BRPI0620254A2 - inibidores do fator viia macrocìclicos úteis como anticoagulantes, bem como composição farmaceutica compreendendo os mesmos e uso - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES DO FATOR VIlA MACROCICLICOS úTEIS COMO ANTICOAGULANTES, BEM COMO COMPOSIçãO FARMACeUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USO. A presente invenção geralmente refere-se a novos macrociclos de Fórmula (1): ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pró-fármacos destes, em que as variáveis A, B, L, M, W, Z, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R ^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 7^, R^ 8^, R^ 9^ e R^ 10^ são como aqui definido. Estes compostos são inibidores seletivos do fator Vila de coagulação de serina protease que podem ser utilizados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DO FATOR VIIA MACROCÍCLICOS ÚTEIS COMO ANTICOAGULANTES, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USO".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica benefício de prioridade dos pedidos provisórios U.S. No. Ser. 60/753.786, depositado em 23 de dezembro de 2005; e No. Ser. 60/865.475, depositado em 13 de novembro de 2006 cada um dos quais está aqui incorporado por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos macrociclos e análogos des- tes, que são inibidores seletivos do fator Vlla de coagulação de serina prote- ase. Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e métodos para utilizar o mesmos.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Fator VII é uma serina protease de protoplasma envolvida na iniciação da cascata de coagulação. Está presente em sangue humano a uma concentração de aproximadamente 500 ng/mL, com aproximadamente 1% da quantidade total no fator VIIa de forma proteoliticamente ativa (Mor- rissey, J. H. e outros, Blood 1993, 81, 734-744). O fator VIIa liga-se com alta afinidade a seu cofator, fator de tecido, na presença de íons de cálcio para formar um complexo com atividade proteolítica aumentada (Carson, S.D. e Brozna, J.P. Blood Coag. Fibrinol. 1993, 4, 281-292). O fator de tecido nor- malmente é expressado em células que cercam a vasculatura, e é exposto ao fator VIIa no sangue por lesão de vaso ou ruptura de placa ateroscleróti- ca. Uma vez formado, o complexo de fator de tecido/fator Vlla inicia a coagu- lação sangüínea por clivagem proteolítica de fator X para fator Xa, fator IX para fator IXa e autoativação de fator VII adicional para Vila. O fator Xa1 ge- rado diretamente por fator de tecido/fator VIIa ou indiretamente por ação de fator IXa, catalisa a conversão de protrombina para trombina. Trombina con- verte fibrinogênio para fibrina que polimeriza para formar o esqueleto estru- tural de um coágulo sangüíneo e ativa plaquetas que são um componente celular fundamental de coagulação (Hoffman, Blood Reviews 2003, 17, S1- S5). Além disso, há evidência que o fator de tecido está presente no sangue, provavelmente em uma forma codificada que é descodificada durante a for- mação de coágulo. (Giesen, P. L. A. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 2311-2315; Himber, J. e outros, J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 889-895). O complexo de fator de tecido/fator Vlla derivado a partir do fator de tecido originado no sangue pode desempenhar um papel importante na propaga- ção da cascata de coagulação (crescimento de coágulo) e na formação de trombo na ausência de lesão à parede do vaso (isto é, sepse ou trombose de veia profunda induzida por estase). A fonte de fator de tecido originado no sangue é uma área de pesquisa ativa (Morrissey, J. H. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 878-880).
Enquanto a coagulação sangüínea é essencial à regulação de uma hemostasia do organismo, ela também está envolvida em muitas condi- ções patológicas. Em trombose, um coágulo sangüíneo, ou trombo, pode formar e obstruir a circulação localmente, causando isquemia e dano de ór- gão. Alternativamente, em um processo conhecido como embolia, o coágulo pode desalojar-se e subseqüentemente vir a ser capturado em um vaso dis- tai, onde causa isquemia e dano de órgão novamente. Doenças que surgem a partir da formação de trombo patológico são coletivamente chamadas dis- túrbios trombóticos ou tromboembólicos e incluem síndrome coronária agu- da, angina instável, infarto miocárdico, acidente vascular isquêmico, trombo- se de veia profunda, doença arterial oclusiva periférica, ataque isquêmico transitório e embolia pulmonar. Além disso, trombose ocorre em superfícies artificiais em contato com o sangue, inclusive cateteres e válvulas cardíacas artificiais. Portanto, fármacos que inibem a coagulação sangüínea, ou anti- coagulantes, são "agentes pivotais para prevenção e tratamento de distúr- bios tromboembólicos" (Hirsh, J. e outros, Blood 2005, 105, 453-463).
Por causa de seu papel fundamental na cascata de coagulação, os investigadores postularam que a inibição de fator Vlla poderia ser utiliza- da para tratar ou prevenir doença trombótica ou tromboembólica. (Girard, T. J.; Nicholson, N. S. Curr. Opin. Pharmacoi 2001, 7, 159-163; Lazarus, R. A., e outros. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2275-2290; Frederick1 R. e outros, Curr. Med. Chem. 2005, 12, 397-417). Vários estudos confirmaram que vários ini- bidores de molécula pequena e biológicos de fator Vlla têm eficácia anti- trombótica in vivo com um baixo risco de hemorragia. Por exemplo, foi de- monstrado que um inibidor de fator Vlla biológico XK1, compreendendo um híbrido de cadeia leve de Fator Xeo primeiro domínio Kunitz do inibidor da via do fator tecidual , previne a formação de trombo em um rato modelo de trombose arterial, sem mudança no tempo de hemorragia ou perda de san- gue total (Szalony, J. A. e outros, J. Trombosis and Thrombolisis 2002, 14, 113-121). Além disso, inibidores de fator Vlla direcionados ao sítio ativo de molécula pequena demonstraram eficácia antitrombótica em modelos animal de trombose arterial (Suleymanov, O., e outros, J Pharmacology and Expe- rimental Therapeutics 2003, 306, 1115-1121; Olivero, A. G. e outros, J. Bioi Chem. 2005, 280, 9160-9169; Young, W. B., e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2037-2041; Zbinden, K. G. e outros, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5357-5369) e trombose venosa (Szalony, J. A., e outros, Throm- bosis Research 2003, 112, 167-174; Arnold, C. S., e outros, Thrombosis Re- search 2006, 117, 343-349), com pequeno impacto sobre o tempo de hemor- ragia ou perda de sangue. Além disso, a proteína c2 anticoagulante de ne- matódeo recombinante inibidor de fator Vlla biológico (rNAPc2) está atual- mente sob investigação clínica para tratamento de síndromes coronárias agudas. Os resultados dos estudos clínicos iniciais demonstram que rNAPc2 previne trombose de veia profunda em pacientes que sofrem substituição de joelho total (Lee, A., e outros. Circulation 2001, 104, 74-78), reduz a geração de trombina sistêmica em pacientes que sofrem angioplastia coronária (Mo- ons, Α. Η. M. J. Am. Coll. CardioL 2003, 41, 2147-2153) e reduz a magnitude e duração de eventos isquêmicos em pacientes com síndromes coronárias agudas (Giugliano, R. P. e outros, World Congress of Cardiology 2006, Bar- celona, Pôster #3897).
Consequentemente, foram realizados esforços para identificar e aperfeiçoar inibidores de fator Vila. Por exemplo, US 5.866.542 descreve proteínas anticoagulantes de nematódeo recombinante que inibem o fator Vila. US 5.843.442 descreve anticorpos monoclonais ou fragmentos de anti- corpo que possui atividade inibidora de fator Vlla e US 5.023.236 apresenta tripeptídeos e derivados de tripeptídeo que inibem o fator Vila.
Enquanto vários inibidores de fator Vlla foram discutidos na téc- nica, inibidores melhorados, especialmente inibidores de não peptídeo, de serina proteases para o tratamento de distúrbios tromboembólicos sempre são desejáveis. A presente invenção descreve novos derivados macrocícli- cos e análogos destes, como inibidores de FatorVIIa de coagulação e, como tal, sua utilidade no tratamento de distúrbios tromboembólicos.
Além disso, também é desejável encontrar novos compostos com características farmacológicas melhoradas comparadas com inibidores de serina protease conhecidos. Por exemplo, é preferido encontrar novos compostos com atividade inibidora de fator Vlla melhorada e seletividade para fator Vlla versus outras serina proteases. Também, foi preferido encon- trar novos compostos com atividade melhorada em ensaios de coagulação in vitro, tal como o ensaio de tempo de protrombina (PT), (para uma descrição do ensaio de PT veja, Goodnight, S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinicai guide, 2a edição, McGraw-HiII: New York, 2001 pp. 41-51). Também é desejável e pre- ferível encontrar compostos com características vantajosas e melhoradas em uma ou mais das seguintes categorias que são determinadas como e- xemplos e não estão destinados a serem limitantes: (a) propriedades farma- cocinéticas, incluindo biodisponibilidade oral, meia vida e depuração; (b) propriedades farmacêuticas; (c) requerimentos de dosagem; (d) fatores que diminuem as características do valor máximo ao mínimo ("peak-to-trough") da concentração sangüínea; (e) fatores que aumentam a concentração de fármaco ativo no receptor; (f) fatores que diminuem o risco quanto a intera- ções de fármaco-fármaco clínicas; (g) fatores que diminuem o potencial para efeitos colaterais adversos, incluindo seletividade versus outros alvos bioló- gicos; e (h) fatores que melhoram os custos de fabricação ou viabilidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos macrociclos e análogos des- tes, que são úteis como inibidores seletivos de enzimas serina protease, es- pecialmente fator Vila, incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos destes.
A presente invenção também fornece processos e intermediários para preparar os compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tau- tômeros, sal farmaceuticamente aceitável, solvatos ou pró-fármacos destes.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas que compreendem um portador farmaceuticamente aceitável e pelo me- nos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautô- mero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco destes.
A presente invenção também fornece um método para modula- ção da cascata de coagulação que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisô- mero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco destes.
A presente invenção também fornece um método para tratar dis- túrbios trombóticos ou tromboembólicos que compreendem administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró- fármaco destes.
A presente invenção também fornece os compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitá- veis, solvatos ou pró-fármacos destes, para uso em terapia.
A presente invenção também fornece o uso dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pró-fármacos destes, para a fabricação de um medi- camento para o tratamento de um distúrbio tromboembólico.
Estes e outros aspectos da invenção serão mencionados na forma expandida ao mesmo tempo que a descrição continua. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece, entre ou- tros, um composto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solva- tos ou pró-fármacos destes, em que:
anel A é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR1, CR2, CR3 ou CR4 no anel A de fórmula (I) com N;
anel B é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR8, CR9, CR10 ou CR11 no anel B de fórmula (I) com N;
para as definições de M e L, como elas são escritas da esquera para direita, a conectividade do átomo está na ordem (anel A)-L-M-(ring B);
M é -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- ou -NHSO2-;
quando M é -CONH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)XC(R12R13)- e -C(R12R13)XC(R12R13)Y-;
quando M é -SO2NH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(Ri2R13)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y- -XC(R12R13)XC(R12R13)- e -C(R12R13)XC(R12R13)Y-;
quando M é -NHCO-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-;
quando M é -NHSO2-, L é selecionado a partir de -C(R12R13) C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(Ri2R13)XC(R12R13)C(R12R13)-; W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 8</formula>
X é O, S(O)p ou NR16; Y é O ou NR16a; Z é NH, O ou S; R1 é Η, F, Cl, Br, I, C1-4 alquila substituída com 0-1 OH, C1-4 fluo- roalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 alcóxi, Cm alquiltio ou C3-6 ciclo- alquila;
R2 é H, F, Cl, Br, I, -(CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)s OCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)sNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)s NRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC(O)NRc Rd1 -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, -(CH2)s NRc SO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, C^6 alquila substituída com 0-2 Re, C1-4 fluoroalquila, C2.4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substi- tuída com 0-2 Re, -(CH2)sC3-S carbociclo substituído com 0-2 Rf, -(CH2)s- (heterociclo de 5 a 6 membros), -(CH2)s-NRc-(heterociclo de 5 a 6 membros) ou -(CH2)s-O-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9;
R3 é H, F, Cl, Br, I, -(CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)s OCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)sNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)s NRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC(O)NRc Rd, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, -(CH2)s N- RcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, -0(CH2)nC02Ra, -(CH2)sSO2 NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, Ci_6 alquila substituída com 0-2 Re, C-m fluo- roalquila, C2_4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 R6, -0(benzila substituída com CO2Ra), -(CH2)stetrazolila, -(CH2)S-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf1, -(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros), -(CH2)s-NRc-(heterociclo de 5 a 6 membros) ou -(CH2)s-0-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substitu- ído com 0-2 R91;
alternativamente, R2 e R3 podem se combinar para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros que compreende: átomos de carbono e 0 - 2 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p; em que os referidos carbociclo e heterociclo são substituídos com 0-3 Rg1;
R4 é H, F, Cl, Br, I ou C1-4 alquila;
R5 é H1 -(CH2)qORa, -(CH2)qSRb, -(CH2)rCF3, -(CH2)qOCF3l -(CH2)q OCHF2l -(CH2)qOCH2F, -(CH2)qCN, -(CH2)qNO2, -(CH2)qNRcRd1 -(CH2)s C(O) Ra, -(CH2)sCO2Ra1 -(CH2)qNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd1 -(CH2)qNRcC(O) ORb1 -(CH2)qOC(O)ORb1 -(CH2)qNRcC(O)NRcRd, -(CH2)qOC(O)NRcRd, -(CH2)qSO2 NRcRd1 -(CH2)qNRcSO2NRcRd1 -(CH2)qNRcSO2Rb1 -(CH2)qNRcSO2CF3, -(CH2)q SO2CF3l -(CH2)qS(O)2Rb1 -(CH2)qSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, -0(benzila substituída com CO2Ra), -(CH2)stetrazolila, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2,4 alquinila substituída com 0-2 Re, -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf1 ou -(CH2)s-heterociclo de 5 a 6 membros; em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 Rg1;
R6 é H, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRb,-(CH2)sCF3, -(CH2)rOCF3, -(CH2)r OCHF2, -(CH2)rOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)rNRcRd, -(CH2)sC(O) Ra1 -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)rNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)rNRcC(O) ORb1 -(CH2)rOC(O)ORb1 -(CH2)rNRcC(O)NRcRd1 -(CH2)rOC(O)NRcRd1 -(CH2), SO2NRcRd1 -(CH2)rNRcSO2NRcRd, -(CH2)rNRcSO2Rb1 -(CH2)rNRcSO2CF3l -(CH2)rSO2CF3, -(CH2)rS(O)2Rb, -(CH2)rSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb1 C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re1 C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re, -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf, ou -(CH2)s-heterociclo de 5 a 6 membros; em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 Rg1;
alternativamente, R5 e R6 podem ser unidos para formar uma cadeia de alquileno de 2 a 5 membros que pode ser substituída com 0-1 Rf1;
R7 é H ou C1-6 alquila;
alternativamente, R6 e R7 podem ser unidos para formar um car- bociclo ou heterociclo de 3-7 membros; em que o referido carbociclo podem ser substituído com 0-2 Rf1; e o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R91;
R8 é H, F1 Cl, Br, CN1 CH2F1 CHF2, -(CH2)sCF3, -(CH2)sOCF3l -(CH2)sSCF3l -(CH2)sOCHF2l -(CH2)sOCH2F1 -(CH2)sCN1 -(CH2)sNO2l C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)n-ORa, -(CH2)n-SRb, -(CH2)n-NRc Rd1 -(CH2)sC(O)Ra1 -(CH2)sCO2Ra1 -(CH2)sNRcC(O)Ra1 -(CH2)sCONRcRd1 -(CH2)s SO2Rb1 -(CH2)sSO2NRcRd1 -(CH2)sNRcC(O)ORb1 -(CH2)sOC(O)ORb1 -(CH2)s N- RcC(O)NRcRd1 -(CH2)sOC(O)NRcRd1 -(CH2)sNRcSO2NRcRd1 -(CH2)sNRcSO2Rb, - (CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3l -0(CH2)nC02Ra, -(CH2)sSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, -0(benzila substituída com CO2Ra), -(CH2)stetrazolila, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re1 Cm fluoroalquila, C2-4 alquenila substi- tuída com 0-2 Re1 C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re1 -(CH2)s-C3-6 carboci- clo substituído com 0-2 Rf1 ou -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 membros que compreende: átomos de carbono e 1 - 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p,
em que os referidos fenila e heterociclo são substituídos com 0-3 R91;
R91 R10 e R11 são, independentemente em cada ocorrência, H, F1 Cl, Br, I, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi;
R12 e R13 são, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, ORa1 SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN1 NO2l -NRcRd1 -C(O)Ra1 -CO2Ra1 -NRcC (O)Ra1 -C(O)NRcRd1 -NRcC(O)ORb1 -NRcC(O)NRcRd1 -OC(O)NRcRd1 -OC (O)ORa1 -SO2NRcRd1 -NRcSO2NRcRd1 -NRcSO2Rb1 -NRcSO2CF3l -SO2CF3l -S(O)2Rb1 C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re1 -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf1,
-(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros), -NRc-(heterociclo de 5 a 6 membros) ou
-0-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, Oe S(O)p eé substituído com 0-2 R91;
alternativamente, qualquer um dos dois R12 ou R13 ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos adjacentes, podem se combinar para formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 7 membros que compreende: átomos de carbono e 0 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc1 O e S(O)p, em que o referido carbociclo ou heterociclo é substituído com 0-3 R9;
alternadamente, dois R12 ou R13 no mesmo átomo de carbono podem ser substituídos com oxo;
opcionalmente, dois R12 ou R13 nos átomos de carbono adjacen- tes em L podem ser substituídos com uma ligação dupla ou tripla entre os dois átomos de carbono;
R14 é, independentemente em cada ocorrência, CN, F, Cl, Br, I, OH, N(R17R17)1 C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi;
R15 é, independentemente em cada ocorrência, H, -C(=NH)NH2, N(R17R17)1 -C(R17R17)N(R17R17)1 -CON(R17R17)1 CN, F, Cl, Br, I, OH, C1-S al- quila ou C1-3 alcóxi;
R16 é, independentemente em cada ocorrência, H, C-ι-β alquila, C3-6 cicloalquila, fenila, benzila, -C(O)Ra, -C(O)NRcRd, -C(O)ORb, -SO2NRc Rd, -SO2CF3, -S(O)2Rb ou -(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que a referida alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com 0-2 Re1 as referidas fenila e benzila são opcionalmente substituídas com 0-2 Rf e o refe- rido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos sele- 0 cionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9;
R16a é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, C3.6 cicloalquila, fenila, benzila, -C(O)Ra, -C(O)NRcRd, -C(O)ORb, -SO2NRcRd, -SO2 CF3, -S(O)2Rb ou heterociclo de 5 a 6 membros; em que a referida al- quila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com 0-2 Re, as referidas fenila e benzila são opcionalmente substituídas com 0-2 Rf e o referido hete- rociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9;
R17 é, independentemente em cada ocorrência, H ou Me; Ra é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila ou benzila; em que as referidas alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas com
0-2 Re e as referidas fenila e benzila são opcionalmente substitu- idas com 0-2 Rf;
Rb é, independentemente em cada ocorrência, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila ou benzila; em que as referidas alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas com 0-2 Re e as referidas fenila e benzila são opcionalmente substituídas com 0-2 Rf;
Rc e Rd são, independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila ou benzila;
alternativamente, Rc e Rd, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, combinam-se para formar um heterociclo de 4 a 7 membros que compreendem: átomos de carbono e 0-2 heteroátomos adicionais seleciona- dos a partir de Ν, O e S(O)p; em que o referido heterociclo é substituído com 0-2 Rg;
Re é, independentemente em cada ocorrência, F, CF3, OH ou C1-3 alcóxi;
Rf é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, CF3, OH, C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi;
Rf1 é, independentemente em cada ocorrência, Rf, -CO2Ra, -C(O) NRcRd, -CONHSO2Rb ou -CH2CONHSO2Rb;
Rg é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Cl, Br, CF3, OH, C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi;
Rg1 é, independentemente em cada ocorrência, Rg, -CO2Ra, -C(O) NRcRd, -CONHSO2Rb ou -CH2CONHSO2Rb;
n, a cada ocorrência, é selecionado a partir de O, 1, 2, 3 e 4;
p, a cada ocorrência, é selecionado a partir de O, 1 e 2;
q, a cada ocorrência é selecionado a partir de 2 ou 3;
r, a cada ocorrência é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; e
s, a cada ocorrência, é selecionado a partir de 0,1 e 2.
Em um segundo aspecto, a presente invenção inclui os compos- tos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pró-fármacos destes, dentro do escopo do primeiro aspecto em que:
M é -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- ou -NHSO2-; quando M é -CONH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-,-XC(R12R1a)-,-C(R12R13)Y-,-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC (R12R13)C(R12R1a)-,-C(R12R13)XC(R12R1a)-,-C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12 R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-,-XC(R12R13)C(R12R1a) C(R12R13)-,-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-,-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12 R13)-,-C(R12R13)C(Ri2R13)C(R12R13)Y- e-XC(R12R13)C(R12R13)Y-;
quando M é -SO2NH-, L é selecionado a partir de-C(R12R13)C (R12R13)-,-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1a)-,-XC(R12R13)C(R12R1s)-,-C(R12R1s) C(R12R1s) C(R12R13)C(R12R1s)-,-XC(R12R1S)C(R12R13)C(R12R13)-e-C(R12R1s) XC(R12R13)C(R12R1s)-;
quando M é -NHCO-, L é selecionado a partir de -C(R12R1s) C(R12R1s)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R1s)-,-C(R12 R1s)C(R12R13) C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R1s)C(R12R13)C(R12R13)-,e -C (R12R13)XC(R12R13)C(R12R1a)-;
quando M é -NHSO2-, L é selecionado a partir de-C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1a)-,-XC(R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12R1s) C(R12R1s) C(R12R13)C(R12R1s)-,-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12 R13)XC(R12R13)C(R12R13)-;
X é O, S ou NR16;
Zé NH ou O;
R2 é H, F, Cl, Br, I, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd1 -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORb, -NRc C(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRc SO2CF3, -SO2CF3, -S(O)2Rb, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alqueni- la substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re, C3-6 carboci- clo substituído com 0-2 Rf, -(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros), -NRc- (heterociclo de 5 a 6 membros) ou -0-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1-3 heteroá- tomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9;
R3 é H, F1 Cl, Br,I, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C(O)Ra, -CO2Ra,-NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORb1 -NRcC(O)NRcRd -OC(O)NRcRd1 -SO2NRcRd1 -NRcSO2NRcRd1 -NRcSO2Rb1 -NRcSO2CF3, -SO2CF3l -S(O)2Rb1 -O(CH2)nCO2Ra1 -SO2NHCORb1 -CONHSO2 Rb1 C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re1 -0(benzila substituída com CO2Ra) ou tetrazolila;
alternativamente, R2 e R3 podem se combinar para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros que compreendem: átomos de carbono e O - 2 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p; em que os referidos carbociclo e heterociclo são substituídos com 0-3 R9;
R5 é H1 -CH2CO2Ra1 -CH2C(O)NRcRd1 -CH2CH2CO2Ra1 -CH2CH2 C(O)NRcRd1 -CH2CH2ORa1 -CH2CH2CH2ORa1 -CH2CONHSO2Rb1 -CH2CH2 CONHSO2Rb1 C1-B alquila substituída com 0-2 Re1 -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf ou -(CH2)s-heterociclo de 5 a 6 membros; em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N7 NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9;
R6 é H, -CH2ORa, -CH2CH2ORa1 CN1 -CO2Ra1 -C(O)NRcRd, -CH2CO2Ra, -CH2C(O)NRcRd, -CONHSO2Rb1 -CH2CONHSO2Rb, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf ou -(CH2)s-heterociclo de 5 a 6 membros; em que o referido heterociclo com- preende átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9;
alternativamente, R5 e R6 podem ser unidos para formar uma cadeia de alquileno de 2 a 5 membros que pode ser substituída com 0-1 Rf1;
R7 é H ou C1-6 alquila;
alternativamente, R6 e R7 podem ser unidos para formar um car- bociclo ou heterociclo de 3-7 membros; em que o referido carbociclo podem ser substituído com 0-2 Rf1; e o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 Rg1;
R8 é, H, F, Cl, Br, CN, CH2F, CHF2, CF3l OCF3, SCF3l NO2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)n-ORa1 -(CH2)n-SRb1 -(CH2)n- NRcRd1 -CONRcRd, -SO2Rb1 -SO2NRcRd1 -(CH2)n-fenila ou -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 membros que compreendem: átomos de carbono e 1 - 4 heteroá- tomos selecionados a partir de Ν, O e S(O)p, em que os referidos fenila e heterociclo são substituídos com 0-3 R9;
R9 é H, F, Cl, Br, I, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; e
R10 e R11 são, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I ou C1-4 alquila.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção inclui os compos- tos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pró-fármacos destes, dentro do escopo do primeiro ou segundo aspecto em que:
anel A é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR1, CR21 CR3 ou CR4 em anel A de fórmula (I) com N;
anel B é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR8, CR9, CR10 ou CR11 em anel B de fórmula (I) com N;
com a condição que quando o anel A for piridila, então o anel B não seja piridila;
M seja -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- ou -NHSO2-; quando M for -CONH-, L seja selecionado a partir de -C(R12R1s) C(R12R1a)-, -XC(R12R1a)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC (R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R1s)-, XC(R12R13)Y- e -C(R12R13)C (R12R13)Y-;
quando M for -SO2NH-, L seja selecionado a partir de -C(R12R1s) C(R12R1s)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12R1s) (R12R1s) C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R1S)C(R12R1S)C(R12R13)-, e -C(R12R1s) XC(R12R13)C(R12R1s)-;
quando M for -NHCO-, L seja selecionado a partir de -C(R12R1s) C(R12R1s)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12 R13)C(R12R1s) C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C (R12R13)XC(R12R13)C(R12R1s)-;
quando M for -NHSO2-, L seja selecionado a partir de -C(R12R1s) C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12 R1s)C(R12R13) C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C (R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-;
Z seja NH ou O; R4 seja H ou F; R10 e R11 sejam H; e
R15 seja, independentemente em cada ocorrência, -C(=NH)NH2, N(R17R17)1 -C(R17R17)N(R17R17)j -CON(R17R17) ou OH.
Em um quarto aspecto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmacêutica mente a- ceitáveis, solvatos ou pró-fármacos destes, dentro do escopo do primeiro, segundo ou terceiro aspecto em que: anel A é fenila; anel B é fenila; M é -CONH- ou -NHSO2-;
quando M for -CONH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -XC(R12R1s)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12 R13)XC (R12R13)- e -C(R12R13)C(R12R13)Y-;
quando M for -NHSO2-, L seja selecionado a partir de -C(R12R1s) C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)- e -XC(R12R13)C(R12R1s)-;
W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Zé NH;
R1 é H, Cl, Br, metila, etila, 1-hidroxietila, propila, isopropila, vini- la, alila, 2-propenila, etinila, 1-propinila, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila;
R4 é H;
R5 é H, Om alquila, -CH2CO2Ra, -CH2C(O)NRcRd, -CH2CH2 CO2Ra, -CH2CH2C(O)NRcRd, -CH2CH2ORa ou -CH2CH2CH2ORa;
R6 é H, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, CN, C1-4 alquila, -CO2Ra, -C(O) NR^cR^d, -CH2CO2R^a ou -CH2C(O)NR^cR^d;
R7 é Η;
R10 e R11 são Η; e
R15 é, independentemente em cada ocorrência, -C(=NH)NH2, N(R17R17)1 -C(R17R17)N(R17R17) ou -CONH2-
Em um quinto aspecto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente a- ceitáveis, solvatos ou pró-fármacos destes, dentro do escopo do primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspecto em que:
anel A é fenila;
anel B é fenila;
M é -CONH-;
L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)- e -C (R12R13)C(R12R13)Y-;
W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Zé NH;
R1 é H, Cl, Br, metila, etila, vinila, 2-propenila, alila, etinila, 1-pro- pinila, metóxi, etóxi ou ciclopropila;
R4 é H;
R5 é H, C-M alquila, -CH2CO2R^a, -CH2C(O)NR^cR^d, -CH2CH2 CO2R^a, -CH2CH2C(O)NR^cR^d, -CH2CH2OR^a ou -CH2CH2CH2OR^a;
R6 é H, -CH2OR^a, -CH2CH2OR^a, CN, C1-4 alquila, -CO2R^a, -C(O) NR^cR^d, -CH2CO2R^a ou -CH2C(O)NR^cR^d; R7 é Η;
R8 é Η, C1-6 alquila, ORa, -CONRcRd, -SO2Rb, -SO2NRcRd, fenila ou heterociclo de 5 a 6 membros que compreende: átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O e S(O)p, em que os referidos fenila e heterociclo são substituídos com 0-3 R9;
R91 R10 e R11 são H; e
R14 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, metila, etila, hidroxila ou metóxi.
Em um sexto aspecto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente a- ceitável, solvato ou forma de pró-fármaco destes, dentro do escopo do pri- meiro aspecto em que:
anel A é fenila;
anel B é fenila;
M é -CONH-;
L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -C (R12R13)NR16C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, C(R12R13)C(R12R13)-, -OC (R12R13)-OU-C(R12R13)Y-;
W é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 19</formula> Y é O ou NMe,
Zé NH;
R1 é H, Cl, Br, metila, etila, vinila, 2-propenila, etinila, metóxi ou etóxi;
R2 é H, F, Cl, Br, -ORa, -SRb, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O) ORb, -OC(O) ORb -NRcC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd1 -SO2NRcRd, -NRcSO2 NR- cRd, -NRcSO2Rb1 -S(O)2Rb1 Cmj alquila substituída com 0-2 Re, C-m fluoroal- quila, C2.4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re, -C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf, -(heterociclo de 5 a 6 membros), - NRc-(heterociclo de 5 a 6 membros) ou -0-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 hete- roátomos selecionados a partir de N, NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9;
R3 é H, F, Cl, Me, OCH2CO2H;
R4 éH;
R5 é H, C1-4 alquila, -CH2CO2Ra ou -CH2C(O)NRcRd;
R6 é H, C1-4 alquila, -CO2Ra, -C(O)NRcRd, -CH2CO2Ra ou -CH2C
(O)NRcRd;
R7 é H;
R8 é -CONRcRd, -SO2Rb1 -SO2NRcRd ou 4-morfolino;
R9, R10 e R11 são H;
R12 e R13 são, independentemente em cada ocorrência, H, meti- la, etila, propila, isopropila, ciclopropila, t-butila, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi ou ciclopropóxi, com a condição que não mais do que dois dentre R12 e R13 em L sejam diferentes de H; e
R16 é H, C-m alquila, -C(O)Ra1 -C(O)NRcRd, -C(O)ORb ou -S(O)2Rb.
Em um sétimo aspecto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente a- ceitável, solvato ou forma de pró-fármaco destes, dentro do escopo de quaisquer dos aspectos anteriores em que:
M é -CONH-;
L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)CH2-, -C(R12R1s) C(R12R13)O-, -C(R12R13)C(R12R13)NMe-, -C(R12R13)N(C=OCH3)CH2-, -C(R12 R13)NHCH2-, -C(R12R13)CH2- e -OCH2-;
W é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 21</formula>
R1 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi;
R2 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi;
R3 é H;
R4 é H;
R5 é H, metila, etila ou -CH2CO2H;
R6 é H, metila, etila, -CO2H ou -CH2CO2H;
R7 é H; e
R8 é -CONRcRd ou -SO2Rb.
Em um oitavo aspecto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente a- ceitável, solvato ou forma de pró-fármaco destes, dentro do escopo do pri- meiro aspecto em que:
quando M for -CONH-; L seja selecionado a partir de -(CH2)2 -, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -O(CH2)-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -(CH2)2O-, -CH(Me)CH2O-, -C(Me)2CH2O-, -CH2CH(Me)O-, -CH(Et)CH2O-, -CH2CH(Et)O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2NMe-, -(CH2)3NMe-, -CH2NHCH2- e -CH2N(Ac)CH2-;
quando M for -NHSO2-, L seja selecionado a partir de -(CH2)2- e -(CH2)3-;
W é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 22</formula>
Z e NH; R1 é H, Cl, Br, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; R2 é H, Cl, Br, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; R3 é H; R4 é H; R5 é H, C1-4 alquila, -CH2CO2H ou -CH2CO2Et; R6 é H, C1-4 alquila, -CO2H,-CH2CO2H ou -CH2CO2Et; R7 é H; R8 é H, -SO2(C1-4 alquila) ou -S(C1-4 alquila); R9 é H; e R10 é H.
Em um nono aspecto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente a- ceitável, solvato ou forma de pró-fármaco destes, dentro do escopo do oitavo aspecto em que:
W é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 22</formula>
R1 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi; R2 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi; R5 é H1 metila, etila ou -CH2CO2H;
R6 é H1 metila, etila, -CO2H,-CH2CO2H ou -CH2CO2Et; e
R8 é H, -SO2Et, -SO2(Z-Pr), -SO2(NBu) ou -S(Z-Pr).
Em um décimo aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado a partir dos exemplos exemplificados ou um estereoisômero, tau- tômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco destes.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: anel A é fenila; e anel B é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR8, CR91 CR10 ou CR11 em anel B de fórmula (I) com N.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: anel A é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR1, CR2, CR3 ou CR4 em anel A de fórmula (I) com N; e anel B é fenila.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: anel A é fenila; e anel B é fenila.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: M é -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- ou -NHSO2-;
quando M for -CONH-, L seja selecionado a partir de -C(R12R1a) C(R12R1s)-, -XC(R12R1s)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C (R12R13)-, -XC (R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12R13)XC(R12R1a)-, XC(R12R13)Y- e -C(R12R13)C (R12R13)Y-;
quando M for -SO2NH-, L seja selecionado a partir de -C (R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12R13)C(R12R1s) C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(Ri2R13)XC(R12R13)C(R12R1s)-;
quando M for -NHCO-, L seja selecionado a partir de -C(R12R1s) C(R12R1s)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12 R13)C(R12R1s) C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R1s)C(R12R13)-, e -C (R12R13)XC(R12R13)C(R12R1s)-;
quando M for -NHSO2-, L seja selecionado a partir de -C(R12 R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R1s)-, -C (R12R13)C(R12R13) C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C (R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: M é -CONH- ou -NHSO2-;
quando M for -CONH-, L seja selecionado a partir de -C(R12 R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)XC (R12R13)- e -C(R12R13)C(R12R13)Y-;
quando M for -NHSO2-, L seja selecionado a partir de -C(R12R13) C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)- e -XC(R12R13)C(R12R13)-.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: M é -CONH-; e L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)-, -XC (R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C (R12 R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)Y-, -C(R12 R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12 R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13) C (R12R13)C(R12R13)Y- e -XC(R12R13)C(R12R13)Y-.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: M é -CONH-; e L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)-, -XC (R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC (R12 R13)- e -C(R12R13)C(R12R13)Y-.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: M é -SO2NH-; e L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C (R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C (R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12R13)XC(R12R13) C(R12R13)-.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: M é -NHSO2-; e L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C (R12R13)C(R12R13)C(R12R13)- e -XC(R12R13)C(R12R13)-.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos 30 em que: M é -NHCO-; e L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C (R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C (R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12R13)XC(R12R13) C(R12R1a)-.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: M é -NHSO2-; e L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R1s)-, -C (R12R13)C(R12R13)C(R12R1a)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C (R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12R13)XC(R12R1s) C(R12R1s)-,
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 25</formula> Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é selecionado a partir de:
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 27</formula>
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: W é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 28</formula>
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: X é O, S ou NH.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: X é O.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: X é S.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: X é NR16.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: X é NH.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Y é O, S1 NMe ou NH.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Y é O ou NR16a.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Y é O ou NMe.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Y é O.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Y éS.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Y é NR16a.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Y é NMe.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Y é NH. Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Z é NH ou O.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: Z é NH.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos em que: R1 é H, C1, Br, metila, etila, 1-hidroxietila, propila, isopropila, vinila, alila, 2-propenila, etinila, 1-propinila, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R1 é H, Cl, Br1 metila, etila, vinila, 2-propenila, alila, etinila, 1-propi- nila, metóxi, etóxi ou ciclopropila.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R1 é H, Cl, Br, metila, etila, vinila, 2-propenila, etinila, metóxi ou etóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R1 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi;
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R2 é H, F, Cl, Br, I, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORb, -NRcC (O)NR0Rd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2 CF3, -SO2CF3, -S(O)2Rb, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re, C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf, -(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros), -NRc-(hete- rociclo de 5 a 6 membros) ou -0-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9;
R3 é H, F, Cl, Br, I, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORb, - NRcC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, - NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)2Rb, -O(CH2)nCO2Ra, -SO2NHCORb, -CONHSO2 Rb, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re, -0(benzila substituída com CO2Ra) ou tetrazolila; alternativamente, R2 e R3 podem se combinar para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros que compreendem: átomos de carbono e 0 - 2 heteroátomos selecionados a partir de N, NR"c, O e S(O)p; em que os referidos carbociclo e heterociclo são substituídos com 0-3 R"g.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R2 é H, F, Cl, Br, If OR"a, SR"b, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NR"cR"d, -C(O)R"a, -CO2R"a, -NR0C(O)R"a, -C(O)NR"cR"d, -NR"cC(O)OR"b -NR"cC (O)NR"cR"d, -OC(O)NR"cR"d, -SO2NR"cR"d, -NR"cSO2NR"cR"d, -NR"cSO2R"b, -NR"cSO2 CF3, -SO2CF3, -S(O)2R"b, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 R"e C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re1 C3-6 carbociclo substituído com 0-2 R"f, -(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros), -NR"c- (heterociclo de 5 a 6 membros) ou -0-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroá- tomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R2 é H, Cl, Br, metila, etila, vinila, 2-propenila, etinila, metóxi ou etóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R2 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R3 é H, F, Cl, Me, OCH2CO2H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R3 é H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R4 é H ou F.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R5 é H, C1-4 alquila, -CH2CO2R"a, -CH2C(O)NR"cR"d, -CH2CH2CO2R"a, - CH2CH2C(O)NR"cR"d, -CH2CH2OR"a ou -CH2CH2CH2OR"a.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R5 é H, C1-4 alquila, -CH2CO2R"a ou -CH2C(O)NR"cR"d.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R5 é H1 metila, etila ou -CH2CO2H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R6 é H1 -CH2ORa, -CH2CH2ORa, CN1 C-m alquila, -CO2Ra, -C(O)NRc Rd1 -CH2CO2Ra ou -CH2C(O)NRcRd.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R6 é H, C-m alquila, -CO2Ra1 -C(O)NRcRd, -CH2CO2Ra ou -CH2C(O) NRcRd.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R6 é H, metila, etila, -CO2H ou -CH2CO2H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R7 é H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R8 é, F, Cl, Br, CN1 CH2F1 CHF2, CF3, OCF3, SCF3, NO2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,-(CH2)n-ORa,-(CH2)n-SRb, -(CH2)n-NRcRd, -CONRcRd,-SO2Rb,-SO2NRcRd, -(CH2)n-fenila ou -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 membros que compreendem: átomos de carbono e 1 - 4 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O e S(O)p, em que os referidos fenila e heteroci- clo são substituídos com 0-3 R9.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R8 é C1-6 alquila, ORa, -CONRcRd, -SO2Rb, -SO2NRcRd, fenila ou heterociclo de 5 a 6 membros que compreendem: átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O e S(O)p, em que os referidos fenila e heterociclo são substituídos com 0-3 R9.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R8 é -CONRcRd, -SO2Rb, -SO2NRcRd ou 4-morfolino.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R8 é -CONRcRd ou -SO2Rb.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R9 é H, F, Cl, Br, I, C-m alquila ou Cm alcóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R9 é H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R10 e R11 são, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I ou C1-4 alquila. Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R10 e R11 são H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R14 é, independentemente em cada ocorrência, F, CI, metila, etila, hidroxila ou metóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R15 é, independentemente em cada ocorrência, -C(=NH)NH2, N(R17R17)1 -C(R17R17)N(R17R17)1 -CON(R17R17) ou OH.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R15 é, independentemente em cada ocorrência, -C(=NH)NH2, N(R17R17)1 -C(R17R17)N(R17R1y) ou -CONH2.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R16 é H, C-,.4 alquila, -C(O)Ra, -C(O)NRcRd, -C(O)ORb ou -S(O)2Rb.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R16 é, independentemente em cada ocorrência, H ou C1-6 alquila.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R16 é H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R16 é C1-6 alquila.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R16a é, independentemente em cada ocorrência, H ou C1-6 alquila.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R16a é, independentemente em cada ocorrência, H ou C1-6 alquila.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R16a é H.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos em que: R16a é C1-6 alquila.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende um portador farmaceuticamente aceitá- vel e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoi- sômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco destes. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende um portador farmaceuticamente aceitá- vel e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos com- postos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farma- ceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco destes.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo processo para preparar um dos compostos da presente invenção ou um es- tereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró- fármaco destes.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo in- termediário para preparar um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró- fármaco destes.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para modulação da cascata de coagulação que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou forma de pró-fármaco destes.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar distúrbios trombóticos ou tromboembólicos compreendendo: ad- ministrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento, uma quantida- de terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitá- vel, solvato ou forma de pró-fármaco destes.
Em outra modalidade, o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir do grupo que consiste em distúrbios tromboembólicos cardiovascula- res arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúr- bios tromboembólicos cerebrovasculares arteriais e distúrbios tromboembóli- cos cerebrovasculares venosos.
Em outra modalidade, o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, primeiro infarto miocárdico, infarto miocárdico periódico, morte súbita isquê- mica, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veia pro- funda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia de rim, embolia pulmonar e trom- bose que são o resultado de implantes médicos, dispositivos ou procedimen- tos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo mé- todo de tratar um paciente em necessidade de tratamento de distúrbio trom- boembólico, que compreende: administrar um composto da presente inven- ção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, sol- vato ou forma de pró-fármaco destes em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio tromboembólico.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método, que compreende: administrar um composto da presente invenção ou um es- tereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou forma de pró-fármaco destes em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio tromboembólico.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende também pelo menos um agente tera- pêutico adicional selecionado a partir de um ou mais dentre abridores de canal de potássio, bloqueadores de canal de potássio, bloqueadores do ca- nal de cálcio, inibidores permutadores de hidrogênio de sódio, agentes anti- arrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, agentes antitrom- bóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinogênio, diuréticos, agentes anti-hipertensivos, inibidores de ATPase, antagonistas de receptor mineralocorticóide, inibidores de fospodiesterase, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatórios, antioxidantes, moduladores de angiogênese, a- gentes antiosteoporose, terapias de substituição de hormônio, moduladores do receptor de hormônio, preservativos orais, agentes antiobesidade, anti- depressivos, agentes antiansiedade, agentes antipsicóticos, agentes antipro- liferativos, agentes antitumor, agentes de doença de refluxo gastroesofágico e antiúlcera, agentes do hormônio do crescimento e/ou secretagogues do hormônio do crescimento, miméticos tiróide, agentes antiinfecciosos, agen- tes antiviróticos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes de redução de colesterol/lipídio e terapias de perfil de lipídio e agentes que imi- tam o pré-condicionamento isquêmico e/ou atordoamento miocárdico ou uma combinação destes.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica em que o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é(são) agente anti-hipertensivo selecionado a partir de inibidores de ACE, antagonistas do receptor de AT-1, antagonistas do receptor beta- adrenérgico, antagonistas do receptor de ETA, antagonistas do receptor de ETA/AT-1 duais e inibidores de vasopeptidase, um agente antiarrítmico sele- cionado a partir de inibidores de IKur, um agente anticoagulante selecionado a partir de inibidores de trombina, ativadores antitrombina-lll, ativadores de cofator Il de heparina, outros inibidores do fator Vila, outros inibidores de calicreína de plasma, antagonistas de inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-1), inibidores do inibidor de fibrinólise ativável por trombina (TAFI), ini- bidores do fator IXa1 inibidores do fator Xa e inibidores do fator Xla ou um agente antiplaqueta selecionado a partir de bloqueadores de GPIIb/llla, an- tagonistas do receptor ativado por protease (PAR-1), inibidores de fosfodies- terase-lll, antagonistas do receptor de P2Y!, antagonistas do receptor de P2Yi2, antagonistas do receptor de tromboxano, inibidores de ciclooxigena- se-1 e aspirina, ou uma combinação destes.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que também compreende agente(s) terapêutico(s) adi- cional(is) selecionado(s) a partir de um agente anti-arrítmico, um agente anti- hipertensivo, um agente anti-coagulante, agente anti-plaqueta, um agente de inibição de trombina, um agente trombolítico, um agente fibrinolítico, um blo- queador do canal de cálcio, um bloqueador do canal de potássio, um agen- tes de redução de colesterol/lipídio ou uma combinação destes.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que também compreende agente(s) terapêutico(s) adi- cional(is) selecionados a partir de varfarina, heparina não fracionada, hepa- rina de baixo peso molecular, pentassacarídeo sintético, hirudina, argatroba- na, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clo- pidogrel, tirofibana, eptifibatida, abciximabe, melagatrana, ximelagatrana, disulfatoirudina, ativador de plasminogênio de tecido, ativador de plasmino- gênio de tecido modificado, anistreplase, urocinase e estreptocinase ou uma combinação.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que os agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é(são) um agente anti-plaqueta ou uma combinação deste.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o agente terapêutico adicional é o agente anti-plaqueta selecionado a partir de clopidogrel e aspirina ou uma combina- ção destes.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o agente terapêutico adicional é o agente anti-plaqueta clopidogrel.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to da presente invenção para uso em terapia.
Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medi- camento para o tratamento de um distúrbio trombótico ou tromboembólico.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma prepa- ração combinada de um composto da presente invenção e agente(s) tera- pêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou seqüencial em te- rapia.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma prepa- ração combinada de um composto da presente invenção e agente(s) tera- pêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tra- tamento de um distúrbio trombótico ou tromboembólico. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo ar- tigo de fabricação, que compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, compreende: um primeiro agente terapêutico, que compreende: um composto da presente invenção; e (c) um encarte de embalagem que declara que a composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um distúrbio trombótico ou tromboembólico.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um novo artigo de fabricação, que também compreende: (d) um segundo recipi- ente; em que componentes (a) e (b) ficam situados dentro do segundo reci- piente e componente (c) fica situado dentro ou fora do segundo recipiente.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo ar- tigo de fabricação, que compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, compreende: um primeiro agente terapêutico, que compreende: um composto da presente invenção; e (c) um encarte de embalagem que de- clara que a composição farmacêutica pode ser utilizada em combinação com um segundo agente terapêutico para tratar um distúrbio trombótico ou trom- boembólico.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um novo artigo de fabricação, que também compreende: (d) um segundo recipi- ente; em que componentes (a) e (b) ficam situados dentro do segundo reci- piente e componente (c) fica situado dentro ou fora do segundo recipiente.
A presente invenção pode ser expressada em outras formas es- pecíficas sem afastar-se do espírito ou atributos de essenciais desta. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção aqui notados. Entende-se que quaisquer e todas as modalidades da presen- te invençãopodem ser empregadas juntamente com qualquer outra modali- dade ou modalidades para descrever modalidades mais preferidas adicio- nais. Também deve ser entendido que cada elemento individual das modali- dades preferidas é sua própria modalidade preferida independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade pretende-se que seja combí- nado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DEFINIÇÕES
Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Compostos da presente invenção que contêm um átomo assimetricamente substituído, podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica, como preparar formas opticamente ativas, tais como por resolução de formas racêmicas ou por síntese utilizando-se mate- riais de partida opticamente ativos ou catalisadores opticamente ativos. Isô- meros geométricos de ligações duplas tais como olefinas e ligações duplas C=N também podem estar presentes nos compostos aqui descritos e todos os tais isômeros estáveis são considerados na presente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isomé- ricas separadas. Todas as formas racêmicas, quirais (enantioméricas e dias- tereoméricas) e todas as formas isoméfTCas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomé- rica seja especificamente indicada. Quando nenhuma menção específica é feita da configuração (c/s, trans ou R ou S) de um composto (ou de um car- bono assimétrico), então qualquer um dos isômeros ou uma mistura de mais do que um isômero é pretendida. Os processos para preparação podem uti- lizar racematos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida. Todos os processos utilizados para preparar compostos da presente inven- ção e intermediários feitos aqui, são considerados fazer parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são prepa- rados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionária. Compostos da presente in- venção e sais destes, podem existir em formas tautoméricas múltiplas, nas quais átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das molécu- las e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequen- temente rearranjadas. Deveria ser entendido que todas as formas tautoméri- cas, na medida em que elas podem existir, estão incluídas dentro da inven- ção. Os compostos inventivos podem estar na forma livre ou de hidrato.
Preferivelmente, o peso molecular dos compostos da presente invenção é menos do que cerca de 500, 550, 600, 650, 700, 750 ou 800 gramas por mol. Preferivelmente, o peso molecular é menos do que cerca de 800 gramas por mol. Mais preferivelmente, o peso molecular é menos do que cerca de 700 gramas por mol. Ainda mais preferivelmente, o peso mole- cular é menos do que cerca de 600 gramas por mol.
O termo "substituído", quando aqui utilizado, significa que qual- quer um ou mais hidrogênios no átomo designado é(são) substituído(s) com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocí- clico ou heterocíclico) deve ser substituído com um grupo carbonila ou uma ligação dupla, entende-se que o átomo de carbono do grupo carbonila ou um átomo de carbono da ligação dupla, faz parte (isto é, dentro) do anel. As li- gações duplas do anel, quando aqui utilizadas, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N).
Nos casos em que há átomos de nitrogênio (por exemplo, ami- nas) nos compostos da presente invenção, eles podem ser convertidos em óxidos por tratamento com agente de oxidação (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para proporcionar outros compostos desta inven- ção. Assim, átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considera- dos cobrir igualmente o nitrogênio mostrado e seu derivado de N-óxido (N->0). Nos casos em que há átomos de carbono quarternarios nos com- postos da presente invenção, estes podem ser substituídos por átomos de silício, contanto eles não formem ligação Si-N ou Si-O.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição a cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Por exem- plo, se um grupo mostrou ser substituído com 0-3 Re, então o referido grupo pode ser substituído opcionalmente com até três grupos Re e Re em cada ocorrência é selecionado independentemente a partir da definição de Re.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação que conecta dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indi- car o átomo pelo qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por qualquer á- tomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis, só são permissíveis se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Quando aqui utilizado, "alquila" ou "alquileno" é pretendido que inclua igualmente grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia rami- ficada ou linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "C-mo alquila" (ou alquileno), é pretendido que inclua grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10 alquila. Por exemplo, adicionalmente "C1-6 alquila" denota alquila que tem 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila po- dem ser não substituídos ou substituídos de forma que um ou mais de seus hidrogênios sejam substituídos por outro grupo químico. Os exemplos de alquila incluem, porém não são limitados a, metila (Me), etila (Et), n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, 2-metilbutila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, e similares.
"Alquenila" ou "alquenileno" é pretendido que inclua cadeias de hidrocarboneto de uma configuração reta ou ramificada que tem o número especificado de átomos de carbono e um ou mais ligações carbono-carbono insaturadas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da ca- deia. Por exemplo, " C2-6 alquenila" (ou alquenileno), é pretendido que inclua grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquenila. Os exemplos de alquenila incluem, porém não são limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexe- nila, 2-metil-2-propenila, 4-metil-3-pentenila, e similares.
"Alquinila" ou "alquinileno" é pretendido que inclua cadeias de hidrocarboneto de uma configuração reta ou ramificada e um ou mais liga- ções triplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alquinila" (ou alquinileno), é pretendi- do que inclua grupos C2, C3, C4, C5 e C& alquinila; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e similares.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, inclu- indo sistemas de anel mono-, bi- ou poli-cíclicos. C3.7 Cicloalquila é pretendi- do que inclua grupos C3, C4, C5, C6 e C7 cicloalquila. Grupos cicloalquila de exemplo incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, cicloexila, norbornila, e similares. Grupos cicloalquila ramificados tais como 1-metilciclopropila e 2-metilciclopropila estão incluídos na definição de "cicloalquila".
"Alcóxi" ou "alquilóxi" representa um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1-6 alcóxi" (ou alquilóxi), é pretendido que inclua grupos C1, C2, C3, C4, C5 e Ce alcóxi. Os exemplos de alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, s-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi e s-pentóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" repre- senta um grupo alquila como definido acima com o número indicado de áto- mos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo me- til-S-, etil-S-, e similares.
"Halo" ou "halogênio" quando aqui utilizado, refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo; e "contra-íon" é utilizado para representar uma espécie pequena, negativamente carregada tais como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato, e similares.
"Haloalquila" é pretendido que inclua igualmente grupos hidro- carboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos com 1 ou mais halogê- nio(s). Os exemplos de haloalquila incluem, porém não são limitados a, fluo- rometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, penta- cloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, heptafluoropropila e heptacloropropila. Os exem- pios de haloalquila também incluem "fluoroalquila" que é pretendido que in- clua igualmente grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramifi- cada e linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituí- dos com 1 ou mais átomo(s) de flúor.
"Haloalcóxi" ou "haloalquilóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima, com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1-C6 haloalcóxi, é preten- dido que inclua grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 haloalcóxi. Os exemplos de haloalcóxi incluem, porém não são limitados a, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoro- etóxi, pentafluorotóxi, e similares. Similarmente, "haloalquiltio" ou "tioaloalcó- xi" representa um grupo haloalquila como definido acima, com o número in- dicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S-, e similares.
Quando aqui utilizado, "carbociclo" é pretendido que signifique qualquer sistema de anel bicíclico ou tricíclico de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros monocíclico ou bicíclico ou 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 membros bicíclico ou tricíclico que consiste em átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Os exemplos de tais carbociclos incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, ciclooctila, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano (decalina), [2,2,2]biciclooctano, flu- orenila, fenila, naftila, indanila, adamantila ou tetraidronaftila (tetralina). Car- bociclos preferidos, a menos que de outra maneira especificados, são ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila e indanila.
Quando aqui utilizado, o termo "carbociclo bicíclico" ou "grupo carbocíclico bicíclico" é pretendido que signifique um sistema de anel carbo- cíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e con- siste em átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel; e o segundo anel é um anel de carbono de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado a seu grupo pendente a qual- quer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo car- bocíclico bicíclico aqui descrito pode ser substituído em qualquer carbono, se o composto resultante for estável. Os exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, porém não limitados a, naftila, 1,2-diidronaftila, 1,2,3,4-tetraidro- naftila e indanila. Quando o termo "carbociclo" é empregado, é pretendido que inclua "arila".
Grupos "arila" referem-se a hidrocarbonetos aromáticos, mono- cíclicos ou policíclicos, incluindo, por exemplo, fenila, naftila, fenantranila, e similares. Porções de arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997). Grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos.
Quando aqui utilizado, o termo "heterociclo" ou "grupo heterocí- clico" é pretendido que signifique um anel heterocíclico policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros ou monocíclico ou policíclico de 5, 6 ou 7 membros estável que é saturado, parcialmente insaturado ou completamen- te insaturado, e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroá- tomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclico acima definidos, é fundido a um anel de benzeno. O nitrogênio e heteroátomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados para -NO-, -SO- ou -SO2-. O anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente a qualquer heteroá- tomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis de heterocíclico aqui descritos podem ser substituídos em carbono ou em um átomo de nitrogênio, se o composto resultante for estável. Se especifi- camente notado, um nitrogênio no heterociclo pode ser opcionalmente qua- ternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, então estes heteroátomos não são adjacentes um ao outro. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja mais do que 1. Quando o termo "heterociclo" é empregado, é pretendi- do que inclua "heteroarila".
Exemplos de heterociclos incluem, porém não são limitados a, 2-pirrolidonila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acridinila, azocinila, ben- zimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazoli- nila, imidazolila, imidazolopiridinila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indoli- zinila, indolila, isatinoila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoin- dolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazo- lila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazo- lila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolopiridinila, oxazolidinilperimidinila, oxindo- lila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, feno- xatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperi- donila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolopiridinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimida- zol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carboli- nila, tetrazolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tiazolopiridinila, tienila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazo- lila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.
Heterociclos de 5 a 10 membros preferidos incluem, porém não são limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, pipe- razinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazoli- la, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, tiadiazi- nila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimidazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazõlila, benzisoxazo- lila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoila, isoquinolinila, octa-hidroisoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, tetrai- droquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila e pirazolopiridinila.
Heterociclos de 5 a 6 membros preferidos incluem, porém não são limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, pipe- razinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazoli- Ia1 morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, tiadiazi- nila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila e triazolila. Também incluídos estão com- postos espiro e anel fundido contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
Quando aqui utilizado, o termo "heterociclo bicíclico" ou "grupo heterocíclico bicíclico" é pretendido que signifique um sistema de anel hete- rocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e con- siste independentemente em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N1 O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros que compreende um anel de heteroarila de 5 membros, um anel de heteroarila de 6 membros ou um anel benzo, cada qual fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbociclo (contanto que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel for um carbociclo).
O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado a seu grupo pen- dente a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico aqui descrito pode ser subs- tituído em carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja mais do que 1.
Os exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, porém não limitados a, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, indolila, isoin- dolila, indolinila, 1H-indazolila, benzimidazolila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetraidro-quinolina, 2,3-diidro-benzofu- ranila, cromanila, 1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina e 1,2,3,4-tetraidro-quinazolina.
Quando aqui utilizado, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarila" é pretendido que signifique um hidrocarboneto aromático monocíclico e policíclico estável que inclui pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila preferidos são anéis aromáticos de 5, 6 ou 7 membros monocíclico ou 7, 8, 9 ou 10 membros bicíclicos heterocíclico que consistem em átomos de carbo- no e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, NH1 O e S. Deve ser notado que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é mais do que 1. Grupos he- teroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, oxadiazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxa- zolila, pirazolila, triazolila, indazolila de tetrazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazoli- la, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, 2,3-diidrobenzotienil-S-óxido, 2,3-diidrobenzotienil-S- dióxido, benzoxazolin-2-ila, indolinila, benzodioxolanila, benzodioxano, e si- milares. Grupos heteroarila podem ser substituídos ou não substituídos.
Também incluídos estão os compostos de espiro e de anel fun- dido contendo, por exemplo, os carbociclos ou heterociclos acima.
Anéis ligados com ponte também estão incluídos na definição de carbociclo ou heterociclo. Um anel ligado com ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N ou S) ligam dois átomos de nitrogênio ou car- bono não-adjacentes. Pontes preferidas incluem, porém não são limitadas a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo carbono-nitrogênio. Nota-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é ligado com ponte, os substituintes relacionados para o anel, tam- bém podem estar presentes na ponte.
Quando um anel pontilhado for utilizado dentro de uma estrutura de anel, isto indica que a estrutura de anel pode ser saturada, parcialmente saturada ou insaturada.
O termo "contra-íon" é utilizado para representar uma espécie pequena, negativamente carregada, tais como cloreto, brometo, hidróxido, acetato e sulfato.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é utilizada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensuráveis com uma relação de benefício/risco razoável.
Quando aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refe- re-se a derivados dos compostos descritos, em que o composto de origem é modificado preparando-se sais ácidos ou de base destes. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais ácido minerais ou orgânicos de grupos básicos tais como aminas; e sais de álcali ou orgânicos de grupos ácidos tais como ácidos carboxílicos. O sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exem- plo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados a partir de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fos- fórico e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfôni- co, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico e isetiônico, e similares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po- dem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma por- ção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se o ácido livre ou formas de base des- tes compostos com uma quantidade estoquiométrica da base apropriada ou ácido em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não-aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopro- panol ou acetonitrila, são preferidos. Listas de sais adequados são encon- tradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, a descrição a qual é pelo presente incorporada por referência. Compostos Isotopicamente rotulados da presente invenção, isto é, em que um ou mais dos átomos descritos são substituídos por um isótopo daquele átomo (por exemplo, C substituído por 13c ou p0r e isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério), também são fornecidos aqui. Tais compostos têm uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como pa- drões e reagentes na determinação da capacidade de um farmacêutico po- tencial para ligar-se às proteínas alvo ou receptores, ou para imagear com- postos desta invenção ligados aos receptores biológicos in vivo ou in vitro.
Compostos da presente invenção são, subsequentes à sua pre- paração, preferivelmente isolados e purificados para obter uma composição que contém uma quantidade em peso igual ou maior do que 98%, preferi- velmente 99%, composto da presente invenção ("substancialmente puro"), que é em seguida utilizado ou formulado como aqui descrito. Tais compostos "substancialmente puros" também são considerados aqui como parte da presente invenção.
"Composto estável" e "estrutura estável" são pretendidos indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz. É preferido que compostos da presente inven- ção não contenha um grupo N-halo, S(0)2H ou S(O)H.
Além disso, compostos de fórmula I podem ter formas de pró- fármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para fornecer o a- gente bioativo (isto é, um composto de fórmula I), é um pró-fármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de pró-fármaco, veja:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), e Methods in Enzymology, Vol. 42, em pp. 309-396, editado por K. Widder, e outros. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Deveiopment, editado por
Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, em pp. 113-191 (1991); c) Η. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, ρ. 1- 38 (1992);
d) Η. Bundgaard, e outros., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); e
e) N. Kakeya, e outros., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984).
A preparação de pró-fármacos é bem conhecida na técnica e descrita em, por exemplo, Medicinal Chemistry: Principies and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Compostos que contêm um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolizáveis, que servem como pró-fármacos por ser hidro- Iisado no corpo para produzir compostos de fórmula I de per si. Tal pró- fármacos são administrados preferível e oralmente uma vez que a hidrólise em muitos exemplos ocorre principalmente sob a influência das enzimas di- gestivas. Administração parenteral pode ser utilizada onde o éster de per si é ativo, ou naqueles exemplos onde a hidrólise ocorre no sangue. Os exem- plos de ésteres fisiologicamente hidrolizáveis de compostos de fórmula I in- cluem C1-6 alquila, C1-6 alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, meto- ximetila, C1-6alcanoilóxi-C1-6alquila, por exemplo acetoximetila, pivaloiloxime- tila ou propioniloximetila, C1-6alcoxicarbonilóxi-C1-6alquila, por exemplo meto- xicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximeti- la, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologicamente hidrolizáveis bem conhecidos utilizados, por exemplo, nas técnicas de cefa- losporina e penicilina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas con- vencionais conhecidas na técnica.
O termo "solvato" significa uma associação física de um com- posto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, no caso de orgânico ou inorgânico. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos exemplos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange igualmente solvatos isoláveis e fase de solução. Solvatos exemplares incluem hidrato, etanolatos, metanola- tos, isopropanolatos, e similares. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
Quando aqui utilizado, o termo "paciente" ou "hospedeiro" a- brange todas as espécies de mamífero.
Quando aqui utilizado, "tratando" ou "tratamento" abrange o tra- tamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano e inclui: (a) prevenir o estado de doença a partir da ocorrência em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, porém não foi ainda diagnosticado como tendo-a; (b) inibir o es- tado de doença, isto é, interromper o desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o es- tado de doença, isto é, causar regressão do estado de doença.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" é pretendido que inclua uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada só ou em combinação com outros ingredientes ativos para ini- bir o fator Vlla ou para tratar os distúrbios aqui listados. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredi- entes ativos que resultam no efeito terapêutico, se administrados em combi- nação, serial ou simultaneamente. A combinação de compostos é preferi- velmente uma combinação sinergística. Sinergia, como descrito, por exem- pio, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regui 1984, 22:27-55, ocorre quando o efeito (neste caso, efeito anticoagulante) dos compostos quando adminis- trados em combinação, é maior do que o efeito aditivo dos compostos quan- do administrados só como um único agente. Em geral, um efeito sinergístico é demonstrado claramente em concentrações subideais dos compostos. Si- nergia pode estar em termos de citotoxicidade inferior, efeito antitrombótico aumentado, ou algum outro efeito benéfico da combinação comparado com os componentes individuais.
O termo "composição farmacêutica" significa uma composição que compreende um composto da invenção em combinação com pelo me- nos um portador farmacêutico adicional. Um "portador farmaceuticamente aceitável" refere-se aos meios geralmente aceitos na técnica para a libera- ção de agentes biologicamente ativos para animais, em particular, mamífe- ros, incluindo, isto é, adjuvante, excipiente ou veículo, tais como diluentes, agentes de conservação, carga, agentes reguladores de fluxo, agentes de desintegração, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfuman- tes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes de dispersão, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem. Portadores farmaceuticamente aceitáveis são formula- dos de acordo com vários fatores bem dentro da esfera daqueles de experi- ência ordinária na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo que é formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo agente deve ser administrada; a via planejada de administração da composi- ção; e, a indicação terapêutica que é alvejada. Os portadores farmaceutica- mente aceitáveis incluem igualmente meios líquidos aquosos e não- aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semis- sólidas. Tais portadores podem incluir vários ingredientes diferentes e aditi- vos além do agente ativo, tais ingredientes adicionais que são incluídos na formulação para uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. As descrições de portadores farmaceuticamente aceitá- veis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são constatados em uma variedade de fontes facilmente disponíveis, tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., 1990, que está aqui incorpo- rado por referência em sua totalidade.
As abreviações utilizadas nos Exemplos estão definidas como segue: "1 x" por uma vez, "2 x" por duas vezes, "3 x" por três vezes, "0C" por graus Celsius, "eq" por equivalente ou equivalentes, "g" por grama ou gra- mas, "mg" por miligrama ou miligramas, "L" por litro ou litros, "mL" por milili- tro ou mililitros, "μΙ_" por microlitro ou microlitros, "M" por molar, "mmol" por milimol ou milimols, "min" por minuto ou minutos, "h" por hora ou horas, "rt" por temperatura ambiente, "atm" por atmosfera, "psi" por libras por polegada quadrada, "RT" por tempo de retenção, "sat" ou "sat'd" por saturado, "MW" por peso molecular, "MS" por espectrometria de massa, "ESI" por espectros- copia de massa de ionização por eletrovaporização", "HR" por alta resolu- ção, "LC-MS" por espectrometria de massa por cromatografia líquida, Ή- PLC" por cromatografia líquida de alta pressão, "RMN" por espectroscopia de ressonância magnética nuclear, "1H" por próton, "δ" por delta, "s" por sin- gleto, "d" por dubleto, "t" por tripleto, "q" por quarteto, "m" por multipleto, "br" amplo, "Hz" por hertz, "tlc" ou "TLC" por cromatografia em camada fina, e "α", "β", "R", "S", "E" e "Z" são designações estereoquímicas familiares para alguém versado na técnica.
ACN é acetonitrila,
AcOH ou HOAc é ácido acético,
AIBN é azo-bis-isobutilnitrila,
9-BBN é 9-borabiciclo[3.3.1]nonano,
BINAP é 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno,
Bn é benzila,
Boc é ferc-butil oxicarbonila,
BOM é benziloximetila,
BOP é hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio,
Bu é butila,
iBu ou /'-Bu é isobutila,
f-Bu é terc-butila,
Cbz é carbonilbenzilóxi,
DCE é 1,2-dicloroetano,
DCM ou CH2CI2 é diclorometano,
DIBAH é hidreto de di-isobutilalumínio,
DIC é 1,3-di-isopropilcarbodi-imida,
DIEA é dietilpropilamina,
DMAP é dimetilaminopiridina,
DME é dimetil éter,
DMF é dimetilformamida,
DMPU é 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona,
DMSO é dimetilsulfóxido,
DPPA é difenilfosforilazida, EDCI é cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, Et é etila, EtOH é etanol, EtOAc é acetato de etila, Et2O é dietil éter HEPES é ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxina-1-etanossulfônico, HOAt ou HOAT é 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, HOBt é hidrato de 1-hidroxibenzotriazol LAH é hidreto de alumínio de lítio LDA é di-isopropilamida de lítio, LiHMDS é bis(trimetilsilil)amida, mCPBA ou MCPBA é ácido meta-cloroperbenzóico, Me é metila, MeOH é metanol, MsCI é cloreto de metanossulfonila, NaHMDS é hexametildisilazano de sódio, NaOAc é acetato de sódio, NBS é N-bromossucinimida, OAc é acetato, Pd2(dba)3 é tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Pd(PPh3)4 é tetracis (trifenilfosfina) paládio, Ph é fenila, PMDTA é N,N,N',N',N'-pentametildietilenotriamina, Pr é propila, PyBOP é hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio, iPr ou i-Pr é isopropila, i-PrOH ou IPA é isopropanol, TBAF é fluoreto de tetrabutilamônio, TBAI é iodeto de tetrabutilamônio, TBS é terc-butildimetilsilila, TBSCI é cloreto de terc-butildimetilsilila, TEA é trietilamina, TFA é ácido trifluoroacético,
TFAA é anidrido trifluoroacético,
THF é tetraidrofurano,
TrCI é cloreto de tritila,
TRIS é tris(hidroximetil)aminometano,
Tr é tritila,
Xantfos é 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de vários modos conhecidos por alguém versado na técnica de síntese orgâni- ca. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando- se os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhe- cidos na técnica de química orgânica sintética, ou por variações sobre eles como apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos inclu- em, porém não são limitados a, aqueles descrito abaixo. As reações são rea- lizadas em um solvente apropriado para os reagentes e materiais utilizados e adequados para as transformações que são efetuadas. Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade pre- sente na molécula deveria ser consistente com as transformações propos- tas. Isto às vezes requererá um diagnóstico para modificar a ordem das eta- pas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre ou- tras, para obter um composto desejado da invenção.
Um compêndio particularmente útil de métodos sintéticos que podem ser aplicáveis à preparação de compostos da presente invenção po- de ser encontrado em Larock, R. C. Comprehensive Orgariic Transformati- ons, VCH: New York, 1989. Também será reconhecido que outra considera- ção principal no planejamento de qualquer via sintética neste campo, é a escolha judiciosa do grupo de proteção utilizado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Uma descrição autorizada que descreve as muitas alternativas para o médico treinado é Greene e Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley- Interscience, 3a Edição, 1999). Todas as referências aqui citadas estão pelo presente incorporadas aqui em sua totalidade por referência.
Compostos que têm a Fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com os métodos gerais mostrados nos esquemas abaixo. Com- postos de fórmula (I) onde Z = NH podem ser preparados utilizando-se o mé- todo geral mostrado no Esquema 1. Utilizando-se a reação de Mannich de ácido borônico de Petasis (Petasis, Ν. A., Zavialov, I. A. J. Am. Chem. Soe. 1997, 119, 445-446; Petasis, Ν. A., Goodman, A., Zavialov, I. A. Tetrahedron 1997, 53, 16463-16470.), aminas 1 são reagidas com ácido glioxílico e áci- dos fenilborônico 2 para proporcionar arilglicinas 3. Esta reação é tipicamen- te conduzida em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, diclo- rometano, 1,2-dicloroetano, metanol, etanol, dimetilformamida ou acetonitrila ou misturas apropriadas destes. Em alguns casos, misturas de acetonitrila e dimetilformamida são preferidas.
Álcoóis fluorados tal como hexafluoroisopropanol são aditivos úteis que podem melhorar a taxa e ou produzir a reação. Se necessário, a reação é convencionalmente aquecida ou em um reator de micro-ondas para alcançar uma taxa de reação prática.
A preparação das aminas 1 é descrita abaixo no Esquema 7 e nos procedimentos experimentais para Intermediário 1. Adicionalmente, a preparação de aminas primárias é bem conhecida na técnica da síntese or- gânica e muitas aminas primárias estão comercialmente disponíveis. Prepa- ração de ácidos fenilborônicos 2, que contêm uma benzilamina protegida (PG = grupo protetor) é descrita na síntese dos Exemplos 6, 8, 9, 10 e 11 e nos Esquemas 8 e 9. Adicionalmente, a preparação de ácidos fenilborônicos 2 pode ser alcançada através de métodos conhecidos por alguém versado na técnica da síntese orgânica. O grupo protetor PG em 2 pode ser, por e- xemplo, um carbamato tal como Boc ou Cbz, ou como nos Exemplos 6, 8, 9, 10 e 11, o grupo PGNR5CR6R7 inteiro pode ser um nitrila que pode ser des- protegido por hidrogenação catalítica para um benzilamina não substituída. O grupo protetor é removido sob condições apropriadas a partir de arilglici- nas 3 para fornecer aminoácidos 4. Aminoácidos 4 podem ser ciclizados em macrociclos 5 sob condições adequadas para formar uma ligação de amida entre o ácido e a amina. Reagentes de acoplamento e condições podem ser encontrados em Bodanszki1 "Principies of Peptide Synthesis, Segunda Edi- ção" Springer Verlag Ed1 Berlim (1993) e em uma recente revisão (Montal- betti, C. A. G. N., Falque, V. Tetrahedron 2005, 61, 10819-11046). Reagen- tes de acoplamento incluem, porém não limitados a, CDI, DIC e EDCI. Op- cionalmente, um éster ativado intermediário pode ser preparado adicionan- do-se um equivalente de 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7- azabenzotriazol. Outros reagentes de acoplamento incluem, porém não limi- tados a, BOP ou HATU, que são normalmente reagidos na presença de uma base terciária tal como DIEA ou TEA. BOP é um reagente preferido para preparação de compostos de Fórmula (I). Adição de DMAP estequiométríco ou catalítico pode melhorar a taxa de reação ou rendimento. A reação pode ser conduzida em solventes tal como, porém não limitados a, DCE, DCM, DMF ou misturas destes. Finalmente, pode ser necessário conduzir a reação de macrociclização sob condições diluídas (concentração inicial de 4 < 0,1 M) para favorecer a macrociclização sobre a dimerização. Dependendo dos grupos substituintes particulares presentes nos compostos finais, etapas de desproteção podem ser requeridas antes ou depois da etapa de macrocicli- zação para proporcionar os compostos de Fórmula (I). Esquema 1
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma alternativa para a Química de Petasis, permitindo a síntese de compostos de Fórmula (I) onde Z é NH ou O é mostrada no Esquema 2. Este esquema mostra um subconjunto explícito de grupos L e M, porém a química mostrada pode ser modificada facilmente por alguém versado na técnica para preparar compostos que contêm outras combinações de L e M. Aldeídos de partida 6 são comercialmente disponíveis ou podem ser prepa- rados facilmente por métodos conhecidos por alguém versado na técnica da síntese orgânica. Os aldeídos são convertidos às cianoidrinas 7 por trata- mento, por exemplo, com cianeto de potássio e hidrogenossulfito de sódio em uma mistura de EtOAc e água. As cianoidrinas são reagidas com cloreto de hidrogênio em metanol e os imidatos intermediário são hidrolisados para proporcionar metil ésteres 8. O grupo hidroxila em 8 é convertido em um grupo de saída (LG) tal como halogênio ou sulfonato. Cloreto e triflato são LGs preferidos para esta reação. Nucleófilos W-ZH são reagidos com 9 em um solvente tal como DCM ou DMF e na presença de uma base tal como 2,6-lutidina, TEA ou DIEA para proporcionar 10. O grupo protetor 10 é remo- vido e 11, contendo grupos nucleofílicos YH é reagido com carbamatos de fenila 12, ou seu isocianato equivalente sintético ou haleto de carbamoíla para produzir 13. O metil éster em 13 é hidrolisado e o grupo protetor de ni- trogênio (PG) é removido para produzir aminoácidos 14. Ciclização subse- quente como descrito no Esquema 1 proporciona macrociclos 15.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 58</formula>
Alternativamente aos Esquemas 1 e 2, como exemplificado no Esquema 3, aldeídos 6 podem ser condensados com trimetilsililcianeto na presença de amônia para produzir aminonitrilos 16. O tratamento de 16 com cloreto de hidrogênio em MeOH1 seguido por hidrólise na preparação aquosa produz amino ésteres 17. Amino esteres 17 podem seracoplados com hale- tos de arila ou heteroarila ou sulfonatos W-LG por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, amino ésteres 17 podem ser acoplados ao W-LG na presença de um catalisador de paládio, um ligante apropriado, por exemplo, BINAP, utilizando-se uma base tal como carbonato de césio para fornecer ésteres 18. Esteres 18 são um subconjunto de ésteres 10 no Esquema 2 e podem ser convertidos aos compostos de Fórmula (I) utilizando-se os méto- dos subsequentes descritos no Esquema 2.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 59</formula>
Outra alternativa para a introdução do grupo Z é mostrada no Esquema 4. Hidróxi ésteres 8 são oxidados ao ceto ésteres 19, utilizando-se, por exemplo, condições de Swern ou MnO2. Aminação redutiva subsequente com aminas primárias W-NH2, utilizando-se, por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio em um solvente tal como DCM ou ace- tonitrila, proporciona amino ésteres 18. Como indicado nos Esquemas 2 e 3, compostos 18 podem ser convertidos em compostos de Fórmula (I).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 59</formula>
Um grupo importante de métodos sintéticos para compostos de Fórmula (I) são aqueles com base na metátese de olefina, como mostrado nos Esquemas 5 e 6. Para revisões de metátese de olefina, veja: Trnka, T. M., Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29 e Connon, S. J., Ble- chert, S. Ang. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1900-1923. Esquema 5 mostra uma estratégia de metátese cruzada, onde derivados de alila (m = 1) ou vinila (m = 0) 20 são acoplados em derivados de vinilacetamida (q = 1) ou acrilamida (q = 0) 21 utilizando-se um catalisador de metátese de olefina, por exemplo, o catalisador de rutênio de segundo geração de Grubb (CI2(PCya)(IMes) Ru=CHPh). Hidrólise do éster e remoção do grupo protetor de amina propor- ciona aminoácidos 23. Acoplamento de amida subsequente como descrito no Esquema 1 proporciona macrociclos 24. A ligação dupla pode ser reduzi- da por hidrogenação catalítica para proporcionar macrociclos 25 com um grupo L saturado.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 60</formula>
Esquema 6 mostra um método de metátese de fechamento de anel, em que os compostos 20 e 21 são primeiro independentemente des- protegidos para proporcionar ácidos 26 e aminas 27. A amina e ácido são acoplados como descrito no Esquema 1. Metátese de fechamento de anel subsequente da amida 28 utilizando-se, por exemplo, o catalisador de rutê- nio de segundo geração de Grubb (CI2(PCy3)(IMes)Ru=CHPh), proporciona macrociclos 24, que podem ser hidrogenados como descrito no Esquema 5.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 61</formula>
A síntese de um intermediário adequadamente protegido (di- Boc) W-ZH para W = 1-aminoisoquinolin-6-ila e Z = NH é descrita na seção de Exemplo abaixo como Intermediário 1. 4-(N-Boc-aminometil) anilina, um intermediário adequadamente protegido W-NH2 para W = 4-aminometilfenila e Z = NH está comercialmente disponível. 3-Aminobenzamida, um interme- diário W-NH2 para W = 3-carbamoilfenila e Z = NH também está da mesma forma comercialmente disponível. terc-Butil (4-aminofenil) (imino)- metilcarbamato, um intermediário adequadamente protegido W-NH2 para W = 4-amidinofenila e Z = NH está comercialmente disponível. Compostos que contêm W = 1-aminoftalazin-6-ila e Z = NH podem ser preparados utilizando- se os métodos mostrados no Esquema 3. Síntese de um intermediário ade- quadamente protegido W-LG é mostrado abaixo no Esquema 7. Ácido 4- bromobenzóico 29 é convertido ao cloreto ácido e reagido com dietilamina. A dietilbenzamida 30 resultante é formilada por tratamento com tetrametilpipe- ridida de lítio a -78°C, seguido por extinção com DMF. A ciclização subse- quente no refluxo de ácido clorídrico fornece o hidroxiftaleto 31. O hidroxifta- leto 31 é refluxado com hidrazina em etanol para proporcionar 6-bromo- ftalazin-1(2H)-ona 32. O tratamento com oxicloreto de fósforoso produz 6- bromo-1-cloroftalazina 33, que é convertido em 1-amino-6-bromoftalazina 34 por reação com etileno glicol saturado por amônia a 130°C. A amina é prote- gida por reação com dicarbonato de di-terc-butila e 4-dimetilaminopiridina em acetonitrila. O brometo resultante 35 pode em seguida ser acoplado em um fenilglicina éster 17 como descrito no Esquema 3.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 62</formula>
Síntese de intermediários de benzilamina para preparação de compostos de Fórmula (I) é mostrada nos Esquemas 8 e 9. Esquema 8 mos- tra a preparação de intermediários de benzilamina onde R5 = H. Fluoreto de nitro 36 pode ser tratado com tióis para proporcionar sulfetos 37. Compostos 37 podem ser oxidados com mCPBA em sulfonas 38. Hidrogenação catalíti- ca subsequente proporciona anilinas 39, que são intermediários úteis na sín- tese de macrociclos onde M = -CONH- e -SO2NH-. Alternativamente, redu- ção de ácido acético/ferro 37 em anilina 40, seguido por redução de borano produz benzilamina 41. Por exemplo, a proteção subsequente, por exemplo, com Cbz-CI e base, produz intermediários 42, que são da mesma forma C1- teis para a síntese de macrociclos onde M = -CONH- e -SO2NH-. Oxidação do sulfeto à sulfona pode ser alcançada em um estágio posterior na síntese utilizando-se mCPBA. Métodos para acoplar estes intermediários de benzi- lamina aos intermediários de anel A para proporcionar intermediários funda- mentais 2 são determinados nos Exemplos. Esquema 8
<formula>formula see original document page 63</formula>
Síntese de intermediários de benzilamina com substituintes de R5 diferentes de H pode ser alcançada como mostrado no Esquema 9. Fluo- reto de nitro 43 pode ser tratado com tióis para proporcionar sulfetos. O áci- do pode ser convertido em seguida em metil amidas 44 através do cloreto ácido. Reduções subsequentes com ferro/ácido acético e borano produzem benzil aminas 46. Estas podem ser protegidas, por exemplo, como os deri- vados de Cbz 47, que são intermediários úteis na síntese de macrociclos onde M = -CONH- e -SO2NH-. Oxidação do sulfeto à sulfona pode ser alcan- çada em um estágio posterior na síntese utilizando-se mCPBA.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 63</formula>
Esquema 10 descreve um método alternativo aos compostos onde Y = OeM = -CONH-; o fechamento de anel é realizado por formação de carbamato. Compostos 48 (preparados de acordo com os Esquemas 1-4) são desprotegidos (grupo protetor PG') para proporcionar ácidos 49, que por sua vez são acoplados com aminas 50 para proporcionar as amidas 51. Se- guindo a formação de ligação de amida, uma segunda remoção do grupo protetor (grupo protetor PG") e a redução de grupo funcional de nitro (condi- ções de redução, tal como H2l Pd-C ou Fe, AcOH) proporciona amino álco- ois 52. O tratamento destes intermediários com fosgênio (ou um fosgênio equivalente tal como trifosgênio) para gerar o intermediário de cloreto car- bâmico in situ, seguido por adição lenta deste intermediário em uma mistura de reação básica, tal como trietilamina ou a base de Hunig em DCM ou ace- tonitrila, realiza macrociclização para produzir compostos 53.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 64</formula>
Os compostos da presente invenção aqui descritos podem ter centros assimétricos. Por exemplo, o átomo de carbono quiral na Fórmula (I) (indicado com um asterisco abaixo) existe na configuração S ou R. Desse modo, as configurações estereoisoméricas de cada composto de Fórmula (I) são consideradas parte da invenção. Em uma modalidade estereoisomérica preferida, a presente invenção fornece a configuração R no carbono quiral indicado para todas as modalidades de Fórmula (I) ou tautômeros, sais far- maceuticamente aceitáveis, solvatos ou formas de pró-fármaco destes. <formula>formula see original document page 65</formula>
(I)
EXEMPLOS
Os Exemplos seguintes foram preparados, isolados e caracteri- zados utilizando-se os métodos descritos aqui. Os seguintes Exemplos de- monstram um escopo parcial da invenção e não são pretendidos ser limitan- tes do escopo da invenção.
Nos procedimentos experimentais seguintes, relações de solu- ção expressam uma relação em volume, a menos que declarado de outra maneira. Trocas químicas de RMN ( δ ) são relatadas em partes por milhões. Cromatografia instantânea (veja, Still, W. C. e outros, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923, para uma descrição do método) foi realizada nos sistemas ISCO CombiFlash® utilizando-se cartuchos de S1O2 pré-empacotados e eluindo-se com gradientes dos solventes especificados. Cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa (HPLC) foi realizada em colunas de HPLC C18 utili- zando-se gradientes de metanol/água que contêm ácido trifluoroacético a 0,1%.
Intermediário 1: 6-Amino-1-(di-terc-butoxicarbonilamino)isoquinolina
<formula>formula see original document page 65</formula>
Intermediário 1A: (E)-2-(2-(Dimetilamino)vinil)-4-nitrobenzonitrila <formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de 2-metil-4-nitrobenzonitrila (5,0 g, 31 mmols) e terc-butoxibis(dimetilamino)metano (12,2 mL, 59 mmols) em DMF seca (8 mL) foi agitada a 70°C durante 2 horas sob N2. Depois do resfriamento em temperatura ambiente, DMF foi removida em vácuo e o produto bruto foi tri- turado com hexanos/EtOAc (5:1). O sólido foi coletado por filtração e lavado com hexano para produzir o Intermediário 1A (6,5 g, 97%) como sólido de preto. 1H RMN (4°0 MHz, CDCI3) δ 2,97 (s, 6H), 5,36 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Intermediário 1B: 2-(2,4-Dimetoxibenzil)-6-nitroisoquinolin-1(2H)-imina
<formula>formula see original document page 66</formula>
Intermediário 1A (4,6 g, 21,2 mmols) e 2,4-dimetoxilbenzilamina (4,0 mL, 1,25 eq) em DMPU (10 mL) foram aquecidos a 140°C durante 3 horas. O solvente foi removido por destilação a vácuo e o resíduo tratado com hexanos/EtOAc (1:1). O sólido foi coletado por filtração e lavado com hexano para produzir o Intermediário 1B (4,6 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,96 (s, 1H), 6,28 (d, J = 6,6 Hz1 1H), 6,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 7,27 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J =8,4 Hz, 1H).
Intermediário 1C: 6-Nitroisoquinolin-1-amina
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em uma solução de Intermediário 1B (11,9 g, 35 mmols) em anisol (24 mL) foi adicionado TFA (24 mL). A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 6 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O re- síduo foi suspenso em MeOH (50 mL) e em seguida tratado com NaHC03 (3,3 g, 39 mmols) em água (200 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e o pH foi checado ser 9-10. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para proporcionar o Intermediário 1C (6,0 g, 91%). 1H RMN (400 MHz> DMSO-d6) δ 7,20 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,95 (d, J = 5,7 Hz1 1H), 8,15 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
Intermediário 1 D: 6-Nitro-1 -di-ferc-butoxicarbonilaminoisoquino- lina
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma solução de Intermediário 1C (25,Og, 0,132 mol), dicarbo- nato de di-ferc-butila (63,4g, 0,29 mol) e DMAP (750 mg, catalisador) em DMPU (125 mL) foi agitada a 70°C durante 30 minutos. A reação foi extin- guida com água (300 mL). A mistura reacional foi diluída com acetato de eti- la (500 mL) e lavada com água. A camada orgânica foi separada e o solven- te removido sob vácuo. O resíduo foi recristaIizado a partir de metanol para produzir o Intermediário 1D (54,0 g, 95,0%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,33 (s, 18 H), 7,86 (d, J = 5,3 Hz1 1 H), 8,15 (d, J = 9,2 Hz1 1 H), 8,39 (dd, J = 9,2, 2,20 Hz, 1 H), 8,6 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). MS(ESI) m/z 801 (2M + Na)+. Intermediário 1
Uma solução de Intermediário 1D (75,0 g, 0,193 mol) em meta- nol/THF (500 mL/500 mL) foi hidrogenada com um balão de hidrogênio na presença de Pd/C (5%, 5 g) durante 2,0 horas. Filtração do Pd/C e concen- tração produziu um sólido que foi recristalizado a partir de metanol para pro- duzir o Intermediário 1 como um sólido branco (65,7 g, 95,0%). H rMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,33 (m, 18 H), 4,18 (s, 2 H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 5,7 Hz1 1 H). MS(ESI) m/z 741 (2M + Na)+. Exemplo 1: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquino- lin-6-ilamino)-16-oxa-4 J1-diaza-triciclo[15.2.2.1610]docosa-1 (20),6,8,10(22), 17(21),18-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 68</formula>
1A: Ácido 4-(4-boronofenóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Um tubo resselável foi carregado com ácido 4-(4-bromofenóxi) butírico (259 mg, 1,0 mmol), 5,5,5,,5,-Tetrametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanil] (249 mg, 1,1 mmol), acetato de potássio (245 mg, 2,5 mmols) e DMSO (2 mL). A suspensão laranja resultante foi desoxigenada por purga com gás de nitrogênio. Aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferro- ceno]paládio(II) (30 mg, 0,041 mmol) foi adicionado e o tubo foi firmemente selado e aquecido a 80°C durante a noite. Ácido clorídrico (1N) foi adiciona- do e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x), lavada com água (2 x) e sal- moura (1 x) e secada (MgSO4). A camada orgânica foi concentrada em vá- cuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (0 a 15% de MeOH em DCM) para produzir o éster 2,2-dimetil-1,3-propanodiol borônico de 1A. Este material foi dissolvido em éter de dietila e lavado com NaOH (2 N, 2 x). As camadas aquosas foram lavadas com éter de dietila, combinadas e acidi- ficadas em pH 4 com ácido clorídrico (6 Ν). O precipitado sólido resultante foi coletado porfiltração para proporcionar 1A (210 mg, 94%) como um sóli- do bege. 1|H RMN (400 MHz> CD3OD) δ 2,06 (m, 2H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,6 Hz1 2H), 6,88 (br s, 2H), 7,62 (br d, 2H).
1B: Ácido 4-(3-benziloxicarbonil-propóxi)-fenilborônico <formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de 1A (200 mg, 0,89 mmol), bicarbonato de potás- sio (313 mg, 3,1 mmols) e brometo de benzila (0,163 ml_, 1,4 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 60°C durante 8 horas. A mistura reacional foi concen- trada em vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e ácido clorídrico (1 N).
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x) e em seguida os orgânicos combinados foram lavados com água (3 x) e salmoura, secados (MgSO^ e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea (30 a 100% de EtOAc em hexano) para proporcionar 1B (86 mg, 28%) como um sólido branco. 1H rMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,08 (m, 2H), 2,56 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,84 (2 χ d, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,7-7,5 (2 χ d, 2H).
1C: Benzil éster de ácido 4-{4-[(1-di-ferc-butoxicarbonilamino-isoquinolin-6- ilamino)-carbóxi-metil]-fenóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de 1B (82 mg, 0,26 mmol), Intermediário 1 (72 mg, 0,20 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (22 mg, 0,24 mmol) em DCE (1 mL) foi aquecida a 100°C durante 10 minutos em um reator de mi- cro-ondas. Esta solução foi purificada por cromatografia instantânea (0 a 15% de MeOH em DCM) para produzir 1C contaminado com 1B (110 mg, 2,5:1 1C/1B, 68% de rendimento com base no teor de 1C) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 686,3 (M+H)+.
1D: Benzil éster de ácido 4-{4-[(1-di-ferc-butoxicarbonilamino-isoquinolin-6- ilamino)-(3-nitro-benzilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-butírico <formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 1C (110 mg, 0,16 mmol), cloridrato de 3- nitrobenzilamina (36 mg, 0,19 mmol), DIEA (0,084 mL, 0,48 mmol), HOAt (22 mg, 0,16 mmol) e EDCI (62 mg, 0,32 mmol) em uma mistura de DCM (2 mL) e DMF (0,5 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mis- tura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com água e em seguida purificado por cromatografia instantânea (0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir 1D (88 mg, 67%). MS (ESI) m/z 820,3 (M+H)+. 1E: Ácido 4-{4-[(3-amino-benzilcarbamoil)-(1-di-ferc-butoxicarbonilamino- isoquinolin-6-ilamino)-metil]-fenóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 1D (88 mg, 0,11 mmol) em MeOH foi hidroge- nado (3,87 kg/cm2) em 10% de paládio em carbono (36 mg) durante três ho- ras. A mistura reacional foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1E (73 mg, 97%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 700,3 (M+H)+. 1F: 2-(1-Di-íerc-butoxicarbonilamino-isoquinolin-6-ilamino)-16-oxa-4,11-diaza -triciclo[15.2.2.16'10]docosa-1(20),6,8,10(22),17(21),18-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 1E (63 mg, 0,090 mmol), DIEA (0,047 mL, 0,27 mmol), HOAt (12 mg, 0,088 mmol) e EDCI (35 mg, 0,18 mmol) em uma mis- tura de DCM (10 mL) e DMF (0,5 mL) foi agitada durante a noite em tempe- ratura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 1F. MS (ESI) m/z 682,3 (M+H)+. Exemplo 1
Uma solução de 1F (quantidade integral a partir da etapa prévia + produto a partir de reações piloto em escala de 2 mg e 4 mg) em EtOAc (0,5 mL) e cloreto de hidrogênio em dioxano (1 mL, 4N) foi agitada em tem- peratura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 1 (15 mg, 26%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,03 - 2,19 (m, 2 H), 2,44 - 2,58 (m, 2 H), 3,95 (dd, J = 15,38, 3,52 Hz, 1 H), 4,03 - 4,19 (m, 2 H), 4,73 (dd, J = 15,38, 8,35 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 7,03 Hz1 1 H), 6,93 (d, J = 8,35 Hz, 3 H), 7,10 - 7,20 (m, 3 H), 7,29 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,03 Hz1 2 H), 7,52 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 8,05 (d,J = 9,23 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 7,91, 3,95 Hz1 1 H) MS (ESI) m/z 482,3 (M+H)+.
Exemplo 2: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano 3,12-diona
<formula>formula see original document page 71</formula>
2A: Ácido 4-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-fenil]-butírico
<formula>formula see original document page 71</formula> Um tubo resselável foi carregado com ácido 4-bromofenilbutírico (729 mg, 3,1 mmols), 5,5,5',5,-Tetrametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanil] (746 mg, 3,3 mmols), acetato de potássio (736 mg, 7,5 mmols) e DMSO (4 mL). A suspensão laranja resultante foi desoxigenada por purga com gás de nitro- gênio. Aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll) (66 mg, 0,090 mmol) foi adicionado e o tubo foi firmemente selado e aquecido a 80°C durante a noite. Ácido clorídrico (1N) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2x), lavada com água (2x) e salmoura (1x) e secada (MgSOzj). A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (0 a 15% de MeOH em DCM) para proporcionar 2A (626 mg, 76%) como um sólido esbranquiçado. H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,02 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 4H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
2B: Ácido 4-(4-boronofenil)-butírico
<formula>formula see original document page 72</formula>
2A (343 mg, 1,24 mmol) foi adicionado a uma mistura de éter de dietila (10 mL) e NaOH (2 mL, 2 Ν). A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante 10 minutos. A camada de éter foi separada e em seguida tratada com uma porção adicional de NaOH durante 5 minutos. As camadas aquosas combinadas foram lavadas com éter de dietila (2 x) e aci- dificadas em pH 4 com ácido clorídrico (6 Ν). O precipitado sólido resultante foi coletado por filtração para proporcionar 2B contaminado com 2A (212 mg, 1:1 2B/2A, 43% de rendimento com base no teor de 2B) como um sólido bege.
2Ç: Ácido 4-(3-benziloxicarbonil-propil)-fenilborônico
<formula>formula see original document page 72</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1B, 2B (212 mg, mistura 1:1 de 2B e 2A) foi reagido com brometo de benzila para proporcionar 2C (90 mg, 69%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,92 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,69 (d, 2H).
2D: Benzil éster de ácido 4-{4-[(1-di-terc-butoxicarbonilamino-isoquinolin-6- ilamino)-carbóxi-metil]-fenil}-butírico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução de 2C (179 mg, 0,60 mmol), Intermediário 1 (179 mg, 0,50 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (55 mg, 0,60 mmol) em acetonitrila (2 mL) e DMF (0,2 mL) foi aquecida a 100°C durante 10 minutos em um reator de micro-ondas. A reação foi repetida mais duas vezes na mesma escala e as misturas de reação agrupadas foram concentradas em vácuo, trituradas com água e em seguida purificadas por cromatografia ins- tantânea (0 a 15% de MeOH em DCM) para produzir 2D (630 mg, 52%) co- mo uma espuma laranja. MS (ESI) m/z 670,4 (M+H)+.
2E: Benzil éster de ácido 4-{4-[(1-di-terc-butoxicarbonilamino-isoquinolin-6- ilamino)-(3-nitro-benzilcarbamoil)-metil]-fenil}-butírico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1D, 2D (59 mg, 0,089 mmol) foi reagido com cloridrato de 3-nitro- benzilamina para produzir 2E (56 mg, 80%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 804,3 (M+H)+. 2F: Ácido 4-{4-[(3-amino-benzilcarbamoil)-(1-di-terc-butoxicarbonilamino-iso- quinolin-6-ilamino)-metil]-fenil}-butírico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1E, 2E (56 mg, 0,070 mmol) foi hidrogenado para produzir 2F (41 mg, 85%) como um vidro claro. MS (ESI) m/z 684,3 (M+H)+. 2G: 2-(1 -Di-ferc-butoxicarbonilamino-isoquinolin-6-ilamino)-4,11 -diaza-triciclo [14.2.2.1"6,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 74</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1F, 2F (41 mg) foi ciclizado para produzir 2G (11 mg, 24%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 666,4 (M+H)+.
Exemplo 2
Uma solução de 2G (11 mg, 0,016 mmol) foi dissolvido em 50% de TFA/DCM e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 2 (5,3 mg, 57%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,07 - 2,19 (m, 1 H), 2,25 - 2,42 (m, 3 H), 2,61 - 2,72 (m, 1 H), 2,82 - 2,94 (m, 1 H), 4,04 (dd, J = 15,82, 4,39 Hz, 1 H), 4,70 (dd, J = 16,04, 7,69 Hz1 1 H), 5,15 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 6,68 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,03 Hz1 1 H), 6,94 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,11 - 7,26 (m, 4 H), 7,29 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,91 Hz1 1 Η), 7,58 (d, J = 7,91 Hz1 1 Η), 8,05 (d, J = 9,23 Hz, 1 Η), 8,72 (dd, J = 7,25, 4,61 Hz, 1 Η) MS (ESI) m/z 466,4 (M+Hf. Exemplo 3: (R)-2-(1 -amino-isoquinolin-e-ilaminoH.11 -diaza-triciclo[14.2.2.16,1°] henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução do Exemplo 2 (156 mg, 0,269 mmol) em metanol (6 mL) foi purificada por HPLC quiral em duas injeções de 2,0 ml_ cada. As condições de cromatografia foram as seguintes: coluna OD Chiralcel (5 cm ID χ 50 cm L, 20 μ, Chiral Technologies , Inc.), 30% de (1:1 etanol/metanol)/ 70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 50 mL/minuto e detecção uv a 254 nm. As frações de produto foram combinadas com frações de produto a partir de uma separação adicional do Exemplo 2 (46 mg, base livre, 0,099 mmol) para produzir o Exemplo 3 (pico 1, 36 mg, 28%), pico 2 (24 mg, 18%) e uma mistura de picos 1 e 2 (28,5 mg, 22%). Pico 1 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,07 - 2,20 (m, 1 H), 2,24 - 2,44 (m, 3 H), 2,60 - 2,74 (m, 1 H), 2,79 - 2,93 (m, 1 H), 4,06 (d, J = 16,26 Hz1 1 H), 4,63 (d, J = 16,26 Hz, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 6,15 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 9,01, 2,42 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 1 H), 7,34 (dd, J = 7,69, 1,54 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 6,15 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,23 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 466,4 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 6,45 minutos; pico 2, 7,75 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: coluna OD Chiralcel (4,6 mm ID χ 250 mm L, Chiral Tecno- logias, Inc.), 30% de (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção uv a 254 nm. Exemplo 4: sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 4,11-diaza-triciclo[13.2.2.16'10]icosa-1(18),6,8,10(20),15(19),16-hexano-3,12- diona
<formula>formula see original document page 76</formula>
4Α: Ácido 4-(3-(benzilóxi)-3-oxopropil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 76</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1B, ácido 3-(4-boronofenil)propanóico (388 mg, 2,00 mmols) foi reagido com brometo de benzila para proporcionar 4A (355 mg, 62%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, tetraidrofuran-d8) δ 2,71 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,5 Hz1 2H), 5,10 (s, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
4B: Ácido 2-(1 -di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(3-(ben- zilóxi)-3-oxopropil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 76</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 4A (110 mg, 0,387 mmol) foi reagido com Intermediário 1 (179 mg, 0,50 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (55 mg, 0,60 mmol) para proporcionar 4B (200 mg, 79%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 656,4 (M+H)+.
4C: 3-(4-(2-(3-Nitrobenzilamino)-1-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin- 6-ilamino)-2-oxoetil)fenil)propanoato de benzila
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1D, 4B (131 mg, 0,200 mmol) foi reagido com cloridrato de 3-nitro- benzilamina para produzir 4C (84 mg, 53%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 790,5 (M+H)+.
4D: Ácido 3-(4-(2-(3-aminobenzilamino)-1-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoiso- quinolin-6-ilamino)-2-oxoetil)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1E, 4C (84 mg, 0,11 mmol) foi hidrogenado para produzir 4D (66 mg, 93%). MS (ESI) m/z 670,4 (M+H)+.
Exemplo 4
Uma solução de 4D (32 mg, 0,048 mmol), DIEA (0,030 mL, 0,17 mmol), HOAt (8 mg, 0,06 mmol) e EDCI (19 mg, 0,099 mmol) em uma mistu- ra de DCM (10 mL) e DMF (0,4 mL) foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MS (ESI) m/z 652,4 (M+H)+). O resí- duo foi dissolvido em 50% de TFA/DCM (1 mL) e agitado durante 1 hora em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitro- gênio e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 4 (4 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,60 (t, J = 7,03 Hz, 2 Η), 2,88 - 3,08 (m, 2 Η), 3,95 (dd, J = 15,82, 3,95 Hz, 1 Η), 4,77 (dd, J = 15,38, 8,79 Hz, 1 Η), 5,15 (s, 1 Η), 6,70 (s, 1 Η), 6,84 (d, J = 7,03 Hz1 1 Η), 6,97 (d, J = 7,47 Hz, 1 Η), 7,08 - 7,20 (m, 3 Η), 7,22 - 7,33 (ηα, 3 Η), 7,48 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1 Η), 7,53 (d, J = 7,91 Hz1 1 Η), 8,09 (d, J = 9,23 Hz, 1 Η), 8,61 (dd, J = 8,35, 3,95 Hz, 1 H)' MS (ESI) m/z 452,4 (Μ+Η)+. Exemplo 5: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 4.11-diaza-triciclo[15.2.2.16'10]docosa-1(20),6,8,10(22),17(21),18-hexano- 3.12-diona
<formula>formula see original document page 78</formula>
5A: Ácido 5-(4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)pentanóico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2A, ácido 5-(4-bromofenil)pentanóico (537 mg, 2,09 mmols) foi rea- gido com 5,5,5',5'-Tetrametil-[2,2,]bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para proporcionar 5A (429 mg, 71%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, tetraidrofura- no-d8) δ 0,99 (s, 6H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 4H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz1 2H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H). 5B: Ácido 5-(4-boronofenil)pentanóico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2B, 5A (429 mg, 1,48 mmol) foi reagido com NaOH para proporcio- nar 5Β (250 mg, 76%) como um sólido esbranquiçado. 5C: Ácido 4-(5-(benzilóxi)-5-oxopentil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1B, 5B (250 mg, 1,13 mmol) foi reagido com brometo de benzila para proporcionar 5C (226 mg, 79%) como um óleo claro. 5D: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(5-(ben- zilóxi)-5-oxopentil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 79</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 5C (187 mg, 0,599 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 5D (297 mg, 87%) como um sólido laranja. MS (ESI) m/z 684,4 (M+H)+.
5E: 5-(4-(2-(3-Nitrobenzilamino)-1-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin- 6-ilamino)-2-oxoetil)fenil)pentanoato de benzila
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução de 5D (204 mg, 0,299 mmol), cloridrato de 3- nitrobenzilamina (68 mg, 0,36 mmol), DIEA (0,16 mL, 0,92 mmol) e BOP (159 mg, 0,360 mmol) em DMF (vários mL), foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com água e em seguida purificado por cromatografia instantânea (0 a 30% de MeOH em DCM) para produzir 5E (220 mg, 90%) como uma espuma amarela. MS (ESI) m/z 818,4 (M+H)+. 5F: Ácido 5-(4-(2-(3-aminobenzilamino)-1 -(1 -di-terc-butoxicarbonilaminoiso- quinolin-6-ilamino)-2-oxoetil)fenil)pentanóico
<formula>formula see original document page 80</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 1E, 5E (220 mg, 0,269 mmol) foi hidrogenado para produzir 5F (151 mg, 80%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 698,4 (M+H)+.
Exemplo 5
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 4, 5F (150 mg, 0,215 mmol) foi ciclizado e desprotegido para produzir o Exemplo 5 (13 mg, 10%) como um sólido amorfo branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,50 - 1,79 (m, 4 H), 2,15 - 2,35 (m, 2 H), 2,47 - 2,70 (m, 2 H), 4,07 (dd, J = 15,16, 4,61 Hz, 1 H), 4,72 (dd, J = 15,16, 7,69 Hz, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,81 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,10 - 7,22 (m, 4 H), 7,29 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,91 Hz, 3 H), 8,05 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,88 (dd, J = 7,69, 4,61 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z 480,4 (M+H)+.
Exemplo 6: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamíno)- 7-etanossulfonil-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.1"610]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 80</formula> 6Α: 2-(Etilsulfonil)-5-nitrobenzonitrila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Etanotiol (2,8 mL, 38 mmols) foi adicionado a uma solução de 2- flúor-5-nitrobenzonitrila (5,00 g, 30,1 mmols) e trietilamina (9,3 mL, 67 mmols) em DMF (100 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e em seguida vertida em água (500 mL). O precipitado resultante foi isolado por filtração, dissolvido em DCM, lavado com água e salmoura, secado (Mg- SO4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (6,14 g) foi dissolvido em DCM (100 mL), resfriado a 0°C e tratado com MCPBA (16,0 g, 71 mmols) em uma porção. A mistura reacional foi permitida agitar durante a noite em temperatura ambiente e em seguida foi extraída com solução de bicarbonato de sódio (saturada), solução de bissulfito de sódio (10%) e sal- moura. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 6A (5,6 g, 80%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,02 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 4H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
6B: 5-Amino-2-(etilsulfonil)benzonitrila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução de 6A (0,554 g, 2,31 mmols) em MeOH (60 mL) foi hidrogenado (0,41 MPa (60 psi)) em 10% de paládio em carbono (99 mg) durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 6B (464 mg, 96%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,30 (t, J = 7,25 Hz1 3H), 3,30 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,89 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz1 1H), 7,04 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,79 Hz, 1H). 6C: 4-(4-Bromofenil)-N-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenil)butanamida <formula>formula see original document page 82</formula>
Cloreto de Oxalila (0,175 mL, 2,0 mmols) foi adicionado gota a gota lentamente a uma solução de ácido 4-(4-bromofenil)butírico (243 mg, 1,0 mmol) em DCM (3 mL) e DMF (2 gotas). A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno e em seguida clorofórmio para produzir o cloreto ácido como um óleo marrom bruto. Uma solução do cloreto ácido bruto (197 mg, 0,75 mmol) e 6B (106 mg, 0,50 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,140 mL, 1,0 mmol) e DMAP (10 mg, 0,08 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. DCE (1 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 30 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com DCM e lavada com de HCI a 1N, secada (MgSO4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos) e em seguida por HPLC de fase reversa para produzir 6C (83 mg, 38%). MS (ESI) m/z 435,2, 437,2 (M+H)+.
6D: Ácido 4-(4-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Um frasco que contém 6C (83 mg, 0,19 mmol), 5,5,5',5'-tetrame- til-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] (47,6 mg, 0,211 mmol), acetato de potássio (83 mg, 0,84 mmol) e aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno] paládio(ll) (4,4 mg, 0,0060 mmol) foi purgado com argônio. DMSO (1 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi desgaseificada com três ciclos de vácuo seguidos por recarga de argônio. A mistura reacional foi aquecida durante 2 horas a 80°C, resfriada em temperatura ambiente e dilu- ída com água (100 mL). A solução aquosa foi extraída com éter de dietila (3 x 25 mL), secada (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de éter de dietila (1 mL), DCM (-0,1 mL) e EtOAc (-0,1 mL). Dietanolamina (22 mg, 0,21 mmol) em isopropanol (0,5 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante a noite em tem- peratura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purifi- cado por HPLC de fase reversa (sob as condições ácidas padrões) para produzir 6D (44 mg, 57%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 425,4 (M+CH3 0H-H20+H)+.
6E: Ácido 2-(1-di-ferc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4-(3- ciano-4-(etilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 83</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 6D (43,6 mg, 0,109 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 6E (42,8 mg, 52%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 772,3 (M+H)+.
6F: Ácido 2-(1 -di-ferc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4-(3- (aminometil)-4-(etilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de 6E (17 mg, 0,022 mmol) em uma mistura de metanol (5 mL) e ácido clorídrico a 1M (0,050 mL) foi hidrogenada (4,22 kg/cm2) em 10% de paládio em carbono (7 mg) durante 17 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 6F (7,1 mg, 41%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 776,4 (M+H)+.
Exemplo 6
Uma solução de 6F (7,1 mg, 0,0092 mmol), DIEA (0,010 mL, 0,057 mmol) e BOP (5,3 mg, 0,012 mmol) em DMF (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa. O resíduo foi dissolvido em 50% de TFA/DCM (1,5 mL) com 2 gotas de água adicionadas e agitadas durante 1,25 hora em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi purificado por HPLC de fase re- versa para produzir o Exemplo 6 (1,30 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,24 (t, J = 7,25 Hz, 3 H), 2,00 - 2,15 (m, 1 H), 2,28 - 2,46 (m, 3 H), 2,54 - 2,66 (m, 1 H), 2,91 - 2,97 (m, 1 H), 3,32 - 3,49 (m, 2 H), 4,17 (dd, J = 16,92, 5,49 Hz1 1 H), 5,11 (dd, J= 17,36, 6,37 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 6,68 (dd, J = 15,16, 1,54 Hz, 2 H), 6,87 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,35, 15 2,20 Hz, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,16 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,38 - 7,47 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,47, 1,76 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,94 (t, J = 5,93 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z 558,3 (M+H)+.
Exemplo 7: (R)-2-(1 -amino-isoquinolÍn-6-ilamino)-7-etanossulfonil-4,11 - diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21),16(20),17-hexano-3,12- diona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução do Exemplo 6 (9 mg, 0,013 mmol) em metanol foi purificada por HPLC quiral para produzir o pico 1 (2,6 mg, 34%) e Exemplo 7 (pico 2, 2,4 mg, 32%). As condições de cromatografia foram as seguintes: coluna OD Chiralcel-H (2,5 cm ID χ 25 cm L, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 15 mL/minuto e detecção uv a 254 nm. Pico 2 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,24 (t, J = 7,51 Hz, 3 H), 2,02 - 2,16 (m, 1 H), 2,27 - 2,48 (m, 3 H), 2,55 - 2,69 (m, 1 H), 2,87 - 3,00 (m, 1 H), 3,32 - 3,47 (m, 2 H), 4,21 (d, J = 16,84 Hz1 1 H), 5,05 (d, J = 16,84 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 6,58 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 1,46 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 6,22 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 8,42, 2,20 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 8,97, 2,38 Hz, 1 H), 7,05 - 7,16 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 5,86 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 7,87, 1,65 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9,15 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 558,3 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 8,65 minutos; pico 2, 10,08 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: coluna OD Chiralcel (4,6 mm ID χ 250 mm L1 Chiral Tecnolo- gias, Inc.), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção uv a 254 nm.
Exemplo 8: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 7-etanossulfonil-20-metil-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16,10]henicosa- 1(19),6,8,10 (21),16(20),17-hexano-3,12-diona
8A: Ácido 4-(4-bromo-2-metilfenil)butanóico
<formula>formula see original document page 85</formula>
9-Borabiciclo[3.3.1]nonano (10 mL, 5 mmols, THF a 0,5N) foi tratado com but-3-enoato de metila (0,5 g, 5 mmols) gota a gota em tempe- ratura ambiente sob argônio. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Um tubo resselável foi carregado com 5-bromo-2- iodotolueno (1,48 g, 5 mmols), metóxido de sódio (853 mg, 15,8 mmols) e aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll) (110 mg, 0,15 mmol) em THF (15 mL). Depois que a reação de hidroboração foi concluída, foi adiciotada ao tubo resselável e a mistura reacional combi- nada foi aquecida a 70 durante 4 horas, em seguida em temperatura am- biente durante vários d A mistura reacional foi diluída com água e extraí- da com EtOAc (2x). Osergânicos combinados foram extraídos com água e salmoura, secados (MgO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografiaem sílica gel (EtOAc/hexano) para produzir 513 mg de éster impuro. Este natíerial foi dissolvido em THF (3 mL), MeOH (1,5 mL) e NaOH a 1 M (3 mL)e aquecido durante 1 hora a 80°C. A maior parte do solvente foi removida em vácuo, HCl a 1N (4 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAcfãx). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLCde fase reversa para produzir 8A (287 mg, 22%) co- mo um sólido branco. 1W RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,82 - 1,96 (m, 2 H), 2,28 (s,3H), 2,42 (t, J = 7,25 Hz, 2 H), 2,57 - 2,65 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,23 - 7,26 (m, 1 H), 7,27 - 7,31(m, 1H).
8B: 4-(4-Bromo-2-metilfeíTil)-A/-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenil)butanamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
Cloreto de oxalila (0,200 mL, 2,29 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 8A (287 mg, 1,12 mmol) em DCM (4 mL) e DMF (1 gota). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas e em seguida concen- trada em vácuo. O resíduo foi co-evaporado com tolueno e em seguida dis- solvido em tolueno (10 mL). 6B (227 mg, 1,08 mmol) foi adicionado e a mis- tura reacional foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácaao e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexan©) para produzir 6B (373 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI^ m/z 449,1, 451,1 (M+H)+.
8Ç: /V-(3-Ciano-4-(etilsBa|fonil)fenil)-4-(4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)- 2-metilfenil)butanamida <formula>formula see original document page 87</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2A, 8B (448 mg, 1,00 mmol) foi reagido com 5,5,5',5'-Tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para proporcionar 8C (425 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 413,1 (M-H)" para ácido borônico livre. 8D: Ácido 4-(4-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)-3-metilfenilbo- rônico
<formula>formula see original document page 87</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2B, 8C (212 mg, 0,44 mmol) foi reagido com NaOH e em seguida purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para proporcionar 8D (113 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, THF-Gf8) δ 1,21 (t, 3 H), 1,94 - 2,04 (m, 2 H), 2,40 (t, J = 7,25 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 7,47 Hz, 2 H), 3,31 (q, J = 7,47 Hz, 2 H), 7,01 (s, 2 H), 7,08 (d,J = 7,47 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 1,00 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 9,66 (s, 1 H).
8E: Ácido 2-(1 -di-íerc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4-(3- ciano-4-(etilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)-3-metilfenil)acético
<formula>formula see original document page 87</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 8D (113 mg, 0,273 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 8E (154 mg, 72%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 786,3 (M+H)+.
8F: Ácido 2-(1 -di-ferc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4-(3- (aminometil)-4-(etilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)-3-metilfenil)acético
<formula>formula see original document page 88</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 8E (154 mg, 0,196 mmol) foi hidrogenado para proporcionar 8F (158 mg, 97%). MS (ESI) m/z 790,2 (M+H)+. Exemplo 8
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 6, 8F (158 mg, 0,192 mmol) foi ciclizado e desprotegido para proporcionar o Exemplo 8 (22,6 mg, 17%) como um sólido amorfo es- branquiçado. RMN e HPLC analítica são compatíveis com uma mistura 1:1 de atropisômeros. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,19 - 1,27 (m, 6 H), 1,86 - 1,98 (m, 2 H), 2,12 - 2,21 (m, 1 H), 2,28 (t, J = 8,97 Hz, 1 H), 2,35 - 2,49 (m, 4H), 2,65 - 2,75 (m, 1 H), 2,87 - 2,97 (m, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 3,34 - 3,45 (m, 4 H), 4,10 - 4,25 (m, 3 H), 5,09 (dd, J = 17,03, 5,68 Hz, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 5,14 (s, 1 H), 6,64 - 6,71 (m, 4 H), 6,80 - 6,94 (m, 5 H), 6,97 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,09 - 7,17 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 6,96 Hz, 2 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H), 7,41 - 7,46 (m, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 4,03 Hz, 1 H), 8,02 - 8,05 (m, 1 H), 8,89 (t, J = 5,86 Hz, 1 H), 8,95 (t, J = 6,04 Hz, 1 H)' MS (ESI) m/z 572,1 (M+H)+. Exemplo 9: (R)-2-( 1 -Amino-isoquinolin-6-ilamino)-7-(propane-2-sulfonil)-4,11 - diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12- diona <formula>formula see original document page 89</formula>
9Α: 2-(lsopropilsulfonil)-5-nitrobenzonitrila
<formula>formula see original document page 89</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6A, 2-flúor-5-nitrobenzonitrila (2,50 g, 15,6 mmols) foi reagido com isopropiltiol e oxidado com mCPBA para proporcionar 9A (3,04 g, 91%) co- mo um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J = 7,03 Hz, 6 H), 3,55 - 3,76 (m, 1 H), 8,38 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 2,64 Hz, 1 H).
9B: 5-Amino-2-(isopropilsulfonil)benzonitrila
<formula>formula see original document page 89</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6B, 9A (632 mg, 2,48 mmols) foi hidrogenado para produzir 9B (530 mg, 95%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 225,3 (M+H)+. 9C: 4-(4-Bromofenil)-N-(3-ciano-4-(isopropilsulfonil)fenil)butanamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 8B, 9B (364 mg, 1,62 mmol) foi reagido com cloreto de ácido 4-(4- bromofenil)butírico para produzir 9C (667 mg, 92%). MS (ESI) m/z 449,1, 451,1 (Μ+Η)+.
9D: N-(3-Ciano-4-(isopropilsulfonil)fenil)-4-(4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan- 2-il)fenil)butanamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2A, 9C (600 mg, 1,34 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil-[2,2']bi [[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 9D (625 mg, 97%) como uma espuma marrom. MS (ESI) m/z 413,1 (M-H)" para ácido borônico livre. 9E: Ácido 4-(4-(3-ciano-4-(isopropilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil) fenilborô- nico
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2B, 9D (625 mg, 1,29 mmol) foi reagido com NaOH para produzir 9E (508 mg, 95%) como uma espuma marrom. MS (ESI) m/z 413,2 (M-H)". 9F: Ácido 2-(1 -di-ferc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4-(3- ciano-4-(isopropilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 90</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 9E (100 mg, 0,241 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 9F (74 mg, 47%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 786,3 (M+H)+.
9G: Ácido 2-(1-di-ferc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4-(3- (aminometil)-4-(isopropilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 91</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 9F (71 mg, 0,090 mmol) foi hidrogenado durante 48 horas para produzir 9G (98 mg, 100%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 790,3 (M+H)+.
9H: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)-7- (propano-2-sulfonil)-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 91</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 6, 9G (98 mg, 0,090 mmol) foi ciclizado com BOP. Este material foi combinado com o produto de uma ciclização de escala de 5 mg, desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por HPLC para produzir 9H (20 mg, 27%). MS (ESI) m/z 572,2 (M+H)+.
Exemplo 9
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 7, com a modificação em que 25% (1:1 etanol/metanol)/ 75% de heptano foi empregado como eluente, 9H (20 mg, 0,029 mmol) foi purificado por HPLC quiral para produzir pico 1 (1,65 mg, 10%) e Exemplo 9 (pico 2, 5,5 mg, 33%). Pico 2 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) 1,19 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 1,35 (d, J = 6,96 Hz, 3 H), 2,03 - 2,15 (m, 1 H), 2,26 - 2,46 (m, 3 H), 2,56 - 2,68 (m, 1 H), 2,87 - 2,98 (m, 1 H), 3,56 - 3,73 (m, 1 H), 4,22 (d, J = 16,84 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 16,84 Hz1 1 H), 5,10 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 6,22 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,60, 2,01 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 8,97, 2,38 Hz, 1 H), 7,07 - 7,15 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 5,86 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 9,15 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 572,1 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 7,76 minutos; pico 2, 9,19 minutos utilizando-se as seguintes condi- ções de cromatografia: coluna OD Chiralcel (4,6 mm ID χ 250 mm L, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção uv a 254 nm.
Exemplo 10: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)-7- (2-metil-propano-2-sulfonil)-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1610]henicosa-1 (19),6, 8,10(21 ),16(20),17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 92</formula>
10A: 2-(ferc-Butilsulfonil)-5-nitrobenzonitrila
<formula>formula see original document page 92</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6A, 2-flúor-5-nitrobenzonitrila (2,50 g, 15,6 mmols) foi reagido com terc-butiltiol e oxidado com mCPBA para proporcionar 10A (3,14 g, 88%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ 1,45 (s, 9 H), 7,88 (d, J = 8,79 Hz1 1 H), 8,37 (dd, J = 8,35, 2,64 Hz1 1 H), 8,55 (d, J = 2,64 Hz, 1H). 10Β: 5-Amino-2-(terc-butilsulfonil)benzonitrila
<formula>formula see original document page 93</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6B, 10A (609 mg, 2,27 mmols) foi hidrogenado para produzir 10B (520 mg, 96%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,35 5 (s, 9 H), 6,91 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz1 1 H), 7,07 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,79 Hz, 1 H).
10C: 4-(4-BromofeniO-N-(4-(terc-butilsulfoniOl)-3-cianofenil)butanamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 8B, 10B (250 mg, 1,05 mmol) foi reagido com cloreto de ácido 4-(4- 10 bromofenil)butírico para produzir 10C (493 mg, 100%). MS (ESI) m/z 461,2, 463,2 (M+H)+.
10D: N-(4-(terc-butilsulfonil)-3-cianofenil)-4-(4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan -2-il)fenil)butanamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2A, 10C (430 mg, 0,930 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 10D (431 mg, 93%) como uma espu- ma marrom. Este material bruto foi levado para a próxima etapa.
10E: Ácido 4-(4-(4-(ferc-butilsulfonil)-3-cianofenilamino)-4-oxobutil) fenilborô- nico <formula>formula see original document page 94</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2B, 10D (431 mg, 0,869 mmol) foi reagido com NaOH para produzir 10E (263 mg, 71%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, THF-d8) δ 1,34 (s, 9 H), 1,96 - 2,07 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 7,25 Hz, 2 H), 2,69 (t, J = 7,25 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 7,91 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H), 8,01 (dd, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 9,69-9,77 (m, 1 H).
10F: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4-(4- (terc-butilsulfonil)-3-cianofenilamino)-4-oxobutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 94</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 10E (129 mg, 0,301 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 10F (76 mg, 38%). MS (ESI) m/z 800,4 (M+H)+.
10G: Ácido 2-(1 -di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4-(3- (aminometil)-4-(terc-butilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 94</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 10F (76 mg, 0,095 mmol) foi hidrogenado em 20% de Pd(OH)2 (64 mg) durante 72 horas para produzir 10G (64 mg, 80%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 804,3 (M+H)+.
Exemplo 10
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 6, 10G (64 mg, 0,076 mmol) foi ciclizado com BOP e desprotegido com ácido trifluoroacético para produzir o Exemplo 10 (1,58 mg, 3,0%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,36 (s, 9 H), 2,02 - 2,16 (m, 1 H), 2,25 - 2,37 (m, 1 H), 2,39 - 2,49 (m, 2 H), 2,58 - 2,70 (m, 1 H), 2,88 - 2,97 (m, 1 H), 4,36 (dd, J = 17,57, 4,39 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,25 (dd, J = 17,39, 7,14 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2,56 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 6,96 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,42, 2,20 Hz, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 3 H), 7,31 (d, J = 6,96 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 8,78 (t, 1 H) MS (ESI) m/z 586,2 (M+H)+.
Exemplo 11: Sal de ácido trifluoroacético 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17- hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 95</formula>
11A: 2-(4-Bromofenil)etil éster de ácido (3-cianofenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Tetra-ferc-butóxido de titânio (0,080 mL, 0,21 mmol) foi adicio- nado gota a gota a uma solução de 3-cianofenilisocianato (228 mg, 1,58 mmol) e 2-(4-bromofenil)etanol (606 mg, 3,01 mmols) em tolueno (10 mL). Um precipitado formou-se imediatamente e a reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com DCM (3 x). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e concen- tradas em vácuo. O sólido residual foi triturado com DCM/hexano para pro- duzir 11A (543 mg, 100%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz1 CD- Cl3) δ 2,95 (t, J = 6,81 Hz, 2 H), 4,38 (t, J = 6,81 Hz, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,31 - 7,35 (m, 1 H), 7,38 (t, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H).
11B: 2-[4-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-fenil]etil éster de ácido (3-cia- nofenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2A, 11A (516 mg, 1,50 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 11B (434 mg, 76%). Este mate- rial bruto foi levado para a próxima etapa.
11C: Ácido 4-(2-((3-cianofenil)carbamoilóxi)etil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2B, 11B (434 mg, 1,15 mmol) foi reagido com NaOH para produzir 11C (170 mg, 48%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, THF-d8) δ 2,98 (t, J = 7,03 Hz, 2 H), 4,38 (t, J = 6,81 Hz, 2 H), 7,10 (s, 2 H), 7,22 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H). 11D: Ácido 2-(1 -di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2-((3- cianofenil)carbamoilóxi)etil)fenil)acético <formula>formula see original document page 97</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 11C (100 mg, 0,32 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 11D (58 mg, 27%). MS (ESI) m/z 682,2 (M+H)+.
11E: Ácido 2-(1-di-ferc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2-((3- (aminometil)fenil)carbamoilóxi)etil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 97</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 11D (58 mg, 0,085 mmol) foi hidrogenado para produzir 11E (39 mg, 64%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 686,3 (M+H)+.
Exemplo 11
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 6, 11E (39 mg, 0,054 mmol) foi ciclizado com BOP e desprotegido com ácido trifluoroacético para produzir o Exemplo 11 (8,5 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,82 - 3,06 (m, 4 H), 4,07 (dd, J= 16,11, 4,03 Hz, 1 H), 4,27 - 4,39 (m, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,64 - 6,76 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 6,96 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 9,15, 2,56 Hz1 1 H), 7,25 (dd, J =7,87, 1,65 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 6,96 Hz, 1 H), 7,33 - 7,42 (m, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,06, 1,83 Hz1 1 H), 8,07 (d, J = 9,15 Hz1 1 H), 8,69 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 468,2 (M+H)+. Exemplo 12: (R)-2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)-7-etanossulfonil-20-metil- 4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1610Jhenicosa-I (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano- 3,12-diona
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução do Exemplo 8 (0,100 g, 0,146 mmol) em metanol foi purificada por HPLC quiral para produzir pico 1 (28 mg, 34%) e Exemplo 12 (pico 2, 29 mg, 35%). As condições de cromatografia foram as seguintes: coluna AS Chiralpak (3,0 cm ID χ 25 cm L, 10 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 75% de C02/25% de metanol/0,1% de dietilamina como eluente, 10 MPa (100 bar), 40 °C, taxa de fluxo de 65 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm. Pico 2 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,21 - 1,33 (m, 3 H) 1,87 - 2,00 (m, 1 H) 2,26 (s, 1 H) 2,37 - 2,54 (m, 5 H) 2,66 - 2,76 (m, 1 H) 2,89 - 3,00 (m, 1 H) 3,08 - 3,18 (m, 1 H) 3,33 - 3,51 (m, 3 H) 4,23 (t, J = 17,36 Hz, 1 H) 4,99 - 5,12 (m, 2 H) 6,55 - 6,62 (m, 1 H) 6,64 - 6,69 (m, 1 H) 6,69 - 6,76 (m, 1 H) 6,85 - 6,95 (m, 1 H) 6,97 - 7,10 (m, 2 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7,38 - 7,51 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,81 - 7,88 (m, 1 H), mistura de dois atropisômeros. MS (ESI) m/z 572,10 (M+H)+. Tem- pos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 20,00 minutos; pico 2, 24,99 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: coluna Whelk-01 (R,R) (4,6 mm ID χ 250 mm L, 10 mícrons.), 40% (1:1 eta- nol/metanol)/60% de heptano/0,1% de dietilamina como eluente, taxa de flu- xo de 2 mL/minuto e detecção por UV a 264 nm.
Exemplo 13: (R)-2-(1-Amino-isoquinolin-6-ilamino)-13-oxa-4,11-diaza-triciclo [14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21),16(20),17-hexano-3,12-diona <formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 14: (S)-2-(1-Amino-isoquinolin-6-ilamino)-13-oxa-4,11-diaza-triciclo [14.2.2.1^6,10]henicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solucao do Exemplo 11 (30 mg, 0,052 mmol) em metanol foi purificada por HPLC quiral para produzir o Exemplo 13, pico 1 (9 mg, 37%) e Exemplo 14, pico 2 (9 mg, 37%). As condições de cromatografia foram as seguintes: coluna OD Chiralcel (2,5 cm ID χ 25 cm L, Chiral Tecno- logias, Inc.), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 50 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. Exemplo 13: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,83 - 2,97 (m, 2 H) 4,10 (d, J = 15,82 Hz, 1 H) 4,28 - 4,38 (m, 1 H) 4,60 - 4,73 (m, 2 H) 5,11 (s, 1 H) 6,20 (s, 1 H) 6,58 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,68 (d, J = 6,15 Hz, 2 H) 6,89 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J = 9,01, 2,42 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1 H) 7,39 (ddd, J = 15,16, 7,91, 1,98 Hz, 2 H) 7,51 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 9,23 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 468,05 (M+H)+. Exemplo 14: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,82 - 3,00 (m, 2 H) 4,10 (d, J = 16,26 Hz, 1 H) 4,29 - 4,40 (m, 1 H) 4,68 (d, J = 16,26 Hz, 2 H) 5,10 (s, 1 H) 6,20 (s, 1 H) 6,58 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,68 (d, J = 6,15 Hz, 2 H) 6,89 (d, J =7,47 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J = 9,01, 2,42 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J= 7,91, 1,76 Hz, 1 H) 7,39 (ddd, J = 15,16, 7,91, 1,54 Hz, 2 H) 7,51 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 9,23 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 468,05 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: Exemplo 13, 8,18 minutos; Exemplo 14, 10,94 minu- tos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: coluna OD Chi- ralcel (4,6 mm ID x 250 mm L, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% (1:1 etanol/ metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e de- tecção por UV a 254 nm.
Exemplo 15: 4-((R)-7-Etanossulfonil-3,12-dioxo-4,11-diaza-triciclo [14.2.2.1^6'10] henicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-2-ilamino)-benzamidina
<formula>formula see original document page 100</formula>
15A: 5-Amino-2-(etilsulfonil)benzilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma solução de 6A (2,0 g, 8,32 mmols) em MeOH (100 mL) e ácido clorídrico (1 N, 20 mL) foi hidrogenada (4,22 kg/cm2) em 20% de Pd(OH)2 (380 mg) durante três dias. A mistura reacional foi filtrada e hidro- genada mais duas vezes durante três dias cada vez em catalisador fresco. A mistura reacional foi filtrada e em seguida concentrada em vácuo para pro- duzir um sólido branco (2,15 g) depois da trituração com acetato de etila e éter. 1,0 g do sólido foi dissolvido em THF (25 mL) e trietilamina (1 mL) e tratado com [2-(ferc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrila (0,905 g, 3,67 mmols). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura am- biente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi extraído duas vezes com DCM e bicarbonato de sódio saturado. Os orgânicos com- binados foram extraídos com salmoura, secados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente a partir de 0 a 50% de acetato de etila em hexano) para produzir 15A (1,07 g, 88%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 315,12 (M+H)+.
15B: 5-(4-(4-Bromofenil)butanamido)-2-(etilsulfonil)benzilcarbamato de terc- butila
<formula>formula see original document page 101</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6C, a não ser que piridina tenha sido empregado em lugar de trieti- lamina, 15A (0,314 g, 1,00 mmol) foi acoplado a ácido 4-(4-bromofenil) butí- rico para produzir 15B (0,540 g, 100%) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 - 1,31 (m, 3 H) 1,41 (s, 9 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,37 (t, J = 7,47 Hz, 2 H) 2,59 - 2,70 (m, 2 H) 3,11 - 3,23 (m, 2 H) 4,12 (q, J = 7,03 Hz, 1 H) 4,50 (d, J = 6,15 Hz, 2 H) 5,60 (t, J = 5,93 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,39 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,45 - 7,50 (m, 1 H) 7,83 - 7,95 (m, 2 H).
15C: Ácido 4-(4-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-4-(etilsulfonil)fenilamino) -4-oxobutil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 15B (0,541 g, 1,0 mmol) foi acoplado a 5,5,5,,5,-tetrametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborinanil] (0,249 g, 1,1 mmol) e em seguida hidrolisado para o ácido borônico livre para produzir 15C (334 mg, 82%) como um espuma cor de pêssego. MS (ESI) m/z 505,03 (M+H)+.
15D: Ácido 2-(4-(4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)metil)-4-(etilsulfonil) fenila- mino)-4-oxobutil)fenil)-2-(4-cianofenilamino)acético <formula>formula see original document page 102</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 15C (0,101 g, 0,20 mmol) foi reagido com 4-aminobenzonitrila (0,024 g, 0,2 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (0,018 g, 0,2 mmol) para produzir, depois da purificação por HPLC de fase reversa, 15D (78 mg, 62%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 634,9 (M+H)+.
15E: Ácido 2-(4-(4-(3-(aminometil)-4-(etilsulfonil)fenilamino)-4-oxobutil)fenil)- 2-(4-cianofenilamino)acético
<formula>formula see original document page 102</formula>
Cloreto de hidrogênio (solução de dioxano a 4N, 1 mL, 4 mmols) foi adicionado a uma solução de 15D (78 mg, 0,12 mmol) em acetato de etila (1 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambi- ente e em seguida concentrada para produzir 15E (65 mg, 100%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 535,0 (M+H)+. 15F: 4-((R)-7-Etanossulfonil-3,12-dioxo-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16,10]heni- cosa-1(19),6,8,10(21),16(20),17-hexano-2-ilamino)-benzonitrila <formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução de 15E (200 mg, 0,37 mmol) em DMF (7 mL) foi adicionada gota a gota durante 0,5 hora a uma solução de BOP (331 mg, 0,74 mmol) e DMAP (226 mg, 1,85 mmol) em DCM (75 mL) a 40 °C. A mis- tura reacional foi aquecida durante um adicional de 0,5 hora e em seguida concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 81 mg de sólido branco. Isto foi combinado com 31 mg de um ciclo prévio, dissolvido em MeOH e purificado por HPLC quiral para produzir pico 1 (48 mg, 43%) e 15F (pico 2, 40 mg, 36%). As condições de cromato- grafia preparativa foram as seguintes: coluna OD Chiralcel (5 cm ID x 50 cm L, 20 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 50 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 6,15 minutos; 15F, 8,17 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: coluna OD Chiralcel (4,6 mm ID x 250 mm L, 10 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. MS (ESI) m/z 517,1 (M+H)+.
Exemplo 15
15F (30 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em uma solução de hi- droxilamina em DMSO (3M, 0,400 mL). A mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. Uma alíquota adicional de hidroxilamina em DMSO (3M, 0,300 mL) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e extraída com água e sal- moura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Anidrido acético (0,030 mL, 0,32 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo dissolvida em DCM (3 mL). Depois de 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e hidrogenado (3,51 kg/cm2) em 10% de paládio em carbono (37 mg) durante 2,5 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifica- do por HPLC de fase reversa preparativa para produzir o Exemplo 15 (7,3 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,25 (t, J= 7,25 Hz, 3 H) 2,00 - 2,16 (m, 1 H) 2,27 - 2,49 (m, 3 H) 2,54 - 2,69 (m, 1 H) 2,87 - 3,00 (m, 1 H) 3,32 - 3,51 (m, 2 H) 4,16 (dd, J = 16,70, 5,27 Hz, 1 H) 5,00 - 5,14 (m, 2 H) 6,63 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 6,90 (dd, J = 8,57, 1,98 Hz, 1 H) 7,02 (dd, J = 7,91, 2,20 Hz, 1H) 7,11 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1 H) 7,52 - 7,62 (m, 3 H) 7,76 (d, J = 8,35 Hz, 1 H)8,91 (t, J = 5,71 Hz1 1 H). MS (ESI) m/z 534,0 (M+H)+.
Exemplo 16: 3-[(R)-4-Metil-3,12-dioxo-7-(propano-2-sulfonil)-13-oxa-4,11- diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21),16(20),17-hexano-2- ilamino]-benzamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
16A: Ácido 2-(isopropiltio)-5-nitrobenzóico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Isopropiltiol (3,06 mL, 32,8 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 2-flúor-5-nitrobenzóico (5,06 g, 27,3 mmols) e trietilamina (8,4 mL, 60,3 mmols) em DMF (86 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noi- te em temperatura ambiente e em seguida a maior parte do DMF foi removi- da em vácuo. A solução residual foi vertida em água de gelo (500 mL) e o sólido amarelo resultante foi isolado por filtração para produzir 16A (6,5 g,100%).
16B: 2-(lsopropiltio)-A/-metíl-5-nitrobenzamida <formula>formula see original document page 105</formula>
Cloreto de oxalila (1,75 mL, 19,6 mmols) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de 16A (2,41 g, 10 mmols) em DCM (20 mL) conten- do DMF (2 gotas) a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e co-evaporada duas vezes com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL) e adicionado porção a porção a uma solução de cloridrato de metilamina (2,03 g, 30,1 mmols) e piridina (8,1 mL, 100 mmols) em DCM (25 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tritu- rado com água para produzir 16B (2,08 g, 82%) como um sólido amarelo. 16C: 5-Amino-2-(isopropiltio)-/V-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma suspensão de 16B (1,2 g, 4,7 mmol) em uma mistura de etanol (30 mL), água (5 mL) e ácido acético (3,3 mL, 5,8 mmols) foi aquecida por um banho de óleo a 115 °C. Pó de ferro (1,80 g, 32,2 mmols) foi adicio- nado porção a porção durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. Solução de bi- carbonato de sódio foi adicionada até tornar-se básica. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (3x) e os orgânicos combinados foram lava- dos com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secados (MgSO^ e concentrados em vácuo para produzir 16C (0,98 g, 93%) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 225,1 (M+H)+. 16D: 4-(lsopropiltio)-3-((metilamino)metil)anilina <formula>formula see original document page 106</formula>
Borano (solução a 1M em THF, 10 mL, 10 mmols) foi adicionado gota a gota lentamente a uma solução de 16C (0,98 g, 4,37 mmols) em THF (60 mL) a 0°C. A mistura reacional foi em seguida aquecida durante a noite a 70 °C. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e extinguida por adição cautelosa de ácido clorídrico (2N, 12 mL, 24 mmols). A mistura reacional foi refluxada durante 2 horas e em seguida concentrada quase até a secura em vácuo. O resíduo foi coevaporado com metanol (3x), diluído com acetato de etila e solução de hidróxido de sódio (2N). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir 16D (1,03 g, 100%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 211,1 (M+H)+.
16E: 4-ferc-Butil-(5-amino-2-(isopropiltio)benzil)(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 106</formula>
Dicarbonato de di-ferc-butila (0,665 g, 3,05 mmols) em acetonitri- la (3 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 16D (560 mg, 2,67 mmols) e DMAP (65 mg, 0,53 mmol) em acetonitrila (5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com DCM (2x). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concen- tradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente a partir de 0 a 30% de acetato de etila em hexano) para produzir 16E (0,48 g, 58%). MS (ESI) m/z 311 (M+H)+.
16F: Fenil éster de ácido {3-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-4-isopro- pilsulfanil-fenil}-carbâmico <formula>formula see original document page 107</formula>
Cloroformato de fenila (0,204 mL, 1,62 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 16E (0,48 g, 1,55 mmol) em piridina (0,193 mL, 2,38 mmols) e DCM (3,5 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica gel (gradiente a partir de 0 a 50% de acetato de etila em hexa- nos) para produzir 16F (0,609 g, 91%) como uma espuma branca. 16G: Fenil éster de ácido [3-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-4-(pro- pano-2-sulfonil)-fenil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 107</formula>
mCPBA (~77%, 0,819 g, 3,65 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de 16F (0,586 g, 1,36 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C. A mis- tura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistu- ra reacional foi diluída com DCM e extraída com 10% de bissulfito de sódio (2x), bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi se- cada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica gel (gradiente a partir de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para produzir 16G (0,655 g, 100%) como uma espuma clara. MS (ESI) m/z 463,0 (M+H)+.
16H: 2-(4-Bromo-fenil)-etil éster de ácido [3-[(ferc-butoxicarbonil-metil-amino) -metil]-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-carbâmico <formula>formula see original document page 108</formula>
Hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg, 1,5 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de álcool 4-bromofenetílico (0,718 g, 3,57 mmol) em THF (6 mL) a O0C. A mistura reacional foi resfriada a -40°C e uma solução de 16G (0,550 g, 1,19 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota lentamente. A mistura reacional foi aquecida lentamente a 0 0C e em seguida agitada durante 3 horas a 0 °C. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas > foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgS04) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente a partir de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para produzir 16H (0,503 g, 74%) como um sólido branco.
161: Ácido 4-(2-(3-((íerc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsulfo- nil)fenilcarbamoilóxi)etil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 16H (0,653 g, 1,15 mmol) foi acoplado a 5,5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanil] (0,286 g, 1,27 mmol) e em seguida hidrolizado para o ácido borônico livre para produzir 161 (0,330 g, 54%) como um sólido branco.
16J: Ácido 2-(4-(2-(3-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsul- fonil)fenilcarbamoilóxi)etil)fenil)-2-(3-carbamoilfenilamino)acético
<formula>formula see original document page 109</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 161 (0,134 g, 0,25 mmol) foi reagido com m-aminobenzamida (0,035 g, 0,26 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (0,023 g, 0,25 mmol) para produzir, depois da purificação por HPLC de fase reversa, 16J (134 mg, 78%) como uma espuma amarela pálida. MS (ESI) m/z 683,1 (M+H)+. Exemplo 16
Cloreto de hidrogênio (solução de dioxanos a 4N, 1 mL, 4 mmols) foi adicionado a 16J (134 mg, 0,196 mmol) em acetato de etila (1 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e em seguida co-evaporada com tolueno. O resíduo foi em seguida dissolvido em DMF (10 mL) e ciclizado e purificado por HPLC de fase reversa de acordo com o procedimento descrito para 15F. O sólido branco resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC quiral para produzir o Exemplo 16 (pico 1, 9,8 mg, 9,2%) e pico 2 (7,8 mg, 7,4%). As condições de cromatografia preparativa foram as seguintes: coluna OD Chiralcel (5 cm ID χ 50 cm L, 20 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 50 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. Exemplo 16: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,20 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,32 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,80 - 2,99 (m, 2 H) 3,46 - 3,55 (m, 1 H) 4,02 - 4,12 (m, 1 H) 4,16 (d, J = 17,58 Hz, 1 H) 4,78 - 4,88 (m, 1 H) 5,53 - 5,66 (m, 2 H) 6,53 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,82 - 6,92 (m, 2 H) 7,06 - 7,22 (m, 5 H) 7,42 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,67 - 7,77 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 565,1 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 11,56 minutos; pico 2, 14,01 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: coluna OD Chiralcel (4,6 mm ID χ 250 mm L, 10 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 17: (R)-2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)-7-etanosulfonil-4-metil- 4,11-diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano- 3,12-diona
<formula>formula see original document page 110</formula>
17A: 5-Amino-2-(etiltio)benzil(metil)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 110</formula>
Utilizando-se uma seqüência sintética análoga àquele para con- verter ácido 2-flúor-5-nitrobenzóico de 16A para 16E, ácido 2-flúor-5- nitrobenzóico foi reagido inicialmente com etanotiol e subseqüentemente convertido para 17A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,19 (t, J= 7,25 Hz, 3 H) 1,38 - 1,57 (m, 9 H) 2,70 (q, J = 7,47 Hz, 2 H) 2,76 - 2,95 (m, 3 H) 3,72 (br. s., 2 H) 4,52 - 4,75 (m, 2 H) 6,43 - 6,59 (m, 2 H) 7,27 (d, J = 7,91 Hz, 1 H).
17B: 5-(4-(4-Bromofenil)butanamido)-2-(etiltio)benzil(metil)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 110</formula>
Cloreto de oxalila (0,180 mL, 2,06 mmols) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de ácido 4-bromofenilbutanóico (0,250 g, 1,03 mmol) em DCM (3 mL) contendo DMF (1 gota) em temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e co-evaporada com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 17A (0,300 g, 1,01 mmol), DMAP (0,025 g, 0,2 mmol) e piridina (1,0 mL, 12,3 mmols) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com á- gua e em seguida purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente a par- tir de 0 a 20% de acetato de etila em hexanos) para produzir 17B (0,46 g, 88%) como um óleo claro que solidificou-se em repouso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,26 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,33 - 1,58 (m, 9 H) 1,96 - 2,04 (m, 2 H) 2,33 (t, J = 7,47 Hz, 2 H) 2,63 (t, J = 7,47 Hz, 2 H) 2,63 (t, J = 7,47 Hz, 2 H) 2,74 - 2,93 (m, 3 H) 4,56 (br. s„ 2 H) 6,96 - 7,02 (m, 0,5 H) 7,05 (d, J = 8,35 Hz1 2 H) 7,13 (br. s„ 0,4 H) 7,28 - 7,36 (m, 0,8 H) 7,38 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,60 - 7,72 (m, 0,4 H) 7,81 - 7,98 (m, 0,9 H) 8,33 (br. s., 1 H).
17C: 5-(4-(4-Bromofenil)butanamido)-2-(etilsulfonil)benzil(metil)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 111</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparação de 16G, 17B (0,460 g, 0,88 mmol) foi reagido com mCPBA (0,500 g, 2,23 mmols) para produzir 17C (0,428 g, 88%) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z 555,0 (M+H)+.
17D: Ácido 4-(4-(3-((teA-c-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(etilsulfonil) feni- lamino)-4-oxobutil)fenilborônico <formula>formula see original document page 112</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 17C (0,428 g, 0,76 mmol) foi acoplado a 5,5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanil] (0,202 g, 0,894 mmol) e em seguida hidrolizado para o ácido borônico livre para produzir 17D (0,260 g, 76%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 519,0 (M+H)+.
17E: Ácido 2-(1 -(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4- (3-((íerc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(etilsulfonil)fenilamino)-4- oxobutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 112</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 17D (0,130 g, 0,25 mmol) foi reagido com Intermediário 1 (0,090 g, 0,25 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (0,027 g, 0,29 mmol) para produzir, depois da purificação por HPLC de fase reversa, 17E (109 mg, 49%). MS (ESI) m/z 890,1 (M+H)+.
Exemplo 17
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para a desproteção de Boc final e ciclização do Exemplo 16, 17E (109 mg, 0,122 mmol) foi desprotegido com cloreto de hidrogênio e subseqüentemente cicli- zado e purificado por HPLC de fase reversa para produzir 11 mg de espuma amarela. Este material foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC quiral utilizando-se uma coluna OJ Chiralcel para produzir o Exemplo 17 (pico 1) e pico 2. Exemplo 17: 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,25 (t, J= 7,51 Hz1 3 H) 1,99 - 2,10 (m, 1 H) 2,23 - 2,58 (m, 4 H) 2,94 - 3,04 (m, 1 H) 3,32 - 3,49 (m, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 4,12 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 5,63 (d, J = 17,21 Hz, 1 H) 5,74 (s, 1 H) 6,62 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 2,20 Hz1 1 H) 6,89 - 6,98 (m, 3 H) 7,08 - 7,12 (m, 1 H) 7,17 (dd, J = 9,15, 2,20 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 6,96 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 7,87, 1,65 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 8,06, 1,83 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 9,15 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 572,1 (M+H)+. Tem- pos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 28 minutos; pico 2, 49 mi- nutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: coluna OJ Chi- ralcel (4,6 mm ID x 250 mm L, 10 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 40% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/ minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 18: (R)-2-(1 -Amino-isoquinolin-6-ilamino)-4-metil-7-(propano-2-sul- fonil)-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-he- xano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 113</formula>
18A: 5-(4-(4-Bromofenil)butanamido)-2-(isopropiltio)benzil(metil)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 113</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparação de 17B, 16E (0,418 g, 1,35 mmol) foi reagido com ácido 4- bromofenilbutanóico (0,340 g, 1,40 mmol) para produzir 18A (0,642 g, 89%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 537,0 (M+H)+.
18B: 5-(4-(4-Bromofenil)butanamido)-2-(isopropilsulfonil)benzil(metil) carba- mato de terc-butila
<formula>formula see original document page 114</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparação de 16G, 18A (0,642 g, 1,20 mmol) foi reagido com mCPBA (0,672 g, 3,00 mmols) para produzir 18B (0,660 g, 97%) como um sólido branco. MS
(ESI) m/z 568,9 (M+H)+.
18C: Ácido 4-(4-(3-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsulfo- nil)fenilamino)-4-oxobutil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 18B (0,660 g, 1,17 mmol) foi acoplado à 5,5,5',5'-tetrametil-[2,2']bi [[1,3,2]dioxaborinanila] (0,290 g, 1,28 mmol) e em seguida hidrolizado para o ácido borônico livre para produzir 18C (0,476 g, 80%) como um sólido bran- co. MS (ESI) m/z 533,0 (M+H)+.
18D: Ácido 2-(1 -(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinoliri-6-ilamino)-2-(4-(4- (3-((ferc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsulfonil)fenilamino)-4- oxobutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 115</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 18C (0,151 g, 0,28 mmol) foi reagido com Intermediário 1 (0,101 g, 0,28 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (0,026 g, 0,28 mmol) para produzir, depois da purificação por HPLC de fase reversa, 18D (168mg, 66%) como um vidro amarelo.
Exemplo 18
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para desproteção de Boc final e ciclização do Exemplo 16, 18D (168 mg, 0,186 mmol) foi desprotegido com cloreto de hidrogênio para produzir 142 mg de sólido amarelo. Este foi subseqüentemente ciclizado em duas bateladas (60 mg e 73 mg) e purificado por HPLC de fase reversa para produzir um total de 68 mg de produto racêmico. 43 mg deste material foram dissolvidos em MeOH e purificados por HPLC quiral para produzir o Exemplo 18 (pico 1, 16,9 mg, 47%) como um sólido bege e pico 2 (15,6 mg, 43%) como um sóli- do bege. As condições de cromatografia preparativa foram as seguintes: co- luna OD Chiralcel (0,21 cm ID χ 50 cm L, 10 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 25% de metanol/70% de C02/0,1% de dietilamina como eluente, taxa de fluxo de 80 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm. Exemplo 18: 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,11 - 1,19 (m, 3 H) 1,24 -1,36 (m, 3 H) 1,96 - 2,06 (m, 1 H) 2,21 - 2,55 (m, 3 H) 2,62 - 2,73 (m, 1 H) 2,90 - 3,01 (m, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 3,54 - 3,68 (m, 1 H) 4,10 (d, J = 17,14 Hz, 1 H) 5,60 (d, J = 17,58 Hz1 1 Η) 5,64 (s, 1 Η) 6,57 (s, 1 Η) 6,66 (d, J = 2,20 Hz1 1 Η) 6,73 (d, J = 6,15 Hz, 1 Η) 6,87 - 7,00 (m, 3 Η) 7,01 - 7,09 (m, 1 Η) 7,37 (d, J = 7,91 Hz, 1 Η) 7,50 (d, J = 5,71 Hz, 1 Η) 7,69 (d, J = 7,91 Hz, 1 Η) 7,76 (dd, J = 8,79, 5,27 Hz, 2 Η). MS (ESI) m/z 586,0 (Μ+Η)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 13,94 minutos; pico 2, 18,41 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: coluna Whelk-01(R,R) (4,6 mm ID χ 150 mm L, 10 mícrons), 50% (1:1 etanol/metanol)/50% de heptano como eluente/0,1% de dietilamina, taxa de fluxo de 2 mL/minuto e detecção por UV a 271 nm.
Exemplo 19: (R)-2-(1-Amino-8-flúor-isoquinolin-6-ilamino)-13-oxa-4,11-diaza- triciclo[14.2.2.16,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 116</formula>
19A: 3-(3-Amino-5-fluorofenil)acrilato de (E)-metila
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de 1-flúor-3-iodo-5-nitrobenzeno (1,145 g, 4,29 mmols), acetato de sódio (0,430 g, 5,24 mmols), acetato de paládio(ll) (1,7 mg, 0,0076 mmol), acrilato de metila (0,425 mL, 4,71 mmols) e 1-metil-2- pirrolidinona (11 mL) sob argônio foi desgaseificada com três ciclos de con- gelamento/bombeamento/descongelamento. A mistura reacional foi aqueci- da a 130 °C durante 35 minutos e em seguida a 100 °C durante 14 horas. A mistura reacional foi diluída com água e solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída três vezes com éter de dietila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturada, ácido clorídrico (1 N) e salmoura, secados (MgSO.4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em uma mistura de etanol (12 mL), água (2,5 mL) e ácido acético (1,25 mmol) e aquecido em refluxo. Pó de ferro (0,519 g, 9,28 mmols) foi adicionado porção a porção durante 30 minutos e o refluxo foi continuado durante um adicional de 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividi- do entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio e filtrado através de um filtro de fibra de vidro para remover um precipitado cinzento fino. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x) e a fase orgânica foi seca- da (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 19A (0,328 g, 74%) como um sólido amarelo pálido. LC-MS m/z: 196,2 (M + H)+. 19B: 3-(3-(Dibenzilamino)-5-fluorofenil)acrilato de (E)-metila
<formula>formula see original document page 117</formula>
Brometo de benzila (0,440 mL, 3,70 mmols) foi adicionado a uma solução de 19A (0,328 g, 1,68 mmol) e DIEA (0,880 mL) em acetonitrila (5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 0C durante 14 horas e em se- guida concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual foi triturado duas vezes com éter de dietila, dissolvido em diclorometano e extraído com ácido clorídrico (1N) e solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgâ- nica foi secada (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente a partir de 0 a 15% de acetato de etila em hexanos) para produzir 19B (0,468 g, 74%) como um sólido branco. LC-MS m/z: 376,5 (M + H)+. 19C: Ácido (E)-3-(3-(dibenzilamino)-5-fluorofenil)acrílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
Hidróxido de sódio (2 mL, 2 mmols, solução de 1,00 N) foi adi- cionado a uma solução de 19B (0,467 g, 1,24 mmol) em tetraidrofurano (2mL) e metanol (1 mL). A reação foi aquecida a 80°C durante 1 hora. Ácido clorídrico (1 N) foi adicionado e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 19C (0,411 g, 91%) como um sólido amarelo pálido. LC-MS m/z: 362,4 (M + H)+. 19D: 6-(Dibenzilamino)-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma solução de cloroformato de etila (0,320 mL, 3,35 mmols) em acetona (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 19C (1,013 g, 2,80 mmols) em uma mistura de acetona (30 mL) e trietilamina (0,90 mL, 6,4 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 45 mi- nutos e em seguida uma solução de azida de sódio (0,350 g, 5,4 mmols) em água (8 mL) foi adicionada gota a gota durante 1 hora. Depois de um 1 hora adicional, a reação foi aquecida em temperatura ambiente, vertida em água gelada e o sólido foi isolado por filtração e lavado com água (não permita o sólido secar completamente). (Advertência: este intermediário de acil azida é potencialmente explosivo e deve ser manuseado em pequenas quantida- des atrás de uma proteção de segurança). O sólido foi dissolvido em DCM, secado (MgSO4), filtrado e o volume reduzido para ~2 mL com uma corrente de nitrogênio. Éter de difenila (2 mL) foi adicionado e a solução de acil azida crua foi diretamente empregada. A solução de acil azida foi adicionada gota a gota lentamente por funil de adição a uma mistura em refluxo de éter de difenila (8,12 g) e tributilamina (2 mL), temperatura interna ~ 230°C. Um flu- xo de nitrogênio seco foi mantido através do vaso de reação em um borbu- lhador durante a reação. Refluxo foi continuado durante uma 1 hora adicio- nal, depois do tempo em que, a maior parte do solvente foi removida em vá- cuo. O resíduo foi resfriado em temperatura ambiente e hexanos foram adi- cionados. O sólido foi coletado por filtração e lavado com hexanos para pro- duzir 19D (0,830 g, 83%) como um sólido quase branco. LC-MS m/z: 359,4 (M + H)+.
19E: 1-Cloro-6-(Dibenzilamino)-8-fluoroisoquinolina
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma mistura de 19D (0,622 g, 1,74 mmol) e oxicloreío fosforoso (6 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi con- centrada sob pressão reduzida e co-evaporada duas vezes com tolueno. Foi adicionado gelo ao resíduo, seguido por hidróxido de sódio (solução de 1N) até que o pH tornou-se básico. A mistura foi extraída com cloreto de metile- no (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secadas (MgSO4) e secadas em vácuo para produzir 19E (0,583 g, 89%) como um sólido amarelo.
19F: N6,N6-Dibenzil-8-fluoroisoquinolina-1,6-diamina
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma solução de 19E (0,500 g, 1,33 mmol) em uma solução satu- rada de amônio em etileno glicol (30 mL, preparada a partir de 5 g de NH3 em 25 g de etileno glicol), foi aquecida a 150 °C (temperatura interna) em um autoclave de aço inoxidável de Parr com par térmico interno e controlador de aquecimento, com uma graduação de pressão de 210,9 kg/cm2 (3000 psi) e disco de ruptura de 210,9 kg/cm2 (3000 psi). A pressão interna alcançou 35,15 kg/cm2 (500 psi), assim esta reação não pôde ser conduzida em um vaso de reação de vidro. Depois de 19 horas, o reator foi permitido resfriar em temperatura ambiente e em seguida também resfriada em um banho de gelo. A mistura reacional (ainda liberando gás amoníaco) foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O filtrado foi extra- ido com diclorometano e acetato de etila e o resíduo dos extratos orgânicos foram combinados com precipitado. Este material foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) para produzir 19F (328 mg, 69%) como um sólido amarelo. LC-MS m/z: 358,08 (M + H)+. 19G: N6,N6-Dibenzil-N1,N1-di-terc-butoxicarbonil-8-fluoroisoquinolina-1,6-dia- mina
<formula>formula see original document page 120</formula>
Dicarbonato de di-terc-butila (58 mg, 0,266 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 19F (21 mg, 0,059 mmol) e DMAP (5 mg, 0,041 mmol) em acetonitrila (2 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente a partir de 0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 19G (23 mg, 70%) como um vidro claro. LC-MS m/z: 558,3 (M + H)+.
19H: N1,N1-Di-terc-butoxicarbonil-8-fluoroisoquinolina-1 ,6-diamina
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma mistura de 19G (77 mg, 0,14 mmol), 20% de hidróxido de paládio(ll) em carbono (94 mg) e etanol (20 mL) foi hidrogenada (3,87 kg/cm2 (55 psi)) durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentra- da sob pressão reduzida para produzir 19H (47 mg, 90%) como um sólido amarelo. LC-MS m/z: 378,3 (M + H)+.
19I: 3-Cianofenilcarbamato de 4-bromofenetila
<formula>formula see original document page 120</formula> 2-(4-Bromofenil)etanol (1,2 g, 5,97 mmol) foi adicionado a uma solução de isocianato de 3-cianofenila (0,475 g, 3,3 mmols) em tolueno seco (20 mL), seguido por tetra-ferc-butóxido de titânio (0,16 mL, 0,42 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinguida por adição de solução de cloreto de amônio saturada e extraída com DCM (3x). Os orgânicos combinados foram seca- dos e concentrados em vácuo para produzir 191 (1,08 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,96 (t, J = 6,81 Hz, 2 H) 4,39 (t, J = 6,81 Hz, 2 H) 6,70 (br. s„ 1 H) 7,13 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,32 - 7,43 (m, 2 H) 7,45 (d, J = 8,35 10 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,78 (br. s., 1 H). 19J: Ácido 4-(2-(3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 121</formula>
Utilizando-se procedimentos análogos àqueles utilizados para preparar 2A e hidrolisá-lo para 2B, 191 (1,08 g, 2,86 mmols) foi acoplado a 5,5,5',5,-tetrametil-[2,2,]bi[[1,3,2]dioxaborinanila] (0,710 g, 3,14 mmols) e em seguida uma porção deste material foi hidrolizada para o ácido borônico livre para produzir 19J (0,340 g, 72%, duas etapas) como um sólido branco bruto. 19K: Ácido 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-8-fluoroisoquinolin-6-ilamino)- 2-(4-(2-(3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 121</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 19J (0,048 g, 0,15 mmol) foi reagido com 19H (0,054 g, 0,14 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (0,015 g, 0,16 mmol) utilizando-se um tempo de reação de 900 segundos para produzir, depois da purificação por HPLC de fase reversa, 19K. MS (ESI) m/z 700,05 (M+H)+.
19L: Ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilcarbamoilóxi)etil)fenil)-2-(1-(bis (ferc- butoxicarbonil)amino)-8-fluoroisoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 122</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 19K (0,030 g, 0,043 mmol) foi hidrogenado para produzir 19L (27 mg, 90%). MS (ESI) m/z 704,2 (M+H)+.
Exemplo 19
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 15F, a não ser que BOP tenha sido substituído com PyBOP (40 mg, 0,077 mmol), 19L (27 mg, 0,038 mmol) foi ciclizado e purificado por HPLC de fase reversa. Este material foi subseqüentemente desprotegido utilizan- do-se um procedimento análogo àquele utilizado para a etapa final do E- xemplo 1. O material resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC quiral para produzir pico 1 (4 mg, 22%) e Exemplo 19 (pico 2, 2,5 mg, 14%). As condições de cromatografia preparativa foram as seguintes: coluna Whelk-01 (R,R) (2,11 cm ID x 25 cm L, Regis), 40% (1:1 eta- nol/metanol)/60% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 15 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. Exemplo 19:1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,83 - 2,99 (m, 3 H) 4,05 (dd, J = 16,29, 4,21 Hz, 1 H) 4,26 - 4,35 (m, 1 H) 6,17 (s, 1 H) 6,59 (br. s„ 1 H) 6,68 (d, J = 8,05 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J = 7,32, 2,20 Hz, 1 H) 6,87 - 6,98 (m, 2 H) 7,14 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 1 H) 7,30 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 7,32 - 7,36 (m, 1 H) 7,38 - 7,43 (m, 1 H) 7,60 (dd, J = 7,87, 1,65 Hz, 1 H) 8,66 (br. s„ 1 H). MS (ESI) m/z 485,97 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 6,47 minutos; Exem- plo 19, 10,43 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografi- a: coluna Whelk-01 (R,R) (4,6 mm ID χ 250 mm L, 10 mícrons), 50% (1:1 etanol/metanol)/50% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 20: (R)-2-(1-Amino-8-flúor-isoquinolin-6-ilamino)-4-metil-7-(propano -2-sulfonil)-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21),16 (20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 123</formula>
20A: Ácido 2-(1 -(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)-8-fluoroisoquinolin-6-ilamino)- 2-(4-(2-(3-((íerc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsulfonil) fenilcar- bamoilóxi)etil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 123</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 161 (0,160 g, 0,300 mmol) foi reagido com 19H (0,113 g, 0,300 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (0,028 g, 0,30 mmol) utilizando-se um tempo de reação de 900 segundos para produzir, depois da purificação por HPLC de fase reversa, 20A(121 mg, 43%). MS (ESI) m/z 924,1 (M+H)+. 20B: Ácido 2-(1-amino-8-fluoroisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2-(4-(isopropilsul- fonil)-3-((metilamino)metil)fenilcarbamoilóxi)etil)fenil)acético <formula>formula see original document page 124</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado na eta- pa final do Exemplo 1, 20A (0,152 g, 0,16 mmol) foi desprotegido utilizando- se cloreto de hidrogênio para produzir 20B (0,132 g, 100%). MS (ESI) m/z 623,97 (M+H)+.
Exemplo 20
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 15F, a não ser que BOP tenha sido substituído com PyBOP (172 mg, 0,33 mmol), 20B (132 mg, -0,16 mmol) foi ciclizado e purificado por HPLC de fase reversa. O material resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC quiral para produzir pico 1 (6,8 mg, 14%) e Exemplo 20 (pico 2, 4,8 mg, 9,6%). As condições de cromatografia preparativa foram as seguin- tes: coluna Whelk-01 (R1R) (2,11 cm ID χ 25 cm L, Regis), 40% (1:1 eta- nol/metanol)/60% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 15 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. Exemplo 20: 1H RMN (400 MHz; CD3OD) δ ppm 2,83 - 2,99 (m, 3 H) 4,05 (dd, J = 16,29, 4,21 Hz, 1 H) 4,26 - 4,35 (m, 1 H) 6,17 (s, 1 H) 6,59 (br. s„ 1 H) 6,68 (d, J = 8,05 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J = 7,32, 2,20 Hz, 1 H) 6,87 - 6,98 (m, 2 H) 7,14 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 1 H) 7,30 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 7,32 - 7,36 (m, 1 H) 7,38 - 7,43 (m, 1 H) 7,60 (dd, J = 7,87, 1,65 Hz, 1 H) 8,66 (br. s„ 1 H). MS (ESI) m/z 485,97 (M+H)+.
Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 8,35 minutos; Exem- plo 20, 10,21 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografi- a: coluna Whelk-01 (R,R) (4,6 mm ID χ 250 mm L, 10 mícrons), 60% (1:1 etanol/metanol)/40% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 21: Sal de ácido trifluoroacético de 3-[17-etil-4-metil-3,12-dioxo-7- (propano-2-sulfonil)-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.1^6,10]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-2-ilamino]-benzamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
21A: 4-(4-Bromo-2-etilfenil)butanoato de benzila
<formula>formula see original document page 125</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 8A, but-3-enoato de benzila (3,63 g, 0,020 mmol, referência para preparação: Cardillo, G.; De Simone1 A.; Mingardi, A.; Tomasini1 C. Synlett 1995, 11, 1131-2) foi reagido com 4-bromo-2-etil-iodobenzeno (6,23 g, 0,020 mmol) para produzir 21A (1,5 g, 21%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,18 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 1,84 - 1,94 (m, 2 H) 2,41 (t, J = 7,25 Hz, 2 H) 2,55 - 2,62 (m, 4 H) 5,12 (s, 1 H) 6,96 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 7,91, 2,20 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,30 - 7,40 (m, 5 H).
21B: 5-(4-(4-Bromo-2-etilfenil)butanamido)-2-(isopropiltio)benzil(metil) car- bamato de íerc-butila
<formula>formula see original document page 125</formula>
Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,176 g, 4,19 mmols) foi adi- cionado a uma solução de 21A (0,504 g, 1,4 mmol) em uma mistura de THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (várias gotas). Depois de 1 hora, foi adiciona- do hidróxido de lítio adicional. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para remover a maior parte do THF e metanol, acidificada com ácido clorí- drico (1N) e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados e concentrados em vácuo para pro- duzir o ácido (0,376 g) como um óleo claro. Este material foi convertido para o cloreto ácido e em seguida acoplado à anilina 16E (0,434 g, 1,4 mmol) uti- lizando-se um procedimento análogo àquele descrito para preparação de 17B, para produzir 21B (0,700 g, 89%) como um óleo amarelo. 21C: 5-(4-(4-Bromo-2-etilfenil)butanamido)-2-(isopropilsulfonil)benzil(metil) carbamato de ferc-butila
<formula>formula see original document page 126</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele descrito para a preparação de 16G, 21B (0,700 g, 1,25 mmol) foi reagido com mCPBA (0,695 g, 3,10 mmols) para produzir 21C (0,513 g, 69%). MS (ESI) m/z 595, 597,4 (M+H)+.
21 D: Ácido 4-(4-(3-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsulfonil) fenilamino)-4-oxobutil)-3-etilfenilborônico
<formula>formula see original document page 126</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele descrito para a preparação de 6D, 21C (0,513 g, 0,86 mmol) foi acoplado a 5,5,5\5'-tetra- metil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanil] (0,215 g, 0,952 mmol) e hidrolisado para produzir ácido borônico 21D (0,278 g, 67%). MS (ESI) m/z 561,48 (M+H)+.
21E: Ácido 2-(4-(4-(3-((ferc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsul- fonil)fenilamino)-4-oxobutil)-3-etilfenil)-2-(3-carbamoilfenilamino) acético <formula>formula see original document page 127</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 21D (0,168 g, 0,300 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida (0,041 g, 0,300 mmol) e monoidrato de ácido glioxílico (0,028 g, 0,30 mmol) para produzir, depois da purificação por HPLC de fase reversa, 21E (134 mg, 63%) como uma espuma. MS (ESI) m/z 709,52 (M+H)+. Exemplo 21
Utilizando-se um procedimento análogo àquele descrito para a preparação de 15E, 21D (134 mg, 0,189 mmol) foi desprotegido com cloreto de hidrogênio. Este material foi co-evaporado com tolueno (2x) e em seguida ciclizado utilizando-se um procedimento análogo àquele descrito para prepa- ração de 15F, com a exceção que pyBOP foi substituído por BOP, para pro- duzir o Exemplo 21 (39 mg, 30%) como mistura 2:1 de dois atropisômeros. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,00 (t, J = 7,51 Hz, 1 H) 1,18 - 1,25 (m, 3 H) 1,25 - 1,40 (m, 5 H) 1,87 - 1,99 (m, 0,5 H) 2,04 - 2,17 (m, 0,5 H) 2,19 - 2,58 (m, 3,5 H) 2,68 - 2,92 (m, 2,5 H) 3,10 - 3,25 (m, 0,6 H) 3,53 - 3,69 (m, 0,7 H) 4,05 - 4,18 (m, 0,6 H) 5,55 - 5,71 (m, 1 H) 6,57 - 6,66 (m, 1 H) 6,80 (dd, J = 7,87, 1,65 Hz, 1 H) 6,90 (dt, J = 8,42, 2,38 Hz, 1 H) 6,94 - 7,03 (m, 1,4 H) 7,06 (d, J = 8,06 Hz, 0,7 H) 7,18 - 7,36 (m, 3 H) 7,37 - 7,42 (m, 0,4 H) 7,47 (d, J = 1,46 Hz, 0,5 H) 7,74 - 7,79 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 591,4 (M+H)+. Exemplo 22: Sal de ácido trifluoroacético 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 13-metil-4,11,13-triaza-triciclo[15.2.2.16/l0]docosa-1 (20),6,8,10(22), 17(21), 18-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 127</formula> 22Α: 3-(4-bromofenil)-N-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
EDAC (1,56 g, 8,1 mmols) foi adicionado em uma porção a ácido 3-(4-bromofenil)propanóico (2,5 g, 7,4 mmols) e HOBt (1,1 g, 8,1 mmols) em DMF (6 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. A mistura rea- cional foi resfriada a 0°C e NH2Me (MeOH a 2,0 M, 29 mL, 58 mmols) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos e 10 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água (25 mL), extraída com éter de dietila (3 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados em vá- cuo para produzir 22A (1,7 g, 67%) como um sólido esbranquiçado. MS (E- Sl) m/z 242,22/244,22 (M+H)+.
22B: 3-(4-bromofenil)-N-metilpropan-1-amina
<formula>formula see original document page 128</formula>
Borano em THF (1,0 M, 28 mL, 28 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 22A (1,6 g, 7,0 mmols) em THF (17,5 mL). Depois de agitar a mistura reacional durante 30 minutos a 0°C, a mistura foi refluxada durante 4 horas. Metanol (20 mL) foi adicionado à mistura a 0°C seguido pela adição de 20 mL de HCI a 6,0 M gota a gota. Depois de refluxar durante 30 minutos, os voláteis foram removidos em vácuo. 50% de NaOH (12 mL) foram adicionados gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatu- ra abaixo de 30°C. A mistura resultante foi diluída com água (100 mL) e ex- traída com éter de dietila (3 χ 100 mL). Os orgânicos foram combinados, la- vados com salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo para produzir 22B (1,57 g, 97%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 227,99/229,99 (Μ+Η)+.
22C: 1-(3-(4-bromofenil)propil)-3-(3-cianofenil)-1-metiluréia
<formula>formula see original document page 129</formula>
3-lsocianatobenzonitrila (202 mg, 1,4 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de 22B (320 mg, 1,4 mmol) em cloreto de meti- leno (10 mL). Depois de agitar durante a noite, a mistura reacional foi con- centrada em vácuo e purificada por cromatografia instantânea (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para produzir 22C (430 mg, 88%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 371,92/373,92 (M+H)+.
22D: ácido 4-(3-(3-(3-cianofenil)-1-metilureído)propil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 129</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 22C (210 mg, 0,54 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 22D (146 mg, 91%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 338,3 (M+H)+.
22E: ácido 2-(1 -(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(3- (3-(3-cianofenil)-1-metilureído)propil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 129</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 22D (146 mg, 0,43 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 22E (124 mg, 41%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 709,08 (M+H)+.
22F: ácido 2-(4-(3-(3-(3-(aminometil)fenil)-1 -metilureído)propil)fenil)-2-( 1 -(bis (ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 130</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 22E (124 mg, 0,18 mmol) foi hidrogenado durante 14 horas pa- ra produzir 22F (95 mg, 76%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 713,20 (M+H)+.
Exemplo 22
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 6, 22F (94 mg, 0,12 mmol) foi ciclizado com BOP. Este material foi desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 22 (8 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,87 - 2,14 (m, 2 H) 2,57 - 2,78 (m, 2 H) 4,06 (dd, J = 15,82, 4,39 Hz, 1 H) 4,77 (dd, J = 16,26, 7,91 Hz, 1 H) 5,19 - 5,19 (m, 1 H) 5,34 (s, 1 H) 6,69 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,08 - 7,15 (m,J = 7,91, 7,91 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 2 H) 7,56 - 7,70 (m, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,73 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,86 (dd, J = 7,91, 4,39 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 495,08 (M+H)+.
Exemplo 23: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilami- no)-13-metil-4,11,13-triaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21),16 (20),17-hexano-3,12-diona <formula>formula see original document page 131</formula>
23Α: 2-(4-bromofenil)-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 22A, ácido 2-(4-bromofenil)acético (1,6 g, 7,0 mmols) foi acoplado à metilamina para produzir 23A (2,0 g, 75%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 228,20/230,20 (M+H)+. 23B: 2-(4-bromofenil)-N-metiletanamina
<formula>formula see original document page 131</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 22B, 23A (1,6 g, 7,0 mmols) foi reduzido com borano em THF para produzir 23B (1,45 g, 97%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 214,22/216,22 (M+H)+.
23C: 1 -(4-bromofenetil)-3-(3-cianofenil)-1 -metiluréia
<formula>formula see original document page 131</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 22C, 23B (300 mg, 1,4 mmol) foi reagido com 3-isocianatobenzoni- trila para produzir 23C (406 g, 81%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 358,31/360,29 (M+H)+.
23D: ácido 4-(2-(3-(3-cianofenil)-1 -metilureído)etil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 132</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 23C (200 mg, 0,70 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 23D (165 mg, 91%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 324,03 (M+H)+.
23E: ácido 2-(1 -(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-(3-cianofenil)-1-metilureído)etil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 132</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 23D (164 mg, 0,50 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 23E (128 mg, 44%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 695,19 (M+H)+.
23F: ácido 2-(4-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)-1-metilureído)etil)fenil)-2-(1-(bis (ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 23E (128 mg, 0,18 mmol) foi hidrogenado durante 14 horas pa- ra produzir 23F (60 mg, 46%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 699,19 (M+H)+.
Exemplo 23
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 6, 23F (60 mg, 0,084 mmol) foi ciclizado com BOP. Este material foi desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 23 (7 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,79 - 2,96 (m, 2 H) 3,05 (s, 3 H) 4,02 (dd, J = 16,04, 3,74 Hz, 1 H) 4,76 (dd, J = 16,26, 7,47 Hz, 1 H) 4,91 (s, 1 H) 5,19 (s, 1 H) 5,67 (bs, 1 H) 6,66 - 6,72 (m, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,76 - 6,89 (m, 3 H) 7,05 - 7,14 (m, J = 7,69, 7,69 Hz, 1 H) 7,14 - 7,25 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,32 - 7,46 (m, 2 H) 7,61 - 7,73 (m, 1 H) 8,05 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,65 - 8,78 (m, J = 2,64 Hz1 1 H). MS (ESI) m/z 481,11 (M+H)+.
Exemplo 24: Sal de ácido trifluoroacético (R)-2-(1-amino-isoquinolin-6-ilami- no)-13-metil-4,11,13-triaza-triciclo[14.2.2.16,10]henicosa-1(19),6,8,10(21),16 (20),17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo 23 (100 mg) foi purificado por HPLC quiral, em seguida novamente por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 24 (pico 1, 19 mg) e pico 2 (19 mg). As condições de cromatografia foram as seguintes: Chiralcel OD-H (2,0 cm X 25 cm, 5 microns, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% de MeOH/EtOH (1:1) / 70% de Heptano, taxa de fluxo de 20 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm. Pico 1 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,79 - 2,95 (m, 2 H) 3,05 (s, 3 H) 4,04 (d, J = 16,26 Hz, 1 H) 4,70 (d, J = 16,26 Hz, 1 H) 5,13 (s, 1 H) 6,60 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) 6,77 - 6,88 (m, 2 H) 7,01 - 7,14 (m, 2 H) 7,22 (d, J = 7,91 Hz, 1Η) 7,34 (d, J = 7,47 Hz, 1 Η) 7,41 - 7,51 (m, 2 Η) 7,65 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1 Η) 7,88 (d, J = 9,23 Hz, 1 Η). MS (ESI) m/z 481,2 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 8,05 minutos; pico 2, 10,45 minu- tos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: Chiral OD (4,6 χ 250 mm, 10 mícrons), 30% (1:1 etanol/metanol)/70% de heptano como elu- ente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 25: (R)-2-(1 -amino-isoquinolin-6-ilamino)-7-etanossulfonil-13-metil- 4,11,13-triaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexa- no-3,12-diona <formula>formula see original document page 134</formula>
25A: 3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de fenila
<formula>formula see original document page 134</formula>
Cloroformiato de fenila (0,63 mL, 5 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 6B em cloreto de metileno (10 mL) e piridina (0,60 mL, 7,1 mmols) a 0 °C. Depois de agitar durante 1 hora, a mistura reacional foi dividida entre HCI a 1,0 M (150 mL) e EtOAc (150 mL). As camadas fo- ram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado, salmou- ra, secadas em Na2SÜ4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 100% de EtOAc em hexanos) para produzir 25A (1,34 g, 85%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (t, J = 7,45 Hz, 3H) 3,36 (q, J = 7,33 Hz1 2H) 7,14 - 7,21 (m, J = 7,58 Hz, 2H) 7,26 - 7,31 (m, J = 7,45, 7,45 Hz1 1H) 7,37 - 7,45 (m, J = 7,83, 7,83 Hz, 2H) 7,66 (bs, 1H) 7,83 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz,1H). 25Β: 1 -(4-bromofenetil)-3-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenil)-1 -metiluréia
<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma solução de 25A (750 mg, 2,3 mmols) e 23B (486 mg, 4,5 mmols) com carbonato de potássio (627 mg, 2,3 mmols) em DMF (6 mL) foi aquecida a 50°C durante 15 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 100 mL). Os orgânicos foram lavados com sal- moura, secados em Na2S04 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 100% de EtOAc em hexanos) para pro- duzir 25B (950 mg, 93%) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 449,89/451,91 (M+H)+.
25C: Ácido 4-(2-(3-(3-ciano-4-(etilsulfonil)feníl)-1 -metilureído)etil) fenilborônico
<formula>formula see original document page 135</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 25B (950 mg, 2,1 mmols) foi reagido com 5,5',5,-tetrametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 25C (679 mg, 78%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 415,93 (M+H)+.
25D: ácido 2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenil)-1-metilureído)etil)fenil)acético <formula>formula see original document page 136</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para
preparar 2D, 25C (277 mg, 0,67 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 25D (460 mg, 88%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 787,00 (M+H)+.
25E: ácido 2-(4-(2-(3-(3-(aminometil)-4-(etilsulfonil)fenil)-1-metilureído)etil) fenil)-2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma solução de 25D (460 mg, 0,59 mmol) em MeOH (50 mL) com Ni de Raney cataiítico foi agitada sob uma atmosfera de H2 (4,9kg/cm2 (70 psi)) durante 20 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e concentrada para produzir 25E (340 mg, 73%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 790,95 (M+H)+.
Exemplo 25
BOP (380 mg, 0,86 mmol) e DIEA (0,375 mL, 2,2 mmols) foram adicionados a uma solução de 25E (340 mg, 0,49 mmol) em CH2CI2 (100 mL) e agitados durante 15 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em CH2CI2 (4 mL) e TFA (2 mL) com 5 gotas de água e agitado a 40 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa e HPLC quiral para produzir pico 1 (3,5 mg) e Exemplo 25 (pico 2, 2,5 mg, 5%) como um sólido branco. As condições de cromatografia foram as seguintes: Chiralcel OD-H (2,0 cm X 25 cm, 5 mícrons, Chiral Tecnologi- as, Inc.), 24% de MeOH/EtOH (1:1) / 75% de Heptano, taxa de fluxo de 15 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm. Pico 2 dados analíticos 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,22 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 2,79 - 2,95 (m, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 3,28 (q, J = 7,45 Hz, 2 H) 4,19 - 4,38 (m, 1 H) 4,99 - 5,14 (m, J = 24,25 Hz, 1 H) 5,23 (s, 1 H) 5,25 (nenhum, 1 H) 6,71 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,10 - 7,23 (m, J = 9,22, 2,40 Hz, 2 H) 7,25 - 7,34 (m, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,37 - 7,46 (m, 1 H) 7,70 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,74 - 8,85 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 572,93 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 19,26 minu- tos; pico 2, 21,62 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromato- grafia: Chiral OD (4,6 χ 250 mm, 10 mícrons), 25% (1:1 etanol/metanol)/75% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 26: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilami- no)-7-etanossulfonil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6, 8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 137</formula>
26A: 3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de 4-bromofenetila
<formula>formula see original document page 137</formula>
NaH (138 mg, 3,45 mmols, 60% de dispersão em óleo) foi adi- cionado a uma solução de 2-(4-bromofenil)etanol (833 mg, 4,1 mmols) em THF (7 mL) a 0°C e agitado durante 10 minutos. A mistura foi resfriada a -40 °C e 25A (500 mg, 1,38 mmol) em THF (7 mL) foi adicionado. Depois de agi- tar aquecendo a 0°C durante 1 hora e agitação a 0 0C durante 3 horas, a mistura foi dividida entre EtOAc e salmoura (100 mL cada). As camadas fo- ram separadas e a camada orgânica foi lavada com 5% de NaOH1 salmoura e concentrada em vácuo. O sólido cru foi purificado por cromatrografia ins- tantânea (0% a 50% de EtOAc em Hexanos) para produzir 26A (600 mg, 99%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 1,12 (t, J = 7,47 Hz1 2 H) 2,95 (t, J = 6,59 Hz1 2 H) 3,38 (q, J = 7,18 Hz, 2 H) 4,36 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 7,27 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,92 (dd, 1 H) 8,00 (d, 1 H) 8,08 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 10,51 (s, 1 H).
26B: Ácido 4-(2-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 138</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 26A (600 mg, 2,54 mmols) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 26B (455 mg, 82%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,24 (t, J = 7,47 Hz1 3 H) 3,01 (t, J = 6,81 Hz, 2 H) 3,35 (q, J = 7,32 Hz, 2 H) 4,42 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) 7,86 (dd, J = 9,01, 1,98 Hz, 1 H) 7,99 (d, J =8,79 Hz1 1 H)8,11 (d, J = 2,20 Hz1 1 H) 10,12 (s, 1 H). 26C: ácido 2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)fenil)acético <formula>formula see original document page 139</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 26B (225 mg, 0,57 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e monoidrato de ácido glioxílico para proporcionar 26C (374 mg, 86%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 773,86 (M+H)+. 26D: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)fenil)-2- (1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 139</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 25E, 26C (374 mg, 0,21 mmol) foi hidrogenado durante 15 horas para produzir 26D (270 mg, 72%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 777,93 (M+H)+.
Exemplo 26
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 25, 26D (270 mg, 0,35 mmol) foi ciclizado com BOP. Este material foi desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por H- PLC para produzir o Exemplo 26 (40 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6) δ ppm 1,12 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 2,71 - 2,83 (m, 1 H) 2,85 - 3,01 (m, 1 H) 3,27 - 3,37 (m, 2 H) 4,18 (d, J = 11,86 Hz, 2 H) 4,64 - 4,75 (m, 1 H) 4,91 (dd, J = 16,92, 6,37 Hz, 1 H) 5,20 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 6,55 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,66 (s, 1 Η) 6,78 - 6,89 (m, 2 Η) 7,02 - 7,13 (m, 2 Η) 7,22 - 7,44 (m, 3 Η) 7,58 (d, J = 7,03 Hz, 1 Η) 7,63 - 7,72 (m, 2 Η) 8,13 (d, J = 9,23 Hz, 1 Η) 8,42 (s, 2 Η) 9,72 (s, 1 Η) 12,40 (s, 1 Η). MS (ESI) m/z 559,84 (Μ+Η)+. Exemplo 27: (R)-2-(1 -amino-isoquinolin-6-ilamino)-7-etanosulfonil-13-oxa- 4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano- 3,12-diona
<formula>formula see original document page 140</formula>
Exemplo 28: 3-(7-Etanosulfonil-13-metil-3,12-dioxo-4,11,13-triaza-triciclo pico 1 (14 mg) e Exemplo 27 (pico 2, 14 mg). As condições de cromatogra- fia foram as seguintes: Whelk-O 1 (R,R) (500 X 21,1 mm ID; 10 mícrons, Regis Technologies), 60% de MeOH/EtOH (1:1), 40% de Heptano, 0,1% de DEA, taxa de fluxo de 15 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. Pico 2 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,22 (t, J = 7,42 Hz1 3 H) 1,22 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) 2,82 - 3,01 (m, 2 H) 3,32 - 3,35 (m, 2 H) 4,15 - 4,24 (m, 1 H) 4,30 (d, J = 17,04 Hz, 1 H) 4,76 - 4,83 (m, 1 H) 5,02 (d, J = 17,04 Hz1 1 H) 5,13 (s, 1 H) 6,59 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,66 - 6,75 (m, 2 H) 6,83 (dd, J = 8,52, 1,92 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 9,07, 2,47 Hz, 1 H) 7,10 - 7,17 (m, 1 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 7,43 (dd, J = 7,97, 1,37 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 6,05 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 7,70, 1,65 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 1 H). Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 17,75 minutos; pico 2, 20,50 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: Welco-01 (R, R) coluna (250 x 4,6 mm ID; 5 mícrons, 60% de MeOH/EtOH (1:1), 40% de Heptano, 0,1% de DEA como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 26 (60 mg) foi purificado por HPLC quiral para produzir [14.2.2.1"6,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-2-ilamino)-benzamida <formula>formula see original document page 141</formula>
28Α: 5-Amino-2-(etilsulfonil)benzilcarbamato de benzila
<formula>formula see original document page 141</formula>
Em uma solução de 3-(aminometil)-4-(etilsulfonil)anilina (1,1 g, 5,1 mmols) em DMF (5 mL) e TEA (2,75 ml_) foi adicionado 2,5-dioxopirroli- din-1-ilcarbonato de benzila (1,4 g, 5,7 mmols) em DCM (15 mL). A solução foi agitada durante 18 horas antes de extinguir com água (25 mL). A mistura reacional foi extraída com DCM (2 χ 30 mL), lavada com salmoura e secada (MgSC>4). A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo purifica- do por cromatografia flash (0-100% de EtOAc/Hexano) para proporcionar 28A (1,0 g, 59%) como um óleo. MS (ESI) m/z 349,2 (M+H)+. 28B: ácido 3-((benziloxicarbonilamino)metil)-4-(etilsulfonil) fenilfenilcarbâmico
<formula>formula see original document page 141</formula>
Em uma solução de 28A (1 g, 3 mmols), DCM (10 mL) e piridina (10 mL) a 0°C foi adicionado cloroformiato de fenila (0,38 mL, 3 mmols) gota a gota durante 30 minutos. A reação foi extinguida com HCI a 1 N (50 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, salmoura e secados (MgSO4). A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (0- 100% de EtoAc/Hexano) para proporcionar 28B (877 mg, 62%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,25 (t, 3H) 5,06 (d, J = 8,35 Hz, 4 H) 7,09 - 7,19 (m, 5H) 7,31 - 7,36 (m, 5H) 7,42 - 7,47 (m, 1H) 7,70 (d, J = 8,79 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,35 Hz, 1H). 28C: 4-bromofenetil(metil)carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 142</formula>
Cloroformiato de benzila (0,97 mL, 6,7 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 23B (1,1 g, 5,1 mmols) em CH2CI2 (26 mL) e trietilamina (1 mL, 7,5 mmols). A mistura reacional foi lavada com salmoura, secada em Na2SC^ e concentrada em vácuo. A purificação por cromatogra- fia flash (0% a 50% de EtOAc em hexanos) proporcionou 28C (1,15 g, 65%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,70 - 2,94 (m, 5H) 3,47 (m, 2H) 5,08 (m, 2H) 6,90 - 7,12 (m,2H) 7,26 - 7,44 (m, 7H). 28D: ácido 4-(2-((benziloxicarbonil)(metil)amino)etil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 28C (1,14 g, 3,3 mmols) foi reagido com 5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanilJ para produzir 28D (760 mg, 74%) como um só- lido branco. MS (ESI) m/z 313,97 (M+H)+.
28E: ácido 2-(4-(2-((benziloxicarbonil)(metil)amino)etil)fenil)-2-(3-carbamoil- fenilamino)acético <formula>formula see original document page 143</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 28D (400 mg, 1,3 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida e monoidrato de ácido glioxílico para proporcionar 28E (661 mg, 76%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 462,32 (M+H)+.
28F: ácido 2-(3-carbamoilfenilamino)-2-(4-(2-(metilamino)etil)fenil) acético
<formula>formula see original document page 143</formula>
Uma solução de 28E (265 mg, 0,39 mmol) e Pd/C (10%, 40 mg) foi agitada sob H2 (1 atm) durante 15 horas. A reação foi filtrada através de Celite e concentrada para produzir 28F (126 mg, 99%) como um óleo amare- lo. MS (ESI) m/z 328,29 (M+H)+.
28G: ácido 2-(4-(2-(3-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)-4-(etilsulfonil) fenil)- 1-metilureído)etil)fenil)-2-(3-carbamoilfenilamino)acético
<formula>formula see original document page 143</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para sintetizar 25B, 28F (227 mg, 0,69 mmol) foi reagido com 28B para produzir 28G (230 mg, 49%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 702,44 (M+H)+. 28H: ácido 2-(4-(2-(3-(3-(aminometil)-4-(etilsulfonil)fenil)-1-metilureído) etil) fenil)-2-(3-carbamoilfenilamino)acético <formula>formula see original document page 144</formula>
Uma solução de 28G (225 mg, 0,32 mmol) em THF/MeOH/ EtO- Ac (1:1:1) e HCI (1,0 M, 1,5 mL) com Pd/C (50 mg, 10%) foi agitada sob H2 (4,22 kg/cm2) durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e con- centrada em vácuo para produzir 28H (160 mg, 83%). MS (ESI) m/z 568,3 (M+H)+.
Exemplo 28
Uma solução de 28H (160 mg, 0,27 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada gota a gota durante 2 horas a uma solução de BOP (235 mg, 0,53 mmol), DMAP (162 mg, 1,33 mmol) e DIEA (0,23 mL, 1,33 mmol) a 40 °C. Depois de agitar por um adicional de 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa para produzir Exemplo 28 (30 mg, 21%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,22 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 2,80 - 2,96 (m, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,30 (m, 2 H) 4,18 - 4,40 (m, 1 H) 4,89 - 4,99 (m, 1 H) 5,07 (s, 1 H) 6,78 - 6,93 (m, 1 H) 7,04 - 7,22 (m, 5 H) 7,27 - 7,42 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 6,60 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 550,3 (M+H)+.
Exemplo 29: 3-((R)-7-Etanosulfonil-13-metil-3,12-dioxo-4,11,13-triaza-triciclo [14.2.2.1610]henicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-2-ilamino)-benzamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
Exemplo 28 (30 mg) foi purificado por HPLC quiral e em seguida novamente por HPLC de fase reversa para produzir pico 1 (5 mg) e Exem- plo 28 (pico 2, 5 mg). As condições de cromatografia foram as seguintes: Chiralcel DC-H (2,0 cm X 25 cm, 5 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 60% de MeOH/EtOH (1:1) / 40% de Heptano, taxa de fluxo de 15 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm. Pico 2 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,21 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 2,80 - 2,94 (m, J = 3,08 Hz, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,30 (m, 2 H) 4,18 - 4,40 (m, 1 H) 4,91 - 4,99 (m, 1 H) 5,07 (s, 1 H) 6,73 - 6,85 (m, 1 H) 6,93 - 7,20 (m, 5 H) 7,26 - 7,40 (m, J = 7,47 Hz, 2 H) 7,63 (d, J = 6,59 Hz1 1 H) 7,69 (d, J = 8,79 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 550,21 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 13,42 minu- tos; pico 2, 18,30 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromato- grafia: Chiral DC (4,6 χ 250 mm, 10 mícrons), 40% (1:1 etanol/metanol)/60% de heptano como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 30: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilami- no)-20-metil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
o <formula>formula see original document page 145</formula>
30A: 4-bromo-2-metil-1-vinilbenzeno
<formula>formula see original document page 145</formula>
KF (870 mg, 15 mmols), n-Bu4NCI (2,77 g, 10 mmols), Pd(dba)2 (145 mg, 0,25 mmol), peneiras moleculares (4 Ang1 200 mg, bolas ativadas), 5-bromo-2-iodo-1-metilbenzeno (1,49 g, 5 mmols), trimetil(vinil)silano (2,7 mL, 20 mmols) e tolueno (10 mL) foram adicionados a um vaso de pressão e purgado com Ar. O frasco foi selado e submetido a micro-ondas a 170 °C durante 30 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com hexano, filtrada e concentrada. O óleo cru foi purificado por cromatogra- fia flash (100% de hexano) para produzir 30A (750 mg, 76%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 5,31 (dd, J = 10,99, 1,10 Hz, 1 H) 5,62 (dd, J = 17,59, 1,10 Hz, 1 H) 6,84 (dd, J = 17,04, 10,99 Hz, 1 H) 7,26 - 7,35 (m, 3 H).
30B: 2-(4-bromo-2-metilfenil)etanol
<formula>formula see original document page 146</formula>
Uma solução de 30A (1,5 g, 7,6 mmols) em 9-BBN a 0,5 M em THF (40 mL, 20 mmols) foi aquecida a 120 0C em um tubo selado durante 15 minutos em um microondas. A mistura foi resfriada a 0 0C em um frasco Er- lenmeier de 250 mL. NaOH (1,0 M, 40 mL) em seguida H2O2 (30%, 40 mL) foram adicionados gota a gota lentamente ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna sob 30 °C. HCl (1,0 M, 40 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com Et2O (2 x 100 mL). Os orgânicos foram combinados, lava- dos com NaHC03, salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados em vá- cuo. O óleo cru foi purificado por cromatografia flash (0% a 50% de hexano em EtOAc) para produzir 30B (1,05 g, 64%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 2,80 (t, J = 7,20 Hz1 2 H) 3,69 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,06 (d,J = 8,08 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 8,21, 1,89 Hz, 1 H) 7,28 - 7,31 (m, 1 H).
30C: 3-cianofenilcarbamato de 4-bromo-2-metilfenetila
<formula>formula see original document page 146</formula>
NaH (150 mg, 60% de dispersão em óleo) foi adicionado porção a porção a uma solução de 30B (570 mg, 2,65 mmols) em THF (26,5 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução foi resfriada a -78 °C e 3- isocianatobenzonitrila (382 mg, 2,65 mmols) foi adicionada em uma porção. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada durante 2 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura reacional e extraída com EtOAc (2 χ 75 mL). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em Na2S04 e concentrados em vácuo. O produto cru foi purificado por cro- matografia flash (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para produzir 30C (590 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 2,92 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 4,28 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 7,17 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 8,21, 1,89 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,41 - 7,55 (m, 2 H) 7,70 (d, J =8,08 Hz, 1 H)7,85 (s,1 h)9,97 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 147</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 30C (730 mg, 2,0 mmols) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 30D (420 mg, 64%) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 2,94 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,26 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,11 (d,J = 7,33 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,33 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,36 - 7,52 (m, 2 H) 7,56 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H).
30E: ácido 2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)-3-metilfenil)acético
<formula>formula see original document page 147</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 30D (420 mg, 1,30 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e monoidrato de ácido glioxílico para proporcionar 30E (308 mg) como um só- lido castanho. MS (ESI) m/z 696,15 (M+H)+.
30F: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metilfenil)-2-(1-(bis (ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 148</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 25E, 30E (308 mg, 0,44 mmol) foi hidrogenado durante 15 horas e purificado por HPLC de fase reversa para produzir 30F (140 mg, 45%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 700,15 (M+H)+.
Exemplo 30
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 30F (140 mg, 0,2 mmol) foi ciclizado com PyBOP em vez de BOP, desprotegido com TFA e purificado por HPLC de fase re- versa para produzir o Exemplo 30 (40 mg, 42%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,32 (s, 1,5 H) 2,48 (s, 1,5 H) 2,70 - 2,88 (m, 1H) 3,04 - 3,22 (m, 1 H) 3,88 - 4,23 (m, 2 H) 4,41 - 4,61 (m, 1 H) 4,64 - 4,80 (m, 1 H) 5,09 - 5,17 (m, J = 3,54 Hz, 1 H) 6,09 - 6,26 (m, J = 12,13 Hz, 1 H) 6,61 - 6,72 (m, 2 H) 6,72 - 6,83 (m, J = 12,88, 7,07 Hz, 1 H) 6,83 - 6,94 (m, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,03 - 7,20 (m, 3 H) 7,21 - 7,33 (m, 2 H) 7,36 - 7,54 (m, 1 H) 7,98 - 8,10 (m, J = 9,09, 5,05 Hz, 1 H) 8,50 - 8,70 (m, 1 H), mistura de dois atropisômeros. MS (ESI) m/z 482,20 (M+H)+.
Exemplo 31: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-7-etanossulfonil-20-metil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10] he- nicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona <formula>formula see original document page 149</formula>
31Α: 3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de 4-bromo-2-metilfenetila
<formula>formula see original document page 149</formula>
NaH (230 mg, 4,4 mmols, 60% de dispersão em óleo) foi adicio nado porção a porção a uma solução de 30B (490 mg, 2,3 mmols) em THF (12 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução foi resfriada a -40°C e 25A (760 mg, 2,3 mmols) foi adicionado em uma porção. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada durante 2 horas. A mistu- ra reacional foi resfriada a -40°C e extinguida pela adição de NH4CI (5 mL, sat. aq.). A mistura resultante foi dividida entre água (50 mL) e EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SC>4 e concen- trada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para produzir 31A (745 mg, 72%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,94 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) 3,11 (s, 3 H) 4,19 (q, J = 7,15 Hz, 2 H) 5,14 (t, J = 6,87 Hz, 2 H) 7,99 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 8,14 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 1,65 Hz, 1 H) 8,72 - 8,77 (m, 1 H) 8,79 - 8,84 (m, 1 H) 8,90 (d, J = 2,20 Hz, 1 H). 31B: ácido 4-(2-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metilfenilbo- rônico
<formula>formula see original document page 149</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 31A (745 mg, 1,66 mmol) foi reagido com õ^^-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 31B (468 mg, 68%) como uma espuma castanha. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,25 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 2,34 - 2,40 (m, 3 H) 3,03 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 3,35 (q, J = 7,33 Hz, 2 H) 4,39 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,20 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,30 - 7,43 (m, 2 H) 7,86 (dd,J = 8,84, 1,77 Hz1 1 H) 7,99 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
31C: ácido 2-(1 -(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinilin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metilfenil)acético
<formula>formula see original document page 150</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 31B (468 mg, 1,1 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 31C (419 mg, 44%) como um sólido amarelo-pálido. MS (ESI) m/z 788,07 (M+H)+.
31D: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metil- fenil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 150</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 25E, 31C (419 mg) foi hidrogenado durante 15 horas para produzir 31D (400 mg, 95%) como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 792,43 (M+H)
Exemplo 31
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 31D (400 mg, 0,51 mmol) foi ciclizado com PyBOP em vez de BOP, desprotegido com TFA e purificado por HPLC de fase re- versa para produzir o Exemplo 31 (100 mg, 35%) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,09 - 1,24 (m, 3 H) 2,27 (s, 2 H) 2,49 (s, 2H)2,67 - 2,88 (m, 1 H) 3,05 - 3,17 (m, 1 H) 3,22 - 3,28 (m, 2 H) 4,05 (d, J = 9,89 Hz1 0,5 H) 4,13 - 4,25 (m, 0,5 H) 4,29 - 4,39 (m, 1 H) 5,01 - 5,12 (m, 2 H) 5,14 - 5,18 (m, J= 3,30 Hz, 1 H) 6,43 (nenhum, 1 H) 6,68 (d, J =2,75 Hz, 1 H) 6,70 - 6,78 (m, J = 5,50 Hz, 1 H) 6,78 - 6,86 (m, 1 H) 6,92 - 7,16 (m, 2,5 H) 7,21 (m, 0,5 H) 7,44 (m, 0,5 H) 7,51 (s, 0,5 H) 7,65 - 7,74 (m,1 H) 7,90 - 8,02 (m, 1 H) 8,76 - 8,92 (m, J = 6,05 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 574,18 (M+H)+.
Exemplo 32: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-7-etanossulfonil-17,20-dimetil-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16,10] henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 151</formula>
32A: 5-bromo-1,3-dimetil-2-vinilbenzeno
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30A, 5-bromo-2-iodo-1,3-dimetilbenzeno (15,6 g, 48 mmols) foi re- agido com trimetil(vinil)silano em um vaso de pressão a 160°C durante 1 hora para produzir 32A (10,0 g, 94%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz1 CDCl3) δ ppm 2,26 (s, 6 Η) 5,24 (dd, J = 17,86, 1,92 Hz, 1 Η) 5,55 (dd, J = 11,54, 2,20 Hz, 1 Η) 7,18 (s, 2 Η). 32Β: 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)etanol
<formula>formula see original document page 152</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30B, 32A foi aquecida em um vaso de pressão com 9-BBN a 100 °C durante 10 horas para produzir 32B (6,7 g, 62%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 6 H) 2,89 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,73 (t, J= 7,33 Hz, 2 H) 7,16 (s, 2 H). 32C: 3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de 4-bromo-2,6-dimetilfenetila
<formula>formula see original document page 152</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 31 A, 32B (400 mg, 1,75 mmol) foi reagido com 25A (579 mg, 1,75 mmol) para produzir 32C (480 mg, 59%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 465,1/467,1 (M+H)+.
32D: ácido 4-(2-(3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3,5-dimetilfenil- borônico
<formula>formula see original document page 152</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 32C (480 mg, 1,0 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 32D (240 mg, 54%) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 453,12 (M+Na)+.
32E: ácido 2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-ciano-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3,5-dimetilfenil)acético
<formula>formula see original document page 153</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 32D (240 mg, 0,56 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 32E (560 mg, 69%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 802,07 (M+H)+.
32F: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3,5-di- metilfenil)-2-(1 -(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 153</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 32E (560 mg, 0,70) foi hidrogenado durante 14 horas para pro- duzir 32F (547 mg, 97%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 806,12 (M+H)+.
Exemplo 32
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 32F (547 mg, 0,68 mmol) foi ciclizado com PyBOP em vez de BOP, desprotegido com TFA e purificado por HPLC de fase re- versa para produzir o Exemplo 32 (139 mg, 35%) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18 (t, J = 7,42 Hz1 3 H) 2,26 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 2,87 - 2,98 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 4,03 - 4,36 (m, 2 H) 5,03 - 5,08 (m, 2 H) 5,11 (s, 1 H) 6,64 (d, J = 13,74 Hz, 2 H) 6,68 - 6,76 (m, 1 H) 6,80 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 9,34 Hz1 1 H) 7,20 (d, J = 6,60 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,70 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,94 (d, J = 7,70 Hz1 1 H) 7,96 (nenhum, 1 H) 8,70 - 8,87 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 589,21 (M+H)+.
Exemplo 33: (R)-2-(1 -amino-isoquinolin-6-ilamino)-7-etanossulfonil-17,20-di- metil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1610]henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 154</formula>
Exemplo 32(139 mg) foi purificado por HPLC quiral em seguida novamente por HPLC de fase reversa para produzir pico 1 (40 mg) e Exem- pio 32 (pico 2, 35 mg). condições de cromatografia foram as seguintes: Chiralcel OD-H (2,0 cm X 25 cm, 5 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 40% de MeOH/EtOH (1:1) / ®0% de Heptano, taxa de fluxo de 15 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm. Pico 2 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,27 (s,3M) 2,48 (s, 3 H) 2,86 - 2,95 (m, J = 13,19 Hz1 1 H) 3,07 - 3,20 (m, 1 H) 3,21 - 3,33 (m, 2 H) 4,04 - 4,40 (m, 2 H) 4,94 - 5,02 (m, 2 H) 5,05 (s, 1 H) 6,60 (d,J= 1,65 Hz1 1 H) 6,66 (d, J = 1,65 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 6,60 Hz, 1 H) 6,80 (chi J = 8,24, 2,20 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,02 (dd, J = 9,07, 1,92 Hz, 1 H) 7,33f>, 1 H) 7,40 (d, J = 6,05 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 9,3SHz, 1 H). MS (ESI) m/z 588,2 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analífea quiral: pico 1, 7,55 minutos; pico 2, 10,87 minu- tos utilizando-se as segíiiites condições de cromatografia: Chiral DC (4,6 x 250 mm, 10 mícrons), 40%(1:1 etanol/metanol)/60% de heptano/0,1% de DEA como eluente, taxa de fluxo de 0,7 mL/minuto e detecção por UV a 270 nm. Exemplo 34: Sal do ácido trifluoroacético de etil éster de ácido [(S)-2-(1- amino-isoquinolin-6-ilamino)-20-metil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11 -diaza- triciclo[14.2.2.16·10] henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-5-il]-acético
<formula>formula see original document page 155</formula>
34A: sal de cloridrato de 3-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de (S)-etila
<formula>formula see original document page 155</formula>
Ácido (S)-3-amino-3-(3-nitrofenil)propanóico (500 mg, 2,4 mmols) foi dissolvido em 2,0 HCI em dioxano (2 mL) e concentrado em vácuo. Em um frasco separado, cloreto de tionila (0,21 mL, 2,8 mmols) foi adicionado ao etanol a -10 °C. A solução etanólica foi agitada durante 20 minutos a -10 0C, em seguida adicionada ao sal de HCI de ácido (S)-3-amino-3-(3-nitrofenil) propanóico. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora e a 40 0C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para produzir 34A (600 mg, 92%) como um sólido branco. MS (E- Sl) m/z 239,09 (M+H)+. 34B: 3-(benziloxicarbonilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de (S)-etila
<formula>formula see original document page 155</formula> N-(Benziloxicarbonilóxi)succinimida (1,3 g, 5,2 mmols) foi adicio-
nado a uma solução de 34A (1,3 g, 4,7 mmols) e DIEA em CH2CI2 (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida diluída com CH2CI2 (40 mL), lavada com cloreto de amônio, NaHCC>3, salmoura, secada em Na2SÜ4 e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 60% de EtOAc em hexanos) para produzir 34B (1,49 g, 70%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 395,07 (M+Na)+.
34C: 3-(3-aminofenil)-3-(benziloxicarbonilamino)propanoato de (S)-etila
<formula>formula see original document page 156</formula>
Fe (1 g, 18,5 mmols, pó) foi adicionado porção a porção a uma solução em refluxo de 34B (1,38 g, 3,7 mmols) em EtOH (75 mL)/água(16 ml_)/AcOH(4 mL). Depois de refluxar durante 1 hora, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com NaHC03 saturado, diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 100% de EtOAc em hexanos) para pro- duzir 34C (1,19 g, 94%) como um sólido amarelo. 343,23 (M+H)+. 34D: 3-(benziloxicarbonilamino)-3-(3-((4-bromo-2-metilfenetóxi)carbonila- mino) fenil)propanoato de (S)-etila
<formula>formula see original document page 156</formula>
Fosgênio (3,5 mmols, 1,75 mL, 20% em tolueno) foi adicionado a uma solução de 34C (600 mg, 1,75 mmol) e NaHCO3 (1,47 g, 17,5 mmols) a 0 °C. Depois de agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, a solução foi filtrada e concentrada em vácuo. 30B (375 mg, 1,75 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado ao isocianato bruto e a solução foi resfriada a -45 °C. NaH (93 mg) foi adicionado em uma porção e a mistura foi aquecida a 0°C e agitada durante 2 horas a 0°C e 15 horas em temperatura ambiente. Cloreto de amônio (5 mL, saturada) foi adicionado e a mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em Na2S04 e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 50% de EtOAc em hexanos) para produzir 34D (578 mg, 57%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,15 (t, J = 7,15 Hz, 3H) 2,32 (s, 3H) 2,80 - 2,87 (m, J = 6,87, 6,87 Hz, 2H) 2,93 (t, J = 7,15 Hz, 2 H) 4,05 (q, J = 7,15 Hz, 2 H) 4,30 (t, J = 7,15 Hz, 2H) 5,02 - 5,18 (m, 3H) 6,95 - 7,09 (m, 2H) 7,23 - 7,37 (m, 10H).
34E: ácido (S)-4-(2-(3-(1 -(benziloxicarbonilamino)-3-etóxi-3-oxopropil)fenil- carbamoilóxi)etil)-3-metilfenilborônico
<formula>formula see original document page 157</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 34D (800 mg, 1,37 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 34E (530 mg, 70%) como um sólido marrom oleoso. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,16 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 2,67 - 2,85 (m, 2 H) 3,01 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,06 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 4,31 (t, J = 7,07 Hz1 2 H) 4,96 - 5,11 (m, J = 12,55, 12,55, 12,55 Hz, 3 H) 6,99 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,15 - 7,25 (m, J = 7,83, 7,83 Hz, 3 H) 7,31 (s, 5 H) 7,35 - 7,43 (m, 3 H).
34F: ácido 2-(4-(2-(3-((S)-1-(benziloxicarbonilamino)-3-etóxi-3-oxopropil)- fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metilfenil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino) isoqui- nolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 158</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 34E (400 mg, 0,73 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 34F (670 mg, 96%) como uma espuma amarela. MS (ESI) m/z 697,15 (M+H)+.
34G: ácido 2-(4-(2-(3-((S)-1-amino-3-etóxi-3-oxopropil)fenilcarbamoilóxi)etil)- 3-metilfenil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma solução de 34F (670 mg, 0,96 mmol) em MeOH (60 mL) e HCl (2,5 mL, 1,0 M aquoso) e Pd/C (60 mg) foi agitado sob uma atmosfera de H2 (4,22 kg/cm2) durante 8 horas. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir 34G (600 mg, 89%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 786,4 (M+H)+.
Exemplo 34
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 34F (600 mg, 0,73 mmol) foi ciclizado com PyBOP em vez de BOP, desprotegido com TFA e purificado por HPLC de fase re- versa para produzir o Exemplo 34 (50 mg, 23% de rendimento) e seu diaste- reômero (49 mg) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 568,12 (M+H)+. Exemplo 35: Sal de ácido trifluoroacético de ácido [(S)-2-(1-amino-isoquino- lin-6-ilamino)-20-metil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11-diaza-triciclo [14.2.2.1"6,10] he- nicosa-1 (19),6,8,10(21),16(20),17-hexano-5-il]-acético
<formula>formula see original document page 159</formula>
Exemplo 34 (46 mg, 0,08 mmol) em THF (1 mL) e agitado durante 30 minu- tos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa para proporcionar o Exemplo 35 (10 mg, 23%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 539,3 (M+H)+.
LiOH (1,0 M, 0,75 mL, aquoso) foi adicionado a uma solução do Exemplo 36: 3-(20-etil-13-metil-3,12-dioxo-4,11,13-triaza-triciclo[14.2.2.1"6,10] henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-2-ilamino)-benzamida
<formula>formula see original document page 159</formula>
36A: 4-bromo-2-etil-1-vinilbenzeno
<formula>formula see original document page 159</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30A, 4-bromo-2-etil-1-iodobenzeno (2,1 g, 6,9 mmols) foi reagido com trimetil(vinil)silano em um vaso de pressão a 175 cC durante 45 minutos para produzir 36A (1,1 g, 77%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,03 (t, J = 7,58 Hz, 3 H) 2,51 (q, J = 7,66 Hz, 2 H) 5,15 (dd, J = 10,99, 1,14 Hz, 1 H) 5,47 (dd, J= 17,31, 1,14 Hz, 1 H) 6,74 (dd, J = 17,43, 11,12 Hz, 1 H) 7,08-7,20 (m, 3 H).
36B: 2-(4-bromo-2-etilfenil)etanol
<formula>formula see original document page 160</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30B, 36A (1,98 g, 5,1 mmols) foi aquecido em um vaso de pressão com 9-BBN a 100°C durante 15 horas para produzir 36B (0,95 g, 81%) co- mo um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (t, J = 7,58 Hz, 3 H) 2,66 (q, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,87 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,83 (t, J = 6,82 Hz1 2 H) 7,06 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 - 7,37 (m, 1 H). 36C: 2-(4-bromo-2-etilfenil)-N-metiletanamina
<formula>formula see original document page 160</formula>
Anidrido de mesila (430 mg, 2,46 mmols) foi adicionado porção a porção a uma solução de 36B (470 mg, 2,05 mmols) em CH2CI2 (10 ml_) e Et3N (0,57 mL, 4,1 mmols) a 0 °C. Depois de agitar durante 15 horas em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cb (80 mL), lavada com HCI a 1,0 M, NaHCO3, salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada em vá- cuo. O mesilato bruto foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e metilamina (33%, 5 mL) e aquecido em um tubo de pressão durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para proporcionar 36C (500 mg, 99%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 242,0/244,0 (M+H)+.
36D: 1 -(4-bromo-2-etilfenetil)-3-(3-cianofenil)-1 -metiluréia <formula>formula see original document page 161</formula>
Uma solução de 36C (250 mg, 1,03 mmol) e 3-isocianatobenzo- nitrila (164 mg, 1,03 mg) em CH2CI2 (10 mL) foi refluxada durante 30 minu- tos. A solução foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia ins- tantânea (0% a 100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 36D (250 mg, 63%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 386,04/388,05 (M+H)+. 36E: ácido 4-(2-(3-(3-cianofenil)-1 -metilureído)etil)-3-etilfenilborônico
<formula>formula see original document page 161</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 36D (500 mg, 1,3 mmol) foi reagido com 5,5,5'-tetrametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 36E (183 mg, 40%) como uma espu- ma castanha. MS (ESI) m/z 352,6 (M+H)+.
36F: ácido 2-(3-carbamoilfenilamino)-2-(4-(2-(3-(3-cianofenil)-1-metilureído) etil)-3-etilfenil)acético
<formula>formula see original document page 161</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 36E (183 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 36F (95 mg, 37%) como uma película amarela. MS (ESI) m/z 500,3 (M+H)+. 36G: ácido 2-(4-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)-1 -metilureído)etil)-3-etilfenil)-2-(3- carbamoilfenilamino)acético
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 36F (92 mg, 0,19 mmol) foi hidrogenado durante 4 horas e puri- ficado por HPLC preparatória para produzir 36G (91 mg, 98%) como um só- lido amarelo. MS (ESI) m/z 504,3 (M+H)+.
Exemplo 36
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 36G (91 mg, 0,18 mmol) foi ciclizado com PyBOP em vez de BOP e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o E- xemplo 36 (10 mg, 11%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 (t,J = 7,45 Hz, 1,5 H) 1,27 (t, J = 7,45 Hz, 1,5 H) 2,98 (s, 3 H) 3,06 (d, J = 2,27 Hz, 2 H) 3,21 (q, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,66 - 3,79 (m, 2 H) 4,04 (dd, J = 16,80, 5,94 Hz, 1 H) 4,57 - 4,74 (m, 1 H) 5,00 - 5,12 (m, J = 5,05 Hz, 1 H) 6,73 - 6,90 (m, J = 21,85, 7,20 Hz, 3 H) 6,99 - 7,24 (m, 6 H) 7,29 - 7,40 (m, J = 6,32 Hz, 1 H) 7,41 - 7,57 (m, 1 H) 7,97 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 486,4 (M+H)+.
Exemplo 37: 3-(17,20-dietil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16l1°] henicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-2-ilamino)-benzamida
<formula>formula see original document page 162</formula>
37A: 5-bromo-1,3-dietil-2-iodobenzeno <formula>formula see original document page 163</formula>
Uma solução de 4-bromo-2,6-dietilanilina (10 g, 44 mmols) em acetonitrila (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de I2 (33,4 g, 131,6 mmols), terc-butilnitrito (7,4 mL, 65,8 mmols) em acetonitrila (80 mL), nunca permitindo a temperatura interna exceder 30 °C. Depois de agitar 4 horas em temperatura ambiente, Na2SC>3 (100 mL, saturado aquoso) foi adi- cionado e agitado durante 1 hora. A mistura foi extraída com hexano (3 χ 200 mL). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em Na2S04 e concentrados. O óleo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (100% de hexanos) para proporcionar 37A (1,9 g, 13%) como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,20 (t, J = 7,45 Hz, 6 H) 2,77 (q, J = 7,58 Hz, 4 H) 7,18 (s, 2 H). 37B: 5-bromo-1,3-dietil-2-vinilbenzeno
<formula>formula see original document page 163</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30A, 37A (1,9 g, 5,6 mmols) foi reagido com trimetil(vinil)silano para produzir 37B (1,2 g, 90%) como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3) δ ppm 1,14 (t,J = 7,47 Hz, 6 H) 2,60 (q, J = 7,62 Hz, 4 H) 5,21 (dd, J = 17,80, 1,98 Hz, 1 H) 5,51 (dd, J = 11,42, 1,76 Hz1 1 H) 6,64 (dd, J = 18,02, 11,42 Hz, 1 H) 7,18 (s, 2 H). 37C: 2-(4-bromo-2,6-dietilfenil)etanol
<formula>formula see original document page 163</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30B, 37B (1,2 g, 5 mmols) foi aquecido em um vaso de pressão com 9-BBN a 115 0C durante 1 hora para produzir 37C (735 mg, 58%) como um óleo laranja. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,21 (t, J = 7,58 Hz, 6 H) 2,66 (q, J = 7,49 Hz, 4 H) 2,92 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,66 - 3,77 (t, J = 7,57 Hz, 2 H) 7,17 (s, 2 H). 37D: 3-cianofenilcarbamato de 4-bromo-2,6-dietilfenetila
<formula>formula see original document page 164</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30C, 37C (280 mg, 1,95 mmol) foi reagido com 3-isocianatobenzo- nitrila para produzir 37D (670 mg, 86%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,22 (t, J = 7,58 Hz, 6 H) 2,73 (q, J = 7,58 Hz, 4 H) 3,06 (t, J = 8,1 Hz, 2 H) 4,21 (t, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,19 (s, 2 H) 7,32 - 7,39 (m, 1H) 7,40 - 7,50 (m, J = 8,08, 8,08 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1H).
37E: ácido 4-(2-(3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)-3,5-dietilfenilborônico
<formula>formula see original document page 164</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 37D (670 mg, 1,7 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinamila] para produzir 37E (278 mg, 45%) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (t,J = 7,45 Hz, 6 H) 2,68 (q, J = 7,41 Hz, 4 H) 3,03 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 4,14 (t, J = 7,82 Hz1 2 H) 7,13 - 7,29 (m, 2 H) 7,30 - 7,45 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 9,42 (s, 1 H). 37F: ácido 2-(3-carbamoilfenilamino)-2-(4-(2-(3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)- 3,5-dietilfenil)acético
<formula>formula see original document page 165</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 37E (80 mg, 0,22 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 37F (81 mg, 70%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 515,21 (M+H)+.
37G: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3,5-dietilfenil)-2-(3- carbamoilfenilamino)acético
<formula>formula see original document page 165</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 37F (81 mg, 0,16 mmol) foi hidrogenado durante 16 horas para produzir 37G (85 mg, 99%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 519,3 (M+H)+.
Exemplo 37
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 37F (90 mg, 0,15 mmol) foi ciclizado com PyBOP em vez de BOP e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o E- xemplo 37 (5 mg, 6%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,28 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 2,48 - 2,81 (m, 2 H) 2,83 - 3,21 (m, 4 H) 4,12 (s, 1 H) 4,63 (s, 1 H) 4,98 (s, 1 H) 6,17 (s, 1 H) 6,65 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 6,78 - 6,95 (m, 2 H) 7,03 - 7,22 (m, 5 H) 7,29 (s, 1 H) 8,39 - 8,57 (m, 1 Η) 8,72 (s, 1 Η) MS (ESI) m/z 501,3 (Μ+Η)+.
Exemplo 38: (R)-2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)-17,20-dietil-13-oxa-4,11- diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 166</formula>
38A: ácido 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)-3,5-dietilfenil)acético
<formula>formula see original document page 166</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 37E (200 mg, 0,55 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 38A (304 mg, 75%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 738,22 (M+H)+.
38B: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3,5-dietilfenil)-2-(1- (bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 166</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 38A (304 mg, 0,41 mmol) foi hidrogenado e purificado por H- PLC prep. para produzir 38B (150 mg, 49%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 742,5 (M+H)+. Exemplo 38
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 38B (150 mg, 0,2 mmol) foi ciclizado com PyBOP em vez de BOP, desprotegido com TFA e purificado por HPLC de fase re- versa para produzir Exemplo 38 racêmico (20 mg, 27%) como um sólido branco. O racemato foi purificado por HPLC quiral para produzir pico 1 (5 mg) e Exemplo 38 (pico 2, 5 mg). As condições de cromatografia foram as seguintes: Whelk-O 1 (R,R) (500 X 21,1 mm ID; 10 mícrons, Regis Techno- logies), 40% de MeOH/EtOH (1:1), 60% de Heptano taxa de fluxo de 15 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm. Pico 2 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 (t ,J= 7,42 Hz, 3 H) 1,30 (t, 3 H) 2,50 - 3,22 (m, 6 H) 4,08 (d, J = 16,49 Hz, 1 H) 4,74 (d, J = 15,94 Hz, 1 H) 5,10 (s, 1 H) 6,19 (s, 1 H) 6,59 - 6,74 (m, 2 H) 6,79 (d, J = 6,60 Hz, 1 H) 6,88 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,00 - 7,20 (m, 3 H) 7,31 - 7,42 (m, 2 H) 7,98 (d, J = 9,34 Hz1 1 H). MS (ESI) m/z 524,2 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 7,94 minutos; pico 2,11,40 minutos utilizando-se as seguintes condi- ções de cromatografia: Welco-Ol (R, R) coluna (250 χ 4,6 mm ID; 5 mícrons, 50% de MeOH/EtOH (1:1), 50% de Heptano, 0,1% de DEA como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. Exemplo 39: Sal de ácido trifluoroacético de etil éster de ácido [(R)-2-(1- amino-isoquinolin-6-ilamino)-20-metil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11-diaza-triciclo [14.2.2.1610]henicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-5-il]-acético
<formula>formula see original document page 167</formula>
39A: sal de cloridrato de 3-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de (R)-etila <formula>formula see original document page 168</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 34A, ácido (S)-3-amino-3-(3-nitrofenil)propanóico (2,1 g, 10 mmols) foi reagido com cloreto de tionila para proporcionar 39A (2,75 g, 99%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 239,08 (M+H)+.
39B: 3-(benziloxicarbonilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de (R)-etila
<formula>formula see original document page 168</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 34B, 39A (2,75 g, 10 mmols) foi reagido com N-(Benziloxicarbo- nilóxi)sucinimida para proporcionar 39B (3,1 g, 83%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 395,13 (M+Na)+.
39C: 3-(3-aminofenil)-3-(benziloxicarbonilamino)propanoato de (R)-etila
<formula>formula see original document page 168</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 34C, 39B (3,1 g, 8,3 mmols) foi reagido com Fe para proporcionar 39C (2,7 g, 95%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 343,35 (M+H)+. 39D: 3-(benziloxicarbonilamino)-3-(3-((4-bromo-2-metilfenetóxi)carbonilamino) fenil)propanoato de (R)-etila <formula>formula see original document page 169</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 34D, 39C (1,12 g, 3,3 mmols) foi reagido com 30B (700 mg, 3,3 mmols) para proporcionar 39D (1,07 g, 56%) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 583,13/585,13 (M+H)+.
39E: ácido (R)-4-(2-(3-(1-(benziloxicarbonilamino)-3-etóxi-3-oxopropil)fenil- carbamoilóxi)etil)-3-metilfenilborônico
<formula>formula see original document page 169</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 39D (1,07 g, 1,84 mmol) foi reagido com 5,5',5,-tetrametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 39E (640 mg, 64%) como uma espu- 10 ma castanha. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 2,65 - 2,86 (m, 2 H) 2,99 (t, J = 7,15 Hz, 2 H) 4,05 (q, J= 7,15 Hz, 2 H) 4,19 - 4,35 (m, 2 H) 4,93 - 5,14 (m, 3 H) 6,98 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,12 - 7,33 (m, 8 H) 7,34 - 7,45 (m, 2 H) 7,45 - 7,59 (m, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 39F: ácido 2-(4-(2-(3-((R)-1-(benziloxicarbonilamino)-3-etóxi-3-oxopropil) fe- nilcarbamoilóxi)etil)-3-metilfenil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino) isoqui- nolin-6-ilamino)acético <formula>formula see original document page 170</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 39E (440 mg, 0,8 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mo- no-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 39F (538 mg, 44%) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 920,6 (M+H)+.
Exemplo 39G: ácido 2-(4-(2-(3-((R)-1-amino-3-etóxi-3-oxopropil)fenilcarba- moilóxi)etil)-3-metilfenil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6- ilamino)acético
<formula>formula see original document page 170</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 39F (538 mg, 0,58 mmol) foi hidrogenado e purificado por H- PLC prep. para produzir 39G (270 mg, 59%) como uma película amarela. MS (ESI) m/z 786,4 (M+H)+.
Exemplo 39
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 39F (600 mg, 0,73 mmol) foi ciclizado, desprotegido com TFA e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 39 (80 mg, 41%) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 568,43 (M+H)+. Exemplo 40: Sal de ácido trifluoroacético de ácido [(R)-2-(1-amino-isoquino- lin-6-ilamino)-20-metil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10] heni- cosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexaen-5-il]-acético
<formula>formula see original document page 171</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 35, Exemplo 39 (40 mg, 0,07 mmol) foi reagido com LiOH e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 40 (12 mg, 32%) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 539,4 (M+H)+.
Exemplo 41; Etil ésterde ácido [(R)-2-(3-carbamoil-fenilamino)-20-metil-3,12- dioxo-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.1610]henicosa-1(19),6,8,10(21),16 (20), 17-hexano-5-il]-acético
<formula>formula see original document page 171</formula>
41A: ácido 2-(4-(2-(3-((R)-1 -(benziloxicarbonilamino)-3-etóxi-3-oxopropil)fenil- carbamoilóxi)etil)-3-metilfenil)-2-(3-carbamoilfenilamino)acético
<formula>formula see original document page 171</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 39E (200 mg, 0,36 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 41A (232 mg, 44%) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 697,4 (M+H)+.
41B: ácido 2-(4-(2-(3-((R)-1 -amino-3-etóxi-3-oxopropil)fenilcarbamoilóxi)etil)- 3-metilfenil)-2-(3-carbamoilfenilamino)acético
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 41A (232 mg, 0,33 mmol) foi hidrogenado para proporcionar 41B (202 mg, 87%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 563,2 (M+H)+.
Exemplo 41
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 41B (202 mg, 0,31 mmol) foi ciclizado com BOP e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 41 (50 mg, 26%) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 545,2 (M+H)+.
Exemplo 42: Ácido [(R)-2-(3-carbamoil-fenilamino)-20-metil-3,12-dioxo-13- oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1610]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexa- no-5-il]-acético
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 35, Exemplo 41 (40 mg, 0,07) foi reagido com LiOH e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 42 (15 mg, 39%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 517,2 (M+H)+. Exemplo 43: 3-[20-etil-3,12-dioxo-7-(propano-2-sulfonil)-13-oxa-4,11-diaza- triciclo[14.2.2.1^6'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-2-ilamino]-4- flúor-benzamida
<formula>formula see original document page 173</formula>
43A: 2-(4-Bromo-2-etil-fenil)-etil éster de ácido [3-[(terc-butoxicarbonil-metil- amino)-metil]-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 173</formula>
NaH (190 mg, 4,7 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução de 16G (547 mg, 1,2 mmol) e 36B (1000 mg, 4,4 mmols) em THF (20 mL) a -40 °C. A reação foi aquecida lentamente em temperatura ambien- te durante 2 horas e agitada durante 15 horas. A reação foi extinguida com ácido cítrico saturado e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com salmou- ra, secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea (0% a 100% de EtOAc em hexanos) pa- ra proporcionar 43A (650 mg, 92%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 597,1/599,1 (M+H)+.
43B: ácido 4-(2-(3-((/erc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsulfonil) fenilcarbamoilóxi)etil)-3-etilfenilborônico <formula>formula see original document page 174</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 43A (650 mg, 1,1 mmol) foi reagido com 5,5',5-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 43B (362 mg, 59%) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 563,2 (M+H)+.
43C: ácido 2-(4-(2-(3-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-4-(isopropilsulfonil) fenilcarbamoilóxi)etil)-3-etilfenil)-2-(5-carbamoil-2-fluorofenilamino)acético
<formula>formula see original document page 174</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 43B (362 mg, 0,65 mmol) foi reagido com 3-amino-4-fluoroben- zamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 43C (296 mg, 62%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 729,3 (M+H)+. Exemplo 43
HCI (4,0 M em dioxano, 10 mL) foi adicionado a uma solução 43C (296 mg, 0,41 mmol) em EtOAc (10 mL) e agitado durante 1 hora. A solução foi concentrada em vácuo. Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, o sólido foi ciclizado com BOP e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 43 (40 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado que consiste em uma mistura de atro- pisômeros. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 1,71 (t, J = 7,70 Hz, 1,5 H) 1,94 - 2,05 (m, 6 H) 2,09 (t, J = 7,42 Hz, 1,5 H) 3,14 - 3,27 (m, 0,5 H) 3,35 - 3,69 (m, 3 Η) 3,78 - 3,99 (m, 2,5 Η) 4,04 (s, 1,5 Η) 4,04 (s, 1,5 Η) 4,17 - 4,37 (m, 1 Η) 4,73 - 5,03 (m, 3 Η) 5,47 - 5,64 (m, 1 Η) 6,25 - 6,44 (m, J = 21,71, 17,31 Hz, 1 Η) 6,48 - 6,61 (m, J = 5,50 Hz, 1 Η) 7,04 - 7,20 (m, 1 Η) 7,52 (d, J = 7,70 Hz, 0,5 Η) 7,61 - 7,77 (m, 2 Η) 7,79 - 7,95 (m, 2,5 Η) 8,02 - 8,16 (m, 1 Η) 8,22 - 8,33 (m, 1 Η) 8,37 - 8,64 (m, 2 Η). MS (ESI) m/z 611,20 (Μ+Η)+. Exemplo 44: 3-[(R)-20-etil-3,12-dioxo-7-(propano-2-sulfonil)-13-oxa-4,11-dia- za-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-2-ilamino] -4-flúor-benzamida atropisômero 1
<formula>formula see original document page 175</formula>
Exemplo 45: 3-[(R)-20-etil-3,12-dioxo-7-(propano-2-sulfonil)-13-oxa-4,11 - diaza-triciclo[14,2,2,16,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-2-ila- mino]-4-flúor-benzamida atropisômero 2
<formula>formula see original document page 175</formula>
Exemplo 43 (37 mg) foi purificado por HPLC quiral para separar os enantiômeros e atropisômeros: pico 1 (2,5 mg), pico 2 (3,5 mg), Exemplo 44 (2,5 mg) e Exemplo 45 (3,5 mg). As condições de cromatografia foram as seguintes: Chiralpack DC (250 X 20 mm ID; 10 mícrons, Chiral Tecnologias, Inc.), 30% de IPA, 30% de EtOH, 40% de Heptano, 0,1% de DEA, taxa de fluxo de 18 mL/minuto e detecção por UV a 270 nm. Pico 3 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 0,99 (t, J = 7,70 Hz1 3 Η) 1,23 (d, J = 7,15 Hz, 3 Η) 1,33 (d, J = 6,60 Hz, 3 Η) 2,39 - 2,53 (m, J = 14,57, 7,42 Hz, 1 Η) 2,68 - 2,78 (m, J = 13,74 Hz, 1 Η) 2,81 - 2,94 (m, 1 Η) 3,33 (s, 3 Η) 3,43 - 3,56 (m, 1 Η) 3,74 - 3,88 (m, 1 Η) 4,08 - 4,30 (m, 2 Η) 4,59 (s, 1 Η) 5,52 - 5,71 (m, 2 Η) 6,48 (d, J = 2,20 Hz, 1 Η) 6,84 (dd, J = 8,25, 2,20 Hz, 1 Η) 6,95 - 7,04 (m, 2 Η) 7,07 - 7,18 (m, 1 Η) 7,31 - 7,40 (m, 2 Η) 7,52 - 7,62 (m, 1 Η) 7,74 (d, J = 8,79 Hz, 1 Η). MS (ESI) m/z 611,3 (Μ+Η)+. Pico 4 dados analíti- cos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,19 - 1,40 (m, 9 H) 2,67 - 2,94 (m, 3 H) 3,17 (d, J = 13,74 Hz, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,46 - 3,60 (m, 1 H) 3,76 - 3,85 (m, 1 H) 4,02 (dd, J = 10,99, 2,75 Hz1 1 H) 4,17 (d, J = 17,04 Hz, 1 H) 4,59 (s, 1 H) 5,54 - 5,68 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 611,3 (M+H)+. Tempos de reten- ção de HPLC analítica quiral: pico 1, 7,62 minutos; pico 2, 11,75 minutos; pico 3, 15,88 minutos; pico 4, 21,12 minutos utilizando-se as seguintes con- dições de cromatografia: Chiralpack DC (250 X 4,6 mm ID; 10 mícrons, Chi- ral Tecnologias, Inc.), 30% de IPA, 30% de EtOH, 40% de Heptano, 0,1% de DEA, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 270 nm.
Exemplo 46: 3-(20-etil-7-isopropilsulfanil-4-metil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11-dia- za-triciclo[14.2.2.16,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-2-ilamino) -benzamida
<formula>formula see original document page 176</formula>
46A: (4-bromo-2-etilfenetóxi)(íerc-butil)dimetilsilano
<formula>formula see original document page 176</formula>
Imidazol (2,1g, 30,6 mmols) seguido por terc-butilclorodimetil- silano (2,5 g, 16,8 mmols) foi adicionado a uma solução de 36B (3,5 g, 15,3 mmols) em CH2Cb (100 mL). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em seguida lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 30% de EtOAc em hexanos) para produzir 46A (4,3 g, 82%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm -0,02 (s, 6 H) 0,86 (s, 9 H) 1,20 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) 2,63 (q, J = 7,51 Hz1 2 H) 2,79 (t, J = 7,15 Hz1 2 H) 3,74 (t, J = 7,15 Hz1 2 H) 7,22 (dd, J = 7,97, 1,92 Hz1 1 H) 7,29 (d,J = 2,20 Hz, 1 H).
46B: ácido 4-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-3-etilfenilborônico
<formula>formula see original document page 177</formula>
n-Butil-lítio (4,7 mL) foi adicionado a uma solução de 46A (2,1 g, 6,1 mmols) em THF a -78 °C. Depois de agitar durante 10 minutos a -78°C, borato de trimetila (1,0 mL,12,3 mmols) foi adicionado gota a gota. Depois de aquecer em temperatura ambiente, a mistura reacional foi agitada por um adicional de 2 horas. HCl (1,0 M, 30 mL, aquoso) foi adicionado à mistura a - 40°C e agitada a -20°C durante 30 minutos. A solução foi extraída com éter de dietila. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo. O óleo resultante foi purifi- cado por cromatografia instantânea (0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para produzir 46B (0,90 mg, 48%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 307,4 (M-H)-.
46C: ácido 2-(3-carbamoilfenilamino)-2-(3-etil-4-(2-hidroxietil)fenil )acético
<formula>formula see original document page 177</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 46B (1,4 g, 4,1 mmols) foi reagido com 3-aminobenzamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 46C (1,25 g, 88%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 343,3 (M+H)+.
46D: 3-(2-((5-amino-2-(isopropiltio)benzil)(metil)amino)-1-(3-etil-4-(2-hidroxi- etil)fenil)-2-oxoetilamino)benzamida
<formula>formula see original document page 178</formula>
EDCI (67 mg, 0,35 mmol), HOAt (80 mg, 0,58 mmol) e trietilami- na (0,79 mL, 0,58 mmol) foram adicionados a uma solução de 46C (100mg, 0,3 mmol) e 16D (67 mg, 0,3 mmol) e agitados a 50 0C durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O óleo bruto foi purificado por croma- tografia instantânea (0% a 20% de MeOH em CH2CI2) para produzir 46D como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 535,4 (M+H)+.
Exemplo 46
Fosgênio (0,072 mL, 0,14 mmol, 20% em tolueno) foi adicionado gota a gota a uma solução de 46D (70 mg, 0,13 mmol) em acetonitrila (20 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambi- ente. DMPU (0,5 mL) foi adicionado e a solução foi adicionada por bomba de seringa durante 4 horas a uma solução de trietilamina (0,18 mL, 1,3 mmol) em acetonitrila (150 mL) a 40 °C. A solução foi concentrada em vácuo, com- binada com um ciclo anterior (30 mg 46D) e purificada por HPLC para pro- duzir dois atropisômeros: pico 1 (16 mg, 15%) e Exemplo 46 (pico 2, 31 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,23 (t, J = 6,87 Hz1 6 H) 1,30 (t, J = 7,70 Hz, 3 H) 2,70 - 2,90 (m, 4 H) 3,19 (s, 3 H) 3,18 - 3,18 (m, 1 H) 4,00 - 4,04 (m, 2 H) 5,44 (d, J = 17,04 Hz, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 6,07 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 8,24, 2,20 Hz, 1 H) 6,95 -7,04 (m, 1 H) 7,11 (s, 2 H) 7,19 - 7,27 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 561,4 (M+H)+. Tempos de retenção de HPLC analítica: pico 1, 6,52 minutos; pico 2, 6,76 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: Phenome- nex Luna (S-5) C-18 (4,6 χ 750 mm, 5 mícron), 10% a 90% de gradiente MeOH em água com 0,2% de H3PO4 como eluente, taxa de fluxo de 2,5 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm.
Exemplo 47: 3-(20-etil-7-isopropilsulfonil-4-metil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11- diaza-triciclo[14.2.2.16,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-2- ilamino)-benzamida
<formula>formula see original document page 179</formula>
Peróxido de hidrogênio (50%, 0,2 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução do Exemplo 46 (31 mg, 0,055 mmol) em TFA (0,4 mL) e á- gua (0,4 mL) a -40 °C. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e 2 horas a -20 °C, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 sat.. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concen- trada em vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC para produzir E- xemplo 47 (6 mg, 18%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,21 (d, J = 7,15 Hz, 3 H) 1,27 - 1,35 (m, 6 H) 2,68 - 2,97 (m, 3 H) 3,18 (d, J = 13,74 Hz, 1 H) 3,28 (s, 3 H) 3,42 - 3,57 (m, 1 H) 4,03 (dd, J = 10,99, 2,20 Hz, 1 H) 4,16 (d, J = 17,59 Hz, 1 H) 5,54 - 5,64 (m, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 6,85 (dd, J = 8,24, 2,20 Hz, 1 H) 6,97 (dd, J = 13,19, 7,70 Hz, 2 H) 7,03 - 7,12 (m, 1 H) 7,18 - 7,30 (m, 2 H) 7,30 - 7,37 (m, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,73 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z 593,4 (M+H)+.
Exemplo 48: 3-((R)-20-etil-7-isopropilsulfanil-4-metil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11- diaza-triciclo[14.2.2.16,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-2-ila- mino)-benzamida <formula>formula see original document page 180</formula>
48A: (R)-3-(2-((5-amino-2-(isopropiltio)benzil)(metil)amino)-1-(3-etil-4-(2- hidroxietil)fenil)-2-oxoetilamino)benzamida
<formula>formula see original document page 180</formula>
46D (660 mg) foi separado por HPLC quiral para produzir 48A (pico 1, 250 mg) e seu enantiômero (pico 2, 250 mg). As condições de cro- matografia foram as seguintes: Chiralcel OD-H (5,0 cm X 50 cm, 520 mí- crons, Chiral Tecnologias, Inc.), MeOH/EtOH (1:1) 0,1% de DEA, taxa de fluxo de 50 mL/minuto e detecção por UV a 220 nm. MS (ESI) m/z 535,5 (M+H)+.
Exemplo 48
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 46, 48A (200 mg, 0,36 mmol) foi reagido com fosgênio e purificado por HPLC para proporcionar o Exemplo 48 (pico 1, 38 mg, 18%) e pico 2 (72 mg, 34%) como sólidos brancos. Dados analíticos para pico 1: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,10 (t,J= 7,42 Hz, 3 H) 1,18 -1,28 (m, J = 9,34, 6,60 Hz, 6 H) 2,51 - 2,64 (m, 1 H) 2,73 (d, J = 14,29 Hz1 1 H) 2,81 - 2,86 (m, 1 H) 2,88 - 2,99 (m, 1 H) 3,13-3,18 (m, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 3,94 - 4,03 (m, 1 H) 4,08 - 4,19 (m, 1 H) 5,46 (d, J = 17,04 Hz, 1 H) 5,64 (s, 1 H) 5,94 - 6,12 (m, 1 H) 6,69 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 9,34 Hz, 1 H) 7,21 - 7,48 (m, 7 H). MS (ESI) m/z 561,6 (M+H)+.
Exemplo 49: 3-((R)-20-etil-7-isopropilsulfonil-4-metil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11- diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-2-ila- mino)-benzamida <formula>formula see original document page 181</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 47, Exemplo 48 (40 mg, 0,07 mmol) foi reagido com peróxido de hidrogênio para proporcionar o Exemplo 49 (7 mg, 17%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,95 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) 1,09 - 1,24 (m, J = 6,87, 1,37 Hz, 6 H) 2,34 - 2,46 (m, 2 H) 2,63 - 2,80 (m, 4 H) 3,01 - 3,13 (m, 2 H) 3,22 (s, 3 H) 3,40 - 3,51 (m, 2H) 4,02 - 4,19 (m, 3 H) 4,70 - 4,81 (m, 2 H) 5,52 (d, J = 17,04 Hz,1H) 5,60 (s, H) 6,30 (s, 1 H) 6,84 (dd, J = 8,52, 1,92 Hz, 1 H) 6,90 (dd, J = 7,97, 1,37 Hz1 1 H) 6,95 (s, 1 H) 6,99 - 7,05 (m, 1 H) 7,05 - 7,13 (m, 1 H) 7,16-7,24 (m, 2H) 7,30 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 7,70, 1,65 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1H) 9,73 (s, 1 H)- MS (ESI) m/z 593,3 (M+Hf.
Exemplo 50: Sal de ácido trifluoroacético de etil éster de ácido [(2R,5R)-2-(1- amino-isoquinolin-6-ilamino)-17,20-dimetil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11 -diaza-tri- ciclo[14.2.2.1610]henicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-5-il]-acético
<formula>formula see original document page 181</formula>
50A: (4-bromo-2,6-dimetilfenetóxi)(ferc-butil)dimetilsilano
<formula>formula see original document page 181</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 46A, 32B (3,0 g, 13,1 mmols) foi reagido terc-butilclorodimetilsilano para proporcionar 50A (3,58 g, 80%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm -0,01 (s, 9 H) 2,30 (s, 6 H) 2,84 (t, J = 7,70 Hz, 2 H) 3,66 (t, J = 7,70 Hz, 2 H) 7,13 (s, 2 H).
50B: ácido 4-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-3,5-dimetilfenilborônico
<formula>formula see original document page 182</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 46B, 50A (3,58 g, 10,5 mmols) foi reagido trimetilborato para pro- porcionar 50B (1,45 g, 45%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm -0,03 (s, 6 H) 0,85 (s, 9 H) 2,33 (s, 6 H) 2,92 (t, J = 7,15 Hz, 2 H) 3,75 (t, J = 7,42 Hz1 2 H) 7,20 (s, 2 H).
50C: ácido 2-(1 -(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- hidroxietil)-3,5-dimetilfenil)acético
<formula>formula see original document page 182</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 50B (1,43 g, 4,6 mmols) foi reagido com Intermediário 1 e mo- no-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 50C (1,1 g, 39%) como um sólido laranja. MS (ESI) m/z 566,6 (M+H)+.
50D: 3-(2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- hidroxietil)-3,5-dimetilfenil)acetamido)-3-(3-nitrofenil)propanoato de (3R)-etila <formula>formula see original document page 183</formula>
EDC (187 mg, 0,97 mmol) e HOAt (132 mg, 0,97 mmol) foram adicionados a uma solução de 39A (268 mg, 0,97 mmol) e 50C (500 mg, 0,89 mmol) em DMF (10 mL). Trietilamina (0,36 mL, 2,7 mmols) foi adiciona- da à mistura reacional e agitada a 50 0C durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada em Na2S04 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia ins- tantânea (0% a 20% de MeOH em CH2CI2) para produzir 50D (580 mg, 83%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 786,9 (M+H)+. 50E: 3-(3-aminofenil)-3-(2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ila- mino)-2-(4-(2-hidroxietil)-3,5-dimetilfenil)acetamido)propanoato de (3R)-etila
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma solução de 50D (580 mg, 0,74 mmol) em MeOH (30 mL) com Pd/C (35 mg) foi agitada sob H2 (3,51 kg/cm2) durante 2 horas. A mistu- ra reacional foi filtrada e concentrada em vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 20% de MeOH em CH2CI2) para pro- porcionar 50E (400 mg, 72%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 756,6 (M+H)+. Exemplo 50
Fosgênio (0,16 mL, 0,32 mmol, 20% em tolueno) foi adicionado gota a gota a uma solução de 50E (200 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila (20 mL) a 0 °C. Depois de agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente, Ar foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 minutos. A mistura reacional foi adicionada gota a gota à trietilamina (0,37 mL) em CH2CI2 (100 mL) a 40 0C durante 4 horas. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, concentrada em vácuo, dissolvida em CH2CI2/TFA (1:1) e agitada durante 1 hora. A solução foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa para produzir Exemplo 50 (33 mg, 43%) e seu diastereômero (37 mg). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm
1.25 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 2,66 - 2,81 (m, 1 H) 2,82 - 3,05 (m, 3 H) 3,09 - 3,25 (m, 1 H) 4,18 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 5,06 (s, 1 H) 5,26- 5,41 (m, 1 H) 6,29 (s, 1 H) 6,62 - 6,72 (m, 2 H) 6,89 (dd, J = 17,05, 7,45 Hz, 2 H) 7,00 (s, 1 H) 7,07 - 7,20 (m, 2 H) 7,25 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,98 (d, J = 9,09 Hz1 1 H) 8,57 (d, J = 7,33 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 582,6 (M+H)+.
Exemplo 51: Ácido [(2R,5R)-2-(1 -amino-isoquinolin-6-ilamino)-17,20-dimetil- 3,12-dioxo-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16/l0]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20),17-hexano-5-il]-acético, sal de ácido trifluoroacético
<formula>formula see original document page 184</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 35, Exemplo 50 (30 mg, 0,05 mmol) foi reagido com LiOH e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 51 (20 mg, 71%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 2,51 (s, 3 H) 2,66 - 2,79 (m, 1 H) 2,81 - 3,00 (m, 2 H) 3,09 - 3,27 (m, 1 H) 5,05 (s, 1 H) 5,30 (dd, J = 10,23, 4,17 Hz, 1 H) 6,28 (s, 1 H) 6,60 - 6,77 (m, 2 H) 6,89 - 7,05 (m, 3 H) 7,10 - 7,20 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 8,00 (d, J = 9,09 Hz1 1 H) MS (ESI) m/z 545,2 (M+H)+. Exemplo 52: Sal de ácido trifluoroacético de ácido [2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-17,20-dimetil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16'10] he- nicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-4-il]-acético <formula>formula see original document page 185</formula>
52Α: 2,2,2-triflúor-N-(3-nitrobenzil)acetamida
<formula>formula see original document page 185</formula>
Anidrido trifluoroacético (1,6 mL, 11,7 mmols) foi adicionado a uma solução de cloridrato de (3-nitrofenil)metanamina (2,0 g, 10,6 mmols) e Et3N (3,7 mL, 26,6 mmols). A mistura reacional foi diluída com CH2Cb, lava- da com Na2CC>3, salmoura', secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar 52A (2,0 g, 76%) como um sólido esbranquiçado. 247,3 (M-H)". 52B: 2-(2,2,2-triflúor-N-(3-nitrobenzil)acetamido)acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 185</formula>
2-Bromoaceiato de terc-butila foi adicionado a uma solução de 52A (950 mg, 3,8 mmols))em DMF (8 mL) com Cs2CO3 (1,5 g, 4,6 mmols) e agitado 15 horas. A mis&ira reacional foi diluída com EtOAc, lavada com á- gua, salmoura, secada esn Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bru- to foi purificado por croisnatografia instantânea (0% a 60% de EtOAc em he- xanos) para proporcionar52B (850 mg, 61%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 361,3 (M-H)-. 52C: 2-(3-nitrobenzilamhf©)acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 185</formula> K2CO3 (1,5 g, 11 mmols) foi adicionado a uma solução de 52B (800 mg, 2,2 mmols) em Me0H/H20 (2:1, 9 mL), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo e a mistura aquosa restante foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 100% de EtOAc em hexanos) para produzir 52C (275 mg, 47%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z 267,1 (M+H)+.
52D: 2-(2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- hidroxietil)-3,5-dimetilfenil)-N-(3-nitrobenzil)acetamido)acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 186</formula>
EDCI (142 mg, 0,74), HOAt (101 mg, 0,74 mmol) e trietilamina (0,18 mL, 1,35 mmol) foram adicionados a uma solução de 50C (380 mg, 0,67 mmol) e 52C (197 mg, 0,74 mmol) nessa ordem. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 3 horas. A solução foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 100% de EtOAc em hexa- nos) para proporcionar 52D (230 mg, 42%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 814,9 (M+H)+.
52E: 2-(N-(3-aminobenzil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6- ilamino)-2-(4-(2-hidroxietil)-3,5-dimetilfenil)acetamido)acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 186</formula>
Uma solução de 52D (230 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5 mL) com Pd/C (15 mg) foi agitada sob H2 (4,22 kg/cm2) durante 3 horas. A mistu- ra reacional foi filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para pro- porcionar 52E (200 mg, 90%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 784,85 (M+H)+.
Exemplo 52
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 50, 52E (200 mg, 0,25 mmol) foi ciclizado, desprotegido com TFA e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 52 (100 mg, 71%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 3,77 - 3,99 (m, 2 H) 4,02 - 4,20 (m, 1 H) 4,79 (d, J = 18,69 Hz, 1 H) 5,04 (s, 1 H) 5,36 (s, 1 H) 5,42 (d, J = 17,04 Hz, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 6,70 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 6,94 - 7,02 (m, 2 H) 7,08 - 7,25 (m, 3 H) 7,32 (d, J = 6,60 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 8,04 (d, J = 8,79 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 554,5 (M+H)+.
Exemplo 53: Sal de ácido trifluoroacético de etil éster de ácido [(2R,5R)-2-(1- amino-isoquinolin-6-ilamino)-17,20-dimetil-3,12-dioxo-4,11-diaza-triciclo [14.2.2.1^6,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-5-il]-acético
<formula>formula see original document page 187</formula>
53A: 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetaldeído
<formula>formula see original document page 187</formula>
Periodinano de Dess-Martin (5,2 g, 12,5 mmols) foi adicionado porção a porção a uma solução de 32B (2,6 g, 11,4 mmols) em CH2CI2 (60 mL) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e agitada com NaOH (1,0 M1 40 mL) durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2S04 e concentrada para produzir 53A (2,6 g, 99%) como um óleo amare- lo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,24 (s, 6 H) 3,71 (d, J = 1,77 Hz1 2 H) 7,20 - 7,20 (m, 2 H) 9,66 (t, J = 1,89 Hz1 1 H).
53B: 4-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)but-2-enoato de (E)-ferc-butila
<formula>formula see original document page 188</formula>
2-(Dimetoxifosforil)acetato de terc-butila (2,5 ml_, 12,7 mmols)foi adicionado gota a gota a uma suspensão de NaH (490 mg, 12,7 mmols, 60% de dispersão em óleo) em THF (60 mL) a 0 °C. Depois de agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente uma solução de 53A (2,6 g, 11,4 mmols) em THF (10 mL), foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em 50 mL de NaHCO3 saturado/400 mL de água e extraída com éter de dietila. Os orgânicos combinados foram secados em Na2S04 e concentrados em vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea (0% a 50% de EtOAc em hexanos) para produzir 53B (2,35 g, 63%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,44 (s, 9 H) 2,22 (s, 6 H) 3,43 (dd, J = 5,56, 1,77 Hz, 2 H) 5,43 (dt, J = 15,54, 2,02, 1,89 Hz, 1 H) 6,92 (dt, J = 15,66, 5,56 Hz, 1 H) 7,17 (s, 2 H). 53C: ácido (E)-4-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)but-2-enóico
<formula>formula see original document page 188</formula>
TFA (10 mL) foi adicionado a uma solução de 53B (2,35 g) em CH2CI2 (20 mL) a 0°C e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi con- centrada para produzir 53C (1,95 g, 99%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 267,2/269,2 (M-H)-.
53D: 3-(benziloxicarbonilamino)-3-(3-(4-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)but-2-ena- mido) fenil)propanoato de (R,E)-etila
<formula>formula see original document page 189</formula>
BOP (1,3 g, 3,0 mmols) foi adicionado a uma solução de 53C (675 mg, 2,5 mmols), 39C (1,0 g, 2,75 mmols) e trietilamina (5,0 mmols) em acetonitrila (25 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 0C durante 2 horas e em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e purificado por cromatografia instantânea (0% a 60% de EtOAc em hexa- nos) para proporcionar 53D (800 mg, 54%) como um sólido branco. MS (E- SI) m/z 593,3/595,3 (M+H)+.
53E: ácido (R,E)-4-(4-(3-(1-(benziloxicarbonilamino)-3-etóxi-3-oxopropil) feni- lamino)-4-oxobut-2-enil)-3,5-dimetilfenilborônico
<formula>formula see original document page 189</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 53D (1000 mg, 2,2 mmols) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 53E (775 mg, 82%) como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 559,54 (M+H)+.
53F: ácido (R)-2-(4-((Z)-4-(3-((R)-1-(benziloxicarbonilamino)-3-etóxi-3-oxo- propil)fenilamino)-4-oxobut-2-enil)-3,5-dimetilfenil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbo- nil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético <formula>formula see original document page 190</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para
preparar 2D, 53D (718 mg, 1,3 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 53E (900 mg, 75%) como uma espuma laranja. MS (ESI) m/z 930,8 (M+H)+.
53E: ácido (R)-2-(4-(4-(3-((R)-1-amino-3-etóxi-3-oxopropil)fenilamino)-4-oxo- butil)-3,5-dimetilfenil)-2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilami- no)acético
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma solução de 53D (400 mg, 0,43 mmol) em MeOH (10 mL) e HCl (0,50 mL, 1,0 M) com Pd/C (80 mg) foi agitada sob H2 (4,22 kg/cm2) du- rante 15 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada para proporcio- nar 53E (300 mg, 87%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 798,6 (M+H)+. Exemplo 53
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 53E (300 mg, 0,38 mmol) foi ciclizado com BOP, desprotegido com TFA e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 53 (50 mg, 46%) e seu diastereômero (12 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,94 - 2,11 (m, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 2,35 - 2,49 (m, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 2,67 - 2,94 (m, 4 H) 4,18 (q, J = 7,24 Hz1 2 20 H) 5,04 (s, 1 H) 5,21 - 5,35 (m, 1 H) 6,28 (s, 1 H) 6,62 - 6,75 (m, 2 H) 6,81 - 6,92 (m, 2 H) 6,97 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 1 H) 7,24 - 7,36 (m, 2 Η) 8,02 (d, J = 9,35 Hz, 1 Η) 8,59 (d, J = 7,33 Hz, 1 Η). MS (ESI) m/z 580,6 (M+H)+.
Exemplo 54: Sal de ácido trifluoroacético de ácido [(2R,5R)-2-(1-amino- isoquinolin-6-ilamino)-17,20-dimetil-3,12-db henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-5-il]-acético
<formula>formula see original document page 191</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 35, Exemplo 53 (47 mg, 0,08 mmol) foi reagido com LiOH e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 54 (28 mg,63%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,96 - 2,10 (m, 1H) 2,27(s,3H) 2,37 - 2,49 (m, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 2,72 - 2,91 (m, 4 H) 5,04 (s,1H) 5,24 - 5,35 (m, 1 H) 6,28 (s, 1 H) 6,63 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 6,66 - 6,74 (m, 1 H)6,81-6,90 (m, 2 H) 6,99 (d, J = 7,83 Hz, H) 7,09 (dd, J = 9,35, 2,27 Hz, 1 H) 7,12 -7,19 (m, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 7,07 Hz1 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,95 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,66 (d, J = 7,33 Hz, 1 H).
Exemplo 55: 2-(1 -amino-isoquinolin-6-ilamino)-17-metil-4,11 -diaza-triciclo [14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21),16(20),17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 191</formula>
55A: ácido 4-(4-bromo-2-metilfenil)-4-oxobutanóico <formula>formula see original document page 192</formula>
Em uma solução de 4-bromo-1-iodo-2-metilbenzeno (148 mg, 0,5 mmol) em THF (10 mL) a -25 °C, foi adicionado brometo de isopropil- magnésio (0,5 mL, 0,5 mmol) e agitado 3 horas. Anidrido succínico (55 mg, 0,55mmol) foi adicionado e a reação foi agitada 18 horas. A mistura foi ex- tinguida com água (10 mL) e lavada com NaOH a 1N (10 mL), HCl a 1N (10 mL), salmoura (10 mL) e secada (MgS04). A camada orgânica foi concen- trada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (Ο- 100% de EtOAc/Hexano) para proporcionar 55A (42 mg, 31%) como um só- lido cristalino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,98 (t, 3 H) 2,42 (q, 2 H) 2,73 (t, 2 H) 4,10 (t, 2 H) 6,82 (d, 1 H) 7,02 (d, 1 H) 7,09 (t, 2 H) 7,15 (t, 1 H) 7,36 (d, 1 H) 7,58 - 7,63 (m, 1 H). 55B: ácido 4-(4-bromo-2-metilfenil)butanóico
<formula>formula see original document page 192</formula>
Em uma solução de 55A (542 mg, 2 mmols) em TFA (5 mL) foi adicionado trietilsilano (0,8 mL, 5 mmols) e a mistura aquecida a 90°C du- rante 7 horas. A reação foi extinguida com NaOH a 1N (20 mL) e lavada com EtOAc (20 mL). Camada aquosa foi acidificada em pH 1 com HCl a 1N e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) e secados (MgSO4). A camada orgânica foi concen- trada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (0- 100% de EtOAc/Hexano) para proporcionar 55B (216 mg, 42%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz1 CDCl3) δ ppm 0,98 (t, 3 H) 2,42 (q, 2 H) 2,73 (t, 2H) 4,10 (t, 2 H) 6,82 (d, 1H) 7,02 (d, 1H) 7,09 (t, 2H) 7,15 (t, 1H) 7,36 (d, 1H) 7,58 - 7,63 (m, 1 Η).
55C: 4-(4-bromo-2-metilfenil)-N-(3-cianofenil)butanamida
<formula>formula see original document page 193</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6C, 55B (216 mg, 0,84 mmol) foi reagido com 3-aminobenzonitrila para proporcionar 55C (228 mg, 76%) como um sólido. MS (ESI) m/z 358,1 (M+H)+.
55D: ácido 4-(4-(3-cianofenilamino)-4-oxobutil)-3-metilfenilborônico
<formula>formula see original document page 193</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 55C (200 mg, 0,56 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 55D (200 mg, 56%) como um sólido. MS (ESI) m/z 323,2 (M+H)+.
55E: ácido 2-(1 -(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(4- (3-cianofenilamino)-4-oxobutil)-3-metilfenil)acético <formula>formula see original document page 194</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 55D (200 mg, 0,623 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 55E (200 mg, 46%) como um óleo. MS (ESI) m/z 694,4 (M+H)+.
55F: ácido 2-(4-(4-(3-(aminometil)fenilamino)-4-oxobutil)-3-metilfenil)-2-(1- (bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 194</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 55E (220 mg, 0,289 mmol) foi hidrogenado durante 18 horas para produzir 55F (164 mg, 82%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz1 Me- OD-d4) δ ppm 1,22 - 1,28 (m, 18 H) 1,93 (q, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,40 (t, J = 7,25 Hz, 2 H) 2,67 (t, 2 H) 3,35 (s, 1 H) 3,82 (s, 2 H) 6,59 - 6,63 (m, J = 1,76 Hz1 1 H) 7,10 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,18 - 7,44 (m, 6 H) 7,57 (t, 2 H) 7,98 (d, J = 5,71 Hz, 1 H). Exemplo 55
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 6, 55F (200 mg, 0,287 mmol) foi ciclizado com BOP. Este material foi desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por H- PLC de fase reversa e HPLC quiral para produzir o Exemplo 55 (pico 1,10 mg, 15%) e pico 2 (10 mg, 15%). As condições de cromatografia foram as seguintes: Whelk-O 1 (R1R) (500 X 21,1 mm ID; 10 mícrons, Regis Techno- logies), 60% de MeOH/EtOH (1:1), 40% de Heptano, 0,1% de DEA, taxa de fluxo de 20 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm. Pico 1 dados analíticos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,00 (m, 1 H) 2,18 - 2,28 (m, 1 H) 2,30 (s, 1,5 H) 2,34 - 2,43 (m, 2 H) 2,46 (s, 1,5 H) 2,48 - 2,69 (m, 2 H) 2,91 - 3,11 (m, 1 H) 4,08 (t, J= 16,76 Hz, 1 H) 4,64 (dd, J = 21,44, 15,94 Hz, 1 H) 5,03 (d, Tempos de retenção de HPLC analítica quiral: pico 1, 11,22 minutos; pico 2, 16,00 minutos utilizando-se as seguintes condições de cromatografia: Wel- co-01 (R, R) coluna (250 χ 4,6 mm ID; 5 mícrons, 60% de MeOH/EtOH (1:1), 40% de Heptano, 0,1% de DEA como eluente, taxa de fluxo de 1 mL/minuto e detecção por UV a 254 nm.
Exemplo 56: 3-(17-etil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16·10] he- nicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-2-ilamino)-benzamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
56A: 3-cianofenilcarbamato de 4-bromo-2-etilfenetila
<formula>formula see original document page 195</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30C, 36B (687 mg, 3 mmols) foi reagido com 3-isocianatobenzo- nitrila (432 mg, 3 mmols) para produzir 56A (630 mg, 57%) como um óleo. MS (ESI) m/z 373,2 (M+H)+. 56B: ácido 4-(2-(3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)-3-etilfenilborônico
<formula>formula see original document page 196</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 56A (630 mg, 1,69 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 56B (350 mg, 61%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0,98 (t, 3 H) 2,42 (q, 2 H) 2,73 (t, 2H) 4,10 (t, 2 H) 6,82 (d, 1 H) 7,02 (d, 1 H) 7,09 (t, 2 H) 7,15 (t, 1 H) 7,36 (d, 1H) 7,58 - 7,63 (m, 1H).
56C: ácido 2-(3-carbamoilfenilamino)-2-(4-(2-(3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)- 3-etilfenil)acético
<formula>formula see original document page 196</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 56B (175 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 56C (175 mg, 72%) como um óleo. MS (ESI) m/z 487,3 (M+H)+. Exemplo 56
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 56C (175mg, 0,36 mmol) foi hidrogenado durante 5 horas para produzir ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-etilfenil)-2-(3- carbamoilfenilamino)acético (170 mg, 97%) como um óleo. Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, o mate- rial bruto foi ciclizado com BOP e purificado por HPLC para produzir o E- xemplo 56 (13 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,15 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 1,29 (t, J = 7,42 Hz, 2 H) 2,55 - 2,68 (m, 1 H) 2,69 - 2,98 (m, 3 H) 3,06 - 3,26 (m, 1 H) 3,93 - 4,25 (m, 1,6 H) 4,37 - 4,51 (m, 0,4 H) 4,55 - 4,86 (m, 2 H) 5,00 - 5,10 (m, J = 5,50 Hz, 1 H) 6,19 (s, 1 H) 6,66 (d, J = 7,70 Hz1 1 H) 6,87 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) 6,91 - 6,98 (m, 1 H) 7,07 - 7,20 (m, 2 H) 7,20 - 7,27 (m, 2 H) 7,27 - 7,36 (m, 2 H) 7,40 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 473,3 (M+H)+. Exemplo 57: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 17-etil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1610Ihenicosa-I (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 197</formula>
57A: ácido 2-(1 -(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)-3-etilfenil)acético
<formula>formula see original document page 197</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 56B (175 mg, 0,52 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 57A (186 mg, 52%) como um óleo. MS (ESI) m/z 710,5 (M+H)+.
Exemplo 57
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 57A (180 mg, 0,25 mmol) foi hidrogenado durante 5 horas para produzir ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-etilfenil)-2-(1- (bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético (180 mg) como um óleo. Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para pre- parar o Exemplo 28, o óleo bruto foi ciclizado com BOP, desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 57 (16 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 1,34 (t, J = 7,42 Hz1 2 H) 2,70 - 3,01 (m, 3 H) 3,09 - 3,25 (m, 1 H) 3,95 - 4,38 (m, 2 H) 4,40 - 4,83 (m, 2 H) 5,10 - 5,19 (m, 1 H) 6,19 (s, 1 H) 6,63 - 6,76 (m, 2 H) 6,82 - 6,93 (m, 2 H) 7,07 - 7,27 (m, 4 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 7,39 - 7,55 (m, 1 H) 8,00 - 8,12 (m, 1 H) 8,56 - 8,76 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 496,3 (M+H)+.
Exemplo 58: 3-(13-metil-3,12-dioxo-4,11,13-triaza-triciclo[14.2.2.16·10] heni- cosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-2-ilamino)-benzamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
58A: ácido 2-(3-carbamoilfenilamino)-2-(4-(2-(3-(3-cianofeníl)-1 -metilureído) etil)fenil)acético <formula>formula see original document page 199</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 23D (170 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 58A (157 mg, 64%) como um óleo. MS (ESI) m/z 472,3 (M+H)+.
58B: ácido 2-(4-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)-1-metilureído)etil)fenil)-2-(3-carba- moilfenilamino)acético
<formula>formula see original document page 199</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 58A (245 mg, 0,52 mmol) foi hidrogenado durante 5 horas para produzir 58B (239 mg, 97%) como um óleo. MS (ESI) m/z 476,1 (M+H)+.
Exemplo 58
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 58B (150 mg, 0,316 mmol) foi ciclizado com BOP e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 58 (47 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,86 (t, J = 5,93 Hz, 3H) 3,05 (s, 3H) 4,03 (d, J = 15,82 Hz, 1H) 4,63 (d, 1H) 5,09 (s, 1H) 6,82 (d, J = 6,59 Hz, 2H) 6,88 - 6,94 (m, 1H) 7,16 - 7,24 (m, 4H) 7,27 (d, 2H) 7,31 (d, J = 7,47 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 8,35 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 7,91 Hz, 1H) MS (ESI) m/z 458,3 (Μ+Η)+.
Exemplo 59: sal de ácido trifluoroacético de (S)-2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-5,17-dimetil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa- 1(19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 200</formula>
59A: 1-(3-nitrofenil)etilcarbamato de (S)-benzila
<formula>formula see original document page 200</formula>
2,5-Dioxopirrolidin-1-il carbonato de benzila (1,36 g, 5,5 mmols) foi adicionado a uma solução de HCI de (S)-1-(3-nitrofenil)etanamina (1 g, 4,95 mmols) em CH2Cl2 (70 mL) e DIEA (2,2 mL, 12,4 mmols) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), lavada com NaHCO3, salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir 59A (1,76 g, 99%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 323,02 (M+Na)+.
59B: 1-(3-aminofenil)etilcarbamato de (S)-benzila
<formula>formula see original document page 200</formula>
Em uma solucao em refluxo de 59A (1,7g, 5,9 mmols), EtOH (60 mL), água (15 mL) e AcOH (4 mL), foi adicionado pó de Fe porção à porção (1,6g, 29,5 mmols) durante 30 minutos. A mistura foi aquecida durante 45 minutos, antes de resfriar em temperatura ambiente e filtrar através de celite. Filtração e concentração em vácuo proporcionaram 59B (1,5g, 94%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 5,00 - 5,17 (m, 2 Η) 5,40 (d, J = 7,47 Hz, 1 Η) 6,53 - 6,60 (m, 2 Η) 6,69 (d, J = 7,47 Hz, 1 Η) 7,11 (t, J = 7,69 Hz1 1 Η) 7,29 - 7,39 (m, 5 Η). 59C: (S)-4-(2-(3-(1-(benziloxicarbonilamino)etil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metil- fenilbrometo
<formula>formula see original document page 201</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 34D, 59B (1,5 g 5,5 mmols) foi reagido com 30B para produzir 59C (2,46 g, 9%) como um óleo. MS (ESI) m/z 512,2 (M+H)+. 59D: ácido (S)-4-(2-(3-(1 -(benziloxicarbonilamino)etil)fenilcarbamoilóxi)etil)- 3-metilfenilborônico
<formula>formula see original document page 201</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 59C (2,46 g, 4,8 mmols) foi reagido com õ^^-tetrametil-P^bi [[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 59D (560 mg, 22%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1,25 - 1,41 (m, J = 4,39 Hz, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,61 (s, 2 H) 2,92 (s, 2 H) 4,22 (s,2 H) 4,64(s,1H) 6,84 - 7,56(m, 12 H).
59E: ácido 2-(4-(2-(3-((S)-1-(benziloxicarbonilamino)etil) fenilcarbamoilóxi) etil)-3-metilfenil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino) acético
<formula>formula see original document page 201</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 59D (280 mg, 0,588 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 59E (313 mg, 63%) como um óleo. MS (ESI) m/z 848,7 (M+H)+.
Exemplo 59
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 59E (313 mg, 0,37 mmol) foi hidrogenado durante 18 horas pa- ra produzir ácido 2-(4-(2-(3-((S)-1-aminoetil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metil- fenil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético (188 mg) como um óleo. Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, o óleo bruto (188 mg, 0,26 mmol) foi ciclizado com BOP, desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 59 (15 mg, 4%). MS (ESI) m/z 496,3 (M+H)+. Exemplo 60: sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilami- no)-4,17-dimetil-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1(19),6,8,10 (21),16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 202</formula>
60A: metil(3-nitrobenzil)carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 202</formula>
2,5-Dioxopirrolidin-1-ilcarbonato de benzila (1,65 g, 6,6 mmols) foi adicionado a uma solução de N-metil-1-(3-nitrofenil)metanamina (1 g, 6 mmols) em CH2Cb (24 mL) e DIEA (2,7 mL, 15 mmols) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com CH2CI2 (100 mL), lavada com NH4CI, NaHCO3, salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada em vá- cuo para produzir 60A (1,75 g, 99%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 301,03 (M+H)+.
60B: 3-aminobenzil(metil)carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 203</formula>
Em uma solução em refluxo de 60A (1,7 g, 5,8 mmols), EtOH (60 mL), água (15 mL) e AcOH (4 mL), foi adicionado pó de Fe porção à por- ção (1,63 g, 29,0 mmols) durante 30 minutos. A mistura foi aquecida durante 45 minutos, antes de resfriar em temperatura ambiente e filtrar através de celite. Filtrado concentrado em vácuo para proporcionar 60B (1,5 g, 95%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,25 -1,41 (m, J = 4,39 Hz, 3H) 2,27 (s, 3 H) 2,61 (s, 2 H) 2,92 (s, 2 H) 4,22 (s, 2 H) 4,64 (s, 1 H) 6,84 - 7,56 (m, 12 H)
60C: 4-(2-(3-(((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenilcarbamoilóxi) etil)-3- metilfenilbrometo
<formula>formula see original document page 203</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 34D, 60B (1,6 g, 5,9 mmols) foi reagido com 30B para produzir 60C (2,0 g, 69%) como um óleo. MS (ESI) m/z 512,2 (M+H)+. 60D: ácido 4-(2-(3-(((benziloxicarbonil)(metil)amino) metil)fenilcarbamoilóxi) etil)-3-metilfenilborônico
<formula>formula see original document page 204</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 60C (2,9 g, 5,6 mmols) foi reagido com 5,5,,5'-tetrametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 60D (720 mg, 28%) como um sólido. MS (ESI) m/z 475,3 (M-H)-.
60E: ácido 2-(4-(2-(3-(((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil) fenilcarbamoiló- xi)etil)-3-metilfenil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino) acético
<formula>formula see original document page 204</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 60D (350 mg, 0,73 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico 60E (535 mg, 87%) como um óleo. MS (ESI) m/z 848,1 (M+H)+.
Exemplo 60
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 60E (535 mg, 0,63 mmol)) foi hidrogenado durante 18 horas para produzir ácido 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino) isoquinolin-6-ilamino) -2-(3-metil-4-(2-(3-((metilamino)metil)fenilcarbamoilóxi)etil)fenil)acético (350 mg, 77%) como um óleo. Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, o óleo bruto foi ciclizado com BOP, desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 60 (2,88 mg, 1,2%). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,33 (s, 1,5 H) 2,49 (s, 1,5 H) 2,65 - 2,84 (m, 1 H) 3,05 - 3,19 (m, 1 H) 3,24 (s, 1,5 H) 3,26 (s, 1,5 H) 3,81 - 4,06 (m, 1,5 H) 4,32 - 4,35 (m, 0,5H) 5,28 - 5,51 (m, 1 H) 5,62 - 5,76 (m, 1 H) 5,94 - 6,04 (m, 1 H) 6,69 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 6,78 - 6,85 (m, 1 H) 6,84 - 6,94 (m, 2 H) 7,07 - 7,36 (m, 6 H) 7,51 - 7,66 (m, 1 H) 8,02 (d, J = 9,23 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 496,4 (M+H)+. Exemplo 61: sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ila- mino)-17-cloro-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16' 10Jhenicosa-1 (19),6,8,10 (21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 205</formula>
61A: 4-bromo-2-cloro-1 -vinilbenzeno
<formula>formula see original document page 205</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30A, 4-bromo-2-cloro-1-iodobenzeno (8 g, 25 mmols) foi reagido com trimetil(vinil)silano em um vaso de pressão a 160 °C durante 1 hora e elaborado de uma maneira similar como em 30A para produzir 61A (5,2 g, 96%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 5,41 (d, J = 11,86 Hz1 1 H) 7,02 (dd, J = 17,36, 11,21 Hz, 1 H) 7,35 (dd, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,52 (d, J = 1,76 Hz1 1 H).
61B: 2-(4-bromo-2-clorofenil)etanol
<formula>formula see original document page 206</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30B, 61A (5 g, 23 mmols) foi aquecido em um vaso de pressão com 9-BBN a 100 0C durante 10 horas e elaborado como em 30B para pro- duzir 61B (2,9g, 54%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,95 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 3,85 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 7,14 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 8,13, 1,98 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,20 Hz, 1 H).
61C: 3-isocianatobenzilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 206</formula>
Em uma solução de 3-(aminometil)anilina (25 g, 205 mmols) e TEA (80 ml_, 451 mmols) em DCM (500 mL) e acetonitrila (200 mL) a 0°C, foi adicionada gota a gota uma solução de dicarbonato de di-ferc-butila (45 g, 205 mmols) em DCM (70 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora antes de concentrar em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia instantânea (0-100% de EtoAc/Hexano) para proporcionar 61C (43 g, 94%) como um sólido cristalino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,42 - 1,47 (m, 9 H) 4,18 (d, J = 5,71 Hz, 2 H) 6,52 - 6,65 (m, 3 H) 7,07 (t, J = 7,91 Hz, 1 H). 61 D: 4-(2-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-clorofe- nilbrometo <formula>formula see original document page 207</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 34D, 61C (1,94 g, 8,73 mmols) foi reagido com 61B para produzir 61D (1,84 g, 50%) como um óleo. MS (ESI) m/z 385,1 (M+H)+. 61E: ácido 4-(2-(3-((ferc-butoxicarbonilamino)metil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3- clorofenilborônico
<formula>formula see original document page 207</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para
preparar 6D, 61D (1,84 g, 3,8 mmols) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 61E (750 mg, 44%) como um sólido. MS (ESI) m/z 447,1 (M-H)". 61F: ácido 2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-((íerc-butoxicarbonilamino)metil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-clorofenil)acético
<formula>formula see original document page 207</formula> Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 61E (350 mg, 0,781 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar S1F (547 mg, 86%) como um óleo. MS (ESI) m/z 822,0 (M+2H)+.
Exemplo 61
61F (547 mg, 0,67 mmol) foi agitado em dioxano (10 mL) e H- Cl/dioxano a 4M (5 mL) em temperatura ambiente durante 6 horas e concen- trado para produzir benzilamina bruta (346 mg, 98%) como um óleo. Utili- zando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exem- pio 28, o óleo foi ciclizado com BOP antes de concentrar e purificar por H- PLC para produzir o Exemplo 61 (6,2 mg, 2,0%). MS (ESI) m/z 502,3 (M+Hf.
Exemplo 62: 3-(17-Etóxi-3,12-dioxo-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16·10] henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-2-ilamino)-benzamida
<formula>formula see original document page 208</formula>
62A: 4-bromo-2-etóxi-1-nitrobenzeno
<formula>formula see original document page 208</formula>
Em uma solução de 4-bromo-2-flúor-1-nitrobenzeno (3 g, 13,6 mmols) e EtOH (50 mL) foi adicionado NaOEt (21% em p/p, 50 mL). A mistu- ra agitada durante 2 horas antes de concentrar em vácuo. O resíduo purifi- cado por cromatografia instantânea (0-100% de EtoAc/Hexano) para propor- cionar 62A (3g, 90%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,49 (t, 3 Η) 4,19 (q, 2 Η) 7,22 (dd, 2 Η) 7,71 - 7,81 (m, 1 Η).
62Β: 4-bromo-2-etoxianilina
<formula>formula see original document page 209</formula>
Em uma solução em refluxo de 62A (3,0 g, 12,2 mmols), EtOH (60 mL), água (15 mL) e AcOH (10 mL), foi adicionado pó de Fe porção à porção (5 g, 89,3 mmols) durante 30 minutos. A mistura foi aquecida durante 1 hora antes de resfriar em temperatura ambiente e filtrar através de celite.
O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 62B (2,5 g, 96%) co- mo um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,42 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,02 (q,J = 6,88 Hz, 2 H) 6,57 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 6,85 - 6,90 (m, 2 H).
62C: 4-bromo-2-etóxi-1-iodobenzeno
<formula>formula see original document page 209</formula>
Em uma solução de 62B (2. 5g, 1,2 mmol) em acetonitrila (30 mL) a 0°C, foi adicionada gota a gota uma solução de iodo (6 g, 2,4 mmols) e f-BuONO (1,44 g, 1,4 mmol) em acetonitrila (100 mL) durante 30 minutos e agitada 1,5 hora. A mistura foi extinguida com NaaSO3 aquoso ao mesmo tempo que mantendo a temperatura < 10°C. Depois de agitar 1 hora, a mis- tura foi extraída com hexano (3 χ 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) antes de concentrar em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (0-5% de EtOAc/Hexano) para proporcionar 62C (2 g, 53%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,47 (t, J = 7,03 Hz, 4 H) 4,06 (q, J = 7,03 Hz, 2 H) 6,83 (dd, J = 8,35, 1,76 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 8,35 Hz, 1 H).
62D: 4-bromo-2-etóxi-1 -vinilbenzeno <formula>formula see original document page 210</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30A, 62C (2g, 6,1 mmols) foi reagido com trimetil(vinil)silano em um vaso de pressão a 160 0C durante 1 hora e elaborado de uma maneira simi- lar como em 30A para produzir 62D (1,4 g, 88%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,44 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,02 (q, J = 6,74 Hz, 2 H) 5,27 (d, J = 10,99 Hz, 1 H) 5,74 (d, 1 H) 6,92 - 7,01 (m, 2 H) 7,04 (d, 1 H) 7,31 (d, J = 7,91 Hz, 1 H).
62E: 2-(4-bromo-2-etoxifenil)etanol
<formula>formula see original document page 210</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 30B, 62D (700 mg, 3,3 mmols) foi aquecido em um vaso de pres- são com 9-BBN a 100 °C durante 10 horas e elaborado como em 30B para produzir 62E (620mg, 82%) como sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 2,85 (i, J = 6,32 Hz, 2 H) 3,81 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 4,02 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 6,96 (s, 1 H) 6,99 - 7,03 (m, 2 H).
62F: 3-cianofenilcarbamato de 4-bromo-2-etoxifenetila
<formula>formula see original document page 210</formula>
NaH (346 mg, 8,7 mmols, 60% de dispersão em óleo) foi adicio- 210
nado em uma porção a uma solução de 3-isocianatobenzonitrila (567 mmols, 3,9 mmols) e 62E (960 mg, 3,9 mmols) em THF (40 mL) e o banho de resfri- amento foi removido. Depois de agitar durante 2 horas em temperatura am- biente, ácido cítrico a 1,0 N (50 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída 5 com éter de dietila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo. O resíduo bruto foi purifica- do por cromatografia instantânea (0% a 60% de EtOAc em hexanos) para produzir 62F (611 mg, 50%) como um sólido, amarelo-pálido. MS (ESI) m/z 411,0/413,0 (M+H)+.
10 62G: ácido 4-(2-(3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)-3-etoxifenilborônico
<formula>formula see original document page 211</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 62F (811 mg, 2,1 mmols) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 62G (400 mg, 54%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 355,2 (M+H)+. 15 62H: ácido 2-(3-carbamoilfenilamino)-2-(4-(2-(3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)- 3-etoxifenil)acético
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 62G (150 mg, 0,423 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 62H (170 mg, 80%) co- mo um óleo. MS (ESI) m/z 503,2 (M+H)+.
62I: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-etoxifenil)-2-(3-car- bamoilfenilamino)acético
<formula>formula see original document page 212</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 62H (212 mg, 0,42 mmol) foi hidrogenado durante 18 horas pa- ra produzir 621 (190 mg, 89%) como um óleo. MS (ESI) m/z 507,3 (M+H)+.
Exemplo 62
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 62I (190 mg, 0,38 mmol) foi ciclizado com BOP e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 62 (23 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,36 (t, J = 6,81 Hz, 1,5 H) 1,47 (t, J = 6,81 Hz, 1,5 H) 3,09 - 3,25 (m, 4 H) 3,88 - 4,28 (m, 4 H) 4,98 - 5,05 (m, J = 4,39 Hz, 1 H) 6,15 - 6,30 (m, J= 13,18 Hz, 1 H) 6,60 - 6,72 (m, 1 H) 6,82 - 6,96 (m, 3 H) 6,98 - 7,29 (m, 7 H). MS (ESI) m/z 489,3 (M+H)+.
Exemplo 63: sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino) -17-etóxi-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1610]henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20),17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 212</formula>
63A: ácido 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-cianofenilcarbamoilóxi)etil)-3-etoxifenil)acético
<formula>formula see original document page 213</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 62G (250 mg, 0,706 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 63A (329 mg, 64%) como um sólido. MS (ESI) m/z 726,4 (M+H)+.
63B: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-etoxifenil)-2-(1-(bis (terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 213</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 63A (329 mg, 0,45 mmol) foi hidrogenado durante 18 horas pa- ra produzir 63B (300 mg, 91%) como um óleo. MS (ESI) m/z 731,4 (M+H)+.
Exemplo 63
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 63B (300 mg, 0,41 mmol) foi ciclizado com BOP, desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 63 (35 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,34 (t, J = 7,03 Hz1 1,5 Η) 1,50 (t, J = 7,03 Hz, 1,5 Η) 2,92 - 3,00 (m, 1 Η) 3,13 - 3,26 (m, 1 Η) 3,89 - 4,18 (m, 3 Η) 4,19 - 4,34 (m, 1 Η) 5,10 - 5,19 (m, 1 Η) 6,22 (m, 1 Η) 6,59 - 6,94 (m, 4 Η) 7,02 - 7,35 (m, 6 Η) 7,98 - 8,12 (m, 1 Η). MS (ESI) m/z 512,3 (Μ+Η)+.
Exemplo 64: 3-((2R,5R)-5,17-Dimetil-3,12-dioxo-13-oxa-4,11-diaza-triciclo [14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano-2-ilamino)- benzamida
<formula>formula see original document page 214</formula>
64A: 1-(3-nitrofenil)etilcarbamato de (R)-benzila
<formula>formula see original document page 214</formula>
Em uma solução de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilcarbonato de benzila (4,95 g, 19,9 mmols) e TEA (10 mL) em DCM (50 mL), foi adicionada uma solução de (R)-1-(3-nitrofenil)etanamina (3 g, 18 mmols) em DMF (10 mL). A mistura foi agitada 2 horas e extinguida com água (50 mL). A camada orgâ- nica foi separada e secada (MgSO4) antes de concentrar em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia instantânea (0-35% de EtoAc/Hexano) para proporcionar 64A (5g, 93%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 4,87 - 4,98 (m, 1 H) 5,00 - 5,15 (m, 2 H) 7,34 (s, 5 H) 7,49 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 7,03 Hz1 1 H) 8,11 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H). 64B: 1-(3-aminofenil)etilcarbamato de (R)-benzila <formula>formula see original document page 215</formula>
Em uma solução em refluxo de 64A (5g, 16,7 mmols), EtOH (100 mL), água (30 mL) e AcOH (15 mL), foi adicionado pó de Fe porção à porção (5 g, 89 mmols) durante 30 minutos. A mistura foi aquecida durante 1 hora, antes de resfriar em temperatura ambiente e filtrada através de celite.
O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 64B (2,7 g, 61%) co- mo um óleo. MS (ESI) m/z 271,2 (M+H)+.
64C:(R)-((4-bromo-2-metilfenil)etil)-3-(1-(benziloxicarbonilamino)etil)fenilcar- bamato
<formula>formula see original document page 215</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 34D, 64B (2,7 g, 10 mmols) foi reagido com 30B para produzir 64C (1,8 g, 72%) como um óleo. MS (ESI) m/z 513,2 (M+H)+. 64D: Ácido (R)-4-(2-(3-(1-(benziloxicarbonilamino)etil)fenilcarbamoilóxi)etil)- 3-metilfenilborônico
<formula>formula see original document page 215</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6D, 64C (1 g, 1,96 mmol) foi reagido com 5,5',5'-tetrametil-[2,2,]bi [[1,3,2]dioxaborinanila] para produzir 64D (175 mg, 19%) como um sólido. MS (ESI) m/z 475,3 (M+H)+.
64E: ácido 2-(4-(2-(3-((R)-1-(benziloxicarbonilamino)etil) fenilcarbamoilóxi) etil)-3-metilfenil)-2-(3-carbamoilfenilamino)acético
<formula>formula see original document page 216</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 64D (175 mg, 0,37 mmol) foi reagido com 3-aminobenzamida e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 64E (175 mg, 70%) como um óleo. MS (ESI) m/z 625,3 (M+H)+.
64F: ácido 2-(4-(2-(3-((R)-1 -aminoetil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metilfenil)-2-(3- carbamoilfenilamino)acético
<formula>formula see original document page 216</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 64E (175 mg, 0,28 mmol) foi hidrogenado durante 18 horas pa- ra produzir 64F (116 mg, 85%) como um óleo. MS (ESI) m/z 491,1 (M+H)+.
Exemplo 64
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 64F (116 mg, 0,24 mmol) foi ciclizado com BOP e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 64 (7,39 mg, 13%). MS (ESI) m/z 473,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,86 (t, J = 5,93 Hz, 3H) 3,05 (s, 3 H) 4,03 (d, J = 15,82 Hz, 1 H) 4,63 (d, 1 H) 5,09 (s, 1 H) 6,82 (d, J = 6,59 Hz1 2 Η) 6,88 - 6,94 (m, 1 Η) 7,16 - 7,24 (m, 4 Η) 7,27 (d, 2 Η) 7,31 (d, J = 7,47 Hz1 1 Η) 7,46 (d, J = 8,35 Hz1 1 Η) 7,57 (d, J = 7,91 Hz, 1 Η) Exemplo 65: sal de ácido trifluoroacético de (R)-2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-5,17-dimetil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1610Jhenicosa- 1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 217</formula>
65A: ácido 2-(4-(2-(3-((R)-1-(benziloxicarbonilamino)etil) fenilcarbamoilóxi) etil)-3-metilfenil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino) acético
<formula>formula see original document page 217</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 2D, 64D (175 mg, 0,37 mmol) foi reagido com Intermediário 1 e mono-hidrato de ácido glioxílico para proporcionar 65A (300 mg, 95%) como um óleo. MS (ESI) m/z 848,5 (M+Hf.
65B: ácido 2-(4-(2-(3-((R)-1-aminoetil)fenilcarbamoilóxi)etil)-3-metilfenil)-2-(1- (bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético <formula>formula see original document page 218</formula>
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar 6F, 65A (300 mg, 0,35 mmol) foi hidrogenado durante 18 horas pa- ra produzir 65B (220 mg, 88%) como um óleo. MS (ESI) m/z 714,2 (M+H)+.
Exemplo 65
Utilizando-se um procedimento análogo àquele utilizado para preparar o Exemplo 28, 65B (220 mg, 0,31 mmol) foi ciclizado com BOP, desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por HPLC para produzir o Exemplo 65 (6,1 mg, 4%). MS (ESI) m/z 496,2 (M+H)+.
Exemplo 66: sal de ácido trifluoroacético de 14-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-2-oxa-5,12-diaza-triciclo[13.2.2.1"6,10]icosa-1 (18),6(20), 7,9,15(19), 16- hexano-4,13-diona
<formula>formula see original document page 218</formula>
66A: benzil éster de ácido (3-amino-benzil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 218</formula>
Em uma solução de 3-aminobenzilamina (610 mg, 5 mmols) e TEA (1,01 g, 10 mmols) em IOmL de THF a 0 °C, foi adicionado cloroformia- to de benzila (936 mg, 5,5 mmols) gota a gota. A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinguida com água e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmou- ra, secada (Na2S04) e concentrada. A purificação por cromatografia instan- tânea (0 a 50% de EtOAc em hexanos) produz 66A (911 mg, 71%). MS (E- Sl) m/z 257,3 (M+H)+.
66B: benzil éster de ácido 3-[2-(4-Bromo-fenóxi)-acetilamino]-benzil}-carbâ- mico
<formula>formula see original document page 219</formula>
Uma mistura de ácido 3-bromofenoxiacético (222 mg, 0,96 mmol), 66A (246 mg, 0,96 mmol), EDCI (250 mg, 1,3 mmol), HOAt (30 mg, 0,22 mmol) e DIEA (0,5 mL, 3 mmols) em THF (4 mL), foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinguida com água, extraí- da com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (I^SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-50% de EtOAc em hexanos) produz 66B. (398 mg, 88%). MS (ESI) m/z 469,1 (M+H)+.
66C: ácido 4-(2-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)fenilamino)-2-oxoetóxi) fe- nilborônico
<formula>formula see original document page 219</formula>
Um tubo selado foi carregado com 66B (235 mg, 0,5 mmol), 5,5,5',5,-Tetrametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanila] (135 mg, 0,6 mmol), aceta- to de potássio (98 mg, 1,25 mmol) e DMSO (2 mL). A suspensão laranja re- sultante foi desoxigenada por purga com gás de nitrogênio. Aduto de diclo- rometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II) (30 mg, 0,041 mmol) foi adicionado e o tubo foi selado e aquecido a 80°C durante 3 horas. A reação foi extinguida com água, em seguida extraída com EtOAc (3x20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada através de um almofada em sílica gel e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 66C (157 mg, 72%). MS (ESI) m/z 435,4(M+H)+.
66D: ácido 2-(4-(2-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)fenilamino)-2-oxoetóxi) fenil)-2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 220</formula>
Uma solução de 66C (127 mg, 0,29 mmol), Intermediário 1 (116 mg, 0,32 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (33 mg, 0,35 mmol) em CH3CN (4 mL)/DMF (0,5 mL) foi aquecida a 65°C durante 16 horas em um tubo selado. Esta mistura foi concentrada, em seguida purificada por croma- tografia instantânea (0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir 66D (152 mg, 68% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 806,6 (M+H)+.
66E: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilamino)-2-oxoetóxi)fenil)-2-(1-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 220</formula>
Em uma solução de 66D (152 mg) em 10 mL MeOH, foi adicio- nado 10% de Pd/C (aproximadamente 20 mg). A mistura foi hidrogenada a 3,51 kg/cm2 durante 20 minutos. A mistura reacional foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea (0 a 25% de MeOH em DCM) pa- ra produzir 66E (85 mg, 68%). MS (ESI) m/z 672,4 (M+H)+.
66F: 14-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-oxa-5,12- diaza-triciclo[13.2.2.1"6,10]icosa-1 (18),6(20),7,9,15(19), 16-hexano-4,13-diona
<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma solução de 66D (55 mg, 0,082 mmol) em 10 mL DMF foi adicionada a uma solução de PyBOP (88mg, 0,17 mmol), DMAP (49 mg, 0,4 mmol) e TEA (40 mg, 0,4 mmol) em CH2CI2 (30 mL) gota a gota através de bomba de seringa durante 3 horas. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi lavada com H3P04a 1M, NaHCOa sat. e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea (0 a 80% de EtOAc em hexanos) para produzir 66F (8,5 mg, 16%). MS (ESI) m/z 654,8 (M+H)+.
Exemplo 66
Em uma solução de 66F (8,5 mg, 0,013 mmol) em 1 mL de CH2CI2, foi adicionado TFA (1 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou 5 mg (85%) do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 454,5 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,78 - 4,01 (m, 2 H) 4,66 (dd, J = 15,94, 8,79 Hz, 2 H) 4,80 - 4,88 (m, 1 H) 5,06 (s, 1 H) 6,68 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) 6,89 - 7,05 (m, 3 H) 7,12 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J = 9,34, 2,20 Hz1 1 H) 7,22 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,52, 2,47 Hz1 1 H) 8,00 (d, J = 9,34 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H)
Exemplo 67: sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino) -14-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1(19),6,8,10(21),16(20),17- hexano-3,12-diona <formula>formula see original document page 222</formula>
67Α: Ácido (4-bromo-benzilóxi)-acético
<formula>formula see original document page 222</formula>
Em um frasco que contém NaH (1 g, 25 mmols) em THF seco (25 mL) a 0 °C, foi adicionada uma solução de álcool 4-bromobenzílico (2,11 g, 11,3 mmols) em THF seco (10 mL). A solução foi agitada a 0 0C durante 1 hora, em seguida uma solução de ácido bromoacético (1 g, 7,14 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada. A solução foi refluxada durante 3 horas, em seguida resfriada. Uma solução de MeOH (1 mL) em água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 20 mL). A camada de água foi acidificada por HCI a 1N em pH = 2, em seguida extraída com EtO- Ac (2 χ 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para produzir 67A. (1,66 g, 95%). MS (ESI) m/z 169,0 (MOCH2CO2H)+.
67B: 3-(2-(4-bromobenzilóxi)acetamido)benzilcarbamato de benzila
<formula>formula see original document page 222</formula>
Em uma solução de 67A (245 mg, 1 mmol) e 66A (268 mg, 1,05 mmol) em DMF (4 mL), foi adicionado EDCI (288 mg, 1,5 mmol), HOAt (14 mg, 0,1 mmol) e DIEA (0,54 mL, 3 mmol). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 16 horas, em seguida foi extinguida com água e extra- ída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada por salmoura, se- cada (Na2SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-40% de EtOAc em hexanos) produziu 67B (300 mg, 62%). MS (ESI) m/z 483,3 (M+H)+.
67C: ácido 4-((2-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)fenilamino)-2-oxoetóxi)metil) fenilborônico
<formula>formula see original document page 223</formula>
67C (172 mg, 80%) foi obtido a partir de 67B (233 mg, 0,48 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66C. MS (ESI) m/z 430,2 (M-H2O)+.
67D: ácido 2-(4-((2-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)fenilamino)-2-oxoetóxi) metil)fenil)-2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 223</formula>
67D (116 mg, 43%) foi obtido a partir de 67C (150 mg, 0,33 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 820,9 (M+H)+.
67E: ácido 2-(4-((2-(3-(aminometil)fenilamino)-2-oxoetóxi)metil)fenil)-2-(1-(bis (ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 223</formula> 67E (79 mg, 82%) foi obtido a partir de 67D (116 mg, 0,14 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66E. MS (ESI) m/z 686,8 (M+H)+.
67F: 2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-14-oxa-4,11- diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21),16(20),17-hexano-3,12- diona
<formula>formula see original document page 224</formula>
67F (40 mg, 53%) foi obtido a partir de 67E (79 mg, 0,115 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66F. MS (ESI) m/z 668,4 (M+H)+. Exemplo 67
Exemplo 67 (20 mg, 79%) foi obtido a partir de 67F (40 mg, 0,06 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 468,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4,03 (d, J = 16,26 Hz, 1 H) 4,24 (s, 2 H) 4,61 - 4,81 (m, 3 H) 5,25 (s, 1 H) 5,36 (s, 1 H) 6,71 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 7,03 Hz1 1 H) 6,97 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 2 H) 7,24 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,48 - 7,53 (m, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,81 (dd,J = 7,69, 1,98 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) Exemplo 68: Sal de ácido trifluoroacético de 14-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-5,5-dioxo^6-tia-4,12-diaza-triciclo[13.2.2.16,0]icosa-1 (18),6(20),7, 9,15(19), 16-hexano-13-ona
<formula>formula see original document page 224</formula> 68Α: N-(4-bromofenetil)-3-cianobenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
Em uma solução de 2-(4-bromofenil)etanamina (600 mg, 3,13 mmols) e TEA (800 mg, 8 mmols) em THF (10 mL), foi adicionada uma solu- ção de cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila (580mg, 2,88 mmols) em THF (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, extinguida com água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (NaaSO4) e concentrada. A purifi- cação por cromatografia instantânea (0-50% de EtOAc em hexanos) produz 68A (708 mg, 71 %). MS (ESI) m/z 365,3 (M+H)+.
68B: ácido 4-(2-(3-cianofenilsulfonamido)etil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 225</formula>
68B (256 mg, 78%) foi obtido a partir de 68A (365 mg, 1 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66C. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,73 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) 3,16 (t, J = 7,25 Hz, 2 H) 6,99 - 7,24 (m, 2 H) 7,48 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,59 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,67 (q, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H)
68C: ácido 2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (3-cianofenilsulfonamido)etil)fenil)acético <formula>formula see original document page 226</formula>
68C (300 mg, 56%) foi obtido a partir de 68B (250 mg, 0,76 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 702,3 (M+H)+.
68D: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)fenilsulfonamido)etil)fenil)-2-(1 -(bis (terc- butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 226</formula>
Em uma solução de 68C (160 mg) em 10 mL de MeOH, foi adi- cionado Pd/C (50 mg). A mistura foi hidrogenada a 4,22 kg/cm2 durante 60 minutos. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea (0 a 15% de MeOH em DCM) para produzir 68D (108 mg, 66%). MS (ESI) m/z 706,3(M+H)+.
68E: 14-(1 -(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-5,5-dioxo- 5,6-tia-4,12-diaza-triciclo[13.2.2.16'10]icosa-1(18),6(20),7,9,15(19),16-hexano- 13-o na
<formula>formula see original document page 226</formula>
68E (18 mg, 32%) foi obtido a partir de 68D (58 mg, 0,082 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66F. MS (ESI) m/z 688,9 (M+H)+. Exemplo 68
Exemplo 68 (14 mg, 91%) foi obtido a partir de 68E (18 mg, 0,026 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na pre- paração do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 488,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,62 - 2,77 (m, 2H) 3,10 - 3,24 (m, 1H) 3,33 - 3,44 (m, 1H) 3,90 (dd, J = 14,29, 4,40 Hz, 1H) 4,61 (dd, J = 14,29, 8,24 Hz, 1H) 5,06 (s, 1H) 6,70 (s, 1H) 6,80 - 6,87 (m, 2H) 6,92 - 6,98 (m, 1H) 7,17 (d, J = 6,05 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 9,34, 2,20 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 7,15 Hz, 1H) 7,34 (t, J = 7,70 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 7,49 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 7,66 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 9,34 Hz, 1H) 8,13 (dd, J = 8,24, 4,40 Hz, 1 H) Exemplo 69: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ila- mino)-11,11 -dioxo-11 λ6-tia-4,12-diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8, 10(21),16 (20), 17-hexano-13-ona
<formula>formula see original document page 227</formula>
69A: N-(3-(4-bromofenil)propil)-3-cianobenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
69A (228 mg, 67%) foi obtido a partir de 3-(4-bromofenil)propan- 1-amina (630 mg, 3,31 mmols) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 68A. MS (ESI) m/z 365,2 (M+H)+. 69B: ácido 4-(3-(3-cianofenilsulfonamido)propil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 227</formula> 69B (160 mg, 80%) foi obtido a partir de 69A (221 mg, 0,58 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66C. MS (ESI) m/z 345,2 (M+H)+.
69C: ácido 2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(3- (3-cianofenilsulfonamido)propil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 228</formula>
69C (200 mg, 61%) foi obtido a partir de 69B (159 mg, 0,46 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 716,5 (M+H)+.
69D: ácido 2-(4-(3-(3-(aminometil)fenilsulfonamido)propil)fenil)-2-(1-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 228</formula>
69D (155 mg, 78%) foi obtido a partir de 69C (198 mg, 0,28 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 68D. MS (ESI) m/z 720,6 (M+H)+.
69 E: 2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-11,11 -dioxo- 11,6-tia-4,12-diaza-triciclo[14.2.2.1610]henicosa-1(19),6,8,10(21),16(20),17- hexano-3-ona 69E (43 mg, 54%) foi obtido a partir de 69D (82 mg, 0,114 mmol)
utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66F. MS (ESI) m/z 702,4 (M+H)+.
Exemplo 69
Exemplo 69 (23 mg, 88%) foi obtido a partir de 69E (30 mg 0,043 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na pre- paração do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 502,4 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,66 - 1,91 (m, 2 H) 1,90 - 2,05 (m, 2 H) 2,68 - 2,81 (m, 1 H) 3,93 (dd, J = 14,94, 4,39 Hz, 1 H) 4,64 (dd, J = 14,94, 7,91 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,82 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 6,94 - 7,01 (m, 2 H) 7,10 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,42 - 7,48 (m, 2 HJ 7,48 - 7,58 (m, 3 H) 7,61 - 7,71 (m, 2 H) 8,15 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,39 (s, 2 H) 8,68 (dd, J = 7,91, 4,39 Hz1 1 H) 12,12 -12,36 (m, 1 H)
Exemplo 70: sal de ácido trifluoroacético 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 14-etil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16 (20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 229</formula>
70A: 2-(4-bromofenil)-N-metóxi-N-metilacetamida <formula>formula see original document page 230</formula>
Em um frasco de base arredondada contendo cloridrato de N- metil-N-metoxiamina (878 mg, 9 mmols) em CH2CI2 (6 mL), uma solução de CIAIMe2 (9 mL, 1M, 9 mmols) foi adicionada a 0°C gota a gota. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de A- bromofenilacetato de etila (1,09 g, 4,05 mmols) foi adicionada gota a gota a 0°C. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, extin- guida com NH4CI sat. e extraída com EtOAc (3x20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-50% de EtOAc/hexanos) proporcionou 70A (1,03 g, 80%). MS (ESI) m/z 258,1 (M+H)+.
70B: 1-(4-bromofenil)butan-2-ona
<formula>formula see original document page 230</formula>
A um frasco de base arredondada contendo EtMgCI (10 mL, 2M em THF, 20 mmols) a 0°C, foi adicionada uma solução de 70A (516 mg, 2 mmols) em 10 mL de THF. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida foi extinguida com NH4Cl sat. e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca- da (Na2SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0- 30% de EtOAc/hexanos) proporcionou 70B (288 mg, 65%). MS (ESI) m/z 227,1 (M+H)+.
70C: 1-(4-bromofenil)butan-2-ol <formula>formula see original document page 231</formula>
Em uma solução de 70B (478 mg, 2,1 mmols) em 5 ml_ de Me- OH a 0 °C, foi adicionado NaBH4 (110 mg, 2,98 mmols). A solução foi agita- da em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida foi diluída com EtOAc e lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-30% de EtOAc/hexanos) pro- porcionou 70C (460 mg, 96%). MS (ESI) m/z 221,2 (M-OH)+. 70D: ácido 4-(2-hidroxibutil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 231</formula>
70D (98 mg, 79%) foi obtido a partir de 70C (471 mg, 2,06 mmols) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66C. 10 MS (ESI) m/z 177,3 (M-OTBS)+.
70E: ácido 2-(1 -(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- hidroxibutil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 231</formula>
70E (140 mg, 65%) foi obtido a partir de 70D (74mg, 0,38 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 566,6 (M+H)+.
70F: 2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-[4-(2-hidróxi- butil)-fenil]-N-(3-nitro-benzil)-acetamida
<formula>formula see original document page 232</formula>
70E (140 mg, 0,25 mmol) foi misturado com cloridrato de 3-cia- nobenzilamina (57 mg, 0,3 mmol), PyBOP (156 mg, 0,3 mmol), TEA (76 mg, 0,75 mmol) em DMF (3mL) e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-80% de EtOAc/hexanos) pro- porcionou 70F (180 mg, 63%). MS (ESI) m/z 700,8 (M+H)+.
70G: N-(3-amino-benzil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6- ilamino)-2-[4-(2-hidróxi-butil)-fenil]-acetamida
<formula>formula see original document page 232</formula>
Em uma solução de 70F (110 mg em 10 mL de MeOH1 0,16 mmol) foi adicionado 10% de Pd/C (20 mg). A mistura foi hidrogenada a 2,81 kg/cm2 (40 psi) durante 3 horas, em seguida filtrada e concentrada para pro- duzir 70G (107 mg, 100%). MS (ESI) m/z 670,7 (M+H)+.
70H: 2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-14-etil-13-oxa- 4,11-diaza-triciclo[14.2.2.1"6/10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexano- 3,12-diona <formula>formula see original document page 233</formula>
Em uma solução de 70G (77 mg, 0,115 mmol) em 20 ml_ de CH3CN1 foi adicionada uma solução de COCI2 (20% em tolueno, 0,07 mL, 0,13 mmol) a 0 °C. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida foi borbulhada com Ar durante 5 minutos. Esta solu- ção foi adicionada gota a gota por uma bomba de seringa durante 4 horas em uma solução de TEA (110 mg, 1 mmol) em 20 mL de CH3CN a 65 °C. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida concentrada. A purificação por HPLC preparativa de fase reversa proporcio- nou 70H (15 mg, 19%). (ESI) m/z 696,5 (M+H)+.
Exemplo 70
Exemplo 70 (3,0 mg, 28%) foi obtido a partir de 70H (15 mg, 0,022 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na pre- paração do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 496,3 (M+H)\ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,88 - 1,15 (m, 3 H) 1,63 - 1,90 (m, 2 H) 2,54 - 2,75 (m, 1 H) 2,92- 3,10 (m, 1 H) 3,82 - 4,74 (m, 1 H) 4,92-5,11 (m, 2 H) 5,09 - 5,31 (m, 1 H) 6,16 (d, J = 29,88 Hz, 1 H) 6,58 - 6,84 (m, 2 H) 6,83 - 6,98 (m, 2 H) 7,08 - 7,41 (m, 5 H) 7,45 - 7,71 (m, 2 H) 8,06 (t, J = 9,67 Hz, 1 H)
Exemplos 71 e 72: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-14-etil-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.1610]henicosa-1(19),6,8,10 (21),16(20),17-hexano-3,12-diona, diastereômeros 1 e2, respectivamente.
<formula>formula see original document page 233</formula>
71A e 72A, diastereômeros 1 e 2, respectivamente: 2-(1-(bis(ferc-butoxicar- bonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-14-etil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo [14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 234</formula>
Purificação de 70H (5 mg) por cromatografia instantânea (0 a 40% de EtOAc/hexanos) proporcionou 71A (1,5 mg), seguido por 72A. MS (ESI) m/z 696,5 (M+H)+, para cada intermediário.
Exemplo 71
Exemplo 71 (0,90 mg) foi obtido a partir de 71A (1,5 mg, 0,022 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 496,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,88 - 1,41 (m, 3H) 1,63 - 1,88 (m, 2H) 2,58 - 2,72 (m, 1H) 2,94 - 3,19 (m, 1H) 3,81 (d, J = 15,39 Hz, 1H) 4,91 - 5,08 (m, 2H) 5,15 (s, 1H) 6,20 (s, 1H) 6,64 (s, 1H) 6,72 (d, J = 8,24 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 7,15 Hz, 1H) 6,92 (d, J = 7,15 Hz, 1H) 7,15 (t,J = 7,97 Hz, 1H) 7,20 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 7,24 (d, J = 9,34 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 7,15 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,25 Hz, 1H) 7,50 (dd, J = 10,99, 8,24 Hz, 2H) 8,07 (d,J= 9,34 Hz, 1H)
Exemplo 72
Exemplo 72 (1,98 mg) foi obtido a partir de 72A (2,5 mg, 0,022 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 496,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,96 - 1,39 (m, 3H) 1,63 - 1,86 (m, 2H) 2,56 - 2,72 (m, 1H) 2,98 - 3,10 (m, 1H) 4,13 (dd, J = 16,49, 4,95 Hz, 1H) 4,67 (dd, J = 16,49, 7,15 Hz, 1H) 4,98 - 5,12 (m, 1H) 5,20 (s, 1H) 6,09 - 6,23 (m, 1H) 6,63 - 6,70 (m, 1H) 6,71 - 6,76 (m, 1H) 6,85 - 6,94 (m, 2 H) 7,08 - 7,23 (m, 3H) 7,25 - 7,35 (m, 2 H) 7,43 - 7,53 (m, 1H) 7,62 - 7,70 (m, 1H) 8,06 (t, J = 9,89 Hz, 1H) Exemplo 73: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6-ila- mino)-15-metil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16,10]henicosa-1(19),6,8,10 (21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 235</formula>
73A: 2-(4-bromofenil)propanoato de etila
<formula>formula see original document page 235</formula>
Em uma solução de LDA (8,66 mL, 2M em heptano/THF/etilben- zeno, 17,3 mmols) em 30 mL de THF a -78 °C, foi adicionada uma solução de 4-bromofenilacetato de etila (4,00 g, 16,5 mmols) em 20 mL de THF. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, em seguida uma solução de iodometano (10,7 mL, 2M em metil ferc-butil éter, 21,5 mmols) foram adicio- nados. A mistura foi agitada durante 10 minutos a -78 °C, em seguida foi removida a partir do banho de resfriamento e agitada durante 30 minutos. A reação foi extinguida com NH4CI sat., em seguida diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, Na2SO3 sat. e salmoura, secada (NaaSO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0 a 10% de gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,07g de 73A co- mo um óleo incolor. MS (ESI) m/z 257,1, 259,1 (M+H)+.
73B: 2-(4-bromofenil)propan-1-ol
<formula>formula see original document page 235</formula>
Em uma solução de 73A (3,06 g, 11,9 mmols) em 50 mL de CH2Cl2 a -78°C, foi adicionada uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (35,7 mL, 35,7 mmols, 1M em hexanos). A mistura foi removida a partir do banho de resfriamento, agitada 1 hora, em seguida resfriada novamente a - 50°C e extinguida com EtOAc (2 mL). A mistura reacional foi diluída com H2O, em seguida extraída com EtOAc (3X). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado através de uma almofada de 2,54 cm (1") de SiO2, em seguida concentrado para proporcionar 2,34 g de 73B como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 197,1 (M-OH)+. 73C: (2-(4-bromofenil)propóxi)(terc-butil)dimetilsilano
<formula>formula see original document page 236</formula>
Em uma solução de 73B (2,34 g, 10,9 mmols) em 30 mL de DMF, foi adicionado imidazol (1,11 g, 16,3 mmols) e cloreto de terc- butildimetilsilila (1,97 g, 13,1 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida foi diluída com hexanos. A fase orgâ- nica foi lavada com H2O (2x) e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea (O a 10% de gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar 2,00 g de 73C como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 197,1 (M-OTBS)+.
73D: ácido 4-(1-(terc-butildimetilsililóxi)propan-2-il)fenilborônico
<formula>formula see original document page 236</formula>
Em uma solução de 73C (100 mg em 2 mL de THF seco, 0,3 mmol) a -78 °C, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,2 mL, 0,32 mmol), seguido por B(OMe)3 (0,1 mL, 0,9 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 2 horas. HCI a 1N (4 mL) foi adicionado e agitado 30 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada por salmou- ra, secada (Na2SO4). A purificação através de ISCO (0-80% de EtOAc em hexanos) produz 73D (37 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm -0,03 (d, J = 3,52 Hz, 6 H) 0,84 - 0,89 (m, 9 H) 1,33 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,92 - 3,06 (m, 1 H) 3,62 - 3,79 (m, 2 H) 7,36 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) 8,16 (d, J = 7,91 Hz, 2 H)
73E: ácido 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(1- hidroxipropan-2-il)fenil)acético
<formula>formula see original document page 237</formula>
73E (39 mg, 57%) foi obtido a partir de 73D (37mg, 0,126 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 552,5 (M+H)+.
73F: 2-(1 -(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(1 -hidro- xipropan-2-il)fenil)-N-(3-nitrobenzil)acetamida
<formula>formula see original document page 237</formula>
73F (32 mg, 99%) foi obtido a partir de 73E (26 mg, 0,047 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70F. MS (ESI) m/z 686,5 (M+H)+.
73G: N-(3-aminobenzil)-2-(1 -(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6- ilamino)-2-(4-(1-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 237</formula> 73G (23 mg, 80%) foi obtido a partir de 73F (30 mg, 0,044 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70G. MS (ESI) m/z 656,5 (M+H)+.
73H: 2-(1 -(bisíferc-butoxicarboniOaminoJisoquinolin-e-ilamino)-! 5-metil-13- oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1(19),6,8,10(21), 16(20), 17- hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 238</formula>
73H (12 mg, 50%) foi obtido a partir de 73G (23 mg, 0,035 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70H. MS (ESI) m/z 682,5 (M+H)+.
Exemplo 73
Exemplo 73 (7 mg, 82%) foi obtido a partir de 73H (12 mg, 0,018 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na pre- paração do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 482,4. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,20 - 1,44 (m, 3 H) 3,02 - 3,18 (m, 1 H) 3,93 - 4,19 (m, 2 H) 4,24 - 4,70 (m, 2 H) 5,18 (d, J = 15,94 Hz1 1 H) 6,15 (d, J = 30,23 Hz, 1 H) 6,62 - 6,74 (m, 2 H) 6,85 (t, J = 7,42 Hz, 1 H) 6,90 (d, J= 7,15 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,16 - 7,21 (m, 1 H) 7,30 (d, J = 6,05 Hz, 2 H) 7,38 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J = 12,09, 8,25 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 57,99, 7,97 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J = 9,34, 4,95 Hz, 1 H)
Exemplo 74: Sal de ácido trifluoroacético 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)- 15,15-dimetil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1^6,10]henicosa-1 (19),6,8,10 (21),16(20),17-hexano-3,12-diona <formula>formula see original document page 239</formula>
74Α: 2-(4-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol
<formula>formula see original document page 239</formula>
De acordo com ο procedimento para a preparação de 73B, 2-(4- bromofenil)-2-metilpropanoato de metila (2,15 g, 8,36 mmols) proporcionou 1,93 g de 74A como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 211,1 (M-OH)+.
74B: (2-(4-bromofenil)-2-metilpropóxi)(terc-butil)dimetilsilano
<formula>formula see original document page 239</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 73C, 74A (1,93 g, 8,42 mmols) proporcionou 3,04 g de 74B como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 211,1 (M-OTBS)+.
74C: ácido 4-(1-(terc-butildimetilsililóxi)-2-metilpropan-2-il)fenilborônico
<formula>formula see original document page 239</formula>
74C (58 mg, 13%) foi obtido a partir de 74B (512 mg, 1,49 mmols) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na prepara- ção de 73D. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm -0,05 - 0,02 (m, 6 H) 0,87 (d, J = 3,52 Hz, 9 H) 1,36 (d, J = 3,08 Hz, 6 H) 3,61 (d, J = 3,08 Hz1 2 H) 7,53 (dd, J = 8,13, 2,86 Hz, 2 H) 8,17 (dd, J = 7,91, 3,08 Hz, 2 H) 74D: ácido 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil)acético
<formula>formula see original document page 240</formula>
74D (59 mg, 56%) foi obtido a partir de 74C (58 mg, 0,188 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 566,6 (M+H)+.
74E: 2-(1 -(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(1 -hidróxi -2-metilpropan-2-il)fenil)-N-(3-nitrobenzil)acetamida
<formula>formula see original document page 240</formula>
74E (35 mg, 51%) foi obtido a partir de 74D (58 mg, 0,104 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70F. MS (ESI) m/z 700,3 (M+H)+.
74F: N-(3-aminobenzil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ila- mino)-2-(4-(1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil)acetamida <formula>formula see original document page 241</formula>
74F (28 mg, 95%) foi obtido a partir de 74E (32 mg, 0,046 mmol)
utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70G. MS (ESI) m/z 670,7 (M+H)+.
74G: 2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-15,15-dimetil- 13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16'10]enicosa-1(19),6,8,10(21),16(20),17- hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 241</formula>
um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70H. MS (ESI) m/z 696,6 (M+H)+.
Exemplo 74
Exemplo 74 (9,5 mg) foi obtido a partir de 74G utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 496,5 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,43 (d, J = 8,35 Hz, 6 H) 3,90 - 4,55 (m, 2 H) 4,71 - 4,99 (m, 2 H) 5,19 (s, 1 H) 6,12 (s, 1 H) 6,64 - 6,73 (m, 2 H) 6,83 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 7,69 Hz1 1 H) 7,19 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,36 - 7,46 (m, 2 H) 7,53 - 7,66 (m, 2 H) 8,05 (d, J = 9,23 Hz, 1 H)
Exemplo 75: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-15-etil-13-oxa-4,11-diaza-triciclo[14.2.2.16,10]henicosa- 1(19),6,8,10(21),16(20),17-hexano-3,12-diona <formula>formula see original document page 242</formula>
75Α: 2-(4-bromofenil)butanoato de etila
<formula>formula see original document page 242</formula>
Em uma solução de 2-(4-bromofenil)acetato de etila (972 mg, 4 mmols) em 10 mL de THF seco a -78 °C, foi adicionado LDA (2 M, 2 mL, 4 mmols). A solução foi aquecida em temperatura ambiente e agitada 2 horas, em seguida foi re-resfriada a -78 °C. Etl (0,52 mL) foi adicionado, em segui- da a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A rea- ção foi extinguida com NH4Cl sat., em seguida extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, em seguida secada (NaaSO4). A purificação por cromatografia instantânea (0-20% de EtOAc em hexanos) produz 75A (228 mg, 21%). MS (ESI) m/z 271,0 (M+H)+. 75B: ácido 2-(4-bromofenil)butanóico
<formula>formula see original document page 242</formula>
Em uma solução de 75A (228 mg, 0,85 mmol) em 3 mL de THF, foi adicionado LiOH aq. (1M, 2 mL, 2 mmols) e a reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 16 horas. Água (20 mL) foi adicionada, em segui- da a mistura foi acidificada com HCI a 1N (pH = 2) e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para proporcionar 75B (150 mg, 73%). MS (ESI) m/z 243,0 (M+H)+. 75C: 2-(4-bromofenil)butan-1-ol
<formula>formula see original document page 243</formula>
Em uma solução de 75B (96 mg, 0,4 mmol) em 3 mL de THF, foi adicionado BH3 (2M em THF, 0,5 mL, 1 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. EtOAc (20 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com H3PO4 a 1M, NaHCCh sat. e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-30% de EtOAc em hexanos) produz 75C (86 mg, 96%). MS (ESI) m/z 211,2(M- H2O)+.
75D: ácido 4-(1-hidroxibutan-2-il)fenilborônico
<formula>formula see original document page 243</formula>
75D (74 mg, 68%) foi obtido a partir de 75C (128 mg, 0,56 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66C. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,79 (t, J = 7,25 Hz, 3H) 1,50 - 1,63 (m, 1H) 1,79 - 1,91 (m, 1H) 2,56 - 2,68 (m, 1H) 3,66 (d, J = 7,03 Hz, 2H) 7,20 (d, J = 7,91 Hz, 2H) 7,55 (d, J = 7,91 Hz, 2H)
75E: ácido 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(1- hidroxibutan-2-il)fenil)acético
<formula>formula see original document page 243</formula>
75E (94 mg, 44%) foi obtido a partir de 75D (74 mg, 0,38 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 566,6(M+H)+.
75F: 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(1-hidro- xibutan-2-il)fenil)-N-(3-nitrobenzil)acetamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
75F (60 mg, 51%) foi obtido a partir de 75E (94 mg, 0,17 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70F. MS (ESI) m/z 700,8 (M+H)+.
75G: N-(3-aminobenzil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ila- mino)-2-(4-(1-hidroxibutan-2-il)fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
75G (57 mg, 99%) foi obtido a partir de 75F (60 mg, 0,086 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70G. MS (ESI) m/z 670,7 (M+H)+.
75H: 2-(1 -(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-15-etil-13-oxa- 4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano- 3,12-diona
<formula>formula see original document page 244</formula> 75Η (25 mg, 42%) foi obtido a partir de 75G (57 mg, 0,085 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70H. MS (ESI) m/z 696,6 (M+H)+.
Exemplo 75
Exemplo 75 (17 mg, 94%) foi obtido a partir de 75H (25 mg, 0,035 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na pre- paração do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 496,6 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,80 - 0,95 (m, 3 H) 1,64 - 1,92 (m, 2 H) 2,73 - 2,96 (m, 1 H) 3,96 - 4,45 (m, 2 H) 4,62 - 4,86 (m, 2 H) 5,18 (d, J = 19,33 Hz1 1 H) 6,15 (d, J = 36,91 Hz, 1 H) 6,63 - 6,74.(m, 2 H) 6,84 (dd, J = 7,03, 3,52 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 7,47 Hz1 1 H) 7,09 - 7,40 (m, 5 H) 7,48 (t, J = 10,11 Hz, 1 H) 7,52 - 7,73 (m, 1 H) 8,06 (dd, J = 9,23, 5,27 Hz, 1 H).
Exemplo 76: Sal de ácido trifluoroacético de (R)-2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-15-metil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16,10]henicosa- 1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<table>table see original document page 245</column></row><table>
76A: (R)-4-benzil-3-(2-(4-bromofenil)acetil)oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 245</formula>
Em um frasco de base arredondada contendo (R)-4-benzil-2- oxazolidinona (800 mg, 4,51 mmols) em THF (10 mL), n-BuLi (2,83 mL, 1,6M, 4,52 mmols) foi adicionado a -78°C, gota a gota. A solução foi agitada a -78°C durante 10 minutos. Uma solução de cloreto de 2-(4-bromofenil) acetila (1,0 g, 4,28 mmols) em 10 mL de THF foi adicionada. A solução foi agitada a -78°C durante 30 minutos, e em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida foi extinguida com NH4CI sat. e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-30% de EtOAc em hexanos) produz 76A (1,29 g, 80%). MS (ESI) m/z 374,1 (M+H)+.
76B: (R)-4-benzil-3-((R)-2-(4-bromofenil)propanoil)oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 246</formula>
Em uma solução de 76A (380 mg, 1,01 mmol) em THF (5 mL) a -78 °C, foi adicionado NaHMDS (1,3 mL, 1,0M, 1,3 mmol), gota a gota. A solução foi agitada a -78 0C durante 3 horas. Uma solução de Mel (0,62 mL, 10 mmols) em 2 mL de THF foi adicionada. A solução foi agitada a -78 0C durante 3 horas e -40 0C durante 1 hora. A reação foi extinguida com NH4CI sat. e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-30% de EtOAc em hexanos) produz 76B (70 mg, 18%). MS (ESI) m/z 388,3 (M+H)+.
76Ç: ácido (R)-2-(4-bromofenil)propanóico
<formula>formula see original document page 246</formula>
Em uma solução de 76B (209 mg, 0,54 mmol) em THF (5mL) a 0 °C, foi adicionado H2O2 (0,33 mL, 50%, 5,4 mmols) gota a gota, seguido por LiOH aq. (1,1 mL, 1,0 M, 1,1 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Na2S03 aq. (1M, 20 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL), acidificada em pH = 2 com HCI a 1N e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para produzir 76C (110 mg, 90%). MS (ESI) m/z 229,0 (Μ+Η)+.
76D: (R)-2-(4-bromofenil)propan-1-ol
<formula>formula see original document page 247</formula>
Em uma solução de 76C (95 mg, 0,42 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C, foi adicionado BH3 (1M em THF1 0,4 mL, 4 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. EtOAc (20 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavdada com H3PO4 a 1M, NaHCO3 sat. e salmoura, seca- da (Na2SO4) e concentrada para produzir 76D (90 mg, 100%). MS (ESI) m/z 197,0 (M-H20+H)+.
76E: ácido (R)-2-(4-boronofenil)propanóico
<formula>formula see original document page 247</formula>
76É (77 mg, 97%) foi obtido a partir de 76D (95 mg, 0,44 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66C. MS (ESI) m/z 163,1 (M-H20+H)+.
76F: ácido 2-(1 -(bis(íe/'c-butoxicarbonil)amino)isoquiríolin-6-ilamino)-2-(4-((R) -1-hidroxipropan-2-il)fenil)acético
76F (200 mg, 87%) foi obtido a partir'de 76E (77 mg, 0,43 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado nà preparação de 66D. MS (ESI) m/z 552,3 (M+H)+. · 76G: 2-(1-(bis(terc-butoxícarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-((R)-1-hi- droxipropan-2-il)fenil)-N-(3-nitrobenzil)acetamida
<formula>formula see original document page 248</formula>
76G (172 mg, 87%) foi obtido a partir de 76F (190 mg, 0,34, mmol) utilizando-se. um,procedimento similar àquele utilizado, na preparação de 70F. MS (ESI) m/z 686,4 (M+H)+.
76H: N-(3-aminobenzil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ila- mino)-2-(4-((R)-1-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 248</formula>
76H (145 mg, 88%) foi obtido a partir de 76G (172 mg, 0,25- mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70G. MS (ESI) m/z 656,4 (M+H)+.
76I: (R)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-15-metil- 13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17- hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 248</formula>
76I (20 mg, 24%) foi obtido a partir de 76H (80 mg, 0,122 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 70H. MS (ESl) m/z 682,6 (M+H)+.
Exemplo 76
Exemplo 76 (13,2 mg, 98%) foi obtido a partir de 76I (19 mg, 0,028 mmol) utilizando-se um procedimentò similar àquele utilizado na pre- paração do Exemplo 70. MS (ESI) m/z 482,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,24 - 1,45 (m, 3 H) 3,01 - 3,19 (m, 1 H) 3,92 - 4,15 (m, 2 H) 4,25 - 4,86 (m, 2 H) 5,18-(d, J = 14,94 Hz, 1 H) 6,15 (d, J = 29,00 Hz, 1 H) 6,62 - 6,74 (m, 2 H) 6,62 (t, J = 7,47 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,07 - 7,23 (m, 3 H) 7,25 - 7,34 (m, 2 H) 7,35 - 7,73 (m, 2 H) 8,05 (dd, J = 9,23, 4,83 Hz, 1 H).
Exemplos 77 e 78: Sal de.ácido trifluoroacético de 2-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-14-metil-13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8\ 10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona, diastereômeros 1 e 2, respectivamente.
<formula>formula see original document page 249</formula>
77A: 1-(4-bromofenil)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 249</formula>
Em uma solução de 4-bromofenilacetona (5,00 g, 23,5 mmols) ~ em etanol (.100 mL) a 0°C, foi adicionado boroidreto de sódio (976 mg, 25,8 mmóls) porção a pbrção durante 5 minutos. A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 15 horas, em seguida extinguida com 5% de ácido cítrico. O solvente volátil foi removido em vácuo. A mistura foi diluída com água, o pH foi ajustado em 4,5 com HCI a 1N, em seguida a fase aquosa foi extraída com CH2Cb (3 χ). Ò orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4)1 filtrado através de uma almofada de SiO2 (éluído com 10% de EtOAcZCH2CI2).e concentrado para proporcionar 4,90 g de 77A como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 197,1 (M-OH)+.
77B: (1 -(4-bromofenil)propan-2-ilóxi)(íerc-butil)dimetilsilano
<formula>formula see original document page 250</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 73C, 77 A (4,90 g, 22,8 mmols) proporcionou 6,51 g (87%) de 77B como um óleo inco- lor. MS (ESI) m/z 197,1 (M-OTBSf.
77C: ácido 4-(2-(terc-butildimetNsililóxi)propil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 250</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 73D, 77B (2,14 g, 6,50 mmols) proporcionou 1,04 g (54%) de 77C como um sólido in- color. MS (ESI) m/z 295,2 (M+H)+.
77D: ácido 2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2- (terc-butildimétilsililóxi)propil)fenil)acético
<formula>formula see original document page 250</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 66D, 77C (200 mg, 0,68 mmol) proporcionou 295 mg (65%) de 77D como um sólido esbranquiçado.MS (ESI) m/z 666,4(M+H)+.
77E: 2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2-(terc- butildimetilsililóxi)propil)fenil)-N-(3-nitrobenzil)acetamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 70F, 77D (150 mg, 0,225 mmol) proporcionou 172 mg (96%) de 77E como um vidro marrom. MS (ESI) m/z 800,5 (M+H)+.
77F: 2-(1-(bis(terc-butoxícarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(4-(2-hidro- xipropil)fenil)-N-(3-nitrobenzíl)acetamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
Em uma solução .de 77E (172 mg, 0,215 mmol) em 3 mL de THF, foi adicionada uma solução de TBAF (1M em THF, 1 mL, 1 mmol). A mistura foi agitada a 35 0C durante 17, horas, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água (2 x) e salmoura, seco (Na2S04) e concentrado. A purificação por cromatografia instantânea (0 a 100% de EtOAc/hexanos) proporcionou 38 mg (26%) de 77F como um vidro amarelo. MS (ESI) m/z 686,4 (M+H)+.
77G: N-(3-aminóbenzil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ila- mino)-2-(4-(2-hidroxipropil)fenil)acetamida <formula>formula see original document page 252</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 70G, 77F (38 mg, 0,055 mmol) proporcionou 29 mg (80%) de 77G como um sólido branco. MS (ESI) m/z 656,5 (M+H)+.
77H e 77I: 2-( 1 -(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-14-metil- 13-oxa-4,11 -diaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20), 17- hexano-3,12-diona, diastereômeros 1 e 2, respectivamente.
<formula>formula see original document page 252</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 70H, 77G (29 mg, 0,055 mmol) proporcionou depois de cromatografia instantânea (0 a 100% de EtOAc/hexanos) 6,8 mg (23%) de 77H como um resíduo incolor, seguido por 9,0 mg (30%) de 77I como um sólido laranja. MS (ESI) m/z 656,5 (M+H)+ para cada diastereômero.
Exemplo 77
De acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 66, 77H (6,8 mg) proporcionou 5,2 mg do Exemplo 77 como um sólido bran- co. MS (ESI) m/z 482,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,58 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,50 (t, J = 8,57 Hz, 2 H) 7,37 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,14 (t, J = 7,91 Hz1 1 H) 6,91 (d, J = 7,47 Hz1 1 H) 6,79 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 6,64 (s, 1 H) 6,21 (s, 1 H) 5,18 - 5,27 (m, 1 H) 5,15 (s, 1 H) 4,91 - 4,99 (m, 1 H) 3,86 - 3,94 (m, 1 H) 2,99 (d, J = 11,86 Hz1 1H)2,64(dd, J = 13,18, 11,42 Hz1 1Η) 1,40 (d, J = 6,59 Hz, 3 Η).
Exemplo 78
De acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 66, 771 (9,0 mg) proporcionou 5,2 mg do Exemplo 78 como um sólido bran- co. MS (ESI) m/z 482,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,77 (t, J = 6,15 Hz, 1H) 8,05 (d, J = 9,23 Hz, 1H) 7,65 (dd, J = 7,69, 1,54 Hz, 1H) 7,48 (dd, J = 7,69, 1,10 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 7,03 Hz, 1H) 7,28 (dd, J = 8,13, 1,54 Hz, 1H) 7,15 - 7,19 (m, 2H) 7,13 (t, J = 7,69 Hz1 1H) 6,88 (t, J = 6,15 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 6,66 (d, J = 7,91 Hz1 1H) 6,14 (s, 1H) 5,25 - 5,34 (m, J = 17,41, 6,12, 6,12, 2,86 Hz, 1 H) 5,20 (s, 1 H) 4,67 (dd, J = 16,48, 6,81 Hz1 1H) 4,13 (dd, J = 16,48, 5,05 Hz1 1 H) 3,04 (dd, J = 13,40, 1,98 Hz1 1H) 2,65 (dd, J = 13,18, 11,42 Hz, 1H) 1,41 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
Exemplo 79: Sal de ácido trifluoroacético de 14-(1-amino-isoquinolin-6- ilamino)-17,18-dimetil-9-(etilsulfonil)-2-oxa-5,12-diaza-triciclo[13.2.2.16'10] icosa-1(18),6(20),7,9,15(19),16-hexano-4,13-diona
<formula>formula see original document page 253</formula>
79A: ácido 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenóxi)acético
<formula>formula see original document page 253</formula>
Em uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 437 mg, 10,9 mmols) em THF (10 ml_) em temperatura ambiente, foi adicionada uma solu- ção de 4-bromo-2,6-dimetilfenol (1,00 g, 4,97 mmols) em THF (10 mL), du- rante 5 minutos. A suspensão avermelhada foi agitada em temperatura am- biente durante 10 minutos, em seguida uma solução de ácido bromoacético (691 mg, 4,97 mmols) em 5 mL de THF, foi adicionada. A suspensão foi agi- tada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente volátil foi eva- porado em vácuo, em seguida a mistura foi diluída com 20 mL de H2O. O pH foi ajustado em 7 com HCI a 1N1 em seguida a fase aquosa foi extraída com Et2O (2 χ). A fase aquosa foi acidificada em pH = 2 com HCI a 1N, em segui- da foi extraída com EtOAc (2 χ). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4) e concentrado para proporcionar 1,10 g (85%) de 79A como um sólido incolor. MS (ESI) m/z 259,0 (M+H)+. 79B: 5-(2-(4-bromo-2,6-dimetilfenóxi)acetamido)-2-(etilsulfonil)benzilcarba- mato de benzila
<formula>formula see original document page 254</formula>
Em uma solução de 79A (100 mg, 0,386 mmol) e 28A (148 mg, 0,386 mmol) em 2 mL de piridina a -15 °C, foi adicionado POCI3 (0,040 mL, 0,425 mmol), gota a gota. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos, em seguida foi extinguido com água. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água (2 x), HCI a 1N, água, NaHCOa sat. e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea para proporcionar 222 mg (98%) de 79B como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 589,2 (M+H)+.
79C: ácido 4-(2-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)-4-(etilsulfonil)fenilamino)- 2-oxoetóxi)-3,5-dimetilfenilborônico
<formula>formula see original document page 254</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 66C, 79B (375 mg, 0,636 mmol) proporcionou a seguinte HPLC preparativa de fase reversa 302 mg (86%) de 79C como um sólido incolor. MS (ESI) m/z 555,3 (M+H)+.
79D: ácido 2-(4-(2-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)-4-(etilsulfonil) fenilami- no)-2-oxoetóxi)-3,5-dimetilfenil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino) isoquino- lin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 255</formula>
De acordo com o procedimento para a preparação de 66D, 79C (150 mg, 0,271 mmol) proporcionou 205 mg (82%) de 79D como um sólido laranja. MS (ESI) m/z 926,5 (M+H)+.
79E: ácido 2-(4-(2-(3-(aminometil)-4-(etilsulfonil)fenilamino)-2-oxoetóxi)-3,5- dimetilfenil)-2-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético
<formula>formula see original document page 255</formula>
Em uma solução de 79D (190 mg, 0,205 mmol) em 5 mL de me- tanol, foram adicionados 10% de Pd-C (30 mg). A reação foi evacuada e es- timulada com H2 (3 x), em seguida agitada sob uma atmosfera de H2 durante 1 hora. A reação foi filtrada e concentrada para proporcionar 151 mg (93%) de 79E como um sólido laranja. MS (ESI) m/z 926,5 (M+H)+. Exemplo 79
Em uma solução de PyBOP (197 mg, 0,379 mmol), DMAP (116 mg, 0,95 mmol) e TEA (0,132 mL, 0,95 mmol) em CH2CI2 (50 mL) em tempe- ratura ambiente, foi adicionada uma solução de 79E entre 5 mL de DMF du- rante 4 horas por uma bomba de seringa. A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 15 horas, em seguida concentrada. O material foi dilu- ido com EtOAc, lavado com água (2 x), NaHCOs sat. e salmoura, secado (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi tratado com 5 mL de TFA. A mistura foi agitada durante 5 minutos, em seguida concentrada. A purificação atra- vés HPLC preparativa proporcionou 6,5 mg do Exemplo 79 como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 574,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,68 - 8,74 (m, 1 H) 8,09 (d, J = 9,34 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,32 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) 7,24 - 7,23 (m, 1 H) 7,22 (t, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 6,88 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) 6,74 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 5,81 (d, J = 1,85 Hz1 1 H) 5,11 (s, 1 H) 5,05 (dd, J = 16,49, 7,15 Hz, 1 H) 4,62 - 4,71 (m, 2 H) 4,29 (dd, J = 17,04, 4,95 Hz, 1 H) 3,37. 3,32 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 1,24 (t, J= 7,15 Hz, 3 H).
Exemplo 80: Sal de ácido trifluoroacético de 14-acetil-2-(1-amino-isoquinolin- 6-ilamino)-4,11,14-triaza-triciclo[14.2.2.1"6,10]henicosa-1(19), 6, 8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 256</formula>
80A: 2-(4-bromobenzilamino)acetato de benzila
<formula>formula see original document page 256</formula>
Em uma suspensão de cloridrato de benzil éster de glicina (2,02 g, 10,0 mmols) e 4-bromobenzaldeído (1,85 g, 10,0 mmols) em 50 mL de DCE, foi adicionado ácid acético (2,9 mL, 50 mmols) e TEA (1,4 mL, 10,0 mmols) para produzir um solução clara. Triacetoxiboroidreto de sódio (4,24 g, 20,0 mmols) foi adicionado. A suspensão foi agitada em temperatura am- biente durante 17 horas A mistura foi neutralizada com NaHCO3 sat. e ex- traída com CH2CI2 (3X).O extrato orgânico combinado foi lavado com sal- moura, secado (Na2SO) e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâna (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para propor- cionar 80A (2,13 g, 64%) MS (ESI) m/z 334,0 (M+H)+. 80B: 2-(N-(4-bromobenzi) acetamido)acetato de benzila
<formula>formula see original document page 257</formula>
Em uma solução de 80A (500 mg, 1,50 mmol) em 5 mL de CH2CI2, foi adicionado TEA (0,229 mL, 1,65 mmol) e anidrido acético (0,156 mL, 1,65 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 80B (560 mg, 99%). MS (ESl) m/z 376,0 (M+H)+.
80C: ácido 4-((N-(2-(benzilóxi)-2-oxoetil)acetamido)metil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 257</formula>
80C (140 mg, 82%) foi obtido a partir de 80B (188 mg, 0,5 mmol) utilizando-se um proceeffirnento similar àquele utilizado na preparação de 66C. MS (ESI) m/z 342,2 (M+H)+.
80D: ácido 2-(4-((N-(2-(benzilóxi)-2-oxoetil)acetamido)metil)fenil)-2-(1 -(bis (terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)acético <formula>formula see original document page 258</formula>
80D (80 mg, 65%) foi obtido a partir de 80C (140 mg, 0,38 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 713,2 (M+H)+.
80E: 2-(N-(4-(1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino)-2-(3- nitrobenzilamino)-2-oxoetil)benzil)acetamido)acetato de benzila
<formula>formula see original document page 258</formula>
80D (280 mg, 0,39 mmol) foi misturado com cloridrato de 3- cianobenzilamina (116 mg, 0,61 mmol), PyBOP (277 mg, 0,53 mmol) e TEA (202 mg, 2 mmols) em DMF (3 mL) e agitada em temperatura ambiente du- rante 16 horas. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4 e con- centrada. A purificação por cromatografia instantânea (0-80% de EtO- Ac/hexanos) proporcionou 80E (150 mg, 45%). MS (ESI) m/z 847,5 (M+H)+. 80F: ácido 2-(N-(4-(2-(3-aminobenzilamino)-1-(1-(bis(terc-butoxicarbonil) a- mino)isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetil)benzil)acetamido)acético
<formula>formula see original document page 258</formula> Em uma solução de 80E (148 mg, 0,18 mmol) em 10 mL de MeOH1 foram adicionados 10% de Pd/C (20 mg). A mistura foi hidrogenada a 2,81 kg/cm2 durante 3 horas, em seguida filtrada e concentrada para pro- duzir 80F (115 mg, 100%). MS (ESI) m/z 727,7 (M+H)+.
80G: 14-Acetil-2-(1 -(bisííe/O-butoxicarboniOaminoJisoquinolin-e-ilamino)^, 11,14-triaza-triciclo[14.2.2.16'10]henicosa-1 (19),6,8,10(21 ),16(20),17-hexano -3,12-diona
<formula>formula see original document page 259</formula>
Em uma solução de BOP (30 mg, 0,065), TEA (0,07 mL, 0,5 mmol) em 40 mL de CH2CI2, foi adicionada uma solução de 80F (40 mg, 0,055 mmol) em DMF (8 mL) por uma bomba de seringa durante 6 horas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi extinguida com NH4CI sat. e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada or- gânica foi lavada com salmoura, secada (NaaSO4) e concentrada. A purifica- ção por cromatografia instantânea (0-10% de MeOH / CH2CI2) proporcionou 80G (21 mg, 54%). MS (ESI) m/z 709,5 (M+H)+.
Exemplo 80
Em uma solução de 80G (15 mg, 0,021 mmol) em 1 mL de CH2Cl2, foi adicionado TFA (1mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou 4 mg (38%) do Exemplo 80. MS (ESI) m/z 509,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,43 - 2,90 (m, 3 H) 3,95 - 4,24(m, 3 H) 4,34 - 4,57 (m, 1 H) 4,69 - 4,85 (m, 1 H) 5,15 - 5,26 (m, 2 H) 5,76 - 5,88 (m, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,80 - 6,89 (m, 2 H) 6,97 (t, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,27 - 7,46 (m, 3 H) 7,53 (t, J = 6,81 Hz, 1 H) 7,65 - 7,78 (m, 1 H) 8,06 (d, J = 9,23 Hz, 1 H).
Exemplo 81: 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)-4,11,14-triaza-triciclo [14.2.2.16'10] henicosa-1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexano-3,12-diona
<formula>formula see original document page 260</formula>
81A: 2-((4-bromobenzil)(íerc-butoxicarbonil)amino)acetato de benzila
<formula>formula see original document page 260</formula>
Em uma solução de 80A (500 mg, 1,50 mmol) em 5 mL de CH2CI2, foi adicionado TEA (0,229 mL, 1,65 mmol) e Boc20 (360 mg, 1,65 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida Boc2O adicional (50 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos adicionais, em seguida foi concentrado. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia instantânea (0 a 40% de EtOAc em hexanos) para pro- porcionar 81A (599 mg, 92%). MS (ESI) m/z 434,1 (M+H)+. 81B: ácido 2-((4-bromobenzil)(íerc-butoxicarbonil)amino)acético
<formula>formula see original document page 260</formula>
Em uma solução de 81A (325 mg, 0,75 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado LiOH (0,5 mL, 3 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada. Água (20 mL) foi adicio- nada ao resíduo e a fase orgânica foi lavada com CH2CI2 (2 x 20 mL). A ca- mada aquosa foi acidificada com HCI a 1N e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para produzir 81B (262 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,36 - 1,51 (m, 9H) 3,76 - 3,99 (m, 2H) 4,44 (d, J = 5,71 Hz, 2H) 7,18 (d, J = 8,35 Hz, 2H) 7,41 - 7,49 (m, 2H). 81C: terc-Butil éster de ácido {[3-(benziloxicarbonilamino-metil)-fenilcarba- moil]-metil}-(4-bromo-benzil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 261</formula>
81C (226 mg, 97%) foi obtido a partir de 81B (139 mg, 0,40 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 67B. MS (ESI) m/z 582,3 (M+H)+.
81 D: ácido 4-(((2-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)fenilamino)-2-oxoetil) (terc -butoxicarbonil)amino)metil)fenilborônico
<formula>formula see original document page 261</formula>
81D (161 mg, 78%) foi obtido a partir de 81C (221 mg, 0,38 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66C. MS (ESI) m/z 548,5 (M+H)+.
81E: ácido 2-(4-(((2-(3-((benziloxicarbonilamino)metil)fenilamino)-2-oxoetil) (ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-(bis(íerc-butoxicarbonil)amino) isoquinolin-6-ilamino)acético <formula>formula see original document page 262</formula>
81E (102 mg, 40%) foi obtido a partir de 81D (152 mg, 0,28 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66D. MS (ESI) m/z 919,5 (M+H)+.
81F: ácido 2-(4-(((2-(3-(aminometil)fenilamino)-2-oxoetil)(íerc-butoxicarbonil) amino)metil)fenil)-2-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-6-ilamino) acético
<formula>formula see original document page 262</formula>
81F (30 mg, 39%) foi obtido a partir de 81E (90 mg, 0,1 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66E. MS (ESI) m/z 745,8 (M+H)+.
81G: ferc-Butil éster de ácido 2-(1-amino-isoquinolin-6-ilamino)-3,12-dioxo- 4,11,14-triaza-triciclo[14.2.2.1610]henicosa-1(19),6,8,10(21 ),16(20), 17- hexano-14-carboxílico
<formula>formula see original document page 262</formula>
81G (14 mg, 73%) foi obtido a partir de 81F(19mg,0,024 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na preparação de 66F. MS (ESI) m/z 767,6 (M+H)+. Exemplo 81
Exemplo 81 (3,6 mg, 79%) foi obtido a partir de 81G (40mg, 0,02 mmol) utilizando-se um procedimento similar àquele utilizado na prepa- ração do Exemplo 66. MS (ESI) m/z 467,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,90 - 3,96 (m, 1 H) 4,05 - 4,14 (m, 3 H) 4,20 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) 4,43 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) 4,76 (dd, J = 16,48, 7,25 Hz, 1 H) 5,28 (s, 1 H) 6,07 (s, 1 H) 6,68 (d, J = 1,76 Hz1 1 H) 6,75 (d,J = 8,79 Hz1 1 H) 6,83 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,19 - 7,24 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 7,03 Hz1 1 H) 7,49 - 7,53 (m, 2 H) 7,83 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,23 Hz, 1 H)
UTILIDADE
Os compostos da presente invenção são inibidores do fator Vlla e são úteis como anticoagulantes para a prevenção ou tratamento de distúr- bios tromboembólicos em mamíferos. Em geral, um distúrbio tromboembóli- co é uma doença circulatória causada por coágulos sangüíneos (isto é, do- enças que envolvem formação de fibrina, ativação de plaqueta e/ou agrega- ção de plaqueta). O termo "distúrbios tromboembólicos (ou condições)" quando utilizado aqui inclui distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares ou cardiovasculares venosos ou arteriais , e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração. O termo "distúrbios tromboembólicos" quando aqui uti- lizado da mesma forma inclui distúrbios específicos selecionados a partir de, porém não limitados a, angina instável ou outras síndromes coronárias agu- das, fibrilação atrial, primeiro ou infarto miocárdica recorrente, morte súbita isquêmica, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, ateros- clerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veia profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária e cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar e trombose re- sultantes de implantes médicos, dispositivos ou procedimentos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose. Os im- plantes médicos ou dispositivos incluem, porém não são limitados a: válvulas protéticas, válvulas artificiais, cateteres de demora, stents, oxigenadores de sangue, desvios, orifícios de acesso vascular e enxertos de vaso. Os proce- dimentos incluem, porém não são limitados a: desvio cardiopulmonar, inter- venção coronária percutânea e hemodiálise.
É notado que trombose inclui oclusão de vaso (por exemplo, de- pois de um desvio) e reoclussão (por exemplo, durante ou depois de angio- plastia coronária transluminal percutânea). Os distúrbios tromboembólicos podem resultar de condições que incluem, porém não limitadas a ateroscle- rose, cirurgia ou complicações cirúrgicas, imobilização prolongada, fibrilação arterial, trombofilia congênita, câncer, diabetes, efeitos de medicamentos ou hormônios e complicações de gravidez. O efeito anticoagulante ou antitrom- bótico dos compostos da presente invenção é acreditado ser devido à inibi- ção do fator Vlla de coagulação.
O termo "trombose", quando aqui utilizado, refere-se à formação ou presença de um trombo (pl. trombos); que coagula dentro de um vaso sangüíneo que pode causar isquemia ou infarto de tecidos fornecidos pelo vaso. O termo "embolia", quando aqui utilizado, refere-se ao bloqueio súbito de uma artéria por um coágulo ou material estranho que foi trazido para seu local de defesa pela corrente sangüínea. O termo "tromboembolismo", quan- do aqui utilizado, refere-se à obstrução de um vaso sangüíneo com material trombótico levado pela corrente sangüínea a partir do local de origem para tampar outro vaso. O termo "acidente vascular cerebral", quando aqui utili- zado, refere-se ao acidente vascular cerebral embólico ou acidente vascular cerebral aterotrombótico que surge da trombose oclusiva na carótida co- mum, carótida interna ou artérias intracerebrais.
A eficácia de compostos da presente invenção como inibidores dos fatores de coagulação Vila, IXa, Xa, Xla, calicreína de plasma ou trom- bina, pode ser determinada utilizando-se uma serina protease purificada re- levante, respectivamente e um substrato sintético apropriado. A taxa de hi- drólise do substrato cromogênico pelo serina protease relevante foi medida tanto na ausência quanto na presença de compostos da presente invenção.
Hidrólise do substrato resultou na liberação de para-nitroanilina (pNA) que foi monitorada espectrofotometricamente medindo o aumento na absorvência em 405 nM ou a liberação de aminometilcumarina (AMC) que foi monitorada espectrofluorometricamente medindo o aumento na emissão em 460 nM com excitação em 380 nM. Uma diminuição na taxa de mudança de absor- vência em 405 nM na presença de inibidor é indicativa da inibição de enzi- ma. Tais métodos são conhecidos por alguém versado na técnica. Os resul- tados deste ensaio são expressados como constante inibidora, Ki.
Determinações do fator Vlla foram feitas em 0,005 M de cloreto de cálcio, 0,15 M de cloreto de sódio, 0,05 M de tampão de HEPES que con- tém 0,5% de PEG 8000 em um pH de 7,4. Determinações foram feitas utili- zando-se Fator Vlla humano purificado (Tecnologias Hematológicas) ou Fa- tor Vlla recombinante humano (Novo Nordisk) em uma concentração de en- saio final de 2-5 nM, fator de tecido solúvel recombinante em uma concen- tração de 18-35 nM e o substrato sintético H-D-lle-Pro-Arg-pNA (S-2288; Chromogenix ou BMPM-2; AnaSpec) em uma concentração de 0,001 M. Em geral, compostos preferidos da presente invenção, tais como os compostos particulares descritos nos exemplos anteriores, foram identificados ser ativos e exibem Kj's iguais a ou menores que 15 μΜ no ensaio de Fator Vila, desse modo demonstrando a utilidade dos compostos da presente invenção como inibidores especialmente eficazes do Fator Vlla de coagulação, e desse mo- do, como inibidores da cascata de coagulação e como anticoagulantes para a prevenção ou tratamento de distúrbios tromboembólicos em mamíferos. Compostos mais preferidos têm Kj's iguais a ou menores que 5 (M, preferivelmente iguais ou menores que 1 (M, mais preferivelmente igual ou menor que 0,5 (M, ainda mais preferivelmente iguais a ou menores que 0,1 (M.
Determinações de fator IXa foram feitas em cloreto de cálcio a 0,005 M, cloreto de sódio a 0,1 M, base TRIS a 0,05 M e 0,5% de PEG 8000 em um pH de 7,4. Determinações foram feitas utilizando-se Fator IXa humano purificado (Haematologic Technologies) em uma concentração de ensaio final de 20-100 nM e o substrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) ou Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC; CenterChem) em uma concentração de 0,0004-0,0005 M. Em geral, compostos testados no ensaio de Fator IXa são considerados ser ativos se eles exibirem uma Ki igual a ou menor que 15 (Μ.
Determinações de fator Xa foram feitas em tampão de fosfato de sódio a 0,1 M em um pH de 7,4 contendo cloreto de sódio a 0,2 M e 0,5% de PEG 8000. Determinações foram feitas utilizando-se o Fator Xa humano purificado (Haematologic Technologies) em uma concentração de ensaio final de 150-1000 pM e o substrato sintético S-2222 (Bz-lle-Glu(gama-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; Chromogenix) em uma concentração de 0,0002-0,0003 M. Em geral, é considerado que compostos testados no ensaio de Fator Xa são ativos se eles exibirem uma Ki igual a ou menor que 15 (M.
Determinações do fator Xla foram feitas em tampão de HEPES a 50 mM em pH 7,4 que contém NaCI a 145 mM, KCI a 5 mM e 0,1% de PEG 8000 (polietileno glicol; JT Baker ou Fisher Scientific). Determinações foram feitas utilizando-se Fator Xla humano purificado em uma concentração final de 75-200 pM (Haematologic Technologies ) e o substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) em uma concentração de 0,0002- 0,00025 M. Em geral, é considerado que compostos testados no ensaio de Fator Xla são ativos se eles exibirem uma Ki igual a ou menor que 15 (M.
Determinações de calicreína de plasma foram feitas em tampão de fosfato de sódio a 0,1 M em um pH de 7,4 que contém cloreto de sódio a 0,2 M e 0,5% de PEG 8000. Determinações foram feitas utilizando-se calicreína humana purificada (Enzyme Research Laboratories) em uma concentração de ensaio final de 200 pM e o substrato sintético S-2302 (H- (D)-Pro-Phe-Arg-pNA; Chromogenix) em uma concentração de 0,00008- 0,0004 Μ. O valor de Km utilizado para cálculo de Ki foi 0,00005 a 0,00007 M. Em geral, é considerado que compostos testados no ensaio de calicreína de plasma são ativos se eles exibirem uma Ki igual a ou menor que 15 (M.
Determinações de trombina foram feitas em tampão de fosfato de sódio a 0,1 M em um pH de 7,4 contendo cloreto de sódio a 0,2 M e 0,5% de PEG 8000. Determinações foram feitas utilizando-se trombina alfa humana purificada (Haematologic Technologies ou Enzyme Research Laboratories) em uma concentração de ensaio final de 200-250 pM e o substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) em uma concentração de 0,0002 Μ. Em geral, é considerado que compostos testados no ensaio de trombina são ativos se eles exibirem uma Ki igual a ou menor que 15 (M.
A seletividade de um composto pode ser avaliada empregando- se a relação do valor de Ki para uma determinada protease com o valor de Ki pela protease de interesse (isto é, seletividade para FVIIa versus protease P = Ki para protease P / Ki para FVIIa). Compostos com relações de seletividade >20 são considerados seletivos. Compostos com relações de seletividade >100 são preferidos e compostos com relações de seletividade > 500 mais são preferidos.
A constante de Michaelis, Km, para hidrólise de substrato por cada protease foi determinada a 25 0C utilizando-se o método de Lineweaver e Burk. Valores de Ki foram determinados permitindo-se a protease reagir com o substrato na presença do inibidor. Reações foram permitidas avançar por períodos de 20-180 minutos (dependendo da protease) e as velocidades (taxa de mudança de absorvência vs tempo) foram medidas. A relação seguinte foi utilizada para calcular valores de Ki:
(v"o-v"s)/v"s = l/(Ki (1 + S/Km)) para um inibidor competitivo com um sítio de liga- ção; ou
v"s/v"o = A + ((B-A)/1 + ((IC50/(l)n))) e
Κi = IC50/(1 + S/Km) para um inibidor competitivo
onde:
v0 é a velocidade do controle na ausência de inibidor;
Vs é a velocidade na presença de inibidor;
I é a concentração de inibidor;
A é a atividade mínima que permanece (normalmente bloqueada em zero);
B é a atividade máxima que permanece (normalmente bloquea- da em 1,0);
η é o coeficiente de Hill, uma medida do número e cooperativi- dade de sítios de ligação de inibidor potencial;
IC5O é a concentração de inibidor que produz 50% de inibição sob as condições de ensaio;
Ki é a constante de dissociação do complexo de enzima:inibidor;
S é a concentração de substrato; e
Km é a constante de Michaelis para o substrato.
A eficácia dos compostos da presente invenção como agentes antitrombóticos pode ser determinada utilizando-se modelos de trombose in vivo relevantes, incluindo Modelos de Trombose de Artéria Coronária induzi- da Eletricamente In Vivo e Modelos de Trombose de Desvio Arterio-venoso de Coelho In Vivo.
Modelo de Trombose de Artéria Coronária induzida Eletricamente (ECAT) In Vivo
O modelo de ECAT de coelho, descrito por Wong e outros, (J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218), pode ser utilizado neste estudo. Coelhos Brancos da Nova Zelândia Machos são anestesiados com cetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) e xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estes anestésicos são completados quando necessário. Uma sonda de fluxo ele- tromagnética é colocada em um segmento de uma artéria carótida isolada para monitorar o fluxo sangüíneo. Agentes teste ou veículo serão dados (i.v., i.p., s.c. ou oralmente) antes da iniciação da trombose. Formação de trombo é induzida por estimulação elétrica da artéria carótida durante 3 minutos em 4 mA utilizando-se um eletrodo bipolar de aço inoxidável externo. O fluxo sangüíneo da carótida é continuamente medido durante um período de 90 minutos para monitorar a oclusão induzida por trombo. Fluxo sangüíneo da carótida total durante 90 minutos é calculado por regra do trapézio. O fluxo da carótida médio durante 90 minutos é, em seguida, determinado conver- tendo-se o fluxo sangüíneo da carótida total durante 90 minutos ao percen- tual do fluxo sangüíneo da carótida de controle total, que resultaria se o fluxo sangüíneo de controle fosse mantido continuamente durante 90 minutos. A ED5O (dose que aumentou o fluxo sangüíneo médio da carótida durante 90 minutos a 50% do controle) de compostos é calculada por um programa de regressão de quadrado mínimo não linear utilizando-se a equação de EmáX sigmóide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL). Modelo de Trombose d&íesvio Arterio-venoso (AV) de Coelho In Vivo:
O modelo de Desvio AV de coelho, descrito por Wong e outros, (Wong, P. C. e outros,J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357J, pode ser utilizado neste estudo. Coelhos Brancos da Nova Zelândia Machos são a - nestesiados Brancos cm cetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) e xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estes anestésicos são suplementados quando necessário. A artéria feseral, veia jugular e veia femoral são isoladas e cate- terizadas. Um dispositivo de desvio AV preenchido com solução salina é co- nectado entre a artéria femoral e a cânula. O dispositivo de desvio AV con- siste em uma parte extana da tubulação de tygon (comprimento = 8 cm; di- âmetro interno = 7,9 ms) e uma parte interno da tubulação (comprimento = 2,5 cm; diâmetro interno= 4,8 mm). O desvio AV também contém uma linha de seda 2-0 de 8 cm decomprimento (Ethicon, Somerville, o NJ). Sangue flui da artéria femoral pelo desvio AV na veia femoral. A exposição do sangue fluente a uma linha de seda induz a formação de um trombo significante. Quarenta minutos depois, o desvio é desconectado e a linha de seda cober- ta com o trombo é pesada. Agentes de teste ou veículo serão dados (i.v., i.p., s.c. ou oralmente) antes da abertura do desvio AV. A inibição da porcen- tagem da formação de trombo é determinada para cada grupo de tratamen- to. O valor de ID50 (dose que produz 50% de inibição da formação de trom- bo) é calculado por um programa de regressão de quadrado mínimo não linear utilizando-se a equação de Emáx sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicio- nais. Estes outros agentes incluem, porém não são limitados a outros agen- tes anticoagulantes ou inibidores de coagulação, agentes antiplaquetários ou inibidores de plaqueta ou agentes trombolíticos ou fibrinolíticos.
Por "administrado em combinação" ou "terapia de combinação" entende-se que o composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados simultaneamente ao mamífero a ser tratado. Quando administrados em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou consecutivamente em qualquer ordem em pontos diferentes de tempo. Desse modo, cada componente pode ser administrado separadamente, porém, suficientemente intimamente no mo- mento de fornecer o efeito terapêutico desejado.
Outros agentes anticoagulantes (ou agentes inibidores de coa- gulação) que podem ser utilizados em combinação com os compostos desta invenção incluem warfarina, heparina (heparina não fracionada ou qualquer heparina de baixa peso molecular comercialmente disponível, por exemplo LOVANOX.), pentassacarídeo sintético, inibidores de trombina de ação rápi- da incluindo hirudina e argatrobana, bem como outros inibidores de fator VII- a, inibidores de fator IXa, inibidores de fator Xa (por exemplo, Arixtra®, api- xaban, rivaroxaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a e aqueles descritos em WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 e WO 00/076970), inibidores de fator Xla e inibidores de PAI-1 e TAFI ativados conhecidos na técnica.
O termo agentes antiplaquetários (ou agentes inibidores de pla- queta), quando aqui utilizado, denota agentes que inibem a função das pla- quetas, por exemplo, inibindo-se a agregação, adesão ou secreção do teor granular das plaquetas. Tais agentes incluem, porém não são limitados aos vários fármacos anti-inflamatórios não esteróides conhecidos (NSAIDS) tais como acetaminofen, aspirina, codeína, diclofenaco, droxicam, fentanila, ibu- profeno, indometacina, cetorolac, mefenamato, morfina, naproxen, fenaceti- na, piroxicam, sufentanila, sulfinpirazona, sulindac e sais farmacêutica mente aceitáveis ou pró-fármacos destes. Dos NSAIDS, aspirina (ácido acetilsalicí- lico ou ASA) e piroxicam são preferidos. Outros agentes inibidores de pla- quetas adequados incluem antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa (por exem- plo, tirofiban, eptifibatida, abciximab e integrelin), antagonistas de receptor de tromboxano-A2 (por exemplo, ifetroban), inibidores de tromboxano A- sintetase, inibidores de fosfodiesterase-III (PDE-III) (por exemplo, dipirida- mol, cilostazol) e inibidores de PDE-V (tal como sildenafila), antagonistas de receptor ativado por protease 1 (PAR1) (por exemplo, SCH-530348, SCH- 203099, SCH-529153 e SCH-205831) e sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes. O termo agentes antiplaquetários (ou agentes inibidores de pla- quetas), quando aqui utilizado, é da mesma forma pretendido incluir os anta- gonistas de receptor de PAD (difosfato de adenosina), preferivelmente os antagonistas dos receptores purinérgicos P2Y1 e P2Y12, com P2Y12 sendo ainda mais preferido. Antagonistas de receptor de P2Y12 preferidos incluem ticlopidina e clopidogrel, prasugrel e AZD-6140 e sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes. Clopidogrel é um agente ainda mais pre- ferido. Ticlopidina e clopidogrel são da mesma forma compostos preferidos desde que eles sejam conhecidos por ser mais suave do que aspirina no trato gastrointestinal em uso.
O termo inibidores de trombina (ou agentes antitrombina), quan- do aqui utilizado, denota inibidores da serina protease trombina. Inibindo-se trombina, vários processos mediados por trombina, tais como ativação de plaqueta mediada por trombina (isto é, por exemplo, a agregação de plaque- tas, e/ou a secreção de teores de grânulo de plaqueta incluindo serotonina) e/ou formação de fibrina são rompidos. Vários inibidores de trombina são conhecidos por alguém versado na técnica e estes inibidores são considera- dos ser utilizados em combinação com os compostos presentes. Tais inibi- dores incluem, porém não são limitados aos derivados de boroarginina, bo- ropeptídeos, heparinas, hirudina e argatroban, dabigatran, AZD-0837 e a- queles descritos em WO 98/37075 e WO 02/044145 e sais farmaceutica- mente aceitáveis e pró-fármacos destes. Derivados de boroarginina e boro- peptídeos incluem derivados de peptídeo e N-acetila de ácido borônico, tais como derivados de ácido α-aminoborônico de terminal C de lisina, ornitina, arginina, homoargínina e análogos de isotiourônio correspondentes destes. O termo hirudina, quando aqui utilizado, inclui derivados adequados ou aná- logos de hirudina, referidos aqui como hirulogs, tais como dissulfato- hirudina.
O termo agentes trombolíticos (ou fibrinolíticos) (ou trombolíticos ou fibrinolíticos), quando aqui utilizado, denota os agentes que lisam os coá- gulos sangüíneos (trombos). Tais agentes incluem ativador de plasminogê- nio de tecido (TPA, natural ou recombinante) e formas modificadas destes, anistreplase, urocinase, estreptocinase, tenecteplase (TNK), Ianoteplase (nPA), inibidores de fator VIIa, inibidores de trombina, inibidores de fatores IXa, Xa e Xla, inibidores de PAI-I (isto é, inativadores de inibidores de ativa- dor de plasminogênio de tecido), inibidores de TAFI ativado, inibidores de alfa-2-antiplasmina e complexo de ativador de plasminogênio estreptocinase anisoilado, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes. O termo anistreplase, quando aqui utilizado, refere-se ao complexo de ativador de plasminogênio estreptocinase anisoilado, como descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Europeu No. 028.489, cuja descrição de qual está por este meio incorporada aqui por referência. O termo urocinase, quando aqui utilizado, é pretendido denotar tanto a urocinase de cadeia dual quanto única, a última da mesma forma sendo referida aqui como prouroci- nase.
Exemplos de agentes antiarrítmicos adequados para uso em combinação com os compostos presentes incluem: agentes de Classe I (tal como propafenona); agentes de Classe II (tais como carvadiol e propranolol); agentes de Classe III (tais como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de Classe IV (tais como ditiazem e verapamil); abridores do canal de K+ tais como inibidores de lAch e inibidores de IKur (por exemplo, compostos tais como aqueles descritos em WO01/40231).
Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgico; bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, diltiazem, verapamila, nifedipina, amlodipina e mibefra- dila); diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furose- mida, musolimina, bumetanida, triantreneno, amilorida, espironolactona); inibidores de renina; inibidores da enzima de conversão de angiotensina (A- CE) (por exemplo, captoprila, lisinoprila, fosinoprila, enalaprila, ceranoprila, cilazoprila, delaprila, pentoprila, quinaprila, ramiprila, lisinoprila), antagonis- tas do receptor de angiotensina AT-1 (por exemplo, irbestatina, losartana, valsartana); antagonistas de receptor de ET-A (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan e compostos descritos na Patente U.S. Nos. 5.612.359 e 6.043.265); antagonista de ET-A/AT-1 Dual (por exemplo, compostos descri- tos em WO 00/01389); inibidores de endopeptidase neutra (NEP); inibidores de vasopepsidase (inibidores de ACE/NEP dual, por exemplo, omapatrilat gemopatrilat, nitrato) e β- bloqueadores (por exemplo, propanolol, nadolo ou carvedilol).
Exemplos de glicosídeos cardíacos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem digitalis e ou- abaína.
Exemplos de antagonistas de receptor de mineralocorticóide a- dequados para uso em combinação com os compostos da presente inven- ção incluem esprionolactona e eplirinona.
Exemplos de agentes antidiabéticos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem: biguanidas (por exemplo, metformina); inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbo- se); insulinas (incluindo secretagogos de insulina ou sensibilizadores de in- sulina); meglitinidas (por exemplo, repaglinida); sulfoniluréias (por exemplo, glimepirida, gliburida e glipizida); combinações de biguanida/gliburida (por exemplo, glicovance), tiozolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglita- zona e pioglitazona), agonists de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama, a- gonistas de PPAR alfa/gama duais, inibidores de SGLT2, inibidores de prote- ína de ligação de ácido graxo (aP2) tais como aqueles descritos em WO00/59506, peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4).
Exemplos de agentes antidepressivos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem nefazodona e sertralina.
Exemplos de agentes antiinflamatórios adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem: prednisona; dexametasona; enbrel; inibidores de proteína tirosina cinase (PTK); inibido- res de ciclo-oxigenase (incluindo NSAIDs e inibidores de COX-1 e/ou COX- 2); aspirina; indometacin; ibuprofeno; prioxicam; naproxen; celecoxib; e/ou rofecoxib.
Exemplos de agentes antiosteoporose adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem alendronato e raloxifeno.
Exemplos de terapias de reposição hormonal adequadas para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem estro- gênio (por exemplo, estrogênios congugados) e estradiol.
Exemplos de agentes antiobesidade adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem orlistat, inibi- dores de aP2 (tais como aqueles descritos em W000/59506) e antagonistas de receptor de canabinoide CB1 (por exemplo, rimonabant, AVE-1625, SR- 147778 eCP-945598).
Exemplos de agentes antiansiedade adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem diazepam, lorazepam, buspirona e pamoato de hidroxizina.
Exemplos de agentes antiproliferativos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina; epitilonas, cisplatina e carboplatina.
Agentes de redutores de colesterol/lipídio para uso em combina- ção com os compostos da presente invenção incluem inibidores de HMG- CoA reductase (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvas- tatina, rosuvastatina e outras estatinas), sequestrantes (colestiramina e co- lestipol), ácido nicotônico, derivados de ácido fenofíbrico (genfibrozil, clofi- brato, fenofibrato e benzafibrato) e probucol.
Exemplos de agentes de doença de refluxo gastroesofágico e antiúlcera para uso em combinação com os compostos da presente inven- ção incluem famotidina, ranitidina e omeprazol.
Administração dos compostos da presente invenção (isto é, pri- meiro agente terapêutico) em combinação com pelo menos um agente tera- pêutico adicional (isto é, um segundo agente terapêutico), preferivelmente proporciona uma vantagem de eficácia apenas sobre os compostos e agen- tes, preferivelmente enquanto permitindo o uso de doses mais baixas de ca- da. Uma dosagem mais baixa minimiza o potencial de efeitos colaterais, desse modo fornecendo uma margem aumentada de segurança. É preferido que pelo menos um dos agentes terapêuticos seja administrado em uma dose subterapêutica. É ainda mais preferido que todos os agentes terapêuti- cos sejam administrados em doses subterapêuticas. Subterapêutico é pre- tendido significar uma quantidade de um agente terapêutico que por si só não dá o efeito terapêutico desejado para a condição ou doença a ser trata- da. Combinação sinergística é pretendida significar que o efeito observado da combinação é maior que a soma dos agentes individuais administrados sozinhos.
Os compostos da presente invenção são da mesma forma úteis como compostos padrão ou de referência, por exemplo, como um controle ou padrão de qualidade, em testes ou ensaios que envolvem a inibição de calicreína de plasma, trombina, fator Vila, IXa, Xa e/ou Xla. Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pes- quisa farmacêutica que envolve calicreína de plasma, trombina, fator Vila, IXa, Xa e/ou Xla. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser utilizado como uma referência em um ensaio para comparar sua atividade conhecida a um composto com uma atividade desconhecida. Isto assegura- ria o experimentador que o ensaio estava sendo realizado corretamente e forneceria uma base para comparação, especialmente se o composto de teste foi um derivado do composto de referência. Ao desenvolver novos en- saios ou protocolos, compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para testar sua eficácia.
Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser utilizados em ensaios diagnósticos que envolvem calicreína de plasma, trombina, fator Vila, IXa, Xa, e/ou Xla. Por exemplo, a presença de calicreína de plasma, trombina, fator Vila, IXa, Xa e/ou Xla em uma amostra desco- nhecida pode ser determinada por adição do substrato cromogênico relevan- te, por exemplo, S2288 para fator Vila, em uma série de soluções que con- têm amostra de teste e opcionalmente um dos compostos da presente in- venção. Se a produção de pNA é observada nas soluções que contêm a- mostra de teste, porém não na presença de um composto da presente in- venção, então alguém concluiria que o fator Vlla esteve presente.
A presente invenção da mesma forma abrange um artigo de fa- bricação. Quando aqui utilizado, artigo de fabricação é pretendido incluir, porém não está limitado a, kits e pacotes. O artigo de fabricação da presente invenção, compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição far- macêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um compos- to da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável deste; e, (c) um encarte de embalagem que declara que a composição far- macêutica pode ser utilizada para o tratamento de um distúrbio tromboembó- lico (como previamente definido). Em outra modalidade, o encarte de emba- lagem declara que a composição farmacêutica pode ser utilizada em combi- nação (como previamente definido) com um segundo agente terapêutico pa- ra tratar um distúrbio tromboembólico. O artigo de fabricação pode também compreender: (d) um segundo recipiente, em que componentes (a) e (b) fi- cam situados dentro do segundo recipiente e o componente (c) fica situado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e se- gundo recipiente significa que o recipiente respectivo sustenta o item dentro de seus limites.
O primeiro recipiente é um receptáculo utilizado para sustentar uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabricar, arma- zenar, transportar e/ou vender em volume/individual. O primeiro recipiente é pretendido cobrir um frasco, jarro, frasconete, frasco, seringa, tubo (por e- xemplo, para uma preparação em creme) ou qualquer recipiente utilizado para fabricar, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.
O segundo recipiente é aquele utilizado para sustentar o primei- ro recipiente e, opcionalmente, o encarte de embalagem. Exemplos do se- gundo recipiente incluem, porém não são limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), caixotes, cartucho, sacolas (por exemplo, sacolas plás- ticas ou de papel), bolsas e sacos. O encarte de embalagem pode ser fisi- camente colado por fora do primeiro recipiente por fita, cola, grampo ou ou- tro método de fixação, ou pode permanecer dentro do segundo recipiente sem quaisquer meios físicos de fixação ao primeiro recipiente. Alternativa- mente, o encarte de embalagem fica situado no lado de fora do segundo re- cipiente. Quando localizado no lado de fora do segundo recipiente, é preferí- vel que o encarte de embalagem fique fisicamente fixado por fita, cola, grampo ou outro método de fixação. Alternativamente, pode ser adjacente a ou tocar o lado de fora do segundo recipiente sem estar fisicamente fixado.
O encarte de embalagem é um rótulo, etiqueta, marcador, etc. que relaciona a informação relativa à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação relacionada será normalmente determinada pelo órgão fiscalizador que governa a área na qual o artigo de fabricação será vendido (por exemplo, a United States Food and Drug Admi- nistration). Preferivelmente, o encarte de embalagem especificamente rela- ciona as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O encarte de embalagem pode ser feito de qualquer material em que uma pessoa possa ler a informação contida nele ou sobre ele. Preferivelmente, o encarte de embalagem é um material imprimível (por exemplo, papel, plásti- co, papelão, folha, pepel de fundo adesivo ou plástico, etc.) em que a infor- mação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada). DOSAGEM E FORMULAÇÃO
Os compostos desta invenção podem ser administrados em tais formas de dosagens orais como comprimidos, cápsulas (cada dos quais in- clui formulações de liberação prolongada ou deliberação cronometrada), pí- lulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Eles podem da mesma forma ser administrados em forma intravenosa (bolo ou infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, todas utilizando-se formas de dosagem bem-conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas. Eles podem ser administrados sozinhos, porém geralmente serão administrados com um veíuculo farmacêutico selecionado com base na via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão.
O regime de dosagem para os compostos da presente invenção, claro, variará dependendo de fatores conhecidos, tais como as característi- cas farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administra- ção; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do recipiente; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo; a fre- quência de tratamento; a via de administração, a função renal e hepática do paciente e o efeito desejado. Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco exigido para prevenir, deter ou interromper o progresso do distúrbio tromboembólico.
Por meio de orientação geral, a dosagem oral diária de cada in- grediente ativo, quando empregada para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,001 a 1000 mg/kg do peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia e preferivelmente entre cerca de 0,1 a 20 mg/kg/dia. Intravenosamente1 as doses mais preferidas variarão a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Compostos desta invenção podem ser administrados em uma única dose diária ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente.
Compostos desta invenção podem ser administrados em forma intranasal por uso tópico de veículos intranasais adequados ou por vias transdérmicas, utilizando-se emplastros de pele transdérmicos. Quando ad- ministrado na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administra- ção de dosagem, claro, será contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
Os compostos são administrados tipicamente em mistura com diluentes farmacêuticos adequados, excipientes ou veículos (coletivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados com respeito à forma pretendida de administração, isto é, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes, e similares e consistentes com práticas farma- cêuticas convencionais.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo oral, não-tóxico, farmaceuticamente aceitável, inerte tal como Iacto- se, amido, sacarose, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, e similares; para administra- ção oral em forma líquida, os componentes de fármaco orais podem ser combinados com qualquer veículo oral, não-tóxico, farmaceuticamente acei- tável, inerte tais como etanol, glicerol, água, e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes de- sintegrantes e agentes corantes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares natu- rais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, amidos naturais e sintéticos tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetiI- celulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Lubrificantes utilizados nestes formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e simila- res. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana, e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser da mesma for- ma administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais co- mo vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesícu- las multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Compostos da presente invenção podem da mesma forma ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polii- droxipropilmetacrilamida-fenol, poliidroxietilaspartamidafenol ou polietilenoó- xido-polilisina substituídos com resíduos de palmitoíla. Além disso, os com- postos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de políme- ros biodegradáveis úteis no alcance da liberação controlada de uma fárma- co, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido poli-hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacilatos e copolíme- ros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
Formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas pa- ra administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 1000 mili- gramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará ordinariamente presente em uma quantidade de cerca de 0,1-95% em peso com base no peso total da composição.
Cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e veícu- los em pó, tal como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, e similares. Diluentes similares podem ser utili- zados para preparar comprimidos prensados. Tanto comprimidos quanto cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação prolongada para fornecer a liberação contínua de medicamento durante um período de horas. Comprimidos prensados podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qualquer gosto desagradável e proteger o com- primido da atmosfera ou revestido entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
Formas de dosagem líquida para administração oral podem con- ter coloração e flavorizante para aumentar a aceitação do paciente.
Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquo- sa (glicose) e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicóis são veículos adequados para soluções parenterais. Soluções para administração parenteral contêm preferivelmente um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes estabilizadores adequados, e se ne- cessário, substâncias de tampão. Agentes antioxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, sozinho ou combinado, são agentes estabilizantes adequados. Da mesma forma utilizados são ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio. Além disso, soluções parenterais po- dem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, metil ou propil parabeno e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referência padrão neste campo.
Onde os compostos desta invenção são combinados com outros agentes anticoagulantes, por exemplo, uma dosagem diária pode ser cerca de 0,1 a 100 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 1 a 7,5 miligramas do segundo anticoagulante, por quilograma do peso corporal do paciente. Para uma forma de dosagem do comprimido, os compostos desta invenção geralmente podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 5 a 10 miligramas por unidade de dosagem, e o segundo anti- coagulante em uma quantidade de cerca de 1 a 5 miligramas por unidade de dosagem.
Onde os compostos da presente invenção são administrados em combinação com agente antiplaqueta, por meio de orientação geral, tipica- mente uma dosagem diária pode ser cerca de 0,01 a 25 miligramas do com- posto da presente invenção e cerca de 50 a 150 miligramas do agente anti- plaqueta, preferível mente cerca de 0,1 a 1 miligrama do composto da pre- sente invenção e cerca de 1 a 3 miligramas de agentes antiplaqueta, por quilograma do peso corporal do paciente.
Onde os compostos da presente invenção são administrados em combinação com agente trombolítico, tipicamente uma dosagem diária pode ser cerca de 0,1 a 1 miligrama do composto da presente invenção, por quilo- grama do peso corporal do paciente e, no caso dos agentes trombolíticos, a dosagem habitual do agente trombolítico quando administrado sozinho pode ser reduzida por cerca de 70-80% quando administrado com um composto da presente invenção.
Onde dois ou mais do segundo agente terapêutico anterior são administrados com o composto da presente invenção, geralmente a quanti- dade de cada componente em uma dosagem diária típica e forma de dosa- gem típica pode ser reduzida relativo à dosagem habitual do agente quando administrado sozinho, devido ao efeito aditivo ou sinergístico dos agentes terapêuticos quando administrados em combinação.
Particularmente quando fornecido como uma única unidade de dosagem, o potencial existe para uma interação química entre os ingredien- tes ativos combinados. Por esta razão, quando o composto da presente in- venção e um segundo agente terapêutico são combinados em uma única unidade de dosagem, eles são formulados tal que embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma única unidade de dosagem, o contato físi- co entre os ingredientes ativos é minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido entericamente. Através do revesti- mento entérico de um dos ingredientes ativos, não é possível apenas minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, porém da mesma forma, é possível controlar a liberação de um destes componentes no trato gastrointesti- nal tal que um destes componentes não seja liberado no estômago, porém de preferência seja liberado nos intestinos. Um dos ingredientes ativos podem da mesma forma ser revestidos com um material que afeta uma liberação prolongada ao longo do trato gastrointestinal e da mesma forma serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de liberação prolongada pode ser adicionalmente re- vestido entericamente tal que a liberação deste componente ocorra apenas no intestino. Ainda outro método envolveria a formulação de um produto de combinação no qual um componente é revestido com um polímero de libera- ção entérica e/ou prolongada e o outro componente é da mesma forma re- vestido com um polímero tal como um grau de baixo viscosidade de hidroxi- propil metilcelulose (HPMC) ou outros materiais apropriados como conheci- do na técnica para também separar os componentes ativos. O revestimento de polímero serve para formar uma barreira adicional para interação com o outro componente.
Estes bem como outros meios de minimizar o contato entre os componentes de produtos de combinação da presente invenção, se adminis- trados em uma única forma de dosagem ou administrados em formas sepa- radas porém ao mesmo tempo pela mesma maneira, ficarão facilmente evi- dentes por aqueles versados na técnica, logo que armados com a presente descrição.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): <formula>formula see original document page 283</formula> ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, na qual: anel A é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR1, CR2, CR3 ou CR4 no anel A de fórmula (I) com N; anel B é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR8, CR9, CR10 ou CR11 no anel B de fórmula (I) com N; para as definições de M e L, como elas são escritas da esquerda para direita, a conectividade do átomo está na ordem (anel A)-L-M-(anel B); M é -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- ou -NHSO2-; quando M é -CONH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC (R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12 R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13) C (R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(Ri2R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12Ri3)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)XC (R12R13)- e -C(R12R13)XC(R12R13)Y-; quando M é -SO2NH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13) C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13) XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -C(R12 R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)C (R12R13)Y- -XC(R12R13)XC(R12R13)- e -C(R12R13)XC(R12R13)Y-; quando M é -NHCO-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -(R12R13)C (R12R13) C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12R13) XC(R12R13)C(R12R133)-; quando M é -NHSO2-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C (R12R13) C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12R13) XC(R12R13)C(R12R1s)-; W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 284</formula> X é O, S(O)p ou NR16; Y é O ou NR16a; Z é NH, O ou S; R1 é H, F, Cl, Br, I, C1-4 alquila substituída com 0-1 OH, C1-4 fluoroalquila, C2-A alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, F, Cl, Br, I, -(CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)s OCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F1 -(CH2)sCN1 -(CH2)sNO2l -(CH2)sNRcRd1 - (CH2)sC(O)Ra1 -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra1 -(CH2)sC(O)NRcRd1 -(CH2)s NRcC(O)ORb1 -(CH2)sOC(O)ORb1 -(CH2)sNRcC(O)NRcRd1 -(CH2)sOC(O) NRcRd1 -(CH2)sSO2NRcRd1 -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb1 -(CH2)s NRcSO2CF3l -(CH2)sSO2CF3l -(CH2)sS(O)2Rb1 C1-6 alquila substituída com 0-2 Re1 Cm fluoroalquila, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re1 C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re, -(CH2)SC3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf1 - (CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros), -(CH2)s-NRc-(heterociclo de 5 a 6 membros) ou -(CH2)s-O-(heterocíclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9; R3 é H, F, Cl, Br, I, -(CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)s OCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)sNRcRd, - (CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, - (CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC (O)NRcRd, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, - (CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, -O(CH2)nCO2Ra, - (CH2)sSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C1-4 fluoroalquila, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re, -O(benzila substituída com CO2Ra), -(CH2)stetra- zolila, -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf1, -(CH2)s-(heterociclo de -5 a 6 membros), -(CH2)s-NRc-(heterociclo de 5 a 6 membros) ou -(CH2)s-O- (heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 Rg1; alternativamente, R2 e R3 podem se combinar para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros que compreende: átomos de carbono e 0 - 2 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p; em que os referidos carbociclo e heterociclo são substituídos com 0-3 R91; R4 é H, F, Cl, Br, I ou C1-4 alquila; R5 é H, -(CH2)qORa1 -(CH2)qSRb, -(CH2)rCF3, -(CH2)qOCF3, - (CH2)qOCHF2, -(CH2)qOCH2F, -(CH2)qCN1 -(CH2)qNO2, -(CH2)qNRcRd, - (CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)qNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd1 -(CH2)q NRcC (O)ORb1 -(CH2)qOC(O)ORb1 -(CH2)qNRcC(O)NRcRd, -(CH2)qOC(O) NRcRd, -(CH2)qSO2NRcRd, -(CH2)qNRcSO2NRcRd, -(CH2)qNRcSO2Rb, - (CH2)qNRcSO2CF3, -(CH2)qSO2CF3, -(CH2)qS(O)2Rb, -(CH2)qSO2NHCORb1 - (CH2)sCONHSO2Rb1 -0(benzila substituída com CO2Ra), -(CH2)stetrazolila, C1-6 alquila substituída com 0-2 R6, C2.4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2. - 4 alquinila substituída com 0-2 Re, -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com O- - 2 Rf1 ou -(CH2)s-heterociclo de 5 a 6 membros; em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e - 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 Rg1; R6 é H1 -(CH2)rORa1 -(CH2)rSRb1 -(CH2)sCF3l -(CH2)rOCF3l - (CH2)rOCHF2l -(CH2)rOCH2F1 -(CH2)sCN1 -(CH2)sNO2l -(CH2)rNRcRd1 -(CH2)s C(O)Ra1 -(CH2)sCO2Ra1 -(CH2)rNRcC(O)Ra1 -(CH2)sC(O)NRcRd1 -(CH2)rNRcC (O)ORb1 -(CH2)rOC(O)ORb1 -(CH2)rNRcC(O)NRcRd1 -(CH2)rOC(O)NRcRd1 - (CH2)rSO2NRcRd1 -(CH2)rNRcSO2NRcRd1 -(CH2)rNRcSO2Rb1 -(CH2)rNRcSO2CF3l -(CH2)rSO2CF3l -(CH2)rS(O)2Rb1 - (CH2)rSO2NHCORb1 -(CH2)sCONHSO2Rb1 Ci-6 alquila substituída com 0-2 Re1 C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re1 C2.4 alquinila substituída com 0-2 Re1 -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf1 ou -(CH2)s-heterociclo de 5 a - 6 membros; em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e - 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R91; alternativamente, R5 e R6 podem ser unidos para formar uma cadeia de alquileno de 2 a 5 membros que pode ser substituída com 0-1 Rf1; R7 é H ou C1-6 alquila; alternativamente, R6 e R7 podem ser unidos para formar um car- bociclo ou heterociclo de 3-7 membros; em que o referido carbociclo pode ser substituído com 0-2 Rf1; e o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 Rg1; R8 é H, F1 Cl, Br, CN1 CH2F1 CHF2, -(CH2)sCF3l -(CH2)sOCF3, - (CH2)sSCF3l -(CH2)sOCHF2l -(CH2)sOCH2F1 -(CH2)sCN1 -(CH2)sNO2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)n-ORa1 -(CH2)n-SRb1 -(CH2)n- NRcRd1 -(CH2)sC(O)Ra1-(CH2)sCO2Ra1-(CH2)sNRcC(O)Ra1 -(CH2)sCONRcRd1 - (CH2)s SO2Rb1 -(CH2)sSO2NRcRd1 -(CH2)sNRcC(O)ORb1 -(CH2)sOC(O)ORb1 - (CH2)sNRcC(O)NRcRd1-(CH2)sOC(O)NRcRd1 -(CH2)sNRcSO2NRcRd1 -(CH2)s NRcSO2Rb1 -(CH2)sNRcSO2CF31-(CH2)sSO2CF3l -O(CH2)nCO2Ra1 -(CH2)s SO2NHCORb1 -(CH2)sCONHSO2Rb1 -0(benzila substituída com CO2Ra), - (CH2)stetrazolila, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C1-6 fluoroalquila, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re1 C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re1 - (CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf1 ou -(CH2)n-heterociclo de 5 a membros que compreende: átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)pi em que os referidos fenila e heterociclo são substituídos com 0-3 Rg1; R91 R10 e R11 são, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, C1-4 alquila ou C1-4alcóxi; R12 e R13 são, independentemente em cada ocorrência, H1 F1 Cl, ORa, SRb, CF3,OCF3, OCHF2, OCH2F, CN1 NO2i -NRcRd1-C(O)Ra1-CO2Ra, -NRcC (O)Ra,-C(O)NRcRd,-NRcC(O)ORb, -NRcC(O)NRcRd,-OC(O)NRcRd, -OC(O)ORa1 -SO2NRcRd,-NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, -SO2 CF3,-S(O)2Rb, G1-6 alquila substituída com 0-2 Re,C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re1-(CH2)S-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf1l -(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros), -NRc-(heterociclo de 5 a -6 membros) ou -O-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 Rg1; alternativamente qualquer um dos dois R12 ou R13 ligados, ao mesmo carbono ou a dois carbonos adjacentes podem se combinar para formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 7 membros que compreende: átomos de carbono e 0 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p, em que o referido carbociclo ou heterociclo é substituído com 0-3 R9; alternadamente, dois R12 ou R13 no mesmo átomo de carbono podem ser substituídos com oxo; opcionalmente, dois R12 ou R13 nos átomos de carbono adjacentes em L podem ser substituídos com uma ligação dupla ou tripla entre os dois átomos de carbono; R14 é, independentemente em cada ocorrência, CN, F, Cl, Br, I, OH, N(R17R17)1 C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; R15 é, independentemente em cada ocorrência, H, -C(=NH)NH2, N(R17R17)1-C(R17R17)N(R17R17)1 -CON(R17R17)1 CN, F, Cl, Br, I, OH, C1^ alquila ou C1-3 alcóxi; R16 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila, benzila, -C(O)Ra, -C(O)NRcRd, -C(O)ORb1 - SO2NRcRd1 -SO2CF3l -S(O)2Rb ou -(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que a referida alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com 0-2 Re1 as referidas fenila e benzila são opcionalmente substituídas com 0-2 Rf e o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9; R16a é, independentemente em cada ocorrência, H1 C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila, benzila, -C(O)Ra, -C(O)NRcRd1 -C(O)ORb1 -SO2NRc Rd1 -SO2CF3l -S(O)2R ou heterociclo de 5 a 6 membros; em que a referida alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituídas com 0-2 Re1 as referidas fenila e benzila são opcionalmente substituída com 0-2 Rf e o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos seleciona- dos a partir de N1 NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9; R17 é, independentemente em cada ocorrência, H ou Me; Ra é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila ou benzila; em que as referidas alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas com 0-2 Re e as referidas fenila e benzila são opcionalmente substituídas com 0-2 Rf; Rb é, independentemente em cada ocorrência, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila ou benzila; em que as referidas alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas com 0-2 Re e as referidas fenila e benzila são opcionalmente substituídas com 0-2 Rf; Rc e Rd são, independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila ou benzila; alternativamente, Rc e Rd, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, combinam-se para formar um heterociclo de 4 a 7 membros que compreendem: átomos de carbono e 0-2 heteroátomos adicionais selecionados a partir de Ν, O e S(O)p; em que o referido heterociclo é substituído com 0-2 R9; Re é, independentemente em cada ocorrência, F, CF3, OH ou C1-3 alcóxi; Rf é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, CF3, OH, C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; Rf1 é, independentemente em cada ocorrência, Rf, -CO2Ra, - C(O) NRcRd1 -CONHSO2Rb ou -CH2CONHSO2Rb; R9 é, independentemente em cada ocorrência, =0, F, Cl, Br, CF3, OH, C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; R91 é, independentemente em cada ocorrência, R9, -CO2Ra, - C(O) NRcRd, -CONHSO2Rb ou -CH2CONHSO2Rb; n, em cada ocorrência, é selecionado a partir de O, 1, 2, 3 e 4; p, em cada ocorrência, é selecionado a partir de O, 1 e 2; q, em cada ocorrência é selecionado a partir de 2 ou 3; r, a cada ocorrência é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; e s, a cada ocorrência, é selecionado a partir de 0,1 e 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautôme- ros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, em que: M é -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- ou -NHSO2-; quando M é -CONH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1a)-, -XC (R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC (R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13) C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)XC (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y- e -XC(R12R13)C(R12R13)Y-; quando M é -SO2NH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C (R12R13) C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)- e -C(R12 R13)XC (R12R13)C(R12R13)-; quando M é -NHCO-, L é selecionado a partir de -zC(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13) C(R12R1s) C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12R13) XC(R12R13)C(R12R13)-; quando M é -NHSO2-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13) l15 C(R12R13) C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12 R13)XC (R12R13)C(R12R13)-; X é O, Sou NR16; Zé NH ou O; R2 é H, F, Cl, Br, I, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORb, -NRcC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NR0Rd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)2Rb, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re, C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf, -(CH2)s-(heterociclo de 5 a 6 membros), - NRc-(heterociclo de 5 a 6 membros) ou -0-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com O- -2 R9; R3 é H, F, Cl, Br, I, ORa, SRb1 CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd,-C(O)Ra, -CO2Ra, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORb, -NRcC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)2Rb, -O(CH2)nCO2Ra, -SO2NHCORb, -CONHSO2 Rb, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re, C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re1 -0(benzila substituída com CO2Ra) ou tetrazolila; alternativamente, R2 e R3 podem se combinar para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros que compreende: átomos de carbono e O - 2 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p; em que os referidos carbociclo e heterociclo são substituídos com 0-3 R9; R5 é H1 -CH2CO2Ra1 -CH2C(O)NRcRd1 -CH2CH2CO2Ra1 -CH2CH2 C(O)NRcRd1 -CH2CH2ORa1 -CH2CH2CH2ORa1 -CH2CONHSO2Rb1 -CH2CH2 CONHSO2Rb1 C1-6 alquila substituída com 0-2 Re1 -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf ou -(CH2)s-heterociclo de 5 a 6 membros; em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9; R6 é H1 -CH2ORa1 -CH2CH2ORa1 CN1 -CO2R81 -C(O)NR0Rd1 -CH2CO2Ra1 -CH2C(O)NRcRd1 -CONHSO2Rb1 -CH2CONHSO2Rb1 C1-6 alquila substituída com 0-2 Re1 -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf ou -(CH2)s-heterociclo de 5 a 6 membros; em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N1 NRc1 O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9; alternativamente, R5 e R6 podem ser unidos para formar uma cadeia de alquileno 2 a 5 membros que pode ser substituída com 0-1 Rf1; R7 é H ou C1-6 alquila; alternativamente, R6 e R7 podem ser unidos para formar um carbociclo ou heterociclo de 3-7 membros; em que o referido carbociclo pode ser substituído com 0-2 Rf1; e o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 Rg1; R8 é, H, F1 Cl, Br, CN, CH2F1 CHF2, CF3, OCF3, SCF3, NO2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)n-ORa1 -(CH2)n-SRb1 -(CH2)n-NRc Rd1 -CONRcRd1 -SO2Rb1 -SO2NRcRd1 -(CH2)n-fenila ou -(CH2)n-heterociclo de -5 a 10 membros que compreende: átomos de carbono e 1 - 4 heteroátomos selecionados a partir de N1 O e S(O)pi em que os referidos fenila e heterociclo são substituídos com 0-3 R9; R9 é H, F, Cl, Br, I, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; e R10 e R11 são, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I ou C1-4 alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, em que A é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR1, CR2, CR3 ou CR4 no anel A de fórmula (I) com N; anel B é fenila ou um isômero de piridila definido substituindo-se um dentre CR8, CR9, CR10 ou CR11 no anel B de fórmula (I) com N; com a condição que quando anel A for piridila, então o anel B não seja piridila; M seja -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- ou -NHSO2-; quando M for -CONH-, L seja selecionado a partir de -C(R12R13) C(R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC (R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, XC(R12R13)Y- e -C(R12R13)C (R12R13)Y-; quando M for -SO2NH-, L seja selecionado a partir de -C(R12R13) C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12 R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12 R13)qXC(R12R13)C(R12R13)-; quando M for -NHCO-, L seja selecionado a partir de -C(R12R13) C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C (R12R13) C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12R13) XC(R12R13)C(R12R13)-; quando M for -NHSO2-, L seja selecionado a partir de -C(R12R13) C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C (R12R13) C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, e -C(R12R13) XC (R12R13)C(R12R13)-; Z seja NH ou O; R4 é H ou F; R10 e R11 sejam H; e R15 seja, independentemente em cada ocorrência, -C(=NH)NH2, N(R17R17)1 -C(R17R17)N(R17R17)1 -CON(R17R17) ou OH.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, em que: anel A é fenila; anel B é fenila; M é -CONH- ou -NHSO2-; quando M é -CONH-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -XC(R12R1a)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, - C(R12R13)XC(R12R1s)- e -C(R12R13)C(R12R13)Y-; quando M é -NHSO2-, L é selecionado a partir de -C(R12R13)C (R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)- e -XC(R12R13)C(R12R1s)-; W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 293</formula> Z é NH; R1 é H, Cl, Br, metila, etila, 1-hidroxietila, propila, isopropila, vinila, alila, 2-propenila, etinila, 1-propinila, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila; R4 é H; R5 é H, C1-4 alquila, -CH2CO2Ra, -CH2C(O)NRcRd1 -CH2CH2CO2 Ra, -CH2CH2C(O)NRcRd, -CH2CH2ORa ou -CH2CH2CH2ORa; R6 é H, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, CN, C-m alquila, -CO2Ra, -C(O) NRcRd, -CH2CO2Ra ou -CH2C(O)NRcRd; R7 é H; R10 e R11 são H; e R15 é, independentemente em cada ocorrência, -C(=NH)NH2, N(R17R17)1 -C(R17R17)N(R17R17) ou -CONH2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, em que: anel A é fenila; anel B é fenila; M é -CONH-; L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R1s)-, -XC(R12R1a)-, -C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R1s)-, -C(R12R13)XC(R12R1s)- e -C (R12R13)C (R12R13)Y-; W é substituído com 0-2 R14 e é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 294</formula> Z é NH; R1 é H, Cl, Br, metila, etila, vinila, 2-propenila, alila, etinila, 1- propinila, metóxi, etóxi ou ciclopropila; R4 éH; R5 é H, C1-4 alquila, -CH2CO2Ra, -CH2C(O)NRcRd, -CH2CH2CO2 Ra, -CH2CH2C(O)NRcRd, -CH2CH2ORa ou -CH2CH2CH2ORa; R6 é H, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, CN1 C1-4 alquila, -CO2Ra, -C(O) NRcRd1 -CH2CO2Ra ou -CH2C(O)NRcRd; R7 é H; R8 é H1 C1-6 alquila, ORa, -CONRcRd, -SO2Rb, -SO2NRcRd, fenila ou heterociclo de 5 a 6 membros que compreende: átomos de carbono e 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O e S(O)p, em que os referidos fenila e heterociclo são substituídos com 0-3 R9; R91 R10 e R11 são H; e R14 é, independentemente em cada ocorrência, F1 Cl, metila, etila, hidroxila ou metóxi.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, em que: anel A é fenila; anel B é fenila; M é -CONH-; L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C (R12R13)NR16C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, C(R12R13)C(R12R13)-, -OC (R12R13)- ou -C(R12R13)Y-; W é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 295</formula> Y é O ou NMe, Zé NH; R1 é H, Cl, Br, metila, etila, vinila, 2-propenila, etinila, metóxi ou etóxi; R2 é H1 F, Cl, Br, -ORa, -SRb, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CN, NO2l -NRcRd1 -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O) ORb, -OC(O)ORb -NRcC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd1 -NRcSO2NRc Rd, -NRcSO2Rb, -S(O)2Rb, C1-6 alquila substituída com 0-2 Re, C1-4 fluoroal- quila, C2-4 alquenila substituída com 0-2 Re1 C2-4 alquinila substituída com 0-2 Re1 -C3-6 carbociclo substituído com 0-2 Rf, -(heterociclo de 5 a 6 membros), - NRc-(heterociclo de 5 a 6 membros) ou -0-(heterociclo de 5 a 6 membros); em que o referido heterociclo compreende átomos de carbono e 1 - 3 hete- roátomos selecionados a partir de N, NRc, O e S(O)p e é substituído com 0-2 R9; R3 é H, F, Cl, Me, OCH2CO2H; R4 é H; R5 é H, C1-4 alquila, -CH2CO2Ra ou -CH2C(O)NRcRd; R6 é H, C1-4 alquila, -CO2Ra, -C(O)NRcRd, -CH2CO2Ra ou -CH2C (O)NRcRd; R7 é H; R8 é -CONRcRd, -SO2Rb, -SO2NRcRd ou 4-morfolino; R9, R10 e R11 são H; R12 e R13 são, independentemente em cada ocorrência, H, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, t-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó- xi ou ciclopropóxi, com a condição que não mais do que dois dentre R12 e R13 em L sejam diferentes de H; e R16 é H, Cm alquila, -C(O)Ra, -C(O)NRcRd, -C(O)ORb ou -S(O)2Rb.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I) ou estere- oisômeros, tautômêros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos des- tes, em que: M é -CONH-; L é selecionado a partir de -C(R12R13)C(R12R13)CH2-,-C(R12R1a) C(R12R13)O-, -C(R12R13)C(R12R13)NMe-,-C(R12R13)N(C=OCH3)CH2-, -C(R12R1s) NHCH2-, -C(R12R13)CH2- e -OCH2-; W é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 297</formula> R1 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi; R2 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi; R3 é H; R4 é H; R5 é H, metila, etila ou -CH2CO2H; R6 é H, metila, etila, -CO2H ou -CH2CO2H; R7 é H; e R8 é -CONRcRd ou -SO2Rb.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, em que: quando M é-CONH-; L é selecionado a partir de -(CH2)2-,-(CH2)3., -(CH2)4-,-O(CH2)-,-O(CH2)2-, -O(CH2)3.,-(CH2)2O-,-CH(Me)CH2O-, -C(Me)2 CH2O-,-CH2CH(Me)O-,-CH(Et)CH2O-,-CH2CH(Et)O-, -CH2OCH2-,-(CH2)2 NMe-,-(CH2)3NMe-,-CH2NHCH2-e-CH2N(Ac)CH2-; quando M é -NHSO2-, L é selecionado a partir de -(CH2)2-e-(CH2)3.; W é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 298</formula> Z é NH; R1 é Η, Cl, Br, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; R2 é H, Cl, Br, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; R3 é H; R4 é H; R5 é H, C1-4 alquila, -CH2CO2H ou -CH2CO2Et; R6 é H, C1-4 alquila, -CO2H1-CH2CO2H ou -CH2CO2Et; R7 é H; R8 é H, -S02(C1-4 alquila) ou -S(C1-4 alquila); R9 é H; e R10 é H.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que o composto é de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, em que: W é selecionado a partir de: R1 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi; R2 é H, Cl, Br, metila, etila, metóxi ou etóxi; R5 é H, metila, etila ou -CH2CO2H; R6 é H, metila, etila, -CO2H,-CH2CO2H ou -CH2CO2Et; e R8 é H, -SO2Et, -SO2(,-Pr), -SO2(Z-Bu) ou -S(i-Pr).
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir dos exemplos exemplifi- cados ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, como defindo em uma das reivindicações 1 a 10 ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
13. Uso de um composto, como defindo em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceutica- mente aceitáveis ou solvatos destes, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio trombo- embólico.
14. Uso de um composto, como defindo na reivindicação 13, ca- racterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é selecionado a par- tir do grupo que consiste em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica.
15. Uso de um composto, como defindo na reivindicação 13, ca- racterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é selecionado a par- tir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, primei- ro infarto miocárdico, infarto miocárdico periódico, morte súbita isquêmica, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, do- ença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veia profun- da, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose ar- terial cerebral, embolia cerebral, embolia de rim, embolia pulmonar e trom- bose que são o resultado de implantes médicos, dispositivos ou procedimen- tos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20081775A1 (es) * 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
CN101631784A (zh) * 2006-12-20 2010-01-20 百时美施贵宝公司 用作抗凝血药的二环内酰胺凝血因子viia抑制剂
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) * 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
HUE034857T2 (en) 2011-10-14 2018-03-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds are inhibitors of factor XIA
EP2858977A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic factor viia inhibitors
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059203A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
US9315519B2 (en) 2012-10-12 2016-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
US9657006B2 (en) 2013-06-13 2017-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic factor VIIa inhibitors
PE20210470A1 (es) 2014-01-31 2021-03-08 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos con grupos p2' heterociclicos como inhibidores del factor xia
NO2760821T3 (pt) 2014-01-31 2018-03-10
CN107074821B (zh) 2014-09-04 2020-05-22 百时美施贵宝公司 为fxia抑制剂的二酰胺大环化合物
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
JP6742348B2 (ja) * 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
CN115404020B (zh) * 2022-10-14 2023-06-30 深圳市高仁电子新材料有限公司 一种用于全贴合和柔性折叠屏的三层结构的丙烯酸类光学胶膜及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843442A (en) * 1990-10-22 1998-12-01 Corvas International, Inc. Blood coagulation protein antagonists and uses therefor
US5866542A (en) * 1994-10-18 1999-02-02 Corvas International, Inc. Nematode-extracted anticoagulant protein
WO1999013063A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Nycomed Imaging As Factor vii fragments and analogs thereof and their use in the treatment of blood clottng disorders
WO2002042273A2 (en) * 2000-11-07 2002-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
WO2003011222A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2006517589A (ja) * 2003-02-11 2006-07-27 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ・インヒビターとして有用なベンゼンアセトアミド化合物
EP1594505A4 (en) * 2003-02-11 2008-08-13 Bristol Myers Squibb Co PHENYLGLYCIN DERIVATIVES USEFUL AS SERINE PROTEASE INHIBITORS
TW200637843A (en) * 2005-01-10 2006-11-01 Bristol Myers Squibb Co Phenylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
WO2007002313A2 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycinamide and pyridylglycinamide derivatives useful as anticoagulants

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