CZ20002728A3 - Substituované oxoazaheterocyklylové inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Oxoazaheterocyklylové sloučeniny, které inhibují faktor Xa, farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny, meziprodukty vhodné pro přípravu těchto sloučenin a způsob inhibice faktoru Xa.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká oxoazaheterocyklylových sloučenin, které inhibují faktor Xa, farmaceutických prostředků, které obsahuji tyto sloučeniny, meziproduktů vhodných pro přípravu těchto sloučenin a způsobu inhibice faktoru Xa.

Dosavadní stav techniky

Faktor Xa a faktor Xa obsažený v prothrombinázovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid) aktivujíprothrom-. bin za vzniku thrombinu. Faktor Xa je strategicky umístěn v meziúseku Vnější a vnitřní dráhy systému srážení krve.

Inhibitor faktoru Xa tedy inhibuje vznik thrombinu a je tedy vhodný, pro prevencí: nebo léčení onemocnění souvisejících se srážením krve u savců.

Antikoagulační terapie se používá pro léčení a profylaxi různých thrombotických stavů jak žilňího, tak tepenného systému. V tepenném systému abnormální vznik thrombu primárně souvisí s věnčitými tepnami, mozkovým á periferním cévním systémem. Mezi onemocnění související s thrombotickou okluzí těchto cév principielně patří akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní angína, thromboembolismus, akutní ucpání cév spojené s thrombolytickou léčbou a perkutánní transluminální angioplastikou věnčitých tepen (PTCA), přechodný ischemický záchvat, mrtvice, přerušované kulhání a štěp pro kardiovaskulární chirurgii věnčitých (CAGB) nebo periferních tepen. Chronická antiokoagulační terapie může být také výhodná při prevenci luminálního zúžení cév (restenozy), ke kterému často dochází po • ♦· · • · · · • · · · *

APTCA a CAGB a při udržování. . přístupu k cévám pacienta při dlouhodobé hemodialýze pacienta. Pokud jde o žilní systém, dochází k paťhologickému vzniku thrombu často u' žil dolních končetin, po operacích břicha,. kolene a kyčle (hluboká žilní thromboza,. DVT). DVT potom způsobuje ' dispozici pacienta k vyššímu riziku plicního thromboembolismu. Systémová, roztroušená nitrooévní koagulopathie (DIC).se obecně vyskytuje.v cévním systému během sěptického šoku, určitých.virových infekcí a rakoviny. Tento stav .se vyznačuje rychlou spotřebou' koagulačních/ faktorů a -jejich plasmových inhibitorů, čímž dojde- ke' vzniku uzávěrů v mikrocévních systémech určitých orgánů,· které ohrožují život. · : · '

Kromě .toho, že . se inhibitory faktoru Xa používají při. antikoa.gulační terapii', jsou- také ' vhodné při léčení nebo. prevenci jiných onemocnění, při kterých hraje vznik thrombinu fyziologickou roli . Například se . předpokládá, že throm-bin přispívá k chorobnosti a úmrtnosti takových' chronických a degenerativních onemocnění, jako je¹ arthritida, rakovina, atherosklerosa a Alzhéimerova choroba, protože je .schopen ' regulovat mnoho různých typu buněk prostřednictvím specifického štěpení a aktivace povrchových - buněčných receptorů thrombinu, mitogenního účinku, změny buněčných' funkcí, jako proliferace buněk,.· například abnormální proliferace cévních buněk při restenóze. nebo· angiogenezi,. prostřednictvím uvolnění PDGF a syntézy DNA. Inhibice faktoru Xa bude účinně blokovat vznik thrombinu a proto bude neutralizovat jakýkoli . fyziologický vliv thrombinu na různé 'typy buněk. · - '

Reprezentativní indikace diskutované výše zahrnují některé (ale ne všechny),, možné klinické situace, které je možné léčit inhibitorem faktoru Xa. , .

• · · · • · · ·

Oxoazaheterocyklyl.ové inhibitory faktoru Xa jsou .popsány v mezinárodních patentových přihláškách číslo:

PCT/US-93/07153 , zveřejněno 22 . 10 . 1998 ; PCT/US98/0715.9, zveřejněno 22. 10. 1993 ;/PCT/US93/07.160 , zveřejněno 22 . 10 . 1998;

PCT/US98/.07161, zveřejněno 22.'10. 1993; a PCT/US96/09290, zveřejněno. '19. -12. 1996'. Oxoazaheterocyklyloví antagoniste fibrinogenu'· - j sou . popsáni v mezinárodni' patentové, přihlášce číslo PCT/US92/0'9467, · zveřejněné 13 . -5.. 1993.

Podstata vynálezu

Předkládaný”vynález' se týká sloučeniny obecného vzorce I

nebo' j.ejí farmaceuticky, přijatelné soli, jejího farmaceuticky

přijatelného	proléčiva,	jej ího	N-oxidu, jejího hydrátu a	jej ího1
solvátu
kde
Gx a G2 jsou	L^Cy, nebo	L2-Cy2'	pod podmínkou, . že pokud- I	*X a R’.a
nebo R, a R4a	společně tvoří 0	nebo S, potom G2 je L2-Cy2	a G2 je

L,-Cy,· nebo pokud R₂ a R_2a nebo R₃ a R_3a společně tvoří O nebo S, i ‘ I “ potom G, j.e L^-Cy^.a G₂ je L₂-.Cy₂;

Cy, a Cy₂ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná, heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová sku• « · · · · · · · .···· ···· ··· ·· · ·· ·· pina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina,, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, popřípadě.substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná' arylheterocyklylová skupina, popřípadě .substituovaná kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná' kondenzovaná, heteroarylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná .kondenzovaná heteroarylcykloaíkenylová skupina, 'popřípadě/substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina a popřípadě· substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina,·.

L_rje skupina 0, skupina NR_S, skupina -S (0) _p,. skupina -S(0)_pNR_s-, skupina -C(X)Y- nebo skupina -L₃-Q‘-L₄-Q' -L_s-, 'L₃ a· L₅ jsou nezávisle nepřítomné, popřípadě substituovaná alkylenová skupina, popřípadě substituovaná alkenylenová. skupina nebo popřípadě substituovaná., a.lkinýlenová 'skupina;

L. je popřípadě substituovaná alkylenová skupina, .popřípadě substituovaná alkenylenová skupina nebo popřípadě substituovaná alkinylenová skupina;

Q a 'Q¹ jsou nezávisle na.sobě nepřítomné,, skupina 0, skupina S, skupina ’ NR_S., skupina -S(0)_p, skupina -S (0) _pNR_s- nebo skupina -. C(X)Y-; ^;

A je skupina CH nebo skupina N;

R_lř- R_la, R₂, R-_a, R₃, R_3a, R. a R_4a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina Y¹Y²NC0, popřípadě substi¹ tuovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina,. popřípadě .substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina a popřípadě substituovaná

4' · heteroarylalkylová skupina., nebo R_x a R_la, R₂ a R_2a, R₃ a R_3a, nebo R₄ a R,_a společně tvoří skupinu 0 nebo skupinu S;

man j sou nezávisle na -sobě 0, 1 nebo 2, pod podmínkou, že -m a n nejsou obě 0 a dále pod podmínkou, že pokud R_x a R_la. tvoří soolečně skupinu O nebo skupinu, S, n je 1 a pokud R, a - R_4a společně tvoří -skupinu'. O nebo' skupinu S, m je 1; , , .

L₂ není · přítomna nebo je' to skupina vzorce f?7

R?

R₅ je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípaděsubsti tuovaná heteroarylalkylová’ skupina, skupina R_SO (CH₂) _v-,. ,skupina R_SO.C (-CH₂) _x-, skupina Y^JY²NC (O) (CH,) x-, nebo . skupina Y²Y² (CH2) _v-; '

R, j e 'atom'· vodíku, popřípadě' substituovaná alkylová' skupina/ popřípadě substituovaná arylalkylová skupina nebo popřípadě' substituovaná heteroarylalkylová skupina;

Ϋ¹ a Y² jsou nezávisle na- sobě atom vodíku,, -popřípadě substituovaná . alkylová ' skupina., popřípadě .substituovaná -arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina nebo popřípadě subst ituovaná' heteroarylalkylová skupina,' nebo Y¹ -a Y². společně s atomem dusíku pomocí něhož jsou Y¹ a Y² spojeny tvoří monocyklickou heterocyklylovou skupinu; ..

Ř₇, R_a,' R₉ a. R,_o jsou nézávosle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom . vodíku,· hydroxylov-á- .skupina., alkoxyskupina, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě, substituovaná arylalkýlová skupina a. popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, pod podmiň• · • · · · » · ' ·. · '* · .♦ • · · · · · · · · · ·' δ' · ········ ······· · · · · · '·· kou, že pouze, jedna ze skupin R₇ a R_a nebo jedna ze skupin R_g> a R._o je hydroxylová skupina, nebo alkoxyskupina, a dále' pod podmínkou, že pokud R₇, R_a, R_g a R₁₀ je hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina alkoxyskupina·, potom hydroxylová skupina nebo není a substituovaná k N, 0 nebo S v Z;

X je skupina O nebo skupina S; '

Y je nepřítomna nebo je vybrána ze skupiny, skupina 0, skupina S 'a skupina NR_S;

!

Z je neoří.tomna nebo je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kterou tvoří popřípadě substituovaná nižší ·alkenylenová skupina,' popřípadě 'substituovaná nižší alkinylenová skupina, skupina 0, skupina S(0)_p, skupina NR_S, skupina -NR_SC(O) - a skupina -C(O)NR_S-;

x je 1, 2, 3 nebo .4;

v je 2, 3 nebo 4;

p je 1 'nebo 2; a q a r j sou nezávisle, na sobě 0, 1, 2 nebo 3, pod podmínkou, .že' q a r nejsou obě’ 0.

- . ' ' . i ’ ·’ ' ¹

Podle dalšího^ aspektu' předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosičPodle dalšího' .aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob . léčení fyziologických poruch, které je· možné upravit pomocí inhibice .faktoru Xa, kdy tento způsob zahrnuje podávání, terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi v případě, že, takovou léčbu potřebuje.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu , vzorce II • · · · .» - · · - *- · · • ··· · ·'· · · · «

Ρ

kde Ρ je atom’vodíku nebo skupina chránící atom dusíku;

R., R_ia, ' R₂, R_2a, R₃, R_3a, R₄ a R_4a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, .kterou tvoří atom vodíku, karboxylová skupina, alkoxy karbony lová skupina,, skupina Yh^NCO, popřípadě' substituovaná 'alkylová skupina, popřípadě -substituovaná ' arylová , sŘupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě . substituovaná heteroarylová' skupina a popřípadě substi..cuovaná heteroarylalkylov.á skupina;

L₂ je skupina vzorce - ' -

R_c

Cy₂ jě vybrána ze skupiny,· kteroutvoří from popřípadě substituovaná arylová skupina·, popřípadě substituovaná heteroarylová skúpina,,’ popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, ' popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, -popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocvklenylová skupina, popřípadě substituovaná- kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě. substituovaná kondenzovaná .arylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, ·····- -·· · ti ···'··

heteroarylheterocyklylová kondenzovaná heteroaryl⁸ popřípadě substituovaná .kondenzovaná skupina a popřípadě substituovaná hetéroc.yklenylová skupina;

R_s je atom vodíku-, popřípadě substituovaná alkylová , skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě' substituovaná heteroarylalkylová skupina, skupina R_SO(CH₂)_V-, skupina R_sO₂C(CH₂)_x-, skupina Y^XY²NC(O) (CH2)X-, nebo skupina Y^XY²N(CH2).,.-_; · / ' ' „ '

R_g je atom vodíku, .popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina;

Y¹ a Y² jsou nezávisle' na sobě atom- vodíku, popřípadě' substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, -popřípadě substituovaná arylalkylová ' skupina nebo 'popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, nebo Y¹ a Y² společně -s- atomem 'dusíku,'' prostřednictvím kterého jsou Y¹- a Y² spojeny, tvoří monocyklickou heterocyklylovou.skupinu;

R₇.,'. R₈, R₉ á R₁₀ jsou nezáv-isle na sobě vybrány ze 'skupiny, kterou tvoří atom vodíku; hydroxylová skupina, alkoxyskupina, popřípadě substituovaná alkylová skupina-, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná 'heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina', pod podmínkou, že- pouze' jedna ze skupin R₇ a R_a nebo jedna ze skupin ’ R₉ a R₁₀ je hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina,- a dále pod ' podmínkou, že pokud R₇, R₈, R₉ a R₁₀ je hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina, potom hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina není substituovaná vzhledem k N, 0 nebo S ve skupině Z; ...

·· ···· ·· ···· • · · · · ’ · ·

4··· ·· 9.4 • · · · · · ·· • 9 4 4 · ·

Z je nepřítomna nebo je vybrána ze skupiny, kterou, tvoří popřípadě substituovaná nižší alkenylenová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkinylenová skupina, skupina 0, skupina S(0)_p, .skupina NR_S, skupina . -NR_SC (Ó) - a skupina -C (0) NR_S-·...

x . jel, 2, 3 nebo 4;

,v je 2, 3 nebo 4-;· a q a r jsou nezávisle na sobě 0, 1,.. 2 nebo '3, pod. podmínkou, že q a r nejsou oba 0, která je meziproduktem vhodným pro přípravu sloučeniny vzorce I. ·

Podrobný popis vynálezu Definice

Pokud není uvedeno, j inak,' .mají termíny použité v celém popise předkládaného vynálezu následuj ící významy :

„Pacient zahrnuje člověka nebo jiného savce.

„Alkylová skupina je alifatická ' uhlovodíková skupina, která může být přímá nebo rozvětvená a obsahuje ,l'až 20 atomů uhlíku v řetězci. Výhodná alkylová skupina obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že je- k lineárnímu alkylovému řetězci připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina,. ethylová skupina nebo přopylová skupina. „Nižší alkylová skupina'je skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v řetězci, která může býc přímá nebo rozvětvená. Alkylová skupina může býť substituovaná jedním nebo více „substituenty alkylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé a'patří mezi ně atom halogenu, cykloalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, aminoskupina, karbamoy•♦ ···· lová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, .aryíalkyloxykarbonylová 'skupina a.heteroarylalkyloxykarbonylová ,skupina. Mezi příklady alkylové. skupiny patří methylová skupina, ' trifluormethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, .cyklopentylmethylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina; t-butylová skupina, n-pentylová skupina,, 3-pentylováskupina, methoxyěthylová skupina,. karboxymethylová skupina, methoxykarbonylethylová skupina, benzyloxykárbónylmethylová- · skupina a pyridylmethyloxykarbonylmethylová skupina. ' „Alkenylová skupina je přímá nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina obsahující .dvojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 2. až 15 .-atomů · uhlíku v řetězci. Výho'dné -alkenylové. skupiny obsahují 2 až 6 atomů-’ uhlíku v řetězci’. Rozvětvená znamená., že je k. lineárnímu alkenylovému řetězci - připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina; ethylová skupina nebo -propylová skupina. „Nižší -alkenylová skupina je alkenylová skupina' obsahující' 2 až 4

Z · , atomy uhlíku v řetě.zci, která může být přímá nebo- rozvětvená. Alkenylová skupina může být substituovaná jedním nebo více. substituenty alkylové skupiny, které jsou definovány výše. Mezi příklady alkenylových skupin patří ethenylová Skupina, propenylová skupina, n-butenylová skupina, i-butenylová skupina, 3methylbut-2-enylová skupina, n-pentenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, decenylová skupina a podobně.

' * „Alkylenová skupina je přímá nebo rozvětvená dvouvazná uhlovodíková skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku. Výhodnými alkylenovými skupinami jsounižší alkylenové skupiny-obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Alkylenová skupina může být substituovaná Jedním nebo více' substituenty alkylové skupiny, které -jsou defino• ftft ft ft ftftft·· ••••••ft ftftftft'' • ft·········

1 · · ft·· · · · · — — ·······' ftft · ·· ··' vány/ výše. Mezi příklady alkylenové skupiny patří methylenová skupina, ethylenová skupina a podobně..

„Alkenylenová skupina je dvouvazná skupina odvozená od.přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny obsahující nejméně jednu dvojnou váznu uhlík-uhlík. Výhodnými· alkenylenovými skupinami jsou .nižší alkenylenová skupina obsahující l*až 6 atomů uhlíku. Alkenylenová skupina může být substituovaná jedním nebo více substituenty'alkylové skupiny, které jsou'definovány výšek Mezi příklady alkenylenových skupin patří skupina -CH=CH-, skupina' CH-CH = CH-, skupina -C(CH₃) =CH-, skupina -CH₂CH = CHCH₂-, ’ a. podobně·. . , „Alkinýlenová skupina' je dvouvazná skupina odvozená od’přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Výhodnými alkinylenovými skupinami jsou -.skupina -CH=CK-·, skupina -CH=CH-CH₂-, skupina -CH^CHCK(CH₃.) -'· a podobně.' .. ' NR

Amidinoskupina nebo „amidin je skupina vzorce —c-nhr₁₂ kde R,,. je vybrána ' zě ' skupiny, kterou tvoří atom' vodíku, skupina R_SO₂C-, skupina R₆0-, skupina R_SC (0) -, kyanoskupina, popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina, nitroskupina nebo skupina Y^:Y²Ň- a skupina R₁₂ je vybrána ze skupiny, kterou, tvoří atom vodíku,·'popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina a. popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina. Výhodnými amidinoskupinami jsou skupiny/ kde R,_x je atom vodíku, skupina R_s0 nebo popřípadě-substituovaná nižší alkylová _ skupina a R₁₂ je -stejná, jako bylo definováno, výše. Nejvýhodnějšími amidinoskupinami jsou ty skupiny, kde R_1X a R₁₂ j sou .atom vodíku.

12' „Bazický atom dusíku, j.e sp² nebo sp³ .hybridizovány atom dusíku, obsahující volný elektronový pár, který se může protonovat. Příklady bazických atomu dusíku, které se mohou popřípadě substituovat, pokud je to vhodné, jsou obsaženy v následujících skupinách: heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylóvá skupina, kondenzovaná.arylheterocyklylóvá skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná heteroarylhe.terocyklylová skupina, kondenzovaná heterocyklylhéterócyklenylová. skupina, iminoskupina, aminoskupina a amidinoskupina.

„Cykloalkylová skupina je nearomatický mono- nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém obsahující 3 až 10 atomu uhlíku.. Mezi příklady monocyklického cykl.oalkylového kruhu patří cyklopentylová skupina, .cyklohexylová .skupina, cykloheptylová skupina a podobně.' Příklady mul ti cyklické. ·. cykloalkylová skupiny -jsou dekalinylová skupina, norbornylová skupina, adamantylová'skupina a podobně. Cykloalkylová skupina.je popřípadě substituovaná jedním nebo více' substituenty cykloalkylová' .skupiny, které mohou být- stejné nebo¹· různé., mezi které patří oxoskupina,' alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroaryl.alkylová. skupina, hydroxylová .skupina, hydroxyalkylová skupina, a1koxyskupina, áryloxyskupina, arylalkoxyskupina,, acylová skupina,' ároylová skupina, haloskupina, nitroskúpina, kyanoskupina, karboxylová' skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryl oxykarbonyl o.vá skupina, arylalkoxykarbonylová skupina, acylaminoskupina,.aroylaminoskupi.na, alkylsulfonylóvá skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, alkylsulfinylová skupina, arylsulfinylová skupina, hetéroarylsulf inylová - skupina·, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskúpina, arylalkylthioskupina, heteroarylalkylthioškupina·, amidinoskupina, aminoskupina, φ« ·»·· ' Μ ···· ·· ΦΦ • · · · Φ · · » « ♦ • · φ Φ Φ Φ Φ Φ · Φ Φ • · · · · · · · · · ·

Φ ··· · · · « · «ΦΦΦΦΦΦ Φ·'. ·- ΦΦ ΦΦ ‘karbamoylová skupina nebo sulfamoylóvá skupina. Mezi výhodné substituenty cykloalkylové skupiny, patří aminoskupina a amidinoskupina.

„Cykloalkenylová skupina je nearo.matický monocyklický nebo multicyklický. uhlovodíkový kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Cykloalkenylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo' více substituenty cykloalkylové skupiny, které jsou' definovány.výše. Mezi příklady monocyklických cykloalkenylových . · skupin patří cyklopéntenylová skupina, cyklóhexenylová skupina nebo cykloheptenylová skupina 'a podobně.' Mezi příklady multicyklických cykloalkenylových skupin patří norbórnylenylová skupina. Výhodnými 'substituenty cykloalkenylové skupiny, jsou aminoskupina a amidinoskupina.

„Heterocyklylová skupina je naromatický nasycený monocyklický nebo. multacyklicky ..-kruhový systém . obsahuj ící .3 až 10 atomů v kruhu,, kdy' kruh obsahuje jeden.nebo více' prvků jiných než je 'atom uhlíku.· „Azaheterocyklyldvá skupina je heterocyklylová skupina, kde jeden nebo více- atomů, v kruhovém systému .je atom dusíku. Výhodná heterocyklylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo dva.atomy kruhu jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou’tvoří atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry.'Termíny „aza, „oxo nebo „thia, pokud se použijí jako předpony před názvem heterocyklylové skupiny znamenají, že kruhový systém obsahuje nejméně jeden atom dus.íku, kyslíku nebo síry. Hetrocyklylová skupina je popřípadě substituovaná.jedním nebo více substituenty heterocyklylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé a mezi „substituenty heterocyklylové skupiny patří oxoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, heteroary-. lová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, .alkoxyskupina,

9· ···· ···· ··· 9 9 · 9 9·« ···· ······· η z « ' 9 9¹ 9 9 9 9 9 9

X *± ······· 99« 9 9 . · · aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, acylová skupina, aroylová skupina, haloskupina,- nitroskupina,' kyanoskupina, karboxylová skupina, .karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylóvá skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkoxykarbo.nylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, - alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroaryl sulf onylov,á skupina, alkylsulfinylová skupina, arylsulfinylová skupina, heteroarylsulfinylová skupina, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, arýlalkylthioskupina, heteroarylalkylthioskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina nebo .sulfamoylová skupina. Mezi výhodné substituenty heterocyklylově 'skupiny aminoskupina, amidinoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, a karboxyalkylová skupina. Mezi příklady heterocyklylové skupiny patří piperidylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolinylová skúpina·, · . t.etrahydrofurylová skupina, morfolinylová .skupina,, thiomorfoiinylová skupina, ' thiazolidinylová skupina, .1,3dioxolanylová skupina, 1,4-dioxanylová skupina, 1,4-di.thianylová skupina, 1,3,5-triathianylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, tetrahydro.thiopyranylová skupina, chinuklidinylová skupina a podobně. Thio nebo dusíková skupina heterocyklylové skupiny může· být ťaké popřípadě oxidována na odpovídající S-oxid, S,S-dioxidnebo N-oxid.

I „Heterocyklenylová skupina j e. ·heťerocyklylová skupina, která je definovaná výše, která obsahuje. nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík. Termíny „aza, „oxo nebo „thia, pokud se použiji jako předpony' před názvem heterocyklenylové skupiny znamenají, že kruhový systém obsahuje nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo siry. Heterocyklenylová skupina je. popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty heterocyklylové skupiny, které jsou definovány výše. Mezi. příklady ·· ·»·· ·· · ··* heterocyklenýlových skupin- patří. 2H-pyrrolylová skupina, -2pyrrolinylová skupina, 3-pyrrolinylová skupina, 2-imidazolinylová skupina, 2-pyra.zol inylová skupina, 2H-pyranylová skupina-, 1,2-dihydrop.yridylová skupina, 1,4-dihydropyridylová skupina, 1,2,3,4 -tetrahydropyridylová skupina, tetrahydrothiof enylová' skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina a podobně. Výhodnými substituenty- heterocyklylové ./skupiny jsou aminoskupina, amidinoskupina,' atom halogenu, hydroxylová ' skupina, alkoxykarbonyl alkyl ová skupina , a karboxyalkýlová skupina. Thio nebo dusíková skupina - heterocyklenylové skupiny může .být také popřípadě oxidována na odpovídající S-oxid, S,S-dioxid nebo N-oxid. . ' „Arylová skupina je šestičlenný až desetičlenný monocyklický nebo'multicyklický uhlovodíkový- kruhový systém. Arylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo' více substituenty.arylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, kdy „sůbstituenty. arylové skupiny jsou atom vodíku, alkylová skupina,, arylová' skupina, heteroarylová skupina, arylalkylóvá skupina, heteroarylalkylová .skupina/ aryldiazoskupina, heteroaryldiázoskůpina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxy-. skupina,·' ary l.oxy skup ina,, ary lalkoxy skup ina, acylová - skupina, aroylová skupina, haloskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylové skupina, aryloxykarbo-. nylová skupina, arylalkoxykarbonylová 'skupina, acylaminoskupi-‘ na, aroylaminoskupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, alkylsulfinylová skupina, arylsulfinylová skupina, heteroarylsulfinylová skupina, - alkylthioskupina·, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, arylalkyl.thioskupina, heteroarylalkyl thioskupina, arylazoskupina, heteroarylazoskupina, aminoskupina, alkyláminoskupina, karbamoylová skupina a sulfamoylová skupina. Výhodné arylové skupiny jsou popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo po·· ···· ·» ···· • ft ft • · ·· ft · · případě substituovaná nafthylová skupina. Mezi výhodné substituenty arylové skupiny patří atom vodíku, alkylová skupina,, arylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, acylová skupina, aroylová skupina, atom halogenu,' nitroskupina, kyanoskupina,. alkoxykarbonylová skupina, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylaminoskupina, aminoskupina, karbamoylová -skupina, ,thiokafbamoylqvá skupina a·, amidinoskupina.

„Heteroarylová skupina je pětičlenný až' desětičlenný aromatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém, kde jeden nebo. více . atomů v kruhovém -systému je jiný -prvek, než je atom uhlíku. Výhodná heteroarylová Skupina obsahuje, jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Termíny „aza, „oxo nebo „thia, pokud se použijí, jako předpony, před . názvem heteroarylová skupiny, znamenají, že kruhový systém obsahuje nejméně jeden' atom dusíku,' kyslíku nebo síry. Heteroarylová·- skupina' je popřípadě substituovaná jedním nebo více' substituenty arylové skupiny,· které j sou definovány výše. Příklady het.eřoarylových skupin jsou pyrrolyl ová skupina, pyrazinylová skupina,. furylová skupina, - thienylová' skupina,pyridyl ová ' skupina, pyrimidylová. skupina, pyridazinylová ' skupina, isoxazolylová skupina,’ isotniazolylová skupina, oxa-zolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazólylová skupina,’ thienopyridylová skupina, pyrrolop.yridylová skupina,, furanopyridylová skupina,furazanylová skupina,- chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoliz.inylová skupina, imidazo[1,2-a]pyridylová skupina, fthalazinylová skupina, imidazo[2,T-b]thiazolylová · skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolizinylová skupina, indazolylová skupina, azaindolylová skupina, benz.imidazolylová skupina, b.enzothienylová skupina, benzisoxazolylová skupina, benzothiazolylová ftft ft··· ftft ftftft· ·· ftft • · · · · · · · ft • ftftft ftft · ftftft· • ftftft ftft ft···· • · · ftft · ·· · ······ ·· ft ftft ·· skupina, purinylová skupina, benzotriazolylová skupina, 1,8nafthyridinylová skupina, pteridinylová skupina,- chinolinylová skupina, imidazolylová . skupina, isochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina,, triazinylová skupina, benzotriazinylová skupina a podobně. Výhodnými substituenty heteroarylové skupiny jsou atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina,, hydroxylová skupina,, acylová skupina, aroylová skupina, atom halogenu,.nitroskupina,, kyanoskupina, alkoxykarbonylová skupina, . acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylaminoskupina, aminoskupina, karbamoylové . skupina., thiokarbamoylová skupina a amidinoskupina. Pokud heteroarylová skupina obsahuje atom dusíku, můžese atom dusíku oxidovat na N-oxid.

„Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina znamená kondenzovanou arylovou a cykloalkylovou skupinu, které jsou definovány výše. Výhodné kondenzované .arylcykloalkylová skupiny jsou ty, kde jej ich ·arylovou skupinou je fenylová skupina, á cykloalkylová skupina, obsahuje 5 až '6 atomů uhlíku. Příklady .kondenzovaných fenylcykloalkylových skupin' jsou·. 1,2,3,4-tetrahydroňaftylová skupina, indanyloyá skupina a podobně. .Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina je popřípadě substituovaná jedním 'nebo více substituenty kondenzované,arylcykloalkylová skupiny, mezi kterépatří alkylová skupiina, arylová' skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryldiazoskupiná,. heteroaryldia.zoskúpina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina·, ' arylalkoxyskupina, acylová skupina,. aroylová skupina, haloskupiná, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkoxykarbonylová skupina, acylaminoskupina, .aroylaminoskupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, · alkylsulfinylová skupina, . arylsulfinylová skupina, l , heteroarylsulfinylová skupina, alkylthioskupina, arylthiosku·· ftftftft • · ft ' · ·· ftftftft • · • ·*·

9 ·'» • · · • ft. · · ft ft · · • · · · · · · ftft ft ' ·· ftft pina, heteroarylthioskupina, arylalkylthioskupina, heteroarylalkylthioskupina, arylazoskupina., heteroarylazoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, karbamoylová skupina a sulfamoylová skupina.. Cykloalkylová skupina je dále popřípadě substituovaná oxoskupínou. Výhodnými substituenty fenylcykloalkylové skupiny j sou atom vodíku’,. alkylová skupina, arylová skupina, heteroary. lová skupina, hydroxylová skupina, acylová skupina, aroylová skupina, atom halogenu·, nitroskupina,. kyanoskupina, alkoxykarbonylová skupina, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylaminoskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina,. thiokarba-. moylová'.skupina a-.amidinoskupina .· „Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina je kondenzovaná ary-.

lová a . cykloalkenylová skupina, které jsou definovány výše. Výhodnými 'kondenzovanými arylcykloalkyenlovými ..Skupinami jsou ty skupiny, kde jejich arylovou skupinou je fenylová skupina- a cykloalkenylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů uhlíku.- Konden-. zovaná arylcykloalkenylová skupina -je popřípadě substituovanájedním.nebo více substituenty arylcykloalkylové skupiny, které jsou definovány výše. .Příklady kondenzovaných fehylcykloalkenylových skupin 'jsou . 1,2-dihydr ona f tyl eny lová skupina, inde-. nyl.ová skupina a podobně. Cykloalkylová skupina, je dále popřípadě substituovaná oxoskupínou. Výhodnými substituenty jsou atom vodíku, alkylová' skupina, arylová skupina, heteroarylová' skupina, hydroxylová skupina, acylová skupina, aroylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxykarbonylová skupina,, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylamino-. skupina,. aminoskupina, karbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina a amidinoskupina.

„Kondenzovaná ařylheterocyklylová ' skupina je kondenzovaná arylová skupina a heterocyklylová skupina, která je definovaná, výše. Výhodnými arylheterocyklylovými skupinami jsou ty, kde • t ···* • · · • · ft •0 ft··· ft ft « • ··« • € · ·· ft ftft ·· ft · · ft • · · <

• · · • · · ft • ft ·· jejich arylovou skupinou je fenylová skupina a jejich heterocyklylová skupina obsahuje 5 až 6 '.atomů v kruhu, kde jeden nebo dva atomy.v kruhu jsou nezávisle na sobě vybrány ze. skupiny,' kterou tvoří atom kyslíku,' atom dusíku a atom síry. Termíny „aža, „oxo:nebo „thia,.pokud se použijí jako předpony před heterocyklylovou částí názvu kondenzované arylheterocyklylové skupiny, znamenají, ' že heterocyklylová skupina obsahuje nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Příklady kondenzovaných fenylheterocyklylovýčh systémů jsou indolinylová -skupina., -1;2,3,4 -tetrahydřoisochinolinylová skupina, 1,2,3.,4tetrahydřochinolinylová skupina, . ..1H-2,3-dihydrois.oindolylová skupina, 2,3-dihydrobeuz [ř]isoindolylová skupina, 1,2,3,4tetráhydrobenž[g]isochinolinylová skupina a podobně. Konden-. zovaná ,fenylheterocyklyldvá .skupina je popřípadě substituovaná jedním· nebo více substituenty' fenylcykloalkylové skupiny,' které, jsou definovány· podle vynálezu. Heterocyklylová skupina je dále popřípadě substituovaná oxoskupinou.·- -Mezi výhodné , .substituenty patři ;atom vodíku, alkylová skupinaarylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová· skupina, acylová skupina, aroýlová skupina, atom- halogenu,·' nitroskupina, kyanoskupina z alkoxykarbonylová skupina, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylaminoskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, thiokarbamoylová- skupina a amidinoskupina. Atom dusíku nebo atom-síry' hetero.cyklylové skupiny mohou být popřípadě .oxidovány na odpovídající· N-oxid, S-cxid nebo S,S-dioxid. , „Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina je kondenzovaná arylová a heterocyklenylová skupina, které jsou definovány výše. Termíny „aza, „oxo, · nebo „thia, pokud se použijí jako předpony před heterocyklenylovou částí názvu kondenzované arylheterocyklenylové skupiny, znamenají, že heterocyklenylová skupina obsahuje nejméně jeden atom dusíků, kyslíku nebo síry. Výhodnými kondenzovanými arylheterocyklylovými skupinami jsou • · · ·

ty, jejichž arylovou částí je fenylová skupina a jejichž heterocyklylová část obsahuje 5. až .6 atomů v kruhu, kdy jeden nebo dva atomy v kruhu jsou nezávisle na ' sobě vybrány z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry.' Příklady výhodných kondenzovaných arylheterocyklóalkenylových kruhových systémů, j sou 3Ήindolinylová skupina, 1Ή-2-oxochinolylová skupina, 2H-l^oxoisochinolylová- skupina . a podobně. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina jé popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty kondenzované arylcykloalkylové skupiny, které jsou· definovány, výše. Heterocyklylová skupina je dále popřípadě ' substituovaná oxoskupinou. Mezi výhodné substituenty patří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová sku pina, hydroxylová. skupina, acylová skupina, aroylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina,' alkoxykarbonylová skupina,acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylaminoškupina,

- áminoskupina, kárbamoýl.ová skupina, thiokarbamoylová skupina a · amid i no skupina . Atom' dusíku .nebo atom., síry. heterocyklenylcvé . skupiny jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid, S-oxid . nebo S,S.-dioxíd. · . .

„Kondenzovaná heteróarylcykloalkylová skupina je kondenzovaná heteroarylová a cykloalkylová skupina, které jsou definovány výše.. Termíny „aza, „oxo nebo „thia, pokud se použijí jako předpony před heteroarylovou částí názvu kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny, .znamenají, že heteroarylová skupina obsahuje nejméně jeden- atom dusíku, kyslíku- nebo' síry.. Výhodnými , kondenzovanými heteroarylcykloalkylovými skupinami j sou - ty skupiny, kde' jejich heteroarylová část obsahuje 5 a-ž 6 atomů kruhu, kde jeden nebo dva ' atomy kruhu jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom'kyslíku,- atom dusíku a atom síry a cykloalkylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu. Příklady výhodných kondenzovaných heteroarylcykloalkylových skupin jsou 5,6,7,8-tetrahydroisochinolylová skupina, • · · • « · • 4 · e · · · · · » · · • · ' · ·

5,6,7,8 -tetrahydrochinoxalinylová ¹ skupina, 5,6,7,8 -tetráhydrochinazolylová skupina, . 4,5,6', 7-tetrahydro-lH-benzimidazolylová skupina, 4,5,6,7 - tetrahydrobenzoxazolylo.vá skupina, lH-4-oxa1,5-diazanaftalen-2-.onylová skupina, .. < 1,3-dihydroimidizole[4,5] -pyridin-2-onylová '. skupina . a podobně. .- - Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina je popřípadě substituovaná je.dním' nebo více substituenty fenylcykloalkylové skupiny,. které jsou definované výše. Cykloalkylová skupina je dále popřípadě substituovaná oxoskupinou.· Mezi výhodné. substituenty patří' atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, acylová skupina, aroylová skupina, atom. halogenu,' nitroskupina, kyanoskupina, alkoxykarbonylová skupina, acylaminoskupina', alkylthioskupina, alkylaminoskupina, aminoskupina,· karbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina a amidinoskupina. Atom dusíku hete-roarylové části kondenzované, heteroarylcykloalkylová skupiny je popřípadě- oxidovaný na Noxid.

„Kondenzovaná .heteroarylcykloalkenylová skupina' j e 'pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová .skupina· kondenzovaná s cykloalkenylovým kruhem. Termíny „aza, „oxo nebo „thiá, pokud se -použijí ' jako předpony před heteroarylovou částí nazvu kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny, ' znamenají, že cykloalkenylová skupina obsahuje nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodnými, kondenzovanými heteroarylcyklo- alkenylovými skupinami jsou ty, kde heteroarylová část obsahuje 5 až · 6. atomů v kruhu, kde jeden nebo dva atomy v kruhu jsou nezávisle, na . sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom' síry a cykloalkenylová částobsahuje 5 až 6 atomů v kruhu. Příklady výhodných kondenzovaných heteroarylcykloalkenylových skupin zahrnují 5,6-dihydroisochinolylovou skupinu, 5,6-dihydrochinoxalinylovou skupinu,

5,6-dihydrochinazolinylovou skupinu, 4,5-dihydro-lH-benzimida22 zolyíovou skupinu, 4,5-dihydrobenzoxazolylovou skupinu a podobně. Kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina je popřípadě substituovaná, jedním nebo více substituenty kondenzované fenylcykloalkylové skupiny, které jsou definovány výše. Cykloalkenylová skupina je dálepopřípadě substituovaná oxoskupinou? Mezí výhodné substituenty patří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová -skupina, hydroxylová. skupina, acylová skupina, aroylová skupina, atom halogenu, 'nitroskupina, kyanoskupina, .alkoxykarbonylové skupina, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylaminoskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, thiokarbamoylová ‘skupina a amidinoskupina. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované héteroarylcykloalkylové skupiny je popřípadě oxidovaný na N-oxid.

„Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina je kondenzovaná heteroarylová -skupina - a heterocyklylová skupina, které jsou definovány výše. Termíny „aza., „oxo nebo „thia, pokud, se použijí jako . předpony před heteroarylovou částí nebo heterocyklylovou· částí názvu kondenzované heteroarylheterocyklylová skupiny, znamenají, že. heteroarylová .skupina nebo heterúcyklylová skupina obsahuje nejméně jeden atom dusíku, -kyslíku nebo síry. Výhodnými hetéroarylheterocyklylovými skupinami'jsou kruhové systémy, kde -jeden nebo dva atomy kruhu heteroarylové skupiny ,j.sou nezávisle na- sobě vybrány, ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku., -atom dusíku a atom síry a -heterocyklylová část obsahuje 5 až 6 atomu kruhu, kde jeden nebo dva atomy kruhu jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklylový-ch skupin j sou 2,3-dihydro-ΙΗ pyrrol[3,4-b]chinolin-2-ylová skupina, 1,2,3,4-tetráhydrobenz [b]-[1,7] naf tyridin-2-ylová’ skupina, 1,2,3,4-tetráhydrobenz [b][1,6]naftyridin-2-ylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-ylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,323

b]indol-2-ylová skupina ,.2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b] indol-2 .ylová skupina, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol -2-ylová skupina, 1H-2,3,4,5 -tetrahydroazepino(4,3-b]indol- 3-ylová skupina, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-ylová skupina,

5,6,7,8 -tetrahydro[1,7]naftyridinylová skupina, 1,2,3,4 -tetra.hydro [2,7] naf tyridylová skupina, 2 ,· 3-dihydro [1 > 4] dioxino [2,3b] pyridylová · skupina, 2,3 -dihydro [-1,4] dioxino [2,3 -b] pyřidylová skupina, 3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,6-diazanafthalenylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazb[4,5-c]pyridylová skupina, 6,7d.ihydro-5,8-diazanaf talenylová skupina a podobně. Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová 'skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo -více substituenty kondenzované arylcykloalkylová skupiny, které jsou definované, výše. Heterocyklýlová skupina je dále' popřípadě substituovaná oxoskupinou. .Mezi výhodné substituenty . patří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová .skupina, . hydroxylová skupina, 'acylová skupina, aroylová- skupina,· at-om halogenu, nitroskupina, kyanoskupina alkoxykarbonylová skupina, acylaminoskupina, alkýlthioskupina, alkylaminoskupina, aminoskupina, - karbamoylová skupina; thiokarbamoylová skupina a .amidinoskupina. Atom dusíku heteroarylové části je popřípadě oxidovaný na N-oxid. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklylové části je popřípadě oxidovaný na odpovídající Nroxid, S-.oxid nebo' S , S-dioxid. ..

^J. . - · · A..; , ' ' „Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina je kondenzovaná heteroarylová skupina.a heterocyklenylová.skupina, které jsou definované výše. Termíny „aza, „oxo nebo „thia, pokud se . použijí jako předpony před heteroarylovou částí nebo heterocyklenylovou 'části názvu kondenzované heteroarylheterocyklenylové- skupiny, znamenají, že heteroarylová skupina nebo heterocyklenylová skupina obsahuje nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodnými :kondenzovanými heteroarylcykloalkenylovými skupinami jsou kruhové systémy, kde jejich hete24 roarylová část obsahuje 5 · až 6 atomů v kruhu, kdy jeden nebo dva atomy kruhu jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou' .tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry a heterocyklenylová část obsahuje 5 až 6 kruhových atomů, kdy jeden nebo dva atomy kruhu jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Příklady kondenzovaných heteroarylhéterocyklenylových skupin jsou 7,8-dihydro[1,7]naftyridinylová skupina, 1-, 2-dihydro [2,7] naftyridinylová skupina, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylo? vá skupina a podobně.. Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina' je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty kondenzované arylcykloalkylové skupiny, které jsou definovány výše. Heterocyklenylová. skupina je dále popřípadě substituovaná oxoskupinou. Mezi výhodné substituenty patří atom vodíku, alkylová skupina, arylová-.skupina, -heteroarylová skupina, hydroxylová' skupina, acylová skupina.,- aroylová· skupina, atom halogenu-,-- -nitroskupina, kyanoskupina,'. /alkoxykarbonylová skupina, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylaminoskupina, aminoskupina,. karbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina a amidinoskup-ina. Atom dusíku heteroarylové části je popřípadě oxidovaný, na N-oxid. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklenyloyé skupiny je popřípadě oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-ůxid nebo S,S-dioxid. , „Arylalkylová. skupina .je aryl-alkylová skupina, kde arylová skupina a alkylová skupina jsou definovány, výše. Výhodné arylalkylové skupiny.obsahuj i nižší alkylovou skupinu. Příklady arylalkylových skupin jsou benzylová skupina,. 2 -fenethylová skupina a naftalenmethylová skupina.

„Heteroarylaikylová skupina je heteroaryl-alkylová skupina, kde heteroarylová skupina a alkylová skupina jsou definovány podle vynálezu. Výhodná heteroarylalkylová ' skupina obsahuje • · * · • · ··.·· ► · ♦ • · · · nižší alkylovou skupinu. Příklady heteroaryl,alkylových skupin jsou thienylmethylová skupina, pyridylmethylová skupina, imidazolylmethylová skupina a pyrazinylmethylóvá skupina.

„Arylalkenylová. skupina je aryl-alkenylová skupina, kde arylová ,a · alkenylová' skupina jsou definovány výše. Příkladem arylalkenylová .skupiny je. 2 -fenethenylová skupina..

„Heteroarylalkenylová skupina 'je heteroaryl-alkenylová skupina, kde heteroarylová skupina a alkenylová skupina .jsou definovány, 'podle vynálezu. Výhodné heteroařylalkenylové skupiny obsahují nižší alkenylovou. skupinu. Příklady heteroarylalkenylových skupin jsou thienylethenylová skupina, pyridylethenylová skupina, imidazolylethenyl.ová - skupina a pyrazinylethenylová skupina. , „Hydroxyalkýlová skupina, je HO-alkylová skupina,· kde alkylová skupina je- definována podle vynálezu. Výhodná hydroxyal kýlová, skupina obsahuje, nižší alkylovou' skupinu. Mezi příklady hydřoxyalkýlových skupin patří hydroxymethylová skupina a -2hydroxyethylová skupina.. ‘ ' „Acylová skupina je skupina H-CO- nebo skupina, alkyl-CO-, kde alkylová skupina je definovaná výše. Výhodné acylové skupiny obsahuji, nižší alkylovou ' skupinu. Mezi příklady acylových skupin patří formylová skupina, acetylová skupina, propanoylová skupina, .2-methylpropanoylová skupina, butanoylová skupina a palmitoylová skupina. ·.·' „Aroýlová skupina je skupina aryl-CO-, kde arylová skupina je definovaná podle vynálezu mezi příklady aroylových skupin patří benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina.

6 • · „Aryldiazoskupiná je skupina aryl-N=N-, kde arylová skupina j.e' definovaná podle vynálezu. Mezi příklady aryldiazoskupin patří fenyldiazoskupina a naftyldiazoskupina.

„Heteroaroylová skupina je skppina heteroaryl-CO-, kde heteroarylóvá skupin,a je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady heteroaroylových skupin' patří thiofenoylová skupina, a pyridinoylová skupina.

„Heteroarylaiazoskupina je skupina heteroaryl-N=N- kde 'heteroarylová· skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi. příklady heterparyldiazoskupin' patří' pyridyldiazoskupina a -thienyldiazoskupina. „Alkoxýskupina je skupina- alkyl.-O-, kde alkylová skupina je definovaná podle, vynálezu. Mezi příklady alkoxyskupin patří -methoxyskupina,- ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-huto.xyskup.ina. a heptoxyskupina. ' , . .

„Aryloxyskupina je skupina aryl-Ο-, kde arylová skupina je definovaná podle, vynálezu. Mezi příklady aryloxyskupin patří fenoxvskupina a naftoxyskupina. - , „Arylalkyloxyskupina .je skupina arylalkyl-O-,. kde arylalkylová skupina ,je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady arylal-. kyloxyskupin patří benzyloxyskupina a 1- nebo 2-naftalenmethoxyskupina.

„Alkylthioskupina je skupina alkyl-S-, kde alkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady alkylthioskupín patři methylthioskupina, ethylthioskupina, i-propylthioskupina a heptylthioskupina.

• ·· · ' .. .

„Arylthioskupina je skupina .aryl-S-, kde arylová skupina , je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady arylthioskupin -fenylthioskupina a naftylthioskupina.

. ,,Arylalkylthioskupina j e skupina arylalkyl-S-, kde arylalkylová· skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady arylalkylthioskupin patří benzýlthioskupina. . .

„Aminoskupina je skupina vzorce ' Y¹Y²N-, kde Y¹ a Y² jsou definovány podle vynálezu. ..Mezi příklady výhodných aminoskupin patří .aminoskupina (H₂N-), methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, benzylaminoskupina-nebo fenethylaminoskupina.

„Aminoalkylová skupina je. Y¹Y²N-alkylenová skupina, kde Ύ¹, Y² a'alkylenová skupina- j-sou definovány podle vynálezu.

„Alkoxykarbonylová skupina - j e skupina alkyl-0-C0-, kde alkylová skupina 'j.e definovaná podle vynálezu. Mezi- příklady -alkoxykarbonyl ových' skupin patří - methoxykarbpnylová skupina, ethoxy.karbonylová skupina nebo t-butyloxykarbonylová. skupina.

„Alkoxykarbonylalkylová skupina je alkyl-O-CO-alkylenová skupina, kde alkylová skupina:a .alkylenová skupina jsou definovány podle vynálezu.

„Aryloxykarbonylová skupina.je skupina aryl-O-CO-, kde arylová skupina;je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady aryloxykarbonylových skupin patří fenoxykarbonylová skupina a naftoxykarbonylová skupina. - · '.

„Arylalkoxykarbonylová skupina je skupina arylalkyl-0-C0-, kde arylalkylóvá skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi pří' klady arylalkoxykarbonylových skupin patří benzyloxykarboriylová skupina. .

• · ··· · • · · · · · · · · * * ·' · » · ♦ ·' ·“ .4• ··· · · · · ♦ ·.

• ····· ····· e -· · - · · · · ··· <······ .·· · ·· ·· „Karbamoylová .skupina je skupina vzorce Y¹Y²CO-, kde Y¹ a Y² jsou definovány podle vynálezu. Mezi příklady, karbamoylových skupin patří karbamoylová skupina. (H₂NCO-) a dimethylaminokar.bamoylová skupina (Me₂NCO-).

' „'Sulfamoylová skupina je skupina.vzorce Y¹Y²NSO2-, kde Y¹ a Y² jsou definovány podle vynálezu. Mezi příklady sufamoylových . skupin patří aminosulfamoylová. skupina· (H,NSO2-) a dimethyl-. aminosulfamoylová skupina (Me₂NSO₂-) .

„Acylaminoskupina je skupina acyl-ΝΗ-, kde acylová skupina, je definovaná, podle vynálezu.

„Aroylaminoskupina je skupina aroyl-ΝΗ-, kde aroylová skupina· je. definovaná podle vynálezu., „Alkylsulfonylová skupina' je skupina alkyl-SÓ₂-, kdealkylová skupina jedefinovaná výše. Výhodná ^; alkylsulf onylová- skupina obsahuje nižší alkylovou skupinu.

„Alkylsulf inylová skupina je . skup i -na alkýl-SO-, - kde alkylová skupina, je definovaná podle vynalezu. -Výhodná, alkylsulf inylová' s.kupina obsahuje, nižší alkylovou skupinu. _z „Aryl sulf onylová skupina je_: skupina'- aryl-S0₂-, kde arylová skupina je definovaná podle' vynálezu.

„Aryl sulf inylová skupina j-e . skupina aryl-SO-, .'kde arylová skupina je definovaná podle vynálezu..

„Haloskupina nebo „atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výhodný je atom fluoru, atom chloru nebo' atom bromu' a výhodnější je atom fluoru nebo atom chloru.

„Skupina chránící atom dusíku je snadno odstranitelná skupina, která je odborníkům pracujícím v této oblasti známá pro • < ···· ·· ···• · ·' · ·' · ’ . · · · • ··· · · -· ·. ♦ · • ···'··/·· ·· .«·'»·.····

9 ....... · ·· · chránění aminoskupiny proti nežádoucí reakci během syntézy a která je nechá selektivně odstranit. Použití skupin chránících . atom., dusíku proti nežádoucí reakci během syntézy je odborníkům pracujícím v této oblasti dobře .známé a také j'e známo mnoho takových chránících, skupin, například z T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective .Groups in Organic. Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, New York (.1991) , přičemž tato publikace je zde .uvedena jako .odkaz. Výhodnými skupinami chránícími atom dusíku js.ou formylová skupina, acetylová skupina, chlorace.tylová skupina, trichloracetylová· skupina, o-riitrofenylacetylová Skupina, o-nitrofenoxyacetylová skupina, trif luoracetylová. skupina, acetoacetyl.ová skupina, 4-chlorbutyrylová skupina, isobutyrylová skupina, o-nitrocinnamoylová skupina, pikolinoylová skupina, acylisothiokyanátová skupina, aminokaproyldvá skupina, benzoylová skupina . a' podobně a ácyloxyskupina, jako je methoxykarbonylová skupina., 9-fluorenylmethoxykarbonylová sku:piná', ·’2,2,2-tr-if luoret-hoxykarbonylová skupina., 2-trimethyl-.., silylet.hoxykarbonylová skupina, - vinyl oxykarbonyl ová -skupina, allyloxykarbonylová skupina,. , t-butyloxykarbonylová . skupina (BOC), 1,1-dimethylpropinyloxykarbonylová skupina, .benzyloxykarbonylová skupina (CBZ), p-nitrofenylsulfinylová skupina, p- '. nitrobenzyloxykarbonylová skupina,- ·2,4-dichlorbenzyloxykarbo-. nylová. skupina, allyloxykarbonylová skupina (Alloc) a podobně...

„Oxoskupina je karbonylová skupina (>C=0)·.

„Sloučenina podle předkládaného vynálezu a ekvivalenty tohoto výrazu, znamenají sloučeniny obecného vzorce I, které jsou popsány .výše, přičemž tento...výraz zahrnuje proléčiva, farmaf ceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, pokud to souvislosti dovolují. Rozumí se, že se aktivita jednotlivých sloučenin vzorce I mění v závislosti na individuální sloučenině a použitém testu. Sloučeniny podle předkládaného '.vynálezu.

zahrnují všechny sloučeniny vzorce I, které 'mají in vitro aktivitu vyšší než 10 % při 3,9 μΜ při in vitro enzymovém t,estu faktoru Xa, který je popsaný podle vynálezu. Podobně pokud jde o meziprodukty, ač. již to je či není uvedeno, pokud to souvislosti umožňujί, zahrnují tyto meziprodukty také soli a solváty. Pro ujasněni jsou zvláštní případy, kdy to souvislosti umožňuj i' někdy vyznačeny v textu, ale tyto případy j sou pouze ilustrativní a nelze je. považovat za vyloučení ostatních případů, kdy to souvislost umožňuje.

„Proléčivo znamená' formu sloučeniny vzorce I, která může ale nemusí být' sama biologicky aktivní, ale lze ji převést, například metabolicky nebo solvolyticky nebo. jiným fyziologickým způsobem, na biologicky aktivní chemickou látku a toto proléčivo je vhodné pro podávání pacientovi bez nežádoucí toxicity, dráždění, alergické-reakce a podobně a je účinné .při požadovaném použití. Mezi tyto formy patří formy ketalu, esteru a obojetného iontu. Proléčivose převádí . in vivo na mateřskou sloučeninu vzorce uvedeného výše 'například ' pomocí hydrolýzy v krvi. Diskuse tohoto jevu' je uvedena například v T. Higuch.i a V. 'Stella, Pro-drugs as Novel Deliverv Systems. Vol. 14, A. C. S. Symposium Series, a v Edward ' B. Roche, / ed.., Bioreversible CarrierS in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,. 1987, přičemž obě tyto publikace jsou zde uvedeny jako odkazy.

„Solvát znamená fyzikální spojení sloučeniny podle předkládaného vynálezu s jednou nebo více molekulami -rozpouštědla. Toto fyzikální, spojení zahrnuje mnoho stupňů iontové a kovalentní vazby, včetně, vodíkové vazby. V určitých případech je. možné solvát izolovat, například když je .jedna nebo více molekul rozpouštědla začleněna do krystalové mřížky pevného krystalu. „Solvát zahrnuje jak fázi roztoku, tak izolóvatelné • Φ ··-·· ·* ···♦ . ·· ♦ · · · ft · · ·' • 499 ‘ 9 9 9 4 44 • 9 4 9-4 9 99 ·· • 4 9 9 9 9 4 4 solváty. Mezi příklady solvátu patří, ethanoláty, methanoláty a podobně. „Hydrát je solvát, kde rozpouštědlem je voda·.

Pokud je sloučenina podle vynálezu substituovaná bazickou skupinou, mohou se tvořit kyselé adiční soli. Kyseliny, které se mohou použít pro přípravu kyselých adičních solí, zahrnují, s výhodou ty, které poskytují v kombinaci s volnou baží farmaceuticky .přijatelné soli, to znamená soli, jejichž anionty nejsou toxické vzhledem k pacientovi, ve farmaceutické dávce soli tak, že sé výhodné účinky, které jsou.vlastní volné bázi, neruší vedlejšími účinky'působením aniontů. Ačkoli jsou' farmaceuticky přijatelné soli '-jmenovaných bazických sloučenin výhodné, -všechny kyselé adiční soli 'jsou vhodné' jako zdroje'formy volné báze a některé soli jsou jako takové vhodné pouze jako .meziprodukty, například pokud se tato ’ forma soli použije pro účely čištění· .a identifikace nebo 'když se použije jako. 'meziprodukt při přípravě’farmaceuticky·přijatelné soli pomocí iontově· výměnných postupů. Farmaceuticky přijatelné soli podle, předkládaného vynálezu jsou takové soli, které jsou odvozeny od následujících kyselin: minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina., sul.famová; a organické kyseliny,- -jako ’ jě kyselina octová,' kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina' nialonova, kyselina méthánsulf onová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina ,p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová. a podobně.' Mezi odpoví-, dající kyselé adiční soli patří: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, -gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-p-toluoyltartrátmethansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.

p« « • ·

-3 2

Kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se připraví reakcí volné báze s příslušnou kyselinou za použití známých nebo upravených způsobů. Například se kyselá adiční sůl sloučenin podle předkládaného vynálezu připraví' buď rozpuštěním volné báze ve.· vodném nebo alkoholovém roztoku nebo jiném vhodném roztoku obsahujícím vhodnou kyselinu a izolací _;soli odpařením roztoku nebo reakcí volné, báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, kdy se sůl oddělí přímo nebo se . může izolovat odpařením roztoku..

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou regenerovat z kyselých <adičních solí. za použití známých nebo upravených způsobů.. Například se mateřská sloučenina podle předkládaného vynálezu může regenerovat ze své kyselé adiční soli reakcí s baží., například vodným roztokem roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku. . · .Pokud“ je 'sloučenina' podle -předkládaného. vynálezu·. substituovaná kyselou skupinou, může tvořit bazickou adiční sůl. Báze,, které se mohou použít pro přípravu bazických adičních solí zahrnují s výhodou ty, které po kombinaci.s volnou kyselinou poskytují farmaceuticky přijatelné soli, to znamená, soli, jejichž kationty jsou ve- farmaceutické dávce soli pro organismus Živočicha netoxické. a nedochází k poškození výhodného účinku volné kyseliny vedlejšími účinky způsobenými, kationtem. Farmaceuticky přijatelné soli, včetně například solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin jsou podle předkládaného vynálezu odvozeny od následujících baží: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, , hydroxid. . vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, .hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, trimethylamin, triethylamin, ethylendiamin, n-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N¹-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, n-benzylfenethyl33 • · • ft ftftftft ft· ftft·· ·· • ftft · . ft · · ftft • ftftft · · · · · · • ·· · ·· ·· ·· • · ftftft ftftft amin, diethylamin, piperazin; tris(hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobné.

Kovové soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se· mohou získat uvedením hydridu, hydroxidu, uhličitanu, nebo podobné reaktivní sloučeniny- vybraného kovu do styku s vodným nebo organickým- roztokem sloučeniny ve formě volné kyseliny. Použitým volným rozpouštědlem může být. voda nebo směs vody a organického rozpouštědla, s výhodou alkoholu, jako je methanol, ethanol, ketonu,, jako je aceton, alifatického etheru, jako je tetrahydrofuran nebo esteru, jako je ethylacetát. Tyto reakce se obvykle provádějí při teplotě místnosti, ale pokud je to vhodné, mohou se provádět při zahřívání.

Soli .sloučenin podle předkládaného vynálezu, s aminy se mohou získat uvedením aminu ve vodném nebo organickém·rozpouštědle do styku se sloučeninou ve formě volné kyseliny. Mezi vhodná vodná rožpouštělda ' patří voda a směsi vody s alkoholy, ' jako je- methanol 'nebo ethanol, ethery, jako-je tetrahydrofuran, nitrily, jako je, acetonitril nebo ketony-, jako je- aceton. Soli s aminokyselinami se mohou připravit podobným způsobem.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se' mohou regenerovat z bazických adičních solí za použití známých nebo, upravených způsobů. Mateřská- sloučenina podle předkládaného vynálezu se může například regenerovat ,z bazické adiční soli reakcí s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.'

Stejně jako jsou soli sloučenin podle předkládaného vynálezu vhodné samotné jako aktivní -s-loučeniny, jsou také vhodné pro účely čištění sloučenin., kdy se například využijí rozdíly v rozpustnosti mezi solí a mateřskou sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími látkami za. použití postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé.

49' ·»·· ·· ···· ·· ··

4 9 4 4 9 9 4 9 4·

9 44 · 4 4 4 4 4 4

4 4> 9 9 · 4 4 4 4 4

4 4 4 9 9 4 4 4

4449 499 44 9 4 4 99

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou vykazovat stereoizomerii, protože je ve sloučenině přítomno jedno nebo -více asymetrických nebo chirálních center. Předkládaný vynález zahrnuje různé stereoizomery a jejich směsi. Požadované enantiomery' se, získají pomocí chirální syntézy z komerčně, dostupných chirálních výchozích látek způsoby, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé nebo se mohou získat ze směsí enantiomerů pomocí jejich štěpeni za použití známých postupů. .

Sloučeniny 'podle.-předkládaného vynálezu mohou vykazovat také geometrickou izomerii.. Mezi. geometrické izomery patří cis a . trans formy sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahujících alkenylové nebo alkenylenylové skupiny. Předkládaný vynález zahrnuje jednotlivě geometrické izomery a stereoizomery a j ej ich směsi; , ¹

Výhodná provedení: .. . . - Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří například následující sloučeniny (nejde o vyčerpávající přehled):

4- [4,- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulf onyl) -2 - oxo-pipera z in-.l - ·' ylmethyl] benzamidin, . '

-[4-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

4- [4- (5-Chloro-thieno [3,2 -b] pyridin-2-sulfonyl) -2-oxopiperazinl-ylmethyl]benzamidin,,

4- [4- (6-Chloro-thieno-[2,3-b] pyridin-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin1-ylmethyl]-benzamidin,

-[2-Oxo-4 -(thieno [2,3-c]pyridin-2-sulfonyl)-piperazin-1-ylme- \ thyl]-benzamidin,

4- [4- (7-Chlorthieno [2,3-c] pyridin-2-sulfonyl) -2-oxo-pip>eřazin1-ylmethyl]-benzamidin,

4- [4- (5 ’r Chlor- [2,2¹] bi thiof enyl - 5 - sul f onyl) - 2'-oxo-pipera zín-1ylmethyí]-benzamidin,

-[4 -(4 -Chlorthieno[3,2 - c]pyridin-2-sulfony1)-2-oxo-piperazin1-ylmethyl]benzamidin, ¹ ·,.·

4-[2-0XO-4-(toluen-4-sulfonyl)piperazin-l-ylmethyl]-benzamidin,

4—[4-(Benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-pipepaziň-l-ylmethyl]benzamidin,

4-Amino-3-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazih-l-ylmethyl]-benzamidin, i

3- [2-Oxo-4- (toluenů-sulfonyl) -piperažin-l-ylmethyl]benzamidin, 3 -[4-(6-Fluoro-benzo [b]thiofen-2-sulfony1)-2-oxo-piperazin-1 -, ylmethyl]-benzamidin,

3- [4- (4-Chlor-benzo [,b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxo-piperazin-lylmethyl] -benzamidin, ¹ . ·

-[4-(5-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1ylmethyl]benzamidin,

-. [4- (S-Methoxynaftalen-2- sulfonyl) -2-oxo-piperazin-1-ylme-.

' thyl] benzamidin, ' .

•3--{4- [5--C5-Nitro-pyridin-2-sulfonyl) -thiofen-2-sulfonyl] -2,-oxopiperazin-1-ylmethyl}-benzamidin, '

3- [4- (6-Chlor-benzo [b] thiof en-2-sulfonyl) -2-oxo-piperazin-1-, ylmethyl] benzamidin, , ‘ .3- (4- [2- (3-Chlorfenyl) ethe.nsulfonyl] -2-oxo-piperazin-1- : ylmethyl/benzamidin, ' ' ’

3-'[2-Oxo-4-(4-fenylazobenzensulfonyl)piperazin-l-ylmethyl] benzamidin, ·

3- [4-(Benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-l-ylmethyl] r · - ¹ benzamidin,

4- [4- (.6-Chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl) -2-oxo-piperazin-i.ylmethyl] benzamidin,

4-{4-[3-(S-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-2-óxopiperazin-1ylmethyl}benzamidin, '

3-(4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-2-oxopiperazin-lylmethyl}benzamidin,

3- [4-(6-Chlor-ΙΗ-benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-lylmethýl]benzamidin,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(5'-chlor-[2,2']bithiófenyl-5sulfonyl) pipe.razin-2-on,

6- [4-.(6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-1 ylmethyl]-lH-chinolin-2-on, ' . '

4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -1-thieno [2,3,-c]pyridin-3ylmethylpiperazin-2-on,

1- '( 2-Aminochinoxalin-6-ylmethyl) - 4- (6-chlorbenzo [b],thiofen-2sulfonvl)piperazin-2-on, ·..

4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-thieno[2,3-c] pyridin2- ylmethylpiperazin-2-on,

4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2^sulfonyl)-1-thieno[3,2-cJpyridin'2-ylmethyl-piperazin-2-on,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4- (6-chlorthieno[2,3-b]pyridin2_Asulfonyl)piperazin-2-on, :

4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1-hydroxyisochinolin6- ylmethyl)-piperazin-2-on, .

4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(l-chlorisochinolin-6 ylmethyl)piperazin-2-on,

7- [4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-l-’ ylmethyl]-2H-isochinolin-l-on,

-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(l-chlorisochinolin-7- ylmephyl) -piperazin-2 -on,

1- (7-Aminothieno [2., 3-c] pyridin-2-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfdnyl)-piperazin-2-on, '

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(2-chlorchinolin-6ylmethyl)-piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-l-chinolin-6-ylmethylpiperazin-2-on,

7-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]-lH-chinolin-2-on, ·· ·*·· • ·· • ··· · · • · · · ·' · • · · · · ·<·· ··· ·· · • ft ····

1-(2-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Amino-thieno [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiófen-,2-sulfonyl)-piperazin-2-on,

4-C6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylmethyl)-piperazin-2-on,

4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-l-isochinolin-6-ylmethylpiperazin-2-on,

1-,(2-Aminochinolin-6-ylmethyl) -4 - (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzó[b]thiofen-2-Sulfonyl)-1-(dekahydroisochinolin6- ylmethyl) -piperazin-,2-on, .

.1 - (1 - Amino i sochinolin - 6 - ylmethyl) - 4 - (6-chlor-benzo [b] thiofen-2 sulfonyl) piperazin-2-on,·

4-(6-Chíorbenzo[b]thiořen-2-sulfonyl)-1-(dekahydroisóchinolin7- ylmethyl) piperazin-2-on, , ' 1- (i—Amino i sochinolin--7 --ylme thyl) -4 - (6 - chlor -benzofb] thiofen-2 - , sulfonyl)piperazin-2-on, .

1- (4-Amino-thieno [3 ·, 2-c] pyridin-3-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-Sulfonyl)piperazin-2-on, ( + /-)'-[1-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-3-oxo-4-thieno [3,2-c]pyridin-2-ylmethylpiperazin-2-yl]octová'kyselina, ( + /-)-[l-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-3-oxo-4 -thieno[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl-piperázin-2-yl]Octová kyselina,

1- (,1-Aminoisochinolin-6-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-.2-yl) . (E)-akryloyl)-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(1-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4 -[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl)-3-(S),-methoxymethylpiperazin-2-on, ' (3S) -1 - (7-Chlorisochinolin-3-ylmethyl).-4 - ['(5-chlorthiofen-2yloxy)acetyl]-3-methoxymethylpiperazin-2-On, ' (3S) -1-(7-Chlorisochinolin-3-ylmethyl)-4-[3- (5-chlorthiofen-2yl)-(E)-akryloyl]-3-methoxymethyipiperazin-2-on, ·· 99 • · · · • · ·. ·

•' .· · · 9 • 9 9· (S) -4- [3- (S-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl] -3-ethyl-1- (4 -hydroxychinolin-7-ylmethyl)-piperazin-2-on,.

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl) -(E) akryloyl] pip'erazin-2-on,

1- (2-Aminochinolin-6-ylmethyl) -4- (4-methoxybenzyl)piperazin-2- .' on,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4,6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

-. (2-Aminochinolin-6-ylmethyl) - 4 - (5 - methoxy- lH-benzoimidazol - 2 ylmethyl)piperazin-2-on,,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(5¹-chlor-[2,2']bithiófenyl-5ylmethyl)piperazin-2-cn,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,

1- (2-Aminoohinolin-6-ylmethyl) -4- [3- (3,5-dibrom-4-methoxyfenyl) [1,2,4}oxadiazol-5-ylmethyl]piperazin-2-on,

3- [4- (2-Aminochino-lin-6-ylmethyl) -.3-oxopiperazin-l-ylmethyl] -7fluor-lH-chinolin-2-on, ....

1- (2-Aminochinolin-6-ylmethyl) -4- (6-chlornaftalen-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

-(4-Bifenyl- 3-ylmethyl-3-oxopiperazin-1-ylmethyl)-benzamidin,

4- (5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl) -1-. (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -. piperazin-2-on,

1,4-Bis-(5-chlor-1H-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4 -Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl) -4-(7-chlor.7 isochinolin-3-ylmethyl)piperazin-2-on,

- (4 - Aminothieno [3,2 -d] pyrimidin - 6 - ylmethyl) -4 - (6-chlorbenzp[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminothieno[3,2-d)pyrimidin-6-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,

1- (3 - Amino - 1H-indazol-6- ylmethyl) -4 - [3 - (5- chlorthiofen-2 -yl). allyl]piperazin-2-on,

9 9 · · ·

9 ···· • ·.

• · 9 9 ·· ·· • · · · · » · • 9 · · · · · • · · 4 4 9 9 4

9 4 4 9 9 9

9 44 . 49

1-(3 -Amino-ΙΗ-indazol- S-ylmethyl )-4-( 6 -chlor.beňzo [b] thiofen-2ylmethyl)-piperaziň-2-on,

- (4-Aminothieno [2,3 -d] pyrimidin-6 - ylmethyl) - 4 - (6-chlorbenzo. [bjthiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4- [4-(6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-ylmethyl) - 2-oxo-piperazin-1ylmethyl]benzamidin,

4-[4-'(6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-ylmethyl) --3-oxopiperazin-lylmet.hyl] benzamidin, · /

4- (4-Cyklohexylmethyl- 2,-oxopiperazin-1-ylmethyl) benzamidin,

- (1 -Áminoisochinolin- 6,-ylmethyl) -4 - (6-chlorbenzo [b] thiof en-2 ylmethyl)piperazin-2-on, ... I-(l-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl) allyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

4- [3-(5-Chlorthiofen-2-yl)allyl]-1-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzyl]-3 -(S)-methylpiperazin-2-on, '

4- [3- (5-Chlorthiof en-2-yl) allyl] -3- (S)'-methyl-.1- [4- (6-oxo-l, 6dihydropvridin-3--yl).benzyl] piperazin-2-on, (S) -4-(5-Chlor-1H-indol - 2-ylmethyl·) -1 - (4-chlorchinolin-7 - . .

ylmethyl)-3-methoxymethylpiperazin-2-on,

'.(S) -4-(5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl).,>-l-(,4-chlorchinolin-7- . ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-on,. .

- (4 -Aminochinazolin-7 -ylmethyl) -.4 - (6 - chlorbenzo [b]thiofen-2sul.fonyl) piperazin-2-on,

3- chlorbenzylamid 4-(4-aminochi,nazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-1-sulfonové kyseliny, . '

- (4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4 - (6 - chlorthieno [2,3 - b] pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolinr7-ylmethyl) -4- (5 ' -chlor- [2, 2 ' ] bithiofenyl5- sulfonyl) piperazi.n-2-on, '

4- chlorbenzylamid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-l-sulfonové kyseliny, ‘ · ···· « β · • ··· • ·* • · ·* ··«· ·· ·« • « · · · · · • · · ·· · • · · · ·· ··

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-isoxazol-3-ylthiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(thieno[3,2-b]pyridin-2sulfcnyl)piperazin-2-on, . ' [2- (3-chlorfenyl) ethyl] amid 4,- (4-aminóchinazolin-7-ylmethyl) -3oxopiperazi-n^l-sulfonové kyseliny, [2-(4-chlorfenyl)ethyl]amid 4-(4-aminočhinazolin-7-ylmethýl) -3oxopiperazin-1-sulfonové kyseliny, .. . .

1-(4,-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-lH-benzoimidazol-2sulfonyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (2- (‘5-chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl]piperazin-2-on, - ’·

4- (3-Aminobenzensulfonyl)-1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) piperazin-2-on·,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [2-(5-chlórthiofen-2-yl) edhensulfonyl]-3 -(S)-ěthylpiperazin-2-on, .

- ( 4 - Ami nochina zol in - 7 - ylmethyl.) -4 - ( 6 -chlorbe.nzo [b] thiof en-2sulfonyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4 - Aminochinazolin - 7 -ylmethyl) -4 - (5 - chlor [2,2.' ] bithiof enyí - .

5- sulfonyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5'-chlor[2,2']bithiofenyl5-sulfo.nyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (6-chlorbenzo[b]thiofen-2-. sulfonyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,.

( + / -) -1- (4 - Aminochinazolin -7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]-thiofen-2-sulfonyl)-6-methylpiperazin-2-on, (+/-)-[4- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-1-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-3-oxo-piperazin-2-yl]octová kyselina, .

1-(4-Aminothieno[3,2-d]pýrimidin-6-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

- (4 -Aminothieno [3,2 -d] pýrimidin- 6 -ylmethyl )-4-( 6 -chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-piperazin-2-on, »· ···· • · • · · · • ♦ · · • ·

1-(4 -Amino-thieno[2,3 -d]pyrimidin-6 -ylmethyl) - 4 - (6 - chlor benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

- .(6-Chlorbenzo [b] thiof en-2 - sulfonyl) -1 - (4-hydroxychinazolin-6ylmethyl)piperazin-2-on, ,

1-(4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b],thiofen-2-sulfonyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2- . sulfonyl)piperazin-2-on, .

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfOnyl)-1-(4-hydroxychinazolin-7ylmethyl)piperazin-2-on,

- (4 - Amino thi eno (3,2 -d] pyrimidin-6 - ylmethyl) -4 - [3 - (4- bróm- thiofen-2-yl)-akryloyl]piperazin-2on,

1- (4-Aminothieno[3,2 - d]pyrimidin-6-ylmethyl)-4 r[3 -(5 - chlorthiof en-2-yl) akryloyl ] piperazin-2-on, _

4-12-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on, ' .

•4- (6-Chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl.) -l-.(IH-pyrr.olp [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, . · .

. 4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(5-oxy-IH-pyrrolo[3,2clpyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

- .(6 - Chlorbenzo [b] thiof en-2 - sulf onyl) -1 - (1-methyl - lH-pyrrolo[3,2-c]pýridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(3-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2 - c] - pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on, ' .·

4-(6-Chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2- . c] pyridin-2-ylmethyl)';piperazin-2-on, ,

4,- (6 -Brombenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -1 - (IH-pyrrol o [3,2 - c] pyridin- 2-ylmethyl)piperazin-2-on,

2- [3-Oxo-4- (IH-pyrrolo [3,2 -c] pyridin-2-ylmethyl.) piperazin-1suifonyl]-benzo[b]thiofen-6-karbonitríl,

4-(5 ¹ -Chlor[2,2']biťhiofenyl-5-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolp[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl') piperazin-2-on, • · · · • · • ···

4-(2- (4 - Chlor fenyl) ethensulfonyl ] -1 - (1H- pyrrol o '{3, 2 - c] pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on, {2- [4- (6-Chl.orbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-óxopipérazin-lylmethyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}octová kyselina,.

- (5 - Pyridin-4-yl thiofen - 2 -sulfonyl) -.1 - (1H-pyrrol o [3,2 -c] pyridin+2-ylmethyl)piperazin-2-on, ethylester {2-[4-(6-chlorbenzo[b]ťhiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-ylmethyl]pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-yljoctové kyseliny, :

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[1-(2-methoxyethyl)-1Hpyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl] piperazin-2'-on,

-(6-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2 -sulfonyl)-1-(1H-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ' methylester {2 -[4 -(é-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxópiperazin-1-ylmethyl]pyrrolo [2,3-c]pyridin-1-yljoctové kyseliny, • 2-:(3 - Oxo-4 - ,(1H-pyrrolo' [3 ,'2-c] pyridin-2 -ylmethyl /piperazin-1sulfonyl]'benzo [b] thiofen-5-karbonitril,'

4- (5-Aminomethylbenzo [b] thiofen-2-súlfonyl).-l- (lH.-pyrrolo.['3,2_Lc].pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .2-(2-(4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1; ylmethyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yljacetamid, ' .

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[1-(2-hydroxyethyl)-lHpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl]piperazin-2-on, ' '

4- (6-Chlor-lH-benzoimidazól-2-sulfonyl) -1-. (lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .4-( ÍH-Benz imidazol - 2 -sulfonyl) -1 - (1H-pyrrol o [3,2-c] pyridin-2 - . ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Aminomethylbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1H-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .

1-(1H-Pyrrolo [3,2-c].pyridin-2-ylmethyl) -4-(thieno [2,3 b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-4 -(thieno(3,2-b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on, • · · ·

4-[2 - (5-Chlorthiofen-2-yl)ethansulfonyl]-1-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylme.thyl ).piperazin-2-on,

4- (2-Benzo [b] thiofen-2-yl-ethensulfonyl) -1- (lH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin^2-on,

4-[2-(5-Chlor-4-methoxythiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-(IHpyrrolo [3 ,2-c] pyridin-2’-ylmethyl) piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b)thiofen-2-sulfonyl)-1-furó[3,2-c]pyridin-2- . ylmethylpiperazin-2-on, ·

4- (S-Fluorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl.) -1-furo [3 ,.2-c] pyridin-2ylmethylpiperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyrldin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .

-(6-Chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl) -1-(1H-pyrrolo[2,3c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, . , methylester- {2-[4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopi_? perazin-1-ylmethyl]pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-χΐ}octové kyseliny,

- (6-Chlor-benzo [b] thiof en-2 -sulfonyl) -1 - (1H- pyr rolo. [3-, 2-b] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on.,

-'(4 - Amino - IH-pyrrolo (3,2 -c] pyridin-2 - ylmethyl) -4 - (6 - chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on,^! - '

4-(2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-ethensuTfonyl]-5-(±)-hydroxymethyl1- (IH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2τ-ο'η, methylester ( + )-1-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-5-oxo-4(lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylme.thyl) piperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester (±)-1-[2-(5-Čhlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl]-5Oxo-4-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2 karboxylové kyseliny, , (±) -1-(,6-Chlorbenzo (b] thiof en-2-sulfonyl) -5-oxo -4 - (lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylová kyselina, ( + ) -4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-hydroxymethyl-l(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, i

• · · · ·' · • · ·· methylester (-)-1-(2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl]-5oxo-4- (lH-pyrrol.o (3,2-c]'pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-karboxylové kyseliny, í .

methylester. ( + ) -1- [2- (5-Chlorthiofen-2-yl) -ethensulfonyl] -5·f oxo-4- (IH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) p.iperazin-2-karboxylové kyseliny,

4- [2- (5-Chlorthiofen-2-ylj-ethensulfonyl] -S-.(R) -hydroxymethyl1 - (IH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl.) piperazin-2-on,

4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-(R)-hydroxymethyl-1(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, methylester (±)-4- [2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl] -6oxo-1 - (IH-pyrrolo [3., 2 - c] pyridin-2 - ylmethyl ) piperazin-2 - karboxylové kyseliny, methylester ( ±)-4>(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2- sulfonyl)-6-oxo-l(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, (+)-4-[2-(5-Chlorthiófen-2-yl)₇ethensulfonyl]-S-oxo-1-(IH-pyrrolo [3,2-c,] pyridin-2 -ylmethyl)piperazin-2-karboxylová kyselina,.

' (+ ) -4 - (6 - Chlorbenzo [b] thiof en-2 - sulfonyl) - 6 -:oxo-.l- (1H-pyrrolo[3,2 -c] pýridin-2 -ylmethyl).piperazin-2 -karboxylová. kyselina ,' ( + ),-4- (S-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -S-hydroxymethyl-1(IH-.pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on, (±) -4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl]- 6-hydroxymethyl1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on, amide ( + ) -4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-’2-sulfonyl) - S-oxo-1- (1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin_T2-karboxylové kyseliny, ' ; . ' . .

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-3-(S)-methoxymethyl-1(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlor-benzotb]thiofen-2-sulfonyl)-3-(S)-methoxymethyi-l(IH-pyrrólo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, t

4-(5'-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-sulfonyl) -3 -(S)-methoxymethyl1-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[2-(4-Chlorfenyl)-ethensulfonyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyljpiperazin-2-on,

1- (4-Áminochinazolin-7 -ylmethyl) -4^:- (S^chlorbenzo [b] thiofen-2-, • ·

5.

ylmethyl)piperazin-2-on, , \ l-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) - 4- (6-chlor-lH-benzoimidazol-2ylmethyl)piperazin-2-on, ‘ ·

1-(4-Aminochihazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzothioazol-2 ylmethyl)piperazin-2-on, ·

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzoxazol-2ylmethyl) -piperazin-2-on, ·.

1- (4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4-’(5-chlprbenzothioázol-2ylmethyl) piperazin-2-on, ' \ - ..

3-[4-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl ] 7-chlor-lH-chinolin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(3-chlor-1H-indol- 6-ylmethyl) piperazin-2-on, ' l- ’(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) (Ξ)-allyl]piperazin-2-on, . ' ditrifluoracetát . 1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlbrthiofen-2-yl)-but-2-(E)-enyl]piperazin-2-onu, ditrifluoracetát 1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiof en-2-yl) -2-methyl-,(E) -allyl] piperazin-2-onu.,

1- (4-Áminochinazolin-'?-ylmethyl) -4- [3- (4-bromfuran-2-yl) - (E) allyl]piperazin-2-on,

1-(4-Amínochinázolin-7-ylměthyl)-4-[3-(6-methoxypyridin-3-yl) (Έ).-allyl] piperazin-2-on,

1- (4-Aminoehinaz.olin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) (E)-allyl]-4-oxypiperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)prop-2-inyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)propyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-prop-2 -inylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-bifenyl- 2-ylprop-2inyl)piperazin-2-on, .. .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on, l-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (2- (5-chlorthiofen-2-yloxy)ethyl]piperazin-2-on, , ,

1- (4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-l-methyl-lH-indol2- ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-J4-chlorthiofen-2-yl)allyl] piperazin-2-on, - , · - '.·

1- (4-Aminochinazoliň-7-ylmethyl)-4-[3-(6-chlorbenzo[b]thiofen2- yl)-allyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlor-4-methylthiofen-2-yl)-allyl]piperazin-2-on, \ '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzofuran-2-ylmethyl).piperazin-2-on, l-((4-Aminochinazolin-7-ylmethyl‘) -4-(3-chlor-1H-indol - 5 - ‘ ylmethyl)piperazin-2-cn,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5,7-dichlor-lH-indol-2- ) ' .

ylmethyl)piperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on, . ·

- (4 - Aminochinazol in - 7 - ylmethyl ),-4 - (3-p-tolylprop-2-inyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-m-tolyl-prop-2-inyl)- piperazin-2-on, .47

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3-(4-chlorfenyl)-prop-2-. inyl]-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(3-chlorfenyl)-prop-2‘ inyl]piperazin-2-on)

i.

.1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3- (2-chlorfenyl) -prop-2inyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3-bifenyl-4-yl-prop-2inyl)-piperázin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethýl)-4-[3-(4,5-dibromthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,

1- (4-AminochinazoÍi'n-7-ylmethylj -4- (3-bifenyl-3-ylprop-2inyl)piperazin-2-on,

-1- (4-Amihochihazolin-7-ylmethyl)-4--(3- (2,5- dichlorthiofen-3 yl)prop-2-inyl]piperazin-2-on,

1--{4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(3-chlorfenyl)propyl] piperazin-2-on,

1,4-Bis-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-.4- (lH-pyřrolo [2,3-c] pyr,idiri-2ylmethyl)piperazin-2-on, '1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(5-nitrothiořen-2-yl)-; allyl] piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(δ-chlorpyridin-3-yl}allyl]piperazin-2-on, •1- (4-Aminochinazolin-7-y.lmethyl) -4- (lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2ylmethyl)-piperazin-2-on, .

1- (4-Aminochinazol.in-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-3-yl) allyl] piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl).-4- [3- (5-bromfuran-2-yl) allyl]piperazin-2-on, . .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(5-methylthiofen-2-yl)penta-2,4-dienyl]-piperazin-2-on, • ·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethy)- 4 -(2-chlorbenzo[b]thiofen-5 ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-methylthiofen-2-yl)allyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinázó.lin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-methoxyt.hiofen-2-yl) -. allyl]piperazin-2-on,.

4-(1-Amino-7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-1-(4-aminochinazolin7-ylmethyl)piperazin-2-on,

2- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-1-yl] -N-(5chlorthiofen-2-yl)acetamid,

1-(4-AminochinazoÍin-7-ylmethyl)-4-.(7-chlořisochinolin-3 ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [2--(3-chlorfenyl) -2- (S) hydroxyethyl] piperazin-2-cn, ;

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 - [2-(3-chlorfenylsulfanyl) ethyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7^-ylmethyl)-4- (2-methylen-1,l-dióxo-2,3dihydro-1H-11 6-benzo[b]thiofen-3-yl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(4-nitrofenyl)allyl ] piperazin-2-on, '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(2-chlor-benzo[b]thiofen-6ylmethyl)piperazin-2-on, . '

2- (4- (4-Aminochinazolin'-7-ylmethyl) -3-oxo-pipera'zin-1-yl) -N- (4chlorfenyl)acetamid, . ·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(4-chlorfenyl)-pyrrolidin-3-yl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethyl]piperazin-2-on,

1- (-4-Aminochinazolin-7-ylmethyl·) -4- [3- (4-chlorfenyl) propyl) piperazin-2-on,2 - [4 - (4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3'-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)-akrylová kyselina,_

.. ♦..· ·· * . . »· · • · · · * , · · · · • · · I ί I - ···· • · : ·· ·· «··· ··· ··

1- (4-Aminochinazol ίη-7 - ylmethyl).-4 - (7-chlor-l-hydroxyisochinolin-3-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,.

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-isochinolin-3-ylmethylpiperazin-2-on, «

1-(4-Amino-chinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(3-chlórfenyl)pyrrolidin-3-yl]-piperazin-2-on,

1-(4-Amino-chinazolin-7-ylmethyl)-4 -(1,7-dichlorisochinolin-3^£ ylmethyl)piperazin-2-on,

-(2-Amino-7-chlorchiriolin-3-ylmethyl) -1- (4-aminochinazolin-7ylmethyl)piperazin-2-on, ·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on, ' .

1- (4-Aminochinazolin-7-ylméthyl) -4- [2- (4-chlorf enylsulfanyl). ethyl]piperazin-2-on, ....

'1- (4-Aminochínazo'lin-7-ylmethyl) -4- [2-{6-chlorbenzo [b].thiof en-

2- yl)ethyl]piperazin-2-cn,

1- (4-Amirioc-hinazolin-7-ylmethyl) -4- [2- (4-chlcrfenoxy)·eť.hy 1) piperazin-2-on, .

2- [4 - (4 - Aminochinazolin -7- ylmethyl). -3 -oxopiperazin-1 - ylmethyl] 6-chlor-4,H-benzo [1,4] thiazin-3-on, .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2,7-dichlorchinolin-3-ylmethyl) piperazin-2-on, . .

ethylester 2-[-[4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin1-yl]-(4-chlorfenyl)methyl]akrylové kyseliny, ethylester 2-[4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin1-ylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)akrylové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(4-chlorfenyl)allyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(3-chlorfenyl)allyl]piperazin-2-on, ···· ·

1-(4-Ami.nochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl) allyl]piperazin-2-cn,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) allyl]piperazin-2-cn, ·

3- [4- (4-Aminochin.azolin-7-ylmethyl) -3-oxo-piperazin-l-ýlme- . thyl)-7-fluoro-1H-chinolin-2-cn,

3- [4- (4-Amino-chinazolin-7-ylmethyl) -3-oxo-piperazin-l-ylmethyl]-6-chlor-lH-chinoxalin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-1-methyl-lH-benzimidaz.ol-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

2- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-l-ylme- . thyl]'-6-chlór.-3H-chinazolin-4-on, .

1~(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-4 -(3-thiofen-2-yl-propyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorchinolin-3-ylmethyl)piperazin-2-on,

3_ [4-(4-Amihochi-nazoiin'-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-5„ 7-dichlor-lH-chinolin-2-on, ,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6,7-dichlor-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl) píperazin-2-on, ' ..

3- [4-(4-Aminochinazolin-’7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-lylmethyl]- 5-chlor-lH-chinolin-2-on,

1- (4-Aminochinazoliri-7-ylmethyl) -4- (5-chlor- [2,3'] bithiof.enyl5'-ylmethyl)piperazin-2-cn,

4- (6-Amino-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-4-(2-chlor-chinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on,. '

1- (4-Aminochinazolin-7-ylme.thyl) -4- (6-brom-lH-.benzoimidazol-2ylmethyl)-piperazin-2-on, . .

1-(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-4-(6-nitrobenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on, ··

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(5-(3-chlorfenyl)thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl) -4- (6‘-chlor-3-meth.oxybenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)rpiperazin-2-on,

3-[4-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl) 6-chlor-lH-chinolin-2-on,

1-(4-Amiríochinazolin-7-ylmethyl) -A-(6-trifluoromethyl-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4 -Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(5'-methyl-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)piperazin-2-on, ‘ '

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(5-methylbenzo[b]thiofen-2- , ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4 -(5'-chIor-3,3'-dimethyl[2,2'] bithiof enyl - 5-ylmethyl)-piperazin-2-on, • (

1- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl),-4- [3- (3,5-dibrom-4-methoxyΛ , fenyl)-[Γ,2,4]-oxadiazol-5-ylmethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4 -(6-methyl-benzo[b]thiofen-2 -. ylmethyl)-piperazin-2-on,

Ί-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(4-methylbenzo[b]thiófen-2ylmethyl) piperazin-2-o.n, •1- (4 - Aminochinažolin- 7 - ylmethyl )-4-( 7 - chlor-benzo [b] thiofen-2 ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4 -(5'-chlor-3'-methyl-[2,2 ' ] bithiofenyl-5-ylmethyl) piperazin-2.-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl ) piperázin-2 -on, .

- (4 - Aminochinažolin - 7-ylmethyl) -4 - (.5 ' - brom- [2,2'] bithiof enyl 5-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[5 -(2,3-dihydro-benzo[1,4] dioxin-6-yl)oxazol-2-ylmethyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl).-4 - (5,6-dichlor-benzo [b] thiofen-2-ylpeťhyl) piperazin-2-on, ...

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4,5-dichlor-benzo[bithiof en-2 -ylmethyl) piperazin-2 -on,

1- (4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlorbenzoxa.zol-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

1- (,4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlor-5-fluorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .

•1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-'(4.-chlor-5-f luórbenzo [b] thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on, l-(4-Aminochinazolin-.7-ylmethyl)-4-(5'-chlor-3-methyl[2,2.'] bithiof enyl·-5-ylmethyl) piperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(5-chlor-thieno[3„2-b]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Áminochinazolin-7-ylmethyl.) -4- (3-benzooxazol'-2-ylbenzyl)piperazin-2-on,

1- (4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [5- '(4-chlorfenyl) thiofen-2ylmethyl]piperazin-2-on,

1- ’(4- Áminochinazolin-7- ylmethyl) -4- (6-methyl - lH-be.nzoimidazol2- ylmethyl)piperazin-2-on,

- (4 - Áminochinazolin - 7-ylmethyl ).-4 - [2,2 ’ ] bithiof enyl 5-ylmethyl-piperazin-2-pn,.

1- (4.-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (4 - f luorbenzo [b] thiof en-2 . · ' j ylmethyl)piperazin-2-on, ' '

1- (4-Aminochinazolin.-7-ylmethyl) -4- (6-fluorbenzo [b] thiofen-2ylmethýl)piperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(1-methyl-5-trifluormethy 1-lH-pyrazol -3 -yl)-thiof en-2-ylmethyl],piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3,4-dimethylthieno[2, 3-b] thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-AminochinazOlin-7-ylmethyl)-4-(4-chlor-3-methylbenzo[b] thiofen-2-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-.(4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl )-4-( 6-chlor-3 -methylbenzo [b] thiofen-2-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(2-methyl-5-trifluormethyl -2H-pyrazol -3 -ylj thiof en-2 -ylmethyl ] piperazin-2 -on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(3-nitrofenyl)furan-2ylmethyl] piperazin-,2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlorthieno'[3,2-b] pyridin-6-ylmethyl)piperazin-2-on, ·

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(4-methoxyfenyl)-thiofen2- ylmethyl]piperazin-2-on, ¹ l-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4.- (4-hydroxy-2-pyridin-2_Tyl- , pyrimidin-5-ylmethyl)piperazin-,2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-fluorofenoxy)benzyl]piperazin-2-on, *.

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(4-chlorfenyl)thiazol-4ylmethyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-brombenzo .[b] thiofen-2ylmethyl) piperazin-2-on, '·

1-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-benžo [b] thiofen-2-ylmethyl-/ piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5.' -chlor- [2 ,2 ' ] b.ithiofenyl5-ylmethyi)-piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3 ,. 5-bistrifluoromethylbenzyl) pipera.zin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-bifenyl-4-ylmethylpiperazin2 -on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-naftal.en-2-ylmethylpiperazin-2 -on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzó[b]thiofen-3ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) (E) -akryloyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-chlorthiofen-2-karbonyl ) piperazin-2 -on, ;

4- [3- (3-Amino-4-chlorfenyl) - (É) -akryloyl] -1- (4-aminochinazoli,n7-ylméthyl)-piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-.7-ylmethyl) -4- (3-chlor-lH-indol-6-karbo> · . :

nyl) piperazin-2-on,. , ' · . '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]piperazin-2-on, . .

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethy-T) -4- [3- (5-bromthiofen-2-yl) - (E) akryloyl]piperazin-2-on, ' ' .

{2-[4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperázin-l-yl]-2oxoethyl}amid 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny,.

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(4-chlorthiofen-2-yl)- '(E)-akryloyl]piperazin-2-on, , ,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (6-chlor-bénzo [b] th-iofen2- yl)-(E)-akryloyl]-piperazin-2-on, .1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(4-bromthiofen-2-yl)-(E)akryloyl]piperazin-2-όη,, {2- [4- (4-aminochinazolin-7-ylmethy.l) -3-oxopiperazin-l-yl] -1methyl-2-oxoethyl}amid 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny, {3 -[4 -{4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-yl] - 3 oxopropyl}amid 5-chlorthiofen-2-karbpxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorfenoxy)acetyl]piperazin-2-on, '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor-2-methylfenoxy)acetyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5¹-chlor-[2,2']bithiofenyl5- karbonyl)piperazin-2-on, ·· ·· i'· ti ti· ···· ·· ti··* ‘ ti· • ··· ·· ♦·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)r4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl) / propionyl] piperazin-2-on,.1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3-(3-chlorfenyl)-(E) akryloyl]piperazin-2-cn,

N- [2 - (4-' (4- Aminochinazolin-7 -ylmethyl) -3 -oxopiperazin-1-yl] -i,(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-oxoethyl] benzamid, . .

Ν- [1 - [4,r (4-Aminochinazólin-7-ylmethyl) -3- oxopiperazin-1 -karbonyl] -2-(5-chlorthiofen-'2-yl)yinyl] benzamid,

N-[1-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3^oxopiperazin-1-karbonyl] -2- (5-chl’órthiofén-2-yl) vinyl] acetamid, ...

•1-(4-Aminochi.nazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(4-chlorfenyl)-(E)- .

akryloyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-2-yl).acetyl] piperazin-2-on,. ¹ : ' 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) .-4-(6-chlorbenzo [b] thiof en-2 » ' ' , ’ karbonyl)piperazin-2-on, <

2- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-l-karbo- , nyl]-6-chlor-4H-behzo [1,4]'thiazin-3-ori, . ' '

1- (4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl) -4- [ ('6-chlorbenzo [b] thiofen-2·yl) acetyl] piperazin-2-on, . ¹

4-chlorbenzylamid 4-(4-aminochinažolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (5-chlorthiofen-2-ylmethyl)amid 4- (4-aminochinazóÍin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (5-chlorthiofen-2-yl)amid oxopiperazin-1-karboxylové (4-chlorthiofen-2-yl)amid oxo-pipéra z in-1-karboxylové (5-bromthiofen~2-yl)amid; oxo-piperazin-1-karboxylové (3-amino-4-chlorfenyl)amid oxopiperazin-1-karboxylové

4-(4-aminochinazoiin-7-ylmethyl) - 3kyseliny,

4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3kyseliny, .4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -3kyseliny, '

4-(4-áminochinazolin-7-ylmethyl)-3kyseliny, • · »^!· • « (4-bromfenyl)amid 4 - (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)- 3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, .· (4-chlorfenyl) amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl).-3 -oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, .

(4-methoxyfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopi.perazin-l-karbqxylové kyseliny, .

(3,4-dichlorfenyí)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,

5- chlorthiofen-2-ylmethýlester . 4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxyilove kyseliny, »

6- chlorbenzooxazol-2-ymethylester 4 -(4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,

1- (3-chlorfenyl)pyrrolidin-3-ylester 4'- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, i-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3- ' .

•f ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on, ·

4- '(4-Áininochinazolin-7-ylmethyl) -4 - (3-chlor-lB-indol-6-yl-- - .

methyl)-3 - (S) -methylpip.erazin-2-on,

1- (4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-chló.rthiofen-2-yl) allyl]-3 -(S)-methylpiperazin-2-on, .

1- .(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)'-4- [3- (6-chlorbenzo [b]thiofen2- yl) -allyl]-3-(S) -me.thylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(5-chlorthioferi-2-yl)propyl]-3-(S)-methyl-piperazin-2-on, .1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-.7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) but-2-eriyl].<3- (S)-methylpiperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(5 '-chlor[2,2']bithiofenyl5- ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-benzoimidazol-2ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on, ti· ·* ·· ti ·♦·· •ti ··*· ► ·.· ti ···

5-chlórthiofen-2-yl)-

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3allyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminočhinazolín-7-ýlmethýl) -4- (6-čhl'ornaftalen-2-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl.) -4- (6-chlorthieno [2,3-b],pyridin-2-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3-(S) -methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3-(Š)-methylpiperazin-2-on, · '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(5-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl).-3-(R) -methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3-(R)-methyl-piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-.7-ylmethyl) -4- [3- (4-chlorthiofen-2-yl) -. akryloyl]-3- ,(S')'-methylpiperazin-2-on, ' '

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4,- [ (5-chlorthiofen-3-yloxy) acetyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on, ¹ ·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (4-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3 -(S)-methylpipérazin-2-on,

-.(4-Aminochinazol in-7-ylmethyl) -4- [3- (5-bromthiofen-2-yl) akryloyl] -3 - (S) -methylpiperazin-2-on, .

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3-chlor-lH.-.indole-6karbonyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin.-7-ylmethyl) -4- (7-chlorisochinolin-3karbonyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl] -3- (S)·-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S.) -methylpiperazin-2-on, 1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[ (4-chlorfenoxy)acetyl] -3(S)-methylpiperazin-2-on,

19' '9

9 • »··· • 9 .

• ···

1-(4-Amiňochinazolin-Ί-ylmethyl)-4-(5¹-chlor-[2,2']bithiofenyl5-karbonyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,.

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofěn-2-yl) but-Z-enoyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Amirtochinazo.lin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiofeh-2karbonyl).-3 - (S) -methylpiperazin-2-on, ^;

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthíofen-2'-yl) akryloyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminočhinazol'in-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) propyl]-3 -(Š)-ethylpiperazin-2-on, 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl) - , allyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminoohinazolih-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl) - i but-2-enyl]-3-(S).-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl.) -4- (.7-chlorisochinolin-3-yl- methyl)-3 -(S)-ethyÍ-pipérazin-2-on, .

1- (4-ⁱAminochinazoTih-7-ylmethyl.)--4- [3- (5-chlorthiofeň-2-yl) allyl]-3 - (S).-ethyl-piperazin-2-on, 1- (4-Aminochinazolin-.7-ylmethyl) -4- (S-chlornaftalen-2-ylmethyl )-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, ’ ' ^:

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, ' . '

1- (4-Aminochinazolin-7^-ylmethyl) -4- (6-chlorthieno [2 ,.3-b] pyridin-2-ylmethyl) -3-(S) -ethyl.-piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlo'rthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-ón,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]₇(S)-3-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-(S)-3-ethyl-piperazin-2-on, ’ '

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- ('5-chlorthiofen-3-yl) akryloyl]-(S)-3-ethylpiperazin-2-on, . , »·· »··

• « '2-(2 - {2-[4-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-(S)-2-ethyl-3-oxopiperazin- 1 -yl] -.2 - oxoethoxý} - 5-chlor-1hiofen-3-yl)-acetamid,

1(2 - {2 - [4- (4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl) - (5) -2-ethyl-3-oxopiperazin-l-yl] -2-qxo-ethoxy}-5-chlórthiofen-3-yl)octová kyselina,

- 1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4 -(2,3-dichlorbenzo[b]thiofen6-karbonyl)-(S)-3-ethylpiperazin-2-on,'

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2-chlorbenzo[b] thiofen-6karbonyl)-(S)-3-ethyl-piperazin-2-on, ethylester ..(2-(2- [4- (4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl) - (S.) -2-ethyl- 3-oxo-pipera.zin-1-yl]-2-oxoethoxý}-5-chlorthiofen-3-yl)-octové kyseliny ,'

1- (4-Aminochinazolin-7-ylméthyl) -'4- ((3,5-dichlorthiofen-2-yloxy)-acetyl]-(S)-3-ethyl-piperazin-2-on, methylester (2-(2- [4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -.(S) -2ethyl-3-oxo-piperazin-1-yl ]-2-oxo-ethoxy}-5-chlorthiofen-3yl)octové kyseliny, . l-'('4-Aminochiriaz'olin-7-ýlmethyl)-4-(3-chlor-lH-indol-6karbonyl)-(3S)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl) -4- (’7-chlorisochinolin-3 karbonyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-ethýlpiperazin-2-on,

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethylj-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(Š)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-chlorthiofen-2,-yl)'ákryloyl]-3 -(S)-ethylpiperazin-2-on, . l-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3 -(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3 -(S)-ethyl-piperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinázolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)propipnyl][-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, '

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(4-chlorfenyl)-lH-pyrrol2- karbonyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Áminochinázolin-7-ylmethyl)-4 -[(4-chlorfenylsulfanyl) acetyl].-3-(S).-ethylpip,erazin-2-on, , .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)but-2-enoyl]-3-(S).-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (4-chlorfenoxy)acetyl]-3(S) -ethyl-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)akryloyl]3- (S)-.ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Áminochinázolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-.lH-indol-2kařbonyl)-3 -(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Amino-chinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)- ;

propionyl]-3 -(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-ethyl-4-[3 - (4-methoxyfenyljpropionyl]piperazin-2-on, ... .

1-(4>Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2karbcnvl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, , ,

1-.(4^Aminochinazolin-/₂ylmethyl.) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yIoxy) acetyl]-3 - (S) -propylpiperazin-2-on, .

• . I ‘

4- [3-(6-Aminopyridin-3-yl)akryloyl]-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3 -(S)-propylpiperazin-2-on, . '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(2,5-dichlórthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Áminochinázolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-propylpiperazih-2-on.,, ' - '

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3-.(4-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-propyl-piperazin-2-on, .

l-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlorfenoxy)acetyl]-3(S)-propylpiperazin-2-on, ·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on, '.

• to ·· • ·

61· • to to··· • · · ·

·.*·· • · · • · ···· ···

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (3-chlor-5-methóxyfenoxy) acetyl]-3-(S)-propyl-piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4.-I3- (S-chlorthiofen-^-yl) akryloyl]-3-(S)-propylpipeřazin-2-on,

- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)' - 4- [3 - (5-chlorthiof en-2 -yl) akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3-(S)-methoxyraethylpiperazin-2-pn,. .

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3-chlo.r-lH-indol-6-yl- , methyl).-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-o.n>., 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlor-thiofen-2-yloxy)ethyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(S-chlor-lH-indol^-ylmethyD-S- (3)-méthoxymethylpiperazin-2-on, ' 1 - (4 - Aminochinazol in-7 -ylmethyl ) - 4 - (7 -chl.orisochinolin-3 ylmethyl)-3-(R)^:-methoxymethylpipérazin-2-on, i'- {4-Amihochinázolin-7-ylmethyl) -4- (7-chlorisochinolin-3 /ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl.piperazin-2-on, . .

1- .(4- Aminochinazolin -7- ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-yl- methyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl) - 4 - (6-chlor-bertzo.[b] thiofen-2 ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

Ί- (47Aminochinazolin-7-ylmethyl) -.4- [ (5-chlorťhibfen-2-yloxy) -/ ' acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlór-lfí-benzoimidazol-2 karbonyl)-3-(S)-methoxymethýlpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinaz,oli'n-7-ylmethyl) -4- [ (,4-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

4-[3-(4-Amiríofenyl)-akryloyl]-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)3-(S)-methoxymethyl-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazólin-7-ylmethyl)-4-(3-3H-imidazol-4-yl-akry- loyl) -3-,(S) -methoxymethylpipěrazin-2-on, «4 ···· • 9 · 7

9 99· -<!»-*» _# 9 9 9 «

9999 999

9999 ·

„ * *

4 • 4 9 ·* ► 4 · 1 » 9 9 1 » 9 »4-·« « »44 • 4 ··

1- (4-Aminochinazoliη-7-ylmethyl)-4-((2,5 -dichlorthiofen-3 yloxy)-acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl), -4- (6-chlor-lH-benzoimidazol-2karbonyí)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(5-chlorthiofen-2-karbonyl)3-(S) -methoxymethylpiperazin-2-on,.

1- (4-Aminochinazolin-7-ylme.thyl)-4-{3-,(5-bromfuran-2-yl) akry- . loyl]-3-(S) -methoxymethylpiperazin-2-on, '' • 1-[4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3-(4-bromfenyl)akryloyl]-3(S) -methoxymethylpiperazin-2-on, ·.

1-(4-Aminochinazolin-7-ýlmethyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)akryloyl]3 -(S)-methoxymethyl-piperazin-2-on, í- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (3-bromfenyl) akryloyl].-3(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, ,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3- (3-c.hlorfenyí) akryloyl] 3- (S.) -methoxymethylpiperaziň-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (3-·(5-břomthiofen-2-yl) - '.

akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, l- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl·)-4- [ (5-chlorthiofen-3-yloxy) acetyl]-3-(S) -methoxymethylpiperazih-2-on,.

i- (4'-Aminochinazplin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorpyridin-3-yloxy) acetyl]-3-(S)-methoxymethyípiperazin-2-on,

1- (4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl ). -4- [ (6-chlořpyridin-2-yloxy) acetyl]-3- (S) -methoxymethylpiperazin-2-on, . ·/..'

4- (3- (6-Amirtopyridin-3-yl) akryloyl] -1- (4-aminochinaz'olin-7ylmethyl)-3-(S)--methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlor-5-methoxyfenoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3- (5-chlor.thiofen-3-yl) .akryloyl] -3 - (S) -methoxyme.thylpiperazin-2 -on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (2,5-dichlorfenoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, ·· ···· • ·

• · ·

9

- (-4 - Aminochinazol in-7 -ylmethyl) - 4 - [ (5 - fluor thiofen-2 -yloxy) acetyl]-3-(Š)-methoxymethylpiperazin-2-on, > .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-fluorfenoxy)acetyl]-3(S)-methoxymethylpiperazin-2ón

1-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [2- (3-chlorfenoxy)propionyl)-3-(S)-methoxymethylp.iperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (6-chlórpyridi.n-3-yloxy) acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl-4 -[(4trifluoromethylsulfanyífenoxy)acetyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlorfenylamino)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorfenylamino)acetyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, '

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (3-chlorfenoxy) acětyl.] -3(S)-methoxymethylpiperažin-2-on,

- (2-(2- [4- (4-Aminochinazolin-7-yímeLhyl)--2- (3) -rnethoxyme.thyl-3oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-yl)octová kyselina, . '· .

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [.(5-chlorthiofen-2-ylsulfanyl) acetyl] -3'-· (S) -methoxymethylpiperazin-2-on, 1- (4-Amin-ochinazolin-7-ylmethyl) -4-.[ (6-chlorpyridin-3-ylamino) acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, .

-(2 -{2 -[4 -(4 -Aminochinazol in-7 -ylmethyl)'-2 -(S)-methoxymethyl3-oxopiperazirí-1 -yl] -2-oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-yl) - ,

- (4-rAminochinazolin-7 -ylmethyl) - 4 - .(2 - chlorbenzo [b] thiofen-6karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2,3-dichlorbenzo[b]thiofén6-karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3,5-dichlorthiofen-2yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, • · methylester (2-{2-[4-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-2-(S)-methoxymelhyl - 3 - oxopiperazin -1 - yl ] - 2 -oxóethoxy}.-5 -chlorthiof en - 3 yl)octové kyseliny, ethylester ^r (2-(2- [4- (4-Aminochina.zolin-7-ylmethyl) -2- (S) -me-.·' t.hoxyme thyl-3 -oxopiperazin-1-yl] -2-oxoethoxy} -5-chlorthiofen-3yl) octové, kyseliny, '

1- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl’) -4- [ (2-chlorpyridin-3-ylamino) -. acetyl] -3 - (S) -methcxymethylpiperazin-2-on, .··'·',

- (4 - Aminochinažolin-7-ylmethyl) -4 - [ .(2,3 - di chlor fenoxy) acetyl] 3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl) -4- [ (4-f luorf enoxy) ácetyl]'-3(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, /

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor-2-methylfenoxy)acetyl]‘-3-(S) -methoxymethylpiperazin-2-on, l — (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (2 ,'4-dichlorf enoxy) acetyl]

3- (S).-meťhoxyméthyl-pip'erazin-2-on, ,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3- karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, ,(1 - (4 - Aminochinažolin - 7 - ylmethyl) - 4 - [3 - (4 -bromthiofen-2-yl )akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl) -4- [3 - (·4-chlorthiofen-2-yl) akryloyl].-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(5-chlorthiofen-2-yl)- - , akryloyl)-3 -(R)-methoxymethylpiperazin-2-on, l-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2'-yl).akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorfenoxy)acetyl]-3(S,)-methóxymethylpiperazinr2-on, ,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-((6-chlorpyridin-3-yloxy)acetyl]--3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-ón, • · · ·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethylj-3-(S)-ethoxymethyl-4 -( (3fluorfenoxy)acetyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- .[3- (5-chlorthiofen-2-yl),akryloyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on, • 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (2-chlorpyridin-3-ylamino).acetyl]-3-(S)-eťhoxymethylpiperažin-2-on, l-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlorpyridin-3ylamino)acetyl]-3 -(S)-ethoxymethyipiperázin-2-on/ .,

1-(4-Aminochihazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperažin-2-on, '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3 -(S)-benzyl-4 -[3 -(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl-4-(6-chicr• benzo [b] thiofen-2-karbonyl)piperazin-:2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-.(S) -benzyl-4- [3- (5-chlor.. . , o thiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,' • 1-'(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) - 3- (S) -benzyl-4- (6-čhlor-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3- (S) -benzyl-4- [(4-chlor-‘ . fenoxy)acetyl]piperazin-2-on, · ' .

.1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3 -(S)-benzyl-4 -(6-chlornaftalen-2-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl-4-(3-(5-chlorthiofen-2-yl)propyl]piperazin-2-on, ;

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl)-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl)piperazin-2.-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl). .allyl]-3 - (S)-( (R)-1-methoxyethyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazblin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiófen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl)-piperazin-2-on, l-(4-Aminóchinazolin-7-ylmethyl)>-4-[3-(4-bromthiofen-2-ýl)-, akryloyl]-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl)-piperazin-2-on, « ·

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-(7-chlorisochinolin-3ylmethyl)-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3-(S)-isopropylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2yl.methyl)-3,3-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chÍorthiófen-2-yl) allyl]-3,3-dimethylpiperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofén-2-yl)akryloyl]-3,3-dimethyl-piperazin-2-on, 1- (4- Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-^; (6-chlorbenzo [b] thiofen-2karbonyl)-3,3-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-í(5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-(S) -(2-methoxyethyl)piperazin-2-on, ^; (4-chlorfenyl)amid 4- {4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-2-(S) - (2methoxyethyl)-3-oxo-piperazin-í-karboxylové kyseliny, l- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-3-yloxy) acetyl]-3 -(S)-(2-methoxyethyl)piperazin-2-on,

1-' (4 - Aminochinazolin -7-ylmethyl) -4 - (6-chlorbenzo [b] thiofen-2karbonyl) -3-(S) - (.2-methbxyethyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-ylme' . , z thyl)-3-(S)-methoxymethyl-6-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)--4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) propyl]-3-(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (6-chlornaftalen-2-ylmethyl)-3-(S) -methoxymethyl-6-(R) -methylpiperažin-2-on,'

1- (4-Aminochinazolin-'7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) allyl],-3- (S).-methoxymethyl-6.-methylpiperazin-2-on, -' · (1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3ylmethyl) -3- (S) -methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) allyl)-3-(S)-6-dimethylpiperazin-2-on, • · £7 · * · · · * ·

Ό 7 ···· ··· .«· · ··

- (4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl) - 4-(6- chlornaf talen-τ2 -ylme- thyl)-S-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl). allyl]- 6-methylpiperazin-2-on, . , .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3.(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, _s I. ' ' \

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [.(4-chlórthio.fen-2-yloxy)'acetyl ]-(S)-3-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Amiňochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-3-yloxy) acetyl]-(S)- 3-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

T- (4-Aminoc'hinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (3-chlor-4-fluorfenoxy)acetyl]-3(S)-méthoxymethyl-6-methylpipérazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (3,5-dichlorfenoxy)acetyl]-3(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-':[4-Aminoohinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (2,5-di'chlorfenyl) akryloyl]-3 (S) -methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

T- (4-A.m-inochinazolin--7-ylmethyl) -4- [ (5-chlor-2-methylfenoxý) - acetyl.]-3 (S)-methóxýmethyÍ-6-methylpiperazin-2—oh₍,

1- (4-Aminochi'nazolin-7-ylméthýÍ) -4- [(2,5-ďichlorfenoxy) .acetyl]-3(3)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, _t

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlorfenoxy)acetyl]-3(S) -methoxymethyl·-6-methylpiperazin-2-on, . ' · .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)- . propionyl) -3 (S) -ethyl-6-methylpiperazin-2-on,'

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-[ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3(S)-ethyl-6-methyÍpipérazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-bro.mthiofen-2-yl) akryloyl]-3. (S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on, 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl] -3 (S) -ethyl-•.6-methylpiperazin-2-on, (S) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)akryloyl]-3-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, • · (S) -1- (4-Aminochinazolín-7-ylmethyl.) -4-,[3- (4-bromthiof en-2yl) akryloyl] -.3-methoxymethyl - 6-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Amiřiochinazolin-7-ylmethýl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2- karbonyl) -3 (,S)-6-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-,[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3 (S)-6-dimethyl-piperazin-2,-on, '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]·-3 (S)-6-dimethylpiperaz'in-2-on, . ,

1- (4-Aminochinazoli'n-7-ylmethyl) -4 - [3- (5-chlort.hiofen-2-yl) - . akryloyl]-6-meth'yl-piperazin-2-on, (4-chlorfenyl) amid , 4- (4-aminochinazolin-7,-ylmethyl) -2- (S) -methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny., (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2(S)-methyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (5-chlorthiofen-2-yl) amid 4-/(.4-aminochinazolin-7-ylmethyl) (2-5) -methoxyme.thyl-3-pxo-pipěráz.in-1-karboxylové. kyseliny,/ (4-chlorf enyl ).arnid 4 - (4-amihochinázolin-7-ylmethyl) -2 (S) - (2-methoxyethyl) -3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl) amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -2-.(S) butyl-3-oxop'iperazin-l-karboxylové kyseliny, (5-bromthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolín-7-ylmethyl)-.(2S) methoxymethyl-3-oxo,-piperazin-l-karboxylbvé kyseliny, ’.

(5-chlorthiofen-3-ylj amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) (2Š) -methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) (2S)-methpxymethyl-3-oxo-pipérazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl) amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -,3-oxo- (S) 2-propylpipérazin-l-karboxylové kyseliny, (3-bromfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)- (2S)-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorthiofen-2-yl)amid' 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3oxo- (2S) -pr.opylpiperazin-l-karboxylové kyseliny,

(5-chlor-2-methoxyfenyl)amid 4-(4-aminochinazolín-7-ylmethyl) 3-oxo-(S)-2-propyl’piperazin-l-karboxylové kyseliny,.

(4-brom-2-chlorfenyl·)amid 4-(4-aminochinazolín-7-ylmethyl)-2(S)-methoxymethyl-3-oxo-piperazih-l-karboxylové kyseliny, (4-trifluoromethoxyfenyl)amid 4-(4-aminochinazolín-7-ylmethyl) 2- (S)-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové' kyseliny, (4-fluorafenyl)amid 4- (4~aminochinazolin-7-ylmet.hyl)-2- (S) -methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, (2,4-dichlorf.enyl) amid 4-(4-aminochinazolín-7-ylmethyl) -2-(S)methojoymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, (2,4-dif luorfenyl) amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)’-2- (S) methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, (3-chlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolín-7-ylmethyl)-(2S) -methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (5-chlorthiofen-2-yl) amid ¹ 4- (4-aminochinazolin-7-.ylmethyi) -3oxo-(2S)-propylpiperazin-1-karboxylové kyseliny, (6-chlorpyrÍdin.-3 - yl) amid 4 - (4 - aminochinazolín -7 - ylmethyl) (2S )'-methyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (4-bromfenyl)amid 4-(4-aminochinazolín-7-ylmethyl)-(2S)-methoxymethyl γ 3-oxo-piperazin-l -karboxylové kyseliny, (4-bromfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-(2S)-methyl3- oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,.

(4-chlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmeťhyl)-2-(S)-methoxyměthyl-5- (R, S) -méthyl-3-oxo-piperazin-l-ka.rboxylové kyseliny, (4-bromfenyl)amid 4 -(4-aminochinazolín-7-ylmethyl)-(2S)-ethyl3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,· (4-chlorfenyl) amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmet.hyl) - (2S) -methyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl)amid 4-(4-áminochina?plin-7-ylmethyl)-(2S)-ethyl3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny,

. (5 - chlor - 4 -methoxythiofen-2 - yl) amid4 - (4 -aminochinazolin-7-yl methyl) -(S) -2-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, ' , , . ^? (3S, 5RS)-1-(4-Aminochina.zolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-ylmethyl)-3-, 5-dimethylpiperazin-2-on, (3S, 5S) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen2-yl)-allyl]-3,5-dirnethylpiperazín~2-on, (3S, 5R) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) - 4- [3-,(5-chlorthiofen^ 2-yl) allyl]-3,5-dimethyl.piperazin-2-on,.

,(3S, 5R) ₇1- (4-Áminochinazolin-7-ylme.thyÍ) -4- (2- (5-chlorthiofen2-yl) ethensulfonyl]-3,5-dimethylpi'perazin-2-o'n, (3S,5S)-1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chÍorthiofen2-yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (3S,5S)-1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] -t hiofen-2-sulfonyl)-3 ,. 5 - dimethylpiperazin-2-on, ·.

(3S,.5S) -1- (4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-, 2-yllakryloyl“]-'3, 5-dimethylpiperazi.n-2-on, -. -, (4-bromfenyl)amid (3S, 5R)-4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2,6di.methyloxopiperazin-1 -karboxylové kyseliny, .

(4-bromfenyl)amid (3S,5S)-4-(4-áminochinazolin-7-ylmethyl)-2,6dimethyloxdpipérazin-l-karboxylové kyseliny,, , (4.-chlorfenyl) -amid (3S, 5S) -4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl).2,6-dimethyloxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl) piperazin-2-on, /· . \ ‘

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen2- sulfonyl)-3-methylpiperazin-2-on, (3S, 5S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [2- (5-c'hlorthiofen-2yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, • ·• · · · • *. · • ·· • ’ ·

(3S,5R) -Ί-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chíorthiofen-2yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (S,R)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4 -(β-chlorbenzo[b]thiofen2-sulfonyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina methylamid 1- (4-aminochinolin-7-ylmethyl) -4-‘(6-chlorbenzo íb] thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxopiperázin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid , 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4 -('6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, dimethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-6-(mor.folin-4-karbonýl) pipérazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2Tyl) allyl]-3-methylpiperazin-2-on, l- (4*Aminochinplin-7-ylmethyl) -4-.[3- (5-chlorthiofěn-2-yl) - . allyl] p'iperazin-2-on, .'(-3S/5R)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo-' ·'[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (3S,5S) -1- (4-Áminochino'lin-7-ylmethyl).-4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-ylmethyl)-3₇5-dimethylpiperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3 - v ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-on,. .

(S) -1 - (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (.6-chlornaf talen-2 - yl methyl)- 3-methylpiperázin-2-on, . ' (3S> 5S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlo.rthiofen-2ýl)-allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (3S,5R) -Ϊ- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-yl-. methyl)-3-ethylpiperazin-2-on, ,

1-(4-Aminoehinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlořthiofen-2-yl)aliyl]-'(S)-3 -( (R) -1-methoxyethyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl) -(S)-3-((R)-1-methoxyethyl)pipěrazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl )- 3-methoxyme.thylpiperazin-2-on, ...

(S) -1- (4--Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-iH-indol-2-ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-.-on, ' .

4-(5-Chlor-IH-indol-2-ylmethyl)-1-[4-(2-hydroxyethylamino)chinolin-7-ylmethyl]piperazin-2-on, ' (S) -4- (:5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl) -1- (4-ethylaminochinolin-7ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-on, (S) -4-(5-Chlor-lH-indol-2-yíméthyl)-1-(4-ethylaminochínolin-7ylmethyl)-3-methoxymethylpiperazin-2-on, (S) -4- (5-Chlor-lH-indol-2-ylměthy.l) -3-methyl-l- (4-methylamino-; chinolin-7-ylmethyl)-piperazin-2-on, (S) -4-(5-Chlor-IH-indol-2-ylmethyl).-3-methoxymethyl-1 -(4- me.thylaminochinolin-7-ylmethyl) piperazin-2-on, , .

(S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3-methyl-4-cxypiperazin-2-cn, ý.

(S) -1- (4-Aminochino.lin-7-ylmethyl) -4- (3 - (4-bromthiofen-2 -yl) - ’ akryloyl]-3-methylpiperazin-2-on/

1- (4-Aminochinolin-7.-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3(S)-ethyl-S-methylpiperazin-2-on, ,

4-[3 -(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-(S)-3-ethyl-l-(4-hydroxyaminochinolin-7-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen--2-yl) -akryloyl ] piperazin-2-on, (S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofěn-2-yl)akryloyl]-3-ethylpiperazin-2-on, . ' (S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl)-3-methyl-piperazin-2-on,.

·«<'«·<·· · · • «ί · * * · ·' ft · · · ·

-'· · ' « · ft · ·· · ··

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]piperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-ch.lorthiofen-2-yl) akryloyl) -3-methoxymethylpiperazirí-2-on, (S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl).-4 - [3 - (4-bromthiofen-2ryl) akryloyl]-3-ethylpiperazin-2-cn, . ' (S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4-, [ (5-.chlorthiofen-2-yloxy)·acetyl]-3-ethylpip.erazin-2-on, (S) -1- (4-Aminochinolin-.7-ylmethyl.) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, . 1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl] - (S)-3-(1-(R) ’-methoxyethyl) piperazin-2-on, ] trif luor ace tát 1 - (4 - aminochinolin-7 -ylmethyl). -4 - [3 - (4 - bromthiof en-2 -yl). - akryloyl] - 3 - (S). - (1- (R)-methoxyethýl) piperazin-2 onu, ...

trifluoracetát 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)--4- [ (5-chlorthio'fen-2-yloxyaoetyl] -3- (S)⁽- (1- (R) -me.tho.xyethyl) piperazin-2-on, .

(S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5.-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3.-ethylpiperazin-2-on, , 1 — (4 -Aminocinnóli.n-7 -ylmethyl) -4 - [2 - (5-chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl] piperazin-2-on,' '

- (6-Chlorthieno [2,3 - b] pyridin-2 - sul f onyl ).-l- [2 - (pyridin- 4ylamino) ethyl.] piperazin-2-on,

- (6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)' -1-[2 -(methylpyridin-4 ylamino) ethyl] pi'perazin-2-on,

4- [2-..(5-Chlorthiófen-2-yl) ethensulf onyl] -1- [2- (3-methylpyriďin4-ylamino) ethyl] piperazin-2-on,. .

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[2-(pyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

1-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]-4-(thieno[2,3-b]pyridin-2 sulfonyl)-piperazin-2-on, β ' ·· ·· * · « ···· ··· ·· · ··

- (5¹-Chlor-(2,2’]bithiofenyl-5-sulfonyl)-1-[2 -(pyridin-4-ylamino) ethyl] piperazin-2-on, .

- [2- (Pyridin-4-ylamino) ethyl] -4- (t.hieno [3,2-b] pyridin-2- sul fonyl) pipe.razin-2-on, ' ,

4- [2- (5-Chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl]'-1- [2- (pyridin-4-ylamino) ethyl] piperazin-2-on, . ·

4- [2- (5-Chlort.hiofen-2-yl).ethensulfonýl) -1- [2- (methylpyridin-4ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

4-(2-Benzo[b]thiofen-2-ylethensulfonyl)-Γ-[2-(pýridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on, ’

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[2-(3-methylpyridin-4ylamino)ethyl)piperazin-2-on, '

4- [2 - (5-Čhlorf hiof en-2-yl) ethensul fonyl] -1- (2-pyrrolo [3,2-c] pyridin-1-ylethyl)piperazin-2-on,

1-[2 -(2 - Amino-3-chlorpyridin-4-ylamino)ethyl]-4 -[2 -(5-chlorthiofen-2-yl) ethensul fonyl.] piperazin-2-on,

- [2 - (2/-Amino-5 -chlbrpyridin-4 - ylamino) ethyl ] -4 - [2 - (5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-[2-(2,3,5,6-tetrachlorpyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

1-[2-(2-Amiho-3,5,6-trichlorpyridin-4-ylamino)ethyl]-4-[2- (5chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on, ·

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-1-[2-(pyridin-4-ylamino) ethyl]piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[2-(pyridazin-4ylamino)ethyl]-piperazin-2-on, .

1-[3 -(4-Amino-pyridin-3-yl)propenyl]-4-[2 -(5-chlorthiofen-2yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

1- [3-(4-Aminopyridin-3-yl)propenyl]-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2- sulfonyl) pipeřazin-2-on','

1-[3-(4-Aminopyridin-3-yl)allyl]-4- (6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

'1- [3-,(4-Aminopyridin-3-yl) allyl] -4- [2- (5-chlorthiof en-2-yl) ethensulfonyl]-piperazin-2-on,.'

1- [3-(4-Amino-pyridin-3-yl)-propyl]-4-(6-chlorbenzo[bjthiofen2- sulfonyl)piperazin-2-on,.

1- [3- (4-Aminopyridin-3 -yl) propyl] -4-[2- (5-chlorthiof en-2 -yl) - ethensulfonyl] piperazin-2-on, '.

4- [2- (5-Chlorthiofen-2-yl) ethensulf onyl] -1-(2-pyrrolo [3 , 2-c]pyridin-1-yiethyl)piperazin-2-on,

4-Prop-2-inyl-1-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2- on, ' ' , ' .’ '

1,4-Bis-(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-- (6-Chlor-lH-benzoimidázol-2-ylmethyl)-1- (IH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2.-ylmethyl)piperazin-2-on; ' . '

- (5 ' - Chlor- [2, 2' ] bi thiof enyl - 5 - ylmethyl) -1- (1H-pyr rolo [3,2 - c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4- [3 - (5-Chlorthiofen-2-yl);-allyl] -1 - (IH-pyrrolo [3,2 -c] pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on, , ·

4- (5-Chlor-TH-indol-2-ylmethyl) -1- (IH-pyrrolo (3,2-c] pyridin-2.vlmethyl)piperazin-2-on,

4- (6-Chlornaftalen-2-ylmethyl) -1- (IH-pyrrolo [3,2-c]'pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on, . ' .

- ('7,-Chlorisochinolin-3 -ylmethyl.) -1 - (lH-pyrrolo [3,2 -c] pyridin- 2-ylmethyl) piperazin-2-on, ·.·.·'' methylester 4-(5¹-chlor-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)- 6-oxo-1(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-(±)-karboxy' love kyseliny, methylester. 1-(5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl)-5-oxo-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-(±)-2S-karboxylové kyseliny, methylester 1-[(5-chlořthiofen-2-yloxy)acetyl]-5-oxo-4-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, ·· ···· • 4 4 · • ··· · • 4 4 4

4 4 ·· ····

44

4 4 4

4 4 4

4 4 ·

4 -· · • 4 . 4 4 methylester 1-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)-5-oxo-4-(1Hx pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester 1-[1-(3,5-Dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-IH-pyrrol-3karbonyl]-5-oxo-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin- 2 -karboxylové kyseliny,'

1-.(1H-Pyrrolo [3,2 - č], pyridin-2 -ylmethyl) - 4 - (IH-pyrrolo [2,3 - c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-cn, 4 -(3-Fenylprop-2-inyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c)pyridin-2-ylme- , thyl) piperazin-2-on, í.

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-prop-2-inyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ) 4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-allyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4- (5-ChÍor-lH-indol-2-ylmethyl) -3- (S) -methoxymethyl-1- (-1H/ pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ' 4-(5¹ -Chlor- [2,. 2 ' ]. -bithiofenyl - 5 -ylmethyl) - 3 - (S) -methoxymethyl .1 - (1H- pyrrol o [3,2 - c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2 - on,

4-(6-ChlorbenzoIb]thiofen-2-karbonyl)-3-(S)-methoxymethyl-1(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-11-(3,5-Dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrolo-3-karbonyl]-3 -. (S). - methoxymethyl -1- (IH-pyrrolo [3,2-C] pyridin-2 - ylmethyl) - , piperazin-2-on,

4- [3- (4-Chlorfenyl) - (E) -akryloyl] -3 - (S). -methoxymethyl-1- (1H. pyrrolo [3,2-c] pyr.idin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,· (4-chlorfenyl)amid (S)-2-Methoxymethyl·-3-oxo-4-(IH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny, (S)-4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-3-methoxymethyl-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, • 4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ·· ···« ·· *<·· ·· ·· • ·· · · · ♦ · « > • ··· · > · ···* • · · · · · · · ♦ · ♦ • ···· ···· ···· ··· ·· , ·’ ·» ·· 4-[3-(δ-Chlorbenzo[b]thiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on,

4-[(5-Chlorthiofen-2-yloxy)-acetyl]-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]τ pyridin-2-ylmethyl.) piperazin-2-on,

4-[1-(3,5-Dichlorfenyl)-2,5^dimethyl-lH-pyrrol-3-karbonyl]-1(IH-pyrřolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4- (5 ¹-Chlor- [2,2 ¹ ] bithiofenyl-5-karbonyl) -1- (lH-pyrrolo [3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .

-(5-Chlor-IH-indol-2-karbonyl)-1-(IH-pyrrolo(3, 2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on, ' '

-[4 -(6-Methoxypyridin-3-yl)benzoyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, · 4 -(4-Pyridin-3-ylbenzoyl)-1-(IH-pyrrolo[3/2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4- [3- (4-Bromthiofen-2-yí) - (E).-akryloyl] -1- (lH-pyrrolo [3 , 2-c] - , pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on/ ‘ ‘ « '

4- [3- (5-Chlorthiofen-2-yl) -propionyl].-1- (lH-pyrrolo'[3,2-c} pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-ylj-acetyl]-1-(ÍH-pyr. rolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[2-(4-Chlorřenyl)-2-.méthýlpropionyl]_z-1-(lH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

- [3- (3,4-Dichlorfenyl) - (E).-akryloyl] - l-?(IH-pyrrolo [3,2-c.]pyridin-2 -ylmethyl)-piperazin-2-on, ·'

-[(4-Chlorfenyl)acetyl]-i-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

4- [3,- (4-Chlorfenyl). - (E) -akryloyl] -1- (lH-pyrro,lo[3,2-c] pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, methylester (+) -1- (4-aminochin'azolin-7-yÍmethyl) -4- (5-chlór-lHihdol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ·· ···· » ·*♦· '· « • ··· • · • · ·

( + )-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-1H-indol-2ylmethyl)-6-oxopiperazin-2₇karboxylová kyselina, methylamid ( + ).-1- (4-aminoehinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-lHindo.l-2-ylmethyl).-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid . (+/-) -1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)_;-4- (5-chlor-lHindol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, dimethylamid' ( + /-) -1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4(5-chlorlH-indol-2-ylmethyl) -.6-oxo-piperazin-2-kárboxylové. kyseliny, benzylamid ( + /-) -1- (4-aminochinazo'lin-7-ylmefhyl) -4- (5-chlorIH-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperažin-2-karboxylové kyseliny/ (2 - hydroxy-ethyl) amid ( + /-) -1- (4 - aminochinazol in-7.-ylme thyl) -4 (5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové . kyseliny, bis-(2-hydroxyethyl)amid - (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ’ • (+/ -) '-1 - (4 - Aminochinazol in- 7 -ylmethyl) -4 - (5-chlor-1H-indol -2 ylmethyl)-6-(morfoiin-4-karbonyl)piperazin-2-on, methylkarbamoylmethylamid (.+ /-) -1- (4 - aminochinazolin-7 -.ylmethyl) -4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperažin-2-karboxylové' kyseliny, , · (+/- ) -1- (4 -Aminochinazolín-7-ylmethyl) - 4 - [3 - (5-chlorthiořen-2 yl)-allyl]-6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina, , methylester , (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, amid , ( + /-) -1- (4-Áminochinazólin-7-ylmethyl) -4- [3- (,5-chlorthio- . fen-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofeh-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ( + /-) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-.[3- (5-chlorthiofen-2yl) allyl] -6- ('4-methylpiperazin-1-karbonyl)piperazin-2-on, methylester ( + ) -1- (4-amincchinazoÍin-7-ýlméthyl) -4- (6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, k·· (±)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo fb]thiofen2 - sulf onyl)-.6-oxopiperazin-2-karboxylové kyselina, amid s( + ) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylester (+/-) -.1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlor'benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, . k . .

(+/-)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen2-sulfonyl)-6TOx0-piperazin-2-karboxylová kyselina, methylamid (+/-)-1-(4-Aminochinolin-7-ýlmethyl)-4-(6-chlorbenzo<b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové.kyseliny, ét-hylamid (+/-) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (6-čhlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, dimethyl amid . ( + /-) -1- (.4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4 - (6-chlorbenzo [bÍ.thiofen-2-sul’fonyl) -6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,.' (+/-)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzofb] thiořen2 - sul-foriyl)-.6 - (.morf olin-4-karbonyl) piperazin-2-on, .

methylester (+) -1- .(4-Aminochinazolin-7 -ylmethyl) -4 - [ (5- chlorthiof en-2 -yloxy) acetyl] -6-oxopiperazi.n-2-karboxylové. kyseliny, methylanjid f±) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthi-. ofen-2-yloxy) acetyl]-6-oxppipérazin-2-karboxylové .kyseliny,· . ethylamid . (+/-)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiof en-2 -yloxy) acetyl]-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, ( + /-) -1- (4-Aminochinazoliň-7-ylmethyl)' -4- [ (5-chlorthiofen-2-. yloxy) acetyl]-6-oxopipérazin-2-karboxylové kyselina.,

4-Prop-2-inyl-1-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2-on,

1,4-Bis- (IH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piper.azih-2-on,· ·· ··»*

2-Amino-4-[4-(6-chlor-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-οχοpiperidin-1-ylmethyl]benzonitril,

4- [4-(6-Chlor-ΙΗ-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-piperidin-1ylmethyl]benzamidin,

1-(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-4 -(6-chlor-1H-benzoimidazol-2ylmethyl)-piperidin-2-on,

4- (6-Chlor-lH-benzimidazol-2-ylmethyl) -1-(2,4-diaminochinazo'lin-7-ylmethyl)-piperidin-2-on,

1- (4-Amino-2-methylchinazolin-7-ylmethly)-4-(6-chlor-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperidin-2-on, (3S,5R)-4 -[4-(6 -Chlor-benzo. [b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethyl27-oxop.iperazin-i-ylmethyl] benzamidin, .

(3S, 5S) -4- [4- (6-Chlorben.zo [b] thiof en-2-ylmethyl) -3,5-dimethyl-2- oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

4-{4 -[3 -(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3,5-dimethyl-2-oxopiperazin-1-ylme thyl} benzamidin, . (3R, 5S) -4 - [4 - (6.-Chlorbenzo [b] thiofen-2-ylmethyl) -3,5 -dimethyl '2-oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

820 .. 2- [4- (6-Chlorbenzo [b], thiofen-27sulfonyl) -2-oxopiperazin-lyl] -N- [2-,(3H-imidazol-4-yl) ethyl] acetamid,

2-[4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)¹2-oxopiperazin-l-yl]N-pyridin-4-ylacetamid, '

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] N-pyridin-3-ylmethylacetamid,.

- [4- (6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]N-piperí din-4,-y lacet amid,

N-(l-KarbamidoyÍpiperidin-4-ýl)-2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid, ethylester 5-(2-{2- [4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-1-yl]acetylamino}ethyl)imidazol-1-karboxylové kyseliny,- · ·· »»·* • ··*

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] N-pyrimidin-4-ylacetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-y] -Nfenylacetamid, ,

-[4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl).-2-oxo-piperazin-1-yl ] N-(9H-purin-6-yl)acetamid,

N- (4-Amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl) -2- [4-.(6-chlorbenzo [b] thióf en-2 - sulf onyl)-'2-oxopiperazin-1-yl] acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] N-(3-imidazol-l-yípropyl)acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] .N- [2-(1-methyl-1-H-imidazol-4-yl) ethyl] acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] N-(2-pyridin-4-ylethyl)acetamid,

2-[4-(6-Chlorběnzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] N-[2-(3-me.thyl-3H-imidazol-4-yl) ethyl] acetamid,

2- [4- (6 - Chlorbenzo.[b] thióf en-2 -sulf onyl) -2 -oxopiperazin -1-yl] N-(2-pyridin-2-ylethyl) acetamid,.

2-(4-(6-Chlorbenzo[b] thiofěn-2-sulfonýl)-2-oxopiperazin-l-yl] - N-(2-pyridin-3-ylethyl)acetamid,

2-(.4-( 6 - Chlorbenzo [b] thiofen-2 - sulfonyl) -2 - oxopiperazin -1 -yl] Ň-(2-imidazol-1-ylethyl)acetamid, ’

2- [4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2'-oxopiperazin-1-yl].N-[2-(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]acetamid,

- 2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-í-yl]- .

N-[2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl] acetamid,.

2-[4-(6-Chlorbenzo,[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] N-(4-dimethylamino-[1,3,5] triazin-2-yl) acetamid,.

2-(4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-l-yl]’ N-methyl-N-pyridin-4-ylacetamid,. ¹

N-[2-(2-Aminopyřidin-4-yl)ethyl]-2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid, ·» φφ φ > φ - φ • φφφ φ φφφ φ · · φ φφ φφ »> ·φφφ *«. ···· • * · • ♦ ·· * · • « • · ♦ ».

• · ··

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]N-[2-(4-methylthiazol-5-yl)ethyl]acetamid,.

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-l-yl] N- (2-thiazol-4-ylethyl) acetamid, ' trif luoracetát , 2- [4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-óxopiperazin-1-yl] -N- (3-guani.dinopropyl) -acetamidu,

N-.( 3-Aminop ropyl) -2- [4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2oxopiperazin-l-yl] acetamid, .'.*··

2- [4-'(6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-sulf onyl) -2-oxopi'peraz.in-l-yl] N-[2 -(2-merkapto-1H-imidazol-4^yl)ethyl]acetamid,

N-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)ethyl]-2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]acetamid, .2- [4- (6^Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin- 1-yl] N-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)acetamid, /

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]-. N-[2-(2-methylsulfanyl-ΙΗ-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid,

4- (6-Chlorbenzo [b]-thiofen-2 - sulf onyl) -1- [3- (3H-imidazol-4-y.1) propyl]-piperazin-2-ori, . ·

4- [4 - (.6-Chlorbenzo [b] thio fen-2-sulf onyl) -2-oxopiperazin-1 ylmethyl]piperidin-1-karboxamidin-,

4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -1- (3-piperazin-l-.ylpropyl)piperazin-2-on, \ .

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(3-pyridin-4-ylpr.o-. pylj.piperazin-2-on, ' .

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4-piperidin-4-ylbutyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorběnzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(2-piperidin-4-ylethyl)piperazin-2-on,

-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(3-piperidin-4-yl- propyl)piperazin-2-on, .

4-[(5-Chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-[4-(6methoxypyridin-3-yl) benzyl] pipera.zin-2-on,

99

9 4 · • «· ···· • - · · . 4« ·<*·· « · ·

4 9 9

9· 99 ' - [4 - (6 - Chlorbenzo [b] thiof en-2 - sulf onyl). -2-oxopiperazin-1 ylmethyl] bifenyl-2-karbonitril,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4-chlor-3 -hydroxy-benzyl) piperazin-2-on, , 1-Benzyl-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperaz.in-2 -on, (4-Chlorthiofen-2 - yloxy) -acetyl] -3- (S) -methoxymethyl-1 - [4 (6-methoxypyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on,

4- [ (5-Chlorthiofen-3-ylóxy) acetyl] -1- [4- (6-hydroxypyri.din-3yl) benzyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-ón,

4- [ (5-Chlorthiofen-3-yloxy) acetyl]' - 3- (S) -methoxymethyl-1-[4 - (6methoxypyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on,

4- [ (5-Chlorthiofen-2-yloxy) acetyl] -1 -,[4- (6-hydroxypyridin-3yDbenzyl]-3-(S).-methoxymethylpiperazin-2-on,,

4- [3-.(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl] -1-[4-(6-methoxy- pyridin-3-yl) -benzyl] -3-(S) -methylpipe.razin-2-on.,

- [3 - (5 -Chlorthiof en-2 -yl) - (E) -akryloyl] - 3 - (S) -methýl-1 ·? [4 - (60X0-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on, ...

1-Bifenyl-4-ylmethyl-4-(3-(5-chicrthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl] 3 (S) -ethyl-6-methylpiperazin-2-cc, '··.

4- [3- (5-Chlorthiofen-2-yl) - (E)-akryloyl] -l-.[4-(6-hydroxypyfi-. din-3-yl) benzyl]-3-(S.)-methoxymethylpiperazin-2-on,.

4-[3-(5-Čhlorthiofen-2-yl)-(Ξ)-akryloyl]-3 - (S)-methoxymethyl1-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on,,

1-(3-Amino-lH-indazol-6-ylmethyl·)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2- · ' * ylmethyl)-piperazin-2-on,

1- (3-Amino-lH-indazoÍ-6-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl.) ] - . piperazin-2-on,

1-(3-Amino-lH-indazol-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

- [4-( 6 - Chlorbenzo [b] thiof en-2 - ylmethyl) - 2 - (S) -methyl - 3’, 6dioxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

4- [4 -.(6 -Chlorbenzo [b] thiofen-2-ylmethyl) - 2- (R) -methyl-3, 6dioxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

3- [-4- (6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-ylmethyl )?-2,5-dioxopiperazin-lylmethyl]benzamidin a

4- [4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxopiperazin-lylmethyl]benzamidin.

Výhodné sloučeniny, mají obecný- vzorec I,. kde Cy₂ obsahuje nejméně jeden atom dusíku a pokud Cy₂ je.popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina,' popřípadě substituovanácykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná fenylcykloalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná kondenzovaná fenylcykloalkenylová skupina, potom jmenovaný atom dusíku je bazický atom·.dusíku.

Další výhodné sloučeniny mají obecný vzorec I,.-, kde .Znění· přítomno nebo je vybráno: ze skupiny, kterou tvoří skppina 0, skupina S(0)_? a skupina NR_S.

Další· výhodné . sloučeniny _;mají vzorec I, kde Z je. skupina .NR_SC (O) - nebo skupina -C(O)NR_S-.

Výhodné sloučeniny, kde .Z je skupina -NR_SC(O)- nebo skupina C(O)NR_S- jsou vybrány’ze skupiny, kterou tvoří

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperažin-1-yl]N-[2 -(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] N-pyridín-4-ylacetamid, . · . .... ..

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]N-pyridin-3-ylmethylacetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-l-yl]N-piperidin-4-yl-acetamid, .».· · .· »· ·.

• · · · · ·. · · · ·· · · · · · • · · ' · · · · 4· · ·· ··

Ν-(1-Karbamimidoylpiperidin-4-yl)-2 -[4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid, ethylester 5 - (2 - .{2 - [4 - (6-chlorbenz'o [b] thiof en-2 - sulfonyl) -2oxopiperazin-l-yl]acetylamino}ethyl)imidazol-1-karboxylové kyseliny, , •2- [4- (6-Chlorbenzq [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin- 1-yl] Ň-pyrimidin-4-ylacetamid, ,

2- [4- (6-Chlorbenzó [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxo-p.iperazin-l-yl] N-fenylacetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ryl]N-(SH-purin-S-yl)acetamid,

N- (4-Amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl) -2- [4¹-,(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)₇2-oxopiperazin-1-yl]acetamid,

2-[4-(6-Chlorbénzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]N- (3 - imidazol-1-yl-propyl) acetamid, . ' .X

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sutfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] Ň-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid,

2-[4-(6-Čhlorbenzo[b]thiofen-2rsulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]- , ,N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) acetamid,

2- [4-.(6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-1-ýl] N-[2-(3-methyl-3H-imidazoÍ-4-yl) ethyl] acetamid,'.

2-Í4-(6-Chlorbenzo[b]thiofén-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-yl] N- (2-pvridin-2-ylethyl) acetamid, .

- [4- (6-Chlorbenzo [b] thióf.en-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-1-yl] N-(2-pyridin-3-ylethyl)acetamid, ..

2- [4-, (6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-sulf onyl) -2-oxopiperazin-1-yl] Ň-(2-imidazol-1-ylethyl)acetamid, '

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]N-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]acetamid, ; ·.

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl·)-2-oxopiperazin-l-yl]N-[2 -(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid, .· ···. .: : . : :: ;

• · . · ·· · ·· · ···· ··· ·· · ·· ··

2-(4-( 6-Chlorbenzo [b]thiofen-2- sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl] N-(4-dimethylamino- [1,3,5]triazin-2-yl)-acetamid,

- [4 - ·( 6 - Chlorbenzo [b] thiofen-2 - sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl] N-methyl-N-pyridin-4-ylacetamid, .

N- [2- (2-Am.inopyridin-4-yl) ethyl] -2- [-4- (6-chlorbenzo [b] thiofen2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] acetamid,'

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sutfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] N-[2-(4-methylthiazol-5-yl)ethyl]acetamid,

2-.[4- (.6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl] N-(2-thiazol-4-yl-ethyl)acetamid, trifluoracetát 2 - (4 - (6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin- 1-yl]-N-(3-guanidinopropyl)acetamidu, .

N- (3-Aminopropyl.) -2- [4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2oxopiperazin-l-yl] acetamid, ..

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] Ň-[2 -(2-merkapto-1H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid,

N-’ (2-(2-Aminothiazol-.4-yl) ethyl]-2- [4- (6-chlor-benzo [b] thiófen2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid,·

2- [4- (6--Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxo-piperazin-l-yl] N-methyl-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acetamid nebo

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] N-[2-(2-methylsulfanyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceutický přijatelná proléčiva, jejich N-oxidy, jejich hydráty nebo j ej ich.solváty.

Další výhodné sloučeniny mají vzorec I, kde mjelanjel.

Další výhodné sloučeniny mají vzorec I., kde,.A je atom dusíku. ,

Další výhodné sloučeniny, mají. vzorec I, kde^ R₃ a , R_3a jsou společně kyslík; a R_lř R_la, R₂, R_2a, R₄ a R_4a jsou atom vodíku.

Další výhodné sloučeniny mají vzorec í, kde R₃ a R_3a jsou společně kyslík; R_x, R,_a, R₂, R_2a a R₄ jsou atom vodíku; a R_4a j e ^; popřípadě substituovaná alkylová skupina.

Další výhodné sloučeniny maj í vzorec I, kde R₃ a R_3a j sou společně kyslík;' R_r, .R_la, R₂ a. R₄ j sou atom. vodíku; a R_2a a R_4a jsou popřípadě substituovaná alkylová skupina.

Další . výhodné sloučeniny mají vzorec I, kde’ R₃ a R_3a jsou společně · kyslík; R_x, R₂,· R_2a a ' R₄ jsou atom vodíku; a R_la. a R_4a jsou popřípadě substituovaná alkylová skupina.

Další výhdoné sloučeniny mají vzorec I, kde. R₃ a . R_3a jsou společně kyslík; R_lř R_z, R_2a, R. a R,_a jsou atom vodíku; a R_la je karboxylové skupina, alkoxykarbonylové skupina,' skupina Y¹Y²NCO nebo popřípadě substituovaná alkylová skupina.

Další výhodné sloučeniny mají vzorec .1, kde R₃ a R,_a jsou spoléčně atom kyslíku; ‘ a, R,_, R_la, R_z, R₄ a R_4a jsou. atom vodíku; a R_2a je· karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina Y²Y²NCO nebo popřípadě substituovaná alkylová skupina.

Další výhdoné sloučeniny . maj i vzorec I,_; kde Lj.' je skupina S(0)_p, skupina -C (X)Y- nebo skupina -L₃-Q-L₄-Q' -L_s- .

Jiné výhodné, sloučeniny mají vzorec I, kde Cy_x je popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylová skupina. . ’ : '

Výhodnější sloučeniny mají vzorec ' I, kde L₂ je alkylenová skupina obsahující 3 atomy uhlíku.

Další výhodnější sloučeniny mají vzorec I, kde Dyje skupina -CH₂- .

·· ···· ·· ···· • · · · · · · • ··· · · · · • ··· · · ··

Další výhodnější sloučeniny mají vzorec ,1, kde L₂ je skupina vzorce '

OBR ‘ ' kde . Z je skupina NR_S; q je 2; ,r je 0; Ř₅ j e atom'vodíku nebo popřípadě substituovaná alkylová skupina; a R₇ . a R_a jsou atom vodíku.

Další výhodnější sloučeniny, mají vzorec' í, kde R₅ je atom vodíku. :

Další výhodnější sloučeniny mají. vzorec I, kde Cy₂ je popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě 'substituovaná heteroarylová skupina.

Další výhodnější sloučeniny mají vzorec I, kde L_x je skupina -S(O)₂- . · ·.

Další výhodně j ší sloučeniny mají vzorec I, kde L., je skupina -C(X)'Y-; X je atom kyslíku;', a Ύ je skupina NH.> '

Další výhodnější sloučeniny mají vzorec I, kde L_x je skupina L₃-Q-L₄-Q ¹-L₅-Qje skupina -S(O)₂- nebo' skupina -C(O)-; a L₄ je popřípadě substituovaná alkenylenová skupina'.

Další výhodnější sloučeniny mají vzorec I, kde L, je s.kupina. L.₃-Q-L₄-Q¹ -L_s-; a L₄ je popřípadě, substituovaná alkylenová skupina. / ,

Další výhodnější sloučeniny mají vzorec I, kde L_x je skupina L₃-Q-L₄-Q''-L_s-; Q je skupina -C(O)-;; Q' je atom kyslíku; ' a L. je popřípadě substituovaná alkylenová skupina.

Další výhodnější sloučeniny mají vzorec I, kde L_x je skupina L3-Q-L4-Q'-L5-; L₃ je popřípadě substituovaná alkylenová skupina; a L₄ je popřípadě substituovaná’ alkenylenová skupina.

•'l · · • · ·

Další výhodnější sloučeniny mají vzorec I, kde Cy_x je popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná.thienylová skupina, popřípadě substituovaná benzothienylová skupina, popřípadě substituovaná 'isochinolinylová skupina, popřípadě substituovaná indolylová. skupina, popřípadě substituovaná thienopyridylová skupina, popřípadě substituovaná .furanylová skupina, popřípadě substituovaná pyridylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzimidazolylová skupina. .

Další .výhodnější sloučeniny mají vzorec I, kde Cy₂ je popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná .pyridylová skupina, popřípadě substituovaná imidazolylová skupina’, popřípadě substituovaná chinolinylová skupina, popřípadě substituovaná isochinolinylová skupina, popřípadě substituovaná chinazolinylová skupina, popřípadě' substituovaná, cinnolinylová ‘skupina,' popřípadě substituovaná azaindolylová skupina nebo popřípadě substituovaná thienopyridylová skupina'.

Ještě výhodnější sloučeniny jsou vybrány' ze skupiny, kterou , ~ ' * zvon : ..··..·· ·

-[3 -(6-Aminopyridin-3-yl)-akryloyl]-1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl)-3 -(S)-methoxymethylpipeřazin-2-on,

1-(1-Aminoisóchinolin-7-ylmethyl) -4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

-(5'-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl) - 3 -(S)-methoxymethyl1- (lH-pyrrolo [3,2 -c] pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(β-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

-(S) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl.) -4- [3- (5-chlorthiofen-2yl) -akryloyl] ’-3-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,

1-( 4-Áminochinázolin-7-ylmethyl) - 4 - (3 - chlor-.1H- indol - 6 -ylmethyl) piperazin-2.-on,

1- (4-Áminochinázolin-7-ylmethyl) -4- (7-chl'orisochinolin-3ylmethyl) -3-(S) -methylpiperazin-2-č>n,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-.chlorthiofen-2-yl) allyl]-4-oxypiperazin-2-on,

4- [2- (5-Chlorthiofen-2-yl) ethensulf onyl ]-,!- [2 - (pyridin-4 ylamino) ethyl ].piperazin-2 -on,

1- (4-Aminochinazol-in--7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3 -(S)-methylpiperazin-2-on, , •'(4-chlorfenyl) amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -2- (S) -methoxymethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny,'

1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(S-chlor-lH-benzoimidazol-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4 -Aminothieno [3,2 - d] pyrimidin-6-ylmethyl) -4 - [2 - (5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]pipeřazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromfuran-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, - ' .

1- (.4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3-(S)-methyl-4-oxypiperazin-2-ón,

1-(1-Aminóisochinolin-6-ylmethyl)-4 -[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(4-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3 -(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-((S)-1-(R)-methoxyethyl)piperazin-2-on, ethylester 1-(4-aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-(R)karboxylové kyseliny,

91·

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmet.hyl) -4- (7-chlorisochinolin-3ylmethyl)piperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,

3- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-píperazin-lylmethyl]-7-chlor-lH-chinolin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-butyl-4-[(5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]piperazin-2-on,

4- [3-(6-Aminopyridin-3-yl)akryloyl]-1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl)-3-(S)-propylpiperazin-2-on,.

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor-lH-indol-6-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3 - (S)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthioferi-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, methylester 4 -(δ-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxo-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, , (3S, 5R) -1- (4-Aminochina.zolin-7-ylmethyl) -4- [3-(5-chlorthiofen2- yl) allyl ] - 3,5-dimethylpiperazin-2-on, ...

l-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3 -(S)-ethylpiperazin-2-ón, ”

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S) -methoxymethylpiperazin-2-on,..

1,- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5 '-chlor [2,2 ¹ ] bithiofenyl5- sulfonyi)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofeh-2-yl) akryloyl] -3- (S) -methoxymethylpipera.zin-2-on,

···'···· ·· · ·· *’

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]/3 -(S)-propylpiperazin-2-on,

- [ (5-Chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-1- [4 -(6-hydroxypyridin-3 yl)benzyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylméthyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Amiilochinolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-lH-indol-2-ylmethyí) 3-(S)-methylpiperazin-2-on, .1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-1H-indol-2-ylmethyl) 3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,'

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiof,en-2-yl) akryloyl]-3-(S)-ethyl - 6-methylpiperazin-2-on,, (3S,5S) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-3,5-dimethýlpiperazin-2-on, , (3.S, 5R) -1 - (4 - Aminochinazolín - 7 - ylmethyl) -4 - [2 - (5-c.hlorthiofen2-yl) .ethensulfonyl] -3,5-diméthylpiperazin-2-on,

1- (4-Áminochinazo.lin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3- (S).-ethylpiperazi.n-2-on,'

- (4 - Aminochinazolín - 7 -ylmethyl). - 4 - [3 - (4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3,-(S)-6-d-imet.hylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4- [3— (5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-(S) -methy-Ípiper'azin-2-on,

1- (4-Aminochinolin-7-ylmeťhyl) -4- (7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on, (4-Aminochinazoliň-7-ýlmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

4- (6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1-ethyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ’4-'[4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxop.iperázin-l- - ylmethyl]piperidin-l-karboxamidin, ₄

4- (6-Chlorthieno [2,3-b] pyridin-2-sulfonyl) -Ί- (lH-pyrrolo [3', 2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ·· ·· < ♦: · · · • · · « « · * *

4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1 - (lH-pyrrólo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperázin-2-on, '

4-[(5-Chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-[4- (6-; methoxypyridin-3-ýl)benzyl]piperazin-2-on, (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochihazolin-7-ylmethyl)-3óxo-2-(S) -propylpiper.azin-1-karboxylové kyseliny,

- (4 - Aminochinažolin - 7 - ylmethyl) -4- [3 - (.5 - chlorthiof en-3 - yl) - . akryloy]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

4- (6-Chlorbenzo [b] thióf en-2-sulf onyl) -6-hydroxymethyl-l- (1.Hpyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin’-2-on, (5-chlorthiofen-2-yl)amid. 4-(4-aminochinazolin-7,-ylmethyl)-2(S)-methyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové.kyseliny,

1- (4-Aminochinazolin-7'-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-(S)rethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ýlmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperázin-2-on, .1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3- (4-chlorthiof en-2-yl)·-. akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]·-3-(S,)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethylj-43(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-6-methylpiperazin-2-on, . - · '

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4 - (6-chlor-lH-benzoimidazol-2 sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[1-(2-hydroxyethyl)-1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4- (.6-Brombenzolb] thiofen-2-sulfonyl) -l-(lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-l-(1-methyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-méthoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, ftft ft··· ftft ftftftft .

• · · •^ftftft • » <

.94 .....’

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-1-(lH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-karboxylové kyselina, . 1 - (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) - 4 - [3 - .(4 - bromthiof en-2 - yl) akryloyl)-3- (S)-ethyl-6-methý.lpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylméthyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)akryloyl]-3 -(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S) -methoxymethylpipera.z.in-2-on,

1-(4-Aminochinazólin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofeh-2-yl) akryloyl]-3-(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-bromthiofen-2-yí) akryloyl] -3-(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazol.in-7-yl'methyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, ' (3S.,5R) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3-(5-chlorťhiof en-2 / ' . ' yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on,

-methylester ' 4- [2- (5-chlorthiof en-2-yl) ethensulf onyl.]-6-oxo-.l - , (lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové ; kyseliny, methylester 1 - (4 - aminochinazolin-7 - ylmethyl)-4-( 6-ch'lorben.zo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxopiperazin-2 -(R)-karboxylové kyseliny, . ; , methylester 1 - (4 -aminochinazolin -7 -ylmethyl)-4-( 6-chlorben.zo,[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-(S)-karboxylové kyseliny, , · - ' '

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ ('5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl] -6-(R)-hydroxymethyl-3-(S)-methoxymethylpipeřazin-2-on,

1-(l-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

ΠΓ · ···· · · ’ ’ ···· ··· ·♦♦.·. ·· ··

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlor.thiofen-3-y.loxy) acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, ·

4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-lylmethyl]benzamidin,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on, amid 4-(6-chlorbenzo.[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-l-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny, 4 -[2 -(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-hydroxymethyl-1-(1H-; pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, (+/-)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen2- sulfonyl)-6-oxo-pipérazin-2-karboxylová kyselina,

1- (.4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl] -3-.(S)·-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, (5-bromthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2-. ~(S)-methóxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny,

- [4 - ( 6-Chlorchieno [2,3 - b] pyridin-2 - sulfonyl) -2- oxopiperazin - i ylmethyl]benzamidin, .

• · i

4-.(2- (5-Chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl] -1- (IH-pyrrolo [3,2- , c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethýl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl)- akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3- (S.)-ethylpiperazin-2-on, , (5-chlorthiofen-2 - yl) amid 4 - (4 - aminochinazolin -7- ylmethyl). -2 (S)-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, ,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on, amid (+/-)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ·« ··*· ·· ···· ·· ·· • · · ftft · ···· • ft·· · · · · Ji'·' '·-··· ······· • · · · · ·.··· gg «····· ·· · ·· ··

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

I-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminocinnolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)- , ethensulfonyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-6-(morfolin-4-karbonyl)piperazin-2-on, dimethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6^oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid 1-(4-aminochinoíin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, methylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiof en-2-sulf onyl). - 6-oxopiperažin-2 - karboxylové kyseliny,

1- (4-Aminóchinazolin-7-yÍmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, , ethylester l- (4-ami-nochinaZolin-7-ylmethyl) -4- (,6-chlorbenzo[b]·thiof en-2-sulfonyl) - 6-oxopiperazin-,2 - (S) -karboxylové kyseliny, 4¹[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-(R)-hydroxymethyl-1(lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) pipera'zin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on, / (3<S ; 5S) -1 - (4 - Aminochinolin-7 -ylmethyl) -4-[2 - (5-chlorthiofen-2yl)'ethensulfonyl] -3,5-dimethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-éulfonyl)-piperazin-2-on, . ' ' ' ·.

- (4 -Aminochinolin-. 7-ylmethyl) -4 - (6-chlorbenzo.[b] thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on, (3S, 5S)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen2- yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

• ti ti··· ·· ·· « ·· · • · · · • ··· • · · · ·· ·· (+/-)-1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina,

- (4-Aminochinolin- 7 -ylmethyl) -4 -,(5 - chlor - IH-indol -2 - ylmethyl) 3 - (Š) -methylpiperazin-2-on, . _

4-(5-Chlor-IH-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methyl-1-(4-methylaminochinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl-1-(4-methylaminochinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on, dimethylamid í-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2 - sulfonyl). -6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester 1- (4-Aminochinazolin,-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo[b] thiof en-2-sul f onyl)-6-oxopiperazin-2-(S.)-karboxylové kyseliny, .

amid ,(+/.-) -1- (4-Aminočhinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorben.zo [b] - . thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,

- (4-Aminochinážolin-7-ylmethyl)-4 - ( IH-5 3-chlor-l-azainden-2- >.

ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, methylamid (+/-)-1-(4-aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor1H-indol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid '(+/-)-1-(4-aminochinázolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lHindol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,. (2-hydroxyethyl)amid - 1-(4-aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(5chlor-IH-indol-2-ylmethyl)- 6-oxopiperazin-2-karboxylové kyselí ^ηΛ 1 methylester (+/-)-1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové' kyseliny, methylester. (+/-)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3- (5chlorthiofen-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, (+/-)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, t « 44 9 9

9·«9 ·9

9»9 · ·

9 9 9 9

9 9 9 • •99999 ··

9» ·· • · 9 9 4 · 4 9 4

9 9 9 9 9 • · · · *

9* ·· methylester . 4 - (5'-chlor-.[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)-6-oxo-1- , (IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, ' '4 -[2 -(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-5-hydroxymethyl-1- (IHpyrrolo [3 , 2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on, methylester 1-[2-(5-chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl]-5-oxo-4' (IH-pyrrolo, [3,2 -,c] pyridin-2 -ylmethyl) piperazin-2 -karboxylové kyseliny, · ...

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva, jejich N-oxid·, jejich hydrát nebo solvát..

Ještě další výhodnější' sloučeniny jsou vybrány· ze skupiny, kterou' tvoří :

.1 - '(4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4 - [ (5-chlorthiof en-2 _Tyloxy) ₇ . acetyl]-3-(S)-methoxymethylpipérazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlor‘thiofen-2-yloxy) acetyl]-3 - (S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, . ·.·

4-(S-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on/. ' ' '

4- [2 - (5-Chlorthiofen-2 -ylj ethensulfonyl] -1- (IH-pyrrolo [3,2- c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl] -3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-On,

1-(4-Aminočhinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) allyl]piperazin-2-on, .

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-(R)-hydroxymethyl-1(IH-pyrrolo [3·, 2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on a 4- [3- (6-Aminopyridin-3-yl)akry-loyl].-í- (4-aminochinazolin-7ylmethyl)-3-· (S)-propylpiperazin-2-on nebo nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva, jejich N-oxid, jejich hydrát nebo solvát.

·« ···· ·· ···· ·* _·· lb ftft · · . · * · · ft • ··· · · ft · ft ft ft > * · ft··· · · · · ·

B ft ··· ···· ···· ··· ·· · ·· ··

Výhodné meziprodukty’ podle předkládaného vynálezu mají vzorec II, kde Cy₂ obsahuje alespoň jeden atom dusíku a pokud Cy₂ je popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná. cykloalkylová,skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová· skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná, fenylcykloalkylová skupina .. nebo popřípadě substituovaná kondenzovaná fenylcykloalkenylová' skupina, .potom je jmenovaný atom dusíku bazickým atomem dusíku.

Ještě další· výhodné, meziprodukty podle, předkládaného vynálezu mají vzorec II,'kde Z není přítomno.

Ještě další výhodné meziprodukty podle předkládaného vynálezu mají vzorec II., kde R_x, R_la, R₂, R_2a, R₄ a' ,R_4a j-sou atom vodíku.

Ještě výhodnější meziprodukty podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: , benzylester . (2S, 6RS). - 4- (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) - 2,6- dimethyl -B-bxopip.erazin-1 -karboxylové kyseliny, (3S ,·5RS) -1 - (4 - chlorchinolin -7-ylmethyl) -3,5 -dimethylpiperazin2 -on, _.-'· (3S, 5R) -1 - (4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-3., 5 - dimethylpiperazin-2 on, (3S, 5S) -.1 - (4- chlorchinolin -7-ylmethyl) - 3,5- dimethylpiperazin-2-.

on,.

(3S, 5R) -1- (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -3,5-dimethylpiperazin-2on, benzylester (2'S, 6Ř) -4- (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -2,6-dimethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (3S,5S)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethly)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (3S,5R)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethly)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, f

•« '·'··· * 100 · ·······♦

-¹- ^v ' ······· · · · · · · ·

4-(2-Oxopiperazin-1-ylmethyl)benzamidin,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(1-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on, terč . butylester 2 - (2 - oxopiperazin-1-ylmethyl) pyrrolo [3·, 2 -c],pyridin- 1 -karboxylové kyseliny,.

terč.butylester 2-(5-(±)-methoxykarbonyl-2-oxopiperazin-1-ylmethyl )pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny, terč.butylester 2- (2-.(+.) -methoxykarbonyl-6-óxopiperazih-l-ylmethyl)pyrrolo [3,2-c] pyridin-l>karboxylové kyseliny,.

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-ón,

- (4 - Amihothieno.[2,3 -d].pyrimidin-6-ylmethyl) pipeřazin--2;-on, terč.butylester 4-[3 -(2-oxopiperazin-1-yl)propyl]piperidin-1karboxylové. kyseliny, '

1-.(4 - Aminochinazolin - 7 - ylmethyl) -3 -methoxymethylpiperazin-2 - on, 1-(4-Aminochinazol in-7-ylmethyl)-3'-butylpiperazin-2-on, /

1- (4-Aminochinazolin-7-ylměthyl).-3-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminoch.inazolin-7-ylmethyl) -3-propylpiperazin-2-on,

- (4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3 - ethoxyme.thylpiperazin-2 - on, 1- (4^Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-methylpiperázin-2-on„ .1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-benzylpiperaziri-2-on, .

1- (4-Aminodhinazpl.in-'7-ylmethyl) -3 - (1-methoxyethyl)piperazin-2on, - ' .

1- (4-Aminochinazólih-7-ylmethyl) -3,3-diméthylpiperazin-2-on, · , í- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-isopropylpiperazin-2-on,

- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-isobutylpipérazin-2.-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3- (2-methoxyethyl) -l.-piperazin-2-on,

1,- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-'methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, . /. · (3S, 5RS) -1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -3,5-dimethylpipéra- . zin-2-on,

1-(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Chlorcinnolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Chlorchinolin-7-ylmethyl) -3- (S.) -methyípiperazin-2-on,

- [2 - (.‘Pyridin-4-ylamino) ethyl] piperazin-2-on, trif luracetát 1- [2-{ (methyl), (pyridin-4-yl) amino} ethyl]'-piperazin- 2 -onu, - '

1-(2-(3-Methytpyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

1-[2-(Pyridazin-4-ylamino).ethyl]piperazin-2-on, .

terč . butylester 4- [3- (4-terč ..butoxykarbonylaminopyridin-3-yl) propeny!]-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, terč.butylester 4 - [3-(4-terc.butoxykarbonylaminopyridin-3-yl) allyl]-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, terč . butylester 4 - [3 - (4 -t.eřc . b.utoxykarbonylaminopyridin-3 vl)propyl ]-3.-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny,4- (B.enzyloxykarbonyl) -1- (2-pýrrolo [3,2-c] pyridin-1-ylethyl) piperazin-2-on, ' methylester .( + )-1-(3-amino-4-kyanobenzyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny.a.

( +) - 1 - .(3 - Amino-4 - kyanobenzyl) - 4 - (β-chlorb.enzo [b] thiof en-2 sulfonvl)-6-oxopiperazin-2-karboxylová kyselina.

.Příprava' sloučenin podle předkládaného vynálezu

Obecný zpús< kde A j e at Cy, - Cy-, .. m schématu 1.

Schéma 1 od pripravy sloučenin podle předkládaného vynálezu, om dusíku a R_r, R_la, R₂, R_2a, R₃,. R_3a, R₄, R._a; L, , · L₂, t ' ' a n jsou definovány podle vynálezu,. je uveden ve

Rl.

R4

RT

R4

R2 Y^_n^VR3 R.a ‘1 *,a

R.a

0x4*

R2-7^„-A~R3.

R.a · |

R.a

II

-y, • · ··

102 .Jak je vidět ze schématu 1, pomocí kondenzace -Sloučeniny vzorce II se -sulfonylchloridem, alkylhálogenidem, kyselinou nebo akti-. vovaným derivátem kyseliny, -jako je anhydrid nebo chlorid kyseliny, isOkyanátem·, chloroformiátem nebo aktivovaným sulfamoyleste-rem ve vhodném rozpouštědle, se připraví sloučenina vzorce I, .'kde L₁-Cy₁ částí, je sulfonamid, alkylamirt; amid, močovina,' karbam-át . nebo sulf amoylmočovina.-. Vzniku sulfonamidu .se dosáhne pomocí báze, jako je trialkylamin' v inertním rozpouštědlej ako j e dichlormethan, tetrahydrofuran nebo acetonitril při' teplotě 0 až 100 °C v přítomnosti nebo -nepřítomnosti- aktivačního činidla, jako je dimethylaminopyridin (DMA?) .- Vzniku alkylaminu se muže- dosáhnout pomocí vhodné báze,· jako je uhličitan draselný nebo trialkylamin -ve vhodném· rozpouštědle, jako je. dimethylformamid nebo acetonitril při teplotě 0. až '10.0 °C. Vznik amidu,, močoviny, karbamátu a sulfamovlmočoviny se může provádět pomocí kyselili ,a'kondenzačních· reagencií, · jako je EDC. nebo- TETU nebo s- pomocí.’ jakýchkoli variant.. reaktivních derivátů kyselin a za použití vhodné .baoické přísady, j-ako je triethylamin, N-methyl.morfolin nebo diisopropylethylamin.

Příprava - sloučeniny vzorce II, kde .R,, -R_la, R₂, Ř_2a,, R₃, ·. R._a.,' R.,

R._a, L₂, Cy₂, m a n jsou- definovány podle vynálezu, j.e uvedena ve schématu-2. '

Schéma -2 ' .

R.a

R.č uv.

H .

R1. I . g d

R.a I

Cv.

II • · · · • · * · • · • ·

103

Jak j.e zřejmé ze schématu 2, sloučenina vzorce II se připraví pomocí.- odstranění skupiny... chránící atom dusíku P ze sloučeniny vzorce 1. Ve výhodném provedení je P alkylová skupina, arylálkylová skupina nebo. ‘arylkarbamátová skupina, která, se odstraní '· ' i , za použití silné kyseliny, silné báze nebo pomocí katalytické hydrogenace ve vhodném· rozpouštědle, 'jako je methanol. nebo ethanol , ,

Příprava sloučeniny vzorce 1/ kde. R_1Z' R_la, R₂, R_2a, R₃, , R_3a, R₄, R_4a, Lh , L₂, Cy₃, Cý₂·,. mana P j.sou · def inovány podle vynálezu, je uvedena ve schématu 3.

Schéma 3 ·

Rl ¹ R4

P '

Rl ¹ R4 . R^-^^R.a

R2 .

R.a i R,3 μ'/'-,Α⁵³

VJ . : ² 'Cy,

R₃a

Jak. je zřejmě, ze schématu '3, sloučenina vzorce Γ se- získá pomocí kondenzace sloučeniny vzorce· 2 s vhodnou · skupinou Cy₂-L₂-LG,· kde LG je odstupující skupina, jako je atom chloru, bromu, jodu.nebo popřípadě substituovaná nižší alkylsulfonyloxysk.upina nebo arylsulfonyloxyskupina v inertním .organickém rozpouštědle, jako je'-tetrahydrofuran, diethylether neboďimethyl formamid v přítomnosti silné báze,, jako je hydrid sodný, lithiumhexamethyldisilázid nebo l.ithiumdiisopropylamin. Ve výhodném provedení je P alkylová skupina, arylalkylová - skupina nebo arylkarbamátová. skupina.

Příprava meziproduktů 7· a 10 j.e popsána ve schématu 4.

104

Ar

Schéma 4 o -ci

Jak je zřejmé, ze schématu 4, reakce. sloučeniny vzorce ’3 s příslušnou malonovou kyselinou v· polárním ·ηοζροηέΡεά1θ, jako 'je pyridin nebo ethanol- a bázi, jako·, je: piperidih nebo pyridin za varu, poskytne' sloučeninu vzorce 4, ' kde R je- atom' vodíku.. Alternativně sé‘ sloučenina vzorce 3 -může reagovat s·. vhodným Withigóvýní nebo.--Horner-Emmonsovým · činidlem v-'inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran za získání sloučeniny vzorce 4, kde ' R je nižší- alkylová, skupina. Pokud R je nižší - alkylová skupina, ester-, se hydrolýzuje- na. odpovídající karboxylovou kyselinu (R je atom vodíku¹) pomocí vhodné 'silné kyseliny, nebo alkalické .báze.· -Za. použití běžných -pOstupú, -například pomocí, thionylchloriau, se odpovídající kyselina převede na chlorid kyseliny . nebo. se v polárním rozpouštědle·,, . jako je aceton .nebo tetrahydrofuran, převede na směsný anhydrid za vzniku-aktivované acylové sloučeniny. Aktivovaná acylová sloučenina se potom reaguje s roztokem azidu sodného ve vodě při teplotě -10 °C až 25 °.C za vzniku... odpovídej ícího acylazidu. Acylazidová sloučenina-sě potom pomalu zahřívá v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo.toluen, na teplotu 60 až 110 °C, potom se odpaří ve vakuu· a zahřívá se ve výše vroucím inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorbenzen nebo fenylether na teplotu 180 až 240 °C

• ·

105 butylamin a acylazidová rozpouštědpřítomncsti za získání za přítomnosti katalyzátoru, jako je jod nebo tri získá se. sloučenina vzorce 5. Alternativně se muže sloučenina přidat, přímo lu, jako je fenylether, katalyzátoru, jako je sloučeniny vzorce 5.

k vysokovroucímu inertnímu asi při 190 až 240 °C, za jod nebo. tribuťylamin

Sloučenina 8, připravená podle ' postupu popsaného v Syn. 739', (1975)., což j.e zde uvedeno jako odkaz, nebo sloučenina vzorce 5 výše, .. še ; mohou za použití' běžných postupů 'Chlorovat pomocí činidel, jako j.e POC1₃ nebo- POC1₃/PC1_S a halogenovat za -použití standardních podmínek,, například pomocí N-halogensukcinimidu a benzoylperoxidu v přítomnosti, inertního rozpouštědla, jako je tetrachlormethan, za získání, odpovídající ·chlorhalogenmethylových sloučenin 6 a 9 v ..tomto pořadí'. . '

Příprava, ámi.nochina zelinových, chinazolinonových nebo aminothienopyrimidinových meziproduktů, je. popsána veschématu ...5 . ..·

Schéma 5. ' / '

Ar '=' monocyklická arylová nebo nebo heteroarylová ;skupina

?

106

Jak je zřejmé ze schématu. 5, aminohetéroarylkarboxylová kyselina nebo amino,arylkarboxylová kyselina 11, kde· sousedí 'aminoskupina a karboxylová skupina, se.za zahřívání reaguje s formamidinem za vzniku odpovídajícího chinazolinonu· nebo thienopyrimidinonu 12. Chinazolinon nebo thienopyrimidinon . 12 se •potom za použití chloračního .činidla, ' jako je P(O)C1₃ a za zahřívání převede na chlorchinazolin nebo chlorthienopyrimidin. Chlorchinazolin nebo chlorthienopyrimidin se za.použití podmí¹ nek radikálové, bromace brómuje na benzylovém atomu uhlíku. Alternativně se chlorchinazolin nebo chlorthienopyrimidin obsahující hydroxymethy léno vou skupinu za použití CBr₄/PPh₃ nebo PBř₃ převede ná odpovídající bromid. Bromid .13. se potom reaguje' s ahiontem kruhového'. atomu dusíku sloučeniny vzorce· .2, vzniklého pomocí hydridu sodného, LiN(SiMe₃)₃, NaN (SiMe₃) ₃,“ LDA, alkoxidů lithných, alkoxidu sodných nebo vhodné báze v inertním rozpouštědle,' jako je tetrahydrofuran, dimethyl formamid, ether nebo DME. Získají se sloučeniny vzorce 14, .kde Cy₂ je chlorchinazolin nebo chlorthienopyrimidin.· Chlorová, skupina se . za použití amoniaku .v ethanolu v.přítomnosti zdroje katalytické .kyseliny převede .na aminoskupinu. Alternativně se. chlorová skupina za použití primárního nebo sekundárního aminu v rozpouštědle převede na substituovanou aminoskupinu. Alternativně se chlorová skupina za použití kyseliny octové ve vodě za zahřívání nebo za použití ’ zdroje hydroxidu převede, na'hydroxylovou «

skupinu.· Alternativně se chlorová skupina za. použití alkoholového rozpouštědla· za zahřívání v přítomnosti báze převede.ná alkoxyskupinu. . ,

Alternativní syntéza chinazolinůa thienochinazolinů je popsána ve schématu.6.

··· ·

107 i

Schéma 6 ,r ·=

Ar

X ^N=<

CN

Ph

Ph monocyklická arylová nebo nebo heteroarylová skupina ' . o · o . R4 í| R4 i| ' . R₄a-d

I - | ί ^Ar ) ——

R1 R-a* 20

O

J

R2 , r. R?^a R1 R,a² . 21

Jak je 'vidět ze schématu .6 /'' aminoary.ini trii nebo aminoheteroa,rylnitril 17 se- za podmínek vzniku iminu reaguje s aldehydem nebo ketonem-. Odpovídající aryl nebo heteroarylimin se brómuje za použití radikálové 'bromace pomocí NBŠ. . Bromid se potom reaguje s- aniontem kruhového atomů dusíku sloučeniny 2, který se získá za použití 'hydridu sodného,' LiN(SiMe₃)₃, NaN (SiMe/ ₃', LDA, alkoxidú ' lithnýoh, •alkoxidú sodných nebo vhodné báze, v inertním rozpouštědle,.jakó je tetrahydrofuran, dimethylformamid, ether nebo DME. Získá se- sloučenina vzorce 20, kde Cy₂· je iminoarylnitril nebo iminoheteroarylnitril'. Z iminu se .odstraní chránící skupina za použití, kyseliny, jako je kyselina'chlorovodíková 'a získá se odpovídající anilin. Anilinarylnitríl. nebo anilinheteroaryln’itri'1 se za .použití triazinu nebo formamidinu převede na aminochinazolin nebo ťhiénopyrimidin. Chinazolinon nebo thienopyrimidinon' 21 se získá za použití formamidu.

Příprava cinnolinových (X je atom dusíku) a chinolinových (X je skupina CH) meziproduktů,je popsána ve schématu 7.

• · ··· ·

Schéma 7

-či

²⁷ -Ci 'Jak je vidět ze schématu 7, ' halogenované a.zaareny (například 4- -chlor-7-trifluormethylchinolin nebo cinnolin) se při teplotě. 180 až 220 ,°C po dobu 16 až 48 -hodin v,uzavřené reakční nádobě, reagují s' kyselinou sírovou (70 až 95%). Roztok- se ochladí, nalije se.do vody a neutralizuje se bažina pH asi 3 až 4. Produkt se rozpustí vevodném roztoku báze a sráží se, okyselením za,, získáni -7-karboxy-4-chlorchinolinu nebo cinnolinu., Tato' látka- se pomc.cí standardních postupů převede -na alkylester Cjáko je ' methyl' nebo ethylester). . 7-Alkoxykarbonyl-4-chlorchinolin ' nebo cinnolin se rozpustí v bezvodém,, aprotickém rozpouštědle .(tetrahydrofuran-nebo· ether). Roztok, se -ochladí -na teplotu-.(-60 až -95· °C). a reaguje se š .redukčním činidlem, -jako je lithium-¹-aluminiumhydr id. Roztok se během. 15 až 30 . minut - ohřeje na teplotu asi ''-40· až .,-50 °C a rozloží se rozpouštědlem, jako je· ethylacetát. , Po standardním zpracování se získá 7-hydrcxyme. chyl-.4-chlorchinol in nebo cinnolin. Tato látka' se reaguje s 45 až 50% kyselinou bromovodikóvou a zahřívá se ha teplotu asi 100 až 140 °C- po dobu asi -45 až 90 minut. Po _; ochlazení .a standardním zpracování se získá 7-brommethyl-4-chlorchinolih nebo cinnolin... -· '

Příprava derivátů pyrrolopyridinu je popsaná ve schématu 8.

I

.109

Schéma S

H.N

Jak je zřejmé ze schématu. 8, pyrrolopyridinové deriváty se připraví pomoci álkylace vhodně chráněného oxopiperazinu s propargylbromidem v přítomnosti báze', jako je hydrid sodný. Získaný aljtih se zahřívá na teplotu· 100 až 120 JC s halogenpyridinem popřípadě substituovaným hydroxylovou skupinou, álkoxykarbonylaminoskupinou nebo sulfhydrylovou skupinou, s katalyzátorem, jako je' Pd (PPh,) ₂C1₂, jodidem měďným a triethylaminem' ve. · vhodném rozpouštědle,'- jako jé’ acetonitril v uzavřené nádobě· nebo v dimethylformamidu 2 až . 20 hodin.. Pokud' je pyridin substituovaný hydroxylovou skupinou, izolují se přímo furopyridiny.' Pokud je pyridin substituovaný alkoxykarbonyláminoskupinou, získají--sé po dalším .zpracování pomocí DBU při 60 °C v dimethylformamidu pyrrolopyridiny. Po následném- odstranění 'Chránící ' skupiny 'ž karbamátu za' použití podmínek' transferové hydrogenace'pomocí palladiové černi v kyselině mravenčí, se získají požadované deriváty oxopipérazinfuropyridinů nebo alkylesterú pyrrólopyridin-1-karboxylových kyselin.' Po·další·reakci se skupinou L^Cyý a-dalším odstranění chránící skupiny (jako je odstranění skupiny Boc za použití například kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové) se získají oxopiperazinpyrrolopyridinv.

Příprava sloučeniny vzorce 40'je uvedena ve schématu 9.

• · · 9 9 · • · · • · ·

9· ···· • 9 · • ···

110

NH ·· ·· >»

Schéma 9

NHP

O

O' .H

R₄a R4 .36

R2 chráněné¹ mono- nebo disubstituované aminokyseliny. K té se za standardních podmínek peptidové kondenzace 'za použití aktivovaných činidel¹, jako je EDC, 'TETU nebo BOP^· přidá aminoacetaldehyd chráněný ve formě derivátu .acetalu. Vzniklá dipeptidylová skupina se' vystaví podmínkám, pomocí kterých se odstraní acetalová skupina, .jako jsou například kyselé podmínky (TsOH) .. Získaná .cyklická látka ' .se redukuje za použití podmínek hydrogenace .za získání sloučeniny vzorce 40¹. Tato redukce’· se múze alternativně provádět ' za použití .činidla, které působí jako zdroj hydridu.

Příprava sloučeniny 46a a b je uvedena ve.schématu .

Schéma '10

45'

46a

46b

111 ···· • · · • 999 9 · • 9 ····

Jak je vidět ze schématu 10, chráněná* aminokyselina se za standardních podmínek peptidové kondenzace popsaných výše kondenzuje na. betaaminoalkohol. Alkohol se potom například pomocí Swernových.. ' oxidačních podmínek oxiduje na keton. Chránící skupina se odstraní a získaná sloučeninase redukuje za podmínek hydrogenace za . získání 2-piperidinonu. Volný amin se muže znovu ochránit a diastereoizomery se mohou rozdělit pomocí.· chromatograf ických postupů nebo ' v některých případech pomocí 'rekrystalizace.''

Chirální .syntéza sloučenin vzorce 46 Schéma 11:

je uvedena ve schématu 11.

R4 o

i

Jak je vidět ze schématu 11, aminokyselina· se za použití anhydridu kyseliny octové a .báze ochrání ve formě jejího trif luoracetátu'. ^: Aminoalkohol se derivatizuje za podmínek redukční aminace za použití derivátu benzaldehydu, jako je .2,4dimethoxybenz.aldehyd. Získaný sekundární amin , se potom za • ft * · • · • ft

112 ·· ·««· • · · • ftftft « · • · • ftftft ftftft • r ···· • c · • · ft • · · • · · ·· · • · • ft • · • · .·· • ft standardních podmínek -syntézy peptidů kondenzuje s aminokyselinou chráněnou ve formě trifluóraqetátu. Potom se za podmínek Mitsunobuho podmínek provede uzavření kruhu. Trifluoracetátová skupina se odstraní za bazických podmínek a z amidu v kruhu se za použití vodného roztoku persíranu draselného a fosforečnanu sodného a tepla odstraní, chránicí skupina. Všechny možné enantiomery piperazin-2-onu se mohou připravit z odpovídajícího aminoalkoholu a'aminokyséliny podle schématu 2c.

Příprava sloučeniny 58, kde Rj, R₂, R_2a , R„ · a R._a . jsou atom vodíku a R,_a je karbomethoxyskupina, methoxymethylová. skupina nebo chráněná hydroxymethyl ová skupina·, je popsána.· ve -schématu . - ,-' '' \

Schéma 12 .

CBZ CBZ

Jak· je vidět ze schématu 12, alkyláce sloučeniny- 55 propargyl- bromidem v přítomnosti aminové- - báze, jako je 'triethylamin, poskytne .sloučeninu vzorce 56. Kondenzace, s brompdtovoú kyselinou za použití standardních činidel, - jako- je .DCC ‘poskytne sloučeninu .· 57 , ^v která · se může cyklizovat ' za použití ' nenukleo, filní silné báze, jako je hydrid sodný v rozpouštědle, jako je .tetrahydrofuran, za získání požadované sloučeniny vzorce 58.

Příprava sloučeniny vzorce 59 je popsána, ve .schématu 13.

113 '· · • ·· ·

Schéma 13'

Η.

I.

XX

P rX

MeCbC' 'Ň^O H

Jak je vidět ze<schématu 1.3, chránění 6-oxopiperazin-2-karboxy. iátu (Aebischer' B., Helv. Chim. Acta 1989, ,72., 1043-1051) za použití například benzylchloroformiátu nebo allylchloroformiátu ,· za. standardních· podmínek poskytne sloučeniny . 59. Alkylace sloučeniny 59'propargylbromidem za použitísilné báze, jako je ' hydrid' sodný v polárním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, poskytne sloučeninu 5,8. Příprava sloučeniny 61, · kde R₁, R_?, > R., . 'Ř_4a, ' L, a Cy_: jsou definovány výše .a R,_a nebo R_2a jsou nezávisle na sobě karboxylová .skupina ,· acetamidoskupina nebo hydroxymethylová skupina, j e Dopsána ve schématu . .14 .

Schéma 14'

	' · BQC
		60'
Jak je vidět ze	schématu 1.4
hydrolýzy	esteru.	zá. 'použití
hydroxid	lithný	za získání

kyseliny s primárním nebo. sekundárním aminem nebo amoniakem za použití standardních kondenzačních činidel, jako je TBTU nebo

EDC a redukcí esteru za použití redukčního činidla,· jako je tetrahydridoboritan sodný za získání hydroxymethylové skupiny.'

114

Příprava .diketopiperazinových sloučenin vzorce 66, kde a -R_la společně a R₃ a R_3a společně jsou atom kyslíku, je popsána ve schématu 15.

Schéma 15 ..···.

CY„ ,H

O

NHP

.65 uak je'vidět· ze. schématu 15, aldehyd obsahující skupinu Cy₂ se za.podmínek redukční arainace kondenzuje s esterem'-aminokysel i ny; Získaný sekundární amin se potom kondenzuje k aminokyselině chráněné na atomu dusíku. Ze' získaného dipeptidů’ se odstraní, .chránící skupiny, čímž obvykle dojde.k cyklizaci na Cy₂diketo-.' piperazin. Alternativně se v ’případech,· kdy nedochází k cyklizaci ' muže vzniku diketopiperazinu dosáhnout, za použití peptidového ' kondenzačního činidla, jako je EDC’,' T3TU nebo BCP .

Příprava ' sulfonylcnloridových meziproduktů ' je .popsána ve schématu 16. · • ·

115 .Schéma 16

'SO.Li

6S

Cy, so.ci

Cy,

SO.Ms so.c;

' 71

Jak je uvedeno ve schématu 16 Cyj substituované sul řonylchlo-ridy se připraví -reakcí vhodné arylové a heteroarylové slou'-, ceniny se silnou baží, jako je n-butyllithium při teplotě-78 °C a následným . zaváděním plynného oxidu siřičitého a zpracováním lithiumheteroarylsulfonátu chloračním činidlem,- jako je NCS. nebo SO₂C1₂ nebo, alternativně, pomocí ho.mologace vhodného arvlového nebo heteroarylového- aldehydu, za. použití například ethylmethansulfonátu a ethylchlorof osf onátu,·

Příprava meziproduktů, vzorce Cyj-CÓOH je popsána ve schématu 17 .. ..

Schéma 17

Jak je uvedeno ve schématu 17, potřebná Cy₂ kyselina, která je definovaná výše, se může připravit pomocí oxidace odpovídajících alkoholů nebo aldehydů za použití například oxidu mangan!čitého, PDC nebo dusičnanu stříbrného ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo směs vody a ethanolu. Cy, substituo- « · , · • · · • · · • · ·

116 váné arylové a heteroarylová skupiny s.e mohou funkcicnalizovat pomocí deprotonačnich způsobů za použití vhodné nenukleofilní báze, jako je n-butyllithium ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo ·'. tetrahydrof uran a reakční směs se rozloží vhodným karbonylovým elektrofilem, jako je dimethylformamid, oxid uhličitý nebo alkylchloroformiát. Alternativně se' mohou kyseliny.také generovat pomocí hydrolýzy odpovídajících esterů za použití například hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného. Například, estery kyseliny akrylové, ve' kterých jsou skupiny Cy_;-(alkenylen) - definovány ' výše, se - generují pomocí . pomocí homologa.ee Cy_x ' aldehydů . za použití běžných činidel Wittigova typu nebo Horner-Emmonsova typu ve vhodných rozpouštědlech, jako. je dichlormethan nebo 'tetrahydrofuran.

Příprava · Cy.^alkyl a alkenylhalogenidů. je; popsaná ve schématu 13 . · ¹

Schéma 18

Cv.· _g2 OR 83 84

Jak je zřejmé ze schématu 18, Cyniky 1 a. alkenylhalogenidy, které jsou definovány výše,' se mohou připravit pomocí, halogenaoe .odpovídaj ících alkoholů za použití NBS, . CBr₄ nebo PBr₃ ve standardním rozpouštědle. Alkoholy se generují redukcí odpovídajících aldehydů nebo esterů za použití tetrahydridoboritanu sodného nebo DIBAL ve vhodném rozpouštědle.

Příprava Cy₃isokyanátových meziproduktů je uvedena ve schématu

19. • · · ·

117

Schéma.19

^Cy;v<^NC0 or ^Cyi'W^NHR

Ř

0

Cl ^v ' n

89’ ,^ςΥιΧ/^0Ν90

Cy,x^NCO

Jak je uvedeno ve schématu 19, Cy_xisokyanáty se získají pomocí chl.orkarbonylace za· použití fosgenu nebo. trifosgenu ve ‘vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.s vhodnou bazickou přísadou, jako- je triethylamin nebo' pyridin‘nebo odpovídající přiimární nebo . sekundární aminy ..Alternativně- se mohou isokvanáty také generovat pomocí -Chrtiusova „přesmyku, odpovídajícího. Cy_xkarbonylazidu ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, p-dioxán nebo. dimethylřormamid. Kařbonylazidy jsou odvozeny od odpovídá jících'karboxylových kyselin buď za použití činidla DPPA nebo pomocí postupu přes směsný anhydrid prostřednictvím alkylchlorof ormiátového·. činidla ve vhodném rozpouštědle, jako je, dimethylformamid nebo aceton, _:a za použití vhodné bazické přísady, jako j-e triethylamin. . ^;.

Příprava Cy₁chloroformiátových' meziproduktů je popsána ve schématu 20..

• · ·' · • ·

118

Schéma 2 0 ··

92'

H-

^CyiX^Ns^<CR ' // V

95° ⁰

Jak je uvedeno ve ’, schématu 2 0,· . Cy₁chlorofórmiát'y^: se . získaj.í pomocí chlorokarbonylace odpovídajících .alkoholů -za použití činidel,. jako'je fosgen,.-trifosgen nebo 1,1'-karbonyIdiimidazol v.e vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan. .Aktivované sulf amoylestery. se· připraví .z .odpovídej ících aminů - za -.použití

- ) , katechol sul fátu ve vhodném rozpouštědle..

-Příprava -acetamidosloučenin .podle předkládaného vynálezu je popsána ve schématu 21.

Schéma 2.1 '

-V,

V 33

P Λ

100

RI

L, r²'7^x'N^xXV'83 •P,;a |. 8,2

101

S9

119

Jak je vidět ze schématu 21, alkylace .piperazin-2-onu -se' dosáhne pomocí silné báze, jako je hydrid sodný a t-butylesteru. halogenoctové kyseliny za získání acetátu 97. Pomocí hydrogenace katalyzované palladiem se z acetátu 97 odstraní chránící skupina CBZ a získá se amin 98,' který se převede na sloučeninu 99 tak, jak je popsáno ve schématu 1 výše. . Hy.drolýza t-butylesteru 99 se¹ provádí· například za- použití TFA/CH₂C1₂. Získaná kyselina. Í00- sě kondenzuje s popřípadě chráněným' aminem HŇCy₂ za typických podmínek pro vznik amidové vazby za získání acetamidu ' 101 .· ' . Příprava sloučeniny podle tohoto, vynálezu, kde C'y_x .jě benzimidazol- 2-ylová skupina, je popsána ve schématu 22.

Schéma 22

Piperidin-2-on 102 ‘se' alkyluje tak, jak je popsáno výše,, za / · , .

vzniku esteru 103, který se hydrolyzuje za vzniku kyseliny 104 nebo-redukuje za vzniku aldehydu 105. Kondenzací kyseliny 104 a aminů vznikne amid 106, který se cyklizuje s anhydridem ky.se120 ·· · · · · *· ···· ·· ··· · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · ·· ·· ·· • · · · · · · · ···· ··· ·· · ·· líny octové za vzniku sloučeniny 108. Pomocí Wittigovy kondenzace aldehydu 105 se získá sloučenina 107.

Vynález bude dále vyjasněn pomocí následujících příkladů, které slouží pouze přo ilustraci přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu, ale v žádném případě neomezují· jeho'rozsah. Výchozí látky a meziprodukty se ·připraví pomocí známých nebo upravených způsobů, například pomocí, způsobů popsaných podle vynálezu nebo jejich zřejmých ekvivalentů.

Příklady provedení 'vynálezu '·...··

Příklad 1

6-Chlořbeňzo [b],thiofen-2-sulfonylchlorid

A. ' l-Chlor-3-(2-, 2-dimethoxyethylsulfanyl)benzen

K roztoku ' 2,4 g 3-chlorthiof enolu (16,6 mmol) ve 200. ml tetrahydrofuranu s.e p.ři. teplotě 0 , °C přidá 2,8 g dimethylacetalu bromacetaldehydu (16,6 mmol). K roztoku se přidá 0,70 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, .17,4 mmol) a směs se míchá 16 hodin, pak se· rozloží přidáním, vodného nasyceného roztoku chloridu amonného a přidá se ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší 3 síranem hořečnatým, filtruje a zahustí· Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu v hexanu. Získá se 3,7 -g. sloučeniny uvedené v -názvu (15,9 mmol)· ve formě oleje. Ή NMR (deutero- chloroform, 300 MHz) δ 7,32 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,12 (m,

1H), 4,47 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).

B. 4-Chlorbenzo[b]thiofen a 6-chlorbenzo[b]thiofen

Roztok obsahující 8 g poíyfosforečné kyseliny a 50 ml chlorbenzenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. K tomuto vroucímu-roztoku sé po kapkách přidá roztok obsahující 2,7 g 1121 chlor-3-(2.,2-dimethoxyethylsulfanyl)benzenu (11,6 mmol) v 5 ml chlorbenzenu. -Po 6 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti. Roztok se zředí dichlormethanem, promyje vodou a nasyceným roztokem, chloridu- sodného.. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí,. Zbytek se chromatogra'fický čistí na silikagelu v hexanu za získání 2,4 g sloučeniny uvedené v názvu (9,0 . mmol.) jako -1:1 izomerní směsi. ^XH NMR (deutěrochlorofořm; .300 MHz) δ 7,88 (m, ΙΗ) , 7,75 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) .- Hmotnostní spektrum (El) : m/z .168, 170 (M+) ,.

Cl izotopy. ,

C. - 4-Chlorberízo [b] thiofen-2-sulfonylchldrid a 6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchlorid

K roztoku 11,8 g 4-chlor-benzo[b]thiofenu a 6-chlorbenzo[b]thiofenu (88,’1 mmol). ve .400 ml tetrahydrof uranu se při- teplotě -78 °C přidá 55 ml 1,6M roztoku n-BuLi v hexanu - (88,1 -mmol·) . Po Ί5 minutách- se- roztok-přidá -stříkačkou do vychlazeného-- (-78. °C) roztoku 200 g'oxidu siřičitého ve.íoo ml. tetrahydrofuranu. Po přidání se roztok vytemperuje na teplotu místnosti a po .' 30 minutách se zahustí ..· Zbytek sé suspenduje ve 400' ml hexanu a ochladí na teplotu 0° C. Do roztoku se .přidá 12,5 g chloridu sulfurylu (SO₂C1₂; 92,5 mmol). Směs·se míchá 15 minut a roztok se zahustí.· Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, organická fáze. se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, -vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem - horečnatým, filtruje a zahustí. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a filtruje přes sloupeček silikagelu. Zbytek se chromatograficky ...čistí na silikagelu v hexanu za získání sloučeniny uvedené ,v názvu a 4-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonylchloridu ve' formě bílých pevných látek.

·· ···· ·· ·· • · · · · · • .* · · · · • · ··· ·

122 • · · · · · ·· · ·· ··

4-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchlorid:

^:H NMR '(deuterochloroform; 300 MHz) δ 8/32 (m, 1H)

7,81 (m,

1H) , 7,53 (m, -2H) .

6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchlorid: ^XH NMR (deuterochloroform, 3G0 MHz) δ 8, 11 (s, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 7 ,.50 (m, 1H) .

Příklad 2 '-Chlor-[2, 2']bi thioĚenyl-5-sul fonylchlorid

A. 5-Chlor-[2,2 ] bithiofen.' ;

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-chlorthiofenu postupem popsaným v Bull. Chem.- Soc. Japan, 1979, 1126. Surový produkt se chromatograf icky čistí na silikagel'u, eluce gradientem 5% ethylacetát/hexan až 10% ethylacetát/hexan za získání pevné bílé látky. Nh NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,24 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H), '7,03 (dd, . 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,83 (d,

1H) . Hmotnostní .spektrum (ΞΙ)' [M+] = 200, 202., Cl izotopy.

3. 5'-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-sulfonylchlorid . Sloučenina uvedená-· v názvu se připraví,· , postupem popsaným v příkladu 1, část C, ale za použiti 5-chlor[2,2']bithiofenu' místo· 6-chlorbenzo[b]thiofenu. Surový produkt se chromatograficky ‘ čistí na silikagelu za eluce gradientem 5 % ethylacetát/hexan. áž 0 % ethylacetát/hexan- za. získání pevné/ bílé látky. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,76 (d, 1H), 7,14 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) . Hmotnostní 'spektrum (El) :

m/z 298, 300 (M+), Cl izotopy.

Příklad 3

-(S-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonylchlorid '

A. Ethylester 2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonové kyseliny

'.·· ·· ···· • · · · · •··· ··*

123 • ti titititi • · · ···· »· · ·· ··

Do · roztoku 12,9 ml ethylmethansulfonátu (0,12 ' mol) ve

300 ml tetrahydrofuranu se.při teplotě -78°C. přidá po kapkách 53,1 ml n-butyllithia (2,5M roztok v hexanu). Reakční směs se. míchá 15 minut· a pak se po kapkách, přidá 9,9 ml ethylchlorfosfonátu (0,07 mol) _; Roztok se míchá při teplotě -78°C po dobu , 3 0 minut a pak se, zahřívá 1 hodinu na teplotu 5 0 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu -78°C a míchá se 1 hodinu a pak se po kapkách přidá 7,1 ml 5-chlorthiofenkarboxaldehydu (0,07 mol). Reakční směs se pomalu přes noc vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá 30 ml vody a směs sé míchá 15 minut a pak zahustí ve. vakuu. Zbytek.se převede do dichlormethanu promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysúší síranem hořečnatým,. filtruje á zahustí do sucha. Zbytek ·, se chromatograf icky .čistí na silikagelu za eluce směsí. 5 % ethylacetátu v' hexanu .za' získání 11,3 g sloučeniny uvedené v názvu (0,.04 mol) ve formě oleje. ^:Η NMR . (deuterochloroform, 300 MHz) .δ 7.,51 (d^ IH) , 7,10 (d, 1H), '6,91 (d,. IH) , 6,42 (d,

IH) , 4,20 (kvadruplet, 2H) , 1,40 (t, 3H) . ' ' .

.'B . 2-(5-Chlorthiofen-2-yl) ethensulf onylchlorid

Do roztoku '11,3 g ethylesteru 2- (5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonové kyseliny (4.0,2 mmol) ve 100 ml acetonu se při teplotě místnosti přidá 16,3 g tetrabuťylamoniumjodidu (44,2 mmol), -Směs, se přes noc· míchá a' zahřívá k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu a promyje vodou , a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší- síranem hořečnatým, filtruje a -zahustí do sucha za 18,74-g· oleje (40,2 mmol), který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Do roztoku 21,0 g trifenylfosfinu (86,42 mmol) v dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 7,1 ml sulfurylchloridu (88,5 mmol).

•Pak se odstaví chladicí lázeň a přidá se 18,74 g produktu ·* ·· • ·« · • ·· · • · · · ··· · ·· ·· • ••ft

124 '«· ·*·· • · · ·· • ··· · · · • · · · · · • · · · · ······· ·· * předchozí reakce (40,2 mmol). Po 2 hodinách se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek· se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % ethylacetátu v hexanu za získání 6,4 g sloučeniny uvedené v názvu (26,3 mmol) ve formě šedobílé pevné látky. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,70 (d,

1H) . 7,23 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H).

Příklad 4

3-Chlorbenzylsulfamóylkatechol

K roztoku 0,14 . g- 3-chlorbenzyíaminu (1,0 mmol) ve 3 ml dimethylformamidu se'přidá .0,10 g triethylaminu (1,5 mmol) . Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se, 0,172 g katecholsulfátu (1,0 mmol) a roztok se vytemperuje na teplotu místnosti. Po 2,5 hodině se' přidá' 30 ml ethylacetátu, roztok .se promyje 5% kyselinou' chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruj e · a zahustí za získání 0,30 g sloučeniny uvedené v názvu (0,97 mmol) . OH NMR (dimethylsulfoxid-d_s, ,300 MHz) δ 9,94 (s, 1H), 8,82 Jm, 1H) , 7,41 . (m, 4H) ,.7 ,.19 .· (d, ÍH) , 7', 10 (m, 1H) ,

6,95 (d, 1H), 6,7 9 (m, ÍH), 4,32 (AB, 2H).

Příklad 5 ' ' / .. , .

2-Brommethyl -6-chlorbenzo [b] thiof,en ' '

A. 6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-karboxaldéhyd

K roztoku Γ, 0. g 6-chlorbenzo[b] thiofenu (5,93 mmol) v . 60 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C se přidá 3, 9 ml 1,6M roztoku n-BuLi v tetrahydrofuranu (6,-23 mmol) . Po 10 minutách se přidá 0,5 ml dimethylformamidu, roztok se míchá 0,5 hodiny, vytemperuje na teplotu místnosti a nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se zředí etherem, vrstvy se oddělí, • * · *

125 organická vrstva .se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtruje' a zahustí. Získá se sloučenina uvedená v názvu ' ve formě pevné .bílé látky.

Hmotnostní spektrum (El): m/z 196 (M+).

» · · · · « • '· • · · ·

B. 6--Chlorbenzó [b] thiof en-2-yl-methanol K roztoku 6-chlorbenzo[b]thiofen-2-karboxaldehydu v tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá natriumborohydrid. Po 1 hodině se roztok zředí nasyceným roztokem chloridu .amonného.á etherem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného,' vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. -/H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,9 t (AB, 2H). · ₍

C. 2-Brommethyl-6-chlorbenzo[b]thiofen K roztoku 0,2 g 6-chlorbenzo [b] thiof en-2-yl-methanolu .'(1,01 mmol)' v 10. ml. tetrahydrof uranu' se přidá 0,34 g. trif enylfósf inu (1,31_ mmol) a' 0,42 g, bromidu ’uhličitého (1,26 mmól) . Po 3 hodinách se roztok zahustí a- zbytek se chromatograficky čistí ...na silikagelu s gradientem 5 %. ethylacetátu v· hexanu až 10.% 'ethylacetátu v hexanu. Získá'se 0,25 g produktu ve formě pevné bílé látky (0,53 mmol) . '^H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,82 (s, IHj, 7,62 (d, 1H) , 7,40 ’(m, 2H) , 4,76 (s, ,2H) ;

Příklad 6

5-Brommethyl-5 ' -chlor- [2, 2 '] bithiofenyl

A. (5 '-Chlor-[2,2'] bithiofenyl - 5-yl) methanol · .'

K roztoku 3,00 g 5-chlor-[2,2]bithiofenylu ^: (14,9 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě

9,8 ml n-BuLi · (1,6M roztok v hexanu, 15,7 mmol). kapkách přidá 2,30 ml dimethylformamidu .(30 mmol) °C. při

Pak se po a výsledný ··· ·

126 roztok se 1 'hodinu zahřívá k varu. Roztok se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou,' nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí.

Surový ..aldehyd se rozpustí ve 40 mí bezvodého . methanolu a po částech se přidá 0,85-g natriumborohydridu (22,5 mmol). Směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se rozloží vodou. Směs se zředí etherem a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se. promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získáni 2,23 g sloučeniny uvedené v názvu (9,66 mmol), kteráse použije v následující' reakci bez dalšího čištění. NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 6,95 '(ď, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 1,88 (šs,'lH).

B. 5-Brommethýlr5'-chlor-[2,2']bithiofenyl

K roztoku 2,23 g .(5 '-chlor- [2,2 '] bithiofenyl -.5-yl) methanolu (9,66· mmol) v 65 ml dichlormethanu se přidá 3,82 ml bromtrimethylsilanu (29,0 mmol). Po 4 hodinách se roztok zahustí ve vakuu a surový produkt se· míchá v horkém hexanu a filtruje. Filtrát se. zahustí a získá se 1,67 g sloučeniny uvedené v názvu (5,69 mmol)· ve formě zelené pevné látky. ^:H NMR (deuterochloroform,' 30.0 MHz) δ 7,00 (d, 1H) , 6,94 (m, 2H), 6,85 (d, 2H) ,

4,71 (s, . 2H) .

Příklad 7

7-Brommethyl-4 - chlorchinazolin ,

A. 7-Methyl-3H-chinazolin-4-on

Roztok 31,6 g 2-amino-4-methylbenzoové kyseliny (206 mmol) v 60 ml formamidu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 130 °C, a pak 3 hodiny na teplotu 175 °C. Pak se .nalije do 50 0 ml ledové vody » · · · • · • · · ·

127

a>vzniklá, pevná látka se_:oddělí filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 26,2 g sloučeniny uvedené v -názvu (170 mmol) ve formě, pevné bílé. látky. Hmotnostní spektrum (El): m/z 159 (M+) .

B.· 4-Chlor-7-methyl-chinazolin

K roztoku 10,6 g 7-methyl-3H-óhinazolin-4-onu (6.9 mmol') v 350 ml toluenu se přidá 17,5 g triethylaminu, (173 mmol.) a pak' 12,3 g chloridu fosforylu (12,3 g, 80 mmol). Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C, pak se ochladí. na teplotu místnosti a nalije se. do 500 ml vody. Vrstvy se oddělí a organická se. promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu’ sodného a nasyceným roztokem. chloridu.sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Výsledný surový, produkt se čistí krystalizaci z ethylacetátu. Získá se 10 g. sloučeniny uvedené v názvu- ve formě bílé· pevné látky (56 mmol). ^τΗ ŇMR (deuteročhlořoform, 300 MHz) δ 9,02 (s, IH), 8,16 (d, IH) , 7,87 .(s, IH), 7,55 (d, IH) , .2,62 (s-, 3H) .. . ·

C. 7-Brbmmethyl-4-chlórchinazolin

K roztoku 7,0 g 4-chlor-7-methylchinazoliríu (39 mmol) ve 140 ml chloridu uhličitého se přidá 8,0 g N-bromsukcinimidu (45 mmol). á 0,8 g berizoylperoxidu (3,3 mmol). Roztok se. 8 hodin zahřívá k varu a pak. se filtruje. Filtrát se zahustí a zbytek se míchá s. etherem za získání 5,1 g'sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé, pevné látky (20 mmol). ' ^ΣΗ NMR . (deuterochloroform, 300 MHz) δ 9,10 (s, IH) , 8,3.0 (d, IH) , 8,10 (s, IH) , 7,82 (d,

IH), 4,68 (s, 2H). Hmotnostní spektrum (El): m/z 237 (M+) .

Příklad 8

3-Brommethyl-7-chlor-lH-chinolin-2-on • A. N-(3-Chlorfenyl)-2-methyl-3-fenylakrýlamid

K roztoku 0,98 ml 3-chloranilinu (9,3 mmol) v 25 ml di.chlormeťhanu se při teplotě 0°C přidá 0,78 ml pyridinu (9,5 mmol). Výsledný roztok se přidá po kapkách k roztoku 1,6 g chloridu α-methylskořicové kyseliny (9,3 mmol) v' 8 ml dichlormethanu. Po 3 hodinách se roztok zahustí a zbytek se' chromatograficky čistí ha silikagelu za eluce směsí 5 % ethylacetátu v hexanu až 10 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 2,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky (9,2 mmol) . ^XH NMR (deuterochlo.roform, 300 MHz) δ 7,95 (m, 1H) , 7,73 (s, 1H) , '7,46 (m, 1H) , 7,33 (m, 6H) , 7,22. (m,. 1H) , 7,03 (m, 1H) , 2,13 (s, 3H) .

B. 7-Chlor-3-methyl-lH-chinolin-2-on.

K roztoku .2,5 g N-(3-chlorfenyl)-2-methyl-3-fenylakrylamidu (9,2 mmol) v 5 0 ml chlorbenzenu -se přidá 6,2 g chloridu, hlinitého (46 mmol) a roztok se 4 hodiny zahřívá na teplotu 120 °C. Roztok se 'pak nalije .na led, filtruje a organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem, chloridu sodného. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu.

Získá, se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky (7,74 mmol) . ' 1H NMR (d₆- dimethylsulf oxid, 300 MHz) δ

11,82 (šs, 1H), 7,73· (s,. 1H) , 7,52, (m, 1H) , 7,21 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) . ' ·.... ' ;.

C. 3-Brommethyl-7-chlor-ΙΗ-chinolin-2-on

Sloučenina uvedená , v. názvu se připraví postupem popsaným v příkladu .7, část C, ale použije se 7-chlor-3methyl-lH-chinolin-2-on místo 7-methyl-4-chlorchinazolinu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné bílé látky.· ^XH NMR (d_s-dimethylsulfoxid, 300 MHz) Ó 12,00 (šs,. 1H) , 8,17 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,58 (s, 2H) .

φ ·

12.9

Příklad 4

6-Brommethyl-2-chlor-chinolin ,

A. 6-Methyl-lH-chinolin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu.se připraví z p-toluidin a chloridu kyseliny skořicové postppem popsaným v Synthesis 1975, 739.

Získaný surový produkt' se převrství směsí;etheru a hexanu a. filtruje za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové· pevné látky. NMŘ (dimethylsulfoxid-d_s, 300 MHz) δ 11,60 (šs,

1H), 7,82 .(d, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,30 (d, lH) , 7,18 ,(d, 1H) , .6,45 (d, 1H) , 2,30 (s, 3H) .

3. 2-Chlcr-6-methylchinolin

Roztok 14,6 g 6-methyl-lH-isochinolin-2-onu (91,7 mmol) .ve 160 ml chloridu fosforylu se zahřívá 17 hodin na teplotu 60 °C. Směs se pak ochladí na · teplotu místnosti a 'zahusti za získání béžového zbytku. Zbytek se zředí ledovou vodou a pH se upraví na hodnotu 8 pomalým přidáním 10N NaOH, Během neutralizace vodného roztoku se vysráží surový produkt, který se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. Pevná látka.se překrystaluje z methanolu :. za získání 12,0 g sloučeniny uvedené v názvu (67,5 mmol) vé formě béžové pevné látky.' ^ΧΗ NMR... (deuterochloro'form, 300 MHz) δ 8,02 (d, 1H) ., 7,92. (d, 1H),. 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 2,53 (s, 3H).

C. '6-Brommethyl-2-chlor-chinol-in ,

K roztoku 12,0 g 2-chlor-6-methyl-chinolinu (67,5 mmol) ve 300 ml chloridu uhličitého se přidá 12,9 g N-bromsukcinimidu (72,5 mmol) a 0,33 g benzoylpěroxidu (.1,30 mmol) . Směs se 6 hodin zahřívá k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti, filtruje, promyje dichlormethanu ,a zahustí ve vakuu. Surový

130

• · · *· • ·· · • · · · produkt se překrystaluje ze směsi 50 % ethylacetátu v hexanu za získání '8,80 g sloučeniny uvedené v názvu (34,3. mmol) ve formě béžové krystalické látky. ¹H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,08 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,40 (d/ lH), 4,65 (s,. 2H) . Hmotnostní spektrum (ΈΙ) : m/z. 256, 258 (M-; , Cl izotopy.

Příklad 10

3-Brommethyl-1,7-dichlor-2H-isochinolin /

A. 3-(4-Chlorfenyl)-2-methyl-akryloylazid

K roztoku 11,2 g 3-(4-chlorfenyl)-2-méthylakrylové kyseliny (57 mmol) v 500 ml acetonu se při.teplotě 0 °C se přidá 9,6 ml triethylaminu (68 mmol) a pak 6,2 ml ethylchlprformátu (63 mmol). Roztok se . vytemperuj.e na' teplotu místnosti a. po 2 hodinách se přidá. roztok 5,6 g azidu sodného (8.6 mmol) v 35 ml vody. Po přidání se.roztok míchá 2 hodiny, pak se zředí 100 ml vody a vzniklá pevná látka se oddělí filtrací za získání 11,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky (50 mmol). dH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,67 (s, 1H) , 3,38 (m,

4H), 2,10 9s, 3H).

B. 7-Chlor-3-methyl-2H-isochinolin-i-on

11,0 g 3- (4-chlorfenyl) -.2-methyl-akryloylazidu (50 mmol) se rozpustí v 80 ml difenyletheru a tento roztok se při teplotě 210 °C přidá po kapkách k roztoku 11,8' ml tributylaminu (50 mmol) ve 170 ml difenyletheru. Po 4 hodinách se roztok ochladí .na' teplotu 50°C a .zředí 1,5 1 hexanu, Vzniklá pevná látka, se oddělí filtrací za získání 7,2 g sloučeniny uvedené· v názvu ve . formě pevné bílé látky (37 mmol) . 1H NMR (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 11,4 (šs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (d, 1H),

7,55 (d, 1H), 6,34 (s, 1H) , 2,18 (s, 3H).

• 99 ·

9'9 . . . · · · •9·· 999 ' 99 ·

'. . ' 131

C. 1,7-Dichlor-3-methyl-isochinolin ' Roztok 7,1 g 7-čhlor-3-methyl-2H-isochinolin-l-onu (36,7 mmol) ve 100 ml chloridu fosforylu se 5 hodin zahřívá na .teplotu 100 °C a pak se zahustí do sucha. Zbytek se. rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým·, filtruje .a. zahustí. Zbytek se chromatograf icky • čistí na silikagelu S gradientem 3 % ethylacetátu v. hexanu až 5 %-, ethylacetátu v hexanu. Získá se 6,0 g sloučeniny, uvedené . v názvu ve formě pevné bílé látky (28 mmol) . ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,23 (s, 1H) , 7,68 (m,. 1H) , 7,63 (rn, •1H) , 7,40 (s, 1H) , 2,64 (s, 3H) .

•D. 3-Brommethyl-l,7-dichlor-2H-isochinolin

Sloučenina uvedená v' názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 7y část C, ale po.užíje se . 1,7-dichlor-3-methyl' isochinolin másto 4'-chlor-7-methylchinazolinu . ^XH NMR (deuterochloroform, 300 , MHz) δ .8,29 (s, IH) , 7,82 (m, 1H), 7,76 (m,

2H), 4,68 (s, 2H).

' ' ·. v . ' . Příklad 11

3-Brorňmethyl-7-chlorisochÍnolin - ,

A. 7-Chlor-3-methyl-isochinolin

K roztoku-0,50 g^: 1,7-dichlor-3-methyl-isochinolinu (2,36 mmol), příklad 10, část C, v 5,5 ml směsi 9:1 octová kyselina:voda se při teplotě 75 °C přidá 0,23 g zinku , (3,54 mmol) . Po 75 minutách se' roztok ochladí na teplotu místnosti, zředí směsí z

4:1 ethylacetát:dichlormethan a přidá se 100 ml IN roztoku hydroxidu draselného. Vodný. roztok se extrahuje směsi 4:1 ethylacetát .-dichlormethan, spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, • ti ······« ¹ . ' 132 filtrují a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s gradientem 5 % ethylacetátu v hexanu až 15 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 0,36 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevně bílé látky (1,97 mmol). ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) 5 9', 09 (s, 1H) ,. 7,89 (s, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,55 (d,

1H) , 7,44 ' (s, 1H) 2,68 (s, 3H) , Hmotnostní spektrum (El)·: m/z

177,17.9 (M+) , Cl izotopy. .

B. 3-Brommethyl-7-chlorisochinolin

Sloučenina uvedená v názvu. se připraví postupem popsaným v příkladu 7, část C, ale použije se 7-chlor-3methyl-isochinolin místo 4-chlor-7-methylchinazolinu. ^XH NMR. (deuterochloroform, 300 MHz) δ 9,18 (s, 1H) ,. 7,97 (s, 1Ή) , 7,75 (m,2H), 7,67 (m, 1H) ,' 4,71 (s, 2H) .

Příklad 12

2-Brommethyl-6-chlornaftalen .

A. 6-Chlor-3,4-dihydro-ΙΗ-naftalen-2-on

K roztoku 17,3 g (4-chlorfenyl)acetylchloridu (92 mmol) v '50 ml 'dichlormethanu se při teplotě -20 °C přidá pp kapkách roztok 24,4 g chloridu hlinitého (184 mmol) ve 200 ml dichlormethanu. Po 20 minutách začne- zavádění plynného ethylenu, které trvá 30 minut,· Roztok se pak '5 minut,míchá při teplotě -10 °C, nalije se na 300 g -ledu, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje.. vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a ‘ pak se vysuší síranem .hořečnatým,^z filtruje a zahustí. Vzniklá pevná látka se dvakrát převrství 20 ml pentanu. Pevná látka se pak.vysuší za získání 15,2 g -sloučeniny uvedehé v názvu ve formě pevné' látky (84,2 mmol). 1H‘ NMR (deuterochloroform, 30,0 MHz) δ 7,28 (m,

2Hj, 7,06 (m, 1H.) , 3,52 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,56 (m, 2H).

Β. 6-Chlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ol

K· 95 ml 1M .roztoku, chloridu .titaničitého v toluenu se při teplotě -45· °C přidá 4,2 ml 3M roztoku ..MeMgBr v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 20 minut a pak se během 15 minut přikape roztok 11,2 g 6-chl'or-3,4-dihydro-ΙΗ-naftalen-2-onu (63 . mmol) v 80- ml dichlormethanu. Reakční. směs se míchá dalších 15 minut při teplotě -45 °C. Směs se pak vytemperuje ná teplotu 0 °C a po '2 hodinách se zředí , vodou a dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým,, filtruje a zahustí. Získá se 11,3 g. sloučeniny uvedené v názvu (57,5 mmol) ve formě oleje. ¹H NMR (deuterochlorofořm, · 300 MHz) δ 7,10 (m, 2H) , 6,97 (m, 1H) , 3,0.2 (m, 2H) , 2,80 (s, 3Ή) , 1,85 (m, 2H) , 1,80 Cm, 2H) . ' / '

C. 2-Chlor-6-methylnaftalen , ·'

Roztok ,11 ,.3 g · 6 - chlor-2 -methyl -1,2,3,4 - tetrahydronaftalen-2 -olu (57,5 mmol) a· 16,5 g'·trifenylmethanolu (63, mmol) ·ν 80 ml/ trifluoroctové kyseliny se míchá’ 2,5 dne. Potom .se roztok zahusti do sucha a zbytekrozpustí v dichlormethanu. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická·vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a' zahustí. Zbytek se. chromatograficky čistí na silikagelu v Hexanu. Získá se .4,05 g sloučeniny uvedené . v názvu ve'· formě pevné bílé látky (22,9 mmol) . 1H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,78 (s,

ΊΗ) , 7,69 (m, 2H) , 7,58- (s, 1H) , 7 \ 5.0 (m, 2H) , 2,.49 (s, 3H) .

D. 2-Brommethyl-6-chlornaftalen· '-· '

Sloučenina uvedená v názvu se připraví , postupem popsaným v příkladu 7, část C, ale použije se 2-chlor-6-methylnaftalen \ . · · místo 4-chlor-7-methylchinazolinu. ^LH NMR (deuterochloroform, • ·· · ···

300 MHz) δ 7,82 (m, 2H) 7,78 (s,lH), .7,76 (m, 2H) , 7,52, (d,lH), 7,42 (d, 1H), 4,62 (s,2H). .· '

Příklad 13

2-(BenzhydryíidenajTiino)-4-brommetbylbe.nzonÍtril

A. 2-(Benzhydrylidenamino)-4-methylbenzonitril

K roztoku 20 g 2-amino-4-methylbenzonitrilu (151 mmol). ve 100 ml dichlorethanu se přidá,30 g benzofenoniminu (166 mmol). Roztok se 48- hodin 'zahřívá k. varu, pak > se ochladí ' na teplotu místnosti, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným.roztokem.chloridu sodného vysuší síranem •hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Produkt se dále čistí rekrystalizací z t-butyletheru. Získá se- 25,5 g ·, sloučeniny uvedené v názvu (118 mmol) ve formě žluté pevné látky. ^ΤΗ NMR (deuterochloroform, 3 00, MHz.) δ-7,88 (m,,. 2H)..,...,7.,42 -(m,.. 3H)., 7,32' (m., 7H), 6,79 (d, 1H) ,· 6,58 (s, 1H) , 2,23 (s, 3H) .

B.. .2-(Benzhydrylidenamino)-4-brommethýlbehzonitril

K roztoku 11,2 g 2-(benzhydrylidenamino)-4-methylbenzonitrilu (37,8mmol) v 500 ml chloridu uhličitého se přidá 7,06 g N-bromsukcinimidu (39,7 mmol) a 0,92 g benzoylperoxidu (3,8, mmol) . Roztok se 16. hodin zahřívá, k' varu, pak se filtruje

- a zahustí, ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silika.gelu s gradientem 2 0 % t-butyletheru v hexanu až 25 % t-butyletheru v hexanu. Produkt se získá ve. formě oleje a obsahuje směs požadovaného monobromidu, dibromidu a nezreagované výchozí látky. Směs se analyzuje podle vodíkového NMR spektra,- ze kterého vyplývá čistota 60.-75 %. 1H NMŘ (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,82 (m, 2H) , 7,42 (m, 9H)-, 6,92 (d, 1H)', 6,81 (s, 1H) ,

4,29 (s, 2H) .

, 135 ' Příklad 14

7-Brommethyl-4-chlorchinolin

A. 7-MethyloxykárbonyÍ-4-chlórchinolin

Směs 5,0 g 4-chlor-7-trifluormeťhylchinolinu (21,6 mmol) v 100 ml 80% kyseliny sírové se 24 hodin zahřívá v uzavřené, nádobě ,na teplotu 200 °Č., Roztok se ochladí, nalije do vody a neutralizuje hydroxidem sodným na pH 3-4Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje vodou a· rozpustí· ve 2N - hydroxidu sodném. Vodný roztok’ se promyje ethylacetátem a pak okyselí na pH 3-4. Sraženina oddělí, promyje vodou- a přes noc vysuší ve vakuové sušárně za získání 5,1 g 7-karboxy-4-chlorchinolinu ve formě pevné látky (24,6, mmol) . 2,0 g tohoto materiálu (9¹, 6- mmol) se . podrobí' působení 2.00 ml bezvodého tetrahydrofuranu a’ 2 ml dimethylformamidu a 14,5 ml.2M roztoku oxalylchloridu v methylenchloridu ' (29 mmol) . ' Výsledná suspenze se-¹ míchá . při - teplotě •místnosti po dobu 2 hodin a. pak se podrobí působení 10 ml methanolu. Směs se míchá. 30.minut, pak se zahustí a zbytek se převede do dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného á· vysuší síranem sodným a -zahustí za získání. 2,1 g sloučeniny uvedené v.názvu ve formě pevné látky' (9,5 . mmol) . Hmotnostní, spektrum m/z: M* =. 221;·. *H NMR^; (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,6 (s, ·’1H) , . 8,2 (s, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 7,65 (d,.'lH), 7,45 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H).

B. 7-Hydroxymethyl-4-chlorchinolin

2,1 g 7-methyloxykarbonyl-4-chlorchinolinu . (9,5 mmol)' se rozpustí v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 200 ml bezvodého etheru. Roztok se ochladí v lázni suchý led/aceton a podrobí působení .11,0 ml ÍM roztoku lithiumaluminumhydridu v tetrahydrofuranu (11 mmol). Roztok se na 2 0 minut vytemperuje na ··

136 ti· ···· • ·' · • ··· • ti teplotu -45 °C a pak se rozloží ethylacetátem. Roztok se zředí 100 ml etheru, 36 ml vody, 36 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 36 ml vody. Směs se filtruje a' odpaří za získání 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu (9,7 mmol) jako zbytku, který se vysuší ve vakuu a použije následně bez. dalšího čištění. Hmotnostní spektrum m/z : M* = 193; ^!H NMR (deuterochlořoform, 300 MHz) δ 8,65 (d, ΊΗ) , 8,15 (d, IH)·, 8,0 (d, IH), 7,6 (d, 1H),'7,45 (d, IH), 4,8 (s, 2H) . .··.·<.

C . ,7-Brommethyl-4-chlorchinolin

0,2 g 7-hydroxymethyl-4-chlorchinolinu (0,97 mmol) se podrobí působení -48% kyseliny bromovodíková a zahřívá 1 hodinu na teplotu 120 °Č'. Výsledný roztok se ochladí ledem, zředí vodou aethylacetátem. Pak se přidá nasyceným roztok hydrogenuhličitanu sodného (do bázické reakce podle.-pH papírku).. Vrstvy se oddělí a. organická se. promyje. vodou, vysuší síranem' sodným a zahustí· za získání 0,23 g 7-brommethyl-4-chlorchinolinu (0,9 mmol)·. Hmotnostní spektrum m/z.: Mj = 255; ’Ή' NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,75 (d, IH) , 8,25 . (d, IH) , 8,1 (s IH) , .7,7 (d, IH), 7,5 (d,.IH), 4,7 (s, 2H).

Příklad 15

7-Brommethyl-4-chlorchinolin - '

A. 4-methyl-2-nitrofenylethahon .

7,5 g 4-fluor-3-nitrotoluenu (48,4 mmol) se reaguje s roztokem 15,2 ml nitroethanu .(200 mmol) ve 100 ml ethylacetátu a 21 ml DBU '(145 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí ve vakuu, zředí methanoiem a přidá se ,25 ml 30% peroxidu vodíku a. 25 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu, okyselí 5% kyselinou chlorovodíkovou a • rt • rt *·· rt · ·' · rt · • · • '· • rt ···· • · ·

7· ···· ··· extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 35 % ethylacetátu v -hexanu za. získání 7,2 g sloučeniny uvedené ♦v názvu (40,2 mmol.) . Hmotnostní spektrum m/z: M* = 279; ’Ή NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,8 (s-, 1H) , 7,48 (d, IH) , 7,32 (d, IH), 2,5 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).

B. 2-Amino-4-methylfenylethanon

Roztok 5,0 g 4-methyl-2-nitrofenylethanonu (28-mmol) ve 100 ml methanolu reaguje s 9,6 g mravenčanu amonného (140 mmol) a 1,0 g 5% palladia na uhlí . Směs. se 6 hodin zahřívá na teplotu 60 °C a pak se. míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směsse filtruje přes křemelinu a filtrát se zahustí.ve vakuu. Ke koncentrátu s.e přidá nasycený roztok- hydrogenuhličitanu sodného a roztřepe se mezi 'vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a zahustí za získání 4,5 g surové .-sloučeniny · -uvedené .v názvu (30,2 mmol) , která se'.bez dalšího čištění' použije v následujícím kroku. Hmotnostní spektrum m/z:. M’. = 149.; ’Ή NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,05 (d, .IH) , 7,4 (d, IH), 7,25 (s, IH) , 2,8 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) . '

C. 7-Methyl-l-H-cinnolin-4-on · '· '

K rozteku '5,0 g 2-amino-4-methylfenylethanonu (33,-6 mmol) ; ve 100 .ml kyseliny chlorovodíkové se po částech přidá roztok 5,7 g dusitanu sodného- (82,6 mmol) v 10 ml vody. Výsledný roztok se, 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C, pak se¹ ochladí na teplotu místnosti.a zředí 200 ml nasyceného roztoku octanu sodného. Pak pokračuje přidávání pevného octanu sodného, dokud roztok není podle pH papírku bázický. Po zamíchání se^; vysráží sloučenina uvedená v názvu jako pevná bílá. látka, která se oddělí a vysuší, na vzduchu zapískání 2,3 g materiálu. Hmotnostní spektrum m/z:

1H) ,

0 ml.

······.·* ···<

• · · t · · • ··· · Ϊ ·

J · · ♦···· ······· ··'·

138 ' [M+H]* = 161; /H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,1 (d,

7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) 7,3 (d, 1H), 2,55 (s, 3H),

D. 4-Chlor-7-methylcinnolin ' +

1.3 g 7-Methyl-l-H-cinnolin-4-onu (8,1 mmol) se zahřívá s chlo.rbenzenu, dokud se nerozpustí. Výsledný roztok se ochladí a přidá se 0,16 ml pyridinu . (2 mmol) a 1,13 chloridu fósforylu _: (12,2 mmol); Roztok se 1 hodinu .zahřívá k varu a.pak se zahustí do sucha. Zbytek se chrómatograficky čistí na silikagelu ve směsi 20 % 'ethylacetátu v hexanu za' získání 1 [ g. sloučeniny uvedené, v názvu ve formě pevné látky (5,6 mmol). Hmotnostní . . - · . v, spektrum m/z -.'(M+ = 178) ; NMR (deuterochloroform, 300 . MHz) δ

9.3 (s, 1H) , 8,35 (s, IHj , 8,1 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 2,68 (s,

3H) . ' . ' ’ ' E. . 7-Brommethyl-4-chlorcinnolin . ·, · . . ' . .

K roztoku ,0,6 g ·4-chlor-7-methylcinnolinu (3,37 mmol) ve 30 ml chloridu uhličitého se · přidá 0,64 g/ N-bromsukcinímídu (3,-4 mmol). a katalytické množství. 0,22 g 70% benzoýlpeřoxidu '(0,63 mmol) . Roztok se přes noc zahřívá ha teplotu 80 °C, pak .filtruje,.filtrát zahustí ve vakuu a zbytek se Chrómatograficky čistí na silikagelu ve směpi 20 % ethylacetátu.v dichlormethanu za. získání .0,3 g. sloučeniny uvedené v názvu (1,2 mmol) a 0,1 g nezreagované výchozí látky (0,56 mmol). Hmotnostní spektrum m/z: ,[M+H]’ = 257; ’Ή NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 9,35 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,2 (d, lH),· 8', 85 (d, 1H) , ' 4,75 (s, 2H) .

Příklad 16

6-Bronmethyl-3-chlor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol

A. Methylester 1H-indol-6-karboxylové kyseliny ·· ·· » · · ⁴

139 ·· ·*·· ···· ···

K roztoku 0,91 g 6-indolkarboxylové kyseliny (5,67 mmol) v 33 ml směsi 2:1 tetrahydrofuran/methanol se přidá 5,0 'ml 2M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanu (10,0 mmol). Směs se míchá 3 hodiny a pák zahustí ve vakuu za získání 0,87 g sloučeniny- uvedené v názvu (4,97 mmol). Surový produkt se použije v následujícím kroku, bez dalšího čištění. ^ΛΗ NMR (deuteročhlořoform, 300 MHz) δ 8,'70 (šs, IH) , 8,20 (s, IH) ,

7,82 (dd, t Η) , '7,67 (d, IH) , 7,45 (m, IH), 6,60 (m, IH) , 3,95 (s, 3H). · - '

B. Methylester 3-chlor-IH-indol-6-karboxylové kyseliny

K roztoku 5,86 g methylesteru lH-indol-6-karboxylové kyseliny (33,5 mmol) v 30 ml dichlormethanu se po částech během 1,5· hodiny přidá 0,58, g N-chlorsukcinimidu (4,33 mmol) . Směs se míchá 2 hodiny a pak se zředí vodou. Vrstvy se oddělá a. organická fáze še promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, .vysuší . síranem,.hořečnatým, 'filtruje a zahustí ve vakuu za získání 5,74 g. sloučeniny uvedené v názvu (27,3 mmol). Surový produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. NMR '(deuteročhlořoform,· 300 MHz) δ 8,46 (šs, IH),

8,19 (s , IH) , 7,90 (dd, IH) , 7,69 (d, IH) , 7,36 (d, 1H),..3,97 (3, 3H).

<3., Methylester 3-chlor-l- (ťoluen-4-sulfonyl) -1Ή-indol-6-karboxylové kyseliny

K roztoku 3,00 g methylesteru 3-chlor-IH-indol-6-karboxylové ,kyseliny (17,.1 mmol). ve 40' ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C· přidá¹' po kapkách' 8,55 ml. 2,0M roztoku lithiumdiisopropylamidu (17,1 mmol). Roztok se 30 minut míchá při teplotě -78 °C a pak se přikape roztok 3,43 g p-toluensulfonylchloridu (18,0 mmol) -v 15 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 3 hodiny pří teplotě -78 °C. Směs se pak vytemperuje na 0 °C,

0 rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zředí vodou a etherem. Vrství se oddělí a organická fáze'se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným. roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí.,Zbytek se chromatograficky tlakově čistí na· silikagelu za eluce gradientem 10 .% · ethylacetátu. v hexanu až 30 % ethylacetátu v hexanu za získání 3,64 g sloučeniny uvedené V názvu (10,0 mmol)·, H NMR (deuterochloroform,. 300 MHz) δ 8.,70 ' (s, 1H) , 8,01 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H) , 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, ,1H) , 7,38 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 2,49' (s, 3H) ,

D. [3-Chlor-l-(toluen-l-sulfonyl)-1H-indol-6-yl]-methanol

K roztoku 3,10 g methylesteru 3-čhlpr-l-(toluen-4-'šulfonyl) -lHindol-6-karboxylové kyseliny (8,53 mmol) v 50 ml toluenu se při teplotě. -78· °C přidá po . kapkách 13,3 ml 1,5M roztoku DIBAL. ,v toluenu (20,8 mmol). Směs se 2 hodiny míchá' při- teplotě -78. °C, pák vytemperuje na teplotu místnosti a míchá 2 hodiny. Reakční' směs se, rozloží přidáním methanolu' a promyje- nasyceným roztokem vínanu sodného. Vodná vrstva' · se extrahuje- etherem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem vínanu sodného, vodou a' nasyceným roztokem chloridu, sodného, pak vysuší·, bezvodým síranem . hořečnatým, filtrují a. zahustí za získání 2,88 g sloučeniny'uvedené v názvu. Surový produkt se. použije v následujícím' kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 2H)., 7,56 (S, 1H)., 7,53 (d> 1H) , .7,31 (d, 1H) , 7,25 (d, 2H) , ,4,84 (s,

2H) , 2,37 (s, 3H) , 1,8 8 (šs, 1H) . .

E. 6-Brommethyl-3-chlor-1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-indol

K roztoku 0,45 g [3-chlor-l-(toluen-l-sulfonyl) -ΊΗ-indol-6-yl] methanolu (1,34 mmol) v 13 ml etheru se při teplotě 0 *?C přidá .0,04 ml bromidu fosforitého (0,40 mmol). Směs se míchá 15 minut

4 4

4 4

141 ·· 9999

4 9 • 494

9444 při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozloží·přidáním' směsi vody a. ledu a zředí etherem. Vrstvy se oddělí a organická se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. ¹ Organická vrstva' se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získání 0,47 .g sloučeniny uvedené ,v názvu (1,18 mmol) ve formě oleje. Surový, produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^XH NMR (deuterochlorof orm, 3.Ό0· MHz) δ 8,09 (s, . lH), 7,79 (d, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 7,50 (ď, 1H) , 7,35. (d, 1H) , 7,27 (m, 2.H) , 4,.66 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) .

Příklad 17 ' ^!

2-(3-Brom-(E)propenyl)-5-chlorthiofen ' ~ ,

A. , Methylester 3-'(5-chlorthiof en-2-yl)-(E) akrylové kyseliny

K roztoku.5,10 g 5-chlor—2-thiofenkarboxaldehydu (34,8 mmol) ve 10.0 ml suchého dichlormethanu se přidá 11,8 g methyl (trifenylfosf oranyliden) acetátu ' (35,3 mmol). Výsledná hnědozelená směs se míchá 19 hodin při-teplotě místnosti. Směs se. filtruje přeskřemelinu,. zahustí ve/vakuu a převrstvi hexanem. Pak- sé filtrací oddělí bílá sraženina (trifenylfosfinoxid); a filtrát se zahustí. Zbytek se chromatograficky tlakově čistí na silikagelu za eluce. gradřentem 5 % ethylacetátu v hexanu až 10 % ethylacetátu v hexanu za získání 6,20 g sloučeniny uvedené- v názvu (30,6 mmol) ve- formě žluté pevné, látky. ^XH NMR (deutero-. chloroform, 300 MHz) δ 7,65 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H),, 6,89 (d, 1H) , 6,10 (d, 1H)', 3,80 (s, 3H) .

B. 3 -(5-Chlor-thiofen-2-yl)próp-2-(E)en-l-ol ,

K roztoku 5,00 g methylesteru 3-(5-chlor-thiofen-2-yl)-(E)akrylové kyseliny (24,7 mmol)- v 80 ml dichlormethanu se při teplotě

142

,. »«·« .· »··· ·· ' • · ·. - · · * Za!

···· · · · · · * • · · · ·· · · · · • · » · 9 9.99

9999 999 99 .9 ··

Ο °C pomalu přidá 36,2 ml 1,5M roztoku DIBAL v toluenu (54,3 mmol) . ,Směs ' se 1 minutu míchá při teplotě 0 °C a pak rozloží přidáním 6 ml methanolu. Směs se vytemperuje. na teplotu místnosti, zředí směsí vody a ledu a míchá 15 . minut. Pak se. filtruje přes křemelinu a promyje dichlormethanu. Vrstvy se oddělí a vodná se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze _vs.e promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, filtrují a zahustí. Zbytek se ohromatograficky tlakově čistí na silikagelu za eluce s gradientem 15 % ethylacetátu v hexanu až 25 %. ethylacetátu v hexanu za získání 4,18 g .sloučeniny uvedené v názvu. (23,9 mmol) ve formě oleje. ¹H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 6,77 (d, 1H), 6,71' (d,lH)., 6,60 (d, 1H), 6,10 (m, 1H) , 4,30 (d, 2H) , '1,79 (šs,

1H) . . , - / .

C. 2-(3-Brom-(E)propenyl)-5-chlor-thiofen

K roztoku -4,18 g 3-(5-chlorthiofen-2-yl)'prop-2-(E) en-l-olu (23,9 mmol) ve 140 ml etheru se při teplotě 0 . °C: přidá roztok 1,3,4 ml bromidu fosforitého (14,3 mmol) v 10 ml etheru. Směs se 45 minut, míchá při teplotě 0 °C, a pak 1,5 hodiny při teplotě .. místnosti. Pak se rozloží přidáním směsi a ledu a ‘ zředí se etherem. Vrstvy se oddělí' a organická se třikrát promyje vodou', .do neutrální reakce a jednou nasyceným- roztokem chloridu sodného. Organická . vrstva se vysuší. bezvodým síranem hořečnatým, filtruje' a zahustí za získání 5,46 g sloučeniny, uvedené v názvu (23,0. mmol) ve formě oleje. Surový materiál při skladování v ledničce ztuhne a použije se v následujícím kroku' bez dalšího čištění. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 6,80 (m,2H), 6,65 (d,lH), 6,10 (m, 1H), 4,10 (d, 2H).

Příklad 18 .

3-(4-Bromfuran-2-yl)- (E)propenal .14 3 ··»···· ·· ·

K roztoku 0,5 g 4-brom-2-fuřfúraídehýdu.(2,86 mmol) v.30 ml suchého dichlormethanu. se přidá 0,87 g (trifenylfosforanyliden) acetaldehydu (2,86 mmol) . Výsledná směs se míchá .16 hodin při teplote místnosti. Surová směs se chromatograficky tlakově čistí dichlormethanem. Získá se 0,1,5 . g (0,7,.5 mmol) ve formě pevné bílé roform, 300 MHz) δ 9,62(d, 1H) ,

6,81 (s, 1H), 6,60 (m, 1H).

zahustí ve vakuu a zbytek se na silikagelu za eluce sloučeniny uvedené v názvu, látky. ^:H NMR (deuterochlo',59 (s, 1H) , . 7,18 ' (d,‘ . 1H) ,

Příklad 19

3-(6-Methoxypyridin-3-yl) - (E) allylester octové kyseliny

K roztoku' 0,39 g 3-(6-methoxypyridin-3-yl)prop-2-(E)en-1-olu (2,36 mmol), připraveného postupem popsaným v přípravě MB z

6-methoxy-pyridin-3-karbaldehydu (J. Org. Chem. 1990, 72) v ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C. přidá 0,66 ml. triethylý aminu (4,72' mmol), 0,05 g dimethylaminopyrijinu (0,40 mmol) a 0,3.3 ml.'.ace t anhydridu (3,54 mmol) .·' Směs se 45 minut míchá, při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí etherem, promyje IN kyselinou .chlorovodíkovou, . vodou, nasyceným roztokem ·, hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická, vrstva še vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Zbytek se chromatograf icky . tlakově čistí na silikagelu za eluce gradientem 10 %· ethylacetátu v hexanu až 2 0 % ethylacetátu .v.hexanu za. získání 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu (1,21 mmol) ve formě oleje. ¹H. NMR . (deuterochloroform, 300 MHz) δ¹. 8,12 (d, 1H) , 7,68 (dd,

1H) , 6,72 (d, . 1H) ,. 6,60 (d, 1H),, 6,13 (dt, 1H) , 4,73 (d, 2H) ,

3,95 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

-9··· ' ···· « · · · .· • ··· ·· i

9 · « · ·

9 «99

9999 '999. 99 9

99

9.99 * · 9 ·

9 9 9 · ' 9 9 9

99 (5,06 mmol) v 8 ml nutácH se do roztoku

4 .

Příklad 20

2-(3-Brom-prop-1 -inyl)-5-chlor-thiofen

A. 3 - (5-Chlor-thiof en-2.-yl .) prop-2-in-l-ol

Do roztoku'1,00 g 5-brom-2-chlorthiof enu piperidinu se. zavádí plynný'dusík. Po 5 nu přidá 0,32 ml propargýlalkoholu (5,56 mmol), '0,06 g tetrakis(trifenyifosfin)palladia a katalytické množství jodidu měďného. Směs se 1 hodinu- zahřívá na teplotu 80 °C v uzavřené skleněné nádobě. Pak se směs Ochladí a - zředí směsí ethylacetátu a etheru. Organická vrstva se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogeňuhličitanu sodného a nasyceným, roztokem -chloridu sodného. Organická .vrstva, se vysuší, .filtruje a. zahustí . Zbytek se chromatograf icky čistí- tlakově na. silikagelu s gradientem 10 % ethylacetátu v . hexanu až 20 % ethylacetátu v hexanu- za získání 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu (0,46 mmol) ' ve formě oleje. NMR (dimethyl sulf oxid-d₆, ; ,300 MHz) -δ 6,99 (d, 1H) ,’ 6,80 (d, ΙΗ) , 4,.49.. (s, 2 .H ) , 1,9.0 (šs,

1H) . El hmotnostní spektrum, [M] '=172, 174 (Cl izotopy) ...

3. 2-.(3-Brpmprop-l-inyl-5-chlořthiof-en .

Sloučenina uvedená v názvu sé připr-aví postupem popsaným v příkladu 17, část C, ale použije se - 3 - (5-chlorthiof en-2-yl) -. prop-2-in-l-ol místo 3-(5-chlorthiofen-2-yl)prop-2-(E)en-l-olu. Surový produkt -se. použije v následujícím kroku bez dalšího, čištění. ¹H NMR .(deu.terochlorof orm, 3Ó-0 MHz.) δ 7,04 (d, lH) ,

6,80 (d, 1H), 4,98 (d, 2H). ' Příklad 21 t-Butylester 2-brommethyl-5-chlor-indol-i-karboxýlove kyseliny • · · · · · · ’ • · · • · · · ' · • · ·.

• · ·

5 ···· ··· ·· ·

A. t-Butylester 5-čhlor-2-methylindol-1-karboxylové kyseliny

Roztok obsahuj ící - 4,0 ,.g 5-chlor-2-methylindolu (24,1 mmol) a 295 mg dimethylaminopyridinu (2,42 mmol) ve 100, ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 °C. Pak se během 20.minut přidá roztok obsahující 5,27' g (Boc)₂0 (24,1-mmol) ve 10.0 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá . 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se .chromatograficky čistí .tlakově na silikagelu za' eluce směsí 2 % ethylacetátu v hexanu až 5 % ethylacetátu v hexanu za získání -5,2 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. ^XH NMR (300 MHz, deuterochloroform). δ 1,67 (s, 9H) , 2,57 (s, 3H) , 6,24 ' (t, J = 0,-9 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J = 8;8, ..2,.1 Hz, 1H), 7,38 (d, J . = 2,1 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm; hmotnostní spektrum (El): m/z. 265 (M+) .

B. t-Butylester' 2-'brommethyl-5‘-chlor-ihdol-I-karboxylové kyseliny

Roztok obsahující 3,0. g t-butylésteru .5-chlor-2-methyl-indol-> 1-karboxylové kyseliny (11,3 mmol), 1,33 g' N-bromsukoinimudu (11,3 mmol) a- 0,4 g benzoylperoxidu (1,13 mmol) ve 100. ml chloridu uhličitého se -zahřívá 3 hodiny na teplotu 80 °C'. Pak se přidá dalších 0,65. g N-bromsukcinimidu (5,65 mmol) a 0,2 g; benzoylperoxidu (0,56 mmol) a reakční směs se 'zahřívá další 3' hodiny. Po ochlazení na teplotu -místnosti se reakční směs filtruje a' filtrát se zahustí za získání hnědého oleje, který se převrství hexanem za odstranění zbytkového'sukcinimidu. Pak se filtruje a zahustí. Získá se 4,5 g výsledného oleje (což je

víc než 100 %) , který	se '	použije v	následuj ícím	kroku.	bez
dalšího čištění. XH NMR l	(300	MHz, deuterochloroform)	δ 1,72	(s,
9H) , 4,88 (S, 2H) , 6,63	(s,	1H), 7,27	(dd, J = 9,	0, 2,0	Hz,

• · ··

146 ···· ··«

1H) , 7,46 (d, J = 2,0 Hz, ÍH),· 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1Ή) ppm;

Hmotnostní spektrum (El): m/z'343 (M+).

Příklad 22

3-Brommethyl-5-jod-2-methoxypyridin

A. ' 5- Jod-,3 -methyl-2 -methoxypyridin

K roztoku obsahujícímu .4,80 . g 2.-brom-5-jod-3-methylpyridinu (16,0 mmol) v. 15 ml-dimethylsulfoxidu se při teplotě 0 °C,přidá 5,3 . ml 3,33M methanolického roztoku methoxidu sodného (17,7 mmol) . Roztok se vytemperuje na teplotu místnosti a pak 1 hodinu zahřívá ha teplotu' 70 °C. Reakční směs. se zředí 300.-ml diethyletheru a '200 ml vody. vrstvy se· oddělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného., vysuší síranem sodným, filtruje a 'zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu,·’ eluce .směsí, hexan/diethyléther 19:1, za. získání 2,86 g ' (71/%) · sloučeniny^uvedené· v názvu-ve formě , pevné.bílé látky. ¹H NMR (3 00 MHz, deuterochloroform) δ 2,12, (s, ’3H) , 3,90 (s, 3H) , 7,60. (d, J '= 2,1Hz, ÍH) , 8,14 (d, J=.2,lHz, ÍH) ppm; hmotnostní spektrum (El) : m/z '249 (M+) .'

B. 3-Brommethyl-5-jod-2-methoxypyridin

Roztok obsahující 1,00 g 5-jod-3-methyl-2-methoxypyridinu (4,00 mmol) a 0,78 g N-bromsukcinimídu (4,40 mmol) ve 20 ml chloridu uhličitého . se· zahřívá , k varu.. ' Pak se v hodinových intervalech přidávají 5mg podíly AIBN (Ó,03 mmol). Po 3; hodinách se 'reakční směs ochladí a pak zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu- a důkladně promyje 100 ml thiosíranu sodného, 100 ml vody a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická . fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky tlakově čistí'na silikagelu ve směsi hexan/diethylether 19:1 za získání

0,72 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. ^TH NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ, 3,97 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), .7,83 ₍(d, J.= 2,2 Hz, IH) , 8,27 (d, J .= 2,2 Hz, IH).

ppm; Hmotnostní . spektrum (El) m/z 327 (M+) .

Příklad 23

Methylester 5-brommethyl-6-methoxynikotinové kyseliny

A. Methylester 6-methoxy-5-methylnikotinové kyseliny

Roztok obsahující 10,0. g 5-jod-3-methyl-2-methoxypyridinď (40,0 mmol), 8,0 g triethylaminu (80,0 mmol) a 2,80 g (Ph₃P)₄PdCl₂ (4,00 mmol) ve 100 ml směsi .1:1 . DMF/methanol se ochladí na teplotu 0’ °C a . 5- minut se do něj ' zavádí oxid uhelnatý, přičemž je směs pod tlakem balónu s oxidem uhelnatým. Reakční směs se vytemperuje -na teplotu místnosti a pak se míchá 16 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 300 ml vody a 300 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem -chloridů sodného, vysuší bezvodým· síranem sodným, filtruje a .zahustí. Zbytek se -chromatograf icky čistí .tlakově na silikagelu've směsi hexan/diethylether 19:1 za' získání 4,10 g (57 %) sloučeniny uvedené v názvu've formě pevné bílé látky.. NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ 2,20 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, IH), 8,65 (d,

J = 2,2 Hz, IH) ppm; MS (ISP smyčka) : m/z 182. (M+H);

B. Methylester- .5-brommethyl-6-methoxynikotinové kyseliny

Roztok obsahující 4,00 g methylesteru 6-methoxy-5-methylnikotinové kyseliny (22,1 mmol), 5,11 g M-bromsukcinimidu(28,7 mmol) a 0,90^:. g AIBN (5,5 mmol) ve '100 ml chloridu uhličitého se zahřívá k varu. Po - 5 hodinách se reakční směs ochladí a pak zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 500 ' ml ethylacetátu ethylacetátu a postupně promyje 300 ml vodného roztoku • ·' • · • ·

148 t· · ·· · » · · • ft ·· thiosíranu sodného, 100 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí, Zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu ve směsi hexan/diethylether 9:1 za získání 3,10 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu .'ve formě pevné bílé látky. ^XH NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ 3,90 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J '= 2,2 Hz, 1H) ppm; Hmotové spektrum (El): m/z 259 (M+) .

Příklad 24

5-Chlor-2-thienyloxyoctová kyselina

A. 2-Hydroxythiofen g thiofenu- (500 mmol) se rozpustí ve 250 ml etheru. K tomuto roztoku se rychlostí, která udržuje mírný var, přidá 200 ml 2,5N roztoku n-BuLi. v hexanu. .Po přidání se roztok míchá 0,5 hodiny,, pak se . ochladí na teplotu -73 °C a .po .kapkách . se přidá 700 ml tríethylborátu' (102 g) . Roztok se míchá 3- hodiny,· chladící lázeň se odstaví a za intenzivního míchání se přikape 130 ml.- 3 0%' peroxidu vodíku. Po přidání se roztok¹ nechá vařit ještě 20 minut. Roztok se pak ochladí na teplotu Ό °C a pak se okyselí na pH = 3 pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se,extrahuje etherem. Organický roztok se promyje 10% roztokem, síranu železitoamonného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Získá se 32 g sloučeniny uvedené v názvu (320 mmol) ve formě oleje. ^:H NMR (deuterochloroform, 3 00 MHz) δ 7,60 (m, ΙΗ), 6,35 (m, 1H), 4,12 (d, 2H).

B. Ethyl-2 -thienyloxyacetát .

K roztoku 32 g 2-hydroxythiofenu (320 mmol) v 500 ml dichlormethanu se přidá 53,4 g ethylbromacetátu (320 mmol) . K výs·· ··· • «·

149 » ·· · »»·

l.ednému roztoku se přidá- roztok obsahující 25 g n-Bu₄NH$O, (74 mmol). a 15,8 g hydroxidu sodného (394 mmol) v 500 ml vody. Po přidání se roztok intenzívně mechanicky míchá. Reakční směs se .míchá 12 hodin a pak pé oddělí vrstvy... Vodná vrstva se extrahuje chloroformem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a 'nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým. síranem hořečnatým, filtruje a. zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s gradientem 30 % dichlormethanu .v hexanu až 60 % dichlormethanu v hexanu.

Získá, se 11.,-5	g sloučeniny uvedené v názvu	(62 mmol) ve formě
olej e . .. ΤΗ NMR	(deuterochloroform,	300 MHz)	δ	6,68 (dd, ! 1H) ,
6,60 (d, ΊΗ) ,	6,22 (d, 1H) , 4,62	(s, 2H) ,	4,	30 (kvadruplet,
2H), 1,31 (c,	3 H) .

C,. Ethyl-5-chlor-2-thienyloxyacetát

K roztoku -1,1 g. 2-thiényloxyaceťátu (5,9 mmol)' v 15 ml octové kyseliny se přidá.0,78 g - N-chlor suke inimidu- (-5,9 mmol) 'Roztok·*’ se míchá 1,5 hodiny, pak se ‘zahustí a výsledný,olej se rozpustí v etheru a promyje roztokem hydroxidu sodného, .vodou a nasyceným .roztokem chloridu sodného.· Organická vrstva se vysuší síranem . hořečnatým, filtruje a zahustí ve' vakuu. Získá, se 1,26 g sloučeniny uvedené- v názvu (5,7-mmol) .ve^: formě oleje. ^XH ,NMR (d^-uterochlorofořm, 300 MHz) δ 6,51 (d, 1H) , 6,. 06 (d,

1H), 4,60 (š, 2H),..4,24 (kvadruplet, 2H) ,· 1/31 (t, 3H)..

f

D. 5-Chlor-2.-thienyloxyoctová' kyselina

K roztoku 0,39 g ethyl-5-chlor-2-thienyloxyacetátu (1,77 mmol) v 9 ml smě-si -1 :..l: 1 směsi methanol: tetrahydrofuran: voda ' se přidá 0,38 g hydroxidu lithného (9,0 mmol). Roztok.se míchá 16 hodin, pak se zahustí na 1/3 objemu ,a výsledný roztok, se okyselí na pH = 3 kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje „dichlormethanem,¹ organická, vrstva se vysuší, bezvodým síranem ♦'· ····

150 horečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Získá se 0,32' g sloučeniny uvedené v názvu (1,66 mmol). ve formě pevně bílé látky. IH NMR· (deuterochloroform, 300 MHz) δ 6,50- (d, IH) , 6,07 (d, IH), 4,66 (s, 2H).

Příklad 25 ⁽

3- (5-Chlorthiofen-2-yl) - (E) akrylová- kyselina

Ke ,směsi 0,60 g methylesteru 3 -(5-chlorthiofen-2-yl)-(E)akrylové kyseliny (2,96 mmol) v 15 ml směsi . 1:1:1 methanol:tetrahydrofuran:voda se při teplotě 0 °C přidá 0,62 g hydrátu hydroxidu lithného (14,7 mmol). Směs se při. teplotě 0 °C míchá 1 hodinu a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší, filtrují a zahustí za získání 0,54 g sloučeniny uvedené v názvu (2,86. mmol).. ve formě pevné ..bílé. látky. Surový produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^ΣΗ NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,65 (d, IH), 7,05 (d, IH) , 6,90 (d,. IH) , 6,10 (d, IH). / 'Příklad 26

3-(4-Chlorthiofen-2-yl)-(E)akrylová kyselina

ÍA. 4 - Chlor - 2 -1hiof.ehkarboxa 1 dehyd

K roztoku 6,33 g 2 -thiofenkarboxaldehydu (56,4 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá během několika minut po' částech .16.,8 g chloridu hlinitého. 'V jiné, nádobě se do 100 ml chloridu uhličitého zavádí 2 minuty 4,00 g chloru. Tato směs se pomalu při teplotě 0 °C přidá k roztoku připravenému, prve. Výsledná směs se míchá 45 minut'při teplotě 0 °C, pak se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se přes -noc. Po • · · · · <

151 ··. ··*« » « · • · · · ,16 hodinách se reakční směs pomalu nalije při teplotě 0 °C do 6N kyseliny chlorovodíkové' a pak se- míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vrstvy se oddělí, vodná se extrahuje chloroformem a spojené organické.vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného,.vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a. zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu · ve směsi 10 % ethylacetátu v hexanu za získání 6,70 g sloučeniny uvedené v . názvu (45/9 mmol). ^XH NMŘ. (deuterochloroform,

300 MHz) δ 9,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H)

7,63 (s, 1H);

B.. Methylester 3- (4-chlorthiofen-2-yl)-(E) akrylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v.příkladu '1, část A, z 4-chlor-2-thiofenkarboxaldehydu. ^TH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,69,(d, 1H)., 7,15 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,82 (s, 3H).

C. 3 - (4 -Chlorthiof ert-2 ^-yl) - (E) akrylová kyselina ' ' •Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, popsaným, v příkladu 1, část B, z methylesterů 3 -(4-chlorthiofen-2-yl)-(E)akrylové kyseliny.. ^λΗ NMR (deuterochloroform,, 300 MHz) δ 7,77 (d, 1H) , 7,19 (d, ' 2H) , 6,25 (d, 1H) .

Příklad 27 (5-Chlorthiofen-2-yl)octová kyselina

A. Diethylestěr [2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-1-dimethylaminovinyl]fosfonové kyseliny

- - I

K. suspenzi 0,25. g hydridu sodného (6,25 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) v 10 ml tetrahydrofuranu' se pomalu přidá roztok 2,03 g tetraethyldimethylaminomethylendifosfonátu (6,14 mmol) připraveného' postupem popsaným v Psaume, Montury, Cosmetic Comm. 1982, 12, 415) v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se ► · · « • · • · · <

slouceniny uvedene·v nazvu (deuterochlorofořm, 3.Q0 MHz) (d, IH), 4,15 (m, 4H)., 2,62

2.52 míchá 1 hodinu á pak še. přidá roztok 0,90 g 5-chlor-2-thiofenkarboxaídehydu (6,14 mmol) v _z10’ ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá .1 hodinu k varu a pak se ochladí na teplotu místnosti. Reakční . směs se. roztřepe mezi. ether a vodu, organická vrstva se promyje kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným .roztokem chloridu sodného,, pak se) vysuší síranem •hořečnatým,. filtruje a zahustí.. Zbytek ..se chromatograf icky čistí na, silikagelu za eluce gradientem' 40 % ethylacetátu v hexanu až 50 % ethylacetátu v hexanu za získání .1,52 g (4,69 mmol) ve formě ^;oleje. ^lH NMR δ 7,20 (d, IH),:6,95 (d, IH) , 6,82 (s, 6H), 1,60 (t, 6H) .

B. (5-Chlorthiofen-2-yl)octová kyselina ‘ 'Směs 1,52 g diethylesteru [2-(5-chlorthiófen-2-yl)-l-dimethylaminovinyl] fosfonové kyseliny (4,69 mmol). a· 30 ml. 6N kyseliny chlorovodíkové se 2 hodiny záhřívá k . varu. Pd ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a led a směs se roztřepe mezi ether^;a vodu. Organická vrstva se dvakrát promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, .filtruje a ' zahustí za .'získání 0,62 g sloučeniny uvedené v názvu (3,51 mmol)' ve. formě hnědé pevné látky. Surový produkt se použije v následujícím'kroku, bez dalšího čištění. ^XH NMR ('deuterochlorof órm, 300 MHz) δ 8,30 (šs, 1H),,7,79 (ď, 1Ή) , 6, 71 (d, IH) , 3,81 (s,. 2H)’. _

Příklad 28. ·..'·.·[ . ..

3- (5-Chlor-thiof en-2 )yl),propionová kyselina

A. 3-(5-Chlor-thiofen-2-yl)propionaldehyd

Ke směsi 0,.12 g Pd(OAc)₂ (0,53 mmol), 0,52 g hydrogenuhličitanu sodného (6,19 mmol) a 0,28 jodidu sodného (1,87 mmol) v 5 ml hexamethylenfosfortriamidu se přidá 1,00 g 5-brom-2-chlor• · · »

I t.· · ’ » · · ¹ ·« ····

χ. ·' · • · ··

153 thiofenu (5,06 mmol) a 1,03. ml allylalkoholú (15,2 mmol) . Směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 90. ·°C a míchá. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí etherem a promyje vodou. Organická'vrstva se vysuší bezvodým síranem-hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu., Zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu za eluce gradientem 10 %- etheru v.hexanu až' 20 .% etheru v hexanu za získání 0,18 g produktu (1,03 mmol) ve formě oleje., ^lH NMR (deuterochloroform, 30 0 MHz) - δ 9,81 (s,

1H), 6,71 (d, 1H), 6,58 (d, 1H),.3,O7 (t, 2H), 2,81 (t, 2H).

B .. 3 - ( 5-Chlorthiof en-2-yl) propionová. kyselina

Roztok 117 g dusičnanu stříbrného (0,69 mmol) ,v 1 ml vody s,é při, teplotě 0 °C přidá k 1,36 ml IN roztoku hydroxidu sodného' a míchá se, po dobu 5 minut. K hnědé suspenzi se přidá 60 mg 3-(5chlorthiófen-2-yl)propionaldehydu (0,34 mmol) a výsledná směs se během- 2 hodin vytemperuje na teplotu místnosti. Sraženina se, oddělí filtrací a dvakrát promyje, horkou vodou. Spojené, vodné vřstvy se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahují, dvakrát ethylacetátem.. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vodou, pak vysuší síranem hořečnatým, filtrují-a zahustí ve vakuu za získání 50 mg sloučeniny uvedené v názvu (0,26 mmol) ve formě béžové, pevné látky. Surový;produkt se použije, v následujícím kroku bez, dalšího čištění. NMR '(deuterochloroform,· 300 MHz) ,δ 6,72 (d, IH), 6,60 (d, IH) , 3,07 (t,

2H), 2,71 (t, 2H). ' . · ,

Příklad 29

3-Fluorfenoxyoctová kyselina '

A.. Ethylester 3-fluorfenoxyoctové kyseliny.

K roztoku 1,2 g 3-fluorfenolu (11,8 mmol)-' ve 2-0 ml dimethylformamidu se při teplotě CT °C přidá 0,47 g hydridu sodného . 154 · .......

(10,7 mmol) . Směs se míchá 10 minut a .pak se přikape 1,2. g ethylbromacetátu (10,7 mmol) . , Směs se- .vytemperuje na teplotu * místnosti a míchá se 16 hodin a pak se přidá- vodný nasycený roztok chloridu amonného. Výsledná směs se zředí ethylacetátem a vodou a vrstvy se oddělí.Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, fi.ltruj_:e a zahustí, za získání 2 g produktu (10

mmol)	ve	formě oleje.	3H NMR	(deuterochloroform, 300 MHz) δ
7,22 .	(m,	IH) , 6,65 (m,	3H) , /4,	,61' (s, 2H) , 4,2 7 (kvadruplet,
2H) ,	1,24	(t, 3H).,

B. 3 -Fluor f.enoxyoct ová kyselina . ' ' ' ' · Ί

K roztoku 2 g . ethyl- 3 - fluorfenoxyacetátu (10 mmol) ve 24 ml směsi 1:1:1 methanol:voda:tetrahydrofuran se .přidá, 2,25 g monohydrátu hydroxidu lithného (54' mmol)'. Roztok se míchá 16 hodin a pak še zahustí na 1/3 svého objemu. Zbývající roztok se okyselí, na pH = 3 vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu ·. sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, f iltruje a zahustí za získaní .1,65 g .produktu (.9,7 mmol) ve formě pevné bílé látky. ^TH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) .5

9,8 (šs,.IH), 7,2 8 (m, IH),6,69 (m, -3H), 4,70 (s, 2H).

Příklad 30

2-Chlorpyrdin-3-ylaminooctová kyselina

K roztoku 1,0 g 3-amino-2-chlorpyridinu (7,8 mmol) ve 20 ml· methanolu ' s.e přidá 0,86 ml 50% (hmotnostních) roztoku glyoxylové kyseliny ve vodě (7,8 mmol) . Směs se míchá 10 minut a pak se přidá 1,54 g NaCNBH₃ .(23 mmol) . Reakční směs se míchá

I hodin, pak se zahustí za sníženého tlaku a zbytek sé rozpustí ve vodě. Roztok se okyselí na pH = 3 vodnou kyselinou

Κ* *·♦· »' · • ··· ♦ · ·

155 chlorovodíkovou a extrahuje se směsí ethylacetát/dichlormethan (2:1). Organická vrstva se vysuší .bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí.- Získá se 0,95 g výsledného produktu ve formě pevné bílé látky (5,1 mmol) . ^:H NMR (d_s-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ .12,7 (šs, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 6,90 (m,

1H) , 5,8 (šs, 1H) , 3,95 (AB, 2H),4,70 (sý 2H) '. ?

Příklad 31

5-Chlorthiofen-2-ylsulfanyloctová kyselina .

A. Ethylester thiofen-2-ylšulfanyloctové kyseliny

K roztoku 1,49 g thiofen-2ηthiolu (116 mmol) ve 40 ml acetonitrilu se přidá 2,14 g ethýlbrómacetátu (167 mmol) a pak 3.,54 g uhličitanu - draselného (Γ38 mmol) . Roztok se míchá IS· hodin, pak se filtruje a zahustí za získání 2,4 g produktu ve formě oleje. (118 mmol). ^Ή.ΝΜΗ (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,37 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 4,15 (kvadruplet, í

2H) , 3,48 (s, 2H) , 1,20 (t,’ 3H) . Hmotové spektrum ·. (EX) : m/z 202' (-M+) .

¹ B. 5-Chlorthiofen-2-ylsulfanyloctová kyselina

K roztoku 0., 52 g ethylesteru thiofen-2-yl-sulfanyloctové kyseliny (2,6 mmol) v 25]ml dichlormethanu se přidá 0,35 gN-chlorsukcinímidu, (2,6 mmol)... Roztok se míchá 10 minut a pak se přidá 1 kapka trifluoroctové kyseliny.. Roztok se míchá -6 hodin, pak se zředí 25 ml dichlormethanu a výsledný roztok se promyje.roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného..

•Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, -filtruje a zahustí. Získá se výsledný produkt ve formě oleje, který obsahuje 45 % požadované látky. Olej se pak rozpustí v 60 ml směsi 1:1:1 tetrahydrofuran:methanol: voda a přidá se 1, 26 g

- monohydrátu hydroxidu lithného (30 mmol) . Roztok se míchá 16 «· ·· « i · · • · · · • ft · · • · « · • ft ftft

156 hodin a pak se okyselí, na pH = 3 kyselinou chlorovodíkovou.

Roztok se prúmyj e'vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná· fáze se extrahuje směsí ethylacetátu a dichlormethanu (2:1). Organická vrstva se vysuší, bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahúst.í. Zbytek se. chromatograf icky čistí na. silikagelu za eluce směsí 2 0 , % methanolu v etheru za získání· 0,4' g produktu ve formě' pevné bílé látky (1,9 mmol). MS (El): m/z 208, 210 (M+), Cl izotopy. . ·

Příklad 32

5'-Chlor- [2, 2 '] bithiof enyl-5-karboxylová kyselina

A. 5 -Chlor- [2., 2 ] bithiofenyl- 5-karbaldehyd .

K roztoku 1,06: g 5-chlor-[2,2]bithiofenu (5,28 mmol) ve 12 ml tetrahydrofuranu . se' při- teplotě -78 °C přidá. 4,4 ml 1,6M roztoku n-Bu-Li · v hexanu (6,99 , mmol) . Po 15 minutách se přidá 0,97ml dimethylformamídu (14 mmol) a výsledný roztok se vytemperuje na 0 °C. Po 1'5 minutách se roztok.'zředí ethylacetátem a rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, .vysuší, bezvodým. síranem hořečnatým, filtruje a zahustí.' Zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu za eluce gradientem 10 % etheru v hexanu až. 2 0 '% etheru v hexanu za získání 0,89 g sloučeniny uvedené v názvu (3,89 mmol) ve formě bílé pevné látky. ’Ή NMR(deuterochloroform, 300 MHz) δ 9,87 (s, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,20 (d,. 1H) , 7,15 . (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) .

B. 5-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedené v názvu se .připraví postupem, popsaným v příkladu 28, část B, za použití 5-chlor-{2,2]bithiofenyl5-karbaldehydu. ¹H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,6.9' (d, ·· ···<

• - · · • · .· • · • · · ···· ··<

157

1H) , 7,09 (d, spektrum, [M]*

1H) , 7,06 (d, 1H) , 6,89 =243,245 (Cl izotopy) .

(d, 1H) ; El hmotnostní

Příklad 33

7-Chlor-isóch'.inolin-3 -karboxylová kyselina.

A. 7-Chlorisochinolin-3-kárbaldehyd ... ·

Do . 20 ml 80% kyseliny sírové se přidá. 0,69 g 7-chlor-,3,3-dibrommethylisochinolinu (2,06 mmol) a zahřívá 'se 16 hodin- na teplotu 150 °C. Roztok se pak ochladí na teplotu místnosti a zředí .40 ml vody. -pH výsledného roztoku' se upraví hydroxidem sodným na hodnotu 11. Vodný- roztok se extrahuje dichlorme-, thanem. Organicky roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem, chloridu . sodného, vysuší bezvodým síranem .hořečnatým a zahustí za získání 0,25 g produktu (1,3 mmol) ve formě oleje.. ’Ή' NMR

(deuterochlorofOrm,	, 30 0	MHz)'	δ 10	,0 '	(S, 1H) , 9,	30 (s, 1H), 8,36
(s, 1H) ,	3,07 (s,	ÍH).·,	7,95	(d,	1H)	, 7,78 (d,	1Ή). . hmotnostní
spektrum	(Eljm/z	191,	193.	(M+j ,.	cl	izotopy.

B. 7-Chlorisochinolin-O-karboxylová kyselina

Ke.· 4,'5 ml l-Ν' roztoku hydroxidu sodného' se .při teplotě 9 °C přidá roztok 0 ,'31 g dusičnanu, stříbrného (1,8 mmol) ve 3 ml vody · a pak roztok 0,25 g 7-chlorišochinólin-3-karbaldehydU. (1,3 mmol) ve 3 ''ml ethanolu.. Roztok' se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě, místnosti. Roztok se kyselí na pH = 3 IN kyselinou chlorovodíkovou extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší -bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získání 0,2 g produktu, ve formě pevné bílé látky (0,96 mmol) . ^ΤΗ NMR (deuteromethanol, 300. MHz) δ 9,18 (s, 1H) , 8,.63. (S, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 7,80 (m, 2H),'6,94 (m, 1H) , 4,15 (kvadruplet, 2H) , 3,48 ,(s, 2H) , 1,20 .(t,· 3Hj . Hmotnostní spektrum (El): m/z 209, 210 (M+), Cl izotopy. ,

158

Příklad 34

2-Acetylamino-3-(5-chlorthiofen-2-yl)akrylová kyselina

A. 4-(5-Chlorthiofen-2-ylmethylen)-2-methyl-4H-oxazol-5-on

Směs obsahující' 1,00 g - 5-chlorthiofen-2-karboxaldehydu (6,82 mmol), 0,96 g N-acetylglycinu (8,18 mmol) a 0,67 g octanu .sodného (8,18 mmol)' v 5 ml acetanhydridu se 16 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá sé 100 ml 0,5M roztoku hydroxidu sodného a 100 ml dichlormethanu. Vrstvy se oddělí a organická se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,' nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje a zahustí žá získání 5 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který se použije v·následujícím kroku bez dalšího čištění . ^XH NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ. 2,39 (s, 3H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz,’ 1H) , 7,21 (s,_ 1H). , 7,26 (ď, . J = .' 4,0 Hz, 1H) PPm · ' _t

B. 2-Acetylamino-3- (5-chlorthi’ofen-2-yl) akrylová kyselina

K roztoku obsahujícímu 1,5 g 4-(5-chlorthiofén-2-ylmethylen)-2methyl-4H-oxazol-5-onu (6,81 mmol) v 18 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 12,0 ml 1,0M roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách se reakční směs zředí 100 ml vody a 100 ml dichlormethanu a. vrstvy se oddělí. Bázická vodná vrstva se promyje dichlormethanem a pak: okyselí 20 ml ‘ Γ, 0M kyseliny

I ' chlorovodíkové za získání.surové pevné látky, která se oddělí na Buchnerově.nálevce..Vysušení ve vakuu' poskytne l,2g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světlehnědé pevné látky, která sé použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

J .

^XH NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-d₆) δ 2,00 (s, 3H) , 7,14 (d, J

=.4,01 Hz, 1H), 7,38 (d_Z/ J = 4,01 Hz, 1H), 7,63 (s, 1Ή), 9,28 > ·· · ·· ··

159 ·· «··· (s,· IH) ,' 12,73 (šs, IH) ppm; hmotnostní spektrum (El): m/z 245 (M+)/ í .

Příklad 35

2-Ace tyl amino-3- (5-chlorthiofen-2-yl)propionová kyselina

K roztoku obsahujícímu 1,00 g 2-acetylamino-3-(5-chlorthiofen2-yl)akrylové kyseliny (4,08 mmol) a 1,70 g uhličitanu draselného (12,1 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu. se při teplotě místnosti přidá 0,87 g methyljodidu (6,12 mmol).. Po 2 hodínách se reakční směs zředí 100 ml vody. a. 100 ml ethylacetátu a vrstvy se' oddělí. Vodná'vrstva se extrahuje· 50 ml ethylacetátu a spo j ené organické fáze se ..promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, filtrují a zahustí za získání 0,92 g ('83 %) methylesteru, 'který se poůžije v násle-. dujícím kroku bez dalšího čištění. ^XH NMR (300 MHz, deutero. chloroform) δ 2.,,19. (s, 3H.),-3,'77 (s, 3H) , 6,86 (d, J = 4,02 Hz, i -I ' . · '

IH) ,· 6,99 (my IH) , '7,05 (d, J = 4,02 Hz, ' IH) , . 7,64. (s, ' IH). ppm.

.Malá nádoba. Parr® se naplní směsí 0,85 g surového esteru (3,13 mmol.) a 0>10 g (Ph₃P)₃RhCl (Ο’,.ΙΟ mmol.) v 50 ml methanolu. Nádoba. se 'naplní vodíkem, za tlaku 350 kPa a 7 hodin se míchá.při teplotě místnosti-· ’Reakční směs se pak filtruje' a zahustí za. získání požadované sloučeniny, která se použije v- následujícím kroku bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (El) : m/z 261 (M+). ’ . ' Výše připravený nasycený ester se rozpustí v 15 ml směsi 1:1:1 voda/tetrahydrofuran/methanól. Pak sé přidá 0,14 g monohydrátu hydroxidu lithného , (3,23 mmol) a heterogenní směs se míchá -16 hodin a pak se zředí 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu

160 sodného, vysuší síranem sodným, filtrují a zahustí za získání 0,62 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. ^XH NMR· (300 MHz,, deuterochloroform) $ 2-,02 (s, 3H) , 3,30 (rn, 2H), 4,81 (m, IH) , 6,45 (šd, J = 6,45. Hz, IH) , 6,58 (d, J. = 3,68 Hz, IH) , 6,71(d, J =3,68 Hz, IH) , 9,79 (šs, IH) ppm; hmotnostní spektrum (El)': m/z 2'47 (M+)'.

Příklad 3 6

3- (6-Airiinopyridin-3-yl) akrylová kyselina

A. N-(5-Brompyridin-2-yl)acetamid

Ke směsi 5,0 g 2-amino-5-brompyridinu (29'mmol). a 7,1 ml octové kyseliny (75 mmol) se přidá 17,7 ml triethylaminu (75 mmol)'. Roztok se 48 hodin zahřívá k varu. Pak se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě a pH se upraví na hodnotu 10 pomocí IN- hydroxidu sodného, pevná látka se oddělí, filtrací a překrystaluje z-vroucí vody. zá získání .2,6 g sloučeniny uvedené v názvu (12,0 mmol) ve formě pevné bílé látky. ' ^ΧΗ NMR (300 MHz,· deuterochloroform) δ 10,62 (ΪΗ, šs) , 8,41 (s,. . IH)', 8,01 (m, •2H) , 2,05 (s, 3H) .

B. 3 -(6-Acetylaminopyridin-3-yl)akrylová kyselina

Ke směsi 1,26 g N-(5-brompyridin-2-yl)acetamidu (5/86 mmol) a tri-n-butylamin v 10 ml xylenu se přidá 1,4 mg Pd(OAc)₂ (0,006 mmol.) a. 15,4 mg. trifenylfosfinu (0,06 mmol). Pak se během 5 minut přikape' 0,48 ml akrylové kyseliny (7,03 mmol). Směs se 5 hodin zahřívá k varu a pak se ochladí na teplotě místnosti. Směs se zředí -vodou a pH se upraví na hodnotu 4 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje směsí ethylacetát/dichlormethan (2:1). Výsledná suspenze -se filtruje za získání 0,80 g sloučeniny uvedené v názvu (3,88 mmol) ve • · ·

161 formě pevné bílé látky. Hmotnostní spektrum, (iontový sprej) 207, (M+H). C. 3-(6-Aminopyridin-3-yl) akrylová kyselina

K 0,80 g 3 -(6-acetylaminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny (3,88 mmol) ,y 10 ml ethanolu se přidá 20 ml IN hydroxidu sodného. Roztok se zahřívá kva.ru a po 16 hodinách se zahustí na 1/3 svého objemu. Roztok se zředí .vodou a, pH se upraví na hodnotu 2 pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se -zahustí do sucha a zbytek rozpustí v methanolu. Roztok se filtruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky ' (HPLC) čistí na reverzní fázi s gradientem 5 % acetonitrilu ve .vodě (0,1 % TFA) až 30 % acetonitrilu ve vodě (0,1 TFA) za získání .0,54 g produktu ve formě pevné bílé látky (1,93 mmol) . ^TH NMR (300 MHz, deuteromethanol) δ 8,34 (d,.1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,06 (d, 1H)', 6,47 (d, ΊΗ) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) 165, (M+H).· ' , /

Příklad 37

4-Chlorbenzylisokyanát

R roztoku 0,54 >g trifosgenu (1,85 mmol) v 10 ml suchého dichlormethanu se při teplotě ’ 0 °C. přidá po kapkách 0,61 ml

4-chlor.benzylaminu (5,00‘mmol) a vznikne bílá sraženina. Okamžitě se přidá 1,39 ml triethylaminu (10,0 mmol) v 5 ml dichlormethanu a výsledná směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti.po 'dobu 3 hodin. Směs se' zahustí ve vakuu a převrství ethylacetátem. .Bílá sraženina (hydrochlorid _ triethylaminu) se odstraní filtrací a filtrát se zahustí. Získá se 6,20 g sloučeniny uvedené v názvu (30,6 mmol) ve formě surové žluté látky. Surový produkt se použije v následujícím kroku bez • ft ftft ► ftft ’ • · · · • · • · ftft ftft *

162 ......

dalšího čištění. ^:H NMR (deuterochloroform 300 MHz) δ. 67,3.5 (d,2H), 7,25 (d,2H), 4,50(s, 2H). '

Příklad 38

5-Chlor-thiofen-2-karbonylazid *

K roztoku- 5, 00 g 5-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny (30,7 mmol). ve 130 ml acetonu se. přidá. 4,29 ml triethylaminu (30,7 mmol) . Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 3,23 ml ethylchlorformátu (3.3', 8 mmol) . Směs se. míchá při teplotě 0 . °C 1 hodinu a pák se přidá 3,40- g azidu sodného (52,3 mmol) . Směs se míchá. 2... hodiny při teplotě 0 °C„ pak se. nalije do 300 ml ledové vody a vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, filtrují a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu zá eluce směsí 10 % ethylacetátu. v hexanu..'za .získání 3,00 g„sloučeniny uvedené v názvu (16,0 mmol) vé formě pevné .bílé látky. ÍH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,67- (d,. ÍH) , 6,99 (d, ÍH) .

Příklad 39 ' , ř · · . -

4-Nitro-2,3,5, 6-tetrachlorpyridin g pentachlorpyridinu (320, mmol) se smíchá se . 104 ml benzylaminu (96, mmol) , rozpustí v 11 dioxanu á zahřívá 16 .hodin k varu. Reakční směs se ochladí ňa teplotu místnosti a vysrážená bílá pevná látka se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí a hnědý zbytek se třikrát převrství 250 ml směsí 4 % ethylacetátu v hexanu za získání 40 g 4-benzylamino-2,3,5,6-tetrachlorpyři-dinu ve formě - šedobílé pevné - látky (124 mmol). Tato 'látka, se rozpustí ve 400 ml chloroformu, ochladí.v lázni- vody a ledu a přidá se 500 ml trifluoroctové kyseliny a 100 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se vytemperuje přes noc na teplotu

9 9 9 •9 9999

9<

9 ·

9 « · ·9·

9

163 •9 999«

9 9

99« ·

.· · ···· 999 :' 9- 9 9 9 ·9

9 9

99 místnosti a přidá se dalších 500 ml trifluoroctové kyseliny a 100- ml 30% peroxidu vodíku.' Směs se. míchá 24 hodin a pak se přidá 1 1 vody. Spodní organická' vrstva se oddělí a vodná vrstva .se extrahuje chloroformem.' Spojené organické vrstvy se zahustí a pevný zbytek se rozpustí^- ve 30 ml směsi ethylacetát /hexan. Suspendovaná oranžová látka, se odstraní a. filtrát se nanese na -kolonu silikagelu a -tlakově se vymývá hexanem za získání '15,6 g sloučeniny uvedené 'v. názvu ve formě pevné bílé látky (60 mmol) ., El hmotnostní spektrum m/z 260, 262, .264 [M+] .

Příklad 40

4-(t-Butyloxykarbonyl)piperazin-2-ón

Ve 100 ml methanolu se rozpustí 2,2 g 4-(benzyloxykarbonyl)piperaz.in-2-onu (9,4 mmol) a 2,5 g Boc-anhydridu. (11,3 mmol) a přidá se , 5% palladium na uhlí a směs se míchá 16 hodin v atmosféře -21 kP,a . (30 PSI) vodíku. Obsah reakční' nádoby yse filtruje .přes křemelinu a -filtrát se zahustí za získání 1,9 g 4-(t-butyloxykarbonyl)-2-oxopiperazinu (9,4 mmol), který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. El hmotnostní spektrum m/z, 200, M⁺; ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) 6,17 (šs, IHj , 4,20 (s, 2H)., 3,55 (t,2H), 3',38(m, 2H) , 1·,43 (s, 9H)'. '

Příklad41

Benzylester 2-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny '

A. Dimethylacetal N-Cbz-0-methylserinaminoáceta.ldehydu

K roztoku 10,8 g - N-Cbz-O-methylserinu (41,8mmol) v 5.00 ml dichlormethanu se přidá 12,7 g triethylaminu (125 mmol).. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 13,5 g TBTU (42 mmol) a 4,83 g dimethylacetalu aminoacetaldehydu (46 mmol). Roztok se

164 •to ···· • ·· • ··· ·. ·

·. ' to · to ·· • · · · · • toto· ··· ·· · • to toto • toto · • toto · to · ·· ·, * ·· to .

·· toto míchá 16 hodin, pak -se zředí 500 ml' etheru,. promyje vodou, < 1N‘ roztokem hydrogensíránu draselného a' nasyceným roztokem chloridu- sodného. Získá- se 13,7 g. sloučeniny uvedené v názvu (41,8 mmol) vě formě bílé pěny. ^JH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,40 (m, 5H) , .6,55 (šs, 1H) , 5,66· (šs, 1H) , 5,32 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 3,79 (dd, 1H) , 3,44. (rn, 2H) , .3,40 (m, 9H).

B. N-Cbz-2-cxo-3 -(S)methoxymethyl-(4,5-dihydro)piperazin

K roztoku 13,7 g dimethylacetálu N-Cbz-O-methylserinaminoace.taldehydu (41,8 mmol) v .300 ml .toluenu.se -přidá 0,80 g hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (4,2 mmol). Roztok se 5 hodin zahřívá na teplotu 60 °C, pak se zředí etherem a výsledná organická fáze se promyje . vodou,. . nasyceným. roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným-roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým .síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve. vakuu-. 'Zbytek se chromatograf icky' čistí na .silikagelu.. za eluce gradientem' 10 %· ethylacetátu v dichlormethanu. Získá se - 1.0,7 g .sloučeniny -uvedené v názvu . (38 mmol) . , ^:.H NMR (deuterochloroform, 30Ó MHz) δ 7,36 (m, 5H) , 6,45 a 6.,'30 (ď, ÍH rotační izgmery), 5,61 a 5,50(d, 1H .rotační i-zomery) , 5,20 (s,

2H), 4,92 a '4,83 (šs, 1H rotační izomery) , 3,63 -(m, 3H) , 3,32 a 3,20 (s, 1H rotační izomery).

C. Benzylester 2-methoxymethyl-.3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

K roztoku 10,7 g N-Cbz-2-oxo-3-(Š)methoxymethyl-(4,5-dihydro)pipéridinu - (3 8 'mmol) . v 50 ml methanolu. se přidá 1,gram 10% platiny na uhlí (hmotnostní podíl) . Atmosféraýnad roztokem se nahradí vodíkem a po 24 hodinách se roztok filtruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Spojené organické roztoky se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silika- <

ftft ftftftft ftft ftft • · ft ft · · ft ftft · ftftftft • ft ftftftft • · ft ···

165 gelu za eluce gradientem.2 % methanolu v dichlormethanu. Získá

i.se 6,0 g' sloučeniny uvedené v názvu (22 mmol). ve formě bílé

pevné	látky.	:H NMR	(deuteročhlořoform,300	MHz) δ 7,35(m,
5H.) , 6	,42 (šs,	IH), 5,	20 (AB, 2H) , 4,58 (m,	1H),.4,18 (m,lH),
3,95	(m, l.H) ,3,50 (m,	4H) , 3,2 7 (s , 3 H) .	‘l

Příklad 42

Benzylester 2-butyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové.kyseliny

Sloučenina	uvedená . v názvu se	připraví -postupem	popsaným
v' příkladu	41	za použití Cbz-norleucinu místo	•'Cbz-	-O-methyl-
šeřinu. ’Ή)	NMR	(deuterochloroform)	i , 300 MHz) δ	7,31	(m, 5H) ,
5,13 (AB., -	2H) ,	4-,60 (m, IH) ,' 4,13	(m, IH) , 3,38	(m,	2H), 3,23
(m, 2H) , 1,90	(m, IH) , 1,66. (m,'	IH) , 1/29 (m,	4H) ,	0./8 9 (m,

3H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) . m/z 291, (M+H) .

Příklad 43

Benzylester 2-ethyl - 3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu sě připraví .postupem popsaným v příkladu 41 za použití Cbz-2-aminomá Seině. kyseliny místo Cbz-O-met.hylserinU. . IH NMR (deuteročhlořoform, 300 MHz) . δ 7,37 (rtí,. 5H) , 6,55 (šs, IH) , 5,10 ’(A3, 2H) 4,57 (m, IH) , 4,2.4 (m, IH) , 3,42 (m, IH) , 3,26 (m, 2H), 2,2 0 (m, IH) , 1,81 (m, IH) , 0', 96 ' (m, 3H) . .

Příklad 44 ·'

Benzylester 2-propyl-3-oxópiperazin·

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu ' 41 za použití , Cbz-norvalinu místo Cbz-O-methyl-šeřinu. ^XH NMR (deuteročhlořoform, 300 MHz) δ 7,32 (m,5H), 7,00 (šs,lH), 5,12 (AB,2H), 4,58(m,IH) , 4,21 (m, IH) , 3,40(m,lH),

166

3,19 (m,2H), 1,88 (m, 1H) , 1,73. (m, 1H) , 1,37 (m,2H), (m, 3H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej)' m/z 27 7, (M+H)

0,91

Příklad 45

Methylester 2-ethoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny ' Sloučenina uvedená v názvu se připravší postupem popsaným v příkladu 41 za použití Cbz-O-ethylserinu místo Cbz-O-methyl-serinu. 1H NMR . (deutěrochlorof orm, ’· 300 MHz) δ. 7,32 (m, 5H), 6,96 (šs, 1H), 5,17 (ΆΒ, 2H) , 4,58 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 4,03, (m, 1H), 3,66 (m, 2H) ,. 3,44 (m, 3H) , '3,27 (s, 1H) , 1,06 (m, 3H) , . 'hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z 2 93, (M+H)..

Příklad 46

Benzylester 2-methyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny ,

Sloučenina . uvedená . v názvu se- připraví postupem ' popsaným v přikladu 41 za použití Cbz-alaninu místo Cbz-O-methylšeřinu. ^XH NMR (deutěrochloroform, 300 MHz) δ 7,34 (m, 5H) , 7,02 (šs,

1H) , 5,17 (AB, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 3,42 (m, . 1H) , 3,23 (m, 2H) , 1,41 (d, 3H) . Hmotnostní, spektrum (El) m/z 248, (M+). ' ' ' .Příklad 47. . ' >. . Benzylester 2-benzyl-3-oxopiperazin^1-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 41 za použití Cbz-fenylalaninu místo Cbz-O-methylserinu. *H NMR . (deutěrochloroform, 300 MHz) δ 7,22 (m, 10Ή) ,

7,00 (šs,lH), 5,10 (AB,2H), 4,10 (m, 1H) , 3,27 (m,2H), 3,10 (m,2H), 2,55 (m,2H). Hmotnostní spektrum(El) m/z 324,(M+).

167

Příklad 48

Benzylester'2-(1-methoxyethyl)-3-pxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, popsaným v příkladu. 41 . za použití -Cbz-0-methylthreoninu místo Cbz-O, methyl šeřinu. ^XH NMR (deuterochloroform., 300 MHz) δ 7,52 (šs,

IH)·,	7,22	(m,	5H) ,	5,12 (AB,	2H) , 4,33 (m,	IH) ,	4,05	(m,	2H) ,
3,60	(m,	IH).,	3,14	(s, 3H) ,	3,10 (m, IH) ,	2,82	.(m,	IH) ,	1,10
(d,	3H) .	Hmotnostní	spektrum	(iontový sprej)	m/ z	2 93 ,	(M+H)

Příklad 49 _; t

Benzylester 2, 2-dimethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

Sloučenina . uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 41 zá’ použití Cbz-2-.aminoisobutanóvé kyseliny místo Cbz-O-methylserinu. ^XH NMR. (deuterochloroform, 300 MHz) . δ 7,36 (m, 5H) , 6,52 (šs, 1H) , 5,11 (s , · 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 1,.68 (s, 3H) , 1,64. (s, 3H) : Hmotnostní spektrum (El) - m/z. 262, (M+) 7 ¹ <

. Příklad 50

Benzylester 2-isopropyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená.- v. názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 41 za použití Cbz-valinu místo. Cbz-O-methylserinu. ^XH . NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,36(m,5H), 5,88 (šs, IH)..,

5,10(s,2H), 4,35 (m,lH), 3,44(m, 1H) , 3,27(m,2H) , 2,31(m, IH) , l,00(d,3H), 0,94(d,2H). ~ ..

Příklad 51

Benzylester. 2-isobutyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny .· · • ·

168 ' .:..... ·· ·· : ” *'

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 41 za použití Cbz-leucinu místo Cbz-O-methylserinu.

IH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ - 7,35(m,5H) , 6,50(m,lH),

5,15(s,H), 4,18.(ni, 1H) , 3,42 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 1,50 (m, 3H) ,

0,90 (m, 6H) .· ''

Příklad 52

Benzylester 2 -(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 41 za .použití Cbz-O-methylhomoserinu místo. Cbz-Omethylserinu.· 1H NMR (deuterochloroform, 300 .MHz) δ 7,32 (m,

5Hj , 6,85 (šs, IH), 5,14 (s, 2H) , 4,75 (m, 2Η)> 4,20 (m, 2H) ,'

3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,12 (m, 4H).

Příklad 53

Benzylester 2 -methoxymethyl -5-methyl -3 -oxopiperazin- 1-ka.rboxylové kyseliny.. ' · ·

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem . popsaným v příkladu 41 za použití dimethylacetalu 2-aminopropionaldehydu místo dimethylacetalu^ aminoacetaldehydu. ^ΧΗ NMR (deuterochloroform, 3.00 MHz) δ 7,42(m,5H) , 6,96 (šs, 1H) 5,12 (AB, 2H) , 4,52' (m, IH) , 4,11 (m, IH) , 3,92 (m, . IH) , 3,5 8. (m, 2H) ,

3,22 (s, 3H) , 3,10 (m, IH') , 0,95 (m, 3 H) . .

Příklad 54

Benzylester 3-(R)- (t-butyldimethylsilanyloxymethyl)-5-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

A. 2-t-Butoxykarbonylamino-3-(t-butyldimethylsilanyloxy)propionová kyselina • · • · · · · · » · · · · • · • · ··

169

K roztoku 20,0 g BOC-serinu (0,098 mol)' a 15,3 g imidazolu (0,224 mol) v 360 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti po kapkách přidá, stříkačkou roztok 32,3 g t-butyldimethylchl.orsilanu (0,214 mol) v 50 ml tetrahydrofuranu. Výsledná suspenze se míchá 2,5 hodiny, rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a surový produkt se rozpustí ve 180 ml methanolu a pomalu se při teplotě místnosti přidá 58 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 3 hodiny míchá a pak se přidá 180 ml vody. Vodná- vrstva se dvakrát promyje 180 ml etheru a pak okyselí na pH 4-5 pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové ay extrahuje se 'diethyletherem. Organická vrstva, se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí do Sucha. Získá se 12,67 g surového produktu.(0,040 mol), který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^rH NMR .(deuterochloroform, 300 MHz) δ 5,35 (šs, 1H) , 4,30 (šs, 1H) , 4,13 (dd, 1H), 3,80 'dd, 1H), 1,45 (s, 9H) , 0,98 . (s, SH) , 0,10 (s, 6H) . El hmotnostní . .spektrum, [M+H]⁺=320. ' .

B. t-Butylester. [2-(t-butyldimethylsilanyloxy)]-(methoxymethylkarbamoyl)ethyl]-karbamové. kyseliny ¹ •K roztoku 12,37 g 2-t-butoxykarbonylamino-3 -( t-butyldimethyl.silanyloxy)propionové kyseliny (38,7 mmol), 8,1 ml diisopropylethylaminu .(46,4 mmol) a 4,53 g hydrochloridu Ν,O-dimethylhydroxylaminu ^r(46,4 mmol) ve 260 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá' 2,60 g N,.N-dimethylaminopyridinu (21,3 mmol) a 18,15 g činidla BOR (41,0 mmol). Výsledná suspenze se míčhá přes noc a pak zahustí do sucha, .zbytek se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným ’ roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokám chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje á zahustí ve vakuu za. získání

170 ..·.······ surového produktu, který se chrómatograficky čistí na silikagelu za 'eluce . směsí 10-30 %.ethylacetátu v hexanu za získání ' 11,86 g sloučeniny uvedené v názvu (30,37 mmol) ve formě oleje. ¹H. NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ’ 5,35(šs,lH) , 4,71 (ŠS,.1H) , 3,78-3,85 ' (m,2H) , 3,71(s,3H), 3,20(s,3H), 1,42 (s,9H),

0,90 (s, 9H) , 0,05 (s, -6H) . . '

C. t-Butylester .[1-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxoethyl] -karbamové, kyseliny

K 35,5 ml l,0M/roztoku lithiumaluminiumhydridu v etheru se při . teplotě -5 °C přidá, po kapkách roztok 11,86 g t-butylesteru [2-(t-butyldimethylsilanyloxy)-1-(methoxymethylkarbamoyl)ethyl]-karbamové kyseliny (30,37 mmol) ve 100 ml etheru·. Výsledná srťíěs se míchá' 2,5 hodiny a pak se 'pomalu přidá vodný roztok hydrogensíranu draselného. Reakční směs se. míchá 30 minut a pak promyje. nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu' sodného ‘ a nasyceným roztokem, chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší .bezvodým síranem hořečnatým, .filtruje a zahustí ve vakuu za získání surového produktu, -který se chrómatograf icky čistí, tlakově na silikagelu za eluce směsí 30 % ethylacetátu v hexanu za . získání 6,04 g sloučeniny uvedené v názvu (19,9 mmol) ve formě oleje.

. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 9,65 (s, 1H) , 5,30, (šs,

1H), 4,20 (m, 1Ή) , 3,6.5 (4,90 (m, 2H) , 1,48 (s„ 9H) , -. 0,90 (s, 9H) , . 0,05 (s, 6H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) [M+H]*=304. - ' '

D. Methylester [2¹t-butoxykarbonylamino-3-(t-butyldimethylsilanyloxy)propylamino]-octové kyseliny

K roztoku 6,04 g t ^-butylesteru [1-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxo-ethyl]karbamové kyseliny (19,9 mmol) a 2,75 g hydrtfchloridu methylesteru glycinu (32,9 mmol) v 500 ml , · · · • · · • · · ·4 •

171 • · '··'·· I · * • · · *' • · · · · · • · · · · • · · · _;methanolu se přidá 2,63 g natriumkyanoborhydridu (41,9 mmol).

Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti a pak se zahustí do sucha.. Zbytek se. chromatograf icky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-5 % methanolu v dichlormethanu za získání 3,06 g sloučeniny uvedené v názvu (8,12 mmol) ve formě bezbarvého oleje. ¹H NMŘ (deuterochloroform, 300 MHz) δ 5,00 (šs,lH), 3,75(s,3H), • 3,60-3,70 (m,4H), 3,40(d,lH), 2,80(dd,IH), 2,68 (dd, IH), l,40(s, 9H) ·, 0,90 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) . 'Hmotnostní spektrum . (iontový sprej) [M+Hj*=377. , - '' ··

Έ. Methylester, (benzyloxykarbonyl-[2-t-butoxykarbonyÍamino-3(t-butyldimethylsilanyloxy) propyl]'-amino) octové kyseliny

K' roztoku-1,09 g· N,N-dimethylaminopyridinu (8,93 mmol) a 3,06 g methylesteru (2-ť-butoxykarbonylamino-3 -(t-butyldimethylsilanyloxy) propylarhino]-octové kyseliny ‘(.8,12 mmol) v dichlormethanu se při teplotě místnosti _přikape 1,4 ml benzylchloroformiátu *(9,81-mmol) . Výsledná směs s.e míchá přes noc a pak zahustí do sucha.. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce. směsí 1 % methanolu v dichlormethanu za ¹ získání 3 ,'52 g. sloučeniny uvedené v názvu (6,89 mmol) ve formě bezbarvého oleje. Hmotnostní ' spektrum. (iontový' sprej). [M+H]⁺=511.

F. Benzylester 3-(t-butyldimethylsila.nyloxymethyl)-5-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

Ve 40 ml směsi.50 % trifluoroctové. kyseliny v dichlormethanu se při teplotě místnosti. 40 minut míchá 3,52 g methylesteru (benzyloxykarbonyl-[2 -1-butoxykarbonylamino-3 -(t-butyldímethylsilanyioxy)propyl]-amino)octové kyseliny (6,89 mmol). Reakční směs s.e zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 % methanolu v dichlormethanu za získání 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu (2,9 mmol). ve formě

172

Hmotnostní spektrum (iontový 'sprej) bezbarvého. oleje [M+H]=379.

Příklad 55 , l-Benžylester-3,-methylester 5-oxopiperazin-1,3 (R nebo S)dikarboxylové .kyseliny

K roztoku 0,50 g methyl-6-oxopiperazin-2-karboxylátu (3,2 mmol; Aebischer, Β., Helv. Chim. Acta 1989, ,72, 1043-1051) v dichlormethanu. se při teplotě místnosti přidá 0,43 g N,N-dimethylaminopyridinu (3,5 mmol) a 0,55 g benzylchlorformátu (3,8 mmol) . Po 1 hodině se reakční směs nalije do ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysuší síranem hořečnatým, .filtruje, á. zahustí do sucha za získání 0,90 g (3,1 mmol) ₍pevné látky, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. /H NMR (deuterochloroform,. 300 MHz) δ 7,40 (šs, 5 H)·,

6,32 . (Šs, . IH) ,. 5,15 (s, 2H) , 4,00-4,30 (m, 3H), 4,23 (s, 3H) ,

3,70-3,8.0 ým, 2H) . Hmotnostní spektrum (El) m/z 292 (M+) .

Příklad 56 l-Allylester-3 -methylester (S) -5-oxopiperazin-1,3-dikarboxylová. kyseliny . '

K roztoku obsahujícímu .1,31 g. methyl-(S)-6-oxopiperazin-2-karboxylátu (8,35 mmol; . připravený podle Aebischera) ’ v 30 ml bezvodého dichlormethanu se, při teplotě 0 °C přidá 1,26 g triethylamin. (12,5 mmol) a pak. 1,20 g allylchlorformátu (10,0 mmol). Po-1 hodině se reakční směs,nalije do 200 ml směsi 1:1 dichlormethanu a vody a okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvyse - oddělí a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a •zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za

173

eluce dichlormethanem'až směsí 1 % methanolu v dichlormethanu za získání 1,22 g (60. %) - sloučeniny příkladu 35. ^XH NMR (300 MHz, deuterochlorof orm) δ 6,43 (šs, 1H) , 5,90 (m, 1H) , .5,26 (m, 2H) , 4,61 (m, 2H) , 4,0.5^4,26 (m, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,72 (m,

2H)hmotnostní spektrum (ISP smyčka): m/z 243 (M+H). , Příklad 57

Benzylester (2S, 6R) -4- (2, 6-dimethyl) -3-OXO-pipeřázin-T-karboxy-. lově kyseliny ' a • , · ¹ . · ' .

Příklad 58

Benzylester (2S, 6S) -2, 6-dimethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové, kyseliny

A. . t-Butylester (2RS,.1S) - [1-(2-hydroxypropylkarbamyl)ethyl] - karbamové kyseliny

Ve 15,0 ml tetrahydrofuranu - se rozpustí' 10,0 ,g N~ (t-butoxykarbonyl j L-alaninu (52,8 'mmol) . Pak- se přidá 1-1,0 ml. triethylaminu (79,2 mmol) a roztok se ochladí na .teplotu 0 °C. Pak se pomalu přidá 52,8 ml-1M roztoku isopropylchlorformátu v toluenu

I (51,8 mmol) a'pak 6,1 ml (2RS.) -1 -amino-2-přopanolu (79,2 mmol)..

Směs se míchá přes noc a pak se promyje hydroxidem .sodným a kyselinou chlorovodíkovou..; Zahuštění organické fáze poskytne 9,92 g t-butylesteru (2RS,IS)-[1-(2-hydroxypropylkarbamyl)ethyl]-karbamové kyseliny (výtěžek 76 %) ve formě čirého oleje.

B. t-Butylester (<LS) +4-1 --(2-oxopropylkarbamoyl) ethyl] -karbamové kyseliny .

K roztoku 4,41 ml oxalylchloridu (50,4 mmol) ve 126 ml dichlormethanu se při .teplotě -78 °C přidá 7,16 ml dime·« »·ο

174 »« ··· • ·· · • · ·· • « • « « ·· · ··· thylsulfoxidu (100,8 mmol) . Směs se míchá 15 minut' a pak se po kapkách přidá roztok 9,92. g t-butylesteru (2RS,lS)-[l-(2hydroxypropylkarbamyl) ethyl]·-karbamové kyseliny (40,32 mmol).ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá 15 · minut při, teplotě -78 °C a pak se rozloží přidáním 28 ml triethylaminu (381 mmol) a vytemperuje na teplotu místnosti. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu ve směsi 60 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 5,93 g t-butylés.teru (IS)[1-(2-oxopropylkarbamoyl)ethyl]-karbamové - kyseliny - (60. %) ve formě pevné bílé látky. Hmotnostní spektrum C_uH₂₀N₂O₄ m/z : 245.

C. (3S, 5R'S)-3,5-Dime.thylpiperazin-2-on

Ve .100 ml roztoku 30 % trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu se 3 hodiny .míchá 5,93 g t-butylesteru (lS)-[l-(2-oxopr.opylkarbamoyl)ethyl]-karbamové kyseliny (24,3 mmol). Rozpouštědla se odstraní ve .vakuu a. zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu. a převede, se do .par nádoby. Pak se přidá' 1,0 g 10%. palladia na uhlí a směs se tlakově hydrogenuje 24 hodin. Pak se katalyzátor odstraní .filtrací a methanol se odstraní ve vakuu za získání (3S,5RS)-3,5-dimethylpiperazin-2-onu, ' který se přímo bez dalšího čištění ochrání benzylkarbamátem.

D. -Benzylester (2S,6RS)-2,6-dimethýl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 24,3 ' mmol ' . (3S , 5RS)-3,5-dimethylpiperaz.in-2-onu (24,3.mmolj ve 100 ml' dichlormethanu se přidá 8,45 ml triethylamin (60,75 mmol) a 12,1 g N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu (48,6 mmol). Směs se míchá přes noc a pak se dichlormethan odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 50 % . ethylacetátu v hexanu. Získá se 3,3 g benzylesteru (2S,6RS)-2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny (výtěžek 52 % ve třech krocích) ve formě bílého ·· ···« » · · .

• · ·.·

175 ' *··· ··· ** * prášku. Hmotnostní spektrum C₁₄H_1SN₂O₃ hmotnostní spektrum m/z: 263

E. Benzylestér. (2S,6R)-2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny a benzylester (2S, 6S) -2,6-dimethyl-.3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

Oba enantiomery lze .chromatograficky rozdělit separací benzylesteru (2S, 6RS)-2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, kterou lze také přímo, použít v kombinaci nebo separaci jejich derivátů, uvedených níže. ,

Příklad 59

Benzylester (2S,6R) -4-(2,4-dimethoxybenzyl) -2 ,'6-dimethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny ·

A. (2S, 2S) N- (.2,4-dimethoxybenzyl) N- (2 -hydroxypropyl) -2- (2,2,2trifluoracetylamino)propionamid, .

K suspenzi15,3 g (2S)-2 - (2 ,.2,2-trif luoracetylamino) propionové kyseliny (53,4 mmol) ve 1.20 ml dichlormethanu se přidá 5,6 ml 'triethylaminu (40,0 mmol’) . -Heterogenní směs se ochladí na teplotu 0 °C a. pomalu se - přidá ,27 ml' isopřopylchlorformátu (27,0 mmol) .. Směs se míchá20 minut při teplotě místnosti, a pak se přidá roztok 6,0 g (2S)-1-(2,4-dimethoxybenzylámino)propan2-ólu . (26,7 mmol) . získaného reduktivní- aminaci odpovídajícího aldehydu a aminOalkohólu ve - 3- ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá přes noc, pak se přidá 500 ml ethylacetátu a organický roztok ' se promyje 50 ml' kyseliny chlorovodíkové a 50 ml hydroxidu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky .čistí na silikagelu ve směsi 25 % ethylacetátu v hexanu za získání 6,29 g (2S, 2S)N-(2,4-dimethoxybenzyl)N(2-hydroxypropyl)-2-(2,2,2-trifluoracetylamino)propionamidu

176 .:1. ...· ·..· : ’·.· ·..

(výtěžek 6θ' %). ve formě čirého oleje. Hmotnostní spektrum

C₁₇H₂₃F₃N₂O_S m/z: 393 .

B. (3Š,5R)-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-trifluoracetylpiper.azin-2-on

V 25 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 3,64 g (2S, 2S)N-(2,4-diměthoxybenzyl)N-(2-hydroxypropyl)-2-(2,2,2-trifluoracetyl-. ámino)propionamidu (9,29 mmol). Pak se přidá 3,65 g trifenylfosfátu (14,0.mmol) a výsledná směs se ochladí na .teplotu 0 °C. pak se pomalu přidá 2,2 ml diethylazodikarboxylátu (14 mmol) a výsledná směs se míchá přes noc, pak se .zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 25 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 1,5 g požadovaného (3S, 5R)-1·-(2,4-dimethoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-trifluoracetylpiperazin-2-onu (výtěžek

4.3 %) ve formě oleje.

C. (3S, 5R) -1- (2^r, 4-Dimethoxybenzyl) -3,5-dimethylpiperazin-2-on

575 mg (3S, 5R.) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3,5-dimethyl-4-trifluoracetylpiperazin-2-onu (1,54 mmol) se rozpustí ve 30 ml methanolu' a-3 ml vody. pak se . přidá 883 mg uhličitanu draselného (6,4. mmol ). a reakční směs se 1,5 . hodiny zahřívá k varu a pak se . zahustí. Vodná vrstva se potom třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Odpařením, extraktu se získá . 387 mg surového aminu (výtěžek 91 %) ve formě čirého oleje. C_1SH₂₂N₂O₃ hmotnostní spektrum m/z: 279 . ,

D. Benzylester (2S,6R)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-2,6-dimethyl3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 387 mg výše uvedeného ,surového- aminu (1/4 mmol) v ml dichlormethanu se přidá 0,4 ml triethylaminu (2,8 mmol). a

1,04·g -N-(benzyloxykarbónyloxy)sukcinimidu (4,2 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, , pak se zahustí a' zbytek se chromá... irr • 9 . . ¹⁷⁷ tograficky čistí na .silikagelu ve směsi. 30 % ethylacetátu v hexanu, za získání 450 mg. benzylesteru (2S, 6R)-4-(2,4-dimethoxyběnzyl) -2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-l.-karboxylpvé kyseliny (výtěžek 73 %) ve formě čirého oleje..

E. Benzylester (2S,. 6R) +2,6-ďimethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny · · .'

1,13 g benzylesteru (2S, 6R)-4- (.2,4-diméthoxybenzyl)-2,6-dimethyl -3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (2,74 mmol) se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu.' Pak sě přidá roztok 2,2 g . persulfátu draselného (8,23 mmol) a 2,3 g fosforečnanu sodného - (16,5 mmol) ve 12 ml vody. Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 95-100 °C a po ochlazení .na-teplotu místnosti se extrahuje '200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší bezvodým ⁷ síranem·¹ hořečnatým, filtruje, zahustí a zbytek, se chromato -'. graficky' čistí na silikagelu ve' směsi 60 % ethylacetátu v 'hexanu .za získání 430 mg benzylesteru (2S,^: 6R)-2,6-dimethyl-3 / pxo-piperaziri-1-karboxylové kyseliny, (výtěžek 67 %) ve formě žlutého olej e.'

Příklad 60

.. Benzylester (2S, 6RS) -4-(4-chlorchínolin-7-ýlmethyl) -2, 6-dimethyl -3 -oxo-piperazin-1 -karboxylové kyseliny '.

V 10 ml tetrahydrofuranu a 1 ml dimethylformamidu se rozpustí 380 mg benzylesteru (2S,6RS)-2,6-dimethyl-3-oxo-piperazin1-karboxylové kyseliny (1>45 mmol). Pak se při teplotě 0 °C •přidá 72 mg 60% hydridu sodného (3,14 mmol) a směs se míchá , - , 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 257 mg 7-brommethyl-4-chlorchinolinu (1,0 mmol) .. Reakční směs se , míchá 4 hodiny, pak se přidá ethylacetát a směs se rozloží 3 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná se dvakrát extrahuje 30 ml ethylace·· ···· • · • ·

178 tátu a pak vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahusti a zbytek se./chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 60 % ethylacetátu v hexanu za získání 417 mg benzylesteru- (2S, 6RS) 4 - (4 - chlor chino lin - 7 -ylmethyl) - 2,6-dimethyl -3 -oxopiperazin -1. karboxylové kyseliny (výtěžek 95 . %) . C₂₂H₂₀ClN₃O₃ hmotnostní spektrum m/.z: 4 3 8,440.

Příklad 61 (3S, 5RS)-1 -(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin2 - On a · '

Příklad 62 .

(3S, 5R)-1-(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)-3,5-dimethyl-piperazin.2-on ' a ' - '

Příklad 63 (3S,5S)-1-(4-Chlořchinolin-7-ylmethyl)-3, 5-dimethyl-piperazín2-on

V 7 ml acetonitrilu se rozpustí 417.mg benzylesteru (2S, 6RŠ)4- (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -2,6-dimethyl-3-oxopipera.zin.1-karboxylové kyseliny (1,0 mmol) a přidá; se 0,43 ml jodtrimethylsilanu (3,0 mmol). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak rozloží 1 ml methanolu. Pak se zahustí a zbytek se rozpustí · ve. 3 ml 2N chlorovodíkové . kyseliny a extrahuje, se dvakrát 30 ml etheru. Vodná vrstva se odpaří do sucha a zbytek se' překrystaluje z isopropanolu a etheru; za Získání 290 mg 1:4 směsi (3.S, 5RS)-1-(4-chlorchinolin-7' ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-onu ve formě žluté pevné • 0 ··· » 0 k 0 « k 0 · k · ·

00' · '

179 » 0 0 0 0 00 látky. Oba’ epimery se chrómatograficky oddělí tlakově na silikagelu ve směsi 1 . % triethylaminu ..a 3. % methanolu v dichlormethanu. C₁₆H_1SC1N₃O hmotnostní spektrum m/z: 304, 306.

Minoritní izomer je (3S, . 5R)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl).3,5-dimethylpiperazin-?-on, zatímco majoritní izomer (3S, 5S)1-.(4 - chlorchinolin-7 - ylmethyl) -3,5 -dimethylpiperazin-2-on.

Alternativně lze ' (3S, . 5R)-1-(.4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-3,5dimethylpiperazin-2-on a (3S, 5S)-1-(4-chlorchinolin-7- ylmethyl) -3,5-dimethylpiperazin-2-ón -připravit postupem uvedeným níže z čistého benzylesteru (2S, 6S)-.2,6-dimethyl-3-oxopiperazín-l-karboxylové kyseliny a benzylesteru (2S, 6RŠ-) -4-'(4-chlorchinolin- 7-ylmethyl)-2,6-dimethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny. '· . .

Alternativní syntéza (3S, ,SR) ~l- (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) 3,5-dim.ethylpiperazin-2-onu .· ΙΑ. Benzylester (2S,6R)-4 -(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-2,6-dimethyl-3-oxopiperáziň-1-karboxylové/kyseliny

1750 mg benzylesteru (2S, . 6R)-2,6-dimethyl-.3-oxo-piperazin1-karboxylové kyseliny (2,'86. mmol) se rozpustí v. 20 ml tetrahydrofuranu . a 2 ml dimethylformamidu. Pak se při teplotě 0 °C přidá 142,6. mg .60% hydridu sodného (6,20'mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a přičemž se přidá. 9.52 mg 7.-brommethyl-4-chlorchinolinu- (3,72 mmol) . Pak se ke směsi přidá 200 ml ethylacetátu a reakční směs se rozloží 3 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná se dvakrát extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahustí a zbytek se chrómatograficky čistí na silikagelu ve směsi 60 % ethylacetátu v hexanu za. získání ·· ···· ·· ···· benzylesteru (2S,6R) -4 - (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -2,6 - dimethyl -3-oxopipeřazin'1-karboxylové kyseliny (1,04 g, 83 %) .

B. (3S, 5R) -1- (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -3,5-dimethylpipe.ra-. zin-2-ún ,K 1,04 g benzylesteru (2S,6R)-4-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (2,38 mmol) se přidá 10 ml 33% roztoku broraovodíku octové kyselině a jednu t , .

hodinu se míchá při teplotě místnosti. Reakční .směs se zředí ethylacetátem a intenzívně míchá (podpora' vysrážení produktu z' roztoku). Ethylacetát se dekantuje a sraženina se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 1 % triethylaminu a 3 % methanolu v dichlormethanu za získání 582 mg (výtěžek 31 %) (3S,5R)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin2-onu ve'formě pevné bílé látky.

Příklad 64 (3S,, 5S) -1- (4- chlorchinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen2-yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on a

Příklad 65 (3S, 5R) -1- .(4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen2-yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on mg výše připraveného ' surového_: (3S, 5RS)-1-(4-chlorchinolin7-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-onu (0,20 mmol). se rozpustí y 1 ml dimethyl formamídu. Pak se přidá 76 mg uhličitanu draselného. (0,60 mmol) a pak 56 mg 2-(3-brompropenyl)-5-chlorthiofenu (0,24’mmol). Reakční.směs se míchá přes noc, uhličitan draselný se odstraní filtrací a . zbytek se dále čistí. Preparativní tenkovrstvou chromatografií ve směsi 80 % ethylacetátu v hexanu se oddělí oba epimery za získání 25 mg • ti tititi

181 • ti ···· • titi · · •··♦ · f Λ e · · · · ·

-· » · * w ···· ··· ti· · • ti «ti • titi · • ··· • ti · · · • ·· · ti· ·· majoritního epimeru (3S,5R)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)4 -[3 -(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3,5-dimethylpiperaziri-2-onu (výtěžek 26 %) a 7 mg minoritního épimeru (3S, 5S)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (S-chlorthiofen-2-yl) allyl] -3,5-dimethylpiperazin-2-onu (výtěžek 7,5 %) . '

Příklad 66 i 4-(2-Oxopiperazin-1-ylmethyl)benzamidin .

A. Benzyl.éster' 4-.(4-kyanobenzyl) -3-oxopiperazin-1-'karboxylové kyseliny

K roztoku 3,0 g benzylesteru 3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (12,8 mmol) a 2,76 g 4-brommethyltolylnitrilu (14,1-mmol). ve .135' ml tetrahydrofuranu a 15 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,49 g , 60% disperze hydridu sodného v mi..nerálním oleji (12,8 mmol). Po 5 hodinách se roztok zředí nasyceným.roztokem chloridu amonného a ethylacetátem. Organická vrstva se. promyje vodou-, nasyceným roztokem chloridu sodného vysuší se. bezvodým síranem hořečnatým, . filtruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 20 % . ethylacetátu v dichlormethanuZíská se .. 4,0.1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé-látky (11,4 mmol). ^ΣΗ NMR (deuterochloroform) , 3,00 MHz) δ 7,62 (d, ' 2H), 7,39 (m,. 7H) , 5,14 (s, 2H), 4,68 (s, 2H) , -4,27 (s, 2H) , 3,7-3 , (m, 2H) , 3,30 (m, 2H).

B. Benzylester 4-'(4-kárbamimidoylbenžyl) -.3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny·.' >

Roztok 2,4 g benzylesteru 4-(4-kyanobenzyl)-3-oxopipeřazin1-kařboxylové kyseliny (6,87 mmol) v 30 ml pyridinu a 3 ml triethylaminu se nasytí sirovodíkem. Výsledná směs se v.uzavřené nádobě míchá 16 hodin. Potom se roztok zahustí a zbytek ftft ftftftft «· «··* • ·

182 rozpustí ve 30 ml acetonu a přidá se 19,4 g methyljodidu (137 mmol) . Roztok se 2 hodiny zahřívá k varu a pak se zahustí.

Zbytek se rozpustí ve 40 ml methanolu a přidá se 5,0 g octanu amonného (65 mmol) .· Roztok se 3 hodiny zahřívá k varu a' pak se 'zahustí. Surový produkt sé čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem acetonitril až ,60 % acetonitrilu. ve vodě (0,1 % trifluoroctové kyseliny). Příslušné spojené ‘frakce se lyofilizují za získání produktu ve formě bílé pěny. Hmotnostní spektrum (FAB) m/z 367, (M+H).

C. 4-(2-Oxópiperazin-1-ylmethyl)behzamidin

K roztoku 2,0 g benzylesteru. 4-(4-kárbamiinidoylbehzyl)-3-oxópiperazin-1-karboxylové kyseliny (5,0 mmol) ve 40'ml.methanolu a 4 ml octové, kyseliny se přidá 0,4 g 10% palladia ' na uhlí . Atmosféra nad reakční - směsí se nahra.dí vodíkem a po 4 hodinách, se roztok filtruje přes křemelinu..Organická vrstva se.zahustí a zbytek se .chromatograficky čistí HPLC na reverzní -fázi za eluce gradientem 1Ό ·% acetonitrilu ve vodě (0,1 % trifluoroctové kyseliny) až 40 % % acetonitrilu ve vodě (0,1 % trifluoroctové kyseliny) . Získá -se sloučenina uvedená v názvu ve /

formě bílé pěny. ^ΣΗ NMR (d_s-dimethylsulfoxid, 300 MHz),δ 9,3 (šs, 4Ή), 9,1 (šs, 2H) , 7,83 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 4,.78. (s, 2H)., 3,80 (š, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,31 (m,'2H).

Příklad 67

A. 4 -(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on

A. Benzylester 4-(2-chlorchinolin-6-ylmethyl)-3-oxopiperazin, 1-karboxylové kyseliny

K roztoku 4,65 g benzylesteru,3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (19,8 mmol) a 5,40 g 6-brommethyl-2-chlorchinolinu (21,0 mmol) v 80 ml směsi 3:1 tetrahydrofuranu:dimethylformamid se ·

• β

183 • · · · · • · · · « • · · ·’ * · · • · · · · · při teplotě 0 °C přidá 0,81 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (20,2 mmol). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0. °C a pak 18 hodin při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se rozloží nasyceným roztokem, chloridu .amonného, zředí ethylacetátem, organická . vrstva se promyje postupně kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, pak vysuší bezvodým. síranem horečnatým, filtruje a zahustí. Surový produkt se převrství směsí etheru, hexanu a ethylacetátu ..a filtruje za· získání 6,96 g sloučeniny uvedené v názvu (17,0 mmol) -ve formě pevné bílé látky. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,08 (d, IH) , 8,00.' (d, IH) , 7,69 (s,. IH) ,· 7,63 (dd, IH) , 7,41 (d,,lH), .7,35 (s, 5H) , 5,15 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 4,28 (s, 2H) , 3,70 (m, 2H), 3,32 (šs, 2H) .

B. Benzylester· 4-(2-fenoxychinolin-6-ylmethyl) -3-oxopiperazin-1.-karboxyl ové kyseliny. ..

Směs 15,-1 g fenolu (160 mmol) a 6,60 g benzylester-u 4-.(2-chlorchinolin-6-ylmethyl) -1-oxopipeřazin-l-k'arboxylové kyseliny (16,1 mmol) se spolu taví při teplotě 70 °C dokud se nezíská homogenní směs. Pak se přidá 3,15. g hydroxidu draselného (56·, 1,mmol) a výsledná směs se přes noc zahřívá na teplotu 120 °C. Po 24 hodinách' se hnědočerný zbytek ochladí na teplotu místnosti, zředí dichlormethanem a míchá 30 minut se 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného·. Vrstvy se oddělí a vodná se extrahuje dichlormethanem. Spoj ené organické vrstvy se promyjí hydroxidem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, filtrují' a' zahustí. Získá, se 6,92 g surové sloučeniny uvedené, v názvu (14,8 mmol) ve formě, béžové pěny a. použije se v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,07 (d, IH) , 7,76 (d, IH) , 7,63 ..(s, IH) , 7,50 (dd, ΊΗ), 7,42 (m, 2H) , 7,34 (m, 6H) , 7,25 (m, ····

184 , ....... ·· ’ ' ’ ’

2), 7,09 (d, ΙΗ) , 5,14 (s, 2H) ,. 4,75 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) ,

3,66 (m, 2Η), 3,30 (šs, 2Η) . '

C. Benzylester . 4- (2-aminochinolin-6-ylměthyl)-3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny . '

A směs 18,7 g octanu amonného (242 mmol) a 6,92 g benzylesteru 4 -(2 -fenoxýchinolin-6-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (14,8 mmol) se přes noc zahřívá na.teplotu 150'°C.' Po 21 hodinách se přidají 3 g octanu amonného a zahřívání pokračuje. Po 5 hodinách se směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se dichlormethanem a 30 minut se míchá še '100 ml roztoku hydroxidu sodného... Vrstvy se oddělí a. vodná se .extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy are promyjí. ΊΝ roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým,, filtruji a zahustí. Získá se 5,50. g. (14,1 mmol) surového produktu. - béžové pěny sloučeniny· uvedené - v názvu - který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Hlavní složka (benzylester 4-(2-aminóchinolin-6-ylmethyl)3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny): *Η NMR (deutero-

chloroform, 300 . MHz), δ 7,86	(d, -1H) ,	7/63	(d,	1H) ,	7,48	(d,
1H) , 7,45 (d,. 1H) , . 7,35 (s„	5H) , 6,74	(d,	1H) ,	5,14	(s,	2H).,
4,79 ..(šs, 2H) , .4,71 (s, 2H) ,	4,2 6 (s, '	2H) ,	3,6 .6	(s,	2H-).,	3,30

(s, 2H).

Minoritní složka (benzylester 3-oxo-4-(2-oxo-1,2-dihydrochinolin- 6 -ylmethyl ) piperazin- 1 -karboxylové kyseliny): ^TH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,75 (d, 1H), 7,48 (m, ΙΗ), 7,37 (m, 6H) , 6.,70 .(d, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4,26 (s,

2H), 3,66 (s, 2H) , 3,30 (s, 2H). .

D. 1-(2-Aminochinolin-6-ylmethylpiperazin-2-on

185 » · ·· · ·' · • · ··

K roztoku .5,50 g směsi benzylesteru 4-(2-aminoohinolin-6-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny a benzylesteru 3oxo-4-(2-oxo-l, 2-dihydrochinolin-6-ylmethyl)piperazin-1-kar- . boxylové kyseliny (14,1 mmol) ve 100 ml směsi ,10:1 methanolu a octové kyseliny se přidá, katalytické množství 10% palladia na uhlí. Heterogenní směs se hydrogenuje při teplotě místnosti 18 hodin po balónkem' s vodíkem. Reakční směs se filtruje přes křemelinu (filtrační koláč se promyje methanolem) a filtrát se zahustí ve vakuu. Surová směs. produktů se čistí HPLC. na reverzní fázi s gradientem 2 ·% acetonitrilu ve vodě (0,1 % trifluoroctové kyseliny) až 20 % acetonitrilu ve 'vodě. (0,1 % trifluoroctové^- kyseliny) . Příslušné frakce se zahustí ve,vakuu za získání 2-,64 g 1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl·) piperazin-2-onditrifluoracetátu (5,45 mmol).'jako hlavního produktu ve formě pevné bílé látky. Ή NMR (d_s-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 8,78 (š:s, 2H) , 8,31 (d, 1H)„, 7,80. (s, 1H) , 7,66. (m, 2H) , 7,08 (d,--1H) , 4,70. (s, 2H), 3,84 (s, 2H) , 3,46 (šs,. 4H) .. Hmotnostní spektrum - m/ž 256, [M+] . Elementární analýza;, vypočtena s

0,25 mol vody,- vypočteno C=44,25 %, H=3,82 %, N=ll,47 %, nalezeno 0=44,23 %., H=3,76 %, N=ll,23 %. '· ,

Z HPLC na reverzní fázi .se získá ještě 0,62 g pevné bílé látky (minoritního vedlejšího . produktu) 6-(2-oxo-piperazin1-ylmethyl]-ÍH-chinolin-2-onu (1,2.8 mmol) ^τΗ NMR (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz)' δ 11,76 (šs, 1H) , 9,30 (šs, 2Hj ,. 7,85 (d,

1H) , 7,55 (s, 1Ή) , 7,42 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 6,50 (d, 1H) ,

4,60 (s, 2H), 3,80 (s, 2Ή) ; 3,38 (šs, 4Ή) . Hmotnostní spektrum m/z 257, [M+] . Elementární analýza; vypočtena 0,5. mol vody;

vypočteno C=43,72 %, H=3 ,-68 %.,' N=8,50 %; nalezeno C=43,70 %,

H=3,62 %,

N=8,61 '·%.

Příklad 68

1- (l-Aminoisochinolin-6-ylmethylpipeeřaz.in-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle přikladu 67, ale použije se 6-brómmethyl-l-chlorisochinolin místo brommethyl-2chlorchinolinu. ^XH.NMR (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 9,18.(šs, 2Hj , 8,5-3 (d, IH) , 7,81.(s,lH) , 7,63(m,2H), 7 , ,14 (d, IH) , - 4,77 (s ,

2H), 3,88(s,2H), 3,50(m,4H).

Příklad 69 ' ' ť-Butylester. 2- (2-oxopiperazin-l-ylmethylpyřrolo [3,2-c]pyridin1-karboxylové kyseliny

A. 3 -Jodpyridin-4-ylamin

K vroucímu roztoku 9,21 g 4-aminopyridinu (97,8 mmol) a 6,12 g uhličitanu sodného (57,7 mmol) v 35 ml vody se přikapávací nálevkou přidá .roztok.19,48 g jodidu draselného (117,4 mmol) a 18,37 jodu (72/3 mmol) v 77 ml vody. Po přidání se směs za varu míchá 2 hodiny a pak ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se třikrát promyjí nasyceným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným roztpkem chloridu sodného a pak vysuší, bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahustí za Získání 8,37 g sloučeniny uvedené- v názvu (3.8,0 mmol) a se stopou dijod-derivátu ve formě žlutooranžové pevné látky. Surový produkt se použije v následujícím krčku bez dalšího čištění. ^XH-NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,70 (s,

IH), 8,10 (d, IH) , 6,55 (d, IH), 4,60 (šs, 2H).

B. t-Butylester (3-jodpyridin-4-yl)karbamové kyseliny

K roztoku· 19,0 g 3-jodpyridin-4-ylaminu (86,4 mmol) v 86 ml tetrahydrofuranu se přidá 20,7 g di-t-butyldikarbonátu (94,8'mmol). Výsledný . roztok se míchá 2 hodiny při teplotě « · místnosti a pak se zahustí. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a· nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 % ethylacetátu v dichlormethanu za získání sloučeniny uvedené v názvu a malého množství BOC-chráněné dijód-sloučeniny. Převrstvení, směsi etherem a hexanem odstraní nežádoucí, sloučeniny a získá se roztok produktu uvedeného v názvu.· Odstranění pevné fáze filtrací a zahuštění· filtrátu poskytne. 18,95 g sloučeniny uvedené v názvu (59,2 mmol). ^XH.NMR(deuterochloroform, 3,00‘MHz) δ 8,75 (s, IH) , 3,35 (d, IH) , 8,1 (d, IH) , 7,0 (šs, IH), 1,55 (s, 9H).'

C. Benzylester 3-óxo-4-prop-2-inýlpiperazin-1-karboxylové . kyseliny .

K roztoku 5./Í3 g 4-benzyloxykarbonylpipěřazin-2-onu (21,9 mmol) v 75 ml směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu· (3/1 objemový. poměr) se při .teplotě 0' °C přidá 0,82' g 60% disperze hydridu sočného v minerálním oleji (23,0 mmol). Směs se.míchá 5 minut a pák ^:se přikape 3,7 ml propargylbromidu (41,5 mmol). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu, pak se vytemperuje na teplotumístnosti a pak míchá ještě 2 hodiny. Reakční směs še rozloží nasyceným roztokem chloridu · amonného, a pak zředí ethylacetátem a promyje. čtyřikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva.se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje . a' zahustí do sucha.. Zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu za . eluce směsí . 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 5,96 g produktu. (21,9 mmol) ve formě- pevné bílé látky. ^LH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,3 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,25 (s,2H), 4,16 (s, 2H), 3,75 (m,

2H), 3,47 (m, 2H), 2,22 (s, IH). ' - • · · · ··· · • • · ·

188 • ·> · . · .·. · · · •D. t-Butylester 2-(4-benzyloxykarbonyl-2-oxopiperazin-1-ylmethyl) pyrrolo [3 ,2-c] pyridin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 2,24. g benzylesteru 3-oxo-4-prop-2-inylpiperazin1-karboxylové kyseliny (8,23 ' mmol) a 2,63 g t-butylestérii (3-jodpyřidin-4-yl)karbamové kyseliny (8,23 mmol) ve 30 ml dimethylformamidu se při' teplotě' místnosti přidá '0,29 g ' Pd (PPh₃) ₂C1₂ (0', 41' mmol), 0,05 g _t jodidu měďného . (0,25 mmol) a

4,6 ml triethylaminu (32,9 mmol) . Směs se zahřívá a míchá l,-5 hodiny na teplotu. 100 °.C, pak se ochladí na teplotu 50 °C a přidá se 2,5 ml DBU -(16,5 mmol). ' Po 30 minutách se roztok 'ochladí na teplotu místnosti, zředí; ethylacetátem a promyje nasyceným - roztokem chloridu . amonného, vodou a nasyceným roztokem·, chloridu sodného . Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s gradientem 2 % methanolu v dichlormethanu' až 5 % methanolu v dichlormethanu za získání2,93' g' produktu (6,31 mmol) ve formě pevné bílé látky. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H)., 7,85 (d, 1H) , 7,35 (m,. 5K) , 6,38 (s,lH), 5,2 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 3,85 . (m, 2H). ,. 3,52 (m, 2H) , 1,7 (s, 9H) ;

Hmotnostní spektrum (iontový sprej), [M+H]= 465.

E. t-Butylester 2-(2-oxopiperazin-1-ylmethyl)pyrrolo[3,2-c] Λ pyridin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 1,7 g t-butylesteru 2 -(4-benzyloxykarbonyl-2-oxopi'perazin-1-ylmethyl)pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny (3,7 mmol) v .45 ml 4,4% roztoku· kyseliny mravenčí ve vodě se přidá 1,1 g palladiové černi (10,3 mmol) . Po 40 minutách se katalyzátor odstraní filtrací přes křemelinu a promyje methanolem. Filtrát sé zahustí ve vakuu za odstranění methanolu a výsledný roztok se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného . a nasyceným roztokem • · • · · · • · · · • · · ·

189 chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, filtruje a zahustí do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na .silikagelu za eluce gradientem 5 % methanolu v dichlormethanu až 10 % methanolu v dichlormethanu za získání 0,8 g produktu (2,5 mmol) ve formě· světle žluté pěny. ¹H NMR (deuterochlorófořm,' 300 MHz) δ 8,78 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 6,48 (s/ 1H) , 4,98 (s, 2H) , 3,7 (s, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,40 (t, 2H) , 1,91 (šs, 1H), 1,70 .(s, 9H.) . .

Příklad 70 t-Butylester 2-(5-(±)Methoxykarbonyl-2-oxo-piperazin-l-ylmethyl)pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny . '

A. Methylester 2-benzyloxykarbonylamino-3-prop-2-inylamino)propionové kyseliny

K .roztoku 4,0 g hydrochloridu methylesteru ·3-amino-2-benzyloxýkarbo.nylaminop.ropionové kyseliny (13,9 ...mmol) a .4,1.ml triethylamin (29,4 mmol) ve 46 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,6 ml přopargylbromidu (14,4 mmol)·. Výsledná směs se zahřívá a míchá přes noc při teplotě 50 °C .a míchá a pak'se zahustí ve vakuu. Surový zbytek se. zředí methylenchloridem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem, chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým,' filtruje a zahustí ve vakuu. Získají se 4,0.g surové látky, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,25-7,30 (m, 5H) , 5,75 (šs,'

1H) , 5,20 (s, 2H) , 4,45 (šs, 1H) , -3,80 (s, 3H) , 3,75' (m, 1H) ,

3,31' (š, 2H) , 3,08 (dd, 1H) , 2,93 (dd, 1H) , 2,20 (t,' 1H) . El hmotnostní spektrum, [M+H].*=291.

B. Methylester 2-benzyloxykarbonylamino-3-(bromacetylprop-2inylamino)pronionové kyseliny .

ftft ·· • ft • · ft

190 • · · ft · · · ·· ftft

K roztoku 3,10 g. methylesteru 2-benzyloxykarbonylaminoT3-(prop2-inylaminojpropionové kyseliny (10,7 mmol) v dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 2,27 g DCC. (11,0 mmol) a 1,48 g bromoctové kyseliny (10,7 mmol).. Směs se míchá přes noc a pak se zředí etherem. · Vysrážená· bílá látka sě odstraní filtrací a filtrát se zahustí za získání . žlutého oleje. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s gradientem 40 % ethylacetátu v hexanu až.50 % ethylacetátu v hexanu za získání 2,1 g sloučeniny uvedené v názvu (5,12 mmol) ve formě oleje. NMR (deuteročhlořoform,300 MHz) δ 7,30(m,5H), 5,70(d, IH), 5,10 (s, 2H) , 4,63 (m, IH) , 4,15 (d, 2H) , '4,00 '(m, IH) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H), 3,70 (dd, IH), 2,27 (šs, IH). Hmotnostní spektrum (iontový'sprej) , ÍM+H] *=411,413; 3r izotopy.C. 1-Benzylester-2-methylester-5-oxó-4-prop-2-inylpiperazin1,2-dikarboxylové kyseliny '·

K roztoku 2,0 g. methylesteru 2-benzyloxykarbonylamino-3-(bromacetylprop-2-inylamino) propionové kyseliny ,(4,8 mmol). v 50 ml tetrahydrofuranu, se při teplotě 0 °C přidá 0,20 mg -hydridu sodného· (4.,9'mmol). Roztok' se míchá 40 minut, pak se přidá nasycený roztok chloridu amonného a:·.reakční směs' se zahustí ve vakuu, ' 'zředí ., dichlormethanem a-· promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. ' Organická vrstva. se vysuší, . filtruje a zahustí ve vakuu. Zbytek'se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 50 % ethylacetátu v hexanu za získání 1,4 g

sloučeniny uvedené	v názvu	(4,1 mmol) .·.	H	NMR	(deutero-
chloroform, 300 MHz	) δ 7,.30	(m, 5H.) , 5,10	(s,	2H) ,	5,10	(m,
IH) , 4 „30 (dd,. IH) ,	4,25 (d,	2H), 4,08 (m,	IH) ,	4,00	(dd,	IH) ,
3,78 (dd, IH), 3,78	(s, 3H), .	2,25 (t, IH).

D. t-Butylester. 2-(5-(±)-methoxykarbonyl-2-oxo-pipeřazin1-ylmethyl)pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny

191

^ςΗ NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,75(s, IH), 8,41 (d„lH), 7,90(d, IH) , 6,42 (s, IH) , 5,00(AB, 2.H) ,- 3,85-3,93 (m., 2H) , 3,78 (s, 311), 3,70-3,81 (m, 3H) , 1,65 (s, 9H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) [M+H]⁺=389.

Příklad 71 ',· t-Butylester 2- (2- (+j. ^methoxykarbonyl -6-oxo-piperazin-1 -ylmethyl) pyrrolo [3, 2-c] pyridin-T-karboxylové kyseliny ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz)- . δ 8,81 (s,_:. IH) , 8,43 (d,

IH)., 7,90 (d, IH) , 6,48. (s, IH), 5,63- (d,. IH) , 4,40 (d, IH) , 4,20 . (m, IH) , 3,78 (s, 3H), 3,70 (d, IH) , . 3,52 · (d, . IH)., 3,33 (dd, IH) , 2,92 (s, IH), 1,55 (s, 9H) . Hmotnostní spektrum, (iontový sprej) [M+H]*=389.

Příklad 7.2 . _x ' ¹

-1 - (4-Ajninochinazolin-7-ylmethyl) piperazin-2-on

A. t-Butylester 4 - (4 - chlorchina.zolin-7.-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny '

K roztoku 3,93 g t-butylesteru 3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (19,6' mmol) a 5,0 g 7-brommethyl-4-chlorchinazolinu (příklad 7, , 19,6 mmol) ve 150 ml tetrahydrofuranu a 15 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,79 g 60%-.disperze hydridu sodného v minerálním oleji (19,6 mmol). Roztok se ,0,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se vytemperuje na teplotu místnosti a po 4 hodinách se nalije do.nasyceného roztoku chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a organická se promyje' vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Získá se 5,1 g sloučeniny uvedené v názvu (13,4 mmol) ve formě pevné bílé látky. Hmotnostní spektrum (FAB) m/z 377, 379, (M+H), Cl izotopy.

B. t.-Butylesté.r 4- (4-aminochinázolin-7-ylmethyl-3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny

Roztok 1,84 g . t-butylesteru 4-.(4-chlorchinázolin-7-ylmethyl)-3oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (4,9 mmol) ve 120 ml ethar nolu se nasytí 'plynným amoniakem. K výslednému roztoku se přidá· 0,03 ml octové kyseliny a roztok . se zahřívá k varu. Po· 16 hodinách se roztok zahustí a zbytek se rozpustí diohlormethanu. Filtrací se odstraní anorganické soli. a. organický roztok se zahustí· Zbytek se převrství ethylacetátem a. získá, se 1,59 g sloučeniny uvedené v názvu (4,5 mmol) ve formě pevné bílé látky'. Hmotnostní spektrum (FAB) m/.z: 356, (M+) .

C. 1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on

Roztok 1,92 g t-butylesteru . 4-(4-aminochinazolin-.7-ylmethyl)'.3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (,5,4 mmol) ve 200 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °Cnasytí ' chlorovodíkem..· Roztok, se 4 hodiny •míchá'při teplotě 0 °C a pak'se zahustí- Získá se 1,79 g sloučeniny uvedené v. názvu (5,4 mmol) ve .formě pevné bílé látky. ¹H NMR. (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 9,9 (šs, 3H) ,. 9,7 (šs,. 2H),. 8,.8 (s, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 7,72 . (s, 1H) , 7‘. 61 (d, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 3,83 (s, 1H) , 3,4 (m, 4H) .

•Příklad 7 3 ,· ,

- (4 - Amino thi eno [2, 2-d] pyrimidin-6-ylmethyl} piperazin -2 -on.

A. t-Butylester 1^ (4-aminothieno [2,3-d] pyrimidin-'6-ylmethyl)-3-oxo-pyperazin-1-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví' postupem popsaným v příkladu 72, část A, za použití 6-brommethyl-4-chlorthieno[.2,3-d]pyrimidinu místo 7-brommethyl-4-chlorchinázolinu. Po provedení operací popsaných v příkladu 72, část B, se získá

193

300 )

• · 9' · • 9 · • · 9 · sloučenina uvedená v názvu. ^XH NMR (deuteromethano1, 300 MHz) δ

8,22 (s, 1H),'7,35 (s, IH),· 5,48 (s, 2H), 4,10 (s, 2H) , 3,60 (m, 2H) 3,40 (m,. 2H) , 1,45 (s, 9H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) 364.(M+H). . ·

Β. 1-(4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)piperazin-2-on

Sloučenina uvedená v .názvu se připraví zpracováním t-butylesteru 1-(4-aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny postupem popsaným v příkladu 72, část C..Hmotnostní spektrum (El), .2634, (M+).

Příklad 72 t-Butylest-er 4- [3- (2-oxopiperazin-l-yl) -propyl] -píperidin1-karboxylové kyseliny > . .

A. Benzylester 4-[3-(l-t-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)propyl3-oxo-piperazin-1-karboxylové. kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 72, část A,· za. použití benzylesterp ‘ 3 - oxopiperazin1-karboxylové kyseliny místo t-butylesteru 3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny a použití t-butylesteru 4-G3-brompropyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny místo. 7-brommethyl•4-chlorchinazolinu'. Sloučeniny uvedená v názvu se získá ve formě' bílé pěny. ¹H. NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,38 (m,5H), 5,12(s, 2H),.4,18 (m, 4H) , 3,73 (m, 2H) , 3,33 (m, 4Hj ,

2,66 . (m, 2H),. '1,58 (m,.6H) , 1,42 (s, 9H) , 1,38 (m, 3H) .

B. t-Butylester 4-[3-(2-oxopiperazin-l-yl)-propyl]-piperidin1-karboxylové kyseliny

Benzylester 4- [3- (l-t.-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)propyl] 3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny se zpracuje postupem

• ti

194 >

, ti· ·· popsaným v příkladu 67, část. D, za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.

Příklad 75

1-(4-Aminočhinazolin-7-ylmethyl)-3-methoxymethylpiperazin-2-on

A. Benzylester 2-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny ' K. roztoku 5,36'g 2-oxo-3-(Slmethoxymethylpiperidinu (19,3 mmol;. příklad 41) ve 200 ml směsi 10:1 tetrahydrofuranu a dimethylformamidu se přidá 12,6 g 2 -(benzhydrylidenamino)-4-brommethylbenzonitrilu (60% čistota, 19,3 mmol) .připraveného podle příkladu.13. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 0,77 g'60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji .(19,.3 mmol) . Roztok se míchá 16 hodin a pak se- přidá kyselina chlorovodíková tak, aby pH směsi dosáhlo hodnoty 1, Roztok' se míchá- 1 hodinu, pak se. zředí ethylacetátem,, organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 20 % ethylacetátu v dichlormethanu· až 4 0 % ethylacetátu v dichlormethanu... Získáse 6,8 g ,sloučeniny uvedené v názvu (16,7mmól) ve formě pevné bílé látky. 1Ή NMR (deuterochloroform, 3Ó0 MKz) δ 7,3.4 (m, 5H) , 6,61 (m, 2H), 5,13 (AB, 2H), 4,76. (m, IH), 4,40 (AB, 2H), 4,03 (m, 5H) , 3,74 (m, 2H), 3,32 (m, IH) , 3,30 (s, 3 Η) , 3,10 (m, IH). ' B. Benzylester' 4-(4-aminochinazolin-2-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny .

K roztoku 6,8 g benzylesteru 2-methoxymethyl-3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny (16,7mmol) ve 100 ml ethanolu se přidá

2,2 gttriazinu (26,4 mmol) a 1,6 g octové kyseliny (26,4 mmol).

• ft ··· ·

195 • ·· · · ft· · • · · · · · . · ·· · ' ·· ··

Roztok se 36hodin zahřívá k varu a pak se zahustí. Zbytek sě chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 2 % methanolu v. dichlormethanu až 5 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 5,8 g sloučeniny uvedené v názvu (13,3 mmol) ve formě pevné bílé látky. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,55

(s,	1H) ,	7,72	(m, -2H) , 7,48	(m, 1H) , 7,35	(m, '	5H) ,	6,40	(šs,
2H)	' 5,16	(AB,	2H) , 5,06. (m.	,1H) , 4,72 (m,	ΙΗ) ,	4,,.59 (m,	1H) ,
4,09	(m,	2H) ,	3,74 (m, 2H) ,	3,44 (m, 1H) ,	3,30	(s,	' 3H) ,	3,12
(m,	1H) .	Hmotnostní spektrum	(iontový sprej).	m/z	436	(M+H)

C. 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyÍ)-3-methóxymethylpiperazin2-on

K roztoku 5,8 g. benzylesteru 2-methoxymethyl-3-oxo-piperaz.in1-karboxylové kyseliny (13,3 mmol) v 50 ml octové kyseliny se po kapkách přidá 20 ml 30% bromovodíku v octové kyselině'.· Roztok se míchá 1 hodinu' a ' 'pak ' se zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí .na silikagelu za eluce směsí· dichlormethan: methanol: hydroxid- amonný (20:5:1).. Získají., se 2,0. g sloučeniny' uvedené v názvu (6,6 mmol) ve formě pevné bílé »

látky. ^XH, NMR (d₆-dimethylsul.foxid, 300 MHz) δ 8,60 (s, ΤΗ) , 7,72 (m, . 2H),7,48 .(d, 1H) , 5,60. (šs, 2H) , 4,..72 (AB, 2H) , 3,87 (m, 2H) , 3,71 (m, ΙΗ) , 3,42 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,19. (m, 2H) , 3,02 (m, 1H) ., Hmotnostní. spektrum (iontový sprej)· m/z 302 (M+H).

Příklad 76 ·

1-( 4-Aminochihazolin-7-ylmethyl)-3-butylpiperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se- připraví postupem popsaným v příkladu 75 za použití benzylesteru 2-butyl-3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny, příklad 42, místo benzylesteru 2-methoxymethyl -3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny. ^XH NMR (deute•9 999 9 (πι, 4Η). ,. Ο 314 (Μ+Η).

Příklad 77

1		196		'· · • · • • • ·.· ·	C 99 9 ’· ft·· • . · 9 999	•ft ftftft* ·· • · · · • · · · ftft* ftft • · · · ftftft	9 · ftft · • · · • · · • · · • ·
0 MHz) δ	8,35	(s,	ÍH) ,	8,09	(d,	1H) , 7, 54	(s,
1H) , 4,74 (s.,,	2H) ,	3,4 3	(m,	2H) ,	3,28 (m,	ÍH) ,
2,95 (m,	ÍH) ,	.1,92	(m,	ÍH) ,	1,70	(m, ÍH) ,,	1,39
(m, . 3H.) .·	Hmotnostní	spektrum	(iontový sprej)	m/ z

i- ('4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-ethylpiperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu,se připraví postupem popsaným v.příkladu .75 za použití benzylesteru 2-ethyl-3-oxopiperazin-1-kar' . · . I boxylové kyseliny’ (příklad 43) místo benzylesteru 2-methoxymethyl-3.-oxopiperazin-1'-karboxylové kyseliny. /H. NMR (deutero-

methanol, .3 0 0	MHz) δ 8·, 3 6 (s, ÍH)	,. 8,11 (d, ÍH) ,	7,57	(s, . lHj ,
7,42 (d, ,1H) ,	4/78 (s, ,2H) ,. 3,40	(m, 2H), 3,29	(m,	ÍH), 3,11
(m, ÍH) , 2,98	(m, ÍH) , 2,00 (m,	1H) , 1,77 . (m,	ÍH) ,	1,2.0 (m,
3K)‘ . · Hmotnostní 'spektrum .(iontový.	sprej’) m/z 286	(M+H)

Příklad 78

1-:(4 -Aminochinazolin- 7 -ylme thyl) - 3 -propyl pi perazin-2- on

Sloučenina uvedená’ v názvu se připraví postupem popsaným· v příkladu .75 za použití 'benzylesteru 2-propyl-3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny (příklad .44) místo benzylesteru 2-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny. ^τΗ NMR· (deuteromethanol, 3 00 MHz) . 'δ 8,3.6 (s, . ÍH) ,

8,13 (d,

ÍH) , 7,60 . (s,

ÍH) , ·	7,47 (d, ÍH) , 4,78' ,(s, 2H) , 3,44	(m, 2H) ,	3,30	(m,	ÍH) ,
3,11·	(m, ÍH) , 2,97 (m, ÍH) , 1,98 (fn, 1H)	,1,72 (m,	ÍH)·.,	1/50	(m,
2Ή) ,	0,97 (m, 3H). Hmotnostní spektrum	(iontový	sprej)	m/ z	300
(M+H)

φφ φφ φφφφ ,4'

Příklad 7 9

197

ΦΦ φφφφ φ φ · · φ φφφ · · • · · · · φ • φ · φ φ • ΦΦ φφφ Φ.Φ · • φ φ φ φ φφφ

- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-ethoxymethylpiperazin-2-on,

I .

Sloučenina uvedená v názvu se. připraví postupem popsaným v příkladu 75 za použití benzylesteru 2-ethoxyme,thyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny (příklad 45) místo benzylesteru 2-methoxymethyl - 3.-oxopiperaziri-l-karboxylové kyseliny. ^XH NMR

(deuteromethanol300.	MHz) δ'	8,34	(s,	IH), 8,07	, (d, IH) , 7 ,'53
(.S, 1Ή), 7,4 0 (d, IH)	, 4,79	(AB,	2H) ,	3,90 (m, .	IH) , 3,72 (m,
IH) ,.. 3,68' (m, ,1H) , 3,	52 (m,	2Hj ,	3,3 6	(m, 2Ή) ,.	3,20 (m/ IH),
3,00 (m, IH) , 1,92 (m,	3H). Hmotnostní	spektrum (	:iontový sprej)

m/z 316'(M+H).

Příklad 80 .1- (4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-methylpiperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem . popsaným v příkladu 75 za použití benzylesteru 2-methyl-3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny (příklad 46) místo , benzylesteru •2-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny. ^XH NMR

(deuteromethanol,	300 MHz) δ	8,36 (s,	IH) ,	8.,11 (d,	IH) ,	7,57
(s, IH) , 7,44 (d,	IH)/ 4,79	(AB, . 2H) ,	3,58	(m, IH) ,	3,47	(m,
IH) , 3,31 (m, IH)	, 3,12 (m,	IH), 3,00	(m,	1Ή) 1,41	(d,	3H) .
Hmotnostní spektrum (iontový	sprej ) m/z	2 712	(M+H) .' .·

Příklad 81

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-benzylpiperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 75_;- za použiti' benzylesteru .2-benzyl-3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny (příklad 47) místo benzylesteru 2-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové' kyseliny. ^XH NMR (deuteromethanol, 300 MHz) δ 8,35 (s, IH) , 8,09 (d, IH) , 7,57 (s, ·· ·· • · ·· ·00· ·♦ ·**

I · · · · • ··· · · ·

198 • · · · • · ···· · • · · · · · · ·· · ·· ··

1Η) ,. 7,38 (d, 1H) , 7,27 (m, 5H)', 4,74 (AB, 2H) , 3,76 (m, 1H) ,

3,47 (m/ 1H) , 3,30 '(m, 3H) , 3,08 (m, 1H) , 2,96 (m, 1H) .

Hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z 348' (M+H).

Příklad 82

1- (4-Arninochinazolin-7-ylmethyl) -3- (1 -methoxyethyl)piperazin2- on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 75' za použití benzylesteru 2-(1-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 48) místo benzylesteru 2 -.methoxymethyl - 3 ^-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, tato sloučenina se izoluje jako bis hydrobromidová sůl. ^:H NMR (deuteromethanol, 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H) , 8,40 (d, l'H),.7,88 (s, 1H), 7,71 (d, 1H) , 4,94 (A3, 2H), 4,3 0 (m, 2H), 3,75 (m, 1H) , 3,68 (m, 3H), 3,35 (s, 3H) , 1,42 (d, 3H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z 316. (M+H) „·'··· ^;

Příklad 83 '•1 - (4 -Aminochinazolín-7-ylmethyl) -3,3 -dimethylpiperazin-2-on

Sloučenina' uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 75 za použití benzylesteru 2,2-dimethyl-3-oxopiperazin- 1 -karboxylové kyseliny (příklad^;49) místo benzylesteru 2methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny. ’Ή NMR (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 8 > 34 (s,,. 1H) , 8,12· (d, 1H).,

7,72. (šs, 2H) , 7,41 (s, 1H), 7,26 (d, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 3,33 (m, 2H), 2,98 (m, 2H),-1,27 (s, 6H).

Příklad 84,

1- (4-Aminochinazolín-7-ylmethyl) -3-isopropylpiperazin-2-on.

1( ···· • · ·'

9 4

9444 ···

199

11 • ·4> » · 4

4 9 4 • 4 ·

4

4 9 4

94

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 75 za použití benzylesteru 2-isopropyl-3.-oxopiperazin-. 1-karboxylové kyseliny (příklad 50) místo benzylesteru 2-methoxýmethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny. ^XH NMR (d₆-jdimethylsúlfoxid, 300 MHz) δ 8,32 (s, IH)·, 8,12 (d, IH) ,

7,66 (ŠS, 2Ή), 7,42 <S, IH) , 7,27 (d, IH) , 4,60 . (AB, 2H). , 3,23 (m, 2H),'3,05 (m, 114) , 2,79 (m., . IH) , 2,34' (m, ' IH) , 0,92 (s/ 3H), 0,80 (s, 3H).

Příklad 85

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-isobutylpiperazin-2-on

Sloučenina uvedená, v názvu se připraví .. postupem popsaným v příkladu 75 za použití benzylesteru 2-isobutyl-3-oxopiperazin.l-karboxylové kyseliny (příklad 51) místo benzylesteru 2-methoxymethyl-3-oxopiperazin-.l-karboxylové kyseliny.. ^XH NMR (d_s-

d, i me t hy .1 sulfoxid,	300 MHz) δ 8,65 (s, IH) ,	7,70	(m,	2H) ,	7,4 8
(m, . IH) , 5,61 (m,	2H) , . 4,82 (m,.·. LHj , 4,65	(m,	IH) ,	3, 52	(dd,
IH) , 3,37 (m, IH), 1,76 (m, IH)·, 1,59	,3,18 (m, 2H), 2,98 (m, (m, 2H), 0,95 (m, 6H).	IH) ,	. 1,92	(m, .IH),

Příklad 86

1- (4 -Aminochinazolin - 7-ylmethyl). -3 - (2-methoxyethyl) -1-piperazín-2-on ’

Sloučenina uvedená v názvu se. připraví postupem popsaným v příkladu 75 .za použití benzylesteru 2- (2-methoxyethyl)--3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (příklad 52) místo benzylesteru 2-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny. ’*H NMR (d₆-dimethylšulfoxid, - 300 MHz) δ 8,,32 (s, IH) , 8,13 (d, IH) , 7,70 (šs, 2H) , 7,42 (s, IH) , 7,28 (m, IH) , 4,60 (m, 2H) , 3,32 (m, 8H), 3,11 (m, IH) , ,2', 95 (m, IH) , 2,78 (m, IH) , 2,07 (m, IH) , 1,72 (m, IH) .

200 /Λ ' <

*>· Příklad. 87

1-(4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-methoxymethyl-6-methyl piperazin-2-on .

Sloučenina uvedená v -názvu sé připraví postupem popsaným v příkladu .75 za použití benzylesteru 2-methoxymethyl-5-methyl3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 53) místo benzylesteru 2.-methoxymethyl-3-oxopiperažin-l-karboxylóvé,kyse-

liny		NMR '	(deuteromethanol, 300 MHz) δ.	8,72-	(s,	1H) ,-	8,31
(d,	1H) ,	.7,7.8	(m, 2H) , 5,11 (ni, 1H) , 4,81	' (m,.	1H) ,	4 ; 42	(m,
1H) ,	4,13	i (m,	1H) /· 4,04 (m, 1H) , 3,74 (m,	1H) ,	3,52	(m,	1H) ,
3,43	(s,	3H) ,	1,34 (d, 3H).

Příklad 88 (3S, 5RS) -1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -3,5-dimethyl-pipe... razin-2-on

A. Benzylester (2S,6RS)-4-(3-(benzhydrylamino)-4-kyanobenzyl]2,6-dimethyl-3.-oxopipérazín-l-karboxylové kyseliny v · ,

K roztoku T.,98 g benzylesteru (2S,6RS)-2,6-diméthyl-3-oxopipera’zin-1 -karboxylové kyseliny (7,56 mmol) ve 2 0 ml t-étrahydrofuranu a 2 ml dimethylformamidu se-při' teplotě 0.°C přidá 289 mg 60% disperze hydridu - sodného (12,6 mmol),, Reakční směs se míchá 1 . hodinu· při teplotě místnosti a pak se přidá 4,24. g 2benzhydrylidenaminó)-4-brommethylbenzonitrilu (11,34 mmol; příklad 13). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se, tetrahydrofuran odstraní. Zbytek, se převede do ethylacetátu,a přebytek hydridu sodného se rozloží 5 ml vody. Následuje normální zpracování. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 50 % ethylacetátu v hexanu za získání 2,6 g benzylesteru (2S,6RS)-4-[3-(benzhydrylamino)-4-kyanoben-

201 .

zyl]-2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (výtěžek 65 %) . Hmotnostní spektrum C_3SH₃₂N₄O₃ m/z: 557.

B. Benzylester. (2S , 6RS)-4 - (3-amino)-4-kyáno-benzyl-2,6-dime-.

.thyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny

2,6. g benzylesteru (2S, 6RS) -4- [3- (benzhydrylamino)-4-kyanobenzyl]-2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (5,21 mmol) se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu.a. ochladí ná teplotu 0 °C. Pak se přikápe 0,5 ml 12N roztok kyseliny chlorovodíkově (6,0 mmol)·. Odchránění proběhne během 3 0 minut. Reakční směs se promyje 10% roztokem hydrogeňuhličitanu sodného, ethylacetátová. vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, . filtruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí tlakově na' silikagelu' ve směsi 60 % ethylacetátu' v hexanu za získání. 2,03 g benzylesteru (2S, 6RS) -4- (,3-amino) -4-kyancbenzyl) -2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (99·%)..

C. Benzylester (2S,6RS)-4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)2„6-dimethyl-3-pxopiperazin-l-karboxylové. kyseliny '.

K roztoku 2,03 g. benzylesteru (2S,6RS)-4-(3-amino-4-kyano. I benzyl)-2,6.-dimethyí-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (5,18 mmol) v ethanolu' se přidá 0,9 ml ledové octové kyseliny (15,54 mmol) a 84.0 mg 1,3-, 5-triazinu (10,36 mmol). Výsledná směs se. přes 'noc zahřívá k varu, potom se -athanol nahradí ethylacetátem a směs se promyje 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.,-Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým. síranem hořečnatým, - filtruje a zahustí.Zbytek se chromatograf icky* čistí tlakově na silikagelu ve směsi 20 % methanolu v dichlormethanu za získání 1,85 g benzylesteru (2S,6RS)-4-(4^ aminochinazolin-7-ylmethyl)-2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-1- . karboxylové kyseliny (výtěžek 85 %) ve formě žluté pevné látky. C₂₃H₂₅N₅O₃ hmotnostní spektrum m/z: 420.

• · • · · · • ·

V D. (3S, 5RS)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl),-3,5-dim'ethylpiperazin-2-on

K roztoku 1,61 g - benzylesteru (2S,6RS)-4-(4-aminochinazolin7-ylmethyl)-2,6-dimethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny (3,8.7 mmol) ve 20 ml methanolu a 2 ml octové kyseliny se přidá 700 mgm 10% palladia, na Uhlí. Reakční směs se 8 hodin míchá v atmosféře vodíku, - Potom se, palladium odstraní filtrací a těkavé podíly se odstraní na rotační vakuové odparce. Ve^ formě pevné bílé látky se izoluje 1,7 g (95 %). produktu. Na silikagelu se páK'rozdělí oba epimery (ve směsi 1 %.triethylaminu a % methanolu v dichlormethanu. Minoritní epímer jé (3S,5R)-1(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3,5-dimethyl-pipérazin-2-on a majoritní epímer je (3S,5S)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl). 3,5-dimethylpiperazin-2-on.

Příklad 89

- (4 -Chlorchinolin-7-ylmethylpipeřazin-2-on

1.1 g . 4- (benzyloxykarbonyl) piperazin-2-onu, (4,6 mmol) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu, ochladí ve’ směsi .vody a ledu a přidá se-0,18 g tretrabutylamoniumjodidu (0,49 mmol) a 0,24 g 60% hydridu sodného (6,0 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a pak se přikape roztok.1,2 g 7-brommethyl-4chlorchinolinu (4,6 mmol; příklad 14) v 50 ml-, tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny , při teplotě 0 °C a pak se rozloží roztokem chloridu amonného a zahustí. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje. vodou.. Organická vrstva se vysuší síranem sodným á zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí'na silikagelu ve směsi 4 % methanolu v dichlormethanu za získání

1.2 g pevného 4-(benzyloxykarbonyl)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl) piperazin-2-onu (2,9 mmol).

203

>' 0,75 g této látky (1,8 mmol) se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu· a při teplotě místnosti se přidá 0,78 .ml jodtrimethylsilanu (5,4 mmol) . ..Po 3 hodinách se reakční směs rozloží methanolem a zahustí do sucha. Přidání methanolu a odpaření se opakuje čtyřikrát. Finální zbytek se převede do 2M kyseliny chlorovodíkové a roztok.se promyje etherem a zahustí. Zbytek se překrystaluje z isopropanolu a etheru za získání 0,63 g sloučeniny uvedené v názvu (2,3 mmol) . Hmotnostní spektrum m/z: M⁺ = 275;

1H NMR (deuteróměthanol, 300 MHz) δ 9,1 (d, . 1H) , . 8,5 (d, 1H) , 8,2-8,3 (m, 2H) , 8,0 (d, 1H) , '5,2 (s, 2H)·, 4,1 (s, 2K), 3,7-3,8 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) .

Příklad 90

1-(4-Chlorcinnoliri-7-ylmethyl)-piperazin-2-on ·

0,6 g 4-(t.-butyloxykarbonyl) piperazin-2-onu (3,0 mmol; příklad . 40) se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu, ochladí v lázni s ledem a přidá se 0,'23 g tretrabutylamoniumjodidu (0,62 mmol) a0,12.g 60% hydridu sodného (3,0 mmol) .. 'Reakční směs. se míchá 4 0 minut při teplotě 0 °C a pak se přikape . roztok 10,7 g 7-b.řommethyl-4-chlorcinnolinu· (2,7 mmol; příklad 15) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se během -2.hodin vytemperuje na teplotu místnosti, odpaří se do sucha a zbytek sé převede do ethylacetátu a přidá se 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se -oddělí, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu v ethylacetátu za' získání 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu (1,6 mmol). . . ' ·

0,21 g tohoto materiálu (1,26 mmol) se rozpustí ve 4 ml tetrahydrofuranu a přidá se 50 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, roztok se filtruje a zahustí za získání 0,14 g zbytku ,

ψ (0,4 tnmól) . Hmotnostní spektrum m/z: M*= 2 75; ^JH NMR (deutero. methanol, 300 -MHz) δ 9,15 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H),.8,25 (s, 1Ή) , '8,15 (d, 1Η),.’·8,0 (d, 1H) , 5,0 (s‘, ‘ 2H)., 4,1 (s, 2H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) .

Příklad 91

1- (4-Chlorčhinolin-7-ylmethyl)-3-(S)methylpiperazi'n-2-on

1,0 g . 4-(benzyloxykarbonyl).-3-(S) methylpiperazin-2-onu (4,0 mmol; příklad 46.) se rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu, ochladí v ledové lázni a přidá se 0,010 g tretrabutylamoniumjodidu 0,27 mmol) a 0,18 g 60% disperze hydridu sodného (4,.4mmol) . Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a pak se přikape roztok 1,12 g 7-brommethyl-.4-chlorchiholinu (4,4 mmol; příklad 14) v 5 ml· tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se během 1 hodiny.

. vytemperuje na teplotu místnosti, pak se rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a, zahustí·.. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva še vysuší vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbyzek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 5 % methanolu ., v dichlormethanu za získání , 1,32 g p.evného 4- (benzyloxy. karbonyl)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-3-(S)methylpiperazin- .

2- onu (3,1 mmol). ' .

0,10 \g tohoto materiálu (0,23 mmol) se rozpustí v 6 ml acetonitrilu a při. teplotě místnosti přidá se 0,1 ml jodtrimethylsilanu (0,75 mmol) . Po . 2 hodinách se reakční směs rozloží methanolem -.a zahustí do sucha. Přidání methanolu a odpaření se opakuj e šestkrát.. . Finální zbytek se převede do 2M vodné' kyseliny chlorovodíkové/ promyje se etherem a zahustí za získání sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum m/z: M*= 289;' ¹H NMR (deuteromethanol, 300 MHz) δ 9,2 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,2-8,3 (m,2H), 8,0- (d,' 1H) , .5,1 (kvadruplet, 1H) ,

3,6-3,8 (m, 3H) , 1,75 (d, &

205

4,3-4,4 (m, 1Η) , 3,8-4,0 (m, 2H) ,

3Η) .

Příklad 92

1-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]piperazih-2-on

A'. 4-(t-Butyloxykarbonyl)-1-(2-aminoethyl)piperazin-2-on.

8,0 g 4-(t-butyloxykarbonyl)piperazin-2-onu .(40 mmol;’ příklad 40) se rozpustí ve 160 ml tetrahydrofuranu, ochladí v ledové lázni a přidá se 1,9 60% disperze hydridu sodného (48 mmol) . Reakční směs. se míchá ,4 0 minut,' paJ< se přidá 0,3 5 g t-butylamoniumjodidu (0,95 mmol) a 3,4 ml bromacetonitrilu (48 mmol) .

• / · ' '

Po 2 hodinách se reakční směs rozloží vodou, zahustí na malý objem a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 50 % ethylacetátu v hexanu za získání 5,2 g 4-(t-butyloxykarbonyl)-1-kyanomethylpipeřazin-2-onu' (21,7 mmol) . .. - '

Tato látka se rozpustí. ve 140 ml ethanolu a přidá se 0,83 g oxidu platičitého. a směs se na 24 hodin podrobí působení 350 kPa (5Ό PSI) vodíku. Katalyzátor se pak odstraní filtrací, a roztok se zahustí za získání 5,2 g 4-(t-butyloxykarbonyl) 1-(2-aminoethyl)piperazin-2-onu (21,6 mmol). ^XH NMR (deuterochloroform, . 300 MHz) δ 4,08 (s, 2H)., 3,62 . (m, ’2H), 3,4.4 (t,

-2H) , 3,38 (t, 2H) , 2,89 (t, 2H) . ‘

B. . 4 -(t -Butyloxykarbonyl)-1- [2 - (2,3,5,6 -tetrachlorpyridin4-ylamino)ethyl]-piperazin-2-on

4,0 g 4-(t-butyloxykarbonyl)-1-(2-aminoethyl)piperazin-2-onu (16 mmol) se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu a přidá se 4,8 g 4-nitro-2,3,5,6-tetrachlorpyridinu (18 mmol) a 4,0 ml

206

N-methylmorfolinu (36 mmol). Reakční směs se .míchá. 5 hodin,, zahustí a zbytek se .chromatograficky · čistí na silikagelu ve směsi 50 % ethylacetátu v hexanu za získání '4,8 . g sloučeniny uvedené .v názvu (10,5 mmol). Fab hmotnostní spektrum m/z: 457, 469,461, [M+1]; 1Ή NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 6,00 (t,

1H) , 4,10 (s, 2H), 3,97 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) ,. 3,38 (m, 2H.) .

C. 1 - [2-(Pyridin-4-ylamino).ethyl ]-piperazin-2 - on.

3,5. g 4-(t-butyloxykarbonyl)-1-[2-(2,3,5,6-tetrachlorpyridin4-ylamino) e'thylpiperazin-2-onu. (7,6 mmol) se rozpustí ve 2 0 ml methanolu a přidá se 150 ml 0,5M roztoku methoxidu sodného.v methanolu (75 mmol) . Pak se přidá 0,5 g palladia, na uhlí a směs sě 1‘6 . hodin míchá v atmosféře; 350 kPa ('50 PSI) vodíku) Rozpouštědla se odstraní a zbytek se' extrahuje methylenchloridem .a filtruje. Filtrát se zahustí*, a zbytek še. chromatograficky' čistí na silikagelu ·. 've směsi 5 ' % .methanolu .v dichlormethanu a' pak .ve. směsi NH.OH/methanol/dichlormethan (1:5:95) a pak NH.OH/methanol/dichlormethan (1:10:70) za získání 1,5 ; g. 4- (t-butyloxykarbonyl)-l-[2-.(pyridin-4-ylamino) • ethyl]-piperazin-2-onu v.e formě bílé pěny (4,7 mmol) .

1,5 g této látky (4,7 mmol) sě podrobí působení 110 ml 20% roztoku trifluoroctové kyseliny v. methylenchloridu'. Po 2 .hodinách při.teplotě místnosti pe roztok,zahustí a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a hydroxidu amonného, dokud není roztok bazický. Roztok se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi NH₄ÓH/methanol/dichlormethan. .(1:10:60) a získá' se 1 - [2-(pyridin-4-ylamino)ethyl]-piperazin-2-on jako směs požadovaného produktu a anorganických solí (asi 25 % hmotnostních) . . El hmotnostní spektrum m/z: 22 0, Μ; ^λΗ NMR (deuteromethanol, 300 MHz) δ 9,07- (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) / 3,77 (š, 2H), 3,65 (m, 6H), 3,44 (t, 2H). . _ .

207 .· · · · · ·

í Příklad 93

Trifluroacetát 1- [2-r { (methylpyridin-4 -yl) amino} -ethyl] -pipéra zin-2-onu

0,19 g 4- (t-butyloxykarbonyl)-1-[2- (2,3,5,6-tet.rachlorpyridin4-ylamino) ethyl]-piperazin-2-onu (0,41 mmol;. přiklaď . 92, část B) se rozpustí ve 3. ml dimethylformamidu a přidá se . 20 mg .60%' hydridu' sodného (0,5. mmol) . Po 10 minutách se přidá 0,025 ml methyljodidu (0,40 mmol) . a žlutý roztok se míchá přes noc při. teplotě místnosti. Roztok se zředí ethylacetátem a. promyje šestkrát vodou. Organická vrstva,· se _:vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 0,19 g zbytku. (0,40 mmol) . Zbytek se rozpustí ve 2 ml methanolu á přidá se 8 ml 0,5M roztoku methoxidu sodného v’ methanolu (4,0 mmol).

K .roztoku se ‘ přidá, palladium., na uhlí a přes noc se míchá, v.atmosféře 420 kPa (60 PSI)' vodíku. Pak se roztok filtruje a filtrát· 'se .zahustí· .a, několikrát extrahuje .dichlormethanem...,. Odstranění rozpouštědla vé vakuu poskytne 0,16 g 4 -(t-butoxy' karbonyl)-1-[2-{methylpyridin-4-ylamino}ethyl]-piperazin-2-onu jako amorfního zbytku (0,16 g) . El hmotnostní- spektrum m/z:< ·

335, [M+l]; ^XH NMR (deuterochloroform, 300, MHz) δ 8,21 (d, 2H) ,, 6,5.6 (d, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 3,60 (t, 2H), 3,53 (t,- 2H),, 3,47 (t, 2H), 3,28 (t, 2H) , 2,98 (s,- 3H) , 1,46 (s, 9H) .

Výše uvedený produkt se 1 hodinu při teplotě místnosti podrobí působení 10: ml 2 0% roztoku trifluoroctové. kyseliny v dichlormethanu a - po zahuštění se získá.sloučenina uvedená v názvu jako zbytek, který se použije, v následujícím' kroku bez dalšího čištění. ^:H NMR (deuteromethanol, 300 MHz) δ 8,14 (d, 2H), 7,30 (ŠS,1H), 7,00 (šs, IH) , .3,88-3,67. (m, 8H), 3,53 (t, 2H) , 2,26 (S, 3H).

» ···« • · • ···

208 ? Příklad 94

1-[2-(3-Methylpyridin-4-yl-amino)-ethyl].-piperazin-2-on

A. Benzylester 4-'[2-,(3-methylpyridin-4-ylimino) ethyl]-3-. oxo-pipeřažin-1-karboxylové kyseliny .4,7 g 4 -(benzyloxykařbonyl)piperazin-2-onu (2 0 mmol) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a při teplotě’ 0 °C se přidá 2Ó ml 1,5M roztoku lithiumdiisopropyamidu (30 mmol). Pak se. přidají 3 ml kapalného ethylenoxidu (40 mmol). a Směs se přes noc .při teplotě místnosti. Směs se pak neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová .vrstva se promyje vodou a zahustí. Další extrakce -surového zbytku: etherem a zahuštění .etherové vrstvy poskytne .1,5 g ol.e j e. ·

Uvedený olej se rozpustí v .25 ml dichlormethanu a při teplotě· 60 °C se přidá k 7,5 ml 2M . roztoku · oxalylchloridu·. (.15- mmol) a 2,3 ml dimethylsulfoxidu (29,7 mmol)¹ v 25 ml dichlormethanu. Po

- 15 minutách se přidá 2/1 ml triethylaminu (15 mmol·) a směs se míchá . 10. minut při teplotě -50 ' °C. Pak se směs vytemperuje na teplotu místnosti a po 10 minutách se .rozloží 0-,5N kyselinou.· chlorovodíkovou a extrahuje .dichlormethanem.. Dichlormethanová' vrstva se promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, ..dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vodou'a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na· silikagelu ve směsi 2 % methanolu v dichlormethanu za získání 0,5, g. 4-amino-3-methylpyridinu. ve formě oleje (1,6 mmol).

Roztok 0,2 g tohoto oleje (2 mmol) a 15 mg (IR)-(-)-10-kafrsul-fonové kyseliny ve '100 ml toluenu se přes noc zahřívá k varu v zařízení Dean Stark. Směs se zahustí a zbytek se chromatograficky čistí- ha silikagelu ve směsi 2-4% methanolu j v dichlormethanu za' získání 0,20 g iminu uvedeného v názvu (0,54 mmol) ve formě, bílé pěny. Hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z: 367, [M+l]*; ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ

8,20	(d,	IH) ,	8,14	. (s,	IH), 7,35	(s, 5H), 6,60	(d, IH) , .	6,18
(dd,	IH) ,	5,15	(s,	IH) ,	4,97. (d,	IH), 4,3 0 ,(s,	IH), 3,78	(t,
2H) ,	3,50	Cšm,	2H) ,	2,15	(s, 3H) .

Β . 1 - [2 - (3 -Methýlpyridin-4-ylamino) - ethyl ] -pip'erazin-2 - on.,

0,20 g benzylesteru 4-[2-(3-methylpyridin-4-ylimino)-ethyl] 3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (0,54 mmol) se rozpustí v.e 2 0 ml .bezvodého ethanolu. a přes noc se hydrogenuje v atmosféře 350 kPa .(50 PSI) vodíku na 10% palladiu na uhlí. Po filtraci. se. filtrát' zahustí. Zbytek se nechá 10 minut, reagovat s palladiovou .černí v 10 rril směsi 5 % kyseliny mravenčí v dichlormethanu. Filtrace a zahuštění poskytne, surový zbytek, který se · chromatograf icky čistí na silikagelu ve směsi NH₄OH/methanol/dichlormethan ..(1.: 5 : 95) za. získání 0,078 g slou.čeniny uvedené v názvu (0,33 mmúl) ve formě. čirého oleje. vH NMR. (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,17 (d, IH) ,. 8,03 (s, IH) , 7,35 (s, 5Η),.·6,36 -(d, IH) , 5,30 (šs, IH) , 3,74 (t, 2H)„ 3,53 . (S, 2H) , 3,38 (m, 4H) , 3,08 . (t, 2H) , 2,02 (s, 3H) .

Příklad 9 5 .-···.

1-[2-, (Pyridazin-4-ylamino) ethyl] -piperazin-2-on

1,0 g. 1-(2-aminoethyl)-4-(t-butyloxykarbonyl)piperazin-2-onu· z příkladu 92, část A (4,1 mmol) ..se nechá , reagovat s 0,81. g 3,4,5-trichlorpyridazinu (4,1 ;mmol) a 0,57 ml triethylaminu (4,1 mmol). tak, že se v uzavřené nádobě 3 hodiny zahřívá na teplotu 120 °C v 25 ml tetrahydrofuranu. Po ochlazení se roztok zředí .ethylacetátem, promyje 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší síranem sodným. Organická ······ ·♦«··· ·· ·· ···. ·· · · · · · • ··· · · · · ! · ί . ··· ·· ·· ···

..1 « .»·· ··· · . 210 -··.....' ··' ·' ·· ·· vrstva se zahustí a· zbytek se chrómatograficky čistí na . silikagelu ve směsi 5 % methanolu v dichlormethanu za získání

0,8 g (20 mmol) směsi isomerů.

Směs se rozpustí ve 200 ml' 0,5M roztoku methoxidu sodného v methanolu, přidá sé 0,5 g 10% palladia na uhlí a směs se 20 hodin míchá v atmosféře 350 kPa (.50' PSI) vodíku. Reakční směs se, filtruje, filtrát $é zahustí a zbytek s.e chrómatograf icky čistí na silikagelu ve směsi NH₄OH/voda/methanol/ethylacetátu (1:1:2:90) za získání . surového 4 -(t-butyloxykarbonyl)-1-[2 -(pýridazin-4-ylamino)ethyl]-piperazin-2-onu.

Tato látka se rozpustí v minimálním množství tetrahydrofuranu a přidá se.50 ml' nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zředí 50 ml diethyletheru. Tim.se vysráží 0,.5 g (1,7. mmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se oddělí a .vysuší vzduchem. Hmotnostní spektrum m/z: 367,, [M+l]*; Ή NMR (deuteromethanol, 300 MHz) δ

8,8 (d, 1H) , ' 3,5 . (s, 1H) , 7,4 (d, 1H) , .4,1 (s, 2H) , 3,5-.3,8 (m,

3H). · ' ' '

Přiklad 96 t-Butylester 4-[3-(4-t-butoxykarbonylaminopyridin-3-yl)propenyl]-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny a :

t-butylester 4- [3 - (4 -t-butoxykarbonyláminopyriďin-3 -yl) allyl] - .. 3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

A.. l-Allyl-4-(t-butóxykarbonyl)pidrazin-2-on l;0 g 4- (t-butyloxykarbonyl)piperazin-2-onu (5,0 mmol) z příkladu-40 se alkyluje 0,48 ml allylbromidu (5,5 mmol)^- ve 20 ml tetrahydrofuranu postupem popsaným v příkladu 92', 'část A. Po ·· ·· • · · · • ·· · • to totototo

211 ·· to··· • ·· to··· · · · • · · · · · · ·· · ·· ·· > chromatografickém čištění ve směsi (50 % ethylacetátu v hexanu se získá 0,92 g sloučeniny uvedené v názvu (3,8' mmol) ve formě čiré kapaliny. El hmotnostní spektrum m/z 240 (M+) ; NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 5,80-5,6.8 (m, 1H) , ...5,23-5,15 (m,

2H) , 4,.09 (s, 2H) , '4,03 (d, 2H) , 3,63 (t, 2H), 3,30 (t, 2H) ,

1,45. (s, 9H) .

B. t-Butylester 4 - [3-(4-t-butoxykarbonylaminópyridin-3-yl)propenyl]-3-oxopiperažin-l-karboxylové kyseliny a .t-butylester 4 -[3 -(4-t-butoxykarbonylaminópyridin-3-yl)allyl] -3 oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

0,49 g l-allyl-4-(t-butoxykarbonyl)piperazin-2-onu (2,0 mmol) se nechá reagovat v uzavřené nádobě s 0,64 g t-butylesterem (3-jodpyridin-4-yl)karbamové. kyseliny (2,0 mmol), 14 mg octanu palladnatého (0,06 mmol), 37 mg tri-o-tolylfosfinu , (0,12 mmol) a *0,56 mmol triethylaminu. Směs se přes noc míchá, při teplotě 100 °C, pak. se zředí dichlormethanem a dvakrát promyje vodou. Organická vrstva 'še zahustí azbytek, se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 5 ,% methanolu v dichlormethanu' za získání 0,4-0 g směsi dvou izomerú .(0,92 mmol) . Směs se rozdělí na oba konstituční izomery další chromatografií a to v ethylacetátu za získání 90 mg t-butylesteru 4- [3- (4-t-butoxykarbonylaminopyridin-3-yl)propenyl]-3-oxopiperazin-1-karboxylo,vé kyseliny (0,21 mmol, větší hodnota R_f) a 0,-24 g t-butylesteru 4- [3-(4-t-butoxykarbonylaminópyridin-3-.yl) allyl] -3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny (0,56 mmol, nižší hodnota R_f) . První látka: hmotnostní spektrum m/z 433 (M+l); ’Η NMR (deuterochloroform,. 300 MHz) δ 8,33 (d,lH), 8,28 (s, 1H) , 7,93 (d,lH), 7,48 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,15 (s, 2H),

3,70 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,39 (d, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H). Druhá látka: hmotnostní spektrum m/z 433 (M+l);. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,39 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,98 ·» ····

212 ·· ···· • · • ··· ·· « 4 9 ' 4

4 9 t . -- — 4 9 4 9 • 9 9 · · 4 · ·· · 44 99

(d, .	1H) , 6,-77 f	(s,
2H) ,	.4,12 (s,	2Ή)
1,45	(s, 9H).

1H) , 6,52 (d, -1H) , 6,07 (m,

3,69 (t, 2H) , 3,40 ' (t,. 2H) ,

1H), 4,23, (d,

1,52 (s, 9H) ,

Příklad 97 t-Butylester 4- [3 - (4 -t-butoxykarbohylaminopyridin-3 -yl)propy.l] - . 3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny ; .

0,11 g směsi obou izomeru z příkladu 96, část B (0,25 mmol) se rozpustí v 7 ml methanolu a nechá reagovat s 10% palladiem na uhlí, přičemž- se .-míchá' 4 hodiny ¹ pod balónkem' s vodíkem. Filtrace a zahuštění: poskytne 80 mg bílé pěny (0,18 mmol). El hmotnostní spektrum m/z 434 (M+) , 1H 'NMR- (deuterochloroform,

300 MHz) δ 8,33 (d, 1H) , 8,30 (s, -1H) , 8, 05 (d,. 1H) , 4,08 (s, 2H) , 3,64 (ť, . 2H) ,- 3-, 50 (t, 2H) , '3,35 .(t, 2H) , . 2,58 (t, 2H) , 1,90 (m, -2H), 1,57 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).

Příklad 98

4- (Benzyloxykarbonyl-1- (2 -pyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yiethyl) piperazin-2-on

0,26 g 4 - (benzyloxykarbonyl ).-1-(2-hydroxyethyl) piperazin-2 -onu • . ř připraveného postupem 'popsaným v . příkladu . 94, části A (0,94 mmol) se,nechá reagovat po dobu5hodin při teplotě 0 °C v 6 ml methylenchloridu s 0,60 -g trif enylf osf inu. (2,3 mmol), 0,16 .g imidazolu (2,3 mmol) a 0,47 g jodu. (1,9 .mmol) Reakční směs se pak roztřepe mezi vodu a. methylenchlorid, organická vrstva se zahustí a zbytek se chromatograficky čistí..na silikagelu ve směsi 15 % ethylacetátu v dichlormethanu za získání 0,24 g 4 -(benzyloxykarbonyl)-1-(2-jodethyl)piperazin-2-onu (0,62 mmol)·

0,073 g pyrrolo[3,2-c]pyridinu (0,62 mmol) se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu a přidá se 0,03 g 60% disperze hydridu sodného (0,74 mmol) a veškerý 4-(benzyloxykarbonyl)-1-(2-jodethyl)piperazin-2-on z předchozího kroku.. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se zahustí do sucha a zbytek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva se zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 2-5 % methanolu v dichlormethanu za získání 0,028 g sloučeniny uvedené v názvu (0,074 mmol).. Hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z: 379, [M+l]⁺.

Příklad 99

Methylester (±)-1-(3-Amino-4-kyanobenzyl)-4-(6-chlorbenzo(bithiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny

A. Methylester (±)-1- [3-(Benzhydrylidenamino)-4-kyanobenzyl]4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxopiperazin2-karboxylové kyseliny

Roztok obsahující 55 mg methylesteru ( + )-1-[3-(benzhydrylidenamino) -4-kyanobenzyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny (0,12 mmol); v 1 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C a pak se přidá 24 mg DIPEA (0,18' mmol)· a pak 32 mg 6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonylchloridu (0,12 mmol) z příkladu 1. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se -přímo nanese na kolonu Silikagelu a čistí v dichlormethanu a pak ve směsi 2 % methanolu v dichlormethanu za získání 60 mg (73. %) sloučeniny uvedené v názvu. ^XH NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ 2,77(dd, J=12,3 a 3,4 Hz, 1H), 3,503,72 (m, 3H) , 3,79.(s,3H), 4,15 (dd, J=12,3 a'l,4Hz, 1H) , 4,24 (d, J=16,9Hz, 1H) , 5,41 (d,J=15,3Hz, 1H) , 6,50 (s,lH), 6-,76 (dd, J=7,9 a 1,4Hz, 1H) , 7,11-7,86 (m,15H) ppm; hmotnostní spektrum (ISP smyčka): m/z 683 (M+H).

• · · ·

214 . ···· ··· ·.· · ··

Β. Methylester (±)-1-(3-amino-4-kyanobenzyl)-4-(6-chlorbenzo'[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylóvé kyseliny

Při teplotě 0 °C se ke směsi obsahující 60 mg methylesteru ( + ) -1-[3-(benzhydrylidenamiho)-4-kyanobenzyl]-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny (0,08 mmol) v 5 ml methanolu přidá 1 kapka koncentrované 12M kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidají 2 ml tetrahydrofuranu'a pak další 1. kapka koncentrované 12M kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a rozloží se nalitím do směsi 1:1 dichlormethanu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, vodná se extrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují .a zahustí. Surový zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu nejdřív v dichlormethanu a pak ve směsi 4 % méthanolu v dichlormethanu za získání 42. mg (93 %) sloučeniny uvedené v názvu. ^XH NMR (3.00 MHz, deuterochloroform) δ 2,98 (dd, J = 12,5 a 3,5 Hz, 1H) , 3,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,69 (d., J =. 15,3 Hz , 1H), 3,79 (s , 3H) , 3,98 (m, 1H) ,.' 4,21-4,31 (m, 2H) „4,44 (šs, 1H) , 5,3 6 (d, J.= 15,3Hz, 1Ή) , 6,4 7 (dd,. J .= .8,0 a 1,4 Hz, 1H),.'6,54 (s, 1H) , 7,26 (d, . J= 8,0 Hz, ΙΗ).,. 7,45 (dd/ J = 8,5 a 1/8 Hz, 1H) , 7,80-7,86 (m, . 3H). ppm; hmotnostní spektrum (ISP smyčka) : m/z 519 (M+H)., '

Příklad 100 (±) -1- (3 -Amino-4 - kyanobenzyl) '-4 - (6-chlorbenzo[b] thiofen2-sulfonyl) -6-oxopiperazin-2-karboxylová kyselina

K roztoku obsahujícímu 30 mg methyesteru (+)-1-(3-amino4-kyanobenzyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6 -oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny (0,05 mmol) z příkladu 99 a 2 ml směsi 1:1 tetrahydrofuranu a methanolu se přidá ,5 kapek • ·

215 vody. Pak se při teplotě místnosti .přidá 7 mg monohydrátu hydroxidu lithného (1,66 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs zředí vodou a chromatograficky čistí HPLC na reverzní fázi [pufr A: voda s 0,1 % trifluoroctové kyseliny; pufr B: acetonitril s .0,1 % trifluoroctové kyseliny; gradient: 0 %.B.až 60 % B během 30 minut] ža získání 10 mg (34 %) sloučeniny uvedené v.

názvu ve formě pevně	bílé látky. XH	NMR	(300.	MHz, d6-dimethyl-
sulfoxid) δ 3,18 (dd,	J = 12,1 a 3,5.	Hz,	IH) ,	3,61 (d, J .= .16,0
Hz, IH) , 3,77 (d, J =	16,0 Hz/ 1Ή) ,.	3,95	(d,	J· = 16,0 Hz, IH) ,

4,06 (d, J = 12,1 Hz, IH) , 4,14 (m, IH) , 6,40 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ) , 6,54 (s, IH) , 7,21 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,57 (dd, J = 8,6 a 1,9 Hz, IH) , .8,06 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 8,18 (s,lH), .8,33 (s,ÍH) ppm; hmotnostní spektrum (ISP smyčka):m/z 505 (M+H).

Příklad 101

4-[4-(6-Chlorbenzó [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin1-ylmethylj benzamidin '

K roztoku 0,38 g 4-(2-oxooiperazin-1-ylmethyl)benzamidinbistri v .

fluoracetátu (0,83 mmol) z . příkladu 66 v 55 ml dichlormethanu se přidá. 035 ml triethylaminu (2,6 mmol) a 0,23 g 6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (0,85 mmol) z příkladu 1. Po 6 hodinách se roztok zahustí. Zbytek se čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem 10 %. acetonitrilu ve vodě s 0,1 % trifluoroctové kyseliny až 70 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Příslušné frakce se spojí a lyofilizují za získání 0,37 g sloučeniny.uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky (0,65 mmol) . lH NMR (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 9,33 (ŠS,2H), 8,96 (ŠS,2H), 8,30(s,IH), 8,18 (s , IH)', 8,04 (d, IH) , 7,70 (m,2H) ,7,50(m,lH) , 7,28(m,2H), 4,55(s,2H), 3,86 (s, 2H) , 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 2H).

216 ^v Následující sloučeniny se připraví z 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-ethylpiperazin-2-onu z příkladu 77 a příslušného sulfonylchloridu za použití postupu popsaného v příkladu 101.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
102	4-[4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-oxopiperazin- 1-ylmethyl]benzamidin	403
103	4- [4- (5-chlorthieno (3 ,-2-bipyridin-2 - sulf onyl) - 2-oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin	463,465
104	4-[4-(6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)2-oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin	464, 466, Cl izotopy
105	4- [2-oxo-4-(thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonyl )piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin	43 0
106	4 -[4 -(7-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonyl)2-oxopiperazin-l-ylmethyl]-benzamidin	464, 466, Cl izotopy
107	4-[4-(5'-chlor-[2,2']bithiofenyl-5-sulfonyl)2-oxopiperazin-l-ylmethyl]-benzamidin	495, 497, Cl izotopy
108	4 -[4 -(4-chlorthieno[3,2-c]pyridin-2-sulfonyl)2-oxopiperazin-l-ylmethyl]-benzamidin	464,. 466, Cl izotopy
109	4 -[2-oxo-4-(toluen-4-sulfonyl)piperazin-1 - yl methyl]benzamidin	387
110	4-[4-(benzo[b]thiofen-2-sulřonýl)-2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-benzamidin	429
111	4-amino-3-[4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl ) -2-oxo-piperazin-1-ylmethyl)benzamidin	478, 480, Cl izotopy
112	3 -[2-oxo-4-(toluen-4-sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl] benzamidin	387
113	3-[4-(6-fluorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-benzamidin	447
114	3-[4-(4-chlorbenzo[b]thióťen-2-sulfonyl)- . 2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-benzamidin	463, 465, Cl izotopy
115	3 -[4 -(5-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-benzamidin	463, 465, Cl izotopy
116	3-[4-(6-methoxynaftalen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-ylmethyl]-benzamidin ,	453
117	3-{4-[5-(5-nitropyridin-2-sulfonyl)thiofen- 2-sulfonyl]-2-oxopiperazin-1-ylmethyl}benzamidin	565
118	3-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl) 2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-benzamidin	463, 465, Cl izotopy
119	3 -{4 -[2-(3-chlorfenyl)ethensulfonyl] - 2-oxopiperazin-1-ylmethyl}benzamidin	433, 435, Cl izotopy
120	3-[2-OXO-4-(4-fenylazobenzensulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin	477
121	3-[4-(benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopipe- razin- 1 -ylmethyl] -benzamidin	429 ,

217

Příklad 122

4- [4-. (6-Chlóre ΙΗ-benzóímidazol -2-ylmethyl) - 2-oxopiperazin-l-yl methyl]-benzamidin .

Do ledem chlazeného roztoku 100 mg 4 -[4 -(6-chlor-IH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopiperazin-l-ylmethyl]-benzonitrilu (0,264 mmol; připraví se. odchráněním benzylesteru 4-(4-kyanobenzyl) -3-oxopiperazin-l-karboxylóvé kyseliny z příkladu 66, části A, a následnou alkylací 6-chlor-2-chlormethylbenzimidaI zolem) v 15 ml methanolu se zavádí plynný chlorovodík (roztok obsahuje 3A molekulová síta). Reakční směs se skladuje při teplotě -30 °C. Methanol se odpaří na rotační vakuové odparce a pak se přidá 20 ml čerstvého methanolu a zavádí se proud plynného amoniaku. Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá k varu., potom se filtruje při teplotě místnosti, matečné louhy se zahustí a zbytek se chromatograficky čistí HPLC na reverzní fázi ve směsi 0-50 % acetonitrilu ve vodě. Produkt se izoluje ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 91-95 °C . Hmotnostní spektrum C₂₀H_3IC1N_sO m/z: 397, 3 99. Elementární analýza; vypočtena pro C₂₀H₂₁ClN_sÓ'3C₂HF₃O₂: C 42,26; H 3,27; N 11,37; nalezeno C 42,20; H 3,44; N 11,36. .

Příklad 123

4- (4- [3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)akryloyl]-2-oxopiperazin-l-ylmethyl} benzamid

K roztoku 75 mg- bistrifluoracetátu 4-(2-oxopiperazin-l-ylmethyl)benzamidin . (0,16 mmol; příklad 66) v 1,5 ml dimethylformamidu se přidá 0,14 ml N,N-diisopropylethylaminu (0,80 mmol). Směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 32 mg 3-(5-chlorthiofen-2-yl)-(E)akrylové kyseliny (0,17

218 • · ·'· mmol;příklad 25) a pak 55 mg 2- (ΙΗ-benzotriezol-1-yl)-1,1,3,3tetřamethyluroniumtetrafluorborátu (TBTU; 0,17 mmol). Výsledná směs’ se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a roztok se pak zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem 10 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % trifluoroctové kyseliny až 70 % acetonitrilu ve’ vodě s 0,1 % trifluoroctové • ·*.

kyseliny., Frakce s příslušným produktem se spojí a lyofilizují za získání 77 mg sloučeniny uvedené v názvu (0,15 mmol) ve formě pevné bílé látky. IH NMR (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ

9,27 (šs,	2H) , 9,10	(šs,	2H) .,	7,77	(d, 2H),	7,65	(d, IH), 7,49
(dd, 2H) ,	7,39 (m,	IH) ,	7,15	(d,	IH), 6,89	(d,	IH) , 4,..65 (s,
2H), 4,45	á 4,21 (m,	2H,	rotamery),	3,80 (m,	2H) ,	3,35 (m, 2H).

ESI hmotnostní spektrum, [M+H]⁺=403,405 (Cl.izotopy).

Příklad 124

- (4 - [3 -(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)akryloyl]-2-oxoviverazin-l-ylmethyl J.benzamidin

Sloučenina uvedená v názvu Se připraví postupem popsaným v příkladu 123 za použití'3 - (5-chlorthiofen-2-yl)-(E)akrylové kyseliny (příklad 25) a bistrifluoracetátu 3 -(2-oxopiperazin-1-ylmethyl )benzamidinu (připraveného z 3-brommethyltoluylnitrilu postupem popsaným v přikladu 66) . Ή NMR (dim,ethylsulfoxid-d₆, 300 MHz) δ 9,32 (šs, 2H), 9,16 (šs,.2H), 7,65 (m, 5H), 7,39 (m, IH) „ 7,15 (d,lH) , 6,89. (d, 1H),,4,64 (s, 2H) , 4,44 a 4,21 (m,

2H, rotamery) , 3,93 a 3,79. (m, 2H> rotamery) , 3,36 (m, 2H) . ESI hmotnostní spektrum, [M+H]⁺=403,405 (Cl izotopy).

Příklad 125 , 3 - [4- (6-Chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl) -2-oxopipeerazin1-ylmethyl] -benzamidin

219 ·..· :

Získá se 13,0 mg bílé pevné látky. (13 %) . C₂₀H₂₁C1N_sO hmotnostní spektrum m/z: 397, 399. Elementární analýza vypočtena pro

C₂₀H₂₁ClN₆O'3CF₃COOH: C 42,26; H 3,27;' N, 11,37. Nalezeno

C, 43,70; H 3,71; N 11,95.

Příklad 126

- (2-Aminochinol in- 6-ylme thyl) -4- (5' -chlor- [2,2']bi thiof enyl 5- sulfonyl) piperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ’postupem popsaným v příkladu 101 za použití 1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-onu z příkladu 67 a 5'-chlor-[2,2']bithiofenyl-5-sulfonylchloridu z příkladu 2. Surový produkt se převrství dichlormethanem a filtruje .za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné, bílé látky. IH NMR' (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 87,82 (d,lH), 7,68 (d,IH), 7,42 (m,3H), 7,3.6 (d,lH),\7,25 (d,

IH) , 7,20 (d, IH) , 6,70 (d, IH) , 6,43 (šs, 2H) , 4,53 (s, 2H) , ·

3,78 (s,· IH), 3,31 (m, 4H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z 519, 521, (M+H), Cl izotopy.

Příklad·127 '

6- [4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-lH-chinolin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se . připraví postupem popsaným v příklad 101 za použití 6-(2-oxopiperazin-1-ylmethyl)-IH-chinolin-2-onu, což je minoritní produkt z příkladu 67 (část D) a 6chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonylchloridu z příkladu 1.· Surový produkt se převrství dichlormethanem a filtruje za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. ^XH NMR (d₅-dimethylsulfoxid, 3Ó0 MHz) δ 11,72 (šs, IH) ., 8,33 (s, IH) ,

8,18 (s, IH) , 8,07 (d,lH), 7-78 (d, IH) , 7,58 (dd, IH) , 7,45 >!

(s, IH) , 7,30 (dd, IH) , 7,18 (d, IH) , 6,46 (d, IH) , 4,52 (s,

0

2H), 3,86 spektrum (s, 2H) , 3,43 (m, 2H), 3,31 (m, (iontový.sprej) m/z 488, 490, (M+H),

2H) . Hmotnostní Cl izotopy.

Následující, sloučeniny se připraví z výchozích látek připravených, jak je popsáno ·ν příkladech 67, 68 a 73 a příslušné karboxylové kyseliny postupem popsaným v· příkladu 123'.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
12 8	4- (6-chlorbenzo,[b] thiofen-2-sulfonyl) -1-thieno [2,3 -c] pyridin-3 -ylmethylpipera.z.in-2-on	478, 480, Cl izotopy
12 9	1-(2-aminochinoxalin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b] thiof en-2-sul-f onyl) piperazin-2-on
130	4 - ·( 6 - chlor-benzo fb] thiof en-2 - sulf onyl) - 1-thi-eno [2,3 - c] pyridin-2 - ylmethyl -piperazin-2 - on	478, 480,. Cl izotopy
.131	4-(6-chlorbenzo [b] thiof en-2-sulfonyl) -1thieno[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl-piperazin-2-on	478, 480, Cl izotopy
132	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on	488, 490, Cl izotopy
133	4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1hydroxyisochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on	488, 490, Cl izotopy
134 .	4-(6-chlorbenzotblthiofen-2-sulfonyl)-1-(1chlorisochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on	506, 508, Cl izotopy
135'	7-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2 oxopiperazin-l-ylmethyl]-2H-isochinolin-l-on	488, 493, Cl izotopy
-136	4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1chlorisochinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on	506, 508, Cl . izotopy
137	1- (7-aminothieno1[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)-4- (6-ohlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl/piperazin-’ 2- on	493, 495, Cl izotopy
138	4-(6-chlor-benzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(2chlorchinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on	506, 503, Cl izotopy'
13 9	4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-chinolin-6-ylmethylpiperazin-2-on.	472, 474, Cl izotopy
140	7-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-l-ylmethyl]-lH-chinolin-2-on .	4.88, 4 90, Cl izotopy
141	(2-aminochinolin-7-ylmethyl) - 4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on	487, 489, Cl izotopy
142	1- (4-aminothieno[3,1-c]pyridin-2-ylmethyl)-4(6-.chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl)piperazin- 2- on	493, 495, Cl izotopy
143	4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on -	475, 477, Cl

• ti titititi titi titititi • ti ti titi · • tititi · ti ti

221 ...· ‘:

ti ti

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
14.4	4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-isochinolin-6-ylmethylpiperazin-2-on	472, 474, Cl izotopy
145	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on	487, 489, Cl izotopy
146	4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-l- (dekahydroisochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on	482, 484, Cl izotopy
147	1-(1-aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on	487, 489, .Cl izotopy
148	4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(deka- hydroisochinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on	482, 484, Cl izotopy
149	1-(1-aminoisochinoliň-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on	487/ 489, Cl izotopy
150	1- (4-aminothieno [3,2-c]pyridin-3-ylmethyl)-4(6-chlorbenzo. [b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin- 2- on	493, 495,. Cl izotopy
151	( + /-) - [1- (6-chlorben.zo [blthiofen-2-sulfonyl) - 3-oxo-4-thieno [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl- . piperazin-2-yl]octová kyselina	536, 538, Cl izotopy
15,2	(+ /-) -[1-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)3-oxo-4-thieno [2,3-c]pyridin-2-ylmethylpipeřazin-,2-yl] octová kyselina	536, 538, Cl izotopy
15.3	1-(l-aminoisochinólin-6-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2 -yl)-(E)akryloyl]-3 -(S)methoxymethylpiperazin-2-on.	471, 473, Cl izotopy
154	1-(1-aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-[(5-chlórthiofen-2-yloxy)acetyl-1-3 -(S)methoxymethylpiperazin-2-on ·	475,. 477, Cl izotopy
15 5 .	(3S)-1-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-4-[(5chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-methoxymethylpiperazin-2-on	494, 496, 4 98, Cl2 izotopy
156	(3S)-1-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-4-[3(5-chlorthiofen-2-yl)-(E)akryloyl]-3methoxymethylpiperazin-2-on	490,' 492, 4 9.4, . Cl2 izotopy
157	(S)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]- 3-ethyl-l-(4-hydroxychínolin-7-ylmethyl) piperazin-2-on	456, 458, Cl. izotopy
158	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl) -4-[3-(5chlor thiof en-2 -yl)· - (E) akryloyl] piperazin-2 - on	427, 429, Cl izotopy

Následující sloučeniny se připraví z výchozí látky připravené postupem popsaným v příkladu 67 a příslušného arylmethylbromidu ·· ·· · · · · • ·· · • ·· * ·· ···· • rt ····

222 nebo allylmethylbromidu za použití alkylační' reakce s uhličitanem, draselným.

·· . ··

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
159	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(4-methoxybenzyl)piperazin-2-on	3 77
160 i	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)-4-6-čhlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	436, 438, Cl' izotopy
161	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(5-methoxylH-benzoimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2-on	417
162	Ir-(2-aminochinolin-6-ylmethyl) -4- (5'-chlor[2,2'] bithiofenyl-5-ylmethyl) piperazin-2-on	469, 471, Cl izotopy
163	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(3-(5chlorthiofen-2-yl)-allyl]piperazin-2-on	413, 415, Cl izotopy
164	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl) -4-(3-(3,5-dibrom-4-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]piperazin-2-on.	601, 603, 605, Cl izotopy.
16.5.	3-(4-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]- 7 - fluor-IH-chinolin-2-on	431.
166	1-(2-aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlor. - naftalen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	.4 3 0

Následující sloučeniny se . připraví- z výchozích látek připravených postupem popsaným v příkladech 66, 67, 68 a. 73 a příslušného.arylmethylbromidu nebo allvlmethylbromidu za použití alkylační reakce s uhličitanem draselným,

Pří- klad	Název .	m/z (M+H)
167	3 -(4-bifenyl-3-ylmethyl-3-oxopiperazin-1-ylmethyl) benzámidin	.399
168	4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on	439,' 441, Cl izotopy
169	1,4-bis-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)pipeřazin-2-ron	427
170	1- (4-aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)4-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)piperazin- 2- on	439, 441, Cl izotopy
171	1-(4-aminothieno [3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)- 4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2 -'on	444, 446, Cl izotopy

»» ««· ·· ·♦»· .··..··.

• ·· ·· · · · * · ···· · · * * ? ϊ 1 • ··· ·· ·· ·· ·

Λ~ ~ · ···· ····

223 ···· ··« ·· · ·* ··

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
172	1- (4-aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)- 4-(3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-piperazin- 2- on	420, . 422, Cl izotopy
173	1-(3-amino-lH-indazol-6-ylmethyl)-4-[3-(5- chlorthiofen-2-yl)allyl]-piperazin-2-on	401
174	1-(3-amino-lH-indazol-6-ylmethyl)-4-(6-chlor- benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on
175	1-(4-aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)- 4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-ylmethyl)- piperazin-2-on	443
176	4-[4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl) 2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-benzamidin	413, 415, Cl izotopy
177	4 -[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)3-oxopiperazin-l-ylmethyl]-benzamidin	413, 415, Cl izotopy
178 '	4-(4-cyklohexylmethyl-2-oxopiperazin-l-ylmethyl) - benzamidin .·, /	329
179	1-(l-aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	437, 439, Cl'izotopy
180	1-(l-aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)allyl]-3 -(S)methoxymethyl-. piperazin-2-on	457, 459,. Cl izotopy
181	4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-1-[4-(6-methoxypyridin- 3 -yl)benzyl]-3-(S)methylpiperazin-2 -on .	468
182	4- [3-.(5-chlorthiofen-2-yl) allyl] -3- (S) methyl1-[4 -(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-o.n	454
183	(S)-4-(5-chloř-lH-ihdol-2-ylmethyl)1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)3-methoxymethylpiperazin-2-on	483
184	(S)-4-(S-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-on .	453 .

Příklad 185 — (4-Arninochinazolin-7-ylmethyl) -.4- (6-chlorbenzo [b] thiofen2-sul f onyl)piperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v v příkladu 101 ale za použití bishydrochloridu 1-(4-aminochina•to toto·*

224 • to ··· to ·· • ··· • · · • · · ··· ··· ·> · • · · toto • · · ·· · «« ·» zolin-7-ýlmethyl) piperazin-2-onu z příkladu 72 místo 4-.(2-oxopiperazin-l-ylmethyl)benzamidinu. Produkt se čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem 10 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % trifluoroctové kyseliny až 70 % acetonitrilu ve vodě· s 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Příslušné frakce se spojí -a lyofi1izují za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. Hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z 488, 490, (M+H) . ^ςΗ NMR (d₆-dimethylsulf oxid, 300 MHz) δ 9,65(s,2H), 8,80 (s, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 8,20(s,.lH), 8,05(d, 1H) , 7,60 (m, 3H) ,

4,70 (s, 2H)', 3,85 (s, 2H) , 3,50-3,20 (m, 4H) .

Příklad 186

3-Chlorbenzylamid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopipera-. zin-l-sulfonové.kyseliny

K roztoku 0,10 g bishydrochloridu l-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-onu. z příkladu 72 (0,30 mmol) v 9 ml • I dimethylformamidu se přidá 0,09 g 3-chlorbenzylsulfamoylkatecholu (0,30 mmol)' z příkladu 4., 0,08 g triethylaminu (0,75 mmol) a 1 mg dimethylaminopyridinu (0,12 mmol). Roztok se 16 hodin zahřívá ná teplotu .60 °C a pak se · zahustí. Surový produkt se čistí HPLC . na reverzní fázi . s gradientem s gradientem .10 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % .trifluoroctové kyseliny až 1Ό0 % acetonitrilu. Frakce obsahující produkt se lyofilizují za získání 0,077 g sloučeniny uvedené v názvu (0,17 mmol) ve formě soli trifluoroctové. kyseliny. ^ΤΗ NMR(d_s-dimethylsulfoxid, 300.MHz) δ 9,82 (šs,2H) , ' 8,98(s,1H) , 8,52(d,lH),

8,32(d,lH), 7,60 (m,2H) , 7,35(m,4H), 4,69 (AB, '2H) , 4,11 (m,.2H),

3,77 (s, 2H) , 3,38 (m, 2Ή) , 3,27 (m, 2H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z 461, 463, (M+H), Cl izotopy..

225

Následující sloučeniny, s.e připraví ze. sloučeniny z příkladu 72 a příslušného sulfonylchoridu za použití postupu popsaného v příkladu 101. • · ftftftft • ftft • ftftft ft · ♦ • · • ftftft ftftft *» ·*·· • · · • ftft • · · • ftft • ft ft ·· ftft • ftft • ftft • · ftft • ftft ftft ftft

Pří - klad	Název	m/z (M+H)
18 7 .	1- (4-aminochihazolin-7-ylme.thyl) -4- (6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on	489, 491, Cl izotopy
188	1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor[2,2']bithiofenyl-5-sulfonyl)-piperazin-2-on	520, 522, Cl izotopy
189	4-Chlorbe'nzylamid 4-(4-aminochinazolin-7-yl- methyl)-3-oxopiperazin-l-sulfonové kyseliny	460
190	1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-isoxazol -3 - yl-thiof en-2 -sulfonyl). piperazin-2 -on	471
191	1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(thieno[3,2-b] pyridin-2 - sulfonyl’) piperazin-2 - on	455
192	[2-(3-chlor-fenyl)ethyl]-amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylméthyl)-3-oxopiperazin-l-sulfonové kyseliny
193	[2- (4-chlor-fenyl).ethyl] -amid 4- (4-aminochinazolin- 7 -ylmethyl )-3-oxópiperazin-1-sulfonové kyseliny .‘	474.
19.4	1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorΙΗ-benzoimidazol-2-sulfonyl)piperazin-2-on	472
195	1-(4-amino-chinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5chlorthiof en-2 - yl) -ethensulfonyl].-piperazin-2 - on .	464 / 466, Cl izotopy
196'	4-(3-aminobenzensulfonyl)-1-(4-aminochinazo- lin-7-ylmethyl)-piperazin-2-on	413

Následující sloučeniny se připraví z výchozích'látek získaných postupem popsaným v příkladech 75-88 a příslušného sulfonylchloridu postupem popsaným v příkladu 101.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
197	1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5- chlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl]-3 -(S)ethylpiperazin-2-on	492, . 494, Cl izotopy

• ·

226

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
198	.1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-3-(S)ethylpiperazin-2 -on	516, 518, Cl izotopy
199	1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5'-chlor[2,2']bithiofenyl-5-sulfonyl)-3 -(S)ethyl piperazin-2-on	548, 550, Cl izotopy
2Q0	1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5'-chlor[2,2'] bithiofenyl-5-sulfonyl)-3 -(S)methylpiperazin-2-on	534, 536, Cl izotopy
201	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b] thiof e.n-2-sulfonyl)-3-(S) methyl piperazin-2'- on	502,. 504, Cl izotopy
202	( + /-) -1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-methylpiperazin-2-on .	502, 504, Cl izotopy
203	( + /-) - [4- (4-aminochinazolih-7-ylme'thyl) ,-l- (6chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-3-oxopiperazin-2-) yl].-octová kyselina	546, 543, Cl izotopy

Následující · sloučeniny se, připraví z výchozích látek získaných v příkladech 72 . a 73 a příslušného sulfonylchloridu postupem popsaným v příkladu 101 nebo příslušné karboxylové kyseliny postupem popsaným v příkladu 123.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
204	1-(4-aminothieno [3,2 - d]pyrimidin-6-ylmethyl) 4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl] piperazin-2-on	470, 472, Cl izotopy
205	1-(4-aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)- 4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)- piperazin-2-on	493., 495, Cl .izotopy
206	1-(4-aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on	494, 496, Cl izotopy
207	4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4 - hydroxychinazolin-6-ylmethyl)piperazin-2 -on	489,. 491, Cl izotopy
208	1- (4-aminothieno'[3,2-d] pyrimidin-7-ylmethyl) - 4-_(6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) piperazin-2-on	494, - 496, Cl izotopy

• »

27 « · · · • · · • · I

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
209	1-(4-aminochinazolin-6-ylmethyl)-4 -(6-chlor- benzo [b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on	488, 490, Cl izotopy
210	4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4- hydroxychinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on	489, 491, Cl izotopy
211	1-(4-aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)- . 4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-piperazin2 - on	478, 480, Br izotopy
212	1-(4-aminothieno[3,2-d]pyřimidin-6-ylmethyl)- 4-[3 -(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-piperazin2 -on	434, 436, Br izotopy

Příklad 213

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-(1H-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethylpiperazin-2-on '

A, t-Butylester 2 -{4 -[2 -(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-2oxopiperazin-1-ylmethyl}pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 0,71 g t-butylesteru 2-(2-oxopiperazin-1-ylmethyl)pyrrolo [3,2-c] pyridin-1 -karboxylové. kyseliny (2,1 mmol) z příkladu 69 v 7 ml acetonitrilu_se přidá 0,60 ml triethylaminu (4,3 mmol) a pak 0,57 g 2-(5-chlorthiofen-2-ýl)ethensulfonylchloridu z příkladu 3 (2,1 mmol). Směs se míchá přes noc a pak se zahustí do sucha. Zbytek se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu za získání 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu (2,1 .mmol) ve formě světle žluté pevné látky. Surový produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,80 (s,lH), 8,42 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,55 (d,lH), 7,14 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,41 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,98 (s,

228 «······ ·.· · *·

2H), 3,61 (m, 4H) , 1,71 (s, 9H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej), [M+H] *= 537, 539, Cl izotopy.

B. 4-[2 -(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-(lH-pyrrolor[3 _f 2-c] pyridin-2-ylmethyl )piperazi'n-2-on

2,2 ml trifluoroctové kyseliny (28,6 mmol) se při teplotě 0 °C přikape k suspenzi 1,32 g t-butylésteru 2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-ylmethyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny (2,4 mmol) v 25 ml dichlormethanu. Ledová lázeň se odstaví a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné báze. Surový produkt ' se- čistí HPLC na reverzní fázi -s gradientem 10 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % trifluoroctové kyseliny až 100 % acetonitrilu. Příslušně frakce s produktem se lyofilizují za získání 1,2 9 g sloučeniny uvedené v .názvu (2,2 mmol) ve formě pevné bílé látky. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ .14,90 (šs, 1H) , 12,81 (s, 2H) , 9,12’ (s,lH), 8,41 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) ,- .7,50 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H),.7,12 (d, 1H) , 6,95 (s,. 1H) , 4,80 (s, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 3,48 (s, 4H).. Hmotnostní spektrum (iontový sprej), [M+H]⁺= 437, 439, Cl izotopy.

Příklad 214

4- (6-Chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl]) -1- (IH-pyrrolo [3,2-c] py'ridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on • ·

229

A. t-Butylester 2 -[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-l-ylmethyl]pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny ^XH ' NMR (deuterochloroform, 300 MHz), δ 8,7 (s, IH) , 8,41 (d,

IH), 7,9-7,8 (m, 3H), 7,45 (d, IH), 7,25 (d, IH), 6,31 (s, IH),

4,95 (s, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H), 1,68 (s,· 9H). Hmotnostní spektrum (iontový sprej), [M+H] *= 561, 563, Cl izotopy.

B. Trifluoracetát 4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazirt-2-on' ^XH NMR (d_s-dimethyl sulf oxid, 300 MHz) δ 14,68 (šs, IH) , 12,6 (S,1H), 9,1 (S, IH) , 8,36(d,lH), 8,29(d, IH) , 8,17(s, IH) ,

8,05(d, IH) ,· 7,82(d, IH) , 7,56(m,2H), 6,83(s, IH) , 4,1 (s,2H),

3,84(s,2H), 3,38 (m,4H).· Hmotnostní spektrum (iontový sprej) (M+H) 461, 463, Cl. izotopy.

Příklad 215.

-(6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-sulfonyl) -1- (5-oxy-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on

0,06 g 4-(6-chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-onu (0,13 mmol) se rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. a přidá se 0,03 g mchlorperoxybenzoové kyseliny a směs: se 'míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zředí methylenchloridem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu za eluce, směsí 5-10 % methanolu v dichlormethanu a převede na sůl trifluoroctové kyseliny za .získání 0,015 g sloučeniny uvedené v názvu (0,032 mmol) . ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) 'δ 9,14 (šs, IH) , 8,95 (d, IH), 7,8-7,87

230 (m, 3H) , 7,57 (d, lH), 7,48 (dd, IH) , 6,87.(s, 1H),.4,9O (s,

2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,96 (s, 3 Η) , 3,49 (s, 3H)’. El hmotnostní

- spektrum, [M*] = 474, 476, Cl' izotopy.

Příklad 216

- (6 - Chlorbenzo [b] thiofen -2- sulfonyl )-1-(1 -me thyl - lH-pyrroló(3, 2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on i

0,59 g. 4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-onu (1,28 mmol). z příkladu 214 se rozpustí ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu a ochladí se v ledové lázni. Pak se přidá 0,061 g 60% hydridu sodného (1,53. mmol) a míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 8 3 ml methyljodidu (1,33 mmol) a směs se během '4 .hodin vytemperuje na teplotě místnosti. Potom se . rozloží roztokem chloridu amonného, zředí ethylacetátem a vrstvy se. oddělí. Organická vrstva se třikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograficky tlakově čistí na silikagelu za eluce gměsí

5-10 % methanolu v dichlormethanu za získání 0,31 g sloučeninyuvedené v názvu (0,65 mmol). ^ΧΗ NMR (deúteromethanol, 300 MHz)

Ó 8,55(d,lH), 7,99(dd,lH), 7,82(m,3H), 7,49(dd,lH), 7,43 (d,lH), 6,55(s,lH), 4,75(s,2H), .3,96(s,2H), .3,52(m,4H), 3,86 li (s,3H), 3,49(s,3H). .Iontový sprej - hmotnostní spektrum, [M+H] *=4 77.

Následující sloučeniny se připraví z výchozích látek připravených, jak je popsáno v příkladu 69 a příslušných sulfonylchloridů postupem popsaným v příkladu 101. ... .

231

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
217	4-(3-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2- on	460
218	4-(6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)-1(-lH-pyrrolo [3,2 -c] pyridin-2 -ylmethyl) piperazin-2-on	462, 464, Cl izotopy
219	4 -(6-brombenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2-on. '	505
220	2- [3-oxo-4-(lH-pyrrolo [3,1-c]pyridin-2-ylme- thyl) piperazin-l-sulfonyl]-benzo[b]thiofen-6karbcnitril ·	452
221 ·	4 - (5 ' - chlor- [2,2'} bi thiof enyl - 5-sulf ony 1)-1-. (IH-pyrrolo[3, 2-c]pyridin-2-ylmethyl)pipe- razin-2-on 1	493 .
2 22	4-[2-(4-chlorfenyl)ethensulfonyl]-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2-on ·	431
223 .	{2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2- oxopiperazin-l-ylmethyl]pyrrolo [3,2-c]pyridin1-yi/octová kyselina	519, 521, Cl izotopy
224	4- (5-pyridin-4-ylthio.fen-2-sulfonyl) -1- (1Hpyrrolo [3,2 -c] .pyridin-2 -ylmethyl) piperazin2-ón .	4 54
225	ethylester > {2- [4- (6-chlorbenzo[b]thiofen-2- sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-ylmethyl] pyrrolo.[3,2-c]pyridin-1-yl}octové kyseliny ·	54 7, 54 9,. Cl izotopy
226	4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[1-(2methoxyethyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl]piperazin-2-on	519., 520
227	4-(6-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonyl)-i(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on .	462, 464
228	methylester {2 - [4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2- sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-ylmethyl]pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-yl}octové kyseliny
229	2 -[3-0x0-47(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-l-sulfonyl]benzo[b]thiofen5-karbonitril	4 52
230	4-(5-aminomethylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	456 .
231	2-{2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2- oxopiperazin-1-ylmethyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-	518, 520.

• · · ·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	1-yl}acetamid
232	4- (·6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfohyl) -1- [1- (2- hydroxyethyl)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl] piperazin-2 -on	505
233	4-(6-chlor-lH-benzoímidazol-2-sulfonyl)-1-(1H- pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2-on	445, 447
.234.	4-(lH-benzoimidazol-2-sulfonyl)-1-(1H- pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2-on.	411
235	4 -(6-aminomethyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)1-(lH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	456
236	1- (lH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-4(thieno(2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin- 2- on	428
237	1- (IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-4(thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-, 2- on	42 8
2 38	4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethansulfonyl]-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	439, 441, Cl izotopy
239	4-(2-benzo[b]thiofen-2-yl-ethansulfonyl)-1(lH-pyrrolo'[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on	453
240	4- [2-(5-chlor-4-methoxythiofen-2- yl) ethensulfonyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin- 2-ylmethyl)piperazin-2-on	467, 469
241	4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1furo[3, 2-c]pyridin-2-ylmethylpiperazin-2-on	462,. 464
242	4-(6-fluorbenzo [b]thiófen-2-sulfonyl)1-furo[3,2-c]pyridin-2-ylmethylpiperazin-2-ón	446
243	4-(6-chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonyl)-1-(1Hpyrrolo [2,3 -c] pyridin-2 -ylmethyl ).piperazin2.-on	462, .464,- Cl. izotopy
244	4 -(6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)-1(lH-pyrrolo [2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	462, 464, Cl matrice
245	methylester {2- [4-(6-chlorbenzo[b]thiófen-2- sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-ylmethyl]-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl}octové-kyseliny	533, 535, Cl izotopy
246	.4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -1- (1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2-on	461, 463,. Cl izotopy

233

Příklad 247

1- (4 -Amino-ΙΗ-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2 -ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiof en-2 - sul f onyl) piperazin-2-on ·

A. t-Butylester , (2-chlorpyridin-4-yl)karbamové kyseliny

K roztoku 4,0 g 2-chlorpyridinylaminu (30,9 mmol) a 6,74 g BOC-anhydridu (30,9 mmol) ve 28 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti rychle přidá 61,7 ml· 1,0M roztoku .NaHMDS v tetrahydrofuranu. Reakční směs se na 1 hodinu ochladí v lázni vody a ledu (0 °C) a pak· se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Viskózní směs se zahusti ve vakuu a zředí ethylacetátem a zředěným roztokem chloridu amonného,. Organická vrstva se promyje 0, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogénuhličitanu· sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 % methanolu v dichlormethanu 'za získání 5,57 g sloučeniny uvedené v názvu (24,4 mmol) ve formě žluté pevné látky. ¹H' NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,18 (d,lH), 7,48. (d, 1H) , 7,11-(dd,1H), 1,60 (s,9H). El hmotnostní spektrum [M]⁺= 228.

B. t-Butylester (2-chlor-3-jodpyridin-4-yl)karbamové kyseliny

6,3 ml 1,7M roztoku t-butyllithia v pentanu se po kapkách přidá při teplotě- -78 °C v atmosféře, argonu k roztoku 6,00 g t-butylesteru (2-chlorpyridin-4-yl)karbamové kyseliny. (26,2 mmol) v 46 ml tetrahydrofuranu. Žlutooranžový roztok se míchá 2 hodiny při teplotě -78 °C a pak se vytemperuje na 1 hodinu na teplotu -40 °C. Potom se opět ochladí na teplotu -78 °C a pak se po kapkách přidá 15,65 g jodu ve 49 ml tetrahydrofuranu » φ· » • · · • ♦ · ·

234 (61,7 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě -78 °C a pak 30 minut' při teplotě -10 °C. Směs se pak rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného, zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým, filtruje a zahustí do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-2 % methanolu v dichlormethanu.. Získá se ·7,96 g sloučeniny uvedené v názvu (22,5 mmol) ve formě světle žluté pevné látky. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,14 (d, IH) , 8,02 (d, IH) , 7,32 (šs,

IH) , 1,60 (s, 9H) . El hmotnostní spektrum [M].⁺=3 54, 3 56, Cl izotopy. . <

C ; Benzylester 4 - (4 - chlor - IH-pyr rol o [3,2 - c] pyr i din-.2 -ylmethyl) 3-oxo-ylperazin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 5,66 g t-butyleszeru 2 -(4-benzyloxykarbonvl-2-oxopiperazin-1 -ylmtheyl)-4-chlórpyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny (11,3 mmol, připraví se stejně jako v předchozím popisu) v 10 ml dichlormethanu se přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny. Roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak λ . .

se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická . vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-5 % methanolu v dichlormethanu za získání 3,81 g. Sloučeniny uvedené v¹ názvu (9,56 mmol) ve formě žluté pěny. ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 9,43

(šs,	IH) ,	8,08	- (d, IH) ,	7,38 (s,	5H.) , 7,	18 (d,IH),	6,51 (s,
IH) ,	5,15	(s,	2H), 4,58	(s, 2H) ,	4,20 (s,	2H) , 3,71	(m, 2H) ,
3,50	(m,	2H) .	Hmotnostní	spektrum	(iontový	sprej) [M+H]+= 3 9.9,

401, Cl izotopy.

• ft

2.3 5

D. Benzylester 4-(l-benzensulfonyl-4-chlor-lH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 3,81 g benzylesteru 4-(4-chlor-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2 -ylmethyl j3 -oxopi.perazin-1 -karboxylové kyseliny (9,56 mmol) ve 32 ml· dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 0,.96 g práškového hydroxidu sodného (23,9 mmol) a pak 0,32 g nBu₄NHSO₄ (0,96 mmol) a . pak 1,8 ml benzensulf onylchloridu (14,1 mmol) . Výsledná suspenze se míchá 3,5 hodiny a pak se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a . zahustí do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-5 % methanolu v dichlormethanu za získání 5,06 g sloučeniny uvedené v názvu (9,38 mmol). ¹H

NMR (deuterochloroform,	300 MHz) δ	8/23 (d,	1H) ,	7,97	(d, 1H),
7,84 (d, 1H) ; 7,61 (d,	1H),7,51	(m, ,. 2H) ,	7,3 8	(s,	5H), 6,50
(S, 1H) , 5,18 (S, 1H) ,	5,03 (s,	2H), 4,29	(s,	2H) ,	4,29 (s,
2H) 3,80 (m, 2H) , 3,51	(m, 2H) .	Hmotnostní	spektrum	(iontový
spre.j,) [M+H] = 539, 541,	Cl izotopy.

Ε. 1-(1-benzensulfonyl-4-chlor-1H-pyrrolo[3,2 - c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on

K roztoku 5,06 g benzylesteru 4-(1-benzensulfonyl-4-chlor-1Hpyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) -3.-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny (9,38mmol) ve 134 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá 2,7 ml TMSI (19,0 mmol) . Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 5.hodin. Pak se zahustí do sucha .a červený zbytek se dvakrát zředí methanolem a dvakrát zahustí do sucha. Směs se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí do sucha. Zbytek se chromatototo ···· • to

3 6 ...· ·..· ; ·..· graficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-5 % methanolu v dichlormethanu za získání 0,70 g sloučeniny uvedené v názvu (1,74 mmol)·, a. 3,58 g nezreagované výchozí látky (6,64 mmol). ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,20(d,lH), 7,93(d, 1H) ,

7,85. (d, 2H) , 7',60 (d, 1H),\7,51 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) [M+H]⁺= 405, 407, Cl izotopy.

F . 1- (4 -Amino-1H-pyrrolo [3,2 - c] pyridin-2 -ylmethyl) -4 - (6 - chlor.benzo [b] thiof en-2 - sulf onyl)'piperazin-2-on

Směs 0,56 g bezvodého octanu,amonného (7,2 mmol), 0,45 g fenolu (4,8 mmol) a 0,31 g l-(l-benzénsulfonyl-4-chloř-lH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)-4- (6-chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-onu (0,48 mmol, připravehého jak je popsáno výše) se 3,5 dne zahřívá na teplotu. 100 °C’. Směs se ochladí na teplotu místnosti a surový produkt se čistí HPLC na reverzní fázi- s gradientem 10 % acetonitrilu vodě. s 0,1 % trifluoroctové kyseliny až 100 %acetonitrilu. Příslušné frakce s produktem se lyofilizují za získání 1,29 g sloučeniny uvedené v názvu (2/2 mmol) ve formě pevné bílé látky (22,4 mg, 0,038 mmol). ’Η NMR (dimethylsulfoxid-d_s, 300 MHz) δ 12,40 (šs, 1H) , 12,00

(ŠS.,	1H) ,	8,31	(d, 1H) ,	8,2 0	(s,	1H) , 8,06 (d, 1H) ,. 8,02.	(šs,
2H) ,	7,57	(dd,	1H)-., 7,48	> .(m,	1H) ,	6,89 (d,lH) , .6,81 (s.,	1H) ,
4,60	(s,.	1H) ,	3,81 (s,	2H) ,	3,40	(m, 4H) . LR-FAB hmotnostní

spektrum [M+H]⁺= 476,478.

Příklad 248

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl-5-(±)hydroxymethyl-1(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on ti· titititi • ti titititi titi • ti ti ti ti • ti ti titi • ti ti tititi tititi . ti- ti

7 ....... ·* · ’*

A. t - Butylester 2- {4- [2- (5-chlorthiof e.n-2 - yl) ethensulf onyl ] - 2 ( + )hydroxyrnethyí-6-oxopiperazin-l-ylmethyl.}-pyrrolo[3, 2-c] pyridin-1-karboxylové kyseliny .

K roztoku 0,04 g ,t-butylesteru . 2-{4- [2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-2-(±)methoxykarbonyl-6-oxopiperazin-1-ylmethyl} pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny (0,07 mmol, připraví se z t-butylesteřu 2-(2-(±)methoxykarbonyl-6-oxopiperazin- 1-ylmethyl) pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny z příkladu ,71 a 2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonylchloridu z příkladu 3 za použiti postupu popsaného v příkladu 214, část A) ve 3 ml methanolu Part A) ve 3 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,005 g natriumborohydridu (0,13 mmol). Reakční směs se míchá 6 hodin a pak se rozloží vodou a zahustí ve vakuu. Získá se 0,04 g surového produktu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

B. 4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-5-( + )hydroxymethyl1- (IH-pyrrolo [3', 2-c] pyridin-2-ylmethylpiperazin-2-on

K roztoku 0,04 g t-butylesteru 2-{4-[2-(5.-chlorthiofen-2yl)ethensulfonyl]-2 -( + )hydroxymethyl-6-oxopiperazin-1-ylmethyl}-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny ve 4,2 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 1,8 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá 4 hodiny, pak se zahustí a zbytek se čistí HPLC nareverzní fázi za eluce gradientem 10 % acetonitrilu.ve vodě s 0,1 %' trifluoroctové kyseliny- až 100 % acetonitrilu. Frakce obsahující příslušný produkt se lyofilizu j i. ^XH NMR (dimethylsulfoxid-dg, 300 MHz) 'δ 9,10(s,lH), 9,46(d,lH), 7,82(d,lH), 7,50(d,lH) 7,43 (d, IH) 7,14 (d, IH) , 7,01 (d, IH) , 6,94 (s, IH) , 5,12. (šs, IH) , 4,80 (AB, 2H) , 3,98 (d, 2H, 3,90 (m, IH), 3,40-3,50 (m, 4H). APCI hmotnostní spektrum, [M+H] *= 467,469. ' .

238

Následující sloučeniny se připraví z výchozích látek získaných postupy popsanými v příkladech 69, 70 a 71 a , příslušných sulfonylchloridu postupem popsaným v příkladu 101.

Pří - klad	Název	m/z (M+H)
249	methylester 1- (6-chlorbenzo[b]thiofen-2 - sulfo- nyl) -5-oxo-4 - (IH-pyr rol o [3,2-c],pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-(+)karboxylové kyseliny .	519, 521, Cl izotopy
250	methylester · 1-[2-(5-chlorthiofen-2-yl) ethen- sulfonyl] -5-OXO-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-(+)karbqxylové kyseliny	495, 497, Cl izotopy
251	1-(6-Chlorbenzó [b]thiofen-2-sulfonyl)-5-oxo-4(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-(+)karboxylová kyselina	505, 507, Cl matrice
252	4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-5-. ( + ) hydroxymethyl-1- (lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-· · 2-ylmethyl)piperazin-2-on	491, 493, Cl matrice

Následující opticky čisté enantiomery se získají za použití chirálního rozdělení na preparativní koloně CHIRACEL OD.

Pří- .klad	Název	% ee	m/z (M+H)
253	methylester 1-[2-(5-chlorthiofen-2- yl)ethensulfonyll-5-oxo-4-(1Hpyrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-. ( + )karboxylové kyseliny	99 % (-)	4 95, 4 97,. Cl izotopy
254	methyl ester l-[2-(5.-chlorthiofen-2yl) ethensulf onyl] -5-OXO-4- (IHpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-(+)-karboxylové kyseliny	95 % (+)	495., 497, Cl ' izotopy

Příklad 255

4-[2-(5-Chlorthifen-2-yl)ethensulfonyl]-6-(R)hydroxymethyl-1(lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2 -ylmethyl) piperazin-2-on • ·

239 • · · • · · ·· · ·· ··

A. 6-(R)-(t-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-(ΙΗ-pyrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on _c t

K roztoku 0,025 g), t-butylesteru 2 - {2 - (R) - (t-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-oxopiperazin- 1 -ylmethyl } -pyrrolo [3,2-c]pyridin-ϊ-karboxylové kyseliny (0,037 mmol) v 0,5. ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 0,15 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá 2 hodiny - a pak se zahustí do sucha. Zbytek se zředí dichlormethanem, promyje nasyceným' roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým,. filtruje a zahustí ve vakuu. Získá se 0,019 g (0,033 mmol) surového produktu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

B. 4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonnyl-6-(R)hydroxymethyl1-(1H-pyrrolo·[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on

K roztoku 0,019 g 6-(R)-(t-butyldimethylsilanyloxym,ethyl)-4<· · [2 - (5 -chlorthiof en-2 - yl) ethensulfonyl] -1- (l.H-pyrolo [3,2 - c] pyr i din-2-ylmethyl)piperazin-2-onu (0,033 mmol) v 0,5 ml .tetrahydrofuranu se. přidají 3 ml. ledové octové kyseliny 92 ml tetrabutylamoniumfluoridu (0,092 mmol). Výsledný roztok se míchá 4 hodiny, pak se zahustí ve vakuu a surový produkt se čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem 10 % acetonitrilu ve vodě s 0,01 % trifluoroctové kyseliny až 100 % acetonitrilu. Frakce obsahuj ící . pří slušný produkt se lyofilizují za získání 0,009 g sloučeniny uvedené v názvu (0,016 mmol) ve formě pevné bílé látky. ²H NMR (dimethylsulfoxid-d₆, 300 MHz) δ 14,50 (šs, 1H) ,

12,	60 (šs	, 1H) ,	9,18	(s,	1H) ,	8,3 8	(d,	1H) ,	7,89	(d„ 1H),	7,61
(d,	1H) ,	7,50	(d,	1H) ,	7,21	(d,	1H) ,	7,08	(d,	1H) , 6,90	(s,
1H)	, 5,03	(s-,	2H) ,	4,63	(d,	2H) ,	3,70-	-3,90	(AB,	2H) , 3,75	(m,

·* .··. ·♦ ··«· .··. • · · · « · · ! *

Λ··-·..: : .· .. i 240 .·.....· ·..· ;

1H) , 3,21 (m, 2H) . Hmotnostní .spektrum (iontový·sprej), [M+H]*=

467, 469, Cl izotopy.

Následující sloučeniny se připraví z výchozích látek získaných, jak je. popsáno v příkladech 69, 70 a 71 a příslušného sulfonylchloridu postupem popsaným v příkladu 101.

Pří- klad	Název	m/z (M+H).
256	4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6- (R)hydroxymethyl-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin- 2-ylmethyl)piperazin-2-on	49.1, 493
2 57	methylester 4- [2- (5-chlorthiofen-2-yl)ethen- sulfonyl]. -6-oxo-l-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-(+)karboxylové kyseliny	495, 497, Cl izotopy
253	methylester 4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-l-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-. ylmethyl)piperazin-2-(+)karboxylové kyseliny	519, 521, Cl izotopy
.2 5 9	'4 -[2 -(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6 - oxo-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-(+)karboxylová kyselina	48-1, 483, Cl izotopy
2 60	4- (6-chlorbenzo [b] thiof en-2-sulf onyl).-6-oxo-l(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-(+)karboxylová kyselina	505, 507, Cl izotopy
2 61	4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6(+) hydroxymethyl -1- (l.H-pyrrolo [3,2 -C] pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on	491, 493, Cl izotopy
262	4-[2r(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6(+)hydroxymethyl-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on	467, 469, Cl.matrice
2 63	amid 4- (6-chlor-b,enzo [b] thiof en-2-sulfonyl.) -6oxo-1-(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-(±)karboxylové kyseliny .	504, 506, Cl izotopy-
264	4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl] -3(S)-methoxymethyl-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on	481, 483
265	4-(6-chlorbenzo*[b] thiof en-2 - sulfonyl)-3(S)methoxymethyl-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on	505, ,507
266	4 -(5'-chlor-[2,2']bithiofenyl-5-sulfonyl)-3 - (S) methoxymethyl-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on	537, 539
267	4-[2-(4-chlor-fenyl)ethensulfonyl]-3- (S)methoxymethyl-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-	475, 477

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	2-ylmethyl)piperazin-2-on

Příklad 268

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (6-chlorbenzo[b]thiofen2- ylmethyl)piperazin-2-on

K roztoku 1,84 g bishydrochloridu 1-(4-ami.nochinazolin-7-yltnethyl) piperazin-2-onu (5,73 . mmol) z příkladu 72 ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,5 g 2-brommethyl-6-chlor-benzo[b]thiofenu z příkladu 5 (5,73 mmol) a 4,0 g uhličitanu draselného (28,7 mmol)..Roztok se míchá 16 hodin a pak se zředí vodou a okyselí trifluoroctovou kyselinou. Produkt se čistí '.HPLC na reverzní fázi s gradientem 10 % acetonitrilu ve vodě s 0,01 % trifluoroctové kyseliny až 50 % acetonitrilu ve vodě s -0,.01 % trifluoroctové. kyseliny. 'Frakce obsahující· příslušný produkt s spojí a lyofilizují za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. 1H NMR (d_s-dimethylsulfoxid, 300 MHz) 5 9,78· (šs, 3H) , 8,82 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,07 (s,

Ί

1H) ,. 7,81 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,51 (s, 1H) ,. 7,. 32 (m, 2H) ,

4,71 (s, 2H) , 3,95 (s, 2H), 3,28 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H)..

Příklad 269 ,,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (6-chlor-lH-benzoimidazoÍ-2ylmethyl)piperazin-2-on

Směs 50 mg 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-onu (0,15 mmol) z příkladu 72 a 30,5 mg 6-chlor-2-chlormethylbenzimidazolu (0,15 mmol) a 083 mg uhličitanu draselného (0,6 mmol) ve 2 ml dimethylf ormamidu se míchá · přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak čistí HPLC na reverzní fázi ve ·»·

9999

9 9

999 *' 9 9 • 9

242 směsi acetonitrilu,. vody a trifluoroctové kyseliny za získání 25 mg soli trifluoroctové kyseliny 1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl )-4-(6-chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)piperazin2-onu ve formě pevné látky. *H NMR (deúteromethanol, 300 MHz)· δ 8,69(s,lH),. 8,33(d,lH),' 7,79(s,lH), 7,75-7,69(m,3H), 7,577,54(m,lH), 4,86 (s, 2H) , 4,12 (s, 2H)., 3,31 (m, 4H) , 2,99 (m,

2H). Hmotnostní spektrum m/z 422 (M+H).

Příklad 270

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzothioazol-2ylmethyl) piperazin-2-on

K roztoku 76 mg 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-onu (0,23 mmol) z příkladu 72 ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 127 mg uhličitanu draselného (0,92 mmol). a pak 50 mg 6-čhlor2- chlormethylbenzothiazolu připraveného podle B.L. Mylari,

Synthesis Comm. 1989, 16, 2921; 0,23 mmol. Výsledná směs se přes noc- míchá při teplotě místnosti. Pak se filtrací odstraní nerozpuštěný uhličitan draselný a filtrát se čistí HPLC na reverzní fázi ve směsi 10-100 % acetonitrilu ve vodě. Získá se. požadovaný produkt ve formě pevné bílé látky s teplotu tání 123-126 °C. C₂₁H₁₉ClN₆OS hmotnostní spektrum m/z: 439, 441.

Elementární analýza vypočtena pro C₂₁H₁₉ClN_sOS'2CF₃COOH: C 45,02; H 3,17 N; 12,60. Nalezeno C 44,15; H 3,19; N 11,79.

Příklad 271

2- (4-Aminochina.zolin-7-ylmethyl). - 4- (6-chlorbenzooxazol-2-ylmethyl) piperazin-2-on

100,0 mg (7 %) požadovaného produktu se izoluje ve formě pevné bílé látky. C₂₁H₁₉ClN₆O₂ hmotnostní spektrum m/z: 423, 425.

··»·

243 • 9 ·*·9 • 9 9 9··

9 ·

>999 999

99 • 9 9 · • 9 9»

9 9 · 9

9 9 · • 9 99

Příklad 272

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (5-chlorbenzothioazol-2-yl~ methyl)-piperazin-2-on

Získá se 19,0 mg ' požadovaného porduktu (12 %) ve formě pevné bílé látky, C₂₁H₁₉ClN_sOS hmotnostní spektrum m/z: 438, 440.

Elementární analýza vypočtena pro C₂₁H₁₉ClN_sOS'2CF₃COOH: C 45,02'; H 3,17; N 12,60. Nalezeno C 43,35; H 3,26;N 12,65. ' .

Příklad 273

3- [4- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-l-ylmethyl] 7-chlor-lH-chinolin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 268, ale použije se 3-brommethyl-7-chlor-IH-chinolin2-on z příkladu 8 místo 2-brommethyl-6-chlorbenzo[b]thiofenu. Produkt se· čistí HPLC na reverzní fázi₍ s gradientem 10-50 %.

acetonitrilu ve vodě s 0,01 % trifluoroctové kyseliny. Frakce obsahující příslušný produkt se spojí a, lyofilizují za získání sloučeniny uvedené v,názvu ve formě pevné bílé látky. ^!H NMR (d₆-dimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 12,18 (šs, 1H) , 9,75 (m,1H),

8,86 (s,lH)., 8,40 (m, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 8,10 (s, 1H), 7,78 · (m, 1H) , 7,69 (m, 2H) , 7,37 (m, 1H) , 4,80 (s, 2H) , 4,10 (m, 2H). , 3,47 (m, 4H) , 3,30 (m, 2H.) . Hmotnostní spektrum (iontový sprej) m/z 449, (M+H).

Příklad 274

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3-chlor-1H-indol-6-ylmethyl) piperazin-2-on

A. 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl-4-(3-chlor-l-(toluen4-sulfonyl)-lH-indol-6-ylmethyl)-piperazin-2-on ·· ·· · · · * • 9 9 · r · · · ·

- · · · 9 ·· ·· ·· ····

244 • ·* • · · • · • · • · • · • · · ··

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 268 za použití 6-brommethyl-3-chlor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indolu z překladu 16 místo 2-brommethyl-6-chlor-benzo[b]thiofenu. Surový materiál se čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem 10-80 % acetonitrilu ve vodě s 0,01 % trifluoroctové.'kyseliny. Frakce obsahující příslušný produkt·se spojí a lyofilizují za získání pevné bílé látky.. *H NMR (dimethylšulfoxid-d_é, 300 MHz) δ 9,75

(ŠS,	2H) ,	.8., 82	(s,	1H)	,. 8,40	(d,	ÍH) ,	7,64	(m,	2H) ,	7,60
2H) ,	7,4 0	(d,ÍH)	f	7,23	(m, 1H.)	z	7,19	(m,	2H) ,	.6,99	Cd,
5,0 9	(s,	2H), 4,	78	(S,	2H), 4,	10	(m,	2H) ,	3,40	(m,	4H) ,

(s, 3H) .

Β.. 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3-chlor-lH-indol-6-ylmethyl)piperazin-2-on

K . roztoku 31 mg ditrifluoracetátu 1-(4-áminochinazolin-7ylmethyl) -4- (3-chlor-l-'(toluen-4-sulfonyl) -lH-indol-6-ylmethvl)piperazin-2-onu (0,04 mmol) ve 2 >ml methanolu se přidá 0,3 ml IN roztoku hydroxidu sodného.·Roztok se 3 hodiny zahřívá na teplotu 100 °C, pak se. zředí směsí vody a acetonitrilu a neutralizuje se trifluoroctovou kyselinou. Surový materiál se čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem 10-60 % acetonitrilu, ve vodě s 0,01 % trifluoroctové kyseliny. Frakce obsahující příslušný produkt se spojí, a lyofilizují za získání 21 mg sloučeniny uvedené v názvu (0,03 mmol) ve formě pevné bílé látky. ÍH NMR (dimethylsulfoxid-d₆, 300 MHz) δ 9,71 (šs, 2H) ,

8,81 (s, ÍH) , 8,40 (d, ÍH) , 7,63 (m, 3H), 7,53 (d, ÍH) , 7,50 (s, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 4,78 (s, 2H) , 4,3 0-3,10 (m, 8H) . ESI hmotnostní spektrum. [M+H]=421, 423; Cl izotopy.

Příklad 275

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) - 4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) (E) allyl].piperazin-2-on ~ .

245

K roztoku 100 mg bishydrochloridu 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-onu (0,31 -mmol) z příkladu 72 ve 3 ml dimethylf ormamidu se přidá 73 mg 2- (.3-brom-(E)propenyl)-5-chlorthiofenu (0,31 mmol) připraveného podle přikladu 17 a 0,21 g uhličitanu draselného (1,54 mmol). Roztok se 16-,hodin míchá při teplotě místnosti, pak, se zředí směsí, voda/acetonitril a neutralizuje trifluoroctovou kyselinou.. Surový materiál se čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem 10-60 % acetonitrilu ve vodě s 0,01 % trifluoroctové kyseliny. -Frakce obsahující příslušný produkt se spojí a lyofilizují za získání .30 mg sloučeniny uvedené v názvu (0,12 mmol) ve. formě pevné bílé látky. ^XH NMR (dimethylsulfoxid-d_s, 300 MHz) δ 9,76 (šs, 2H) ,

-8,81- (s, IH) , 8,40 (d, IH) , ,7',70 (s,. IH) , 7,62. (dd, IH) , 7,10 (m,2H), 6,90 (d, IH) , 6,05 (dt, IH), 4,80 (s, 2H) , 3,77 (m, 4H) , 3,50 (m, 2H) , 3,37 (m,. . 2H) . ESI hmotnostní spektrum, [M+H] *=414,416 (Cl izotopy) .. Elementární analýza

C₂₀H₂₀ClN_sOS/2CF₃COOH'i, ik₂o. .

Příklad 276

Ditrifluoracetát 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-. [3-(5- . . chlorthiof en-2-yl) but-2 - (E) -enyl]-piperazin-2-onu ^XH NMR (dimethylsulfoxid-d_s', 300 MHz) δ 9,-70 (šs, 2H) , 8,82 (S,1H), 8,40 (d, IH) , 7,68 (s, IH) ,· 7,61 (d, IH.) , 7,10 (m, 2H) , .5,88 (t, IH) , 4,79.(s, 2H) , 3,75 (m, 4H)', 3,49 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 1,09 (s, 3H) . El hmotnostní spektrum, [M+H] *= 427, 429 (Cl izotopy).

Příklad 277 ·

Ditrifluoracetát 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 - (5chlorthiof en-2 -yl) -2 -methyl - (E) -allyl] piperazin-2-onu • ·

246 ···· ...... “, * ^XH .NMR (dimethylsulfoxid-dg, 300 MHz) δ 9,80 (šs, 2H) , 8., 85 (s,

1H) , 8,41 (d,	1H) ,	7,70 (s,	1H) ,	7,68	• (d,	1H), 7,0.6	(d, 1H) ,
7,05 (d, 1H),	6,70	(šs, 1H),	4,80	(s,	2H) ,	4,30 (šs,	2H), 3,45
(m, 4H), 3,10	(m,	2H), 1,99	(s,	3H) .	ESI	hmotnostní	spektrum,
[M+H]=428,430	(Cl	izotopy).

Příklad 278

1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromf uran-2-yl)- .

(E) allyl]piperazin-2-on

K roztoku 50 mg 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-onu (0,20' mmol) z příkladu 72 ve 3 ml acetonitrilu se přidá 43 mg 3 - (4-bromfura.n-2-yl)-(E) propenalu (0,22· mmol) připraveného podle příkladu 18, 2 kapky kyseliny octové a 62 mg natriumtriacetoxyborohydridu (0,29 mmol). Roztok'se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí směsí voda/ačetonitril a surový materiál se čistí . HPLC na reverzní fázi s gradientem .10-80 %. acetonitrilu ve vodě.s 0,01 % trifluoroctové kyseliny. Frakce obsahující příslušný produkt se spojí a lyofilizují za získání 48 mg sloučeniny uvedené v názvu (0,07 mmol) ve formě pevné

bílé	látky. 1H NMR	(dimethylsulfoxid-	-A	3 00 MHz	:) δ	9,75	(šs,
2H) ,	8,85 (s, 1H) ,	8,60 (d, 1H) , 7,	95	(s,lH),	7,69	(s,	1H) ,
7,62	(d, 1H), 6,80	(S, 1Ή) , 6,65 (d,	1H)	, 6'19	(dt,	1H) ,	4,80
(s,	2H), 3,70 (m,	4H), 3,50 (m,	2H) ,	, 3,28	(m,	2H) .	ESI

hmotnostní spektrum [M+H] -= 441, 443 (Br izotopy) .

Příklad 279

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3- (6-methoxypyridin-3-yl)(E)-allyl]piperazin-2-on

Do roztoku 100 mg 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin2- onu (0,39 mmol) z příkladu 72 ve 2 ml acetonitrilu se zavádí plynný dusík. Po 5 minutách se přidá 75 mg 3-(6-methoxypyridin• · • · · ·

247 ....... - 3-yl) -(E)allylesteru octové kyseliny (0,36 mmol, připraveného podle příkladu. 19) ve 2 ml acetonitrilu, katalytické množství octanu palladnatého, katalytické množství trifenylfosfinu, 2 ml vody a 0,5 ml triethylaminu. Směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 80 °C, pak se ochladí,, filtruje a zahustí ve vakuu.

Surový materiál se čistí HPLC na reverzní fázi ' s gradientem 10-60 % acetonitrilu ve vodě s 0,01 % trifluoroctové kyseliny. Frakce obsahující, příslušný produkt se spojí a lyofilizují za získání 44 mg sloučeniny uvedené v názvu (0,07 mmol) v.e formě pevné bílé látky. ¹H NMR (dimethylsulfoxid-d₆, 300 MHz) δ 9,86

(s,	IH)	, 9,79	(s, IH) , 8,83	(š, IH),	8,40	(d,	IH) ,	8,2 .5	(s,
IH) ,	7,	95 (d,	IH) , 7,75 (s,	IH), 7,63	(d'	IH) , '	6,86	(d, IH) ,
6,82	(d	, IH) ,	6,3 2 (dt, IH),	4,78 (s,	2H) ,	3,98	(s.,	2H) ,.	3,93
(m„	2Ή)	, 3,85	(s, -3H) , 3,53	(m, 4H) .	ESI hmotnostní	spektrum,

[M+H]*= 405.

Příklad 2.80

1-(4 -Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)(E)allyl]-4-oxypiperazin-2-on

K roztoku 0,60 g ditrifluoracetátu 1-(4-aminočhinázolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)-(E)allyl]-piperazin-2-onu (0,94 mmol) připraveného podle příkladu 275 v 25 . ml dichlormethanu se přidá 0,30 g m-chlorperoxybenzoové - kyseliny (0,96 mmol, 55%' čistota). Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti' a pak se zahustí ve vakuu. Surový materiál se čistí HPLC na reverzní fázi s gradientem 10-60 % acetonitrilu ve vodě s 0,01 % trifluoroctové kyseliny. Frakce obsahující příslušný produkt se spojí a lyofilizují za získání 0,5 mg. sloučeniny uvedené v názvu (0,5 mg, 0,76 mmol) ve formě pevné bílé látky. ^XH NMR (dimethylsulf oxid-d₆, 300 MHz) δ 9,68 (šs, 2H) , 8,79 (s, IH) , 8,39 (d, IH) , 7,68 (s, IH) , 7,60 (d, IH) , 7,17 (d, IH) , • · • ·

	248	• •	• ···· • · • ··· • · •	• * • · • · · • ·	• · · · • • ' · •	• · · · • ·' · β « · · i, • · * · · • · · · ·· ··
7,12	(d,	IH), 7,06 (d,	IH), 6,17	(dt, IH),	4,84	(s,	2H)	, 4,53
(m,	2H) ,	4,50 (AB, 2H)	, 4,04 (m,	2H), 3,78	(m,	IH) ,	3,	60 (m,
IH) .	ESI	hmotnostní.	spektrum,	(M+H)'=430,	432	(Cl	izotopy).

Elementární analýza (C₂₀H₂₀ClN₅O₅S'2CF₃COOH'l., 4H₂O) C, Η, N.

Příklad 281 l- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl). -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) prop-2-inyl]piperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví, podle postupu popsaného v příkladu 275 za použití 2 -(3-bromprop-1-inyl)-5-chlorthiofenu (připraveného podle -postupu popsaného v příkladu 20) místo. 2,(3-brom-(E)-propenyl)-5-chlorthiofenu. Surová látka se čistí pomocí RP-HPLC za eluce gradientem směsi- 10 % acetonitril/voda (0., 1 % kyseliny trifluoroctové) až 70 % acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) a příslušné frakce obsahující produkt se 'spojí a lyofilizují za získání sloučeniny ve formě bílé pevné látky ^XH , NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 9,77 (šs, 2H) , 8,83 (s, IH) , 8,38 (d, IH) , 7,63 (d, lH),'-7,58 (s, 1H),.7,25 (d, IH) , 7,13 (d, IH) , 4,74 (s, 2H), 3,74 (s, 2H) , .3,32 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H) . ESI hmotnostní spekt.rum, [M+H] *=412, 414 (Cl izotopy).

Příklad 286 ,

1- (.4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) propyl]-piperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 278 za použití 3-(5-chlorthiofen-2-yl)-propionaldehydu (příklad 28, část A) místo 3-(4-bromfuran-2-yl)-(E)-propenalu. Surová látka se čistí pomocí RP-HPLC za eluce gradientem

směsi 10 % acetonitril/voda. (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 60 % acetonitril/voda (0,1·% kyseliny trifluoroctové). Příslušné frakce obsahující produkt se smísí a lyofilizují za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (perdeuterodimeťhylsulfoxid, 300 MHz) δ 9., 77 (šs, 2H) , 8,81 ..(s, IH) , 8,39 (d, IH) , 7,71 (s, IH) , 7,60 (d, IH) , 6,95 (d, IH) , 6,77 (d, IH) , 4,78 ' (s, 2H)', 3,38 (m,’ 2H) , 3,50 (m>

2H/, 3,42 (m, 2H) ,. 3,05 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H) , 1,96 (m] 2H) .

ESI hmotnostní spektrum, [M+H] = 416, 418 (Cl izotopy) .

Příklad 283

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-přop-2 -inylpiperazin-2-ori

A. 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-prop-2-inylpiperazin-2-on

0,29 g Propárgylbromidu (1,95 mmol) se při teplotě místnosti přidá k roztoku obsahujícímu 0,5 g 1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl) piperazin-2-onu (1,95 mmol) (příklad 72) a 0,'40 g uhličitanu draselného (2,93 mmol) v.10 ml dimethylsulfoxidu. Po 15 minutách se reakční směs extrahuje mezi 100 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a -100 ml 'dichlormethanu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se potom nasytí chloridemsodným a extrahuje se třikrát 50 ml chloroformu. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (dichlormethan až 10 % methanol/dichlormethan) za získání 390 mg (68 .%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

^lH NMR (300. MHz, deuterochloroform) δ 2,68(m, IH)., -3,13-3,37 (m, 6H) ,. 4,07 (app kv, J = 5,2 Hz, IH). , 4,63 (s, 2H) , 7,28 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, IH), 7,42 (s, IH), 7,72 (ŠS, 2H), 8,14 (d, J = ·' · · ·’·

8,4 Hz, ,ΙΗ) , 8,34 (s, IH) ppm; hmotnostní .spektrum (ISP smyčka): m/z 296 (M+H).

Příklad 284 . : 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-bifenyl-2-ylprop-2-inyl) piperazin-2-on ,

Roztok obsahující 50 mg 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4prop-2-inylpiperazin-2-onu (0,17 mmol) (příklad 283), 44 mg 2brombifenylu (0,19 mmol) , 69 mg triethylaminu (0,68 mmol) ,. 6 mg (Ph₃P)₄PdCl (0,00 8 mmol) a. 1 mg jodidu měďného. (0,005 mmol) v 2 ml bezvodého dimethylformamidu se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí na. 50 °C a rozpouštědlo se 16. hodin odstraňuje v proudu dusíku.. Surový zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie' na silikagelu (dichlormethan až 10 % ·· methanol/dichlormethan) za získáni bezbarvé gumy, která se trituruje,.. ethanolem za získání 4 mg. (5 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

- 76 NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulf oxid) δ 3,03(s,2H), • 3,14(m,2H), 3,31 (m, 2H) , ..3.,50. (s, 2H) , 7,21-7,55 (m, 1IK) , í ' 7,76 (šs, 2H) , 8,18 (d, J = 8,6 Hz, IH), 8,36 (s, IH) ppm;

hmotnostní spektrum (jontově sprejové): m/z 448 (M+H).

Příklad 285

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl).-4- (IH-pyrrolo [3,2 -c] pyridin-2 . ylmethyl)-piperazin-2-on .

A. t.butylester (3-{3- [4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-óxopiperazin-1-yl]-prop-1-inyl}-pyridin-4-yl)-karbámové kyseliny

Roztok obsahující 100 mg 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4prop-2-inylpiperazin-2-onu (0,34 mmol) (příklad 283), 108 mg tbutylesteru (3-jodpyridin-4-yl)karbamové kyseliny (příklad 69,

251 • /

Part B) (0,34 mmol), 140 mg triethylaminu (1,36 mmol), 12 mg . (Ph₃P) ₄PdCl₂, (0,0.17 mmol) a 2 mg jodidu měďného (0,01 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje 25 ml ethylacetátu a spolené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se .a odpaří. Surový zbytek se čistí ..pomocí velmi rychlé, chromatograf ie na silikagelu (dichlormethan až 10 % methanol'/dichlormethan) za « získání 59 mg (36 %) SC34 ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, deuterochlorform) δ 1,49 (s, 9H) , 2,84 (m,

2H) ,

3,35

(m,

2H) ,

3,44

(s,

2Hj , 3,71

(s, 2H)

, 4,75 (s,

2H) ,

6,19

(šs,

2H) ,

7,24 (d,

J =

5,5

Hz,

1H)

, 7-,41.

(d,

J = 8,

,4 Hz,

1H) ,.

7,6 6

(s,

1H), 7,79

(d,

J =

8,4

Hz,

1H) , , 8

,05

(d, J

= 5,5

Hz.,

1H) , .

8,37

(s,

1H) ,

8,49

(s,

' 1H)

, 8

,58 (s,

1H)

ppm;

hmot -

nostní spektrum (ISP .smyčka),: m/z. 488· (M+H).. *

B. terč .butyles-ter 2- [4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-1 -ylmethyl] pyrrolo [3,2-c] pyridin-1-karboxylové kyseliny » \ mg 1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (0,24 mmol) se přidá k suspenzi obsahující 59 mg t-butylesteru (3-{3-[4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-1-yl]-prop-1-inyljpyridin4-yl) karbamové kyseliny (0,12 mmol) v 5 ml bezvodého ácet.onitrilu a směs se zahřívá na 50 °C. Přidá se 1 ml dimethylformamidu aby došlo k rozpuštění a homogenní roztok.se udržuje 5 hodin při 50 °C. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 25 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se prqmyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se za získání 50 mg produktu ve formě surové pevné látky, která se použije přímo, bez dalšího čištění.

252 .....· ·..· : ·.,··.

-H NMR'(300 MHz, deuterochlorform) δ 1,64 (s, 9H) , 2,78 (m, ·'·

2H) ,	3,30	(m,	2H) ,	3,37 (s,	2H) , 3	,95	(S, IH) , 4,74	(s, ,2H),
6,24	(šs,	2H)	, 6,6	3 (s, IH)	, 7,40	(dd,	J = 8,5,1,6	Hz, ,1H) ,
7,64	(s,	IH) ,	7,81	(d, J =	5,8 Hz,	IH)	, 7,83, (d, J	= 8,5 Hz,
IH) ,	7,99	. (s,	IH) ,	8,39 (d,	J = 5,8	.Hz,	IH), 8,58 (s,	IH), 8,77

(ξ,'ΙΗ) ppm.

C. 1 - (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl) -4 -.(1Ή-pyr rol o [3,2 -.c] pyri din-2-ylmethyl) piperazin-2-on ’.

K roztoku obsahujícímu 50 mg terc.butylesteru 2 -[4 -(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny (0,12mmol) v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 16 hodinách se reakční směs odpaří do sucha,, zředí se vodou a čistí se pomocí,HPLC na reverzní fázi [pufr A: voda, 0,1 hmot. % 'kyseliny trifluoroctové; pufr B: acetonitril., 0,1 hmot. % kyseliny trif luoroctové; - gradient': 0'.·%' -B až-.45 ?% -B ? během /3 0 minut] za získání 34 mg (73 % . po dvou krocích) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, po lyofilizací, pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, deuterochlorform) δ 2,77 (s,3H), 3,23 (s,2H),

3,31 (m, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 4,00 (Šs, 3H) , 4,71 (s, 2H)„, 6,94 (s, IH) , 7,60 (m, 2H) , 7,84 (d, J = 6,5 Hz, IH) , 8,36 (m, 2H).,

8,81 (s, IH) , 9,18 (s, IH), 9,73 (šs, 1H), .12,87 (s, IH) ppm;

hmotnostní spektrum (jontovš sprejové): m/z 388 (M+H) .

Za použití postupu popsaného' výše se ze sloučeniny připravené podle příkladu 72 připraví následující sloučeniny:

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
286	1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(2-(5- chlorthiofen-2-yloxy)ethyl]piperazin-2-on	418,420 Cl izotopy
287	i-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-l- methyl-IH- indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on	435, . 437 Cl izotopy
288	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-	414, 416

·♦ ···· ·· • · · * *

253'

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	chlorthiofen-2- yl)allyl]piperazin-2-on	Cl izotopy
289	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(6- chlorbenzo[b]thiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on	464, 466 Cl izotopy
290	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3- (5- chlor-4-methylthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2on '	428, 430 Cl izotopy
2 91	1- (4-Aminochinazolin'-7-ylmethyl) -4- (5-chlorbenzofuranylmethyl)piperazin-2-on	422,. 424 Cl izotopy
2 92	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor1H-indol- 5-ylmethyl)piperazin-2-on	421, 423 Cl izotopy
293	(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH- indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on	421, ' 423 Cl izotopy
294	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5., 7dichlor-.lH-indol-2 -ylmethyl) piperazin-2-on-	455, 457 Cl izotopy
295	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor1H-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on - .	421, 423 Cl izotopy
296	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-ptolylprop-2-inyl)piperazin-2-on	386
2 97	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-m-tolylprop-2-inyl)piperazin-2-on	386
'2 98'.	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4- chlorfenyl)prop-2-inyl]piperazin-2-on -	406, 408 Cl izotopy
299	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(3chlorf enyl) prop-2 - inyl ] pip.erazin-2-on	406, . 408 Cl izotopy
.300	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(2chlorfenyl)prop-2-inyl]piperazin-2-on	406
301	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-bifenyl4-yl-prop-2-inyl)piperazin-2-on	448
302	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-. [3-(4,5dibromthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on	536, 538, 540 Br2 izotopy
3 03	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-bifenyl-. 3-ylprop-2- inyl)piperazin-2-on	448
304	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-$ -[3 - (2,5dichlorthiofen-3-yl)-prop-2-inyl]piperazin-2- on	446, 448 Cl izotopy
305	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-(3chlorfenyl)propyl]piperazin-2-on	410/ 412 Cl izotopy
306	1,4-Bis-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on	415 .
3 07	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	388
308	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5nitrothiofen-2-yl) allyl]piperazin-2-on .·	425
309	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(6-	409,4011

• 9 · · · ·

254

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	chlorpyridin-3-yl)allyl]piperazin-2-on	Cl izotopy
310	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(lH-pyrrolo[3,2- c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	388
311	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5- chlorthiofen-3-yl)allyl]piperazin-2-on	414, 416 Cl izotopy
312	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(5bromfuran-2-yl)allyl]-piperazin-2-on	442, 444 Cl izotopy
313	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(5-methylthiofen-2-yl)penta-2,4-dienyl]piperazin-2- on	420
314	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2-chlorbenzo[b]thiofen-5-ylmethyl)piperazin-2-on	438, 440 Cl izotopy
315	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5- methyl-thiofen-2-yl)-allyl]piperazin-2-on	394
316	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 - [3 - (5methoxythiofen-2-yl)ally]piperazin-2-on.	410
317	4-(1-Amino-7-chlor-isochinolin-3-ylmethyl)-1(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on	448, 450 Cl izotopy
31.8	2- [.4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-l-yl]-N-(5-chlořthiofen-2-yl)-acetamid	431
319 ,	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (7-chlorisochinolin-3- ylmethyl)piperazin-2-on	433, 435 Cl izotopy
320·	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2- (3chlorfenyl) -2-' (S) -hydroxyethyl]'piperazin-2-on	412, , 414 Cl izotopy
321	1-(4:-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(3chlorfenylsulf anyDethyl] piperazin-2-on .	428, 430 Cl izotopy
322	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2-methylen-1,l-dioxo-2,3-dihydro-IH-11 6-benzo[b]thipfen-3-yl)-pipeřazin-2-on	470
323	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-nitrofenyl)allyl]piperazin-2-on	419.
324	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2-chlorbenzo [b]thiofen-6-ylmethyl)píperazin-2-on	438, 440 Cl izotopy
325	2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]- N- (4-chlorfenyl)acetamid	425, 427 Cl izotopy
326	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(4chlorfenyl)pyrrolidin-3-yl]piperazin-2-on	437, 439 Cl izotopy
32 7	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5- chlorthiofen-2-yl)ethyl]piperazin-2-on	402, 404 Cl izotopy
328	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4chlorf enyl) prop'yl] piperazin-2-on	410, 412 Cl izotopy
329	2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-ylmethyl]-3-(4-chlorferiyl)-akrylová kyselina	452, 454 Cl izotopy
330	1- (4-Aminochinazolin-7-^ýlmethyl) -4- (7-chlor-l-	449, 451

·· ftftftft ♦ · ft ftft ·

255 • ftftft » « 4 » « ftftft

Pří- klad	Název t	m/z (M+H)
	hydroxyisochinolin-3-ylmethyl)piperazin-2-on	Cl izotopy
331	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor- naf talen-2 - ylmethyl).piperazin-2 - on	432, 434 Cl izotopy
332	1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-isochinolin-3-ylmethylpipérazin-2-on	3 99
333	1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(3chlorfenyl)pyrrolidin-3-yl]-piperazin-2-on	437, 439 Cl izotopy
334	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-.(1,7-dichlorisochinolin-3-ylmethyl)-piperazin-2-on	467,. 469 Cl izotopy
335	4- (2-Amino-7-chlorchinolin-3-ylmethyl) -1-.(4amin'ochinazolin-7-ylmethyl) piperazin-2-on ,	448, 450 Cl izotopy
33 6	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzo [b]'thiof en-2-ylmethyl) piperazin-2-on	438, 440 Cl' izotopy
337	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(4chlorf enyl sul fan-yl)ethyl]piperazin-2-on	.428, 430 Cl izotopy
338	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 - [2-(6-chlor benzo [b] thiof en-2-yl) ethyl] piperazin-2-.on	452, 4.54 .Cl izotopy
33 9	1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(4- chlo.rf enoxy) - ethyl] piperazin--2-on .	412., 414 Cl izotopy
340	2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-ylmethyl]-6-chlor-4H-benzo[1,4] - zhiazin-3-cn	469 , 471 Cl izotopy
•341	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2,7dichlorchinolin-3 - ylmethyl)piperazin-2-on	467, 469 Cl izotopy
3.4 2	ethylester 2-[[4-(4-aminochínazolin-7-ylme- thyl.) -3-oxo-piperazin-1-yl] (4-chlorfenyl) methyl]akrylové kyseliny	480, 482 Cl izotopy
343	ethylester 2 -(4 -(4-Aminochinazolin-7-ylme- thyl)-3-oxopipérazin-l-ylmethyl]-3-(4-chlorfenyl) akrylové kyseliny	480, 482 Cl izotopy
344	1-(4-Amino-chinazolin-7-ylmethyl)-4-, [3-(4chlorfenyl)allyl]piperazin-2-on ...	403, 410 Cl izotopy
345	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(3- chlorfenyl) allyl] piperaz.in-2-on	408, 410 Cl izotopy
346	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on	458, 460 Br izotopy
347	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on	458, 460 Br izotopy
‘348	3-[4-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin- 1-ylmethyl]-7-fluor-1H-chinolin-2-on	433
34 9	3-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]-6-chlor-lH-chinoxalin-2-on	-45 0, 4 52 Cl izotopy
350	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-l- methyl-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)piperazin- 2- on	436, 438 Cl izotopy

·· • 9 ·

9 9 «9 9 • ·

56 ···· • 9 • ··*

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
351	2-(4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1- ylmethyl]-6-chlor-3H-chinazolin-4-on	492, 494 Cl izotopy
352	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-thiofen- 2- yl- propyl)piperazin-2-on	382
353	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7chlorchinolin-3ylmethyl)piperaziň-2-on	432, 434 Cl izotopy
354	3-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopipeřazin-1-ylmethyl]-5,7-dichlor-lH-chinolin-2-on	483, 485 Cl izotopy.
355	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-(6,7-dichlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-ón	472, 474 d2 . izotopy
356	3-[4-{4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]-5-chlor-ΙΗ-chinolin-2-on	449, 451 Cl izotopy
357	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor[2,31]bithiofenyl-5'-ylmethyl)piperazin-2-on	470, 472 Cl izotopy
3 58	4 -(6-Aminobenzo[bithiofen-2-ylmethyl)-1-(4 aminochinazolin-7-ylmethyl) -piperazin-2-o.n	419
359	1- (4-Áminochinazólin-7-ylmethyl).-4- (2-chlorchinolin-6- ylmethyl)piperazin-2-on	433', 43.5 Cl izotopy
360'	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(6-brom-lHbenzimidazol-2-ylmethyl)-piperazin-2-on	466, 468 Br izotopy
3 61	1- (4-Amino) chinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-nitro- . benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2 -on	44.9 . ...
362 '	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(3chlorfenyl)thiófen-2-ylmethyl]piperazin-2-on	464, 466
.3 63 .	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-3methoxybenzo [b]thiofen-2-ylmethyl)-piperazin2 -on	468, 470 Cl izotopy
364'	3-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]- 6-chlor-ΙΗ-chinolin-2-ón	449, .451 Cl izotopy
365	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-trifluormethyl-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2 -on	456
366	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(5'-methyl[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)piperazin-2-on	450
367	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmefhyl)-4-(5-methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	418 .
368	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(51-chlor3,3'-dimethýl-[2,2']bíthiofenyl-5-ylmethyl)piperazin-2-on	498, 500 Cl izotopy
369	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (3,.5dibrom-4-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol- 5 ylmethyl]piperazin-2-on	602, 604, 606 . Br2 izotopy
370	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-methyl-. benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	418

···· ·' '· • 0 00

0

0 ' · 0

257

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
371	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-methylbenzo [b]thiofen-2-ylmebhyl)piperazin-2-on	418
3 72	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorbenzo[bithiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	438, . 440 Cl izotopy
373	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5 '-chlor3 '.-methyl [2; 2 ' ] bithiof enyl - 5-ylmethyl) piperazin-2-on	484, . 486 Cl izotopy
374	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-piperazin-2-on	388 p
375	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5'-brom[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)-piperazin-2-on	514, . 516 Br' izotopy
376	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(2, 3- dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-oxazol-2ylmethyl]piperazin-2-on	473 .
377 ,	1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(5,6-dichlorbenzo [bithiofen-2-ylmethyl.) -piperazin-2- on	472,474 Cl izotopy
3 78	1-(4-Amino-chinazolin-7-ylmethyl)-4-(4,5-di chlorbenzo[bithiofen-2-ylmethyl)piperažin-2-on	472, 474 Cl izotopy
3 79	1-(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-4-(5chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)piperazin-2-on	423, 425 Cl izotopy
380	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-Sfluorbenzo [b] thiofen-2-ylmethyl).-piperaz.in-2on ' -	456, 45.8. Cl izotopy
3 81	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-chlor5-f l.uorbenzo [b] thiof en-2-ylmethyl) -piperazin2-on	456, 458 Cl izotopy
382	. 1-(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-4 - (5 '-chlor3-methyl[2,2’]bithiofenyl-5-ylmethyl)piperazin·- 2 -on	484, ,486 Cl izotopy
383	1-(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-4-(5-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)piperazín-2-on	439, 441 Cl izotopy
384	1-(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-4 -(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2- on	456
385	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-benzoxazol-2-yl-benzyl)piperazin-2-on	464
336 .	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(4chlorfenyl)thiofen-2-ylmethyl]piperazin-2-on	464, ; 466 Cl izotopy'.
387	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-methylIH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2-on	402
388	1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4- [2,2 ' ] - bithiofenyl-5-ylmethylpiperazin-2-on	435
389	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-fluor- benzo [b] thiofen-2-ylmethyl) -piperazin-2-on	422

·· ···· ·· ····

258

Pří - klad	Název	m/z (M+H)
390	1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(6-fluor- benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	422
391	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(1-methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)thiofen- 2- ylmethyl]-piperazin-2-on	501
392	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3,4-dimethylthieno [2 ,.3 -b] thiof en-2-ylmethyl) piperazin- 2- on	438
393	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-chlor-3methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)pipeřazin-2- . on	452, 454 Cl izotopy
394	1-(4- Áminochinázolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-3 methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2- on	452, 454 Cl izotopy
395	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[5 -(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl)thiofen- 2- ylmethylpiperazin-2-on	502
3 96	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(3nitrofenyl)furan-2-ylmethyl]-piperazin-2-on	459
397	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorúhieno[3,2-b]pyridin-6-ylmethyl)piperazin-2-on	439,; 441 Cl izotopy
398 ;	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(4- , methoxyfenyl)thiofen-2-ylmethyl]piperazin-2-on	460
399	1- (4-Áminochinázolin-7-ylmethyl)-4-(4-hydroxy- 2- pyriain-2-ylpyrimidin-5-ylmethyl)piperazin2-on	44 3'
400	lr(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4- fluorfenoxy)- benzyl]-piperazin-2-on	458
401	1-(4-Amínochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(4chlorfenyl)thiazol-4-ylmethyl]piperázin-2-on	465, 467 Cl izotopy
402	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-brombenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	482, 484 Br izotopy
403	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-benzo[b] thiofen-2-ylmethylpiperazin-2-on	4 04
404	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(51-chlor[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)piperazin-2-on	470, .472 Cl izotopy
405	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)piperazin-2-on	488
4 0'6 ’	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-bifenyl-4 ylmethylpiperazin-2-on	423 (M+) '
407	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-naftalen-2- ylmethylpiperazin-2-on	397 (M+)
408	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor- benzo[b]thiofen-3-ylmethyl)piperazin-2-on .	438, 440 Cl izotopy
409	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmet-hyl) -4- (6-chlor-	438, 440

259

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	thieno[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	(ΜΌ Cl izotopy

ι. ·

Příklad 410

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-(5-chlorthiofen-2-yl)(E)-akryloyl]piperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu.· 123 za použití bishydrochloridu 1-(4-aminochinazo-. lin-7-ylmethyl)piperazin-2-onu (příklad 72) místo bistrifluoracetátu 4-(2-oxopiperazin-l-ylmethyl)benzamidinu.

XH NMR (perdeuterod:	Imethylsulfoxid, 300 MHz) δ 9,77	(šs,	. 2H) ,
8,83 (s, IH), 8,40	(dd, IH) , 7,68 (d, IH)	, 7.; 65 ( s,	IH) ,	7,58
(d, 2H)', 7,15 Cd,	2H) , 4,80 · (S, 2H) , ..	4,33, 4,15	(m,	2H,
rotamery), 3,70 (m,	2H), 3,49 (m, 2H). ESI	hmotnostní	spektrum,

[M+H]*= 456, 458 (Br izotopy).

,Za použití způsobu .popsaného výše se ze sloučeniny podle příkladu 72 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
'411 · -	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-chlorthiofen-2-karbonyl)-piperazin-2-on	402, 404 Cl izotopy
412	4-[3-(3-Amino-4-chlorfenyl)-(E)-akryloyl] -1(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)pipeřazin-2-on	437, 439 Cl izotopy
413 i	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor1H-indol-6-karbonyl)-piperazin-2-on'	435', 437 Cl i-zotopy
414	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-čhlorthiofen-2-yloxy)acetyl]piperazin-2-on· ·-	432, 434 Cl izotopy
415	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5bromthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]piperazin-2-on	472, 474 Cl izotopy
416	(2- [4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo- piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}amid 5-chlorthio- fen-2-karboxylové kyseliny	459,' 461 Cl izotopy
417 .	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-	428, 430

» · · « » · · « ·· ··

260 *· β·· · » · · • · ··

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]piperazin-2-on	Cl izotopy
418	1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(5-čhloř- 1H-indol-2-karbonyl) pipe.razin-2-on	435, 437 Cl izotopy
419	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(6-chlor benzo(bithiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]piperazin2 -on ·' ;	478, 480 Cl izotopy
420	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-brom-/ thiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]piperazin-2-on	472, 474 Br izotopy
421	(2-(4-(4-amino-chinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopi- perazin- 1 -yl] -1-methyl-2-oxo-ethyl}amid 5- chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny	473, 475 Cl. izotopy.
422	(3-[4-(4-amino-chinazolin-7-yímethyl)-3-oxo- piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}amid 5-chlorthio. fen-2-karboxylové kyseliny	473, 475 Cl,izotopy
.423	1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4 -[(4-chlor- fenoxy.) acetyl] piperazin-2-on	426,’ 428 Cl izotopy
424	1- (4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor- 2- methylfenoxy)acetyl]piperazin-2-on '	440, 442 Cl izotopy
425	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(5'-chlor- [2,2'] bi'thiofenyl--5-karbonyl)'piperazin-2-on	484, 486 Cl izotopy'
426 .	1 - (4 - Aminochinazolin-7 - ylmethyl) -4 - [3 -' (5 chlorthiofen-2-yljpropionyl]piperazin-2-on	430, ' 432 Cl'izotopy
427	1-(4--Aminochinazolin-7-.ylmethyl)-4-[3-(3chlorfenyl) - (E) -akrylóyl-l-piperaz.in-2-on	422, 424 Cl izotopy
428	N-[2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]-1-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)2-oxoethyl-1-benzamid	428 ,- - 430 Cl izotopy
429	N-[1-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazín-1 -karbonyl] -2- (5-chlorthibřen-2-yl). vinyl]benzamid	549, 550 Cl izotopy
430	N-[1-[4-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karbonyl] -.2- (5-chlorthiofen-2-yl) vinyl]acetamid	485, 487 Cl izotopy
4.31	1-(4-Aminochinazoiin-7-ylme.thyl) -4-[3-(4chlorfenyl)-(E)-akryloyl]piperazin-2-on	422, 424 Cl izotopy
432	l-(4-Aminochinazo'lin-7-ylmethyl)-4-[(5- chlorthiofen-2-yl)acetyl]piperazin-2-on	4.15, 417 -Cl izotopy
43 3	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-karbonyl)piperazin-2-on	451, 453 Cl izotopy
434	2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karbonyl]- 6-chlor-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on	483, . 484 Cl izotopy
435	1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlor- benzo [b]thiofen-2-yl)acetyl]piperazin-2-on	466, 468 Cl izotopy

61 ftft ftft • ft · · • ftft ft ftft ftft · • ftft · ftft ftft (·· Příklad 43 6

4-chlorbeňzylamid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1 -karboxylové kyseliny.

K roztoku 25 mg 1-(.4-aminochinazolin-7-ylmethyl) piperázin-2-onu (0,097 mmol) ’ (příklad 72) v 1 ml dimethylformamidu se přidá 22 mg' 4-chlorbenzyliso.kyanátu, (0,13 mmol, připraveného podle postupu popsaného v. příkladu 37) . Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti' se roztok' odpaří. Surový produkt se čistí pomocí RP-HPLC. za.eluce gradientem, směsi 10 % acetonitril/voda. (0.,1.% kyseliny trifluoroctové) až 80 % acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) a příslušné frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizují za získání 36 mg sloučeniny uvedené v názvu (0,067 mmol) ve formě bílé pevné látky.

'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 9,76(š.š, 2H) ,

8,83 (s,lH), 8,38(d,lH), 7,64(d,lH), 7,60 (s , 1H) , 7,34 (d, 2H) , '

7,31(m,lH)._/ 7,26(d,2H),. 4,75 (s ,·. 2H) , 4,22 (d, 2H) , 4,08 (s,

2H)'-, 3,60 (m, 2H) , . 3>35 (m, 2Ή) . ESI hmotnostní spektrum, [M+H] ' = 425,427· (Cl izotopy) .

Příklad 437 (5-chlorthíofen-2-ylmethyl.) amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxoipiperazin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 0,18 gf (5-chlorthiofen-2-yl)octové kyseliny (1,04 mmol), připravené podle postupu popsaného v příkladu 27, v 6 ml suchého dichlormethanu .se přidá 0,15 ml triethylaminu (1,04 mmol) a 0,24 ml difenylfosforylazidu (1,04 mmol).. Směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny, potom se 2 hodiny zahřívá na 50 °C. K roztoku se přidá 0,10 g 1-(4-aminochinazolín-7r ylmethyl)piperazin-2-onu .(0,41 mmol) (příklad 72) a 0,15 ml triethylaminu. (1,04 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny na 50 °C, rtrt * · • « · · « rt · - * • · · · rt « ·· · rtrt ' ·· trt · · · ·

262 «· 4<t9· «· rtrt • rtrtrt • .

···· ··· • · · • rt · • · ·· ··· ·· * potom.se míchá 16 hodin při. teplotě místnosti. Získaná směs se odpaří. Surový produkt se čistí pomocí RP-HPLC za. eluce gradientem směsi 10 % acetonitril/voda. (0,1· % kyseliny trifluoroctově) až 60 % acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) a příslušné frakce' obsahující produkt se spojí a lyofilizují. za získání 10 mg (0,02 mmol) sloučeniny uvedené v,názvu ve formě bílé pevné 'látky.

^:H NMR (perdeut.erodimethylsulfoxid, ' 300 MHz) δ 9,69 (šs, 2H) ,

8,80	(s,	IH) ,	8,48	(d, · IH) , 7,61 (d,	IH), 7,60	(s, IH) , 7,41
(t,	IH) ,	6,90	(d,	IH) , 6,80 (d, IH) ,	4,77 (d,	2H) , 4,30 (d,
2H) ,	4,10	(s,	2H) ,	3,61 (m, 2H), 3,38	(m, 2H) .	ESI hmotnostní

spektrum, [M+H]

431, 433 (Cl izotopy).

Příklad 438 (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3oxop.iperazin-1-karboxylové kyseliny •Směs 55 mg 5-chlorthiofen-2-karbonylazidu (0,29 mmol, připraveného- podle .postupu popsaného v příkladu 38) a 5 0 mg l-(4aminochinazolin-7-ylmethyi)piperazin-2-onu (0,20 mmol) (příklad 72) v 3 ml suchého toluenu se 1 hodinu zahřívá na 105 °C. Získaná směs'se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čisti pomocíRP-HPLC.za eluce gradientem směsi 1.0 % acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 60 % . acetonitril/voda (0,1' % kyseliny'trifluoroctové) a příslušné frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizují za získání 35 mg (0,02 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu ve formě bílé pevné' látky.

^-1H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 10,04 (s, IH) ,'

9,71 (šs, 2H) , 8,81 (s, IH), 8,38 (dd, IH) , 7,64 (d, IH) , 7,61 (s, IH) , 6,77 (d, IH) , 6,42 (d, lH), 4,76 (s, 2H) , 4,2.1 (s, « · • ·

263

2H) , 3,73 (m, 2Η) , 3,40 (m, 2Η) . ESI. hmotnostní spektrum, [M+H] ' = 417,419 '(Cl izotopy).

Podle způsobu popsaného výše se ze sloučeniny podle příkladu 72 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
439	(4-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazo- lin- 7 -ylmethyl) -3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny	417, 419 Cl izotopy
440	(5-bromthíofen-2-yl)amid 4 -(4-aminochinazolin7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyse1 iny i	461, 463 Br izotopy
441	(3-amino-4-chlorfenyl) amid 4- (4-aminoch.inazo- lin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové' kyseliny	426, . 428 Cl izotopy
442	(4-bromfěnyl) amid’ 4- {4-aminochinazolin-7-'ylme- thyl) -3-oxopiperazin-l-karboxylov.é kyseliny	4 55., 457 Br izotopy
443	(4-chlórfenyl·)amid. 4- (4-aminochinazolin-7-yl- methyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny	411, ' 413 Cl izotopy
444.	(4-methoxyf enýl) amid 4- (4-aminočhinazolirí-7- ylmethyl)-3-oxópiperazin-1-karboxylové kyseliny ’ '	407
445	(3,4-dichlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny ' ·	445,' 447 Cl2 . ' izotopy

Příklad 446

5-chlor-thionhený-ylmethyles-ter 4- (4-áminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

K roztoku 0,10 ‘g 5-chlor-2-thiofenmethanolu (0,67 mmol, připraveného pomocí redukce NaBH₄. 5-chlor-2-thiofenkarboxaldehydu) v 6 ml dichlormethanu se přidá' 0,11 g 1,1-karbonyldiimidazolu (0,67 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Po-, tom se k roztoku přidá 0,17 g 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) piperazin-2-onu (0,67 mmol, příklad 72) a katalytické množství DMAP a získaná směs se 18 hodin zahřívá na 35 °C. Směs se rozpustí ve směsi voda/methanol. a surový produkt se · čistí pomocí RP-HPLC za eluce gradientem směsi 10 % ac.etonitril/voda • · · ·· · · ··· • ··· ,.· · · · · · · o r/, · · · · · · ·' · · ♦ · « 264. - · · ··,· ···· ······· ··· ·· ·· «v (0,1 % -kyseliny trifluoroctové) až 100 % acetonitril. Příslušné frakce obsahující produkt · se' spojí a lyofilizují za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé .pevné látky. ESI hmotnostní spektrum. [M+H] * = 432,434 (Cl izotopy) .

• Postupem popsaným výše se ze sloučenin -podle pře.íkladu 72 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
447;	6-chlorbenzoxazol-2-ylmethylester 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny	4.67, ' 469 Cl izotopy
448	1-(3-chlorfenyl)-pyrrolidin-3-ylester 4- (4- aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperažin-1karboxylové kyseliny ' -	481, 483 C, izotopy

Příklad 449 l-'(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (7-chlorisochinolin-3ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on . ,

K roztoku 0,06 g 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-methyl-piperazin-2-onu (příklad 80) (0,2 mmol)'v 2 ml dimethylformamidu se přidá 0,.052 g .3-brommethyl-7-chlorisochinol-inu (příklad . 11). (0,20. mmol) 0,08 g.' uhličitanu draselného (0,.06 mmol) ... 'Po 16 hodinách se reakční směs odpaří, do ^:sucha, Surový produkt se čistí pomocí RP-HPLC za eluce,gradientem Směsi. 5 % acetonitril/ voda (0,1 % /kyseliny trifluoroctové) až 50 % acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové).. Příslušné frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizují za získání 0,06 g tristrisfluoroacetátu sloučeniny uvedené v názvu (0,08 mmol) ve. formě ' '· - · I bílé pevné látky. ‘ ^XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 9,79 (šs, 2H) ,

9,40. (s, IH) , 8,73 (s, ÍH) , 8,33 (d, 'lH) , 8,25 (s, IH) , 8,06 . ί' (s, 1Η), 8,00 (d, ÍH), 7,79

2H) , 4,72 (ΑΒ·, 2Η) ,. 4,28 (m, hmotnostní spektrum (iontově Elementární analýza C₂₈H₂₅C1F₆I 45,38%, H = 3,35 %, N = 10,

• · • · • 2 65·	• ftft · • ’ • · · • · •	• ft ····' · · • ft · · • · ft ft • ftft · · • ftft ·	> .- · · ·> · · ft · · • ftft • · ·
(d, ÍH), 7,60	(m,	2H) ,	4, 8 0.	(AB,
ÍH) , 3,54 (m,	4H) ,	1,96	(d,	3H) ,
sprejové) 447,	4 4 9,‘	(Cl	izotopy).
6O6.3CF3COOH . 0,2 8H2O,	vypočteno	C =

%; nalezeno C = 45,38, H =3,35 %, N = 10,63%.

Příklad 450

4- (4-Aminochinazólin-7-ylmethyl) -4- (3-chlor-lH-indol.-6-ylméthyl)-3 -(S)-methyl-piperazin-2-on '

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného, v příklad 274 ža použití 1-(4-áminoehinazolin-7-ylmethyl)-3methylpiperazin-2-onu (příklad 80).

.NMR ' (perdeuterodimethylsul f oxid, . 300’ MHz) δ 9,79(šs,2H), 8,82(s,lH), 8,39(d,lH), 7,61(m,3H), 7,57(d,lH), 7-51 (d,lH),

7/49 (d,lH) , 7,10(d/lH) , 7,10(d,' ÍH) , 4,75 (AB, 2H) , '4,57 (m/ΙΗ) , '

4,23 (m, ÍH) ', 3,97 (m, ÍH) , ’3,50 (m,3H) , l,65(d,3H).

ESI hmotnostní spektrum [M+H] ⁺ = 435, 437 (Cl izotopy).

Elementární analýza (C₂₃H₂₃ClN₈0.2,15TFA. 0,25H₂O) C, Η, N. . '

Podle postupu popsaného výše se ze sloučeniny podle příkladu 80 připraví následující sloučeniny..

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
451	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4chlorthiofen-2-yl)allyl]-3 -(S)-methylpiperazin-2-on · . .	428, 430 Cl izotopy
4 52	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(6-chlor benzo[blthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-methylpiperazin-2 -on	478, 480 Cl izotopy
453 .	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiof en-2-yl) propyl.] -3- (S) -methylpiperazin-2-on	429, 431 Cl izotopy
454	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorlH-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-	435, , 437 Cl izotopy

• ·β

266

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	on
4 55	1-(4-Aminochinazólin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)-but-2-enyl]-3-(S)-methylpiperazin-2 -on	442, 444 Cl izotopy
456	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(51-chlor[2,2 ’ ] bithiofenyl-5-ylmethyl) -3- (S) -methylpiperažin-2-on	4 83 (M*) (El)
457	1- (4-Amihochinázolin-7-ylmethyl) -4-.(5-chlorlH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on	536, 538 Cl izotopy
458	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chl.orthiof en-2 -yl) allyl] -3 - (S) - methy lpiperazin-2-on · '	428, . 430 Cl izotopy·
4.5 9	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-.(6-chlor- naftalen-2-ylmethyl) -3- (S) -methylpipera.zin-2on	446/ 448 Cl izotopy·
460	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-Chlor-. thieno[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)-3 -(S)-methylpiperazin-2-on ,	4 53., .4.55 Cl izotopy
461 ·	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor- bénzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3 -(S)-methylpícerazin-2-on .	452,' '454 Cl. izotopy
462	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzo [b]thiofen-2 -ylmethyl) -3 - (S). -methylpiperazin-2-on	452, 454 Cl izotopy
4 63	1- (4-Aminochina-zolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor- benzo [b] thiofen-2-ylmethyl)·-3- (R) -methylpiperazin-2-on.	452,. 454 Cl izotopy .
4 64 ·.	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor- benzo [b], thiof en-2 ^ylmethyl) -3,- (R) -methylpiperazin-2-on	452, 454 Cl izotopy

Příklad 465

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-Chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-methyl-piperazin-2-on . '

The sloučeniny uvedené .v názvu se .·, připraví . podle postupu popsaného v příkladu 123 za použití 1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl')-3-methylpiperazin-2-onu (příklad 80) a 3-(4-chlorthiofen-2-yl)-(E)-akrylové kyseliny (příklad 26) .

• · · · * 267 .:.. ...· ·..· :

^XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 9,74 (šs,2H) , 8,82(s,lH), 8,40 (d, IH) ,' 7,,62 (m, 5H), 7,05(d,IH), 4,92(m,lH)/

4,80 (m, 2H) , 4,73 (m, IH) , 4,50(m,lH), 3,40 (m, 2H) / 1-, 42 (m, 3H) . ESI hmotnostní, spektrum, [M+H] * = .442, 444 (Cl izotopy) .

Podle' postupu pospaného výše sě ze sloučeniny podle příkladu 80 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad;	Název	m/ z (M+H)
466	1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-3-yloxy)-acetyl]-3-(S)-methylpiperazin-2 -on . '	446,· 448 Cl izotopy·
467·	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl·)-4-[(4-chlorthiof ěn-2-yloxy)-acetyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on ,· . .	446,448 Cl izotopy
468	1- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3 -(S)-methylpiperazin- 2- on . .	486', 488 Br izotopy
46 9	1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlór1H-indol-,6-karbonyl) -3- (S) -methylpiperazin-2on	4.49, 451 Cl izotopy
470	1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-karbonyl)-3 -(S)-methýlpiperazin2 - on	461, 463 Cl izotopy
471	1- (4-Aminoc.hinázolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-ohlor- thióf en-2-yloxy) acetyl] -3- (S),-methylpiperazin^ 2 -on	446, 448 Cl izotopy
.472	1-(4-Aminochinazolin-7-ylměthylj-4-[3- (4-bromthiofen-2-yl) akryloyl] -3- (S) -methylp.iperazin2 - on	486, 488 Cl izotopy
473	1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor- . fenoxy)acetyl]-3 -(S)-methylpiperazin-2-on	440, 442 Cl izotopy
474	í-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(51-chlor- bithiofenyl-5-karbonyl)-3-(S)-methylpiperazin2-on	498, 500 Cl' izotopy v
475	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)but-2-enoyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on	456, 458 Cl izotopy
476	1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-karbonyl)-3-(S)-methylpiperazin-2 -on	466, , 468 Cl izotopy
477	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methylpiperazin-2 -on	442, 444 Cl izotopy

•i, ’ ²⁶⁸ ,ΰ.’ ·..· : ·.··

Příklad 478

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)propyl]-3 -(S)-ethyl-piperazin-2-on

Sloučenina-uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu ' 27-8. > za. použití 1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3 ethylpiperazin-2-onu (příklad 77) a 3-(5-chlorthiofen-2-yl)propionaldhydu (příklad 28). , ' ^:Η NMR (perdeuteródimethylsulfoxid +.1’ kapka,kyseliny trifluor-

octové,	3 00 MHz) δ 9,80(šs,2H),	8,79 (s, IH).,	8,32(d,IH),	.7,58
(m, 2H) ,	6,88. (d., IH) ,' 6,70 (d, IH) ,	4,72(AB,2H),	4,00(m,IH) ,	3,72
(m, IH) ,	3,48(m,2H), 3,23 (m,3H).,	2,72(m,2H),	1,96(m,4H),	.0,98
(m,3H),	hmotnostní spektrum (ionspray) , m/z	(M+H) ='.444,	446
(Cl izotopy).

Pomocí postupu popsaného výše se ze sloučeniny podle příkladu

77, připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
4 7.9	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-,[3- (4chlorthiofen-2-yljallyl]-3-(S)-ethylpiperazin2 - on	442, 44.4 Cl. 'izotopy
480	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3-.(5.chlorthiofen-2-yl)but-2-enyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,	456ý .458 Cl izotopy
481 -	1- (4-Aminochinazolin-,7-ylmethyl) -4- (7-chlor-· isochinolirt-3-ylmethyl)-3-(S)-ethylpiperazin2 - on	461, .'463 Cl izotopy'
482..	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2’-yl) allyl] -3- (S)-ethylpiperazin- 2- on	442, ' ' 444 Cl izotopy
483	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlornaftalen-2-ýlmethyl) -3- (S) -ethylpiper.azin-2-on	4 6 0,' 462 Cl izotopy
484	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzó[b]thiofen-2-ylmethyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on -	466, 468 Cl izotopy
485	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorthieno [2 ,3 -b] pyridin-2 -ylmethyl) -3-(S)-ethylpiperazin-2 -on - . ,	467, 469 Cl izotopy

. 0 · • 0 0 0 0 0

269 »· 0 0 · · 00 0000 • ·0 0 000 ·* Příklad 486

1- (4-Aminochinazolín-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlórthiof-en-l-yl) akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on ..

Sloučenina uvedená v ná-zvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 123 za' použití 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3.ethylpiperazin-2-onu (příklad 77)· a 3-($-chÍOrthiofen-2.-yl) (E)-akrylové kyseliny . (příklad 25).

dH NMR.(perdeuterodimethylsulfoxid + 1 kapka kyseliny trifluoroctové', 300 MHz) δ 9,78 (šs, 2H) , 8,79 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 7,65 (m, : 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 4,88 (m/ 2H) , 4,60 (m, IHj , 4,31 ,(m, 1H) , 3,52. (m,

1H) ,’. 3,30 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 0,88 (m, 3H) , hmotnostní, spektrum (ionspray) , m/z, (M+H) 456, 458 (Cl izotopy) .

Elementární analýza, vypočteno pro C₂₂H₂₂C1N₅O₂S . 1,5C₂HF₃O₂ . %C=47,89, %K=3.,78,. %N=11,17; nalezeno .%C=47,34, %H=4,00, %N=11,12.

Podle postupu popsaného výše se ze sloučeniny podle příkladu 77 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z ,(M+H)
4 8.7	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor- thiofen-2-yloxy).acetyl] - (S) -3-ethylpiperazin- 2- on	460, ' 462 Cl izotopy
488	1- ('4-Arninochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlor- thiof eň-3-yloxy) acetyl] -(S)-3-ethylpiperazin- 2- on .·	460, 462 C izotopy
489	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 - [3 - (.5- chlorthiofen-3-yl)-akryloyl]-(S)-3-ethylpiperazin-2-.pn	456, , 458 Cl izotopy
4 90	2-(2-(2-[4-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-(S)- 2'-ethyl-3-oxopiperazin-T-yl].-27oxoethoxy} -5chlorthiofen-3-yl)-acetamid	517, 519 Cl izotopy
491	(2- {2- [4- (4-Aminochinazolin-7-ylrpethyl) - (S) -2- ethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5chlorthiofen-3-yl)octová kyselina	518, 520 Cl izotopy

·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
492	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(2,3dichlor- benzo[b]thiofen-6-karbonyl)-(S)-3- ethydpiperazin-2-on	514, 516, 518 Cl2 izotopy
493	1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(2-chlorbenzo [bj thiofen-6-karbonyl)-(S)-3-ethylpiperazin-2-on	480, 482 Cl izotopy
. 494	ethylester . (2-(2- [4-(4-aminochinazol.in-7-ylme- thyl) -(S)-2-ethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}- 5-chlorthiofen-3-yl)octové kyseliny’	546, .548. Cl izotopy
4 95	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3,5-dichlorthiofen-2-yloxy) acetyl]. - (S) -3-ethylpiperazin-2 -on	494/ . 496 Cl izotopy
496	methylester (2-(2- [4-(4-Áminochinazolin-7-ylm- ethyl.) -(S)-2-ethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-yl)octové kyseliny	532,. 534 Cl izotopy
497	1- (4-Aminochínazolin-7-ylmethyl) -4- (.3-chlor-. IH-indol-6-karbonyl) -'(3S) -ethylpiperazin-2-on	463, 465
4 98	1- (4-Aminoohinazol'in-7-ylmethyl) -4- (7-chlorisochinolin-3-karbonyl)-3-(S)-ethylpiperazin- 2- cn	475, 477 Cl izotopy
499	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[(5-čhlor- thiofen-2-y.loxylacetyl] -3- (S) -ethylpiperazin- 2- on	460, 462 Cl izotopy
500	1- (4-Aminochinazo.lin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-brom- thiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2on	500, 502 Br izotopy
501 ·	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-(4- ‘ chiorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2 -on	456, 458 Cl izotopy
502	1- (4-Aminochinazolin-7,-ylmethyl) -4-.[3- (4-brom- thiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2on	500, 502 Br izotopy
503 ·	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5- chlorthiofen-2-yl)propionyl]-3 -(S >-ethylpiperazin-2-on	458, 460 Cl izotopy
504	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(4chlorfenyl)-IH-pyrrol-2-karbonyl]-3 -(S)-ethylpiperazin-2-on	489, 491 Cl izotopy
505	l-(47Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorfenyisulfanyl)acetyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2- on	470, 472 Cl izotopy
506	1-(4-Aminočhinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)but-2-enoyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on	470, 472 Cl izotopy
507	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[ (4-chlor-	454, 1 4.56

271 • ·

Pří- klad	Název ,	m/z (M+H)
	fenoxy)aeetyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on	Cl izotopy
508	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-(4- chlorfenyl) akryloyl]'-3 - (S) -ethylpiperazin-2 -on	450, 452 Cl izotopy
509	l-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorIH-indol-2-karbonyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on	463, '465 Cl izotopy
510	l-(4-Amino.chinazoíin-7-ylmethyl)-4-[3-(4- chlorfenyl)propionyl]-3 -(S)-ethylpiperazin-2on .	452, 454 Cl izotopy
511	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-ethyl4- [3- (4-methoxyfenyl) propionyl].piperazin-2-on	448
512	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b] thiof en-2.-karbonyl.) -3 - (S) -ethylpipérazin-2-on	480, ,482 Cl izotopy

Příklad 513

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-( (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl] -3-(S),-propylpiperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se.-připraví podle postupu popsaného v-příkladu 123, za použití 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3propylpiperazirí-2-onu (příklad 78) . a 5-chlor-2-thienyloxyoctové kyseliny (příklad 24)..

^XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) .5 9,78 (šs, 2H) • \ , ·

8,81	(s,	1H) ,'	8,35 (d,	1H) ,	7,60	(m,	2H) ,. 7,51	. (s,	1H) ., 6', 69
(m,	1H) ,	6,21	(d, 1H) ,	4,91	(AB,	2H) ,	4,72	(m, .	2H) ,	3,84 (m,
1H) ,	.3,52.	. (m,	2H)., ' 3,23	. (m,	1H). , .	1,80	(m, .	.2H) ,	1,24	(m, 2H) ,

0,82 (m, . 3H)., . hmotnostní spektrum (ionspray),. m/z,. 474, 476, (M+H) - (Cl izotopy) Elementární analýza, vypočteno pro

C₂₂H₂₂C1N₅O₂S'.C₂HF₃O_Z . 1,15H-0 %C=47,31, ’%H=4,52, %N=11,50; nalezeno %C=47,39, %H=4,40, %N=11,19. ‘

Příklad 514

4-[3-(6-Aminopyridin-3-yl)akryloyl]-1-(4-amiňochinazolin-7ylmethyl)-3-(S)-propylpiperazin-2-on

-272

Sloučenina uvedená - v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 123 za použití 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3propylpiperazin-2-onu (příklad 78). a 3 -(6-aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny (příklad 3 6) .

^XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 ' MHz) δ .9,7.3’ (šs, 2H) , 8,81. (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,22 (m, 3H) , 7,62 (d, 1H) , 7,52 (m, ,1H) , 7,39(m, 1H), 7,21 (m, 1H) , 6,91 (d,. 1H), 5,00(m., 1H) , 4,78(m, IHj , 4,60 (m,. 2H) , 4,34 (m, ' 1H) , 3-, 3 0 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) ,. 1,24 (m, 2H) , 0,90 (m, 3H) , hmotnostní spektrum, (ionspray), m/z, 446, 448 (M+H)„ (Cl izotopy). .

Podle postupu opsaného výše se ze sloučeniny, podle příkladu 7.8 připraví následující sloučeniny. ’

Pří- klad	Název	m/z (M+H).
515-	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(2,5-di- chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on	508, '5.0 9, 511 ' Cl2 izotopy
516	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor••thiofen-2-yloxy) acetyl] - 3- (S) -propylpiperázin2 - on-	.474·, 476 Cl izotopy
517i	1- (4-Áminochinázolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-b.rom- thiofen-2-yl)akryloví]-3 - (S) -propylpiperazin2 - on ' ... . .	514, 516 Br izotopy
518'	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4- ,chlorthiofen-2-yl)-akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on '··'.·	470,.· 472 Cl izotopy
519 .	l-?.(4-Aminochinazólin-7-ylmethýl) -4- [ (3-chlorfenoxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on	468, 470 Cl izotopy
520	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [.(5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin- 2- on	474, 476 Cl izotopy
521.	.1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlor5-methoxyfenoxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin2-on ......	498, 500 Cl izotopy
522	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-3-yl)akryloyl]-3 -(S)-propylpiperazin-2-on	470, 472 cl izotopy
523	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(5chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on	470, 472 Cl izotopy

• ft ftft z

Příklad 524

73 • ft ftftftft ftft ftft·· • ft · · ft · • ·ftft * · · • · · · · · • «'ftft·.

ft ftft ft ft < ft · ' · • ftft · • · ftft

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 278 za použití 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3methoxymethylpiperazin-2-onu (příklad 75) a 2-(3-brom-(E) / propenyl)-5-chlor-thiofenu (příklad 17)..

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 30.0· MHz) δ 9,74(šs,2H), 8,80(s,lH)., 8,38 (d, IH) ,· 7,69 (m,.2H) , 7,02. (dd,IH), 6,.84(d,lH),

6,Ó2(m,lH), 4,76 (AB,2H) , 3,86 (m, 4H) ,. 3,3 0 (s , 3H) , 3,23 (m,. 2H) ,

3,02 (m, 2H) , hmotnostní spektrum (ionspray) , m/z., 458, 460, (M+H) (Cl izotopy) '. Elementární analýza, vypočteno C₂₂H₂₄C1N₅O₂S. 2C₂HF₃O₂.1,45H₂O %C=43,85, %H=4,09, %N=9,83, nalezeno %C=43,92, %H=3,61, %N=9,63 .

Podle postupu popsaného výše se / ze sloučeniny z příkladu 75 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
52 5	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor- 1H-indol-6-ylmethyl) -3- (S) -methoxyrhethylpiperazin-2-on ‘;	465,.467
526	l-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5- chlorthiofen-2-yloxy)ethyl]-3-(S)-methoxymethylp.iperaz'in-2-on.	446, 448 Cl izotopy
527	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor- 1H-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	446, 448 Cl izotopy
52 8	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-3-(R)-methoxymethylpiperazin-2-on	477, 479 Cl izotopy
529	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2 -on	477, 479 Cl izotopy
530	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpi-; perazin-2-on	476, 478 Cl izotopy

274

Pří- klad	Název ,	m/z (M+H)
531	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor- benzo [b] thiofen-2-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	482, 484 Cl izotopy

Příklad 532

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on

K roztoku 0,69' g benzylesteru 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)2-methoxymethyl-3-oxo-pipeřazin-1-karboxylové kyseliny (příklad 75) (2,29 mmol) v 9 ml dimethylf ormamidu se přidá 0,89 g N,Ndiisopropylethylaminu (6,87 mmol), 0,76 g TBTU. (2,36 mmol) a' . 0,40 g. 5-chlor-2-thienyloxyoctové kyseliny (příklad 24). (2,08.

mmol). Roztok se·míchá 16 hodin.. Potom se roztok odpaří. Surová’ látka se čistí pomocí RP-HPLC za eluce gradientem směsi 10 .% acétonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 80 % ačetonitril/voda (0,'l % kyseliny trifluoroctové) . Příslušné frakce obsahující produkt se spojí a. lyofilizují za. získání· 1,0 g produktu (1,57 mmol) ve formě, bílé pevné látky.

^:H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300. MHz) . δ 9,70 (šs, 2H) , 8,78 (s, IH) , 8,29. (m, IH) ,. 7,55 (m, 2H)', 6; 72 (m, IH) , 6,'22 (m, IH) , 4,80 (m, 4H), 3,78 (m, 4H) , 3,59 (m, 3H) , 3,31 a 3,2 (s3H rotační isomery.) , hmotnostní spektrum (ionSpray) M+H =

76. Elementární analýza: C₂₁H₂₂C1N₅O₄S . 1,4CF₃CO₂H. vypočteno:

C=45,03%,. 11=3,68%, N=ll·, 04%nalezeno C=44,98%,. H=3,71%,

N=ll, 02%,. .· .

Příklad 533 ' ' 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-lH-benzoÍmidazol-2karbonyl)-3-(S)-methoxymethyl-piperazin-2-on

275 • · • · · · · · ό ···· • *· · · · • ··· · · · + K-roztoku 20 mg benzylesteru 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) 2-methoxymethyl,-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny .(příklad

75) (0,066 mmol)- v 1,5 ml dimethylformamidu a přidá 923,4 mg

TBTU (0,073 mmol), 0,013 ml. diisopropylethylaminu (0,073 mmol) a 14,3 mg 6-chlor-IH-benzoimidazol-2-karboxylové kyseliny (připravené podle postupu popsaného v Eur. J. Med. Chem. 1993, 23/ 71) (0,073 mmol). Získaná.směs se nechá míchat při teplotě

- místnosti přes noc. Surová směs sepřímo Čistí pomocí HPLC na reverzní fázi (10 až 70 % acetonitril/voda)-. Izoluje 'se'·30,, 1' mg . (55 . %) produktu ve formě bílého prášku. C₂₃H₂₂C1N₇O₃ hmotnostní spektrum m/z: 480, 481. Elementární analýza: vypočteno pro

C₂₃H₂₂ClN₇O₃.2C₂HF₃O₂: C,45,81; H, 3,42 ; N, 13-, 85 . Nalezeno C,45,19;.

. H,3,59; N,13,76.

Postupem popsaným výše se ze sloučeniny podle příkladu 75 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
534	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorthiof en-2 -yloxy) acetyl] -3- (S)-methoxymethyl- piperazin-2-on -	476, 478 Cl izotopy
535	4- [3- (4-Aminofenyl) akryloyl] -.1- (4-aminochinažolin-7-ylmethyl)-3 - (S)-methoxymethylpipera- ' ' zin-2-on	4 47
53 6	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3-.3H-imi- dázo.l-4-yl-akryloyl) -3- (S) -methoxymethylpiperazin-2-on
537	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4y [(2,5-dichlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on .	510, .. 512 Cl2' izotopy
538	1- (4-Aminochinazol in-7.-yÍmethyl) -4- (6-chlor- lH-benzimidazol-2.-karbonyl) -3- (S) -methoxymethylpiperazin-2-on	480, 482 Cl izotopy
5.3 9 .	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5chlorthiofen-2- karbonyl)-3 -(S)- methoxymethylpiperazin-2-ori	446, 44-3 Cl izotopy
540	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3-.(5-bromfuran-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	500, 502 Br izotopy
541	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-brom-	510, 512

Při- klad	Název	m/z (M+H)
	fenyl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin- 2 - on	Br izotopy
542	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4chlorfenyl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	466, 468 Cl izotopy
543	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(3- . bromfenyl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	576, 578 Br izotopy
544	1- ,(4- Aminochinazolin -7-ylmethyl)-4-(3-(3chlorfenyl) akryloyl] -3-(S) -methoxymethylpipe- · razin-2-on	466 , ' 468 Cl izotopy
54 5 .	1- (4-Aminochinazolin-7--ylmethyl) -4- [3- (5-bromthiofen-2-yl)aryloyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	576, 578 Br izotopy
546	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	476, 478 Cl izotopy
547	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- ['(5-chlorpyridin-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl- pipera.zin-2-on	471, 473 Cl izotopy
548	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlor; pyridin-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	471, 473 Cl.izotopy
549	4-[3-(6-Aminopyridin-3-yl)-akryloyl] -1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on , , 1	44 8
550	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (j-chlor5-methoxyfenoxy)-acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	500, 502 Cl izotopy
551	1- (4-Aminochinazol-in-7-ylmethyl) -4- [3- (5chlorthiofen-3-yl) akryloyl] - 3- (S) -methoxy-.. methylpiperazin-2-bn .	472,' 474 Cl izotopy
552	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(2,5-dichlorf enoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	504, 506, 508 Cl2 izotopy
553 .	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-fluorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	460
554 .	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-fluorfenoxy)-acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin- 2- on	453
555	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(3chlorfenoxy)propionyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on ’	484, 486 Cl izotopy
556 ,	1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlor-	471, 473

277 • · ···· ·· ···· • ··· ·· ·· • ··.···♦ • · · · · · • · · · · · · • · · · ·, · • · · ··

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	pyridin-3-yloxy)acetyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperaz.in-2-on	Cl izotopy
557	1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl -4- [(4 -trifluormethylsulfanylfenoxy)acetyl]piperazin-2-on - .	536
558	.1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlorfenylamino) acetyl] -3- (S) -methoxymethylpiperazin-2-on	469,, 471 Cl izotopy
559	1- (4-Aminochinazoiin-7-yímethyl.) -4- [ (4-chlor- fenylamino)acetyl]-3-CS)-methoxymethylpipěrazin-2-cn	469, 471 Cl izotopy
560	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[(3;chlor- fenoxy)acetyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2- on	471, 473 -Cl . izotopy
561	(2 -{2 -[4 -(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-2 -(S) - me t hoxyme t hy 1 - 3 - oxop i pe r a z i η -1 - y 1 ] - 2 - oxo e.t ho xy}-5-chlorthiofen-3-yl)octová kyselina	534, ' 536 Cl izotopy
562	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- ['(5-chlor- thiof en-2 -ylsulfanyl)acetyl] - 3 - (S)-methoxymethylpiperazin-2-on · ‘ '	4 92,- 494 Cl izotopy
563	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlor- pyridin-3-ylamino)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-. piperazin-2-on	4 7 0, ·. 4 72 Cl izotopy
564	2 - (2 - {2 - [4 - (4 - Aminochiriazo.lin-7-ylmethylj -2 - ,(S) -methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-yl] -2oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-yl) - ' ’	533, . 535 Cl izotopy
565	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2-chlorbenzo[b]thiofen-6-karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	496, 498 Cl izotopy
5 66	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2,3-dichlorbenzo [b],thiofen-6-karbonyl) -3- (S) -meťhoxymethylpipeiraz.in-2--on	530, 532, 534 Cl2 izotopy
567	1- (4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl) -4- [ (3,5.-dichlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2 -on.	510, 512., 514 Cl2 izotopy
568.	methylester (2-{2 - [4- (4-aminochinazoiin-7-yl- methyl) -2-(S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1yl] -2-oxoethoxy}-5-chlor-thiofen-3-yl)octové kyseliny	.548, 550 Cl izotopy
569	ethylester (2-(2- [4- (4-aminochinazolih-7-ylme- thyl)-2-(S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-yl)octové kyseliny ;	562, 564 Cl izotopy
570	1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4- ((2-chlor- pyridin-3-ylamino)acetyl]-3 -(S)-methoxymethyl-	470, 472 Cl izotopy

·· ···· «· ···· ** ··_ ·»·. · · · ft ft»·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	piperazin-2-on
571	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(2,3-dichlorfenoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	504, 506, 508 CÍ2 izotopy..
572	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl).-4- [(4-fluorfenoxy)-acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin2 -on.	454
573	1- (4-AminochinaZolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor- 2- methylfenoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl- piperazin-2-on	484, . 486 Cl izotopy
5 74 .	1- (4-Aminochinazoliri-7-ylmethyl) -4-((2,4-di- chlorfenoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	504, .‘ 506, 508 Cl2 izotopy ,
575	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlor- isochinolin-3-karbonyl) - 3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on ,	491, 493· Cl izotopy
576	(1 - (4 - Aminoehinazolin-7-ylmethyl). - 4 - [3 - (4 bromthiofen-2-yl)-akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	516, .· 518 Br izotopy
577	1-(4-Am’inochihazolin-7-ylmethyl) -4-[3-(4ehlorthiofen-2-yl) akryloyl] -3- (S).-methoxymethvlpiperazin-2-on '..··/'·	472, 474 Cl izotopy
578 ,	l-(4-Áminochinazolih-71ylměthyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl) akryloyl] - 3- (R) -methoxymethylpiperazin-2-on	472, 474 Cl izotopy
57 9	1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofěn-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on '	472, 474 Cl izotopy
580	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-karbonyl)-3-(S)-méthoxyme- . thylpiperazin-2-on	496, 498 Cl izotopy
581	1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorfenoxy) acetyl] -3'-.(S) -methoxymethy.lpiperazi.n-2 - on	470, , 472 Cl izotopy

Příklad 582

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlorpyridin-3-yloxy).acetyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin'-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu 'popsaného v příkladu 123, za'použití 1-(4-amiňochiřiazolin-7-ylmethyl)-3ethoxymethylpiperazin-2-onu (příklad 79) a (6-chlorpyridin-3• 1 · · · · * · · • · · • · v

279 yloxy)octové' kyseliny, připravené podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 29.

_ ^XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid,- 300 MHz) δ 9,73 (šs, 2H) ,

8,81	(s,	IH) ,	8,37	(m,	IH) ,	8,1,0	(m,	IH) ,	7,61	(m, 2H), 7,40
(m,	2H) ,	4,98	(m, - 1	2H) ,	4,65	(m,	2Ή) ,.	4,50	(m,	IH) , 3,91 (m,
IH)',	3,75	(m,	IH) ,	3,59	(m,	2H) ,	3,31	(m,	2H) ,	1,07 (m, 3H),

hmotnostní, spektrum (ionspray) , m/z, 485., 487 (M+H), ,(C.l izotopy) . . ·

Pomocí postupu popsaného ' se ze sloučeniny podle příkladu 79 připraví následující sloučeniny'. .

Pří- klad	Název	m/z (M+H) .
583	1-(4-Aminochinazolín-7-ylmethyl)-3-(S)-ethoxymethyl-4- [ (3-f 1-uo’rfenoxy) acetyl].piperaz'in-2-on	454
584 '	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl).akryloyl]-3-(S) -e.thoxymethylpiperazin-2-on , ‘	486,. 488 Cl izotopy
.585	1 - (4 - Aminochinazolin - 7 - ylmethyl--)—-4-- L (2 - chlorpyridin-3-ylamino)acetyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on . · , -	484, 486 Cl izotopy
586; ·	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlorpyridin-3-ylamino) acetyl] -3 - (S) -ethoxymethyl - piperazin-2-on	484, 486 Cl izotopy
587	.1 - (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [.(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-eťhoxymethylpiperazin-2-on	490, 492 Cl izotopy.

.Pomocí, postupu popsaného výše se ze sloučeniny podle příkladů 81 až 85 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
588	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]piperazin- .2 - on - ·..·'··- ···'	518,. 52 0 Cl izotopy
589 '	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)piperazin-2 -on ,	542, 544 Cl izotopy
590	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl)'-alíyl] piperazin-2on -	504,.' 506 Cl izotopy

·· ···· t* »··« ♦ ·· ·ί· · * * · · • ··* · · ♦ · · · ! a ··· ·· · · ·· ·

280 ·.....· ·..· · ·..··..·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
591	1- (4-Arninochinazolin-7-ylmethyl) - 3- (S) -benzyl4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2 -on	528, 530 Cl izotopy
5 92 ·	1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl4-[(4-chlorfenoxy)acetyl]piperazin-2-on.	516, 518 Cl izotopy
593	1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl4-(6-chlor- naftalen-2-ylmethyl)piperazin-2-on	522, 524 Cl izotopy
594	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3 - (S.) -benzyl4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)propyl]piperazin-2- on -· ' ' ·	506, 508. Cl izotopy
595	1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl] -3- (S) - .( (R) -1-methoxyethyl)piperazin-2-on	490, 492 Cl izotopy-
596	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiof en-2 .-yl) allyl] - 3- (S) - .( (R) -1-methoxyethyl) piperazin-2 -on	472, 474 Cl- izotopy
597	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-(5chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl )piperazin-2-on.	486, 488 Cl izotopy
598	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3 -(S)-((R)-1-methoxyebhyl)piperazin-2-on .	.530, 532· Br izotopy
599	1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl ) piperazin-2 -on	491, .493 Cl izotopy
600	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-ylmethyl)-3 -(S)-isopropylpiperazin-2-on	430 , 482 Cl izotopy
601	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlor-. benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,3-dimethylpiperazin-2-cn	466, . . '468 Cl izotopy
602	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)allyl]-3,3-dimethylpipera- . zin-2-on	442, 444 Cl izotopy
603	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl).akryloyl]-3,3-dimethylpiperazin- 2 -on	456, 458. Cl izotopy.
604	1-(4-Aminochihazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-. benzo[b]thiofen-2-karbonyl)-3,3-dimethylpiperazin-2-on	480, 482 Cl izotopy
605	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlor- thiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-(2-methoxyethyl) piperazin-2 -on	490, . 492 Cl izotopy
606	(4-chlorfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-yl- methyl)-2-(S)- (2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-	469, 471 Cl izotopy

'· · « · · ·

81·· ···· » · · • ··· ·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	1-karboxylové kyseliny
6Ú7 .	1-(4-Aminodhinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiof en-3 -yloxy) acetyl]-3 -(S) -(2-methoxyethyl) piperazin-2-on	490, 492 Cl izotopy
608.	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-karbonyl)-3-(S)-(2-methoxyethyl )piperazin-2-ón	510, 512 Cl izotopy

Příklad 609

1-· (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlornaftalen-2-ylme'Ί . .

thyl.) -3-(S) -methoxymethyl-6- (S) -methylpiperazin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se 'připraví podle postupu popsaného· v příkladu' 268, za. použití 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3 methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-onu (příklad 87) a 2-brornmethyl-6-chlornaftálenu .(příklad 12):

TH	NMR	(deuterochlorform, 300	MHz)’ δ	8,59	(s,	1H) , 7,79	(d,
1H)	, 7,	70-7,12 (m, 3H) , 7,68-'	7,67 (m,	2H) ,	7,55	(d, 1H) ,	7,3 9
(d,	1H)	, 4,78 (d, 2H) , 3,98 .	(d, 2H).,	3,44	(s,	3H), 3,38	(t,
1H)	, 2,	64 (m, 2H), 1,2,6 (d, 3H	), hmotnostní	spektrum.(ISP)	4 90,

492, (M+H), Cl izotopy.

Pomocí postupu popsaného výše se ze sloučenin podle příkladu.87 ’ · ’ · I připraví následující sloučeniny. '

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
61.0	1- (4-Aminochiriazólin-7-ylmethyl) -4- [3- (5óhlorthiofen-2-yl)propyl]-3-(S)-ethyl-6methylpiperazin-2-on	458, 460 Cl izotopy
611	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaf.talen-2-ylmethyl) -3- (S) -methoxymethyl-6(R)-methylpiperazin-2-on ’ .	490, . . 492 Cl izotopy
612	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-methoxymethyl6-methyl-piperazin-2-on	472,474 Cl izotopy
613	(1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlor- isochinolin-3-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl-6-	490, 492 Cl izotopy

• ···· ··· ···· ··· ·· « ·· ·· ·· ···· ·· *··» ··.*· • ·' ?·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	methylpiperazin-2-on
614	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3- (5- chlorthiofen-2-yl)allyl]-3 -(S)-6-dimethylpiperazin-2-on .	491, 493 Cl izotopy
615	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor- naftalen-2-ylmethyl)-6-methylpiperazin-2-on	442, . 444 Cl izotopy
616 .	1- (4-Aminochinazo.lin-7-ylmethyl) -4- [3- (5chlorthiof en-2 -yl) ally]' -6-methylpiperazin-2 - on	428, 430 Cl izotopy

Příklad 617

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3(S)-methoxymethyl-6-methyl-piperazin-2-on : · /

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného

7. ' v příkladu 123 ,za. použití l-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on (příklad . 87) . a 5-chlor-2thienyloxyóctové kyseliny (příklad 24).

- - Ή NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 3,63 (s, IH) , 8,27 (d,·

.. 1K) , 7,62 (m, . 2H) , 6,5.4 (d, . IH) , 6,18 (m, IH) , 7,39 (d, IH) ,

4,94 (m,. 4H) , 4,15 (m, 2H) , 3,76' (m, 2H) , .3,44 (s, 3H) , 3,10 . (m, . 2Hj., 1,28. (d, 3H) . · .

Podle postupu popsaného výše se zesloučenin podle příkladů 7 5 až 87 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
618	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl] - (S.) -3-methoxymethyl-6methylpiperázin-2-on	490, 492 Cl.izotopy
619	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlořthiofen-3-yloxy)acetyl]-(S)-3-methoxymethyl-6méthylpiperazin-2-on	490, 492 ci2 . izotopy
620	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlor4-fluorfenoxy)acetyl]-3 (S)-methoxymethyl-6methylpiperazin-2-on	502, 504 ci2 . izotopy
621	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3,5-dichlorf enoxy) acetyl] -3(S)-methoxymethyl-6methylpiperazin-2-on	502, 504 Cl izotopy

283

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
622	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(2,5dichlorfenyl) akryloyl] - 3 - (S). -methoxymethylpiperazin.-2-on	514
623	1- .(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlor- 2- methylfenoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-6methylpiperazin-2-on	498, 500 Cl2 izotopy
624 .	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(2,5-di-. chlorfenoxy)acetyl]-3(S)-methoxymethyl-6methylpiperazin-2-on	518
625	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlorfenoxy)-acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-Όη	484
62 6	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)propionyl]-3-(S)-ethyl-6methylpiperazin-2-on	472, 474 Cl izotopy
62 7	1- (4-Amiřiochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlor- thiofen-2-yloxy) acetyl].-3 (S) - ethyl - 6-methyl piperazin-2-on	474
628.	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(4-bromthiof en-2.-yl) akryloyl]-3(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on	514, 516 Br izotopy
629	l-(4-Amih.ochinázólin-7-ylmethyl)-'4-'[3,-(5- chlorthiofen-2-yl.) akryloyl]-3 (S)-ethyl-6- . methylpiperazin-2-on' ·	470, . 472 Cl izotopy
63 0.	(S)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-methoxymethyl-6methylpipeřazin-2-cn ·	486, 488 Cl izotopy
631.	(S) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4bromthiof en-2 -yl) akryloyl ] -.3-methoxymethyl - 6 'methylpiperazin-2-on	530, 531 Br izotopy
632 .	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b] thiof en-2 -karbonyl ) -3 (S) -6-dimethylpi,perazin-2-on	480 Cl izotopy
63 3	1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3(S)-6-dimethylpiperazin-2-on	500, 502 Br izotopy
634	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl.) -4- [3- (5-. chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3(S)-6-dimethylpiperazin-2-on	456, 458 Cl izotopy
635	1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)akryloyl]- 6-methylpiperazin- 2- on	442, 444 Cl .izotopy

'· ' 2 34

Příklad 636 (4-chlorfenyl) amid . 4 - (4.-aminochinažolin-7-ylmethyl) - 2 - (S) -methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 436 za použití 1-(4-aminochinažolin-7-ylmethyl)-3rnethoxymethyÍpiperazin-B-onu (příklad 75) a 4-chlorfenylišokyanátu. · , .

^:H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz)

8., 81	(s,	1Ή) , ,	8 , 70	(s,	IH)', '	8,4Ó	(d, ’ IH) ,
.(s, '	IH)	7,49	(d,	2H) ,	7,28	(d,	2H); 4,8 8
2H) ,	4,19	(m,	IH) ,	3 , 96	(m,	IH) ,	3,74-3,41.

3H) . ESI hmotnostní spektrum, [M+H] ⁺ = 455, Analýza (C₂₃H₂₃C1N₆O₃. TFA' 1,5H₂O). C, Η, N.

δ	9,77.
7,64	(d,
(m,	IH) ,
(m.	4H)
.457	. (Cí

(šs, 2H), IH), 7,61 4,80 (AB,

3,28 (s, izotopy).

Příklad 637 (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2(S)-methyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny γ'Sloučenina uvedená v· názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 438 -za použtií 1-(4-aminochinažolin-7-ylmethyl)-3.methylpiperazin-2-onu (příklad 80) a 5-chlorthiofen-2-karbonylazidu (přiklad 38) . . <

’Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHZ)- δ 10,01 (s,· ΪΗ) ,

9-, 73 (šs , 2H) ,. 8,83 (s, IH). , 8,39(d,lH), 7,65(d,lH), 7,58 (s , ' IH) ',. 6,79(d, IH)., 6,44 (d, IH) , 4,85 (d, IH) , 4,71 (m, IH) ,. 4,69 (d, IH) , '4,17 (d,lH), 3,50(m,3H), 1,45,.(d, 3H) . ESI hmotnostní spektrum, [M+H] * = 431, 433 (Cl . izotopy) . Anal . . (C_lsH₁₉ClN_sO₂S . TFA . 1,9H₂O)

C, Η, N. .

285

·· ··

Příklad 638 (5-chlorthiofen-2-yl) amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl).(2S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví- podle postupu popsaného v příkladu 439 za- použití 1-(4-aminóchinazolin-7-yímethyl)-3methoxymethylpiperazin-2-onu· (příklad 75) a 5-chlorthiofen-2karbonylazidu (příklad. 38) .

^Χ.Η NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 10,00' (s, IH) ,

9,73	(šs,	2H) ,	8,82	(s, IH) , 8,40 (ď, IH) ,	7,65	(d, IH) ,	7,60
(s,	1Ή) ,,	6,80	(d,	IH) , 6,42 (d, IH)., 4,86'	Cd,	IH), 4,80	(m,
IH) ,	, 4,70	(d,	IH) ,	4,18 (d„ IH) , 3,96 (dd,	IH) ,.	•3,60' (m,	4H) ,
3,30	, (sř	3 H) .	. ESI	hmotnostní spektrum, [M+H]+ =	46.1, 463	(Cl

izotopy). Anal. (C₂₀H_2iClN₆O₃S.TFA1,1H₂O) C, Η, N. .

.Podle' postupu· popsaného výše ’ se připraví., .následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
639	(4-chlorfenyl)amid 4-<4-aminochinazolin-7-yl- methyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazinl-karboxylové kyseliny	469
640 .	. (4-chlorfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-yl- methyl)-2-(S)-butyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny	467, 469 Cl izotopy
641 (	(5-bromthiofen-2-yl) amid 4- (.4 - aminochinazol iň- 7.-ylmethyl) - (2S) -methoxymethyl-3-oxopiperazinl-karboxylové kyseliny	505, 507 .
642	.(5-chlorthiofen-3-yl)amid 4-(4-aminochinazo- lin -7 -ylmethyl )- (2Sj-methoxymethyl-3-oxopiperazin- 1 -karboxylové kyseliny ·	461, 463,
643	(4-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazo- lin- 7-ylmethyl)-(2S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin- 1 -karboxylové kyseliny	461
644	(4-chlorfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxo-(S)-2-propylpiperazin-1-karboxylové kyseliny	453, 455 Cl izotopy
645	(3-bromfenyl) amid 4- (4-aminochinazolín-7-ylme,thyl)-(2S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-l-kar-	499

— č ···· • · ·

286 , · · I , · · « • · · ·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	boxylové kyseliny.
646	(4-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin- 7 -ylmethyl) -3-oxo-(2S)-propyl-piperazin-1karboxylovékyseliny	459, 461
64 7	(5-chlor-2-methoxyfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin- 7 -ylmethyl) -3-oxo-(S)-2-propylpiperazin1-karboxylové kyseliny	483, · 485 Cl izotopy
648	(4-brom-2-chlorfenyl) amid 4- ('4-aminochinazolin- 7-ylmethyl) -2-(S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny	533, 535
64 9	(4-trif luormethoxyf enyl) amid 4- (4-aminoc.hinazolin-7-ylmethyl)-2-(S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny	505
650	(4-fluorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -2-(S)-methoxymethyl-3-oxópiperazin-1kařboxylové kyseliny '	439 -
651	(2,4-dichlorfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7ylmethyl)-2-(S)-methoxymethyl-3-oxopiperažin1-karboxylové kyseliny	489, 491
652	(2,4-difluorfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7- ylmethyl)-2-(S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin1-karboxylové kyseliny '	457
653	(3 - chlórf enyl) amid ' 4 - '(4 - aminochinazolin- 7 -yl methyl)-(2S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-lkarboxylové kyseliny . ' -	455
654	(5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazo- lin- 7-ylmethyl) - 3-oxo- (2S) -propylpiperazin-1'karboxylové kyseliny	459, .461 Cl izotopy
655	(6-chlorpyridin-3-yl)amid 4-(4-aminochinazo- lin- 7 -ylme thyl ) -(2S)-methyl-3-oxo-piperazin-1karboxylové kyseliny	426,, 428 .
656	(4-bromfěnyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylme- thyl) - (2S) -methoxymethyl-3 -oxopiperazin-1karboxylové kyseliny	4.99, 501 '
657·	.(4-bromfěnyl) amid 4- {4-aminochinazolin-7-ylme- thyl)-(2S)-methyl-3-oxópiperazin-1-karboxylové kyseliny . .	486, 488
658	(4-chlorfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -2-(S)-methoxymethyl-5-(R,S)-methyl-3- . oxópiperazin-1-karboxylové kyseliny	469, 471
659	(4-bromfěnyl) amid 4- (4-aminochinazolin.-7.-ylmethyl) -(2S)-ethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny	483, 485
660	(4-chlorfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -(2S)-methyl-3-oxopiperazin-l-	425,· 427

• · • *' · ♦ · · · • · · ·

287 .:.....· : *··”

Pří- klad	Název ’	m/z (M+H)
	karboxylové kyseliny
661	(4-chlorfenyl)amid 4- (4-áminochinazolin-7-ylmethyl) - (2S)-ethyl-3-oxopiperazin-lkarboxylové kyseliny	439, 441 -
662 .	(5-chlor-4-methoxythiofen-2-yl) amid 4-(4-aminochi.naz.olin-7-ylmethyl) - (S) -2-methoxymethyl3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny.	491, 493 Cl izotopy

Příklad 663 (3S, 5RS)·-1 - (4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl )-4-( 6-chlorbenzo[b] thio.fen-2-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-on

60 mg . (3S, 5RS) -1- (4-Aminochinazol in-7-ylmethyl) -3,5-dimethylpiperazin-2-onu (0,56 mmol) (příklad .88) se rozpustí v 5 ml dimethylformamídu. Přidá se '193,4 mg. uhličitanu draselného (1,4 mmol) a potom 218 mg 2-brommethyl-6-chlor-benzo[b]thiofenu (0,84 .mmol) (příklad .5) . Reakční směs se nechá míchat přes noc.

Surová reakční směs......se čistí pomoci- HPLC ha reverzní'..fázi - (10 až 70 % acvetonitril (voda). ' za získání 27 mg (6 %) produktu ve formě, čirého vosku o teplotě tání. 130 až 131 °C. C₂₄H₂₄ClN₅OS hmotnostní spektrum m/.z: 4 66, 4 68 .

Příklad 664 (3S,.5S) -1- (4-Aminochi‘nazolin-7.-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen2-y.l) allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on a

Příklad 6 65 (3S, 5R) -l-,( 4-Aminochinazol in-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen2-yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on mg (3S,5RS)-1-(4-Áminochinazolin-7-ylftiethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-onu (0,13 mmol) se rozpustí v 1 ml dimethylformamidu. Přidá se 53 mg uhličitanu draselného (0,39 mmol) a potom mg 3-bromallyl-5-chlorthiofenu (0,32 mmol). Reakční' směs se nechá míchat přes noc. Dva epimery se reverzní fázi (10 až 70 % acetonitrilu)

88 rozdělí pomocí HPLC na ve výtěžku 43 °.

Majoritní epimer se označí jako trifluoracetát (3S,5S)-1-(4amino-chinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl] 3,5-dimethylpiperazin-2-onu. (30,8 mg) a izoluje se ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 69 až 72 °C. C₂₂H₂₄C1N₅OS hmotnostní spektrum m/z: 442', 444..

Minoritní epimer se označí jako trif luoracetát (3S,5R)-l-.(4aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)-allyl]3,5-dimethylpip'erazin-2-onu (13,1 mg); a má teplotu tání 67 až 70 °C. C₂,H,₄ClNeOS hmotnostní spektrum m/z: 442, -444.· ^H NMR (deuterochloroform) δ: 8,67 (s, 7,83 (s, ,1H); 7,74 (d, 2H, J =

Hz); 6,92 (d, IH, J = 3,74 Hz);

2H) ; 4,25-3,63 (m, 6 Η) , 1,78

3H, J = 6,47 Hz) . '

IH) ; 8,31 (d, .1Ή, J = 8,56 Hz) ; 8,56 Hz); 7,14 (d, ÍH, J = 15,6

6,10-6,03 (m/ 1Ή) ; 5,0-4,.-74 (m, (d, 3H; J = 7,03 Hz); 1,50 (d,

Příklad 666 (3S,5R)-Γ- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen2-yl)éthehsulfonyl]-3,5-dimethylperazin-2-on mg (3S,5R) -1-' (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3/5-dimethýlpiperazin-2-onu (0,123 mmol) (minoritní epimer z příkladu;-88, část D) se . převede do dichlormethanu a přidá se 0,034 ml triethylaminu (0,25 mmol), potom 40 mg 2 - (5-chlorthiof en-2-yl ).ethensulfonylchloridu (0,16 mmol) (příklad 3). Reakční' směs se míchá přes noc a surový produtk še čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (15 % methanol/dichlormethan). Izoluje se 1,4 mg (2,3 %) produktu ve formě žlutého vosku.

C₂₁H₂₂C1N₅Ó₃S₂, hmotnostní spektrum m/z: 4 92, 4 94. ¹H NMR (deuterochloroform) δ 8,36 (s, IH) ; 8,03 (d, IH, J = 7,5 Hz);

• · · · · • · · ·

						289 ·····*	·- · >· ’	: ·· ··
7,61	(s,	1H) 7,	49-7	,44		(m, 2H) : 7,19 (d,	1H,	J = 3,83 Hz);
6,98	(d,	1H,. J =	3,75	Hz	)	; 6,76 (d, 1H, J =	15,1	Hz)-; ' 4,86-4,71
(m,	214) ,·	4,45-4	,39	(m,		1H.) , 4,13-4,09 (m,	1H)	; 3,64-3,7 (m,
1H) ;	1,63	(d, 3H,	J =	7,	0	9 Hz); 1,33 (d, 3H,	J =	6,.80. Hz) .

Příklad 667 (3S, 5S) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)·-4- [2- (5-chlorthiofen2-yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on mg produktu (9,4 %)' se izoluje ve formě žluté pevné látky o teplotě táni 218,221 °C.'., C₂₁H₂₂ClN_sO₃S₂ hmotnostní spektrum m/z.: 492, 494. ^XH NMR (deuterochloroform) δ 8,37. (s, lHj ; 8,10' (d,

1H, J= 8,57 Hz); 7,61-7,45 (m, ,3H) ; 7,24 (d, 1H,. ,'J = 3,94 Hz) ;6,98 (d, 1H, J= 3,85 Hz); 6,71,(d,’lH, J = 15,1 Hz), 4,76 (s,

2.H) ; 4,32 . (m, 1H) , 3,71 (m, 1H);.3,36 (m, 2H) ; 1,62 (d, 3H, J = 7,06 Hz)'; 1,20 (d, 3H, J = 6,63 Hz),.

Příklad 668 (3S, 5S.) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] -· .. hiofen-2-sulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-ón . .

5,4 mg požadovaného produktu (8,5%) se izoluje.ve formě žluté' pevné látky, o teplotě tání 224-22 6 °C. C₂₃H₂₂C1N₅O₃S₂ hmotnostní spektrum m/z': 516, 518.

Příklad 669.

(’3S, 5S) -1- (4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl) - 4 - (3 - (5-chlorthiofen,2-yl)akryloyl]-3,5-dimethylpiperazirí-2-on

K roztoku 42 mg (3S,5S)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3,5dimethylpiperazin-2-onu (0,147 mmol). (majoritní epimer z příkladu 88-, část Ď) ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 52 mg

TBTU (0,162 mmol) _t 0,02 ml.triethylaminu (0,162) mmol) a 28 mg • ·' « · · • · · ·

290

3-(5-chlorthiofen^2-yl)akrylové kyseliny (0,15 mmol) (příklad

25). Po '2 hodinách míchání se reakční směs přímo čistí pomocí

HPLC . na reverzní fázi (10 až 70 % acetonitril/voda) . Získá se

35,5 mg (36 %) produktu ve formě žluté pevné, látky o teplotě tání 116-120 °C. C₂₂H₂₂C1N₅O₂S : hmotnostní spektrum m/z: 456,

458. Elementární analýza: vypočteno pro C₂₂H₂₂C1N₅O₂S.C₂HF₃O₂: C, 50,57; H, 4,07; N, 12,29; nalezeno: C, 46,48; H,' 3,64; N,

11,04.

Příklad 670 (4-bromfenyl)amid (3S,5R)-4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2,6y dimethyloxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

20,3 mg 4-Bromfenylisokyahátu (0,105 mmol) se přidá k 30 mg (3 S,5R) -1 -(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) - 3,5-dimethylpiperazin2-onu (0,105 mmol) (minoritní epimer z příkladu 88, čášt.D) v 1 ml dimethyl formamidu. Reakční ' směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti Pomocí HPLC na reverzní fázi se izoluje 21,4 mg (33 %) ,„ produktu ve formě bílé pevné látky. Produkt má' teplotu tání 142-144 ⁰ C. C₂₂H₂‘₃BrN_sO₂ hmotnostní spektrum m/z:

483,. 485'. Elementární analýza: vypočteno pro C₂₂H₂₃BrN_sO₂2C₂HF₃O₂: C, 43,90; H, 3,54, Ν, 11,81 ; nalezeno : C, 44,52: H, 3,86, N, 12,44.

Příklad 671 (4-bromfenyl)amid (3S, 5S) -4- (4-aminoehinazolin-7-ylmethyl) -2-, 6dimethyloxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny mg požadovaného produktu (47 %) se- izoluje ve formě . bílé pevné látky o teplotě tání 142-144 .°C. C₂₂H₂₃BrN₆O₂ ' hmotnostní spektrum m/z: 4.83,. 485. Elementární analýza: vypočteno pro

C₂₂H₂₃BrN₆O₂.2C₂HF₃O₂: C, 43,30; H 3,54; N, 11,81; nalezeno: C,

44-73; H, 3,59; N, 12,38.

« ····

...--- - Φ · v v .··· Ii· ·*·· .· ···..; i . «·. · · ·

29i . · ·,.· : ·..··„.· , '-······· · · ' ·

Příklad 672 (4-chlorfenyl)amid . (3S,5S)-4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)2,6-dimethylóxó-piperazin-1-karboxylové kyseliny.

24,7 mg (50 %) požadovaného produktu . se získá ve formě bílé pevné látky o .teplotě tání 12 3-125 °C. C₂₂H₂₃C1N₆Q₂ hmotnostní· spektrum, m/z: 439, 441. Elementární analýza: . vypočteno' pro

C₂₂H₂₃C1N₆O₂.2C₂HF₃O₂: C, -.46,82; H, 3,78, N, 11,60; nalezeno: C,

47.,69; H, 4,33; N, 13,32.

Příklad 673

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-οή ' , .

A. <1-(4-Chlórchinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on. ,

0,49 g hydrochloridu .1-(4-chlorchinoíin-V+ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2 -onu (1,4 mmol). (přiklad 89) se při 0 °C reaguje s 20 'ml acetonitrilu, 1,2 ml triethyláminu (8,4 mmol) a roztokem 0,41 g 6-chlórbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (1,54 mmol) (příklad 1) v 10 ml acetonitrilu (10 ml) . Po 2.. hodinách se roztok nalije , do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se¹ nad síranem sodným a. odpaří se za získání 0,45 ,.g (0,95 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum m/z: -.506, [M+l]⁺; Ή NMR (deuterochloroform, 300. MHz) δ 8,8 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , . 7., 9 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,4-7,5 (m, 2H), 6,8 (s, 1H) , 4,8' (s, 2H) , 4,0 (s, .2H) , '3,4-3,45 (m, 4H) . ' .B. 1-(4-Azidochinolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on ·· ···· • . · · ·· · • ·

292 • · · · · • · · ·· · • · I • · « ·· ··

0,52 g 1-(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] -2-sulfonyl) piperazin-2-onu (1,03 mmol) se rozpustí v 15 ¹ ml dimethylformamidu, reaguje se s 0,52 g (8,0 mmol) azidu sodného, 0,1 g chloridu amonného (0,36 mmol) a zahřívá se přes noc na 65 °C: Reakční směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva .se promyje vodou, suší se síranem sodným a. odpaří se za získání 0,5 g (1,04 mmol) sloučeniny uvedené v názvu.

¹H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) , δ 9,0 ‘(d, IH) , 8,2 (d, · IH)

8,0 (s, IH) , 7,9. (d, 2H) , 7,8 (d, IH) , 7,6/. (d, IH) , 7,5 (d, IH)., 6,9 (s, IH) , 4,85 (s, 2H) , 4,0 (s„ 2H)., 3,5-3,7 (m, 4H) .

C . 1- (4-Anjinochinolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b], thiof en-2sulfonyl) piperazin-2-on ' ' ...·.,··

Suspenze 0,50 g (1,04 mmol) l-(4-azidochino.lin-7-ylmethyl)-4(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-onu ve 100 ml směsi kyselina octová/methanol' (1:10) se reaguje s 0,15. g 10% palladia na uhlí a.míchá se v dusíkově atmosféře 1,5 hodiny. Získaný roztok se. filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu. Organická vrstva se koncentruje a zbytek sé. čistí pomocí HPLC na reverzní fázi (eluce gradientem směsi 30 %, 0,1% vodná kyselina trifluoroctová/acetonitril až 100 % acetonitril a lyofilizuje se za získání 0,39 g (0,86 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum .(ISP) m/z 487, 489, (M+H),

Cl· izotopy. . . . '

Za použití způsobu popsaného výše se ze sloučeniny podle příkladu·89 připraví následující sloučeniny:

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
674 -	1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on	463, 465
675	(S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-čhlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-3-methylpiperazin-	.501, 503

í//:

9999

293 • 9999 ·· · • · · !

• ··· · ? « • 9 · · · · '9 9 9 9

999 ·· ·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	2 - on
676	(3S,5S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-3,5-ďimethylpiperazin-2-on	491, 493
677	(3S, 5R) -.1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [2(5-chlor-thiofe.n-2-yl) ethensulfonyl] -3,5-dimethylpiperazin-1-on	491, 493
678	(S,R)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6 -oxopiperazin-2-karboxylová kysel-ina	531, 533
679	methylamid l-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-'4(6-chlor-benzo [bl.thiof en-2-sulf onyl) -6-o,xopipěrazin-2-karboxylové kyšeTiny	544
680	ethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6chlor-berizo[bithiofen-2-suÍfonyl)-6-oxopipera.zin-2-karboxylové kyseliny.	.558
681	dimethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	558
682 .	1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -6- (morfolin-4-kar-, bonyl)-piperazin-2-on	600

Příklad 683 (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-ylallyl]-3-methylpiperazin-2-on’

A. ,(S) -1- (4-Chlorchinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2yl)-allyl]-3-methylpinrazin-2-on

0,25 g (1,0 mmol) hydrochloridu (S)-l-(.4-chlorchinolin-7-ylmethýl)-3-methylpiperazin-2-onu (příklad 91) se reaguje s 0,35 g (1,2 mmol) 2-(3-Brom-(E)-propenyl)-5-chlorthiofenu (příklad 17) a 0,5 g (3 mmol) uhličitanu draselného. Na získanou suspenzi se

- A minut působí ultrazvukem a potom se energicky míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se 2x150 ml. ethylacetátu. Organická vrstva se promyje

4x200 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek ·· ····

94 se chromatograf icky čisti (3 % methanol/methylenchlorid). za získání 0,31 g (0,73 mmol) sloučeniny uvedené v názvu.

B. (S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3-.(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-3-methylpiperazin-2-on

0,35 g (0,82 mmol) (S)-1-(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)-allyl]-3-methylpiperazin-2-onu se reaguje s

I

2' g.' fenolu a. 0,7 g (9,1 mmol) octanu amonného a zahřívá .se na_ 1.20 °C 1 hodinu v uzavřené .nádobě. Po ochlazení se roztok extrahuje mezi 2N hydroxid sódný a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje se 3x100· ml 2N roztoku hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva še odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na reverzní fázi za získání 0,15 g (0,35 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum (ISP) m/z 427, 429,(M+H), Cl izotopy.

Za použití . způsobů. ..popsaných výše . se z výchozích látek připravených podle postupů popsaných v příkladech 61-64,' 89' nebo 91 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
684	1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on	413 ,415 '
685	(3S,5R)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4-(6chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-ón	465, 467
686	(3S,5S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-on	464
68 7	(S.) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-on	446, 448
.688	(S) -1- (,4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlornaftalen-2 -ylmethyl) -3 -methylpiperazin-2 -on:	444
689	(3S,5S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3(5-chlor-thiofen-2-yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on	441, 443
690	(3S,5R)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3- (5-chlor-thiofen-2-yl)-allyl]-3,5-dimethylpip.erazin-2-on	441, 443 .

>· ··«· to ·· • · · · • · • · ··.·· ···

295

Pří- .klad	Název	m/z (M+H)
691	1- (4-Amin,ochinolin-7-ylmethyl) -4-(S-chlor-lHindol-C-ylmethyljpiperažin-^-bn	420, 422
692	(S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor- naftalen-2- ylmethyl)-3-ethylpipérazin-2-on	458
693	1-(4-Amiriochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiof en-2 -yl ) allyl]-(S)-3-((R)-1-methoxyethyl)piperazin-2-on	470
694	.1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4 -(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-(S)-3-( (R)-1-methoxyethyl)piperazin-2-on	489
695	(S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (5.-chlor1H-indol-2-ylmethyl)-3-methoxymethylpiperazin2 - on	464,.466
696	(S) -1- (4-/Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor1H-indol-2 - ' ylmethyl)-3-meťhylpiperazin-2-on	434, .436
697	4-(5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-l-[4-(2hydroxy-ethylamino)-chinolin-7-ylmethyl]- piperazin-2-on	464
698	(S) -4-(5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-1-(4ethylamino-chinolin-7-ylmethyl)-3-méthylpiperazin-2-on ' ...	462
699 .	(S)-4-(5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl)-1-(4- ethylamino-chinolin-7-ylmethyl)-3-měťhoxymethylpiperazin-2-on	492
700.	(S) -4- (-5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl) -3-methyl-. 1 -'(4 -meth‘ylaminochinolin-7 -ylmethyl) piperazin2-on	448
701	(S) -4-(5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-methoxymethyl -1 - (4 - met hyl aminochinolin- 7 -ylmethyl ),pi perazin-2-on ,	478
7 02	(S)-1-. (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)allyl] - 3-methyl-4-oxypiperazin-2-on ·	443

Příklad 703 (S)-1-(.4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-methyl-piperazin-2-on

A. (S) -1-(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(4-bromthiofen-2yl)akryloyl]-3-methylpiperazin-2-on

9« 9999 ► 9 9

9 9 9

96

9999

0,35 g .(1,.4. mmol) hydrochloridu(S)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-3-^methylpiperazin-2-onu (příklad 91) . se. reaguje s 20 ml dimethylformamidu, 0,32 g (1,4 mmol) 3-(4-bromthiofen-2-yl)(E)-akrylové kyseliny, připravené podle' postupu popsaného •v příkladu 26 za použití 4-bromthiofen-2-karboxaldehydu, 0,21. ml (1,4 mmol) triethylaminu a 0,4'5 g (1,4 mmol) 2- (lH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu . .. a zahříví se. 5 minut na 50.°C. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a extrahuje' se mezi. '.ethylacetát a vodu. Organická vrstva se odpaří a zbytek se čistí pomocí, chromatograf ie ' za eluce směsí 5 % methanol/dichlormethan za získání 0,5. g (0,9 mmol) surové sloučeniny. Hmotnostní spektrum m/z: [M+H] * = 504.. ^XH' NMR (déuterochlorform, 300 =MHz) δ 8,9 (d, IH) ) 8,2-8,3-(m, 2H) , 8,0 (s,IH) , 7,7-7,8 „(m, IH) , 7,4 (s; IH), 7,3,7,4 (m, IH) ,. 6,7-6,8 (m, IH) , 6,6 (d, IH) , 5,1-5,2 (m, IH) , 4,6-4,7 (m, 2H) ,· 3,4-3,6.' (m,. 2Ή) , 3,0-3,3 (m, 2H), 1,5 (d, 3H) .

B., ’· (S.) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-bromthiofen-2yl)akryloyl]-3-methylpiperazin-2-on

0,50 g_: (0,9 mmol) (S)-l-(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4bromt.hiofen-2-yl) akryloyl]-3-methylpiperazin-2-onu se reaguje s 2 g fenolu a 0,5 g (6,4 mmol) octanu amonného a zahřívá se 1 hodinu v uzavřené nádobě na 120 °C. Po 'ochlazení se roztok extrahuje mezi -2N roztok hydroxidu sodného á ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje se 3x100 ml čerstvého 2N hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se odpaří a zbytek se čistí, pomocí HPLC na reverzní fázi (eluce gradientem směsi 10 % 0,l%vodná kyselina trifluoroctová/acetonitril až 100 % acetonitril) za získání 0,22 g (0,56 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum m/z.·· (M+H)⁺ = 485> 487, Cl izoto.' ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,2-8,4 (m, 2H)\, 7,7-7,8 (m, 2H) , 7,6 (d,. IHj , 7,5 (s, IH)', 7,3 (s, IHj, 6,9-7,0 (m, • ti titititi ' ti ti • ti ti·· · » · ti · • tititi • ti . ti titititi • ti ti titititi

Ϊ . ti ti ·· ti ti ti ti ti ·· ti · ·

297 · ·..· : ·..· '7 IH) , 6,7 (d, IH) , 5,0-5,1 (m, IH) , 4,9 (kvadruplet,. 2H) , 4,34,4 (m, IH),, 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 1,5 (d, 3H) .

Za použití způsobů popsaných výše se ze sloučenin připravených podle postupů uvedených v příkladech 75 až. 87 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
704	1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on	469 . Cl izotopy
705	4-[3 -(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-(S)-3 ethyl-1-(4-hydroxyaminochinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on ·	471, 473
.706-,	1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-ýl)akryloyl]piperazin-2-on	427, 429
707	(S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(3-(5chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-ethylpiperazin2-on	454
708	(S) -1-(4-Aminóchinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)akryloyl]- 3-methylpiperazin2 - on	441, 443
.70 9	1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]piperazin-2-on	471', 473
710	(S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(3-(5chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-methoxymethylpiperazin-2-on	470
711	(S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(4 bromthiof en-2 - yl /akryloyl ] -.3ethylpiperazi.n-2 on ' ·	498
712.	(S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[(5chlor.thiof en-2 -yloxy) acetyl] -3 -ethylpiperazin2-on	458
713	(S)-l + (4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[(5chlorthiofen-2- yloxy)acetyl]-3-methoxymethyl6-methylpiperazin-2-on	488
714	1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlor - .. thiofen-2-yl)akryloyl]-(S)-3-(1-(R)-methoxyéthyl)piperazin-2-on	484
715	trifiuoracétát . 1-(4-aminochiholin-7-ylmethyl)4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)-akryloyl]-3-(S)-(1(Rj-methoxyethyl)-piperazin-2-onu	528
716	trif luoracetát 1- (4-aminochinolin-7-ylmethyl).4-[(5-chlorthiofen-2-yloxyacetyl]-3-(S) - (1(R)-methoxyethyl)piperazin-2-onu	488

• φ f ·<· 9 9 4 9 4 ·

9 9 · · * • ·Φ· φ · · φ Φ 4 · · · φ . 4 4 4 9

98 ..' ···· ··· ·· *

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
717	(S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5- chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-ethylpipeřazin2-on	454

Příklad 718

1-(4-Aminocinnolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-ýl)-< ethensulfonyl]piperazin-2-on

A: 1-(4-Chlorcinnolin-7-ylmethyÍ)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-piperazin-2-on.

' *

0,14 g (0,4 mmol) hydrochloridu i-(4-chlorcinnolin-7-ylmethyl)piperazin-2-onu (příklad ' 90) se při 0 °C reaguje s 20 ml acetonitrilu, 2 ml (14 mmol) triethylaminu a 0,097 g (0,4,mmol) 2(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonylchloridu (příklad. 3) .. Roztok se během 1,5 hodin, ohřeje ha .teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem. Roztok se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za zí.skání 0,17 g (0,35 mmol)· sloučeniny uvedené, v názvu. Hmotnostní .spektrum m/z: [M+H]⁺ .= 483 ; /H.NMR (deuterochlorf orm,/ '30 0 MHz) δ 9,4 (s, 1H) , 3,4 (s, 1H) , 8,3 . (d, . 1H) 7,3 5 (d, 1H)., 7,7 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 4,9 (s,. 1H) ,„ ,4,0 (s, 2H) , 3,4-3,5 (rťt, 4H) .

• I , · .

Β. 1-(4-Amihocinnolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on

0,06 g . (0,12 mmol) l-(4-Chlorcinnolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-pipérazin-2-onu se reaguje s 0,20 g fenolu a 0,2 g (2,,6 mmol)'¹ octanu amonného- a zahřívá, se 45 minut na 120 °C. Reakční směs se ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se 3x100 ml IN hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se odpaří a zbytek se čistí pomocí HPLC99 99*9

9 i > · · « » · 9 · « ► 9 9 « • · « · (20 % 0,1% kyselina tri99,99 ···

299 chromatografie na reverzní fázi fluoroctová/acetonitril až 100,% acetonitril. Frakce obsahující požadovaný produkt se lyofilizují za získání 0,02 g (0,043 %) .sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum m/ž: [M+H]⁺ = 464; IH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,6 (s, IH) , 8,4 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,35 (d, ΪΗ), 7,1 (d, IH), 6,8 (d, IH), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,6 (m, 4H).

Příklad 719

- (6 - Chlor thieno [2,3 -b],pyridin-2 -sulfonyl) -1 - ['2 - (pyr i din-4 ylamino)ethyl]-piperazin-2-on

0,20 mmol 1-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]-piperázin-2-onu ..(0,20 mmol) (příklad 90) se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a reaguje se s 0,055 ml (0,50 mmol) 4-methylmorfolinu. Přikape. 'se 54 mg (0,20 mmol)' 6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonylchloridu v 2 ml acetonitrilu.. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, potom se čistí pomocí HPLC a získá, se 0,021. g (0,037 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum m/.z 452, 454 (M+l); ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,37

	(d, IH) ,	8,30	(b,	IH) ,	8,12	(d,	IH) ,	8,02 (s,	IH) ,	7, 97	(d,
	IH) , . 7,57	(d,	IHj ,	'6,98	(d,	IH) ,	6,88	(d, 2H) ,	3,73	(s,	2H) ,
	3,60-3,48	(m,	8H) .

Příklad 720

- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -.1- [2- (methylpyridin-4-yl.-. amino)-ethyl]piperazin-2-on

Asi padesátiprocentní Část surového 1-[2-{(Methyl)-(pyridin-4yl)-amino}ethyl]-piperazin-2-onu (příklad 93) se reaguje s 54 mg (0;20 mmol) 6-chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonylchloridu (příklad 1) zá použití stejného postupu, jako je popsáno v příkladu

719. Zbytek získaný pomocí HPLC se čistí pomocí chromatografie , na silikagelu za eluce směsí hydroxid' amonný/methanol/dichlormethan (1:4:95) a získá se 30 mg (0,064 mmol) sloučeniny uvedené v názvu.· ve formě pevné bílé látky. Hmotnostní spektrum m/z 465,. 457 (M+l); ^XH NMR (deuterochlorform, 300 MHz)· δ 8,15

(d,.	2H) ,	7,88	(s, IH) , 7,85	(d,	IH) , 7,79 (s,	lHb, .	7,47 (d,
IH) ,	6,47	(d.	2H) , 3,80 (s,	2H) ,	3,50 (m, 4H).,	3,43	(d, 2H) ,
3,3 0	(d, 2Ή) ,	2,98 (s, 3H).

Příklad 721

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl]-1-[2 -(3-methylpyridin-4-ylamino)ethyl]-piperazin-2-on mg (0,16 mmol) 1-[2-(3-Methylpyridin-4-ylami.no) ethyl] -piperazin-2 -onu, (příklad 94) se reaguje s 40 mg (0,16 mmol) 2-(5.chlorthiofen-2-yljethenesulfonylchloridu (příklad 3) za· použití stejného postupu, jako ,je popsáno v příkladu 719. Po čištění pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi se získá 29 mg (0,052 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum m/z 441, 443 (M+H)'; ^XH ŇMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,08 .(d, IH) , 7,98 (s, IH) ,. 7,56 (d, IH) ; 7,30 (d, lH) , 7,02 (s, IH) , 7,00 (d, . IH) ,. 6,78 (d·, IH), 3,87 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H).

Za použití' způsobů popsaných výše se ze sloučeniny získaných' podle příkladů 92 až 97 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
722	4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[2(pyridin-4-ylamino) ethyl] pipera.zin-2 -on	52 0 (M+)
723	1- [2- (Pyridin-4-ylamino.).-.ethyl] -4- (thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on	417
724	4 -(5'-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-sulfonyl)-1[2-Cpyridin-4- ylamino)ethyl]piperazin-2-on	483, 485
725	1-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]-4-(thieno[3,2b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on	418
726	4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-[2-	427, 429

301

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	.(pyridin-4-ylamino) ethyl] piperazin-2-on
727	4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl]-1[2 -(methylpyridin-4,-ylamino)ethyl]piperazin-2on	441
728	4-(2-Benzo[b]thiofen-2-yl-ethensulfonyl)-1-[2(pyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on	443
729	4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[2-(3methyl-pyridin-4-ylamino·)ethyl]piperazin-2-on	465., 467
730	4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl]-1(2-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-ylethyl)-piperazin2-on	450,'452
731	1-[2-(2-Amino-3-chlorpyridin-4-ylamino)ethyl]-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethénsulfo- nyl]piperazin-2-on	476, 478
73 2	1-[2-(2-Amino-5-chlorpyridin-4-ylamino)ethyl] 4- [2-.(5-chlorthiofen-2-yl) -ethensulfonyl] piperazin-2-on	476, .478
73 3	4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl] -1-[2- (2,3,5,6-tetrachlorpyriďin-4-ylamino)ethyl]pi.perazin-2-on. .·	563, 565, 567, 569 '
734	1-[2 -(2-Amino-3,5,6-trichlorpyridirt-4-ylami- no) ethyl]-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl] piperazin-2 -on .	544, 546, 54 8
735	4-'[3- (5-Chlorthiofen-2-yl) akryloyl] -1- [2- (py- řidin-4-ylamino)ethyl]-piperazin-2-on	391, 393

Přiklad 736

- (6-Chlorbenzo [b] thiof en-2 - sul f onyl) -1 - [2,- (pyridazin-4-yl amino)ethyl]piperazin-2-on,

0,5 g. (1,7. mmol) hydrochloridu 1-[2 -(pyridazin-4-ylamino)ethyl] piperazin-2-onu (příklad 95) se reaguje s 0,40 g (1,5 mmol) 6-chlóřbenzo[b]thiofén-2-sulfonylchloridu (příklad 1) za použití'v podstatě stejného postupu, jako je popsáno v příkladu 719. Po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi’ se. získá 0,34 g (0,75 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum m/z (M+H = 452); ^XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,6 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , • · • · · · ··· ·, · · · · · · ···· ·· · · · · · ······ ·····.

Ό ΛΟ · ·· ·· · ·· · ^{J υ ώ} ······· ·· · · · · ·

8,05 (s, 1Η),.7,9 (d, 1Η), ‘7,5 (d, 1Η) , 7,2 (d, 1Η) , 3,8 (s,2H) , 3,4-3,7 (m, 8Η) .

Příklad 737

1-[3-(4-Aminopyridin-3-yl)-propenyl]-4-[2-(5-chlorthiofen-2yl)-ethensulfonyl]piperazin-2-on mg (0,10 mmol) terč .biitylesteru 4 - [3 - (4-t-erc .butoxykarbonylaminopyridin-3-yl)-propenyl]-3-oxopiperazin-1-karboxylové- kyseliny (příklad 96,- část B) se rozpustí. ve směsi 20 % kyselina trifluoróctová/dichlormethan a míchá se. 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2,5 ml acetonitrilu a reaguje se s 0,027 ml (0,25, mmol)' 4-methylmorfórlinu. Potom se přikape 24 mg (0,10 mmol). 2 -(5-chlorthiofen-2-yljethensulfonylchloridu (příklad 3). v 1 ml acetonitrilu. Reakční, směs’ se míchá 1 hodinu'při teplotě místnosti, potom ' se čistí, pomocí HPLC na reverzní fázi a získá se 0,040 g . (0,03'7 mmol) sloučeniny- uvedené v názvu ve formě bílé j pevné látky.

Hmotnostní spektrum m/z- 439, 441 (M+H.) ;· ^JH ..NMR (deuterochloroform, 300 MHz), δ 8,20 (š, IH) ,. 8', 10 (s, ,ΙΗ) , 8,08 (d,

IH) , 7,60.(d, IH) , 7,53 (d, IH) , 7,35. (d, IH) , 7/21 (d, IH) ,

7,07'(d,lH), 6,82 (d, IH), 5,27 (m, IH), 3,88 (s, 2.H), 3,603,50 (m, 4H), 3,30 (d, 2H).

Za použití způsobů popsaných výše se z výchozích látek získaných pomocí - postupů popsaných v příkladech 92 až 97 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
738 -	1-[3-(4-Aminopyridin-3-yl)-propenyl] -4-(6chlorbenzo[b]thiofen-2-suffbnyl)piperazin-2-on	463, 465
739	1-[3-(4-Aminopyridin-3-yl)-allyl]-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on	463, 465
740	1-[3-(4-Aminopyridin-3-yl)-allyl]-4-[2-(5chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on	439, 441

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
741	1-[3-(4-Aminopyridin-3-yl)propyl]-4-(6-chlor- benzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-piperazin-2-on	465, 467
742	1-[3-(4-Aminopyridin-3-ýl)-propyl]-4-[2-(5- chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on	441, 443

Příklad 743

- [2 - (5-Chlorthiof en-2 -yl).ethensulf onyl] -1- (2-pyrrolo [3,2-. c]pyridin-1-ylethyl)piperazin-2-on

0,028 g (0,07.4 mmol) 4-(Benzyloxykarbonyl).-1-(2-pyrrolo [3,2c] pyridin-1 -yl.ethyl) piperazin-2-onu (příklad 98) se 5 minut reaguje s 5 ml 4% kyseliny mravenčí v methanolu katalytickým množstvím palladiové černi. Reakční směs se filtruje, promyje se methanolem,a filtrát se odpaří za získání zbytku. Zbytek se reaguje s 3 ml acetonitrilu, ¹ přebytkem 0,04 ml. Nymethylmorfolinua 0,018 g (0,074 mmol) 2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl .chloridu (příklad 3) a zpracuje se obvyklým způsobem (příklad 719) . Po dalším chrómatografickém čištění /hydroxid amonný/methanol/dichlormethan:1/4/95) se získá sloučenina uvedená v názvu. Hmotnostní spektrum m/z 451, 453 (M+H) ; ^:H NMR (deut.erochloroform, 300 MHz) . δ 8,93(šs,lH), 8,24(šs,1H) , 7,41 (d,1H) ,

7,23(d,lH), 7,14(m,2H)., 6,94(d,lH), 6,68(d,1H) , >6,18(d, 1H) ,

4,43(t,2H), 3,67(t/ 2H) , 2,88 (t, 2H) , 2,66 (ť, 2H) .

Příklad 744

4-Prop-2-inyl-l-(1H-Pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on

A. t-butylešter .2- (2-oxo-4'-prop-2-inylpiperazih-l-ylmethyl) pyrrolo[3-2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny ⁷

Roztok obsahující 4,3 g (13,0 mmol) t-butylesteru 2-(2-oxopiperazin-l-ylmethyl)-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyselí• ···

304 ny (příklad 69) v 250 ml acetonitrilu se ochladí na 0 °C.

K reakční směsi se přidá 1,98 g (14,3 mmol) uhličitanu draselného a 1)55 g (13,0 mmol) propárgylbromidu, Směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a udržuje se tak dokud se podle TLC nespotřebuje všechna výchozí látka (asi 8 .hodin). Směs se odpaří do sucha a potom se extrahuje mezi 200 ml . vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. . a 200 ml dichlormethanu ,avrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje · 100 ml dichlormethanu a spojené organické fáze sé promyjí solankou,' suší se nad bezvodým síranem sodným, odfiltrují se a.odpaří. Surový zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (dichlormethan až 5 % methanol/dichlormethan) za získání 3,3 8 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. ^XH NMR (300 MHz, deuterochlorform)· δ 1,69 (s, 9H) , 2,34 (t, J = 2,4 Hz, IH) , 2,89 (m, 2H)', 3,42 (s/ 2H)„ 3,4.5 (d, J = 2,4 Hz, 2H) , 3,52 (m, 2H) / 4,95 (d, J = 1,4Hz, 2H) , 6,42 (šs, IH), 7,83 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz,. IH), '8,41 '(d, J. = 5,8 Hz, IH) , 8,78 (d, J = 0,8 Hz,' IH) ppm; hmotnostní , spektrum. (El) : m/z 368 (M+) .

B. 4-Prop-2-inyl-1- (IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2 -on

K roztoku obsahujícímu 1,3 g . (3,53.mmol) terc.butylesteru 2-.(2oxo-4-prop-2-inylpiperazin-l-ylmethyl)-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1karboxylové kyseliny v.100 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 20 ml kyseliny trifluoroctové. Po 6 hodinách se reakční směs odpaří do sucha a potom se extrahuje mezi. .500 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a 200 ml dichlormethanu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje 100 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se. Surový zbytek se čistí pomocí celmi rychlé chromatografie na

305

silikagelu za eluce dichlormethanem až směsí 10 % methanolu v dichlormethanu za získání 616 iríg . (65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, deuterochlorform), δ 2,27 (t, J = 2,4 Hz, 1H) ,'

2,76 (m, 2H), 3,33. (s, 2H) , 3,83 (d, J = 2,4 Hz, 2H) , 3,4.5 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H) ,, 6,47 (š, 1H) , 7,3 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J. = 5,7 Hz,· 1H) , 8,85 (d, J = 0,9 Hz, ’ 1H) , 9,34 (šs, ,1H)· ppm; hmotnostní spektrum (El): m/z.268 (M+).

Příklad 745

1,4-Bis-(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on .

A. t-butylester 2-{4-[3-(4-t-butoxykarbonylamirtopyridin-3-yl)prop-2-inyl]-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-pyrrolo[3,2-c]pyridin1-karboxylové kyseliny •Roztok obsahuj icr 100 mg . (-0,27 mmol). t-erc .butylesteru 2-(2-oxo.-4-prop-2-inyl-piperazin-l-ylmethyl)pyrrolo[3,2-c]pyridin-1karboxylové ' kyseliny (příklad 743); 87 mg '(0,27 mmol) t,butylesteru (3-jod-pyridin-4-yl)karbamové.kyseliny (příklad 69, část Β) , 110 mg (1,08 mmol) triethylaminu, 10 mg (0,013 mmol) (Ph₃P)₄PdCl₂ a 1-mg (0,008 mmol) jodidu měďného v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs zředí. 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje'25 ml ethylacetátu a spolené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Surový.zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na. silikagelu (dichlormethan až ·. 10 . methanolu v dichlormethanu) a získá se 77 mg (51 %) SC41 ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR (300. MHz, deuterochlorform, směs rotamerů asi 2:1) majoritní rotamer: δ 1,53 (s, 9H) , 1,69 (s, 9H), 2,98 (m, 2H) ,

3,4 9	(s, 2H) ,	3,5 6	(m,	. 2H) ,	o n r	• · · · 2H) , 4,98’	• · · · ·· . ·· (s, 2H) , 6,43
3,78	(s,
(s,	ÍH), 7,89	(m,	ÍH) ,	8,09	(m,	2H) ,	8,34 (m,	ÍH) , 8,41 (m,
ÍH) ,	8,75 (m.,	ÍH)	ppm;	hmotnostní spektrum (ISP	smyčka) : m/z

561 (M+H)., .

Β . t-butylester 2 - [4 -.(-1-t-butoxykarbonyl - ÍH-pyrrol o [3,2 - c] pyridin-2 -ylmethyl) -2 -oxopiperazin-1-ylmethyl] pyrrolo[3,2-c]pyridin- 1 -karboxylové kyseliny. ·

4.2 . mg (0,27 mmol) 1,.8-D.iazabicyklo [5,4 , .0] undec-7-.énuse přidá k suspenzi obsahující 77 mg (0,14 mmol) t-butylesteru 2-{4-[3(4 -1-butoxykarbonylamino-pyridin-3-yl)prop-2-inyl]-2-oxopiperazin- 1 -ylmethyl.} -pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-karboxylové . kyseliny (SC41) v 10 ml bezvodého. acetonitrilu a >směs. se zahřívá- na 50 °C..Po 4 hodinách se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody a. vrstvy se oddělí. Vodná vrsva se dvakrát extrahuje 25 ml. dichlormethanu a spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se za získání 85 mg sloučeniny .uvedené v názvu ve .formě surové pevné látky, která se přímo, bez čištění’,' použije dále.

ΪΗ NMR (300 MHz., deuterochlorform) δ' 1,68' (s, 9H) , 1,70 (s,

9H) , 2, Sl (m, 2H) , 3,41 (s, 2H), 3,49 (m, 2H) , 4,26. (s, 2H) , 4,95 (d, J =1,1 Hz, 2H) , 6,3 9 (a, J =. 0,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 0,7 Hz, ÍH), 7,86 (m, ÍH) , 8,41 (m,. 1H), .8,76 (šs, ÍH) , 8,82 (šs, ÍH) ppm; hmotnostní spektrum ’(El) : m/z 561 (Μ+Ή) .,

C. 1,4-Bis-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on·

K roztoku obsahujícímu 85 mg (0,14 mmol) 't-butylesteru 2-[4-(lt-butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny v 5- ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 1 ml kyseliny

307 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · ····· • ··· · · · · · · , · • ··· ·· · · · · ' · • ···· ···· ···· ··· ·· · ' ·· ·· trifluoroctové a roztok se nechá ohřát ná teplotu místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs odpaří do sucha., zředí se vodou a čistí se pomocí HPLC na reverzní fázi (pufr A: voda/0,1% hmot. kyseliny trif luoroctové; pufr B: acetonitril/0,1 %. hmot.

kyseliny trif luoroctové; gradient: 0 % B až 45 % B během 30 minut) a získá se. 35 mg (36 % po' dvou krocích) S.C43 ve. formě světle žluté, lyofilizované pevné látky. ¹H 'NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 2,80 (m, 2H) , 3,25 (s,> 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 4,76 (s, 2H) , 6,88 (š, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H) ,' 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H) ,. 8,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H),.9,17 (s, 1H) ,

9,19 (s, 1H) , 12,80 (s, 1H) , 12,96 (s, 1H) , 14,91· (šs, 2H) ppm; hmotnostní spektrum (ionspray) :' m/z 3 61 (M+H) . . C₂₃H₂₅ClN₄OS hmotnostní spektrum m/z: 441, 443.

Za, použití způsobů popsaných výše se ze sloučeniny připravených podle ' postupů popsaných v příkladech 69 až 71 získají následující sloučeniny.

Pří- klad	Název .	m/z (M+H)
74 6	4-(6-Chlor-IH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-1-(ÍHpyrrolo [3,2 - c] pyridin-2 - ylmethyl) pip.erazin-2 on	395, 397
747	4-(5'-Chlor- [2,2'}bithiofenyl-5-ylmethyl)-1(IH-pyrrolo.[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	443, 445
74 8	4- [3- (5-Chlorthiofen-2-yl) -allyl],-1- (lH-pýrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	386, 388
749	4- (5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl).-1- (lH-pyrrolo(3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	394,.396
750 -	4-(6-ChTornaftalen-2-ylmethyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	405, 407
751	4- (7-Chlor-isochinolin-3'-ylmethyl) -1- (lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on	406, 408
752	methylester 4- (5 1 -chlor- [2,2']bithiofenyl-5ylmethyl)-6-oxo-l-(IH-pyrrolo[3, 2-c]pyridin-2ylmethyl).piperazin-2- (±) -karboxylové kyseliny	501, 503
753	methylester. 1-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-5- oxo-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-	452, 454.

• ·

308

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	piperazin-2-(±)-karboxylové kyseliny
754	methylester 1-[ (5-chlorthiofen-2-yloxy)ace- tyl] -5-OXO-4-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl) -piperazin-2-(±)-karboxylové kyseliny	463, 465
755	methylester 1-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl).-5-oxo-4 - (IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny	483, 485
756	methylester 1-[1-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-karbonyl]-5-oxo-4-(IH-pyr•rolo[3,1-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2karboxylové kyseliny	554, 556
75 7 .	1 — (1H-Pyrrolo [3,2-!c] pyridin-2-ylmethyl) -4- (1H- pyr.rolo [2,3 -c] pyridin-2 -ylmethyl) piperazin-2 - on	361
758 .	4 -(3-Fenylprop-2-inyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2 - . c.]'pyr idin-2-ylmethyl) pipéra zin-2-on	345
759	4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-prop-2-inyl]-1-(1Hpyrrolo[3,2- c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2- on .	384

Podle postupu popsaných výše za použití 3-(S)-methoxymethyl-1(lH-pyrrólo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-onu jako výchozí látky se získají následující sloučeniny.

Pří- , klad	Název I ' · - . . . :	m/z (M+H)
7 60	4.-' [3 - (5 -Chlorthiof en-2 -yl) allyl] -3 - (S) -methoxymethyl-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-cn	431, .433'
761	4-(5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-3 -(S)-methoxymethyl -1-(lH-pyrrúlo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on	'43 8, 44 0
762	4-(5'-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)-3 (S)-methoxymethyl-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)-piperazin-2-on	487, 489
763	4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)-3 -(S)methoxymethyl- 1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)-pipe'razin-2-on	469, 471
764	-4-[1-(3,5-Dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-lHpyrrol-3-karbonyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-(IHpyrrolo [3,1-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2- on	540, 542
765	4- [3- (4-Chlorf enyl.) - (E) -akryloyl] -3- (S) -methoxymethyl-1- (lH-pyrrolo’[3,2 - c] pyridin-2 -ylmethyl) -piperazin-2-on	439,441

• 9 9999 ··' 9999 99 99

9 9 · 9 9 9 9 99

999 9 · · 9 9 9 9 • 9 9 9 ··.·· · · 9

Π Q · 9.9 9 9 9999

S 9999 999 99 9 99 99

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
766	(4-chlorfenyl)amid (S)-2-Methoxymethyl/3-oxo- 4-(IH-pyrrolo (3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny	428, 430
467	(S) -4- [3- (5-Chlorthiofen-2-yl) - (E) -.akryloyl] 3-methoxymethyl-1- (lH-pyrrolo’[3,2 -c] pyridin-2ylmethyl)-piperazin-2-on	445, 447

Příklad 768

4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-karbonyl) -1- (IH-pyrrolo'[3,'2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on .1 '

A. t-butylester 2-[4-(6-chlorbenzo[bithiofen-2-karbonyl)-2-oxopiperazin-1,-ylmethyl] - (pyrrolo [3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny ‘Sloučeniny uvedené v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 123 za použití 6-chlorbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny /příklad 1) a t-butylesteru . 2 - (2-oxopiperazin-1-ylmethyl)-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny (příklad .69)-. Směs se míchá přes noc a potom se odpaří do sucha.' Zbytek sej zředí dichlormethanem_; a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a¹solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje- sé a odpaří se ve vakuu za získání- sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné, látky .. Surová látka se použije v dalším kroku bez dalšího čištění.

B. 4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)-1-(1H-pyrrolo[3,2-cjpyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-ón,

0,5 ml, Trifluoroctové .kyseliny se při ,0 °C přikape k roztoku 0,14 g (0,27 mmol) t-butylesteru 2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2-karbonyl) -2-oxopiperazin-l-ylmethyl].- (pyrrolo [3,2-c] pyridin1-karboxylové kyseliny v 6 ml dichlormethanuPo· 1 hodině se ledová lázeň odstraní a roztok.se míchá 2 hodiny při teplotě • 9 9999 ·· 9999 99 99

999 99 9 9999 • 999 · · · 9 9 9 9

310' ·* ϊ * · ·· *·.·· « místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se čistí pomocí HPLC na reverzní fázi za eluce gradientem směsi 10 % acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100 % acetonitril a příslušné frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizijí za získání 0,07 g (0,13 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě. bílé. pevné látky. ESI hmotnostní spektrum, [M+H]⁺ = 425, 427 (Cl izotopy).

Pomocí způsobu popsaných výše se z výchozích látek připravených podle postupu popsaného v příkladu .69 připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
769	4- [3 - (6-Chlorbenzo [b] thiof en-2 -yl)'- (E) -akryloyl] -1- (l.H-pyrrolo [3,2-cJ pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on	451, 453
770	4-[(5-Chlorthiofěn-2-yloxy)-acetyl]-1-(IHpyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2on '. ' . ' .	4 05, 4.07 .
7 71.	4-[1-(3,5-Dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-karbonyl] -1- (IH-pyrrolo [3,2-c] pyri.din-2ylmethyl)piperazin-2-on	.497, 4 99
772	4-(5'-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-karbonyl)-1{IH-pyrrolo[3,2-c]pýridin-2-ylmethyl)piperazin-2 -on	457, 459
77 3	4- (.5-Chlor-IH-indol-2-karbonyl) -1- (lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	364, 366
774	4 - [4-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzoyl]-1-(1Ή-. pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2°n .	442
775,	4 - (4-Pyridin-3-ylbenzoyl) -1- (IH-pyrrolo [3 , Ιο] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on	412
.776	4-[3-(4-Bromthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-1-(IHpyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2- on	446
77.7	4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-propionyl]-1-(1Hpyrrolo[3,2- c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2- on	403, 405
778	4-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl)acetyl] -1-(lH-pyřrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on	453, 455
779	4-[2-(4-Chlorfenyl)-2-methylpropionyl]-1-(IHpyrrolo [3 , .2 -c] pyridin-2 -ylmethyl) piperazin-2 - .	411, 413

• ft ftftftft ftft ftft • · · 4.444

9 4 ftftftft • ftftft ·· 9 9 4 4 9 • ftftftft ftftftft • •ftftftft ·· · ftft ·· ·· ftftftft • · • ft··

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	on .·
780	4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)-(E)-akryloyl]-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2- on	431, 433
781	4- [ (4-Chlorfenyl) acetyl] -1 - (lH-pyrrolo [3, Ιο] pyridin-2-ylmethyl) pipérazin-2-on '	383, 385
782	4- [3- (4-Chlorfenyl) - (E) -akryloyl] -1- (1H-. pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2- on	395, 397
7-83	4- [3- (5-Chlorthiofen-2-yl.) - (E) -akryloyl] -1(lH-pyrro.lo [3,2 -c] pyridin-2 -ylmethyl) piperazin- 2 -on	400, 402

Příklad 784

Methylester (±) -1^ (4-aminochinazolin-7-ylmethyl), -4- (5-chlor-lHindo1-2 -y1methyΪ)- 6 -oxopipe ra z i n-2 karboxy1ové kyseliny

A. l-allylester 3-methylester (±)-4-[3 -(benzhydrylidenamino)-4 kyanobenzyl]-5-oxo-piperazin-l,3-dikarboxylové kyseliny

K roztok obsahujícímu 0,43 g (1,77 mmol) 1-allylesťeru 3-methylesteru (S)-5-oxopiperazin-1,3-dikarboxylové.kyseliny (příklad 56) a 0,66 g (1,77 mmol) 2-(benzhydrylidenamino)-4-brommethylbenzonitrilu (příklad 13) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se při 0 °C přidá 78 mg (1,95 mmol) 60% hydridusodného. Po 30 minutách se reakční směS' ohřeje ňa teplotu místnosti a udržuje se při ní 6 hodin. Reakční směs se opatrně rozloží vodou .a.potom se zředí vodou a diethyletherem. Vrstvy se oddělí a,organická fáze se promyje dvakrát vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří. Surový. ...zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu,. ..(2 :,1..., hexan/ethylacetát až 1:1 hexan/ethylacetát) a získá se 0,37 g (39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě sklovité pevné látky.

* ·« ···« ·· »··· ·· • · a ···<»··· rt ··· · · · · · · ♦

7Ί O · 9 9 9 9 9 · 9 · > ·

-> a · '9 · ··. '· · ♦ · rt ······· ··· ····, ^XH NMR (300 MHz, deuterochlorform) δ 3,01-3,22. (m, 2H) , 3,58 (m, 2.H) , 3,73 (s, 3H) , 3,86-3,92 (m, IH) , 4,42-4,58 (m, 4H) ,

5,25 (m, 2H), 5,93 (m, IH) , 6,57 (šs, IH) , 6,85 (d, J =.8,2 Hz, IH) , 7,17-7,51 (m, 9H) , 7,76.. (m, 2H) ppm; hmotnostní spektrum (ionspray) : m/z 537 (M+H) . .. .

B. methylester (±)-1-[3-(benzhydrylidenamino)-4-kyanobenzyl]-6oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny

237 mg (0,2 mmol) Tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se přidá k roztoku obsahujícímu 1.,10 g (2,05 mmol) 1-allylesteru 3-. methylesteru. (±)-4-[3-(benzhydrylidenamino)-4-kyanobenzyl] -5oxopipeřazin-1,3-dikarboxylové kyseliny a 894 mg (10,2 mmol) morfolinu v 30 ml dichlormethanu. Asi po 5 minutách se reakční směs absorbuje na silikagel a čistí se pomocí chromatografie ..(dichlormethan až. 10 % methanol/dichlormethan) za získání 900 mg (97 %) sloučeniny uvedené vnázvu ve formě, viskózního žlutého olej e. , ¹H./NMR (300 MHz, deuterochlorform) δ 1,83 (šs, IH) , 2,95(dd, J=13,5, 4,3Hz, IH) , 3,2 7 (šdj . J=13,5 Hz , IH) , 3,46-3,7,2 (m, 4Hj , 3,73(s,3H), 5,40(d, .J=15,3 Hz,IH), 6,57(šs,lH), 6,83(dd, J=8,0,

1)2 Hz, IH) , 7,17-7,50 (m, 9H) , .7,75-7,77 (m, 2H), ppm, hmotnostní spektrum (ionspray): m/z 453 (M+H).

C. t.-butylester (±)-2-{4-[3-(benzhydrylidenamino)-4-kyanobenzyl]-3-methoxykarbonyl-5-oxopiperazin-1-ylmethyl}- 5-chlorindol1-karboxylové kyseliny.

Ke směsi 63 0 mg (1,39 mmol) methylesteru(±)-1-[3 -(benzhydryli-. denamino)-4-kyanobenzyl]-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny (630 mg, 1,39 mmol) a 380 mg (2,78 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml bezvodého acetonitrilu se při 0 °C přidá 720· mg (2,09 mmol) t-butylesteru 2-brommethyl-5-chlorindol-1-karboxylové ky• · • 9 9 9

-.1-) · ····

313 ······· · 99 seliny (příklad 21)· ve 4 ml acetonitrilu. .Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se při ní 16 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem a vodou ,a vrstvy, se oddělí. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem' sodným,' filtruje se a odpaří.. Surový zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu .(dichlormethan áž 2 % methanol/dichlormethan) za získání 550 mg. (55 %) sloučeniny uvedené v názvu', která se ’ použije v následující reakci bez charakterizace.

D ·. t-butylester ( + )-2 - [4 -(3-amino-4-kyanobenzyl)-3-methoxykarbonyl- 5-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-5 -chlorindol-1-karboxylové kyseliny

550 mg (0,76 mmol) částečně vyčištěného t-butylesteru (±)-2-{4[3-(benzhydrylidenamino)-4-kyanobenzyl]-3-methoxykarbonyl-5oxo-piperazin-1 - ylmethyl} - 5-chlorindol1 - karboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 mlčistého (reagent grade) ‘ methanolu. K heterogenní směsi še přidá 5,kapek 12M kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se ..udržuje při teplotě místnosti dokud není homogenní (asi -30 minut); Reakční směs se extrahuje' mezi diethylether a vodu obsahující přebytek 500 ml hydrogentihličitanu sodného. Vrstvy se. oddělí a organická fáze. se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným,' filtruje se a odpaří. Surový zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan až 2 % methanol/dichlormethan), za získání 400 mg (94 %). sloučeniny uvedené v názvu,, která se přímo použije pro další reakci. Hmotnostní spektrum (ISP smyčka): 532 ((M+H).

E. t-butylester (±) -2- [4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl.) -3-methoxykarbonyl-5-oxopiverazin-.l-ylmethyl] -5- chlorindol-í-karboxylilové kyseliny i'

Roztok obsahující 100 mg (0,18. mmol) t-butylesteru ( + )-2-[4-(3arnirto-4 - kyano-benzyl) -3 -methoxykarborjyl -5-oxopiperazin -1 ylmethyl]-5-chlor-indol-1-karboxylové kyseliny, 146 mg (1,81 mmol) 1,3,5-triazinu a 99 mg (1,81 mmol) ledové kyseliny octové v 10_; ml absolutního ethanolu se udržuje 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem; Přidá se' druhá’ část 146. mg (1,81 mmolj 1,3,5-triazinu a 99 mg (1,81 mmol) ledové kyseliny octové a reakční směs se udržuje dalších Ϊ6 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve ^: vakuu a surový produkt še'· zředí směsí voda/acetonitril a čistí se pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi (pufr A: voda/0,1% hmot. Kyselina trifluoroctová; pufr B: acetonitril/0,1. % hmot. kyselina trifluoroctová; gradient 0 % B až 60 % B ..během .30 minut) za získání 26 mg (20 %) sloučeniny uvedené v názvu vě formě bílé pevné látky, která se použije přímo.' při. další reakce .bez charakterizace.

F. methylester ( + ) -1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl·) -4(5-chlor1H-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny

K roztoku obsahujícímu.26 mg (0,03 mmol) t-butylesteru'·( + )-2[4 -(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)- 3-methoxýkarbonyl-5 -oxo-piperazin-l-ylmethyl]-5-chlorindol-l-karboxylové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 1. ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách se.reakční směs odpaří ve vakuu a f - · ‘ potom se rozpustí ve směsi voda/acetonitril a čisti se pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi (pufr A: voda/0,1% hmot.' kyselina trifluoroctová; pufr B: acetonitril/0,1 % hmot.

kyselina trifluoroctová; gradient 0 % Baž 60 % B během 3 0 minut) za získání 10 mg (47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid] δ 2,62 (m, 1H) ,

3,05-3,51 (m, 4H) , 3,59 (s, 3H) , 3,81 (d, J = 14,0 Hz, 1H) , • ·

4,26 .(m, ,ΙΗ) , 4,69' (AB kvadrupíet, Δ_Μ = 310 Hz, J_AB = 16,4 Hz,

2H) , 6,26 (s, 1H) , 7,02 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J =

8,6 Hz, IH) , 7,49 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,47 (s, IH) , 8,77 (s,.

IH)', 9,69 (šs, 2H) , 11,17 (s,. 1H) ppm; hmotnostní spektrum (ionspray) : m/z 479 (M+H) . . ?

Příklad 7.85 . ' ' (±) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-.(5-chlor-lH-indol-2ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylová kyselina

A. (±)-1-(3-Amino-4-kyanobenzyl)-4-(5-chlor-1H-indol-2-ylmethyl) -6-oxo-piperazin-2 -karboxylová kyselina ·

380 mg (9,06 mmol) -monohydrátu hydroxidu . lithného se při teplotě místnosti přidá k roztoku obsahujícímu 1,0 g (1,81 mmol) t-butylesteru (±) -2- [4- (3-amino-4-kyanobenzyl). -3-methoxy'karbonyl-5-oxopiperazin-1-ylmethyl1-5-chlořindol-l-karboxylové kyseliny (příklad 784, část ^:.E) ve směsi. 1:1:1 tetrahydrofuran/methánol/vóda (30- ml) A Po 16 ' hodinách se přidá 0„ 5' ml kyseliny octové a reakční směs se.odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi acetonitril/voda a čistí se pomocí , HPLC chromatografie. na reverzní fází (pufr A: voda/0,1% hmot. kyselina trifluoroctová; pufr B: acetonitril/0,1 % hmot.

. kyselina trifluoroctová; gradient 0 % B až 60 ,% B během 30 minut) za -získání 378 mg (48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

^τΗ . NMR (300MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 3,03 (m,1H) ,

3,48(m,lH),. 3,51(ABkvadruplet, Δ_ΑΒ=69.,2Ηζ,. 0^=16,4Hz', 2H) , 3,78 (d, J=15,9Hz, 1H) , 4,05-4,09 (m, 2H) , 5,04 (d, J=15,9Hz, 1H) , 6,41 (m,2H), 6,58(s,lH), 7,04(dd, J=8,6 , '2,0Hz, 1H) , 7,25 (d, J= • · '····' ·»' ···· ·······

--···· β·· ·

316 .ji....***··* ϊ *

8,0Hz, 1Η) , 7,35(d, J=8’, 6Ηζ,1Η), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, IH) ppm; ‘ hmotnostní spektrum (ISP smyčka): m/ž 438 (M+H).

B. (±) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-IH-indol-2ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylová kyselina

Roztok obsahující 200 mg (0,30 mmol) (±)-1-(3-amino-4-kyanobenzyl) -4- (5-chlor-IH-indol-2-ylmethyl) -6-oxopiperazin-'2-karboxylové kyseliny, 244 mg (3,00 mmol) 1,3 ,-5-triazinu a 180 mg (3,00 mmol) ledové kyseliny octové v 20 ml.absolutního ethanolu se udržuje 16 hodin za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na. teplotu místnosti a pevná látka se odfiltrujePa Buchnerově nálevce a promyje se ethanolem a diethyletherem. Po sušení v sušárně ve vakuu se získá- 13 -mg (76 %), sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky.

^ΤΗ NMR (3 00 . MHzperdeúterodimethylsulf oxid) δ 2,-63 (m,. IH) , 3,06 (d, J = 16,4 Hz, -IH) , 3,24-3,42 (m, 4Hj , 3,63 (Abkvadru4

plet, . = 34,5 Hz, = 14,1 Hz, 2H) ,	'3,96	(m,	IH) ,	4,63
(ABkvadruple.t, ΔΜ = 40Ό Hz., JM = 15,8 Hz,	2H) ,	6,27	(s,	- IH) ,
6,99 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, IH) , 7,29 (d·, J	= 8,5	Hz,	2H) ,	7,4-0
(s, IH) , 7,46 (s, IH)., 7,69(33, 2H) , 8,10(d,J =	8,5	Hz,	IH) ,

8,32 (s, IH) , 11,20 (s, IH) ppm; hmotnostní spektrum (ionspray): m/z 465 (M+H). ... _A

Příklad 786 methylamid . (±) -1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lHindo-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny

K roztoku obsahujícímu 25 mg (0,03 mmol) (±)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl) -6-oxópiperazin-2-karboxylové kyseliny (25 mg, 0,03 mmol) .(příklad

785) a 36 mg (0,36 mmol) N-methylmorfolinu v 1 ml bezvodého *5-1 7 · · · φ < · > ,-³-¹-' ······· ··· dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 10 mg (0,14 mmol) hydrochloridu. methylaminu a potom 40 mg (0,10 mmol) HATU. Po 3 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi acetonitril/voda a Čistí se pomocíHPLC chromatografie na reverzní · fázi. (pufr A: voda/0,1% hmot. kyselina trifluoroctová; pufr B: . acetonitril/0,1 · % hmot. kyselina trifluoroctová; gradient 0 % B až . 60 .% ,B během 30 minut) za získání 22 mg (88 %) sloučeniny uvedené v· názvu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 2,57 (d, J = 4,4

Hz, '	3H) ,	2,70	(m,	IH) ,-3,0	(m,1	IH) ,	3,6'	6 (d	, J = 14,2	Hz, IH),
3,77	(d,	J =	14,2.	Hz, IH),	3,85	(m,	IH)	' 4'	03 (d, J =	16,3. Hz,
IH) ,	5,18 (d,	J =	= 16,3 Hz,	• IH)	, 6,	2 8	(s,	IH), 7,02	(dd, J =
8, 5,	2,0	Hz,	IH) ,	7,31 (d,	J =	8,5	Hz,	IH)	, 7,49 (d,	J = 2,0
Hz,	IH) ,	7,51	(S„	IH), 7,58	(d,	J =	8,6	Hz,	IH), 7,97	Cm, IH) ,
8,31	. (d,	J =	8, 6	Hz, IH) ,'	8,79	: (s ,	IH)	, 9-	, 72 (šs, 2H) , 11,18

(š, IH) ppm; hmotnostní spektrum (ISP smyčka)m/z 478 (M+H).

Tabulka 1: Amidová analoga odvozená od' C-6 karboxylové kyseliny

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
787	ethylamid ( + /-) -1- (4-aminochinazolin-7-.ylme- thyl) -4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	492
788	dimethylamid (+/-).-1- (4-aminochinazolin-7-yl- methyl) -4-C5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	492
789	benzylamid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylme- thyl)-4-(5-chlor-IH-indol-2-ylmethyl)- 6-oxopi-> perazin-2-karboxylové kyseliny	554
790	(2-hydroxyethyl)amid ( + /-)-1- (4-aminochinazo- lin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	508
791	bis-(2-hydroxyethyl)amid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl) -6-oxopiperaz.in-2-karboxylové kyseliny	552
792	(+/-) -1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5chlor-IH-indol-2-ylmethyl)- 6-(morfolin-4-kar-	534

• ·’

318 • ·

Pří- klad	Název	m/z (M+.H)
	bonyl)piperazin-2-on
793	methylkarbamoylmethylamid (+/-)-1- (4-aminochi- nazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	535

Postupem popsaným výše se připraví následující sloučeniny.

Pří- klad.	Název	m/z (M+H)
794	(+/-) -i- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -.4- [3- (5-chlor-thiofen-2-yl) allyl] -6-oxopiperaziíi-2karboxylové kyselina	458
795	methylester (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-yl- methyl)-4-[3 -(5-chlor-thiofen-2-yl)allyl] -6oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	472
7 96	amid' (+/-) -1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl).-4- [3-(5-chlor-thiofen-2-ýl)allyl]-6oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	457
7 97	ethylamid (+/r)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylme- thyl) -4-[3-(5-chlor-thiofěn-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,;	45 3 >' -··
798	(+/-) -1- (4-Aminochinazolin-7-ylnsethyl).-4.-.(3- '(5-chlOr-thiofen-2-yl). allyl] -6- (4 -methy lpiperaz in-L-karbonyl) piperazin-2-'on	54 0 ' O· .'

Příklad 799 methylester- (±)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny

Roztok obsahující 42 mg ,(0,08 mmol) methylesterů (±)-l-(3amino-4-kyano-benzyl)-4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-6oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny (příklad 99), 40 mg (0,48 mmol) '1,3,5-triazinu a 30 mg (0,48 mmol) ledové kyseliny octové v 1 ml absolutního ethanolu se udržuje za varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se odpaří a potom se rozpustí ve směsi voda/acetonitril a čistí se pomocí. HPLC chromatografie na reverzní fázi (pufr A.: voda/0,1% hmot. kyselina, trifluor• ·

• · . · octová; pufr B: acetonitril/.O,1 % hmot. kyselina trifluoroctová; gradient 0 % B až 60 % B během 30 minut) za získání 17 mg (32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR ^(300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 3.,47 (m, 1H) ,

3,67	(s,	3H) ,	3,71	(d, J,=	16,1.	Hz, 1H)	, 4,00 (d, J = .16,5 Hz,
1H) ,	4,05	' (m,	1H) ,	4,52 (m,	1H)	, 4,72	(ABkvádruplet, Δ.- = 24 8
Hz,		16,5'	Hz,	2H), 7,57	(m,	2H), 8,	05 (d, J =' 8/6 Hz, 1H)·,
8,20	(s,	1H) ,	8,23	(d, J =	.8,5	Hz, 1H)	, 8,35' (d,· J = 1,9 Hz,
1H) ,	8,49	(s,	1H)	8,72 (s,	1H) ,.	9,5 7	(šs, 2H) ppm; hmotnostní

spektrum ('ionspray) : m/z 546 (M+H)

Příklad 800 ' (±)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina ml vody se přidá k roztoku obsahuj ícímu- 20 mg (0,03 mmol) methylesteru (±) -1 - (.4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -6-Pxopipěrazin-2-karboxylové kyseliny (příklad 799) ve 2 ml směsi 1:1 tetrahydrofuran/methanol. Při. teplotě místnosti se přidá 15 'mg (0,35 mmol) mqnohydrátu hydroxidu lithného. Po 16 hodinách se reakční směs zředí vodou a čistí se pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi (pufr A: voda/0,.1% hmot. kyselina trifluoroctová;. pufr B:·. acetonitril/0-,1 % hmot. kyselina trifluoroctová; gradient 0 % B až 60 . % B během 30 minut) za získání 12 mg (63 <%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 3,69 (d, J =

16, 0 Hz, .1H) , 3,97 (d, . J =	16,0	Hz, 1H),	4,08 (d,	J =	11,	7 Hz,
1H), 4,18 (d, J = 16,2'Hz,	1H) ,	4,31 (d,	J = 2,7	Hz,	1H) ,	5,20
(d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,47	(d,	J = 8,7	Hz, 1H),	7,52	(s,	1H .) ,
7,58 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz,	1H) , .	8,06 (d,	J = 8,7	Hz,	1H) ·,	8,16

• ti titititi titi ♦··· ·· ··· ······

320 .····.. : ·· .· ·: ·· / ti ······· '••••••ti · ti ti . ti ti (ď, J.= 8,6 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, IH) ,

8,54 (s, IH) , 8,77 (šs, IH) ppm; hmotnostní spektrum (ionspray): m/z 532 (M+H).

Příklad,' 801 . Amid (±)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl)- 6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny

Ke směsi obsahující ' 45 mg (0,08 mmol) (±)-1-(4-amino-chinazo1in-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny (příklad 800), 18 mg (0,18· mmol) N-methylmorfolinu.. a. 35 mg (0,0.9 mmol) HATU v 1 ml bezvodého dimethylf ormamidu se přidají 2 kapky (asi 0,5 mmol) '7N· roztoku amoniaku v methanolu. Heterogenní, .směs, se míchá 16 . .

hodin.při teplotě místnosti a potom se.odpaří. do sucha. Zbytek se rozpustí- ve vodě a čistí se pomocí HPLC chromatografie. na reverzní fázi (pufr A: voda/0,1% hmot. kyselina trifluoroctová;

. pufr 3: acetonitril/.0,1 %' hmot. kyselina trifluoroctová;.; .

gradient 0 % B až 60 %, B během 30 minut) za získání 25 mg (46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. '...

^XHNMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 3,63 (d, J .= 16,0 ' Hz, IH)', 4,01 (τη) 4H) , 5,17.. (d, J = 16,6 Hz', IH), 7,58 (m, 3H) ,

8,08 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 8,17 (s, IH) , 8,26 (d, J = 8,6 Hz,

IH), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, IH) , 8,74 (s, IH) , 9,63 (šs, 2H) ppm; . ' hmotnostní spektrum . (ISP smyčka)m/z 531' (M+H) .

Podle postupu popsaných- výše. se připraví' následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
802	ethylester (+/-)-1-(4-aminochinazólin-7-ylme- thyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	560
803	(+/-) -1- (4-aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (6-	531

321

Pří- klad	Název .	m/z (M+H)
	chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonyl)- 6-oxopipera- zin-2-karboxylová kyselina
804	methylamid ' (+/-)-1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl) -4-,(6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) - 6oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	544
805.	ethylamid ( + /--) -Ί-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl) - 4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	558
806	dimethylamid' (+/-)-1-(4-Aminochinolin-7-ylme- thyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	558
807	(+/-)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6- chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-(morfolin4-karbonyl)piperazin-2-on	60 0

Příklad 808

Methylester (±j -1 - (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -4 - '[ (5- chlorthiof en-2 -yloxy) acetyl]-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny

A· methylester (±)-1-[3-(benzhydrylidenamino)-4-kyanobenzyl] -4?

[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]- 6-oxopiverazin-2-karboxylová kyselina . '. . ',

K‘-roztoku obsahujícímu 1,17 g (2,6 mmol) methylester (±)-l-[3(benzhydrylidenámino).-4-kyanobenzyl]-6-oxópiperazin-2- karboxylové kyseliny (příklad 784, část Β) , 0,5 g (2,6 mmol)' 5chlorthiofen-2-yloxyoctové kyseliny (příklad 24) a 0,58 g (5,72 mmol) N.-methylmorfolinu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se. při teplotě místnosti přidá 1,09 g, 2,86 mmol) HATU, Po 1,5 hodině se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu a . 100' m'1bezvodého hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se promyje čtyřikrát 100 ml -dichlormethanu a spojené organické fáze se jednou promyjí solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Surový amid se suší pomocí velmi rychlé chromatografie za, eluce směsí hexan/ethylacetát 4:1 až

322 • · • ·

1:2 za získání 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije přímo pro další reakci.

^!H NMR (300 MHz, deůterochlorform, směs rotamerů přibližně 2:1) majoritní, rotámer: δ 3,55 (d, J = 15,2 Hz, 1H) , 3,60 (m,. 1H) ,'

3,69 (rn, 5H) , 4,37 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H) , 4,79 (d,

J= 13,3 Ηζ,-ΙΗ), 5,35' (d, J = 15,2 Hz, 1Ή), 6,05 (d, J = 3,9

Hz, 1H) , 6,52 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 9,1 Hz, . 1H)., . 7,18 - 7,4 9 (rn,

11H) , 7,76 (m, ,1H) ppm,·. hmotnostní spektrum (.ISP smyčka) : m/z

627 (M+K).

B. .. methylester (±)-1-(3-amino-4-kyanobenzyl)-4-[(5-chlorthiofe.n-2-yloxy) -acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny.

0,5 ml koncentrované 12M kyseliny chlorovodíkové se' při 0 °G přidá k roztoku obsahujícímu 1,5 g (2,39 mmol), methylesteru (±) -1 - [3 - (benzhydrylidenamino) -4 - kyanobenzyl] -4 - [ (5 - chlorthio-? fen-2-yloxy)acetyl]-6-oxopipeřazin-2-karboxylové kyseliny ve 25 ml směsi methanol/tetrahydrófuran 4:1. Po 1/5 hodině se reakční směs odpaří do sucha a potom se, extrahuje mezi 200. ml směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného 1-/1 a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a potom se spojené organické fáze promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným,· filtrují se. a odpaří se. .Surový zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (hexan/ethylacetát, 4:1 a.ž 1:2) za získání 934 mg (84 % po dvou krocích) sloučeniny uvedené v názvu.

směs rotamerů přibližné 2:1) ^XH NMR (300 MHz, deůterochlorform,

vyhrané píky:	δ .3,16 (přibl.	dd,·' J'	'= 14,0,
(š,	3H) , .3,9.6	(přibl. dd, J :	= 3,8,	2,0 Hz,
17,	7 Hz, 1H) ,	.4,45 (šs, 2H),	4,62	(m, 2H) ,
Hz,	1H),5,21	(d, J = 15,1 Hz	, '1H),	6,07 (m,

3,8 Hz, 1H) , 6,57 (d, J 7,9 Hz, 1H), 6,62

3,8	Hz, 1H), 3,68
1H) ,	4,17 (d, J =
4,87	(d, J = 14,1
1H) ,	6,51 (d, J =
(ŠS,	1H), 7,35 (d,

) • 9 9999

323 hmotnostní spektrum (ISP smyčka) : m/z 4 63.

99

9999

9 e 9 , 9

9 99 9 9

999 9.9

9 9 9 9

9999999 99 9

99

J = 7,9 Hz, 1H) ppm (M+H).

C. methylester (±)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny

Roztok , obsahující 110 mg (0,25 mmol) methylester (±)-1-(3amino-4 -kyanobenzyl) -4 - [ (5 --chlorthiof en-2 - yloxy) acetyl] -6oxopiperazin-2-karboxylové-kyseliny, 207 mg (2,55 mmol) 1,3,5triazinu a 157 mg',(2,55 mmol) ledové kyseliny . octové v 5 ml absolutního ethanolu se 16 hodin zahřívá k varu pod .zpětným chladičem.. Reakční směs. se . odpaří do sucha a potom se čistí pomocí chromatografie na.reverzní fázi. (pufr A: voda/0,1% hmot. kyselina trifluoroctové; pufř . B: acetonitril/0,1 % hmot.

kyselina trif.luoroctová; gradient 0 ι% B až 60 % B během .30 minut) zá získání , 50 mg (32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. i ' ' ^XH NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 3,34- 3,89 (m,2H), 3.,-60 (s, 3H) , 4,14-4,54 (m, 3H) , 4,64(šd, J=l4,4HZ, 1H) , 4,78-5,11 (m,3H), 6,19'(d,J= 4,1 Hz, 1H), 6,73.(d, J = 4,1 Hz,' 1H) , 7,64 (s, 1H) , '7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 9,0. Hz, ,1H) , 8,7 9 (s, 1H) , 9,71 (šs, 2H.) ppm; hmotnostní spektrum (icnsprav): m/z 490 (M+H).

Příklad 809 methylamid (±) -1 - (4- Aminochinazolin--7-ylmethyl) -4- [ (5- chlorthiof en-2-yloxy) acetyl] - 6-oxopipe.r.azin-2-karboxylové kyseliny ml vody se přidá k roztoku obsahujícímu 2 0 mg (0,03 mmol) methylesteru (±)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny (příklad 808) v 2 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu 1:1.

9·99

9999 s · β

324 .Při teplotě místnosti s.e' přidají 3 mg (0,07 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Po 16 „hodinách se reakční směs zředí vodou a čistí se·pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi (pufr A: voda/0,1% hmot. kyselina trifluoroctová; pufr B: acetonitril/0,1 % hmot. kyselina trifluoroctová; gradient 0 % B až 60 % B během 30 minut) a po? lyofilizaci. se získá 25 mg ' (více, než 100 %) asociované kyseliny ve formě bílé pevné látky, „která, se použije přímo pro další reakci.' Ke směsi obsahující’ 12 mg (0.,02 mmol) ( + /-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-6-oxopipěrazin-2-karboxylové kyseliny, 19 mg (0,19 mmol) N-methylmorfolinu a 22 mg (0,05 mmol) HATU v 1 ml bezvodého dimethylformamidu. se. přidá 5 mg (0,19 mmol) hydrochloridu methylaminu.· Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se odpaří ' do sucha. Zbytek' se rozpustí ve vodě a čistí se pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi (pufr'A: voda/0,1% hmot. kyselina trifluoroctová; pufr B: acetonitril/0,1 %, hmot.- kyselina trifluoroctová; gradient 0 % B až 60 % B během 30 minut) za získání 7 mg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé. pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) směs rotamerů:. δ

2,51	(m,	3H) ,	4,07-	4,54 (m, 6H) , '4,	87 . (m,	-2H) ,	5,10	(m,	IH) ,
6,18	(m,	' IHj ,	6,74	(m, IH), 7,62 (m	, 2H) ,	•8,06	(šs, '	IH) ,	8,32
(šd,	J'	= 8’	8 Hz,	IH), 8,78 (s,	IH) ,	9,61	(šs,	2H)	ppm;

hmotnostní spektrum (ISP smyčka) : 489 (M+H).

Pomocí postupu .popsaného- výše se připraví následující sloučenina.

•Pří- klad	Název	m/z (M+H)
810	ethylamid . (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-6oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny	503

• · ft ft ft · β

• ··»

325 ···· ··· • ft ftft·» ftft ·· e t ·«·«.· • · · · · · · ··« «·*·· ·»· · · · · ·· ft ·· ··

Příklad 811 (+/-)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2yloxy)-acetyl]-6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina

0,5 ml vody se přidá k roztoku obsahuj í čímu .35 mg (0,08 mmol) methylesteru. (±)-l-(3-amino-4-kyanobenzyl)-4-[(5-chlorthiofeh2-yloxy)-acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny'(příklad 808, část Β) v 1 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu 1:1. Při . teplotě, místnosti se přidají 4 mg. (0,10 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Po 16· hodinách se přidá další část 4 mg (0,10 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se . míchá další 2 hodiny a potom se zředí vodou a. čistí.se pomocí HPLC chromatografie na , reverzní fázi (pufr A:, voda/0,1% hmot .. kyselina trifluoroctová; pufr B: ácetoni.tril/0,1 % hmot.

kyselina trifluoroctová; gradient 0 %- B až 60 % B. během 30 minut) a po lyiofilizaci se získá' . 40 mg (95 %) asociované kyseliny ve formě bílé pevné látky, která se použije přímo při další reakci. Hmotnostní spektrum (ISP smyčka) : m/z 449 (M+H) .

Roztok obsahující 20 mg (0,03 mmol) (+/-)-1-(3-amino-4-kyanobenzyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]- 6-oxopiperazin-.2karboxylové. kyseliny, 28 mg (0,34. mmol) 1., 3,5-triazinu a 20- mg (0,34 mmol) ledové kyseliny octové v 6 ml absolutního ethanolu se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha a čistí se pomocí HPLC, chrómatograf ie na , reverzní fázi (pufr A: voda/0/l% hmot. kyselina trifluoroctová; pufr B: acetonitril/0,1 . % hmoť. . kyselina trifluoroctová;

gradient' 0 % B. až 60 % B během 30 minut) za získání 15 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné pevné látky.

^JH NMR (300MHz, perdeuterodimethyl sulfoxid) 5 3,7.5-4,38 (m, 5H) ,

4,67(d, J= 14,8 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H) , 4,95 (m,

1H),-5,O9 (Šd, J = 16,0 Hz, 1H) , 6,18 (m, 1H) , 6,71 (m, 1H) , .

326

7,64 (m, 2H) , 8,31 (d, J.=8,5Hz, IH) , _;8,75 (s, IH) , 9,64 (šs,

2H) ppm; hmotnostní spektrum (ISP smyčka): m/z 476 (M+H).

Příklad 812

4-Prop-2-inyl-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-. piperazin-2-on

A. t-butylester 2-(2-·οχο-4-ρΓορ-2·-ίηγίρΐρβΓ3ζϊη-1-γΐΓηθ^γ1)pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové- kyseliny.

Roztok obsahující 4,3 g (13,0 mmol) t-butylester 2-(2oxopiperazin-1-ylmethyl)pyrrolo [3,2-c] pyridin-,1 -karboxylové kyseliny, (příklad 69) v 250 ml acetonitrilu· se ochladí na O.°C. K, reakční směsi, se přidá 1,98 g (14,3 mmol) uhličitanu draselného a potom 1,55 g propárgylbromidu (13,0 mmol). Směs se pomalu ohřeje na. teplotu místnosti . a. při . této teplotě se udržuje do té doby, než se podle TLC analýzy . nespotřebuje veškerá výchozí látka (asi 8 hodin). Směs se odpaří do sucha a extrahuje se mezi. 200 ml hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml dichlormethanu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 100 ml dichlormethanu a spojené organické, vrstvy se promyjí solankou, suší , se. nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Surový zbytek se, čistí pomočí velmi rychlé chromatografie na 'silikagelu (dichlormethan až , 5 %. methanol/dichlormethan) za získání 3,38 g (70 % sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté, pevné látky.

NMR (300 MHz, deuterochlorform) δ 1,69 č(s, 9H),2,34 (t, J = 2,4' Hz, IH)., 2,89 (m, 2H) , 3(,42 (s, 2H),'3,45 (d, J = 2,4 Hz,

2H) , 3,52 (m, 2H) , 4,95. (d, J = 1,4. Hz, 2H) , 6,42 (šs, IH) , 7,88 (dd, J = 5,8, 0,8 Hz, IH) , 8,41 (d, J = 5,8 Hz, IH), 8,78 (d, J-0,8 Ηζ,'ΙΗ) ppm; hmotnostní spektrum (El): m/z 36'8 (M+) .

• «'

327

Β. 4-Prop-2-inyl-1-(ÍH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2 -on

K roztoku obsahujícímu 1,3 g (3,53 mmol) t-butylesteru 2-(2oxo-4-prop-2 -inylpiperazin-1-ylmethyl)-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1/ karboxylové kyseliny še při O °C přidá 20 ml' kyseliny trifluoroctové.. Po 6 hodinách se reakční .směs odpaří do sucha a potom se extrahuje mezi 500 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml dichlormethanu a vrstvy se .rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje, čtyřikrát 100 ml dichlormethanu a.- spojené organické fáze se promyjí solankou, suší , se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se, a odpaříSurová látka se čistí \ ¹ pomocí velmi .rychlé, chromatografie na silikagelu (dichlormethan až 10. % methanol/dichlormethan)' za získání 616 mg¹ (65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

^XH NMR (300· MHz, deuterochlorf orm) δ 2,27 (přibl. t ,’ J = 2,4 Hz, 1H) , 2,76 (m, -2H) , 3,33 .(s, 2H) , . 3,33 (d, J = 2,4 Hz, 2H) ,

3,45 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,47 (s, ÍH) , 7,23 (d, J = 5,7 Hz,

ÍH) , 8,_;28 (d, J = 5,7 Hz, ÍH) , 8,85 (d, J = 0,9 Hz, ÍH) ,· 9,34 (šs, 1H) ppm; hmotnostní spektrum (El) : m/z 268 (M+) ,

Příklad 813

1,4-Bis-(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on.

A. 't.-b.utyl ester 2-{4-[3-(4-t-butoxykarbonylaminopyridin-3-yl)prop-2-inyl] -2-oxopiperazin-1-ylmethyl}-pyrrolo[3,2-c]pyridin1-karboxylové kyseliny ,

Ί' ‘ .

Roztok’ obsahující 100 mg (0,27 mmol) t-butylesteru 2-(2-oxo-4prop-2-inyl-piperazin-l-ylmethyl)-pyrrolo[3,2-clpyridin-1-karboxylové kyseliny (příklad 812), 87 mg (0,27 mmol) t-butylesteru (3-jod-pyridin-4-yl)karbamové kyseliny (příklad 69, část

Β) , 110 mg (1,08 mmol) ’ triethylaminu, 10 mg (0,013 mmol) • · ·

328 (Ph₃P)₄PdCl₂ a 1 mg (0,008 mmol) jodidu mědného v 5 ml bezvodého .dimethylformamídu se míchá.>při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu a 50 ml .vody a vrstvy se Oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje 25 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se. promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek -se čistí pomocí velmi rychlé .chromatografie (dichlormethan až 10 % methanol/dichlormethan) za získání 77 mg (.51 %) SC41 ve formě bezbarvého oleje. ·.

¹H NMR (300 MHz, , deuterochlorf orm, směs rotamerů -.přibii žně 2:1) majoritní rotamer: δ 1,53 (s914) , , 1,69 (s, 9H) ,.2,‘98 (m, 2H),

3,49	(s, 2H) ,	3,56	(m,	2H) ,	3,78' (s,	2H) , 4,98	(S, 2H), 6,43
(s,'	IH) , 7,8.9	(m,	IH) ,	8,09	(m, 2H) ,	8,34 (m,.	IH) , 8,41' (m>
IH) ,	.8,75 (m,	IH)	ppm;	hmotnostní spektrum· (IS.P	smyčka) : m/z
561	(M+H).		-

. B. t-butylester 2-.[4- (l-t-butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[3,2-clpyr.idin-2-ylmethyl)-;2-oxopiperazin-1-ylmethyl]-pyrrolo [3,2c]pyridin-1-karboxylové kyseliny .42 mg (0,27 mmol) 1, _r8-Diazabicyklo [5,4,0] undec-7-enu se přidá k suspenzi obsahující 77 mg (0,14 mmol) t-butylesteru 2-{4-[3-(4t-butoxykarbonylaminopyridin-3-yl)-prop-2-inyl] -2-oxopiperazinl-ylmethyl }pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny (SC41) v 10 ml.bezvodého acetonitrilu a směs se zahřívá na 50 °C. Po .4 hodinách se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se extrahuje, mezi 50. ml dichlormethanu a 50 ml vody a vrstvy se oddělí.. Vodná vrstva se extrahuje 25 ml . dichlormethanu a spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří .se za získání 85 mg SC42 ve _;formě surové pevné látky, která se. použije přímo, bez dalšího čištění. ^JH NMR (300 MHz, deuterochlorform) δ 1,68 (s, , 329 .:.....· ·„· : ·..· ·

9Η)₍ 1,70 (s, .9H)., 2,91 (m, 2Η) , 3,41 (s, 2Η) , 3,49 (m, 2Η) , 4,26 (s, 2Η) , 4,95 (d, J = 1,1 Hz/' 2H) , 6,39 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 7,86 (τη, 1H) , 8,41 (m, 1H) , 8,76 (šs, 1H) , 8,82 (šs, 1H) ppm; hmotnostní spektrum (El): m/z 561 (M+H).

C. 1,4-Bis-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-pipezin-2-on

K roztoku obsahujícímu 85 mg'(0,14 mmol) t-butylesteru 2-(4-(1t-Butoxykarbonyl-1H-pyrrolo (3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-2-oxopiperazin-l-ylmethyl ]-pyrrolo(3,2-c]pyridin-l-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu se při -0 °C přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové.a roztok se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs odpaří do sucha, .zředí . se' vodou a čistí, se pomocí HPLC ’ chromatograf ie na reverzní fázi (pufr A: voda/0,1% hmot.. . kyselina trifluoroctová; pufr B: acetonitril/0, 1 % hmot. kyselina trifluoroctová; gradient 0 % B až 60 % B během 30 minut), a po· lyof ilizaci še získá 35 mg (36 % po dvou krocích) SC43 ve formě světle žlutě pevné látky.

^ΤΗ NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 2,80 (m, 2H) ,

3,25	Cs,	2H) ,	3,37	(m, 2H) , 3,93 (s,	2H) , 4,76 (s, 2H) ,	6,88
(S,	1H) ,	6,94	(s,	1H) , 7,85 (d, J ,= 6,	6 Hz, 1H), 7,89 (d,	J =
6,6	Hz,	IH) ,. ·	8,37	(d, J = 6,7 Hz, . 1H)	, 8,38 (d, J = 6,7	'Hz,
1H) ,	9,17 (s,	ίη) :	9,19 (s, 1H), 12,80	' (s, 1H)., 12,96 (s,	1H) ,

14,91 '(šs, 2H) ppm; hmotnostní spektrum (ionspraý) : m/z 361 (M+H) . C₂₃H₂₅C1N₄OS hmotnostní spektrum m/z·. 441, 443. ' .

Příklad 814

2-Amino-4-[4-(6-chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopiperidin-1-ylmethyljbenzonitrii

A. ethylester {l-((3-benzhydrilidenamino)-4-kyanobenzyl]-2oxopiperidin-4-yl}octové kyseliny

330 '· ·

140 mg (3,.51 mmol) hydridu sodného se přidá ke studenému roztoku 500 mg (2,70 mmol) ethylesteru (2-oxopiperidin-4-yl)octové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu·. Po 45 minutách mícháníse přidá 1,43 g (3,82 mmol) 2- (ben.zhydryliďenamino)-4-brommethylbenzoňitrilu (příklad 13) a reakční směs se nechá míchat přes noc./Tetrahydrofuran se odstraní a 'zbytek še převede do 150 ml ⁷ ethylacetátu·. Přebytek hydridu 'sodného se rozloží přidáním 5 ml vody a^! směs se normálně zpracuje.· Surový produkt, se čistí, pomocí, chromatografie na silikagelu za eluce směsí. 50 % ethylacetát/hexan. za získání 732 mg (57 %) ethylesteru (l- [3benzhydrylidenamino.) -4-kyanobenzyl] -2-oxopiperidin-4-yl Joctové kyseliny, ve formě žluté pevné látky. C₃₀H₂₉N₃O₃ ' hmotnostní spektrum m/z:.. 480, 482; Elementární analýza: vypočteno. . pro C₃₀H₂₉N₃O₃: C, 75,13; H, 6,09; N, 8,76; nalezeno C, 73,01; H, 6, .02; N, 8,4 6. .. . ,

B. .{l-[3-benzhydryíidenámino)-4-kyanobenzyl]-2-oxopiperidin-4yl}-octová kyselina

K roztoku 732. mg (1,53 .mmol) ethylesteru 1 - (3-benžhydrylidenarnino) -4-kyano-benzyl] -.2-oxopiperidin-4-yl) octové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá' 1,53 ml (1,53 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Po čtyřech hodinách míchání se tetrahydrofúran odstraní a přidá se 50 0. ml ethylacetátu. Reakční směs se okyselí na pH, 6 a směs se· normálním způsobem zpracuje. Získá se 571 mg (83 . %) ‘ požadované karboxylové .kyseliny' ve formě bílé pevné látky. ·

C. N-(2-amino-5-chlórfenyl)-2-{l-[3-(benzhydryliděnamino)-4kyanobenyl]-2-oxo-piperidin-4-yl}acetamid '*

K suspenzi 190 mg (0,4222 mmol) {l-[3-(benzhydrylidenamino)-4kyanobenzyl]-2-oxopiperidin-4-yl)octové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu a 3 ml dichlormethanu se přidá 0,09 ml (0,633 .331

mmol) triethylamin. -Roztok.se ochladí na 0 °C a přidá.se Q,422 ml (0,422' mmol) 1M roztoku isopropylehloroformiátu v toluenu. Homogenní směs se nechá ohřát, na teplotu místnosti a přidá se 150 mg (1,06 mmol) 4-chlor-1,2-fenylendiaminu.Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Těkavá ^;rozpouštědla· s.e odpaří a zbytek se čistí pomoci chromatografie na silikagelu (5 % methanoT/ethylacetát). za získání 200 mg (82 %) N-(2-amino-5chlorfenyl) -2-.{l- [3- (benzhydrylidenamino) -4-kyanóbenyl] -2-oxopiperidi'n-4-yl) }-acetamidu. C₃₄H₃₀ClN₅O₂ hmotnostní, spektrum m/z: 576, 578 .

D. 2-(Benzhydrylidenamino)-4-[4-(6-chlor-lH-benzimidazol-2ylmethyl)-2-oxopiperidin-l-ylmethýl]benzonitril

200 mg (0,35 mmol) .'acetamidu se rozpustí ve 2 ml kyseliny octové a a zahřívá s.e 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Kyselina octová se odpaří a zbytek se převede do ethylacetátu a.

-promyje se· nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po odpaření rozpouštědla se získá 200 mg (100 %) 2 -(benzhydrylidenaminoj -4- [4-.(6-chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl) -2-oxopipeřidin-1-ylmethyl]benzonitrilu,.který se,dále použije bez čištění. C₃₄H_2aClN_sO₅ hmotnostní spektrum m/z:+ 558, 560.‘

E. Hydrochlorid. 2-aminó-4-[4-(6-chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-piperidín-1-ylmethyl]benzonitrilu

0 mg (0,3 6 mmol) výše, uvedeného benzonitrilu se rozpustí v 5 ml methanolu. Do ledem chlazeného methanolového roztoku se probublává kyselina chlorovodíková a potom se přidají 3_C kapky vody. Po' 1 hodině míchání při teplotě, místnosti se methanol odpaří. Získaná bílá pevná látka se trituruje ethylacetátem.. Po sušení za vysokého vakua se získá 145,6 mg (87 %.) hydrochloridu 2-amino-4-[4-(6-chlor-lH-benzimidažol-2-ylmethyl)-2-oxopiperi- .

bílé pevné látky.

396.

• ... 332 ..

din-1-ylmethyl]benzonitrilu ve formě

C₂₁H₂₀ClN_sO: hmotnostní spektrum m/z :. 3 94,

Příklad 815 . . - ·

4- [4- (6-Chlor-lH-benzimidazol.-2-ylmethyl) -2-oxopiperidin-.lylmethyl]benzamidin

Do ledově studeného roztoku 127 mg (0,336 mmol) '4 -[4 -(6-chlor. lH-benzimidazol-2-ylmethyl) -2-oxopiperidin-l-ylmethyl] -be.nzo- nitrilu v 10 ml methanolu se probublává kyselina chlorovodíková. Roztok také obsahuje 3A molekulová síta. .Roztok se udržuje při teplotě -30 °C 48 hodin. Methanol. se odpaří na rotační odparce. Přidá se 15 ml čerstvého methanolu a potom se zavádí proud plynného amoniaku. Reakční směs se. 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtruje při teplotě místnosti, z matečných louhů se odpaří .methanol.a získaný zbytek se čistí pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi (0 až 50 % acetonitril/voda). Produkt se izoluje ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 110 °C. C₂₁H₂₂C1N_SO hmotnostní spektrum m/z: 396,. 398. Elementární analýza: vypočteno pro C₂₁H₂₂C1N₅O?2C₂HF₃O₂.: C,48,13; H, 3,88; N, 11,22; nalezeno: C, 45,05; H, 3,52 ; N, 9,39.

Příklad 816

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethlyl)-4-(6-chlor-lH-benzoimidazol2- ylmethyl)-piperidin-2-on

K roztoku 143 mg (0,308 mmol) hydrochloridu 2-amino.-4 - [4-(6I.

chlor-IH-benzimidazol-2-ylmethyl)-2 -oxo-piperidin-1-ylmethyl]benzonitrilu (příklad 814,. část. E) v 2 ml ethanolu se přidá

0,05 ml (0,366 mmol) triethylaminu, 0,02 ml .(0,366 mmol) ledové kyseliny octové a 15 mg (0,183 mmol) triazinu. Získaná, směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Těkavá rozpou··· ·

333

štědla se odpaří na rotační odparce a zbytek, se Čistí pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi (0 až 50 % acetonitril/voda) . Získá ae 110 mg (55 %) požadovaného produktu ve formě bílého prášku o teplotě tání 128 až 132 °C. C₂₂H₂₁C1N_SO hmotnostní spektrum m/z: 421, 423. Elementární analýza:

vypočteno pro C₂₂H₂₁ClN₆O: C, 48,12; H, 3,57: N, 12,95; nalezeno: C, 45,79; H, 3,68, N, .11,94. ^ΧΗ NMR (deuterochloroform) δ: 8,67 (s, 1H) ; 8,31 (d, 1H, J = 4,0.Hz); 7,83-7,55 (m, 5H) ; 4,93.-4,73. (m, 2H) , 3,48-3,42 (m, 2H) , 3,31-3,21 (m, 2H) ; 2,71-2.^58 (m,

2H) ; 2,43-2,33\ (m,. lH) ; 2,07-2,01 (m, ÍH); 1,82 - 1,69 (m, ÍH) .

Příklad 817

4-(6-Chlor-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-1-(2,4-diaminochinazolin-7-ylmethyl)piperidin-2-on mg (0,15 mmol) Hydrochloridu 2^_a-mino-4-[4-(6-chlor-lHbenzoimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopiperidin-1-ylmethyl]benzonitrilu (příklad 814; část Ε) , 1,0 ml pyridinu..a’ 150 mg (1,33 mmol) čerstvě připraveného,hydrochloridu chloroformamidu se umístí' do uzavřené nádoby a' zahřívá se. na 200 °C. Získaná směs se zahřívá 24 hodin. Surová 'reakční' směs se přímo čistí pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi (0 až 50 % acetonitril/voda). Získá se 53 mg (45 %) produktu, ve formě hnědavé pevné látky.

‘ ' ' I

C₂₂H₂₂C1N₇O hmotnostní, spektrum m/z: .436, 438,·. Elementární analýza: vypočteno pro C₂₂H₂₂C1N₇O: C, 43,23; H, 3,.24, N, 12,60; nalezeno: C, 43,16; H, 3,44; N, 13,40.

Příklad 818 . ' ,

1- (4-Amino-2-methylchinazoli'n-7-ylmet.hlyl) -4- (6-chlor-lHbenzoimidazol-2-ylmethyl)piperidin-2-on

Proud chlorovodíku se přerušovaně 6 hodin probublává do ledově studené směsi 57 mg (0,123 mmol) hydrochloridu 2-amino-4-[4-(6334 chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-oxópiperidin-1-ylmethyl]benzonitrilu (příklad 814, část E) a 0,03 ml (0,93 mmol) acetonitrilu v,1,5 ml dioxanu. Dioxan se odstraní.a zbytek se čistí pomocí HPLC chromatograf ie na reverzní fázi (0 až 40 % acetonitril/voda) .. Získá se' 9,5 mg (12 %) požadovaného .produktu ve formě čirého vosku. C₂₃H₂₃C1''N_SO hmotnostní spektrum m/z: 43'5, 437 .

Pomocí způsobů popsaných výše se získají následující sloučeniny,

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
819	(3S,5R)-4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl) -3,5-dimethyl-2-oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin	441, 443
820	(3S, 5S)-4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl )-3., 5 -dimethyl -2 -oxopiperazin-1 -ylmethyl ] benzamidin' ,	441, 443
821	4-(4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl] -3,5- dimethyl-2-oxopiperazin-1-ylmethyl}-benzamidin	431, 433
822	(3R,5S)-4-[4-(6-Chlórbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl) -3,5-dimethyl-2-oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin	441, 443,

Příklad 823

2-[4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] N-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyllacetamid

A. benzylester 4-t-butoxykarbonylmethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny

K roztoku 4,68 g (20 mmol) benzylesteru 3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny se při 0 °C přidá 880 mg (22 mmol; 60% disperze v .olej i) hydridu sodného. Suspenze se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a přidá se 4,68 g (24 mmol) t-butylbromacetátu< Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po zředění 200 ml ethylacetátu se'směs promyje 3x50 ml solanky. Po odpaření organické fáze se získá surový zbytek, který se • ·

335 čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 30 % ethylacetát/hexan za získání 5,57 g (80 %) benzylesteru 4-tbutoxykarbonylmethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ;

B. t-Butylester (2-oxopiperazin-1-yl)·octové kyseliny

2,0 g (5,75 mmol) benzylesteru 4-t-butoxykarbonylmethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml. kyseliny octové. Přidá se 100 .mg 5% palladia na uhlí a reakční směs se' míchá ve vodíkové atmosféře přes noc. Směs se filtruje a odpaří. Přidá se ethylacetát a směs se ..neutralizuje 'ná pH ,7 pomocí. IN roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se·odpaří a získá se 1,22 g t-butylesteru . (2-oxopiperazin-1-yl)octové kyseliny .

C. t-butylester [4-(6-chÍorbenzo[b]thióferi-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-1-yl]octová kyselina

K roztoku l,22 .g (5,.7 mmol) t-butylesteru (2-oxopiperazin-lyDoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se přidá 1,2 ml (8,55 mmol) triethylaminu a 1,52 g (5,7 mmol) 6-chlorbenzothiofensulfonylchloridu (1.,52 g, ,5,7 mmol). Reakční směs se michá přes noc při teplotě místnosti. Po čištění pomocí, velmi, rychlé kolonové chromatografie (50 % ethylacetát/hexan) se získá 2,3 g (92- %) t-butylesteru [4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin- 1-yl] octové kyseliny .

D. [4- (6-Chlorbenzo fb] thiofen-2.-sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl] octová kyselina

500 mg (1,13 mmol) t-butylesteru [4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]octové kyseliny se rozpustí v 1 ml kyseliny trifluoroctové a 3 ml dichlormethanu. Rozpouštědla se azeotropicky odpaří s toluenem. Izoluje se 438 mg [4-.(6336

chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl).-2-oxopiperazin-l-yl] octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

E. 2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-lyl] -N- [2- (3H- imidazol -4 -yl) ethyl] acetamid

K 47 mg (0,12 mmol) suspenze [4-('6-chlorbenzo [b] thiófen-2sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]octové kyseliny v 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,025 ml (0,18 mmol) triethylaminu. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 0,12 ml (0,12 mmol) , 1M roztoku isopropylchloróformiátu v toluenu. Směs se míchá 15 minut a přidá se 13,3 mg (0,12 mmol) histaminu.' Směs. se míchá přes noc. při teplotě místnosti. Po čištění pomocí HPLC chromatografie na reverzní^r fázi se získá . 17 mg (25 %) trif luoracetátu .2-(4-(6chlorbenzó[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]-N-[2 -(3Himidazol-4-yl)-ethyl]acetamidu ve formě pevné, látky' o 'teplotě tání 77 až '82 °C; hmotnostní spektrum m/z.482 (M+H).

Pomocí způsobu popsaného v příkladu 823 se zé vhodných výchozích látek.připraví. následující sloučeniny.

Pří - klad	Název	m/z (M+H)
824	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiófen-2-súlfóňyl)-2oxopiperazin-1-yl]-N-pyridin-4-ylacetamid	465, 467
.825	2 -[4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2 oxopiperazin-1-yl]-N-pyridin-3-ylmethylacetamid	479, 481
826	2- [4- (‘6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2oxppiperazin-l-yl]-N-piperidin-4-yl-acetamid	472', 473
82 7	N-(l-Karbamimidoylpiperidin-4-yl)-2-[4-(6chlorbenzo [.b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-1-yl]acetamid	513, 515
828	ethylester 5 - (2-{2 - [4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen- 2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetylamino}ethyl)imidazol-1-karboxylové kyseliny	5.54 ,. .556.
829	2-(4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin- 1-yl]-N-pyrimidin-4-ylacetamid	466, 468
83 0	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-l-yl]-N-fenylacetamid	464, 466
831	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonyl)-2-	506; 508

9· ···· • · • · ··

337

Pří- klad	Název	m/z	(M+H)
	oxopiperazin- 1-yl]-N-(9H-purin-6-yl)-acetamid
832	Ň-(4-Ámino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl)-2-[4- (6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid ·	509,	511
833	2- [4- (6,-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2oxopipěrazinl-yl.] -N- (3-imidazol-1-ylpropyl) acetamid	496,	498
834 .	2- [4~(6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-sulfonyl) -2oxopiperazin-l-yl]-N-[2-(1-methyl-IH-imidazol4-yl)ethyl]acetamid	496,-	498
83 5	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2 oxopiperazin-l-yl]-N-(2-pyridin-4-ylethyl) acetamid	493 ,	4 95 .
836	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-l-yl]-N- [2-(3-methyl-3H-imidazol. 4-yl) ethyl] acetamid	496,	498
837	2- [4- (6-Chlorbenzo [bJ.'thiofen-2-sulfonyl) -2oxopipeřa'zin-1-yl] -N- (2-pyridin-2-ylethyl) - . acetamid	493 ,	495 ·
838	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-l-yl]-N-(2-pyridin-3-ylethyl) .acetamid ..........	493 ,	495
83 9	2-[4 -(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl) -2oxopiperazin-l-yl] -N- (2-imidazol-1-yl) ethyl] acetamid	482 ,	484
840	2 -[4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-. oxopiperazin-l-yl]-N- [2-(l-methyl-lH-pyrrol-2yl)ethyl]acetamid	4 95 ,	497
841	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl) -2oxopiperazin-l-yl] -N- [2-(5-methyl-lH-imidazol4-yl)ethyl]acetamid	496, )	.4 98
842	2- {-4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2oxopiperazin-l-yl]-N-(4-dimethylamino-[1,3,5] triazin-2-yl)-acetamid	510 ,	512.
843	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl) -2oxopiperazin-1-yl]-N-methyl-N-pyridin-4-ylacetamid	479,	4 8.1
844	N-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-ethyl]-2-[4-(6chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid	508 ,	510
845	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-l-yl]-N- [2-(4-methylthiazol-5yl)ethyl]acetamid	513,	515
846	2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl) -2- oxo-piperazin-l-yl]--N- (2-thiazol-4-ylethyl) -	499,	501

338'

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
	acetamid :..
847	trifluoracetát '2- (4- (6-Chlorbenzo[b]thiofen-2sUlfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]-N-(3-guanidinopropyl)acetamidu '·	487,'489
848	N-(3-Aminopropyl)-2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2 -sulfonyl) -2-oxópiperazin-l-ýl]acetamid	445, 447
84 9.	2 -[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofén-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-N-[2-(2-merkapto-lH-imidazo.l-4-yl) ethyl] acetamid	514, 516
850	N-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)ethyl]-2-[4-(6čhlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid -	514, 516
851	2 - [4-(6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-sulf onyl)-2~oxopiperazin-1-yl]-N-methyl-N-(2-pyridin-4yiethyl)acetamid	507, 509
852	2-[4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl) -2oxopiperazin-l-yl]-N-[2-(2-methylsulfanýl-lHimidazol-4-yl)ethyl]acetamid	52 8, 53 0/

Příklad 853

4-'{6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -1- [3- (3H-imidazol-4-yl) propy.1] piperazin-2-on

A. benzylester 3-óxo-4-[3 -(3 -trityl-3H-imidazol-4-yl)-allylpi-perazin-1-karboxylové kyseliny

-702 mg (3,0 mmol) . benzylesteru 3-oxopiperazin-1-karboxylové. kyselinu se rozpustí, v 10 ml . dimethylformamidu a ochladí, na 0 °C. Přidá se 148 mg (3,7 mmol, 60% disperze) hydridu sodného, potom se přidá 473 mg (1,2 mmol 5-(3-chlorpropenyl)-1-tritylIH-imiďazolu. Získaná.směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Většina dimethylformamidu se, odstraní za vysokého vakua. Reakční směs se zředí 250 ml ethylacetátu a rozloží se vodou-. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2x100 ml ethylacetátu a 'Suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci se filtrát odpaří a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za eluce' směsí 50 % ethylacetát/hexan za získání 3.60 mg 3-oxoW w W W ^w A * A * * • ····· ·!::: • · ··· · * _

9 - ......... · ·· ·*

-[3 -(3 -trityl-3H-imidazol-4-yl)állylpiperazin-1-karboxylové kyseliny kyselina benzyi ester jako požadovaného produktu.

B. benzylester 4-[3-(3-t-butoxykarbonyl-3H-imidazol-4-yl)allyl]-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny

360 mg· (0,62 mmol) benzylester 3-oxo-4-[3-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)állylpiperazin-1-karboxylové kyseliny se energicky michá v 10 ml 30% roztoku trifluoroctové kyseliny, a dichlormethanu. Těkavá rozpouštědla se odpaří ve vakuu a surový produkt se převede do 10 ml dichlormethanu. K roztoku se přidá 0,5 ml pyridinu a 176’ mg. (0,81 mmol) diterc.butyldikarbonátu a získaná směs se nechá míchat přes noc. Reakční směs se' odpaří a čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 20 % ethylacetát/hexan a získá se 100 mg. benzylesteru. 4- [3 -(3-t-butoxykarbonyl-3H-imidazol-4-ylj -allyl],-3oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny.

C. t-butylester 5-{3-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl) -2oxopipera'zi.n-l-yl].propyl} imidazoi-l-karboxylové kyseliny mg 10% palladia na uhlí se přidá k- roztoku 50 mg (0,114 mmol) benzylesteru 4- [3- (.3-t-butoxykarbonyl-3H-imidázol-4-yl).allyl]-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu. Reakční směs se nechá míchat přes . noc v 'atmosféře vodíku. Palladium se .odfiltruje a těkavá rozpouštědla : se odpaří: na' rotační vakuové odparce* 50' mg (0,114 mmol) surového produktu se znovu rozpustí v 5 ml dichlormethanu, Přidá se 0,06 ml (0,43 mmol), triethylaminu, 39 mg' (0,15 mmol) 6-chlor- benzo [b] thiofěn-2-sulfonylchloridu a získaná, směs se míchá přes noc.” Surový produkt se přím<p čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 30 % ethylacetát/hexan za získání 30 mg t-butylesteru 5-{3-[4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2·· ···· ί ···· • · • ··· • '·· • · · • · · • ·. ·

340 sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]propyl}-imidazol-1-karboxylové kyseliny.

D. 4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[3-(3H-imidazol-4yl)propyl]-piperazin-2-on ' .

0 mg (0,055 mmol) t-butylesteru 5-{3- [4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2 -sulf onyl) -2-oxopiperazin-1-yl]propyl}imidazol-1-karboxylové kyseliny se míchá energicky ve 2 ml 30 % roztoku trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu,' Reakce se 'ukončí. po 3 hodinách. Těkavá rozpouštědla se. odstraní na rotační vakuové odparce a gumovitá pevná, látka se. trituruje několikrát etherem za získání, 30 mg trifluoracetáťu 4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-1-.[3 -(3H-imidazol-4-yl)-propyl]piperazin-2-onu ve formě žluté pevné látky.

Ci₈H₁₉C1N₄O₃S₂ (m/z)+: 439, 441. Elementární analýza: vypočteno pro C₁₈H₁₉C1N₄O₃S₂.. C₂HF₃O₂: C, 43,44; H, 3,65 ; N, · 10,13/. nalezeno. C, 42,03; H, 3,55; N, 8,26. .

Pomocí . postupů popsaných výše se..- připraví následující sloučeniny. '

854 ; 4- [4- (6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-sulfonyl’) -2-oxopiperazin-lylmethyl]piperidin-1-karboxamidin; 470, 472 Cl izotopy

Pří- klad	Název -	m/z (M+H)
85.5	4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(3piperazin-1-yl-propyl)-piperazin-2-on	457, 459. Cl izotopy'
856	4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(3 - pyridin-4-yl-propyl)piperazin-2-on	450, 452 Cl izotopy
857	4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4- piperidin-4-yl-butyl)piperazin-2-on	470-, 472. Cl izotopy
858	4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(2piperidin-4-yl-ethyl)piperazin-2-on	442
859	4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(3piperidin-4-yl-propyl)piperazin-2-on	456

• ·

341

-i

Příklad 860

4-[(5-Chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-[4-(6methoxypyridin-3-yl.)-benzyl]piperazin-2-on

A. benzylester , 3-methoxymethyl-4- [4-(6-methoxypyridin.-3-yl) benzyl]-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí způsobu popsaného - v příkladu 66, část A, náhradou 5-(4-brommethylfenyl)-2-methoxypyridinu za 4-brommethyltolunitril a benzylesteru '2-methoxymethyl -3 -oxopiperazin- 1 -karboxylové kyseliny za benzylester 3oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny; hmotnostní spektrum (ISP) m/z 476, (M+H) ...

4-[(5-Chlorťhiofen-2-yloxy)-acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-[4 (6,-methoxypyridin-3-yl) benzyl] piperazin-2-on

Sloučenina _:uvedená' v'názvu se; připraví' Jodstraněním chránící skupiny z benzylesteru 3-methoxymethyl-4-[4-(.6-methoxypýridin3-yl)benzyl]-3-oxopiperazin-l-karboxylové . kyseliny podle postupu popsaného v příkladu '75, část C. Surový amin se potom kondenzuje podle postupu popsaného v příkladu .123 s 3-.(5chlorthiofen-2-yl)-(·Ε)-akrylovou kyselinou (příklad 25).

..Hmotnostní spekfrum (ISP)) m/z 516, 518, (M+H), Cl- izotopy.

Podle způsobu popsaného v příkladu 860 se. připraví následující sloučeniny. -(..

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
861	4 1 - [4 - (.6-Chlorbenzo [b] thiofen-2 -sulfonyl) .-2-. oxopiperazin-l-ylmethyl]bifenyl-2-karbonitril	5.22, 524 Cl izotopy
862	4-(6-Chlorbenzo.[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4chlor-3-hydroxybenzyl)-piperazin-2-on	471, 473
863	1-Benzyl-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on	421, 423 Cl izotopy
864	4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4chlorbenzyl)piperazin-2-on	455, 457 Cl izotopy

·· ♦··· • · · * · · • · ·

• ·

342 ' ·' ,Λ i · « • · ·

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
865	4- [ (4-Chlorthiof en-2-yloxy) acetyl] - 3- (-S) -methoxymethyl -1 - [4 - (6-methoxypyridin;-3-yl) benzyl] piperazin-2-on	516, 518. Clizotopy
866 '.	4-[(5-Chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-1-[4-(6hydroxy-pyridin-3-yl)benzyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on	502, 504 Cl izotopy
867	4 -[(5-Chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3 -(S)-methoxymethyl -1-[4 -(6-methoxypyridin-3-yl)benzyl] piperazin-2-on	516, 513' Cl izotopy
868	4- [ (5-Chlor thiof en-2-yloxy). acetyl] -1- [4- (6hydroxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-3-(S)-methoxy- ' ' methylpiperazin-2-on	502., . 504 Cl izotopy
869	4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)- (E)-akryloyl]-1-[4(6-methoxypyridin-3-yl) benzyl] -3- (S) -meth.ylpiperazin-2-on !	482 -
870	4 - [3- (5-Chlorthiofen-2-yl)' - (E)-akryloyl] -3(S)-methyl-1-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3yl)-benzyl] pipe'razin-2-on ’ '	.4 68
871	1-Bifenyl-4-ylmethyl-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)-(E)-akryloyl]-3(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on
.872 :	4-[3-(5-Chlorchiofen-2-yl)-(Ξ)-akryloyl]-1-[4(6,-hydroxypyridin-3-yl) benzyl] -3- (S) -methoxy- . methylpiperazin-1-on	4 98, ,· 50 0. Cl izotopy
873 .	4-[3-(5-Chlorthiofen-2-ylj-(E)-akryloyl] -3(S) -methoxymethyl-1-[4-(6-methoxypyridin-3yl) benzyl] piperazin-2-on'	512, ' 514 'Cl izotopy

Příklad 874.

1-(3-Amino-lH-indazol-6-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on

A. 2-Amino.-4-(2-oxopiperazin-l-ylmethyl)'benzohitrile

K roztoku 4,0 g (10,0 mmol) hydrochloridu benzylesteru 4-(3amino-4-kyano-benzyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny v 4 5 ml methanolu a 10 ml dichlormethanu - se. přidá 0,6 g 10% palladia na uhlí. Směs se míchá ve vodíkové atmosféře za atmosférického tlaku 2 hodiny, potom se filtruje přes lůžko z křemeliny. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí pomocí ftftftft ftft ftft • · ftft · • ft ft · ♦ • · · ftft · • ftftftft

343 kolonové chromatograf ie za ..eluce směsí 10 v methanolu/dichlormethan za získání 1,62 sloučéniny uvedené v názvu..

• ft ···· ·· ft ftft · ' · • ftftft ft · • · · ft · • · ft ft • ftftft··· ftft % 7M amoniaku g (7,0 mmol)

300 ' MHz)· Ó 7,34 (d, IH) , šs, 2H) , 4,40 (s,. 2H) , 3,28 , 2,77 (šs, 1Ή); .hmotnostní ^XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 6,.64 (S, IH) , 6,46 (d, IH), 6,04 ( (s, 2H) , 3,14 (m, 2H), 2,87. (m, 2H) spektrum (ionspray): m/z 231 (M+H)*.

B.. 2 -Amino-4- [4 - (6-chlorbenzo [b] thiofen-2 -ylmethyl) -2 -oxo-piperazin-1-ylmethyl)-] benzonitřil

Ke studenému roztoku (0 °C) 0,345 g (1,5· mmol) 2-amino-4-(2oxopiperazin-1-ylmethyl)-benzonitrilu v 2 ml dimethylformamidu se přidá 0,311 g (2,25 mmol) jemně ' rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného a směs se nechá míchat '20 minut. k.této směsi se přidá roztok .0,392 g (l, 5 mmol) 2-brommethyl-benzo[b]thiofenu vé 3 ml dimethylformamidu, chladící lázeň ¹ sé odstraní a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se odpaří za vysokého' vakua a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce •směsí.-55 % ethylaceťát/5 %. methanol/hexan, za získání 0,477. g (1,16 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. . .

^LH NMR· (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 8,06 (d, IH) , ·

7,78 (d, IH) , 7,37. (m, 3Ή) , . 6,64 (s, IH) ,. 6,44 (d, IH) , 6,09 (šs, 2H) , 4,42 (s, 2H), 3,.88 (s, 2H) , 3,21 (m, 4H) , 2,72 (m, 2H)·; hmotnostní spektrum (ionspray) : m/z 411, 413 (M+H)*, Cl izotopy.

C. 1- (3-Amino-lH-indazol-6-ylmethyí) -4-(6-chlor-benzo [b] thi.ofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on

Ke studenému roztoku (0 °C) 0,365 g (0,89 g) 2-amino-4-[4-(6chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2-oxopiperazin-l-ylmethyl]• · .·*'·· • · · · • ··

344 ·* ·'· · · · · • · · * • · · · • · · · benzonitrilu v 2,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přikape · roztok 0,068 g (0,98 mmol) nitritu sodného v 0,2 ml vody. Reakční směs se přidá ke studenému roztoku (0 °C) 1,61 g (7,12 mmol) dihydřátu chloridu cínatého v. 0,62 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 3 ml vody. Sraženina se odfiltruje za vakua a_suší se za vysokého.'vakua. Surová pevná látka se čistí pomocí kolonové chromatografie za-eluce směsí 10 % 7M amoniaku v methanolu/duchlormethan za získání 0,144 g (0,34 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve'formě žluté pevné látky.

^XH ŇMR .(perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 11,35 (šs, IH) , '

8,05	(d,	IH) ,	7,78	(d, IH) ,	7,64	(d, IH) ,.. 7,37 , (m,	2H), 7,08
(s,.	IH), 6,78	(d,	IH), '5,75	(s,	IH) , 5,40 (šs, IH)	, 4,58 (s,
2H) ,	3,88	(s,	2H)	, 3,20. (m,	4H)	, 2,70. (št, 2H) ;	hmotnostní

spektrum (ionspray): m/z 426 , (M+H)'. Elementární analýza:

vypočteno pro C₂₁H₂₀N₅OS.Cl; (H₂O) ₀,₂₅: . C, 58,6; H, 4,8; N, 16,3;

nalezeno C, 58,6; H, 4,7; N, .15,9. teplota tání = 246-248 .°C.

Příklad 875

1-.(3-Amino·-IH-iridazo'1 -6-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) ] piperazin-2-on

A. 2-Amino-4 -{4 -[3- (5-chlorthiofen-2-yl)-allyl]-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-benzcr.itril

Sloučenina uvedená.v názvu se připraví za použití v podstatě stejného způsobu, jako je popsáno v příkladu. 874,. část B. za použití 2- (3-brompropenyl)-5-chlorthiofenu. Hmotnostní spektrum (El) : m/ž 386, 388 (Μ') , , Cl izotopy. ...

Β. 1-(3-Amino-lH-indaZol-6-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)] piperazin-2-,on • ♦ · *· · ·· *··· • 9 9 »*· • · · · · · · • · · · · · · • ·« · · · · · •Ο Λ C · ··’'·· · · · · ···· ··· ·· · ·· ··

Sloučenina uvedená v názvu se připraví, za použití v podstatě stejného postupu, jako je uvedeno v příkladu 874,' část C.

¹H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 11,32 (šs, IHj, 7,62 (d, IHj , 7,06 (s, ,1H) , 7,02 (d, IH) , 6,96 (d, IH) , 6,78 (d, , IH) , 6,67 (d, IH)., 5,96 (m, IH) , 5,32 (ŠS, 2Ή) , 4,57 (s,

2H) , 3,19 (št, 2H) , 3,12 (m, 4H),. 2,64 (št, 2H) ; hmotnostní ' spektrum (El): m/z 401, 403 . (M*) ,· Cl izotopy.. Elementární analýza : vypočteno pro C₁₉H₂₀ClN₅OS : C, 56,8; H, 5,0; N, 17)4;

nalezeno C, 56,6; H, 4,8; N, 17,2. Teplota. tání - = 167.-169 °C

Příklad 876

1-(3-Amino-lH-indazol- 6-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on'

A. 2 - Amino-4 - [4 - (6 - chlorbenzo.[b] thiof en-2 - sulfonyl). -2 -oxo-pipe·« razin-í-ylmethyl]benzonitrii -.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití stejného postupu, jako je popsáno v příkladu 874, část B kromě toho, že se použije 6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchlorid. (příklad 1) . Hmotnostní spektrum (ionspray) : m/z 461,. 463 (M+H)*, Cl izotopy.

Β. 1-(3-Amino-lH-indazol-6-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen- 2 -sulf onyl) piperazin-2 -on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí stejného postupu/ jako je popsáno v příkladu 874, část C.

¹H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 11,29 (s, IH) ,

8,35 (s, IH), 8,18 (s, lH),· 8,08 (d, IH), 7,58’ (m,2H), 7,05 (S, IH) , 6',70 (d, IH) , 5,30 (šs, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 3,40. (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) ; hmotnostní spektrum (ionspray) : m/z 476, 478 (M+H)*, Cl izotopy. Elementární analýza’:

·· 44 • · · · • 4 1 4 • 4 '4 4 4

14 ·' ·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · • ··· · » · • · · · · · _ . , .·· ··

34,6 ···· ··· ' ·· · vypočteno.pro C₂₀H_iaClN₅O₃S₂: C, 50,5; H, 3,8; N, 14,7; nalezeno

C, 50,3; H, 3,6; N, 14,5.·Teplota tání = 274-276 °C.

Ža použití postupů popsaných výše se připraví následující sloučeniny.

Pří- klad	Název	m/z (M+H)
877'	4 -[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2 (S)-methyl-3,6-dioxopiperazin-l-ylmethyl]benzamidin	441, 443 Cl izotopy
878	4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2(R) -methyl-3,6-dioxopiperazin-l-.ylmethyl) benzamidin	441, . 443' Cl izotopy
879	3-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2,5dioxopipěrazin-l-ylmethyl]benzamidin	427, 429 Cl izotopy
880	4-[4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2,5dioxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin	427, 429 Cl izotopy.

Inhibice faktoru Xa

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují srážení; krve, protože jsou schopné inhibovat¹ předposlední.erížym v koagulační,kaskádě, čímž dochází ke kontrole aktivity faktoru ,.Xa. Jak aktivita volného faktoru' Xa, tak faktoru ; Xa obsaženého . v prothrombinázovém komplexu (faktor Xa, faktor Va', vápník a ¹ fosfolipid) ' se.inhibujísloučeninami vzorce I. Inhibice aktivity faktoru Xa se dosáhne přímým vznikem komplexu mezi inhibitorem a' enzymem- a je proto nezávislá na . plasmovém. kofaktoru antithrombinu III. Účinné inhibice aktivity faktoru Xa se dosáhne podáváním sloučenin bud' prostřednictvím perorálního podávání, kontinuální nitrožilní infúze, pomocí jednorázového nitrožilního podání nebo jakoukoli jinou parenterální cestou, pomocí které se dosáhne, požadovaného účinku na prevenci aktivity faktoru Xa indukované vznikem thrombinu z pro.thrombinu.

Antikoagulační terapie je určena pro léčení a profylaxi různých thrombotických stavů jak žilního, tak tepenného systému.

V tepenném systému je abnormální vznik thrombu primárně spojen

347 s věnčitými tepnami, mozkouyou a periferní'vaskulátuřou. Mezí onemocnění souvisejífcí s thrombotickou.okluzí těchto cév patří akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní angína, thromboembolismus, akutní uzavření cév v souvislosti s thrombolytickou terapií a perkutánní transluminální koronární angióplastikou (PTCA), přechodný ischemický záchvat, mrtvice, přerušované kulhání a štěp pro kardiovaskulární chirurgii věnčitých (CAGB) nebo periferních tepen. .Chronická antiokoagulační· terapie může být také výhodná při prevenci luminálního- zúžení cév (restenozy) , - ke které často dochází po PTCA a CAGB a při. zachování přístupu k cévám pacienta při dlouhodobé, hemodialýze. pacienta. Pokud jde· o. žilní systém, dochází k pathologickému vzniku · thrombu často u žil dolních .končetin po operacích břicha, kolene a' kyčle (hluboká cévní thrómbóza, ĎVT) . DVT potom způsobuje dispozici pacienta k vyššímu riziku plicního thromboembolismu. Systémová, roztroušená nitročévní koagulopathie (DIC) se obecně vyskytuje v cévním systému během' septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny. Tento stav se vyznačuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů- a jejich plasmových inhibitorů, čímž dojde ke vzniku uzávěrů v mikroCévních systémech určitých orgánů, které ohrožují, život.. Indikace uvedené výše zahrnují některé možné, klinické situace, kdy je vhodná antikoagulační terapie, vynález se však neomezuje pouze ; na tyto příklady. Odbornicím pracující v této oblasti jsou si dobře vědomi okolností vyžadujících bud' akutní nebo chronickou profylaktickou antikoagulační terapii.

Souhrnné výsledky pokusů také ukazují, že aktivace prothrombinu je pouze jednou z biologických aktivit faktoru Xa; Předpokládá se, že EPR-1 (efektor receptoru-1 buněčné proteázy, rozlišující faktor Xa)- zprostředkuje některé interakce stěn cév pomocí faktoru Xa. Ukázalo se, že se exprimuje v buňkách' endotelu cév lidského pupečníku, buňkách hladké svaloviny a krevních • · · · · · · ft · · · * »·· ftft · ··

Thromb. Vasc.

Cell·. Phvsiol.

348 destiček krys (McKenzie, a kol.,. Arterioscler.

Biol. 16 1285-91 (1996) ; také F'Bono a kol.', J.

172 36-43 (1997), AC Nicholson, a kol. , J. Biol,. Chem. 271

28407-13 (1996), J.M. Herbert, a kol., J. Clin. Invest. 101

993-Γ000. (1998)). Tato interakce proteáza-receptoř nemusí zprostředkoyat 'pouze vznik thrombinu katalyzovaný .prothrombinázou, ale také různé buněčné funkce, jako je proliferace buněk, uvolnění PDGF a syntéza DNA. Bylo také zjištěno, že je mitogenní. účinek faktoru , Xa závislý na enzymatické aktivitě, faktoru Xa (F., Bono, a kol., J. Cell. Physiol. 172· 36t43 (1997), J.M. Herbert, a' kol., J. Clin. Invest. .101 993-1000 .(1998)). TAP například inhibuje mitogenezi lidských a krysích kultivovaných buněk hladné svaloviny cév (F. Bono, a'kól., J. ,Cell. Physiol. 172 36-43 (1997)). Při studii ,na modelu poškození krční tepny králíka za přístupu vzduchu byla detekována, zvýšená expřimace EPR-1- po. poškození cévy. Zvířata ošetřená specifickým inhibitorem, faktoru Xa ^; (DX-906:5a) vykazují nižší neointimální proliferaci. Důležitá řídící úloha faktoru Xa při procesu koagulace spojená s jeho mitogenními účinky ukazuje na to, že je faktor Xá zahrnut do vzniku thrombinu na luminálním povrchu buněčné stěny a že přispívá) k atherothrombotickému procesu a abnormální proliferaci cévních buněk,, což vede k restenóze a angiogenezi.

Tyto sloučeniny se mohou použít samotné nebo v kombinaci s jinými diagnostickými, antikoagulačními, protidestičkovými nebo fibrinolytickými činidly. Například doplňkové podávání inhibitorů aktivity faktoru Xa se standardními heparinovými inhibitory, nízkomolekulárními heparinovými inhibitory nebo přímými inhibitory thrombinu (tj . hirudinem), aspirinem, antagonisty receptoru fibrinogenu, streptokinázou, urokinázou a/nebo aktivátorem tkáňového plasminogenu může vést k vyšší antithrombotické nebo. thrombolytické účinnosti. Sloučeniny podle • · · ·

• · · · · . ···· ·· · ,····.·

349 předkládaného vynálezu se mohou podávat při léčení thrombotických komplikací různým živočichům, jako jsou primáti, včetně člověka.

Inhibice faktoru ' Xa není vhodná pouze při antikoagulační terapii pacientů s thrombotickým onemocněním, ale je vhodná také kdykoli, když sé požaduje inhibice srážení krve, například při prevenci koagulace při. skladování úplné krve a při prevenci koagulace jiných, biologických vzorků pro. testování nebo skladování. Inhibitor aktivity faktoru Xa se tedy může přidat nebo se může uvést do styku s jakýmkoli médiem obsahujícím faktor Xa, u kterého se požaduje inhibice koagulace krve.'

Kromě použití při antikoagulační terapií je možné inhibitory faktoru Xa.použít pro léčení nebo prevenci jiných onemocnění, při kterých hraje thrombin fyziologickou roli. Například se předpokládá, že thrombin 'přispívá, k chorobnosti a úmrtnosti takových chronických a degénerat ivních onemocnění, 'jako je arthr-itida, rakovina, atheroskleróza a Alzheimerova choroba, protože .je schopen regulovat 'mnoho různých typů buněk prostřednictvím specifického štěpení a aktivace receptorů thrombinu na povrchu buněk, mitogenního efektu, různých funkcí buněk, jako je buněčná proliferace, například abnormální proliferace cévních buněk'vedoucí k restenóze nebo angiogenezi, uvolnění .PDGF a syntézy DNA. Inhibice’ faktoru Xa bude účinně· blokovat vznik thrombinu a proto bude neutralizovat jakýkoli fyziologický vliv thrombinu na různé typy buněk.

Podle dalšího provedení tedy předkládaný vynález poskytuje způsob léčení lidského nebo živočišného pacienta.trpícího fyziologickým stavem, který je možné zlepšit podáváním inhibitoru aktivity faktoru Xa, například onemocnění, která jsou uvedena výše, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo prostředku, který obsa• · · • ^φ • ·

350 ·'· ··· huj.e sloučeninu vzorce I, pacientovi. „Účinné množství znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu způsobující inhibicí aktivity faktoru. Xa -a tak vyvolání terapeutického efektu.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice, které obsahují .nejméně jednu sloučeninu vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo povlakem.

Prakticky, se mohou sloučeniny podle - .předkládaného ' vynálezu podávat' parenterálně, nitrožilně, podkožně, nitrosvalově, do tlustého střeva, nasálně, intraperitoneálně, .rektálně . nebo parenterálně.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být přítomny ve .formách umožňujících podávání většinou vhodných ‘způsobů a vynález.se tedy také týká farmaceutických kompozic obsahujících nejméně jednu, sloučeninu podle předkládaného vynálezu, které j sou. vhodné pro použití v humánní nebo veterinární medicíně. Tyto kompozice' še. mohou .připravit pomocí běžných způsobů, za použití jednoho nebo více' farmaceuticky při j atelných adjuvantů nebo přísad. Mezi adjuvanty-patří například ředidla, /sterilní vodná média a různá netoxická vodná rozpouštědla. Kompozice mohou být přítomny ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo . suspenzí, injektovafelných roztoků, elixírů nebo' sirupů a mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří sladidla, příchutě, barviva nebo stabilizátory, které umožňují vznik farmaceuticky přijatelných přípravků.

Výběr vehikula 'a obsah aktivní látky ve vehikulu se . obvykle určí podle rozpustnosti- a chemických vlastností produktu, konkrétního způsobu podávání a podmínek, které je mohou nastat ve farmaceutické praxi. Pro přípravu tablet se mohou například • ti

, · ' 351 použít přísady, jako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a činidla usnadňující rozpad, jako je škrob, kyselina alginová a určité.komplexní křemičítaný kombinovaně s mazadly,' jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Prp přípravu' tobolek je výhodné použít laktózu a/polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Když se používají vodné suspenze, mohou.obsahovat emulgační . činidla nebo činidla usnaňující vznik.suspenze. Mohou se také použít ředidla,. jako je sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo jejich směsi

Pro parenterální podávání se používají, emulze', suspenze nebo roztoky .sloučenin podle předkládaného. vynáleZu v .'rostlinných olejích, například v. sezamovém oleji, podzemnicovém oleji.nebo olivovém oleji nebo.v orgánickó-vodných roztocích, jako je voda a propylenglykol, injektovatelné' organické estery, jako je ethyloleát a také Sterilní.vodné, roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro podávání mezisvalovou nebo podkožní, injekcí. Vodné roztoky a také roztoky solí v čisté destilované vodě se mohou použít pro nitróžilní podávání pod podmínkou, že je jejich pH vhodné upraveno tak', že j sou , pufr ovány za vzniku . isotonických roztoků s dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a že jsou sterilizovány zahříváním, * · ' · ozářením.nebo mikrofiltrací.

Vhodné prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit běžnými způsoby. Sloučeniny, podle předkládaného vynálezu se mohou například rozpustit nebo suspendovat ve vhodném nosiči pro. použití v nebulizeru nebo suspenzi nebo roztoku aerosolu nebo se mohou absorbovat nebo ad9 9 • 9

,, 3 52 sorbovat na pevný, no.sič vhodný pro použití v suchých práškových inhalátorech.

Mezi pevné kompozice pro rektání podávání patří čípky připravené. známými způsoby a obsahující nejméně jednu sloučeninu vzorce I. · '

Skutečná dávkovači hladina aktivních složek ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu se může měnit tak, aby se dosáhlo množství aktivních sloučenin, které je -účinné pro dosažení požadované terapeutické odezvy příslušného pacienta,' dále se může měnit podle' prostředku a způsobu .podávání. Vybraná dávkovači hladina bude záviset 'na aktivitě příslušné sloučeniny, způsobu podáváni, závažnosti onemocnění, které se léčí, a stavu a dřívější léčebné historii pacienta; který se má léčit. Avšak podle dosavadní používané praxe v této.oblasti se začne na hladině nižší, než je hladina, pro dosažení (požadovaného terapeutického efektu a dávka se bude zvyšovat dokud se nedosáhne požadovaného, účinku. U dospělých se bude dávka pohybovat mezi 0,01 až 10.0, s výhodou 0,01.- až 10 ' mg/kg tělesné hmotnosti na. den při inhalačním podávání, mezi 0,01 až 100, s výhodou 0,1 až 70, ještě výhodněji 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den. při perorálním podávání a mezi 0,01 až 50, s výhodou 0,01 až 10 mg/kg telěsně hmotnosti na den při nitrožilním podávání. V každém konkrétním případě se dávka určí podle faktorů charakteristických pro léčeného pacienta,(jako je věk, hmotnost, celkový zdravotní stav a další rysy, které mohou mít vliv na účinnost medicinálního, produktu.

Aby se dosáhlo požadovaného léčebného účinku, mohou se produkty podle předkládaného vynálezu podávat tak často, jak je to nutné. Někteří pacienti mohou reagovat rychle na vyšší nebo nižší dávky a mohou udržet daleko menší odpovídající dávku. Pro tyto pacienty může být nutná dlouhotrvající léčba při 1 až 4 • · · «.

» · · · · · · · • ··· · · · ·.·· • · « · · · ····

353 · · · · · ··· ······· · · · · · dávkách za den, podle fyziologických požadavků každého konkrétního . pacienta . Obecně se mohou aktivní produkty podávat perorálně 1 až 4krát za den. ,U některých pacientů však může být nezbytné předepsat ne více než jednu nebo dvě dávky za den.

Sloučeniny' podle předkládaného 'vynálezu mají podle testů popsaných v literatuře ' významnou farmakologickou aktivitu a předpokládá .se, že výsledky těchto testů budou odpovídat' farmakologické aktivitě u člověka a jiných savců. Pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou charakteristické následující výsledky testů. '

Enzymové testy .

Schopnost, sloučenin podle předkládaného vynálezu působit jako inhibitory faktoru Xa, thrombinu, trypsinu, aktivátoru tkáňového plasminogenu (t-PA) aktivátoru plasminogenu ůrokínázy (u-PA) , plasminu, a aktivovaného, proteinu C. se. hodnotí určením .koncentrace, inhibitoru, která vede k 50% ztrátě aktivity enzymu (IC₅₀) za použití čištěných enzymů.

Všechny enzymové testy se provádějí při teplotě místnosti v . 96jamkových mikrotitračních destičkách za použití. konečné koncentrace enzymu 1 nM. Koncentrace faktoru Xa a thrombinu se .určí pomocí titrace aktivního místa a koncentrace všech enzymů jsou založeny na koncentraci proteinu dodaného'výrobcem. Sloučeniny podle, předkládaného vynálezu 'se rozpustí v dimethylsulfoxidu, zředí se příslušnými- pufry a' testují se při maximální konečné koncentraci v· DMSO 1,25 %. Roztoky sloučeniny se přidají do jamek obsahujících pufr, a enzym a ekvilibrújí se 5 až 30 minut. Reakce enzymů se' vyvolají přidáním substrátu a kontinuálně se 5 minut' při 405 nm na zařízení pro odečítání mikrotitračnich desek (Molecular Devices) monitoruje vývoj barvy z hydrolýzy peptid-p-nitroanilidového substrátu. Za těch354 to 'podmínek se při každém testu použije méně než 10 % substrátu. Počáteční změřená rychlost se použije pro výpočet množství inhibitoru, které vede k' 50%.· snížení kontrolní \

rychlosti (IC_S0) . Ki hodnoty se potom určí podle Chengprusoffovy rovnice (IC₅₀ = Ki [1+[Š]/Km] ) předpokládající kinetiku kompetitivní. inhibice.

Další in vitro fest se může použít pro určení účinnosti Sloučenin podle předkládaného vynálezu v normální lidské plasmě. Čas částečně .'aktivovaného' thromboplastinu je test srážení .založený na plasmě, který se opírá o in šitu vznik faktoru Xa, jeho hromadění do prothrombinázového komplexu a následný vznik thrombinu a fibrinu, což nakonec vede ke vzniku sraženiny, jako výsledku testu. .Tento test se v současné době používá klinicky pro monitorování ex vivo vlivu běžně používaňách antikoagulačních heparinových léčiv a také .pro klinické.testování přímého působení antithrombihových činidel. Proto se aktivita při tomto in vitro testu považuje za náhradní ukazatel proin vivo antikoagulační aktivitu.

Test srážení založený na lidské plasmě

Čas částečně aktivovaného thromboplastinu se určí’ na dvojnásobném MLA Electra 800 zařízení. Í00 ml citrátované normální, smíšené_; lidské plasmy . (George King Biomedical) se přidá do kyvety obsahující 100 ml sloučeniny podle předkládaného vynálezu v pufru Tris/NáCl· (pH 7,5) a umístí se do zařízení. Po 3 minutách zahřívání zařízení automaticky přidá 100 ml aktivovaného. cefaloplastinového činidla , (Actin., Dade) a potom 100 ml 0,035M chloridu vápenatého, aby se zahájila srážecí reakce. Spektrofotometricky se zaznamená vznik sraženiny a měří se v .sekundách. Účinnost sloučeniny, se kvantifikuje jako koncentrace ’ potřebná pro zdvojnásobení kontrolního času srážení »'· ς ς .. . * · · · měřeného s lidskou, plasmou v nepřítomnosti sloučeniny podle předkládaného vynálezu. ' .

.Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se. mohou také hodnotit s ohledem na jejich in vivo antithrombotickou účinnost pomocí dvou dobře známých, experimentálních modelu akutní -cévní thrpmbózy. Pro demonstraci - antithroŘibotické aktivity těchto sloučenin na různých zvířecích modelech odpovídajících lidské žilní thrombóze a arteriální. .thrombóze se použije králičí ' model thrombózy krční žíly a krysí,model thrombózy krční tepny.'

Experimentální ' plasmaproteinový vazebný test

Sloučeniny se, rozpustí y dimethylsulfoxidu a připraví se 10 mM zásobní roztok. Připraví se série roztoků sloučenin v pufru obsahujícím 0,05M Tris, 0,15M.NaCl, ' 0,1% PEG-8Ó00, pH 7,5. Ve výše uvedeném pufru, obsahujícím lidský'albumin a fibrinogen při koncentraci 3,45 mg/ml a 2,3 mg/ml v tomto pořadí se připraví lidský FXa a substrát' Spectrozyme. FXa. FXa test se provádí, při teplotě místnosti v- 96jamkové mikrotitrační destičce při konečné koncentraci. enzymu- a koncentraci substrátu .1 nM a 200 μΜ v tomto pořadí. Do jamek obsahujících pufr a FXa se přidají roztoky sloučeniny a preinkubují se 30 minut. Reakce enzymů se vyvolá přidáním substrátu Spectrozyme FXa·a kontinuálně se . po dobu 5 minut . při 405 nm monitoruje ha zařízení pro odečítání mikrotitračních destiček. Thermomax . (Molecular Devices, CA) barva vyvinutá uvolněním p-nitroanilidu z každého chromógenního substrátu. V konečné.reakční směsi, je koncentrace albuminu a fibrinogenu 3 mg/ml a 2 mg/ml v tomto pořadí. · Za. podmínek pokusu se při všech'testech spotřebuje méně než 10 % substrátu* Počáteční změřená rychlost se použije pro určení množství inhibitoru, které vede k 50% snížení kontrolní rychlosti a definuje se jako IC₅₀. Za předpokladu, že je kinetickým ’ 356 mechanismem kompetitivní inhibice, se vypočtou Ki hodnoty podle Cheng-Prusof fovy .rovnice Ki = IC₅₀/(1+.[S]/Km) .

Experimentální model in vivo žilní thrombózy u králíka

Jedná se velmi dobře charakterizovaný model žilní thrombózy bohaté na fibrin, který je.hodnocen v literatuře a : je citlivý na některá antikoagulační léčiva včetně heparinu (Antithrombotic Effect of Reco.mbinant Truhcated Tissue Eactor Pathway Inhibitor (TFEI 1-161) v Experimental' Venouš Thrombósis-a Com'' J , parisón with Low Molecular Weight . Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. 'Nordfang,' P.B., Ostergaard,. J.G.L. Petersen, G. Nielsen a U. Hedner. Thrombošis a Haemostasis, .71 214-219 (1994). Cílem použití tohoto modelu je určit schopnost sloučenin preventicně působit proti vzniku' žilních sraženin generovaných in vivo v místě poškození a proti částečnému městnání krve v krční žíle.' '

Samčí a samice novozélandskýc.h bílých'.králíků o hmotnosti 1,5 až 2 kg se anestetizuj í 35, mg/kg 1 ketaminu a 5, mg/kg xylazinu v objemu 1 ml/kg (i.m.),. Pravá krční žíla se kanyluje. pro. zavedení' infuze anestetika (ketamin/xylazin 17/2,5 mg/kg/hodina při ' rychlosti asi 0,5 ml/hodi'ria) a..podávání testovaných . látek. Pravá krční tepna se kanyluje pro zaznamenání krevního tlaku v tepně a odebírání krevních vzorků. Tělesná teplota.se udržuje ná 39 °C pomocí GAYMAR T-PUMP. Izoluje se levá vnější krční, žíla a' všechny postranní větve podél exponovaných . 2 až. 3 cm cévy s.e podváží.· Vnitřní krční žíla se k.ányluje právě nad rozdvojením hlavní krční žíly a konec kanyly- se posune proximálně k hlavní krční žíle. Pomocí netraumatizujících cévních svorek ' se izoluje jednocentimetrová část žíly a relativní městnání krve vznikne pomocí ovázání ligatury okolo cévy s jehlou 18G právě pod distální svorkou. Tímto vznikne oblast se sníženým průtokem a částečné městnání v místě » 9»·· ♦ · • · · 9 • 9

5.7

·· poškození. Izolovaná část se opatrně opláchne dvakrát až třikrát salinem pomocí kanyly ve vnitřní krční žíle. Potom se izolovaná část.naplní 0,5 ml 0,5%. roztoku polyoxyethylenetheru (W-l) na 5 minut. ‘W-l' je detergent, .který roztrhne buňky endotelu podél segmentu, čímž vznikne thrombogenní- povrch iniciující vznik sraženiny. Po 5 minutách se’ W-l ze segmentu .odtáhne a segment se znovu promyje dvakrát až třikrát salinem. Potom se odstraní cévní svorky a obnoví se průtok krve touto částí žíly. 30 minut Se nechá vznikat.a růst. sraženina a potom se žíla prořízne-právě pod. stenotickým podvázáním a pozoruje se průtok krve (absence průtoku krve se zaznamená jako úplné ucpáni). Celý izolovaný segment žíly še potom podváže a vzniklá sraženina se vyjme a zváží (hmotnost za vlhká) . Vliv testovaných činidel na konečnou hmotnost, sraženiny se použije jako primární konečný výsledek testu. Zvířata se, udržují ještě, dalších asi třicet minut, ' aby se -mohlo provést konečné, farmakodynamické měření antikoagulace. -Podávání -léčiva · se zahájí 15 minut před poškozením žíly.pomocí W-l a pokračuje po celou dobu vzniku sraženiny, a. maturace. Pro hodnocení hemostatických parametrů se odeberou tri krevní vzorky (3 ml ea): první právě před podáváním W-l; druhý 30 minut.po odstranění. cévních svorek a třetí na konci pokusu. Antithrombotická účinnost se vyjádří jako snížení konečné hmotnosti sraženiny v preparátech ošetřených sloučeninou podle vynálezu vzhledem k hmotnosti sraženiny u zvířat léčených nosičem.

Experimentální model in vivo tepenné thrombózy u krysAntithrombotická účinnost inhibitorů faktoru Xa proti tepenné thrombóze bohaté na krevní destičky se může hodnotit za použití v dobře chrakterizovaného krysího modelu thrombózy krční tepny vyvolané chloridem železnatým (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models

358 i

of Arterial and Venouš Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Her.an, T.E... Steinbacher, S. Ýoussef a M.I. Ogletree; Journal of Car'diovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of

Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chlorid; K.D. Kurtz, B.W. Main, a G.E.' Sau.ský; 'Thrombosis Research, 60 269-280 (1990).;

The Efféct of Thrombin Inhibice in a, Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broérsma, ,L.W. Kutcher a E.F. Heminger,. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991).· Tento model se často používá pro hodnocení antithrombotické účinnosti různých činidel včetně

_. heparinu a přímého působení inhibitorů thrombinu,.

Krysy Sprague-Dawley o hmotnosti. 375 až 450 g se ahestetizují pentobarbitalem sodným' (50 mg/kg i.p.). Po dosažení přijatelné úrovně anestézie se břišní strana krku oholí a připraví se pro aseptičkou operaci. Připojí se elektrody elektrokardiogramu a během pokusu se sleduje olovo II. Pravá stehenní žíla a tepna se kanylují trubičkou PE-50 pro podávání sloučeniny podle vynálezu a pro odebíráni, krevních vzorků a monitorování tlaku krve: Provede se střední řez „na břišní části krbu.' Odhalí se dýchací trubice a intubúje se tručkou PR-240, čímž se zajistí volnost dýchacích cest., Odhalí se pravá krční tepna a .aby se usnadnila insťrumentace umístí se okolo cévy dva švy hedvábím 4-0. Aby bylo možné měřit průtok krve, umístí se okolo cévy elektromágnétická průtoková sonda (0,95 až 1,0 lumen). Distálně od sondy pod cévou se umístí pásek parafilmu- o -velikosti 4x4 cm, aby se céva izolovala od . uložení ve svalovině. Provede se měření základní linie průtoku, do horní části ve směru po proudu od sondy se na deset minut umístí proužek filtračního papíru nasycený 35% chloridem železnatým a potom’se odstraní. Chlorid železnatý difunduje -do části -tepny pod ním a způsobí deendotelializaci vedoucí k akutnímu vzniku thrombu. Po aplikaci filtračního papíru, nasáklého chloridem železnatým se po dobu 60 minut monitoruje krevní tlak,' průtok krve krční ·· ···· ····

59 tepnou a srdeční rytmus. Po uzavření cévy (definovaném jako dosažení nulového průtoku krve) , nebo 60 .minut . po aplikaci filtračního papíru (pokud se udrží - průchodnost) se tepna podváže proximálně· a distálně k místu poškození a céva se vyjme. Sraže'nina se /vyjme a . okamžitě zváží a zaznamená se primární závěr studie. /'..·.··

Po chirurgickém' zákroku se odebere vzorek krve (Bl) . Z tepenného katétru se odeberou všechny krevní vzorky a smísí se s citrátem sodným, čímž se předejde srážení. Po každém krevním vzorku se katétr promyje 0,5 ml 0,9%salinu. Sloučenina podle předkládaného vynálezu se' podává· nitrožilně (i.v.), přičemž se. začne 5 minut před aplikací chloridu železnatého.. Čas- mezi aplikací chloridu železnatého a čas, při, kterém průtok krve v krční tepně dosáhne nuly se zaznamená jako čas .ucpání (T.TO) . Pro cévy, které se neuzavřou, je tato' doba 60 minut. ’ TTO. se přiřadí hodnota 60 minut. Pět minut po aplikaci chloridu železnatého se odebere druhý vzorek krve (B2). Po deseti minutách vystavení působení chloridu železnatého se z cévy Odstraní filtrační papír a zvířata se' monitorují po zbytek pokusu. Poté, co průtok krve -dosáhne nuly, se odebere třetí vzorek krve (B3) .a sraženina se vyjme a zváží. Měření doby krvácení templátu se provádí na prstu 'chodidla přední končetiny ve stejném čase, kdy ^:se odebírají krevní vzorky. Koagulační profily zahrnující čas částečně aktivovaného thromboplastinu (APTT) a čas prothrombinu ' (PT) se provedou na všech krevních vzorcích. V 'některých případech se sloučenina podle předkládaného vynálezu-může podávat perorálně. Krysy se drží ručně za použití běžných postupů a sloučeniny se podávají pomocí žaludeční sondy pomocí dávkovači' zakřivené jehly číslo 18 (objem 5 ml/kg). Patnáct minut po nitrožaludečním dávkování se zvířata anestetizují a pracuje se s nimi tak, jak je popsáno výše. Pokusy se potom provádějí podle postupu pospaného výše.

9 9 9

9 9 ·

9 9 ·

9 9 *

60 »9 ···· ·· • 9 · · • ··· * · • 9 · 9 ·

Experiment nitrošilního a nitrožaludečního dávkování u psu

Pro hodnocení farmakodynamického účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu po. nitrožilním a nitrožaludečním dávkování se použijí psi. rasy beagle. (9 až 13 kg) obou pohlaví. Krevní vzorky z těchto pokusů 'se. získají prostřednictvím napíchnutí hlavové· žíly. Po vylití prvních 0,5 ml odebrané krve se do chladné plastové stříkačky obsahující 0,5 ml.citrátu trisodného odebere kontrolní vzorek 4,5 ml krve. .Po podání léčiva se odebere v každém příslušném čase (po vylití prvního 0-, 5 ml krve) 0,9 ml krve pomocí odebrání vzorku přímo· do studené plastové stříkačky obsahující 0,1 ml citrátu trisodného.

Při nitrožilních pokusech se sloučeniny podávají do· hlavové žíly ve druhé přední končetině, než ze. které se odebírají vzorky,. 'Sloučeniny, se rozpustí v šalinu (0,5 ml/kg tělesné hmotnosti) a podávají· se jako i. v. bolus. Vzorky krve po dávkování se odeberou v určených časových úsecích po dávkování.

Při nitrožaludečních; pokusech se sloučeniny (v 0,5% methylcelulóze a. 1% polysorbátu 80, 1 ml/kg dávkovaného objemu) podávají pomocí nitrožaludeční dávkovači trubice. Kontrolní vzorek krve před dávkováním a po dávkování se získá tak, jak bylo uvedeno výše v určených časech.

Čas koagulace. Pro určení času částečně aktivovaného thromboplastinu (ÁPTT) a času prothrombinu (PT) , které se měří., za použití Microsample Coagulation Analyzer (MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) a činidel Dade® (thromboplastin-C Plus a Actin® FS Actovated PTT činidlo, · Baxter Diagnostics, Inc.,· Deerfield, IL), se použije plasma chudá'na krevní destičky.

Ex vivo inhibice faktoru Xa. Inhibiční aktivita faktoru Xa se analyzuje pomocí chromogehních způsobů za použití činidel (bo·· ···· ·· ···· • « · • ·· ·· · · • ··

361 vinní faktor Xa a spectrozyme Xa) od společnosti American Diagnostica (Greenwich, CT) . Rychlost změny optické hustoty (Vmax, 405 nm) se měří Za použití spektrofotometru na mikrbtitrační destičky SPECTRAmax a software Softmax Pro (Molecular Devices Corp., .Sunnyvale, -CA) . Inhibiční aktivita Xa se určí následujícím způsobem: procentuální, inhibice aktivity Xa = 1(Vmax vzorku s inhibitorem/Vmax kontrolního' vzorku před podáním léčiva)xlOO.

Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že předkládaný vynález je dobře přizpůsoben pro provádění .předmětů podle předkládaného vynálezu a dosažení zmíněných cílů a výhod. Sloučeniny, kompozice a způsoby popsané podle vynálezu jsou uvedeny pouze jako příklady výhodných provedení a v žádném ohledu neomezují rozsah podle předkládaného vynálezu.

Claims (4)

P Α’Τ Ε Ν T O V É NÁROKY ·· ···· • · · • ··· ··« · ··· ·· ·· • · · · • · · · 9 9 · 9 · • · ft · • ft ft·

1-[2-(Pyridazin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on, terč.butylester 4-[3-(4-terč.butoxykarbonylaminopyridin-3-yl) propenyl]-3-oxó-piperazin-'l-karboxyiové kyseliny, terč.butyl ester 4-[3-(4-ťerc.butoxykarbonylaminopýridin-3-yl) allyl]-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, terč.butylester 4- [3-(4-terč.butoxykarbonylaminopyridin-3-yl) propyl]-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny,

1-[2 -(3-Methylpyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

1-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]-piperazin-2-on, trifluracetát l-[2-{(methyl)(pyridin-4-yl)aminojethyl]piperazin- 2-onu, ;

1-(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Chlorcinnolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on, .

1-(4-Chlorchinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl) -3-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,.

(3S, 5RS) -1-(4-aminočhinazolin-7-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-isobutylpiperazin-2-on,. 1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-3-(2-methoxyethyl)-ípiperazin-2-on

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-isopropylpiperazin-2-on, •

• ·

437 ·· ···· ·· ··»· • · · · ϊ » • ··· ! i .

• · ♦ · · · ^W — Λ. * ' • · ·· ·· • · * 9999 999 99

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3,3-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminočhinazolin-7-ylmethyl)-3-(1-methoxyethyl)piperazin-2on,

1-(4-Aminochinázolin-7-ylmethyl)-3-benzylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-ethoxymethylpiperazin-2-on, 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-methylpiperazine-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-propylpiperažine-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-methoxymethylpiperazin-2-on, 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-butylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)piperazin-2-on, terč.butylester 4- [3- (2-oxopipérazin-l-yl) -propyl] piperidin-1karboxylové kyseliny, - '

1-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) piperazin-2-on,

1-(l-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on,' terč.butylester 2-(2-oxopiperazin-1-ylmethyl)pyrrolo[3,2-c] pyridin-1-karboxylové kyseliny, terč.butylester 2-(5-(±)-methoxykarbonyl-2-oxopiperazin-l-ylmethýl)pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny, terč.butylester 2-(2-(+)-methoxykarbonyl-6-oxopiperazin-1-ylmethyl)-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(1H-5 3-chlor-l-azainden-2ylmethyl)-6-oxopipérazin-2-karboxylové kyseliny, methylamid ( + /-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor1H-indol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, éthylamid (+/-)-1-(4-áminochinázolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lHindol-2-ylmethyl)- 6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, (2-hydroxyethyl)amid ' 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5chlor-ΙΗ-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester (+/-)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester (+/-)-1-(4-Áminochinázolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, (+./-)-1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiof en-2yl) allyl] -.6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester 4- (5 ' -chlor- [2,2'] bithiofenyl-.5-ylmethyl) -6-oxo-l(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yÍmethyi)piperazin-2-karboxylové / · kyseliny,

4- [2- (5-.Chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl] -5-hydroxymethyl-l- (1Hpyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2'-on, methylester 1-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-5-oxo-4.(IH-pyrrolo [3,2 - c] pyridin-2 -ylmethyl) piperazin-2 - karboxylové kyseliny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelná proléčiva, její N-oxid, její hydrát nebo její solvát.

52. Sloučenina, kterou je

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl]piperazin-2-on, (+/-) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina, l-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor- 1H-indol-2-ylmethyl) 3- (S)-methylpiperazin-2-on,

4- (5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl)'-3 - (S)-methyl-1- (4-methylaminochinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on, ^:

4-(5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl-1-(4-me- .

. thylami.nochinolin-7-ylmethyl) piperazin-2-on, .

dimethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-(S)-karboxylové kyseliny, ’ amid ( + /-)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, .'jřMff.

• · • · • » · · • · · · »'

427 »·· · ···

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorthieno[2,3-b] pyridin-2-sulfonyl)-piperazin-2-on, 1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)^4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on, (3S, 5S)-i-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen2- yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on, (3S, 5S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl] -3-(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, . · · • · · ·« ·

426 ethylester 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-(Š)-karboxylové kyseliny, 4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-(R)-hydroxymethyl-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-6-(morfolin-4-karbonyl)piperazin-2-on, dimethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiof en-2 - sulfonyl) -6-oxopiperazin-2 -karboxylové.. kyseliny, methylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminocinnolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -A- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) - ... akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3 -(S)-propylpiperazin-2-on, amid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-On,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2(S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthio-fen-2-yloxy) acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, (5-bromthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2(S)-methoxymethyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, • ·

425

4-[4-(6-Chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-lylmethyl]benzamidin,

4- [2- (5-Chlorthiofen-2-yl).ethensulfonyl] -1- (lH-pyrrolo [3,2c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-í(5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxýmethylpiperazin-2-on,

4-*[4- (6-Chlorbenzo [b],thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-lylmethyl] benzamidin, 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on', amid 4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-l-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny,

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-hydroxymethyl-l-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, (+/-) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl). - 4- (6-chlorbenzo [b] thiofen2- sulfonyl)-6-óxopiperazin-2-karboxylová kyselina,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl] -6- (R) -hydroxymethyl-3- (S) -methoxymethyl.piperazin-2-on, l-,(l-Aminoisochinolin-6-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiof en-2sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S) -ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-,[3-(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperaz.in-2-on, (3S, 5R) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, ' .*·.. · ... ....

···· ·» · · ··· . ........ · ?

• · · · · .···· ···· ··· «· · ·· ··

4.24 methylester 4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl] -6-oxo-l(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-(R)-karboxylové kyseliny, . ' methylester 1-(4-.aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-(S)-karboxylové, kyseli. ^ηϊ' '

1- (4-Aminochinažolin-7-ylmethyl).-4 - [3 - (4-bromthiofen-2-yl) akryloyl] -3-(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-.(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl] -3- (S) -měthoxymethyl-.6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4?bromthiofen-2-yl)'- ... akryloyl]-3-(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on, .1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2.yl·). akryloyl] -3- (S) -ethyl-6-methylpiperazin-2-on,'

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofěn-3-yloxy)acetyl] -3-(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-l-(IH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylová kyselina,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-lH-benzoimidazol-2sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-l-[1-(2-hydroxyethyl)-1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl]piperazin-2-on,

4-(6-Brombenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1-methyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)- 6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S),-methoxymethylpiperazin-2-on, • 423

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4- [3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on,.

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-3-yl)akryloyl]-3 -(S)-propylpiperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-hydroxymethyl-1-(1Hpyrrolo[3,,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2(S)-methyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-3-(S)7methylpiperazin-2-on, , .

(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl),-l- (1 -ethyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfortyl)-2-oxopiperazin-lylmethyl] piperidin-l-karboxamidin,

4-(6-Chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2cIpýridin-2-ylmethyl)pipeřazin-2-on, ,4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(lHypyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl/pipeřazin-2-on,

4-[ (5-Chlorthiof.en-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-i-[4-(6methoxypyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on, (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3oxo-2 -(S)-propylpiperazin-1-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl] -3- (S) -6-dimethylpi'perazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

422 titi titititi • ti ti • titi • ti · • ti ti • titi ti • ti ti • · • titi • ti ti

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on, (3S,5S)-1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiof en-2-sulfonyl) -3', 5-dimethylpiperazin-2-on, (3 S,5R)-1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen2- yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Amiriochinolin-7'-ylmethyl).-4- (5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl) 3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-čhlorthiofěn-2-yloxy) acetyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on, '

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlořthiofen-3-yloxy) acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

4-[(5-Chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-1-[4-(6-hydroxypyridin-3yl)benzyl]-3 -(S)-méthoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(5¹-chlor[2,2']bithiofenyl5-sulfonyl)piperazirj-2-on, '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(5-chlorthiofen-2-ýl) akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

421 • ti titi·· • · • tititi • titi ti • titi ti • ti ti •ti ti « ti ti ti ti • titi ti methylester 4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-l-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, . ' (3S,5R)-1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofén2-yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-On,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor-IH-indol-6-ylmethyl) -3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-butyl-4-[(5-chlorthiofěri-3 -yloxy) acetyl] piperazin-2-on,

4- [3-(6-Aminopyridin-3-yl)akryloyl]-1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl)-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)-, allyl].piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-((S)-1-(R)-methoxyethyl)piperazin-2-on, ethylester 1- (4-amino.chinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-(R)-karboxylové kyseliny, 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl).-4-(7-chlorisochinolin-3ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl.) -4- [3- (4-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on,

1-(1-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy)'acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ýlmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)-’ allyl]-3-(S)-methyl-4-oxypiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromfuran-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,.

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

42 0 ft · · · · · ·· ···· • · · · • ··· * · · • · · · · · • · . · · · · ······ ·· <

·* ·* • ft

1- (4-Aminothieno [3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl) -4- [2- (5-chlorthiof en-2-yl) ethensulf onyl].piperazin-2-on,

1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-’(6-chlor-lH-bénzoimidazol-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylméthyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on, (4-chlorfenyl)amid . 4- (4-aminochinazolin-7-ýlmethyl)-2-(S) -methoxymethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-4-oxypiperazin-2-on, _t ' ' .

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-[2-(pyridin-4- . ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisóchinolin-3ylmethyl)·-3- (S) -methylpiperazin-2-on·,· . · .. ..

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (3-chlor-ÍH-indol-6-ylmethyl) piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlor.thiofen-2-yl) allyl]piperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiófen-2ylmethyl)piperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)akryloyl]-3-methylpiperazin-2-on,

1-(l-Aminoisochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[to]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

4- (5 ' -Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1 - (3 - Amino-IH-indazol - 6 -ylmethyl). - 4 - (6-chlorbenzo [b] thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

4-[4-(6-Chlorbenzó[b]thiofen-2-ylmethyl)-2- (S)-methyl-3,6dioxopiperazin-l-ylmethyl]benzamidin,

4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2-(R)-methyl-3,6dioxopiperázin-1-ylmethyl]benzamidin,

1-(3-Amino-ΤΗ-indazol-6-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)]piperazin-2-on,

1-(3-Amino-IH-indazol-6-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b] thíofen-2ylmethyl.) -piperazin-2-on,

1-Bifenyl-4-ylmethyl-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]3 (S) -ethyl-6.-methylpiperazin-2-on,

4-[3-(5-Chlorthiofén-2-yl)-(E)-akryloyl]-1-[4-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

4- [3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-3-(S)-methoxymethyl1-[4-(6-methoxypýridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on,

1- (4-Amino-2-methylchinazolin-7-ylmethly)-4-(6-chloř-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperidin-2-on, (3S, 5R) -4-[4-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethyl2- oxopiperazin-l-ylmethyl]benzamidin, (3S, 5S) -4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethyl2-oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

417 ·· »·«· ·· k '· · · * • ··· · · • · '· · · • · · · »··· ··· ·· ·*·* ·· ·· •· · · · · • * · · · • »♦'·· · • · · · · • ·· ♦ · ·

4-{4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3,5-dimethyl-2-oxopiperazin- 1 -ylmethyl } benzámidin, (3R, 5S)-4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethyl2-oxopiperazin-1-ylmethyl]benzámidin,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[3-(3H-imidazol-4-yl)propyl]piperazin-2-on, .

4- [4 - (6 - Chlorbenzo [b] thiof en-2 - sul fonyl) -2.-oxopiperazin-1 ylmethyl]piperidin-1-karboxamidin,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(3-piperazin-l-ylpropyl) piperazin-2-on.,

4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(3-pyridin-4-ylpropyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4-piperidin-4-ylbutyl)piperazin-2-on, ^v

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(2-piperidin-4-ylethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo [b] thiof en-2-sulf onyl) -1- (3-piperidin-4-ylpropyl) piperazin-2-on.,

4-,{ (5-Chlorthiof en-2 -yloxy).acetyl] - 3 - (S) -methoxymethyl-1 - [4 - (6me.thoxypyridin-3-yl) benzyl] piperazin-2-on,

4 ' - [4- (6-Chlorbenzo [b] thi.ofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-1ylmethyl]bifenyl-2-karbonitril,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4-chlor-3-hydroxy-benzyl)piperazin-2-on, l-Benzyl-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]ťhiofen-2-sulfonyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperazin-2-’on,

4-[(4-Chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-[4-(6methoxypýridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on,

4- [ (5-Chlorthiofen-3-yloxy) acetyl] -1- [4- (6r-hydroxypyridin-3yl)benzyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, ·· ···· · · · • · ·

418 »· ···« • · * ···

4-[(5-Chlorthiofén-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-[4-(6methoxypyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on,

4-[(5-Chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-1-[4-(6-hydroxypyridin-3yDbenzyl]-3-(S) -methoxymethylpiperazin-2-on,

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-1-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

4 -[3 -(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-3 -(S)-methyl-1-[4 -(6oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chíor-lH-benzoimidazol-2ylmethyl)-piperidin-2-on,

4-(6-Chlor-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-1-(2,4-diaminochinazolin-7-ylmethyl) -p.iperidin-2-on,

1-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-4-(IH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

4-(3-Fenylprop-2-inyl)-l-(IH-pyrrolo[3,2-o)pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[3-(5-Chlořthiofen-2-yl)-prop-2-inyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-allyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl-1-(1Hpyrrolo[3,2-e]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, f

413 ·· «ί ·

4-(5'-Chlor-[2,2']-bithiofenyl-5-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pipěrazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)-3-(S)-methoxymethyl-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[1- (3,5-Dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrolo-3-karbonyl]-3(S)-methoxymethyl-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[3-(4-Chlorfenyl)-(E)-akryloyl]-3-(S)-methoxymethyl-1-(1Hpyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,, (4-chlorfenyl)amid (S)-2-methoxymethyl-3-oxo-4-(IH-pyrrolo[3,2c,].pyřidin-2-ylmethyl) piperazin-1-karboxylové kyseliny, (S)-4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-3-methoxymethyl-l(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[3-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-1-(lH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on·, .....- 4-[(5-Chlorthiofen-2-yloxy)-acetyl]-l-(l.H-pyrrolo[3,2-c]pyridiri-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[1-(3,5-Dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-karbonyl]-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ýlmethyl)piperazin-2-on,

4-(5'-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-karbonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2c] pyridin-2-ylmethyl) p.iperazin-2-on,

4-(5-Chlor-IH-indol-2-karbonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[4-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzoyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4- .(4-Pyridin-3 -ylbenzoyl) -1- (IH-pyrrolo [3,2 - c] pyridin-2 -yl methyl) piperazin-2-on,

4-[3-(4-Bromthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-on, • to toto • · toto toto··

414 * 4-[3-(5-Chlorthiofen-2.-yl)-propionyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl)-acetyl]-l-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-pn,

4- [2- (4-Chlorferiyl) -2-methylpropionyl] -1- (IH-pyrrolo[3,2-c] - ' pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)-(E)-akryloyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-ón,

4 -[(4-Chlórfenyl)acetyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,.

• 4-[3-(4-Chlorfenyl)-(E)-akryloyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, methylester ( + )-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-(5-chl.or-lHindol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, . - --('+) -1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl )'-4 - (5-.chlor-ΙΗ-.indol-2- ·· - ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyselina, methylamid ( + )-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH.indol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lHindol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, dimethylamid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor1H-indol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, benzylamid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor1H-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, (2-hydroxy-ethyl)amid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4(5-chlor-1H-indol-2-ylmethyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, bis-(2-hydroxyethyl)amid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, • 0 • · • ft

0 ·

415 ( + /-) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2ylmethyl)-6-(morfolin-4-karbonyl)piperazin-2-on, methylkarbamoylmethylamid (+/-)-1-(4-aminochinazolin-7-ylme, thyl) -4- (5-chlor-1H-indol-^2-ylmethyl) -6-oxo-piperazin-2-karboxylové- kyseliny, (+/-) -l-( 4-Arninochinazol iii-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl) -allyl]-6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina, methylester ( + /-)-1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2rkarboxylove kyseliny, amid (+/-)-1-(4-arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthioferi-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid (+/-)-1-(4-arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ( + /-) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-6-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)piperazin-2-on,methylester ( + )-1- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo/b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxyÍové kyseliny, (±) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylová kyselina, amid ( + ) -1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylester (+/-) -1- (.4-arninochinazolin-7-ylmethyl)-4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ( + /-) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen*

1,4-Bis-(lH-pyrroló[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ;

4-(5'-Chlor-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ·· ·· .···· • · · • ··· • · • · ···· ···

412

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-allyl]-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(5-Chlor-TH-indol-2-ylmethyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlornaftalen-2-ylmethyl)-1-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(7-Chlorisochinolin-3-ylmethyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on, methylester 4-(5¹-chlor-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)-6-oxo-l(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-(+)-karboxylové kyseliny, methylester . 1-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-5-oxo-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-piperazin-2-(+)-karboxylové kyseliny, methylester 1- [. (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl] -5-oxo-4- (IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester .. ₍1t (6-chlorbenzo [b] thio.fen-2 - karbony Lb-5=-oxo-4- (IHpyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyšeliny, methylester .1- [i- (3,5-Dichlorfenyl) -2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3karbonyl]-5-oxo-4-(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny,

1- [3-(4-Aminopyridin-3-yl)propyl]-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on, . .

4- [2- (5-Chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl] -1- (2-pyrrolo [3,2-c] pyridin-1-ylethyl)piperazin-2-on,

4-Prop-2-inyl-l-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2- on,

1- [3 -(4-Amino-pyridin-3-yl)-propyl]-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen2- sulfonyl)piperazin-2-on, .

1- [3- (4-A.minopyridin-3-yl) allyl]·-4— [-2- (5--ehlorthiof.en-2-yl) ethensulfonyl]-piperazin-2-on,

1-[3-(4-Aminopyridin-3-yl)allyl]-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2.sulfonyl)piperazin-2-on,

1- [3-(4-Aminopyridin-3-yl)propenyl]-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2- sulfonyl)piperazin-2-on, .

1-[3-(4-Amino-pyridin-3-yl)propenyl]-4-[2-(5-chlorthiofen-2yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

1-[2-(2-Amino-3,5,6-trichlorpyridin-4-ylamino)ethyl]-4-[2-(5chlorthiófen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-1-[2-(pyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[2-(pyridazin-4ylamino)ethyl]-piperazin-2-on,

1-[2-(2-Amino-5-chlorpyridin-4-ylamino)ethyl]-4-[2-(5-chlorthiof en-2 -yl ) ethensulfonyl]piperazin-2-on,

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-ýl)ethensulfonyl]-1-[2-(2,3,5,6-tetrachlorpyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

1-[2-(2-Amino-3-chlorpyridin-4-ylamino)ethyl]-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on, *« · · • ·

4 ·

411

1-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]-4-(thieno[3,2-b] pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-[2-(pyridin-4-ylamino) ethyl,] piperazin-2 -on,

4- [2- (5-Chlorthiofen-2-yl).ethensulfonyl] -1- [2- (methylpyridin-4ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

4-(2-Benzo[b]thiofen-2-ylethensulfonyl)-1-[2-(pyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on, ,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofén-2-sulfonyl)-1-[2-(3-methylpyridin-4ylamino) ethyl) piperazin-2-on, ....

4- [2- (5-Chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl] -1- (2-pyrrolo [3,2-c], pyridin-1-ylethyl)piperazin-2-on,

1- [2-.(Pyridin-4-ylamino) ethyl] -4- (thieno [2,3-b] pyridin-2sulfonyl)-piperazin-2-on,

4-.(5 ' -Chlor--[2., 2 '.] b.ithiofenyl.-5.-sulf.onyl) -1-.[.2- (pyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminocinnolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

4-(6-Chlorthieno[2,3 -b]pyridin-2-sulfonyl)-1-[2 -(pyridin-4ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -1- [2- (m'ethylpyridin-4ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-[2-(3-methylpyridin4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on,

4-(6-Chlórbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[2-(pyridin-4-ylamino)ethyl]piperazin-2-on, .

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen->2-yl) akryloyl]-(S)-3-(1-(R)-methoxyethyl)piperazin-2-on, trifluoracetát 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) -akryloyl]-3-(S)-(1-(R)-methoxyethyl)piperazin-2-onu,·

410 trifluoracetát 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxyacetyl] -3- (5) - (1- (-R) -methoxyethyl)piperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-ethylpiperazin-2-on,

.1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-brómthiofen-2-yl) akryloyl]piperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl] -3-methoxymethylpiperazin-2-on,. . · (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3-ethylpiperazin-2-on, (S) -1-· (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-ethylpiperazin-2-on, (S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy) -. acetyl] -3-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)-akryloyl] piperazin-2 -on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-ethylpiperazin-2-on,

-{S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl] -3-methyl-piperazin-2-on,.

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-'2-yl) akryloyl]-3(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on,

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]- (S)-3-etbyl-l-(4-hydroxyaminochinolin-7-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl) - (S)-3- ((R)-1-methoxyethyl)piperazin-2-on, . (S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4-,(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-3-methoxymethylpiperazin-2-on, (S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-IH-indol-2-ylmethyl) -3-methylpiperazin-2-on,

4 - (5-Chlor - IH - indol -2 - ylmethyl) -1- [4 - (2 -hydroxyethylamino)¹ chinolin-7-ylmethyl]piperazin-2-on, (S) -4-(5-Chlór-IH-indol-2-ylmethyl)-1-(4-ethylaminochinolin-7ylmethyl) -3-methylpipera.zin-2-on, (S)-4-(5-Chlor-lH-indol-2-ylmethýl)-1-(4-ethylaminochinolin-7ylmethyl)-3-methoxymethylpiperazin-2-on, ·', * *

9‘« *· ♦ · · « · ·

409 (S)-4-(5-ChlorrIH-indol-2-ylmethyl)-3-methyl-l-(4-methylaminochinolin-7-ylmethyl)-piperazin-2-on, (Sj -4-(5-Chlor-lH-indol-2-ylmethyl)-3-methoxymethyl-1-(4-me- . thylaminochinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on, (S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-methyl-4-oxypiperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(3-(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) allyl] -(S) -3-((R)-1-methoxyeťhyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-IH-indol-2-ylmethyl )piperazin-2-on, (S) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (A-chlornaftalen-2-ylmethyl)-3-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-AminochinoTin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)'allyl] piperazin-2-on, (3S, 5R) -1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo[b] thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-on, ( (3S, 5S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-. ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-on, (S) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-on, (3S, 5S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)-allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (3S, 5R)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(5-chlorthiofen-2yl·:) allyl] -3,5-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-6-(morfolin-4-karbonyl)piperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3-methylpiperazin-2-on, ·*

408

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-3-methylpiperazin-2-on, (3S, 5S)-1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- [2- (5-chlorthiOfeh-2-· '· yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (3S,5R)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (S,R)-1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2- sulfonyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina, methylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové· kyseliny, ethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, dimethylamid 1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,

1- (4-Aminochinolin-7-ylmethyl) -4- .(6-chlorbenzo [b] t hiof en-2 sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-6-methylpiperazin-2-on, (4-chlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2-(S)-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, « · » β · « ·· ·*

405 (5-chlorthiofen-2-yl)amid , 4- (4-aminochinazoiin-7-ylmethyl) - 2 (S)-methyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazoiin-7-ylmethyl)(2S)-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl)amid 4- (4-aminochinazoiin-7-ylmethyl)-2(S)-(2-methoxyethyl)-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2-(S)-butyl-3 -oxopiperazin- 1 -karboxylové kyseliny, (5-bromthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazoiin-7-ylmethyl)-(2S)methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, . , ' (5-chlorthiofen-3-yl)amid 4- (4-aminochinazoiin-7-ylmethyl) (2S)-methoxymethýl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)(2S)-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxo-(S) 2- propylpiperazin-1-karboxylové kyseliny, „(3-bromfenyl) amid 4--(-4-aminochinazoiin-7-ylmethyl) - (2S) -methcxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorthiofen-2-yl)amid 4- (4-aminochinazoiin-7-ylmethyl) - 3 oxo-(2S)-propylpiperazin-1-karboxylové- kyseliny, (5-chlor-2-methoxyfenyl)amid 4 -(4-aminochinazoiin-7-ylmethyl)3- oxo-(S)-2-propylpiperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-brom-2-chlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazoiin-7-ylmethyl)-2(S)-methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-trifluoromethoxyfenyl)amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)2- (S) -methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, (4-fluorafenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2-(S)-methoxymethyl -3 -oxo-piperazin-.l -karboxylové kyseliny, (2,4-dichlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2-(S) methoxymethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (2,4-dif luorf enyl) amid 4- (4-aminochinazoliri-7-ylmethyl) -2- (S) methoxymethyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny,

- 406 .(3-chlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-(2S)-methoxymethyl -3.-oxo-piperazin- 1 -karboxylové kyseliny, (5-chlorthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3oxo-(2S)-propylpiperazin-1-karboxylové kyseliny, (6-chlorpyridin-3-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)(2S)-methyl-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (4-bromfěnyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-(2S)-methoxymethyl-3-oxo-piperažin-l-karboxylově kyseliny, (4-bromfěnyl)amid 4-(4-aminochinazOlin-7-ylmethyl)-(2S)-methyl3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl) amid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -2- (S) -methoxymethyl-5-(R,S)-methyl-3-oxo-piperazin-1-karboxylové kyseliny, (4-bromfěnyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-(2S) -ethyl3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl)amid 4- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-(2S)-methyl '-3-oxop.iperaz.in-l-karboxylové kyseliny, (4-chlórfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethylj -(2S)-ethyl3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny, (5-chlor-4-methoxythiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -(S) -2-methoxymethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny, (3S,5RS)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperázin-2-on, (3S,5S)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen2-yl)-allyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (3S,5R)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen?-yl) allyl]-3·, 5-dimethylpiperazinr2ron, (3S,5R)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlořthiofen2-yl)ethensulfonyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (3S, 5S)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen2-yl) ethensulfonyl] -3,5-dimethylpipera:zin-2-on, « · • · « ♦·· ·

407 ···· ·· « (35.55) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfpnyl)-3,5-dimethylpiperazin-2-on, (35.55) -1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen2-yl)akryloyl]-3,5-dimethylpiperazin-2-on, .

(4-bromfenyl)amid (3S,5R)-4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2,6dimethyloxúpiperazin-1-karboxylové kyseliny,(4-bromfenyl)amid (3S,5Sj-4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2,6dimethyloxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (4-chlorfenyl)amid (3S,5Sj-4 -(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)2,6-dimethyloxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,

1- (4-Áminochinazolin?. 7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl') akryloyl]-3(S)-6-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3(S)-6-dimethyl-piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3-. (5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on, (S)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl.) akryloyl]-3-methoxymethyl-6-methyÍpiperazin-2-on, ^: (S)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2yl)akryloyl]-3-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, .1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2karbonýl)-3(S)-6-dimethylpiperazin-2-on, . .

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3 (S)-ethyl-6-me'thylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3 (S)-ethyl-6-methylpipeřazin-2-on·,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(5-chlorthiofen-2-yl) propionyl]-3(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[(3-chlorfenoxy)acetyl]-3 .(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(2,5-dichlorfenoxy)acetyl]-3(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlor-2-methylfenoxy) acetyl]-3(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminóchinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(2,5-dichlorfenyl)akryloyl]-3(S)-methoxymethýl-6-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (3,5-dichlorfenoxy) acetyl]-3(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlor-4-fluorfenoxy)acetyl] -3 (S) -methoxymethyl-6-methylj5iperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl] -(S)-3-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl] - (S)-3-methoxymethyl-6-methýlpiperazin-2-on, ''

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl] -3 (S). -methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-ylmethyl) -6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)⁷ allyl]-3-(S)-6-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofeň-2-yl)allyl]-3 -(S)-methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on, . I-· (4-Aminochinazolin-7,-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3ylmethyl) -3- (S) -methoxymethyl-6-methylpiperazin-2-on,'

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-ylmethyl) -3-(S)-methoxymethyl-6-(R)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-ylj •propyl]-3-(S)-ethyl-6-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl-6-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2karbonyl)-3-(S)-(2-methoxyethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-3-yloxy) acetyl]-3-(S)-'(2-methoxyethyl) piperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4- [(5-chlorthiofen-2-yloxy)z acetyl]-3-(S)-(2-methoxyethyl)piperazin-2-on, (4-chlorfenylj amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2-(S)- (2methoxyethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2karbonyl)-3,3-dimethylpiperazin-2-on,

403 i

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3,3-dimethyl-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3,3-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3,3-dimethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3 -(S)-isopropylpiperazin-2-on,

.. 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (7-chlorisochinolin-3> ylmethyl)-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) akryloyl] -3- (S) - ( (R) -1-methoxyethyl) -piperazin-2_z-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy) , acetyl]-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl)piperazin-2-on, ; 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3-·(5-chlorthiofen-2-yl) allyl]-3-(S)-((R)-1-methoxyethyl)piperazin-2-on, •1 —(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-ýl) akryloyl]-3 -(S)-((R)-1-methoxyethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl-4-(6-chlornaf talen-2 -ylmethyl ) -piperazin- 2 -on, • 1- (4-Aminoch.inazolin-7-ylmethyl) -3- (S) -benzyl-4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl)propyl]piperazin-2-on,

1- (4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl·) - 3- (S).-benzyl-4- [ (4-chlorfenoxy)acetyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl). -3- (S) -benzyl-4- (6-chlorbenzo [b]thiofen-2-karbonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-benzyl-4-[3-(5-chlorthiof en-2 -yl ) akryloyl]piperazin-2-on,

ί . 402 '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlorpyridin-3ylamino)acetyl]-3 -(S)-ethoxymethyipiperazin-2-on, >

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(2-chlorpyridin-3-ylamino) acetyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Áminocriinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3 -(S)-ethóxymethyl-4 -[ (3 fluorfenoxy)acetyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlorpyridin-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-ethoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

Γ- (4'-Amiliochinazolin-7-ylmethyl) -4- [(4-chlorfenoxy)acetyl] -3- (S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochi'nazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ýlmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl)- , akryloyl]-3-(R)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S).-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4'-bromthiofen-2 -yl) - . akryloyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, - '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [(2,4-dichlorfenoxy)acetyl]3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor-2-methylfenoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-fluorfenoxy)acetyl] -3(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

4 01

1 - (4 --Aminochinazolin -7-ylmethyl) - 4 - [ (2,3 - dichlorfenoxy) acetyl] 3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (2-chlorpyridin-3-ylamino) acetyl]-3-.(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-{4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3,5-dichlorthiofen-2yloxy)acetyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, methylester (2-{2- [4-(4-aminochinazolín-7-ylmethyl)-2-(S) -methoxymelhyl-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorthiofén-3’ yl)octové kyseliny, ethylester (2-{2 - [4 -(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-2 -(Š)-methoxymethyl-3 -oxopiperazin-1-yl] -2-oxoethoxy}- 5-chlorthiofen-3yl)octové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2,3-dichlorbenzo[b]thiofen•' ff-karbonyl)-3 - (Sj - methoxymethyl piperazin-2-on; ......... —

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2-chlorbenzo[b]thiofen-6karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- .(4-Aminochinaz'olin-7-ylmethyl) -4- [ (6-chlorpyridin-3-ylamino) acetyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (3-chlorfenoxy)acetyl]-3 (S)-methoxymethylpiperazin-2-on, (2 -{2 -[4 -(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-2 -(S)-methoxymethyl-3 Oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-yl)octová kyselina, l-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-ylsulfanyl)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorfenylamino)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlorfenylamino)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, x ·? 4 00

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethyl-4 -[(4trifluoromethylsulfanylfenoxy)acetyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlorpyridin-3-yloxy)acetyl] -3- (S) -methoxymethylpipera.zin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(3-chlorfenoxy)propionyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-fluorfenoxy)acetyl]-3(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-fluorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1.-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[ (2,5-dichlorfenoxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-{(3-Chlor-5-methoxyfenoxy)- acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, '1- (4'-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3 - (5-chlorthiof en-.3-yi⁴),akryloyl]-3-(S)·-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorpyridin-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymeťhylpiperazin-2-on, l-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[(6-chlorpyridin-2-yloxy)- * • r ' i acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

4-[3-(6-Aminopyridin-3-yl)akryloyl]-1-(4-aminoehinazolin-7ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2.-on,

1- (4-Aťninochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, 1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlqrthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(3-chlorferiyl)akryloyl] 3 -(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, .

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(3-bromfenyl)akryloyl]-βίε)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)akryloyl] 3-(S)-methoxymethyl-piperazin-2-on, • · ··

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromfenyl)akryloyl]-3(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromfuran-2-yl)akryloyl] -3-(S)-meťhoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorthiofeň-2-karbonyl) 3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-lH-benzoimidazol-2karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[(2,5-dichlorthiofen-3 yloxy)-acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, . .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethylj-4-(3-3H-imidazol-4-yl-akryloyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (4-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

4- [3- (4-Aminof enyl )· -akryloyl].-l- (4-aminochinazo.lin-7-ylmethyl).-

1- (4-Aminochinazolin-7-ylméthyl) -4- (6-chlor-ÍH-'benzoimidazol-2karbonyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chl’orťhiofen-2-yloxy) - . acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-benzó[fa]thiofen-2ylmethyl)-3-(S) -methoxymethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinažolin-7-y.lmethyl) -4- (6-chlornaftalen-2-ýlmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3ylmethyl)-3-(R)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-IH-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlor-thiofen-2-yloxy) ethyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

398 • · · · · · · · · • ··· · · · .♦··.· ··· · · · · · · · • ··· · · · · • ··· ·· · ·· ··

1-(4-Aminochinazolin-7-yímethyl)-4-(3-chlor-lH-indol-6-ylmethyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl] -3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3»· (5-chlorthiofen-3-yl)'akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3-chlor-5-methoxyfenoxy)acetyl]-3-(S)-propyl-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofeh-3-yloxy)acetyl]-3 -(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on, l+'‘{4-Aminochinazolin-7--ylmethyl').'-4- .[ (3-chlorfenoxy) acetyl] -3(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolih-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-propylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [.(2,5-dichlorthiofen-3-yloxy) acetyl]-3 - (S)-propylpiperazin-2-on, ^?

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-própylpiperazin-2-on,

4-[3-(6-Aminopyridin-3-yl)akryloyl]-1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl) -3-(S) -propylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2karbonyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-ethyl-4-[3-(4-methoxyfenyl) propionyl] piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2karbonyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, l-(4-Amino-chinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)propionyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, ···· • ·

9' 9 • 9

397 .......

1-(4-Aminochinazolin-7-yímethyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)akryloyl] 3- (S)-ethylpiperazin-2-on,,

1-(4-Aminochinazoliri-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorfenoxy)acetyl]-βίε) -ethylpiperazin-2 -on,

1 —(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) but-2-enoyl]-3-(S) -ethylpiperazin-2-on.,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (4-chlorfenylsulfanyl) acetyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(4-chlorfenyl)-lH-pyrrol2- karbonyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)propionyl].-.3-(S).-ethylpiperazin-2-on,

1-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 - [3 - (4-bromthiof en-2-yl) - . akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3--(4-chlorthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazólin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-ethylpiperažin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorispchinolin-3karbonyl)-3-(S)-ethylpiperažin-2 ^-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor-lH-indol-6karbonyl)-(3S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(3,5-dichlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-(S)-3-ethylpiperazin-2-on, • · · methylester (2-{2-[4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-(S)-2ethyl-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-yl)octové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2-čhlorbenzo[b]thiofen-6karbonyl)-(S)-3-ethylpiperazin-2-on, ethylester (2-{2- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-(S)-2-ethyl3- oxopiperazin-1-yl]_z2 -oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-yl)octové kyseliny,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl.) -4- (2,3-dichlorb.enzo [b] thiof en6-karbonyl)-(S)-3-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-(S)-3-ethylpiperazin-2-on,.

l-'(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [ (5-chlorthiofěn-3-yloxy) acetyl]-(S)-3-ethylpiperazin-2-on, , 1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl·) -4- [.3- (5-chlorthiofen-3-yl) akryloyl]-(S)-3-ethylpiperazin-2-on,

1- (4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4 - [3 - (5-chlorthiof en-2 -yl) .akryloyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorthieno[2, 3-b] pyridin-2-ylmethyl)-3-(S) -ethylpiperazin-2-ori-,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiófen-2ylmethyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl.) -4- (6-chlornaftalen-2-ylI methyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlořthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1 -'(4- Aminochinazolin-7- ylmethyl) -4- (7- chlorisochinolin-3- ylmethyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) but-2-enyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on, • · ····

395

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(4-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3 -(S)-ethylpiperazin-2-on, '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)propyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2karbonyl)-3-(S).-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) but-Z-enoyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (.4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5 ' -chlor- [2,2'] bithiofenyl5-kárbonyl)-3-(S)-methylpipeřazin-2-on,

1 - .(4 -Aminochinazolin-7 -ylmethyl) - 4 - [ (4 - chlorf enoxy.) acetyl ]. - 3 (S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) - 4-[3 -(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3karbonyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor-lH-indol-6karbony 1), -3 - (S) -methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-bromthiofen-2-yl) akryloyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [ (4-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Áminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-3-yloxy)acetyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on, ,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3- (4-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3 -(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2*ylmethyl)-3-(R)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3-(R)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmeťhyl)-3 -(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlornaftalen-2-ylmethyl) -3- (S) -methylpiperazi'n-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) .allyl] -3-(S) -rríethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5'-chlor[2,2']bithiofenyl5- ylmethyl) - 3 -(S)-methylpiperazin-2-on, . l-~ (4-Aminochinazolin-7---ylmethyl)-4- (5-chlor-lH-benzoimidazol-2~ ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) but-2-enyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chlor-,lH-indol-2-ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)propyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (6,-chlorbenzo [b] thiofěn2- yl)allyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3 -(4-chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3ylmethyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

4- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor-lH-indol-6-yl.methyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3-ylester 4-(4-aminochinazolin-7-yÍmethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny, • ·

.. .··· ·· ···· ··

... · * .· :

• ··« · · · · , ..«·· ·· • · · · · ·

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl·) -4- [.(6-chlorbenzo [b] thiof en-2 yl)acetyl]piperazin-2-on,

4- chlorbenzylamid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (5-chlorthiofén-2-ylmethyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (5-chlorthiofeii-2-yl) ainid . 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (4-chlorthiofen-2-yl)amid' 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (5-bromthiofen-2-yl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (3-amino-4-chlorfenyl) amid- . 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-~3— oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny/ (4-bromfenyl)amid '4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopipera,zin-1-karboxylové kyseliny,.

(4-chlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny, (4-methoxyfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)- 3-oxopiperazin-l--karboxyl ové kyseliny, . , (3,4-dichlorfenyl)amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,

5- chlorthiofen-2-ylmethylester 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperaziri-l-karboxyilové kyseliny,

6- chlorbenzooxazol-2-^ínethylester 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny,

1- (4-Áminochinázolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2 karbonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yl)- acetyl]piperazin-2-on, .

• ·«

I · · • · · « • · .

• · · ·

392

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(4-chlorfenyl)-(E)-akryloyl] piperazin-2 -on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(3-chlorfenyl)-(E) akryloyl] piperazin-2-on,. ,

N-[2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]-1(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-oxoethyl]benzamid,

N- [1- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-l-karbonyl]-2-(5-chlorthiofen-2-yl)vinyl]benzamid,

N-[1-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karbonyl]-2 -(5-chiorthiófen-2-yl)vinyl]acetamid,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)propionyl]piperazin-2-on,

1- ('4-Aminochinažolin-7-ylmethyl). -4- (5 ’ -chlor-[2,2 ' ]bithiofenýl5-karbonyl) pipeřazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlor-2-methylfenoxy)acetyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazplin-7-ylmethyl)-4-[(4-chlorfenoxy)acetyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl)-(E)akryloyl]piperazin-2-on, {2 - [4- (4-aminochina'zolin-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-1-yl] -1methyl-2-oxoethyl}.amid 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny, {3-[4-(4-aminochinažolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]-3oxopropyl}amid 5-chlorthiofeh-2-karboxylové kyseliny,

1- (4-Aminochinazol.in-7-ylmethyl) -4- [3- (6-chlor-benzo [b] thiofen2- yl)-(E)-akryloyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminóchinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-kárbonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl)(E)-akryloyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl)-(E) akryloyl]piperazin-2-on, {2-[4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-óxopiperazin-l-yl]-2oxoethyljamid 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny, • · • · • *

391

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]piperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(3-chlor-1H-indol-6-karbonyl) piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) ?4- (_;4-chlqrthiofen-2-karbonyl) piperazin-2-on,

4-[3-(3-Amino-4-chlorfenyl)-(E)-akryloyl]-1-(4-aminochinazolin7-ylmethyl) pipera.zin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(5-chlorthiofen-2-yl)(E)-akryloyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-yImethýl) -4- '(6-chlorthieno [2,3-b] pyridin-2 -ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-Chlorbenzo[b]thiofen-3ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-naftalen-2-ylmethylpiperazin-2-on,

1 - (4- Arninochinazolin-7-ylmethyl) -4- bifenyl-4-ylme-thylpiperazin2- on,

1- (4-Arninochinazolin-7-ylmethyl) -4- (3,5-bistri’f luoromethylI benzyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5'-chlor-[2,2']bithiofenyl5-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-benzo[b]thiofen-2-ylmethylpiperazin-2-on,

1-(4-Arninochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-brombenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[2 -(4-chlorfenyl)thiazol-4ylmethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-fluorofenoxy)benzyl]piperazin-2-on,

390

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-hydroxy-2-pyridin-2-ylpyrimidin-5-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (-4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl) -4- [5- (4-methoxyfenyl) -thiofen2- ylmethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorthieno[3,2-b] pyridin-6-ylmethyl) piperazin-2-on-,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[5-(3-nitrofenyl)furan-2ylmethylLpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[5-(2-methyl-5-triflůormethyl-2H-pyrazol-3-yl)thiofen-2-ylmethyl]piperazin-2-on,

1- (-4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl) -4- (4-chlor-3-metftylbenzo [b] - ' . thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ' l-.(4- Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlor-3-methylbenzo [b] thiofen-2-ylmethyl) piperazin-2-on,.

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-'[5- (l-methyl-5-trifluormethyl-lH-pyrazol-3-yl)thiofen-2-ylmethyl]pipérazin-2-on,

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(4-fluorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on, 1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(6-fluorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2,2¹]bithiofenyl-5-yl- · , methylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-methyl-lH-benzoimidazol2- ylmethyl) piperazin-2-on,.

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-[5-(4-chlorfenyl)thiofen-2ylmethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazoiin-7-ylmethyl)-4-(3-benzooxazol-2-ylbenzyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2-on, <· · ···· · · : ······· ·· *

389

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5 ' -chlor-3-methyl [2,2']-. bithiofenyl-5-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-chlor-5-fluorbénzo[b]thiof en-2-ylmethyl) piperazin-2-on,,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-chlor-.5-fluorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzoxazol-2-ylmethyl) piperazin-2 -on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4,5-dichlorbenzo[b] thiofen2- ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazólin.-7-ylmethyl) -4- (5,6-dichlorberízo [b] thiofen2- ylmethyl)piperazin-2-on,

1-^;(4-Aminochinazolin-7-ylmethylj -4- [5- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxiri-6-yl)oxazol-2-ylmethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5'-brom[2,2']bithiofenyl-5ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl) piperazin-2 -on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5'-chlor-3'-methyl-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(7-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl.) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(4-methylbenzo[b]thiofen-2ylmethyl) pip'erazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-methylbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -[3 -(3,5-dibrom-4-methoxyfenyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ylmethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5¹-chlor-3,3¹-dimethyl[2,2¹]bithiofenyl-5-ylmethyl)piperazin-2-on, •to ···· • • · ·

388 • to «to·· • · • · ·· ·· · • · · ·· ··

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-methylbenzo [b] thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5'-methyl-[2,2']bithiofenyl-5-ylmethyl ).piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-trifluoromethyl-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlor-3-methoxybenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [5-(3-chlórfenyl)thiofen-2ylmethyl]piperazin-2-on,

1—(4-Aminochinazólin-7-ylmethyl) -4- (6-ni.trobenzo [b] thiofen-2ylmethýl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6-brom-lH-benzoimidazol-2-. ylmethyl )'piperazin-2-on, _t

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (5-chloř-’[2,3 '] bithiof enyl5' -ylmethyl)piperazin-2-ón,' ·

4-(6-Aminobenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl)piperazin-2-on, l-.(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2-chlorchinolin-6-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (6,7-dichlorbenzo[b]thiofen2-ylmethyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- (7-chlorchinolin-3-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-thiofeh-2-yl-propyl)piperazin-2-on,.

»t · ·· · • * * • · • · • · • ·

387

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-bromthiofen-2-yl) allyl]piperazin-2-on, ' '

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromthiofen-2-yl) allyl]piperazin-2-on,

1-.(4 - Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4 - (3- (3-chlorf enyl) allyl].........v piperazin-2-on,

1-/(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-· [3- (4-chlorfenyl) allyl] piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(2,7-dichlorchinolin-3-ylmethyl) piperazin-2 -on, ethylester 2-[[4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin1-yl]-(4-chlorfenyl)methyl]akrylové kyseliny, ethylester 2- [4- (4-aminochinazolin.-7-ylmethyl) -3-oxopiperazinl-ylmethyl]-3-(4-chlorfenyl) akrylové kyseliny,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(4-chlorfenoxy)ethyl] piperazin-2.-on, · ·

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(6-chlorbenzo[b]thiofen2- yl)ethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(4-chlorfenylsulfanyl) ethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on, • · · ·

386

1- (4-Áminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (.1,7-dichlorisochinolin-3x.,ylmethyl)piperazin-2-on, -4- (2-Amino-7-chlorchinolin-3-ylmethyl)-1-(4-aminochinazolin-7ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-isochinolin-3-ylmethylpiperazin-2-on, , 1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin3- yl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (6,-chlornaftalen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-.ylmethyl) -4- (7-chlor-1 -hydroxyisochi - _ť nolin-3-ylmethyl)piperazin-2-on, ¹ i

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperazin-2-'on, ' 2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-Γ-ylmethyl] 3- (4-chlorfenyl)akrylová kyselina,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl) ethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[1-(4-chlorfenyl)-pyrrolidin-3-yl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (2-chlorbenzo [b-3 thiofen-6ylmethyl)piperazin-2-on,2- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopipěrazin-l-yl]-N-(4chlorfenyl)acetamid,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-nitrofenyl) allyl] piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4 -(2-methylen-1,1-dioxo-2,3 dihydro-l,H-6-benzo [b] thiofen-3-yl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(3-chíorfenylsulfonyl) ethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-(S)hydroxyethyl]piperazin-2-on,

99 99 ····

385

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- (7-chlorisochinolin-3- ........

ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazoliň-7-ylmethyl)-4-[3-(5-methoxythiofen-2-yl)allyl]piperazín-2-on,

4-(l-Amino-7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)-1-(4-aminochinazolin7-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethy)-4-(2-chlorbenzo[b]thiofen-5ylmethyl) piperazin-2-on,, l- (4'-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-methylthiofen-2-yI) allyl)piperazin-2-on, , .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [5-(5-methylthiofen-2-yl)penta-2,4-dienyl]piperazin-2-on, > ' ''

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-bromfuran-2-yl) allyl]pipeřazin-2-on,_:

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-3-yl)allyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-. ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(6-chlorpyridin-3-yl)allyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-nitrothiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1,4-Bis-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(3-chlorfenyl)propyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(2,5-dichlorthiofen-3yl)prop-2-inyl]piperazin-2-on, 'titi ···· • ·

384

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4,5-dibromthiofen-2-yl)allyl] piperazin-2-on,

T- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4-(3-bifenyl-3-ylprop-2inyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-bifenyl-4-ylprop-2-inyl)piperazin-2-on, ·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(2-chlorfenyl)-prop-2inyl]piperazin-2-on, ,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3 -(3-chlorfenyl)-prop-2inyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4- [3-(4-chlorfenyl)-prop-2inyl]piperazin-2-on,

1--(4-Aminochinaz-olin-7-ylmethyl) -4- (3-m-tolyl-prop-2-inyl) piperazin-2-on,

1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-ón, i l-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4 -(3-p-tolylprop-2-inyl)-. piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5,7-dichlor-lH-indol-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmetfryl)-4-(5-chlor-lH-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor-lH-indol-5-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzofuran-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5-chlor-4-methylthiofen2- yl)allyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(6-chlorbenzo[b]thiofen2- yl)allyl]piperazin-2-on)

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlor-l-methyl-lH-indol2- ylmethyl)piperazin-2-on, l-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(4-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on, * ♦ ft · · ft · · • · · • ft

383 • ft ftftftft • ftft ft ftftft ft ·

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yloxy)ethyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-bifenyl-2-ylprop-2-inyl)piperazin-2-on, .

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-prop-2-inylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazólin-7-ylmethyl) -4- [3- (5-c'hlorthiofen-2-yl) propyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin - 7 -ylmethyl) -4 - .[3 - (5-chlorthiofen-2 - yl) prop-2-inyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4.- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) (E)-allyl]-4-oxypiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (6-me.thoxypyridin-3-yl) (E)-allyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- [3- (4-bromfuran-2-yl)'- (E) allyl]piperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)'-4- [3- (5-chlorthiofen-2-yl) (E)-allyl]piperazin-2-on, ‘ ditrifluoracetát 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3-(5chlorthiofen-2-yl)-but-2-(E)-enyl]piperazin-2-onu, ditrifluoracetát 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[3--(5chlorthiofeh-2-yl)-2-methyl-(E)-allyl]piperazin-2-onu,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(3-chlor-lH-indol-6-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(5-chlorbenzothioazol-2 ylmethyl)piperazin-2-on, • to totototo • ·· • · · • · · ·· · ” 3 82

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzoxazol-2ylmethyl)-piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzothioazol-2J ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-lH-benzoimidazol-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

( + )-1-(6-Chlorbenzo(b]thiofen-2-sulfonyl)-5-oxo-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyselina, (±) -4- (6-Chlorbenzo [b]-thiofén-2^-sul fonyl) -5-hydroxymethyl-l-.(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on) methylester (-)-1-(2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-5-oxo4-;(lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-karboxylové kyseliny, i methylester ( + ) -1- [2 - (5 - Chlorthiof en-2 -yl) ethensulfonyl ]. -5 -oxo4 -(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny,

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-(R)-hydroxymethyl-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-(R)-hydroxymethyl-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, methylester (+)-4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-oxo1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, _ • ft ····

4 .· ftft 9 • ft · • · · ·

381 • ··« · • · methylester (±)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-l(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, (±) -4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-oxo-l-(lH-pyr1 rolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylová kyselina, (±) -4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxo-l-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylová kyselina, (±)-4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-hydroxymethyl-l(lH-pyrrolo(3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ( + ) -4-[2-(S-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-6-hydroxymethyl1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, amid ( + ) -4 - (6-chlorbenzo [b] thiof en-2-sulfonyl) -6-oxo-l- (,lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperaz.in-2-karboxylové kyseliny, 4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-3-(S)-methoxymethyl-1(lH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,.

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-3-(S)-methoxymethyl-1,(lH-py-rrolo-[3·, 2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

4 - (5 ' -Chlor- [2,2 ' ] bithiofenyl-5-sulfonyl) -3‘- (S) -methoxymethyl1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl).piperazin-2-on,

4- [2- (4-Chl.orfenyl) ethensulfonyl] -3- (S) -methoxymethyl-1- (1Hpyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) pipera.zin-2-on,

1-(4-Amino-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b] thiof en- 2 -sulf onyl ) piperazin-2 -on,

4-[2-(5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-5-(±)-hydroxymethyl-1(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, methylester (+)-1-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-oxo-4(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, methylester (+.) -1- [2- (5-chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl] -5-oxo4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny, .

1-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-4 -(thieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-2-on, •l-(1H-Pyrrolo [3, 2-c-] pyridin-2-ylmethyl) -4- (thieno [3,2-b] pyri- din-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

4 -[2 -(5-Chlorthiofen-2-yl)ethansulfonyl]-1-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, .4-(2-Benzo[b]thiofen-2-yl-ethensulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[2-(5-Chlor-4-methoxythiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-(ΙΗ-pyr- .

rolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-furo[3,2-c]pyridin-2ylmethylpiperazin-2-on, ·

4-(6-Fluorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-furo[3,2-c]pyridin-2ylmethylpiperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4 -(6-Chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[2,3c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

φ'· φ' 'φ φ φ φ

380

ΦΦ φφφφ » · φ • · ·· methylester {2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-ylmethyl]pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl}octové kyseliny,

4-(β-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-ori,

1-(4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]piperazin-2-on, ·♦ ♦·· •· ·

3784-[2- (5-Chlorthiofen-2-yl)ethensulfonyl]-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(5-oxy-lH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -1- (1-methyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, •4 -(3-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Brombenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-4 -[3 -(4-bromthiofen-2-yl)akryloyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiófen-2-sulfonyl)-1-(4-hydroxychinazolin-7ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminothieno [3/2-d] pyrimidin-7-ylmethyl)-4- (6-chlor-. .

.benzo[b]thiófen-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(4-hydroxychinazolin-6ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo - . [b] thiofen-2-su.lfonyl) piperazin-2-on,

(+/-)-1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[bithiof en-2-sulfonyl)- 6-methylpiperazin-2-on, (+/-)-[4-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-1-(6-chlorbenzo[b] thióf en-2-sulf onyl)-3-oxopiperazin-2-yl], octová kyselina, !-'((4-Aminothieno [3,2-d] pyrimidin-6-ylmethyl) -4- [2- (5-chlorthiófen-2-yl)ethensulfonyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-3 -(S)-methylpiperazin-2-on, ‘ .

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(5¹-chlor[2,2']bithiofenyl5-sulfonyl)-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinažolin-7-ylmethyl)-4-(5’-chlor[2,2']bithiofenyl5-sulfonyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1- (4-Aminochinazolin-7.-ylméthyl) -4- [2- (5-chlorthio.fen-2-yl) ethensulfonyl]-3-(S)-ethylpiperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethylj-4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl) ethensulfonyl] piperazin-2-on,'

4-(3-Aminobenzensulfonyl)-1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on, • · · #

377

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlor-lH-benzoimidazol-2sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(thieno[3,2-b]pyridin-2sulfonyl)piperazin-2-on, [2-(3-chlorfenyl)ethyl]amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -3oxopiperazin-l-sulfonové kyseliny, [2-(4-chlorfenyl)ethyl]amid 4-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3 oxopiperazin-1-sulfonové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylméthyl)-4-(5-isoxazol-3-ylthiofen-2sulfonylj piperazin-2-on,

1 -/4-ňmi norbináznl i n-7-yl methyl ) -4 - (5 ¹ - chlor- [2,2 ' ] bi thiof enyl 5- sulfonyl)piperazin-2-on,

4- chlorbenzylamid 4- (4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-sulfonové kyseliny,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2 -sulf onyl ) piperazin-2 -on,

1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(l-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, ·· ·· ·'* · » '· · · « ·

376 ··

4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)allyl]-1-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzyl]-3-(S)-methylpiperazin-2-on,

4- [3-(5-Chlorthiofen-2-yl)allyl]-3-(S)-methyl-1-[4-(6-oxo-l, 6dihydropyridin-3-yl)benzyl]piperazin-2-on, (S) -4-(5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl)-1-(4-chlorchinólin-7ylmethyl)-3-methoxymethylpiperazin-2-on, (S)-4-(5-Chlor-1H-indol-2-ylmethyl)-1-(4 -chlorchinolin-7ylmethyl)-3-methylpiperazin-2-on,

1-(l-Amipoisochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo- . [b]thiofen-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[4-(6-Chlorbenzó[b]thiofen-2-ylmethyl)-2-oxopiperazin-lylmethyl] benzamidin, '

4-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3-oxopiperazin-lylmethyl] benzamidin,

4-(4-Cyklohexylmethyl-2-oxopiperazin-1-ylmethyl)benzamidin,

1-(3-Amino-IH-indazol-6-ylmethyl)-4 -(6-chlorbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (4-Aminothieno [3 >.2-d] pyrimidin-6-ylmethyl) -4- [3- (5-chlor-thiof en-2-yl) allyl],piperazin-2-on, ,1.-/3- Amino -IH - indazol-6- ylmethyl ).-.4- [3 - (5-chlorthiofen-2-yl). - allyl]piperazin-2-on,

1-(4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-ylmethyl)piperazi'n-2-on, ·

1-(4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-4-(7-chlorisochinolin-3-ylmethyl)piperazin-2-on, ',·

1,4-Bis-(5-chlor-IH-indol-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

1- (2-Aminochinolin-6-ylmethyl) -4- (6-chlornaf talen-2.-ylmethyl) piperazin-2-on,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-[3-(3,5-dibrom-4-methoxyfenyl) [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethyl]piperazin-2-on,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on,

• ·· · ·*··

375

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(5¹-chlor-[2,2¹]bithiofenyl-5ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(5-methoxy-lH-benzoimidazol-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1*- (2-Aminochinolin-6-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo [b] thiofen-2ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(4-methoxybenzyl)piperazin-2on, ·

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4- [3-(5-chlorthiofen-2-yl)-(E)akryloyl]piperazin-2-on,

1-(l-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4- [ (5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on, (3S)-1-(7-Chlorišochinolin-3-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2yloxy)acetyl]-3-methoxymethylpiperazin-2-on, ·(3S) -1- (-7-Chlorisochinolin-3-ylmethyl) -4- [3- (5-chlorthiofen-2yl)i(E)-akryloyl]-3-methoxymethylpiperazin-2-on, (S) -4- [3-(5-Chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-ethyl-l-(4-hydroxychinolin-7-ylmethyl)-piperazin-2-on,

(+/-) -[1-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-3-oxo-4-thieno[3,2-c] pyridin-2-ylmethylpiperazin-2-yl] octová kyselina, (+/-) -[1-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-3-oxo-4-thieno[2,3-c] pyridin-2-ylmethylpiperazin-2-yl] octová kyselina, i-(l-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2-yl) (E)-akryloyl)-3-(S)-methoxymethylpiperazin-2-on,

1-(4-Amino-thieno [3,2-c]pyridin-3-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on, .

1-(l-Aminoisochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on,

1-(l-Aminoisochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2sulfonyl)piperazin-2-on, • * · · ♦«' ···

374

4> 4

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(dekahydroisochinolin7-ylmethyl)piperazin-2-on,

1-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl) piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(dekahydroisochinolin6-ylmethyl)piperazin-2-on, ·

1- (4-Aminothieno [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) -4^ (6-chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-'6-ylmethyl).piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-l-isochinolin-6-ylmethylpiperazin-2-on,

1-(2-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2. sulfonyl)_piperazin-2-on,

1- (7-Aminothi'eno [2,3-c] pyridin-2-ylmethyl) -4- (6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)pipeřazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(2-chlorchinolin-6ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-chinolin-6-ylmethylpiperazin-2-on,

7 -[4 -(6-Chlorbenzo[b]thiofen72-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]-lH-chinolin-2-on)

1- (2 -Aminochinolin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorthieno[2,3-b]pyridin2- sulfonyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1-hydroxyisochiriolin6- ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(l-chlorisočhinolin-6ylmethyl)piperazin-2-on,

7- [4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]-2H-isochinolin-l-on,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1-chlorisochinolin-7ylmethyl)piperazin-2-on, .

1-(2-Aminochinoxalin-6-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]. thiof en-2sulfonyl) piperazin-2-on, ....

4 -(β-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-thieno[2,3-c]pyridin-2ylmethylpiperazin-2-on,

4- (6-ChlorbenzO[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-thieno[3,2-c]pyridin-2ylmethylpiperazin-2-on, η ·· · · . » .· » .

7 3 »······

1- (2-Aminochinolin-6-ylmethyl) -4- (5 ' - chlor- [2,2'] bithiofenyl-5sulfonyl)piperazin-2-on,

6-[4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-lylmethyl] -lH-chinolin-2-on, ·

4- (6-Chlor-benzo [b] t-hiofen-2-sulfonyl) -l.-thieno [2,3-c] pyridin3- ylmethylpiperazin-2-on,

1. Sloučenina obecného vzorce nebo její farmaceuticky jatelné .proléčivo, její přijatelná sůl,, její·farmaceuticky přiN-oxid, její hydrát nebo její solvát, kde • G_x a'G₂ jsou L_x-Cy_x nebo L₂-Cy₂ pod podmínkou,· že pokud R₁ a R_Xa nebo R₄ a R_4a společně tvoří O nebo S, potom G_x j e L₂-Cy₂ a G₂ je L_x-Cy_x nebo. pokud R₂ a R_2a· nebo R₃ a R_3a společně tvoří O nebo S, potom G, je L_x-Cy_x á G₂ - je L₂-Cy₂;

Cy_x a Cy₂ jsou nezávisle na sobě .vybrány ze skupiny., kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina,.popřípadě, substituovaná. heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová .skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová . skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová . skupina,· popřípadě .substituovaná kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylheterocyklenylová-skupina, .popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykioalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná konden• ft ·*·· ·· · ·«·· • · • ··· • · ·

363 ·· ·· • · · ·· ·· zovaná heteroarylheterocyklýlóvá skupina a popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina;

L₃ je skupina O, .skupina NR_S, skupina -S(0)_pZ skupina -S (Č>) _pNR₅skupina -C(X)Y- nebo skupina -L₃-Q-L₄-Q' -L_s-,

L₃ a L_s ' jsou nézávisle nepřítomné, popřípadě, substituovaná alkylenová skupina, popřípadě substituovaná alkenylenová skupina nebo popřípadě substituovaná alkinýlenová skupina;

L₄ je popřípadě substituovaná alkylenová skupina, popřípadě substituovaná alkenylenová skupina nebo popřípadě substituovaná alkinýlenová skupina; '

Q a Q' jsou nezávisle na sobě nepřítomné, skupina O, skupina S, skupina NR_S, skupina -S(0)_p, skupina -S(0)_pNR_s- nebo skupina. c(x)γ-,- .

A. je skupina CH.nebo skupina N;

R_lř R_la, R₂, R_2a, R₃, R_3a, Ř₄ a R_4a j sou nézávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina Y¹Y²NCO, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě .substituovaná heteroarylová skupina, a' popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, nebo R_x a R_la, R₂ a R_2a., R₃ a R_3a, nebo R₄ a R_4a společně tvoří skupinu 0 nebo skupinu S;

m a n jsou nezávisle na sobš.0,1 nebo 2, pod podmínkou, že m a n nejsou obě 0 .a dále pod podmínkou, /že pokud R₃ a R_la tvoří společně skupinu O nebo skupinu S, n je .1 a pokud R₄ a R_4a společně tvoři skupinu O nebo skupinu S, m je 1;

L₂ není přítomna nebo je to. skupina vzorce ·· ·· • · « · • · · · • * · · · · · · ·· ·*

94 *·»· » · · • ···

364 ···

R_s je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, skupina R_SO(CH₂)_V-, skupina R_SO₂G (CH₂) _x-, . skupina Y^XY²NC (0) (CH2) x- nebo skupina Y^:Y²(cH2)_v-; . ,

I

R_s je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina;

Y¹ a Y² ..jsou nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, nebo Y¹ a Y² společně s atomem dusíku, pomocí něhož jsou Y^x a Y².spojeny, tvoří monocyklickou ‘heterocyklylovou skupinu;

R₇, R_a, Rg a R_lo jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, pod podmínkou, že pouze jedna ze skupin R₇ a R₃ nebo jedna ze skupin R₉ a R₁₀ je hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina, a dále pod podmínkou, že pokud R₇, R_a, R₉ a R₁₀ je hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina, potom hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina není α substituovaná vzhledem k N, O nebo S v Z;

to· »· to · · « «« .·«*·

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-l-yl]N-methyl-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acetamid nebo 2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]N-[2-(2-methylsulfanyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid, nebo její farmaceuticky přijatelná sul, její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát' nebo její solvát.

430

53. Sloučenina, kterou je 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4[ (5-chlorthiofen-2-yloxy) acetyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin2-on, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát nebo její solvát.

54.. Sloučenina, kterou je 1 - (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -4- ' [(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-3-(S)-methoxymethyl- 6-methylp.iperazin-2-on, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát nebo její solvát. , :

55:. Sloučenina, kterou' je 4-(6-chlorbenzo [b] thi'ofěn-2-sulfonyl) -1·- (IH-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylmethyl) piperazin-2-on, nebo její farmacěuticky . při j a telná sůl,- jej £' - · .farmaceuticky '-přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát nebo její solvát.

56:. Sloučenina, kterou je 4- [2- (5-chlorthiofen-2-yl.)-ethensulfonyl] -1-(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, nebo· · její farmaceuticky přijatelná sůl, její farmaceuticky' přijatelné proléčivo, její N-oxid,' její hydrát nebo její solvát.

57. Sloučenina, ^kterou, je 1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4[3-(5-chlorthiofen-2-yl)akryloyl]-3-(S)-methoxymethylpiperazin2-on, nebo · · * její farmaceuticky přijatelná sůl, její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát nebo její solvát.

58. Sloučenina, kterou je l-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-4[3 -(5-chlorthiofen-2-yl)allyl]piperazin-2-on^nebo

Ϊ í

.... ... : :: z .:.. ... ·· · ·· ·

431 její farmaceuticky přijatelná sůl, její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát nebo její solvát.

59. Sloučenina, kterou je 4-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethensulfonyl) -6-(R)-hydroxymethyl-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát nebo její .solvát.

50. Sloučenina, kterou je 4-[3-(6-aminopyridin-3-yl)-akryloyl)1-(4-aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-(S)-propylpiperazin-2-on, nebo její farmaceuticky přijatelná .sůl, její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát nebo j ej i. solvát.

61. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 'farmaceuticky . přij atelné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič. .

62. Způsob inhibice faktoru Xa, vyznačující.. se. tím, že zahrnuje uvedení množství sloučeniny podle nároku 1, které inhibuje faktor Xa, do styku s kompozicí obsahující faktor Xa.

63. Způsob inhibice vzniku thrombinu, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje uvedení množství sloučeniny podle nároku 1, které inhibuje faktor Xa, do styku s kompozicí obsahující faktor Xa.

64. Způsob léčení pacienta trpícího fyziologickým stavem, který lze upravit pomocí inhibice aktivity faktoru Xa, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 jmenovanému pacientovi.

»· ···· • ·· ·

432

65. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že fyziologickým stavem je žilní vaskulatura, tepenná vaskulatura, abnormální vznik thrombu, akutní infarkt- myokardu, nestabilní angina, thromboembolismus, akutní uzavření cév související s thrombolytickou terapií, perkutánní transluminální angioplastika věnčitých tepen, přechodné ischemické záchvaty, mrtvice, přerušované kulhání nebo štěp pro kardiovaskulární chirurgii věnčitých nebo periferních tepen, luminální zúžení cév, restenoza po angioplast ice věnčitých tepen nebo žil,, zachování přístupu k cévám pacienta při dlouhodobé hemodialýze pacienta, pathologický vznik thrombu vyskytující se u žil dolních končetin po operacích břicha, kolene a kyčle, riziko plicního thromboembolisrnu nebo roztroušená systémová nitrocévní koagulópathie vyskytující se v cévním systému během septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny.

66. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že fyzilogickým stavem je abnormální vznik thrombu,, akutní infarkt myokardu, nestabilní angina, thromboembolismus, akutní uzavření cév související s thrombolytickou terapií, přechodné ischemické záchvaty, přerušované kulhání nebo štěp pro kardiovaskulární chirurgii věnčitých nebo periferních' tepen, restenoza po angioplastice věnčitých tepen nebo žil, pathologický vznik thrombu vyskytující se u žil dolních končetin po operacích břicha, kolene a- kyčle nebo , riziko plicního thromboembol i srnu.

67. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že fyzilogickým stavem je mrtvice, luminální zúžení cév, zachování přístupu k cévám pacienta při dlouhodobé hemodialýze pacienta nebo roztroušená systémová nitrocévní koagulopathie vyskytující se v cévním systému během septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny.

·· ·· ti ti titi • ' ti ti ·· ti*

68. Sloučenina vzorce kde • ti

P je atom vodíku nebo skupina chránící atom .dusíku;

R_x, R_la, R₂, R_2a, R₃, R_3a, R₄ a R_4a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny,’ kterou tvoří atom vodíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina Y¹Y²NCO, popřípadě· substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, .popřípadě substituovaná arylalkylóvá skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina;

L₂ je skupina vzorce r₇ r₉ ‘10

Cy₂ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová .skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná -arylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná aryl-. cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroárylcykloalkylová skupina, popřípadě substi434 .ftft ftftft· ·'♦ · · · · • ftft ftft · • ftftft · · · tuovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteřoarylheterocyklylová skupina a popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina;

R_s je atom'vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina¹, skupina RSO(CH2)V~, skupina RsO2C(CH2) -x-, skupina Y-YnCÍO) (CH2)x-· nebo. skupina Y^XY²N (CH2) _v-; '

R_s je atom vodíku, 'popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě .substituovaná arylalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; , . .

Y¹ a Y² :jsou. nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná /heteroarylalkylová skupina nebo Y¹ a Y² společně, a atomem dusíku, . přes který jsou Y¹ a Ύ² spojeny, tvoří monocyklickou heterocyklylovou skupinu;

R₇, R_a, R₉, a R₁₀ jsou nezávidle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, : popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, pod podmínkou, že pouze jedna ze skupin R₇ a. R_a nebo . jedna ze skupin R₉ a R₁₀ je hydroxylová .skupina nebo alkoxyskupina, a dále pod .podmínkou, 'že ^: pokud R₇, R₈, R₉ a R₁₀ je hydroxylová skupina ' nebo alkoxyskupina, potom hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina není a substituovaná vzhledem k N, 0 nebo S v Z;

• ft ftftftft • ·

435

Z je nepřítomná nebo je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná nižší alkenylenová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkinylenová skupina, skupina 0, skupina S(0)_p, skupina NR_S, skupina -NR_SC(O)- a skupina -Č(O)NR₅-;

ft· ftftftft » ftft • ·’·· x j e 1,2, 3 nebo 4 ;

v je 2, 3 nebo 4; a q a r jsou nezávisle na sobě 0, 1., 2 nebo 3, pod podmínkou, že q a r nejsou obě 0.

69. Sloučenina podle nároku 68, kde Cy₂ obsahuje nejméně jeden atom . dusíku a pokud Cy₂. je popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě.substituovaná cykloalkylová-skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná fenylcykloalkylové skupina nebo- popřípadě substituovaná kondenzovaná fenylcykloalkenylová skupina, potom je jmenovaný atom dusíku bazickým atomem dusíku.

70.. Sloučenina podle nároku 67, kde Z není přítomna.

71. Sloučenina podle' nároku 68, kde R_x, R_la, R₂, R_2a, R₄ a R_4a jsou. atom vodíku.

72. Sloučenina podle nároku 67, kterou je benzylester (2S,6RS)-4-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-2,6-dimethyl-3-oxo-piperazin-l-karboxylové kyseliny, (3S, 5RS) -1- (4-chlorchinolin-7-ylmethyl) -3,5-dimethylpiperazin2-on, .(3S, 5R) -1- (4 τ chlorchinolin- 7-ylmethyl) -3,5-dimethylpiperazi-n-2-.. on, .

(3S, 5S)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2on, ·· ···· ' 436 (3S,5R)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-3,5-dimethylpiperazin-2on, benzylester (2S,6R)-4-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)-2,6-dimethyl-3-oxo-piperezin-1-karboxylové kyseliny, (3S,5S)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethlyl)-4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-3,5-dimethýlpiperazin-2-on, (3S,5R)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethlý) -4-[3-(5-chlorthiofen-2yl)allyl]-3,5-dimethylpiperazine-2-on,

4-(2-Oxopiperazin-1-ylmethyl)benzámidin,

2- [4- (6,-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopipera.zin-l-yl] N-'[2-(2-merkapto-lH-imidazol-4-yl) ethyl] acetamid,,

N- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) ethyl],-2- [4- (6-chlor-benzo [b] thiofen2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonylj-2-oxopiperazin-l-yl]N-[2-(4-methylthiazol-5-yl)ethyl]acetamid, · • 2- [4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2 - sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl.] N-(2-thiazol-4-yl-ethyl)acetamid, trifluoracetát 2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] -N- (3-guanidinopropyl) acetamidu,

N- (3-Aminopropyl) -2- [4- (6-chiořbehzo~[b] thiofen-2-sulfonyl) -2- l oxopiperazin-1-yl]acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]N-methyl-N-pyridin-4-ylacetamid,

N-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)ethyl]-2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-i-yl]acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]N-(4-dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-acetamid,

2- [4-(6-Ch'lorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl] N-[2-(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]N-[2-(1-methyl-ΙΗ-pyrrol-2-yl)ethyl]acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-óxopiperazin-1-yl]N-(2-imidazol-l-ylethyl)acetamid, ··· · ·· ·· ♦ · · · • · · V • · · · • · · · • · · ·

42 9

2- [4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-1-yl.] N-(2-pyridin-3-ylethyl)acetamid,

2-[4-(6-Chlorbénzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] N-(2-pyridin-2-ylethyl)acetamid,

2- [4- (6-Chlorberizo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl] N-(2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenžo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acetamid,

2-/4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]- . N-[2-(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid,

2-/4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] N-.(9H-purin-6-yl) acetamid,

N-(4-Amino-2-methylpyrirriidin-5-ylmethyl)-2-[4-(6-chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopíperazih-l-ýl]acetamid, ' 2-,(4- (6-Chlorbenzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl] N- (3-imidazol-1-yl-propyl) acetamid,

2- [4- (6-Chlorbenzo [b].thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-yl] 'N-f enyl acetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)- 2-oxopiperazin-1-yl]'N-pyrimidin-4-ylacetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]N-piperi.din-4-yl-acetamid,.

N-(í-Karbamimidoylpiperidin-4-yl)-2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]acetamid, ethylester 5-(2-{2- [4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2oxopiperazin-1-yl]acetylamino}ethyl)imidazol-1-karboxylové , kyseliny,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] N-pyridin-3-ylmethylacetamid,

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl] N-pyridin-4-ylacetamid,

428

2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]N- [2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid,

2 -Amino-4 - [4 - '(6 - chlor - 1H-benzimidazol -2 - ylmethyl) -2 - oxopiperidin-1-ylmethyl]benzonitril,

4-.[4- (6 -Chlor- 1H-benz imidazol - 2-ylmethyl) -2-oxo-piperidin-lylmethyl]benzamidin,

2-sulfonyl)-6-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina, methylamid (+/-)-1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid (+/-)-1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny,

416 aa '·· ···· ** ft* .· ··’. . . . . . . ·; · ···· ··· ftft ft ftft ⁹⁹ dimethylamid (+/-)-1-(4-aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo [b] thiof en-2 -sulf onyl) -6 -oxopiperazin-2 -karboxylové kyseliny, ( + /-) -1-(4-Aminochinolin-7-ylmethyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiofen2-sulfonyl)-6-(morfolin-4-karbonyl)piperazin-2-on, methylester (±)-1-(4-aminočhinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2-yloxy)acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, methylamid ( + ) -1- (4-ami.nochinazolin-7-ylmet.hyl) -4- [ (5-chl.orthiofen-2-yloxy)acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, ethylamid (+/-)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiof en-2-yloxy)acetyl]-6-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny, (+/-) -1-(4-Aminoehinazolin-7-ylmethyl)-4-[(5-chlorthiofen-2yloxy)acetyl]-6-oxopiperazin-2-karboxylová kyselina,

4-Prop-2-inyl-1-(1H-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin2-on, terč.butylester '2-(2-óxo-4-prop-2-inylpiperazin-l-ylmethyl) pyrrolo [3,2-c] pyridin-1 -.karboxylové kyseliny, 1,4-Bis-(1H-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

2- (2- {2- [4- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -2- (S.) -methoxymethyl3^oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy)-5-chlorthiofen-3-yl)-,

2- (2-{2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-(S)-2-ethyl-3-oxopiperazin- 1-yl] -2-oxoethoxy}-5+chlorthiofen-3-yl)acetamid, (2-{2-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-(S)-2-ethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorthiofen-3-ýl)octová kyselina,

2- [4-(4-Áminochinázolin-7-ylmethyl)-3-oxo-piperazin-l-karbonyl]-6-chlor-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on,

2- [4- (4-Aminoch'inazolin-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-l-ylmethyl] 6-chlor-3H-chinazolin-4-on,

2- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-ylmethyl] 6- chlor-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on,

2- [4- (4-Aminochina.zolih-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-? 1-yl] -N- (5chlórthiofen-2-yl)acetamid, /

2-(2-(4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}acetamid,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[1-(2-hydroxyethyl)-IHpyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl]piperazin-2-on,

4-(6-Chlor-1H-benzoimidazol-2-sulfonyl)-1-(1H-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(lH-Benzimidazol-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)piperazin-2-on,

4-(6-Aminomethylbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(1H-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

2-[3-0XO-4-(IH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1sulfonyl]benzo[b]thiofen-5-karbonitril,

4-(5-Aminomethylbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

2- '[3 - Oxo-4 - (ULpyrrnl o [3,2-c] pyridin-2 -ylmethyl) piperazin-1 sulfonyl]benzo[b]thiófen-6-karbonitril,

4τ (5 !-.Chlor.[2,.2Á].bifchiofenyl-5-sulfonyl) -1- (IH-pyrrolo.[3,2-c] -/. pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on,

4-[2-(4-Chlorfenyl)ethensulfonyl]-1-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-ylmethyl)piperazin-2-on, {2-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-ýl}octová kyselina,

4-(5-Pyridin-4-ylthiofen-2-sulfonyl)-1-(IH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, ethylester {2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin- 1 -ylmethyl] pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}octové kyseliny,

4-(6-Chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-1-[1-(2-methoxyethyl)-1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl]piperazin-2-on,

4-(6-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonyl)-1-(lH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl)piperazin-2-on, methylester {2-[4-(6-chlorbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-l-ylmethyl]pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-yl}octové kyseliny, . ·· ···· 99' 9999

9 9 · 9 9 ·

9 999 · · · • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 999 99 · .379

2. Sloučenina podle nároku 1, kde. Cy₂ obsahuje nejméně, jeden atom. dusíku a pokud je Cy₂ popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná fenylcykloalkylové skupina nebo popřípadě substituovaná kondenzovaná fenylcykloalkenylová skupina, potom je jmenovaný atom dusíku bazickým atomem dusíku.

3- [4- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxo-piperazin-lylmethyl]-7-chlor-lH-chinolin-2-On,

3- [4-(6-Chlorbehzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2,5-diOxopiperazin-l•ylmethyl] benzamidin a

4- [4- (6-Chlorbenzo [b] thio'fen-2-ylmethyl) -2,5-dioxopiperazin-lylmethyl]benzamidin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, . její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její N-oxid, její hydrát nebo její solvát.

·· ···· ·· ····

51. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří

4-.(3- (6-Aminopyridin-3-yl) -akryloyl] -1- (4-aminochiríazolin-7ylmethyl)-3-(S) -methoxymethylpiperazin-2-on,

3-· (S) -methoxymethyl-piperazin-2-on,

3 93 . ......* *· ‘

3 - [4- (4-Aminochinazolin-7-ylmethyl).-3 -oxopiperazin-l-ylmethyl] 6-chlor-IH-chinolin-2-on,

3- [4- (4-Aminochinazolin,-7-ylmethyl) τ-3-oxopiperazin-l-ylmethyl] 5 - chlor-IH-chinolin-2-on, _ ’ .... '

3- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-1 -ylmethyl] 5,7-dichlor-lH-chinó'lin-2-on,

3-[4-(4-Amino-chinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl] -6-chlor-lH-chinoxalin-2-on,.

3- [4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-ylmethyl)7- fluor-IH-chinolin-2-on,

3-[4-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl] 7-chlor-lH-chinolin-2-on,

3- c.hlorbenzylamid 4r (4-aminochinazolin-7-ylmethyl) -3-oxopiperazin-l-sulfonové kyseliny,

3 -(4-Bifenyl-3-ylmethyl-3-oxópiperazin-1-ylmethyl)benzamidin,

4- (5-Chlor-IH-indol-2-ylmethyl)-1-(4-chlorchinolin-7-ylmethyl)piperazin-2-on,

3- [4-(2-Aminochinolin-6-ylmethyl)-3-oxopiperazin-l-ylmethyl] -7fluor-ΙΗ-chinolin-2-on,

3- [4-(6-Chlor-lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]benzamidin,

3- (4- [3- (5-Chlorthiofen-2-yl) - (E)--akryloyl] -2-oxopiperazin-lylmethyl(benzamidin,

3- (4- (Benzo [b] thiof en-2-sulf onyl) -2-oxo-piperazin'-1-ylmethyl] benzamidin, ' . ' ’ .

4- [4- (6-Chlor-IH-benzoimidazol-2-ylmethyl) -2-oxopiperazin-lylmethyl] benzamidin, ,

4-{4-[3-(5-Chlorthiofen-2-yl)-(E)-akryloyl]-2-oxopiperazin-lylmethyi}benzamidin,

3- [2-0ΧΟ-4-(4-fenylazobenzensulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]benzamidin, '

3-{4-[2-(3-Chlorfenyl)ethensulfonyl]-2-oxopiperazin-l-ylmethyl}benzamidin,

3-[4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

3 -{4-[5-(5-Nitropyridin-2-sulfonyl)thiofen-2-sulfonyl]-2-oxopiperazin-l-ylmethyl}benzamidin,

3-[4-(6-Methoxynaftalen-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-lylmethyl]benzamidin,

3 72

3-[4-(5-Chldrbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]benzamidin, • ·’ • · · « »· . a·· · * · · .:..... ·· · ·· ··

3-[4-(4-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]benzamidin,

3 -[4-(6-Flubrbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-lylmethyl] benzamidin,

3 -[2-Oxo-4-(toluen-4-sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

3 71 ču j í cí se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 jmenovanému pacientovi. .

50. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří

4-[4-(6-Chlorbenzo [b]thiofen-2-sulfonyl)-2-oxopiperazin-1ylmethyl]benzamidin,

4 -[4-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-oxopiperazin-i-ylmethyl ] benzamidin,

4 - [4-(5-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonyl)-2 -oxopiperazin-1ylmethyl]benzamidin,

4 - [4 - (6-Chlorthieno [2,3-b] pyridin'-2 - sulfonyl)-2-oxopiperazin-lylmethyl] benzamidin,

4-[2-Oxo-4-(thieno [2,3-c]pyridin-2-sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

4- [4- (7-Chlo.rthieno [2,3-c] pyridin-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-lylmethyl] benzamidin, .

4 -[4 -(5'-Chlor[2,2']bithiofenyl-5 -sulfonyl)-2-oxopiperazin-1 ylmethyl] benzamidin, ·

4 -[4 -(4-Chlorthieno [3,2-c]pyridin-2-sulfonyl)-2-oxopiperažin-lylmethyl]benzamidin,

4 -[2-Oxo-4-(toluen-4-sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]benzamidin, 4- [4- (Benzo [b] thiofen-2-sulfonyl) -2-oxopiperazin-l-ylmethyl] benzamidin,

4 - Amino-3 - [4 - (6-chlorbenzo [b] thiof en-2 - sulf onyl) -2 -oxopiperazin-1-ylmethyl]benzamidin,

3 9.’ Sloučenina podle nároku substituovaná arylová skupina heteroarylová skupina.

40. Sloučenina podle nároku 29,

41. Sloučenina podle nároku 29, skupina 0; a Y je skupina NH.

42. Sloučenina podle nároku 29, L5-; Q je skupina -S(0)₂- nebo pádě substituovaná alkenylenová • ·'

43. Sloučenina podle nároku 29, kde L_x je skupina -L3-Q-L4-Q¹L5-; a L₄ je popřípadě substituovaná alkylenová skupina.

44. Sloučenina podle nároku 29, kde L_x je skupina -L3-Q-L4-Q'L5-; Q je skupina -C(0)-; Q' je skupina 0; a L₄ je popřípadě substituovaná alkylenová skupina.

i . · ·

45. Sloučenina podle nároku 29, kde L_x· je skupina -L3-Q-L4-Q'L5-; L₃ je popřípadě substituovaná alkylenová skupina; a L₄ je popřípadě substituovaná alkenylenová skupina.

46. Sloučenina podle nároku 29, kde. Cy_x je popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná thienylová skupina, popřípadě substituovaná benzothienylová .skupina, popři-, pádě substituovaná isochinolinylová skupina, popřípadě 'substituovaná indolylová skupina, popřípadě substituovaná thienopyridylová skupina, popřípadě.substituovaná furanylová skupina, popřípadě - substituovaná pyridylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzimidazolylová skupina.

4.7. Sloučenina podle nároku 29, kde Cy₂ je popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná pyridylová skupina, popřípadě substituovaná imidazolylová skupina, popřípadě substituovaná chinolinylová skupina, popřípadě substituovaná isochinolinylová skupina, popřípadě substituovaná chinazolinylová skupina, popřípadě substituovaná cinnolinylová skupina, popřípadě substituovaná azaindolylová skupina nebo popřípadě substituovaná thienopyridylová skupina.

48. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny podle nároku 1 a·farmaceuticky přijatelný nosič.

49. Způsob léčení pacienta trpícího fyzilogickým stavem, který je možné modulovat inhib-icí aktivity faktoru Xa, vyzná« · • · · · • ·'· ·· «' · • · * · • · · ♦ « • · · · · * • · · · · · • · · · · ···♦······

3 6.. Sloučenina podle nároku 2 skupina -C(X)Y- nebo skupina -L3

37. Sloučenina podle nároku substituovaná arylová ' skupina heteroarylová skupina.

38. Sloučenina podle· nároku 29 atom vodíku.

3 5.· Sloučenina podle nároku 29, kde R₃ a R_3a jsou společně skupina O; a R_lř R_la, R₂, R₄ a R_4a jsou atom vodíku; a R_2a je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkylová skupina.

9, kde L₃ je skupina -S(0)_p, -Q-L4-Q¹-L5-.

29, kde Cy₃ je popřípadě nebo popřípadě, substituovaná , kde R_s, R₇, R_a, R₉ a R₁₀ jsou

29, kde Cy₂ je popřípadě nebo popřípadě substituovaná kde L₃ je skupina -S(0)₂-.

kde L₃ je skupina -C(X)Y-; X je kde L_x je skupina -L3-Q-L4-Q'skupina -C(0)-; a L₄ je popřiskupina.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je nepřítomna nebo je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina 0, skupina S(0)_p a skupina NR₅.

4 .

5.

6.

0;

Sloučenina.podle

Sloučenina podle

Sloučenina podle a R₃, R_la, Rz, /

nároku 3, nároku 4, nároku 5, R₄ a R_4a j

,,kde m je 1; anje 1.

kde A je atom dusíku.

kde R₃ a R_3a j sou společně sou atom vodíku.

skupina ' 366

7. Sloučenina podle ..nároku 5,. kde R₃ a R_3a jsou společně skupina 0; R_lř R_la, R₂, R_2a a R₄ jsou atom vodíku; a R_4a je .popřípadě substituovaná alkylová skupina.

8. ' Sloučenina podle nároku 5, kde R₃ a R_3a jsou společně skupina 0; R_lř R_la, R₂ a R₄ jsou atom vodíku; a R_2a a R_4a jsou popřípadě substituovaná alkylová skupina.

9. Sloučenina podle nároku'5, kde R₃ a R_3a jsou společně skupina 0; R_x/ R₂, R_2a a R₄ jsou atom vodíku; a R_la a R_4a, jsou popřípadě substituovaná alkylová skupina.

10. Sloučenina podle nároku 5, kde R₃ a- R_3a jsou společně skupina O; R_1Z. R₂,' R_2a, R₄ a R_4a j sou . atom vodíku; a R_la je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina Y¹Y²NC0 nebo popřípadě substituovaná alkylová skupina.

11. Sloučenina podle nároku 5, kde R₃ a R_3a jsou společně, skupina 0,-a R_x, R_la, R₂, R. a R_4a jsou atom vodíku; a R_2a je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina Y¹Y²NC0 nebo popřípadě substituovaná alkylová skupina. ' .

12. Sloučenina podle nároku 5, kde L_x je skupina -S(0)_p, skupina -C(XjY- nebo skupina -L3-Q-L4-Q¹-L5-.

13. . Sloučenina podle nároku 5, kde' Cy_x je popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylová skupina.

14. Sloučenina podle nároku 5, kde L₂ je alkylenová skupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku. . ·.. ..

15. Sloučenina podle nároku 14, kde L₂ je skupina -CH₂-.

16. Sloučenina podle nároku 5, kde L₂ je skupina vzorce

I kde Z je skupina NR_S; q je 2; r je 0; R₅ je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná -alkylová skupina; a R₇ a R_a jsou atom vodíku.

17'. Sloučenina podle nároku .16, kde R_s je atom vodíku.

.

18; Sloučenina podle nároku 5, kde Cy₂ je popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylová skupina.. - '

19. Sloučenina podle nároku 5,. kde L_x je skupina -S.(O)₂-.

20. ' Sloučenina podle nároku 5, kde L, Je skupina -C(X)Y-; X je skupina .0; a Y j e skupina NH.

21.. Sloučenina podle nároku 5, kde L_x -je skupina -L3-Q-L4-Q¹L5-; Q je skupina -S(0)₂- nebo skupina -C(O)-; a L₄ je popřípadě substituovaná alkenylenová. skupina.

22. Sloučenina podle nároku 5, kde L, Je skupina -L3-Q-L4-Q'L5-; a L. je popřípadě substituovaná alkylenová skupina.

23. Sloučenina podle nároku 5, kde:L_x je skupina -L3-Q-L4-Q’L5-; Q je skupina -C(O)-; Q' je skupina 0; a L₄ je popřípadě substituovaná alkylenová skupina. .

24. Sloučenina podlé nároku 5, kde L, Je skupina -L3-Q-L4-Q'L5-; L₃ je popřípadě substituovaná alkylenová skupina; a L₄ je popřípadě substituovaná alkenylenová skupina.

25.. Sloučenina podle nároku 5, kde Cy_x . je popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná- thieny-

368 lová skupina, popřípadě substituovaná benzothienylová skupina, popřípadě substituovaná isochinolinylová skupina, popřípadě substituovaná indolylová skupina, popřípadě substituovaná thienopyridylová skupina, popřípadě substituovaná furanylová skupina, popřípadě substituovaná pyridylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzimidazolylová skupina.

26. Sloučenina podle nároku 5, kde Cy₂ je popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná pyridylová skupina, popřípadě substituovaná imidazolylová'skupina, popřípadě substituovaná chinolinylová skupina, popřípadě substituovaná isochinolinylová skupina, popřípadě substituovaná chinazolinylová skupina, popřípadě substituovaná cinnolinylová skupina, popřípadě substituovaná azaindolylová skupina nebo popřípadě substituovaná thienopyridylová skupina.

27. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina -NR_SC (0)- a skupina -C(O)NR_S-. . '

28. Sloučenina podle.nároku 27, kde m je 1; a n je 1.

29. Sloučenina podle nároku 28, kde A je atom dusíku.

30. Sloučenina podle nároku 29, kde R₃ a R_3a jsou společně skupina 0; a R₃, R_la, R₂, R_2a, R₄ a R_4a jsou atom vodíku.

31. Sloučenina podle nároku 29, kde R₃ a R_3a jsou společně skupina O; R_lz R_la, R₂, R_2a a R₄ jsou atom vodíku; a R_4a je popřípadě substituovaná alkylová skupina.

32. Sloučenina podle nároku 29,,· kde R₃ a R_3a jsou společně skupina 0; R_lz R_la, R₂ a R₄ jsou atom vodíku; a R_2a a R_4a jsou popřípadě substituovaná alkylová skupina.

i

369

33. Sloučenina podle nároku 29, kde R₃ a R_3a jsou společně skupina O; R_lz R₂, ' R_2a a R₄ jsou atom vodíku; a R_la a R_4a jsou popřípadě substituovaná alkylová skupina.

34. Sloučenina podle nároku 29, kde R₃ a R_3a jsou společně skupina 0; R_lř R₂, R_2a, R₄ a R_4a jsou atom vodíku;, a R_la je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkylová skupina.

3 65

X je skupina O nebo skupina S;

• to ·*·· • to * · · •··· · · • · · to · • · · · to··» ··· to·

Y je nepřítomna nebo je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina 0, skupina S a skupina NR₅.; . .

Z je nepřítomna nebo je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná nižší alkenylenová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkinylenová skupina, skupina O, skupina S(0)_p, skupina NR_S, skupina -NR₅C(0)- a skupina -C(O)NR_S-;

x j e 1, 2, 3 nebo 4 ;

v je 2,3 nebo 4 ;

p je 1 nebo 2; a q ^:a r. jsou nezávisle na sobě 0, 1, 2, nebo 3, pod podmínkou, že q a r nej sou. obě' 0 .

4-(Benzyloxykařbonyl)-1- (2-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-ylethyl)piperazin-2-on, methylester (±)-1-(3-amino-4-kyanobenzyl)-4-(6-chlorbenzo[b] thiófen-2-sulfonyl)-6-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny nebo (±) -1-(3- Amino-4-kyanobenzyl)-4-(6-chlorbenzo[b]thiófen-2sulfonyl)-6-oxo-,piperazin-2-karboxylová kyselina.