DE19839499A1 - 2-Oxo-2H-chinolinderivate - Google Patents

2-Oxo-2H-chinolinderivate

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DE19839499A1
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Horst Juraszyk
Hanns Wurziger
Dieter Dorsch
Joachim Gante
Hans-Peter Buchstaller
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Soheila Anzali
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Abstract

Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A X, Y, R, R·1·, R·2·, R·3· und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
R3 Ar,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=O)-N=C(NH2)2,
R6 H, A oder NH2,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substi­ tuiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin In­ hibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be­ schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino­ methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti­ vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut­ gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro­ thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak­ tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er­ krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei­ fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak­ tivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 77, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex­ trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer­ den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge­ neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be­ teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver­ hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak­ tivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo­ gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be­ kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo­ plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in­ termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei­ nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz­ olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
    • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
  • b) oder
  • c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    • a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • b) eine Nitrogruppe reduziert,
    • c) eine Aminogruppe acyliert,
    • d) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
      und/oder
  • d) eine Base oder Säure der Formel 1 in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. Ar, gilt, daß deren Bedeu­ tungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, Y, R1, R2, R3 und n die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht aus­ drücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen, ferner verzweigtes Alyklen.
COA ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R bedeutet H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar, bevorzugt H, A, -CH2-R4 oder R4, insbesondere bevorzugt bedeutet R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA.
R1 bedeutet H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar, bevorzugt H, A, -CH2-R4 oder R4, insbesondere bevorzugt bedeutet R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA, ganz besonders bevorzugt H, A oder COOH.
R2 bedeutet vorzugsweise Ar, besonders bevorzugt einfach durch R5 substituiertes Phenyl, ganz besonders bevorzugt einfach durch Amidino substituiertes Phenyl.
R3 bedeutet Ar, vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder drei­ fach durch A, OA, Hal, CN, CF3 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O- (CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, oder R5 substituiertes Phenyl, Benzodioxol-5- yl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei einfach durch Amidino substituiertes Naphthyl oder Biphenyl bevorzugt ist. Bevorzugte Substituenten für Bi­ phenyl sind Amidino, Fluor, SO2NH2 oder SO2NHA.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cy­ cloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, Phenylsulfonamido, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n- NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphen­ yl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Aminomethyl, Aminoethyl, N-Methylaminomethyl, N-Ethylaminomethyl, N,N-Dimethyl­ aminomethyl, Aminomethyloxy, Aminoethyloxy oder R5 mono-, di- oder tri- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, ferner Benzodioxolyl.
Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl­ phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro­ phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Amidinophenyl, 7- Amidino-2-naphthyl, 3-Fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Fluor-2'-N-tert.- butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert.-Butyl­ sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-{5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}- phenyl, 7-{5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, o-, m- oder p-{5- Oxo-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-phenyl, 7-{5-Oxo-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}- naphth-2-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluor­ phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3- chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2- Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3- Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6- Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5- Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methyl­ phenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
R4 bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOA oder CONH2.
R5 bedeutet vorzugsweise z. B. unsubstituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)-N=C(NH2)2, das auch einfach durch OH substitu­ iert sein kann,
ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes -C(=NH)-NH2 oder
X bedeutet vorzugsweise z. B. fehlt, Carbonyl oder Alkylen, insbesondere Methylen oder -CH(CH3)-.
Y bedeutet vorzugsweise 0.
m bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, ferner auch 2.
n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, ferner auch 2 oder 3.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange­ gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA
bedeutet;
in Ib
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
bedeutet;
in Ic
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
bedeutet;
in Id
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
bedeutet;
in Ie
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
bedeutet;
in If
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
n: 0 oder 1
bedeutet;
in Ig
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
n: 0 oder 1,
X: fehlt, Alkylen oder Carbonyl,
Y: fehlt oder O
bedeutet;
in Ih
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder
n: 0 oder 1,
X: fehlt,
Y: O
bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan­ nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma­ chen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh­ rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an­ stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino­ schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Et­ hanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mi­ schungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, be­ vorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla­ carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan­ hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um­ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe­ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson­ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um­ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero­ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so­ wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral­ koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben­ zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl­ oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo­ benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be­ vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben­ zyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy­ schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy­ schutzgruppen sind u. a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl beson­ ders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel­ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star­ ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an­ deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu­ ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli­ chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer­ ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmit­ tels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vor­ zugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di­ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha­ nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe­ raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha­ nol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben­ zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso­ propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl­ glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Amei­ sensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro­ benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit­ tel.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z. B. Ar = einfach durch C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH3l, in den entsprechenden S-Alkyl­ imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver­ bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2, und/oder R3 umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd- Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Ami­ nogruppen reduziert.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure­ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei­ sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor­ binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel­ säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For­ mel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol­ amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo­ lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo­ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn­ mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben­ zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak­ tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat­ polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchem­ ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe­ sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege­ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ Weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstof­ fe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul­ gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersub­ stanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthal­ ten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli­ schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero­ se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angio­ plastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi­ schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do­ sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge­ wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver­ schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge­ setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge­ sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit­ punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom­ bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylace­ tat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Na­ triumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylace­ tat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
Beispiel 1
Durch Umsetzung von 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-benzonitril und 1- Fluor-4-nitrobenzo) mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF erhält man analog Synthesis 1988, 378-379 die Verbindung 3-(4-Nitrophenoxy)- benzonitril ("AB"), F. 113-114°.
Zu einer Suspension von 78,4 g "AB" und 68,0 g Hydroxylammoniumchlo­ rid in 1 L Methanol gibt man 90,4 g Natriumhydrogencarbonat und 350 mL Wasser. Unter Rühren wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die ausgefallenen Kristalle abge­ trennt. Nach dem Trocknen erhält man 87,5 g hellgelbe nadelförmige Kri­ stalle 3-(4-Nitrophenoxy)-N-hydroxy-benzamidin ("B"), F. 176-177°, EI 273. Eine Lösung von 87,5 g "B" in 250 mL Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser, ar­ beitet den Niederschlag wie üblich auf und erhält 76,8 g 5-Methyl-3-[3-(4- nitro-phenoxy)-phenyl]-[1,2,4]-oxadiazol ("C"), F. 134-135°, EI 297. Eine Lösung von 58,3 g "C" in 500 mL 1,4-Dioxan wird auf 80° erhitzt. Dann gibt man 97,1 g Natriumsulfidoctahydrat in 500 mL Wasser dazu (Yang-i Lin et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 1273). Nach 2 Stunden Rühren arbeitet man wie üblich auf und erhält 50,6 g 5-Methyl-3-[3-(4- amino-phenoxy)-phenyl]-[1,2,4]-oxadiazol ("D"), F. 88-89°, EI 267. Zu einer Lösung von 14,4 g "D" in 130 mL Xylol tropft man bei 120° 7,1 mL 2,2,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on und rührt 3 Stunden nach. Nach dem Ab­ kühlen arbeitet man wie üblich auf und erhält 16,5 g N-{4-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-phenyl}-3-oxo-butyramid ("E"), F. 104-105°, EI 351,
Eine Lösung von 8,2 g "E" in 23 mL konz. Schwefelsäure wird 3 Stunden bei 80° gerührt. Nach dem Abkühlen erhält man nach üblicher Aufarbei­ tung 7,1 g 6-(3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin ("F"), F. 234-235°, EI 333,
Eine Lösung von 2,0 g "F" in 50 mL DMF wird zuerst mit 0,81 g Kalium­ tertiärbutylat und anschließend mit 2,28 g 3-(3-Bromomethylphenyl)-5- methyl-[12,4]oxadiazol versetzt und 2 Stunden nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man neben 0,7 g O-Alkylierungsprodukt 1,66 g 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("G"), F. 167-168°, FAB 506,
Analog erhält man durch Umsetzung von "F"
mit 3-(2-Bromomethyl-naphthalin-7-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-[7-(5-Methyl-(1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, F. 103-104°;
mit 3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, F. 204-205°.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,37 g "G" in 30 mL Methanol wird mit 1 Tropfen Essig­ säure und wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und 24 Stunden über einer H2-Atmosphäre gerührt. Nach Entfernung des Katalysators und übli­ cher Aufarbeitung erhält man 0,12 g 1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino­ phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, FAB 426
Analog erhält man durch Hydrierung mit Raney-Nickel die nachstehenden Amidinderivate
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl- 2-oxo-2H-chinolin, F. 214-215°, FAB 476;
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin, F. <230° (Zersetzung), FAB 476.
Beispiel 3
Eine Lösung von "F" in Methanol wird mit 2 eq. N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üb­ licher Aufarbeitung erhält man 6-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenoxy]-4-dibrommethyf-2-oxo-2H-chinolin.
Die Verbindung wird anschließend mit Natriumformiat umgesetzt und an­ schließend nach bekannter Methode zu 6-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin ("H") oxidiert.
Durch Umsetzung von "H" erhält man analog Beispiel 1
mit 3-(3-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("1"),
mit 3-(2-Bromomethyl-naphthalin-7-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("2"),
mit 3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("3"),
mit 3-(4'-Bromomethyl-biphenyl-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("4")
neben den O-Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[2-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4'-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
aus denen durch übliche Esterverseifung die nachstehenden Carbon­ säurederivate erhalten werden
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[2-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4'-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(2-Amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy- 2-oxo-2H-chinolin.
Alternativ können die Carbonsäureester zuerst alkyliert, danach zu den Amidinoderivaten hydriert und schließlich verseift werden.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,425 mol 4-Methyl-3-nitro-phenol in 2 L Pyridin gibt man 2,13 mol Kaliumcarbonat. Man setzt 0,425 mol Kupfer-(I)-chlorid zu und erhitzt 0,5 h unter Rückfluß. Anschließend gibt man 0,5 mol 3-Brom­ benzonitril hinzu und erhitzt 3 Tage unter Rückfluß. Nach üblicher Aufar­ beitung erhält man 3-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)-benzonitril. Analog Beispiel 1 erhält man daraus mit Hydroxylammoniumchlorid und Erhitzen in Essig­ säureanhydrid die Verbindung 5-Methyl-3-[3-(4-methyl-3-nitro-phenoxy)- phenyl]-[1,2,4]-oxadiazol. Durch Reduktion der Nitrogruppe analog Beispiel 1 und Oxidation der Methylgruppe analog Beispiel 3 erhält man daraus die Verbindung 5-Methyl-3-[3-(4-formyl-3-amino-phenoxy)-phenyl]-[1,2,4]- oxadiazol. Durch Friedländer Kondensation analog del mar Blanco et al., Heterocycles, 1993, 1397 ff, erhält man daraus die Verbindung 7-[3-(5- Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin ("I").
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von "I" mit den Verbindun­ gen "1", "2", "3" und "4" und anschließender Hydrierung die nachstehen­ den Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(2-amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Esterverseifung erhält man daraus die Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(2-amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy- 2-oxo-2H-chinolin.
Beispiel 5
Durch Umsetzung von 3-Hydroxybenzonitril mit 3-Brom-nitrobenzol erhält man analog Beispiel 4 die Verbindung 3-(3-Nitro-phenoxy)-benzonitril. Analog Beispiel 1 erhält man durch Reduktion der Nitrogruppe, Bildung des Oxadiazolrings, Umsetzung mit 2,2,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on und Ringschluß mit konz. Schwefelsäure die Verbindung 7-[3-(5-Methyl- (1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("K"). Analog Beispiel 3 erhält man daraus durch Oxidation der 4-Methylgruppe 7-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin ("L").
Durch Umsetzung von "L" erhält man analog Beispiel 1
mit "1" "2" und "3"
neben den O-Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
aus denen durch übliche Esterverseifung die nachstehenden Carbon­ säurederivate erhalten werden
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin.
Durch Umsetzung von "K" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl- 2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin.
Beispiel 6
Durch Umsetzung von 3-Hydroxybenzonitril mit 3-Brom-nitrobenzol erhält man analog Beispiel 4 die Verbindung 3-(3-Nitro-phenoxy)-benzonitril. Analog Beispiel 1 erhält man durch Reduktion der Nitrogruppe, Bildung des Oxadiazolrings, Umsetzung mit 2,2,6-Trimethyl-5-ethyl-1,3-dioxin-4-on und Ringschluß mit konz. Schwefelsäure die Verbindung 7-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("M"). Durch Umsetzung von "M" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin.
Analog werden nachstehende Verbindungen erhalten
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxycarbonyl­ methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- methoxycarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxycarbonyl­ methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxymethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- carboxymethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxymethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-aminocarbonylmethyl- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- aminocarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-aminocarbonylmethyl- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
Beispiel 7
Eine Suspension von 1,0 g 6-Hydroxychinolin-2-on in 25 mL DMF wird mit 4,3 g Kaliumcarbonat versetzt und 0,5 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend gibt man 0,6 g Kupfer-(I)-chlorid zu und erhitzt 0,5 h unter Rückfluß. Nach Zugabe von 3-Brombenzonitril in 25 mL Pyridin wird die Reaktionsmischung 18 h unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält nach Chromatographie an Kieselgel die beiden Verbindungen
6-(3-Cyan-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin ("N"), F. 82-84°, EI 262 und
1-(3-Cyan-phenyl)-6-(3-cyan-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin ("0"), F. 221-222°, EI 363.
Durch Umsetzung von "N" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl-6-[3-cyanphenoxy]-2- oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-cyan- phenoxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-cyan-phenoxy]-2- oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid und anschließender Re­ duktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Analog erhält man, ausgehend von 7-Hydroxychinolin-2-on die Verbindun­ gen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Zu einer Suspension von 0,12 g "O" in 5 mL Ethanol gibt man 0,19 g Hydroxylammoniumchlorid und 0,22 g Natriumhydrogencarbonat. Nach weiterer Zugabe von 0,5 mL Wasser wird das Gemisch 2 h unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(3-N-Hydroxyamidino­ phenyl)-6-(3-N-hydroxyamidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin, EI 429. Durch Oxadiazolbildung und Hydrierung erhält man daraus 1-(3-Amidino­ phenyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Analog erhält man 1-(3-Amidino-phenyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H- chinolin.
Beispiel 8
Eine Suspension von 1 g 6-Hydroxy-2-oxo-2H-chinolin in 30 mL DMF wird auf etwa 10° abgekühlt und danach 0,84 g Kaliumtertiärbutylat zugegeben. Man gibt 2,0 g 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol (F. 54-55°) hinzu, rührt 2 Stunden nach und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 6- [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin ("P"), F. 208-209°, EI 333.
Durch Umsetzung von "P" mit 3-Brombenzonitril analog Beispiel 7 erhält man die Verbindung 1-(3-Cyan-phenyl)-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid und anschließender Re­ duktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus 1-(3-Amidino-phenyl)- 6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung von "P" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl)-6-[3-(5-Methyl- (1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch anschließende Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man dar­ aus die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Beispiel 9
Analog Beispiel 8 erhält man durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2-oxo-2H- chinolin mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol die Ver­ bindung 7-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin ("Q"), F. 168-170°, EI 333.
Durch Umsetzung von "Q" mit 3-Brombenzonitril analog Beispiel 7 erhält man die Verbindung 1-(3-Cyan-phenyl)-7-[3-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid und anschließender Re­ duktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus 1-(3-Amidino-phenyl)- 7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung von "Q" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch anschließende Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man dar­ aus die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Beispiel 10
Durch Umsetzung von 6-Hydroxy-2-oxo-2H-chinolin mit Acetanhydrid in Pyridin nach bekannter Weise erhält man 6-Acetoxy-2-oxo-2H-chinolin, F. 221-222°. Durch anschließende Alkylierung mit "1" erhält man neben dem O-Alkylierungsprodukt die Verbindung 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-6-acetoxy-2-oxo-2H-chinolin, F. 157-158°. Durch Deacetylie­ rung in bekannter Weise erhält man 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-6-hydroxy-2-oxo-2H-chinolin, F. 271-273° ("R").
Durch Umsetzung von "R" mit 3-[5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoyl­ chlorid unter Zusatz von Cäsiumcarbonat in DMF erhält man nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- 6-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyloxy]-2-oxo-2H-chinolin. Durch anschließende Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus 1- (3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzoyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Analog erhält man durch Umsetzung von "R" mit 1-{3-[5-Methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl]-phenyl}methylbromid und anschließender Hydrierung die Verbindung 1-(3-Amidinobenzyl)-6-[1-(3-amidinophenyl)methyloxy]-2-oxo- 2H-chinolin
Beispiel 11
Durch Umsetzung von "R" mit 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl­ boronsäure erhält man 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3- (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-oxo-2H-chinolin und daraus durch Hydrierung 1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H- chinolin.
Analog erhält man auch die anderen in Beispiel 7 genannten Verbindun­ gen.
Beispiel 12
Durch Umsetzung von 3-Methyl-4-nitro-phenol mit Acetanhydrid und Schwefelsäure erhält man 1-Acetoxy-3-methyl-4-nitro-benzol. Anschlie­ ßende Bromierung mit NBS unter Bestrahlung liefert 1-Acetoxy-3-dibromo­ methyl-4-nitro-benzol, F. 130-131°, EI 353. Durch Umsetzung mit Natrium­ formiat in Wasser und Ethanol erhält man 3-Formyl-4-nitro-phenol, F. 145-146°, EI 167, das durch Reaktion mit Benzylbromid unter Kaliumcarbonat- Zusatz in DMF in 1-Benzyloxy-3-formyl-4-nitro-benzol, F. 120-121°, EI 257, umgewandelt wird. Durch Reduktion der Nitrogruppe mit Na2S in Dioxan und Wasser bei 80° wird 1-Benzyloxy-3-formyl-4-amino-benzol, EI 245, er­ halten. Durch Umsetzung mit Diethylmalonat in Piperidin und Erhitzen er­ hält man daraus die Verbindung 6-Benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin ("S"), F. 155-156°, EI 323.
Durch Umsetzung von "S" mit "2" erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxa­ diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin, das durch Hydrierung mit Raney-Nickel in 1-[7-Amidino­ naphthalin-2-ylmethyl]-6-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin umgewandelt wird.
Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-benzyloxy-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Beispiel 13
Die regioisomeren Carbonsäurederivate (3-Carboxy- . . .) aus Beispiel 3 werden wie folgt erhalten:
  • a) Durch Umsetzung von 4-Methyl-3-nitro-phenol mit Acetanhydrid und Schwefelsäure erhält man 1-Acetoxy-4-methyl-3-nitro-benzol. Anschlie­ ßende Bromierung mit NBS unter Bestrahlung liefert 1-Acetoxy-4-dibromo­ methyl-3-nitro-benzol. Durch Umsetzung mit Natriumformiat in Wasser und Ethanol erhält man daraus 4-Formyl-3-nitro-phenol, das durch Reaktion mit tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid unter Zusatz von Imidazol in Dichlor­ methan in 1-tert.-Butyi-dimethylsilyloxy-4-formyl-3-nitro-benzol umgesetzt wird. Durch Reduktion der Nitrogruppe mit Na2S in Dioxan und Wasser bei 80° wird 1-tert.-Butyl-dimethylsilyloxy-4-formyl-3-amino-benzol erhalten. Durch Umsetzung mit Dimethylmalonat unter Piperidinzusatz erhält man daraus die Verbindung 7-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxycarbonyl-2- oxo-2H-chinolin ("T").
Durch Umsetzung von "T" mit "2" erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxa­ diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-3-methoxy­ carbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Abspaltung der Silylgruppe in 1-[7- (5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-hydroxy-3- methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin ("U") überführt wird.
Durch Umsetzung von "U" mit 3-Brombenzonitril und weiterer Umsetzung analog Beispiel 1 erhält man daraus 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3- methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin und daraus durch Hydrierung 1-(7- Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxy­ carbonyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
  • b) Durch Umsetzung von "U" mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol analog Beispiel 8 erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxa­ diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyloxy]-3-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Hydrierung in 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-benzyloxy)-3-methoxy­ carbonyl-2-oxo-2H-chinolin umgewandelt wird.
    Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-(3-amidino-benzyloxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
  • c) Durch Umsetzung von "U" mit 3-[5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]- benzoylchlorid analog Beispiel 10 erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxa­ diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoyloxy]-3-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Hydrierung in 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-benzoyloxy)-3- methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin umgewandelt wird.
    Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-(3-amidino-benzoyloxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Die regioisomeren 7-Isomeren werden analog ausgehend von 3-Methyl-4- nitro-phenol erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal­ ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
R3 Ar,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=O)-N=C(NH2)2,
R6 H, A oder NH2,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
  • a) 1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinophenoxy)-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin,
  • b) 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin
    sowie deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An­ spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz­ olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
    • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
      eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
      oder
  • b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    • a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • b) eine Nitrogruppe reduziert,
    • c) eine Aminogruppe acyliert,
    • d) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
      und/oder
  • c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan­ delt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An­ spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb­ flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardia­ lem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pecto­ ris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un­ bedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei­ nes Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp­ fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla­ stie und Claudicatio intermittens.
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