JP2003529531A - 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｘａ因子を害するオキソアザへテロシクリル化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の製造に有用な中間体及びＸａ因子の阻害方法に向けられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の属する技術分野 本発明は、ファクターXaを阻害するオキソアザヘテロシクリル化合物、該化合
物を含む医薬組成物、該化合物の合成中間体オキソアザヘテロシクリルファクタ
ーXaの阻害方法に関する。

【０００２】発明の背景 ファクターXa及びプロトロンビナーゼコンプレックス(ファクターXa、ファク
ターVa、カルシウム及びリン脂質)中に組み込まれたファクターXaは、プロトロ
ンビンを活性化してトロンビンを生成する。ファクターXaは血液凝集系の外部通
路と内部通路の交差部位に戦略的に配置されている。従って、ファクターXaの阻
害剤は、トロンビンの生成を阻害し、哺乳動物の血液凝集に関連する疾患の予防
又は治療に有用である。

【０００３】 抗凝血療法は、静脈及び動脈血管の種々の血栓状態の治療及び予防に有用であ
るとされている。動脈系では異常な血栓の形成は、冠動脈、脳及び末梢血管の動
脈に主として関連している。これらの血管の血栓による閉塞に関連する疾病の主
なものには、急性心筋梗塞(AMI)、不安定な狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解治療
及び経皮経腔冠動脈血管形成術(PTCA)に関連する急性血管閉鎖、一過性虚血発作
、脳卒中、間欠性跛行、及び末梢動脈又は冠動脈のバイパス移植術(CABG)がある
。長期間の抗凝血療法はまた、PTCA及びCABG後にしばしば起こる血管管腔の狭小
化(再狭窄)の予防及び長期間の血液透析患者の血管アクセス開通の維持にも有効
である。静脈血管について、病的血栓形成がしばしば腹部、膝、及び臀部の手術
後の下方四肢の静脈に発生する(深部静脈血栓症、DVT)。DVTはさらに、患者が肺
動脈血栓塞栓症を起すおそれを高くする。全身性、播種性血管内凝固障害(DIC)
は、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染、及び癌において両血管系に普通
に起こる。この状態は、凝固因子の急激な消費と、各種器官系の微小血管全体の
生命の危険のある血栓形成をもたらす血漿阻害剤の急激な消費により特徴付けら
れる。

【０００４】 抗凝血療法における使用に加え、ファクターXa阻害剤は、トロンビンの生成が
生理学的役割を果たしていると考えられる他の疾患の治療又は予防に有用である
。例えば、トロンビンは、多数の異なる細胞型を細胞表面トロンビンレセプタの
特異的開裂及び活性化により調節し、マイトジェン効果、細胞増殖等の種々の細
胞機能、例えば、再狭窄又は血管形成をもたらす血管細胞の異常増殖、PDGFの放
出及びDNA合成等を調節する能力の故に、関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症
、及びアルツハイマー症等の慢性及び退行性疾患の罹患率及び死亡率に寄与する
ことが提唱されている。ファクターXaの阻害は、トロンビンの生成を有効に妨害
し、種々の細胞型に対するトロンビンの生理学的効果を中和する。 上記の指摘は、ファクターXa阻害剤により治療が可能な、あり得る臨床症状の
いくつかであって、全部ではない。 オキソアザヘテロシクリルファクターXa阻害剤は、PCT/US98/07158, Oct. 22,
1998; PCT/US98/07159, Oct. 22, 1998; PCT/US98/07160, Oct. 22, 1998; PCT
/US98/07161, Oct. 22, 1998; 及びPCT/US96/09290, Dec. 19, 1996に記載され
ている。オキソアザヘテロシクリルフィブリノゲン拮抗剤はPCT/US92/09467, Ma
y 13, 1993に記載されている。

【０００５】発明の概略 本発明は、ファクターXaの経口的に活性な阻害剤としての式(I) のオキソアザ
ヘテロシクリル化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能
なプロドラッグ、そのN−オキシド、その水和物又はその溶媒和物に関する。

【０００６】

【化９】 式中、R¹は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、−CH₂OZ又は−CH(CH₃)OZであり
、R²は、水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
アリール又はヘテロアリールアルキルであり、 R³は水素又はメチルであり、 XはN又はOであり、 Zは、低級アルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、 Cy₁は、置換されていてもよい6員のアリール基、又は置換されていてもよいヘテ
ロアリール基であり、且つ Cy₂は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール
、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニ
ル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクレ
ニル、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキル、置換されていてもよ
い縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールヘテロシクリル、置換されてい
てもよい縮合アリールヘテロシクレニル、置換されていてもよい縮合ヘテロアリ
ールシクロアルキル、置換されていてもよい縮合ヘテロアリールシクロアルケニ
ル、置換されていてもよい縮合ヘテロアリールヘテロシクリル又は置換されてい
てもよい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルである。

【０００７】 別の態様において、本発明は、治療的に有効量の式Ｉの化合物及び薬学的に許
容できる担体を含む医薬組成物に関する。 別の態様において、本発明は、ファクターXaを阻害することにより調節可能な
生理学的不全を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療的に
有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法に関する。

【０００８】発明の実施の形態 定義 「患者」とは、ヒト及び他の哺乳類動物を意味する。 「アルキル」とは、鎖中に約1ないし約20個の炭素原子を有する分岐又は直鎖で
あり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキルは、鎖中に約1ないし
約12個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチル又はプロピル等の低級ア
ルキル基の少なくとも1つが、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。
「低級アルキル」は、直鎖又は分岐の鎖中に約1ないし約4個の炭素原子を有する
ものを意味する。このアルキル基はまた、1つ以上の「アルキル基置換基」で置
換されていてもよく、これらのアルキル基置換基は同一でも異なっていても良く
、ハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルバモイル、ア
シルアミノ、アロイルアミノ(aroylamino)、カルボキシ、アルコキシカルボニル
、アルアルコキシカルボニル及びヘテロアラルキルオキシカルボニルが挙げられ
る。代表的なアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t
−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メ
トキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、及びピリジルメチ
ルオキシカルボニルメチルである。 「アルケニル」は、鎖中に約2−約15個の炭素原子と炭素−炭素二重結合を有
する直鎖又は分岐の脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は鎖中に
2〜約6個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチル又はプロピル等の低級ア
ルキル基の少なくとも1つが直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。 「低級アルケニル」は、直鎖又は分岐の鎖中に約2−約4個の炭素原子を意味す
る。アルケニル基葉、上記アルキル基置換基の少なくとも1つにより置換されて
いてもよい。代表的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、i
−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、ヘプテニル、オクテ
ニル、デセニル、等である。 「アルキレン」は、1〜約20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖を
意味する。好ましいアルキレン基は、1〜約6個の炭化水素を有する低級アルキレ
ン基である。アルキレンは、上記アルキル基置換基の少なくとも1つにより置換
されていてもよい。代表的なアルキレン基はメチレン、エチレン等である。 「アルケニレン」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐
鎖炭化水素から誘導される2価の基を意味する。好ましいアルケニレン基は、1〜
約6個の炭素原子を有する低級アルケニレン基である。アルケニレン基は上記ア
ルキル基置換基の少なくとも1つにより置換されていてもよい。代表的なアルケ
ニレン基は、−CH＝CH−, −CH2CH＝CH−, −C(CH3)＝CH−, −CH2CH＝CHCH2−
等である。

【０００９】 「アルキニレン」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐
鎖炭化水素から誘導される2価の基を意味する。好ましいアルキニレン基は、1−
約6個の炭素原子を有する低級アルキニレン基である。アルキニレン基は上記ア
ルキル基置換基の少なくとも1つにより置換されていてもよい。代表的なアルキ
ニレン基は、等である。 「アミジノ」又は「アミジン」は、以下の式

【００１０】

【化１０】 で表される基である。式中、R₁₁ は、水素、R₆O₂C−, R₆O−, R₆C(O) −, シア
ノ、置換されていてもよい低級アルキル、ニトロ、又は Y¹Y²N− であり、R₁₂
は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル
、及び置換されていてもよいヘテロアラルキルである。好ましいアミジノ基は、
R₁₁ が水素、 R₆O、又は置換されていてもよい低級アルキルであり、R₁₂ が上記
定義のとおりのものである。最も好ましいアミジノ基は、R₁₁ 及びR₁₂ が水素で
あるものである。

【００１１】 「塩基性窒素原子」は、プロトン化され得る非結合電子対を有するsp² 又は sp³ 混成窒素原子を意味する。可能な場合には置換されていてもよい塩基性窒素原
子の例としては、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合ア
リールへテロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールシ
クロアルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールヘテ
ロシクリル、縮合ヘテロシクリルヘテロシクリル、イミノ、アミノ及びアミジノ
基中のものが挙げられる。

【００１２】 「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子の非芳香族単環又は多環炭化水
素環を意味する。代表的な単環シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。代表的な多環シクロアルキル環
としては、デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。シクロア
ルキル基は1つ以上のシクロアルキル基置換基で置換されていてもよく、これら
は同一でも異なっていても良い。シクロアルキル基置換基としては、オキソ、ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル
、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミ
ノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ア
ルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラ
ルキルチオ、アミジノ、アミノ、カルバモイル、又はスルファモイルが挙げられ
る。好ましいシクロアルキル基置換基はアミノ及びアミジノである。

【００１３】 「シクロアルケニル」は、、約3〜約10個の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結
合を有する非芳香族単環又は多環炭化水素環系を意味する。シクロアルケニル基
は上記シクロアルキル基置換基の少なくとも1つにより置換されていてもよい。
代表的な単環シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプテニル等が挙げられる。代表的な多環シクロアルケニル環はノル
ボルニレニルである。好ましいシクロアルケニル基置換基はアミノ及びアミジノ
である。

【００１４】 「ヘテロシクリル」は、炭素以外の少なくとも1つの元素を含む約3〜約10個の環
原子の非芳香族飽和単環又は多環系を意味する。「アザヘテロシクリル」は、環
系中の原子の少なくとも1つが窒素であるヘテロシクリルを意味する。好ましい
ヘテロシクリルは、1つ又は2つの環原子が独立して酸素、窒素又は硫黄から選択
される約5〜約6個の環原子を有する。「アザ」、「オキソ」又は「チア」は、ヘ
テロシクリルの接頭語として使用される場合、その環系が少なくとも1つの窒素
、酸素又は硫黄原子を含むことを意味する。ヘテロシクリルは同一でも異なって
いても良い1つ以上のヘテロシクリル基置換基により置換されていてもよい。ヘ
テロシクリル基置換基としては、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール
、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール
オキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、
アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキ
ルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキ
ルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキ
ルチオ、アミノ、カルバモイル、又はスルファモイルが挙げられる。好ましいヘ
テロシクリル基置換基はアミノ、アミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ
カルボニルアルキル及びカルボキシアルキルである。代表的なヘテロシクリルは
、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾザリニ
ル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、
1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジチアニル、1,3,5−トリチア
ニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、キヌクリジニル、等
である。ヘテロシクリルのチオ又は窒素基は、対応するS−オキシド又はN−オキ
シドに酸化されていてもよい。

【００１５】 「ヘテロシクレニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合
を有する以下に定義するヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクレニルの接頭語
として使用される場合、「アザ」、「オキソ」又は「チア」は、その環系が少な
くとも1つの窒素、酸素又は硫黄を有することを意味する。ヘテロシクレニルは
ここに定義された1つ以上のヘテロシクリル基置換基により置換されていてもよ
い。代表的なヘテロシクレニルは、2H−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニ
ル、2−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、2H−ピラニル
、1,2−ジヒドロキシピリジル、1,4−ジヒドロキシピリジル、1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリジル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、等で
ある。好ましいヘテロシクリル基置換基は、アミノ、アミジノ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、アルコキシカルボニルアルキル及びカルボキシアルキルである。ヘテロ
シクリルのチオ又は窒素は、対応するN−オキシド、S−オキシド又はS,S−ジオ
キシドに酸化されていてもよい。 「アリール」は、6〜10員の芳香族単環又は多環炭化水素環系を意味する。アリ
ールは同一又は異なる1つ以上のアリール基置換基で置換されていてもよい。ア
リール基置換基としては、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラル
キル、ヘテロアラルキル、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロ
イル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオ
キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキル
スルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキル
チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキル
チオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、アミノ、アルキルアミノ、カルバミ
ル及びスルファミルが挙げられる。

【００１６】 好ましいアリール基は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい
ナフチルである。好ましいアリール基置換基は、水素、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコ
キシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、CF₃S−
、アシルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、カルバミルアルキル、
チオカルバミルアルコキシル、及びアミジノである。 「ヘテロアリール」は、約5〜約10員の芳香族単環又は多環系で、その環系中の
少なくとも1つの原子が炭素以外の元素であるものを意味する。好ましいヘテロ
アリールは酸素、窒素及び硫黄から選択された1−約4個のヘテロ原子を含む。ヘ
テロアリールの接頭語として使用されている「アザ」「オキソ」又は「チア」は
、その環系が少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいることを意味
する。ヘテロアリールはここに定義された少なくとも1つのアリール基置換基に
より置換されていてもよい。

【００１７】 代表的なヘテロアリール基はピロリル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピリダジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、チエノピリジル、ピロロピリジル、フラノピリジル、フラザニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、キノリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、フタラジニ
ル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリ
ル、インドリジニル、インダゾリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾト
リアゾリル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イミダゾリル
、イソキノリニル、シノリニル、トリアジニル、ベンゾトリアジニル等である。

【００１８】 好ましいヘテロアリール基置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール
、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、CF₃S−、アシルアミ
ノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、カルバミルアルキル
、チオカルバミルアルコキシル、及びアミジノである。ヘテロアリールが窒素原
子を含む場合、その窒素原子はN−オキシドに酸化されていてもよい。

【００１９】 「縮合アリールシクロアルキル」は、ここに定義した縮合したアリールとシクロ
アルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、アリールがフェ
ニルであり、シクロアルキルが約5〜約6個の炭素原子からなるものである。代表
的な縮合フェニルシクロアルキル基は1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インダ
ニル等である。縮合アリールシクロアルキルは、少なくとも1つの縮合アリール
シクロアルキル基置換基により置換されていてもよい。縮合アリールシクロアル
キル基置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ア
リールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール
スルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘ
テロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アリールアゾ、ヘ
テロアリールアゾ、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、及びスルファミルで
ある。

【００２０】 シクロアルキル基は更にオキソで置換されていてもよい。好ましい縮合フェニル
シクロアルキル基置換基は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒド
ロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、ア
シルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミ
ル、チオカルバミル及びアミジノである。

【００２１】 「縮合アリールシクロアルケニル」は、ここに定義した縮合したアリールとシク
ロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、アリール
がフェニルであり、シクロアルケニルが約5〜約6個の炭素原子からなるものであ
る。縮合アリールシクロアルケニルは、少なくとも1つの縮合アリールシクロア
ルケニル基置換基により置換されていてもよい。代表的な縮合フェニルシクロア
ルケニルは、1,2−ジヒドロナフチレニル、インデニル等である。シクロアルキ
ル基は、オキソでさらに置換されていてもよい。好ましい置換基は、水素、アル
キル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニト
ロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミル、及びアミジノである。

【００２２】 「縮合アリールヘテロシクリル」は、ここに定義した縮合したアリールとヘテロ
シクリルを意味する。好ましい縮合アリールへテロシクリルは、アリールがフェ
ニルであり、ヘテロシクリルが約5〜約6員の環原子からなり、1又は2個の環原子
が独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択されたものである。「アザ」、「オ
キソ」又は「チア」は、縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリルの接頭語
として使用される場合、ヘテロシクリルが少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄
原子を有することを意味する。代表的な好ましい縮合フェニルヘテロシクリル環
系はインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリニル、1H−2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロベンズ[f]
イソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[g]イソキノリニル等である。 縮合フェニルヘテロシクリルはここに定義した縮合フェニルヘテロシクリル基置
換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基はさらにオキソで置換されてい
てもよい。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒド
ロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、ア
シルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバ
ミル、及びアミジノである。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するN
−オキシド、S−オキシド、又はS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。

【００２３】 「縮合アリールヘテロシクレニル」は、ここに定義した縮合したアリールとヘテ
ロシクレニルを意味する。「アザ」、「オキソ」又は「チア」は、縮合アリール
ヘテロシクレニルのヘテロシクレニルの接頭語として使用される場合、ヘテロシ
クレニルが少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を有することを意味する。
好ましい縮合アリールヘテロシクレニルは、アリールがフェニルであり、ヘテロ
シクリルが約5〜約6個の環原子からなりその1又は2個の環原子が酸素、窒素、及
び硫黄から選択されたものであるものである。代表的な好ましい縮合アリールヘ
テロシクロアルケニル環系は3H−インドリニル、1H−2−オキソキノリル、2H−1
−オキソイソキノリル等である。縮合アリールヘテロシクレニルはここに定義し
た1つ以上の縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換されていてもよい
。ヘテロシクリル基はさらにオキソで置換されていてもよい。好ましい置換基は
、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル
、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ
、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミル、及びアミジノである
。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシド
、又はS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。

【００２４】 「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、ここに定義した縮合したヘテロアリ
ールとシクロアルキルを意味する。「アザ」、「オキソ」又は「チア」は、縮合
ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール基の接頭語として使用される場
合、ヘテロアリールが少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を有することを
意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、ヘテロアリールが約
5〜約6員の環系であって、その環系の1又は2個の原子が独立して、酸素、窒素、
及び硫黄から選択され、シクロアルキルが約5〜約6員の環原子からなるものであ
る。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、5,6,7,8−テトラ
ヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8−テトラ
ヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5,6,7
−テトラヒドロベンゾキサゾリル、1H−4−オキサ−1,5−ジアザナフタレン−2
−オンイル、1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−ピリジン−2−オンイル等で
ある。 縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、ここに定義した1つ以上の縮合フェニル
シクロアルキル基置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は更にオキ
ソにより置換されていてもよい。好ましい置換基は、水素、アルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、ア
ルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、
カルバミル、チオカルバミル、及びアミジノである。縮合ヘテロアリールシクロ
アルキルのヘテロアリールの窒素原子は、N−オキシドに酸化されていてもよい
。

【００２５】 「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、シクロアルケニル環と縮合した5
−又は6−員ヘテロアリールを意味する。「アザ」、「オキソ」又は「チア」は
、縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール基の接頭語として使用
される場合、シクロアルケニルが少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を有
することを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、ヘテロ
アリールが約5〜約6員の環系であって、その環系の1又は2個の原子が独立して、
酸素、窒素、及び硫黄から選択され、シクロアルケニルが約5〜約6員の環原子か
らなるものである。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは5,
6−ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナ
ゾリニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5−ジヒドロベンゾキサ
ゾリル等である。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、ここに定義した縮合
フェニルシクロアルキル基置換基の1つ以上により置換されていてもよい。シク
ロアルケニル基は更にオキソで置換されていてもよい。好ましい置換基は、水素
、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ
、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アル
キルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミル、及びアミジノである。縮合
ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリールの窒素原子は、N−オキシドに
酸化されていてもよい。

【００２６】 "縮合ヘテロアリールヘテロシクリル"は縮合ヘテロアリール及びヘテロシクリ
ルを意味し、これらは本明細書で定義されるとおりである。"アザ"、"オキソ"ま
たは"チア"は、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリル部分の接頭辞として用いる場合には、少なくとも一つの窒素、酸素ま
たは硫黄原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味する。好ましい
縮合ヘテロアリールヘテロシクリル類は、ヘテロアリールの一つまたは二つ以上
の環上原子が独立に酸素、窒素及び硫黄から選択される環システムであり、かつ
ヘテロシクリル部分が約5〜約6環原子からなり、その一つまたは二つ以上の環原
子は独立に酸素、窒素および硫黄から選択されるものである。代表的な縮合ヘテ
ロアリールヘテロシクリルとしては、以下が挙げられる。 2,3−ジヒドロ−1H ピロロ[3,4−b]キノリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ
ベンズ[b][1,7]ナフチリジン−2−イル、 1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[b][1,6]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テト
ラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル、 1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル、2,3,−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ [3,4−b]インドール−2−イル、 1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,
5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−3−イル、 1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−イル、5,6,7,8−
テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、 1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジニル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2
,3−b]ピリジル、 2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、3,4−ジヒドロ−2H−1−オキ
サ−4,6−ジアザナフタレニル、 4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、6,7−ジヒドロ−5,8
−ジアザナフタレニル等。

【００２７】 縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは任意に一またはそれ以上の縮合アリール
シクロアルキル置換基で置換されており、これは本明細書において定義されると
おりである。ヘテロシクリル部位はさらに任意にオキソにより置換される。好ま
しい置換基としては水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、
アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミ
ノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよ
びアミジノが挙げられる。ヘテロアリール部分の窒素原子は任意に酸化されてN
−オキシドを与える。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は任意に酸化されて
相当するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドを与える。 "縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル"は、縮合ヘテロアリールおよびヘテロ
シクレニルを意味し、これらは本明細書において定義されるとおりである。"ア
ザ"、"オキソ"または"チア"は、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロ
アリールまたはヘテロシクレニル部位の接頭辞として使用される場合には、窒素
、酸素または硫黄原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクレニルを意味する
。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、ヘテロアリール部位が約5
〜約6環原子からなり、その一または二の環原子が独立に酸素、窒素および硫黄
から選択され、およびヘテロシクレニル部位が約5〜約6環原子からなり、その一
または二の環原子が独立に酸素、窒素および硫黄から選択される環システムであ
る。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルとしては、以下のものが挙げ
られる。 7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジニル、6,7
−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル等。 縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは任意に一または複数の縮合アリールシ
クロアルキル置換基を有し、これは本明細書において定義されるとおりである。
ヘテロシクレニル部位はさらに任意にオキソ基により置換される。好ましい置換
基としては水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、
アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アル
キルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジ
ノが挙げられる。ヘテロアリール部位の窒素原子は任意に酸化されてN−オキシ
ドを与える。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は任意に酸化されて相当す
るN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドを与える。 "アラルキル"は、アリール−アルキル−基を意味し、そのアリールおよびアル
キルは本明細書で定義されるとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル
部位を有する。代表的なアラルキル基としては、ベンジル、2−フェネチルおよ
びナフタレンメチルが挙げられる。 "ヘテロアラルキル"は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロ
アリールおよびアルキルは本明細書で定義されるとおりである。好ましいヘテロ
アラルキルは低級アルキル部位を含む。代表的なヘテロアラルキル基としては、
チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチル
を含んでいてもよい。

【００２８】 "アラルケニル"はアリール−アルケニル−基を意味し、そのアリールおよびア
ルケニルは本明細書で定義されるとおりである。好ましいアラルケニルは低級ア
ルケニル部位を含む。代表的なアラルケニル基は2−フェネテニルである。 "ヘテロアラルケニル"は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、そのヘ
テロアリールおよびアルケニルは本明細書で定義されるとおりである。好ましい
ヘテロアラルケニルは低級アルケニル部位を含む。代表的なヘテロアラルケニル
基はチエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリルエテニルおよびピラジ
ニルエテニルを含んでいてもよい。 "ヒドロキシアルキル"は、HO−アルキル−基を意味し、そのアルキルは本明細
書で定義されるとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを
含む。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒ
ドロキシエチルが挙げられる。 "カルボキシアルキル"は、HOOC−アルキル基を意味し、そのアルキルは本明細
書で定義されるとおりである。 代表的なカルボキシアルキル基としては、カル
ボキシメチルが挙げられる。 "アシル"は、H−CO−またはアルキル−CO−基を意味し、そのアルキルは本明
細書で定義されるとおりである。好ましいアシルは低級アルキルを含む。代表的
なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノ
イル、ブタノイルおよびパルミトイルが挙げられる。 "アロイル"は、アリール−CO−基を意味し、そのアリールは本明細書で定義さ
れるとおりである。代表的なアロイル基としては、ベンゾイルおよび1−および2
−ナフトイルが挙げられる。 "アリールジアゾ"は、アリール−N=N−基を意味し、そのアリールは本明細書
で定義されるとおりである。代表的なアリールジアゾ基としては、フェニルジア
ゾおよびナフチルジアゾが挙げられる。 "ヘテロアロイル"は、ヘテロアリール−CO−基を意味し、そのヘテロアリール
は本明細書で定義されるとおりである。代表的なヘテロアリール基としては、チ
オフェノイルおよびピリジノイルが挙げられる。

【００２９】 "ヘテロアリールジアゾ"は、ヘテロアリール−N=N−基を意味し、そのヘテロ
アリールは本明細書で定義されるとおりである。代表的なヘテロアリールジアゾ
基としては、ピリジルジアゾおよびチエニルジアゾが挙げられる。. "アルコキシ"は、アルキル−O−基を意味し、そのアルキルは本明細書で定義
されるとおりである。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n
−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。 "アルコキシアルキル"は、アルキル−O−アルキル−基を意味し、そのアルキ
ルは本明細書で定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基としては、メト
キシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、i−プロポキシメチル、n
−ブトキシメチルおよびヘプトキシメチルが挙げられる。 "アリールオキシ"は、アリール−O−基を意味し、そのアリールは本明細書で
定義されるとおりである。代表的なアリールオキシ基としては、フェノキシおよ
びナフトキシが挙げられる。 "アラルキルオキシ"は、アラルキル−O−基を意味し、そのアラルキルは本明
細書で定義されるとおりである。代表的なアラルキルオキシ基としては、ベンジ
ルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシが挙げられる。 "アルキルチオ"は、アルキル−S−基を意味し、そのアルキルは本明細書で定
義されるとおりである。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチル
チオ、i−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。 "アリールチオ"は、アリール−S−基を意味し、そのアリール基は本明細書で
定義されるとおりである。代表的なアリールチオ基としては、フェニルチオおよ
びナフチルチオが挙げられる。 "アラルキルチオ"は、アラルキル−S−基を意味し、そのアラルキルは本明細
書で定義されるとおりである。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである
。

【００３０】 "アミノ"は式Y¹Y²N−の基を意味し、式中、Y¹およびY²は本明細書で定義され
るとおりである。好ましいアミノ基としては、アミノ(H₂N−)、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノまたはフェネチルアミノが挙
げられる。 "アミノアルキル"は、Y¹Y²N−アルキレン−基を意味し、そのY¹、Y²およびア
ルキレンは本明細書で定義されるとおりである。 "アルコキシカルボニル"は、アルキル−O−CO−基を意味し、そのアルキルは
本明細書で定義されるとおりである。代表的なアルコキシカルボニル基としては
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt−ブチルオキシカルボニル
が挙げられる。 "アルコキシカルボニルアルキル"は、アルキル−O−CO−アルキレン−基を意
味し、そのアルキルおよびアルキレンは本明細書で定義されるとおりである。 "アリールオキシカルボニル"は、アリール−O−CO−基を意味し、そのアリー
ルは本明細書で定義されるとおりである。代表的なアリールオキシカルボニル基
としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。 "アラルコキシカルボニル"は、アラルキル−O−CO−基を意味し、そのアラル
キルは本明細書で定義されるとおりである。代表的なアラルコキシカルボニル基
は、ベンジルオキシカルボニルである。 "カルバミル"は、式Y¹Y²NCO−の基を意味し、そのY¹およびY²は本明細書で定
義されるとおりである。代表的なカルバミル基は、カルバミル(H₂NCO−)および
ジメチルアミノカルバミル(Me₂NCO−)である。 "カルバミルアルキル"は、式Y¹Y²NCO−アルキル−の基を意味し、そのY¹、Y²、
及びアルキルは本明細書で定義されるとおりである。代表的なカルバミルアルキ
ル基は、カルバミルアルキル (H₂NCOCH₂−)およびジメチルアミノカルバミルメ
チル(Me₂NCOCH₂−)である。 "スルファミル"は、式Y¹Y²NSO₂−の基であり、そのY¹およびY²は本明細書で定
義されるとおりである。代表的なスルファミル基は、アミノスルファモイル(H₂N
SO₂−)およびジメチルアミノスルファモイル(Me₂NSO₂−)である。

【００３１】 "アシルアミノ"は、アシル−NH−基であり、そのアシルは本明細書で定義され
るとおりである。 "アロイルアミノ"は、アロイル−NH−基であり、そのアロイルは本明細書で定
義されるとおりである。 "アルキルスルホニルl"は、アルキル−SO₂−基を意味し、そのアルキルは本明
細書で定義されるとおりである。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基
が低級アルキルであるものである。 "アルキルスルフィニル"は、アルキル−SO−基を意味し、そのアルキルは本明
細書で定義されるとおりである。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル
基が低級アルキルのものである。 "アリールスルホニル"は、アリール−SO₂−基を意味し、そのアリールは本明
細書で定義されるとおりである。 "アリールスルフィニル"は、アリール−SO−基であり、そのアリールは本明細
書で定義されるとおりである。 "ハロ"または"ハロゲン"は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味す
る。好ましいものは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいもの
はフルオロまたはクロロである。

【００３２】 ”窒素保護基”は、合成手順の間不本意な反応からアミノ基を保護し、選択的
に除去され得ることが当該技術分野において知られている、容易に除去可能な基
を意味する。Ｎ−保護基の使用は、合成手段の間の不本意な反応から基を保護す
るために当該技術分野において周知であり、多くのそのような保護基が知られ、
例えば、T.H. Greene及びP.G.M. WutsのProtective Groups in Organic Synthes
is, 2nd edition, John Wiley&Sons, New York (1991)を参照されたい。それは
、当業者の認識レベルを映し出している。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、ア
セチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、o−ニトロフェニルアセチル、o
−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、4−ク
ロロブチリル、イソブチリル、o−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシリ
ゾチオシアネート(acylisothiocyanate)、アミノカプロイル及びベンゾイル等を
含むアシル、メトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2
−トリフルオロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボ
ニル（BOC）、1,1−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル（CBZ）、p−ニトロフェニルスルフィニル、p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニ
ル（Alloc）等を含むアシルオキシである。

【００３３】 ”オキソ”は、カルボニル（>C=O）基を意味する。 ”本発明の化合物”及び同等の表現は、前述の一般式（Ｉ）の化合物を包含す
ることを意味し、それは、前後関係が許すなら、プロドラッグ、薬学的に許容可
能な塩及びソルベート、例えばヒドレートを含む。式（Ｉ）の個々の化合物の活
性は、個々の化合物及び用いるアッセイに依存して変動するであろうことが理解
される。本件明細書において使用する本発明の化合物は、本件明細書に記載のイ
ンビトロ酵素アッセイのファクターXaにおいて3.9μMで10％より高いインビトロ
活性を有する式（Ｉ）の化合物を含む。同様に、それら自体が特許請求の範囲に
記載されていようとなかろうと、中間体に関する記載は、前後関係が許すなら、
それらの塩及びソルベートを包含することを意味する。明らかにする目的で、前
後関係により許される具体的な態様が、本件明細書に記載されるが、これらの態
様は、単に説明的なものであって、前後関係により許される場合の他の態様を排
除することを意図するものではない。

【００３４】 ”プロドラッグ”は、それ自体生物学的に活性であってもなくてもよいが、例
えば、新陳代謝的、加溶媒分解的又は生理学的手段により生物学的に活性な化学
物質に変換可能であり、過度の毒性、炎症及びアレルギー応答等を伴わずに患者
へ投与するのに適し、それらの意図される用途に有効である式Ｉの化合物の形態
を意味し、ケタール、エステル及び双性イオン形態を含む。プロドラッグは、イ
ンビボで、例えば、血中での加水分解により変換されて、上記式の本件化合物を
生じる。十分な議論が、T. Higuchi及びV. StellaのProdrugs as Novel Deliver y Systems , Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series及びEdward B. Rocheら
のBioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associa
tion and Pergamon Press, 1987になされており、これらは、当業者の認識のレ
ベルを映し出す。 ”ソルベート(solvate)”は、本発明の化合物と１又はそれより多くの溶剤分
子との物理的関連を意味する。この物理的関連には、イオン結合及び共有結合の
程度を変動すること、水素結合を含むことが包含される。ある場合には、ソルベ
ートは、例えば、１又はそれより多くの溶剤分子が結晶質固体の結晶格子内に導
入される場合には、単離可能であろう。”ソルベート”は、溶液相及び単離可能
な(isolable)ソルベートの双方が包含される。典型的なソルベートとしては、エ
タノレート、メタノレート等が挙げられる。”ヒドレート”は、溶剤分子がＨ₂
Ｏであるソルベートである。

【００３５】 本発明の化合物が塩基性成分で置換されている場合、酸性付加塩が形成され得
る。酸性付加塩を製造するために使用可能な酸には、好ましくは、遊離塩基と結
合した時に薬理学的に許容可能な塩、即ち、アニオンに基づく副作用により遊離
塩基に生来的な有益作用が損なわれない程度にアニオンがその塩の薬学的投与に
おいて患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学
的に許容可能な塩が好ましいが、全ての酸性付加塩は、例えば、塩が精製及び同
定のみのために形成される時、又はそれが、イオン交換手段による薬学的に許容
可能な塩を製造する際の中間体として使用される時に具体的な塩がそれ自体、中
間体生成物としてのみ望まれるとしても、遊離塩基形態の源として有用である。
本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩は、次の酸から誘導されたものである：
塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸等の鉱酸；酢酸、クエン酸、乳酸、酒石
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキナ酸等の有機酸。
対応の酸性付加塩は次のものを含む：塩酸塩及び臭化水素酸等のハイドロハライ
ド、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、スルファメート、アセテート、
シトレート、ラクテート、タルタレート(tartarate)、マロネート、オキサレー
ト、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、
メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、メシレート、イ
セチオネート及びジ−p−トルオイルタルトレートメタンスルホネート(di−p−t
oluoyltartratesmethanesulfonate)、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネー
ト、p−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート及びキネートの
それぞれ。

【００３６】 本発明の化合物の酸性付加塩は、遊離塩基と適切な酸とを公知の方法の適用又
は適応により反応させることにより製造される。例えば、本発明の化合物の酸性
付加塩は、遊離塩基を、適切な酸を含有する水性アルコール溶液又は他の適切な
溶剤中に溶解し、かつ、該溶液の蒸発により塩を単離すること、又は、遊離塩基
及び酸を有機溶剤中において反応させること（そのケースでは、塩が直接的に分
離され又は溶液の濃縮により得ることができる）のいずれかにより製造される。 本発明の化合物の酸性付加塩は、公知の方法の適用又は適応により塩から再生
することができる。例えば、本発明の化合物は、例えば、水性重炭酸塩ナトリウ
ム溶液又は水性アンモニア溶液等のアルカリでの処理によりそれらの酸性付加塩
から再生することができる。 本発明の化合物が酸性成分で置換される場合、塩基性付加塩が形成され得る。
塩基性付加塩を製造するために使用可能な塩基としては、好ましくは、遊離酸と
結合した時に、薬学的に許容可能な塩、即ち、カチオンに基づく副作用により遊
離酸に生来的な有益作用が損なわれない程度にカチオンがその塩の薬学的投与に
おいて動物組織に非毒性である塩を生じるものが挙げられる。本発明の範囲内の
、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属塩を含む薬学的に許容可能な塩は、次
の塩基から誘導されたものである：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化
マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルア
ンモニア、エチレンジアミン、n−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オ
ルニチン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、
ジエタノールアミン、プロカイン、n−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルア
ミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルア
ンモニウムヒドロキシド等。

【００３７】 本発明の化合物の金属塩は、水性又は有機溶剤中で選択された金属の水素化物
、水酸化物、炭酸塩又は同様の反応性化合物を、遊離酸の形態の該化合物と接触
させることによって得ることができる。使用する水性溶剤は水、又は水と有機溶
剤、好ましくはメタノール又はエタノールといったアルコール、アセトンなどの
ケトン、テトラヒドロフランといった脂肪族エーテル、又はエチルアセテートと
いったエステルとの混合物でもよい。そのような反応は通常室温で実施されるが
、所望すれば加熱して実施してもよい。

【００３８】 本発明の化合物のアミン塩は、水性又は有機溶剤中でアミンを遊離酸の形態の
該化合物と接触させることによって得ることができる。適当な水性溶剤として水
、及び水とメタノール又はエタノールといったアルコール類、テトラヒドロフラ
ンといったエーテル類、アセトニトリルといったニトリル類又はアセトンといっ
たケトン類との混合物がある。アミノ酸塩は同様に調製することができる。

【００３９】 本発明の化合物の塩基付加塩は、公知の方法の適用又は順応によって塩類から
再び作ることができる。例えば本発明の親化合物を、酸、例えば塩酸による処理
によってその塩基付加塩から再び作ることができる。 活性化合物としてそれら自身が有用であるし、本発明の化合物の塩類は、該化
合物の精製の目的に有用であり、例えば当技術分野でよく知られている技術によ
り塩類及び親化合物、副生成物及び／又は出発材料との間の溶解性の差異の活用
がある。

【００４０】 本発明の化合物は、該化合物の１又は複数の不斉又はキラル中心の効力によっ
て、立体異性を発揮することができる。本発明は、多様な立体異性体及びそれら
の混合物を企図する。望ましいエナンチオマーが、当技術分野でよく知られてい
る方法によって市場で入手可能なキラル出発材料からキラル合成によって得られ
、あるいは公知の技術を使用してエナンチオマーの混合物から分割によって得る
ことができる。 本発明の化合物はまた、幾何異性を発揮することがある。幾何異性はアルケニ
ル又はアルケニルエニル基を有する本発明の化合物のシス及びトランス型を含む
。本発明は個々の幾何異性体、及び立体異性体、及びそれらの混合物を含む。

【００４１】好ましい実施態様 好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Cy₂が少なくとも１の窒素原子を含み、Cy₂が
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい縮合フェニルシクロア
ルキル又は置換されていてもよい縮合フェニルシクロアルケニルであるとき、該
窒素原子が塩基性の窒素原子である。）を有する。 より好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Cy₂が置換されていてもよいアザヘテロ
アリールである。）を有する。 より好ましい化合物は式Ｉ（式中、Cy₂が置換されていてもよいアザヘテロア
リールであって、Cy₂が置換されていてもよいベンズアミジン、置換されていて
もよいチオフェンアミジン、置換されていてもよいアミノキナゾリン、置換され
ていてもよいアミノイソキノリン、置換されていてもよいアミノキノリン、置換
されていてもよいアザインドール、置換されていてもよいアミノピリジン、置換
されていてもよいイソキノリン、置換されていてもよいキナゾリン、置換されて
いてもよいチエノピリミジン、置換されていてもよいピリドチオフェンである。
）を有する。

【００４２】 より好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Cy₂が4−アミノキナゾリン−７イルであ
る。）を有する。 好ましい化合物は式Ｉ（式中、Ｒ¹が水素、低級アルキル、アラルキル、−Ｃ
Ｈ₂ＯＺ、又は−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＺである。）を有する。 好ましい化合物は式Ｉ（式中、Ｒ²が水素、又は低級アルキルである。）を有
する。 好ましい化合物は式Ｉ（式中、Ｒ³が水素原子である。）を有する。 好ましい化合物は式Ｉ（式中、ＸがＯである。）を有する。 好ましい化合物は式Ｉ（式中、Cy₁が置換されていてもよいフェニル、又は置
換されていてもよいヘテロアリールである。）を有する。 好ましい化合物は式Ｉ（式中、Cy₁がハロ、低級アルコキシ、ＣＦ₃Ｓ−、カル
ボキシアルキル、カルバミルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル及びアル
キルから選ばれる１又はそれ以上の基で置換されている。）を有する。 より好ましい化合物は式Ｉ（式中、Cy₁が置換フェニル、又は置換ヘテロアリ
ールであって、Cy₁がクロロフェニル、クロロチエニル、クロロピリジニル、ク
ロロピリミジニル、クロロ−チアジニル、アミノ−ピリジン、アミノ−ピリミジ
ン、アミノ−ピリダジン、アミノ−ピリミジン、アミノチアゾール又はアミノチ
オフェンである。）を有する。

【００４３】 さらに好ましい化合物は、式１中、Ｃｙ₂が４−アミノキナゾリン−７イル；
Ｒ¹がアルキル、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃又はアラルキル；及びＲ² が水素又は低級アルキルである。 さらに好ましい化合物は、又、式１中、Ｃｙ₂が４−アミノキナゾリンー７イ
ル；Ｒ¹がアルキル、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃又はアラルキル；及
びＲ²が水素又は低級アルキル；Ｃｙ₁が置換されていてもよいアリール又は置換
されていてもよいヘテロアリールである。 本発明の範囲に含まれる化合物には、下記のものが含まれるが、これらに限定
されるものである。

【００４４】

【化１１】

【００４５】

【化１２】

【００４６】

【化１３】

【００４７】

【化１４】

【００４８】

【化１５】

【００４９】

【化１６】

【００５０】

【化１７】

【００５１】本発明の化合物の調製 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｃｙ₁及びＣｙ₂がここで定義されたものである本発明の
化合物の一般的なルートの概略をスキーム１に示す。

【００５２】

【化１８】

【００５３】 スキーム１に示されるように、式ＩＩの化合物と酸又はその活性化誘導体（例
えば、無水物、酸クロライド）を適当な溶媒中でカップリングさせると式１の化
合物が生成する。アミド形成は、酸及びカップリング試薬（ＥＤＣ又はＴＢＴＵ
）又は反応性酸誘導体の変形物と適当な塩基添加物（例えばトリエチルアミン、
Ｎ−メチルモロフォリン又はジイソプロピルエチルアミン）を用いて行うことが
できる。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及びＣｙ₂がここで定義されたものである式ＩＩの化合物の調製
の概略をスキーム２に示す。

【００５４】

【化１９】

【００５５】 スキーム２に示すように、式ＩＩの化合物は、式１の化合物から窒素保護基Ｐ
を除去することにより製造される。好ましい態様において、Ｐは、メタノール又
はエタノールのような適当な溶媒中で強酸、強塩基、又は接触水素化を用いて除
去されるアルキル、アラルキル、アリールカルバメート基である。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｃｙ₂及びＰがここに定義した通りである式１の化合物の調製の概
要をスキーム３に示す。

【００５６】

【化２０】

【００５７】 スキーム３に示すように、式１の化合物は、式２の化合物を適当なＣｙ₂−Ｃ
Ｈ₂−ＬＧ基（式中、ＬＧはクロロ、ブロモ、アイオード又は置換されていても
よい低級アルキルスルフォニルオキシ又はアリ−ルスルフォニルオキシのような
離脱基）をＴＨＦ、Ｅｔ₂Ｏ又はＤＭＦのような不活性有機溶媒中で、ＮａＨ、
リチウムヘキサメチルジシリルアジド又はリチウムジイソプロピルアミンのよう
な強塩基の存在下でカップリングさせることにより製造される。好ましい態様に
おいて、Ｐはアルキル、アラルキル又はアリールカルバメート基である。 式７及び１０の中間体化合物の調製の概要をスキーム４に示す。

【００５８】

【化２１】

【００５９】 スキーム４に示すように、式３の化合物をピリジン又はエタノールのような極
性溶媒の適当なマロン酸とピペリジン又はピリジンのような塩基と還流下で反応
させると、式４の化合物（式中ＲはＨである）が得られる。これとは別に、式３
の化合物をＴＨＦのような不活性溶媒中で適当なWitting又はHorner−Emmons試
薬と反応させて式４の化合物（式中Ｒは低級アルキルである）を得ても良い。Ｒ
が低級アルキルである場合、適当な強酸又はアルカリ塩基でエステルを対応する
カルボン酸（ＲがＨ）に加水分解する。対応する酸を標準方法を用いてチオニル
クロライドのような酸クロライドに変換するか、又はアセトン又はＴＨＦのよう
な極性溶媒中で混合アルデヒドに変換し、活性化アシル化合物を形成する。この
活性化アシル化合物を次いでＮａＮ₃水溶液で約−１０℃〜約２５℃で処理し、
対応するアシルアジドを得る。アシルアジド化合物は、それからゆっくりベンゼ
ン又はトルエンのような不活性溶媒中で約６０℃〜約１１０℃で加熱し、次いで
真空で濃縮し、1,2−ジクロロベンゼン又はフェニルエーテルのようなより高い
沸点の不活性溶媒中で、約１８０℃〜約２４０℃で、ヨウ素又はトリブチルアミ
ンのような触媒とともに加熱し、式5の化合物を得る。あるいは、アシルアジド
化合物を、ヨウ素又はトリブチルアミンのような触媒とともにフェニルエーテル
のような高沸点不活性溶媒に約１９０℃〜約２４０℃で直接加えて、式５の化合
物を得る。 当業者の理解のレベルを反映するsyn.（739（1975））に記載されたように調製
した式８の化合物又は上記式５の化合物を、POCl₃又はPOCl₃/PCl₅のような標準
の方法を使用して塩素化し、N−ハロコハク酸イミド及びベンゾイルパーオキシ
ドのような標準状態を用い、四塩化炭素のような不活性溶媒中でハロゲン化して
、それぞれ対応するクロロハロメチル化合物６及び９を得る。 アミノキナゾリン、キナゾリノン又はアミノーチエノピリミジン中間体の製造の
概要をスキーム５に示す。

【００６０】

【化２２】

【００６１】 スキーム5に示すように、アミノヘテロアリールカルボン酸又はアミノアリール
カルボン酸１１（ここで、アミノ及びカルボン酸は隣接している）を加熱下、ホ
ルマミジンで処理し、対応するキナゾリノン又はチエノピリミジノン１２を形成
する。キナゾリノン又はチエノピリミジノン１２は、それから塩素化試薬（例え
ばP(O)Cl₃）及び熱を使用してクロロキナゾリン又クロロチエノピリミジンに変
換する。クロロキナゾリン又はクロロチエノピリミジンは、ラジカル臭素化条件
を使用してベンジル炭素位置で臭素化される。あるいはヒドロキシメチレン基を
含有しているクロロキナゾリン又はクロロチエノピリミジンは、CBr₄/PPh₃又はP
Br₃を使用して対応する臭化物に変換される。臭化物13が、それから、NaH、LiN(
SiMe₃)₃、NaN(SiMe₃)₃、LDA、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド
又は適当な塩基を用い、不活性溶媒（例えばTHF、ＤＭＦ、エーテル又はDME）中
で式２の化合物の環の窒素のアニオンと反応させる。これにより、Cy₂がクロロ
キナゾリン又はクロロチエノピリミジンである式１４の化合物が得られる。クロ
ロ基は、触媒作用の酸源の存在下でNH₃エタノール溶液を使用してアミノ基に変
換される。あるいは、クロロ基は溶媒中第一又は第二級アミンのような置換され
たアミノに変換される。あるいは、クロロ基は、加熱又は水酸化物ソースを使用
して、酢酸水溶液を用いてヒドロキシ基に変換される。あるいは、クロロは塩基
の存在下アルコール性溶媒を用い、加熱してアルコキシ基に変換される。 キナゾリン類及びチエノキナゾリン類の別の合成の概要をスキーム６に示す。

【００６２】

【化２３】

【００６３】 スキーム6に示すように、アミノアリールニトリル又はアミノヘテロアリールニ
トリル17は、アルデヒド又はケトンでイミン形成条件下に処理される。対応する
アリール又はヘテロアリールイミンは、NBSでラジカル臭素化法を使用して臭素
化される。臭化物が、それからNaH、LiN(SiMe₃)₃、NaN(SiMe₃)₃、LDA、リチウム
アルコキシド、ナトリウムアルコキシド又は適当な塩基を用い、不活性溶媒（例
えばTHF、ＤＭＦ、エーテル又はDME）中で、式２の化合物の環の窒素のアニオン
と反応する。これにより、Cy₂がイミノーアリールニトリル又はイミノヘテロア
リールニトリルである式２０の化合物を生ずる。このイミンは、HClのような酸
を使用して脱保護されて対応するアニリンを与える。アニリンーアリールニトリ
ルン又はアニリン−ヘテロアリールニトリルは、トリアジン又はホルマミジンを
使用してアミノーキナゾリン又はチエノピリジンに変換される。キナゾリノン又
はチエノピリミジノン21は、ホルムアミドを使用して形成される。 シノリン（X¹ = N）及びキノリン（X¹ = CH）中間体の調製の概要を、スキー
ム７に示す。

【００６４】

【化２４】

【００６５】 スキーム7に示すように、4−クロロ−7−トリフルオロメチルキノリン又はシノ
リンによって例示されるハロゲン化アザーレン類は、H₂SO₄（70−95%）を用い、
約１６〜４８時間180〜220℃で密封された反応容器で処理される。溶液は、冷却
され、水へ注がれ、塩基でpH約3〜4に中和される。生成物は、水性塩基に溶解さ
れ、酸性化によって沈殿し、7−カルボキシ−4−クロロキノリン又はシノリンを
生ずる。この物質は、標準方法によってアルキルエステル（例えばメチル又はエ
チル）に変換される。7−アルコキシカルボニル−4−クロロキノリン又はシノリ
ンは、無水アプロティック溶媒（THF又はエーテル））に溶解される。溶液は、
冷却され（−60〜−95℃）、還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）で処
理される。溶液は、約15〜30分間加温され（およそ−40〜−50℃）、酢酸エチル
のような溶剤で補足する。標準の精密検査(workup)は、生成物7−ヒドロキシメ
チル−4−クロロキノリン又はシノリンを与える。この物質は、45−50% HBrで処
理され、約45〜90分間、約100−140℃に加熱される。冷却し、標準の精密検査の
後、7−ブロモメチル−4−クロロキノリン又はシノリンが得られる。 ピロロピリジン誘導体の調製の概要をスキーム８に示す。

【００６６】

【化２５】

【００６７】 スキーム8に示すように、ピロロピリジン誘導体は、最適に保護されているオ
キソピペラジンをナトリウム水素化物のような塩基の存在下、臭化プロパルギル
でアルキル化することによって調製される。得られたアルキンを、ヒドロキシ、
アルコキシカルボニルアミノ又はスルフヒドリルで置換されていてもよいハロピ
リジン及びPd(PPh₃)₂Cl₂、ヨウ化銅、トリエチルアミンのような触媒とともに、
アセトニトリルのような適切な溶剤中、密封された容器内又はＤＭＦ中で2−20
時間加熱する（100−120℃）。ピリジンが水酸基で置換されると、フロピリジン
が直接単離される。ピリジンがアルコキシカルボニルアミノ基で置換される場合
、ＤＭＦ中、約60℃でDBUでの追加処理によりピロロピリジンを生ずる。Pd黒の
ギ酸溶液のような移動水素化条件を使用し次のカルバメート脱保護により、所望
のオキソピペラジン フロピリジン又はピロロピリジン−１−カルボン酸アルキ
ルエステル誘導体を生ずる。L₁−Cy₁基での更なる反応の後、例えば、TFAやHCl
を使用するBoc除去のような追加の脱保護工程が、オキソピペラジンを生成する
ために必要である。 式４０の化合物の調製をスキーム９に示す。

【００６８】

【化２６】

【００６９】 スキーム9に示すように、式40の化合物は適切に保護されているモノ又はジ置換
アミノ酸から調製される。これに対して、標準ペプチドカップリング手順の下、
EDC、TBTU又はＢＯＰのような活性化試薬を用い、アセタール誘導体として保護
されてたアミノ−アセトアルデヒドを加えた。得られたジペプチジル基は、酸性
の条件（TsOH）のようなアセタールを除去する条件に付す。得られた環状物質は
、水素化条件を用いて還元し、式40の化合物を生ずる。代わりに、この還元は水
素化物源として作用する試薬を使用して、実行されることができる。 式45の化合物の調製を、スキーム１０に示す。

【００７０】

【化２７】

【００７１】 スキーム10に示すように、保護されたアミノ酸は上記したように標準ペプチドカ
ップリング手順を使用してベータ−アミノアルコールにカップリングする。アル
コールは、それから、例えば、Swern酸化条件を使用してケトンに酸化する。保
護基を除去し、得られた化合物は水素化条件下に還元して2−ピペリジノンを得
る。遊離アミンは再度保護することができ、エナンチオマーはキラルクロマトグ
ラフィ方法によって、又は若干のケースにおいては形成されるかもしれないジア
ステレオマー塩の再結晶によって分離される。 式45の化合物のキラル合成を、スキーム１１に示す。

【００７２】

【化２８】

【００７３】 スキーム11に示すように、アミノ酸をトリフルオロ酢酸無水物及び塩基を使用し
て、そのトリフルオロアセテート誘導体として保護する。アミノアルコールは、
ベンズアルデヒド誘導体（例えば2,4−ジメトキシベンズアルデヒド）を使用す
る還元アミノ化条件を通して誘導体化される。得られる第二級アミンは、それか
ら標準ペプチドカップリング手順を使用してトリフルオロアセテートとして保護
されているアミノ酸にカップリングする。次いで、Mitsinobu条件を利用して閉
環を達成する。トリフルオロアセテート基を塩基性条件下に除去し、環のアミド
を過硫酸カリウム及びリン酸ナトリウムの水性溶液及び熱を使用して脱保護する
。ピペラジン−2−オンの全ての可能なエナンチオマーは、スキーム2cに示され
るように対応するアミノアルコール及びアミノ酸から作ることができる。 R₁及びR₂が水素である式５７の化合物の調製を、スキーム１２に示す。

【００７４】

【化２９】

【００７５】 スキーム12に示したように、トリエチルアミン等のアミン塩基の存在下、プロ
パルギルブロミドにより式54の化合物をアルキル化することにより、式55の化合
物を得る。DCC等の標準的な試薬を使用してブロモ酢酸とカップリングすること
により、THF等の溶媒中でNaH等の非求核性強塩基を使用して環化できる式56の化
合物を得、さらに式57の所望の化合物を得る。 式Cy₁−CH₂ X−CO₂Hの中間体化合物の製造の概要はスキーム13に示した。

【００７６】

【化３０】

【００７７】 スキーム13に示したように、適当なアルコールをアルキルブロモアセテートで
アルキル化し、次いで塩基加水分解して同等の酸誘導体を得ることにより、上で
定義した必須のCy₁酸を得ることができる。同様に、アミンをその対応するアミ
ドに変換し、次いで対応する酸に変換することができる。 本発明の化合物の製造方法について具体的に説明する以下の実施例により本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。出発物質及び
中間体は、例えば、本明細書に記載した方法又は明白にそれらに等価な方法とい
った、公知の方法により又は公知の方法を適宜変更することにより製造する。本
発明の化合物の製造方法を具体的に説明するさらなる例は、国際特許出願第US/9
9/01682, 米国特許出願No. 09/363,196, 09/313,611及びUS仮出願No. 60/072,70
7及び60/110,012に開示されている。これらの出願は本明細書に含まれるものと
する。

【００７８】実施例 1. 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド. A. 1−クロロ−3−(2,2−ジメトキシエチルスルファニル)ベンゼン. THF(200 mL)中、3−クロロチオフェノール(2.4 g, 16.6 mmol)の溶液に、0℃
において、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.8 g, 16.6 mmol)を添
加した。該溶液に、水素化ナトリウム(60% 鉱油分散物, 0.70 g, 17.4 mmol)を
添加した。反応を16時間攪拌し、次いで飽和NH₄Cl (aq.)を添加することにより
反応を止めた。該溶液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaCl (aq.)で洗浄した
。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。粗生成物を、ヘキサンで溶出す
ることによりカラムクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物(3.7 g, 15.9
mmol)を油状物質として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ7.32 (m, 1H), 7.25
(m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).δ

【００７９】B. 4−クロロベンゾ[b]チオフェン及び6−クロロベンゾ[b]チオフェン. ポリリン酸(8 g)及びクロロベンゼン(50 mL)を含有する溶液を還流温度で加熱
した。クロロベンゼン(5 mL)中、1−クロロ−3−(2,2−ジメトキシエチルスルフ
ァニル)ベンゼン(2.7 g, 11.6 mmol)を含有する溶液を、還流したポリリン酸溶
液に滴下した。6時間後、該溶液を室温まで冷却した。該溶液をCH₂Cl₂で希釈し
、水及び飽和NaCl (aq.)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過及び濃縮し
た。粗生成物を、ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、1:1異性体混合物として標題の化合物を得た(2.4 g, 9.0 mmol)。 ¹H NMR (
CDCl₃, 300MHz)δ7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.42 (m, 2H). MS (EI): m/z 1
68, 170 (M+), Cl pattern.

【００８０】C. 4−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド及び6−クロロベン ゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド. 400mLのTHF中、4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン及び6−クロロベンゾ[b]チオ
フェン(11.8 g, 88.1 mmol)の溶液に、−78℃においてn−BuLi (55 mL、ヘキサ
ン中1.6M溶液、88.1 mmol)を添加した。15分後、該溶液をカニューレにより、10
0mLのTHF中、予め冷却した（−78℃）SO₂溶液(200 g)に添加した。添加後、該溶
液を放置して室温まで暖めた。0.5時間後、該溶液を濃縮した。残渣をヘキサン(
400ml)に懸濁し、0℃まで冷却した。該溶液に、SO₂Cl₂ (12.5 g, 92.5 mmol)を
添加した。15分間攪拌後、該溶液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解した。有機層
を飽和NH₄Cl (aq.)、H₂O及び飽和NaCl (aq.)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過及び濃縮した。粗生成物をCH₂Cl₂に溶解し、シリカゲルのプラグを通し
て濾過した。粗生成物を、ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製し、白色固体として、標題の化合物並びに4−クロロベンゾ[b]チオフェン−
2−スルホニルクロリドを得た。 4−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド: ¹H NMR (CDCl₃, 300
MHz) δ8.32 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.53 (m, 2H). 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド: ¹H NMR (CDCl₃, 300
MHz) δ8.11 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.50 (m, 1H).

【００８１】実施例2. 5'−クロロ−[2,2']ビチオフェニル−5−スルホニルクロリド. A. 5−クロロ−[2,2']ビチオフェン. Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 1126に記載された方法により、2−クロロ−
チオフェンから標題の化合物を製造した。粗生成物を、5% EtOAc/ヘキサン〜10%
EtOAc/ヘキサンの勾配により溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
、白色固体を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.24 (m, 1H), 7.11 (d, 1H),
7.03 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (d, 1H). MS (EI) [M+]= 200, 202, Cl
pattern.

【００８２】B. 5'−クロロ−[2,2']ビチオフェニル−5−スルホニルクロリド. 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェンの代りに5−クロロ−[2,2']ビチオフェンを
使用し、実施例1、パートCに記載されたようにして標題の化合物を製造した。粗
生成物を、5% EtOAc/ヘキサン〜10% EtOAc/ヘキサンの勾配により溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)
δ7.76 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (d, 1H). MS (EI): m/z
298, 300 (M+), Cl pattern.

【００８３】実施例 3. 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニルクロリド . A. 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸エチルエステル. n−ブチルリチウム(53.1 mL, ヘキサン中2.5M溶液)を、THF (300 mL)中、エチ
ルメタンスルホネート(12.9 mL, 0.12 mol)の溶液に滴下した。反応混合物を15
分間攪拌し、次いでエチルクロロホスホネート(9.9 mL, 0.07 mol)を滴下した。
該溶液を−78℃で30分間攪拌し、次いで、50℃まで1時間加熱した。その後、反
応混合物を−78℃まで冷却し、1時間攪拌し、さらに5−クロロチオフェンカルバ
ルデヒド(7.1 mL, 0.07 mol)を滴下した。反応混合物を放置して室温までゆっく
りと一晩かけて暖めた。水(30 mL)を該混合物に添加し、15分間攪拌し、次いで
減圧下で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、水、塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し
、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。粗生成物を、5% EtOAc/ヘキサンで溶出する
カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物(11.3 g, 0.04 mol)を油
状物質として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.51 (d, 1H), 7.10 (d, 1H),
6.91 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).

【００８４】B. 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニルクロリド. テトラブチルアンモニウムヨージド(16.3 g, (44.2 mmol)を、アセトン(100 m
L)中、2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸エチルエステ
ル(11.3 g, 40.2 mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を還流温度まで加熱し
、一晩攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂に溶解させ、
水及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し
、さらに精製せずに次の工程に使用する油状物質(18.74 g, 40.2 mmol)を得た。
スルフリルクロリド(7.1 mL, 88.5 mmol)を、CH₂Cl₂中、トリフェニルホスフィ
ン(21.0 g, 86.42 mmol)の溶液に0℃で添加した。氷浴を除去し、上述の反応か
らの生成物(18.74 g, 40.2 mmol)を添加した。2時間後、反応混合物を減圧下で
濃縮し、10% EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
、オフホワイト色の固体として標題の化合物を得た(6.4 g, 26.3 mmol)。 ¹H N
MR (CDCl₃, 300 MHz) δ7.70 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (d,
1H).

【００８５】実施例4. 3−クロロベンジルスルファミルカテコール. 3mLのDMF中、3−クロロベンジルアミン(0.14 g, 1.0 mmol)の溶液に、Et₃N (0
.10 g, 1.5 mmol)を添加した。該溶液を0℃まで冷却した。カテコールサルフェ
ート(0.172 g, 1.0 mmol)を添加した。該溶液を室温まで暖めた。2.5時間後、30
mLのEtOAcを添加した。該溶液を5% HCl、H₂O及び飽和NaClで洗浄した。有機層
をMgSO₄で乾燥し、濾過及び濃縮して標題の化合物を得た(0.30 g, 0.97 mmol).
¹H NMR (d6−DMSO, 300 MHz)δ9.94 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 7.41 (m, 4H),
7.19 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.32 (AB, 2H).

【００８６】実施例5. 2−ブロモメチル−6−クロロベンゾ[b]チオフェン A. 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアルデヒド −78℃のTHF（60mL）の6−クロロベンゾ[b]チオフェンの溶液（1.0g、5.93ミ
リモル）に、THFのn−BuLi（3.9mL、6.32ミリモル）の1.6M溶液を加えた。10分
後、0.5mLのDMFを加えた。その溶液を0.5時間撹拌し、次いで周囲温度まで加温
した。その溶液を飽和NH₄Clの溶液に注いだ。その溶液をエーテルで希釈し、層
を分離させた。有機層をH₂O及び飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥さ
せ、ろ過して濃縮した。表題の化合物を白い固体として得た。MS（EI）：m/z 19
6（M+）。B. (6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノール 0℃のTHFの6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアルデヒドの溶液
に、NaBH₄を加えた。1時間後、その溶液を飽和NH₄Cl及びエーテルで希釈した。
有機層をH₂O及び飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過して濃縮した。¹H N
MR（CDCl₃,300MHz）δ7.82（s,1H）、7.60（d,1H）、7.40（m,2H）、4.91（AB,2
H）。C. 2−ブロモメチル−6−クロロベンゾ[b]チオフェン THF（10mL）の6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−メタノール（0.2g
、1.01ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（0.34g、1.31ミリモル）
を加え、続いてCBr₄（0.42g、1.26ミリモル）を加えた。3時間後、その溶液を濃
縮した。生成物を、5％EtOAc/ヘキサンから10％EtOAc/ヘキサンまでの勾配で、
カラムクロマトグラフィ溶出により精製した。生成物を白い固体として得た（0.
25g、0.53ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.82（s,1H）、7.62（d,1H）
、7.40（m,2H）、4.76（s,2H）。

【００８７】実施例6. 5−ブロモメチル−5'−クロロ−[2,2']ビチオフェニル A. (5'−クロロ−[2,2']ビチオフェニル−5−イル)−メタノール 0℃のTHF（30mL）の5−クロロ−[2,2']ビチオフェニル（3.00g、14.9ミリモル
）の溶液に、n−BuLi（9.8mLの1.6Mヘキサン溶液、15.7ミリモル）を滴状（drop
wise）で加えた。DMF（2.30mL、30ミリモル）を滴状で加え、結果として生じた
溶液を1時間還流で加熱した。溶液をH₂Oで希釈し、Et₂Oで抽出した。有機層をH₂ O及び飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでMgSO₄上で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製
のアルデヒドを40mLの無水MeOHに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（0.85g、22.
5ミリモル）をポーション状（portionwise）で加えた。混合物を10分間室温で撹
拌し、次いで水で冷却した。混合物をEt₂Oで希釈し、層を分離させた。有機層を
H₂Oで洗浄し、次いでMgSO₄上で乾燥し、ろ過して濃縮し、さらに精製しないで次
工程で使用される表題の化合物を得た（2.23g、9.66ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃ ,300MHz）δ6.95（d,1H）、6.90（m,2H）、6.86（d,1H）、4.82（s,2H）、1.88
（bs,1H）。B. 5−ブロモメチル−5'−クロロ−[2,2']ビチオフェニル CH₂Cl₂（65mL）の(5'−クロロ−[2,2']ビチオフェニル−5−イル)−メタノー
ル（2.23g、9.66ミリモル）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（3.82mL、29.0
ミリモル）を加えた。4時間後、その溶液を真空で濃縮した。粗製の生成物を熱
いヘキサン中で撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題の化合物を緑色の固体と
して得た（1.67g、5.69ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.00（d,1H）、6
.94（m,2H）、6.85（d,2H）、4.71（s,2H）。

【００８８】実施例7. 7−ブロモメチル−4−クロロキナゾリン A. 7−メチル−3H−キナゾリン−4−オン ホルムアミド（60mL）の2−アミノ−4−メチル安息香酸（31.6g、206ミリモル
）の溶液を130℃で1時間加熱し、次いで175℃で3時間加熱した。その溶液を500m
Lの氷水へ注いだ。結果として生じる固体をろ過して集め、さらに減圧下で乾燥
した。表題の化合物を白い固体として得た（26.2g、170ミリモル）。MS（EI）：
m/z 159（M+）。B. 4−クロロ−7−メチル−キナゾリン トルエン（350mL）の7−メチル−3H−キナゾリン−4−オン（10.6g、69ミリモ
ル）の溶液にトリエチルアミン（17.5g、173ミリモル）を加え、続いてオキシ塩
化リン（12.3g、80ミリモル）を加えた。結果として生じた溶液を80℃に加熱し
た。4時間後、その溶液を周囲温度に冷却した。反応混合物を500mLの水へ注いだ
。層を分離させ、有機層をH₂O、飽和NaHCO₃及び飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、ろ過して濃縮した。結果として生じる粗製生成物を、EtOAcから再結晶に
よって精製した。表題の化合物を白い固体として得た（10g、56ミリモル）。¹H
NMR（CDCl₃,300MHz）δ9.02（s,1H）、8.16（d,1H）、7.87（s,1H）、7.55（d,1
H）、2.62（s,3H）。C. 7−ブロモメチル−4−クロロキナゾリン 四塩化炭素（140mL）の4−クロロ−7−メチルキナゾリン（7.0g、39ミリモル
）の溶液にN−ブロモスクシンイミド（8.0g、45ミリモル）及び過酸化ベンゾイ
ル（0.8g、3.3ミリモル）を加えた。その溶液を8時間還流した。この後、その溶
液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をエーテルで撹拌して灰色がかった白色の固
体として、表題の化合物を得た（5.1g、20ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）
δ9.10（s,1H）、8.30（d,1H）、8.10（s,1H）、7.82（d,1H）、4.68（s,2H）。
MS（EI）：m/z 237（M+）。

【００８９】実施例8. 3−ブロモ−7−クロロ−1H−キノリン−2−オン A. N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−3−フェニルアクリルアミド 0℃のCH₂Cl₂（25mL）の3−クロロアニリン（0.98mL、9.3ミリモル）の溶液に
ピリジン（0.78mL、9.5ミリモル）を加えた。結果として生じる溶液にCH₂Cl₂（8
mL）のα−メチル桂皮酸塩化物（1.6g、9.3ミリモル）の溶液を滴状で加えた。3
時間後、その溶液を濃縮した。粗製生成物を、5％EtOAc/ヘキサンから10％EtOAc
/ヘキサンまでの勾配で、カラムクロマトグラフィ溶出によって精製した。表題
の化合物を固体として得た（2.5g、9.2ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz、）
δ7.95（m,1H）、7.73（s,1H）、7.46（m,1H）、7.33（m,6H）、7.22（m,1H）、
7.03（m,1H）、2.13（s,3H）。B. 7−クロロ−3−メチル−1H−キノリン−2−オン クロロベンゼン（50mL）のN−(3−クロロフェニル)−2−メチル−3−フェニル
アクリルアミド（2.5g、9.2ミリモル）の溶液にAlCl₃（6.2g、46ミリモル）を加
えた。その溶液を120℃に加熱した。4時間後、その溶液を氷の上へ注いだ。その
溶液をろ過した。有機層を1NのHCl、H₂O及び飽和NaClで洗浄した。粗製生成物を
、2％MeOH/CH₂Cl₂でカラムクロマトグラフィ溶出によって精製した。表題の化合
物を白い固体として得た（1.5g、7.74ミリモル）。¹H NMR（d6−DMSO,300MHz）
δ11.82（bs,1H）、7.73（s,1H）、7.52（m,1H）、7.21（m,2H）、2.08（s,3H）
。C. 3−ブロモメチル−7−クロロ−1H−キノリン−2−オン 7−メチル−4−クロロキナゾリンの代わりに7−クロロ−3−メチル−1H−キノ
リン−2−オンを用いて、表題の化合物を実施例7パートCに記載した通りに調製
した。表題の化合物を白い固体として得た。¹H NMR（d6−DMSO,300MHz、）δ12.
00（bs,1H）、8.17（s,1H）、7.72（d,1H）、7.29（m,2H）、4.58（s,2H）。

【００９０】実施例9. 6−ブロモメチル−2−クロロ−キノリン A. 6−メチル−1H−キノリン−2−オン 表題の化合物を、Synthesis 1975, 739に記載された手順に従って、p−トルイ
ジン及び塩化シンナモイルから調製した。得られた粗製生成物をEt₂O/ヘキサン
において粉砕し、ろ過して表題の化合物をベージュの固体として得た。¹H NMR（
DMSO−d₆,300MHz、）δ11.60（bs,1H）、7.82（d,1H）、7.41（s,1H）、7.30（d
,1H）、7.18（d,1H）、6.45（d,1H）、2.30（s,3H）。B. 2−クロロ−6−メチルキノリン オキシ塩化リン（160mL）の6−メチル−1H−イソキノリン−2−オン（14.6g、
91.7ミリモル）を60℃で17時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮
してベージュの残渣を得た。残渣を氷水で希釈し、10NのNaOHをゆっくり加えて
、pHを約8に調整した。水溶液で中和する間に、粗製生成物を沈殿させ、固体を
ろ過し、水で洗浄して乾燥した。固体をMeOHから再結晶させて、表題の化合物を
ベージュの固体として得た（12.0g、67.5ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）
δ8.02（d,1H）、7.92（d,1H）、7.60（s,1H）、7.58（d,1H）、7.33（d,1H）、
2.53（s,3H）。C. 6−ブロモメチル−2−クロロ−キノリン N−ブロモスクシンイミド（12.9g、72.5ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（0.
33g、1.30ミリモル）を、四塩化炭素（300mL）の2−クロロ−6−メチル−キノリ
ン（12.0g、67.5ミリモル）の溶液に添加した。混合物を6時間還流で加熱した。
この後、結果として生じた混合物を室温に冷却し、ろ過して、CH₂Cl₂で洗浄し、
真空で濃縮した。粗製残渣を50％ EtOAc/ヘキサンから再結晶させ、表題の化合
物をベージュの結晶固体として得た（8.80g、34.3ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,3
00MHz）δ8.08（d,1H）、8.02（d,1H）、7.83（s,1H）、7.77（dd,1H）、7.40（
d,1H）、4.65（s,2H）。MS（EI）：m/z 256、258（M+）、（Clパターン）。

【００９１】実施例10. 3−ブロモメチル−1,7−ジクロロ−2H−イソキノリン A. 3−(4−クロロフェニル)−2−メチル−アクリロイルアジ化物 0℃のアセトン（500mL）の3−(4−クロロフェニル)−2−メチル−アクリル酸
（11.2g、57ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（9.6mL、68ミリモル）を加え
、続いてクロロ蟻酸エチル（6.2mL、63ミリモル）を加えた。その溶液を周囲温
度に加温した。2時間後、35mLのH₂Oのアジ化ナトリウム（5.6g、86ミリモル）を
加えた。添加後、その溶液を2時間撹拌した。その溶液をH₂O（100mL）で希釈し
た。結果として生じた固体をろ過して集め、表題の化合物を白い固体として得た
（11.1g、50ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.67（s,1H）、3.38（m,4H
）、2.10（9s, 3H）。B. 7−クロロ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン 3−(4−クロロフェニル)−2−メチル−アクリロイルアジ化物（11.0g、50ミリ
モル）を80mLのジフェニルエーテルに溶解した。その溶液を、210℃のジフェニ
ルエーテル（170mL）のトリブチルアミン（11.8mL、50ミリモル）の溶液に滴状
で加えた。4時間後、その溶液を50℃に冷却し、1.5Lのヘキサンで希釈した。結
果として生じた固体をろ過して集め、表題の化合物を白い固体として得た（7.2g
、37ミリモル）。¹H NMR（d6−DMSO,300MHz）δ11.4（bs,1H）、8.02（s,1H）、
7.67（d,1H）、7.55（d,1H）、6.34（s,1H）、2.18（s,3H）。C. 1,7−ジクロロ−3−メチル−イソキノリン オキソ塩化リン（100mL）の7−クロロ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オ
ン（7.1g、36.7ミリモル）の溶液を100℃に加熱した。5時間後、その溶液を乾燥
状態で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂で溶解した。その溶液をH₂Oで洗浄した。有機層
をMgSO₄上で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製生成物を3％EtOAc/ヘキサンから5
％EtOAc/ヘキサンまでの勾配で、カラムクロマトグラフィ溶出によって精製した
。表題の化合物を白い固体として得た（6.0g、28ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,30
0MHz）δ8.23（s,1H）、7.68（m,1H）、7.63（m,1H）、7.40（s,1H）、2.64（s,
3H）。D. 3−ブロモメチル−1,7−ジクロロ−2H−イソキノリン 表題の化合物を、4−クロロ−7−メチルキナゾリンの代わりに1,7−ジクロロ
−3−メチル−イソキノリンを用いて、実施例7パートCで記載した通りに調製し
た。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.29（s,1H）、7.82（m,1H）、7.76（m,2H）、4.
68（s,2H）。

【００９２】実施例11. 3−ブロモメチル−7−クロロイソキノリン A. 7−クロロ−3−メチル−イソキノリン 75℃の酢酸：H₂O（9:1、5.5mL）の1,7−ジクロロ−3−メチル−イソキノリン
（実施例10パートC）（0.50g、2.36ミリモル）の溶液に亜鉛（0.23g、3.54ミリ
モル）を加えた。75分後、その溶液を周囲温度に冷却した。その溶液をEtOAc：C
H₂Cl₂（4:1）溶液で希釈した。その溶液に、1NのNaOH溶液（100mL）を加えた。
水溶液をEtOAc：CH₂Cl₂（4:1）で抽出した。合わせられた有機層を飽和NaCl溶液
で洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製生成物を、5％
EtOAc/ヘキサンから15％EtOAc/ヘキサンまでの勾配で、カラムクロマトグラフィ
溶出によって精製した。表題の化合物を白い固体として得た（0.36g、1.97ミリ
モル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz、）δ9.09（s,1H）、7.89（s,1H）、7.61（d,1H
）、7.55（d,1H）、7.44（s,1H）、2.68（s,3H）。MS（EI）：m/z 177、179（M+
）、（Clパターン）。B. 3−ブロモメチル−7−クロロイソキノリン 表題の化合物を、4−クロロ−7−メチルキナゾリンの代わりに7−クロロ−3−
メチル−イソキノリンを用いて、実施例7パートCに記載した通りに調製した。¹H
NMR（CDCl₃,300MHz）δ9.18（s,1H）、7.97（s,1H）、7.75（m,2H）、7.67（m,
1H）、4.71（s,2H）。

【００９３】実施例12. 2−ブロモメチル−6−クロロナフタレン A. 6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン −20℃のCH₂Cl₂（50mL）の(4−クロロフェニル)−アセチル塩化物（17.3g、92
ミリモル）の溶液にCH₂Cl₂（200mL）のAlCl₃（24.4g、184ミリモル）の溶液を滴
状で加えた。20分後、エチレン（g）を30分間、その溶液に通して泡立たせた。
その溶液を−10℃で15分間撹拌した。反応混合物を300gの氷へ注いだ。層を分離
させた。有機層をH₂O、飽和NaHCO₃及び飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO₄上で
乾燥し、ろ過して濃縮した。結果として生じた固体をペンタン（2x20mL）で粉末
にした。次いで固体を乾燥し、表題の化合物を固体としてえた（15.2g、84.2ミ
リモル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.28（m,2H）、7.06（m,1H）、3.52（s,2H
）、3.04（m,2H）、2.56（m,2H）。B. 6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール −45℃のTiCl₄（95mL、1Mのトルエン）の溶液にCH₃MgBr（4.2mL 、3MのTHF）
の溶液を加えた。その溶液を20分間撹拌した。この後、のCH₂Cl₂（80mL）の6−
クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン（11.3g、63ミリモル）の溶
液を15分にわたって滴状で加え。反応をさらに15分間−45℃で撹拌した。その溶
液を0℃に加温した。2時間後、その溶液をH₂O及びCH₂Cl₂で希釈した。有機層をM
gSO₄上で乾燥し、ろ過して濃縮した。表題の化合物を油として得た（11.3g、57.
5ミリモル）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.10（m,2H）、6.97（m,1H）、3.02（m
,2H）、2.80（s,3H）、1.85（m,2H）、1.80（m,2H）。C. 2−クロロ−6−メチルナフタレン TFA（80mL）の6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2
−オール（11.3g、57.5ミリモル）及びPh₃COH（16.5g、63ミリモル）の溶液を2.
5日間撹拌した。この後、その溶液を乾燥状態で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂で溶解
した。有機層をH₂O、飽和NaHCO₃及び飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾
燥し、ろ過して濃縮した。粗製生成物をヘキサンでカラムクロマトグラフィ溶出
によって精製した。表題の化合物を白い固体として得た（4.05g、22.9ミリモル
）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.78（s,1H）、7.69（m,2H）、7.58（s,1H）、7.
50（m,2H）、2.49（s,3H）。D. 2−ブロモメチル−6−クロロナフタレン 表題の化合物を、4−クロロ−7−メチルキナゾリンの代わりに2−クロロ−6−
メチルナフタレンを用いて、実施例7パートCに記載した通りに調製した。¹H NMR
（CDCl₃,300MHz、）δ7.82（m,2H）、7.78（s,1H）、7.76（m,2H）、7.52（d,1H
）、7.42（d,1H）、4.62（s,2H）。

【００９４】実施例13 2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−4−ブロモメチル−ベンゾニトリ ル. A. 2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−4−メチル−ベンゾニトリル. 1000mLのジクロロエタン中、2−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(20 g, 151
mmol)の溶液に、ベンゾフェノンイミン(30g, 166mmol)を添加した。溶液を48時
間還流した。この後、該溶液を周囲温度まで冷却した。該溶液を飽和NaHCO₃、水
及び飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した
。生成物をさらにt−ブチルエーテルから再結晶により精製した。標題の化合物(
25.5g, 118mmol)を黄色固体として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.88 (m,
2H), 7.42 (m, 3H), 7.32 (m, 7H), 6.79 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.23 (s, 3
H).

【００９５】2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−4−ブロモメチル−ベンゾニトリル. 500mLのCCl₄中、2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−4−メチル−ベンゾニト
リル(11.2g, 37.8mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(7.06g, 39.7mmol)
及び過酸化ベンゾイル(0.92g, 3.8mmol)を添加した。溶液を還流温度まで16時間
加熱した。この後、溶液を濾過し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、20%t
−ブチルエーテル/ヘキサン〜25% t−ブチルエーテル/ヘキサンの勾配により溶
出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の一臭化物、二臭化物及
び未反応の出発物質の混合物を含有する油状物質として生成物を得た。該混合物
を、プロトンNMRによりアッセイしたところ、65〜75％の純度を有することが分
かった。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.82 (m, 2H), 7.42 (m, 9H), 6.92 (d, 1H
), 6.81 (s, 1H), 4.29 (s, 2H).

【００９６】実施例14. 7−ブロモメチル−4−クロロキノリン. A. 7−メチルオキシカルボニル−4−クロロキノリン. 100mLの80% H₂SO₄中、4−クロロ−7−トリフルオロメチルキノリン(5.0 g, 21
.6 mmol)を、200℃まで24時間、封管中で加熱した。溶液を冷却し、水中へ注ぎ
、水酸化ナトリウムでpH3〜4に中和した。沈殿した固体を捕集して、水で洗浄し
、2 Nの水酸化ナトリウム中に溶解した。該水溶液をエチルアセテートで洗浄し
、pH3〜4まで酸性化した。沈殿物を捕集し、水で洗浄し、減圧乾燥機中で一晩乾
燥し、7−カルボキシ−4−クロロキノリンを固体として得た(5.1 g, 24.6 mmol)
。この物質の一部(2.0 g, 9.6 mmol)を、無水THF (200 mL)及びDMF (2 mL)及び2
Mの塩化メチレン中オキサリルクロリド(14.5 mL, 29 mmol)で処理した。得られ
た懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いでメタノール(10 mL)で処理した。30分間
攪拌後、溶液を濃縮して残渣を塩化メチレン中に溶解した。該溶液を飽和炭酸水
素ナトリウムでで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)及び濃縮して、標題の化合物
を固体として得た(2.1 g, 9.5 mmol)。MS m/z: M⁺ = 221; ¹H NMR (CDCl₃, 300
MHz) ？ 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (s, 1H
), 3.95 (s. 3H).

【００９７】B. 7−ヒドロキシメチル−4−クロロキノリン. 7−メチルオキシカルボニル−4−クロロキノリン(2.1 g, 9.5 mmol)を、無水T
HF (25 mL)及び無水エーテル(200 mL)に溶解した。溶液を乾燥氷／アセトン浴中
で冷却し、THF (11.0 mL, 11 mmol)中、1Mの水素化リチウムアルミニウムで処理
した。該溶液を20分間暖め(約−45℃)、エチルアセテートで冷やした。溶液をエ
ーテル(100 mL)で希釈し、水(36 mL)、15% NaOH (36 mL)及び水(36 mL)で連続的
に処理した。混合物を濾過し、蒸発乾固し、減圧下で乾燥されさらに精製せずに
使用される残渣として標題の化合物を得た(2.0 g, 9.7 mmol)。MS m/z: M⁺ = 19
3; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ？ 8.65 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7
.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.8 (s, 2H).

【００９８】C. 7−ブロモメチル−4−クロロキノリン. 7−ヒドロキシメチル−4−クロロキノリン(0.2 g, 0.97 mmol)を、48 % HBrで
処理して、120℃まで１時間加熱した。得られた溶液を氷で冷却し、水で希釈し
、pH紙で塩基性までエチルアセテート及び炭酸水素ナトリウムで処理した。層を
分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮して7−ブロモメチル−4−
クロロキノリン(0.23 g, 0.9 mmol)を得た。MS m/z: M⁺ = 255; ¹H NMR (CDCl₃,
300 MHz) ？ 8.75 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (
d, 1H), 4.7 (s. 2H).

【００９９】実施例15. 7−ブロモメチル−4−クロロシンノリン(cinnoline). A. 4−メチル−2−ニトロフェニルエタノン. 4−フルオロ−3−ニトロトルエン(7.5 g, 48.4 mmol)を、エチルアセテート(1
00 mL)及びDBU(21 mL, 145 mmol)中、ニトロエタン(15.2 mL, 200 mmol)溶液で
処理し、周囲温度で一晩攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、メタノールで希釈し
、30% H₂O₂ (25 mL)及び10% 炭酸水素ナトリウム(25 ml)で処理し、周囲温度で
一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、5％HClにより酸性化し、塩化メチ
レンで抽出した。有気層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、クロマトグラフにかけて(3
5% エチルアセテート/ヘキサン)、標題の化合物(7.2 g, 40.2 mmol)を得た。MS
m/z: M⁺ = 279; ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) ？ 7.8 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32
(d, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).

【０１００】B. 2−アミノ−4−メチルフェニルエタノン. メタノール（100mL）の4-メチル-2-ニトロフェニルエタノン（28ミリモル、5.
0g）の溶液を、蟻酸アンモニウム（140ミリモル、9.6g）及び炭素（1.5g）上の5
%パラジウムで処理する。混合物は、６時間60℃で加熱し、次いで、16時間、周
囲温度でした。反応混合物は、セライトによって濾過を行ない、次いで、濾液は
真空で濃縮する。濃縮物は、重炭酸ナトリウムで処理し、水と酢酸エチルとの間
で分離する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題の粗の
化合物（30.2ミリモル、4.5g）を得、これを、更なる精製なしで使用する。MS m
/z: M⁺ = 193; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.65 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (
d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.8 (s, 2H)

【０１０１】C. 7-メチル-1-H-シンノリン-4-オン 濃HCl（100mL）の2-アミノ-4-メチルフェニルエタノン（33.6ミリモル、5.0g
）の溶液を、水（~ 10mL）の亜硝酸ナトリウム（82.6ミリモル、5.7g）の溶液で
、部毎に、処理する。得られた溶液を、2時間60℃で撹拌し、周囲温度に冷却し
、そして、酢酸ナトリウム（~ 200mL）の飽和溶液で希釈する。溶液がpH紙に塩
基性となることが試験されるまで、固体酢酸ナトリウムを滴下する。撹拌すると
、表記化合物が、白色固体として沈殿し、これを収集して、空気乾燥する（14.3
ミリモル、2.3g）。 MS m/z: [M+H]⁺ = 161; ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ8.1 (d, 1H), 7.85 (s, 1H),
7.45 (s, 1H) 7.3 (d, 1H), 2.55 (s, 3H)D. 4-クロロ-7-メチルシンノリン 7-メチル-1-H-シンノリン4-オン（8.1ミリモル、1.3g）を、約80mLのクロロベ
ンゼンで処理し、固体が溶解するまで、加熱する。得られた溶液を、冷却し、ピ
リジン（2ミリモル、0.16mL）及びPOCl₃（12.2ミリモル、1.13mL）で処理する。
この溶液を、１時間還流加熱し、濃縮して、乾燥する。残渣は、クロマトグラフ
処理（20%酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、表題の化合物を、黄褐色（ｔａｎ）
固体として得る（~1g 、5.6ミリモル）。 MS m/z (M+=178); ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ9.3 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1
(d, 1H), 7.7 (d, 1H), 2.68 (s, 3H)

【０１０２】E. 7-ブロモメチル-4-クロロシンノリン 四塩化炭素（30mL）の4-クロロ-7-メチルシンノリン（3.37ミリモル、0.6g）
の溶液を、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（3.4ミリモル、0.64g）及び触媒作用の量
の70%過酸化ベンゾイル（0.63ミリモル、0.22g）で処理される。この溶液を、80
℃で一夜加熱し、濾過する。濾液を真空で濃縮し、得られる残渣をクロマトグラ
フ処理して（20%酢酸エチル/塩化メチル）、表題化合物（1.2ミリモル、0.3g）
及び若干の未反応出発材料（0.56ミリモル、0.1g）を得る。 MS m/z: [M+H]⁺ = 257; ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ9.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H
), 8.2 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 4.75 (s, 2H)

【０１０３】実施例16 6-ブロモメチル-3-クロロ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドー
ルA. 1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル 2:1のTHF/MeOH 33mLにおける、6-インドールカルボン酸（5.67ミリモル、0.9
1g）の溶液に、トリメチルシリル)ジアゾメタン（ヘキサン中の2.0M溶液の5.0mL
、10.0ミリモル）を添加する。得られた混合物を、３時間撹拌し、真空で濃縮し
て、表題の化合物（4.97ミリモル、0.87g）得る。粗産物は、更に精製すること
なく、次の工程で使用する。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ8.70 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.
67 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H)

【０１０４】B. 3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル 30mLのCH₂Cl₂における1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル（33.5ミリ
モル、5.86g）の溶液に、1.5時間かけて、N-クロロスクシンイミド（4.33ミリモ
ル、0.58）を滴下する。得られた混合物を、２時間撹拌し、次いで、水で希釈す
る。層を分離し、有機相は水及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層は、MgSO₄上
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、表題の化合物（27.3ミリモル、5.74g）を得
る。粗産物は、更に精製することなく、次の工程で使用する。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.46 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.6
9 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.97 (s, 3H)

【０１０５】C. 3-クロロ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエ ステル 40mLの-78℃のTHFにおける 3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエス
テル（17.1ミリモル、3.00g）の溶液に、LDA(ヘキサンの2.0M溶液8.55 mL、17.1
ミリモル）滴下する。得られた溶液を、−78℃で30分 攪拌し、15mLのTHFのp-ト
ルエンスルホニル塩化物（18.0ミリモル、3.43g）を滴下し、得られた溶液を、
−78℃で3時間撹拌する。この混合物は、0℃に加温し、飽和NaHCO₃溶液で急冷し
、H₂O及びEt₂Oで希釈する。層を分離する。有機相は、飽和NaHCO₃溶液、H₂O及び
飽和NaCl溶液で洗浄し、そして、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残渣
を、10% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物（10.0ミリモル、3.64g）を
得る。¹ H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ8.70 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70
(s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)

【０１０６】D. [ 3-クロロ-1-(トルエン-1-スルホニル)-1H-インドール-6-イル ]-メタノール 50mLの−78℃のトルエンにおける3-クロロ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イ
ンドール-6-カルボン酸メチルエステル（8.53ミリモル、3.10g）の溶液に、DIBA
L（トルエンの1.5M溶液13.8mL、20.8ミリモル）を滴下する。得られた混合物を
２時間−78℃で撹拌し、そして、室温に加温し、2時間撹拌する。反応混合物を
、MeOHの添加で急冷し、飽和酒石酸二ナトリウム溶液で洗浄する。水性層は、Et₂ Oで抽出する。合わせた有機物は、飽和酒石酸二ナトリウム溶液、水及び飽和Na
Cl溶液で洗浄する。次いで、有機相は、無水MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、表題の化合物（2.88g）を得る。粗産物は、更に精製することなく、次の工
程で使用する。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53
(d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.88 (
bs, 1H)

【０１０７】E. 6-ブロモメチル-3-クロロ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール 13mLの0℃でのEt2O における[3-クロロ-1-(トルエン-1-スルホニル)-1H-イン
ドール-6-イル]-メタノール（1.34ミリモル、0.45g）の溶液に、三臭化リン(pho
sphrous tribromide)（0.40ミリモル、0.04mL）を添加する。この混合物を15分0
℃で撹拌し、次いで、2時間の室温で攪拌する。この混合物を、水／氷で急冷し
、Et₂Oで希釈する。層を分離し、有機相は、飽和NaHCO₃溶液、水及び飽和NaCl溶
液で洗浄する。有機層は、無水MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油として
表題の化合物（1.18ミリモル、0.47g）を得る。粗生産物は、更に精製すること
なく、次の工程で使用する。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50
(d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)

【０１０８】実施例17 2-(3-ブロモ-(E)-プロペニル)-5-クロロ-チオフェンA. 3-(5-クロロ-チオフェン2-イル)-(E)-アクリル酸メチルエステル 100mLの乾燥CH₂Cl₂における5-クロロ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド（34
.8ミリモル、5.10g）の溶液に、メチル（トリフェニルホスホールアニリデン)ア
セテート（35.3ミリモル、11.8g）を添加する。得られる茶〜緑混合物を19時間
室温で撹拌する。この混合物を、セライトパッドによって濾過し、真空で濃縮し
、ヘキサンで粉末にする。白色沈殿物（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾
別し、濾液を濃縮する。粗残渣を、5% EtOAc/ヘキサン〜10% EtOAc/ヘキサンの
勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色固体と
して、表題の化合物（30.6ミリモル、6.20g）得る。¹ H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ7.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.10 (
d, 1H), 3.80 (s, 3H)

【０１０９】B. 3-(5-クロロ-チオフェン2-イル)-プロプ-2-(E)-エン-1-オール ０℃のCH₂Cl₂の80mLにおける 3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル
酸メチルエステル（24.7ミリモル、5.00g）の溶液に、DIBAL（トルエンの1.5M溶
液の36.2mL、54.3ミリモル）の溶液を、ゆっくり添加する。この混合物を、0℃
で15分撹拌し、6mLのMeOHの添加でクエンチする。混合物を、室温まで放置して
加温し、そして、水/氷で希釈し、15分間撹拌する。混合物は、セライトのパッ
ドで濾別し、CH₂Cl₂で洗浄する。層を分離し、水性層はCH₂Cl₂で抽出する。合わ
せた有機物は、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮す
る。残渣を、15% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するフラッ
シュカラムクロマトグラフィによって精製して、油として、表題の化合物（23.9
ミリモル、4.18g）を得る。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 6.77 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.10
(m, 1H), 4.30 (d, 2H), 1.79 (bs, 1H)

【０１１０】C. 2-(3-ブロモ-(E)-プロペニル)-5-クロロ-チオフェン 140mLの0℃のEt₂O における3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロプ-2-(E)-
エン-1-オール（23.9ミリモル、4.18g）の溶液に、10mLのEt₂Oにおける三臭化リ
ン（14.3ミリモル、1.34mL）を添加する。この混合物を、0℃で45分、次いで、
室温で1.5時間撹拌する。混合物を、水/氷にクエンチし、Et₂Oで希釈する。層を
分離し、有機相は、中性となるまで水洗（3x）し、飽和NaCl溶液で一度洗浄しる
。有機層は、無水MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油として、表題の化合
物（23.0ミリモル、5.46g）得る。粗生成物は、フリーザでの貯蔵で固化し、更
に精製することなく次の工程で使用できる。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 6.80 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.10
(d, 2H)

【０１１１】実施例18 3-(4-ブロモ-フラン-2-イル)-(E)-プロペナール 30mLの乾燥CH₂Cl₂における4-ブロモ-2-フルフルアルデヒド（2.86ミリモル、0
.5g）の溶液に、（トリフェニルホスホールアニリデン)アセトアルデヒド（2.86
ミリモル、0.87g）を添加する。得られる混合物を、室温で、16時間撹拌する。
得られる混合物、真空で濃縮し、残渣をCH₂Cl₂で溶出するフラッシュカラムクロ
マトグラフィで精製して、白色固体として、表題の化合物（0.75ミリモル、0.15
g）を得る。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 9.62(d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.81
(s, 1H), 6.60 (m, 1H)

【０１１２】実施例19 酢酸の3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-(E)-アリルエステル 8mLの0℃のCH₂Cl₂における、3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-プロプ-2-(E)-
エン-1-オール（2.36ミリモル、0.39g、調製MBにて説明したように、6-メトキシ
-ピリジン-3-カーボアルデヒドから調製（J. Org. Chem. 1990、72 ））の溶液
に、トリエチルアミン（4.72ミリモル、0.66mL）、DMAP（0.40ミリモル、0.05g
）及びAc₂O（3.54ミリモル、0.33mL）を添加する。混合物を、0℃で45分、次い
で、室温で16時間撹拌する。混合物は、Et₂Oで希釈し、1NHCl、水、飽和NaHCO₃
溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層は、無水MgSO₄上で乾燥し、濾過し、
濃縮する。残渣を、10% EtOAc/ヘキサン〜20% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する
フラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、油として、表題の化合物（1.21
ミリモル、0.25g）を得る。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 8.12 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.6
0 (d, 1H), 6.18 (dt, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)

【０１１３】実施例20 2-(3-ブロモ-プロプ-1-イニル)-5-クロロ-チオフェンA. 3-(5-クロロ-チオフェン2-イル)-プロプ-2-イン-1-オール 窒素（g）は、8mLのピペリジンにおける5-ブロモ-2-クロロ-チオフェン（5.06
ミリモル、1.00g）の溶液を泡立たせる。5分後、プロパルギルアルコール（5.56
ミリモル、0.32mL）、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)（0.
06g）及びCuI（触媒作用の量）を溶液に添加する。この混合物を、密封されたガ
ラス容器中で1時間80℃で加熱する。この時、この混合物を冷却し、EtOAc/Et₂O
で希釈する。有機層は、3N HCl、水、飽和NaHCO₃溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄す
る。有機層を、乾燥して、濾過して、濃縮する。粗残渣を、10% EtOAc/ヘキサン
〜20% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精
製して、油として、表題の化合物（0.46ミリモル、0.8g）を得る。¹ H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) ? 6.99 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.
90 (bs, 1H). EI MS, [M]⁺=172, 174 (Cl パターン)

【０１１４】B. 2-(3-ブロモ-プロプ-1-イニル)-5-クロロ-チオフェン 表題の化合物は、3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロプ-2-(E)-エン-1-オ
ールの代わりに、3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロプ-2-イン-1-オールを
使用して実施例17、C部にて説明したように、調製する。この粗生成物は、更に
精製することなく、次の工程において使用する。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 7.04 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.98 (d, 2H)

【０１１５】実施例21 2-ブロモメチル-5-クロロ-インドール-1-カルボン酸のターシャリー
ブチルエステルA. 5-クロロ-2-メチル-インドール-1-カルボン酸のターシャリーブチルエステル 無水のTHF（100mL）における、5-クロロ-2-メチルインドール（24.1ミリモル
、4.0g）及びDMAP（2.42ミリモル、295mg）を含む溶液を、0℃に冷却する。無水
のTHF（100mL）中に（Boc)₂O（24.1ミリモル、5.27g）を含有する溶液を、次い
で、20分にわたって、添加する。反応混合物を、0℃で2時間、次いで、周囲温度
で16時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗残渣を、フラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィ（2% EtOAc/ヘキサン〜5% EtOAc/ヘキサン）によって精製すること
により、薄い黄色の固体として、表題の化合物5.2g（81%）を得る。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.67 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 6.24 (t, J = 0.9 Hz
, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d
, J = 8.8 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 265 (M+)

【０１１６】B. 2-ブロモメチル-5-クロロ-インドール-1-カルボン酸のターシャリーブチルエ ステル CCl₄（100mL）において、5-クロロ-2-メチル-インドール-1-カルボン酸ターシ
ャリーブチルエステル（11.3ミリモル、3.0g）、NBS（11.3ミリモル、1.33g）及
び過酸化ベンゾイル（1.13ミリモル、0.4g）含む溶液を3時間80℃で加熱する。
次に、NBS（5.65ミリモル、0.65g）及び過酸化ベンゾイル（0.56ミリモル、0.2g
）の追加の部を、添加し、反応混合物を更に3時間加熱する。周囲温度に冷却し
た後に、反応混合物を濾過する。濾液を濃縮して、褐色の油を得、これを、ヘキ
サンで粉末にして、残留スクシンイミドを除去し、濾過し、そして、濃縮する。
得られた油（4.5g、>100%）を、更に精製することなく、次の反応において直接
使用する。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.72 (s, 9H), 4.88 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.27
(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz
, 1H) ppm; MS (EI): m/z 343 (M+)

【０１１７】実施例22 3-ブロモメチル-5-ヨード-2-メトキシ-ピリジンA. 5-ヨード-3-メチル-2-メトキシ-ピリジン DMSO（15mL）中に、2-ブロモ-5-ヨード-3-メチル-ピリジン（16.0ミリモル、4
.80g）含む溶液に、0℃でメタノール性NaOMe（5.3mL、3.33M 17.7ミリモル）を
添加する。この溶液を、周囲温度に加温するようにし、次いで、1時間70℃で加
熱する。反応混合物を、ジエチルエーテル（300mL）及び水（200mL）で希釈し、
層を分離する。有機相は、塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そし
て、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン/ジエチルエーテル、19:1）で精製して、白い固体として、表題の化合物2
.86g（71%）を得る。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ2.12 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.60 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 249 (M+)

【０１１８】B. 3-ブロモメチル-5-ヨード-2-メトキシ-ピリジン CCl₄（20mL）において5-ヨード-3-メチル-2-メトキシ-ピリジン（4.00ミリモル
、1.00g）及びNBS（4.40ミリモル、0.78g）を含む溶液を、還流まで加温する。A
IBNを、毎時、5mg部（0.03ミリモル）で添加する。3時間後、反応混合物を冷却
し、真空で濃縮する。残渣をEtOAc（150mL）で溶解し、続いて水性Na₂S₂O₃（100
mL）、水（100mL）、塩水で洗浄し、そして、無水Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、
濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサ
ン/ジエチルエーテル、19:1）で精製して、白い固体として、表題の化合物0.72g
（55%）を得る。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ3.97 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz
, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 327 (M+).

【０１１９】実施例23 5-ブロモメチル-6-メトキシ-ニコチン酸メチルエステルA. 6-メトキシ-5-メチル-ニコチン酸のメチルエステル。 ＤＭＦ／MeOH（100mL）中で、5-ヨード-3-メチル-2-メトキシ-ピリジン（40.0
ミリモル、10.0g）、Et₃N（80.0ミリモル、8.0g）及び（Ph₃P)₄PdCl₂（4.00ミリ
モル、2.80g）を含む溶液を、0℃に冷却する。この冷却された溶液中に一酸化炭
素を、約5分、バブルし、その温度において、反応混合物をCOのバルーンの下に
封止する。反応混合物を、周囲温度まで加温するようにし、次いで、16時間撹拌
する。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、水（300mL）とEtOAc（300mL）と
の間に分配し、層を分離する。有機相を、塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し
、濾過し、そして、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン/ジエチルエーテル、19:1）で精製して、白い固体として
、表題の化合物4.10g（57%）を得る。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ2.20 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 7.96
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ppm; MS (ISP loop): m/z 18
2 (M+H).

【０１２０】B. 5-ブロモメチル-6-メトキシ-ニコチン酸メチルエステル。 CCl₄（100mL）中に6-メトキシ-5-メチル-ニコチン酸のメチルエステル（22.1
ミリモル、4.00g）、NBS（28.7ミリモル、5.11g）及びAIBN（5.5ミリモル、0.90
g）を含む溶液を還流まで加温する。5時間後、反応混合物を、冷却し、次いで、
真空で濃縮する。残渣をEtOAc（500mL）で溶解し、続いて水性Na₂S₂O₃（300mL）
、水（100mL）、塩水で洗浄し、次いで、無水Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そし
て、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン/ジエチルエーテル、9:1）で精製して、白い固体として、表題の化合物3.
10g（54%）を得る。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.90 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 8.1
9 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 259 (M
+)

【０１２１】実施例24 5-クロロ-2-チエニルオキシ酢酸A. 2-ヒドロキシチオフェン チオフェン（500ミリモル、42g）を、エーテル（250mL）に溶解する。この溶
液に、温和な還流を維持する速度で、n-BuLi（ヘキサンの2.5N溶液の200mL、500
ミリモル）を添加する。添加後、この溶液を0.5時間撹拌する。溶液を、次いで
、-78℃に冷却し、ホウ酸トリエチル（700mL、102g）を添加滴下する。この溶液
を、3時間撹拌する。冷水浴を除去し、30% H₂O₂の130mLを速い攪拌の下で滴下す
る。添加後、この溶液を、更に20分間還流させたままにする。この溶液を、次い
で、0℃に冷却し、6NHClでpH=3に酸性化する。得られる溶液を、エーテルで抽出
する。有機溶液を、10%鉄（ＩＩＩ）硫酸アンモニウム、水及び飽和NaClで洗浄
する。溶液を、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。 表題の化合物（320ミリモル、32g）は、油として得られる。¹ H NMR（CDCl₃、300MHz）δ 7.60（1H、m）,6.35（1H、m）（4.12（2H、d））

【０１２２】B. エチル2-チエニルオキアセテート CHCl₃（500mL）中の2-ヒドロキシ-チオフェン（320mmol、32g）の溶液に、ブ
ロモ酢酸エチル（320mmol、53.4g）を添加する。得られた溶液に、水中にn-Bu₄N
HSO₄（74mmol、25g）及びNaOH（394mmol、15.8g）を含む溶液（500mL）を添加す
る。添加の後、溶液を機械的撹拌装置を用いて激しく撹拌する。反応を、12時間
撹拌する。この時間後、層を分離する。水性層をCHCl₃で抽出する。合わせられ
た有機層を水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過をし、真
空下で濃縮する。結果として生じる粗生成物を、30%CH₂Cl₂：ヘキサン−60%CH₂C
l₂：ヘキサン勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。タイ
トル化合物（62mmol、11.5g）は、油として得られる。¹H NMR（CDCl₃、300MHz）
δ6.68（1H、dd）、6.60（1H、d）、6.22（1H、d）、4.62（2H、s）、4.30（2H
、q）、1.31（3H、t）。

【０１２３】C. エチル5-クロロ-2-チエニルオキシアセテート 酢酸（15mL）中のエチル2-チエニルオキシアセテート（5.9mmol、1.1g）の溶
液にN-クロロスクシンイミド（5.9mmol、0.78g）を添加する。溶液を、1.5時間
撹拌する。この時間後、溶液を濃縮する。得られた油をエーテルに溶解し、1N N
aOH、水および飽和NaClで洗浄する。有機層を、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空
下で濃縮する。タイトル化合物（5.7mmol、1.26g）は、油として得られる。¹H N
MR（CDCl₃、300MHz、）δ 6.52（1H、d）、6.06（1H、d）、4.60（2H、s）、4.2
4（2H、q）、1.31（3H、t）。

【０１２４】D. 5-クロロ-2-チエニルオキシ酢酸 CH₃OH：THF:水の1:1:1混合物９ml中の5-クロロ-2-チエニルオキシアセテート
（1.77mmol、0.39g）にLiOH（9.0mmol、0.38g）を添加する。溶液を、16時間撹
拌する。この時間後、溶液のその体積の1/3にまで濃縮する。結果として生じる
溶液を1N HClでpH=3に酸性化する。水性溶液を、CH₂Cl₂で抽出する。有機層を、
MgSO₄で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮する。タイトル化合物（1.66mmol、0.3
2g）は、白い固体として得られる。¹H NMR（CDCl₃、300MHz）δ 6.50（1H、d）
、6.07（1H、d）、4.66（2H、s）。

【０１２５】実施例25 3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸 15mLの1:1:1 THF/MeOH/H₂O中の3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリ
ル酸メチルエステル（2.96mmol、0.60g）混合物に、0℃において、水酸化リチウ
ム一水和物（14.7mmol、0.62g）を添加する。混合物を0℃にて１時間撹拌し、次
に、室温にて１時間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を、EtOAcで希釈し、1N HC
lで洗浄する。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機を水（2x）で洗浄し、乾燥
して、濾過し、濃縮して、白い固体としてタイトル化合物（2.86mmol、0.54g）
を得る。粗材料は、更なる精製なしに工程において使用することができる。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.65（1H、d）、7.05（1H、d）、6.90（1H、d）、6.1
0（1H、d）。

【０１２６】実施例26 3-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸A. 4-クロロ-2-チオフェン-カルボキシアルデヒド 100mLのCHCl₃中の2-チオフェン-カルボキシアルデヒド（56.4mmol、6.33g）の
溶液に、0℃にて、数分間かけてアルミニウム三塩化物（126mmol、16.8g）を添
加する。別の容器中で、塩素ガス（4.00g）を約2分間100mLのCCl₄に0℃にて吹き
込み、次に、この混合物にゆっくり0℃で添加する。結果として生じる混合物を
０℃にて45分間撹拌し、それから室温にまで加温させ一晩撹拌する。16時間後、
反応混合物をゆっくりと0℃にて6N HClへ注ぎ、室温にて2時間撹拌する。層を分
離する。水性層を、CHCl₃で抽出する。合わせた有機層をH₂O及び飽和NaCl溶液で
洗浄し、それからMgSO₄を通じて乾燥して、濾過し、濃縮する。粗生成物を、カ
ラムクロマトグラフィによって10% EtOAc/ヘキサンによる溶出により精製して、
タイトル化合物（45.9mmol、6.70g）得る。¹H NMR（CDCl₃、300MHz）δ9.87（1H
、s）、7.64（1H、s）、7.63（1H、s）。

【０１２７】B. 3-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸メチルエステル タイトル化合物を実施例1、PartAにて説明したように、4-クロロ-2-チオフェ
ン-カルボキシアルデヒドから調製する。¹H NMR（CDCl₃、300MHz）δ7.69（1H、
d）、7.15（1H、s）、7.11（1H、s）、6.25（1H、d）、3.82（3H、s）。

【０１２８】C. 3-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸 タイトル化合物を、実施例1、PartBに記載したように、3-(4-クロロ-チオフェ
ン-2-イル)-(E)-アクリル酸メチルエステルから調製する。¹H NMR（CDCl₃、300M
Hz）δ7.77（1H、d）、7.19（2H、d）、6.25（1H、d）。

【０１２９】実施例27 （5-クロロ-チオフェン-2-イル）-酢酸A. [2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-ジメチルアミノビニル]ホスホン酸ジエ チルエステル 10mLのTHF中の水素化ナトリウムの懸濁液（0.25g、6.25mmol、60%鉱油分散）
にテトラエチルジメチルアミノメチレンジホスホネート溶液（6.14mmol、2.03g
、Psaume、Montury, and Cosmetic Comm 1982、12、415 に記載の方法に従っ
て調製）を、ゆっくり添加する。１時間撹拌した後に、10mLのTHF中の5-クロロ-
2-チオフェンカルボキシアルデヒド（6.14mmol、0.90g）の溶液を添加する。結
果として生じる混合物を還流で１時間加熱し、次に室温にまで冷却する。反応混
合物をEt₂O及び水との間に分離する。有機層を順に1N HCl、水及び飽和NaClで洗
浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、40% EtOAc/ヘキサン
−50% EtOAc/ヘキサン勾配溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、タイトル化合物（4.69mmol、1.52g）を油として得る。¹H NMR（300MH
z、CDCl₃）δ 7.20（1H、d）、6.95（1H、d）、6.82（1H、d）、4.15（4H、m）
、2.62（6H、s）、1.60（6H、t）。

【０１３０】B. （5-クロロ-チオフェン-2-イル）-酢酸 [2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-ジメチルアミノビニル]ホスホン酸ジエ
チルエステル（4.69mmol、1.52g）及び30mLの6N HCl混合物を還流で2時間加熱す
る。室温に冷却した後に、氷水を添加し、混合物をEt₂O及び水との間に分離する
。有機層を、水（2x）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の固体
としてタイトル化合物（3.51mmol、0.62g）を得る。この粗材料は更なる精製な
しに次の工程において使用することができる。¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ8.30
（1H、bs）、7.79（1H、d）、6.71（1H、d）、3.81（2H、s）。

【０１３１】実施例28 3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロピオン酸A. 3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロピオンアルデヒド 5mLのHMPA中のPd(OAc)₂（0.53mmol、0.12g）、NaHCO₃（6.19mmol、0.52g）及
びNaI（1.87mmol、0.28g）の混合物に5-ブロモ-2-クロロ-チオフェン（5.06mmol
、1.00g）及びアリルアルコール（15.2mmol、1.03mL）を添加する。混合物を、9
0℃に加熱し、16時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、Et₂Oで希釈し、水
で洗浄する。有機層を、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗残渣を、1
0% Et₂O/ヘキサン−20% Et₂O/ヘキサン勾配溶出によるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、生成物1.03mmol、0.18g）を油として得る。¹H NM
R（300MHz、CDCl₃）δ9.81（1H、s）、6.71（1H、d）、6.58（1H、d）、3.07（2
H、t）、2.81（2H、t）。

【０１３２】B. 3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロピオン酸 1mLのH₂O中の硝酸銀（0.69mmol、117mg）を、０℃にて1.36mLの1N NaOHに添加
し、5分間撹拌する。茶色の懸濁液に3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロピオ
ンアルデヒド（0.34mmol、60mg）を添加し、得られた混合物を2時間以上室温に
まで温度上昇させる。沈殿物を濾過し、熱水（2x）で洗浄する。合わせた水性層
を6N HClで酸性化し、EtOAc（2x）で抽出する。合わせた有機層を水（2x）で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、固体のベージュとしてタイトル
化合物（0.26mmol、50mg）を得る。粗材料は、更なる精製無しに、次の工程にお
いて使用することができる。¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ 6.72（1H、d）、6.60
（1H、d）、3.07（2H、t）、2.71（2H、t）。

【０１３３】実施例29 3-フルオロフェノキシ-酢酸A. 3-フルオフェノキシ-酢酸エチルエステル 20mlのDMF中の3-フルオロフェノール（11.8mmol、1.2g）の溶液に、0℃にてナ
トリウム水素化物（10.7mmol、0.47g）を添加する。10分間撹拌後、ブロモ酢酸
エチル（10.7mmol、1.2g）滴下して添加する、反応を周囲温度にまで加温させ、
16時間撹拌する。反応物に、飽和NH₄Cl（水）溶液を添加する。結果として生じ
る混合物をEtOAc及びH₂Oで希釈する。層を分離する。有機層をH₂O及び飽和NaCl
（水）溶液で洗浄する。有機層を、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物（1
0mmol、2g）を油として得る。¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ 7.22（1H、m）、6.65
（3H、m）、4.61（2H、s）、4.27（2H、q）、1.24（3H、t）。

【０１３４】B. 3-フルオロフェノキシ酢酸 24mLのMeOH：H₂O：THF-1:1:1溶液中の3-フルオロフェノキシ酢酸（10mmol、2g
）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（54mmol、2.25g）を添加する。この溶液
を、16時間撹拌する。この時間後、溶液を減圧下でその容積の1/3にまで濃縮す
る。残留溶液を1N HCl（水）でpH=3に酸性化する。水性溶液をEtOAcで抽出する
。有機層を飽和NaCl（水）溶液で洗浄する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、
濃縮し、白い固体として生成物（9.7mmol、1.65g）を得る。¹H NMR（300MHz、CD
Cl₃）δ 9.8（1H、bs）、7.28（1H、m）、6.69（3H、m）、4.70（2H、s）。

【０１３５】実施例30 2-クロロピリジン-3-イルアミノ-酢酸 20mlのMeOH中の3-アミノ-2-クロロピリジン（7.8mmol、1.0g）溶液にグリオキ
シル酸（0.86mLの50質量%のH₂O溶液、7.8mmol）を添加する。10分間撹拌した後
に、NaCNBH₃（23mmol、1.54g）を添加する。反応物を16時間撹拌し、減圧下で濃
縮する。結果として生じる残渣をH₂Oに溶解する。溶液を1N HCl（水）でpH=3に
酸性化する。溶液を、EtOAc/CH₂Cl₂（2:1）で抽出する。有機層を、MgSO₄の上で
乾燥して、濾過して濃縮する。結果として生じる生成物を、白い固形物（5.1ミ
リモル、0.95g）として得る。 ¹H NMR (d6-DMSO, 300MHz) d 12.7 (bs, 1H), 7
.62 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.8 (bs, 1H), 3.95 (AB, 2H).4.7
0 (s, 2H)である。

【０１３６】実施例31 5-クロロチオフェン-2-イル-スルファニル酢酸A. チオフェン-2-イル-スルファニル酢酸エチルエステル 40mL CH₃CN中のチオフェン-2-チオール（116ミリモル、1.49g）の溶液に、エチ
ルブロモアセテート（167ミリモル、2.14g）を添加し、続いてK₂CO₃（138ミリモ
ル、3.54g） を添加する。溶液を、16時間撹拌する。この後、溶液を濾過する。
溶剤を、蒸発させ、油（118ミリモル、2.4g）として、生成物を供給する。 ¹H N
MR (CDCl₃, 300MHz) δ7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.15 (q,
2H), 3.48 (s, 2H), 1.20 (t, 3H). MS (EI): m/z 202 (M+)である。

【０１３７】B. 5-クロロチオフェン-2-イル スルファニル酢酸 25mL CH₂Cl₂中のチオフェン-2-イル-スルファニル酢酸エチ（ethy）（2.6ミリ
モル、0.52g）の溶液に、N-クロロスクシンイミド（2.6ミリモル、0.35g）を添
加する。溶液を、10分間撹拌する。この後、TFAを１滴、添加する。溶液を、16
時間撹拌する。次に、反応混合物を、25mLのCH₂Cl₂で希釈する。結果として生じ
る溶液を、1N NaOH及び飽和NaCl溶液でに洗浄する。有機層を、MgSO₄の上で乾燥
し、濾過して濃縮する。結果として生じる生成物を油として得て、油は、所望の
生成物の45%を含むと測定される。次に、油を、60mL の、1:1:1のTHF：MeOH：H₂ Oで、溶解する。水酸化リチウム一水和物（30ミリモル、1.26g）を、溶液に添加
する。溶液を、16時間撹拌する。 この後、溶液を、1N HClでpH=3に酸性化する。水溶液を、H₂O及び飽和NaCl溶液
で洗浄する。溶液を、EtOAc/CH₂Cl₂（2:1）で抽出する。有機層を、MgSO4の上で
乾燥して、濾過し及び濃縮する。結果として生じる粗製生成物を、20%MeOH：Et₂ Oで溶出するカラムクロマトグラフィで精製し、白い個体物（1.9ミリモル、0.4g
）として、生成物を供給する。MS（EI）：m/z 208、210（M+）、Clパターンであ
る。

【０１３８】実施例32 5'-クロロ-[2,2']ビチオフェニル-5-カルボン酸A. 5'-クロロ--[2,2']ビチオフェニル-5-カーブアルデヒド -78℃で12mL のTHF中の 5-クロロ-[2,2']ビチオフェン（5.28ミリモル、1.06g）
の溶液に、n-BuLi（6.99ミリモル、ヘキサン中に4.4mL の1.6M溶液）を添加する
。15分後、DMF（14ミリモル、0.97mL）を添加し、結果として生じる溶液を0℃に
加温することができる。15分後、EtOAcで希釈し、飽和HCO₃溶液で急冷した。有
機溶液をH₂O及び飽和NaCl溶液で洗浄し、次に、MgSO₄の上で乾燥し、濾過して濃
縮する。粗製生成物を、10% Et₂O/ヘキサンから20% Et₂O/ヘキサンの勾配で溶出
するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白い固形物として表題の化合
物（3.89ミリモル、0.89g）を生ずる。¹H NMR（CDCl₃，300MHz）δ 9.87（s ，1
H）、7.70（d ，1H）、7.20（d ，1H）、7.15（d ，１H）、6.91（d ，1H）であ
る。

【０１３９】B. 5'-クロロ-[2,2']ビチオフェニル-5-カルボン酸 表題の化合物を、実施例28、即ち5'-クロロ-[2,2']ビチオフェニル-5-カーブア
ルデヒドを使用する、Bの部分で記述したのと同様に調製する。 ¹H NMR (CDCl₃,
300 MHz) δ7.69 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (d, 1H)である
。 EI MS, [M]⁺=243,245 (Cl パターン)である。

【０１４０】実施例33 ．7-クロロ-イソキノリン-3-カルボン酸A. 7-クロロ-イソキノリン-3-カーブアルデヒド 20mLの80% H₂SO₄に7-クロロ-3,3-ジブロモメチルイソキノリン（2.06ミリモル
、0.69g）を添加し、16時間150℃で加熱する。次に、溶液を、周囲温度に冷却し
、40mLのH₂Oで希釈する。結果として生じる溶液を、1N NaOHでpH=11に塩基性化
する。水溶液を、CH₂Cl₂で抽出する。有機溶液を、H₂O及び飽和NaCl溶液で洗浄
する。有機層を、MgSO₄の上で乾燥して、濾過し、濃縮して、油（1.3ミリモル、
0.25g）として生成物を供給する。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ 10.0 (s, 1H), 9
.30 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). MS
(EI): m/z 191, 193 (M+), Cl パターンである。

【０１４１】B. 7-クロロ-イソキノリン-3-カルボン酸 0℃で4.5mLの1N NaOH溶液に、3mLのH₂OにAgNO₃（1.8ミリモル、0.31g）の溶液
を添加し、3mLのEtOH中の7-クロロ-イソキノリン-3-カーブアルデヒドの溶液（1
.3ミリモル、0.25g）が続く。溶液を、10分間0℃で撹拌し、次に、室温で３時間
攪拌する。溶液を、1H HClでpH=3に酸性化する。結果として生じる溶液を、CHC
l₃で抽出する。有機層を、MgSO₄の上で乾燥して、濾過して濃縮して、白い固形
物（0.96ミリモル、0.2g）として生成物を供給する。¹H NMR (CD₃OD, 300MHz)
δ9.18 (s, 1H), 8..63 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.80 (m, 2H). 6.94 (m, 1H),
4.15 (q, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.20 (t, 3H). MS (EI): m/z 208, 210 (M+), C
l パターンである。

【０１４２】実施例34 ．2-アセチルアミノ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-アクリル酸A. 4-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチレン)-2-メチル-4H-オキサゾール-5-オ
ン Ac₂O（5mL）中の5-クロロチオフェン-2-カルボキサルデヒド（6.82ミリモル、1.
00g）、N-アセチルグリシン（8.18ミリモル、0.96g）、NaOAc（8.18ミリモル、0
.67g）を含む混合物を、16時間還流で加温する。反応混合物を、周囲温度に冷却
して、希釈水溶性NaOH（100mL、0.5M）及びCH₂Cl₂（100mL）で希釈する。層を分
離し、有機層を水溶性NaHCO₃、かん水で洗浄し、無水Na₂SO₄の上で乾燥し、濾過
して、次の反応において更なる精製なしで使用する色のない油として、1.5g（10
0%）の表題の化合物を提供する。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ2.39 (s, 3H), 6.
94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppmである
。

【０１４３】B. 2-アセチルアミノ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-アクリル酸 MeOH（18mL）中の4-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチレン)-2-メチル-4H-オキ
サゾール-5-オン（6.82ミリモル、1.5g）を含む溶液に、周囲温度で1.0M NaOH（
12ミリモル、12.0mL）を添加する。3時間後、反応混合物を水（100mL）及びCH₂C
l₂（100mL）で希釈し、及び層を分離する。基礎的な、水層をCH₂Cl₂で洗浄し、
次に、1.0M HCl（20mL）を使用して酸性化し、ブフナー漏斗で集める粗製固形物
を提供する。真空で乾燥して、更なる精製なしで使用するペイルブラウンの固形
物として、1.2g（75%）の表題の化合物を提供した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)
δ2.00 (s, 3H), 7.14 (d, J = 4.01 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.01 Hz, 1H), 7
.63 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H) ppm; MS (EI): m/z 245 (M+)で
ある。

【０１４４】実施例35 ．2-アセチルアミノ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロピオン酸
DMF中の2-アセチルアミノ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-アクリル酸（4.08
ミリモル、1.00g）及びK₂CO₃（12.1ミリモル、1.70g）を含む溶液に、周囲温度
でMeI（6.12ミリモル、0.87g）を添加する。2時間後、反応混合物を水（100mL）
及びEtOAc（100mL）で希釈し、層を分離する。水層をEtOAc（50mL）で抽出し、
混合有機層をかん水で洗浄し、無水Na₂SO₄の上で乾燥して、濾過して濃縮し、更
なる精製なしで使用する0.92g（83%）のメチルエステルを提供する。 ¹H NMR (3
00 MHz, CDCl₃) δ2.19 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.86 (d, J = 4.02 Hz, 1H),
6.99 (m, 1H), 7.05 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H) ppmである。

【０１４５】 小さいParr（登録商標）容器を、MeOH（50mL）中の粗製エステル（3.13ミリモ
ル、0.85g）及び（Ph₃P）₃RhCl（0.10ミリモル、0.10g）で装填する。容器を、5
0PSI H₂圧力に気圧調節し、周囲温度で７時間攪拌する。次に、反応混合物を
、濾過し、濃縮して、更なる精製なしで使用する所望の化合物を提供する。MS（
EI）：m/z 261（M+）である。上記の調製した飽和エステルを、1:1:1の水/THF/M
eOH（15mL）に溶解する。LiOH一水塩（3.23ミリモル、0.14g）を添加し、不均一
な混合物を16時間撹拌する。反応混合物を水（100mL）及びEtOAc（100mL）で希
釈し、層を分離する。水層をEtOAc（50mL）で抽出し、混合有機層をかん水で洗
浄し、無水Na₂SO₄の上で乾燥して、濾過して、濃縮し、色のない油として0.62g
（81%）の表題の化合物を提供する。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ2.02 (s, 3H)
, 3.30 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 6.45 (br d, J = 6.45 Hz, 1H), 6.58 (d, J =
3.68 Hz, 1H), 6.71(d, J = 3.68 Hz, 1H), 9.79 (br s, 1H) ppm; MS (EI): m
/z 247 (M+)である。

【０１４６】 実施例36 ．3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸A. N-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド トリエチルアミン(17.7mL、75ミリモル)を、2-アミノ-5-ブロモピリジン（29ミ
リモル、5.0g）及び酢酸（75ミリモル、7.1mL）の混合物に添加する。溶液を加
熱して48時間還流する。この時間後、溶液を濃縮する。残留物を水に溶解し、pH
を1N NaOHで10に調節する。固形物を、濾過で集める。粗製生成物を熱湯から再
結晶し、白い固形物として表題の化合物（2.6g 12.0ミリモル）を供給する。¹H
NMR（300MHz、CDCl₃）δ10.62（1H、bs）、8.42（ｓ，1H）、8.01（m ，2H）、2
.05（s ，3H）である。

【０１４７】B. 3-(6-アセチルアミノ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 キシレン（10mL）中のN-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド（5.86ミリ
モル、1.26g）及びトリ-n-ブチルアミンの混合物に、Pd(OAc)₂（0.006ミリモル
、1.4mg）及びトリフェニルホスフィン（0.06ミリモル、15.4mg）を添加する。
アクリル酸（7.03ミリモル、0.48mL）は、5分間に渡って１滴ずつ添加する。混
合物を加熱し、5時間還流する。溶液を、周囲温度に冷却する。混合物を水に希
釈し、pHを1NHClで４に合わせる。溶液を、EtOAc/CH₂Cl₂（2:1）で抽出する。結
果として生じる懸濁液を濾過し、白い固体として表題の化合物（3.88ミリモル、
0.80g）を供給する。MS（イオンスプレー）207（M+H）である。

【０１４８】C. 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 エタノール（10mL）中の3-(6-アセチルアミノ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（3
.88ミリモル、0.80g）に、1N NaOH（20mL）を添加する。溶液を、加熱して、還
流する。16時間後、溶液を1/3の容積に濃縮する。水性溶液を、水に希釈し、6N
HClでpH=2に酸性化する。溶液を乾燥状態に濃縮する。残留物をメタノールに
溶解する。溶液を濾過する。有機溶液を濃縮する。粗製生成物を、5% CH3CN/H2O
（0.1%TFA）から30% CH3CN/H2O（0.1%TFA）の勾配でRP-HPLC で精製し、白い固
体（1.93ミリモル、0.54g）として生成物を供給する。¹H NMR（300MHz、CD₃OD）
δ 8.34（d 、1H）、8.07（ｓ、1H）、7.54（ｄ、2H）、7.06（ｄ、1H）、6.47
（ｄ、1H）である。MS（イオンスプレー）165、（M+H）である。

【０１４９】実施例37 ．4-クロロ-ベンジルイソシアン酸塩 0℃で10mLの乾燥CH₂Cl₂中のトリホスゲン（1.85ミリモル、0.54g）の溶液に、白
い沈殿物の形態として１滴ずつ4-クロロ-ベンジルアミン（5.00ミリモル、0.61m
L）を添加する。5mLCH₂Cl₂中のEt₃N（10.0ミリモル、1.39mL）を、直ちに添加し
、結果として生じる混合物を、0℃ 5分間、次に室温で3時間、攪拌する。混合物
を、真空で濃縮し、及びEtOAcで粉末にする。白い沈殿物（トリエチルアミン塩
酸塩）を濾過し、濾液を濃縮する。表題の化合物（30.6ミリモル、6.20g）を、
粗製黄色残留物として分離し、及び更なる精製をせずにその後の工程で使用する
。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.50 (s, 2H)であ
る。

【０１５０】実施例38 ．5-クロロ-チオフェン-2-カルボニルアジド 130mLのアセトン中の5-クロロ-2-チオフェン-カルボン酸（30.7ミリモル、5.00g
）の溶液に、Et₃N（30.7ミリモル、4.29mL）を添加する。混合物を0℃に冷却し
、クロロぎ酸エチル（33.8ミリモル、3.23mL）を添加する。混合物を1時間0℃で
撹拌し、アジ化ナトリウム（52.3ミリモル、3.40g）を添加する。混合物を、2時
間0℃で撹拌し、次に、300 mLの氷水に注ぎ、水層をCH₂Cl₂（2x）で抽出する。
混合有機物を、水（2x）及びかん水で洗浄し、次に、乾燥して、濾過して濃縮す
る。粗製残留物を、10% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグ
ラフィを通して精製し、白い固形物として表題の化合物（16.0ミリモル、3.00g
）を提供する。¹H NMR（CDCl₃，300MHz）δ 7.67（d ，1H），6.99（d ，1H）で
ある。

【０１５１】実施例39 ．4-ニトロ-2,3,5,6-テトラクロロピリジン ペンタクロロピリジン（320ミリモル、80g）を、ベンジルアミン（96ミリモル、
104mL）で処理し、ジオキサン（1l）で溶解し、16時間還流する。反応混合物を
周囲温度に冷却し、沈殿した白い固形物を濾過によって除去する。濾液を、茶色
の残留物に濃縮し、ヘキサン（3×250mL）中の4%酢酸エチルで粉末にし、オフホ
ワイトの固形物（124ミリモル、40g）として、4-ベンジルアミノ-2,3,5,6-テト
ラクロロピリジンを供給する。この材料を、クロロホルム（400mL）で溶解し、
氷浴で冷却し及びトリフルオロ酢酸（500mL）及び30%過酸化水素（100mL）で処
理する。反応混合物を、室温で一晩加温し、追加のトリフルオロ酢酸（500mL）
及び30%過酸化水素（100mL）で処理する。 24時間撹拌後、反応を水（1L）で処理する。より低い有機層を分離し、水層をク
ロロホルムで抽出する。混合有機層は、固体残留物に濃縮されて、酢酸エチル/
ヘキサン（30mL）で再溶解した。懸濁したオレンジ色の固形物を除去し、濾液を
シリカフラッシュカラムに装入する。カラムはヘキサンで溶出し、表題の化合物
を、白い固形物（60ミリモル、15.6g）として集める。 EI MS m/z 260, 262, 26
4 [M+]である。

【０１５２】実施例40 ．4-(tert-ブチロキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン 4-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン（9.4ミリモル、2.2g）及びB
oc無水物（11.3ミリモル、2.5g）をメタノール（100mL）に溶解し、5% Pd/Cで処
理し、水素ガス（30ＰＳＩ）下で16時間振とうする。反応容器内容物をセライト
を通して濾過し、濾液を濃縮して、更なる精製をすることなく使用する4-(tert-
ブチロキシカルポニル)-2-オキソピペラジン（9.4ミリモル、1.9g）を生ずる。E
I MS m/z 200，Ｍ+；¹H NMR（CDCl₃、300MHz）？6.17（br ，1H）、4.20（s ，
２H）、3.55（t ，2H）、3.38（m ，2H）、1.48（s ，9H）である。

【０１５３】実施例41 ．2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テルA. N-Cbz-O-メチルセリン-アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール 500mL のCH₂Cl₂中のN-Cbz-O-メチルセリン（41.8ミリモル、10.8g）の溶液に、E
t₃N（125ミリモル、12.7g）を添加する。溶液を0℃に冷却し、TBTU（42ミリモル
、13.5g）及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（46ミリモル、4.83g
）を添加する。溶液を、16時間撹拌する。溶液を、500mLのエーテルで希釈する
。結果として生じる溶液を、水、1N KHSO₄及び飽和ＮａＣｌで洗浄する。表題の
化合物（41.8ミリモル、13.7g）を、白い発泡体として得る。¹H NMR (CDCl₃, 3
00MHz) δ7.40 (m, 5H),6.55 (bs, 1H), 5.66 (bs, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.13 (
s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.40 (m, 9H)である。

【０１５４】B. N-Cbz-2-オキソ-3-(S)-メトキシメチル-(4,5-ジヒドロ)ピペラジン 300mLのトルエン中のN-Cbz-O-メチルセリン-アミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール（41.8ミリモル、13.7g）の溶液を、TsOH.H2O（4.2ミリモル、0.80g）
に添加する。溶液を、60℃に加熱する。5時間後、溶液をエーテルに希釈する。
結果として生じる有機溶液を水、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層を
、MgSO4の上で乾燥して、真空下で濾過し、濃縮する。結果として生じる粗製生
成物を、10%EtOAc：CH₂Cl₂から20%EtOAc：CH₂Cl₂の勾配で溶出するカラムクロマ
トグラフィで精製する。表題の化合物（38ミリモル、10.7g）を、白い固形物と
して得る。¹H NMR（CDCl₃、300MHz）δ 7.36（m ，5H）、6.45及び6.30（d，1H
旋回性異性体）、5.61及び5.50（d（1H旋回性異性体）、5.20（2H、s）、4.92及
び4.83（bs，1H旋回性異性体）、3.63（m ，3H）、3.32及び3.20（s，1H旋回性
異性体）である。

【０１５５】C. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル 50mLのメタノール中のN-Cbz-2-オキソ-3-(S)-メトキシメチル-(4,5-ジヒドロ)ピ
ペリジン（38ミリモル、10.7g）の溶液に、Pt/C（1gm、質量で10%）を添加する
。反応上の大気を、水素で置換する。24時間後、溶液を濾過し、濾液をメタノー
ルで洗浄する。集めた有機溶液を、真空下で濃縮する。結果として生じる粗製生
成物を、2%MeOH/CH₂Cl₂から5%MeOH/CH₂Cl₂の勾配で溶出するカラムクロマトグラ
フィで精製する。表題の化合物（22ミリモル、6.0g）を、白い固体として得る。¹ H NMR （CDCl₃、300MHz）δ 7.35（m、5H）,6.42（bs ，1H）、5.20（AB ，2H
）、4.58（m ，1H）、4.18（m，1H）、3.95（m ，1H）、3.50（m ，4H）、3.27
（s ，3H）である。

【０１５６】実施例42 ．2-ブチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル Cbz-ノルロイシンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を実施
例41と同様に調製する。¹H NMR（CDCl₃，300mHz）δ 7.32（m ，5H）、5.13（AB
，2H）、4.60（m ，1H）、4.13（m，1H）、3.38（m ，2H）、3.23（m，2H）、1
.90（m，1H）、1.66（m，1H）、1.29（m ，4H）、0.89（m，3H）である。MS（イ
オンスプレー）m/z 291（M+H）である。

【０１５７】実施例43 ．2-エチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル Cbz-2-アミノ-酪酸をCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を、実
施例41と同様に調製する。¹H NMR（CDCl₃，300mHz）δ 7.37（m ，5H）、6.55（
bs ，1H）、5.10（AB ，2H）、4.57（m ，1H）、4.24（m，1H）、3.42（m，1H）
、3.26（m，2H）、2.20（m，1H）、1.81（m，1H）、0.96（m，3H）である。

【０１５８】実施例44 ．2-プロピル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
Cbz-ノルバリンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を、実施
例41と同様に調製する。¹H NMR (CDCl₃, 300mHz) δ7.32 (m, 5H), 7.00 (bs, 1
H), 5.12 (AB, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (m, 2H
), 1.88 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 0.91 (m, 3H)である。 MS (イ
オンスプレー) m/z 277, (M+H)である。

【０１５９】実施例45 ．2-エトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テル Cbz-O-エチル-セリンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を実
施例41と同様に調製する。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) d 7.32 (m, 5H),6.96 (bs,
1H), 5.17 (AB, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.66 (m,
2H), 3.44 (m, 3H), 3.27 (s, 1H), 1.06 (m, 3H)である。 MS (ion spray) m/
z 293, (M+H)である。

【０１６０】実施例46 ．2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル Cbz-アラニンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を実施例41
と同様に調製する。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) d 7.34 (m, 5H),7.02 (bs, 1H),
5.17 (AB, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 1
.41 (d, 3H)である。 MS (EI) m/z 248, (M+)である。

【０１６１】実施例47 ．2-ベンジル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
Cbz-フェニルアラニンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を
実施例41と同様に調製する。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.22 (m, 10H), 7.00 (
bs, 1H), 5.10 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.55 (
m, 2H)である。 MS (EI) m/z 324, (M+)である。

【０１６２】実施例48 ．2-(1-メトキシエチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル
エステル Cbz-O-メチル-スレオニンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物
を実施例41と同様に調製する。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.52 (bs, 1H), 7.2
2 (m, 5H), 5.12 (AB, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.14
(s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.10 (d, 3H)である。MS (イオンスプ
レー) m/z 293, (M+H)である。

【０１６３】実施例49 ．2,2-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
Cbz-2-アミノ-イソ酪酸をCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を
実施例41と同様に調製する。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.36 (m, 5H),6.52 (b
s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s,
3H)である。 MS (EI) m/z 262, (M+)である。

【０１６４】実施例50 ．2-イソプロピル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ル Cbz-バリンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を実施例41と
同様に調製する。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.36 (m, 5H),5.88 (bs, 1H), 5.
10 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.00
(d, 3H), 0.94 (d, 2H)である。

【０１６５】実施例51 ．2-イソブチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
Cbz-ロイシンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合物を実施例41
と同様に調製する。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.35 (m, 5H), 6.50 (m, 1H), 5
.15 (s, @H), 4.18 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 0.9
0 (m, 6H)である。

【０１６６】実施例52 ．2-(2-メトキシエチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル
エステル Cbz-O-メチル-ホモ-セリンをCbz-O-メチル-セリンの代わりにして、表題の化合
物を実施例41と同様に調製する。. ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.32 (m, 5H),
6.85 (bs, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.42 (m, 1H),
3.21 (m, 3H), 2.12 (m, 4H)である。

【０１６７】実施例53 ．2-メトキシメチル-5-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベン
ジルエステル 2-アミノ-プロピオンアルデヒドジメチルアセタールをアミノアセトアルデヒド
ジメチルアセタールの代わりにして、表題の化合物を実施例41と同様に調製する
。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ7.42 (m, 5H), 6.96 (bs, 1H), 5.12 (AB, 2H), 4
.52 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.1
0 (m, 1H), 0.95 (m, 3H)である。

【０１６８】実施例54 ．3-(R)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピ
ペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルA. 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニロキシ) -プロピオン酸 THF（50mL）中のtert-ブチルジメチルクロロシラン（0.214モル、32.3g）を、室
温でTHF（360mL）中のBOCセリン（0.098モル、20.0g）及びイミダゾール（0.224
モル、15.3g）の溶液にカニューレを通して添加１滴ずつ添加する。結果として
生じるスラリーを2.5時間撹拌し、溶剤を真空で除去する。粗製生成物を、MeOH
（180mL）で溶解し、5N NaOH（58mL）を室温でゆっくり添加する。混合物を、３
時間攪拌し、次いで、水（180mL）で希釈し、その後、水層をエーテル（180mLx2
）で洗浄する。水層を、2NHClでpH 4-5に酸性化して、ジエチルエーテルで抽出
する。有機層を飽和したNaHCO₃及びかん水で洗浄し、MgSO₄の上で乾燥し、濾過
して乾燥状態に濃縮する。粗製生成物（0.040モル、12.67g）を、更なる精製な
しで次の工程で使用する。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 5.35 (bs, 1H), 4.30 (
bs, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.10
(s, 6H). EI MS, [M+H]⁺=320である。.

【０１６９】B. [ 2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニロキシ)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイ ル)-エチル ]-カルバミン酸tert−ブチルエステル N,N-ジメチルアミノピリジン（21.3ミリモル、2.60g）及びBOP試薬（41.0ミリモ
ル、18.15g）を、室温でTHF（260mL）中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-
(tert-ブチル-ジメチル-シラニロキシ)-プロピオン酸（38.7ミリモル、12.37g）
、ジイソプロピルエチルアミン（46.4ミリモル、8.1mL）及びN,O-ジメチルヒド
ロキシアミン塩酸塩（46.4ミリモル、4.53g）の溶液に添加する。結果として生
じる懸濁液を、一晩室温で攪拌し、次いで、乾燥状態に濃縮する。残留物を、Et
OAcで希釈し、飽和NH₄Cl、飽和NaHCO₃及びかん水で洗浄する。有機層を、MgSO4
の上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、１０〜３０%の EtOAc/ヘキサンで溶出す
るフラッシュクロマトグラフィによって精製される粗製生成物を供給し、油とし
て表題の化合物（30.37ミリモル、11.86g）を生ずる。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)
? 5.35 (bd, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (
s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)である。

【０１７０】C. [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-オキソ-エチル]-カル バミン酸-tert-ブチルエステル [2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイ
ル)-エチル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル(11.86, 30.37 mmol)のEt₂O (1
00 mL)溶液を、1.0MのLAHのエーテル(35.5 mL)溶液に、-5 ℃-0℃で滴下した。
得られた混合物を2.5時間攪拌し、次いでKHSO₄の水溶液をゆっくりと添加した。
反応混合物を30分間攪拌し、次いで飽和NH₄Cl、飽和NaHCO₃ 及びブラインで洗浄
した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得
た。これを、30%のEtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、目的化合物(6.04 g, 19.9 mmol)をオイルとして得た。¹H NMR (CDCl₃,
300 MHz)では、δ9.65 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.65 (4.90 (m
, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)であった。イオンスプレーM
Sでは、[M+H]⁺=304であった。

【０１７１】D. [2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオ
キシ)-プロピルアミノ]-酢酸メチルエステル シアノホウ水素化ナトリウム(2.63 g, 41.9 mmol)を、[1-(tert-ブチル-ジメ
チル-シラニルオキシメチル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸-tert-ブチルエス
テル(6.04 g, 19.9 mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(2.75 g, 32.9 mmo
l)のMeOH (500 mL)溶液に添加した。混合物を2日間室温で攪拌し、次いで乾燥す
るまで濃縮した。粗生成物を、1-5%のMeOH/CH₂Cl₂で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、目的化合物(3.06, 8.12 mmol)を無色のオイルとして
得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)では、δ5.00 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3
.70 (m, 4H), 3.40 (d, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 0
.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)であった。イオンスプレーMSでは、[M+H]⁺=377であ
った。

【０１７２】E. (ベンジルオキシカルボニル-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-
ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-アミノ)-酢酸メチルエステル ベンジルクロロホルメート(1.4 mL, 9.81 mmol)を、N,N-ジメチルアミノピリ
ジン(1.09 g, 8.93 mmol)及び[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-ブチ
ル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルアミノ]-酢酸メチルエステル(3.06 g, 8
.12 mmol)のCH₂Cl₂溶液に、室温で滴下した。得られた混合物を一晩攪拌し、次
いで乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、1%のMeOH/CH₂Cl₂で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、目的化合物(3.52 g, 6.89 mmol)を無色のオ
イルとして得た。イオンスプレーMSでは、[M+H]⁺=511であった。

【０１７３】F. 3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピペラジン-1- カルボン酸ベンジルエステル (ベンジルオキシカルボニル-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-ブ
チル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-アミノ)-酢酸メチルエステル( 3.52
g, 6.89 mmol)を、50%のTFA/CH₂Cl₂ (40 mL)中、室温で40分間攪拌した。反応
混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を1%のMeOH/CH₂Cl₂で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、目的化合物(1.1 g, 2.9 mmol)を無色のオイルと
して得た。イオンスプレーMSでは、[M+H]⁺=379であった。

【０１７４】実施例55. 5-オキソ-ピペラジン-1,3(RまたはS)-ジカルボン酸-1-ベンジルエス テル-3-メチルエステル N,N-ジメチルアミノピリジン(0.43 g, 3.5 mmol)及びベンジルクロロホルメー
ト(0.55 g, 3.8 mmol)を、メチル-6-オキソピペラジン-2-カルボキシレート(0.5
0 g, 3.2 mmol) (Aebischer, B., Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051)のCH₂ Cl₂ 溶液に、室温で添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcに注ぎ、飽和NaHCO₃ 及びブラインで洗浄し、次いでMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮
して、固体(0.90 g, 3.1 mmol)を得た。これを、さらに精製することなく、次の
反応に使用した。¹H NMR (CDCl l₃, 300 MHz)では、δ7.40 (bs, 5 H), 6.32 (b
s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.00-4.30 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H)
であった。MS (EI)では、m/z 292 (M+)であった。

【０１７５】実施例56. (S)-5-オキソ-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸-1-アリルエステル-3-
メチルエステル メチル-(S)-6-オキソピペラジン-2-カルボキシレート(1.32 g, 8.35 mmol)（A
ebischerの方法により調製したもの）を含む無水ジクロロメタン(30 mL)溶液に
、0 ℃で、トリエチルアミン(1.26 g, 12.5 mmol)を添加し、次いでアリルクロ
ロホルメート(1.20 g, 10.0 mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を1:1のCH₂ Cl₂/水混合物(200 mL)に注ぎ、1 NのHClを使用して酸性化し、層を分離した。有
機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残さ
についてシリカゲル上でクロマトグラフ(CH₂Cl₂〜1%のMeOH/CH₂Cl₂)を行い、1.2
2 g (60%)の実施例35の化合物を粘性オイルとして得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ )では、δ6.43 (bs, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.05-
4.26 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H)であった。MS (ISPループ)では、m/
z 243 (M+H)であった。

【０１７６】実施例57. (2S, 6R)-4-(2,6-ジメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベ
ンジルエステル 及び 実施例58. (2S, 6S)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル

【０１７７】A. (2RS, 1S)-[1-(2-ヒドロキシ-プロピルカルバミル)-エチル]-カルバミン酸- tert-ブチルエステル N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(10.0 g, 52.8 mmol)を、150 mLのT
HFに溶解させた。トリエチルアミン(11.0 ml, 79.2 mmol)を添加した後、溶液を
0℃まで冷却した。イソプロピルクロロホルメートのトルエン溶液(1M) (52.8 ml
, 52.8 mmol)をゆっくりと添加し、次いで(2RS) 1-アミノ-2-プロパノール(6.1
ml, 79.2 mmol)を添加した。一晩攪拌した後、混合物を1Nの水酸化ナトリウム及
び1Nの塩酸で洗浄した。有機溶媒を濃縮して、(2RS, 1S)-[1-(2-ヒドロキシ-プ
ロピルカルバミル)-エチル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル(9.92 g, 76%の
収率)を透明なオイルとして得た。

【０１７８】B. (1S)-[1-(2-オキソ-プロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸-tert-ブ チルエステル ジメチルスルホキシド(7.16 ml, 100.8 mmol)を、塩化オキサリル(4.41 ml, 5
0.4 mmol)の126 mLの塩化メチレンの溶液に、-78 ℃で添加した。混合物を１５
分間攪拌し、(2RS, 1S)-[1-(2-ヒドロキシ-プロピルカルバミル)-エチル]-カル
バミン酸-tert-ブチルエステル(9.92 g, 40.32 mmol)の100 mLのCH₂Cl₂の溶液を
滴下した。15分間、-78℃で攪拌した後、反応をトリエチルアミン(28 mL, 381 m
mol)で急冷し、温度を室温まで上昇させた。揮発性溶媒を除去し、残さをフラッ
シュカラム(SiO₂, 60% EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物である(1S)-[1-(2-
オキソ-プロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル(5.
93 g, 60 %)を、白色固体として単離した。MSでは、C₁₁H₂₀N₂O₄ MS m/z: 245で
あった。

【０１７９】C: (3S, 5RS)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン (1S)-[1-(2-オキソ-プロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸-tert-ブチ
ルエステル(5.93 g, 24.3 mmol)を、30 %のトリフロロ酢酸の塩化メチレン(100
mL)溶液中で、３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残さを50 mLのMeOHに
溶解させ、パーボトルに移した。炭素上のパラジウム(10 % , 1.0 g)を添加し、
混合物を圧力下で24時間水素化した。触媒を濾過により除去し、MeOHを真空中で
除去して、(3S, 5RS)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オンを得た。これを、さらに
精製することなく、ベンジルカーバメートで直接保護した。

【０１８０】D: (2S, 6RS)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テル (3S, 5RS)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン(24.3 mmol)の100 mLの塩化メチ
レンの溶液に、トリエチルアミン(8.45 mL, 60.75 mmol)及びN-(ベンジルオキシ
カルボニルオキシ)スクシンイミド(12.1 g, 48.6 mmol)を添加した。一晩攪拌し
た後、CH₂Cl₂を除去し、粗混合物についてクロマトグラフ(50 % EtOAc/ヘキサン
)を行った。(2S, 6RS)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル(3.3 g, ３つの工程にわたって52 %の収率)を、白色粉末として単離
した。MSでは、C₁₄H₁₈N₂O₃ MS m/z: 263であった。

【０１８１】E. (2S, 6R)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステ ル及び(2S, 6S)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエス テル ２種の単一の鏡像異性体[(2S, 6R)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カ
ルボン酸ベンジルエステル及び(2S, 6S)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-
カルボン酸ベンジルエステル]を、カラムクロマトグラフィーにより、(2S, 6RS)
-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルから分離す
ることができる。これはまた、以下に示すように、その誘導体と組み合わせて、
あるいは分離して、直接使用することもできる。

【０１８２】実施例59. (2S, 6R)-4-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピ ペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル A. (2S, 2S)-N-(2, 4-ジメトキシ-ベンジル)-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-2-(2 ,2,2-トリフロロアセチルアミノ)-プロピオンアミド (2S)-2-(2,2,2-トリフロロアセチルアミノ)-プロピオン酸(15.3 g, 53.4 mmol
)の120 mLの塩化メチレンのスラリーに、トリエチルアミン(5.6 mL, 40.0 mmol)
を添加した。不均一混合物を0℃まで冷却し、イソプロピルクロロホルメート(27
mL, 27.0 mmol)をゆっくりと添加した。20分間室温で攪拌した後、 (2S)-1-(2,
4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-プロパン-2-オール(6.0 g, 26.7 mmol,還元的ア
ミノ化により対応するアルデヒド及びアミノアルコールから得たもの)の5mLの塩
化メチレンの溶液を添加した。得られた混合物を、一晩攪拌した。酢酸エチル(5
00 mL)を添加し、有機溶液を1Nの塩酸(50 mL)及び1Nの水酸化ナトリウム(50 mL)
で洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムとともに乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。得られた残さについてシリカゲル上でクロマトグラフ(25% 酢酸エチル/ヘキ
サン)を行い、(2S, 2S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-(2-ヒドロキシ-プロピ
ル)-2-(2,2,2-トリフロロアセチルアミノ)-プロピオンアミド(6.29g, 60%の収率
)を、透明なオイルとして得た。MSでは、C₁₇H₂₃F₃N₂O₅ MS m/z: 393であった。

【０１８３】B. (3S, 5R)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-3,5-ジメチル-4-トリフロロアセチ ル-ピペラジン-2-オン (2S, 2S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-(2,2,2
-トリフロロアセチルアミノ)-プロピオンアミド(3.64 g, 9.29 mmol)を、 25 mL
のテトラヒドロフランに溶解させた。リン酸トリフェニル(3.65 g, 14.0 mmol)
を添加し、得られた混合物を0 ℃まで冷却し、その後ジエチルアゾジカルボキシ
レート(2.2 mL, 14 mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を一晩攪拌し
た。反応混合物を濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー(SiO₂, 25% 酢酸エ
チル/ヘキサン)で精製した。所望の生成物である(3S, 5R)-1-(2,4-ジメトキシ-
ベンジル)-3,5-ジメチル-4-トリフロロアセチル-ピペラジン-2-オン(1.5 g, 43%
の収率)を、透明なオイルとして単離した。

【０１８４】C. (3S, 5R)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン (3S, 5R)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-3,5-ジメチル-4-トリフロロアセチル
-ピペラジン-2-オン( 575 mg, 1.54 mmol)を、30 mLのメタノール及び3 mL of H₂ Oに溶解させた。炭酸カリウム(883 mg, 6.4 mmol )を溶液に添加し、濃縮の前
に反応を１時間半還流した。酢酸エチル(3x 50 mL)を使用して、水性層を抽出し
た。酢酸エチルを除去して、粗アミン(387 mg, 91%の収率)を、透明なオイルと
して得た。C₁₅H₂₂N₂O₃ MS m/z: 279であった。

【０１８５】D. (2S, 6R)-4-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステル トリエチルアミン(0.4 mL, 2.8 mmol)及びN-(ベンジルオキシカルボニルオオ
キシ)-スクシンイミド(1.04 g, 4.2 mmol)を、上記粗アミン(387 mg, 1.4 mmol)
の15 mLの塩化メチレンの溶液に添加した。反応混合物を、一晩攪拌した。濃縮
後の残さについて、シリカゲル上でクロマトグラフ(30% 酢酸エチル/ヘキサン)
を行い、(2S, 6R)-4-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペ
ラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(450 mg, 78 %の収率)を、透明なオイル
として得た。

【０１８６】E. (2S, 6R)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステ ル (2S,6R)-4-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1
-カルボン酸ベンジルエステル(1.13 g, 2.74 mmol)を、20 mLのアセトニトリル
に溶解させた。過硫酸カリウム(2.2 g, 8.23 mmol)及びリン酸ナトリウム(2.3 g
, 16.5 mmol)の、12 mLのH₂Oの水溶液を添加し、得られた混合物を95-100 ℃ま
で、２時間加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(200 mL)を使用して、水
性層を抽出し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させた。濾過及び濃縮の後の残さに
ついて、クロマトグラフ(SiO₂, 60% 酢酸エチル/ヘキサン)を行い、(2S, 6R)-2,
6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(480 mg, 67 %
の収率)を、黄色のオイルとして得た。

【０１８７】実施例60. (2S, 6RS)-4-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-
オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (2S,6RS)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
(380 mg, 1.45 mmol)を、10 mLのTHF及び1mLのDMFに溶解させた。水素化ナトリ
ウム(60%, 72 mg, 3.14 mmol)を0 ℃で添加し、室温で３０分間攪拌し、その後7
-ブロモメチル-4-クロロ-キノリン(257 mg, 1.0 mmol)を添加した。反応を４時
間攪拌した。酢酸エチルを混合物に添加し、3 mLのH₂Oで反応を急冷した。２つ
の層が分離され、酢酸エチル(2x 30 ml)を使用して抽出を行い、その後硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮の後の残さについて、シリカゲル上でク
ロマトグラフ(60% EtOAc/ヘキサン)を行い、(2S, 6RS)-4-(4-クロロ-キノリン-7
-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ル(417 mg, 95 % yield)を得た。C₂₂H₂₀ClN₃O₃ MS m/z: 438, 440であった。

【０１８８】実施例61. (3S,5RS)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペ ラジン-2-オン 及び実施例62. (3S, 5R)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペ ラジン-2-オン 及び実施例63 (3S, 5S)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペ
ラジン-2-オン (2S, 6RS)-4-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピ
ペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(417 mg, 1.0 mmol)を、7 mLのアセト
ニトリル中に取り、ヨードトリメチル-シラン(0.43 mL, 3.0 mmol)を添加した。
得られた混合物を１時間、室温で攪拌し、その後メタノール(1 mL)で急冷した。
濃縮後の残さを2Nの塩酸(3 mL)中に取り、エーテル(2x 30 mL)で抽出した。水性
層を乾燥するまで濃縮し、残さをイソプロパノール及びエーテルから再結晶化さ
せて、(1:4の比率の)(3S, 5RS)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメ
チル-ピペラジン-2-オンの混合物を、黄色の固体(290 mg)として得た。２種類の
エピマーを、フラッシュカラム(SiO₂, 1% トリエチルアミン/3% メタノール/塩
化メチレン)を使用して分離した。C₁₆H₁₈ClN₃O MS m/z: 304, 306であった。少
割合の異性体(3S, 5R)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピ
ペラジン-2-オンが、(3S, 5R)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメ
チル-ピペラジン-2-オンであったのに対し、多割合の異性体は(3S, 5S)-1-(4-ク
ロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オンであった。ある
いは、(3S, 5R)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジ
ン-2-オン及び(3S, 5S)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピ
ペラジン-2-オンを、以下に示す同一の化学を介して、各々純粋な(2S, 6S)-2,6-
ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル及び(2S, 6RS)-4
-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カ
ルボン酸ベンジルエステルから調製することもできる。

【０１８９】(3S, 5R)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オ ンの他の合成法 A. (2S, 6R)-4-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピ ペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (2S, 6R)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
(750 mg, 2.86 mmol)を、20 mLのTHF及び2 mLのDMFに溶解した。水素化ナトリウ
ム(60%, 142.6 mg, 6.20 mmol)を0 ℃で添加し、反応を室温で３０分間攪拌した
。そこで、7-ブロモメチル-4-クロロ-キノリン(952 mg, 3.72 mmol)を添加した
。４時間攪拌した後、反応を完了した。酢酸エチル(200 mL)を混合物に添加し、
反応を3 mLのH₂Oで急冷した。２つの層が分離され、酢酸エチル(2x 30 mL)を使
用して抽出し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させた。濾過及び濃縮後の残さにつ
いて、シリカゲル上でクロマトグラフ(60% EtOAc/ヘキサン)を行い、(2S,6R)-4-
(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カル
ボン酸ベンジルエステル(1.04 g, 83 %)を得た。

【０１９０】B. (3S, 5R)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン- 2-オン 33 %の臭化水素の酢酸(10 mL) 溶液を、(2S,6R)-4-(4-クロロ-キノリン-7-イ
ルメチル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(
1.04 g, 2.38 mmol)に添加した。反応を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、強力に攪拌して、生成物を溶液から沈殿させた。酢酸エチル
をデカントにより除去し、沈殿をシリカゲルカラム(1 % トリエチルアミン/3 %
メタノール/塩化メチレン)上で精製して、582 mg(81%の収率)の(3S,5R)-1-(4-ク
ロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オンを、白色固体と
して得た。

【０１９１】実施例64. (3S, 5S)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チ オフェン-2-イル)-アリル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン 及び実施例65. (3S, 5R)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チ オフェン-2-イル)-アリル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン 粗(3S,5RS)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-
2-オン(69 mg, 0.20 mmol)（上記により得られたもの）を、1 mLのDMFに溶解さ
せた。炭酸カリウム(76 mg, 0.60 mmol)を添加し、次いで2-(3-ブロモプロペニ
ル)-5-クロロ-チオフェン(56 mg, 0.24 mmol)を添加した。反応を一晩攪拌した
。炭酸カリウムを濾過により除去し、粗物質を精製した。２種類のエピマーをこ
の段階で分取薄層クロマトグラフィー(80 % EtOAc/ヘキサン)により分離して、
多割合のエピマーである(3S, 5R)-1-(4-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-4-[3-(
5-クロロ-チオフェン-2-イル)-アリル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン (25 m
g, 26%の収率)及び少割合のエピマーである(3S, 5S)-1-(4-クロロ-キノリン-7-
イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-アリル]-3,5-ジメチル-ピペ
ラジン-2-オン(7 mg, 7.5%の収率)を得た。

【０１９２】実施例66. 4-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミジン. A. 4-(4-シアノベンジル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル 3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(3.0 g, 12.8 mmol)及び
4-ブロモメチルトリルニトリル(2.76 g, 14.1 mmol)の、135 mLのTHF及び15 mL
のDMFの溶液に、0℃で、60%のNaH (0.49 g, 12.8 mmol)の鉱油分散液を添加した
。5時間後、溶液を飽和NH₄Cl及びEtOAcで希釈した。有機層をH₂O及び飽和NaClで
洗浄した。有機層をMgSO₄,上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、20%
のEtOAc/CH₂Cl₂で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した
。目的化合物を白色固体(4.01 g, 11.4 mmol)として得た。¹H NMR (CDCl₃, 300MH
z)では、δ7.62 (d, 2H), 7.39 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.27 (
s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.30 (m, 2H)であった。

【０１９３】B. 4-(4-カルバミイミドイルベンジル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベ
ンジルエステル 4-(4-シアノベンジル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (
2.4 g, 6.87 mmol)の30mLのピリジン及び3 mlのEt₃Nの溶液を、H₂Sで飽和させた
。得られた混合物をシールし、16時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。残さ
を30 mLのアセトンに溶解させ、ヨウ化メチル(19.4 g, 137 mmol)を添加した。
溶液を2時間還流させた。その後、溶液を濃縮した。残さをMeOH (40 mL)に溶解
させ、NH₄OAc (5.0 g, 65 mol)を添加した。溶液を3時間還流させた。その後、
溶液を濃縮した。粗生成物を、CH₃CN〜60%のCH₃CN/H₂O(0.1%TFA)のグラジエント
中で溶離するRP-HPLCにより精製した。適切な分取された画分を凍結乾燥して、
生成物を白色の発泡体として得た。MS (FAB)では、m/z 367, (M+H)であった。

【０１９４】C. 4-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミジン. 4-(4-カルバミイミドイルベンジル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル (2.0 g, 5.0 mmol)の40 mLのMeOH及び4 mLのAcOHの溶液に、10%のPd
/C (0.4 g)を添加した。反応上の雰囲気を、水素で置換した。4時間後、セライ
トのパッドを通して溶液を濾過した。有機層を濃縮した。得られた粗生成物を、
10%のCH₃CN/H₂O (0.1%TFA)〜40%のCH₃CN/H₂O (0.1% TFA)のグラジエントで溶離
するRP-HPLCにより精製した。目的化合物を、白色の発泡体として得た。¹H NMR
(d⁶-DMSO, 300 MHz)では、δ9.3 (bs, 4H), 9.1 (bs, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.42
(d, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.32 (m, 2H)であった
。

【０１９５】実施例67. 1-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)ピペラジン-2-オン A. 4-(2-クロロ-キノリン-6-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸
ベンジルエステル. To a 溶液 of 3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (4.65 g,
19.8 mmol)及び6-ブロモメチル-2-クロロキノリンe (5.40 g, 21.0 mmol)の、80
mLの3:1のTHF:DMF混合物の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.81 g, 20.2 mm
ol, 60%の鉱油分散液)を添加した。得られた混合物を1時間、0℃で攪拌し、 次い
で室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl 溶液で急冷し、次いでEtOAcで
希釈した。有機層を、1NのHCl、水、飽和NaHCO₃及び飽和NaClで連続的に洗浄し
、次いでMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をEt₂O/ヘキサン/EtO
Ac中で粉砕し、濾過して、目的化合物(6.96 g, 17.0 mmol)を白色固体として得
た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)では、δ8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.69 (s,
1H), 7.63 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (s, 2
H), 4.28 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.32 (bs, 2H)であった。

【０１９６】B. 4-(2-フェノキシキノリン-6-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン
酸ベンジルエステル. フェノール(15.1 g, 160 mmol)及び4-(2-クロロキノリン-6-イルメチル)-3-オ
キソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (6.60 g, 16.1 mmol)の混合物
を、70℃で、均質な混合物が得られるまで一緒に溶融させた。水酸化カリウム(3
.15 g, 56.1 mmol)を添加し、得られた混合物を一晩120℃で加熱した。24時間後
、茶色/黒色の残さを室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈して、1NのNaOH (100 mL)と
ともに30分間攪拌した。２つの層が分離され、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。結合
した有機層を1NのNaOH、飽和NaClで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗目的化合物(6.92 g, 14.8 mmol)が、ベージュの発泡体として得られ、
これをさらに精製することなく続く工程に使用した。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz)では、δ8.07 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.50 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.25 (m, 2), 7.09 (d, 1H), 5
.14 (s, 2), 4.75 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.30 (bs, 2H)であ
った。

【０１９７】C. 4-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベ
ンジルエステル 酢酸アンモニウム(18.7 g, 242 mmol)及び4-(2-フェノキシキノリン-6-イルメ
チル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (6.92 g, 14.8 mmol
)の混合物を、一晩150℃で加熱した。21時間後、追加の3 gの酢酸アンモニウム
を添加し、加熱を続けた。5時間後、混合物を室温まで冷却し、CH₂Cl₂で希釈し
て、1NのNaOH (100 mL)とともに30分間攪拌した。２つの層が分離され、水性層
をCH₂Cl₂で抽出した。結合した有機層を、1NのNaOH、飽和NaClで洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。目的化合物の粗混合物(5.50 g, 14.1 mmol)
が、ベージュの発泡体として得られ、これをさらに精製することなく続く工程に
使用した。 多割合の成分は、(4-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)-3-オキソピペラジン-
1-カルボン酸ベンジルエステル)であった。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)では、δ7.
86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.74
(d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.79 (bs, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.66
(s, 2H), 3.30 (s, 2H)であった。 少割合の成分は、(3-オキソ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチ
ル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル)であった。¹H NMR (CDCl₃, 300
MHz)では、δ7.75 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 6H), 6.70 (d, 1H), 5.14
(s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 2H)であった
。

【０１９８】D. 1-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)ピペラジン-2-オン 4-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベン
ジルエステル及び3-オキソ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イルメチル)
ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (5.50 g, 14.1 mmol)混合物の、100
mLの10:1のMeOH/HOAcの溶液に、触媒量の10%の活性化炭素上のパラジウムを添
加した。不均質混合物を、室温において、H₂ のバルーンの下で18時間水素化し
た。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、濾過され
たものを真空中で濃縮した。生成物の粗混合物を、2%のCH₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜
20%のCH₃CN/H₂O(0.1% TFA)のグラジエントで溶離するRP-HPLCにより精製し、適
切な生成物の画分を真空中で濃縮して、1-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)-ピ
ペラジン-2-オン-ジトリフロロアセテート(2.64 g, 5.45 mmol)を多割合の生成
物として、白色固体の形態で得た。¹H NMR (d⁶-DMSO, 300 MHz)では、δ8.78 (b
s, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.70 (s,
2H), 3.84 (s, 2H), 3.46 (bs, 4H)であった。MS m/z 256, [M+]であった。0.2
5 mol のH₂O cal.で計算した元素分析では、 C=44.25%, H=3.82%, N=11.47%で
あり、C=44.23%, H=3.76%, N=11.23%であることが確認された。 少割合の副生成物である6-(2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-キノリン
-2-オン(0.62 g, 1.28 mmol)も、RP-HPLC分離により白色固体として単離した。¹ H NMR (d⁶-DMSO, 300 MHz)では、δ11.76 (bs, 1H), 9.30 (bs, 2H), 7.85 (d,
1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.60 (s, 2H
), 3.80 (s, 2H), 3.38 (bs, 4H)であった。MS m/z 257, [M+]であった。0.5 mo
lのH₂O cal.で計算した元素分析では、C=43.72%, H=3.68%, N=8.50%であり、C=4
3.70%, H=3.62%, N=8.61%であることが確認された。

【０１９９】実施例68. 1-(1-アミノイソキノリン-6-イルメチル)ピペラジン-2-オン 目的化合物を、実施例67に記載されている方法により、6-ブロモメチル-1-ク
ロロイソキノリンeをブロモメチル-2-クロロキノリンeに代えて調製した。¹H NM
R (d6-DMSO, 300 MHz)では、δ(9.18 (bs, 2H), 8.53 (d, 1H), 7.81 (s, 1H),
7.63 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.50 (m, 4H)であ
った。

【０２００】実施例69. 2-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)ピロール[3,2-c]ピリジン-1- カルボン酸-tert-ブチルエーテル A. 3-ヨードピリジン-4イルアミン ヨウ化カリウム(19.48 g, 117.4 mmol)及びヨウ素(18.37 g, 72.3 mmol)の 水
(77 mL)溶液を、追加の漏斗を介して、4-アミノピリジン(9.21 g, 97.8 mmol)及
び炭酸ナトリウム(6.12 g, 57.7 mmol)の水(35 mL)の還流溶液に滴下した。添加
が完了した後、混合物を2時間還流しながら攪拌し、次いで室温まで冷却し、酢
酸エチルで抽出した。結合した有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液 (3x)及
びブラインで洗浄し、次いでMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的化合
物(8.37 g, 38.0 mmol)及び痕跡量のジ-ヨード化合物を、黄色/オレンジ色の固
体として得た。この物質をさらに精製することなく続く工程に使用した。¹H NMR
(CDCl₃, 300 MHz)では、δ8.70 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.60
(bs, 2H)であった。

【０２０１】B. (3-ヨードピリジン-4-イル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステル ジ-tert-ブチルジカーボネート(20.7 g, 94.8 mmol)を、3-ヨードピリジン-4-
イルアミン(19.0 g, 86.4 mmol)のTHF (86 mL)の溶液に添加した。得られた溶液
を、2時間室温で攪拌し、次いで濃縮した。残さを酢酸エチルで希釈し、重炭酸
ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、 濾過し
、濃縮した。残さを、1%のEtOAc/CH₂Cl₂で溶離するカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的化合物及び少量のBOC-保護されたジ-ヨード化合物を得た。混合物
をエーテル/ヘキサンとともに粉砕し、望ましくない化合物を除去し、目的化合
物を溶液中に残存させた。固体を濾過し、濾過されたものを濃縮して、目的化合
物(18.95 g, 59.2 mmol)を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)では、δ8.75 (s, 1H
), 8.35 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.0 (bs, 1H), 1.55 (s, 9H)であった。

【０２０２】C. 3-オキソ-4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル. 水素化ナトリウム(0.82 g, 23.0 mmol, 60%の鉱油分散液)を、4-ベンジルオキ
シカルボニルピペラジン-2-オン(5.13 g, 21.9 mmol)のTHF/DMF(75 mL, 3/1 v/v
)の溶液に、0℃で添加した。混合物を5分間攪拌し、次いで臭化プロパルギル(3.
7 mL, 41.5 mmol)を滴下した。得られた溶液を1時間攪拌し、次いで室温にし、2
時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、次いで酢酸エチルで
希釈し、水(4x)及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し
、乾燥するまで濃縮した。 残渣を5％MeOH/CH₂Cl₂でカラムクロマトグラフィ溶出によって精製し、生成物
を白い固体として得た (5.96 g, 21.9ミリモル)。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 7
.3 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (s,2H), 4.16 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.47
(m, 2H), 2.22 (s, 1H)。

【０２０３】D. 2-(4-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソピペラジン-1-イルメチル)ピロロ [3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.29 g、0.41 ミリモル)、CuI (0.05 g、0.25ミリモル)及びト
リエチルアミン (4.6 mL、32.9ミリモル) を、室温でDMF (30 mL)の3-オキソ-4-
プロポ-2-イニルピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.24 g、8.23ミリ
モル)及び(3-ヨードピリジン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.63
g, 8.23 ミリモル)溶液に加えた。混合物を100℃に加熱し、1.5時間撹拌した。
次いで反応混合物を50℃に冷却し、DBU (2.5 mL、16.5 ミリモル) を加えた。30
分後、その溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、
水及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。
結果として生じた固体を、2％MeOH/CH₂Cl₂から5％MeOH/CH₂Cl₂までの勾配で、カ
ラムクロマトグラフィ溶出によって精製し、生成物を白い固体として得た (2.93
g、6.31 ミリモル) 。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 8.75 (s, 1H), 8.4 (d, 1H)
, 7.85 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4
.29 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.7 (s, 9H)。イオンスプレーMS,
[M+H]⁺= 465。

【０２０４】E. 2-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル パラジウム黒 (1.1 g、10.3ミリモル) をHCO₂H/MeOH (45 mL, 4.4％溶液)の2-
(4-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[3,2-
c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.7 g、3.7 ミリモル) の溶液
に加えた。40分後、触媒をセライトを通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を真
空で濃縮してメタノールを除去し、次いで結果として生じた溶液を塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥
し、ろ過して乾燥状態で濃縮した。結果として生じた固体を、5％MeOH/CH₂Cl₂か
ら10％MeOH/CH₂Cl₂までの勾配で、カラムクロマトグラフィ溶出により精製し、
生成物をパールイエローの泡状固体として得た(0.8 g、2.5 ミリモル)。¹H NMR
(CDCl₃, 300 MHz) ? 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 6.48 (s, 1H)
, 4.98 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.91 (bs, 1H),
1.70 (s, 9H)。

【０２０５】実施例70. 2-(5-(±)-メトキシカルボニル-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル )-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル A. 2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(プロポ-2-イニルアミノ)-プロピオ
ン酸メチルエステル 臭化プロパルギル (1.6 mL、14.4 ミリモル) をTHF (46 mL)の3-アミノ-2-ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド(4.
0 g、13.9 ミリモル) 及びトリエチルアミン (4.1 mL、29.4 ミリモル)の溶液に
加えた。結果として生じた混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌し、次いで室温に冷
却して真空で濃縮した。粗製残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO₃及び塩水
で洗浄し、次いで有機層をMgSO₄上で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗製材
料 (4.0 g) は、さらに精製しないで次工程で使用される。¹H NMR (CDCl₃, 300
MHz) ? 7.25-7.30 (m, 5H), 5.75 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H), 3.
80 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.
20 (t, 1H)。EI MS, [M+H]⁺=291。

【０２０６】B. 2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(ブロモアクチル-プロポ-2-イニル-
アミノ)-プロピオン酸メチルエステル DCC (2.27 g、11.0 ミリモル) 及びブロモアセトン酸(1.48 g、10.7 ミリモル
) を、室温でCH₂Cl₂の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(プロポ-2-イニル
アミノ)-プロピオン酸メチルエステル (3.10 g、10.7 ミリモル) に加えた。混
合物を一晩撹拌し、次いでエーテルで希釈した。沈殿させた白い固体をろ過し、
ろ液を濃縮して黄色い油を得た。粗製生成物を、40％EtOAc/ヘキサンから50％Et
OAc/ヘキサンまでの勾配で、カラムクロマトグラフィ溶出により精製し、表題の
生成物を油として得た (2.1g、5.12 ミリモル) 。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 7
.30 (m, 5H), 5.70 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 4.0
0 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (dd, 1H), 2.27 (bs, 1H)。イ
オンスプレーMS, [M+H]⁺=411、413、（Brパターン）。

【０２０７】C. 5-オキソ-4-プロポ-2-イニル-ピペラジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエス テル2-メチルエステル. 水素化ナトリウム(0.20 mg, 4.9 mmol)を、THF (50 mL)中、2-ベンジルオキシ
カルボニルアミノ-3-(ブロモアセチルプロポ-2-イニル-アミノ)-プロピオン酸メ
チルエステル(2.0 g, 4.8 mmol)の溶液に0℃で添加した。溶液を40分間攪拌し、
飽和NH₄Cl溶液で冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CH₂Cl₂で希釈し、塩
水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、50%
EtOAc/ヘキサンにより溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物
を得た(1.4 g, 4.1 mmol)。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 7.30 (m, 5H), 5.20 (
s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.00 (d
d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (t, 1H).

【０２０８】D. 2-(5-(±)-メトキシカルボニル-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピロ
ロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ??8.75 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.
42 (s, 1H), 5.00 (AB, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.81 (m
, 3H), 1.65 (s, 9H). Ion spray MS, [M+H]⁺=389.

【０２０９】実施例71. 2-(2-(±)-メトキシカルボニル-6-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル )-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ? 8.81 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.
48 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70
(d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.92 (s, 1H), 1.55 (s, 9H). Ion
spray MS, [M+H]⁺=389.

【０２１０】実施例72. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)ピペラジン-2-オン. A. 4-(4-クロロキナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸t ert-ブチルエステル. 150 mLのTHF及び15 mLのDMF中、3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(3.93 g, 19.6 mmol)及び実施例7の7-ブロモメチル-4-クロロキナゾ
リン(5.0 g, 19.6 mmol)の溶液に、0℃で、NaHの鉱物油60％分散物(0.79 g, 19.
6 mmol)を添加した。溶液を0℃で0.5時間攪拌し、次いで放置して周囲温度まで
暖めた。4時間後、該溶液をNH₄Clの飽和溶液に注いだ。層を分離し、有機層をH₂ O及び飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。白色固体として標
題の化合物を得た(5.1 g, 13.4 mmol)。MS (FAB) m/z 377, 379, (M+H), chlori
ne pattern.

【０２１１】Ｂ. 4-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 4-(4-クロロキナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステル(1.84 g, 4.9 mmol)の120 mLエタノール溶液をNH₃ガスで飽和
させた。得られた溶液に、酢酸 (0.03 mL)を加えた。溶液を加熱して還流した。
16時間後、溶液を濃縮した。得られた固体をCH₂Cl₂に溶解し、無機塩をロ別した
。有機溶液を濃縮した。得られた固体をEtOAcで砕いた。表題化合物を白色固体(
1.59 g, 4.5 mmol)として得た。 MS (FAB) m/z 356, (M+H).Ｃ. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)ピペラジン-2-オン 4-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-３-オキソ-ピペラジン-１-カルボン酸
tert-ブチルエステル(1.92 g, 5.4 mmol)のEtOAc (200 mL)溶液を0 ℃で、HClガ
スで飽和した。溶液を0℃で４時間攪拌した。この後、溶液を濃縮した。表題化
合物を白色固体(1.79 g, 5.4 mmol)として得た。¹ H NMR (d⁶-DMSO, 300 MHz) δ 9.9 (bs, 3H), 9.7 (bs, 2H), 8.8 (s, 1H), 8
.46 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.4
(m, 4H).

【０２１２】 実施例７３ 1-(4-アミノ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-ピペラジン
-2-オンA. 1-(4-アミノ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジ
ン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 7-ブロモメチル-4-クロロキナゾリンを6-ブロモメチル-4-クロロチエノ[2,3-d
]ピリミジンで置換し、実施例７２のＡ部に記載のようにして表題化合物を調製
した。実施例７２のＢ部に記載された処理に続いて、表題化合物を得た。 ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ8.22 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.1
0 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (イオンスプレー
), 364, (M+H).B. 1-(4-アミノ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 表題化合物を実施例７２のＣ部に記載された1-(4-アミノ-チエノ[2,3-d]ピリ
ミジノ-6-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエテルの
処理により得た。MS (EI), 2634, (M+).

【０２１３】実施例72. 4-[3-(2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-ピペリジン- 1-カル
ボン酸tert-ブチルエテルA. 4-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-プロピル]-3-オキ
ソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル. 7-ブロモメチル-4-クロロキナゾリンを3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステル及び4-(3-ブロモプロピル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブ
チルエステルで置換し、実施例７２のＡ部に記載のようにして表題化合物を調製
した。表題化合物を白色あわ状物として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ7.38
(m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.66 (m
, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (m, 3H).B. 4-[3-(2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸t ert-ブチルエステル. 実施例６７のＤ部に記載のようにして、4-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペ
リジン-4-イル)-プロピル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ルを処理して表題化合物をオイルとして得た。

【０２１４】実施例75. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシメチル-ピペラ
ジン-2-オン. A. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル 実施例４１の2-オキソ-3-(S)-メトキシメチルピペリジン (5.36g, 19.3mmol)
の THF:DMF10:1（200mL）の溶液に、実施例１３で調製した2-(ベンズヒドリリデ
ン-アミノ)-4-ブロモメチル-ベンゾニトリル (12.6g, 60%純度, 19.3mmol)を加
えた。溶液を0℃に冷却した。溶液にNaH (鉱油に分散（60%）0.77g 、19.3mmol)
をくわえた。溶液を16時間攪拌した。その後、pHが1となるまで1N HClを加えた
。溶液を１時間攪拌した。この後、溶液をEtOAcで希釈した。有機層を水及び飽
和NaClで洗った。有機層をMgSO₄ 上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得ら
れた粗生成物を20%EtOAc/CH₂Cl₂tから 40%EtOAc/CH₂Cl₂の勾配で溶離するカラム
クロマトグラフィーで精製した。表題化合物 (6.8g, 16.7mmol)を白色固体とし
て得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ7.34 (m, 5H), 6.61 (m, 2H), 5.13 (AB,
2H), 4.76 (m, 1H), 4.40 (AB, 2H), 4.08 (m, 5H), 3.74 (m, 2H), 3.32 (m, 1
H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (m, 1H).

【０２１５】B. 4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペ
ラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(6.8g
, 16.7mmol) の100mLエタノール溶液に、トリアジン(2.2g, 26.4mmol)及び酢酸(
1.6g,26.4mmol)を加えた。溶液を加熱して還流した。３６時間後、溶液を濃縮し
た。得られた粗生成物を2%MeOH/CH₂Cl₂から5% MeOH/CH₂Cl₂の勾配で溶離するカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物 (5.8g, 13.3mmol) を白色固体
として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ8.55 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.48
(m, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.40 (bs, 2H), 5.16 (AB, 2H), 5.06 (m, 1H),4.72 (
m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.30 (s,
3H), 3.12 (m, 1H). MS (ion spray) m/z 436, (M+H).

【０２１６】C. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシメチル-ピペラジン-2-
オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (5.8
g, 13.3mmol) の50mL酢酸溶液に、30%HBr AcOH溶液20mLを滴下した。溶液を１時
間攪拌した。この後、溶液を濃縮した。得られた粗生成物をCH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH
(20:5:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物 (2.0g,
6.6mmol) を白色固体として得た。 ¹H NMR (d⁶-DMSO, 300MHz)δ8.60 (s, 1H),
7.72 (m, 2H),7.48 (d, 1H), 5.60 (bs, 2H), 4.72 (AB, 2H), 3.87 (m, 2H), 3
.71 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.02 (m, 1H). MS
(ion spray) m/z 302, (M+H).実施例 76. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-ブチル-ピペラジン-2-オ ン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを実
施例４２の2-ブチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルで置
換し、実施例７５に記載の方法で表題化合物を調製した。 ¹H NMR (CD₃OD, 300
MHz)δ8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.74 (s, 2
H), 3.43 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)
, 1.70 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 0.93 (m, 3H). MS (ion spray) m/z 314, (M+
H).実施例 77. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-エチル-ピペラジン-2-オ ン.

【０２１７】 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例43の2-エチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
を用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造した。 ¹H NM
R (CD₃OD, 300MHz) δ8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, 1
H), 4.78 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H)
, 2.00 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.20 (m, 3H). MS (ion spray) m/z 286, (M+H
).

【０２１８】実施例78. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-プロピル-ピペラジン-2-
オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例44の2-プロピル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造した。 ¹H
NMR (CD₃OD, 300MHz)δ8.36 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d,
1H), 4.78 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H
), 1.98 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). MS (ion spra
y) m/z 300, (M+H).

【０２１９】実施例79. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-エトキシメチル-ピペラ
ジン-2-オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例45の2-エトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル
エステルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造した
。 ¹H NMR (CD₃OD, 300MHz)δ8.34 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.4
0 (d, 1H), 4.79 (AB, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.52
(m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.92 (m, 3H). MS (i
on spray) m/z 316, (M+H).

【０２２０】実施例80. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メチル-ピペラジン-2-オ ン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例46の2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
を用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造した。¹H NMR
(CD₃OD, 300MHz)δ8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, 1H)
, 4.79 (AB, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.12 (m, 1H),
3.00 (m, 1H), 1.41 (d, 3H). MS (ion spray) m/z 272, (M+H).

【０２２１】実施例81. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-ベンジル-ピペラジン-2- オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例47の2-ベンジル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造した。 ¹H
NMR (CD₃OD, 300MHz)δ8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d,
1H), 7.27 (m, 5H), 4.74 (AB, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 3
H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H). MS (ion spray) m/z 348, (M+H).

【０２２２】実施例82. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-(1-メトキシエチル)-ピ
ペラジン-2-オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例48の2-(1-メトキシエチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベン
ジルエステルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造
した。この化合物を二臭化水素酸塩として単離した。¹H NMR (CD₃OD, 300MHz)δ
8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.94 (AB, 2H), 4
.30 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (d, 3H). MS
(ion spray) m/z 316, (M+H).

【０２２３】実施例83. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,3-ジメチル-ピペラジン- 2-オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例49の2,2-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造した。¹ H NMR (d⁶-DMSO, 300MHz)δ8.34 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.4
1 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.27
(s, 6H).

【０２２４】実施例84. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-イソプロピル-ピペラジ
ン-2-オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例50の2-イソプロピル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエ
ステルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (d⁶-DMSO, 300MHz)δ8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (bs, 2H), 7.
42 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.60 (AB, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.79
(m, 1H), 2.34 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

【０２２５】実施例85. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-イソブチル-ピペラジン- 2-オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例51の2-イソブチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造した。¹H
NMR (d⁶-DMSO, 300MHz)δ8.65 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 5.61 (
m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.18 (m
, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.95 (m,
6H).

【０２２６】実施例86. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-(2-メトキシエチル) l-
ピペラジン-2-オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例52の2-(2-メトキシエチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベン
ジルエステルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を製造
した。 ¹H NMR (d⁶-DMSO, 300MHz)δ8.32 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (bs, 2
H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.32 (m, 8H), 3.11 (m, 1H)
, 2.95 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).

【０２２７】実施例87. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシメチル-6-メチ
ル-ピペラジン-2-オン. 2-メトキシメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代
りに実施例53の2-メトキシメチル-5-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸
ベンジルエステルを用い、実施例75に記載されているようにして標題の化合物を
製造した。¹H NMR (CD₃OD, 300MHz)δ8.72 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (m, 2
H), 5.11 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.04 (m, 1H)
, 3.74 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.34 (d, 3H).

【０２２８】実施例88. (3S,5RS)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピ ペラジン-2-オン. A. (2S,6RS)-4-[3-(ベンズヒドリル-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2,6-ジメチ
ル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル. 20mLのテトラヒドロフラン及び2mLのDMF中、(2S,6RS)-2,6-ジメチル-3-オキソ
-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.98 g, 7.56 mmol)の溶液に、水
素化ナトリウム(60%, 289 mg, 12.6 mmol)を0℃で添加した。反応を室温で1時間
攪拌し、実施例13の2-ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-ブロモメチル-ベンゾニト
リル(4.24 mg, 11.34 mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、テトラヒドロフラ
ンを除去した。残渣をエチルアセテートに溶解した。過剰の水素化ナトリウムを
5mlの水で冷却し、通常の水性処理(aqueous work-up)を行った。粗生成物をシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけ(50% EtOAc/ヘキサン)、(2S,6RS)-4-[3-(ベン
ズヒドリル-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-1
-カルボン酸ベンジルエステル(2.6 g, 65%)を得た。C₃₅H₃₂N₄O₃ MS m/z: 557.

【０２２９】B. (2S,6RS)-4-(3-アミノ)-4-シアノ-ベンジル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペ
ラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル. (2S,6RS)-4-[3-(ベンズヒドリル-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2,6-ジメチル-
3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.6 g, 5.21 mmol)を、10
0mLのエチルアセテートに溶解し、0℃に冷却した。12NのHCl溶液(0.5 ml, 6.0 m
mol)を滴下した。30分で脱保護を完了した。反応混合物を10％炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄した。エチルアセテート層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、縮合
した。得られた残渣をフラッシュカラム(SiO₂, 60 %エチルアセテート/ヘキサン
)により精製し、生成物(2S,6RS)-4-(3-アミノ)-4-シアノ-ベンジル)-2,6-ジメチ
ル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.03 g, 99 %)を得た
。

【０２３０】C. (2S,6RS)-4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-オキソ- ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル. 氷酢酸(0.9 ml, 15.54 mmol)及び1,3,5-トリアジン(840 mg, 10.36 mmol)を、
エタノール中、(2S,6RS)-4-(3-アミノ-4-シアノ-ベンジル)-2,6-ジメチル-3-オ
キソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.03 g, 5.18 mmol)の溶液に
添加した。得られた混合物を還流温度まで一晩加熱した。エタノールをエチルア
セテートと置換し、飽和炭酸水素ナトリウム(5 mL)で洗浄した。エチルアセテー
ト層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び縮合した。得られた残渣をフラッシ
ュカラム(SiO₂, 20% メタノール/塩化メチレン)により精製し、黄色固体として
、生成物(2S,6RS)-4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-オ
キソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.85 g, 85%)を得た。 C₂₃H₂₅ N₅O₃ MS m/z: 420.

【０２３１】D. (3S,5RS)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン -2-オン. 炭素上パラジウム(10 %, 700 mg)を、20mlメタノール及び2ml酢酸中、(2S,6RS
)-4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-3-オキソ-ピペラジン-
1-カルボン酸ベンジルエステル(1.62 g, 3.87 mmol)の溶液に添加した。反応混
合物を、水素雰囲気中で8時間攪拌し続けた。パラジウムを濾別し、揮発性溶媒
をロトバップ（rotovap）で除去した。粗生成物(1.7 g, 95 %)を白色固体として
単離した。２つのエピマーをシリカゲル上で分離した(1% トリエチルアミン/15%
メタノール/塩化メチレン)。少量のエピマーを、(3S,5R)-1-(4-アミノ-キナゾリ
ン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オンとし、多量のエピマーを(3S
,5S)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン
とした。

【０２３２】 実施例89. 1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 4-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン(1.1 g, 4.6 mmol)を、THF
(50 mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.18 g
, mmol)及び60%水素化ナトリウム(0.24 g, 6.0 mmol)で処理した。得られた混合
物を0℃で30分間攪拌し、THF (50 mL)中、実施例14の7-ブロモメチル-4-クロロ
キノリン(1.2 g, 4.6 mmol)で滴下処理した。得られた溶液を0℃で2時間攪拌し
、塩化アンモニウム溶液で冷却し、濃縮した。エチルアセテートで希釈した後、
水で洗浄した；有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフにかけ(4%メタノール/塩化メチレン)にかけ、固体4-(ベンジルオキシカルボ
ニル)-1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-ピペラジン-2-オン(1.2 g, 2.9 mmo
l)を得た。この物質の一部(0.75 g, 1.8 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解
し、室温で3時間ヨードトリメチルシラン(0.78 mL, 5.4 mmol)で処理した。反応
をメタノールで止め、乾燥状態まで濃縮した。メタノールを添加し、濃縮を4回
繰り返した。最終的な残渣を2MのHCl水溶液に溶解した；該溶液をエーテルで洗
浄し、濃縮した。残渣をイソプロパノール及びエーテルから再結晶して標題の化
合物を得た(0.63 g, 2.3 mmol)。MS m/z: M⁺ = 275; ¹HNMR (CD₃OD, 300 MHz) ?
9.1 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.
1 (s, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H).

【０２３３】実施例90. 1-(4-クロロシンノリン-7-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 実施例40の4-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン(0.6 g, 3.0 mm
ol)をTHF(80 mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、テトラブチルアンモニウムヨージ
ド(0.23 g, 0.62 mmol)及び60%水素化ナトリウム(0.12 g, 3.0 mmol)で処理した
。反応混合物を℃で40分間攪拌し、次いでTHF(20 mL)中、実施例15の7-ブロモメ
チル-4-クロロシンノリン(10.7g, 2.7 mmol)の溶液で滴下処理した。得られた溶
液を周囲温度まで2時間にわたって暖めた。該溶液を乾燥状態まで蒸発乾固し、
残渣をエチルアセテート及び10％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。有機層
を分離し、水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)及び濃縮した。残渣をクロマト
グラフにかけ(エチルアセテート)、標題の化合物を得た(0.6 g, 1.6 mmol)。こ
の物質の一部(0.21 g, 1.26 mmol)をTHF(〜4 mL)に溶解し、室温で2時間、エチ
ルアセテート(50 mL)中HClの飽和溶液で処理した。該溶液を濾過し、濃縮して残
渣を得た(0.14 g, 0.4 mmol)。MS m/z: M⁺ = 275; ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?
9.15 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (d, 1H),
5.0 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H).

【０２３４】実施例91. 1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-3-(S)-メチルピペラジン-2-オ ン. 実施例46の4-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(S)-メチルピペラジン-2-オン(1
.0 g, 4.0 mmol)をTHF(60 mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、テトラブチルアンモ
ニウムヨージド(0.10 g, 0.27 mmol)及び60%水素化ナトリウム(0.18 g, 4.4 mmo
l)で処理した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いでTHF(5 mL)中、実施例14
の7-ブロモメチル-4-クロロキノリン(1.12 g, 4.4 mmol)の溶液で滴下処理した
。得られた溶液を室温までおよそ１時間かけて暖め、次いで炭酸水素ナトリウム
で冷却し、濃縮した。残渣をエチルアセテートと水との間に分配した；有機層を
乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ(5 % メタノ
ール/塩化メチレン)、固体4-(ベンジルオキシカルボニル)-1-(4-クロロキノリン
-7-イルメチル)-3-(S)-メチル-ピペラジン-2-オン(1.32 g, 3.1 mmol)を得た。
この物質の一部(0.10 g, 0.23 mmol)をアセトニトリル(6 mL)中に溶解し、室温
で2時間、ヨードトリメチルシラン(0.1 mL, 0.75 mmol)で処理した。反応をメタ
ノールで止め、乾燥状態まで濃縮した。メタノールを添加し、濃縮を6回繰り返
した。最終的な残渣を2M HCl水溶液に溶解した;該溶液をエーテルで洗浄し、濃
縮して標題の化合物を得た。MS m/z: M⁺ = 289; ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) ? 9.
2 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2-8.3 (m,2H), 8.0 (d, 1H), 5.1 (q, 1H), 4.3-4.
4 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 3H), 1.75 (d, 3H).

【０２３５】実施例92. 1-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン. A. 4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-1-(2-アミノエチル)-ピペラジン-2-オン.

【０２３６】 実施例40の4-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン(8.0g、40mM)を
、THF(160mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、かつ60%の水素化ナトリウム(1.9g、48mM)
で処理する。この反応混合物を40分間撹拌し、次いでテトラブチルアンモニウムア
イオダイド(0.35g、0.95mM)およびブロモアセトニトリル(3.4ml、48mM)で処理する
。2時間後に、この反応を水の添加により停止させ、小体積にまで濃縮し、塩化メチ
レン(3X)で抽出する。併合した有機抽出物を濃縮し、得られる残渣をクロマトグラ
フィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、4-(t-ブチルオキシカルボニル)-1-シ
アノメチル-ピペラジン-2-オン(5.2g、21.7mM)を得る。この物質を、エタノール(14
0mL)に溶解し、50PSIの水素ガス圧にて、24時間酸化プラチナ(0.83g)で処理する。
該触媒を濾過により除去し、該溶液を濃縮して、4-(t-ブチルオキシカルボニル)-1
-(2-アミノエチル)-ピペラジン-2-オン(5.2g、21.6mM)を得る。¹H NMR (CDCl₃, 30
0MHz)δ: 4.80 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.89 (t
, 2H)。B. 4-(t-ブチルオキシカルボニル)-1-[2-(2,3,5,6-テトラクロロピリジン-4-
イルアミノ)-エチル]- ピペラジン-2-オン 4-(t-ブチルオキシカルボニル)-1-(2-アミノエチル)-ピペラジン-2-オン(4.0g
、16mM)を塩化メチレン(150mL)に溶解し、4-ニトロ-2,3,5,6-テトラクロロピリジ
ン(4.8g、18mM)およびN-メチルモルホリン(4.0mL、36mM)で処理する。この反応混合
物を5時間撹拌し、濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘ
キサン)で精製して、表記化合物(4.8g、10.5mM)を得る。Fab MS m/z: 457, 469, 46
1, [M+1]⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz)δ 6.00 (t, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (m,
2H), 3.66 (, 2H), 3.38 (m, 2H)。

【０２３７】C. 1-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン 4-(t-ブチルオキシカルボニル)-1-[2-(2,3,5,6-テトラクロロピリジン-4-イル
アミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン(3.5g、7.6mM)を、メタノール(20ml)および0.
5Mのナトリウムメトキシドをメタノールに溶解した液(150ml、75mM)に溶解する。
この溶液を、Pd/C(0.5g)で処理し、50PSIなる水素ガス圧下で、16時間撹拌した。該
溶媒を除去し、得られる残渣を濾過した塩化メチレンで抽出する。この濾液を濃縮
し、シリカフラッシュカラムに投入する。このカラムを5%MeOH/CH₂Cl₂、次いでNH₄O
H/MeOH/CH₂Cl₂(1:5:95)およびNH₄OH/MeOH/ CH₂Cl₂(1:10:70)で溶出して、4-(t-ブ
チルオキシカルボニル)-1-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-
オンを、白色の泡状物として得る(1.5g、4.7mM)。この物質(1.5g、4.7mM)を、20%のト
リフルオロ酢酸の塩化メチレン(110mL)で、周囲温度にて2時間処理する。この溶液
を濃縮し、得られる残渣を、飽和重炭酸溶液および水酸化アンモニウムで、塩基性
溶液が得られるまで処理する。この溶液をシリカカラムに適用し、NH₄OH/MeOH/ CH₂ Cl₂(1:10:60)で溶出して、1-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-
2-オンを、所定の生成物および無機塩(見積もり:25質量%)の混合物として単離す
る。EI MS m/z: 220, M⁺; ¹H NMR (CD₃OD, 300MHz)δ 8.07 (d, 2H), 6.96 (d, 2
H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.44 (t, 2H)。

【０２３８】実施例93：1-[2-{(メチル)-(ピリジン-4-イル)-アミノ}-エチル]-ピペラジン-2- オントリフルオロアセテート 実施例92パートBの4-(t-ブチルオキシカルボニル)-1-[2-(2,3,5,6-テトラクロ
ロピリジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン(0.19g、0.41mM)を、DMF(3
ml)に溶解し、60%のNaH(20mg、0.5mM)で処理する。10分後にヨウ化メチル(0.025ml、
0.40mM)を添加し、得られる黄色の溶液を室温にて一夜撹拌する。この溶液をEtOAc
で希釈し、水洗(6X)する。該有機相を乾燥(MgSO₄)し、濃縮して残渣を得る(0.19g、0
.40mM)。この残渣をメタノール(2ml)に溶解し、0.5MのNaOMeのMeOH溶液(8ml、4.0mM
)で処理する。この溶液をPd/Cで処理し、60PSIなる水素ガス圧下で一夜撹拌し、濾
過する。この濾液を濃縮し、CH₂Cl₂で数回抽出し、真空下で溶媒を除去して、4-(t-
ブチルオキシカルボニル)-1-[2-{(メチル)-(ピリジン-4-イル)-アミノ}-エチル]
-ピペラジン-2-オンを、アモルファス残渣として得る(0.16g)。EI MS m/z: 335, [
M+1]⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.21 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 3.99 (s, 2H)
, 3.60 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.98 (s, 3H),
1.46 (s, 9H)。上記生成物を20%TFA/CH₂Cl₂(10mL)で室温にて1時間処理したとこ
ろ、濃縮後に、残渣として表記化合物を得た。このものは更に精製することなしに、
以下で使用する。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ8.14 (d, 2H), 7.30 (br, 1H), 7.0
0 (br, 1H), 3.88-3.67 (m, 8H), 3.53 (t, 2H), 2.26 (s, 3H)。

【０２３９】実施例94：1-[2-(3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オ
ン A. 4-[2-(3-メチルピリジン-4-イルイミノ)-エチル]-3-オキソ-ピペラジン-1-
カルボン酸ベンジルエステル 4-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン(4.7g、20mM)を、THF(50ml)
に溶解し、0℃にて、1.5MのLDA(20ml、30mM)で処理する。この反応混合物を、縮合し
たエチレンオキシド(3ml、40mM)で処理し、室温にて一夜撹拌する。この混合物を2N
のHClで中和し、濃縮し、かつEtOAcで抽出する。該EtOAc相を水洗し、濃縮して、粗製
残渣とする。この粗生成物を、更にEt₂Oで抽出し、エーテル層を濃縮して、オイル(1
.5g)を得る。このオイルをCH₂Cl₂(25ml)に溶解し、2M塩化オキサリル(7.5ml、15mM)
の溶液およびDMSO(2.3ml、29.7mM)のCH₂Cl₂(25ml)溶液に、-60℃にて添加する。15
分後に、Et₃N(2.1ml、15mM)を添加する。この混合物を-50℃にて10分間撹拌し、次い
で10分間かけて室温まで加温する。0.5NのHClによってこの反応を停止させ、CH₂Cl₂ で抽出する。該CH₂Cl₂相を0.5NのHCl、塩水(2X)、水で洗浄し、濃縮して残渣を得る
。この残渣を、クロマトグラフィー(2%MeOH/ CH₂Cl₂)で精製して、4-アミノ-3-メチ
ルピリジンをオイルとして得る(0.5g、1.6mM)。このオイル(0.2g、2mM)および(1R)-
(-)-10-カンファースルフォン酸(15mg)のトルエン(100ml)溶液を、ディーンスタ
ーク(Dean Stark)で一夜還流する。この混合物を濃縮し、得られる残渣をクロマト
グラフィー(2-4%MeOH/ CH₂Cl₂)で精製して、表記化合物を白色泡状物として得る(
0.20g、0.54mM)。イオンスプレーMS m/z: 367, [M+1]⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)
δ8.20 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.18 (dd, 1H),
5.15 (s, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.50 (bm, 2H),
2.15 (s, 3H)。B. 1-[2-(3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン 4-[2-(3-メチルピリジン-4-イルイミノ)-エチル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カ
ルボン酸ベンジルエステル(0.20g、0.54mM)を無水エタノール(20ml)に溶解し、50P
SIにて10%Pd/Cを使用して、一夜水素添加する。濾過後、濾液を濃縮する。得られる
残渣を、5%HCO₂H/CH₂Cl₂(10 ml)中にてPdブラックで10分間処理する。濾過および
濃縮により、粗製残渣が得られ、これをクロマトグラフィーによって、NH₄OH/MeOH/
CH₂Cl₂(1:5:95)を使用して精製し、表記化合物を透明なシロップとして得る(0.0
78g、0.33mM)。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.17 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (s
, 5H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (b, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (m,
4H), 3.08 (t, 2H), 2.02 (s, 3H)。

【０２４０】実施例95：1-[2-(ピリダジン-4-イルアミノ)-ピペラジン-2-オン 実施例92パートAの1-(2-アミノエチル)-4-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペ
ラジン-2-オン(1.0g、4.1mM)を、3,4,5-トリクロロピリダジン(0.81g、4.1mM)、トリ
エチルアミン(0.57ml、4.1mM)、THF(25ml)で処理し、封止した管内で3時間120℃に
て加熱する。冷却し、この溶液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(25ml
)、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。得られる有機相を濃縮し、クロマト
グラフィー(5%メタノール/塩化メチレン)処理して、異性体混合物を得る(0.8g、20
mM)。この混合物を0.5Mのナトリウムメトキシドのメタノール(200ml)溶液に溶解
し、10%Pd/C(0.5g)で処理し、50PSIなる水素圧下で20時間撹拌する。この反応混合
物を濾過し、得られる濾液を濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィー処理(NH₄ OH/H₂O/MeOH/EtOAc=1:1:2:90)して、粗製4-(t-ブチルオキシカルボニル)-1-[2-(
ピリダジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オンを得る。この物質を最少
量のTHFに溶解し、HClの酢酸エチル飽和溶液(50ml)で処理する。この溶液を周囲温
度にて2時間撹拌し、ジエチルエーテル(50ml)で希釈する。沈殿した表記化合物を
集め、風乾する(0.5g、1.7mM)。MS m/z: 367, [M+1]⁺; ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ
8.8 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.5-3.8 (m, 8H)。

【０２４１】実施例96：4-[3-(4-t-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロペニル ]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルおよび4-[3-(4-t-ブトキ シカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-アリル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボ ン酸t-ブチルエステル A. 1-アリル-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン 実施例40の4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン(1.0g、5.0mM)を、ア
リルブロミド(0.48ml、5.5mM)のTHF(20ml)溶液で、実施例92のパートAで使用した
手順に従って、アルキル化する。この表記化合物(0.92g、3.8mM)を、クロマトグラフ
ィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)処理後に、無色の液体として得る。EI MS m/z 240
(M+); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ5.80-5.68 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 2H), 4.0
9 (s, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 1.45 (s, 9H)。B. 4-[3-(4-t-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロペニル]-3-オ キソ-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルおよび4-[3-(4-t-ブトキシカル ボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-アリル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸t- ブチルエステル 1-アリル-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-オン(0.49g、2.0mM)を、封
止した管内で、(3-ヨード-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(0.6
4g、2.0mM)、Pd(OAc)₂(14mg、0.06mM)、P(o-tol)₃(37mg, 0.12mM)およびEt₃N(0.56mM
)により処理する。この混合物を100℃にて一夜撹拌し、次いでCH₂Cl₂で希釈し、水
洗(2X)する。該CH₂Cl₂相を濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィー(5%MeOH/ C
H₂Cl₂)処理して、2種の異性体の混合物(0.40g、0.92mM)を得る。この混合物を、更に
クロマトグラフィー(EtOAc)処理する差異に、その構成異性体に分離し、4-[3-(4-t
-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロペニル]-3-オキソ-ピペラジ
ン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(90mg、0.21mM、高いRf値)および4-[3-(4-t-ブ
トキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-アリル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カ
ルボン酸t-ブチルエステル(0.24g、0.56mM、低いRf値)。前者に対して、MS m/z 433
(M+1)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.38 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, 1H)
, 7.48 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (t, 2H),
3.46 (t, 2H), 3.39 (d, 2H), 1.48 (s, 9H); 前者に対して、Ms m/z 433 (M+1);
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.39 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.77
(s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.07 (m, 1H9, 4.23 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (
t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。

【０２４２】実施例97：4-[3-(4-t-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロピル]- 3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル 実施例96パートBからの2種の異性体の混合物(0.11g、0.25mM)を、MeOH(7ml)に溶
解し、10%Pd/Cで処理し、水素の風船の存在下で4時間撹拌する。濾過および濃縮に
より、白色の泡状物を得る(80mg、0.18mM)。EI MS m/z 434 (M+)；¹H NMR (CDCl₃,
300 MHz)δ8.33 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.64 (
t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (s,
9H), 1.48 (s, 9H)。実施例98：4-(ベンジルオキシカルボニル)-1-(2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル エチル)-ピペラジン-2-オン 実施例94パートAに記載のようにして調製した4-(ベンジルオキシカルボニル)-
1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-2-オン(0.26g、0.94mM)の塩化メチレン(6ml
)溶液を、トリフェニルホスフィン(0.60g、2.3mM)、イミダゾール(0.16g、2.3mM)、お
よびヨウ素(0.47g、1.9mM)で、0℃にて0.5時間処理する。この反応混合物を、水と塩
化メチレンとの間で分配させ、得られた有機相を濃縮し、得られる残渣をクロマト
グラフィー(15%EtOAc/塩化メチレン)処理して、4-(ベンジルオキシカルボニル)-1
-(2-ヨードエチル)-ピペラジン-2-オン(0.24g、0.62mM)を得る。ピロロ[3,2-c]ピ
リジン(0.073g、0.62mM)をDMF(3ml)に溶解し、60%の水素化ナトリウム(0.03g、0.74
mM)および上記工程の4-(ベンジルオキシカルボニル)-1-(2-ヨードエチル)-ピペ
ラジン-2-オン全体で処理し、この反応混合物を室温にて16時間撹拌する。この反
応混合物を濃縮乾固し、得られる残渣を水と塩化メチレンとの間で分配させる。得
られる有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(2-5%MeOH/塩化メチレン)にかけ、表
記化合物を得る(0.028g、0.074mM)。イオンスプレーMS m/z: 379, [M+1]⁺。

【０２４３】実施例99：(±)-1-(3-アミノ-4-シアノベンジル)-4-(6-クロロベンゾ[b]チオフ
ェン-2-スルフォニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル A. (±)-1-[3-ベンズヒドリリデンアミノ]-4-シアノベンジル]-4-(6-クロロベ
ンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボン酸メチル
エステル (±)-1-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-シアノベンジル]-6-オキソ-ピペ
ラジン-2-カルボン酸メチルエステル(55mg、0.12mM)を塩化メチレン(1ml)に溶解
した溶液を、0℃に冷却する。次いで、DIPEA(24mg、0.18mM)を添加し、引き続き実施
例1の6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニルクロリド(32mg、0.12mM)を添
加する。この反応混合物を、周囲温度まで加温する。16時間後に、この反応混合物を
、シリカゲルに直接吸収させ、クロマトグラフィー(塩化メチレン〜2%MeOH/塩化メ
チレン)処理して、表記化合物60mg(73%)を得る。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ2.77
(dd, J=12.3, 3.4Hz, 1H), 3.50-3.72 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.15 (dd, J=12
.3, 1,4Hz, 1H), 4.24 (d, J=16.9Hz, 1H), 5.41 (d, J=15.3Hz, 1H), 6.50 (s,
1H), 6.76 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H), 7.11-7.86 (m, 15H), ppm; MS (ISPルー
プ): m/z 683 (M+H)。B. (±)-1-(3-アミノ-4-シアノ-ベンジル)-4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン- 2-スルフォニル)-6-オキソ-ピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル 濃塩酸(12m、1滴)を、0℃にて(±)-1-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-シア
ノベンジル]-4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-6-オキソピペ
ラジン-2-カルボン酸メチルエステル(60mg、0.08mM)を含む、MeOH(5ml)中の混合物
に添加する。THF(2ml)を添加し、次いで12MのHClの第二滴を添加し、反応混合物を
周囲温度まで加温する。この反応混合物を、1:1塩化メチレン/水性重炭酸ナトリウ
ム溶液混合物に注ぐことによって、この反応を停止させ、夫々の相を分離する。水
性相を塩化メチレンで洗浄し、次いで併合した有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる粗製残渣をシリカゲル上での
クロマトグラフィー(塩化メチレン〜4%MeOH/塩化メチレン)にかけ、表記化合物42
mg(93%)を得る。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ2.98 (dd, J=12.5, 3.5Hz, 1H), 3.6
0 (d, J=16.8Hz, 1H), 3.69 (d, J=15.3Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (m, 1H),
4.21-4.31 (m, 2H), 4.44 (br s, 2H), 5.36 (d, J=15.3Hz, 1H), 6.47 (dd, J
=8.0, 1.4Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.5,
1.8Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H) ppm; MS (ISPループ): m/z 519 (M+H)。

【０２４４】実施例100：(±)-1-(3-アミノ-4-シアノベンジル)-4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオ
フェン-2-スルフォニル)-6-オキソ-ピペラジン-2-カルボン酸 実施例99の(±)-1-(3-アミノ-4-シアノベンジル)-4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオ
フェン-2-スルフォニル)-6-オキソ-ピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル(30
mg、0.05mM)を含む、1:1THF/MeOH混合物(2ml)溶液に、水(5滴)を添加する。次に、周
囲温度にて、LiOH一水和物(7mg、1.66mM)を添加する。16時間後に、この反応混合物
を、水で希釈し、逆相HPLC[バッファーA:水w/0.1%TFA;バッファーB:CH₃CNw/0.1%TF
A;勾配:0%B〜60%B、30分]により精製して白色固体として表記化合物10mg(34%)を
得る。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO)δ3.18 (dd, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 3.61 (d, J
=16.0Hz, 1H), 3.77 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.95 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.06 (d, J
=12.1Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 6.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.21 (d
, J=8.0Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.18
(s, 1H), 8.33 (s, 1H) ppm; MS (ISPループ): m/z 505 (M+H)。

【０２４５】実施例101：4-[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソ-ピ ペラジン-1-イルメチル]ベンズアミジン 実施例66の4-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミジンビストリフ
ルオロアセテート(0.38g、0.83mM)の塩化メチレン(5ml)溶液に、Et₃N(0.35ml、2.6m
M)および実施例1の6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニルクロリド(0.23
g、0.85mM)を添加する。6時間後に、この溶液を濃縮する。得られる生成物を、RP-HPL
C[10%CH₃CN/水(0.1%TFA)〜70% CH₃CN/水(0.1%TFA)なる勾配にて溶出する]精製す
る。集められた適当な画分を凍結乾燥して、白色個体として表記化合物を得る(0.3
7g、0.65mM)。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO)δ9.33 (bs, 2H), 8.96 (bs, 2H), 8.30
(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (
m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.22 (m, 2H)。 以下の化合物を、実施例77の1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-エチル-
ピペラジン-2-オンおよび適当な塩化スルフォニルから、実施例101の方法を利用
して調製した。

【０２４６】

【表１】

【０２４７】

【表２】

【０２４８】実施例122：4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2-オキソ-
ピペラジン-1-イルメチル]-ベンズアミジン 塩化水素ガスを、4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2-オ
キソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル(100mg、0.264ｍM)(実施例66パ
ートAの4-(4-シアノベンジル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テルを脱保護し、次いで6-くっろ-2-クロロメチルベンズイミダゾールでアルキル
化することによって調製した)を、15mlのメタノールに溶解した溶液に吹き込む。
この溶液は、3Åの分子篩を含んでいた。この反応混合物を-30℃にて保存する。該
メタノールをロータリーエバポレータで除去する。新たなメタノール(20ml)を添
加し、アンモニアガス流を通す。得られる混合物を3時間加熱還流する。この反応混
合物を室温にて濾過する。得られる母液を濃縮し、得られる残渣を逆相HPLC(0-50%
CAN/水)で精製する。この生成物を白色固体として単離する。融点91-95℃を持つ。M
S C₂₀H₂₁ClN₆O m/z: 397, 399; 元素分析(C₂₀H₂₁ClN₆O・3C₂HF₃O₂について計算)
：計算値C, 42.26; H, 3.27; N, 11.37実測値 C, 42.20; H, 3.44; N, 11.36。

【０２４９】実施例123：4-{4-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリロイル]-2-オキ ソピペラジン-1-イルメチル}ベンズアミジン 実施例66の4-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミジンビストリフ
ルオロアセテート(75mg、0.16mM)を1.5mlのDMFに溶解した溶液に、N,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.14ml、0.80mM)を添加する。室温にて10分間撹拌した後、実施
例25の3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸(32mg、0.17mM)を添加し
、次いで2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボレート(TBTU)(55mg、0.17mM)を添加する。得られる混合物を、室温
にて16時間撹拌し、この溶液を濃縮する。この粗生成物をRP-HPLC[10%CH₃CN/水(0.
1%TFA)〜70% CH₃CN/水(0.1%TFA)なる勾配にて溶出する]精製し、適当な生成物の
画分を併合し、凍結乾燥して、表記化合物を白色固体として得る(77mg、0.15mM)。¹H
NMR (300 MHz, d₆-DMSO)δ 9.27 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.
65 (d, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H),4.65
(s, 2H), 4.45, 4.21 (m, 2H, 回転異性体), 3.80 (m, 2H), 3.35 (m, 2H); ES
I MS, [M+H]⁺=403, 405 (Clパターン)。

【０２５０】実施例12４：3-{4-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリロイル]-2-オ
キソピペラジン-1-イルメチル}ベンズアミジン 3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸(実施例25)および3-(2-オキ
ソピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミジンビストリフルオロアセテート(実施
例66に記載のようにして、3-ブロモメチルトルイルニトリルから調製)を使用して
、実施例123に記載の如く、表記化合物を調製した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ
9.32 (bs, 2H), 9.16 (bs, 2H), 7.65 (m, 5H), 7.39 (m, 1H), 7.15 (d, 1H),
6.89 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.44, 4.21 (m, 2H, 回転異性体), 3.93, 3.79 (
m, 2H, 回転異性体), 3.36 (m, 2H); ESI MS, [M+H]⁺=403, 405 (Clパターン)。実施例125：3-[4-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2-オキソ-
ピペラジン-1-イルメチル]-ベンズアミジン 白色固体(13.0mg、13%)。MS C₂₀H₂₁ClN₆O m/z: 397, 399; 元素分析(C₂₀H₂₁ClN₆ O・3C₂HF₃O₂について計算)：計算値C, 42.26; H, 3.27; N, 11.37実測値 C, 43.7
0; H, 3.71; N, 11.95。

【０２５１】実施例126：1-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)-4-(5'-クロロ-[2,2']-ビチオ
フェニル-5-スルフォニル)ピペラジン-2-オン 実施例101に記載のように、実施例67の1-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)ピ
ペラジン-2-オンおよび実施例2の5'-クロロ-[2,2']-ビチオフェニル-5-スルフォ
ニルクロリドを使用して、表記化合物を調製した。この粗生成物を塩化メチレン中
で圧潰し、濾別して、白色固体として表記化合物を得る。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMS
O)δ7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H)
, 7.20 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.43 (bs, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.78 (s, 2H),
3.31 (m, 4H); MS (イオンスプレー) m/z 519, 521 (M+H), Clパターン。実施例127：6-[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソピ
ペラジン-1-イルメチル]-1H-キノリン-2-オン 実施例67パートDの少量生成物である、6-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)-
1H-キノリン-2-オンおよび実施例1の6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォ
ニルクロリドを使用して、実施例101に記載のように、表記化合物を調製する。この
粗生成物を塩化メチレン中で圧潰し、濾別して、白色固体として表記化合物を得る
。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO)δ11.72 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),
8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H),
7.18 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.
31 (m, 2H); MS (イオンスプレー) m/z 488, 490 (M+H), Clパターン。 実施例123に記載のようにして、実施例67、68および73に記載のようにして調製
した出発物質および適当なカルボン酸を使用して、以下の化合物を調製する。

【０２５２】

【表３】

【０２５３】

【表４】

【０２５４】

【表５】

【０２５５】 以下の化合物は、実施例67に記載のように調製した出発原料と、適切な臭化ア
リールメチルから、Ｋ₂ＣＯ₃−媒介アルキル化反応で調製する。

【表６】

【０２５６】 以下の化合物は、実施例66、67、68及び73に記載のように調製した出発原料と
、適切な臭化アリールメチル又は臭化アリルメチルから、Ｋ₂ＣＯ₃−媒介アルキ
ル化反応で調製する。

【表７】

【０２５７】

【表８】

【０２５８】実施例185 １-(４-アミノキナゾリン-７-イルメチル)-４-(６-クロロベンゾ[ｂ ]チオフェン-２-スルホニル)ピペラジン-２-オン. 表題の化合物は、実施例101に記載のとおりに調製し、４-(２-オキソピペラジ
ン-１-イルメチル)-ベンズアミジンの代わりに、１-(４-アミノキナゾリン-７-
イルメチル)ピペラジン-２-オンビスハイドロクロライド、実施例72を使用する
。生成物は、10％ＣＨ₃ＣＮ/Ｈ₂Ｏ(0.1％ＴＦＡ)から70％ＣＨ₃ＣＮ/Ｈ₂Ｏ(0.1
％ＴＦＡ)の勾配で、ＲＰ−ＨＰＬＣ溶出して精製する。適切な捕集フラクショ
ンを凍結乾燥して白色固体として表題の化合物を得る。ＭＳ(イオンスプレー)m/
z 488,490,(Ｍ＋Ｈ)。¹Ｈ ＮＭＲ(d₆-DMSO,300MHz)δ 9.62(s,2H),8.80(s,1H),8
.30(m,2H),8.20(s,1H),8.05(d,1H),7.60(m,3H),4.70(s,2H),3.85(s,2H),3.50-3.
20(m,4H)。

【０２５９】実施例186 ４-(４-アミノ-キナゾリン-７-イルメチル)-３-オキソ-ピペラジン- １-スルホン酸 ３-クロロ-ベンジルアミド. １-(４-アミノキナゾリン-７-イルメチル)ピペラジン-２-オン ビスハイドロ
クロライド、実施例72、(0.10ｇ，0.30mmmol)の９mLのＤＭＦ溶液に、３-クロロ
ベンジルスルファミルカテコール(0.09ｇ，0.30mmmol)、実施例４、Ｅｔ₂Ｎ(0.0
8ｇ,0.75mmmol)及びＤＭＡＰ(0.001ｇ,0.12mmmol)を添加する。その溶液を60℃
に加熱する。16時間後、溶液を濃縮する。粗生成物は、10％ＣＨ₃ＣＮ/Ｈ₂Ｏ(0.
1％ＴＦＡ)から100％ＣＨ₃ＣＮの勾配で、ＲＰ−ＨＰＬＣ溶出して精製する。生
成物フラクションを凍結乾燥してＴＦＡ塩として表題の化合物(0.077ｇ,0.17mmo
l)を得る。¹Ｈ ＮＭＲ(d₆-DMSO,300MHz)δ 9.82(bs,2H),8.98(s,1H),8.52(d,1H)
,8.32(d,1H),7.60(m,2H),7.35(m,4H),4.69(AB,2H),4.11(m,2H),3.77(s,2H),3.38
(m,2H),3.27(m,2H)。ＭＳ(イオンスプレー) m/z 461,463,(Ｍ＋Ｈ),Clパターン
。

【０２６０】 以下の化合物は、実施例72記載の化合物と、適切な塩化スルホニルから、実施
例101の方法で調製する。

【表９】

【０２６１】 以下の化合物は、実施例75〜88記載のように得られた出発原料と、適切な塩化
スルホニルから、実施例101の方法で調製する。

【表１０】

【０２６２】 以下の化合物は、実施例72及び73記載のように得られた出発原料と、適切な塩
化スルホニルから実施例101の方法に従い、又は適切なカルボン酸から実施例123
の方法に従って調製する。

【表１１】

【０２６３】実施例213 ４-[２-(５-クロロ-チオフェン-２-イル)-エテンスルホニル]-１-(
１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イルメチル)ピペラジン-２-オン. Ａ．２-｛４-[２-(５-クロロ-チオフェン-２-イル)-エテンスルホニル]-２-オキ ソピペラジン-1-イルメチル｝ピロロ[３,２-ｃ)ピリジン-１-カルボン酸 tert-
ブチルエステル. ２-(２-オキソピペラジン-１-イルメチル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-１-カル
ボン酸 tert-ブチルエステル(0.71ｇ，2.1mmol)、実施例69、ＣＨ₃ＣＮ(７mL)中
の溶液に、トリエチルアミン(0.60mL，4.3mmmol)、次いで２-(５-クロロ-チオフ
ェン-２-イル)-エテンスルホニルクロライド、実施例３、(0.57ｇ,2.1mmol)を添
加する。その混合物を一晩中撹拌し、濃縮して乾燥する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄上で
乾燥、ろ過、真空濃縮して明黄色の固体として表題の化合物を得る(1.2ｇ,2.1mm
mol)。その粗製物質は、さらに精製せずに次工程で使用できる。¹Ｈ ＮＭＲ(CDC
l₃,300MHz)δ 8.80(s,1H),8.42(d,1H),7.88(d,1H),7.55(d,1H),7.14(d,1H),6.98
(d,1H),6.41(s,1H),6.36(d,1H),5.00(s,2H),3.98(s,2H),3.61(m,4H),1.71(s,9H)
。イオンスプレー ＭＳ,[Ｍ＋Ｈ]⁺＝537,739,Clパターン。 103頁19行から104頁34行までB. 4-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-1-(1H-ピロロ[3,2 -c]ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン トリフルオロ酢酸(2.2 mL, 28.6 mmol)を2-[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2
-スルホニル)-2-オキソピペラジン-1-イルメチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(1.32 g, 2.4 mmol) のCH₂Cl₂ (25 mL)スラリーに
0℃で滴加する。1.5時間後、氷浴を取り外し、溶液を室温で4時間攪拌する。反
応混合物をメチレンクロライドで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで
洗浄する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して遊離塩基として標題
の化合物を得る。粗生成物をRP-HPLCにより、10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA) to 100
% CH₃CNのグラジエント溶離して精製し、適当な生成物の画分を凍結乾燥して、
標題の化合物を白色固体として得る(1.29 g, 2.2 mmol)。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ14.90 (bs, 1H), 12.81 (s, 2H), 9.12 (s, 1H),
8.41 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.
12 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.48 (s, 4H). イオン噴霧MS, [M+H]⁺= 437, 439, Cl パターン

【０２６４】実施例214. 4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-1-(1H-ピロロ[3, 2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン. A. 2-[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-2-オキソピペラジン-1 -イルメチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル ¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ8.7 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.
45 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.65
(m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.68 (s, 9H). Ion spray MS, [M+H]⁺= 561, 563, C
l パターン

【０２６５】B. 4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリ ジン-2-イルメチル)ピペラジン-2-オントリフルオロアセテート ¹ H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ14.68 (bs, 1H), 12.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8
.36 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.5
6 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.38 (m, 4H). イオン噴霧 MS, [M+H]⁺= 461,463, Cl パターン

【０２６６】実施例215. 4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-1-(5-オキシ-1H- ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン 4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン (0.06 g, 0.13 mmol) を無水メチレンクロラ
イド(20 ml)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(0.03 g, mmol)で処理し、室温で4時
間攪拌する。溶液をメチレンクロライドで希釈し、NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (5-10 % MeOH/CH₂Cl₂)
で精製し、TFA塩に転換して標題の化合物(0.015 g, 0.032 mmol)を得る。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ9.14 (bs, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.8- 7.87 (m, 3H)
, 7.57 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.95 (s, 2H),
3.86 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). EI MS, [M⁺] = 474, 476, Cl パターン

【０２６７】実施例216. 4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-1-(1-メチル-1H- ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン 4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン (0.59 g, 1.28 mmol)(実施例214)を無水DMF
(30 ml)に溶解し、氷浴で冷却し、60 %水素化ナトリウム(0.061 g, 1.53 mmol)
で処理し、室温で30分攪拌する。

【０２６８】 その溶液をヨウ化メチル (83 mL、1.33 mmol)で処理し、4時間かけて室温に温
める。反応をアンモニウムクロリド溶液で中和し、酢酸エチルで希釈し、分離す
る。有機相を食塩水で洗浄し(3x)、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮する。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し(5-10 % MeOH/CH₂Cl₂)、標題化合物を得た(0.31
g、0.65 mmol)。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.55 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7
.82 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.
96 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). イオンスプレーMS,
[M+H]⁺=477. 以下の化合物を実施例69に記載されるようにして得られた出発物質及び適切な
スルホニルクロリドから実施例101に記載の方法に従い製造した。

【０２６９】

【表１２】

【０２７０】

【表１３】

【０２７１】

【表１４】

【０２７２】実施例247. 1-(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(6-クロ
ロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)ピペラジン-2-オン. A. (2-クロロ-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル. NaHMDS (61.7 mL、1.0M溶液／THF)を迅速に2-クロロ-ピリジン-イルアミン (4
.0 g、30.9 mmol)及びBOC無水物(6.74 g、30.9 mmol) のTHF (28 mL)溶液に室温
で添加する。反応混合物を氷水浴（0℃）中で1時間冷却し、次に室温で3時間攪
拌する。ゼラチン状の混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル及び飽和NH₄Cl溶液で
希釈する。有機相を0.1N HCl、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄する。有機相を次に
MgSO₄で乾燥し、濾過して、乾固するまで濃縮する。粗生成物をクロマトグラフ
精製を行い、1% MeOH/CH₂Cl₂で溶出して標題化合物を黄色固体として得た(5.57
g、24.4 mmol)。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.18 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.
12 (dd, 1H), 1.60 (s, 9H). EI MS [M]⁺=228.

【０２７３】B. (2-クロロ-3-ヨード-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル. tert-ブチルリチウム (36.3 mL、1.7M／ペンタン)を、(2-クロロ-ピリジン-4-
イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.00 g、26.2 mmol)のTHF (46 mL)溶
液に-78℃でAr雰囲気下、滴下する。黄色/オレンジ色の混合物を-78℃で2時間攪
拌し、1時間かけて-40℃まで温度を上昇させ、次に-78℃に冷却した後、I₂(15.6
5 g、61.7 mmol)のTHF(49 mL)溶液を滴下する。反応混合物を-78℃で1.5時間攪
拌し、次に-10℃で30分間攪拌する。反応を飽和NH₄Cl溶液で中和し、CH₂Cl₂で希
釈し、飽和NH₄Cl、飽和チオ硫酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄する。有機相
をMgSO₄で乾燥し、濾過して、乾固するまで濃縮する。粗生成物をクロマトグラ
フ精製を行い、1-2%MeOH/CH₂Cl₂で溶出して標題化合物を明るい黄色固体として
得た(7.96 g、22.5 mmol)。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8.14 (d, 1H), 8.02 (d,
1H), 7.32 (bs, 1H), 1.60 (s, 9H). EI MS [M]⁺=354, 356, Clパターン.

【０２７４】C. 4-(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジ ン-1-カルボン酸 ベンジルエステル. トリフルオロ酢酸(10 mL)を、2-(4-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-ピペ
ラジン-1-イルメチル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブ
チルエステル(5.66 g、11.3 mmol、既に述べた方法と同様の方法で製造した)のC
H₂Cl₂ (10 mL)溶液に添加する。その溶液を一晩攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、NaHCO₃ 及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過して、乾固するまで濃縮
する。粗生成物をクロマトグラフ精製を行い、1-5%MeOH/CH₂Cl₂で溶出して標題
化合物を泡状黄色固体として得た(3.81 g、9.56 mmol)。¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 9.43 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.38 (s, 5H), 7.18
(d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (
m, 2H), 3.50 (m, 2H). イオンスプレー [M+H]⁺= 399, 401, Cl パターン.

【０２７５】D. 4-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチ ル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル. 粉状のNaOH (0.96 g、23.9 mmol)、次にnBu₄NHSO₄ (0.32 g、0.96 mmol)及び
ベンゼンスルホニルクロリド(1.8 mL、14.1 mmol)を、4-(4-クロロ-1H-ピロロ[3
,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 ベンジルエ
ステル(3.81 g、9.56 mmol)のCH₂Cl₂ (32 mL)溶液に室温で添加する。得られた
スラーリーを3.5時間攪拌し、次にCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗
浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過して、乾固するまで濃縮する。粗生成物
のクロマトグラフ精製を行い、1-5%MeOH/CH₂Cl₂で溶出して標題化合物を得た(5.
06 g、9.38 mmol)。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ 8.23 (d, 1H), 7.97 (d, 1H),
7.84 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (s, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.
18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.51
(m, 2H). イオンスプレー [M+H]⁺= 539, 541, Cl パターン.

【０２７６】E. 1-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチ ル)-ピペラジン-2-オン. TMSI (2.7 mL、19.0 mmol)を4-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3
,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 ベンジルエ
ステル (5.06 g、9.38 mmol)のCH₃CN (134 mL)溶液に0℃にて添加する。反応混
合物を室温に上昇させ、5時間攪拌する。反応混合物を乾固するまで濃縮し、赤
色残渣をMeOHで希釈し、乾固するまで濃縮する（この操作を二回繰り返す）。混
合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO₄で乾
燥し、濾過し、乾固するまで濃縮する。粗生成物をクロマトグラフ精製を行い、
1-5%MeOH/CH₂Cl₂で溶出して標題化合物(0.70 g、1.74 mmol)及び未反応出発物質
(3.58 g、6.64 mmol)を得た。 ¹H NMR (CDCl₃、300 MHz)δ 8.20 (d, 1H), 7.93
(d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.01 (
s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.18 (m, 2H). イオンスプレー [M+H]⁺= 405, 407, Cl
パターン.

【０２７７】F. 1-(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(6-クロロベンゾ [b]チオフェン-2-スルホニル)ピペラジン-2-オン. 無水酢酸アンモニウム(0.56 g、7.2 mmol)、フェノール(0.45 g、4.8 mmol)及
び1-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル
)-4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-2-オン (0.31
g、0.48 mmol、上述したように製造した)を100℃で3.5日間加熱する。混合物を
室温に冷却し、次に粗生成物をRP-HPLCでグラジエント10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA
) 〜100%CH₃CNで溶出して精製し、適切な生成物フラクションを凍結乾燥し、標
題化合物(1.29 g、2.2 mmol)を白色固体(22.4 mg、0.038 mmol)として得た。 ¹H
NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12.40 (bs, 1H), 12.00 (bs, 1H), 8.31 (d, 1H),
8.20 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (bs, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H),
6.89 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (m, 4H).
LR-FAB MS, [M+H]⁺=476, 478.

【０２７８】実施例248. 4-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-5-(±)-
ヒドロキシメチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-2- オン A. 2-{4-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-2-(±)-ヒドロ キシメチル-6-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル}-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カ
ルボン酸 tert-ブチルエステル 水素化ホウ素ナトリウム(0.005 g、0.13 mmol)を、2-{4-[2-(5-クロロ-チオフ
ェン-2-イル)-エテンスルホニル]-2-(±)-メトキシカルボニル-6-オキソ-ピペラ
ジン-1-イルメチル}-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ
ル (0.04 g、0.07 mmol)(2-(2-(±)-メトキシカルボニル-6-オキソ-ピペラジン-
1-イルメチル)-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（実
施例71）及び2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニルクロリド（実
施例3）から、実施例214、パートAに記載される方法に従い製造した)のMeOH(3 m
L)溶液に室温で添加する。反応混合物を6時間攪拌し、水で中和し、減圧下濃縮
する。粗生成物(0.04 g)をさらに精製することなく次の工程に使用する。

【０２７９】B. 4-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-5-(±)-ヒドロキシ メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. トリフルオロ酢酸(1.8 mL)を、2-{4-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテ
ンスルホニル]-2-(±)-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル}-
ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.04 g)のCH₂Cl₂(4
.2 mL)溶液に室温で添加する。反応混合物を4時間攪拌し、減圧下濃縮する。標
題化合物をRP-HPLCによりグラジエント10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜100% CH₃CN
で溶出して精製し、適切な生成物フラクションの凍結乾燥を行う。¹H NMR (DMSO
-d₆, 300 MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)
7.43 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4
.80 (AB, 2H), 3.98 (d, 2H0, 3.90 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 4H). APCI MS, [M
+H]⁺=467, 469. 以下の化合物を、実施例69、70及び71の方法を用いて得られた出発物質及び適
するスルホニルクロリドから、実施例101の方法に従い得た。

【０２８０】

【表１５】

【０２８１】 下記の鏡像異性的に純粋な化合物は、CHIRACEL OD調製カラム（prep column）
上でキラル分離を行うことにより得た。

【０２８２】

【表１６】

【０２８３】実施例255. 4-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-6-(R)-ヒ ドロキシメチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オ ン A. 6-(R)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-[2-(5-クロロ-チ
オフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメ
チル)-ピペラジン-2-オン トリフルオロ酢酸(0.25 mL)を、2-{2-(R)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオ
キシメチル)-4-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-6-オキソ
-ピペラジン-1-イルメチル}-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
エステル (0.025 g、0.037 mmol)のCH₂Cl₂ (0.5 mL)溶液に室温で添加する。反
応混合物を2時間攪拌し、次に乾固するまで濃縮する。残渣をCH₂Cl₂で希釈し、
飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下濃
縮する。粗生成物を(0.019 g、0.033 mmol)をさらに精製することなく次の工程
で用いる。

【０２８４】B. 4-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-6-(R)-ヒドロキシ メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 氷酢酸(3 mL、0.046 mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(92 mL、
0.092 mmol)を、6-(R)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-[2-(5
-クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン(0.019 g、0.033 mmol)のTHF(0.5 mL)溶液に
添加する。得られた溶液を4時間攪拌し、減圧下濃縮する。粗生成物をRP-HPLCに
よりグラジエント10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜100% CH₃CNで溶出して精製し、適
切な生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.0
09 g、0.016 mmol)。¹H NMR (DMSO-d₆、300 MHz) δ 14.50 (bs, 1H), 12.60 (b
s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (d, 2
H), 3.70-3.90 (AB, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.21 (m, 2H). イオンスプレー MS,
[M+H]⁺=467, 469, Cl パターン.

【０２８５】 以下の化合物を実施例69、70及び71の方法を用いて得られた出発物質及び適す
るスルホニルクロリドから、実施例101の方法に従い得た。

【０２８６】

【表１７】

【０２８７】

【表１８】

【０２８８】実施例268. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロベンゾ[b]チオ フェン-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)ピペラジン-2-オン 二塩酸塩 (1.84 g
、5.73 mmol)（実施例72）のDMF (20 mL)溶液に、2-ブロモメチル-6-クロロ-ベ
ンゾ[b]チオフェン（実施例5）(1.5 g、5.73 mmol)及びK₂CO₃ (4.0 g、28.7 mmo
l)を添加する。溶液を16時間攪拌する。その後、溶液を水で希釈する。溶液をト
リフルオロ酢酸で酸性化する。生成物をRP-HPLC （溶出液：グラジエント10% CH₃ CN/H₂O (0.1% TFA)〜50% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)）で精製する。適切な集めたフ
ラクションを凍結乾燥し、標題化合物を白色固体として得る。¹H NMR (d⁶-DMSO,
300MHz) δ 9.78 (bs, 3H), 8.82 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.8
1 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.95
(s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.80 (m, 2H).

【０２８９】実施例269. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-1H-ベンゾイ
ミダゾール-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン. 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)ピペラジン-2-オン (50 mg、0.15 mmol
)（実施例72）、6-クロロ-2-クロロメチルベンズイミダゾール(30.5 mg、0.15 m
mol)及び炭酸カリウム(83 mg、0.6 mmol)の2 mLDMF中の混合物を周囲温度で一晩
攪拌する。混合物を逆相HPLC (CH₃CN/H₂O/TFA)で精製し、1-(4-アミノキナゾリ
ン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ピペラジ
ン-2-オンのトリフルオロ酢酸塩(25 mg)を固体として得た。 ¹H NMR (CD₃OD, 30
0 MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7
.57-7.54 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.99 (m, 2H)
. MS m/z 422 (M+H).

【０２９０】実施例270. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-ベンゾチア
ゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-ピペラジン-2-オン ( 76 mg、0.23 m
mol)（実施例72）の2 mLDMF溶液へ、炭酸カリウム(127 mg、0.92 mmol)、次に6-
クロロ-2-クロロメチル-ベンゾチアゾール(B.L.Mylari, Synthesis Comm. 1989,
16, 2921に従い合成した) (50 mg、0.23 mmol)を添加する。得られた混合物を
室温で一晩攪拌する。不溶の炭酸カリウムを濾過により除去し、母液を逆相HPLC
(10-100% CH₃CN/H₂O)で精製する。目的の生成物を白色固体として得た（融点：
123-126℃）。C₂₁H₁₉ClN₆OS MS m/z: 439, 441. Anal. cald. for C₂₁H₁₉ClN₆O
S・2C₂HF₃O₂: C, 45.02; H, 3.17 N, 12.60. Found C, 44.15; H, 3.19; N, 11
.79.

【０２９１】実施例271. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-ベンゾオキ
サゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 目的の生成物(10.0 mg、7 %)は白色固体として単離される。 C₂₁H₁₉ClN₆O₂ MS
m/z: 423, 425.

【０２９２】実施例272. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(5-クロロ-ベンゾチア
ゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 目的の生成物(19.0 mg、22%)を白色固体として得る。C₂₁H₁₉ClN₆OS MS m/z: 4
38,440. Anal. cald. for C₂₁H₁₉ClN₆OS・2C₂HF₃O₂: C, 45.02; H, 3.17 N, 12.
60. Found C, 43.35; H, 3.26; N, 12.65.

【０２９３】実施例273. 3-[4-(4-アミノキナゾリンe-7-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1 -イルメチル]-7-クロロ-1H-キノリン-2-オン. 標題化合物を、実施例268において2-ブロモメチル-6-クロロベンゾ[b]チオフ
ェンを3-ブロモメチル-7-クロロ-1H-キノリン-2-オン（実施例8）に代えて製造
した。生成物をRP-HPLCによりグラジエント10% CH₃CN/H₂O(0.1% TFA)〜50% CH₃C
N/H₂O(0.1% TFA)で溶出して精製する。適切な集めたフラクションを凍結乾燥し
、標題化合物を白色固体として得た。¹ H NMR (d⁶-DMSO, 300MHz) δ 12.18 (bs, 1H), 9.75 (m, 1H), 8.86 (s, 1H),
8.40 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.
37 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.30 (m, 2H). MS (
イオンスプレー) m/z 449, (M+H).

【０２９４】実施例274. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(3-クロロ-1H-インドー ル-6-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. A. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(3-クロロ-1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-インドール-6-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 標題化合物を、実施例268に記載される方法において、2-ブロモメチル-6-クロ
ロ-ベンゾ[b]チオフェンの代わりに6-ブロモメチル-3-クロロ-1-(トルエン-4-ス
ルホニル)-1H-インドール（実施例16）を用いて製造した。粗生成物をRP-HPLC
（溶出液：グラジエント10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜80% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)
）により精製した。適切な生成物フラクションを混合し、凍結乾燥を行い、白色
固体を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.75 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H), 8
.40 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.1
9 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.40
(m, 4H), 2.49 (s, 3H).

【０２９５】B. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(3-クロロ-1H-インドール-6-イ
ルメチル)-ピペラジン-2-オン. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(3-クロロ-1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-インドール-6-イルメチル)-ピペラジン-2-オン 二トリフルオロ酢酸塩
(31 mg、0.04 mmol)の2 mLMeOH溶液へ、0.3 mLの1N NaOH溶液を添加する。この
溶液を100℃にて3時間加熱する。その後、溶液を水/アセトニトリルで希釈し、
トリフルオロ酢酸で中和する。粗製物質をRP-HPLC（溶出液：グラジエント10% C
H₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜60% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)）で精製し、適切な生成物フ
ラクションを混合し、凍結乾燥を行って標題化合物を白色固体として得た (21 m
g、0.03 mmol)。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.71 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H),
8.40 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4
.78 (s, 2H), 4.30-3.10 (m, 8H). ESI MS, [M+H]⁺=421, 423 (Cl パターン).

【０２９６】実施例275. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェ ン-2-イル)-(E)-アリル]-ピペラジン-2-オン. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-ピペラジン-2-オン 二塩酸塩(100 mg
、0.31 mmol)（実施例72）の3 mLDMF溶液へ、2-(3-ブロモ-(E)-プロペニル)-5-
クロロ-チオフェン(73 mg、0.31 mmol)（実施例17において述べたように製造し
た）及びK₂CO₃ (0.21 g、1.54 mmol)を添加する。その溶液を室温で16時間攪拌
する。その後、溶液を水/アセトニトリルで希釈し、トリフルオロ酢酸で中和す
る。粗製物質をRP-HPLC（溶出液：グラジエント10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜60%
CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)）で精製する。適切な生成物フラクションを混合し、凍
結乾燥を行って標題化合物を白色固体として得た(80 mg、0.12 mmol)。¹H NMR (
DMSO-d₆、300 MHz) δ 9.76 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70 (s,
1H), 7.62 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (dt, 1H), 4.80 (s,
2H), 3.77 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (m, 2H). ESI MS, [M+H]⁺=414,416
(Cl パターン). Anal. (C₂₀H₂₀ClN₅OS^.2.0TFA^.1.1H₂O) C, H, N.

【０２９７】実施例276. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェ ン-2-イル)-ブト-2-(E)-エニル]-ピペラジン-2-オン 二トリフルオロ酢酸塩 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.70 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)
, 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 5.88 (t, 1H), 4.79 (s, 2H),
3.75 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). EI MS, [M+H]⁺=4
27, 429 (Cl パターン).

【０２９８】実施例277. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェ ン-2-イル)-2-メチル-(E)-アリル]-ピペラジン-2-オン 二トリフルオロ酢酸塩. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.80 (bs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)
, 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (bs, 1H),
4.80 (s, 2H), 4.30 (bs, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
ESI MS, [M+H]⁺=428, 430 (Cl パターン).

【０２９９】実施例278. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(4-ブロモ-フラン-2 -イル)-(E)-アリル]-ピペラジン-2-オン 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-ピペラジン-2-オン (50 mg、0.20 mm
ol)（実施例72）の3 mLアセトニトリル溶液へ、3-(4-ブロモ-フラン-2-イル)-(E
)-プロペナール(43 mg、0.22 mmol)（実施例18で述べたように製造された）、2
滴のHOAc及び及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(62 mg、0.29 mmol)を
添加する。この溶液を室温で16時間攪拌する。その後、この溶液を水/アセトニ
トリルで希釈する。粗生成物をRP-HPLC（溶出液：グラジエント10% CH₃CN/H₂O (
0.1% TFA)〜80% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)）で精製し、適切な生成物フラクション
を混合し、及び凍結乾燥を行い標題化合物を白色固体として得た(48 mg、0.07 m
mol)。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.75 (bs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (d,
1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, 1
H), 6.19 (dt, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.28 (m, 2H
). ESI MS, [M+H]⁺=441,443 (Br パターン).

【０３００】実施例279. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(6-メトキシ-ピリジ ン-3-イル)-(E)-アリル]-ピペラジン-2-オン. 窒素(g)を1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-ピペラジン-2-オン (100 m
g, 0.39 mmol)（実施例72）の2 mLCH₃CN溶液中へ通気した。5分後、酢酸 3-(6-
メトキシ-ピリジン-3-イル)-(E)-アリルエステル(75 mg, 0.36 mmol、実施例19
において述べたように製造された)の2 mL CH₃CN溶液、酢酸パラジウム(II)(触媒
量)、トリフェニルホスフィン(触媒量)、2 mLのH₂O及び0.5 mLのトリエチルアミ
ンを前記溶液に添加する。混合物を80℃にて1時間加熱する。その後、混合物を
冷却し、濾過し、及び減圧下濃縮した。粗生成物をRP-HPLC（溶出液：グラジエ
ント10% CH₃CN/H₂O(0.1% TFA)〜60% CH₃CN/H₂O(0.1% TFA)）により精製し、適切
な生成物フラクションを混合し、及び凍結乾燥を行い標題化合物を白色固体とし
て得た(44 mg、0.07 mmol)。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 9.7
9 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75
(s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.32 (dt, 1H), 4.78 (
s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (m, 4H). ESI MS,
[M+H]⁺=405.

【０３０１】実施例280. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェ ン-2-イル)-(E)-アリル]-4-オキシ-ピペラジン-2-オン. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)
-(E)-アリル]-ピペラジン-2-オン 二トリフルオロ酢酸塩(0.60 g, 0.94 mmol)（
実施例275において述べたように製造された）の25 mL CH₂Cl₂溶液へ、m-クロロ
過安息香酸(0.30 g、0.96 mmol、55% 純度グレード)を添加する。混合物を室温
で3時間攪拌し、次に減圧下濃縮する。粗生成物をRP-HPLC（溶出液：グラジエン
ト10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜60% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)）で精製し、適切な生
成物フラクションを混合し、及び凍結乾燥を行い標題化合物を白色固体として得
た(0.5 mg、0.76 mmol)。 ¹H NMR (DMSO-d₆、300 MHz) δ 9.68 (bs, 2H), 8.7
9 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12
(d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.17 (dt, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.50 (
AB, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 1H). ESI MS, [M+H]⁺=430,4
32 (Cl パターン). Anal. (C₂₀H₂₀ClN₅O₂S^.2.0TFA^.1.4H₂O) C, H, N.

【０３０２】実施例281. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェ ン-2-イル)-プロプ-2-イニル]-ピペラジン-2-オン. 標題化合物を、実施例275において 2-(3-ブロモ-(E)-プロペニル)-5-クロロ-
チオフェンの代わりに2-(3-ブロモ-プロプ-1-イニル)-5-クロロ-チオフェン(実
施例20において述べたように合成した)を用いて合成した。粗生成物をRP-HPLC（
溶出液：グラジエント10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜70% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)）
で精製し、適切な生成物フラクションを混合し、及び凍結乾燥を行い標題化合物
を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.77 (bs, 2H), 8.83 (
s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (d,
1H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). ESI MS, [
M+H]⁺=412, 414 (Cl パターン).

【０３０３】実施例282. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェ ン-2-イル)-プロピル]-ピペラジン-2-オン 標題化合物を、実施例278において3-(4-ブロモ-フラン-2-イル)-(E)-プロペナ
ールの代わりに3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロピオンアルデヒド(実施例
28、パートA)を用いて製造した。粗生成物をRP-HPLC（溶出液：グラジエント10%
CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜60% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)）により精製し、適切な生
成物フラクションを混合し、及び凍結乾燥を行い標題化合物を白色固体として得
た。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.77 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, 1
H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.78 (s, 2H)
, 3.88 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.80 (t, 2H),
1.96 (m, 2H). ESI MS, [M+H]⁺=416,418 (Cl パターン).

【０３０４】実施例283. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-プロプ-2-イニル-ピペ
ラジン-2-オン. A.1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-プロプ-2-イニル-ピペラジン-2-オ ン. プロパルギルブロミド(0.29 g、1.95 mmol)を、1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イ
ルメチル)-ピペラジン-2-オン(0.5 g、1.95 mmol)（実施例72）及びK₂CO₃ (0.40
g、2.93 mmol)を含むDMSO(10 mL)溶液へ、周囲温度で添加する。15分後、反応
混合物をNaHCO₃水溶液(100 mL)及びCH₂Cl₂ (100 mL)に分割し、各相を分離する
。水相を次にNaClで飽和させ、三回CHCl₃ (50 mL)で抽出する。混合した有機相
を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、及び濃縮する。残渣をフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィー (CH₂Cl₂〜10% MeOH/CH₂Cl₂)で精製し、390
mg (68%)の標題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.6
8 (m, 1H), 3.13-3.37 (m, 6H), 4.07 (app q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H)
, 7.28 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.72 (br s, 2H), 8.14 (d
, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H) ppm; MS (ISP loop): m/z 296 (M+H).

【０３０５】実施例284. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(3-ビフェニル-2-イル- プロプ-2-イニル)-ピペラジン-2-オン. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-プロプ-2-イニル-ピペラジン-2-オ
ン(50 mg、0.17 mmol)（実施例283）、2-ブロモビフェニル (44 mg、0.19 mmol)
、Et₃N (69 mg、0.68 mmol)、(Ph₃P)₄PdCl₂(6 mg、0.008 mmol)、及びCuI (1 mg
、0.005 mmol)を含む、無水DMF (2 mL)溶液を80℃にて1時間加熱する。反応混合
物を50℃に冷却し、溶媒を窒素気流下16時間にわたって除去する。粗製残渣をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (CH₂Cl₂ 〜10% MeOH CH₂Cl₂)により精
製し、無色ガム状物質を得て、これをエチルアルコールから固化し、4 mg (5%)
の標題化合物を白色固体として得た。 ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3.03 (s,
2H), 3.14 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.21-7.55 (m, 11H), 7.76
(br s, 2H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H) ppm; MS (イオンスプ
レー): m/z 448 (M+H).

【０３０６】実施例285. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリ ジン-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. A. (3-{3-[4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-イ ル]-プロプ-1-イニル}-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-プロプ-2-イニル-ピペラジン-2-オ
ン (100 mg、0.34 mmol)（実施例283）、(3-ヨード-ピリジン-4-イル)-カルバミ
ン酸 tert-ブチルエステル（実施例69、パートB）(108 mg、0.34 mmol)、Et₃N (
140 mg、1.36 mmol)、(Ph₃P)₄PdCl₂(12 mg、0.017 mmol)及びCuI (2 mg、0.01 m
mol)を含む無水DMF (5 mL)溶液を周囲温度で攪拌する。5時間後、反応混合物をE
tOAc (50 mL)及び水(50 mL)で希釈し、これらの相を分離する。水相をEtOAc (25
mL)で二回抽出し、混合した有機相を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾
過し、及び濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (CH₂ Cl₂〜10% MeOH CH₂Cl₂)で精製し、59 mg (36%)のSC34を無色油状物質として得
た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H), 2.84 (m, 2H), 3.35 (m, 2H),
3.44 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.19 (br s, 2H), 7.24 (d, J =
5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 H
z, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1
H) ppm; MS (ISP loop): m/z 488 (M+H).

【０３０７】B. 2-[4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメ チル]-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル. 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(37 mg、0.24 mmol)を、(3-{3-[4
-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-イル]-プロプ-1
-イニル}-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(59 mg、0.12 m
mol)の無水CH₃CN (5 mL)懸濁液へ添加し、混合物を50 ℃に温める。ジメチルホ
ルムアミド(1 mL)を可溶化するために添加し、均一溶液を50℃にて5時間維持す
る。反応混合物をEtOAc (50 mL)及び水(50 mL)で希釈し、及び各相を分離する。
水相をEtOAc (25 mL)で二回抽出し、混合した有機相を食塩水で洗浄し、無水Na₂ SO₄で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を50mg得る。これはさらに精製するこ
となく直接使用する。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.64 (s, 9H), 2.78 (m, 2H
), 3.30 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.24 (br s, 2
H), 6.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.81 (d,
J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5
.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H) ppm.

【０３０８】C. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-
イルメチル)-ピペラジン-2-オン . 2-[4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチ
ル]-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (50 mg、0.12
mmol)を含むCH₂Cl₂(5 mL)溶液へ、TFA (1 mL)を周囲温度にて添加する。16時間
後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、及び逆相HPLC [バッファーA: 水 w/
0.1% TFA; バッファーB: CH₃CN w/ 0.1% TFA; グラジエント: 0% B 〜 45% B
（30分かけて）]で精製し、34 mg (73%、二工程)の標題化合物を白色、凍結乾燥
固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.77 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3
.31 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.00 (br s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.94 (s, 1H),
7.60 (m, 2H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.18
(s, 1H), 9.73 (br s, 2H), 12.87 (s, 1H) ppm; MS (イオンスプレー): m/z 3
88 (M+H). 下記化合物は上述した方法により実施例72に記載の化合物から合成する。

【０３０９】

【表１９】

【０３１０】

【表２０】

【０３１１】

【表２１】

【０３１２】

【表２２】

【０３１３】

【表２３】

【０３１４】

【表２４】

【０３１５】

【表２５】

【０３１６】

【表２６】

【０３１７】

【表２７】

【０３１８】実施例410 1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェン -2-イル)-(E)-アクリロイル]ピペラジン-2-オン. 標題の化合物を、4-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミジンビス
トリフルオロアセテートの代りに、実施例72の1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメ
チル)ピペラジン-2-オン二塩酸塩を使用し、実施例123に記載したようにように
して製造した。 ¹H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)δ 9.77 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H),
8.40 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4
.80 (s, 2H), 4.33, 4.15 (m, 2H, rotamers), 3.70 (m, 2H), 3.49 (m, 2H).
ESI MS, [M+H]⁺=456, 458 (Br pattern). 上述の方法を使用して実施例72の化合物から以下の化合物を製造した。

【０３１９】

【表２８】

【０３２０】

【表２９】

【０３２１】実施例436 4-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カル ボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド. 1mLのDMF中、実施例72の1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)ピペラジン-2-
オン(25 mg, 0.097 mmol)溶液に、4-クロロ-ベンジルイソシアネート(22 mg, 0.
13 mmol, 実施例37に記載したようにして製造)を添加した。室温で1時間攪拌後
、該溶液を濃縮した。粗生成物を、10% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)から80% CH₃CN/H₂ O (0.1% TFA)の勾配で溶出するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物画分を一緒
にして凍結乾燥し、白色固体として標題の化合物を得た(36 mg, 0.067 mmol)。 ¹ H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)δ 9.76 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7
.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 4.7
5 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H). ESI
MS, [M+H]⁺=425,427 (Cl pattern).

【０３２２】実施例437. 4-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カ
ルボン酸 (5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)アミド. 6mLの乾燥CH₂Cl₂中、実施例27に記載されているようにして製造した(5-クロロ
-チオフェン-2-イル)-酢酸(0.18 g, 1.04 mmol)の溶液に、Et₃N (0.15mL g, 1.0
4 mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.24 mL, 1.04 mmol)を添加した。混
合物を室温で2.5時間攪拌し、50℃で2時間加熱した。該溶液に、実施例72の1-(4
-アミノキナゾリン-7-イルメチル)ピペラジン-2-オン(0.10 g, 0.41 mmol)及びE
t₃N(0.15 mL g, 1.04 mmol)を添加し、該混合物を50℃で２時間加熱し、室温で1
6時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、10% CH₃CN/H₂O (0.1%
TFA)から60% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)の勾配で溶出するRP-HPLCにより精製し、適
当な生成物画分を一緒にして凍結乾燥し、白色固体として標題の化合物を得た(1
0 mg, 0.02 mmol)。 ¹H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)δ 9.69 (bs, 2H), 8.80 (s, 1
H), 8.48 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.90 (d, 1H)
, 6.80 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.61 (m, 2H),
3.38 (m, 2H). ESI MS, [M+H]⁺=431,433 (Cl pattern).

【０３２３】実施例438. 4-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カ
ルボン酸 (5-クロロ-チオフェン-2-イル)アミド. 3mLの乾燥トルエン中、5-クロロ-チオフェン-2-カルボニルアジド(55 mg, 0.2
9 mmol,実施例38に記載されているようにして製造)及び実施例72の1-(4-アミノ
キナゾリン-7-イルメチル)ピペラジン-2-オン(50 mg, 0.20 mmol)の混合物を、1
05℃で1時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、10% C
H₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜60% CH₃CN/H₂O (0.1% TFA)の勾配で溶出するRP-HPLCによ
り精製し、適当な生成物画分を一緒にして凍結乾燥し、白色固体として標題の化
合物を得た(35 mg, 0.02 mmol)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz)δ 10.04 (s, 1H)
, 9.71 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 (s, 1H)
, 6.77 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.73 (m, 2H),
3.40 (m, 2H). ESI MS, [M+H]⁺=417,419 (Cl pattern). 上述の方法を使用して実施例72の化合物から以下の化合物を製造した。

【０３２４】

【表３０】

【０３２５】実施例446 4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カ ルボン酸 5-クロロ-チオフェン-2-イルメチルエステル. 6mLのCH₂Cl₂中、5-クロロ-2-チオフェン-メタノール(0.10 g, 0.67 mmol,5-ク
ロロ-2-チオフェン-カルバルデヒドのNaBH₄還元により製造)の溶液に、1,1'-カ
ルボニルジイミダゾール(0.11 g, 0.67 mmol)を添加した。混合物を室温で3時間
攪拌した。次いで、1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)ピペラジン-2-オン(0
.17 g, 0.67 mmol,実施例72)及び触媒量のDMAPを、該溶液に添加し、得られた混
合物を35℃で18時間加熱した。該混合物を水/MeOHに溶解させ、粗生成物を10% C
H₃CN/H₂O (0.1% TFA)〜100% CH₃CNの勾配で溶出するRP-HPLCにより精製した。適
当な画分を一緒にして凍結乾燥し、白色固体として標題の化合物として得た。ES
I MS, [M+H]⁺=432,434 (Cl pattern). 上述の方法を使用して実施例72の化合物から以下の化合物を製造した。

【０３２６】

【表３１】

【０３２７】実施例449 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(7-クロロ-イソキノリン -3-イルメチル)-3-(S)-メチル-ピペラジン-2-オン. 2mLのDMF中、実施例80の1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メチル-ピ
ペラジン-2-オン(0.06g, 0.2mmol)の溶液に、実施例11の3-ブロモメチル-7-クロ
ロイソキノリン(0.052g, 0.20mmol)及びK₂CO₃ (0.08 g, 0.06 mmol)を添加した
。16時間後、反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗生成物を、5%CH₃CN/H₂O (0
.1% TFA)〜50%CH₃CN/H₂O(0.1% TFA)の勾配で溶出するRP-HPLCにより精製した。
生成物画分を凍結乾燥し、白色固体のトリストリスフルオロ酢酸塩として標題の
化合物を得た(0.06g, 0.08 mmol)。 ¹H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)δ 9.79 (bs, 2
H), 9.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)
, 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.80 (AB, 2H), 4.72 (AB, 2H)
, 4.28 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 1.96 (d, 3H). MS (ion spray) 447, 449, (C
l pattern). 元素分析 C₂₈H₂₅ClF₆N₆O₆・3CF₃CO₂H・0.28H₂O, cal C=45.38%, H
=3.35%, N=10.58%; found C=45.38, H=3.35%, N=10.63%.

【０３２８】実施例450. 4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)- 4-(3-クロロ-1H-インドー ル-6-イルメチル)-3-(S)-メチル-ピペラジン-2-オン. 実施例80の1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メチル-ピペラジン-2-
オンを使用して、実施例274に記載されているようにして標題の化合物を製造し
た。¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 9.79 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (d, 1H
), 7.61 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (d, 1H),
7.10 (d, 1H), 4.75 (AB, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.97 (m, 1H),
3.50 (m, 3H), 1.65 (d, 3H). ESI MS, [M+H]⁺= 435,437 (Cl pattern). Anal
. (C₂₃H₂₃ClN₆O^.2.15TFA^.0.25H₂O) C, H, N. 上述の方法を使用して実施例80の化合物から以下の化合物を製造した。

【０３２９】

【表３２】

【０３３０】 実施例465 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(4-クロロ-チオフェ
ン-2-イル)-アクリロイル]-3-(S)-メチル-ピペラジン-2-オン. 実施例80の1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メチル-ピペラジン-2-
オン及び実施例26の3-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸を使用し
て、実施例123に記載されているようにして標題の化合物を製造した。¹H NMR (d
6-DMSO, 300 MHz)δ 9.74 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.62 (m, 5
H), 7.05 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.50 (m, 1H)
, 3.40 (m, 2H), 1.42 (m, 3H). ESI MS, [M+H]⁺= 442, 444 (Cl pattern). 上述の方法を使用して実施例80の化合物から以下の化合物を製造した。

【０３３１】

【表３３】

【０３３２】

【表３４】

【０３３３】実施例478 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェ
ン-2-イル)-プロピル]-3-(S)-エチル-ピペラジン-2-オン. 実施例77の1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-エチル-ピペラジン-2-オ
ン及び実施例28の3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-プロピオンアルデヒドを使
用して、実施例278に記載されているようにして標題の化合物を製造した。¹H NM
R (d6-DMSO + 1 drop TFA, 300 MHz)δ 9.80 (bs, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.32 (d
, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.72 (AB, 2H), 4.00 (m,
1H), 3.72 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.96 (m, 4
H), 0.98 (m, 3H). MS (ion spray), m/z, (M+H) = 444, 446 (Cl pattern). 上述の方法を使用して実施例77の化合物から以下の化合物を製造した。

【０３３４】

【表３５】

【０３３５】実施例486 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェ
ン-2-イル)-アクリロイル]-3-(S)-エチル-ピペラジン-2-オン. 実施例77の1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-エチル-ピペラジン-2-オ
ン及び実施例25の3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸を使用して
、実施例123に記載されているようにして標題の化合物を製造した。¹H NMR (d6-
DMSO + 1 drop TFA, 300 MHz)δ 9.78 (bs, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H),
7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4
.88 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.9
6 (m, 2H), 0.88 (m, 3H). MS (ion spray), m/z, (M+H) = 456, 458 (Cl patt
ern). 元素分析, cal C₂₂H₂₂ClN₅O₂S・1.5C₂HF₃O₂ %C=47.89, %H=3.78, %N=11.
17; found %C=47.34, %H=4.00, %N=11.12. 上述の方法を使用して実施例77の化合物から以下の化合物を製造した。

【０３３６】

【表３６】

【０３３７】

【表３７】

【０３３８】

【表３８】

【０３３９】実施例513 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[(5-クロロ-チオフェン- 2-イルオキシ)-アセチル]-3-(S)-プロピル-ピペラジン-2-オン. 実施例78の1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-プロピル-ピペラジン-2-
オン及び実施例24の5-クロロ-2-チエニルオキシ酢酸を使用して、実施例123に記
載されているようにして標題の化合物を製造した。¹H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)
δ 9.78 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H)
, 6.69 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.91 (AB, 2H), 4.72 (m, 2H), 3.84 (m, 1H),
3.52 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.82 (m, 3H).
MS (ion spray), m/z, 474, 476, (M+H) (Cl pattern). 元素分析, cal C₂₂H₂₂ ClN₅O₂S・C₂HF₃O₂・1.15H₂O %C=47.31, %H=4.52, %N=11.50; found %C=47.39, %
H=4.140, %N=11.19.

【０３４０】実施例514. 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-アクリロイル]-1-(4-アミノ-キ
ナゾリン-7-イルメチル)-3-(S)-プロピル-ピペラジン-2-オン. 実施例78の1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-プロピル-ピペラジン-2-
オン及び実施例36の3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を使用して実施
例123に記載されているようにして標題の化合物を製造した。¹H NMR (d6-DMSO,
300 MHz)δ 9.73 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.22 (m, 3H), 7.62
(d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.00 (
m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.87 (m,
2H), 1.24 (m, 2H), 0.90 (m, 3H). MS (ion spray), m/z, 446, 448 (M+H),
(Cl pattern). 上述の方法を使用して実施例78の化合物から以下の化合物を製造した。

【０３４１】

【表３９】

【０３４２】実施例５２４．1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ-チオフ ェン-2-イル)-アリル]-3-(S)-メトキシメチル-ピペラジン-2-オン 表題の化合物は、1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシメチル-
ピペラジン-2-オン、実施例75、および2-(3-ブロモ-(E)-プロペニル)-5-クロロ-
チオフェン実施例17を用いて実施例278に記載したように調製する。¹H NMR (d6-
DMSO, 300 MHz)δ 9.74 (bs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.69 (m, 2H)
, 7.02 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.02 (m, 1H), 4.76 (AB, 2H), 3.86 (m, 4H)
, 3.30 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.02 (m, 2H). MS (イオンスプレー), m/z, 4
58, 460, (M+H) (Cl パターン). 元素分析 計算値：C₂₂H₂₄ClN₅O₂S・2C₂HF₃O₂
・1.45H₂O %C=43.85, %H=4.09, %N=9.83; 実測値 %C=43.92, %H=3.61, %N=9.63
。

【０３４３】 以下の化合物は上述の方法により実施例76の化合物から調製する。

【表４０】

【０３４４】実施例532. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[(5-クロロ-チオフェン -2-イルオキシ)-アセチル]-3-(S)-メトキシメチル-ピペラジン-2-オン ９mlのDMF中の4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2-メトキシメチル-3-
オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、実施例75（0.69g、2.29mmo
l）の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.89g、6.87mmol)、TBTU(0.76g,
2.36mmol)および5-クロロ-2-チエニルオキシ酢酸、実施例24(0.40g、2.08mmol)
を添加する。溶液を16時間撹拌する。この時間の後、溶液を濃縮する。粗材料を
RP-HPLCにより、10％CH₃CH/H₂O(0.1％TFA)−80％CH₃CH/H₂O(0.1％TFA)の溶出勾
配を用いて精製する。生成物画分を凍結乾燥し、白色の固体を得る(1.0g、1.57m
mol)。¹H NMR (d6-DMSO, 300MHz)δ 9.70 (bs, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (m, 1
H), 7.55 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.80 (m, 4H),3.78 (m, 4H),
3.59 (m, 3H), 3.31および 3.2 (s, 3H 回転異性体).MS (イオンスプレー) M+H
=476.元素分析: C21H22ClN5O4S・1.4CF3CO2H 計算値: C=45.03%, H=3.68%, N=11
.04%; 実測値 C=44.98%, H=3.71%, N=11.02%.

【０３４５】実施例533. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル)-3-(S)-メトキシメチル-ピペラジン-2-オン 1.5mlのDMF中の4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2-メトキシメチル-3-
オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、実施例75（20mg、0.066mmo
l）の溶液にTBTU(923.4mg、0.073mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.013ml
、0.073mmol)および6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸（Eur. J. m
ed. Chem. 1993, 28, 71中の文献から調製）(14.3mg、0.073mmol)を添加する。
得られた混合物を室温にて一晩撹拌放置する。粗混合物を逆粗HPLC（10-70％ACN
/H₂O）で直接精製する。生成物（30.1mg、55％）を白色粉末として単離する。C_{2 3} H₂₂ClN₇O₃ MS m/z: 480, 481. 分析計算値：C₂₃H₂₂ClN₇O₃2C₂HF₃O₂: C, 45.81
; H, 3.42; N, 13.85. 実測値 C, 45.19; H, 3.59; N, 13.76。

【０３４６】 以下の化合物は上述した方法を用いて実施例75の化合物から調製する。

【表４１】

【０３４７】

【表４２】

【０３４８】

【表４３】

【０３４９】

【表４４】

【０３５０】実施例582. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[(6-クロロ-ピリジン-3 -イルオキシ)-アセチル]-3-(S)-エトキシメチル-ピペラジン-2-オン 表題の化合物は、1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-3-エトキシメチル-
ピペラジン-2-オン、実施例79および実施例29に記載した方法と同様にして調製
した(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸を用いて、実施例123に記載したよ
うに調製する。¹H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)δ 9.73 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8
.37 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 4.6
5 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.31
(m, 2H), 1.07 (m, 3H). MS (イオンスプレー), m/z, 485, 487 (M+H), (Cl パ
ターン).

【０３５１】 以下の化合物は上述した方法を用いて実施例79の化合物から調製する。

【表４５】

【０３５２】 以下の化合物は上述した方法を用いて実施例81-85の化合物から調製する。

【表４６】

【０３５３】

【表４７】

【０３５４】

【表４８】

【０３５５】実施例609. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-ナフタレン- 2-イルメチル)-3-(S)-メトキシメチル-6-(S)-メチル-ピペラジン-2-オン 表題の化合物は、1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシメチル-
6-メチル-ピペラジン-2-オン、実施例87、および2-ブロモメチル-6-クロロナフ
タレン、実施例12を用いて実施例268に記載したように調製する。 ¹H NMR (CDCl₃ , 300 MHz)δ 8.59 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.12 (m, 3H), 7.68-7.67 (
m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.44 (s,
3H), 3.38 (t, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.26 (d, 3H). MS (ISP) 490, 492, (M+H
), Cl パターン。

【０３５６】 以下の物質は実施例87に記載した出発物質から、上述した方法を用いて調製さ
れる。

【表４９】

【０３５７】

【表５０】

【０３５８】実施例617. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[(5-クロロ-チオフェン -2-イルオキシ)-アセチル]-3(S)-メトキシメチル-6-メチル-ピペラジン-2-オン 表題の化合物は1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシメチル-6-
メチル-ピペラジン-2-オン、実施例87、および5-クロロ-2-チエニルオキシ酢酸
、実施例24を用いて実施例123に記載したように調製する。 ¹H NMR (CD₃OD300
MHz)δ 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.18 (m,
1H), 7.39 (d, 1H), 4.94 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.44 (s, 3H
), 3.10 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)。

【０３５９】 以下の化合物は上述した方法を用いて、実施例75-87に記載したように得られ
る化合物から調製する。

【表５１】

【０３６０】

【表５２】

【０３６１】実施例636. 4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2-(S)-メトキシメチル-3- オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド 表題の化合物は、1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシメチル-
ピペラジン-2-オン、実施例75、および4-クロロフェニルイソシアネートを用い
て、実施例436に記載したように調製する。 ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 9.77
(bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61
(s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.80 (AB, 2H), 4.19 (
m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.74-3.42 (m, 4H), 3.28 (s, 3H). ESI MS, [M+H]⁺=4
55,457 (Cl パターン). 分析： (C₂₂H₂₃ClN₆O₃ ^.TFA^.1.5H₂O) C, H, N。

【０３６２】実施例637. 4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2-(S)-メチル-3-オキソ-
ピペラジン-1-カルボン酸(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-アミド 表題の化合物は、1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メチル-ピペラジ
ン-2-オン（実施例80）および5-クロロ-チオフェン-2-カルボニルアジド（実施
例38）を用いて、実施例438に記載したように調製する。 ¹H NMR (DMSO-d6, 30
0 MHz)δ 10.01 (s, 1H), 9.73 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.65
(d, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.71 (m
, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.50 (m, 3H), 1.45 (d, 3H). ESI MS,
[M+H]⁺=431,433 (Cl パターン). 分析： (C₁₉H₁₉ClN₆O₂S^.TFA^.1.9H₂O) C, H, N
。

【０３６３】実施例638. 4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-(2S)-メトキシメチル-3-
オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸（5-クロロ-チオフェン-2-イル）-アミド 表題の化合物は、1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシメチル-
ピペラジン-2-オン（実施例75）および5-クロロ-チオフェン-2-カルボニルアジ
ド（実施例38）を用いて、実施例439に記載したように調製する。¹H NMR (DMSO-
d6, 300 MHz)δ 9.77 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H),
7.64 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.
80 (AB, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.74-3.42 (m, 4H), 3.28 (s, 3H)
. ESI MS, [M+H]⁺=455,457 (Cl パターン). 分析： (C₂₂H₂₃ClN₆O₃ ^.TFA^.1.5H₂O
) C, H, N。

【０３６４】 以下の化合物は上述した方法を用いて調製される。

【表５３】

【０３６５】

【表５４】

【０３６６】

【表５５】

【０３６７】実施例663. (3S,5RS)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-ベ ンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン (3S, 5RS)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン
-2-オン(260mg、0.56mmol)、実施例88、を5mlのDMFに溶解する。炭酸カリウム(1
93.4mg、1.4mmol)を添加し、続いて2-ブロモメチル-6-クロロ-ベンゾ[b]チオフ
ェン(218mg、0.84mmol)、実施例５を添加する。反応は一晩撹拌放置する。粗混
合物を逆相HPLC（10-70％、ACN.H₂O）によって精製し、生成物（27mg、６％）を
融点130-131℃の透明なワックスとして得る。C₂₄H₂₄ClN₅OS MS m/z: 466, 468.

【０３６８】実施例664. (3S,5S)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ- チオフェン-2-イル)−アリル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン および実施例665. (3S,5R)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロ- チオフェン-2-イル)−アリル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン (3S,5RS)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-
2-オン(60mg、0.13mmol)を1mlのDMFに溶解する。炭酸カリウム(53mg、0.39mmol)
を添加し、続いて3-ブロモアリル-5-クロロ-チオフェン(75mg、0.32mmol)を添加
する。反応を一晩撹拌放置する。２つのエピマー逆相HPLC（10-70％ ACN）で分
離し43％の収率を得る。 主要なエピマーは(3S,5S)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-
クロロ-チオフェン-2-イル)−アリル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オントリフ
ルオロ酢酸塩（30.8mg）に帰属され、融点69-72℃の黄色の固体として単離され
る。C₂₂H₂₄ClN₅OS MS m/z: 442, 444。

【０３６９】 副次的なエピマーは融点67-70℃の(3S,5R)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメ
チル)-4-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)−アリル]-3,5-ジメチル-ピペラジン
-2-オントリフルオロ酢酸塩(13.1mg)として帰属される。C₂₂H₂₄ClN₅OS MS m/z:
442, 444. 1H NMR (CD₃OD)δ: 8.67 (s, 1H); 8.31 (d, 1H, J = 8.56 Hz); 7.8
3 (s, 1H); 7.74 (d, 2H, J = 8.56 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 15.6 Hz); 6.92 (d
, 1H, J = 3.74 Hz); 6.10-6.03 (m, 1H); 5.0-4.74 (m, 2H); 4.25-3.63 (m, 6
H); 1.78 (d, 3H, J = 7.03 Hz); 1.50 (d, 3H, J = 6.47 Hz)。

【０３７０】実施例666. (3S,5R)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[2-(5-クロロ- チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン (3S,5R)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2
-オン(43mg、0.123mmol)、実施例88 PardDの副次的エピマーをメチルクロリド中
にとり、これにトリエチルアミン(0.034ml、0.25mmol)を添加し、続いて、2-(5-
クロロ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホニルクロリド（40mg、0.16mmol）、実
施例３を添加する。反応を一晩撹拌放置し、粗材料を調製用薄層クロマトグラフ
ィー(15％メタノール/CH₂Cl₂)によって精製する。生成物（1.4mg、2.3％）を黄
色のワックスとして単離する。C₂₁H₂₂ClN₅O₃S₂ MS m/z: 492, 494. 1H NMR (CD₃ OD)δ 8.36 (s, 1H); 8.03 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.61 (s, 1H); 7.49-7.44 (m
, 2H); 7.19 (d, 1H, J = 3.83 Hz); 6.98 (d, 1H, J = 3.75 Hz); 6.76 (d, 1H
, J = 15.1 Hz); 4.86-4.71 (m, 2H); 4.45-4.39 (m, 1H); 4.13-4.09 (m, 1H);
3.64-3.7 (m, 2H); 1.63 (d, 3H, J = 7.09 Hz); 1.33 (d, 3H, J = 6.80 Hz)
。

【０３７１】実施例667.(3S,5S)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[2-(5-クロロ-チ オフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-3,5-ジメチルピペラジン-2-オン 生成物(7mg、9.4％)を融点218-221℃の黄色の固体として単離する。 1H NMR (
CD₃OD)δ 8.37 (s, 1H); 8.10 (d, 1H, J = 8.57 Hz); 7.61- 7.45 (m, 3H); 7.
24 (d, 1H, J = 3.94 Hz); 6.98 (d, 1H, J = 3.85 Hz); 6.71 (d, 1H, J = 15.
1 Hz); 4.76 (s, 2H); 4.32 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.36 (m, 2H); 1.62 (d,
3H, J = 7.06 Hz); 1.20 (d, 3H, J = 6.63 Hz)。

【０３７２】実施例668. (3S,5S)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-ベ
ンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-3,5-ジメチルピペラジン-2-オン 所望の産物(5.4mg、8.5％)を融点224-226℃の黄色の固体として単離する。C₂₃ H₂₂ClN₅O₃S₂ MS m/z: 516, 518.

【０３７３】実施例 669. (3S, 5S)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロ
ロ-チオフェン-2-イル)-アクリロイル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン 2mlのDMF中の(3S,5S)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-
ピペラジン-2-オン (42 mg, 0.147 mmol)、実施例８８PartDの副次的エピマーPa
rtの溶液に TBTU (52 mg, 0.162 mmol), トリエチルアミン(0.02 mL, 0.162 mmo
l)および3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-アクリル酸 (28 mg, 0.15 mmol), 実
施例 25を添加する。２時間撹拌後反応混合物を直接逆相HPLC (10-70 % ACN/H₂O
)によって精製する。生成物(35.5 mg, 36%) を融点116-120℃の黄色の固体とし
て単離する。C₂₂H₂₂ClN₅O₂S: MS m/z: 456, 458. 分析：計算値：C₂₂H₂₂ClN₅O₂S
C₂HF₃O₂: C, 50.57; H, 4.07; N, 12.29. 実測値: C, 46.48; H, 3.64; N, 11.
04。

【０３７４】実施例 670. (3S, 5R)-4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-
オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸(4-ブロモ-フェニル)-アミド 4-ブロモ-フェニルイソシアネート (20.8 mg, 0.105 mmol)を1mlのDMF中の(3S
,5R)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-2-オン (30 mg, 0.105 mmol), 実施例 88, Part Dの副次的エピマーの溶液に添加する
。反応を室温にて２時間撹拌する。生成物(21.4 mg, 33%)を逆相HPLC (10 -70%
ACN/H₂O)によって白色の固体として単離する。化合物の融点は142-144 ℃である
。C₂₂H₂₃BrN₆O₂ MS m/z: 483, 485. 分析：計算値： C₂₂H₂₃BrN₆O₂2C₂HF₃O₂: C
, 43.90; H, 3.54; N, 11.81. 実測値: C, 44.52; H, 3.86; N, 12.44。

【０３７５】実施例 671. (3S, 5S)-4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル-
オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 (4-ブロモ-フェニル)-アミド 所望の生成物(35 mg, 47%) を融点142-144℃の白色固体として単離する。C₂₂H₂₃ BrN₆O₂ MS m/z: 483, 485. Anal. 計算値：C₂₂H₂₃BrN₆O₂2C₂HF₃O₂: C, 43.90;
H, 3.54; N, 11.81。実測値: C, 44.73; H, 3.59; N, 12.38.

【０３７６】実施例 672. (3S, 5S)-4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-2,6-ジメチル- オキソ-ピペラジンe-1-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド 生成物(24.7 mg, 50%) は融点123-125℃の白色固体として得られる。 C₂₂H₂₃C
lN₆O₂ MS m/z: 439, 441。分析：計算値 C₂₂H₂₃ClN₆O₂2C₂HF₃O₂: C, 46.82; H,
3.78; N, 12.60. 実測値: C, 47.69; H, 4.33; N, 13.32.

【０３７７】実施例 673. 1-(4-アミノキノリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロベンゾ[b]チオ
フェン-2-スルホニル)-ピペラジン-2-オン A. 1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロベンソ[b]チオフェン-2-
スルホニル)-ピペラジン-2-オン 1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-3-(S)-メチルピペラジン-2-オンヒドロ
クロリド(0.49 g, 1.4 mmol), 実施例 89をアセトニトリル(20 mL)、トリエチル
アミン(1.2 ml, 8.4 mmol)およびアセトニトリル(10ml)中の6-クロロベンゾ[b]
チオフェン-2-スルホニルクロリド(0.41 g, 1.54 mmol)溶液、 実施例 1で0℃に
て処理する。２時間後溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で
洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮して表題の化合物を得る(0.45 g, 0.9
5 mmol). MS m/z: 506, [M+1]⁺; ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ 8.8 (d, 1H), 8.1
5 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 4.8
(s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.4-3.45 (m, 4H)。

【０３７８】 B. 1-(4-アジドキノリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-
スルホニル)-ピペラジン-2-オン 1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-ス
ルホニル)-ピペラジン-2-オン (0.52g, 1.03mmol)をDMF (15 mL)に溶解し、 ナ
トリウムアジド(0.52 g, 8.0 mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(0.1 g
, 0.36 mmol) で処理し、一晩65℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗滌し、乾燥させ（硫酸ナトリム）濃
縮して表題の化合物を得る(0.5 g, 1.04 mmol)。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ 9.
0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H),8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.8 (d,1H), 7.6 (d,1H),
7.5 (d,1H),6.9 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H)。

【０３７９】 C. 1-(4-アミノキノリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-
スルホニル)-ピペラジン-2-オン 100mlの酢酸／メタノール（〜1:10）中の1-(アジドキノリン-7-イルメチル)-4
-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-2-オン(0.50 g, 1.
04 mmol)の懸濁液を10% Pd/C (0.15 g)で処理し、水素下で1.5時間撹拌する。
得られた溶液をセライトで濾過し、濾液をin vacuoで乾燥さる。有機層を濃縮し
、残渣を逆相HPLC (30 % の0.1 % 水性 TFA/アセトニトリル−100 % アセトニト
リルの溶出勾配)によって精製し、凍結乾燥して表題の化合物を得る(0.39 g, 0.
86 mmol)。MS (ISP) m/z 487, 489, (M+H), Clパターン。

【０３８０】 以下の化合物を実施例89および91から上述した方法を用いて調製する。

【表５６】

【０３８１】

【表５７】

【０３８２】実施例 683. (S)-1-(4-アミノキノリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロチオフ
ェン-2-イル)-アリル]-3-メチルピペラジン-2-オン. A. (S)-1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル )-アリル]-3-メチルピペラジン-2-オン. (S)-1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-3-メチルピペラジン-2-オン ヒドロ
クロライド (0.25 g, 1.0 mmol)(実施例91)を、2-(3-ブロモ-(E)-プロペニル)-5
-クロロチオフェン (0.35 g 1.2 mmol) (実施例17)及び炭酸カリウム (0.5 g, 3
mmol)で処理した。えられたサスペンションを、10分間超音波処理し、その後、
16時間、周囲温度で強力に撹拌した。反応混合物を水に注入し、エチルアセテー
ト (2 X 150 mL)で抽出した。有機層を水 (4 X 200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、かつ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (3 %メタノール/メ
チレンクロライド)にかけて、タイトル化合物を得た (0.31 g, 0.73 mmol)。

【０３８３】B. (S)-1-(4-アミノキノリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル )-アリル]-3-メチルピペラジン-2-オン. (S)-1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)
-アリル]-3-メチルピペラジン-2-オン (0.35 g, 0.82 mmol)を、フェノール (2
g)及びアンモニウムアセテート (0.7 g, 9.1 mmol)で処理し、かつ、120℃で密
封容器内で１時間加熱した。冷却の際、溶液は2 N NaOH及びエチルアセテートの
間に分配した。有機層を分離し、かつ、新鮮な2 N NaOH (3 X 100 mL) 及び水で
洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆層HPLCにより精製して、タイトル化合物
を白色固体として得た (0.15 g, 0.35 mmol)。MS (ISP) m/z 427, 429, (M+H),
Cl パターン。 以下の化合物を上記方法を用いて実施例61-64、89又は91に記載されたように
製造された出発物質から製造した。

【０３８４】

【表５８】

【０３８５】

【表５９】

【０３８６】実施例 703. (S)-1-(4-アミノキノリン-7-イルメチル)-4-[3-(4-ブロモチオフ
ェン-2-イル)アクリロイル]-3-メチルピペラジン-2-オン. A. (S)-1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-4-[3-(4-ブロモチオフェン-2-イ
ル)アクリロイル]-3-メチルピペラジン-2-オン. (S)-1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-3-メチルピペラジン-2-オン ヒドロ
クロライド (0.35 g, 1.4 mmol) (実施例 91)を、4-ブロモチオフェン-2-カルボ
キシアルデヒド(carboxaldehyde)、トリエチルアミン (0.21 ml, 1.4 mmol)及び
2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)1,1,3,3-テトラメチルウロニウム(tertameth
yluronium)テトラフルオロボレート (0.45 g, 1.4 mmol)を用いて、実施例26に
従って製造した、3-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-(E)-アクリル酸 (0.32 g, 1.
4 mmol)、DMF (20 mL)で処理し、かつ、50℃で５分間加熱した。反応混合物を周
囲温度で16時間撹拌し、その後、エチルアセテート及び水の間に分配した。有機
層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー (5%メタノール/メチレンクロライド)
にかけて、粗タイトル化合物を得た (0.5 g , 0.9 mmol)。MS m/z: [M+H]⁺ = 50
4. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ 8.9 (d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0 (s, 1H), 7
.7-7.8 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.6 (d, 1
H), 5.1-5.2 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.0-3.3 (m, 2H),
1.5 (d, 3H)。

【０３８７】B. (S)-1-(4-アミノキノリン-7-イルメチル)-4-[3-(4-ブロモチオフェン-2-イ
ル)アクリロイル]-3-メチルピペラジン-2-オン. (S)-1-(4-クロロキノリン-7-イルメチル)-4-[3-(4-ブロモチオフェン-2-イル)
アクリロイル]-3-メチルピペラジン-2-オン (0.50 g, 0.9 mmol)を、フェノール
(~ 2 g)及びアンモニウムアセテート (0.5 g, 6.4 mmol)で処理し、120℃で密
封容器内で１時間加熱した。冷却の際、溶液を2 N NaOH及びエチルアセテートの
間に分配した。有機層を分離し、かつ、新鮮な2 N NaOH (3 X 100 mL)及び水で
洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC (10 %の0.1 %水性TFA/アセトニ
トリルから100 %アセトニトリルへの勾配溶出)により精製して、タイトル化合物
を得た (0.22 g, 0.56 mmol)。MS m/z: [M+H]⁺ = 485, 487, Cl パターン. ¹H
NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.2-8.4 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7
.5 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H),
4.9 (q, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 1.5 (d,
3H)。 以下の化合物を、上記の方法を用いて実施例75-87に記載されたように製造し
た出発物質から製造した。

【０３８８】

【表６０】

【０３８９】

【表６１】

【０３９０】実施例 718. 1-(4-アミノシンノリン(Aminocinnolin)-7-イルメチル)-4-[2-(5- クロロチオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-ピペラジン-2-オン. A. 1-(4-クロロシンノリン(Chlorocinnolin)-7-イルメチル)-4-[2-(5-クロロチ オフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-ピペラジン-2-オン 1-(4-クロロシンノリン-7-イルメチル)-ピペラジン-2-オン ヒドロクロライド
(0.14 g, 0.4 mmol)(実施例 90)を、アセトニトリル (20 mL)、トリエチルアミ
ン (2 mL, 14 mmol)及び2-(5-クロロチオフェン-2-イル)エテンスルホニルクロ
ライド (0.097 g, 0.4 mmol)(実施例３)で０℃で処理した。溶液を、1.5時間で
周囲温度に温め、かつ、エチルアセテートで希釈した。溶液を10 %重炭酸ナトリ
ウム溶液及び水で洗浄し、乾燥 (硫酸ナトリウム)し、かつ、濃縮して、タイト
ル化合物を得た (0.17 g, 0.35 mmol)。MS m/z: [M+H]⁺ = 483; ¹H NMR (CDCl₃,
300 MHz)δ 9.4 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H) 7.85 (d, 1H), 7.7 (d,
1H), 7.1 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.0 (s, 2H),
3.4-3.5 (m, 4H).

【０３９１】B. 1-(4-アミノシンノリン-7-イルメチル)-4-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル) -エテンスルホニル]-ピペラジン-2-オン 1-(4-クロロシンノリン-7-イルメチル)-4-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-
エテンスルホニル]-ピペラジン-2-オン (0.06 g, 0.12 mmol)をフェノール (0.2
0 g)及びアンモニウムアセテート (0.2 g, 2.6 mmol)で処理し、かつ、120℃で4
5分間加熱した。反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈し、かつ、1 N N
aOH (3 X 100 mL)及び水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆層HPLC (20 %
水性TFA (0.1 %)/アセトニトリルから100 %アセトニトリル)で精製した。所望の
生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、タイトル化合物を得た (0.02 g, 0.
043 mmol)。MS m/z: [M+H]⁺ = 464; ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ 8.6 (s, 1H),
8.4 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.1 (d,1H), 6.8
(d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.6 (m, 4H)。

【０３９２】実施例 719. 4-(6-クロロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-スルホニル)-1-[2-(ピリ
ジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン. 1-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン (0.20 mmol)(実
施例90)をMeCN (5 mL)中に溶解し、かつ、4-メチルモルホリン (0.055 ml, 0.50
mmol)で処理した。6-クロロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-スルホニルクロライド
(54 mg, 0.20 mmol)のMeCN (2 mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間
撹拌し、その後、HPLC精製に付して、タイトル化合物を白色固体として得た (0.
021 g, 0.037 mmol)。MS m/z 452, 454 (M+1); ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ 8.3
7 (d, 1H), 8.30 (b, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.57
(d. 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 8H)。

【０３９３】実施例 720. 4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-1-[2-(メチル- ピリジン-4-イル-アミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン. 粗1-[2-{(メチル)-(ピリジン-4-イル)-アミノ}-エチル]-ピペラジン-2-オン(
実施例93)の一部(~50%)を、実施例719に記載されたものと同一の手段を用いて、
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロライド (54 mg, 0.20 mmol)(
実施例1)と反応させた。HPLC精製後に得られた残留物を、溶出剤としてNH₄OH/Me
OH/CH₂Cl₂ (1:4:95)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、タイトル
化合物 (30 mg, 0.064 mmol)を白色固体として得た。MS m/z 465, 457 (M+1); ¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ 8.15 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79
(s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.47 (d. 2H), 3.80 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.43 (d
, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.98 (s, 3H)。

【０３９４】実施例 721. 4-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-1-[2-(3- メチル-ピリジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン. 1-[2-(3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン (38 mg
, 0.16 mmol)(実施例94)を、実施例719に記載されたものと同一の手段を用いて
、2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-エテンスルホニルクロライド (40 mg, 0.16
mmol)(実施例3)と反応させた。逆相HPLC精製により、タイトル化合物 (29 mg, 0
.052 mmol)を白色固体として得た。MS m/z 441, 443 (M+H); ¹H NMR (CD₃OD, 30
0 MHz)δ 8.08 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.02 (s
, 1H), 7.00 (d. 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.70-3.50 (m, 8H), 2.15
(s, 3H). 以下の化合物を、上記方法を用いて実施例92-97に記載したように得た出発材
料から製造した。

【０３９５】

【表６２】

【０３９６】

【表６３】

【０３９７】実施例 736. 4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-1-[2-(ピリダ
ジン-4-イル-アミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オン. 1-[2-(ピリダジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-2-オンヒドロクロライ
ド (0.5 g, 1.7 mmol)(実施例95)を、実施例719に記載されたものと同一の手段
を用いて、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル クロライド (0.40 g,
1.5 mmol)(実施例1)と反応させた。逆相HPLC精製により、タイトル化合物 (0.34
g, 0.75 mmol)を白色固体として得た。MS m/z (M+H= 452); ¹H NMR (CD₃OD, 30
0 MHz)δ 8.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.9 (d, 1
H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 3.8 (s,2H), 3.4-3.7 (m, 8H)。

【０３９８】実施例 737. 1-[3-(4-アミノ-ピリジン-3-イル)-プロペニル]-4-[2-(5-クロロ
チオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-ピペラジン-2-オン. 4-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロペニル]-3-
オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(実施例96, パートBか
ら)(45 mg, 0.10 mmol)を、20% TFA/CH₂Cl₂ 中に溶解し、かつ、室温で２時間撹
拌した。溶液を濃縮して残留物を得た。残留物をMeCN (2.5 ml)中に溶解し、4-
メチルモルホリン (0.027 ml, 0.25 mmol)で処理した。2-(5-クロロチオフェン-
2-イル)-エテンスルホニルクロライド (24 mg, 0.10 mmol)(実施例3)のMeCN (1
mL)溶液を、その後、滴下した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、
逆相HPLC精製に付して、タイトル化合物を白色固体として得た (0.040 g, 0.037
mmol)。MS m/z 439, 441 (M+H); ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ 8.20 (br, 1H),
8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (d. 1H), 7.35 (d, 1H), 7.
21 (d, 1H), 7.07 (d,1H), 6.82 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.60-
3.50 (m, 4H), 3.30 (d, 2H). 以下の化合物を、上記方法を用いて、実施例92-97に記載したように得た出発
物質から製造した。

【０３９９】

【表６４】

【０４００】実施例 743. 4-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-エテンスルホニル]-1-(2-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルエチル)-ピペラジン-2-オン. 4-(ベンジルオキシカルボニル)-1-(2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルエチル)-
ピペラジン-2-オン (0.028 g, 0.074 mmol)(実施例98)を、4 % HCO₂H/MeOH (5 m
L)及び触媒量のPdブラックで５分間処理した。反応混合物を、ろ過し、メタノー
ルで洗浄し、かつ、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物を、アセトニトリル (
3 mL)、過剰N-メチルモルホリン (0.04 mL)及び2-(5-クロロチオフェン-2-イル)
エテンスルホニルクロライド (0.018 g, 0.074 mmol)(実施例3)で処理し、通常
どおり処理した (実施例719)。更なるクロマトグラフィー精製 (NH₄OH/MeOH/CH₂ Cl₂:1/4/95)により、タイトル化合物を得た。MS m/z 451, 453 (M+H); ¹H NMR (
CDCl₃, 300 MHz)δ 8.93 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1
H), 7.14 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.68 (d. 1H), 6.18 (d, 1H), 4.43 (t, 2H)
, 3.67 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.66 (t, 2H)。

【０４０１】実施例 744. 4-プロプ-2-イニル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル) -ピペラジン-2-オン. A. 2-(2-オキソ-4-プロプ-2-イニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピロロ[3,2-c] ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル. 2-(2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン
酸 tert-ブチル エステル (4.3 g, 13.0 mmol)(実施例69)のCH₃CN (250 mL)溶液
を、０℃に冷却した。炭酸カリウム (1.98 g, 14.3 mmol)及び次いでプロパルギ
ルブロマイド (1.55g, 13.0 mmol)を反応混合物に添加した。混合物をゆっくり
と室温に温め、TLC (約８時間)により出発物質の完全な消耗が観察されるまで保
持した。混合物を濃縮して、乾燥物とし、水性NaHCO₃ (200 mL)及びCH₂Cl₂ (200
mL)の間に分配し、かつ、層を分離した。水性相をCH₂Cl₂ (100 mL)で２回抽出
し、組み合わせられた有機相をブラインで洗浄し、無水 Na₂SO₄で乾燥し、ろ過
し、かつ、濃縮した。粗残留物をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィー (C
H₂Cl₂から5% MeOH/CH₂Cl₂)により精製して、タイトル化合物3.38 g (70%)を淡黄
色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 1.69 (s, 9H), 2.34 (t, J = 2
.4 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.52 (
m, 2H), 4.95 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.42 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 5.8, 0.
8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H) ppm; MS (E
I): m/z 368 (M+)。

【０４０２】B. 4-プロプ-2-イニル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジ ン-2-オン. 2-(2-オキソ-4-プロプ-2-イニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.3 g, 3.53 mmol)のCH₂Cl₂ (100
mL)溶液に、TFA (20 mL)を０℃で添加した。６時間後、反応混合物を、濃縮して
、乾燥物とし、次いで、水性NaHCO₃ (500 mL)及びCH₂Cl₂ (200 mL)の間に分配し
、かつ、層を分離した。水性相をCH₂Cl₂ (100 mL)で４回抽出し、組み合せられ
た有機相をブラインで洗浄し、無水 Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、かつ、濃縮した
。粗残留物をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィー (CH₂Cl₂から10% MeOH/
CH₂Cl₂)により精製して、タイトル化合物616 mg (65%)を淡黄色固体として得た
。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 2.27 (app t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.
33 (s, 2H), 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.47 (
s, 1H), 7.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J =
0.9 Hz, 1H), 9.34 (br s, 1H) ppm; MS (EI): m/z 268 (M+).

【０４０３】実施例 745. 1,4-ビス-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン -2-オン. A. 2-{4-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロプ-2-
イニル]-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル}-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボ ン酸 tert-ブチル エステル. 2-(2-オキソ-4-プロプ-2-イニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (100 mg, 0.27 mmol)(実施例743)
、(3-ヨード-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (87 mg, 0.2
7 mmol)(実施例69, パートB)、Et₃N (110 mg, 1.08 mmol)、(Ph₃P)₄PdCl₂ (10 m
g, 0.013 mmol)及びCuI (1 mg, 0.008 mmol)の無水DMF (5 mL)溶液を、室温で撹
拌した。５時間後、反応混合物を、EtOAc (50 mL)及び水 (50 mL)で希釈し、か
つ、層を分離した。水性層をEtOAc (25 mL)で２回抽出し、組み合わせられた有
機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、かつ、濃縮した。粗残
留物をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィー (CH₂Cl₂から10% MeOH CH₂Cl₂ )により精製して、SC41 77 mg (51%)を無色オイルとして得た。¹H NMR (300 MHz
, CDCl₃, 回転異性体の〜2:1混合物) 主要回転異性体:δ 1.53 (s, 9H), 1.69
(s, 9H), 2.98 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.98 (s
, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.34 (m, 1H), 8.41 (m,
1H), 8.75 (m, 1H) ppm; MS (ISP loop): m/z 561 (M+H)。

【０４０４】B. 2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチ
ル)-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル. 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン (42 mg, 0.27 mmol)を、無水 CH₃ CN (10 mL)中に2-{4-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)
-プロプ-2-イニル]-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル}-ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (SC41, 77 mg, 0.14 mmol)を含むサスペ
ンションに添加し、混合物を50℃に温めた。４時間後、反応混合物を濃縮して、
乾燥物とし、残留物を、CH₂Cl₂ (50 mL)及び水 (50 mL)の間に分配して、層を分
離した。水性層をCH₂Cl₂ (25 mL)で２回抽出し、組み合わせられた有機相をブラ
インで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮して、タイトル化合物 85 mg
を、更なる精製なしに直接使用される粗原料固体として得た。¹H NMR (300 MHz,
CDCl₃)δ 1.68 (s, 9H), 1.70 (s, 9H), 2.91 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.49 (
m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.95 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H)
, 6.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.76 (br s, 1H),
8.82 (br s, 1H) ppm; MS (EI): m/z 561 (M+H).

【０４０５】C. 1,4-ビス-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン. 2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)
-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステル (85 mg, 0.14mmol)のCH₂Cl₂ (5 mL)中に溶液に、TFA (1 mL)
を０℃で添加し、溶液をゆっくりと室温まで温めた。16時間後、反応混合物を濃
縮して、乾燥物とし、水で希釈し、かつ、逆相HPLC [バッファーA：水 w/ 0.1%
TFA; バッファーB：CH3CN w/ 0.1% TFA; 勾配：30分で0% Bから45% B]により精
製して、SC43 35 mg (36%, two steps)を淡黄色の、凍結乾燥固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO)δ 2.80 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.
93 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.6 H
z, 1H), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J =
6.7 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 12.96 (s, 1H),
14.91 (br s, 2H) ppm; MS (イオンスプレー): m/z 361 (M+H). C₂₃H₂₅ClN₄OS
MS m/z: 441,443。 以下の化合物を、上記方法を用いて、実施例69-71の記載のように得た出発材
料から製造した。

【０４０６】

【表６５】

【０４０７】 以下の化合物を上記手段を用いて、3-(S)-メトキシメチル-1-(1H-ピロロ[3,2-
c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オンから製造した。

【０４０８】

【表６６】

【０４０９】実施例 768. 4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-1-(1H-ピロロ[ 3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン. A. 2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-2-オキソピペラジン- 1-イルメチル]-(ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル. タイトル化合物を実施例123に記載されたように、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフ
ェン-2-カルボン酸(実施例1)及び2-(2-オキソピペラジン-1-イルメチル)-ピロロ
[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(実施例69)を用いて製造し
た。混合物を一晩撹拌し、次いで、濃縮して、乾燥物とした。残留物を、CH₂Cl₂ で希釈し、かつ、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄ で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、タイトル化合物を固体として得た。粗
原料は、更なる精製なしに次工程に使用することができる。

【０４１０】B. 4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン-2-イルメチル)ピペラジン-2-オン. トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を、2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カル
ボニル)-2-オキソピペラジン-1-イルメチル]-(ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボ
ン酸 tert-ブチルエステル (0.14 g, 0.27 mmol)の6 mL CH₂Cl₂溶液に０℃で滴
下した。１時間後、氷浴を除去し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
、減圧下に濃縮した。粗残留物を、10% CH3CN/H2O (0.1% TFA)から100% CH3CNへ
の勾配において溶出するRP-HPLCにより精製し、適切な精製物フラクションを組
み合せ、凍結乾燥して、タイトル化合物 (0.07 g, 0.13 mmol)を白色固体として
得た。ESI MS, [M+H]⁺=425, 427 (Cl パターン)。 以下の化合物を、上記方法を用いて、実施例69に記載のように得た出発材料を
用いて製造した。

【０４１１】

【表６７】

【０４１２】

【表６８】

【０４１３】実施例 784. (±)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(5-クロロ-1H-イ ンドール-2-イルメチル)-6-オキソ-ピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル. A. (±)-4-[3-(ベンズヒドリリデン(Benzhydrylidene)-アミノ)-4-シアノ-ベン ジル]-5-オキソ-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-アリルエステル 3-メチルエス テル. (S)-5-オキソ-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-アリルエステル 3-メチルエス
テル (0.43 g, 1.77 mmol)(実施例56)及び2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-ブ
ロモメチル-ベンゾニトリル (0.66 g, 1.77 mmol)(実施例13)の無水DMF (5 mL)
溶液に０℃で、60% NaH (78 mg, 1.95 mmol)を添加した。30分後、反応混合物を
、周囲温度まで温め、６時間維持した。反応混合物を、水で慎重に急冷し、次い
で、水及びジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、かつ、有機相を水、ブラ
インで２回洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、かつ、濃縮した。粗残留物を
シリカゲルでのクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/エチルアセテートから1:1
ヘキサン/エチルアセテート)にかけて、タイトル化合物0.37 g (39%)をガラス状
固体として得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 3.01-3.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.73 (s, 3H),
3.86-3.92 (m, 1H), 4.42-4.58 (m, 4H), 5.25 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 6.57
(br s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.17-7.51 (m, 9H), 7.76 (m, 2H) p
pm; MS (イオンスプレー): m/z 537 (M+H).

【０４１４】B. (±)-1-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-6-オキソ-ピ ペラジン-2-カルボン酸メチルエステル. テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (237 mg, 0.2 mmol)を、
(±)-4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-5-オキソ-ピペラ
ジン-1,3-ジカルボン酸 1-アリルエステル 3-メチルエステル (1.10 g, 2.05 mm
ol)及びモルホリン(894 mg, 10.2 mmol)のCH₂Cl₂ (30 mL)溶液に添加した。~5分
後、反応混合物を、シリカゲル上に吸収させ、クロマトグラフィー(CH₂Cl₂から1
0% MeOH/ CH₂Cl₂)にかけて、タイトル化合物900 mg (97%)を粘稠な黄色オイルと
して得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 1.83 (br s, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5,
4.3 Hz, 1H), 3.27 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.46-3.72 (m, 4H), 3.73 (s,
3H), 5.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.2
Hz, 1H), 7.17-7.50 (m, 9H), 7.75-7.77 (m, 2H) ppm; MS (イオンスプレー):
m/z 453 (M+H)。

【０４１５】C. (±)-2-{4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-3-メトキ シカルボニル-5-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル}-5-クロロ-インドール-1-カ
ルボン酸 tert-ブチルエステル. (±)-1-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-6-オキソ-ピペ
ラジン-2-カルボン酸メチルエステル (630 mg, 1.39 mmol)及びK₂CO₃ (380 mg,
2.78 mmol)の無水CH₃CN (5 mL)中の混合物に０℃で、2-ブロモメチル-5-クロロ-
インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (720 mg, 2.09 mmol)(実施例2
1)をCH₃CN (4 mL)中で添加した。反応混合物を、室温にまで温め、その後、16時
間維持した。反応混合物を、ジエチルエーテル/水で希釈し、かつ、層を分離し
た。有機相を、水、ブラインで２回洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、かつ
、濃縮した。粗残留物を、シリカでのクロマトグラフィー (CH₂Cl₂ から2% MeOH
/ CH₂Cl₂)にかけて、更なる特徴付けなしに次の反応において直接使用されるタ
イトル化合物550 mg (55%)を得た。

【０４１６】D. (±)-2-[4-(3-アミノ-4-シアノ-ベンジル)-3-メトキシカルボニル-5-オキソ -ピペラジン-1-イルメチル]-5-クロロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル
エステル. 部分精製した(±)-2-{4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル
]-3-メトキシカルボニル-5-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル}-5-クロロ-インド
ール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (550 mg, 0.76 mmol)を、試薬用MeOH
(20 mL)中に懸濁した。不均一な混合物に、12M HCl (5 ドロップ)を添加し、反
応混合物を、均一となるまで(~30分)周囲温度で維持した。反応混合物を、過剰N
aHCO₃ (500 mL)を含むジエチルエーテル及び水の間に分配した。層を分離し、有
機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、かつ、濃縮した。粗残
留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー (CH₂Cl₂ から2% MeOH/ CH₂Cl₂)にか
けて、次の反応において直接使用されるタイトル化合物400 mg (94%)を得た。MS
(ISP loop): 532 (M+H)。

【０４１７】E. (±)-2-[4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシカルボニル-5- オキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-5-クロロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブ チル エステル. (±)-2-[4-(3-アミノ-4-シアノ-ベンジル)-3-メトキシカルボニル-5-オキソ-
ピペラジン-1-イルメチル]-5-クロロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエ
ステル (100 mg, 0.18 mmol)、1,3,5-トリアジン (146 mg, 1.81 mmol)及び冷淡
HOAc (99 mg, 1.81 mmol)の無水EtOH (10 mL)溶液を還流状態で16時間維持した
。1,3,5-トリアジン (146 mg, 1.81 mmol)及び冷淡HOAc (99 mg, 1.81 mmol)の
第二部を添加し、かつ、反応混合物を還流状態で16時間維持した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、かつ、粗生成物を水/CH₃CNで希釈し、かつ、逆相HPLC [バッフ
ァーA：水 w/0.1% TFA；バッファーB：CH₃CN w/0.1% TFA；勾配：30分で0%Bから
60%B]で精製して、更なる特徴付けなしに次の反応において直接使用される白色
固体として26mg, (20%)のタイトル化合物を得た。

【０４１８】F. (±)-1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(5-クロロ-1H-インドール- 2-イルメチル)-6-オキソ-ピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル. (±)-2-[4-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-3-メトキシカルボニル-5-オ
キソ-ピペラジン-1-イルメチル]-5-クロロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチ
ルエステル (26 mg, 0.03 mmol)のCH₂Cl₂ (4 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 (1m
L)を周囲温度で添加した。４時間後、反応混合物を、減圧下に濃縮し、次いで、
水/CH₃CN中に溶解し、かつ、逆相HPLC [バッファーA：水 w/0.1% TFA；バッファ
ーB：CH₃CN w/0.1% TFA；勾配：30分で0%Bから60%B]により精製して、タイトル
化合物10 mg (47%)を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO)δ 2.62
(m, 1H), 3.05-3.51 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.2
6 (m, 1H), 4.69 (ABq,Δ_AB = 310 Hz, J_AB = 16.4 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.
02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1
H), 8.47 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.69 (br s, 2H), 11.17 (s, 1H) ppm; MS (
イオンスプレー): m/z 479 (M+H).

【０４１９】実施例７８５（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４− （５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン −２−カルボン酸 Ａ．（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（５−クロロ− １Ｈ−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン 酸 ＬｉＯＨ一水和物（３８０ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で、ＴＨＦ／
ＭｅＯＨ／水１：１：１（３０ｍｌ）中の（±）−２−［４−（３−アミノ−４
−シアノ−ベンジル）−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１
−イルメチル］−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）（実施例７８４、ＰａｒｔＥ）を含む溶液に添
加した。１６時間後、ＨＯＡｃ（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を真空で濃
縮した。残さをＣＨ₃ＣＮ／水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水ｗ／０．
１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分にわたっ
て０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製して、白色固体の掲題の化合物３７８ｍｇ（４８％
）を得た。¹HNMR(300MHz、d₆-DMSO) δ 3.03(m、1H)、3.48(m、1H)、3.51(ABq、Δ_AB=6
9.2Hz,J_AB=16.4Hz,2H),3.78(d、J=15.9Hz、1H)、4.05-4.09(m、2H)、5.04(d、J=15.9Hz
、1H)、6.41(m、2H)、6.58(s、1H)、7.04(dd、J=8.6、2.0Hz、1H)、7.25(d、J=8.0Hz、1H)、7.
35(d、J=8.6Hz、1H)、7.51(d、J=2.0Hz、1H)ppm;MS(ISP ルーフ゜):m/z438(M+H)。

【０４２０】Ｂ．（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−ク ロロー１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ ルボン酸 無水アルコール（２０ｍｌ）中の（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベ
ンジル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−６−オキ
ソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，３，
５−トリアジン（２４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１８０ｍｇ、３
．００ｍｍｏｌ）を含む溶液を１６時間還流で維持した。この反応混合物を周囲
温度に冷却し、固体をブフナーロートに集め、ＥｔＯＨで、続いてジエチルエー
テルで洗浄した。真空オーブン乾燥して、灰色がかった白色固体の掲題の化合物
１３ｍｇ（７６％）を得た。¹HNMR(300MHz、d₆-DMSO) δ 2.63(m、1H)、3.06(d、J=1
6.4Hz、1H)、3.24-3.42(m、4H)、3.68(ABq、Δ_AB=34.5Hz、J_AB=14.1Hz,2H)、3.96(m、1H)
、4.63(ABq、Δ_AB=400Hz、J_AB=15.8Hz、2H)、6.27(s、1H)、6.99(dd、J=8.6、2.0Hz、1H)、7
.29(d、J=8.5Hz、2H)、7.40(s、1H)、7.46(s、1H)、7.69(br s、2H)、8.10(d、J=8.5Hz、1H)
、8.32(s、1H)、11.20(s、1H)ppm;MS(イオンスプレー）：m/z465(M+H)。

【０４２１】実施例７８６（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４− （５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン −２−カルボン酸メチルアミド 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イル
メチル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−６−オキ
ソ−ピペラジン−２−カルボン酸（実施例７８５）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏ
ｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含む溶液に
、周囲温度で、メチルアミン塩化水素（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、続い
てＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、高真空下で
溶剤を除去し、残さをＣＨ₃ＣＮ／水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水ｗ
／０．１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分に
わたって０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製して、白色固体の掲題の化合物２２ｍｇ（８
８％）を得た。¹HNMR(300MHz、d₆-DMSO)δ 2.57(d、J=4.4Hz、3H)、2.70(m、1H)、3.0(
m、1H)、3.66(d、J=14.2Hz、1H)、3.77(d、J=14.2Hz、1H)、3.85(m、1H)、4.03(d、J=16.3Hz
、1H)、5.18(d、J=16.3Hz、1H)、6.28(s、1H)、7.02(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、7.31(d、J=8.5
Hz、1H)、7.49(d、J=2.0Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.58(d、J=8.6Hz、1H)、7.97(m、1H)、8.31(
d、J=8.6Hz、1H)、8.79(s、1H)、9.72(br s、2H)、11.18(s、1H)ppm;MS(ISP ルーフ゜):m/z47 8(M+H)。 表１．Ｃ−６カルボン酸から誘導されたアミド類似体。

【０４２２】

【表６９】

【０４２３】

【表７０】

【０４２４】 以下の化合物は上記手順を使用して調製された。

【表７１】

【０４２５】実施例７９９（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４− （６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペ ラジン−２−カルボン酸メチルエステル 無水アルコール（１ｍｌ）中の（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベン
ジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−
オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４２ｍｇ、０．０８ｍｍ
ｏｌ）（実施例９９）、１，３，５−トリアジン（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ
）及び氷酢酸（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液を１６時間還流で維持
した。この反応混合物を、水／ＣＨ₃ＣＮに溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：
水ｗ／０．１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３０
分にわたって０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製して、白色固体の掲題の化合物１７ｍｇ
（３２％）を得た。¹HNMR(300MHz、d₆-DMSO)δ 3.47(m、1H)、3.67(s、3H)、3.71(d、J
=16.1Hz、1H)、4.00(d、J=16.5Hz、1H)、4.05(m、1H)、4.52(m、1H),4.72(ABq、Δ_AB=248H
z、J_AB=16.5Hz、2H)、7.57(m、2H)、8.05(d、J=8.6Hz、1H)、8.20(s、1H)、8.23(d、J=8.5Hz
、1H)、8.35(d、J=1.9Hz、1H)、8.49(s、1H)、8.72(s、1H)、9.57(br s、2H)ppm;MS(イオンスフ゜レー ):m/z546(M+H)。

【０４２６】実施例８００（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４− （６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペ ラジン−２−カルボン酸 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ１：１の混合物（２ｍｌ）中の（±）−１−（４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（
２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）（実施例７９９）を含む溶液に水（１ｍｌ）を添
加した。次いで、周囲温度で、ＬｉＯＨ一水和物（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ
）を添加した。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ
：水ｗ／０．１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３
０分にわたって０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製して、白色固体の掲題の化合物１２ｍ
ｇ（６３％）を得た。¹HNMR(300MHz、d₆-DMSO)δ 3.69(d、J=16.0Hz、1H)、3.97(d、J
=16.0Hz、1H)、4.08(d、J=11.7Hz、1H)、4.18(d、J=16.2Hz、1H)、4.31(d、J=2.7Hz、1H)、5
.20(d、J=16.2Hz、1H)、7.47(d、J=8.7Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.58(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)
、8.06(d、J=8.7Hz、1H)、8.16(d、J=8.6Hz、1H)、8.19(s、1H)、8.34(d、J=1.9Hz、1H))、8.
54(s、1H)、8.77(br s、1H)ppm;MS(イオンスフ゜レー):m/z532(M+H)。

【０４２７】実施例８０１（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４− （６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペ ラジン−２−カルボン酸アミド 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イル
メチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（実施例８００）（４５ｍｇ、０．０８
ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＨＡ
ＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＮＨ₃（ＭｅＯＨ中７Ｎ
、２滴、約０．５ｍｍｏｌ）を添加した。不均一な混合物を周囲温度で１６時間
攪拌し、次いで、濃縮して乾燥した。残さを水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液
Ａ：水ｗ／０．１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：
３０分にわたって０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製して、白色固体の掲題の化合物２５
ｍｇ（４６％）を得た。¹HNMR(300MHz、d₆-DMSO)δ 3.63(d、J=16.0Hz、1H)、4.01(m
、4H)、5.17(d、J=16.6Hz、1H)、7.58(m、3H)、8.08(d、J=8.6Hz、1H)、8.17(s、1H)、8.26(d
、J=8.6Hz、1H)、8.34(d、J=1.9Hz、1H)、8.74(s、1H)、9.63(br s、2H)ppm;MS(ISPルーフ゜): m/z531(M+H)。 以下の化合物は、上記の手順を使用して調製された。

【０４２８】

【表７２】

【０４２９】実施例８０８（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４− ［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピ ペラジン−２−カルボン酸メチルエステル Ａ．（±）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジ ル］−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−−６ −オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（±）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミ
ノ）−４−シアノ−ベンジル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（実施例７８４、ＰａｒｔＢ）（１．１７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、５
−クロロチオフェン−２−イルオキシ酢酸（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）（実施
例２４）、及びＮ−メチルモルホリン（０．５８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を含む
溶液に、周囲温度で、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。
１．５時間後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）とＮａＨＣＯ₃（１００
ｍｌ）水溶液で希釈し、相を分離した。水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で４
回洗浄し、一緒にした有機相をブラインで一度洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し
、濾過して濃縮した。粗アミドをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／ＥｔＡｃ、４：１〜１：２）により精製し、１．５ｇの掲題化合物を得
、これを次の反応に直接使用した。¹HNMR(300MHz、CDCl₃、ロトマーの〜2:1混合物）主 要ロトマー：δ 3.55(d、J=15.2Hz、1H)、3.60(m、1H)、3.69(m、5H)、4.37(d、J=17.7Hz
、1H)、4.62(m、2H)、4.79(d、J=13.3Hz、1H)、5.35(d、J=15.2Hz、1H)、6.05(d、J=3.9Hz、1
H)、6.52(m、2H)、6.84(d、J=8.1Hz、1H)、7.18-7.49(m、11H)、7.76(m、1H)ppm;MS(ISPルーフ゜ ):m/z627(M+H)。

【０４３０】Ｂ．（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−［（５−クロロ −チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２− カルボン酸メチルエステル ＭｅＯＨ／ＴＨＦ４：１の混合物（２５ｍｌ）中の（±）−１−［３−（ベン
ズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸メチルエステル（１．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液に濃塩酸ＨＣ
ｌ（１２Ｍ、０．５ｍｌ）を、０℃で添加した。１．５時間後、反応混合物を濃
縮して乾燥し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ₃水溶液の１：１混合物（２０
０ｍｌ）の間で分配し、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、
一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮
した。粗残さをシリカゲルクロマトグラフィーに掛け（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、
４：１〜２：１）、９３４ｍｇ（８４％、２段階）の掲題化合物を得た。¹HNMR(
300MHz、CDCl₃、ロトマーの〜2:1混合物)選択されたヒ゜ーク:δ 3.16(app.dd、J=14.0、3.8H z、1H)、3.68(s、3H)、3.96(app.dd、J=3.8、2.0Hz、1H)、4.17(d、J=17.7Hz、1H)、4.45br
s、2H)、4.62(m、2H)、4.87(d、J=14.1Hz、1H)、5.21(d、J=15.1Hz、1H)、6.07(m、1H)、6.51
(d、J=3.8Hz、1H)、6.57(d、J=7.9Hz、1H)、6.62(br s、1H)、7.35(d、J=7.9Hz、1H)ppm;MS
(ISPルーフ゜):m/z463(M+H)。

【０４３１】Ｃ．（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５− クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン −２−カルボン酸メチルエステル 無水アルコール（５ｍｌ）中の（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベン
ジル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６
−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリアジン（２０７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び氷
酢酸（１５７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を含む溶液を１６時間還流で維持した。
反応混合物を濃縮して乾燥し、次いで、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水ｗ／０．１
％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分にわたって
０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製して、白色固体の掲題の化合物５０ｍｇ（３２％）を
得た。¹HNMR(300MHz、d₆-DMSO)δ 3.34-3.89(m、2H)、3.60(s、3H)、4.14-4.54(m、3H)
、4.64(br d、J=14.4Hz、1H)、4.78-5.11(m、3H)、6.19(d、J=4.1Hz、1H)、6.73(d、J=4.1H
z、1H)、7.64(s、1H)、7.65(d、J=9.0Hz、1H)、8.34(d、J=9.0Hz、1H)、8.79(s、1H)、9.71(b
r s、2H)ppm;MS(イオンスフ゜レー):m/z490(M+H)。

【０４３２】実施例８０９（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４− ［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピ ペラジン−２−カルボン酸メチルアミド ＴＨＦ／ＭｅＯＨ１：１の混合物（２ｍｌ）中の（±）−１−（４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオ
キシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）（実施例８０８）を含む溶液に水（１ｍｌ）を
添加し、次いで、周囲温度で、ＬｉＯＨ一水和物（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）
を添加した。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：
水ｗ／０．１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３０
分にわたって０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製して、凍結乾燥後に白色固体として会合
した酸２５ｍｇ（＞１００％）を得、これを次の反応に直接使用した。無水ＤＭ
Ｆ（１ｍｌ）中の（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ
−ピペラジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＭｅＮＨ₂塩化水素（５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を１時間、周囲温度で攪拌し、次いで、濃縮乾燥した。
残さを水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水ｗ／０．１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ
：ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分にわたって０％Ｂ〜６０％Ｂ］
で精製して、白色固体の掲題化合物７ｍｇ（５８％）を得た。¹HNMR(300MHz、d₆-
DMSO)ロトマーの混合物:δ 2.51(m、3H)、4.07-4.54(m、6H)、4.87(m、2H)、5.10(m、1H)、6. 18(m、1H)、6.74(m、1H)、7.62(m、2H)、8.06(br s、1H)、8.32(br d、J=8.8Hz、1H)、8.78(
s、1H)、9.61(br s、2H)ppm;MS(ISPルーフ゜):m/z489(M+H)。 以下の化合物は、上記手順を使用して調製された。

【０４３３】

【表７３】

【０４３４】実施例８１１（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４− ［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピ ペラジン−２−カルボン酸 ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（１ｍｌ）中の（±）−１−（３−アミノ−
４−シアノ−ベンジル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）
−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３５
ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（実施例８０８のＰａｒｔＢ）を含む溶液に、水（０
．５ｍｌ）を添加し、、次いで、周囲温度で、ＬｉＯＨ一水和物（４ｍｇ、０．
１０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ＬｉＯＨ一水和物の追加部分（４ｍｇ
、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に２時間攪拌し、次いで水で希
釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水ｗ／０．１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ
ｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分にわたって０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製して、
凍結乾燥後に白色固体として会合した酸４０ｍｇ（９５％）を得、これを次の反
応に直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰループ）：ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）。 無水アルコール（６ｍｌ）中の（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベン
ジル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６
−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，
３，５−トリアジン（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２０ｍｇ、０
．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液を１６時間還流で維持した。反応混合物を濃縮して
乾燥し、次いで、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水ｗ／０．１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：
ＣＨ₃ＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分にわたって０％Ｂ〜６０％Ｂ］で
精製して、白色固体の掲題の化合物１５ｍｇ（７５％）を得た。¹HNMR(300MHz、d₆ -DMSO)δ 3.75-4.38(m、5H)、4.67(d、J=14.8Hz、1H)、4.79(d、J=15.3Hz、1H)、4.95(m
、1H)、5.09(br d、J=16.0Hz、1H)、6.18(m、1H)、6.71(m、1H)、7.64(m、2H)、8.31d、J=8.5
Hz、1H)、8.75(s、1H)、9.64(br s、2H)ppm;MS(ISPルーフ゜):m/z476(M+H)。

【０４３５】 実施例８１２ ４−プロ−２−ピニル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン Ａ．２−（２−オキソ−４−プロ−２−ピニル−ピペラジン−１−イルメチル）
−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＣＨ₃ＣＮ（２５０ｍｌ）中の２−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチ
ル）−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４
．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）（実施例６９）を含む溶液を０℃に冷却した。炭酸
カリウム（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、続いて
、プロパギルブロマイド（１．５５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を周囲温度にゆっくりと温め、出発物質の完全な消費がＴＬＣで観察される
まで（凡そ８時間）維持した。混合物を濃縮乾燥し、次いで、ＮａＨＣＯ₃水溶
液（２００ｍｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）の間で分配し、相を分離した。水
性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄
し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残さをフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ₂Ｃｌ₂対５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、淡
黄色固体の掲題の化合物３．３８ｇ（７０％）を得た。¹HNMR(300MHz、CDCl₃)δ
1.69(s、9H)、2.34(t、J=2.4Hz、1H)、2.89(m、2H)、3.42(s、2H)、3.45(d、J=2.4Hz、2H)、3
.52(m、2H)、4.95(d、J=1.4Hz、2H)、6.42(br s、1H)、7.88(dd、J=5.8、0.8Hz、1H)、8.41(
d、J=5.8Hz、1H)、8.78(d、J=0.8Hz、1H)ppm;MS(EI):m/z368(M+)。

【０４３６】 Ｂ．４−プロ−２−ピニル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−
イルメチル）−ピペラジン−２−オン ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中の２−（２−オキソ−４−プロ−２−ピニル−ピ
ペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を含む溶液にＴＦＡ（２０
ｍｌ）を０℃で添加した。６時間後、反応混合物を濃縮し乾燥し、次いで、Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液（５００ｍｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）の間で分配し、相を
分離した。水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で４回抽出し、一緒にした有機相
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残さをフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ₂Ｃｌ₂対１０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、淡黄色固体の掲題の化合物６１６ｍｇ（６５％）を得た。

【０４３７】¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.27 (app t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 3
.33 (s, 2H), 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.47
(s, 1H), 7.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J
= 0.9 Hz, 1H), 9.34 (br s, 1H) ppm; MS (EI): m/z 268 (M+).

【０４３８】実施例 813. 1,4-ビス-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン -2-オン A. 2-｛4-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロプ-2- イニル]-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル｝-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カル
ボン酸 tert-ブチル エステル 無水 DMF(5mL)中、2-(2-オキソ-4-プロプ-2-イニル-ピペラジン-1-イルメチル
)-ピロロ[3,2-c]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (100 mg, 0.2
7 mmol), 実施例812, (3-イオド-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル
エステル(87 mg, 0.27 mmol), 実施例69, パートB、Et₃N (110 mg, 1.08 mmol)
、 (Ph₃P)₄PdCl₂ (10 mg, 0.013 mmol)及び CuI (1 mg, 0.008 mmol) を含む溶
液を室温で攪拌する。５時間後、反応混合物をEtOAc(50 mL)及び水(50 mL)で希
釈して、層に分離した。水相を２回、EtOAc (25 mL)で抽出して、合わせた有機
層をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し濃縮する。粗残査を新しい
シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂から10% MeOH CH₂Cl₂)で精製し、無色の
オイルとして77 mg(51%)のSC41を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃,〜2:1 回転異性体の混合物) 主要な回転異性体:δ 1.5
3 (s, 9H), 1.69 (s, 9H), 2.98 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.78
(s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.34 (m
, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.75 (m, 1H) ppm; MS (ISP ループ): m/z 561 (M＋H).

【０４３９】B. 2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチ
ル)-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (42 mg, 0.27 mmol)を無水 CH₃C
N(10 mL)中の2-{4-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プ
ロプ-2-イニル]-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル}-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1
-カルボン酸tert-ブチル エステル(SC41, 77 mg, 0.14 mmol)を含む懸濁液に添
加し、その混合物を50℃に温める。４時間後、反応混合物を濃縮して乾燥させ、
その残査をCH₂Cl₂(50 mL)と水(50 mL)とで分配して、層に分離する。水相をCH₂C
l₂ (25 mL)で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾
燥し、濾過し、及び濃縮して 粗固体として85 mgのSC42を得て、それを更なる精
製なしに、直接使用する。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 1.68 (s, 9H), 1.70 (s, 9H), 2.91 (m, 2H), 3.4
1 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.95 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.39 (d
, J = 0.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.41 (m, 1H),
8.76 (br s, 1H), 8.82 (br s, 1H) ppm; MS (EI): m/z 561 (M＋H).

【０４４０】C. 1,4-ビス-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-2-オン CH₂Cl₂(5 mL)中の2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピペリ
ジン-2-イルメチル)-2-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(85 mg, 0.14mmol)を含む溶液に、TFA (1
mL)を０℃で添加し、及びその溶液をゆっくりと室温に温める。１６時間後、反
応混合物を濃縮して乾燥し、水で希釈して逆相 HPLC [バッファー A: 水 w/ 0.1
% TFA; バッファー B: CH3CN w/ 0.1% TFA; 勾配: 30 分間で 0% B から 45% B]
によって精製し、薄い黄色の凍結乾燥固体として35 mg (36%,２工程)のSC43を得
る。¹ H NMR (300 MHz, d₆-DMSO)δ 2.80 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.
93 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.6 H
z, 1H), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J =
6.7 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 12.96 (s, 1H),
14.91 (br s, 2H) ppm; MS (イオンスプレー): m/z 361 (M＋H) C₂₃H₂₅ClN₄OS MS m/z: 441,443.

【０４４１】実施例 814. 2-アミノ-4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル) -2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル A. {1-[3-ベンゾヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2-オキソ-ピペリ
ジン-4-イル}-酢酸エチルエステル : 水素化ナトリウム(140 mg, 3.51 mmol)を、THF 10 mL中の(2-オキソ-ピペリジ
ン-4-イル)-酢酸 エチルエステル (500 mg, 2.70 mmol)の冷却溶液へ添加する。
45分間の攪拌後、2-(ベンゾヒドリリデン-アミノ)-4-ブロモエチル-ベンゾニト
リル(1.43 g, 3.82 mmol),実施例13を添加し、及びその反応物を一晩攪拌しつづ
ける。THFを除いて、その残査を250 mLのエチルアセテートに溶かした。過剰の
水素化ナトリウムを5 mLの水で消去し、通常の水性の作業を続ける。粗生成物を
シリカゲル(50% EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフにかけて、明るい黄色固体と
して{1-[3-ベンゾヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2-オキソ-ピペリ
ジン-4-イル}-酢酸エチルエステル(732 mg, 57%)を得る。C₃₀H₂₉N₃O₃ MS m/z:
480, 482. C₃₀H₂₉N₃O₃の分析計算値: C,75.13; H, 6.09; N, 8.76. 実測値：C,
73.01; H, 6.02; N, 8.46.

【０４４２】B. {1-[3-ベンゾヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2-オキソ-ピペリ
ジン-4-イル}-酢酸 5mLのTHF中の {1-[3-ベンゾヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2-オ
キソ-ピペリジン-4-イル}-酢酸エチルエステル(732 mg, 1.53 mmol) の溶液へ、
1N 水酸化ナトリウム(1.53 ml, 1.53 mmol)を添加する。４時間の攪拌後、THFを
除去して、EtOAc (500 mL)を添加する。その反応混合物をpH６に酸性化して、通
常の水性の作業を続ける。所望のカルボン酸(571 mg,収率83%)が白色固体として
単離される。

【０４４３】C. N-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-2-{1-[3-(ベンゾヒドリリデン-アミノ)-4 -シアノ-ベンジル]-2-オキソ-ピペリジン-4-イル}-アセトアミド THF(5 mL)中の{1-[3-(ベンゾヒドリリデン-アミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2-オ
キソ-ピペリジン-4-イル}-酢酸(190 mg, 0.422 mmol)のスラリーと塩化メチレン
(3 mL)へ、トリエチルアミン(0.09 ml, 0.633 mmol)を添加する。その溶液を０
℃に冷却して、トルエン中の 1M イソプロピルクロロホルメート(0.422 mL, 0.4
22 mmol)を加える。その均一な混合物を室温に温めて、4-クロロ-1,2-フェニレ
ン-ジアミン(150 mg, 1.06 mmol)を加える。その反応物を室温で一晩攪拌する。
揮発性溶剤を除去して、得られた残査をクロマトグラフ (SiO₂, 5%MeOH/EtOAc)
にかけて、N-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-2-{1-[3-(ベンゾヒドリリデン-ア
ミノ)-4-シアノ-ベンジル]-2-オキソ-ピペリジン-4-イル}-アセトアミド(200 mg
,収率82%)を得る。 C₃₄H₃₀ClN₅O₂ MS m/z: 576, 578.

【０４４４】D. 2-(ベンゾヒドリリデン-アミノ)-4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-
イルメチル)-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル 該アセトアミド(200 mg, 0.35 mmol)を２mLの酢酸に溶解して、３時間環流す
る。その酢酸を除去して、その残査をエチルアセテートに取り、飽和炭酸水素ナ
トリウムで洗浄する。溶剤の濃縮によって、更なる精製なしで使用する 2-(ベン
ゾヒドリリデン-アミノ)-4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-
2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(200 mg,収率100%)を得る
。C₃₄H₂₈ClN₅O₅ MS m/z:＋558, 560.

【０４４５】E. 2-アミノ-4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-2-オキソ-
ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル 塩酸塩 上記のベンゾニトリル(220 mg, 0.36 mmol)を５mlのメタノールに溶解する。
塩酸を氷冷したメタノール溶液中に泡立て入れ、次いで３滴の水を入れる。室温
で１時間攪拌後、メタノールを除去する。得られた白色固体をEtOAcで溶かす。
高真空下で乾燥後、2-アミノ-4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチ
ル)-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル 塩酸塩(145.6 mg,収
率 87%)を白色固体として得る。C₂₁H₂₀ClN₅O: MS m/z: 394,396.

【０４４６】実施例 815. 4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-2-オキソ-
ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾアミジン 氷冷した10 mLメタノール中の4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメ
チル)-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル(127 mg, 0.336 mmo
l)の溶液へ、塩酸を泡立て入れる。その溶液は３Åの分子ふるいも含む。反応物
を−３０℃で48時間保存する。メタノールをロートヴァプで凝縮する。新しいメ
タノノール(15 mL)を加えて、続いてアンモニアガス流を加える。その反応物を
加熱して２時間半環流する。その反応混合物を室温で濾過する。母液からメタノ
ールを除去する。得られた残査を逆相HPLC (0-50 % ACN/H₂O)で精製する。生成
物を融点105-110℃の白色固体として単離する。C₂₁H₂₂ClN₅O MS m/z: 396,398.
C₂₁H₂₂ClN₅O・2C₂HF₃O₂の分析計算値: C, 48.13; H, 3.88; N,11.22. 実測値
: C, 45.05; H, 3.52; N, 9.89.

【０４４７】実施例 816. 1-(4-アミノ-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-1H-ベンゾ
イミダゾル-2-イルメチル)-ピペリジン-2-オン エタノール２ml中の2-アミノ-4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメ
チル)-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル塩酸塩(143 mg, 0.3
08 mmol), 実施例 814, パートEの溶液へ、トリエチルアミン(0.05 mL, 0.366 m
mol)、氷酢酸(0.02mL, 0.366 mmol)及びトリアジン(15 mg, 0.183 mmol)を添加
した。得られた混合物を一晩環流した。揮発性溶剤をロートヴァプで除去し、残
査を逆相HPLC (0- 50% アセトニトリル/H₂O)によって精製する。所望する生成物
(110 mg, 収率55%)を融点128-132℃の白色粉末として単離する。 C₂₂H₂₁ClN₆O MS m/z: 421, 423. C₂₂H₂₁ClN₆Oの分析計算値: C, 48.12; H, 3.57
; N, 12.95. 実測値: C, 45.79; H, 3.68; N, 11.94. H NMR (CD₃OD) δ: 8.67
(s, 1H); 8.31 (d, 1H, J = 4.0 Hz); 7.83-7.55 (m, 5H); 4.93-4.73 (m, 2H);
3.48-3.42 (m, 2H); 3.31-3.21 (m, 2H); 2.71-2.58 (m, 2H); 2.43-2.33 (m,
1H); 2.07- 2.01 (m, 1H); 1.82 - 1.69 (m, 1H).

【０４４８】実施例 817. 4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-1-(2,4-ジアミ ノ-キナゾリン-7-イルメチル)-ピペリジン-2-オン 2-アミノ-4-[4-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-2-オキソ-ピ
ペリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル 塩酸塩(70 mg, 0.15 mmol), 実施例 8
14, パートE、ピリジン(1.0 mL)及び新しい塩酸クロロホルムアミド(150 mg, 1.
33 mmol)を密閉チューブの中へ入れ、200℃に加熱する。得られた混合物を24時
間加熱する。粗反応混合物を逆相HPLC (0-50% ACN/H₂O)によって直接精製する。
生成物(53 mg, 収率45%)をタンニン色の固体として得る。C₂₂H₂₂ClN₇O MS m/z:
436,438. C₂₂H₂₂ClN₇Oの分析計算値: C, 43.23; H, 3.24; N, 12.60. 実測値:
C, 43.16; H, 3.44; N, 13.40.

【０４４９】実施例 818. 1-(4-アミノ-2-メチル-キナゾリン-7-イルメチル)-4-(6-クロロ-1 H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-ピペリジン-2-オン 塩化水素ガス流を、６時間、1.5 mLのジオキサン中の2-アミノ-4-[4-(6-クロ
ロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル]-
ベンゾニトリル 塩酸塩(57 mg, 0.123 mmol), 実施例814, パートEとアセトニト
リル(0.03 mL, 0.93 mmol)との氷冷混合物へ通して断続的に泡立てる。該ジオキ
サンを除去し；その残査を逆相HPLC (0-40 % ACN/H₂O)で精製する。所望する生
成物(9.5 mg, 収率12%)を透明なワックスとして単離する。C₂₃H₂₃ClN₆O MS m/z
: 435, 437. 次の化合物は上述の方法を使って調製する。

【０４５０】

【表７４】

【０４５１】実施例 823. 2-[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソ
ピペラジン-1-イル]-N-[2-(3H-イミダゾル-4-yl)-エチル]アセトアミド A. 4-tert-ブトキシカルボニルメチル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベン ジルエステル 20mLのDMF中の3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(4.68g, 20
mmol)の溶液へ、０℃で、水素化ナトリウム(60%, 880 mg, 22 mmol)を添加する
。該懸濁液を１時間室温で攪拌する。t-ブチルブロモアセテート(4.68 g, 24 mm
ol)を添加する。得られた混合物を室温で一晩攪拌する。エチルアセテート(200
mL)で希釈後、混合物をブライン(3×50 mL)で洗浄する。有機相の濃縮から得ら
れた粗残査をシリカゲルによるクロマトグラフ(30% エチルアセテート/ヘキサン
)にかけて、白色固体として 5.57 g (80%)の4-tert-ブトキシカルボニルメチル-
3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。

【０４５２】B. (2-オキソ-ピペラジン-1-イル)酢酸 tert-ブチルエステル 4-tert-ブトキシカルボニルメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル(2.0g, 5.75 mmol)を、20 mLメタノールと2 mL酢酸へ溶解する。カー
ボン(100 mg)に担持させたパラジウム(5%)を加え、次いで反応混合物を一晩水素
雰囲気で攪拌する。該混合物を濾過し、濃縮する。エチルアセテートを加えて、
その混合物を1N NaOHを使って pH 7に中和する。その有機相を濃縮し、(2-オキ
ソ-ピペラジン-1-イル)酢酸 tert-ブチルエステル(1.22g)を得た。

【０４５３】C. [4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソピペラジン-1 -イル]酢酸 tert-ブチルエステル 10mlの塩化メチレン中の(2-オキソ-ピペラジン-1-イル)酢酸 tert-ブチルエス
テル(1.22 g, 5.7 mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(1.2 mL, 8.55 mmol)及び
6-クロロベンゾチオフェンスルフォニルクロライド(1.52 g, 5.7 mmol)を添加す
る。反応混合物を一晩室温で攪拌する。新しいカラムクロマトグラフィー(50 %
エチルアセテート/ヘキサン)により 2.3g(92%)の[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフ
ェン-2-スルフォニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]酢酸 tert-ブチルエステル
を得た。

【０４５４】D. [4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソピペラジン-1 -イル]-酢酸 [4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソピペラジン-1-
イル]酢酸 tert-ブチルエステル(500 mg, 1.13 mmol)を1 mLのトリフルオロ酢酸
及び3 mLのCH₂Cl₂へ溶解した。溶剤をトルエンと共沸的に除去した。白色固体と
して[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソピペラジン-1
-イル]酢酸(438 mg)を単離した。

【０４５５】E. 2-[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソピペラジン -1-イル]-N-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]アセトアミド 2mLのテトラヒドロフラン中の[4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォ
ニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]酢酸(47 mg, 0.12 mmol)のスラリーへ、Et₃N
(0.025 mL, 0.18mmol)を添加する。その混合物を０℃に冷却し、トルエン中の
イソプロピルクロロホルメートの1M 溶液を添加する(0.12 mL, 0.12mmol)。その
混合物を15分間攪拌し、ヒスタミン(13.3 mg, 0.12 mmol)を添加する。その混合
物を一晩室温で攪拌する。逆相HPLC (AcCN/H₂O/TFA)により、固体として2-[4-(6
-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルフォニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]-N-
[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]アセタミド トリフルオロ酢酸(17 mg, 25%)
を得た。mp 77-82℃; MS m/z 482 (M＋H). 以下の化合物を実施例823の方法を使用して適当な出発原料から調製する。

【０４５６】

【表７５】

【表７６】

【表７７】

【０４５７】実施例８５３ ４−(６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１ −［３−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロピル］ピペラジン−２−オン Ａ．３−オキソ−４−［３−(３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)− アリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７０２mg、３．
０mmol）をジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解させて０℃に冷却する。水素
化ナトリウム(６０％、１４８mg、３．７mmol)を加え、次いで５−(３−クロロ
プロペニル)−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（４７３mg、１．２mmol）を
加える。得られる混合物を一夜室温で攪拌する。高真空によりほとんどのジメチ
ルホルムアミドを除去する。反応混合物を酢酸エチル(２５０mL)で希釈し、水で
急冷する。二層に分かれ、酢酸エチル(２×１００mL)を使用して抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。ろ過及び濃縮後の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー(５０％ＥｔＯＡｃ)にかけ、所望の生成物として３−オキソ−４−［３−(
３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−アリル］−ピペラジン−１−
カルボン酸ベンジルエステル(３６０mg)を得る。

【０４５８】Ｂ．４−［３−(３−tert−ブトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ３−オキソ−４−［３−(３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−ア
リル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(３６０mg)を、トリフル
オロ酢酸と塩化メチレンの３０％溶液(１０mL)中で激しく攪拌する。３時間攪拌
後、トリチル基が除去される。揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を塩化メ
チレン(１０mL)に取る。ピリジン(０．５mL)及びジ−tert−ブチルジカーボネー
ト(１７６mg、０．８１mmol)を溶液に加え、得られる混合物を一夜攪拌する。反
応混合物を濃縮し、フラッシュカラム(ＳｉＯ₂、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)
で精製し、４−［３−(３−tert−ブトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール−
４−イル)−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テル(１００mg)を得る。

【０４５９】Ｃ．５−｛３−［４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル) −２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−イミダゾール−１−カル ボン酸tert−ブチルエステル パラジウム炭素(１０％、１５mg)を、４−［３−(３−tert−ブトキシカルボ
ニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−
１−カルボン酸ベンジルエステル(５０mg、０．１１４mmol)の５mLのメタノール
溶液に加える。反応混合物を水素雰囲気下に一夜攪拌する。パラジウムをろ過し
て除去し、ロトバップ(rotovap)上で揮発性溶媒を除去する。粗生成物(５０mg、
０．１１４mmol)を塩化メチレン(５mL)に再溶解させる。トリエチルアミン(０．
０６mmol、０．４３mmol)６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ
ルクロリド(３９mg、０．１５mmol)を加え、得られる混合物を一夜攪拌する。粗
生成物をフラッシュカラム(ＳｉＯ₂、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製
し、５−｛３−［４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−イミダゾール−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(３０mg)を生じる。

【０４６０】Ｄ．４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−［３− (３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロピル］−ピペラジン−２−オン ５−｛３−［４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−
２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−イミダゾール−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル(３０mg、０．０５５mmol)を、トリフルオロ酢酸及び
塩化メチレンの３０％溶液(２mL)中で激しく攪拌する。３時間攪拌した後で反応
が完了する。ロトバップ（rotovap）上で揮発性溶媒を除去し、ゴム状の固形物
をエーテルで数回処理して、黄色固形物として４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニル)−１−［３−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−
プロピル］−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(３０mg)を生じる。Ｃ₁₈ Ｈ₁₉ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓ₂(ｍ／ｚ)＋：４３９，４４１。Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓ₂・Ｃ₂Ｈ
Ｆ₃Ｏ₂に対する計算値は、Ｃ、４３．４４；Ｈ、３．６５；Ｎ、１０．１３。実
測値は、Ｃ、４２．０３；Ｈ、３．５５；Ｎ、８．２６。 以下の化合物を上記の方法を使用して製造する。

【０４６１】

【表７８】

【０４６２】実施例８６０ ４−［(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル］ −３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−［４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル) −ベンジル］−ピペラジン−２−オン Ａ．３−メトキシメチル−４−［４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベ ンジル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 表題化合物を、実施例６６Ａの方法により、５−(４−ブロモメチル−フェニ
ル)−２−メトキシ−ピリジンを４−ブロモメチルトリニトリルの代わりに、２
−メトキシメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに使用して製
造する。ＭＳ(ＩＳＰ)ｍ／ｚ４７６，(Ｍ＋Ｈ)。４−［(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル］−３−(Ｓ)−メ トキシメチル−１−［４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル］− ピペラジン−２−オン 表題化合物を、実施例７５Ｃに記載した３−メトキシメチル−４−［４−(６
−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル］−３−オキソ−ピペラジン−１
−カルボン酸ベンジルエステルの脱保護基化によって製造する。次いで粗製のア
ミンを実施例１２３に記載したように３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)
−(Ｅ)−アクリル酸、実施例２５、と結合させる。ＭＳ(ＩＳＰ)ｍ／ｚ５１６，
５１８，(Ｍ＋Ｈ)、Ｃｌパターン。

【０４６３】 以下の化合物を実施例８６０の方法に従って製造する。

【表７９】

【表８０】

【０４６４】実施例８７４ １−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル)−４− (６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オ ン Ａ．２−アミノ−４−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾニト リル ４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステルのＣＨ₃ＯＨ(４５ml)中の塩酸(４．０ｇ、１０mmol)
溶液に、１０％Ｐｄ炭素(０．６ｇ)を加える。混合物をＨ₂の大気圧下に２時間
攪拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過する。ろ液を濃縮し、ＣＨ₃ＯＨ
／ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％７Ｍ ＮＨ₃で溶離するカラムクロマトグラフィーによっ
て残渣を精製し、表題化合物(１．６２ｇ、７．０mmol)を得る。¹H NMR(DMSO, 3
00MHz)δ 7.34(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46(d, 1H), 6.04(bs, 2H), 4.40(s, 2H
), 3.28(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.77(bs, 1H)。MS(イオンスプレ
ー):m/z321(M+H)⁺。

【０４６５】Ｂ．２−アミノ−４−［４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル
メチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル ２−アミノ−４−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)ベンゾニトリル
(０．３４５ｇ、１．５mmol)の冷却(０℃) ＤＭＦ(２ml)溶液に、微粉砕した無
水Ｋ₂ＣＯ３(０．３１１ｇ、２．２５mmol)を加え、２０分攪拌する。この混合
物に２−ブロモメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン(０．３９２ｇ、１．５mmol)の
ＤＭＦ(３ml)溶液を加え、冷浴を取り去り、２時間攪拌する。反応混合物を高真
空下に濃縮し、５５％ＥｔＯＡｃ／５％ＣＨ₃ＯＨ／ヘキサンで溶離するカラム
クロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色固形物の表題化合物(０．４
７７ｇ、１．１６mmol)を得る。¹H NMR(DMSO, 300MHz)δ 8.06(d, 1H), 7.78(d,
1H), 7.37(m, 3H), 6.64(s, 1H), 6.44(d, 1H), 6.09(bs, 2H), 4.42(s, 2H),
3.88(s, 2H), 3.21(m, 4H), 2.72(m, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z411, 413(M
+H)⁺, Clパターン。

【０４６６】Ｃ．１−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン ２−アミノ−４−［４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ
チル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル(０．３６
５ｇ、０．８９mmol)の濃縮ＨＣｌ(２．1ml)冷却(０℃)溶液に、亜硝酸ナトリウ
ム(０．０６８ｇ、０．９８mmol)の水(０．２ml)溶液を滴々と加える。塩化スズ
(II)二水和物(１．６１ｇ、７．１２mmol)の濃ＨＣｌ(０．６２ml)及びＨ₂Ｏ(３
ml)冷却(０℃)溶液に反応混合物を加える。沈殿物を真空ろ過により集め、高真
空下に乾燥する。ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％７Ｍ ＮＨ₃で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーによって粗製固形物を精製し、表題化合物(０．１４４ｇ
、０．３４mmol)を黄色固形物として得る。¹H NMR(DMSO, 300MHz)δ 11.35(bs,
1H), 8.05(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.
78(d, 1H), 5.75(s, 1H), 5.40(bs, 1H), 4.58(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.20(m,
4H), 2.70(bt, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z426(M+H)⁺。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₅ＯＳＣｌ
;(Ｈ₂Ｏ)_0.25に対する計算値：Ｃ、５８．６；Ｈ、４．８；Ｎ、１６．３。実測
値：Ｃ、５８．６；Ｈ、４．７；Ｎ、１５．９。Ｍ．Ｐ．＝２４６−２４８℃。

【０４６７】実施例８７５ １−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル)−４− ［３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)］−ピペラジン−２−オン Ａ．２−アミノ−４−｛４−［３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリ ル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル 実施例８７４のＢと本質的に同一の手順を使用し、２−(３−ブロモ−プロペ
ニル)−５−クロロ−チオフェンを使用して表題の化合物を得る。MS(EI): m/z38
6, 388(M⁺), Clパターン。Ｂ．１−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル)−４−［３−(５
−クロロ−チオフェン−２−イル)］−ピペラジン−２−オン 実施例８７４のＣと本質的に同一の手順を使用して、表題化合物を得る。¹H N
MR(DMSO, 300MHz)δ 11.32(bs, 1H), 7.62(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.02(d, 1H),
6.96(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.96(m, 1H), 5.32(bs, 2H), 4.57(
s, 2H), 3.19(bt, 2H), 3.12(m, 4H), 2.64(bt, 2H)。MS(EI): m/z401, 403(M⁺)
,Clパターン。Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＮ₅ＯＳに対する計算値：Ｃ、５８．６；Ｈ、５．０
；Ｎ、１７．４。実測値：Ｃ、５６．６；Ｈ、４．８；Ｎ、１７．２。Ｍ．Ｐ．
＝１６７−１６９℃。

【０４６８】実施例８７６ １−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル)−４− (６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オ ン Ａ．２−アミノ−４−［４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド、実施例１を
使用する以外は実施例８７４のＢと本質的に同一の手順を使用して、表題化合物
を得る。MS(イオンスプレー): m/z461, 463(M+H)⁺、Clパターン。Ｂ．１−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン 実施例８７４のＣと本質的に同一の手順を使用して、表題化合物を得る。¹H N
MR(DMSO, 300MHz)δ 11.29(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(d, 1H),
7.58(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.30(bs, 2H), 4.56(s, 2H), 3.84(s
, 2H), 3.40(m, 2H), 3.30(m, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z476, 478(M+H)⁺,C
lパターン。Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣｌＮ₅Ｏ₃Ｓ₂に対する計算値：Ｃ、５０．５；Ｈ、３．８
；Ｎ、１４．７。実測値：Ｃ、５０．３；Ｈ、３．６；Ｎ、１４．５。Ｍ．Ｐ．
＝２７４−２７６℃。

【０４６９】 上記の手順を使用して以下の化合物を製造する。

【表８１】

【０４７０】Ｘａ因子の阻害 本明細書に記載した化合物は、血液凝固カスケードにおける最後から二番目の
酵素の活性を阻害する能力、Ｘａ因子の活性を制御する能力によって、血液凝固
を阻害する。遊離のＸａ因子及びトロンビナーゼ複合体に結合したＸａ因子（Ｘ
ａ因子、Ｖａ因子、カルシウム及びリン脂質）の両者の活性が、式１の化合物に
よって阻害される。Ｘａ因子活性の阻害は、阻害剤と酵素との間の直接の複合体
の形成によって得られ、従って、血漿コ−ファクターアンチトロンビンIIIと独
立している。有効なＸａ因子活性の阻害は、化合物を経口投与、連続的静脈注射
、大量静脈投与又はすべての非経口投与のいずれによっても達成され、それは、
プロトロンビンからトロンビンへの誘導形成を行うＸａ因子の活性を阻害すると
いう所望の効果を達成するからである。

【０４７１】 抗凝固治療は、静脈及び動脈双方の種々の血栓症状を治療及び予防することを
表している。動脈系では、異常な血栓形成は第一義的には冠血管、脳血管及び末
梢血管の動脈と関連している。これらの血管の血栓による閉塞に関連する疾病は
、主に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定な狭心症、血栓栓塞症、血栓溶解治療及
び経皮的経腔的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に伴う血管閉塞、一過性の虚血発作、
脳卒中、間欠性は行及び冠血管のバイパス移植術（ＣＡＢＧ）である。慢性の抗
凝固治療は、ＰＴＣＡ及びＣＡＢＧに引き続いて起こることが多い血管管腔の狭
さく（再狭さく）を阻止し、長期の血液透析患者の血管へのアクセス可能性を維
持するにも有用である。静脈に関しては、腹腔、膝、及び尻の手術に引き続いて
四肢の深部静脈において病的な血栓形成（深部静脈血栓、ＤＶＴ）が起こること
がよくある。ＤＶＴはさらに患者が肺性の血栓栓塞症になる原因となる危険性が
高い。全身性の汎発性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、敗血性ショック、ある種の
ウィルス感染及びガンにおいて両血管系に生じるのが一般的である。この症状の
特徴は、凝固因子及びその血漿阻害剤の急速な消費、その結果生じるいくつかの
器官系の毛細血管全体における生命にかかわるトロンビンの形成にある。先に説
明したことには、抗凝固治療が正当であるとされる臨床状態がいくつか含まれる
ことが可能であるが、すべてではない。本分野での経験によれば、急性又は慢性
のいずれの予防的な抗凝固治療が必要とされる状況はよく知られている。

【０４７２】 実験事実の積み重ねは、プロトロンビンの活性化がＸａ因子の生物学的な活性
のうちの一つに過ぎないことを反映している。ＥＰＲ−１（エフェクター細胞プ
ロテアーゼ受容体−１、Ｘａ因子を認識）は、Ｘａ因子によるいくつかの血管壁
相互作用を仲介すると考えられている。このことはヒト臍帯静脈の内皮細胞、ラ
ットの平滑筋及び血小板（CR McKenzie,他, Arterioscler Thromb Vasc Biol 16 1285-91(1996); F Bono,他, J Cell Physiol 172 36-43(1997), Ac Nicholson,
他, J Biol Chem 271 28407-13(1996), J. M. Herbert, 他, J. Clin Invest 1 01 993-1000(1998)）について示されている。このプロテアーゼ−受容体相互作
用は、トロンビナーゼ−触媒トロンビン生成だけでなく、種々の細胞作用、例え
ば細胞の増殖、ＰＤＧＦの放出及びＤＮＡ合成を仲介しうる。Ｘａ因子の細胞分
裂促進作用は、Ｘａ因子の酵素活性に依存することが報告されている（F Bpno,
他, J Cell Physiol 172 36-43(1997), J. M. Herbert, 他, J Clin Invest 101 993-1000(1998)）。例えばＴＡＰはヒト及びラットの培養した血管平滑筋の細
胞分裂を阻害した（F Bpno,他, J Cell Physiol 172 36-43(1997)）。ウサギの
頸動脈空気乾燥障害モデルの研究では、血管障害の後でＥＰＲ−１の発現の増加
が検出された。特定のＸａ因子、ＤＸ−９０６５ａで処置した動物は、ネオ内膜
の増殖の減少を示した。細胞分裂作用と結びついた凝固過程におけるＸａ因子の
重要な制御的役割は、管壁の管腔表面におけるトロンビンの形成にＸａ因子が含
まれること、アテローム性血栓過程及び再狭さく又は血管新生となる血管細胞の
異常な増殖に貢献することである。

【０４７３】 これらの化合物は単独で、又は他の診断剤、抗凝固剤、抗血小板剤又は繊維素
溶解剤と組み合わせて使用することができる。例えば、Ｘａ因子の活性の阻害剤
と以下のものとの付随的な投与により、抗血栓性又は血栓溶解性の有効性又は効
率がより大きくなり、このようなものとしては標準的なヘパリン、低分子量ヘパ
リン、直接トロンビン阻害剤（すなわちヒルジン）アスピリン、フィブリノーゲ
ン受容体拮抗剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及び／又は組織プラスミノ
ーゲン活性化剤がある。本明細書に記載された化合物を、ヒトを含む種々の霊長
類の動物における血栓性合併症の治療に投与することができる。Ｘａ因子の阻害
は、血栓症の症状を有する個々の抗凝固治療において有用であるだけでなく、血
液凝固の阻害が必要とされている場合にも有用であり、このような場合には、保
存全血液の凝固を阻害する場合及び試験又は保存するために他の生物学的試料の
凝固を阻害する場合がある。従って、Ｘａ因子活性の阻害剤を、血液凝固を阻害
することが望ましいとされる、Ｘａ因子を含むか又は含むと考えられるいかなる
媒体に加え又は媒体と接触させることができる。

【０４７４】 これらの抗凝固治療に加え、Ｘａ因子阻害剤は、トロンビンの生成が生理学的
な役割を果たすことと関連している疾病の治療又は阻止において有用であること
が分かる。例えば、このような疾病、たとえば慢性及び退行性疾患、例えば関節
炎、ガン、アテローム性動脈硬化症、及びアルツハイマー病の罹患及び死亡にお
いてはトロンビン生成が関係しており、これらの病気はトロンビンが有する細胞
表面のトロンビン受容体、細胞分裂作用、種々の細胞作用を特定的に開裂及び活
性化することを通じて多くの異なる型の細胞を制御する能力によるのであり、こ
れらの種々の細胞作用には、細胞増殖、例えば結果として再狭さく又は血管新生
となる血管の異常増殖ＰＤＧＦの放出及びＤＮＡ合成がある。Ｘａ因子の阻害剤
は有効にトロンビンの生成をブロックし、従って種々の型の細胞に対するトロン
ビンのすべての生理学的作用を中和する。

【０４７５】 本発明のさらなる特徴に従うと、Ｘａ因子活性の阻害剤を投与することによっ
て回復することが可能な生理学的な症状にあるヒト又は動物の患者の治療方法を
提供し、例えばこのような症状には先に記載したものがあり、該方法は、式Ｉの
化合物の又は式Ｉの化合物を含む組成物の治療剤と有効な量を患者に投与するこ
とを含む。“有効量”は、Ｘａ因子の活性を阻害し、従って所望の治療効果を生
じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。 本発明はその範囲内に、薬学的に受容可能な担体又は被覆物と組み合わせた、
少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む製薬配合物も含む。

【０４７６】 実際には本発明の化合物は、非経口的に、静脈内注射により、皮下筋肉内で、
結腸経由で、経鼻的に、腹腔内で、直腸経由で又は経口的に投与することができ
る。 本発明に従う生成物は最も適切なルートで投与されるような形態で存在するこ
とができ、かつ本発明は、ヒト又は獣医用医薬に使用するのに適した、本発明に
従う少なくとも一つの生成物を含む製薬組成物にも関する。これらの組成物は、
一又は複数の薬学的に受容可能な補助剤又は賦形剤を使用して、常法に従って製
造することができる。賦形剤は、とりわけ希釈剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒
性有機溶媒を含む。組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、水溶液剤又は水性懸
濁液剤、注射用溶液剤、エリキシル剤又はシロップ剤の形態にあることができ、
かつ薬学的に受容可能な製剤を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤、又は安定剤
からなる群から選択する一又は複数の剤を含むことができる。

【０４７７】 ビヒクル及びビヒクル中の活性物質の含量を選択する場合、一般に生成物の可
溶性及び化学的性質、投与の形態及び製薬実務に見られる規定に従って決定する
。例えば、賦形剤、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム及び崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及び滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸酸ナトリウム及びタルクと組み合わせたあ
る種の複合シリケートを錠剤の製造に使用することができる。カプセルを製造す
る場合、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利
である。水性懸濁液を使用する場合、それは乳化剤又は懸濁を容易にする剤を含
むことができる。希釈剤、例えばスクロース、エタノール、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はその混合物を
使用することができる。

【０４７８】 非経口的投与のために、植物油、例えばゴマ油、ラッカセイ油、又はオリーブ
油中の、水−有機溶液、例えば水とプロピレングリコール中の、注射用有機エス
テル、例えばオレイン酸エチル中の、又は薬学的に受容可能な塩の滅菌水溶液中
の、本発明の生成物の乳剤、懸濁剤又は溶液剤を使用することができる。本発明
に従う生成物の塩の溶液は、筋肉内注射又は皮下注射で投与する場合に特に有用
である。純粋な蒸留水の溶液も含む水溶液を静脈内投与することができるが、た
だし、ｐＨを適切に調整し、十分な量のグルコース又は塩化ナトリウムで注意深
く緩衝しかつ等張に保ち、かつ加熱、照射又は精密ろ過により滅菌する。

【０４７９】 本発明の化合物を含む適当な組成物は、通常の方法により製造してもよい。例
えば、本発明の化合物を、ネブライザー又は懸濁液又は溶液エアロゾルにおける
使用のための適当な担体中に溶解又は懸濁するか、又は乾燥粉末吸入器における
使用に適当な固体担体に吸収又は吸着してもよい。 直腸投与用の固体組成物には周知の方法にしたがい製剤した坐剤が含まれ、こ
れは少なくとも１種の式Ｉで示される化合物を含んでいる。 本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組
成物及び投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な量のの活性化合
物を得るように変化させてもよい。選択される投与量レベルは、特定の化合物の
活性、投与経路、治療する状態の重篤度並びに治療を受ける患者の状態及び過去
の病歴に依存するだろう。しかしながら、所望の治療学的効果を達成するのに必
要なレベルよりも低いレベルの化合物投与量で開始し、所望の効果が達成される
まで徐々に増加させていくことは当該技術分野の範囲内にあることである。成人
において、投与量は一般的に、吸入による投与で１日あたり約０．０１〜約１０
０、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与で１日あた
り約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、より好ましくは０．５〜１
０ｍｇ／ｋｇ体重であり、静脈内投与で１日あたり約０．０１〜約５０、好まし
くは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。それぞれの場合において、投与量は
、治療対象に特有の因子、例えば年齢、体重、健康の一般的状態及び医薬品の効
能に影響することができるその他の特徴にしたがい決定されるだろう。 本発明の化合物は、必要により頻繁に投与して所望の治療効果を得てもよい。
ある患者では、高い又は低い投与量に急速に応答し、この場合非常に低い維持量
が適当があることが見出される。その他の患者では、各患者の生理学的要求にし
たがい、１日あたり１〜４回の投与速度での長期間の治療が必要になるだろう。
一般的に、活性な製品は、１日あたり１〜４回経口投与されるだろう。その他の
患者では、１日あたりせいぜい１回又は２回の処方が必要であることは当然のこ
とである。 本発明の範囲内にある化合物は、文献及び以下に記載した試験にしたがい著し
い薬理活性を示した。この試験結果は、ヒト及びその他の哺乳類における薬理活
性と関連するものと考えられる。

【０４８０】酵素アッセイ 本発明の化合物の、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲ
ン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ｕ−Ｐ
Ａ）、プラスミン及び活性化タンパク質Ｃの阻害剤としての作用を、精製酵素を
使用しての酵素活性の５０％喪失を引き起こす阻害剤濃度（ＩＣ５０）を測定す
ることにより評価した。 全ての酵素アッセイは、最終酵素濃度１ｎＭを使用して、室温下、９６ウェル
マイクロタイタープレート中で行った。Ｘａ因子及びトロンビン濃度は活性部位
滴定（active site titration）により測定し、その他全ての酵素濃度は製造者
により供給されたタンパク質濃度に基づいている。本発明の化合物をＤＭＳＯ中
に溶解し、それぞれ緩衝液を用いて希釈し、最大の最終ＤＭＳＯ濃度１．２５％
においてアッセイした。化合物希釈物を、緩衝液及び酵素を含むウェルに添加し
、５〜３０分間予め平衡化（pre-equilibrate）した。基質の添加により酵素反
応を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解により生じた色を、
Ｖｍａｘマイクロプレートリーダー（Vmax microplate reader）（モレキュラー
デバイスズ（Molecular Devices））において４０５ｎｍで５分間連続的にモ
ニターした。これらの条件下、１０％未満の基質を全てのアッセイにおいて使用
した。測定した初期速度を、対照の速度の５０％喪失を引き起こす阻害剤量（Ｉ
Ｃ₅₀）の計算に使用した。見かけのＫｉ値を、競合的阻害の動力学を前提とする
、チェエン−プルソフ（Cheng-Prusoff）の式（ＩＣ₅₀＝Ｋｉ［１＋［Ｓ］／Ｋ
ｍ］）にしたがい決定した。 追加のインビトロアッセイを行い、正常ヒト血漿における本発明の化合物の効
力を評価した。活性化部分的トロンボプラスチン時間は、血漿を基本とした凝固
アッセイであり、その場でのＸａ因子の形成、プロトロンビナーゼ複合体への集
合、続くトロンビン及びフィブリンの形成、最終的にはアッセイの終点としての
凝血塊の形成に依存する。このアッセイは、一般的に使用される抗凝血剤である
ヘパリン及び臨床評価を受けている直接作用する抗トロンビン剤の生体外作用を
モニターするために現在臨床的に使用されている。それゆえ、本インビトロアッ
セイにおける活性は、インビボ抗凝血活性に対しての代理のマーカーとして考慮
される。

【０４８１】ヒト血漿に基づく凝固活性 活性化部分的トロンボプラスチン凝固時間は、ＭＬＡ Ｅｌｅｃｔｒａ ８０
０装置において２重に測定した。クエン酸塩添加標準ヒトプール血漿（ジョージ
・キング・バイオメディカル（George King Biomedical））１００μｌを、Ｔｒ
ｉｓ／ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中の本発明の化合物１００ｍｌを含むキュ
ベットに添加し、装置内においた。３分間暖めた後、装置は、活性化セファロプ
ラスチン（cephaloplastin）試薬（Actin、Dade）１００μｌ、続いて０．０３
５Ｍ ＣａＣｌ₂の１００μｌを自動的に添加し、凝固反応を開始させた。凝血
塊形成を分光光度的に測定し、秒数で測定した。化合物の効力を、本発明の化合
物が存在しないヒト血漿において測定した対照の凝固時間を２倍にするのに必要
な濃度として定量化した。 本発明の化合物を、急性血管血栓症（acute vascular thrombosis）の十分に
確立された動物実験モデルの２つにおいて、インビボ抗血栓作用について評価し
てもよい。頸静脈血栓症のウサギモデル及び頸動脈血栓症ラットモデルを使用し
て、ヒト静脈血栓症及び動脈血栓症のそれぞれについての異なる動物モデルの例
証におけるこれらの化合物の抗血栓活性を示す。血漿タンパク質結合アッセイ実験 化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストックを調製した。化合物の連続希
釈物を、0.05M Tris、0.15M NaCl、0.1% PEG-8000、PH 7.5を含有する緩衝液中
で作成した。ヒトＦＸａ及び基質、スペクトロザイム（Spectrozyme）ＦＸａを
、ヒトアルブミン及びフィブリノーゲンをそれぞれ３．４５ｍｇ／ｍｌ及び２．
３ｍｇ／ｍｌ含有する前記の緩衝液中で調製した。ＦＸａアッセイを、室温下、
９６ウェルマイクロタイタープレート中、最終酵素濃度及び基質濃度をそれぞれ
１ｎＭ及び２００μＭで用いて行った。化合物希釈物を、緩衝液及びＦＸａを含
有するウェルに添加し、３０分間プレインキュベートした。基質、スペクトロザ
イムＦｘａの添加により酵素反応を開始し、各色素生産性基質からのｐ−ニトロ
アニリドの放出に由来して発生した色を、サーモマックス（Thermomax）マイク
ロタイタープレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA.)を用いて４
０５ｎｍで５分間連続的にモニターした。最終の反応混合物において、アルブミ
ン及びフィブリノーゲンの濃度はそれぞれ３ｍｇ／ｍｌ及び２ｍｇ／ｍｌであっ
た。実験条件下、１０％未満の基質が全アッセイにおいて消費された。測定され
た初速度を用いて、対照の速度を５０％減少させるのに必要な阻害剤の量を測定
し、これを阻害剤のＩＣ₅₀と定義した。考えられる動力学的メカニズムは競合阻
害であり、見かけのＫｉ値をチェエン−プルソフの式に従い計算したところ、Ki
= IC₅₀/(1 + [S]/Km)であった。

【０４８２】ウサギ静脈血栓症モデルにおけるインビボ実験 本動物モデルは、フィブリンに富む静脈血栓症の十分に特徴付けられたモデル
であり、文献において確認されており、ヘパリンを含む数種の抗凝血剤に対して
感受性であることが示されている（Antithrombotic Effect of Recombinant Tru
ncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Veno
us Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst,
B. Lindbald, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen
, G. Nielsen and Hedner, Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219(1994)）
。本モデルの使用目的は、頸静脈の損傷及び部分的うっ血部位においてインビボ
で生成した静脈血栓（凝血塊）の形成を阻止する化合物の能力を評価することに
ある。 体重１．５〜２ｋｇのニュージーランド ホワイトラビット（New Zealand wh
ite rabbit）の雄及び雌を、容積１ｍｌ／ｋｇ中のケタミン３５ｍｇ／ｋｇ及び
キシラジン５ｍｇ／ｋｇを用いて麻酔した（筋注）。右頚静脈に、麻酔剤（ケタ
ミン／キシラジン １７／２．５ｍｇ／ｋｇ／時間を約０．５ｍｌ／時間の速度
で）及び試験物質の投与するためにカニューレ挿管した。右頸動脈に、動脈圧の
記録及び血液サンプル採集のためにカニューレ挿管した。ゲイマー Ｔ−ポンプ
（GAYMAR T-PUMP）を用いて体温を３９℃に維持した。左外頚静脈を分離し、暴
露した２〜３ｃｍの血管に沿った両側の分岐部（branch）を縛って血行を止めた
。内部の経静脈を、共通の頸静脈（common jugular）の分岐部の真上でカニュー
レ挿管し、カニューレの先端を共通の頸静脈の近位に進めた。静脈の１ｃｍのセ
グメントを、非外傷性血管鉗子（non-traumatic vascular clamp）を用いて分離
し、最も遠位の鉗子（distal most clamp）の真下を１８Ｇ ニードルを用いて
静脈の周囲をひもでくくることにより相対的な狭窄（relative stenosis）を形
成した。これにより、損傷部位に、流れが低下した領域及び部分的なうっ血が作
成した。分離したセグメントを、内部頚静脈におけるカニューレを経て、塩水を
用いて２〜３回穏やかにすすいだ。その後、分離したセグメントを、０．５％
ポリオキシエチレンエーテル（Ｗ−１）０．５ｍｌを用いて５分間かけて満たし
た。Ｗ−１はセグメントの内皮細胞の内層を破壊する洗浄剤であり、それゆえ凝
血塊形成の開始のための血栓形成表面を提供する。５分後、Ｗ−１をセグメント
から取り除き、次いでセグメントを塩水を用いて２〜３回再び穏やかにすすいだ
。血管鉗子を取り除き、血管のこの部分を通して血流を回復させた。凝血塊を形
成させ、３０分間成長させ、その後静脈を狭窄結紮（stenotic ligature）の真
下で切断し、血流について検査した（血流がないことを完全な閉塞として記録し
た）。分離した静脈セグメントの全体を結紮し、形成した凝血塊を除去し、重量
を測定した（湿重量）。最終的な凝血塊の重量に及ぼす試験化合物の作用を、主
要な終点（primary end point）として使用した。動物を更に３０分間維持し、
抗凝血の最終的な薬力学的測定を行った。薬物投与は、Ｗ−１を用いた血管の損
傷１５分前に開始し、凝血塊の形成及び成熟の間を通して続けた。３つの血液サ
ンプル（それぞれ３ｍｌ）：１つめはＷ−１の投与直前、２つめは血管クランプ
の除去３０分後、３つめは実験終了時）を止血パラメーターの評価のために採取
した。抗血栓能は、ビヒクルを用いて処理した対照動物に対する本発明の化合物
を用いて処理した標本における最終の凝血塊重量の減少として表した。

【０４８３】ラット動脈血栓症モデルにおけるインビボ実験 血漿に富む動脈血栓症に対するＸａ阻害剤の抗血栓作用を、十分に特徴付けら
れたＦｅＣｌ₂誘導頸動脈血栓症ラットモデルを使用して評価した（Superior Ac
tivity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in
Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Hera
n, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovasc ular Pharmacology , 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis
Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, and G.E. Sandusky. Th rombosis Research , 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition
in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F
. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991)）。本モデルは、ヘパリ
ン及び直接作用するトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の抗血栓性の可能性を評
価するために広く使用されている。 体重３７５〜４５０ｇのスプラグ・ドーリーラット（Sprague Dawley rat）を
、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔した
。許容しうる麻酔レベルに達したとき、頸部の腹側表面の毛をそり、無菌手術の
準備をした。心電図電極を接続し、ＩＩ誘導（lead II）を実験を通してモニタ
ーした。右大腿静脈及び動脈を、本発明の化合物の投与のため、血液サンプルを
得、血圧をモニターするためにＰＥ−５０管を用いて挿管した。頸部の腹側表面
を正中線切開した。気管を暴露し、ＰＥ−２４０管を用いて挿管し、気道の開通
性を保証した。右頸動脈を分離し、２つの４−０絹縫合糸を血管の周囲に置き、
器具使用（instrumentation）を促進した。電磁流量プローブ（０．９５〜１．
０ｍｍルーメン）を血管の周囲に置き血流を測定した。プローブの遠位に、４×
４ｍｍのパラフィルム片（strip of parafilm）を血管下に置き、周囲の筋肉床
（muscle bed）から分離した。ベースラインフロー測定（baseline flow measur
ement）を行った後、あらかじめ３５％ＦｅＣｌ₂で飽和したろ紙の２×５ｍｍ片
をプローブから血管下流の先端に１０分間置き、その後取り除いた。ＦｅＣｌ₂
は、動脈の内在するセグメント中へ拡散し、ディーンドセリアライゼーション（
deendothelialization）を引き起こし、急性の血栓形成を生じる。ＦｅＣｌ₂に
浸漬したろ紙の適用に続いて、血圧、動脈血流及び心拍数を６０分間の観察期間
にわたってモニターした。血管の閉塞（血流ゼロに達したことにより定義される
）又は開通性が維持される場合はろ紙適用６０分後に続いて、動脈を損傷領域の
近位及び遠位で結紮した。血栓を取り除き、直ちに重量を測定し、研究の主要な
終点として記録した。

【０４８４】 外科的器具使用に続いて、対照の血液サンプル（Ｂ１）を採取した。全ての血
液サンプルを動脈カテーテルから集め、クエン酸ナトリウムと混合し、凝固を阻
止した。各血液サンプル採取後、カテーテルを０．９％塩水０．５ｍｌを流した
（flush）。本発明の化合物の静脈内（ｉ．ｖ．）投与を、ＦｅＣｌ₂適用５分前
に開始した。ＦｅＣｌ₂適用と頸動脈の血流がゼロに達した時の間の時間を閉塞
時間（ＴＴＯ）として記録した。６０分間以内に閉塞しない血管については、６
０分間の値をＴＴＯに割り当てた。ＦｅＣｌ₂適用５分後、２つめの血液サンプ
ル（Ｂ２）を採取した。ＦｅＣｌ₂暴露１０分後、ろ紙を血管から取り除き、動
物を実験の残りについてモニターした。血流がゼロに達したとき、３つめの血液
サンプル（Ｂ３）を採取し、凝血塊を取り除き、重量を測定した。テンプレート
出血時間の測定を前肢指パッド（forelimb toe pad）上で、血液サンプルの採取
と同時に行った。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）及びプロトロ
ンビン時間（ＰＴ）から構成される凝固プロフィールを全ての血液サンプルにつ
いて行った。ある場合においては、本発明の化合物を経口投与してもよい。標準
的な技術を使用して、ラットを手動で拘束し、１８ゲージわん曲投薬ニードル（
18 gauge curved dosing needle）（容積５ｍｌ／ｋｇ）を使用して胃内強制飼
補給により化合物を投与した。胃内投与１５分後、動物を麻酔し、前記と同様に
器具使用した。次いで前記のプロトコールにしたがい実験を行った。

【０４８５】イヌの静脈内及び胃内投薬実験 雄又は雌のビーグル犬（９〜１３ｋｇ）を用いて、静脈内及び胃内投薬後の本
発明の化合物の薬力学効果を評価した。頭部静脈の静脈穿刺により、３つの実験
について血液サンプルを得た。抜き取った血液の最初の０．５ｍｌを廃棄し、血
液４．５ｍｌのコントロールのサンプルを、０．５ｍｌのクエン酸三ナトリウム
を含有する冷却プラスチックシリンジへ直接抜き取った。 静脈内実験のために、化合物を、血液のサンプリングに使用した前肢の対側の
頭部静脈に投与した。化合物を生理的食塩水（０．５ｍｌ／ｋｇ体重）中に溶解
し、静脈内大量瞬時投与として投与した。投薬後血液サンプルを、投薬後特定の
時間点で得た。 胃内実験のために、化合物（０．５％メチルセルロース及び１％ポリソルベー
ト−８０、１ｍｌ／ｋｇ投与容積）を、胃内給餌チューブにより投与した。投与
前コントロールサンプルを前記と同様にして得、投与後サンプルを投与後特定の
時間点で得た。 凝固時間：血小板に乏しい血漿を、活性化部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰ
ＴＴ）及びプロトロンビン時間（ＰＴ）の決定に使用した。これらは、マイクロ
サンプル・コアギュレーション・アナライザー（Microsample Coagulation Anal
yzer） (MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) 及び Dade（登録商標）試薬 (T
hromboplastin-C Plus 及び Actin(R) FS Activated PTT reagent, Baxter Diag
nostics, Inc., Deerfield, IL)を使用して測定した。 Ｘａ因子のエキソビボ阻害：Ｘａ因子阻害活性を、American Diagnostica (Gree
nwich, CT)より供給される試薬（ウシＸａ因子及びスペクトロザイムＸａ）を使
用した色素生産法により分析した。吸光度の変化速度（Vmax, 405 nm）を、SPEC
TRAmax マイクロタイタープレート分光光度計及びソフトマックスプロ（Softmax
Pro）ソフトウェア(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)により測定した
。Ｘａ活性の阻害は以下のようにして決定した。Ｘａ活性の阻害の％＝１−（阻
害剤を用いたサンプルのVmax／投与前サンプルのVmax）×１００。 当業者は、本発明が本明細書に記載したものに加えて更に本発明の目的を達成
するため、及び、本発明の目的及び利点を得るために十分に適合していることを
容易に理解するだろう。本明細書に記載する化合物、組成物及び方法は、好まし
い態様の代表例として示され、又は、例示を意図するものであり、本発明の範囲
を限定することを意図するものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 (31)優先権主張番号 ０９／３１３，６１１ (32)優先日 平成11年５月18日(1999．5．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／３６３，１９６ (32)優先日 平成11年７月28日(1999．7．28) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベッカー マイケル アール アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19401 ノリスタウン チャーチ ロード 62 (72)発明者 マイヤーズ マイケル アール フランス セント ノム ラ ブルテッシ ュ エフ−78860 アレー デュ プリュ ーレ ３ (72)発明者 スパダ アルフレッド ピー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19446 ランスデール ペインター ウェ イ 473 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 CC34 CC92 DD12 DD31 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA54 ZC02

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 R¹は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
   ルアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、−CH₂OZ又は−CH(CH₃)OZであり、 R²は水素、適宜置換されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール
   又はヘテロアリールアルキルであり、 R³は水素又はメチルであり、 XはN又はOであり、 Zは低級アルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、 Cy₁は適宜置換された６員環アリール基又は適宜置換されたヘテロアリールで
   あり、 Cy₂は適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換さ
   れたシクロアルキル、適宜置換されたシクロアルケニル、適宜置換されたヘテロ
   シクリル、適宜置換されたヘテロシクレニル、適宜置換された融合アリールシク
   ロアルキル、適宜置換された融合アリールシクロアルケニル、融合アリールヘテ
   ロシクリル、適宜置換された融合アリールヘテロシクレニル、適宜置換された融
   合ヘテロアリールシクロアルキル、適宜置換された融合ヘテロアリールシクロア
   ルケニル、適宜置換された融合ヘテロアリールヘテロシクリル又は適宜置換され
   た融合ヘテロアリールヘテロシクレニルである。） で示される化合物、その医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうるプロドラッ
   グ、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物。
2. 【請求項２】 Cy₂が少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、Cy₂が適宜置
   換されたアリール、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたシクロアル
   ケニル、適宜置換された融合フェニルシクロアルキル又は適宜置換された融合フ
   ェニルシクロアルケニルであるときに該窒素原子が塩基性窒素原子である、請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Cy₂がアザへテロアリールである、請求項２に記載の化合物
   。
4. 【請求項４】 Cy₂が適宜置換された ベンズアミジン、適宜置換されたチオ
   フェンアミジン、適宜置換されたアミノキナゾリン、適宜置換されたアミノイソ
   キノリン、適宜置換されたアミノキノリン、適宜置換されたアザインドール、適
   宜置換されたアミノピリジン、適宜置換されたイソキノリン、適宜置換されたキ
   ナゾリン、適宜置換されたチエノピリミジン、適宜置換されたピリドチオフェン
   である、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Cy₂が4−アミノキナゾリン−7イルである、請求項４に記載
   の化合物。
6. 【請求項６】 R¹が水素、低級アルキル、 アラルキル、−CH₂OZ又は−CH(C
   H₃)OZである、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 R²が水素又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物
   。
8. 【請求項８】 R³が水素である、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 XがOである、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Cy₁が適宜置換されたフェニル又は適宜置換されたヘテロ
    アリールである、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Cy₁が、ハロ、低級−アルコキシル、CF₃S−、カルボキシ
    アルキル、カルバミルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル及びアルキルか
    らなる群より選ばれる１以上の基により置換されている、請求項１０に記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】 Cy₁がクロロフェニル、クロロチエニル、クロロピリジニ
    ル、クロロピリミジニル、クロロ−チアジニル、アミノ−ピリジン、アミノ−ピ
    リミジン、アミノ−ピリダジン、アミノ−ピリミジン、アミノチアゾール又はア
    ミノ−チオフェンである、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Cy₂が4−アミノキナゾリン−7イルであり、 R¹がアルキル、−CH₂OCH₃、−CH₂OCH₂CH₃又はアラルキルであり、 R²が水素又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Cy₂が4−アミノキナゾリン−7イルであり、 R¹がアルキル、−CH₂OCH₃、−CH₂OCH₂CH₃又はアラルキルであり、 R²が水素又は低級アルキルであり、 Cy₁が適宜置換されたアリール又は適宜置換されたヘテロアリールである、請
    求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の
    化合物、その医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オ
    キシド、水和物又は溶媒和物。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】
16. 【請求項１６】 以下の式： 【化８】 で示される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容しうる塩、医薬的に許
    容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物。
17. 【請求項１７】 医薬的に許容しうる量の請求項１に記載の化合物及び医薬
    的に許容しうる担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
18. 【請求項１８】 Ｘａ因子を阻害する方法であって、Ｘａ因子阻害量の請求
    項１に記載の化合物とＸａ因子を含む組成物とを接触させる工程を含むことを特
    徴とする方法。
19. 【請求項１９】 トロンビンの形成を阻害する方法であって、Ｘａ因子阻害
    量の請求項１に記載の化合物とＸａ因子を含む組成物とを接触させる工程を含む
    ことを特徴とする方法。
20. 【請求項２０】 Ｘａ因子の活性を阻害することにより調節されることがで
    きる生理状態を患う患者の治療法であって、該患者に医薬的有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
21. 【請求項２１】 前記生理状態が、静脈脈管構造、動脈脈管構造、異常な血
    栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法に関連する急
    性血管閉鎖、経皮的冠動脈形成術、一過性虚血性発作、脳卒中、間欠性跛行又は
    冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植、血管管腔の狭小化、冠状動脈又は静脈
    の血管形成術後の再狭窄、長期間の血液透析をしている患者における血管アクセ
    ス開存性の維持、腹部、膝及び臀部手術後の下肢静脈に起こる病的血栓形成、肺
    血栓塞栓症の危険、又は、敗血症性ショック、特定のウイルス感染又は癌の間に
    血管系に起こる汎発性全身的血管内凝固障害である、請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記生理状態が異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭
    心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法に関連する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、
    間欠性跛行又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植、冠状動脈又は静脈の血
    管形成術後の再狭窄、腹部、膝及び臀部手術後の下肢静脈に起こる病的血栓形成
    又は肺血栓塞栓症の危険である、請求項２０に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記生理状態が、脳卒中、血管管腔の狭小化、長期間の血
    液透析をしている患者における血管アクセス開存性の維持、又は、敗血症性ショ
    ック、特定のウイルス感染又は癌の間の血管系に起こる汎発性全身的血管内凝固
    障害である、請求項２０に記載の方法。
24. 【請求項２４】 投与を経口で行う、請求項２０に記載の方法。
25. 【請求項２５】 実施例に記載されかつ示される化合物。