in počasi ob mešanju dodamo zmes ledu/ledene vode. Zmes razredčimo z vodo in 2-krat ekstrahiramo z CHCI3. Združene organske plasti zaporedoma speremo z nasičeno raztopino NaHCCb in nasičeno raztopino NaCl. Organsko fazo posušimo nad brezvodnim MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo 4,50 g surovega produkta sulfonil klorida, ki ima dovoljšno čistoto za uporabo v naknadnih reakcijah. Ή NMR (CDCI3> 300 MHz) δ 8.99 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.39 (m, 3H), 7.90 (m, 2H). El MS, [Μ] *=306. B. 9,10-Diokso-8a.9.10,10a-tetrahidroantracena-2-sulfonska kislina 11-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SVinamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo antrakinon-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 20 % EtOAc/CH2Cl2 do 40 % EtOAc/Ch^CE, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.82 (d. 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.58 (d. 1H). 7.47 (m, 3H). 6.20 (bs. 1H). 4.50 (AB. 2H), 4.03 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). 81 C. 9,10-Diokso-8a,9,10,10a-tetrahidioantiacen-2-sulfonska kislina ! l-f.3-(aininoiminometinbenzin-2-oksopirolidin-3-(S)-il ίtunid trifluoroacetat 9,10-diokso-8a,9,10,1 Oa-tetrahidroantracen-2-sulfonska kislina [ 1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pri sobni temperaturi pojavi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RJP-HPLC, ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.28 (bs. 2H), 9.05 (bs, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.59 (d. IH). 8.32 (m, 2H), 8.20 (m. 2H). 7.94 (m, 2H). 7.61 (m. 1H), 7.50 (m, 3H), 4.36 (AB, 2H), 4.21 (m, 1H). 3.08 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η] *=503.
Elementna analiza, izračunana z 1,8 mola H2o: 051,78 %, H=4,14 %, N=8,63 %, ugot. C=51,79 %, H=3,82 %, N=8,28 %. PRIMER 28 8-Kloro-7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (1-13-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-(S)-il)amid trifluoroacetat A. 8-Kloro-7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 24,del A, z uporabo 7-hidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (15 g, 60,9 mmol), namesto 6-hidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. Surovo 7-metoksinaftalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol (12,6 g), ki jo dobimo, prav tako kloriramo v prisotnosti prebitka fosforjevega oksiklorida in fosforjevega pentaklorida. Surov produkt (10 g) očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 5 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (1,49 g, 5,12 mmol), kot stransko komponento, kot trdno snov. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.95 (d, IH). 8.01 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 4.09 (s, 3H). El MS, [M]*=290.
Iz gornjega postopka izoliramo kot belo kristalinično trdno snov tudi 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid (3.80 g, 14,8 mmol) kot glavno komponento. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ 8.49 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1H), 3.99 (S, 3H). El MS, [MJ*=256. B, 8-K.loro-7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina n-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo 8-kloro-7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz raztopine 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto-rjavo trdno snov. Ή NMR (CDCIg, 300 MHz) 58.81 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). C. 8-Kloro-7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina I lJ3Jaminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-il) amid trifluoroacetat 8-Kloro-7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (OJ % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziraino, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 83 Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.35 (bs, 2H), 9.30 (bs, 2H), 8.60 (s. 1Hj 8.41 (d, 1H), 8.15 (d. 1H), 8.10 (d. 1H). 7.81 (dd. 1H), 7.76 (d, IH). 7.68 (m. 1H). 7.55 (m, 3H), 4.41 (AB, 2H), 4.21 (m. 1H). 4.08 (s. 3H). 3.10 (m, 2H), 2.00 (m. 1H). 1.60 (m. 1H). FAB MS, [M+H]*=487.
Elementna analiza, izračunana z 1 molom H20: C=48,54 %, H=4,23 %. N=9,06 %, ugot.: C=48,53 %, h=4,08 %, N=8,72 %. PRIMER 29 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-14-faminoiminometil)benzill-2-oksoDirolidin-3-iS Vili amid trifluoroacetat A. Boc-L-AspfHVOBn
Boc-L-Asp-OBn (15 g, 46,4 mmol) raztopimo v 50 ml THF in ohladimo do 0 °C. Raztopino obdelamo z N-metilmorfolinom (4,9 g, 48,7 mmol) in mešamo 5 minut. K raztopini po kapljicah dodamo izobutilkloroformiat (6,3 g, 46,4 mmol). Ko je dodajanje končano, raztopino mešamo 1 minuto, nato pa prefiltriramo skozi blazinico z Celite-a. Zbrano raztopino ohladimo do -10 °C. K raztopini dodamo natrijev borohidrid (2,63 g, 70 mmol), katerega smo predhodno raztopili v 50 ml vode. Ratzopino mešamo 2 minuti. Raztopino vlijemo v lij ločnik in razredčimo z 800 ml EtOAc. Organsko plast speremo z vodo in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgSOj, filtriramo in koncentriramo. Nastali ostanek dodamo k raztopini oksalil klorida (30 ml 2 M raztopine v CI-VCV, 60 mmol) in metil sulfoksida (7,25 g, 92,8 mmol) v 250 ml CbNCV pri -78 °C. Reakcijsko zmes mešamo pri -78 °C 40 minut, nato pa dodamo trietilamin (14 g, 140 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri -78 °C 1 uro in nato mešamo pri sobni temperaturni 30 minut. Raztopino vlijemo v 200 ml raztopine 20 % ocetne kisline/vode. Nastalo zmes vlijemo v lij ločnik in plasti se ločijo. Organsko plast speremo z vodo in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgSOj. filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/lieksani. Produkt, aldehid (12 g, 39 mmol), dobimo kot olje. 84 1H NMR (CIDCI3. 300 MHz) 59.68 (s. 1 H), 7.32 (m, 4H), 5.42 (bs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.62 (m, 2H), 3.05 (ddd, 2H), 1.40 (s. 9H). B. [l-(4-CianobenzilV-2-oksopirolidin-3-(S)-illkarbaminska kislina terc.butil ester K raztopini Boc-L-Asp(H)-OBn (1,82 g, 5,93 mmol), raztopljenega v 30 ml metanola, dodamo p-cianobenzilamin hidroklorid (1 g, 5,93 mmol) in trietilamin (0.66 g, 6,52 mmol). Raztopino mešamo 45 minut. Nato dodamo raztopino natrijevega ciano borohidrida (0,41 g, 6,52 mmol) in cinkovega klorida (0,41 g, 3 mmol) v 6 ml MeOH. Zmes mešamo dodatno 1,5 uro. Nato dodamo 5 ml 0,5 N NaOH in 10 ml vode ter nastalo zmes koncentriramo. Ostanek obdelamo s 40 ml vode in 300 ml EtOAc. Raztopino prefiltriramo skozi blazinico Celite-a, vlijemo v lij ločnik in plasti se ločijo. Organsko plast speremo z 1 N HC1, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgSO.*, filtriramo in koncentriramo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/Ct^CB do 35 % EtOAc/ CH2C12, da dobimo naslovno spojino (0,67 g, 2,12 mmol) kot trdno snov. ’H NMR (CDCI,, 300 MHz) 57.62 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.15 (bs, 1H), 4.53 (AB, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.24 (m, 2H). 2.61 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.46 (s. 9H). C. 4-(3-(SVamino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo kot belo trdno snov iz [l-(4-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]karbaminske kisline terc.butil estra tako, kot je opisano v primeru 23, del C. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 8.65 (bS, 3H). 7.81 (d. 2H). 7.49 (d, 2H). 4.54 (AB. 2H), 4.08 (m, 1H). 3.30 (m. 2H). 2.40 (m. 1H). 2.01 (m, 1H). D. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina fl-(4-cianobenzin-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetiI)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo metoksinaftalen-2-sulfonil 85 klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.36 (S. 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (d. 1H). 7.75 (dd. 1H), 7.60 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 725 (m, 3H). 5.38 (s. 1H), 4.45 (AB. 2H), 3.93 (s. 3H), 3.74 (m, 1H), 3.20 (m. 2H), 2.61 (m. 1H), 2.10 (m, 1H). E. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina I l-r4-(aminoiminometiDbenzill-2-oksopirolidin-3-(SVil lamid trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(4-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ9.22 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H), 8.31 (s. IH), 8.20 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 4.38 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H). 3.03 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.52 (m, 1H). ISP MS, [M+H]*=453.
Elementna analiza, izračunana z 1,2 mola H20: C=51,09 %, H=4,69 %, N=9,53 %. ugot.: C=51,09 %, H=4,35 %, N=9,31 %. PRIMER 30 6.7-Dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-[3-(aminoiminometil)benzin-2-okso-pirolidin-3-(SVil lamid trifluoroacetat A. 6.7-Dimetoksinaftalen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 24, del A, z uporabo 6,7-dihidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli hemihidrata namesto 6- 86 hidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. Zmes surovega produkta očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/lieksani do 30 % EtOAc/heksani. da dobimo naslovno spojino kot glavno komponento. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) 5 8.45 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 720 (s. 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 (s, 3H). El MS. [M]*=286. B. 6.7-Dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(S)-iHamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidm-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, z uporabo 6,7-dimetoksinaftalen.-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v 50 %EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto-rjavo trdno snov. 1H NMR (CDCI,. 300 MHz) δ 8.31 (d, 1H), 7.81 im, 2H). 7.59 (m. 1H). 7.45 (m. 3H), 7.20 (d. 2H), 5.39 (d. IH), 4.48 (AB. 2H), 4.07 (s. 3H). 4.06 (s. 3H), 3.75 (m, 1H), 3.20 (m. 2H), 2.60 (m. 1H). 2.10 (m, 1H). C. 6.7-Dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina i l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-( S )-il) amid trifluoroacetat 6,7-Dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji pri gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.29 (bs, 2H). 9.12 (bs. 2H). 8.28 (d, 1H). 8.09 (d. 1H), 7.90 (d, 1H). 7.67 (m, 2H), 7.52 (m. 4H). 7.40 (s, 1H). 4.40 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.53 (m, 1H). ISP MS, [Μ+ΗΓ=483. 87
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mola H:0: 049,72 %, H=4,89 %, N=8,92 %. ugot.: 049,72 %, H=4,41 %. N=8,68 %. PRIMER 31
Nafto(2.3-d)-(1.3)-dioksol-6-sulfonska kislina j l-f3-(aminoiminometil)benzil1- 2- oksopirolidin-3-('S)-illamid trifluoroacetat A. Nafto(2,3-d)-n.3)dioksol-6-sulfonil klorid K raztopini 6,7-dihidroksinaftalen-2-sulfonske kisline natrijeve soli (5 g, 18,4 mmol) v 40 ml DMF dodamo pri sobni temperaturi cezijev fluorid (14 g, 92,1 mmol). Dodamo dibromometan (2,29 ml 20,3 mmol) in nastalo zmes segrevamo pri 120 °C 3 ure ter nato pustimo, da se ohladi do sobne temperature. Po mešanju preko noči nastane oborina. Dodamo zmes ledu in vode in nastalo zmes razredčimo z acetonom (100 ml). Surovo zmes koncentriramo v vakuumu in 2-krat ponovimo azeotrop z acetonom, da odstranimo ves DMF. Surov ostanek mešamo v acetonu, da nastane suspenzija in trdno snov odfiltriramo ter posušimo. Surovo trdno snov raztopimo v 40 ml raztopine 1 N NaOH ter dodamo 95 % EtOH (-100 ml), da ne nastane oborina, trdno snov odfiltriramo ter posušimo, da dobimo 1,49 g surove nafto(2,3-d)-(l,3)-dioksol-6-sulfonske kisline, natrijeve soli. Surovo sulfonsko kislino, natrijevo sol (1,49 g, 5,27 mmol) kloriramo v prisotnosti prebitnega fosforjevega oksiklorida in fosforjevega pentaklorida, kot je opisano v primeru 24, del A, da dobimo surovo naslovno spojino. Ta produkt ima dovoljšno čistoto za uporabo v naknadnih reakcijah. 1H NMR {CDCI„ 300 MHz) 5 8.37 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, IH), 6.16 (S. 2H). B. Nafto(2.3-d)-(1.3)dioksol-6-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-.oksopirolidin- 3- (S)-il)amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopiiolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo nafto(2.3-d)-(l,3)dioksol-6- 88 sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz CHiCV, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto-rjavo trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.30 (s, 1H). 8.14 (d, 1H). 7.89 (d, IH), 7.72 (m. IH), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.45 (S, 1H), 6.20 (S, 2H), 4.40 (AB, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.57 (m, 1H). C. Nafto-(2.3-dV(T.3)dioksol-6-sulfonska kislina {l-r3-(aminoiminometinbenzill-2-oksopirolidin-3-(S Vil) amid trifluoroacetat
Nafto-(2,3-d)-( 1,3)dioksol-6-sulfonska kislina [ 1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24. del C. Imidatni intermediat nastane v obdobju 18 ur pri sobni temperaturi. Tvorba amidina se pojavi v obdobju 18 ur pri sobni temperaturi. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta lioftliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.10 (bs. 2H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (d. 1H), 7.70 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.41 (AB. 2H), 4.12 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.99 (m. 1H), 1.56 (m. 1H). ISP MS.
[Μ+Η]·=467.
Elementna analiza, izračunana z 1,8 molom H2O: C=49,02 %, H=4,37 %, N=9,15 %; ugot. C=49,04 %, H=3,98 %, N=8,85 %. PRIMER 32 7-Benziloksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometinbenzil1-2-oksopiiOlidin-3-(S Vil lamid trifluoroacetat A. 7-Benziloksinaftalen-2-sulfonil klorid 60 %-no disperzijo natrijevega hidrida (0,37 g, 9,22 mmol) v mineralnem olju 2-krat speremo s heksani in suspendiramo v 40 ml DMF. Tej zmesi počasi, skozi dodajalni 89 lijak, pri sobni temperaturi dodamo 7-hidroksinaftaIen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol (1,25 g, 5,08 mmol) v 25 ml DMF. Reakcijsko zmes mešamo 2 uri, pri čemer opazimo blago sproščanje mehurčkov (sproščanje H2). Zmes obdelamo z benzil bromidom (1,5 ml, 12,6 mmol) in mešamo 18 ur pri sobni temperaturi. Dodamo led, da razgradimo prebiten NaH in nastalo zmes koncentriramo v vakuumu. Ostanek suspendiramo v acetonu in 2-krat koncentriramo v vakuumu ter nato posušimo pod visokim vakuumom. Trdno snov suspendiramo v acetonu, filtriramo in posušimo, da dobimo surovo 7-benziloksinafitalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol kot sivkasto-rjavo trdno snov. Zmes sulfonske kisline, natrijeve soli (2,47 g) v 8 ml tionil klorida segrevamo pri 80 °C 4 ure. Dodamo kapljico DMF, pri čemer se burno sproščajo mehurčki in zmes segrevamo še dodatnih 30 minut. Zmes pustimo, da se ohladi do sobne temperature in jo koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo v EtOAc in zaporedoma speremo z vodo (2x) in nasičeno NaHC03 ter nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad brezvodnim MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino kot sivkasto rjavp trdno snov (1,26 g, 3,78 mmol). Surov produkt ima dovoljšno čistoto za uporabo v naknadnih reakcijah. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) 5 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 5.28 (s, 2H). B, 7-Benziloksinaftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)amid-2-oksoDirolidin-3-(S)-il lamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, z uporabo 7-benziloksinaftalen-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 20 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 7.86 (d. 1H), 7.77 (m, 2H), 7.52 (m, 1H). 7.40 (m, 9H), 7.30 (d, IH), 5.72 (s, IH), 5.16 (s, 2H), 4.40 (s. 2H), 3.80 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.02 (m, 1H). 90 C. 7-Benziloksikaftalen-2-sulfonska kislina ! l-[3-(aminoiminoinetil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-il lamid trifluoroacetat
Plin vodikov sulfid prepihavamo 5 minut skozi raztopino 7-benziloksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,32 g, 0.63 mmol) v 10 ml zmesi 10:1 piridin/trietilamin. Po mešanju svetlo zelene raztopine 18 ur reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo v acetonu in koncentriramo, da dobimo surov tioamid. K raztopini tioamida v 20 ml acetona dodamo metiljodid (2 ml, 32 mmol). Nastalo zmes segrevamo pri refluksu 2 uri, pustimo, da se ohladi do sobne temperature in jo koncentriramo v vakuumu, da zagotovimo surov tioimidat hidrojodid. K raztopini tioimidat hidrojodida v 20 ml MeOH dodamo amonijev acetat (0,24 g, 3,17 mmol). Nastalo zmes segrevamo pri refluksu 3 ure, pustimo, da se ohladi do sobne temperature in mešamo preko noči. Nastalo zmes koncentriramo v vakuumu, da zagotovimo surovo amidinsko sol. Surov produkt očistimo z RP-HPLC, ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino (0,05 g, 0,08 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.03 (bs, 2H), 8.35 (s, IH). 8.21 (d, IH). 8.01 (d, IH). 7.95 (d, 1H). 7.71 (dd. 1H), 7.65 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.40 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.41 (AB, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.59 (m, 1H). ISP MS, [Μ+ΗΓ=529. PRIMER 33 7-Hidroksinaftalen-2-sulfonska kislina l l-f3-(aminoiminometil)benzin-2-oksopirolidin-3-(S)-iHamid trifluoroacetat 7-Benziloksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamid pretvorimo v naslovno spojino tako kot je opisano v primeru 24. del C. lmidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pri sobni temperaturi pojavi v obdobju 42 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0, l % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0, l % 91 TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo. da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.08 (bs, 2H), 8.26 (s, IH), 8.19 (d. 1H), 7.95 (d. 1H), 7.89 (d. 1H). 7.65 (m. 2H). 7.54 (m, 3H), 7.30 (d. 1H), 7.25 (dd. 1 H), 4.44 (AB, 2H), 4.15 (m, 1H). 3.10 (m. 2H). 2.00 (m, 1H), 1.59 (m, 1H). FAB MS. [Μ+Η] =439.
Elementna analizra, izračunana z 2,6 moloma H20: C=48,13 %, H=4,74 %, N-9,35 %; ugot: C=48,14 %, H=4,08 %, N=9,32 %. PRIMER 34 6-Hidroksinaftalen-2-sulfonska kislina i 143-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-fSVillamid trifluoroacetat A. 6-benziloksinaftalen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 32, del A, z uporabo 6-hidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli namesto 7-hidroksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. Dobljeno surovo 6-benziloksinaftalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol prav tako kloriramo s prebitnim tionilkloridom in 3 kapljicami DMF. Surov produkt trituriramo iz 50 % EtOAc/heksanu, da dobimo naslovno spojino, ki ima dovoljšnjo čistoto za uporabo v nadaljnjih reakcijah. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.50 (d, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.30 (d. 1 H). 5.22 (s. 2H). B. 6-Benziloksinaftalen-2-sulfonska kislina f l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B. z uporabo 6-benziloksinaftalen-2-sulfonil klorida namesto 6-inetoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 25 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.39 (s, 1H). 7.88 (d, 1H)t 7.84 (m, 2H), 7.58 (m, 1H). 7.42 (m, 8H), 7.35 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H). 5.52 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.43 (s, 2H). 3.75 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H). 2.08 (m, 1H). C. 6-Hidroksinaftalen-2-sulfonska kislina I l-f3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-(SViHamid trifluoroacetat 6-Benziloksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pri sobni temperaturi pojavi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.33 (bs, 2H), 9.29 (bs, 2H), 8.33 (d. 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H). 7.69 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 4.41 (AB, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.57 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*e439.
Elementna analiza, izračunana za 2,2 moloma H?0: C=48,64 %, H=4,67 %, N=9,45 %; ugot.: C=48,63 %, H=4,14 %, N=9,52 %. PRIMER 35 5-Kloro-3-metilbenzorbltiofen-2-sulfonska kislina {H3-(aminoiminometil)-benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid trifluoroacetat A, 5-KloiO-3-metilbenzorbltiofen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iliamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, z uporabo 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt trituriramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino, kot belo trdno snov Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.82 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (m. 1H), 7.45 (m, 4H), 5.59 (bs. 1 H). 4.50 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.75 (s. 3H), 2.65 (m, 1 H), 2.11 (m, 1H). B, 5-Kloro-3-metilbenzoib1tiofen-2-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometiiy benzill-2-oksopirolidin-3-(SVil)amid trifluoroacetat 5-Kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane v pri sobni temperaturi obdobju 20 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temepraturi v obdobju 22 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 9.32 (bs, 2H), 9.21 (bs, 2H), 8.76 (d, 1H), 8.09 (d. 1H), 8.04 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 4.41 (AB, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.09 (m. IH), 1.67 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=477.
Elementna analiza, izračunana z 1,7 mola H20: C=44,37 %, H=4,13 %, N=9,00 %; ugot.: C=44,37 %, H=4,03 %, N=8,66 %. PRIMER 36 5-Kloro-3-metilbenzo[bltiofen--2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-illmetil amid trifluoroacetat A. 5-Kloro-3-metilbenzofbltiofen-2-sulfonska kislina f l-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(S)-inmeti1 amid 94
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25. del A. z uporabo 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin.-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 % EtOAc/CH2Cl2 do 10 % EtOAc/CH2Cl2. da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) 6 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 4.92 (m, 1 H), 4.43 (AB, 2H), 323 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). B. 5-kloro-3-metilbenzoib1tiofen-2-sulfonska kislina (l-D-fammoiminometil)-benzin-2-oksopirolidin-3-('SVil)metil amid trifluoroacetat 5-Kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metil amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 24 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temperaturi v obdobju 3 dni. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.31 (bs, 2H), 9.19 (bs, 2H), 8.11 (d, 1H), B.08 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 4.42 (AB, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η]*=491.
Elementna analiza, izračuna z 0,9 mola H20: C=46,43 %, H=4,18 %, N=9.02 %, ugot.: 046.42 %, H=4,06 %, N=8,90 %. PRIMER 37 7-Metilnaftalen-2-sulfonska kislina ! l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S’)-iHamid trifluoroacetat A. 2-metoksi-7-trifluorometansulfonilnaftalen 95 K raztopini 7-metoksi-2-naftola (5 g, 28,7 mmol) v 150 ml CH2Cl· pri 0 °C dodamo trietilamin (5,95 g, 58,8 mmol), anhidrid trifluorometansulfonske kisline (10,1 g, 35,6 mmol) in 4-dimetilaminopiridin (0,36 g, 2.94 mmol). Rjavo raztopino mešamo 1 uro pri 0 °C, nato pa koncentriramo v vakuumu, da odstranimo večino CH^Ck Ostanek razredčimo z EtOAc in speremo z l N vodnim HC1, vodo, 10 % raztopino Na2CO;? in nasičeno raztopino NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da zagotovimo surov material, katerega očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 % EtOAc/heksani do 10 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (8,44 g, 27,5 mmol) kot olje. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) 57.90 (d. 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (d. 1H). 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 3.95 (s, 3H). B. 2-Metoksi-7-metilnaftalen 2-Metoksi-7-trifluorometansulfonilnaftalen (10 g, 32,6 mmol) raztopimo v 300 ml DMF in obdelamo z litijevim kloridom (7,20 g, 170 mmol) in tetrametilkositrom (12,4 g, 69,3 mmol). Dodamo bis-(trifenilfosfm)paladijev (II) klorid (1,44 g, 2 mmol) in nastalo heterogeno zmes segrevamo pri 80 °C 18 ur. Reakcijsko zmes ohladimo do sobne temperature, jo filtriramo preko blazinice Celite-a in speremo z EtOAc. Filtrat speremo z vodo in plasti se ločijo. Vodno plast ekstrahiramo 2-krat z EtOAc in združene organske plasti speremo z vodo ter nasičeno raztopino NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo surov material, katerega očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 % EtOAc/heksani do 5 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (5,34 g, 31 mmol) kot trdno snov. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) 5 7.69 (m, 2H), 7.52 (s, 1H). 7.19 (d, 1H), 7.10 (m, 2H). 3.93 (s. 3H), 2.50 (s, 3H). C. 7-Metil-2-naftol
Suspenzijo 2-metoksi-7-metilnaftalena (5,30 g, 30,8 mmol) v 90 ml 48 % vodnega HBr segrevamo pri refluksu 2 uri. Nastalo zmes pustimo, da se ohladi do sobne temperature, jo razredčimo z vodo in delno nevtraliziramo z nasičeno raztopino 96
NaHCOv Vodno zmes 2-krat ekstrahiramo z EtOAc in združene organske plasti speremo z vodo, nasičeno raztopino NaHCOi in nasičeno raztopino NaCl. Organsko fazo posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da zagotovimo surov material, katerega očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 5 % EtOAc/heksani do 20 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (3,05 g, 19,3 mmol) kot trdno snov. ’H NMR (CDCI,. 300 MHz) 57.69 (m. 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (m. 1H). 7.03 (m, 2H), 5.01 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H). D. 7-metil-2-trifluorometansulfonilnaftalen 7-Metil-2-naftol (3,05 g, 19,3 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 37, del A. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 % EtOAc/heksani do 10 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (4,74 g, 16,3 mmol) kot olje. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) S 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 2.59 (s, 3H). E. 7-Metil-2-trimetilstanilnaftalen 7-Metil-2-trifluorometansulfonilnaftalen (1,50 g, 5,17 mmol) raztopimo v 30 ml p-dioksana in obdelamo z litijevim kloridom (0,66 g, 15,5 mmol) in heksametil-dikositrom (1,86 g, 5,68 mmol). Dodamo bis-(trifenilfosfin)pladijev (II) klorid (0,30 g, 0,26 mmol) in nastalo heterogeno zmes segrevamo pri refluksu 1 uro. Reakcijsko zmes ohladimo do sobne temperature, jo razredčimo z 10 %-no raztopino NH4OH in CHiCh in mešamo 45 minut. Plasti se ločijo in vodno plast 2-krat ekstrahiramo z CH2C12. Združene organske plasti speremo z nasičeno raztopino NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo surov material, katerega očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 % EtOAc/heksani do 5 % EtOAc/heksani. da dobimo naslovno spojino (0,60 g, 1,97 mmol) kot olje. Ή NMR (CDCI,. 300 MHz) 5 7.90 (S. 1H). 7.75 (d. 1H). 7.70 (d. 1H). 7.60 (s. 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (d. 1H). 2.54 (s. 3H), 0.34 (m, 9H). 97 E. 7-Metilnaftalen-2-sulfonil klorid K raztopini 7-metil-2-trimetilstannilnaftalena (0,60 g, 1,97 mmol) v 13 ml THF pri -78 °C dodamo n-butillitij (1,40 ml 1,6 M raztopine v heksanih 2,24 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 5 minut pri -78 °C, nato pa segrejemo do 0 °C v obdobju 30 minut. Zmes ponovno ohladimo do -78 °C in raztopino prenesemo preko cevke v bučko, ki vsebuje 10 ml kondenziranega SO2 (g) v 20 ml THF pri -78 °C. Raztopino mešamo pri -78 °C 10 minut in nato pri sobni temperaturi 2 uri. Nato reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu, jo trituriramo z Et2<D in filtriramo. Trdno snov suspendiramo v 8 ml heksanov, ohladimo do 0 °C in obdelamo s sulfurilkloridom (1,70 ml 1 M raztopine v CH2CI2, 1,70 mmol). Nastalo raztopino mešamo 15 minut in nato koncentriramo. Surov ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/heksani do 20 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (0,23 g, 0,96 mmol) kot trdno snov. 1H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 dd, 1H), 7.89 (d, 1 H). 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.58 (S, 3H). G. 7-Metilnaftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzin-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo 7-metilnaftalen-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) h 8.41 (s, 1H), 7.96 (S. 1H), 7.81 (m, 2H), 7.76 (s, IH), 7.58 (m, IH), 7.46 (m, 4H), 5.50 (bs, 1H>, 4.47 (s, 2H), 3.79 (m, 1H). 3.20 (m. 2H), 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.10 (m, 1H). 98 H, 7-Metilnaftalen-2-sulfonska kislina i l-i3-(aminoiminometil)benzill- 2- oksoDirolidin-3-(S)-iHamid trifluoroacetat 7-Metilnaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pri sobni temperaturi pojavi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.32 (bs. 2H), 9.28 (bs. 2H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, IH), 8.05 (d, 1 H). 7.93 (d. 1H). 7.88 (s, IH), 7.79 (dd. 1H). 7.65 (m, 1H). 7.52 (m. 4H), 4.41 (AB, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.49 (s. 3H), 1.97 (m, 1H), I. 56 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=437.
Elementna analiza izračunana z 1,7 mola H20: C=51,7 %, H=4,92 %, N=9,65 %; ugot.: C=51,70 %, H=4,66 %, N=9,41 %. PRIMER 38 7-Etilnaftalen-2-sulfonska kislina (l-r3-(aminoimmometil)benzill-2-oksoDirolidin- 3- (S)-il)amid trifluoroacetat A. 2-Metoksi-7-trimetilstanilnaftalen
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 37, del E, z uporabo 2-metoksi-7-trifluorometansulfonilnaftalena namesto 7-metil-2-trifluorometansulfonil-naftalena. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 °o EtOAc/heksani do 5 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot olje. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) 5 7.89 (s, 1H), 7.70 (m, 2H). 7.43 (d, 1H), 7.35 (s. 1H). 7.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 0.39 (m, 9H). 99 B. 2-Metoksi-7-etilnaftalen K. raztopini 2-metoksi-7-trimetilstanilnaftalena (1,61 g, 3,60 mmol) v 24 ml THF pri -78 °C dodamo n-butillitij (2,80 ml 1,6 M raztopine v heksanih, 4,48 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 5 minut pri -78 °C, nato pa jo segrejemo na 0 °C v obdobju 30 minut. Zmes ponovno ohladimo do -78 °C in dodamo bromoetan (1,46 g, 13,4 mmol). Raztopino mešamo pri -78 °C 10 minut in nato pri sobni temperaturi 4 ure. Nato reakcijsko zmes pogasimo z nasičeno raztopino NH.»CI, razredčimo z EtOAc in plasti se ločijo. Organsko plast speremo z 1 N vodnim HC1, vodo, nasičeno raztopino NaHC03 in nasičeno raztopino NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da zagotovimo surov produkt, katerega očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 % EtOAc/heksani do 5 % EtOAc/heksani, da dobimo zmes 3,5:1 (0,56 g, 3,01 mmol) naslovne spojine kot glavne komponente in 2-metoksinaftalena kot stranske komponente. 1H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 7.72 (m. 2H), 7.54 (s, IH). 7.32 ($, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.80 (q. 2H). 1.31 (t, 3H). C. 7-Etilnaftalen-2-sulfonil klorid
Zmes 7-etil-2-naftola in naftola pripravimo tako, kot je opisano v primeru 37, del C z uporabo zmesi 3,5:1 2-metoksi-7-etilnaftalena in 2-metoksinaftalena namesto 2-metoksi-7-metilnaftalena. Surov demetiliran produkt delno očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 5 % EtOAc/heksani do 20 % EtOAc/heksani. Zmes 7-etil-2-naftola pretvorimo do 7-etil-2-trifluorometansulfonilnaftalena tako, kot je opisano v primeru 37, del A. Surov triflatiran material delno očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 % EtOAc/heksani do 5 % EtOAc/heksani. Nato surov 7-etil-2-trifluorometansulfonilnaftalen pretvorimo v 7-etil-2-trimetilstanilnaftalen tako, kot je opisano v primeru 37, del E. Staniliran produkt delno očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 2 % EtOAc/heksani do 5 % EtOAc/heksani. 7-etil-2-trimetilstanilnaftalen pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 37, del F, z uporabo 7-etil-2-trimetilstanilnaftalena namesto 7-metil-2-trimetilstanilnaftalena 100 in Et20 namesto THF. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 5 % EtOAc/heksani do 10 % EtOAc/heksani. da dobimo naslovno spojino kot olje. Ή NMR (CDCl,. 300 MHz) 5 8.54 (s. 1H). 8.01 (d, 1H). 7.90 (m, 1H). 7.87 (s. 1 H). 7.81 (s, 1 H). 7.61 (d, 1 H), 2.88 (q, 2H), 1.35 (t. 3H). D. 7-Etilnaftalen-2-sulfonska kislina f l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino~2-oksopirolidin-1 -ilmetil)benzomtril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo 7-etilnaftalen-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz 50 % EtOAc/heksanov, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCl,, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (m, 2H). 7.75 (s, 1 H). 7.55 (m, 2H). 7.45 (m. 3H). 5.42 (s, 1H). 4.46 (AB, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.85 (q. 2H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m. 1H), 1.39 (t, 3H). E. 7-Etilnaftalen-2-sulfonska kislina i l-f3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid trifluoroacetat 7-Etilnaftalen-2-sulfonska kislina [ 1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane v obdobju 18 ur pri sobni temperaturi. Tvorba amidina se pojavi v obdobju 3 dni pri sobni temperaturi. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.30 (bs. 2H). 9.20 (bs, 2H), 8.40 (s. IH), 8.25 (d, 1H), 8.07 (d. 1H), 7.97 (d, 1H). 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd. 1H). 7.68 (m. 1H). 7.55 (m, 4H), 4.43 (AB, 2H). 4.16 (m, IH). 3.10 (m, 2H), 2.80 (q, 2H), 1.97 (m. 1H), 1.59 (m, 1H), 1.30 (t, 3H). FAB MS, [M+H]**451.
Elementna analiza, izračunana z 1,6 mola H20: C=52,67 %, H=5,13 %, N=9.45 %: ugot.: C=52,65 %, H=4,60 %, N=9,I7 %. ΙΟΙ PRIMER 39 5-Kloro-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislina I l-i3-(aminoiminometinbenzil1-2 oksopiiOlidin-3-(S)-il [amid bistrifluoroacetat A. N-Cbz-5-kloro-6-aminonaftalen-2-sulfonil klorid K suspenziji 6-aminonaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (3 g, 12,2 mmol) v 70 ml vode dodamo pri sobni temperaturi trden NaOH (1,01 g, 25 mmol). Zmes mešamo 1 uro in nato dodamo benzil kloroformiat (3,43 ml, 24 mmol). Nastalo zmes mešamo 16 ur. Surov produkt obdelamo tako kot v primeru 24, del A, da dobimo 4,70 g surove N-CBz-6-aminonaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. Zmes sulfonske kisline, natrijeve soli (2,3 g, 6,10 mmol) v 15 ml tienil klorida segrevamo pri 80 °C 5 ur. Pustimo, da se zmes ohladi do sobne temeprature in koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo z EtOAc in zaporedoma speremo z vodo (2x), nasičeno raztopino NaHC03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad brezvodnim MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo trdno snov. Surov produkt trituriramo iz 50 % EtOAc/heksanov, da dobimo naslovno spojino (0,50 g, 1,33 mmol) kot sivkasto-rjavo trdno snov. Ή NMR (CDCl* 300 MHz) δ 8.75 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.39 (d, 1H). 8.09 (dd, IH). 8.00 (d, 1H), 7.68 (d, IH). 7.46 (m, 5H), 5.30 (s, 2H). B. N-CBz-5-kloro-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako, kot v primeru 24, del B, z uporabo N-CBz-5-kloro-6-aminonaftalen-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo z uporabo gradienta 10 % EtOAc/CH2Cl: do 25 % EtOAc/CH^CE, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.49 (d, 1H). 8.41 (s. 1H), 8.15 (d. 1H), 7.99 (d. 1H), 7.80 (d. 1H), 7.60 (s, 1H). 7.45 (m, 9H), 6.30 (d, 1H). 5.29 (s. 2H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (m. 1H). 3.20 (m. 2H), 2.55 (m. IH). 2.06 (m. 1H). 102 C. 5-Kloro-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislina i l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-ilI amid bistrifluoroacetat N-CBz-5-kloro-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 3 dni. Tvorba amidina se pri sobni temperaturi pojavi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H,0 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. H NMR (DMSO-d,. 300 MHz) 8 9.28 (bs, 2H), 9.10 (b$, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 4.40 (AB, 2H). 4.10 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.52 (m, 1H). FAB MS ’ [M+H]*s472. PRIMER 40 7-Metilaminonaftalen-2-sulfonska kislina (1 -Γ3-(aminoiminometiDbenzill-2-oksopirolidin-3-(,S)-inamid bistrifluoroacetat A. N-Cbz-7-metilaminonaftalen-2-sulfonil klorid N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol pripravimo tako kot je opisano v primeru 39, del A, z uporabo 7-aminonaftaIen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (3 g, 12,2 mmol) namesto 6-aminonaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. 60% disperzijo natrijevega hidrida (0,21 g, 5,27 mmol) v mineralnem olju speremo 2-krat s heksani, suspendiramo v 20 ml DMF in nastalo suspenzijo ohladimo do 0 °C. K tej zmesi dodamo surovo N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol (1 g. 2,64 mmol) v 15 ml DMF. Reakcijsko zmes mešamo 10 minut pri 0 °C in nato obdelamo z metil jodidom (0,49 ml, 7,92 mmol). Nastalo zmes ob mešanju preko noči pustimo, da se segreje do sobne temperature. Reakcijsko zmes obdelamo skladno s 103 podobnim postopkom, uporabljenim v primeru 32, del A, da dobimo surovo N-Cbz-7-metilaminonaftalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol (0,88 g) kot sivkasto-rjavo trdno snov. Zmes sulfonske kisline, natrijeve soli (0,88 g, 2.23 mmol) kloriniramo , kot je opisano v primeru 32, del A. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (0,38 g, 0,97 mmol) kot sivkasto-rjavo trdno snov. 1H NMR (CDCLj, 300 MHz) δ 8.55 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d. IH), 7.38 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). B. N-Cbz-7-metilaminonaftalen-2-sulfonska kislina fl-i3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-fSl-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo N-Cbz-7-metilaminonaftalen-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo z uporabo gradienta 10 % EtOAc/CHiCN do 25 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. 'H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.41 (s. IH). 7.97 (d, IH). 7.87 (m, 2H), 7.80 (s, 1H). 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 5.53 (bs. 1H), 5.21 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). C. 7-Metilaminonaftalen-2-sulfonska kislina f l-r3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-(S)-il)amid bistrifluoroacetat N-Cbz-7-metilaminonaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Iinidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 48 ur. Tvorba amidina se pri sobni temperaturi pojavi v obdobju 3 dni. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu I0 % CH^CN/HiO (0,1 % TFA) do 60 % CH?CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 104 Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.28 (bs. 2H), 9.08 (bs. 2H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d. 1H), 7.80 (d. 1H), 7.70 (d. 1H), 7.68 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.08 (dd, IH). 6.80 (d. 1H), 4.42 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H). 3.05 (m. 2H). 2.77 (s. 3H), 1.93 (m, 1H), 1.51 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=452.
Elementna analiza izračunana z 0,9 mola H20: C=46,64 %. H=4,l7 %, N= 10,07 %; ugot.: C=46,63 %, H=4,I0 %, N=10,13 %. PRIMER 41 2-Metil-1.2.3.4-tetrahidroizokinolin-7-sulfonska kislina (l-r3-(aminoimino metil )benzin-2-oksopirolidin-3-( SVil) amid bistrifluoroacetat A. 2-trifluorometilacetamid-1.2.3.4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo skladno s postopkom opisanim v J. Med. Chem. 23. 837 (1980), ki je tu vključen za referenco. Dobljen surov ostanek trituriramo z Et20, da dobimo produkt, ki ima dovoljšno čistoto za uporabo v nadaljnjih reakcijah. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 7.90 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.10 (m, 2H). B. 2-Trifluorometilacetamid-1.2.3.4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina Γ1 -(3 -ci anobenzilV2-oksot?irolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo 2-trifluorometilacetamid-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo z uporabo gradienta 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 25 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 7.79 (m, 2H), 7.63 (m, 1H). 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.90 (AB, 2H), 4.49 (AB, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.25 (dd. 2H), 3.05 (m, 2H), 2.60 (m. 1H). 2.10 (m, 1H). 105 C. 1.2.3.4-Tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina f l-(3-cianobenzilV2-oksopiiOlidin-3-(S)-il1amid K raztopini 2-trifluorometilacetamid-I,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,50 g, 0,99 mmol) v 6 ml EtOH dodamo raztopino natrijevega karbonata (0,56 g, 5,27 mmol) v 6 ml H2O. Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 5 ur. Nato raztopino koncentriramo v vakuumu, razredčimo s CH2CI2 in speremo s H20 ter nasičeno raztopino NaCl. Organsko fazo posušimo nad brezvodnim MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (0,29 g, 0,71 mmol) kot sivkasto-rjavo trdno snov. 1H NMR (CDCI* 300 MHz) δ 7.68 (d. 1H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (m. 3H). 7.28 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (s, 2H). 3.75 (m, 1H), 3.20 (m, 4H). 2.90 (m. 2H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). D. 2-Metil-1.2.3.4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina (l-r3-faminoiminometil)-benzin-2-oksopirolidin-3-(SVil) amid bistrifluoroacetat " K raztopini l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,29 g, 0,71 mmol) v 10 ml CH2CI2 dodamo 0,27 ml 37 % vodnega formaldehida. Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Nato dodamo natrijev triacetoksi borohidrid (0,05 g, 0,22 mmol) in nastalo zmes mešamo 18 ur. Reakcijsko zmes razredčimo s CH2CI2 in speremo z nasičeno raztopino NaHCCV- Organsko fazo posušimo nad brezvodnim MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo 2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina [1-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,16 g, 0,71 mmol) kot trdno snov. Surov metiliran material nato pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi po segrevanju pri refluksu 2 uri. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH.,CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo. da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 106 Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.34 (bs, 2H), 9.31 (bs. 2H), 8.26 (d, 1H), 7.75 (m. 3H), 7.57 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 4.60 (s. 1H). 4.45 (s. 2H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.95 (s, 3H). 2.10 (m, 1H), 1.62 vm, IH). FAB MS, [M+H]*=442.
Elementna analiza, izračunana z 2,2 moloma Η?0: C=44,03 %, H=4,75 %, N=9,87 %; ugot.: C=44,03 %, H=4,28 %, N=9,96 %. PRIMER 42 1.2.3.4-Tetrahidroizokinolin-7-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-S-rSVinmetil amid dihidroklorid A. 1.2.3.4-Tetrahidroizokinolin-7-sulfonska kislina ri-n-cianobenzil)^-oksopirolidin-S-fSl-illmetil amid 2-Trifluorometilacetamid-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-7-sulfonska kislina [l-(3-ciano-benzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metil amid pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 2-trifluorometilacetamid-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala. Surov material očistimo s kolonsko kromatografijo v 25 % EtOAc CH2CI?, da dobimo metiliran produkt kot trdno snov. Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 41, del C, z uporabo 2-trifluorometilacetamid-1,.2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metil amida kot izhodnega materiala. Surov produkt trituriramo iz 50 % EtOAc/CI^Ch, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. 1H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 7.71 (dd, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.25 (s, IH). 4.90 (m, 1H), 4.47 (AB, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.79 (S, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). 107 B. 1.2.3.4-Tetrahidroizokinolin-7-sulfonska kislina {l-f3-(aminoiminoinetil)benzin- 2- oksopirolidin-3-(S)-i1! metil amid dihidroklorid l,2,3,4-Tetrahidro-izokinolin-7-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljmetil amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane v pri sobni temperaturi obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi po segrevanju pri refluksu v 1,5 ure. Surov produkt očistimo z RF-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 do 60 % CH3CN/H20 in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.69 (bs, 2H), 9.46 (bs. 2H), 9.20 (bs, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.44 (d, IH). 4.89 (m, 1H), 4.44 (AB, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.03 (m. 1H), 1.80 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=442. PRIMER 43 7-Metoksinafitalen-2-sulfonska kislina (l-[3-iaminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-in-(4-nitrobenzil)amid trifluoroacetat A. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina f l-G-cianobenziP-2-oksopirolidin- 3- (S)-inamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI,. 300 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 7.91 (d, IH). 7.81 (d. 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.30 (dd. 1H), 7.25 (m, IH). 5.39 (d, 1H), 4.45 (AB, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). B. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina N-(3-cianobenzin-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(4-nitrobenzil)amid 108
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A z uporabo 7-metoksinaftalen-2-suIfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala in p-nitrobenzilbromida namesto metil jodida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. 'H NMR (CDCL,, 300 MHz) 5 8.31 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d. 1H), 7.81 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (m, IH), 7.19 (d, IH), 4.65 (AB, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (AB, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.41 (m, 1 H), 1.99 (m, 1H). C. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-I3-(aminoiminometiObenzil1-2-oksoDirolidin-3-ί S Vil H 4-nitrobenziPamid trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(4-nitrobenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi po segrevanju pri refluksu 1 uro. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot amorfno belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.25 (bs, 2H), 8.38 (S, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d. 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (m. 3H), 7.55 (m. 4H), 7.34 (dd, 1H), 4.94 (m, IH), 4.50 (AB, 2H), 4.36 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.07 (m. 1H), 2.15 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=588.
Elementna analiza izračunana z 1,2 mola H20: C=53,14 %, H=4,52 %, N=9,68 %: ugot.: 053,14 %, H=4,24 %, N=9,42 %. PRIMER 44 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina I l-I3-(aminoiminometinbenzill-2-oksopiiOlidin-3-(SVilM4-aminobenzil)amid bistrifiuoroacetat 109 K raztopini 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aininoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-(4-nitrobenzil)amida (0,23 g, 0,33 mmol) v 10 ml MeOH dodamo katalitsko količino 10 % paladija na aktiviranem oglju. Heterogeno zmes hidrogeniramo pri sobni temperaturi pod atmosfero H? 18 ur. Surovo zmes razredčimo z MeOH, filtriramo preko blazinice Celite-a, speremo z MeOH (2x10 ml) in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH,CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino (0,11 g, 0,14 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.29 (bs, 2H), 9.06 (bs, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, IH). 7.96 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.51 (d, IH). 7.35 (dd, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.72 (d, 2H). 4.71 (m. 1H). 4.39 (AB. 2H). 4.25 (ΛΒ. 2H). 3.90 (s, 3H), 3.10 (m. 1H). 2.95 (m. IH). 2.10 (m. 1H). 1.70 (m. 1H). FAB MS, [M+H]*=:558.
Elementna analiza izračunana z 1,2 mola H20: C=50,61 %, H=4,42 %, N=8,68 %, ugot.: C=50,61 %, H=4,25 %, N=8,64 %. PRIMER 45 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina I l-r3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksoDirolidin-3-iSVil)-(3-nitrobezil)amid trifluoroacetat A. 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iIl-(3-nitrobenzil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida kot izhodnega materiala in m-nitrobenzilbromida namesto metil jodida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v 10 % EtOAc/CH2Cl2. da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. 1H NMR (CDCI* 300 MHz) δ 8.34 (s. 1H). 8.17 (s. 1H). 8.02 (d. 1H). 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.60 (m. 1H), 7.45 (m. 4H), 7.29 (m. 1H). 7.19 (d. 1H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (AB. 2H). 4.46 (AB. 2H), 3.94 (s. 3H). 3.17 (m. 2H). 2.41 (m. 1H). 2.00 (m. 1H). B. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminoinetihbenzill-2 oksopirolidin-3-(SVil i-O-nitrobenziDamid trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-suIfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(3-nitrobenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 3 dni. Tvorba amidina se pojavi po segrevanju pri refluksu 2 uri. Surov produkt očistimo z RJP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H:0 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO*d„ 300 MHz) δ 9.29 (bs, 2H), 9.18 (bs. 2H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (S, IH). 8.03 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.79 (d. 1H), 7.67 (d, 1H). 7.55 (m, 5H), 7.36 (dd, IH), 4.92 (m, IH), 4.50 (AB, 2H), 4.37 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.15 (m, IH). 1.80 (m. 1H). FAB MS, [M+H]*=588.
Elementna analiza, izračunana z 0,8 mola H20: C=53,74 %, 1-1=4,44 %, N=9,79 %; ugot.: C=53,73 %, H=4,12 %, N=9,54 %. PRIMER 46 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina I l-i3-iaminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-ilW3-aminobenzil)amid bistrifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(3-nitrobenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 44, del A. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSOd,, 300 MHz) 5 9.30 (bs, 2H), 9.19 (bs, 2H), 8.46 (s, 1H): 8.04 (d. 1H). 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.5C J. 1H). 7.36 (dd, 1H), 7.12 (m. 1H). 7.04 (bs, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.35 (AB, 2H), 4.34 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H). 3.11 (m, 1H). 2.95 (m. 1H). 2.15 (m. IH). 1.70 (m, 1H). FAB MS. [M+H]‘=558.
III PRIMER 47 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina ! l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-S-fSV-il )-(2-nitrobenzi0amid trifluoroacetat A. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina n-(3-cianobenzil~)-2-oksopirolidin-3-(SVin-(2-nitrobenzil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-amida kot izhodnega materiala in o-nitrobenzil bromida namesto metil jodida. Surov produkt trituriramo iz 50 % EtOAc/heksanov, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. 1H NMR (CDCIg, 300 MHz) δ 8.38 (s, IH). 8.12 (d. 1H). 7.94 (d. 1H), 7.89 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.44 (m, 3H). 7.35 (m. IH). 7.29 (dd, 1H). 7.23 (d, IH). 4.81 (AB, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.42 (AB, 2H), 3.94 (s. 3H), 3.17 (m. 2H). 2.39 (m, 1 H), 2.05 (m, 1H). B, 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (1 -13-(aminoimmometil)benzill-2-oksopirolidin-3-('S)-ill-(2-mtrobenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(2-nitrobeziljamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temepraturi v obdobju 5 ur. Tvorba amidina se pojavi po segrevanju pri refluksu 2 uri. Surov produkt očistimo RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.27 (bs. 2H), 9.19 (bs, 2H), 8.43 (s. IH). 8.05 (m. 3H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (d. 1H). 7.71 (m. 1H). 7.65 (m. 1H). 7.52 im, 5H), 7.34 (dd, 1H), 4.91 (m. 1H). 4.73 (AB, 2H), 4.36 (AB, 2H), 3.89 (S, 3H), 3.Ί8 (m, 1H), 3.09 (m. 1H), 2.25 (m, 1H), 1.82 (m. 1H). FAB MS. [M+H]*=588.
Elementna analiza, izračunana z 1,7 mola H:0: C=52,52 %, H=4,59 %. N=9,57 %; ugot.: C=52,53 %, H=4,21 %, N=9,24 %. PRIMER 48 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina i l-r3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-(2-aminobenziDamid bistrifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(2-nitrobenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 44, del A. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 9.28 (bs, 2H), 9.12 (bs, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1 H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.47 (m, IH), 4.79 (m, 1H), 4.33 (AB, 2H), 4.32 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.69 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=558. PRIMER 49 3-r2-Qkso-3(S)-(2-feniletensulfonilamino)pirolidin-l-ilmetill-benzamidin trifluoroacetat A, 2-Feniletensulfonska kislina n-(3-cianobenzin-2-oksopirolidin-3-(S,)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B, z uporabo trans-P-stirensulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt trituriramo iz 50 % EtOAc/heksanov, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCla, 300 MHz) 5 7.60 (m, 1H), /48 (m, 9H), 6.93 (d. 1H), 5.35 (d, 1H), 4.51 (AB, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.12 (m, 1H). B. 3-i2-Okso-3-(SW2-feniletilensulfonilamino)piiOlidin-l-ilmetill-ben2amidin tri fl uoroacetat 2- FeniIetilensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) m ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,· 300 MHz) δ 9.35 (bs. 2H), 9.20 (bs. 2H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 4.50 (S, 2H), 4.18 (m, IH), 3.20 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.88 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=399.
Elementna analiza izračunana z 1,3 mola H20: C=49,35 %, H=4,81 %, N= 10,46 %; ugot.: C=49,35 %, H=4,35 %, N=10,28 %. PRIMER 50 3- f2-Okso-3-('SVi2-feniletansulfomlamino)Dirolidin-l-ilmetill-benzamidin trifluoroacetat A. 2-Feniletansulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid 2-Feniletensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 44, del A. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 25 % EtOAc/CH2Cl2. da zagotovimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) 57.59 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (m. 5H). 5.54 (d, 1H), 4.45 (AB. 2H), 4.25 (m, 1H). 3.50 (m, 2H). 3.25 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 2.00 (m, 1H). 114 B. 3-i2-Okso-3(SH2-feniletansulfonilainino)piiOlidin-l-ilmetill-benzamidin trifluoroacetat 2-Feniletansulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24. del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temepraturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi pri sobni temperaturi v obdobju 3 dni. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.32 (bs, 2H), 9.22 (bs, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 4.49 (AB, 2H), 4.25 (m, IH). 3.45 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.89 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf=401. PRIMER 51 rimino-(3-i3-r7-metoksinaftalen-2-sulfoniBmetilaminol-2-okso-3('SVDirolidin-l-ilmetillfenilimetillkarbaminska kislina etil ester K raztopini 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}metilamid trifluoroacetata (4,85 g, 8,5 mmol) v 80 ml CH2C12 in 5 ml DMF dodamo N-metilpiperidin (2,93 g, 29,5 mmol), kateremu sledi etil kloroformiat (0,93 g, 8,5 mmol). Po 1,5 uri raztopino razredčimo z EtOAc. Raztopino speremo s H20, nasičenim NaHC03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgSO.i, jo filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % CH2Cl2/EtOAc do 30 % CH2Cl2/EtOAc, da dobimo naslovno spojino (3 g, 5.6 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.02 (bs, 2H). 8.79 (s. 1H). 8.02 (d. 1H), 7.93 (d. 1H), 7.81 (d. 1H), 7.76 (s. 1H), 7.70 (d, 1H). 7.56 (s. 1H), 7.37 (m. 3H), 4.90 (t. 1H), 4.36 (AB. 2H), 4.00 (m. 3H). 3.87 (s. 3H). 3.11 (m. 2H). 2.66 (S, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.70 (m. 1H). FAB MS, [M+H]*«539.
Elementna analiza, izračunana z 0,5 mola H20; C=59,22 %. H=5.7I %, N= 10,23 %; ugot.: 059,24 %, H=5,90 %, N=9.78 %. PRIMER 52 3 - Γ 2-Okso-3-(S V {2-(piridin-4-il amino 1-etansulfonilamino \ -pirolidin-1 -ilmetill-benzamidin bistrifluoroacetat A. Etensulfonska kislina Γ1 -('3-cianobenzin-2-oksoDirolidin-3-fSVil1amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, z uporabo 2-kloroetansulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 40 % EtOAc/CH2Cl2 da zagotovimo naslovno spojino kot trdno snov. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.70 (m, 1H), 6.42 (d, 1H). 6.03 (d, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.52 (AB, 2H), 3.99 (m, IH), 3.25 (m, 2H), 2.62 (m. 1 H), 2.08 (m, 1 H). B. 3-i2-Okso-3-fSV12-(Diridin-4-ilamino)etansulfonilamino)-pirolidin-1 -ilmetill-benzamidin bistrifluoroacetat K raztopini etensulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,20 g, 0,64 mmol) v 20 ml zmesi 1:1 THF/CH2C12 dodamo 4-aminopiridin (0,20 g, 0,64 mmol). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 18 ur in nato segrevamo pri refluksu 3 ure. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi, nato pa jo koncentriramo v vakuumu. Surov 2-(piridin-4-ilamino)-etansulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]ainid pretvorimo v naslovno spojino kot je opisano v primeru 24, del C. Imidatni intermediat nastane pri sobni temperaturi v obdobju 18 ur. Tvorba amidina se pojavi po segrevanju pri refluksu 4 ure. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 2 % CH^CN/H20 (0,1 % TFA) do 50 % CHiCN/lTC) (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.47 (bs, 2H), 9.36 (bs, 2H), 8.20 (m, 3H), 8.14 (m, IH). 8.10 (s, IH), 7.71 (m, 1H)t 7.63 (S, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.61 (m. 2H), 4.50 (AB, 2H), 4.27 (m, IH). 3.80 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.40 (m. 1H). 1.80 (m, 1H). FAB MS. [M+H]*=417.
Elementna analiza, izračunana z 2,5 moloma H20: C=40,06 %, H=4,53 %, N= 12,19 %; ugot.: C=40,06 %, H=3,68 %, N=11,73 %. PRIMER 53 2 '-Metoksibifenil-4-sulfonska kislina I l-r3-('aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3(S)-iH amid trifluoroacetat A. 4-('2-Metoksifenil)-bromobenzen K raztopini 2-bromoanizola (3,5 g, 18,7 mmol) v 40 ml THF pri -7 °C dodamo n-butil litij (11,7 ml 1,6 M raztopine v THF, 18,7 mmol). Raztopino mešamo 15 minut. Nato dodamo ZnCl2 (20 ml IM raztopine v Et20, 20 mmol). Raztopino pustimo, da se segreje do sobne temperature in jo mešamo 3 ure. Nato dodamo raztopino 4-jodobromobenzena (5,6 g, 19,8 mmol) in tetrakis(trifenilfosfm)-paladija(0) (1,1 g, 1 mmol) v 30 ml THF. Reakcijsko zmes mešamo 16 ur. Nato raztopino vlijemo v 100 ml H20. Raztopino razredčimo z EtOAc. Organsko plast speremo z 2N NH4OH, H20 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, jo filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % CH2Cl2/heksani do 20 % CH2Cl2/heksani, da dobimo naslovno spojino (2,61 g, 10 mmol) kot kristalinično trdno snov. 1H NMR (CDCIj. 300 MHz) δ 7.62 (d. 2H). 7.51 (d. 2H). 7.38(m. 2H). 7.08 (m, 2H), 3.85 (S. 3H). 117 B. 2'-Metoksibifenil-4-sulfonil klorid K raztopini 4-(2-metoksifenil)bromobenzena (0,82 g, 3,2 mmol) v 15 ml THF pri -78 °C dodamo n-butil litij (2 ml, 1,6 M raztopine v heksanih 3,2 mmol). Po 30 minutah raztopino prenesemo v bučko, ki vsebuje 10 ml SO2 v 40 ml Et20 pri -78 °C. Raztopino mešamo pri -78 °C 30 minut in nato pri sobni temperaturi 2 uri. Nato raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v 20 ml heksanov. Raztopino ohladimo do 0 °C in dodamo sulfurilklorid (3,2 ml 1 M raztopine v CH2CI2). Raztopino mešamo 1 uro. Nato jo koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 2 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (0,34 g, 2,6 mmol) kot olje. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.07 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). C. 2’-Metoksibifenil-4-sulfonska kislina \1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SV illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, z uporabo 2'-metoksibifenil-4-$ulfonilklorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/Cf^CL· do 20 % EtOAc/CF^CE, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 7.95 (m. 2H), 7.48 (d, 7H), 7.08 (m, 2H). 5.51 (bs. 1H), 4.50 (AB, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.19 (m, 1H). D, 2,-Metoksibifenil-4-sulfonska kislina (l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(SVin amid trifluoroacetat 2'-Metoksibifenil-4-sulfonska kislina [ l -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0, l % TFA) do 60 118 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO*d,f 300 MHz) 69.31 (bs, 4H), 8.21 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.61 (m. 3H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (m. 2H). 7.12 (m, 3H). 4.45 (AB. 2H). 4.18 (m, 1H). 3.76 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.68 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=479. PRIMER 54 5.6.7.8- Tetrahidrofenantren-3-sulfonil klorid 5.6.7.8- Tetrahidrofenantren-3-sulfonsko kislino natrijevo sol (1 g, 3,68 mmol) suspendiramo v 5 ml tionil klorida. Dodamo DMF (2 kapljici) in raztopino segrevamo na 60 °C 30 minut. Nato reakcijsko zmes koncentriramo. Ostanek trituriramo s CH2C12 in nastalo trdno snov odfiltriramo. Zbrano organsko raztopino koncentriramo, surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 10 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (0,60 g, 2,3 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8.51 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.12 (m,2H), 2.98 (m, 2H), 1.98 (m, 4H). B. 5.6.7,8-Tetrahidrofenantren-3-sulfonska kislina il-f3-cianobezil>2-oksopirolidin-3-(S)-il1amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, pri čemer s 5,6,7,8-tetrahidrofenantren-3-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/CH2Cl2 do 30 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCIa, 300 MHz) 6 8.38 (s, 1H), 8.19 (d. 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 5.45 (bs. 1H), 4.42 (AB. 2H), 3.76 (t, 1H). 3.19 (m. 4H), 2.99 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.94 (m, 5H). 119 C. 5,6.7.8-Tetrahidrofenantren-3-sulfonska kislina i l-r3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il lamid trifluoroacetat 5,6,7,8-Tetrahidrofenantren-3-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) 8 9.31 (bs, 2H), 9.03 (bs, 2H). 8.41 (s. 1H), 8.22 (dd. 2H), 7.89 m, 1H), 7.63 (m, 4H). 7.39 (d, 1H), 4.44 (AB, 2H), 4.19 (m, 1H). 3.12 (m. 4H), 2.91 (m, 2H), 1.88 (m, 5H). 1.58 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=477.
Elementna analiza, izračunana z 2,5 moloma H20: izrač.: C=52,91 %, H=5,39 %, N=8,81 %, ugot.: C=52,67 %, H=4,77 %, N=8,41 %. PRIMER 55
Izokinolin-5-sulfonska kislina Ι-3-ίaminoiminometilibenzil-2-okso-3-(SVpirolidin-3-il-amid bistrifluoroacetat A, Izokinolin-5-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 54, del A, z uporabo izokinolin-5-sulfonske kisline namesto 5,6,7,8-tetrahidrofenantren-3-sulfonske kisline, natrijeve soli. Surovi produkt očistimo s trituracijo z Et20, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
El MS+ =227. B. Izokinolin-5-sulfonska kislina f l-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(S)-il1amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, pri čemer z izokinolin-5-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid. Surov produkt očistimo s kolonsko 120 kromatografijo ob eluaciji z gradientom 2 % MeOH/CH2CI2 do 4 % MeOH/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. ’H NMR (CDCIj, 300 MHz) 5 9.38 (s. 1H), 8.81 (d. 1H), 8.49 (m, 2H). 8.22 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 5.77 (bs. 1H), 4.41 (AB, 2H), 3.84 (t, 1H). 3.17 (dd, 2H), 2.50 (m, 1H). 1.95 (m, 1H). C. Izokinolin-5-sulfonska kislina (l-f3-aminoiminometil)benzin-2-okso-3-(SV pirolidin-3-il lamid bistrifluoroacetat
Izokinolin-5-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidm-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60% CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (D20, 300 MHz) δ9.74 (s. IH), 8.92 (d, IH), 8,77 (d. 1H). 8.63 (m, 2H), 8.00 (t, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 4.28 (m, 3H), 3.15, (m, 2H), 2.13 Km, 1H), 1.66 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+*424.
Elementna analiza, izračunana z 2 moloma H20: izrač. C=43,67 %, H=3,96 %, N=10,19 %, ugot.: C=43,59 %, H=3,34 %, N=9,95 %. PRIMER 56 5-Klorotiofen-2-sulfonska kislina i 1 -r3-(ammoiminometinbenzill-2-okso-3-(,S)-pirolidin-S-iHamid trifluoroacetat A. 5-Klorotiofen-2-sulfonska kislina il-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, pri čemer s 5-klorotiofen-2-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid. Surov produkt uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. Ή NMR (COCIg, 300 MHz) δ 7.61 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 5.41 (bs, 1 H), 4.50 (AB, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.24 (m, 2H). 2.62 (m, 1H), 2.11 (m, 1H). 121 B. 5-Klorotiofen-2-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometiDbenziH-2-okso-3-fS)-pirolidin-3-il lamid trifluoroacetat 5-Klorotiofen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.31 (bs, 2H), 9.12 (bs, 2H), 8.60 (d, 1H); 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 3H). 7.21 (m, 1H), 4.43 (AB, 2H), 4.20 (AB, 2H), 3.18 (m. 2H), 2.19 (m, 1H), 1.69 (m, 1H). FAB MS. [Μ+ΗΓ=413.
Elementna analiza, izračunana z 0,75 mola H20: izrač. C=40,0 %, H=3,64 %, N= 10,37 %, ugot.: C=40,04 %, H=3,64 %, N-10,05 %. PRIMER 57 2 4-Diflminokinazolin-6-sulfonska kislina I l-13-iaminoiminometil")benzill-2-okso-3-('SVpirolidin-3-il)amid trifluoroacetat A. 2.4-Diaminokinazolin-6-sulfonil klorid sulfatna sol K vroči raztopini 2,4-diaminokinazolina (2,3 g, 14,1 mmol) v 150 ml H2O dodamo 2 ml konc. H2SO4. Raztopino nadalje segrevamo, dokler se ne raztopi vsa trdna snov. Nato raztopino ohladimo do sobne temperature in nastane trdna snov. Trdno snov odfiltriramo. Nato trdno snov ohladimo do 0 °C in po kapljicah dodamo suspenzijo 0,1 g NaCl v 3 ml klorožveplove kisline. Nastalo raztopino segrevamo na 150 °C 3 ure. Nato jo vlijemo v 50 ml ledene vode. Nastalo trdno snov zberemo s filtracijo in jo posušimo pod vakuumom. Naslovno spojino (3,2 g, 9 mmol) dobimo kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 12.50 (bs. 2H). 9.15 (bs. 1H), 8.78 (bs. 1H). 8.52 (s. 1H), 7.98 (d, 1H). 7.41 (d. 1H). 122 B. 2.4-Diaminokinazolin-6-sulfonska kislina il-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-iSy· illamid K raztopini 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida (0,50 g, 2 mmol) v 8 ml H20 dodamo trietil amin (0,7 g, 7 mmol). Po mešanju 10 minut dodamo 2,4-diamino-kinazolin-6-sulfonil klorid sulfatno sol (0,71 g, 2 mmol). Raztopino refluktiramo 1 uro. Nato jo ohladimo do sobne temperature. Raztopino prefiltriramo. Zbrano trdno snov posušimo pod vakuumom, da dobimo naslovno spojino (0,22 g, 0,5 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 8.48 (s, IH), 7.92 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.37 (bs, 1H), 4.35 (AB, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.52 (m, 1H). C. 2.4-Diamino-kinazolin-6-sulfonska kislina (l-i3-faminoiminometiDbenzill-2-okso- 3 -(S)-pirolidin-3-il) amid trifluoroacetat 2,4-Diamino-kinazolin-6-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC, ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DjO, 300 MHz) δ 8.41 (s. 1H), 8.08 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 4.32 (AB. 2H). 4.15 (m. 1H), 3.13 (m, 2H). 2.12 (m. 1H). 1.63 (m. 1H). FAB MS. [M+H]*=455.
Elementna analiza, izračunana z 0,50 mola H20: izrač. C=38,77 %, H=3,25 %, N=13,91 %, ugot. 0=38,78 %, H=3,23 %, N=13,92 %. PRIMER 58 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (1-13-(aminoiminometi0benzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-iHetilamid trifluoroacetat 123 A. 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina n-(3-cianobenziO-2-oksopirolidin-3-(S)-il1etilamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A, in etil jodida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 15 % EtOAc/CH2Cl2 do 25 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCI* 300 MHz) 5 8.46 (s. 1H), 7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (m, 3H), 2.49 (m, IH). 2.23 (m, 1H), 1.22 (m, 3H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-f3-iaminoiminometil)benzill-2-okso-3-(SVpirolidin-3-iHetilamid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ 1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljetilamid pretvorimo naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino, kot belo trdno snov. 'H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 10.24 (bs, 2H). 8.48 (s. 1H), 7.99 (m, 1H), 7.90 (m. 1H). 7.79 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 429 (m, 1H), 4.08 (m. 1H), 3.92 (s, 3H). 3.38 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.15 (m. 3H). FAB MS. [M+H]**481.
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mola H20: izrač.: C=50,39 %, H=4,72 %, N=8,40 %, ugot.: C=49,99 %, H=4,69 %, N=8,12 %. PRIMER 59 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il }-(3-fluorobenzil)amid trifluoroacetat 124 A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina n-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(Sl-ill-(3-fluorobenzil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A, in 3-fluorobenzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 40 % EtOAc/heksani do 50 % EtOAc/heksani, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8.45 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m. 1 H), 7.49 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.62 (m, 3H). 4.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.97 (m, 1H). B, 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-f3-('aminoiminometiDbenzil1-2-okso-3-iS>pirolidm-3-ilH3-fluorobenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(3-fluorobenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC, ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSOd,, 300 MHz) 5 9.25 (bs, 4H), 8.41 (s. 1H), 7.99 (m. 2H). 7.79 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.24 (m. 4H), 7.04 (m. 1H), 4.80 (m, 1H), 4.38 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.08 (m 2H). 2.12 (m. 1H). 1.71 (m. 1H). FAB MS.
[M+H]*=561.
Elementna analiza izračunana z 0,25 mola H2O izrač. C=56,60 %, H=4,53 %, N=8,25 %, ugot.: C=56,54 %, H=4,48 %, N=8,18 %. PRIMER 60 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-f3-(aminoiminometil)benzin-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il l-(4-metilbenzil)amid trifluoroacetat 125 A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina f l-f3-cianobenzil)-2-oksooirolidin-3-(S)-ill-(4-metilbenzil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A in 4-metilbenzilbromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 40 % EtOAc/heksani do 50 % EtOAc/heksani, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCL,, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H). 7.92 (m. 2H), 7.78 (d, 1H). 7.57 (m. 1H), 7.43 (m, 3H), 7.22 (m, 5H), 7.04(m, 2H). 4.56 (m, 3H), 4.28 (m, 2H). 3.92 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.99 (m, 1H). B, 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-r3-('aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(S)-nirolidin-3-in-(4-metilbenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(4-metilbenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC, ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino, kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.29 (bs, 2H), 9.11 (bs, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.81 (d. 1H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 425 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (m, 1 H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.64 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η]+*557.
Elementna analiza, izračunana z 2 moloma H20: izrač.: C = 56,08 %, H=5,28 %, N=7,93 %, ugot.: C=56,00 %, H=4,69 %, N=7,73 %. PRIMER 61 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-[3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3(S)-pirolidin-3il l-(3-metilbenzil)amid trifluoroacerat 126 A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina f l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SVin-(3-metilbenzil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A, in 3-metilbenzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 40 % EtOAc/heksani do 50 % EtOAc/heksani, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ 8.44 (s, 1H). 7.92 (m. 2H), 7.78 (d, 1H). 7.58 (m. 1H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (m, 2H). 7.09 (m, 5H). 4.55 (m. 3H). 4.28 (m. 2H); 3.92 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.25 (m. 4H), 1.95 (m, 1H). B. 7-Mmetoksi-2-naftalensulfonska kislina (1 -Γ3-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-fSVpirolidin-3-ill-f3-metilben2iPamid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(3-metilbenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.19 (bs, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.98 (m. 2H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (m, IH). 7.51 (m. 4H), 7.32 (m, 1H), 7.06 (m, 4H), 4.76 (t, IH). 4.34 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, IH), 2.95 (m, 1H). 2.14 (s, 3H), 2.10 (m, IH). 1.68 (m, 1H).
Elementna analiza, izračunana z 1,25 mola H20 izrač.: C 57,18 %, H=5,16 %, N=8,08 %, ugot. C=57,35 %, H=4,78 %, N=7,98 %. PRIMER 62 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina 1 l-I3-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il lnaftalen-2-ilmetilamid trifluoroacetat 127 A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina n-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(S)-illnaftalen-2-ilmetilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A, in 2-bromo-metilnaftalena. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 40 % EtOAc/heksani do 50 % EtOAc/heksani, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. 'H NMR (CDC1,, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.92 (m. 2H), 7.73 (m, 5H). 7.38 (m, 9H), 4.81 (AB, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.51 (m. 2H). 4.31 (AB. 1H). 3.91 (S. 3H), 2.95 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-r3-iaminoiminometinbenzill-2-okso-3-(S Vpirolidin-3 -il) -naftalen-2-ilmetilamid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]naftalen-2-ilmetilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.31 (bs, 2H), 9.20 (bs, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.65 (m. 1H), 7.48 (m, 10H), 4.88 (t, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.40 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.13 (m, 1 H), 1.71 (m. 1H). FAB MS, [M+H]*=593.
Elementna analiza, izračunana z 0,75 mola H2O izrač.: C=60,17 %, H=4,63 %, N=7,63 %, ugot.: C=60,03 %, H=4,83 %, N=7,78 %. PRIMER 63 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-13-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-Dirolidin-3-iH-(3-fenilalil)amid trifluoroacetat 128 A. 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina Γl-(3-cianobenziO-2-oksopirolidin-3-(S)-in-(3-fenilalinamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 43, del A, in cinamil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCIg, 300 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.28 (m, 6H), 6.43 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.40 (AB, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (m, 2H). 2.48 (m, 1H), 2.31 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina f l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-iS)-pijolidin-3-ilH3-fenilalil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(3-fenilaliljamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo s RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.28 (bs, 2H), 9.06 (bs, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.29 (m, 6H), 6.50 (d, 1H), 6.18 (m. 1H), 4.85 (t. 1H), 4.36 (AB, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.84 (s. 3H), 3.14 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.15 (m, 1H),1.98 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=569.
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mola H?0 izrač: C=57,18 %, H=5,15 %, N=7,84 %, ugot. C=57,10 %, H=5,15 %, N=7,58 %. PRIMER 64 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il l-(3-metilbenzil)amid trifluoroacetat 129 A, 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina n-(3-cianobenziO-2-oksopirolidin-3-(S)-iH-(3-metilbeziOamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A, in 2-bromometil naftalena. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/CH2Cl2 do 10 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCl* 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.80 (d. 1H). 7.58 (m, IH). 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.12 (m, 3H), 4.71 (m, 1H). 4.49 (m, 2H), 4.31 (AB, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (m, IH). 1.95 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-i3-iaminoiminometil)benzil1-2-okso-3-fSVnirolidin-3-ill-(3-metilbenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]}-(3-metilbenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ9.25 (b$, 2H), 9.14 (bs, 2H), 8.41 (s, IH). 8.00 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 4.72 (t, IH), 4.55 (m, IH), 4.28 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (m, 1 H),1.64 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=557.
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mola H20 izrač. 056,44 %, H=5,24 %, N=7,98 %, ugot. C=56,39 %, H=4,69 %, N=7,69 %. PRIMER 65 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina 1 l-r3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il)-(2-fluorobenzinamid trifluoroacetat 130 A. 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina il-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(S)-ini-(I-fluorobenziPamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A, in 2-fluorobenzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/CHjCb do 10 % EtOAc/Cl^Ch, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) 5 8.50 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.58 (m. 4H), 4.28 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.31 (s. 1H), 2.04 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-ilH2-fluorobenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-nafitalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il] }-(2-fluorobenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) 5 9.28 (bs, 4H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (m, 2H). 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 6H), 7.31 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.85 (t, IH). 4.48 (m, 4H). 3.89 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=561.
Elementna analiza, izračunana z 2,5 moloma Η?0: izrač.: C=53,40 %, H=4,92 %, N=7,78 %, ugot.: C=53,55 %, H=4,28 %, N=7,42 %. PRIMER 66 2-Fluorobifeml-4-sulfonska kislina 1 l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(SV pirolidin-3-il 1 metilamid trifluoroacetat 131 A. 2-Fluorobifenil-4-sulfonil klorid K raztopini 4-bromo-2-fluorobifenila (2,54 g, 10,1 mmol) v 50 ml THF pri -78 °C dodamo n-butil litij (16,3 ml, 1,6 M raztopine v heksanih, 10,1 mmol). Po 0,5 ure to raztopino dodamo k raztopini 10 ml S02 v 10 ml Et20 pri -78 °C. Pustimo, da se raztopina segreje do sobne temperature in mešamo nadaljnjo 1 uro. Raztopino koncentriramo. Nastalo trdno snov suspendiramo v 40 ml heksanov in ohladimo do 0 °C. K suspenziji dodamo sulfuril klorid (10 ml 1 M raztopine v CH2CI2, 10 mmol). Raztopino segrejemo do sobne temperature. Po 1 uri raztopino koncentriramo. Nastali ostanek trituriramo s heksani. Raztopino filtriramo in zbrano topilo koncentriramo. Nastalo trdno snov prekristaliziramo iz heksanov, da dobimo naslovno spojino (0,6 g, 2,2 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3,300 MHz) δ 7.88 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (m, 5H). B. 2-Fluorobifenil-4-sulfonska kislina Γl-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, pri čemer z 2-fluorobifenil-4-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 15 % EtOAc/CH2Cl2 do 30 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.70 (m, 2H), 7.49 (m, 10H), 5.57 (bs. 1H), 4.48 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.21 (m, 2H).2.60 (m, 1H), 2.07 (m. 1H). C. 2-Fluorobifenil-4-sulfonska kislina Γl-(3-cianobenzil)-2-oksoDirolidin-3-(S)-illmetilamid
Naslovno spojino pripravimo tako. kot je opisano v primeru 26, del A, z uporabo fluorobifenil-4-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid metil jodida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 20 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 132 1H NMR (CDCI* 300 MHz) δ 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 10H), 4.93 (t, IH). 4.55 (AB, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.81 (s. 3H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). D. 2-Fluorobifenil-4-sulfonska kislina \ l-i3-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(Sl-pirolidin-3-il 1 metil amid trifluoroacetat 2- Fluorobifenil-4-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-metilamid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC, ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.39 (bs, 2H), 9.14 (bs, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.55 (m, 9H), 4.95 (t, 1H), 4.43 (AB, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.93 (m, 1 H). FAB MS. [M+H]*=481. PRIMER 67 3- ΓΙ l-i3-(AminoiminometilN)benzil1-2-oksoDirolidin-3-(SV3-in-(7-metoksinaftalen-2-sulfomPaminobropionamid trifluoroacetat A. 3-ΓI l-(3“cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(SVin-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-propionska kislina t-butil ester K raztopini 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ilamida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 43. del A, (0,82 g, 1,9 mmol), v 10 ml DMF dodamo K2C03 (0,52 g, 3,8 mmol) in t-butil akrilat (0,48 g, 3,8 mmol). Raztopino segrejemo do 60 °C ter mešamo 24 ur. Nato raztopino ohladimo do sobne temperature in razredčimo z EtOAc. Speremo jo z 1 N HC1 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Naslovno spojino (0,64 g. 11 mmol) dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.41 (s. 1H). 7.89 (m, 2H). 7.80 (m. IH). 7.56 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 4.71 (t, 1H), 4.50 (AB. 2H). 3.92 (s. 3H). 3.63 (m. 4H), 3.37 (m, 1H), 3.36 (m. 4H). 2.78 (m. 2H). 2.41 (m. 1H). 2.20 (m. 1H) 1.42 (s. 9H). 133 Β. 3-ί{1-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il l-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-propionska kislina 3-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-propionsko kislino t-butil ester pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 26, del B. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCIg, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.89 (d. 1H), 7.80 (m, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 4.74 (t. 1H), 4.50 (AB, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.89 (m, 2H). 2.39 (m. 2H), 2.10 (m, 1H). C. 3-ΓI l-r3-CianobenzilV2-oksopirolidin-3-fSVill-7-metoksmaftalen-2-sulfonilaminolpropion amid K raztopini 3-[{ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-propionske kisline (0,51 g, 1 mmol) in trietil amina (0,12 g, 1,2 mmol) v 10 ml THF pri -20 °C dodamo etil kloroformiat (0,11 g, 1 mmol). Raztopino mešamo 15 minut. Nato dodamo 14,8 N amonijevega hidroksida (0,1 ml, 1,5 mmol). Raztopino pustimo, da se segreje do sobne temperature. Reakcijo mešamo 16 ur. Nato raztopino razredčimo z EtOAc. Organsko plast speremo z 1 N HC1, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Naslovno spojino (0,39 g, 0,77 mmol) dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.50 (m, 4H). 7.26 (m, 3H), 5.94 (bs. 1H), 5.34 (bs, 1H). 4.75 (t, 1H), 4.45 (AB, 2H), 3.92 (s. 3H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). D. 3-Γ(l-[3-(Aminoiminometil9benzin-2-oksopirolidin-3-(S)-3-ill-7-metoksinaftalen- 2- sulfbniDaminolpropionamid trifluoroacetat 3- [{ l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-propionamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RJP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH^CN/H^O (0,1 134 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1% TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSOd,. 300 MHz) 5 9.28 (bs, 2H), 8.98 (bs. 2H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (m. 2H), 7.73 (m. 2H). 7.58 (m, 4H), 7.38 (m, 2H). 6.82 (m, 1H). 4.80 (t, 1H), 4.42 (AB, 4H), 3.88 (s. 3H), 3.22 (m, 4H). 2.52 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=678.
Elementna analiza, izračunana z 2,25 moloma H20, izrač: C=49,59 %, H=5,13 %, N=10,33 %, ugot. C=49,59 %, H=4,71 %, N=10,l %. PRIMER 68 2-Γ (143-(Aminoimmometil)benzill-2-oksooirolidm-3-(S>illnaftalen-2-sulfonilaminol-N-fenetilacetamid trifluoroacetat A. Naftalen-2-sulfonska kislina Γ l-G-cianobenzilV2-oksoDirolidin-3-rS Vili amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako, kot v primeru 24, del B, pri čemer z naftalen-2-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinafitalen-2-sulfonil klorid. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov. 1H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8.47 (s. 1H), 7.92 (m, 4H), 7.61 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 5.45 (bs, 1 H), 4.42 (AB, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). B, 2-Γ(l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iHnaftalen-2-sulfonilaminol-N-ocetna kislina t-butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 26, del A, pri čemer z naftalen-2-sulfonska kislina [I-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amidom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopiroIidin-3-(S)-il]amid. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov. 135 'H NMR (CDCI, 300 MHz) δβ.52 (s, 1H). 7.92 (m, 3H), 7.81 (d. 1H), 7.61 (m. 3H), 7.42 (m, 3H). 4.61 (I. IH), 4.42 (AB. 2H), 4.12 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.21 (m. 2H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (m, IH), 1.42 (s, 9H). C. 2-Γ(l-(3-CianobenziD-2-oksoDirolidin-3-(S)-iHnaftalen-2-sulfonilaminol-N-ocetna kislina
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 26, del B, z uporabo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}naftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetne kisline terc. buril estra kot izhodnega materiala. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 5.61 (bs, IH). 4.78 (t, 1H), 4.50 (AB, 2H), 3.90 (AB, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.11 (m, 1H). D. 2-Γ(l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SVinnaftalen-2-sulfomlaminol-N-fenetilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}naftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino nadomestimo 2-[{ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-6-metoksi-naftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (m. 4H), 7.58 (m. 6H). 7.16 (m, 5H), 5.61 (bs, 1H), 4.58 (m, IH). 4.40 (m, 2H), 3.80 (AB, 2H). 3.27 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.21 (m, 2H). E. 2-f(l-r3-(aminoiminometil)benzill-2-oksomrolidin-3-iSVil)naftalen-2-sulfonilaminol-N-fenerilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako. kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}naftalen-2-sulfonilamino]-N-fenetil-acetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC, ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0.1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in 136 ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 9.31 (bs, 2H), 9.23 (bs, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (m, 5H), 7.59 (m. 6H), 7.20 (m. 4H), 7.38 (m, 2H), 4.85 (t, 1H), 4.42 (AB, 4H), 3.70 (m, 3H), 3.18 (m. 4H), 2.59 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). FAB MS, [Μ+ΗΓ=584.
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mola H2O izrač.: C=56,00 %, H=5,18 %, N=9,60 %, ugot.: C=56,15 %, H=4,84 %, N=9,27 %. PRIMER 69 2-Γ11-Γ3-Γ 3Tninniminometil)benzill-2-oksoDirolidin-3-iSVillbifenil-4-sulfomlamino1-N-fenetilacetamid trifluoroacetat A. Bifenil-2-sulfonska kislina Γ1 -(3 -cianobenzil V2-oksoDirolidin-3-(S Vili amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primem 24, del B, pri čemer z bifenil-4-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.96 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.61 (m, 4H), 7.49 (m, 5H), 5.35 (bs, 1H), 4.45 (AB, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). B. 2-f I l-(3-CianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(SVillbifenil-4-sulfonilaminol-N-ocetna kislina t-butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primem 26, del A, pri čemer z bifenil-4-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amidom nadomestimo 6-metoksi-naftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (COCI,, 300 MHz) δ 8.06 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.31 (m, 5H), 4.45 (m, 3H). 4.08 (AB, 1H), 3.79 (AB, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). 137 C. 2-Γ! l-(3-Cianobenzil)-2-oksoDirolidin-3-(S)-il }bifenil-4-sulfonilaminol-N-ocetna kislina
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 26, del B, z uporabo 2-[{ I-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}bifenil-4-sulfonilamino]-N-ocetne kisline 5-butil estra kot izhodnega materiala. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI* 300 MHz) 5 7.92 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.52 (m. 8H), 7.21 (m, 1H), 4.61 (t. IH), 4.52 (AB, 2H), 3.91 (AB, 2H), 3.30 (m. 2H), 2.48 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). D. 2-fI l-i3-CianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(SVinbifenil-4-sulfonilaminol-N-fenetilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-bifenil-4-sulfonilamino]-N-ocetno kislino nadomestimo 2-[{ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-6-metoksi-naftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.94 (m, 3H), 7.71 (m, 3H), 7.50 (m, 7H), 7.20 (m, 5H), 4.61 (m, 1H), 4.44 (m, 3H), 3.78 (AB, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.71 (m, 3H), 2.24 (m, 2H). E. 2-f( l-f3-(Aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(SViUbifeml-4-sulfonilaminol-N-fenetilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[ {1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il} bifenil-4-sulfonilamino]-N-fenetilacet-amida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo s RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (CD,OD, 300 MHz) 5 8.51 (m. 1H), 8.00 (m. 2H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.19 (m, 5H), 4.68 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.82 (AB, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). FAB MS, (M+H]*=610. 138 PRIMER 70 2-f I l-r3-(Aminoiminometil')benzin-2-oksoDirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfomlaminol-N-fenetilacetamid trifluoroacetat A. 2-f(l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-ocetna kislina t-butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del A, pri čemer z 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amidom, pripravljenim tako, kot je opisano v primeru 43, del A, nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ 8.41 (s, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.50 (m, 1H). 7.44 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.42 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (AB, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.58 (m, IH), 2.41 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). B. 2-Γil-('3-CianobenzilV2-oksQDirolidin-3-(S)-in-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-ocetna kislina
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del B, z uporabo [{1-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetna kislina t-butil estra kot izhodnega materiala. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI3i 300 MHz) 5 9.45 (bs, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (d, IH). 7.71 (m, 1H), 7.62 (m. 1H), 7.59 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 4.81 (t, 1H) 4.50 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (AB, 2H). 3.28 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m. 1H). 139 C. 2-Γ(1 -(3-Cianobenzin-2-oksopirolidin-3-(SVil l-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-fenetilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-6-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. ’H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.35 (m, IH), 8.14 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 7.53 (m, 5H), 7.21 (m, 4H), 5.71 (bs, 1H), 4.58 (AB, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (AB, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.29 (m. 1H), 2.14 (m, 1H). D. 2-Γ (1 - Γ 3 Aminoiniinometil')benzin-2-oksoDirolidin-3 -(S Vil) -6-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-fenetilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilainino]-N-fenetilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.31 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.21 (m, 5H), 4.80 (t. 1H), 4.44 (AB, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=614.
Elementna analiza, izračunana z 2,5 moloma H20: izrač.: 054,40 %, H=5,35 %, N=9,06 %, ugot.: 056,26 %, H=4,87 %, N=8,69 %. PRIMER 71 2-ΓΙ l-I3-(Aminoiminometinbenzin-2-oksopirolidin-3-(S)-il)-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-etilacetamid trifluoroacetat 140 A. 2-[{l-(3-CianobenziD-2-oksoDirolidin-3-(S)-iU-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-etilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-6-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino in z etilamin hidrokloridom nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.39 (s, IH). 7.91 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.29 (m, 4H). 5.71 (bs, 1H), 4.50 (m. 3H), 3.93 (s. 3H), 3.80 (AB. 2H), 3.21 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 0.90 (m, 3H). B. 2-Γ(l-r3-iAminoiininometil)benzill-2-oksopirolidin-3-iSVill-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-etilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primem 24, del C, z uporabo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-etilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.26 (bs, 2H), 9.00 (bs. 2H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.01 (m, 2H). 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H). 7.52 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 4.80 (t. 1H), 4.44 (AB, 2H), 3.89 (s. 3H), 3.71 (AB, 2H). 3.19 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.09 (m, 2H). 0.90 (m, 3H). FAB MS, [M+H]*=538.
Elementna analiza, izračunana z 2,25 moloma H20: izrač.: C=50,32 %, H=5.31 %, N=10,12 %, ugot.: C=50,21 %, H=4,59 %, N=9,60 %. 141 PRIMER 72 2-f i l-r3-(AminoiminometiBbenziP-2-oksoDirolidin-3-(S)-ill-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N.N-dimetilacetamid trifluoroacetat A. 2-ΓI l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SVill-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N.N-dimetilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[ {l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino in z dimetilamin hidrokloridom nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.30 (m, 3H), 4.60 (m, 2H), 4.32 (m, IH). 4.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.28 (m. 2H). B. 2-Γ(l-r3-fAminoiminometir)benzin-2-oksopirolidin-3-fS)-ill-7-metoksinaftalen-2-snlfonilaminol-N.N-dimetilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[{1-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-Ν,Ν-dimetilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.22 (bs, 2H), 9.02 (bs, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (m. 2H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (m, 1H). 7.51 (m. 4H), 7.32 (m, 1H), 7.33 (m. 1H), 4.71 (t. 1H), 4.38 (m, 3H). 3.91 (m, 1H). 3.90 (s. 3H). 3.12 (m. 2H). 2.98 (s, 3H), 2.78 (s. 3H), 2.18 (m, 2H). FAB MS, [M+Hp=538. 142
Elementna analiza, izračunana z 2,25 moloma H20, izrač.: C=50,32 %, H=5,2 %, N=10,12 %, ugot.: C=50,38 %, H=4,66 %, N=9,65 %. PRIMER 73 2-1(1-13-( Aminoiminometinbenzill-2-oksoDirolidin-3-(S)-ill-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-benzilacetamid trifluoroacetat A, 2-1 (l-(3-CianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(SVill-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-bezilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino in z benzilaminom nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.42 (m, 2H), 7.79 (m, 4H), 7.60 (m, 4H), 7.21 (m, 5H), 5.53 (bs, IH), 4.53 (m, 2H), 4.32 (m. 2H), 3.91 (S. 3H), 3.87 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (m, 1H). B. 2-1 (1-13-(Aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(SViU-7-metoksinafatlen-2-sulfonilaminol-N-bezilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[ {1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-benzilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 143 Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.27 (bs. 2H), 9.10 (bs. 2H). 8.63 (m, 1H), 8.43 (S, IH), 7.96 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.32 (m, 1H). 7.24 (m, 4H), 4.83 (t, 1H), 4.52 (AB, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (AB, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.10 (m, 2H). FAB MS, [Μ+Η]*=600.
Elementna analiza, izračunana z 2,25 moloma H20: izraČ.: C=54,14 %, H=5,l5 %, N=9,29 %, ugot.: C=54,29 %, H=4,73 %, N=9,01 %. PRIMER 74 2-rn-f3-(Aminoiminometinbenzill-2-oksoDirolidin-3-(SVill-7-metoksinaftalen-2· sulfonilamino1-N-( 2-p-toluiletiOacetamid trifluoroacetat A. 2-Γ(l-('3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-iS)-ill-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-(2--p-toluiletil)acetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino in z 2-p-toluiletil aminom nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. ’H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.56 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.01 (m, 5H), 4.50 (AB, 1H), 4.41 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (AB, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (m, 1H). B. 2-Γ(l-r3-(Ammoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(SVin-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-(2-p-toluiletil)acetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[ {l -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-2-p-toluiletilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % 144 TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.34 (bs, 2H), 9.28 (bs, 2H), 8.42 (m, IH). 8.21 (m. 1H), 8.05 (m, 1H). 7.95 (m. 1H), 7.77 (m. 1H), 7.68 (m, 1H). 7.57 (m, 1H). 7.31 (m. 1H), 7.05 (m, 4H). 4.79 (t. IH). 4.50 (AB. 2H). 3.89 (s, 3H). 3.73 (AB, 2H), 3.14 (m. 4H), 2.55 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (m, 2H). FAB MS.
[M+H]*=628. PRIMER 75 2-ΓΙ l-r3-(Aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-rSViU-7-metoksmaftalen-2-sulfonilamino1-N-(3-fenilpropil)acetamid trifluoroacetat A. 2-Γi I-i3-Cianobenzil~)-2-oksoDiroIidin-3-('S)-ilI-7-metoksinaftalen-2-suIfonilamino1-N-f3-fenil-propil)acetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino in s 3-fenil-propil aminom nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H). 7.93 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.21 (m. 5H), 7.08 (m. 2H), 4.55 (AB, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (AB, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.39 (m, 1H). 2.29 (m, 1 H), 1.56 (m, 2H). B. 2-Γ{1 -[3-(Aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-il )-7-metoksinaftalen-2 sulfonilaminolri 3-fenil-propil)acetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[{I -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-3- 145 fenilpropilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo s RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO*d„ 300 MHz) δ 9.28 (bs, 2H), 9.05 (bs. 2H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.33 (dd, 1H), 723 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.85 (t. 1H), 4.43 (AB, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (AB, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.10 (m, 2H). 1.60 (m, 2H). FAB MS, [Μ+ΗΓ*628.
Elementna analiza, izračunana z 2,25 moloma H20: izrač.: C=55,27 %, H=5,48 %, N=8,98 %, ugot.: C=55,27 %, H=4,87 %, N=8,64 %. PRIMER 76 2-Γ Π -Γ 3-( AminoiminometiDbenzill-2-oksopirolidin-3 -(S Vil l-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino1-N-(4-metilbenzil')acetamid trifluoroacetat A. 2-1 (l-G-CianobenzilV2-oksoDirolidm-3-iSVill-7-metoksinaftalen-2-sulfomlaminol-N-(4-metilbenzil)acetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino in s 4-metilbezilaminom nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.29 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 4.52 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (AB. 2H), 3.21 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). 146 B. 2-f I l-f3-(Aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-(4-metilbezil)acetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[ {1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il)-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-4-metilbenzilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.24 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 8.58 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (dd, IH), 7.05 (m, 4H), 4.73 (t, 1H), 4.40 (AB, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (AB, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (m, 2H). FAB MS, [Μ+Η]*=614. PRIMER 77 2-1-3-( AminoiminometiBbenzil-2-oksopirolidin-3-(SVil-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-2-( 3-fluorofenil)etilacetamid trifluoroacetat A, 2-l-(3-CianobenzilV2-oksopirolidin-3-(SVil-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-2-( 3-fluorofeniDetilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[ {1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-1-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-ocetno kislino in z 2-(3-fluorofeniletilaminom) nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.78 (m, 1H). 7.54 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 6.87 (m, 3H), 4.62 (AB, IH). 4.38 (m, 3H), 3.94 (s. 3H), 3.75 (AB, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H). 147 Β. 2-Γ11-3-(4-Aminoiminometil)benzil-2-oksopirolidin-3-(SVil-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-2-(3-fluorofeninetilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[ {1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-2-(3-fluorofenil)etilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d,. 300 MHz) S 9.30 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 8.42 (s. 1H), 8.21 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 4.81 (t, 1H), 4.44 (AB, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H). 3.60 (AB, 1H). 3.28(m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). FAB MS, [Μ+ΗΓ=632.
Elementna analiza, izrač.: C=51,69 %, H=4,22 %, N=8,13 %, ugot.: C=52,19 %, H=4,52 %, N=8,36 %. PRIMER 78 2-ΓΙ H3-(AminoirmnometiDbenzil1-2-oksoDirolidin-3-(S>iB-7-metoksmaftalen-2-sulfonilammol-N-indan-2-ilacetamid trifluoroacetat A. 2-ΓI l-(3-CianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(SVil)-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino-N-indan-2-ilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[ {1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-suIfonilamino]-N-ocetno kislino in z 2-aminoindanom nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.35 (s. 1H), 8.14 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.54 (m, 4H)< 7-21 (m, 5H), 4.66 (AB. 1H), 4.42 (m. 3H), 3.92 (s, 3H). 3.83 (AB. 2H). 3.35 (m, 1H), 3.18 (m. 1H). 2.94 (m. 1H). 2.75 (m, 1H), 2.37 (m, 3H). 148 Β. 2-ί ( 1-13-( Aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(SViB-7-rnetoksinaftalen-2-sulfonilamino1-N“indan-2-ilacetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C z uporabo 2-[ {1-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-indan-2-ilacetamida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3C1/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.28 (bs, 2H), 9.190 (bs, 2H), 8.40 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.33 (dd, IH). 7.11 (m, 4H), 5.08 (t, 1H), 4.44 (AB, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19(m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.10 (m, 2H). FAB MS, [M+H]*=626.
Elementna analiza, izračunana z 1 molom H20, izrač.: C=52,35 %, H=4,51 %, N=8,03 %, ugot: C=52,40 %, H=4,81 %, N=8,19 %. PRIMER 79 2-1(1-13-( ArninoiminometiDbenzil1-2-oksonirolidin-3-( S ViB-7-metoksinaftalen-2-sulfomlammol-N-( 2-piridin-3-il-etil)acetamid bistrifluoroacetat A. 2-1 (1 -(3-ci anobenziD-2-oksopirolidin-3 -(S Vil)-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-(2-piridin-3-il-etil)acetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del C, pri čemer z 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino, pripravljeno kot v primeru 70, del B, nadomestimo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino in s 3-(2-etilamino)piridinom nadomestimo fenetilamin. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.40 (m, 3H), 7.90 (m, IH). 7.76 (m, 2H), 7.52 (m. 3H), 7.25 (m, 4H), 4.59 (AB, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (AB, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.21 (m, 2H). 149 B. 2-f ί l-[3-(Aminoiminometinbenzin-2-oksoDirolidin-3-(SViU-7-metoksinaftalen-2-sulfbnilaminol-N-(2-piridin-3-il-etil)acetamid bistrifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 24, del C, z uporabo 2-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7“metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-2-piridin-3-iletilacet-amida kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO*d„ 300 MHz) 5 9.40 (bs, 2H), 9.30 (bs, 2H). 9.13 (bs, 1H). 8.39. (s, 1 H), 8.27 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.30 (dd, 1H), 4.80 (t, IH), 4.40 (AB, 2H), 3.87 (s. 4H). 3.73 (AB, 2H). 3.40 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.46 (m. 2H), 1.99 (m, 2H). FAB MS, [M+H]*=615.
Elementna analiza, izračunana s moli H20: izrač.: C=48,21 %, H=4,72 %, N=9,37 %, ugot.: C=48,28 %, H=4,23 %, N=8,82 %. PRIMER 80 4,5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina (l-[3-faminoiminometinbenzill-2-okso-3-('SV pirolidin-3-il)amid trifluoroacetat A. 4.5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina ri-(3-cianobeziO-2-oksopirolidin-3-('S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del C, pri čemer s 4,5-diklorotiofen-2-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji v gradientu 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 20 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ 7.52 (m, 1H). 7.42 (m, 4H), 5.78 (bs, 1H), 4.50 (AB. 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.24 (dd. 2H), 2.61 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). 150 B. 4.5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina {l-f3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3-(S)-Dirolidin-3-inamid trifluoroacetat 4,5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.26 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 4.38 (AB, 2H), 4.19 (dd, IH), 3.08 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.71 (m, 2H). FAB MS, [M+H]*=447.
Elementna analiza, izračuna z 0,50 mola H20 izrač.: C=37,90 %, H=3,18 %, N=9,82 %, ugot.: C=37,84 %, H=3,20 %, N=9,69 %. PRIMER 81 4,5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina I l-r3-(aminoimmometil9benzin-2-okso-3-(S)-Dirolidin-3-ilImetilamid trifluoroacetat A. 4.5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina f l-f3-cianobezil)-2-oksopirolidin-3-(S)-illmetilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 4,5-diklorotiofen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega kot je opisano v primeru 80, del A, in metil jodida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji v gradientu 15 % EtOAc/CH2Cl2 do 25 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI,. 300 MHz) 5 7.58 (m, 2H), 7.40 (m. 3H), 4.82 (t, 1H), 4.41 (AB. 2H), 3.21 (m. 2H). 2.82 (s. 3H). 2.38 (m. 1H), 2.04 (m. 1H). 151 B 4,5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina i l-[3-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il Imetilamid trifluoroacetat 4.5- Diklorotiofen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metil -amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.28 (bs. 2H). 9.15 (bs. 2H), 7.90 (sr 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 4.85 (t, IH), 4.41 (AB, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.77 (s. 3H), 2.15 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**461.
Elementna analiza, izračunana z 1,25 mola H2O izrač.: C=38,17 %, H=3,62 %, N=9,37, ugot.: C=38,18 %, H=3,19 %, N=9,06 %. PRIMER 82 4.5- Diklorotiofen-2-sulfonska kislina (1 -Γ3-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-iS)-pirolidin-3-il Ibezilamid trifluoroacetat A. 4,5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina n-(3-cianobezil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il1-benzilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 4,5-diklorotiofen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 80, del A, in benzil jodida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/heksani do 40 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 57.61 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 4.54 (m, 3H), 4.32 (AB, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.88 (m, 1H). B. 4.5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina n-f3-(aminoiminometinbenzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-illbenzilamid trifluoroacetat 4,5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina [ 1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-benzilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.29 (bs. 2H), 9.03 (bs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.30 (m, 5H), 4.81 (t, 1H), 4.40 (AB, 1H), 4.20 (AB, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.69 (m, 1H). FAB MS, [Μ+ΗΓ=539.
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mola H20 izrač.: C=43,96 %, H=3,91 %,' N=8,20 %, ugot.: C=44,l 1 %, H=3,49 %, N=7,96 %. PRIMER 83 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (1 -Γ3-( aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-( S V mrolidin-3-ill-2-ciklopropilfenetilamid trifluoroacetat A. 2-Ciklopropilfenetil bromid K raztopini 1-fenil-l-ciklopropan metanola (1 g, 6,8 mmol) v 35 ml THF dodamo trifenilfosfin (1,7 g, 7,1 mmol) in ogljikov tetrabromid (2,34 g, 7,1 mmol). Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 5 ur. Nato raztopino razredčimo s 100 ml Et20. Reakcijsko zmes filtriramo in zbrano raztopino koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s heksanom, da dobimo naslovno spojino (1 g, 4,4 mmol) kot olje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.36 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.00 (m, 2H). 153 B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ini-2-ciklopropilfenetilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del A. z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A in 2-ciklopropilfenetil bromida. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/heksani do 40 % EtOAc/heksani, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.55 (AB, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (AB, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (m, IH). 2.08 (m, 2H), 0.78 (m, 4H). C. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-r3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3(S)-pirolidin-3-ini-(2-ciklopropilfenetil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]}-(2-ciklopropilfenetil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.28 (bs. 2H), 9.08 (bs. 2H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.62 (m, IH). 7.53 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H). 7.05 (m, 3H). 4.58 (t, 1H), 4.33 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 0.71 (m, 3H). FAB MS, [Μ+Η] *=583.
Elementna analiza, izračunana z 0,5 mola prebitka TFA in 0,5 mola H2O. izrač.: C=56,69 %, H=4.82 %, N=7,35%, ugot.: €=56,83 %, H=4,94 %, N=7,46 %. 154 PRIMER 84 3’-Metil-bifenil-4-sulfonska kislina I M3-(aminoiminometiObenzill-2-oksopitOlidin-3-(S)-il i amid trifluoroacetat A. 4-(3-MetilfeniD-bromobenzen
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 53, del A pri čemer s 3-bromotoluenom nadomestimo 2-bromoanizol. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s heksani, da dobimo naslovno spojino kot kristalinično trdno snov. Ή NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 2.39 (s, 3H). B. 3'-Metilbifenil-4-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo tako kot je opisano v primeru 53, del B, pri čemer s 4-(2-metilfenil)-bromobenzenom nadomestimo 4-(2-metoksifenil)-bromobenzen. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov.
El MS, [Mf=266. C. 3'-Metilbifenil-4-sulfonska kislina Fl-f3-cianobenzil)-2-oksoDirolidin-3-(SVillamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, z uporabo 2'-metil-bifenil-4-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 15 % EtOAc/CI-ECb do 20 % EtOAc/CH2Cl;, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7.98 (m, 2H), 7.70 (m. 2H), 7.58 (m, 1H). 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.32 (bs. 1H) 4.42 (AB. 2H). 3.78 (t, 3H). 3.18 (m. 2H), 2.60 (m, IH). 2.41 (s, 3H), 2.09 (m, 1H). 155 D. 3'-Metil-bifenil-4-sulfonska kislina ! l-i3-(aminoiminometil9benzil1-2-oksopirolidin-3-(S)-iHamid trifluoroacetat 3’-MetiI-bifenil-4-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.27 (bs, 2H), 9.09 (bs, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.62 (m, IH). 7.50 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.41 (AB. 2H), 4.11 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.58 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=463.
Elementna analiza, izračunana z 2 mmoloma H2o izrač.: C=52,94 %, H=5,10 %, N=9,15 %, ugot.: C=53,04 %, H=4,80 %, N=8,93 %. PRIMER 85 3-Γ (1-Γ3-ί Aminoiminometil)benzin-2-oksopirolidin-3-(SV3-in-('7-metoksinaftalen-2-sulfonillaminolacetamid trifluoroacetat A. 3-ΓI l-i3-Cianobenzil)-2-oksoDirolidin-3-iSViB-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-acetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 67, del C, pri čemer s 3-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-ocetno kislino nadomestimo 3-[{ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-propionsko kislino. Naslovno spojino (0,39 g, 0,77 mmola) dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.28 (m, IH). 7.22 (m. 1H), 5.34 (bs, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.46 (AB, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.21 (m, 1H). 156 Β. 3-Γ{l-f3-(Aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(7-metoksinaftalen-2-sulfoniDaminolacetamid trifluoroacetat 3-[{ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftaIen-2sulfonilamino]-acetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.29 (bs, 2H), 8.98 (bs, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.31 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.84 (t. 1H), 4.42 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (m, IH), 3.41 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.00 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=510. PRIMER 86 3-ΓΙ H3AAminoiminometil)benzill-2-oksoDirolidm-3-fS)-3-ill-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino1-2-metilacetamid trifluoroacetat A. 3-Γ(l-(3-CianobenziP-2-oksopuOlidin-3-iSyin-7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-N-2-metilocetna kislina t-butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del A, pri čemer s 7-metoksinafatlen-2-sulfonska kislina [ 1 -(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)- iljamidom, pripravljenim kot je opisano v primeru 43, del A, nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-amid in z α-bromo-t-butil propionsko kislino nadomestimo t-butil-bromoacetat. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani. Obe dobljeni spojini.z višjim rf madežem (stranska) in z nižjim rf madežem (glavna) sta enantiomemo čisti in diastereomemi na ogljiku acetamida. Absolutna stereokemija ni določena, toda vsak diastereomer obdelamo kot spodaj. Spojini dobimo kot belo peno. 157 nižji rf madež (glavni produkt) Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.86 (d. 1H), 7.78 (d. 1H). 7.58 (m. 3H), 7.44 (d, 1H). 7.19 (m. 2H). 4.51 (AB, 2H), 4.30 (t. 1H). 4.05 (m, IH). 3.93 (s, 3H). 3.36 (m, IH). 3.18 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.33 (d, 3H). 1.29 (s, 3H). višji rf (stranski produkt) Ή NMR (CDClj, 300 MHz) S 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.83 (d, IH). 7.79 (d. 1H), 7.51 (m. 2H), 7.24 (m. 2H). 4.82 (AB. 1H), 4.32 (m, 2H). 4.14 (m, 1H). 3.91 (s. 3H), 3.39 (m. 1H), 3.19 (m. 1H), 2.50 (m. 1H). 1.48 (s. 3H). 1.14 (s, 9H). B. 3-Γ (1 -(3-C i anobenzilV2-oksoDirolidin-3 -(S Vil)-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino1-N-2-metilocetna kislina
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 26, del B, z uporabo 3-[ {1 -(3 -cianobenzil)-2-oksopirolidin-3 -(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-2-metilocetne kisline t-butil estra kot odhodnega materiala.
Glavni produkt iz primera 86, del A: FAB MS, [M+HY = 508.
Stranski produkt iz primera 86, del A: FAB MS, [M+H]* = 508. C. 3-Γ 1 l-i3-Cianobenziiy2-oksopirolidin-3-(S)-ill-6-metoksinaftalen-2-sulfonilaminol-2-metilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 67, del C, pri čemer s 3-[{l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-2-metilocetno kislino nadomestimo 3-[{ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksi-naftalen-2-sulfonilamino]-N-propionsko kislino. Naslovno spojino dobimo kot belo peno.
Glavni produkt iz primera 86, del B: FAB MS, [M+H]'=507 158
Stranski produkt iz primera 86, del B FAB MS, [M+H]' =507. D. 3-Γ{1-Γ3-ΓAminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-3-iH-7-metoksinaftalen-2-sulfoniDamino1-2-metilacetamid trifluoroacetat 3-[{ l-(3-Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfomlamino]-2-metilacetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
Glavni produkt iz primera 86, del C: 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.21 (bs, 2H), 8.90 (bs, 2H). 8.48 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.55 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.58 (m, 2H). 4.47 (m, 1H), 4.07 (m, TH), 3.91 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.18 (d, 3H). FAB MS, [M+H]*=524.
Stranski produkt iz primera 86, del C: 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.21 (bs, 2H), 8.90 (bs, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.05 (m. 1H), 7.90 (m. 3H), 7.72 (m, 4H). 7.36 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.71 (AB, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.21 (d, 3H). FAB MS. (Μ+Η]**524. PRIMER 87 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina I H3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksoazetidin-3-(SViHamid trifluoroacetat A. (2-Oksoazetidin-3-(S)-il)-karbaminska kislina terc, butil ester K raztopini Boc-L-serina (10,3 g, 50 mmol) v 75 ml H20 : t-BuOH (2:1) dodamo metoksamin hidroklorid (23 g, 75 mmol) in l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (9,6 g, 50 mmol) Po 2 urah raztopino nasitimo z NaCl. 159
Raztopino ekstrahiramo z EtOAc. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Nastali surovi material raztopimo v 50 ml piridina in ohladimo do 0 °C. K raztopini dodamo metan sulfonil klorid (7,44 g, 65 mmol). Po 1 uri raztopino vlijemo v 100 ml hladne 1 N HC1 (aq.). Raztopino razredčimo z EtOAc. Plasti se ločijo in organsko plast speremo z 1 N HC1, nasičenim NaHCCb in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Nastali surovi material raztopimo v 50 ml acetona in po kapljicah dodamo k raztopini K2CO3 (20,7 g, 150 mmol) v 900 ml acetona pri refluksu. Po 1 uri raztopino ohladimo do sobne temperature. Raztopino prefiltriramo skozi Celite, zbrano organsko raztopino speremo z IN HC1, nasičenim NaHCCb in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Nastalo trdno snov raztopimo v 20 ml THF in po kapljicah pri -78 °C dodamo k amoniakalni raztopini, ki vsebuje natrij (2,6 g, 113 mmol). Potem, ko modra barva izgine, raztopino mešamo še nadaljnjih 10 minut. K reakcijski zmesi dodamo NH4C1 (13,4 g, 250 mmol) in pustimo, da se raztopina segreje do sobne temperature. Raztopino filtriramo. Zbrano raztopino koncentriramo. Nastali ostanek prekristaliziramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino (2 g, 11 mmol) kot belo trdno snov. ’H NMR (de-aceton , 300 MHz) δ 6.96 (bs, 1H). 6.63 (bs, 12H), 4.81 (bs, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 1 H), 1.40 (S, 9H). B. ri-(3-Cianobenzil)-2-oksoazetidin-3-(S)-il1-karbaminska kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 23, del B, pri čemer z (2-oksoazetidin-3-(S)-il)-karbaminsko kislino terc.butil estron nadomestimo (2-oksopirolidin-3-(S)-il)-karbaminsko kislino terc.butil ester. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/CFECE do 30 % EtOAc/CH:Ck da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 7.59 (m. 2H), 7.41 (m, 2H), 5.18 (bs, 1H), 4.72 (m, 1 H), 4.41 (AB, 2H), 3.41 (m. 1 H), 3.23 (m, 1 H). 1.41 (s, 9H). 160 C. 3-(3-(S)-Amino-2-oksoazetidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 23, del C, z uporabo [1-(3-cianobenzil)-2-oksoazetidin-3-(S)-il]karbaminske kisline terc.butil estra kot izhodnega materiala.
El MS, [Mf=187. D. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina f l-(3-cianobenzil)-2-oksoazetidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 24, del B, pri čemer s 3-(3-(S)-amino-2-okso-azetidm-l-ilmetil)benzomtril hidrokloridom nadomestimo 3-(3-(5)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid in s 7-metoksinaftalen-2-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/CHbCl? do 30 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.61 (d, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.26 (m, IH), 5.76 (d, 1H), 5.02 (m. 1H). 3.91 (s. 3H), 3.42 (m, 1H), 3.15 (dd. 1H). E. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (1 -f3-(aminoiminometiPbenzill-2-oksoazetidin-3-(S)-inamid trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksoazetidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta Iiofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.22 (bs. 2H), 8.90 (bs, 2H), 8.71 (d. 1H), 8.30 (s, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (m. 2H), 7.51 (m, 4H), 7.31 (dd. 1H). 4.66 (m. 1H). 4.31 (AB, 2H). 3.87 (s. 3H). 3.25 (m. 2H). FAB MS. [M+HF=439. 161 PRIMER 88 7-Metoksinaftalen-2-su1fonska kislina I l-p-iaminoiminometiDbenzilKZ-oksoazetidin-3-(S)-iHbenzilamid trifluoroacetat A, 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina ri-(3-cianobenzilV2-oksoazetidin-3-(SVil1-benzilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 25, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksoazetidin~3-(S)-il]amida pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 65, del D in benzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 30 % EtOAc/heksani do 40 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8.39 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (m. 2H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 9H). 5.08 (m, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.89 (s. 3H). 3.23 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H). B, 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-r3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksoazetidin-S-fSVillbenzilamid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksoazetidin-3-(S)-il]-benzilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.27 (bs, 2H), 8.99 (bs, 2H), 8.42 (s, 3H), 8.05 (d, IH), 7.95 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 6H), 5.30 (m, 1H), 4.35 (AB, 2H). 4.28 (AB, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.83 (m, IH). FAB MS, [M+H]*=529. 162 PRIMER 89 5.6.7.8- Tetrahidronaftalen-2-sulfonska kislina ! 143-(aminoiminoinetil)benzill-2-oksooirolidin-3-(S)-inamid trifluoroacetat A. 5,6,7,8-Tetrahidronaftalen-2-sulfonska kislina I l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-S-iSViHamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, pri čemer s 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil kloridom nadomestimo 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 70 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (COCI3, 300 MHz) 5 7.60 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.20 (d. 1H), 4.46 (AB, 2H), 3.72 (m, IH), 3.21 (m, 2H). 2.85 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 1.82 (m, 4H). B. 5.6.7,8-Tetrahidronaftalen-2-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il)amid trifluoroacetat 5.6.7.8- Tetrahidronaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC, ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 9.31 (bs. 2H). 9.10 (bs. 2H), 8.05 (bs. IH), 7.69 (m, 1H), 7.55 (m. 5H). 7.25 (m, 1H), 4.46 (AB, 2H). 4.08 (m. 1H). 3.12 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS, (Μ+Η]*=427.
Elementna analiza, izračunana z 1,375 mmoli H20 izrač. C=50.99 %. H=5.30 %. N=9,91 %, ugot.: C=50,98 %, H=4,93 %, N=9,62 %. 163 PRIMER 90 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina {1 -ί3-(aminoiminometil )benzil1-2-okso-3-(SV pirolidin-3-iI )-(2-metoksibenziOamid trifluoroacetat A. 7-Metoksi-2-naftaIensuIfonska kislina n-(3-cianobenzin-2-oksopirolidin-3-('S)-in-(2-metoksibenzil)amid K raztopini 7-metoksinafitalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,12 g, 0,26 mmol), pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 43, del A, v 20 ml acetona dodamo K2C03 (0,07 g, 0,53 mmol), 2-metoksibenzil klorid (0,09 g, 0,28 mmol) in tetrabutil amonijev jodid (0,02 g, 0,05 mmol). Nastalo zmes mešamo 48 ur, jo nato razredčimo z CH2C12 in speremo z nasičenim NaHC03, H20 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 3 % MeOH/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDC1„ 300 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 7.98 (dd. IH), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d. 1H 7.55 (m, 2H). 7.45 (m, 3H). 7.20 (m, 3H), 6.90 (m, IH), 6.75 (d. IH). 4.63 (m, 1 H), 4.44 (AB, 2H), 4.43 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.30 (m. 1 H), 2.10 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina i 1-Γ3-Γaminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(SVpirolidin-3-iB-(2-metoksibenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(2-metoksibenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24. del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.30 (bs. 2H), 9.02 (bs. 2H), 8.42 (s. IH), 8.00 (d. 1 H), 7.95 (d. 1H). 7.83 (dd. 1H), 7.65 (d. IH). 7.45 (m. 5H). 7.34 (dd. 1H). 7.20 (m. 1H), 6.90 (m. 2H), 4.82 (m. 1H), 4.30 (AB. 2H). 3.90 (s. 3H). 3.70 (s, 3H), 3.15 (m. 1H). 3.05 (m. 1H). 2.26 (m, 1H). 1.70 (m. 1H). FAB MS.
[M+H]*=573. 164
Elementna analiza, izračunana z 1,5 molom H20 izrač.: C=54,91 %. H=4,54 %, N=7.53 %, ugot.: C=54,97 %, H=4,63 %, N=7.49 %. PRIMER 91 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-i3-(aminoiminometil)benzin-2-okso-3-('SV pirolidin-3-ilH3-metoksibenzil)amid trifluoroacetat A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina n-(3“Cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-in-(3-metoksibenzil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 68, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega kot je opisano v primeru 43, del A in 3-metoksibenzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.92 (bs. 1H), 6.82 (d. 1H), 6.70(d, 1H). 4.60 (m, 1 H), 4.45 (AB, 2H), 4.40 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.00 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina ί 1-Γ3-Γaminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(SVpirolidin-3-il I -(3-metoksibenziP)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(3-metoksibenziljamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24. del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH.;CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.30 (bs. 2H), 9.10 (bs. 2H). 8.45 (s. 1H). 8.05 (d. 1H), 7.95 (d. 1H), 7.85 (d. 1H). 7.67 (d. 1H). 7.52 (m. 4H). 7.40 (dd. 1H). 7.19 (m. 1H), 6.90 (m. 2H). 6.78 (dd. 1H). 4.75 (m. 1H). 4.35 (m. 4H). 3.90 (s. 3H). 3.62 (s. 3H), 3.12 (m, 1H). 3.00 (m, 1H). 2.19 (m. 1H), 1.78 (m. 1H). FAB MS.
[M+H]*=573. 165
Elementna analiza, izračunana z 0.675 mmola H20 izrač.: C=56.72 %, H=4,95 %, N=8,02 %. ugot.: C=56,72 %, H=5,08 %, N=7,95 %. PRIMER 92 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-r3-(aminoimmometil)benzin-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-in-(4-metoksibenzil)amid trifluoroacetat A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina ri-(3-cianobenzil')-2-oksopirolidin-3-rSVil]-(4-metoksibenzil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 90, del A z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A, in 4-metoksibenzil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (m, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.70 (d. 2H), 6.60 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.45 (AB, 2H), 4.40 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 3.00 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-f3-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(S )-pirolidin-3-il )-(4-metoksibenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(4-metoksibenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24. del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 6 9.30 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, IH). 7.95 (d. 1H), 7.80 (dd. 1H). 7.70 (d. 1H). 7.55 (m. 4H). 7.35 (dd. 1H). 7.20 (d. 2H), 6.80 (d, 2H), 4.70 (m. IH). 4.35 (AB. 2H). 3.85 (s. 3H). 3.70 (s. 3H). 3.10 (m. 1H), 2.95 (m. 1H), 2.10 (m. 1H). 1.70 (m. IH). FAB MS. (M+H) =573. 166
Elementna analiza, izračunana z 0,5 mmola prebitnega TFA izrač.: C=54,9I %, H =4,54 %, N=7,53 %, ugot.: C=55,04 %, H=4,39 %. N=7.64 %. PRIMER 93 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I MS-iaminoiminometilibenzill-^-okso-S-tS)-pirolidin-3-ilHpiridin-2-ilmetil)amid trifluoroacetat A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina f l-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-fSMll(piridin-2-ilmetil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 90, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega kot je opisano v primeru 43, del A, in piridin-2-il-metilklorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 2 % MeOH/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.20 (m, 7H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 225 (m, 1 H). 2.00 (m, 1 H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (1-13-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3 -(S)-pirolidin-3-il l-i piridin-2-ilmetil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il](piridi -2-ilmetil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH,CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.50 (s. 1H), 8.15 (d, 1H). 7.90 (s. 2H), 7.80 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.55 (AB, 2H), 4.30 (AB, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (m. 1H), 2.95 (m, 1H). 2.25 (m. 1H). 1.95 (m. 1 H. 1.90 (bs, 4H). FAB MS, [M+H]*=544. 167
Elementna analiza, izračunana z 0,35 mmola H20, izrač.: C=56,08 %, H=4,66 %, N= 10,55 %, ugot.: C=56,07 %, H=5,23 %, N= 10,50 %. PRIMER 94 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (H3Aaminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-Dirolidin-3-ilHDiridin-3-ilmetinamid trifluoroacetat A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonskakislina fl-(3-cianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(SVin-(piridin-3-il-metil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 90, del A z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega, kot je opisano v primeru 43, del A in piridin-3-il metil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 5 % MeOH/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. ’Η NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.50 (m. 1H), 8.40 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H). 7.23 (m, 5H), 4.60 (m, 1H). 4.50 (AB, 2H), 4.45 (AB. 2H). 3.91 (S, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.97 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-i3-(aminoiminometiDbenzill-2-okso-3-(S )-pirolidin-3-il I-(piridin-3-ilmetil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(piridin-3-ilmetil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,l % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,l % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.30 (bs. 2H), 9.00 (bs. 2H). 8.75 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H). 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.38 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.95 (m, 1H). 4.50 (s, 2H), 4.40 (AB. 2H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (m. 2H), 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=544. 168 PRIMER 95 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina i l-i3-iaminoiminometil)benzil]-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il )-(piridin-4-il-metil)amid trifluoioacetat A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina i l-(3-cianobenziD-2-oksopirolidin-3- £S]z ilKpiridin^-ilmetiDamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 90, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 43, del A in piridin-4-il-metil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 2 % MeOH/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8.52 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 4.60 (m. 1H). 4.45 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.97 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina 11-13-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(S Vpirolidin-4-il Hpiridin-4-ilmetil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(piridin-4-il-metil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, tako je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RJP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.25 (bs. 2H), 9.10 (bs, 2H). 8.70 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.40 (dd, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.60 (AB, 2H), 4.38 (AB, 2H), 3.98 (s, 3H). 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=544.'
Eleinentna analiza, izračunana z 1,275 mmoloma H20 izrač.: C=46,26 %, H=3.83 %. N=7,71 %, ugot.: C=46,27 %, H=3,93 %, N=7,61 %. 169 PRIMER 96 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina {1-13-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il l-( 1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil )amid trifluoroacetat A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina n-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SVil]-(1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetiPamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 90, del A z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 43, del A in 1-benzil-lH-imidazol-2-ilmetil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 2 % MeOH/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCI„ 300 MHz) 57.88 (s, IH), 7.77 (d, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.10 (d, 1H). 7.00 (dd, 2H), 6.82 (S, 1H), 5.20 (AB, 2H), 4.70 (m, 1H). 4.55 (AB, 2H), 4.20 (AB, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometil9benzill-2-okso-3-(S )-pirolidin-4-ill-( 1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetiOamid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-( 1-benzil-lH-imidazol-2-ibnetil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H). 8.30 (s, 1H). 8.05 (d. 1H), 8.00 (d. 1H), 7.65 (m, 14H), 5.50 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.75 (AB, 2H), 4.45 (AB, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m. 1H). FAB MS, [M+Hf=623.
Elementna analiza, izračunana z 2,5 mmoloma H20, izrač.: C=50, ll %, H=4,26 %, N=8,99 %, ugot.: 050,34 %, H=4,08 %, N=8,60 %. 170 PRIMER 97 (1 -Metil- lH-imidazol-2-il)benzen-4-sulfonska kislina ! l-D-faminoiminometil)-benzin-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat A, 4-Π-Metil-1 H-imidazol-2-il)bromobenzen
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 53, del A, pri čemer z 1-metil-lH-imidazolom nadomestimo 2-bromoanizol. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 5 % MeOH/CI-kCb, da dobimo naslovno spojino kot belo peno.
El MS, [M]+=237 B. (Ί-Metil- lH-imidazol-2-iDbenzen-4-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 53, del B z uporabo 4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)bromobenzena kot izhodnega materiala.
El MS, [Mf=256. C, (1 -Metil-lH-imidazol^-iBbenzen^-sulfonska kislina Γl-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(SVil1amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3)-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida kot v primeru 24, del B, z uporabo (1 -metil-1 H-imidazol-2-il)benzen-4-sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 5 % MeOH/CHaCh, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.60 (m, 3H). 7.45 (m. 5H). 7.15 (s. 1H), 6.98 (s, 1H), 4.48 (AB, 2H), 3.95 (s, 3H). 3.75 (m. 1H). 3.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.00 (m. 1H). 171 D n-Metil-lH-imidazol-2-il)benzen-4-sulfonska kislina {l-13-(aminoiminometil)-benzin-2-oksopirolidin-3-(SVil)amid trifluoroacetat (l-MetiMH-imidazol-2-il)benzen-4-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 9.30 (b$, 2H), 8.89 (bs, 2H), 8.70 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.55 (m, 5H), 4.45 (s, 2H). 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=453.
Elementna analiza, izračunana z 0,8 mmola H20, izrač.: C=44,93 %, H=4,00 %, N=12,09 %, ugot.: 045,02 %, H-4,04 %, N=11,79 %. PRIMER 98 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometinbenzil1-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-ill-(3-hidroksibenzil)amid trifluoroacetat A. 3-Γ(1.1 -DimetiletiDdimetilsililoksitoluen K raztopini 3-hidroksitoluena (2 g, 8,5 mmol) v 20 ml CH2C12 dodamo DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (3,32 ml, 22,2 mmol) in l,l-(dimetiletil)dimetilsilil klorid (3,07 g, 20,34 mmol). Po 1,5 ure raztopino razredčimo z EtOAc. Organsko raztopino speremo z IN HC1, 10 % Na2C03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgSO.4, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 5 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (4,1 g. 18,5 mmol) kot olje. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7.10 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (d, 1 H), 2.30 (S, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H). 172 Β a-bromo-m-3-fn.l-dimetiletiDdimetilsililoksitoluen K raztopini 3-[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksitoluena (1 g, 4,5 mmol) v 40 ml CC14 dodamo N-bromo sukcinimid (0,.92 g, 5,17 mmol) in benzoil peroksid (0.16 g, 0,45 mmol). Raztopino segrejemo do refluka. Po 16 urah raztopino razredčimo z EtOAc. Organsko raztopino speremo z 1 N HC1, 10 % Na^CCV? in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Naslovno spojino (1,33 g, 4,4 mmol) dobimo kot olje.
El MS, [ΜΓ=301. C. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina f l-(3-cianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(S)-il1-(3-hidroksibenzil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 90, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega kot je opisano v primeru 43, del A in a-bromo-m-3-[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksitoluena. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 45 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.60 (bs. 1H), 4.65 (m, 1H), 4.62 (AB, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m. 1H). D. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina {M3-(aminoiminometil)benzin-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-in-(3-hidroksibenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(3-hidroksi-benzil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako. kot je opisano v primeru 24. del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CHiCN/^O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 173 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.30 (bs. 2H), 9.00 (bs, 2H), 8.45 (s. 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (d. IH). 7.85 (dd. 1H). 7.65 (d. 1H), 7.50 (m, 4H), 7.35 (dd, 1H). 7.02 (m. 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.37 (AB, 2H). 4.30 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf=559.
Elementna analiza, izračunana z 0,5 mmola prebitnega TFA izrač.: C=54,32 %, H=4,35 %, N=7,68 %, ugot.: C=54,53 %, H=4,56 %, N=7,82 %. PRIMER 99 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (1 - f 3 -(aminoiminometil9benzill-2-okso-3-(SV pirolidin-3-ill-(2-hidroksibenzil)amid trifluoroacetat A. 2-rn.l-Dimetiletil9dimetilsilil1oksitoluen
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 76, del A, pri čemer z 2-hidroksitoluenom nadomestimo 3-hidroksitoluen. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 10 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot olje. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.14 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H). B. a-bromo-m-2-ίΠ. l-dimetiletil)dimetilsilil]oksitoluen
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 98, del B, pri čemer z 2-[(1,1 -dimetiletil9dimetilsilil]oksitoluenom nadomestimo 3-[( 1,1 -dimetiletil)- dimetilsililjoksi-toluen. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 5 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot olje. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.30 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.50 (s. 2H), 1.05 (S, 9H), 0.30 (s, 6H). 174 C. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina 1l-(3-cianobenzil)-2-oksop»rolidin-3-(SVill-(2-fd. l-dimetiletiDdimetilsilinoksibenziDamid K raztopini 7-metoksinafitalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,20 g. 0,46 mmol), pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 43, del A, v 20 ml acetona dodamo a-bromo-m-2-[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksitoluen (0,145 g, 0,48 mmol) in K2CO3 (0,13 g, 0,92 mmol). Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 40 % EtOAc/heksani do 80 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (0,20 g, 0,37 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI31 300 MHz) 5 7.80 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.40 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.30 (m. 1H), 2.00 (m, 1H). D. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina ί 1 -13-ianrinoiminometiDbenzil1-2-okso-3-iS)-pirolidin-3-in-(2-hidroksibenzil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(2-[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksibenzil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.30 (bs, 2H). 8.95 (bs, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, IH). 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (dd. 1H), 7.55 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.30 (AB, 2H). 3.90 (s, 3H), 3.15 (m, 1H). 3.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H). FAB MS, iM+H]*=559.
Elementna analiza, izračunana z 0,5 mmola prebitnega TFA izrač.: 053.66 %. H=4,43 %. N=7,53 %, ugot.: 053,94 %, H=4,43 %, N=7,59 %. 175 PRIMER 100 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina i l-r3-(aminoiininometil)benzil1-2-okso-3-(SV pirolidin-3-il )-(pirazol-3-ilmetiDamid trifluoroacetat A. N-t-butiloksikarbonilpirazol-3-ilmetil bromid 3-Metilpirazol (2,04 g, 2,49 mmol) raztopimo pod dušikom v 25 ml acetonitrila, ohladimo v ledeni kopeli in obdelamo z anhidridom BOC (6,5 g, 2,98 mmol), kateremu sledi DMAP (0,303 g, 2,48 mmol). Reakcijo segrejemo do sobne temperature v obdobju okoli 2 ur in razredčimo z etil acetatom. Organsko raztopino speremo z 1 N HC1, nasičenim NaHC03 in nasičeno raztopino NaCl, posušimo nad N^SOj, filtriramo in koncentriramo, da dobimo N-t-butiloksikarbonil-3-metilpirazol a(2,5 g, 13,7 mmol), El MS [M]+ = 182. Del tega materiala (1 g, 5,8 mmol) raztopimo v CC14 (20 ml), obdelamo z N-bromosukcinimidom (1,47 g, 8,26 mmol) in benzoil peroksidom (0,2 g, 0,83 mmola) in segrejemo do refluksa. Po 4 urah raztopino razredčimo z EtOAc, speremo z nasičenim NaHCC>3, posušimo nad Na2S04 in koncentriramo. Ostanek kromatografiramo z 10 % EtOAc/heksanom, da dobimo naslovno spojino (0,74 g, 2,85 mmol), El MS, [M]" = 259/261. B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina I l-f3-cianobenzil1-2-okso-3-(SVpirolidin-3-ill-(N-t-butiloksikarbonilpirazol-3-ilmetil)amid
Raztopino 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,30 g, 0,69 mmol) v refluktirajočem acetonu (25 ml) obdelamo z N-t-butiloksikarbonil-pirazol-3-ilmetil bromidom (0,28 g, 1,07 mmol), kot je opisano v primeru 90, del A. Kromatografsko čiščenje (50 % EtOAc/heksani do 60 %
EtOAc/heksani, da naslovno spojino kot belo trdno snov (0,37 g, 0,6 mmol). Ή NMR (CDClj, 300 MHz) 5 8.50 (s, 1H), 7.90-8.02 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.46-1.60 (m, 4H), 7.30 (dd. 1H), 7.27 (S. 1H), 6.50 (d, 1H). 4.62 (t. 1H), 4.47 (AB, 2H). 4.45 (AB, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.63 (S, 9H). FAB MS IM+H)-*616. 176 C. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina ! l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il )-(pirazol-3-ilmetil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensuIfonska kislina {l-[3-cianobenziI]-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il}-(pirazol-3-ilmetil)amid (0,37 g, 0,6 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 32, del C. Surov produkt pretvorimo v hidrokloridno sol z metanolnim HC1, jo nato očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 5 % CH3CN/H2O do 50 % CH3CN/H2O in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,045 g, 0,08 mmol). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.35 (bs. 2H), 9.07 (bs, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (d. 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (d. 1H), 7.58 (d, 1H), 7.55-7.64 (m, 5H). 7.36 (dd. 1H), 6.12 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.40 (two AB, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.69 (m, 1H). FAB MS, (M+Hf=533.
Elementna analiza, izračunana z 1,6 mmola H20: izrač.: C=54,24 %, H=5,43 %, N=14,06 %, ugot.: C=54,22 %, H=5,19 %, N=13,74 %. PRIMER 101
Kinolin-6-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiininometil)benzilT2-oksopirolidin-3-(S Vil) amid trifluoroacetat A. Kinolin-6-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo iz 6-bromokinolina tako, kot je opisano v primeru 53. del B. Trden produkt zberemo, speremo z obilno količino heksana in etra ter uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
El MS, [Μ] =227. B. K.inolin-6-sulfonska kislina {l-[3-cianobenzill-2-oksopirolidin-3-(SViHamid 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid (0,32 g, 1,26 mmol) suspendiramo v 15 ml CH3CN. K raztopini dodamo trietilamin (0,384 g, 3,78 mmol). 177 kateremu sledi kinolin-6-sulfonil klorid (0,25 g, 0,99 mmol). Po mešanju 1,5 ure raztopino razredčimo z EtOAc in speremo z 0,1 N vodnim HC1, vodo in nasičeno raztopino NaCl. Organsko plast posušimo nad Na2SO,», filtriramo in koncentriramo. Surov ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (4 % MeOH/CH2Cl2), da dobimo naslovno spojino (0,146 g, 0,36 mmol) kot trdno snov. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 9.04 (d. 1H). 8.53 (s. 1H). 8.30 (d, 1H), 8.24 (m, 2H). 7.48*7.55 (m, 5H), 6.46 (brs, 1H), 5.29 (s. 1H), 4.45 (AB, 2H), 3.98 (t. 1H), 3.75 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.56 (m, IH). 2.06 (m. 1H). FAB MS, [M+H]*=407.
Izoliramo tudi stransko komponento: 2-n-butilkinolin-6-sulfonska kislina {l-[3-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid (0,056 g, 0,12 mmol); FAB MS, [M=H]+=463. C. Kinolin-6-sulfonska kislina I l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-oksoDirolidm-3-(S Vil) amid trifluoroacetat
Kinolin-6-sulfonska kislina {l-[3-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid (0,146 g, 0,36 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24. del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom H20 (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN v obdobju 35 minut in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,050 g, 0,077 mmol), kot tudi nezreagiran izhodni material (0,10 g, 0,25 mmol). Ή NMR (DMSO-dj, 300 MHz) 5 9.30 (b$, 2H), 9.05-9.10 (m, 3H). 8.61 (d, 1H). 8.58 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.16 (AB. 2H). 7.65-7.72 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 3H). 4.42 (AB, 2H), 4.20 (q, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.03 (m, IH), 1.60 (m, 1H). ionska pršilna MS, [M+H]*=424.
Elementna analiza, izračunana z 2 moloma H20: izrač: C=43,67 %, H=3.96 %. N=10,19 %; ugot.: 043,87 %, H=3,63 %, N= 10,08 %. 178 PRIMER 102 4-Piridin-4-ilbenzen sulfonska kislina I M3Aaminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid bistrifluoroacetat A. 4-(Piridin-4-il)-bromobenzen 4-Bromopiridin hidroklorid prosto naalkalimo z nasičeno raztopino NaHCOs in ekstrahiramo v metilen klorid. Organsko raztopino koncentriramo pri sobni temperaturi in uporabimo takoj brez nadaljnjega čiščenja. Del trdne snovi, ki jo dobimo (3 g, 19 mmol), obdelamo tako, kot je opisano v primeru 53, del A, z n-butillitijem (14,25 ml, 1,6 M raztopine v THF, 22,8 mmol) in 4-jodobromobenzenom (5,39 g, 19 mmol). Surov produkt očistimo s kromatografijo (30 % EtOAc/heksani do 60 % EtOAc/heksani), da dobimo naslovno spojino (2,59 g, 11,06 mmol).
El MS, [Mf=233/235. B. 4-Piridin-4-ilbenzen sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(piridin-4-il)-bromobenzena tako, kot je opisano v primeru 53, del B, razen da uporabimo dva ekvivalenta t-butil litija, da generiramo izhodni anion. Surove trdne produkte očistimo s spiranjem z obilnimi količinami heksana in etra in ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. El MS, [Mf=253 C. 4-Piridin-4-ilbenzen sulfonska kislina fl-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida (0,2 g, 0,79 mmol) tako, kot v primeru 24, del B, z uporabo 4-piridin-4-ilbenzen sulfonil klorida (0,50 g, 1,98 mmol) namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kromatografijo (2,5 do 5 % MeOH^CI?), da dobimo belo trdno snov (0,25 g, 0,58 mmol). I7‘) Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.78 (m, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.66 (m. 2H), 7.47-7.58 (m, 5H), 5.48 (s, 1H), 4.50 (AB, 2H), 3.88 (t. 1H), 3.29 (dd, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.17 (m, 1 H). FAB MS, [M+H]*=433. D. 4-Piridin-4-ilbenzen sulfonska kislina i l-f3-(aminoiminometil)benzill-2“ oksopirolidin-3-(S Vil I amid bistrifluoroacetat 4-Piridin-4-ilbenzen sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,14 g, 0,32 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 5 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 40 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,132 g, 0,19 mmol). Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.28 bs, 2H), 9.13 (bs, 2H), 8.80(bs, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 4.40 (m, 2H). 4.15 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS, [M+H}**450.
Elementna analiza, izračunana C=47,86 %, H=3,72 %, N= 10,34 %, ugot.: C=47,94 %, H=3,84 %, N= 10,40 %. PRIMER 103 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (vr3-(aminoiminometil)benzil1-2-okso-3-(SV pirolidin-3-ill(tiofen-2-ilmetil)amid trifluoroacetat A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina Γ l-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(SVill(tiofen-2-ilmetil)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 90. del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,100 g. 0,23 mmol), pripravljenega kot je opisano v primeru 43, del A, in tiofen-2-ilmetil bromida (0,10 g, 0,56 mmol). Surov produkt obdelamo s heksanom/etrom in uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. 180 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H). 7.93 (bs 2H), 7.70 (d, IH). 7.50 (m. 3H), 7.28 (m. 3H), 7.10 (d. 1H). 6.90 (m, 2H). 4.65 (m. 3H). 4.45 (AB, 2H). 3.93 (s. 3H), 3.09 (m. 2H), 2.28 (m, 1H). 2.04 (m. 1H). FAB MS. [Μ+Ηρ=532. B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (143Aaminoiminometil)benzill-2-okso-3-(S)-Dirolidin-3-il-ftiofen-2-ilmetil)amid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il-(tiofen-2-ilmetil)amid (0,12 g, 0,23 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kto belo trdno snov (0,045 g, 0,064 mmol). 'H NMR (CD,OD. 300 MHz) δ 8.49 (s. 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (m, 2H). 7.62 (m. 4H), 7.43 (d. 1H), 7.31 (m. 2H), 6.96 (m. 1H), 6.85 (m, 1H), 4.66 (m. 4H). 3.92 (s. 3H), 3.23 (m, 2H). 2.23 (m. 1H), 2.05 (m. 1H). FAB MS, [Μ+Η]*=549.
Elementna analiza, izračunana z 2 mmoloma H20: izrač.: 051,57 %, H=4,76 %, N=8,02 %, ugot.: 051,70 %, H=4,41 %, N=7,79 %. PRIMER 104 4-Piridin-3-ilbenzen sulfonska kislina (1 -f3-(aminoiminometinbenzill-2-oksopirolidin-3-(S Vil) amid bistrifluoroacetat A. 4-(Piridin-3-il)bromobenzen 3-Bromopiridin (6 g, 38 mmol) obdelamo tako, kot je opisano v primeru 53, del A, z n-butillitijem (28,5 ml, 1,6 M raztopine v THF, 45,6 mmol) in jodobromobenzenom (8,96 g, 31,7 mmol). Surov produkt očistimo s kromatografijo (30 % EtOAc/heksani). da dobimo naslovno spojino (3,5 g, 14,9 mmol).
El MS, [M]'=233/235. 181 B. 4-Piridin-3-ilbenzen sulfonilklorid
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(piridin-3-il)-bromobenzena (1,75 g, 7,5 mmol) tako, kot je opisano v primeru 53, del B, razen da uporabimo dva ekvivalenta t-butillitija za generiranje izhodnega aniona. Surov trden produkt očistimo s spiranjem z obilnimi količinami heksana, kateremu sledi 100 ml vročega brezvodnega CH2CI2 in uporabimo ga brez nadaljnjega čiščenja (1,98 g, 7,8 mmol).
El MS, [M]+=253. C. 4-Piridin-3-ilbenzen sulfonska kislina ri-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin- 3- (S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida (0,3 g, 1,2 mmol) kot v primeru 24, del B, z uporabo 4-piridin-3-ilbenzensulfonil klorida (0,57 g, 2,4 mmol) namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kromatografijo (2,5 % MeOH/CF^CB do 5 % MeOH/CH2Cl2), da dobimo belo trdno snov (0,08 g, 0,18 mmol). Ή NMR (CD,OD, 300 MHz) δ 8.85 (bs, 2H), 8.57 (bs, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.94 (AB, 4H), 7.46-7.65 (m, 5H), 4.44 (AB, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.33 (m, 1 H), 1.87 (m, 1H). D. 4-Piridin-3-ilbenzen sulfonska kislina { l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid bistrifluoroacetat 4- Piridin-3-ilbenzen sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopiroiidin-3-(S)-il]amid (0,08 g, 0,18 mmol) pretvorimo v 4-piridin-3-ilbenzen-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid bistrifluoroacetat tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH,CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,016 g, 0,024 mmol). Ή NMR (DMSO-de. 300 MHz) δ 9.27 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 8.23 (m, 2H), 7.93 (m, 4H). 7.62 (m, 2H). 7.51 (m. 3H). 4.40 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS. [M+H]*=450. PRIMER 105 N-metilpirid-4-ilfenil-4-sulfonska kislina (l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-( S Vil I amid trifluoroacetat
Pirid-4-ilbenzen sulfonska kislina {l-[3-(cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-amid (0,25 g, 0,58 mmol) pripravljen tako, kot je opisan v primeru 80, del C, pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 32, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov (0,055 g, 0,08 mmol). 1H NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 8.42,8.98 (AB, 4H), 8.16 (s, 4H) 7.56-7.73 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 4.50 (AB, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.27 (t. 1H), 3.26 (m, 2H). 2.33 (m. 1 H). 1.80 (m, 1 H). FAB MS, [M+H]*=464. PRIMER 106 2- Metoksikinolin-7-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin- 3- (SVil)amid trifluoroacetat A. 2-Metoksikinolin-7-sulfonil klorid 7-Bromo-2-metoksikinolin (1,75 g, 7,5 mmol) obdelamo tako, kot je opisano v primeru 53, del B. Surov trden produkt zberemo, speremo s heksanom in uporabimo brez nadaljnjega čiščenja (0,66 g, 2,6 mmol).
El MS, [M]'=257. 183 B. 2-Metoksikinolin-7-sulfonska kislina j l-i3-cianobenzin-2-oksopirolidin-3-(S)-il)amid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida (0.305, 1,2 mmol) tako kot v primeru 24, del B, z uporabo 2-metoksikinolin-7-sulfonil klorida (0,30 g, 1,16 mmol) namesto 6-metoksinaftalen 2-sulfonil klorida. 2-Metoksi-kinolin-7-sulfonska kislina {l-[3-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid dobimo kot trdno snov (0,27 g, 0,62 mmol) po kromatografiji (CH2CI2 do 3 % MeOH/CfkC^). Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.43 (m, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.80-7.91 (m, 2H). 7.58 (d. 1 H). 7.43 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 5.43 (s, IH). 4.43 (S, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.20 (dd, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). El MS, (Μ]*=436. C. 2-Metoksikinolm-7-sulfonska kislina (l-l3-cianobenzill-2-oksopirolidin-3-(SVil)-metilamid 2-Metoksi-kinolin-7-sulfonska kislina {l-[3-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamid (0,15 g, 0,35 mmol) pretvorimo v naslovno spojino (0,157 g, 0,35 mmol) tako, kot je opisano v primeru 90, del A, razen da aceton nadomestimo z brezvodnim DMF (4 ml) in dodamo katalitsko količino terc.butil amonijevega jodida.
El MS, [ΜΓ=450. D. 2-Metoksikinolin-7-sulfonska kislina I l-f3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-iDamid trifluoroacetat 2-Metoksi-kinolin-7-sulfonska kislina {l-[3-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0.1 % TFA) do 100 % CH3CN in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,038 g, 0,065 mmol). 184 Ή NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 3H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H). 7.50-7.68 (m, 3H), 7.10 (s.1H), 5.0 (t, IH), 4.53 (AB, 2H), 4.08 (S, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*s468.
Elementna analiza, izračunana z 1,5 mmola TFA in 0,5 mmola H20: izrač.: C=48,2 %, H=4,28 %, N=10,81 %, ugot.: C=48,16 %, H=4,37 %, N=10,67 %. PRIMER 107 4-(6-Metoksipiridin-2-il)benzen-4-sulfonska kislina (l-r3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-(S Vili amid bistrifluoroacetat A. 4-(6-Metoksipiridin-2-il)bromobenzen 2-Bromo-6-metoksipiridin (3 g, 17 mmol) obdelamo tako, kot je opisano v primeru 53, del A, z n-butil litijem (10,6 ml 1,6 M raztopine v THF, 17 mmol) in 4-jodobromobenzenom (4,8 g, 17 mmol). Surov produkt očistimo s kromatografijo (5 % EtOAc/heksani), da dobimo naslovno spojino (2 g, 7,6 mmol).
El MS, [M]'=263/265. B. 4-(6-Metoksipiridin-2-il)benzen sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(piridin-4-il)-bromobenzena (1,92 g, 7,5 mmol) tako, kot je opisano v primeru 53, del B. Surov produkt očistimo s kromatografijo, da dobimo 4-(6-metoksipiridin-2-il)benzen sulfonil klorid.
El MS, [M]~=283. C. 4-(6-Metoksipiridin-2-il)benzen-4-sulfonska kislina 1 l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil(benzonitril hidroklorida (0,59 g, 2,3 mmol) kot v primeru 24, del B, z uporabo 4-(6- 185 metoksipiridin-2-il)benzen sulfonil klorida (0,63 g, 2,2 mmol) namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt (1,1 g, 2,4 mmol) uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. 1H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.20 (d. 2H), 7.98 (d, 2H), 7.66 (t, 1H). 7.57 (m. 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.45 (s. 2H), 3.78 (t, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). D. 4-(6-Metoksipiridin-2-inbenzen-4-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometil)-benzil1-2-oksopirolidin-3-fSVil)amid bistrifluoroacetat 4-(6-Metoksipiridin-2-il)-benzen-4-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid (0,26 g, 0,57 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,168 g, 0,24 mmol). Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.25 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 2H). 7.54 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 4.51 (AB, 2H), 4.20 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.78 (m, 1H). FAB MS, [M+H]-=480. PRIMER 108 4-(3-Kloropiridin-2-iloksi)benzen-4-sulfonska kislina (l-[3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-(S)-iUamid trifluoroacetat A. 4-(3-Kloropiridin-2-iloksi)bromobenzen
Bromofenol (3.74 g, 22 mmol) mešamo s 50 % raztopino natrijevega hidroksida (16 ml) približno 1 uro, jo nato obdelamo s heksadeciltributilfosfonijevim bromidom (3,25 g, 6,4 mmol). 2,3-dikloro-piridinom (3,2 g, 21,6 mmol) in toluenom (15 ml). Zmes segrevamo na 100 °C 18 ur, jo ohladimo in razredčimo z etil acetatom in vodo Organsko plast ločimo, speremo z razredčenim NaOH in nasičenim NaCI, posušimo 186 (MgS04) in koncentriramo. Bliskovna kromatografija (5 % EtOAc/heksani) da naslovno spojino (4,4 g, 15 mmol).
El MS, [Μ] =285. B. 4-(3-K.loropiridin-2-iloksi)benzen sulfonil klorid 4-(3-Kloropiridin-2-iloksi)bromobenzen (2 g, 7,03 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 53, del B. Surov produkt, gumijasto trdno snov, očistimo s kromatografijo (CH2CI2) da dobimo 4-(3-kloropiridin-2-iloksi)benzen sulfonil klorid (0,76 g, 2,5 mmol).
El MS, [Mp=303. C. 4-(3-Kloropiridin-2-iloksribenzen sulfonska kislina ri-('3-cianobenzilV2-oksoDirolidin-3-fSVillamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-0ksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida tako kot v primeru 24, del B z uporabo 4-(3-kloropiridin-2-iloksi)benzen sulfonil klorida namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8.07 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.58 (m. 1H), 7.46 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.07 (dd, IH). 5.35 (S, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.78 (t, IH). 3.21 (dd, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). D. 4-(3-Kloropiridin-2-iloksi9benzen-4-sulfonska kislina (M3-(aminoiminometil> benzill-2-oksopirolidin-3 -C S)-ilI amid trifluoroacetat 4-(3-Kloropiridin-2-iloksi)benzen sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid (0,47 g, 0,97 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 15 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 70 % CH,CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,4 g, 0,64 mmol). 187 Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.26 (bs, 2H), 9.15 (bs, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.41 (AB, 2H), 4.13 (m, IH), 3.08 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=500.
Elementna analiza, izračunana z 0,5 mmola H20: izrač.: C=48,20 %, H=3,88 %, N=11,24 %, ugot.: C=48,23 %, H=3,56 %, N=10,97 %. PRIMER 109 4-iN-oksidopiridin-3-il)benzen-4-sulfonska kislina (M3-(aminoiminometir)benzil1-2-oksopirolidin-3-fSVil I amid trifluoroacetat A. 4-fN-oksidopiridin-3-il)benzen sulfonska kislina ri-('3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-( SVillamid 4-Piridin-3-ilbenzen sulfonska kislina [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,125 g, 0,29 mmol) obdelujemo z m-kloroperbenzojsko kislino (0,55 g, 3,2 mmol) v kloroformu (4 ml) 20 ur. Reakcijo razredčimo z metilen kloridom, speremo z nasičenim NaHC03 in nasičenim NaCl, posušimo (Na2S04) in koncentriramo, da dobimo 4-(N-oksidopiridin-3-il)benzen sulfonska kislina {l-[3-(cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid (0,12 g, 0,27 mmol). Surov produkt uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.50 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.36-7.60 (m, 5H), 6.00 (m, 1H), 4.46 (AB, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**449. B. 4-(N-oksidopiridin-3-i0benzen-4-sulfonska kislina 11-13-(aminoiminometilV benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-in amid trifluoroacetat 4-(N-oksidopiridin-3-il)benzen-4-sulfonska kislina [ 1 ~(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,12 g, 0,27 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 188 10% CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH2CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,045 g, 0,07 mmol). Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.26 (bs. 2H), 9.00 (bs, 2H), 8.62 (m, 1H), 8.38 (m. 2H), 7.94 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 4.40 (AB. 2H), 4.13 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.59 (m, 1H). FAB MS, (M+H]*=466. PRIMER 110 4-fenoksibenzen-4-sulfonska kislina (l-f3-(aminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidin-3-(SVil) amid trifluoroaoetat A. 4-Fenoksibenzen sulfonil klorid 4-(Fenoksi)bromobenzen (6 g, 24 mmol) pretvorimo v naslovno spojino, tako, kot je opisano v primeru 53, del B. Končno suspenzijo koncentriramo in ostanek očistimo s kromatografijo (2 % eter/heksan), da dobimo 4-fenoksibenzen sulfonil klorid (3,92 g, 14,6 mmol).
El MS, [M]~=468. B. 4-Fenoksibenzen sulfonska kislina ri-(3-cianobenzilV2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida (0,35 g, 1,39 mmol) tako, kot v primeru 24, del B, z uporabo 4-fenoksibenzen-4-sulfonil klorida (0,38 g, 1,41 mmol) namesto 6-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Standardna obdelava in kromatografija da 4-fenoksibenzen sulfonska kislina [l-3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,37 g, 0,83 mmol). Surov produkt obdelamo s heksanom/etrom in uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.86 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (t, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.47 (AB, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.20 (dd, 2H), 2.58 (m. 1H), 2.09 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*s447. 189 C. 4-Fenoksibenzen sulfonska kislina I l-i3-(aminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-(S)-il lamid trifluoroacetat 4-Fenoksibenzen sulfonska kislina [1-3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,37 g, 0,83 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 25 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,25 g, 0,426 mmol). Ή NMR (DMSO-dj, 300 MHz) δ 7.78 (d, 2H), 7.55-7.75 (m, 4H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t. 1H), 7.07 (m, 4H), 4.42 (AB, 2H), 4.14 (t. 1H), 3.25 (m, 2H), 2.25 (m, 1H). 1.87 (m, 1H). FAB MS. [M+H]*=465.
Elementna analiza, izračunana z 1 mmolom TFA in 0,5 mmola H20: C=53,15 %, H=4,46 %, N=9,50 %, ugot.: C=53,10 %, H=4,21 %, N=9,40 %. PRIMER 111 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina (1-13-( aminoiminometinbenzill-2-okso-3-(SV pirolidin-3-il I (tiofen-3-ilmetil)amid trifluoroacetat A. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina 1 l-(3-cianobenzilV2-oksoDirolidin-3-(S)-il1(tiofen-3 -ilmetillamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 90, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,193 g, 0,44 mmol), pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 43, del A, in tiofen-3-ilmetil bromida (0,30 g, 1,68 mmol). Surov produkt obdelamo s heksanom/etrom in uporabimo brez nadaljnjega čiščenja (0,25 g, 0,48 mmol). Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ 8.45 (S. 1H). 7.94 (AB, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.06 (d. 1H), 7.40-7.65 (m, 2H). 7.18-7.32 (m. 4H), 7.05-7.13 (m, 2H). 4.4-4.6 (m. 3H). 4.38 (AB, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.07 (m, 2H). 2.27 (m, 1H), 1.99 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=532. 190 B. 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina t l-i3-(aminoiminometinbenzill-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il l-ftiofen^-ilmetiDamid trifluoroacetat 7-Metoksi-2-naftalensulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(tiofen-3-ilmetil)amid (0,25 g, 0,48 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,150 g, 0,218 mmol). Ή NMR (CO3OO, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (d. 1H), 7.88 (m, 2H), 7.6-7.72 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (bs,1H), 6.98 (d, 1H). 4.69 (t, 1H), 4.52(ΑΒ, 2H), 4.45 (AB, 2H) 3.93 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H). FAB MS, [M+H)*=549.
Elementna analiza, izračunana z 1 mmolom H2O: izrač.: C=52,93 %, H=4,59 %, N=8,23 %, ugot.: C=52,68 %, H=4,51 %, N=7,97 %. PRIMER 112 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-r3-(metoksiaminoiminometil)benzill-2-oksopirolidin-3-fS)-il)-metilamid trifluoroacetat 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-metilamid, pripravljen tako, tako je opisano v primeru 25, del A, (0,096 g, 0,21 mmol) raztopimo v 15 ml zmesi 2:1 EtOH/CH2Cl2. Raztopino ohladimo do 0 °C in preko raztopine 10 minut prepihavamo plin HC1. Ledeno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 18 ur. Nato raztopino koncentriramo in črpamo pod visokim vakuumom, dokler ni suha. Ostanek raztopimo v 10 ml etanola in obdelamo z metoksi amin hidrokloridom (0,18 g, 2,14 mmol) in trietilaminom (0,24 g. 2,38 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur in jo razredčimo z etil acetatom. Organsko plast speremo z vodo in slanico, posušimo (Na2S04) in koncentriramo. Ostanek očistimo z bliskovno kromatografijo ob eluaciji z gradientom 0,25 % MeOH/CH2Cl2 do 1 % MeOH/CHiCp. Ustrezne frakcije produkta zberemo. 19] koncentriramo in pretvorimo v sol TFA, da dobimo naslovno spojino (0,41 g, 0,19 mmol) kot amorfno belo trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) 68.39 (S, IH). 7.89 (d, IH). 7.78 (m, 2H), 7.58 (m. 2H), 7.30 (m, 4H), 6.20 (bs, 2H), 4.88 (t. 1H), 4.42 (AB, 2H), 3.92 (m, 3H). 3.90 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.22 (m, IH). 1.95 (m, 1H). FAB MS.
[M+H]*=497.
Elementna analiza, izračunana z 1,7 mmolom H20 izrač.: C=50,57 %, H=5,09 %, N=8,74 %, ugot.: C=50,58 %, H=4,55 %, N=8,29 %. PRIMER 113 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina (l-f3-(cianoaminoiminometil)benzil1-2-oksopirolidm-3-(SVillmetilamid trifluoroacetat 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometiI)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}metilamid (0,2 g, 0,4 mmol) pripravljen tako, kot je opisano v primeru 25, del B, raztopimo v etanolu (10 ml) in postopoma, v obdobju 45 ur, obdelamo s trietilaminom (0,202 g, 2 mmol) in cianogen bromidom (0,4 ml 5 M raztopine, 2 mmol). Med dodajanjem reagentov raztopino ohlajamo. Ko je reakcija končana (TLC analiza), raztopino koncentriramo in ostanek očistimo s kromatografijo (5 % MeOH/CH2Cl2), čemur sledi RP-HPLC eluacija z gradientom 20 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN. Naslovno spojino izoliramo kot belo trdno snov (0,043 g, 0,086 mmol). Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8.42 (s. 1H). 7.97 (d. 1H), 7.85 (d, 1H). 7.72 (m. 3H), 7.42 (m. 3H). 7.30 (d. 1H). 5.00 (m, 1H). 4.48 (AB, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.10 (m, IH). 1.85 (m, 1H).
Elementna analiza, izračunana z 0,6 mmola H?0 izrap.: C=59,77 %, H=5,26 %. N= 13.94 %, ugot.: C=59,75 %, H=4,96 %, N= 13,84 %. 192 PRIMER 114 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(hidroksiaminoiminometiObenziIl-2-oksopirolidin-3-(S)-il l-metilamid trifluoroacetat 6-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-metilamid, pripravljen tako, kot je opisano v primeru 25, del A (0,10 g, 0,22 mmol), raztopimo v 10 ml metanola, obdelamo s hidroksilamin hidrokloridom (0,078 g, 1,1 mmol) in K2CO3 (0,154 g, 1,1 mmol) in segrevamo do refluksa 18 ur. Raztopino ohladimo, koncentriramo in ostanek očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN. Naslovno spojino izoliramo kot belo trdno snov (0,080 g, 0,126 mmol). Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1 H), 7.78 (dd. 1H), 7.62 (m, 3H), 7.58 (m. 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (dd, IH), 5.00 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.70 (s. 3H), 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=483.
Elementna analiza, izračuna z 2,1 mmoloma H20, izrač.: C=48,22 %, H=4,90 %, N=8,83 %, ugot.: C=48,86 %, H=4,30 %, N=8,61 %. PRIMER 115 4-Amino-343-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfoniIamino)-2-oksopirolidin-l-il-metin-benzamidin dihidroklorid A. 4-Amino-3-metilbenzonitril K raztopini 3-metil-4-nitrobenzonitrila (2 g, 12,3 mmol) v 100 ml EtOH dodamo SnCl2 (13,9 g, 61,7 mmol). Nastalo raztopino refluktiramo. Po 2 urah raztopino ohladimo do sobne temperature. Raztopino vlijemo v 150 ml ledene vode. pH raztopine naravnamo na več kot 7 z raztopino nasičenega NaHCOi. Raztopino razredčimo z EtOAc in nastalo zmes prefiltriramo skozi Celite. Prefiltrirano raztopino 193 ločimo. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (1,57 g, 8,7 mmol) kot sivo-belo trdno snov. Ή NMR (CDCI,. 300 MHz) δ 7.30 (m. 2H), 6.63 (d. IH). 4.10 (bs. 2H), 2.15 (m, 2H). El MS, [M]*=132. B. 4-(BenzhidrilidenilaminoV3-metilbenzonitril K raztopini 4-amino-3-metilbenzonitrila (1,2 g, 9,08 mmol) v 75 ml toluena dodamo bezofenon (1,74 g, 9,53 mmol) in p-toluensulfonsko kislino (0,43 g, 2,1 mmol). Reakcijska posoda je opremljena z Dean-Stark-ovo pastjo in raztopino segrevamo do refluksa. Po 24 urah raztopino ohladimo do sobne temperature. Raztopino koncentriramo. Surovi material očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 3 % EtOAc/heksani do 10 % EtOAc/heksani. Naslovno spojino (2,43 g, 8,2 mmol) dobimo kot olje. 1H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7.80 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (bs, 2H), 6.50 (d, 1H), 2.20 (s, 3H). El MS, (MT*296. C. 4-(Benzhidrilidenilamino)-3-bromometilbenzonitril K raztopini 4-(benzhidrilidenilamino)-3-metilbenzonitrila (1,36 g, 4,27 mmol) v 40 ml CCI4 dodamo N-bromosukcinimid (0,84 g, 4,7 mmol) in benzoil peroksid (0,22 g, 0,64 mmol). Raztopino refluktiramo 16 ur. Raztopino ohladimo do sobne temperature. Razredčimo jo s CH2CI2. Raztopino speremo z 1 N NaOH in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov material očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/heksani do 10 % EtOAc/heksani. Naslovno spojino (0,91 g, 2,43 mmol) dobimo kot olje. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 8H), 7.15 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.55 (s, 2H). El MS, [ΜΓ=374. 194 D. ! l-[2-(Benzhidrilidenilamino)-5-cianO“benzin-2-oksonirolidin-3-ill-karbaminska kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 23, del B, pri čemer s 4-(benzhidrilidenilamino)-3-bromometilbenzonitrilom nadomestimo a-bromo-m-toluil nitril. Surov material očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 30 % EtOAc/heksani do 40 % EtOAc/heksani. Naslovno spojino dobimo kot rumeno trdno snov. ’H NMR (CDCI3,300 MHz) δ 7.70 (bs, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (bs. 6H). 7.30 (d, 1 H), 7.15 (bs, 2H), 6.48 (d, 1H). 5.00 (d, IH, 4.45 (AB, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.61 (m, IH), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). E. 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina ri-f2-amino-5-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-illamid
Skozi raztopino {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-il}karbaminske kisline terc.butil estra (0,70 g, 1,42 mmol) v 75 ml EtOAc prepihavamo 5 minut pri 0 °C plin vodikov klorid. Po 1 uri raztopino koncentriramo. Nastali ostanek raztopimo v 50 ml CH3CN. K raztopini dodamo trietil amin (0,79 ml. 5,68 mmol) in 7-metoksinaftalen sulfonil klorid (0,38 g, 1,49 mmol). Po 5 urah reakcijsko zmes razredčimo z EtOAc. Nastalo raztopino speremo z nasičenim NaHC03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov material očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 5 °0 CH3OH/CH2CI2. Naslovno spojino (0,60 g, 1,21 mmol) dobimo kot rumeno trdno snov. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.30 (s, 1H). 7.90 (d. 1H). 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1 H). 7.35 (m, 4H), 6.55 (d, 1H). 5.25 (d, IH). 4.90 (s. 2H), 4.30 (AB. 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m. IH), 3.20 (m. 2H), 2.55 (m, 1H). 2.00 (m, 1H). 195 E. 4-Amino-3-f3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksoDirolidin-l-il-metil lbenzamidin dihidroklorid 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(2-amino-5-ciano-benzil)-2-oksopirolidin-3-iljamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O do 60 % CH3CN/H2O in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 8.80 (bs. 2H), 8.45 (bs, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (dd. 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.20 (bs, 2H), 4.15 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (s. 3H), 3.12 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
Elementna analiza, izračunana z 2 mmoloma H20, izrač.: C=47.92 %, H=5,42 %, N= 12,15 %, ugot.: C=48,00 %, H=5,27 %, N=12,29 %. PRIMER 116 4-Amino-3-f3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfoniI-rnetilaminoV2-oksopirolidin-l-il-metillbenzamidin trifluoroacetat A. (1 42-(benzhidrilidenilamino)-5-ciano-benzill-2-oksopirolidin-3-il l-N-metilkarbaminska kislina terc.butil ester K raztopini {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-il}-karbaminske kisline terc.butil estra (3,94 g, 7,98 mmol) v 8 ml DMF dodamo pri 0 °C 60 % mineralno oljno disperzijo NaH (0,35 g, 8,77 mmol). Po 20 minutah dodamo metil jodid (0,99 ml, 15,9 mmol). Po 2 urah raztopino razredčimo z nasičenim NH4CI in EtOAc. Plasti ločimo. Organsko plast speremo s H20 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov material očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 30 % EtOAc/heksani do 50 °o EtOAc/heksani. Naslovno spojino (3.72 g, 7,31 mmol) dobimo kot rumeno trdno snov 196 Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.70 (bs, 2H), 7.45 (m. 8H), 7.10 (bs, 2H), 6.45 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.49 (AB. 2H), 3.30 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.35 (m. 1H), 2.10 (m. 1H), 1.50 (s, 9H). FAB MS, [M+H]’=509. B, 7-Metoksmaftalen-2-sulfonska kislina n-(2-amino-5-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-inmetilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 115, del E, pri čemer z {1 -[2-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-il }-N-metilkarba-minsko kislino terc.butil estrom nadomestimo {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-il}karbaminsko kislino terc.butil ester. Naslovno spojino dobimo kot rumeno trdno snov. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, IH), 7.72 (dd. 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H). 4.98 (s, 2H), 4.25 (AB, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.98 (s. 3H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.95 (m, 1H). C. 4-Amino-3-r3-(SV(7-metoksinaftalen-2-sulfonilmetilaminoV2-oksopirolidin-1 -ilmetillbenzamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(2-amino-5-ciano-benzil)-2-oksopirolidin-3-il]metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0.1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 8.90 (bs, 2H), 8.75 (bs, 2H). 8.40 (s. 1H), 8.050 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (dd, IH), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd. 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.70 (d. 1H), 6.00 (bs, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.20 (AB. 2H), 3.90 (s. 3H), 3.15 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). 2.05 (m. 1H), 1.70 (m, 1H). FAB MS.
[M+HJ*=482.
Elementna analiza, izračunana z l,3 mmolom FNO: izrač. C=50,49 %, H=4,98 %. N=l 1,32 %, ugot.: C=50,50 %, H =4,50 %, N= 10,99 %. 197 PRIMER 117 N“(4-Karbamimidoil-2-{3-r(7-metoksinaftalen-2-sulfoniDmetilaminol-2-oksopirolidin-1 -(SVilmetinfeniriacetamid trifluoroacetat A. N-f4-ciano-2-(3-r(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)metilaminol-2-oksoDirolidin-l-il-metil Ifenillacetamid K raztopini 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(2-amino-5-ciano-benzil)-2-oksopirolidin-3-il]metilamida (0,28 g, 0,61 mmol), pripravljenega tako, kot je opisano v primeru 16, del B, v 25 ml CH2C12 dodamo trietil amin (0,25 ml, 1,81 mmol), dietilamino piridin (0,01 g, 0,061 mmol) in acetil klorid (0,43 g, 6,05 mmol). Raztopino segrejemo na 60 °C, po 16 urah raztopino ohladimo do sobne temeprature in razredčimo z EtOAc. Raztopino speremo z nasičenim NaHC03 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov material očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 20 % EtOAc/CH2Cl2. Naslovno spojino (0,232 g, 0,49 mmol) dobimo kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9.50 (s, IH), 8.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (d. 1H), 7.80 (d, IH). 7.76 (dd, IH), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, IH). 7.20 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.30 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H). 3.30 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (m. 1H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (S, 3H). B. N-(f4-karbamimidoil-2-(3-f(7-metoksinaftalen-2-sulfonillmetilamino1-2-oksopirolidin- l-(S)-ilmetillfenil)acetamid trifluoroacetat N-(4-ciano-2-{ 3-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil}fenil)acetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH,CN/H;0 (OJ % TFA) do 60 % CH,CN/H20 (OJ % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 198 Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 9.70 (s, 1H). 9.23 (bs, 2H), 9.00 (bs, 1H). 8.40 (s, 1 H), 8.00 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (dd. 1H), 4.97 (m, 1H), 4.40 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (m, 1H). FAB MS. [M+H]*=524.
Flementna analiza, izračunana z 1.5 mmolom H20: izrač.: C=50,60 %. H=5,00 %, N=10,54 %, ugot.: C=50,48 %, H=4,6I %, N=10,17%. PRIMER 118 4-Amino-3-f3-(S)-(4-terc.butilbenzensulfonilaminoV2-oksopirolidin-l-il-metillbenzamidin trifluroacetat A. 4-Terc.butilbenzen-2-sulfonska kislina Γ l-('2-amino-5-ciano-benzil')-2-oksopirolidin-3-illamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 115, del E, z uporabo 4-terc.butilbenzen sulfonil klorida namesto 7-metoksinaftalen sulfonil klorida. Naslovno spojino dobimo kot rumeno trdno snov. 1H NMR (CDCIj. 300 MHz) 5 7.80 (d. 2H). 7.55 (d, 2H). 7.35 (dd. 1H). 7.25 (d, IH). 6.60 (d. 1H), 5.15 (s. 1H). 4.90 (s. 2H). 4.28 (AB, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.20 (m, 2H). 2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). 1.30 (s, 9H). B, 4-.\mmo-3-i3-(SV(4-terc.butilbenzensulfonilaminoV2-oksopirolidin-l-il-metin-benzamidin trifluoroacetat 4-Terc.butilbenzen-2-sulfonska kislina [ l-(2-amino-5-cianobezil)-2-oksopirolidin-3-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 °o TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo. da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSOd,. 300 MHz) δ 8.80 (s, 1H). 8.30 (bs, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d. 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H). 6.70 (d, 1H), 6.20 (bs, 2H), 4.20 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.15 (m, 2H). 2.05 (m, 1H). 1.50 (m. 1H), 1.25 (s, 9H). FAB MS, [M+H]*=444. 199
Elemenentna analiza, izračunana z 0.5 nimola prebitnega TFA izrač.: C=48,86 %, H=5,00 %, N=l 1.39 %, ugot.: C=49,10 %. H=5,2I %, NM 1,56 %. PRIMER 119 3-Amino-5-[3-(SV(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metiP-benzamidin bistrifluoroacetat A. 3-amino-5-metilbenzonitril
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 115, del A, z uporabo 3-metil-5-nitro-benzonitrila kot izhodnega materiala. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6.83 (s. 1H), 6.70 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.70 (b$, 2H), 2.30 (S. 3H). B. 3-(Benzhidrilidenilamino)-5-metilbenzonitril
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 115, del B, z uporabo 3-amino-5-metilbenzonitrila namesto 4-amino-3-metilbenzonitrila. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 7.73 (d. 2H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.05 (dd, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 2.20 (s, 3H). El MS, [M]*=296. C. 3-(Benzhidrilidenilamino)-5-bromometilbenzonitril
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 115, del C, z uporabo 3-(benzhidrilidenilamino)-5-metilbenzonitrila kot izhodnega materiala. Ή NMR (CDCI3l 300 MHz) δ 7.75 (d. 2H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m. 2H), 7.30 (m. 4H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.30 (S, 2H). El MS, [M]*=374. D. {1-13-( Benzhidrilidenilamino)-5-ciano-benzill-2-oksopirolidin-3-il i-karbaminska kislina terc.butil ester 200
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 23, del B, pri čemer s 3-(benzhidrilidenilamino)-5-bromometilbenzonitrilom nadomestimo a-bromo-in-toluil ninil. Surov material očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 30 % EtOAc/heksani do 40 % EtOAc/heksani. Naslovno spojino dobimo kot rumeno trdno snov. Ή NMR (COCl3t 300 MHz) 5 7.75 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.30 (AB, 2H), 4.05 (m. 1H), 3.85 (m. 2H), 2.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). El MS, [Mf=495. E. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina ri-(3-benzhidrilidenilamino-5-cianobenzil> 2-oksopirolidin-3-il1amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 115, del E, pri čemer z {l-[3-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-il}karbaminsko kislino terc,-butil estrom nadomestimo {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2-okso-pirolidin-3-il}karbaminsko kislino terc.butil ester. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.35 (S, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.00 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.25 (AB, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=615. F. 3-Amino-5-13-iS)-i7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminoV-2-oksoDirolidin-l-il-metin-benzamidin bistrifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-benzhidrilidenilamino-5-ciano-benzil(-2-oksopirolidin-3-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 24, del C. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH;,CN/H20 (0.1 % TFA) do 60 % CH;CN/H:0 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo. da zagotovimo naslo^o spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.15 (s, 1H). 9.00 (bs. 2H). 8.35 (s. 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (d. 1H), 7.95 (d. 1H). 7.70 (dd. 1H). 7.60 (d. IH). 7.20 (dd. 1H). 6.70 (S, 1H), 6.65 (S. 1H), 6.60 (s. 1H). 5.80 (bs. 2H). 4.20 (AB. 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (s. 3H), 3.00 (m. 2H), 2.00 (m, 1H). 1.50 (m. 1H). FAB MS. [M+H]*=468. 201
Elementna analiza, izračunana z I minolom prebitnega TFA, izrač.: C=43,02 %, H=3,49 %, N=8,65 %, ugot.: 0=43,51 %, H=3,82 %, N=8,89 %. PRIMER 120 (4-(AminoiminometilV2-f3-f7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminoV2-oksopirolidin-1-ilmetinfenoksilocetna kislina metil ester trifluoroacetat A. 4-hidroksi-3-metilbenzonitril K raztopini 4-bromo-3-metilbenzonitrila (7,07 g, 36,1 mmol) v 225 ml THF pri -78 °C dodamo 1,7 M raztopino terc.butil litija (45,6 ml, 77,6 mmol) v pentanu. Po 5 minutah dodamo CuBr.SMe2 (15,9 g, 77,6 mmol). Nastalo raztopino mešamo 10 minut, nato preko reakcijske zmesi 30 minut počasi prepihavamo 02. Nato pustimo, da se raztopina segreje do sobne temperature. Raztopino mešamo 16 ur. Nato jo vlijemo v 100 ml H20. Razredčimo jo z EtOAc. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo z nasičeno raztopino (NRO2SO4. Nato organsko plast ekstrahiramo z 10 N NaOH. Zbrane vodne bazične plasti nakisamo na pH = 6 s 6 N HC1. Raztopino nato ekstrahiramo z EtOAc. Združene organske plasti posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Naslovno spojino dobimo kot trdno snov. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 9.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.80 (d, 1 H), 2.26 (s, 3H). EIMS,[M]+s133. B. (4-Ciano-2-metilfenoksi)ocetna kislina metil ester
Metil bromoacetat (0,56 ml, 5,92 mmol) dodamo k raztopini fenola (0,70 g, 5,29 mmol). K2CO3 (1,6 g, 11,6 mmol) in tetrabutil amonijevega jodida (0,57 g, 1,53 mmol) v 30 ml DMF. Nastalo raztopino segrevamo na 80 °C 16 ur. Raztopino nato ohladimo do sobne temperature. Razredčimo jo z EtOAc. Nastalo raztopino speremo z H20 in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/heksani do 50 % EtOAc/heksani,da dobimo naslovno spojino (1.4 g, 0,8 mmol). Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 57.45 (m. 2H), 6.70 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 2H). 2.25 (s. 3H). El MS, [Μ]*=205. C. (2-Bromometil-4-cianofenoksi)ocetna kislina metil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 115, del C, pri čemer s (4-ciano-2-metilfenoksi)ocetno kislino metil estrom nadomestimo 4-(benzhidrilidenil- amino)-3-metilbenzonitril. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 57.65 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). El MS, [M]*=283. D. r2-(3-Terc.butiloksikarbonilamino-2-oksoDirolidin-l-ilmetil)-4-ciano-fenoksiocetna kislina metil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 23, del B, pri čemer z (2-bromometil-4-cianofenoksi)ocetno kislino metil estrom nadomestimo a-bromo-m-toluilnitril. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.55 (m, 2H). 6.78 (d, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.55 (AB, 2H), 4.15 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (s, 9H). E. (4-Ciano-2-r3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetillfenoksil ocetna kislina metil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 115, del E pri čemer z (2-bromometil-4-cianofenoksi)ocetno kislino metil estrom nadomestimo {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-il }karbaminsko kislino terc. butil ester. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 'H NMR (CDCI,. 300 MHz) 5 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dd. 1H), 7.42 (d, 1H). 7.30 (dd, 1H), 720 (m, 1H). 6.70 (d, 1H), 5.40 (d. 1H), 4.65 (s. 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 320 (m, 2H), 2.50 (m. 1H), 2.05 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=524. F. {4-(Aminoiininometil )-2-i2-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-1 -ilmetillfenoksiocetna kislina metil ester trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 32, del C, pri čemer s {4-ciano-2-[3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetiI]-fenoksi-ocetno kislino metil estrom nadomestimo 7-benziloksinaftalen-2-sulfonska kislina [1-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.00 (bs, 4H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (dd, IH), 7,10 (d, IH). 4.95 (AB, 2H), 4.30 (AB, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.55 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=541.
Elementna analiza, izračunana z 3,4 mmoli H2O: izrač.: C=46,98 %, H=5,04 %, N=7,83 %, ugot.: C=46,99 %, H=4,84 %, N=8,10 %. PRIMER 121 l4-(.AirtinoiminometilV2-i3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksoDirolidin-l-ilmetinfenoksi)ocetna kislina trifluoroacetat K raztopini {4-(aminoiminometil)-2-[3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-fenoksi)ocetna kislina metilester trifluoroacetata (0,1 g, 0,18 mmol), pripravljenega kot v primeru 120, del F. v 2 ml EtOH dodamo 10 N NaOH (0,05 ml). Raztopino mešamo 5 ur. Nato raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v 2 ml H20 in pH naravnamo na 3 z uporabo 1 N HC1. Trdno snov, ki nastane, zberemo s filtracijo. Trdno snov očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN. Ustrezne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino (0,05 g, 0,7 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.10 (bs, 2H), 8.70 (bs. 2H), 8.35 (s. 1H). 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d. 1H), 7.70 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H). 7.30 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.30 (AB. 2H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (s. 3H), 3.10 (m. 2H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m. 1H). FAB MS. [M+Hf*527. 204
Elementna analiza, izračunana 0=46,16 %, H=3,74 %, N=7,42 %, ugot.: 0=45,98 %, H=3.87 %. N=7,75 %. PRIMER 122 4-(3-Amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorid A. 5-Jodotiofen-3-karboksaldehid K raztopini tiofen-3-karboksaldehida (36 g, 321 mmol) v 80 ml CCU in 60 ml H20 dodamo 2,5 ml konc. H2SO4 v 160 ml ocetne kisline. Nastali raztopini dodamo HJO3 (14 g, 80 mmol) in J2 (38 g, 150 mmol). Raztopino refluktiramo 6 ur. Nato reakcijo ohladimo do sobne temperature in dodamo 200 ml CHCI3. Plasti se ločijo. Vodno plast ekstrahiramo s CHCI3. Organske plasti združimo in speremo z 0,5 M Na2S203 nas. NaHCOs in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 2 % EtOAc/heksani do 5 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (20 g. 84 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H). B. (5-Jodotiofen-3-il)metanol K raztopini 5-jodotiofen-3-karboksaldehida (42 g, 176 mmol) v 800 ml THF dodamo NaBH4 (7 g, 185 mmol). Po 1 uri reakcijo pogasimo z dodatkom 100 ml nas. NH4CI. Nastalo raztopino razredčimo z 1 1 EtOAc. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo z H20 in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Naslovno spojino (42 g, 175 mmol) dobimo kot olje. NMR (CDCla, 300 MHz) δ 7.18 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.92 (bs, 1H). 205 C. 4-Hidroksimetiltiofen-2-karbonitril K. raztopini (5-jodotiofen-3-il)metanoIa (42 g, 176 mmol) v 150 ml DMF dodamo Zn(CN)2 (12,4 g, 106 mmol) in Pd(PPh3)4 (8,13 g, 7,04 mmol). Raztopino segrevamo na 80 °C. Po 6 urah raztopino razredčimo s 3 1 EtOAc. Nastalo raztopino speremo z IN NH4OH, H20 in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (10 g, 72 mmol) kot bistro olje. 1H NMR (CDClj, 300 MHz) 67.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.42 (bs, IH). D. 4-Bromometiltiofen-2-karbonitril K raztopini 4-hidroksimetiltiofen-2-karbonitrila (10 g, 72 mmol) v 360 ml THF dodamo trifenil fosfin (18,3 g, 76 mmol) in CBr4 (25 g, 76 mmol). Po 3 urah raztopino filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/heksani do 10 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (14 g, 69 mmol) kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7.62 (s, 1H), 7.49 (S, 1H), 4.42 (s. 2H). E. (2-Oksopirolidin-3-(S)-il)karbaminska kislina terc.butil ester (S)-Boc-diaminomasleno kislino (25 g, 115 mmol), trietil amin (35 g, 344 mmol) in hidroksibenzotriazol (19,3 g, 143 mmol) raztopimo v 300 ml THF. K raztopini dodamo l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (27,4 g, 143 mmol). Raztopino segrevamo 15 minut na 60 °C. Nastane bela oborina in raztopino vzdržujemo pri 60 °C 4 ure. Nato raztopino filtriramo in zbrano tekočino koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu 1 % MeOH/CHjCl: do 3 % MeOH/CH^CT, da dobimo naslovno spojino (19,6 g, 98 mmol) kot belo trdno snov. 206 Ή NMR (CDCL» 300 MHz) δ 6.17 (bs, 1H), 5.08 (bs, IH). 4.12 (m. 1H). 3.33 (m. 2H). 2.65 (m. 1 H), 2.00 (m, 1 H). 1.42 (s. 9H). F. Γ l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-i11karbaminska kislina terc, butil ester K raztopini (2-oksopirolidin-3-(S)-il)karbaminske kisline terc.butil estra (3,2 g, 16 mmol) v 80 ml THF:DMF (10:1) dodamo pri O °C 4-bromometiltiofen-2-karbonitril (3,23 g, 16 mmol) in natrijev hidrid (60 %) (0,67 g, 16,8 mmol). Po dodajanju raztopino pustimo, da se segreje do sobne temperature. Po 2 urah raztopino pogasimo z dodatkom nas. NH4CI. Raztopino razredčimo z H20 in EtOAc. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo z H20 in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad MgSOj, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/CFEC^ do 30 % EtOAc/CFECE, da dobimo naslovno spojino (4 g, 13,8 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) 57.51 (s. 1H), 7.45 (s. 1H). 5.12 (bs, 1H), 4.42 (AB, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).. G. 4-f3-Amino-2-oksopirolidin- l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorid [l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminsko kislino terc.butil ester (4 g, 13,8 mmol) dodamo k raztopini 100 ml EtOAc, nasičenega s plinom HC1 pri 0 °C. Po 3 urah raztopino koncentriramo. Naslovno spojino (3,3 g, 13,5 mmol) dobimo kot belo trdno snov. ’H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 8.61 (bs, 3H), 7.SS \s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.42 (AB, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). PRIMER 123 5-(3-Amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorid 207 A. (5-Bromotiofen-2-il)metanol K raztopini 5-bromotiofen-2-karboksaldehida (15 g, 79 mmol) v 250 ml THF dodamo NaBH4 (3 g, 86 mmol). Po 1 uri reakcijo pogasimo z dodatkom 100 ml nas. NH4CI. Nastalo raztopino razredčimo z Et20. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo s H20 in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in kocentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/heksani do 10 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (13,7 g, 71 mmol) kot olje. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ 6.91 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.72 (s. 2H), 2.16 (bs, 1H). B. 5-Hidroksimetiltiofen-2-karbonitril
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del C, z uporabo (5-bromotiofen-2-il)metanola kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da zagotovimo naslovno spojino kot bistro olje. b 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.87 (s, 2H). 2.26 (bs, 1H). C. 5-Bromometiltiofen-2-karbomtril
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del D z uporabo 5-hidroksimetiltiofen-2-karbonitrila kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/heksani do 20 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (CDC19, 300 MHz) δ 7.49 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.66 (s, 2H). 208 D. 1 l-(5-Cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-inkarbaiTiinska kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del F, z uporabo 5-bromometiltiofen-2-karbonitrila namesto 4-bromometiltiofen-2-karbonitrila. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 30 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.51 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.09 (bs, IH), 4.64 (AB, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). E. 5-f3-Amino-2-oksopirolidin- l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del G, z uporabo [1-(5-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kisline terc.butil estra kot izhodnega materiala. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 8.59 (bs. 3H). 7.90 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.63 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (m. 1H). PRIMER 124 5-(3-Amino-2-oksopirolidin- l-ilmetil)tiofen-3-karbonitril hidroklorid A. (4-Bromotiofen-2-il)metanol
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 123, del A z uporabo 4-bromotiofen-2-karboksaldehida kot izhodnega materiala. Naslovno spojino dobimo kot bistro olje.
El MS, [M]‘=I92. 209 B. 5-hidroksimetiltiofen-3-karbonitril
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del C, z uporabo (4- bromotiofen-2-il)metanola kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/heksani do 40 %
EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot bistro olje. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.83 (s, IH), 7.12 (s, 1H), 4.80 (AB, 2H), 2.27 (bs, 1H). El MS, [M]*=139. C. 5-Bromometiltiofen-3-karbonitril
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del D, z uporabo 5-hidroksimetiltiofen-3-karbonitrila kot izhodnega materiala. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/heksani do 15 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 7.91 (d, 1H), 727 (d, 1H), 4.65 (s, 2H). D. Γ l-(4-Cianotiofen-2-ilmetilV2-oksopirolidin-3-il1karbaminska kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del F, z uporabo 5-bromometiltiofen-3-karbonitrila namesto 4-bromometiltiofen-2-karbonitrila. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/CH2Cl2 do 40 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.86 (s. 1H). 7.14 (s. 1H), 5.09 (bs. 1H). 4.62 (AB. 2H). 4.16 (m. 1H), 3.30 (m. 2H). 2.62 (m. 1H). 1.90 (m. 1H). 1.42 (s. 9H). E. 5-(3-amino-2-oksopirolidin-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-3-karbonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del G, z uporabo [I-(4-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopiro!idin-3-il]karbaminske kisline terc.butil estra kot 210 izhodnega materiala. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ Θ.72 (bS, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.35 (s. 1H). 5.10 (bs, 1 H). 4.63 (AB. 2H), 4.40 (m. 1H), 3.38 (m, 2H), 2.62 (m, 1H). 2.50 (m, 1H). PRIMER 125 4-r3-('S)-(7-Metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetintiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina natrijeva sol K suspenziji 7-hidroksinaftalen-2-sulfonske kisline natrijeve soli (10 g, 40,2 mmol) v 150 ml 2:1 H20/etanola dodamo trden NaOH (1,79 g, 44,7 mmol) pri sobni temperaturi. Zmes mešamo, dokler ne nastane homogena raztopina in nato dodamo dimetil sulfat (4,23 ml, 44,7 mmol). Končno nastane oborina in zmes mešamo še 16 ur. Surovo zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek mešamo v 100 ml absolutnega EtOH kot suspenzijo 2 uri. Oborino odfiltriramo in posušimo. Trdno snov segrevamo pri refluksu v 100 ml 95 % EtOH 2 uri, pustimo, da se ohladi do sobne temperature, jo filtriramo in posušimo, da dobimo 8,12 g naslovne spojine. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 8.07 (s,1H), 7.78 (m, 2H), 7.54 (dd. 1H), 7.38 (S, 1H), 7.14 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3H) B. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonil klorid
Zmes 7-metoksinaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (8,12 g, 31,1 mmol) v 80 ml tionil klorida segrevamo 3 ure pri 80 °C. Dodamo nekaj kapljic DMF, pri čemer pride do močnega nastajanja mehurčkov in zmes segrevamo dodamo 1,5 ure. Zmes pustimo, da se ohladi do sobne temperature in jo koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo v EtOAc in zaporedoma speremo z vodo (2x), IN HCI raztopino in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad brezvodnim MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 20 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (5,2 g, 20,2 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) d 8.49 (d, IH), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). El MS, [M)+*256. C. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina ri-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-inamid K raztopini 4-(3-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorida (0,43 g, 1,8 mmol), pripravljenega kot v primeru 122, v 10 ml CH2C12 dodamo 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorid (0,51 g, 2 mmol) in trietil amin (0,55 g, 5,4 mmol). Po 16 urah raztopino razredčimo z EtOAc in H20. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo z 1 N HC1, nas. NaHC03 in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 20 % EtOAc/CH2Cl2 , da dobimo naslovno spojino (0,50 g, 1,22 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCl* 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.90 (d, 1H). 7.82 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.33 (bs. 1H), 4.29 (AB, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). D. 4-f3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksoDirolidin-l-ilmetilltiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat V raztopino 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,3 g, 0,73 mmol) v 20 ml EtOAc:CH2Cl2 (2:1) pri 0 °C 5 minut vpihavamo plin HC1. Po 5 urah raztopino koncentriramo. Nastali ostanek raztopimo v 20 ml MeOH in ohladimo do 0 °C. V raztopino vpihavamo 5 minut amoniačni plin. Nato raztopino segrevamo na 50 °C 3 ure. Nato raztopino koncentriramo. Nastali surovi material očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH2CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino 80.13 g. 0,23 mmol) kot belo trdno snov. 212 Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.26 (bs. 2H), 9.07 (bs. 2H). 8.33 (bS.1H), 8.16 (d,1H), 7.98 (d. 1H), 7.91 (d. 1H). 7.82 (s. 1H), 7.69 (dd. 1H), 7.53 (s, 1H). 7.30 (dd. 1H), 4.31 (AB. 2H). 4.08 (m, 1H). 3.87 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.06 (m, 2H). 1.95 (m. 1 H), 1.55. FAB MS. [Μ+ΗΓ* 458.
Elementna analiza, izračunana z 1 mmolom H:0 in 1,5 mmola prebitnega TFA izrač.: C=45,64 %, H=4,07 %, N=8,87 %, ugot.: C=45,88 %, H=3,9 %, N=9,12 %. PRIMER 126 4-13-f S Vf i7-metoksinaftalen-2-sulfomnmetilamino1-2-oksopirolidm-1 -ilmetil I tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina Γ l-('5-cianotiofen-3-ilmetilV2-oksoDirolidin-3-fSVillmetilamid K raztopini 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid (2,36 g, 5,35 mmol) pripravljenega kot v primeru 125, del C, v 16 ml DMF dodamo Mel (1,14 g, 8,03 mmol) in K2CO3 (1,11 g, 8,03 mmol). Po 16 urah raztopino razredčimo z EtOAc in H2O. Plasti se ločijo. Organsko plast speremo s H20 in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/CH2Cl2 do 15 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (2,30 g, 5,05 mmol) kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI* 300 MHz) δ 8.40 (S, 1H). 7.91 (d, 1H). 7.82 (s. 1H). 7.78 (s. 1H). 7.46 (S. 1H), 7.39 (s. 1H). 7.27 (m, 2H). 4.88 (t, 1H), 4.40 (AB. 2H). 3.95 (S. 3H), 3.26 (m. 2H). 2.80 (s. 3H). 2.38 (m. 1H). 2.05 (m. 1H). B. 4-13-(S)-f(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopiiOlidin-l-ilmetiHtiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125. del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0.1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (OJ % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.24 (bs, 2H), 8.97 (bs, 2H), 8.39 (s,1H). 8.02 (d,1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (s, 1H). 7.80 (s, 1H). 7.68 (dd. 1H), 7.55 (s, 1H). 7.32 (dd. 1H), 4.86 (t. 1H), 4.37 (AB. 2H), 3.87 (s. 3H), 3.46 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). FAB MS, [M+HT= 473.
Elementna analiza, izračunana z 1,5 mmolom H2O izrač.: C=46,98 %. H=4,60 %, N=9,13 %, ugot.: C=46,86 %, H=3,97 %, N=4,29 %. PRIMER 127 2-ff l-(5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il1(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)aminolacetamid trifluoroacetat A, 2-ΓΓ1 -(5-Cianotiofen-3-ilmetilV2-oksopirolidin-3-(S)-in(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)aminolocetna kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 126, del A z uporabo terc.butil-bromoacetata namesto Mel, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCI* 300 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.40 (AB, 2H). 4.22 (AB, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.52 (m, 1H). 2.42 (m. 1H), 1.43 (s, 9H). B, 2-[ri-(5-Cianotiofen-3-ilmetilV2-oksopirolidin-3-(S)-in(7-metoksinaftalen-2-sulfoniPaminolocetna kislina K raztopini 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)amino]ocetne kisline terc.butil estra (0,40 g, 0,72 mmol) v 5 ml CH:C12 dodamo 5 ml TFA. Po 2 urah raztopino koncentriramo, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 214 Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (S. 2H), 7.31 (m. IH). 7.25 (m, 1H). 7.14 (m, 1H), 4.73 (t, IH), 4.47 (s, 2H), 3.95 (s. 3H), 3.92 (AB, 2H). 3.32 (m. 2H). 2.42 (m. 1H). 2.13 (m. 1H). C. 2-Γ1 l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-in(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)aminolacetamid K raztopini 2-[[ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)amino]ocetne kisline (0,40 g, 0,80 mmol) v 6 ml THF pri -15°C dodamo trietil amin (0,10 g, 0,96 mmol) in etil kloroformiat (0,09 g, 0,84 mmol). Raztopino mešamo 1 uro. Nato dodamo ΝΚ,ΟΗ (0,07 ml, 0,90 mmol) in raztopino pustimo, da se segreje do sobne temperature. Po 16 urah raztopino razredčimo z EtOAc. Raztopino speremo z 1 N HC1, nas. NaHC03 in nas. NaOH. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Naslovno spojino (0,28 g, 0,56 mmol) dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.38 (m, 4H), 4.51 (AB, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (AB, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.32 (m, 2H). D. 2-ΓΓ1 -(5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S>in(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino!acetamid trifluoroacetat 2-[[l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.23 (bs, 2H), 8.91 (bs, 2H), 8.41 (s,1H), 7.92 (m,3H), 7.78 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.78 (t, 1H). 4.38 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H). 3.67 (AB, 12H), 3.18 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). FAB MS, [Μ+ΗΓ=516. PRIMER 128 4-!3-(SVf(7-Metoksinaftalen-2-sulfonihbenzilaminol-2-oksonirolidin-l-ilmetili-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina il-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(SVillbenzilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 126, del A, z uporabo benzilbromida namesto Mel, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.79 (d. 1H), 7.53 (d. 1H), 7.23 (m, 8H) 4.52 (m. 3H), 4.36 (AB, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (dd, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). B. 4- (3 -(S VIT7-Metoksinaftalen-2-sulfomnbenzilamino1-2-okso-pirolidin-1 -ilmetil 1-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopiroIidin-3-(S)-il]-benzilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125. del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.22 (bs, 2H). 9.08 (bs, 2H), 8.41 (s,1H;, 8.00 (d,1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.87 (s, IH). 7.80 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (m, 6H), 4.71 (t, 1H), 4.40 (AB, 2H), 4.24 (AB, 2H), 3.88 (S, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*= 549.
Elementna analiza, izračunana 054,37 %, H=4,41,%, N=8,45 %, ugot.: C=53.80 °/o. H=4,45%, N=8,11 %. 216 PRIMER 129 4-[3-(S)-(5-Kloro-3-metilbezobtiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 5-Kloro-3-metilbenzobtiofen-2-sulfonska kislina l-(5-cianotiofen-3-iImetiΠ-2-oksopirolidin-3-( SVilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 125, del C, z uporabo 5-kloro-3-metilbenzobtiofen-2-sulfonil klorida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCIa, 300 MHz) δ 7.89 (m, 2H), 7.43 (m. 3H), 5.69 (bs, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.89 (m, 1H). B. 4-3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzobtiofen-2-sulfonilaminoV2-oksopirolidin-1 -il-metil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 5-Kloro-3-metilbenzobtiofen-2-sulfonska kislina l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-ilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-dei 300 MHz) δ 9.21 (bs, 2H), 8.87 (bs, 2H), 8.69 (d.1H), 8.04 (m,2H), 7.80 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 4.31 (AB, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS, [M+H)**483. PRIMER 130 5-3-(S)-( 7-Metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino-2-oksopirolidin-l-ilmetiltiofen-3-karboksamidin trifluoroacetat 217 A. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina l-(4-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 125, del C, z uporabo 5-(3-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-3-karbonitril hidroklorida, pripravljenega kot v primeru 124, namesto 4-(3-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)-tiofen-2-karbonitril hidroklorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 20 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. FAB MS, [M+H]~=442. B. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina ri-(4-cianotiofen-2-ilmetilV2-oksopirolidin-S-iSl-illmetilamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 126, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ 1 -(4-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/C^CF do 15 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ8.41 (s, 1H), 8.00 (m, IH), 7.90 (d, 1H), 7.82 (S, 1H). 7.76 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.58 (AB, 2H), 3.91 (s. 3H), 3.29 (m, 2H). 2.73 (s, 3H). 2.37 (m. 1H), 2.03 (m. 1H). C. 5-|3-(SVf(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilaminol-2-oksopirolidin-l-ilmetiH-tiofen-3-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(4-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH,CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo tdno snov. 218 Ή NMR (DMSO-dSl 300 MHz) 5 8.88 (bs, 4H), 8.41 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (dd. 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (dd, IH). 4.82 (t, 1H), 4.50 (AB, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.63 (s, 3H). 2.00 (m, 1H), 1.72 (m. 1H). FAB MS, [M+H]*= 473.
Elementna analiza, izračunana z 0,75 mmola HiO: izrač.: C=50,57 %, H=5,ll %, N=10,72 %, Cl=6,78 %, ugot.: C=50,52 %, H=4,96 %, N=10,46 %. Cl=6,91 %. PRIMER 131 4-(3-(S)-r(r5-Kloro-3-metilbenzorb1tiofen-2-sulfonil)benzilaminol-2-oksoDirolidin-1-ilmetil ltiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 5-K.loro-3-metilbenzoib1tiofen-2-sulfonska kislina n-i5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-fSVill-benzilamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 126, del A z uporabo 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega kot v primeru 129, del A, namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida in benzil bromida namesto Mel. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 40 % EtOAc/heksani do 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.88 (AB, 1H), 4.64 (t. 1H), 4.38 (AB, 2H), 4.22 (AB, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.81 (m. 1H). B. 4-13-(SVf(5-kloro-3-metilbenzoibltiofen-2-sulfonil)benzilaminol-2-oksopirolidin-1 -ilmetil ltiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 5-Kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-i Imeti l)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]benzilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 °o 219 CH,CNΉ20 (0,1 % TFA) do 80 % CH,CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO*d„ 300 MHz) δ 9.30 (bs. 2H). 9.25 (bs, 2H). 8.05 (s.1H), 8.03 (s,1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (dd, IH). 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 3H). 4.82 (t, 1 H), 4.62 (AB, 1H), 4.25 (AB. 2H), 4.20 (AB, 1H), 3.13 (m, 1H). 2.91 (m. 1H). 2.60 (s. 3H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m. 1H). FAB MS. [M+H]*=573.
Elementna analiza, izračunana C=48,94 %, H=3,81 %, N=8,15 %, ugot.: C=48,60 %, H=3,71 %, N=7,90 %. PRIMER 132 4-i3-fS)-IY metansulfonil)-( 3-fenilpropil)aminol-2-oksopirolidin-1 -ilmetil I tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A, Metansulfonska kislina n-(5-cianotiofen-3-ilmetilV2-oksopirolidin-3-(S)-il1amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primem 125, del C z uporabo metansulfonil klorida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCl,, 300 MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.43 (s. 1H). 5.10 (bs. 1H), 4.44 (AB. 2H), 4.18 (m, 1 H), 3.39 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.60 (m,1H), 2.00 (m. 1H). B, Metansulfonska kislina ri-i5-cianotiofen-3-ilmetiP-2-oksomrolidin-3-(S)-ill-(S-fenilpropiPamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primem 126, del A, z uporabo metansulfonske kisline [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida in fenetil bromida namesto Mel, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCIj. 300 MHz) δ 7.48 (s. 1H). 7.40 (s. 1H). 7.23 (m. 5H). 4.52 (AB. 1H), 4.30 (m. 1H), 4.26 (AB. 1H). 3.22 (m, 4H), 3.12 (s. 3H), 2.63 (m,2H), 2.15 (m. 2H), 1.94 (m. 2H). 220 C. 4-i3-(S)-l(metansulfonil)-(3-fenilpropiBaminol-2-oksopitOlidin-l-ilmetil Itiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metansulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(3-fenilpropil)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 9.28 (bs, 2H), 9.07 (bs, 2H), 7.90 (m,1H), 7.85 (m,1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 4.55 (t, 1H), 4.40 (AB, 2H), 3.20 (m, 3H), 3.12 (s. 3H), 3.07 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.31 (m, IH). 1.91 (m, 3H). FAB MS, [Μ+Η] *=435. PRIMER 133 4-13-( SVIT metansulfoniiynaftalen-2-il)amino1-2~oksopirolidin-3-ilinetil ltiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. Metansulfonska kislina Π-(5-cianotiofen-3-ilmetil V2-oksopirolidin-3-(SVil1('naftalen-2-il)amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 126, del A, z uporabo metansulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega kot v primeru 132, del A, namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida in 2-naftil bromida namesto Mel da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCI3,300 MHz) 5 7.79 (m, 4H), 7.50 (m, 5H). 4.70 (m. 1H). 4.53 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.32 (m. 1H), 3.26 (s, 3H), 3.04 (m. 2H). 2.00 (m, 2H). B. 4-{3-(S)-l(metansulfonil)/naftalen-2-il)amino1-2-oksopirolidin-l-ilmetilHiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metansulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il](naftalen- 221 2-il)amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125. del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH^CN/^O (0.1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0, l % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.25 (bs, 2H)t 9.12 (bs, 2H), 7.86 (m, 5H), 7.49 (m, 4H), 4.70 (m, 2H), 4.36 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.10 (m, IH). 1.71 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**457. PRIMER 134 4-(3-( SVi (4.5-Diklorotiofen-2“Sulfonil)bezilamino1-2-oksopirolidin-1 -ilmetil \ tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 4.5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina Γ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil>2-oksopirolidin-3-(SVillamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 125, del C z uporabo 4,5-diklorotiofen-2-sulfonil klorida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.08 (mt2H). B. 4.5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina ri-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il1benzilamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 126, del A, z uporabo 4,5-diklorotiofen-2-sulfonska kislina [ 1 -(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida in benzil bromida namesto Mel. da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDO,. 300 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 3H). 4.56 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.37 (AB, 2H), 3.04 (m, 2H). 2.15 (m. 1H), 1.90 (m. 2H). 222 C. 4-! 3-(S)-r(4,5-diklorotiofen-2-sulfoniDbenzilaminol-2-oksopirolidin- 1-ilmetil !-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 4.5-Diklorotiofen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]benzilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.21 (bs. 2H), 9.00 (bs, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.89 (m,4H), 7.81 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 4.76 (m, 1H), 4.58 (m, IH). 4.32 (AB, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η] *=543.
Elementna analiza, izrač.: C=42,01 %, H=3,22 %, N=8,52 %, ugot.: C=41,73 %, H=3,23 %, N=8,29 %. PRIMER 135 4-i 3-(S)-r('5-kloro-3-metilbenzorb1tiofen-2-sulfonil)metilamino1-2-oksoDirolidin- l-il-metil Hi ofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 5-kloro-3-metilbenzofb1tiofen-2-sulfonska kislina n-f5-cianotiofen-3-ilmetilV2-oksopirolidinO-ISVill-metilamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 126, del A, z uporabo 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]benzilamida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI3. 300 MHz) δ 7.79 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 4.87 (t, 1H). 4.40 (AB, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.88 (S, 2H), 2.70 (s, 3H). 2.41 (m, 1H), 2.05 (m. 1H). 223 Β. 4-!3-(S)-r(5-kloro-3-metilbenzolbltiofen-2-sulfonil)metilaminol-2-oksoDirolidin-l-ilmetil Uiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 5-K.loro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.21 (bs, 2H). 8.85 (bs, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (m, IH). 4.88 (t, 1H). 4.37 (AB, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). FABMS, [M+H]*=497. PRIMER 136 2-ff 1 -f 5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetilV2-oksoDirolidin-3-('S)-il1-('7-metoksinaftalen-2-sulfonil)aminol-N-fenetilacetamid trifluoroacetat A. 2-rr2-(5-Cianotiofen-3-ilmetilV2-oksopirolidin-3“(SVin-{7-metoksi-naftalen-2-sulfomI)amino1-N-fenetilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del C, pri čemer s fenetil aminom nadomestimo NH4OH. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.78 (m, IH), 7.55 (s, 1H), 7.21 (m, 6H), 4.47 (AB, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (AB, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.28 (m, 1 H). B. 2-fi l-(5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetil>2-oksopirolidin-3-( S)-il1-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino1-N-fenetilacetamid trifluoroacetat 2-[[ l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-fenetilacetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primem 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH,CN/H,0 (0,1 % TFA) do 80 % CH,CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo. da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 9.21 (bs. 2H), 8.99 (bs, 2H). 8.41 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.78 (m, 2H). 7.55 (m, 1H). 7.35 (m, 1H). 7.18 (m, 5H). 4.78 (t. 1H), 4.38 (AB, 2H), 3.89 (S, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.51 (m. 2H), 2.02 (m, 2H). FAB MS, [Μ+ΗΓ=620. PRIMER 137 2-fn-(5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetilV2-oksoDirolidin-3-(SVil1-(4.5-diklorotiofen- 2-sulfoniDaminol-N-fenetilaetamid A. 2- IT 1 -(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(SVil]-(4.5-diklorotiofen-2-sulfoniDaminolocetna kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot v primeru 126, del A, z uporabo terc.butil-bromoacetata namesto Mel, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.42 (m, 3H), 3.89 (AB, 2H), 3.72 (m, 1H). 3.27 (m, 2H), 2.55 (m, IH), 2.34 (m, 1H), 1.44 (S, 9H). B. 2-rri-(5-Cianotiofen-3-ilmetilV2-oksoDirolidin-3-(S')-il1-(4.5-diklorotiofen-2-sulfoniDaminolocetna kislina K raztopini 2-[[ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(4,5-diklorotiofen-2-sulfonil)amino]ocetna kislina terc.butil estra (0,40 g, 0,72 mmol) v 15 ml CH2CI2 dodamo 5 ml TFA. Po 2 urah raztopino koncentriramo, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H). 4.80 (t. 1H), 4.32 (AB. 2H), 3.88 (AB. 2H). 3.19 (m, 2H). 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). C. 2-ΓΓ l-(5.-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(4,5-diklorotiofen-2·-sulfonil)amino1-N-fenetilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del C, pri čemer z 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(4,5-diklorotiofen-2-sulfoniI)amino]ocetno kislino nadomestimo 2-[[I-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftaIen-2-sulfonil)amino]ocetno kislino in s fenetil aminom nadomestimo NH4OH. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.50 (m, 3H). 7.25 (m. 5H). 4.45 (AB, 2H). 4.40 (t. 1H), 3.86 (AB, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 1H). 2.42 (m. 1H). 2.22 (m, 1H). D. 2-fn«(5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetilV2-oksopirolidin-3-('S)-ill-(4.5-dikloro-tiofen-2-sulfonil)aminol-N-fenetil acetamid trifluoroacetat 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-fenetilacetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3xCN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-dj, 300 MHz) δ 9.22 (bS, 2H), 9.11 (bs, 2H), 8.56 (m, 1H), 7.92 (S, 1H), 7.89 (s, IH), 7.78 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 4.79 (t, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.89 (AB, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.28 (m, IH), 2.10 (m, 1H). FAB MS, [Μ+ΗΓ=600.
Elementna analiza, izračunana C=41,50 %, H=3,48 %, N=9,68 %, ugot.: 041,48 %, H=3.21 %, N=8,68. PRIMER 138 2-1T l-(5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetilV2-oksoDirolidin-3-(S)-ill-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)aminol-N-benzilacetamid trifluoroacetat A, 2-ff l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)aminol-N-benzilacetamid 226
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del C, pri čemer z benzil aminom nadomestimo NH4OH. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.35 (s, IH), 7.76 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.23 (m, 9H), 4.40 (m. 5H), 3.94 (s, 3H). 3.86 (AB, 2H), 3.36 (m. 1H), 3.24 (m, 1H), 2.31 (m, 2H). B. 2-111-(5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetiO-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)aminol-N-benzilacetamid trifluoroacetat 2-[[l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-benzilacetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino, kot belo trdno snov. Ή NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 8.80 (m, IH), 8.42 (s, 1 H). 7.87 (m. 5H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (m, 5H), 4.82 (m, 1H), 4.50 (AB, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.30 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=606. PRIMER 139 2-111-( 4-Karbamimidoiltiofen-2-ilmetil>2-oksot?irolidin-3-(S)-i!1-( 7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)aminolacetamid trifluoroacetat A. 2-lll-(4-Cianotiofen-2-ilmetiD-2-oksopirolidin-3-(S)-iH-(7-metoksinatalen-2-sulfoniBaminolocetna kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 126, del A. pri čemer s 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(4-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamidoin nadomestimo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid in uporabimo terc.butil-bromoacetat namesto Mel, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.42 (s. IH), 7.82 (m. 4H). 7.27 (m, 2H), 7.15 (s, 1H). 4.66 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.92 (s. 3H), 3.68 (m. IH). 3.28 (m. 2H), 2.56 (m. 1 H). 2.40 (m, 1 H), 1.41 (s, 9H). B. 2-rn-(4-cianotiofen-2-i1inetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(7-rnetoksinaftalen-2-sulfoniDaminolocetna kislina
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del B z uporabo 2-[[l-(4-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]ocetne kisline terc.butil estra. FAB MS, [M+H]+=500. C. 2-fί 1 -(4-cianotiofen-2-ilmetilV2-oksoDirolidin-3-(SVil1-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminolacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del C, pri čemer z 2-[[l-(4-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-aminojocetno kislino nadomestimo 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]ocetno kislino. Naslovno spojino dobimo kot belo peno. 1H NMR (CDCIg, 300 MHz) δ 8.35 (S, 1H), 7.80 (m, 5H), 7.28 (m. 2H), 5.42 (m, 1 H), 4.64 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (AB, 2H), 3.36 (AB, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.16 (m, 1H). D, 2-rri-(4-Karbamimidoiltiofen-2-ilmetilV2-oksopirolidin-3-(SVil1-(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)aminolacetamid trifluoroacetat 2-[[l-(4-Cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-benzilacetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CHiCN/FNO do 80 % CH3CN/H2O in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.11 (bs, 4H). 8.48 (m. 2H). 7.98 (m. 2H). 7.74 (m, 1 H),-7.54 (m. 3H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.79 (t. 1H), 4.53 (AB, 2H), 3.89 (s. 3H), 3.64 (AB, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). FAB MS, [M+H]*=516. 228
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mmola H20 izrač.: C=47.34 %, H=5.I0 %, N= 12,00 %, Cl=6,08 %, ugot.: C=47.30 °0, H=4.82 %, N=11,75 %, 06.02 %. PRIMER 140 24il-(4-Karbamimidoiltiofen-2-ilmetilV-2-oksoDirolidin-3-iS'l-ill-(5-kloro-3-metilbenzoib1tiofen-2-sulfonil)amino1ocetna kislina metil ester A. 2-ΓΓl-(5-Cianotiofen-3~iImetilV2-oksoDirolidin-3-('SVill-C5-kloro-3-metilbenzofb1tiofen-2-sulfoniDamino1ocetna kislina metil ester
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 126, del A pri Čemer s 5-kloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(5-ianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amidom nadomestimo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidm-3-(S)-il]amid in z metilbromoacetatom nadomestimo Mel, da dobimo naslovno spojino kot belo peno. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) 87.80 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.69 (s. 3H), 2.55 (m, 1H), 2.38 (m,1H). B. 2-ΓΓ l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-r5-kloro-3-metil-benzo-fbltiofen-2-sulfonil)amino1ocetna kislina metil ester 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen -2-sulfonil)amino]ocetno kislino metil ester pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0.1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 8 9.26 (bs. 2H), 9.18 (bs, 2H), 8.06 (m, 2H). 7.90 (S, 2H), 7.81 (s. 1H), 7.60 (m, 1H), 4.75 (t. 1H), 4.30 (AB. 2H). 4.01 (AB, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.62 (s. 3H), 2.28 (m, 1H). 2.07 (m, 1H). FAB MS.
[Μ+ΗΓ=555. PRIMER 141 4-{3-(S)-i(7-aminonaftalen-2-sulfonil)benzilamino1-2-oksopirolidin-l-ilmetiH-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat A. N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina, natrijeva sol K suspenziji 7-aminonaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli (10,1 g, 41,2 mmol) v 200 ml vode dodamo NaOH (3,29 g, 82,4 mmol) pri sobni temperaturi. Zmes mešamo 1 uro in nato dodamo benzil kloroformiat (11,8 ml, 82,4 mmol). Po 30 minutah nastane oborina in nastalo zmes mešamo 18 ur. Surovo zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek mešamo v 100 ml absolutnega EtOH kot suspenzijo 2 uri. Oborino odfiltriramo in posušimo. Trdno snov segrevamo pri refluksu v 100 ml 95 % EtOH 2 uri, pustimo, da se ohladi do sobne temperature, filtriramo in posušimo, da dobimo 15,4 g naslovne spojine. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 8.06 (s, 1H). 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, IH). 7.61 (dd, IH). 7.58 (dd, 1H), 7.41 (m, 5H), 5.18 (s, 2H). B. N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonil klorid N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina, natrijevo sol (15,4 g, 40,7 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del B. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu heksani do 20 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (5 g, 13,3 mmol) kot sivkasto-rjavo trdno snov. 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H). 8.12 (s. 1H), 7.88 (d, 1H). 7.80 (d, 2H). 7.60 idd. IH). 7.34 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.21 (s. 2H). C. N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina ri-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2- 230 karbonitril hidroklorida tako, kot je opisano v primeru 125, del C, z uporabo N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonil klorida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CH2Cl2 do 25 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.68 (s. 1H), 8.28 (s. 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 7H), 6.05 (d, 1H), 5.20 (AB. 2H), 4.35 (AB, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.99 (m, 1H). D. N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina Γ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)--2-oksopirolidin-3-iSVinbenzilamid N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso- pirolidin-3-(S)-il]amid (0,56 g, 1,01 mmol) raztopimo v 10 ml DMF in ohladimo do 0°C. Dodamo natrijev hidrid (42 mg, 60 % disperzije v mineralnem olju, 1,06 mmol) in raztopino mešamo 20 minut. K zmesi dodamo benzil bromid (0,18 g, 1,06 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C 20 minut in nato pri sobni temepraturi 1,5 ure. Raztopino vlijemo v lij ločnik in jo razredčimo s 100 ml EtOAc. Organsko plast speremo z vodo, 1 N HC1 in nasičeno raztopino NaCl, nato posušimo nad MgS04. filtriramo in kocentriramo. Surov ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 25 % EtOAc/CH2Cl2 do 50 % EtOAc/CfECl? , da dobimo naslovno spojino (0,34 g, 0,53 mmol) kot trdno snov. Ή NMR (CDCI* 300 MHz) 5 8.39 (s, IH), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.37 (m, 8H), 7.25 (m, 5H), 5.19 (AB. 2H). 4.52 (m, 1H), 4.39 (AB. 2H), 4.34 (AB, 2H). 2.92 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (m, 1H). E. 4-13-(S)-IY7-aminonaftalen-2-sulfonil)benzilaminol-2-oksopirolidin-1-ilmetiUtiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-benzilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH?CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CHiCN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.26 (bs. 2H), 9.04 (bs, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.73 (d, IH), 7.55 (dd. 1H), 7.32 (m. 2H), 7.25 (m, 3H), 7.11 (dd, IH), 7.01 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.35 (AB, 2H), 4.29 (AB, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.63 (m, 1H). FAB MS. [Μ+ΗΓ=534.
Elementna analiza, izračunana z 0,4 mola H20: C=48,42 %, H=3,91 %, N=9,l l %, ugot.: C=48,42 %, H=4,06 %, N=9,l 1 %. PRIMER 142 4- (3-( S Vf (7-aminonaftalen-2-sulfonil)metilamino1-2-oksopirolidin- l-ilmetilHiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat A. N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina f 1-f5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksonirolidin-3-(SVinmetilamid
Naslovno spojino pripravimo iz N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3>(S)-il]amida kot je opisano v primeru 141, del D, z uporabo metil jodida namesto benzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 10 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (dd. 1H). 7.77 (d. 1H), 7.40 (m, 8H), 7.21 (s, 1H). 5.24 (AB, 2H), 4.87 (m. 1H), 4.35 (AB, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.79 (s. 3H). 2.35 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). B. 4-!3-(S)-f(7-aminonaftalen-2-sulfonil)metilaminol-2-oksopirolidin-l-ilmetiU-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 °0 232 CH,CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH,CN/H;0 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 9.26 (bs, 2H), 9.01 (bs, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s. 1H), 7.82 (d. 1 H). 7.80 (S. 1H). 7.73 (d. 1H). 7.43 (d. 1H), 7.12 (dd. 1H), 7.01 (S, 1H), 4.86 (m. 1H), 4.37 (AB, 2H), 3.15 (m. 2H). 2.64 (s. 3H), 1.95 (m, IH), 1.74 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=458.
Elementna analiza izračunana: C=43,80 %, H=3,68 %, N=10,21 %, ugot.: C=43,40 %, H=3,75 %, N= 10,00 %. PRIMER 143 2-rn-(5-karbamiinidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidm-3-(S)-ill-(7-aminonaftalen-2-sulfoniDaminolacetamid bistrifluoroacetat A. 2-in-(,5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidm-3-(rS)-ill-(N-Cbz-7-aminonafitalen-2-sulfoniDaminolocetna kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo iz N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida tako, kot je opisano v primeru 141, del D, z uporabo terc.butil bromo acetata namesto benzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/CH2Cl2 do 10 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCI,, 300 MHz) S 8.45 (s, 1H), 8.10 (S. 1H), 7.87 (m, 2H), 7.80 (d, 1H). 7.55 (dd, 1H), 7.45 (m, 7H), 7.01 (m, 1H), 5.30 (s, 2H). 4.55 (m, 1H). 4.40 (AB, 2H), 3.92 (AB, 2H), 3.32 (m, 1H). 3.21 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.45 (m, 1H). 1.50 (s, 9H). B. 2-111 -(5-Cianotiofen-3-ilmetilV2-oksopirolidin-3-(S)-il1-(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonil)aminolocetna kislina 2-[[l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonil)amino]ocetna kislina terc.butil ester pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 127, del B. Produkt azeotropiramo s toluenom/CHiCk da dobimo belo peno, katero uporabimo neposredno v naslednjem koraku. FAB MS, [Μ+Η] =619. C. 2-ΓΓ l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(N-Cbz-7-aminonaftalen- 2- sulfoniOaminolacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del C, z uporabo 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfoniljamino]ocetne kisline namesto 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin- 3- (S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]ocetne kisline. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 2 % MeOH / 50 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (CDCI9> 300 MHz) 5 8.40 (s. 1H), 8.09 (S, 1H), 7.82 (m, 2H). 7.75 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 6H), 5.63 (bs. 1H), 5.25 (s, 2h), 4.51 (s, IH), 4.43 (AB, 2H), 3.77 (AB, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.39 (m. 1H), 2.21 (m. 1H). D. 2-iri-('5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetilV2-oksoDirolidin-3-(S)-il1-(7-aminonaftalen-2-sulfonil)aminolacetamid bistrifluoroacetat 2-[[l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid pretvorimo v naslovno spojino tako kot, je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC, ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 9.26 (bs, 2H), 9.00 (bs, 2H), 8.12 (s,.1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d. 1H), 7.81 (s. 1H), 7.73 (d. 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (dd. 1H), 7.24 (s. 1H), 7.13 (dd. 1H), 7.01 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.38 (AB, 2H), 3.64 (AB, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H). FAB MS. [M+H]*=501. PRIMER 144 4-[3-(S)-(6-amino-5-kloro-2-sulfonilaminoV2-oksopirolidin-l-ilmetin-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislina, natrijeva sol
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primera 141, del A z uporabo 6-aminonaftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli namesto 7-amino-naftalen-2-sulfonske kisline, natrijeve soli. Surov produkt izoliramo iz 95 % EtOH. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 8.06 (m, 2H), 7.88 (d, IH). 7.72 (d, 1H). 7.66 (d. 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.41 (m, 5H), 5.19 (s, 2H). B. N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil klorid in N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonil klorid N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonsko kislino, natrijevo sol pretvorimo v naslovni spojini tako, kot je opisano v primeru 12, del B. Surovo zmes očistimo s kolonsko kromatografijo v gradientu heksanov do 10 % EtOAc/heksani, da zagotovimo N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil klorid kot glavno komponento sivo rjave trdne snovi. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, 1H). 3.09 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 5.30 (s, 2H). El MS. [Μ]*=409.
Iz gornjega postopka izoliramo kot stransko komponento tudi N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonil klorid kot trdno snov. 1H NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.23 (m, IH). 7.96 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.30 (s, 2H). FAB MS, [Μ+Η]*=376. C. N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonska kislina ri-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopiiOlidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2- karbonitril hidroklorida tako, kot je opisano v primeru 125, del C, z uporabo N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil klorida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt koncentriramo iz EtOAc. da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d. 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (m, 6H), 7.39 (d, 1H), 5.55 (s. 1H), 5 29 (s, 2H), 4.42 (AB. 2H). 3.78 (m, 1H), 3.25 (m, 2H). 2.60 (m, IH), 2.09 (m, 1H). D, 4-i3-fSW6-amino-5-kloro-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetill-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat N-Cbz-6-amino-5-kloro-nafitalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O do 60 % CH3CN/H2O in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.25 (bs, 2H), 9.13 (bs, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, IH), 7.86 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.22 (d, IH) 4.34 (AB, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.55 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=478.
Elementna analiza, izračunana z 1,3 mola H2O: izrač. C=42,20 %, H=3,78 %, N=11,18 %; ugot. C=42,20 %, H=3,36 %, N=10,70 %. PRIMER 145 4-13-(S VR 6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil )metilamino1-2-oksopirolidin-1 -ilmetil 1 tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonska kislina n-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-metilamid
Naslovno spojino pripravimo iz N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-iImetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida tako. kot je opisano v primeru 141, del D, z uporabo metiljodida namesto benzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji v gradientu 10 % EtOAc/CFECN do 25 % EtOAc/CH;Cl2, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. 1H NMR (CDCl,, 300 MHz) δ 8.60 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (m, 7H), 5.30 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.40 (AB. 2H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). B. 4-13-fSVr 5-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)metilaminol-2-oksooirolidin-l-ilmetil I tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (DMSO-d*. 300 MHz) δ 9.26 (bs. 2H), 9.06 (bs, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (S, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (s, IH). 7.23 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.36 (AB, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.73 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=492.
Elementna analiza, izračunana z 1,3 mola H20: C=43,89 %, H=4,10 %, N=11,13 %; ugot.: C=43,90 %, H=3,71 %, N= 10,62 %. PRIMER 146 2-rri-(5-Karbamimidoiltiofen-3-ilmetiD-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(6-amino-5-kloronaftalen-2-sulfonil)aminolacetamid trifluoroacetat A, 2-fM-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(N-Cbz-6-amino-5-kloronaftalen-2-sulfoninaminolocetna kislina terc.butil ester 237
Naslovno spojino pripravimo iz N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida tako. kot je opisano v primeru 141, del D, z uporabo terc.butil bromoacetata namesto benzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/CH2Cl2 do 10 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot trdno snov. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) za prisotne rotamere: δ 8.63-8.40 (m, 2H), 8.30-7.75 (m, 3H), 7.60-7.30 (m, 5H), 7.28-7.12 (m, 2H), 5.31-5.08 (m, 2H), 4.89-3.62 (m, 6H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, IH), 1.47 (s, 9H). B. 2-rri-(5-cianotiofen-3-uilmetilV2-oksopirolidin-3-('S>ill-fN-Cbz-6-ainino-5-kloronaftalen-2-sulfonil)aminolocetna kislina 2-[[l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)amino]ocetno kislino terc.butil ester pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 127, del B. Produkt azeotropiramo s toluenom, da dobimo peno, katero neposredno uporabimo v naslednjem koraku. C. 2-ΓΓl-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(,S)-ill-('N-Cbz-6-amino-5-kloronaftalen-2-sulfoniBaminolacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del C, z uporabo 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)amino]ocetne kisline namesto 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]ocetne kisline. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 50 % EtOAc/CH2Cl2 do 2 % MeOH/50 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCI,. 300 MHz) 5 8.63 (d, 1H). 8.46 (s. 1H). 8.30 (d. 1H). 8.04 (d. 1H). 7.93 (d. 1H), 7.86 (s. 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 5.37 (s. 1H), 5.27 (s. 2H), 4.52 (m, 1H). 4.50 (AB. 2H). 3.78 (AB. 2H). 3.42 (m, 1H). 3.32 im. 1H), 2.50 (m. 1H). 2.35 (m, 1H). 238 D. 2-ΓΓ l-(5-Karbamiinidoiltiofen-3-ilinetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(6-amino-5-kloronaftalen-2-sulfonil)amino1acetamid tiifluoioacetat 2-[[l-(5-Cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(N-Cbz-6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)amino]acetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.25 (bs, 2H), 8.95 (bs, 2H), 8.32 (s. 1H), 7.93 (d. 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, IH), 7.80 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 628 (bs. 2H), 4.75 (m, IH), 4.34 (AB, 2H), 3.62 (AB, 2H). 3.16 (m. 2H). 2.07 (m, 1H). 1.95 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=615. PRIMER 147 4-13-iS)-(6-aminonaftalen-2-sulfonilaminoV2-oksopirolidin-1 -ilmetil-ti ofen-2-karboksamidin dihidroklorid A. N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislinal-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(SVilamid
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorida tako, kot je opisano v primeru 125, del C, z uporabo N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonil klorida namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 °o EtOAc/CH2Cl2 do 25 % EtOAc/CH2Cl2, da zagotovimo naslovno spojino kot trdno snov. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H). 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (d. 1H), 7.50 (s. 1H), 7.47 (d. 1H), 7.40 (m, 7H), 5.98 (d, 1H), 5.23 (s. 2H), 4.40 (AB. 2H), 3.82 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). 239 B. 4-f3-(S)-(6-Aminonaftalen-2-sulfonilaminoV2-oksoDirolid»n-l-ilmetin-tiofen-2-karboksamidin dihidroklorid N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 do 80 % CH3CN/H20 in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.32 (bs, 2H), 8.99 (bs, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.35 (AB, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.90 (m. 1H), 1.53 (m, 1H). FAB MS. [M+H]*=444. PRIMER 148 5-r3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksoDUOlidin-l-ilmetill-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina Γ 1-i5-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksomrolidin-3-fSVinamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 125, del C, z uporabo 5-(3-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorida, pripravljenega, kot v primeru 123, namesto 4-(3-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CH2Cl: do 20 % EtOAc/ CH2CI2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.90 (d, IH). 5.44 (bs, 1H), 4.59 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). 240 B. 5-3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilainino)-2-oksopiiOlidin-l-ilmetiltiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina l-(5-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) 58.41 (s,1H), 7.96 (d,1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (m, IH), 7.40 (d. 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H). FAB MS, [Μ+Η] ♦= 459. PRIMER 149 5-(3-(SVri7-metoksinaftalen-2-sulfoniDmetilaminol-2-oksopirolidin-l-ilmetilltiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A, 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina ri-(5-cianotiofen-2-ilmetilV2-oksopirolidin-3-(S)-ill-metilamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 126, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iljamida, pripravljenega kot v primeru 148, del A, namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) 58.41 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.46 (m, 1H)> 7.25 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.60 (AB, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). B. 5-|3-(S)-r(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilaminol-2-oksopirolidin-l- ilmetil! tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3- (S)-il]metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CHjCN/H^O (0,1 % TFA) do 80 % CH,CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.20 (bs, 2H). 8.82 (bs. 2H), 8.38 (s, IH), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, IH), 7.83 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.61 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=473. PRIMER 150 5-l3-(S)-r(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)benzilamino1-2-oksoDirolidin-l-ilmetilltiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina n-(5-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-benzilamid
Naslovno spojino pripravimo tako kot v primeru 126, del A, z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, pripravljenega kot v primeru 148, del A, namesto 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida in benzil bromida namesto metil jodida. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8.43 (s, 1H). 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (m. 3H), 7.22 (m, 4H). 6.93 (d, 1H). 4.55 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (m. 2H), 2.28 (m, 1H), 1.96 (m,1H). B. 5- {3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil9benzilaminol-2-oksopirolidin-1 -ilmetil Hiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-benzilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH1CN/H2O 242 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.22 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (d. 1H), 7.88 (d, 1 H), 7.80 (m, 1H), 7.53 (s, IH). 7.28 (m, 6H), 7.15 (d, 1 H), 4.72 (t, 1H), 4.52 (m, 3H), 4.19 (m, IH). 3.88 (s. 3H), 3.14 (m, 1H). 3.05 (m. 1 H), 2.13 (m. 1H), 1.74 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf= 549. PRIMER 151 Γ Ammo-( 4- (3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonif)metilaminol-2-oksoDirolidin-1 -ilmetil Itiofen-2-il)metilenlkarbaminska kislina metil ester trifluoroacetat A. rAmino-(4-(3-(SW7-metoksinaftalen-2-sulfoniDmetilaminol-2-oksopirolidin-1 -ilmetil riiofen-2-iDmetilenlkarbaminska kislina metil ester trifluoroacetat K raztopina 4-[3-(S)-[(7-metoksmaftalen-2-sulfoml)metilaimno]-2-oksopirolidin-1-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetata (0,7 g, 1,20 mmol) v 12 ml CH2C12 in 1 ml DMF pri 0 °C dodamo N-metil-piperidin (0,42 g, 4,2 mmol) in metil kloroformiat (0,12 g, 1,26 mmol). Po 0,5 ure raztopino razredčimo z EtOAc. Organsko raztopino speremo s H20 in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04. filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.58 (bs, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.32 (AB, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.71 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*s 531.
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mmola z H20: izrač.: 046,22 %, H=4.54 %. N-8.28 %, ugot.: 046,00 %, H=4,02 %, N=7,93 %. 243 PRIMER 152 4-{3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino-2-oksopirolidin-l-ilmetiltiofen-2-N-hidroksikarboksamidin trifluoroacetat A. 4-3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino-2-oksopirolidin-l-ilmetiltiofen-2-N-hidroksikarboksamidin trifluoroacetat K raztopini 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina-[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ilmetilamida (0,48 g, 1 mmol) v 10 ml EtOH dodamo hidroksilamin hidroklorid (0,11 g, 1,54 mmol) in trietil amin (0,25 g, 2,5 mmol). Raztopino segrevamo do refluksa. Po 1 uri raztopino koncentriramo. Surov produkt očistimo z RJP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.60 (s. 1 H). 7-35 (S, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, IH). 6.75 (bs, 2H), 4.96 (t, 1H), 4.87 (bs, 1H ), 4.40 (AB, 2H). 3.90 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.28 (m. 1H), 1.93 (m, 1H). FAB MS, [M+H]** 489.
Elementna analiza, izračunana z 1,75 mmola Η?0, izrač.: C=45,64 %, H=4,53 %, N=8,84 %, ugot.: C=45,33 %, H=4,05 %, N=8,36 %. PRIMER 153 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetinpiridin-2-karbonitril trifluoroacetat A. 2-ciano-4-rUterc.butildimetilsilil)oksilmetillpiridin
Naslovno spojino pripravimo po postopku, opisanem v J. Heterocvclic Chem, 30, 631 (1993). Surovi ostanek, ki ga dobimo, očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 5 % EtOAc/heksani do 20 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot rumeno olje. 244 Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.66 (d. 1H), 7.69 (s. 1H), 7.48 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 1.00 (s, 9H). 0.19 (s, 6H). B. 2-Ciano-4-(hidroksimetinDiridin
Raztopino 2-ciano-4-[{(terc.butildimetilsilil)oksi}metil]piridina (10,1 g, 40,5 mmol) v 200 ml brezvodnega MeOH mešamo 18 ur nad 12 g Dowex-50W-H ionske izmenjevalne smole (predhodno oprane z MeOH). Nato zmes filtriramo in 2-krat speremo z MeOH. Zbrane filtrate koncentriramo v vakuumu. Surov ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 50 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (4,82 g, 35,9 mmol) kot olje. 1H NMR (CDCtj, 300 MHz) δ 8.70 (m, IH), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.87 (d, 2H), 2.31 (bs, 1H). C. 2-Ciano-4-(bromometil)piridin
Brom (6,88 g, 43,1 mmol) po kapljicah dodajamo k raztopini trifenilfosfina (11,3 g, 43,1 mmol) v 280 ml CH2CI2 pri 0 °C. Zmes mešamo 30 minut pri 0 °C. Nato dodamo 2-ciano-4-(hidroksimetil)-piridin (4,82 g, 35,9 mmol) in nastalo zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes razredčimo s CH2CI2 in speremo z vodo (2x) ter nasičeno raztopino NaCl. Organsko plast posušimo s MgSCV filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji v gradientu 20 % EtOAc/heksani do 30 % EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (6,40 g, 32,5 mmol) kot olje. 1H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.75 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.49 (s, 2H). D. Γ l-(2-ciano-piridin-4-inmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-inkarbaminska kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo iz (2-oksopirolidin-3-(S)-il)-karbaminska kislina terc.butil estra kot v primeru 122, del F, z uporabo 2-ciano-4-(bromometil)piridina namesto 4-bromometiltiofen-2-karbonitrila. Surov produkt očistimo s kolonsko 245 kromatografijo ob eluaciji z gradientom 25 % EtOAc/CEbCb do 50 % EtOAc/CH;Ck da dobimo naslovno spojino kot trdno snov. Ή NMR (CDCl3. 300 MHz) 5 8.69 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d. 1H), 5.42 (bs, 1H). 4.57 (AB. 2H). 4.22 (m. 1H), 3.35 (m, 2H), 2.62 (m. 1H). 2.10 (m, 1H), 1.50 (S, 9H). E. 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)piridin-2-karbonitril trifluoroacetat K raztopini [l-(2-ciano-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]karbaminska kislina terc.butil estra (3,34 g, 10,6 mmol) v 50 ml CH2CI2 dodamo 5 ml TFA. Reakcijsko zmes mešamo 18 ur in jo nato koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (3,40 g, 10,3 mmol) kot belo peno. 'H NMR (DMSO*d„ 300 MHz) δ 7.90 (d, 1H), 7.70 (bs. 3H), 7.09 (s. 1H), 6.80 (m, IH). 3.78 (AB, 2H), 3.35 (m. 1H), 2.55 (m. 2H). 1.62 (m, 1H). 1.20 (m. 1H). PRIMER 154 A. r3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilaminoV2-oksopirolidin-l-ilmetill-piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina 1 l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin- 3- (S)-il1amid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 125, del C, z uporabo 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin- l-ilmetil)piridin-2-karbonitril trifluoroacetata namesto 4- (3-(S)-amino-2-oksopirolidin-1 -ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 25 % EtOAc/CH2Cl2 do 50 % EtOAc/CH2Cl:, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI,. 300 MHz) δ 8.60 (d. 1H). 8.37 (s, 1H). 7.84 (d. 1H). 7.75 (m. 2H), 7.50 (s, 1H). 7.30 (dd, IH). 7.26 (dd. 1H), 7.22 (m, 1H), 6.12 (d, 1H). 4.47 (AB, 2H), 3.96 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.52 (m. 1H). 2.10 (m, 1H). B. 443-(SM7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetillpiridin-2-karboksamidin trifluoroacetat
Plin vodikov sulfid prepihavamo 5 minut skozi raztopino 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,22 g, 0,50 mmol) v 10 ml 10:1 zmesi piridina/trietilamina. Po mešanju svetlo zelene raztopine 18 ur reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo v acetonu in koncentriramo, da dobimo surov tioamid. K raztopini tioamida v 10 ml acetona dodamo jodo metan (1 ml, 16 mmol). Nastalo zmes segrevamo pri refluksu 1 uro, jo pustimo, da se ohladi do sobne temperature in kocentriramo v vakuumu, da zagotovimo surov tioimidat hidrojodid. K raztopini tioimidat hidrojodida v 10 ml MeOH dodamo amonijev acetat (0,15 g, 1,9 mmol). Nastalo zmes segrevamo pri refluksu 2 uri, pustimo, da se ohladi do sobne temperature in mešamo preko noči. Nastalo zmes koncentriramo v vakuumu, da zagotovimo surovo amidinsko sol. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 15 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino (0,10 g, 0,18 mmol) kot belo amorfno trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,. 300 MHz) δ 9.51 (bs, 2H), 9.40 (bs, 2H), 8.73 (d, IH), 8.37 (s.1H). 8.25 (d, IH). 8.02 (d, IH). 7.92 (m. 2H), 7.72 (dd, 1H). 7.58 (d. 1H). 7.53 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.49 (AB, 2H). 4.18 (m. 1H). 3.86 (s. 3H). 3.15 (m. 2H). 2.02 (m, IH). 1.64 (m, 1H). FAB MS. [Μ+ΗΓ=454. PRIMER 155 4-{3-(S)-f(7-metoksinaftalen-2-sulfoninbenzilaminol-2-oksopirolidin-l-ilmetinpiridin-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-metoksinaftalen.-2-sulfonska kislina 1 l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopiiOlidin-3-(S)-ill-benzilainid
Naslovno spojino prirpavimo tako. kot je opisano v primeru 141, del D z uporabo 7-metoksinaftalen-2-sul fonska kislina [l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopitOlidin-3-(S)-il]amida namesto N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom CH^Cf do 3 % MeOH/CbfCl·, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCL,, 300 MHz) 6 8.66 (d, 1H)t 8.48 (s, 1H), 7.98 (m. 2H), 7.80 (d, IH), 7.53 (S, 1 H), 7.41 (d, IH). 7.29 (m, 7H). 4.47 (AB. 2H). 4.45 (AB, 2H). 4.45 (m, 1H), 3.94 (s. 3H), 3.11 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 1H). B. 4-(3-(SW7-metoksmaftalen-2-sulfonil)benzilamino-2-oksopirolidin-l-ilmetil) piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-benzilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 154, del B. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H1O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.50 (bs, 2H), 9.29 (bs, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.48 (s, 1 H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d. 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H). 7.56 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 4.44 (AB, 2H), 4.42 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m. 1H). 2.19 (m, 1H), 1.80 (m. 1H). FAB MS. [M+H]*=544. PRIMER 156 4-13-(SVf(7-metoksinaftalen-2-sulfoniBmetilaminoI-2-oksopirolidin- 1-ilmetil 1 piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina I l-(2“Cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-metilamid
Naslovno spojino pripravimo iz 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina- 24Χ [l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopiiOlidin-3-(S)-il]amida kot je opisano v primeru 141, del D, z uporabo metil jodida namesto benzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 20 % EtOAc/CH2Cl2 do 40 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.65 (d, 1H). 8.41 (s. 1H). 7.90 (d. 1H), 7.79 (m, 2H), 7.53 (s. IH), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m. 2H). 4.97 (m, 1H), 4.47 (AB, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.29 (m. 2H). 2.83 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). B. 4-13-(S)-r(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilaminol-2-oksopirolidin-1-ilmetillpiridin-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidm-3-(S)-il]metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primem 154, del B. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.54 (bs, 2H), 9.31 (bs, 2H), 8.74 (d, 1H), 8.40 (s,1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.50 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 1H). FAB MS, [M+H]‘*468. PRIMER 157 4-r3-('SW5-kloro-3-metilbenzoibltiofen-2-sulfonilaminoV2-oksopirolidin-l-ilmetinpiridin-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 5-kloro-3-metilbenzoib1tiofen-2-sulfonska kislina f l-i2-cianopiridin-4-ilmetiD-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 125, del C, z uporabo 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin- l-ilmetiI)piridin-2-karbonitril trifluoroacetata namesto 4-(3-(S)-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorida in s 5-kloro- 3-metilbenzo[bjtioten-2-sulfonil kloridom namesto s 7-metoksinaftalen-2-sulfonil kloridom. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 25 % EtOAc/CH2CI2 do 50 % EtOAc/CH;Ck da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCI„ 300 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H). 7.51 (s. 1H), 7.48 (dd. 1H), 7.32 (d, 1H), 5.65 (d, 1H). 4.49 (AB. 2H), 4.00 (m. 1H). 3.29 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.19 (m, 1H). B. 4-l~3-(S W5-kloro-3-metilbenzorbltiofen-2-sulfonilaminoV2-oksoDirolidin-1-ilmetill-piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat 5-Kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(2-ciano-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 154, del B. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9.51 (bs, 2H), 9.42 (bs, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.76 (S,1H), 8.09 (d, IH). 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). 7.59 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.50 (AB, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10 (m, 1H). 1.72 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η] *=478.
Elementna analiza, izračunana z 1,4 molom H20: C=42,81 %, H=3,89 %, N=11,35 %; ugot.: C=42,82 %, H=3,30 %, N=10,84 %. PRIMER 158 4-(3-('S)-[(5-kloro-3-metilbenzorb1tiofen-2-sulfonil)metilaminol-2-oksopirolidin-l-ilmetil)piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 5-K.loro-3-metilbenzofbltiofen~2-sulfonska kislina f l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-f S l-ill-metilamid
Naslovno spojino pripravimo iz 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina- [l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, kot je opisano v primeru 141, del D, z uporabo metil jodida namesto benzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/Cf-FCP do 25 % EtOAc/CH2Cl;, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.66 (d. 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, 1 H). 7.53 (s, IH)» 7 43 (dd, 1H), 7.35 (d. 1H), 4.95 (m, 1H), 4.47 (AB, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). B. 4-(3-fSVr5-kloro-3-metilbenzofb1tiofen-2-sulfonil)metilamino1-2-oksoDirolidin-1-ilmetil I piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat 5-Kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]metilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primem 154, del B. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.52 (bs, 2H), 9.34 (bs, 2H), 8.74 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.50 (AB, 2H), 3.31 (m, IH). 3.21 (m, IH), 2.80 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η] *»493. PRIMER 159 2-{ri-(2-Karbamimidoilpiridin-4-ilmetil)-2-oksoDirolidin-3-(S)-ill-('7-metoksinaftalen-2-sulfoniPamino \ acetamid trifluoroacetat A. 2-1Γ l-(2“Cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(SVill-(7-metoksinaftalen-2-sulfoniDaminolocetna kislina terc.butil ester
Naslovno spojino pripravimo iz 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(2-ciano-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida, kot je opisano v primeru 141, del D z uporabo terc.butil bromoacetata namesto benzil bromida. Surov produkt očistimo s 251 kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAe/CTPCP do 25 % EtOAc/CH2Ck da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 58.66 (d, 1H), 8.44 (s. 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d. 1H), 7.79 (d, 1H). 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (dd. 1H), 7.28 (m, 1H). 4.56 (m, 1H), 4.49 (AB. 2H). 3.99 (AB. 2H). 3.94 (s, 3H). 3.31 (m, 2H), 2.63 (m, 1H). 2.54 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). B. 2-if l-i2-Cianopiridin-4-ilmetiD-2-oksoDirolidin-3-iS)-il1-(7-metoksinaftalen-2-sulfoniPaminolocetna kislina 2-[[l-(2-Cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]ocetno kislino terc.butil ester pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 127, del B. Produkt azeotropiramo s toluenom, da dobimo belo peno. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 9.61 (bs. IH), 8.70 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (d. 1H), 7.70 (d. 1H), 7.68 (S, 1H), 7.51 (m. IH), 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59 (AB, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.31 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=495. C. 2-ffl-f2-Cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(SHn-('7-metoksinaftalen-2-sulfoniPaminolacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del C, z uporabo 2-[[l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfbnil)-aminojocetne kisline namesto 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]ocetne kisline. Surov produkt koncentriramo iz EtOAc, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (CDCIj, 300 MHz) 5 8.73 (d. 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.69 (S. 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.45 (bs, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.57 (AB, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (AB, 2H), 3.40 (m. 1H), 3.32 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.42 (m, 1H). D, 2-ff l-(2-Karbamimidoil-piridin-4-ilmetil)-2-oksoDirolidin-3-(S)-iH-(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)aminoiacetamid trifluoroacetat 2-[[l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 154, del B. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (DMSO-d„ 300 MHz) 5 9.52 (bs, 2H), 9.33 (bs. 2H), 8.75 (d, 1H), 8.45 (S, 1H), 8.04 (d, IH). 7.99 (s, IH), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (bs, 2H), 7.35 (dd. 1H), 7.25 (s, 1H), 4.88 (m. 1H), 4.50 (AB, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (AB, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.11 (m, 2H). FAB MS, [M+H]*=511. PRIMER 160 2-Ι11-Γ 2-Karbamimidoil-Diridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidm-3 -(SVill-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino)-N-fenetilacetamid trifluoroacetat A. 2-ΓΓ1 -(2-Cianopiridin-4-ilmetin-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)aminol-N-fenetilacetamid
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 127, del C z uporabo 2-[[l-(2-cian-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-aminojocetne kisline namesto 2-[[l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfoniI)amino]-ocetne kisline in s fenetilaminom namesto z NH4OH. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 50 % EtOAc/CHiCli do 2 % MeOH/50 % EtOAc/Ci^Ck, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. 'H NMR (CDCI,, 300 MHz) 5 8.70 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d. 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d. 1H). 7.25 (m, 7H), 7.11 (d, 1H), 4.55 (AB. 2H). 4.31 (bs, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H). 3.81 (AB, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.65 (m. 2H), 2.35 (m. 1H). 1.85 (m, 1H). 253 B. 2-if l-(2-Karbamimidoil-piridin-4-ilmetil)-2“Oksopirolidin-3-(S)-ill-(7-metoksinartalen-2-sulfoninaminol-N-fenetilacetamid trifluoroacetat 2-[[l-(2-Cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-fenetilacetamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 154, del B. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-dei 300 MHz) δ 9.52 (bs, 2H), 9.37 (bs, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (m, IH), 8.03 (d, 1H), 7.99 (S. 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 4.51 (AB, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (AB, 2H), 3.22 (m. 4H), 2.64 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). FAB MS, [Μ+ΗΓ=615. PRIMER 161 4- f 3 -(S VIT 7-metoksinaftalen-2-sulfonilVtiofen-3-ilmetilamino1-2-oksoDirolidin-1 -ilmetiBpiridm-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina f 1 -(2-cianopiridin-4-ilmetilV2-oksopirolidin-3-(S)-intiofen-3-ilmetilamid
Naslovno spojino pripravimo iz 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida , kot je opisano v primeru 141. del D, z uporabo 3-bromometiltiofena namesto benzil bromida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 10 % EtOAc/CFVCV do 25 % EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ’H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ 8.65 (d, 1H). 8.47 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d. 1H), 7.25 (m, 4H). 7.08 (d, 1H), 4.49 (AB. 2H), 4.45 (m, 3H), 3.94 (s, 3H). 3.19 (m. 2H), 2.34 (m, 1H), 2.20 (m, 1H). 254 B. 4-i3-(S)-r(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)tiofen-3-ilmetilaminol-2-oksopirolidin-l-ilmetil Ipiridin-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(2-cianopiridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]tiofen-3-ilmetilamid pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 154, del B. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Ή NMR (DMSO-d„ 300 MHz) δ 9.43 (bs. 2H), 9.17 (bs. 2H). 8.66 (d, 1H), 8.35 (S, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.88 (S, 1H), 7.87 (d. 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (S, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.30 (AB, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H)f 2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η] *s550. PRIMER 162 4-(3-( S>r(7-metoksinaftalen-2-sulfoniBtiofen-3-ilmetilamino1-2-oksoDirolidin- 1-il-metiBtiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina Γ1 -(2-cianotiofen-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il Hiofen-3-ilmetilamid
Naslovno spojino pripravimo iz 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(2-cianotiofen-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amida (0,51 g, 1,16 mmol) tako kot je opisano v primeru 126, del A, z uporabo 3-bromometiltiofena namesto metil jodida. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji s 60 % EtOAc/heksani. da dobimo 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [l-(2-cianotiofen-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]tiofen-3-ilmetilamid kot belo trdno snov (0,18 g, 0,33 mmol). Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.93 (m, 2H). 7.78 (d, 1H). 7.46 (d. 1H), 7.24 (m, 3H). 7.13 (s, 4H), 7.05 (d. 1H). 4.2-4.6 (2AB, 4H), 4.44 (t. 1H), 3.72 (S. 3H), 3.12 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=538. B. 4-i3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)tiofen-3-ilmetilaminol-2-oksopirolidin-1-ilmetil j tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(5-cianotiofen-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]tiofen-3-ilmetilamid (0,18 g, 0,33 mmol) pretvorimo tako, kot je opisano v primeru 125, del D. surovi produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 25 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,083 g, 0,12 mmol). 1H NMR (DMSO-de> 300 MHz) 5 8.43 (S, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (s 1H), 6.97 (d, 1H), 4.64 (t 1H), 4.43 (2 AB, 4H). 3.92 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). FAB MS, [M+HJ*=555.
Elementna analiza, izračunana z 1 molom H20: izrač.: C=48,97 %, H=4,26 %, N=8,16 %; ugot.: C=48,80 %, H=4,34 %, N=7,88 %. PRIMER 163 4-l3-(S)-r(4-(6-nitro-2-klorofenoksi)benzensulfonil)aminol-2-oksopirolidin-l-ilmetiPtiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 4-(3-('S)-f(4-(6-nnitro-2-klorofenoksi)benzensulfonil)aminol-2-oksopirolidin-1 -ilmeti 1) tiofen-2-karbonotril 4-{3-(S)-[(4-(6-nitro-2-klorofenoksi)benzensulfonil)amino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karbonitril pripravimo tako, kot je opisano v primeru 125, del C, iz 4-(3-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)tiofen-2-karbonitril hidroklorida (0,36 g. 1.4 mmol) in 4-(6-nitro-2-klorofenoksi)-benzensulfonil klorida (0,63 g, 1,8 mmol) in trietil amina (0,57 g, 5,7 mmol). Po 18 urah raztopino razredčimo CH2C12 in 0,5 N HC1. Plasti se ločijo; organsko plast posušimo nad Na2S04, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt obdelamo z etrom, da dobimo naslovno spojino (0,72 g. 1,35 mmol) kot belo peno. 256 Ή NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 8.03 (d, 1H). 7.91 (dva d. 3H), 7.69 (s. 1H), 7.63 (S, IH). 7.53 (dd. 1H) 7.02 (d, 2H), 4.42 (AB. 2H), 4.11 (t. 1H). 3.23 (m. 2H), 2.23 (m, 1H), 1.71 (m, 1H). FAB MS, [M+H]*=533; 535. B. 4-13-(5)-^4-(6-nitro-2-klorofenoksi)benzensulfonil)aminol-2-oksoDirolidin-- 1-ilmetil Hiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat 4- {3-(S)-[(6-nitro-2-klorofenoksi)benzensulfonil)amino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karbononitril (0,408 g, 0,75 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo s ponovno RP-HPLC ob eluaciji z gradientom 10 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN. Ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,22 g, 0,33 mmol). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.04 (d, 1H), 7.92 ( dva d, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (S, 1H), 7.56 (dd, 1H) 7.02 (d, 2H), 4.46 (AB, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**550; 552. PRIMER 164 5- (3-(S Vr(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino1-2-oksopirolidin-1 -ilmetil)-furan-2-karboksamidin trifluoroacetat A, 5-bromometilfuran-2-karbononitril 5-Hidroksimetilfuran-2-karbononitril (1,12 g, 9,1 mmol) raztopimo v THF (75 ml), obdelamo s trifenilfosfinom (2,9 g, 11,06 mmol), ogljikovim tetrabromidom (3,78 g. 11,4 mmol) in mešamo pri sobni temperaturi 18 ur. Standardna obdelava da naslovno spojino (1,45 g, 7,8 mmol). Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.04 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.43 (s, 2H). 257 B. 5-(3-Amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)iuran-2-karbonitril hidroklorid
Raztopino (2-oksopirolidin-3-(S)-il)karbaminska kislina terc.butil estra (1,56 g, 7,8 mmol) v 80 ml THF:DMF (5:1) obdelamo s 5-bromometilfuran-2-karbonitrilom (3,23 g, 16 mmol) in natrijevim hidridom (60 %) (0,32 g, 8 mmol), kot je opisano v primeru 122, del F. Po dodajanju raztopino pustimo, da se segreje do sobne temperature. Po 5 urah raztopino pogasimo z dodatkom nas. NH4CI. Raztopino razredčimo z EtOAc in speremo z H2O (3x) in nasičenim NaCl. Organsko plast posušimo nad MgS04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z gradientom 40 % EtOAc/heksani do 80 % EtOAc/heksani, da dobimo [l-(5-cianofuran-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminska kislina terc.butil ester (2,38 g, 7,8 mmol) kot belo trdno snov. Del tega materiala (1,28 g, 4,2 mmol) obdelamo tako, kot je opisano v primeru 122, del G, da dobimo naslovno spojino (1,1 g, 4,55 mmol). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8.73 (bs, 3H), 7.45 (d, 1H). 6.73 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.30 (m, 2H). 2.31 (m, 1H). 1.98 (m, 1H). El MS, M*=205. C. 7-Metoksinaftalen-2-sulfonskakislina ri-(2-cianofuran-5-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-ill-amid 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(2-cianofuran-5-ilmetil)-2-oksopirolidin--3-(S)-iI]amid pripravimo tako, kot je opisano v primeru 125, del C, iz 5-(3-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)furan-2-karbonitril hidroklorida (1,1 g, 4,55 mmol) in 7-metoksinaftalen-2-sulfonil klorida (1,52 g, 5.9 mmol). Po 16 urah raztopino razredčimo s CH2C12. Organsko plast speremo z 0,5 NHC1, vodo in nas. NaCl. Organsko plast posušimo nad Na2S04, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt očistimo s kolonsko kromatografijo ob eluaciji z 10 % EtOAc/CH2Cl:, da dobimo naslovno spojino (0,88 g, 2,07 mmol) kot belo trdno snov. 'H NMR (CDCIj, 300 MHz) 58.33 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.40 (AB, 2H), 3.93 (s. 3H), 3.73 (m, 1H). 3.28 (m, 2H). 2.57 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). El MS. [Mf=425. 258 D. 5-i3-(S)-f(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino1-2-oksopirolidin-l-ilmetil}furan-2-karboksamidin trifluoroacetat 7-Metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(2-cianofuran-5-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,355 g, 0,83 mmol) pretvorimo tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 100 % CH3CN in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,365 g, 0,625 mmol). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8.40 (s. 1H), 7.94 (d. 1H), 7.87 (d. 1H), 7.74 (dd, IH). 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H). 4.53 (AB, 2H), 4.14 (t, 1H). 3.93 (s, 3H), 3.28 (m. 2H). 2.12 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). FAB MS, [Μ+Η] *=443.
Elementna analiza, izračuna z 1,5 molom H20: izrač.: C=47,34 %, H=4,49 %, N=9,61 %; ugot: C=47,25 %, H=4,05 %, N=9,13 %. PRIMER 165 4- Γ3 -tS W 5-kloro-3 -metilbenzo ibltiofen-2-sulfonilaminoV2-oksopirolidin-1 -ilmetillfuran-2-karboksamidin trifluoroacetat A. 4-Hidroksimetilfuran-2-karbonitril
Raztopino furan-3-ilmetanola (9,68 g, 98,7 mmol) v THF (150 ml) pri -78 °C obdelujemo 1 uro z n-butil litijem. (65 ml. 1,6 M raztopine), čemur sledi 4 uma obdelava z s-butil litijem (86 ml, 1,3 M raztopine). Dodamo raztopino joda (29 g, 114 mmol9 v THF (250 ml) in raztopino počasi segrejemo do sobne temperature. Po mešanju preko noči reakcijsko zmes razredčimo z etrom, speremo s slanico, posušimo (MgS04) in koncentriramo. Kromatografsko čiščenje (30 % etil acetat/heksan) da naslovno spojino kot temno rdeče olje (13.7 g, 61,2 mmol), ki je kontaminirano s furan-3-ilmetanolom. Ta material obdelamo tako, kot je opisano v primem 122, del C; surov produkt kromatografiramo z etil acetatom/heksanom (30-40 %), da dobimo čisto naslovno spojino (1,25 g, 10,1 mmol). 1H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7.53 (S, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.56 (S, 2H); El MS, M*=123. B. 3-Bromometilfuran-5-karbonitril
Naslovno spojino pripravimo tako, kot je opisano v primeru 122, del D, razen da 4-hidroksimetiltiofen-2-karbonitril nadomestimo s 4-hidroksi-metil-furan-2-karbonitrilom (1,24 g, 10,1 mmol); dobitek: (0,78 g, 3,9 .mmol). ’H NMR (CDCI„ 300 MHz) 5 7.59 (s, 1H), 7.12 (s. 1H), 4.30 (s, 2H); El MS, M* = 185/187. C. 3-(3-Amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)furan-2-karbonitril
Raztopino (2-oksopirolidin-3-(S)-il)karbaminska kislina terc.butil estra (0,78 g, 3,9 mmol) v 40 ml THF:DMF (5:1) obdelamo s 3-bromometilfuran-5-karbonitnlom (0,73 g, 3,9 mmol) in natrijevim hidridom (60 %) (0,10 g, 4,2 mmol) tako, kot je opisano v primeru 122, del F. Po dodajanju raztopino pustimo, da se segreje do sobne temperature. Standardna obdelava, kateri sledi kromatografija (5-10 %
MeOH/CH2Cl2), da [ l-(2-cianofuran-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminsko kislino terc.butil ester (1,05 g, 7,8 mmol) kot belo trdno snov. Ta material obdelamo s trimetilsilil jodidom (0,844 g, 4,22 mmol) in prosto naalkalimo z Amberlite (OH) smolo, da dobimo naslovno spojino (0,926 g, 4.51 mmol). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.80 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.36 (AB, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.43 (m. 1H), 1.80 (m, 1H). D. 5-Kloro-3-metilbenzorb1tiofen-2-sulfonska kislina f l-(2-ciano-furan-4-ilmetiD-2-oksopirolidin-3-(S)-illamid
Naslovno spojino (0,25 g, 0,56 tnmol) pripravimo tako kot v primeru 125, del C. z uporabo 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida (0,39 g, 1,39 mmol) in 3-(3-amino-2-oksopirolidin-l-ilmetil)furan-2-karbononitrila (0,25 g, 1,22 mmol) Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (d. 1H). 7.49 (s. 3H). 7.45 (d. 1H). 5.78 (bs. IH), 4.28 (s, 2H). 3.87(m, 1H), 3.23 (m, 2H). 2.66 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). E. 4-f3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzorb1tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-I-il-metillfuran-2-karboksamidin trifluoroacetat 5-Kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina [ l-(2-ciano-furan-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid (0,24 g, 0,53 mmol) pretvorimo v naslovno spojino tako, kot je opisano v primeru 125, del D. Surov produkt očistimo z RP-HPLC ob eluaciji v gradientu 20 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) do 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) in ustrezne frakcije produkta liofiliziramo, da zagotovimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,12 g, 0,2 mmol). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9.21 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H) 8.68 (d. 1H), 8.09 (m, 3H), 7.54 (m 2H), 4.19 (AB, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.63 (m, 1H). FAB MS, [M+H]**467.
Elementna analiza, izračunana z 1,5 mola H?0: C=41,48 %, H=3.81 %, N=9,21 %; ugot.: C=41,51 %, H=3,41 %, N=8,84 %.
Ostale spojine, ki jih pripravimo po zgornjih postopkih, vključujejo tiste, ki so zaobsežene z naslednjo formulo:
R
kjer je R vodik, metil, aralkil. heteroaralkil, HO^CCHz-, HOC(0)CH2-. HiNC(0)CH2-. (aralkil)HNC(0)CH2-, ali (heteroaralkil)HNC(0)CH2-; je vodik ali amino; in je R| izbran iz skupine s formulami:
ο—
263
264
Druge spojine, pripravljene po gornjih postopkih, vključujejo tiste, zaobsežene z naslednjo formulo. 265 «V n N—Rl
kjer je R vodik, metil, aralkil, heteroaralkil, HO2CCH2-, H0C(0)CH2~, H2NC(0)CHr, (aralkil)HNC(0)CH2- ali (heteroaralkil)HNC(0)CHr; in je Rt izbran iz skupine s formulami
266
267
268
Tukaj opisane molekule inhibirajo koagulacijo krvi s pomočjo svoje sposobnosti, da inhibirajo predzadnji encim v koagulacijski kaskadi, ki kontrolira aktivnost faktorja Xa. Tako aktivnost prostega faktorja Xa, kot faktorja Xa, zbranega v protrombinaznem kompleksu (faktor Xa, faktor Va, kalcij in fosfolipid), inhibirajo spojine s formulo I. Inhibicijo aktivnosti faktorja Xa dosežemo z neposredno tvorbo kompleksa med inhibitorjem in encimom in je potemtakem neodvisna od plazemskega ko-faktorja antitrombina III. Učinkovito inhibicijo aktivnosti faktorja Xa dosežemo z dajanjem spojin bodisi z oralnim dajanjem, kontinuimo intravensko infuzijo, bolusnim intravenskim dajanjem ali s katerokoli drugo parenteralno potjo, s katero dosežemo želeni učinek preprečevanja aktivnosti tvorbe trombina iz protrombina, inducirane s faktorjem Xa.
Antikoagulantna terapija je indicirana za zdravljenje in profilakso razhčnih trombotičnih stanj tako venske, kot arterijske vaskulature. V arterijskem sistemu je tvorba abnormalnega trombusa primarno povezana z arterijami koronarne, cerebralne in periferne vaskulature. Bolezni, povezane s trombotično okluzijo teh žil, v glavnem vključujejo akutno miokardialno infarkcijo (AMI), nestabilno angino, tromboembolizem, akutno zaprtje žil, ki je povezano s trombolitično terapijo in perkutano transluminalno koronalno angioplastijo (PTCA), začasne ishemske napade, kap, intermitentno klavdikacijo in "bypass" transplantacijo koronarnih (CABG) ali perifernih arterij. Kronična antikoagulantna terapija je lahko koristna tudi pri preprečevanju luminalnega zoževanja žil (restenoze), ki se pogosto pojavi po PTCA in CABG, in pri vzdrževanju žilne dostopne prehodnosti pri pacientih z dolgotrajno dializo. Glede na vensko vaskulaturo, se tvorba patološkega trombusa pogosto pojavi v venah nižjih ekstremov po operaciji abdomna, kolena in kolka (tromboza globokih ven, DVT). DVT nadalje predisponira pacienta za višje tveganje pljučnega tromboembolizma. Sistemska razširjena intravaskulama koagulopatija (DIC) se pogosto pojavlja v obeh vaskulamih sistemih med septičnim šokom, določenimi virusnimi infekcijami in pri raku. Za to stanje je značilna hitra poraba koagulacijskih faktorjev in njihovih plazemskih inhibitorjev, kar ima za posledico tvorbo življensko nevarnega trombina po celomi mikrovaskulaturi večih organskih sistemov. Zgoraj obravnavane indikacijevključujejo nekatere, toda ne vse, možne klinične situacije, kjer 270 je potrebna antikoagulantna terapija. Strokovnjaki na tem področju se dobro zavedajo okoliščin, ki zahtevajo bodisi akutno, bodisi kronično profilaktično antikoagulantno terapijo.
Te spojine lahko uporabimo same ali v kombinaciji z drugimi diagnostičnimi, antikoagulantnimi, antitrombocitnimi ali fibrinolitičnimi sredstvi. Npr., dodatno dajanje inhibitorjev aktivnosti faktorja Xa s standardnim heparinom. nizko molekularnim heparinom, direktnimi trombinskimi inhibitorji (t.j. hirudinom), aspirinom, antagonisti fibrinogenskih receptorjev, streptokinazo, urikinazo in/ali aktivatorjem plazminogena tkiva, ima lahko za posledico večjo antitrombotično ali trombolitično učinkovitost ali zmogljivost. Tukaj opisane spojine lahko dajemo za zdravljenje trombotičnih komplikacij pri množici živali, kot so primati, vključno z ljudmi, ovce, konji, govedo, svinje, psi, podgane in miši. Inhibicija faktorja Xa ni uporabna le v antikoagulantni terapiji posameznikov, ki imajo trombotična stanja, ampak je uporabna kadarkoli je potrebna inhibicija koagulacije krvi, kot npr. za preprečevanje koagulacije shranjene celotne krvi ali za preprečevanje koagulacije v drugih bioloških vzorcih za testiranje ali za skladiščenje. Tako lahko inhibitor aktivnosti faktorja Xa dodamo k ali kontaktiramo z katerimkoli medijem, ki vsebuje ali za katerega pričakujemo, da vsebuje faktor Xa in v katerem želimo inhibirati koagulacijo krvi.
Poleg njihove uporabe v antikoagulantni terapiji, lahko inhibitorje aktivnosti faktorja Xa uporabljamo tudi pri zdravljenju ali preprečevanju drugih fizioloških stanj, pri katerih je tvorba trombina implicirana, kot da igra patološko vlogo. Npr., domneva se da trombin prispeva k morbidnosti in mortaliteti takšnih kroničnih in degenerativnih bolezni, kot je artritis, rak, ateroskleroza in Alzheimerjeva bolezen, s pomočjo njegove sposobnosti, da regulira mnoge različne celične tipe preko specifične cepitve in aktivacije celičnega površinskega trombinskega receptorja. Inhibicja aktivnosti faktorja Xa bo učinkovito blokirala generacijo trombina in bo potemtakem nevtralizirala kakršnekoli patološke učinke trombina na različne celične tipe. 271
Po nadaljnji značilnosti izuma je zagotovljen postopek za zdravljenje človeškega ali živalskega pacienta, ki boleha za, ali je izpostavljen fiziološkemu stanju, katerega lahko izboljšamo z dajanjem inhibitorja aktivnosti faktorja Xa, npr. stanjem, kot so opisana zgoraj, ki obsega dajanje pacientu terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I ali sestavka, ki vsebuje spojino s formulo 1. "Učinkovita količina" opisje količino spojine v smislu predloženega izuma, kije učinkovita v inhibiranju aktivnosti faktorja Xa in tako proizvaja želeni terapevtski učinek.
Predloženi izum vključuje znotraj svojega obsega tudi farmacevtske formulacije, ki obsegajo vsaj eno izmed spojin s formulo I v povezai s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali prevleko. V praksi lahko spojine v smislu predloženega izuma splošno dajemo parenteralno, intravensko, subkutano, intramuskulamo, kolonikalno, nazalno, intraperitonealno, rektalno ali oralno.
Proizvodi v smislu izuma so lahko predstavljeni v oblikah, ki omogočajo dajanje po najprimernejši poti in izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo vsaj en proizvod v smislu predloženega izuma, ki je primeren za uporabo v humani ali veterinarski medicini. Ti sestavki so lahko pripravljeni po običajnih metodah, z uporabo enega ali več farmacevtsko sprejemljivih adjuvansov ali ekscipientov. Adjuvansi obsegajo med drugim razredčila, sterilne vodne medije in različna netoksična organska topila. Sestavki so lahko predstavljeni v obliki tablet, pilul, granul, praškov, vodnih raztopin ali suspenzij, injektibilnih raztopin, eliksirjev ali sirupov, in lahko vsebujejo enega ali več sredstev, izbranih iz skupine, ki vsebuje sladila, arome, barvila ali stabilizatorje z namenom, da dobimo farmacevtsko sprejemljive pripravke.
Izbiro vehikla in vsebnost aktivne substance v vehiklu splošno določimo skladno s topnostjo in kemijskimi lastnostmi produkta, določenim načinom dajanja in pogoji, ki jih je potrebno upoštevati v farmacevtski praksi. Npr., za pripravo tablet lahko uporabimo ekscipiente. kot je laktoza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev 272 fosfat in dezintegracijska sredstva, kot je škrob, alginske kisline in določeni kompleksni silikati, združeni z mazivi, kot je magnezijev stearat, natrijev lavril sulfat in smukec. Za pripravo kapsule je koristno, da uporabimo laktozo in polietilenglikole z visoko molekulsko maso. Kadar uporabljamo vodne suspenzije, lahko vsebujejo emulgima sredstva ali sredstva, ki olajšajo izdelavo suspenzije. Uporabimo lahko tudi razredčila, kot je saharoza, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, glicerol in kloroform ali njihove zmesi.
Za parenteralno dajanje uporabljamo emulzije, suspenzije ali raztopine produktov v smislu izuma v rastlinskem olju, npr. sezamovem olju, arašidovem olju ali olivnem olju, ali vodno-organske raztopine, kot je voda in propilen glikol, injektibilne organske estre, kot je etil oleat, kot tudi sterilne vodne raztopine farmacevtsko sprejemljivih soli. Raztopine soli produktov v smislu izuma so zlasti uporabne za dajanje z intramuskulamo ali subkutano injekcijo. Vodne raztopine, ki vsebujejo tudi raztopine soli v čisti destilirani vodi, lahko uporabljamo za intravensko dajanje pod pogojem, da je njihov pH ustrezno naravnan, da so smiselno napuffane in da so izdelane izotonično z dovolj šno količino glukoze ali natrijevega klorida ter da so sterilizirane s segrevanjem, obsevanjem ali mikrofiltracijo.
Primerne sestavke, ki vsebujejo spojine v smislu izuma, lahko pripravimo z običajnimi sredstvi. Npr., spojine v smislu izuma lahko raztopimo ali suspendiramo v ustreznem nosilcu za uporabo v nebolizatorju ali v suspenziji ali raztopini aerosola, ali pa so lahko absorbirane ali adsorbirane na ustreznem trdnem nosilcu za uporabo v suhih praškastih inhalatorjih.
Trdni sestavki za rektalno dajanje vključujejo supozitorije, formulirane skladno z znanimi metodami in vsebujejo vsaj eno spojino s formulo I.
Odstotek aktivne sestavine v sestavkih v smislu izuma lahko variira, pri čemer je nujno, da mora tvoriti takšen del, da dosežemo ustrezno dozo. Očitno lahko dajemo več enotnih dozirnih oblik približno istočasno. Uporabljeno dozo bo določil lečeči zdravnik in je odvisna od želenga terapevtskega učinka, od poti dajanja in od trajanja 273 zdravljenja ter od stanja pacienta. Pri odraslem so doze splošno od okoli 0,01 do okoli 100, prednostno okoli 0,01 do okoli 10 mg/kg telesne mase na dan z inhalacijo, od okoli 0,01 do okoli 100, prednostno 0,1 do 70, bolj natančno 0,5 do 10 mg/kg telesne mase na dan z oralnim dajanjem in od okoli 0,01 do okoli 50, prednostno 0,01 do 10 mg/kg telesne mase na dan z intravenskim dajanjem. Pri vsakem posameznem primeru bodo doze določene skladno s faktorji, ki so značilni za bolnika, ki ga želimo zdraviti, kot je starost, masa, splošno zdravstveno stanje in druge karakteristike, kilahko vplivajo na učinkovitost medicinskega produkta.
Produkte v smislu izuma lahko dajemo tako pogosto, kot je potrebno, da dosežemo želeni terapevtski učinek. Nekateri pacienti se lahko hitro odzovejo na višjo ali nižjo dozo in zanje so lahko ustrezne mnogo šibkejše vzdrževalne doze. Za druge paciente pa je lahko potrebno, da imajo dolgotrajna zdravljenja s hitrostjo 1 do 4 doze dnevno, skladno s fiziološkimi zahtevami vsakega določenega pacienta. Splošno lahko aktivni produkt dajemo oralno 1 do 4-krat dnevno. Ni potrebno posebej poudariti, da nekim drugim pacientom ne bo potrebno predpisati več kot ene ali dveh doz dnevno.
Spojine znotraj obsega predloženega izuma imajo odlične farmakološke aktivnosti glede na teste, ki so opisani v literaturi, pri čemer za te testne rezultate mislimo, da korelirajo s farmakološko aktivnostjo pri ljudeh in drugih sesalcih. Naslednji farmakološki testni rezultati so tipične karakteristike spojin v smislu predloženega izuma.
Inhibitor faktorja Xa: Encimske testne metode
Spodaj se nahaja sekcija, ki opisuje postopke, uporabljene za evaluacijo aktivnosti spojin, uporabljenih v programu faktor Xa za vstavljanje v pacienta.
Encimski testi:
Sposobnost spojin v smislu predloženega izuma, da delujejo kot inhibitorji faktorja Xa, trombina, tripsina, tkivnega plazminogenskega aktivatorja (t-PA), urokinaznega plazminogenskega aktivatorja (u-PA), plazmina in aktiviranega proteina C smo evaluirali z določevanjem koncentracije inhibitorja, ki ima za posledico 50 % izgubo v encimski aktivnosti (IC50) z uporabo očiščenih encimov.
Vse encimske teste izvedemo pri sobni temperaturi v mikrotitrških ploščah s 96 jamicami z uporabo končne koncentracije encima lnM. Koncentracije faktorja Xa in trombina določimo s titracijo aktivnega mesta in koncentracije vseh ostalih encimov temeljijo na koncentraciji proteina, ki ga dobavlja izdelovalec. Spojine v smislu izuma raztopimo v DMSO, razredčimo z njihovimi ustreznimi pufri in analiziramo pri maksimalni končni DMSO koncentraciji 1,25 %. Razrečitve spojine dodamo v jamice, ki vsebujejo pufer in encim, in ki so predekvilibrirane v obdobju 5 do 30 minut. Encimske reakcije iniciiramo z dodatkom substrata in barvo, ki se razvije iz hidrolize peptid-p-nitroanilidnih substratov, kontinuimo opazujemo 5 minut pri 405 nm na Vmaks mikroploščnem bralniku (Molecular Devices). Pod temi pogoji uporabimo v vseh testih manj kot 10 % substrata. Začetne izmerjene hitrosti uporabimo za izračun količine inhibitorja, ki ima za rezultat 50 % redukcijo kontrole hitrosti (IC50). Navidezne Ki vrednosti nato določimo po Cheng-Prusoff-ovi enačbi (IC50= Ki [1+[S]/Km]), s katero predvidimo kompetitivno inhibicijsko kinetiko.
Npr. 5-pirid-2-il-tiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat ima Ki vrednost 100 nM.
Npr. 7-metoksi naftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat ima Ki vrednost 35 nM.
Za ovrednotenje jakosti spojin v smislu izuma v normalni humani plazmi lahko uporabimo dodatni in vitro test. .Aktiviran delni tromboplastinski čas je na plazmi temelječ strjevalni test, ki se nanaša na in situ generacijo faktorja Xa, njegovo zbiranje v protrombinazni kompleks in naknadno generacijo trombina in fibrina, katera ima na koncu za posledico tvorbo strdka kot testne končne točke. Ta test se trenutno uporablja klinično za opazovanje ex vivo učinkov običajno uporabljanega antikoagulantnega zdravila heparina, kot tudi za neposredno delovanje antitrombinskih sredstev, ki jih podvržemo kliničnemu ovrednotenju. Potemtakem smatramo aktivnost v tem in vitro testu kot surogatni marker za in vivo antikoagulantno aktivnost.
Strievalni test, ki temelji na humani plazmi:
Strjevalne čase aktiviranega delnega tromboplastina določimo v dvojniku na instrumentu ML A Electra 800. Volumen 100 μΐ citrirane normalne humane zbrane plazme (George King Biomedical) dodamo v kiveto, ki vsebuje 100 μΐ spojine v smislu izuma v Tris/NaCl pufru (pH 7,5) in namestimo v instrument. Po 3 minutah segrevanja instrument avtomatsko doda 100 μΐ aktiviranega cefaloplastinskega reagenta (Actin, Dade), kateremu sledi 100 μΐ 0,035 M CaC^, da se iniicira reakcija strjevanja. Tvorbo strdka določimo spektrofotometrično in merimo v sekundah. Jakost spojine kvantificiramo kot koncentracijo, ki je potrebna, da se podvoji kontrolni strjevalni čas, izmerjen s humano plazmo v odsotnosti spojine v smislu izuma.
Spojino v smislu izuma lahko ovrednotimo tudi na njeno in vivo antitrombotično učinkovitost v dveh dobro uveljavljenih živalskih eksperimentalnih modelih akutne vaskulame tromboze. Kunčji model jugulame venske tromboze in podganji model karotidne arterijske tromboze uporabljamo za demonstracijo antitrombotične aktivnosti teh spojin v distinktivnih živalskih modelnih pardigmah humane venske tromboze oz. arterijske tromboze.
Eksperimentalni in vivo kunčji model venske tromboze:
To je dobro okarakteriziran model s fibrinom bogate venske tromboze, ki je validiran v literaturi in ki se je izkazal kot občutljiv za več antikoagulantnih zdravil, vključno s heparinom (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue-Factor Pathvvav Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis- a Comparison with Lo\v Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang. P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen in U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis. 71, 214-219 (1994)). Namen uporabe tega modela je ovrednotenje sposobnosti spojin da preprečijo tvorbo venskih trombusov (strdkov) in vivo generiranih na mestu poškodbe in zastoja v jugulami veni.
Samce in samičke novozelandskih belih kuncev z maso 1,5-2 kg anesteziramo s 35 mg/kg ketamina in 5 mg/kg ksilazina v volumnu 1 ml/kg (i.m ). Desno jugulamo veno kandiramo za infuzijo anestetika (ketamin/ksilazin 17/2,5 mg/kg/uro s hitrostjo približno 0,5 ml/uro) in dajanje testnih substanc. Desno karotidno arterijo kandiramo za spremljanje arterijskega krvnega tlaka in zbiranje krvnih vzorcev. Telesno temperaturo vzdržujemo pri 39 °C s Črpalko GAYMAR T-PUMP. Levo eksterno jugulamo veno izoliramo in vse stranske veje vzdolž izpostavljenih 2-3 cm vene zavežemo. Interno jugulamo veno kandiramo tik nad bifurkacijo običajnega jugulusa in vrh kanile segapribližno tik nad običajno jugulamo veno. 1 cm segment vene izoliramo z netravmatskimi vaskulamimi kleščami in formiramo relativno stenozo s pritrditvijo ligature okoli vene z 18 G iglo tik pod najbolj oddaljeno spono. To ustvari regijo zmanjšanega toka in delno stazo na mestu poškodbe. Izolirani segment previdno speremo s slanico 2-3 krat preko kanile v internem jugulusu. Nato izolirani segment napolnimo za 5 minut z 0,5 ml 0,05 % polioksietilen etra (W-l). W-1 je detergent, ki razbije endotelialno celično razvrščanje segmenta, s čimer zagotovi trombogensko površino za začetek tvorbe strdka. Po 5 minutah W-1 odstranimo iz segmenta in segment ponovno nežno speremo s slanico 2-3 krat. Vaskulame spone nato odstranimo, ponovno vzpostavimo krvni tok preko tega dela žile. Pustimo, da se strdek oblikuje in raste 30 minut, nakar veno prerežemo tik pod stenotično ligaturo in preiščemo na krvni tok (odsotnost krvnega toka zabeležimo kot popolno okluzijo). Celotni izolirani segment vene nato ligiramo in nastali strdek odstranimo ter stehtamo (mokra masa). Učinek testnih sredstev na končno maso strdka uporabimo kot primarno končno točko. Živali vzdržujemo še dodatnih 30 minut, da dobimo končno farmakodinamično merjenje antikoagulacije. Dajanje zdravila začnemo 15 minut pred vaskulamo poškodbo z W-1 in z njim nadaljujemo v obdobju tvorbe strdka in njegovega zorenja. Za ovrednotenje hemostatičnih parametrov vzamemo tri krvne vzorce (3 ml ea.): enega tik pred dajanjem W-l; drugega 30 minut po odstranitvi vaskulame spone in tretjega na koncu eksperimenta.
Antitrombotično učinkovitost izrazimo kot zmanjšanje končne mase strdka v pripravkih, obdelanih s spojino v smislu izuma, glede na kontrolne živali, obdelane z vehiklom.
Eksperimentalni in vivo podganji model arterijske tromboze:
Antitrombotično učinkovitost inhibitorjev faktorja Xa proti s trombociti bogati arterijski trombozi lahko ovrednotimo z uporabo dobro okarakteriziranega podganjega modela karotidne arterijske tromboze inducirane z FeCl2 (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacologv, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, in G.E. Sandusky, Thrombosis Research. 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Heminger, Thrombosis Research 64, 405-412 (1991). Ta model se široko uporablja za evaluacijo antitrombotičnega potenciala množice sredstev, vključno s heparinom in direktno delujočimi trombinskimi inhibitorji.
Podgane Sprague Dawley, ki tehtajo 375-450 g, anesteziramo z natrijevim pentobarbitalom (50 mg/kg i.p.). Potem ko dosežejo sprejemljiv nivo anestezije, ventralno površino vratu obrijemo in pripravimo za aseptično operacijo. Zvežemo elektrokardiogramske elektrode in dovod II (lead II) spremljamo preko celotnega eksperimenta. Desno femoralno veno in arterijo kandiramo s PE-50 tubiranjem za dajanje spojine v smislu izuma in za pridobivanje krvnih vzorcev ter spremljanje krvnega tlaka. Napravimo sredinski rez v ventralno površino vratu. Trahejo izpostavimo in intubiramo PE-240 tubacijo, da zagotovimo zračno prehodnost. Desno karotidno arterijo izoliramo in okoli žile namestimo dve 4-0 svileni suturi, da omogočimo instrumentacijo. Sondo elektromagnetnega toka (0,95-1,0 mm lumen) namestimo okoli žile, da merimo krvni tok. Distalno od sonde namestimo 4x4 mm trak parafilma pod žilo, dajo izoliramo od okoliške mišične postelje. Potem, ko izvedemo meritve osnovnega toka, namestimo na vrh žile, vzdolžno od sonde, za obdobje 10 278 minut 2x5 mm trak filter papirja, predhodno nasičenega v 35 % FeCI2, nato pa ga odstranimo. Smatra se, da FeCI2 difundira v spodaj ležeči segment arterije in povzroči deendotelializacijo, ki ima za rezultat tvorbo akutnega trombusa. Po aplikaciji z FeCI2-prepojenega filter papirja merimo v opazovalnem obdobju 60 minut krvni tlak, krvni tok v karotidni arteriji in utrip srca. Po okluziji žile (definirana kot zadrževanje brez krvnega tlaka) ali 60 minut po aplikaciji filter papirja, če je prepustnost ohranjena, arterijo ligiramo proksimalno in distalno glede na področje poškodbe, in žilo eksciziramo. Trombus odstranimo in takoj stehtamo ter zabeležimo kot primarno končno točko študije.
Po kirurški instrumentaciji odvzamemo kontrolni krvni vzorec (BI). Vse krvne vzorce zberemo iz arterijskega katetra in zmešamo z natrijevim citratom, da preprečimo strjevanje. Po vsakem krvnem vzorcu je kateter spran z 0,5 ml 0,9 % slanico. Spojino v smislu izuma dajemo intravensko (i.v.) s pričetkom 5 minut pred aplikacijo FeCk Čas med aplikacijo FeCE in časom, pri katerem karotidni krvni tok doseže nič, zabeležimo kot čas do okluzije (TTO). Za žile, ki niso okludirale znotraj 60 minut pripišemo TTO vrednost 60 minut. 5 minut po aplikaciji FeCE vzamemo drugi krvni vzorec (B2). Po 10 minutah izpostavitve FeCf filterpapir odstranimo iz žile in žival opazujemo za preostanek eksperimenta. Ko je dosežen krvni tok nič, odvzamemo tretjino krvnega vzorca (B3) in strdek odstranimo ter stehtamo. Meritve časa krvavenja predloge izvedemo na blazinicah prednjih nožnih prstov istočasno kot dobimo krvne vzorce. Na vseh krvnih vzorcih izvedemo koagulacijske profile, ki sestojijo iz aktiviranih delnih tromboplastinskih časov (APTT) in protrombinskega časa. V nekaterih primerih lahko spojino v smislu izuma dajemo oralno. Podgane ročno ukrotimo z uporabo standardnih tehnik in spojine dajemo z intragastrično gavažo z uporabo 18 mersko zavito dozirno iglo (volumna 5 ml/kg). 15 minut po intragastričnem doziranju žival anesteziramo in instrumentiramo, kot je opisano predhodno. Nato izvedemo eksperimente po protokolu, opisanem zgoraj. Predloženi izum je lahko izveden v drugih specifičnih oblikah, ne da bi zapustili duh ali bistvo njegovih značilnosti.
Za RHONE-POULENC RORER PHARMACEUTICALS INC.: * -;*!** |*·** ? v* ·*> .

Claims (56)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI I. Spojina s formulo I
    Θ —' je fenil ali monociklični heteroaril; R je vodik, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aralkil, po izbiri substituiran heteroaralkil ali hidroksialkil; Ri je vodik, R3S(0)p- ali R3R4NS(0)P-; R2 je vodik ali, kadar sta Χ5 in Χ5· skupaj =NR5, potem je R2 vodik, po izbiri substituiran nižji alkil, po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil; Rj je po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran cikloalkil, po izbiri substituiran heterociklil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substituiran aralkil, po izbiri substituiran heteroaralkil, po izbiri substituiran aralkenil ali po izbiri substituiran heteroaralkenil, ali pa R in R3 skupaj tvorita 5 do 7 Členski obroč; in R4 je po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran cikloalkil ali po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil, ali Ra in R4 skupaj z dušikom, na katerega sta R3 in R» vezana, tvorita po izbiri substituiran 4 do 7 členski heterociklil; X[ in X[. sta neodvisno izbrana izmed vodika, po izbiri substituiranega alkila, po izbiri substituiranega arila, po izbiri substituiranega aralkila, po izbiri substituiranega heteroarila, po izbiri substituiranega heteroaralkila ali hidroksialkila, ali pa X[ in X|· skupaj tvorita okso; X2 in X* sta vodik ali skupaj tvorita okso; Χ3 je vodik, hidroksi, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran heteroaril, po izbiri substaituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil, ali X3 in eden izmed Xj in Xj· skupaj tvorita 4 do 7 členski obroč; Χ4 je vodik, po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aralkil ali hidroksialkil; Χ5 in Xs> sta vodik ali sta skupaj =NRs; Re je vodik, R^C-, R^O-, dano, R^CO-, po izbiri substituiran nižji alkil, nitro ali VVN-; Υ1 in Y2 sta neodvisno vodik, alkil, aralkil ali heteroaralkil; X$ in sta neodvisno vodik, RrRgN-, RpO-, R?RgNCO-, R7R8NSO2-, R9CO-, halo. ciano ali nitro; R6 je vodik, po izbiri substituiran nižji alkil ali po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil; 281 R7 in R8 sta neodvisno vodik ali po izbiri substituiran nižji alkil ali je eden izmed RT in R* vodik in je drugi izmed R7 in R* Rj0(O)CCH2- ali nižji acil; R* je vodik, po izbiri substituiran nižji alkil, nižji acil ali Rio(0)CCHr; Rio je vodik, po izbiri substituiran nižji alkil, alkoksi ali hidroksi; m je 0, 1, 2 ali 3; nje 1, 2 ali 3; ali p je 1 ali 2, njena farmacevtsko sprejemljiva sol, njen N-oksid, njen hidrat ali njen solvat.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R3 po izbiri substituiran fenil, po izbiri substituiran naftil, po izbiri substituiran tienil ali po izbiri substituiran benzotienil.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je n 1 in je m 1.
  4. 4. Spojina po zahtevku I, označena s tem, da sta X2 in X2. skupaj okso.
  5. 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da so Xj, Xj·, Χ3 in Χ4 vodik.
  6. 6. Spojina po zahtevku l, označena s tem, da sta Χ5 in Χ5· skupaj =NH.
  7. 7. Spojina po zahtevku l, označena s tem, da sta Χ5 in Χ5. skupaj =NR5. kjer je R5 R602C-.
  8. 8. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Θ fenil in je ogljik, substituiran z Χ5, Xy in HRZN-, vezan v položaju 3 fenilnega dela glede na ciklični amino-alkilenski substituent.
  9. 9. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima substituiran
    NH
  10. 10. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Xi vodik in X[« karboksialkil, alkoksikarbonilalkil ali aril, ali pa X\ in Xj. skupaj tvorita okso.
  11. 11. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R3S02-.
  12. 12. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje Rj R3R4NSO2-.
  13. 13. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje eden izmed Χδ in X$· amino v para
    položaju glede na
  14. 14. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je: naftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-amid trifluoroacetat; 283 dibenzofuran-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoirninometil)benzil]-5-oksopirolidin-3-iljamid trifluoroacetat; toluen-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3 -(S)-il} amid trifluoroacetat; 3'-metoksi-bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3 -(S)-il} amid trifluoroacetat; naftalen-l-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-amid trifluoroacetat; 5-pirid-2-iltiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 7-etoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 5-kloro-6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }amid trifluoroacetat; 5- kloro-6,7-dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina j l-[3-(aminoiminometil)benziI]-2-oksopirolidin-3-(S)-il {amid trifluoroacetat; 7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid bistrifluoroacetat; naftalen-2-sulfonska kislina {l-[4-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina [ l-(3-aminometilbenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid trifluoroacetat; naftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il{metil amid trifluoroacetat; naftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]pirolidin-3-(S)-il}amid bistrifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2,5-dioksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; naftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopiperidin-3-il}amid trifluroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksoazepan-3-(S)-il }amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il{metil amid trifluoroacetat; 6- metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il{amid trifluoroacetat; 6- metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il{ metil amid trifluoroacetat; 2-[ {l-[3-aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-6-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 9,10-diokso-8a,9,10,10a-tetrahidroantracen-2-sulfonska kislina {l-[3-(amino-iminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }amid trifluoroacetat; 8-kloro-7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 7- metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[4-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; 6,7-dimetoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(ammoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; nafto(2,3-d)-(l,3)dioksol-6-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 7-benziloksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; 7-hidroksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il }amid trifluoroacetat; 6-hidroksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina {l'[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 286 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}metil amid trifluoroacetat; 7-metilnaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; 7-etilnaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat; 5-kloro-6-aminonaftalen-2-sulfonska kislina {1 -[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }amid bistrifluoroacetat; 7-metilaminonaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}amid bistrifluoroacetat; 2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-7-sulfonska kislina {1 -[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid bistrifluoroacetat; l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-7-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}metil amid dihidroklorid; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(4-nitrobenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(4-aminobenzil)amid bistrifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}(3-nitrobenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2rokso-pirolidin-3-(S)-il }-(3-aminobenzil)amid bistrifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il }-(2-nitrobenzil)amid trifluoroacetat; 3-[2-okso-3(S)-(2-feniletensulfonilamino)pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat; 3 -[2-okso-3 (S)-(2-feniletansulfonilamino)pirolidin-1 -ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat; [imino- (3- {3-[7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-okso-3 (S)-pirolidin- 1- ilmetil]fenil)metil]karbaminska kislina etil ester; 3-[2-okso-3(S)-{2-(piridin-4-ilamino)-etansulfonilamino}-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat; 2'-metoksibifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3 (S)-il} amid trifluoroacetat; 5,6,7,8-tetrahidrofenantren-3-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]- 2- okso-3 (S)-pirolidin-3 -il} amid trifluoroacetat; izokinolinil-5-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin- 3- il}amid bistrifluoroacetat; 5-klorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}amid trifluoroacetat; 2,4-diaminokinazolin-6-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }etilamid trifluoroacetat; 288 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometiI)benziI]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(3-fluorobenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {I-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(4-metilbenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}“(3-metilbenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il} naftalen-2-ilmetilamid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(3-fenilalil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3 -il} -(3-metilbenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(2-fluorobenzil)amid trifluoroacetat; 2- fluorobifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il} metilamid trifluoroacetat; 3- [{l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-3-il}-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]propionamid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}naftalen-2-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}bifenil-4-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 289 2-[{l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-suIfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-etilacetamid trifluoroacetat; 2-[{l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N,N-dimetilacetamid trifluoroacetat; -[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-benziIacetamid trifluoroacetat; 2-[{-l-[-3-(aimnoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2 sulfonilamino]-N-(2-p-toluiletil)acetamid trifluoroacetat; 2-[ {1 -[3 -(aminoiimnometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-(3-fenilpropil)acetamid trifluoroacetat; 2-[ {1-[3-(ammoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-(4-metilbenzil)acetamid trifluoroacetat; 2-[{ 1 -[3-(ammoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} 7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-2-(3-fluorofenil)etil]acetamid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-indan-2-ilacetamid trifluoroacetat; 2-[{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)acetamid bistrifluoroacetat; 4,5-diklorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }amid trifluoroacetat; 4.5- diklorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-metilamid trifluoroacetat; 4.5- diklorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }benzilamid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3 -il }-2-ciklopropilfenetilamid trifluoroacetat; 3'-metil-bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin--3(S)-il} amid trifluoroacetat; 3-[{l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-3-il}-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat; 3-[{l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2>oksopirolidin-3(S)-3-il}-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-2-metilacetamid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksoazetidin-3(S)-il} amid trifluoroacetat; 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksoazetidin-3(S)-il}benzilamid trifluoroacetat; 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3 (S)-il} amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-nafitalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(2-metoksibenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(3-metoksibenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensuIfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(4-metoksibenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(piridin-2-ilmetil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(piridin-3-ilmetil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(piridin-4-ilmetil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {1 -[3-(amuioiminometil)benzil]-2-okso-3 (S)-pirolidin-3-il}-( 1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)amid trifluoroacetat; (1-metil-lH-imidazol-2-il)benzen-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(3-hidroksibenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(2-hidroksibenzil)amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(pirazol-3-ilmetil)amid trifluoroacetat; kinolin-6-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}amid trifluoroacetat; 4-piridin-4-ilbenzen sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3(S)-il}amid bistrifluoroacetat; 7-rnetoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il }-(tiofen-2-ilmetil)amid trifluoroacetat; 4-piridin-3-ilbenzen sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}amid bistrifluoroacetat; N-metilpirid-4-ilfenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il }amid trifluoroacetat; 2-metoksikinolin-7-sulfonska kislina {l"[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3(S)-il}amid trifluoroacetat; 4-(6-metoksipiridin-2-il)benzen-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3 (S)-il} amid bistrifluoroacetat; 4-(3-kloropiridin-2-iloksi)benzen-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3 (S)-il} amid trifluoroacetat; 4-(N-oksidopiridin-3-il)benzen-4-sulfonska kislina {l-[3-(ammoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il} amid trifluoroacetat; 4-fenoksibenzen-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}-amid trifluoroacetat; 7-metoksi-2-naftalensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3(S)-pirolidin-3-il}-(tiofen-3-ilmetil)amid trifluoroacetat; 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(metoksiaminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}metilamid trifluoroacetat; 6-metoksinaftalen-2-suIfonska kislina {l-[3-(cianoaminoiminometil)benzil]-2-okso-pirolidin-3(S)-il }metilamid trifluoroacetat; 6-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(hidroksiaminoiminometil)-benzil]-2-oksopiroiidin-3(S)-il}-metilamid trifluoroacetat; 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metil]-benzamidin dihidroklorid; 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilmetilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metil]benzamidin trifluoroacetat; N-(4-karbaminiidoil-2-{3-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-1 -(S)-ilmetil} fenil)acetamid trifluoroacetat; 4-amino-3-[3-(S)-(4-terc.-butilbenzensulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metil]benzamidin trifluoroacetat; 3- amino-5-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metil]benzamidin bistrifluoroacetat; {4-(aminoinunometil)-2-[3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin- i -ilmetil]fenoksi)ocetna kislina metil ester trifluoroacetat; {4-(aminoiminometil)-2-[3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-1 -ilmetiljfenoksi} ocetna kislina trifluoroacetat; 2-kloro-6-nitrofenoksibenzen sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3(S)-il}amid trifluoroacetat; 4- [3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-iImetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il](7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen- 2- karboksamidin trifluoroacetat; 4- [3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 5- {3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen- 3- karboksamidin trifluoroacetat; 4- {3-(S)-[(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil} tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(metansulfonil)-(3-fenilpropil)amino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(metansulfonil)-(naftalen-2-il)amino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(4,5-diklorotiofen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil} tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(4,5-diklorotiofen-2-sulfonil)amino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 2-[[I-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-benzilacetamid trifluoroacetat; 2-[[l-(4-karbamimidoiItiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat; 2-[[l-(4-karbamimidoiltiofen-2-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)amino]ocetna kislina metil ester; 4-{3-(S)-[(7-aminonaftalen-2-sulfoml)benzilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-ammonaftalen-2-sulfoml)metilammo]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}-tiofen-2-karboksaimdin bistrifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-aminonaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid bistrifluoroacetat; 4-[3-(S)-(6-amino-5-kloro-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)metilammo]-2-oksopirolidin-l-ilmetil} tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat; 4- [3-(S)-(6-aminonaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin dihidroklorid; 5- [3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 5- {3-(S )-[(7-metoksinaftaIen-2-suIfonil)metilamino]-2-oksopirolidin- 1-ilrnetil }-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 5-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; [amino-(4-{3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-il)metilen]karbaminska kislina metil ester trifluoroacetat; 4-[3-(S)- {(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil}-tiofen-2-N-hidroksikarboksamidin trifluoroacetat; 4-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfomlamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-piridm-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfoml)benzilammo]-2-oksopirolidm-l-ilmetil}-piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4- {3 -(S)- [(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil} -piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-[3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil] piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil} piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat; 2-{[l-(2-karbamimidoil-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-iI]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino} acetamid trifluoroacetat; 2-{ [ l-(2-karbamimidoil-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)amino}-N-fenetilacetamid trifluoroacetat; 297 4-j3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-tiofen-3-iImetilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}piridin-2-karboksainidin trifluoroacetat; 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2~sulfonil)tiofen-3-ilmetilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4- {3-(S)-[(4-(6-nitro-2-klorofenoksi)benzensulfonil)amino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 5- {3-(S)-[(7-metoksmaftalen-2-sulfonilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil} -furan-2-karboksamidin trifluoroacetat; in 4- [3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil] furan-2-karboksamidm trifluoroacetat.
  15. 15. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(anxmoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}metil amid trifluoroacetat.
  16. 16. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 3'-metoksi-bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat.
  17. 17. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 5- pirid-2-iltiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il }amid trifluoroacetat.
  18. 18. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 7-metoksinaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}amid trifluoroacetat. 298
  19. 19. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 7-aminonaftalen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid bistrifluoroacetat;
  20. 20. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonska kislina {1 [3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat.
  21. 21. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 2-[{ 1 -[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopiroIidin-3-(S)-il} ]-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat.
  22. 22. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 2- [ {1 -[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-benzilacetamid trifluoroacetat.
  23. 23. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje -[{ l-[3-(ammoiminometil)benzil]-2-oksopirolidm-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)acetamid bistrifluoroacetat.
  24. 24. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4,5-diklorotiofen-2-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il}amid trifluoroacetat.
  25. 25. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 3'-metil-bifenil-4-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-(S)-il} amid trifluoroacetat.
  26. 26. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 3- [{ l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-3-il}-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat.
  27. 27. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 7-metoksi-2-naftaIensulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benziI]-2-okso-3-(S)-pirolidin-3-il }(piridin-2-ilmetil)amid trifluoroacetat.
  28. 28. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje kinolin-6-sulfonska kislina {l-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-amid trifluoroacetat.
  29. 29. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoksmaftalen-2-sulfomlamino)-2-oksopirolidin-l-il-metil]benzamidin dihidroklorid.
  30. 30. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfbnil-metilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metiljbenzamidin trifluoroacetat.
  31. 31. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje. 4-amino-3-[3-(S)-(4-terc.butilbenzensulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-il-metiljbenzamid trifluoroacetat.
  32. 32. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje {4-(aminoiminometil)-2-[3-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetilj-fenoksi} ocetna kislina metilester trifluoroacetat.
  33. 33. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
  34. 34. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-{3-(S)-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat. 300
  35. 35. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 2-[[ l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il](7-metoksinattalen-2-sulfonil)amino]acetamid trifluoroacetat;
  36. 36. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-[3-(S)-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
  37. 37. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-{3-(S)-[(5"kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil} tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
  38. 38. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 2-[[l-(5-karbamimidoiltiofen-3-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)amino]-N-fenetilacetamid trifluoroacetat.
  39. 39. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje [amino-(4-{3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-l-ilmetil}-tiofen-2-il)metilen]karbaminska kislina metil ester trifluoroacetat.
  40. 40. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4- {3-(S)-[6-amino-5-kloro-naftalen-2-sulfonil)metilamino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil} -tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat;
  41. 41. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-[3-(S)-[6-amino-5-kloro-2-sulfoniIamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
  42. 42. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4- {3-(S)-[7-aminonaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin-1-ilmetil }tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat. 301
  43. 43. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-[3-(S )-(7-metoksinaftalen-2-suIfonilamino)-2-oksopirolidin-1 -ilmetil]-piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat.
  44. 44. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-{3-(S)-[7-metoksinaftalen-2-sulfonil)benzilamino]-2-oksopirolidin- 1-ilmetil }-piridin-2-karboksamidin trifluoroacetat.
  45. 45. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 2-{[l-(2-karbamimidoil-piridin-4-ilmetil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-(7-metoksmaftalen-2-sulfonil)amino-N-fenetilacetamid trifluoroacetat.
  46. 46. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-{3-(S)-[7-metoksinaftalen-2-suIfonil)tiofen-3-ilmetilamino]-2-oksopirolidin-1-ilmetil }tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
  47. 47. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, daje 4-{3-(S)-[4-(6-nitro-2-klorofenoksi)benzensulfonil)amino-2-oksopiroiidin-l-ilmetil }tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
  48. 48. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima formulo R
    kjer je R vodik, metil, aralkil, heteroaralkil, HO^CCH*-, Η0€(0)€Ηχ-, HxNC(0)CH2-, (aralkil)HNC(0)CHr ali (heteroaralkil)HNC(0)CHr; je Xe vodik ali amino in je R| izbran iz skupine formul 302
    303
    304
    305
    306
  49. 49. Spojina po zahtevku I, označena s tem, da ima formulo 306 "V D N—Ri
    kjer je R vodik, metil, aralkil, heteroaralkil, HO2CCH2-, H0C(0)CH2-, H2NC(0)CH2-, (aralkil)HNC(0)CH2- ali (heteroaralkil)HNC(0)CH2-; in je R, izbran iz skupine formul
    307
    308
    309
  50. 50. Spojina s formulo II
    (H) kjer so X3, Χ4 in m kot so definirani po zahtevku 1, je Pi alkil, aralkil ali aril in je P2 (alkil, aralkil ali ariljkarbamat.
  51. 51. Spojina s formulo
    kjer so Ar1, R, Xj, Xr, X2, Χ2·, Χ3, Χ4, Χβ, Χδ', m in n kot so definirani po zahtevku 1, in je P2" (alkil, aralkil, ali ariljkarbamat ali Rh pri čemer je Rj definiran kot v zahtevku 1.
  52. 52. Spojina s formulo
    kjer so Ar1, Xi, Xr, X2, Χ2·, Χ3, Χ4, Χό, Χό', m in n kot so definirani po zahtevku 1 in je P2"» vodik ali (alkil, aralkil ali ariljkarbamat.
  53. 53. Spojina s formulo
    kjer so Χι, Xi·, X2, Χ2·, Χ3, Χ4, Χθ, Χό-, in m kot so definirani po zahtevku 1 in je P2 (alkil, aralkil ali ariljkarbamat.
  54. 54. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega farmacevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  55. 55. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila za zdravljenje pacienta, ki boleha za fiziološko motnjo, katero lahko moduliramo z inhibicijo aktivnosti faktorja Xa tako, da dajemo terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1.
  56. 56. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila za zdravljenje pacienta, ki boleha za fiziološko motnjo kot je venska vaskulatura, arterijska vaskulatura, abnormalna tvorba trombusa, akutna miokardialna infarkcija, nestabilna angina, tromboembolizem, akutna zamašitev žil povezana s trombolitično terapijo, perkutana transluminalna koronama angioplastija, začasni ishemski napadi, kap, intermitentna klavdikacija ali "bypass" transplantacija koronarnih ali perifernih arterij, luminalno zoževanje žil, vzdrževanje vaskulame dostopne prehodnosti pri pacientih z dolgotrajno hemodializo, tvorba patološkega trombusa, ki se pojavi v venah nižjih ekstremov po operaciji abdomna, kolena in kolka, tveganje pljučnega tromboembolizma ali razširjena sistemska intravaskulama koagulopatija, ki se pojavlja v vaskulamih sistemih med septičnim šokom, pri določenih virusnih infekcijah in pri raku, katero lahko moduliramo z inhibicijo aktivnosti faktorja Xa tako, da dajemo terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1. Za
    RHONE-POULENC RORER PHARMACEUTICALS INC.:
SI9620093A 1995-06-07 1996-06-07 Substituirane (sulfinska kislina, sulfonska kislina, sulfonilamino ali sulfinilamino) N-/(aminoiminometil)fenilalkil/-azaheterociklilamidne spojine SI9620093A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/481,024 US5612353A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
PCT/US1996/009816 WO1996040679A1 (en) 1995-06-07 1996-06-07 Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9620093A true SI9620093A (sl) 1999-02-28

Family

ID=23910281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620093A SI9620093A (sl) 1995-06-07 1996-06-07 Substituirane (sulfinska kislina, sulfonska kislina, sulfonilamino ali sulfinilamino) N-/(aminoiminometil)fenilalkil/-azaheterociklilamidne spojine

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5612353A (sl)
EP (1) EP0853618B1 (sl)
JP (1) JP4312829B2 (sl)
KR (1) KR100291711B1 (sl)
CN (1) CN1190395A (sl)
AP (1) AP799A (sl)
AT (1) ATE520655T1 (sl)
AU (1) AU714319B2 (sl)
BG (1) BG63628B1 (sl)
BR (1) BR9608405A (sl)
CA (1) CA2223403C (sl)
CZ (1) CZ385397A3 (sl)
EA (1) EA000700B1 (sl)
HU (1) HUP9801882A3 (sl)
MX (1) MX9709977A (sl)
NO (1) NO310457B1 (sl)
OA (1) OA10752A (sl)
PL (1) PL323780A1 (sl)
SI (1) SI9620093A (sl)
SK (1) SK160697A3 (sl)
WO (1) WO1996040679A1 (sl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5731315A (en) * 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
US5958918A (en) * 1995-06-07 1999-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
US6034093A (en) * 1995-06-07 2000-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
ES2184145T3 (es) * 1996-12-13 2003-04-01 Aventis Pharma Inc Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.
US6602864B1 (en) * 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
DE69835430T2 (de) 1997-05-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
DE69833036T2 (de) 1997-09-30 2006-06-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylderivate
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
IL136637A0 (en) * 1997-12-22 2001-06-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors
IL137517A0 (en) * 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
CA2317017A1 (en) 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
NZ506507A (en) * 1998-02-09 2003-08-29 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl amidine, methylamidine or guanidine derivatives useful as urokinase inhibitors
CA2340100A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2003529531A (ja) * 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
BR9917036A (pt) * 1999-02-09 2002-07-30 Dimensional Pharm Inc Amidinas heteroarila, metilamidinas e guanidinas como inibidores de protease
DE19909237A1 (de) * 1999-03-03 2000-09-07 Merck Patent Gmbh Pyrazol-3-on-derivate
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
JP2001026506A (ja) * 1999-04-28 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体
US6586617B1 (en) * 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
CA2383492A1 (en) 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acylhydrazine derivatives, their production and use
DE60041584D1 (de) * 1999-07-28 2009-04-02 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterozyclische verbindungen
US6544981B2 (en) * 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
US6838479B2 (en) 2000-09-11 2005-01-04 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
CA2428123A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Shuji Kitamura Carbamate derivatives, their production and use
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AR032230A1 (es) * 2001-01-16 2003-10-29 Sumitomo Chem Takeda Agro Co Derivado sulfonamida conteniendo una composicion agricola y horticola
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
TWI337083B (en) * 2001-01-26 2011-02-11 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
JP2004518688A (ja) 2001-01-30 2004-06-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ファクターＸａ阻害剤のスルホンアミドラクタムおよびその方法
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
ATE345793T1 (de) * 2001-09-21 2006-12-15 Schering Corp Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption
DE10239821A1 (de) 2002-08-29 2004-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Verbesserung der Spezifität bei der Bestimmung von Antithrombin
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
ES2318274T3 (es) * 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
ATE406364T1 (de) * 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
AU2004249671A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor VIIa
JP2007505160A (ja) 2003-05-20 2007-03-08 ジェネンテック・インコーポレーテッド 第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤
NZ547528A (en) * 2003-10-29 2008-11-28 Elan Pharm Inc N-substituted benzene sulfonamides
EP1533298A1 (en) 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP5208510B2 (ja) * 2004-11-23 2013-06-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体
CA2607670A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
WO1993007141A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
WO1995008533A1 (fr) * 1993-09-21 1995-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990022386A (ko) 1999-03-25
NO975762D0 (no) 1997-12-08
HUP9801882A3 (en) 1999-01-28
CZ385397A3 (cs) 1999-05-12
NO310457B1 (no) 2001-07-09
KR100291711B1 (ko) 2001-09-17
NO975762L (no) 1998-02-06
SK160697A3 (en) 1998-11-04
EA199800043A1 (ru) 1998-08-27
JP4312829B2 (ja) 2009-08-12
BG102162A (en) 1998-09-30
CA2223403A1 (en) 1996-12-19
CN1190395A (zh) 1998-08-12
AU6166996A (en) 1996-12-30
AU714319B2 (en) 2000-01-06
PL323780A1 (en) 1998-04-27
MX9709977A (es) 1998-07-31
HUP9801882A2 (hu) 1998-12-28
AP799A (en) 2000-01-19
EP0853618A1 (en) 1998-07-22
WO1996040679A1 (en) 1996-12-19
US5612353A (en) 1997-03-18
EP0853618B1 (en) 2011-08-17
OA10752A (en) 2001-07-04
EA000700B1 (ru) 2000-02-28
JPH11507368A (ja) 1999-06-29
AP9701144A0 (en) 1998-01-31
BR9608405A (pt) 1999-08-24
BG63628B1 (bg) 2002-07-31
ATE520655T1 (de) 2011-09-15
EP0853618A4 (en) 2000-03-15
CA2223403C (en) 2002-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9620093A (sl) Substituirane (sulfinska kislina, sulfonska kislina, sulfonilamino ali sulfinilamino) N-/(aminoiminometil)fenilalkil/-azaheterociklilamidne spojine
AU727810B2 (en) Substituted sulfonic acid N-((aminoiminomethyl) phenylalkyl)-azaheterocyclamide compounds
FI111007B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-amidinofenyyli-pyrrolidonien, -piperidinonien ja -atsetinonien valmistamiseksi
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
EP1856096B1 (en) Phenylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
KR100348338B1 (ko) 치환된n-[(아미노이미노메틸또는아미노메틸)페닐]프로필아미드및이를포함하는약제학적조성물
EA000924B1 (ru) Изоксазолиновые антагонисты рецептора фибриногена
UA59433C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
SK8292003A3 (en) Carboxylic acid amide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
BRPI0708782A2 (pt) derivado de triazol ou um sal deste
TW200922556A (en) Novel cathepsin C inhibitors and their use
BRPI0620254A2 (pt) inibidores do fator viia macrocìclicos úteis como anticoagulantes, bem como composição farmaceutica compreendendo os mesmos e uso
CA2328211A1 (en) Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6034093A (en) Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE69709933T2 (de) Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren
US5958918A (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
KR20010102968A (ko) 시클릭 화합물
EP1317428B1 (en) Pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrazide derivatives for use as metalloprotease inhibitors