CZ385397A3 - Substituované deriváty (sulfinové a sulfonové kyseliny, sulfonylamino nebo sulfinylamino)-N-(aminoiminomethyl)-fenylalkyl)-azaheterocyklylamidových sloučenin - Google Patents

Substituované deriváty (sulfinové a sulfonové kyseliny, sulfonylamino nebo sulfinylamino)-N-(aminoiminomethyl)-fenylalkyl)-azaheterocyklylamidových sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ385397A3
CZ385397A3 CZ973853A CZ385397A CZ385397A3 CZ 385397 A3 CZ385397 A3 CZ 385397A3 CZ 973853 A CZ973853 A CZ 973853A CZ 385397 A CZ385397 A CZ 385397A CZ 385397 A3 CZ385397 A3 CZ 385397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trifluoroacetic acid
oxo
acid salt
benzyl
aminoiminomethyl
Prior art date
Application number
CZ973853A
Other languages
English (en)
Inventor
William R. Ewing
Michael R. Becker
Henry W. Pauls
Daniel L. Eney
Jonathan Stephen Mason
Alfred P. Spada
Yong Mi Choi-Sledeski
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ385397A3 publication Critical patent/CZ385397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

·· ·««« • · •i ···» • * • * t • · Φ • tt f · • · *
Μ M
Substituované deriváty (sulfinové a sulfonové kyseliny,, sulfonylamino nebo sulfinylamino)-N-(aminpiminomethyl)-........fepylalky.l)-azahe.terocyklylamidových sloučenin _r#r.
Oblast techniky
Tato patentová přihláška je částečným pokračováním US 08/481 024, 07.06.1995
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I se vyznačují použitelnou fermakologickou účinností, v tomto smyslu.se přidává jí do· farmaceutických přípravků, s použitím při, léčení pacientů, trpících určitými nesnázemi. Přesněji řečeno, jde" o inhibitory faktoru Xa, Vynález je tedy směrován na sloučeniny obecného vzorce I, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a jejich použití při léčení pacientů trpících nebo postižených stavem, který lze zlepšit podáváním inhibitoru faktoru Xa,
Faktor Xa je předposledním enzymem v koagulační kaskádě. . Jak volný faktor Xa, tak i faktor Xa obsažený v prothrombi-nasovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipidy) jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I. Inhibování faktoru Xa se dosáhne přímou tvorbou komplexu inhibitoru s enzymem a je proto nezávislý na plasmovém kofaktoru anti-thrombinu III. ífčinné inhibování faktoru Xa se dosáhne podává ním takových sloučehin orálně, kontinuálními intravenosními infuzemi, dakšími formami intravenosního podávání Či kteroukoli parenterální ce^ou, pomocí které se dosáhne požadovaný účinek prevence tvorby thrombinu z prothrombinu, jež je indukována faktorem Xa.
Abtikoagulační léčba je aplikována při zvládání a . profylaxi četných thrombotických stavů jak venosní, tak i arteriální vaskulatury V arteriální soustavě je abnormální ·· ···· ·· mm • ·· * t · ·····» « • » · · ♦ · · · • · » φ 9 ♦*···# t ft · # · · 9« ^ ·* *» ··« ···· ·· · -2- tvorba thrombů primárně vždy spojena spojena s arteríemi koronární *. , cebebrální.ia periferální vaskulatury, Nemoci ve spojitosti s thrombotickými okluzemi takových krevních cest zahrnují akutní myokardový infarkt (AM),přechodnou _ angínu, throraboemnolii, akutní uzavřeni krevních cest ve spojitosti s throrabolytickou therapií a perkutánní translumi-nální koronární angioplastiku (PTCA), přechodné ischemické nápory, bezprostředně hrozící kulhání, koronární “hypass” (CABG) nebo periferní ffterievý "bypass’] Chronická antikoagulační therapie se jeví být rovněž prospěšná při prevenci restenosy, jež často následuje po PTCA a CABG. Dále při udržování vasku-lárního nadbytku u pacientů s dlouhotrvající haemolysou. S přihlédnutím k venosní vaskulatuře dochází často k vzniku thrombů, a to pathologicky ve vénách dolních částí těia pod břichem, v kolenách a při chirurgických zákrocích v kyčlích (DVT). Tou je dána předem dispozice pacienta s vysokým 1 rizikem plicního thromboembolismu. Ihtravaskulární koagulo- " pathie, systemická, roztroušená (DIC) se obvykle projeví v j obou vaskulárních soustavách během septického Šoku, za některých virových onemocnění a při rakovině0 Tento stav je charakterizován rychlou spotřebou koagulačního faktoru a jejíhh plasmových inhibitorů, což se projeví tvorbou thrombinu, ohrožujícího život, v mikrovaskulatuře několika soustav tělesných orgánů. Výše uvedené indikace zahrnují - nikoli však úplně - možné klinické situace, kde je žádoucí antikoagulační therapie. Zkušenější na tomto úseku rozeznají rychle okolnosti, vyžadující akutní nebo chronickou profylaktickou antikoagulační therapií.
Podstata vynálezu
Vynález je tedy směrován na fermaceutické využitá sloučenin obecného vzorce I zde dále při léčení pacientů, trpících fyziologickými nesnázemi, které lze modulovat inhi-bováním účinnosti faktoru Xa. V dále uvedeném vzorce I -3- M tli· Μ «til • · · Μ • * * t • · » · · I · · · « Μ ·· «·» • » » * * * m * « » · 4 · Μ« · * · · ·»»· f« *
R
skupinu fenylovou nebo monocyklickou heteroarylovou, R znamená vodík, případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou aralkylovou, připadne substituovanou hetero-aralkylovou nebo hydroxyalkylovou skupenu, * R^ anamená vodík, skupinu R^SCO)^- nebo R^R^RS(0)p-,
Rg znamená vodík, nebo pokud 'a-X^'tvoří spolu dohromady skupinu =NR(j, pak R^ znamená vodík, případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou aralkylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, R^ anamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou cykloalkylovou, případně substituovanou hetero-cyklylovou, připadne substituovanou arylovou, případně substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou aralkylovou, připadne substituovanou heteroaralkylovou, případně substituovanou aralkenylovou nebo případně substituovanou heteroaralkenylo-vou skupinu, nebo R a R^ tvoří spolu dohromady pěti- až sedmičlenný kruh, R^ znamená případně substituovanou alkylovoum případně substituovanou cykloalkylovou, případně substituovanou arylovou, —4— —4— *· ·♦·· • · * Μ · « « » * ·· · · ##·« f · · · · 9 · f • · 9 * ·· « · ·· ·* ··· ···« »· 4 případná substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou aralkylovou nebo případně substituovanou heteroaralky-lovou skupinu, nebo R^ 8.¾ tvoří spolu dohromady s dusíkvým ^tomem“rňaf kterém*1j š"ou a R^ navásány,. případně substituo vaný čty»-~አsedmičlenný heterocyklický kruh, a X-^'znamenají vzájemně nezávisle vodík, .případně substituovanou alkylovou, připadne substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou heteroaralkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu, nebo X^ a X-^ stvoří spolu dohromady oxo-funkci, X^ a X^ ' znamenají vodík, nebo spolu dohromady tvoří oxo-funkci, X^ znamená vodík, hydroxylovou, připadne substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, připadne substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou aralkylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou, nebo X^ a jeden ze symbolů. X^ a X-^'tvoří spolu dohromady čtyř- až sedmičlenný kruh, X^ znamená vodík, případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou aralkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu,
Xcj a X^.' znamenají vodík nebo spolu dohromady skupinu =RR^,
Rg znamená vodík, skupinu RgO^C-, RgO-, nitrilovou, RgCO-, případně substituovanou nižší alkylovou skupinu, nitroskupi-nu nebo Y^Y^N-, Y^'a Y^ 'znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu alkylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou,
Xg a X^'znamenají vzájemně nezávisle vodík,- skupinu R^RgK-, RgO-, R^RgHCO-, RyRgNSC^-, RgCO-, halogen, nitrilovou skupinu či nitroskupinu, R^ znamená vodík, případně substituovanou nižší alkylovou, případně substituovanou aralkylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, Rγ a Rg znamenají vzájemně nezávisle vodík, nebo případně -5- M ♦ ··♦ 9 »9 9 • » ♦ t * • • * « · 9 • é · · 9 »« ě · 9« «» • · • * 9 9 9 • · *· • 9 9 • · * substituovanou nižší alkylovou skupinu, nebo jeden ze symbolů Ry a Rg znamená vodík a druhý z nich skupinu 810(0)00¾. nebo nižší a cy lovou,jsmmma:_ , . R^ znamená-vodík, případně substituovanou nižší alky- — lovou, nižší acylovou skupinu nebo R^q(0)CCH2“, R10 znamená vodík, připadne substituovanou nižší alky-lovou či alkoxylovou nebo hydroxylovou skupinu, m znamená nulu, celé kladné číslo 1, 2 nebo 3, n znamená celé kladné číslo 1, 2 nebo 3, p znamená 1 nebo 2. Spadají do rozsahu vynálezu rovněž odpovídající farmaceuticky vhodné soli, dále H-oxidy a hydráty či solváty.
Obecné výrazy, jak byly použity zde. výše, a jak jsou používány dále v popisu i nárocích, mají tyto. dále ujedené významy, pokud není výslovně uvedeno jinak:
Pacientem se míní člověk nebo jakýkoli savec, "Alkylová skupina" znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, jež může být přímá nebo větvená s asi jedním až asi dvaceti atomy uhlíku v řetězci, s výhodou jedním až asi dvanácti. Větvením se míní jedna Či více nižších a lilových skupin, jako je skupina methylová, ethylová nebo propylová, navázaných na lineárním řetězci atomů uhlíku. Výraz "nižší alkylová skupina" znamená skupinu s jedním aŽ asi čtyřmi atomy uhlíku, a ta může být přímá nebo větvená, Alkylová skupina může být sama substituována jedním či více alkylových skupin, ty mohou být totožné či různé a dále substituovány, třeba halogenem, skupinou cykloalkylovou, alkoxylovou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, aroylamino-skupinou, skupinou kar boxy lovou, alkoxykarbonylovou,^aralkyl-oxykar^bonylgvou, heteroaralkyloxykarbonylovou nebo yVíTCO-, . kde Y^ a Y^ znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu alky-lovmu, aralkylovou nebo heteroaralkylovou. Jako příklady alkylových skupin lze uvést: methylovou, .trifluormethylovou, cyklopropylmethylovou, cyklopěntylmethylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, terc.-butylovou, n-pentylovou, 3-pentylovou, methoxyethylovou, karboxyraethy-locou, methoxykarbonylethylovou, benzyloxykarbonylmethylovou, .pyridyimefchyloxykarbonylmethylovou. . _ .. Ί . "Cykloalkylová skupina” znamená nearomatický, mono™ nebo vícecyklický kruhový systém s asi třemi až asi deseti atomy uhlíku. Příklady monocyklických cykloalkylových skupin či kruhů zahrnují skupiny cyklopentylovou, fl^orcyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou. Cykloalkylová skupiny mohou být případně částečně nenasycéné a případně substituované jednou či vícekráte halogenem, methylenovou skupinou (=01^), skupinou alkylovou, a mohou obsahovat navázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu. Jako příklady multicyklických cykloalkylových kruhů lze uvést 1-dekaliři, skupinu adamant-(l- nebo 2-)ylovou nebo norbornylovou. "Heterocyklylová skupina” znamená nearomatický niono-cyklický nebo multicyklický kruhový systém s asi.třemi až asi deseti atomy.uláýÉodné cykly tohoto druhu obsahují v cyklu asi 5 až asi 6 atomů s tím, že jedním z nich může být kyslík, dusík nebo síra. Heterocyklylová skupina může být případně částečně nenasycená a případně substituována jednou či vícekráte skupinami alkylovými, halogeny, arylovými, hete-roarylovými, navázanými arylovými či heteroarylovými. Jako příklady monocyklických kruhových útvarů lze citovat skupiny pyrrolidylovou, piperidylovou, tetrahydrofuranyíovou, tetra-
S I hydrothienylovou a tetrahydrothiopyranylovou. Sirná nebo dusíkatá část heterocyklického kruhu může být případně oxidována na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. "Arylovou” skupinou se míní aromatický karbocyklický zbytek s asi šesti až asi deseti atomy uhlíku. Jako příklady arylových zbytků lze uvést skupinu fenylovou n?bo naftylowou,, v obou'případech s případnou substitucí jedním či více z možných arylových substituentů, které mohou být totožné nebo různé a zahrnují kromě vodíku skupinu alkylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou, hydroxylovou, hydroxyalkylovou, alkoxylovou, aryloxylovou, aralkoxylovou, -7 • ·· ♦t 0*00 -7 • ·· ♦t 0*00 • · ··* ♦ • ♦ 00 * 0 • * • · t 0 0 000 0000 scylovou, aroylovou, halogen, nitroskupinu, nitrilovou či karboxylovou skupinu, dále skupinu alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkoxykařbonylovou, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, skupinu alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou, heteroarylsulfonylovou, alkylsulfinylovou, arylsulfinylovou, heteroarylsulfinylovou, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, aralkylthioskupinu, heteroaralkylthio- skupinu, navázanou cykloalkylovou, heterocyklylovou skupinu, "L 2 12 ařylazoslcupinu, heteroarylazoskupinu, ΥΤΓ Y Y NCO nebo η p Ί 2 Ϊ í MSOg-ia kde Y a Y znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu alkylovou, arylovou, arslkylovou nebo heteroaralky-lovou, nebo Y , Y a dusík spolu dohromady tvoří heterocyklus. Arylové substituenty jsou tytéž, jak byly výše definovány a za výhodné lze označit skupiny případně substituovanou fe-nylovou a případně substituovanou naftylovou. Výhodnými substituenty arylových skupin jsou kromě vodíku skupiny alkylové, hydroxylové, acylové, arylové, aroylové, aryloxylové, halogeny, nitroskupiny, skupiny alkoxylové, nitrilové, ,-alkoxy- 1 2 * ka/bpnylové, a cy^Lamino skupiny, alkylthioskupiny, Y Y N-, Y^Y NCO- nebo Y^Y^NSOg-:, kde Y^ a Y znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu alkylovou, aralkylovou nebo heteroaralky lovou s tím, že výhodnými substituenty fenylových zbytků jsou aryloxylové a arylové skupiny. Na naftylových zbytcích jsou výhodnými substituenty nitroskupiny, alkoxylové skupiny a aminoskupiny. "Heteroarylovou skupinou" se míní aromatický monocyklický nebo multicyklický systém s asi pěti aŽ asi deseti Členy v kruhu, kde jedním či více z členů kruhu je/jsou jiné prvky než uhlík, například tedy dusík, síra nebo kyslík. Hetero-arylová skupina může být substituována jednou či vícekráté podobné, jak.to bylo uvedeno u substituentů arylových skupin* Jako příklady heteroarylových skupin lze uvést' tyto: pyraziny-lovou, furanylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, isoxazolylovou, isothiqzolylovou, oxazolylovou, t.hiazolylovou, pyrazolylovou, fůrazanylovou, pyrrolylovou, imidazo^2,l-bJ- -8- Μ *«·« ··* 9 • « thiazolylovou, benzofurazanylovou, indolylovou, azaindolylo-vou, benzimidazolyoovou, benzothienylovou, chinolinylovou, imidazolylovou a isochinolinylovou. Výhodnými heteroqrylo-výrmr-rrkupinámi"vcsubstituentu R“jsou~skupiny benzothienylová, thienylová, imidazolylová, pyridylová a chinolinylová s všechny mohou být případně substituovány. Pokud
znamená monocykličkou heteroarylovou skupinu, pak výhodnými i sou skupiny thienylová, pyridylová a furanylová, "Aralkylovou skupinou” se míní ary.lalkylo-vá skupina, kde výrazy aryl a alkyl mají významy, jak zde již byly popsány s tím, že výhodné aralkylové skupiny zahrnují nižší alkylovou část. Jako příklady aralkylových skupin ,lze uvést tyto: benzylovou, 2-fenethylovou a naftalenmethylovou.' "Heteroaralkylová skupina" znamená heteroarylalkylovou skupinu, kde výrazy heteroarylová a alkylová skupina mají významy, jak zde již byly uvedeny. Výhodné heteroaralkylová skupiny obsahují nižší alkylový zbytek. Příklady heteroaralky-lových skupin zahrnují skupiny thienylovou, pyridylovou, imidazolylovou a pyridazinylovou. "Aralkenylová skupina” je aryXalkenylová skupina, kde výrazy aryXová a aikenylová byly zde Již dříve uvedeny. Jako příklad lze uvést skupinu 2-fenethenylovou, "Heteroaralkenylová skupina" znamená heteroarylalkeny-lový zbytk, kde výrazy heteroarylová skupina a aikenylová skupina mají zde již dříve popsané významy. Výhodné hetero-aralkenylové skupiny obsahují nižší.alkenylovy zbytek. Jako příklady heheroaralkenylový shupin lze uvést skupiny thienylovou, pyridylovou, imidazolylovou a pyrazinylovou. "Hydroxyalkylová skupina” je výraz jasný, pojem alkyl byl zde již vysvětlen. Výhodné hydroxyalkylové skupiny obsahují nižší alkylový zbytek a jako příklady lze uvést skupinu hydroxymethylovou.a 2-hydroxyethylovou. .-9- ··· "Acylovou skupinou1' se míní skupinu HCO nebo alkyl-CO, kde alkylová skupina odpovídá dříve zde již uvedeným údajům. Výhodné acylové skupiny obsahují hižší alkylovou skupinu,
Jako_;příklady_acylových skupin .lze, uvést formylihvou, ace-tylovou, propanoylovou, 2-methylpropanoylovou, butanoylo— vou a palmjtoylovou. •TAroylovou skupinou” se míní aryl-CO-skupina, kde arylová skupina byla zde již dříve popsána. Příklady zahrnují skupiny benzoylovou a 1- i- 2-nsftoylovou. "Alkoxylová skupina" je alky1-0-skupina, kde alkylová skupina odpovídá dříve zde již uvedeným popisům. Příklady alkoxylových skupin zahrnují skupinu methóxylovou,. ethoxy- . lovou, n-propoxylovou, isopropoxylovou, n-butoxylovou a heptoxylovouc "Aryloxylová skupina” je skupina vzorce aryl 0-, kde pojem arylová skupina má zde již dříve uvedené významy. Jako příklady lze uvést skupiny fenoxylovou a naftoxylovou. "Aralkyloxylová skupina" znamená skupinu aralkyl-0-, kde aralkylová skupina má zdd již dříve uvedené významy.
Jako příklady lze citovat skupinu bensyloxylovou i 1- a 2-naftalenmethoxylové. „ "Alkylthioskupina11 je alkyl-S-skupina, kde alkylová skupina odpovídá zde již dříve uvedeným popisům..Jako příklady lze uvést methylthio-, ethylthio-, propylthio-a heptylthiosku-piny. . , "Arylthioskupina" je obdobně aryl-S-skupina, kde pojem arylová skupina byl zde již vysvětlen. Příklady: fenylthio-a naftylthioskupiny, TAralkylthioskupina" je aralkyl-S-skupina, kde výraz aralkyl- byl již vysvětlen. Příklady: benzylthioskupina. "yVií znamená substituovanou či nesubstituovanou aminoskupinu, kde Y^ a Y^ mají zde již dříve uvedené významy. ' Příklady zahrnují aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylmet- -10- -- v-WV •ψ ▼ v v* * m · « · t • · • · * * # 1 · • » • · · i t 1 • 1 ** · + Ml ·!·! • · « hylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylaminosku-· pinu* "Alkoxykarbonylová skupina" je.alkyl-O-CO-skupina; příklady.zahrnují methoxy- a ethoxykarbonylovou skupinu.......... "Aryloxykasbonylová skupina" je ary1-0-C0-skupina, příkla dy zahrnují skupinu fenoxy- a naftoxykarbonylovou. "Aralkoxykarbonylová skupina" ja aralkyl-O-CO-skupina, a jako příklady lze uvést skupiny benzyloxykarboňylovou apod. ,Ιγ3γ4ΙΙοο_π znamená substituovanou či nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, kde Y^ a Y^ byly zde již dříve definovány. Příklady, karbamoylových skupin:(H^HCO-) a dimet-hylaminbkarbamoylová skupina (Me^NCO-). "Y^Y^HSO0" znamená substituovanou či nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, kde YJ a Y byly co do významů již zde popsány. Jako příklady lze uvést skupinu aminosulfamoyΙοί vou (H^NSOg-) a dimethylaminosulfamoylovou (Me^NSOg-)· "Acylaminoskupina" je skupina vzorce acyl-HH, kde acyl byl zde již definová. "Aroylaminoskupina" je aroyl-NH.skupina, kde aroyl byl zde již definován, "Alkylsulfonylskupina" znamená alkyl-SO^- skupinu s tím, že výhodnými jsou ty skupiny, kde výraz alkyl znamená nižší alkylovou skupinu. "Alkylsulfinylová skupina" znamená alkyl-SO-skupinu s tím, že výhodnými jsou ty skupiny, kde alkylová skupina je , w y nizsi. "Arylsulfonylová skupina" je skupina aryl-SO^-. "Arylsulfinylová skupina" je aryl-SO-skupina. "Halogen" znamená fl£or, chlor, brom nebo jod s tím, že výhodnými jsou fluor, chlor a bróm, výhodnějšími ještě fluor či chlor. x x x x Výhodným použitím tohoto vynálezu je způsob léčení pacienta, postiženého fyziologickými nesnázemi, které lze -li mo dulo vst inhi-bováním účinnosti faktoru Xa podáváním thera-peuticky účinného množství sloučeniny vzorce I. nou„sloučeninou o b e c n é ho^v zo r.c.e- I je, z^tohoto hlediska látka, kde v obecném vzorce I R^ znamená připadne-substituovanouffenylovou, případně substituovanou naftylovou, případně substituovanou thienylovou nebo případně substi· tuovanou benzothienylovou skupinu.
Další výhodnou sloučeninou dle tohoto vynálezu je látka obecného vzorce I, kde n znamená lam znamená 10
Další výhodnou sloučeninou dle tohoto vynálezu je látka obeonáho vzorce I, káa X, a X,' 8p0lu dohromady zna- měnají oxoskupinu·^ . *
A ješte další výhodnou sloučeninou dle tohoto „vynálezu je látka obecného vzorce I, kde vodík.
Další výhodnou skupinou dle tohoto vynálezu jsou látky obecného vzorce I, kde X^ a X^ spolu sohromady tvoří skupinu =RH,
Ješte další výhodnou skupinu sloučenin dle tohoto vyná· lezu tvoří látky obecného vzorce I, kde A ještě další výhodnou skupinou dle tohoto vynálezu jsou látky obecného vzorce I, kde a X^' skulu dohromady znamenají fKR^, kde R^ znamená RgOOC-.
znamená fenylovou skupinu, uhlíkový atom D® substituován pomocí Xej a
skupina je navázána v poloze -3- fenylového zbytku.
Další výhodnou skupinu látek dle tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde , „
ma vzoreo -12- \ * «· ♦ * · · • #· • · • · · • · • · * • · • · ♦ »··§
Sí i ' , Další výhodnou skupinu sloučenin dle tohoto vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, kde R znamená vodík, skupinu methylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, HOOC-CÍ^-, ^(0)(0)0^-, ^0(0)01^-, (aralkyl)HNC(0)CI^- anebo (he t er oar alky 1)-líHC (0) CH^ -,
Další výhodnou skupinu sloučenin dle tohoto vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, kde znamená vodík a znamená skupinu karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou nebo arylovou, nebo X^ a X^' spolu dohromady tvoří oxoskupinu* A ještě další výhodnou skupinu dle tohoto vynálezu obecného vzorce I tvoří látky, kde znamená skupinu R^SOg-.
Ještě další skupinu obecného vzorce I dle tohoto vynálezu tvoří látky, kde R^ znamená skupinu R^R^NSC^-.
Další výhodnou skupinu dle tohoto vynálezu tvoříc látky' obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů Xg a Xg' atlaman£· am£_ noskupinu v poloze para slativně ke skupině
*5 V NHR2 tfčinné látky ve smyslu tovoto vynálezu lze zvolit ze skupiny, kterou tvoří: -13- -13- " ·. «· é Φ· fc .# • * · « · t « ··· · » · i. 9 · # ·· · tt · 99 999 9999 99 9 sůl kyseliny trifluorootové a jl-p-(aminoÍmini$thylJ-ben-zýlt -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^ -amiďo-nsftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluorootové a ^l-p-CaminoimÍnomethyl)-ben· zyíj -5-oxo pyrrolidin-3-y^ -amido-dibenzofuren-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny triflfcoroctové a jl-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí| -2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj -arnido-toluen-4-oulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluorootové a ^l-[3-(aminoiminoinethyl)-ben-‘ zyÍ( '-2-oxopyrrolÍdin-3-(S)-yll -amido-3,4-dihydro-lH-isochA-nolin-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a [l-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yi]-anido-3 #-methoxybifenyl-4-sulfonové kyseliny.. * sůl kyseliny trifluorootové a jl-[3-(aiainoiininomethyl)-ben-zyH-2-oxopyrrolidin-S-(S)-yl^-amido-naftalen-l~sulfonové •kyseliny, «· v sůl kyseliny trifluorootové a [l-j3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj-2-oxopyrrolidín-3-(S)-yl1i~amido-5-pyrid-2-yltliiofen*2·'-sulfonové kyseliny sůl kyseliny trifluorootové a jl-|3-(aminofminomethyl)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-5“(S)<í*y3^amido-bifenyl-4-sulfonové kyseliny sůl kyseliny trifluorootové a j^l-^3-(aminoiminomethyl)-ben-zy lj-2-oxo py rrolidin-3-(S)-y1^-amino-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny sůl kyseliny trifluorootové a |l-[3-(amiňoiminomethyl)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yjWamino -7-ethoxyneftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluorootové a jl-|3*(aminoiminomethyl)-ben-aylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^ -amino-5-ohlor-6-methoxynaf talent -sulfonové, -14- -14- • ♦ · • * ι * · > Μ « · • · •' I * · * · • · t »·« i ♦ t · ♦ ♦ #·«* ·· * sůl kyseliny trifluorootové a jl-[3-(aainolrainomethyl)-ben^ zy íj -2 -oyopy rr oiidiíi-3 - (S) -yl* -amiao-5 -chlor-ů,7-dime thoxy-nsftalen-2-sulfonové kyseliny sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a £l-[3-Caminoiminomet-hyl)-benzylj -2-oxopyrrclidin-3~(S)-ylJi -amido-7-aminonafta-len-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a íl-[4*Cafninoiminomethyl)-ben- zyl)-2-oxopyrrolidÍn-3***(S-)-y^-amido-nůftelen-2-sulfonová kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a jl-(3-am±nometkylbenzyl)-2-oxo pyrrolidin-3-(S^-yl) -amido-7-niethcxynartalen-2-sulfoQové kyseliny, sůl kyseliny trifluooroctové a|l-|3-(aminojLninoEiethyl)-ben-zyíl -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yi^-sethylamido-naftalen-2-sul-fonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a [l-D-(a^&oÍn^&ometliyl)-beii-zyl\-2,5-dioxopyrrolidin~3-(S)-yi\-amino-7~methoxynaftalen-2-sulfonové, sůl kyseliny trifluoroctové a[l-Ů-(aminoiminomethyl)-ben-zylj-2-oxopiperidin-’3-yl)-ariido-naftalen-2~s\ilfonóvé kyseliny, ^ sůl kyseliny trifluoroctové a ^1-j3-(QniinoiJiiinomethyit)-ben-zy1|-2-oxoazepan-3-(S)-yl^-amido-7-me thoxy naf talen-2-sulfo-nové kyseliny sfil kyseliny trifluoroctové a ^l-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyf\ -2-oxopyrrolldin~3-( Sf.yil -setbylamido-7-methoxy nařta-len-2-sulfonové kyseliny, ^ sůl kyseliny trifluoroctové a ji-|>(aminoiminoraethyl)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yi^ -amido-é-methoxyftaf talea-2-sulfonové kyseliny, • Λ -15- • · ♦ *· ft* ·· ♦ · » * · »· » • · »+ ι sůl kyseliny trifluoroctové e £l-[2-(aminoIminomethyl)-b«n-. ayl) -2 -oxopyrr olidln-3-(S) -y lj -me thylamido-6-ηθ thoxy na řt βίο n-2-s ulf o nové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové alf2-|^ l-^-Uainoiminomethylběh-z^l) -2-oxopyrrolidin-3-(S-)-ylj -6-mstlioxynaf talen-2-sulfonyl-ami no' | -N~f e n^lhy la ce tamidu, v sůl kyseliny trifluoroctové a j^l-[3-(aniinoÍminomethy^benzyl-2-oxopy rr olidin-3-( S) -ylj -aioido-9,10-dioxo-8a,9,10, lOa-t etra-hydroanthraoen-2-sulfonovó kyseliny, kyseliny trifluoroctové a £l-[J-(aminoiminoraethyl)-ben-sylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-y]Ď -amido-8-chlor-7-inathoxynafta-len-2-sulfonove kyseliny sůl kyseliny trifluoroctové a ^l^{4-(aiiiinoiminometliyl)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3“(S)-yÍ^-amÍdo-7^metho^naftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a |l-|3-(andnoiininomethyl)-ben-zyíl-2-oxopyrrolidin-3r(S)-yl^amido-6,7-dimethoxynaftalen*2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a jl-|3-(aminoiiDinomethyl)-ben-zyj. -2-oxopyrrolidin-3^(S)«**yÍ^-aiBÍdo^nafto(2,3-d)-(l,3)-áÍ-oxol-6-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a fl-Ď-rCaffiinoiiainomethylJ-be lizy^-2-g)fopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-7-fcenzyloxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a £l-[3-(aminoiminomet£yl)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylf-amido-7-hydroxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, ' sůl kyseliny* trifluoroctové a [l-Í£-(aiainoiminomethyl)-ben-zyí| -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\ -amido-6-hydroxynaftalen-2-sul-fonové kyseliny, • · ~l6- • · *( · ·· · **·· sůl kyseliny trifluorootové a £l-Q-(aninoirainonietliyl)*ben-ayí]~2~oxopyrrolfdin-3-{S)-yÍt -anido-5-cňlor-3-i&ethylb9i3- , zo£bjthiofen-2-sulfGnové kyseliny, sůl kyselily trifluorootové a |l-^-(sninoiminonethyl)-be£i-0yí|-2-oxopyrrolidin-3~(S)-yi^-raethylamido-5-chlor-3-niet-hylhansc [bJthiofon-S-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluorootové a jl-[p-(aminoiraÍnomethyl)-ben-ayí\-2-oxopyrrolÍdin-?-C3)-yl^-aiaido-7-m9thylnaftal9&-3-3ul» fonové kyseliny, sůl kyseliny trifluorootové a j^-[3-(amiňoiminomethyl).-ben-zyli ^2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amIno-7-ethylnařtalen-2-aul-fo nové kyseliny sůl kyseliny trifluorootové (2 mol) a jl-[3-(aminoim±nomet-hy 1) - b 9 n zy 11 -2 - o xo py r r olid í n-3 - (S) -y lV~amido -5 -c hlor-6- ami-nonsftalen-2-sulfonové, sůl dvou nol«kyseliny trifluorootové a fl-[3-(sminóiiainorflet-hyl)-benzyl^-2-oxopyrrolldin-3-(S)-yl^ -amÍdo-7Hraethy lamino-nsftalensulřonovéj . ’ sůl dvou mol#kyseliny trifluorootové a íl-j3 - (aminoiminomet-hyl)-ben8ylli**2-oxopyrrolÍdin-3-(S)-yl^ -amido-2-me thyl-1,2,3,4-t e t r ahy d r o i»o chi noli ny 1^-7-sulf o no vé , dihydrochlorid i 1- |3"íanlnoiminora3tiiy^bonayl)-2-oxopyrroli-d i n-3,-( S) -y 11-rne thy lamido-1,2,3,_4-tetrahydroisochinolinyl-7-sulfonovekyseliny, sůl kyseliny trifluorootové a ]l-j3-(araÍnoiminoaethyl)-bon- * Ί v. zyíj ^-oxopyrrolidin^-CS^yl^-U-nitrobenzylJamido^methoxy-nařtalen-2-sulfonové kyseliny, sůl dvou mol.kyseliny trifluorootové a |l-jj-(aminoiminomet-hyÍ)-benzyl\-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-(4-amÍnobenzyl)ami- . do-7-methoxýnaftalen-2-sulfónové kyseliny, -17- * · • Μ ···· -17- * · sůl kyseliny triiluoroofcová a f l-r3-(ciminoiminomothyl)-ben-
sůi k;/3olir.y triíluoroctové a 3-Í2-oxo-3-(S)-(2-fenylethen-. sul fony lamino] -pyxrolidÍn-l-ylmethyí]-benzamidinu, sůl kyseliny triřluor octové a 3-Í2-oxo-3-(G)-(2«;fenylothan-sulřonylamino)-pyrrolidin-l-ylmethyl)-bensanídinu, ethylcster kyseliny Vls&no-|3-^3-iJ-methoxynaftalen-2-sulfo nyl)**mathy lamino^ «2-oxo-S(S)-pyxrolidin-l-y lne tiiyí^ fenyDnnet-hy]\ -karbanové sůl dvou mol 3-42«oxo-3(S)-|2-(pyridin-4-ylaminoMthansulfo- nylaniindlí-pyrrolidin-l-ylmethy3\ -benaamidinu, sůl kyseliny ferifluoroctové a jjL~]3-(aminoimAnomethyl)-beBL- syll -2-oxopyrrolidin-3(S)—yl^ -amido-2 -meihoxybifenyl-4-sul- fonové, sůl 2 mol kyseliny trifluoroctová a ji- Íp-Camlnoiminomeihy)· ben;syll-2-oxo-3(S)-pyri,oliclirH3iyl^-amido-isoohinolinyl-5,i' 3U'ifonové kyseliny. sůl kyseliny trifluroctcvé a í 1- £3 - (ani no iminome t hxl)-ben-zyí“\-2-oxo-3 (§ ) -py r r^lid in-3 -y 1^ -amido-5,6,7,8-tetrahydxo-fenanthren-3-sulfonove kyseliny, sůl kyseliny triřluoroctové o ^1- [3-(.ominoiminometbyl)-ben-aylj -2-OCO-3 (S) -pyrrolidin-3-y lj aaino-5-chlor thiof en-2-sulfo-nové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a |l- |3-Caminoiininomethyl)-be; eyjp .2-QX0-3 (S)-pyrroliein-3-yyamÍůo-2,4-diaminoohinaEO-lin-$-sulfonové kyseliny -18- * é é ·· » a ww • a v w « · t a a a a a a a. · a a a a aa a a i a · a a a a « m aa aaa aaaa aa a χ. -2-οχο i sů.1 kyseliny trifluoroctové a jl-j3-(aminoiminomsthyl)-ben-zyl^ —2—oxo—3(S)pyrrolidin-3-y3^ -ethylamido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a íl-Ů~Candnoiminomethyl)-ben-zyll -2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3-yl|-(3-fluorbenzyl)amino-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, r sůl kyseliny trifluoroctové a |l-(3-(BB±noiminomethyit)-ben-zy^6(S)-pyrrolidin-3-yl^-(4-aethylbenzyl)-amido-7-inethoxy-2_naftalensulfonové kyseliny, · li sůl kyseliny trifluoroctové ajl-[3“(aminoiminomethyl)-ben-zyíi -2-oxo-3 (S }-py rr olidin-3 -yl^^ -methyl be nzy 1) -amido-7-melíhoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluor octové a ) 1- (3-(andnoiminomethyl)-ben-zyÍ1-2-OXO-3(S)-pyrrolidin-3-yípnaftaleh-2-ylmethylamido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny * sůl kyseliny trifluor octové á ^l-p-Jřaminoiininomethy£)-ben-zyl\ -2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3ylT-(3-fenylallyl^amido-7-metho-xy-2-naftalensulfonové kyseliny * sůl kyseliny trifluoroctové a 11-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyíj -2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3-yl\-(3*'mathylbenzyl)-amidO'*7-methoxy-2-neftelensulfonové kyseliny - sůl kyseliny trifluoro ctové a|l-[3-(aminoiininomethyl)-ben-zy Íp2-oxo-3 (S)-pyrrolidin-3-y ^J-2-fluorbenzyl)amino-7-metho-xy-2-naftalensulfonové kyseliny ' sůl kyseliny trifluoro ctové ajl-j3-(aminoiminoniethyl)-ben-ay 1),-2-oxo-3 (S)-pyrrolidln-3-yX\ -methylamido-2-fluorbifenyl-4-sulfonové kyseliny sůl.kyseliny trifluoroctové a 3- řl-p-CaminoiminomethylJ-ben-zyl\-2-oxopyr®olidin-3(S)-3-yl^-(T-methoxynaftalen-2-sulfo-nyl)-amino-propionámidu ^ sůl kyseliny trifluorootové a 2 ^l-\?-(aminoiminomethyl)-ben-aylJ-2-oxopyrrolidin-3(5)-yl^-naftalon-2-sulfonylamino -N* fenethylaoetamidu -19- -19- •f *··* ♦· 9*9» » « » -» + e ··* # • · • t · » ι · ► i * ► <t ♦ » * * * *♦ 4* sůl kyselin? triíluoroctové a,2^.a[3-(amínoiminonethyl)-ben-zyj] -2-oxop?rrolidin-3-(S)-yÍ bifényl-4-sulfony lamino] -N-fen-athylacetamidu, sůl kyseliny triíluoroctové aÍ2^i-u.j3-(aíainoiniinomethyl)-ben-iyí| -2-oxopyr:rolidin-3-*(S)-yí^ 7-miethoxynaftalen-2-sulfo-nylamino',| -E-fenethylacetamidu, sůl kyseliny trifluGroctové a2|jÍ---.[3«(am±noiminom3thyl)-ben-zylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍj*7-m&thoxynaftslen-2-sulfonyl-amingj -N-ethylacetamidu
^ * \'L aůl kyseliny trifluoroctové aj3-(aminoiminoiaethyl)-ben-zyl i -2-oxopyrrolidÍn-3-(S)-ylV7 - miethoxynařtalen-2-sulfonyl- ví v ^ ... aminoj -TT^N-diaethylaoetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2^¾. ^|3-(ai!LLnoi!ninpmethyl)-ben- zyí|--*2-oxopy2roliditt-3-(S)-ylV7 -'methoxynaftalen-2-sulfonyl-*· - / aminoj*U-b9nzylacetamidn# sůl kyseliny triíluoroctové a ^-yl-D-Ca^BoiminomethylJ^ben* zyll -2~oxopyrrolidin-S~(S)-yl< -7-aietlioxynaftalen-2*sulfonyl- ν' ™ / f araino^-H-( 2-p-toluy le thyl )-ace tamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2^1- Ď-(aminoiminomethyl)-ben-zy 11 -2 -oxopyrrolidin-3 -(S)-yir7 -- snethoxy naftalen*2-sulfonyl- ✓ 5* -* aminoj-TI—(3-fe ny Ipr opy 1) -a c e t araiduí sůl kyseliny trifluoroctové a 2-|K- ^-(aminoiminometiiylj^beri-zyl]-2-oxopyrr olidin-3-(S)-ylr7—methóxyna:ftalen-2-sulfonyl-aminoJ-N-(4-methylbenzyl)-acefcaraiau, sůl kyseliny triíluoroctové a 2-^^l^[3-(aminoiminomethyl)-beii-zyíj -2-o:copyrrolidin-3-(S)*yí^ ^-nethoxynaftaleň-ž^sulřonyl-araino^-!>2»C3-fluorfenyl)-ethyX^ce$?.tamidu^ sůl kyseliny trifluoroctové a 2^--f.-[3-(aminoiminométhyl)--ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3*í*(S)^ylj-7-me thoxymaftalen<*2«!»3Ulfonyl-amino^-lT-indan^2-ylaoe tamidu j sůlTkyseliny trifluoroctové a 2-j^ [^{^(aiidnoiminomethylKben-zy ί *2-oxopyxr olidin*3-( 3) -y 1^7-me thoxy natftalen-2-vsulfonyl-arainoJ-N-(2-pyridÍn-3**yl-©thyí)«*acetamidu, sul kyseliny trifluorootovó a / 1-j3-^minoimi nomet hy 1) -be n-syi) -2-oxoCMí>)-pjiTolidiHT3-yl^-amido-4,5-diclilorthlofen- 2-suIi'onové kyseliny, ^ sul kyseliny trifluoroctové a /l»[3“(aminoimioomethyl)-ben-zyí] ~2-o:vo-3~C5)-pyrroliáin-3-yl^ -methylam±do-4,5-dichlor«· taioíen-^-sulfocové* 4 , r l sůl kyseliny trofluoroctové a ) 1-!3-(amnoininomethyl)--Jíen- - , L L— zylj ~2-oxo-S~0)-pyrroliáin-0-yl')-benzylamido-4,5-dÍohlor~ tiiiofau-2-sulfonové kyseliny» / ;?&£ kyseliny txiřluoroctové a f l-^3-("Gminoiminomethyl)-ben-sylj -2-oxo.-3-C3)-pyi‘rolidin-3-yI|-2-cyklopropylfenethylamido-7-ui9gho-Ty-2-»naftalon3ulíonové kyseliny» , . . r.; . nh 1 kyseliny trifiuoxo otové a ? l-Qj-Ceinihoin&noinethylJ-jben- sylj -2-oxopy:r£olidin-3-(S)~yl^-amid<>-3 -methylbifeny fOAOVfc, 1-jí-sul- s&l kyseliny trifluoraulfonové a 3-Hl*-j3^Caminoiminoinethy!^ bonaylj ~2-oxopyrrolidin-3-(S)*3-yl^ ní-methoxynaftalen-2-fcmfonyÍ)aBiin<^ acetamidu, _ , „ ¥ sul kyseliny trifluoroctové a 3-fix*-(3-(aiBiinoiminometliyl)-ben-zyl^i*-2-oxopyrrolidin-^-(S)-3«yi^-(7-ni0thoxynaftalQj>-2-Gulfo-ny ^ainin^-2-me thylacetamidu, sCl kyseliny trlíluoroctové a jl-i3-(aminoiininomefchyl)-beíi-zytf-2 -oxoazatid in-3-(S) -yll· -aiuido-7-me tboxy naft aÍen-2-sul-foéové kyseliny; ^ sůl kyseliny trií ?Aior octové a ;1- v-íí-nrlnoininortethyl)-ben-ey^ ~2~o*Oa3QtÍ^ťr-?~(S) *yl^ -bsn2yianido*7-inethoxynaf talen·? 2~suifonové kyseliny»
sůl kyseliny trifluoroctové a (l-(3«(aixinoiminomethyl)-ben** nylj-2-oxopyrrQlidin-3-*(S)-yí\-amído-«5 »6»7»8-tetrahydro^ naítaíen-2-3ulfonové, J -21- a· • MM a • «* M t » 44 4444 • 4 4 • - 4 4 a ♦ 4 4 · 4 fr m · a * 1 ·«· · * • 4 • * • i • tl ·*· ·♦·* sůl kyseliny trifluoroctové a$l-[3*(aiainoiminomethyl)-ben-· zylj *2*oxo-3(S)-pyrrolidin-3-yl^-(2-metiioxyfcQnayl)-smido^7-aethoxy-2-naftslensulfonové kyseliny» sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-[3-(aainoisiino!iií3thyl)-ben-ey ^·2-oxo-3(S)-pyrro1idi n-3 -me t ho xy b 2 n zy 1 aai d o) -71 methoxy-2 - naft eis nsi.lf o nové ky s sliny, sůl kyseliny trifluoroctové a Jl-fj-CaiainoininoaetliyD-ben·· ayl],"2-oxo-3-(S)-pyíroli'3Í!i-^*ví^“(<--!netho:íybfi,nsyl)-anido-"-Eothoxy^^naJtslensulřoncr/é, ^ sůl kyseliny trifluoroctové a jl-te-(aiaiitoindnoiaGthyl)-ben-zy ly -2 -o xo-3 - v 3) -py x r olidin-3 py r i di n-2-y line t hy 1) -amido- 7-raetho:cy~2 naftalensulfonové kyseliny , sůl kyseliny- trifluoroctové a\l-|3~(snino:LidLnozúetbyl')-ben·* ay 11 -3- (S) -py r r olidin«3 -ylj-( pyr i<Iin-3~y lrac thyl)-eciido-7-:aotiioxy-2-anftgtlonoii.lfonícvé kyseliny* sůl kyseliny trifluoroctové v. jl-j^-CaminoiminGraothylJ-ben-zyll -2-oxo-3-(S )-pyrrolidin-3*-yÍj -(pyridin-4 -yl>nQthyl)-amido-7"iue fchosy-2«naftalensiO-foncvé kyseliny* sHi kyseliny trifluoroctové a |l-j3-(aminoiiminoinethyl)*ben-zy|-2-oxo-3-( S )-pyrr olid in-3 -y 1} -C l-bensy l-lH-imidaaol-2 -piliši byl) -nsido-7-vústhoxy-2-naftale naulf onové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové ajl-^3-(amiaoininoiaéthyl)-ben-zy f | -2-oxo pyrr olidin-3-(S )-yl^-ainido-(7*-inethyl-lH-ÍÍaidazol- S-yD-bousonsulfonové kypaliny* sůl^ kyseliny trifluoroctové a [l-j3-(aiainoÍEiino2iethyl)-ben-aylj -2-oxo-3(S) -pyrr olidi n-O-y I^-(3-hy droxy benzyl) siaido-7- mo t ho xy-2- na f 121 o n sul f o no v o ky s e liny sůl kyseliny trifluoroctové ajl-Í3-(aininoirainonethyl)^ben-zyíj -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl\ -(2r-hydroxybenayiar4ido- 7 -na t ho xy-2 -n a 11 a 1 o n s ul f o no vé ky s eli ny * sůl kyseliny trifluoroctové a jl-Í2-(arainoiminomethyl)-ben-syll -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin*!*3-yl\ -(pyrazol-3-ylaothyl)-aiaido^ 7-ttathox -S-nsftalaasulřonové kyseliny» -22- ·#·« *» Mff -22- ·#·« *» Mff • · * · φ · · i 4 · #·· · * · * * b *. ť b . · ♦ * · · · »· ·* sůl kyseliny trifluoroctovB g jlHjJ-CasdnoirainomethylJ-ben-· i'C'l \ -2 ‘-oxopyz-r oliditi-3 - (3 ) ~y "CaJLí o-chinoliu-ti-sulío nové kyt-.eLui;·, methyl sůl dvou íiíoI kyselin? trifluoxoctová a £l-|Í3 ▼ fslií noimiaV)-bea-eyíj -2**or.op.yrroliOiii-3-(S)-yi) -aruiůo-^pyridin-A-yibensensul-fbnovs· kyseliny, . sál kyseliny trifiuoroctové ε íl**|3-(Qiíiiaoi3aioonothyl)-ben- zy Í1 -2 -o? o-3 - (Ξ) -py r rblifiiú-3 - yl\· -(tlilo fe n-3-ylna thy 1} «-ami- — ^ * do-7<n3thory-2-nr>řtal9nsulfonové kyseliny sál dvou mol .kyseliny' triřluóroctcvs a í 1- [3- (amiňoimi nome t-hyl<-benay^-2-oxopyrrolidin-3^(S)-yl^3ffido-4-pyridis-3-'ylbeB5en-sulíonove kyseůioy sál kyseliny trifluoroctová e |l-|3*(acainoi3[?inom3thyl)--b9.ri“· zyíj -2—Dxopyr?olÍílin-3-(S) -ylj -amiG0-H-niethylpyafiá-4*yl“ře«· nyl-4*-sulfonové kyseliny, sál kyseliny trifluoroctové a C|l-j3-(ajiinoiniinoaiefchyl)-ben^ 2y 1^-2-oxopy řrolidin-3-(5)-p-y l^-amido-2-ne thoxy chisolln-7-9Ul“ fonové kyseliny, sůl dvou molfclcyseliny 'trifluozocfcové a ^1-^3-(aminoiminomet-hyl)-benzyl^ -2 -o xo py .rr o 1 ia i n-3 -(3)-yl) -amid o~4 - (6-:rie t hexy-pyridln-2~yl)-fceQze2-4-sulfónóvé;kyssiiny, sŮl_ kyseliny trifluoioctové e jl-[3-(aiaino:Íiniaomethyl)~ben-zylj-2-oxopyrrolidin-3r(3)-yll-37nido-4-*(2-ohlorpy:!?idi□**2-yl-oπy}-bcm33n-4~sulfGnové, ' 4 s sůl kyseliny trlfluorootové s ^l-^-fsminoiminomethyD-ben- 2ylJ-2~o2:opyr2:oliuin~3-(S)-jÍ!yt>].iiic~4'’(--oxičlopyridin-3*-yl)^ 1 / < sůl kyseliny trifluoroctové a ’]l-[3~(aminoiniinomethyl)-ben- v. « \ ηογ^, zyl) -2-oxopyr rolid in-3 - (2}-yl^ -aaiido-4-f e noxy bs Gsen-4-3ulf o- sůl kyseliny trifluorociové e |l-^3-(amino.iminomethyl)-ben-zyij -*r2-.oxopyrrolÍdin-»3-(S|**yl\ -(thiofen-3-ylffiethyl)^amido^ 7-ne t ho xy-2 - na f t ale n sulf o no vé, -23- -23- 44 ··«'· • · • • · • • 4 4 4 4 4 · 4m • I 44 Μ » · 4 4 4 ě • 4 ·* « MM 44 4444 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 *4 m. sůl kyseliny trifluoroctové a ji- (3-(methoxyaminoiminoinethyl)--benzyí] -3-oxopyrrolidin-3-(S)-yll-mefchylaniido-6«nethoxynafta-len-2-sulfcnové, sůl kyseliny trifluorbeneoové aJl-IJMkyans^dnoimínonethyl)-benzylj -2-oxopyrrolÍdin-3-(S>-yň'*nethylsmÍcíó-6-in9thoxynaf-tal3G-2‘-3ulfonová kyseliny, ^ sůl kyseliny trifluorootové a !I-Í^-Clvv^^ajcyeninoirainomethyl)-benzyl^ -2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ -methyfamido-S-raathoxynaf-talen-2-sulřonové kyseliny, dihydrochlorid 4-amino-3-í-3-(S)-(7-nethoxyn9ítaleb*2-sulfo-nylamíno)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methylJ bannanidinu, sůl kyseliny- trifluoroctové a 4-amino-3-(3-(S)-(7-methexanu ft ale n-2 -sulfo ny lne thy lani no)-2-oxopy rrolídin-l-yl-me t-hyí]-benaamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a K-4-4~karbamidoyl-2-J 3-jjf 7-metho-xy na ftale n-2-sulf o nyl)-me thy lamino] -2 -oxopyxrolidin-l-(S ) ψ yl-methy1)-fenyacetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-amino-3-^3-(S)-(4-terc-bu-ty lbense nsulfo nylamino ) -2-oxopyrrolidin-l-yl-me thyíj -benz-saidínu, sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 3-amino-5-(3-(S)*(7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino)-2*-oxopyrrolidin-l-ylmet-hy í\-benzamid inu, sůl kypeliny trifluoroctove a nethylosteru kyseliny M—(4-anino imi nonet hyl )-2- [3-(7 -ne t ho xy na f t al e n-2 -sulfonyl- amino)-2-oxopyrr olidin-l-yl-me thy í]-fe noxy J|-octové, sůl kyseliny trifluoroctové a ^4-(4-aminoiminomethyl)-2^\3-(7-methoxynaftalen^2-sulfonylacdno)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyij-fenoxyj -octové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a &u-*|3-(aminoiMnomethyl)-benzylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yltanido-2-chlor-6-nitrofenoxy-benuensulf onové kyseliny, > -24“ «I *♦*'·, Η IHI • « · >1» ι · * +#*··# ι · * · t · ·* *é ιι ··· «·§ι ·ι 9 .sůl kyseliny trifluorootové a 4-{3-(S)-(7“aethoxyna_řtalen*2· sulfonylJ-S-oxopyrrolidin^l-yl-methyí; - thiof en-2-karboxami- . dinu, sůl kyseliny trlfluoroctové e 4-b-(S)-[_(7“3i9thoxynaftalea-2 - nul f o ny 1) -m e t Ly Ismi noj -2 - o xo p y r r o lid i π-1-y Ima t ky l|j -1 hio-fén-2-karbcxamidinu, ^ sůl kyseliny trifluorootové a 2- jjl-(5“kaxbainI!ďoyli;iiiofeii*3·-yl-metkyl)-2-oxopyrrolidia-3-(S)-yl'J-'(7-in^tlioxyBQf fcalen-2- culfonyl) -aminoj-acetamldinu, sůl kyseliny trifluorootové a 4~^3-(S)-^(7-matiioxynaftalen-2-sulfonyl)-ben ay lamino^ -2 «-oxopyrr olid in-l-y 1-ms thyl^-thio-fen-2-karboxamidinu, ' ' -.r ------- sůl kyseliny trlfluoroctové a 4-[3-(3)-(5-cÍilor-3“m8tíiylben-no [bj thiofen-2-sulfony lamino }-2-oxopyrřOlidin-l-yl-methyl)“ tklo fe n«*2 -kar bo xandd inu sůl kyseliny trlfluoroctové a 5-^3-(S)-[(7“raethoxynaftalón-2-sulfony1) -methylamino) -2-oxopyrrolidin-l-yl^-methyl -thio-f0n-3-karboxam±dinu, sůl kyseliny trlfluoroctové a 4-]3“(š)*[_(5“Chlor-B-m9thylben-· zo Ibj thiof en“2-sulf o nyl)-benzy lamino) -2-oxopyrrolidin-l-yl-methylj -thiořen-2-fcarboxfimidinu». sůl kyseliny trlfluoroctové a 4*[3-(5)-[(metksnsulfonyl)~(3-fenyIpropyl)-amino!-2-oxopyrrolid i n-l-y lme thy15-thiofen-2-karboxamidinu, sůl kyseliny trlfluoroctové a 4-|3-(S)-[(methansulfonyl)-(naftalen-2-yl)-emino) -2-oxopyrrolidin-l-yl-methyllj-thiofen- 2-kar boxomid i nu, sůl‘kyseliny trlfluoroctové a 4-|3-(S)7^4,5-dichlorthiofen- 2-sulfonyÍ)-benzylamÍno^-2-oxopyrrolÍdin-l-yl-methyi^-thio- fen-S-karboxamidinu, sůl kyseliny trlfluoroctové a;4-j3-(S)-^(5-chlor-35-iiethyl* benao (bj -1 hio f e n*2 - sulfo nyl)-methy lamino) ^2-oxopyrrolídin*l-ylmethyí^-thiof en—2—kar baxamldinu, -25- -25- i» * ** ♦ « »119 « : · fc * · ě ♦, f t · • ·:¥ * ·' » é · * * 1» ♦ é fc é « ··· · 1 • « · • • • ·' 8# • · ·· · é»M 9 Φ E*1 sůl kyseliny trifluoroctoyé a 2~ j{l-(5-karbQrdhnidoylthíofstt-3 -y Ir.o t hy 1) -2-o xo py r r ol í 5 i n—3 - (5) - y 1J -(7 -m? thcxynaftale n-2 -sulfonyl)-sninol-S-fanetkyleoetaraidu. ?>S1 kyseliny trifluoroctové a 2-^|\-(k.*rb|rdjrldpylthicfeíi-3·-ylsiethyl) -2 -o xcpy r r o 1 i 5 i n-3 - (S) -yrj »(4,5-d iehlort hiofo n-2-sul- fciiyl)-oniinol-H-bensylaotfJtaraidu, * sůl kyaaliny .trifluoroctová a 2 -) ýl~ í 5 - kar bainimid oy 11 hic f θ n-3 -y lna t hy 1) -2 -o xo jr/rr o li d iá-3~(S)-ylj-(7 -mo thoxy naf telen -2- aul-fonyl)~amino| -K-benByleoetamidu, „ sůl kyseliny‘ trifluořočtové et 2-, [(1*{4^δΓ^αίΐϊ5ΐίάθ5ΐτ1ώοίδ5-2-yl)-cxopyrrí;lic'iniřX-(fi) -yí] - (7 -ne fc ho*y ha i't ale t-2 - suli o ny ir 7, a m± no v-a c e t airiidu. > ... ) . .... ^ ............. ,...... ‘ * . .. . ... ...
Methylester kyseliny 2-c> Γΐ-(4-karb£iGlmiěoyÍtl:dof er>2-yl-rcGt- hy 1} -2 - o xo py r r ol i d i n-3 - w -y lt - (5 - e r. 1 or -3 -ir.o t hy 1 e eri 2 g [b) thio-f e n.-2-sul fo ny 13-ami no^-o c t ové * 0C1I dvou mol.kyseliny trifluorocfcove s 4-j3-(S)-jjt7-axninonaft8-Xot-2-suli,onyl)-fconsyla3!inó]J-2roxopyrroliain-l-yX-TOethyX\“thÍo-íen-2*“kar boxaniaiím^ • kyseliny trifluorootove a 4-j3-(S)-ý7-fBnjÍDonaf-onyí 3 *ie ethy lamí nol-2-oropyrrolicUn-X-yl-methyÍ^- GUI dvou E.0I1 taleh-2-DulfonyÍ3· thiofcn-Šwkarboxežšidinuj cftl ..dvou raol*kyseliny trifluorootové a 2- jji-(5-karfcamimidoyl-thiofen-3-ylmothyÍ)-2-oxop:yrrolidin-3-(S)-ylj -(7-SRiinonafta-1 e n-2 - sul f o oy 1 oni no\ a c o t amidu, mf ts * sůl kyseliny trifluorootové a 4--l3-CS)-(6-anino-5-chlor-2Tsul-fouylemino)-2-oxopyrrblidin-Í-yl*aothy^ -thiof en-2-karboxanidtfcu," sftl kyseliny iriiluoioctové a 4-j3-{S)- L(6-aiaíno-5-chlor-naf t aleu-2 ^3ulf o ny 1) -ma thy lsmdno^-í-oxopyrrolidin-l-ylmet-hyl^ vthio í'e n-2 -kar hoxsmid inu, bčlI kyseliny trifluorootové a 2- Ul--(5-karbamiiaádoylthiofen^3-ylnathyl3-2-pxopyrrolidii^3*(3^yÍ»,{6-*a!riiho-5-chlornafťaleti* 2-sulřonylamino^-aoetamidu; -26- «9 ♦9 ·*»* ·♦ ·: · •§t;t 9 99 99 9 9 99 9999 9 9 9 • · 9‘ 9 9 9 9 9 • ‘9 • Φ 9 9 9 999 9 • · 9 9 9 · 9 9 »1 9 9 999 *·· ·· · dihydrochiorid 4-£3-(S)-(6-aminónaftaXen-2-suXfonyXamino)* 2-oxopyrroiidin-0.-yXmethy£j -thiofen-2-ksrboxamidinu, sůX kyseXiny trifXuoroctové a 5-[3„,(S)-(7-niofchoxynaftaXen- 2-guXřonyXaiaino)-2-oxopyrroXidin-X-yIniethyX)-thiofen-3-karb- oxamidinu, sůX kyseXiny trifiuoroótové a 5-j_3-(S)-£(7-BisthoxynaftaXen-2' suXfonyX)-methyXamino}-2-oxopyrroXidin-X-yXm6thyilj-thiofen-2-karboxamidinu, sůX kyseXiny trifXuoroctové a 5-[3-(S)-jJ7-methoxynaftaXen- 2-suXfonyÍ)-benžyXamino^-£-oxopyrroiÍdin-X-yimethyÍ^-thio- fen-2-karboxamidinu, sXk kyseXiny- trifluoroctovó amethy.XesterukyseXiny.amino- [4-£3"(S)-(7»iaethoxynaftaXen-2-suXfonyX)-iaethyXaminoJ-2- oxopyrroXidin*X-yXmethyXj*thiofen*2-yÍ)-methyXen|-karbemóvé sůX kyseXiny trifXuorootové a 4-|3-(S)-*J(7.*methoxynaftaXen-2-suXfonyXý-mathyXaminoJ-2-oxopyrroXidin-X-yXmethyX^rthio-f e n-2-N-hy droxy kar boxamidinu^ sůX kyseXiny trifXuoroctové a 4-j3^S)^7-methoxynafteÍen*2··· suifonyXamÍno)-2-oxopyrroXÍdin-t-yliiiethyX\-pyridin^-kar box-, amidinuř sůX kyseXiny trifXuoroctové a 4-£3-(S)**£(7-BiethoxynaftaXen- 2«suXfonyX)-benzyXamittó^-2-oxopyrrolidin-X-yXmethyij-pyrÍdií>* 24*karboxamidinu, sůX kyseXiny trifXuoroctové a 4-j3-(S)-[C7-metboxynaftaXen-2-suXfonyX)-methyXamino)-2-oxopyrroiidÍQ-X-yXmethyX|-pyri- dÍn-2-kar boxamidu* sůX kyseXiny. trifXuorootové a 4-j^-(S)-(5-chXor-3-methyXben-zo )V[ thiofen-2-suXfonyXamino)-2-oxopyrroXidin-X-yXmethyX) -pyridinů-kar boxamidinii, sůi kyseXiny frifXuorootové a 4-|3-(S)-((5-chXor-3-methýX-benzoi^bl thiofen-*2-sulfonyi)-methyXaminol -2-oxopyrroXidin-X-yX-methyXC-pyridin-^-karboxamidinu, sůl kyseliny trifluorootové a 2-|[l-(2-kerbemimÍdoylpyridÍn-4-ylmethyl)-2-oxopyrxolidin-Š-(S)-yl)-(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-aminoJj-acetamidu» ' _ sůl kyseliny trifluorootové a 2-^[l-(2-karbajnimidoyl-pyrÍ-din-4-y l-me thyl) -2-oxopy rrolidin-3 - (S ) -y -C7 -no thoxy na fta-len-2-sulřonyl)-aminoj^ -N-fenethylacetamidu, sůl kyseliny trifluorootové a 4-^3 - (S)-j\ 7 -me thoxy naft ale n-2-.sulfonyl)-thiofen-3-ylmethylamino) -2 -oxopyrrolidin-l-yl-me t hyl)l·- pyridi n-2-kar bo xamiůApu,' sůl kyseliny trifluorootové a 4-|3-(S)- £( 7-me thoxy naft alen-2-sulfonyl)-thiofen-3-yl-methylamino) -2-oxopyrrolidin-l-yl-methyll -thiěfen-2-karboxamidApu,‘ sůl kyseliny* trifluorootové a 4-to-ísj-f^-íé-nitro^-chlor-fenoxyj-benzen sulfo ny 1) -amino3“2 -oxopyrr olid in-l-yl-me thy 1¾ -thiofen-2-karboxamiin|[ ^ sůl kyseliny trifluorootové a 5^£(S)^(7*methoxynaftalen*2-8ulfony^amino)-2TOxopyrrolidÍG-l-ylmethylJ-furan-2*karboxami-déjjiufi a sůl kyseliny trifluorootové a 4*\3-CS)-(6-chlqr-3-methylbenzo-[b]-thiofen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyíI -furan-2-karboxamidinu,
Za obzvláště vhodné lze pokládat tyto dále uvedené sloučeniny: sůl kyseliny trifluorootové a K3 - (smi no imi nome t hy 1) - b e n zy ÍV 2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yll-amido-7-me thoxy naft alen-2-suIfo-nové kyseliny, ^ sůl dvou mol.kyseliny trifluorootové ajl-[3-(aninoiminomet-hyl)-benBylj-2-oxopyrrolidin-3-Cs)-ylr-aaido-7-aminomeftal-len-ž-sulí^onové, ^ sůl kyselin?; trifluorootové ajl-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zy3j-2-oxo-pyrr°lidin-3“CS)-ylř-amido-5-chlor-3-methylben-aopl-thiofen-2-aulfonové, «4 * ·♦"·;- -28- *· t ·' * sůl feyseliny trifluoroctové a 2-Γ 1-^-(amihoiminomethyl)- ' benzylj -2-.oxQ“pyrrolidin~3-(S)-yřp7-methoxynaftalen-2-sul-f o ny 1 ami not -N- f e ne t hy la c e t ami du * v # sůl kyseliny trifluoroctové a 2-Íjl-í 3-(afiiinoiminometiiyl)-beti zyíj-2-oxo-pyrrolidin“3-(S)-ylT-7-methoxynaftalen-2-sulfo-nylamin^-IT-benzylacetainidu, ^ sůl kyseliny trifluoroctové a 2-Ql-|3-(aminoiminoiriethyl)-ben zyíJ-2 -oxo-pyrrolidinyÍ-3-(S)-yll-7-methoxynaftalen-2-sulfo_ nylamino^-ií-(2-pyridin-3-yl)-ethyl -acetamidu, e sůl kyseliny. trifluoroctové a ji- [3 - (am i no imi nomethyl)-ben-syíÍ-2-oxo-3-(S)-pyrrolidinjr3~y]í -amido-4,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny, / sůl kyseliny trifluoroctové a '[ι-ϋ - (aminoiminoíne thy 1) - be n-Eyl|-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl [_amido-3*-methylbifenyl-4-sul fonové kyseliny, / sůl kyseliny.trifluoroctové a3-^[l-[3-(aminoiminomethyl-benzyí|-2-oxopyrrolidin-3-CS)-3-yij-(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl^aminoH^-acetamidu, ' sůl kyseliny trifluoroctové a {frjĎn(aminoiminonetilyl)*'bθn*“ sy;Q-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^(pyridin-2-ylInethyl)-arai- . do-7-methoxy-2-naftalens.ulfonové kyseliny, sůl .kyseliny trifluoroctové:; . a jl-/3“(ámihoiminomethyl)-ben~ zyl^-2-oxopyrrólidin~3-CS)-ylj-amido -chinolin-6-sulfonové kyseliny, dihydrochloria 4-amino-3-[3“CS)*-.(7“methoxynaftalen-2-sulfo-nylamino)-2-oxopyrrolidin-l~yl-methyl] -benzamidinu, sůl kyseliny, trifluoroctové a 4-amino-3^[3-(S)-(7-methoxynaf talen-ž-sulfonylmethylaminoj^-oxo-pyrrolidin-l-yl-methylj -benzamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-amino-3-]3-(S)-(4-terc,-bu-tylbenzensulfohylamino)-2-oxopyrrolidi n-1-y1-me thylj-benz-amidinu, #!r * * -29-, . #!r * * -29-, . / **· ···· sůl kyseliny trifluoroctové a methýlesteru kyseliny^4-(4- ’ aminoiminoae thyl )-2-j3-(7-me thoxy naftale n-2-sulfoůy lamino )-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyíJ-fenoxyj-octové, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-E-(S)-(7-methoxynaftalen~ 2-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethylJ-thiofen-2-kar- boxainidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)-[(7-methoxynaftalen- 2- sulfonyl)-methy lamino^-2-oxopyrrolidin-l-y lmethyli-thio- fen-2-karboxamidu, I Λ sůl kyseliny trifluoroctové a 2- jj^-C5-karbamimidoylthio- fen-3-yl-niethyl-2-oxopyrrolidin-3-CS)~yl]-(7-methoxynafta-léň-2-sukfonyl)-amin^j-acetamidu, ’-ό·., , l , slk kyseliny trifluoroctové a 4-|3-CS)-(5**chlor-3-methyl-ben20 QJ-thiof en-2-sulfony lamino )-2-oxop'yrrolidin-l-yl-methyl]-thiofen-2-karboxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)-[[(5-chlor**3-methyl-benzo|Yj-thiofen--2-sulfonyl)-methylamino^“2~oxopyrrolidiň-l-y lme t hy ll -1hiofen-2-kar boxamidinu, ’ 1 I J * sůl kyseliny trifluoroctové a 2-£jl-(5-k8rbamimidoylthiofen- 3- y lme thyl)-2-oxopyrrolidin-3-(SJ-y 1^-( 7-raethoxynaf talen-2-sulfonyl)-araino-N-fenethylacetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a methylesteru kyseliny amino-j4“j3-Cs)-(7“m9thoxynaftalen-2-sulfonyl)-aethylamino].-2-óxo-pyrrolidin-l-ylmethyl)-thiofen-2~ylj -methylethylenj-karbamo-vé,
r T sůl kyseliny trifluoroctové ó 4-{3-(S)-/j^6-amino-5-chlornaf-talen-2-sulf opyl )-methylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l-y lme thyl| -thiofen-2-karboxamidinu, * '' j sůl kyseliny trifluoroctové a 4»[3-(S)-C6-araino-5-chlor-2- sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethylJ-thiofén-2-karbox- amidinu, c / -30- 9 «·«».. *'fcř|· ·', ·· · «· · · ·« · * « «·" ·' * · ·Γ· ·· · · m ··*· ··*.·. ·. * *j · sífcl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 4-Í3-(S)~£(7-amino-n0ftalen-2-sulfonyl)-benzylamino]-2-oxopyrrolidin-l-ylraet-hyl‘-thiofen-2-karboxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-Í3-(S)-(7-methoxynaftalen-~ 2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-pyridin-2-kar boxamid i nu*' sůl kyseliny trifluoroctové a 4~(3-(S)-j(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-benzylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl JUpyridin-2-karboxamidinu, * sůl kyseliny trifluoroctové a 2-|^-(2-karbamimidoyl-pyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrroÍidin-3-(S)-yl}-7-methoxynaftalen-2-áulfo nyl)-amin^-N-f e ne thy láce t amidu,' sůl kyseliny trifluoroctové a 4- ^-(sj-Ú7 -me t hoxy na ft a le n-2-sulfonyl)-thiofen-3-ylmethylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l-yl-mé thyl^-thiďfe n-2-kar boxamid inu, sůl kyseliny trifluroctové a 4-^-(S)-É-(6-nitro-2-chlor-fenoxy)-benzensulfonyl)-amino]-2-oxopyrrolidin-l-ylméthyl|-thiófen-2-karbmxamidinu, 1 s -31- t·· ·»·» •9 *999 9 » 9 ·' 9. :r
Sloučeniny obecného vzorce (I)
(I) man majx
zde již dříve uvedené významy, X^ a znamenají po vodíku, a X2 spolu š X^'tvoří oxoskupinu, se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II
(II)
kde X^, X4 a m mají významy zde již uvedené, P-^ znamená skupinu alkyiovou, aralkylovou nebo arylovou a ?g znamená alkyl-ester, aralkylester, nebi arylester kyseliny karbamové za redukční eliminace s použitím kyano(fenyl nebo heteroaryl)-al-kylaminu obecného vzorce III (III)
HHg kde Ar1, Xg, Xg#a n mají významy, jak byly uvedeny výše» Reakce se provádí v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol pft- -32- -32- • »*#\ r ·* f* # · ». ·· • · «V •J · • » . • · * t ·' ? f#t· ·. · • ·' • ·:* ·! «Γ i · *· «·· ·#»# • t « sobením iminového redukčního Činidla, jako je kyanoboro-hydrid sodný, triacetoryborohydrid sodný, nebo katalytickou hydrogenací za použití například palladia za teploty od asi 0°C do asi 100°C a získá se tím cyklická struktura ve smyslu obecného vzorce IV 1
H
kde Ar\ X^, X^, Xg, Xg' m a n mají výše uvedené významy a X^ i X^' znamenají vodík, Xg á Xg * spolu dohromady znamenají oxoskupinu a Pg je alkylester, araíkylester nebo arylester kyseliny karbamocé. Skupina Pg se potom odstraní použitím k tomu vhodného postupu, jak je to známo na úseku karbamátů, 'jako je působení silné kyseliny či silné zásady nebo katalytická hydrogenace; získá sé tak sloučenina vzorce V
-33- ww. ♦>· f » •tf · • • · M • ♦ *- · # » • « • * ·► **· « •!r · • « • é> •1' ·. ·' • · ·# • If '»·«* ·. a i X·^ znamenají vodík, Xg a ^'spolu dohromady znamenají oxoskupinu. Amin obecného vzorce V se potom kondenzuje s kteroukoli ze sloučenin ve smyslu obecných vzorců VI a a VIb R^SÍCOp-halpgen (Via) R^R^NH(0)p-halogen (VIb) . ψ ' kde Rj, a p mají výše uvedené významy a halogen'znamená třeba chlor, to za použití báze, jako je trialkylamin v prostředí inertního rozpouštědla, jako je dichlormethan, . tetrahydrofuran, ether nebo acetonitril .za teploty od asi 0°C do asi 100°C za přítomnosti či nepřítomnosti aktivujícího činidla, jako je dimethylaminopyridin- zá vzniku látek obec- _ «... __ , *- . '· ·*· -'·«· » ných vzorců Vila.nebo Vllb:
n a p mají výše uvedené -34- Η*. · * •k4· •fc ♦ · · ♦ Γ · » · 'významy,. a Xg znamenají vodík, a spolu s ^ znamenají oxoskupinu. Sloučeniny ve smyslu obecných vzorců Vllaaa Vllb lze převést na odpovídající imidátové estery použitím alkoholického rozpouštědla, jako je ethanol, nasycený plynným, chlorovodíkem. Vzniklý produkt se potom, izoluje rozpouštěním v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol, nasycený amoniakem, to za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde X^ a ' X^'tvoří spolu dohromady skupinu =IIH. Jinak lze sloučeniny obecného vzorce VII rozpustit v.pyridinu s obsahem terč.aminu, jako je triethylamin s nasycením sirovodíkem za teploty od , asi Ó°C do asi 100°C, Získaný produkt se’,potom rozpustí v organickém rozpouštědle,, jako je aceton s následnou reakcí s slkylhalggenidem, jako je methyljodid za /teploty, od asi 0°C do asi 80°C.‘Takto připravený produkt* se dále rbzpůstí v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol a reakcí s octa-nem amonným se získá sloučenina obecného vzorce I, kde a X^' tvoří dohromady skupinu =íNH. " . t *' , i 9 9 9 **'» · » * l *' .· • ·* «·*·
Pokud X^ a X^' znamenají kyslík,· a ^ a ^2 d.emn® jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, případně substituovaná alkylová, případně substituovaná árylová, případně substituovaná aralkylová, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová nebo hydro-xyalkylová skupina, mohou se připravit sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce VIII
O
(VIII) kde X^, X^ a m mají výše uvedené významy, znameňa vodík, případně substituovanou alkylovou, případně'substituovanou -35- W' WWW w w w |V * v ·· «I · • * »1 # · • • • * * * čř · » ·< • • •1 Φ · · ' · * . · · · • • • · ·· · ···« • t arylovou, případně substituovanou aralkylovou, připadne substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, dále karboxyalkylovou, alkoxykarbonyl-alkylovou či hydroxyalkylovou skupinu a znamená alkylovou, aralkylovou Či arylovou skupinu, P2 znamená alkylester, ař~ alkylester nebo arylester kyseliny karbamové, a to reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, jak zde byla již uvedena výše, obdobným postupem, jak to bylo popsáno pro reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III.
Jako produkt reakce sloučenin vzorců VIII a III je sloučenina vzorce IV, kde Ar1, Xy X^, Xg a X^f man mají výše uvedené významy 8 ^ i X^tvoří spolu dohromady oxoskupinu, ze symbolů Xg a ^2' znamená jeden vodík a druhý vodík, nebo případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou heteroaralkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu, a P2 znamená alkylester, aralkyl— ester nebo arylester kyseliny karbamové. Sloučeninu obecného vzorce IV lze potom převést na sloučeninu obecného vzorce V a dále pak na sloučeninu obecného vzorce VII a a Vllb, kde Ar1, R^, R4> ^3» 24> m> 11 a P významy, jak byly uvedeny zde výše, X^ a X^' znamenají oxoskupinu, ze symbolů Xg a ^2 ' znamená jeden vodík a druhý pak vodík, případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou heteroaralkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu, a to obdobným postupem, jak to bylo popsáno pro převedení sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce V s následným převedením na sloučeniny vzorců VII a nebo VII b.
Jinak lze sloučeniny obecného vzorce V a IV převést na sloučeniny obecného vzorce I takto. Na sloučeninu obecného vzorce IV nebo V se působí alkoholickým rozpouštědlem, jako je ethanol, za nasycení plynným chlorovodíkem. Na vzniklý produkt se dále působí v alkoholickém rozpouštědle, jako je v -36-
* ♦ 4 • 4 ·· ·· ·' · • t*r • ·-··«···· • · 94 methanol, za nasycení plynným amoniakem. Získá se tím sloučenina obecného vzorce IX nebo X:
KDE Ar1, Xp X^', Xg, Σ^'» ^* X4> x6'» ř2» man mají výše uvedené významy. Sloučeninu obecného vzorce IX lze potom převést na sloučeninu obecného vzorce X vhodným způsobem za odstranění chránících skupin postupem, jak to zde již bylo popsáno výše. Potom lze rozpustit sloučeninu vzorce X v organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo dimethylformamid a za teploty od asi 0°C do asi 100°C přidá se sloučenina vzorce Via nebo VIb za přítomnosti aktivujícího-Činidla, .nebo.bez něho, jako je dimethylaminopyridin a reajcí se sulfonylshlori-dem se získá sloučenina obecného vzorce X* -37- -37- *·' ·'·»« Ti • »»· • *· M MM • h • • » * · · ·. · • 1· » * • · · · • 3 r· • · • • · *··! · ř ♦ * · • • * ♦ »· ·* ··· #**» M i
Jinak se dá sloučenina obecného vzorce I připravit za pou ití sloučeniny vzorce XI jako výchozí látky
X- (XI) X.. X*-, XA', m a Pg mají výše kd e Χχ, X^'» Xg» ^2 ^ Λ3 * * Λ6 * Λ6 _
uvedené významy. Přitom se sloučenina obecného vzorce XI rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran za teploty od asi -78°C do asi 25°C, k roztoku se přidá silná báze, jako je natriumhydrid, lithiun-hexamethyldisulylazid nebo lithium-diisopropylamin s následným přidáním sloučeniny vzorce XII
kde Xg, Σζ a n mají výše uvedené významy, halogen znamená chlor, brom či jod. Vznikne tím sloučenina vzorce IV,, jež se potom přejede na sloučeninu vzorce I, jak to zde již bylo popsáno výše·
Sloučenina obecného vzorce I, kde R má jiný význam, než vodík, se dá připravit ze sloučenin obecných vzorců VII a nebo Vllb. Takovou výchozí látku lze rozpustit v inertním organickém rozpouštědle, jako je tatrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid za teploty od asi 0°C do asi 100°C a do roztoku se přidá báze, jako je hydrid sodíku nebo uhličitan draselný a sloučenina obecného vzorce XIII R-halogen (XIII)
kde R má výše uvedené významy s výjimkou vodíku a halogenem je chlor či brom· Produktem reakce je sloučenina vzorce XIV -38- 1« Ml« • • ♦fli· * 9^9 • * ·· • · * ·· · • · « 9 · • · , « · m · ♦ • · é » 9·· 9.19» « | • ·' 9 9 9 * • ' ·
kde R^, X^, X-^ , X^X^, X^, Xg, X^/· man mají výše uvedené významy a R znamená případně substituovanou alkylo-vou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituo-vanoi^ěťérbaralkyiovou nebo hýdroxyalkylovou'skupinu. Sloučenina obecného vzorce XIV se potom převede na sloučeninu obecného vzorce I, obsahující skupinu -CCsHlOŘHg, jak je:· to popsáno zde ji ž výše.
Jinak je možno působit na sloučeninu obecného vzorce XIV alkoholickým roztokem, jako je ethaňol, nasycený plynným chlorovodíkem. Ra získaný produkt se potom působí alkoholickým rozpouštědlem, jako je methanol nasycený alkyl-aminem,hydrazinem nebo alkoxyaminem za vzniku sloučeniny • I . obecného vzorce I, kde R^, Xg, Xg/· X^, X^,-Xg a Xg/· m a n mají výše uvedené významy, a ^ spolu dohromady tvoří skupinu =KR^' , Rg a R^ znamenají vzájemně nezávisle vodík, nebo alkylovou skupinu, nebo pokud jeden ze symbolů. Rp a Rr znamriá vodík, pak druhý může znamenat alkoxylovóu či aminosku-pinu.
Sloučenina obecného vzorce I,. kde X^ a X^ spolu dohromady znamenají =HR^ a R^ znamená .nitroskupinu, se mohou přípravo vat běžnými nitračními reakcemi sloučenin obecného vzorce I, kde X^ aX^'tvoří dohromady, skupinu %NR^ a R^ znamená vodík.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X^ a X^·spolu dohromady znamenají -RR^ a R^ znamená skupinu 1¾¾0, nebo nitrilovou, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce. I, kde -39- «» ·«»« 4 II ·♦ .·· * ě • Μ · « 1 · • » * t e 3· • · • ♦ ♦ ·#· Τ φ • · • « · »* ·· Mft #1 a X^' spolu dohromady tvoří skupinu =HR^, kde znamená vodík. Tak například na látku ze skupiny amidinů se působí alkylesterem kyseliny chlormravenčí ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo dimethylformamid za přítomnosti báze, jako je trialkylamin za · vzniku sloučeniny Obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu RgOgC. Podobně lze na amidin působit acylačním činidlem, jako je acylchlorid za přítomnosti báze, jako je trialkylamin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu RgOC. Jinak lze sloučeniny, kde znamená nitrilovou skupinu, připravit reakcí amidinu s bromkyanem a trialkylaminem ve vhodném alkoholickém rozpouštědle
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X^ a X^* znamenají vodík, se mohču připravovat redukcí sloučenin obecných vzorců' Vila, Vllb nebo XIV použitím hydrogenování ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, to za přítomnosti katalyzátoru, jako je rhodium na oxidu hlinitém. Také lze takovou přeměnu uskutečnit použitím hydridového činidla, jako je diisobutyl-aluminiumhydrid, to za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Xjj a 'znamenají po vodíku.
Pokud je sloučenina ale tohoto vynálezu substituována bázickým zbytkem, mohou se připravit adiční soli kyselin, které se dají jednoduše a pohodlněji využít. V praxi to znamená možnost použití soli místo odpovídající bázické formy v.odpovídajícím množství. Kyseliny, jichž lze využít při . tvorbě adičních solí kyselin, zahrnují s výhodou ty, které tvoří spolu s předmětnými bázemi farmaceuticky použitelné soli, tj. soli, jejichž anionty nejsou pro pacienta toxické ve farmaceutických dávkách podávané soli, takže blahodárný účinek na aktivitu faktoru Xa, připadající na vrub volné báze, není nijak narušen postranními účinky aniontu. Ačkoliv lze pokládat za výhodné vždy farmaceuticky přijatelné soli uvedených bázických sloučenin, jsou všechg$ adiční soli použitelné jako zdroje volných bází, i když takovou sůl lze pokládat jen za meziprodukt, tedy například v tom případě, kdy sůl se připravuje jen pro účely čistění a identifikační, nebo použije-li se jako meziprodukt -pro přípravu farmaceuticky použitelné soli použitím iontorněničových postupů.
Farmaceuticky použitelné soli v rozsahu tohoto vynálezů, se odvozují od těchto kyselin: z minerálních je to kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová, z organických octová* citrónová, mléčná, vinná, malonová,— methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-to-luensulfonová, cyklohexylsulfaraová, chinová a pod. Odpovídající ediční soli kyselin zahrnují tyto další: hydroha-logenidy, tj. hydro&l&ridy a hydrobromidy, sírany, fosforečnany, dusičnany, sulfamáty, octany, mléčnany, soli kyseliny citrónové, vinné, malonové, oxalové, salicylové, propionové, janta-rove, fumarové, maleinové, methylen-bis- p-hydroxynaftoové, gentisové, mesyláty, isethionáty, di-p-toluoylmethansulfonáty kyseliny vinné, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensul-fonáty., cyklohexylsulfamáty a soli kyseliny chinové.
Podle dalšího rysu tohoto vynálezu se adiční soli sloučenin dle tohoto vynálezu připravují reakcí volné báze s odpovídající kyselinou, to za použití známých postupů. Takže napříkiad se taková adiční sůl sloučeniny dle tohoto vynálezu s kyselinou připraví buá rozpuštěním volně báze ve vodném či vodně-alkoholickém roztoku či jiném vhodném rozpouštědle, obsahujícím odpovídající kyselinus tím, že 'se sůl izoluje zahuštěním roztoku, nebo reakcí volné báze a volné kyseliny v organickém rozpouštědle a v takovém případě se sůl" vyloučí bučí přímo sama nebo se získá zahuštěním roztoku.
Sloučeniny dle tohoto vynálvvzu lze získat zpět z edičních solí kyselin použitím nebo úpravou známých postupů. Tak na příklad lze výchozí bázickou sloučeninu dle tohoto vynálezu regenerovat z odpovídající adiční soli kyseliny působením alkalií, například vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vodného amoniaku*
Pokud je sloučenina dle tohoto vynálezu substituována kyselým zbytkem, pak se adiční soli s-bázemi tvoří jednoduše a při praktickém použití je použití soli závislé na množství volné kyselé formy. Báze, jichž lze použít při přípravě ta- kových solí, zahrnují především ty, z nichž se získají kombinací s kyselou formou předmětné látky farmaceuticky· použitelné soli, tedy ty, jejichž kation je ne toxický pro organizmus ve farmaceuticky podávaných dávkách, takže blahodárný účinek vlastní předmětné-látky není rušen z hlediska účinnosti faktoru Xa postranními účinky, které by bylo možno připsat na vrub kationtu. Za farmaceuticky přijatelné soli z tohoto hlediska lze pokládat například soli kovů alkalických a kovů žíravých zemin, ' ítj. odvozené od dále uvedených zásad: hydrid a hydroxid sodný, hydroxidy draselný, vápenatý, hlinitý, lithný, horečnatý, zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, H,N'-dibenzylethy.lendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, řl-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris^(hydroxymethyl)-aminómethan, tetra methylamoniumhydroxid apoď, 4 , ' *
Boli kovů a sloučenin dle tohoto vynálezu lze získat-stykem hydridu, hydroxidu nebo uhličitanu a jiné podobné sloučeniny zvoleného kovu svolnou kyselinou v prostředí vodném či organického rozpouštědla s tím, že vodným rozpouštědlem může být voda nebo její směs s organickým rozpouštědlem; s výhodou alkoholem, jako je methanol či ethanol,,, nebo ketonem, jako je aceton, alifatickým etherem,, jako je tetrahydrofuran nebo esterem, jako je ethylester kyseliny octové. Takves reakce obvykle probíhají za teploty místnosti, ale je možno je provádět i za zahřívání·
Soli sloučenin dle tohoto vynálezu a aminů lze připravit reakcí aminu t prostředí vodném či organického roz- 3 pouštědla s odpovídající volnou kyselinou, přičemž vhodnými vodnými rozpouštědly je voda jako taková nebo směsi vody a alkoholu, jako je methanol či ethanol, dále se hodí ethery, .jako je tetrahydrofuran, nitrily, viz acetonitril, nebo ketony, třeba aceton. Podobně lze připravit soli aminokyselin. Báze z adičních solí s kyselinami lze regenerovat ze solí použitím nebo úpravou známých postupů, například z ediční soli sloůčeniny dle tohoto vynálezu s bází je to možno přidáním kyseliny, třeba chlorovodíkové. -42-
Ml· • ·· ·· 111« * • • i I · 9 · · • ♦ • • · • ' · • * - * * 1 • 1 Ml • ' • · • • · • «· Φ · • · v * # · · • · • · . ·
Pormy solí dle tohoto vynálezu zahrnují i sloučeniny s kvarterním dusíkovým atomem a ty lze připravit postupy, 3 2 7 jako je alkylování sp·^ nebo sp hybrid i zokaného dusíkového atomu v předmětné molekule.
Bude" odborníkům pochopitelně jasné, že některé ze sloučenin dle tohoto vynálezu netvoří stálé soli. AvŠgk adiční soli kyselin se ponejvíce tvoří ze sloučenin podle tohoto vynálezu, obsahujících atom dusíku v heteroarylové skupině, a/nebo ze sloučenin, obsahujících jako substi-tuent amánoskupinu. Výhodnými edičnímusolemi sloučenin dle tohoto vynálezu jsou ty, kde kyselá skupina není,labilní.
Jakkoli jsou soli sloučenin dle tohoto vynálezu užitečné co účinné složky, jsou rovněž použitelné pro postupy čistění předmětných látek, například při zjišťování rozpustnosti, a rozdílů v rozpustnosti solí a matečných látek, vedlejších produktů a/nebo výchozích látek, jak je to obeznámenému konečně jasné.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu mohou obsahovat centrum asymetrie, nezávislé na tom, zda jde o R nebo S konfiguraci. Také je na prvý pohled zřejmé, že některé ze sloučenin obecného vzorce I se mohou vyznačovat geometrickou isomerií*
Ta zahrnuje cis a trans-formy sloučenin dle tohoto vynálezu s alkenylovými a diazenylovými (azo) Částmi. Vynález zahrnuje takové individuální geometrické isomery a stereoisomery i jejich směsi.
Takové isomery se dají: oddělit z jejich směsí použitím nebo úpravou známých postupů, například chromatogrsfickýrai postupy a krystalováním, nebo lze takové látky připravit z odpovídajících isomerních meziproduktů, tedy opět použitím nebo úpravou známých postupů. Výchozí látky, jakož i meziprodukty se dají připravit použitím nebo úpravou známých postupů, například použitím . postupů z referenčních příkladů nebo jejich chemických obdob.
Vynález je dále popisován, nikoli však jakkoli omezován formou příkladů, popisujících podrobněji postup přípravy předmětných sloučenin. Příklade provedení vynálezu v'
Hodnoty v nukleárních magnetických rezonančních spektrech (1ÍMR) a chemické posuny jsou uvedeny v ppm relativně k tetra-methylsilanu. Použité zkratky: s = singlet, d = dublet, t,_= triplet, m = multiplet, dd= dublet dubletů, ddd= dublet dubletů dubletu, dt - dublet tripletů, b = široký, bs = široký singlet, q = kvartet, AB = AB-vzor. Příklad 1 * Sůl kyseliny trifluoroctové a^l-[3-(aminoiminomethýl)“ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-naftalen-S-sulfonové kyseliny. A. B.oc-L-Asp(H)-OBn. , ,
Po rozpuštění 15 g (46,4 mmol) Boc-L-Aap-OBn v 50 ml tetrahydrofuranu se k roztoku po ochlazení na -10°C přidá 4,9 g (48,7 mmol) H-methylmorfolinu a reakční směs sé mí» chá 5 minut. Dále ,se přikapává 6,3 g (48,4 mmol) isobutyl-esteru kyseliny chlormravenčí, po skončeném přidávání se reakční směs míchá hodinu, filtruje se vrstvou celitu a filtrovaný roztok se ochladí na 10°C. Dále se přidá 2,63 g (70 mmol) natriumborohydridu, který se předtím.rozpustí v 50 ml vody, roztok se míchá 2 minuty, načež se v dělící nálevce zředí přidáním 800 ml ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí, zbytek se přidá za chlazení na -78°C do 30 ml 2 M roztoku dichloridu kyseliny oxalové v methylenchloridu (60 mmol) a 7,25 g (92,8 mmol) methylsulf-oxidu v 250 ml methylenchloridu, reakční směs se za chlazení n§ -78°C míchá 40 minut, přidá se 14 g (140 mmol) triethyl-aminu, v míchání při -78°C se pokračuje hodinu s následným mícháním 30 minut za teploty-místnosti.
Roztok se potom vlije do 20%ního roztoku kyseliny citrónové ve vodě, v děličce se obě vrstvy oddělí, organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se filtrát 2a- -44- -44-
• f*'-· * * · t+ «» ·*· ·«·» hustí a zbytek se čistí sloupcovou chromátografií za eluová-ní gradientem 10% až 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu. .Ve formě olejovité se získá 12 g aldehydu jako produktu (39 mmol). · lE mffi (CDČ13, 300 Mhz): í9,68 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 5,42 (bs, 1H), 51o6 (s. 2H), 4,62 (m, 2H), 3,05 (ddd, 2H), 1,40 (s, 9H). B. terč.-Butylester kyseliny [l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrroli- din-3-(S)-ylj-karbamové ‘ y .
Do roztoku 13,5 g (44 mmol) Boc-L-Asp(H)OBh v 75 ml met-hanolu se.přidá 7,4 g (44 mmol) hydrochloridu m-kyanbenzyl-aminu, dále 4,7 g (46 mmol) triethylaminu a roztok se míchá po' 30 minút.. Po" dalším přidaní roztoku 3 g"(48';4 mmoD nat-riumkyanborohydridu a 3,3 g (24,2 mmol) chloridu zinečnatého v 40 ml methanolu se reakční směs dále míchá 2 hodiny, zředí se přidáním 20 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml vody* směs se zahustí a ke zbytku se přidá 100 ml vody a 800 ml eťhylesterp kyseliny octové. Po filtraci vrstvou, celitu se v deličce oba podíly oddělí, organická vrstva se přomyje použitím 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové, 10%ηί1κ> roztoku uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného; dále se organický roztok vysuší bezvodým síranem horečnatým,'po filtaaci se filtrát zahustí a zbytek se Čistí sloupcovou chro-matografií za .použití 20%ního až 40%ního gradientu ethylesteru kyseliny octové v methylenchloridu. Ve formě bílé pevné látky se takto izoluje 9,1 g (29 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise. XH HMR (CDC13, 300 MHz)? 7,55.(m, 4H), 5,18 (bs, 1H), 4,57 (AB, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,60(m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). C. Hydrochlorid 3-(3-(S)**amino-2-oxopyrrolidin-l-yl-inethyl)-benzonitrilu
Do roztoku 9,1 g (29 mmol) terc.-butylesteru kyseliny Γl-(3-kyanbeni5yl)*2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl·J-karbamové v 150 ml ethylesteru kyseliny octové za zavádí za chlazení na 0°C plynný chlorovodík, 10 minut, potom se roztok 4 hodiny míchá a zahuštěním se izoluje 7,3 g (29 mmol) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě bílé pevné látky· 1H HÍi (DMS0»d6, 300 MHz) £8,71 (bs, 3H), 7,85 (m, 2H)~ 7,70 (m, 2H), 4,58 (AB, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,18 (μ, 1H). + D. Amid kyseliny £l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl|-na f t al e n-2 - sul f o no vé V 10 ml methylenchlorictu se suspenduje 0,4 g (1,6 mmol) hydrochloridu 3“(3“(S)-amino-2-oxopyrřolidin-l-ylniethyl)-ben-zoní^ilu a k roztoku se přidá nejprve 0,49'g (4,8 mmol) tri-ethylaminUj dále 0,4 g (1,8 mmol·) 2-naftalensulfonylchloridu, reakčbí směs se míchá 2 hodiny, zředí se přidáním dalšího methylenchloridu a roztok se promyje 1 lí roztokem kyseliny chlorovodíkové, 10%ním rožokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. ?o vysušení bezvodým síranem horečná tým a filtraci se filtrát zazustí a triturováním zbytku s etherem se získá 0,46 g (1,13 mmol) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, to ve formě pevné. XH MR (DMSO-dg, 300 MHz): 8,56 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,20 (m, 3H, 8,09 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,48 (d,2H), 4,38 (AB, 2H), 4,17 Cm, 1H)', 3,05 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,57 (m, 1H)· E, Sůl kyseliny trifluoroctové ajl-£3-(aminoimibomethyl)-ben-zyíj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amida,naftalen-2-sulfonové kyseliny V 50 ml ethanolu se rozpustí 0,46 g (1,13 mmol) tl-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-amido-naftalen-2-sulfonové kyseliny a do roztoku, vychlazeného na 0°C se za-vádí 10 minut plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní, reakční směs se míchá ještě 6 hodin za teploty místnosti, dále se zahustí a zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu·. Tento roz- -46- -46- *t »«»* * · • II I *I * • '·¥ · · ;w· * · ·· ·· tok se ochladí znovu na 0°C, roztokem se probublává 10 minut plynný amoniak a dále se reakční směs míchá 24 hodin, načež se zahustí. Zbytek se čistí vysokotlakovou kapalinovou chro-matografií použitím gradientu 10% až 60% benzonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním odpovídajících frakcí se získá 0,33 g uvedené sloučeniny (0,6l rrnnol) v pevné formě. im. (DMSO-dg, 300 MHz): ^9,30 (bs, 2H), 9,14 (bs, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,13 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 Cm, 3H), 7,62 Cd, 2H), 4,42 (AB, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,10 Cm, 2H), 2,00 m, 1H), 1,57 /m, 1H).
Mol.hmotnost (FAB) (M+H)+ = 423.
Analýza, propočteno s 1,5 mol vypočteno: 51,15 % 0, 4,65 % H, 9,94 % H nalezeno: 51,16' % 0, 4,19 % H, 9,81 % N.
Slk kyseliny trifluoroctové a^l-I^-(aminoiiQÍnomethyl)-ben- zylj-5~oxopyrrolidin-3“yl^“aniido-dibenzofuran-2-sulfonové kyseliny
A. Boc-AspCOBn)-H
Tato sloučenina se připraví jako v příkladu 1, část A, to za použití Boc-Asp(0Bn)-0H místo Boc-L-Asp-OBn XH MR CCDC13, 300 MHz): £ 9,67 Cs, 1H), 7,32 Cm, 5H), 5,60 Cbs, 1H), 5,12 (AB, 2H), 4,40 Cm, 1H), 3,94 (AB, 1H), 3,72 (AB, 1H), 1,41 (s, 9H) . B. terc.Butylester kyseliny[l-(3-kyanbenzyl)-5-oxopyrrolidin-3-y !p -kar bamové
Tato sloučenina se připraví podobně jako v příkladu 1, část B za použití Boc-Asp(OBn)-H místo Boc-Asp(H)-0Bn HMR (CDC13, 300 MHz): ^7,65 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,82 (bs, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,53 (q,
& >· *« • • I « I • · ·»«··· ·* «»1« • · · ' ♦ * · *«· · • · ·· · 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,83 (AB, 1H), 2,33 (AB, 1H), 1,40 (s, 9H). . 0. Hydrochlorid 3-(3-amino..5-oxopyrrolidin-l-ylinethyÍ)-benzo- nitrilu \ . — t
Sloučenina se připraví jako v příkladu 1, část C,‘ ale * '+ za použití terc.-butylesteru kyseliny l-(3-kyanbenzyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ýl)-karbamové místo terc.-butylesteru kyseliny [jL-^ ky a n b e n zy 1)-2-o xo p ; r r o li d i n-3 - (S)-y lj - kar bamo vé. XH KJffi (DMSO-dg, 300 MHz): 8,5 (bs, 3H),' 7,72 (m, 2H), 7,’81 (m, 1H), 7,55 s(m, 1H), 4,46 (AB, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,57. (q, 1H), 3,30 (dd, 1H), 2,78 (AB, 1H),2,42 (AB, 1H).
I "D7 {l-(3-Kyanbehžyr)^5^oxopyrrolidin-3-ylJ~aniidO“dibehzofúran-2 sulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví z hydrochloridu 3-(3-amino~ 5-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzonitrilu jako v příkladu 1, část Ď, za použití 2-dibenzofuransulfonylčhloridu místo 2_naftalensulfonylchloridu. Produkt se čistí sloupcovou chro-matografií gradientem od čistého methylenchloridu až do směsi 5% methanolu v methylenchloridu* XH MBL (CDC13, 300 MHz) 8,45 (d, 1H),‘7,91 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (m, 5H), 5,55 (m, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,29 (dd,ÍH). Sůl kyseliny trifluoroctové a.^l-[3-(aminoiminomethyl)-ben“ 2yfl"5-oxopyrrolidin-3-yí^-amidodibenzofuran-2-sulfonové
Roztokem 0,44 g (0,99 mmol)^.-(3-kyanbenzyl)-5-oxopyrro-lidin-3-ylji-amidodibenzofuran-2 .sulfonové kyseliny v 10 ml směsi pyridinu a triethylaminu (10 : 1) se probuhlává plynný . sirovodík. Bledě zelený roztok se potom míchá 18 hodin, zahustí se ve vakuu, zbytek se zředí přidáním ethylesteru kyše- *·4* -48-
·· * · · * · é » * Μ *· · * • · • * • * ··· ·*Μ »· • ♦ « * • ··· Μ • •Μ • · • β t líny octové a 0,5 H roztoku kyseliny chlorovodíkové, po oddělení se organická vrstva promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuše se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci ee zahuštěhím filtrátu získá surový thioamid. K roztoku tohoto thioamidu v 20 ml acetonu se přidají 2 ml (32 mmól·-)-methyljodidu a reakcní směs se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se zahuště ním ve vakuu izoluje surový hydrojodid thioimidatu. K jeho roztoku v 20 ml methanolu se přidá 0,3 g (3,89 mmol) octanu amonného, reakcní směs se zszřívá 3,5 hodin do varu pod zpětným chladičem a po ochlazení na teplotu místnosti,se.zahuštěním ve vakuu izoluje surová amidinová sůl· Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií použitím gradientu 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Odpovídající sppjené frakce se lyofilizují' za vzniku 0,21 g (0,36 mmol) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, bílá pevná látka, ť λΕ mm (DMS0-d6, 300 MHz): 9,29 (s, 4H), 8,64(s, 1H), 8,24 (a, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (m, 6H), 4,39 (AB, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,08 (άά,. 1H), 2,46 (dd, 1H), 2,13 (dd, 1H),
Mol.hmotnost (FAB) (M+H)+ = 463, ' * t
Analýza, propočteno pro obsah 2,3 mol / vypočteno: 50,50 % C, 4,51 % H, 9,06 % N- · ·
nalezeno: 50,49 % C, 3,66 % H, '8,61 % U Příklad 3 *♦ 4 Sůl kyseliny trifluoroctové a{l-£3-(aminoiminomethyl)-ben-zyl)-Ž-oxopyrrolidin^-ÍS)^!^-amido-toluen-4-sulfonová kyselina A. jl-(3**kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj -amido-tolůen-4-sulfonová kyselina
Sloučenina še připraví postupem jako v příkladu 1, část D za použití toluensulfonýlchloridu místo.2-naftalensulfonyl-chloridu.
• · « • · · * · · · ·· ♦♦ * * »# * • · · · • · ♦ ··· » · · *♦· »**· ·» XH mm (DMSO-dg, 300 MHz) : 8,08 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,40 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,05 Cm, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,57 (m, 1H). ' [l-|3“(aminoiminomethyl) amido-toluen-4-sulfonová B. Sůl kyseliny trifluoroctové a benzylj-2-oxopyrrolidin-3-CS)-yÍ-kyselina
Sloučenina se připraví jako v příkladu 1, Část E za použití jl-|[3“(kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y^amido- toluen-4-sulfonové kyseliny jako výchozí látky. XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): $9,27 Cbs, 2H), 9,10 (bs, 2H), . 8,03· (d, lH), 7,79 Cd,,2H), 7,68.(m, 1H), 7,59,(m,, 4H) , 7,40. (d* 2H), 4,44 (AB, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,08 (m, IH), 2,38 (s, 3H), 2,04 /m, 1H), 1,58 Cm, 1H).
Mol.hmotnost (FAB) (M+H)+ = 355 Analysa, propočteno s 1,25 mol HgO vypočteno: 48,23 % C,.4,59 % H, 10,39 % N nalezeno: 48,15 % C, 4,59 36-H, 10,39 % H Příklad 4 Sůl^kyseliny trifluoroctové ajl-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj^-oxopytrolidin^-CSÍ-yl^ amido-3,4-dihydro-ÍH-chinolin-2-sulfonové.kyseliny f A. jfl-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ -amido-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulfonová kyselina 14,1 ml (14,1 mmol) 1 M roztoku sulforylchloridu v met-hylenchloridu se ochladí na 0°C, načež se přikapává nejprve 0,71 g (7,1 mmol)^ triethylarainu a potom 0,94 g (7,1 mmol) v 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Ledová lázeň se odstraní, roztok se míchá 2 hodiny, zředí methylenchoridem a vše se vlije na led. Po oddělení obou vrstev se organická promyje
I 1-N roztokem chlorovodíkové kyseliny, nasyceným roztokem" chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnafcým a po Μ ·«·· ·· »···;/ -50- filtraoi se filtrát zahustí. Surový zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, do roztoku se vnese nejprve 0,5 g (2 mmol) hyúrochloridu 3-3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl-methylbenzonitrilu, dále pak 0,4- g (4 mmol) triethylaminu_
kyseliny octové se organický roztok promyje 11 roztokem chlorovodíku, 10%ním roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií 'za eluování gradientem 10% až 15% ethylesteru kyseliny octové, v methylenchloridu. Výtěžek sloučeniny, uvedené v nadpise: 0,15 g (0,36 mmol), pevná látka.
2,61 (a, 1H), 2,05 (m, 1H). ' J , Mol.hmotnost (ΙΆ3) (M+H)+ = 411 B. Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-^-(3minoimiňomethyl)-ben- zyl]-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-ainido-3,4-dihydro-lH-isochino- lin-2-sulfonové kyseliny !
Sloučenina?! jak je uvedena v nadpise, se připraví postu pem dle příkladu 1, část E s .tím, že se jako výchozí slouče nina použije tL-(3TkyanbenByl)-2-oxopyrrólldin-3-(S)-yÍJ—ámi-do-3?i4-dihydro-lH-isochinolin“2-sulfonová kyselina. .
Mol.hmotnost (M+H)+ = 428 Analýza za předpokladu 2 mol 1^0 vypočteno: 47,83 % C, 5,24 % H, 12,13 % U nalezeno: 47,43 % C, 4,88 % H, 11,63 % N. Příklad 5
-me t ho xy bi f e ny 1-4- sulfonové i inoiminomethyl)-ben- A. 3 *-Methoxy-4»brom-bifenyl
Roztok 3,5 g (18,7 mmol) 3-bromanisolu v 40 ml tetrahydro-furanu se vychladí na -78°C, přikapává se 7,5 ml (18,7 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu, po 10ti minutách se přidá 20 ml (19,6 mmol) roztoku chloridu zinečnatého v etheru a chladící lázeň se odstraní. Reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, načež se přidá l,lg (1 mmol) roztoku tetra(trifenylfosfin)-palladia v 10 ml tetrahydro-furanu a roztok 5,6 g (19,6 mmol) 4-jodbrombenzenu v témže rozpouštědle, reakční směs se míchá 2 hodiny, vlije se do 100 ml vody a vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové. Organický roztok se potom promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnattým a po filtraci se filtrát zahustí. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromáfeografií za eluování 10% až 20% methylenchloridu v hexanu a získá se tím 1,5 g (6,7 mmol) sloučeniny v pevném stavu složení, jak je uvedeno v nadpise. XH mm (CDCLj. 300 MHz): ^7,55 Cd, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,32 Cm, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H), 3,79 Os, 3H).
Mol.hmotnost (FAE) (M+H)+ = 262. B. 3 *-Methoxybifenyl-4-sulfonylchlorid
Roztok 1,5 g (5,7 mmol) 3 "-methoxy^-brombifenylu v 20 ml tetrahydrofuranu se vychladí na -78°C, k roztoku se přidá 2,3 ml (5,7 mmol) 2,5 M roztoku n-’outylfcithia v tetrahydrofuranu, reakční směs se míchá 15 minut, načeš se přepraví tenkou trubičkou do roztoku 10 ml zkapalněného oxidu siřičitého v 40 ml ethern za chlazení na -78°C. Roztok se pak míchá 30 minut, teplota se nechá vystoupit ha 20°C a zahuštěním ve vakuu se izoluje zbytek a jeho triturováním s etherem 1 g biarylsulfinanu lithného jako pevný zbytek. Ten se suspenduje v 15 ml hexanu a vše se ochladí na 0°C. K suspenzi se přidá 4,2 ml (4,2 mmol) 1 M roztoku sulfurylchloridu v methylenchloridu a po hodině stání za 0°C se roztok zahustí. ♦ * • ·· »· · · • · • · • · ·«* ·*·♦ ·· «Μ·
τ52-
Triturováním zbytku s hexanem se získá 0,6 g (2,25 mmol) sloučeniny uvedené v nadpise, to ve formě pevné látky. Mol.Miodjnost (FAB) (M+H)+ = 267. C, 1-|3-(kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yiJ-amido-3 -metho-xybifenyl-4-sulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví podobně jako v příkladu 1, část D za použití 3^-methoxy bifeny1-4-sulfonyIchloridu místo 2-naf-talensulfonylchloridu. XH Mim (CI)C13, 300 MHz): 3*7,95 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,33 Cbs, 1H), 4,43 (AB, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,07 (m, 1H). D. Sůl kyseliny trifluoroctové a l-{3-(aminoiminomethyl)T benzyl -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yljl-amidO“3 ^-methoxybifenýl-4-sulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví obdobně, jako v příkladu .1, část E za použití 1- {3-(kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-3 %methoxybifenyl-4~sulfonové kyseliny jako výchozí látky. 1H IíMR (DlS0-d6, 300 MHz): ^9,30 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,71 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 4,43 (AB, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,12 (m, 1H)., 2,05 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). Mol.hmotnost FAB(M+H)+ - 479.
Analýza, propočet + k mol HgO vypočteno: 53,11 % C, 4,79 % H, 9,18 % H nalezeno: 53,31 % C, 4,51 % H, 9,15 % N Příklad 6 Sůl kyseliny trifluoroctové ajl-[Š-CaminoiminomethyD-benzyí}-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^ -amido-naftalen-l-sulfonová kyseliny
-53-
• · * » *·« ···· *· ··«·
Α» j^l-(3-Kysnbenzyl)-2-oxopyrrolÍdin-3-(S)-yl| -amido-naftalehr 1- sulfonová kyselina \ * .Sloučenina se připravuje podobně gako v příkladu 1, část D, ale za použití l-naftalensulfohhíoridu místo 2-naf-talensulfonylchloridu lK MR (CDG13, 300 MHz): (£ 8,67 (d, 1H), 8,28 (d, 1H>, 8,06 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,67 Cm, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,19 (s, -Ih), 5m52 (bs, 1H), 4,37 (AB, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,14 (m;-2H), 2,40 (m, 1H), 1,97 (m, 1H). * B. Sůl kyseliny trifluoroctové ajl-j^-(aminoiminomethyl)-benzyjp -2-oxopyrrolidin~3-(S)-ylJamido-naftalen-l-šulfoRové ••kyseliny. v . ' " · , '
Sloučenina se připravuje postupem dle příkladu 1, část E za použití ll-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3r(S)~ylJ-ami-do-l-naftalensulfonové kyseliny jako výchozí látky. XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz): ^9,30 (bs, 2H), 9,13 (bs, 2H), . 8,65 (d, 1H), 8,51 Cd,'1H), 8,32 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,09 (d,,1H), 7,64 (m, 5H), 7m50 (m, 3H), 4,40 (AB, 2H), 4,17. (m, , 1H·),. 3,07 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,53 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 423-*
Mol.hmotnost + 1 mol H^O
vypočteno: 51,98·% C, 4,54 % H, 10,10 % N
nalezeno: 52,20 % .C, 4,17 % H, 9,73 % N Příklad 7 Sůl kyseliny trifluoroctové. á|l-^^minoiminomethyl)-benzyl|.- 2- oxopyrrolidin-3-(S)-yllj-amido-5-pyrid-2~ylthiofen-2-sulfonové kyseliny A. l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-amido-5-pyrid-2-yl- thiofen-2-sulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem, jako v příkladu 1, Část D za použití chloridu kyselinyb-pyrid^2-ylthiofep-2-sul-fonové místo 2-naftalénsulfonylchloridu. ΧΗ WIffi (GDC13, 300 MHz): <Γβ,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), φ φ φ ««««
φ φ ·♦* -54- ·♦ ··«· ΦΦΦ « Φ • Φ 7,69 (m, 1Η), 7,58 (m, 2Η), 7,50 (d, 1Η>, 7,46 (m, 2Η), 7,20 (m, 2H), 5,43 Cbs, 1H), 4m42 (AB, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,15 (m, 1H). rt B· Sůl kyseliny trifluoroctové a }l-|3-(aminoiminomethyl)- benzylJ-2-oxopyrrolidin-3-(3)-ylJ-amido-5-pyrid-2_yithiofen- 2-sulfonové
Sloučenina se připraví postupem, jako v příkladu 1, část E s tím,, že se jako výchozí sloučenina použije jl-(3-kyan“ benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ-amidO"5-pyrid-2-yithiofen- ‘ 2-sulfonová kyseliny, XH-MR (DMSO-dg, 300 MHz): 9,32 (bs, 2H), 9,13 (bs, 2H), •8,56 (d, 'lH), 8,49 Cd, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89' (m, 3H), 7,58 (m, 4H),‘ 7,38 (m, 1H), 4,48 (AB, 2H), 4?i23 (m, 1H), 3,16 (m, 2H),. 2,16 (m, 1H),. 1,70 (m, 1H);
Mol.hmotnost (PAB) (M+N)+ s 456 Analýza
vypočteno: 43,93 % C, 3,39 0 H,. 10,24 % N
1- naleženo: 44,04 % 0, 3,43 % H, 10,26 % N Příklad 8 Sůl kyseliny trifluoroctové a ^1- j3-(aminoiimiinomethyl)-benzyí^- 2- oxoOyrrolidin-3-(S)-ylj -amido-bifenyl-4-sulfonové ^ A, . l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl3 -amido-bifenyl-4-sulfonová kyselina
Tato látka» se připraví postupem dle příkladu 1, část D, ale za použití chloridu kyseliny bifenyl-4-sulfonové místo 2-naftalensulfonylchloridu* 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (m, 5H), 7,47 (m, 6H), 5,42 (bs, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,82 Cm,' 1H), 3,22 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,13 (m, 1H). B. . Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-j3-(arainoiminomethyl)-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yJ -amido-bifenyl-4-sulfonové -55- 9· *· ·Ι·« • ·
Sloučenina se připraví postupem, jako v příkladu 1, část E, ale za použití |l-(3“kyanbenzyk)-2voxopyrrolidin-3-(S)-amidcJ-bifenyl-4-sulfonové kyseliny jako výchozí látky. lU mSR (DMSO-dg, 300 MHz):$9,31 (bs, 2H), 9,14 (bs, 2H), -8,22 (d, 1H), 7,91 (m, 6H), 7,60 (m, 6H), 4,45 (AB, 2H), 5,16 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Mol.hmotnoét(FAB) (M+G)+ « 449 Analýza, propočteno + 0,25 mol H^O vypočteno: 55,07 % C, '4,53 % H, 9,88 % II nalezeno: 55,12 % C, 4,41.% H, 10,05 % N Příklad 9 Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-^3-(aminoiminomethyÍ)-ben-zylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^amido-2-niethoxynaftalen-2-sulfonové’ A. 7-Methoxynaftalen-2-sulfonylchlorid.
Do suspenze 15 g (60,9 mmol) sodné soli kyseliny 7-hydro-xynaftalen-2-sulfonové v 150 ml směsi vody a ethanolu (2:1) se přidá 2,68 g (67 mmol) pevného hydroxidu sodného za teploty místnosti a směs se míchá, až vznikne homogenní roztok, ke kterému se přidá 6,34 ml (67 mmol) dimethylyulfátu*. Reakční ' směs se potom dále míchá 16 hodin za teploty místnosti, zahustí . se ve vakuu a zbytek se rozmíchává 2 hodiny jako suspenze v 100 ml absolutního ethanolu. Pevný podíl se 'po odsátí vysuší.
Po 2 hodiny se potom tento pevný podíl zahřívá s 100 ml 95%ního +> Λ ethanolu do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení’ se odfiltrováním a sušením pevného podílu získá 12,6 g sodné soli kyseliny 7-methoxynaftalen-2-sulfonové.
Směs 12,6 g (48,6 mmol) sodné soli sulfonové kyseliny, 20 ml fosforoxychloridu a 13,2 g (63,2 mmol chloridu fosforečného se pomalu vyhřívá na' 60°C, až vznikne, homogenní Roztok a ten se zahrává 4 hodiny na 120°0. Po ochlazení v ledové lázni se směs zředí opatrně vodou a ledem za míchání,<a ;po dalším.přidání vody se vše extrahuje dvakrát vždy do 100 ml chloroformu. Spojený organický roztok se promyje vodou, potom -56- -56- vw-v v 9 9 · • · t • 99 9 · » · Μ i
« 9 I • 9
• « I 9 Λ 9 * « M *« t *
• t MM .nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Získá se tím 10 g surového olejovitého zbytku, který se Čistí sloupcovou chromá to-grafií s gradientem 5% až 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Získá se tím látka, uvedená v nadpise, výtěžek 3,8 g (14,8 nunol) bílá krystalická látka. iH-HMR <CDC13, 300 MHz): <^8,49 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,29 Cd, 1H), 3,99 (s, 3H.
Mol,hmotnost (El) /M)+ = 256. > ‘Při výše uvedeném.postupu se získá jako méně závažný vedlejší produkt-v množství 1,49 g (5/12 ramol)'''8-chlor-7- . methoxynaftalen-3-sulfonylchlorid. , lH NM (CDC13, 300 MHz): {fe,95 (d, 1H), 7,90 Cd, 2H), 7,55 (d, 1H), 4,09 (s, 3H).
Mol.hmotnost, El (M)+ s 290. - B. [l-(3“kyanbenzyl)-2-oxopyrrolin-3-(S)-yl -amido-7-metho-xynaftalen~2-sulfonová'~lkyselina ·
Sloučenina sse připraví z hydrochloridu 3-j3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyli|-benzonitrilu dle postupu z příkladu 1, část D, to za použití 7-methoxynaftalen-2-sulfonyl-chloridu. Triturováním surového produktu s roztokem 50% ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá sloučenina, jak.' je uvedena v nadpise, jako béžové zbarvená pevná látka. 1H NMR (CD013, 300 MHz): ^ 8,38 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (dd 1H), 7,25 (m, 1H), 5,39 (d, 1H),4,45 (AB, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (m,. 1H), 3,20 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (m, 1H). C. Sůl kyseliny trifluoroctové a jl- g-(aminoiminomet- hyl)-benzyíj^2-oxbpyrrolidin-3-(S)-yí^-amido-7-methoxynafta- len-2-sulfonové ti V 10 ml směsi 2 : 1 ethylesteru kyseliny octové'a methy-lenchloridu se rozpustí{l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)- -57- »» WWW* » · · · M ·· • · . * *··* * yl -amid o-7-methoxy naft ale n-2.-sulf o nové a tato látka se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise, postupem dle příkladu 1, část E, Imidát jako meziprodukt se vytvoří, za teploty místnosti'během 18 hfcdin. Surový produkt se čistí~ vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za použití gradientu 10% až 60% acetonitrilu ve vodě vždy za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním shodných frakcí se izoluje sloučenina, uvedená v nadpise, jako bílá pevná látka. (DMSO-dg, 300 MHz): 3*9,41 (bs, 2H), 9,29 (bs, 2H), 8,33 Cd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,27 ídd, 1H), 4,36 w /* (AB, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,04 (m, 2H>, 1,93 (m, 1H), 1,59 Cm, 1H).
Mol.hmotnost BAB (M+H)+ = 453
Analýza za předpokladu + 1,7 mol HgO vypočtenoí 50>28 % c> 4>79 ^ H> 9>38
nalezeno:. 50,27 % C, 4,14 % H, 9,07 % N ' Sůl kyseliny triflurroctové a |l-^3-(aminoiminomet-hyl)-benzylJ-2-oxopyrrolidin-3-(R)-yl{-aniido-7-methoxynafta-len-2-sulfonové kyseliny se připraví, jak je to uvedeno zde . výše, z £l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-(3R)-yl]| -amido<**-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny. Příklad 10 Sůl kyseliny trifluoroctové a jl- [í-(aminoirainomethyl)-ben-zyíj -2-oxopyrrolidin-3-(S)—ylamid<^-7-ethoxynaftalen-2-sul-fonové kyseliny A. 7-Ethoxynaftalen-2-sulfonylchlorid
Dvakrát se promyje hexanem 60%ní disperze (0,74 g, 18,45 mmol) hydridu sodíku v minerálním oleji s následným suspen- dováním v 35 ml dimethylformamidu. Za teploty, místnosti se potom přikapává roztok 2,5 g (10,1 mmol) sodné soli kyseliny 7-hydroxynaftalen-2-sulfonové v 50 ml dimethylformamidu. -58- • • * • · · · • · • · • · * · 9 • * * .· « • • * • · * . · • * · • · * ** ♦ • • · • · ·· •♦t ·*** «« « \
Reakční směs:, se míchá 75 minut, pozoruje se tvorba bublinek (vývoj vodíku), načež se přidá bromethan v množství 2,42 ml* (32,5'mmol) a reakční.směs„se míchá 16. hodin za teploty místnosti, Nadbytek hydridu sodíku se rozloží.kouskem ledu a reakční směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se suspenduje v acetonu a po dvojnásobném zahuštění ve vakuu se zbytek . suší za vysokého vakua. Pevný podíl se suspenduje, v acetonu, a po filtraci se sušením získá jako béžově zbarvená pevná látka sodná sůl kyseliny 7-ethoxynaftalen~2-sulfonové. Směs 3,77 g sodné soli této sulfonové kyseliny a 1Ó ml thionylchlo- . ridu se zahřívá 2 hodiny na 80°C. Po ochlazení na teplotu místnosti a zahuštění ve vakuu se .zbytek rozpustí v ethyl- esteru kyseliny octové, tento-roztok· se promýje postupně dvakrát vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu získá 2,65 g surového’hnědého oleje, Tento surový produkt sd čistí chromatografováním na koloně za použití gradientu 10% až.20% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tak 1,67 g (6,17 mmol) bledě-zluíé pevné látky* * 'ΧΗ M (CDClj, 300 MHz): Γ 8,46 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,85 Cd, 1H), 7,84 (d, 1H),'7,38 (dd; 1H), 7,28 (s, 1H),,4,19 (q, 2H), 1,50. (t, 3H) · ’ [l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3“(S)-yíl-amido -7-ethoxynaftalen-2-sulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 1, část D z 3“(3-(.S)~amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyk);'benzonitrilu, použitého jako hydrochlorid a 7-ethoxynaftalen-2-sulfonylehlo- . ridu. Triturováním'surového produktu se Směsí 50% ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá ve formě.béžové zbarvené pevné látky produkt složení, jak je to uvedeno v nadpise, XH MR (CDC13 + DMSO-dg, 300 MHz): <Γ"δ,27 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (ra, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,34 (d, 2H), -59- » *· • I · » · · 4 «♦ ·« • · ·Φ· ***» 7,17 (m, 3H), 4m34 (AB, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,39 (t, 3H). C. Sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-[3-(aminoiminome-t- hyl)-benzy33-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y^amido-7-ethoxy naftalen-2-sulfonové kyseliny V 10 ml směsi 2 : 1 ethanolu a methylenchloridu se rozpustí [l-C3 ^kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj -amido-7-ethoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny a další reakce za vzniku sloučeniny, uvedené v nadpise, se provede·jako v příkladu 1, Část E, Imidatový meziprodukt se vytvoří během ,18ti hodin za teploty místnosti. Ke vzniku amidinu pak dojde za \ ' ·> teploty místnosti během dalších 40 hodin, Surový produkt, se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové a lyofilizováním odpovídajících vhodných frakcí se získá jako pevná bíůá látka sloučenina, uvedená v·padpise. ΧΗ MR (DMS0-d6, 300-MHz): 5~9,41 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 8,37 Cd, 1H), 8,24'Cd, 1H), 8,02 (d, 1H)‘, 7,94 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (m, 4H); 7,32 (dd, 1H),‘ 4,43 (AB, 2H)5i . 4,17 Cq, 2H), 4,15 (m, 1H),3,10 (m,'»2H)·, 2,00 (m, 1H),1,59 .Cm, 1H), l,4L(t, 3H),
Mol.hmotnost EAB (M+H)+ = 467 Analýza.za předpokladu 1,9 mol HjO vypočteno: 50,91,% C, 5,04 % H, 9,13 % N t
nalezeno: 50,92 % C, 4,44 % H, 8,57 %. N Příklad 11 2-šulfonové kyseliny Sůl kyseliny, trifluoroctové a ^1- \3-(aminoiminomethyl)-benzyl 2-oxopyrrolidin-3-(34-y^-amido-5-chlor-6-methoxynaftalen- Ať 5-Chl;or-6-methoxy'naftalen-2-sulfonylchlorid ,
Tato.sloučenina se připraví z kyseliny 6-hydroxynafta-lén-2-sulfonové, a to ze sodné soli postupem dle příkladu 9, -60- • I ·* *··* • t • * · · • · · · * ··· « ** • · · ···· ** « část A. Surová reakční směs byla chromátografována na sloupci za použití gradientu 5% až 1% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získala se tím látka, uvedená v nadpise, a ťo jako vedlejší produkt (v menším množství). lE BMR (CDCl^, 300 MHz): ^8,57 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 .(d, 1H), 4,10 (s, 3H). B. . .|l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍl-amido-5-chlor- 6-methoxynaftalen-2-sulfonová kyselina. '
Tato látka byla připravena jako v příkladu 1, část D z hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzonitxilu za použití 5-chlorů-methoxyuaftel;e n-2=sulfo-nyl.chlořidu. Triturováním surového produktu s ethylesterem kyseliny octové se získá ve formě béžově zbarvené'látky sloučenina složení, uvedeného v nadpise. XH 1JMR (GDG13, 300 MHz) í í 8,44 . (d, 1H), 8,38(d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (m,ÍH), 7~7S (m,' 4H),“5,5Í U,” 1H), 4m45 (AB, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,80 (m, 1J). 3m20 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), C. Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-|3-(aminoiminomethyl)-bensyll-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\^-amido-5-chlor-6-methoxy*!* naftalen-2-sulfonové V 10 ml směsi 2 : 1 ethanolu a methylendichloridu se rozpustí \l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-amido-5-chlor-6-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny a reakce za vzniku sloučeniny, uvedené v nadpise, se provede, jakov příkladu 1, část E* Imidatový meziprodukt se vytvoří za teploty místnosti během 16ti hodin Tvorba amidinu proběhne za teploty místnosti během 24 hodin. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za použití gradientu 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti Ó,l% kyseliny trifluoroctové· Lyofilizováním vhodných odpovídajících frakcí se získá ve formě bílé pevné látky sloučenina složení, uvedeného v nadpise.^ * ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9,29 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,23 (d, 1H)', 8,21 (d, 1H), ~ 7,98 (dá, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67 (d, 1H),. 7,58 (d, 1H), 7*54 (bs, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,41 (AB, 2H), 4,16 (m, 1H>, 4,04 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,01 (m, 1H), 1,59 Cm, 1H).
Mol,bm<bhost FAB (M+H)+ = 487.
Analýza za předpokladu 1,5 mol 1^0 vypočteno: 47,88 % C, 4,32 % H, 8,93 % H nalezeno: 47,88 % C, 3,88 % H, 8,48 % U Příklad 12
I .. ·· ' ' ···- 4 ‘ t Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-^-Caminoiminomethyl) benzylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍ^-amido-5-chlor-č,7-dÍmethoxy-naftalen-2-sulfonové kyseliny , A· 5-Chlor-6,7-dimethoxynaftalen-2-sulfonylchlorid
Sloučenina"se připraví z hemihydrátu sodné soli kyseliny č,7-dihydronaftalen-2-sulfonové jako v příkladu 9, část A. Surový reakcní produkt se,čistí .sloupcovou ckromatografií za použití gradientu 5% až-30% ethylesteru kyseliny ocfové v hexanu s; tím, „že se sloučenina, uvedená v'nadpise, získá v menším množství jako vedlejší produkt* 11 . 1 XH im (CDC13, 300 MHz): cf 8,48 (d, 1H), 8,38 (d, 1-H), 7,45 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H),4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). B. \l- C3-Kyanbenzyl)-2-oxopyridin-3^(S)-yl]-amidó-5-chlor- 6,7-dimethoxynaftalen-2-sulfonová kyselina Látka se připraví .podobně jako v příkladu 1, Část D za použití hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-yi-methyl)-benzonitrilu a 5.chlor-6,7-dimethoxynaftalen~2-sul~ fonýlchloridu. TrituroVáním*surového produktu's ethylesterem kyseliny octové se získá ve formě béžové zbarvené pevné látky sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise·' ·« Μι· .½ MR (CDC13, 300 MHz): «ί 8,49 (d, 1Η), 8,25 (d, 1H), 7,88. (dd, 1H), 7,55 Cm, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,44 (AB, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (m, 1H),'3,20. (m, .2H), 2,59 Cm, 1H), 2,07 (m, 1H). . —' ‘ C. Sůl kyseliny trifluoroctové a|l-[3-(amiDoiiainomethyl)- benzyí} -2-oxopyrrolidin-*3--(S)-ylj -amido-5-chlor-6,7-dimetho-xynaftalen-2-sulfonové kyseliny V 10 ml směsi.2 : 1 ethanolu a methylendichloridu se rozpustí l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)~yl·-amido-5-chlor-6,7^dimethoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny a převede se na sloučeninu složení, jak je v nadpise, použitím postupu dle příkladu 1, 'část E. Imidátový meziprodukt se tvoří za teploty místnosti 24 hodin, tvorba, amidinu proběhne rovněž za teploty místnosti, také za 24 hodin. Produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny tri-fluoroctové. Odpovídající vhodné frakce se spojí a dalším lyofilizováním se získá ve formě.bílé pevné látky sloučenina, jak je uvedena v nadpise. 1HHMR (DMŠO-dg, 300'iíHz): 9,29 (bs, 2H),9,12 (bs, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,19 (d, 1H),.. 7,87 (dd, 1H), 7,73 Cs, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,55 (m, 3H),4,41 (AB, 2H), 4,14\(m, 1H, 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,6θ' (m, 1H.
Mol.hmotnost ISP (M+H)+ = 517 Analýza za předpokladu 1,5 mol H20 47,38 % C, 3,91 % H, 8,14 % H ' nalezeno: 47,40 % G, 4,05 % H, 8,22 % H * e·. Příklad 13 Sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-[3-(aminoiminomethyl)-ben- zyll -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yi^-amido-dibenzofuran-2-sulfonové kyseliny '
·« *#«· • · · · · • · · » • 4 *·· 4 * *4 ·*·· Μ · / -63-· A'. {l-C3-kyanbenžyl)-2-oxopyrrolidin-3“(S)-yí^-amido-dibenzofuran-2-sulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví z hydrochloridu 3— ¢3-(3..)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl-benzonitrilu postupem jako v příkladu 1, část D za použití 2-dibenzofuransulfonylchlor ridu, Triturováním surového produktu s ethylestrem kyseliny octové se získá ve formě věžově zbarvené pevné látky sloučenina složení, uvedeného v nadpise. XH UMR (GDCl3), 300 Mhz: £ * 8,59 (d, 1H), 8,04' (dd, ,-lHj 7,95 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52.(m, 2H),' 7,40 (m, 5H),4,42 (AB, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,19 Cm,' 2H), 2,57 (m, 1H), 2,08 (,, 1H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové ajl-{3-(aminoiminoměthyl)-benzyl| -^-oxopyrrolidin-O-CSO-yl^-amidodibenzofuran^-sulfonové kyseliny V 10 ml směsi 2 : 1 ethanolu a methylendichloridu se rozpustí ^l-C3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yíl -amido- ’ dibensofuran-2-sulfonové kyseliny a převede se na výše uvedenou sloučeninu postupem dle příkladu 1, část E. Imidatový meiiprodukt vzniká za teploty místnosti během 24 hodin a . za téže teploty během 40 hodin se vytvoří amidin. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Odpovídající frakce se spojí a lyofilizováním se získá bílá pevná látka složení, jak je uvedeno v nadpise. XH mR (DMSO-dg, 300 MHz):, ť9,30 (bs, 2H),9,12 (bs, 2H), 8,72 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 Cm, 1H), 7,61 Cm, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,48 Cm, 1H), 4,42 (AB, 2H),. 4,19 Cm, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,04 (m, lB),l,6l (m, 1H),
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ 463 Analýza za předpokladu 1,3 mol 1^0 I · ···§ ·· **♦· -64- * · » 1 · • · ♦ * *« 9» • 99 9999
M9 · ··* Z
vypočteno: 51,97 % C, 4,31 % H,. 9,32 % 1í nalezeno! 51,99 % C, 3,76 % H, 9,00 % N Příklad 14 Sůl kyseliny třifluoroctové g [l-(3-(aminoimihomethyi)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3“(S)-yl\-amido-7~aminonaftalen-2-sul-fonové kyseliny , b A, N-CBZ-7-amino naftalen-2-sulfonylchlorid
Dp suspenze, 3 g (12,2 mmol) sodné soli kyseliny 7-amino- v · ' ' · i náftalen-2-sulfonové v 70 ml vody se přidá za teploty místnosti '0,98 g (0,24 mmol) pevného hydroxidu sodného, reakcní směs se míchá 30 minut, přidá se 3,43 mi (24 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí a tato směs se míchá 16 &odin. Zpracováním surového produktu jako v příkladu 9, část A se získá 4,18 g surové sodné soli kyseliny N-CBz-7-aminonaftalen-2-sulfonové a směs 4,18 g (11 mmol) této sodné "soli s 12 ml thionylchloridu se dále zahřívá 3 hodiny na 80°C> Po ochlazeni na teplotu místnosti a zahuštění ve vakuu se zbytek zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje postupně dvakrát vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nasyceným tfoztokem chloridu aodného, organický roztok se po Vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci Zahustí. Tenté surový produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za použžití gradientu 10% až 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tak 1,76 g (4,68 mmol) bezově |evně, látky, jak je její složení uvedeno v nadpise* ‘ 1H NMR (CDC13, 300 Mhz): ^ 8,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,34 (m, 5H)m 7,27 (s, 1H), 5,21 (s, 2H). ' ' 3. (l»(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-amidó-N-Cbz-7-aminÉmaftalensulfonová kyseliny
Postupem jako v příkladu 1, část D se připraví z hydrochlo -65- ·· * M •t **·* • · Ψ • · » ♦ « I * • * • * · • · · • * • · * * · • Μ * • * • * • * * · *« ·· Hl lili • i ridu 3-j3-(S)-araino-2-oxopyrrolidin-l-y 1 )-methyí\ -benzinitrilu 2a užití N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonylchloridu místo 7-methoxynafta.len-2-sulfonylchlor±du sloučenina, uvedená v nadpise. Surový produkt se čistí sloupcovou chromátografií-za použití gradientu 10%·až 25% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu a jako pevná látka se. získá tak sloučenina, uvedená v nadpise, XH KMR (CDC13, 300 MHz): 5*8,31 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 9H), 5,78 (s, 1H), 5*25 .(d, 1H), ,59321 Cd, 1H), -4,41 (AB, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,02 (m, 1H). C. Sůl kyseliny trifluoroctové a ^1-^3-Caminoiminomethyl)- benzyíl -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍ^-amido-7-aminonaftalen-2-sul- fonové kyseliny * V 10 ml směsi 2 : l.ethanolu a methylendichloridu se rozpustí [l-C3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl]-amido-H-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonové kyseliny a látka se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise, postupem’dle příkladu 1, část E, Za teploty místnosti vznikne během 18 hodin imidatový meziprodukt, tvorba amidinu proběhne za teploty místnosti*za dalších 18 hodin. Surpvý.produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za použití eluování 10% až 60% acetonitrilú ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Odpovídájící vhodné frakce se spojí a lyofilizovániím < svv získá ve formě’bílé pevné látky-v názvu uvedený produkt. XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): S 9,29 Cbs, 2H), 9,20 (bs, 2H), 8,11 Cd, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 Cm, 1H), 7,55 Cm, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H),'7,00 Cd,. 1H), 5,11 Cbs, 3H),; 4,42 (AB, 2H), 4,12 (m, 1Ξ), 3,06 (m,2H), 1,94 Cm, 1H), 1,56 Cm, 1H), · :
Mol.hmotnost BAB (M+H)+ = 438 -66- -66- Μ ·«·! ·· Mil , * ·«
t · # · * · * * I t · ·'*'" # · é · « · « k » · « * t«t t * * * · · * · · «· M «*» *M( M é
Analyza za předpokladu 0,8 mol 1^0
vypočteno: 45,96 % C, 3,94 % H, 10,31 % N nalezeno: 45,97 % C, 4,02 % H, 10,41 % N Příklad 15 . > Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-|4-(aminoiminomethyl)-ben-zyí}-2 -oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-naftalen-2-sulfonové kyseliny A. terc.-Butylester kyseliny [l-(4~kyanbenzyÍ)-2-oxopyrro- lidin-3-(S)-ylj -karbamové ..
Tato látka se připraví postupem dle příkladu ly Část B z Boc-L-Asp(H)-0Bn za použití hydro chloridu p-kyánbenzylr-aminu místo hydrochloridu m-kyanbenzylaminu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu 20% az 40% éthylesteru kyseliny’octové v^methylendichloridu a získá se tím očekávaný produkt jako bílá pevná látka. XH EMR (CDC13? 300 MHz): <5 7,62 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,15 (bs, 1H), 4,53 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,61 Cm, 1H), 1,90.(m, 1H), 1,46 (s, 9H) .. * B. Hydrochlorid 4- (3-(S)-aminó2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzinitrilu 1
Tato.látka se získá v pevné bílé formě z terc.-butyleste-ru kyseliny |l-(4“kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin**3»(S)-ylj-karb-amové postupem, jak je popsán v příkladu 1, část C. XH >IMR (DMS0-d6, 300 MHz): ^8,65 (bs, 3H), 7,81 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,54 (AB, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), C. [l-(4-Kyanbenzyl)^2-oxopyřrolidip-3-(S)-yl|-amido-nafta-len-2-sulfonová kyselina
Tato látka se připraví jako v příkladu 1, část D, z hydro^ -67- -67- Μ ··** ι« «tti · ·· « · t *· · I I f »
• » · · · · « I I » * · · · * ··» ♦ * « · · ♦ ♦ · · ·· 9· ♦ ·· ·♦♦· |« · chloridu 4-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzo-· nitrilu. Triturováním surového produktu s ethylesterem kyseliny octové se získá produkt ve formě bílé pevné látky. 1H HMR (D14SO-d6, 300 MHz): $~8,50 (s, IH), 8,00 (m, 2H),-7-,93 Cm, 3H), 7,65 (m, 5H), 7,28 (m, IH), 4m45 (AB, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,11 (m, 1H). B, Sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-[4-(amiiioiminomethyl)-benzyí) -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl|-amido-naftalen-2-sulfonové . V 10 ml směsi 2 : 1 ethanolu a methylendichloridu se rozpustí ]l-(4.-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3~CS)-ylJ-ainido-naftalen-2-9ulfcnová kyselina a převede se postupem dle příkladu 1, část B na látku složení, uvedeného v nadpise. Imidat jako meziprodukt vznikne za teploty místnosti během 18 hodin a za 48 hodin za teploty.místnosti vznikne amidin. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové. Odpovídající frakce se spojují a lyofilizováním se získá látka složení, uvedeného v nadpise, jako bílý pevný podíl. ln im (DMS0-d6, 300 MHz): 9,26 ( bs, 2H), 9,10(bs, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,30 (d, IH), 8,12 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 4m44 (AB, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
Mol.hmotnost (M+H)+ = 423 Analýza za předpokladu 1,4 mol H^O vypočteno 51,32 % C, 4,63 % H; 9,97 % N nalezeno: 51,32- % C, 4,36 % H, 9,78 % II Příklad 16 Sůl kyseliny trifluoroctové a ^L-{(3-aminoiminomethyl)-ben-zyl] -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-7.methoxynaftalen-2-sulfonové'kyseliny
V
Do 10 ml 7 N roztoku amoniaku v methanolu se přidá 0,12 g -68- -68- ·« »·*» • · ♦ « ·** ♦ ·· ·. · · · · ψ 9 · · • · · « ♦ • * ♦ * · · • » · · · · ·· ·* «·· ·«·· (0,27 mmol) k_(3-kyanbenzyl)-2_oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ-ami-do-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny a dále pak katalytické množství 5% rhodia na přáškovaném oxidu hlinitém· Směs se potom hydrogenuje v Parr-ově aparátku 3 hodiny za tlaku-340 ΚΡΑ,Ρο filtraci vrstvou celitu, která se potom promyje dvěma podíly po 10 ml methanolu se organický roztok zahustí ve vakuu a surový produkt se čistí vysoko .tlakovou kapalinovou chromátografií.za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Vhodné frakce se spojí a lyofilizováním se získá pevná bílá látka jako očekávaný produkt· ř " lE MR (DMS0-d6, 300 MHz): í 8,39 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (bs, 3H); 8,01 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7m71 (dd, 1H), 7m55 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7m20 (m, 2Ή), 4,30 (AB, 2H), 4;l0(m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3i90 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), Mol,hmotnost FAB (M+H)+ = 440· Příklad 17 Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-j^-(aminoiminomethyl)-ben-zyl||-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-methylamido-naftalen-2-sulfo-nové kyseliny A· |jL-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\-methylamido-naftalen-2-sulfonová kyselina V 9 mi směsi 8 : 1 tetrahydrofuranu a diraethylforraamidu se rozpustí 0,3 g (0,74 mmol) jl-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrro-lidin-3-(S)-yl}amido-naftalen-2-sulf6nové kyseliny, a: po ochlazení na 0°C se.přidá 30 mg (0,75 mmol) 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji a reakční směs se· míchá 15 minut; dále se'přidá 0,32 g (2,34 mmol) methyljodidu, chladící lázén se odstraní a reakční směs se míchá 2 hodiny za teplo ty místnosti· Vlije se do dělicí nálevky, tamže se zředí přidáním 100 ml ethyiesteru. kyseliny octové, organický podíl se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se zahuštěním filtrátu -69- -69- • * ft ·.*: · ' * · ·* * É • 4 1 9 • • 4 * * • It ** · * · · ι ♦ · « · • «II « • · « 9M« II 1 ··' ··«* získá zbytek a ten se čistí chromatografováním na sloupci za eluování 10% ethylesteru kyseliny octové a methylendichlo-ridu s výsledkem 0,23 g (0,52 mmol) produktu, pevná látka· 1H . HMR (CD01y 300 Mhz): £ 8,52 (s, 1H), 8,00 (m, 4H), -7m62 (m, 4H), 7m48 (m, 3H), 4,95 (m, 1H), 4m45 (AB, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,05 (m, 1H) ·
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 420 B. Sůl kyseliny trifluoroctové a ^1-^3-^3111 noiminomethyl)-beřízy l] -2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-methylamidonaftalen-2-sulfono-vé kyseliny
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu' 1, část E s tím, žě se jako výchozí sloučenina použije ky a nbe nzy 1)-2-oxopyrr olidin-3-(8)-y ij^-me t hy 1-amido na f tale n^ 2-sulfonová kyselina. XH KMR (DMS0-d6, 300 Mhz) : $ 9,30 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,15 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 4,98 (m, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,59 (s, <3H), 2,02 (m, 1H), 1,82 (m, 1H),.
Mol.hmotnost Pab (M+H)+ =437 '
Analyzaza předpokladu 2 mol HgO vypočteno: 51,19 % G, 4,985 % H, 9,55 % N nalezeno: 51,01 % C, 4,35 % H, 9,10 % N Příklad 18 Sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a |l-j3-(aminoiminomet-hyl)-benzyl)-pyrrolidin-3-(S)-y]^ -araido-naftalen-2-sulfonové A· Derivát kyselina naftalen-2-sulfonové a H-Boc-3-(S)-aminopyrrolidinu Y RO ml methylendichloridu se rozpustí 1,09 g (5,83 mmol) K-Boc-3-aminopyrrolidinu, lc roztoku se přidá 0,61 g (6,02 mmol) triethylaminu a pak ještě.1,32 g (5,83 mmol) 2-naftalensulfo^ nylchloridu. Reakční směs 'se míchá 4 hodiny, potom se zředí -70- M • Mi * ··, ·* MM • , > ♦ , 1· I · • i • • ·' • • · • * • • · ♦ » • · · »· * • • « • * « » 4 ' • 4 1. • · * * * * »· * • · přidáním.. 150 ml ethylesteru kyseliny octové, získaný roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 10%-ním roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení organické vrstvy bezvodým síranem horečnatým a filtraci se zahuštěním filtrátu izoluje takto_ 2,19 g (5,6 mmol) látky, uvedené v nadpise, ve'formě olejovité. * XH NMR (CDC13 , 300 MHz): 8,42 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,66 (m, 3.H), 5,03 (bs, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,45 (s, 2H). ' ‘ B. Sůl kyseliny trifluoroctové a pyrrolidin-3-(S)-ylamido-na'ftalen-2-šulfonové kyseliny ή' 1 > .v " . % - / ' *V 50 ml methylendichloridu se rozpustí 1,8 g (4,78 mmol) U-Bóó-3-(S)-aminopyrrolidino-náftalen-2-soůfonové kyseliny a po přikapávání 8 ml kyseliny trifluoroctové se reakční, směs míchá l6 hodin., Roztok se dále zahustí ve'vakuu,- zředí se zbytek toluenem a po novám zahuštění se takto,.izoluje l,8g - (4,64 mmol)sloučeniny, uvedené v nadpise. ΧΗ-1\ίΜΚ (CĎCl-j·, 300 MHz): čí 9,10 (bs, 1H), 8,82 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 4>00(bs,; 1H),. 3,51 (m, 2Ή), 3*38 (m, 2H), 2,05 (m, 2H). C. {l-O-kyanbenz.yO-pyrrolidin^-ísVyíJ-amidonaftalen-Z-. sulfonová kyselina V 7 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,52 g (1,34 mmol) soli kyseliny trifluoroctové a pyrrolidin-3-(S)-ylamidónafta- len-2-sulfohové kyseliny a po přidání 0,16 g (1,5 mmol) tri- ethylaminu se reakční směs vychladí na Ó°C, přidá se 0,25 g » (1,27. mmol) Jí-brom-m-toluylnitrilu, teplota směsi se nechá „ .· vystoupit na 20°C a reakční směs se míchá 2 hodiny. Po zředění přidáním 150 ml ethylesteru kyseliny octové se organický roztok promyje použitím 1 lí roztoku kyseliny chlorovodíkové, 10%ního roztoku uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Dále se organciký roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a -71- *· ···· • · • · ·· ♦ * • * • » • » ••t »·ι« Μ ··«· • f * • · * ·*· « Μ · po filžraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí chromatogra-fováním na sloupci za eluováhí směsí ethylesteru kyseliny octové a mehylendichloridu 1 : 1, získá se tím ve formě oleje 0,2 g (0,51 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise. .½ HMR (CI)C13, 300 MHz): 8,40 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,80 (d, 1H)., 7,64 (m, 2H), 7,50 <m, 3H), 7,31 (m, 1H), 5,04 (d, ' 1H), 3,92 (m, 1H), 3,05 (q, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m,'2H), 2,18 (m, 2H),1,59 (m, 1H). D. ( Sůl ‘dvou mol.kyseliny trifluoroctové a £l-[3-(amino-iminomethyl)-benzyl}-pyrřolidin-3-(S)-yl^“amidonaftalen-2-sulfonové kyseliny I ^
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 1, část E a jako výchozí.látka se použije[l-(3-kyanbenzyl)-pyrrolidin-3-(S)-yÍ\-amidonaftalen-2-sulfonová kyselina. XH IMR (CDCLj, 300 MHz): "5^10,6 (be,‘ 1H), 9,32 (bs, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,05 (d,.lH), 7,72 (m, 9H),3,85 (m, 1H), 3,&5 (AB, 2H), 3,25 (m, 4H),1,95 (m, 2H).
Mol.hmotnost FAB" (M+H) + s= 409 Analýza za předpokladu. 1,25 mol HgO vypočteno: 47,39 % C, -4,36 % H, 8,50 %-N nalez za no: 47,12 % C, 3,97 % H, 8,50 % ΙΪ Příklad 19 Sůl kyseliny trifluoroctové a^.-j3-(aminoiminomethyl)-benzy^]-2,5-dioxopyrrolidin-3-(S)-ylV-amido-7-methozynaftalen-2-sul-fonové kyseliny / A. N-Boc-Asp-(m-kyanbeazylamin)-OBn V'100 ml tetrahydrofuranu se rospustí 3,23 g (10 mmol) Boc-Aso-OBn, přidá se 2,53 g (25 mmol) triethylaminu a potom ještě 1,75 é (10,4 mmol) hydrochloridu m-kyanbenzylaminu. Heakční směs se vychladí na -10°C, přidá .se 4,42 g (10 mmol) BOP a směs se míchá po dobu 16 hodin; zředí se přidáním.200 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok sé promyje použitím 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 10%ním roztokem uhli-. Čitanu sodného a syceceným roztokem chloridu sodného, dále po vysušení bezvodým síranem, hořeČnatým a filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií za eluování 20% ethylesteru kyseliny octové v methy.lendichloridu. Výsledkem je 3,4 g (7,8 mmol) pevné látky, tedy sloučeniny, uvedené v nadpise. XH BMR .(CDC13, 300 MHz): ^7,48 (m, 9H), 7,00 (bs, 1H), 5,68 * (ba, 1H), 5,15 (AB, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,35’ (dd, 1H), 3,121 ' (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H), * ♦ ·' B. . terc.-Butylester kyseliny jl-(3*-kyanbenzyl)-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-(S)-ylj-karbamové
Roztok IP g (1,08 mmol) H-Boc-Asp-(m-kyanbenzylamino)OBn v 20 ml tetrahydrofuranu se vychladí na -78°C, přikapává se 4,8 ml (4,8 mmol) 1 M roztoku hexamethyldisilylazidu lithného v tetrahydrofuranu, směs se míchá 20 minut a po přidání 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného se roztok extrahuje do ethylesteru kyseliny octové. Organický podíl se* promyje '1 II roztokem kyseliny,chlorovodíkove,· 10%ním roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem bhloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se chromátografuje na koloně za eluování 20% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu a získá’ se tak 0,65 g (1,8 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise, jako pevná látka, .½ HMR (CD013, 300 MHz):· 7,71 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 5,12 (bs, 1H), 4,75 (AB, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H), C. Hydrochlorid 3-(3-(S)-ami‘no-2,5-dioxopyrrolidin-l-yl-methyl)-benzonitrilu , Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 1, část C, -73- ···· • ·· ·* ···* « • ·· * · • · * m • • · • m • • · • · · • • » · • » • • • v • ·' «·* *··· ·· • zo za použití terc._butylesteru kyseliny|l-(3-kyanbenzy1-2,V5-dioxopyrrolidin-3-(S)-yl] krámové jako výchozí sloučeniny.
Y % WER .(DMSO-ďg, 300 MHz): cT8,85 (bs, 2H},7,60 (m, 4H), 4,68 (AB, 2H), 4,45 Cm, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,80 (ss, 1H). - D. jl-(3-Kyanbenzyl)-2,5-dioxopyrrolidin-3-(S)-yl}-amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonová kyseliny
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 1, část D , hy použití 'hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2,5-dioxopyrroÍidin- 1-ylme thyu)-benzonitrilu a 7-me thoxynaftalen-2-sulfonylchlo- ridu. _ * » XH MMR (CDC13, 300 MHz): í~8,31 (s, 1H), 7,91(d, 1H), 7,81 Cd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,35 Cm, 2H), 7,21 CM, 2H),5,39 Cbs, 1H), 4,62 (AB, 2H), 4,12 Cm, .1H), ,3,92- Cs, 3H), 3,15 Cdd, 1H), 2,90 Cdd, 1H). B. Sdl kyseliny trifluoroctové a£l-j3-Caminoiminomethyl)-be nzy l] -2,5 -dioxopyrr olidin-3 - (S) -y 1^ -amido-7-me thoxy náftar len-2-sulfonové kyseliny . £ato siaučenina se připraví postupem dle příkladu 1 část E použitím £l-(3^kyanbenzyl)-2,5-dioxopyrrolidin-3-(S)-ylJ-amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny jako výchozí látky. XH UMR (DMS0-d6, 300 MHz): 5^9,29 Cbs, 2H), 9,18 Cbs, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,39 Cs, 1H), 8,05 Cd, 1H),7,95 Cd, 1H), 7,70 Cm, 3H), 7m48 (m, 3H), 7,37 Cd, 1H), 4,68 Cm, 3H), 3,89 Cs, 3H), 2,80 (dd, 1H), 2,32 (dd, 1H),
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ s 467 Analýza za předpokladu 1,75 mol HgO ,
vypočteny,% C, *4,36 % H, 9,15 "% N
nalezeno: 48,99 % C, 4,17 % H, 8,98 % H Příklad 20 Sůl kyseliny trifluoroctové a Mh aminoiminomethyl)-benzyl] -2roxopáperidin-3-yl^-amido-maftalen-2-sulfonové kyseliny A. 3-|^(lí-Boc)-3-Amino-2-oxopipetidin-l-yl—methyl!-benzonitril V 20 ml methanolu se suspenduje směs 1,5 g (6,45 mmol) N- «^-Boc-Boc-L-ornithinu a 0,42 g (3,23 mmol) 3-kyanbenzalde-hydu, přidá se roztok 0,24 g.(l,79 mmol) bezvodého chloridu zinečnatého a 0,22 g (3,5 mmol) kyaoborohydridu sodného v 5 ml methanolu, směs se potom míchá 16 hodin za teploty'místnosti. Po zředění přidáním 20 ml 1 lí roztoku hydroxidu sodného se " roztok’zahustí a zbytek ge rozděluje mezi ethylester kyseliny ’ octové a .vodu, oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu izoluje N-o^-Boc--H-^'-(3-kyanbenzyl)L-órnithin. V 20.ml dimethylformamidu se rozpustí část, konkrétně 0,75 g (2,16 mmol) tohoto produktu, 1,05 g (2,36 mmol) BOP a 1,08 g ( 10,8 mmol) hydrogenuhíičita-nu draselného, reakční směs se míchá 16.hodin, zředí se přidáním 300 ml ethylesteru kyseliny octové, organický roztnk še dále promyje použitím 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové, 10%ním roztokem uhlicitánu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení bezvodým síranem horečnatým se ..po filtraci filtrát zahustí a zbytek se . čistí chromá togra-fováníik na slohci za použití gradientu 15% až 35% ethylesteru .kyseliny octové v methylendichloridu. Získá se tím jako pevná látka 0,26 g (0,76 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise· 1H mSEL (CDC13, 300 MHz): 5" 7,49 (m, 4H), 5,50 (bs, 1H),4,59 (s, 2H), 4,08 -Cm,* 1H), 3m21 (m,· 2H),2,48 .(m, 1H), 1,89 (m, 2Hj&, 1,62 (m,lH), 1,45 (s, 9H) B, |l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopiperidin-3-yl j-amido-naftalen-2-- sulfonová kyselina ^ V 5 ml methylendichloridu se rozpustí 0,25 g (0,76 mmol) -75- « · ♦ ··* ·> • ·**· 3-^H-Boc)-3-amino-2-oxopiperidia-l-ylm9l;liyl)hb0nzonItrilu a k roztoku se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové; reakční směs se potom míchá 3 godiny za teploty místnosti, zahustí se, zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se opět zahustí.
Ve formě pevné látky se tak získá 0,23 g (0,76 mmol) doli~ kyseliny trifluoroctové a 3-(3-amino-2~oxopiperidin-l-ylmet-hyl)-benzonitrilu. Surový produkt se potom dále zpravuje jako v příkladu 1, část D a získá se tím .sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise. (CDC13, 300 Miz): J"fí,49 (s, lfí), 7,94 Cm, 4H), 7,51 (m, 6H); 6,10 (s, 1H), 4,47 (AB, 2H), 3,56 (m, 1H), 3>20 (m, 2H),'2,52 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), . C. Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-|3-(aminoiminomet- hyl)-benzy!Q-2-oxopiperidin-3-ylJ-aniido-naftalen-2-sulfonové kyseliny
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 1, část E l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopiperidin-3-yl( -amido-naf-talen-2-sulfonové kyseliny jako výchozí látky. 1H T3M (DMS0-d6, 300 MHz): 5^9,29 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,04 (m, 4H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (m,,6H), 4,48 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,18 (s, 2H), 1,86 (m, 1H),. 1,69 (m, 3H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 437 Analýza, za předpokladu 1 mol HgO vypočteno; 52,81 % C, 4,79 % H. 9,84 % N nalezeno; 52,85 % C, 4,77 % H, 9,15 % M Příklad 21 Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-fc-CaminoiminomethylJ-benzyl}-2-oxo-azepan-3-(S)-yl] -amido-7-methoxymaftalen-2*“sulfonové kyseliny A. cC -Boc-Amino- ^-kaprolaktam -76- ** • » • ·· · » • ·♦ • · · I #» • · • · · • · ·' • · • ‘ · · ψ • · • · » · • • · • É » · • • . »· ·· · • V 100 ml raethylendichloridu se rozpustí 5 g (39 mmol) !<-(-)-^-aniao- ^-kaprolaktamu a 4,9 g (49 mmol) triethylami-nu a do roztoku se přidá 8,5 g (39 mmol) anhydridu ΒΘο a 0,1 g .dimethylaminopyridinu, ReakČní směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti, potom se vzniklý roztok promyje 1 N roztokem kygelihy chlorovodíkové, 10%ním roztokem uhličitanu soďnéého, nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým, a po filtraci se zahuštěním filtrátu získá 6,23 g (27 mmol) sloučeniny složení, uvedeného v nadpise,.jako pevná látka. XH říMR (GDG13, 300'MÍk): 3^6,15 (bs,...lH), 5,90 ,(.bs, 1H), 4,24 (m,. lH), 3,21 (m, 2H), 2,05 ( m,.2H), 1,79 (m, 2H), 1,45 (m, Μ H). ' _ ’ . B. . teřc.-Butylesteř kyseliny |l“(3-kyanbenzyl)-2-oxoaze-pan-3-(S)-yf}-karbamové '
Roztok 1,07 g (4,7 mmol L-(-)-^-Boc-amino- £-kaprolakta· mu v 45 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a do tohoto 4 roztoku se přidají 4,7 ml (4,7 mmol) 1 M roztoku hexamet-hyldisilylazidu sodného v tetrahydrofuranu. Reakční směs- se dále míchá 30 minut .za chlazení na 0°C, do roztoku se vnese 0,9 g (4,7·mmol) cJL-brom-m-toluylnitrilu a reakční směs se míchá dále 4 hodiny. Po zředění přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny octové se organický roztok promyje· použitím 1 H roz- I i *. toku kyseliny chlorovodíkové, 10$ním roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem horečnatým, po filtraci se filtrát .zahustí a zbytek se čistí sloupcovou ohromatografií za eluo-vání 20$ ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu:. v pevné formě se tak získá 1,05 g (3,1 mmol) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise. * . % HMR (CDC13; 300 MHz): ς) 7,45 Cm, 4H), 5,95 (d, 1H), 4,85 UB, 1H), 4,35· (AB, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), . 3,15 (dd, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,49 (to, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (m, 1H), -77- *· * ·· »1 ··«· ♦ · ·. ♦ ♦ * * • · . « « ·· · # » • ·. · • ♦ • » • · ·*· · ·.· • · • · ♦. ·' ' · * ' ·· ·· ♦ ·· ··»· ··- · C. Hydrochlorid 3-(3-(S)-amino-2-oxoazepan-l-yl-methyl)-benzonitrilu k Sloučenina se připraví postupem dle příkladu ů, Část C za použití terč,fcutylesteru kyseliny" [l-(3-kyanbenzyl)-=2^ oxoazepan-3-(S)-yl}-karbamové jako výchozí látky.
Mol.hmotnost El =; 243 D. l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxoazepan-3-(S.)-y.lamido-7-metho-xynaftalen-2-sulfonová kygelina
Sloučenin*, se připraví jako v příkladu 1, část D, to za použití.hydrobhloridu 3-(3-(S)-amino~2-oxoazepan-l^yl-methyl)-benzonitrilu a 7-methoxynaftalensulfonylc'hloridu jako výchozí látky. XH MR (CDC13, 300 MHz): cf 8,3? (s, 1H), '7,88 (m, 2H), 7,68 (d, 1H>, 7,23 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), ' 6,35 J?cl, 1H), 4,80 £AB, 1H), '4,10 (AB, 1H), 4,00 (m, 1H)>, 3,92 (s, 3H), 3,19 (m, 1H>, 3,05 (m, 1H), 2,18 (m, 1H)., 1,95 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,18 (m, 3H).
í V E. Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-j^3-(aminoiminómet-hy 1) - be nzy l·}—2 oxoa ze pa n-3 -(S)-y1 j -amid o-7 -me t hoxy na ft a le n-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina'se připraví postupem jako v příkladu ,!, část E. s tím, že se jako výchozí látka použije fl-(3-kyan-benzyl)-2^oxoazepan-3-(S)-yíl -amido-7-methoxynaf talen-2-sul-fonová kyselina. '
» J (DMSO-d^, 300 MHz): ς$“ 9,28 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H),· 8,32 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,32 Cm, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,13 (AB, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,15. (m, 1H), 1,79 Cm, 3H), 1,51 (m, 3H), 1,12 (m, 1H).
Mol.hmotnost EAB (M+H)+ = 481 Analýza, propočteno + 0,5 mol HgO vypočteno: 53,73 $ 0, 5,0l'% H, 9,28 % N nalezenp: 53,77 % 0, 4.,86 % H, 9,26 % N -78- »* ·'··· ** • • ·»«« • ·# • * · 1 »* ·'··· • · 9 • • • * · · » * • * « * t * ·· « · % • * · * • ' · ·· ·« # · · ·»·« ai 4 Fříklad 22 Sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-f^-Caminoiminoinethyl)-benzyfj-2-oxQpyrrolidin-3-(S)-yl|-methylamido-7-methoxy- — naftalen-2-sulfonové, A- jl-O-kyanbenzyD-Z-oxopyrrolidin^-CSJ-ylJ-methyl-amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonová kyselina
Tato látka se připraví postupem jako v příkladu 17, část A a. to za použití [l-(3-rkyanbenzyk)-2-oxopyrrólidin-3-(S)^yl\amido-7-nietho.xynaftalen-2-sulfonové kyseliny jako výchozí «sloučeniny. - % HMR CCDC13> 300 Mz)it f 8,44 (d/lH), 7,92 (d, ΪΗ), 7,82 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7^47 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4m53 (AB, 1H), 4,39 (AB, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,13 Cm, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,06 (m, 1H). * t . B. Sůl kyseliny trifluoroctové a ^1- j3-(aminoiminomethyl)-benfey^] -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-methylamido-7“methosynafta- , len-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví jako to bylo popsáno v příkladu 1-část E za použití [l-(3^kyanbenzyl)-2-oxopyrřolidin-3-CS)-yy-methylaniido-7-methoxynaf'talen-2-sulfonové kyseliny jako výchozí .látky· · · - XH HMR .(LEISO-dg, 300 lÉz): 9,28 (bs, 2H), 9,07 (bs, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (s, 1H),7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). Mol·hmotnost PAB (M+H)+ = 467 t
Analýza za přepokladu 2,5 mol H^O vypočteno: 49,92 % G, 5,16 % H, 8,96 % N
nalezeno: 50,03 % C, 4,5.6 % H, 8,70 % M
II Mil ·« MM II Mil ·« MM • . Μ Μ *
• · I · «III ♦ · · · · ι · Ml » * · · # I ι ι · ·· Μ ΜΙ «ΜΙ Μ' f -79- Příklad 23
Hydrochlorid 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-ben-zonitrilu A. terc.Butylesťer kyseliny (2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl-karb-amové v 500 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 25 g (115 mmol) kyseliny (S)-Boc-diaminomáselné, 35 g (344 mmol) triethylaminu a 19,3 g (143 mmol) hyaroxybenzotriazolu a vnese se. 27,4 g (43 mmol) hydrochloridu l-C3-dimethy.laniinopropyl)-3-athyl-kar bodiimidu..'Roztok se zajřívá 15 minut na 60 C, vylučuje se. bílá sraženina, roztok se udržuje na teplotě 60°C po 4 hodiny, potom se, filtruje a kapalina ye zahustí. Surový produkt se čistí chromatografováníra na sloupci za použití gradientu" 1% až 3% methanolu v methylendichlofidu a získá se tím jako bílá pevná látka produkt, jehož složení je uvedeno v nadpise, výtěžek 19,6 g (98 mmol). 4-1 MR (CDC13, 300 MHz): 6,17 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,65 (m, 1H),, 2,00 (m, 1H), 1,42 (s, 9H) ' ’ * < B. terc.-Butylester kyseliny |Í-C3-kyahbenzyl)-2-Qxop rro- lidin-3-(S)-yl| -karbamové ' “
Do roztoku 9 g (45 mmol) terc.-butylesteru kyseliny (2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-karbamové a 9,3 g (47 mmol) <&-brom-m-toluylnltrilu ve 225. ml směsi tetrahydrofuranu a dimethyl-fofmamidu se za vychlazení na 0°C přidá 1,8 g (46 mmol) 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá 30 minut za teploty 0°C, nechá se vytamperovat na teplotu místnosti a Za 3 hodiny se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, zředí se ethylesterem kyseliny octové a · * obě vrstvy se oddělí. Organický roztok se promyje 1 H roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem chloridu Sodného, vysuší se bezvodým síranem hořeonatým a po filtraci -80- ··»··» • t MM • »fcr > · »· » * • é + * ·λ · • · • i # • · r · « • » ě Ml 9 * · * • · • · *· ·· «·# *··· • 9 · se filtrát zahustí. Surový produkt se čistí chromatografováním na sloupci ua eluování gradientem 20% až 40% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tak 12,7 g (40 mmol) sloučeniny složení, uvedeného v nadpise,; jako bílá pevná látka. lE-MR (CDCLj,300 MHz):. ^7,55 (m, 4H), 5,18 (bs, 1H), 4,47 (AB, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3φ21 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 1,42 (s, 9H). C. Hydrochlorid 3-(3-(8).amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzonitrilu
Do roztoku 9,1 g (29 mmol) terc.-butylesteru kyseliny [l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yíj-karbamové v 150 ml -ethylesteru. kyseliny octové se zavádí za chlazení na 0°C 10 minut plynný chlorovodík, roztok se potoéi míchá 4 hodinyj a zahuštěním se izoluje 7,3 g (29 mmol) výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. 1H-DHR (DMSO-dg, 300 MHz): j' 8,71 (bs, 3H), .7,85 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 4,58 (AB, 2H) 4,13 Cm, 1H), 3,32 (m, 2H), 2m44 (m, 1H), 2,18 Cm, 1H). Příklad 24 Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-^3-(aminóiminomethyÍ)-ben-zyíj -2-oxopyrrolidiň-3-(S)-yl^-amido-6-methoxynaftalen-2-sulfonové A* 6-MethoxynaftaÍen-2-sulfonylchlorid ' .
Do suspenze.5 g (20,3 mmol) sodné soli kyseliny 6-hydro-xynaftalen-2-sulfonové v 40 ml.směsi 2 : 1 vody.a éthanolu se vnese za teploty místnosti 0,89 g (22,3 mmol) pevného hydroxidu sodného a získaná černá směs se míchá až do vzniku homogenního roztoku, ku kterému se potom přidá 2,11 ml (22,3 mmol) dimethylsulfátu, S,es se dále míchá 16 hodin za případného vzniku sraženiny. Surová reakční směs §e zahustí ve vakuu a zbytek se rozmíchá do 70 ml absolutního éthanolu. Vzniklá suspenze se filtruje, pevný podíl se vysuší a zahřívá se 2,5 hodin s 100 ml 05%níhč> éthanolu do varu pod zpětným chladičem s následným ochlazením na teplotu místnosti. Filtrací a suše- -81- *! · '· 99 #·· · -81- *! · '· 99 #·· · *· ··*♦. ♦ Φ ·· ? · β Ψ * «' β· « · · » ·· »1 ·« i · · « • · » · 2 • ·· · + * • · 9 *·· ·♦♦· *· ním se takto izoluje 3,31 g surové sodné soli kyseliny 6-methoxynaftalen-2-sulfonové. Směs 3,31 g (12,7 mmol) této sodnésoli a 5,3 ml fosforoxychloridu se po přidání 3,44 g (16,5 mmol) chloridu fosforečného vyhřívá pomalu na 60?C,až vznikne homogenní roztok a ten se pak zahřívá 4 hodiny na 120°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs míchá za teploty místnosti po dobu noci, vlije se pomalu do směsi ledu a vody, vše se zředí vodou a extrahuje do chloroformu. Spojený organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem"hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrá-tu získá surový produkt ve výtěžku 4 g. Ten se čistí chroma-.tografováním na sloupci za použití gradientu 10% až 20% ethyl-esteru kyseliny octové v hexanu a .ve· formě krystalické látky se získá produkt, uvedený v nadpise, výtěžek 1,51 g (5,88 mmol). ^HHŘ'(GDC13, 300 MHz): ' J 8,50 (d, 1H), 7,91 (m, WH), 7,31 Cd, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,99 (s, 3H).
Mol.hmotnost El (M)+ s 256 * ., B. : l-(3.Kyanbenzyk)-2-oxůpyrrolidin-3“CS)-amido-6-methoxy- . naftalen-2-sulfonová kyselina i > • .· , ' V 10 ml methylendichloridu se suspenduje 0,20 g (0,79 mmol). hydrochloridu 3-(3ř(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)- benzonitrilu, přidá se 0,24 g (2,57 mmol) triethýlaminu a * . 0,25 g (0,99 mmol) č-methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 1,5 hodin, zředí se přidáním ethylesteru kyseliny octové a získaný organický roztok se promyje 1 R vodným rozto- / kem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se filtrát zahustí a získá se ták surový produkt, který se čistí chromatografováním ha sloucp za použití gradientu 20% až 50% ethyles,teřs kyseliny octové v methylendichloridu; sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se takto získá co pevná látka ve výtěžku 0,18 g (0,41 mmol). -82- ·· ·Μ· I» ·#·· ·♦ · * « ► · 4f »· « · · «·« ·«· • · IHHMR (CDC13, 300 MHz): Q 8,40 (s, 1H), 7,90 (m, 3H)ip 7,59 <m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,29 Cm, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,40 (d, IH), 4,40 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,20 (m, 2H),.2,60 (m, 1H), 2,13 (m, 1H) — C. Sůl -kyseliny trifluoroctové a íl-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl] -2-o:xopyrrolidin-3-(S)-yí^ amido-6-methoxynaf.talen-2-sulfonové kyseliny V 10 ml směsi 2 : 1 ethanolu a methylendichloridu se rozpustí 0,18 g (0,41 mmol) |l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrroli-din-3-(S)-yí^-amido-6-methoxynaftalen-2-sulfoňové kyseliny, a. do roztoku se po vychlazení na 0°C zavádí 10 minut plynný chlorovodík. Po odstranění ledové lázně se reakční směs míchá 16 hodin za teploty místnosti, zahustí se a za vysokého vakua se vysuší absolutně do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu, po ochlazení na 0°C se do roztoku zavádí 10 minut plynný amoniak a reakční směs se dále míchá 42 hodin za teploty místnosti. Potom se roztok zahustí a zbytek se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií.za použití gradientu 10% až 600 acetonitrilu a vody za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Doba'trvání: 30 minut. Lyofilizóváním spojených vhodných frakcí se získá 0,11 g (0,19 mmol)- slou-čeniny, jak je uváděna v nadpise, amorfní bílá látka. (DMS0-d6, 300 MHz): - ^ 9,30 (bs, 2H), 9,10(bs,V 2H), 8,40 (s, ÍH), 8,19 (d, 1H), 8,04 (d, 1H),.8,00 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7^45 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,58 (m, 1H>.
Mol.hmotnost FAB (H+H)+ = 453 ·
Analýza za předpokladu 2,5 mol H^O vypočteno: 50,60 % C, 5,13'% H, 9,45 % N nalezeno: 50,66 % G, 4,28 % H, 9,13 % N. ř -83- -83- ·« ··»· ·* m* * · t P 5 \ • » · · • t ·· • * · * » ··· Příklad 25 Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyl|,-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj -methylamido-6-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny A. ^-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-methylamidó|-8-methoxynaftalen-2-sulfonová kyselina' V 5 ml směsi 8 : 1 tetrshydrofuranu a dimethylformamidu se rozpustí 0,24 g (0,55 mmol) [l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrro-1ΐάίη-3τ(3)^ΐ}“8Ώίάο-β-Ώθΐ1ιοχϊη8ίΐ8ΐθη-2-3υ1ίιοηονΘ kyseliny a po ochlazení, na 0°C se přidá do tohoto roztoku 24 mg (0,6l mmol) 60%ní disperze hydridu sodíku y minerálním oleji a roztok se míchá 15 minut. Po přidání .0,15 g (1,10 mmol) methyljodidu se chladící lázeň odstraní a roztok se míchá Za teploty místnosti po 2 hodiny. Po vlití do děliČky se zředí přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny octové, oddělená organický vrstva ge pro-myje 1 W roztokem chlorovodíkové kyseliny, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného á nasyceným, roztokem chloridu sodného,.'po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se čirý roztok zahustí. Surový zbytek.se Čistí chromatografováním na sloupci e eluováním 25$ ethylesteru kyseliny octové v methy-lendichloridu. V pevné formě se tak získá 0,23 g (0,51 mmol) látky, jak je její složení uvedeno v nadpise, 1H Μ®'(CĎC13, 300 MHz): S 8,45 (s, 1H), 7,87 (m,. 3H), 7*59 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 4,95 (m,- 1H), 4*44 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,09 (m, 1H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-[3-(aminoiminomet- hyl)-benzylJ-2-oxopyrrolidin-3-*(S}-yí^-amido-8-methoxynaftalen-sulfonové kyseliny
Tato sloučenina se. připraví postupem dle příkladu 24, část G, to za použití [l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylí-ami-da-6-methoxynaftalen-2-naftalensuÍfonové kyseliny jako /ýchozí látky.. Imidatový meziprodukt se vytvoří za teploty místnosti během 18ti hodin, za stejnou dobu za téže teploty, vznikne amidin. Surový produkt se čistí vysokotlakóvou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10$ až 60% ace-tonitrilu-"ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny- trifluoroctové. Lyofilizováním spojených vhodných odpovídajících frakcí se získá jako pevná bílá látka sloučenina složení, uvedeného v nadpise. k ln HHR (DMSO-dg, 300 MHz): $ 9,30 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H), 8,43 t(d,; 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,46 (d,. 1H), 7,3,0'(dd, 1H), 4,92 (m, 1H) 4,43' (AB, 2H)., 3,90 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,00 (m, 1H),1,79 (m, 1H),
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ - 467 Analýza za přepokladu ů,8 mol HgO vypočteno: 50,91 % C, 5,04 % H, 9,13 % H nalezeno: 50,92 % C, 4,55 % H, 8,83 % N Příklad 26' &- ]3-(aminoiminomethyl)-benzyl -oxynaftalen-2-sulfolenylaminoj-
Duí kyseliny trifluoroctové a 2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-6-me H-fenethylacetamid yl\j-6-methoxynaftalen-2-sulfonylamino^-Hrocto- A. terč.-Butylester. kyseliny 2-jJÍ.-(3-kyanbenzyl)-2-oá:o pyrrolidi n-3-(S)-vé. V 6 ml. dimethylformamidu se rozpustí 0,33 g CO,76 mmol). ]l-(3-i-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-6-methoxy-sulfonové kyseliny (příprava viz příklad 24, část B) a 0,77 mmol, tedy 0,15 g terč.-butylesteru kyseliny bromoctové, a po přidání 0,21 g (1,5 mmol) uhličitanu draselného se reakční gměs míchá 3 hodiny. Po zředění ethylesterem kyseliny octové a vo-dou se organická vrstva oddělí, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, po zahuštění se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 20% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu, získá se tak ve formě bílé pěny 0,42 g (0,76 mmol) sloučeniny jak je -85, ·· A ·· ·. ΐΊ; « ·· « t P * 1 * fc » • „ * k • · * * m a • . a k · • * ♦ ií *· · · t a 6 · · · uvedena.v nadpise. B. Kyselina 2- [jl-(3,kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ“ 6-me tlioxy naf tale n-2-sulf ony laminol-N.-oc tová Y 25 ml směsi 5 : 1 methylencjichloridu a kyseliny tri-fluoroctové sé rozpustí terc.-butylester z příkladu 26, část Λ a po 3 hodinách se zahuštěním roztoku získá ve formě bílé pěny sloučenina složení, uvedeného v nadpise. h MR CCDC13, 300 MHz):j8,39 (s, 1H),7,85 Cm, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,51 (AB, 2H)m 4,02 (m, 1H), 3,92.(s, 3H), 3,32 Cm, 1H), 3,28 Cm, 2H), 2,39 Cm, 1H), 2,11 Cm, 1H). C. 2- ýl-(3-láyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-CS)-ylJ-6-metho-xynaftalen-2-sulfonylamino\-ir-fenethylacetamid
Do roztoku 0,41 g (0,83 mmol) výše uvedené sloučeniny Cviz příklad 26, část B), 0,28 g C2,8 mmol) triethylaminu a 0,28 g (2,8 mmol) fenethylaminu v 8 ml dimethylformamidu se· přidá 0,37 g (0,83 mmol) benzotriazol-l-yloxy-tris-Cdimethyl-qmino)“fosfoniumhexafluorfosfátu, roztok se po míchání 16 hodin zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové, oddělená organická vrstva se promyje 1 1Ί roztokem kyseliny chlorovodíkové, 10%ním roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořeČiiatým a po filtraci se filtráá zahustí. Surový takto získaný produkt se čistí sloupcovou chromátografií za použití-gradientu 10% až 20% ethylesteru kyseliny octové, v meth^lendichloridu, obvyklým postupem se získá 0,40 g (0,70 mmol) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě bílé pevné látky. , XH HMR- (CDC13, 300 MHz): 5*8,38 (s, 1H),7,86 (m, 4H), 7,51 Cm, 4H), 7,19 Cm, 6H), 4,58 (AB, 1H), 4,38 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 3,78 (AB, 2H), 3,29 U, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,21 (m, 2H). D. Sůl,'kyseliny trifluoroctové a 2-ríl-[3-Camino,iminomet- hýl)-benzyŮ-2-pxopyrrolidin-3-(S)-yl|-6-methoxynaftalen-2rsul-f o ny 1 ami noj-N - f e ne t hy la c e t amidu. -86- -86-
·«* ··♦· V nadpise uvedená sloučenina se připraví, jak je to ' popsáno v příkladu 24, část C s tím, že se jako výchozí i
sloučenina použije 2-£|Í-(3-kyanbsnzyl)-2-oxopýrrolidin-3-.-(S)-yl3-6 -methoxynaftalen-2-sulfQnylamino|-N~fenethylacet- I amid. Surový získaný produkt se čistí· vysoko tlakovou kapas-^ linovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 6Ó% .acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyseliny trichloroctové, Po spojení odpovídajících vhodných frakcí se lyofilizováním získá pevná bílá látka, tedy produkt složení, uvedeného v nadpise. XH m® (DMS0-d6, 300 11Hz) 30 (bs, 4H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (m,. 1H), 8,00 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7*54 Cm, 3H),' 7,42 Cm, 1H), 7,18(m, 5H), 4,80 (t, 1H), 4,41 Cm, 2H>, 3,89
Cm, 4H),, 3,56 Cm, 1H), 3,18 Cm, 4Ξ), 2,62 (m, 2H), 2,01 Cm, 2H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = f6l4 Analýza za předpokladu 2,25 mol H^O vypočteno: 54,90 % C, 4,79 % h) 9,01 % 1J nalezeno: 54,72 .% C, 5,31 % H, 9_,12 % íí Příklad 27 Sůl kyseliny trifiuoroctové a -ji- |3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí~l-2-oxopyrrolidin-3-CS)-yl1j-amido-9,10-dioxo-8aj9,10,10ar tetrahydroanthracen-2-sulfonová.kyselina A. . Anthrachinon-2-sulfonylchlorid . ‘
Směs 5 g C15,2 mmol) anthrachinon-Q-sulfonové kyseliny a 4,12 g (19,8 mmol) chloridu fosforečného'se v prostředí 6,4 ml fosforoxychloridu vyhřívá pomalu na 60°C, až vznikne homogenní roztok, který se potom zahřívá 4 hodiny na 120°C,
Po vychlazení reakční směsi v ledu se směs zředí přidáním ledu a vody za pomalého míchání, dále se zředí vodou a vše se extrahuje dvakrát do chloroformu. Organický roztok se' pro-myje nasyceným rožokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem-hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Získá se tak 4,50 g -87- -87- ·· ··**! to * * 4 • to t « » • toto to * • to to * to • «1 to * to · to »4 « * to · ι • · * * 4 · «··' φ * ' · ·, 1914 4 V · ,«· «··· 1 surového sulfonylchloridu, který je dostatečně cisty pro použití v následující reakci* XH NMR (CBC13, 300,MHz): ^8,99 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (m, 3H), 7.,90 (m, 2H), —
Mol.hmotnost El = 306. B. ÍÍ-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl|-amido-9,10-dioxo-8a, 9,10,10a-tetrahydroanthracen-2-sulfonová kyselina ' Ir ' 1
Sloučenina se připraví.postupem dle příkladu 24, .část B z hydrochloridu 3-(3-(S)-aiiiino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)“ .benzinitrilu za použití Anthrachinon-2-sulfonylchloridu místo 6-methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu. Surový produkt ( se čisti chromatografováním na sloupci za eluování gradientem 20% až 40% ethylestéru kyseliny octové v methylendichloridu a v pevné formě ěe získá sloučenina názvu, jak je uveden v. nadpise. % MMR (CDCů3, 300 MHz): <5"8,82 (d, 1H), 8,30 (m, 3H), 7,85 (m; 2H), 7,58 (d, 1H), 7,47 Cm, 3H), 6,20 (bs,. 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2*69 (m, 1H), 2,15 (m, 1H). C. Sůl kyseliny trifluroctové a ^-Q-Caminoiminomethyl}-benzyí^-2-oxopyrrolidin-3-(S )-yl^-amido-9,10-dioxo-8a,9,10,10a-tetrahydroahthracen-2-sulfonové kyseliny
• · I
Sloučenina, jak byla připlavena dle výše Uvedeného postupu B, se převede na tuto zde jmenovanou látku použitím', postu- t > pu, popsaného v příkladu 24, část G, Imidatový meziprodukt se vytvoří za teploty místnosti během 18 hodin, za stejnou dobu pak za teploty místnosti vznikne amidin. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomností 0,1% kyseliny trifluoroctové. Po spojení vhodných frakcí se lyo-filizováním kapaliny získá ve formě pevné bílé látky sloučeni-· Μ ·»» * · · «* « * » · m * * ♦ , · · * * * · ·.«' * **··«· » · » # ··
• · · · ·♦··*»· * · V -88- « na, jak je uvedena v nadpise* ' (DMSO-dg, 300 MHz): <í 9,28 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H>, 8,63 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,32 (m, 2H),8,20 (η, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,61 Cm, 1H), 7,50 (m, 3H), 4,36 (AB, 2H), 4,21__ (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,09 (m, XH), 1,60 (m, 1H),
Mol.hmotnost ΪΆΒ = 503 Analýza za přeedpokladu 1,8 mol HgO vypočteno: 51,78 % G, 4,14 % H, 8,63 fo řl nalezeno: 51,79 % C, 3,82 % Ή, 8,28 # N Příklad 28 Sůl kyseliny trifluoroctové aji-j3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí\ -2-oxopyrrolidin-3“(S)~y3^-amido-8-chlor-7-methóxynafta-len-2-sulfonové A, 8-Chlor-7-methoxynaftalen-2-sulfonylchlorid
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24, část A za použití 15 g (60,9 nunol) sodné soli kyseliny 7-hydroxynaftalen-2-sulfonové místo sodné soli kyseliny 6-&droxynaftalen-2-sulfonové. Takto získaná surová sodná sůl kyseliny 7-methoxynaftalen-2-sulfonové (12,6 g) se dále zpracuje působením chloridu fosforečného a fosforoxychloridu, získaný surový produkt (10 g) se čistí chromatografováním na sloupci za použití gradientu 5% až 30# ethylesteru kyseliny octové v hexanu; v pevné formě se získá jako menší složka 1,49 g (5,12 mmol) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise. XH HMR (CDC13, 300 MHz): ^8,95 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 4,09 (s, 3H).
Mol.hmotnost = 290 Při výše uvedeném postupu se izoluje jako hlavní složka 3,80 g (14,8 mmol) 7-methoxynaftalen-2-sulfonylchlorid. Bílá krystalická látka. XH UMR (CDCiLj, 300 .MHz): J 8,49 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,99 (s, 3H),
Mol.hmotnost (M+H)+ = 256 - -89
«V wv· * »« 4% 4 49 4 k « ·"· ·« · * k ♦ · • * • k k • · ♦ k‘ k k % 9 • · • k · 4 * k % k k 9 k 4 94 «** ·*·* • # V B. (l-(3-Kyenbenzyl)-2-.oxopyrTolidin-3-(S)-yl^)-aiiiido-8-óhlor-7-methoxynaftalen-2-sulfonová kyselina·
Tato látka se připraví postupem jako v příkladu 24, část B z hydrochloridu 3-(3-CS)-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl- ; methyD-benzonitrilu za použití 8-chlor-7-methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu místo 6-methoxynaftalen~2-sulfonylchlori-du. Triturováním surového reakčního produktu se směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá ve formě béžové zbarvené pevné látky sloučenina, uvedená v nadpise. XH NMR (CDC13, 300 MHz): J 8,81 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (m, 4H), 5,49.(s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,22 (m, 2H)m 2,65 (m, 1H), 2,10 (m, 1H). C. Sůl kyseliny trifluoroctové.aJl-BrCaminoiminomethyl)- benzy1^-2-oxopyrrolidin-3-CS)^ylj'amido-8-chlor-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina, popsaná zde výše ad B) se převede na látku uvedenou v nadpise postupem dle příkladu 24, část C. Za teploty místnosti vzniká imidatový meziprodukt za 18 hodin, amidin , ř -vznikne za teploty místnosti za dalších 18 hodin. Surový’pro- . \ dukt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií s gradientem 10% až 60¾¾ acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1%. kyseliny trifluoroctové. Vhodné frakce se 'spojí a lyofilizováním * tohoto roztoku se izoluje produkt, uvedený v nadpise, jako ' bílá pevná látka. XH NMR (DMSO-dg- 300 MHz): *d 9,35 (bs, 2H),9,30 (bs, 2H), t 8.60 (s, 1H), 8,41 Cd, 1H),. 8,15 Cd, 1H),8,10 Cd, 1H), 7,81 Cdd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 Cm, 1H),. 7,55 Cm, 3H), 4,41 (AB, 2H), 4,21 Cm, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,00 Cm, 1H), 1.60 (m, 1H),
Mol,hmotnost (M+H) + = 487 Analysa za předpokladu 1 mol HgO ./ ί » %*· b ť » · • 9 «« *· • * « ě * 9 9 · • ‘999 • ♦ 9 *M »»»* -» * -90-
vypočteno: 48,54 fo C, 4,23 % H, 9,08 % N nalezeno: 48,53 % C, 4,08 % H, 8,72 % N Příklad 29 Sůl kyseliny trifluoroctové a^l-Iá-(8iainoiniinomethyl).-ben-' zyl3 -2-oxopyrrolidin-3-(S) -y lij -amido-7 -me thoxy naf ta le n-2-sulfonové kyseliny A. Boc-l-Asp(H)-0Bn ,
Hoztok 15 g (46,4 mmol) Boc-L-Asp^-OBn v 50 ml tetrahydro-furanu se ochladí na -10°C a po přidání 4,9 g (48,7 mmol) ϊΐ-methýlmorfolinu se roztok míchá 5 minut. Přikapává se pomalu 6,3 g (46,4 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormraven-cí a po skončeném přidávání se roztok míchá minutu, načež se filtruje vrstvičkoupeli.ťu. Filtrát se, opět vychladí na -10 C a přidá se roztok 2,63 g (70 mmol) borohydridu sodíku, těsně předpřipravený použitím 50 ml vody, Rogtok se míchá 2 minuty, v děličce-se zředí přidáním 800 ml ethylesteru kyseliny octové, oddělená organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se zahuštěhím filtrátu získá zbytek, který se vnese do roztoku oxalyidichloridu (30 ml 2 M roztoku v methylenchloridu, 60 mmol) a 7,25 g (92,8 mmol) methylsulfoxidu v 250 ml methylendichloridu, to vše za chlazení na -78°6, Za této teploty se‘reakoní směs míchá 40 minut, dále se přidá 14 g (140 mmol) triethylaminu,, znovu se reakční směs míchá při -78°C hodinu a potom 30 minut za teploty míst-' nosti.. Zředí se vlitím do 200 ml 20%ního roztoku kyseliny citrónové ve- vodě,, v děličce se obě vrstvy oddělí. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Dále se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 30% ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Jako olej se získá 12 g (30 mmol) aldehydu eo produktu. aH Elffi (CDG13, 3001Hz): í 9,68(s, 1H), 7,32 (ny4H), 5,42 (bs, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,62 (m,· 2H), 3,05 (ddd, 2H), 1,40 (s, 9H. -91- -91- «I, 'iř t V * » » » • ·, • ' fe » t * · ψ «* ι* t « • - · • - * • · ««· **·· ·* MM. * · « » * » ··· # * τ ř terc.-Butylester kyseliny |l-(4-kyanbenzyl)-2-oxopyrro-lidin^3-(S)-ylJ-karbamavé
Do roztoku 1,82 g (5,83 mmol) Boc-L~Asp(H)-OBn v 30 ml methanolu^se přidá l,g (5*93 mmol) hydrochloxidu p-kyanbelř zylaminu a 0,66 g (6,52 mmol) triethylaminu®, roztok se míchá 45 minut, přidá se dále 0,41 g,(6,52 mmol) kyanborohydridu sodíku a 0,41 g (3 mmol) chloridu zinečnatého, obě látky rozpuštěné v 6 ml raethanolu. Reakční směs se míchá 90 minut, přidá se 5 ml 0,5 I roztoku hydroxidu sodného a 10 ml'vody, reakcní směs se zahustí, ke zbytku se přidá 40 ml vody.a' 300.ml ethylesteru kyseliny octové. Po filtraci směsi Vrstvou celitu se v áěličce obě vrstvy oddělí, organický roztok se 'promyje 1 5Ϊ roztokem kyseliny chlorovodíkové, 10%ním roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokrm chloridu sodného. Organická vrstva se fio vysušení bebvodým síranem horečnatým a filtraci zahustím zbytek.se pak čistí sloupcovou chroma-tografií za eluování gradientem 10$ až 35% octanu' ethylna-tého v methylenchloridu a ve formě pevné látky se získá'takto 0,67 g (2,12. mmol) předmětné látky.
VlíMR (CDC13, 300 MHz): S 7,62 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,15 ' (bs, 1H), 4,53 (AB, 2H), 4?i21 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,6l.(m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,46 (s,‘ 9H). C. Hydrochlorid 4-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hyl)-benzonitrilu 7
Tato sloučenina se připraví ve formě bílé pevné látky z terc.-butylesteru kyseliny [l-(4-kyanbenzyl)-2-oxopyrroli-din-3“(S)-y£l-karbamové podobně,mjak je to popsáno v příkladu 23, Část C.
VhMR (D?S0-d6, 300 MHz): 5^8,65 (bs, 3H),.7,81 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,54 (AB, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,01 (m, 1H). 1 A i -92- -92- • I *Mk 9 » * • • * * • * « * • · « * Μ «» I 9 • * * · « • · ί·ι ·«»· ** * » • · # • k · it* *· * « «· *' D. jj-(4-Kyanbenzyl))-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yll-amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonGvá kyselina.
Tato sloučenina se připraví z hydrochloridu 4-(3-(S)-amino-2-o:s:opyrrolidin-l-yl)~niethylbenzonitrilu jako v příkladu 24, část B, to za použití 7-methoxynaftalen-2-sulfonylchlo-řidu místo 6-methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu. Triturováním surového produktu s ethylesterem octové kyseliny se získá předmětná látka jako bily, pevný podíl 1H m (CDC13, 300* MHz): 8,36 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H),. 7,60 (d, 2K), 7,31 (dd, 1H), 7ip25, (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 4,45 (AB, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,74 U,. 1H), 3,20 (m,.2H), 2,61 (m, 1H),'2,10 (m,. lH). E. Sůl kyseliny trifluoróctové a |l-(4-arainoiininoinethyl)-benzylj -2-óxopyrrolidi‘n-3~(S)-yl -amido-7-mathoxynaftalen-2-sulfonové Látka z odstavce D se převede na tuto sloučeninu postupem jako v příkladu 24, část C. Bqhem 18ti hodin.za twploty místnosti vzniká imidatový meziprodukt, za dalších 18 hodin za teploty místnosti vznikne amidin0 Surový’produkt„se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za.přítomnosti 0,1# kyseliny trifluoroctovéo Odpovídající vhodné frakce se' spojí,
A a. lyofilizováním celku se získá produkt, , jak je uveden v . nadpise, co bílá pevná látka. * lK NMR (DMSO-dg, 300 MHz): £ 9,22 (bs, 2Ή), 9,18 (bs, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),7,96 (d, 1H),7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,49 (d,‘ 1H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (dd, 1H), 4,38 (AB, 2H>, 4,10 (m, 1H),'3,82 (s, 3H), 3,03 Cm, 2H), ' 1,96 (m, 1H), 1,52 (m, 1H).
Mol.hmotnost ISP (M+H)+ a 453 . Analýza za předpokladu 1,2 mol 1^0 vypočteno: 51,09 # C, 4,6.9 # H, 9,53 # H nalezeno: -51-,09 # C, 4,35 H, 9,31 % N . . Příklad 30 4. Sůl kyseliny trifluoroctové a £l-[3-(aniinóiminomethyl)-ben-zyl) -2-oxopyrrolidin-3~(Š)-yÍípamido—6,7-dimethoxynafta-len-2-sulfonové kyseliny — A. 6,7-DinK5thoxynaftalen-2-sulfonylchlorid
Sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 24, část A, za použití sodná soli 6,7-dihydroxynaftalen-2-sulfonové kyseliny ve formě hemihydrátu místo sldné soli kyseliny 6-hyd-roxynaftalen~2-sulfonové. Surová směs reakčních produktů se čistí chromatografováním ,na sloupci za použití gradientu 10% až 30% ethylesteru kyseliny octové v,hexanu'a jako hlavní podíl'se získá látka, jak· je uvedena v nadpise,. -½ MR (CDC13, 300 MHz): 8,45 'Cd',· 1H), 7,89 (s, 2H),7,29 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,07 (s·, 3H),.
Mol,hmotnost ΞΙ (M+H)+ = 288,'
Bo 1 jjL7(3-Eyanbensyl)~2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl]-amido-6,7*-dimethoxynaftalen-2-sulfonová kyselina
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24,t část B s hydrochloridu 3“(3-(S)-amino-2-oS:opyrrolidin-l-yÍni9thyl)-• · *· * •benzonitrilu a 6,7-dimethoxynáft8len-2-sulfonyÍchloridu místo ó-^methoxynaftalen^-sulfonylchlořidu. Surový produkt se Čistí chromatografováním na sloupci za použití směsi ethylesteru ..kyseliny octové a methylendicglóridu 1 : 1; sloučenina, jak .je uvedena v nadpise, se získá ve formě béžové zbarvené pevné' látky. XH-M (CDC13T 300 MHz): $ 8,31 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), -7,45 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 5,39 Cd, 1H)., 4,48 (AB, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,06' (s, 3H), 3,75 Cm, 1H), 3,20 Cm, 2H), „2,60 (m, 1H), 2,10 (m/ 1H), ’ ' C, Sůl kyseliny trifluoroctové a ^1- ^-(aminoiminomethyl)-benzyj\ -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍ^-amido~6,7*-dim9thoxynaftale n-2-3ulfonové kyseliny,
Sloučenina se stupně B se převede na látku, jak je uvede -94- na v nadpise, postupem popsaným v. příkladu 24, část C* Imi-datový meziprodukt se tvoří za teploty místnosti během 18 hodin,, tvorba amidinu proběhne za teploty místnosti rovněž za 18 hodin, Surový produkt se Čistí vysokotlakovou kapa-_ linovou chromatografií použitím gradientu 10% až 60% aceto-nitrilu ve vodě .za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Odpovídající vhodné frakce se spojí a lyofilizováním spojeného podílu se izolujesloučenina, jak je uvadena v nadpise, ve formě bílé pevné látky*, íIMR (DM30-d6, 300 MHz): 5 9,29 (bs, 2H), 9,12 (bs, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,09 (d, 1É), 7m90 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7m52 (m, 4H), 7m40 (s, 1H),' 4,40 CAB, 2H), 4,10 Cm, 1H), 3,90 (s, 3H),-3,91 (s, 3H), 3,05 Cm, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,53 Cm, 1H). Mol.hmotnost ISP (Μ+Η)+,κ 483.
Analýza* za předpokladu 1,75 mol ΙΒ,Ο
vypočteno: 49,72 % C, 4,89 % H, 8,92 % N nalezeno: -49,72 % 0,'.4,41 % H, 8,68 % N Příklad 31 -0X0 6-sulfonové . *** V T«VV ..V ··' * * * ·· * » * » *1 . * . * • * *;/· • » »· v' • ·* »»* * · · • » ·' - . · · '3* *' Sůl kyselinyttrifluoroctové a Ji-i? -(aminoiminomethyl)-ben-zylj-2 -oxopyrxolidin-3-CS)-yi'\(-amido-nafto(2,3-d)-Cl,3)-dioxol· A. líaftoC2,3-d)-Cl,3)-dioxol-8-sulfonylchlorid·
Do roztoku 5 g ClS,4 mmol) sodné soli 6,7-dihydroxynafta-len-2-sulfbnové tysalinj v 40 ml ílae thnforaamidu se za teplo_ ty místnosti přidá 14 g C92,l mmol) fluoridu česného, dále pak 2,29 ml C20,3 mmol) dibrommethanu á reakcní směs se zahřívá,3' hodiny na 120°C. Ochlazením na teplotu místnosti vznikne během míchání přes noc sraženina; do reakcní směsi se přidá led a voda a po...zředění směsi přidáním 100 ml acetonu se surová.reakcní směs zahustí ve vakuu. Azeotropní destilací ε acetonem - což se opakuje dvakrát, se odstraní dimethyl-formamid, surový zbytek se potom rozmíchá do acetonu, pevný podíl se odsaje a vysuší. Rozpustí se v 40 ml 1 II roztoku hydroxidu sodného a přidáváním asi 100 ml 95%ního ethanolu až do chvíle, kdy se’začne vylučovat sraženina, se vytvorí~ pevný podíl, který se odsaje' a sušením se takto získá 1,49 g surové sodné soli kyseliny naftoC2,3rd)-(l,3)~dioxo-6-sulfonové. Z táto sodné soli sulfonové kyseliny v surovém stavu se 1,49 g (5,27 mmól) zpracuje reakční směsí'fosforoxychloridu a chloridu fosforečného, jak je to popsáno v příkladu 24, část A a získá se tím sloučenina složení uvedeného v' nadpise· Látka je dosta-, tečně. Čistá k použití při dalších reakcích· XH m. (CDC13, 300 MHz) :<Γβ,37 (s, 1H), 7,’82 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,16 (s, 2H). B. ' [l-(3-Kyanbenzyl)-2^oxopyrrolidin-3(-(S)-yí^-amido -nafto-(2,3-d)-(lj3)-dioxol-6-sulfonové kyseliny
Tato sloučenina se připraví z hydrochloridu 3-C3-CS)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzonirilu postupem jako v příkladu 24, část B, to za použití nafto(2,3-d)-(l,3)-dioxol--6-sulfonyIchloridu místo 6-methoxynaftalen-2-sulfonyIchloridu· Triturováním surového produktu s methylendichloridem se získá látka, uvedená v nadpise, jako bezově zbarvený pevný podíl, XH HMR (CDG13, 300 MHz): 5*8,30'(s, 1H), 8,14 (d·, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,:72 (m, 1H), 7,62 (m, 2H>, 7,52.(m, 3H), 7,45 '(s, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,40 (AB,. 2H), (4,15 Cm, ΊΗ), 3,07 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,57 Cm, 1H). C· Sůl kyseliny, trifluoroctové a h-B - C aminoiminome t hy 1) - benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-CS)-yJj-amido-naftoC2,3-ď)Cl,3)-dioxol- 6-sulfonové Látka z části B tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu postupem, jako v příkladu 24, část C.. Imidatový meziprodukt vzniká za teploty místnosti během 18ti hodin, ami-din se vytvoří za tepl.&ty místnosti rovněž za 18 hodin· Surový
produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnoadi 0,1% kyseliny trifluoroctové. Spojené vhodné frakce se lyofilizují a v pevné bílé formě se získá látka, uvedená v ...nadpise· . — ' lH 1IMR (DMSO-dg, 300 MHz): 3" 9,30 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,30 (s, Ui), 8,15 Cd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,5.8 Cm, 4H), 7,45 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,41 (AB, 2H), 4,12 (m, 1E),. 3,10 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,56 Cm, 1H),
Mól.lmiotnost ISP (M+H)+ = 467 Analýza za předpokladu 1,8 mol H^O B “ vypočteno: v49,02 % C, 4,37 % H, 9,15 % N nalezeno: 49,04 % G, 3,98 % H, 8,85 % H . * · - j- Příklad 32 - Sůl kyseliny trifluoroctové a íl-(3-(aminoiminomethyl)~ben- zylJ/-2-oxopyfrolidin-3-(S)-yljj-amido-7-benzyloxynaftalen- 2-sulfonové A. 7^Benzyloxynaftalen-2-sulfonylchlorid r 0,37 g (9,22 mmol): 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji se promyje dvakrát hexanén, suspenduje ae v 40 ml dimethylformamidu.a za teploty místnosti se pomalu přidává kapačkou roztok 1,25 g (5,08,mmol) sodné soli kyseliny 7-hydroxynafťalen-2-sulfonové v 25 ml dimethylformamidu. Eeakční směs se míchá 2 hodiny, během té doby lze pozorovat vývoj bublinek (vodík), ke směsi se potom přidá 1,5 ml (12,6 mmol) benzylbromidu a vše se míchá 18 hodin za teploty místnosti. Had by tem hydridu. sodíku se rozruší přidáním ledu, vzniklá směs se zahustí ve vakuu, zbytek se suspenduje v acetonu, vše se zahustí ve vakuu, což se opakuje dvakrát s následným sušením pevného podílu za vysokého vakua. Pevný zbytek se suspenduje znovu v acetonu; filtrací a následným sušením se takto připraví surová sodná sůl kyseliny '7-benzyloxynaftalen-2-sulfono.vé, to ve formě béžové zbarvené pevné látky.; -97- -97- • • . · 9 M ή * · • 9' -9 9; 9- 9 9 ·< 9 • 9' 9 fi 9 '« · ·· · .··♦!·' '· ♦·· -1 ·.+ ·····. ·«* «· · i
Směs 2,47 g sodné soli uvedené sulfonové kyseliny a 8 ml thionylchloridu se zahřívá 4 hodiny na 80°C. Přidáním kapky dimethylformamidu se vyvolá masivní vznik bublinek a směs' „se zahřívá po dobu...dalších 30ti. minut'. Následu.je 'ochlazení , ne teplotu místnosti a ..zahuštění ve vakuu s tím, že zbytek *. ''** .i w se zředí přidáním ethylesterú kyseliny'octové, organicky roztok se promy.je .dvakrát vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličita-nu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Dále se ' organický roztok vysuší bezvodým síranem horečnatým, po filtrací zahuštěním filtrátu získá v . > . ·· se béžové zbarvené pevné', formě f,26· g (3,76 mmol) sloučeniny, uvedené v. nadpise.. Tento...produkt je dostatečně Čistý pro další použití. v i* v t. (s, XH),-7,97 (á, XH),Í,83 X··), 5,23 (s, 2K). a®· (CDCXj, 300,1Hz): ¢8,46 (m, 2H), 7,45 (m, 6H), 7,33 Cd, B. . [Í-C3“KyanbeaáyX)-2-oxoýsrroXidia-3-(S)-yxX-amido-7- beňzylóxynaftaleh-ž-sulfonová· kyseliny ......-
Tato-Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24, část B, z hydrochloridu 3-(3-(S)^amino-2-oxopyrrOÍidinr-l-yl-. methyl)-benzo.nitrilu s užitím. ?-benzyloxynaftalen~2-sulfonyl-chloridu mí sto 6-me thoxy na ft alen-2-sulfo nylchlóridu.Surový .produkt se čistí chromátografováním na sloupci s použitím •í ' . gradientů 10% až 20% ethyle steru kyseliny octové, v methyle nďichloridu a v bílépecne formě se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise. , . XH MMR (CĎC13- 300 MHz):' & 8,39 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 Cm, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (m, 9Š), 7,30(d, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), .4,40 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,15 Cm, 2H)m 2,51 Cm, 1H), 2,02 Cm, 1H). C. ' Sůl kyseliny ; trifluoroctové a [l-(3-Caminoiminoiaethyi). benzyl^-2-oxopyrřolidino-3-(S)-ylj-amidó-7-benzylqxynáftalen-2-sulfonové
Sirovodík sefprobublává po 5 minut roztokem .0,32 g (0,6’ - ^ t " 41 • · * ·, * i '·! • éi k · ♦ •i. •il · • » ··; • «ι ♦ ·Ε
..¾ •I 1%. -98-maol) [l-(3--kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí)-0mido- 7-benzyloxyn8ftalen-2-sulfoncvá kyseliny v 10 ml směsi pyridinu a triethylaminu (10 : 1). Bledě selený roztok se·. míchá 18 hodin, zahu3tíse ve vakuu, zbytek: se zředí ace” tonem a zahuštěním se získá takto surový thioamid. K. roztoku tohoto thioamidu v 20^ml acetonu se přidají 2 ml (32 mmol) methyljodidu a vzniká reakční směs se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti
se; zahuštěním ve vakuu izoluje surový hydrojodid imidatu. K roztoku této.1 látky v 20 ml1 methanolu se přidá 0,24-g (3,17 mmol) octanu amonného, reakční směs se za zřívá 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti' a míchá znovu po. dobu noci. Zahuštěním lze vakuu se takto získá, surový amidin ve formě soli. Tento surový produkt se čistí vysoko- tlakovou kapalinovou chromatografií s použitím gradientu * 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti.0,1% kyseliny trifluoroctové, vhodné frakce se spojí, a lyofilizováním spojeného celku se získá 0,05 g (0,08 mmol) látk^f, uvedené v nadpise: bílá pevná látka. 1H tm (DMSO-dg, 300 MHz): <T 9,30 (bs, 2H), 9,03 · (bs, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 .(d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,40 (m, 42), 5^4 (s, 2Ή), 4,41 (AB, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,98 (πι,ΙΗ), 1,59 (m, 1K). ·
Mol.hmotnost ISP (M+H)+ = 529. . i Příklad /33 Sůl kyseliny trifluoroctové a {l-j3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj~ 2-oxopyrrolidin-3:-(S)-yl^*-amido-7--hydroxynaftalen-2~sul-fonové kyseliny .Postupem, popsaným v příkladu 24, čýst C, se převede l-(3*^kyanbenzy.l)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl -amido-7-benzyl· oxynaftalen-2-sulfonová kyselina na výše uvedenou látku. -99- -99- i# HM » ' l · B B’\ B B éli ' · · ··! B 9 * »·: *# ·· ··#· • · 1 · · *’B. * · »J · *.f ·· · • ř · ' ·' ··# * ' · 'λ·- *
Imidatový meziprodukt se tvoří za teploty místnosti za 18 hodin, amidin vznikne za teploty místnosti během 24 hodin· Surový produkt se čistí vysoko·tlakovou kapalinovou chr-oma-tografií s eluováním gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Odpovídající shodné frakce se spojí a lyofilizováním se dále získá slou-' cenina složení, uvedeného v nadpise: bílá pevná látka. lK KMR (DMSO-dg, 300 MHz: Γ 9,30 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,19 Cd, 1K), 7,95 Cd, 1H), 7 ,89 Cd, ’1H), 75165 Cm, 2H)7,54 (m,'3H), 7,30 Cd, 1H), ,7,25, Cdd, 1H), 4,44 CAB, 2H)·, 4,15 Cm,lH), 3,10 (m, 2H), 2,00 Cm, 1H), 1,59 Cm, 1H), Mol.hmotnost (MaH)+ = 439 Analýza za předpokladu 2,6 mol 1^0 vypočteno; 48,13 % C, 4,74 % H, 9,35 % N . nalezeno: 48,14 % C, 4,08 % H, 9,32 % N ; Příklad 34 Sůl kyseliny.trifluoroctové a h-{? - (aminoiminome thy 1) - be n-zyl -2-oxopyrrolidin-3-CS)-ylJ-amido^-8-hydroxyaaftalen-2~ sulfonové A. 6-Benzyloxynaftalen-2-sulfonylchlorid
Tato sloučenina Se připraví, jak to bylo popsáno v příkladu 32, část A za použití sodné soli kyseliny 6-hydro- t xynaftslen-2-sulfonové místo sodné soli kyseliny 7-hydroxy-naftalen-2-sulfonové· Na získanou sodnou sůl se působí nadbytkem thionylchloridu ža přítomnosti 3 kapek dimethyl-formamidu. Triturováním surového produktu se směsí ethyí-esteru kyseliny octové a hexanu se získá sloučenina, jak je uvedena výše v nadpise a to dostatečné čistoty pro použití v dalších reakcích. MR ( CDC13- 300 MHz); $ 8,50 (d, 1H), 7,91 Cm, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 5,22 (s, 2H)./ B· {^l-C3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-CS)-yl)-amido-6-benzykoxynaftalen-2-sulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24, část B', z hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l~yl-T methyD-benzonitrilu za použití 6-benzyloxynaftalen-2-sulřo- nýlčhloridu místo ó-methoxynaftalen^-sulfonylchlořidu.__
Surový produkt se čistí chromatografováním na sloupci za použití gradientu 10% aŽ 25% ethylesteru kyseliny octové v methylenchloridu a získá se tím sloučenina, uvedená v nadpise, jako bílá pevná látka. ΧΗ im (CDC13, 300 MHz·) í Jb,39 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,42 (m,'8H), 7ijř35 Cdd, 1H), 7^5 Cd, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,43 (s,2H), 3,75 (m,lHí,. 3,20 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), C. Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-Í3-(aminoiminomethyl)~ benzy]f|-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^— amido-6-hydroxynaftalen-2-suifonové
Postupem, jak je to popsáno v příkladu 24, část O, se převe'de |l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin~3-(S)-yl]-amido~ 6-benzyloxynaftalen-2-šulfonová kyselina na výše uvedenou látku. Imidatový meziprodukt se tvoří během 18ti hodin.za teploty místnosti, amidin vzniká za teploty místnosti, rovněž za 18 hodin. Surový produkt1se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 60% aceto-nitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové.
Po spojení odpovídajících si frakcí se lyofilizováním·roztoku získá látka složení dle nadpisu: bílá pevná hmota.
Vlit® (DMS0-dé, 300.13Hz): O 9,33 (bs, 2H), 9,29 (bs, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96,(d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 4,41 (AB, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,57 Cm, 1H). Mol.hmotnost (M+H)+ = 439 Analýza za předpokladu 2,2 mol HgO vypočteno: 48,64 % C, 4,67 % H, 9,45 % 3$ nalezeno: 48,63 % C, 4,14 % H, 9,52 % R Příklad 35
Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-j3-(aminoirainomethýl)-ben- . zylj“2-oxopyrrolidin-3-CS)-yÍ^-amidO“5-chlor-3-methylbenzoCb)-thiofen-2-sulfonové kyseliny J A. jl-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin_3-(S)~ylJ -amido-5-chlor-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonová kyselina.
Tato látka se připraví postupem dle .příkladu 24, část B z hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzonitrilu- za použití 5-chlor-3-methylbenzo(b)-thiofen-2-sulfonylchloridu místo♦6-methoxynaftalen-2_sulfonylchloridu. Triturováním surového produktu s ethylesterem kyseliny octové se získá výše uvedená látka jako bílý, pevný produkt.·' (CDC13, 300 MHz): $7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H),' 7,60 (m, 1H), 7,45 ''Cm,4H>,. 5,59 (bs, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,91' (m, 1K), 3,25 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2.,65 (m, 1H), 2,11 (m, 1H). B, Sůl kyseliny trifluoroctové a J1-|3-(aminoiminomethyl) . benzylJ-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido><-5“Chlor-3-]nethyl- benzo(b)thiofen-2rsulfonové
Postupem, jak se to, popisuje v příkladu 24, část C, se. převede jl-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolid:jLn-3~(S)-yl}-amido-5-chloi-3-iiethylbenzo(b)thiofen-2~sulfonová kyselina na výše uvedenouxlátku. Imidatový meziprodukt vzniká za teploty místnosti během 20 hodin, za 22 hodin za teploty místnosti se tvoří amidin. Surový produkt se Ž$stí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za použití gradientu 10% až 60% aceto-nitřilu ve codě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Vhodné frakce se spojí a lýofilizováním celku se získá produkt ve formě bílé pevné látky. XH IIMR (DLlSO-d^, 300 MHz): S 9,32 (bs, 2H), 9,21 (bs, 2H), 8,76 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 1H),7,68 (m, 1H),; 7,53 (m,.4H), 4,41 (AB, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,67 (m, 1H).
Mol.hmotnost PAB (H+H)+ = 477. '
«V « * · ·· :· · *7" i* · 4 · 4 4 * Tj 4 · é *. · * · · · ··· · é é » · · . · ·« Μ M ·♦* M«« ·· · -102-
Analyza, za předpokladu 1,7 mol 1^0 vypočteno: .44,37 % 0, 4,13 # H, 9,00 # IT nalezeno: 44,37 # C, 4,03 % H, 8,66 # N Příklad 36 Sůl kyseliny trifluoroctové a |l- |3-(aminoiminomethyl)-beri-syQ-Ž-oxQpjrrQlidin-O-CSj-ylIj-mathylaBiidQ-S-chlor-O-Biet-hylbenzo(b)thiófen-2-sulfonove kyseliny A. [l-(3-Kyanbenzyl)“2-oxopyrrolidin-3-(S.)-yl]-inethylr gmido-5~.chlor-3-méthylbanzo(b)-.thiofen-2~sulfo.nová,kyselina í Sloučenina se připraví použitím .postupu z příkladu 25, část A s‘tím, že se jako výchozí látka použije |l-(3~kyan-benZyl)-2-oxopyrrolidin-3“(S)-y^-amido-5-chlor-3-methyl.-benzo(b)-thiófen-2-sulfonová kyselina. Surový produkt se čistí sloupcovou óhromatografjí Za použití gradientu 2# až 10#· ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu a získá setím výše uvedená'sloučenina jako bílá pevná látka. HMR (CDC13, 300 MHz): í 7,81 (s, 1H), 7,78·(d, 1H), T,60 Cm, 1H), 7,45 (m, 4H), 4,92 (m, 1H), 4,43· (AB,.'.2H), 3,23. Cm,, 2H),2,90 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,41 Cm, 1H), 2,09 (m, 1H). B. jjL-53j(Aminoiminomethyl)'í'benzyf\ -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-5“Chlr-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonová kyselina jako sůl kyseliny trifluoroctové . · 'r'
Postupem popsaným v příkladu 24, část C se převede Sloučenina ze stupně.A na látku, uvedenou v;nadpise. Imi-datový meziprodukt se tvoří za 24 hodin za teploty místnosti a tvorba amidinu trvá 3 dny.za teploty místnosti. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1# kyseliny trifluoroctové. Spojením odpovídajících vhodných frakcí a následnou lyofilizací se získá jako bílá pevná látka sloučenina, jak je uvedena, v nadpise. hí HMR (DMS0-d6, 300 MHz): ^9,31 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 9 II 99 · f| I9V9 Μ 9ΙΙ· • 99 9 »· 9 9 * 9 9 9 · * *99 · «··* · 9 *9 ·· ·9 9 9 9' · * 9 9 99 9 -103- 8,11 (d, 1Η), 8,08 (d, 1Η), 7,68 Cm, 1H), 7,56 (m, 4H), 4,94 (m, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,78 Cs, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 491* —-
Analýza laa předpokládu 0,9 mol H^O vypočteno: 46,43 $ C, 4,18 % H, 9,02 % N nalezeno: 46,42 % C, 4,06 # H, 8,90 # N Příklad 37 · Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-p-C.aminoiminomethyD-ben-zylJ-2-oxopyrrolidÍn~3-(S)-y^-~amido-7-metiiylnaftaÍen-2'*-šul“ fonové kyseliny v - · A. 2-Mathoxy-7-trifluormethansulfcnylnaftalen
Do roztoku 5 g (28,7 mmol) 7-methoxy-2-naftolu v 150 ml me^hylendichloridu se za chlazení na 0°C přidá 5,95 g (58,8 mmol) triethylaminu, 10,1 g (35,6 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a 0,36 g (2,94 mmol) 4-di-methylaminopyridinu, hnědý vzniklý roztok sé míchá hodinu při 0°C, dále se zahuštěním ve vakuu vydestiluje methylen-dichlorid, Zbytek se zředí.přidáním ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje vodným 1 ΪΤ roztokem kyseliny, chloro vodíkové, vodou, 10%ním roztokem hydrogenuhlicitanu sodného 1. t a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořecnatým, filtraci a zahuštění se izoluje surový produkt, který se čistí chromatografováním..na sloupci za použití gradientu 2% až 10# ethylesteru kyseliny octové v hexanu, získá se tím ve formě olejovité 8,44 g (27,5 mmol) sloučenina, uvedené v nadpise. 1H NMR (CDC13, 300 MHs):Í7,90 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 3,95 (s, 3H). * B- 2-Methoxy-7-methylnaftalen
Do roztoku 10 g (32,6 mmol) 2-methoxy-7-trifluormethan-sulfonylnaftalenu v 300 ml dimethylformamidu se přidá 7,20 g -104- ·· ·· ··»· • · » Μ · · t ’ I · » · · · ♦·· · • · · » « , ♦ · *t* « »··* · * ♦ · • φ ♦· *·· ·«·· Μ · ¢170 mmol) chloridu lithneho a 12,4' g (69,3 mmol) tetramethyl-cínu# .Po dalším přidání 1,44 g (2 mmol) chloridu bis-(trife-nylfosfin)-palladnetého se vzniklá heterogenní reakční směs zahřívá 18' hodin na S0°C, Ochladí se dále na teplotu místnosti, .filtruje vrstvičkou celitu, která se promyje ethylesterem kyseliny octové, filtrát se promyje vodou a obě"vrstvy se, oddělí, Vodný podíl se extrahuje dvakrát do ethylesteru kyseliny octové, spojený organický roztok se' promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci zahustí a T získaný surový podíl se čistí chromatogrsfováním na.koloně za použití gradientu.2% až 5% ethylesteru kyseliny octové v hexanu; výsledkem je 5,34g (31 mmol) sloučeniny složení uvedeného v nadpise, pevná látka. 1H mm (CDC13, .300 MHz): $ 7,69 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7^19 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). C, . 7.methyl-2-naftol
Suspenze 5,30 g (30,8 mmol) 2-methoxy-7-methylnaftalenu v 90 ml 48%ního' vodného roztoku bromovodíku se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí vodou a částečně se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se vodný podíl extrahuje dvakrát do ethylesteru kyseliny octové, spojený organický extrakt se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se organický roztok vysuší bezvodým síranem horečnatým. P.o filtraci se filtrát zahustí a surový takto získaný produkt se* čistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu 5% až 20% ethylesteru kyseliny octové v hexaau. Výsledkem jsou 3,05 g (19,3 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě pevné látky, 1H mm (CDC13, 300 MHz): 7.,69 Cm, 2K), 7,47 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 2,50 (s, 3H). - Μ ·ΙΜ • » * ·*·»·· · • * ' * » Ψ · · * * ♦ · * · *·»»*· • » # · ·· » > ·' S kí ·*···· «I | -105- D. 7-Hethyl-2-trifluormethansulfonylnaftalen
Postupem, popsaným v příkladu 37» část A, sé převede 3,05 g (19,3 mmol) 7-methyl-2-naftolu na sloučeninu uvedenou v nadpise· Surový produkt se čistí chromátografováním na_ sloupci použitím gradientu 2% až 10% ethylesteru'kyseliny 'octové v hexanu. Ve formě oleje se takto připraví 4,74 g (16,3 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise· -½ 11MR (ODOlj, 300 MHz)! í 7,89 (d, 1H), 7,80 (d; 1H), 7,69 Cm, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 2,59 (s, 3H). J . K ' } B. 7-Methyl-2.-trimethyl3tannýlnaftalen V 30 ml p-dioxanu se rozpustí,1,50 g (5,17 mmol) 7-methyl-2-trifluormethansulfonylnaftalenu a přidá se postupně 0,66 g <15i5 mmol) chloridu lithného,l,86 g (5,68 mmol) hexamethyldicínu a 0,30 g (0,26 mmol)' chloridu C trifehylfosfin)-palladna',tého, vzniklá heterogenní směs se potom, zahřívá do varu pod zpětným chladičem hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti a zředění přidáním 10%ního roztoku amoniaku a methylendichlcridu se vše míchá 45 minut, obě vrstvy se oddělí a vodný podíl se extrahuje do methylen-dichloridu. Spojený organický roztok se po promytí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení.bezvodým síranem Λ. horečnatým po filtraci zahustí.za vzniku surového produktu, .který se čistí chromatografováníM na slouppo použitím gradientu 2% až 5% ethylesteru kyseliny octové v hexanu· Výsledkem je 0,60 g (1,97 mmol) látky složení uvedeného v nadpise: olej. XH,NMR (CDC13, 300 MHz): ^7,90 (s, 1H), 7ji75 (d, 1H), 7,7Q (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,£1 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,54 (s, 3H, 0,34 (m, 9H). , P· 7-Methylnaftalen-2-sulfonylchlorid
Do roztoku 0,60 g (1,97 mmol) 7-methyl-2-trimethylstannyl-naftalénu v 13 ml tetrahýdrofuránu se po ochlazení na -78°C přidá 1,40 ml 1,8 M roztoku n-butyllithis v hexanu (2,24 mmol) -106- • ftll . 9 9·*· »* MM • * 99 9 9 • . · • • * • 'li' 9 9 • <9 ,9 • ♦' • " 9 9 · «> 9 9 9 9 A · • 9 • 9 9 9 * « * # 9·9 9999 » · 3 a reakční směs se míchá za chlazení na -78°C 5 minut, potom se nechá vytemperovat během 30 minut na 0°C, znovu · se vychladí na -78°C a trubičkou sa přepraví do nádobky, obsahující 10 ml kapalného oxidu siřičitého v 20 ml tetra=-hydrofuranu, rovněž po vychlazení tohoto roztoku na -78°C. Heakční snes se míchá při -78°C 10 minut, potom' 2 hodiny za teploty místnosti, zahustí 'se ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem a pevný podíl se odsaje. Jeho suspenze v 8 ml hexanu se vychladí na 0°C, přidá se 1,70 ml 1 M roztoku sulfu-rylchloridu v methylendichloridu (1,70 mmol), roztok se míchá 15 minut, načež se zahustí. Takto- získaný surový produkt*se čistí sloupcovou'ohromatógrafií za použití gradientu 10% až 20% ethýlesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tak'0,23 g ' (0,96 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise, v pevném stavu,, A ' 1H EMR (CĎC13, 300 MHz): (Γ 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (ad, 1H), 7,39 Cd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58 (d, 1H>, 2,58 (s, 3H). '
•Y G. \l-0-Z yanbensyl)-2-oxopyrrolidin-3«r(S)-y^-amido-7-méthyl- naftalen-2-sulfonová kyselina - ' .* i * *
Postupem dle příkladu 24, část B se připraví tato sloučenina z hydrochloriďu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-3-(S),-yihethyl)-benzonitrilu za použití 7-methylnaftalen-2-sulfonyl-chloridu místo 6-methoxynaftalensulfonýlchloridu. Triturováním surového připraveného produktu se směsí ethýlesteru kyseliny octové a hexanu se získá předmětná látka v pevné bílé formě. 1H líMR (ODCLj, 300 MHz') i ^8,41 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (m, 4H), 5,50 (bs, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,10 (m, 1H). H. ' Sul kyseliny trifluoroctové a l1-!3 - (ami no imi nome t hy 1) - benzylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido’^-7“raethylnaftalen-2-sulfonóvé kyseliny 1
Postupem, popsaným v příkladu 24, část C se převede Μ «·Μ. *· ···· Μ «·Μ. *· ···· • t·.. ·· · ♦ ♦ * i • · · * * t · · *♦· t • * · * » ·»· ···! I· * I Ι> * ♦ ♦ · Ψ * · « t · 4' ♦ · ♦* -107- jV-(3“kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y]J--ainido-7-rna'fta-len-2-sulfonová kyselina ns sloučeninu, uvedenou v-nadpise·. Imidatový meziprodukt se vytvoří Z3 teploty místnosti během 18 hodin, za téže teploty během 18ti hodin vznikne amidin. Surový produkt se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chroma-tografií za eluování gradientem-10$ až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1$ kyseliny trifluoroctové a lyofilizo váním spojených vhodných sobě si odpovídajících frakcí se získá sloučenina, uvedená v nadpise, jako bílý pevný podíl. NMR (DSĚSO-dg, 300 MHz): ςΓ 9,32 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,88 (s, XH), 7,79 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 4,41 (AB, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,49 (s, 3H>, 1,97 (m, 1H), 1,56 (m, 1H),
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 437 Analýza, zs předpokladu 1,7 mol HgO vypočteno: 51,71 % C, 4,92 % H, 9,65 #?K
nalezeno: 51,70 % C, 4,66' % H, 9,41 % U Bříklad 38 Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-j3-(aminoiminomethyl)-benzyÍl-2“Oxopyrrolidin-3-C5).-yl^-amido-7“ethylnaftalen-2-sulfo.nové kyseliny A. 2-Methoxy-7-trimethylstannylhaftalen
Sloučenina se připraví, jak se to popisuje v příkladu 37, část E, to za použití 2-methoxy-7-érifluormethansulfo-nylnaftale nu místo 7.-methyl-2-trifluormethansulfonylnafta-lénu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromátografií za použití gradientu 2% až 5% ethylesteru kyseliny octové v hexanu, a získá se tím sloučenina, jak je uvedená v nadpise, to ve formě olejovité. • 4 XH TfMR (CDC13, 300 MHz):- $ 7,89 (š, 1H), 7,70 (m, 2fí), .7,43 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 3,91 Os, 3H), 0,39 (m, 9H). « *» ♦··* » k * » ·* · a *· * * • * • > « * · **· ««|| ΜΙ * «» -103τ Β. 2-Methoxy-7-ethy|:nsftalen
Do roztoku Ι,δί g (3,δ0 mmol) 2-methoxy-7-trimethyl~ stannylnaftalenu v 24 ml tetrahydrofuránu se po vychlazení na -78°C přidá 2,80 ml 1,8 M roztoku n-butyllithia v he-_ xsnu (4,48 mmol). Reakční směs se míchá 5 minut za teploty -78°C, teplota se nechá vystoupit oa.0°C'během 30ti minut, reakční směs^ se znovu vychladí na -78°C a přidá se 1,48 g (13,4 mmol) bromethanu. Dále se roztok míchá 10 minut za chlazení na -78°C, potom 4 hodiny za teploty místnosti.
Po tétς> době se reakční směs rozloží přidáním nasyceného • roztoku" chloridu amonného, přidá se ethyůestsr kyseliny . octové a obě vrstvy se oddělí. Organický podíl se promyje * • nasyceným vodným roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové* vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhlicitanu sodného, a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem-horečnatým a po filtraci se zahuštěním - filtrátu získá surový produkt, který-se Čistí chromatografováním na sloupci za použití.gradientu 2% až 5% ethylesteru kyseliny octové v.hexanu. Získá se tím 0,56 g (3,01 mmol) směsi 3,5' í 1 sloučeniny, jak je uvedena v nadpise - a to je produkt hlavní a 2-methoxýnaftalenu, což je složka menší. -½ BHR.tCĎClj, 300 MHs): ^7,72 (n, 2H), .7,54 (s, III), 7,32 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,80 (q, 2H), 1,31 (t,-3H). C, 7-Ethylnaftalen-2-sulfonylchlorid-
Postupem, jak je popsán v příkladu 37, Část C, se · připraví směs 7-eťhyl-2-.naftolu a naftolu za použití směsi 3,5 _ 1 2-iiiethoxy.7-ethylnaftalenu a 2-methoxynaftalenu místo 2-methoxy-7~methylnaftalenu. Surový demethylovaný produkt se Čistí z části sloupcovou chromátografií za použití gradientu 5% až 20% ethjlesteru .kyseliny octové v hexanu. 7TEthyl-2-naftolová směs -se převede postupem, jak je popsán v příkladu 37, část A na 7-ethyl-2-frifluormethansulfonylnafta-len. Surový triflátový materiál se částečně- vyčistí chromá.^ ·· ***« ♦ · ·ΜΙ · ·» • * ·««··♦ » • · « t « · · é • · ·' · · *····· • s*< ,· km mm ** *♦ f *· ··»· M $ -109- togrsfováním na koloně sa použití gradientu 2% až 5% ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Surový 7-ethyl-2-tri-fluormethylsulfonylnaítalen se potom převede na 7-ethyl-2-trimethylstannylnaftalen, „jak se to popisuje v příkladu 37, část E. Stannylovený produkt-se částečně Čistí chrometogřaŤo-váním na koloně sa použití gradientu 2% až 5% ethylesteru. kyseliny octové v hexanu. Potom se 7-ethyl-2-trimethýlstannyl~ naftalen převede na sloučeninu, jak je uvedena v nadpise, a. to postupem dle příkladu 37, část']? sa použití 7-ethyl»2-trimethylstannylnaftalenu místo 7-methyl-2-trimethylstannyl-'naftalenu a za použití diethyletheru místo tetrahydrofuranu. Surová reakční směs se čistí chromátografováním na sloupci sa použití gradientu 5% až 10% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a ve formě oleje se získá tak sloučenina, jqk je její složení uvedeno v nadpise. - 1H B11R (CDC13, 300 MHz): (Γδ,54 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 2,88 (q, 2H), 1,35 Ct, 3H)· , D, ]l-C3-Kyanbenzyl)-2-oxópyrrolidin-3-('S)-yí\-amido-7- ethylnaftalen-2-sulfonová kyselina y
Postupem dle příkladu 24, část B, se připraví.z hydrochlo-ridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopýrrolidin-l-ylnethyl)-benzonitrilu za použití 7-ethylnaftalen-2-sulfonylchlor.idu;-místo 6-metho-xynaftalen-2-sulfonýlchloridu sloučenina, jak je její složení uvedenov nadpise. Triturováním surového'produktu se směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá sloučenina, uvedená v nadpise, jako bílá,pevná látka. XH ÍIMR (CDC13, 300 MHz): í8,41 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 3II), 5,42 (s, 1H), 4,46 (AB, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (m, III), 1,39 (t, 3H). • » ·>·| -no- . Εο Sůl kyseliny trifluoroctové a (l-[3 -(aminoiminomethyl)-benzyí]-2-oxopyrrolidin-3“CS)-yiyamido~7-ethylnaftalen-2-sulfonové kyseliny
Postupem, jak byl popsán v příkladu 24, část- C, se— převede na sloučeninu, jak je její složení uvedeno v nadpise, [l-(3 -kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3~(S)~ylj-amido-7-athyl-naftalen-2.sulfonová kyselina. Imidatový meziprodukt vznikne .za teploty místnosti během 18ti hodin, tvorba amidinu proběhne za teploty místnosti během 3 dnů0 Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za použití . tí* gradientu .10% až 60% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny . trifluoroctové* Po spojení odpovídajících vhodných frakcí se lyofilizováním spojeného podílu získá sloučenina, uvedená v nadpise, jako bílá pevná látka* %1ΙΜ'( DMSO-dg, 300 MHz): J 9,30 (bs, 2H), 9,20 (bs, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25'(d, ,1H), 8,07 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,90 (s, 1H),-7,80 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 4,43 (AB, 2H), 4,16 Cm, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,80 (q, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,59 (m,-1H), 1,30 (t, 3H)·
Mol.hmotnost (M+H)+ = 451 .
Analýza za předpokladu 1,6 mol vypočteno: 52,67 % C, 5>13 % H, 9,45 % Έ '
nalezeno: 52,65 % C,-4,60'% H, 0,17 % N Příklad 39 Sůl dvou molůkkyseliny trifluoroctové a jl-j3-(aminoimxno- methyl)-bensyíj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-5-chlor-$-aini- nonaftalen-2-sulfonové A. N-Cbz-r5"0hlor-6-aminonaftalen-2-sulfonylchlorid
Do suspenze 3 g (12,2- 9510I) sodné solí kyseliny 6-amino-naftalen-2-sulfonové v 70 ml vody se přidá 1,01 g (25 mmol) pevného hydroxidu sodného za'teploty místnosti* Směs se míchá hodi-nu a po přidání 3,43 ml (24 mmol) bensylesteru kyseliny chlormravenčí se vzniklá směs .míchá dále 16 hodin*1 Zpracováním -111- -111- *· 4 0 ' · ♦ • · • »···. Μ Μ*·
H 4 I f · * > 4 - · t % é · ft »· • φ Φ · · · ·· · ·· surového produktu jako v příkladu.24, část A se získá 4,70 g surové sodné soli kyseliny B-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonové. Směs 2,3 g (6,10 mmol) sodné soli této sulfonové kyseliny a 15 ml thionylchloridu se zahřívá 5 hodin na 80°C, po ochlazení na teplotu místnosti.následuje zahuštění ve vakuu. Ke zbytku se přidá ethylester kyseliny octové, organický roztok se promyje dvakrát, vodou, nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a.nasyceným roztokem.chloridu sodného, po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se zahuštěním filtrátu získá pevná'látka a jejím triturováním se směsí Λ ethylester-u kyseliny octové a hexanu se izoluje 0,50 g (1,33 mmol) běžově zbarvené ,pevné :látky, tedy sloučeniny, jak je uvedena v nadpise0 * · lE MR (0DC13, 300 MHz): jf 8,75 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,09 '(dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,30 (s, 2H). .
Bo |l-(3-Kyanb9nzyl)“2-oxopyrrolidin-3^(S)-ylJ-amido-lí^ 0bz-5-chlor-6-aminonaftalen-2-sulfonová kyselina
Jako v příkladu 24, část B, se připraví tato. látka z hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethy]^*ben-zohitrilu za použití H-Cbz-S-chlor-ó-áminonaftalen^-sulfo·* nylchloridu místo 6*methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu. Su-; rový produkt sé čistí chromátografováním na sloupci za použití gradientu 10% áž 25% ethylestéru kyseliny-octové v inethy-lendichloridu a získá se tím oředmetná-látka v pevnémsstavu. XH NMR· (CI>C13, 300' MHz): Χβ,49 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,99 (d, 1H)!,^ 7,80 (d, 1H>, 7,60 (s, 1H) 7m45 (m, ’.9H), 6,30 (d, 1H), 5,29 (s,*2H), 4,45 (s, 2H), 3,97 Cm,' 1H), 3,20 (m, 2H), ‘2,55 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).. C., Sůl dvou molů kyseliny trifluoroctové a jjL-[3-(amino- iminomethyl)-benzyÍ}-2-oxopyrrolidin^3-(S)-yl^-amido-5-chlor-S-aminonaftalénfeulfonové kyseliny '
Postupem,. popsaným v příkladu 24, Část C se převede na předmětnou látkull-(3-ky8nbensyl)-2-oxopyrrolidin-3“(S)-yi&}-amido-lí-Cbz-5-chlor-6-aiiiinonaftalen-2-sulfonová kyselina,
Imidatový meziprodukt vzniká za teploty místnosti během 3 dnu, tvorba amidinu proběhne za teploty místnosti za 18 hodin·
Surový produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovovou chroma- tografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové, Po spojení vhodných odpovídajících si frakcí se lyofilizováním připraví látka, uvedená v nadpise: bílá pevná látka· 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): ^,28 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,25 Cd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7y.81 Cm, 2H), 7,65 Cm, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,20 Cd, 1H), 4,40 CAB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 1,95 Cm, 1H), 1,52 Cm, 1H),
Mol,hmotnost PAB (MaH)+ = 472.. Příklad 40 Sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctoiaé a £l-|3-(aminoiminomethyl)-benzyl}-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yll|-amido-7*-mathy lamino naftalen- 2-sulfonové kyseliny A. íT-Obz^-Methylaminonaftalen^-sulfonylchlorid
Postupem jako v příkladu 39, část A se připraví sodná sůl kyseliny ií-Obz-7-aminohaftalen-2-sulfonové za použití kyseliny 7-aminonaftalen-2-sulfonové, a to sodné soli v množství 3 g Cl2,2 mmol) místo sodné soli kyseliny 6-aminonsftalen-2-sulfonové, potom se 0,21 g (5,27 mmol) 60%ní disperse hydridu sodíku v minerálním oleji opláchne dvakrát hexanem a po suspendování v 20 ml dimethylcormamidu se suspenze ochladí na 0°Co Do této směsi se vnese 1 g (2,64 mmol) sodné soli kyseliny iT-Gbz-7-aminonaftalen-2-sulfonové v 15 ml dimethylform-amidu, reakční směs se míchá 10 minut při 0°C, přidá se 0,49 (7,92 mmol) methyljodidu a směs se míchá po dobu noci za vy-temperování na teplotu místnosti. Potom se podobným zpracováním, jako v příkladu 32, část Á získá surový sodná sůl .kyseliny TJ-Cbz-7-m3thylaminonaftalen-2-suÍfonové (0,88 g) jako bázově -113- » ** «4 «44 ft -113- » ** «4 «44 ft • 4·! * * • 44 ··*«
•l • » 4 • · · 4' 0· ' 4* 4 zbarvená pevná látka, Směs 0,88 g (2,23 nunol) sodné soli sulfonové kyseliny se zpracuje v chloračním prostředí jako v příkladu 32, část A, Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií s použitím gradientu 10% až 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tak 0,38 g (0,97 mmol7" sloučeniny, uvedené v nadpise·: bázově zbarvená pevná látka, 1H mm (CDC13, 300 MHz): §*"'8,55 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,84 (ε, 1H), 7,75 (d, 1H}, 7,38 (m, 5H), 5,25 (s, .2.H), 3,50 (s, 3H), , B, ‘ |l-(3-Kyanbenzy 1,)-2,-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍ3-aniido- H-Cbz-7-methylaminonaftelen-2~sulfonová' kyselina.
Postupem., jako v příkladu ,24, část B, se'připraví výše uvedená sloučenina z hydrochloridu 3-C3-ÍS).amino-2-oxopýrro-lid.in-l-ýlmethyl)-benzonitrilu za použití lT-Cbz-7-methylamino-naftalen-2-sulfonylchloridu místo 6-mathoxynaftalen-2-sulfo-nylchloridu. Surový produkt se čistí sloupcovou .chromatografií za použití gradientu 10% až 25% /ethylesteru.kyseliny octa© vé v hexanu. V pevné formě se'získá sloučenina, Uvedená v nadpise, ' " *H-NMR (CDClj, 300,1Hz): 0 8,41 (s/ 1H), 7,97 (d, 1K),.7*87 (mj 2H), 7,80 (s,.lH), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m,.3H), 7,38 (m, 5K), 5,53 (bs, 1H), 5,221 (sj 2H), .4,43 (s, 211), 3,79 (m, 1H), 3,45 (s, 3H)., 3,20 (m, 2H), 2,60 2,10 (m,.. 1H)'. O» Sůl dvou mol kyseliny trifluoroótové a aminoimino me thyl)-benzý l)-2-oxopyrr olidin-3-(S )-yl^-aríiido-7-me thy lamino naft ale n-2-sulf o nové kyseliny
Sloučenina z předchozí části B se převede na tuto látku podobně,'jak je to popsáno v příkladu 24,. Část C, Imidatový meziprodukt se tvoří 48 hodin za· teploty místnosti, tvorba amidinu proběhne za teploty místnosti během 3 dnů,' Surový produkt se .čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií. za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za -114- ·* eeee é- ·· * · e • · · té· e * té e « é e • · · · e • e i· • M ote* ·· ··#· * é ·«· e • · e* « přítomnosti 0,1% kypeliny trifluoroctové· Po spojení odpovídajících vhod nich frakcí ee lyofilizovánía připraví jako pevná bílá látka sloučenina, jak je uvedena v nadpis·· ½ UME (DMSO-dg, 300 UHc): f (9,28 (bB, 2H), 9,08 (be, 2E), 8,11 (β, 1B), 8,08 (d, 1B), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1B), 7,68 (a. 1H), 7,54 (*, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,08 (dd, ÍH), 6,80 (d, 1H), 4,42 (AB, 2B), 4,10 (α, 1B), 3,05 (a, 2B), 2,77 (e, 3H), 1,93 (a, 1B), 1,51 (a, 1B).
Bol.baotnost (M+B)+ . 452 Analysa, ze přeepokladu 0,9 aol HgO xypočteno: 46,64 * C, 4,17 % H, 10,07 Jf B nalezeno: 46,63 % C, 4,10 % H, 10,13 % B řfetklBd 41 '· '· *’ ···- ......-ir·^ Sůl dvou mol* kyseliny trifluoroctová a jl- Í3-(am±noimiaoDet-hyl)-bonzyjl -2-oropyrrolidin-3-(S)-yl} -aaido-2-methy 1-1,2 ,3,4-tetrahydroisoohinolin-T-sulfonové kyseliny . A · 2-TrÍfluorae thy láce tamido-1* 2,3,4-t e traky droieochi- nolin-T-eulfonylehloride
Tato sloučenina ee připraví dle sdčlení v J*M«d*Chem· 22, 837 (1980), na které se nde odkazuje· Získaná surová látka se trituruje s diethyletherem; takto získáni produkt, je dostatečné Čisti pero dalSÍ použití· % MÍR (dDCl3, 300 HEs)i i 7,90 (a, 2H), 7,49 (a, 1H), 4,90 (s, 2B), 3,95 (a. 2H), 3,10 (a, 2H). B · [l- ^3-KyanbenEyl)-2-oxopyrrolidln-3-(S )-yl}-affiido~2- trlfluorme thylacGtamido-l,2,3,4-tetrahydroisoohlnollnK7-eulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví podobné jako v příkladu 24, Část C z hydro chloridu 3-p-(S)-aaino-2-o»pyrrolidÍa»l-yl-methylj-benzonitrilu sa použití2«trifluormethylac0Usiid·-l,2,3,4-tetrahydrol80ohinólln-7-8>afenylehlorldu miste 6-aeth-o3Qrnaftalen-2-sulfenylchloridu· 'Surový produkt se čistí chre- *115- *115- 9 · • »e* • O ’ 9 9' 9« * « ,9· 9 • ♦ · ·. e • « e o • 9* 9 # a 9 9 · 9 * • · · 9 « 9 Ml · « · ft »f«| *· 9 Μ 9«·· mategrefii na sloupci ca použití gradientu lOí aa 25% ethylesteru kyseliny octové v methylendichlořidu; v pevném stavu se tiská sloučenina složení, uvedeného v nadpise* ¾ BJffi (OBClj, 300 UHi)> ΐΓ7,79 (a, 28), 7,63 (a, 1B), 7,50 (·, 3H), 7,39 (», 1H), 5,50 (b·, II), 4,90 (AB, 2H), 4,49~ (4B, 2H), 3.91 {, 2H), 3,79 (a, 18), 3,25 (dd. 28). 3,05 (a, 2H), 2,60 (a, 18), 2,10 (a, 18). C. (l-(3-Kyanben*yl)-2-oxopyrrolidin-3~(S)-yl^-aiiido-l,2,3,4"*tetrahydroisechinolln«7-8ulfonevá kyselina i rostoku 0,50 g (0,99 mol) sloučeniny se stupně B tohoto příkladu v 6 al ethanolu se přidá.rostok 0,56 g (5,27 mel) uhličitanu sodného v 8 al vody* Získaný rostok se míchá se teploty místnosti 5 hodin, potom se nahustí ve vakua, sbytek se sředí přidáním methylendichlořidu a rostok v tomto rospouštšdle se proayje vodou a nasyceným r o stokem chloridu sodného· Organická řáse se pp vyeuženíbezvodým síranem hořečastým a filtraci nahustí a síská se tím 0,29 g (0,71 mmel) béžové sbarvené pevné látky, totli produktu výře uvedeného složení* Vám (CDOlj, 300 HH,) j j 7,68 (d, 18), 7,60 (α, 2H), 7,49 (a, 3H), 7,28 (a, 1H), 4,50 (β, 2H), 4,10 ( β, 28), 3,75 (a, 18), 3,20 (m, 48), 2,90 (m, 28), 2,60 (a, 18), 2,10 (n, 18). ' ' 1 ' ’ f - D* S&l dvou mol kyseliny trifluoroctové a [l-jj-(amiap-~*-iminomethyl)-benzylj -2-oxopyrrolidin«3r(s)~yl]-emido-2-methyl-1,2,3 »4*tetrahydroisoehlnolln*7-8ulfonové kyseliny
Do rostoku 0,29 g (0,71 nmol) sloučeniny s předchosího stupně C v 10 ml ae thylendiohlorldu se přidá 0,27 ml 37%ního vodného roztoku íormaldekydu a rostok se míchá sa teploty místnosti hodinu· Dále se přidá 0,05 g (0,22 mnol) natriům-triaoétexyborohydridu, srnče se aíché 18 hodin, sředí potem methylendic&loridea a rostok se promyje nasyceným roztokem hydregenuhličitanu sodného· Po vysušení organické řáse běs- ·· **·· ··.;.- o· . ·· ··*· m * ·' ••v · · * · ·' • · » *' ·' • · ·- *, • r · • ··· • • · • ·· ‘ • · • ·, • · • ·, •to ···· • · • • · t ·, -116- vodím sírahem kořečnatím & filtraci se nahuštěním filtrátu síaká 0*16 g (0,71 omel) [l-(3-kyenbensy1)-2-oxopyrrolidin-3-(S)~y^ -amido-2«aettyl-l*2*3*4~tetrahydroÍ800hÍnolÍn-7- : sulfonová kyseliny y pevná formě a tento suroví matkylovení produkt se převede na sloučeninu* uvedenou v nadpise* postupem dle příkladu 24« část C* luidatový meziprodukt se tvoří ta teploty místnati během 16ti hodin* amldln vznikne za 2 kodiny zahříváním do varu pod zpětný» ckladivem· Suroví produkt ae čistí vysekotlakovou kapalinovou ctareaatograflí použití» gradientu 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0*i# kyseliny trlflueroctová* Spojením odpovídajících vhodných frakcí a následním lyofilizováním se izoluje sloučenina* uvedená v nadpise oo bílá pevná látka· % (DlSSOdg, 300 KH*)l 9,34 (be, 21), 9,31 (bs, 2H), 8,26 (í, 11), 7,75 (*,31), 7,57 (m, 31), 7,49 (a, 11)* 4*60 (s, 1H), 4,45 (s, 21), 4,40 (·, 1H), 4,15 (*, ΪΒ), 3,40 (a, 21), 3,15 (>,4H), 2,95 U.ÍH), 2,10 (*j 11), 1,62 (*, 11)
Hel.kMtoest MB 0Ml)+ . 442 Analysa aa předpokladu 2»2 mol B^O
VXPOčtenot 44,03 i C* 4,75 # Η, 9*87 # B nalezen·: 44*03 #H3* 4*28 # H, 9*96 # B Příklad 42
Diky dxochlorid |l- [3-(aminoiminemethy1)-benzyll-2-oxopyrro-lidin-3-(S)-yÍ}-*ethylaaide-l*2*3*4-tetrehydxoiso©kinolin-7-sulfonová kyseliny A· [l-(3-KyanbenByl)-2-exopyrrolidin-3-(S)-yl!í-metkylami-de-l*2*3*4-tetrakydreiaockinolln-7-sulfonová kyselina
Postupem popsáním v příkladu 25* část_ A* se připrav! [l-(3-kyanbensyl)-2-oxopyrrolidin-3-CS)-yli -methyl—amide-1 2«triflueraeetamide-l*2*3»4-tetrahydroi8eohinolin"*7-8ulfo-nevá kyselina * přičemž se jako v/eiiosí sloučenina použije 1-Í3 -ky anbe nsy 1 )*2-©xopyrreliď in-3-( S ) -y 1 -amide-2-trifluor- metfcylaeete*iďe-l*2,3, 4-tetrakydrele#ekinolin-7-sulfonevá ky- -117- W-^-WW VÍ v v ff wv • · • o; · O - · 0 #1·. o : o 0 0 * • ·. A • · •i v«e- · ♦ o ♦ 0- o 0' 0, • · • o· ····. o· v. sellna* Surový produkt se Sletí sloupeevou chromatografií použití· 25%. otkylesteru kyselin; octováv metkylendickle-ridu a jako produkt so získá methylovená látka* Sloučenina, uvedená ▼ nadpis·, so připraví postupem dle příkladu 41, část C z [l-(3-kyaabenzyl)-2-oxopyrrrolldin~3-(S )-yí] *metkyl-amide-2-trifluérme tkylaee tamido-1,2,3,4-tetrakydrolseekínolin-7-sulfonová kyseliny jako výekozí látky* TrituTování* eurové-ko produktu se svěsí ethylesteru kypeliny octová a metkylen-dioklorldu se připraví očekávaná sloučenina v pevném stavu* 1h met (csci^, 300 nB*)t g' 7,71 (aa, u), 7,62 (*, 2B), 7,50 (a, 3B), 7,25 (·, 1H>,‘ 4,90 (a, 1H), 4,47 (1B, 2H), 4,10 («, 2H), 3,20 (a, 4H), 2,90. (a, 2H>, 2,79 <·, 3B), 2*36 (a, 1B), 2,05 (a, 1H), ' ‘ ‘ í· . • I ‘1 1 ‘ Ψ £« Dlkydrooklorld {l-^-(a^nolodnometkyl)-ben8ýl3-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-ylj -me tkylamido-1,2,3,4-teti*akydrois©ekinolÍn- 7-sulřonově kyseliny
Produkt se stupně A tohoto přikladu se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise postupem popsáním v příkladu 2¼ část 0, Imidatoví meziprodukt se tvoří za 18 kodln sa teploty místnosti, tvorba amidinu $roběkne za varu pod zpčtnía ckladičem sa 90 minut * Suroví produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou ckromatografií za eluování gradientem 10% až 60% aoetonitrilu ve vodě, odpovídájíeí frakce se po spojení lyofilizují za vzniku látky, uvedená v nadpise, bílá pevná sloučenina* :· '-·-.··· h HIIR (MlSO-lg, 300 MHz) í 3^9,69 (bs, 2H), 9,46 (bs, 2H), 9,20 (bs, 2H), 7,78 (i, 1H), 7,73 (m, 2H),7,60 (m, 3H), 7,44: (d, IH),4|Β9 (m, 1H), 4,44 <AB, 2H), 4.32 (β, 2H), 3,32 (m, 20), 3#18 (m, 2H),3,09 (m, 2H), 2,64 (β, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,80 (m, 1H) ^ v .
Mol.kmotnost PAB (M+H)+ »442 -118- -118- ♦a ·♦ • •I · · • l · ♦: * • · M· »M« ·· ···· • tt ·
• O ·· · o# ·♦·· » o · * · ·: • t * « • Ο Ο · »· ♦♦ Sůl kyseliny triřluorootová a jl- (3-(amineimlnomethyl )-be nay íj -2-«xopy rrolidin-3 -{ S ) -y 1^ - (4-nitro bensy1) -ealdo-7-metkoxynaftalen«2-8ulfonové kyselin? A· ]^-(3-Iyanb0ri*yl)-2-oxopyrrelldin-3.(S)-yl^eiiiide-7-metkoxynaftalea^-sulfQnová kyselina
Postupem dle příkladu 24» část B se připraví vide uvedená sloučenina s hydroohlorldu 3-(3-(S)-aalne-2-exopyrro-lidin-l-ylmetkyl)-bentenitrilu ta použiti 7-methexynafta-Xen-2-sulfonylohloridu miste 6-me the:iy naft ale a-2-sulfony J-ohlorldu· Trlturovánim surového produktu s ethyl*sterem kyseliny eetevé se tiská ve formč bílé pevné látky výSe uvedená sloučenina· *H IMS CCDC^, 300 BBs)l όΓβ,38 (4, 1B), 7,91 (d, 1H),7.81 Cd, 1B), 7,73 Cdd, JB), 7,59 (, 1H), 7,42 Cm, 3H), 7,30(dd, 1H), 7,25 Cm, 1B), 5,39 (d, 1B), 4,4$ CAB, 2H), 3,92 (s, 31). 3,75 (n, IH), 3,20 (a, 21), 2,60 Cm, 1B), 2,10 C·, IH) B· [!-(3-&yanb6nsyl)-2~oxopyrrolidln-3-(S)-yí| -(4-nitrebeniyl) amlde-7-methexynaftaldn«2-sulfonová kyselina" ,rr"V"::..'T"" Sloučenina se připraví postupem» jak byl popsán v příkladu 25» část A sa použití [l-(3-kyanbeniyl)-2-©xopyrreli-din-3-(S)-ylj -aalde-7-methexynaXfaiel*-2-eulfon©vé kyseliny jako výohosí látky a sjpóuŽitia p-nitrobensylbromldu místo petfcyljodídu· Surový produkt se Čistí óhromatogrhfovánía na sloupal ta použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu» V pevné formě se tiská vjfše uvedená látka 1H HHB (ODCXj, 300 HHa)t ^8,31 (·, 1H), 8,10 (n, 2H),7,91 (4, IH), 7,84 Cd, IH), 7,81 Cd, IH),7,60 Cm, 3H), 7,50 Ce, 1H) 7,4^ Cd, 28), 7,31 Cm, IH), 7,19 Cd, JH), 4,65 CAB, 2H), 4,50 Cm,JIH), 4,38 CAB, 2H), 3,97 (e,3H), 3,17 Cm, 2H), 2^41 Cm, 1H)> 1,99 Cm, 1B)...... -119- . -W-WWW-J ww «v » e ·. *Fa * « e • e ·>·'.· • · » ·» * « a o · e i e e • e » » ··»»··» ·· · C* Sůl kyseliny trifluoroctová a [l-j3-(aminoiminomethyl)-ben*yy-2-oxopyrroiidin-3-(S)«^-(4-nitrobehayl)-emldo-7-aeth-oxanaftaléfrč-sulfonová kyselin? Látka z předohozfho stupněB se převed# na sloučeninu, uvedenou v nadpise použitím postupu dle příkladu 24, část C* Imidatový meziprodukt vzniká za teploty místnosti za 18 hodin» tvorba amldinu za varu pod zpětným chladičem Je skončena za hodinu* Surový produkt ae potom čistí vyaokotlakovou kapalinovou ohrosatograflí za použití gradientu 10% až 60% aeetonitrilu vé vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctová· Lyofillzováním spojených vhodných frakcí se izoluje jako amorfní bílá hmota výše uvedená látka· % HHE ( DMSO-dg, 300 Bi)s ζ9,30 (ba; 2B), 9,25 (be, 2H), 6,38 (e, JH), 8,13 (d, 2B), 8,04 (d, 2B), 7,96 Cd, 1B), 7,80 (dd, ÍB), 7,70 (a, 3B), 7,55 Cm, 4B), 7,34 (dd, 1H).4,94 Cm, 1H), 4,50 (ÍB, 2B), 4,36 (AB, 2B), 3,89 (e, 3B), 3,tó (·, 1B), 3,07 Cm, 1H), 2,15 (a, 1H),1,74 (a, 1B).
Mol.hmotnost FAB(Íí+H)+ « 588 Analýza za předpokladu 1,2 mol &>0 vypočteno* 53,14 % C, 4,52 % H, 9,68 % B nalezeno» 53#14 % C, 4,24 % H, 9,42 % H . Přiklad 44 Sůl dvou mol «kyseliny trifluoroctová a j3-( amlnolmlnomet- hyD-benáylJ-Ž-oropyrřolidi^rCS )-yl^-*( 4-aminobenfcyl)*ami-do-7-methoxynaftylan-2-eulfonová
Do roztoku 0,23 g (0,33 mmol) {l- [3-(amlnoiminomethyl)-benzyÍI-2-oxopyrxolldin-3-(S)-yll-(4-nltrobenzyl)-amldo-7-... methoxynaftalen-2-sulfonová kyseliny v 10 ml methanolu se , přidá katalytická množství 10%ního palladia na aktivním uhlí a heterogenní směs se hydrogenuje v atmosféře vodíku 18 hodin* 120- M IM·' · se ·* • eee ¥ e • • efc · · • · e ¥ e • • f- · • » e ¥ e • ·· e V e · »ee » • e e * *’ · ♦ • ·*' ΨΨ eee eseei e e e
Potom se surová xeakční směs «ředí methanolem, filtruje se vrstvičkou celltu» ta se promyje dvakrát použitím vždy 10 ml methanolu, a čirý rostok se zahustí ve vakuu· Surový získaný produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromá-tografií za použití elučního gradientu 10% až 60% eoetonitri-lu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctová· lýo-filizováním spojených vhodných frakcí se získá 0,11 g (0,14 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise* bílá pevná látka. h DUB (DliSO-d^, 300 MEz)t 'ξ 9,29 (ba, 2H), 9,06 (be, 2H), 8,44 (a, 1B), 8,03 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,12(d, 2H), 6,78 Cd, 2H), 4,71 Cm, 1H), 4,39 (AB, 2H), 4,26 (AB, 2H), 3,90 (a, 3B), 3,10(0, 1B), 2,95 (m, 1B), 2,10 (m, 1B), 1,70 (m, 1H),
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ « 558
vypočteno* za předpokladu i,2 mol BgOi 50,61 % C, 4,42 % H, 8,68 nalezeno: 50,61 % 0, 4,25 % S, 8,64 % H Sůl kyseliny trifluoroctová a j1-(3-(aminoiminomethyl)-ben-syí) -2roxopyrrolidin-3-(S)-yi]-(3-nitrobenzyl)emÍdo-7-metho-2yhaftaleiH2-sulfonová A. [lr(3-KyanbeňByl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-(3-nitroben-«yl)-émido-7-aethpaiynaftalen-2-sulfonová kyselina i I» lato sloučenina se připraví, jak se to popisuje v příkladu 25, část A. za použití l-(3-kyanben«yl)-2-oxopyrrolldin--3-(S)-yi -amido-7-methoxynaftalen-2«.sulfonové kyseliny a m-nitrobenzylbromidu místo methyljodidu. Surový produkt se čisti chromatografováním ne sloupci s použitím 10% etfcyleateru kyseliny octová v methylendichloridu. V pevném stavu se získá předmětná sloučenina· ½ má (CD01,, 300 HB|)< 8,34 (a, 1B),8,17 (a, 1B), 8,02 (d, ^ ' i i. · •121- •121- 99 1*1« 99 ·*|· * 1« • · · · *9,. . · * ·. · · • · ·'' 9 9 · 9 9 · 9,9 9*·~ 9 9 999 9' 9 9 9 9. 9 9 9 9 99 99 999. 9999 99 '9 1Η), 7*90 (d* 1H)# 7*72 (d* 3H), 7*60 <á, 1H), 7*45 (m, 4H), 7*29 (m* 1H)* 7*19 (d* 1H)* 4,70 (m* 1H)* 4*52 (AB, 2H)^ 4^46 (AB* 2H), 3*94 (fl* 3H), 3,17 (a* 2H), 2,41 (a, 1H)* 2*00 (m, 1H). . , B* $1$ kyseliny trifluoroctová a [l-j3-( aminliminomethyl)-bennyl]_2-oxopyrrolidÍB-3-(S J-ylI-O-nitrobennylJ-amido-^-methoiymiftalei^-sulfoEiová Látkg* lískaná v předchoaím stupni A se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise* jak Je to popisováno v přikladu 24* část C* Imidatový meniprodukt se vytvoří na teploty místnosti v době 3 dnft, potom na nahřívání pod npštnýa chladičem do vexU vnnikne na 2 hodiny amidln* Suroví produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografil e použitím gradientu 10%..až 60% aoetonitrilu ve vodě na přítomnosti 0*1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilinováním spojeních vhodných ířakoí se ní ská v bílé pevná formě předmětná sloučenina· ½ HHR (M3«-í$, 300 MBi)i í 9,29 (ba, 2B), 9.18 (b8, 2B), 8,39 (a, 1B), 8,33 (a, OH), 8,03 (m,2B),7,97 (d, 1B), 7,86 (d, 1B), 7,79 (d, 1H), 7*67 Cd, 18).,7,55.,(¾ 5H), 7,36 (dd, 1B), 4,92 (m, 1B), 4,50 (AB, 2H), 4,37 ÍAB, 2H), 3,89 (a, 3B), 3,15 (m, 2H),2,15(n,lB), 1,80 (m, lH),
Mol.hmotnost ΡΛΒ (1I+H)+ » 588 Analysa aa přidpokladu 6,8 mol HjO
vypOdtanoí 53,74 *C, 4,44 * B, 9*79 % H nalaaanoi 53,73 * 0 , 4,12 * B, 9,54 * H maaa 46 • t · " * Sůl dvou mol· kyseliny trifluoroctová a |l- ^-(^minoimino-metÍiyl)-bensyÍ^-2-oxopyrrolidiit*3-(S)-yl^-(3-aBÍnobennyi)-anddo-7-eethoxynaf talen-2-sulfonové kyseliny Látka ne stupně B přědohoního příkladu se převede na -122- ·* HM ·* ···:·
• e *· «·♦ ete# «« * výže uvedenou sloučeninu postupem, jak je popsán v příkladu 44* íáat A· Surový produkt se Sletí vysokotlakovou kapalinovou ohromatograflí sa použití gradientu 10% až 60% aeeto-nitrllu ve vodí aa přítomnosti 0tl% kyseliny trifluoroctová. Lyofilisováním spojených vhodných trakal se aíská bílá pevná látka* ^BBR (MBO-dg, 300 BBl)tÍ9,30 (be, 2H), 9,19 (bs, 2H), 8,46 (e, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (j. 1E), 7,68 Cd, 1B), 7,57 (a, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (dd. 1H), 7,12 (a, 1H), 7,04 (bs, 1B), 6,82 (a, 2H), 4,80 (a, 1B), 4,35 (AB, 2H), 4,34 (AB, 2H), 3*90 (o, 3H). 3,11 (a, 1H), 2,95 (a, 1B) 2,15 (a, 1B), 1,70 (a, ]B). . · * JÍol*lfcotttost PAB (Μ*Η)+ « 558 i
Sftl kyseliny trifluorootová a [i- [3-(aminoiminomethyl)-ben-eyŮ-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-(2-nitroben£yl)-emido-7-meth?· osynaftalen-2-sulfonová kyseliny'-.· -" A* [l^-Kyanbenayl)-2-oxo3?yřrolidin-3-(S)-ylj-(2-nitrobeh-syl)-amidc-7jBethozyttaftalen-2-sulfonová kyselina 11 ’ I. fc _ Y nadpise uvedená sloučenina se připraví postupem dle příkladu 23, část A se použití jl-{3^kyanbensyl)-2-ozopyrro-lidÍn-3-(S)^yíJ -aaidó-7-aetbozynaftáÍen-2-sulfonová kyseliny a o-nitrobensylbromldu místo methyljodidu* Triturováním sískánáho surového produktu Se emisí ethylesteru kyseliny octová a hexanu (1 : 1) pjk síská tato látka v pevná formi* h HBR (GĎC^, 300 KB*)t S 8,38 (s, 1B), 8,12 (d, 1H), 7,94 a; 1B) 7,89 (a, 2B), 7,79 Cd, 1B), 7,58 (a, 2fi), 7,44 (a, 3B), 7,35 (m, 1H), 7,29 (dd, 1B), 7,23 )d,lB), 4,81 (AB, 2B), 4,65 (a, 1B), 4,42 (AB, 2B), 3,94 (e, 3E), 3,17 (a, 2B), 2,39 (a, ÍE), 2,05 (a, 1B). ..... — B, S41 kyeBlln? trifleorootovť a jl-jf3-Camlnoininometliyl)-bBasjrll -<-oxopyrrolldin*3-(S )«yl^“(2-BÍtrobeB*yl)-aaido-7*i»et]s· oxynařtalen-2-sulfonov4 kasali -123 -123 ti ·Μ» I » · • » · • » « • « t i • t ·« ·« «·Μ • ·· · * * · *£.· · · · *· I »»· • « · ft< ··· »· Látko· jak byla připravena ve otupni A, se převede na tuto sloučenin* postupem dle příkladu 24, Část C# Imi-datový meziprodukt vznikne za teploty místnosti hákem 5 ti hodin·· tvorba amidinu za Varu pod zpětnýmohladičem je otázkou 2 hodin· Surový produkt se Čistí vyaokotlakovou kapalinovou ohromatografií za eluování gradientem 10% až 60% aoetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor octové. Lyoíilizoyáním vhodných a pojených frakcí se dále získá předmětná sloučenina jako bílá pevná látk.a ½ HHB (DMSO-dj, 300 HHs)i o 9,27 (ba, 2B), 9,19 (be, 2E), 8,43 (a, 1H), 8,05 (a, 3B), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d,ÍB), 7*71 (n, 18), 7,65 (a, 1B),7,52 (á, 5B), 7,34 (dd, 1B),4*91 (a/ 18),.4,73 (48, 2B), 4*3« (AS, 2E), 3*89 (a, 38), 3,18 (,»>, 3,09 (a, 1H), 2,25 (a, 1H), 1,82 (a, 1H),
Kol.iootnoat ?4B (M+H)+ »588 Analysa na předpokladu 1,7 aol HgO vypočteno· 52,52 * 0, 4,59 * H, 9,57 * I aaleaenoi 52,53 * 0, 4,21* 8, 9,24*8 Sůl dvou mol* kyseliny trifluorootové a {l-|3-(aminoimino-methyD-benzylj -2-oxopyrrolidin«3-(S)»yl^ -(2-aminobenzy1)-auido-T-methozýnaftalen-2**eulfonová g " I ’ ** · 4- Báze z příkladu 47» část C se převede na látku· jak je uvedena v nadpise použitím postupu z příkladu 44· Část A. Surový produkt se čistí vyaokotlakovou kapalinovou chroauto-grafií za eluování gradientem 10% až 60% aoetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1%: kyseliny trichioroetové. Lyofili-zováním spojených vhodných frakeí se získá v pevné bílé formě látka· jak je její složení uvedeno v nadpise· H not (DBSO-dg, 300 HHs)i. S 9,28 (ba, 2B), 9,12 (ba, 2B), 8,45 (a, 1B), 8,04 (d, 18),7,96 (d, 1B), 7,83 (4, 18), 7*68
-124- f* Μ9· t » · # · * • β · • · · I • «· e · • t · • · • •I *··| Μ ·«·« • · • · eee ♦ e U> W)# 7,55 (a, 4Η), 7,36 (d, 1Η), 6,99 (a, 2H)á 6,65 U* 1H), 6,47 (a, iH)# 4,79 Ca, 1H), 4,33 (4B, 2H), 4,32 (AB, 2H), 3,89 <s, 3H), 3,10 /a, 1H), 2,85,,(a, 1H>, 2r15 (π, 1H), 1,69 (a, 1H) ' .
Mol.hmotnost PAB’· (M+H)+ 558, Příklad 49 Sůl kyeeliny trifluoroetové a 3-{2-oxo-3-(S)-(2-fenylethen-siafonylamino)-pyrrolidia-l-ylmethyíl -bensaaidlnu A* }l-(3*Kyenbea»yl)-2-03Copyrrólidin-3-(S)-yll-aai4 . kyseliny 2-fenylethensulfonové jí'
Tato sloučenina se připraví z hydrochloridu 34(3{S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-yliBethyl)-beazonitrilu postupe jako v příkladu 24, Část B za použití trans-p -styrensulfo-nylchloridu místo 6H&ethoxynaf talen~2uenilfonylchlorldu· Tri-turováaía surového produktu se. směsí etbyleeteru kyseliny. octové a hexanu (1 s 1) se získá v pevné formě sloučenina, jak je uvedena v nadpise· 1H HUB (CDC13, 300 MHz): £ 7,60 (a, 1H), 7,48 (a, 9B), 6,99 (4,-38), 5,35 Cd, lH), 4,51 (AB, 2H), 4,04 Ca, lH)t!3,27 ; (a, 2H), 2,65 (a, 1H), 2,12 (a, ÍH), B* Sůl kyseliny trifluoroetové a 3-&-oxo-3-(S)-(2v fenylethensulfonylamÍno)-pyrrolidin-l-ylmetby3L)-benzamidinu· , Sloučenina a výSe uvedeného stupně A se převede na látku uvedenou v nadpise postupem popsaným v příkladu .24, část C· Imidatový meziprodukt vzniká za 18 hodin za teploty místnosti, za stejnou dobu za teploty místnosti se tvoří amidln. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chroaetograflí s eluováním gradientem 10% ač 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluorootové* lyofilizo váním spojených shodných frakcí se izoluje titulární látka v pevné bílé formě* -125- e* tese t · * «, IMK • e • • · « » e e * 1 1 « t * · * « i % e * 4 · · eeé t * * • · • · • i •i· * t eee eeev é v 1 ½ NMR (BMSO-d^, 300 MHb)s (í9,35 Cbs, 2H), 9,20 Cbs, 2H), 7,90 Cd, 1H) 7,70 Ca, 3H), 7,60 Cm, 3H), 7,48 Cm, 3H), 7,35 Cm, 2H), 4,50 (a, 2H), 4,18 Cm,. 1H), 3,20 Cm, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,88 Cm, 1H),
Mol.hmotnost 2AB (M+H)+ · 399 Analysa sa předpokladu 1,3 mol H^O vypočteno* 49,35 % .0, 4,81 % H, JO,46 % H naleaenot 49**35 % C, 4,35 % H, 10,28 % H Přiklad 50 Sůl kyseliny trifluoroctové a 3-(2-oxo-3-CS)-C2-fenylathaar sulfonylamino)-pyrrolidin-l-ylmethyí) -benEamidibu 4* ll*’C3-KyanbenByl)“2-oxopyrrolidln-3-CS)-yÍ}.-amid kyseliny 2-fenylethansulfonové 4
Podle postupu, popsaného v příkladu 44, část A, ae převede {l-C3-kyanbensyl)-2-©xopyrrolidin-3-CS )*y$-am±d kyseliny 2-fenylethensulfonové na sloučeninu, jak je uve-děna v nadpise· Surový produkt se čistí chromatografovánía na sloupe! použitím gradientu 10% až 25% ethylesteru kyselí* ' . .4 ‘ , . . . ny octové v methylenchlorldu; síská se tím sloučenina, jak je uvedena v nadpisu, a to v pevné formě· *Η-ΗΜΒ (GMlj, 300 BH*)s £ 7,59 (d, 1H), 7,52 (a, 1H), 7,46 (a, 2H), 7,28 (a, 5H), 5,54 (d, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4,25 (a, 1H), 3,50 (a, 2H), 3,25 (a, 4H), 2,59 (a, 1H), 2,00 Cm, 1H), B. Sůl kjaellny trifluoroetoví a 3-l2-oxo-3-(S)-(2-fé-nylethansulfonylamino)-pyrrolidin*l-ylmethyl)-benBamidinu. Látka e části A příkladu 50 se převede na tuto sloučeninu postupem, jak je popsán v příkladu 24, část G· Imidatový nési-produkt se tvoří Ba teploty místnosti během 18ti hodin, aa stejné teploty se vytvoří:amidin sa 3 dny· Surový produkt ae čistí vysoko tlakovou kapalinovou chromatografii sa eluování gradientem 10% až 80% aoetonitriiu ve vodě sa přítomnosti. ..... 0,1% kyseliny trifluoroctové. LyoflllBovánía odpovídájících shodných frakcí se BÍská v pevné bílé formě sloučenina, jak je uvedena v nadpise· -126* ee ···· ee eeee » ee ee MM t e • « * ti e e * b * e * . • b b · b · • · b • e eeee b b * b » • . * f αΗ mis (DÍBO-dg, 300 1D|)> ξ 9,32 (be, 28), 9,22 (be, 28), 7,85 (4, 1H), 7,70 (», 1H), 7,60 (m, 3H), 7,30 (a, 48), 7,23 (m, 18), 4,49 (AB, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (a, 3H), 1,98 (m, 18), 2,40 (m, 18), 1,89 (b, 18). liol.tanotnoet PAB (M+H)+ >40
tií ttašLSX
Ethýlester kyseliny jímino- j3- |3-(7-aet hoxynaft ale n-2-sul*-fonyl)^ethy lamino] -2-oxo-3-{S)-pyrroliclin-l-ylinethjl) -fenyl\ -methyl I -karbamová J y
Do to8toku 4,85 g (8,5 mmol) soli kyseliny trifluorootové a [l- j3-(aminoiminom»thyl)-benayl~]-2-oxo-3-(S>?pyrrGlidin· 3-yl^-methylemido~7-methoTy->2-naftaleneulfonová v 80 ml aethylendíchloriďu a 5 ml dimethylformamidu se přidá nejprve 2,93 g (29,5 mmol) N-methylpiperidinu a potom 0,93 g (8,5 smol) ethylesteru kyseliny chlormravenČÍ, za 90 minut ae reakční ϊ směs zředí přidáním ethyle steru kyseliny octová, a roztok ee prosy je vodou, nasyceným roztokem hydrogonuhličiteau sod-nýho a nasyceným roztokem chloridů sodného, po vysušení bezvodým síranem hořeδnatým a filtraci se filtrát zahustí·
Takto získaný surový produkt se Čistí sloupcovou chromatpgrafií za použití gradientu 20$v až 30# methyleňdichlóridu y ethylesteru kyseliny octová, a v pevná bílá formé se tak získá látka, uvedená v nadpise, výtěžek 3 g (5,6 mmol)* ½ SME XÍlDSO-dg, 300 MH«)« (Í9.02 /be, 2H), 8,79 (β, 1H), 8,02 (4, 1H), 7,93 (4, 1H), 7,81 (fl, 18), 7,76 <β, 1H), 7,70 (d, 18), 7,56 (a, 1H), 7*37 (b, 38), 4,90 (t, 18), 4,36(AB, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,87 (e,3H), 3,11 (b, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,94 (Bj 18), 1,70 Cm, 1H).
Kol.Jaotnost (IW)+ > 539 Analýza za předpokladu 0,5 mol figO vypočteno! 59,22 % C, 5,71 % H, 10,23 % H nalezeno* 59,24 % C, 5,90 % H, 9,78 % » -12$ ·· »**· é t * • w m Í9 i I _> ♦ t «* í# ·· · ♦ e ···· ··« • ♦ t ΦΦΙ ΦΦ» · »»* ! Přiklad 52 Sůl dvou mol·kyseliny trifluoroctové a^3-j2-oxo-3-(S)-(pyri- din.-4-ylamino)-ethansulfonylamÍno]-pyrroliditt-l-ylmefchyí$* benzamidinu A· |l-(3*Kyanben8yl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl3effildo- -ethenaulfonová kyselina
Postupem jako ▼ přikladu 24» část B, se připrav! sloučenina· uvedená v nadpise» z hydroohloridu {3-(3-(8)- 1 Jt amlno-2-oxopyrrolidin-l-ylmettayjU-benzonizilu za použití chloridu kyseliny 2-chlorethansulfonové místo 6-mathoay-naftalen-2-sulfonylchloridu· Surový produkt se čistí cfcřoma-tograf ováním na sloupci za použití 10% až 40% ethyle Éteru kypeliny octové v nethylendichloridu a v pevné formě se tak připraví látka» uvedená v nadpise· h HMR (CDC13, 300 MHz) i čí 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 6»70 (m, 1H), 6»42 (d» 1H), 6,03- (d, 1H), 5,20 (bs, IK), 4,52 (AB, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,25 (m, 2H>, 2,62 (a, 1$), 2,08 (a, lfi). 2· Sůl dvou mol kyseliny trifluoroctové a 3-^2-oxo-3-(S)-j-2-(pyridin-4-ylámino)-ethansulfonylamino^-áyrrolidin-l-ylme thyl^-benzamidinu
po roztoku 0,20 g (0,64 mmol sloučeniny ze stupně A výše v 20 ml směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a methylendichlo- ·* h ' xidu se přidá 0,20 g (0,64 mmol) 4-amlnopyridinu· Keakční směs se míchá za teploty místnosti 18 hodin, potom se zahřívá 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem, po dalším ochlazení se zahustí ve vakuu· Surová l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl amido-2-(pyridin-4-ylajnino)-ethansulíonová kyselina se převede na sloučeninu» jak je uvedena v padpise, použitím postupu dle příkladu:24» část C· Běhám 18ti hodin za teploty místnosti vznikne imidatový meziprodukt,. amidin se připraví zahříváním k varu pod zpětným chladičem na 4 hodiny· Surová· produkt se čisti vysokotlakovou kapalinovou chromatográflá za eluování gradientem 2$ až 50$ acetonltrilu ve vodě s obsahem 0,1# kyseliny trifluorootová· lyofilizováním spojených odpovídajících vhodných frakcí se získá sloučenina· uvedená v nadpise, jako bílá pevná látka· *H Blát (DMSO-dg, 300 HBc)t 9,47 Cbe, 2H), 9,36 (ba. 2H), 8,20 Cm, 3H), 8,14 (m, 1H), 8,10 (β, 1H), 7,71 Cm, 1H), 7,63 Ce, 1H), 7,59 Ca, 2H), 6,80 (a, 1H), 4,61 (*, 2H), 4,50 (4B, 2fl), 4,27 Cm, 1H), 3,80 Cm, 2H), 3,23 Cm, 2h), 2,40 Cm, 1B), 1,80 (m, 1H),
Mol.Motnoet (M+ H)+ a 417 ·
Analýza za předpokladu 2,5 mol H^O vypočteno* 40,06 # C, 4,53 # H, 12,19 # N
nalezeno* 40,06 # C, 3,68 $ H. 11,73$ H .1 } Sůl kyseliny trifluoroctové a [l- ^-(aminoimlnomethyl)-ben^ zyf) -2-oxopyrrolidin-3-(S )-ylj[ amidó-2 %me thoxybifenyl^ř-' sulfonová A· 4-(2-Methdayfeňyl}-brcmbehBen
Do roztoku 3,5 g (18,7 mmol) 2-bromanlsolu v 40 ml tetrahydrofuranu se za chlazení na -7°C přidá 11,7 ml 1,6 II (18,7 mmol) roztoku n-butyllithiQ v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 15 minut· Po přidání 20 ml 1II roztoku shloriďu zinečnatáho v diethyletheru (20 mmol) se teplota roztoku nechá vystoupit na 20°C, roztok se míchá 3 hodiny, přidá se do roztoku roztok 5 #6 g (19*8 mmol) 4-jodbrombehzenu a 1,1 g (1 mmol) tetreki8-(trifenylfosfin)-palladia v 30 ml tetrahydrofuranu a reakční smčs se dále míchá l6 hodin; Po vlití do vody a přidání ethylesteru kyseliny octová se organický oddálený roztok promy je 2 H roztokem amoniaku, vodou -129- ·· ···« 0 ♦ · * 4 4 ψ • v a • e 0' • » é « • '* ♦ «0 ·· »· eeee ► % · t e · • e * # * v mí e * e 5 ‘tet é* Ψ a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil se be zvodým síranem hořeSňatým a po filtraci se filtrát sahustí· Zbytek sč Čistí chromátografováním na slotjci se eluování gradientem 10¾ až 205fi methylendichloridu v hexanu; získá se tím 2,6l g (10 mmol) krystalické pevné látky složení, uvedeného v nadpise* % IKK (CDC1,, 300 HBl)s í 7,62 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 3,85 (a, 3H). B* 2 '-Uethoxybif enyl-i-sulfonylohlorid
Roztok 0,82 g (3,2 mmol) 4-(2-aethoxyfenyl)-tao»benze-nu v 15 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -780C, přidá se n-butyllithium, a to 2 ml 1,6 M roztoku v hexanu (3»2 mmol), po 30ti minutách se roztok přepraví do jiné banky s obsahem 10 ml pevného oxidu siřičitého v 40 ml diethyletheru, to za chlazení na -76°C* Za uvedené teploty se roztok míchá 30 minut, potom za teploty místnosti jeStČ 2 hodiny* Po jeho zahuštění ve vakuu se zbytek rozpustí v 20 ml hexanu, roztok se ochladí na 0°C a po přidání 3,2 ml 1H roztoku sulfuryl-chloridu v methylendichloridu se reakční směs míchá hodinu*
Po zahučtění se surový produkt čistí sloupcovou chromato* grafií za eluování 2% ethylesteru v hexanu a získá se tak ve formě oleje 0,34 g (2,6 mmol) sloučeniny, uvedené ▼ nadpise· h HMR (CBC1y 300 MHz)* í 8,07 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H)· C* [l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S-)-yl]-amido-2 #-methoxybifenyl-4-sulfonová kyselina
Postupem jako v příkladu’ 24, část B, se připraví s hydrochloxidu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolÍdin· 1-ylmethyl)-benzonitrilu za použití 2 '-methoxybifanyl-4-sulfonylchloridu místo 6-®athoxynaftalen-2-sulfonylohloridu sloučenina, jak je uvedena v nadpise* Surový produkt se čistí ohrómatografo- -130- se MM * * *1 1··» * e ί» • * .,1 * » i · « t • e v · · e » C ·' e • ,«1 * * * e · e *’ * * * * # ·** ♦ ése #* « váním na sloupci s použitím gradientu 10$až 20% ethyl-esteru kyseliny octové v methyle udic hloridu. Ve formě bílé pěny se získá předmětná sloučenina* *8 SVR (CDC13> 300 HBa)< f 7,95 (b, 2H), 7,48 (d, 7B), 7,08 (m, 2B), 5,51 (bí, 1H), 4,50 <4B, 2B), 3,88 (β, 3H), '3,26 (b, 2B), 2,62 (b, 1B), 2,19 (b,1H), D* Sál kyseliny trifluoroctové a ]^l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyí}-2-oxopyrrolidin-3-(S)~yi| amido-2 '-me thoxybifsnyl-4-sulfonové
Sloučenina* jak je uvedena v Části C tohoto příkladu, se převede na látku výše uvedenou postupem dle příkladu 24» část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou ohromatografií se eluování gradientem 10# až 60# acetonitrilft ve vodě za přítomnosti 0*1# kyseliny trifluor-octové; lyofllizováňím spojeních vhodných frakcí se síská v pevné bílé formě sloučenina, jak je uvedena v nadpise· XH KUR (ÓK80-dg* 300 MHz)icT9*31 (bs* 4H), 8,21 (d* 1H)*/ 7,90 (m, 2H), 7,61 (*, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,35 Jm, 2H), 7,12 (a, 3H), 4,45 (AB, 2H), 4,18 (a, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m* 1H), 1,68 (m* 1H),
Mol«hmotnost · 479 Sůl kyseliny trifluorootové a jl-j3-(andnoiminomethyl)-benzyíj -2-oxo-3-(S )-pyrrolidin-3-ylVBmid°",5,6,7,8-te tra- hydrofenanthren-3-sulfonové kyseliny + A· , 5,6,7»8-T6trahydrofenaňthrén-3-sulfoiiylchlori4 7 5 ml thionylchloxidu se suspenduje 1 g (3,68 mmol) sodné soli kyseliny 5*6«7,6-tetrahydrofenanthren-3-8ulfonové kyseliny* a po přidání dvou kápek dimethylformamidu se reakční směs zahřívá 30 minut na 60 °C* Potom se reakční směs zahustí. * · · » · « · ··· · ·*·, · ·· ·· »* ·· ·«* «··· »· * •a* -131- sbytek se trituruje a methylendichloridem a pevný podíl a· odsaje· Organický roztok se potom zahustí a surový sbytek se čistí chromatografováním na sloupel sa eluování 10% ethyle steru kyseliny octové v hexanu; ve výtěžku 0r60g (2,3 mmol) se síská pevná bílá látka, dožení vin výše· XH UMR (CBCl^, 300 UHs): £ 8,51 (a, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), $*37 (d, 1H), 3,12 (m, 2H), a,98 <m, 2fi), 1,98 (m, 4H). B* £l-(3-KyanbenSyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl]-aHiÍdo* 5,6,7,8-tetrahydrofenyathren-3-sulfonová kypelina • £
Tato sloučenina se připraví jako v přikladu 24, •f Část B, z hydro chloridu 3-(3-(S)-amÍno-2-oxopyrrolidÍn-l-ylmethyD-benzonitrilu s tím, že se tamže použitý 6-aethoxynaftalen-2-sulfonylohlorid nahradí sde 5,6,7,8-tetrahydrofenanthren-3-sulfonylohloridem·, Získaný sum# vý produkt se Čistí ohromatografováním na sloupci sa eluování gradientem 20$ až 30% ethylasteru kyseliny octové v methylendichloridu; ve formě bílé pěny se Izoluje takto předmětný produkt· ^ BÍD (CDClj, 300 BHs)l -j”8,38 (e, 1H),8,19 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,70 (e, 1H), 7,56 (, 1H), 7,39 («, 4H), 5,43 (ba, 1H), 4,42 (iB,.2H), 3,76 Ct, 1H), 3,19 (·, 4H), .2,99 (m, 2H), 2,58 im, 1H), 1,94 (h, 51). -t c. Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-jj-(aminoiminouethyl)- bensjl]-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yí) -amido-5,6,7*8-tetra-hydrofenanthren-3~aulfonové kyseliny Látka s části B tohoto příkladu se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise, jak se to popisuje v příkladu 24, Část C· Surový produkt se Čistí vysoko tlakovou kapalinovou ehromatograflí sa eluování gradientem 10% až 60% acetonitri-lu ve vodě sa přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor octové· Lyo- -133- -133- ** «»«» «I a*»e « · k| ěf · · **··*· * * * * v- o * * « J«* · · v . # · *·« * * · · » · · h it «e %·» «·*· tt i| filizovánígt spojených vhodných sobě odpovídajících frakcí se získá v bílé pevné formě produkt složení, uvedeného v nadpise. ^ UME (SMSO-dg, 300 HH*)) 9,31 (bs, 2H), 9,03 (ba, 2H), 8,41 (S, 1H), 6,22 (dá, 2H), 7,89 (b, 1H), 7,63 (b, 4H), 7,39 (d, 1H), 4,44 (4B, 2H), 4,19 (η, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,91 (b, 21), 1,88 (b, 8H), 1,58 (b, 1B),
Hol.baotooat FAB (M+H)+ > 477 Analýza sa předpokladu 2,50 mol H^O vypočteno: 52,91 % C, 5,39 # Ή, δ,81 % H nalezeno: 52,67 % C, 4,77 % H, 8,41 % H SOI dvou mol kyseliny trifluoroctové a [l- IŠ-Caminoiminomet-hyD-benzyl) -2-oxo-3-(S)-p>rrolidin-3-|lj-amido-isochÍnolin-5-sulfonové kyseliny A. Isoohinolin-5-milfonylchlorid
Tato látka pe připraví postupem, jako v příkladu 54» Část A na použití isoohihoUn-S-sulfonové kyseliny místo sodné soli kyseliny 5,6,7,8-tetrahydrofenantfcrea-3-sulfo-nové. Surový produkt se Čistí triturováním s diethyletherea za získání čisté látky v bílém pevném stavu*
Mol.famotnostBI (M+) « 227 B* jl-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin<-3-(S)-yl\ amido-isoohinolin-5-sulfonová kyselina '
Sloučenina se připraví z hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolÍdln-Í-ylaethyl)~benzonitrlÍu jako v příkladu 24, část B tím, Že se pouzijeisochinolla-5-sulfonylohlorÍd místo 6Hzethoxynaftalen«2-sulfonylchloridtt· Surový produkt se čistí sloupcovou ohroma tografií za.eluování gradientem. 2% až 4% methanolu v methýlendichloridu a získá se tím ve formč bílé pěny předmětná sloučenina* tl MM í I » • ¥· 1¥ · I t * ·« *1 -134- Μ «4·· * · M* ave e··» 1HBMR (CDCI3» 300 MHa)í <5" 9,38 (e, 1H), 8,81 Cd, 1H), , 8,49 (m, 2H), 8,22 (d, 1B), 7,70 Cm, 1H), 7,56 (a, 1H>, 7,41 Cm, 3H), 5,77 Cbe, 1H), 4*41 (AB, 2H), 3,84 (t, 1H), 3,17 Cdd, 26), 2,50 Cm, 1H), 1,95 Cm, 1H). C* Sůl dvou mol kyseliny trifluorootové a [l-{3-Caalno-iminomethyl)-benzyl^ 2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yíJ -amido-iso-chinolin-5-sulfonová kyseliny
Sloučenina 2 předchozího stupnč B se převede na tuto sloučeninu postupem dle příkladu 24, část C* Surový produkt se čisti vysoko tlakovou kapalinovou chromát ografií za použití k eluování gradientu 10# až 60# acetonitrilu ve doě za přítomnosti 0,1# kyseliny trifluorootové. Vhodné frakce se spojí a lyofilizováním celku se získá produkt jako bílá pevná látka.· *H HHR (ODOI3, 300 KHs): d 9,74 (a, lfl), 8,92 (d, 1H), 8,77 (a, 1B), 8,63 (o, 2H), 8,00 (t, 1B), 7,57 (m, 1B), 7,42 (o, 3H), 4,28 (b, 3H), 3.15 (m, 2H), 2,13 (b, 1H), 1,66 (m, 1B), líol.lmotQOSt FAV (M+H)+ · 424
Analýza aa předpokládá 2 aol Η~0 vypočteno! 43,67 * C, 3,96 * B, 10,19 * H nalezeno! 43,59 % 0, 3,34 # B, 9,95..*'«. ížíííaá-ý Sůl kyseliny trifluorootové a [l^-CaainoiminomethyD-benzyl^- 2-oxo-3-CS)-pyrrolidin-3-yí^amido-5-chlorthiofen-2-sulfonová kypeliny A. w ^l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amidor5-chlor-thiofen-2-sulfonová kyselina
Postupem dle příkladu 24, část B se připraví tato látka z hydrochloridu 3-C3-CS)-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl)-methyl -benzonitřilu tím, že se nahradí 6-methoxynaftalen-2-sulfonyl-chlorid 5-chlorthiofen-2-sulfonylchloridem. Surový produkt se použije dále beu jakéhokoli čistění# 1H SME (ODOlj, 300 SSEs): O 7,61 (m, 1B), 7,47 (m, 4H), 7,00 (a, 1H), 5,41 (ba, 1B), 4,50 (AB, 2H), 3,60 (o, 1H), 3,24 (b, 2H), 2,62 (a, 1H), 2,11 (m, 1B), Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-|3-(aminoiBiinoinethyl)-beneyl] 2-oxo-3-(S) -pyrrolidin-3 ~y í} -amido-5 -c hlorthio ře n**2 -sulfo nová kyselina
Produkt a předchozího stupně A se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise, použitím postupu, popsaného v příkladu .24, část C· Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10$ az 60% aceto-nitrilu ve vodě ze přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá očekávaná sloučenina jako bílá pevná látka· *
I 1H HMR (BMSO-dg, 300 UBs) S 9,31 (be, QH), 9,12 (ba, 2H), 8,60 (a, 1S), 7,68 (m, 1B), 7,56 (m, 3H), 7,21 (* 1B), 4,43 (AB, 2B),4,20 (AB, 2H), 3,18 (m,2H), 2,19 (b, 1B), 1,69 (b, 1H).
Uol,hmotnost PAS (M+H)+ * 413 Analýza za předpokladu 0,75 H^O vypočteno* 40,0 % C, 3,64 % H, 10,37 % H nalezeno: 40,04 $ C, 3,84 % H, 10,05 % H mmkxi SŮk kyseliny trifluoroctové a |l'-^-(aniinoÍjninomethyl)-be/n-žyj) -2»oxo-*3-(S)-pyrrolidinÉ-3-yl)-amidO'2,4-diaininoohinflzo-lio-6-sUlfonové kyseliny A· Sůl kyseliny sírové a 2,4-diaminochinfiZolin-6-8ulfo-nylchloridu
Do horkého roztoku 2,3 g (14,1 mmol) v se přidají 2 ml konc.kyseliny sírové a reakční směs se dále zahřívá, až se veškerý pevný podíl rozpustí· Oohlezeníir roz- -136 -136 ·· «··· ♦ · ♦ t * · « I I 4 * · 9 * ·· i· . · ·· ·· · ό · · · * I fe * · • · * ··· · • é · · ··· **«4 *· I toku na teplotu místnosti se vyloučí pevný podíl, který se odfiltruje, ochladí se na 0°C a přikapává se pomalu suspenze 0,1 g chloridu sodného v 3 ml kypeliny chlorsulfo-nové, vzniklý roztok se pak dále zahřívá 3 hodiny na 150°C. Potom se roztok vlije na 50 ml ledová vody, vzniklá pevná látka se odsaje a vysuší ve vakuu. Ve výtěžku 3,2 g (9 mmol) se získá sloučenina, uvedená v nadpise, jako bílý pevný podíl· lH SOK (DliSO-d^, 300 MHz) i $ 12,50 (bs, 2H), 9,15 (ba, 1H), 8,78 (bs, 1H), 8,52 (β, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,41 (d, 1H) B · [l«(3-Kyanbenzyl)-^-oxopyrrolidin-3-(S)-y]paaiido-2,4- dlamlnochlnazolin-6-eulfonová kyselina
Do roztoku 0,50 g £2 mmol) hydrocbloridu 3- 3-(S)-amino-2-oxopyrrolidln-l-ylmethy 1 )-benzonitrllu y 8 ^ vody gg dá 0,7 h ( mmol) triéthylaminu a po míchání 10 minut ježtě 0,71 g (2 mmol) soli kyseliny sírové a 2,4-disminochlnazo-lin-6-sulfonylchlorldu. Reakční smšs se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, potom se vzniklý roztok ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a sušením pevného odfiltrovaného podílu ve vakuu se získá 0,22 g (0,5 mmol sloučeniny, jak je její složení uvedeno v názvu· Pevná bílá látka· h mm (DlíSO-dg, 300 MHa)t S 8,48 (β, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,37 (bs, 1H), 4,35 (AB, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,52 (m, 1H). C. Sůl kyseliny trifluoroctové a ^-lí-(emiňoiminomethyl)-bensyl)-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yÍ^ amido-2,4-diaminochlna-zolln-6-sulfo nové kyseliny Látka složení dle části B předohozího odstavce se převede na tuto sloučeninu postupem, popsaným v příkladu 24, -137 • t eeee ,·. měl
# · ♦ • * e e b # e i • * * * e ** i« e«S M • * · · * • é · · • ♦ ·*· » • ' t ···« ěe * I» ««** část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluoválií gradientem 10% až 6B% acetonit-rílu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny txifluoroctová. Lyofilizováním spojených, vhodných frakcí se získá předmětná sloučenina jako pevná bílá látka· h BMR (D20, 300 MHz)* í 8,41 (β, 1H), 8,08 Cd, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 Cm, 4H), 4,32 <AB, 2H>, 4,15 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,63 (m, 1H),
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ * 455 Analysa za předpokladu 0,50 mol H^O vypočteno: 38,77 % C, 3,25 % H, 13,91 % K nalezeno:. 38,78 % C, 3,23 % H, 13,92 % H Příklad 58__ . Sůl kyseliny txifluoroctová a jl-[3-(aininoiminomethyl)-ben-zy lJ-2-oxo^3-(S )-pyrrolidin-3-yl^rethylamido-7-me thory-2-:·1 naftalensulfonové kyseliny A· jl-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí]-amido-7-methoxy-2-oeftalensulfonová kyselina ^
Tato slloučenina se připraví postupem dle příkladu 25, část A, to za použití sloučeniny^ připravená dle příkladu 43, část A a ethyljodidu· Surový síekaný produkt se Čistí chromá tografováním na sloupci za použití gradientu k eluová-ná 15% až 25% ethylestexu kyseliny octová v methylendichlo-xidu a získá se tím sloučenina, jak je uvedená v nadpise, to ve formS bílá pěny· % mm (CDC13, 300 HHí):5 8,46 (s, lfi), 7,92 (a, 2H), 7,81 (b, ÍH), 7,50 (d, 4H), 7,28 (a, 1H), 4,59 (a, 2H), 4,39 (a, 1H), 3,92 (β, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,49 (a, 1H), 2,23 (a,*1H), 1,22 (m, 3H). B. Sůl kyseliny trifluorootové a aminoiminomethyl)- beiizyl) -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^-ethylamido-7-methoxy-2-ňaftalensulfonové kyseliny Látka z části A tohoto příkladu se převede na sloučeni- 138- • e *··· •ί 9» *· «·« · • • e|i * I » ·. • * · • »1 e » ·, .« t * • 1 ·· • t ··· * 1 a é · * • * IM *·** e* • qu složení» uvedeného v nadpise» postupem jak byl popsán v příkladu 24» část C, Surový produkt se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acétonitrilu ve vodš za přítomnosti 0,1% kyseliny r> . trlfluoroctová· Lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá předmětná sloučenina jako pevná bílá látka· 1H mm (n>ci3 , 300 US·)» Ž 10,24 (be, 2H), 8,48 (a, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 ο», 1H), 7,79 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,26 (a, 1H), 5,08 u, 1H), 4,29 (B, 1H), 4,08 (b, 1H), 3,92 (β, 3H), 3,38 (b, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 1,15 <m. 3H).
Mol.hmotnost (M+H)+ = 481 *
Analysa za předpokladu 1,75 mol H^O vypočteno* 50»39% C» 4,72 % Η» 8,40 % K nalezeno*. 49,99 % C, 4,69 % H, 8,12 % 5 Příklad 59 Sůl kyseliny trlfluoroctová a jl-j3-(aminoiminomethyl)-benr , zylj-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-pl^-(3-fluor benzy1)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonovó kyseliny A· [l-(3-rKyanb0nzyk)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\i-(3-fluorhen-zyl)-amido-7-»ethoxy-2-naftalen-sulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 25» část A, to za použití sloučeniny, připravená dle příkladu 43, část A a 3-fluorbenzylbromidu* Busový produkt še čistí chromatografováním na sloupci za eluování gradientem 40% až 50% etbylesteru kyseliny octová v hexanu a ve formě bílá pěny se získá předmětná sloučenina· BMR (CDC13, 300 HHc)s 1,45 (β, 1H), 8,92 (a, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (b, 1H), 7,49 (β, 3H), 7,25 (β, 3H), 7,17 (b, 2H), 6,92(b, 1H), 4,62 (b,3H), 4,31 (m, 2H), 3,96 (β, 3H), 3,05 (b, 2H), 2,3Ó (m, 1H),1,97 (b, 1H). -139- -139- Η Ι·Μ ί * • »·« ♦ * » ι *: « 4 « · 4 * · · ·· <99 • Μ ·· · * « ·
• I • « «·· ΙΙ·« ·* ·«·* 1 ** * Β* Sůl kyseliny trifluoroctová a [l-[3-(aminojjainomethyl)-bensylj -2-oxo-3-(S )-pyrrolÍdin-3-yl\-(3-fluor benzy 1 -aaido-7-4nethoxy-2-naftalensulfonové kyseliny
Sloučenina z částu A tohoto přikladu se převede na látku, uvedenou v nadpise, postupem jako v příkladu 24, část C* Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluováni gradientem 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1# kyseliny ttrifluoroctové· Lyofilizováním odpovídajících shodných frakcí se získá v pevné bílé formé látka, jak je její složení uvedeno v nadpise· XH HUR ÍEMSO-4^, 300 UHz)i 9,2$ (ba, 4H), 6,41 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,69 (', 1H), 7,51 (m, 4H), 7,24 (η, 4H), 7,04 (m, 1H), 4,80 (a, 1H), 4,38 (a, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,08 (a, 2H), 2,12 (a, 1H), 1,71 (a, 1H),
Mol.hmotnost (M+H)+ = 561 Analýza, propočteno a 0,25 molEHgO vypočteno 56,60 #:C, 4,53 # H, 8,25 # H
nalezeno: 56,54 # C, 4,48 # H, 8,18 # H > Přiklad 60 Sůl kyseliny trifluoroctová a |l-|3-(aminoiminomethyl)-ben-zyl)-2-oxo-3-(S )-pyrrolidin-3-yl^-(4Hnethýlben*yl)-amiďo- ; 7-me thoxy-2-naf 18lensulfonové A· {l- ^-(Kyanbenzyl)-2-oropyrrolidin-3-(S)-yíj-(4-methyl-benzyl)-amido-7-methQxy-2-naftalensulfonová kyselina
Tato látka se připraví postupem popsaným v příkladu 25, Část A, to za použití sloučeniny, připravené v příkladu 43, část A a 4-methylbenzylbromidu· Surový získaný produkt se čistí chromátografováním na sloupoi za eluováni gradientem 40# až 50# ethylesteru kyseliny octové v hexanu· Ve formě bílé pány se získá látka, jak je uvedena v nadpise. ae aaa# ta * * 4 * 4 * I · « é · * *1 *« ·:= a* • a • 4« * **' ψ * a ·' a e · i a a *. a a ··* • * e ♦ a' • ·*· »»· aa a -HO- 1H MISE (CDCl^, 300 MHz) : í) 8,43 (fl, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,22 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 4,56 (m, 3H), 4,28 (a, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 1,99 (a, 1H). Β» Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-£3-(aminoiminomet-byl)-ben2yí}-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-ylJ-(4-methylbenzyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny A, Sloučenina, připaavená ve stupni A tohoto příkladu, se převede na látku, uvedenou v nadpise, použitím postupu z příkladu 24, část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor octové» Lyofillzováním spojených vhodných frakcí se získá ta|to ve formě bílé pevné látky očekávaný produkt· XH SUB (DMSO-dg, 300 BHx): 9,29 (bs, 2H), 9,11 (bs, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,98 (b,'2H), 7,81 (d, 1H), 7,65 (b, 1H), 7,51 (b, «), 7,32 (b, 1H), 7,19 (b, 3H), 7,05 (d, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,45 (a, 2H), 4,25 (a, 2E), 3m89 (s,3H), 3,06 (m, 1H), 2,95 (a, 1H), 2,11 (β, 3B), 2,10 (b, 1B), 1,64 Ca, 1H),
Hol«bmetnost (B+H)+ « 557 Analýza za předpokladu 2 mol &>0 vypočteno: 56,08 % C, 5,28 % H, 7,93 % H
nalezeno: 56,00 % C, 4,69 % H, 7,73 % N Příklad 61 Sůl kyseliny trifluoroctová a il-[2-(aminoiminomethyl)-ben-zyíj -2-oxo-3-(S)-pyrxolidin-3^yÍ}-(2-methylbenzyl)-aiaido -7-methoxy-2-naftalensulfonové / A· [l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí)-(3-methyl-benzyl)-amido-7-me thoxy-2-naftalensulfonová kyselina lato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 25, část A za použití l-C3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yll-í amido-7-fflethoxynaftalen-2-sulfonové, připravené dle příkladu 141- ·« ··*· *· »| #l*« * *, * • e • · * Jr' a 0 0' • e' . >" »1 « • a !f · *' *' a #♦·? · « I o * e ·'* #. v· r·· ♦ · t ····. M « 43, část A, a 3-methylbenzykbromidu· Surový produkt se čisti chromatografováním na sloupci za použiti k eluování gradientu 40% až 50% ethylesteru kyseliny octové v hexanu· Ve formě bílé pěny se získá takto sloučenina uvedená v nadpise· hí BMR (CDCl 300 MHz): Z 8#44 (β, 1H), 7,92 (», 2H), 7,78 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,09 (m, 5H)f 4,55 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 3,92 (β, 3H), 3,02 (m, 2H)f 2,25 (m, 4H), 1,95 (m, iH)· B· Sál kyseliny trifluoroctová a [l-(3-{andnoiBihomethyl)-benzyl) -2,oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^ -(3-methylbenzyl)-amido-7jaethoxy-2-naftalensulfonová kyselina lato sloučenina se připraví z látky dle části A tohoto příkladu postupem popsaným v příkladu 24, část C* Surový produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% aceton!trilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové· Lypfilisováním vhodných spojených frakcí se získá očekávaná látka jako pevná bílá hmota· . _ f *11 HUB (DMSO-dg, 300 IHa): í 9,30 (ba, 2H), 9,19 (ba, 2H), 8,42 (β, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,82 <d, 1H), 7,66 (m, Jí), 7,51 (m, 4H), 7,32 Cm, 1H) 7,06 (m, 4H), 4,76 (t, 1H), 4,34 (m, 4H), 3,89 (β, 3H), 3,14 (i*, ÍH), 2,95 Cm, 1H), 2,14 (β, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,68 (m, 1H).
Uol.hmotnost BAB (H+H)+ - 557 Analýza za předpokladu 1,25 mol HgO
vypočteno: 57*18 % C, 5,16 % H, 8,08 % 5 nalezeno: 57,35 % C, 4,78 % H, 7,98 % H Příklad 62 Λ *** * Sál kyseliny trifluoroctové a ^l-l3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí)-2-oxo-S-(3)-pyrrolidin-3-ylVnaftalen-2-ylmethylamido-' 7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny .. 142 II mi *’ *· M ···· es * • ·· · · · ·. * « .1 · ·.. ·' * *!: · e * ·*· · * * ··»·, » * e>e · · ·· « · »* '·· ·· ···* ·· »; A · jl- (3-Kyanbenzy^-2-oxopyrrolidin-3-(S)**^Í) -naftalen- 2-ylmethylaaido-7-methoxy-á>-naftalensulfonová kyselina + ·
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 25» část i, to za použití ]l-(3-kyanbenByl)-2,oxopyrrolidin*3-(S)-ylJamido-7-»etho*ynaftalen-2-sulfonové kyseliny, připravená dle části A příkladu 43 a 2-beommethylnaftelenu, Surový produkt se čistí chromátógraf ováním na sloupci sa póužití gradientu k eluování 40 až 50$ ethylesteru kyseliny octová v hexanu a vs formě bílé pěny se tak získá látka, uvedená v nadpise* 1H HUR (CDCIj, 300 HH·): T 8,41 <β, 1H), 7,92 Cm, 2H), 7,73 Cm, 5H), 7,38 (o, 9H), 4,81 OB, 1H). 4,64 (t, 1H), 4,51 Cm, 2H), 4,31 (AB, 1H). 3,91 (s,3H), 2,95 (o, 2H), 2,24 Cm, 1H), 1,99 Cm, 1H). , , B, Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-fc-íaminoiminomethyl)-benzylll-2“OXo-3-(S)-pyrrolidin-3^yíJjmaftalen-2-yljnethylamido-7-methoxy-2-naftalensulfonoyé kyseliny
Sloučenina z předchozího stupně A se převede na tuto látku použitím postupu, popsaného v příkladu 24» část G,
Surový připravený produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za použití gradientu 10$ až 60$ acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové» Lyofilizují se spojené vhodné frakce za vzniku pevné bílé látky, jek je její složení uvedeno y nadpise, μ DUR (DMSO-dg, 300 UHs)i S 9,31 (bs, 2E), 9,20 (be, 2B), 8,40 (s, IH), 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 3H),3,09 (m, 1H), 2,91 Cm, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,71 Cm, 1H),
Mol.taotnost (K+H)+ * 593
Ahalyza ze předpokladu 0,73 mol HgO
vypočteno: 60,17 $ C, 4,63 $ H, 7,63 $ H nalezeno: 60,03 $ C, 4,83 $ H, 7,78 $ H ·· • mne te «4 ♦*·· • • ·: · · as· · ' · 0/ . * • · e * e e * # » * * i· e ♦·· e ve #· «*· • eee· ·· ·: -143- Příklad 63 Sůl kyseliny trifluoroctové a Jl-jí-(aminoiminomethyl)- ' benzyl)-2--oxo-S-(3)-pyrri>lidin-3-yl^-(3vfenylallyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny· km jl-(3-Kyaiibenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ-(3-fenyl-ally)-6mido-7-methoxy-2-naftalensulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v pří* kladu 25, Část A za použití sloučeniny, připravené v příkladu 23» část A a bromidu kyseliny skořicové· Surpvý produkt se čistí sloupcovou chromatografií s eluováním gradientem 20% až 30% ethyleeteru kyseliny octové v hexanu a produkt se získá ve formě bílé pšnyw *Η sm (ODCJj? 300 UHs) i J 8,4* (β, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,50 (a, 5H), 7,28 (a, 6 B), 6,43 (d,lH), 6,20 (a, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,40 (AB, 2H), 4,01 (η, 2H), 3,91 U, 3H), 3,17 (a, 2H), 2,48 (a, 1B), 2,31 (a, 1H) B, Sůl kyseliny trifluoroctové a^l-Í3-(áBiBoimiaoaetlijl)- banzyl]-2-oxo-3-(S)-pyriOlidin-3-yl)-(3-fetiylellyl)-ajnido- 7-methoxy-2-naftalensulfonové Látka z předchozího stupně A se převede na výše uvedenou sloučeninu použitím postupu z příkladu 24, část C. Surový produkt se čistí vysokotlakóvou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% ácetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové· Lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá přepokládaná látka v bílé pevné formě* h. BUŘ (DMSO-dg, 300 MHz)* cT 9,23 <bs, 2H), 9,06 (bs, 2H), 8,41 (s, 1H>; 7,95 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,61 <m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,29 (m, 6H), 6,50 (d, 1H), 6,18 (a, 1H), 4,85 (t, lfl), 4m36 (AB, 2H), 4,01 (a, 1H) 3,88.(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2*15 (a, 1H), 1,98 (m, 1H). . 1« Μ»· a • a ·· e··· ·· • · • a-6 ♦· ·. • • ·ι · ·. • · «··*? · • •. *·· · ••v *··· a* · « · · · * • I · » • · * ♦ ·* »« -144-
Mol.hmotnost ΡΑΒ (Μ+Η)+ = 569
Analýza za předpokladu 1,75 mol H^O vypočteno: 57,18 % C, 5,15 % H, 7,84 % I nalezeno: .. 57,10 % C, 5,15 % H, 7,58 % K U*MdU-ž.4 Sůl kyseliny trlfluoroctové a [l-|^-(aminoiminomethyl)-beíi-Zylj -2-OXO-3- (S )-pyrr olidin-3-y ή -(3-me t hy 1 be nzy 1) -emido-7 -raethoxy-2-naftalensulfonové A· jl-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrxolidin-3-(S)-yJ) -(3-methyl-benayl)-amido-7-meth0xy-2-naftaleneulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem z příkladu 26, část A za použití sloučeniny, připravené dle příkladu 43,, část A a 2-brom»etfaylnaftalenu· Surový získaný produkt se Čistí chromátografováním na sloupci za použití gradientu k eluovénl 5% až 10% ethylesteru kyseliny octové .v methylen-dichloridu a získá se tak předmětná látka ve formě bílé pěny· *8 111111 (CDC1.J, 300 HHa)! J 8,45 (s, 1H), 7,92 (b, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,12 <B, 3H), 4,71 (m, 1H), 4,49 (b,2H), 4,31 (AB, 2H), 3,95 (*, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,29 (a, 3H), 2,28 (m, 1H>, 1,95 (b, 1H), B. Sůl kyseliny trlfluoroctové a jl-(3-(aminoimiuomethyl)-benzyli -2-oxo-3-(S)-pyrrolÍdin-3-yl] -(3-methylbenzyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové Látka, uvedené v předchozí Části A příkladu 64 se převede na tuto sloučeninu postupem, popsaným v příkladu 24, Část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromato-grafií za eluování gradientem 10% až 60% aceton!trilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trlfluoroctové· Lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka* -145- hi BHR (21130-¾. 300 UH|)> 0 9,25 (bs, 2E), 9,14 (bs, 2H), 8,41 (a, 1H), 8,00 («, 1H), 7,92 (η, 12), 7,81 (m, 1H), - í,65 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,08 (a, 32), 4,72 (t, 1H),, 4,55 tm, 12), 4,26 (AB, 22), 3,90 (β, 32), 3,09 (n, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,21 (a, 32), 2,15 (m, 1H), 1,64 (m, 1H).
Mol*hmotnost (Μ*Β)+ a 557 Analýza za předpokladu 1,75 mol HgO vypočteno: 56,44 % C, 5,24 % H, 7,98 % H nalezeno: 56,39 % O, 4,69 % H, 7,69 % Š Příklad 65. . Sůl kyseliny trifluoroctpvé a Jl-jj-CaminoiminomethylJ-ben-zy 1) -2-OXO-3-(Š)-py rr olldin-3-y ή-( 2-fluor be nzy t)-amido-7-methoxy^2-naftalensuÍfonové A * jl-( 3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S )-ylJ -(2*fluor- benzyl)-amido-7-aethoxy-2-naftalensulřonová kyselina
I (Tato látka bylá připravena postupem, popsaným v příkladu' 26, Část A, to za použití sloučeniny a příkladu 43, Část A a 2-fluorbenzylbromidu· Surový produkt se čistí cbro-raatografováním na sloupci za eluování gradientem 5% až 10% ethylesteru kyseliny octové a methylendichloridu a ve formě bílé pěny se tak získá předmětná látka· ½ HMB (CDAlj, 300 BHí): d 8,50 <s, 12), 7,93 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,61 (m, 22), 7,48 (η, 2H), 7,32 (m, 52), 7,12 (m, 12), 6,98 <m, 1H), 4,58 (o, 42), 4,28 (m, 18),+3,92 (β, 32), 3,09 (m, 22), 2,31 (a, 1H), 2,04 (o, 12) B. . se eeee • ee ee eeee e • e ·» e · » »í r e · • e el 9 * • e · • e· * ··#* e e ·· ·, e é e ·:>' e • t* ve ·> eeee» ·· e'
Sil kyaélinj trlfluoroctové a {l-[3-(aiiiitioiiiiinoiiethyl benaylji -2-oxo-3-(S)-pyrrolidÍn-3-yíj -(2Uflurobenzyl)-amido-7-methory-2-naftalensulf dnové kyseliny
Sloučenina ze stupně A se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise použitím postupu, popsaného v příkladu 24, 146 ·· ··«·
♦ ♦
* · • · · *«>„«···> « ** • é ·. ♦' • ♦ ee ♦ · • * ··· *··♦ část C. Surový produkt βθ čistá vysokotlakovou kapalinovou chromátografií 2a eluování gradientem 10% až 60% acetonitri-lu ve vodě za přítomiiřsti 0,1% kyseliny trifluoroctové* lyo-f ilizováním vhodných spojených frakoí se získá ve formě bílá pevná látky sloučenina, uvedená v nadpise· XH HMR (MfSO-dg, 300 MHz): S 9,28 (ba. 4H), 8,42 (β, 1H), 7,95 Cm, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,55 Cm, 6H), 7,31 (m,2H), 7,11
Cm, 2H), 4,85 Ct, 1H), 4,48 (m, 4H), 3,89 («, 3H), 3,08 Cm, 2H), 2,15 C·». 1H), 1,72 Cm, 1H).
Mol.hmotnost (M+H)+ a $61 Analýza za předpokladu 2,50 mol &>0
vypočtenói $3,40 % C, 4,92 % H, 7,78 % H nalezeno? 53,55 % C, 4,28 % H, 7,42 % Έ * fříblad 66 Sůl kyseliny trifluoroctová a |l-^-(aminolmonomethyl)-ben-zy£[ -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^-methylamido-2-fluorbife-nyl-4-sulfonové A* 2-Fluor blfe ny1-4-sulfonylehlorid
Bo roztoku 2,54 g (10,1 nasol) 4-brom-2-fluorbifenylu, v 50 ml tetrahýdrofuranu se za chlazení na -78°C přidá 16.,3-ml (10,1 mrnol) roztoku 1,6 U n-butyllithia v hexanu, a za 30 minut se dále vnese do roztoku za chlazení na -78°C 10 ml pevného oxidu siřičitého v 10 ml diethyletheru. Po vytemperování na teplotu místnosti se roztok míchá ječte hodinu, zahusti se a vzniklý pevný podíl se suspenduje v 40 ml hexanu; po ochlazení suspenze na 0°C.a přidání 10 ml (10 smol) 1 M roztoku sulfUrylohlorldu v methylendiohloridu se teplota roztoku nechá vystoupit na 20°C a za hodinu se roztok zahustí· Zbytek se trituruje s hexanem, roztok se filtruje a roztok se zahustí· Překrystalováním zbylého pevného podílu z hexanu se získá 0,6 g (2,2 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpisu, bílá pevná látka* 147 t» ♦ eee. ·< ·· · ,·#*· * · • ·· .· i • efc · * • e • · #,· ·Ε «. • e • ·· * · · ••P · e • e · • e ♦ ♦ • e 1 e « · ···· ·« t *Η MB (GDClj, 300 ΜΗ*): <5*7,88 <m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7*52 (m, 5H) * B* £l-(3-Xyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl}-amido-2-fluorbifenyl-4^sulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví z Hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-ozopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzonitrilu postupem jako v příkladu 24» část B s tím, že se použije 2-fluorbifenyl-4-šulfonylehlorid místo 6-me thoxynaftalen-2~sulf ony lchlor idu. Surový získaný produkt se čistí chromatogrefováním na eloupei za eluování gradientem 15% až 30% ethylesteru kyseliny octová v methylendichloridu a jako'bílá pána se'získá sloučenina složení» jak je uvedeno v nadpise· 1H NM (CDC13, 300 MHz): ^ 7,70 (m, 2H)t 7,49 (ia, 10 H), 5,57 (bs, 1H), 4,48 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,21 (m, 2H>, 2,60 (m, 1H), 2,07 (m, 1H. C 3 -Ky anbe nzy 1) -2 *oxo py rr olidin-3-(S ) -y i} -me thylami- do-2-fluorbifenyl-4-sulf onová kyselina
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví postupem dle příkladu 26, část A, z produktu dle části B předchozího příkladu 66 a methyljodidu· Surový produkt se čistí chromatogrefováním na sldupci za eluování gradientem 10% až 20% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu, a jako bílá pána se takto získá produkt složení, uvedeného v nadpise· 1H HMR (CEDC13 , 300 MHz): $ 7,70 (m, 2H), 7,51 (m, 10H), 4,93 (t, 1H), 4,55 <AB, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,42.(m, 1H), 2,08 (m, 1H). D* Sdl kyseliny fluoroctové a fl-Í3-(aminoimÍnomethyl)-* benzylj-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^-methylamido-2-fluorbife- nyl-4-sulfonové kyseliny ,
Sloučenina z předchozího stupně C se převede na tuto látku postupem, popsaným v příkladu 24, část C, Surový produkt . -148- •t »»*« • · * • · « » * · · » # t · ·«' ·« ·· ·' *· t * é » • »
• «I • eee *· e*·· • ♦ * * ; · · ♦ ·· · • e ·· i se Čistí vyeokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluo-vání gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Odpovídající frakce se spojí a lyofilizováním celku se získá jako pevné bílá látka produkt složení dle nadpisu»· 1H HMR (BHSO-dg, 300 MHz): $ 9,39 (bs, 2H), 9,14 Cbs, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,55 (m, 9H), 4,95 (t, 1H), 4,43 (AB, 2H),3,20 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,93 (m, lfl),
Mol.hmotnost (M+H)+ «481 Přiklad 67
Sul kyseliny trifluorootové a 3- |jl-l3-(An&noiminomethyl)-benzylj -2-o3copyrrolidin-3-(S )-ylV(7-me thoxy naf talen-2-sul-fonyl)-amin<Q-propionamidu· A· terc*-Butylester kyseliny 3-^JU-(3-Kyanbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl^~7-methoxynaftalen-2-sulfony lamino^-H-pro-pionové .Do roztoku Ji-(3-kya nbenzy1)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl]. amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, připravená postupem dle příkladu 43, část A, připraveného z 0,82 g, tj* 1,9 mmol v 10 ml dimethylformamidu, se přidá 0,52 g (3,8. mmol) uhličitanu draselného a 0,48 g (3,8 mmol) terc.-butyl-esteru kyseliny akrylové· Roztok se vyhřeje na 60°C, míchá se 24 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové. Po promytí organického roztoku 1 H roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem chloridů sodného se tento vysuší bezvodým síranem horečnatým, po filtraci se filtrát zahustí a jako bílá pěna se získá 0,64 g (11 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise, UME (CD&2» 300 MHz): S" 8,41 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7>5é (m, 4H), 7,23 (a, 2H), 4,71 (t, 1H), 4,50 (^B, 2H),*3,92 (β, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,37 (m, 1H), 3,36 (m, 4Š>, 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 149- • e ·**· * »· ·» ee • ♦ ♦ * » « e e · e * • e e e e e e e « • e • »· e é » * • * e #1 • * ee e e eeei MM ee i B* Kyselina 3- ^-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)- yll -7*me thoxy naf talen-2-sulfonýlemino^-B-propionová
Ester se stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu postupem, popsaným v příkladu 26, Část. B* Předmětná látka se síská ve formě bílé pěny· mm (ODCXj, 300 UHg)* 6 8,41 (s, lfl), 7,89 (d, 1H), 7,80 Cm, 2H), 7,56 Cm, 4H), 7,82 (m, 2H), 4,74 (t, 1H), 4.50 CJCB, 2H), 3,92 Ca, 3H), 3,56 Cm, 1H), 3,37 <m, 1H), 3,22 Cm, 2fi), 2,89 Cm, 2H), 2,39 Cm, 2H), 2,10 Cm, 1H). C. 3- \,Jjl-C3-Xyanbenzyl)-2-o:copyrrolidiň-3-(S)-yl^-7-methoaynaftalen^-sulfonylamino^-propionamid
Bo roztoku 0,31 g Cl mmol) sloučeniny z předchotího stupně B a 0,12 g (1,2 mmol) triethylaminu v 10 ml tetrahydro fůranu se po vychlazení na -20 °C přidá 0,11 g (1 mmoll ethylesteru kyseliny chlormravenčí* Roztok se michá 15 minut, přidá se 0,1 ml (1,5 mmol) 14,8 H roztoku amoniaku a teplota roztoku se nechá vystoupit na 20°C. Reakční směs se míchá 16 hodin, potom se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octová a organický roztok.se promyje použitím 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové, 10%ním roztokem uhličitanu sodného a nasy- * ceným roztokem chloridu sodného· Po vysuěení organlkké vrstvy bězvodým síranem hořečnatým a filtraci se roztok uahustí a získá se tak 0,39 g (0,77 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise bílá pěna· ' *H HHR CCDCXj, 300 HHí)s 3 8,41 <s, 1H), 7,85 Cm, 2H), 7.50 (m, 4H), 7,26 Cm, 3H),5,94 (ba, 1H),5,34 (ba, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,45 OB, 2H), 3,92 (a, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,40 Cm, 1H), 3,19 Cm, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,32 Cm, 1H), 2,09 Cm, 1H), D. Sůl kyaeliny trifluoroctové a 3- Hl-O-amiDoimlnomat-hyl)-benBjlJ-2-oxopjrrolldln-3-(S)-jl!-(7-metboxynaftalen-2-eulfonyl)-amino -propionamidu Látka, připravená v části C tohoto přikladu, se převede na tuto sloučeninu postupem popsaným v příkladu 24, část C· •a • a·· a aa aa tvat • e a aa a a - a a a • • • · a a a a • • • a a a a aae a • • a a a a a a ·· ·· «·· ·«·· ·· · -150-
Surový produkt se čisti vysokotlakovou kapalinovou chroma-tografiíza eluování gradientem 10% ač 60% aceton!trilu ve vodě na přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctová, Lyofilizo-váním spojených vhodných trakcí pe získá sloučenina, jak... je uvedena výše, jako bílá pevná látka. *Η IMS (DKSO-dg, 300 MHz): <f 9,28 (bs, 2H), 8,98 (ba, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,73 /m, 2H),7,58 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,80 (*, 1H), 4,42 (AB, 4H), 3,88 (a, 3H), 3,22 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), l,6l (m, 1H), Mol.hmotnost FAB (M+H)+ .878
Analýza za předpokladu 2*25 mol H^O vypočteno: 49,59 % C, 5,13 % H, 10,33 % H nalezeno: 49,59 % C, 4,81 % H, 10,01 % Ň Příklad 68 -«v _ amido-náfta-
Sůl kyseliny trifluoroctová a 2- |jl- Q-(aminoiminomethyl)-benzyl^-2-oxopyrrolidin-3-(Š)-yljj naftalen-2-sulřonylamino\-H-fenylethylaoetamidu J A. fl-(3-Kyanbenzýl)-2-oxopyrrelidin-3 len-2-sulfonová kypělina
I A
Tato sloučenina ae připraví postupem dle příkladu 24, část B, z hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyl)-benzonitrilu a tím, že ae použije naftalen-2-sulfo-nýlchlorid místo 6-methoxynattalen-2-sulfonylchloridu. Látka, uvedená v nadpise, se získá jako bílá pevná látka. H1IR ( CDClj, 300 BH*)j <Γβ,47 (e, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,81 (b, 3H), 7,42 (a,3H), 5,45 (β, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,18 (b, 2H), 2,57 (b, 1H), 2,08 (m, 1H). B. tarc..Butyleeter Ityaelinj 2-Hj.-C3-kyanben8Jl)-2- oxopyrrolidin-3-(S)-yíJ-naftalen-2-sulfonylaminol-K-octové
Tato látka se připraví dle příkladu 26, Část A tím, že se použije |l-(3-kyanb6nByl)-2-oxopyrrolidin--3-(S)-yl3-amÍdo-naftelen-2-sulfonová kyselina místo tamže použitého derivátu kyseliny 6-methoxynaftalen-2-sulfonové· Předpokládaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky· *B mm ( CBClj, 300 UH·): ^8,52 (β. 1B), 7,92 (m, 3H), 7,81 (á. 1B), 7,61 (η, 3H), 7,42 (m, 3B), 4,61 (t, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,12 (·, 1H), 3,78 (m, 1B), 3,21 (m, 2B), 2,60 (o, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). C, Kjeelina 2- l_[i-{3-kyanb0a3Sl)-2-oxopjrroli(iln-3-CS)- ylj -naf talen-2-sulfonylamino j«»N-octová
Tato látka se připraví» jako v příkladu 26, část B, to za použití výše uvedeného (ad B) terc.-butylesteru· Získá sé ve formě bílé pěny· y
NlflR (CDC1 * MHz), y 8,49 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,62 (m, 3B), 7,45 (β, 3B), 7,20 (a, 2B), 5,6l (bs, 1H), 4,78 (t, 1B), 4,50 (AB, 2B), 3,90 (AB, 2B), 3,29 (m, 2H), 2,41 (a, 1H), 2,11 (m, 1B). D. 2- (3-KyaDbeníjl)-2-ozopyrrolidin-3-(S)-yl^-naíta-len-2-sulfonylamino^-N-fenethylacetamid
Tato sloučenina se připraví jako v příkladu 26, část C s tím, že se použije výše uvedená kyselina (ad C) místo tanze použitá látky· Výsledkem je sloučenina výše uvedeného složení ve formě bílé pěny· XHHMR (CDC13, 300 MHz)s S 8,48 (s, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,58 (m, 6H), 7,16 (mm 5H), 5,61 (bs, 1B), 4»58 (m, 1H), 4,40 (m, 2H>,. 3,80 (AB, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,63 Cm, 2H), 2,21 (m, 2H)· E# Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-^[l- [3-(aminoimino-methyl)-benzyÍ)-2-oxopyrrolidin«-3-(S )-yl^ -naf taléa-2-sulfo-nylaminoVN-fenethylacetamidu Táto látka se připraví postupem dle příkladu 24, část C s tím, že se jako výchozí sloučenina použije látka se stupně D zde výše· Durový produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou -162- *· aeee ♦ · t ♦ . 4' * ♦ · » · * I • $ #· • * Φ·ι ·#«* »e · * ·· chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% aoetonitrilu ye vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové a lyofili-zováním spojených odpovídajících frakcí se získá sloučenina, jak je její složení uvedeno v nadpise*, jako bílá pevná látka, *Η BUK (DHSO-dg, 300 MHz): lít 9,31 (bs, 2H), 9,23 (ba, 2H), 8,52 (a, 1H), 8,05 (a, 5B), 7.59 (a, 68), 7,20 (a, 4H), 7,38 (a, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,42 (AB, 4H), 3,70 (a, 3H), 3,18 (a, 4H), 2,59 (a, 2H), 2,05 (a, 2H),
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ >584 Analysa zá předpokladu 1,75 mol H^O vypočtenoi 56,00 % C, 5,18 % H, 9,60 % H nalezeno: 56,1$ % C, 4,84 % H, 9,27 % N Příklad 69 Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-Γ f l-Qj - (aminoiminomethy 1)-benayíl -2-oxopyrrolidifr-3-(S)-yÍi-bifenyl-4-sulíonylaminoj-tf-fenethylacetamidu ^ A, Jl-(3-Kyanbeazyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amidobifanyl-2-sulfonová kyselina 4l . . c
Sloučenina se připraví jako v příkladu 24, část B a hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidln-l-ylmethyl)-benzonitrilu a bifenyl-4-sulfonylchloridu místo tamže použitého 6-methorynaftalen-Sf-sulfonylohloridu· ZÍBká βθ ve formě bílé pěny, 1H HMH (CDCXj, 300 MHz): <š" 7,96.(m,· 2H), 7,76 (m, 3H), 7,61 (m, 4H), 7,49 (m, 5H), 5,35, (bs, 1H), 4,45 (AB, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (m, 1H)· B· terča-Butylester kypeliny 2-$Jl-(3-kyanbenzyl)-2-oxo- pyrrolidin-3-(S)-yÍ| -bifenyl-4-sulf ony lamino^ -H-octové
Aloucenina pe připraví jako v příkladu 26, Část A použitím sloučeniny, uvedené v části Jt tehoto příkladu místo tamže použitého amidu· Získá se ve formě bílé pěny· 163- ·· ···· β ο» *♦ ··»* Τ · ,' · ··** ·Φ · • · ί ♦ * · * · f f ·· * ····#· *.··.* · · t i
·* ·· ··· Ittl li I MS (CDCXj, 300 MH*) :^8,06 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,52 (a, 4H), 7,31 (η, 5H), 4,45 (·, 3H), 4,06. (AB, 1H), 3,79 (AB.1H), 3,18 (*, 2H), 2,52 (β,.ΙΗ), 2,31 (b, 1H), 1,41 (β, 9H>. C. KyeallBa ^-(3-JtyenbenByl)-2-03rop3rrrolidln-3-(S>-yf)-bifenyl-4-sulfonyleminolj-N-octová
Sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 28, část B, to za použití předchozího terc*-butylesteru z části B* Předmětná látka se získá ve formě bílé pěny· XH mm (CKC13, 300 MHz): ú 7,92 (b, 2H), 7,74 (b, 3H), 7,52 <B, 8H), 7,21 (b, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,52 (ΛΒ, 2H), 3,91 (AB, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,48 (β, 1H), 2,09 (b, 1H)
De 2- |jÍ-(2-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl] bife- nyl-4-sulfonylaminoj -H-f enylacetamid
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu.26, část C za použití substituované kyseliny ze stupně C tohoto příkladu místo 2-|lj.-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl[-6-metho3gnaftalen-2-sulfonylamino^-H-octové kyseliny.· Látka ses izoluje ve formě bílé pěny· *S mm CODOlj, 300 MHz): ή 7,94 Cb, 3H), 7,71 (β, 3H), 7,50 Cm, 7H), 7,20 (m, 5H), 4,61 (β, 1H), 4,44 (β, 3H), 3,78 (AB, 2H), 3,30 (m, 3H), 2,71 (β, 3H), 2,24 (β; 2H), B. Sil kyseliny triřluoroctové a 2-jjl-|3-(aminoimino-methyl)-benzyíj-2-oxopyrrólidin-3-(S)-y3j*-bifenyl4-sulfo-ny lamino|-ÍI-f ene thy láce tamidu
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24» část C za použití výše uvedeného derivátu aoetamidu (viz Část D výše) jako výchozí látky· Surový získaný produkt sá čistí vysokotla-kovou kapalinovou chromatogrefií za eluování gradientem 10% až 60% aceton!trilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny tri-fluorootové· Spojené shodné frakce poskytují lyofilizováním výše uváděnou sloučeninu jako pevnou bílou látku· f -164- -164- e1 «»·· • · i « e A * 1 . e ♦ · • 1 : e e • é t ♦ • 1 t • ' · i e«i eee * ·1« ' #* *· + * • * • * ι«» *· * ί2 1’ ΧΗ SKR (CD3OD, 300 ΗΗζ): 8,51 (β, 1Β), 8,00 (β,2Η), 7,82 (β, 2Η), 7,68 (μ, 5Η), 7,45 (m, 3Η), 7,19 (β, 5Η), 4,68 (β, 2Η), 4,39 (β, 1Η), 3,82 <ΑΒ, 2Η), 2,70 (β, 3Η), 2,32 (β, 1Η), 2,15 (β, 1Η), líol.hmotnost Fab (M-t-H)+ » 610 octové SMR (CDClj, 300 KHe): 0 8,41 Cfl, 2H), 7,81 (β, 3H), 7,50 (b, 1H), 7,44 (β, 3H), 7,22 (β, 2H), 4,61 (t, 1H). 4,42.(ÁB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (AE, 1B), 3,20 (β, 2H), 2,58 (β, 1H), 2,41 (b, 1H), 1,42 (a, 2H). 1 - Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- £i-/3<-(aminoiminomethyl)-be&zylj -2-oxopyrrolÍdin-3-(S)-ylJ-7-méthoxynaftalen-2-sulfó-nylaminoJ-K-fenethylacetamidu ' A1 terc.-IButylester kyseliny 2-[]l-(3-kyanbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-( S) -yí)-7-me thoxý naf t alen-2-sulfonylamitwjj-N- látka se použije jako v příkladu 26, Část A, ale s1 [l-(3-kyanbenByl)-2-oxopyxrolÍdin-3-( S )-yí\-aaido-7-me tho-xynaftalen-2-sulfonovou kyselinou1 připravenou dle příkladu 431 část A1 místo tamže použité látky1 Předmětná látka se získá ve formě bílé pěny1 B1 Kyselina 2 |ll-(3-kyanbenByl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-7-me t kosy naft aie n-i-aulfony lamino^-N-oc to vá Látka se připraví postupemkjako v příkladu 26, část B1 ale za použití výše uvedeného fčást A výše) terc.-butylesteru ♦ jako výchozí látky1 Získá se ve formě bílé pěny1 4 mot (CDOlj, 300 IQfa)s 5" 9,45 Cbs, 1H), 8,41 (β, 2H), 7,91 <d, 1H), 7,80 (d, ÍB), 7,71 (b, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,59 (b, 3H), 7,20 (b, 1H), 4,81 (t, 1H), 4,50 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (AB, 2H), 3,28 (a, 2H), 2,41 (a, 1H), 2,16 (β,. 1H). C. 2-^b.-(3-KjanbenEjl)-2-o3K)pjrrolldin-3-(S)-y]rS-7-Betlio-xynaftalen-2-sulfonylaminoY-H-fenethylacetamid 2 Přiklad 70 -165- ee eete e ee • · * * e I· · · • • e e t » * t • • . r* V · • » * §· ee • e éae e»ee « ·
SlouSenina se připraví· Jak Je to popisováno v příkladu 26, část C, eis za použití kyseliny z předchozího stupně B jako výchozí sloučeniny místo tamže popisované látky· Výsledkem je bílá pěna* h, mR (ci)013, 300 MHz): S 8,35 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,82 (a, 4H), 7,53 (m, 5H), 7,21 (m, 4H), 5,71 (bs, 1H), 4,58 (AB, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3*80 (AB, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,69 <m, 2H), 2,29 (m,lH), 2,14 (a, 1H). D* Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-j^jl- j3-( aminoimino-methyl)-benzyS -2-o2Copyrrolidin*3-(S)-yíj -6-methoxyaafta-len-2*sulfonyÍamin(p-]J-fenethylecetaaÍdu lato látka se připraví použitím postupu z příkladu 24, Část C, to za použití sloučeniny z předchozí části C tohoto příkladu jako výchozí látky· Surový produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou ohromatografií za eluování gradientem 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1# kyseliny trichloroctovéj oekávaná látka se získá ve formě bílé, pevné hmoty· 1H N11R (DIBO-^, 300 Iffix): 9,31 (ba, 2H), 9,10 (ha, 2B), 8,43 (a, 1H), 8,2? (η, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,64 (a, 2H), 7,58 (a, ZH), 7,21 (m, 5H), 4,80 (t, 1H), 4,44 (AB, 2H), 3,85 (a, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,58(b, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,64 (a, 2B), 2,15 (b, 1H), 1,99 (b, 1B).
Bol.hmotnost FAB (B+H)+ 614 Analýza za předpokladu 2,50 mol H^O vypočteno:’ 54,40 # C, 5,35 # H, 9,06 # H
nalezeno) 56,26 # C, 4,87 # H, 8,69 # H Příklad 71 Sůl kyseliny trifluoroctové a '2-|^ll-[3-(Eiminoimitiomethyl)-be nzy lj-2 -o xopy r r olidin-3- ( S ) -y í^-7-me t hoxy naft ale n-2 - sulf o-nylamino^-B-acétamidu A · 2· [£l-( 3-Ky enbenzy 1) -2-oxopyrr olidin-3 - (S ) -y ΐΊ -7-me tho aynaftaleň-2-svafonylaminoVH-athylacetamid 166- 00 0· • ί f * ··«« • *' t · '· ♦ ♦ O . O 00 • oo ·· · · « t · • « · O ό O #****· • O · · ·*· OOOO *» ·' Μ ··»·
Tato látka se připrav! postupem popsaným v příkladu 26, část C za použití kyselin; 2- jjí-(3-kyeiibensyl)-2-ozo-pyxxolidin^3-(S)-;ij-7-methoxynaftalea-2-sulfonylamino^-H-octová, připravená v příkladu 70, část B, místo tamža použitá látky a s použitím hydrochloridu ethylaminu místo fenethylaminu* Předmětná látka se získá v bílá, pevná formě* KUR ( CDC13, 300 MHz): <f 8,39 (β, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,29 (m, 4H), 5*71 (ba, 1H), 4,50 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (AB, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 0,90 (m, 3H)* „ * ř B* Sůl kyseliny trifluoroctová a 2-)Jl-l3-(aminoimino-methyl)-benzyl^-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yrj-7*m0thO3cynaftalen-2-sulfo nylamino^-K-ethy láce tamidu
Tato látka se připraví postupem dle.příkladu 24, část C sa použití sloučeniny z předchozího stupně A jako· výchozí látky* Surový produkt se čisti vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za použití k eluování gradientu 10% až 60% aeetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové. Vhodná, sobě odpovídající frakce se spojí a lyofiliftováním celku ae získá předmětná sloučenina jako bílá pevná látka* XH Mffi (ÍMSO-dg, 300 UHi)> cí 9,26 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,42 (b, 1H), 8,11 ((m, 1B), 8,01 (m, 2E), 7,78 (*, 1H), 7,68 (a, 1E). 7,52 (n, 3H), 7,33 (b, 1H), 4,80 (t. lB), 4,44 (AB, 2H), 3,89 (a, 3H), 3,71 (AB, 2H), 3,19(m, 2H), 3,02 (a, 2H), 2,09 (m, 2H), 0,90 (a, 3H).
Uol.bmotnoBt BAB (H+H)+ « $38 Analýza za předpokladu 2,25 mol HgO
vypočteno 50,32 % C, 5,31 % H, 10,12 % H naloženo" 50,21 % C, 4,59 % H, 9,60 % H * » ·**· * a * ee Λ · · * · ψ • i * i • · • t * ·!. • ·. ě v' * • · • · • · • ** · • b * ft e , · • eet ♦·*· ·* • α67-
EftWfliia Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-f ^1-^3-( aminoiminomethyl)-be nzylJ-2 -oxo pyrrolidin-3-(S) -yiy-7-me thoxy naftalen-2-sul-fonylamino^-N,H-diaethylacetamidu A· 2-j[l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidln-3-(S)-yij-7-methoxynartalen-2-sulfonylamÍna}-N»lí-dimethylacetamÍd
Sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 26, část C za použití kyseliny 2-|jl-(3-kyanbenEyl)-2-oxopyrró-lidln-3-(S)-yíj -7 -me t ho xy naft ale n-2-sulfo ny laminol -N-octové, připravené dle příkladu 70, část B, místo původně použité látky a za použití hydroohloridu dimethylaminu místo fen-ethylaminu. Připravovaná látka ss izoluje ve formě bílé pěny. * 1H NME (CDCL, 300 MHz): d 8,49 (s, 1H), 7,88 (m, 1K), 7.78 (m, 1H), 7,45' Cn, 5H), 7,30(m, 3H), 4,60 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,20 a, 2H), 3,92 (a, 3H), 3,15 (m, 2H); 3,00 (a, 3H), 2,91 (a,,3H), .2,28 (a, 2H)> B'· půl kyseliny trifluoroctové a 2- í [l- [3-(aminoimino-methylj-benzyll-2-oxopyrrolidi^-3-(S)·-yl^-7-mathoxynaftalen-· 2-sulfonýlamin^![-Iϊ»ϊϊ·*ddJn0thylacetamidu
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24» část C za použití látky z příkladu 72, část A jako výchozí látky. Surový produkt sé čistí vysoko tlakovou kapalinovou chromato-grafií za eluování gradientem 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové» vhodné frakce se spojí a lyofilizováním cel|u se získá výše uvede-* ná látka v bílé» pevné formě* *Η HHR (DHSO-dg, 300 UHz): ¢9,22 (ba, 2H), 9,02 (ba, 2H), 8,43 (a, 1H), ¢,92 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (a, lá), 7,51 (a, 4H), 7,32 (a, 1H), 7,33 (m, 1H), 4;71 (t, 1H), 4,38 (m, 3H), 3,91 (b, 1H), 3Š90 (a. 3», 3,12 (a, 2H), 2,98 (a, 3H), 2.78 (a, 3H), 2,18 (m, 2H).
Mol.hmotnost (M+H)+ «538
Analýza za předpokladu 2,25 mol H^O vypočteno:. 50,32 % C, 5,2 % H, 10,12 % H nalezeno: 50,38 % C, 4,66 % H, 9»65 % H m&sá .7?. Sůl kyseliny trifluoroctová a 2-jJ^-|3-(aminoiminomethyl)-* benžyí} -2-oxopyrrolidin-3*(S)-yl^-7-me thoxy naft ale n-2-8ul-fonylamino^J-N-benzylecetamidu A· 2-[jjL-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolÍdin-3-(S)-y^I-7-aetli-osynaftalen-S-sulfonylaminoj-Ií-benzylacetaiaid
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 26, část C za použití kyseliny 2- ^\i-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍ|-7-met hoxynaftale n-2-sul fo ny lamího^-N-octová, při-řpravená^dle příkladu 70, část B, místo tamže použitá látky a za použití benzylaminu místo fenothylaminu. Látka se připraví ve formě bílé pěny* 1H ms (CDClj, 300 HHe) : cf 8,42 (m, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,60 (, 4J), 7,21 (m, 5H), 5,53 (bs, 1H), 4,53 (η, 2H), 4.32 {, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2.32 Cm, 1H), 2,16 (m, 1H) . · t 4 r -r B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- )1-13-(amiaoindno- W > ΐΛ , Λ W v *. methyl)-benzylJ^2-ozopyrrolidin-3-( S)-y il^7-me thoxy naf talen-2-sulfonyleminoj-N-benzylacetamidu
Tato sloučenina se připraví postupem, jako v příkladu Q4, část C za použití sloučeniny: z části A tohoto příkladu jako výchozí látky. Surový získaný produkt se čistí vysoko· tlakovou kapalinovou chromatograflí za použití eltiovacího gradientu 10% až 60% aceton!trilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny ttrifluoroctové* Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá sloučenina jak je uvedena v názvu, ve formě pevné bílé látky· -169- »· e ee · » a a ae Mil • t 1 * a1 i e 4 · . * « é • I * • a i· • * • * e · * «· * a • · e . 6 é · • ♦ e * * ‘4 • *· ine • a « ΧΗ MMR (DMSO-d^, 300 MHz): li 9,27 (bs, 2H), 9,10(bs, 2H), 8,63 (m, 1H), 8,43 (β, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,73 <m, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,32 (a, 1H), 7,24 fa, 4H), 4,83 (t, 1H), 4,52 (AB, 2H), 4,30 (a, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,85 (AB, 2H), 3,17 (m,2H), 2,10 (m, 2H).
Mol•hmotnost (M+H)+ * 600 Analysa za předpokladu 2,25 mol H^O vypočteno! 54,14 % C, 5,15 % H, 9,29 % N nalezeno* 54,29 % C, 4,73 % H, 9,01 % N PŽÍKLsOi Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-j {l-[3-(eminoiminomethyl)-benzyí] -2-oxopyrr olidin-3-( Š )-y l\**7 -met boxy naf tale n-2-sulfonyl-amino%-lí-(2-p-1 oluy le t hy 1)-a c e t amidu· V, r , i A· 2- |Jl-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ-7-methoxy-naftalen-2-sulíony lamino^ -H-(2-p-toluylethyl)-aoetam±dv Látka se připraví postupem dle příkladu 26, část C za použití kyseliny 2-|[l-(3-kyanbenzyl)-5-oxopyřrolidin-3-(S)-ylJ-7-methoxynaftalen*2-aulfonylamine^-H-octová, připravené dle příkladu 70, část B místo tamže použité látky a za použití 2-p-toluylethylaminu místo fe ne thy laminu· Očekávaná látka se připraví ve formě bílé pěny· 1H HHR (CDC13, 300 MHz)* 5*8,40 (s, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,01 (m, 5H), 4,50 (AB, 1H), 4,41 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (AB, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), B· Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-f [l-[Í.-(aminoiminomet- hyl)-benzy^-2-oxopyrrolidÍn-3-(S)-yl^-^fflíthoxynaftalen-2- sulfonylamino^\-(2-p-toluylethyl)-acetamidu
Tato látrica se připraví použitím postupu z pěříkladu 24, t část C z předchozí látky (část A tohoto příkladu) jako výchozí 170- ·* mmm% I· *···
b M • ♦ * ·· |r « #9 * ft *’ « ». « · · # · · I | Φ « ··♦ * ¥ · * ¥' ‘ * * · # ·· «· «I» ·φ·φ ·· * látky. Surový získaný produkt se Sletí vysoko tlakovou kapalinovou cbromatografií za eluovéní gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor-octové· Vhodné frakce se spojí a.lyofilizováním celku se získá očekávaná sloučenina jako pevná bílá látka· XH HMR ( DMSO-dg, 300 MHz)í Ť9,34 (ba, 2H), 9,28 (bs, 2H), 8,42 (m, 1H), 8,21 (ín, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7*77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,05 (m, 4H) 4,79 (t, 1H>, 4,50 (AB, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (AB, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,55 (a, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (m, 2H),
Mol·hmotnost FAB (M + H)+ «628 Přiklad 75 ·.. Sůl kyseliny txifluoroctové a 2- |l-[3-(aminoiminometbyl)-genzyl^-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí ^-7-methoxynáftalen«^-sjyúLrj fonylaminoJ-H-(3-fenylpropyl)-acetamidu A· 2-jjl-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrroliditt-3-(S)«yí]- 7-metho3cynaftalen-2-su|rfonylamino)-H-(3-fenylpropyl)-aceteiBÍd· • ^
Tato látka se připraví postupem dle přikladu 26, část C za použití kyseliny 2- JIi-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidia--3-(S)-ylJ-7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino^lí-octové místo tamže použité látky (příprava použití látky'Viz příklad 70, část B) a za použití 3-fenylpr opy laminu místo fenethy laminu· Látka se získá ve formě bílé pěny· ^ BMR (CDOlj, 300 MH*)j 6 8,36 (s, 1H), 7,93 (a, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,50 tm, 3H), 7,21 (a, 5H), 7,08 (a, 2H), 4,55 (AB, 2H), 4,41 (a, 2H), 3,92 (β, 3H), 3,82 (AB, 2H), 3,33 (a, 1H), 3,25'(a, 1H), 3,09 (a,.2H), 2,48 (a, 2H), 2,39 (a, 1H),· 2,29 (a, 1H), 1,56 (a, 2H). B. Sůl kyeelinj trifluorootové β 2—Til— Íi-íamlnoloino- methyD-benzyl^^-oxopyrroliclin^-CSj-yíy-T-methoxynaftaleii- 2-sulfonylamino]-(3-fenyÍpr©pyl)-acetamidu β
Sloučenina se připraví postupem z příkladu 24, část C, -171 -171 • · * *·» i ·· ·· ··#· * · ·’ M É 9 9 9 *' • · ♦· » ♦ · * . · k · · · 4 tl9 * • · * 9 J t · · V* ·* IM ···· M ·' to za použití sloučeniny ze stupně A tohoto příkladu jako výchozí látky* Surový produkt se Sletí vysokotlakovou kapalinovou chromatograflí s eluovánfm gradientem 10% až 60% acetonltriíu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor-octové· Spojené shodné frakce se jako celek lyofilizují-a získá se tak produkt ve formě bílé pěny· hrna (DMSO-dg, 300 JJHl): čf 9,28 (bo, 2H), 9,05 (ba, 2H), 8,42 (a, 1H), 8,18 (b, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,33 Cdd, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,43 (4B, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 OB, 2H), 3,13 (β, 2H), 3,00 (». 2H), 2,53 (m,2B), 2,10 (m, 2H), 1,60 (b, 2H). '
Mol,hmfetnoflt MB (MaH)+ 628 Analýza za předpokladu 2,25 mol H^O vypočteno: 55,27 % C, 5,48 % H, 8,98 % £ nalezeno: 55,27 % C, 4,87 % H, 8,64 % » * Příklad 76 Sůl kyseliny trlfluoroctové a &-(aminoiminomethyl)· benzyl|-2-oxopyrřolÍdin-3-(S)-yl^-7HBethorynaftalen-?-sttlfo- nylámin^rB-(4-methylbenzyl)„acetamldu A· 2-^Ji-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-7-aetho-xy naftalen-2-sulfonylamÍnoj -E-( 4-methylbenzyl)-acetamÍd
Tato látka se připraví, jak je to popsáno v příkladu 26, ěáát G z kyseliny 2-^í(-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidiú--3-(S)_yl^-7-methoxynaftalen-2-sulfonylemiaoJ-H-oetóvé, připravené v příkladu 70, část £ , místo tamže použité látky a za použití 4-methylbenzylaminu místo fenethylaminu· Látka se takto připraví ve formě bílé pěny· XH NHR (0001,,.300 '6 8,35 (a, 1E), 8,15 (b, 1H), 7,76 . (b, 2H), '7,51 (m, 5H), 7,29 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 4,52 (m, 3H), -172- M t·*· » . ·« «4 *·· 0 e *· · · « 0 « a e * * .· ♦' • a o * t • ·' * • e · 0 • o « o' t · e · eee tm · ·# *· 4,26 Cm, 2H)ř 3,92 (s, 3H), 3,82 (AB, 2H), 3,21 Cm, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,27 (β, 3H). . B. Sůl kyseliny triíluoroctová a 2-í\l-|3-(amino-iminomethyl)--bettzylj,-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl|{-7-methoxy-’ naftalen-2-sulfonylaminoJ -U-methylbenzyD-acetamidu
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 24, Část C, to za použití sloučeniny, získaná v části A tohoto příkladu -jako výchozí látky* Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou ohromatografií s eluováním gradientem 10% až 60% acetonltrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluor-octové* Spojením Odpovídajících vhodných Trakcí se získá celek a jeho lyofilizováním popsaná látka ve formě bílá pěny* XH KMR ( DMSO-dg, 300 MHz): £ 9,24 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H) 8,58 (m, 1H), 8,42 (s, 1H>, 7,95 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,51 Cm, 3H), 7,32 (dd, 1H), 7,0* (», 4H), 3 4,73 (t, 1H>, 4 ,40 (AB, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,88 (β, 3H), 3,81 (AB, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (m, 2H).
Mol*hmotnfest FAB (M+H)+ «614 Příklad 77 Sůl kyseliny trifluoroctová a 2- |^i- ^-(éminoiminomethyl)-^' benzyl^-2-.oxopyrrolidin-3-CS)-yl^-7-methoxynaftalen-2-siafo-nylámino^-U-52-(3-fluorfenyl)-ethyí)-acetaaidtt A* 2-^ÍÍ-.(3«KyaBbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-7-metíio-xynaftalen-2-sulfonylamino\-N-t2-(3-fluorfenyl)-ethyí^-écet- amid
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 26, část C s tím, že se, ppužije jako výchozí sloučenina místo tamže použité látky kyselina 2-[[l-(3-kyanben2iyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yll- -173- ·· a*·· a ·· ·· •••a • ' ♦, Φ ·» a · n * *. * a • * . · • A. * » e *- · ··· · w m • * * * - * mi*· • a· #·»·. • ψ e; 7-methozynaftalett-2-sulřonylemlno^-H-octová, připravená v příkladu 70» část B a jako druhá složka 2-(3-fluorfauyl)-ethylamin místo fenethylaminu. Získaná látka tvoří bílou pěnu· % HHR (01)01,, 300 MHz): 08,38 (β, 1K), 7.98 (b,1H), 7,89 (η, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,25 řa, #H), 6,87 (a, 3H), 4,6? (AB, 1H), 4,38 (a, 3H), 3,94 (a, 3H), 3,75 (AB, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,17 (m, 1H) 1 B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-Í|l-|3-(aminoimino-methyl)-benzylj -2-oacopyrrolidin-3-( S ) -yfi-7-me thoxynafta-len-2-sulfonylaainoj -N-[2-(3^fluorfenyl)-ethyl) -acetamidu
Sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 24» část 0 za použití látky» získaný v předcházejícím stupni A· Surový produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou chromá tografií za použití k aloová ní gradientu 10# až 6Ó% acetonitrilu ve vodě za, přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové· Lyofilizováním odpovídajících shodných fřakcí se získá očekávaná látka v bílé pevné formě· , ' 1HHMR(DHSO-dé, 300 MHz: 0 3,30 (ba, 2H), 9,10 (ba, 2H), 8,42 (a, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,99 (b, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (B, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,02 (b, 3H), 4,81 (t, lfl), 4,44 (AB, 2H), 3,99 (b, 1H), 3,95 (a, 3H), 3,60 (AB, 1H), 3,28 (b, 2H), 3,13 (b, 2H), 2,72 (b, 2B), 2,04 (b,2H).
Mol•hmotnost FAB (M+H)+ ** 632 v
Analýza: 51*69 % C* 4*22 % H* 8,13 % N vypočteno ' £ nalezeno: 52*19 % C* 4*52 % H,8,36 % N Bříklad 78 Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-jJl-j3-(aainoiminomethyl)- benzyl?l,-2^oxopyrrolidin-3-(S )-yl^-7-me thoxynaf talen-2-sul-fonylaminoj-N-indan-2-ylacetamidu A· 2- jjl-.( 2-Kyanba nzyl) -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yf )-7-metho- 3cynaftalen«2-eulfonyla»ino-H-indaB-2-ylacetainid y
Teto sloučenina se připraví postupem dle příkladu 2$, část C sa použití kyseliny 2~y[l-(3-kyanbenzyl)-2-oxQpyrrolÍ-din-3-( S )-yíl-7-me thoxy naf talen-2-eulf onylamino Jj-N-oc tová, připravená jako v příkladu 70, část B místo tamže uvedená látky a za použití 2-aminoiadanu místo fenethylaminu· Získá se tím očekávaná látka ve formě bílá pěny« %BUR (CDC13, .300UHs)s ů 8,35 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,54 (m, 4B), 7,21'(m, 5H), 4,66 (AB, 1H), 4,42 (m, 3H), 3,92 (a, 3H), 3,83 (AB, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,37 Cm. 3H). B. Sůl kyseliny trifluoroctová a 2 J? l-j_3-(aminoimino-methyl)-benzyl(,-2-oxopyrxoliditt-3"(S)-yři-7-methoxynaftalen-2-sulf ony lamino l-N-indan-2-y láce t amidu
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 24» část C za použití,sloučeniny» připravená v předchozí části A tohoto příkladu· Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za použití k eluování gradientu 10% až 60% aoetonltrllu ve codě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor-octová· Lyofilizováním vhodných spolu shodnýoh frakcí se získá předmětná sloučenina jako bílá pevná látky· (DMSO-dg, 300 MHz)* <Í9,28 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 8,40 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,11 (m, 4H), 5,08 (t, 1H), 4,44 (AB, 2H>, 4,36 Cm, 1H), 3,91 Cm, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,19 Cm, 2H), 3*08 (m, 2H), 2,62 Cm, 2H), 2,10 (m, 2H)·
Mol.hjttotnost (M+H)+ e 626 Analýza za předpokladu 1 mol HgO vypočteno: 52,35 % C, 4,51 % H, 8,03 % B nalezeno: 52,40 % C, 4,81 % H, 8,19 % H PřlklaOl Sůl dvou mol kyseliny trifluoroctové a 2-f[ l-jj^TÍaminoimino-me thy 1 )-be nzy lJ,-2-oxopyrr olidin-3-( S) -y 1^ -7 -me thoxy ňaftalen-2-sulfony lamino/l-N“(2-pyridin-3-yl-ethyl)~acetamidu .·· ···· a m « · · * * 4 * · # · t · · ♦« ♦ · • · ♦ · «tt ·-»·· ,»« · Μ ·Ι*ι • ♦ é • * · • * ♦* * · · · »« ·· -175- Α· 2- jjí-(3-Kyanbenzyl)-2**oxopyrrolidin-3-(S)-yl}«-7-metho-xy naftalen-2-sulf ony lamino^-H-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-acetaaid
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 26, Část C za použití kyseliny 2-[jl-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrroliain-3--(S )-yíj| -7-methoxynaf talen-2-sulfony lamino^ -H-octové, připravena postupem dle příkladu 70, část B místo tamže uvedená látkya za použití 3-(2-e t &y lamino)-pyridinu místo fenethyl-aminu· Látka tvoři bílou pěnu. XH HUE (CDC13, 300 UHs)t d 8,40 (m, 3H), 7,90 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,52 (m, 3«, 7,25 (m, 4H), 4,59 (AB, 1H), 4,41 <m, 2H), 3,85 (β, 3E), 3,75 (AB, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,21 (m, 2H)‘. 'B,. Sůl dvou mol kyseliny trifluoroctová a 2-j^{l-j]3-(amino-iminomethyl)-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-7-inetho:xynafta-ΙβΒ-2-sulíony lamino^-B-( 2-pyridin-3-y 1-e tLyl)-ace tamidu
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24, část 0 za použiti sloučeniny z předchozího stupně A tohoto příkladu jako výchozí látky· Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou ohromatografií za použití k eluování gradientu 10# až 60# acatonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctová· Lyofilizováním spojených shodných frakci se získá produkt,jako bílá pevná látka· XH HMR (DMSO-dg, 300 MHa): ČT9,40 (bs, 2H), 9,30 (be, 2H), 9,13 (be, 1H), 8,39 (β, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,95 (b, 2H), 7,69 (·, 2H), 7,54 (η, 5H), 7,30 (dd, 1H), 4,80 (t, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,87 (s, 4H), 3,73 (AB, 2H), 3,40 (η, 2H), 3,12 (a. 2H), 2,88 (m,2H), 2,46 (β, 2H), 1,99 (m, 2H).
Mol.hmotnost BAB (M+B)+ = 615.
Analýza ze předpokladu 3 mol HgO
vypočteno* 48,21%,C, 4,72 % H, 9,37 % H nalezeno: 48.28 % C, 4,23 % H, 8,82 % N -176- »· • *· ·« se·· * · • e * ě » ♦ · • * • * e • · • .♦ * · • ' · · · · • a • » • · t · ♦ ♦ te ««· ·»·# ·» e Příklad 80 Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-[3-(aminoiminomethyl)-bett- zyí} -2-oxopyrrolidinyl-3-(S)-yl^-au4do-4,5*-cÍichlorthiofen-2*sulfonové kyseliny A · jj.-( 3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\-amido-4,5- dichlorthiofen-2-sulfonová kyselina
Tato látka se připraví 2 hydrochloridu 3-(3-(S)-emino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzonitrilu jako v příkladu 24, část B za použití 4,5-dÍehlorthiofen-2-sulfonylchloridu místo tamže použitého sulfonyl chloridu. Surový produkt se čistí ohromatografováním na sloupci za použití gradientu k eluování 10% až 20% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu· Předpokládaná látka se získá ve formě bílé pěny*. ,½ mm (CDC13, 300 MHz) : J 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 5,78 (bs, 1H), 4,50 (AB, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,24 (dd, 2H), 2,6l (m, 1H), 2,10 (a, 1H), B. Sůl kyseliny trifluoroctové a l^-Caminoiminomethyl)-benzyíl -2-oxor3-(S-pyrrolidín-3-yl)-aiflido-4,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny· , Látka z části A tohoto příkladu se převede na sloučeninu složení,, uvedeného v nadpise· postupem dle příkladu 24, část 0· Surový produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou chro-matografií za eluování gradientem 10% až 60% aceton!trilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyo-filizováním shodných spojených frakcí se získá tato látka jako pevný bílý produkt· XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): í 9,26 .{bs, 2H),9,05 (bs. 2H), 8,78 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,62 (a, 1H),7,51 (a, 3H), 4,38 (AB, 2H), 4,19 (dd, 1H),. 3,08 (m, 2H), 2,20 (m, 1H); 1,71 (a, 2H).
Mol.hmotnost :^EAB (M+H)+ * 447 -177 -177 Φ· Μ9» • ♦ ♦ é' · ·ι • ♦ · « • · c Φ ·· ee I Μ ·· V··· ·· ♦ · · Φ · • Φ ·. ♦ · Φ Φ ΦΦΦ · . · · Φ Φ ♦ ·· ftlt »ff #
Analýza za předpokladu 0,50 mol HgO vypočteno 37,90 % C, 3,18 % H, 9,82 % H nalezeno; 37,84 % C, 3,20 % H, 9,69 % H Přiklad, -81_ Sůl kyseliny trifluor octové a^-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyl)-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-ryí^-methyÍamido-4,5-dichlor-thiofen-2-sulfonové kyseliny A* tl-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S) -ylj -methylamido- 4,5-dichlorthiofen-2-sulfonová kyselina
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 25, část A za použití ^-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y]Lj-amÍ-do-4,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny, připravené dle příkladu 80, Část A a methyljodidu* Surový produkt se čistí chromátografováním na sloupci za eluování gradientem 15% až 25% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloriduj výsledkem Je produkt ve formě bílé pěny* XH MR (CDC13 , 300?MHz)í í 7,58 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 4,82 (t, 1H), 4,41 (AB, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,38 (n, 1H), 2,04 (m, 1H). B* Sůl kyseliny trifluoroctové a 1-^3-( aminoiminomethyl)-benzylj -2-oxo-3-( S )-pyrrolidin-3-yl-methylamido-4,5-dichlor-thiofen-2-sulfonové
Sloučenina ze stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou látku postupem, jak je popsán v příkladu 24, Část C* Surpvý produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti Ρ,χ% kyseliny trifluoroctové# lyofili-zovéním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka* ½ BUE (DMS0-dé, 300 UHt)i iT 9,28 (bs, 2H), 9,15 (ba, 2B), 7,90 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,85 (t, 1H), 4,41 (AB, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,15 (>, 1H), 1,96 (m, 1H). -178-
Mol«hmotnost (M+H)+ 461 Analysa es předpokladu 1,25 mol H^O vypočteno: >8,17 % C, 3,62 % H, 9,37 % H nalezeno: 38,18 % C, 3,19 % H, 9,06 % H
I Příklad 82 Sůl kyseliny trifluorootové a [l-[3-(aminoiminomethyl)-ben-Eylj«2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl)j -benzylamido-4,5-dichlor-thiofea-£-sulfonoyó kyseliny A* [l-(3-Kyanbensyl)-2~oxopyrrolidin-3-(S)**yl}-benzylamido-4,5-dichlorthiofsn-2-sulfonová kyselina· lato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 25, část A za použití [l-(3-kyanbenzyl)_2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-amido^4,5-dichlorthioen-2~sulfonové kyseliny,:popsané v příkladu 80, část A a methyljodidu· Surový produkt se čisti ’ i . chromátografováním na sloupci za použití k eluování gradientu 20% až 40% ethyle steru kyseliny octové v methylendichloridu a získá se tím předmětná látka ve formě bílé pěny· XH NMR (CDCI3, 300 MHz): tí 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,35 (m,- 5H), 4,54 (m, 3H), 4,32 (AB, 2H), 3,03 (», 2H), 2,18 (m, 1H), 1,88 (m, IR). 4 B* Sůl kyseliny trifluoroctové a[l-l3-(aminoiminomethyl)-be ňzyÍ\-2-oxo-3-(3)-pyrrolidin-3-y 1^-be nzy lamido-4,5-dichlor-thiofen-2-sulfonové kyseliny·
Sloučenina ze atupně A se převede na tuti látku postupem, popsaným v příkladu 24, část C· Surový produkt sé čistí vysoko, tlakovou kapalinovou chromá tografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluorootové. iyofilizováním spojených shodných frakcí se připraví látka ve formě bílé pevné hmoty· XH KUR (DMSO-dgi 300 Ugz): ^ 9,29 (bs, 2H), 9,03 (be, 2H), -179 *e **··: 7,94 (0, ΙΕ), 7,63 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 4,81 (t, 1H), 4,40 (AB, 1H), 4,20 (AB, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,69 (m, 1H.
Hol.hmotnost PAB (M+H)+ «539 Analýza za předpokladu 1,75 mol HgO vypočteno: 43,96 % C, 3,91 % H, 8,20 % N nalezeno: 44,11 % C, 3,49 % H, 7,98 % N Příklad 83 Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-j3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí) -2-oxo-3-(S)-pyrrolÍdÍn-3-yl^-2~cyklopropylfenethyl-amido-7-methoxy-2-naftalensulíonové kyseliny A· 2TCyklopropylfenethylbr0mid 77 Do roztoku 1 g (6,6 mmol) l-fenylvl-cyklopropanmetbanolu «r v 35 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,7 g (7,1 mmol) trifenyl- τ fosfinu a 2,34 g (7,1 mmol) bromidu uhličitého. Roztok se v míchá 5 hodin za teploty místnosti, zředí se potom přidáním 100 ml djethyletheru, po filzraci se filtrát zahustí. Surový produkt se čistí chromátografováním na sloupci s eluoráním ^ hexanem; v olej ovití formě a ve výtěžku se získá 1 g (4,4 mmol) připravované látky.
VfflIR (CDei3, 300 MHz): (s, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,00 (m, 2H). B · jjL-( 3-Ky anbe nzy 1 )-2-oxopyrrolidin-3-( S) -yl3-2-cy klo propylfenethylamÍdo-7-methoxy-2-naftalensulfonová kyselina.
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví dle příkladu 26, část A, za použití [l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrro-lidin-3-(S)-yí) -amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonoyé kyseliny, připravené dle postupu z pří jkadu 43, část A a 2-cyklopropyl-fenethylbromidu, Surový produkt se Čistí chrómatografováním na sloupci za eluování gradientem 20% až 40% ethyle steru kyseliny octové v haxenu, produkt se izoluje ve formě bílé peny. -180- ee «•«1 >· ·· ·« ·«-·· • e • eé • · 0 0 0 é · m • e e 0.0 0 e · 0 · ' · • « 09 0 0 • e • · • • 0 0 ♦ · ee • ee M·· 00 · XH NMR (CIKÍ13 , 300 MHa): í 8,29 (a, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,55 (AB, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (AB, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 0,78 (m, 4H). C, Sůl kyseliny trifluorootově a ^l-|3-(aminoiminomethyl) benzyl^-2-oxo-3-( S) -pyrr olidin-3-yl^-( 2Afluorbenzyl )-amido-7*methosy-2-naftalensulfonové kyseliny Látka ze stupně B tohoto příkladu se převede na sloučeni nu, uvedenou v nadpise, jak je to popisováno v příkladu 24, část C, Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% aeetonitri-lu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyo-filizováním shodných frakcí se získá předmětná látka v bílá pevná formě· -½ NHR ( DMSO-dg, 300 MHz): Q 9,28 (bs, 2H), 9,08 (ba, 2H), 8,26 (a, XH), 7,78 (·, 2H),. 7,62 (b, 1H), 7,53 (b, 4H)m 7,44 (II, 1H), 7,30 (aa, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 4,58: (t, 1H), 4,33 (AB, 2H), 3,90 (a, 3H), 3,78 (η, XH), 3,42 (m*. XH), 3,08 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 0,88 (n, 1H), 0,71 (a, 3H).
Mol.hmotnost (M+H)+ » 583
Analýza za předpokladu 0,5 mol nadbytku kys«.trifluoroctová a 0,5 mol HgO
vypočteno: 56,69 % C, 4,82 % H, 7,35 % N nalezeno: 56,83 % C, 4,94 % H, 7,46 % N Příklad 84 Sůl kyseliny trifluorootově a ^1-^(aminoiminomethylJ-ben-zyifj-S-oropyrrolidin^-CSJ-yl^-amido^ #-methylbifenyl-4-sul-fonové A· 4-(3-Methylfenyl)-brombenzen
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 53, část A za použití 3-bromtoluenu místo 2-bromanisolu· Surový získaný 181 • e ee·· • ve ee 4444 e e e ee · v • · 4 e · • v · • · · • • • v v · · • ee e e e • · • · e e ve »1 eea ·ι»· e« • produkt se čistí chromátograf ováním na sloupci- za eluování hexanem a jako krystalická pevná látka se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise· *11 NMR (ODOlj, 300 MHz) i $ 7,55 <m, 2H), 7,40 (o, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 2,39 (s, 3H). B· 3 *-Methylbifenyl-4-sulfonylchlorid
Tato sloučenina se připraví jako v příkladu 53, část B za použití 4-(2-methylfenyl)-brombenzenu místo 4-(2-metho-xyfenyl)-brombenzenu# Získá se ve formě pevná bílé látky·
Mol.hmotnost El (M)+ » 266* C, (l-(3-KyanbenzyÍ)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y£J-ainÍdo-3 methylbifenyl-4-sulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24, Část B z 3-(3-(S)-amino^2-oxopyrroÍidin-l«ylmethyl)-benzo-nitxilu a za použití 2*-methylbifenýl-4-sulfonylchloridu; místo 6-methoxynaftalen-2-sulfonylohloridu. Surový získaný » produkt se čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 15¾ až 20% ethylesteru kyseliny octové v methylen* dichloridu a ve formě bílé pěny se získá předmětná látka· 1H mm (CHCI,, 300 Mha): ()7,98 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,58 (a, 1H), 7,40 (a, 1H), 7,21 (a, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,78 (t, 3H), 3,18 (a, 2H), 2,60 (a, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,09 (a, 1H). D. Sůl kyseliny trifluoroctové a jl*4_3-(aminoiminomethyl)-benzy|[-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-3'-methylbifehyl-4-sul-fonové kyseliny Látka z předchozího odstave C se převede na tuto sloučeninu použitím postupu z příkladu 24, Část C. Surový získaný produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10# až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové.Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá pevná bílá látka. 182 *» ··** ό · ·· ···· * · · ·«···· · • · I · · . · · • · · β · · » ··· * • » * * · * ·· »· ·· ··· ··*· ·* · h. KMR (81180-¾. 300 MHz): Ó 9*27 (bs, 2H), 9.08 (bs, 2H), 8.18 (d, 1H), 7,86 (m, 4H). 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,33 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,41 <AB, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,10.
(m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), liol· hmotnost FAV (M-»fí)+ * 463 Analýza za předpokladu 2 mmol H^O vypočteno: 52,94 % C, 5,10 % H, 9,15 % K nalezeno: 53,04 % C, 4,80 % H, 8.93 % N Příklad 85 Sůl kyseliny trifluoroctové a 3- ^|Í-j3-(aminoiininomethyl)-benzyl|-3-( S )-y l\-( 7-methoxy naftalen-2-sulfonyl) -aminoj -.acetamidu A· 3^· |jÍ-(3-Kyanbenzyl)-2<^oxopyrrolÍdin-3-(S)-.yij-7-metho-xynaftalen-2-sulfonyl8mino^ -acetamid Výše uvedená sloučenina se připraví postupem dle příklfdu 67, část C za použití kyseliny 3- jjl-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrro-lidin-3-(S)-yl] -7-methoxy naftalen-žf^sulfony lamino Íf-N-octové místo tamže použitého derivátu kyseliny prpropionové· Ve výtěžku 0,39 g (0,77 mmol) se získá ve formě bílé pěny sloučenina, dek je uvedena v nadpise· . 1H BHR (CDClj, 300 MHz)« 0 8,38 (a, 1E), 7,88 (m, 2H), 7i77 (η, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, OH), 5,34 (bs, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,46 (AB, 1H), 3,93 (a, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,39 Cm, 1H), 2,21 (m, 1H). B· Sil kyseliny trifluoroctové a 3-|^{l-j3-(aminoimino-methy1)-benzyij-2-oxopyrrolidin-3-(S)-3-yl^-(7-me thoxynaf-talen-2-sulfonyl)-amino^-acetamidu Látku, uvedená v předchozím stupni A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninuppostupém popsaným v příkladu 24, část C· Surový produkt se čistí yysokotlakovou kapalinovou chromatografií s eluováním gredieni§í až 60# acetonitrilu -183 >«« · • ·« • e ···· • ·· · e • t e e ♦ \ · • · • • · e . - ♦ m • ee 9 • • · e • ee eo· «eee e · ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyo-filizováním spojených vhodných frakcí se získá produkt jako bílá pevná látka* -½ HUS (DMSO-dg, 300 UHs): ó 9.2$ (bs, 2H), 8,98 (bs, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (a, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78 (a, 1H), 7,65 (m. 1H), 7,55 (m, 5H), 7,31 (aa, 1B), 7,19 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,89 (β, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,41 (o, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,26 (a, 1H), 2,00 (m, 1H)
Mol.hmotnost Pab (M+H)+ s 310 Přiklad 86 Sůl kyseliny trifluoroctové a 3-f|l-[3-(aminoiininoBiethyl)- benzyl}-2-oxopyrrolidin-3-(S)-3-ylV-(7«®ethozynaftalen-2- sulfonyl)-aminoi-2-methylacetemidu ι-
Α* terc.-Butylester kyseliny 3-j/l-(3-kyanbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yí| -7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino *í-N--2-methyloctové ' J
Tato sloučenina se připraví jako v příkladu 26, část A za použití ^-(3-kyanbenzyl)_2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylI-amido-7Hnethoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, připravené dle příkladu 43část A místo látky použití v příkladu 26, část A a dále za použití kyseliny oL-brom-1ero.-butyIpropionové místo odpovídajícího derivátu kyseliny bromočtové* Surový produkt se čistí chromatografováním na slouppl za eluování gradientem 20% až 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu* Získají se dvě sloučeniny méně té z vyšší hodnotou rf a více'oné s nižší hodnotou rf* Jsou to enantiomerně čisté diastereoisooery na uhlíkovém atomu acetamidové skupiny* Absolutní stereochemie stanovena nebyla» ale o obou stereoisomerech se jedná zde dále* Obě látky byly získány ve formě bílé pěny* Látka s nižší hodnotou rf ( větší podíl): XH HMR (CDC13> 300 MHz): Je,48 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,86 -184- mm 5· n * · * % · • · · ·· * · * řJ . · ep · •. e • · • · ♦ ··♦ 9 m ♦ ·· ··«· (d, 1H), 7,78 (β, 1B), 7,58 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,19 ' (m, 2H), 4,51 (ÁB, 2H), 4,30 C t, 1H), 4,05 (a, 1H), 3,93 (β, 3H), 3,36 (o, 1H), 3,18 (a, 1H, 2,64 (m, 1H, 1,33 (d, 3H), 1,29 (a, 3H). Látka a vyšší hodnotou rf (menší podíl):
HltR (CDOlj, 300 BH*)«0 8,6Ď (β, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,83 <d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,51 (η, 2H), 7,24 Cm, 2H), 4,82 (AB, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,14 (m, 1H). 3,91 (a, 3H), 3,39 (m, 1B), 3,19 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,48 (a, 3H), 1,14 (a, 9H). B, Kyselina 3- j|í-(3-kyanbenEyl)-2-oiopyriolidin-3-(S)-yÍj-7-methoxynaftalen-2-sulřonylaminoj -B-methyloctová Látka» uvedená v nadpise, se^řipraví dle popisu v příkladu 26, část B za použití terc»-butylesteru kyseliny ^[l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrroÍidin-3-(Š)-y^!-7-methoxynafte-len-2-sulf ony lamino^ -N-2-methyloctové jako výchozí látky s tím, že v tomto případě ělo o vetší podíl produktu z příkladu 86, část ..A* ,
Mol.hmotnost ΪΑΒ (M+H)+ a 508 menší podíl z příkladu 86, část A Mol.hmotnost (M+H)+ o 508» C * 3-i(í“(3-Kyatibenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yll-6-methoxy-naftalen-2-sulfonylamlno\-2-methylacetamid
Tato sloučenina se připraví postupem, jak je popisován
ttMVWV -185- I» **#· • · · e »· ·· • ♦ ·· · · ♦ ·
4 * I
v příkladu 67, část C, to za použití kyseliny 3-jjl-(3-kyanbenByl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl] -7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino^-N-2-methyloctové kyseliny náhradou za tamže použitou substituovanou N-propionovou kyselinu· Sloučenina, jak je citována v nadpise, se získá ve formě bílé pěny· -produkt ve vqtsím množství z příkladu 86, část C XH TMEL (DMSO-dg, 300 MHz)í f 9,21 (bs, 2H), 8,90 (bs, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,30.Cm, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,47 (in, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,18 (d, 3H), Mol·hmotnost (M+H)+ = 524
produkt v menším množství z příkladu 86, část C ?B BMR (DMSOldg, 300 1EHz)i ί~9,21 (ba, 2H), 8,90 (ba, 2H), 8,48 (a, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,72 (η, 4H), 7,36 (aa, ÍH), 7,20 (m, 1H), 4,71 (AB, 1H>, 4,46 (m, 2H), 4,05 Cm, 1H), 3,85 (a, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,21 (d,3H).
Mol.hmotnost ?AB (K+H)+ a 524 87 t Sůl kyseliny trifluoróctové a ^l-^-(aminoiminomethyl)-ben-žy í| -2-oxoaze tidin-3-( S )-y l^-amido-7 -me thoxy naf talen-2 -sul-fonové kyseliny A· terč,-Butylester kyseliny (2*oxoazetidin-3-(S)-yl-karb-amové li ' *
Do roztoku 10,3 g (50 mmol) Βοβ-L-serinu v 75 ml směsi vody a terc.-butyíalkoholu (2_1) se přidá 23 g (75 mmol) hydroohloridu methoxyaminu a 9,6 g (50 mmol) hydroehloridu l-(3»dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, a za 2 hodiny se roztok nasytí chloridem sodným· Extrahuje se do ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se fil trát zahustí·
Takto získaný surový materiál se rozpustí v 50 ml pyridinu, po ochlazení na 0°C se k roztoku přidá 7,44 g (65 mmol) methansulfonylchloridu, a po hodině se roztok vlije do 100 ml vodného studeného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové· Roztok se zředí přidáním ethylesteru kypeliny octové, -186-
«· MM
• I obě vrstvy se oddělí a organický podíl se promyje 1 H roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného·
Po vysušení organického roztoku bezvodým síranem hořeřnatým a filtraci se filtrát zahustí, získaný surový materiál se rozpustí v 50 ml acetonu a tento roztok se přikapává do roztoku 20,7 g (130 mmol) uhličitanu draselného v prostředí 900 ml acetonu za varu pod zpětným chladičem· Po hodině se roztok ochladí na teplotu místnosti» filtruje se celi-tem, organický roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného a nasyceným roztokem chloridů sodného· Potom se organický roztok vysuší bezvodým síranem hořeČnatým, po filtraci gie filtrát zahustí, zbytek^se rozpustí v 20 ml. tetrahydrofuranu a tento roztok se přikapává za chlazení na -78°C'do roztoku 2,8 g (113 mmol) sodíku v kapalném amoniaku. Po vymižehí modré barvy se roztok míchá dalších 10 minut, do reakoní směsi se přidá 13,4 g (230 mmol) chloridu amonného a teplota roztoku se neohá vystoupit na teplotu místnosti· Roztok se filtruje, filtrát.se zahustí, zbytek se překrystajuje z ethylesteru kyseliny octové a získá ye tak ve formě bílé pevné látky ye výtěžku 2 g (H mmol) látka, jak je její složení uvedeno v nadpise· -½ NMR (dg-aceton, 300 MHz): % 6,96 (bs, 1H), 6,63 (bs, 12H) 4,81 (bs, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,21 (m, 1H>, 1,40 (s, 9H)· B. terc.-Butýlester kyseliny tx-(3-kyanbenzyl)-2-oxoazeti-din-3-( S)-y 1^-kar bamové ·
Tato sloučenina se připraví postupem, jak byl popsán v příkladu 23m část B s použitím terc.-butylesteru (2*0x0- ažetidin-3-(S)-yl -karbamové kyseliny místo tamže použitého terc*-butylesteru* Surový produkt se čistí chromatografováním ha sloupci za eluování gradientem 20% až 30% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu, a získá se tak slouče nina, uvedená v nadpise, jako bílá pevná látka· SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ JUDr. Petr KALENSKY advokát
A PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Hálkova2 Česká republika
vatibCKA ZELtHiY SYORCIK KALENSKY & -187- •mww * M 9 9 * «· * * ·' 9 e • 9 9 * • 9 • * * 9 9 9 9 • 9 9 99 9999999 9 · % HHR (CDCl-j, 300 MHa): £ 7,59 (m, 2H), 7,41 (η, 2H), 5,18 (bs, 1H), 4,72 (a, 1H), 4,41 (AB, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,23 (a, 1H), 1,41 (a, 9H). C. Hydroohlorid 3-(3-(S)-amino-2-03Coazetidin-l-ylmethyl) benzonitrilu
Tato sloučenina se připraví, jak je to popisováno v příkladu 23, část C za použití terc.-butylesteru kyseliny ^L-(3-kyanbenzyl)-2-oxoazetidin-3-(SjHyí) -karbamové jako výchozí látky.
Mol.baotnost El (M)+ a 187. D. tl-(3vKyanbe nzy1)-2-oxoa ze tidin-3-(S)-ylj-amido-7-me th-oxynaftalen-2-sulfonová kyselina.
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 24, část B za použití hydrochloridu 3-(3-(sVamino-2-oxoazetidin-l-yl~-methyl)-benzonitrilu místo tamže použité látky a za použití 7-methoxynaftelen-2-sulfonylohloridu místo 6-methoxynafta-len-2-sulfonylchloridu* Surový produkt se Čistí chromato-grafováním na slpupci ze eluování gradientem 20$ až 30$ ethylesteru kyseliny octové v methylendichloxidu za vzniku očekávaného reakčního produktu ve formě bílé pevné látky. *Η SHR (CDCl^, 300 MHz): čT 8,31 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 <d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,61 (d, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H). E. Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-Ď-(aminoiminomethyl)-benzyí] -2-oxoazetidin-3-( S)-yl^-amido-7-methoxynaftalen-2-sul-fonove kyseliny [jL-(3-Kya nbenzy1)-2-oxoaze tidin-3-(S)-ylj-amido-7-me tho-xynaftalen-3-sulfonovó kyselina se převede na látku, uveddnou v nadpise použitím phstupu z příkladu 24, část C. Surový produkt -188- •9 ··*· • 9 • « · 99 99 • · 9 9 9 ···
9 φ 99 9 9 9 9 99 ě ee čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluo-vání gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených vhodných frakcí se.získá jako pevná bílá látka sloučenina, uvedená v nadpise· 1H MME (DMS0.aé, 300 UHs)> ý 9,22 (bs, 2H), 6,90 (ba, 2H), 8,71 (dji,lH), 8,30 (s, 3H), 8,05 .Cd, -1H), 7,91 (.d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,3k (dd, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,31 CAB, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,25 Cm, 2H).
Iffol.hmotnost (M+H)+ * 439· Příklad 88 Sůl kyseliny triřluoroctové a ^1-)3-(aminoirainomethyl)-ben-zyl\»2-oxoa2etidin-3-(S)-yl \ -benzylamido-7-methoxynaftálen-2-sulfonové A· [l-(3-KyanbenByl)-2-o3Coazetidin-3-(S)-yl}-benzylami-do-7-me thoxy-2-naf talensulfo nová kyseliny
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví postupem dle příkladu 65, čust D z p.-(3-kýanbenzyl)-2-oxo.. azetidin-3-( S jtylU-amido-7-Φθ thoxy náf tale n-2-sulfonové a benzylbromidu· surový produkt se Čistí chromátografováním na slohpci s eluováním gradientem 30% až 40% ethylesteru kyseliny octové a hexanu; produkt se získá ve formo bílé pěny. 1H DUR (0B0l3, 300 IflHs): 0 8,39 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,59 (s, 1H),. 7,44 (m, 2H), 7,29 Cm, 9H), 5,08 (m, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,87
Cm, 1H). B· Sůl kyseliny trifluorootové a^l-]2-(aminoiminomethyl)-benzyl^-2-oxoažetidin-3-CS)-ylUbenzylamido-7-metho2y-2-iaaf-talensBlfonové ^ .. . . j
Sloučenina ze stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu použitím postupu z příkladu 24» část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou e 189- ** ·*·· * «ο ·· ··*· » · · ·» « é · t · • · * . · »··« • · · 4 « « f ··· · • · · · « · · « ♦· ·· M· Mtt ·♦ 4 chromátograflí za eluování gradientem 10% až 80% aeetonitrilu ve vodš za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové· Lyofi-lizováním spojených vhodných frakcí se získá ve formo bílá pevné látky produkt· 1H HUB ('DKSO-ďg, 300 UHz): J 9,27 Cbe, 2H, 8,99 Cbe, 2H), 8,42 (s, 3H), 8,05 (a, 1H), ?,95(a, 1H), 7,73 (ď, 1H), 7,66 Cd, 1H), 7,53 Cm, 3H), 7,42 Cm, 1H), 7,23 (m, 6H), 5,30 Cm, 1H), 4,35 CAB, 2H), 4,28 CAB, 28), 3,29 Cm, 1H), 2,83 Cm, 1H),
Mol.hmotnost BAB (H+H)+ a 529. Přiklaď 89 Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl^-2-oxopyrrolidin-3~(S)-yl^-amido-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonovó ) A· [l-(3-Kyattbanzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl]-amido- 5,6,7,8-tetrahydronaftelen-2-sulfonová kyselina
Tato látka se připraví z hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidÍn-l-ylmethyl)-benzonitrilu postupem dle příkladu 24, Spást B, a to použitím 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylchloridu místo 6-methoxýnaftalen-2-sulfochloridu· Surový produkt se Sletí chromatografováním na sloupci za eluování 70% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a čistý produkt se izoluje jako bílá3pevná látka· (CDCl^, 300 MHz): 7,60 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,46 (AB, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,80 (m, Ifl), 1,82 (m, 4H). B* Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-]3-(aminoiminomethyl)-benzyp-2-OXO-3-CS-pyrrolldin-3-yl^-amido-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina ze stupně A tohoto příkladu se převede na výše Uvedenou látku postupem, popsaným v příkladu 24, část C* Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromato-grafií za eluování gradientem 10% až 60% aeetonitrilu ve vodě ·» **·· 9t ···· » · · 9· » « 4 « · • * * · 9 i t 9 9 9 1 9 9 f 9 999 9 ·«·· 9 9 ·· ·· 99 99f 9999 99 « -190- za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizovánía ▼hodných spojených frakcí ss získá bílá pevná látka· % ITOR (BMSO-dg, 300 MHz)t & 9,31 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,05 (bs, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 4,46 (AB, 2H), 4,08 (a, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,78 (m, 4H)* 2,02 (m, 1H), 1,76 (m, Ifi), 1,60 (m, 1H)·
Mol.hmotnost FAB( (M+H)+ v 427 Analysa za předpokladu 1,375 mmol H^O vypočteno* 50,99 % C, 5,30 % H, 9,91 % H nalezeno* 50,98 % C, 4,93 % H, 9,62 % B Příklad 90 Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-^-Caminoiininomethyl)-benzyil-2-ozo-3-(S)-pyrrolidÍn-3-yl\-(2-methozybenzyl -amido-7-metho-zy-2-naítalěnsulfonové kyseliny A· [l-(3-Kyanbenzyl)-2-ozopyrrolidin-3-(S)-yíj-(2-metho-zy benzyl^-amido-7-methozy-2-naf t alensulfonová kyselina
Do roztoku 0,12 g (0,26 mmol) l-(3-kyanbenftyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl -amido-7-methozynaftalen-2-sulfonové kyseliny, připravená, jak popsáno v příkladu 43, Sást A, v 20 ml acetonu se vnese 0,07 g (0,53 mmol) uhličitanu draselného, 0,09 g (0,28 mmol) 2-methQzybenzylchloridu a 0,02 g (0,05 mmol) tetrabutylamoniumjodidu, reakční směs se míchá 48 hodin, zředí se chloroformem nebo methylndichloridem, roztok se pro-myje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného· Organický roztok se vy suší bezvodým síranem horečnatým, po filtraci se filtrát zahustí. Surový takto získaný produkt se čistí chromatografováním na sloupci s eluováním 3% methanolu v methylendichloridu. Produkt, uvedený v nadpise, se získá ve fomš bílé pěny· *8 NIK (CBCljJ 300 8,50 (a, 1H), 7,98 (dd, 1H), .7,90 (d, 1H), 7,80 (d, OH), 7m55 (», 2H), 7,45 Cm, 3H), 7,20 (n, 3H), 6,90 (b,1H), 6,75 (d, 1H), 9,63 (m, 1H), 4,44 (4B, 2H), 191- ·· **· « » • i t * φ · ·*· ·
• · I • f««f Μ ι 4,43 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (a, 3H), 3,09 (a, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), B. Sůl·'kyseliny trlfluoroctové *j^l"(3-(aininoiminomethyl) benzylj-2-o:xo-3-( S ) -pyrrolidin-2-y1^·(2-me thoxybenzy 1) -amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny
Postupem dle příkladu 24, část C se převede l-(3-kyan-benzy 1)-2-oxopyrrolidin-3-( S) -yl -(2-methoiyben2yl)*-amido-7-me thoxy-2-naftalensulfonová kyselina na výše uvedenou látku, Surový produkt se čistá vysokotlakovou kapalinovou chromá tografií s elukváním gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trlfluoroctové, Lyo-fllizováním spojených sobě odpovídajících frakcí se získá připravovaná látka jako bílý pevný podíl· 1H fflffi (DMSO-dg, 300 KHz)i J 9,30 (be, 2H, 9,02 (be, 2H), 8,42 (β, 1H),8,00 (a, 1H), 7,95 (a, 1H), 7,83 (aa, 1H), 7,65 (a, 1H), 7,45 (a, 2H), 7,34 (aa, 1H), 7,20 (n. 1H), 6,90 (M, 2H), 4,82 <n, 1H), 4,30 (ΛΒ. 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (o, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,70 (m, 1H),
Mol,hmotnost FAB (M+H)+ 573 Analýza za předpokladu 1,5 mmol HgO vypočteno* 54,9o % C, 4,54 % H, 7,53 % B nalezeno: 54,97 % C, 4,63 % H, 7,49 % I
, I Příklad 91 Sůl kyseliny trlfluoroctové a - (ami noimi nome thy 1) - be nzy lj- 2-oxo-3 - (S)-py r r olidin-3-y l^j - ( 3-ae t hory be nzy 1)-amido-7-me t ho-xy-2-naftalensulfonová kyselina A, jl“(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrroliditt-3-(S)-yll|-(3-metho-xybenzyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonová kyselina
Tatp slohČenina se připraví jako v příkladu 68, část A za použití [l-(3-kyanbenzyl)-2-o3copyrrolidin-3-(S)-yi3-einido-7-methoxynaftalen-2-sulfoaové kyseliny, připravené, ják je -192- ff »tl 9 • 9 . 9 99 99·· > · I * *· ·· 9*9 9999 popipováno v příkladu 43» část A a 3-methoxybenzylbromÍdu. Surový produkt se čistí chromatografováním na sloupci za eluování a 50% ethyle steru kyseliny octová v he xanu; výsledkem je produkt ve formě bílé pěny· XH NMR (CDC13, 300 MHz): $ 8,43 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,1* (m, 1H), 6,92 (bs, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4,40 (AB, 2H), 3m90 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,00 * (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a jjL- |3-(aiiiinoiminomethyl)-be n zy lj| -2-oxo-3-( S ^-pyrrolidin-3-y 1 \^-(3-me thoxy ba nzy1) -amido-7-me thoxy-2-naftalensulfonové
Postupem jako v příkladu 24» část C se připraví tato látka z l-(3-kya0benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl-(3-metho-xybenzyl)-aaido-7-mrthocy-2-naf talensulfonové, a surový produkt se pak.čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatogra-fií za eluování gradientem 10% až 60% acetónitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové· Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá předmětná látka jako bílý pevný podíl· XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): S,30 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (dd, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 4,75 (m. 1H),4,35 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 1H). 3,00 (m, 1H), 2,19 (m, 1H),1,78 (m, 1H)
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 573 Analýza za předpokladu 9,675 mmol HgO vypočteno: 56,72 % C, 4,95 % H, 8,02 % N nalezeno: 56,72 % C, 5,08 % H, 7,95 % N -193- ** «* M»l -193- ** «* M»l I * ·»· * * · 4 4» «· fřiklad 92 Sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-\3-(aminoiminomethyl)- benzyÍ^-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yÍ\-(4-methoxybenzyl)-amido- 7-methoxy*-2Tnaftalensulfonov(š A. jl-(3-Kyaabenzyl)-2-oxopyrrolidÍn-3-CS)-yÍ] -(4*methoxy-benzylj -amido-7-methoxy-2~naftalensulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 90, část A za použití látky, připravená v příkladu 43, část A a 4-methoxybenzylchloridu· Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografiá za eluování směsí ethylesteru kyseliny octová a hexanu (1 : 1) a získá se tím očekávaná látka ve formě bílé pěny· .
VlíMR (CDC13, 300 MHz): & 8,38 (s, 1H), 7,90 (m, 2H),( 7,80 Cm, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,27 Cm, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4,40 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (š, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,00 Cm, 1H). B# Sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-[3-(aminoiminomethyl)-be nzyl^-2-oxo-3-( S) -py rr olidin-3-y l\ -( 4-me thoxy benzy 1) -amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny Látka z předchozího stupně A se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise postupem popsaným v příkladu 24, část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromato— grafií s eluováním gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá předmětná látka jako bílý pevný podíl· XH ŇMR (ĎMSO-d^, 300 MHz): 9,30 (bs, 2H), 8,05 <bs, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,70 Cd, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,35 (AB, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (fl, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,95 Cm, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). 194-
«· ft*M
Mol·hmotnost (M+H)+ * 573
Analýza za propočetu 0,5 mmol nadbytku kya.trifluoroctové vypočteno: 54»9o # C, 4,54 % H, 7*53 # H nalezeno: 55,04 # C, 4,39 % H, 7,64 # N gftMia?.'
Sůl kyseliny trifluoroctové a jl- ^3-(aminoiminomethyl)-ben--2-oxo-3-
thoxy-2-nartaiensuironové A, já-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolÍdin-3-(S)-yl[ -pyridin-2-, ylmethyl-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem.podle příkladu 90, část A za použití l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3--(S)-yl -amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, připravená, jak to bylo popsáno v příkladu 43, část A a pyri-din-2-ylmethylchloridu· Surový produkt se čistí chromatogra-fováním na sloupci za eluování 2#ním methanolem v methylen-dichloridu a produkt se získá ve formě bílé pěny· h. HMR (CDC13 , 300 MHz): J” 8,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80
Cd, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,20 (m, 7H), 4,70 (m, 1H), 4,50 <m, 4 3,91 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). B, Sůl kyseliny trifluoroctové a -ji-[3-(aminoiminomethyl benzyř\-2-oxo-3-(S)-pyrrolidiii-3-yl]-(pyridin-2-yl)-amido-7-methoxy-2.naftalensulfonové kyselily
Sloučenina se připraví z látky dle předchozího stupně A postupem popsaným v příkladu 24, část C, Surový produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou ohroma tografií za použití k eluování gradientu 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1# kyseliny trifluoroctové, Lyofilizovéním spojených vhodných frakcí se získá očekávaná látka v pevné bílé formě* -195-
« * » # * · · e • · ·· ·· #* «ΙΜ * • »e Η BBR (CÍCl·), 300 MHz}: J 8,50 (β, 1Η), 8,15 (d, OH), 7,90 (β, 2H), 7·,80 (β, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,45 <m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,15 (a, 1H), 5,10 (b, 1H), 4,55 UB, 2H), 4,30 (1B, 2H), 3.91 (β, 3H), 3,10 (b, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,25 (b, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,90 (ba, 4H),
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ c 544 Analýza* za propočtu 0*35 nnnol H^O
vypočteno: 56*08 % 0* 4*66 % H, 10*55 % N
nalezeno: 56*07 % C, 5,23 % H* 10,50 % N Přiklad 94 Sůl kyaeliny trifluoroctové a jl-[3-(aminoiminofflethyl)-ben-zyiy^-oxo^-CSj-pyrrolidin-S-yi^-ípyridin^-ylmethylJamido-7-mé thoxy-2-naftalensulfonové ky sellny A* [l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolÍdÍn-3-(S)-yl}-£>yridin-3-yíj*-methy]J -amido-7-methoxy-2-naftalensulfonová kyselina Tato látka se připraví, jak se to popisuje v příkladu 90, část A za použití ^l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3--(S)-yiyamido-7~methoxynaftalen-2-Bulfonové kyseliny* připravená* jak popsáno v příkladu 43* část A a pyridin-3-ylmethyl-bromidu* Surový produkt se čistí chromátografováním na sloupci za eluování 5% methanolu v methylendichlořidu a získá se tím očekávaný produkt ve formě bílé pěny· *H HMR (CDCl-j, 300 MHz):J 8,50 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 7*90 (m, 3H), .7*82 (d, 1H), 7*60 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7*23 (m* 5H)? 4*60 (m, 1H), 4*50 (AB, 2H), 4,45 (AB, 2H), 3.91 (s* 3H), 3,10 (m, 2H), 2*30 (m, 1H), 1,97 (m, 1H). B· Sůl kyseliny trifluoroctové a jjl-lj-(aminoiminomethyl)-be nzyl) -2-oxo-3-( S )-pyrrolidin-3-y Íf( pyridin-2-ylme tfay1)-aml-do-7-me t hoxy-2-na ftale nsulfo nové ky seliny Předchozí sloučenina ze stupně A se převede na výše uvedenou látku postupem popsaným v příkladu 24* část C* .Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou· chromatografií za
Ψ • · η • » • · • Ο • ·♦ *«·» -196- ♦ ·
·· MM ► * *f « eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0fi% kyselin? trifluoroctové, Lyofilizovóním spojených shodných frakcí se izoluje produkt v bílé pevné formě· HMR (DMSO-dg, 300 MHz): f 9,30, bs, 2H), 9,00 (ba, 2H, 8,75 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (a, 1H), 8,00 (d, ZH), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,38 (dd, 1H, 7,20 (m, 1H), 4,95, (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Mol.imotnost(M+H)1 = 544 Příklad 96 Sůl kyselin? trifluoroctové a {l-[3-(aminoiminometh?l)-benz?í\-2-oxo-3-(S )-pyrrolidin-3-yl^-( pyridin-4-yl-me thyl) -amido-7-methory-2-naftalensulfonové kyselin? A· jl-í3*Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-?Íj-(pyridin-4-ylmeth?l)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonová kyselina
Sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 90, Část A za použití l-(3-kyanbenzyl)^2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí}-amÍdo-7-nethoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, připravené, jak popsáno v příkladu 43, část A a pyridin-4-ylmethylchloridu· Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití eluování 2% inethanolu v methylendichloridu. Produkt se získá ve formě bílé pěn?· OTÍR (CD01 , 300 MHi)í d 8,52 (d, 2H), 8,40 £β, 1H), 7,90 (a, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, XH), 7,30 (η, 5H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (m, 4H), 3,95 (β, 3H), 3*10 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,97 (m, 1H). B* Sůl kyseliny trifluoroctové a {l-b-(aminoiminomethyl)-benzyíJ-2-oxo-3-(S)-pyrrolidÍn-4-?ÍJj-(pyridin-4-yl)methyl)ami-do-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyselin?
Sloučenina z předchozího stupně A tohoto příkladu se převede na látku, uvedenou v nadpise, jak se to popisuje v příkladu 24, část 0· Stepový produkt se čistí vysokotlakovou -197- * ·* * · ·«·* • * • r ♦ ·· »· • · • · * • · ··· «·«· * * ·♦· « • e ·· * kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10$ až 60% aceton!trilu ve vodě za přítomnosti 0,i% kyseliny trl-fluoroctové· Lyofilizováním sloučených shodných frakcí se získá bílá pevná látka· h HMR (DMSO-dg, 300 UHz): ů 9,25 (bs, 2H), 9,10 (be, 2H), 8,70 Cd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,53 (a, 4H), 7,40 (dd, 1H), 4,97 (·, 1H), 4,80 (AB, 2H), 4,38 (AB, 2H), 3,98 (a, 3H), 3.10 (a, 2H), 2,10 (a, 1H), 1,70 (a, 1H).
Mol.hmotnost Bab (M+H)+ = 944.
Anaůyza za předpokladu 1,275 mmol H^O vypočteno* 46,26 % C, 3,83 % H, 7,71 % » nalezeno* 46,27 % C, 3,93 % H, 7,61 % N Přifclad 96 tm Sůl kyseliny trlfluoroctove a [l-l3-(aminoiminomethyl)-ben-zy £i"2-oxoU3 - (S )-py rr olidin-3-y l^-( 1-b e nzy 1-lH-imida zol-2-ylmethyl -amido-7-methoxy-2-naftalenaulfonová kyseliny· A · T[l^(3-Kyanbeazyl)-2-oxopyrrolidin-3-( s)-y^}-(l-benzyl-lH-imidazol-2-ylme thyl) amido-7 -me t hoxy-2-na f t a le nsulfo nová kyselina·
Sloučenina, uvedená v nadpise, se připraví postupem dle příkladu 90, část A za použití u.-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrro-lidin-3-(S)-yí) -amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny a l-benzyl-lB-imidazol-2.ylmethylchloridu· Surový produkt se čistí chromatografováním na sloupolza eluování 2% methanolu v methylendichloridu, produktem je bílá pevná látka· hmi (ca>ci3, 300 MHz)* čí7,88 (s, 1H), 7,77 (d, 1H),7,65 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H), ^,40 (m, 2H), 7,25 <m, 1H) 7,19 (m, 4H) 7.10 (d, 1H), 7,00 (dd, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,20 (AB, 2H), 4,70 (m, 1H>, 4,55 (AB, 2H), 4,20 (AB, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,90 (m, 1H)* -198- -198- e l ** · ·« Mlf • * • * *·· ····
> · · » · * · * » i * Μ *· B. Sůl kyseliny trifluoroctové a |_l-S]j-(aminoiminomethyl)-benzyf\-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-4-yljj-(l-benzyl-lH-imidazQl-2-ylme thyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny
Sloučenina z předchozího stupně A se převede na tuto látku postupem popsaným v příkladu 24, část C· Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluová-aí gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve codě za přítomnoti 0,1% kyseliny trifluoroctové, lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá produkt co bílá,pevná látka· *H ÍTMR (DHSO-dg, 300 UHz):čT 9,30 (be, 2H), 9,10 )ba, 2H), 8,30 («, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,65 (n, 14 H), 5,50 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,75 (AB, 2H), 4,45 UB, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,05 (m, 1H) 1,80 <m, 1H),
Mol.hmotnost BAB (M+H)+ za předpokladu 2,9 ipmol HgO vypočteno: 50,11 % C, 4,26 % H, 8,99 % N
nalezeno: 50,34 % C, 4,08 % H, 8,60 % H
Pří^cLSZ Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-|j-(aminoimiaomethyl)-bea-zyl\-2-ozopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-(l-ffiethyl-lH-imidazol-2-yl)-benzen-4-sulfonové kyseliny A· 4-(1-Me thy1-lH-imida zol-2-y1)-brombe nz en
Sloučenina se připraví jako v příkladu 53, část A, ale za použití 1-methyl-lH-imidasolu místo 2-bromanisolu· Surový produkt se čistí chromátografováním na sloupci za eluo-vání 5% methanolu v methylendichloridu a získá se tím látka v pevná bílé formě#
Mol.hmotnost El (M+)+ » 237 B. (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl )-benzen-4-sulfonylchlorid Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 53, Část B θ tím, že se jako výchozí látka použije 4-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-brombenzen#
Mol.hmotnost El (M)+ » 256 C* l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-amido-Cl-methyl-lH-imidazol-2-yi)-benzen-4-sulfonové kyselina
Tato sloučenina se připraví dle postupu z příkladu 24, část E z hydro chloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl-methylj-benzonitrilu a za použití (l-methyl-lH-imidazol-2-yl)«-benzen-4-sulfonylchloridu místo6-methoxynaftalen-2-sulfo-nylchloridu. Surový produkt se čistí chromátografováním na sloupci za eluování 5% methanolu v methylendichloridu* Získá se tak čistá látka ve formě bílé pěny· h Hlffi (CDCl3, 300 MHz): 37,60 (m, 3H), 7,45 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,48 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). D* Sůl kyseliny trifluoroctové a jl- |3-(aminoiminomethyl)-benzy^l -2-oxopyrrolidin-3-(S )-yl j-amido-( 1-methyl-lH-imida-zol-2-yl)-benzen-4-sulfonové kyseliny
Sloučenina z předchozého stupně C se převede na tuto látku jak se to popisuje v příkladu 24, část 0» Surpvý produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě ze přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové· lyofilizóváním shodných spojených frakcí se získá čistá látka v bílé formě· 1H DUH (DHSO-dg, 300 13z):o 9,30 (bs, 2H), 8,89 (bs, 2H), 8,70 (fl, 1H), 7>90 (π> γ>69 (b> 4H)t 7>55 (B, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,10 Cm, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,80 (m, 1E).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 453
Analýza za předpokladu 0,8 mmol HgO vypočteno: 44,93 % C, 4,00 % H, 12,09 % N nalezeno: 45,02 % C, 4,04 % H, 11,79 % N Příklad 98 Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-]3-(amittoiminomethyl)-ben-zylj -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yiy (2-hydroxy benzyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny
Dimethylethyl)-dimethylsilyl|-oxy toluen A. 3-1(1,1- -200- • 9 M t | e · ~ - • e • « • e t «Μ * « * e • *·· ··!« a * a
Do roztoku 2,0 g (8,5 mmol) 3-hydroxytoluenu v 20 ml methylendichloridu se přidá 3,32 ml (22,2 mmol) DBU a 3,07 g (20,34 mmol) ll-(dimethylethyl)-dimet-hylsilylchloridu, za 80 minut se reakční směs zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje 1 H roztokem kyseliny chlorovodíkové, 10%ním roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí· Zbytek se čistí chromatografováním na sloupci za eluování 5% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a ve formě oleje se získá očekávaná látka, výtěžek 4,1 g (18,5 mmol)· h. mR (CDCl^, 300 MHz):^ 7,10 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,20 (s,6H). B. o^-Brom-m-3-[(1, l-dimethylethyD-dimethylsilylJ-oxy-toluen
Do roztoku 1 g (4,5 mmol) 3-|(l,l-dimethylethyl)-di-methylsilylj-oxytoluenu v 40 ml ohloridu uhličitého se přidá 0,92 g (5,17 mmol) N-bromimidu kyseliny jantarové a 0,16 g (0,45 mmol) benzoylperoxidu, roztok se vyhřeje do varu $od zpětným chladičem, a za 16 hodin zahřívání se po vychladnutí zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové, promyje se potom organický podíl 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 10%ním roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného* organický roztok se déle po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci zahustí· Ve formě oleje se získá tak, 1,33 g (4,4 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise· .
Mol.hmotnoet El « (M)+ 301, C. Sůl kyseliny trifluoroctové a jjL-[3-(eminoiminomethyl)-benzyí^2-oxQ-3-(S)-pyrroliditt-3-yl)$-(3-hyaroxybenzyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny látka z předchozího stupně C tofafco příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 24, část C, Surový produkt se Čistí vysoko tlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu -201- Ψ· ·ι«· • *· ·« »9« • « · ♦ · I · ϋ · · * ο *» *· * # • * ♦ * « • · ·*· *··« • ·
νβ vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. lyofi-lizováním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka* ln MR (DlflSO-dg, 300 MHz): í 9,30 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,45 (s, ÍH), 8,00 (d, 1H),7,95 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,65 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,37 (AB, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ « 559
Analýza za předpokladu 0,5 nnnol nadbytku kyseliny trifluoroctové:
vypočteno: 54,32 % C, 4,35 % H, 7,68 % N
nalezeno: 54,53 % C, 4,56 % H, 7,82 % N Sůl kyseliny trifluoroctové a [l- [3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj-2-oxo-3~(S)-pyrrolidin-3-yl| -(2-hydroxybenzyl)-amido-: 7-methoxy-£-naftalensulfonové kyseliny A· 2-{(1,1-Domethylethyl)-dime thylsilyl)-oxytoluen
Sloučenina se připraví jako v příkladu 76, část A, ale za použití 2-hydroxytoluenu za 3-hydroxytoluen· Surový produkt se Čistí chromatograf ováním na sloupci za eluování 10% ethyl-esteru kyseliny octové v hexanu, připravované sloučenina se získá ve formě oleje· XH mBR (CDC13, 300 MHz): ^7,14 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,20 (s, 6H). B. J.;Brom-m-2-ÍU,l-dimethylethyl)-diniethylsilyíl -oxy toluen
Sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 98, část B za použití látky z předchozího stupně A jako výchozí. Surový produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za eluování M MM • * Μ ··*· • · · *«··»# • · « · · * * · • * · ί · *«··«! • * · * · · · · ·* Μ Μ» «Μ* Μ · -202- 5# ethylesteru kyseliny octové v hexanu, látka se izoluje ve formě oleje* XH BMR ( CDC13, 300 MHz): $ 7,30 (dd, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,90 Cm, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,30 (e, 6H). C. jl-(3-Kyanbenzyl)-2-o:copyrrolidin-3-(S)-y:Í^-2-[(i,i-dimethylethyl)-dimethylsilyloxybenzyJ -amÍdo-7-methosy-2-naftalensulfonová kyselina
Do roztoku 0,20 g (0,46 mmol) |l-(3-lyenbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-fímido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, připravené dle příkladu 43, část A, v 20 ml aceto. nu se přidá 0,145 g (0,48 mmol) q[ -brom-m-2-jQ.,1-dimethyl-ethyl-dimethylsilylj-oxytoluenu a 0,13 g (0,92 mmol) uhličitanu draselného· Surový produkt se čistí sloupcovou chřoma-tografií za eluování gradientem 40# až 80% ethylesteru kyseliny ocfové v haxenu, jako bílá pevná látka se získá 0,20 g (0,37 mmol) reakčního produktu* * h NM (CD013 , 300 MHz): $ 7,80 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,70 (m, 1Ή), 6,50 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,40 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). D* SQl kypeliny trifluoroctové all-l3-(aminoiminómethyl)-benzylJ-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yí)-2-hydroxybenzyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny
Sloučenina z předchozího stupně C se převede na tuto látku, jak je to popsáno v příkladu 24, Část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,i# kyseliny trifluorootové* Lyofilizováním spojených totožných frakcí se získá produkt ve formě bílé pevné látky. «· M«* Μ « · · Φ · » · « ##··· Φ · « · * · · ♦ *· »1 t9l ΦΦΦ* *· · ½ UME (DMSO-d , 300 MHl)t 09,30 (bs, 2H), 8,95 (bs, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7tó5 (m, 4H), 7,38 (η, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,75 <m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,35 (bs, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,90 (a, 3H), 3,05 (m, OH), 3mOO,(n, OH), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
Bol.bnotnost FA (M+H)+ = 559
Analýza: za předpokladu nadbytku 0,05 mmol kyseliny trifluor-octové vypočteno: 53»66 % C, 4,43 % H, 7»53 % N nalezeno: 53,94 % 0, 4,43 % H, 7,59 % N , Příklad 100 ' . i " , i Sůl kyseliny trifluořootové a íil-[3r-(emin9iminomethyl)-ben-zyp-2-oxo-3-(S J-pyrrolidin^-ya1} -(pyrazol-3-ylmethyl)ami-do-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny A· N-terc· Butyloxykafbonylpyrazol-3-ylmethylbromid Pod dusíkem se rozpustí v 25 mi aceton!trilfc 2,04 g (2,49 mmol) 3-mathylpyrazolu, roztok še ochladí v ledové lázni a přidá se 6,5 g (2,98 mmol) terc.-butyloxykarbonyl-anhydridu a potom 0,303 g (2,48 mmol) p-dime thy laminopyridinu· Během asi 2 hodin se nechá teplota reakční směsi vystoupit na 20°C, po zředění přidáním ethylesteru kyseliny octové se roztok promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním filtrátu získá H-terc,-butyloxy-karbonyl-3-methylpyrazol ve výtěžku 2,5 g (13,7 mmol)·
Mol·hmotnost El (M)+ « 182· Z tohoto materiálu se část, totiž 1 g (5,8 mmol) rozpustí v 20 ml tetrachlormethanu a po přidání 1,47 g (8,26 mmol) H-bromimidu kyseliny jantarové a 0,2 g (0,83 mmol) benzoylperoxidu se reakční směs vyhřeje do varu pod zpětným chladičem, po 4 hodinách a vychladnutí se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a tento roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení bezvodým 99 9999 ·· ···« * I*
·« · · · · 9 9 9 ♦ *· 9 9 ψ 9 ·99 9 9 9 9 9 999 9999 ·9 * -204- síranem sodným a filtraci se filtrát zahusti· Zbytek se chromatografuje za použití roztoku 10% ethylesteřu kyseliny octově v hexanu» získá se tím 0,74 g (2,85 mmol)sloučeniny, uvedené v nadpise, mol.hmotnost El (M)+ » 259/261 B· |^1— |3-Kyanbenzyl)-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-ylJ-N-tere.-butyloxykarbonylpyrazol-3-ylmethyl)-amido-7-m0thoxy-2-nafta-lensulfonová kyselina K roztoku 0,30 g (0,69 mmol) l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrro lidin-3-(S)-yl -amido-6-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny v 25 ml vroucího acetonu se přidá 0,28 g (1,07 mmol) látky, připravené v odstavci A zde výše, jak je to popsáno v příkladu 90, část A· Chromatografickým čistěním za použití 50% až 60% ethylesteřu kyseliny octové v hexanu se získá 0,37 g ¢0,6 mmol) pevné bílé látky XH HHR (CDC13, 300 MHz): 3* 8,50 (s, 1H), 7,90-8,02 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,46-1,60 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,50 (a, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,47 (AB, 2H), 4,45 (AB, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,63 Cs, 9H),
Mol.hmotnost ?AB (M+H)+ = 6l6 C, SŮ1 kyseliny trífluoróctové a |l-\3-(áminoiainomethyl) benzyl) -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^-(pyrazol-3-ylmethyl -ami-do-7-methoxy-2-naftalensulfonové Z látky, získané ve stupni B zde výše, se 0,37 g (0,6 mmol) převede na výše uvedenou sloučeninu postupem popsaným v příkladu 32, část C* Surový produkt se převede na odpovídající hydrochlorid methanolickým roztokem chlorovodíku, Čistí se vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluovéní gradientem 5% áž 50% acetonitrilu ve vodě, lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá 0,045 g (0,08 mmol) sloučeniny jak je uvedena v nadpisu, a to ve^formě bílé pevné látky· 1H HMR (Dísa-dg, 300 MHz)! ^ 9,35 (bs, 2H), 9,07 (bs, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (d, OH), 7,58 -205 e · Hlt » ee #e • Ml • e e ♦ · 9 9 • e e • · e 9 9 • e 9 * * * · * * ♦ ··· • * · · · * · • • ** e« M« eeee ·» Λ (d, 1Η), 7,55-7,64 (m, 5H)r 7,36’ (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,40 (dvakrát AB, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,69 (m, 1H)
Mol.hmotnost (M+H)+ b 533 Analýza za'propočtu 1,6 mmol HgO vypočteno: 53,24 % C, 5,43 % H, 14,06 % N nalezeno: 54,22 % C, 3,19 % H,: 13,74 % H Přiklad 101 Sůl kyseliny trifluorootové a ^l-{3-(aminoiJiinomethyl)-bett-zylj -2-oxopyrrolidia-3-(S)-yll>«ainido-chinolin-6-sulfonová kyseliny. ’ A. Chinolin-6-sulfonylchlorid
Tato látka se připraví z 6-bromchinolinu, jak je to. popsáno v příkladu 53, Část B, Pevný podíl se odsaje a po promytí četnými a velkými množstvími hexanu a etheru se použije dále bez čistění·
Mol*hmotnost BI (M)+ * 227 B. [l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y^]-amido-chinolin-6-sulfonová kyselina V 15 ml acetonitrilu se suspenduje 0,32 g (1,26 mmol) hydrochloridu 3-3-(S)-araino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-ben-zonitrilu, do roztoku se vnese 0,384 g (3,78 mmol) triethyl-aminu a potom 0,25 g (0,99 mmol) chinolin-6-sulfonylchlori-du· Po míchání 1,5 hodin se roztok zředí ethylestorem kyseliny octové, organický roztok se promyje 0,1 H roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušeni bezvodým síranem sodným a filtre ci se filtrát zahustí a zbytek se čistí sloupcovou chromáto-grafií (4% methanolu v methylendichloridu); v pevné formě se takto připraví 0,146 g (0,3é mmol) látky, uvedené v nadpise· -206- -206- ι· »··· • Μ ·* «** + * · «» t · ι · * • * · 9 » » I · «· · · · »«·*«» • * · * ·« «« tf Μ ···!·«« · « | % NMR (CDC13 , 300 MHz): S 9,04 (d, 1H*, 8,53 (β, 1H), 8,30 (d, OH), 8,24ím, 2H), 7n48-7,55 (m, 5H), 6,46 (bra, 1H), 5,29 (s, XH), 4,45 (AB, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,06 (m, XH)
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 407
Byla také izolována podružná složka, totiž [l-(3-kyan-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S >-yí) -araÍdo-2-n-butylchinolin-6-sulfonová kyselina, výtěžek 0,056 g (0,X2 mmol)
Moi.hmotnost FAB (M+H)1 = 463* C* Sůl kyseliny trifluoroctové a [l-p-(aminoiminomQthyX)-benzyli-2-oxopyrroXidin-3-(S)-yll -amido-chinolin-6-sulfonové kyseliny /
Sloučenina z předchozího stupně B (0,146 g, 0,36 mmol) se převede na látku, uvedenou v nadpise použitím postupu, popsaného v příkladu 24, část C* Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem vody až 100% acetonitrilu za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, trvání 35 minut, lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá.0,050 g (0,077 mmol) bílé pevné látky, což je sloučenina, uvedená v nadpise, a 0,10 g (0,25 mmol) původní výchozí látky se regeneruje* XH NMH (DMS0-d6, 300 MHz): f 9,30 (bs, 2H), 9,05-9,10 (m, 3H), 8,61 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,18 (AB, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 4,24(AB, 2H), 4*20 (q, 1H), 3,09 (Μ, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,60 (m, 1H),
Mol.hmotnost IS (Ion Spray), (M+H)+ s 424 Analýza za předpokladu 2 mol HgO vypočteno: 43,67 % C, 2,98 % H, 10,19 % N nalezeno: 43,87 % C, 3,63 % H, 10,08 % H Příklad 102 Sůl kyseliny trifluoroctové (dvou mol) a [l-[3-(aminoimino-methylj-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-amido-4-pyridin-4-yl)-benzensulfonové •207- ee • Ml e ·« e e • ee e · é , »* * 4 « e t e e « e · • i e ě * • ♦ e · « Ml « e ♦ • · • · e e • * ·· ee# e ee e ee e Α· 4-(Pyridin-4-yl)-brombenzea
Nasyceným roztokem hydrógenuhlicitanu sodného se uvolní z hydrochloridu 4-brompyridinu odpovídající volná báze, jez se extrahuje do methylendichloridu, organický roztok se ' zahustí za normální teploty a bezprostředně se použije bez čistění* Ze získaného pevného podílu se část, totiž 3 g (19 mmol) zpracuje jako v příkladu 53, Část A použitím 14,25 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v tetrahydrofuranu,& ? t| •22,8 mmol a 5,39 (19 mmol) jodbrombenzenu. Čistěním surového produktu chromátogréficky za gradientu 30% až 60% ethylesteru kyseliny octové v hexanu se získá 2,59 g (11,08 mmol) v názvu uvedené sloučeniny·
Mol.hmotnost BI - 233/235 B, 4-pyridin-4-ylbenzensulfonylchlorid.
Tato sloučenina se připraví z 4-(pyridin-4-yl)-brom-benzenu, jak je to popsáno v příkladu 53, část B, g toho, že se použijí dva ekvivalenty terc.-butyllithia ke vzniku výchozího aniontu. Surový pevný produkt se čistí četným £romýváním hexanem a etherem·
Mol· hmotnost BI (M)+ = 253i k použití bez čistění· C. [l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolÍdin-3tS)-yíl-amido-4-pyri-. din-4-yl)-benzensulfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví dle postupu z příkladu 24, Část B z hydrochloridu 3-)3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl~ methyl^-brnzonitrilu za použití 0,50 g (1,98 mmol) 4-pyrÍ-din-4-ylbenzensulfonylchloridu místo 6-methoxynaftalen-2- r . sulfonylchloridu Chromatografováním surového produktu se zídká0,25 g (0,58 mmol) bílé pevné látky za použití 2,5% až £% met ha no lu v methylendichloridu. hí NMR (CDC13,300 MHz): ^ 8,78 (m,.2H), 8,11 (d, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,47-7,58 (m, 5H), 5,48 (s, 1H), 4,50 (AB, 2H), 3,88 (t, 1H), 3,29 (dd, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,17 (ia, 1H). -208- *» **·· »é Mt« • · · • t » ·* · * k · · i »· »· «* « · • * · • a ψ «*· · « » ·· * '
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ * 433 D. Sůl dvou mol kyseliny trifluoroctové a l-|3-(amino- iminomethyl)-benzyl -2-oxopyrrolIdin-3-(S)-yl^-amido-4-pyri-din-4-ylbenzensulfonové ky seliny Z výše uvedené látky (via část C tohoto příkladu) se 0,14 g (0,32 mmol) převede na výše uvedenou látku postupem z příkladu 24, Část C, Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 5% až 40% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor-octové, odpovídající spojené frakce pak poskytuji lyofilizo-váním 0,132 g (0,19 mmol) bílé.pevná.látky. ht HMR (DMSO-ď^, 300 MHz): J 9,28 (bs, 2H), 9,13 (bs, 2H), 8,80 (bs, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,97 (m, 5H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,15 (ia, 1H), 3,10 (m* 2H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H),
Mol.hmotnost PAS (M+H+ « 450 Analýza
vypočteno: 47,86 % C, 3,72 % H, 10,34 % Ň nalezeno: 47,94 % C, 3,84 % H, 10,40 % TS Příklad 103 Sůl kyseliny trifluoroctové a Uí -(aminoiminome t hy 1) -ben-zyp -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-ylV( thiofen-2-ylmethy3j -ami-do-7-metho2y-2-naftalensulfonové A· jl-(3-Kyenbe.nzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl]-( thiofen--2-yl^ethyl)-amido-7-aethoxy-2-naftalensulfohová kyselina Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 90, část A za použití 0,100 g (0,23 mmol) sloučeniny, připravená dle příkladu 53, část A, totiž [l-(3-kyanbenzyl>-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl[-amido-7-methoxynaftalen-2-sulfono-vé kyseliny a 0,10 g (0,56 mmol) thiofen-2-ylmethylbromidu· -209- -209- «· «ΦΙ· Μ f· ·«·· I · » ··«··· » • · · · i · · i • · * * · «·«*·· ti·· « # · ·
·* lf ··«···· Μ I
Surový produkt se čistí triturováním se směsí hexanu a etheru a použije se dále bez čistění· lE NláR (CDCl-j, 300 MHz): <Γδ,49 (s, 1H), 7,93 (bs, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,65 (m, 3H), 4,45 (AB, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 1H),
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ » 532 B. Sůl kyseliny ftrifluoroctové a Jl-^-laminoiminomethyl)-benzylJ-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl-(thiofen-2-ylmethyl)-ami-do-7no£ethoxy-2-naftalensulfottové kyseliny Látka, uvedená v nadpise, se získá z 0,12 g (0,25 mmol) sloučeniny z předchozího odstavce A použitím postupu, popsaného v příkladu 24, Část C. Surový produkt se čistí vysokotla-kovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientemlO# acatonitrilu až 100# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1# kyseliny trifluoxoctové. Lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá 0,045 g (0,064 mmol) bílé pevné látky· 1H HMR (CD3GD, 300 lfflz)í (f 8,49 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,62 (a, 4H), 7,43 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,96 (a, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,66 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,05 (m, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ » 549 Analýza za předpokladu 2 mmol H^O vypočteno: 51,57 # C, 4,76 # H, 8,02 % N
nalezeno: 51,70 % C, 4,41 % H, 7,79 % N Přiklad 104 f ^ Sůl dvou mol kyseliny trifluoroctové a [l-l3-(aminoiminomet-hyl)-benzylJ-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍ^—amido-4-pyridin-3-yl-benzensulfonové kyseliny A· 4-(Pyridin-3-yl)-brorabenzen
Provede se reakce 6 g (38 mmol) 3-brompyridinu jakovv -210 « * ·♦·· • »· ♦ * mm » · * »t « * • » é ♦ · • • · • · f • 1 • · • · » **· Φ • · • · • · • t et «1 «1····» ve · příkladu 53, část A za použití 28,5 ml (45,6 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia v tetrahydrofuranu a 8,96 g (31,7 mmol) ? jodbrombenzenu. Surový produkt se čistí chromátografováním za použití 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tak 3,5 g (14,9 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpisu.
Mol.hmotnost El (M}+ » 233/235. B. 4-Pyridin.3-ylbenzensulfonylchlorid
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 53, část B za použití 1,75 g (7,5 mmol) 4-pyridin-3-yl)-brombenzenu s tou změnou, že se použijí 2 ekvivalenty terc.-butyllithia pro vznik výchozího anioratu. Surový produkt se čistí četným promýváním hexanem s následným promytím za použití 100 ml horkého bezvodého methylendichloridu, a získaný produkt (1,98 g* 7,8 mmol) se použije bez čistění.
Mol.hmotnost BI (M)+ a 253. C. ϋ-(3-Ky a nbe nzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí}-amido*4-py-ridin-3-ylbenzensulfonová kyselina
Tato látka se připraví z 0,3 g (1,2 mmol) hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzonitrilu, jak to bylo popsáno v příkladu 24, část B, za použití 0,57 g (2,4 mmol) 4-pyridin-3-ylbenzensulfonylchloridu místo 6-metho-xynaftalen-2-sulfonylchloridu. Chromatografováním surového produktu za použití gradientu 2,5% až 5% methanolu v methylendichloridu se získá 0,08 g (0,16 mmol) čisté bílé látky. 1mniR (CDjOD, 300 MHz)i 5 8,85 (ba, 2H), 8,57 (ba, 2H), 8,16 (d, 1H), 7,94 (AB, 4H), 7,46-7,65 (b, 5H), 4,44 (AB, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,87 Cm, 1H) ti p D. Sůl dvou mol kyseliny trifluoroctové a |l-g-(aminoimi-nomethyl)-benzyl| -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^amido -4-pyridin-3-ylbenzensulfonové kyseliny Z výěe ubedené látky (viz část C tohoto příkladu) se 0,08 g (0,18 mmol) převede na výše uvedenou sloučeninu postupem, jak je popisován v příkladu 24, část C. Surový produkt sé čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% aceton!trilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených shodných fřakcí se izoluje Ó,0l6 g (0,024 mmol) bílé pevné látky. h MR (DMSO-dg, 300 MHz)í 9,27 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 8,23 (m, 2H), 7,93 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H). Mol.lanotnost PAB (M+H)*+ *450 Příklad 105 Sůl kyseliny trifluoroctové a |l*[?-(aminoiminomethyl)-ben-zyfl -2-oiopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-H-methylpyrid-4-ylfe-nyl-4-sulfonové kyseliny 2 jj-(3-kyanbenzyl)-2-o3:opyrrolidin-3-»(S)-yl^-amido-pyrid-4-ylbenzensulfonové kyseliny, připravené dle příkladu 80, část C, se převede 0,25 g (0,58 mmol) na sloučeninu, uváděnou zde v nadpise, jak je to popsáno v příkladu 32, eást C. Získaný produkt se Čistí vysokotlakovou kapalinovou cbromatografií za eluování gradientem 10% až 60% ace-tonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá 0,055 g (0,08 mmol) žluté pevné látky. XH mm (CD30D, 300 MHz)s<T 8,42, 8,98 (AB, 4H), 8,18 (s,4H), 7,56-7,73 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,43 (s, 3H), 4,27 (t, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ * 464 Příklad 106 Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-íj-(aminoiminomethyl)-ben-zyll -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\ amido-2-methoxychinolin-7-sulfo nové A. 2-Methoxychinolin-7-sulfonylchlorid ·· ··%· • a »· ι·ιι • * ····*· ♦ • · · · · · · · ·' * t · « · · ·· ·
··»« « · .· · ψψ It ·*Ι Ι·Μ *· I -2ia
Zpracuje se 1,75 g (7,5 mmol) 7-bronré-mathoxychinolinu, jak je to popsáno v příkladu 53, část B. Surový produkt se po odsátí promyje hexanem a použije se (výtěžek 0,66 g, 2,6 mmol) bez -jakéhokoli čistění.
Mol.hmotnost El (M)+ a 257 B. [l-( 3-Kyanbenzyl)-2-oxo pyrrolidin-3-(S )-7l\-aiaido-2-methoxychinolin-7**sulfonová kyselina
Uvedená látka se připraví postupem dle příkladu 24, část B z 0,305 g (1,2 mmol) hydrochloridu 3-(3-(S-amino*2-oxopyrrolidin-l-ylmethy]) -benzonitrilu za použití 0,30 g (1,16 mmol) 2-methoxychinolin-7-sulfonylchloridu místo ó-methoxynaftalen-Ž-sulfonylchloridu #i, Získá se tím láika, jak je uvedena v nadpise, po chromátografování za eluování
.... I methylendichloridem až 3% methanolu v témže rozpouštědle, pevná látka, výtěžek 0,27 g (0,62 mmol). XH DUR (CDC1,, 300 MHz): ý 8,43 (m, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,80-7,91 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 5»43 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (β, 3H), 3,80 (t, 1H), 3*20 (dd, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,10 (m, 1H)
Mol,hmotnost El (M+) 436 C. |l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidih-3-(S)-ylJ-araido-2-methoxychinolin-7-sulfonová kyselina Z výše uvedená sloučeniny (část B tohoto příkladu) se převede 0,15 g (0,35 mmol) na látku, uvedenou v nadpise, a to použitím postupu z příkladu 90, část A, výtšžek 0,157 g (0,35 mmol), ale s tou změnou, že se místo acetonu použije bezvodý dimethylformamid (4 ml) a přidá se katalytické množství terc.-butylamoniumiodidu*
Mol.hmotnost BI (M+Íl) a 450. D. Sůl kyseliny trifluoroctové a ^.-^-(aminoiminomethyl)-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^ amÍdo-2-me thoxychinolin-7-sulfonové kyseliny t* ···· ·· ···· » ·« • . « ······ a *·· · ···· • * t · · a # ··* · ···* ·♦ · ·· ·· ······ ·· •213-
Sloučenina, získaná ve stupni C tohoto příkladu se převede na výěe uvedenou látku postupem dle příkladu 24» část C. Surový produkt se.čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluovéni gradientem 10% až 100% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor-octová· Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá 0,038 g (0,065 mmól) pevné bílé látky. -½ NMR (CD^0I)» 300 MHz): £ 8,35 (β, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98 Cd» 3H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,50-7,68 (m, 3H), 7,10(s, 1H), 5,0 (t, 1H), 4,53 (AB, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,93 (m, 1H)
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 468
Analýza za předpokladu 1,5 mmol kyseliny trifluoroctové a 0,5 mmol vody
vypočteno 48,2 % C, 4,28 % H, 10,81 % N nalezeno: 48,16 % C, 4,37 % H, 10,67 % N Přiklad 107 Sůl dvou mol kyseliny trifluoroctové a [l-(3-(aminoiminomet- hyl)-benzylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-4-(6-methoxy- pyridin-2-yl)-benzen-4-sulfonové A. 4-(6-Me thoxypyridin-2-y1)-brombe ηζβ n
Na 3 g (17 mmol) 2-brom-6-methoxypyridirm se působí, jak se to popisuje v příkladu 53, část A b-nutyllithiem ve formě 1,6 M roztoku v tetrahydrofuranu, použije se 10,6 ml ? (17 mmol) a 4,8 g (17 mmol) jodbrombenzenu. Surový produkt se čistí chromátografováním (5% ethylesteru kyseliny octové v hexanu} výsledkem jsou 2 g (7,6 mmol) sloučeniny uvedené v nadpise.
Mol.hmotnost El a 263/265 • . , ; B. 4-(6-Methoxypyriáin-2-yl)-benzensulfonylchlorid
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 53, část B, Μ ΙΜ« * »· ta **·· • * · · · · * · » Ι| • · · · · « · · * · * . « » ·····» «·, ·* * * ·· Μ *# ·#Ι Ι«|| II * -21Φ ζ 1,92 g (7,5 mmol) 4-( pyridin-4-y1)-brombe nzenu. Surový produkt se čistí chromatografováním za vzniku výše popsané a uvedené sloučeniny, Mol.hmotnost El (M)+ = 283» C · [l-(3-Kyanbenzyl)-2-oaEopyrrolidin-3-CS4vyl3-ainido-4-(6-methoxypyridin-2-yl)-benzen-4-sulfonová kyselina
Sloučenina se připraví jako v příkladu 24, část B z 0,59 g (2,3 mmol) hydrochloridu 3-(3»(S-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl -benzonitrilu za použití 0,63 g (2,2 mmol) 4-(6-methoxypyridin-2-yl-benzensulfonylchloridu místo ' 6-methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu. Surový produkt ve výtěžku 1,1 g (2,4 mmol) se použije dále bez čistění· 1H NMR (CD013, 300 MHz): ^8,20 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7*35-7,45 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 5,36 (bs, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,78 (r, 1H), .3,21 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), D. Sůl dvou mol kyseliny trifluoroctové ejl-[3-(aminoimino- methyl)-benzy]3-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^amido-4-(6-aetho3y- pyridin-2-yl)-benzen-4-sulfonové Z předchozí látky (viz Část C tohoto příkladu) se 0,26 g (0,57 mmol) převede na výše uvedenou látku postupem, jak je popisován v příkladu 24, část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 100% aceton!trilu ve vodě za přítomnosti ^,1% kyseliny trifluor octové, lyofilizovéním spojených shodných frakcí se získá 0,168 g (0,24 mmol) produktu ve formě bílé pevné látky. lE NMR (CD30D, 300 MHz): & 8,25 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 4,51 (AB, 2H), 4,20 (t, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,22 Cm, 2H), 2,29 (m, 1H),. 1,78 (m, 1H).
Mol,hmotnost FAB (M+H)+ e 480 -215- -215- **•1 • • • * * • * * * • 9 » tt|· I « · • ·' · ·# · • *
«* I
Příklad ÍOQ
Sdl kyseliny trifluoroctové a ^l-[3-(aminoiininomethyl)- benzyí[-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-amido-4-(3-chlorpyridin- 2-yloxy)-benzen-4-sulfonové A, 4-(3*Chlorpyridin-2-yloxy)-brombenzen Míchá se asi hodinu 3,74 g (22 mmol) bromfenolu s 16 ml 50%ního roztoku hydroxidu sodného, načež se přidá 3,25 g (6,4 mmol) hexadecyltributylfosfoniumbromidu, 3,2 g (21,6 mmol) 2,3-dichlorpyridinu a 15 ml toluenu. KeakČní směs se po zahřívání 18 hodin na 100°C ochladí, zředí se přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody, organická vrstva se oddělí, promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahustí· Bleskovou chromatografií za použití 5% ethylesteru kyseliny octové v hexanu se získá 4,4g (15 mmol) látky, uvedené v nadpise· B· 4-(3-0hlorpyridin-2-yloxy)-benzensulfonylchlorid. Z výše připravené látky se 2 g (7,03 mmol) převedou na tuto sloučeninu, jak je to popsáno v příkladů 53, část B, Surový produkt tvoří gumovitou pevnou látku a chromatogra© fickým přečištěním za použití methylendichloridu se izoluje 0,76 g (2,5 mmol) očekávané látky, Molvhmotnost BI (M)+ a 303« C · [l-(3-Kyanbenzyl)-2-oKopyrrolidin-3-(S)~yl^-amido-4-(3- chlorpyridin-2-yloxy)-benzeneulfonová kyselina
Postupem dle příkladu 24, část B se připraví z hydro-chloridu 3-(3-(S).amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-benzo-nitrilu a výše uvedeného substituovaného sulfonylohloridu (viz část B) látka, uvedená v nadpise· 1HHMR (CDCLj, 300 MHz): J 8,07 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,82 «216- ee ···· # Μ • · * ·ι ι φ • · I · ι • · · I · I • · · · I · #1 Mt Mtl ♦i ·*·· * Μ t (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,32 (a, 2H), 7,07 (dd, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,78 (t, 1H), 3,21 (dd, 2fí)m 2,58 (m, 1H), 2,08 (m, 1H) B# Sůl kyseliny trifluoroctové a |l-[3~(am±noiminomethyl)-benzyíj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-4-(3-chlorpyridin-2-yloxy)-benzen-4-sulfonové kyseliny
Použitím postupu, popsaného v příkladu 24, část C, se převede °,47 g (0,97 mmol) výše popsané látky (viz část C) na tuto sloučeninu· Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií s eluováním gradientem 15% až 70% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trlfluor-octové· Lyofilizováním spojenuch shodných frakcí se získá bílá pevná látka, výtěžek 0,4 g (0,64 mmol)· *Η mm (DMSO-dg, 300 khz)! i 9,26 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 8,16 (fl, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,62 (a, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,30 (a, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,41 (AB, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,08 (π, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,60 (η, 1H)
Mol.hmotnost ΡΑΪ (M+H)+ & 500 Analýza za předpokladu 0,5 mmol HgO vypočteno: 48,20 % C, 3,88 % H, 11,24 % N nalezeno: 48,23 % C, 3,56 % H, 10,97 % N Přiklad 109 Sůl kyseliny trifluoroctové a jjL-{j“(aminoiminomethyl)-ben-zyí]-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-4-(N-oxidopyridin-3-yl)-benzen-4-sulfonové kyseliny A· [l-^-Kyanbenzyl)-2-oxopyrřolidin-3-(S)-ylj-amido-4-(N-oxidopyridin-3-yl)-benzensulfonová kyselina
Po dobu 20ti hodin reaguje 0,125 g (0,29 mmol)]l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrroliďin-3-(S)-yl)-‘amido-4-pyridin-3-yl*' benzensulfonove kyseliny v 4 ml chloroformu s 0,55 g (3,2 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové. reakční směs se zředí metbylendi- -217-
·· MM * · · * · »*«·« ♦ · t * » c *é
H ·· ·*· MM Μ I chlorláem, roztok se po promytí nasycenými roztoky hydro-genuhličitanu sodného a chloridu sodného vysuší bezvodým síranem hořeČnatým a zahuštěním filtrátu se izoluje 0,12 g (0,27 mmol) výše uvedené látky, jež se použije bez čistění. ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz): £ 8,50 (bs, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,36-7,60 (m, 5H),6,00 (m, 1H), 4,46 (AB, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,08 Cm, 1H).
Mol,hmotnost PAB (M+H)+ * 449 B. Sůl kyseliny trifluoroctové a {l-]3-(aminoirainomet-hyl)-benzyl^-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl][-amido-4-(N-oxidopy-ridin-3-yl)-benzen-4-sulfonové kyseliny Z výše uvedené slouceniny( viz Část A tohoto příkladu) se 0,12 g (0,27 mmol) převedena sloučeninu, uvedenou v nadpise způsobem popsaným v příkladu 24, část C, Surový produkt se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové, Lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá látka, uvedena v nadpise, ve formě bílé pevné hmoty, výtěžek 0,045 g (0,07 mmol)# XH HMR (DMS0-d6, 300 MHz): S 9,26 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,62 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,94 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 7,50 (m, 4H)m 4,40 (AB, 2H), 4,13 (o, 1H), 3,10(m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
Mol,hmotnost PAB (M+H)+ * 466, Příklad 110 Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)'-amido-4-fenoxybenzen-4-sul-fonové kyseliny A, 4-Penoxybenzensulfonylchlorid
Postupem, jak je popsán v příkladu 53, část B, se převede 6 g (24 mmol) 4-(fenoxy)-brombenzenu na výše uvedenou látku# -218- ·· • 1» ·» • b«» • ft • ·* · * • e • • * • • ♦ a · • • * • · • · > «1» t • * « * • e t • »1 *· ··· t··· It •
Vzniklá suspenze se zahustí a zbytek se chromatografuje (2% etheru v hexanu)* 4-fenoxybenzensulfonylchlorid se takto připraví ve výtěžku 3,92 g (14,6 mmol).
Mol«hmotnost EU (M)+ a 468 B* l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl -amido-4-fe-noxybenzensulfonová kyselina
Sloučenina se připraví jako v příkladu 24, část B z hydro-chloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l~ylmethyl)-benzonit-rilu za použití 0,35 g (1,39 mmol) této látky a 0*38 g (1,41 mmol) 4-fenoxybenzen-4~sulfonylchloridu místo 6-methoxynafta-len-2-sulfónylchloridu Běžným chromátografickým zpracováním se získá 0,37 g (0,83 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise*
Surový produkt se čistí triturováním s nexahem a etherem a použije se dále bez čistění. XH HMR (CDC13, 300 MHz) : £ 7,86 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,40- 7,50 (m, 5H), 7,22(t, 1H), 7,09 (t, 4H), 5,24 (s, 1H), 4,47 (AB. 2H), 3,77 (t, 1H), 3,20 (dd, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,09 (m, 1H). Mol·hmotnost FAB (M+H)+ = 447 C, Sůl kyseliny trifluorootové a|í-}3-(aminoiminomethyl)-ben-zylJ-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-amido-4-fenoxybenzensulfonové kyseliny ^ Z výše uvedené látky (viz odst.B) se 0,37 g (0,83 mmol) převede na tuto látku postupem popsaným v příkladu 24, Část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatogra-fií za eluování gradientem 25% až 100% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených vhodných frakcí se získá 0,25 g (0,426 mmol) bílé pevné látky* UME (DMSO-dg, 300 MHz): cj 7,78 (d, 2H), 7,55-7,75 (a, 4H), 7,40 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,07 (a, 4H),4,42 (AB, 2H), 4,14 (t, 1H), 3,25 (a, 2H), 2,25 (a, 1H), 1,87 (a, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ s 4.65
Analýza za předpokladu 1 mmol kyseliny trifluoroctové a Of5 mmol vody vypoSteno: 53,15 % 0, 4,48 % E, 9,50 Mečná nalezeno: 53,10 % 0, 4,21 % H, 9,4&dfedkA zelcný švor^^®nský A PARTNEŘI Γ 120 ÓO Praha 2, Hálkova2 -219- « * «*«» M 4 * · • * • 4 ♦ · ·♦· • 9 • v ♦ 9 » * * * • · « * • a f · · 0* 999 • · · • · · · • 9 ♦* · · * * • · · Μ ·· Příklad 111 Sůl kyseliny trifluoroctové a jl-j^-(aminoiminomethyl)-ben-zy 11 -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-y1^-(thiofe α-3-ylme t hy1)-amido-7-ilťethoxy-2-naftalensulfonové A. |l-(3-Kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-(thiofen-3-ylmethyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonová kyseliny
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 90, část A, za použití 0,193 g (0,44 mmol) |l-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-ainido-7-methoxynaftalen-2-sulfo-nove, připravené, jak to bylo popsáno v příkladu 43, část A a 0,30 g (1,68 mmol thiofen-3-ylmethylbromidu. Surový produkt se získá triturováníra se směsí hexanu a etheru (výtěžek 0,25 g, 0,48 mmol) a použije se dále bez jakéhokoli čištění, XH NMR (CDC13, 300 MHb): ^8^4-5 (s, 1H), 7,94 (AB, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,06fd, 1H), 7,40-7,65 (m, 2H), 7,18-7,32 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 3H), 4,38 (AB, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,S7 (a, 1H), 1,99 (m, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 532, B, Sůl kyseliny trifluoroctové a jjl-Í3-(aniinoiminomethyl)-benzyll-^-oxo^-ÍSJ-pyrrolidin^-yl^-Cthiofen^-ylmethyl)-amido-7 -methoxy-2 - naft a len-2 -sulf o nové
Ze sloučeniny, připrgvené v části A tohoto příkladu, se 0,25 g (0,48 mmol) převede na tuto sloučeninu postupem, jak byl popsán v příkladu 24, část C, Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za použití gradientu 10% acetónitrilu až 100 % acwtonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, Lyofilizováníra spojených shodných frakcí se ižíluje látka, uvedená v nadpise, ve formě bílé pevné hmoty, výtěžek 0,150 g (0,218 mmol). NHR (CD30D, 300 MHz): J 8,48 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,6-7,72 (m, 4H), 7,43 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,52 (AB, 2H), 4,45 (AB, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,02 (m, 1H). 9 9 9? ♦ *l Φ 9 9 9 t 9 « 9 9 9 • ·«· 9 · 4 9 • · 99 9 9 ·· MM ·· * ♦ ♦ · · • ♦*·· · · • * · · ♦ · • · · « · *·» ·♦♦ »· -220-
Mol.hmotnost BAB (M+H)+ = 549 Analýza za předpokladu 1 mmol HgO
vypočteno: 52,93 % C, 4,59 % H, 8,23 % B nalezeno: 52,68 % C, 4,51 % H, 7,97 % N Příklad 112 Sůl kyseliny trifluoroctové a \l-j3-(methoxyaminoiminomethyl)-benzylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yri-methylamido -6-methoxynafta-len-2-sulfonové kyseliny V 15 ml směsi 2 : 1 ethanolu a methylendichloridu se *— rozpustí 0,096 g (0,21 mmol) 1jl-(3-kyanbenzyl)-2-oxopyrro-1 idi n-3 -(S)-y íj -me thy lami do-6 -m e t hoxy na ft a1e n-2-sulfo nové kyseliny, roztok se ochladí na 0°C a jím se probubláví po 10 minut plynný chlorovodík. Po odstranění chladící ledové lázně se reakční směs míchá 18 hodin za teploty místnosti.
Potom se roztok zahustí a za vysokého vakua se dokonale vysuší· Zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu, a po přidání 0,18 g (2,14 mmol) hydrochloridu methoxyaminu a 0,24 g (2,38 mmol) triethylaminu se reakční směs míchá za teploty místnosti 24 hodin, zředí se přidáním ethylesteru kyseliny octové, organická oddělená vrstva se promyje vodou a solankou, načež se po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou ohromatografií za eluování gradientem 0,25% až 1% methanolu v methylendichloridu. Odpovídající shodné frakce se spojí, a zahuštěním dále převedením na sůl kyseliny třifluoroctové se získá takto 0,41 g (0,19 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise, amorfní bílá látka. 1H NMR (CDC13, 300 MHz): S 8,39 (s, 1H), 7,89 (d, 1H>, 7,78 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 6,20 (bs, 2H), 4,88 (t, 1H), 4,42 (AB, 2Ή), 3,92 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,75 Cm, 3H), 2,22 .(m, 1H), 1,95 (m, 1H).
Mol.^hmotnost PAV- (M+H)+ = 497. -221- ·· MM i I!m Γ * : * ·* «·· H . ♦ « ft ·« • * · v · · · * · I M Itl β · • · • · * » * * ♦· »« * ♦ • · . « ·· »«
, Analýza za předpokladu 1,7 mmol HgO vypočteno: 50,57 % C, 5,09 % H, 8,74 % H. nalezeno: 50,58 % C, 4,55 % H, 8,29 % N Příklad 113 Sů.1 kyseliny trifluoroctové a |l-[3-(.kyananiinoiminoinethyl)- benzyí\-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^inethylaniido-6-methoxy- naftalen-2-sulfonové V 10 ml methanolu se' rozpustí 0,2 g (0,4 mmol) ^-fe-íaminoiminomethyD-benzylJ-^-oxopyrrolidin^-ÍS)-. yl^-methylamido-6-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny a do roztoku se přidává po částech 0,202 g (2 mmol) triethyl-'aminu a 0,4 ml 5 M roztoku (2 mmolií bromkyanu během 48 hodin, Během té doby se roztok stá&e chladí. Po skončení reakce dle vyhodnocení chromátografováním na tenké vrstvě se roztok zahustí a zbytek se čistí chromatografováním,za eluování 5% methanolu v methylendichloridu a následujícím vysokotlakovým kapalinovým chromatografováním‘S -použitím eluentu s gradientem 20% až 100% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové# Předmětná sloučenina se tak izoluje ve výtěžku 0,043 g (0,086 mmol) ve formě bílé pevné-látky. ' 1H NMR (CD30D, 300 MHz): l 8,42 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,48 (AB, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,24 (m, 2H)ř-2,10 (m, 1H), 1,85 (m, ÍH). *
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ « 492 Analýza za předpokladu 0,6· mmol ^0 vypočteno: 59,77 % C, 5,26 % H, 13,94 % N nalezeno: 59,75 % C, 4,96 % Η, ·13,84 % N Příklad 114 Sůl kyseliny trifluoroctové a[l-(3-kyanbenzyl)-2.*oxopyrroli-din-3-(S)-ylj-methylamido-6~methoxynaftalen-2-sulfonové
Do roztoku 0,10 g (0,22 mmol)[l-(3-kyanbenzyl)-2-oxo- -222- • · · · «· ♦ · i « 4 · • 0 O · f ··· t * ·' ♦ * ♦ ». • ♦ · fr · • • · · ! : • 9 m * • * #«« M tu •r- pyrrolidin-3-(S)-yl) -methylamido-6-methoxynaftalen-2-sul-fonové, připravené, jak popsáno v příkladu 25,-část A v 10 ml methanolu se přidá 0,078 g (1,1 mmol) hydrochloridu hydroxyalrainu a 0,154 g (1,1 mmol) uhličitanu draselného a reakčnísměs se zahřívá 18 hodin do varu pod zpětným chladičem* Po ochlazení a zahuštění se zbytek čistí vysokotlákovou kapalinovou chromatografií za eluování.gradientem 10$ až 100$ acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Výtěžkem je 0,080 g (0,126 mmol) bílé pevné látkju XH NMR (CD^QD, 300 MHz): $ 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, .1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H)* 7,62 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 5,00 (t, 1H), 4,58 U, 2H), 3,95 (s, 3H>, 3,30 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ % 483 Analýza za předpokladu 2,1 mmol^O vypočteno: 48,22 % C, 4,90 % H, 8,83 % U
nalezeno: 48,86 % C, 4,30 % H, 8,6l % M Příklad 115 D ihj? dr ochlor id 4-amino-3 - U - (S) -7-me t hoxy naft ale nsulf o ny 1-amino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyll -benzamidinu A* 4-Amino-3-methylb.enzonitríl
Do roztoku 2 g (12,3 mmol) 3-methyl-4-nitrobenzonitrilu v 100 ml ethanolu se přidá 13,9 g (61,7 mmol) chloridu oína-tého, roztok se vyhřeje do varu pod zpětným chladičem a po 2 hodinách se vychladí na teplotu místnosti, vlije se 1i do 150 ml ledové vody, hodnota pH roztoku se upraví mírně nad 7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přidá se ethylester kyseliny octové, vše se filtruje celi-tem a filtrovaný podíl se rozfělí s tím, že se organická vrstva vysuší bezvodým síranem horečnatým.Po filtraci'.se zahuštěním filtrátu izoluje 1,57 g (8,7 mmol) žádané látky, . takřka bílé barvy. -223- 9 9 4 ·« • t • 9 • m ♦ 9 9 · 9*94 9 4' 9 9 99 * t 1 1 · * 999 4 9 ·. K • 9 4 4 • . * • 9 9 * 9 *Í* 4 4 9 0 ½ NMR (CDC13, 300 MHz): 5"7,30 (m, 2H), 6,63 (d, 1H)# 4,10 (bs, 2H), 2,15 Cm, 2H).
Mol.hmotnost El (M)+ = 132 4-(Benzbydrylidenylamino)-3^methylbenzonitril K roztoku 1,2 g (9,08 mmol) 4-amino-3-raethylbenBonitrilu v 75 ml toluenu se přidá 1,74 g (9,53 mmol) benzofenonu a 0,43 g (2,1 mmol) kyseliny p-toiuensulfonové, po nasazení nástavce Desn-Stark se roztok vyhřeje do varu pod zpětným chladičem, za 24 hodin se vychladí na teplotu místnosti a zahustí* Surový produkt se čistí sloupcovou chromatogra-fií za eluování gradientem 3% až 10% ethytesteru kyseliny octové v hexanu# Ve formě oleje se získá 2,43 g (8,2 mmol) připravované látky b NMR (CDCI3, 300 MHz): £ 7,80 (m, 2H), 7,40 Cm, 6H), 7,30 Cs, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (bs, 2H), 6,50 (d, 1H), 2,20 (s, 3H).
Mol.hmotnost EX (M)+ = 296 C, 4-(Benzhydrylidenylamino)-3-brommethylbenzonitril
Do roztoku 1,36 g (4,27 mmol) sloučeniny ze stupně ' B v 40 ml chloridu uhličitého se přidá 0,84 g (4,7 mmol) N-bromimidu kyseliny jantarové a 0,22 g (0,64 mmol) ben-zoylperoxidu, roztok se zahřívá 16 hodin do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení na teplotu místnosti se zředí methylendichloridem, roztok se promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát zahustí* Surový produkt se čistí šloupvovou chromatografií za eluování gradientem 5% až 10% ethylesteru kyseliny octové v hexanu.Ve formě oleje se získá připravovaná látka, 0,91 g (2,43 mmol). b mm (CBC13, 300 MHz):, ^7,80 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,15 Cdd, 1H), 6,35 (d. 1H), 4,55 (s, 2H).
Mol.hmotnost El (M)t « 374 -324- • t III» Μ ft ·« <p * * * · · Μ «··* * *»*» ι * t é » ·· * f ? · · · ·»»···« * · i * · li i Μ «Μ «· Mi «· «i D, Terc.-Butylester kyseliny ^l-j2-(benzhydrylidenyl-amino)-5-kyanbenzylj-2-oxopyrrolidin-3-yiy*karbaraové.
Tato sloučenina se připraví jako v příkladu 23, část B za použití sloučeniny ze stupně C místo o^-brom-m-toluyl-nitrilu* Surový získaný produkt se čistí sloupcovou chroma-tografií za eluování gradientem 30% až 40% ethylesteru kyseliny octová v hexanu* Výsledkem je žlutá pevná látka. XH NMR ( CDC13, 300 MHz)ϊ £ 7,70 (ba, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (bs, 6H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (bs, 2H), 6,48 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4ýl5 <m, 1H), .3,30 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (a, 9H). E0 l-^-Amino-5-kyanbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl^-amido- 7-mQthoxynaftalen-2-sulfonová kyselinp
Roztokem 0,70 g (1,42 .mmol) výše uvedeného terc.-butyl-esteru v 75 ml ethylesteru kyseliny octové se za chlazení na 0°C probublává 5 minut plynný chlorovodík* Po hodinovém stání se roztok zahustí, zbytek se rozpustí v 50 ml acetonit-rilu, do tohoto roztoku se přidá 0,79 ml (5,68 mmol) tri-ethylaminu a 0,38 g (1,49 mmol) 7-methoxynaftalensulfonyl-chloridu. Po pěti hodinách se reakcní směs zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové, získaný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, a po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraoi se filtrát zahustí. Získaný surový podíl se čistí sloupcovou chromátografií za eluování 5% methanolu a methylendichlori-du. Ve formě žluté pevné látky se získá 0,60 g (1,21 mmol) produktu. 1H HMR (CDC13, 300 MH»):$8t30 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 6*55 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,00 (m, 1H)* -225- ♦ t • ••a M a #a *i * a • ♦ a ě a1 a a a · i* » • a v 9 a • aaa % * 1 • a a * 990 9 a * * • a a a -· á a·' a·· «a aaa • a #·
Po Dihydrochlorid 4-amino-3-[3-(S)-(7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-y1-methyl] - be nzamidi nu.
Sloučenina ze stupně E se převede na výše uvedenou * látku postupem, popsaným v příkladu 24, část C. Surový produkt se čiwtí vysoko tlakovou kapalinovou chr.omatografií za použití gradientu 10% až 60% acetonitrilu ve vodě ^ a lyofilizováním spojených vhodných .frakcí se .získá očekávaná látka ve formě bílé pevné hmoty. XH MR (DMSO-dg, 300 MHz): ^8,80 (bs, 2H),8,45 (bs, 2H), 8,35 Cs, 1H), 8,10 (d, Uí), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70(dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,35 Xdd, 1H), ' 6,70 (d, 1H), 6,20 (bs, 2H), 4,15 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,55 (m, 1H)
Analýza za předpokladu 2 mmol.I^O vypočteno! 47,92 % C, 5,42 % H, 12,15 % lí nalezeno: . 48,00 % C, 5,27 % H, 12,29 % Έ' Příklad 116 S&1 kyseliny trifluoroctové a 4‘ramino-3-l[3-(S)-(7-methoxy-naftalen-2-sulfonylmethylamiňo)-2-oxopyrrolidin-l-y1-methy l)-benzamidimi Á. terc.-Butylester kyseliny |l-[2-(benzhydrylidenyl- amino)-5-kyanbenzyÍ}-2-oxopyrrolidin-3-yli-ir-měthylkarb- amové
Roztok 3,94 g (7,98 mmol) terc.feutylesteru kyseliny ^l-[2-(benzhydrylidenylamino)-5-kyanbenzyl^-2-oxopyrroli-dinr3-yí)-karbamové v 8 ml dimethylformamidu se ochladí na 0°C a do roztoku se vnese 0,35 g (0,77 mmol) 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji; po 20ti minutách se dále přidá 0,99 ml (15,9 mmol) methyljodidu a za 2 hodiny se roztok zředí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a ethylBsteru kyseliny octové. Oddělená organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvoďým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát ;zahustí surový zídksný produkt se čistí chromátografováním na -226- • t V«t| a a m a *a a a a • · é » a a • a a a Ml 1 · * • * a a • » a # i a a1 a aaa a • · a a * • a * a * a M* aa a· a t a a# sloupci’ za eluování gradientem 30% až 50% ethyiesteru kyseliny octové v hexanu. Ve formě žluté pevné látky se získá 3,72 -g (7,31 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise, 1H im (CDC13, 300 MHz): J 7,70 (bs, 2H), 7,45 (m, 8H), 7,10 (bs, 2H), 6,45 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,49 (AB, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,10 Cm, 1H), 1,50 (s, 9H),
Mol,hmotnost PAB (M+H)+ » 509, B. 1-j^-Amino-S-kyanbenzyD-^-oxopyrrolidinO-ylj-methyl- amido-T^methoxynaftalen^-sulfonová kyselina
Sloučenina se připraví jako v příkladu 115, Část E, a to z terc.-butylesteru z části A tohoto příkladu místo tamže použitého terco-butylesteru. Předmětná látka se získá ve formě žluté pevné látky, h NMR (CDC13, 300 MHz): 3* 8,38 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,25 (AB, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,2L (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (m, 1H). D0 Sůl kyseliny trifluroctové a 4**amino-3-Í3-(S)-(7*metho- xy nafta le n-2-sulf ony Ime thy lamino) -2-oxopyrr olidin-l-y lme t-hyi]-benzamidinu Látka,,připravená ve stupni B zde právě výše se převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise, postupem dle příkladu 24, část C, Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitri-lu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, lyo-lilizováním spojených shodných frakcí se izoluje bílá pevná látka. -½ ÍIMR (DMSO-dg, 300 MHz): (f 8,90 (bs, 2H), 8,75 (bs, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,00 (bs, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,20 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,67 (s, 3H)fJ2,05 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). -227- ψ-W • 999 9 9 »1 99 9 * « • • · 9 s · • 9 ♦ 0 • 99 9 9 • 9. 9 9 » • « 9 4, • · 9 9 »9 · 9 «, • 9 « 9 '· • • 9 9- ♦ 9 999 9 · «99 9* «'ě
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ * 482 Analýza za předpokladu 1,3 mmol I^O vypočteno: 50,43 % 0, 4,98 % H, 11,32 % H nalezeno: 50,50 % C, 4,50 % H, 10,99 % N Příklad 117 Sůl kyseliny trifluoroctové a N-^4-karbamimidoyl-2-[3-[(7-raethoxy naftalen-2-sulfonyl)-methy lamino^-2-oxopyrrolidin- 1- (3)-ylmethyl\^-fenylj-acetamidu A- H-^4-Kyan-2-^3-L(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-met-hylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl\ fenyllacetamid / y
Do roztoku 0,28 g (0,6l mmbl) \J-(2-amino-5-kyanbeh-ayi)-2-oxopyrrolidin-3-yíl -methylamido-7-methoxynaf telen-· i/
2- sulfonové kyseliny, připravené dle příkladu 116, část B v 25 ml methylendichloridu se přidá 0,25 ml (1,81 mmol) tri-ethylaminu, 0,01 g (0,061 mmol) dimethylaminopyridinu a 0,43 g (6,05 mmol^ acetylehloridu, řeakční směs se vyhřeje na 60°C, po 16ti hodinách se vychladí na teplotu místnosti a zředí, se ethylesterem kyseliny octové. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, po vysušení,bezvodým síranem horečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Surový produkt se Čistí sloupcovou chro-matografií za eluování 20% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu. .Ve formě bílé pevné látky se izoluje 0,232 g (0,49 mmol) látky, uvedené v nadpise. m& (CDC13, 300 MHz): £,50 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,30 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (s, 3H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a N-^4-karbamimidoyl-2 ^3-[(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-methylaminoJ-2-oxopyrro-lidin-i-(S)-ylmethyÍl-fenyl^-acetamidu. Látka z předchozího stupně A se převede na sloučeninu, -228- w aaaa f * 4 4# • 4 • 4 » a 4 #4 a a « · • 4 a·» • a • 4 • » * * * *4 · * 6'* * 4· · 4 4 4 4- b< φ 4 • • a 4 4 · 444 * 4 *44 4» a# jak je uvedena v nadpise použitím postupu, popsaného v příkladu 24, část C* Surový produkt se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny tri-fluoroctové. Lyofilizováním vhodných shodných frakcí se získá látka, uvedená v nadpise, ve formě bílé pevné hmoty· h NMR (DMSO-d^, 300 MHz): ($"9,70 (s, lH)f 9,23 (bs, 2H), 9,00 (bs, 1H), 8,40 (s,. 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,70 (ra, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 4,97 (m, 1H), Ε,ΕΟ (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,80 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ « 524.
Analýza Za předpokladu 1,5 mmol HgO vypočteno: 50,60 % C, 5,00 % H, 10,54 % N nalezeno: 50,48 % C, 4,61 % H, 10,17 % N Příklad 116 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-amino-3-l3-(S)-(4-terc.-buty1benze nsulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-y1-me thytl -benz-amidinu * A. [l-(2-Amino-5-kyanbenzyl)-2-oxopyrroůidin-3-ylj-amido-4-tercjřbutylbenzen-2-sulfonová kyselina
Sloučenina se připraví dle postupu v příjladu 115, část E ale za použití terc.-butylsulfonylchloridu místo 7-methoxynaftalensulfonylchloridu. Látka se získá ve formě pevné žluté sloučeniny· h. NMR (CDC1 ), 300 MHz): £ 7,80 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (dd, ltí), 7,25 Cd, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,28 (AB, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). B· Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-amino-3-]3-(S)-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyíJ-benzamidinu Látka z předchozího stupně A se převede na tuto siou- 9» -229- 9» -229- *· » 4 ;j * * 9,
té 9 « i M * » n t t »' * * «
4» «II
• t II I · · · ► * «· »«· » 9 *4 4 té « ♦ ceninu postupem dle příkladu 24, část C. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za použití gradientu k eluování 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyo-filizováním spojených shodných frakcí se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise, ve formě bílé pevné látky. -½ NMR (DMSQ-dg, 300 MHz); J 8,80 (s, 1H), 8,30 (.bs, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,20 (bs, 2H), 4,20 (AB, 2H), 4,10 (m , IH), 3,15 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,25 (s, 9H),
Molohraotnost FAB (M+H)+ = 444
Analýza za předpokladu 0,5 mmol nadbytku kys.trifluoroctové vypočteno: 48,86 % C, 5,00 % H, 11,39 % N nalezeno: 49,10 %?C, 5,21 % H, 11,56 % N Příklad 119 Sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 3-amino-5- ]3-(S)-(7-me thoxy naf tale n-2-sulf o ny lamino) -2-oxopyrrolidin-l-yl-me t hy 1^ - be n zamid i nu A. 3-Amino-5-methylbenzonitril
Tato sloučenina se připraví jako v příkladu 115, část A za použití 3-methyl-5-nitrobenzonitrilu jako výchozí látky. f aH NMR (CDC13 300 MHz): 6,83 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,70 (bs, 2H, 2,30 (s, 3H).
Bo 3-(Benzhydrylidenylamino)-5-methylbenzonitril m Z výše uvedené sloučeniny (viz část Á) se dle příkladu 115, část B, připraví tato sloučenina, místo použití 4_amino. 3-methylbenzonitrilu.. h NMR (CDC13j 300 MHz): £ 7,73 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,05 (dd, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 2,20 (s, ,3H.
Mol.hmotnost ΕΓ (M)+ = 296.
-230- -230- é • ♦ · ' * » é * • 4 • v* • 4 * · 9 w »w 4 « I i
• t ··« · I • I I M ·· C, 3-(Benzhydrylidenylamino)-5-Broimnethylbenzonitril
Tato látka sa připraví postupem dle příkladu 115, část C za použití produktu z předchozího stupně B, lE NMR (CDCl^, 300 MHz): 0 7,75 (d, 2H), 7,50 Cm, 1H), 7*40 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,30 (s, 2H)-Mol,hmotnost M+ « 374 D. terCé-Butylester kyseliny jl-j3-(benzhydrylidenylamino) -5 -hanben zyíj -2-oxopyrrolidin-3-yÍ^-karbamové
Použitím sloučeniny z předchozího, stupně C a postupu z příkladu 23, část B místo <*.-brom-m-toluylnitrilu se získá surový produkt,který se čistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu 30% až 4δ% ethykesteru kyseliny octová v hexanu. Výsledkem je žlutá pevná látka* lE NMR (CDC13, 300 Mhz): ^7,75 (d, 2H)., 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,30 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 2,55 Cm, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,40 (s, 9H),
Mol.hmotnost El (M)+ » 495 E . 1- j(3-Benahý drylid e namino-5-kya nbe nzy 1) -2 -oxopyrroli- ůin-3-ylj-amÍdo-7-methoxyneftalen-2-sulfonová kyselina
Slouceniba se připraví jako v příkladu 116, Část E použitím terc,-butylesteru z části D tohoto příkladu,místo tamže použité látkx0 XH NMŘ (CDCl , 300 MHz): í 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,h (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,§δ (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,25 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,95' (m, 1H),
Mol,hmotnost PAB (M+H)+ = 615 -231- • * • a ** W9 • a • a • 4' * »t« * « ♦ a · a· v ·* a. ♦ « a1. 1 ··· a a * * # t a a a a* · '·* a·· • a a a- P* Sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 3-amino-5- j ^3-(S)-(7-methoxynaftalen-2_sulfonylamfno)-2-oxopyrrolidin-1-y Methyl^-benzamidinu
Sloučenina, připravené v předchozím stupni E, se převede na tuto látku použitím postupu z příkladu 24, část C, Surový získaný, produkt se čistí vysoko tlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitri-lu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluorovtové* Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá tak bílá pevná látka· 1H 'OTR(DMSO-dg, 300 MHz): ^9,15 (s, 1H), 9/00. (bs, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,80 (bs, 2H), 4,20 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,00 Cm, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,50 (m, 1H),
Mol·hmotnost FAB (M+H)+ » 468
Analýza za předpokladu nadbytku 1 mmol kyseliny trifluor-octové:
vypočteno: 43,02 % C, 3,49 % H, 8,65 % N
nalezeno: 43,51 % C, 3,82 % H, 8,89 % N Příklad 120 Sůl kyseliny trifluoroctové a mathylesteru kyseliny |4-(smi-noiminomethyl-2-[3-(7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l$lmethyl^-fenoxyoctové A o 4-Hydroxy-3-methylbenzonitril
Do roztoku 7,07 g (36,1 mmol) 4-brom-3-methylbenzo-nitrilu v 225 ml tetrahydrofuranu se přidá za teploty -78°C 45,6 ml (77,6 mmol) 1,7 M roztoku terc.-butyllithia v penta-nuo Po 5 miafttách se přidá ještě 15,9 g (77,6 mmol) adičního produktu bromidu měďného s dimethylsulfidem (CuBr.SMeg^, roztok se 10 minut míchá a potom se 30 minut probublává reakční směsí kyslík* Po vytemperování roztoku na teplotu místnosti a míchání potom 16 hodin sa roztok vlije do 100 ml vody, přidá se etfeylester kyseliny octové a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem síranu amonného, -232- wr -v k ft · • * * • 1«· • » • • * 0 * 4 * Μ *·· «· 4 ·· ·· • · • · fe * * é · • * ψ· « • * • • * · • ·· M Ψ * extrahuje se do 10 N roztoku hydroxidu sodného a spojené alkalické podíly se okyselí přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 6* Roztok se dále extrahuje do ethyl-esteru kyseliny octové, spojené organické podíly se vysu-šé bezvodým síranem hořečnětým a po filtravi se filtrát zahustí. Předmětná látka se získá v pevné formě. 1H NMR (CDC13, 300 MHz)ií 9,00 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,26 (s, 3H),
Mol.hmotnost El (M)+ = 133 B. Methylester kyseliny C4-kyan-2-methylfenoxy)-octové
Do roztoku 0,70 g (5,29 mmol), 1,6 g (11,6 mmol) uhličitanu draselného a 0,57 g (1,53 mmol) tetrabutylamoniumjodidu v 30 ml dimethylformamidu se přidá 0,56 ml (5,92 mmol) methyl-esteru kyseliny bromoctové a roztok se zahřívá 16 hodin na 80°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se zředí ethylesterem kyseliny octové, organický roztok se promxjr vodou a nasy-veným roztokem chloridu sodného, a po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se filtrát zahustí.Surový získaný podíl se čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 50% ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Ve výtěžku 1,4 g (0,8 mmol) se získá připravovaná látka.
Ir uMR (CDC1 * 3^0 MHz)* ^ 7,45 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,8Ž (s, 2Ή), 2,25 (s, 3H)·
Mol.hmotnost El (M)+ s 205 C0 Methylester kyseliny (2-brommethyl**4-kyanfenoxy)-octové
Tato látka se připraví jako v příkladu Ů15, část C, a to použitím sloučeniny z předchozího stupně B místo tamže použité látkxo Získá se pevná bílá hmota. XH mR (CDC13 300 MHz): & 7,65 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Mol.hmotnost El (M)+ *= 283. D. Methylester kyseliny [2-(3-terc.-butyloxy kar bony lamino-2-oxop rrolidin-l-ylmethyl)-4-)řyanfenoxybctové r” -Λ -233-
··*« ·Φ • *· II * * · « ·· • *> * * »·* 1 * * « ·· •1·.,· * * ě · ' Ml * I * . · · • «' · i ··· ♦♦ II II
Sloučeniba se připraví jako v příkladu 23, část B, ale za použití látky z předcgozího stupně C místo J. -brom-m-to-luylnitrilu. Výsledkem reakce je bílá pevná látka. XH mm (CDC13, 300.MHz): 7,55 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,55 (AB, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), l,58(s, 9H). E0 Methylester kyseliny j4-kyan-2-^3-(7-methoxynaftalen-2-sulfony lamino )-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl] -fenoxy^-octové Sloučenina se připraví jako v příkladu 115, část E, ale za použití sloučeniny ze stupně C tohoto příkladu místo tamže použitého terc.-butylesteru, výsledkem reakce je bílá pěnovitá hmota. (CDC13, 300 MHz): £ 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,30 Cdd, 1H), 7,20 <m, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,40 Cd, 1H), 4,65 (s, 2H), J,95 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 524. P0 Sůl kyseliny trifluoroctové a msthýlesteru kyseliny {4 - (4-aminoiminome t hy 1) -2 -^3-(7-me t hoxy nafta le n-2 -sulfo ny 1^ amino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethylj[-fenoxy r-octové
Sloučenina se připraví postupem dleJpříkladu 32, část C za použití sloučeniny ze stupně E tohoto příkladu místo tamže použitého amidu: bílá pevná látka. XH HMR(DMS0-d6, 300 MHz): ¢9,00 (bs, 4H), 8,30 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 Cm, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,95 (AB, 2H), 4,30 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 Cm, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 541 Analýza za předpokladu 3,4 mmol HgO -234- «ν·ι Η • 99 • ♦ β · • 9 * ♦ • · • ··* • * • * · ·· • 1 . ·♦ ět · * # · « · » 9 9 9 9 « · • ·· ·# **· 99 *·
vypočteno: 46,98;$ C, 5>04 % H, 7,83 % N nalezeno: 46,99 %?C, 4,84 % H, 8,10 % K Příklad 121
Sul kyseliny trifluoroctové a kyseliny j4-(4-aminoimino-methyl)-2-[3r(7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino)-2=oxo-pyrrolidin-1-ylmethyÍJ-fenoxy^-octové
Do roztoku 0,1 g (0,18 mmol) soli kyseliny trifluor-octové a methylesteru. viz příklad 120, část F, v 2 ml ethanolu se přidá 0,05 mol 10 U roztoku hydroxidu sodného. Roztok se míchá 5 hodin, zahustí se, zbytek se rozpustí v 2 ml vody, a hodnota pH se upraví na 3 1 H roztokem kyseliny chlorovodíkové. Pevný vyloučený podíl se odsaje a čisti vysokotůakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% acetonitrilu ve vodě až 100 %,acetonitrilu vždy za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové.. Lofilizováním spojených vhodných frakcí se získá 0,05 g (0,7 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise, bílá pevná látka. XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 5^9,10 (bs, 2H), 8,70 (bs, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (m, 1H>, 7,10 (m, 1H), 4,85 Cs, 1H), 4,30 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 1H)
Mol.hmotnost (M+H)+ = 527
Analýza:
vypočteno: 46,16 % C, 3,74 % H, 7,42 % N nalezeno: 45,98 % C, 3,87 % H, 7,75 % N Příklad 122
Hydrochlorid 4-(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylitethyl)-thio-fen-2~karbonitrilu 5* 5-Jodthiofen»3-karboxaldehyd.
Do roztoku 36,0 g,(32l mmol) thiofen-3-karboxaldehydu
-235- «1 * a· • a *# : « · a ♦. 1·» * t *’ +) a - · • * · a · ♦fv ·' • Mt • * a * * • • • i •aa • a v 80 ml chloridu uhličitého se po', přidání 60 ml vody přidá jest© roztok 2,5 ml konc.kyseliny sírové v 1690 ml kyseliny octovéo Do reakční směsi se dáke přidá roztok 14 g (80 mmol) kyseliny jodičné a 38 g ( 150 mmol) jodu a roztok se zahřívá 6 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí přidáním 200 ml chloroformu, obě vrstvy se oddělí a vodná se extrahuje do chloroformu. Organické roztok se spojí, vše se promyje 0,5 M roztokem sodné soli kyseliny sirnaté, nasyceným roztokem hydrogen-siřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného.
Po vysušení bezvodým síranem horečnatým se roztok po filtraci zahustila zbytek se.čistí sloupcovou chromá tografií za eluo-vání gradientem 2% až 5% ethylesteru kyseliny octové v hexanu, výsledkem je 20 g (84 mmol) předmětné látky, bíl^pevný produkt. 1H NMR (CDCLj, 300 MHz): f 9,78 (s, 1H), '8,10 (s, 1H), 7,69 (s, 1H). B* (5-Jodthiofen-3-yl)-methanól
Do roztoku 42 g (176 mmol) 5-jodthiofen-3-karboxaldehydu v 800 ml tetrahydrofuranu se přidá 7 g (185 mmol) hydridu boritosodného a za hodinu sa reakce přeruší přidáním 100^ml nasyceného roztoku chloridu amonného·, přidá se ještě litr ethylesteru kyseliny octové a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a nsyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořecnatým, pé filtraci se filtrát zahustí. Ve formě oleje se získá 42 g (,75 mmol) sloučeniny» jak je uvedena v nadpise. lH NMR (CDC13, 300 MHz):.ξ, 18 (a, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,92 (bs, 1H). O. 4-Hydroxymethylthiofen-2-karbonitril
Do roztoku 42 g (176 mmol) (5-jodthiofen-3-yl)-metha-nolu v 150 ml· dimethylformamidu se přidá 12,4 g (106 mmol) kyanidu zinečnatého a 8,13 g (7,04 mmol) tetrafenylfosforyl-palladia, roztok se vyhřeje na 80°C a po 6 hodinách se zředí -236- -236- • I ·· • · » 9 * ♦ ·* 999 Φ · « · · «· «· Μ »>»« ·· · • · β Ο · *· · ··· · * · • *; * 9) · · * • · · · . · * ♦· ··· ·· ·««: přidáním 3 litrů ethylesteru kyseliny octové* Po promytí roztoku 1 N roztokem amoniaku, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného se tento vysuší bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Surový produkt se čistí sloupcovou chrcmatogrsfií za eluování gradientem 20¾ až 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tak ve formě čirého oleje 10 g (72 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise* XH NMR (CDC13, 300 MHz): l 7,59 (s, 1H), 7,46;(s, 1H), 4,6? (s, 2H), 2,42 (bs, 1Η)β Do 4-Brommethylthiofen-2-karbonitril
Do roztoku 10 g (72 mmol) 4-hydroxymethylthiofen-2-kar-bonitrilu v 360 ml tetrahydrofuranu se přidá 18,3 g (76 mmol) trifenylfosfinu a 25 g (76 mmol) bromidu uhličitého, po 3 hodiných se roztok filtruje a zahustí. Surový produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem.5% až 10% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tím 14 g (69 mmol) sloučenina, uvedené v nadpise, jako bílá pevná látka« XH WMR (CDCl-j, 300 MHz): Γ?,62 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,42 (s, 2H)« E* . terc.-Butylester kyseliny (2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-karbamové V 300 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 25 g (115 mmol) kyseliny (S)i-Boc-diaminomáselné, 35 g (344 mmol) triethyl-amihu a 19,3 g (143 mmol) hydroxybenzotriazolu, do roztoku ' se přidá 27,4 g (143 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimidu a roztok se vyhřeje b+hem 15ti minut na 60°C, vylučuje se bílá sraženina, reakční směs se udržuje na teplotě 60°c p0 4 hodiny. Po této době se filtruje, kapalina se zahustí a surový získaný produkt se čistí chro-matografováním na sloupci za použití gradientu 1% až 3% methanolu v methylendichlo&du a získá se tím jako bílá pevná látka 19,6 g (98 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise. ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz): <5*6,17 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), -237- • ·· • · · • · ♦ · # • « · *·· • * • • ♦ • 0.. • ·♦ * 0' • • a · lét • • • • «» ··· tlt «· «# 4,12 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,42 (s, 9H)
Ee Terc.-Butylester kyseliny ^l-(5-kyanthiofen-3-ylmet- hyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylWkarbamové ✓
Do roztoku 3,2 g (16 mmol) terc.-butylesteru dle předchozího stupně D v 80 ml směsi te.trahydrofuranu a di-methylformamidu (10 : 1) se za vychlazení na 0°C přidá 3ni23 g (16 mmol) 4-brommethylthiofen-2-karbonitrilu a 0,67 g (16,8 mmol) 60%ní suspenze hydridu sodíku. Potom se nechá teplota reakční směsi vystoupit na 20°C a za 2 hodiny se roztok rozruší přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, směs se zředí přidáním vody a ethylesteru kyseliny octové, vrstvy se oddělí a organická se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se filtrát zahustí, surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 20% až 30% ethylesteru kyseliny octové a methylendichloridu a ve formě bílé pevné látky se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise, výtěžek 4 g (13,8 mmol). 1H MR (CDCLj, 300 MHz): <T 7,51 (a, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,12 (bs, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,93 Cm, 1H), 1,42 (s, 9H), « 0. Hydrochlorid 4-(3-amino-2-oxopyrrolidÍn-l-ylmethyl)-thiofen-2-karbonitrilu
Do 100 ml ethylesteru kyseliny octové, nasyceného za chlazení na 0°C plynným chlorovodíkem, se přidají 4 g (Í3,8 mmol) terc.-butylesteru dle části E tohoto příkladu, a za 3 hodiny se roztok zahustí. Ve formě bílé pevné látky se takto získají 3,3 g (13,5 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise, XH MR ( DMS0-d6, 300 MHz): ζ 8,6l (bs, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,12 (bs, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,00 (m, 1H),
3,27 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,03 (m, 1H Příklad 123
Hydrochlorid 5-(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-thiofen-2-karbonitrilu -238*- -238*- • ·· I» ·· » v · · • « · »· • · ·«· » » « · · ♦ ♦·* ·· ·» ,»«*·' «·
• * «I O; I * * 19» ·' i 1 •Sf · ♦> · * ·· ««* «t A o (5-Brorathio f en-2-yl)-cisthanolu
Do roztoku 15 g (79 inmol) 5-bromthiofen-2_kaeboxalde-hydu v 250 ml tetrahydrofuranu se přidají 3 g (86 mmol) borohydridu sodného a za hodinu se reakcd přeruší přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se dále zředí vodou a etherem, obě vrstvy se oddělí, organická se promyje vodou a n syceným roztokem chloridu sodného, r1 po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a.filtraci se filtrát zahustío Surový produkt se čistí sloupcovou chromatogra-fií za eluování gradientem 5% až 10% ethylesteru kyseliny octové a hexanu a ve formě oleje se tak ižoluje 13,7 g (71 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise0 XH NMR (CDC13, 300 MHz): r6,91 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,16 (bs, 1H), B. 5-Hydroxymethylthiofen-2-karbonitril
Tato sloučenina se připraví ja ko v příkladu 122, část C za použití sloučeniny ze stupně A tohoto příkladu jako výchozí lázky. Surový produkt ss čistí sloupcovou chromátografií za eluování gradientem 20% až 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a ve formě čirého oleje se získá očekávaný produkt. ΧΗ HMR (CDC13, 300 MHz): <í 7,52 (d, 1H), 6,97 ((d, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,26 (bs, 1H). O. 5-Brommethylthiofen-2-karbonitril
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 122, část D za použití látky z. předchozího stupně B jako výchozí slou_ ceniny Surový produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 20% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a jako bílá pevná látka se ziská připravovaný produkt. λΕ MR (CDC13, 300 MHz): 6 7,49 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,66 (s, 2H)0 D, terc.-Butylester kyseliny |l-{5-kyanthiofen-2-ylmethyl)- 2-oxopyrrolidin-3-yí^-karbamoté
-239- -239- • » « » * ·Μ » I « I · « ·· *·ι
• * • I lt • I « « • I lt • ·· * · # I t » ι·
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 122, část F na použití 5-bromaethylthiofen-2-karbonitrilu místo odpovídajícího 4-isomeru. Surový produkt se čistí sloupcovou chromátografií za použití gradientu k eluování 10% až 30% ethylesteru kyseliny octová, výsledkem je bílá pevná látka* n r XH WMR (CDC13, 300 MHz): ^ 7,51 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,09 (bs, 1H), 4,64 (AB, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,43 (s, 9H)0
Eo Rydrochlorid 5-(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-.thiefen-2„karbonitrilu
Sloučenina sa připraví jako v příkladu 122 část G za použití terc,-butylesteru z Části D tohoto příkladu jako výchozí látky· Výsledkem je pevná bílá látka. m (DMS0-d6, 300 MHz): 0 8,59 (bs, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,62 (d, Ifi), 5,10 (bs, 1H), 4,63 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (m, 1H). Příklad 124
Hydrochlorid 5-(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-thiofen-' 3-karbonitril ?? A, (4-Bromthiofen-2-yl)-methanol
Sloučenina se připraví jako v příkladu 123, část A zB použití 4-bromthÍofen-2-karboxaldehydu jako výchozí látky. Získá se tak čirý olej lol.hmotnost El (M)+ » 192 B* 5-Hydroxymethylthiofen-3-karbonitril
Tato.látka se připraví dle postupu z příkladu 122, část C za užití (5-bromthiofen,2-yl)-methanolu jako výchozí látky· Surový produkt se čistí sloupcovou chromátogijsfií za užití gradientu 20% až 40% ethylesteru kyseliny octové v hexanu, výsledkem je čirý olej* -240- *« '»··· • 4 t • • 0 • · « · ···. • • • • • • ·. • • é • • • • • • ·· ··· *· • 4* ♦ ·
*· Μ * · · I »· · ·· »«· O '4 • · · *· «· -½ HMR (CDC13 300 MHz):d 7,83 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,80 (AB, 2H), 2,27 (bs, 1H).
Mol.bmotnost BI (M)+ = 139 . C. 5-Brommethylthiofen~3-karbonitril
Sloučenina se připraví jako v příkladu 122, Čáat E za použití sloučeniny ze stupně B tohoto příkladu zde jako výchozí látky. Surový produkt se čistí sloupcovou ohromato-grafií za použití gradientu k eluování 5% až 15% ethylesteru kyseliny octové v hexanu, výsledkem je bílá pevná látka* XH NMR (CDC13, 300 MHs): h 7,91 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,65 ta, 2H). E, terč. Butylester kyseliny [l-(4-kyanthiofen-2-yl- methyl)-2-oxopyrrolidin-3-yll-karbamové ir
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 122, část E za použití produktu z části C tohoto příkladu místo tamŽe použitého 4-isomeru# Surový produkt se čistí sloupcovou chro-matogrefií za použití gradientu 20% až 40% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu, výsledkem je bílá pevná hmota. 1H NMR <CDC13, 300 MHz): f7,86 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,09 (bs, 1H), 4,82 (3B, 2H, 4,16 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). E* HydrochloTid 5-(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-thio-fen-3-karbonitrilu ·
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 122,část G za užití předchozího terc*-butylesteru zicáati E tohoto příkladu: bílá pevná látka* h NMR (CDC13, 300 MHz): ^ 8,72 (bs, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,63 (AB, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,38 (m, 2Ή), 2,62 (m, 1H), 2,50 (¢, liH). Příklad 125 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)-(7*-methoxynaftalen-2- -241-
ΦΦ • · • ··· ·;- φ ·' · M + ι« φ · · φ φ φ φ - φ · φφ φ« φφφ • # φ φ φ· φφφ φ ο φ φ φ • φ φφ sulfο nylamino)-2 amidinu -oxopyrrolidin-l-ylmethyijí thiofen-2-kar box A o Sodná sůl kyseliny 7-methoxynaftalen,2-sulfonové
Do suspenze 10 g (40,2 nimol) kyseliny 7-ltydroxy-naftalen-2-sulfonové v 150 ral smšai vody a ethanolu 2 : 1 se za teploty místnosti vnese 1,79 g (44,7 mmol) pevného hydroxidu sodného, směs se míchá áž do vzniku homogenního roztoku, potom se přidají 4,23 ml (44,7 mmol) dimethylsulfátu, případně se začne vylzčovat sraženina a směs se míchá 16 hodin#
Po zahuštění ve. vakuu se. zbytek rozmíchá do .100...ml absolutního ethanolu, suspenze se míchá 2 hodinx, vyloučený produkt se odsaje a vysuší, dále se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem v 100 ml 95%ního ethanolu, po ochlazení.' se pevný podíl odfiltruje a sušením· se získá 8,12 g předmětné ·.&' látky. lE NMR (DMSO-dg, 300 MHz): £ 8,07 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 3,86 (β, 3H). B# 7-Methoxynaftalen-2_sulfonylchlorid
Směs 8,12 g (31,1 ::mmol) výše uvedené sodné soli a 80 ml thionylchloridu se zahřívá 3 hodiny na 80^0« Po přidání několika kapek dimethylformamidu se projeví mohutné bublání, směs se zahřívá dalších 90 minut, po ochlazení na teplotu místnosti se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, roztok se promyje postupně dvakrát vodou, 1 N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Surový produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za eluování 20% ethylesteru kyseliny. octové a hexanu a ve formě bílé pevné látky se izoluje 5,2 g (20,2 imnol) sloučeniny, jak je uvedena v nadpisu*. XH NMR (CDC13, 300 MHz): 18,49 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 d, 2H), 7,39 (dd, 1J), 7,29 (d* 1H), 3,99 (s, 3H).
Mol.hmotnost El (M)+ * 256. -242 -242 * · • φ • · 6 * * · «ΜΙ • > Φ ·· » ·
* ΦΦ Φ . · »Μ Φ* «« r · · ι » · ΦΦ ··* « φ Φ i Φ* ΦΦ C. íl-(5-Kyanthiofen-3“ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonová kyseliha
Do roztoku 0,43 g (1,8 mmol) hydrochloridu 4-(3-amino-2-oxopyrrolldin-l-ylmethyl)-thiofen-2-karbonitrilu fpřípxava viz příklad 122) v 10 ml methylendichloridu se přidá 0,51 g (2 mmol) 7-methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu a 0,55 g (5,4 mmol) triethylaminu, za 16 hodin se reakční směs zředí přidáním ethylešteru kyseliny octové a vody, vrstvy se oddě lí a organická se promyje použitím 1 K roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasycenými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného· Po vysušení bezvodýra síranem horečnatým a filtraci ae oeganický roztok zahustí a surový produkt se čistí sloupcovou chromátografií za použití eluovacího gradientu 10% až 20% ethylesteru kyseliny octové v hexanu· Výsledkem je 0,50 g (1,22 mmol) bíle zbarveného produktu., .½ NMR (CDC13, 300 MHz)·. ^,32 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 Cd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (s, 1H). 7,30 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,33 (bs, ŮH), 4,29 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,6l (m, 1H), 2,08 Cm, 1H) · λ/
Do Sdl kyseliny trifluoroctové a 4- |3-(S)-(7-methoxynaf-talen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyí)-thiofen-2-karboxamidinu D6 roztoku 0,3 g (0,73 mmol) produktu z části C tohoto příkladu v 20 ml směsi ethylesteru kyseliny octové a methylendichloridu se za chlazení na 0°C zavádí po 5 minut v plynný chlorovodík, po p$ti hodiných stání se roztok zahustí, zbytek se rozpustí v 20 ml methanolu a roztok se .ochladí na 0°C* 5 minut se zavádí plynný amoniak, potom se roztok zahřívá 3 hodiny na 50°C· Po následujícím zahuštění se zbytek čistí vysokotlakovou kapalinovou ohromatografií za eluování gradientem 10% až 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, Lyofilizováním spojených shodných frakcí se izoluje 0,13 g (Of23 mmol) prpduktu ve formě bílé pevné látkye -243- ΧΗ HMR (DMSO-dg, 300 MHz): ί,26 (ba, 2Η), 9,07 (bs, 2Η), 8,33 (ba, 1H)', 8,16 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,31 (AB, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 458
Analýza za předpokladu 1 mmol H2O a 1,5 mmol nadbytku kyseliny trifluoroctové
vypočteno: 45,64 % C, 4,07 % H, 8,87 % H nalezeno: 45,88 % C, 3,97 % H, 9,12 %.'H · Eřřklnfl 1126 2-karboxamidinu «V «III 11 ♦ · β · I ♦ « *·· » I ♦ ♦ I I · I 9 · 9 9 9 ·» »·# Μ • 99 t* ·* 9 · • · • • · 99 • » ··· 9 0 • 9 • 9 • II 99 9* Sál kyseliny trifluoroctové a 4-}3-(S)-[\7-methoxynaftelen-2-sulfonyl)-methylamino^-2-oxopyrrolidin-l-ylmetfeyÍjj-thibfen- A o £l-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍJ-methylamido-7-methoxynaftalen-2-sulfonová kyselina
Do roztoku 2,36 g (5,35 mmol) sloučeniny, připravené dle příkladu 125, část O v 16 ml dimethylformamidu se přidá 1,14 g (8,03 mmol) methyljodidu a l,llg (8,03 mmol) uhličitanu draselného a za 16 hodin se roztok zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody. Vrstvy se oddělí, organická se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Surový získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 5% až 15% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu a jako pevná bílá látka se získá 2,30 g (5,05 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise. 1H NMR (GDG13,300 MHz): <Í8,40 (s, lfí), 7,91 (á,lH), 7,82 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,88 (t, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,26 (mf 2H), 2,80 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,05 (m, 1H). Β* Sál kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-[(7-methoxy-naftalen-2-sulfonyl)-methylamino"J-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hyll-thiofen-2-karboxamidinu
Sloučenina ze stupně A tohoto příkladu se převede na látku složení, uvedeného v nadpise postupem dle příkladu 125, část D, Surový produkt se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za použití gradientu k eluování 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá předmětná sloučenina jako bílá pevná látka. XH Tm (DHS0-d6, 300 MHz): έ 9,24 (bs, 2H), 8,97 (bs, 2H), 8,39 (s, 1H),8,02 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,55B(s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,37 (AB, 2H), 3,87 (s, 3H, 3,46 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1^95 (m, 1H), 1,74 Cm, 1H).
Mol.hmotnost (M+H)+ = 473 Analysa za předpokladu 1,5 mmol HgO vypočteno: 46,98 % C, 4,60'% H, 9,13 % N '
nalezeno: 46,86 % C, 3,97 % H, 4,29% H Příklad 127 Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- ^|i-(5-karbamimidoylthio- fen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl-\ -(7-methOXynaftami λ ' / len-2-sulfonyl)-aminoV-acetaniidu
Ao terc.-Butylester kyseliny 2- jjj-(5-kyanthiofen-3-yl~ me thy 1) -2 -oxo pyr r olidin-3 -(S) -y l[- (7-me t hoxy naft ale n-2-sul-fony1)-aminojoctové
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 126, část A za použití terc.-butylesteru kyseliny bromoctové místo methyljodidu. Výsledkem je bílá pěna. XH NMR (CDC13, 300 MHz): <$8,42 (s, 1H), 7,78 (a, 3H), 7,48 (a, Ui), 7,39 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,52 (t, 1H), 4,40 (AB, 2H, 4,22 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,52 (ra, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). B. Kyselina 2- ^[l-(5-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrro- lidin-3-(S)-yll -(7-*methoxynaftalen-2-sulfonyl)-amino ^-octová Do roztoku 0,40 g (0,72 mmol) terc.-butylesteru z předchozího stupně A v 15 ml methylendichloridu se přidá · ·*·# ·· · I» éi 1/ · · · · ·· ·«·· • · · · ,· · · ··· • · t · · · »«»··· · • · ··♦* # * # ·.# 6·· «-♦ *·« »· »* -245- 5 ml kyseliny trifluoroctové. Za 2 hodiny se roztok zahustí a ve formě bílé pěny se získá předmětná látka# -½ NMR (CDC13> 300 MHz): <$8,36 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (m,. 1H), 7,14.Cm, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (AB, 2H), 3,32 (m, 2H), '2,42 (m, 1H), 2ml3 (m, 1H). C, 2-[|l-(5-Kyanthiofen-3-ylinethyl)-2-oxopyrrolidin--3-(S)-yl)[-C7-metlioxynaftalen-2-siilfonyl)-amino}-.acetamid Do roztoku substituované kyseliny z Části B tohoto příkladu (0,40 g, 0,80 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu se za chlazení na -15°C přidá 0,10 g triethy.laminu CO,96 mmol) a 0,09 g (0,84 mmol) éthylesteru kyseliny chlormravenčí.
Po míchání roztoku hodinu se přidá dále 0,07 ml (0,90 mmol) amoniaku, roztok se nechá vytemperovat na teplotu místnosti a za 16 hodin se zředí ethylesteřem kyseliny octové. Organický roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasycenými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se filtrát zahustí* Ve formě bílé pěny se izoluje takto 0,28 g (0,86 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise. 1H'NMR (CDCly 300 MHz): d 8>38 1Η^ 7f88 ^ 3H)ř7j38 (m, 4H), 4,51 (AB, 2H), 4,12 (to, 1H), 3,95 (a, 3H), 3,78 (AB, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,32 (m, 2H) D. Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- ^(l-(5-karbamimidoyl-thiofe n-3-ylme thy1)-2-oxopyrrolidi n-3-(S)-yl)-(7-methoxy-naftaleB-2-sulfonyl)-amino^-acetamidu Látka z předchozího stupně C se převede na tuto sloučeninu postupem, jak byl popsán v příkladu 125, část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou ohromatografií za eluování gradientem 10# až 60# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1# kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá předmětná látka jako bílý pevný podíl. -246- ***» • Φ • i β « · 4 4 • ·· · • é 4 4 • t · 4 9 4 * tf m • *« * • 4 • 4* ·· *· • I * · » t Μ • *t » · f t « • 4 ·· h NMR (DMSO-d6> 300 MHzf: ζ 9,23 (bs, 2H), 8,91 (bs, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,78 Cm, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (ad, 1H), 7,20 Cm, 1H), 4,78 (t, 1H), 4,33 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,67 (AB, 12H), 3,18 (m, 2H), 2,04 Cm, 2H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 516 Příklad 128 í- Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-i3-(S)-)^(7-methoxyneftalen-2-sulfonyl)-benzy lamino] -2-oxopyrrolidin-l-ylmethylj-thio-feή-2-íarboxamidi nu A., ll-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin--3-(S)-yD benzylamido-7-methoxynaftaleiu2-sulfonová kyselina,
Sloučeniba se připraví postupem, jako v příklqdu 126, Část A, ale za použití benzylbromidu místo methyljodidu, výsled kem je látka ve formě bílé pěny, XH NMR (CDC13, 300 MHz): J 8,44 (s, 1H, 8,00 (s, 1H), 7,91 Cm, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,23 Cm, 8H), 4,52 (m, 3H) 4,36 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,08 (dd, 2H), 2,28 (m, 1H)„ 2,05 Cm, 1H), B0 Sůl kyseliny trifluroctové a 4-^3-(S)-[(7-metho-xynaftalen-2-sulfonyl)benzylamino1-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hy l\-1 hiofen-2-kar boxamidi nu látka ze stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu postupem, popsaným v příkladu 125, část Do Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromá tografií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofi-lizováníra spojených shodných frakcí se získá předmětná látka v bílé pevné formě, (DMS0-d6, 300 MHz): 9^22 (bs, 2H), 9,09( bs, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H),7,87 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,21 (m, 6H), 4,71 (t, 1H), 4,40 (AB, 2H), 4,24 (AB, 2H), 3,88 (β, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,62 (m, 1H),
Mol,hmotnost PaB. (M+H)+ = 549
Analýza:
vypočteno: 54,37 % C, 4,41 % H, 8,45 % H nalezeno: 53,80 % C, 4,45 % H, 8,11 % N Příklad 129 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-'^3-(S)-C5-chlor-3-methyl-be nzo C b)t hio fe n-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hylj-thiofen-2-karboxamidinu A o [l-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ- amido-5-chlor-3-methylbenze(b)thiofen-2-sulfonové kyseliny
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 125,část C za užití 5-chlor-3~methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonylchlo-ridu místo tamže použité látky· Sloučenina složení dle nadpisu se získá ve formě bílé pěny. 1H NMR (CDC13, 300 MHz): C 7,89 (m, 2H), 7,43 (m, 3H)# 5,69 (bs, 1H), 4,42 (s. 2H), 3,90 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 1,89 Cm, 1H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-[3-(S)-(5^chlor-3-met- hylbenzoCb)thiofen-2-sulfonylamin0)-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hylj-thiéfen-2-karboxamidinu· Látka ze stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu použitím postupu, popsaného v příkladu 125, Část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10$ až 60% ace-tonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové» Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá očekávaná látka ve formě bílé pevné hmoty. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz): ó. 9,21 (bs, 2H), 8,87 (bs, 2H), 8,69 Cd, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 4,31 (AB, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,60 Cm, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ * 483· Příklad 130 Sůl kyseliny trifluoroctové a 5-j3-(S)-^(7-methoxynaftalen-2lsulfonyl)-methylamino\-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl^-thiofen-3-karboxamidinu A <> [l- C 4-Ky anthiof e n-2 -y Ime thy 1) -2 -oxopyrr olidin-3- (S) -y l] * amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonová kyselina
Tato látka se připraví postupem.dle příkladu 125, část C za použití, hydro chloridu 5-(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyl)-thiofen-3-karbonitrilu, připraveného dle postupu z příkladu 124 místo hydrochloridu 4*-(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-thiofen-2-karbonitrilu. Surový záskaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 20% ethylesteru kyseliny octové v methylendichlori-du; výsledkem je bílá pevná látka·
Mol.hmotnost PAV (M+H)+ = 442
Be |l-(4-Kyanthiofen-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-methylamido-7-methoxynaftalen-2-sulfonová.kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 126, část A za použití předchozí látky ze stupně A tohoto příkladu místo tamze použité látky· Surový produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 5% až 15% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu a konečná látka se izoluje v pevné bílé formě· h NMR (CDC13 300 MHz) :5^,41 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7>76 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,58 (AB, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,03 (m, 1H). C. Hydrochlorid 5-”j3-(S)-^(7-niethoxynaftalen-2-sulfonyl)-methylamino]-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl^-thiofen-3-karbox-amidinu. Látka z předcházejícího stupně B se převede na sloučeninu , uvedenou v nadpise, postupem dle příkladu 125,část D, Surový produkt se Čistí vy^okotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové· Lyofilizoe-váním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka. -249 VT MM •-.f • ·· • i 1 · • ♦ » 44 • « • • · « ·· • i ♦ 4 · • Ψ * · * • · « 4 • Ml 4 » 4 * ♦ » é • 4 ** «## • · til «4 4« 1H NMR (DMSO-d^, 300 MHz): S 8,88 (bs, 4H), 8,41 (a, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (a, 1H), 7,32 (dd, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,50 (AB, 2H), 35188 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ e 473 Ahalyza za předpokladu 0,75 mmol HgO vypočteno: 50,57 % C, 5,11 % H, 10,72 % N, 6,78 % Cl nalezeno: 50,52 % C, 4,96 % H, 10,48 % N, 6,91 % Cl Příklad 131 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)-j(5-chlor-3-methyl-benzoC b)thiofen-2-sulfonyl)-benzy lamino) -2-oxopyrrolidin-l-yl-methylj-thiofen-2-karboxamidinu. A o |l-(5-Kyanthiofeh-3-ylme t hy 1)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj- benzylamido-5-chlor-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonové kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 126, část A za použití sloučeniny připravené v příkladu 129/část A místo látky z příkladu 126 a také za použití benzylfaromidu místo methyljodidu* Surový produkt se čistí sloupcovou chro-matografií za použití eluovacího gradientu 40% až 50% ethyl-esteru kyseliny octové v hexanu· Výsledkem je bílá pevná látka· NMR ( CBC13, 300 MHz): 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 4,88 (AB, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,38 (AB, 2H),. 4,22 (AB, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), B· Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)-[(5-chlor-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonyl)-benzylamino) -2-oxopyrro-lidin-l-ylmethylj-thiofen-2-karboxaraidinu. Látka z předchozího stupně A tohoto příkladu se převede na sloučeninu, uvedenou vnnadpise použitím postupu z příkladu -250- ll •1 tlil * I · * ψ «*·
• · • * i * * I * • · »é • É 1 « ♦ · * * * *♦ i • ··· • * * • % *1» • m I25m část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor-octové. Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá připravovaná látka v pevné bílé formě. XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz): Í9#30 (bs, 2H), 9,25 (ba, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 4,82 (t, 1H), 4,62 (AB, 1H), 4,25 (AB, 2H ), 4,20 (AB, 1H), 3,13 Cm, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 573.
Analýza
vypočteno: 48,94 % C, 3,81 % H, 8,15 % H nalezeno: 48,60 % U, 3,71 % H, 7,90 % N Příklad 132 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^)3-(S)-J^(methansulfonyl)- (3-fenylpropyl)-amino^-2-oxopyrroulidin-l-ylmethyl\-thiofen- 2-karboxamidinu. A. £l-(5**Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-amid kyseliny methansulfonové
Sloučenina se připraví jako v příkladu 125, část G, ale za použití methansulfonýlchlorídu místo tamže použitého 7-mv;thoxynaftalen-2-sulfonylchloridu. Bílá pěna. 1H NMR (CDC13, 300 MHz): <$7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,44 (AB, 2H), 4,18 (m, 1K), 3,39 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,00 (m, 1H) ..
Bo jl-(5-Kyanthiofen-3~ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍL)--C3-fenylpropyl)-amid kyseliny methansulfonové
Tato sloučenina se připraví dle postupu z příkladu 126, část A, ale za použití produktu z části A tohoto příkladu -251- wm «VVV »f * ‘ » · I « * * ·«· 9 w
* * · t · I * * » # ar
«· ··» «I • · ΦΜ # * 1 * * * J « #* ♦ tf « · · • » t * « « · · 4* é 9 místo tamže použitého amidu, a rovněž za použití fenethyl-bromidu místo methyljodidu. Výsledkem je bílá pěna. i Γ ΧΚ mm. (CDC13, 300 MHz): υ 7,48 (s, 1H), 7,40 (ε, 1H), 7,23 (m,.5H), 4,52 (AB, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,26 (AB, 1H),'3,22 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). C. Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-p-(S)-{Gnethansulfo-nyl)-(3-fenylpropyl)-aminoj -2-oxopyrrolidin-l-ylmethyÍ^-thio-fen-2-karboxamidinu. Látka z předchozího stupně B tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu použitím postupu z příkladu 125, část D, Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou analýzou za eluování gradientem 10% až 80% acetonitri-lu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyo-filizováním spojených shodných frakcí se získá předmětná sloučenina jako bílá pevná látka. XH mm (DMS0-d6, 300 MHz): f 9,28 (bs, 2H), 9,07 (bs, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), ‘7,15 Cm, 3H), 4,55 Ct, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,20 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,31 Cm, 1H), 1,91 (m, 3H).
Mol,hmotnost BAB (M+H)+ =435 Příklad 133 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3“(S)-[ýmethansulfonyl)-(naftalen-2-yl)-aminóJ-2-oxopvrrolidin-l-ylmethyl^-thiofen-2-karboxamidinu A o jjL-C5-Kyanthiofen-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl i(-(naftalen-2-yl)-amid methansulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví, jak to bylo popsáno v příkladu 126, část A za použití sloučeniny, připravené v příkladu 132, část A a za použití 2-naftylbromidu místo methyljodidu. Výsledkem je produkt ve formě bílé pěny o XH NMR (CDC13, 300 MHz): ^7,79 Cm, 4H), 7,50 Cm, 5H), 4^70 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), ,252- —-w 9« * • 9 • ♦ * • 9 • · «·» 9 9 9 9 9 • * * 9 i « ♦ 4 · 9 *· ··* ·· 999 ·· Μ • 9 · · • f lt #a· « ·
* * I + » ·« 3,04 Cm, 2H), 2,00 Cm, 2H). B· Sál kyseliny trifluoroctové a 4-j3-CS)-|(m9thansulfo-nylnaftslen-2-yl)-smino^-2-oxopyrrolidin-l-ylmethylr-thiofen-2-karboxamidinu '
Sloučenina z předchozího stupně A se převede na tuto látku postupem, popsaným v příkladu 125, část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátogrefií s eluováním gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové· Spojené shodné ffakce se lyofilizují, produkt se získá v pevné bílé formě. ΧΗ mm (DMSO-dg» 300 MHz): S~9,25 (bs, 2H), 9,12 (bs, 2H), 7,86 (m, 5H), 7,49 Cm, 4H), 4,70 (m, 2H), 4,36 Cm, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,10 ( m, 1H), 1,71 (m, 1H),
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 457* Příklad 134 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-[3-(S)-|(4,5-dichlorthiofen- 2-sulf ony l)-benzy laminuj-2-oxopyrrolidin~l-y lmethyl^-thiof en-2-karboxamidinu A* tl-C5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin~3-(S)-ylj - amid 4,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny
Tato sloučenina se připraví jako v příkladu 125, část C za ppužití 4,5-dichlorthiefen-2~sulfonylchloridu místo tamže použité látky. Výsledkem je bílá pěna· -½ HMH (CDC13, 300 MHz): f\ 7,62 (m, 1H), 7,45 Cm, 4H), 5,52 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,26 Cm, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,08 (m, 2H).
Bo £L-(5-Kyanthiofen-3-ylinethyl)-2-oxopyrrolidih-3-CS)-yí]i- benzylamid 4,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 126 A, ale za použití amidu z části A tohoto příkladu místo tamže použité látky a za použití benzylbromidu místo methyljodidu· Výsledkem reakce je produkt ve formě bílé pěny· -253- *·# *1 ·« * * * * • « *· • »»·« é * · · • +* * XH NMR (CDCi3, 300 MHz): S 7,61 (s, 1H), 7,46 Cm, 2H), 7,3.2 Cm, 2H), 7,26 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,37 (AB, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,90 (m, 2H). C. Sůl kyseliny trifluroctové a 4-j3-(S)-^(4,5-dichlor-thiofen-2-sulfonyl)-benzylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyrj -thiofen-2-karboxamidinu Látka z předchozího stupně B Příkladu 134 se převede na výše uvedenou sloučeninu postupem z příkladu 125, část D. Surový produkt se čistí vysokotlakóvou kapalinovou chroma-tografií s eluováním ..gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluroctové. Lyofili-zováním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka. 1H MR (DMS0-d6, 300 MHz): o 9,21 (bs, 2H), 9,00 Cbs, 2H), 7,92 Cm, 1H), 7,89 (m, 4H), 7,81 Cm, 1H), 7,26 (m, 5H), >? • * · * ♦ * « · * * « • I » 4,76 Cm, 1H), 4,76 (t, 1H), 4,58 Cm, 1H), 4,32 (AB, 2H), 4,19
Cm, 1H), 3,11 Cm, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,62 (m, 1H)
Mol.hmotnost BAB (M+H)^ = 543 Analýza:
vypočteno: 42,01 % C, 3,22 % H, 8,52 % N nalezeno: 41,73 % C, 3,23 % H, 8,29 % B Příklad 135 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)-i[(5-chlor-3-methyl-benzo(b)thiofen-2-sulfonyl)-methylamino] -2-oxopyrrolidin-l-yl-methyl^-thiofen-2-karboxamidinu . ^ , A, 1 l-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)- ylj-methylamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzoCb)thiofen-2-sulfonové
TatoJLátka se připraví postupem dle příkledu 126, část A za použití ]l-(5-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yll-benzylamidu kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonové kyseliny místo támže použité látky. Výsledkem reakce je bílá pevná látka. -254- -w-w wwm-ψ ^ * ·· ·* 4> » • • « t t • ♦ fy · * * · • * • • % »· • » • · * • * ··· • · • · · ♦ p ♦ ¥ • · ·$ ··Ψ • é « Φ Ψ « 1H KMR (CDCL3- 300 MHz): £ 7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 3H); 4,87 (t, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,26 (m, 2Ή), 2,88 (g, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,05 (m, 1H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-[(5-chlor- 3-methylbenzo(b)thiofen-2-3ulfonyl)-methylamin6j~2-oxopyrro- lidin-l-ylmethy3^-thiofen-2-karboxamidinu Látka z předchozího stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu použitím postupu z příkladu 125, čápt D. Surový produkt se Čistí vysoko tlakovou kapalinovou chroma.tografií s eluováním gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor·?· octové· Lyofilizováním odpovídajících shodných frakcí se takto připraví bílá pevná látka# ΧΗ HMR ( DMSO-dg, 300 MHz): ^ 9,21 (bs, 2H), 8,85 Cbs, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (m,. 1H), 4,88 (t, l'H), 4,37 'CAB, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,09 Cm, IR), 1,92 (m, 1H)
Mol.hmotnost BAB (M+H)+ = 497 Příklad 136 Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- jJl-(5-karbaraimidoylthiofen- 3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl}-(7-methoxynaftalen-2- sulfonyl)-amino^-!í-fenethylacetainidu A# 2- ^l-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yli -(7 -methoxynaftalen-2-sulfonyl)~amino^-N-fenethyl-acetamid
Tato látka se připraví jako v příkladu 127, část C použitím fenethylaminu místo amoniaku· Výsledkem je bílá pěna jako produkt. XH MR (CDC13, 300 MHz): 0 8,38 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,55 (s, 1H, 7,21 (m, 6h), 4,47 (AB, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,76 (AB, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,6l (m, 2H), 2,28 (m, 1H). -255- -255- ··' V*·» 99 • « « *
•·«* t I fc ♦ 4 · * • * · · ·· «4 t · « * * ·# ·” ««» « + »9 * ·* ·
Bo Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- jj3.-(5-karnamimidoyl-thiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ-(7-methoxy- . na f ta la n-3 -sulf o ny 1 ji?· ami noJ-H-f e ne t hy la ce t amidu
Sloučenina z předchozího stupně A příkladu 136 se * převede na tuto látku postupem dle příkladu 135, část D. Surový produkt,se čistí vysokotlakovou ,kapalinovou chroma-tografií s eluováním gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové* Lyofilizo váním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka. >·* XH Hlffi (DMS0-dé, 300 MHz): 0 9,21 (bs, 2H), 8,99 (bs, 2H), 8,41 Cs, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,95 Cm, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,55
Cm, 1H), 7,35 (m,. 1H), 7,18 Cm, 5H), 4,78 (t, 1H), 4,38 (AB, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,62 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,51 Cm, 2H), 2,02 (m, 2H).
Mol.hmotnost BAB (M+H)+ = 620, Příklad 137 Sůl kyseliny trifluoroctové a 2^1-(5-karbamimidoylthiófen-3-y lme thy 1) -2 -oxopy rrolidin-3 - (S) -y l\ - (4,5 -d ic hlorthiořwn-2 - s ulf o ny 1 ami no^ -N - b e n zy lp c e t amidu A* terc.-Butylester kyseliny 2-Jjl-(5-kyanthiofen-3-ylmet- hyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-(4,5-dichlorthiofen-2-sulfo-nyl)-amino|-octové Látka se připraví dle příkladu 128, část A za použití terc.-butylesteru kyseliny bromoctové místo methyljodidu, I 1 výsledkem reakce je produkt ve formě bílé pěny· XH MR (CDC13, 300 MHz) &7,č0 (s, 1H), 7,49 Cs, 1H), 7,42 Cs, 1H), 4,42 (m, 3H), 3,89 (AB, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,27 Cm, 2H), 2,55 Cm, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Bo. Kyselina 2- ΐ|l-(5-kyanthiofen-3-ylmethyÍ)-2-oxopyrro- lidin-3-(S)-yl| “(4,5-d4'chlorthiofen-2-sulfonyl)-amino*iJíOCtová . / ^ Z výše uvedeného terč,-butylesteru (viz část A tohoto příkladu) se 0,40 g (0,72 mmol) rozpustí v 15 ml methylen-dichloridu, přidá se 5 ml kyseliny trifluoroctové a po 2 Rodinách se zahuštěbím roztoku získá produkt ve formě bílé pěny. -256- ♦ · 9« * · 9 -256- ♦ · 9« * · 9
• 9 · • 99· · fe 9*9 • 9 9 ··» 4 41 9 · ♦ 99 * • 9 9 « 999 · • * XH NMR (CDC13, 300 MHz): ζ 7,98 (s, 1H), 7,89 (a, 13),7,81 (s, 1H), 4,80 (fc, 1H), 4,32 (AB, 2H), 3,88 (AB, 23, 3,19 (m, 2H), 2,22 (m, 1H) , 2,085'fň , 1H). C* 2- |jl-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-o:xopyrrolidin-3-(S)- yl|-(4,5-dichlorthiofen-2—sulfonyl)-amino^-H-benzylacetamid
Tato sloučenina se připraví z produktu dle předchozího stupně B postupem dle příkladu 127, část C místo tamže použité látky, dále s tím, že se použije fenethylamin místo amoniaku. Výsledkem reakce je produkt ve formě bílé pěny* XH MR (CDC13, 300 MHz): ^50 (m, 3H), 7,25 (m, 5H), 4,45 (AB, 2H), 4,40 (f, 1H), 3,86 (AB, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 1H)., 2,42 (m, 1H), 2,22 (m, 1H). B, Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-^|l-(5-ksrbamimidoyl- thiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidiů--3-(S)-yl}-(4,5-dichlor-thiofen-2-sulfonyl^-amino^-tí-benzylacetamidu
Postupem dle příkladu 125, část D se převede sloučenina z předchozího stupně C tohoto příkladu'na výše uvedenou látku. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromá to--· grafií za eluování gradienzem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním odpovídajících' shodných frakcí se získá produkt ve formě bílé pevné hmoty, lE MR ( DMSO-dg, 300 MHz): $ 9,22 (bs, 2H), 9,11 (bs,.2H), 8,56 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,89 (a, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 4,79 (t, 1H), 4,39 (m, 23), 3,89 (AB, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ - 600 Analýza:
vypočteno: 41,50 % C, 3,48 % H, 9,68 % N nalezeno: 41,48 % C, 3,21 % H, 8.68 % N Příklad 138 Sůl kyselin? trifluoroctové a 2- ^-(5-karbamimidoylthiOfen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrQlÍdin-3-CS)-yl) -(7-methoxyaaftalen-2-sulfonyl)-amiho\-H-benzylamidu Λ ^ A. 4- £|l-(5“&yanthiofen-3-ylmethyl)_2-oxop?rrolidin-3-(S)-ylj--(7_methoxynaftalen-2-sulfonyl)-amin.o^N-benzylacetaniid
Tato látka se připraví postupem dle příkladu 127, část C, ale s použitím benzylaminu místo amoniaku. Produktem reakce je bílá pěna. 1HMR-.(CDC13 300MHz) : £ 8,35£s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,49 Cm, 1H), 7,23 fm, 9H), 4,40 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (AB, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,23 Cm, 1H), 2,31 (m, 2H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- '^jl-C 5-msrbamimidoyl-thiof e n-3 -y lme thy 1) -2-oxopyrrolidi n-3 - (S·) -y ij - (7 -me thoxjj.naf-t a len-2-sulfonyl)-aminc^-K-benzy láce t amidu
Sloučenina ze stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou látku použitím postupu, popsaného v,.příkladu 125, Část D. Surový produkt se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií s éluováním gradiemtem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluor-octové. Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá předmětná látka ve formě bílé pevné hmoty. XH NMR ( CD-jOD, 300 MHz) £ 8,80 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,87 Cm, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (m, 5H), 4,82 Cm, 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,92 Cm, 5K), 3,30 (m, 2H), 2,30 Cm, 1H), 2,05 Cm, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 606 Příklad 139 Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- ]Jl-C4-karbamimidoylthiofen-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)~ylj-(7-methoxynaftalen-2-sul-fonylj-emino^-acetamidu -258- ♦i * • · I ·* » ♦ ·· · ft *1 * * ♦ · · • * • Λ ♦ ♦· ·· 99 •ww ♦ 9 w • 9 • * * ♦· • * 999 9 9 • 9 • · ··· 99 • · A.' terc.-Butylester kyseliny 2-t-[l-(4-!£yanthiofen-2-yl-methyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yíJ-(7-methoxynaftalen-2-sul-íonyD-emino^-octové , .
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 126, část A, ale za použití [l-Í4-kyanthiofen“2-ylmethyl)-2-oxopyrro-lidin-3-(S)-yl) -amidb kyseliny 7-methoxy naftalen-2-sulfonové místo tamže použité podobné látky a za použití terc.-butyl-estaru kyseliny bromocfcové místo methyljodidíi. Výsledkem reakce bal produkt ve formě bílé pěny# HMR (CDC13, 300 MHz): $8,42 (s, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,27 Cm, 2H), 7,15 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,15 Cm, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,28 Cm, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,40 Cm, 1H), 1,41 Cs," 9H). B. Kyselina 2- ^jí-(4-kyanthiofen-2-ylmethyl)-2-oxopyrro-liditi-3-(S-)-ylj -(7-methoxy naft a len-2-sulf o nyl)-aminoJj -octová.
Za použití sloučeniny ze stupně A .tohoto příkladu se . připraví tato uvedená látka postupem dle příkladu 127, část B.
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ * 500
2- ^(l-(4-Kyanthiofen-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-- (7-rae t hoxy na f t a 1 e n-2 - s ul f o ny 1) - ami nol·-a c e t amid
Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 127, Část C, to za použití látky z předcházejícího stupně B. Produktem reakce je bílá pěn?· 1H HMR-(CDC13, 300 MHz): 6,35 Cs, 1H), 7,80 (m, 5H), 7,28 Cm, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,64 Cm, 3H),3,94 (s, 3H), 3,72 (AB, 2H), 3,3$ CAB, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,16 (m, 1H). D. Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-^1-(4-karbamimidoyl-thiofen-2 ylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-(S-yíJ-(7-methoxynaf-talen-2-sulfonyl)-amino^-acetamidu
Sloučenina z předchozího stupně C tohoto příkladu se převede na tuto látku postupem dle,příkladu 125, část D.
Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou ohroma-tografií za použití k eluování gradientu 10% až 80% ačeto- ' nitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. LyOfilisováním spojených vhodných frakcí se získá bílá pevná látka <. XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): £ 9,11 (bs, 4H), 8,48 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,54 (m, 3H),7,35 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,79 (t, 1H), 4,53 (AB, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (AB. 2H), 3,21 (m, 2H), 2,D4 (m, 2Ή).
Mol*hmotnost FAB (M+H)+ * 516
Analýza za předpokladu 1,75 mmol HgO vypočteno:,47,34 %MC, 5,10 % H, 12,00 % N, 6,08 % Cl nalezeno: 47,30 % C, 4,82 % H, 11,75 % N, 6,02 % Cl * . Příklad 14.0_
Methylester kyseliny 2- V[i-(4-karbamimidoylthiofen-2-ylmethyl)- 2-oxopyrrolidin-3-(S^-yl[-(5-chlor-3-niethylbenzo(b)thiofen- 2-sulfonyl)-amino^-octove A0 Methylester kyseliny 2-^l-(5-kyanthiofen-3-ylraethyl)- 2- oxopyrrolidin-3-(S)-yl| -(3«falor-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonyl)-amino^-octové
Sloučenina se -připraví postupem dle příkladu 126, část A, ale za použití Cl-(5-kyanthiofen-3-ylniethyl)-2-oxopyrrolidin- 3- (S)-yl}-amidu kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonové místo tamže použité látky , jakož i za použití uiethylesteru kyseliny bromoctové místo methyljodidu· Výsledkem je produkt ve formě bílé pěny. XH NMR (CDC13, 300 MHz): 1^80 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,33 (ra, 2H), 2,69 (a, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,38 (m, 1H). B· Methylester kyseliny 2-!jjl-(5*-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-( S )-y ÍJ -(5-chlor-3-me thylbenzo( b) thiofen-2-sulfonyl)-amino\-octové -260- ♦•i. · « · • W * #·♦ · *iF * • · « t . · ·· ···
Sloučenina z předchozího stupne A se převede na látku, uvedenoá v nadpise, použitím postupu z příkladu 125, část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou .kapalinovou chro-raatogrefií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofi-lizováním spojených shodných fřakcí se získá připravovaná látka v pevné bílé formě. XH NMR (DMSO-d^, 300 MHz): ^26 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 4-,75 (t, 1H), 4,30 (AB, 2H), 4,01 (AB, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,07 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB „ (M+H)+ = 555 v * Příklad 141 Sůl dvou mol.kyseliny trifluroctové a 4-^3-(S)-^(7-amino-naftalen-2-sulfonyl)-benzy lamino} -2-oxopyrrolidin-l-ylraet-' hyll-thiofen-2-karboxamidinu A. Sodná sůl kyseliny N-Cbz-7-aminoneftalen-2-sulfonové Do suspenze 10,1 g (41,2 mmol) sodné soli kyseliny 7-aminonaftaleii-2-sulfonové v 200 ml vody se za teploty místnosti přidá 3,29 g (82,4 mmol) pevného hydroxidu sodného, směs se míchá hodinu a po dalším přidání 11,8 ml (82,4 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí se vytvoří během 30 minut sraženina; směs se dále míchá 18 hodin, zahustí se. ve vakuu a zbytek se rozmíchává 2 hodiny do 100 ml absolutního ethanolu. Pevný podíl se odsaje a vysuší, zahřívá se potom po přidání 100 ml 95%ního ethanolu 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení na teplotu místnosti se pevný podíl odsaje a vysuší: 15,4 g sloučeniny, uvedené v nadpise. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHs): c8,0é (a, 1H), 7,97 (a, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 <d,. 1H), 7,6ů (dá, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,41 (m, 5H),,5,18 (a, 2H). -261- -261- »* ·» ♦ · · * f c ff ·*· · * • f « ·· ·· • t ikn »» *- · · · · · ·.···« · * · · * · « · * * * ·· ·
Be N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfoaylchlorid Z předchozí sodné soli (Část A tohoto příkladu) se převede 15,4 g (40,7 mmol) ne výše uvedený chlorid, jak se to popisuje v příkladu 125, část B. Surový produkt se čistí sloupcovou chromátografií za použití gradientu hexan áž 20% ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Ve formě béžové zbarvené pevné látky se takto získá 5 g (13,3 mmol)·připravované látky. XH NMR (CDC13, 300 MHz): 6 8,38 (s, 1H), 8jl2 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,27 (s, 1H), 5,21 (s, 2H). C* [l-(5-Kyanthiofen-3Tylmethyl) -2^oxopyrrolidin-3-(S)-rylJ-amid N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví z hydrochloridu 4-3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-thiofen-2-karbonitrilu postupem dle příkladu 125, část C, ale za použití N-Cbz-7-aminonafta-len-2-sulfonylchloridu místo tamže použitého sulfonylchlori-du. Surová připravená látka se čistí sloupcovou chromatogra-fií za použití k eluování gradientu 10% až 25% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu; látka se izoluje v pevné formě* lE UME (CDC13, 500 MHz): 5b,68 (s, 1H), 8,28íís, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,61 Cm, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (m, 7H), 6,05 (d, 1H), 5,20 (AB, 2H), 4,35 (AB, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). D„ ^l-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yíJj-benzylamid N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonové kyseliny V 10 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,56 g ( 1,01 mmol) sloučeniny z předchozího stupně C, a po ochlazení roztoku na 0°C se přidá 42 mg (1,06 mmol) 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji a roztok se máchá 20 minut. Dále se do reakČní směsi přidá 0,18 g (1,06 mmol) benzyibromidu a reakční směs se míchá 20 minut při 0°C, 90 minut za teploty místnosti, načež se v dělící nálevce zředí přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny octovéo *»<#
β> -262- •ě • * * • · »f t ··· • • ě v · • * « • • i • • * * • • ··· ·* ·*· • «' · » ·# ·*ι · · * i % ·· fr*
Organický roztok se promyje vodou, 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí·
Surový zbytek se čistí sloupcovou chromátografií za eluo-vání gradiemtem 25% až 50% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu. V pevné formě se získá předmětná látka: 0,34 g (0,53 mmol). 1H NJffi ( CDCLj, 300 MHz): cf 8,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,37 (m, 8H), 7,25 (m, 5H), 5,19 (AB, 2H), 4,52 (a, 1H), 4,39 (AB, 2H), 4,34 (AB, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,l6 (m, 1H), 1,87 Cm, 1H)- E„ Sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 4-y-(S)- j^(7-aminonaftalen-2-sulfonyl)-benzylamino^.2-oxopyrrolidin-l-yl-me t hyli-thiofen-2-karboxaraidinu
Latka z předchozí Části D tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu, jak to bylo popsáno v příkladu 125, Část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 80% aceto-nitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové’. Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá takt o předmětná látka v pevné bílé formě. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): (Γ 9,26 (bs, 2H), 9,04 (bs, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (Μ, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (a, 3H), 7,11 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,73 (a, 1H), 4,35 (AB, 2Κ)ψ 4,29 (AB, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,94 (m,lH), 2,08 (m, 1H), 1,63 (a, 1H).
Mol.hmotnost (M+H)+ = 534
Analýza za předpokladu 0,4 mol í^O vypočteno: 48,42 % C, 3,91 % H, 9,11 % N nalezeno: 48,42 % C, 4,06 % H, 9,11 % N Příklad 142 Sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 4-‘;3-(S)-j(7-aminonaf-talen-2-sulfonyl)-methylamino i-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl\-thiofen-2-karboxamidinu ^ -263- v : • · ··· ♦ • ·
methylamid N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonové kyseliny
Postupem, jak byl popsán v příkladu 141, část D, se připraví z [l-(5-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-cxopyrrolidin-3-C3)-ylj-smidu N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonové kyseliny výše uvedená látka, to za použití methyljodidu místo benzylbro-midu. Surový reakční produkt se Čistí sloupcovou chromato-grafií ze eluovéní 10% ethylesteru kyseliny octové v methy-lendichloridu; výsledkem je pevná látka. (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,40 (m, 8H), 7,21 (s, mí, 5,24 (AB, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,35 (AB, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,79 (a, 3H), 2,35 (m, 1H, .2,05 (m, 1H)' 1H NMR (CDCÍ3, 300 MHz): 9,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H),. 7,85
Sloučenina z předchozího stupně A tohoto příklsdu se převede na výše uvedenou látku použitím postupu, popsanhého v příkladu 125, část D. Surový získaný produkt.ss čistí vyso-koslakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% as 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové· Spojením shodných frakcí s následným lyofili-zováéím se získá předmětná látka jeko bílý pevný podíl. HMR (DMSO-dg, 300 MHz): ^9,26 (bs, 2H), 9,01 (bs, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,12 (ss, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,37 (AB, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,95 (m, Ifl), 1,74 (ra, 1H)
Mol.hmotnost PAS (M+H)+ ** 458 Analýza:
vypočteno: 43^80 % C, 3,88 % H, 10,21 % H nalezeno: 43,40 % C, 3,75 % H, 10,00 % N 99
• w. « * • I,/ · ··· » · 9 · ♦ * · • · * 9 9 99 999 »9 • * ·♦ • 9 9 9 9 999 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 Příklad 143 Sůl dvou mol. kyseliny tri fluor octové a 2-|jj.-(5-karb-amiraidoylthiofe n-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ-(7-aminonaftalen-2-sulfonyl)-aminol-acetamidu A0 terč*-ButySester "kyseliny 2- ^Jj-(5-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl| -(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-sulfonyl)-aminoJ)-octové
Postupem dle příkladu 131» část D, se připraví tato látka z [l-(5-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-amidu N-CJJz-7-aminonaftalen-2-sulfonové za použití terc.-butylesteru kyseliny bromoctové místo benzylbromidu. Čistěním sloupcovou chromátografií za použití gradientu 5% až 10% ethyl-esteru kyseliny octové v methylendichloridu k eluování se izoluje produkt v pevné formě# » λΚ NMR (CDC13, 300 MHz): & 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), ¢,55 (dd, 1H), 7,45 (m, 7H), 7,01 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,55 Cm, 1H), 4,40 (1B, 2H), 3,92 (AB, 2H), 3m32 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,50 (s, 9H). B# Kyselina 2- Jjí-(5-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxo-pvrrolidin-3-(S)-yl\-(N-Cbz-7-aminonaftalen-2-.sulfonyl)-ami-no^-octová / terc#-Butylester z předchozího stupně A se převede na tuto látku použitím postupu z příkladu 127, část B, Produkt se získá po azeotropní deštulaci se směsí toluenu a methylendichloridu jako bílá pěna, která se použije bezprostředně dále.
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ * 619 C# Sloučenina se připraví postupem, jako v příkladu 127, část C za použití produkt z předchozího stupně B tohoto příkladu místo tamže použité látky. Surový produkt se Čistí sloupcovou chromátografií za eluování směsí 2% methanelu, 50% -265- -265- « » • »·· ·♦ »· • · * · • * ·· • ··# * · • * · # Μ *· ethylesteru kyseliny octové v roethylendichloridu, výsledkem je bílá pevná látka. 1H IR (CDC13, 300 MHz): 0 8,40 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 "(m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,38 Cm, 6H), 5,63 (bs, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,43 (AB, 2H), 3,77 (AB, 2H), 3,38 (m, 111),3,25 (m, 1H), 2,39?(m, 1H), 2,21 (m, 1H). D. Sůl dvou mol.kyseliny trifluorocotové a 2- jj_l-(5-ka r bamimidoy 1 thiof e n-3 -y lme thy 1) -2 -oxopyrrolid i n-3 -(S)-yl^--(7-aminonaftalen-2~sulfonyl)-aminoV-acetamidu
Tato látka se připraví z produktu předchozího stupně C tohoto příkladu postupem dle příkladu 125, část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10# až 80# acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,3# kyseliny trifluoroctová, lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz): S*9,26 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,81 (a, 1H), 7,73 Cd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,01 (s, lfí), 4,78 (¢, 1H), 4,38 (AB, 2H), 3,64 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97 Cm, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ » 501, Příklad 144 Sál kyseliny trifluoroctová a 4-|^-(S)-6ii^Bino-5-chlor-2-sulfo-ny lamino)-2-oxopyrro lidin-l-y lme thy Í1 -thiof en-2-karboxamidinu. A. Sodná sůl kyseliny U-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonové
Sloučenina se připraví postupem, jako v příkladu 141, část A, zá použití sodné soli kyseliny 6-aminonaftalen-2-sulfonové místo odpovídajícího 7-aminoderivátu. Surový produkt se získá izolováním z 95#ního ethanolu. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): <í 8,06 (m, 2H), 7,88 (d, lfl), 7,72 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 9,41 (m, 5H), 5,19 (s, 2H).
• * · « · ·-’ · #·· · · • · · 9 ♦ · • · · * » 99 Μ· Μ * f* 9· ·* · · · · • · · ·· • · Φ9· · ♦ • * ♦ · *** ·# ·β -266» Ββ N-Cbz-6-Amino-5-chlornaftalen-2-suÍfonylchlo-rid a N-Cb2-6-aminonaftalen-2_sulfonylchloriá
Sodná sůl z předchozího stupně A tohoto příkladu se převede na tuto sloučeninu postupem popsaným v příkladu 125, část B. Surový produkt se čistí sloupcovou .chromatografií za použití k eluování gradientu hex^n až 10% ethylestexu kyseliny octové v hexanu a výše uvedený 6-amino-5-chlorderivát se získá jako hlavní podíl získané béžové zbarvené reakční směsi· y XH NMR (CDG13- 300 MHz): i 8,71 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65 (a, 1H), 7,41 (m, 5H), 5,30 (β, 2H).
Mol.hmotnost El (M)+ = 409
Druhá látka, tedy 2í-Cbz-6-araiQonaftalen-2-sulfonylchlo-rid se rovněž izoluje z výše uvedené reakční směsi jako méně podstatný podíl v pevné formě· αΗ (1íMR(CDC13, 300 Mh): ώ 8,52 (s, 1H), 8,23 (m, lfl), 7,96 Cm, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,43 (a, 5H), 7,01 (s, 1H),5,30 (s; 2H) Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 376
Co jl-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-.oxopyrrolidin-3-íf )-yl( -amid H-Cbz-6-amino-5»chlornaftalen-2»sulfonové kyseliny
Tato sloučenina ss připraví postupem dle příkladu 125, část C za použití hydrochloridu 4-(3-(S)-amino-2-oxopyrrroli_ diftl-ylmethyl)-thiofen-2-karbonitriku a N-Cbz-6-amino-5-chlor-naftalensulfonylchloridu místo tamze použitého chloridu. Surový produkt se čistí zahuštěním z ethylesteru kyseliny octové a izoluje se ve formě bílé pevné látky· XH NMR (CDC13? 300MHz) : 8,6l (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), ¢,90 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 Cm, 6H), 7,39 Cd, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,42 (AB, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,25 Cm, 2H), 2,60 Cm, 1H), 2,09 Cm, 1H). -267- 0# • 000 0 · 0, 0 · 0 0 • 0 0 * 0 0 * 0 0 0 0 * f 000 f, * * • 0 0 0 « 0 0 0 5 0 0 * »0 0 0 0 0 · 0 k · * 0 0 «Ϊ « 0 #00 00 0 00 0 0 00 E. sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)-(6-amino-5-chlor-2_sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyp-lihio-f e n-2-kar boxamidi nu Výsledný produkt z předchozíjo stupně C tohoto příkladu se převede na výše uvedenou látku použitím postupu z příkladu 125, část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 60% ace-tonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka. ΧΗ HMR ( DMS0-d6, 300 MHz): J 9,25 (bs, 2H), 9,13 (bs, 2H), 8,25 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (m, 2H),7,22 (d, 1H), 4,34 (AB, 2H), 4,05
Cm, 1H), 3,09 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
Mol .hmotnost BAV (M+H)+ s 478 Analýza za přšdpokladu 1,3 mol HgO vypočteno: 42,20 % C, 3,78 % H, 11,18 % N nalezeno: 42,20 % C, 3,36 % H, 10,70 % U Příklad 145 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)- [_(6-amino-5-chlor-naftalen-2-sulfonyl)-methylsminoT-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hyl\-thiof en-2-kar boxamidinu A o Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 141, část D z |l-(5-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\-amidu N-Cbz-6-amino-5-chlornaftalen-2-sulfonové kyseliny. za použití methyljodidu místo benzylbromidu. Surový získá ný produkt se čistj sloupcovou chromátografií za eluování gra dientem 10% až 25% ethylesteru kyseliny octové v methylendi-chloridu. Výsledkem je bílá pevná látka. XH MR CVDC13, 300 MHz): K8,60 Cd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (m, 7Hj, 5,30 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 1H). B0 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)-£(6-ami-no-S-chlor-naftalen-č-sulfonyD-methylamino^-íi-oxopyrrolidin-l-ylmethyl^-thiofen-2-kerboxamidinu
Tato sloučenina se připraví z předchozího produktu části A tohoto příkladu použitím postupu z příkladu 125, část D.
Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromato-grafií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové :bílá pevná látka· XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz): . 9,26 (bs, 2H), 9,06 (bs, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,79(s, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,36 (AB, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,73 (m, 1H),
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 492 Analýza za předpokladu 1,3 mol HgO vypočteno: 43,89 % ¢, 4,10 % H, 11,13 % N nalezeno: 43,90 % C, 3,71 % H, 10,62 % H Příklad 146 Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- jjl-(5-karbamimidoylthio fen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S-yÍ\-(6-amino-5-chlo naftalen-2-sulfonyl)-amino\ -acetamidu A· terc.Butylester kyseliny 2- j[l-(5-kyanthiofen-í-ylmethyl)-2-oxopyrroliďin-3-(S)-yíj,-(6-amino-5-chlornaftalen-2-sulfonyl)-amino)-acetamidu r
Tato látka gre připraví postupem dle příkladu 141, část D použitím jl-(5-kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yíj-amidu N-Cbz-6-amino-5-chlornaftalen-2-sulfonové kyseliny ale za použití terc,-butylesteru kyseliny bromoctové místo benzylbromidu. Surový reakční produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za použití eluovacího gradientu 5% až 10% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu: bílá pevná látkao ** 1* • m m »«ř • « •.. · · 99 • · • * 1 * ·*· 9 Ψ é é · • · r « * • * · '9 • ·· · • · * g _ i'. · J'.> * · • « · 9 • o , · /v'·,'· ,:-1 . . ,1 . *·· f* 9t9 · ·« -269- lH WMR (CDCLj, 300 MHz): tT 8,63-8,40 (m, 2H), 8,30-7,75 (m, 3H), 7,60-7,30 (m, 5H), 7,2.8.7,12 (m, 2H), 5,31)5,08 (m, 2H), 4,89 -3,62 (m, 6H), 3,30 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,47 <s, 9H. B0 Kyselina 2-{[l-(5-kyanthiofen.3-ylinethyl)-2-ó:xo- -η pyrrolidin-3-(S)-ylj-(N-Cbz-6~amino-5-chlornaftalen-2-sulfo-nyl)-amino^-octová
Sloučenina se připraví za použití terc.-butylesteru -z části A tohoto,příkladu, který se převede na tuto látku použitím postupu z příkladu 127, část B. Azeotropní destilací s toluenem se získá pěhovitý produkt k použití přímo dále. C. 2-jJl-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrro-lidin-3-(S)-yíj-N-Cbz-6-amino-5-chlornaftalen-2-sulfonyl)-aminoj-acetamid
Za použití sloučeniny z předchozího s tupne B' tohoto příkladu a postupu z příkladu 127, část C se získá výše uvedená látka jako surový produkt, který se čistí sloupcovou chromátografií za použití eluovacího gradientu 50% ethyl-esteru kyseliny octové až téže látky s 2% methanolu v methy-lendichloridu: získá se pevná bílá látka. ΧΗ NMR.(CDC13, 300 MHz): f 8,63 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), ?,86 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (m, 5H), 5,37 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,52.(m, 1H), 4*50 (AB, 2H), 3,78 (AB, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,35 (m, 1H).
De Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-j^-(5-inarbaminii- doylthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrxolidin-3-(S)-ylJ -(6-amino-5-chlornaftalen-2-sulfonyl)-amino^ -acetamidu Výše uvedená látka ve stupni C.tohoto příkladu se převede na zde uvedenou sloučeninu použitím postupu z příkladu 125, část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kepali-novou chromátografií za použití gradientu k eluování 10% až
*9 ·*»· • » M é* 99 * · • - • Ψ • · 9 9 9 9 e * t«* # r • 9 9 99 * 9 • · • 9 • 9 999 9 9 •. * • o ά » 9 • 9 • «* 9* **> •9 9 9 60% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny tri-fluoroctové Lyofilizováním spojených shodných frakcí se takto získá bílá pevná látka· XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 69,25 (bs, 2H), 8,95 (bs, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,91 <s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,28 (bs, 2H),4,75 (m, 1H), 4,34 (AB, 2H), 3,62 (AB, 2H), 3,l6 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,95 (m, 1H),
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 615 Příklad 147 ^Ihydrochlorid 4-j3-(S)-6-eminonaftslen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyll-thiofen-2-karboxamidinu y ' A e jl-(5-Kyanthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-' 3-(S)-yíJ -amid N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonové kyseliny
Za použití postupu z příkladu 125, část C se připraví z hydrochloridu 4-C3-(S)-ami[io-2-oxopyrroůidin-l-ylmethyl)-thiofen-2-karbonitrilu a N-Cbz-6-aminonaftalen-2-sulfonyl chloridu místo tamže použitéjo 7-methoxynaftalen-2-sulfo-nylchloriau výše uvedená látka ve formě surového produktu, který se Čistí sloupcovou ohromatogrefií za eluování gradientem 10% až 25% ethylesteru kyseliny octové v methyle ndichloridu. Výsledkem je pevná bílá látka. XH Bffi ( CDCLj, 300 MHz): ^ 8,34 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (m, 7H), 5,98 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (AB, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,08 (m, 1H) B. Dihydrochlorid 4-Í3-(S)-(6-aminonaftalen-2-sulfonylarnino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl!|-thiofen-2-karb~ oxamidinu
Za použití sloučeniny z předchozího stupně A tohoto příkladu se připraví výše uvedená látka postupem dle příkladu 125, část D. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátograďií za eluování gradientem 10% až 80% -271- v v •9» 1» *· • # 7 * • t • 1 • * • i 1 « · · 2 · • • · ·· * · * f • » Ml • é i • * · • « • • » • 19 « * * * · * · tf acetonitrilu ve vodě, lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka· -1H NMR (DMSO-dé* ^00 ^9,32 (bs, 2H), 8,99 (ba, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,03 Cdd, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,35 (AB, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,S0 (m, 1H), 1,53 (m, 1H)· Mol.hmotnost FAB (M+H)+ ** 444 Příklad 148 Sůl kyseliny trifluoroctové a 5-jj3-(S)-(7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl]-thiofen-2-karb-oxamidinu A. JjL-(5-Kyanthiofen-2~ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-amid 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny
Postupem dle příkladu 125, část C see připraví tato látka z hydrochlorfcdú 5-;(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmet- . hyl)-thiofen-2-karbonitrilu místo tamže použité látky* Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 20% ethylesteru kyseliny octové v methylen-dichloridu, vzniká pevná bílá kátka* 1H NMR (CDC13 300 MHz): 8,36' (s, Ifí), 7,89 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 5,44 (bs, 1H), §,59 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (η, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,6l (m, 1H), 2,10 (m, 1H) B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 5-|3-(S)-(7-metho- xynaftalen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyí^-thio-f e n-2-kar boxamidi nu
Sloučenina z předchozího stupně A tohoto příkladu se převede na tuto látku postupem, popsaným v příkladu 125, část D. Surový získaný produkt se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá *· *M|
vrV; β* Λ Μ ♦. Μ ·* £ » * é*·· · « » » ? · Μ· » ί · I « ·· *f ««*· · # »»«« * · * * β ň * « » *♦ **f ιβ ir» ·» éé -272- bílá pevná látka# 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): §",41 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 Cm, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,2β (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,76 (m, 1H)
Mol.hmotnost (M+H)+ = 459 Příklad 149 Sůl kyseliny trifluoroctové a 5-|3-(S)-jj7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-methylamino) -2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl^ -thio-fe n-2-kar boxamidi nu A * j_l-(5-Kyanthiofen-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y$ -methylamid 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví jako v příkladu 125, část A, ale za použití |l-(5-kyanthiofen-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yíl-amidu 7-methoxynaftalen-2-sulfohové.kyseliny místo tamže použitého isomeru# NMR (CDC13, 300 MHz): S$41 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 4,91 (t, 1H), 4,60 (AB. 2H), 3,92 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,03 (m, 1H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 5-^3-(S)-fj7*-metho-xynaftalen-2-sulfonyl)-methylamino^-2-oxopyrrolidin-l-yimethyl^-thiofen-2-karboxamidinu
Tato látka se připraví ze sloučeniny předchozího stupně A tohoto příkladu použitím postupu z příkladu 125, část D#
Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromáto-grafií za eluování gradientem 10% až 80% acwtonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové..lyofilizováníra odpovídajících shodných frakcí se získá bílá pevná látka# h NMR (DMSO-d/;- 300 MHz): ζ 9,20 (bs. 2H), 8,82 (bs, 2H), 8,38 (s, 1H), B,04 Cd, 1H), 7,96 Cd, 1H), 7,83 Cd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,57 Cd, 1H),7,34 Cdd, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,83 Ct, 1H), 4,61 (AB, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,04 Cm, 1H), 1,82 (m, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ =473 Příklad 150 Sůl kyseliny trifluoroctové a 5-^3-(S)-£c7-methoxynaftalenT 2-sulfonyl)-benzylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyíkTthiofen- 2- karboxamidinu A o |l-(5-Kyanthiofen-2-*ylniethyl)-2-oxopyrrolid4n- 3- (S)-ylbenzylamid]7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny
Tato sloučeríina se připraví postupem dle příkladu 126, část A, to za použití jjL-(5-kyanthiofen-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-sH -amidu 7-methoxyaaftalen-2-sulfo~ nové kyseliny, připravené dle příkladu 148, část A a za použití benzylbromidu místo meth^ljodidu. H HMR (CDC13 300 MHz): S~ 8,43 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,47 Cm, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,22 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 4,55 (m, 4H), 4,26 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,12 (m, 2H>, 2,28
Cm, 1H), 1,96 (m, 1H). B<> Sůl kyseliny trifluoroctové a 5-^3-(S)-tí7-metho-xy naftalen-2-sulfonyl)-benzylamino\-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hyÍ^-thiofen-2-karboxamidinu. ^ Výše uvedená sloučenina ze stupně A tohoto příkladu se převede na tuto látku, jak je to popsáno v příkladu 125, část D. Surový reakční produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 80% gCetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. -¾ HMR (DMSO-dg, 300 MHz): (j\ 9,22 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80
Cm, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,15 (Cd, 1H), 4,72 (t, 1H), 4,52 Cm, 3H), 4,19 Cm, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,14 Cm, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Mol*hmotnost FAB (M+H)+ K 549, Příklad 151 methylenj-karbamové
Methylester kyseliny |^mino-{4-(s)-(7-methoxynaftalen-2-sul-fonyl)-methylamino) -2-oxopyrrolidin-l-ylmwthyl)-thiofe n-2-y ijj - Μ' -274- • ♦ 1« ě · • ·· 9 · • · » t* . • • • ·· * » • • · « · ě • · · • • ·· · • * m • • * 9 . 9 é 99· 99 ·· Α. Sůl kyseliny trifluoroctové a methylesteru kyseliny íamino-W-[3-(S)-7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-methyl-Sv *> o. aminoj-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl\-thiofen-2-yl(-methylen - karbamové X/
Do roztoku 0,7 g (1,20 mmol) soli kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-^(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-methylami-m)|-2-oxopyrrolidin-ylmethyl]-thiofen-2-karboxaniidinu v 12 ml meihylendichloridu a 1 ml dimethylformamidu se přidá po vyhlazení na 0°C 0,42 g (4,2 mmol) N-methylpiperidinu a 0,12 g(.l,26 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí* P0 30ti minutách se roztok zředí ethylesterem kyseliny octové, organický roztok se promyje vodou a nsyceným roztokem chloridu sodného, a po vysušeni bezvodým síranem hořečnatým, a. filtraci se filtrát zahustío Surový získaný produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 80% aceto-nitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Výsledkem je bílá pevná látka· 1H MR C DMSO-dg, 300 MHz): ζ 9*58 (ba, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,05 Cd, 1H), 7,96 (d# 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,86 (t, 1H), 4*32 (AB, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (a, 3H), 3,13 Cm, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,71 (m, 1H),
Molohmótnost FAB (M+H)+ » 531 Analýza za předpokladu 1,75 mmol HgO . vypočteno: 46,22 % C, 4,54 % H, 8,29 % N nalezeno: 46,00 % C, 4,02 % H, 7,93 % N Příklad 152 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4- -3-(S)-[(7-methoxynaftalen-2 - sulfo ny 1) -me t hylamino]-2-o xo py ír o lidi n-l-y Ime t hy 11 hio-fen-2-N-hydroxykarboxamidinu A· Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-Lí7-methoxy-naf talen-2-sulfonylfc-niethy lamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hy]^ -thiofen-2-N-hydroxykarboxamidinu w *»»l ** M • · * · • < · • · Φ » φ * ě ·*· li · • k m « to % * to % )i * • i ·Μ f * · • t * to * II β··'. · Mi * "*· -275-
Do roztoku 0,48 g (1 mmol) |[l-(5“kya)athiofen-3-ylmet-hyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-methylamidu v 10 ml ethanolu se přidá 0,11 g (1,54 ramol) hydrochloridu hydroxylaminu a 0,25 g (2,5 mmol) triethylaminu, roztok se vyhřeje do varu pod zpětným chladičem, po hodině zahřívání se zahustí asurový produkt této reakce se Čistí vysokotlakovou kapalinovou chro-matografuí za eluování gradientem 10# až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofi-lizováníra spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka. 1H NMR (CDC13, 300 MHz): <Γβ*49 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,75 (bs, 2H), 4,96 (t, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,28 (ra, 1H), 1,93 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 489 Analýza za předpokladu 1,75 w0! HgO vypočteno: 45,64 % V, 4,53 % H, 8,84 % ΪΓ
nalezeno: 45,33 % C, 4,05 % H, 8,36 % M Přiklad 153 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-(3-(S)-amino-2~oxopyrroli- din-l-ylmethyl)-pyridin-2-karbonitrilu A0 2-Kyan-4- j[(terc,butyldiraethylsilyl)-oxyj>-methyl^- pyridin Látka se připraví postupem, popsaným v J.Heterocycl.
Chem* ^0, 631 (1993). Získaný surový zbytek se čistí sloupcovou chromátografií za eluování gradientem 5% až 20% ethyl-estwru kyseliny octové v hexanu: výsledkem je žlutý olej. XH Nim (CDC13, 300 MHz): S 8,66 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,19 (s, 6H). B, 2-Kyan-4-(hydroxymethyl)-pyridin
Roztok 10,1 g (40,5 mmol) sloučeniny z předchozího stupně A v 200 mft bezvodého methanolu se míchá 18 hodin s • >» fc: i « • ·* «Ρ • · PP P P • · p * · • • · ΡΦ t • ♦ · p • • ··* • 41 • * * • m * ·«« *· • * t m ρ '»·
-276- 12 g iontoměničové pryskyřice Dowex-50W-H+, předem proayté methanolem; po filtraci se podíl na filtru promuje dvakrát methanolem, organické roztoky se spojí, vše se zahustí ve vakuu a získaný surový zbytek se čistí sloupcovou chromato-grafií za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu 1 : 1; ve formě oleje se takto izoluje 4,82 g (35,9 mmol) aloučeniny, jak je uvedena v nadpise, hmm (CDCLj, 300 MHz): Je,70 (ra, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,87 (d, 2H), 2,31 (bs, 1H). C, 2-Kyan-4-Cbroraraethyl)-pyridin
Do roztoku 11,3 g (43,1 mol) trifenylfosfinu v 280 ml methylendichloridu se přikapává za teploty 0°C 6,88 g (43,1 mmol) hromu, za uvedené tepložy se reakční směs dále míchá 30 minut, vnese se do ní 4,82 g (35,9 mmol) 2-kyan-4-(hydro-xymethyl)-pyridinu a takto připravená reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Zředí se methylendichloridem, roztok se promyje dvakrát vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Surový produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za eluování gradientem 20% až 30% ethylesteru kyseliny octové v hexanu, výsledkem je 6,40 g (32,5 mmol) oleje. ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz): <5~ 8,75 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (d, ŮH), 4,49 (s, 2H)· D. terc.-Butylester kyseliny |\-(2-kyanpyridin-4-ylmet-hy1)-2-oxopyrrolidi n-3-(S)-ylj-kar bamové
Sloučenina se připraví postupem dle příkladu 122, Část P z terc.-butylesteru kyseliny (2-oxopyrrolidin-3*-(S)-yi-karbamové za použutí 2-kyan-4-(brommethyl)-pyridinu místo takže použitého karbonitrilu. Produkt se Čistí sloupcovou chromatografií za použití eluovacího gradientu 25% až 50% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu, výsledkem je pevná látka. XH NMR (CDC13 300 MHz): ‘í 8,69 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,42 (bs, 1H), 4,57 (AB, 2H), 4,22 m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50 (s, 9H). E* Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-(3-(S)-amino-2-oxopyrro-lidin-l~ylmethyl)-paridin-2-karbonitrilu
Do roztoku 3,34r:g (10,6 mmol) esteru z předchozího stupně D v 50 ml methylendichloridu se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové, reakční směs se míchá 18 hodin, potom se zahuštěním izoluje 3,40 g (10,3 mmol) výše uvedené látky ve formě bílé pěny· 1H MR ( DMS0-d6, 300 MHz): £ 7,90 (d, 1H), 7,7B(be, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 3,78 (AB, 2H), 3,35 (m, XH), 2,55 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,20 (m, 1H)· Příklad 154 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-[3-(S)-(7-raethoxynaftalen-2-sulfony lamino )-2-oxopyrrolidin-l-ylmethy!f\-pyridin-2-k8rbáx- amidinu A· p.-(2-Kyanpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-amid 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny
Tato sloučenina se připraví postupem jako v příkladu 125, Část 3 za použití soli kyseliny trifluroctové a 4-Í3)-(S)-amino-£-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-pyridin-2-karbonitrilu místo tamže použitého hydrochloridu· Surový produkt se čistí chromatografováním na sloupci za eluování gradientem 25% až 50% ethylesteru kyseliny octové a methylendichloridu, látka se získá v pevné bílé formě. -½ NMR (CDCl^, 300 MHz): í 8,60 (d, 1H), 8,37 Cs, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 4,47 (2B, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,10 (m, 1H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-CS)-7 -methoxynafta-len-2-sulfo nylamino)-2-oxopyrrolidin-k-yIme thylj-pyrid in-2-kar boxamidinu «278- «278- Ύ 'W *· · ¥ 9 *,J· * ♦ ·· • • 9 9 Ψ Φ * ¥ 9 9 «4' ι· » • 99 9 · • · » · *· ·* * · ♦ » • » «* ·· ♦ # » * é b ** 1«
Roztokem 0,22 g (0,&0 mmol) sloučeniny z předchozího stupně A tohoto příkladu v 10 ml směsi pyridinu a ťriethyleminu (10 : 1) se probublává po dobu 5 minut sirovodík, bledě zelený roztok se míchá 18 hodin, zahustí se ve vakuu a zbytek se zředí acetonem, Zahuštěním se izoluje surový thioamid. K roztoku tohoto thioamidu v 10 ml acetonu se přidá 1 ml (16 mmoj) methyljodidu, reakční směs se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení na teplotu místnosti se zahuštěním ve vakuu zí^ká hydrojodid surového thioamidótu*
Po rozpuštění této látky v 10 ml raethanolu a přidání 0,15 g (1,9 mmol) octanu amonného se reakční směs aahřívá 2 hodiny do věru pod zpětným chladičem a po ochlazení na teplotu míst-i-nosti míchá ještě po dobu noci. Zahuštěhím ve vakuu se izoluje surová amidinová sůl* Surový produkt se Čistí vysoko-tlakovou kapalinovou chromatogrgfií za eluování gradientem 15% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizováním spojených shodných frakcí se izoluje 0,10 g (0,18 mmol) sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě bílé amorfní hmoty* MR (DMSO-dg, 300 MHz): <T 9,51 (bs, 2H), 9,40 (bs, 2H), 8,73 Cd, 1H), 8,37 (a, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 4,49 (AB, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,84 (m, 1H).
Mol.hmotnost 3?AB (M+H)+ = 454 Příklad 155 Sůl kyseliny trifluroctové a 4-|3-(S)-£(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-benzylamin^-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl|-pyridinT2‘- karboxamidinu A* jj-(2-Kyanpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-W-yí\-benzylamid 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví, jak to bylo popsáno v příkladu 141, část D, ale za použití |jL-(2-kyanpyriáin-4-ylmethyÍ)-2-oxópyrrolidin-3-(S)-yí| amidu 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny místo tamže použitého amidu. Surový získaný produkt -279 -279 * * 9 ·*· • « I « *· *·♦ •9 M ♦ * · 1 • · ·*
··· « I *· se čistí sloupcovou chromátografií za eluování gradiente, methylendichlorid. až 3% methanolu v methylendichloridu a látka, uvedená v nadpise, se získá v amorfní bílé formě, 1H NMR (CDC13 300 MHz): <f 8,66 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,98 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (m, 7H), 4,47 ÍAB, 2H), 4,45 (AB, 2H), 4,45 Cm, .1H), 3,94 (s, 3H)t- 3,11 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (m, 1H). + ^
B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-jj3-(S)-[_(7-methoxy-naftalen-2-sulfonyl)-ben0ylamino\-2-oxopyrrolidin-l-ylBiet--pyridin-2-karboxamidinu Látka, připravená v předchozím stupni A se převede na tuto ploučeninu postupem popsaným v příkladu 154, část B* Surový produkt reakce se čistí vysokotlakovou kapalinovou ohromatografií za eluování gradientem 10% až 80% aceťo-nitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka. 1H NMR ( DMSO-dgm 300 MHz): §,50 (bs, 2H), 9,29 (bs, 2H)„ 8,75 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,93
Cs, 1H), 7,83 (dá, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,29
Cm, 3H), 4,84 (m, 1H), 4,44 (AB, 2H), 4,42 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,80 (m, 1H),
Mol.hmatnost FAB (M+H)+ * 544 Příklad 156 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)- [(7-methoxynaftalen-2-sulfo ny1)-me thylamino) -2-oxopyrrolidin-l-ylme thyl^-pyri-din-2_karboxamidinu. A o tl-(2“Kyanpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrólidin-3--(S)-yíj -methylamid 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny Tato sloučenina se připraví postupem dle příkladu 141, f
β' ·» ·, * ... * · » * · « ·*· « * ·· * • · ·· * · * » • · · · · >* • . · * · . • · · · k *· ·«· »# «« -280- část D za použití jl-(2-kyanpyridin-4-ylraethyl)-2-oxopyrro~ lidin-3-(S)-yí) -amidu 7-methoxynaftalen-2-sulfonové a dále raethyljodidu místo benzylbromidu. Surový získaný produkt se čistí sloupcovou chromátografií za eluování gradientem 20% až 40% ethylesteru kyseliny octové v raethylendichloridu a výsledkem je bílá pevná látka. 1H NMR ( CDCLj, 300 MHz): f 8,65 (df 1H), 8,41 (sf 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,47 <AB, 2H), 3,93 (β, 3H), 3.29 (mf 2H), 2,83 (s, 3H), 2,40 (a, 1H), 2,10 (m, 1H).
Bo Sůl kyseliny trifluoroctové a 4- |3-(S)-((7-metho- xy na f ta le n-2_aulfo ny 1 )-me thy laraino^-2 -oxopyrroliďin-l-y 1- methyí\-pyridin-2-karboxamidinu
Ha tuto látku se převede postupem, posaným v příkladu .*· 154, část B, L.l-(2-kyanpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yli-methylamid 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromato-grafií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofilizo-váníra spojených shodných frakcí se takto připraví bílá pevná látka. hl NMR ( DMS0-d6, 300 MHz): % 9,54 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H), 8,74 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,50 (AB, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,05 Cm, 1H), 1,88 (m, 1H)
Mol.hmotnost RAB (M+H)+ = 468 Příklad 157 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^-(S)-(5-chlor-3-met-hylbenzo(b)thiofen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyf\-pyridin-2-karboxamidinu A. £L-(2-Kyanpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3«(S)-; amid 5-chlor-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonové kyseliny β· % *« • é * ·«· ·, · « « *«· * +· m • » • »' 1 \ · • * * ·* * ·: é ·*· Φ 0- i» • 9 • b • Λ *♦· It ěů -281-
Uvedená sloučenina se připraví, jak je to popisováno v příkladu 125, část C za použití soli kyseliny trifluorocto-vé a 4-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-pyridin-2-karbonitrilu.a 5-chlor-3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonyl chloridu místa tamže použitých složek. Surový reakční produkt se čistí sloupcovou chromátografií za eluování gradientem 25% až 50% ethylesteru kyseliny octové v methylendichlo-ridu, výsledkem je bílá pevná látka0 XH NMR (CDC13, 300 MHz): f 8,67 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,49 CAB, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,68 Cm, 1H), 2,19 Cm, 1H). B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-(5-chlor-3-met-hylbenzo(b)thiofen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hy1j-pyridin-2-karboxamidinu
Produkt z předchozíhoatupné A tohoto příkladu se převede na tuto sloučeninu postupem, popsaným v příkladu 154, část B. Surový reakční produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitri-lu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyo-filizováním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka· NMR (DMS0-d6, 300 MHz): S,51 (bs, 2H), 9,42 (bs, 2fí), 8,78 (d, 1H), 8,76 Cs, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,05 (a, 1H), 7,94 (a, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,72 (m, 1H),
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 478 Analýza za předpokladu 1,4 mol Í^O vypočteno: 42,81 % C, 3,89 % H, 11,35 % N
nalezeno: 42,82 % C, 3,30 % H, 10,84 % W V' •'7 — wm-ψ-ψ H • t · 0 •f .... • ř.. 0 •1· 9. ·* 9 0.· 9 *· • * 9 Ί. *· · · · »· ... ·· 99 ·· ·· • 9 0 * ¥ • · *' » tt· « t 0* » 9-9* ♦ ·· ·« >282- Příklad 158 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-b-(S)-jj[5-chlor-3-met-hylbenzo(b)thiofen-2-sulfonyl)-methylamino^-2-oxopyrro-lidin-l-ylmethy ljj-pyridin-2-karboxamidinu A. Jl-(2-Kyanpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj -methylamid 5-chlor-3-methylbanzo(b)thiofen-2-sulfonové kyseliny
Sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 141, část D za použití [l-(2Tkyanpyridin-4-ylraethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí} -amidu kyseliny 5-chlor-3-methyl-benzo(b) thiof en-2-sulfo nové, ale za použití methyljodidu místo benzylbromidu. Surový produkt se Čistí chroma-tografováním na sloupci za eluování gradientem 10% až 25% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu. Výsledkem je bílá pevná látka. 1H NMR (CDC13, 300 MHz)· & 8,66 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,95 Cm, 1H), 4,47 (AB, 2H), 3*29 (m, 2H), 2,91 (s, 3H),, 2,70 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,15 (m, 1H). B, Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)-[_(5-chlor 3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonyl)-methylamino^-2-oxo-py rr olidin-l-y lme t hy 1^ -py r idi n-2 -kar boxamidinu Látka z předcházejícího stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu postupem, popsaným v příkladu 154, část B, Surový produkt se čistí vysokotlako-vou kapalinovou chromátografií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě zs přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá bílá pevná látka. XH MR (DMSO-dg, 300 MHz): <T9,52 (bs, 2H), 9,34 (bs, 2H), 8.74 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,95 (s, 3H), 7,63 (a, 1H), 7,61 (dd, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,50 (AB, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H),2,14 (m, 1H), 2,03 (m, 1H),
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 493, Přiklad 159 A. terc.-Butylester kyseliny 2-£jl-(2-ky8npyridin-4-ylmeuhyl)-2-oxopyrroiidin-3-(S)-yíj-('7-methoxy naftalen-2-sulfonyl) -amino^-octová Sůl kyseliny trifluoroctové a 2-|^jÍ-(2^karbaTnimidoylpyricíin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-CS)-yí] -(7-methoxynaftalen-2-sul-fónyl)-aminá -acetamidu
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 141, část D z]jJ.-(2-kyanpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl]-ainidu 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, ale za použití terc.-butylesteru kyseliny bromoctové místo ben-zylbromidu* Surový'reakční produkt se Čistí sloupcovou chro matografií za eluování gradientem 1 0% až 25% ethylesteru kyseliny octové v methykendichloridu,'výsledkem je bílá pevná látka· NMR (CDC13, 300 MHz): 5~8,66 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,90' (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79 Cd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,56 (91, 1H), 4,49 (AB, 2H), 3,99 (AB, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,54 (m, 1H) 1,43 (s, 9H)· B. Kyselina 2-|jl-(2-kyanpyridin-é-ylmethyl)-2- oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-amino^-octové Látka z předchozího stupně A tohoto příkladu se převede na tuto sloučeninu postupem, popsaným v příkladu 127, část B· Azeotropní destilací s toluenem se izoluje produkt ve formě bílé pěny0 lE NMR (CDC13 300 MHz): ?T 9,61 Cbs, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 Cd, 1H), 7,79?(d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,59 (AB, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,31 (m, 1K),
Mol*hmotnost PAB (M+H)+ » 495 9 ·· • 9
-284- - — ww* «9 * * 9 , 9 • L 9 li, . # 9 9* 9 "* . . 9 9 9* ·#· '·* • Μ % 9 v • ·«· » 9 9 *9 99 9 99 C. 2 - jjj- (2 -ky a npyridin-4-y lme thy 1 )-2~oxopyrro-
lidi n-3-í S)-y 3 -(7-me thoxyna f t a 1 e n-2-sulfo ny 1) -e mi noT -a ce t-amid. X
Sloučenina se připraví podobně jak v příkladu 127, část C, ale za použití látky z části B tohoto příkladu, Surový produkt se získá zahuštěním extraktu v ethyles.tsru kyseliny octová: bílá pevná látka. XH NMR ( CDCi3, 300 MHz): ^73 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,699(s, 1H), 7,50 (d, IH), 7,32 (m, IH), 7,29 (m, 1H), 5,45 (bs, 2H), 4:,58 (m, IH), 4,57 (AB, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (AB, 2H), 3,40 (m, IH), 3,32 (m, IH), 2,51 (m, IH), 2,42 (m, IH). D. Sůl kyseliny trifluoroctová a 2- ^.-(karbami- midoylpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3“(S)-yÍj -(7-metho-xynaítalen-2-sulfonyl^-amino^-acetamidu
Tato sloučenina se připraví z produktu předchozího stupně C použitím postupu z příkladu 154, část B, Surový reakční produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chroma-tografií za eluování gradientem 10$ až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové. Lyofi-lizováním spojených shodných frakcí se. tiská bílá pevná látka. HMR (DMS0-d6, 300 MHz): 5^9,52 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 8,75 (d, IH), 8,45 (s, IH), 8,04 (d, IH), 7,99 (s, IH), 7,95 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,64 (d, IH), 7,58 (bs, 2H), 7,35 Cdd, IH), 7,25 (s, IH), 4,88 (m, IH), 4,50 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (AB, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,11 (m, 2H),
Mol«hmotnost BAB (M+H)+ = 511. Příklad 160 Sůl kyseliny trifluóroctová a 2- ^jl-(2~k8rbaHiimidoylpyri- din-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj,-(7-methoxynaf- talen^-sulfonylJ-aminoli-lí-fenethylacetamidu. -285- •w* *VTf II i · • 1! · í * « i * «** · i ě ft · • 9 * 7 * ! · • · • ··· ·· » ♦ *· ·* • * · * * · * * ··· · » • i « ·· ♦ « A* 2- |£L-(2-Kyanpyridin-*4-ylmethyl)-2-o3copyrroli._ din-3-(S)-yíJ-(7-methoxy ne ftalen-2-dulfony lamino !;-N-fenethyl-acetaraid*
Sloučeniha se připraví postupem z příkladu 127, část C za použití kyseliny 2- ljl-(2-kyanpyridiii-4-ylmethyl)-2-oxbpyrrolidin-3-(S)-yll-(7-methoxynaftaIen-2=sulfcnyl)-amí-ac^octové a za použití fenethylaminu místo roztoku amoniaku# Surový reakcní produkt se čistí sloupcovou.chromátografií za eluování gradientem 50% ethylestéru kyseliny octové v methylendichloridu až směsí 2% methanolu, 50% ethyleste.ru kyseliny oc.tové v methylendichloridu* Výsledkem je bílá V i pevná látka* XH NMR (CDC13, 300 MHz): á 8,70 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,89 Cd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,25 (m, 7H^,.7,11 U, 1H), 4,55 (AB, 2H), 4,31 (bs, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (ΑΝ, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,26 (m, 2H>, 2,65 (ra, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H). B* Sůl kyseliny trifluoroctové a 2- S[l-(2-karb-amimidoy lpy r idj. n-4-ylme t hy 1) -2 -oxopyrroůidin-3-C S)-yl|-(7-me t hoxy na f t a le n-2 - sulf o ny 1)-ami nó^-H-f e ne t hy l.a c e t amid. Látka z předchozího stupně A se převede na tuto sloučeninu použitím postupu z příkladu. 154, část B. Surový produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové# Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá předmětná látka v pevném bílém stavu# ΧΗ HMR ( DMSO-d69i 300 MHz); £ 9,52 .(bs, 2H), 9,37 (bs, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,44 (s, iH), 8,19 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,99 (s,J 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,57. (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 4,88 <m, 1H), 4,51 (AB, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (AB, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
Mol.hmotnost ΪΆΒ (M+K)+ = 615 Příklad l6l Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-jj7-methoxynaftalen- 2-sulfonyl)-thiofen-3-ylmethyl&nin<5-2-oxopyrrolidin-l-yl- methyl^-pyridin-2-karboxamidinu A 0 |l-(2-Kyanpyridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidi!i-3-(S) -y l] -1 hio f e n-3 -y lme t hy lamid 7-me t hoxy naft a le n-2 -sulf o nové kyseliny
Sloučenina se připraví dle postupu z příkladu 141, část D za použití [l-(2-kyanpýridin-4“ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍJ-amidu 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny a dále za použití 3-brommethylthiofenu místo benzylbromidu· Surový reakční produkt se čistí sloupcovou chromátografií za eluo- . vání gradientem 10% až 25% ethylesteru kyseliny octové v methylendichloridu* Jako bílá látka se získá očekávaný produkt· 1H NMR (CDC13, 300 MHz): 5Γ 8,65 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,23 Cm, 4H), 7,08 (d, 1H), 4,49 (AB, 2H), 4,45 (m, 3H), 3,94(s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,20 <m, 1H). B· Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-\3-(S)-[_(7-metho-xynaftalen-2-sulfonyl)-thiofen-3-ylmeth^laminoj,-2-oxopyrro-1 id i n- 1-y lme t hy l|j -py r idi n-2 - ka r b o xaraid i nu
Produkt z předchozího stupně A tohoto příkladu se převede na výše uvedenou sloučeninu postupem, použitým v příkladu 154, část 3· Surový produkt reakce se Čistí vysoko-tlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% až 80% acetonitrilu ve vodě ze přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá pevná bílá látka· XH NMR ( DMSO-dg, 300 MHz): £ 9,43 (bs, 2H), 9,17 Cbs, 2H), ' 8,66 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 Cd, 1H), 7,88 (β, 1H), 7,87 Cd, 1H), 7,73 Cd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (tn, 1H), 7,29 Cm, 2H),6,92 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,1*0 (m, 1H), 1,77 Cm, 1H).
Mol*hmotnost PAB (MaH)+ » 550 Příklad 162 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-[3-(S)-j^(7-methoxyhaftalen- 2- sulfonyl)-thiofen-3-ylmethylaminoJ*-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyíi -thiofen-2-karboxamidinu 1 * [l=(2=Kyanthiofen-4-ykjriethyl)-2-oxopyrrolidin- 3- ( S )-y -thiofen-3y lme thy laroid 7-me thoxynaf taleq-2-sulfonové kyseliny
Tato sloučenina se připraví z 0,51 g (1,16 mmol)jí-(2-kyan-thiofen-4-ylmwthyl)“2-oxopyrrolidin-3-(S)~ylJ-amidu 7-metho-xynaftalen-2-sulfonové kyseliny, jak se to popisuje v příkladu 126, eást A, to za použití 3-brommethylthiofenu místo.umethyljo-didu. Surový reakcní produkt se čistí sloupcovou chromatogra-fií za eluování směsi s obsahem 60% ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Výsledkem je látka složení, uvedeného v nadpise, bílá pevná látka, výtěžek 0,18 g (0,33 mmol). h NMR (CDC13, 300 MHz): 5" 8,44 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,78 (d, 1H) 7,46 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,13 (s, 4H), 7,05 (d, 1H), 4,2-4^.6 (2AB, 4H), 4,44 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,25 Cm, 1H), 2,05 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 538 B. Sůl kyseliny trifluoroctové a 4- ^3-(S)-]T(7-metho xynaftalen-2-sulfonyl)-thiofen-3-ylmethylamino]-2-oxopyrro-lidin-l-ylmethylj - thiof en-2-karboxamidinu
Postupem, popsaným v příkladu 125, Část D, se převede 0,18 g (0,33 mmol) sloučeniny ze stupně A tohoto příkladu na výše popsanou látku. Surový produkt se čistí vysokotla-kovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 25% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá 0,083 g (0,12 mmol) výše uvedené pevné bílé látky. XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz): £ 8,43 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,64(t, 1H), 4,43 (2 AB, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,96 (m, 1H).
Mol.hmotnost PAB (M+H)+ = 555
» · · · ”T ·«· ·« * ·· · ·, ·' *k. * »· · · · · •ř · ··· ·Ι, · · * ·;*** *| · · · ·’ * * · ·· · t ·' .·___· ·· · · · · · -288-
Analyza ze předpokladu 1 mol I^O vypočteno 48,97 % C, 4,26 % H, 8,16 % N nalezeno 48,80 % C, 4,34 % K, 7,88 % K Příklad 163 Sůl1 kyseliny trifluoroctové a 4-£3-(S)-[(4-C6-nitro-2-chlor- fenoxy)-benzensulfonyl)-aminoj-2"OXopyrrolidin-l-ylinet- hylj-thiofen-2-karboxamidinu A. 4-j3-(S)-[í4-(6-Nitro-2-chlorfeQoxy)-benzensulfonyl)-amino"^-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyííj-thiofeh-2-karbonitril
Tato látka se připraví použitím postupu z příkladu 125, část C z 0,36 g (1,4 mmol)hydrochloridU'4-(3-amino-2-oxo-pyrrolidin'-l-ylmethyl)-thiofen-2«karbonitrilu, 0,6> g (1,8 mmol) 4-(6-nitro-2-chlorfenoxy)-benzensulfonylchloridu a . 0,57 g ( 5,7 mmol) triethylaminu.'Po 18· hodinách se reakční směs zředí přidáním methylendichloridu á 0,5 II roztoku kyseliny chlorovodíkové, po oddělení obou vrstev se organcká vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci Se filtrát zahustí* Triturováním surového produktu s etherem se získá tak ve formě bílé pěny 0,72 g (1,35 ipmol) látky, uvedené v nadpise* XH MM (CDC13, 300 MHz): ^ 8,03 (d, 1H), 7,91 (dd, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,02 (d, 2H), 4,42 (AB, 2H), 4,11 (t, 1H), 3,23 (m, 2H>, 2,23 (m, 1H), 1,71 (m, lfí). ‘
Mol,hmotnost FAB (M+H)+ 533, 535 B* Sál kyseliny trifluoroctové a 4-Í3^(S)-|^(4-(6-nizro-2-chlor f enoxy )-benzensulfony l)-amino~]-2-oxopyrřolidin-l-ylmethyí^-thiofen-2-ksrboxamidinu '
Postupem, popsaným v příkladu 125, část D, se převede 0,408 g (0,75 mmol) sloučeniny z předchozího stupně A na látku výše uvedeného složení. Surový získaný produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za eluování gradientem 10% acetonitrilu ve vodě až 100 % acetonitrilu, vždy s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, Lyofilizováním £
. —W.-WW * •l · ·· •1 · ·*· •Γ ♦)· · ·\ · φ 9Φ φφφ φ
φ ♦ φ φφ Μ ♦· * · · • φφ ·«· t · • · φ *· ·.· -289- odpovídajících shodných frakcí se izoluje takto 0,22 g 0,33 mmol) látky, jak je uvedena v nadpise, bílá,pevná látka. / 1BNMR (CD30D, 300 MHz): f 8,04 (d, 1H), 7,92 (άά, 3H), 7,86 (s, 1H)-, 7,78 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,02 (d, 2H), 4.48 (AB. 2H), 4,10 (t, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,24 (m, 1K), 1,85 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ = 550, 552 Příklad 164 Sůl kyseliny trifluoroctove a 5-[3-(S)-L(7-metho3tynaftalen- 2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-furan-2- karboxairddinu A, 5-Brommethylmethylfuřan-2-karbonitril . v 75 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,12 g (9,1 mmol) 5-hydroxymethylfuran-2-karbonitrilu a po přidání. 2,9 g (11,06 íiunol) trifenylfosfinu a 3,78 g (11,4 mmol) tetrabrommethanu se reakční směs míchá za teploty místnosti 18 hodin. Běžným zpracováváním se izoluje 1,45 g (7,8 mmol) připravované sloučeniny* 2H)'· h mm (CDC13, 300 MHz): £ 7,04 (d, 2H), 6,50 (d, .1H), 4,.43 (s B. Hydrochlorid 5“(.3-aiRÍno-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyl)-furan-2-karbonitrilu K roztoku 1,56 g (7,8 mmol) terc.-butylesteru kyseliny (2-oxopyrDolidin-3-(S)-yl)-karbamové v 80 ml směsi . tetrahydrofuranu a dimethylformsmidu (5 ϊ 1) se přidá 3,23 g (16 mm ol) 5-broramethylfuran-2-karbonitrilu a 0,32 g (8 mmol) 60%ní suspenze hydridu sodíku za použití postupu z příkladu 122, část Fe Po skočeném přidávání se teplota reakční směsi nechá vystoupit na.20°0, po 5 hodinách se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vytřepání do ethylesteru kyseliny octové se organický roztok vysuli bez-vodým síranem horečnatýma po filtraci se filtrát zahustí. ;
•k + ·· * · • *·· « «+ ··· M U » · ♦ · » * ·· ··· « ι * · * ♦ * ··
Surový získaný produkt se čistí sloupcovou chromátografií za eluování gradientem 40% až 80% ethylesteru kyseliny octové v hexanu a získá se tak 2,38 g (7,8 mmol) terc.-bu-tylesteru kyseliny jl-(5-kyanfuran-2-ylmethyl)-2-oxopyrro-lidin-3_yll*-karbamové ve formě pevné bílé látky. Z tohoto podílu se 1,28 g (4,2 mmol) zpracují dle popisu z příkladu 122, část G; vznikne tak 1,1 g (4,55 mmol) .látky, uvedené v nadpise. h NMR (D?S0-d6, 300 MHz): ^8,73 (bs, 3H), 7,4§ (d, 1H), 6,73 (d, IH), 4,5B (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,98 (m, 1H). Mol.hmotnost BI s 205 Co [l-(2-Kyanfuran-5i=ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-amid 7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny
Tato látka se připraví postupem z příkladu 125, část C použitím 1,1 g (4,55 mmol) hydrochloridu 5-C3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-furan-2-karbonitrilu a 1,52 g (5,5 mmol) 7-methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu, Po 16 hodinách se roztok zředí přidáním methylendichloridu, organická oddělená vrstva se promyje 0,5 U roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, po cysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí. Surový takto získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií za eluování 10% ethylesteru kyseliny octové v methylendi-clilorodu, ve formě pevné bílé látky se získá tak 0,88 g (2,07 mmol) látky, uvedenévv nadpise. XH NMR (CDC13, 300 MHz): ζ 8,33 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,61 (d,. 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,08 (m, 1H).
Mol.hmotnost El (M)+ = 425 _ ^ D, Sůl kyseliny trifluoroctové a 5- Íj-(S)-L(7-metho-xynaftalen-2-sulfonylaminojj,-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyÍ^-furen-2-karboxamidinu -291- -291- ♦ · «·· • · * » *· »··· • · » · » · · «· »t«
»*
#· M • · » · • · ·· * ·· · « « • · « · ·#
Postupem, popsaným v příkladu 125, část D se převede 0,355 g (0,83'mmol) látky z předchozího stupně C na výše uvedenou sloučeninu se ziskem 0,355 g (0,83 mmol). Surový produkt reakce se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromato-grafií za eluování gradientem 10% acetonitrilu ve vodě až 100 % acetonitrilu vždy s obsahem 0,1 % kyseliny trifluor-octové. Lyofilizováním spojenzch shodných frakcí se takto připracví výše uvedená sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 0,365 g (0,628 mmol). XH WR (DMS0-d6, 300 MHz): cf8,40 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,53 (AB, 2H), 4,14 (t, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Mol.hmotnost FAB (M+H)+ » 443,
Analýza sa předpokladu 1,5 mol HgO vypočteno: 47,34 % C, 4,49 % H, 9,61 % N nalezeno: 47,25 % C, 4,05 % H, 9,13 % N Příklad 165 Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-[3-(S)-(5-chlor-3-methyl-benzo(b)thiofen-2-sulfonylamino)-2-oxopvrrolidin-l-yImet-hy íj -furan-2-karboxamidinu A o 4-Hydroxymethylfuran-2-karbonitril Do roztoku 9,68 g (98,7 mmol) furan-3-ylmethanolu v 150 ml tetrahydrofuranu se po vychlazení na -78°G přidává během hodiny 65 ml 1,6 M roztoku n.butyllithia s následným přidáváním 86 ml 1,3 M roztoku s-butyllithia po 4 hodiny. Dále se vnese 29 g (114 mmol )jodu v 250 ml tetrahydrofuranu a teplota roztoku se nechá pomalu vystoupit na 20°C. Reakcní směs se míchá po dobu noci, zředí se etherem, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Zahuětěbím filtrátu a chromatografickým přečištěním (30% ethyl-esteru kyseliny octové v hexanu) se získá 13,7 g (6l,2 mmol) temně červeného oleje, znečistěného furan-3-ylmethanolem.
Tato látka se zpracovává jako v příkladu 122, část C, surový produkt se chromátografuje ze sluování 30 az 40% ethylesteru kyseliny octové v hexanu. < 0
β' -292-
9' t ·· • I • 000 » ' ·; 0 00 0 0 0 ·*0
0 0#0 ·· 0 0 0 0 0 . 0 #00 0 0 0 00 0 00 0 0 0 0 Výsledkem je 1,25 g (10,1 mmol) čistí látky složení, uvedeného v nadpise* XH HMH (CDC13, 300 MHz)i § 7,53 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,56 (s, 2H).
Mol.hmotnost ĚI M+ = 123 B* 3-Brommethylfuran-5-karbonitril Sloučenina se připraví jako v příkladu' 122, Část D s tou změnou, že se použije 1,24 g (10,1 mmol) 4-hydroxymethyl-furan-2-karbonitrilu místo tamže použitého derivátu thiofenu. Výtěžek: 0,78 g (3,9 mmol). ' * h MR .(CDC13, 300 MHz); λΓ7,59 Cs, 1H), 7,12 (s, 1H),4,30 (s, 2H).
Mol.hmotnost El, M+ = 185/187 -
I C. 4-(3-Amino-2-oxopyrrolidin-l~ylmethyl)-furan-2-karbonitril 1 *.
Do roztoku 0,78 g (3,9 mmol) terc.-bútylesteru kyseliny (2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-karbamové v 40 ml směsi tetra-hydrofuranu a dimethylformamidu (5 : 1) se přidá 0,73 g (3,9 mmol) 3-brommethylfuran-5-karbonitrilu a 0,10 g (4,2 mmol) 60% disprze hydridu sodíkputo za použití postupu z příkladu 122 část F. Po výteinperování roztoku na teplotu místnosti se běžným zpracováním s následnou chromátografií (5-10% methanolu v methylenďichloridu) získá ve formě bílé pevné látky 1,05 g (7,8 mmol) terc.-butylesteru kyseliny [l-(2-kyan-fursn-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl|,-karbaraové ve formě bílé pevné,látky. Dalším působením 0,844 g (4,22 mmol) tri-methylsilyljodidu s následným uvolněním báze na pryskyřici Amberlit v hydroxylovem cyklu se získá 0,926 g (4,51 mmol) sloučeniny uvedené v nadpise. XH mR (CD30D, 300 MHZ): 5" 7,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,36 (AB, 2H), 3,72 (t, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). * 99 «··· • 9 m · • · * · • 9 · *%> 9 9 • · • * • *· • · 9 • 9 Φ 9 * * • · » f f • ··* 9 9 1 * m • 9 · • • 9 · Γ . * '.'»* · . *· «* * *♦ ** **9 9 9 99 -293- D. |l-(2-Kyanfuran“4“ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-amid 5-chlor-3_methylbenzo(b)thiofen“2-sulfonové kyseliny
Tato látka ve výtěžku 0,25 g (0,56 mmol) se připraví použitím postupu z příkladu 125, část C z 0,39 g (1,39 mmol) 5-chlor“3-niethylbenzo(b)thiofen-2..suaifonylchloridu a 0,25 g (1,22 mmol) 3-(3-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-furan-2- karbonitrilu· NMR (CDC13, 300 MHz): cT 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 5,78 (bs, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,05 (m,lH). E. Sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-(5-chlor- 3-methylbenzo(b)thiofen-2-sulfonylamino)“2-oxopyrrolidin-l=yl-me thy ur an-2-kar boxamidinu
Použitím postupu z příkladu 125, část D se převede 0,24 g (0,53 mmol) produktu ,z předchozího stupně D na látku, uvedenou v nadpiseo Surový reakcní produkt se čistí vysokotlakovou kaúalinovou chromátografií za eluování gradientem 20% až 80% acetonitrilu ve vodě za přítomnosti vždy 0,1% kyseliny trifluoroctové* Lyofilizováním spojených shodných frakcí se získá 0,12 g (0,2 mmol) bílé pevné látky, XH NMR (DMS0_d6, 300 MHz)* S" 9,21 (bs, 2H), 9,10(bs, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,09 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 4,19 (AB, 2H), 4,14 Cm, 1H), 3,15 (mj; 2H), 2,60 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,63 (m, 1H).
Mol.hmotnost RAB (M+H)+ s 467 Analýza za předpokladu 1,6 mol I^O vypočteno: 41,48 % O, 3,81 % H, 9,21 % N nalezeno: 41,51 % C, 3,41 % H, 8,84 % N
Další sloučeniny, připravené dle výše popisovaných postu_ pů zahrnují látky, odpovídající obecnému vzorci
»» ···· M * II 9Ψ -294- t * * * · ··« # * * 9 »· 9 • I 1 · * » ·· ' *' l I’.· * * ' ♦ • • II» « | *" .V*' · . f1'. í * 1 v *·« • · II • • II • t i II M
*6 -/ Λ-/”2 w v kde R znamená vodík, skupinu methylovou, aralkylovou, hetero-aralkylovou, HOOCC^-, 300(0)-01^-, lytfCCO)^-, (aralkyl)-3^0(0)(¾ nebo (heteroaralkyDHNCKOjCř^-, Xg znamená vodík nebo amino-skupinu a R^ je zvoleno z dále uvedených struktur^
. · . : - .---- ·· ··- ----- -.i·;.».:.».,.·.·... ,:-:.yA··.·->-V ·'·- ·',- Λ j/ * * · ** ' ' ; ί ’ ;γ. ·>*+'> ν'*'··: ' - -295- ·'"' - :· ^ • *
15 o
15 . ^298- , ‘ • -i*:. ··; > .·.* ·. :;-···· ···'·.· v··,*:· . ·: · •\ ♦···· -' *· :m #··.··> V.· * V-· ·' .·» **" · * m 4 ’···* -* t«í
o.;· .»».- • •v
Další sloučeninám připravené dle tohoto vynálezu, zahrnují ty s dále uvedenými strukturami
kde R znamená vodík, skupinu methylovou, arnikylovou, hetero-aralkylovou, H00CCG2- HOCCOjCHg-, HgNCCOKfflg-,(aralkyl)HNC(0)CH2-nebo (heteroaralkyl)-HNC(0)CH2) a R-^· je zvoleno ze skupin dále uvedených vzorců
•300- i»*::·.···#.·:·.·····#···· • ·. ·'· .: 'Φ ·,' ·; #!·;» ’.· . . v. · •'l.fcv. A/ ; ',Ο·#·,*; φ'. ·;. -i* > * ' »-**»* ' iř - v ·*.··.* Iff • " '·'* M5'""
I
-303- • k t • * · I I·» fc · ·· Mé
• ·· II M • I t | * fc ** ♦ é Ml » * • · I I • Μ M ··
Zde popisované molekuly látek inhibují srážení krve v důsledku jejich schopnosti inhibovat předposlední enzym koagulační kaskády za kontroly účinnosti faktoru Xa. Obě účinnosti volných faktorů Xa a faktoru Va, zahrnutých do prothrombinasového komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid) jsou inhibovány sloučeninami vzorce I, Inhibování účinnosti faktoru Xa se dosáhne přímou tvorbou komplexu mezi inhibitorem a enzymem, z toho důvodu zde není závislost na plasmovém kofaktoru Antithrombinu III. Účinného inhibování účinnosti faktoru Xa se dosáhne podáváním takových sloučenin bud orální cestou, kontinuálními intravenožními infuzemi, nebo jakoukoli parenterální cestou, pokud se tím dosáhne očekávaného efektu prevence účinnosti faktoru Xa s indukcí tvorby thrombinu z prothrombinu,
Antikoagulační terapie jest indikována pro léčbu a profylaxi různých thrombotických stavů soustavy žil i cév, v arteriálním systému s tím že sbnormální tvorba thrombů je v prvé řadě spojena s arteriemi koronárního, cerebrálního a periferálního systmu. Nesnáze ve spojitosti s thrombotic-fcým ucpáním těchto cest zahrnují v prvé řade akutní infarkt myokardu (AMI), přechodbou angínu, thromboembolismus, akutní uzavření krevního oběhu v souvislosti s thrombolytickou therapií á perkutánní transluminální koronární angioplasti-ku (PTCA), přechodné ischemické záchvaty, mrtvici, intermitující kulhání, nasazování "by-passů" koronárních (CABG) nebo peri-ferálních arterií* Chromická antikoagulační therapie může mít rovněž blahodárný účinek při prevenci luminálního zúžení (restenosy), k čemž často dochází po PTCA a CABG, a při udržování . vaskulárbího přístupu u pacientů s dlouho trvající haemodia-lysouo Se zřetelem k vaskulatuře žil třeba říci, že často dochází *
«««I I » · •*·· « · • * · » to i · · · ·♦· «· (I * • «· • « * ··* * • · t «••o • · «» ·· · + ·· « a fr k tvorbě pathologických thrombů ve vzdálenějších žilách po chirurgických zákrocích v krajině břišní, kolen a kyčli (tzv.DVT, deep vein thrombósis)o DVT dále předem disponuje pacienta vyššímu nebezpečí plicního thromboembolismu. K syste-mické, roztroušené intravaskulární koagulopathii (DICú dochází často v obou vaskulárních systémech během septického šoku, v případe některých virových infekcí a v případě rakoviny. Stav je charakterizován rychlou spotřebou koagulač-ních faktorů a jejich plasmových inhibitorů, čehož důsledkem je tvorby život ohrožujícího thrombinu v mikrovaskulatuře mnohých orgánových systémů. Výše uvedené indikace zahrnují některé, nikoli však všechny možné klinické situace, kde je vhodná antikoagulační therapie. Obeznámení na tomto useku dobře znají stavy, vyžadující bud akutní, nebo chronickou profylaktickou antikoagulační therapii.
Kaše sloučeniny lze použít co takové, nebo v kombinaci s dalšími diagnostickými, antikoagulačními,fibrinolytickými činidly Či činidly proti tvorbě krevních destiček. Tak například společné podávání inhibitorů účinnosti faktoru Xa se standartním heparinem, heparinem s nízkou mol.hmotností, přímými inhibitory thrombinu (např. jako je hirudin), s aspirinem, antago-nisty receptoru fibrinogenu, streptonikasou, urokinasou a/nebo v aktivátorem tkánovéhé plasminogenu se může projevit větší antithrombotickou ei thrombolytickou účinností. Zde popisované sloučeniny se mohou podávat při léčení thrombotických komplikací různých živočichů, jako jsou primáti, počítaje v to lidi, ovce, koně, dobytek, prasata, psy, krysy a myši. Inhibování faktoru Xa je vhodné nejen při antikoagulační therapii jednotlivců, postižených thrombotickými stavy, ale je použitelné i tehdy, kdykoli je žádoucí inhibování koagulování krve, jako je prevence koagulování uskladněné krve a prevehce koagulování dalších biologických vhorků pro testování nebo uskladnění.
Takže kterýkoli z inhibitorů účinnosti faktoru Xa se může přidat nebo uvést do styku s jakýmkoli prostředím, ovsahujícím faktor Xa, nebo podezřelým z obsahu takové látky, je-li žádoucí inhibování koagulování krve. -305- -305- «I 9/ 9 ; : • m T ft* • • 9 9 9 • 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 *9« 9 9 • 9 * 9 9 99 99 9 9 «V w* ♦ 9 9 • 9 999 • 9
* I 99 999
Navíc pak k jejich použití na úseku antikoagulační účinnosti mohou nalézt inhibitory faktoru Xa a jeho účinnosti uplatnění při léčení nebo prevenci dalších faziologických stavů, kde vznik thrombinu je nežádoucí ve funkci pathologické rolee Tak například thrombin je uvažován jako příspěvek k úmrtnosti takových chronických nebo degenerativních obemocnení, jako je arthritis, rakovina, atherosklerosa a Alzheimer-ova nemoc, to v důsledku jeho schopnosti regulovat Četné různé buněčné typy pomocí specifických štěpení a aktivováním buněčných povrchů pro reeeptory thrombinu. Inhibování faktoru Xa a jeho účinnosti účinným způsobem blokuje vznik throbinu a tudíž pak neutralizuje jakékoli pathologické důsledky thrombinu v případě četných typů buněk.
Podle dalšího pččdmetu tohotc vynálezu se popisuje způsob léčení lidských nebo zvířecích pacientů, trpících nebo postižených fyziologickými podmínkami, které lze zlepšit podáváním inhibitoru účinnosti faktoru Xa, Například zde je možno uvádět stavy, jak zde již byly popsány, a postup záleží v podávání pacientovi therapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo přípravku s obsahem takové látky, "účinným množstvím'· se míní takové množství sloučeniny dle tohotc vynálezu, jež inhibuje účinnost faktoru Xa s výsledkem žádoucího therapeutického účinku.
Současný vynález zahrnuje rovněž do svého rozsahu farmaceutické přípravky, obsahující nejméně jednu sloučeninu vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem Či krytím, V praktickém postupu se mohou sloučeniny dle tohoto vynálezu podávat obecně parenterálně, intravenozně, subkutánně, intramuskulárně, nazálně, intraperitoneúluě, reaktálně Či orálně. Látky dlé tohoto vynálezu lze upravovat do forem, jež umožňují podávání nejvhodnější možnou cestou a vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, obsahujících nejméně jednu látku dle tohoto vynálezu vhodnou k použití v lékařství nebo ve veterině. Takové přípravky lze sestavit dle osvědčených -306- w m ·*** M 9 99 99 * · 9 *·, i ·♦ 9 9 9 9 ··· • · * • 9 9 99 • · • t · « 9 ííf 9 9 » » • • · • • 9 *· ·· * «« ··* 99 9 9 postupů, to za použití jednoho či více z farmaceuticky vhodných·adjuvsntií či excipientií. Mezi adjuvantia patří kromě jiných i ředidla, sterilní vodná prostředí a různá nejedovetá organická rozpouštědle. Přípravky lze upravovat do formy tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků či suspenzí, injekčních roztoků, elixírů nebo sirupů, a mohou obsahovat jedno či více činidel ze skupiny, kterou tvoří příchutě, sladidla,, vonící látky, barvivá nebo stabilizátory, to se zřetelem na přípravu přijatelného přípravku.
Volba nosiče a obsahu aktivní látky v nosiči je zpravidla určena rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, zvláště pak se zřetelem na způsob podávání a opatření, jak se s nimi setkáváme ve farmaceutické praxi. Tak při přípravě tablet se mohou použít excipientia, jako je laktosa, sodná sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát, z desinte-gračních látek pak škrob, alginové kyseliny a některé komplexní křemičitany ve spojitosti s mazivy, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové, sodná sůl kyseliny laurylsírové Či talek. Při přípravě kapslí je výhodné použití laktosy nebo vysoko-molekulárních polyethylenglykolů. Pokud se použíbají vodné suspenze, pak mohou obsahovat.emulgátory nebo činidla, jež v usnadňují suspendování. Mohou se také použít ředidla, jako je sacharosa, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform, či jejich směsi.
Pro parenterální podávání se používají emulze, suspenze, nebo roztoky látek dle tohoto vynálezu v rostlinných olejích, jako je např. sezamový, podzemnicový nebo olivový olej, nebd vodně-organické roztoky, jako je voda a propylenglykol, injikovatelné orgahické estery, jako je ethylester kyseliny olejovéé, jakož i sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí látek dle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné k podávání cestou intramuskulárních nebo subkutánních injekcí. Vodné roztoky, v to zahrnuje roztoky solí v Čisté destilované vodě, se mohou použít pro intrave-
307- ··** • 9 9 * · ··· 2 * * • · ♦· »·* • ·
·· Μ • · ♦ · • * ·· a ··· · 9 9. · «»· ·· ·· nosní podávání, ovšem za předpokladu, že se hodnota jejich pH vhodným způsobem upraví, že jsou vhodně pufrovány a isotonicky upravené dostatečným množstvím glukosy nebo chloridu sodného, a že jsou sterilizovány zahříváním, ozářením nebo mikrofiltrací.
Vhodné kompozice dle tohoto vynálezu lze připravit obvyklými postupy, tak například se mohou sloučeniny dle tohoto vynálezu rozpustit či suspendovat ve vhodném nosiči k použití k zamlžení nebo se mohou připravit do formy suapenzní· ho aerosolu, případně v roztoku, nebo se mohou absorbovat Či adsorbovat na vhodný pevný nosič k použití inhalování pevného prášku.
Pevné přípravky pro rektální podávání zahrnují čípky, upravené ve shodě se známými postupy a obsahující nejméně jednu sloučeninu vzorce I,
Percentuální obsah účinné složky dle tohoto vynálezu se může měnit, přičemž je pouze nutné, aby odpovídal podílu k dosažení vhodného dávkování*» Pochopitelně lze použít několik dávek současně v téže době. Použitou dávku určí lékař, je závislá na požadovaném léčebném účinku, cestě podávání, délce trvání léčby a na stavu pacienta. V případě dospělých kolísá dávkování obecně od asi 0,01 do asi 100, s výhodou od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hm0tnosii denně při inhalování, od asi 0,01 do asi 100, s výhodou od asi 0,1 do 70, zvláště výhodně od asi 0,5 do 10 rag/kg těůesné hmotnosti za den při orálním podávání, a od asi 0,01 do asi 50, s výhodou od asi 0,01 do 10 mg/kg tělesné mnotnosri za den při podávání intravenoznínu V každém jednotlivém případe bude dávkování určeno ve shodě s faktory, které se týkají léčeného, jako je vek, hmotnost, celkový zdravotní stav á další charakteristické vlastnosti, které mohou ovlivnit účinnost látky, použité při léčení.
Produkty dle tohoto vynálezu se mohou podávat tak Často, jak je to nutné k dosažení potřebného léčebného účinku. Někteří z léčených mohou reagovat rychleji či pomaleji na vyšší Či nižší dávku, nebo se může zjistit, že dostačují mnohem nižší dávky. Pro jiné pacienty může být třeba dlouhotrvajícího léčení s jednou až čtyřmi dávkami za den, vždy ve shodě s fysiologickými požadavky toho kterého pacienta» Obecně řečeno se účinná látka může podávat orálně jednou až čtyřikrát za den, v případě jiných pacientů bude třeba předepisovat nikoli více, než dávku či dvě za den,
Sloučeniny dle tohoto vynálezu se vyznačují patrnou a značnou farmakologickou účinností podle testů, popsaných v literatuře, při čemž se má za to, že tyto testy srovnávají farmakologickou účinnost u lidé i jiných řivočichů. Dále uvedené farmakologické testy jsou typicky charakteristické pro sloučeniny dle tohoto vynálezu.
Inhibitor faktoru Xa. Enzymová testovací metoda, Dále následuje sekce, popisující postupy, použité při vyhodnocování účinnosti sloučenin použitých při programování faktoru Xa pro podávání léčenému.
Enzymové testy:
Schopnost sloučenin dle tohoto vynálezu působit jako inhibitory faktoru Xa, thrombinu, trypsinu, aktivátoru tkáňového plasminogenu (t-PA), aktivátoru urokinásového plasminogenu (u-PA), plasminu a aktivovaného proteinu C byla vyhodnocena stanovením koncentrace inhibitoru, jejímž výsledkem je ztráta 50% účinnosti enzymu (IC50)při použití čištěných enzymů. Všechny enzymové testy byly provedeny za teploty místnosti na mikrotitracních destičkách s 96 žlábky a za použití konečné koncentrace enzymu 1 nMo Koncentrace faktoru Xa a thrombinu·byly stanoveny titrací aktivních míst a koncentrace všech dalších enzymů se zakládají na údajích koncentrací dle dodavatele. Sloučeniny dle tohoto vynálezu se rozpustí -309-
-309- • *tl· * tft • ♦ * ·· ·· 1« * * 9 • ··· • · • • · • • *· • · • • ♦♦•o • • • · » φ 4 ««· ·· «·· ♦ t M v domethylsulfoxidu, zředí použitím odpovídajících pufrů a testují za nejvyšší konečné koncentrace v dimethyl-sulfoxidu 1,25%. Zředěné sloučeniny se potom nanášejí do žlábků, obsahujících pufr a enzym a ponechyjí se ekvilibrovat po dobu mezi 5 až 30 minutami· Enzymová reakce se dále zahájí přidáním substrátu a sleduje se barva, jak se vyvíjí hydrolyzou peptid-p-nitroanilidového substrátu kontinuálně po 5 minut při 405 nm na Vmax mikrodestičkové čtečce· Za takových podmínek se při všech testech využije pod 10% substrátu· Změřené počáteční rychlosti se použijí k výpočtu množství inhibitoru, jehož výsledkem bylo 50%ní snížení kontrolní rychlosti (IC50). Odpovídající hodnoty Ki se potom stanovují podle rovnice "Cheng-Prusoff (IC50 = Ki jl+(S)/KinJ|) za předpokladu kompetitivní kinetiky inhibování.
Tak například slil kyseliny trifluoroctové a íl-]jL3-amino-iminomethyD-benzy^ -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amid 5-pyrid-2-yl-thiofen-2-sulfonové kyseliny má hodnotu Ki 100 nM. ifluároctové a £l-|JJ-( (S)-yl\-amidu 7-methoxy- ammoímino-
Jiný příklad: sál kyseliny tr methyl)-benzyí] -2-oxopyrrolidin-3-naftalen-2-sulfonové kyseliny má hodnotu Ki 35 nM. K vyhodnocení schopností sloučenin dle tohoto vynálezu v normálním lidském plasmetu se může použít další test in vitro. Doba částečně aktivovaného thromboplastinu je test, založený na vyvločkování plasmatu ve vztahu ke vzniku "in šitu" faktoru Za, jeho sestavení do prothrombinasového komplexu s následnou tvorbou thrombinu a fibrinu, což posléze vyústí v tvorbě vločky jako konec tohoto pochodu a testu. Tento test se běžně používá klinicky ke sledování účinků "ex vivo" u běžně používaných antikoagulačních léků typu heparinu, právě a právě tak jsou látky s antithtombinovou účinností předmětem klinických sledování. Právě proto výsledky účinnosti těchto testů in vivo jsou podkladem pro předpoklady antikoagulační účinnosti in vivo.
MVI I* • ·* • • • ♦ ·· • · • · • • * • • · • • • · · • 0 9 • « • · • • • + ♦ ·· ·· #·· ··
Test,,založený na vvvlookování lidského plasmatu
Doba vyvlockování sktivovaného thromboplastinu, byt částečného, se stanoví dvojmo na přístroji MLA Electra 800,
Objem 100 μΐ normálního lidského plasmatu s obsahem sodné soli kyseliny citrónové (George King Biomedical) se vnese do kyvety s obsahem 100 iil sloučeniny dle tohoto vynálezu v pufru Tris/chlorid sodný (pH 7*5), vše se umístí v přístroji. Po zahřívání 3 minuty v přístroji se automaticky přidá 100 aktivovaného cefaloplastinového reagens (Actin, Dade) a pak 100 p.1 0,035 M roztoku chloridu vápenatého k iniciování vločkovací reakce. Tvorba vloček se stanoví spektrofotometricky a měří v sekundách.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu je možno rovněž vyhodnotit co do její antithrombotické účinnosti " in vivo"J použitím dvou dobře určených experimentálních modelů zvířat s akutní vaskulární thrombosou. Použijí se králičí model s hrdelní zilnx thrombosou a krysí model s karotidovou arterielní thrombosou k zjištění antithrombotické účinnosti těchto sloučenin u různých živočišných modelů, odpovídajících lidským stavům.
Pokusný model s žilní thrombosou králíka "in vivo"
Toto je velmi dobře charakterizovaný model thrombosy žil s velkým obsahem fibrinu, který je v literatuře vysoce hodnocen s tím, že je citlivý na některé intikoagulacní látky, čítaje v to heparin, viz "Antithrombotic Effect of Recómbinant Truncated Tissue Pactor Pathv/ay Inhibitor (TPPI l-l6l) in Ecperimental Venouš Thrombosis - a Comparison v/ith'
Lov/ Molecular Weight Heparin, J.Holst, B.Lindblat, DTBerg-vist, O^Hordfang, P^B-sOstergaard, JtG.*LVPetersen, G- Nielsen and U-Hedner, Thrombosis and Haemostasis 71, 214-219 (1994). Smyslem použití tohoto modelu je vyhodnocení schopnosti sloučenin předejít tvorbě žilních thrombů (vloček), vzniklých "in vivo" v místě poranění a při částečné stáze zilní tepny. 311-
311- ·· «· • · I · • · ·* • *·# e e • · · ** «I *.τ rrv· i * · % * · ·< #. * • F · · · · · • · · * « ·· ··· ·« Bílí králíci (samci i samečky, typ New Zealgnd) o hmotnosti 1,5 až 2 kg se anesthetizují směsí ketaminu 35 mg/kg a xylazinu 5 mg/kg v objemu 1 ml/ks (i.m·) Pravá krční vana se kanuluje pro infuzi anesthetika (ketamin/xylazin 17/2,5 mg/kg/hod rychlostí asi 0,5 ml/hod, dále pro podání testovaných látek. Pravá karotidní žíla se kanuluje pro zaznamenávání žilního krevního tlaku a pro .od ber vzorků krve. Tělesná teplota se udržuje ns 39 °C pomocí T-čerpedla GAYMAR.
Levná vnější jugulární véna se izoluje a všechna oostranní odvětvení ve vzdálenosti 2 až 3 cm od vlastního prostoru se odříznou. Interní jugulární vána se kanuluje právě nad rozdělením společné jugulární vény a uzávěr kanuly se posunu právě co nejblíže ke společné žilní véně. Segment délky 1 cm se izoluje netraumatickými vaskulárními svorkami a relativní stenosa se vytvoří utažením vazby kolem vény jehlou 18G právě pod nejvzdálenější svorkou. Tím se vytvoří oblast sníženého průtoku a parciální stáze v poraněném místě. Izolovaný segment se mírně opláchne dvakrát až třikrát solankou cestou kanuly ve vnitřním jugulárním prostoru. Potom se izolovaný segment naplní pomocí 0,5 ml 0,5% polyoxyethylenetheru (W-l) na 5 minut. W-l je detergent, který rozruší endothe-liální buněčnou vazbu segmentu, čímž vznikne thromgogenicky povrch pro začátek tvorby vloček· Za 5 minut se W-l odstraní ze segmentu a ten se opět něžně propláchne dvakrát až třikrát solankou. Vaskulární uzávěry se odstraní, Čímž se obnoví průtok krve touto části sledovanégo prostoru. Vznik vloček se nechá probíhat a růst po 30 minut, potom se véna odřízne právě pod stenotickou vazbou a prohlédne se se zřetelem na průtok krve (neexistence průtoku krve znamená dokonalé ucpání)· Celý izolovaný venový segment se uzavže, vytvořené vločky se odstraní a zváží (čistá hmotnost). Vliv testovaných činidel na konečnou hmotnost vloček se použije jako základní a ·
ft* ♦ « · ·· · ·* • » * • · • ·»* « • * • · «Φ » » ♦ » .312- bod. Zvířátka se potom udržují po dalších 30 minut pro zjištění celková farmakodynamické míry antikoagulačního prostředku. Podávání léku se zahájí 15 minut před poraněním vaskulární vény pomocí W-l s pokračováním během doby tvorby vloček a jejích zráním. Tři vzorky krve vždy po 3 ml se odeberou pro vyhodnocení haemostatických parametrů, jeden před podáváním W-l, druhý za 30 minut po odstranění vaskélárního uzávěu a třetí na konci pokusu.
Antithrombotická účinnost se vyjádří jako snížení konečné hmotnosti vloček při působení přípravku se sloučeninou dle tohoto vynálezu ve srovnání, s vehikulem kontrolních zvířátek.
Pokusný model žilní thrombosy krys "in vivo"
Antithrombotická účinnosz inhibitorů faktoru Xa v případě arteriální thrombosy při bohatosti destiček se může vyhodnotit použitím dobře popsaného modelu krysí karotinoidní žílní thrombosy, indukované chloridem železnátým, viz "Superios Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist se Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Nenous Thrombosis", W„A.Schumacher, C.L.Heran, T.E.Steinbacher, S. Youssef a M.L.Ogletree,. Jouarnal od Cardiovascular Phar-macology 22, 526-533 /1993), "Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Perric Chloride" K.D.Kurtz, B.W.Main a G.E.Sandusky, Thrombosis Research 60, 269-280 (1990), "The Effect of Thrombin Inhibitioň in a Rat Arterial Thrombosis Model",. R.J.Broersma, L.W.Kutcher a E.P.Heminger, Throm-bosis Research, 64, 405-412 (1991). Tento model je často použovátj pro vyhodnocení antithrombotického potenciálu četných činidel, čítaje v to hepsrin a přímo působící inhibitory thrombinu.
Krysy o hmotnost 375 až 450 g (Spregue Dawley) se aneste-tizují pentobarbitalnatriem (5Q mg/kg, i.p.). Po dosažení přijatelného stavu anesteze se spodní povrch krku oholí a připraví pro aseptický chirurgický zákrok. Elektrokardio-gramové elektrody se spojí a stav se gleduje během pokusu. -313- o 9 9 i »·· • · * « ·
»· ·· Μ Μ ♦ · · · * · ·· 9 Μ» « « * · · 999 99 99
Pravá stehenní céva i žílfc se kanulují trubičkou PE-50 pro podávání sloučeniny dle tohoto vynálezu, pro odebrání vzorků krve i pro sledování krevního tlaku# Po spodním povrchu krku se vede středem řez, trachea se povytáhne a a zavede se do ní trubička PE-240 pro zajištění přístupu vzduchu.
Pravá karotidní žíla se izoluje a dvě 4-0 hedvábné sutury se umístí kolem subjektu pro usnadnění instrumentování* Elektromagnetická průtoková trubička (průměr 0,95-1,0 mm) se upraví kolem vedení krve pro změření krevního tlaku. Ve vzdálenosti od testovaného místa se umístí proužek 4 na 4 mm parafilmu pod vedení krve pro izolování tohoto prostoru od obklopujícího lože svalstva.. Po změření základního průtoku se proužek filtračního papíru 2 na 5 mm, předem nasyceného roztokem 35% chloridu železnatého umísto na konec dolního průtoku krve směrem dolů od vzorku po 10 minut, potom se odstraní. Chlorid želaznatý zřejmě difunduje do dole umístěného segmentu žíly a způsobí deendothelializaci v důsledku akutní tvorby thrombů Další aplikace filtračního papíru, nasáklého roztokem chloridu železnatého, prevní tlak, krevní průtok karotidní žílou a srdeční rychlost se monoto-rují po dobu 60 minut. Po uzavření krevního oběhu (označení nultý průběh), nebo 60 minut po použití filtračního papíru, dodržuje-li se patence, se žíla podváže v blízkosti i ve větší vzdálenosti od místa poranění a místo se rozřízne. Thrombus se vyjme a bezprostředně zváží a zaznamená jako primární koncovka studie.'
Po chirurgickém zákroku se odebere kontrolní vzorek krve (B 1) .· Všechny vzorky se shromáždí ze žilního katet-ru a přidá se sodná sůl kyseliny citrónové, aby se znemožnilo vločkování. Po odebrání každého vzorku krve se katetr propláchne použitím 0,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Sloučenina dle tohoto vynálezu se podává intravenozně 5 minut před aplikací chloridu železnatého. Doba, jež uplyne mezi aplikací chloridu železnatého a dobou, kdy karotidní průtok krve dosáhne hodnoty U se zaznamená jako doba vztažmo k okluzi (time to occlusion, TTO). Pro průtoky, kde nedojde k okluzi během 60 minut se hodnota TTO vyznačí jako 60 minut.
Za 5 minut po aplikaci chloridu železnotého se odebere druhý krevní vzorek (B 2). Za 10 minut po použití chloridu železnatého še odebere.filtrační papír a zvířátko se monitoruje po zbývající dobu pokusu* Po odečtení nulového krevního tlaku se odebere třetí vzorek krve (B 3)t vločky se vyjmou a zváží. Provede se graf měření odběrů v témže místě a v té době, kdy byly vzorky odebrány* U všech vzorků krve se provedou koagulační profily, to na podkladu doby Částečně aktivovaného thromboplastu (APTT) a prothrombinu (OT). V některých případech se může sloučenina dle tohoto vynálezu podávat orálně* Krysy se ručně zvládnou standartní'technikou a sloučenina se podá intragastrickým vsunutím za použití dávkovacího vstřiku (objem 5 ml/kg). Za 15 minut po takovém podání se zvířátko anestetizuje a zpracuje instrumentálně, jako výše. Pokusy se provedou podle protokolu, popsaného· zde výše*
Vynález lze -provést i jinými specifickými formami, aniž by se odbočilo se základních jeho rysů.
advokát SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEÓKA ZEL cín V CVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI 120 00 Praha' i Há(kova2 česká repuDlika

Claims (34)

  1. Rhone, 71496 PATENTOVÉ U/R OKY 1. Sloučenina obecného vzorce I R
    (I) © kde znamená skupinu fenolovou, nebo monocykličkou heteroarylovou, R znamená' vodík, případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou aralkyiovou, případně substituovanou heteroaralkylovou nebo. hydroxyalkylovou skupinu, R^ znamená vodík, skupinu R^SCO)^ nebo R^R^NSCO)^-Rg znamená vodík,,' nebo pokud Ij a ^ spolu dohromady znamenají ~NR^,. pak R£ znamená vodík, případně substituovanou nižší alkylovou, případně substituovanou aralkyiovou nebo případně substituovanou heteroalky-lovou skupinu, R-j znamená případně substituovanou alkylovou, případně . substituovanou cykloalkylovou, případně substituovanou heterocyklylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou heteroarylovou, připadne substituovanou aralkyiovou, případně substituovanou heteroaralkylovou, případně substituovanou aralkenylovou nebo případně substituovanou heteroaralkenylovou sku- -II- «· #t ···· « « · ·♦ · · ♦ ♦ » ·*'·# · · ··« • > · · * · I ··· » »·» · t ♦ · μ «· i«a ···· aa * pinu, nebo R a R-j spolu dohromady tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou cykloalkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou aralkylovou nebo případně substituovanou heteroar,alkylovou skupinu, nebo R^ a R^ spolu s dusíkovým atomem, na kterém jsou navázány, tvoří připadne substituovaný čtyř- až sedmičlenný heterocyklus, X^ a X^^znamenají vzájemně nezávisle vodík, případně substituovanou skupinu alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou heteroaralkylovou nebo hydroxyalkýlovou nebo X-j- a X^'spolu dohromady tvoří oxodkupinu, Xg a Xg'znamenají vodík, nebo tvoří spolu.dohromady oxoskupinu, znamená vodík, skupinu hydroxylovou, případně substituo vanou alkylovou, případně substituovanou arylovou,, případně substituovanou heteroarylovou, případně substituovanou aralkylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou, nebo X^ a jeden ze symbolů X^ a X^'spolu dohromady tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, X^ znamená váidík, případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou aralkylovou nebo hydroxyalkylovou. skupinu, X^ a Xg znamenají vtedík, nebo spolu dohromady skupinu =RR^ R^ znamená vodík, skupinu RgO^CJ-, RgQ-, nitrilovou,1 RgCO-, případně substituovanou nižší alkylovou nebo nitrosku-pinu nebo Υ^Ίί-, Yl#a vzájemně nezávisle vodík, skupinu alkylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou, Xg a Xg'znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu r RyRgK-,· RgO-, R^RgUCO-, R^RglíSO^-, RgCO-, halogen, . nitrilovou nebo nitroskupinu, -III- II ··** 4« • * • • 4 4 * φ # • • ' • • 9 4 • * * • • • * 4* 4*4 • 4 Φ · · · · • · · · ♦ « «·ι • ι · *«ft* *4 φ Rg znamená vodík, připadne substituovanou nižší alkylovou, případně substituovanou aralkylovou nebo' případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, Κγ a Rg znamenají vzájemně-ne závisle vodík nebo případně substituovanou nižší alkylovou skupinu, nebo jeden ze symbolů a Rg znamená vodík a druhý ze symbolů R^a Rg znamená R^COCCIIg- nebo nižší acylovou éku-pinu, Rg znamená vodík, případně substituovanou nižší alky-lovou, nižší acylovou skupinu nebo skupinu r10<o)c-ch2- R10 znamená vodík, případně substituovanou nižší alkylo-vou, alkoxýlovou nebo hydroxylovou skupinu, m znamená nulu, nebo cele kladné číslo 1, 2 nebo 3, n znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 1 nebo 2 jakož i odpovídající farmaceuticky vhodné soli, odpovídající R-oxidý, hydráfy nebo solváty.
  2. 2, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R^ znamená případně substituovanou fenylovou, případně substituovanou naftylovou, případně substituovanou thieňylo-vou nebo případně substituovanou benzothieňylovou skupinu·
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1/ vyznačující se tím, že n znamená.1 a m znamená 1. 4· Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, ze Xg a spolu dohromady znamenají oxoskupinu.
  4. 5, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že X^, a znamenají vodík·
  5. 6, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že Xfj a Xg spolu dohromady tvoří skupinu s=NH.
  6. 7, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že X^ a Xcj' spoku dohromady tvoří skupinu «NRg, kdeže R^ znamená skupinu Rg02C-. 8o Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že O \Ar/ znamená fenylovou skupinu, uhlíkový atom je substituován pomocí a skupina NRgU- je navázána riá polohu -3- fenylového zbytkuo v ze 9· Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím,
    znamená skupinu vzorce
  7. 10, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že X^ znamená vodík a X^' znamená skupinu karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou nebo arylocou,, nebo X^ a 'spolu dohromady tvoří oxoskupinu*
  8. 11, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že Rj. znamená skupinu R^SO^-.
  9. 12, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R^ znamená skupinu R^R^NSOg-*
  10. 13, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že Xg a Xg' Znamenají aminoskupinu v .poloze para vzhfcedem k substituentu
    14, Sloučenina podle nároku 1, totiž -£3-(aminoiminoethyl)-ben- amido-náftalen-2-sulfonové sůl kyseliny trifluoroctové a jl zylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yJ[ -kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a jl-(3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj -5-oxopyrrolidin-3-yl^ -amido-dibenzofuran-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny triflfaoroctové a jl-[3-(aminoiminomethyl)--ben-zy^ -2-oxopyrrolidin-3-^(S)-ylJ -amido-toluen-4-sulfonové kyseliny. sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí^ -Z-oxopyrrolidin^-CSJ-yrf -araido-3,4-dihydro-lH-isoch±-nolin-2-sulfonové kyseliny, ' sůl kyseliny.trifluoroctové a [l-Í3 - (ami no imi nome t hy 1) - b e n-zyÍj-2-oxopyrrolidin-3~(S)-ylJ-aiiiido-3 *-methoxybifenyl-4-sulfonové kyseliny. sůl kyseliny trifluoroctové a [1-0-( aminóiminomethyl)-ben- 2ylJ-2-oxopyrrolidin-S-CS)-yÍ^-amido-naftalén-l-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a [i-0-( aminoirainomethyl)-ben-zyll.-2-oxopyrrolidin-3”(S)-ylJi-amido-5“pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové kyseliny sůl kyseliny trifluoroctové a -(áminoiminomethyi)-ben- zylJ,-2-oxopyrrolidin-5-(S)-yÍ^*ainido-bifenyl“4-sulfonové kyseliny sůl kyseliny triflhoroctové a jl-^3-(andnoiminomethyl)-ben-sylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yÍ^-amino-7-inethoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny
    sůl kyseliny trifluoroctové a jjL-[3-(aminoiminomethyl)-ben--2-oxopyrrolidin-3-(S)-y^-amino -7-ethoxyneftalen-2-sul-fonové kyseliny, ’ . -y^-amino-5-chlor-6 -me t ho xy na f t a - sůl kyseliny trifluoroctové a jl-\3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj -2-oxopyřrolidin-3-(S) len-2-sulfonové, -VI- ·* ♦ ♦♦· • tr-Λ * ··: • .·' 9 m • b · • ♦ ♦ * • · M «·· MM *· «·«* » t • » » * • é sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-(3~(aminoiminomethyl)-ben-zyÍ],-2-oyopyrrolidin-3-(S)-yl^-amino-5-chlor-6,7-dimethoxy-naftelen-2~sulfonové kyseliny sul dvou mol.kyseliny trifluoroctove a £l-£3-(amlnoiminomet-' hyl)-.benzyí] -2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylV-amido-7-aniinoriafta-len-2-sulfonové kyseliny, ^ sůl kyseliny trifluoroctove a ^l-]jL(aminoiminomethyl)“beh-zyll-2 -oxopyrrolidin-3-(S-)-yj|j-amido~naftalen-2-sulfonové kyseliny, * % sůl kyseliny trifluoroctove a |l-(3-aminomethylbenzyl)-2-oxo pyrrolidin-3-(S}-yl[ -amido-7“methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, ... · sůl'kyseliny trifluooroctové a£l-^3-(aminoiminomethyl)-bén-zyll -2-oxopyrrolidin“3“(S)-yl^-methylamido-naftalen-2-sul-* fonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctove.a ^Í-L3-(aminoiminomethyl)-ben-zy^-2,5-dióxopyrrolidin-3-(S)-ylY-amino-7-methoxynaftalen-2-sulfonové, sůl kyseliny trifluoroctove a [l-]3-(aminoiminomethyl)-ben-ml-4 -oxopiperidin-3-yl}-*ámido-naftaÍen-2-sulfonové kyseliny, , . . · sůl kyseliny trifluoroctove a jjl- j3-(aminoiminomethyů)-ben-zyl\-2 -oxóa zepan-*3-(S) -y l^-araido-7 -me thoxy naft ale n-2-sulfo-nové kyseliny - síti kyseliny trifluoroctove a |l-]3-(aminoiniinomethyl)-ben-zylJ-2-oxopyrrolidin-3-(S}--yll~methylainido-7--methoxynafta-len-2-sulfonové kyseliny, v sůl kyseliny trifluoroctove a ^l-|3-Caminoiminomethyl)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-ýl^ -amido-6-methoxyftaftalen-2-sulfonové kyseliny, -VII- ·· ···« P. .» · ►· Á · v · * · · · ·« ·· ·« * · · · ·· ···« • * «·· » ··· !·«« sůl kyseliny trifluoroctové a 1- 3-(aminoiminomethyl)-ben-zyl -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl -methylamido-S-methoxynafta- . len-2-sulfonové kyseliny, _ sůl kyseliny trifluorocdiové a 2-j^ 1-Í3-Caralnoimlnomethylbenzol} -2^·οχο pyrrolidin-3-.(S-)-yl| -6-methoxynaftalen-2»sulfonyl-aminoJ-N-fene.thylacetamidu, sůl kyseliny.trifluoroctové a [1-(3-( aminoiminomethy^benzyl-.2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj -amido-9,10-dioxo-8a,9,10,lOa-tetra-hydroanthracen-2-sulfonové kyseliny, 3¾¾ kyseliny trifluoroctové a ^l-|3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj.-2-oxopýrrolidin-3-(S)-y^ -amido-8-cblor-7-methoxynafta-,len-2-sulfonové kyseliny r * f ,· «-i; sůl kyseliny trifluoroctové a i 1-|4-(aminoiminometi!yl)-ben-zyl} -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-araido-7-méthoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a |l-j3“(aminoiminomethyl)-ben-zyÍj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^amido-6,7-dimethoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, r ; . sůl kyseliny trifluoroctové a 5l-j3-(aminoiminoraethyl)-beh-zy^-2-oxopyrfolidin-3-(S)-y^-ainido-nafto(2.,3-d)-(l,3)-diů oxol-6-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a .^l-í^íaminoiininomethylj-bén-zyÍJ.-2-0)řopyrrolidin-3-(S)-yí^-aiiiido-7-benzyloxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl' kyseliny trifluoroctové a £l-Q3-(arainoiminomet&yl)-ben-zylj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylVamido-7-hydroxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, fonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a {l-tj-(aminoiminomethyl)~ben-zyl) -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\ -amido-6-hydroxýnáftalen-2-sul- -VIII- -VIII- ·· *·*· • 99 *· ···· *!·“.<· · Φ ·* · · • · • *ř'-9 · 9 9 9 9 • • ‘ é · · 9 9 · 99 9 9 • · « ♦ é « 9 9 99 ·· ··· ·»·« 99 9 sůl kyseliny trifluoroctové a £l-[3-(eminoiniinoinethyl)-ben-zylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yft-amido-5-chlor-3-inethylben-zoijíjthiofen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a .M -(amino imi nome t hy1)-be n-zyl|-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y 1^ -me thy lamido-5-chlor-3-nie t-hylbenzo jb^thiofen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a Jl-[3-(aminoiminometfayl)-ben-zyí\-2-oxopyrrolidin-3-(S)ryl^-amido-7-methylnaftalen-3-sul-fonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyll-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amino-7-ethylnaftalen-2-sul-fonové kyseliny sůl kyseliny trifluoroctové (2 mol) a j1-[3-(aminoiminomet- íh I v hyl)-benzyl|-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylV amido-5-chlor-b-ami-nonaftalen-2-sulfonové, .kyseliny trifluoroctové a {i-tž -(aminoiminomet -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\ -amido-7-methylamino- sůl dvou mol hyl)-benzylj| naftalensulfonové, . sůl dvou mol,kyseliny, trifluoroctové a jjL-j3-(aminoiminomet- hyl)-benzyl^“2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-2-metliyl-lJ2,3,4 tetrahydroisochinolinyl-7-sulfonové, dihydrochlorid ^l-[3-Caminoiminomethy^benzyl)-2-oxopyrroli din-3-(S)-yl\-methylamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-7-sulfonové Kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a.{l-£3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí]-2-oxopyrrolidin-3-(S^yl\-(4-nitrobenzyl)amido-7-methoxy-naftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a |l- h -(aminoiminomet-hyi)-beňzyl]-2-oxopy rrolidin-3-*(S)-yll -(4-aminobenzyl)ami-do-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, -IX- -IX- neftalen-2-sulfonové kyseliny, ** a··· * · a aa aaaa *1, · · • a * a a a * . # * a a a a · • a a a a a a- a a* « • a a * • · • á m «a a»eaa#á • 1 a sůl kyseliny trifluoroctové a ) l-[3-(aminoiminomethyl)-be)i-syl^-S-roxopyrrolidinO-Csyylj -(3~nitrobenzy|amido-7-methoxy- sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a|l-|3-Csminoiminomethyl) be nzy ň -2-oxopyrrolidin-3-(S) -ylj -3-amino 5e nzy 1) -amido-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny triflueroctové a[l-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyl]-2-oxopyrrolidin-3“{S)-y;ii-(2-nitrobenzyl)-amido-7-meth-oxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a 3-l2-oxo-3-(S)-(2-fenylethen-sulfonylaminoj -pyrrolidin-l-ylmethyí^-benzamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 3-t?-oxo-3-(S)-(2-fenyietiian-sulfonylamino)-pyrrolidin-l-ylmethyl}-benzamidinu, ethylester kyseliny ^mino-j3-^3-Tj-inethoxynaftaleri-2-sulfo-nyl)-methylamino!-2-oxo-S(S)-pyrrolidin-l-yImethyl^fenyl)-met-hyl^-karbaniov^ sůl dvou mol 3-|fi“Oxo-3(S)-j2-(pyridin-4’’ylainino)-ethansulfo-ny lamino!-pyrrolidin-lrylmethy]^ -benzamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a |jL-|3-(aminoiminomethyl)-beB-zyl) -2-oxopyrrolidin-3(S)“yl^~amido-2 ^-methoxybifenyl-4-sul-f o nové, sůl kyseliny trifluroctové a |l-j3“(aminoiminomethxl)-ben-zyl\-2-oxo-3 (J)-pyrr^lidin-3-yl^“amido-5,6,7,8-tetrahydro-fenanthren-3-sulfonové kyseliny, sůl 2 mol kyseliny trifluoroctové a[l-fc-(aminoirainomethy)-benzyll-2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3T;yl^-amido-isochinolinyl“5“ sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a fc-í? “(aminoiminomethyl)-ben-zylJ“2-oco_3(S)-pyrrolidin“3-yljamino-5-chlorthiofen“2“SulfQ“ nové kyselinyi sůl kyseliny trifluoroctové a $1-^-(aminoiminomethyD-ben-zyí)- 2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3-yí^aniido-2,4“diaminocíiinazO“ lin-6-sulfonové kyseliny
    ·· «*·* * ·» *· 9999 •y * * · • 9 9 · • m 9 * · · • • • · • * · • * é • · · *' · « 9 • · • · • 1 β· *·* ÉMI «* • sůl kyseliny trifluoroctové a |l-j3-(aminoiminomethyl)-ben-zyl^—2—oxo-3 (S)pyrr olidin-3-yÍy -ethylamido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, ' sůl kyseliny trifluoroctové a jl-D-(aminoiminomethyl)-ben-zjll -2 -oxo-3 (S)-pyrrolidin-3-y 11)-(3-fluor benzyl)amino-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a |l-{3-(aHÍnoiminomethyilL)-ben-X -2-oxo zy^$(S)-pyrrolidin-3-yí^-(4-methylbenzyl)-amido-7-inethoxy-2_naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a|l-[3-(aminoiminoniethyl)-ben-zyX^“2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3-yl^-^-methylbenzyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a ) 1-(3-( aminoiminomethyl)-b'en-zyll -2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3-yS*naftalen-2-ylmethylamido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-£3-faminoiminomethyi&)-ben-sy^ -2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3yl)-(3-fenylallyl$tamido-7-metlio-xy-2-naftalensulfonové kyseliny sůl^kyseliny trifluoroctové a jl-j3-(aminoiminomethyl)-ben-zylÍ-2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3-yll-(3-methylbenzyl)-amido-7~ meťhoxy-2-naftalensulfonové kyseliny' sůl kyseliny trifluoroctové a |l-j3-(aminoiminomethyl)-ben-zy ^-2-oxo-3 (S)-pyr rolidin-3-y|j-2-fluor benzyl)amino-7-metho-xy-2-naftalensulfonové kyseliny sůl kyseliny trifluoroctové a Al-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyl],-2-oxo-3(S)-pyrrolidin-3-ylÍ -methylamido-2-fluorbifeňyl-4-sulfonové kyseliny sůl_kyseliny trifluoroctové a 3- fl-^-(aminoiminoinethyl)-ben' zylJ-2-oxopyrrolidin-3(S)-3-yl^-(T^methoxynafta.len-2-sulfo-nylj-amino^propionamidu ^ sůl kyseliny trifluoroctové a 2 ^l-fc-(aminoiminomethyl)-ben-zyí^-2“Oxopyrrolidin-3(S)-yí^-naftalen-2-sulfonyiamino -H-fenethylacetamidu sůl kyseliny trifluoroctové a 2jjl-j^3-(aninoiminomethyl)-ben-zyl^-2 .-oxopyrrolidin-3-(S)~y]tbifenyl-4-sulfonylaminoj -N-fen-ethylacetamidu, ' ^ sůl kyseliny trifluoroctové aj 2^1-b-C aminoiminomethy1)-ben-iyí[ -2-oxopyrrolidin-3ir(S)-yl^-7-methoxyiiaftalen-2-sulfO" nylamino^-K-fenethylacetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2^l-b”(amin°im;i-nomethyl)-ben-žy ]^-2-pxopyrr olidin-3-(S) -y^-7-methoxy naft ale n-2-sulf ony 1-amincp -Ň-ethylacetamidu sůl kyseliny trifluoroctové a; ψ-Ε3 -(aminoiminomethyl)-ben-syíj-2-oxopyrrolidin-3“CS)-yl]; -7-methoxynaftalen-2-sulfonyl-aminoj -Η,ϊϊ-dimethylecetamidii, sůl kyseliny trifluoroctové a 'a%-0 -(aminoiminomethyl)-ben-zylb2-oxopyErolidin-3“(S)-yl^ -7-methoxynaftalen-2-sulfonyl-aminoj-N-bensylacetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a ^"jj^b-CaminoiminomethyiJ-ben-zylJ-2 -oxopyrrolidin-S-(Š)-yl^ -7-methoxynaf telen-2-sulfony1-amincp-lí-(2-p-toluylethyl)-acetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a. 41- [3-(aminoiminomethyl)-ben-zyíj -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^ -7-raethoxynaftalen-2-sulfonyl-aminoj-l·!—(3-fenylpropyl)-acetamidu, sůl. kyseliny trifluoroctové a i 4- D-( aminoiminomethyl)-ben-. zyQ-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yli -7-methoxynaftalen-2-sulfonyl-amino|-N-(4-methylbenzyl)-acetamidu, sůl kypeliny trifluoroctové a ,4--E-3 - (ami no imi nome t hy 1) - b e n-zyíj -2-oxopyrrolidin-3-( 8)-yl^-7-methoxy naftalen-2-sulf ony 1-aminojj- |2-(3-fluorf enyl)-ethylj -ace tamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2- -(aminoiminomethyl)-ben zyl|-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y 1^-7-methoxy maft ale n-2-sulfonyl-amino^-N-indan-2-ylacetamidu, sůlÝkyseliny trifluoroctové a 2- fl1- b -(aminoiminomethyl)-ben-zy 3^-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y 1^-7-methoxy naftalen-2-suÍfonyl- aminoJ-N-(2-pyr idi n-3-y 1- e thyl) -ac e t amidu, *« **·· M ftlé* · ·· ·) · · ' * · · · * a *> ·: » » » · · « » • · é » · · ·> ··· · »; · · * «· · « * ·.· »« ·«····* «· * -m- sůl kyseliny trifluoroctové a }l-j3-^minoiminomethyl)-betisy í -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-ylV-amido-4,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny, ^ sůl kyseliny trifluoroctové a £l-ÍJ~(aminoiminomethyl)-ben-zy£! -2 -οχο-3-CS) -pyrrolidin-3-yT^ -methylamido-4,5-dichlor-thiofen-2-sulfonové, sůl kyseliny trofluoroctové a ^l-j3^-(aminoiminomethyl)~b'en-zyl] -2-oxo-S-(3)*-pyrrolidin-3-yÍ)-benzylamido-4,5-dichlor-thiofen-2-sulfonové kyseliny, ' sůk kyseliny trifluoroctové a jl-^-(aroinoiininomethyl)-ben-zyij -2-oxo-3“(S)-pyrrolidin-3-yl^-2-oyklopropylfenethylainido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a £l-(3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj, -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-3 %nethylbifenyl-.4-sul-fonové, sůl kyseliny trifluorsulfonové a 3“|Jl-[3-{aminoiminomethy|-benayl^-2-oxopyrrolidin-3-CS)-3-yl|j-C7-methoxynaftalen-2-sulfonyÍ)amincp acetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 3- tH> -(arainoiminomethyl)-ben-zylj-2-oxo pyrrolidin-B-( S)-3-yl^-C7-me thoxynaf talen-2-sulfo-ny^min^-2-methylacetamidu, ^ ) ** sůl kyseliny trifluoroctové a |1~ [3-(aminoiminomethyl)-ben-zylj—2-oxoazetidin-3“(S)-ylT-amido-7-methoxynaftalen-2-sul-fonové kyseliny, ^ sůl kyseliny trifluoroctové a jl- |3-(aminoiminomethyl)-ben-; zylj- -2-oxoasetičin-3-(S) -y ύ -benzylamido-7-methoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a^-J^-(aminoiminomethyl)-ben-zylJ-2-oxopyrrolidin-3-*(S)-yí\-amido-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonové, -XIII- IMC * · • é · * • » ♦ * • · »«* ·»·« Μ #♦#· p * t » · · • v· ♦ • · «· *. sůl kyseliny ťrifluoroctové a^l-(3-(aminoirainomethyl)-ben- . zyl| -2-oxo-3 (S) -pyrr olidin-3-y - (2-me thoxy benzy 1) -amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a |l-L3-(aminoiminomethyl)*-ben-zyQ,-2-oxo-3(S)~pyrrolidin-3-yl}-(3-methoxy benzy lainido)-7-me t hoxy-2-naft ale nsulfo nové ky seliny, sůl kyseliny trifluoroctové a [l-(3-(aminoiminomethyl)-ben~ -oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^-C4-me thoxy benzyl)-amido-7-methoxy-2 naftalensulfonové, sůl kyseliny trifluoroctové a jl-[3-(aminoiminomethyl)~ben-zy ϊ^-2-οχο~3-(S)-pyrrolid in-3-y 1^ - (py ridin-2-ylme t hy 1) -amido-7-methoxy-2 naftalensulfonové kyseliny , sůl kyseliny trifluoroctové - (aminoiminome thy 1) - ben- zylj-3-( S)-pyrr olidin-3-y ij·-(py r idin-3-y Ime thy 1)-amido-7-methoxy-Ž-Baftalensulfonkvé kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové ajl-|3-(aminoiminomethyl)-ben-zyll-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-y^ -(pyridin-4 -ylmethyl)-amido« 7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a íl-j3-(aminoiminomethyl)-ben-zy^-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yS-(l-benzyl-lH-imidazol-2-^l-methyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a{l-j^-(aminoiminomethyl)-ben-zy fj -2-oxo pyr r olidin-3-( S) -y -amido-( l-me t hy 1-lH-iraida zol-2-yl)-benzensulfonové kyjpeliny, sůl kyseliny trifluoroctové ajl-^3-(aminoiminomethyl)-ben-zSl3-2 -oxo-3{S)-pyrrolidin-3-yl|-(3-hydroxy benzy 1) amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny sůl kyseliny trifluoroctové a|l-l^-(aminoiminomethyl)-ben-zylj -2-oxo-3-(S)-pyrrolidin~3-yl^ -(2-hydroxybenzylam^do-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a jl-j3-(aminoiminomethyl)-ben- 9- 2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl|-Cpyrazol-3-ylmethyl)-amido-7-methox^-2-naftalensulfonové kyseliny, -XIV- «V VVVT sůl kyseliny trifluoroctové a jl-[3-(aminoiminomethyl)-ben-zyí[ -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl^ -amxdo-chxnolin-6-sulfonové ^elin*' ^ methyl fonove kyseliny, • * M « * * . * • ; * • » · • · • ·. * ··♦ ♦ ·. • · * • ♦ • • • · »· ·· ·. sůl dvou mo„l kyseliny trifluoroctové a ^l-^3»faminoimin%}-ben-Esyl| -2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl|-amido-4-pyridin-4-ylbenzensul- sůl kyseliny trifluoroctové a |l-[3“Caminoiminomethyl)-ben-zyl^-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^-(thiofen-2-ylmethyl)-ami-do-7-methoxy-2-naftalensulfonové kyseliny sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a £l- [3-(aminoiminomethy]j[-benzyl^-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylj-8mido-4-pyridin-3“ylbenzen-sulfonové kyseůiny sůl kyseliny trifluoroctové a -(aminoiminomethyl)-ben-zyl[ -2 -oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-Ií-methylpyrid-4-yl-fe-nyl-4-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a ^l-|3-(aininoiminomethyl)-ben-zyl}-2 -oxopyrrolidxn-3-(S)-yl^-amido-2-methoxychÍnolin-7-sul-fonové kyseliny, sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a £l-^3-(aminoiminomet-hyl)-benzyjl-2 -oxopyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-4-(6-methoxy-pyrxdin-2-yl)-benzen-4-sulfonové kyseliny, sůl^ kyseliny trifluoroctové a ^l-Q-(aminoiminoniethyl)-ben-zylj-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí^-amido-4-(2-chlorpyridin-2-yl- oxy)-benzen-4-sulfonové, 4 J _ . sůl kyseliny trifluoroctové a ll-]^3-iíaminoiminoniethyl)-ben-syfJ-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y!ňj-ainido-4-CN-oxidopyridin-3-yl)-benzen-4-sulfonové kyseliny sůl kyseliny trifluoroctové a Jj.-^3-(aminoiminomethyl)-ben-zyli-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yí\-ainido-4-fenoxybenzen-4-sulfo-nové, , ' sůl kyseliny trifluorocdjové aminoiminomethyl)-ben- zyi} -2-oxopyrrolidin-3-(S^-yl^ -(thxofen-3-ylmethyl)-amido-7-methoxy-2-naftalensulfonové, sůl kyseliny trifluoroctové a fl- |3-(methoxyaniinoiminoiiisthyl)-benzyl[ -2-oxopyrrolidin-3-(S)~yl^-methylamido-6-meth.oxynafta-len-2-sulfonové, sůl kyseliny trifluorbensoové ařl-Ď-íkyanaminoiminomethyr)-benzyíj -2-oxopyrrolidin-3-(S}-yl^-methylamido-6-methoxynaf-talen-2-sulfonové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a [i-C? -(hydroxyaminoiminomethyl)-benzyjQ -2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ -methy&amido-6-methoxynaf-talen-2-sulfonové kyseliny,' dihydrochlorid 4-amino-3-Í3-(S)-(7“raethoxynaftaleb-2-sulfo-nylamino)-2-oxopyrrolidin~l~yl-methylJ benzamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-amino-3-{3-(S)-(7-methox35- naftalen-2-sulfonylmethylamino)-2-oxopyrrolidin-l-yl-met- hyl"}-benzamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a lí-4-4-karbamidoyl-2-ir3-£( 7-metho-xynaftalen-2-sulfonyl)-me tbiylaminoj-2-oxopyrrolidin-l-(S)-yl-methyl)-fenyl^acetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-araino-3-j3“(S)-(4-terc-bu-tylbe nzensulf ony lamino )-2-oxopyrrolid in-l-yl-metbty l}-benz-amidinu, sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 3-amino-5-{3-(S)-(7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmet-hyí\-benzamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a methylesteru kyseliny ^4-C4-aminoiminomethyl)-2-[3-(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl- amino)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyl]-fenoxyJ-octové, sůl kyseliny trifluoroctové a ^-(4-aminoiminomethýl)-2-\3-(7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methylj-fenoxy^-octové kyseliny, sůl kyseliny trifluoroctové a fcu-{3-(aminoiminomethyl)-benzyl^-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylřamido-2-chlOr-6-nitrofenoxy-benzensulfonové kyseliny, f sůl kyseliny trifluoroctové a 4-}3“(S)“(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl“Hiethylj -thiofen-2-karboxami-dinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)-L(7-methoxynaftalen- 2-sulfonyl)-methy lamino} -2-oxopyrrolidin-l-ylmethylíj -thio-fen-2-karboxamidinu, M‘ sůl kyseliny trifluoroctové a 2- |p;-(5-karbaml!doylthiofen-3-yl™methyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ-(7-methoxynaftalen“2-sulfonyl) -sminojj-acetamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^“(š)-^(7-me.t.hoxynaftalen“ 2-sulfonyl)-benzylamincT|-2-oxopyrrolidin-l-yl-inethyl^ -thio- · fen-2-karboxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)-C5-chlor-3-methylben-so) b] thiofen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyí}-t hio f e n-2-kar bo xamidi nu sůl kyseliny trifluoroctové a 5-^3~(S)-[(7-*methoxynaftalen-2-sulfonyl)-methylamino)-2-oxopyrrolidin-l-yl^-methyl -thio-fen-3-karboxamidinu, sůl-kyseliny trifluoroctové a 4-b-(s)-(j5 - chlor-B-me t hy 1 be n-zo]b}thiofen-2-sulfonyl)-benzylamino)-2-oxopyrroíidin-l-yl-methy^ -thiofen-2-karboxamidinu,^ sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-j(methansulfonyl)'i(3i-fenylpropyl)-amino}-2-oxopyrrolidin-l-yImethylí-thiofe ri-2-karboxamidinu, ' ^ sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)~J(methansulfonyl)-(naftalen-2-yl)-amino) -2-oxopyrrolidin-Í-yl-methyl^-thiofen-2-karboxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)-£(4,5“dichlorthiofθn~ 2-sulfonyl)-benzylaminó^-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyl^-thio-fen-2-karboxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-Í3-(S)-í(5-chlor-3*-ittethyl-benzo ^bj-thiofen-2-sulfonyl)-methy lamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethylJ-íthiofen-2-karbQxamidihu, -XVII- sůl kyseliny trifluoroctové a 2- j]l-(5-karbaraimidoylthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-y:p -(7-methoxynaftalen-2-sulfonylí-amino^-N-fenethylacetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2-|^[l-(\carb^miraidoylthiofen-r3- ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yXj-(4,5-ďichlorthiofen-2-sul- fonyD-amino^-lT-benzylacetainidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2-£Q-(5-karbamimidoylthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-ylJ -(7-methoxynaftalen-2-sul-fony 1)-amino|-K-bensylácetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2- [(X-(4-karbamimidoylthiofen-2-yl)»oxopyrrolidin-3-(S)-yl)-C7-methoxynaftalen-2-sulfony])-amino^-acetamidu, Methylester kyseliny 2-^[l-(4-karbaminiidoylthiofen-2-yl-met-hyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S-ylJ-(5-chlor-3-methylbenzo031thio-fen-2-sulfonyl)-aminolj-octové, -· sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 4- }3-(S)-07 -aminonafta-len-2-sulfonyl)-ben3ylamÍnó3-2-oxopyrrólidin-l-yl-methyl^-thio-fen-2-karboxamidinu, sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a, 4-|3-(S)-jj(7-aminonaf-talen-2-sulfonyl)-methylamino^-2-oxopyrrolidin-l-yl-inethyl]j-thiofen-ŽTkarboxamidinu, < sůl dvou mol.kyseliny trifluoroctové a 2- [ϋ-(5 -karbamimidoyl-thiofen-3-ylmethyÍ)-2-oxopýrrolidin-3“CS)-ylJ -(7-aminonafta-len-2-sulfonylaminoJj acetamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4~Í3-(S)-(6-amino-5-chlor-2-sul-fony lamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethy^ -thiofen-S-karboxamidipu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)- [_(6-amino-5-chlor-naftalen-2-sulfonyl)-methy lamino])-2-oxopyrrolidin-l~ylmet-hyí^ vthiof en-2-kar boxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2- jjí-(5-karbamiMdoylthiofen-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S^-yU-(6-amino-5-chlornaftalen-S-sulfonylamino^-acetamidu^' -XVIII- *; Τ' 9 • ΐ·'# · 4 *· · ·« • ♦ • · · Λ . · ··· ·♦·· ♦ * ΙΜ * • * 1« · * dihydrochlorid 4-|j3-(S)-(6-arainonaftalen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethylJ -thiofen-2-karboxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 5-j_3_(S)-(7-mefehoxynaftalen-2-sulf ony lamino )-2-oxo pyrrolidin-l-y lmethyp-thiof en-3-karb-oxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 5-j3-(S)-£(7-měthoxynaftalen-2-sulfonyl)«methylaminoj-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyllj-thiofen-2-karboxamidinu, . sůl kyseliny trifluoroctové a 5-[3-(S)-[(7-methoxynaftalen- 2-sulfonyl)-benzylamino^-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl^-thio- fen-2-karboxamidinu,· slk kyseliny trifluoroctové a methylesteru kyseliny amino-{4-£3-(S)-(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-methylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl]-thiofen-2-yl)-methylen^-karbamové sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-(S)-]^7^methoxynaftalen-2-sulfonyl)—methylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l-ylmethy^-thio-f e n-2-H-hy dr oxy kar boxem jdinu," sůl kyseliny trifluoroctové a 4- [3-(S)-[(7 -methoxynaftalen-2-sulfony lamino )-2-oxopyrrolidin-í-ylme thyí) -pyridin-2-kar box-amidinu^ sůl kyseliny trifluoroctové a 4-£3-(S)-£(7-inethoxynaftalen- 2-sulfonyl)-benzylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l-ylinethylj-pyridin- 2kkarboxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-*(S)-|jC7-methoxynaftalen-2-sulf onyl)-methy lamino)-2-oxo pyrrolidin-l-y Imethyl^-pyri-din-2-karboxamidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3-(S)-(5-chlor-3-methylben-zo|bjthiofen-2-sulfonylamino)-2~oxopyrrolidin-l-ylmethyl}-pyridin-2-karboxamidinii, . r ·*·- sůl kyseliny frifluoroctové a 4~i_3-(3)-^(5-chlor-3-methyl-benzo^ thiofen-2-sulfonyl)-methylaminy) -2-oxopyrrolidin-l-yl-metbyí)-j)jridin-2-karboxamidinu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2-}[l-(2-karbamimidoylpyridin-4*-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl}-(7-methoxynaftalen-2-sulf o ny 1) -aminolj -a ce t amidu, sůl kyseliny trifluoroctové a 2-^-(2-karbamimidoyl-pyri- din-4-yl-methyl)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl\"(7-metjhoxynaf.ta- len-2-sulfonyl)-amino^-lí-fenethylacetamidu, sů.1 kyseliny trifluoroctové a 4-£3-(S)-£(7-niethoxynaft8len-2-sulf ony l)-thiofen-3-ylmethy lamino)-2-oxopyrrolidin-l~yl~ methyl^-pyridin-2-karboxamidiiipu, sůl kyseliny trifluoroctové a 4-^3-CS)- [j7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-thiofen-3-yl-methy lamino) -2-oxopyrrolidinrl-yl-me thyl^j - thiefe n-2-kar boxamidápu, sůl kyseliny -trifluoroctové a 4-j3-(S)-[4-(6-nitro-2-chlor- fenoxy)-benaensulfonyl)-amino3“2-oxopyrrolidin-l-yl-methyl^- thiofen-2-karboxamidnu sůl kyseliny trifluoroctové a 5-jÍ33(S)-£(7Tmethoxynaftalen-2-sulfony|amin^J-2TOXopyrrolidin-l-ylmethy^“furan-2-karboxami-dipuv a sůl kyseliny trifluoroctové a 4- -chlor-3-methylbenzo- .b -thiofen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methy]J -fura n-2-kar boxamidinu,
  11. 15. Sloučenina podle nároku 14, totia sůl kyseliny trifluoroctové a ^-|3-(aminoiminomethyl)-ben -oxopyrroll- din-3-(S)-yl] >-methylamido-7-methoxynaftalen-2-sulfonové ky-selinyo l6# Sloučenina podle nároku 14, totia sůl kyseliny trifluoroctové a jj--t-(aminoiminomethyl)~benzyíJ-2-oxopyrro-lidin-3-(S)-yíj-amido-3 %methoxybifenyl-4-sulfonové kyseliny 17. Sloučenina podle nátoku 14, totia sůl kyseliny trifluoroctové a |l-U~(arainoiminomethyl)-benzyl}-2-oxopyrro-lidin-3“(S)-yiy-amido-5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové kyseliny, * -XX- V· f *7 ·
    ·· I· AftM « ·· • t t # • · O Á » • · ···«··*
  12. 18. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny ‘ trifluoroctové a |l-^-(aminoiminomethyl)-benayl[-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl^-amido~7-niethoxynaftalen-2-sulfonové kyseliny, 19o ” Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl dvou mol. kyseliny trifluorsulfonové a^-O-í^i&oirainoiaethylJ-beiaEyi}-2-oxopyrrolidin-3-CS)-yl^ -amido-7-aminonaftalen-2-sulfonové kyseliny.
  13. 20. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a [l-Ď-C ami noimi nome thy1)-b e nzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl^-amido-5-chlor-3-me.thylben2oLbi-thiofen-2-sulfonové kyseliny.
  14. 21. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 2-£{l-]^-(aminoiminomethyl)-bensy]|-2-oxo-pyrroliáin-3-(S)-y]|]j-7-methoxyjnaf'talen-2-sulfonylamino|-,N-fenethylacetamidu. x
  15. 22. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 2- ^l-f^-(aminoiminomethyl)-benzyíi“2-oxo-pyrrolidin-3-CS)-yl^-7-methoxynaftalen-2-sulfonylaminol -N-benzylacetamidu.
  16. 23. SlouČe.nina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 2- -Caminoiminomethyl)_benzyll -2-oxo- pyrrolidin-3-(S)-yJj -7-methoxynaftalen-2-sulfonylaminq] -N-(2^pyridin-3-yl^-ethyl)-acetamidUo
  17. 24. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a jl-jÍ3“(aminoiminomethyl)~benzylJ-2-oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yl^-amido-4^n5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny.
  18. 25. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a|»l-ÍJ"(aminoiminomethyl)-benzyl^-2ipoxopyrro-lidin-3-(S)~y])pamido-3 ^-methylbifenyl-4-sulfonové kyseliny. Sloučenina podle nároku 14, totiž 26, sůl kyseliny trifluoroctové a3-£Íl-l3-(amino-iminomethyl)-benzyíJ -2-oxopyrrolidin“3-(S)-3-ylT -(7-metho-xynaftalen-2-sulfonyl)-amincp -acetamidu. 27* 'Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a fc-D-C aminoiminomethyD-benzyJ -2~oxo-3-(S)-pyrrolidin-3-yljj-(pyridin-2-ylmethyl)-amido-7-metboxy-2-naf-talensulfonové'kyseliny.
  19. 28, Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a |l-[^-(aminoiminóraethyl)-benzyl^-2-oxopyr^ rolidin-3-(S)-yl^-amiáo-óhinolin-6-sulfonové kyseliny. 2$. Sloučenina podle nároku 14, .totiž;dikydrochlorid 4-amino-3-l3-(S)-'(77methoxynaftalen-2-sulfonyl8iiLÍno)-2-oxopyrrolidin-l-yi-methyl] -benzamidinu. 30* Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4-amino-3“^3-*{S)-(7-inethoxynaftalen-2-sul-f o nylmethy lamino )-2-.Q.3íloyrrolidin-l-yl-methyl] -benzamidinu, 31* Sloučenina podle, nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4-amino-3~f3-(S)-(4.terc.-butylbenzensulfo-nylamino)-2-oxopyrrolidin-l-yl-methyÍ^ -benzamjdinu.
  20. 32,. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a ^4-(4-aminoiminomethyl)-2- [3-(7 -methoxýnafta-len-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl| -fenoxyV-octové kyseliny, jako methylesteru, ' 33o Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4- 1)-(8)-(7 -me thoxy na f tale n-2-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl\ - thiofen-2-karboxamidu,
  21. 34. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctovéaa 4-|3-(.S)-j\7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-methylaminoj-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl^-thiofe n-2-karboxami-dinuo
  22. 35. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny -XXII- Μ ·Μ· ·· ·*»«
    « Μ • · * « · · I • · · t « * * *· * » ♦ » * ·*« ·*·» · # trifluoroctové a 2- {ti-(5 -karbamimidoylthiofen-3~yl-methyl-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl) -(7“metiioxynaftalen-2-sulfonyl)-amino^· acetamidu.^
  23. 36. Sloučenina podle nároku 14, totiž bůI kyseliny trifluoroctové a a 4- (3-tS)-<5 -chlór-3--methylbenzo£l)Jthiofen-2-sulf ony lamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)“thiofen-2-kar b-oxamidinu, » 37· Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4--^~(S)-£(5-chlor-3-methylbenzoQftthiofen-2-sulfonyl)-metiiylaminoJ“2-oxopyrrolidin-l-ylmethyí}rthiOT f en-2-kar boxamidinu, 38* Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 2- |j4.~(5-karbamimidoylthiofen-3-ylmethyl)-2-oxo pyrrolidln-3-(S) -yij -(7 -me thoxy naftalen-2-sulf onyl) -emino-N-fenethylacetamidu.
  24. 39. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a methylesteru kyseliny amino-|4-{3-(S)-(7-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-methylaminoJ-2TOxopyrrolidxn-l“ ylmethyl)-thiofen-2-yl^ -methylethylen^-karbamové,
  25. 40, Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové s 4-^3-(S)~[X6-amino-5*-chlornaftalen-2-sulfo-nyl)-methylaminoJ -2*oxopyrrolidin-l-ylmethyl^-thiofen-2-karb-oxamidinu.
  26. 41. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4-t2-(S)-(6 -amino-5-chlor-2-sulf ony lamino )-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyljl -thiofen-2-karboxamidinu.
  27. 42. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl dvou mol. kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)-^7-aminonaftslen-2-sul-fonyl)-benzylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl^-thiofen-2-kar boxamidinu. 43· Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4-I^-(S)-(7-methoxynaftalen-2-sulfonylamino)-2-oxopyrrolidin-l-ylmethylJ-pyridin-2-kar boxamidinu. -XXIII- ΤΪ . i* ·«#·
    ··· I Μ • ··* » · ft « · ♦ -* é * · · • · ··' + ♦ · • · t · É ·· #99 ···· t« · 44· Sloučenina podle nátoku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4-j3*^S)“(7_methoxyňaftaleh-2-sulfonyl)-benzylaminoJ-2-oxopyrrolidin-l“ylmethyl^-pyridin-2-karbox- · amidinu, 45· Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 2~yi-(2-karbaraimidoyl-pyridih-4-ylinethyÍ)-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl-(7-raethoxynaftalen~2-s.ulfonyl)-ami-noj -U-fe ne t hy la c e t amidu. 46· Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4-|3-(S)- íi7-methoxynaftalen.-2-sulfonyl)-thio f e n-3-y lme t hy lami no) -2 -oxopyrr oldLám-l-y Ime thy -thio-fen-2,Jcarboxaniidinu.
  28. 47. Sloučenina podle nároku 14, totiž sůl kyseliny trifluoroctové a 4-3-(S)- [_4-(6-nitro-2-chlorfenoxy)-benzen-sulfonyl)-amino) -2-oxopyrrolidin-l-ylmethylVthiofen-2-karbox-amidnV*íť»
  29. 48. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce R
    kde R znamená vodík, skupinu methylovou, aralkylovou, hetsro-aralkylovou, HOOCCHg, H0C(0)CH2-, ^0(0)01^-, (aralkyl)-HUC(0)CH2 nebo heteroaralkyl-HNC(0)CH2-, Xfí znamená v&dík nebo amino-skupinu, a' je zbytek ze skupin vzorců: ·. ’: jp'·* 7-** V;·*# · íVr·’.' • *'-'Λ·>".· '4-, .·:,*:·· .-rL·.'.·..';’ i/’·.;,;.·.'*. ·♦ :*·»· ’ *· ,·*ν ν. ·.;·- > ••'ν' · -XXIV- ....... ί
    jv;
    MV*. >; .· a É- •.ř.. .*- -Lf.-C v>·.’* ♦".'•λ i;*.'·»!·'.: ;Véif λ’, i'.*-· : , ·'-··..·<.' : :* ·. ·.. .·'· .*:·,*;♦* *·· .¾. ·:,.·· 1 ν'. . . ,.·η-;λ,·.- y νν»:-Λ»- ·:>·ν.·;: >.-.· ' " '·4 ·'* * · * · « i —"· ‘ -XXV-
  30. 49. Sloučenina obecného vaorce podle nároku 1 -XXVIII- 44 *444 4 V 1 4 • * 4 •s ' · • 4 4'‘ '· 4 4 · 4 4. · 4 · 4 44 44 444 ·· • · · · I I > I * I IM « • · * lili M * 44 Mil
    kde R znamená vodík, skupinu methylovou, aralkylovou, hetero-aralkylovou, H00CCH2, H0C(0)CH2, · HgNCCOjCHg-, (aralkyD-HNCCOCH^, nebo (heteroalkyl(HNC(0)CK2 a R^ je skupina, svolaná ze sestavy vzorců
    15
    f
    O
    »i ·*·*
    15 mu
    • » .-.v 'ί· v\;*i ;* • • • * »· .· · >/' · :-*· • * · Ml MM ·, *·'>; ψ·, v '· ‘'» *·· · » #·· ♦
    i-
    4 15
    Br a -min
    ci
  31. 50, SlouČenins obecného vzorce II
    (II) kde X^ a X^, jakož i ra mají významy, jek byly uvedeny v nároku 1, P^ znamená skupinu alkylovou, aralkylovou nebo arylovou a P2 znamená alkylester, aralkylester nebo arylester kyseliny karbamové* 51* Sloučenina obecného vzorce
    kde Ar^R, X^, Χ^',Χ^, Xgjr Xj, X^2 Xg, Xgr man mají významy, jak byly uvedeny v nároku .1, a P2/'žnamená alkylester, aralkyl-ester nebo arylester k yseliny karbamové nebo R^, jak to bylo uvedené v nároku 1,
  32. 52. Sloučenina obecného vzorce X (X) -XXXIV-
    kde Ar , X] * Χχ' , X^> X^ »X-jj X^» Xg, Xg^m a n mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, a P^ znamená alkylester, aralkylester nebo arylester kyseliny karbamové.
  33. 36. Sloučenina obecného vzorce XII
    kde X^, Χχ', Χ^, Xj>'^ χ^> ^4*^6* ^6' a m mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a Pg znamená alkylester, aralkylester nebo arylester kyseliny karbamové, 53p Farmaceutický přípravek s obsahem sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky způsobilým nosičem.
  34. 54. Způsob léčení pacienta, postiženého fyziologickými nesnázemi, které mohou být modulovány inhibováním aktivity faktoru Xa podáváním therapeuticky účinných množství sloučeniny podle nároku 1. 55o Způsob podle nároku 54, kdy zníněnými fysiologic- kými nesnázemi jsou: venozní vaskulatura, arteriální vaskulatura, -XXXV- abnormální tvorba thrombů, akutní ánfark myokardu, angína, thromboembolismus, akutní uzávěr krevního oběhu spolu s thrombolytickou therapií, perkutanní transluminální koronární angioplastika, přechodný ischemický šok, mrtvice,, bezprostřední klaudikace nebo ‘'bypass" na koronárních či p~e-riferálních arteriích, zúžení cest krevního oběhu, udržení vaskulárního stavu u pacientů s dlouhotrvající haemodialysou pathologická tvorba thrombů ve vénách v dolních částech těla, zahrnuje v to spodní části břicha, kolena, riziko plicního thromboembolizmu nebo roztroušená systemická trans-vaskulátní koagulopathie vaskulárních systému v průběhu septického šoku, některých virových onemocnění nebo rakoviny *WDr. Petr KALENSKY
    SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELfcNV ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Hálkova2 Česká republika
CZ973853A 1995-06-07 1996-06-07 Substituované deriváty (sulfinové a sulfonové kyseliny, sulfonylamino nebo sulfinylamino)-N-(aminoiminomethyl)-fenylalkyl)-azaheterocyklylamidových sloučenin CZ385397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/481,024 US5612353A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ385397A3 true CZ385397A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=23910281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973853A CZ385397A3 (cs) 1995-06-07 1996-06-07 Substituované deriváty (sulfinové a sulfonové kyseliny, sulfonylamino nebo sulfinylamino)-N-(aminoiminomethyl)-fenylalkyl)-azaheterocyklylamidových sloučenin

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5612353A (cs)
EP (1) EP0853618B1 (cs)
JP (1) JP4312829B2 (cs)
KR (1) KR100291711B1 (cs)
CN (1) CN1190395A (cs)
AP (1) AP799A (cs)
AT (1) ATE520655T1 (cs)
AU (1) AU714319B2 (cs)
BG (1) BG63628B1 (cs)
BR (1) BR9608405A (cs)
CA (1) CA2223403C (cs)
CZ (1) CZ385397A3 (cs)
EA (1) EA000700B1 (cs)
HU (1) HUP9801882A3 (cs)
MX (1) MX9709977A (cs)
NO (1) NO310457B1 (cs)
OA (1) OA10752A (cs)
PL (1) PL323780A1 (cs)
SI (1) SI9620093A (cs)
SK (1) SK160697A3 (cs)
WO (1) WO1996040679A1 (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034093A (en) * 1995-06-07 2000-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US5958918A (en) * 1995-06-07 1999-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
US5731315A (en) * 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6602864B1 (en) * 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
DK0944386T3 (da) * 1996-12-13 2003-01-27 Aventis Pharma Inc Sulfonsyre- eller sulfonylamino-N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamid-forbindelser
US6359134B1 (en) 1997-05-30 2002-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
KR20010015639A (ko) 1997-09-30 2001-02-26 스즈키 다다시 술포닐 유도체
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
CA2314401A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
WO1999037304A1 (en) * 1998-01-27 1999-07-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
CA2317017A1 (en) 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
AU765072B2 (en) * 1998-02-09 2003-09-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US6747023B1 (en) * 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2003529531A (ja) * 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
NZ513701A (en) * 1999-02-09 2001-09-28 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
DE19909237A1 (de) * 1999-03-03 2000-09-07 Merck Patent Gmbh Pyrazol-3-on-derivate
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
JP2001026506A (ja) * 1999-04-28 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体
US6586617B1 (en) 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
ATE325114T1 (de) 1999-06-22 2006-06-15 Takeda Pharmaceutical Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CZ2002323A3 (cs) * 1999-07-28 2002-05-15 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituované oxoazaheterocyklylové sloučeniny a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6544981B2 (en) * 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6511973B2 (en) * 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
ATE338030T1 (de) 2000-09-11 2006-09-15 Genentech Inc Amidine-inhibitoren der serine-proteasen
EP1340753B1 (en) * 2000-11-08 2006-01-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Carbamate derivatives, process for producing the same and use thereof
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AR032230A1 (es) * 2001-01-16 2003-10-29 Sumitomo Chem Takeda Agro Co Derivado sulfonamida conteniendo una composicion agricola y horticola
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
RS20100015A (sr) * 2001-01-26 2010-12-31 Schering Corporation Kombinacija aktivatora receptora aktiviranog peroksizom- proliferatorom (ppar) fenofibrata sa inhibitorom apsorpcije sterola ezetimibom za vaskularne indikacije
HU230435B1 (hu) 2001-01-26 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp Szubsztituált azetidinon vegyületek alkalmazása szitoszterinémia kezelésére
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
JP2004518688A (ja) * 2001-01-30 2004-06-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ファクターＸａ阻害剤のスルホンアミドラクタムおよびその方法
US6710061B2 (en) * 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
EP1385822A1 (en) 2001-03-09 2004-02-04 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
CA2460340C (en) 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
DE10239821A1 (de) 2002-08-29 2004-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Verbesserung der Spezifität bei der Bestimmung von Antithrombin
MXPA05004811A (es) 2002-11-06 2005-07-22 Schering Corp Inhibidores de absorcion de colesterol para el tratamiento de trastornos autoinmunes.
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
CA2507707C (en) 2002-12-03 2011-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009501A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
AU2004249671A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor VIIa
EP1628954A2 (en) 2003-05-20 2006-03-01 Genentech, Inc. Acylsulfamide inhibitors of factor viia
RU2364587C2 (ru) * 2003-10-29 2009-08-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. N-замещенные бензолсульфонамиды
EP1533298A1 (en) 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US8524715B2 (en) * 2004-11-23 2013-09-03 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
JP2008540539A (ja) 2005-05-10 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャンネルの調節因子としての二環系誘導体
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
AU2869092A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
AU7665694A (en) * 1993-09-21 1995-04-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-(3-pyrrolidinyl)benzamide derivative
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
EA000700B1 (ru) 2000-02-28
EP0853618B1 (en) 2011-08-17
SK160697A3 (en) 1998-11-04
AU6166996A (en) 1996-12-30
JPH11507368A (ja) 1999-06-29
BG63628B1 (bg) 2002-07-31
EA199800043A1 (ru) 1998-08-27
US5612353A (en) 1997-03-18
EP0853618A1 (en) 1998-07-22
CA2223403C (en) 2002-04-23
AP799A (en) 2000-01-19
CN1190395A (zh) 1998-08-12
HUP9801882A3 (en) 1999-01-28
EP0853618A4 (en) 2000-03-15
AU714319B2 (en) 2000-01-06
KR100291711B1 (ko) 2001-09-17
AP9701144A0 (en) 1998-01-31
JP4312829B2 (ja) 2009-08-12
NO975762L (no) 1998-02-06
NO975762D0 (no) 1997-12-08
SI9620093A (sl) 1999-02-28
MX9709977A (es) 1998-07-31
ATE520655T1 (de) 2011-09-15
HUP9801882A2 (hu) 1998-12-28
WO1996040679A1 (en) 1996-12-19
KR19990022386A (ko) 1999-03-25
NO310457B1 (no) 2001-07-09
OA10752A (en) 2001-07-04
BR9608405A (pt) 1999-08-24
CA2223403A1 (en) 1996-12-19
BG102162A (en) 1998-09-30
PL323780A1 (en) 1998-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ385397A3 (cs) Substituované deriváty (sulfinové a sulfonové kyseliny, sulfonylamino nebo sulfinylamino)-N-(aminoiminomethyl)-fenylalkyl)-azaheterocyklylamidových sloučenin
US5731315A (en) Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
US6281227B1 (en) Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
NO318910B1 (no) Proteaseinhibitorer, fremgangsmate for syntese og anvendelse derav samt farmasoytisk preparat
UA59433C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
PL198032B1 (pl) Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
EA000924B1 (ru) Изоксазолиновые антагонисты рецептора фибриногена
EP1086099B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
MX2008002732A (es) Nuevas cicloalcano carboxamidas como inhibidores del factor xa.
AU726637B2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
US6034093A (en) Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US5958918A (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
MXPA00011884A (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
CZ20004497A3 (en) Sulfonyl- or sulfonylamino-N-(heteroaralkyl)azaheterocyclylamide derivatives and pharmaceutical preparation containing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic