NO310457B1 - Substituerte (sulfinsyre, sulfonsyre, sulfonylamino eller sulfinylamino)-N-[(aminoiminometyl)fenylalkyl]azaheterocyklylamidforbindelser - Google Patents

Substituerte (sulfinsyre, sulfonsyre, sulfonylamino eller sulfinylamino)-N-[(aminoiminometyl)fenylalkyl]azaheterocyklylamidforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO310457B1
NO310457B1 NO19975762A NO975762A NO310457B1 NO 310457 B1 NO310457 B1 NO 310457B1 NO 19975762 A NO19975762 A NO 19975762A NO 975762 A NO975762 A NO 975762A NO 310457 B1 NO310457 B1 NO 310457B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aminoiminomethyl
benzyl
oxopyrrolidin
sulfonic acid
trifluoroacetate
Prior art date
Application number
NO19975762A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975762D0 (no
NO975762L (no
Inventor
William R Ewing
Michael R Becker
Henry W Pauls
Daniel L Cheney
Jonathan Stephen Mason
Alfred P Spada
Yong Mi Choi-Sledeski
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO975762D0 publication Critical patent/NO975762D0/no
Publication of NO975762L publication Critical patent/NO975762L/no
Publication of NO310457B1 publication Critical patent/NO310457B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne søknad er en continuation-in-part av US patentsøknad serie nr. 08/481 024, innlevert 7. juni 1995.
Område for oppfinnelsen
Forbindelsene med formel I utøver nyttig farmakologisk aktivitet, og følgelig innlemmes de i farmasøytiske sammensetninger og anvendes i behandlingen av pasienter som lider av visse medisinske forstyrrelser. Nærmere bestemt er de faktor Xa-inhibitorer. Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I, sammensetninger inneholdende forbindelser med formel I, og deres anvendelse, som er for å behandle en pasient som lider av eller er utsatt for tilstander som kan underlettes ved administrasjon av en inhibitor av faktor Xa.
Faktor Xa er det penultimate enzym i koagulasjonskaskaden. Både den frie faktor Xa og faktor Xa bundet i protrombinasekomplekset (faktor Xa, faktor Va, kalsium og fosfolipid) hemmes av forbindelser med formel I. Faktor Xa-inhibering erholdes ved direkte kompleksdannelse mellom inhibitoren og enzymet og er derfor uavhengig av plasmakofaktoren antitrombin III. Effektiv faktor Xa-inhibering oppnås ved å administrere forbindelsene enten ved oral administrasjon, kontinuerlig intravenøs infusjon, intravenøs bolusadministrasjon eller enhver annen parenteral rute, slik at den ønskede virkning oppnås å forhindre faktor Xa-indusert dannelse av trombin fra protrombin.
Antikoagulerende terapi er antydet for behandling og profy-lakse av et stort antall trombotiske tilstander i både den venøse og arterielle vaskulatur. I det arterielle system forbindes abnormal trombedannelse primært med arterier i den koronare, cerebrale og perifere vaskulatur. Sykdommer forbundet med trombotisk okklusjon av disse kar innbefatter hovedsakelig akutt myokardinfarkt (AMI), ustabil angina, tromboembolisme, akutt karlukning forbundet med trombolytisk terapi og perkutan, transluminal koronarangioplasti (PTCA), transiente iskemiske anfall, slag, claudicatio intermittens og bypasstransplantering av de koronare (CABG) eller perifere arterier. Kronisk antikoagulerende terapi kan også være vel-gjørende når det gjelder å forhindre karenes luminale inn-snevring (restenose), som ofte opptrer etter PTCA og CABG, og opprettholdelse av vaskulær overskuddspatens hos pasienter med langvarig hemodialyse. Med hensyn til den venøse vaskulatur opptrer patologisk trombedannelse ofte i årene i de lavere ekstremiteter etter underlivs-, kne- og hoftekirurgi (dyp åretrombose, DVT). Videre utsetter DVT pasienten for en høyere risiko for pulmonal tromboembolisme. En systemisk, utbredt intravaskulær koagulopati (DIC) skjer normalt i begge vaskulære systemer under septisk sjokk, visse virale infeksjoner og cancer. Denne tilstand kjennetegnes ved et hurtig forbruk av koagulasjonsfaktorer og deres plasmainhibi-torer, hvilket resulterer i dannelse av livstruende trombin i hele mikrovaskulaturen i flere organsystemer. Indikasjonene omtalt ovenfor innbefatter noen, men ikke alle, mulige kliniske situasjoner hvor antikoagulerende terapi er beret-tiget. En fagkyndig person kjenner godt til omstendighetene som krever enten akutt eller kronisk profylaktisk anti-koagulasj onsterapi.
Oppsummering av oppfinnelsen
Denne oppfinnelse er rettet mot den farmasøytiske anvendelse av en forbindelse med formel I nedenfor for å behandle en pasient som lider av en fysiologisk forstyrrelse som kan moduleres ved å inhibere en aktivitet av faktor Xa. Oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel I
3
er fenyl, tienyl, pyridyl eller furyl;
R er hydrogen, naftyl; eventuelt med fenyl, naftyl, cinnamyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl eller tienyl substituert Cx-Cg-alkyl hvor de ovennevnte ringer eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant N02, NH2, halogen, C^-Cg-alkyl, C3-C6cykloalkyl, C-L-Cg-alkoksy, hydroksy eller benzyl; eller R er aminokarbonyl-C^-Cj-alkyl hvor aminogruppen eventuelt kan være substituert med indanyl eller med en eller to C-,^-C6-alkylgrupper, hvilke alkylgrupper igjen kan være substituert med en pyridyl- eller fenylgruppe, hvilken fenylgruppe igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen eller Cj^-Cg-alkyl;
R-l er hydrogen eller R3S(0)p-;
R2 er hydrogen, og X5 og X5, tatt sammen er =NH;
R3 er eventuelt med fenyl eller pyridylamino substituert C-L-Cg-alkyl; eventuelt med fenyl substituert C2-C6-alkenyl ; en gruppe valgt fra: fenyl, naftyl, dibenzofuranyl, dihydro-isokinolyl, tienyl, dioksotetrahydroantracenyl, naftodiokso-lyl, benzotienyl, tetrahydroisokinolyl, isokinolyl, tetra-hydrofenantryl, kinazokinyl, tetrahydronaftyl eller kinolyl, hvor disse grupper igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra Ci-Cg-alkyl, halogen, amino, C^^-Cg-alkoksy, OH, fenyl, fenoksy, pyridyl, pyridyloksy, imidazolyl, hvilke fenyl-, pyridyl-, pyridyloksy- eller imidazolyl-grupper igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg-alkoksy, C-L-Cg-alkyl, N02 eller halogen.
Xx og X1? er hydrogen eller Xx og X1( tatt sammen danner okso;
X2 og X2, er hydrogen, eller tatt sammen danner okso;
X3 er hydrogen;
X4 er hydrogen;
X6 og X6, er uavhengig hydrogen, R7R8N-, R90-, cyano;
R7 og R8 er hydrogen eller en av R7 og R8 er hydrogen, og den andre av R7 og R8 er C^^-Cg-acyl;
R9 er R10(O)CCH2-;
R10 er hydrogen eller C1-C6-alkyl;
m er 0, 1, 2 eller 3;
n er 1;
p er 2, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et N-oksid derav, et hydrat derav eller et solvat derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Anvendt ovenfor og gjennom hele beskrivelsen av oppfinnelsen skal følgende uttrykk, hvis intet annet er sagt, ha følgende betydninger:
Definisjoner
"Pasient" innbefatter både mennesker og andre pattedyr.
"C-L-Cg-Alkyl" betyr en al i f at i sk hydrokarbongruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet og har 1 til 6 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, så som metyl, etyl eller propyl, er knyttet til en line-ær alkylkjede. "C^-C^-alkyl" betyr 1 til 4 karbonatomer i kjeden som kan være rettkjedet eller forgrenet. Alkylgruppen kan være substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige.
"C3-C6-Cykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk syklisk ringsystem med 3 til 6 karbonatomer.
"C-L-Cg-Acyl" betyr en H-CO- eller alkyl-CO-gruppe, hvor alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Foretrukne acyl-grupper inneholder en C^-Qj-alkylgruppe. Eksempler på acyl-grupper innbefatter formyl, acetyl, propanoyl,.2-metyl-propanoyl og butanoyl.
"C-L-Cg-Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe, hvor alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempler på alkoksygrupper innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy og n-butoksy.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor, klor eller brom, og mer foretrukket er fluor eller klor.
Foretrukne utførelsesformer
En foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I, hvor R3 er en gruppe valgt fra: fenyl, naftyl, tienyl eller benzotienyl, hvor disse gruppene igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra C-L-Cg-alkyl, halogen, amino, C^-Cg-alkoksy, OH, fenyl, fenoksy, pyridyl, pyridyloksy, imidazolyl, hvilke fenyl-, pyridyl-, pyridyloksy- eller imidazolylgruppe igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra C-L-Cg-alkoksy, Cx-C6-alkyl, N02 eller halogen.
En annen foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I, hvor m er 1.
En annen foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I, hvor X2 og X2, tatt sammen er okso.
En annen foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I, hvor Xx, Xx, og X3 er hydrogen.
En annen foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er for-
bindelsen med formel I, hvor
er fenyl og karbonatomet substituert med X5, X5, og HR2N- er knyttet til 3-stillingen i fenylgruppen. En annen foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I, hvor har formel
En annen foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I, hvor Rx er R3S02-.
En annen foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen ifølge krav 1, hvor én av X6 og X6, er amino i
parastilling i forhold til
-delen.
<>>
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er valgt fra gruppen bestående av: naftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-c pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat; dibenzofuran-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl] oksopyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat; toluen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oks pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
>kso--5-30-
3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoimino-me tyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
3' -metoksybifenyl-4-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
naftalen-l-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5-pyrid-2-yltiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
bifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-etoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5-klor-6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5-klor-6,7-dimetoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yljamidbistrifluoracetat;
naftalen-2-sulfonsyre-{l-[4-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-aminometylbenzyl)-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl]amidtrifluoracetat;
naftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}metylamidtrifluoracetat;
naftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]pyrrolidin-3- (S)-yl}amidbistrifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2,5-dioksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
naftalen-2-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopiperidin-3-ylJamidtrifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksoazepan-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7- metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}metylamidtrifluoracetat,•
6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat;
6- metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}metylamidtrifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}6-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat;
9,10-diokso-8a,9,10,10a-tetrahydroantracen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yljamidtri-fluoracetat;
8- klor-7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7- metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[4-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
6, 7-dimetoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
nafto(2,3-d)-(1,3)dioksol-6-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-benzyloksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
6- hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}metylamidtrifluor-acetat ;
7- metylnaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-etylnaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5-klor-6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidbistrifluoracetat;
7-metylaminonaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-ylJamidbistrifluoracetat;
2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl-7-sulfonsyre-{1-[3 -
(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yljamidbistri-fluoracetat;
1, 2,3,4-tetrahydroisokinolinyl-7-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-ylJmetylamid-dihydroklorid;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(4-nitrobenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(4-aminobenzyl)amidbis-trifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(3-nitrobenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(3-aminobenzyl)amidbis-trifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(2-nitrobenzyl)amidtrif luoracetat ;
3-[2-okso-3(S)-(2-fenyletensulfonylamino)pyrrolidin-l-ylmetyl]benzamidintrifluoracetat;
3-[2-okso-3(S)-(2-fenyletansulfonylamino)pyrrolidin-l-ylmetyl]benzamidintrifluoracetat;
2' -metoksybifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5,6,7, 8-tetrahydrofenantren-3-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat;
isokinolinyl-5-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidbistrifluoracetat jr
5-klortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat;
2,4-diaminokinazolin-6-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat;r
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}etylamidtrifluoracetat;r
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-fluorbenzyl)amidtrif luoracetat;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(4-metylbenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-metylbenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}naftalen-2-ylmetylamid-trifluoracetat;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-fenylally1)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-metylbenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(2-fluorbenzyl)amidtrif luoracetat ;
2- fluorbifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}metylamidtrifluoracetat;
3- t{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]propionamidtrifluor-acetat ;
2-t{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-naftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-bifenyl-4-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat ;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-etylacetamidtrifluor-acetat ;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N,N-dimetylacetamid-trifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-benzylacetamidtrifluor-acetat ;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(2-p-toluyletyl)acetamidtrifluoracetat;
1J
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(3-fenylpropyl)acetamidtrifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(4-metylbenzyl)acetamidtrifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-[2-(3-fluorfenyl)etyl]-acetamidtrifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-indan-2-ylacetamid-trifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(2-pyridin-3-yletyl)-acetamidbistrifluoracetat;
4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat;
4, 5-diklortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-ylJmetylamidtrifluoracetat;
4, 5-diklortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}benzylamidtrifluoracetat;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l<1>[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-2-cyklopropylfenetyl-amidtrif luoracetat ;
3'-metylbifenyl-4-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
3-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]acetamidtrifluoracetat ;
3-t{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-2-metylacetamid-trifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksoazetidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksoazetidin-3(S)-yl}benzylamidtrifluoracetat;
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat,•
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(2-metoksybenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-metoksybenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(4-metoksybenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyridin-2-ylmetyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyridin-3-ylmetyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyridin-4-ylmetyl)amidtrif luoracetat;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(l-benzyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)amidtrifluoracetat;
(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)benzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-hydroksybenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(2-hydroksybenzyl)amidtrif luoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyrazol-3-ylmetyl)amidtrif luoracetat ;
kinolin-6-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
4-pyridin-4-ylbenzensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidbistrifluoracetat;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(tiofen-2-ylmetyl)amidtrif luoracetat ;
4-pyridin-3-ylbenzensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-ylJamidbistrifluoracetat;
N-metylpyrid-4-ylfenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
2-metoksykinolin-7-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
4-(6-metoksypyridin-2-yl)benzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidbistrifluor-acetat ;
4-(3-klorpyridin-2-yloksy)benzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat ;
4-(N-oksidopyridin-3-yl)benzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat ;
4-fenoksybenzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(tiofen-3-ylmetyl)amidtrif luoracetat ;
{4-(aminoiminometyl)-2-[3-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl-amino) -2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl]fenoksyjeddiksyremetyl-estertrif luoracetat ;
{4-(aminoiminometyl)-2-[3-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl-amino) -2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl]fenoksy}eddiksyretrifluor-acetat ;
2-klor-6-nitrofenoksybenzensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
_1_ /
Foretrukne forbindelser som gruppen hovedsakelig består av, innbefatter: 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
3' -metoksybifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5-pyrid-2-yltiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat,•
7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidbistrifluoracetat;
5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat ;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-benzylacetamidtrifluor-acetat ;
2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(2-pyridin-3-yletyl)-acetamidbistrifluoracetat;
4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat;
3' -metylbifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2- oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
3- [{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]acetamidtrifluoracetat ;
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyridin-2-ylmetyl)amidtrif luoracetat ;
kinolin-6-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat og
{4-(aminoiminometyl)-2-[3-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl-amino) -2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl]fenoksyjeddiksyremetyl-estertrif luoracetat .
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å anvende eller modifisere kjente metoder, og med dette menes metoder som er anvendt hittil eller beskrevet i litteraturen.
En preparativ utførelsesform ifølge oppfinnelsen for å fremstille en forbindelse med formel I
Y R
x3v f* i
X(. ^ X2
xJ^IJk nhr2
X 6.
(I) hvor Ar<1>, R, Rlf R2, <X>3, X4, X5, X5, , X6, X6,, m og n er som definert ovenfor, og X± og Xx, er hydrogen, og X2 og X2, sammen er okso, kan utføres ved å omsette en forbindelse med formel II
hvor X3, X4 og m er som definert ovenfor, og P1 er C-L-Cg-alkyl, fenyl- C±- CA-alkyl eller fenyl, og P2 er (C-L-Cg-alkyl-, fenylalkyl- eller fenyl)karbamat, ved reduktiv aminering under anvendelse av et cyano(fenyl- eller heteroaryl)alkylamin med formel III hvor Ar<1>, X6, X6, og n er som definert ovenfor, i et alkoholisk system som metanol og et iminreduserende reagens som natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid eller katalytisk hydrogenering under anvendelse av f.eks. palladium, ved en temperatur fra ca. 0 °C til ca. 100 °C, for å gi den sykliske struktur representert ved formel IV hvor Ar<1>, X3, X4, <X>6, X6,, m og n er som definert ovenfor, og Xx og Xx, er hydrogen, X2 og X2, sammen er okso, og P2 er { C^ C6-alkyl-, fenylalkyl- eller fenyl)karbamat. P2-gruppen fjernes deretter ved egnede avblokkeringsprosedyrer som er kjent for karbamater, så som en sterk syre, en sterk base eller katalytisk hydrogenering, for å gi forbindelser med formel V hvor Ar<1>, X3, X4, X6, X6,, m og n er som definert ovenfor, og Xx og Xx, er hydrogen, X2 og X2, sammen er okso. Aminet av forbindelsen med formel V kobles deretter til gruppen representert ved formel Via hvor R3 og p er som definert ovenfor, og Halo er et halogenatom, så som klor, under anvendelse av en base, så som et trialkylamin, i et inert løsningsmiddel, så som diklormetan, tetrahydrofuran, eter eller acetonitril, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 100°C i nærvær eller fravær av et akti-veringsmiddel, så som dimetylaminopyridin (DMAP), for å gi forbindelser med formel Vila
hvor Ar<1>, R3, X3, X4, X6, X6,, m, n og p er som definert ovenfor, og Xx og X1# er hydrogen, X2 og X2, sammen er okso. Forbindelser representert ved formel Vila kan omdannes til den tilsvarende imidatester ved å anvende et alkoholisk løs-ningsmiddel, så som etanol mettet med hydrogenklorid (gass). Det resulterende produkt oppløses deretter i et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol mettet med ammoniakk, for å gi forbindelser med formel I, hvor X5 og X5, sammen er =NH. Alternativt kan forbindelser med formel VII oppløses i en løs-ning av pyridin inneholdende en tertiær aminbase, så som trietylamin mettet med hydrogensulfid, ved en temperatur fra ca. 0 °C til ca. 60 °C. Det resulterende produkt oppløses deretter i et organisk løsningsmiddel, så som aceton, og omsettes med et alkylhalogenid, så som metyljodid, ved en temperatur fra 0 °C til ca. 80 °C. Det resulterende produkt oppløses deretter i et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol, og omsettes med ammoniumacetat for å gi forbindelser med formel I, hvor X5 og X5, sammen er =NH.
Når X1 og Xr er 0, og X2 og X2, er hydrogen, kan forbindelser med formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VIII hvor X3, X4 og m er som definert ovenfor, X2,, er hydrogen, og P-l er C-L-Cg-alkyl, fenyl-C1-C4-alkyl eller fenyl, og P2 er (-C6-alkyl - , fenylalkyl- eller fenyl)karbamat, med en forbindelse med formell III, som definert ovenfor, på lignende måte som ved omsetningen av forbindelsen med formel II med en forbindelse med formel III. Produktet i reaksjonen mellom forbindelsene med formlene VIII og III gir en forbindelse med formel IV, hvor Ar<1>, X3, X4, X6, X6,, m og n er som definert ovenfor, og Xx og X1, sammen er okso, X2 og X2, er hydrogen, og P2 er et (C-L-Cg-alkyl-, fenylalkyl- eller f enyl) karbamat. Denne forbindelse med formel IV kan deretter omdannes til en forbindelse med formel V og deretter til forbindelser med formel Vila, hvor Ar<1>, R3, <X>3, <X>4, X6, X6,, m, n og p er som definert ovenfor, og Xx og X±, er okso, og X2 og X2, er hydrogen, i en fremgangsmåte som er analog med den som er angitt for omdannelsen av en forbindelse med formel IV til en forbindelse med formel V, som deretter omdannes til forbindelser med formel Vila.
Alternativt kan forbindelser med formel V og formel IV omdannes til en forbindelse med formel I som følger. Forbindelser med formlene IV og V behandles med et alkoholisk løsnings-middel, så som etanol mettet med HC1. Det resulterende produkt behandles deretter med et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol mettet med ammoniakk, for å gi respektive en forbindelse med formel IX eller X
hvor Ar1, X1# X1,, X2, X2,, X3><X>4, X6, X6,, P2, m og n er som definert ovenfor. En forbindelse med formel IX kan deretter omdannes til en forbindelse med formel X ved en egnet avblok-keringsprosedyre beskrevet ovenfor. En forbindelse med formel X kan deretter oppløses i et organisk løsningsmiddel, så som etanol eller dimetylformamid, og en forbindelse med formel Via tilsettes ved en temperatur fra ca. 0 °C til ca. 100 °C i nærvær eller fravær av et aktiveringsreagens, så som DMAP, med et sulfonylklorid, for å gi forbindelser representert ved formel I. Alternativt kan en forbindelse med formel I fremstilles utgående fra en forbindelse med formel XI
hvor X1# X1<f X2, X2,, X3, X4, X6, X6,, m og P2 er som definert ovenfor. En forbindelse med formel XI oppløses i et inert, organisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. -78 °C til ca. 25 °C. Til denne løsning
tilsettes en sterk base, så som natriumhydrid, litiumheksametyldisilylazid eller litiumdiisopropylamin, etterfulgt av tilsetning av en forbindelse med formel XII
hvor X6, X6, og n er som definert ovenfor, og halogen er et halogenatom, så som klor, brom eller jod, for å gi en forbindelse med formel IV, som deretter omdannes til en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor. En forbindelse med formel I hvor R ikke er hydrogen, kan fremstilles utgående fra en forbindelse med formel Vila. Forbindelser med formel Vila eller Vllb kan oppløses i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, ved en temperatur på ca. 0 °C til ca. 100 °C. Til den resulterende oppløsning tilsettes en base, så som natriumhydrid eller kaliumkarbonat, og en forbindelse med formel XIII hvor R er som definert ovenfor, unntatt hydrogen, og halo er et halogenatom, så som klor eller brom. Produktet i denne fremstilling er en forbindelse med formel XIV
hvor R, <R>1# X1# X1(, X2, X2,f X3, X4, X6, X6,, m og n er som definert ovenfor. En forbindelse med formel XIV omdannes deretter til en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, inneholdende en -C(=NH)NH2-del.
Alternativt kan en forbindelse med formel XIV behandles med et alkoholisk løsningsmiddel, så som etanol mettet med HC1. Det resulterende produkt behandles deretter med et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol mettet med et alkylamin, hydrazin eller alkoksyamin, for å gi en forbindelse med formel I, hvor R, R1# X2, X2,, X3, X4, <X>6, X6,, m og n er som definert ovenfor, X5 og X5, sammen er =NR5; R2 og R5 er hydrogen .
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i form av den frie base eller syre eller i form av et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Alle former er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er substituert med en basisk gruppe, dannes syreaddisjonssalter, og de er helt enkelt en mer bekvem form å anvende; og i praksis
medfører anvendelse av saltformen uvegerlig anvendelse av den frie baseform. Syrene som kan anvendes for å fremstille syre-
addisjonssaltene, innbefatter fortrinnsvis de syrer som frembringer, når de kombineres med den frie base, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er ikke-toksiske for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, så at de vel-gjørende hemmende virkninger på aktiviteten av faktor Xa som er innebygd i den frie base, ikke spoleres av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, er alle syreaddisjonssalter nyttige som kilder for den frie baseform, selv om det spesielle salt i seg selv bare er ønskelig som mellomprodukt, som f.eks. når saltet dannes bare i den hen-sikt å rense og identifisere forbindelsen, eller når det anvendes som mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøyt-isk akseptabelt salt med ioneutbyttingsmetoder. Farmasøytisk akseptable salter innenfor omfanget av oppfinnelsen er de salter som er avledet fra følgende syrer: mineralsyrer, så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer, så som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, malonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende. De tilsvarende syreaddisjonssalter omfatter følgende: hydrohalogenider, f.eks. hydroklorid og hydrobromid, sulfat, fosfat, nitrat, sulfamat, acetat, sitrat, laktat, tartrat, malonat, oksalat, salisylat, propio-nat, succinat, fumarat, maleat, metylen-bis-B-hydroksynafto-ater, gentisater, mesylater, isetionater og di-p-toluoyl-tartratmetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluen-sulfonat, cykloheksylsulfamat henholdsvis kinat.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremstilles syreaddisjonssalter av forbindelsene i denne oppfinnelse ved å omsette den frie base med den egnede syre, ved å anvende eller tilpasse kjente metoder. For eksempel fremstilles syre-addisjonssaltene av forbindelsene i denne oppfinnelse enten ved å oppløse den frie base i vandig løsning eller vandig alkoholisk løsning eller andre egnede løsningsmidler inneholdende den egnede syre, og å isolere saltet ved å inndampe løsningen, eller ved å omsette den frie base og syre i et organiske løsningsmiddel, og i dette tilfellet separeres saltet direkte, eller det kan erholdes ved konsentrasjon av oppløsningen.
Forbindelsene i denne oppfinnelse kan regenereres fra syre-addisjonssaltene ved å anvende eller tilpasse kjente metoder. For eksempel kan moderforbihdelsene ifølge oppfinnelsen regenereres fra sine syreaddisjonssalter ved behandling med et alkali, f.eks. vandig natriumbikarbonatløsning eller vandig ammoniakkløsning.
Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen er substituert med en sur gruppe, kan baseaddisjonssalter dannes, og de er helt enkelt en mer bekvem form å anvende; og i praksis medfører anvendelse av saltformen uvegerlig anvendelse av den frie syreform. Basene som kan anvendes for å fremstille baseaddisjonssaltene, innbefatter fortrinnsvis de som produserer, når de kombineres med den frie syre, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis kationer er ikke-toksiske for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, så at de velgjø-rende hemmende virkninger på aktiviteten av faktor Xa som foreligger i den frie syre, ikke spoleres av bivirkninger som kan tilskrives kationene. Farmasøytisk akseptable salter, inklusive f.eks. alkali- og jordalkalimetallsalter, er innenfor omfanget av oppfinnelsen de salter som er avledet fra følgende baser: natriumhydrid, natriumhydroksid, kalium-hydroksid, kalsiumhydroksid, aluminiumhydroksid, litium-hydroksid, magnesiumhydroksid, sinkhydroksid, ammoniakk, etylendiamin, N-metylglukamin, glysin, arginin, ornitin, kolin, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, N-benzylfenetylamin, dietylamin, piperazin, tris-(hydroksymetyl)aminometan, tetrametylammoniumhydroksid og lignende.
Metallsalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved å bringe et hydrid, hydroksid, karbonat eller en lignende reaktiv forbindelse av det valgte metall i et vandig eller organisk løsningsmiddel i kontakt med den frie syreform av forbindelsen. Det anvendte vandige løsnings-middel kan være vann, eller det kan være en blanding av vann med et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, så som metanol eller etanol, et keton, så som aceton, en alifat-isk eter, så som tetrahydrofuran, eller en ester, så som etylacetat. Slike reaksjoner utføres normalt ved omgivelsestemperatur, men de kan, hvis ønsket, utføres med oppvarming.
Aminsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved å bringe et amin i et vandig eller organisk løsningsmiddel i kontakt med den frie syreform av forbindelsen. Egnede vandige løsningsmidler innbefatter vann og blandinger av vann med alkoholer, så som metanol eller etanol, etere, så som tetrahydrofuran, nitriler, så som acetonitril, eller ketoner, så som aceton. Aminosyresalter kan fremstilles på lignende måte.
Baseaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan regenereres fra saltene ved å anvende eller tilpasse kjente metoder. For eksempel kan moderforbindelsene ifølge oppfinnelsen regenereres fra sine baseaddisjonssalter ved behandling med en syre, f.eks. saltsyre.
Saltformer ifølge oppfinnelsen innbefatter også forbindelser som har et kvaternært nitrogenatom. De kvaternære salter dannes ved fremgangsmåter som alkylering av sp<3-> eller sp<2->hybridisert nitrogenatom i forbindelsene.
Som åpenbart for en fagkyndig person, danner noen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ikke stabile salter. Imidlertid er det mest sannsynlig at syreaddisjonssalter dannes av forbindelser ifølge denne oppfinnelse som har en nitrogenholdig heteroarylgruppe og/eller hvor forbindelsene inneholder en aminogruppe som en substituent. Foretrukne syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de salter hvor det ikke er en labil syregruppe.
I tillegg til å være nyttige i seg selv som aktive forbindelser, er saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige for å rense forbindelsene, f.eks. ved å utnytte forskjeller i oppløseligheten mellom saltene og moderforbindelsene, bi-produktene og/eller utgangsmaterialene ved teknikker som er velkjent for en fagkyndig person.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde asymmetriske sentre. Disse asymmetriske sentre kan uavhengig være i enten R- eller S-konfigurasjon. Det vil også være åpenbart for en fagkyndig person at visse forbindelser med formel I kan utøve geometrisk isomerisme. Geometriske isomerer innbefatter cis- og transformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har alkenyl- eller diazenyl(azo)-grupper. Foreliggende oppfinnelse omfatter de individuelle geometriske isomerer og stereoisomerer og blandinger derav.
Sådanne isomerer kan separeres fra sine blandinger ved å anvende eller tilpasse kjente metoder, f.eks. kromatografiske teknikker og omkrystallisasjonsteknikker, eller de kan fremstilles separat fra de egnede isomerer av sine mellomproduk-ter, f.eks. ved å anvende eller tilpasse metoder beskrevet her.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene fremstilles ved å anvende eller tilpasse kjente metoder, f.eks. metoder som er beskrevet i referanseeksemplene eller deres klare kjemiske ekvivalenter.
Foreliggende oppfinnelse er videre eksemplifisert, men ikke begrenset av følgende eksempler, som illustrerer fremstil-lingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
I de nukleære magnetiske resonansspektra (NMR) er de kjemiske utskiftinger uttrykt i ppp i relasjon til tetrametylsilan. Forkortelsene har følgende betydninger: s = singlett; d = dublett; t = triplett; m = multiplett; dd = dublett av dubletter; ddd = dublett av dubletter av dubletter; dt = dublett av tripletter, b = bred, bs = bred singlett, q = kvartett, AB = AB-mønster.
Eksempel 1
Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. Boc- L- Asp( H)- OBn
Boc-L-Asp-OBn (15 g, 46,4 mmol) oppløses i 50 ml THF og av-kjøles til -10 °C. Løsningen behandles med N-metylmorfolin (4,9 g, 48,7 mmol) og omrøres i 5 minutter. Til løsningen tilsettes dråpevis isobutylklorformiat (6,3 g, 46,4 mmol). Etter at tilsetningen er ferdig, omrøres løsningen i 1 minutt og filtreres gjennom en pute av celitt. Den oppsamlede løsning avkjøles til -10 °C. Til løsningen tilsettes natrium-borhydrid (2,63 g, 70 mmol), på forhånd oppløst i 50 ml vann. Løsningen omrøres i 2 minutter. Løsningen helles i en skilletrakt og fortynnes med 800 ml EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med vann og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Det resulterende residuum tilsettes til en løsning av oksalylklorid (30 ml 2 M løsning i CH2C12, 60 mmol) og metylsulfoksid (7,25 g,
92,8 mmol) i 250 ml CH2C12 ved -78 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78 °C i 40 minutter, og deretter tilsettes trietylamin (14 g, 140 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved
-78 °C i 1 time og deretter ved værelsestemperatur i 30 minutter. Løsningen helles i 200 ml av en 20 % sitronsyre-vannløsning. Den resulterende blanding helles i en skilletrakt, og sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med vann og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 %
EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan. Aldehydproduktet (12 g, 39 mmol) erholdes som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,68 (s, 1 H), 7,32 (m, 4 H), 5,42 (bs, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,62 (m, 2 H), 3,05 (ddd, 2 H), 1,40 (s, 9 H) .
B. [ 1-( 3-( cvanobenzvl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] karbaminsyre- tert.- butylester
Til en løsning av Boc-L-Asp(H)-OBn (13,5 g, 44 mmol) oppløst 1 75 ml metanol tilsettes m-cyanobenzylaminhydroklorid (7,4 g, 44 mmol) og trietylamin (4,7 g, 46 mmol). Løsningen omrøres i 3 0 minutter. Etter dette tilsettes en løsning av natriumcyanoborhydrid (3 g, 48,4 mmol) og sinkklorid (3,3 g, 24,2 mmol) i 30 ml MeOH. Blandingen omrøres i ytterligere 2 timer. Deretter tilsettes 20 ml 1 N NaOH og 100 ml vann, og den resulterende blanding konsentreres. Residuet behandles med 100 ml vann og 800 ml EtOAc. Løsningen filtreres gjennom en pute av celitt og helles i en skilletrakt, og sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 40 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (9,1 g, 29 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,55 (m, 4 H) , 5,18 (bs, 1 H) , 4,47 (AB, 2 H), 4,18 (dd, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
C. 3-( 3( S)- amino- 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl) benzonitrilhydroklorid
Til en løsning av [1-(3-(cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]karbaminsyre-tert.-butylester (9,1 g, 29 mmol) i 150 ml EtOAc ved 0 °C bobles det igjennom HCl-gass i 10 minutter. Deretter omrøres løsningen i 4 timer. Løsningen konsentreres deretter for å gi tittelforbindelsen (7,3 g, 29 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 8,71 (bs, 3 H), 7,85 (m, 2 H), 7,70 (m, 2 H), 4,58 (AB, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 2,44 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H).
D. Naftalen- 2- sulfonsyre- fl-( 3-( cvanobenzyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl] amid
3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid (0,4 g, 1,6 mmol) suspenderes i 10 ml CH2C12. Til løsningen tilsettes trietylamin (0,49 g, 4,8 mmol), etterfulgt av 2-naftalensulfonylklorid (0,4 g, 1,8 mmol). Etter omrøring i 2 timer fortynnes løsningen med CH2C12. Løsningen vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet tritureres med eter for å gi tittelforbindelsen (0,46 g,
1,13 mmol) som et fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,56 (d, 1 H) , 8,32 (d, 1 H), 8,20 (m, 3 H), 8,09 (m, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,74 (m, 3 H), 7,48 (d, 2 H), 4,38 (AB, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H).
E. Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[3 -( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopvrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
Naftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-(cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,46 g, 1,13 mmol) oppløses i 50 ml etanol. Løsningen avkjøles til 0 °C, og HCl-gass bobles igjennom løsningen i 10 minutter. Isbadet fjernes, og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 6 timer. Deretter konsentreres løsningen. Residuet oppløses i 50 ml metanol. Løsningen avkjøles til 0 °C, og ammoniakkgass bobles igjennom i 10 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer. Deretter konsentreres løsningen. Residuet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) . De egnede fraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen (0,33 g, 0,61 mmol) som et fast stoff.
■"•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,14 (bs, 2 H) , 8,50 (S, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,13 (m, 3 H), 8,04 (d, 1 H),
7,91 (d, 1 H), 7,80 (m, 3 H), 7,62 (d, 2 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> =423.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mol H20: C = 51,15 %, H = 4,65 %, N = 9,94 %; funnet: C= 51,16%, H=4,19%, N = 9,61 %.
Eksempel 2
Dibenzofuran- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 5-oksopyrrolidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
A. Boe- Asp( OBn)- H
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del A, under anvendelse av Boe-Asp(OBn)-OH istedenfor Boe-L-Asp-OBn. <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,67 (s, 1 H), 7,32 (m, 5 H), 5,60 (bs, 1 H), 5,12 (AB, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 3,94 (AB, 1 H), 3,72 (AB, 1 H), 1,41 (s, 9 H).
B. [ 1-( 3-( cvanobenzyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl] karbaminsyre-tert.- butvlester
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del B, under anvendelse av Boc-Asp(OBn)-H istedenfor Boc-Asp-(H)-OBn. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,65 (d, 1 H) , 7,61 (s, 1 H) , 7,52 (m, 2 H), 4,82 (bs, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 3,53 (q, 1 H), 3,16 (dd, 1 H), 2,83 (AB, 1 H), 2,33 (AB, 1 H), 1,40 (s, 9 H) .
C. 3-( 3( S)- amino- S- oksopyrrolidin- l- vlmetyl) benzonitrilhydroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del C, under anvendelse av [1-(3-(cyanobenzyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester istedenfor [1-(3-(cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]karbaminsyre-tert.-butylester. ^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,5 (bs, 3 H) , 7,72 (m, 2 H) , 7,61 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 4,46 (AB, 2 H), 3,89 (m, 1 H), 3,57 (q, 1 H), 3,30 (dd, 1 H), 2,78 (AB, 1 H), 2,42 (AB, 1 H).
D. Dibenzofuran- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3-( cyanobenzyl)- 5- oksopyrrolidin- 3 - yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3-amino-5-oksopyrrolidin-1 -ylme tyl) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 1, del D, under anvendelse av 2-dibenzofuransulfonylklorid istedenfor 2-naftalensulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av CH2C12 til 5 % MeOH/CH2Cl2. <X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,45 (d, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,44 (m, 5 H), 5,55 (m, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 3,50 (dd, 1 H), 3,21 (dd, 1 H), 2,62 (dd, 1 H), 2,29 (dd, 1 H).
E . Dibenzofuran- 2- sulfonsvre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-5- oksopyrrolidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
Hydrogensulfidgass bobles igjennom en løsning av dibenzofuran-2-sulfonsyre-[1-(3-(cyanobenzyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]amid (0,44 g, 0,99 mmol) i 10 ml 10:1 pyridin/trietylamin. Etter omrøring av den lysegrønne løsning i 18 timer konsen<1 >treres reaksjonsblandingen i vakuum. Residuet fortynnes i EtOAc og 0,5 N HC1-løsning. Sjiktene separeres, og den organiske fase vaskes med mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi urenset tioamid. Til en løsning av tioamid i 20 ml aceton tilsettes metyljodid (2 ml, 32 mmol). Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum for å gi det urensede tioimidathydrojodid. Til en løsning av tioimidathydrojodid i 20 ml MeOH tilsettes ammoniumacetat (0,3 g, 3,89 mmol). Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp i 3,5 timer, får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum for å gi det urensede amidinsalt. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produkt f raks joner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen (0,21 g, 0,36 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,29 (s, 4 H), 8,64 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 7,84 (d, 1 H),
7.60 (m, 6 H), 4,39 (AB, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 3,41 (dd, 1 H), 3,08 (dd, 1 H), 2,46 (dd, 1 H), 2,13 (dd, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 463.
Elementanalyse beregnet med 2,3 mol H20: C = 50,50 %, H = 4,51 %, N = 9,06 %; funnet: C= 50,49 %, H= 3,66 %, N = 8.61 %.
Eksempel 3
Toluen- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. Toluen- 4- sulfonsyre-[ 1-[ 3-( cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- vil amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del D, under anvendelse av toluensulfonylklorid istedenfor 2-naftalen-sulf onylklorid . •"■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,08 (d, 1 H) , 7,78 (m, 3 H) , 7.62 (s, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H) .
B. Toluen- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del E, under anvendelse av toluen-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,27 (bs, 2 H), 9,10 (bs, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (d, 2 H), 7,68 (m, 1 H), 7,59 (m, 4 H), 7,40 (d, 2 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,04 (m, 1 H), 1,58 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 355.
Elementanalyse beregnet med 1,25 mol H20: C = 48,23 %, H = 4,59 %, N = 10,39 %; funnet: C = 48,15 %, H = 4,59 %, N = 10,39 %.
Eksempel 4
3 , 4- dihYdro- lH- isokinolin- 2- sulfonsyre-{ 1-\ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopYrrolidin- 3( S)- yl) amidtrifluoracetat
A. 3. 4- dihydro- lH- isokinolin- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl] amid
En 1 M løsning av sulfurylklorid (14,1 ml, 14,1 mmol) i CH2-Cl2 avkjøles til 0 °C. Til løsningen tilsettes trietylamin (0,71 g, 7,1 mmol) dråpevis. 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (0,94 g 7,1 mmol) tilsetter deretter dråpevis. Isbadet fjernes, og løsningen omrøres i 2 timer. Løsningen fortynnes med CH2C12 og helles i et isbad. Sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Til det urensede residuum oppløst i 10 ml CH2C12 tilsettes 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid (0,5 g, 2 mmol). Trietylamin (0,4 g, 4 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres i 16 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med EtOAc og vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Residuet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 15 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,15 g, 0,36 mmol) som et fast stoff. <X>H~NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,62 (m, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,18 (m, 4 H), 7,09 (m, 2 H), 5,10 (bs, 1 H), 4,46 (AB, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 411.
B. 3. 4- dihydro- lH- isokinolin- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del E, under anvendelse av 3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale.
^•H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H) , 9,13 (bs, 2 H) , 7,86 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H), 7,14 (m, 4 H),
4,47 (AB, 2 H), 4,33 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 2,88 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 428.
Elementanalyse beregnet med 2 mol H20: C = 47,83 %, H =
5,24 %, N = 12,13 %; funnet: C = 47,43 %, H= 4,88 %, N = 11,63 %.
Eksempel 5
3'- metoksybifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 3'- metoksybifenyl- 4- bromid
3-bromanisol (3,5 g, 18,7 mmol) oppløses i 40 ml THF og av-kjøles til -78 °C. Til løsningen tilsettes dråpevis en 2,5 M løsning av n-butyllitium i heksan (7,5 ml, 18,7 mmol). Etter 10 minutter tilsettes en løsning av sinkklorid (20 ml,
19,6 mmol) i eter, og isbadet fjernes. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter denne tid tilsettes en løsning av 4-jodbrombenzen (5,6 g, 19,6 mmol) og Pd(Ph3P)4 (1,1 g, 1 mmol) i 10 ml THF til reaksjonskolben. Løsningen omrøres i 2 timer, helles i 100 ml vann og ekstraheres med EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med vann og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Det urensede residuum renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 10 % CH2Cl2/heksan til 20 % CH2Cl2/heksan for å gi tittelforbindelsen (1,5 g,
5,7 mmol) som et fast stoff.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,55 (d, 2 H) , 7,43 (m, 2 H) , 7,32 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 262.
B. 3'- metoksybifenyl- 4- sulfonylklorid
3'-metoksybifenyl-4-bromid (1,5 g, 5,7 mmol) oppløses i 20 ml THF og avkjøles til -78 °C. Til løsningen tilsettes en 2,5 M løsning av n-butyllitium i THF (2,3 ml, 5,7 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter og overføres deretter via en
kanyle til en løsning av kondensert svoveldioksidgass (10 ml) i 40 ml eter ved -78 °C. Løsningen omrøres i 30 minutter, får anta værelsestemperatur og konsentreres deretter i vakuum. Det resulterende residuum tritureres med eter for å gi 1 g litiumbiarylsulfinat som et fast stoff. Det faste stoff suspenderes i 15 ml heksan og avkjøles til 0 °C. Til suspensjonen tilsettes en 1 M løsning av sulfurylklorid (4,2 ml, 4,2 mmol) i CH2C12- Etter 1 time ved 0 °C konsentreres den resulterende løsning. Residuet tritureres med heksan for å gi tittelforbindelsen (0,6 g, 2,25 mmol) som et fast stoff.
FAB MS [M+H]<+> = 267.
C. 3'- metoksybifenyl- 4- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 ( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del D, under anvendelse av 3'-metoksybifenyl-4-sulfonylklorid istedenfor 2-naftalensulfonylklorid.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,95 (d, 1 H) , 7,72 (m, 2 H) , 7,52 (m, 1 H), 7,40 (m, 5 H), 7,16 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,33 (bs, 1 H), 4,43 (AB, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,24 (m, 2 H), 2,64 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H). D. 3'- metoksybifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del D, under anvendelse av 3'-metoksybifenyl-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale.
<1>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 8,20 (d, 1 H) , 7,90 (m, 4 H), 7,71 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 6,99 (d, 1 H), 4,43 (AB, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 479.
Elementanalyse beregnet med 1 mol H20: C = 53,11 %, H =
4,79 %, N = 9,18 %; funnet: C = 53,31 %, H = 4,51 %, N = 9,15 %.
Eksempel 6
Naftalen- l- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. Naftalen- l- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del D, under anvendelse av 1-naftalensulfonylklorid istedenfor 2-naftalensulfonylklorid.
<X>H-NMR (CDC13> 300 MHz) 6 8,67 (d, 1 H) , 8,28 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,67 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 5,52 (bs, 1 H), 4,37 (AB, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,14 (m, 2 H) , 2,40 (m, 1 H) , 1,97 (m, 1 H) .
B. Naftalen- 1- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del E, under anvendelse av [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid som utgangsmateriale.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,13 (bs, 2 H), 8,65 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,64 (m, 5 H), 7,50 (m, 3 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,53 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 423.
Elementanalyse beregnet med 1 mol H20: C = 51,98 %, H =
4,54 %, N = 10,10 %; funnet: C = 52,20 %, H = 4,17 %, N = 9,73 %.
Eksempel 7
5- pyrid- 2- yltiofen- 2- sulfonsvre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 5- pyrid- 2- yltiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del D, under anvendelse av 5-pyrid-2-yltiofen-2-sulfonylklorid istedenfor 2-naftalensulfonylklorid.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,62 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 5,43 (bs, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,26 (m, 2 H), 2,68 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H).
B. 5- pyrid- 2- yltiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- ylIamidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del E, under anvendelse av 5-pyrid-2-yltiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale.
<1>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,32 (bs, 2 H), 9,13 (bs, 2 H), 8,56 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,89 (m, 3 H), 7,58 (m, 4 H), 7,38 (m, 1 H), 4,46 (AB, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 3,16 (m, 2 H), 2,16 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 4 56.
Elementanalyse beregnet: C = 43,93 %, H = 3,39 %, N =
10,24 %; funnet: C = 44,04 %, H = 3,43 %, N = 10,26 %.
Eksempel 8
Bifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. Bifenyl- 4- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- vil amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del D, under anvendelse av bifenyl-4-sulfonylklorid istedenfor 2-naftalensulfonylklorid.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,14 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,47 (m, 6 H), 5,42 (bs, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H) .
B. Bifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del E, under anvendelse av bifenyl-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl) -2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid som utgangsmateriale. <1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 2 H), 9,14 (bs, 2 H) , 8,22 (d, 1 H), 7,91 (m, 6 H), 7,60 (m, 8 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 449.
Elementanalyse beregnet med 0,25 mol H20: C = 55,07 %, H = 4,53 %, N = 9,88 %; funnet: C = 55,12 %, H = 4,41 %, N = 10,05 %.
Eksempel 9
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylklorid
Til en suspensjon av 7-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (15 g, 60,9 mmol) i 150 ml 2:1 H20/etanol tilsettes fast NaOH (2,68 g, 67 mmol) ved værelsestemperatur. Blandingen omrøres inntil en homogen løsning dannes, og dimetylsulfat (6,34 ml, 67 mmol) tilsettes deretter. En felling dannes etter hvert, og blandingen omrøres i 16 timer. Den ubehandlede blanding konsentreres i vakuum, og residuet renses i 100 ml absolutt EtOH som en oppslemming i 2 timer. Fellingen filtreres og tørkes. Det faste stoff oppvarmes under tilbake-løp i 100 ml 95 % EtOH i 2 timer, får anta værelsestemperatur, filtreres og tørkes for å gi 12,6 g urenset 7-metoksynaf talen-2-sulfonsyre-natriumsalt. En blanding av sulfonsyre-natriumsaltet (12,6 g, 48,6 mmol) i 20 ml fosforoksyklorid og fosforpentaklorid (13,2 g, 63,2 mmol) oppvarmes langsomt til 60 °C inntil en homogen løsning dannes og oppvarmes deretter ved 12 0 °C i 4 timer. Den resulterende blanding avkjøles i et isbad, og en blanding av is/isvann tilsettes langsomt under omrøring. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med CHC13 (2 x 100 ml). De kombinerte organiske sjikt vaskes etter hverandre med vann, mettet NaHC03-løsning og mettet NaCl. Den organiske fase tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi 10 g av en urenset olje. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (3,8 g, 14,8 mmol) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,49 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 256.
8-klor-7-metoksynaftalen-2-sulfonylkloridet (1,49 g,
5,12 mmol) isoleres også som et mindre biprodukt fra ovennevnte fremgangsmåte.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,95 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 4,09 (s, 3 H) .
EI MS [M]<+> = 290.
B. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid som i eksempel 1, del D, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/heksanløsning for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,38 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 5,39 (d, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H) .
C. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid oppløses i 10 ml av en 2:l-blanding av EtOH/CH2Cl2 og omdannes til tittelforbindelsen som i eksempel 1, del E. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,41 (bs, 2 H) , 9,29 (bs, 2 H) , 8,33 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,50 (m, 4 H), 7,27 (dd, 1 H), 4,36 (AB, 2 H), 4,16 (dd, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,04 (m, 2 H), 1, 93 (m, 1 H) , 1,59 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 453.
Elementanalyse beregnet med 1,7 mol H20: C = 50,28 %, H = 4,79 %, N = 9,38 %; funnet: C = 50,27 %, H = 4,14 %, N = 9,07 %.
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(R)-yl}amidtrifluoracetat fremstilles fra 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-(3R)-yl]amid som ovenfor.
Eksempel 10
7- etoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 7- etoksvnaftalen- 2- sulfonylklorid
En 60 % dispersjon av natriumhydrid (0,74 g, 18,45 mmol) i mineralolje vaskes med heksan to ganger og suspenderes i 35 ml DMF. Til denne blanding tilsettes langsomt via en tilsetningstrakt 7-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (2,5 g, 10,1 mmol) i 50 ml DMF ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i 75 minutter, og under denne tid iakttar man svak bobling (H2-utvikling). Blandingen behandles med brometan (2,42 ml, 32,5 mmol) og omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Litt is tilsettes for å spalte overskuddet av NaH, og den resulterende blanding konsentreres i vakuum. Residuet suspenderes i aceton og konsentreres i vakuum to ganger og tørkes deretter under høyvakuum. Det faste stoff suspenderes i aceton, filtreres og tørkes for å gi det ubehandlede 7-etoksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt som et beige, fast stoff. En blanding av sulfonsyre-natriumsaltet (3,77 g) i 10 ml tionylklorid oppvarmes ved 80 °C i 2 timer. Blandingen får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet fortynnes i EtOAc og vaskes etter hverandre med vann (2 x) , mettet NaHC03-løsning og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi 2,65 g av en urenset brun olje. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/heksan til 20 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (1,67 g, 6,17 mmol) som et lysegult, fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,46 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,19 (q, 2 H), 1,50 (t, 3 H).
B. 7- etoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylme tyl) benzoni tr ilhydroklor id som i eksempel 1, del D, under anvendelse av 7-etoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/heksanløsning for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
■""H-NMR (CDC13 + DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,27 (d, 1 H) , 7,80 (d,
1 H), 7,67 (m, 2 H), 7,47 (m, 1 H), 7,41 (bs, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,17 (m, 3 H), 4,34 (AB, 2 H), 4,06 (q, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,39 (t,
3 H) .
C. 7- etoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)- benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 7-etoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid oppløses i 10 ml av en 2:l-blanding av EtOH/CH2Cl2 og omdannes til tittelforbindelsen som i eksempel 1, del E. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen skjedde i løpet av en periode på 48 timer ved værelsestemperatur.
Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,41 (bs, 2 H), 9,33 (bs, 2 H) , 8,37 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,56 (m, 4 H), 7,32 (dd, 1 H), 4,43 (AB, 2 H), 4,17 (q, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H), 1,59 (m, 1 H), 1,40 (t, 3 H).
FAB MS [M+H]<+> = 467.
Elementanalyse beregnet med 1,9 mol H20: C = 50,91 %, H = 5,04 %, N = 9,13 %; funnet: C= 50,92%, H = 4,44 %, N= 8,57 %.
Eksempel 11
5- klor- 6- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 5- klor- 6- metoksynaftalen- 2- sulfonylklorid Tittelforbindelsen fremstilles fra 6-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt som i eksempel 9, del A. Den ubehandlede produktblanding renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 10 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et mindre biprodukt.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,57 (d, 1 H) , 8,42 (d, 1 H) , 8,05 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 4,10 (s, 3 H).
B. 5- klor- 6- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)-2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 1, del D, under anvendelse av 5-klor-6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
•4I-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,44 (d, 1 H) , 8,38 (d, 1 H) , 7,98 (dd, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,42 (m, 4 H), 5,51
(d, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H). C. 5- klor- 6- metoksYnaftalen- 2- sulfonsyre-{ l- T3-( aminoimino metyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 5-klor-6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid oppløses i 10 ml av en 2:1-blanding av EtOH/CH2Cl2 og omdannes til tittelforbindelsen som i eksempel 1, del E. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 16 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av en periode på 24 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H) , 9,10 (bs, 2 H) , 8,52 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,54 (bs, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 2,01 (m, 1 H), 1,59 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> =487.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mol H20: C = 47,88 %, H = 4,32 %, N = 8,93 %; funnet: C= 47,88%, H=3,88%, N = 8,48 %.
Eksempel 12
5- klor- 6. 7- dimetoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vi} amidtrifluoracetat
A. 5- klor- 6, 7- dimetoksynaftalen- 2- sulfonylklorid Tittelforbindelsen fremstilles fra 6,7-dihydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalthemihydrat som i eksempel 9, del A. Råproduktblandingen renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et mindre biprodukt.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,48 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H).
B. 5- klor- 6, 7- dimetoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl3 amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid som i eksempel 1, del D, under anvendelse av 5-klor-6,7-dimetoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,49 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 5,89 (m, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 3,86 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H).
C. 5- klor- 6, 7- dimetoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
5-klor-6,7-dimetoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid oppløses i 10 ml av en 2:1-blanding av EtOH/CH2Cl2 og omdannes til tittelforbindelsen som i eksempel 1, del E. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 24 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av en periode på 24 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H), 9,12 (bs, 2 H), 8,43 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,08 (m, 2 H), 1, 99 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H) .
ISP MS [M+H]<+> = 517.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mol H20: C = 47,38 %, H = 3,91 %, N = 8,14 %; funnet: C = 47,40 %, H = 4,05 %, N = 8,22 %.
Eksempel 13
Dibenzofuran- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopyrrolidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
A. Dibenzofuran- 2- sulfonsyre- fl-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklor id som i eksempel 1, del D, under anvendelse av 2-dibenzofuranylsulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,59 (d, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,40 (m, 5 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,89 (m, 1 H), 3,19 (m, 2 H), 2,57 (m, 1 H) , 2,08 (m, 1 H) .
B. Dibenzofuran- 2- sulfonsyre-{ l- f3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Dibenzofuran-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid oppløses i 10 ml av en 2:l-blanding av EtOH/CH2Cl2 og omdannes til tittelforbindelsen som i eksempel 1, del E. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 24 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av en periode på 40 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,30 (bs, 2 H), 9,12 (bs, 2 H), 8,72 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,55 (bs, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,19 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 1,61 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 463.
Elementanalyse beregnet med 1,3 mol H20: C = 51,97 %, H = 4,31 %, N = 9,32 %; funnet: C = 51,99 %, H = 3,76 %, N = 9,00 %.
Eksempel 14
7- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluoracetat
A. N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonylklorid
Til en suspensjon av 7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (3 g, 12,2 mmol) i 70 ml vann tilsettes fast NaOH (0,98 g,
24 mmol) ved værelsestemperatur. Blandingen omrøres i
30 minutter, og benzylklorformiat (3,43 ml, 24 mmol) tilsettes deretter. Den resulterende blanding omrøres i løpet av 16 timer. Råproduktet behandles som i eksempel 9, del A, for å gi 4,18 g urenset N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt. En blanding av sulfonsyre-natriumsaltet (4,18 g, 11 mmol) i 12 ml tionylklorid oppvarmes ved 80 °C i 3 timer. Blandingen får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet fortynnes i EtOAc og vaskes etter hverandre med vann (2 x), mettet NaHC03-løsning og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi en brun olje. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (1,76 g,
4,68 mmol) som et beige, fast stoff.
■"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H) , 8,12 (s, 1 H) , 7,88 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,34 (m, 5 H), 7,27 (S, 1 H), 5,21 (s, 2 H).
B. N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonit r ilhydroklor id som i eksempel 1, del D, under anvendelse av N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi under anvendelse av en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
^•H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,31 (s, 1 H) , 8,03 (s, 1 H) , 7,71 (m, 3 H), 7,55 (m, 2 H), 7,40 (m, 9 H), 5,78 (s, 1 H) , 5,25
(d, 1 H), 5,21 (d, 1 H), 4,41 (AB, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 2,53 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H). C. 7- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)- benzyl] - 2- oksopvrrolidin- 3 ( S) - yl} amidbistrif luoracetat N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3 -cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl] amid oppløses i 10 ml av en 2:l-blanding av EtOH/CH2Cl2 og omdannes til tittelforbindelsen som i eksempel 1, del E. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av en periode på 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H), 9,20 (bs, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,11 (bs, 3 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 438.
Elementanalyse beregnet med 0,8 mol H20: C = 45,96 %, H = 3,94 %, N = 10,31 %; funnet: C = 45,97 %, H = 4,02 %, N = 10,41 %.
Eksempel 15
Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 4-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. [ 1-( 4-( cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] karbaminsyre - tert .- butvlester
Tittelforbindelsen fremstilles fra Boc-L-Asp(H)-OBn som i eksempel 1, del B, under anvendelse av p-cyanobenzylaminhydroklorid istedenfor m-cyanobenzylaminhydroklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 40 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,62 (d, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 5,15 (bs, 1 H), 4,53 (AB, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 3,24 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H) .
B. 4-( 3( S)- amino- 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl) benzonitril-hvdroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som et hvitt, fast stoff fra [1-(4-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]karbaminsyre-tert.-butylester som beskrevet i eksempel 1, del C.
^■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,65 (bs, 3 H) , 7,81 (d, 2 H) , 7,49 (d, 2 H), 4,54 (AB, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H).
C. Naftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 4- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 1, del D. Råproduktet tritureres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,50 (m, 2 H) , 7,93 (m, 3 H) , 7,65 (m, 5 H), 7,28 (m, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H). D. Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 4-( aminoiminometyl) benzyl]-2-oksopvrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Naftalen-2-sulfonsyre-[1-(4-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid oppløses i 10 ml av en 2:l-blanding av EtOH/CH2-Cl2 og omdannes til tittelforbindelsen som i eksempel 1, del E. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av en periode på 48 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H), 9,10 (bs, 2 H), 8,49 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,68 (m, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 2, 01 (m, 1 H) , 1,58 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 423.
Elementanalyse beregnet med 1,4 mol H20: C = 51,32 %, H = 4,63 %, N = 9,97 %; funnet: C = 51,32 %, H = 4,36 %, N = 9,78 %.
Eksempel 16
7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- aminometvlbenzyl)- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amidtrifluoracetat
Til en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,12 g, 0,27 mmol) i 10 ml 7 N NH3/MeOH tilsettes en katalytisk mengde av 5 % rhodium på aluminiumoksidpulver. Den resulterende blanding hydrogeneres ved værelsestemperatur på et Parr-apparat ved 50 psi (3,4 atmosfærer) i 3 timer. Råproduktet filtreres gjennom en pute av celitt, vaskes med MeOH (2 x 10 ml) og konsentreres i vakuum. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,39 (d, 1 H) , 8,21 (d, 1 H) , 8,13 (bs, 3 H), 8,01 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,32 (m, 3 H), 7,20 (m, 2 H) , 4,30 (AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,00 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,03 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 44 0.
Eksempel 17
Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtrifluoracetat
A. Naftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopYrrolidin- 3( S)- yl] amid
Naftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,3 g, 0,74 mmol) oppløses i 9 ml av en 8:1-blanding av THF/DMF og avkjøles til 0 °C. Natriumhydrid (30 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,75 mmol) tilsettes, og løsningen omrøres i 15 minutter. Til blandingen tilsettes metyljodid (0,33 g, 2,34 mmol). Kjølebadet fjernes, og løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer. Løsningen helles i en skilletrakt og fortynnes med 100 ml EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, tørkes over MgS04 og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,23 g, 0,52 mmol) som et fast stoff. <X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,52 (s, 1 H), 8,00 (m, 4 H), 7,62 (m, 4 H), 7,48 (m, 3 H), 4,95 (m, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,37 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> =420.
B. Naftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopvrrolidin- 3( S)- yljmetvlamidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, del E, under anvendelse av naftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale. <X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,10 (bs, 2 H) , 8,52 (s, 1 H), 8,15 (m, 3 H), 7,85 (d, 1 H), 7,68 (m, 3 H), 7,55 (m, 3 H), 4,98 (m, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 437.
Elementanalyse beregnet med 2 mol H20: C = 51,19 %, H = 4,985 %, N = 9,55 %; funnet: C = 51,01 %, H = 4,35 %, N = 9,10 %.
Eksempel 18
Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] pyrrolidin- 3 ( S)- yl} amidbistrifluoracetat
A. Naftalen- 2- sulfonsyre- N- Boe- 3( S)- aminopyrrolidin N-Boc-3-aminopyrrolidin (1,09 g, 5,83 mmol) oppløses i 30 ml CH2C12. Til løsningen tilsettes trietylamin (0,61 g,
6,02 mmol), etterfulgt av 2-naftalensulfonylklorid (1,32 g, 5,83 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer. Den urensede blanding fortynnes med 150 ml EtOAc og vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen (2,19 g, 5,8 mmol) som en olje.
■"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,42 (s, 1 H) , 7,95 (m, 4 H) , 7,66 (m, 3 H), 5,03 (bs, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H).
B. Naftalen- 2- sulfonsyrepvrrolidin- 3( S)- ylamidtrifluoracetat Naftalen-2-sulfonsyre-N-Boc-3(S)-aminopyrrolidin (1,8 g, 4,78 mmol) oppløses i 50 ml CH2C12. Trifluoreddiksyre (8 ml) tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer. Løs-ningen konsentreres i vakuum og konsentreres på nytt fra toluen for å gi tittelforbindelsen (1,8 g, 4,64 mmol). <X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 9,10 (bs, 1 H), 8,82 (bs, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,90 (m, 3 H), 7,78 (d, 1 H), 7,61 (m, 3 H), 4,00 (bs, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H).
C. Naftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl) pyrrolidin- 3( S)-yl] amid
Naftalen-2-sulfonsyrepyrrolidin-3(S)-ylamidtrifluoracetat (0,52 g, 1,34 mmol) oppløses i 7 ml DMF. Trietylamin (0,16 g, 1,6 mmol) tilsettes, og reaksjonsblandingen avkjøles til 0 °C. a-brom-m-toluylnitril (0,25 g, 1,27 mmol) tilsettes, og blandingen oppvarmes til værelsestemperatur og omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 ml EtOAc, og løsningen vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,2 g,
0,51 mmol) som en olje.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,40 (s, 1 H), 7,95 (m, 3 H), 7,80 (d, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,31 (m, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,05 (q, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,40 (m, 2 H), 2,18 (m, 2 H), 1,59 (m, 1 H).
D. Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-pyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del E, under anvendelse av naftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-pyrrolidin-3 (S)-yl]amid som utgangsmateriale.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 10,6 (bs, 1 H), 9,32 (bs, 3 H), 8,45 (s, 1 H), 8,14 (m, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,72 (m, 9 H), 3,85 (m, 1 H), 3,65 (AB, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 1,95 (m, 2 H). FAB MS [M+H]<+> = 409.
Elementanalyse beregnet med 1,25 mol H20: C = 47,39 %, H = 4,36 %, N = 8,50 %; funnet: C = 47,12 %, H = 3,97 %, N = 8,50 %.
Eksempel 19
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l- f3-( aminoiminometyl)-benzyl] - 2. 5- dioksopvrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. N- Boc- Asp-( m- cyanobenzylamin)- OBn
Boc-Asp-OBn (3,23 g, 10 mmol) oppløses i 100 ml THF. Trietylamin (2,53 g, 25 mmol) tilsettes, etterfulgt av m-cyanobenzylaminhydroklorid (1,75 g, 10,4 mmol). Reaksjonsblandingen avkjøles til -10 °C, og BOP-reagenset (4,42 g, 10 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 16 timer. Råproduktet fortynnes med 200 ml EtOAc og vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (3,4 g, 7,8 mmol) som et fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,48 (m, 9 H) , 7,00 (bs, 1 H) , 5,68 (bs, 1 H), 5,15 (AB, 2 H), 4,60 (m, 2 H), 4,35 (dd, 1 H), 3,12 (dd, 1 H), 2,75 (dd, 1 H), 1,45 (s, 9 H).
B. Tl-( 3- cvanobenzyl)- 2, 5- dioksopYrrolidin- 3( S)- yl] karbaminsyre- tert .- butylester
N-Boc-Asp-(m-cyanobenzylamin)-OBn (1 g, 2,08 mmol) oppløses i 20 ml THF og avkjøles til -78 °C. En 1 M løsning av litiumheksametyldisilylazid (4,8 ml, 4,8 mmol) i THF tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 20 minutter, og 20 ml mettet NH4C1 tilsettes. Løsningen ekstraheres med EtOAc og vaskes deretter med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,65 g,
1,8 mmol) som et fast stoff.
"""H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,71 (s, 1 H) , 7,58 (m, 2 H) , 7,41 (m, 1 H), 5,12 (bs, 1 H), 4,75 (AB, 2 H), 4,20 (m, 1 H), 3,10 (dd, 1 H) , 2,89 (dd, 1 H) , 1,45 (s, 9 H) .
C. 3-( 3( S)- amino- 2, 5- dioksopyrrolidin- 1- ylmetyl) benzonitrilhydroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del C, under anvendelse av 1-(3-cyanobenzyl)-2,5-dioksopyrrolidin-3(S)-yl] karbaminsyre-tert.-butylester som utgangsmateriale. ^•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,85 (bs, 2 H) , 7,60 (m, 4 H) , 4,68 (AB, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 3,12 (dd, 1 H), 2,80 (dd,
1 H) .
D. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2, 5-dioksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del D, under anvendelse av 3-(3(S)-amino-2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetyl)-benzonitrilhydroklorid og 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid.
•""H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,31 (s, 1 H) , 7,91 (d, 1 H) , 7,81 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,21
(m, 2 H), 5,39 (bs, 1 H), 4,62 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,15 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1 H).
E. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2, 5- dioksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del E, under anvendelse av [1-(3-cyanobenzyl)-2,5-dioksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale.
<1>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H), 9,18 (bs, 2 H), 8,42 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,70 (m, 3 H), 7,48 (m, 3 H), 7,37 (d, 1 H), 4,68 (m, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 2,80 (dd, 1 H), 2,32 (dd, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 467.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mol H20: C = 49,06 %, H = 4,36 %, N = 9,15 %; funnet: C = 48,99 %, H= 4,17 %, N = 8,98 %.
Eksempel 20
Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopiperidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
A. 3-[( N- Boc)- 3- amino- 2- oksopiperidin- l- vlmetyl] benzonitril En blanding av N-a-Boc-L-ornitin (1,5 g, 6,45 mmol) og 3-cyanobenzaldehyd (0,42 g, 3,23 mmol) suspenderes i 20 ml MeOH. En løsning av vannfritt sinkklorid (0,24 g, 1,79 mmol) og natriumcyanoborhydrid (0,22 g, 3,5 mmol) i 5 ml MeOH tilsettes. Blandingen omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Etter denne tid tilsettes 20 ml 1 N NaOH. Løsningen konsentreres, og residuet fordeles mellom EtOAc og vann. Det organiske sjikt vaskes med mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi N-a-Boc-N-6-(3-cyanobenzyl)-L-ornitin. En del av råproduktet (0,75 g, 2,16 mmol), BOP-reagens (1,05 g, 2,38 mmol) og kaliumhydrogenkarbonat (1,08 g, 10,8 mmol) oppløses i 20 ml DMF. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer og fortynnes deretter med 300 ml EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 15 % EtOAc/CH2Cl2 til 35 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,26 g, 0,76 mmol) som et fast stoff.
"""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,49 (m, 4 H) , 5,50 (bs, 1 H) , 4,59 (s, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,62 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H).
B. Naftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopiperidin-3- vil amid
3-[(N-Boc)-3-amino-2-oksopiperidin-1-ylmetyl]benzonitril (0,25 g, 0,76 mmol) oppløses i 5 ml CH2C12. Til løsningen tilsettes 1 ml trifluoreddiksyre. Blandingen omrøres i 3 timer ved værelsestemperatur og konsentreres deretter. Residuet konsentreres på nytt fra toluen for å gi 3-(3-amino-2-oksopiperidin-1-ylmetyl)benzonitriltrifluoracetat (0,23 g, 0,76 mmol) som et fast stoff. Råproduktet behandles deretter som i eksempel 1, del D, for å gi tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,49 (s, 1 H), 7,94 (m, 4 H), 7,51 (m, 6 H), 6,10 (s, 1 H), 4,47 (AB, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 1,83 (m, 3 H).
C. Naftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopiperidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del E, under anvendelse av naftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopiperidin-3-yl]amid som utgangsmateriale.
^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H) , 9,19 (bs, 2 H) , 8,48 (s, 1 H), 8,04 (m, 4 H), 7,90 (d, 1 H), 7,60 (m, 6 H), 4,48 (s, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,18 (s, 2 H), 1,86 (m, 1 H), 1,69 (m, 3 H).
FAB MS [M+H]<+> = 437.
Elementanalyse beregnet med 1 mol H20: C = 52,81 %, H =
4,79 %, N = 9,84 %; funnet: C= 52,85 %, H=4,77 %, N= 9,15 %.
Eksempel 21
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksoazepan- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. L-(-)- g- Boc- amino- S- kaprolaktam
L-(-)-a-amino-£-kaprolaktam (5 g, 39 mmol) og trietylamin (4,9 g, 49 mmol) oppløses i 100 ml CH2C12. Til løsningen tilsettes Boc-anhydrid (8,5 g, 39 mmol) og dimetylaminopyridin (0,1 g). Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Etter denne tid vaskes løsningen med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen (6,23 g, 27 mmol) som et fast stoff. <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 6,15 (bs, 1 H), 5,90 (bs, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,45 (m, 11 H). B. [ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksoazepan- 3( S)- yl] karbaminsyre- tert.- butylester L-(-)-a-Boc-amino-e-kaprolaktam (1,07 g, 4,7 mmol) oppløses i 45 ml THF og avkjøles til 0 °C. Til løsningen tilsettes en 1 M løsning av litiumheksametyldisilylazid (4,7 ml, 4,7 mmol) i THF. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0 °C. Til den resulterende løsning tilsettes or-brom-m-toluylnitril (0,9 g, 4,7 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer. Løsningen fortynnes med 100 ml EtOAc og vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (1,05 g, 3,1 mmol) som et fast stoff. ■"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,45 (m, 4 H) , 5,95 (d, 1 H) , 4,85 (AB, 1 H), 4,35 (AB, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,70 (m, 2 H), 1,49 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,20 (m, 1 H). C. 3-( 3( S)- amino- 2- oksoazepan- vlmetyl) benzonitrilhydroklorid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del C, under anvendelse av [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksoazepan-3(S)-yl]karbaminsyre -tert.-butylester som utgangsmateriale.
EI MS [M]<+> = 243.
D. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre- Tl-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksoazepan- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del D, under anvendelse av 3-(3(S)-amino-2-oksoazepan-l-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid og 7-metoksynaftalensulfonylklorid som ut-gangsmaterialer.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,32 (s, 1 H), 7,88 (m, 2 H), 7,68 (d, 1 H) , 7,29 (m, 3 H), 7,08 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,80 (AB, 1 H), 4,10 (AB, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H) , 3,19 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 1,18 (m, 3 H).
E. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksoazepan- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del E, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksoazepan-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale. <1>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H), 9,08 (bs, 2 H), 8,32 (s, 1 H), 7,95 (m, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,60 (d, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 4,31 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,40 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 1,79 (m, 3 H), 1,51 (m, 3 H), 1,12 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 481.
Elementanalyse beregnet med 0,5 mol H20: C = 53,73 %, H = 5,01 %, N = 9,28 %; funnet: C = 53,77 %, H = 4,86 %, N = 9,26 %.
Eksempel 22
7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] metvlamid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 17, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale .
■""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,44 (d, 1 H) , 7,92 (d, 1 H) , 7,82 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 7,28 (m, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 4,53 (AB, 1 H), 4,39 (AB, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,36 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H) .
B. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yljmetylamidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 1, del E, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid som utgangsmateriale.
■"■H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H) , 9,07 (bs, 2 H) , 8,38 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,54 (m, 4 H), 7,33 (d, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 467.
Elementanalyse beregnet med 2,5 mol H20: C = 49,92 %, H = 5,16 %, N = 8,96 %; funnet: C= 50,03%, H = 4,56 %, N = 8,70 %.
Eksempel 23
3-( 3( S)- ainino- 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl) benzonitrilhydroklorid
A. ( 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl)- karbaminsyre- tert.- butylester Til en løsning av (S)-Boe-diaminosmørsyre (25 g, 115 mmol), trietylamin (35 g, 344 mmol) og hydroksybenzotriazol (19,3 g, 143 mmol) i 0,5 1 THF tilsettes 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (27,4 g, 143 mmol). Løsningen oppvarmes til 60 °C i løpet av 15 minutter. En hvit felling dannes, og løsningen holdes ved 60 °C i 4 timer. Etter denne tid filtreres løsningen, og den oppsamlede væske konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 1 % MeOH/CH2Cl2 til 3 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (19,6 g, 98 mmol) som et hvitt, fast stoff.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 6,17 (bs, 1 H) , 5,08 (bs, 1 H) , 4,12 (m, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
B. [ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] karbaminsyre-tert.- butylester
Til en løsning av (2-oksopyrrolidin-3(S)-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (9 g, 45 mmol) og or-brom-m-toluylnitril
(9,3 g, 47 mmol) i 225 ml THF/DMF (10:1) ved 0 °C tilsettes en 60 % mineraloljedispersjon av natriumhydrid (1,8 g,
46 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 0,5 time og får deretter anta omgivelsestemperatur. Etter 3 timer undertrykkes reaksjonen ved å tilsette mettet NH4CT og fortynnes med EtOAc. Sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/heksan til 40 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (12,7 g, 40 mmol) som et hvitt, fast stoff. •"•H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,55 (m, 4 H) , 5,18 (bs, 1 H) , 4,47 (AB, 2 H), 4,18 (dd, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H) .
C. 3-( 3( S)- amino- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl) benzonitrilhydroklorid
I en løsning av [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (9,1 g, 29 mmol) i 150 ml EtOAc ved 0 °C bobles HCl-gass igjennom i 10 minutter. Etter denne tid omrøres løsningen i 4 timer. Løsningen konsentreres deretter for å gi tittelforbindelsen (7,3 g, 29 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,71 (bs, 3 H), 7,85 (m, 2 H), 7,70 (m, 2 H), 4,58 (AB, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 2,44 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H).
Eksempel 24
6- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 6- metoksynaftalen- 2- sulfonylklorid
Til en suspensjon av 6-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (5 g, 20,3 mmol) i 40 ml 2:1 H20/etanol tilsettes fast NaOH (0,89 g, 22,3 mmol) ved værelsestemperatur. Den resulterende sorte blanding omrøres inntil det dannes en homogen løsning, og dimetylsulfat (2,11 ml, 22,3 mmol) tilsettes deretter. Blandingen omrøres i 16 timer idet en felling dannes. Råproduktet konsentreres i vakuum, og residuet omrøres i
70 ml absolutt EtOH som en oppslemming. Filtratet filtreres og tørkes. Det faste stoff oppvarmes under tilbakeløp i
100 ml 95 % EtOH i 2,5 timer, får avkjøles til værelsestemperatur, filtreres og tørkes for å gi 3,31 g urenset 6-metoksynaf talen-2-sulf onsyre-natriumsalt . En blanding av sulfonsyre-natriumsaltet (3,31 g, 12,7 mmol) i 5,3 ml fosforoksyklorid
og fosforpentaklorid (3,44 g, 16,5 mmol) oppvarmes langsomt til 60 °C inntil det dannes en homogen løsning, og den oppvarmes ved 120 °C i 4 timer. Den resulterende blanding får
omrøres ved værelsestemperatur over natten. Deretter tilsettes langsomt en blanding av is/isvann. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med CHC13. De kombinerte organiske sjikt vaskes etter hverandre med vann og mettet NaHC03-løsning. Den organiske fase tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi 4 g råprodukt. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/ heksan til 20 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (1,51 g, 5,88 mmol) som et krystallinsk, fast stoff.
^-NMR (CDCl-j, 300 MHz) 6 8,50 (d, 1 H) , 7,91 (m, 3 H) , 7,31 (d, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 256.
B. 6- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid (0,20 g, 0,79 mmol) suspenderes i 10 ml CH2C12. Til løsningen tilsettes trietylamin (0,24 g, 2,37 mmol), etterfulgt av 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid (0,25 g,
0,99 mmol). Etter omrøring i 1,5 time fortynnes løsningen med EtOAc og vaskes med 1 N vandig HC1, vann, mettet NaHC03-løsning og mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi råmaterialet, som renses ved kolonnekromatografi i gradient av 20 % EtOAc/ CH2C12 til 50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,18 g, 0,41 mmol) som et fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,40 (s, 1 H), 7,90 (m, 3 H), 7,59 (m, 1 H), 7,46 (m, 3 H), 7,29 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 5,40 (d, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H). C. 6- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[3 -( aminoiminometyl)- benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,18 g, 0,41 mmol) oppløses i 10 ml av en 2:l-blanding av EtOH/CH2Cl2. Løsningen avkjøles til 0 °C, og HCl-gass bobles igjennom løsningen i 10 minutter. Isbadet fjernes, og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 18 timer. Etter denne tid konsentreres løsningen og pumpes under høyvakuum inntil den er tørr. Residuet opp-løses i 10 ml metanol og avkjøles til 0 °C, og ammoniakkgass bobles igjennom løsningen i 10 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 42 timer. Etter denne tid konsentreres løsningen, og residuet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) i løpet av 3 0 minutter. De egnede fraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen (0,11 g, 0,19 mmol) som et amorft, hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,10 (bs, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,45 (d, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 1,99 (m, 1 H), 1,58 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> =453.
Elementanalyse beregnet med 2,5 mol H20: C = 50,60 %, H = 5,13 %, N = 9,45 %; funnet: C = 50,66 %, H = 4,28 %, N = 9,13 %.
Eksempel 25
6- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtrifluoracetat
A. 6- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amid
6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-ti-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,24 g, 0,55 mmol) oppløses i 5 ml av en 8:l-blanding av THF/DMF og avkjøles til 0 °C. Natriumhydrid (24 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,61 mmol) tilsettes, og løsningen omrøres i 15 minutter. Til blandingen tilsettes metyljodid (0,15 g, 1,10 mmol). Kjølebadet fjernes, og løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer.
Løsningen helles i en skilletrakt og fortynnes med 100 ml EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, mettet NaHC03 og mettet NaCl, tørkes deretter over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,23 g, 0,51 mmol) som et fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,45 (s, 1 H), 7,87 (m, 3 H), 7,59 (m, 4 H), 7,20 (m, 2 H), 4,95 (m, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 3,95 (S, 3 H) , 3,21 (m, 2 H) , 2,80 (s, 3 H) , 2,40 (m, 1 H) , 2,09 (m, 1 H) .
B. 6- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometYl)-benzyl!- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtrifluoracetat Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,17 (bs, 2 H), 8,43 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,46 (d, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 4,43 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,17 (m, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,00 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 467.
Elementanalyse beregnet med 1,8 mol H20: C = 50,91 %, H = 5,04 %, N = 9,13 %; funnet: C = 50,92 %, H = 4,55 %, N = 8,83 %.
Eksempel 26
2-[( 1- f3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} 6-metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N- fenetylacetamidtrifluoracetat
A. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 6-metoksvnaftalen- 2 - sulfonylamino]- N- eddiksyre- 1- butylester Til en løsning av 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl) -2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 24, del B (0,33 g, 0,76 mmol), og t-butylbromacetat (0,15 g, 0,77 mmol) i DMF (6 ml) tilsettes K2C03 (0,21 g, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer. Etter denne tid fortynnes reaksjonsblandingen med EtOAc og H20. Sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med H20 og mettet NaCl. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,42 g, 0,76 mmol) som et hvitt skum.
B. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 6-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- eddiksyre 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-6-metoksynaf talen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre-t-butylester oppløses i 25 ml CH2Cl2/trifluoreddiksyre. Etter 3 timer konsentreres løsningen for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. %-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,39 (s, 1 H) , 7,85 (m, 3 H) , 7,60 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,19 (m, 2 H), 4,77 (t, 1 H), 4,51 (AB, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,32 (m, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 2,39 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H).
C. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vl}- 6-metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N- fenetylacetamid
Til en løsning av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S) -yl}-6-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre (0,41 g, 0,83 mmol), trietylamin (0,28 g, 2,8 mmol) og fenetylamin (0,28 g, 2,8 mmol) i 8 ml DMF tilsettes benzotri-azol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (0,37 g, 0,83 mmol). Løsningen omrøres i 16 timer. Etter denne tid fortynnes løsningen med EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,40 g, 0,70 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H) , 7,86 (m, 4 H) , 7,51 (m, 4 H), 7,19 (m, 6 H), 4,58 (AB, 1 H), 4,38 (m, 3 H), 3,91 (m, 3 H), 3,78 (AB, 2 H), 3,29 (m, 4 H), 2,62 (m, 2 H), 2,21 (m, 2 H) .
D. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl} 6- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino] - N- fenetylacetamid-trif luoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-6-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetyl-acetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 4 H) , 8,48 (s, 1 H) , 8,19 (m, 1 H), 8,00 (m, 2 H), 7,88 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,42 (m, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 4,80 (t, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 3,89 (m, 4 H), 3,56 (m, 1 H), 3,18 (m, 4 H), 2,62 (m, 2 H), 2,01 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 614.
Elementanalyse beregnet med 2,25 mol H20, beregnet: C = 54,90 %, H = 4,79 %, N = 9,01 %; funnet: C = 54,72 %, H = 5,31 %, N = 9,12 %.
Eksempel 27
9. 10- diokso- 8a, 9, 10. 10a- tetrahydroantracen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. Antrakinon- 2- sulfonylklorid
En blanding av antrakinon-2-sulfonsyre-natriumsalt (5 g,
15,2 mmol) i 6,4 ml fosforoksyklorid og fosforpentaklorid (4,12 g, 19,8 mmol) oppvarmes langsomt til 60 °C inntil en homogen løsning dannes og oppvarmes deretter ved 120 °C i 4 timer. Den resulterende blanding avkjøles i et isbad, og en blanding av is/isvann tilsettes langsomt under omrøring. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med CHC13. De kombinerte organiske sj ikt vaskes etter hverandre med mettet NaHC03-løsning og mettet NaCl-løsning. Den organiske fase tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi 4,50 g urenset sulfonylkloridprodukt, som er tilstrekkelig rent for å kunne anvendes i de på-følgende reaksjoner.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,99 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,39 (m, 3 H) , 7,90 (m, 2 H) .
EI MS [M]<+> = 206.
B. 9. 10- diokso- 8a. 9, 10, 10a- tetrahvdroantracen- 2- sulfonsyre-fl-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av antrakinon-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 20 % EtOAc/ CH2C12 til 40 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,82 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,30 (m, 3 H), 7,85 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 6,20 (bs, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H) , 2,15 (m, 1 H) .
C. 9, 10- diokso- 8a, 9, 10, 10a- tetrahydroantracen- 2- sulfonsyre-{1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-amidtrifluoracetat
9,10-diokso-8a,9,10,10a-tetrahydroantracen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H) , 9,05 (bs, 2 H) , 8,63 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,32 (m, 2 H), 8,20 (m, 2 H), 7,94 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 4,36 (AB, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 503.
Elementanalyse beregnet med 1,8 mol H20: C = 51,78 %, H = 4,14 %, N = 8,63 %; funnet: C = 51,79 %, H = 3,82 %, N = 8,28 %.
Eksempel 28
8- klor- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 8- klor- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylklorid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 7-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (15 g, 60,9 mmol) istedenfor 6-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt. Det erholdte ubehandlede 7-metoksynaf talen-2-sulfonsyre-natriumsalt (12,6 g) kloreres på samme måte i nærvær av et overskudd av fosforoksyklorid og fosforpentaklorid. Råproduktet (10 g) renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (1,49 g, 5,12 mmol) som bikomponent som et fast stoff.
^"H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,95 (d, 1 H) , 8,01 (d, 1 H) , 7,90 (d, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 4,09 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 290.
7- metoksynaftalen-2-sulfonylklorid (3,80 g, 14,8 mmol) isoleres også som hovedkomponent fra ovennevnte fremgangsmåte som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,49 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 256.
B. 8- klor- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)-2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 8-klor-7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/heksanløsning for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,81 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,86 (m, 2 H), 7,59 (m, 1 H), 7,45 (m, 4 H), 5,49 (s, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,10 (S, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H) , 2,10 (m, 1 H) . C. 8- klor- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 8- klor-7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,35 (bs, 2 H), 9,30 (bs, 2 H), 8,60 (S, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2, 00 (m, 1 H) , 1,60 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 487.
Elementanalyse beregnet med 1 mol H20: C = 48,54 %, H =
4,23 %, N = 9,06 %; funnet: C=48,53 %, H=4,08%, N = 8,72 %.
Eksempel 29
7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 4-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. Boc- L- Asp( H)- OBn
Boc-L-Asp-OBn (15 g, 46,4 mmol) oppløses i 50 ml THF avkjøles til -10 °C. Løsningen behandles med N-metylmorfolin (4,9 g, 48.7 mmol) og omrøres i 5 minutter. Til løsningen tilsettes dråpevis isobutylklorformiat (6,3 g, 46,4 mmol). Etter at tilsetningen er ferdig, omrøres løsningen i 1 minutt og filtreres deretter gjennom en pute av celitt. Den oppsamlede løsning avkjøles til -10 °C. Til løsningen tilsettes natrium-borhydrid (2,63 g, 70 mmol), på forhånd oppløst i 50 ml vann. Løsningen omrøres i 2 minutter. Løsningen helles i en skilletrakt og fortynnes med 800 ml EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med vann og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Det resulterende residuum tilsettes til en løsning av oksalylklorid (30 ml av en 2 M løsning i CH2C12, 60 mmol) og me tyl sul f oksid (7,25 g, 92.8 mmol) i 250 ml CH2C12 ved -78 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78 °C i 40 minutter, og deretter tilsettes trietylamin (14 g, 140 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved
-78 °C i 1 time og omrøres deretter ved værelsestemperatur i 30 minutter. Løsningen helles i 200 ml av en 20 % sitronsyre-vannløsning. Den resulterende blanding helles i en skilletrakt, og sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med vann og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 10 %
EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan. Aldehydproduktet (12 g, 39 mmol) erholdes som en olje.
^■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,68 (s, 1 H) , 7,32 (m, 4 H) , 5,42 (bs, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,62 (m, 2 H), 3,05 (ddd, 2 H), 1,40 (S, 9 H).
B. fl-( 4- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrblidin- 3( S)- yl] karbamin- sy-re- tert.- butylester
Til en løsning av Boc-L-Asp(H)-OBn (1,82 g, 5,93 mmol) opp-løst i 30 ml metanol tilsettes p-cyanobenzylaminhydroklorid (1 g, 5,93 mmol) og trietylamin (0,66 g, 6,52 mmol). Løsningen omrøres i 45 minutter. Etter dette tilsettes en løsning av natriumcyanoborhydrid (0,41 g, 6,52 mmol) og sinkklorid (0,41 g, 3 mmol) i 6 ml MeOH. Blandingen omrøres i ytterligere 1,5 time. Etter denne tid tilsettes 5 ml 0,5 N NaOH og 10 ml vann, og den resulterende blanding konsentreres. Residuet behandles med 40 ml vann og 300 ml EtOAc. Løsningen filtreres gjennom en pute av celitt, helles i en skilletrakt, og sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 35 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,67 g, 2,12 mmol) som et fast stoff. """H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,62 (d, 2 H) , 7,31 (d, 2 H) , 5,15 (bs, 1 H), 4,53 (AB, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 3,24 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H).
C. 4-( 3( S)- amino- 2- oksopvrrolidin- l- vlmetyl) benzonitrilhydroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som et hvitt, fast stoff fra [1-(4-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]karbaminsyre-tért.-butylester, som beskrevet i eksempel 23, del C.
%-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,65 (bs, 3 H) , 7,81 (d, 2 H) , 7,49 (d, 2 H), 4,54 (AB, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H) , 2,01 (m, 1 H) .
D. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 4- cyanobenzyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 3 8,36 (s, 1 H) , 7,93 (d, 1 H) , 7,81 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 5,38 (s, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,74 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
E. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 4-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(4-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,22 (bs, 2 H), 9,18 (bs, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,70 (d, 2 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,28 (dd, 1 H), 4,38.(AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,03 (m, 2 H) , 1,96 (m, 1 H) , 1,52 (m, 1 H) .
ISP MS [M+H]<+> = 453.
Elementanalyse beregnet med 1,2 mol H20: C = 51,09 %, H = 4,69 %, N = 9,53 %; funnet: C = 51,09 %, H = 4,35 %, N = 9,31 %.
Eksempel 30
6, 7- dimetoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 6, 7- dimetoksynaftalen- 2- sulfonylklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 24, del A, under anvendelse av 6,7-dihydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalthemihydrat istedenfor 6-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt . Råproduktblåndingen renses ved kolonnekromatograf i i en gradient av 10 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som hovedkomponent. <X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,45 (d, 1 H), 7,89 (s, 2 H), 7,29 (d, 1 H), 7,20 (S, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 4,07 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 286.
B. 6. 7- dimetoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylme tyl) benzonitrilhydroklor id som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 6,7-dimetoksynaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i 50 % EtOAc/CH2-Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff. <X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,31 (d, 1 H), 7,81 (m, 2 H), 7,59 (m, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7,20 (d, 2 H), 5,39 (d, 1 H), 4,48 (AB, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H). C. 6. 7- dimetoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l- T3-( aminoimino metyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 6,7-dimetoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H), 9,12 (bs, 2 H), 8,28 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,67 (m, 2 H), 7,52 (m, 4 H), 7,40 (s, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 1,92 (m, 1 H), 1, 53 (m, 1 H) .
ISP MS [M+H]<+> = 483.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mol H20: C = 49,72 %, H = 4,89 %, N = 8,92 %; funnet: C = 49,72 %, H = 4,41 %, N = 8,68 %.
Eksempel 31
Nafto( 2, 3- d)-( 1, 3) dioksol- 6- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. Nafto( 2, 3- d)-( 1, 3) dioksol- 6- sulfonylklorid
Til en løsning av 6,7-dihydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (5 g, 18,4 mmol) i 40 ml DMF tilsettes cesium-fluorid (14 g, 92,1 mmol) ved værelsestemperatur. Dibrometan (2,29 ml, 20,3 mmol) tilsettes, og den resulterende blanding oppvarmes ved 12 0 °C i 3 timer, og den får deretter anta værelsestemperatur. En felling dannes etter omrøring over natten. En blanding av is og vann tilsettes, og den resulterende blanding fortynnes med aceton (100 ml). Den urensede blanding konsentreres i vakuum, og den azeotrope behandling med aceton gjentas to ganger for å fjerne alt DMF. Råproduktet omrøres i aceton for å danne en oppslemming, og det faste stoff filtreres og tørkes. Råproduktet oppløses i 40 ml 1 N NaOH-løsning, og 95 % EtOH (~ 100 ml) tilsettes inntil en felling dannes, og det faste stoff filtreres og tørkes for å gi 1,49 g urenset nafto(2,3-d)-(1,3)dioksol-6-sulfonsyre-natriumsalt . Det urensede sulfonsyre-natriumsalt (1,49 g, 5,27 mmol) kloreres i nærvær av et overskudd av fosforoksyklorid og fosforpentaklorid, som beskrevet i eksempel 24, del A, for å gi den urensede tittelforbindelse. Dette produkt er tilstrekkelig rent til å anvendes i påfølgende reaksjoner. <X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,37 (s, 1 H), 7,82 (m, 2 H), 7,26 (S, 1 H), 7,19 (S, 1 H), 6,16 (s, 2 H).
B. Nafto( 2. 3- d)-( 1. 3) dioksol- 6- sulfonsvre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylme tyl) benzoni tr ilhydroklor id som i eksempel 24, del B, under anvendelse av nafto(2,3-d)-(1,3)dioksol-6-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra CH2C12 for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,30 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,52 (m, 3 H), 7,45 (S, 1 H), 6,20 (s, 2 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 1,98 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H). C. Nafto( 2, 3- d)-( 1. 3) dioksol- 6- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoimino metyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Nafto(2,3-d)-(1,3)dioksol-6-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,10 (bs, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,58 (m, 4 H), 7,45 (s, 1 H), 6,20 (s, 2 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 1,99 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H). ISP MS [M+H]<+> = 467.
Elementanalyse beregnet med 1,8 mol H20: C = 49,02 %, H = 4,37 %, N = 9,15 %; funnet: C = 49,04 %, H = 3,98 %, N= 8,85 %.
Eksempel 32
7- benzvloksvnaftalen- 2- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 6- benzyloksynaftalen- 2- sulfonylklorid
En 60 % dispersjon av natriumhydrid (0,37 g, 9,22 mmol) i mineralolje vaskes med heksan to ganger og suspenderes i 40 ml DMF. Til denne blanding tilsettes langsomt via en tilsetningstrakt 7-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (1,25 g, 5,08 mmol) i 25 ml DMF ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer, og under denne tid observeres svak bobling (H2-utvikling). Blandingen behandles med benzylbromid (1,5 ml, 12,6 mmol) og omrøres i 18 timer ved værelsestemperatur. Is tilsettes for å spalte overskuddet av NaH, og den resulterende blanding konsentreres i vakuum. Residuet suspenderes i aceton og konsentreres i vakuum to ganger og tørkes deretter under høyvakuum. Det faste stoff suspenderes i aceton, filtreres og tørkes for å gi urenset 7-benzyloksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt som et beige, fast stoff. En blanding av sulfonsyre-natriumsalt (2,47 g) i 8 ml tionylklorid oppvarmes ved 80 °C i 4 timer. En dråpe DMF tilsettes, hvilket resulterer i kraftig brusing, og blandingen oppvarmes i ytterligere 30 minutter. Blandingen får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet fortynnes i EtOAc og vaskes etter hverandre med vann
(2 x) , mettet NaHC03-løsning og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (1,26 g, 3,78 mmol). Råproduktet er av tilstrekkelig renhet for å anvendes i påfølgende reaksjoner.
^■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,46 (s, 1 H) , 7,97 (d, 1 H) , 7,83 (m, 2 H), 7,45 (m, 6 H), 7,33 (d, 1 H), 5,28 (s, 2 H).
B. 7- benzyloksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 7-benzyloksynaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
■^H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,39 (s, 1 H) , 7,86 (d, 1 H) , 7,77 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,40 (m, 9 H), 7,30 (d, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,16 (S, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 2,51 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H).
C. 7- benzyloksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Hydrogensulfidgass bobles i 5 minutter igjennom en løsning av 7-benzyloksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]amid (0,32 g, 0,63 mmol) i 10 ml av en 10:1-blanding av pyridin/trietylamin. Etter omrøring av den lysegrønne løsning i 18 timer konsentreres reaksjonsblandingen i vakuum. Residuet fortynnes i aceton og konsentreres for å gi ubehandlet tioamid. Til en løsning av tioamid i 40 ml aceton tilsettes metyljodid (2 ml, 32 mmol). Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum for å gi det urensede tioimidathydrojodid. Til en løsning av tioimidathydrojodid i 20 ml MeOH tilsettes ammoniumacetat (0,24 g, 3,17 mmol). Den resulterende blanding oppvarmes under til-bakeløp i 3 timer, får anta værelsestemperatur og omrøres over natten. Den resulterende blanding konsentreres i vakuum for å gi det urensede amidinsalt. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen (0,05 g, 0,08 mmol) som et hvitt, fast stoff.
■""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,03 (bs, 2 H) , 8,35 (S, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,51 (m, 5 H), 7,40 (m, 4 H), 5,24 (s, 2 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 1,98 (m, 1 H) , 1,59 (m, 1 H) .
ISP MS [M+H]<+> = 529.
Eksempel 33
7- hydroksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 7-benzyloksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 42 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,08 (bs, 2 H) , 8,26 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,54 (m, 3 H), 7,30 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H), 1,59 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 439.
Elementanalyse beregnet med 2,6 mol H20: C = 48,13 %, H = 4,74 %, N = 9,35 %; funnet: C= 48,14%, H=4,08%, N= 9,32 %.
Eksempel 34
6- hydroksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 6- benzvloksynaftalen- 2- sulfonylklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 32, del A, under anvendelse av 6-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt istedenfor 7-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt. Det erholdte ubehandlede 6-benzyloksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt kloreres på samme måte med et overskudd av tionylklorid og 3 dråper DMF. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen, som er tilstrekkelig ren til å anvendes i påfølgende reaksjoner.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,50 (d, 1 H) , 7,91 (m, 3 H) , 7,46 (m, 2 H), 7,40 (m, 4 H), 7,30 (d, 1 H), 5,22 (s, 2 H).
B. 6- benzyloksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylme tyl) benzoni tr ilhydroklorid som i eksempel 24, del B, vinder anvendelse av 6-benzyloksynaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,39 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,84 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,42 (m, 8 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 5,52 (S, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H). C. 6- hydroksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl)- benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 6-benzyloksynaftalen-2-sulfonsyre-ti-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,33 (bs, 2 H), 9,29 (bs, 2 H), 8,33 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 439.
Elementanalyse beregnet med 2,2 mol H20: C = 48,64 %, H = 4,67 %, N = 9,45 %; funnet: C = 48,63 %, H=4,14 %, N = 9,52 %.
Eksempel 3 5
5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl) amidtrifluoracetat
A. 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre- Tl-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylme tyl) benzoni tr ilhydroklor id som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,82 (d, 1 H) , 7,78 (d, 1 H) , 7,60 (m, 1 H), 7,45 (m, 4 H), 5,59 (bs, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,75 (s, 3 H), 2,65 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H) .
B. 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 20 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 22 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,32 (bs, 2 H), 9,21 (bs, 2 H), 8,76 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,53 (m, 4 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,20 (m, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,09 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 477.
Elementanalyse beregnet med 1,7 mol H20: C = 44,37 %, H = 4,13 %, N = 9,00 %; funnet: C=44,37 %, H=4,03 %, N = 8,66 %.
Eksempel 36
5- klor- 3- metylbenzo[ bltiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopYrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtrifluorace-tat
A. 5- klor- 3- metylbenzoTb] tiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl] metylamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i i en gradient av 2 % EtOAc/CH2Cl2 til 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,81 (s, 1 H) , 7,76 (d, 1 H) , 7,60 (m, 1 H), 7,45 (m, 4 H), 4,92 (m, 1 H), 4,43 (AB, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 2,72 (s, 3 H), 2,41 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H) .
B. 5- klor- 3- metvlbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtri-fluoracetat
5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 24 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 3 dager ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 2 H), 9,19 (bs, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,56 (m, 4 H), 4,94 (m, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 491.
Elementanalyse beregnet med 0,9 mol H20: C'= 46,43 %, H = 4,18 %, N = 9,02 %; funnet: C= 46,42 %, H= 4,06 %, N = 8,90 %.
Eksempel 37
7- metvlnaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl) amidtrifluoracetat
A. 2- metoksy- 7- trifluormetansulfonylnaftalen
Til en løsning av 7-metoksy-2-naftol (5 g, 28,7 mmol) i
150 ml CH2C12 ved 0 °C tilsettes trietylamin (5,95 g,
58,8 mmol), trifluormetansulfonsyreanhydrid (10,1 g,
35,6 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,36 g, 2,94 mmol). Den brune løsning omrøres i 1 time ved 0 °C og konsentreres deretter i vakuum for å fjerne mesteparten av CH2C12. Residuet fortynnes med EtOAc og vaskes med 1 N vandig HC1, vann, 10 % Na2C03-løsning og mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi råmaterialet som renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 2 % EtOAc/heksan til 10 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (8,44 g, 27,5 mmol) som en olje.
1H-NMR (CDC13, 300 MHZ) 6 7,90 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 3,95 (s, 3 H).
B. 2- metoksy- 7- metvlnaftalen
2-metoksy-7-trifluormetansulfonylnaftalen (10 g, 32,6 mmol) oppløses i 300 ml DMF og behandles med litiumklorid (7,20 g, 170 mmol) og tetrametyltinn (12,4 g, 69,3 mmol). Bis-(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (1,44 g, 2 mmol) tilsettes, og den resulterende heterogene blanding behandles ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur, filtreres gjennom en celittpute og vaskes med EtOAc. Filtratet vaskes med vann, og sjiktene separeres. Det vandige sjikt ekstraheres to ganger med EtOAc, og de kombinerte organiske sjikt vaskes med vann og mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi råmaterialet som renses ved kolonnekromatografi i en
gradient av 2 % EtOAc/heksan til 5 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (5,34 g, 31 mmol) som et fast stoff. <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,69 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H) , 7,10 (m, 2 H) , 3,93 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H) .
C. 7- metyl- 2- naftol
En suspensjon av 2-metoksy-7-metylnaftalen (5,30 g,
30,8 mmol) i 90 ml 48 % vandig HBr oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende blanding får anta værelsestemperatur, fortynnes med vann og nøytraliseres delvis med mettet NaHC03-løsning. Den vandige blanding ekstraheres med EtOAc to ganger, og de kombinerte organiske sjikt vaskes med vann, mettet NaHC03-løsning og mettet NaCl-løsning. Den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi råmaterialet som renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 20 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (3,05 g, 19,3 mmol) som et fast stoff.
%-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,69 (m, 2 H) , 7,47 (s, 1 H) , 7,18 (m, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 5,01 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H).
D. 7- metyl- 2- 1ri fluormetansulfonylnaftalen
7-metyl-2-naftol (3,05 g, 19,3 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 37, del A. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 2 % EtOAc/ heksan til 10 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (4,74 g, 16,3 mmol) som en olje.
%-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,89 (d, 1 H) , 7,80 (d, 1 H) , 7,69 (m, 2 H), 7,40 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H).
E. 7- metyl- 2- trimetylstannylnaftalen
7-metyl-2-trifluormetansulfonylnaftalen (1,50 g, 5,17 mmol) oppløses i 30 ml p-dioksan og behandles med litiumklorid (0,66 g, 15,5 mmol) og heksametylditinn (1,86 g. 5,68 mmol). Bis-(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0,30 g, 0,26 mmol) tilsettes, og den resulterende heterogene blanding oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur, fortynnes med 10 % NH4OH-løsning og CH2-
Cl2 og omrøres i 45 minutter. Sjiktene separeres, og det vandige sj ikt ekstraheres to ganger med CH2C12. De kombinerte organiske sjikt vaskes med mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi råmaterialet som renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 2 % EtOAc/heksan til 5 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,60 g, 1,97 mmol) som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,90 (s, 1 H) , 7,75 (d, 1 H) , 7,70 (d, 1 H), 7,60 (S, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 2,54 (s, 3 H) , 0,34 (m, 9 H) .
F. 7- metvlnaftalen- 2- sulfonylklorid
Til en løsning av 7-metyl-2-trimetylstannylnaftalen (0,60 g, 1,97 mmol) i 13 ml THF ved -78 °C tilsettes n-butyllitium (1,40 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 2,24 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 5 minutter ved -78 °C og oppvarmes deretter til 0 °C i løpet av 30 minutter. Blandingen avkjøles til -78 °C igjen, og løsningen overføres via en kanyle til en kolbe inneholdende 10 ml kondensert S02 (g) i 20 ml THF ved
-78 °C. Løsningen omrøres ved -78 °C i 10 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Ved denne tid konsentreres reaksjonsblandingen i vakuum, tritureres med
Et20 og filtreres. Det faste stoff suspenderes i 8 ml heksan, avkjøles til 0 °C og behandles med sulfurylklorid (1,70 ml av en 1 M løsning i CH2C12, 1,70 mmol). Den resulterende løsning omrøres i 15 minutter og konsentreres deretter. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/ heksan til 20 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,23 g, 0,96 mmol) som et fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,51 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 2,58 (s, 3 H) .
G. 7- metylnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yll amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 7-metylnaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^-H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H) , 7,96 (s, 1 H) , 7,81 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,46 (m, 4 H), 5,50 (bs, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H).
H. 7- metylnaftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 7-metylnaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,32 (bs, 2 H), 9,28 (bs, 2 H), 8,38 (S, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,52 (m, 4 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), I, 97 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 437.
Elementanalyse beregnet med 1,7 mol H20: C = 51,71 %, H = 4,92 %, N = 9,65 %; funnet: C= 51,70%, H=4,66%, N = 9,41 %.
Eksempel 38
7- etylnaftalen- 2- sulfonsvre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 2- metoksy- 7- trimetylstannylnaftalen
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 37, del E, under anvendelse av 2-metoksy-7-trifluormetansulfonylnaftalen istedenfor 7-metyl-2-trifluormetansulfonylnaftalen. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 2 % EtOAc/heksan til 5 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,89 (s, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,43 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 0,39 (m, 9 H) .
B. 2- metoksy- 7- etylnaftalen
Til en løsning av 2-metoksy-7-trimetylstannylnaftalen
(1,61 g, 3,60 mmol) i 24 ml THF ved -78 °C tilsettes n-butyllitium (2,80 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 4,48 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 5 minutter ved -78 °C og oppvarmes deretter til 0 °C i løpet av 30 minutter. Blandingen avkjøles til -78 °C igjen, og brometan (1,46 g, 13,4 mmol)
tilsettes. Løsningen omrøres ved -78 °C i 10 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Ved dette tidspunkt undertrykkes reaksjonen med mettet NH4C1-løsning og fortynnes med EtOAc, og sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes
med 1 N vandig HC1, vann, mettet NaHC03 - løsning og mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi råproduktet som renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 2 % EtOAc/heksan til 5 % EtOAc/heksan for å gi en 3,5:1-blanding (0,56 g, 3,01 mmol) av tittelforbindelsen som hovedkomponent og 2-metoksynaftalen som bikomponent.
■"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,72 (m, 2 H) , 7,54 (s, 1 H) , 7,32 (s, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,80 (q, 2 H), 1,31 (t, 3 H).
C. 7- etylnaftalen- 2- sulfonylklorid
En blanding av 7-etyl-2-naftol og naftol fremstilles som beskrevet i eksempel 37, del C, under anvendelse av 3,5:1-blandingen av 2-metoksy-7-etylnaftalen og 2-metoksynaftalen istedenfor 2-metoksy-7-metylnaftalen. Det urensede dernety-lerte produkt renses partielt ved kolonnekromatografi i en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 20 % EtOAc/heksan. 7-etyl-2-naftolblandingen omdannes til 7-etyl-2-trifluormetansulfonyl-naf talen som beskrevet i eksempel 37, del A. Det triflaterte råmateriale renses delvis ved kolonnekromatografi i en gradient av 2 % EtOAc/heksan til 5 % EtOAc/heksan. Det urensede 7-etyl-2-trifluormetansulfonylnaftalen omdannes deretter til 7-etyl-2-trimetylstannylnaftalen som beskrevet i eksempel 37, del E. Det stannylerte produkt renses partielt ved kolonnekromatografi i en gradient av 2 % EtOAc/heksan til 5 % EtOAc/heksan. 7-etyl-2-trimetylstannylnaftalen omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 37, del F, under anvendelse av 7-etyl-2-trimetylstannylnaftalen istedenfor 7-metyl-2-trimetylstannylnaftalen, og Et20 istedenfor THF. Den urensede blanding renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 10 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,54 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 2,88 (q, 2 H) , 1, 35 (t, 3 H) .
D. 7- etvlnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl)benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 7-etylnaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,85 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 5,42 (s, 1 H), 4,46 (AB, 2 H), 3,76 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,85 (q, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,39 (t, 3 H).
E. 7- etylnaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 7-etylnaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 3 dager ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,20 (bs, 2 H) , 8,40 (S, 1 ff), 8,25 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,55 (m, 4 H), 4,43 (AB, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,80 (q, 2 H), 1,97 (m, 1 H), 1,59 (m, 1 H), 1,30 (t, 3 H).
FAB MS [M+H]<+> = 451.
Elementanalyse beregnet med 1,6 mol H20: C = 52,67 %, H = 5,13 %, N = 9,45 %; funnet: C = 52,65 %, H = 4,60 %, N = 9,17 %.
Eksempel 39
5- klor- 6- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluoracetat
A. N- Cbz- 5- klor- 6- aminonaftalen- 2- sulfonylklorid
Til en suspensjon av 6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (3 g, 12,2 mmol) i 70 ml vann tilsettes fast NaOH (1,01 g, 25 mmol) ved værelsestemperatur. Blandingen omrøres i 1 time, og benzylklorformiat (3,43 ml, 24 mmol) tilsettes deretter. Den resulterende blanding omrøres i løpet av 16 timer. Råproduktet behandles som i eksempel 24, del A, for å gi 4,70 g urenset N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt. En blanding av sulfonsyre-natriumsaltet (2,3 g, 6,10 mmol) i 15 ml tionylklorid oppvarmes ved 80 °C i 5 timer. Blandingen får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet fortynnes med EtOAc og vaskes etter hverandre med vann (2 x), mettet NaHC03-løsning og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi et fast stoff. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,50 g, 1,33 mmol) som et beige, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13> 300 MHz) 6 8,75 (d, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,46 (m, 5 H), 5,30 (s, 2 H).
B. N- Cbz- 5- klor- 6- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av N-Cbz-5-klor-6-aminonaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi under anvendelse av en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff. <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,49 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,45 (m, 9 H), 6,30 (d, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H).
C. 5- klor- 6- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluor-acetat
N-Cbz-5-klor-6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 3 dager ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H), 9,10 (bs, 2 H), 8,25 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,81 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,20 (d, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,52 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 472.
Eksempel 40
7- metvlaminonaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3 -( aminoiminometyl)-benzyll- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yljamidbistrifluoracetat
A. N- Cbz- 7- metylaminonaftalen- 2- sulfonylklorid N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt fremstilles som beskrevet i eksempel 39, del A, under anvendelse av 7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (3 g, 12,2 mmol) istedenfor 6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt. En 60 % dispersjon av natriumhydrid (0,21 g, 5,27 mmol) i mineralolje vaskes med heksan to ganger, suspenderes i 20 ml DMF, og den resulterende suspensjon avkjøles til 0 °C. Til denne blanding tilsettes det urensede N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (1 g, 2,64 mmol) i 15 ml DMF. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter ved 0 °C og behandles deretter med metyljodid (0,49 ml, 7,92 mmol). Den resulterende blanding får anta værelsestemperatur med omrøring over natten. Reaksjonsblandingen opparbeides ifølge en lignende fremgangsmåte som anvendt i eksempel 32, del A, for å gi det urensede N-Cbz-7-metylaminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (0,88 g) som et beige, fast stoff. En blanding av sulfonsyre-natriumsaltet (0,88 g, 2,23 mmol) kloreres som beskrevet i eksempel 32, del A. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,38 g, 0,97 mmol) som et beige, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,55 (d, 1 H), 7,98 (m, 3 H), 7,84 (S, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 5,25 (s, 2 H), 3,50 (s, 3 H) .
B. N- Cbz- 7- metylaminonaftalen- 2- sulfonsvre-[ 1-( 3- cvano-benzvl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av N-Cbz-7-metylaminonaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi under anvendelse av en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
■""H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H) , 7,97 (d, 1 H) , 7,87 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,38 (m, 5 H), 5,53 (bs, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H) .
C. 7- metylaminonaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluor-acetat
N-Cbz-7-metylaminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 48 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet av 3 dager ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H), 9,08 (bs, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 1,93 (m, 1 H), 1,51 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 452.
Elementanalyse beregnet med 0,9 mol H20: C = 46,64 %, H = 4,17 %, N = 10,07 %; funnet: C = 46,63 %, H=4,10%, N = 10,13 %.
Eksempel 41
2- metyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 7- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl1- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistri-fluoracetat
A. 2- trifluormetylacetamid- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 7-sulfonylklorid
Tittelforbindelsen fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 23, 837 (1980), som er inkorporert her ved referanse. Råproduktet som erholdes, tritureres med Et20 for å gi produktet som er tilstrekkelig rent til å anvendes i påfølgende reaksjoner.
^-H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,90 (m, 2 H) , 7,49 (m, 1 H) , 4,90 (s, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H).
B. 2- trifluormetylacetamid- 1, 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin- 7-sulfonsvre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 2-trifluormetylacetamid-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi under anvendelse av en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,79 (m, 2 H), 7,63 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H) , 7,39 (m, 1 H) , 5,50 (bs, 1 H) , 4,90 (AB, 2 H), 4,49 (AB, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 3,79 (m, 1H), 3,25 (dd, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
C. 1. 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 7- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyano-benzvl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Til en løsning av 2-trifluormetylacetamid-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidiri-3(S)-yl]amid (0,50 g, 0,99 mmol) i 6 ml EtOH tilsettes en løsning av natriumkarbonat (0,56 g, 5,27 mmol) i 6 ml H20. Løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 5 timer. Ved dette tidspunkt konsentreres løsningen i vakuum, fortynnes med CH2C12 og vaskes med H20 og mettet NaCl-løsning. Den organiske fase tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen (0,29 g, 0,71 mmol) som et beige, fast stoff. •'•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,68 (d, 1 H) , 7,60 (m, 2 H) , 7,49 (m, 3 H), 7,28 (m, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,20 (m, 4 H), 2,90 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H) .
D. 2- metyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 7- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amid-bistrifluoracetat
Til en løsning av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,29 g, 0,71 mmol) i 10 ml CH2C12 tilsettes 0,27 ml 37 % vandig formaldehyd. Løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 1 time. Etter dette tidspunkt tilsettes natriumtriacetoksyborhydrid (0,05 g, 0,22 mmol), og den resulterende blanding omrøres i 18 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med CH2C12 og vaskes med mettet NaHC03-løsning. Den organiske fase tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres for å gi 2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,16 g,
0,71 mmol) som et fast stoff. Det urensede metylerte materiale omdannes deretter til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk ved oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,34 (bs, 2 H) , 9,31 (bs, 2 H) , 8,26 (d, 1 H), 7,75 (m, 3 H), 7,57 (m, 3 H), 7,49 (d, 1 H), 4,60 (S, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H),
3,40 (m, 2 H), 3,15 (m, 4 H), 2,95 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1, 62 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 442.
Elementanalyse beregnet med 2,2 mol H20: C = 44,03 %, H = 4,75 %, N = 9,87 %; funnet: C = 44,03 %, H = 4,28 %, N = 9,96 %.
Eksempel 42
1. 2. 3. 4- tetrahydroisokinolin- 7- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} metvlamiddihydroklorid
A. 1. 2. 3. 4- tetrahYdroisokinolin- 7- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] metylamid 2 -trifluormetylacetamid-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonsyre- [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 2-trifluormetylacetamid-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid som utgangsmateriale. Råmaterialet renses ved kolonnekromatograf i i 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi det metylerte produkt som et fast stoff. Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 41, del C, idet man anvender 2-trifluormetylacetamid-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] - metylamid som utgangsmateriale. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast
stoff.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,71 (dd, 1 H) , 7,62 (m, 2 H) , 7,50 (m, 3 H), 7,25 (s, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 4,47 (AB, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,20 (m, 4 H), 2,90 (m, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 2,36
(m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) .
B. 1. 2. 3, 4- tetrahydroisokinolin- 7- sulfonsvre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} metylamid-dihvdroklorid
1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen
som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk ved oppvarming under tilbakeløp i 1,5 time. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 til 60 % CH3CN/H20, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,69 (bs, 2 H) , 9,46 (bs, 2 H) , 9,20 (bs, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 7,60 (m, 3 H), 7,44 (d, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,32 (s, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 3,09 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,03 (m, 1 H) , 1,80 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 442.
Eksempel 43
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl! - 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl}-( 4- nitrobenzyl) amidtrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl! amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 7-metoksyaminonaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (d, 1 H) , 7,91 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 5,39 (d, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H) .
B. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl!-( 4- nitrobenzyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-
(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid som utgangsmateriale, og p-nitrobenzylbromid istedenfor metyljodid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,31 (s, 1 H), 8,10 (m, 2 H), 7,91 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,50 (s, 1 H), 7,45 (d, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 4,65 (AB, 2 H), 4,50 (m, 1 H), 4,38 (AB, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,17 (m, 2 H), 2,41 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H).
C. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-{ l- T3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-( 4- nitrobenzvl) amidtrif luoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(4-nitrobenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk ved oppvarming under tilbake-løp i 1 time. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et amorft, hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,25 (bs, 2 H) , 8,38 (s, 1 H), 8,13 (d, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,70 (m, 3 H), 7,55 (m, 4 H), 7,34 (dd, 1 H), 4,94 (m, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 4,36 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,16 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 588.
Elementanalyse beregnet med 1,2 mol H20: C = 53,14 %, H = 4,52 %, N = 9,68 %; funnet: C= 53,14 %, H=4,24%, N= 9,42 %.
Eksempel 44
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl! - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-( 4- aminobenzvl) amidbis-trif luoracetat
Til en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(4-nitro-benzyljamid (0,23 g, 0,33 mmol) i 10 ml MeOH tilsettes en katalytisk mengde av 10 % palladium på aktivert karbon. Den heterogene blanding hydrogeneres ved værelsestemperatur under en ballong av H2 i 18 timer. Råproduktet fortynnes med MeOH, filtreres gjennom en pute av celitt, vaskes med MeOH (2 x 10 ml) og konsentreres i vakuum. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen (0,11 g, 0,14 mmol) som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H) , 9,06 (bs, 2 H) , 8,44 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,51 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 6,72 (d, 2 H), 4,71 (m, 1 H), 4,39 (AB, 2 H), 4,26 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 558.
Elementanalyse beregnet med 1,2 mol H20: C = 50,61 %, H = 4,42 %, N = 8,68 %; funnet: C = 50,61 %, H = 4,25 %, N = 8,64 %.
Eksempel 45
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl! - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-( 3- nitrobenzvl) amidtrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 3- nitrobenzyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid som utgangsmateriale, og m-nitrobenzylbromid istedenfor metyljodid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,34 (s, 1 H) , 8,17 (s, 1 H) , 8,02 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,72 (m, 3 H), 7,60 (m, 1 H), 7,45 (m, 4 H), 7,29 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,52 (AB, 2 H), 4,46 (AB, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,17 (m, 2 H), 2,41 (m, 1 H) , 2, 00 (m, 1 H) .
B. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-( 3- nitrobenzyl) amidtrif luoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(3-nitrobenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 3 dager ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk ved oppvarming under tilbake-løp i 2 timer. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H), 9,18 (bs, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,03 (m, 2 H), 7,97 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,55 (m, 5 H), 7,36 (dd, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 4,37 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,80 (m,
1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 588.
Elementanalyse beregnet med 0,8 mol H20: C = 53,74 %, H = 4,44 %, N = 9,79 %; funnet: C = 53,73 %, H = 4,12 %, N = 9,54 %.
Eksempel 46
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-( 3- aminobenzyl) amidbis-trif luoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(3-nitrobenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 44, del A. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,19 (bs, 2 H), 8,46 (S, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,50 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,04 (bs, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 4,80 (m, 1 H), 4,35 (AB, 2 H), 4,34 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,11 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]+ = 558.
Eksempel 47
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl}-( 2- nitrobenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 2- nitrobenzyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som utgangsmateriale, og o-nitrobenzylbromid istedenfor metyljodid. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,89 (m, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,44 (m, 3 H), 7,35 (m, 1 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 4,81 (AB, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,17 (m, 2 H), 2,39 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
B. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-( 2- nitrobenzyl) amidtrif luoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(3-nitrobenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 5 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk ved oppvarming under tilbake-løp i 2 timer. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,27 (bs, 2 H) , 9,19 (bs, 2 H) , 8,43 (s, 1 H), 8,05 (m, 3 H), 7,96 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,52 (m, 5 H), 7,34 (dd, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,73 (AB, 2 H), 4,36 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 588.
Elementanalyse beregnet med 1,7 mol H20: C = 52,52 %, H = 4,59 %, N = 9,57 %; funnet: C = 52,53 %, H = 4,21 %, N = 9,24 %.
Eksempel 48
7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-( 2- nitrobenzyl) amidbis-trifluoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(2-nitrobenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 44, del A. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 3 9,28 (bs, 2 H), 9,12 (bs, 2 H), 8,45 (S, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,55 (m, 4 H), 7,36 (d, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 4,33 (AB, 2 H), 4,32 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,69 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 558.
Eksempel 4 9
3-[ 2- okso- 3( S)-( 2- fenvletensulfonylamino) pyrrolidin- 1- ylmetyl 1 benzamidintrifluoracetat
A. Fenyletensulfonsyre- Tl-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- vil amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl)benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av trans-/3-styrensulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet tritureres fra 50 % EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,60 (m, 1 H) , 7,48 (m, 9 H), 6,93 (d, 1 H), 5,35 (d, 1 H), 4,51 (AB, 2 H), 4,04 (m, 1 H), 3,27 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H).
B. 3-[ 2- okso- 3( S)-( 2- fenyletensulfonylamino) pyrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidintrifluoracetat
2-fenyletensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet i 18 timer ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,35 (bs, 2 H), 9,20 (bs, 2 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (m, 3 H), 7,60 (m, 3 H), 7,48 (m, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,39 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 399.
Elementanalyse beregnet med 1,3 mol H20: C = 49,35 %, H = 4,81 %, N = 10,46 %; funnet: C = 49,35 %, H = 4,35 %, N = 10,28 %.
Eksempel 50
3- r2- okso- 3( S)-( 2- fenyletansulfonylamino) pyrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidintrifluoracetat
A. 2- fenyletansulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S) - yl] amid
2-fenyletensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 44, del A. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i i en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2-Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
^-H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,59 (d, 1 H) , 7,52 (s, 1 H) , 7,46 (m, 2 H), 7,28 (m, 5 H), 5,54 (d, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 3,50 (m, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 2,59 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H).
B. 3-[ 2- okso- 3( S)-( 2- fenyletansulfonylamino) pyrrolidin- 1- ylmetvl] benzamidintrifluoracetat
2-fenyletansulfonsyre-ti-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk i løpet i 3 dager ved værelsestemperatur. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,32 (bs, 2 H), 9,22 (bs, 2 H), 7,85 (d, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,30 (m, 4 H), 7,23 (m, 1 H), 4,49 (AB, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 3,21 (m, 3 H), 2,98 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 401.
Eksempel 51
[ Imino-( 3-{ 3- [ 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2-okso- 3( S)- pyrrolidin- 1- ylmetyl] fenyl) metyl] karbaminsyreetyl-ester
Til en løsning av 7-metoksynaftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}metylamid-trifluoracetat (4,85 g, 8,5 mmol) i 80 ml CH2Cl2 og 5 ml DMF tilsettes N-metylpiperidin (2,93 g, 29,5 mmol), etterfulgt av etylklorformiat (0,93 g, 8,5 mmol). Etter 1,5 time fortynnes løsningen med EtOAc. Løsningen vaskes med H2Of mettet NaHC03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer i en gradient av 20 % CH2-Cl2/EtOAc til 30 % CH2Cl2/EtOAc for å gi tittelforbindelsen
(3 g, 5,6 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,02 (bs, 2 H) , 8,79 (s, 1 H) , 8,02 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,37 (m, 3 H), 4,90 (t, 1 H), 4,36 (AB, 2 H), 4,00 (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,11 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 1,94 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 539.
Elementanalyse beregnet med 0,5 mol H20: C = 59,22 %, H = 5.71 %, N = 10,23 %; funnet: C = 59,24 %, H = 5,90 %, N = 9,78 %.
Eksempel 52
3-[ 2- okso- 3( S)-{ 2-( pyridin- 4- ylamino) etansulfonylamino} pyrrolidin- l- ylmetyl] benzamidinbistrifluoracetat
A. Etensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-vil amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 2-kloretansulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 10 % EtOAc/ CH2C12 til 40 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7,62 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 6,70 (m, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,20 (bs, 1 H), 4,52 (AB, 2 H), 3,99 (m, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H) , 2,08 (m, 1 H) .
B. 3- r2- okso- 3( S)-{ 2-( pyridin- 4- ylamino) etansulfonylamino}-pyrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidinbistrifluoracetat
Til en løsning av etensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid (0, 20 g, 0,64 mmol) i 20 ml av en l:l-blanding av THF/CH2C12 tilsettes 4-aminopyridin (0,20 g, 0,64 mmol). Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 18 timer og oppvarmes deretter under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen får avkjøles og konsentreres i vakuum. Det urensede 2-(pyridin-4-ylamino)etansulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Imidatmellomproduktet dannes i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur. Amidindannelsen foregikk ved oppvarming under tilbake-løp i 4 timer. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 2 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 50 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,47 (bs, 2 H) , 9,36 (bs, 2 H) , 8,20 (m, 3 H), 8,14 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 6,80 (m, 1 H), 4,61 (m, 2 H), 4,50 (AB, 2 H), 4,27 (m, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 417.
Elementanalyse beregnet med 2,5 mol H20: C = 40,06 %, H = 4,53 %, N = 12,19 %; funnet: C = 40,06 %, H = 3,68 %, N = 11,73 %.
Eksempel 53
2 ' - metoksybifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 4-( 2- metoksyfenyl) brombenzen
Til en løsning av 2-bromanisol (3,5 g, 18,7 mmol) i 40 ml THF ved -7 °C tilsettes n-butyllitium (11,7 ml av en 1,6 M løsning i THF, 18,7 mmol). Løsningen omrøres i 15 minutter. Etter denne tid tilsettes ZnCl2 (20 ml av en 1 M løsning i Et20, 20 mmol). Løsningen får anta omgivelsestemperatur og omrøres i 3 timer. Etter denne tid tilsettes en løsning av 4-jodbrombenzen (5,6 g, 19,8 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (1,1 g, 1 mmol) i 30 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer. Etter denne tid helles løsningen i 100 ml H20. Løsningen fortynnes med EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med 2 N NH4OH, H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH2Cl2/heksan til 20 % CH2Cl2/heksan for å gi tittelforbindelsen (2,61 g, 10 mmol) som et krystallinsk, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,62 (d, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,08 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H).
B. 2'- metoksybifenyl- 4- sulfonylklorid
Til en løsning av 4-(2-metoksyfenyl)brombenzen (0,82 g,
3,2 mmol) i 15 ml THF ved -78 °C tilsettes n-butyllitium
(2 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 3,2 mmol). Etter
30 minutter overføres løsningen til en kolbe inneholdende
10 ml S02 i 40 ml Et20 ved -78 °C. Løsningen omrøres ved
-78 °C i 30 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i
2 timer. Etter denne tid konsentreres løsningen. Residuet oppløses i 20 ml heksan. Løsningen avkjøles til 0 °C, og sulfurylklorid (3,2 ml av en 1 M løsning i CH2C12) tilsettes. Løsningen omrøres i 1 time. Etter denne tid konsentreres løsningen. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 2 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,34 g, 2,6 mmol) som en olje. •"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,07 (d, 2 H) , 7,81 (d, 2 H) , 7,44 (m, 2 H), 7,02 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H).
C. 2'- metoksybifenyl- 4- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vi] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 2'-metoksybifenyl-4-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % Et0Ac/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,95 (m, 2 H), 7,48 (d, 7 H), 7,08 (m, 2 H), 5,51 (bs, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H). D. 2 '- metoksybifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl 1 - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 2'-metoksybifenyl-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 4 H), 8,21 (d, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 7,61 (m, 3 H), 7,41 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,12 (m, 3 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 479.
Eksempel 54
5, 6, 7. 8- tetrahydrofenantren- 3- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl) amidtrifluoracetat
A. 5, 6. 7, 8- tetrahvdrofenantren- 3- sulfon
5, 6, 7,8-tetrahydrofenantren-3-sulfonsyre-natriumsalt (1 g, 3,68 mmol) suspenderes i 5 ml tionylklorid. DMF (2 dråper) tilsettes, og løsningen oppvarmes til 60 °C i 30 minutter. Etter denne tid konsentreres reaksjonsblandingen. Residuet tritureres med CH2C12, og det resulterende faste stoff filtreres vekk. Den oppsamlede organiske løsning konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 10 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,60 g, 2,3 mmol) som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,51 (s, 1 H) , 8,12 (d, 1 H) , 8,00 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H) , 1,98 (m, 4 H) .
B. 5. 6. 7, 8- tetrahvdrofenantren- 3- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvano-benzvl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid med 5,6,7,8-tetrahydrofenantren-3-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 30 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8,38 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,39 (m, 4 H), 5,45 (bs, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,76 (t, 1 H), 3,19 (m, 4 H), 2,99 (m, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 1,94 (m, 5 H).
C. 5. 6. 7, 8- tetrahydrofenantren- 3- sulfonsyre-{ l-[ 3 -( aminoiminometyl ) benzyl ] - 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
5,6,7,8-tetrahydrofenantren-3-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen
som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■""H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 2 H) , 9,03 (bs, 2 H) , 8,41 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,63 (m, 4 H), 7,39 (d, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,19 (m, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,91 (m, 2 H), 1,88 (m, 5 H), 1,58 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 477.
Elementanalyse beregnet med 2,50 mol H20, beregnet: C = 52,91 %, H = 5,39 %, N = 8,81 %; funnet: C = 52,67 %, H = 4,77 %, N = 8,41 %.
Eksempel 55
Isokinolin- 5- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} amidbistrifluoracetat
A. Isokinolin- 5- sulfonylklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 54, del A, under anvendelse av isokinolin-5-sulfonsyre istedenfor 5,6,7,8-tetrahydrofenantren-3-sulfonsyre-natriumsalt. Råproduktet renses ved å triturere med Et20 for å gi produktet som et hvitt, fast stoff.
EI MS [M]<+> = 227.
B. Isokinolin- 5- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklor id som i eksempel 24, del B, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid med isokinolin-5-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 2 % MeOH/CH2Cl2 til 4 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
■"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,38 (s, 1 H) , 8,81 (d, 1 H) , 8,49 (m, 2 H), 8,22 (d, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,41
111
(m, 3 H) , 5,77 (bs, 1 H), 4,41 (AB, 2 H), 3,84 (t, 1 H), 3,17 (dd, 2 H), 2,50 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H).
C. Isokinolin- 5- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} amidbistrifluoracetat
Isokinolin-5-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (D2, 300 MHz) 6 9,74 (s, 1 H), 8,92 (d, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 8,63 (m, 2 H), 8,00 (t, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 4,28 (m, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 2,13 (m, 1 H), 1,66 (m,
1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 424.
Elementanalyse beregnet med 2 mol H20, beregnet: C = 43,67 %, H = 3,96 %, N = 10,19 %; funnet: C = 43,59 %, H = 3,34 %,
N = 9,95 %.
Eksempel 56
5- klortiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
A. 5- klortiofen- 2- sulfonsyre- Tl-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklor id som i eksempel 24, del B, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid med 5-klortiofen-2-sulfonylklorid. Råproduktet anvendes uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,61 (m, 1 H), 7,47 (m, 4 H), 7,00 (m, 1 H), 5,41 (bs, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,89 (m, 1 H), 3,24 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H).
B. 5- klortiofen- 2- sulfonsyre-{ l- f3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl) amidtrifluoracetat 5-klortiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 2 H), 9,12 (bs, 2 H), 8,60 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H) , 7,56 (m, 3 H), 7,21 (m, 1 H) , 4,43 (AB, 2 H), 4,20 (AB, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,69 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 413.
Elementanalyse beregnet med 0,75 mol H20, beregnet: C =
40.0 %, H = 3,64 %, N = 10,37 %; funnet: C = 40,04 %, H = 3,64 %, N = 10,05 %.
Eksempel 57
2. 4- diaminokinazolin- 6- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
A. 2 . 4- diaminokinazolin- 6- sulfonylklorid- sulfatsalt
Til en varm løsning av 2,4-diaminokinazolin (2,3 g,
14.1 mmol) i 150 ml vann tilsettes 2 ml konsentrert H2S04. Løsningen oppvarmes videre inntil alt fast stoff er oppløst. Løsningen avkjøles deretter til omgivelsestemperatur, og et fast stoff dannes. Det faste stoff filtreres vekk. Det faste stoff avkjøles deretter til 0 °C, og en suspensjon av 0,1 g NaCl i 3 ml klorsvovelsyre tilsettes dråpevis. Den resulterende løsning oppvarmes til 150 °C i 3 timer. Etter denne tid helles løsningen i 50 ml isvann. Det resulterende faste stoff oppsamles ved filtrering og tørkes under vakuum. Tittelforbindelsen (3,2 g, 9 mmol) erholdes som et hvitt, fast stoff.
^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 12,50 (bs, 2 H) , 9,15 (bs, 1 H) , 8,78 (bs, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H).
B. 2, 4- diaminokinazolin- 6- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yll amid
Til en løsning av 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)-benzonitrilhydroklorid (0,50 g, 2 mmol) i 8 ml H20 tilsettes trietylamin (0,7 g, 7 mmol). Etter omrøring i 10 minutter tilsettes 2,4-diaminokinazolin-6-sulfonylklorid-sulfatsalt (0,71 g, 2 mmol). Løsningen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Etter denne tid avkjøles løsningen til omgivelsestemperatur. Løsningen filtreres. Det faste stoff tørkes under vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,22 g, 0,5 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 8,48 (s, 1 H) , 7,92 (m, 1 H) , 7,80 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 6,37 (bs, 1 H), 4,35 (AB, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 1,98 (m, 1 H), 1,52 (m, 1 H).
C. 2. 4- diaminokinazolin- 6- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl) amidtrifluoracetat
2,4-diaminokinazolin-6-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (D2, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H) , 8,08 (d, 1 H) , 7,55 (m, 1 H), 7,43 (m, 4 H), 4,32 (AB, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 455.
Elementanalyse beregnet med 0,50 mol H20, beregnet: C = 38,77 %, H = 3,25 %, N = 13,91 %; funnet: C = 38,78 %, H = 3,23 %, N = 13,92 %.
Eksempel 58
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl!- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} etylamidtrifluoracetat
A. 7- metoksv- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] etylamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og etyljodid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 15 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,46 (s, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,50 (m, 4 H), 7,28 (m, 1 H), 4,59 (m, 2 H), 4,39 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,26 (m, 3 H), 2,49 (m, 1 H), 2,23 (m, 1 H) , 1,22 (m, 3 H) .
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} etylamidtrifluorace-tat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]etylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (CDCl-j, 300 MHz) 6 10,24 (bs, 2 H) , 8,48 (s, 1 H) , 7,99 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,53 (m, 4 H), 7,26 (m, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 1,15 (m, 3 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 481.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mol H20, beregnet: C = 50,39 %, H = 4,72 %, N = 8,40 %; funnet: C = 49,99 %, H = 4,69 %, N = 8,12 %.
-i. _J—l
Eksempel 59
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl! - 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- fluorbenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksv- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 3- fluorbenzyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og 3-fluorbenzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 40 % EtOAc/heksan til 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,45 (s, 1 H) , 7,92 (m, 2 H) , 7,80 (d, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,25 (m, 3 H), 7,17 (m, 2 H), 6,92 (m, 1 H), 4,62 (m, 3 H), 4,31 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H).
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- fluorbenzyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(3-fluorbenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,25 (bs, 4 H) , 8,41 (s, 1 H), 7,99 (m, 2 H), 7,79 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,51 (m, 4 H), 7,24 (m, 4 H), 7,04 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,38 (m, 4 H), 3,88 (s, 3 H), 3,08 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 561.
Elementanalyse beregnet med 0,25 mol H20, beregnet: C = 56,60 %, H = 4,53 %, N = 8,25 %; funnet: C = 56,54 %, H = 4,48 %, N = 8,18 %.
Eksempel 60
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl! - 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 4- metylbenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 4- metylbenzyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre- [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og metylbenzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 40 % EtOAc/heksan til 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,43 (s, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,43 (m, 3 H), 7,22 (m, 5 H), 7,04 (m, 2 H), 4,56 (m, 3 H), 4,28 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 2,27 (m, 4 H), 1,99 (m, 1 H).
B. 7- metoksy- 2- naf talensulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl] - 2- okso- 3 ( S) - pyrrolidin- 3- yl}- ( 4- metylbenzyl) amidtrif luoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(4-metylbenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H), 9,11 (bs, 2 H) , 8,40 (s, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 7,81 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,51 (m, 4 H), 7,32 (m, 1 H), 7,19 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 4,75 (t, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,06 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 557.
11 /
Elementanalyse beregnet med 2 mol H20, beregnet: C = 56,08 %, H = 5,28 %, N = 7,93 %; funnet: C = 56,00 %, H = 4,69 %, N = 7,73 %.
Eksempel 61
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- metylbenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 3- metylbenzyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og 3-metylbenzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 40 % EtOAc/heksan til 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,44 (s, 1 H) , 7,92 (m, 2 H) , 7,78 (d, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,23 (m, 2 H), 7,09 (m, 5 H), 4,55 (m, 3 H), 4,28 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,25 (m, 4 H), 1,95 (m, 1 H).
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- metylbenzyl) amidtrif luoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(3-metylbenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,19 (bs, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 7,82 (d, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,51 (m, 4 H), 7,32 (m, 1 H), 7,06 (m, 4 H), 4,76 (t, 1 H),
4,34 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 557.
Elementanalyse beregnet med 1,25 mol H20, beregnet: C = 57,18 %, H = 5,16 %, N = 8,08 %; funnet: C = 57,35 %, H = 4,78 %, N = 7,98 %.
Eksempel 62
7- metoksv- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} naftalen- 2- ylmetylamid-trifluoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] naftalen- 2- ylmetylamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og 2-brommetylnaftalen. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 40 % EtOAc/heksan til 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H) , 7,92 (m, 2 H) , 7,73 (m, 5 H), 7,38 (m, 9 H), 4,31 (AB, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,95 (m, 2 H), 2,24 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H).
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pvrrolidin- 3- yl} naftalen- 2- ylmetvl-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]naftalen-2-ylmetylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 2 H), 9,20 (bs, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 7,97 (m, 2 H), 7,79 (m, 3 H), 7,65 (m, 1 H),
X -LS»
7,48 (ra, 10 H), 4,88 (t, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 4,40 (m, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,09 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 593.
Elementanalyse beregnet med 0,75 mol H20, beregnet: C = 60,17 %, H = 4,63 %, N = 7,63 %; funnet: C = 60,03 %, H = 4,83 %, N = 7,78 %.
Eksempel 63
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- fenylallyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 3- fenylallyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og cinnamylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
■""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,44 (s, 1 H) , 7,90 (m, 2 H) , 7,79 (d, 1 H), 7,50 (m, 5 H), 7,28 (m, 6 H), 6,43 (d, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 4,71 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,17 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H).
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- fenylallyl) amidtrif luoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(3-fenylallyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
AM V
■"•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H) , 9,08 (bs, 2 H) , 8,41 (s, 1 H), 7,95 (m, 2 H), 7,79 (m, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,29 (m, 6 H), 6,50 (d, 1 H), 6,18 (m, 1 H), 4,85 (t, 1 H), 4,36 (AB, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,14 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 569.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mol H20, beregnet: C = 57,18 %, H = 5,15 %, N = 7,84 %; funnet: C = 57,10 %, H = 5,15 %, N = 7,58 %.
Eksempel 64
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- metylbenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 3- metylbenzyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og 2-brommetylnaftalen. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/CH2Cl2 til 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,45 (s, 1 H) , 7,92 (m, 2 H) , 7,80 (d, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,31 (m, 4 H), 7,12 (m, 3 H), 4,71 (m, 1 H), 4,49 (m, 2 H), 4,31 (AB, 2 H), 3,95 (S, 3 H), 2,98 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H) .
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- metylbenzyl) amidtrif luoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(3-metylbenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet
renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,25 (bs, 2 H), 9,14 (bs, 2 H) , 8,41 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,51 (m, 4 H), 7,32 (m, 2 H), 7,08 (m, 3 H), 4,72 (t, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,28 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,09 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 557.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mol H20, beregnet: C = 56,44 %, H = 5,24 %, N = 7,98 %; funnet: C = 56,39 %, H = 4,69 %, N = 7,69 %.
Eksempel 65
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 2- fluorbenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 2- fluorbenzyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og 2-fluorbenzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/CH2Cl2 til 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,50 (s, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,80 (m, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 7,12 (m, 1 H), 6,98b (m, 1 H), 4,58 (m, 4 H), 4,28 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 2,31 (s, 1 H), 2,04 (m, 1 H).
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 2- fluorbenzyl) amidtrif luoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(2-fluorbenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 7,95 (m, 2 H), 7,79 (m, 1 H), 7,55 (m, 6 H), 7,31 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 4,85 (t, 1 H), 4,48 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,08 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 561.
Elementanalyse beregnet med 2,50 mol H20, beregnet: C = 53,40 %, H = 4,92 %, N = 7,78 %; funnet: C = 53,55 %, H = 4,28 %, N = 7,42 %.
Eksempel 66
2- fluorbifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} metylamidtrifluoracetat
A. 2- fluorbifenyl- 4- sulfonylklorid
Til en løsning av 4-brom-2-fluorbifenyl (2,54 g, 10,1 mmol) i 50 ml THF ved -78 °C tilsettes n-butyllitium (16,3 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 10,1 mmol). Etter 0,5 time tilsettes løsningen til en løsning av 10 ml S02 i 10 ml Et20 ved
-78 °C. Løsningen får anta omgivelsestemperatur og omrøres i ytterligere 1 time. Løsningen konsentreres. Det resulterende faste stoff suspenderes i 40 ml heksan og avkjøles til 0 °C. Til suspensjonen tilsettes sulfurylklorid (10 ml av en 1 M løsning i CH2C12, 10 mmol). Løsningen oppvarmes til omgivelsestemperatur. Etter 1 time konsentreres løsningen. Det resulterende residuum tritureres méd heksan. Løsningen filtreres, og det oppsamlede løsningsmiddel konsentreres. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra heksan for å gi
tittelforbindelsen (0,6 g, 2,2 mmol) som et hvitt, fast stoff.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,88 (m, 2 H) , 7,68 (m, 1 H) , 7,52 (m, 5 H) .
B. 2- fluorbifenyl- 4- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylme tyl) benzonitrilhydroklor id som i eksempel 24, del B, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid med 2-fluorbifenyl-4-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 15 % EtOAc/CH2Cl2 til 30 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,70 (m, 2 H) , 7,49 (m, 10 H) , 5,57 (bs, 1 H), 4,48 (m, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H).
C. 2- fluorbifenyl- 4- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 ( S)- yl] metylamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del A, under anvendelse av 2-fluorbifenyl-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid og metyljodid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^■H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,70 (m, 2 H) , 7,51 (m, 10 H) , 4,93 (t, 1 H), 4,55 (AB, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 2,42 (m, 1 H) , 2,08 (m, 1 H) .
D. 2- fluorbifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl} metylamidtrifluorace-tat
2-fluorbifenyl-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 %
TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,39 (bs, 2 H), 9,14 (bs, 2 H),^ 7,79 (m, 3 H), 7,55 (m, 9 H), 4,95 (t, 1 H), 4,43 (AB, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 2,72 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 481.
Eksempel 67
3-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- 3-yl}-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] propionamidtrifluor-acetat
A. 3-[{ l-( 3 - cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- propionsyre- t- butylester
Til en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A (0,82 g, 1,9 mmol), i 10 ml DMF tilsettes K2C03 (0,52 g, 3,8 mmol) og t-butylakrylat (0,48 g, 3,8 mmol). Løsningen oppvarmes til 60 °C og omrøres i 24 timer. Etter denne tid avkjøles løsningen til omgivelsestemperatur og fortynnes med EtOAc. Løsningen vaskes med 1 N HC1 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Tittelforbindelsen (0,64 g,
11 mmol) erholdes som et hvitt skum.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H) , 7,89 (m, 2 H) , 7,80 (m, 1 H), 7,56 (m, 4 H), 7,23 (m, 2 H), 4,71 (t, 1 H) , 4,50 (AB, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,63 (m, 4 H), 3,37 (m, 1 H), 3,36 (m, 4 H), 2,78 (m, 2 H), 2,41 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H) .
B. 3- f{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N- propionsyre 3-[{l-(3 -cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaf talen-2-sul f onylamino] -N-propionsyre-t-butylester omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 26, del B. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H) , 7,89 (d, 1 H) , 7,80 (m, 2 H), 7,56 (m, 4 H), 7,22 (m, 2 H), 4,74 (t, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,56 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,39 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H).
C. 3-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopYrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino] propionamid
Til en løsning av 3-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-propionsyre (0,51 g, 1 mmol) og trietylamin (0,12 g, 1,2 mmol) i 10 ml THF ved -20 °C tilsettes etylklorformiat (0,11 g, 1 mmol). Løsningen omrøres i 15 minutter. Etter denne tid tilsettes 14,8 N ammoniumhydroksid (0,1 ml, 1,5 mmol). Løsningen får anta værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer. Etter denne tid fortynnes løsningen med EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Tittelforbindelsen (0,39 g, 0,77 mmol) erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H), 7,85 (m, 2 H), 7,50 (m, 4 H), 7,26 (m, 3 H), 5,94 (bs, 1 H), 5,34 (bs, 1 H), 4,75 (t, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,51 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,19 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,32 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H) .
D. 3-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-3- yl}-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonvl) amino] propionamidtri-fluoracetat
3-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaf talen-2 -sulf onylamino] propionamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H) , 8,98 (bs, 2 H) , 8,42 (S, 1 H), 8,00 (m, 2 H), 7,73 (m, 2 H), 7,58 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H), 6,82 (m, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 4,42 (AB, 4 H), 3,88 (s, 3 H), 3,22 (m, 4 H), 2,52 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 678.
Elementanalyse beregnet med 2,25 mol H20, beregnet: C = 49,59 %, H = 5,13 %, N = 10,33 %; funnet: C = 49,59 %, H = 4,71 %, N = 10,01 %.
Eksempel 68
2-[( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl 1 - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-naftalen- 2- sulfonylamino]- N- fenetylacetamidtrifluoracetat
A. Naftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid med naftalen-2-sulfonylklorid. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
%-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,47 (s, 1 H) , 7,92 (m, 4 H) , 7,61 (m, 3 H), 7,42 (m, 3 H), 5,45 (bs, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,57 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H).
B. 2-[( l-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} naftalen-2- sulfonylamino]- N- eddiksyre- t- butylester Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del A, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid med naftalen-2-sulfonsyre- [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt fast stoff.
■"■H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,52 (s, 1 H) , 7,92 (m, 3 H) , 7,81 (d, 1 H), 7,61 (m, 3 H), 7,42 (m, 3 H), 4,61 (t, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
C. 2-[( l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} naftalen-2- sulfonylamino]- N- eddiksyre
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del B, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-naftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre-tert.-butylester som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,49 (s, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 7,62 (m, 3 H), 7,49 (m, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 5,61 (bs, 1 H), 4,78 (t, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,90 (AB, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 2,41 (m, 1 H) , 2,11 (m, 1 H) .
D. 2-[( l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} naftalen-2- sulfonylamino]- N- fenetylacetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-6-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[fi-ts - cyanobenzyl ) -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-naftalen-2-sulfo-nylamino]-N-eddiksyre. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,48 (s, 1 H), 7,93 (m, 4 H), 7,58 (m, 6 H), 7,16 (m, 5 H), 5,61 (bs, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 3,80 (AB, 2 H), 3,27 (m, 4 H), 2,63 (m, 2 H), 2,21 (m, 2 H) .
E. 2-[( l- T3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S) -
yl)- naftalen- 2- sulfonylamino]- N- fenetylacetamidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-naftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktf raks joner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^-H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 2 H) , 9,23 (bs, 2 H) , 8,52 (s, 1 H), 8,05 (m, 5 H), 7,59 (m, 6 H), 7,20 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H), 4,85 (t, 1 H), 4,42 (AB, 4 H), 3,70 (m, 3 H), 3,18 (m, 4 H), 2,59 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 584.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mol H20, beregnet: C = 56,00 %, H = 5,18 %, N = 9,60 %; funnet: C = 56,15 %, H = 4,84 %, N = 9,27 %.
Eksempel 69
2- f{ l- T3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-bifenyl- 4- sulfonylamino]- N- fenetylacetamidtrifluoracetat
A. Bifenyl- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- vil amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid med bifenyl-4-sulfonylklorid. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,96 (m, 2 H) , 7,76 (m, 3 H) , 7,61 (m, 4 H), 7,49 (m, 5 H), 5,35 (bs, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
B. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl}- bifenyl-4- sulfonylamino]- N- eddiksyre- t- butylester Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del A, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid med bifenyl-4-sulfonsyre- [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,06 (m, 2 H), 7,66 (m, 2 H), 7,52 (m, 4 H), 7,31 (m, 5 H), 4,45 (m, 3 H), 4,08 (AB, 1 H), 3,79 (AB, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H) .
C. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- bifenyl-4- sulfonylamino]- N- eddiksyre
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del B, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-bifenyl-4-sulfonylamino]-N-eddiksyre-t-butylester som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,92 (m, 2 H) , 7,74 (m, 3 H) , 7,52 (m, 8 H), 7,21 (m, 1 H), 4,61 (t, 1 H), 4,52 (AB, 2 H), 3,91 (AB, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H).
D. 2-[{ l-( 3 - cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- bifenyl4-sulfonylamino]- N- fenetylacetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-6-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-bifenyl-4-sulfonyl-amino] -N-eddiksyre . Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,94 (m, 3 H), 7,71 (m, 3 H), 7,50 (m, 7 H), 7,20 (m, 5 H), 4,61 (m, 1 H), 4,44 (m, 3 H), 3,78 (AB, 2 H), 3,30 (m, 3 H), 2,71 (m, 3 H), 2,24 (m, 2 H).
E. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- bifenyl- 4- sulfonylamino]- N- fenetylacetamidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-bifenyl-4-sulfonylamino]-N-fenetylacetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,51 (m, 1 H) , 8,00 (m, 2 H) , 7,82 (m, 2 H), 7,68 (m, 5 H), 7,45 (m, 3 H), 7,19 (m, 5 H), 4,68
(m, 2 H), 4,39 (m, 1 H), 3,82 (AB, 2 H), 2,70 (m, 3 H), 2,32 (m, 1 H) , 2,15 (ra, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 610.
Eksempel 7 0
2-[{ l- f3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopYrrolidin- 3( S)- yl}-7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- fenetylacetamidtrifluoracetat
A. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- eddiksyre- t- butylester Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del A, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid med 7-metoksynaftalen-4-sulfonsyre- [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,41 (s, 2 H) , 7,81 (m', 3 H) , 7,50 (m, 1 H), 7,44 (m, 3 H), 7,22 (m, 2 H), 4,61 (t, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,74 (AB, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
B. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N- eddiksyre Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del B, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre-t-butylester som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 9,45 (bs, 1 H), 8,41 (s, 2 H), 7,91 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,59 (m, 3 H), 7,20 (m, 1 H), 4,81 (t, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,90 (S, 3 H), 3,89 (AB, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 2,41 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H) . C. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N- fenetylacetamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-6-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
■4I-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,35 (m, 1 H) , 8,14 (m, 2 H) , 7,82 (m, 4 H), 7,53 (m, 5 H), 7,21 (m, 4 H), 5,71 (bs, 1 H), 4,58 (AB, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (AB, 2 H), 3,31 (m, 4 H), 2,69 (m, 2 H), 2,29 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H).
D. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- 6- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- fenetylacetamid-trif luoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetyl-acetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 2 H) , 9,10 (bs, 2 H) , 8,43 (s, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 8,02 (m, 2 H), 7,74 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 7,21 (m, 5 H), 4,80 (t, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 614.
Elementanalyse beregnet med 2,50 mol H20, beregnet: C = 54,40 %, H = 5,35 %, N = 9,06 %; funnet: C = 56,26 %, H = 4,87 %, N = 8,69 %.
Eksempel 71
2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopYrrolidin- 3( S)- yl}-7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- etylacetamidtrifluor-acetat
A. 2-[{ l-( 3 - cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- etylacetamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2- [{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-6-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 70, del B, og etylaminhydroklorid med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum. •"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,39 (s, 1 H) , 7,91 (m, 1 H) , 7,81 (m, 2 H), 7,55 (m, 3 H), 7,29 (m, 4 H), 5,71 (bs, 1 H), 4,50 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,80 (AB, 2 H), 3,21 (m, 4 H), 2,31 (m, 2 H) , 0,90 (m, 3 H) .
B. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- etylacetamid-trifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-etyl-acetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H), 9,00 (bs, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,11 (m, 1 H), 8,01 (m, 2 H), 7,78 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,33 (m, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,71 (AB, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 0,90 (m, 3 H).
FAB MS [M+H]<+> = 538.
Elementanalyse beregnet med 2,25 mol H20, beregnet: C = 50,32 %, H = 5,31 %, N = 10,12 %; funnet: C = 50,21 %, H = 4,59 %, N = 9,60 %.
Eksempel 72
2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N, N- dimetylacetamid-trifluoracetat
A. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino] - N, N- dimetylacetamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 70, del B, og dimetylaminhydroklorid med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
^■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,49 (s, 1 H) , 7,88 (m, 1 H) , 7,78 (m, 1 H), 7,45 (m, 5 H), 7,30 (m, 3 H), 4,60 (m, 2 H), 4,32 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,28 (m, 2 H).
B. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N. N- dimetylacet-amidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N,N-di-metylacetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■'■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,22 (bs, 2 H) , 9,02 (bs, 2 H) , 8,43 (s, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,78 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,51 (m, 4 H), 7,32 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 4,71 (t, 1 H),
4,38 (m, 3 H), 3,91 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 2,18 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 538.
Elementanalyse beregnet med 2,25 mol H20, beregnet: C = 50,32 %, H = 5,2 %, N = 10,12 %; funnet: C = 50,38 %, H = 4,66 %, N = 9,65 %.
Eksempel 73
2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- benzylacetamidtrifluor-acetat
A. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- benzvlacetamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 70, del B, og benzylamin med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,42 (m, 2 H), 7,79 (m, 4 H), 7,60 (m, 4 H), 7,21 (m, 5 H), 5,53 (bs, 1 H), 4,53 (m, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,87 (m, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 2,32 (m, 1 H) , 2,16 (m, 1 H) .
B. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- benzylacetamid-trif luoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-benzylacetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■""H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,27 (bs, 2 H) , 9,10 (bs, 2 H) , 8,63 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 7,73 (m, 2 H), 7,58 (m, 4 H), 7,32 (m, 1 H), 7,24 (m, 4 H), 4,83 (t, 1 H), 4,52 (AB, 2 H), 4,30 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (AB, 2 H), 3,17 (m, 2 H) , 2,10 (m, 2 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 600.
Elementanalyse beregnet med 2,25 mol H20, beregnet: C = 54,14 %, H = 5,15 %, N = 9,29 %; funnet: C = 54,29 %, H = 4,73 %, N = 9,01 %.
Eksempel 74
2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl}-7- metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 2- p- toluyletyl) acetamidtrifluoracetat
A. 2-[{ l-( 3 - cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 2- p- toluyletyl)-acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino] -N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 70, del B, og 2-p-toluyletylamin med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
"""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,40 (s, 1 H) , 7,81 (m, 3 H) , 7,56 (m, 4 H), 7,28 (m, 2 H), 7,01 (m, 5 H), 4,50 (AB, 1 H), 4,41 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,76 (AB, 2 H), 3,28 (m, 4 H), 2,60 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H) , 2,18 (m, 1 H) .
B. 2-[{ l- C3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3( S)-yl)- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 2- p- toluyl-etvl) acetamidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(2-p-toluyletyl )acetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/ H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,34 (bs, 2 H) , 9,28 (bs, 2 H) , 8,42 (m, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,05 (m, 4 H), 4,79 (t, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,73 (AB, 2 H), 3,14 (m, 4 H), 2,55 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2, 03 (m, 2 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 558.
Eksempel 75
2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-7- metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 3- fenvlpropyl) acetamidtrifluoracetat
A. 2-[{ 1-( 3 - cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 3- fenylpropyl)-acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 70, del B, og 3-fenylpropylamin med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,36 (s, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,80 (m, 3 H), 7,50 (m, 3 H), 7,21 (m, 5 H), 7,08 (m, 2 H), 4,55 (AB, 2 H), 4,41 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,82 (AB, 2 H), 3,33 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,09 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 2,39 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,56 (m, 2 H).
B. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 3- fenvlpropyl)-acetamidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-3-fenyl-acetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,28 (bs, 2 H), 9,05 (bs, 2 H), 8,42 (S, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,58 (m, 4 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,15 (m, 2 H), 4,85 (t, 1 H), 4,43 (AB, 2 H), 3,85 (S, 3 H), 3,73 (AB, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 628.
Elementanalyse beregnet med 2,25 mol H20, beregnet: C = 55,27 %, H = 5,48 %, N = 8,98 %; funnet: C = 55,27 %, H = 4,87 %, N = 8,64 %.
Eksempel 76
2- r{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}-7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino!- N-( 4- metylbenzyl) acetamidtrifluoracetat
A. 2-[{ l-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino!- N-( 4- metylbenzyl)-acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 70, del B, og 4-metylbenzylamin med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,35 (s, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,51 (m, 5 H), 7,29 (m, 3 H), 6,98 (m, 2 H), 4,52 (m, 3 H), 4,26 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,82 (AB, 2 H), 3,21 (ra, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H) .
B. 2- T{ l-[ 3-( aminoirainoraetyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 4- metylbenzyl)-acetamidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-4-metyl-benzylacetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. •"■H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,24 (bs, 2 H) , 9,10 (bs, 2 H) , 8,58 (m, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,95 (m, 2 H), 7,72 (m, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,05 (m, 4 H), 4,73 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,19 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,81 (AB, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,06 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 614.
Eksempel 77
2- f( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}-7- metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N-[ 2-( 3- fluorfenyl) etyl]-acetamidtrifluoracetat
A. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N-[ 2-( 3- fluorfenyl)-etyl] acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 70, del B, og 2-(3-fluorfenyl)etylamin med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,25 (m, 4 H), 6,87 (m, 3 H), 4,62 (AB, 1 H), 4,38 (m, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,75 (AB, 2 H), 3,31 (m, 4 H), 2,68 (m, 2 H), 2,31 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H) .
B. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N-\ 2 -( 3- fluor-fenyl) etyl] acetamidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-2-(3-fluorfenyl)etylacetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,10 (bs, 2 H) , 8,42 (s, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 7,99 (m, 2 H), 7,72 (m, 2 H), 7,56 (m, 3 H), 7,30 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 4,81 (t, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 3,99 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,60 (AB, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 2,72 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H). FAB MS [M+H]<+> = 632.
Elementanalyse, beregnet: C = 51,69 %, H = 4,22 %, N =
8,13 %; funnet: C = 52,19 %, H = 4,52 %, N = 8,36 %.
Eksempel 78
2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- indan- 2- ylacetamidtri-fluoracetat
A. 2-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl)-7-metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino 1 - N- indan- 2- ylacetamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylaniino] -N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 70, del B, og 2-aminoindan med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum. •"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,35 (s, 1 H) , 8,14 (m, 1 H) , 7,75 (m, 3 H), 7,54 (m, 4 H), 7,21 (m, 5 H), 4,66 (AB, 1 H), 4,42 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,83 (AB, 2 H), 3,35 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,37 (m, 3 H).
B. 2-[{ l- f3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S) -
yl}- 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- indan- 2- vlacet-amidtrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-indan-2-ylacetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktf raks j oner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H), 9,190 (bs, 2 H), 8,40 (m, 2 H), 7,95 (m, 2 H), 7,70 (m, 2 H), 7,54 (m, 3 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,11 (m, 4 H), 5,08 (t, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,19 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 626.
Elementanalyse beregnet med 1 mol H20, beregnet: C = 52,35 %, H = 4,51 %, N = 8,03 %; funnet: C = 52,40 %, H = 4,81 %, N= 8,19 %.
Eksempel 79
2-[{ l- T3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}-7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 2- pyridin- 3- yl- etyl)-acetamidbistrifluoracetat
A. 2-[{ l-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 2- pyridin- 3- vl- etyl)-acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del C, idet man erstatter 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre med 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre, fremstilt som i eksempel 70, del B, og 3-(2-etylamino)pyridin med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,40 (m, 3 H), 7,90 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,52 (m, 3 H), 7,25 (m, 4 H), 4,59 (AB, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,75 (AB, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 2,68 (m, 2 H), 2,21 (m, 2 H).
B. 2-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl}- 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- N-( 2- pyridin- 3- yl-etyl) acetamidbistrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del C, under anvendelse av 2-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-2-pyridin-3-yletylacetamid som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/- H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,40 (bs, 2 H) , 9,30 (bs, 2 H), 9,13 (bs, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 8,27 (m, 2 H), 7,95 (m, 2 H), 7,69 (m, 2 H), 7,54 (m, 5 H), 7,30 (dd, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,87 (s, 4 H), 3,73 (AB, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 2,88 (m, 2 H), 2,46 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H). FAB MS [M+HJ<+> = 615.
Elementanalyse beregnet med 3 mol H20, beregnet: C = 48,21 %, H = 4,72 %, N = 9,37 %; funnet: C=48,28 %, H=4,23 %, N = 8,82 %.
Eksempel 80
4 . 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} amidtrifluoracetat
A. 4. 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre- fl-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzoni tr ilhydroklor id som i eksempel 24, del B, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid med 4,5-diklortiofen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,52 (m, 1 H), 7,42 (m, 4 H),'5,78 (bs, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,91 (dd, 1 H), 3,24 (dd, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
B. 4. 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} amidtrifluoracetat 4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H) , 9,05 (bs, 2 H) , 8,78 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 4,38 (AB, 2 H), 4,19 (dd, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 1,71 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> =447.
Elementanalyse beregnet med 0,50 mol H20, beregnet: C = 37,90 %, H = 3,18 %, N = 9,82 %; funnet: C = 37,84 %, H = 3,20 %, N = 9,69 %.
Eksempel 81
4, 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} metylamidtrifluoracetat
A. 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 ( S)- yl] metylamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 80, del A, og metyljodid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 15 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
■"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,58 (m, 2 H) , 7,40 (m, 3 H) , 4,82 (t, 1 H), 4,41 (AB, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 2,38 (m, 1 H) , 2,04 (m, 1 H) .
B. 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} metylamidtrifluor-acetat
4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H) , 9,15 (bs, 2 H) , 7,90 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 4,85 (t, 1 H), 4,41 (AB, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 461.
Elementanalyse beregnet med 1,25 mol H20, beregnet: C = 38,17 %, H = 3,62 %, N = 9,37 %; funnet: C = 38,18 %, H = 3,19 %, N = 9,06 %.
Eksempel 82
4, 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl} benzylamidtrifluoracetat
A. 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] benzylamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 80, del A, og benzyljodid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 40 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,67 (m, 2 H), 7,49 (m, 3 H), 7,35 (m, 5 H), 4,54 (m, 3 H), 4,32 (AB, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,18 (m, 1 H) , 1,88 (m, 1 H) .
B. 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- ylIbenzvlamidtrifluor-acetat
4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]benzylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H), 9,03 (bs, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,63 (m, 4 H), 7,30 (m, 5 H), 4,81 (t, 1 H), 4,40 (AB, 1 H), 4,20 (AB, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,69 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 539.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mol H20, beregnet: C = 43,96 %, H = 3,91 %, N = 8,20 %; funnet: C = 44,11 %, H = 3,49 %, N = 7,96 %.
Eksempel 83
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzvll- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}- 2- cyklopropylfenetyl-amidtrifluoracetat
A. 2- cyklopropylfenetvlbromid
Til en løsning av 1-fenyl-l-cyklopropanmetanol (1 g,
6,8 mmol) i 35 ml THF tilsettes trifenylfosfin (1,7 g,
7,1 mmol) og karbontetrabromid (2,34 g, 7,1 mmol). Løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Etter denne tid fortynnes løsningen med 100 ml Et20. Reaksjonsblandingen filtreres, og den oppsamlede løsning konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med heksan for å gi tittelforbindelsen (1 g, 4,4 mmol) som en olje.
"""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,36 (m, 3 H) , 7,25 (m, 1 H) , 3,62 (s, 2 H), 1,12 (m, 2 H), 1,00 (m, 2 H).
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]- 2- cyklopropylfenetylamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 43, del A, og 2-cyklopropylfenetylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/heksan til 40 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
■""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,29 (s, 1 H) , 7,72 (m, 3 H) , 7,52 (m, 3 H), 7,46 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 4,55 (AB, 1 H), 4,32 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,50 (AB, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,08 (m, 2 H), 0,78 (m, 4 H) .
C. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 2- cyklopropyl-fenetyl) amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(2-cyklopropylfenetyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H), 9,08 (bs, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,53 (m, 4 H), 7,44 (m, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 7,05 (m, 3 H), 4,58 (t, 1 H), 4,33 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 0,88 (m, 1 H), 0,71 (m, 3 H).
FAB MS [M+H]<+> = 583.
Elementanalyse beregnet med 0,5 mol overskudds-TFA og 0,5 mol H20, beregnet: C = 56,69 %, H = 4,82 %, N = 7,35 %; funnet: C = 56,83 %, H = 4,94 %, N = 7,46 %.
Eksempel 84
3'- metylbifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 4-( 3- metylfenyl) brombenzen
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 53, del A, idet man erstatter 2-bromanisol med 3-bromtoluen. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med heksan for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,55 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,31 (m, 3 H), 7,18 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
B. 3'- metylbifenyl- 4- sulfonylklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 53, del A, idet man erstatter 4-(2-metoksyfenyl)brombenzen med 4-
(2-metylfenyl)brombenzen. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt, fast stoff.
EI MS [M]<+> = 266.
C. 3'- metylbifenyl- 4- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 2'-metylbifenyl-4-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 15 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,98 (m, 2 H), 7,70 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 5,32 (bs, 1 ), 4,42 (AB, 2 H), 3,78 (t, 3 H), 3,18 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,09 (m, 1 H) . D. 3'- metylbifenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)- benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 3'-metylbifenyl-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,27 (bs, 2 H) , 9,09 (bs, 2 H) , 8,18 (d, 1 H), 7,86 (m, 4 H), 7,62 (m, 1 H), 7,50 (m, 5 H), 7,33 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,11 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,04 (m, 1 H), 1,58 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 463.
Elementanalyse beregnet med 2 mmol H20, beregnet: C =
52,94 %, H = 5,10 %, N = 9,15 %; funnet: C = 53,04 %, H = 4,80 %, N = 8,93 %.
Eksempel 85
3-[( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- 3-vl}-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidtrifluoracetat
A. 3-[( l-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- 3- vl}- 7-metoksynaftalen- 2 - sulfonylamino] acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 67, del C, idet man erstatter 3-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-propion-syre med 3-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-eddiksyre. Tittelforbindelsen (0,39 g, 0,77 mmol) erholdes som et hvitt skum.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H) , 7,88 (m, 2 H) , 7,77 (m, 2 H), 7,53 (m, 4 H), 7,28 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 5,34 (bs, 1 H), 4,61 (m, 2 H), 4,46 (AB, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,75 (m, 2 H) , 3,28 (m, 2 H), 2,39 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H) .
B. 3-[( l-f3 -( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-3-vi}-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidtrif luoracetat
3-[{l-(3 -cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]acetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,29 (bs, 2 H) , 8,98 (bs, 2 H) , 8,42 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,55 (m, 5 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 4,84 (t, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,52 (m, 1 H), 3,41 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 510.
Eksempel 86
3-[{ l- T3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- 3-yl}-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino]- 2- metylacetamid-trifluoracetat
A. 3-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl}- 7-metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- N- 2- metyleddiksyre- t-butylester
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del A, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid med 7-metoksynaf talen-2-sulf onsyre- [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og a-brom-t-butylpropionsyre med t-butylbromacetat. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan. De to erholdte forbindelser, en høyere rf-flekk (bikomponent) og en lavere rf-flekk (hovedkomponent), er enantiomert rene, og de er diastereomere ved karbonatomet i acetamidgruppen. Den absolutte stereokjemi er ikke bestemt, men hver diastereomer behandles som nedenfor. Forbindelsene erholdes som hvite skum.
Lavere rf-flekk (hovedprodukt):
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,48 (s, 1 H) , 7,95 (dd, 1 H) , 7,86 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,44 (d, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 4,51 (AB, 2 H), 4,30 (t, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,36 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 1,33 (d, 3 H), 1,29 (s, 3 H).
Høyere rf (biprodukt):
%-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,60 (s, 1 H) , 8,21 (d, 1 H) , 7,83 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,24 (m, 2 H), 4,82 (AB, 1 H), 4,32 (m, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,39 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,14 (s, 9 H) .
B. 3- r{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl)- 7-me t oksynaf t alen- 2- sulfonylamino]- N- 2- metyleddiksyre Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 26, del B, idet man anvender 3-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-2-metyl-eddiksyre-t-butylester som utgangsmateriale.
Hovedprodukt fra eksempel 86, del A:
FAB MS [M+H]<+> = 508.
Biprodukt fra eksempel 86, del A:
FAB MS [M+H] + = 508.
C. 3-[{ l-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl ge- niet oksynaf talen- 2- sulfonylamino]- 2- metylacetamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 67, del C, idet man erstatter 3-[{1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-propion-syre med 3-[{1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-2-metyleddiksyre. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
Hovedprodukt fra eksempel 86, del B:
FAB MS [M+H]<+> = 507.
Biprodukt fra eksempel 86, del B:
FAB MS [M+H]<+> = 507.
D. 3-[{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-3- yl}-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonvl) amino]- 2- metvlacet-amidtrifluoracetat
3-[{l-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaf talen-2-sulf onylamino] -2-metylacetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Hovedprodukt fra eksempel 86, del C: ■"■H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5 9,21 (bs, 2 H) , 8,90 (bs, 2 H) , 8,48 (S, 1 H), 7,96 (m, 3 H), 7,55 (m, 5 H), 7,30 (m, 1 H),
7,18 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 4,47 (ra, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 1,18 (d, 3 H).
FAB MS [M+H]<+> = 524.
Biprodukt fra eksempel 86, del C:
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,21 (bs, 2 H), 8,90 (bs, 2 H), 8,48 (s, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 7,90 (m, 3 H), 7,72 (m, 4 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 4,71 (AB, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,40 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 1,21 (d, 3 H).
FAB MS [M+H]<+> = 524.
Eksempel 87
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl! - 2- oksoazetidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. ( 2- oksoazetidin- 3( S)- yl)- karbaminsyre- tert.- butylester Til en løsning av Boc-L-serin (10,3 g, 50 mmol) i 75 ml H20:t-BuOH (2:1) tilsettes metoksyaminhydroklorid (23 g,
75 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydro-klorid (9,6 g, 50 mmol). Etter 2 timer mettes løsningen med NaCl. Løsningen ekstraheres med EtOAc. Det organiske sj ikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Det resulterende råmateriale oppløses i 50 ml pyridin og avkjøles til 0 °C. Til løsningen tilsettes metansulfonylklorid (7,44 g, 65 mmol). Etter 1 time helles løsningen i 100 ml kald 1 N HC1 (akv.). Løsningen fortynnes med EtOAc. Sjiktene separeres, og det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, mettet NaHC03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Det resulterende råmateriale oppløses i 50 ml aceton og tilsettes dråpevis til en løsning av K2C03 (20,7 g, 150 mmol) i 900 ml aceton under tilbakeløp. Etter 1 time avkjøles løsningen til omgivelsestemperatur. Løsningen filtreres gjennom celitt. Den oppsamlede organiske løsning vaskes med 1 N HC1, mettet NaHC03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Det resulterende faste stoff oppløses i 20 ml THF og tilsettes dråpevis til en ammoniakkløsning inneholdende natrium (2,6 g, 113 mmol) ved -78 °C. Etter at den blå fargen er for-svunnet, omrøres løsningen i ytterligere 10 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes NH4C1 (13,4 g, 250 mmol), og løsningen får anta omgivelsestemperatur. Løsningen filtreres. Den oppsamlede løsning konsentreres. Det resulterende residuum omkrystalliseres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen (2 g, 11 mmol) som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (d6-aceton, 300 MHz) 5 6,96 (bs, 1 H) , 6,63 (bs,
12 H), 4,81 (bs, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 1,40 (s,
9 H) .
B. [ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksoazetidin- 3( S)- yl] karbaminsyre-tert.- butylester
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 23, del B, idet man erstatter (2-oksopyrrolidin-3(S)-yl)karbaminsyre-tert.-butylester med (2-oksoazetidin-3(S)-yl)karbaminsyre -tert . -butylester . Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 30 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,59 (m, 2 H) , 7,41 (m, 2 H) , 5,18 (bs, 1 H), 4,72 (m, 1 H), 4,41 (AB, 2 H), 3,41 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H) , 1,41 (s, 9 H) .
C. 3-( 3( S)- amino- 2- oksoazetidin- l- ylmetyl) benzonitrilhydroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 23, del C, under anvendelse av [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksoazetidin-3(S)-yl]karbaminsyre-tert.-butylester.
EI MS [M]<+> = 187.
D. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre- fl-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksoazetidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 24, del B, idet man erstatter 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid med 3-(3(S)-amino-2-oksoazetidin-1-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid, og anvender 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen- 2 -sul f onylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 30 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,31 (s, 1 H) , 7,89 (d, 1 H) , 7,78 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,61 (d, 3 H), 7,55 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,42 (m, 1 H) , 3,15 (dd, 1 H) .
E. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksoazetidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksoazetidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,22 (bs, 2 H) , 8,90 (bs, 2 H) , 8,71 (d, 1 H), 8,30 (s, 3 H), 8,05 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,51 (m, 4 H), 7,31 (dd, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,31 (AB, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 439.
Eksempel 88
7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksoazetidin- 3( S)- ylIbenzvlamidtrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksoazetidin- 3( S)- yl] benzylamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 25, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre- [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksoazetidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 65, del D, og benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 30 % EtOAc/heksan til 40 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8,39 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,29 (m, 9 H), 5,08 (m, 1 H), 4,29 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,23 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H) .
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksoazetidin- 3( S)- yl} benzvlamidtrifluoracetat 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksoazetidin-3(S)-yl]benzylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,27 (bs, 2 H), 8,99 (bs, 2 H), 8,42 (s, 3 H), 8,05 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,42 (m, 1 H), 7,23 (m, 6 H), 5,30 (m, 1 H), 4,35 (AB, 2 H), 4,28 (AB, 2 H), 3,29 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 529.
Eksempel 89
5. 6, 7, 8- tetrahydronaftalen- 2- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 5, 6. 7, 8- tetrahydronaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylme tyl) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, idet man erstatter 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid med 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 70 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7,60 (m, 3 H), 7,48 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 5,20 (d, 1 H), 4,46 (AB, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 2,85 (m, 4 H), 2,60 (m, 1 H), 1,82 (m, 4 H) .
B. 5, 6, 7. 8- tetrahvdronaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] -2-okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl} amidtrif luoracetat
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,31 (bs, 2 H) , 9,10 (bs, 2 H) , 8,05 (bs, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,55 (m, 5 H), 7,25 (m, 1 H), 4,46 (AB, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 2,78 (m, 4 H), 2,02 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 427.
Elementanalyse beregnet med 1,375 mmol H20, beregnet: C = 50,99 %, H = 5,30 %, N = 9,91 %; funnet: C = 50,98 %, H = 4,93 %, N = 9,62 %.
Eksempel 90
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 2- metoksybenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 2- metoksybenzyl) amid
Til en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl) -2 -oksopyr roi idin-3 (S) -yl] amid (0,12 g, 0,26 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, i 20 ml aceton tilsettes K2C03 (0,07 g, 0,53 mmol), 2-metoksybenzylklorid (0,09 g, 0,28 mmol) og tetrabutylammoniumjodid (0,02 g,
0,05 mmol). Den resulterende blanding omrøres i 48 timer,
fortynnes deretter med CH2C12 og vaskes med mettet NaHC03, H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i , idet man eluerer med 3 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. •"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,50 (s, 1 H) , 7,98 (dd, 1 H) , 7,90 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,20 (m, 3 H), 6,90 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,43 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H) .
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 2- metoksybenzyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(2-metoksybenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,02 (bs, 2 H) ,
8,42 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,45 (m, 5 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 4,82 (m, 1 H), 4,30 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 573.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mmol H20, beregnet: C = 54,91 %, H = 4,54 %, N = 7,53 %; funnet: C = 54,97 %, H = 4,63 %, N = 7,49 %.
Eksempel 91
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- metoksybenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 3- metoksybenzyl) amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 68, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre- [1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 43, del A, og 3-metoksybenzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,43 (s, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 7,75 (d, 1 H), 7,40 (m, 4 H), 7,20 (m, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 6,92 (bs, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H).
B, 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l- f3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- vi)-( 3- metoksybenzyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(3-metoksybenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,10 (bs, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,52 (m, 4 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 6,78 (dd, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,35 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H) , 1,78 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 573.
Elementanalyse beregnet med 0,675 mmol H20, beregnet: C = 56,72 %, H = 4,95 %, N = 8,02 %; funnet: C = 56,72 %, H = 5, 08 %, N = 7,95 %.
Eksempel 92
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl] - 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 4- metoksybenzyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 4- metoksybenzyl) amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 90, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 43, del A, og 4-metoksybenzylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. <X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 6,60 (d, 2 H), 4,50 (m, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H) , 2,00 (m, 1 H) .
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 4- metoksybenzyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(4-metoksybenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,05 (bs, 2 H), 8,33 (S, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,55 (m, 4 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 6,80 (d, 2 H), 4,70 (m, 1 H), 4,35 (AB, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 573.
Elementanalyse beregnet med 0,5 mmol overskudds-TFA, beregnet: C = 54,91 %, H = 4,54 %, N = 7,53 %; funnet: C = 55,04 %, H = 4,39 %, N = 7,64 %.
Eksempel 93
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl!-2-okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( pyridin- 2- ylmetyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksv- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl]-( pyridin- 2- ylmetyl) amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 90,
del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid, fremstilt som i eksempel 43, del A, og pyridin-2-ylmetylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 2 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. <X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,45 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,50 (m, 4 H), 7,20 (m, 7 H), 4,70 (m, 1 H), 4,50 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H) .
B. 7- metoksv- 2- naftalensulfonsvre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( pyridin- 2- ylmetyl) amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(pyridin-2-ylmetyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,50 (s, 1 H) , 8,15 (d, 1 H), 7,90 (s, 2 H), 7,80 (m, 2 H), 7,70 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,25
(ra, 3 H) , 7,15 (m, 1 H) , 5,10 (m, 1 H) , 4,55 (AB, 2 H) , 4,30 (AB, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,90 (bs, 4 H).
FAB MS [M+H]<+> = 544.
Elementanalyse beregnet med 0,35 mmol H20, beregnet: C = 56,08 %, H = 4,66 %, N = 10,55 %; funnet: C = 56,07 %, H = 5,23 %, N = 10,50 %.
Eksempel 94
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-( l-[ 3-( aminoirainoraetyl)-benzyl! - 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( pyridin- 3- ylmetyl)-amidtrifluoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsvre- Tl-( 3- cvanobenzyl)- 2- okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl]-( pyridin- 3- ylmetyl) amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 90,
del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 43, del A, og pyridin-3-ylmetylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 5 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,50 (m, 1 H) , 8,40 (m, 1 H) , 7,90
(m, 3 H), 7,82 (d, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,45 (S, 1 H), 7,23 (m, 5 H), 4,60 (m, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H) .
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( arainoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- vi}-( pyridin- 3- ylmetyl) amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(pyridin-3-ylmetyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,00 (bs, 2 H) , 8,75 (s, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,55 (m, 5 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H) , 1,75 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 544.
Eksempel 95
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( pyridin- 4- ylmetyl)-amidtrifluoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- okso-3( S)- yl]-( pyridin- 4- ylmetyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 90,
del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 43, del A, og pyridin-4-ylmetylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 2 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. <X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,52 (d, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,30 (m, 5 H), 4,60 (m, 1 H), 4,45 (m, 4 H), 3,95 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H).
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 4- yl}-( pyridin- 4- ylmetyl) amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(pyridin-4-ylmetyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,25 (bs, 2 H), 9,10 (bs, 2 H), 8,70 (d, 1 H), 8,45 (S, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,95 (d, 2 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,53 (m, 4 H), 7,40 (dd, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 4,60 (AB, 2 H), 4,38 (AB, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H) , 1,70 (m,
1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 544.
Elementanalyse beregnet med 1,275 mmol H20, beregnet: C = 46,26 %, H = 3,83 %, N = 7,71 %; funnet: C = 46,27 %, H = 3,93 %, N = 7,61 %.
Eksempel 96
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 1- benzyl- lH- imidazol- 2-vlmetvl) amidtrifluoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 1- benzyl- lH- imidazol- 2- ylmetyl) amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 90, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 43, del A, og 1-benzyl-lH-imidazol-2-ylmetyl-klorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 2 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,88 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,65 (dd, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,19 (m, 4 H), 7,10 (d, 1 H), 7,00 (dd, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 5,20 (AB, 2 H), 4,70 (m, 1 H), 4,55 (AB, 2 H), 4,20 (AB, 2 H), 3,75 (S, 3 H), 2,95 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H).
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 4- vl}-( 1- benzyl- lH- imidazol- 2- ylmetyl) amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(1-benzyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)amid
omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 9,10 (bs, 2 H) , 8,30 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,65 (m, 14 H), 5,50 (S, 2 H), 5,10 (m, 1 H), 4,75 (AB, 2 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 623.
Elementanalyse beregnet med 2,5 mmol H20, beregnet: C = 50,11 %, H = 4,26 %, N = 8,99 %; funnet: C = 50,34 %, H = 4,08 %, N = 8,60 %.
Eksempel 97
( 1- metyl- 1H- imidazol- 2- yl) benzen- 4- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 4-( 1- metvl- lH- imidazol- 2- yl) brombenzen
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 53, del A, idet man erstatter 2-bromanisol med 1-metyl-lH-imidazol. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 5 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
EI MS [M]<+> = 237.
B. ( 1- metyl- 1H- imidazol- 2- yl) benzen- 4- sulfonylklorid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 53, del B, idet man anvender 4-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)brombenzen som utgangsmateriale.
EI MS [M]<+> = 256.
C. ( l- metvl- lH- imidazol- 2- yl) benzen- 4- sulfonsvre-[ 1-( 3-cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vi] amid Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av (1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-benzen-4-sulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 5 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,60 (m, 3 H), 7,45 (m, 5 H), 7,15 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,48 (AB, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H) , 3,20 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H) .
D. ( 1 - metyl- 1H- imidazol- 2- yl) benzen- 4- sulfonsyre-{ 1- T 3 - ( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)benzen-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 8,89 (bs, 2 H), 8,70 (d, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,69 (m, 4 H), 7,55 (m, 5 H), 4,45 (s, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 453.
Elementanalyse beregnet med 0,8 mmol H20, beregnet: C = 44,93 %, H = 4,00 %, N = 12,09 %; funnet: C = 45,02 %, H = 4, 04 %, N = 11,79 %.
Eksempel 98
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- hydroksybenzyl) amidtrif luoracetat
A. 3- f( 1, 1- dimetyletyl) dimetvlsilyl] oksytoluen
Til en løsning av 3-hydroksytoluen (2 g, 8,5 mmol) i 20 ml CH2C12 tilsettes DBU (3,32 ml, 22,2 mmol) og 1,1-dimetyletyl ) dimetylsilylklorid (3,07 g, 20,34 mmol). Etter 1,5 time fortynnes løsningen med EtOAc. Den organiske løsning vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 5 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (4,1 g, 18,5 mmol) som en olje.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,10 (dd, 1 H) , 6,70 (d, 1 H) , 6,65 (S, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,00 (s, 9 H), 0,20 (S, 6 H) .
B. g- brom- m- 3-[( 1. l- dimetyletyl) dimetylsilvl] oksytoluen Til en løsning av 3-[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksytoluen (1 g, 4,5 mmol) i 40 ml CC14 tilsettes N-bromsuccinimid (0,92 g, 5,17 mmol) og benzoylperoksid (0,16 g, 0,45 mmol). Løsningen oppvarmes under tilbakeløp. Etter 16 timer fortynnes løsningen med EtOAc. Den organiske løsning vaskes med 1 N HC1, 10 % Na2C03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Tittelforbindelsen (1,33 g, 4,4 mmol) erholdes som en olje.
EI MS [M]<+> = 301.
C. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre- Tl-( 3- cvanobenzyl)- 2- okso pyrrolidin- 3( S)- yl]-( 3- hydroksybenzyl) amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 90, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 43, del A, og a-brom-m-3-[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl] oksytoluen. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med 45 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. •"•H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,45 (s, 1 H) , 7,90 (s, 1 H) , 7,80 (m, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,45 (m, 3 H), 7,15 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 5,60 (bs, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,62 (AB, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H) , 2,00 (m, 1 H) .
D. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 3- hydroksybenzyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(3-hydroksybenzyl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,00 (bs, 2 H) , 8,45 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,50 (m, 4 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,80 (bs, 1 H), 6,65 (m, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,37 (AB, 2 H), 4,30 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 559.
Elementanalyse beregnet med 0,5 mmol overskudds-TFA, beregnet: C = 54,32 %, H = 4,35 %, N = 7,68 %; funnet: C = 54,53 %, H = 4,56 %, N = 7,82 %.
Eksempel 99
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pvrrolidin- 3- yl}-( 2- hydroksybenzyl) amidtrif luoracetat
A. 2-[( 1. l- dimetyletyl) dimetylsilyl] oksytoluen Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 76, del A, idet man erstatter 2-hydroksytoluen med 3-hydroksytoluen. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 10 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som en olje.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,14 (d, 1 H) , 7,08 (m, 1 H) , 6,85 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,00 (s, 9 H), 0,20 (s, 6 H) .
B. a- brom- m- 2-[( 1. l- dimetyletyl) dimetylsilvl] oksytoluen Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 98, del B, idet man erstatter 2-[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksytoluen med 3-[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksytoluen. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 5 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som en olje. <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,30 (dd, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 1,05 (s, 9 H), 0,30 (s, 6 H) .
C. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre- Tl-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl]-( 2-[( 1, l- dimetyletyl) dimetylsilyl]-oksybenzyl) amid
Til en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl) -2 -oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid (0,20 g, 0,46 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, i 20 ml aceton tilsettes a-brom-m-2-[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksytoluen (0,145 g, 0,48 mmol) og K2C03 (0,13 g, 0,92 mmol). Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 40 % EtOAc/heksan til 80 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,20 g, 0,37 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,80 (m, 3 H), 7,45 (m, 4 H), 7,20 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 4,40 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H) , 2,30 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H) .
D. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( 2- hydroksybenzyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(2-[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksybenzyl) amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner
lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H), 8,95 (bs, 2 H), 8,45 (s, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,55 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,75 (m, 2 H), 4,80 (m, 1 H), 4,35 (bs, 2 H), 4,30 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 559.
Elementanalyse beregnet med 0,5 mmol overskudds-TFA, beregnet: C = 53,66 %, H = 4,43 %, N = 7,53 %; funnet: C = 53,94 %, H = 4,43 %, N = 7,59 %.
Eksempel 100
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( pyrazol- 3- ylmetyl) amidtrif luoracetat
A. N- t- butyloksykarbonylpyrazol- 3- ylmetylbromid 3-metylpyrazol (2,04 g, 2,49 mmol) oppløses i 25 ml acetonitril under nitrogen, avkjøles i et isbad og behandles med BOC-anhydrid (6,5 g, 2,98 mmol), etterfulgt av DMAP (0,303 g, 2,48 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av ca. 2 timer og fortynnes med etylacetat. Den organiske løsning vaskes med 1 N HC1, mettet NaHC03 og mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres for å erholde N-t-butyloksykarbonyl-3-metylpyrazol (2,5 g, 13,7 mmol), EI MS [M]<+> = 182. En del av dette materialet (lg, 5,8 mmol) oppløses i CC14 (20 ml), behandles med N-bromsuccinimid (1,47 g, 8,26 mmol) og benzoylperoksid (0,2 g, 0,83 mmol) og oppvarmes under tilbakeløp. Etter 4 timer fortynnes løsningen med EtOAc, vaskes med mettet NaHC03, tørkes over Na2S04 og konsentreres. Residuet kromatograferes med 10 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,74 g,
2,85 mmol), EI MS [M]<+> = 259/261.
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3- cyanobenzyl]- 2- okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( N- t- butyloksykarbonylpyrazol- 3- ylmetyl) amid
En løsning av 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,30 g, 0,69 mmol) i tilbakeløpende aceton (25 ml) behandles med N-t-butyloksykarbonylpyrazol-3-ylmetylbromid (0,28 g, 1,07 mmol) som beskrevet i eksempel 90, del A. Kromatografisk rensing (50 % EtOAc/heksan til 60 % EtOAc/heksan) gav tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,37 g, 0,6 mmol).
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,50 (s, 1 H), 7,90-8,02 (m, 3 H), 7,79 (d, 1 H), 7,46-1,60 (m, 4 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,27 (s,
1 H), 6,50 (d, 1 H), 4,62 (t, 1 H), 4,47 (AB, 2 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,24 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 2,26 (m, 2 H) , 1,63 (s, 9 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 616.
C. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( pyrazol- 3- ylmetyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-cyanobenzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyrazol-3-ylmetyl)amid (0,37 g,
0,6 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 32, del C. Råproduktet omdannes til hydroklorid-saltet med metanolisk HC1 og renses deretter ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 5 % CH3CN/H20 til 50 % CH3CN/H20; og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,045 g, 0,08 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,35 (bs, 2 H), 9,07 (bs, 2 H), 8,46 (S, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,55-7,64 (m, 5 H), 7,36 (dd, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 4,40 (to AB, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,69 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 533.
Elementanalyse beregnet med 1,6 mmol H20, beregnet: C = 54,24 %, H = 5,43 %, N = 14,06 %; funnet: C = 54,22 %, H = 5.19 %, N = 13,74 %.
Eksempel 101
Kinolin- 6- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. Kinolin- 6- sulfonylklorid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 6-bromkinolin som beskrevet i eksempel 53, del B. Det faste produkt oppsamles, vaskes med rikelige mengder heksan og eter og anvendes uten ytterligere rens ing.
EI MS [M]<+> = 227.
B. Kinolin- 6- sulfonsyre-{ 1-[ 3- cyanobenzyl]- 2- oksopyrrolidin-3( S)- vllamid
3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid (0,32 g, 1,26 mmol) suspenderes i 15 ml CH3CN. Til løsningen tilsettes trietylamin (0,384 g, 3,78 mmol), etterfulgt av kinolin-6-sulfonylklorid (0,25 g, 0,99 mmol). Etter omrøring i 1,5 time fortynnes løsningen med EtOAc og vaskes med 0,1 N vandig HC1, vann og mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres. Det urensede residuum renses ved kolonnekromatografi (4 % MeOH/CH2Cl2) for å gi tittelforbindelsen (0,146 g,
0,36 mmol) som et fast stoff.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,04 (d, 1 H) , 8,53 (s, 1 H) , 8,30 (d, 1 H), 8,24 (m, 2 H), 7,48-7,55 (m, 5 H), 6,46 (brs, 1 H), 5,29 (S, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,98 (t, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3.20 (m, 2 H), 2,56 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 407.
En bikomponent isoleres også: 2-n-butylkinolin-6-sulfonsyre-{l-[3-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yljamid (0,056 g, 0,12 mmol) .
FAB MS [M+H]<+> = 463.
X / X
C. Kinolin- 6- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2-oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
Kinolin-6-sulfonsyre-{l-[3-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amid (0,146 g, 0,36 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN i 35 minutter, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,050 g, 0,077 mmol), samt uomsatt utgangsmateriale (0,10 g, 0,25 mmol).
^•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,05-9,10 (m, 3 H), 8,61 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,16 (AB, 2 H), 7,65-7,72 (m, 2 H), 7,50-7,60 (m, 3 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,20 (q, 1 H), 3,09 (m, 2 H), 2,03 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H). Ionespray, MS [M+H]<+> = 424.
Elementanalyse beregnet med 2 mmol H20: C = 43,67 %, H = 3,96 %, N = 10,19 %; funnet: C = 43,87 %, H = 3,63 %, N = 10,08 %.
Eksempel 102
4- pyridin- 4- ylbenzensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluoracetat
A. 4-( pyridin- 4- yl) brombenzen
4-brompyridinhydroklorid frigjøres basisk med mettet NaHC03-løsning og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske løsning konsentreres ved værelsestemperatur og anvendes straks uten ytterligere rensing. En del av det erholdte faste stoff (3 g, 19 mmol) behandles som beskrevet i eksempel 53, del A, med n-butyllitium (14,25 ml av en 1,6 M løsning i THF, 22,8 mmol) og 4-jodbrombenzen (5,39 g, 19 mmol). Råproduktet renses ved kromatografi (30 % EtOAc/heksan til 60 % EtOAc/heksan) for å erholde tittelforbindelsen (2,59 g, 11,06 mmol).
EI MS [M]<+> = 233/235.
B. 4- pyridin- 4- ylbenzensulfonylklorid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-(pyridin-4-yl)brombenzen som beskrevet i eksempel 53, del B, unntatt at 2 ekvivalenter t-butyllitium anvendes for å generere utgangsanionet. Det urensede faste produkt renses ved å vaske med rikelige mengder heksan og eter, EI MS [M]<+> = 253, og anvendes uten ytterligere rensing.
C. 4- pyridin- 4- ylbenzensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yll amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid (0,2 g,
0,79 mmol) som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 4-pyridin-4-ylbenzensulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen- 2 -sul f onylklorid. Råproduktet renses ved kromatografi (2,5 % til 5 % MeOH/CH2Cl2) for å erholde et hvitt, fast stoff (0,25 g, 0,58 mmol).
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,78 (m, 2 H), 8,11 (d, 2 H), 7,66 (m, 2 H), 7,47-7,58 (m, 5 H), 5,48 (s, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,88 (t, 1 H), 3,29 (dd, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 433. D. 4- pyridin- 4- ylbenzensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)- benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluoracetat 4-pyridin-4-ylbenzensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin- 3(S)-yl]amid (0,14 g, 0,32 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 5 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 40 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,132 g, 0,19 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H), 9,13 (bs, 2 H), 8,80 (bs, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 7,97 (m, 5 H), 7,62 (m, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 4,40 (m, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 450.
Elementanalyse, beregnet: C = 47,86 %, H = 3,72 %, N =
10,34 %; funnet: C = 47,94 %, H = 3,84 %, N = 10,40 %.
Eksempel 103
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( tiofen- 2- ylmetyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vi]-( tiofen- 2- ylmetyl) amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 90, del A, idet man anvender 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,100 g,
0,23 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og tiofen-2-ylmetylbromid (0,10 g, 0,56 mmol). Råproduktet tritureres med heksan/eter og anvendes uten ytterligere rensing.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,49 (s, 1 H), 7,93 (bs, 2 H), 7,70 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,28 (m, 3 H), 7,10 (d, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 4,65 (m, 3 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 532.
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( tiofen- 2- ylmetyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(tiofen-2-ylmetyl)amid (0,12 g,
0,23 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,045 g, 0,064 mmol).
^•H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,49 (s, 1 H) , 7,95 (d, 1 H) , 7,87 (m, 2 H), 7,62 (m, 4 H), 7,43 (d, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 6,96
/ a.
(m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 4,66 (m, 4 H), 3,92 (s, 3 H), 3,23 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 549.
Elementanalyse beregnet med 2 mmol H20, beregnet: C =
51,57 %, H = 4,76 %, N = 8,02 %; funnet: C = 51,70 %, H = 4,41 %, N = 7,79 %.
Eksempel 104
4- pyridin- 3- ylbenzensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluoracetat
A. 4-( pyridin- 3- yl) brombenzen
3-brompyridin (6 g, 38 mmol) behandles som beskrevet i eksempel 53, del A, med n-butyllitium (2 8,5 ml av en 1,6 M løsning i THF, 45,6 mmol) og jodbrombenzen (8,96 g,
31,7 mmol). Råproduktet renses ved kromatografi (30 % EtOAc/heksan) for å erholde tittelforbindelsen (3,5 g,
14,9 mmol).
EI MS [M]<+> = 233/235.
B. 4- pyridin- 3- ylbenzensulfonylklorid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-(pyridin-3-yl)brombenzen (1,75 g, 7,5 mmol) som beskrevet i eksempel 53, del B, unntatt at 2 ekvivalenter t-butyllitium anvendes for å generere utgangsanionet. Det faste råprodukt renses ved å vaske med rikelige mengder heksan, etterfulgt av 100 ml varmt, vannfritt CH2C12 og anvendes uten ytterligere rensing (1,98 g, 7,8 mmol).
EI MS [M]<+> = 253.
C. 4- pyridin- 3- ylbenzensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin- 1-ylmetyl) benzonitrilhydroklorid (0,3 g, 1,2 mmol) som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 4-pyridin-3-ylbenzensulfonylklorid (0,57 g, 2,4 mmol) istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kromatografi (2,5 % MeOH/CH2Cl2 til 5 % MeOH/CH2Cl2) for å erholde et hvitt, fast stoff (0,08 g, 0,18 mmol).
^-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,85 (bs, 2 H) , 8,57 (bs, 2 H) , 8,16 (d, 1 H), 7,94 (AB, 4 H), 7,46-7,65 (m, 5 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,23 (t, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,33 (m, 1 H), 1,87 (m,
1 H) .
D. 4- pyridin- 3- ylbenzensulfonsyre-{1-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluoracetat 4-pyridin-3-ylbenzensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,08 g, 0,18 mmol) omdannes til 4-pyridin-3-ylbenzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-ylJamidbistrifluoracetat som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,016 g, 0,024 mmol).
"""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,27 (bs, 2 H) , 9,05 (bs, 2 H) , 8,23 (m, 2 H), 7,93 (m, 4 H), 7,62 (m, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 4,40 (m, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 450.
Eksempel 105
N- metylpyrid- 4- ylfenyl- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3 -( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat Pyrid-4-ylbenzensulfonsyre-{l-[3-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin- 3 (S) -yl }amid (0,25 g, 0,58 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 80, del C, omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 32, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,055 g, 0,08 mmol).
%-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,42, 8,98 (AB, 4 H) , 8,16 (s,
4 H), 7,56-7,73 (m, 3 H), 7,59 (s, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 4,43
(s, 3 H), 4,27 (t, 1 H), 3,26 (m, 2 H), 2,33 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 464.
Eksempel 106
2- metoksykinolin- 7- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl1 - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl) amidtrifluoracetat
A. 2- metoksykinolin- 7- sulfonylklorid
7-brom-2-metoksykinolin (1,75 g, 7,5 mmol) anvendes som beskrevet i eksempel 53, del B. Det faste råprodukt oppsamles, vaskes med heksan og anvendes uten ytterligere rensing (0,66 g, 2,6 mmol).
EI MS [M]<+> = 257.
B. 2- metoksykinolin- 7- sulfonsyre-( l-[ 3- cvanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3 ( S)- yl} amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid (0,305 g,
1,2 mmol) som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 2-metoksykinolin-7-sulfonylklorid (0,30 g, 1,16 mmol) istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. 2-metoksykinolin-7-sulfonsyre-{l-[3-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yljamid erholdes som et fast stoff (0,27 g, 0,62 mmol) ved kromatografi (CH2C12 til 3 % MeOH/CH2Cl2) .
%-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,43 (m, 2 H) , 8,03 (d, 2 H) , 7,80-7,91 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,43 (m, 3 H), 7,06 (d, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,08 (s, 3 H), 3,80 (t, 1 H), 3,20 (dd, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
EI MS [M]<+> = 436.
C. 2- metoksykinolin- 7- sulfonsyre-( l-[ 3- cyanobenzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} metylamid
2-metoksykinolin-7-sulfonsyre-{l-[3-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amid (0,15 g, 0,35 mmol) omdannes til tittelforbindelsen (0,157 g, 0,35 mmol) som beskrevet i eksempel 90, del A, unntatt at aceton erstattes med vannfritt DMF
(4 ml), og en katalytisk mengde av tert.-butylammoniumjodid tilsettes.
EI MS [M]<+> = 450.
D. 2- metoksykinolin- 7- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 2-metoksykinolin-7-sulfonsyre-{l-[3-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20
(0,1 % TFA) til 100 % CH3CN, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,038 g, 0,065 mmol).
<X>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,35 (s, 14 H), 8,25 (d, 1 H), 7,98 (d, 3 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,50-7,68 (m, 3 H), 7,10 (s, 1 H), 5,0 (t, 1 H), 4,53 (AB, 2 H), 4,08 (s, 3 H), 3,30 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 468.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mmol TFA og 0,5 mmol H20: C = 48,2 %, H = 4,28 %, N = 10,81 %; funnet: C = 48,16 %, H = 4,37 %, N = 10,67 %.
Eksempel 107
4-( 6- metoksypyridin- 2- yl) benzen- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidbistrifluor-acetat
A. 4-( 6- metoksypvridin- 2- yl) brombenzen
2-brom-6-metoksypyridin (3 g, 17 mmol) behandles som beskrevet i eksempel 53, del A, med n-butyllitium (10,6 ml av en 1,6 M løsning i THF, 17 mmol) og 4-jodbrombenzen (4,8 g,
x / o
17 mmol). Råproduktet renses ved kromatografi (5 % EtOAc/ heksan) for å erholde tittelforbindelsen (2 g, 7,6 mmol).
EI MS [M]<+> = 263/265.
B. 4-( 6- metoksypYridin- 2- yl) benzensulfonylklorid Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-(pyridin-4-yl)brombenzen (1,92 g, 7,5 mmol) som beskrevet i eksempel 53, del B. Råproduktet renses ved kromatografi for å gi 4-(6-metoksypyridin-2-yl)benzensulfonylklorid.
EI MS [M]<+> = 283.
C. 4-( 6- metoksypYridin- 2- vl) benzen- 4- sulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin- 1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklor id (0,59 g,
2,3 mmol) som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 4-(6-metoksypyridin-2-yl)benzensulfonylklorid (0,63 g, 2,2 mmol) istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet (1,1 g, 2,4 mmol) anvendes uten ytterligere rensing.
^■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,20 (d, 2 H) , 7,98 (d, 2 H) , 7,66 (t, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,35-7,45 (m, 4 H), 6,88 (d, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 5,36 (bs, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,78 (t, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
D. 4-( 6- metoksypyridin- 2- yl) benzen- 4- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yljamid-bistrifluoracetat
4-(6-metoksypyridin-2-yl)benzen-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,26 g, 0,57 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,168 g, 0,24 mmol). ^■H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,25 (m, 2 H) , 7,05 (m, 3 H) , 7,97 (m, 2 H), 7,72 (m, 2 H), 7,54 (m, 4 H), 6,78 (d, 1 H), 4,51
(AB, 2 H), 4,20 (t, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,22 (m, 2 H), 2,29 (m, 1 H) , 1,78 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 480.
Eksempel 108
4-( 3- klorpYridin- 2- yloksy) benzen- 4- sulfonsyre-{ l-[ 3-( amino-iminome tyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 4-( 3- klorpyridin- 2- yloksv) brombenzen
Bromfenol (3,74 g, 22 mmol) omrøres med 50 % natriumhydrok-sidløsning (16 ml) i ca. 1 time og behandles deretter med heksadecyltributylfosfoniumbromid (3,25 g, 6,4 mmol), 2,3-diklorpyridin (3,2 g, 21,6 mmol) og toluen (15 ml). Blandingen oppvarmes til 100 °C i 18 timer, avkjøles og fortynnes med etylacetat og vann. Det organiske sjikt separeres, vaskes med fortynnet NaOH og mettet NaCl, tørkes (MgS04) og konsentreres. Flashkromatografi (5 % EtOAc/heksan) gav tittelforbindelsen (4,4 g, 15 mmol).
EI MS [M]<+> = 285.
B. 4-( 3- klorpyridin- 2- yloksv) benzensulfonylklorid 4-(3-klorpyridin-2-yloksy)brombenzen (2 g, 7,03 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 53, del B. Råproduktet, et gummiaktig, fast stoff, renses ved kromatografi (CH2C12) for å gi 4-(3-klorpyridin-2-yloksy)-benzensulfonylklorid (0,76 g, 2,5 mmol).
EI MS [M]<+> = 303.
C. 4-( 3- klorpyridin- 2- vloksv) benzensulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 4-(3-klorpyridin-2-yloksy)-benzensulfonylklorid istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,07 (d, 1 H) , 7,96 (d, 2 H) , 7,82 (d, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,46 (m, 3 H), 7,32 (d, 2 H), 7,07 (dd, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,78 (t, 1 H), 3,21 (dd, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H).
D. 4-( 3- klorpyridin- 2- Yloksy) benzen- 4- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-vi)amidtrif luoracetat
4-(3-klorpyridin-2-yloksy)benzensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,47 g, 0,97 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 15 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 70 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,4 g,
0,64 mmol).
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H) , 9,15 (bs, 2 H) , 8,16 (d, 1 H), 8,05 (m, 2 H), 7,85 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,30 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 4,41 (AB, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 500.
Elementanalyse beregnet med 0,5 mmol H20: C = 48,20 %, H = 3,88 %, N = 11,24 %; funnet: C = 48,23 %, H = 3,56 %, N = 10,97 %.
Eksempel 109
4-( N- oksidopyridin- 3- yl) benzen- 4- sulfonsyre-{ 1-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 4-( N- oksidopyridin- 3- yl) benzensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S) - yl] amid
4-pyridin-3-ylbenzensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,125 g, 0,29 mmol) behandles med m-klorperbenzosyre (0,55 g, 3,2 mmol) i kloroform (4 ml) i 20 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, vaskes med mettet NaHC03 og mettet NaCl, tørkes (Na2S04) og
konsentreres for å gi 4-(N-oksidopyridin-3-yl)benzensulfonsyre- {l- [3-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amid (0,12 g, 0,27 mmol). Råproduktet anvendes uten ytterligere rensing.
"""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,50 (bs, 1 H) , 8,28 (d, 1 H) , 8,06 (d, 2 H), 7,68 (d, 2 H), 7,36-7,60 (m, 5 H), 6,00 (m, 1 H), 4,46 (AB, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> =449.
B. 4-( N- oksidopyridin- 3- vl) benzen- 4- sulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
4-(N-oksidopyridin-3-yl)benzen-4-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,12 g, 0,27 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,045 g, 0, 07 mmol) .
"""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H) , 9,00 (bs, 2 H) , 8,62 (m, 1 H), 8,38 (m, 2 H), 7,94 (m, 4 H), 7,65 (m, 2 H), 7,50 (m, 4 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H) , 1,59 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 466.
Eksempel 110
4- fenoksybenzen- 4- sulfonsvre-{ l- f3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat
A. 4- fenoksybenzensulfonylklorid
4-(fenoksy)brombenzen (6 g, 24 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 53, del B. Sluttsuspen-sjonen konsentreres og residuet renses ved kromatografi (2 % eter/heksan) for å gi 4-fenoksybenzensulfonylklorid (3,92 g, 14,6 mmol).
EI MS [M]<+> = 468.
B. 4- fenoksybenzensulfonsyre-[ 1-( 3- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 3-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl ) benzonitrilhydroklorid (0,35 g,
1,39 mmol) som i eksempel 24, del B, under anvendelse av 4-fenoksybenzen-4-sulfonylklorid (0,38 g, 1,41 mmol) istedenfor 6-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Standard bearbeidelse og kromatografi gav 4-fenoksybenzensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,37 g, 0,83 mmol). Råproduktet tritureres med heksan/eter og anvendes uten ytterligere rensing. •""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,86 (d, 2 H) , 7,63 (d, 1 H) , 7,40-7,50 (m, 5 H), 7,22 (t, 1 H), 7,09 (t, 4 H), 5,24 (s, 1 H), 4,47 (AB, 2 H), 3,77 (t, 1 H), 3,20 (dd, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2, 09 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 447.
C. 4- fenoksybenzensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl) benzyl]-2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} amidtrifluoracetat 4-fenoksybenzensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]amid (0,37 g, 0,83 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 25 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN/H20, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,25 g, 0,426 mmol).
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 7,78 (d, 2 H), 7,55-7,75 (m,
4 H), 7,40 (t, 2 H), 7,23 (t, 1 H), 7,07 (m, 4 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,14 (t, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,87 (m,
1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 465.
Elementanalyse beregnet med 1 mol TFA og 0,5 mmol H20: C = 53,15 %, H = 4,46 %, N = 9,50 %; funnet: C = 53,10 %, H = 4,21 %, N = 9,40 %.
1UJ
Eksempel 111
7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( tiofen- 3- ylmetyl) amidtrif luoracetat
A. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-[ 1-( 3- cyanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( tiofen- 3- ylmetyl) amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 90, del A, under anvendelse av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,193 g,
0,44 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 43, del A, og tiofen-3-ylmetylbromid. Råproduktet tritureres med heksan/ eter og anvendes uten ytterligere rensing (0,25 g, 0,48 mmol).
^■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,45 (s, 1 H) , 7,94 (AB, 2 H) , 7,80 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,40-7,65 (m, 2 H), 7,18-7,32 (m, 4 H), 7,05-7,13 (m, 2 H), 4,4-4,6 (m, 3 H), 4,38 (AB, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,07 (m, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 532.
B. 7- metoksy- 2- naftalensulfonsyre-( l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- okso- 3( S)- pyrrolidin- 3- yl}-( tiofen- 3- ylmetyl)-amidtrifluoracetat
7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(tiofen-3-ylmetyl)amid (0,25 g,
0,48 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,150 g, 0,218 mmol).
<X>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,48 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,88 (m, 2 H), 7,6-7,72 (m, 4 H), 7,43 (d, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,24 (bs, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 4,69 (t, 1 H), 4,52 (AB, 2 H), 4,45 (AB, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,22 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 2, 02 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 549.
Elementanalyse beregnet med 1 mmol H20, beregnet: C =
52,93 %, H = 4,59 %, N = 8,23 %; funnet: C = 52,68 %, H = 4,51 %, N = 7,97 %.
Eksempel 112
6- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-{ l-[ 3-( aminoiminometyl)-benzyl]- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtrifluoracetat 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid, fremstilt som beskrevet i eksempel 25, del A (0,096 g, 0,21 mmol), oppløses i 15 ml av en 2:l-blanding av EtOH/CH2Cl2. Løsningen avkjøles til 0 °C, og HCl-gass bobles igjennom løsningen i 10 minutter. Isbadet fjernes, og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 18 timer. Etter denne tid konsentreres løsningen og pumpes under høyvakuum inntil den er tørr. Residuet oppløses i 10 ml etanol og behandles med metoksyaminhydroklorid
(0,18 g, 2,14 mmol) og trietylamin (0,24 g, 2,38 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 24 timer og fortynnes med etylacetat. Det organiske sjikt vaskes med vann og saltvann, tørkes (Na2S04) og konsentreres. Residuet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med en gradient av 0,25 % MeOH/CH2Cl2 til 1 % MeOH/CH2Cl2. De egnede produktfraksjoner oppsamles, konsentreres og omdannes til TFA-saltet for å gi tittelforbindelsen (0,41 g, 0,19 mmol) som et amorft, hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,39 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 6,20 (bs, 2 H), 4,88 (t, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,92 (m, 3 H), 3,90 (m, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 2,75 (m, 3 H), 2,22 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 497.
Elementanalyse beregnet med 1,7 mmol H20, beregnet: C = 50,57 %, H = 5,09 %, N = 8,74 %; funnet: C = 50,58 %, H = 4,55 %, N = 8,29 %.
Eksempel 113
6- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-( l-[ 3-( cyanoaminoiminometYl)-benzyl] - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtrifluoracetat 6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}metylamid (0,2 g, 0,4 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 25, del B, oppløses i etanol (10 ml) og behandles med trietylamin (0,202 g, 2 mmol) og cyanogenbromid (0,4 ml av en 5 M løsning, 2 mmol) por-sjonsvis i løpet av 48 timer. Løsningen avkjøles under tilsetningen av reagenser. Når reaksjonen er ferdig (TLC-analyse), konsentreres løsningen, og residuet renses ved kolonnekromatografi (5 % MeOH/CH2Cl2) , etterfulgt av RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 20 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN. Tittelforbindelsen isoleres som et hvitt, fast stoff (0,043 g, 0,086 mmol).
<X>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,42 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,72 (m, 3 H), 7,42 (m, 3 H), 7,30 (d, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,48 (AB, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,24 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H) , 1,85 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 492.
Elementanalyse beregnet med 0,6 mmol H20, beregnet: C = 59,77 %, H = 5,26 %, N = 13,94 %; funnet: C = 59,75 %, H = 4,96 %, N = 13,84 %.
Eksempel 114
6- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-( l-[ 3-( hydroksyaminoimino-metyl) benzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3( S)- yl} metylamidtrifluor-acetat
6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid, fremstilt som beskrevet i eksempel 25, del A (0,10 g, 0,22 mmol), oppløses i 10 ml metanol, behandles med hydroksylaminhydroklorid (0,078 g, 1,1 mmol) og K2C03 (0,154 g, 1,1 mmol) og oppvarmes til til-bakeløp i 18 timer. Løsningen avkjøles og konsentreres, og residuet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN. Tittelforbin-
deisen isoleres som et hvitt, fast stoff (0,080 g, 0,126 mm-ol) . •"•H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,46 (s, 1 H) , 8,05 (d, 1 H) , 7,90 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,58 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 5,00 (t, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,30 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> =483.
Elementanalyse beregnet med 2,1 mmol H20, beregnet: C = 48,22 %, H = 4,90 %, N = 8,83 %; funnet: C = 48,86 %, H = 4,30 %, N = 8,61 %.
Eksempel 115
4- amino- 3-[ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidindihydroklorid
A. 4- amino- 3- metylbenzonitril
Til en løsning av 3-metyl-4-nitrobenzonitril (2 g, 12,3 mmol) i 100 ml EtOH tilsettes SnCl2 (13,9 g, 61,7 mmol). Den resulterende løsning oppvarmes under tilbakeløp. Etter 2 timer avkjøles løsningen til omgivelsestemperatur. Løsningen helles i 150 ml isvann. pH-verdien i løsningen justeres til > 7 med en løsning av mettet NaHC03. Løsningen fortynnes med EtOAc, og den resulterende blanding filtreres gjennom celitt. Den filtrerte løsning separeres. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen (1,57 g, 8,7 mmol) som et hvitaktig, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,30 (m, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 4,10 (bs, 2 H), 2,15 (m, 2 H).
EI MS [M]<+> = 132.
B. 4-( benzhydrylidenvlamino)- 3- metylbenzonitril
Til en løsning av 4-amino-3-metylbenzonitril (1,2 g,
9,08 mmol) i 75 ml toluen tilsettes benzofenon (1,74 g,
9,53 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,43 g, 2,1 mmol). Reaksjonsbeholderen tilpasses med en Dean-Stark-felle, og løsningen oppvarmes til tilbakeløp. Etter 24 timer avkjøles
-LO /
løsningen til omgivelsestemperatur. Løsningen konsentreres. Råmaterialet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 3 % EtOAc/heksan til 10 % EtOAc/heksan. Tittelforbindelsen (2,43 g, 8,2 mmol) erholdes som en olje. <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,80 (m, 2 H), 7,40 (m, 6 H), 7,30 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,05 (bs, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 2,20 (S, 3 H) .
EI MS [M]<+> = 296.
C. 4-( benzhydrYlidenylamino)- 3- brommetvlbenzonitril
Til en løsning av 4-(benzhydrylidenylamino)-3-metylbenzonitril (1,36 g, 4,27 mmol) i 40 ml CC14 tilsettes N-bromsuccinimid (0,84 g, 4,7 mmol) og benzoylperoksid (0,22 g, 0,64 mmol). Løsningen oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Løsningen avkjøles til omgivelsestemperatur. Løsningen fortynnes med CH2C12. Løsningen vaskes med 1 N NaOH og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råmaterialet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 10 % EtOAc/heksan. Tittelforbindelsen (0,91 g, 2,43 mmol) erholdes som en olje.
■""H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7, 80 (m, 2 H) , 7,60 (d, 1 H) , 7,35 (m, 8 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,55 (s, 2 H).
EI MS [M]<+> = 374.
D. { l-[ 2-( benzhydrylidenylamino)- 5- cyanobenzyll - 2- oksopvrrolidin- 3- yl} karbaminsyre- tert.- butylester
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 23, del B, idet man erstatter a-brom-m-toluylnitril med 4-(benz-hydrylidenylamino) -3-brommetylbenzonitril. Råmaterialet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 30 % EtOAc/heksan til 40 % EtOAc/heksan. Tittelforbindelsen erholdes som et gult, fast stoff.
■"■H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,70 (bs, 2 H) , 7,40 (s, 1 H) , 7,38 (bs, 6 H), 7,30 (d, 1 H), 7,15 (bs, 2 H), 6,48 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H).
E. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- amino- 5- cvanobenzyl) - 2- oksopyrrolidin- 3- yl] amid
Hydrogenkloridgass bobles igjennom en løsning av {l-[2-(benz-hydrylidenylamino) -5-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (0,70 g, 1,42 mmol) i 75 ml EtOAc ved 0 °C i 5 minutter. Etter 1 time konsentreres løsningen. Det resulterende residuum oppløses i 50 ml CH3CN. Til løsningen tilsettes trietylamin (0,79 ml, 5,68 mmol) og 7-metoksynaftalensulfonylklorid (0,38 g, 1,49 mmol). Etter 5 timer fortynnes reaksjonsblandingen med EtOAc. Den resulterende løsning vaskes med mettet NaHC03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råmaterialet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 5 % CH30H/CH2C12. Tittelforbindelsen (0,60 g, 1,21 mmol) erholdes som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,30 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,35 (m, 4 H), 6,55 (d, 1 H), 5,25 (d, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,30 (AB, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H).
F. 4-amino-3-[ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidindihydroklorid 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-amino-5-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 til 60 % CH3CN/H20, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,80 (bs, 2 H) , 8,45 (bs, 2 H) , 8,35 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,20 (bs, 2 H), 4,15 (AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 1,98 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H). Elementanalyse beregnet med 2 mmol H20, beregnet: C =
47,92 %, H = 5,42 %, N = 12,15 %; funnet: C = 48,00 %, H = 5,27 %, N = 12,29 %.
Eksempel 116
4-amino-3-[ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonvlmetylamino)- 2-oksopvrrolidin- 1- ylnietyl] benzamidintrif luoracetat
A. { l- 12 -( benzhydrylidenylamino)- 5- cyanobenzyl]- 2- oksopvrrolidin- 3- vl}- N- metvlkarbaminsyre- tert.- butylester
Til en løsning av {l-[2-(benzhydrylidenylamino)-5-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3-yl}karbaminsyre-tert.-butylester (3,94 g, 7,98 mmol) i 8 ml DMF ved 0 °C tilsettes 60 % mineraloljedispersjon av NaH (0,35 g, 8,77 mmol). Etter 20 minutter tilsettes metyljodid (0,99 ml, 15,9 mmol). Etter 2 timer fortynnes løsningen med mettet NH4C1 og EtOAc. Sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råmaterialet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 30 % EtOAc/heksan til 50 % EtOAc/heksan. Tittelforbindelsen (3,72 g, 7,31 mmol) erholdes som et gult, fast stoff.
■""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,70 (bs, 2 H) , 7,45 (m, 8 H) , 7,10 (bs, 2 H), 6,45 (dd, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,49 (AB, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,35 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,50 (s, 9 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 509.
B. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- amino- 5- cvanobenzyl)- 2- oksopyrrolidin- 3- yl] metylamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 115, del E, idet man erstatter {l-[2-(benzhydrylidenylamino)-5-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3-yl}karbaminsyre-tert.-butylester med {l-[2-(benzhydrylidenylamino)-5-cyanobenzyl]-2-oksopyrroiidin-3-yl}-N-metylkarbaminsyre-tert.-butylester. Tittelforbindelsen erholdes som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,25 (AB, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H) , 1,95 (m, 1 H) . C. 4-amino-3- [ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylmetylamino)-2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidintrifluoracetat 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-amino-5-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,90 (bs, 2 H) , 8,75 (bs, 2 H) ,
8,40 (s, 1 H), 8,050 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,00 (bs, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 4,20 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,05 (m, 1 H),
1,70 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 482.
Elementanalyse beregnet med 1,3 mmol H20, beregnet: C = 50,49 %, H = 4,98 %, N = 11,32 %; funnet: C = 50,50 %, H = 4,50 %, N = 10,99 %.
Eksempel 117
N-( 4- karbamimidoyl- 2-{ 3- f( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl) metyl-amino]- 2- oksopyrrolidin- 1-( S)- ylmetyl} fenyl) acetamidtrifluoracetat
A. N-( 4- cyano- 2-{ 3-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metyl-amino] - 2- oksopyrrolidin- l- vlmetyl} fenyl) acetamid
Til en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-amino-5-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]metylamid (0,28 g,
0,61 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 116, del B, i 25 ml CH2C12 tilsettes trietylamin (0,25 ml, 1,81 mmol), dimetylaminopyridin (0,01 g, 0,061 mmol) og acetylklorid (0,43 g, 6,05 mmol). Løsningen oppvarmes til 60 °C. Etter 16 timer avkjøles løsningen til omgivelsestemperatur og fortynnes med EtOAc. Løsningen vaskes med mettet NaHC03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råmaterialet renses ved kolonnekromatografi,
idet man eluerer med 20 % EtOAc/CH2Cl2. Tittelforbindelsen (0,232 g, 0,49 mmol) erholdes som et hvitt, fast stoff. •"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,50 (s, 1 H) , 8,50 (d, 1 H) , 8,30 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 4,90 (m, 1 H), 4,30 (AB, 2 H), 3,90 (S, 3 H), 3,30 (m, 2 H), 2,75 (s, 3 H), 2,35 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,90 (s, 3 H).
B. N-( 4- karbamimidoyl- 2-{ 3-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl)-metvlamino]- 2- oksopyrrolidin- 1-( S)- ylmetyl} fenyl) acetamidtrif luoracetat
N-(4-cyano-2-{3- [ (7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)metylamino]-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl}fenyl)acetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,70 (s, 1 H) , 9,23 (bs, 2 H) , 9,00 (bs, 1 H), 8,40 (S, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,35 (dd, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 2,00 (s, 3 H), 1,80 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 524.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mmol H20, beregnet: C = 50,60 %, H = 5,00 %, N = 10,54 %; funnet: C = 50,48 %, H = 4,61 %, N = 10,17 %.
Eksempel 118
4-amino-3- r 3( S)-( 4- tert.- butylbenzensulfonylamino)- 2- oksopvrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidintrifluoracetat
A. 4- tert.- butylbenzen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- amino- 5- cyano-benzvl)- 2- oksopyrrolidin- 3- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 115, del E, under anvendelse av 4-tert.-butylbenzensulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaftalensulfonylklorid. Tittelforbindelsen erholdes som et gult, fast stoff.
■"•H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,78 (d, 2 H) , 7,55 (d, 2 H) , 7,35 (dd, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,28 (AB, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,30 (s, 9 H).
B. 4-amino-3 -[ 3( S)-( 4- tert.- butylbenzensulfonylamino)- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidintrifluoracetat 4-tert.-butylbenzen-2-sulfonsyre-[1-(2-amino-5-cyanobenzyl)-2- oksopyrrolidin-3-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,80 (s, 1 H) , 8,30 (bs, 2 H) , 8,05 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,20 (bs, 2 H), 4,20 (AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H), 1,25 (s, 9 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 444.
Elementanalyse beregnet med 0,5 mmol overskudds-TFA, beregnet: C = 48,86 %, H = 5,00 %, N = 11,39 %; funnet: C = 49,10 %, H = 5,21 %, N = 11,56 %.
Eksempel 119
3- amino-5-[ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] benzamidinbistrifluoracetat
A. 3- amino- 5- metylbenzonitril
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 115, del A, under anvendelse av 3-metyl-5-nitrobenzonitril som utgangsmateriale.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 6,83 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,70 (bs, 2 H), 2,30 (s, 3 H) .
B. 3-( benzhydrylidenylamino)- 5- metylbenzonitril Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 115, del B, under anvendelse av 3-amino-5-metylbenzonitril istedenfor 4-amino-3-metylbenzonitril.
^■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,73 (d, 2 H) , 7,45 (m, 2 H) , 7,30 (m, 4 H), 7,05 (dd, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 6,78 (s, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 2,20 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 296.
C. 3-( benzhydrylidenylamino)- 5- brommetylbenzonitril Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 115, del C, under anvendelse av 3-(benzhydrylidenylamino)-5-metylbenzonitril som utgangsmateriale.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,75 (d, 2 H) , 7,50 (m, 1 H) , 7,40 (m, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 7,05 (m, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H).
EI MS [M]<+> = 374.
D. ( l-\ 3-( benzhydrylidenylamino)- 5- cyanobenzyll- 2- oksopyrrolidin- 3 - yl} karbaminsyre- tert.- butylester
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 23, del B, idet man erstatter or-brom-m-toluylnitril med 3- (benz-hydrylidenylamino) -5-brommetylbenzonitril. Råmaterialet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 30 % EtOAc/heksan til 40 % EtOAc/heksan. Tittelforbindelsen erholdes som et gult, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,75 (d, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 7,10 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,10 (bs, 1 H), 4,30 (AB, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,85 (m, 2 H) , 2,55 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H) .
EI MS tM]<+> = 495.
E. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsvre-[ 1-( 3- benzhydrylidenyl-amino- 5 - cyanobenzyl) - 2- oksopyrrolidin- 3- vi] amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 115, del E, idet man erstatter {l-[2-(benzhydrylidenylamino)-5-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3-yl}karbaminsyre-tert.-butylester med {l-[3-(benzhydrylidenylamino)-5-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3-yl}karbaminsyre-tert.-butylester.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) <5 8,35 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,70 (d, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,25 (m, 5 H), 7,00 (m, 4 H), 6,55 (s, 1 H), 5,25 (S, 1 H), 4,25 (AB, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,65 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,45 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 615.
F. 3-amino-5-[ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2-oksopyrrolidin- l- ylmetyllbenzamidinbistrifluoracetat 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-benzhydrylidenylamino-5-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 24, del C. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,15 (s, 1 H) , 9,00 (bs, 2 H) , 8,35 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,80 (bs, 2 H), 4,20 (AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 468.
Elementanalyse beregnet med 1 mmol overskudds-TFA, beregnet: C = 43,02 %, H = 3,49 %, N = 8,65 %; funnet: C = 43,51 %, H = 3, 82 %, N = 8,89 %.
Eksempel 12 0
{ 4-( aminoiminometyl)- 2-[ 3-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl-amino) - 2- oksopvrrolidin- l- vlmetyl] fenoksy} eddiksyremetylestertrifluoracetat
A. 4- hvdroksv- 3- metylbenzonitril
Til en løsning av 4-brom-3-metylbenzonitril (7,07 g,
36,1 mmol) i 225 ml THF ved -78 °C tilsettes en 1,7 M løsning av tert.-butyllitium (45,6 ml, 77,6 mmol) i pentan. Etter
5 minutter tilsettes CuBr-SMe2 (15,9 g, 77,6 mmol). Den
resulterende løsning omrøres i 10 minutter, og deretter bobles 02 langsomt igjennom reaksjonsblandingen i 30 minutter. Etter denne tid får løsningen anta omgivelsestemperatur. Løsningen omrøres i 16 timer. Løsningen helles deretter i 100 ml H20. Løsningen fortynnes med EtOAc. Sjiktene sepa-
, reres. Det organiske sjikt vaskes med mettet (NH4) 2S04-løs-ning. Det organiske sjikt ekstraheres deretter med 10 N NaOH. De oppsamlede vandige basiske sjikt surgjøres til pH = 6 med 6 N HC1. Løsningen ekstraheres deretter med EtOAc. De kombinerte organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Tittelforbindelsen erholdes som et fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,00 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 2,26 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 133.
B. ( 4- cyano- 2- metylfenoksv) eddiksyremetylester Metylbromacetat (0,56 ml, 5,92 mmol) tilsettes til en løsning av fenol (0,70 g, 5,29 mmol), K2C03 (1,6 g, 11,6 mmol) og tetrabutylammoniumjodid (0,57 g, 1,53 mmol) i 30 ml DMF. Den resulterende løsning oppvarmes til 80 °C i 16 timer. Løsningen avkjøles deretter til omgivelsestemperatur. Løsningen fortynnes med EtOAc. Den resulterende løsning vaskes med H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/heksan til 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (1,4 g, 0,8 mmol).
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7,45 (m, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,80 (S, 2 H), 2,25 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 205.
C. ( 2- brommetyl- 4- cvanofenoksy) eddiksyremetvlester Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 115, del C, idet man erstatter 4-(benzhydrylidenylamino)-3-brommetylbenzonitril med (4-cyano-2-metylfenoksy)eddiksyre. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,65 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H).
EI MS [M]<+> = 283.
D. [ 2-( 3- tert.- butoksykarbonylamino- 2- oksopyrrolidin- 1- yl metyl) - 4- cyanofenoksy] eddiksyremetylester Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 23, del b, idet man erstatter a-brom-m-toluylnitril med (2-brommetyl-4-cyanofenoksy)eddiksyremetylester. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,55 (m, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 5,10 (bs, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,55 (AB, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,60 (s, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 1,58 (s, 9 H) .
E. ( 4- cyano- 2- f3-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] fenoksy} eddiksyremetylester Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 115, del E, idet man erstatter {l-[2-(benzhydrylidenylamino)-5-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3-yl}karbaminsyre-tert.-butylester med {l-[2-(benzhydrylidenylamino)-5-cyanobenzyl]-2-oksopyrrolidin-3-yl}karbaminsyre-tert.-butylester. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum. •"■H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,35 (s, 1 H) , 7,90 (d, 1 H) , 7,75 (dd, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 5,40 (d, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,70 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,50 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 524.
F. { 4-( aminoiminometyl)- 2-[ 3-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl-amino) - 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl] fenoksy} eddiksyremetylestertrifluoracetat
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 32, del C, idet man erstatter 7-benzyloksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-cyanobenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid med {4-cyano-2-[3-(7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino)-2-oksopyrroli-iy /
din-1-ylmetyl]fenoksy}eddiksyremetylester. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt, fast stoff.
%-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,10 (bs, 4 H) , 8,30 (s, 1 H) , 7,97 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 4,95 (AB, 2 H), 4,30 (AB, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 541.
Elementanalyse beregnet med 3,4 mmol H20, beregnet: C = 46,98 %, H = 5,04 %, N = 7,83 %; funnet: C = 46,99 %, H = 4,84 %, N = 8,10 %.
Eksempel 121
( 4-( aminoiminometyl)- 2-[ 3-( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl-amino) - 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] fenoksy} eddiksyretrifluor-acetat
Til en løsning av {4-(aminoiminometyl)-2-[3-(7-metoksynaftalen- 2 -sul f onylamino) -2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl]fenoksy}-eddiksyremetylestertrifluoracetat (0,1 g, 0,18 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 120, del F, i 2 ml EtOH tilsettes 10 N NaOH (0,05 ml). Løsningen omrøres i 5 timer. Etter denne tid konsentreres løsningen. Residuet oppløses i 2 ml H20, og pH justeres til 3 med 1 N HC1. Det faste stoff som dannes, oppsamles ved filtrering. Det faste stoff renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN/H20. De egnede fraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen (0,05 g, 0,7 mmol) som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,10 (bs, 2 H) , 8,70 (bs, 2 H) , 8,35 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,30 (AB, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 527.
Elementanalyse, beregnet: C = 46,16 %, H = 3,74 %, N =
7,42 %; funnet: C = 45,98 %, H = 3,87 %, N = 7,75 %.
Eksempel 122
4-( 3- amino- 2- oksopvrrolidin- l- ylmetyl) tiofen- 2- karbonitril-hydroklorid
A. 5- i odtiofen- 3- karboksaldehyd
Til en løsning av tiofen-3-karboksaldehyd (36 g, 321 mmol) i 80 ml CC14 og 60 ml H20 tilsettes 2,5 ml konsentrert H2S04 i 160 ml eddiksyre. Til den resulterende løsning tilsettes HI03 (14 g, 80 mmol) og I2 (38 g, 150 mmol). Løsningen oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer. Etter denne tid avkjøles reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, og 200 ml CHC13 tilsettes. Sjiktene separeres. Det vandige sjikt ekstraheres med CHC13. De organiske sjikt kombineres og vaskes med 0,5 M Na2S203, mettet NaHC03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 2 % EtOAc/heksan til 5 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (20 g, 84 mmol) som et hvitt, fast stoff. <X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,78 (s, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,69 (s, 1 H) .
B. ( 5- iodtiofen- 3- yl) metanol
Til en løsning av 5-jodtiofen-3-karboksaldehyd (42 g,
176 mmol) i 800 ml THF tilsettes NaBH4 (7 g, 185 mmol). Etter 1 time undertrykkes reaksjonen ved å tilsette 100 ml mettet NH4C1. Den resulterende løsning fortynnes med 1 1 EtOAc. Sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Tittelforbindelsen (42 g, 175 mmol) erholdes som en olje. •""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,18 (s, 2 H) , 4,63 (s, 2 H) , 1,92 (bs, 1 H) .
C. 4- hydroksvmetvltiofen- 2- karbonitril
Til en løsning av (5-jodtiofen-3-yl)metanol (42 g, 176 mmol) i 150 ml DMF tilsettes Zn(CN)2 (12,4 g, 106 mmol) og Pd-(PPh3)4 (8,13 g, 7,04 mmol). Løsningen oppvarmes til 80 °C. Etter 6 timer fortynnes løsningen med 3 1 EtOAc. Den resulterende løsning vaskes med 1 N NH4OH, H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04> filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (10 g, 72 mmol) som en klar olje. <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,59 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 2,42 (bs, 1 H).
D. 4- brommetyltiofen- 2- karbonitril
Til en løsning av 4-hydroksymetyltiofen-2-karbonitril (10 g, 72 mmol) i 360 ml THF tilsettes trifenylfosfin (18,3 g, 76 mmol) og CBr4 (25 g, 76 mmol). Etter 3 timer filtreres løsningen og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 10 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (14 g, 69 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,62 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H) .
E. ( 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl) karbaminsyre- tert.- butylester (S)-Boe-diaminosmørsyre (25 g, 115 mmol), trietylamin (35 g, 344 mmol) og hydroksybenzotriazol (19,3 g, 143 mmol) oppløses i 300 ml THF. 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (27,4 g, 143 mmol) tilsettes til løsningen. Løsningen oppvarmes til 60 °C i løpet av 15 minutter. En hvit felling dannes, og løsningen holdes ved 60 °C i 4 timer. Etter denne tid filtreres løsningen, og den oppsamlede væske konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi i en gradient av 1 % MeOH/CH2Cl2 til 3 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (19,6 g, 98 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 6,17 (bs, 1 H), 5,08 (bs, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
F. [ 1-( 5- cvanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3- yl] karba-minsvre- tert.- butylester
Til en løsning av (2-oksopyrrolidin-3(S)-yl)karbaminsyre-tert.-butylester (3,2 g, 16 mmol) i 80 ml THF:DMF (10:1) ved 0 °C tilsettes 4-brommetyltiofen-2-karbonitril (3,23 g,
16 mmol) og natriumhydrid (60 %) (0,67 g, 16,8 mmol). Etter tilsetningen får løsningen anta omgivelsestemperatur. Etter 2 timer undertrykkes reaksjonen ved å tilsette mettet NH4C1. Løsningen fortynnes med H20 og EtOAc. Sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 30 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (4 g, 13,8 mmol) som et hvitt, fast stoff. i-H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,51 (s, 1 H) , 7,45 (s, 1 H) , 5,12 (bs, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,27 (m, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
G. 4-( 3- amino- 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl) tiofen- 2- karbo-nitrilhydroklorid
[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]karbaminsyre -tert.-butylester (4 g, 13,8 mmol) tilsettes til en løsning av 100 ml EtOAc mettet med HCl-gass ved 0 °C. Etter 3 timer konsentreres løsningen. Tittelforbindelsen (3,3 g, 13,5 mmol) erholdes som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,61 (bs, 3 H), 7,96 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 5,12 (bs, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 3,27 (m, 2 H), 2,31 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H).
Eksempel 123
5-( 3 - amino- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl) tiofen- 2- karbonitril-hydroklorid
A. ( 5- bromtiofen- 2- yl) metanol
Til en løsning av 5-bromtiofen-2-karboksaldehyd (15 g,
79 mmol) i 250 ml THF tilsettes NaBH4 (3 g, 86 mmol). Etter
1 time undertrykkes reaksjonen ved å tilsette 100 ml mettet
NH4C1. Den resulterende løsning fortynnes med Et20. Sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 10 % EtOAc/ heksan for å gi tittelforbindelsen (13,7 g, 71 mmol) som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 6,91 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 2,16 (bs, 1 H).
B. 5- hydroksymetyltiofen- 2- karbonitril
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del C, under anvendelse av (5-bromtiofen-2-yl)metanol som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som en klar olje.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,52 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 2,26 (bs, 1 H).
C. 5- brommetyltiofen- 2- karbonitril
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del D, under anvendelse av 5-hydroksymetyltiofen-2-karbonitril som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/heksan til 20 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,49 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 4,66 (s, 2 H) .
D. [ 1-( 5- cvanotiofen- 2- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3- vl] karbaminsyre - tert .- butylester
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del F, idet man anvender 5-brommetyltiofen-2-karbonitril istedenfor 5-brommetyltiofen-2-karbonitril. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 30 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,51 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,09 (bs, 1 H), 4,64 (AB, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
E. 5-( 3- amino- 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl) tiofen- 2- karbo-nitrilhvdroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del G, idet man anvender [1-(5-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]karbaminsyre-tert.-butylester som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 8,59 (bs, 3 H) , 7,90 (d, 1 H) , 7,62 (d, 1 H), 5,10 (bs, 1 H), 4,63 (AB, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
Eksempel 124
A. ( 4- bromtiofen- 2- yl) metanol
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 123, del A, idet man anvender 4-bromtiofen-2-karboksaldehyd som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen erholdes som en klar ol je.
EI MS [M]<+> = 192.
B. 5- hvdroksymetyltiofen- 3- karbonitril
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del C, under anvendelse av (4-bromtiofen-2-yl)metanol som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/heksan til 40 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som en klar ol je.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,83 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,80 (AB, 2 H), 2,27 (bs, 1 H).
EI MS [M]<+> = 139.
203
C. 5- brommetyltiofen- 3- karbonitril
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del D, under anvendelse av 5-hydroksymetyltiofen-3-karbonitril som utgangsmateriale. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/ heksan til 15 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,91 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 4,65 (s, 2 H) .
D. [ 1-( 4- cyanotiofen- 2- ylmetvl)- 2- oksopyrrolidin- 3- yl]-karbaminsyre- tert.- butylester
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del F, idet man anvender 5-brommetyltiofen-3-karbonitril istedenfor 4-brommetyltiofen-2-karbonitril. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 40 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,86 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,09 (bs, 1 H), 4,62 (AB, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H) , 1,90 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H) .
E. 5-( 3- amino- 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl) tiofen- 3- karbo-nitrilhydroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del G, idet man anvender [1-(4-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]karbaminsyre-tert.-butylester som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,72 (bs, 3 H), 7,81 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 5,10 (bs, 1 H), 4,63 (AB, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H).
204
Eksempel 125
4-[ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin-1- ylmetyl] tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre- natriumsalt
Til en suspensjon av 7-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (10 g, 40,2 mmol) i 150 ml 2:1 H20/etanol tilsettes fast NaOH (1,79 g, 44,7 mmol) ved værelsestemperatur. Blandingen omrøres inntil det dannes en homogen oppløsning, og dimetylsulfat (4,23 ml, 44,7 mmol) tilsettes deretter. En felling dannes etter hvert, og blandingen omrøres i 16 timer. Den urensede blanding konsentreres i vakuum, og residuet omrøres i 100 ml absolutt EtOH som en oppslemming i 2 timer. Fellingen filtreres og tørkes. Det faste stoff oppvarmes under tilbakeløp i 100 ml 95 % EtOH i 2 timer, får anta værelsestemperatur, filtreres og tørkes for å gi 8,12 g av tittelforbindelsen. •"■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,07 (s, 1 H) , 7,78 (m, 2 H) , 7,54 (dd, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 3,86 (s, 3 H).
B. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylklorid
En blanding av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (8,12 g, 31,1 mmol) i 80 ml tionylklorid oppvarmes ved 80 °C i 3 timer. Noen få dråper DMF tilsettes med kraftig brusing som resultat, og blandingen oppvarmes i ytterligere 1,5 time. Blandingen får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet fortynnes i EtOAc og vaskes etter hverandre med vann (2 x), IN HCl-løsning og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over vannfritt MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 20 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (5,2 g, 20,2 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,49 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,85 (d, 2 H) , 7,39 (dd, 1 H) , 7,29 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H) .
EI MS [M]<+> = 256.
C. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre- fl-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Til en løsning av 4-(3-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)-tiofen-2-karbonitrilhydroklorid (0,43 g, 1,8 mmol), fremstilt som i eksempel 122, i 10 ml CH2C12 tilsettes 7-metoksynaf ta-len-2-sulf onylklorid (0,51 g, 2 mmol) og trietylamin (0,55 g, 5,4 mmol). Etter 16 timer fortynnes løsningen med EtOAc og H20. Sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HC1, mettet NaHC03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % Et0Ac/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,50 g, 1,22 mmol) som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,32 (s, 1 H) , 7,90 (d, 1 H) , 7,82 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 5,33 (bs, 1 H), 4,29 (AB, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,70 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H) .
D. 4-[ 3( S)-( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
I en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,3 g,
0,73 mmol) i 20 ml EtOAc:CH2Cl2 (2:1) bobles HCl-gass igjennom i 5 minutter. Etter 5 timer konsentreres løsningen. Det resulterende residuum oppløses i 20 ml MeOH og avkjøles til 0 °C. Ammoniakkgass bobles igjennom løsningen i 5 minutter. Etter denne tid oppvarmes løsningen til 50 °C i 3 timer. Løsningen konsentreres deretter. Det resulterende råmateriale renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen (0,13 g, 0,23 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H), 9,07 (bs, 2 H) , 8,33 (bs, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,30 (dd, 1 H),
4,31 (AB, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,06 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,55.
FAB MS [M+H]<+> = 458.
Elementanalyse beregnet med 1 mmol H20 og 1,5 mmol overskudds-TFA, beregnet: C = 45,64 %, H = 4,07 %, N = 8,87 %; funnet: C = 45,88 %, H = 3,97 %, N = 9,12 %.
Eksempel 126
4-( 3( S) -[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl) tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre- Tl-( 5- cyanotiofen- 3- yl-me tyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yll metylamid
Til en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (2,36 g, 5,35 mmol), fremstilt som i eksempel 125, del C, i 16 ml DMF tilsettes Mel (1,14 g, 8,03 mmol) og K2C03 (1,11 g, 8,03 mmol). Etter 16 timer fortynnes løsningen med EtOAc og H20. Sjiktene separeres. Det organiske sj ikt vaskes med H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/ CH2C12 til 15 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (2,30 g, 5,05 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,40 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,82 (S, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 4,88 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,38 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
B. 4-( 3( S) - C( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluor-acetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de
egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,24 (bs, 2 H), 8,97 (bs, 2 H), 8,39 (S, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 4,86 (t, 1 H), 4,37 (AB, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,46 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 473.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mmol H20, beregnet: C = 46,98 %, H = 4,60 %, N = 9,13 %; funnet: C = 46,86 %, H = 3,97 %, N = 4,29 %.
Eksempel 127
2-[[ 1-( 5- karbamimidoyltiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidtrif luoracetat
A. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyre- tert.-but<y>lester
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 126, del A, idet man anvender tert.-butylbromacetat istedenfor Mel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
■""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,42 (s, 1 H) , 7,78 (m, 3 H) , 7,48 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 4,52 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,22 (AB, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
B. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)-yl] -( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyre
Til en løsning av 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]eddiksyre-tert.-butylester (0,40 g, 0,72 mmol) i 15 ml CH2C12 tilsettes 5 ml TFA. Etter 2 timer konsentreres løsningen for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
■"■H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,36 (s, 1 H) , 7,91 (d, 1 H) , 7,80 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,50 (s, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,25
(m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 4,73 (t, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,92 (AB, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,42 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H) .
C. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamid
Til en løsning av 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-eddiksyre (0,40 g, 0,80 mmol) i 6 ml THF ved -15 °C tilsettes trietylamin (0,10 g, 0,96 mmol) og etylklorformiat (0,09 g, 0,84 mmol). Løsningen omrøres i 1 time. Etter denne tid tilsettes NH4OH (0,07 ml, 0,90 mmol), og løsningen får anta omgivelsestemperatur. Etter 16 timer fortynnes løsningen med EtOAc. Løsningen vaskes med 1 N HC1, mettet NaHC03 og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Tittelforbindelsen (0,28 g, 0,56 mmol) erholdes som et hvitt skum.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H) , 7,88 (m, 3 H) , 7,38 (m, 4 H), 4,51 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,78 (AB, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 2,32 (m, 2 H).
D. 2-[[ 1-( 5- karbamimidoyltiofen- 3- ylmetvl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidtrif luoracetat
2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]acetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,23 (bs, 1 H), 8,91 (bs, 2 H), 8,41 (s, 1 H), 7,92 (m, 3 H), 7,78 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 4,78 (t, 1 H), 4,38 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,67 (AB, 12 H), 3,18 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H). FAB MS [M+H]<+> = 516.
Eksempel 128
4-( 3( S)- f( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl) benzvlaminol - 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiof en- 2- karboksamidintrif luoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] benzylamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender benzylbromid istedenfor Mel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^-H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,44 (s, 1 H) , 8,00 (s, 1 H) , 7,91 (m, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,23 (m, 8 H), 4,52 (m, 3 H), 4,36 (AB, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,08 (dd, 2 H), 2,28 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) .
B. 4-{ 3( S)-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) benzylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluor-acetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]benzylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,22 (bs, 2 H), 9,08 (bs, 2 H), 8,41 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,21 (m, 6 H), 4,71 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 4,24 (AB, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,11 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 549.
Elementanalyse, beregnet: C = 54,37 %, H = 4,41 %, N =
8,45 %; funnet: C = 53,80 %, H = 4,45 %, N = 8,11 %.
Eksempel 129
4- [ 3( S)-( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonylamino)- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3 - ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 125, del C, idet man anvender 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7, 89 (m, 2 H) , 7,43 (m, 3 H) , 5,69 (bs, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,26 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H).
B. 4-[ 3( S)-( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonylamino)- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] tiofen- 2- karboksamidintrifluor-acetat
5- klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,21 (bs, 2 H) , 8,87 (bs, 2 H) , 8,69 (d, 1 H), 8,04 (m, 2 H), 7,80 (m, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 4,31 (AB, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 483.
Eksempel 13 0
5-( 3( S)- f( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 3- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 4- cyanotiofen- 2- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 125, del C, idet man anvender 5-(3-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)-tiofen-3-karbonitrilhydroklorid, fremstilt som i eksempel 124, istedenfor 4-(3-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)tiofen-2-karbonitrilhydroklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
FAB MS [M+H]<+> = 442.
B. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 4- cyanotiofen- 2- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] metylamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(4-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-, oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid. Råproduktet renses ved
kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/CH2Cl2 til 15 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,24 (m, 2 H), 7,10 (S, 1 H), 4,92 (t, 1 H), 4,58 (AB, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,29 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,37 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H).
C. 5-{ 3( S)-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]-2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 3- karboksamidintri-fluoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(4-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittel-
forbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0.1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0.1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,88 (bs, 4 H) , 8,41 (s, 1 H) , 8,35 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 4,82 (t, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2, 00 (m, 1 H) , 1,72 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 473.
Elementanalyse beregnet med 0,75 mmol H20, beregnet: C = 50,57 %, H = 5,11 %, N = 10,72 %, Cl = 6,78 %; funnet: C = 50,52 %, H = 4,96 %, N = 10,46 %, Cl = 6,91 %.
Eksempel 131
4-{ 3( S)- f( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonyl) benzyl-amino] - 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidin-trif luoracetat
A. 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyano-tiof en- 3 - ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] benzylamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som beskrevet i eksempel 129, del A, istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, og benzylbromid istedenfor Mel. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 40 % EtOAc/heksan til 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. •"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,82 (s, 1 H) , 7,75 (d, 2 H) , 7,43 (dd, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 4,88 (AB, 1 H), 4,64 (t, 1 H), 4,38 (AB, 2 H), 4,22 (AB, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H) .
B. 4-{ 3( S)- r( 5- klor- 3- metylbenzo[ bl tiofen- 2- sulfonyl) benzyl-amino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidin-trif luoracetat
5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3- ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]benzylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"'"H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,30 (bs, 2 H) , 9,25 (bs, 2 H) , 8,05 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,21 (m, 3 H), 4,82 (t, 1 H), 4,62 (AB, 1 H), 4,25 (AB, 2 H), 4,20 (AB, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,62 (m, .
1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 573.
Elementanalyse, beregnet: C = 48,94 %, H = 3,81 %, N =
8,15 %; funnet: C = 48,60 %, H = 3,71 %, N = 7,90 %.
Eksempel 132
4- { 3( S)-[( metansulfonyl)-( 3- fenvlpropyl) amino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. Metansulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 125, del C, idet man anvender metansulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaf talen- 2 -sulf onylklorid for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
"""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,52 (s, 1 H) , 7,43 (s, 1 H) , 5,10 (bs, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,60 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H).
B. Metansulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- Ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S)- yl]-( 3- fenylpropyl) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender metansulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl) -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, og fenetylbromid istedenfor Mel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,48 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,23 (m, 5 H), 4,52 (AB, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,26 (AB, 1 H), 3,22 (m, 4 H), 3,12 (s, 3 H), 2,63 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H) . C. 4-( 3( S)- f( metansulfonyl)-( 3- fenylpropyl) amino] - 2- okso pyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat Metansulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] - (3-f enylpropyl) amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"■H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,28 (bs, 2 H) , 9,07 (bs, 2 H) , 7,90 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,15 (m, 3 H), 4,55 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,20 (m, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 3,07 (m, 1 H), 2,56 (m, 2 H), 2,31 (m, 1 H), 1,91 (m, 3 H). FAB MS [M+H]<+> = 435.
Eksempel 133
4-{ 3( S)-[( metansulfonyl)-( naftalen- 2- yl) amino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. Metansulfonsyre-[ 1-( 5- cvanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vi]-( naftalen- 2- vi) amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender metansulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-yl-me tyl) -2 -oksopyrrolidin- 3 (S) -yl] amid, fremstilt som i eksempel 132, del A, istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre- [1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-amid, og 2-naftylbromid istedenfor Mel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,79 (m, 4 H), 7,50 (m, 5 H), 4,70 (m, 1 H), 4,53 (m, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,04 (m, 2 H), 2,00 (m, 2 H).
B. 4-{ 3( S)-[( metansulfonyl)-( naftalen- 2- vl) amino]-2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat Metansulfonsyre- [1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]-(naftalen-2-yl)amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,25 (bs, 2 H) , 9,12 (bs, 2 H) , 7,86 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,15 (m, 3 H), 4,55 (m, 5 H), 7,49 (m, 4 H), 4,70 (m, 2 H), 4,36 (m, 3 H), 3,23 (s, 3 H) , 3,02 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 457.
Eksempel 134
4-( 3( S)- f( 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonyl) benzylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 4. 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cvanotiofen- 3- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 125, del C, idet man anvender 4,5-diklortiofen-2-sulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
%-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7,62 (m, 1 H) , 7,45 (m, 4 H) , 5,52 (s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,26 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H) , 2,08 (m, 2 H) .
B. 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] benzylamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender 4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre [1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, og benzylbromid istedenfor Mel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^-H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,61 (s, 1 H) , 7,46 (m, 2 H) , 7,32 (m, 2 H), 7,26 (m, 3 H), 4,56 (m, 2 H), 4,40 (t, 1 H), 4,37 (AB, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,90 (m, 2 H).
C. 4-{ 3( S)-[( 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonyl) benzylamino]- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluor-acetat
4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]benzylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,21 (bs, 2 H), 9,00 (bs, 2 H), 7,92 (m, 1 H), 7,89 (m, 4 H), 7,81 (m, 1 H), 7,26 (m, 5 H), 4,76 (m, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,32 (AB, 2 H), 4,19 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 543.
Elementanalyse, beregnet: C = 42,01 %, H = 3,22 %, N=
8,52 %; funnet: C = 41,73 %, H = 3,23 %, N = 8,29 %.
Eksempel 135
4- ( 3( S)-[( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonyl) metyl-aminol - 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintri-fluoracetat
A. 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre- fl-( 5- cyano-tiof en- 3 - ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yllmetylamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender 5-klor-3-metylbenzo[b] tiofen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-benzylamid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,79 (m, 2 H), 7,42 (m, 3 H), 4,87 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 2,88 (s, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,41 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
B. 4-( 3( S)- f( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonvl)-metyl- amino]- 2- oksopvrrolidin- l- ylmetyl} tiofen- 2- karb-oksamidintrifluoracetat
5- klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,21 (bs, 2 H), 8,85 (bs, 2 H) , 8,10 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 4,88 (t, 1 H), 4,37 (AB, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 2,75 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,09 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 497.
Eksempel 136
2- [ [ 1- ( 5- karbamimidoYltiofen- 3- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin-3( S)- yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino]- N- fenetylacet-amidtrif luoracetat
A. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino]- N- fenetylacet-amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del C, idet man erstatter NH4OH med fenetyl. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,21 (m, 6 H), 4,47 (AB, 2 H), 4,30 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,76 (AB, 2 H), 3,31 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H).
B. 2-[[ 1-( 5- karbamimidoyltiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopvrrolidin-3( S)- yl]-( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl) amino]- N- fenetyl-acetamidtrif luoracetat
2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-N-fenetylacetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
%-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,21 (bs, 2 H) , 8,99 (bs, 2 H) , 8,41 (s, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 7,95 (m, 2 H), 7,78 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 4,78 (t, 1 H), 4,38 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,86 (m, 1 H), 3,62 (m, 3 H), 3,18 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,02 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 620.
Eksempel 137
2-[[ 1-( 5- karbamimidoyltiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopvrrolidin-3( S)- yl]-( 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonyl) amino]- N- fenetylaceta-midtrif luoracetat
A. 2-[ Tl-( 5- cvanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( 5)-yl]-( 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyre- tert.-butylester
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender tert.-butylbromacetat istedenfor Mel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^-H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,60 (s, 1 H) , 7,49 (s, 1 H) , 7,42 (S, 1 H), 4,42 (m, 3 H), 3,89 (AB, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 3,27 (m, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H).
B. 2_- [ [ 1- ( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3 ( S) -
vil -( 4. 5- diklortiofen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyre
Til en løsning av 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(4,5-diklortiofen-2-sulfonyl)amino]eddiksyre -tert . -butylester (0,40 g, 0,72 mmol) i 15 ml CH2C12 tilsettes 5 ml TFA. Etter 2 timer konsentreres løsningen for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,98 (s, 1 H) , 7,89 (s, 1 H) , 7,81 (S, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 4,32 (AB, 2 H), 3,88 (AB, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,22 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H).
C. 2-[[ 1-( 5- cvanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S) -
yl]-( 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonyl) amino]- N- fenetylacetamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del C, idet man erstatter 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre med 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(4,5-diklortiofen-2-sulfonyl)amino]-eddiksyre, og erstatter NH4OH med fenetylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13> 300 MHz) 6 7,50 (m, 3 H) , 7,25 (m, 5 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,40 (t, 1 H), 3,86 (AB, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H) , 2,42 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H) .
D. 2-[[ 1-( 5- karbamimidoyltiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yl]-( 4, 5- diklortiofen- 2- sulfonyl) amino]- N- fenetyl-acetamidtrif luoracetat
2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-N-fenetylacetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,22 (bs, 2 H), 9,11 (bs, 2 H), 8,56 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H) , 7,78 (s, 1 H) , 7,26 (m, 4 H), 4,79 (t, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 3,89 (AB, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 600.
Elementanalyse, beregnet: C= 41,50 %, H= 3,48 %, N=
9,68 %; funnet: C = 41,48 %, H = 3,21 %, N = 8,68 %.
Eksempel 138
2- f[ 1-( 5- karbamimidovltiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- vi]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino]- N- benzylacet-amidtrifluoracetat
A. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino]- N- benzylacetamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del C, idet man erstatter NH4OH med benzylamin. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,35 (s, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,49 (m, 1 H), 7,23 (m, 9 H), 4,40 (m, 5 H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (AB, 2 H), 3,36 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 2,31 (m, 2 H).
B. 2-[[ 1-( 5- karbamimidoYltiofen- 3- Ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino]- N- benzvl-acetamidtrifluoracetat
2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-N-benzylacetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,80 (m, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) , 7,87 (m, 5 H), 7,36 (m, 2 H), 7,20 (m, 5 H), 4,82 (m, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 3,92 (m, 5 H), 3,30 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 606.
Eksempel 139
2-[[ 1-( 4- karbamimidoyltiofen- 2- vlmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yll -( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidtrif luoracetat
A. 2-[[ 1-( 4- cyanotiofen- 2- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-vl] -( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyre- tert.-butylester
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man erstatter 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid med 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(4-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, og anvender tert.-butylbromacetat istedenfor Mel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,42 (s, 1 H), 7,82 (m, 4 H), 7,27 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,92 (S, 3 H), 3,68 (m, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 2,56 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 1,41 (S, 9 H).
B. 2-[[ 1-( 4- cyanotiofen- 2- ylmetyl)- 2- oksopvrrolidin- 3( S)-yl] -( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyre Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del B, idet man anvender 2-[[1-(4-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre-tert.-butylester.
FAB MS [M+H]<+> = 500.
C. 2-[[ 1-( 4- cyanotiofen- 2- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] -( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del C, idet man erstatter 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre med 2-[[1-(4-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-eddiksyre. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum. <X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,35 (s, 1 H), 7,80 (m, 5 H), 7,28 (m, 2 H), 5,42 (m, 1 H), 4,64 (m, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,72 (AB, 2 H), 3,36 (AB, 2 H), 2,35 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H). D. 2-[[ 1-( 4- karbamimidoyltiofen- 2- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidtrif luoracetat
2-[[1-(4-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-N-benzylacetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 til 80 % CH3CN/H20, og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,11 (bs, 4 H), 8,48 (m, 2 H), 7,98 (m, 2 H), 7,74 (m, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,35 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 4,79 (t, 1 H), 4,53 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,64 (AB, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 516 .
Elementanalyse beregnet med 1,75 mmol H20, beregnet: C = 47,34 %, H = 5,10 %, N = 12,00 %, Cl = 6,08 %; funnet: C = 47,30 %, H = 4,82 %, N = 11,75 %, Cl = 6,02 %.
Eksempel 14 0
2- [[ 1-( 4- karbamimidovltiofen- 2- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yl]-( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonyl) amino]-eddiksyremetylester
A. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonyl) amino] eddik-syreme tylester
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man erstatter 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid med 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3- ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, og erstatter Mel med metylbromacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
%-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7, 80 (s, 1 H) , 7,76 (d, 1 H) , 7,45 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 4,64 (t, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 4,18 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,33 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,55 (m, 1 H) , 2,38 (m, 1 H) .
B. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyremetylester
2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonyl)amino]eddiksyremetylester omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H) , 9,18 (bs, 2 H) , 8,06 (m, 2 H), 7,90 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 4,75 (t, 1 H), 4,30 (AB, 2 H), 4,01 (AB, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 555.
Eksempel 141
4-{ 3( S)-[( 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) benzylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidinbistrifluoracetat
A. N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonsyre- natriumsalt
Til en suspensjon av 7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (10,1 g, 41,2 mmol) i 200 ml vann tilsettes fast NaOH
(3,29 g, 82,4 mmol) ved værelsestemperatur. Blandingen om-røres i 1 time, og deretter tilsettes benzylklorformiat (11,8 ml, 82,4 mmol). En felling dannes etter 30 minutter, og den resulterende blanding omrøres i en tidsperiode på 18 timer. Råproduktet konsentreres i vakuum, og residuet om-røres i 100 ml absolutt EtOH som en oppslemming i 2 timer. Fellingen filtreres og tørkes. Det faste stoff oppvarmes under tilbakeløp i 100 ml 95 % EtOH i 2 timer, får anta værelsestemperatur, filtreres og tørkes for å gi 15,4 g av tittelforbindelsen.
^•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,06 (s, 1 H) , 7,97 (s, 1 H) , 7,82 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,41 (m, 5 H), 5,18 (s, 2 H).
B. N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2 - sulfonylklorid
N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt (15,4 g,
40,7 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del B. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i i en gradient av heksan til 20 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (5 g, 13,3 mmol) som et beige, fast stoff. ^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H) , 8,12 (s, 1 H) , 7,88 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,34 (m, 5 H), 7,27 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H).
C. N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3-ylmetvl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin- 1-ylmetyl)tiofen-2-karbonitrilhydroklorid som beskrevet i eksempel 125, del C, under anvendelse av N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
■"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,68 (s, 1 H) , 8,28 (s, 1 H) , 7,71 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,35 (m, 7 H), 6,05 (d, 1 H), 5,20 (AB, 2 H), 4,35 (AB, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 3,14 (m, 2 H) , 2,47 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H) . D. N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3-ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- vi] benzylamid N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl) -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,56 g, 1,01 mmol) opp-løses i 10 ml DMF og avkjøles til 0 °C. Natriumhydrid (42 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 1,06 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres i 20 minutter. Til blandingen tilsettes benzylbromid (0,18 g, 1,06 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 20 minutter og deretter ved værelsestemperatur i 1,5 time. Løsningen helles i en skilletrakt og fortynnes med 100 ml EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med vann, 1 N HC1 og mettet NaCl-løsning, tørkes deretter over MgS04, filtreres og konsentreres. Det ubehandlede residuum renses ved kolonnekromatograf i , idet man eluerer med en gradient av 25 % EtOAc/CH2Cl2 til 50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,34 g, 0,53 mmol) som et fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,39 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,37 (m, 8 H), 7,25 (m, 5 H), 5,19 (AB, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,39 (AB, 2 H), 4,34 (AB, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,16 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H) .
E. 4-{ 3( S)-[( 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) benzylamino]-2-oksopyrrolidin- 1-ylmetyl}tiofen-2-karboksamidinbistrifluor-acetat
N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl) -2 -oksopyrrolidin-3 (S) -yl] benzylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H) , 9,04 (bs, 2 H) , 8,14 (s, 1 H), 7,81 (m, 3 H), 7,73 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,25 (m, 3 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,35 (AB, 2 H), 4,29 (AB, 2 H), 3,13 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 534.
Elementanalyse beregnet med 0,4 mol H20: C = 48,42 %, H = 3,91 %, N = 9,11 %, funnet: C = 48,42 %, H = 4,06 %, N = 9,11 %.
Eksempel 142
4-( 3( S)- r( 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidinbistrifluoracetat
A. N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3-ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] metylamid Tittelforbindelsen fremstilles fra N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som beskrevet i eksempel 141, del D, under anvendelse av metyljodid istedenfor benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff. ^■H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,38 (s, 1 H) , 8,08 (s, 1 H) , 7,85 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,40 (m, 8 H), 7,21 (S, 1 H), 5,24 (AB, 2 H), 4,87 (m, 1 H), 4,35 (AB, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 2,35 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
B. 4- f3( S)- [ ( 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidinbistrifluor-acetat
N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-yl-me tyl) -2 -oksopyrrolidin-3 (S) -yl] metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H), 9,01 (bs, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 4,37 (AB, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 1,95 (m, 1 H) , 1,74 (m, 1 H) .
FAB MS tM+H]<+> = 458.
Elementanalyse beregnet: C = 43,80 %, H = 3,68 %, N =
10,21 %, funnet: C = 43,40 %, H = 3,75 %, N = 10,00 %.
Eksempel 143
2-[[ 1-( 5- karbamimidovltiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yll -( 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidbistrifluoracetat
A. 2-[[ l-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyre-tert.- butylester
Tittelforbindelsen fremstilles fra N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som beskrevet i eksempel 141, del D, under anvendelse av tert.-butylbromacetat istedenfor benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/CH2Cl2 til 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,45 (s, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,87 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,45 (m, 7 H), 7,01 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,55 (m, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,92 (AB, 2 H), 3,32 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H) , 1,50 (s, 9 H) .
B. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-vi] -( N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) amino] eddiksyre 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonyl)amino]eddiksyre-tert.-butylester omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 127, del B. Produktet behandles azeotropt med toluen/CH2Cl2 for å gi et hvitt skum som anvendes direkte i neste trinn.
FAB MS [M+H]<+> = 619.
C. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl] -( N- Cbz- 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del C, idet man anvender 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre istedenfor 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 2 % MeOH/50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,40 (s, 1 H) , 8,09 (s, 1 H) , 7,82 (m, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,38 (m, 6 H), 5,63 (bs, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,51 (s, 1 H), 4,43 (AB, 2 H), 3,77 (AB, 2 H), 3,38 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H).
D. 2-[[ 1-( 5- karbamimidoyltiofen- 3- vlmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S) - yl] -( 7- aminonaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidbis-trif luoracetat
2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonyl)amino]acetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,26 (bs, 2 H), 9,00 (bs, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,38 (AB, 2 H), 3,64 (AB, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 501.
Eksempel 144
4-[ 3( S)-( 6- amino- 5- klor- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1-vlmetyl] tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. N- Cbz- 6- aminonaftalen- 2- sulfonsyre- natriumsalt Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 141, del A, under anvendelse av 6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt istedenfor 7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt. Råproduktet isoleres fra 95 % EtOH.
%-NMR (DMSO-d6/ 300 MHz) 6 8,06 (m, 2 H) , 7,88 (d, 1 H) , 7,72 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,41 (m, 5 H), 5, 19 (s, 2 H) .
B. N- Cbz- 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonylklorid og N- Cbz- 6-aminonaftalen- 2- sulfonylklorid
N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-natriumsalt omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del B. Den urensede blanding renses ved kolonnekromatografi i en gradient av heksan til 10 % EtOAc/heksan for å gi N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen-2-sulfonylklorid som hovedkomponenten som et beige, fast stoff.
■"■H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,71 (d, 1 H) , 8,59 (s, 1 H) , 8,38 (d, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,41 (m, 5 H), 5,30 (s, 2 H).
EI MS [M]<+> = 409.
N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonylklorid isoleres også som en bikomponent fra ovennevnte fremgangsmåte som et fast stoff. ^•H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,52 (s, 1 H) , 8,23 (m, 1 H) , 7,96 (m, 3 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,43 (m, 5 H), 7,01 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H).
FAB MS [M+H]<+> = 376.
C. N- Cbz- 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyano- tiof en- 3 - ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl) tiof en-2 -karbonitrilhydroklorid som beskrevet i eksempel 125, del C, under anvendelse av N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaf talen- 2 -sulf onylklorid. Råproduktet konsentreres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,61 (d, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,43 (m, 6 H), 7,39 (d, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H) . D. 4-[ 3( S)-( 6- amino- 5- klor- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrroli din- 1- ylmetyll tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 til 60 % CH3CN/H20, og de egnede produktf raks joner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,25 (bs, 2 H) , 9,13 (bs, 2 H) , 8,25 (dd, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 4,34 (AB, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,09 (m, 2 H), 1,97 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 478.
Elementanalyse beregnet med 1,3 mol H20: C = 42,20 %, H = 3,78 %, N = 11,18 %, funnet: C = 42,20 %, H = 3,36 %, N = 10,70 %.
Eksempel 145
4~{ 3( S)-[( 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. N- Cbz- 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonsyre- Tl-( 5- cyano-tiof en- 3 - ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yllmetylamid Tittelforbindelsen fremstilles fra N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen- 2 -sul f onsyre- [1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid som beskrevet i eksempel 141, del D, under anvendelse av metyljodid istedenfor benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,60 (d, 1 H) , 8,49 (d, 1 H) , 8,25 (d, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,44 (m, 7 H), 5,30 (s, 2 H), 4,93 (m, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H).
B. 4-{ 3( S)-[( 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]-2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidint-rifluoracetat
N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,26 (bs, 2 H), 9,06 (bs, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,36 (AB, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 1,73 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 492.
Elementanalyse beregnet med 1,3 mol H20: C = 43,89 %, H = 4,10 %, N = 11,13 %, funnet: C = 43,90 %, H = 3,71 %, N = 10,62 %.
Eksempel 146
2-[[ 1-( 5- karbamimidoyltiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yl]-( 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamidtrif luoracetat
A. 2-[ Tl-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S) -
yl]-( N- Cbz- 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonvl) amino] eddiksyre - tert.- butylester
Tittelforbindelsen fremstilles fra N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen- 2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid som beskrevet i eksempel 141, del D, under anvendelse av tert.-butylbromacetat istedenfor benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/CH2Cl2 til 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) for nærværende rotamerer: 6 8,63-8,40 (m, 2 H), 8,30-7,75 (m, 3 H), 7,60-7,30 (m, 5 H), 7,28-7,12
(m, 2 H) , 5,31-5,08 (m, 2 H), 4,89-3,62 (m, 6 H), 3,30 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 1,47 (s,
9 H) .
B. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopYrrolidin- 3( S)-yl]-( N- Cbz- 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonyl) amino] eddik-s yre
2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen-2-sulfonyl)amino]eddiksyre-tert.-butylester omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 127, del B. Produktet behandles azeotropt med toluen for å gi et skum som anvendes direkte i neste trinn.
C. 2-[[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl] -( N- Cbz- 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del C, idet man anvender 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen-2-sulfonyl)amino]eddiksyre istedenfor 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]eddiksyre. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 50 % EtOAc/CH2Cl2 til 2 % MeOH/50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,63 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,42 (m, 5 H), 5,37 (s, 1 H), 5,27 (S, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,78 (AB, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H).
D. 2-[[ 1-( 5- karbamimidovltiofen- 3- vlmetyl)- 2- oksopvrrolidin-3( S)- yl]-( 6- amino- 5- klornaftalen- 2- sulfonyl) amino]-acetamidtrifluoracetat
2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(N-Cbz-6-amino-5-klornaftalen-2-sulfonyl)amino]acetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D.
Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 60 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,25 (bs, 2 H) , 8,95 (bs, 2 H) , 8,32 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 6,28 (bs, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,34 (AB, 2 H), 3,62 (AB, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 2,07 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 615.
Eksempel 147
4-[ 3( S)-( 6- aminonaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1-ylmetyl11 iofen- 2- karboksamidindihydroklorid
A. N- Cbz- 6- aminonaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3-ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl) tiofen-2-karbonitrilhydroklorid som beskrevet i eksempel 125, del C, under anvendelse av N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff. •"•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,34 (s, 1 H) , 8,04 (s, 1 H) , 7,80 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,40 (m, 7 H), 5,98 (d, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H) .
B. 4-[ 3( S)-( 6- aminonaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] tiofen- 2- karboksamidindihydroklorid N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl) -2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 til 80 % CH3CN/H20, og de egnede produktf raks joner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,32 (bs, 2 H) , 8,99 (bs, 2 H) , 8,15 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,86 (m, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,03 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,35 (AB, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 1,53 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 444.
Eksempel 148
5-[ 3( S) -( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin-1- vlmetylltiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 3- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 125, del C, idet man anvender 5-(3-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)tiofen-2-karbonitrilhydroklorid, fremstilt som i eksempel 123, istedenfor 4-(3-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)tiofen-2-karbonitrilhydroklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatograf i, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,36 (s, 1 H) , 7,89 (d, 1 H) , 7,75 (m, 2 H), 7,43 (d, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 5,44 (bs, 1 H), 4,59 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,74 (m, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
B. 5-[ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2- oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,41 (s, 1 H) , 7,96 (d, 1 H) , 7,87 (d, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 4,64 (S, 2 H), 4,10 (t, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,28 (m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 459.
Eksempel 149
5-{ 3( S)-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 2- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] metylamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyano-tiof en-2 -ylmetyl) -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 148, del A, istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl] amid.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,41 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,78 (dd, 2 H), 7,46 (m, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 6,93 (d, 1 H), 4,91 (t, 1 H), 4,60 (AB, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 2,36 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H).
B. 5-( 3( S)-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluor-acetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,20 (bs, 2 H), 8,82 (bs, 2 H), 8,38 (S, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 4,83 (t, 1 H), 4,61 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,19 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,04 (ra, 1 H), 1,82 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 473.
Eksempel 150
5-( 3( S)-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonvl) benzylaraino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 5- cyanotiofen- 2- yl-raetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] benzylamid Tittelforbindelsen fremstilles som i eksempel 126, del A, idet man anvender 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyano-tiof en- 2 -ylme tyl) -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, fremstilt som i eksempel 148, del A, istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid, og benzylbromid istedenfor metyljodid.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,43 (s, 1 H) , 7,92 (m, 2 H) , 7,80 (d, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,31 (m, 3 H), 7,22 (m, 4 H), 6,93 (d, 1 H), 4,55 (m, 4 H), 4,26 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H).
B. 5-{ 3( S)- f( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) benzylaraino]- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluor-acetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]benzylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■'■H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,22 (bs, 2 H) , 9,05 (bs, 2 H) , 8,42 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,28 (m, 6 H), 7,15 (d, 1 H), 4,72 (t, 1 H), 4,52 (m, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H) , 3,05 (m, 1 H) , 2,13 (m, 1 H) , 1,74 (m, 1 H) . FAB MS [M+H]<+> = 549.
Eksempel 151
[ amino-( 4-{ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- yl) metylen] karbaminsyremetylestertrifluoracetat
A. [ amino-( 4-{ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metyl-amino] - 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl} tiofen- 2- yl) metylen]-karbaminsyremetylestertrifluoracetat
Til en løsning av 4-{3(S)-[(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-metylamino]-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl}tiofen-2-karboks-amidintrif luoracetat (0,7 g, 1,20 mmol) i 12 ml CH2C12 og 1 ml DMF ved 0 °C tilsettes N-metylpiperidin (0,42 g,
4,2 mmol) og metylklorformiat (0,12 g, 1,26 mmol). Etter 0,5 time fortynnes løsningen med EtOAc. Den organiske løsning vaskes med H20 og mettet NaCl. Det organiske sj ikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,58 (bs, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 4,86 (t, 1 H), 4,32 (AB, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 531.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mmol H20, beregnet: C = 46,22 %, H = 4,54 %, N = 8,29 %, funnet: C = 46,00 %, H = 4, 02 %, N = 7,93 %.
Eksempel 152
4-( 3( S)- r( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- N- hydroksykarboksamidintri-fluoracetat
A. 4-{ 3( S)-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- N- hydroksykarboks-amidintrifluoracetat
Til en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyano-tiof en-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid (0,48 g, 1 mmol) i 10 ml EtOH tilsettes hydroksylaminhydroklorid (0,11 g, 1,54 mmol) og trietylamin (0,25 g, 2,5 mmol). Løsningen oppvarmes under tilbakeløp. Etter 1 time konsentreres løsnin-gen. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
XH-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 8,49 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 6,75 (bs, 2 H9, 4,96 (t, 1 H), 4,87 (bs, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,23 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 489.
Elementanalyse beregnet med 1,75 mmol H20, beregnet: C = 45,64 %, H = 4,53 %, N = 8,84 %, funnet: C = 45,33 %, H = 4,05 %, N = 8,36 %.
Eksempel 153
4-( 3( S)- amino- 2- oksopyrrolidin- l- vlmetvl) pyridin- 2- karbo-nitriltrifluoracetat
A. 2- cvano- 4- f(( tert.- butvldimetvlsilvl) oksv} metvl] pyridin Tittelforbindelsen fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Heterocyclic Chem., 30, 631 (1993). Det erholdte urensede residuum renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 5 % EtOAc/heksan til 20 % EtOAc/ heksan for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,66 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 1,00 (s, 9 H) , 0,19 (s, 6 H) .
B. 2- cvano- 4-( hydroksYmetyl) pyridin
En løsning av 2-cyano-4-[{(tert.-butyldimetylsilyl)oksy}-metyl]pyridin (10,1 g, 40,5 mmol) i 200 ml vannfritt MeOH omrøres over 12 g Dowex-50W-H+<->ionebytterharpiks (forhånds-vasket med MeOH) i en periode på 18 timer. Etter denne tid filtreres blandingen og vaskes med MeOH to ganger. De kombinerte filtrater konsentreres i vakuum. Det urensede residuum renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 50 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (4,82 g, 35,9 mmol) som en olje.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,70 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 4,87 (d, 2 H), 2,31 (bs, 1 H).
C. 2-cyano-4-( brommetyl) pyridin
Brom (6,88 g, 43,1 mmol) tilsettes dråpevis til en løsning av trifenylf osf in (11,3 g, 43,1 mmol) i 280 ml CH2C12 ved 0 °C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0 °C. Ved dette tidspunkt tilsettes 2-cyano-4-(hydroksymetyl)pyridin (4,82 g, 35,9 mmol), og den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med CH2C12 og vaskes med vann (2 x) og mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt tørkes med MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer i en gradient av 20 % EtOAc/heksan til 30 % EtOAc/heksan for å gi tittelforbindelsen (6,40 g, 32,5 mmol) som en olje. ^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,75 (d, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,60 (d, 1 H), 4,49 (s, 2 H).
D. Fl-( 2- cyanopyridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-karbaminsyre- tert.- butylester
Tittelforbindelsen fremstilles fra (2-oksopyrrolidin-3(S)-yl)karbaminsyre-tert.-butylester som beskrevet i eksempel 122, del F, idet man anvender 2-cyano-4-(brommetyl)pyridin istedenfor 4-brommetyltiofen-2-karbonitril. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 25 % EtOAc/CH2Cl2 til 50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
■"■H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,69 (d, 1 H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,46 (d, 1 H), 5,42 (bs, 1 H), 4,57 (AB, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,50 (s, 9 H).
E. 4-( 3( S)- amino- 2- oksopyrrolidin- l- Ylmetyl) pyridin- 2- karbo-nitriltrifluoracetat
Til en løsning av [1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]karbaminsyre-tert.-butylester (3,34 g,
10,6 mmol) i 50 ml CH2C12 tilsettes 5 ml TFA. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer og konsentreres deretter for å gi tittelforbindelsen (3,40 g, 10,3 mmol) som et hvitt skum.
■""H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 7,90 (d, 1 H) , 7,70 (bs, 3 H) , 7,09 (s, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 3,78 (AB, 2 H), 3,35 (m, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 1,62 (m, 1 H), 1,20 (m, 1 H).
Eksempel 154
4-[ 3( S)-( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin-1- ylmetyl] pyridin- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- cvanopyridin- 4- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 125, del C, idet man anvender 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)pyridin-2-karbonitriltrifluoracetat istedenfor 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)tiofen-2-karbonitril-hydroklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 25 % EtOAc/CH2Cl2 til 50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,60 (d, 1 H) , 8,37 (s, 1 H) , 7,84 (d, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 4,47 (AB, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,22 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H) .
B. 4-[ 3( S)-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino)- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl] pyridin- 2- karboksamidintrifluoracetat Hydrogensulfidgass bobles i 5 minutter igjennom en løsning av 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,22 g, 0,50 mmol) i 10 ml av en 10:1-blanding av pyridin/trietylamin. Etter omrøring av den lysegrønne løsning i 18 timer konsentreres reaksjonsblandingen i vakuum. Residuet fortynnes i aceton og konsentreres for å gi det urensede tioamid. Til en løsning av tioamid i 10 ml aceton tilsettes jodmetan (1 ml, 16 mmol). Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, får anta værelsestemperatur og konsentreres i vakuum for å gi det urensede tioimidathydrojodid. Til en løsning av tioimidathydrojodid i 10 ml MeOH tilsettes ammoniumacetat (0,15 g, 1,9 mmol). Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, får anta værelsestemperatur og omrøres over natten. Den resulterende blanding konsentreres i vakuum for å gi det urensede amidinsalt. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 15 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen (0,10 g, 0,18 mmol) som et hvitt, amorft, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,51 (bs, 2 H) , 9,40 (bs, 2 H) , 8,73 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 4,49 (AB, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H).
ISP MS [M+H]<+> = 454.
Eksempel 155
4-( 3( S)- r( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) benzylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} pyridin- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- cyanopyridin- 4- vlmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] benzylamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 141, del D, idet man anvender 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre- [1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid istedenfor N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-[1-(5-cyanotiofen- 3 -ylmetyl) -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av CH2C12 til 3 % MeOH/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
"""H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,66 (d, 1 H) , 8,48 (s, 1 H) , 7,98 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,29 (m, 7 H), 4,47 (AB, 2 H), 4,45 (AB, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,11 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H).
B. 4-{ 3( S)- [ ( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) benzylamino]- 2-oksopyrroiidin- 1- ylmetyl} pyridin- 2- karboksamidintri fluoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]benzylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 154, del B. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,50 (bs, 2 H), 9,29 (bs, 2 H), 8,75 (d, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,35 (m, 3 H), 7,29 (m, 3 H), 4,84 (m, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 544.
Eksempel 156
4-( 3( S)- f( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} pyridin- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- cvanopvridin- 4- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] metylamid
Tittelforbindelsen fremstilles fra 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som beskrevet i eksempel 141, del D, idet man anvender metyljodid istedenfor benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 20 % EtOAc/CH2Cl2 til 40 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,65 (d, 1 H) , 8,41 (s, 1 H) , 7,90 (d, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 4,47 (AB, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,29 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H).
B. 4-( 3( S)-[( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl) metylamino]- 2-oksopyrrolidin- l- vlmetyl} pyridin- 2- karboksamidintrifluor-acetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 154, del B. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,54 (bs, 2 H) , 9,31 (bs, 2 H) , 8,74 (d, 1 H), 8,40 (S, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,24 (m, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,05 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 468.
Eksempel 157
4- [ 3( S)-( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonYlamino)- 2-oksopyrrolidin- l- vlmetvn pyridin- 2- karboksamidintrifluorace-tat
A. 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre- Tl-( 2- cvanopyridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 125, del C, under anvendelse av 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl)pyridin-2-karbonitriltrifluoracetat istedenfor 4-(3(S)-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)tiofen-2-karbonitril-hydroklorid, og med 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonylklorid istedenfor 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 25 % EtOAc/CH2Cl2 til 50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. •^H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,67 (d, 1 H) , 7,82 (s, 1 H) , 7,76 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 5,65 (d, 1 H), 4,49 (AB, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,66 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H).
B. 4-[ 3( S)-( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonylamino)- 2-oksopvrrolidin- 1- ylmetyl] pyridin- 2- karboksamidintrifluor-acetat
5- klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyano-pyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 154, del B. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"•H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,51 (bs, 2 H) , 9,42 (bs, 2 H) , 8,78 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,94 (S, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 4,27 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 478.
Elementanalyse beregnet med 1,4 mol H20: C = 42,81 %, H = 3,89 %, N = 11,35 %, funnet: C = 42,82 %, H = 3,30 %, N = 10,84 %.
Eksempel 158
4- ( 3( S)-[( 5- klor- 3- metvlbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonyl) metyl-amino] - 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} pyridin- 2- karboksamidintri-fluoracetat
A. 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre- Tl-( 2- cyanopvridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] metylamid Tittelforbindelsen fremstilles fra 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin- 3 (S) -yl] amid som beskrevet i eksempel 141, del D, under anvendelse av metyljodid istedenfor benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,66 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,53 (S, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 4,47 (AB, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,41 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H).
B. 4-{ 3( S)-[( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonyl) metyl-amino] - 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} pyridin- 2- karboks-amidintrifluoracetat
5- klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyano-pyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]metylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 154, del B. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
■"-H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,52 (bs, 2 H) , 9,34 (bs, 2 H) , 8,74 (d, 1 H), 8,08 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,31 (m, 1 H),
3,21 (m, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,14 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> =493.
Eksempel 159
2-{[ 1-( 2- karbamimidovlpyridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- vil -( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl) amino} acetamidtrif luoracetat
A. 2-[[ 1-( 2- cyanopyridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonvl) amino] eddiksyre- tert.-butylester
Tittelforbindelsen fremstilles fra 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-fl-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som beskrevet i eksempel 141, del D, under anvendelse av tert.-butylbromacetat istedenfor benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,66 (d, 1 H) , 8,44 (s, 1 H) , 7,90 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 4,49 (AB, 2 H), 3,99 (AB, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 2,63 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
B. 2-[[ 1-( 2- cyanopvridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yll -( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonvl) amino] eddiksyre 2-[[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino] eddiksyre-tert.-butylester omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 127, del B. Produktet behandles azeotropt med toluen for å gi et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 9,61 (bs, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,39 (S, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,59 (AB, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,40 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 495.
C. 2-[[ 1-( 2- CYanopyridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino] acetamid Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del C, idet man anvender 2-[[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre istedenfor 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre. Råproduktet konsentreres fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,73 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 5,45 (bs, 2 H), 4,58 (m, 1 H), 4,57 (AB, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,82 (AB, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H) .
D. 2-{[ 1-( 2- karbamimidoylpyridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S)- yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino} acetamidtrifluoracetat
2-[[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]acetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 154, del B. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 9,52 (bs, 2 H), 9,33 (bs, 2 H) , 8,75 (d, 1 H) , 8,45 (s, 1 H) , 8,04 (d, 1 H) , 7,99 (s,. 1 H) , 7,95 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,58 (bs, 2 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 4,50 (AB, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,73 (AB, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 2,11 (m, 2 H). FAB MS [M+H]<+> = 511.
Eksempel 160
2-{[ 1-( 2- karbamimidoYlpyridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin-3( S)- yll -( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl) amino}- N- fenetylacet-amidtrif luoracetat
A. 2- f[ 1-( 2- cyanopyridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)-yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonvl) amino]- N- fenetylacet-amid
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 127, del C, under anvendelse av 2-[[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre istedenfor 2-[[1-(5-cyanotiofen-3-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)-amino]eddiksyre, med fenetylamin istedenfor NH4OH. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 50 % EtOAc/CH2Cl2 til 2 % MeOH/50 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,70 (d, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 7,89 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,25 (m, 7 H), 7,11 (d, 1 H), 4,55 (AB, 2 H), 4,31 (bs, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,81 (AB, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,35 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H).
B. 2-{[ 1-( 2- karbamimidoylpvridin- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3 ( S)- yl]-( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) amino)- N-fenetylacetamidtrifluoracetat
2-[[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-N-fenetylacetamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 154, del B. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,52 (bs, 2 H), 9,37 (bs, 2 H), 8,75 (d, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,99 (S, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,19 (m, 3 H),
4,88 (m, 1 H), 4,51 (AB, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,79 (AB, 2 H), 3,22 (m, 4 H), 2,64 (m, 2 H), 2,18 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 615.
Eksempel 161
4-{ 3( S)- r( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) tiofen- 3- ylmetyl-amino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} pyridin- 2- karboksamidin-trif luoracetat
A. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- cyanopyridin- 4- ylmetyl) - 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] tiofen- 3- ylmetylamid Tittelforbindelsen fremstilles fra 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid som beskrevet i eksempel 141, del D, idet man anvender 2-brommetyltiofen istedenfor benzylbromid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 10 % EtOAc/CH2Cl2 til 25 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,65 (d, 1 H) , 8,47 (s, 1 H) , 7,95 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,25 (m, 4 H), 7,08 (d, 1 H), 4,49 (AB, 2 H), 4,45 (m, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,19 (m, 2 H), 2,34 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H).
B. 4-( 3( S)- r ( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonyl) tiofen- 3- ylmetyl-amino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} pyridin- 2- karboks-amidintrifluoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanopyridin-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]tiofen-3-ylmetylamid omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 154, del B. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9,43 (bs, 2 H), 9,17 (bs, 2 H) , 8,66 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,92 (d, 1 H) , 4,70 (m, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,30 (AB, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 550.
Eksempel 162
4-{ 3( S) - r( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonvl) tiofen- 3- ylmetyl-aminol - 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidin-trif luoracetat
A. 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- cyanotiofen- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] tiofen- 3- ylmetylamid Tittelforbindelsen fremstilles fra 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanotiofen-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl] amid (0,51 g, 1,16 mmol) som beskrevet i eksempel 126, del A, idet man anvender 3-brommetyltiofen istedenfor metyljodid. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 60 % EtOAc/heksan for å gi 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre- [1-(2-cyanotiofen-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]tiofen-3-ylmetylamid som et hvitt, fast stoff
(0,18 g, 0, 33 mmol) .
■""H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,44 (s, 1 H) , 7,93 (m, 2 H) , 7,78 (d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,13 (s, 4 H), 7,05 (d, 1 H), 4,2-4,6 (2 AB, 4 H), 4,44 (t, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
FAB MS [M+H]<+> = 538.
B. 4-( 3( S)-[( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonyl) tiofen- 3- vlmetvl-amino] - 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidin-trif luoracetat
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanotiofen-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]tiofen-3-ylmetylamid (0,18 g,
0,33 mmol) omdannes som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 25 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,083 g, 0,12 mmol).
^-NMR (DMSC-d6, 300 MHz) 6 8,43 (s, 1 H) , 7,92 (d, 1 H) , 7,83 (m, 4 H), 7,39 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,64 (t, 1 H), 4,43 (2 AB, 4 H), 3,92 (s, 3 H) , 3,18 (m, 2 H), 2,22 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 555.
Elementanalyse beregnet med 1 mol H20: C = 48,97 %, H =
4,26 %, N = 8,16 %, funnet: C = 48,80 %, H = 4,34 %, N = 7,88 %.
Eksempel 163
4-{ 3( S)-[( 4-( 6- nitro- 2- klorfenoksy) benzensulfonyl) amino]- 2-oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 4-{ 3( S)-[( 4-( 6- nitro- 2- klorfenoksy) benzensulfonyl) amino]-2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karbonitril 4-{3(S)-[(4-(6-nitro-2-klorfenoksy)benzensulfonyl)amino]-2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl}tiofen-2-karbonitril fremstilles som beskrevet i eksempel 125, del C, fra 4-(3-amino-2-oksopyrrolidin-1 -ylmetyl)tiofen-2-karbonitrilhydroklorid (0,36 g,
1,4 mmol) og trietylamin (0,57 g, 5,7 mmol). Etter 18 timer fortynnes løsningen med CH2C12 og 0,5 N HC1. Sjiktene separeres; det organiske sjikt tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres. Råproduktet tritureres med eter for å gi tittelforbindelsen (0,72 g, 1,35 mmol) som et hvitt skum. ^•H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,03 (d, 1 H) , 7,91 (to d, 3 H) , 7,69 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 4,42 (AB, 2 H), 4,11 (t, 1 H), 3,23 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 1, 71 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 533; 535.
B. 4-{ 3( S)-[( 4-( 6- nitro- 2- klorfenoksy) benzensulfonyl) amino]-2- oksopvrrolidin- 1- ylmetyl} tiofen- 2- karboksamidintri-fluoracetat
4-{3(S)-[(4-(6-nitro-2-klorfenoksy)benzensulfonyl)amino]-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl}tiofen-2-karbonitril (0,408 g,
0,75 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man
eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN. De egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,22 g, 0,33 mmol).
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,04 (d, 1 H), 7,92 (to d, 3 H), 7,86 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 4,46 (AB, 2 H), 4,10 (t, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 2,24 (m, 1 H), I, 85 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 550; 552.
Eksempel 164
5-( 3( S)- r( 7- metoksynaftalen- 2- sulfonylamino]- 2- oksopyrrolidin- 1- ylmetyl} f uran- 2- karboksamidintrif luoracetat
A. 5- brommetylfuran- 2- karbonitri1
5-hydroksymetylfuran-2-karbonitril (1,12 g, 9,1 mmol) opp-løses i THF (75 ml), behandles med trifenylfosfin (2,9 g, II, 06 mmol), karbontetrabromid (3,78 g, 11,4 mmol) og omrøres ved værelsestemperatur i 18 timer. Standard bearbeidelse gir tittelforbindelsen (1,45 g, 7,8 mmol).
^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,04 (d, 2 H) , 6,50 (d, 1 H) , 4,43 (s, 2 H) .
B. 5-( 3- amino- 2- oksopyrrolidin- 1- vlmetyl) furan- 2- karbo-nitrilhydroklorid
En løsning av (2-oksopyrrolidin-3(S)-yl)karbaminsyre-tert.-butylester (1,56 g, 7,8 mmol) i 80 ml THF:DMF (5:1) behandles med 5-brommetylfuran-2-karbonitril (3,23 g, 16 mmol) og natriumhydrid (60 %) (0,32 g, 8 mmol) som beskrevet i eksempel 122, del F. Etter tilsetning får løsningen anta omgivelsestemperatur. Etter 5 timer bråkjøles løsningen ved tilsetning av mettet NH4C1. Løsningen fortynnes med EtOAc og vaskes med H20 (3 x) og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 40 % EtOAc/heksan til 80 % EtOAc/heksan for å gi ti-(5-cyanofuran-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]karbaminsyre-tert.-butylester (2,38 g, 7,8 mmol) som et hvitt, fast stoff. En del av dette materialet (1,28 g, 4,2 mmol) behandles som beskrevet i eksempel 122, del G, for å gi tittelforbindelsen (1,1 g, 4,55 mmol).
■"■H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8, 73 (bs, 3 H) , 7,45 (d, 1 H) , 6,73 (d, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 2,31 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H).
EI MS, M<+> = 205.
C. 7- metoksynaftalen- 2- sulfonsyre- fl-( 2- cyanofuran- 5- vlmetvl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yll amid
7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanofuran-5-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid fremstilles som beskrevet i eksempel 125, del C, fra 5-(3-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)furan-2-karbonitrilhydroklorid (1,1 g, 4,55 mmol) og 7-metoksynaftalen-2-sulfonylklorid (1,52 g, 5,9 mmol). Etter 16 timer fortynnes løsningen med CH2C12. Det organiske sjikt vaskes med 0,5 N HC1, vann og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med 10 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (0,88 g, 2,07 mmol) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,33 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,61 (d, 1 H), 4,40 (AB, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,73 (m, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 2,57 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H).
EI MS [M]<+> = 425.
D. 5- f 3( S)-[( 7- metoksvnaftalen- 2- sulfonylamino]- 2- oksopyrro lidin- 1- ylmetyl} furan- 2- karboksamidintrifluoracetat 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanofuran-5-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,355 g, 0,83 mmol) omdannes som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % CH3CN/H20, og de egnede produktf raks joner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,365 g, 0,625 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,40 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 4,53 (AB, 2 H), 4,14 (t, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,28 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H). FAB MS [M+H]<+> = 443.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mol H20: C = 47,34 %, H = 4,49 %, N = 9,61 %, funnet: C = 47,25 %, H = 4,05 %, N = 9,13 %.
Eksempel 165
4-[ 3( S)-( 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonylamino)- 2-oksopyrrolidin- l- vlmetyl] furan- 2- karboksamidintrifluoracetat
A. 4- hvdroksymetvlfuran- 2- karbonitril
En løsning av furan-3-ylmetanol (9,68 g, 98,7 mmol) i THF (150 ml) ved -78 °C behandles med n-butyllitium (65 ml av en 1,6 M løsning) i 1 time, etterfulgt av s-butyllitium (86 ml av en 1,3 M løsning) i 4 timer. En løsning av jod (29 g,
114 mmol) i THF (250 ml) tilsettes, og løsningen oppvarmes langsomt til værelsestemperatur. Etter omrøring over natten fortynnes reaksjonsblandingen med eter, vaskes med saltvann, tørkes (MgS04) og konsentreres. Kromatografisk rensing (30 % etylacetat/heksan) gav tittelforbindelsen som en mørkerød olje (13,7 g, 61,2 mmol) forurenset med furan-3-ylmetanol. Dette materialet behandles som beskrevet i eksempel 122, del C; råproduktet kromatograferes med etylacetat/heksan (30-
40 %) for å gi den rene tittelforbindelse (1,25 g,
10,1 mmol).
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,53 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H) .
EI MS, M<+> = 123.
B. 3- brommetylfuran- 5- karbonitril
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 122, del D, unntatt at 4-hydroksymetyltiofen-2-karbonitril erstattes med 4-hydroksyrnetylfuran-2-karbonitril (1,24 g, 10,1 mmol); utbytte: 0,78 g, 3,9 mmol.
%-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,59 (s, 1 H) , 7,12 (s, 1 H) , 4,30 (s, 2 H) .
EI MS, M<+> = 185/187. C. 3-( 3- amino- 2- oksopYrrolidin- l- ylmetvl) furan- 2- karbonitril En løsning av (2-oksopyrrolidin-3(S)-yl)karbaminsyre-tert.-butylester (0,78 g, 3,9 mmol) i 40 ml THF:DMF (5:1) behandles med 3-brommetylfuran-5-karbonitril (0,73 g, 3,9 mmol) og natriumhydrid (60 %) (0,10 g, 4,2 mmol) som beskrevet i eksempel 122, del F. Etter tilsetning får løsningen oppvarmes til omgivelsestemperatur. Standard bearbeidelse etterfulgt av kromatografi (5-10 % MeOH/CH2Cl2) gir [1-(2-cyanofuran-4-ylmetyl) -2-oksopyrrolidin-3-yl]karbaminsyre-tert.-butylester (1,05 g, 7,8 mmol) som et hvitt, fast stoff. Dette materialet behandles med trimetylsilyljodid (0,844 g, 4,22 mmol) og fri-gjøres basisk med Amberlite(OH)-harpiks for å gi tittelforbindelsen (0,926 g, 4,51 mmol). Etter 5 timer bråkjøles løsningen ved tilsetning av mettet NH4C1. Løsningen fortynnes med EtOAc og vaskes med H20 (3 x) og mettet NaCl. Det organiske sjikt tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi, idet man eluerer med en gradient av 40 % EtOAc/heksan til 80 % EtOAc/heksan for å gi [1-(5-cyanofuran-2-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (2,38 g, 7,8 mmol) som et hvitt, fast stoff. En del av dette materialet (1,28 g, 4,2 mmol) behandles som beskrevet i eksempel 122, del G, for å gi tittelforbindelsen (1,1 g, 4,55 mmol). <1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 7,80 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,36 (AB, 2 H), 3,72 (t, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 2,43 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H) . D. 5- klor- 3- metylbenzo[ b] tiofen- 2- sulfonsyre-[ 1-( 2- cyano furan- 4- ylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- 3( S)- yl] amid Tittelforbindelsen (0,25 g, 0,56 mmol) fremstilles som beskrevet i eksempel 125, del C, idet man anvender 5-klor-3-metylbenzotb]tiofen-2-sulfonylklorid (0,39 g, 1,39 mmol) og 3-(3-amino-2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)furan-2-karbonitril (0,25 g, 1,22 mmol).
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,78 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,49 (s, 3 H), 7,45 (d, 1 H), 5,78 (bs, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 3,23 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,55 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H) .
E. 4-[ 3( S)-( 5- klor- 3- metylbenzo[ bl tiofen- 2- sulfonylamino)- 2-oksopyrrolidin- l- ylmetyn furan- 2- karboksamidintrifluor-acetat
5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-[1-(2-cyanofuran-4-ylmetyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amid (0,24 g, 0,53 mmol) omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 125, del D. Råproduktet renses ved RP-HPLC, idet man eluerer i en gradient av 20 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA) til 80 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA), og de egnede produktfraksjoner lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,12 g, 0,2 mmol).
^■H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,21 (bs, 2 H) , 9,10 (bs, 2 H) , 8,68 (d, 1 H), 8,09 (m, 3 H), 7,54 (m, 2 H), 4,19 (AB, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H) .
FAB MS [M+H]<+> = 467.
Elementanalyse beregnet med 1,5 mol H20: C = 41,48 %, H = 3,81 %, N = 9,21 %, funnet: C = 41,51 %, H = 3,41 %, N = 8,84 %.
Andre forbindelser fremstilt ifølge fremgangsmåtene ovenfor innbefatter de forbindelser som omfattes av følgende formel: hvor R er som angitt tidligere; X6 er hydrogen eller amino; og Rx er valgt fra gruppen med formlene
Andre forbindelser fremstilt ifølge fremgangsmåtene ovenfor innbefatter de forbindelser som omfattes av følgende formel:
hvor R er som angitt tidligere; og Rx er valgt fra gruppen med formel
t
Molekylene beskrevet ovenfor utøver blodkoagulering i kraft av sin evne til å hemme det penultimate enzym i koagulasjonskaskaden, idet det kontrollerer aktiviteten av faktor Xa. Både aktiviteten av den frie faktor Xa og faktor Xa innlemmet i protrombinasekomplekset (faktor Xa, faktor Va, kalsium og fosfolipid) hemmes av forbindelser med formel I. Hemmingen av faktor Xa-aktiviteten erholdes ved direkte kompleksdannelse mellom inhibitoren og enzymet og er derfor uavhengig av den plasmatiske kofaktor antitrombin III. Effektiv hemming av faktor Xa-aktiviteten oppnås ved å administrere forbindelsene enten ved oral administrasjon, kontinuerlig intravenøs infusjon, intravenøs bolusadministrasjon eller enhver annen parenteral rute, slik at det oppnås den ønskede virkning å forhindre aktiviteten av faktor Xa-indusert dannelse av trombin fra protrombin.
Antikoagulerende terapi er antydet for behandling og profy-lakse av et stort antall trombotiske tilstander i både den venøse og arterielle vaskulatur. I det arterielle system forbindes abnormal trombedannelse primært med arterier i den koronare, cerebrale og perifere vaskulatur. Sykdommer forbundet med trombotisk okklusjon av disse kar innbefatter hovedsakelig akutt myokardinfarkt (AMI), ustabil angina, tromboembolisme, akutt karlukning forbundet med trombolytisk terapi og perkutan, transluminal koronarangioplasti (PTCA), transiente iskemiske anfall, slag, claudicatio intermittens og bypasstransplantering av de koronare (CABG) eller perifere arterier. Kronisk antikoagulerende terapi kan også være vel-gjørende når det gjelder å forhindre karenes luminale inn-snevring (restenose), som ofte opptrer etter PTCA og CABG, og opprettholdelse av vaskulær overskuddspatens hos pasienter med langvarig hemodialyse. Med hensyn til den venøse vaskulatur opptrer patologisk trombedannelse ofte i årene i de lavere ekstremiteter etter underlivs-, kne- og hoftekirurgi (dyp åretrombose, DVT). Videre utsetter DVT pasienten for en høyere risiko for pulmonal tromboembolisme. En systemisk, utbredt intravaskulær koagulopati (DIC) skjer normalt i begge vaskulære systemer under septisk sjokk, visse virale infeksjoner og cancer. Denne tilstand kjennetegnes ved et hurtig forbruk av koagulasjonsfaktorer og deres plasmainhibi-torer, hvilket resulterer i dannelse av livstruende trombin i hele mikrovaskulaturen i flere organsystemer. Indikasjonene omtalt ovenfor innbefatter noen, men ikke alle, mulige kliniske situasjoner hvor antikoagulerende terapi er beret-tiget. En fagkyndig person kjenner godt til omstendighetene som krever enten akutt eller kronisk profylaktisk anti-koagulasj onsterapi.
Disse forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre diagnostiske, antikoagulerende, antiblodplate- eller fibrinolytiske midler. For eksempel kan adjunktiv administrasjon av inhibitorer av faktor Xa-aktiviteten med standard heparin, lavmolekylært heparin, direkte trombininhibitorer (f.eks. hirudin), aspirin, fibrinogenreseptorantagonister, streptokinase, urokinase og/eller vevsplasminogenaktivator resultere i større antitrombotisk og trombolytisk virksomhet eller effektivitet. Forbindelsene beskrevet ovenfor kan administreres for å forhindre trombotiske komplikasjoner hos mange dyr, så som primater inklusive mennesker, sauer, hester, kveg, svin, hunder, rotter og mus. Inhibering av faktor Xa er nyttig ikke bare i antikoagulerende terapi hos individer som har et trombotisk tilfelle, men er nyttig når inhibering av blodkoagulering er nødvendig, så som for å forhindre koagulering av lagret helblod og for å forhindre koagulering i andre biologiske prøver for testing eller lagring. Således kan enhver inhibering av faktor Xa-aktivitet tilsettes eller bringes i kontakt med ethvert medium som inneholder eller mistenkes for å inneholde faktor Xa, og hvor det er ønskelig at blodkoagulering inhiberes.
I tillegg til at de kan anvendes i antikoagulerende terapi, kan inhibitorer av faktor Xa-aktivitet være nyttige i behandling eller forebyggelse av andre fysiologiske tilstander hvor genereringen av trombin er blitt medvirkende i å spille en patologisk rolle. For eksempel er det blitt antatt at trombin bidrar til morbiditet og mortalitet i slike kroniske og degenerative sykdommer som artritt, cancer, aterosklerose og Alzheimers sykdom i kraft av sin evne til å regulere mange celletyper ved spesifikk spalting og aktivering av en celles overflatetrombinreseptor. Hemming av faktor Xa-aktivitet vil effektivt blokkere trombingenerering og nøytraliserer derfor enhver patologisk virkning av trombin på forskjellige celletyper.
Ifølge et ytterligere trekk av oppfinnelsen kan en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel (I) anvendes for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av, eller er utsatt for, en fysiologisk tilstand som kan moduleres ved å inhibere faktor Xa-aktivitet, f.eks. tilstander som beskrevet ovenfor. "Effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som er effektiv i å hemme aktiviteten av faktor Xa og således frembringe den ønskede terapeutiske virkning. Foreliggende oppfinnelse innbefatter også innenfor sitt om-fang farmasøytiske formuleringer som omfatter minst én av forbindelsene med formel I i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller belegg.
I praksis kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse generelt administreres parenteralt, intravenøst, subkutant, intramuskulært, kolonikalsk, nasalt, intraperitonealt, rektalt eller oralt.
Produktene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i former som gjør det mulig å administrere dem via den mest egnede rute, og oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende minst ett produkt i henhold til oppfinnelsen som er egnet for anvendelse i human- eller veterinærmedisin. Disse sammensetninger kan fremstilles ifølge vanlige metoder, idet man anvender ett eller flere farmasøytisk akseptable adjuvanser eller eksipienser. Adjuvansene omfatter blant annet fortynningsstoffer, sterile, vandige medier og de forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler. Sammensetningene kan foreligge i form av tabletter, piller, granuler, pulvere, vandige oppløsninger eller suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer eller siruper, og de kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen omfattende søtningsstoffer, aromastoffer, fargestoffer eller stabili-seringsmidler for å erholde farmasøytisk akseptable preparater.
Valget av vehikkel og innholdet av aktiv substans i vehiklet bestemmes generelt i henhold til produktets solubilitet og kjemiske egenskaper, den spesielle administrasjonsmåte og de forbehold som må observeres i farmasøytisk praksis. For eksempel kan eksipienser, så som laktose, natriumsitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat, og desintegreringsmidler, så som stivelse, alginsyrer og visse komplekse silikater forbundet med smøremidler, så som magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat og talkum, anvendes for å fremstille tabletter. For å fremstille kapsler er det fordelaktig å anvende laktose og høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner anvendes, kan de inneholde emulgeringsmidler eller midler som underletter suspensjonen. Fortynningsmidler, så som sukrose, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, glyserol og kloroform, eller blandinger derav, kan også anvendes.
For parenteral administrasjon anvendes emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger av produktene ifølge oppfinnelsen i vegetabilsk olje, f.eks. sesamolje, jordnøttolje og oliven-olje, eller vandig-organiske oppløsninger, så som vann og propylenglykol, injiserbare organiske estere, så som etyl-oleat, samt sterile, vandige oppløsninger av de farmasøytisk akseptable salter. Løsningene av saltene av produktene ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for administrasjon ved intramuskulær eller subkutan injeksjon. De vandige oppløs-ninger, som også omfatter oppløsninger av saltene i rent destillert vann, kan anvendes for intravenøs administrasjon med det forbehold at deres pH-verdi er passende justert, at de er skjønnsomt bufret og gjort isotoniske med en tilstrekkelig mengde glukose eller natriumklorid, og at de er sterilisert ved oppvarming, bestråling eller mikrofiltrering.
Egnede sammensetninger inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonelle måter. For
eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppløses eller suspenderes i et egnet bærerstoff for anvendelse i et nebuli-seringsapparat eller en suspensjons- eller oppløsningsaero-sol, eller de kan være absorbert eller adsorbert i et egnet fast bærerstoff for anvendelse i en tørrpulverinhalator.
Faste sammensetninger for rektal administrasjon innbefatter suppositorier formulert i henhold til kjente metoder og inneholdende minst én forbindelse med formel I.
Prosentandelen av aktiv ingrediens i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres, og det er nødvendig at den utgjør en andel som er så stor at egnet dosering kan erholdes. Naturligvis kan flere enhetsdoseringsformer administreres på omtrent samme tid. Den anvendte dose vil bli bestemt av legen, og den avhenger av den ønskede terapeutiske virkning, administrasjonsruten, behandlingens varighet og pasientens tilstand. For en voksen person er dosene generelt fra ca. 0,01 til ca. 100, fortrinnsvis ca. 0,01 til ca. 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved inhalering, fra ca. 0,01 til ca. 100, fortrinnsvis 0,1 til 70, mer spesielt 0,5 til 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrasjon, og fra ca. 0,01 til ca. 50, fortrinnsvis 0,01 til 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved intravenøs administrasjon. I hvert spesielle tilfelle vil dosene bestemmes i henhold til faktorene som er spesielle for personen som skal undersøkes, så som alder, vekt, gene-rell helsetilstand og andre karakteristikker som kan påvirke det medisinske produkts effektivitet.
Produktene ifølge oppfinnelsen kan administreres så ofte som nødvendig for å erholde den ønskede terapeutiske virkning. Noen pasienter kan reagere hurtig på en høyere eller lavere dose og kan finne at meget lavere opprettholdelsesdoser er adekvate. For andre pasienter kan det være nødvendig å ha langtidsbehandlinger i en dosering på 1-4 doser pr. dag, i henhold til de fysiologiske behov hos hver enkelt pasient. Generelt kan det aktive produkt administreres oralt 1-4 ganger pr. dag. Selvsagt vil det være nødvendig, for andre pasienter, å foreskrive ikke mer enn én eller to doser pr. dag.
Forbindelsene innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse utøver markante farmakologiske aktiviteter ifølge tester beskrevet i litteraturen, og testresultatene formenes å korrelere med farmakologisk aktivitet i mennesker og andre pattedyr. Følgende farmakologiske testresultater er typiske karakteristikker for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse .
Faktor Xa- inhibitor: enzymundersøkelsesmetoder
Nedenfor er et avsnitt som beskriver metodene som anvendes for å evaluere aktiviteten av forbindelsene som anvendes i faktor Xa-programmet for inserering i pasienten.
Enzvmundersøkelser
Evnen hos forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å virke som inhibitorer av faktor Xa, trombin, trypsin, vevsplasminogenaktivator (t-PA), urokinaseplasminogenaktivator (u-PA), plasmin og aktivert protein C vurderes ved å bestemme konsentrasjonen av inhibitor som resulterer i et 50 % tap i enzymaktivitet (IC50) under anvendelse av rensede enzymer.
Alle enzymundersøkelser utføres ved værelsestemperatur i 96-brønners mikrotiterplater under anvendelse av en sluttelig enzymkonsentrasjon på 1 nM. Konsentrasjonene av faktor Xa og trombin bestemmes ved aktivt sete-titrering, og konsentrasjonene av alle andre enzymer er basert på proteinkonsentra-sjonen angitt av produsenten. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppløses i DMSO, fortynnes med sine respektive buffere og undersøkes i en maksimal DMSO-sluttkonsentrasjon på 1,25 %. Prøvefortynninger tilsettes til brønnene inneholdende buffer og enzym og forhåndsekvilibreres i mellom 5 og 30 minutter. Enzymreaksjonene initieres ved å tilsette substrat, og fargen fremkalt ved hydrolyse av peptid-p-nitroanilidsubstratene overvåkes kontinuerlig i 5 minutter ved 405 nm i en Vmax-mikroplateavleser (Molecular Devices). Under disse forhold anvendes mindre enn 10 % av substratet i alle undersøkelser. De målte initielle hastigheter anvendes for å beregne mengden av inhibitor som resulterte i en 50 % reduksjon av kontroll-hastigheten (IC50). Ki-verdiene bestemmes deretter i henhold til Cheng-Prusoffs ligning (IC50 = Ki [1+[S]/Km] under forut-setning av kompetitive inhiberingskinetikker.
For eksempel har 5-pyrid-2-yltiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yljamidtri-fluoracetat en Ki-verdi på 100 nM.
For eksempel har 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat en Ki-verdi på 35 nM.
En ytterligere in vitro-undersøkelse kan anvendes for å vurdere virksomheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i normalt humant plasma. Den aktiverte partielle tromboplastin-tid er en plasmabasert levringsundersøkelse som bygger på in situ-genereringen av faktor Xa, dens binding til protrombinasekomplekset og den påfølgende generering av trombin og fibrin som til slutt gir dannelse av levring som undersøkel-sens sluttpunkt. Denne undersøkelse anvendes for tiden klinisk for å overvåke ex vivo-virkningene av den vanligvis anvendte antikoagulerende medisin heparin samt som direkte virkende antitrombinmidler som undergår klinisk evaluering. Derfor anses aktiviteten i denne in vitro-undersøkelse som en surrogatmarkør for in vi vo-antikoagulerende aktivitet.
Størkningsundersøkelse av humant plasma
Aktiverte partielle tromboplastinlevringstider bestemmes i duplikat med et MLA Electra 800-instrument. Et volum på
100 fil sitrert normalt humanforrådsplasma (George King Bio-medical) tilsettes til en kyvette inneholdende 100 fxl av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i Tris/NaCl-buffer (pH 7,5) og anbringes i instrumentet. Etter en 3 minutters oppvarm-ingsperiode tilsetter instrumentet automatisk 100 /il aktivert cefaloplastinreagens (Actin, Dade), etterfulgt av 100 pl 0,035 M CaCl2 for å initiere levringsreaksjonen. Levringsdannelse bestemmes spektrofotometrisk og måles i sekunder. Forbindelsens effektivitet kvantifiseres som den konsentrasjon som er nødvendig for å doble en kontrollevringstid målt med humant plasma i fravær av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også vurderes med hensyn til dens in vivo-antitrombotiske effektivitet i to vel-etablerte eksperimentelle dyremodeller for akutt vaskulær trombose. En kaninmodell for jugular venetrombose og en rottemodell for karotid arterietrombose anvendes for å vise den antitrombotiske aktivitet av disse forbindelser i typiske dyremodellparadigmaer for human venøs trombose henholdsvis arteriell trombose.
Eksperimentell venøs trombosemodell i kanin in vivo
Dette er en velkarakterisert modell for fibrinrik venøs trombose som er anerkjent i litteraturen og har vist seg å være følsom overfor flere antikoagulerende medisiner inklusive heparin (Antithrombotic Effeet of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis - a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, 0. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen og U. Hedner, Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). Hensikten med å anvende denne modell er å vurdere forbindelsenes evne til å forhindre dannelse av venøse tromber (levringer) in vivo generert på stedet for en skade og partiell stase i den jugulare vene.
Hann og hunn hvite New Zealand-kaniner med en vekt på 1,5-2 kg bedøves med 35 mg/kg ketamin og 5 mg/kg xylazin i et volum på 1 ml/kg (i.m.). Høyre jugularvene kanyleres for infusjon av anestetikum (ketamin/xylazin 17/2,5 mg/kg/time med en has-tighet på ca. 0,5 ml/time) og administrasjon av testsubstan-ser. Den høyre karotidarterie kanyleres for å notere arteri-elt blodtrykk og samle opp blodprøver. Kroppstemperaturen holdes på 39 °C med en GAYMAR T-pumpe. Den venstre ytre jugularvene isoleres, og alle sidegrener langs en utsatt 2-3 cm bit av åren bindes vekk. Den indre jugularvene kanyleres rett over bifurkasjonen av den felles jugularis, og spissen på kanylen føres like i nærheten av den felles jugulare vene. Et 1 cm segment av venen isoleres med ikke-traumatiske vaskulære klemmer, og en relativ stenose dannes ved å binde en ligatur rundt venen med en 18 G-nål rett nedenfor den borteste klem-men. Dette frembringer et område med redusert strømning og partiell stase på det skadede sted. Det isolerte segment vaskes forsiktig med saltoppløsning 2-3 ganger via kanylen i den indre jugular. Deretter fylles det isolerte segment med 0,5 ml 0,5 % polyoksyetyleneter (W-l) i 5 minutter. W-l er en detergent som ødelegger den endoteliale cellebekledning av segmentet og gir således en trombogen overflate for å initiere levringsdannelse. Etter 5 minutter trekkes W-l tilbake fra segmentet, og segmentet vaskes igjen forsiktig med salt-oppløsning 2-3 ganger. De vaskulære klemmer fjernes deretter, og dette får igjen blodet til å flyte igjennom denne del av åren. Blodlevringen får dannes og vokse i 30 minutter, hvor-etter venen kuttes like nedenfor den stenotiske ligatur og inspiseres med hensyn til blodstrømning (fravær av blodstrøm-ning noteres som fullstendig okklusjon). Hele det isolerte segment av venen ligeres deretter, og den dannede blodlevring fjernes og veies (våtvekt). Virkningen av testforbindelsene på den avsluttende blodlevringsvekt anvendes som det primære sluttpunkt. Dyrene holdes i ytterligere 30 minutter for å erholde et sluttelig farmakodynamisk mål på an-tikoagulasjonen. Medisinadministrasjonen initieres 15 minutter før den vaskulære skade med W-l og fortsettes gjennom perioden med blodlevringsdannelse og maturasjon. Tre blodprø-ver (3 ml hver) erholdes for å vurdere de hemostatiske param-etere: én like før administrasjonen av W-l; en andre 30 minutter etter fjerning av de vaskulære klemmer og en tredje ved avslutningen av eksperimentet. Antitrombotisk effektivitet uttrykkes som en reduksjon i den sluttelige levringsvekt i preparater behandlet med en forbindelse ifølge oppfinnelsen i forhold til vehikkelbehandlede kontrolldyr.
Eksperimentell arteriell trombosemodell in vivo i rotter
Den antitrombotiske effektivitet av faktor Xa-inhibitorer mot blodplaterik arteriell trombose kan vurderes under anvendelse av en velkarakterisert FeCl2-indusert trombosemodell for den karotide arterie hos rotter (Superior Activity of a Throm-boxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, CL. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef og M.L. Ogletree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993) ; Rat Model and Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main og G.E. Sandusky, Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher og E.F. Heminger, Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991). Denne modell anvendes i stor utstrekning for å vurdere det antitrombotiske potensial for et stort antall midler inklusive heparin og de direkte virkende trombininhibitorer. Sprague Dawley-rotter med en vekt på 375-450 g bedøves med natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.). Når et akseptabelt nivå av anestesi er oppnådd, barberes den ventrale overflate av halsen og prepareres for aseptisk kirurgi. Elektrokardiogram-elektroder forbindes, og ledning II overvåkes gjennom hele eksperimentet. Den høyre femorale vene og arterie kanyleres med en PE-50-slange for administrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen henholdsvis for å ta blodprøver og overvåke blodtrykket. En midtincisjon gjøres i halsens ventrale overflate. Trakea blottlegges og intuberes med PE-240-slanger for å sikre luftveispatens. Den høyre karotidarterie isoleres, og to 4-0-silkesuturer anbringes rundt åren for å underlette instrumenteringen. En elektromagnetisk strømnings-probe (0,95-1,0 mm lumen) anbringes rundt åren for å måle blodstrømmen. Lengst borte fra proben anbringes en 4 x 4 mm parafilmstrimmel under åren for å isolere den fra den om-givende muskulatur. Etter at det er gjort strømningsmålinger for nullstillingen, anbringes en 2 x 5 mm filterpapirstrimmel som på forhånd er mettet i 35 % FeCl2 på toppen av åren ned-strøms for proben i 10 minutter, og deretter fjernes den. FeCl2 formenes å diffundere inn i det underliggende arterie-segment og forårsake deendotelisasjon som resulterer i akutt trombedannelse. Etter at det FeCl2-fuktede filterpapir er anbrakt, overvåkes blodtrykket; den karotide arterielle blod-strømning og hjertehastighet i en observasjonsperiode på 60 minutter. Etter okklusjon av åren (definert som den opp-nådde nullstilte blodstrøm) eller 60 minutter etter på-føringen av filterpapiret hvis patens opprettholdes, ligeres arterien helt inntil og lenger borte fra området for skaden, og åren fjernes. Tromben fjernes og veies straks og nedtegnes som det primære sluttpunkt i undersøkelsen.
Etter kirurgisk instrumentering trekkes en kontroilblodprøve (Bl). Alle blodprøver samles opp fra det arterielle kateter og blandes med natriumsitrat for å forhindre levring. Etter
hver blodprøve skylles kateteret med 0,5 ml 0,9 % saltoppløs-ning. En forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres intra-venøst (i.v.) begynnende 5 minutter før tilførselen av FeCl2. Tiden mellom FeCl2-tilførsel og tiden under hvilken den karotide blodstrøm nådde null, noteres som tid for okklusjon (TTO). For årer som ikke okkluderte innen 60 minutter, gis TTO en verdi på 60 minutter. 5 minutter etter tilførsel av FeCl2 trekkes en andre blodprøve (B2). Etter 10 minutters utsettelse for FeCl2 fjernes filterpapiret fra åren, og dyret overvåkes under resten av eksperimentet. Ved oppnåelse av blodstrømmen null trekkes en tredje blodprøve (B3), og levringen fjernes og veies. Templatblødningstidmålinger ut-føres på de fremre tåputer samtidig som blodprøvene erholdes. Koaguleringsprofiler bestående av aktivert partiell trombo-plastintid (APTT) og protrombintid (PT) utføres i alle blod-prøver. I noen tilfeller kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres oralt. Rottene fastholdes manuelt under anvendelse av standardteknikker, og forbindelsene administreres ved intragastrisk gavage under anvendelse av en 18 gauge buet doseringsnål (volum på 5 ml/kg). 15 minutter etter intragastrisk dosering bedøves dyrene og instrumenteres som beskrevet ovenfor. Eksperimentene utføres deretter i henhold til protokollen beskrevet ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse kan utformes i andre spesifikke former uten å ligge utenfor dens ånd og essensielle attri-butter .

Claims (23)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I er fenyl, tienyl, pyridyl eller furyl; R er hydrogen, naftyl; eventuelt med fenyl, naftyl, cinnamyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl eller tienyl substituert C^-C6-alkyl hvor de ovennevnte ringer eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant N02, NH2, halogen, C^-Cg-alkyl, C3-C6cykloalkyl, C-L-Cg-alkoksy, hydroksy eller benzyl; eller R er aminokarbonyl-C1-C4-alkyl hvor aminogruppen eventuelt kan være substituert med indanyl eller med en eller to C-L-Cg-alkylgrupper, hvilke alkylgrupper igjen kan være substituert med en pyridyl- eller fenylgruppe, hvilken fenylgruppe igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen eller -C6-alkyl; Rx er hydrogen eller R3S(0)p-; R2 er hydrogen, og X5 og X5, tatt sammen er =NH; R3 er eventuelt med fenyl eller pyridylamino substituert C-L-Cg-alkyl; eventuelt med fenyl substituert C2-C6-alkenyl; en gruppe valgt fra: fenyl, naftyl, dibenzofuranyl, dihydro-isokinolyl, tienyl, dioksotetrahydroantracenyl, naftodiokso-lyl, benzotienyl, tetrahydroisokinolyl, isokinolyl, tetra-hydrofenantryl, kinazokinyl, tetrahydronaftyl eller kinolyl, hvor disse grupper igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra C1-C6-alkyl, halogen, amino, C1-C6-alkoksy, OH, fenyl, fenoksy, pyridyl, pyridyloksy, imidazolyl, hvilke fenyl-, pyridyl-, pyridyloksy- eller imidazolyl-grupper igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra Cx-C6-alkoksy, C^-Cg-alkyl, N02 eller halogen. Xx og Xx, er hydrogen eller Xx og Xx, tatt sammen danner okso; X2 og X2, er hydrogen, eller tatt sammen danner okso; X3 er hydrogen; X4 er hydrogen; X6 og X6, er uavhengig hydrogen, R7R8N-, R90-, cyano; R7 og R8 er hydrogen eller en av R7 og R8 er hydrogen, og den andre av R7 og R8 er Cx-C6-acyl; R9 er RX0(O)CCH2-; Rxo er hydrogen eller Cx-C6-alkyl; m er 0, 1, 2 eller 3; n er 1; p er 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et N-oksid derav, et hydrat derav eller et solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er en gruppe valgt fra: fenyl, naftyl, tienyl eller benzotienyl, hvor disse gruppene igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra C1-C6-alkyl, halogen, amino, C1-C6-alkoksy, OH, fenyl, fenoksy, pyridyl, pyridyloksy, imidazolyl, hvilke fenyl-, pyridyl-, pyridyloksy- eller imidazolylgruppe igjen kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra Cx-C6-alkoksy, C^-Cg-alkyl, N02 eller halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atmerl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X2 og X2, tatt sammen er okso.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atX1# X-^og X3 er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at er fenyl, og karbonatomet substituert med X5, X5, og HR2N- er knyttet til 3-stillingen i fenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at len har forme-
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R: er R3S02-.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at én av X, og Xc, er amino i parastilling relativt til -gruppen.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er naftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; dibenzofuran-2-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-5-oksopyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat; toluen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}amidtrifluoracetat; ; 3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 3'-metoksybifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; naftalen-l-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 5-pyrid-2-yltiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; bifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-etoksynaf talen-2-sulfonsyre-{l- [3- (aminoiminometyl)benzyl] - 2-oksopyrrolidin-3 (S) -yl}amidtrif luoracetat; 5-klor-6-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5- klor-6,7-dimetoksynaftalen-2-sulfonsyre-(l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; ; 7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidbistrifluoracetat; naftalen-2-sulfonsyre-{l-[4-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-[1-(3-aminometylbenzyl)-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl]amidtrifluoracetat; naftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}metylamidtrifluoracetat; naftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]pyrrolidin-3 (S)-yl}amidbistrifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2,5-dioksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; naftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopiperidin-3-yl}amidtrifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksoazepan-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-ylJmetylamidtrifluoracetat;
6- metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
6- metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}metylamidtrifluoracetat;
2- [{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}6-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat ; 9,10-diokso-8a,9,10,10a-tetrahydroantracen-2-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yljamid-trifluoracetat; 8-klor-7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
7- metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[4-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
6, 7-dimetoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; nafto(2,3-d)- (1,3)dioksol-6-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-benzyloksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-{1-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 6-hydroksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-ylJmetylamidtrifluor-acetat ; 7-metylnaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;r 7-etylnaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 5-klor-6-aminonaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yljamidbistrifluoracetat; 7-metylaminonaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidbistrifluoracetat; 2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl-7-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yljamidbistri-fluoracetat; l,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl-7-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yljmetylamid-dihydroklorid; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(4-nitrobenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(4-aminobenzyl)amidbis-trifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(3-nitrobenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(3-aminobenzyl)amidbis-trifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-(2-nitrobenzyl)amidtrif luoracetat ; 3-[2-okso-3(S)- (2-fenyletensulfonylamino)pyrrolidin-1-ylmetyl]benzamidintrifluoracetat; 3-[2-okso-3(S)-(2-fenyletansulfonylamino)pyrrolidin-l-ylmetyl]benzamidintrifluoracetat; 2'-metoksybifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
5, 6, 7, 8-tetrahydrofenantren-3-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat; isokinolinyl-5-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidbistrifluoracetat; 5-klortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat,• 2,4-diaminokinazolin-6-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}etylamidtrifluoracetat; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3 (S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-fluorbenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(4-metylbenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-metylbenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}naftalen-2-ylmetylamid-trifluoracetat; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-fenylallyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl] -2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-metylbenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(2-fluorbenzyl)amidtrif luoracetat ;
2- fluorbifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}metylamidtrifluoracetat;
3- [{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]propionamidtrifluor-acetat ; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-naftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-bi fenyl-4-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat ; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-etylacetamidtrifluor-acetat ; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N,N-dimetylacetamid-trifluoracetat; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-benzylacetamidtrifluor-acetat ; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(2-p-toluyletyl)acetamidtrif luoracetat ; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(3-fenylpropyl)acetamidtrif luoracetat ; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(4-metylbenzyl)acetamidtrif luoracetat ; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-[2-(3-fluorfenyl)etyl]-acetamidtrifluoracetat; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-indan-2-ylacetamid-trifluoracetat; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(2-pyridin-3-yletyl)-acetamidbistrifluoracetat;
4, 5-diklortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat;
4, 5-diklortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}metylamidtrifluoracetat;
4, 5-diklortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}benzylamidtrifluoracetat; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-2-cyklopropylfenetyl-amidtrifluoracetat;
3' -metylbifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2- oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
3- t{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]acetamidtrifluoracetat ; 3-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]-2-metylacetamid-trifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksoazetidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksoazetidin-3(S)-yljbenzylamidtrifluoracetat;
5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(2-metoksybenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-metoksybenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(4-metoksybenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyridin-2-ylmetyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyridin-3-ylmetyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyridin-4-ylmetyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-(l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(1-benzyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)amidtrifluoracetat,• (1-metyl-1H-imidazol-2-yl)benzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(3-hydroksybenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(2-hydroksybenzyl)amidtrif luoracetat ; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-(l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyrazol-3-ylmetyl)amidtrif luoracetat ; kinolin-6-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 4-pyridin-4-ylbenzensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-ylJamidbistrifluoracetat; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(tiofen-2-ylmetyl)amidtrif luoracetat ; 4-pyridin-3-ylbenzensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidbistrifluoracetat; N-metylpyrid-4-ylfenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 2-metoksykinolin-7-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 4-(6-metoksypyridin-2-yl)benzen-4-sulfonsyre-{l- [3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-ylJamidbistrifluor-acetat ; 4-(3-klorpyridin-2-yloksy)benzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat ; 4-(N-oksidopyridin-3-yl)benzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat ; 4-fenoksybenzen-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(tiofen-3-ylmetyl)amidtrif luoracetat ; {4-(aminoiminometyl)-2-[3-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl-amino) -2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl] fenoksy}eddiksyremetylestertrifluoracetat; {4-(aminoiminometyl)-2-[3-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl-amino) -2-oksopyrrolidin-1-ylmetyl] fenoksy}eddiksyretrifluor-acetat ; 2-klor-6-nitrofenoksybenzensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat;
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er 7-metoksynaftalen-2 -sul f onsyre- {l- [3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3 (S)-ylJmetylamidtrifluoracetat,• 7-metoksynaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 2-[{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-fenetylacetamidtrifluoracetat ;
2- [{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-(2-pyridin-3-yletyl)acetamidbistrifluoracetat;
3- [{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-3-yl}-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl)amino]acetamidtrifluoracetat ; {4-(aminoiminometyl)-2-[3-(7-metoksynaftalen-2-sulfonyl-amino) -2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl]fenoksy}eddiksyremetylestertrifluoracetat; eller 7-metoksy-2-naftalensulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}-(pyridin-2-ylmetyl)amidtrif luoracetat ;
12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er 3'-metoksybifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3 (S)-yl}amidtrifluoracetat; 7-aminonaftalen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidbistrifluoracetat; 3'-metylbifenyl-4-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; eller kinolin-6-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat.
13. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er 5-pyrid-2-yltiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}amidtrifluoracetat; eller 4,5-diklortiofen-2-sulfonsyre-{l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-okso-3(S)-pyrrolidin-3-yl}amidtrifluoracetat.
14. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er 2-[{l-[3-(aminoiminometyl) benzyl] -2-oksopyrrolidin-3(S)-yl}-7-metoksynaftalen-2-sulfonylamino]-N-benzylacetamidtrifluoracetat.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvor R er som angitt i krav 1; X6 er hydrogen eller amino; og Rx er valgt fra gruppen med formelen
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at formelen hvor R er som angitt i krav 1; og Rx er valgt fra gruppen med formelen
17. Forbindelse, karakterisert ved formelen II hvor X3, X4 og m er som definert i krav 1, Pj er C-L-Cg-alkyl, f enyl- C-^- C^-alkyl eller fenyl, og P2 er (Cx - C6 - alkyl -, fenylalkyl- eller fenyl)karbamat.
18. Forbindelse, karakterisert vedhvor Ar1, R, Xlt Xlt, X2, X2,, <X>3, X4, X6, X6,, m og n er som definert i krav 1, og P2,, er (C-L-Cg-alkyl-, fenylalkyl- eller f enyl) karbamat eller Rx som definert i krav 1.
19. Forbindelse, karakterisert ved formel X hvor Ar<1>, Xlf Xx,, X, X2,, <X>3, X4, X6, X6, , m og n er som definert i krav 1, og P2»//. er hydrogen eller (C^-Cg-alkyl-, fenylalkyl- eller fenyl)karbamat.
20. Forbindelse, karakterisert ved fnrmol YTT hvor X1# X1/f X, X2,, X3, X4, X6, X6, og m er som definert i krav 1, og P2 er (alkyl-, aralkyl- eller aryl)karbamat.
21. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
22. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av en fysiologisk forstyrrelse som kan moduleres ved å inhibere en aktivitet av faktor Xa.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor den fysiologiske forstyrrelse er venøs vaskulatur, arteriell vaskulatur, ab-norm trombedannelse, akutt myokardinfarkt, ustabil angina, tromboembolisme, akutt karlukning forbundet med trombolytisk terapi, perkutan, transluminal koronarangioplasti, transiente iskemiske angrep, slag, claudicatio intermittens eller bypasstransplantering av de koronare eller perifere arterier, luminal karinnsnevring, opprettholdelse av vaskulær aksess-patens hos langtidshemodialysepasienter, patologisk trombedannelse som foregår i årene i de lavere ekstremiteter etter abdominal, kne- og hoftekirurgi, risiko for pulmonal tromboembolisme eller disseminert systemisk intravaskulær koagulopati som opptrer i vaskulære systemer under septisk sjokk, visse virale infeksjoner eller cancer.
NO19975762A 1995-06-07 1997-12-08 Substituerte (sulfinsyre, sulfonsyre, sulfonylamino eller sulfinylamino)-N-[(aminoiminometyl)fenylalkyl]azaheterocyklylamidforbindelser NO310457B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/481,024 US5612353A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
PCT/US1996/009816 WO1996040679A1 (en) 1995-06-07 1996-06-07 Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975762D0 NO975762D0 (no) 1997-12-08
NO975762L NO975762L (no) 1998-02-06
NO310457B1 true NO310457B1 (no) 2001-07-09

Family

ID=23910281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975762A NO310457B1 (no) 1995-06-07 1997-12-08 Substituerte (sulfinsyre, sulfonsyre, sulfonylamino eller sulfinylamino)-N-[(aminoiminometyl)fenylalkyl]azaheterocyklylamidforbindelser

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5612353A (no)
EP (1) EP0853618B1 (no)
JP (1) JP4312829B2 (no)
KR (1) KR100291711B1 (no)
CN (1) CN1190395A (no)
AP (1) AP799A (no)
AT (1) ATE520655T1 (no)
AU (1) AU714319B2 (no)
BG (1) BG63628B1 (no)
BR (1) BR9608405A (no)
CA (1) CA2223403C (no)
CZ (1) CZ385397A3 (no)
EA (1) EA000700B1 (no)
HU (1) HUP9801882A3 (no)
MX (1) MX9709977A (no)
NO (1) NO310457B1 (no)
OA (1) OA10752A (no)
PL (1) PL323780A1 (no)
SI (1) SI9620093A (no)
SK (1) SK160697A3 (no)
WO (1) WO1996040679A1 (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5731315A (en) * 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
US6034093A (en) * 1995-06-07 2000-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US5958918A (en) * 1995-06-07 1999-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6602864B1 (en) * 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AU726637B2 (en) * 1996-12-13 2000-11-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
WO1998054164A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
IL135180A0 (en) * 1997-09-30 2001-05-20 Daiichi Seiyaku Co Sulfonyl derivatives
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
BR9813835A (pt) * 1997-12-22 2000-10-10 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento ou prevenção de uma desordem tromboembólica
KR20010034442A (ko) * 1998-01-27 2001-04-25 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제
EP1054005A4 (en) 1998-02-05 2003-02-05 Takeda Chemical Industries Ltd SULFAMIDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION PROCESS AND THEIR USE
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
CA2340100A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2003529531A (ja) * 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
PL351767A1 (en) * 1999-02-09 2003-06-16 Dimensional Pharmaceuticals 3 Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
DE19909237A1 (de) * 1999-03-03 2000-09-07 Merck Patent Gmbh Pyrazol-3-on-derivate
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
US6586617B1 (en) * 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
JP2001026506A (ja) * 1999-04-28 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体
US6723722B1 (en) 1999-06-22 2004-04-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acylhydrazine derivatives, their production and use
AU773227B2 (en) * 1999-07-28 2004-05-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6544981B2 (en) 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
US6410733B1 (en) 2000-09-11 2002-06-25 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
CA2428123A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Shuji Kitamura Carbamate derivatives, their production and use
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AR032230A1 (es) * 2001-01-16 2003-10-29 Sumitomo Chem Takeda Agro Co Derivado sulfonamida conteniendo una composicion agricola y horticola
ES2290562T3 (es) * 2001-01-26 2008-02-16 Schering Corporation Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares.
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
WO2002060894A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
US6710061B2 (en) * 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
EP1429756B1 (en) * 2001-09-21 2006-11-22 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
DE10239821A1 (de) 2002-08-29 2004-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Verbesserung der Spezifität bei der Bestimmung von Antithrombin
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7208486B2 (en) * 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004113316A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor viia
EP1628954A2 (en) 2003-05-20 2006-03-01 Genentech, Inc. Acylsulfamide inhibitors of factor viia
EP1680406A1 (en) * 2003-10-29 2006-07-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
EP1533298A1 (en) 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
EP1817282B1 (en) * 2004-11-23 2011-07-20 AstraZeneca AB Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
EP1891063B1 (en) 2005-05-10 2012-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
WO1993007141A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
AU7665694A (en) * 1993-09-21 1995-04-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-(3-pyrrolidinyl)benzamide derivative
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801882A3 (en) 1999-01-28
WO1996040679A1 (en) 1996-12-19
SI9620093A (sl) 1999-02-28
KR100291711B1 (ko) 2001-09-17
JP4312829B2 (ja) 2009-08-12
HUP9801882A2 (hu) 1998-12-28
PL323780A1 (en) 1998-04-27
ATE520655T1 (de) 2011-09-15
EP0853618A1 (en) 1998-07-22
SK160697A3 (en) 1998-11-04
BR9608405A (pt) 1999-08-24
CN1190395A (zh) 1998-08-12
EP0853618A4 (en) 2000-03-15
AP9701144A0 (en) 1998-01-31
NO975762D0 (no) 1997-12-08
BG102162A (en) 1998-09-30
AU6166996A (en) 1996-12-30
NO975762L (no) 1998-02-06
EA199800043A1 (ru) 1998-08-27
MX9709977A (es) 1998-07-31
KR19990022386A (ko) 1999-03-25
CZ385397A3 (cs) 1999-05-12
CA2223403C (en) 2002-04-23
EP0853618B1 (en) 2011-08-17
AP799A (en) 2000-01-19
JPH11507368A (ja) 1999-06-29
OA10752A (en) 2001-07-04
EA000700B1 (ru) 2000-02-28
US5612353A (en) 1997-03-18
CA2223403A1 (en) 1996-12-19
AU714319B2 (en) 2000-01-06
BG63628B1 (bg) 2002-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310457B1 (no) Substituerte (sulfinsyre, sulfonsyre, sulfonylamino eller sulfinylamino)-N-[(aminoiminometyl)fenylalkyl]azaheterocyklylamidforbindelser
US5731315A (en) Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
US6417200B1 (en) Antithrombotic agents
ES2226485T3 (es) Amidas aromaticas.
ES2325077T3 (es) Derivados de 1-(fenilamida)-2-(4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamida) del acido pirrolidin-1,2-dicarboxilico y compuestos emparentados como inhibidores del factor de la coagulacion xa, para el tratamiento de las enfermedades tromboembolicas.
CN100488947C (zh) 丝氨酸蛋白酶抑制剂
US7678913B2 (en) Ureas as factor Xa inhibitors
JP4053597B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
US20020091116A1 (en) Inhibitors of factor Xa
PL198032B1 (pl) Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US20030069250A1 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
EP1086099B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
US6034093A (en) Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
AU2012200212A1 (en) Novel pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
JP2005506970A (ja) 置換イソインドール類およびそれらの使用
US5958918A (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
EP1322637A2 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
MXPA06003914A (en) Thioether-substituted benzamides as inhibitors of factor xa