KR20010102968A - 시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20010102968A
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다니구치기요시
네야마사히로
테라사와다케시
야마자키히토시
사토겐타로
호소이구미
도미시마야스요
요시다노리코
이마무라요시마사
다카스기히사시
세토이히로유키
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 또는 종양 괴사 인자 α(TNF α)의 억제제로서 유용한, 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 할로겐, 임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹 또는 임의로 치환된 아릴이며,
R2는 카복시, 보호된 카복시 또는 아미드화된 카복시이며,
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹이고,
A는 저급 알킬렌이며,
X는 옥사 또는 단일 결합이고,
Y는 티아, 설피닐 또는 설포닐이며,
Z는 메틸렌, 티아, 설피닐 또는 설포닐이며,
m 및 n은 각각 0 내지 6의 정수이고, 1≤m+n≤6이다.

Description

시클릭 화합물{cyclic compound}
메탈로프로테이나제 억제제로서 유용한 화합물 일부가 공지되어 있다(WO 97/20824, 등).
본 발명은 신규 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase)(이후 MMP로서 지칭함) 또는 종양 괴사 인자 α(이후 TNF α로서 지칭함)의 생성 억제제로서 유용한 신규 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 이를 함유한 약제 조성물, 의약으로서 용도, 및 MMP- 또는 TNF α-매개 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료학적으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 신규하고 유용한 시클릭 화합물과 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이며, MMP- 또는 TNF α-억제 활성과 같은 약리학적 활성을 가지는, 신규 시클릭 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 이 시클릭 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 MMP- 또는 TNF α-매개 질병의 예방적 및 치료적 처리를 위한 의약으로서 이 시클릭 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 포유류, 특히 인체에서 MMP- 또는 TNF α-매개 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 사용방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 MMP 또는 TNF α의 생성에 대한 억제 활성을 가지고 있으며, 발작, 관절염, 암, 조직 궤양, 욕창, 재협착(再狹窄), 치주 질환, 표피수포증, 공막염, 건선 및 매트릭스 메탈로프로페이나제 활성에 의해 특징이 된 다른 질병, 그외에 AIDS, 패혈증, 패혈증성 쇼크 및 TNF α의 생성에 의해 야기된 다른 질병과 같은 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
구조 단백질의 파괴 작용을 가진 구조적으로 관련된 메탈로프로테아제는 많은 종류가 있다. 매트릭스-퇴화(degrading) 메탈로프로테아제, 이를테면 젤라티나제(MMP-2, MMP-9), 스트로멜리신(MMP-3) 및 콜라게나제(MMP-1, MMP-8, MMP-13)는 조직 매트릭스 퇴화에 연관되어 있으며 비정상적 연결 조직과 기저막 매트릭스 메타볼리즘(metabolism)에 관련된 많은 병리학적 증상, 이를테면 관절염(예, 골관절염 및 류마티스성 관절염, 등), 뇌질환(예, 발작, 등), 조직 궤양(예, 각막, 표피 및 위 궤양, 등), 비정상 상처 치유, 치주질환, 골질환(예, 파제트씨 병 및 골다공증, 등), 종양 전이 또는 침습 및 HIV-감염에 연루된 바 있다.
종양 괴사 인자는 많은 감염증 및 자가면역 질환에 연관되어 있다고 인식되고 있다. 또한, 패혈증과 패혈증성 쇼크에서 나타난 염증성 반응의 일차 메디에이터(mediator)가 TNF라는 사실이 알려져 있다.
본 발명의 목적 화합물은 신규하며 다음 화학식 I로 표시될 수 있다:
[화학식 I]
또는 그의 염
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 할로겐, 임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹 또는 임의로 치환된 아릴이며,
R2는 카복시, 보호된 카복시 또는 아미드화된 카복시이고,
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹이며,
A는 저급 알킬렌이고,
X는 옥사 또는 단일 결합이며,
Y는 티아, 설피닐 또는 설포닐이고,
Z는 메틸렌, 티아, 설피닐 또는 설포닐이며,
m과 n은 각각 0 내지 6의 정수이며, 1≤m+n≤6 이다.
본 발명의 목적 화합물은 다음 공정에 의해 제조될 수 있다.
<공정 1>
<공정 2>
<공정 3>
<공정 4>
<공정 5>
<공정 6>
<공정 7>
<공정 8>
<공정 9>
<공정 10>
<공정 11>
<공정 12>
<공정 13>
<공정 14>
<공정 15>
<공정 16>
<공정 17>
<공정 18>
<공정 19>
<공정 20>
<공정 21>
<공정 22>
<공정 23>
상기 식에서,
R1, R2, Ar, A, X, Y, Z, m 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같고,
R1 a는 할로아릴 또는 할로이고,
R1 b는 아릴이며,
R1 c는 적어도 임의로 치환된 아릴에 의해 치환된 아릴이며,
R1 d는 적어도 카복시 부분(moiety)을 가진 아릴이고,
R1 e는 적어도 아미노 부분을 가진 아릴이며,
R1 f는 적어도 아미노 부분을 가진 아릴이고,
R1 g는 적어도 아실아미노 부분을 가진 아릴이며,
R1 h는 적어도 보호된 아미노 부분을 가진 아릴이고,
R1 i는 적어도 보호된 하이드록시 부분을 가진 아릴이며,
R1 j는 적어도 하이드록시 부분을 가진 아릴이고,
R1 k는 적어도 티아 부분을 가진 아릴이며,
R1 l은 적어도 설피닐 또는 설포닐 부분을 가진 아릴이고,
R1 m은 적어도 포르밀 부분을 가진 아릴이며,
R1 n은 적어도 하이드록시메틸 부분을 가진 아릴이고,
R1 o은 적어도 비닐 부분을 가진 아릴이며,
R1 p는 적어도 1,2-디하이드록시에틸 부분을 가진 아릴이고,
R1 q는 적어도 아실옥시 부분을 가진 아릴이며,
R1 r은 적어도 보호된 카복시 부분을 가진 아릴이고,
R1 s는 적어도 할로 (저급)알카노일 부분을 가진 아릴이며,
R1 t는 적어도 치환된 아미노 (저급)알카노일 부분을 가진 아릴이며,
R2 a는 보호된 카복시이고,
R2 b는 광학 활성 아미드이며,
R2 c는 보호된 카복시이며,
R3는 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이며,
R3 a는 하이드록시-보호 그룹이고,
R4는 임의로 치환된 아릴이며,
R5및 R6는 각각 수소이거나 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하며,
Ya는 티아, 설피닐 또는 설포닐이며,
Za는 메틸렌, 티아, 설피닐 또는 설포닐이며, 단 Ya및 Za중 적어도 하나는 티아 또는 설피닐이고,
Yb는 티아, 설피닐 또는 설포닐이며,
Zb는 메틸렌, 티아, 설피닐 또는 설포닐이며, 단 Yb및 Zb중 적어도 하나는설피닐 또는 설포닐이고,
L은 이탈 그룹이고,
m1은 1 내지 6의 정수이다.
상기 공정에서 사용된 출발 화합물은 다음의 제조방법에 따라 또는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
목적 화합물 (I) 내지 (I-ae)의 적합한 염은 종래 비독성의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으며 유기산 염(예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트, 등), 무기산염(예, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 등)과 같은 산부가염, 또는 아미노산(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 등), 알칼리 금속염(예, 소듐 염, 포타슘 염, 등), 알칼리 토금속염(예, 칼슘 염, 마그네슘 염, 등), 암모늄 염, 유기 염기 염(예, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, 등)과 같은 염기와의 염을 포함한다.
목적 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 봉입(enclosure) 화합물과 같은 용매화물(예, 수화물, 등)을 포함할 수 있다.
본 발명이 그의 범위내에 포함하며 본 명세서의 상기 설명과 다음의 설명에서 제시되는, 다양한 정의의 적합한 일예와 예시는 다음과 같다.
"저급"이란 달리 제시되지 않는다면, 탄소원자수 6개 이하, 바람직하게는 탄소원자수 4개 이하를 의미한다.
적합한 "아릴"과 "임의로 치환된 아릴"에서 아릴 부분은 6 내지 10개의 탄소원자를 가진 아릴, 이를테면 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸, 나프틸 등을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 페닐과 나프틸이다.
적합한 "임의로 치환된 아릴"은 상기에 언급된 아릴을 포함할 수 있으며, 다음 (A1) 내지 (A35)로 구성된 그룹에 의해 치환된다:
(A1) 할로겐,
(A2) 저급 알킬,
(A3) 저급 알콕시,
(A4) 할로(저급)알킬,
(A5) 할로(저급)알콕시,
(A6) 저급 알케닐,
(A7) 아실,
(A8) 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐,
(A9) C6-C10아릴,
(A10) 할로 (C6-C10) 아릴,
(A11) 하이드록시,
(A12) 하이드록시(저급)알킬, 보호된 하이드록시(저급)알킬,
(A13) 아미노,
(A14) 카복시,
(A15) 보호된 카복시,
(A16) 니트로(저급)알케닐,
(A17) 저급 알킬렌디옥시,
(A18) 아실아미노,
(A19) 니트로,
(A20) (C6-C10) 아릴(저급)알콕시,
(A21) 저급 알킬, C6-C10아릴 저급 알콕시 (C6-C10) 아릴, 및 할로(C6-C10)아릴로 구성된 그룹에 의해 임의로 N-치환된 카바모일(저급)알케닐,
(A22) 저급 알킬아미노카보닐옥시,
(A23) 저급 알카노일옥시,
(A24) 저급 알콕시(저급)알카노일옥시,
(A25) 저급 알콕시카보닐옥시,
(A26) 상기 (1) 내지 (14)의 헤테로시클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알케노일옥시,
(A27) 저급 시클로알칸카보닐옥시,
(A28) 카복시, 보호된 카복시, 저급 알카노일, 저급 시클로알칸카바모일 및 저급 알킬카바모일로 구성된 그룹에 의해 치환된 저급 알콕시,
(A29) 저급 알킬카바모일옥시(저급)알킬,
(A30) 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬,
(A31) 아미노(저급)알킬,
(A32) 저급 알킬카바모일(저급)알킬,
(A33) 헤테로시클릭-카보닐아미노(헤테로시클릭 그룹은 상기 (1) 내지 (14)중에서 선택되며 임의로 N-보호 그룹에 의해 치환됨)
(A34) 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 상기 헤테로시클릭 그룹 (1) 내지 (14),
(A35) 옥소.
"임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹"에서 적합한 "헤테로시클릭 그룹"이란 산소원자, 황원자, 질소원자 등과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한, 포화되거나 불포화된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 그룹을 의미한다.
바람직한 헤테로시클릭 그룹은 다음 (1) 내지 (14)의 그룹이다:
(1) 1 내지 4개의 질소원자를 함유한 불포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 그의 N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 등), 디하이드로트리아지닐(예, 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐, 2,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐, 등), 등);
(2) 1 내지 4개의 질소원자를 함유한, 포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐,피페리디닐, 피페리디노, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 등);
(3) 1 또는 2개의 황원자를 함유한, 불포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(티에닐, 등);
(4) 1 내지 5개의 질소원자를 함유한, 불포화된 축합(바람직하게는 바이시클릭) 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원, 헤테로시클릭 그룹(인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤지미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐(예, 테트라졸로[1,5-b]-피리다지닐, 등), 디하이드로트리아졸로피리다지닐, 등);
(5) 1 또는 2개의 산소원자를 함유한, 불포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(푸릴, 등);
(6) 1 또는 2개의 산소원자를 함유한, 포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(옥솔라닐, 등);
(7) 1 또는 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한, 불포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 등), 등);
(8) 1 또는 2개의 산소원자를 함유한, 불포화된 축합(바람직하게는 바이시클릭) 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원, 헤테로시클릭 그룹(벤조푸라닐, 벤조디하이드로푸라닐, 벤조디옥솔레닐, 등);
(9) 1 또는 2개의 황원자를 함유한, 불포화된 축합(바람직하게는 바이시클릭) 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원, 헤테로시클릭 그룹(벤조티에닐, 디하이드로벤조티에닐, 등);
(10) 1 또는 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한, 포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(모폴리닐, 모폴리노, 등);
(11) 1 또는 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한, 불포화된 축합(바람직하게는 바이시클릭) 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원, 헤테로시클릭 그룹(벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 등);
(12) 1 또는 2개의 황원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 불포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(티아졸릴, 1,2-티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 등), 등);
(13) 1 또는 2개의 황원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한, 포화된 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원, 헤테로모노시클릭 그룹(티아졸리디닐, 등);
(14) 1 또는 2개의 황원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 불포화된 축합(바람직하게는 바이시클릭) 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원, 헤테로시클릭 그룹(벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 등); 등.
이들 헤테로시클릭 그룹은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 치환된 헤테로시클릭 그룹을 위한 치환체의 일예는 "임의로 치환된 아릴"을 위한 치환체(상기에 언급된 (A1) 내지 (A35))와 동일할 수 있다.
적합한 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킬을 포함할 수 있으며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등이며, 가장 바람직하게는 R1을 위한 메틸이다.
적합한 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 포함할 수 있으며, 구체적으로 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐 등이다.
적합한 "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 포함할 수 있으며, 구체적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등이다.
적합한 "하이드록시-보호 그룹"은 종래의 보호 그룹을 포함할 수 있으며, 예를들어 치환된 저급 알킬, 이를테면 저급 알콕시(저급 알킬)(예, 메톡시메틸), 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알킬(예, 메톡시에톡시메틸) 및 치환되거나 비치환 아릴(저급)알킬(예, 벤질 니트로벤질); 아실, 이를테면 저급 알카노일(예, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일), 아로일(예, 벤조일, 플루오렌카보닐), 저급 알콕시카보닐(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐), 치환되거나 비치환된 아릴(저급)알콕시카보닐(예, 벤질옥시카보닐, 브로모벤질옥시카보닐), 아렌설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실) 및 알칸설포닐(예, 메탄설포닐, 에탄설포닐); 트리(저급)알킬실릴(예, 트리메틸실릴); 테트라하이드로피라닐; 등이며, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이다.
적합한 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 포함한다.
적합한 아실 및 "아실아미노"의 아실 부분은 지방족 아실, 방향족 아실, 헤테로시클릭 아실 및 카복실릭, 카보닉, 설포닉 및 카바믹 애시드로부터 유도된 방향족 또는 헤테로시클릭 그룹에 의해 치환된 지방족 아실과 같은 아실을 포함한다.
지방족 아실은 포화되거나 불포화된, 아시클릭 또는 시클릭 아실, 예를들어 알카노일 이를테면 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸일, 이소부틸일, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 등), 알킬설포닐 이를테면 저급 알킬설포닐(예, 메실, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 펜틸설포닐, 헥실설포닐, 등), 카바모일, N-알킬카바모일(예, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 등), 알콕시카보닐 이를테면 저급 알콕시카보닐(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 등), 알케닐옥시카보닐 이를테면 저급 알케닐옥시카보닐(예, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 등), 알케노일 이를테면 저급 알케노일(예, 아크릴오일, 메타크릴오일, 크로토노일, 등), 시클로알칸카보닐 이를테면 시클로(저급)알칸카보닐(예, 시클로프로판카보닐, 시클로펜탄카보닐, 시클로헥산카보닐, 등), 등을 포함한다.
방향족 아실은 C6-C10아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 크실오일, 등), N-(C6-C10)아릴카바모일(예, N-페닐카바모일, N-톨릴카바모일, N-나프틸카바모일, 등), C6-C10아렌설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실, 등), 등을 포함할 수 있다.
헤테로시클릭 아실은 헤테로시클릭-카보닐(예, 푸로일, 테노일, 니코티노일,이소니코티노일, 티아졸릴카보닐, 티아디아졸릴카보닐, 테트라졸릴카보닐, 등), 등을 포함할 수 있다.
방향족 그룹(들)에 의해 치환된 지방족 아실은 아르알카노일 이를테면 페닐(저급)알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐헥사노일, 등), 아르알콕시카본 이를테면 페닐(저급)알콕시카보닐(예, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐, 등), 아릴옥시알카노일 이를테면 페녹시(저급)알카노일(예, 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐, 등), 등을 포함할 수 있다.
헤테로시클릭 그룹(들)에 의해 치환된 지방족 아실은 헤테로시클릭-알카노일 이를테면 헤테로시클릭-(저급)알카노일(예, 티에닐아세틸, 이미다졸릴아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸릴프로피오닐, 등), 등을 포함할 수 있다.
이들 아실 그룹은 "임의로 치환된 아릴"을 위한 치환체(상기 언급된 (A1) 내지 (A35))와 같은 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다.
적합한 "보호된 카복시"는 에스테르화된 카복시를 포함하며 여기서 "에스테르화된 카복시"는 다음에 정의한 바와 같다.
에스테르화된 카복시의 에스테르 부분에 대한 적합한 일예는 저급 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 등) 등이며, 이들은 적어도 하나의 적합한 치환체를 가질 수 있다. 치환된 저급 알킬 에스테르의 일예는 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르[예, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)아세톡시에틸 에스테르, 1-(또는 2- 또는 3-)아세톡시프로필 에스테르, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)-아세톡시부틸 에스테르, 1-(또는 2-)프로피오닐옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2- 또는 3-)프로피오닐옥시프로필 에스테르, 1-(또는 2-)-부티릴옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-) 이소부티릴옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-)피발로일옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-) 헥사노일옥시에틸 에스테르, 이소부티릴옥시메틸 에스테르, 2-에틸부티릴옥시메틸 에스테르, 3,3-디메틸부티릴옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)-펜타노일옥시에틸 에스테르, 등], 저급 알칸설포닐 (저급)알킬 에스테르(예, 2-메실에틸 에스테르, 등), 모노(또는 디 또는 틀)할로(저급)알킬 에스테르(예, 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르, 등);
저급 알콕시카보닐옥시(저급)알킬 에스테르[예, 메톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 프로폭시카보닐옥시메틸 에스테르, t-부톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)메톡시카보닐옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-)에톡시카보닐옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-)이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르, 등],
프탈리딜리덴 (저급)알킬 에스테르, (5-저급 알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) (저급)알킬 에스테르[예, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르, 등]; 저급 알케닐 에스테르(예, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르,등); 저급 알키닐 에스테르(예, 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르, 등); 적어도 하나의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 페네틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르, 등); 적어도 하나의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴 에스테르(예, 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르, 등); 프탈리딜 에스테르; 등이다.
이와 같이 정의된 보호 카복시의 보다 바람직한 일예는 C1-C4알콕시카보닐일 수 있으며, 가장 바람직한 일예는 R2를 위한 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 t-부톡시카보닐일 수 있다.
상기의 "아미드화된 카복시"는 다음에 언급된 것들을 뜻할 수 있다.
아미드화된 카복시의 적합한 일예는 임의로 치환된 카바모일 이를테면
-카바모일,
-N-하이드록시카바모일,
-N-(보호된 하이드록시)카바모일, 여기서 하이드록시-보호 그룹은 상기에 언급된 것과 같을 수 있음(예, 테트라하이드로피라닐, 등),
-모노(또는 디)(저급)알킬카바모일, 여기서 저급 알킬 그룹은 상기에 언급된 것들과 같을 수 있음(예, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 이소프로필카바모일, 부틸카바모일, 3-메틸부틸카바모일, 이소부틸카바모일, 펜틸카바모일, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일, 등),
-N-(아릴(저급)알킬)카바모일 이를테면 페닐(저급)알킬카바모일(예 1-페닐에틸카바모일, (R)-(+)-1-페닐에틸, 등),
-시클로(C3-C7) 알킬카바모일(예 시클로헥실카바모일, 등),
-아미노 또는 디(저급)알킬아미노에 의해 치환된 카바모일[예 N-??미노카바모일, N-(디메틸아미노)카바모일, 등]
-저급 알킬렌아미노카보닐(예 피롤리딘-1-일카보닐, 헥사하이드로-1H-아제핀-1-일카보닐, 등),
상기 알킬렌은 저급 알콕시카보닐[예 카복시피롤리딘-1-일카보닐, (메톡시카보닐)피롤리딘-1-일카보닐, (에톡시카보닐)피롤리딘-1-일카보닐, 등]과 같이 상기에 언급된 카복시 또는 보호된 카복시에 의해 임의로 치환되거나,
또는 상기의 저급 알킬렌은 질소, 산소 또는 황과 같은 다른 헤테로원자에 의해 임의로 차단됨(예 모폴리노카보닐, 등),
-저급 알킬설포닐카바모일(예 메틸설포닐카바모일, 등),
-아렌설포닐카바모일(예 벤젠설포닐카바모일, 등), 등
을 포함할 수 있다.
이와 같이 정의된 아미드화된 카복시의 바람직한 일예는 R2를 위한 N-하이드록시카바모일, N-테트라하이드로피라닐옥시카바모일, 및 N-(페닐에틸)카바모일일수 있다.
적합한 "이탈 그룹"은 상기에 언급된 할로겐, 설포닐옥시와 같은 아실옥시(예, 메실옥시, 토실옥시, 등), 알콕시(예, t-부톡시, 등), 아르알콕시(예, 벤질옥시, 등), 등을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 할로겐이며 가장 바람직하게는 브롬이다.
적합한 "저급 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬렌을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 알킬렌은 C1-C4알킬렌일 수 있고, 가장 바람직한 알킬렌은 에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 및 트리메틸렌일 수 있다.
적합한 "할로(저급)알킬"은 상기에 언급된 할로겐에 의해 치환된 상기에 언급된 저급 알킬일 수 있으며, 보다 바람직한 알킬은 할로(C1-C4)알콕시일 수 있다.
적합한 "저급 알킬티오"는 상기에 언급된 저급 알킬에 의해 치환된 티오 그룹일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬티오(예 메틸티오, 에틸티오, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알킬설피닐"은 메틸설피닐, 에틸설피닐, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬설피닐(예 메틸설피닐, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알킬설포닐"은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬설포닐(예 메틸설포닐, 등)일 수 있다.
적합한 "할로아릴"은 상기에 언급된 할로겐에 의해 치환된, 이전에 언급된아릴일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 할로(C6-C10)아릴일 수 있고, 가장 바람직한 것은 4-플루오로페닐일 수 있다.
적합한 "하이드록시(저급)알킬"은 상기에 언급된 하이드록시에 의해 치환된 상기에 언급된 저급 알킬일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 하이드록시(C1-C4)알킬일 수 있다.
적합한 "보호된 하이드록시(저급)알킬"은 아실, (저급 알킬)(디아릴)실릴 그룹(예 (t-부틸)(디페닐)실릴, 등), 등과 같은 종래의 하이드록시-보호 그룹에 의해 보호된 상기에 언급된 하이드록시(저급)알킬 그룹일 수 있다.
적합한 "아릴(저급)알콕시"는 벤질옥시, 페닐에톡시, 등일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 페닐(C1-C4)알콕시(예 벤질옥시, 등)일 수 있다.
적합한 "카바모일(저급)알케닐"은 카바모일에테닐, 카바모일알릴, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 카바모일(C2-C4)알케닐(예 카바모일에테닐, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알콕시아릴"은 메톡시페닐, 에톡시페닐, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알콕시페닐(예 메톡시페닐, 등)일 수 있다.
"저급 알킬, 아릴, 저급 알콕시알릴 및 할로아릴로 구성된 그룹에 의해 임의로 N-치환된 카바모일(저급)알케닐"의 바람직한 일예는 저급 알킬카바모일(저급)알케닐(예 카바모일에테닐, 메틸카바모일에테닐, 에틸카바모일에테닐, 프로필카바모일에테닐, 이소프로필카바모일에테닐, 디메틸카바모일에테닐, 등), C6-C10아릴카바모일(저급)알케닐(예 페닐카바모일에테닐, 등), 저급 알콕시(C6-C10) 아릴카바모일(저급) 알케닐(예 메톡시페닐카바모일에테닐, 등), 할로아릴카바모일(저급)알케닐(예 플루오로페닐카바모일에테닐, 등), 등을 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알킬아미노카보닐옥시"는 메틸아미노카보닐옥시, 에틸아미노카보닐옥시, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬아미노카보닐옥시(예 메틸아미노카보닐옥시, 에틸아미노카보닐옥시, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알카노일옥시"는 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알카노일옥시(예 프로파노일옥시, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알콕시(저급)알카노일옥시"는 메톡시아세틸옥시, 에톡시아세틸옥시, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알콕시(C1-C4)알카노일옥시(예 메톡시아세틸옥시, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알콕시카보닐옥시"는 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알콕시카보닐옥시(예 에톡시카보닐옥시, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알케노일옥시"는 아크릴오일옥시, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C2-C4알케노일옥시(예 아크릴오일옥시, 등)일 수 있다.
"헤테로시클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알케노일옥시"에 대한 바람직한 일예는 피리딜아크릴오일옥시, 등과 같은 상기에 언급된 헤테로시클릭 그룹(1)(예 피리딜, 등)에 의해 임의로 치환된 저급 알케노일옥시를 포함할 수 있다.
적합한 "저급 시클로알칸카보닐옥시"는 시클로프로판카보닐옥시, 시클로부탄카보닐옥시, 등과 같은 C3-C7시클로알칸카보닐옥시를 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C4-C6알칸카보닐옥시(예 시클로프로판카보닐옥시, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 시클로알칸카바모일"은 시클로프로판카바모일, 시클로부탄카바모일, 등과 같은 C3-C7시클로알칸카바모일을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C4-C6시클로알칸카바모일(예 시클로프로판카바모일, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알킬카바모일"은 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬카바모일(예 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 등)일 수 있다.
"카복시, 보호된 카복시, 저급 알카노일, 저급 시클로알칸카바모일, 저급 알킬카바모일로 구성된 그룹에 의해 치환된 저급 알콕시"에 대한 바람직한 일예는 카복시(저급)알콕시(예 카복시메톡시, 등), 저급 알콕시카보닐(저급)알콕시(예 에톡시카보닐메톡시, 부톡시카보닐메톡시, 등), 저급 알카노일(저급)알콕시(예 프로파노일메톡시, 등), 저급 시클로알칸카바모일(저급)알콕시(예 시클로프로필카바모일메톡시, 등), 저급 알킬카바모일(저급)알콕시(예 메틸카바모일메톡시, 에틸카바모일메톡시, 프로필카바모일메톡시, 등), 등을 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알킬카바모일옥시(저급)알킬"은 메틸카바모일옥시메틸, 에틸카바모일옥시메틸, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬카바모일옥시(C1-C4)알킬(예 메틸카바모일옥시메틸, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬"은 메톡시카보닐아미노메틸, t-부톡시카보닐아미노메틸, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알콕시카보닐아미노(C1-C4)알킬(예 메톡시카보닐아미노메틸, t-부톡시카보닐아미노메틸, 등)일 수 있다.
적합한 "아미노(저급)알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 아미노(C1-C4) 알킬(예 아미노메틸, 등)일 수 있다.
적합한 "저급 알킬카바모일(저급)알킬"은 메틸카바모일메틸, 메틸카바모일에틸, 에틸카바모일메틸, 에틸카바모일에틸, 등을 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬카바모일(C1-C4)알킬(예 메틸카바모일메틸, 등)일 수 있다.
적합한 "헤테로시클릭-카보닐아미노"는 상기에 언급된 헤테로시클릭 그룹 (2), (4) 및 (5)(예 피롤리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 푸릴, 등)에 의해 치환된 카보닐아미노 그룹 이를테면 피롤리디닐카보닐아미노, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노, 푸릴카보닐아미도, 등을 포함할 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릭-카보닐아미노"에 대한 바람직한 일예는 상기에 언급된 헤테로시클릭-카보닐아미노(임의로 헤테로시클릭 그룹은 N-보호 그룹(예 알콕시카보닐, 등과 같은 아실)에 의해 치환됨) 이를테면 피롤리디닐카보닐아미노, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노, (N-(t-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴)-카보닐아미노, 푸릴카보닐아미노, 등을 포함할 수 있다.
적합한 "니트로(저급)알케닐"은 니트로에 의해 치환된 상기에 언급된 저급 알케닐일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 니트로(C2-C4)알케닐일 수 있다.
적합한 "저급 알킬렌디옥시"는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시, 에틸에틸렌디옥시, 펜타메틸렌디옥시, 헥사메틸렌디옥시, 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시를 포함할 수 있으며, 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬렌디옥시일 수 있다.
적합한 "아미도"는 "아미드화된 카복시"에 대한 것들과 동일할 수 있으며, 바람직하게는 저급 알킬카바모일이며, 가장 바람직하게는 메틸카바모일이다.
적합한 "아실아미노"는 상기에 언급된 아실에 의해 치환된 아미노일 수 있다.
적합한 "치환된 아민"은 상기에 언급된 치환체 (A2) 내지 (A12), (A14) 내지 (A17), (A20) 내지 (A32) 및 (A34)에 의해 치환된 아미노 그룹을 포함할 수 있다.
바람직한 일예는 하이드록시 (저급)알킬아민(예 하이드록시에틸아민, 등),상기에 언급된 N-함유 헤테로시클릭 그룹(예 모폴리노, 등), 저급 알케닐아미노(예 알릴아민, 등), C6-C10아릴(저급)알키라민(예 벤질아민, 등), 저급 알킬아민(예 t-부틸아민, 펜틸아민, 등), 헤테로시클릭(저급)알킬아민 이를테면 피리딜(저급)알킬아민(예 피리딜메틸아민, 등), 저급 알콕시(저급)알킬아민(예 에톡시에틸아민, 등), 등일 수 있다.
다음 식의 바람직한 일예는:
다음 식 중 어느 하나이다:
등.
목적 화합물(I)에서,
(i) 바람직한 화합물은 m과 n이 각각 0 또는 1인 화합물(I)일 수 있으며,
(ii) 보다 바람직한 화합물은 A가 에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 또는 트리메틸렌인 상기 (i)항의 화합물일 수 있다.
보다 바람직한 목적 화합물(I)은:
(iii) 다음 화학식 IA를 가진 화합물 (I):
[화학식 IA]
상기 식에서,
다음 식의 그룹은
다음 식 중 어느 하나이며;
R1은 저급 알킬, 페닐, 할로페닐, 또는 (할로)(페닐)페닐이며,
R2는 카복시 또는 하이드록시아미노카보닐이고,
m과 n은 각각 0 또는 1의 정수이고,
m+n=1임;
(iv) 다음 화학식 IB을 가진 화합물 (I):
[화학식 IB]
상기 식에서,
다음 식의 그룹은
다음 식 중 어느 하나이고;
R2은 카복시 또는 하이드록시아미노카보닐이며,
m과 n은 각각 0 또는 1의 정수이고,
m+n=1이며,
R1은 할로겐; 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐로 구성된 헤테로시클릭 그룹(여기서 헤테로시클릭 그룹은 저급 알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐아미노 및 저급 알킬카바모일로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환됨); 다음 (C1) 내지 (C31)로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐임:
(C1) 할로겐,
(C2) 저급 알킬,
(C3) 저급 알콕시,
(C4) 할로(저급)알킬,
(C5) 할로(저급)알콕시,
(C6) 저급 알케닐,
(C7) 저급 알킬카바모일, 카바모일, 페닐(저급)알킬카바모일, 저급 알카노일,
(C8) 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐,
(C9) 페닐, 나프틸,
(C10) 할로페닐,
(C11) 하이드록시,
(C12) 모노- 또는 디하이드록시(저급)알킬, 페녹시카보닐옥시(저급)알킬,
(C13) 아미노,
(C14) 카복시,
(C15) 저급 알킬렌디옥시,
(C16) 저급 알카노일아미노, 페닐(저급)알카노일아미노, 할로페닐(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노, 페녹시(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시페녹시(저급)알카노일아미노, 저급 알킬페녹시(저급)알카노일아미노, 할로페녹시(저급)알카노일아미노, 카복시(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐(저급)알카노일아미노, 저급 알킬카바모일(저급)알카노일아미노, 할로(저급)알카노일아미노, 저급 알케닐(저급)알카노일아미노,저급 알콕시(저급)알카노일아미노, 페닐(저급)알콕시(저급)알카노일아미노, 피페리디닐옥시(저급)알카노일아미노, N-저급 알콕시카보닐피페리디닐옥시-(저급)알카노일아미노, 피리딜옥시(저급)-알카노일아미노, 하이드록시(저급)알카노일아미노, 저급 알카노일옥시(저급)알카노일아미노, 저급 알킬카바모일옥시(저급)알카노일아미노, N,N-디(저급 알킬)카바모일옥시, 피페리디노-카보닐옥시(저급)알카노일아미노, 페닐(저급)알킬카바모일옥시(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 플루오레닐메톡시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알킬아미노(저급)알카노일아미노, [N,N-디(저급 알킬)아미노](저급)알카노일아미노, [N-저급 알킬-N-(저급 알콕시카보닐)아미노](저급)알카노일아미노, [N-저급 알킬-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노](저급)알카노일아미노, [N-저급 알킬-N-(모노- 또는 디(저급)알킬카바모일)아미노](저급)알카노일아미노, [N-(모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일)아미노](저급)알카노일아미노, 벤조일아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알카노일아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알칸설포닐아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노(저급)알카노일아미노, 시클로(저급)알킬옥시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 피리딜카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 모폴리노카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 페닐(저급)알콕시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시페닐설포닐아미노(저급)알카노일아미노, 하이드록시(저급)알킬아미노(저급)알카노일아미노, 모폴리노(저급)알카노일아미노, 옥소옥사졸리디닐(저급)알카노일아미노, 옥소피롤리디닐(저급)알카노일아미노, 트리메틸히단토이닐(저급)알카노일아미노, 저급 알케닐아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알킬아미노(저급)알카노일아미노, 페닐(저급)알킬아미노(저급)알카노일아미노, 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 페닐(저급)알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시(저급)알콕시카보닐아미노, 할로(저급)알콕시카보닐아미노, 아미노(저급)알콕시카보닐아미노, 프탈이미도(저급)알콕시카보닐아미노, 카바모일아미노, (모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일아미노, 나프틸카바모일아미노, 할로페닐카바모일아미노, 저급 알콕시페닐카바모일아미노, 저급 알케닐카바모일아미노, 시클로(저급)알킬(저급)알킬카바모일아미노, 페닐(저급)알킬카바모일아미노, 할로(저급)알킬카바모일아미노, 저급 알콕시(저급)알킬카바모일아미노, 하이드록시(저급)알킬카바모일아미노, (저급 알킬)(디페닐)실릴옥시(저급)알킬카바모일아미노, 카복시(저급)알킬카바모일아미노, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬카바모일아미노, 저급 알킬카바모일(저급)알킬카바모일아미노, 또는 피리딜카바모일아미노, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알케노일아미노, 저급 시클로알칸카보닐아미노, 저급 알케닐옥시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 저급 알킬티오카보닐아미노,
(C17) 페닐(저급)알콕시,
(C18) 저급 알케닐, 모노- 또는 디(저급 알킬) 카바모일(저급)알케닐, (2-메틸카바모일)에테닐, 2-(에틸카바모일)에테닐, 2-(프로필카바모일)에테닐, 2-(이소프로필카바모일)에테닐, 2-(디메틸카바모일)에테닐, 페닐카바모일(저급)알케닐, 저급 알콕시카바모일(저급)알케닐, 할로페닐카바모일(저급)알케닐,
(C19) 저급 알킬아미노카보닐옥시,
(c20) 저급 알카노일옥시,
(C21) 저급 알콕시(저급)알카노일옥시,
(C22) 저급 알콕시카보닐옥시,
(C23) 피리딜(저급)알케노일옥시
(C24) 저급 시클로알칸카보닐옥시,
(C25) 카복시(저급)알콕시, 저급 알콕시카보닐(저급)알콕시, 저급 알카노일(저급)알콕시, 저급 시클로알칸카바모일(저급)알콕시, 저급 알킬카바모일(저급)알콕시,
(C26) 저급 알킬카바모일옥시(저급)알킬,
(C27) 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬,
(C28) 아미노(저급)알킬,
(C29) 저급 알킬카바모일(저급)알킬,
(C30) 푸릴카보닐아미노, 테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노, N-저급 알콕시카보닐-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노, 피롤리디닐카보닐아미노,
(C31) 옥사졸릴, 저급 알킬옥사디아졸릴.
(V) 다음 식의 그룹이
다음 식 중 어느 하나이고:
R2가 하이드록시아미노카보닐이며,
m이 0이고 n이 1이며,
다음 식의 그룹이
다음 식 (a) 내지 (e)의 그룹 중 어느 하나인, 상기 (iv)의 화합물 (I):
(a)
상기 식에서,
R1은 할로(예, 브로모, 등), 나프틸(예 2-나프틸, 등), 페닐(예, 페닐, 등), 모노- 또는 디할로페닐(예 3(또는 4)-클로로페닐, 2(또는 3 또는 4)-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 등), 모노- 또는 디(저급)알킬페닐(예 3(또는 4)-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-(t-부틸)페닐, 3,4-디메틸페닐, 등), 저급 알콕시페닐(예 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 등), 트리할로(저급)알킬페닐(예 4-트리플루오로메틸페닐, 등), 트리할로(저급)알콕시페닐(예 4-트리플루오로메톡시페닐, 등), 저급 알케닐페닐(예 4-에테닐페닐, 등), 저급 알킬카바모일페닐(예 4-메틸카바모일페닐, 4-에틸카바모일페닐, 등), 카바모일페닐(예 4-카바모일페닐, 등), 페닐(저급)알킬카바모일페닐(예 4-벤질카바모일페닐, 등), 저급 알카노일페닐(예 4-아세틸페닐, 등), 저급 알킬티오페닐, 저급 알킬설피닐페닐, 저급 알킬설포닐페닐(예 4-메틸티오페닐, 4-에틸티오페닐, 4-메틸설피닐페닐, 4-메틸설포닐페닐, 등), 페닐페닐(예 페닐페닐, 등), (할로)페닐)페닐(예 4-페닐-3-플루오로페닐 등), 할로페닐페닐(예 4-(4-플루오로페닐)페닐 등), 하이드록시페닐(예 3(또는 4)-하이드록시페닐, 등), 모노- 또는 디하이드록시(저급)알킬페닐, 페녹시카보닐옥시(저급)알킬페닐(예 3(또는 4)-하이드록시메틸페닐, 4-(1,2-디하이드록시에틸)페닐, 4-(페녹시카보닐옥시메틸)페닐, 등), 아미노페닐(예 3(또는 4)-아미노페닐, 등), 카복시페닐(예 4-카복시페닐, 등), 저급 알킬렌디옥시페닐(예 3,4-메틸렌디옥시페닐, 등), 저급 알칸설포닐아미노페닐(예 4-(메탄설포닐아미노)페닐 등), 저급 알케노일아미노페닐(예 3-(2-부테노일아미노)페닐, 등), 저급 시클로알칸카보닐아미노페닐(예 3-(시클로프로판카보닐아미노)페닐, 3-시클로부탄카보닐아미노)페닐, 3-(시클로펜탄카보닐아미노)페닐, 등), 페닐(저급)알콕시페닐(예 4-벤질옥시페닐, 등), 카바모일(저급)알케닐페닐, 모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일(저급)알케닐페닐(예 4-(2-(메틸카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(에틸카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(프로필카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(이소프로필카바모일)에테닐)페닐, 4-2-(디메틸카바모일)에테닐)페닐, 등), 페닐카바모일(저급)알케닐(예 4-(2-(페닐카바모일)에테닐)페닐 등), 저급 알콕시카바모일(저급)알케닐(예 4-(2-(메톡시페닐카바모일)에테닐)페닐, 등), 할로페닐카바모일(저급)알케닐(예 4-(2-(4-플루오로페닐카바모일)에테닐)페닐, 등) 저급 알킬카바모일옥시페닐(예 4-(메틸아미노카보닐옥시)페닐, 4-(에틸아미노카보닐옥시)페닐, 등), 저급 알카노일옥시페닐(예 4-프로파노일옥시페닐, 등) 저급 알콕시(저급)알카노일옥시페닐(예 4-(메톡시아세틸옥시)페닐, 등) 저급 알콕시카보닐옥시페닐(예 4-(에톡시카보닐옥시)페닐, 등) 피리딜 (저급)알케노일옥시페닐(예 4-(3-(3-피리딜)아크릴오일옥시)페닐, 등), 시클로(저급)알킬카보닐옥시페닐(예 4-(시클로프로필카보닐옥시)페닐, 등), 카복시(저급)알콕시페닐(예 4-(카복시메톡시)페닐, 등) 저급 알콕시카보닐(저급)알콕시페닐(예 4-(에톡시카보닐메톡시)페닐, 4-(t-부톡시카보닐메톡시)페닐, 등), 저급 알카노일(저급)알콕시페닐(예 4-(프로파노일메톡시)페닐, 등), 저급 시클로알칸카바모일(저급)알콕시페닐(예 4-(시클로프로필카바모일메톡시)페닐, 등), 저급 알킬카바모일(저급)알콕시페닐(예 4-(메틸카바모일메톡시)페닐, 4-(에틸카바모일메톡시)페닐, 4-(프로필카바모일메톡시)페닐, 등), 저급 알킬카바모일옥시(저급)알킬페닐(예 3(또는 4)-(메틸카바모일옥시메틸)페닐, 등), 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬페닐(예 4-메톡시카보닐아미노메틸)페닐, 4-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐, 등), 아미노(저급)알킬페닐(예 4-아미노메틸페닐, 등), 저급 알킬카바모일(저급)알킬페닐(예 4-(메틸카바모일메틸)페닐, 등), 푸릴카보닐아미노페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴카보닐아미노페닐, N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노페닐, 피롤리디닐카보닐아미노페닐(예 3-(2(또는 3)-푸릴카보닐아미노)페닐, 3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노)-페닐, 3-(N-(t-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노)페닐, 3-(피롤리디닐카보닐아미노)페닐, 등), 옥사졸릴페닐(예 4-(1,3-옥사졸릴)페닐, 등), 저급 알킬옥사디아졸릴페닐(예 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐, 등),
(b)
상기 식에서,
R12는 페닐(예 페닐, 등), 할로페닐(예 4-클로로페닐, 등), 저급 알콕시페닐(예 4-메톡시페닐, 등), 저급 알콕시(예 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로필옥시, 등), 페녹시(예 페녹시, 등), 저급 알콕시페녹시(예 3(또는 4)-메톡시페녹시, 등), 할로페녹시(예 4-플루오로(또는 클로로)페녹시, 등), 저급알킬페녹시(예 3(또는 4)-메틸페녹시, 등), 카복시(예 카복시, 등), 저급 알콕시카보닐(예 메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 등), 저급 알킬카바모일(예 메틸카바모일, 등), 할로(예 클로로, 등), 저급 알케닐옥시(예 알릴옥시 등), 저급 알콕시(저급)알콕시(예 2-에톡시에톡시, 등), 페닐(저급)알콕시(예 벤질옥시, 등), 피페리디닐옥시(예 4-피페리디닐옥시, 등), N-t-부톡시카보닐피페리디닐옥시(예 N-t-부톡시카보닐-4-피페리디닐옥시, 등), 피리딜옥시(예 3(또는 4)-피리딜옥시, 등), 하이드록시(예 하이드록시, 등), 저급 알카노일옥시(예 아세톡시 등), 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일옥시(예 메틸카바노일옥시, N-메틸-N-에틸카바모일옥시, 등), 피페리디닐카보닐옥시(예 피페리디노카보닐옥시, 등), 페닐(저급)알킬카바모일옥시(예 벤질카바모일옥시, 등), 저급 알콕시카보닐아미노(예 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, t-부톡시카보닐아미노, 등), 아미노(예 아미노, 등), 저급 알콕시카보닐아미노(예 메톡시카보닐아미노, t-부톡시카보닐아미노, 등), 플루오레닐메톡시카보닐아미노(예 플루오레닐메톡시카보닐아미노 등), 모노- 또는 디(저급)알킬아미노(예 메틸아미노 에틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노 등), N-저급 알킬-N-(저급 알콕시카보닐)아미노(예 N-메틸-N-메톡시카보닐아미노, N-메틸-N-t-부톡시카보닐아미노, N-에틸-N-t-부톡시카보닐아미노, 등), N-저급 알킬-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노(예 N-메틸-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노 등), N-저급 알킬-N-(모노- 또는 디(저급)알킬카바모일)아미노(예 N-메틸-N-(디메틸카바모일)아미노, 등), N-(모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일)아미노(예 디메틸카바모일아미노, N-(에틸카바모일)아미노, 등), 벤조일아미노(예 벤조일아미노, 등), 저급 알카노일아미노(예 아세틸아미노, 이소부티릴아미노, 피발로일아미노, 등), 저급 알칸설포닐아미노(예 메탄설포닐아미노, 등), 저급 알콕시(저급)알카노일아미노(예 메톡시아세틸아미노, 등), 시클로(저급)알킬옥시카보닐아미노(예 시클로펜틸옥시카보닐아미노, 등), 피리딜카보닐아미노(예 피리딜카보닐아미노, 등), 모폴리노카보닐아미노(예 모폴리노카보닐아미노, 등), 페닐(저급)알콕시카보닐아미노(예 벤질옥시카보닐아미노, 등), 저급 알콕시페닐설포닐아미노(예 4-메톡시페닐설포닐아미노, 등), 하이드록시(저급)알킬아미노(예 2-하이드록시에틸아미노, 등), 모폴리노(예 모폴리노, 등), 옥소옥사졸리디닐(예 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-1-일, 등), 옥소피롤리디닐(예 2-옥소피롤리딘-1-일, 등), 트리메틸히단토이닐(예 3,4,4-트리메틸히단토인-1-일, 등), 피리딜(예 3(또는 4)-피리딜, 등), 저급 알케닐아미노(예 알릴아미노, 등), 저급 알콕시(저급)알킬아미노(예 2-에톡시에틸아미노, 등), 페닐(저급)알킬아미노(예 벤질아미노, 등), 피리딜(저급)알킬아미노(예 3-피리딜메틸아미노, 등), 및 시클로(저급)알킬 (예 시클로헥실, 등)로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알킬(예 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 네오펜틸, 등)임
(c)
상기 식에서,
M은 산소 또는 황이며,
R13은 저급 알킬(예 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 등), 페닐(저급)알킬(예 벤질, 등), 저급 알콕시(저급)알킬(예 2-메톡시에틸, 등), 할로(저급)알킬(예 2-클로로에틸, 등), 아미노(저급)알킬, 프탈이미도(저급)알콕시카보닐아미노(예 2-아미노에틸, 2-프탈이미도에틸, 등), 저급 알케닐(예 알릴, 등), 페닐(예 페닐, 등)임,
(d)
상기 식에서,
R15는 수소, 또는 저급 알킬(예 메틸, 등)이며,
R14는 수소, 저급 알킬(예 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 등), 나프틸(예 1-나프틸, 등), 할로페닐(예 3(또는 4)-클로로페닐 등), 저급 알콕시페닐(예 4-메톡시페닐, 등), 저급 알케닐(예 알릴, 등), 시클로(저급)알킬(저급)알킬(예 시클로헥실메틸, 등), 페닐(저급)알킬(예 벤질, 등), 할로(저급)알킬(예 2-클로로에틸, 등), 저급 알콕시(저급)알킬(예 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 등), 하이드록시(저급)알킬(예 2-하이드록시에틸, 등), (저급 알킬)(디페닐)실릴옥시(저급)알킬(예 2-((t-부틸)(디페닐)실릴옥시)에틸, 등), 카복시(저급)알킬(예 카복시메틸, 등), 저급 알콕시카보닐(저급)알킬(예 에톡시카보닐메틸,등), 저급 알킬카바모일(저급)알킬(예 메틸카바모일메틸, 등), 또는 피리딜(예 3-피리딜, 등)임,
(e)
상기 식에서,
R16은 벤조티에닐(예 2-벤조티에닐, 등), 벤조푸라닐(예 2-벤조푸라닐, 등), 티에닐(예 2(또는 3)-티에닐, 등), 푸릴(예 2-푸릴, 등), 피리딜(예 3-피리딜, 등), 저급 알킬피리딜(예 1-메틸-4-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 등), 저급 알콕시피리딜(예 6-메톡시-3-피리딜, 등), 저급 알콕시카보닐아미노피리딜(예 5-메톡시카보닐아미노-3-피리딜, 등), 저급 알카노일티에닐(예 5-아세틸-2-티에닐, 등), 저급 알킬카바모일벤조푸라닐(예 2-메틸카바모일-5-벤조푸라닐, 등)임.
(vi)
다음 식의 그룹이:
청구항 7의 (a), (c), (d) 및 (e) 및 다음 식(b)와 동일한 그룹인 상기 (v)의 화합물(I):
(b)
상기 식에서,
R12는 저급 알킬, 페닐(저급)알킬, 할로페닐(저급)알킬, 저급 알콕시페닐(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 페녹시(저급)알킬, 저급 알콕시페녹시(저급)알킬, 할로페녹시(저급)알킬, 저급 알킬페녹시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 저급 알킬카바모일(저급)알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알케닐옥시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알킬, 페닐(저급)알콕시(저급)알킬, 피페리디닐옥시저급)알킬, N-t-부톡시카보닐피페리디닐옥시(저급)알킬, 피리딜옥시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시(저급)알킬, 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일옥시(저급)알킬, 피페리디닐카보닐옥시(저급)알킬, 페닐(저급)알킬카바모일옥시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬, 플루로레닐메톡시카보닐아미노(저급)알킬, 모노- 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, N-저급 알킬-N-(저급 알콕시카보닐)아미노(저급)알킬, N-저급 알킬-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노(저급)알킬, N-저급 알킬-N-(모노- 또는 디(저급)알킬카바모일)아미노(저급)알킬, N-(모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일)아미노(저급)알킬, 벤조일아미노(저급)알킬, 저급 알카노일아미노(저급)알킬, 저급 알칸설포닐아미노(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시카보닐아미노(저급)알킬, 피리딜카보닐아미노(저급)알킬, 모폴리노카보닐아미노(저급)알킬, 페닐(저급)알콕시카보닐아미노(저급)알킬, 저급 알콕시페닐설포닐아미노(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 모폴리노(저급)알킬, 옥소옥사졸리디닐(저급)알킬, 옥소피롤리디닐(저급)알킬, 트리메틸히단토이닐(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 저급 알케닐아미노(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 페닐(저급)알킬아미노(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, (아미노)(페닐)(저급)알킬(예 2-페닐-1-아미노에틸, 등), (저급 알콕시카보닐아미노)(페닐)(저급)알킬(예 1-아미노-1-페닐메틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸, 1-아미노-2-페닐에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-페닐에틸, 등), (아미노)(저급 알콕시)(저급)알킬(예 1-아미노-2-메톡시에틸, 등), (저급 알콕시카보닐아미노)(저급 알콕시)(저급) 알킬(예 1-t-부톡시카보닐아미노-2-메톡시에틸, 등), (아미노)(카복시)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(카복시)(저급)알킬, (아미노)(저급 알콕시카보닐)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(저급 알콕시카보닐)(저급)알킬(예 1-아미노-3-카복시프로필, 1-t-부톡시카보닐아미노-3-카복시프로필, 1-아미노-3-(t-부톡시카보닐)프로필, 1-t-부톡시카보닐아미노-3-t-부톡시카보닐프로필, 등), (아미노)(페닐(저급)알콕시)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(페닐(저급)알콕시)(저급)알킬(예 1-아미노-2-벤질옥시에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-벤질옥시아미노에틸, 등), (아미노)(피리딜)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(피리딜)(저급)알킬(예 1-아미노-2-(3-피리딜)에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-피리딜)에틸, 1-아미노-2-(4-피리딜)에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-(4-피리딜)에틸, 등), (아미노)(하이드록시)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(하이드록시)(저급)알킬(예 1-아미노-2-하이드록시에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시에틸, 등), (아미노)(아미노)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(아미노)(저급)알킬, (아미노)(저급 알콕시카보닐아미노)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(저급 알콕시카보닐아미노)(저급)알킬(예 1,5-디아미노펜틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-5-아미노펜틸, 1,5-비스(t-부톡시카보닐아미노)펜틸, 1-아미노-5-(t-부톡시카보닐아미노)펜틸, 등), (아미노)(저급 시클로알칸)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(저급 시클로알칸)(저급)알킬(예 1-아미노-2-시클로헥실에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-시클로헥실에틸, 등).
(vii) 다음 식의 그룹이
다음 식 (a) 내지 (e)의 그룹인 상기 (vi)의 화합물 (I):
(a)
상기 식에서,
R11은 브로모, 2-나프틸, 페닐, 3(또는 4)-클로로페닐, 2(또는 3 또는 4)-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3(또는 4)-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-(t-부틸)페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-에테닐페닐, 4-메틸카바모일페닐, 4-에틸카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 4-벤질카바모일페닐, 4-아세틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-에틸티오페닐, 4-메틸설피닐페닐, 4-메틸설포닐페닐, 페닐페닐, 4-페닐-3-플루오로페닐, 4-(4-플루오로페닐)페닐, 3(또는 4)-하이드록시페닐, 3(또는 4)-하이드록시메틸페닐, 4-(1,2-디하이드록시에틸)페닐, 4-(페녹시카보닐옥시메틸)페닐, 3(또는 4)-아미노페닐, 4-카복시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-(메탄설포닐아미노)페닐, 3-(2-부테노일아미노)페닐, 3-(시클로프로판카보닐아미노)페닐, 3-(시클로부탄카보닐아미노)페닐, 3-(시클로펜탄카보닐아미노)페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(2-(메틸카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(에틸카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-프로필카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-이소프로필카바모일)에테닐)페닐, 4-2-(디메틸카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-페닐카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(메톡시페닐카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(4-플루오로페닐카바모일)에테닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐옥시)페닐, 4-(에틸아미노카보닐옥시)페닐, 4-프로파노일옥시페닐, 4-(메톡시아세틸옥시)페닐, 4-(에톡시카보닐옥시)페닐, 4-(3-(3-피리딜)아크릴오일옥시)페닐, 4-(시클로프로필카보닐옥시)페닐, 4-(카복시메톡시)페닐, 4-(에톡시카보닐메톡시)페닐, 4-(t-부톡시카보닐메톡시)페닐, 4-(프로파노일메톡시)페닐, 4-(시클로프로필카바모일메톡시)페닐, 3-(또는 4)-(메틸카바모일메톡시)페닐, 4-(에틸카바모일메톡시)페닐, 4-(프로필카바모일메톡시)페닐, 3(또는 4)-(메틸카바모일옥시메틸)페닐,4-(메톡시카보닐아미노메틸)페닐, 4-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-(메틸카바모일메틸)페닐, 3-(2(또는 3)-푸릴카보닐아미노)페닐, 3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노)페닐, 3-(N-(t-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐아미노)페닐, 3-(피롤리디닐카보닐아미노)페닐, 4-(1,3-옥사졸릴)페닐, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐임,
(b)
상기 식에서,
R12는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 네오펜틸, 페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소프로필옥시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 3(또는 4)-메톡시페녹시메틸, 4-플루오로(또는 클로로)페녹시메틸, 3(또는 4)-메틸페녹시메틸, 2-카복시에틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-t-부톡시카보닐에틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-t-부톡시카보닐에틸, 2-메틸카바모일에틸, 2-클로로에틸, 클로로메틸, 알릴옥시메틸, (2-에톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 4-피페리디닐옥시메틸, (N-t-부톡시카보닐-4-피페리디닐)옥시메틸, 3(또는 4)-피리딜옥시메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 메틸카바모일옥시메틸, 1-(N-메틸-N-에틸카바모일옥시)메틸, (피페리디노카보닐옥시)메틸, (벤질카바모일옥시)메틸, (t-부톡시카보닐아미노)메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-(t-부톡시카보닐아미노)에틸, 2-아미노에틸, 메톡시카보닐아미노메틸, 2-(메톡시카보닐아미노)에틸, 에톡시카보닐아미노메틸, 프로폭시카보닐아미노메틸, 1-(플루오레닐메톡시카보닐아미노)메틸, 2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸, 2-(플루오레닐메톡시카보닐아미노)에틸, 1-아미노이소프로필, 1-아미노프로필, 1-(t-부톡시카보닐아미노)프로필, 1-(t-부톡시카보닐아미노)이소프로필, 1,5-디아미노펜틸, 1,5-비스(t-부톡시카보닐아미노)펜틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 3-(2-(N-메틸-N-에틸아미노)메틸, 3-(디메틸아미노)메틸, 3-(펜틸아미노)메틸, 3-(t-부틸아미노)메틸, 3-(3-메틸아미노)에틸, 3-(2-(N-메틸-N-메톡시카보닐아미노)메틸, 3-(디메틸아미노)메틸, 3-(펜틸아미노)메틸, 3-(t-부틸아미노)메틸, 3-(3-메틸아미노)에틸, 3-(2-(N-메틸-N-메톡시카보닐아미노)메틸, 1-(N-메틸-N-t-부톡시카보닐아미노)메틸, 2-(N-메틸-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-(t-부톡시카보닐)아미노)에틸, 1-(N-메틸-N-(디메틸카바모일)아미노)메틸, 1-(디메틸카바모일아미노)메틸, 1-(N-(에틸카바모일)아미노)메틸, 2-(N-(에틸카바모일)아미노)에틸, 벤조일아미노메틸, 2-벤조일아미노에틸, 아세틸아미노메틸, 이소부티릴아미노메틸, 피발로일아미노메틸, 1-(메탄설포닐아미노)메틸, 2-(메탄설포닐아미노)에틸, 메톡시아세틸아미노메틸, 시클로펜틸옥시카보닐아미노메틸, 피리딜카보닐아미노메틸, 모폴리노카보닐아미노메틸, 벤질옥시카보닐아미노메틸, 1-(4-메톡시페닐설포닐아미노)메틸, 1-(2-하이드록시에틸아미노)메틸, 모폴리노메틸, 1-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-1-일)메틸, 1-(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸, 1-(3,4,4-트리메틸히단토인-1-일)메틸, 알릴아미노메틸, 1-(2-에톡시에틸아미노)메틸, 벤질아미노메틸, 1-(3-피리딜메틸아미노)메틸, 2-페닐-1-아미노에틸, 1-아미노-1-페닐메틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸, 1-아미노-2-페닐에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-페닐에틸, 1-아미노-2-메톡시에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-메톡시에틸, 1-아미노-3-카복시프로필, 1-t-부톡시카보닐아미노-3-카복시프로필, 1-아미노-3-(t-부톡시카보닐)프로필, 1-t-부톡시카보닐아미노-3-t-부톡시카보닐프로필, 등), 1-아미노-2-벤질옥시에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-벤질옥시아미노에틸, 1-아미노-2-(3-피리딜)에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-피리딜)에틸, 1-아미노-2-(4-피리딜)에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-(4-피리딜)에틸, 1-아미노-2-하이드록시에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시에틸, (1,5-디아미노펜틸, 1-t-부톡시카보닐아미노)펜틸, 1-아미노-5-(t-부톡시카보닐아미노)펜틸, 1-아미노-2-시클로헥실에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-시클로헥실에틸임,
(c)
상기 식에서,
M=O이고 R13은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 2-메톡시에틸, 2-클로로에틸, 2-아미노에틸, 2-프탈이미도에틸, 알릴, 페닐이거나, 또는
M=S이고 R13이 메틸, 에틸임,
(d)
상기 식에서,
R15는 수소이고
R14는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 1-나프틸, 3(또는 4)-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 알릴, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-클로로에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-((t-부틸)(디페닐)실릴옥시)에틸, 카복시메틸, 에톡시카보닐메틸, 메틸카바모일메틸, 또는 3-피리딜이고,
R14는 에틸이고 R15는 메틸임,
(e)
상기 식에서,
R16은 2-벤조티에닐, 2-벤조푸라닐, 2(또는 3)-티에닐, 2-푸릴, 3-피리딜, 1-메틸-4-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 5-메톡시카보닐아미노-3-피리딜, 5-아세틸-2-티에닐, 2-메틸카바모일-5-벤조푸라닐임.
목적 화합물을 제조하는 공정을 상세히 설명하면 다음과 같다.
<공정 1>
화합물(I-a) 또는 그의 염에서 카복시-보호 그룹을 제거하는 반응에 의해 목적 화합물(I-b) 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
화합물 (I-a) 및 (I-b)의 적합한 염은 화합물 (I)을 위해 구체화된 화합물로 언급될 수 있다.
이 반응은 가수분해를 포함한 가용매 분해, 환원 등과 같은 종래의 방법에 따라 수행된다.
가용매 분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에 수행된다.
적합한 염기는 알칼리 금속[예 소듐, 리튬, 포타슘, 등], 알칼리 토금속[예 마그네슘, 칼슘, 등], 그의 하이드록시드 또는 카보네이트 또는 바이카보네이트, 히드라진, 트리알킬아민[예 트리메틸아민, 트리에틸아민, 등], 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함할 수 있다.
적합한 산은 유기산[에 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등], 무기산[예 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 불화수소, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트, 요오드화수소, 등]을 포함할 수 있다.
트리할로아세트산[예 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등] 등과 같은 루이스산을 이용한 제거 반응은 바람직하게는 양이온 포획제(cation trapping agent)[예 아니솔, 페놀, 등]의 존재하에 수행된다.
반응은 통상 물, 알코올[예 메탄올, 에탄올, 등], 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 그의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 부작용이 없는 다른 용매에서 수행된다. 액체 염기 또는 산이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 제한되지 않으며 반응은 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
제거 반응에 응용될 수 있는 환원 방법은 화학적 환원 및 촉매 환원을 포함할 수 있다.
화학적 환원에 사용되는데 적합한 환원제는 금속[예 주석, 아연, 철, 등] 또는 금속성 화합물[예 크롬 클로라이드, 크롬 아세테이트, 등]과 유기 또는 무기산[예 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염화수소산, 브롬화수소산, 등]과의 조합물을 포함할 수 있다.
촉매 환원에서 사용되는데 적합한 촉매는 백금 촉매[예 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금 와어어, 등], 팔라듐 촉매[예 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥사이드, 탄소위 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 바륨 설페이트위 팔라듐, 바륨 카보네이트위 팔라듐, 등], 니켈 촉매[예 환원된 니켈, 니켈 옥사이드, 라니 니켈, 등], 코발트 촉매[예 환원된 코발트, 라니코발트, 등], 철 촉매[예 환원된 철, 라니 철, 등], 구리 촉매[예 환원된 구리, 라니 구리, 울만 구리, 등] 등과 같은 종래의 촉매이며, 이들 촉매는 암모늄 포메이트와 조합하여 사용될 수 있다(예 탕소위 팔라듐과 암모뉴 포메이트의 조합물 등).
환원 반응은 통상적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물과 같이 반응에 악영향이 없는 종래의 용매에서 수행된다. 추가로, 화학적 환원 반응에서 사용될 상기의 산이 액체인 경우에, 이들이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 또한, 촉매 환원 반응에서 사용될 적합한 용매가 상기에 언급된 용매, 및 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 다른 종래의 용매일 수 있다.
이러한 환원 반응의 반응 온도는 제한되지 않으며 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
<공정 2>
화합물(I-b) 또는 그의 염은 화합물(II) 또는 그의 염을 산화시켜 제조될 수 있다.
화합물(II)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 동일할 수 있다.
산화 반응은 종래의 방식으로 수행되며, 비닐 그룹을 카복시 그룹으로 산화시킬 수 있고, 적합한 산화제는 퍼요오데이트(예 소듐 퍼요오데이트, 포타슘 퍼요오데이트, 등)과 같은 산소 산, 퍼벤조산(예 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 등)과 같은 퍼옥시 산, 옥손(OXONE, 2KHSO5·KHSO4·K2SO4), 포타슘 퍼망가네이트, 티타늄(III) 클로라이드와 과산화수소의 조합물, 이들의 조합물(예 포타슘 퍼망가네이트와 소듐 퍼요오데이트의 조합물, 등), 등일 수 있다.
이러한 반응은 상기에 언급된 적합한 염기(예 포타슘 카보네이트, 등)의 존재하에 수행될 수 있다.
반응은 통상 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, t-부틸 알코올, 등), 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 반응에 악작용이 없는 다른 유기 용매와 같은 종래의 용매에서 수행된다.
이들 용매 중에서, 친수성 용매가 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 제한되지 않으며 반응은 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
<공정 3>
화합물(I-d) 또는 그의 염은 화합물(I-c) 또는 그의 염을 환원 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (I-c) 및 (I-d)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 동일할 수 있다.
이 반응에 적용될 수 있는 환원 방법은 공정 1과 동일할 수 있으며, 할로아릴 그룹을 아릴 그룹으로 전환시킬 수 있다(예 탄소위 팔라듐과 암모늄 포메이트의 조합물, 등).
<공정 4>
화합물(I-e) 또는 그의 염은 화합물(I-b) 또는 카복시 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물(IV) 또는 아미노 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(IV)의 아미노 그룹에서 적합한 반응성 유도체는 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과 화합물(IV)의 반응에 의해 형성된 쉬프(Schiff) 염기계 이미노 또는 그의 토오토머 엔아민계 이성체; 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레이 등과 같은 실릴 화합물과 화합물(IV)의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스겐 등과 화합물(IV)의 반응에 의해 형성된 유도체를 포함할 수 있다.
화합물(IV)와 그의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물(I)을 위해 구체화된 산부가염으로 언급될 수 있다.
화합물(I-e)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 동일할 수 있다.
화합물(I-b)의 카복시 그룹에서 적합한 반응성 유도체는 산 할라이드, 산 안하이드라이드, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르, 등을 포함할 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 일예는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 포스포릭 애시드[예 디알킬포스포릭 애시드, 페닐포스포릭 애시드, 디페닐포스포릭 애시드, 디벤질포스포릭 애시드, 할로겐화 포스포릭 애시드, 등], 디알킬포스포러스 애시드, 설퍼로스 애시드, 티오설퍼릭 애시드, 황산, 설폰산[예 메탄설폰산, 등], 지방족 카복실산[예 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산, 등] 또는 방향족 카복실산[예 벤조산, 등]과 같은 산과의 혼합된 산 안하이드라이드; 대칭성 산 안하이드라이드; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화된 아미드; 또는 활성화된 에스테르[예 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, 등], 또는 N-하이드록시 화합물[예 N,N-디메틸히드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, 등], 등과의 에스테르일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 임의로 사용될 화합물(I-b)의 종류에 따라 선택될 수 있다.
반응은 통상 물, 알코올[예 메탄올, 에탄올, 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 악영향이 없는 다른 유기 용매와 같은 종래의 용매에서 수행된다. 이들 종래의 용매는 또한 물과 혼합물로 사용될 수 있다.
이 반응에서, 화합물(I-b)가 유리산 형태 또는 그의 염형태로 사용될 때, 반응은 바람직하게는 N,N'-디시클로헥실카보디이미드; N-시클로헥실-N'-모폴리노에틸카보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드; 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSCD); N,N'-카보닐비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드); 포스포러스 트리클로라이드; 디페닐 포스포릴아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포메이트[예 에틸 클로로포메이트, 이소프로필 클로로포메이트, 등]; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)-이속사졸륨 하이드록시드 분자내 염; N-하이드록시벤조트리아졸; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포메이트, 포스포러스 옥시클로라이드, 등과 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약; 등과 같은 종래의 축합제의 존재하에 수행된다.
반응은 또한 알칼리 금속 바이카보네이트, 트리(저급 알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민, 알칼리 금속 하이드록시드, 등과 같은 상기에 언급된 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응 온도는 제한되지 않으며, 반응은 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
<공정 5>
목적 화합물(I-f) 또는 그의 염은 화합물(III) 또는 그의 염을 고리화하여 제조될 수 있다.
화합물 (I-f) 및 (III)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 동일할 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 할로겐화 수소(예 요오드화수소, 등) 또는 알칼리 금속 할라이드(예 소듐 요오다이드, 등)의 존재하에 수행된다.
이 반응은 알칼리 금속 하이드록시드와 같은 상기에 언급된 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응은 종래의 용매에서 수행될 수 있으며, 이 용매는 물, 테트라하이드로푸란, 알코올(예 메탄올, 에탄올, 등), 그의 혼합물, 등과 같은 상기에 언급된 반응에 악영향이 없다.
반응 온도는 제한되지 않으며 반응은 온열 내지 가열하에 수행될 수 있다.
<공정 6>
화합물(I-g) 또는 그의 염은 화합물(I-b) 또는 카복시 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 광학 활성 아민 또는 아미노 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
적합한 "광학 활성 아민"은 출발 라세믹 화합물을 (R)-(+)-α-메틸벤질아민, 등과 같은 각각의 광학 활성 화합물로 분리할 수 있는 종래의 아민을 포함할 수 있다.
화합물(I-g)의 적합한 염은 화합물(I)을 위해 구체화된 염과 동일할 수 있다.
광학 활성 아민의 적합한 염은 화합물(I)을 위해 언급된 산부가염일 수 있다.
반응은 통상 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 디클로로메탄, 그의 혼합물, 또는 반응에 악작용이 없는 다른 유기 용매와 같은 종래의 용매에서 수행된다.
이 반응은 알칼리 금속(예 리튬, 소듐, 포타슘, 등), 알칼리 토금속(예 칼슘, 등), 알칼리 금속 하이드라이드(예 소듐 하이드라이드, 등), 알칼리 토금속 하이드라이드(예 칼슘 하이드라이드, 등), 알칼리 금속 하이드록시드(예 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 등), 알칼리 금속 카보네이트(예, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 등), 알칼리 금속 바이카보네이트(예, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 등), 알칼리 금속 알콕시드(예 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 등), 알칼리 금속 알칸산(예 소듐 아세테이트, 등), 트리알킬아민(예 트리에틸아민, 등), 피리딘 화합물(예, 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 등), 퀴놀린, 리튬 디이소프로필아미드, 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
광학 활성 아민의 아미노 그룹에서 적합한 반응성 유도체는 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과 아민의 반응에 의해 형성된 쉬프 염기계 이미노 또는 그의 토오토머 엔아민계 이성체; 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴 화합물과 아민의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스겐 등과 아민의 반응에 의해 형성된 유도체를 포함할 수 있다.
화합물(I-b)의 카복시 그룹에서 적합한 반응성 유도체와 염은 상기에 언급된 것과 같을 수 있다.
반응은 바람직하게는 N,N'-디시클로헥실카보디이미드; N-시클로헥실-N'-모폴리노에틸카보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드; N,N'-디이소프로필카보디이미드; 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N,N'-카보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드); 포스포러스 트리클로라이드; 디페닐 포스포릴아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포메이트(예, 에틸 클로로포메이트, 이소프로필 클로로포메이트); 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록시드 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 1-하이드록시벤조트리아졸; 또는 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포메이트, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 빌스마이어 시약과 같은 종래의 축합제의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 제한되지 않으며, 반응은 통상 냉각 내지 온열하에 수행된다.
<공정 7>
화합물(I-i) 또는 그의 염은 화합물(I-h) 또는 그의 염에서 하이드록시 보호 그룹을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물 (I-h) 및 (I-i)의 적합한 염은 화합물(I)을 위해 구체화된 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 1과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 8>
화합물(I-k) 및 그의 염은 화합물(I-j) 또는 그의 염을 산화시켜 제조될 수 있다.
화합물 (I-j) 및 (I-k)의 적합한 염은 화합물(I)과 관련하에 상기에 구체화된 것과 같을 수 있다.
이러한 산화 반응의 적합한 방법은 종래의 방법을 포함하며, 이 방법은 공정 2를 위해 구체화된 것과 같이, 티아 그룹을 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 전환하거나, 설피닐을 설포닐 그룹으로 전환할 수 있다.
<공정 9>
화합물(I-l) 또는 그의 염은 화합물(I-c) 또는 그의 염을 화합물(V)와 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(I-l)의 적합한 염은 화합물(I)을 위해 구체화된 염과 같을 수 있다.
반응은 통상 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 디클로로메탄, 그의 혼합물, 또는 반응에 악작용이 없는 다른 유기 용매와 같은 종래의 용매에서 수행된다.
이 반응은 알칼리 금속(예, 리튬, 소듐, 포타슘, 등), 알칼리 토금속(예, 칼슘, 등), 알칼리 금속 하이드라이드(예, 소듐 하이드라이드, 등), 알칼리 토금속 하이드라이드(예, 칼슘 하이드라이드, 등), 알칼리 금속 하이드록시드(예, 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 등), 알칼리 금속 카보네이트(예, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 등), 알칼리 금속 바이카보네이트(예, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 등), 알칼리 금속 알콕시드(예, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 등), 알칼리 금속 알칸산(예, 소듐 아세테이트, 등), 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 등), 피리딘 화합물(예, 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 등), 퀴놀린, 리튬 디이소프로필아미드, 알칼리 금속 할라이드(예, 소듐 요오다이드, 포타슘 요오다이드, 등), 알칼리 금속 티오시아네이트(예, 소듐 티오시아네이트, 포타슘 티오시아네이트, 등), 디(저급)알킬 아조디카복실레이트(예, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 등), 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응은 바람직하게는 N,N'-디시클로헥실카보디이미드; N-시클로헥실-N'-모폴리노에틸카보니디이드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카보디이미드;N,N'-디에틸카보디이미드; N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N.N'-카보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드); 포스포러스 트리클로라이드; 디페닐 포스포릴아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포메이트(예, 에틸 클로로포메이트, 이소프로필 클로로포메이트); 트리페닐포스핀; 에트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록시드 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 1-하이드록시벤조트리아졸; 또는 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포메이트, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 빌스마이어 시약과 같은 종래의 축합제의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 제한되지 않으며, 반응은 통상 온열 내지 가열하에 수행된다.
<공정 10>
화합물(I-m) 또는 그의 염은 화합물(VI) 또는 그의 염을 화합물(VII) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(I-m)의 적합한 염은 화합물(I)을 위해 구체화된 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 9와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 11>
화합물(I-n) 또는 그의 염은 화합물(VIII) 또는 그의 염을 고리화하여 제조될 수 있다.
화합물 (I-n) 및 (VIII)의 적합한 염은 화합물(I)을 위해 구체화된 염과 같을 수 있다.
이 반응은 공정 1을 위해 구체화된 적한한 산의 존재하에 수행될 수 있으며, 여기서 바람직한 산은 트리플루오로아세트산, 등일 수 있다.
반응은 종래의 용매에서 수행될 수 있으며, 이 용매는 물, 테트라하이드로푸란, 알코올(예 메탄올, 에탄올, 등), 그의 혼합물, 등으로 상기에 언급된 바와 같이, 반응에 악영향이 없다.
반응 온도는 제한되지 않으며 반응은 냉각 내지 온열하에 수행될 수 있다.
<공정 12>
화합물(I-o) 또는 그의 염은 화합물(IX) 또는 그의 염을 화합물(X)와 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (I-o) 및 (IX)의 적합한 염은 화합물(I)을 위해 구체화된 염과 같을 수 있다.
이 반응은 공정 1을 위해 구체화된 적합한 산의 존재하에 수행될 수 있으며, 여기서 바람직한 산은 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트, 등일 수 있다.
반응은 통상 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 디클로로메탄, 그의 혼합물, 또는 반응에 악작용이 없는 다른 유기 용매와 같은 종래의 용매에서 수행된다.
반응 온도는 제한되지 않으며 반응은 냉각 내지 온열하에 수행될 수 있다.
<공정 13>
화합물 (I-q) 또는 그의 염은 화합물(I-p_ 또는 카복시 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 아미드화하여 제조될 수 있다.
화합물 (I-p) 및 (I-q)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정에 적용될 수 있는 아미드화 반응은 카복시-그룹을 아미도-그룹을 전환할 수 있는 종래의 아미드화 반응, 예를들어 모노- 또는 디(저급)알킬아민(예, 메틸아민, 등), 등과 같은 임의로 치환된 아민과의 반응을 포함할 수 있다.
이 반응은 실질적으로 공정 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 14>
화합물 (I-s) 또는 그의 염은 화합물(I-r) 또는 아미노 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 아실화하여 제조될 수 있다.
화합물 (I-r) 및 (I-s)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 반응에서 사용된 적합한 아실화제는 카복실산, 카본산, 설폰산 및 이들의 반응성 유도체, 예를들어 산 할라이드, 산 안하이드라이드, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르, 등과 같은 이전에 언급된 아실 그룹을 도입할 수 있는 종래의 아실화제일 수 있다. 이러한 반응성 유도체의 바람직한 일예는 산 클로라이드, 산 브로마이드, 치환된 포스포릭 애시드(예 디알킬포스포릭 애시드, 페닐포스포릭 애시드, 디페닐포스포릭 애시드, 디벤질포스포릭 애시드, 할로겐화 포스포릭 애시드, 등), 디알킬포스포러스 애시드, 설퍼로스 애시드, 티오황산, 황산, 알킬 카보네이트(예 메틸 카보네이트, 에틸 카보네이트, 프로필 카보네이트, 등), 지방족 카복실산(예 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산, 등), 방향족 카복실산(예 벤조산, 등)과 같은 산과의 혼합된 산 안하이드라이드, 대칭성 산 안하이드라이드, 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같은 이미노 적용을 함유한 헤테로시클릭 화합물과의 활성화된 산 아미드, 활성화된 에스테르(예 p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오세스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리디닐 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, 또는 N,N-디메틸히드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로벤조트리아졸, 등과 같은 N-하이드록시 화합물과의 에스테르), 이소시안산 또는 그의 염(예 소듐 이소시아네이트, 등), 저급 알킬이소시아네이트(예메틸이소시아네이트, 에틸이소시아네이트, 등), 등을 포함할 수 있다.이 반응은 알칼리 금속(예 리튬, 소듐, 포타슘, 등), 알칼리 토금속(예 칼슘, 등), 알칼리 금속 하이드라이드(예 소듐 하이드라이드, 등), 알칼리 토금속 하이드라이드(예 칼슘 하이드라이드, 등), 알칼리 금속 하이드록시드(예 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 등), 알칼리 금속 카보네이트(예 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 등), 알칼리 금속 바이카보네이트(예 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 등), 알칼리 금속 알콕시드(예 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 등), 알칼리 금속 알칸산(예 소듐 아세테이트, 등), 트리알킬아민(예 트리에틸아민, 등), 피리딘 화합물(예 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 등), 퀴놀린, 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
이 반응에서 아실화제가 유리 형태 또는 그의 염으로 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 카보디이미드 화합물[예 N,N'-디시클로헥실카보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카보디이미드, N,N-디에틸카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 등], 케텐이민 화합물(예 N,N'-카보닐비스(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-시크로헥실이민, 디페닐케텐-N-시클로헥실이민, 등); 올레핀 또는 아세틸렌 에테르 화합물(예 에톡시아세틸렌, β-클로로비닐에틸 에테르), N-하이드록시벤조트리아졸 유도체의 설폰산 에스테르[예 1-(4-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 등], 트리알킬포스파이트 또는 트리페닐포스핀과 카본 테트라클로라이드, 디설파이드 또는 디아젠디카복실레이트(예 디에틸 디아젠디카복실레이트, 등)의 조합물, 포스포러스 화합물(예 에틸 폴리포스페이트, 이소프로필 폴리포스페이트, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 등), 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, N-에틸벤즈이속사졸륨 염, N-에틸-5-페닐이속사졸륨-3-설포네이트, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스겐 등과 같은 할로겐 화합물과 N,N-디(저급)알킬포름아미드(예 디메틸포름아미드, 등), N-메틸포름아미드 등의 반응에 의해 형성된 시약(소위 "빌스마이어 시약"으로 지칭됨), 등과 같은 축합제의 존재하에 수행된다.
반응은 통상 물, 아세톤, 디클로로메탄, 알코올(예 메탄올, 에탄올, 등), 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포르마미드, 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 반응에 악영향이 없는 종래의 용매에서 수행된다.
반응 온도는 제한되지 않으며 반응은 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
<공정 15>
화합물(I-r) 또는 그의 염은 화합물(I-t) 또는 그의 염에서 아미노-보호 그룹을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물(I-t)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 1과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 16>
화합물(I-v) 또는 그의 염은 화합물(I-u) 또는 그의 염에서 하이드록시-보호그룹을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물 (I-u) 및 (I-v)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 1과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 17>
화합물(I-x) 또는 그의 염은 화합물(I-w) 또는 그의 염을 산화시켜 제조될 수 있다.
화합물 (I-w) 및 (I-x)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 9과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 18>
화합물(I-z) 또는 그의 염은 화합물(I-y) 또는 그의 염을 환원시켜 제조될 수 있다.
화합물 (I-y) 및 (I-z)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 3과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 19>
화합물(I-ab) 또는 그의 염은 화합물(I-aa) 또는 그의 염을 산화시켜 제조될 수 있다.
화합물 (I-aa) 및 (I-ab)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 2와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 20>
화합물 (I-ac) 또는 그의 염은 화합물(I-v) 또는 그의 염을 아실화하여 제조될 수 있다.
화합물 (I-ac)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 14와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 21>
화합물 (I-ad) 또는 그의 염은 화합물(XI) 또는 그의 염을 화합물(XII) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (I-ad), (XI) 및 (XII)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 9와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 22>
화합물(I-p) 또는 그의 염은 화합물(I-ae) 또는 그의 염에서 카복시-보호 그룹을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물 (I-ae)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 1과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
<공정 23>
화합물(I-ag) 또는 그의 염은 화합물(I-af) 또는 그의 염을 치환된 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (I-af) 및 (I-ag)의 적합한 염은 화합물(I)을 위한 염과 같을 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 4와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
상기에 언급된 화합물들은 분쇄, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 재침전 등과 같은 종래의 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
목적 화합물은 종래의 방법으로 그들의 염으로 전환될 수 있다.
목적 화합물은 비대칭 탄소 원자로 인한 하나 이상의 입체이성체 또는 광학 이성체를 포함할 수 있으며, 이러한 이성체 및 그 혼합물 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다.
콜라게나제는 척추동물의 콜라겐 분해를 개시하며, 이들은 연결 조직의 대사작용과 상처 치유에서 정상적인 기능에 더하여, 류마티스성 관절염에서 관절 파괴, 치주 질환, 각막 궤양, 종양 전이, 골관절염, 욕창, 경피경관 혈관성형술후의 재협착, 골다공증, 건선, 만성 활동성 간염, 자기면역 각막염, 등과 같은 다수의 병리학적 증상에 연관되어 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 이러한 병리학적 증상을치료하고/하거나 예방하는데 유용하다.
MMP의 억제 활성은 다음에 언급된 종래의 시험 방법에 의해 평가될 수 있다.
시험 방법:
시험 방법 1:
<인간 MMP-1의 억제 활성>
인터루킨-1β(1 ng.ml)로 자극된 인간의 피부 섬유아세포의 배양 배지로부터 인가의 콜라게나제를 제조하였다. 잠복성(latent) 콜라게나제를 트립신(200 ㎍/ml)으로 37℃에서 60분간 배양하여 활성화시키고 대두 트립신 억제제(800 ㎍/ml)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. FITC-표지된 송아지 피부의 I형 콜라겐을 이용하여 콜라게나제 활성을 측정하였다. FITC-콜라겐(2.5 mg/ml)를 50 mM 트리스 완충액(5 mM CaCl2, 200 mM NaCl 및 0.02% NaN3함유, pH 7.5)내 활성화된 콜라게나제와 시험 화합물로 37℃에서 120분간 배양하였다. 동일 부피의 70% 에탄올-200 mM 트리스 완충액(pH 9.5)를 첨가하여 효소 반응을 중단한 후, 반응 혼합물을 원심분리하고, 495 nm(여기) 및 520 nm(방출)에서 상등액의 형광 세기를 측정하여 콜라게나제 활성을 평가하였다.
시험 방법 2:
인간 MMP-9의 억제 활성
상용 키트(야가이, 일본)를 이용하여 인간 MMP-9에 대한 시험 화합물의 억제 활성을 측정하였다. 42℃에서 4시간 동안 배양한 후 FITC-표지된 소 IV형 콜라겐의 분해를 검측하여 젤라틴용해성 활성을 측정하였다. 495 nm(여기) 및 520 nm(방출)에서 형광 세기를 측정하여 분해된 콜라겐의 양을 평가하였다.
시험 방법 3:
인간 MMP-13의 억제 활성
인간 재조합체 MMP-13과 형광원(fluorogenic) 펩티드 기질의 절단형(truncated form)을 함유한 상용 키트(콘드렉스, 미국)를 이용하여 인간 MMP-13에 대한 시험 화합물의 억제 포텐셜(potential)을 평가하였다. 35℃에서 1 시간 배양한 후 형광원 펩티드 기질의 분해를 검측하여 인간 MMP-13의 활성을 측정하고 495 nm(여기) 및 520 nm(방출)에서 분해된 펩티드 기판의 형광 세기를 측정하여 평가하였다.
시험 방법 4:
인간 MMP-8의 억제 활성
재조합체 인간 pro-MMP-8 및 FITC-표지된 텔로펩티드(telopeptide)가 없는 용해성 소 I형 콜라겐을 함유한 상용 키트(콘드렉스, 미국)를 이용하여 인간 MMP-8에 대한 시험 화합물의 억제 포텐셜을 시험하였다. 35℃에서 1 시간 동안 수은 화합물과 프로테이나제로서 연속 배양에 의해 재조합체 인간 pro-MMP-8을 활성화하였다. 활성화된 MMP-8, 기질 및 시험 화합물을 함유한 반응 혼합물을 35℃에서 2 시간 배양하였다. 정지액(o-페나트롤린)을 첨가함으로써 효소 반응을 중단시킨 후, 반응 혼합물을 원심분리하고 490 nm(여기) 및 520 nm(방출)에서 상등액의 형광 세기를 측정하여 MMP-8 활성을 평가하였다.
치료 목적으로, 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 그의 염은 활성 성분으로서 상기 화합물 중 어느 하나를 경구, 비경구 또는 외용 투여하는데 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 함유한 의약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 의약 제제는 캡슐, 정제, 당의정, 과립, 액제, 현탁액, 에멀젼, 설하 정제, 좌약, 연고, 등일 수 있다. 원한다면, 이들 제제내에 보조 물질, 안정화제, 수화제, 유화제, 완충액 및 다른 통상의 첨가제가 함유될 수 있다.
화합물의 투여량은 환자의 연령과 증상에 따라 달라질 것이지만, 정맥내 투여의 경우에, 인간 체중 1 kg당 활성 화합물 0.01 내지 100 mg의 1일 투여량, 및 근육내 투여의 경우에, 인간 체중 1 kg당 활성 성분 0.05 내지 100 mg의 1일 투여량, 또는 경구 투여의 경우에, 인간 체중 1 kg당 활성 성분 0.1 내지 100 mg의 1일 투여량이 MMP 또는 TNF α-매개된 질병의 치료를 위해 일반적으로 제공된다.
목적 화합물의 유용성을 예시하기 위하여, 화합물의 대표 화합물의 약리학적 시험 데이터를 제시하면 다음과 같다.
MMP의 억제 활성
1. 시험 방법
상기에 언급된 인간 MMP-13의 억제 활성.
2. 시험 화합물
실시예 15의 화합물
3. 시험 결과
시험 화합물 억제 활성 [IC50(nM)]
실시예 15 2.2
다음 제제와 실시예를 본 발명을 상세히 예시할 목적으로 제공한다.
본 명세서에서 사용된 약호는 예를들어 다음과 같다.
Aib: 아미노이소부티르산
Abu: 아미노부티르산
4PyAla: 4-피리딜알라닌
제조예 1-1)
N-클로로석신이미드(2.67 g)을 30분간에 걸쳐 벤젠(20 ml)내 테트라하이드로-2H-티오피란(2.04 g)의 교반 용액에 점차 첨가하였다. 온도를 간헐적인 외부 냉각에 의해 20-30℃로 유지하였다. 혼합물을 1 시간 교반하고 신속히 여과하여 석신이미드를 제거하였다. 통상의 방법으로 디에틸 에테르(36 ml)내 4-아니실 브로마이드(7.48 g)과 마그네슘 터닝즈(turnings)(0.875 g)으로부터 제조된 디에틸 에테르내 4-아니실마그네슘 브로마이드의 용액에 첨가하였다. 첨가 속도는 반응 온도가 10-15℃로 유지되는 정도이었다. 얻어진 혼합물을 상온에서 17 시간 교반하고 얼음과 황산 20% 수용액을 첨가하여 분해시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 2회, 1N 소듐 하이드록시드 용액으로 1회, 물로 2회, 그후 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 이어서 메탄올로 세척하여, 무색 분말로서 3,4,5,6-테트라하이드로-2-(4-메톡시페닐)-2H-티오피란(1.22 g)을 제공하였다.
제조예 1-2)
디클로로메탄(8.27 ml)내 보론 트리브로마이드의 1.0M 용액을 얼음 냉각하에 디클로로메탄(10 ml)내 3,4,5,6-테트라하이드로-2-(4-메톡시페닐)-2H-티오피란(718 mg)의 교반 용액에 적가하고 온도를 실온으로 상승시키면서 얻어진 혼합물을 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한다음, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(15.4 g)에서 크로마토그래피하여(용출액: 톨루엔-에틸 아세테이트) 무색 분말로서 3,4,5,6-테트라하이드로-2-(4-하이드록시페닐)-2H-티오피란(600 mg)을 제공하였다.
제조예 1-3)
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(1.73 g)내 3,4,5,6-테트라하이드로-2-(4-하이드록시페닐)-2H-티오피란(578 mg), 4-브로모클로로벤젠(683 mg), 8-하이드록시퀴놀린(17.3 mg), 포타슘 카보네이트(247 mg), 및 구리(I) 클로라이드(11.8 mg)의 혼합물을 질소 분위기하에 150℃에서 21 시간 교반하고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 하이드록시드의 1N 수용액과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여(용출제: n-헥산-톨루엔) 무색 분말로서 2-[4-(4-클로로페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란(417mg)을 얻었다.
제조예 1-4)
옥손(2KHSO5·KHSO4·K2SO4, 1.82 g)의 수용액(23 ml)을 얼음 냉각하에 메탄올(23 ml)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란(600 mg)의 현탁액에 적가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 소듐 설파이트(746 mg)의 수용액(10 ml)과 혼합하고, 동일 온도에서 잠시 교반한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 세척하여 무색 분말로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(636 mg)을 얻었다.
제조예 1-5)
시클로헥산(1.47 ml)내 리튬 디이소프로필아미드 모노 테트라하이드로푸란의 1.5M 용액을 질소 분위기와 드라이 아이스-아세톤 냉각하에 테트라하이드로푸란(9 ml)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(621 mg)의 교반 현탁액에 적가하고 얻어진 현탁액을 동일한 조건하에 25분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(2.5 ml)내 알릴 브로마이드(491 mg)의 용액을 적가하고 얻어진 혼합물을 동일한 조건하에 2 시간 30분간 교반하였다. 동일한 조건하에 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 염수, 및 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액으로 연속 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여(용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트) 무색 오일로서 2-알릴-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(419 mg)를 얻었다.
제조예 1-6)
시클로헥산(0.34 ml)내 리튬 디이소프로필아미드 모노 테트라하이드로푸란의 1.5M 용액을 질소 분위기 및 드라이 아이스-아세톤 냉각하에 테트라하이드로푸란(2.5 ml)내 2-알릴-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(162 mg)의 교반 용액에 적가하고 얻어진 용액을 동일한 조건하에 35분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(0.5 ml)내 메틸 요오다이드(134 mg)의 용액을 적가하고 얻어진 혼합물을 동일한 조건하에 1 시간 20분간 교반하였다. 동일한 조건하에 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산과 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(8.1 g)에서 크로마토그래피하여(용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트) 페이스트로서 2-알릴-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-6-메틸-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(78 mg)을 얻었다.
제조예 2
제조예 1-3)과 유사한 방법으로 3,4,5,6-테트라하이드로-2-(4-하이드록시페닐)-2H-티오피란(292 mg)과 4-클로로요오도벤젠(430 mg)으로부터 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란(148 mg)을 제조하였다.
mp: 69.5-70.5℃
제조예 3
제조예 1-1)과 유사한 방법으로 테트라하이드로-2H-티오피란(510 mg)과 4-브로모-4'-클로로디페닐 에테르(2.12 g)으로부터 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란(97 mg)을 제조하였다.
mp: 69.5-70.5℃
제조예 4-1)
질소 분위기 및 얼음 냉각하에 5-클로로발레릴 클로라이드(17.1 g)을 디클로로메탄(125 ml)내 알루미늄 클로라이드(14.7 g)의 교반 현탁액에 5분간에 걸쳐 적가하고 얻어진 용액을 동일한 조건하에 10분간 교반한 다음, 디클로로메탄(115 ml)내 4-클로로디페닐 에테르(20.5 g)의 용액을 20분간에 걸쳐 적가하였다.
얻어진 혼합물을 동일한 조건하에 1 시간 15분간 교반하고, 7% 염산과 얼음의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 오일상 잔류물을 n- 헥산에서 분말화하여 무색 분말로서 4-(5-클로로발레릴)-4'-클로로디페닐 에테르(30.9 g)를 얻었다.
제조예 4-2)
물(59 ml)내 소듐 보로하이드라이드(2.16 g)의 용액을 질소 분위기하에 실온에서 10분간에 걸쳐 에탄올(480 ml)내 4-(5-클로로발레릴)-4'-클로로디페닐 에테르(30.8 g)과 소듐 바이카보네이트(9.61 g)의 교반 현탁액에 적가하고 얻어진 혼합물을 동일한 조건하에 3 시간 교반하였다. 에탄올을 제거한 후, 반응 혼합물을 3N 염산(70 ml)로 산성화하고 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 물, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 및 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켜 황색 오일로서 4-(5-클로로-1-하이드록시페닐)-4'-클로로디페닐 에테르(31.1 g)를 얻었다.
제조예 4-3)
얼음 냉각하에 티오닐 클로라이드(31.2 g)를 클로로포름(383 ml)내 4-(5-클로로-1-하이드록시펜틸)-4'-클로로디페닐 에테르(31.0 g)의 교반 용액에 적가하고 얻어진 용액을 환류하에 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액(2회)과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 증발시켜 황갈색 오일로서 4-클로로-4'-(1,5-디클로로펜틸)디페닐 에테르(33.7 g)을 얻었다.
제조예 4-4)
얼음 냉각 및 질소 분위기하에 소듐 설파이드 노나히드레이트(21.8 g)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 240 ml)내 4-클로로-4'-(1,5-디클로로펜틸)-디페닐 에테르(24.0 g)의 교반 용액에 점차 첨가하고, 얻어진 혼합물을 동일한 조건하에 2 시간 동안 실온에서 3일간 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 농축하고 물과 톨루엔 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여(용출제: n-헥산-톨루엔) 무색 분말로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란(13.8 g)을 얻었다.
mp: 69.5-70.5℃
제조예 5-1)
제조예 4-1)과 유사한 방법으로 5-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로발레릴)티오펜(3.75 g)을 얻었다.
제조예 5-2)
제조예 8-2)와 유사한 방법으로 에틸 7-클로로-3-[5-(4-클로로페닐)-2-티에닐]헵트-2-엔오에이트(4.2 g)를 얻었다.
제조예 6-1)
얼음 냉각 및 질소 분위기하에 5분간에 걸쳐 포타슘 t-부톡시드(1.34 g)를N,N-디메틸포름아미드(48 ml)내 4-클로로-4'-(1,5-디클로로펜틸)-디페닐 에테르(3.44 g)과 티오벤조산(1.66 g)의 교반 용액에 점차 첨가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 및 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소듐 바이카보네이트의 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 오일상 잔류물(4.63 g)을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여(용출제: n-헥산-톨루엔) 핑크 오일로서 4-(1-벤조일티오-5-클로로펜틸)-4'-클로로디페닐 에테르(1.16 g)를 얻었다.
제조예 6-2)
메탄올(96.5 mg)내 소듐 메톡시드의 28% 용액을 얼음 냉각하에 메탄올(1.1 ml)와 아세토니트릴(1.1 ml)내 4-(1-벤조일티오-5-클로로펜틸)-4'-클로로디페닐 에테르(223 mg)의 교반 용액에 적가하고 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반한 다음, 메탄올(96.5 mg)내 소듐 메톡시드의 추가 28% 용액, 메탄올(1.0 mg)과 소듐 요오다이드(7.5 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 3N 염산(0.5 ml)으로 산성화하였다. 산성 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물(197 mg)을 실리카 겔(3.9 g)에서 크로마토그래피하여(용출제: n-헥산-톨루엔) 무색 분말로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란(114 mg)을 얻었다.
mp: 69.5-70.5℃
제조예 7-1)
제조예 4-1)과 유사한 방법으로 4-클로로부티릴 클로라이드(3.10 g)과 4-클로로디페닐 에테르(4.09 g)으로부터 4-(4-클로로부티릴)-4'-클로로디페닐 에테르(6.12 g)를 제조하였다.
제조예 7-2)
4-(4-클로로-1-하이드록시부틸)-4'-클로로디페닐 에테르(6.14 g)을 제조예 4-2)와 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 7-3)
4-클로로-4'-(1,4-디클로로부틸)디페닐 에테르(5.75 g) 을 제조예 4-3)과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 7-4)
2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜(3.63 g) 을 제조예 4-4)와 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 7-5)
2-[4-(4-클로로페녹시페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜1,1-디옥사이드(3.05 g)을 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 8-1)
메틸렌 클로라이드(20 ml)내 알루미늄 클로라이드(3.58 g)의 현탁액에 0℃에서 메틸렌 클로라이드(5 ml)내 5-클로로발레릴 클로라이드(4.17 g)의 용액을 적가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(5 ml)내 4-클로로디페닐 에테르(6 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 얼음조 냉각하에 2 시간 교반하였다. 4N 염산을 조심스럽게 첨가하여 과량의 알루미늄 클로라이드를 분해시킨 후, 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름으로 추출하였다(20 ml x 2). 모아진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 세척하여 엷은 황색 고체로서 4-(5-클로로발레릴)-4'-클로로디페닐 에테르(6.89 g)을 제공하였다.
제조예 8-2)
테트라하이드로푸란(160 ml)내 소듐 하이드라이드(60% 오일 분산, 3.14 g)의 현탁액에 0℃에서 테트라하이드로푸란(20 ml)내 트리에틸 포스포노아세테이트(5.23 ml)의 용액에 첨가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 테트라하이드로푸란(60 ml)내 4-(5-클로로발레릴)-4'-클로로디페닐 에테르(48 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml x 3)로 추출하였다.
모아진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 농축하여 황색 오일로서 에틸 7-클로로-3-[4-(4-클로로페녹시)페닐]헵트-2-엔오에이트(E:Z = 1:1 혼합물)를 제공하였다.
제조예 8-3)
아세톤(200 ml)내 소듐 요오다이드(128 g)과 에틸 7-클로로-3-[4-(4-클로로페녹시)페닐]헵트-2-엔오에이트(67.4 g)의 용액을 24 시간 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 물(300 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(100 ml x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켜 황색 오일로서 에틸 3-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-7-요오도-헵트-2-엔오에이트(67.8 g)(E:Z = 1:1 혼합물)를 제공하였다.
제조예 8-4)
에탄올(123 ml)내 에틸 3-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-7-요오도-헵트-2-엔오에이트(59.8 g)과 티오우레아(9.39 g)의 혼합물을 24 시간 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 냉각하고 증발시켜 엷은 황색 오일로서 에틸 7-아미디노티오-3-[4-(4-클로로페녹시)페닐]헵트-2-엔오에이트 하이드로요오다이드(70.2 g)를 제공하였다.
제조예 9-1)
4-(5-클로로발레릴)-4'-플루오로디페닐 에테르(3.86 g)을 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 9-2)
에틸 7-클로로-3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]헵트-2-엔오에이트(1.90 g)을 제조예 8-2)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 10-1)
4-(5-클로로발레릴)-4'-브로모디페닐 에테르(6.71 g)을 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 10-2)
에틸 3-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-7-클로로헵트-2-엔오에이트(7.55 g)을 제조예 8-2)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 10-3)
에틸 3-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-7-요오도헵트-2-엔오에이트(7.85 g)을 제조예 8-3)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 10-4)
에틸 7-아미디노티오-3-[4-(4-브로모페녹시)페닐]헵트-2-엔오에이트 하이드로요오다이드(10.4 g)을 제조예 8-4)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 11-1)
메틸 4-(5-클로로발레릴)페닐 에테르(8.77 g)를 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 11-2)
테트라하이드로푸란내 리튬 디이소프롤아미드의 교반 용액(테트라하이드로푸란(14 ml)내 디이소프로필아민(2.32 g)과 n-부틸 리튬(14.3 ml, n-헥산에서 1.6M)으로부터 제조됨)에 드라이아이스 아세톤 조상에서 -60℃를 유지하면서, 에틸 아세테이트(2.80 g)을 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1 시간 교반하고 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기상을 암모늄 클로라이드 포화수용액으로 3회 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔위 칼럼 크로마토그래피(n-헥산내 5 내지 10% 에틸 아세이트로 용출됨)에 의해 정제하여 오일로서 에틸 7-클로로-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-헵타노에이트(3.56 g)를 제공하였다.
제조예 11-3)
N,N-디메틸포름아미드(30 ml)내 에틸 7-클로로-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)헵타노에이트(3.55 g), 포타슘 티오아세테이트(1.42 g)과 촉매량의 테트라부틸 암모늄 요오다이드(n-Bu4NI)(150 mg)의 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 3회 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 진공 증발시켜 오일로서 에틸 7-아세틸티오-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)헵타노에이트(3.61 g)을 제공하였다.
제조예 11-4)
에탄올(54 ml)내 에틸 7-아세틸티오-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)헵타노에이트(3.60 g)와 포타슘 카보네이트의 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1% 시트르산 수용액 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 진공 증발시켜 오일로서 에틸 3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-7-머캅토헵타노에이트(3.01 g)을 제공하였다.
제조예 12-1)
5-(4-플루오로페닐)-2-(5-클로로발레릴)티오펜 (2.03 g)을 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 12-2)
에틸 7-클로로-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]헵트-2-엔오에이트(1.71 g)(E:Z = 1:1 혼합물)을 제조예 8-2)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 12-3)
에틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-7-요오도헵트-2-엔오에이트(1.94 g)을 제조예 8-3)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 12-4)
에틸 7-아미디노티오-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]헵트-2-엔오에이트 하이드로요오다이드(1.57 g)을 제조예 8-4)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 13-1)
4-(5-클로로발레릴)비페닐(1.35 g)을 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 13-2)
에틸 3-(4-비페닐일)-7-클로로헵트-2-엔오에이트(1 g)을 제조예 8-2)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 14-1)
4'-클로로-4-(5-클로로발레릴)비페닐(3.29 g)을 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 14-2)
에틸 7-클로로-3-(4'-클로로-4-비페닐일)헵트-2-엔오에이트(.070 g)을 제조예 8-2)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 15-1)
4'-브로모-4-(5-클로로발레릴)비페닐(1.97 g)을 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 15-2)
에틸 7-클로로-3-(4'-브로모-4-비페닐일)헵트-2-엔오에이트(0.64 g)을 제조예8-2)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 16-1)
4'-플루오로-4-(5-클로로발레릴)비페닐(2.95 g)을 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 16-2)
에틸 7-클로로-3-(4'-플루오로-4-비페닐)헵트-2-엔오에티트(1.07 g)을 제조예 8-2)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 17)
메틸 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복실레이트 1,1-옥사이드(844 mg)을 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 18)
아세토니트릴(4 ml)내 포타슘 에틸 말로네이트(16.7 g)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(15.1 g)과 마그네슘 클로라이드(11.1 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 교반하였다. 얻어진 슬러리에 페녹시벤조일 클로라이드(10.86 g)[4-페녹시벤조산(10 g)과 티오닐 클로라이드(20 ml)로부터 제조됨)를 0℃에서 25분간에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후, 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 톨루엔과 13% 염산 수용액(60 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 유기층을 13% 염산 수용액으로 세척하고 진공 농축하여 황색 오일(14 g)로서 에틸 3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트를 제공하였다.
제조예 19-1)
5-브로모-2-(5-클로로발레릴)티오펜(13.4 g)을 제조예 4-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 19-2)
에틸 7-클로로-3-(5-브로모-2-에틸)헵트-2-엔오에이트(12.5 g)을 제조예 8-2)와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 20-1)
t-부틸 7-클로로-3-하이드록시-3-(5-브로모-2-티에닐)헵타노에이트(244 g)를 실질적으로 제조예 11-2)와 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 20-2)
t-부틸 7-아세틸티오-3-하이드록시-3-(5-브로모-2-티에닐)헵타노에이트(267 g)을 제조예 11-3)과 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 20-3)
t-부틸 3-하이드록시-3-(5-브로모-2-티에닐)-7-머캅토헵타노에이트(277 g)를제조예 11-4)와 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 21-1)
아세톤내 4-브로모페놀(300 mg)의 용액에 실온에서 포타슘 카보네이트(264 mg)과 브로모아세트산 t-부틸 아스테르(0.28 ml)를 첨가하였다. 동일 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소듐 바이카보네이트 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 진공 농축하여 오일로서 4-브로모페녹시 아세트산 t-부틸 에스테르(450 mg)를 제공하였다.
제조예 21-2)
디클로로메탄(10 ml)내 4-브로모페녹시아세트산 t-부틸 에스테르(4 g)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(30 ml)을 첨가하였다. 동일 온도에서 3 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로서 희석하고, 물과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 농축하여분말로서 4-브로모페녹시 아세트산(2.1 g)을 제공하였다.
제조예 21-3)
N-에틸-2-(4-브로모페녹시)아세트아미드(110 mg)을 실시예 32와 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 21-4)
4-(에틸아미노카보닐메톡시)벤젠보론산 피나콜 시클릭 에스테르(130 mg)을 제조예 24-2)와 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 22)
4-(t-부틸옥시카보닐메톡시)벤젠보론산(200 mg)을 실질적으로 제조예 21-1)과 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 23-1)
4-클로로-1-(5-브로모-2-티에닐)부탄-1-온(8.0 g)을 실질적으로 제조예 8-1)과 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 23-2)
t-부틸 6-클로로-3-하이드록시-3-(5-브로모-2-티에닐)헥사노에이트(4.46 g)을 실질적으로 제조예 11-2)와 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 23-3)
t-부틸 6-아세틸티오-3-하이드록시-3-(5-브로모-2-티에닐)헥사노에이트(4.77 g)을 실질적으로 제조예 11-3)과 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 23-4)
t-부틸 3-하이드록시-3-(5-브로모-2-티에닐)-6-메캅토헥사노에이트(4.0 g)를 실질적으로 제조예 11-4)와 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 24-1)
메탄올(50 ml)내 4-브로모벤즈알데히드(5.00 g), 토실메틸 이소시아나이드(5.43 g) 및 포타슘 카보네이트(5.60 g)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 암모늄 하이드로클로라이드 포화 수용액 사이에서 취하였다. 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 여과시켰다. 여과액을 실리카 겔로 처리하고 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하여 고체로서 5-(4-브로모페닐)옥사졸(4.06 g)을 제공하였다.
제조예 24-2)
디옥산(15 ml)내 5-(4-브로모페닐)옥사졸(672 mg), 비스(피나콜라토)디보란(762 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(42.1 mg) 및 포타슘 아세테이트(883 mg)의 혼합물을 80℃에서 14 시간 교반하여 4-(5-옥사졸일)벤젠보론산 피나콜 시클릭 에스테르를 형성하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 25
(4-(메톡시카보닐아미노메틸)페닐)보론산(70 mg)을 (4-아미노메틸페닐)보론산 하이드로클로라이드로부터 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 26
(4-시클로프로필카보닐옥시)페닐)보론산(77 mg)을 (4-하이드록시페닐)보론산으로부터 제조예 21-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 27
(4-에톡시카보닐메톡시)페닐)보론산(100 mg)을 제조예 21-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 28
(4-(에틸카보닐메톡시)페닐)보론산(95 mg)을 제조예 21-1)과 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 29
(4-시클로프로필아미노카보닐메톡시페닐)보론산(160 mg)을 실시예 32와 유사한 방법으로 얻었다.
제조예 30
N,N-디메틸포름아미드(60 ml)내 (2S)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(4.24 g)의 용액에 주위 온도에서 1-하이드록시-벤즈트리아졸(1.62 g)과 디이소프로필카보디이미드(1.88 ml)를 첨가하였다. 1분후에, 용액을 히드록실아민 트리틸 크라운(crown) (a)(14.1 μmol/크라운 x 100)에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하였다. 크라운을 N,N-디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 연속적으로 세척하고 공기 건조시켜 (2S)-N-[2-[2-(5-브로모-2-티에닐)-1,1-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-일]아세틸]히드록실아민 트리틸 크라운(b)(10.0 μmol/크라운 x 100)을 제공하였다.
제조예 31-1)
탈기된 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)내 3-니트로페닐보론산(2.33 g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.29 g)의 현탁액에 탈기된 물(20 ml)내 소듐 카보네이트(8.5 g)의 용액과 질소 분위기에서 (2S)-N-[2-[2-(5-브로모-2-티에닐)-1,1-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-일]아세틸]히드록실아민 트리틸 크라운(202 μmol/크라운 x 20)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48시간 가열한 후, 크라운을 탈기된 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(200 ml)내 소듐 디에틸디티오카바메이트(1.0 g)과 디이소프로필에틸아민(1.0 ml)의 용액, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 설폭시드, 물, 메탄올 및 디클로로메탄으로 연속적으로 세척하여 (2S)-N-[2-[2-(5-(3-니트로페닐)-2-티에닐)-1,1-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H- 티오피란-2-일]아세틸]히드록실아민 트리틸 크라운(202 μmol, 10.1 μmol/크라운 x 20)을 제공하였다.
제조예 31-2)
N,N-디메틸포름아미드(17 ml)내 2M 주석(II) 클로라이드 디히드레이트(7.67 g)의 용액에 (2S)-N-[2-[2-(5-(3-니트로페닐)-2-티에닐)-1,1-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-일]아세틸]히드록실아민 트리틸 크라운(304 μmol, 13.2 μmol/크라운 x 23)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하였다. 크라운을 N,N-디메틸포름아미드, 물, 메탄올 및 디클로로메탄으로 연속적으로세척하고 공기 건조시켜 (2S)-N-[2-[2-(5-(3-아미노페닐)-2-티에닐)-1,1-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-일]아세틸]히드록실아민 트리틸 크라운(13.2 μmol/크라운 x 23)을 제공하였다.
다음 화합물을 제조예 24-2)와 유사한 방법으로 6-메틸-3-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피리딘으로부터 얻었다.
제조예 32
6-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 시클릭 에스테르
제조예 33
6-메톡시피리딘-3-보론산 피나콜 시클릭 에스테르
제조예 34
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤젠보론산 피나콜 시클릭 에스테르
제조예 35
5-(메톡시카보닐아미노)피리딘-3-보론산 피나콜 시클릭 에스테르
제조예 36
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(피나콜라토보릴)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드
제조예 37
4-(메틸아미노카보닐메틸)벤젠보론산 피나콜 시클릭 에스테르
제조예 38
2-(메틸아미노카보닐)벤조푸란-5-보론산 피나콜 시클릭 에스테르
실시예 1
시클로헥산(0.28 ml)내 1.5M 리튬 디이소프로필아미드 모노 테트라하이드로푸란을 드라이 아이스-아세톤 냉각과 질소 분위기하에 테트라하이드로푸란(2.4 ml)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐[-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(117 mg)의 교반된 현탁액에 적가하고, 혼합물을 동일한 조건하에 15분간 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(0.2 ml)내 t-부틸 브로모아세테이트(75 mg)의 용액을 적가하고 얻어진 혼합물을 동일한 조건하에 2 시간 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 교반된 반응 혼합물에 첨가하고 얻어진 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여(용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트) t-부틸 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세테이트 1,1-디옥사이드와 출발 물질의 혼합물(86 mg)을 얻었다.
디클로로메탄(3.0 ml)내 트리플루오로아세트산(560 mg)과 얻어진 혼합물(79 mg)의 용액을 실온에서 3일간 방치하고 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액으로 5회 추출하였다. 수성 추출물을 모아서, 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켜 무색 분말로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(44 mg)을 얻었다.
실시예 2
메탄올과 물의 혼합물내 에틸 2-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H- 티오피란-2-아세테이트(100 mg)과 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(42.8 mg)의 혼합물을 60℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 4N 염산으로 산성화하고 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켜 결정 고체로서 2-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(93 mg)을 제공하였다.
실시예 3
메탄올(4 ml)내 에틸 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세테이트(315 mg)의 용액에 0℃에서 1N 소듐 하이드록시드 수용액(1.3 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 1N 염산(HCl)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 농축하여 백색 고체로서 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(296 mg)을 제공하였다.
실시예 4
메탄올(MeOH)(5 ml)내 메틸 2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복실레이트 1,1-디옥사이드의 용액에 실온에서 물(H2O)(5 ml)내 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(375 mg)의 용액을 첨가하였다. 60℃에서 2 시간 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하여 MeOH를 제거하였다. 잔류 용액을 1M 염산에 의해 산성화하고 에틸 아세테이트(AcOEt)20 ml x 2)로서 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 농축하여 무정형 분말로서 2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복실산 1,1-디옥사이드(320 mg)을 제공하였다.
실시예 5
2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복실산(280 mg)을 실시예 4와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 6
에탄올(4 ml)내 에틸 2-(4-페녹시페닐)-1,3-디티안-2-아세테이트(370 mg)의 용액에 1N 소듐 하이드록시드 수용액(2 ml)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 3 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 결정으로서 2-(4-페녹시페닐)-1,3-디티안-2-아세트산(280 mg)을 제공하였다.
실시예 7
시클로헥산(1.60 ml)내 리튬 디이소프로필아미드 모노-테트라하이드로푸란의 1.5M 용액을 질소 분위기 및 드라이 아이스-아세톤 냉각하에테트라하이드로푸란(6.5 ml)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜 1,1-디옥시드(646 mg)의 교반 용액에 적가하고, 얻어진 용액을 동일한 조건하에 35분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(1.9 ml)내 알릴 브로마이드(532 mg)의 용액을 여기에 적가하고 얻어진 혼합물을 동일 조건하에 1 시간 30분간 교반하였다. 동일한 조건하에 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(10 ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산과 소듐 바이카보네이트의 포화수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공증발시켜 오일(0.68 g)을 제공하였다.
포타슘 퍼망가네이트(259 mg), 소듐 퍼요오데이트(1.75 g), 및 포타슘 카보네이트(618 mg)를 실온에서 t-부틸 알코올(22 ml)과 물(38 ml)내 얻어진 오일 교반 에멀젼에 첨가하고 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 1N 염산(10 ml)로 pH 약 1.0으로 산성화한 다음, 소듐 바이설파이트를 혼합물이 황색으로 될 때까지 동일 조건하에 부분 첨가하였다. 황색 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 소듐 바이설파이트의 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 분말상 잔류물을 디이소프로필 에테르-디에틸 에테르의 혼합물로 세척하여 무색 분말(401 mg)을 제공하고, 이중 388 mg을 실리카 겔 위에서 크로마토그래피(용출액: 톨루엔-에틸 아세테이트-아세트산)하여 오일을 제공하였다. 얻어진 오일을 n-헥산에서 분말화하여 무색 무정형 분말로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜-2-아세트산 1,1-디옥사이드(306 mg)을 제공하였다.
실시예 8
포타슘 퍼망가네이트(172 mg), 소듐 퍼요오데이트(1.28 g), 및 포타슘 카보네이트(409 mg)을 연속적으로 t-부틸 알코올(15 ml)와 물(26 ml)내 2-알릴-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(372 mg)의 교반 에멀전에 실온에서 첨가하고 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 진한 염산으로 pH 약 1.0으로 산성화한 다음, 소듐 바이설파이트를 혼합물이 황색으로 될 때까지 동일 조건하에 부분 첨가하였다. 황색 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추추물을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에서 크로마토그래피(용출액: 톨루엔-에틸 아세테이트-아세트산)하여 무색 분말(277 mg)을 제공하고, 이것을 n-헥산으로 세척하여 무색 분말로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(250 mg)을 제공하였다.
mp: 191-193℃
실시예 9
2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-6-메틸-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(59 mg)를 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 10
14N 황산(7.0 ml)과 1,4-디옥산(4.2 ml)의 혼합물내 실시예 31에서 얻어진 (2R 또는 2S)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-N-((1R)-1-페닐에틸)-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(부분입체이성체 A, 149 mg)의 현탁액을 환류하에 21 시간 교반하고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수(2회)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에서 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄-메탄올)하여 조생성물의 갈색 검으로서 (2R 또는 2S)-(-)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(광학 이성체 A, 109 mg)를 제공하였다.
분석 키랄 HPLC:
칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AS(4.6 x 250 mm, 다이셀 케미칼사(Daicel Chemical Industries, Ltd.)
용출액: n-헥산-에탄올-TFA (700:300:1)
유속: 1.0 ml/분
검출: 220 nm
체류 시간: 50.0 분
실시예 11
실시예 31에서 얻어진 (2R 또는 2S)-(+)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-N-((1R)-1-페닐에틸)-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(부분입체이성체 B, 133 mg)로부터 실시예 10과 유사한 방법으로 (2R 또는 2S)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산1,1-디옥사이드(광학 이성체 B, 77 mg)를 제조하였다.
분석 키랄 HPLC:
칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AS(4.6 x 250 mm, 다이셀 케미칼사)
용출액: n-헥산-에탄올-TFA (700:300:1)
유속: 1.0 ml/분
검출: 220 nm
체류 시간: 8.96 분
실시예 12
에틸 아세테이트(420 ml)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(16.8 g)의 용액에 실온에서 (R)-(+)-α-메틸벤질아민(2.84 g)을 첨가하였다. 동일 온도에서 밤새 교반한 후, 얻어진 결정을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 (2R 또는 2S)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드 (R)-(+)-α-메틸벤질아민 염(9.43 g)을 제공하였다. 에틸 아세테이트(200 ml)내 얻어진 염의 현탁액을 1N 염산(100 ml x 2), 물 및 염수로 세척하고, 농축하여 유리 산을 제공하였다. 이 과정을 3회 반복하여(2회: 아민 0.75 eq; 3회: 0.85 eg) 백색 고체로서 광학적으로 분해된 (2R 또는 2S)-(-)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(광학 이성체 A)(4.75 g)을 제공하였다.
분석 키랄 HPLC:
칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AS(4.6 x 250 mm, 다이셀 케미칼사)
용출액: n-헥산-에탄올-TFA (700:300:1)
유속: 1.0 ml/분
검출: 220 nm
체류 시간: 50.0 분
실시예 13
에탄올(8 ml)내 2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(1 g)의 용액에 실온에서 (R)-(+)-α-메틸벤질아민(185 mg)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 얻어진 결정을 여과하고 에탄올로 세척하여 2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드 (R)-(+)-α-메틸벤질아민 염을 제공하였다. 에틸 아세테이트내 얻어진 염의 현탁액을 1N 염산과 염수로 세척하고, 농축하여 유리 산을 제공하였다. 이 과정을 2회 반복하여 백색 고체로서 광학적으로 분해된 (2R 또는 2S)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(300 mg)을 제공하였다.
분석 키랄 HPLC:
칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AS(4.6 x 250 mm, 다이셀 케미칼사)
용출액: n-헥산-에탄올-TFA (700:300:1)
유속: 1.0 ml/분
검출: 220 nm
체류 시간: 20.2 분
실시예 14
에탄올(5 ml)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐[-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(98.7 mg), 암모늄 포메이트(78.8 mg), 및 10% 팔라듐-탄소(50% 웨트(wet), 60 mg)의 혼합물을 환류하에 3 시간 20분간 교반하고, 여과하였다. 여과액을 진공 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.1N 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 분말화하여 무색 분말로서 3,4,5,6-테트라하이드로-2-(4-페녹시페닐)-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(87 mg)를 제공하였다.
실시예 15
디클로로메탄(0.7 ml)내 옥살릴 클로라이드(76.2 mg) 의 용액을 얼음 냉각 및 질소 분위기하에 디클로로메탄(1.2 ml)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(118 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(1.10 mg)의 교반 현탁액에 적가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 교반하고 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1.6 ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 히드록실암모늄 클로라이드(125 mg), 소듐 하이드록시드의 1N 수용액(1.8 ml), 테트라하이드로푸란(3.6 ml), 및 t-부틸 알코올(1.8 ml)의 교반 혼합물에 적가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(2.6 g) 위에서 크로마토그래피(용출액: 톨루엔-에틸 아세테이트-아세트산)하여 무색 분말을 얻고, 이것을 디이소프로필 에테르로 세척하여 무색 분말로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-N-하이드록시-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(88 mg)를 제공하였다.
실시예 16
디클로로메탄(0.5 ml)내 옥살릴 클로라이드(55.8 mg)의 용액을 디클로로메탄(0.88 ml)내 실시예 12에서 얻어진 조생성물 (2R 또는 2S)-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(광학 이성체 A, 87 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(0.80 mg)의 교반 용액에 얼음 냉각과 질소 분위기하에 적가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 2시간 30분간 교반하고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(0.9 ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 히드록실암모늄 클로라이드(91.7 mg), 소듐 하이드록시드의 1N 수용액(1.3 ml), 테트라하이드로푸란(2.6 ml), 및 t-부틸 알코올(1.3 ml)의 교반 혼합물에 적가하고 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(1.9 g) 위에서 크로마토그래피(용출액: 톨루엔-에틸 아세테이트-아세트산)하여 엷은 갈색 분말(67 mg)을 제공하였고, 이것을 디이소프로필 에테르로 세척하여 무색 분말로서 (R 또는 S)-(-)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-N-하이드록시-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(광학 이성체 A, 55 mg)를 제공하였다.
분석 키랄 HPLC:
칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AS(4.6 x 250 mm, 다이셀 케미칼사)
용출액: n-헥산-에탄올-TFA (700:300:1)
유속: 1.0 ml/분
검출: 220 nm
체류 시간: 18.2 분
실시예 17
실시예 11에서 얻어진 조생성물 (2R 또는 2S)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(광학 이성체 B, 87 mg)로부터 실시예 16과 유사한 방법으로 (R 또는 S)-(+)_-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-N-하이드록시-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(41 mg)를 제조하였다.
분석 키랄 HPLC:
칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AS(4.6 x 250 mm, 다이셀 케미칼사)
용출액: n-헥산-에탄올-TFA (700:300:1)
유속: 1.0 ml/분
검출: 220 nm
체류 시간: 27.9 분
실시예 18
2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-6-메틸-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(55 mg)으로부터 실시예 15와 유사한 방법으로 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-N-하이드록시-6-메틸-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30 mg)를 제조하였다.
실시예 19
3,4,5,6-테트라하이드로-2-(4-페녹시페닐)-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(66 mg)로부터 실시예 15와 유사한 방법으로 3,4,5,6-테트라하이드로-N-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(41 mg)를 제조하였다.
실시예 20
2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜-2-아세트산 1,1-디옥사이드(122 mg)로부터 실시예 15와 유사한 방법으로 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-N-하이드록시-2-티오펜-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(88 mg)를 제조하였다.
실시예 21
물(200 ml)내 포타슘 하이드록시드(400 g)의 용액에 테트라하이드로푸란(100 ml)내 에틸 7-아미디노티오-3-[4-(4-클로로페녹시)페닐]헵트-2-엔오에이트 하이드로요오다이드(70.1 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용액을 냉각하고 1N HCl로 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 황색 오일로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(60 g)을 제공하였다.
실시예 22
실시예 21과 유사한 방법으로 2-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(3.99 g)을 얻었다.
실시예 23
7-아미디노티오-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]헵트-2-엔오에이트 하이드로요오다이드로부터 실시예 21과 유사한 방법으로 에틸 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세테이트(117 mg)를 얻었다.
실시예 24
아세톤(15 ml)내 에틸 3-(4-비페닐일)-7-클로로헵트-2-엔오에이트(0.90 g)의 용액에 60℃에서 NaI(1.55 g)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 진공 농축하고, 물로 희석한 다음, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 에탄올(EtOH)(15 ml)내 이 잔류물과 티오우레아(158 mg)의 혼합물을 24 시간 교반하면서 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 냉각시키고 진공 농축하여 이소티오우로늄 염을 얻었다. 물내 포타슘 하이드록시드(KOH)(1.74 g)의 용액에 이 이소티오우로늄 염을 첨가하고, 혼합물을 8시간 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 산성화될때까지 50% 황산 수용액(H2SO4)을 조심스럽게 적가하여 급랭시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘(MgSO4)에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름(CHCl3)내 5% 메탄올)에 의해 정제하여 무정형 물질로서 2-(4-비페닐일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(335 mg)을 제공하였다.
실시예 25
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(200 mg)을 실시예 24와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 26
2-[4-(4-클로로페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(310 mg)을 실시예 24와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 27
2-[4-(4-브로모페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(120 mg)을 실시예 24와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 28
2-[4-(4-플루오로페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(200 mg)을 실시예 24와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 29
2-[5-(4-클로로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(2.5 g)을 실시예 24와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 30
2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(8.5 g)을 실시예 24와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 31
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSCD) 하이드로클로라이드(205 mg)를 얼음 냉각하에 디클로로메탄(8 ml)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(326 mg), (R)-(+)-α-메틸벤질아민(105 mg), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(123 mg)의 고반 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 2시간 및 실온에서 2시간 교반하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물, 0.1N 염산, 물, 및 소듐 바이카보네이트의 포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에서 크로마토그래피(용출액: 톨루엔-에틸 아세테이트)하여 각각 무색 고체 및 무색 결정체로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아미드 1,1-디옥사이드의 부분입체이성체 A(180 mg) 및 부분입체이성체 B(181 mg)를 제공하였다.
부분입체이성체 A:
부분입체이성체 B:
실시예 32
N,N-디메틸포름아미드(60 ml)내 실시예 10에서 얻어진 (2R 또는 2S)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(4.75 g), O-(2-테트라하이드로피라닐)히드록실아민(2.11 g), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(1.95 g)의 용액에 WSCD 하이드로클로라이드(2.77 g)를 첨가하였다. 실온에서4 시간 교반한 후, 용매를 진공 증발시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트(60 ml)에 용해시켰다. 용액을 5% 시트르산 수용액, 소듐 바이카보네이트 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축하여 엷은 황색 오일로서 (2R 또는 2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(6.52 g)을 제공하였다.
다음 화합물을 실시예 32와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 33
2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드(140 mg)
실시예 34
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(307 mg)
실시예 35
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드(250 mg)
실시예 36
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1-옥사이드(152 mg)
실시예 37
n-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(173 mg)
실시예 38
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(122 mg)
실시예 39
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(113 mg)
실시예 40
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드(145 mg)
실시예 41
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(345 mg)
실시예 42
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(4-비페닐일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드(330 mg)
실시예 43
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(4-비페닐일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(390 mg)
실시예 44
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-클로로페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2-H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(300 mg)
실시예 45
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-브로모페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 46
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-플루오로페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(230 mg)
실시예 47
N-(2-테트라히드포피라닐옥시)-2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복사미드 1,1-디옥사이드(360 mg)
실시예 48
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복사미드(320 mg)
실시예 49
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(4-비페닐메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복사미드 1,1-디옥사이드(152 mg)
실시예 50
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(4-페녹시페닐)-1,3-디티안-2-아세트아미드(150 mg)
실시예 51
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-클로로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(250 mg)
실시예 52
N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(190 mg)
실시예 53
실시예 13에서 얻어진 (2R 또는 2S) 2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(63 mg)로부터 (2R 또는 2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(80 mg)
실시예 54
메탄올(40 ml)내 실시예 32에서 얻어진 (2R 또는 2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(6.51 g)의 혼합물에 실온에서 메탄올(10 ml)내 10% 염화수소를 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-EtOAc 1:1)로 정제하여 백색 결정으로서 (2R 또는 2S)-N-하이드록시-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(광학 이성체 A, 4.72 g)를 제공하였다.
분석 키랄 HPLC:
칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AS(4.6 x 250 mm, 다이셀 케미칼사)
용출액: n-헥산-에탄올-TFA (700:300:1)
유속: 1.0 ml/분
검출: 220 nm
체류 시간: 18.2 분
다음 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 55
N-하이드록시-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드(61 mg)
실시예 56
N- 하이드록시-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(220 mg)
실시예 57
N-하이드록시-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드(143 mg)
실시예 58
N-하이드록시-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1-옥사이드(80 mg)
실시예 59
N-하이드록시-2-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(104 mg)
실시예 60
N-하이드록시-2-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(63 mg)
실시예 61
N-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(21 mg)
실시예 62
N-하이드록시-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드(87 mg)
실시예 63
N-하이드록시-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(286 mg)
실시예 64
N-하이드록시-2-(4-비페닐일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2-H-티오피란-2-아세트아미드(230 mg)
실시예 65
N-하이드록시-2-(4-비페닐일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(230 mg)
실시예 66
N-하이드록시-2-[4-(4-클로로페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 67
N-하이드록시-2-[4-(4-브로모페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 68
N-하이드록시-2-[4-(4-플루오로페닐)페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 69
N-하이드록시-2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복사미드 1,1-디옥사이드(199 mg)
실시예 70
N-하이드록시-2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복사미드(203 mg)
실시예 71
N-하이드록시-2-(4-비페닐메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복사미드 1,1-디옥사이드(78 mg)
실시예 72
N-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)-1,3-디티안-2-아세트아미드(88 mg)
실시예 73
N-하이드록시-2-[5-(4-클로로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 74
N-하이드록시-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(140 mg)
실시예 75
실시예 53에서 얻어진 (2R 또는 2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(80 mg)로부터 (2R 또는 2S)-N-하이드록시-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(65 mg)
광학 순도 : 95% ee
분석 키랄 HPLC:
칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AS(4.6 x 250 mm, 다이셀 케미칼사)
용출액: n-헥산-에탄올-TFA (700:300:1)
유속: 1.0 ml/분
검출: 220 nm
다음 화합물을 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 76
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(450 mg)
실시예 77
2-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드
실시예 78
2-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산
실시예 79
2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산
실시예 80
2-(4-비페닐일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(0.33 g)
실시예 81
2-[4-(4-클로로페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(275 mg)
실시예 82
2-[4-(4-브로모페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산1,1-디옥사이드(105 mg)
실시예 83
2-[4-(4-플루오로페닐)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(220 mg)
실시예 84
물-메틸렌 클로라이드(2:1, 1.5 L)내 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(56 g), 포타슘 퍼망가네이트(48.8 g) 및 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(2.87 g)의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 설파이트 포화용액(500 ml)에 부은 후, 용액을 4N 염산으로 산성화하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름(400 ml x 2)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올 10:1)로서 정제하여 무색 결정으로서 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(17.2 g)를 제공하였다.
mp: 191-193℃
실시예 85
N-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)-1,3-디티안-2-아세트아미드 1,1,3,3-테트라옥사이드(56 mg)를 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 86
MeOH내 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(300 mg)의 용액에 MeOH내 티타늄(III) 클로라이드(2.67 ml)(염산내 10중량% 용액)와 과산화수소(0.69 ml)(30% 수용액)을 실온에서 적가하였다. 15분간 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 용액을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3내 5% MeOH)에 의해 정제하여 무정형 물질로서 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1-옥사이드(150 mg)을 제공하였다.
실시예 87
2-[5-(4-클로로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(1.95 g)을 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 88
2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산1,1-디옥사이드(6.0 g)을 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 89
1,2-디메톡시에탄(0.5 ml)과 2M 소듐 카보네이트 수용액(0.5 ml)의 혼합물내 2-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(130 mg), 4-플루오로벤젠보론산(49.7 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.4 mg)의 혼합물을 6 시간 환류시켰다. 혼합물을 4N 염산으로 pH 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 증발시켜 오일로서 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(116 mg)을 제공하였다.
실시예 90
헥산(1.63 ml)내 1.6M n-부틸 리튬을 얼음조 냉각 및 질소 분위기하에 THF(10 ml)내 디이소프로필아민(261 mg)의 용액에 적가하였다. 동일 조건하에 30분간 교반한 후, THF(8 ml)내 메틸 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복실레이트 1,1-디옥사이드(450 mg)의 용액을 첨가하고 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 냉각하에 45분간 교반하였다. THF(8 ml)내 4-페녹시벤질 브로마이드(710 mg)의 용액을 동일 조건하에 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 얼음조 냉각하에 2시간 및 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드의 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 5% 염산, 1M 소듐 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(SiO2) 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-AcOEt, 6:1)에 의해 정제하여 오일로서 메틸 2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복실레이트 1,1-디옥사이드(745 mg)를 제공하였다.
실시예 91
메틸2-(4-페녹시벤질)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복실레이트(605 mg)를 실시예 90과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 92
메틸 2-(4-비페닐메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-카복실레이트 1,1-디옥사이드(250 mg)를 제조예 90)과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 93
디클로로메탄(20 ml)내 에틸 3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-7-머캅토헵타노에이트(3.00 g)의 교반 용액에 실온에서 질소하에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 얼음 냉각하면서 트리에틸아민(1 ml)를 첨가하여 급랭시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 소듐 바이카보네이트 포화수용액 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 진공 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카 겔 위 칼럼크로마토그래피(n-헥산내 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출됨)에 의해 정제하여 오일로서 에틸 2-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세테이트(2.216 g)를 제공하였다.
실시예 94
에틸 3-옥소-3-(4-페녹시페닐)-프로파노에이트(500 mg)와 1,3-프로판디티올(2 ml)의 혼합물에 0℃에서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(2 ml)를 첨가하였다. 주위 온도에서 3 시간 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 하이드로겐 카보네이트 포화수용액과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 60(50 g) 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트: 헥산(1:10))에 의해 정제하여 황색 오일로서 에틸2-(4-페녹시페닐)-1,3-디티안-2-아세테이트(370 mg)를 제공하였다.
실시예 95
t-부틸 2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세테이트(199 g)와 90% 트리플루오로아세트산 수용액(1.0 L)의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 물(1.5 L)로 희석하고 얼음 냉각하면서 1 시간 교반하였다. 분리된 고체를 모아서 물(500 ml)로 세척하여 2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산(166.2 g)을 제공하였다.
실시예 96
테트라하이드로푸란(3 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-t-부틸)(디페닐)실릴옥시)에틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(500 mg)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란(1.0 ml)내 테트라부틸암ah늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 10% 시트르산 수용액, 소듐 하이드로겐카보네이트 포화수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 60 위 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액: 6% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여 백색 무정형 물질로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-((2-하이드록시에틸)아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)를 제공하였다.
실시예 97
아세토니트릴(560 ml)과 에탄올(800 ml)의 혼합물내 2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(140.0 g)의 용액에 50℃에서 에탄올(40 ml)내 R-(+)-α-메틸벤질아민(28.8 g)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도로 2 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 및추가로 얼음 냉각하면서 2시간 교반하였다. 분리된 고체를 모아서 아세토니트릴(140 ml)로 세척하여 (2S)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-N-[(R)-1-페닐에틸]아세트아미드 1,1-디옥사이드(66.2 g)을 제공하였다.
X 선 결정(crystallography) 분석에 의해 절대 형태를 측정하였다.
다음 화합물을 실시예 54와 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 98
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120 mg)
실시예 99
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(82 mg)
실시예 100
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-에틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(115 mg)
실시예 101
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-메톡시페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(970 mg)
실시예 102
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-하이드록시메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(75 mg)
실시예 103
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(2-티에닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(130 mg)
실시예 104
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(2-푸릴)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(12 mg)
실시예 105
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-메틸카바모일페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(46 mg)
실시예 106
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-에틸카바모일페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(740 mg)
실시예 107
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-아세틸아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(2 g)
실시예 108
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(87 mg)
실시예 109
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-에틸카바모일아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드
실시예 110
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-메톡시카보닐아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(82 mg)
실시예 111
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-카바모일아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H- 티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(45 mg)
실시예 112
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-메틸카바모일아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(77 mg)
실시예 113
탈기된 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml)내 피리딘-3-보론산 1,3-프로판디올 시클릭 에스테르(130 mg)의 용액에 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)내 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(103 mg)의 현탁액, 탈기된 물(1 ml)내 소듐 카보네이트(424 mg)의 용액 및 (2S)-N-[2-[2-(5-브로모-2-티에닐)-1,1-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-일]아세틸]히드록실아민 트리틸 크라운(b)(4 mmol, 10.0 μmol/크라운)를 질소 분위기에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48 시간 가열한 후, 크라운을 탈기된 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(100 ml)내 소듐 디에틸디티오카바메이트(500 mg)와 디이소프로필에틸아민(0.5 ml)의 용액, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 설폭시드, 물, 메탄올 및 디클로로메탄으로 연속적으로 세척하였다. 크라운을 주위 온도에서 1 시간 동안 디클로로메탄내 5% 트리플루오로아세트산으로 처리하고 용액으로 제거하였다. 용액을 질소 기류하에 증발시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴내 0.1% 트리플루오로아세트산, 0-20% 기울기)에 의해 정제하여 분말로서 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-피리딜)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2-H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(10 mg)를 제공하였다.
실시예 114
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-메틸카바모일 아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1.1-디옥사이드(132mg)
다음 화합물을 실시예 89와 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 115
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 116
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(142 mg)
실시예 117
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-에틸페닐)-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드
실시예 118
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-메톡시페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1.85 g)
실시예 119
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-하이드록시메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(181 mg)
실시예 120
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(2-티에닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 121
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(2-푸릴)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(95 mg)
실시예 122
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-카복시페닐-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(910 mg)
실시예 123
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-에틸카바모일페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(984 mg)
실시예 124
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아세틸아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(2.63 g)
실시예 125
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(214 mg)
실시예 126
t-부틸-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세테이트(199 g)을 실시예 93과 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 127
(2S)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-N-[(R)-1-페닐에틸]아세트아미드 1,1-디옥사이드(78 g)을 에틸 아세테이트(500 ml)와 1N 염산 수용액(300 ml) 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 1N 염산 수용액(100 ml)과 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 농축하여 고체로서 (2S)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트산 1,1-디옥사이드(57.5 g)을 제공하였다.
실시예 128
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-메틸카바모일페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(68 mg)를 실시예 32와 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 129
디클로로메탄(1.5 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피라니-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(110 mg)의 혼합물에 디클로로메탄(0.5 ml)내 에틸이소시아네이트(21.9 mg)의 용액을 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실리카 겔 위 크로마토그래피(클로로포름내 메탄올, 0.5 내지 3% 기울기)에 의해 정제하여 무정형 고체로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-에틸카바모일아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)를 제공하였다.
실시예 130
디클로로메탄(1.5 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(110 mg)과 피리딘(28.1 mg)의 혼합물에 디클로로메탄(0.5 ml)내 메틸 클로로포메이트(26.8 mg)의 용액을 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0.5% 시트르산 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 위 크로마토그래피(클로로포름내 메탄올, 0.5 내지 3% 기울기)에 의해 정제하여 무정형 고체로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-메톡시카보닐아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(101 mg)를 제공하였다.
다음 화합물을을 실시예 129와 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 131
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노카바모일페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(170 mg)
실시예 132
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로티오펜-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(272 mg)를 실시예 32와 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 54와 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 133
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-에톡시아세틸아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(4.62 g)
실시예 134
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-프로피오닐아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(76 mg)
실시예 135
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-프로필아미노카보닐아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(75 mg)
실시예 136
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-부티릴아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(79 mg)
실시예 137
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-메톡시에톡시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(64 mg)
실시예 138
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-메톡시카보닐아미노아세틸아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(58 mg)
실시예 139
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(페녹시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(3.8 g)
실시예 140
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(프로폭시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(2.28 g)
실시예 141
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[3-(2-프로펜-1-일옥시)아세틸아미노]페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(9.32 g)
실시예 142
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[4-(5-옥사졸일)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(331 mg)
실시예 143
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(n-부틸옥시아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(90 mg)
실시예 144
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-에톡시카보닐아미노아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(2.3 g)
실시예 145
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-클로로에틸아미노카보닐아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(72 mg)
실시예 146
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(3-메톡시프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(3.4 g)
실시예 147
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(메톡시아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(2.5 g)
실시예 148
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-하이드록시메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(60 mg)
실시예 149
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(시스-1,2-디하이드록시에틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 150
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-메틸아미노카보닐옥시메틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 151
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(2-메틸아미노카보닐에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(170 mg)
실시예 152
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(2-에틸아미노카보닐에틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 153
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-이소프로필아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(82 mg)
실시예 154
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[3-[(2-하이드록시에틸아미노)아세틸아미노]페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(82 mg)
실시예 155
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[3-[(4-모폴리노)아세틸아미노]페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(75 mg)
실시예 156
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(4-메톡시페닐)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(105 mg)
실시예 157
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-메톡시페녹시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(110 mg)
실시예 158
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-페녹시프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(78 mg)
실시예 159
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(4-플루오로페녹시)아세틸아미노)페닐-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(75 mg)
실시예 160
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(4-메톡시페녹시)아세틸아미노)페닐-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(89 mg)
실시예 161
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-메틸아미노카보닐옥시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(68mg)
실시예 162
(2S)-N-하이드록시-2-(5-페닐-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(51 mg)
실시예 163
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-에틸아미노카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(35 mg)
실시예 164
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-메틸아미노카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(450 mg)
실시예 165
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 166
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(아세톡시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(110 mg)을 디클로로메탄(10 ml)내 50% 트리플루오로아세트산에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축한 후, 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3내 2% MeOH)에 의해 정제하여 분말로서 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(아세톡시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(65 mg)를 제공하였다.
실시예 167
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2S)-2-아세톡시프로피오닐아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)
실시예 168
탈기된 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml)내 3-클로로페닐보론산(125 mg)의 용액에 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)내 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(103 mg), 탈기된 물(1 ml)내 소듐 카보네이트(424 mg)의 용액 및 N-[2-[2-(5-브로모-2-티에닐)-1,1-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-일]아세틸]히드록실아민 트리틸 크라운(59.2 μmol, 14.8 μmol/크라운)의 현탁액을 질소 분위기에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48시간 가열한 후, 크라운을 탈기된 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(100 ml)내 소듐 디에틸디티오카바메이트(500 mg)과 디이소프로필에틸아민(0.5 ml)의 용액, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 설폭시드, 물, 메탄올 및 디클로로메탄으로 연속하여 세척하였다. 크라운을 주위 온도에서 디클로로메탄내 5% 트리플루오로아세트산으로 1 시간 처리하고 용액에서 제거하였다. 용액을 질소 기류하에 증발시킨 후, 잔류물을 HPLC(30% 에탄올-헥산내 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 분말로서 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-클로로페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(4.5 mg)를 제공하였다.
MS(ESI+) : 400.2(M+H)
다음 표에 리스트된 목적 화합물을 출발 화합물 1과 2에서 다음 반응식에 따라 실시예 168과 유사한 방법으로 얻었다.
반응식: (실시예 169 내지 190)
[표]
다음 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 191
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-아미노아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(3.0 g)
실시예 192
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시2-[5-(3-(3-(N-메틸아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(112 mg)
실시예 193
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-((2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(3-피리딜)프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-((2S)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(500 mg)
실시예 194
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(N-t-부톡시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-(N-메틸아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테[트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(78 mg)
실시예 195
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-(t-부톡시카보닐아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-아미노프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(78 mg)
실시예 196
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[3-((2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-메톡시프로피오닐)아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-[3-((2S)-2-아미노-3-메톡시프로피오닐)아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(1.64 g)
실시예 197
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-메톡시카보닐옥시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-하이드록시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(58 mg)
실시예 198
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(((2S)-2-아세톡시프로피오닐)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(((2S)-2-하이드록시프로피오닐)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(65 mg)
실시예 199
클로로포름(5 ml)과 피리딘(1 ml)내 (2S)-N-2-(테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-아미노프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(180 mg)의 용액에 실온에서 메톡시카보닐 클로라이드(38.1 ml)의 용액을 첨가하였다. 동일 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해시키고 용액을 5% 시트르산 용액, 소듐 바이카보네이트 포화용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 진공 농축하였다. 잔류물을 메탄올(5 ml)내 1% 염화수소에 용해시킨 후, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3내 2% MeOH)에 의해 정제하여 분말로서 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-(메톡시카보닐아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(63mg)를 제공하였다.
실시예 200
테트라하이드로푸란(THF):H2O=2:1 (3 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)2-[5-(4-(t-부틸옥시카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(220 mg)의 용액에 실온에서 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(23.9 mg)을 첨가하였다. 동일 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1% 시트르산 용액과 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨 다음, 진공 농축하여 무정형 고체로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-카복시메톡시페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(190 mg)를 제공하였다.
실시예 201
제조예 24-2)에서 얻어진 4-(5-옥사졸일)벤젠보론산 피나콜 시클릭 에스테르의 반응 혼합물에 실온에서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(5-브로모-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(679 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라윰(0)(8.67 mg) 및 2M 소듐 카보네이트 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 3시간 교반하고 에틸 아세테이트와 3% 소듐 바이카보네이트 수용액 사이에서 취하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위 크로마토그래피(클로로포름내 0.5 내지 3% 메탄올로 용출됨)에 의해 정제하여 무정형 고체로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[4-(5-옥사졸일)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(795 mg)를 제공하였다.
다음 화합물을 실시예 89와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 202
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-포르밀페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(0.9 g)
실시예 203
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-에테닐페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(2.1 g)
실시예 204
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-카복시에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1.1 g)
실시예 205
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(5-페닐-2-티에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(93 mg)
실시예 206
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(t-부틸옥시카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(3.8 g)
실시예 207
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(에틸아미노카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(65 mg)
실시예 208
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-프로필아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(140 mg)
다음 화합물을 실시예 129와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 209
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(이소프로필아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 210
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-클로로에틸아미노카보닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(335 mg)
실시예 211
N,N-디메틸포름아미드(80 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(7.00 g), 에톡시아세트산(2.04 g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2.65 g)의 용액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSCD HCl)(3.75 g)를 첨가하였다. 동일 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해시키고 용액을 5% 시트르산 용액, 소듐 바이카보네이트 포화수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액 CHCl3내 1% MeOH)에 의해 정제하여 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-에톡시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(7.00 g)을 제공하였다.
다음 화합물을 실시예 21과 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 212
(2S)-N(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-메틸아미노카보닐옥시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(144 mg)
실시예 213
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[3-((2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-메톡시프로피오닐아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(2.90 g)
실시예 214
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 215
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)아세틸)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(246 mg)
실시예 216
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-프로폭시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(3.68 g)
실시예 217
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(n-부틸옥시아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(140 mg)
실시예 218
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(3-메톡시프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(4.34 g)
실시예 219
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(메톡시아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(3.24 g)
실시예 220
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-(9-플루오레닐메톡시카보닐아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(2.70 g)
실시예 221
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-페녹시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(4.90 g)
실시예 222
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(3-메톡시페녹시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(140 mg)
실시예 223
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-페녹시프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(135 mg)
실시예 224
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(4-플루오로페녹시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(158 mg)
실시예 225
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(4-메톡시페녹시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 226
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 227
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-((2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(3-피리딜)프로피오닐아미노페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1.54 g)
실시예 228
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[3-[2-(2-프로펜-1-일옥시)아세틸]아미노페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(14.6 g)
실시예 229
(2S)-N-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-에톡시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(4 g)
실시예 230
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(119 mg)
실시예 231
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-(t-부톡시카보닐아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 232
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 233
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-부티릴아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(166 mg)
실시예 234
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-메톡시에톡시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120 mg)
실시예 235
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(9-플루오레닐메톡시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(486 mg)
실시예 236
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(아세톡시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(260 mg)
실시예 237
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-((2S)-2-아세톡시프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(313 mg)
실시예 238
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(클로로아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(201 mg)
실시예 239
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(9-플루오레닐메톡시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(478 mg)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)내 20% 피페리딘의 용액에 용해시켰다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3내 1-5% MeOH)에 의해 정제하여 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-아미노아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(335 mg)
실시예 240
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-아미노프로피오닐아미노)페닐-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드91.56 g)를 실시예 239와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 241
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(메톡시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(88 mg)를 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 242
테트라하이드로푸란(1.5 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-포르밀페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)의 용액에 실온에서 물내소듐 보로하이드라이드(8.71 mg)를 적가하였다. 30분간 교반한 후, 1% 시트르산 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 용액을 염수로 세척한 다음, MgSO4에서 건조시키고 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름내 0.5-3% 메탄올)에 의해 정제하여 무정형 고체로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-하이드록시메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(96 mg)를 제공하였다.
실시예 243
H2O-아세톤-아세토니트릴(1:1:1)(3.0 ml)의 혼합물내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-에테닐페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg), 미세캡슐화된 오스뮴 테트라옥사이드(5.34 mg) 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드(98.5 mg)의 용액을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과에 의해 분리하였다. 메탄올로 세척한 후, 모아진 여과액을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름내 0.5-3% 메탄올)에 의해 정제하여 무정형 고체(200 mg)로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(시스-1,2-디하이드록시에틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드를 제공하였다.
실시예 244
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(페녹시카보닐옥시메틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(620 mg)를 실시예 130과 유사한 방법으로 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-하이드록시메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(500 mg)로부터 얻었다.
실시예 245
N,N-디메틸포름아미드(3 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(페녹시카보닐옥시메틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)의 용액에 40% 메틸아민 수용액(0.17 ml)을 첨가하였다. 동일 온도에서 3 시간 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3)에 의해 정제하여 무정형 고체로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(메틸아미노카보닐옥시메틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)를 제공하였다.
실시예 246
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-(메틸아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(270 mg)을 실시예 32와 유사한 방법으로 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-카복시에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(300 mg)로부터 얻었다.
실시예 247
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-(에틸아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(280 mg)를 실시예 32와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 248
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(메틸아미노카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(720 mg)를 실시예 247과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 249
N,N-디메틸포름아미드(1.5ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[3-(클로로아세틸아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(98 mg), n-테트라부틸암모늄 요오다이드(5 mg) 및 2-아미노에탄올(27.7 mg)의 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 혼합물을 진공농축하고 에틸 아세테이트와 소듐 바이카보네이트 포화수용액 사이에서 취했다. 분리된 유기층을 염수로세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 증발시켜 무정형 고체로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[3-[(2-하이드록시에틸아미노)아세틸아미노]페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)를 제공하였다.
실시예 250
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[3-[(4-모폴리노)아세틸아미노]페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(96 mg)를 실시예 249와 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 251
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-아미노카보닐페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(40 mg)
실시예 252
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-벤질아미노카보닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(20 mg)
실시예 253
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(에톡시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(115 mg)
실시예 254
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(벤질아미노카보닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)
실시예 255
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-n-프로필옥시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120mg)
실시예 256
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(이소프로폭시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(90 mg)
실시예 257
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-클로로에톡시카보닐아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 258
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-발레릴아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(102 mg)
실시예 259
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(에틸티오카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(92 mg)
실시예 260
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(메틸티오카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(130 mg)
실시예 261
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(벤질옥시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(60.2mg)
실시예 262
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-t-부톡시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(40 mg)
실시예 263
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-(4-클로로페녹시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(90 mg)
실시예 264
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(페녹시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(88 mg)
실시예 265
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-(4-클로로페닐)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(95 mg)
실시예 266
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-(4-모폴리노카보닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)
실시예 267
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-(N-에틸-N-메틸아미노-카보닐옥시)아세틸아미노)페닐)-2-티에틸]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(133 mg)
실시예 268
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(이소프로폭시아세틸아미노)페닐-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(204 mg)
실시예 269
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-(2-옥소-1,3-옥사졸리디닐-3-일)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(480 mg)
실시예 270
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(4-메톡시페닐아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(140 mg)
실시예 271
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-피리딜아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 272
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(((2S)-2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2S)-2-아미노프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(120 mg)
실시예 273
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-((2R)-2-(t-부톡시카보닐아미노)프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30 mg)
실시예 274
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(((2R)-2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2R)-2-아미노프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(130 mg)
실시예 275
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(4-메틸페녹시)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 276
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-N,N-디메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(65 mg)
실시예 277
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(알릴옥시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)
실시예 278
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-에톡시카보닐메틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에틸]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(40 mg)
실시예 279
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(벤질옥시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(55 mg)
실시예 280
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(시클로펜틸카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120 mg)
실시예 281
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(-((2-하이드록시에틸)아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(20mg)
실시예 282
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-((2-아미노에톡시)카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(20 mg)
실시예 283
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-클로로프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(95mg)
실시예 284
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(메탄설포닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(40 mg)
실시예 285
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(2-(페닐아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(40 mg)
실시예 286
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100mg)
실시예 287
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(2-(4-플루오로페닐아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(80 mg)
실시예 288
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(에틸카보닐옥시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 289
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(메톡시카보닐아미노메틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(45 mg)
실시예 290
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(에틸카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120 mg)
실시예 291
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(시클로프로필아미노카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 292
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(n-프로필아미노카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 293
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-하이드록시페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120 mg)
실시예 294
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-부틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(170 mg)
실시예 295
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(1-나프틸)아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(250 mg)
실시예 296
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(알릴아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 297
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(이소부틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(170 mg)
실시예 298
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(시클로헥실메틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(110 mg)
실시예 299
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-메톡시에틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에틸]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 300
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(N-메틸-N-에틸아미노카보닐)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(55 mg)
실시예 301
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(2-(N,N-디메틸아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(180 mg)
실시예 302
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(2-(이소프로필아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(110mg)
실시예 303
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(2-(프로필아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120 mg)
실시예 304
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(메틸아미노카보닐옥시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 305
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(에틸아미노카보닐옥시)페닐-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(130 mg)
실시예 306
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(5-아세틸-2-티에닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(20 mg)
다음 화합물을 실시예 166과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 307
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-메톡시아세톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 308
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(에톡시카보닐옥시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(80 mg)
실시예 309
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(시클로프로필카보닐옥시)페닐-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 310
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(에톡시카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 311
디클로로메탄(2.5 ml)내 0.5M 4-클로로페닐이소시아네이트(192 mg)의 용액에 N-[2-[2-(5-(3-아미노페닐)-2-티에닐)-1,1-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-일]아세틸]히드록실아민 트리틸 크라운(26 μmol, 13.2 μmol/크라운 x 2)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하였다. 크라운을 N,N-디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 연속하여 세척하였다. 크라운을 디클로로메탄내 5% 트리플루오로아세트산으로 주위 온도에서 1시간 처리하고 이 용액에서 제거하였다. 용액을 질소 기류하에 증발시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴내 0.1% 트리플루오로아세트산, 10-40% 기울기)에 의해 정제하여 백색 분말로서 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(4-클로로페닐아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3, 4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1.6 mg)을 제공하였다.
MS (ESI+): 551.3 (M+H+NH3)
다음 화합물을 실시예 311과 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 312
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-n-페닐아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1.2 mg)
MS(ESI-): 492.3 (M-H)
실시예 313
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(n-헥실아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(3.0 mg)
MS (ESI-): 506.4 (M-H)
실시예 314
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-클로로페닐아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1.3 mg)
MS (ESI+): 550.7 (M+H+NH3)
실시예 315
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(((R)-2-아미노-2-페닐아세틸)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(76 mg)를 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 316
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-벤조일아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(96 mg)를 실시예 199와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 317
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-(에티라이모카보닐아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란일아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(98 mg)을 실시예 199와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 318
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(3-메탄설포닐아미노)프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(54 mg)를 실시예 199와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 319
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-((4-피페리디닐옥시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(55 mg)를 실시예 54와 유사한 방법으로 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-((1-t-부톡시카보닐-4-피페리디닐옥시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 얻었다.
다음 화합물을 실시예 89와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 320
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(메탄설포닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 321
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(메톡시카보닐아미노메틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(80 mg)
실시예 322
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(시클로프로필카보닐옥시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 323
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(에톡시카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(220 mg)
실시예 324
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(에틸카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 325
(2S)-N-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(시클로프로필아미노카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(140 mg)
실시예 326
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-하이드록시페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(205mg)
실시예 327
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(5-아세틸-2-티에닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 328
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-아미노카보닐페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(49 mg)를 실시예 32와 유사한 방법으로 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-카복시페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(133 mg)로부터 얻었다.
실시예 329
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(벤질아미노카보닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(85 mg)를 실시예 328과 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 330
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(에톡시카보닐아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(190 mg)
실시예 331
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(n-프로폭시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(170 mg)
실시예 332
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(이소프로폭시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 333
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-클로로에톡시카보닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(155 mg)
실시예 334
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(발레릴아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(148 mg)
실시예 335
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(에틸티오카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(130 mg)
실시예 336
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(메틸티오카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(192 mg)
실시예 337
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(벤질옥시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(87 mg)
실시예 338
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(4-클로로페닐)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(158 mg)
실시예 339
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(페녹시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(124 mg)
실시예 340
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(4-모폴리노카보닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(85 mg)
실시예 341
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(N-에틸-N-메틸아미노카보닐옥시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(20 mg)
다음 화합물을 실시예 129와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 342
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(벤질아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(80 mg)
실시예 343
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(4-메톡시페닐아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(224 mg)
실시예 344
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(에톡시카보닐메틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(490 mg)
실시예 345
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(부틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(330 mg)
실시예 346
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(1-나프틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(350 mg)
실시예 347
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(알릴아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(300 mg)
실시예 348
N,N-디메틸포름아미드(3 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)와 티에닐아민(163 mg)의 용액에 3-(페녹시카보닐아미노)피리딘(83 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 14 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 소듐 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 염수로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 60 위 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액: 3% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여 백색 무정형 물질로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-피리딜아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)를 제공하였다.
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 349
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(알릴옥시카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 350
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-벤질옥시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(410 mg)
다음 화합물을 실시예 211과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 351
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(((2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(310 mg)
실시예 352
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(((2R)-2-(t-부톡시카보닐아미노)프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(475 mg)
실시예 353
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(4-메틸페녹시)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(230 mg)
실시예 354
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-N,N-디메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(90 mg)
실시예 355
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(3-(2-(4-클로로페닐)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(158 mg)
실시예 356
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)(-2-[5-(3-((R)-2-t-부톡시카보닐아미노-2-페닐아세틸)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(117 mg)
실시예 357
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-이소프로폭시아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(276 mg)
실시예 358
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리디닐옥시)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(360 mg)
실시예 359
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(600 mg)
실시예 360
클로로포름(4 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(300 mg) 및 트리에틸아민(392 mg)의 현탁액에 0℃에서 트리포스겐(192 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 (2-((t-부틸)(디페닐)실릴옥시)에틸)아민(232 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 10% 시트르산 수용액, 소듐 하이드로겐 카보네이트 포화수용액과 염수로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 60 위 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액: 2% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여 백색 무정형 물질로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-((t-부틸)(디페닐)실릴옥시)에틸아민카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(350 mg)를 제공하였다.
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 361
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(시클로펜틸카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(205 mg)
실시예 362
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(3-클로로프로피오닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(145 mg)
다음 화합물을 실시예 360과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 363
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(이소부틸아민카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(230 mg)
실시예 364
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(시클로헥실메틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 365
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-메톡시에틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(220 mg)
실시예 366
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(N-메틸-N-에틸아미노카보닐)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 367
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-틴오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(300 mg)과 2-프탈로일에탄올로부터 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-((2-프탈이미도에톡시)카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(155 mg)
다음 화합물을 실시예 32와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 368
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-페닐아미노카보닐에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 369
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 370
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-(4-플루오로페닐아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 371
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-(N,N-디메틸아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(250 mg)
실시예 372
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-(이소프로필아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(220 mg)
실시예 373
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(2-(프로필아미노카보닐)에테닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(210 mg)
실시예 374
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(n-프로필아미노카보닐메톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(140 mg)
실시예 375
메탄올(4 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-((2-프탈이미도에톡5시)카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(155 mg)의 현탁액에 히드라진 모노하이드레이트(13.7 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반하고, 얻어진 혼합물을 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하여 백색 무정형 물질로서 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-아미노에틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(125 mg)를 제공하였다.
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 376
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(에틸카보닐옥시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 377
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(메톡시아세톡시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 378
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(에톡시카보닐옥시페닐)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg)
다음 화합물을 실시예 129와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 379
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(메틸아미노카보닐옥시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(250 mg)
실시예 380
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(에틸아미노카보닐옥시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(230 mg)
실시예 381
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-하이드록시페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1 g)를 실시예 201과 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 201과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 382
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(6-메틸-3-피리딜)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(99 mg)
실시예 383
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(6-메틸-3-피리딜)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(110 mg)
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 384
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(105 mg)
실시예 385
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(3-(메톡시카보닐)프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(130 mg)
실시예 386
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(N-메톡시카보닐-N-메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 387
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[4-(3-피리딜-2-프로피닐옥시)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(270 mg)
다음 화합물을 실시예 211과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 388
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(175 mg)
실시예 389
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-N-9-플루오레닐메톡시카보닐-N-메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1.77 g)
실시예 390
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(((2S)-2,6-비스(t-부톡시카보닐아미노)헥사노일)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(290 mg)
실시예 391
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-(3-피리딜)프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(1.54 g)
실시예 392
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(3-카복시프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)를 실시예 3과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 393
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(3-(메틸아미노카보닐)프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)를 실시예 32와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 394
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)를 실시예 89와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 395
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(915 mg)를 실시예 239와 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 396
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(6-메틸-3-피리딜)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(89 mg)
실시예 397
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(6-메톡시-3-피리딜)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)
실시예 398
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(67 mg)
실시예 399
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-아세틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(75 mg)
실시예 400
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(3-메톡시카보닐프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(60 mg)
실시예 401
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(3-메틸아미노카보닐프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30mg)
실시예 402
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸아미노))페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120 mg)
실시예 403
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-아미노메틸페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(132 mg)
실시예 404
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(N-메톡시카보닐-N-메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(110 mg)
실시예 405
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(((2S)-2,6-비스(t-부톡시카보닐아미노)헥사노일)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-((2S)-2,6-디아미노헥사노일)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 406
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-(3-피리딜)프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-아미노-3-(3-피리딜)프로피오닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(460 mg)
실시예 407
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-(3-피리딜-2-프로페닐옥시)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(180 mg)
실시예 408
N,N-디메틸포름아미드(1.3 ml)내 (2S)-2-t-부톡시카보닐아미노-3-하이드록시프로피온산(66 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(44 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(62 mg)의 용액에 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml)내 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)의 용액을 첨가하였다. 동일 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트르르 첨가하고 용액을 물, 5% 시트르산 수용액, 소듐 하이드로겐 카보네이트 포화수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 질소 기류하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(1 ml)에 용해시킨 후, 용액에 에틸 아세테이트내 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반하였다. 용액을 질소 기류하에 증발시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴내 0.1% 트리플루오로아세트산, 1-60% 기울기)에 의해 정제하여 백색 분말로서 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2S)-2-아미노-3-하이드록시프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30 mg)를 제공하였다.
다음 화합물을 실시예 408과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 409
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-((2-아미노아세틸)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(150 mg) 및 디메틸아미노카보닐 클로라이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-디메틸아미노카보닐)아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30 mg)
실시예 410
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(N-(디메틸아미노카보닐)-N-메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30 mg)를 실시예 409와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 411
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(113 mg)를 실시예 201과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 412
t-부틸2-(5-브로모-2-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜-2-아세테이트(2.77 g)을 실시예 93과 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 413
t-부틸 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜-2-아세테이트(479 mg)를 실시예 100과 실질적으로 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 414
2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜-2-아세트산(298 mg)을 실시예 95와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 415
2-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]-2,3,4,5-테트라하이드로티오펜-2-아세트산 1,1-디옥사이드(272 mg)를 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 416
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(벤질옥시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(230 mg)
실시예 417
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(220 mg)
실시예 418
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[3-[2-(1,5,5-트리메틸히단토인-3-일)아세틸아미노]페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(212 mg)를 실시예 211과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 419
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[4-(페녹시카보닐옥시메틸)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(120 mg)를 실시예 244와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 420
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[4-(메틸아미노카보닐옥시메틸)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)를 실시예 245와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 421
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[5-(메톡시카보닐아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(170 mg)를 실시예 201과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 422
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(메틸아미노카보닐메틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(45 mg)를 실시예 32와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 423
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(카복시메틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(130 mg)를 실시예 3과 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 249와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 424
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(알릴아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(106 mg)
실시예 425
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(2-에톡시에틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(65 mg)
실시예 426
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(벤질아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(95 mg)
실시예 427
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(펜틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(83 mg)
실시예 428
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-((2R)-2-t-부톡시카보닐아미노-3-벤질옥시프로피오닐)아미노페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(400 mg)
다음 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 429
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-시클로부탄카보닐아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(250 mg)
실시예 430
(2S)-하이드록시)-2-[5-[3-[2-(1,5,5-트리메틸히단토인-3-일)아세틸아미노]페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(117 mg)
실시예 431
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[4-(메틸아미노카보닐옥시메틸)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(46 mg)
실시예 432
(2S)-N-하이드록시)-2-[5-[5-(메톡시카보닐아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(94 mg)
실시예 433
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[3-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)
실시예 434
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[3-((E)-2-부테노일아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(104 mg)
실시예 435
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(벤질옥시카보닐아미노)에세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(150 mg)
실시예 436
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(170 mg)
실시예 437
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(메틸아미노카보닐메틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(25 mg)
실시예 438
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(((2R)-2-t-부톡시카보닐아미노-3-벤질옥시프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2R)-2-아미노-3-벤질옥시프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(125 mg)
실시예 439
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(알릴아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 440
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(2-에톡시에틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(45 mg)
실시예 441
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-펜틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(55 mg)
실시예 442
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-이소부티릴아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(250 mg)
실시예 443
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-벤질아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(55 mg)
다음 화합물을 실시예 408과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 444
L-Boc-Ser(bzl)-OH로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2S)-2-아미노-3-벤질옥시프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(40 mg)
실시예 445
L-Boc-Pro-OH로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-((2S)-2-피롤리디닐카보닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(40 mg)
실시예 446
L-Boc-CHA-OH로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2S)-2-아미노-3-시클로헥실프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)
실시예 447
L-Boc-AiB-OH로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-((2-아미노-2-메틸프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(20 mg)
실시예 448
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-((2R)-2-메톡시프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30 mg)
실시예 449
L-Boc-Glu(tBu)-OH로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2S)-2-아미노-4-카복시부티릴)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(33 mg)
실시예 450
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(벤조일아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(42 mg)
실시예 451
2-(N-에틸-N-t-부톡시카보닐아미노)아세트산으로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(에틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(60 mg)
실시예 452
L-Boc-Abu-OH로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2S)-2-(아미노부티릴)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(105 mg)
실시예 453
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(피페리지노카보닐옥시)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(47mg)
실시예 454
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(벤질아미노카보닐옥시)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(55 mg)
실시예 455
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(3-메틸페녹시)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30 mg)
실시예 456
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(3-피리딜옥시)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)
실시예 457
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(4-피리딜옥시)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(35 mg)
실시예 458
L-Boc4-PyAla-OH로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
실시예 459
L-Boc-Phe-OH로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(((2S)-2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(40 mg)
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 460
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(메탄설포닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(75 mg)
실시예 461
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(페닐아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(132mg)
실시예 462
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(시클로프로판카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(550 mg)
실시예 463
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(프로폭시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(93 mg)
실시예 464
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(시클로펜틸옥시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(53 mg)
다음 화합물을 실시예 211과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 465
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2-(2-옥소피롤리디닐)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(520 mg)
실시예 466
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(((3S)-N-t-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(135 mg)
실시예 467
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-[5-(3-(옥솔란-2-카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(670 mg)
실시예 468
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(옥솔란-3-카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(700 mg)
실시예 469
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(에틸아미노카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드)(4.7 g)
실시예 470
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-이소발레릴아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(200 mg)
실시예 471
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(메톡시아세틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드1,1-디옥사이드(195 mg)
실시예 472
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(3-피리딜카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(90 mg)
실시예 473
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(메톡시메틸아미노카보닐아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)를 실시예 348과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 474
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(3-피리딜메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(100 mg)를 실시예 249와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 475
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-{3-(2-(t-부틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(95 mg)를 실시예 249와 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 476
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-(N-메탄설포닐아미노)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(32 mg)
실시예 477
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-페닐아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(92 mg)
실시예 478
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(2-(2-옥소피롤리디닐)아세틸아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(420 mg)
실시예 479
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시-2-[5-(3-(((3S)-N-t-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 (2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(((3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(88 mg)
실시예 480
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(시클로프로판카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(410 mg)
실시예 481
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(옥솔란-2-카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(340 mg)
실시예 482
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(옥솔란-3-카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(541 mg)
실시예 483
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(에틸아미노카보닐아미노)아세틸??라미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(3.0 mg)
실시예 484
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-이소발레릴아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(120 mg)
실시예 485
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(3-(메톡시메틸아미노카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 486
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(3-피리딜메틸아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(60 mg)
실시예 487
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[3-(2-(프로폭시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 488
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(시클로펜틸옥시카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(30 mg)
실시예 489
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(메톡시아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(70 mg)
실시예 490
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(t-부틸아미노)아세틸아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(50 mg)
실시예 491
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(2-(3-피리딜카보닐아미노)아세틸아미노)페닐}-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(60 mg)
실시예 492
(2S)-N-하이드록시-2-[5-{3-(3,3-디메틸부티릴아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)를 실시예 408과 유사한 방법으로 3,3-디메틸부티르산으로부터 얻었다.
실시예 493
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-에톡시페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(8.5 mg)를 실시예 168과 유사한 방법으로 얻었다.
다음 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 494
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(시클로부틸카보닐아미노)페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(340 mg)
실시예 495
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(이소부티릴아미노페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(330 mg)
실시예 496
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(267 mg)
실시예 497
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(3-((E)-2-부테노일아미노)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(160 mg)
다음 화합물을 실시예 201과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 498
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-피리딜)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(60 mg)
실시예 499
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-(메틸아미노카보닐메틸)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(67 mg)
MS (ESI-): 519 (M-H)
실시예 500
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(2-(메틸아미노카보닐)-5-벤조푸라닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(283 mg)
실시예 501
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-메틸티오페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(129 mg)를 실시예 89와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 502
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-메탄설포닐)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(57 mg)를 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-메틸티오페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 얻었다.
다음 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 503
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-메탄설포닐)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(27 mg)
실시예 504
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-메틸아미노카보닐메틸)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(25 mg)
실시예 505
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(4-피리딜)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(3.1 mg)
MS (ESI+): 367 (M-H)
실시예 506
(2S)-N-하이드록시-2-[5-(2-(메틸아미노카보닐)-5-벤조푸라닐]
-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(119 mg)
실시예 507
(2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-[4-(메탄설피닐)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(45 mg)를 제조예 1-4)와 유사한 방법으로 (2S)-N-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-[5-(4-메틸티오페닐)-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드로부터 얻었다.
실시예 508
(2S)-N-하이드록시-2-[5-[4-(메탄설피닐)페닐]-2-티에닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-2-아세트아미드 1,1-디옥사이드(11 mg)를 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.

Claims (17)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 및 그의 염:
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 할로겐, 임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹 또는 임의로 치환된 아릴이며,
    R2는 카복시, 보호된 카복시 또는 아미데이트화된 카복시이고,
    Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹이고,
    A는 저급 알킬렌이고,
    X는 옥사 또는 단일 결합이며,
    Y는 티아, 설피닐 또는 설포닐이고,
    Z는 메틸렌, 티아, 설피닐 또는 설포닐이고,
    m과 n은 각각 0 내지 6의 정수이며, 1≤m+n≤6이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1과 Ar의 헤테로시클릭 그룹이 다음 (1) 내지 (14)로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    (1) 1 내지 4개의 질소원자를 함유한 불포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (2) 1 내지 4개의 질소원자를 함유한 포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (3) 1 또는 2개의 황원자를 함유한 불포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (4) 1 내지 5개의 질소원자를 함유한 불포화된 축합 7- 내지 13-원 헤테로시클릭 그룹,
    (5) 1 또는 2개의 산소원자를 함유한 불포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (6) 1 또는 2개의 산소원자를 함유한 포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (7) 1 또는 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 불포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (8) 1 또는 2개의 산소원자를 함유한 불포화된 축합 7- 내지 13-원 헤테로시클릭 그룹,
    (9) 1 또는 2개의 황원자를 함유한 불포화된 축합 7- 내지 13-원 헤테로시클릭 그룹,
    (10) 1 또는 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (11) 1 또는 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 불포화된 축합 7- 내지 13-원 헤테로시클릭 그룹,
    (12) 1 또는 2개의 황원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 불포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (13) 1 또는 2개의 황원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 포화된 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (14) 1 또는 2개의 황원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 불포화된 축합 7- 내지 13-원 헤테로시클릭 그룹,
    R1과 Ar의 아릴 그룹이 C6-C10아릴이며,
    상기에 언급된 헤테로시클릭 그룹과 아릴 그룹이 각각 추가로 다음 (A1) 내지 (A35)로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물:
    (A1) 할로겐,
    (A2) 저급 알킬,
    (A3) 저급 알콕시,
    (A4) 할로(저급)알킬,
    (A5) 할로(저급)알콕시,
    (A6) 저급 알케닐,
    (A7) 아실,
    (A8) 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐,
    (A9) C6-C10아릴,
    (A10) 할로(C6-C10)아릴,
    (A11) 하이드록시,
    (A12) 하이드록시(저급)알킬, 보호된 하이드록시(저급)알킬,
    (A13) 아미노,
    (A14) 카복시,
    (A15) 보호된 카복시,
    (A16) 니트로(저급)알케닐,
    (A17) 저급 알킬렌디옥시,
    (A18) 아실아미노,
    (A19) 니트로,
    (A20) (C6-C10)아릴(저급)알콕시,
    (A21) 저급 알킬, C6-C10아릴, 저급 알콕시(C6-C10)-아릴, 및 할로(C6-C10)아릴로 구성된 그룹에 의해 임의로 N-치환된 카바모일(저급)알케닐,
    (A22) 저급 알킬아미노카보닐옥시,
    (A23) 저급 알카노일옥시,
    (A24) 저급 알콕시(저급)알카노일옥시,
    (A25) 저급 알콕시카보닐옥시,
    (A26) 상기 (1) 내지 (14)의 헤테로시클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐옥시,
    (A27) 저급 시클로알칸카보닐옥시,
    (A28) 카복시, 보호된 카복시, 저급 알카노일, 저급 시클로알칸카바모일, 및 저급 알킬카바모일로 구성된 그룹에 의해 치환된 저급 알콕시,
    (A29) 저급 알킬카바모일옥시(저급)알킬,
    (A30) 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬,
    (A31) 아미노(저급)알킬,
    (A32) 저급 알킬카바모일(저급)알킬,
    (A33) 헤테로시클릭-카보닐아미노(헤테로시클릭 그룹은 상기 (1) 내지 (14)중에서 선택되며 임의로 N-보호 그룹에 의해 치환됨),
    (A34) 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 상기의 헤테로시클릭 그룹 (1) 내지 (14),
    (A35) 옥소.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬; 할로겐; 다음 (1) 내지 (10)의 임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹; 또는 페닐 및 나프틸의 아릴이며;
    R2는 카복시, 저급 알콕시카보닐, 하이드록시아미노카보닐, 테트라하이드로피라닐옥시아미노카보닐, 또는 페닐(저급)알킬아미노카보닐이며,
    Ar은 페닐 또는 다음 (3)의 헤테로시클릭 그룹이고,
    m과 n은 각각 0 또는 1의 정수이고, m+n=1 또는 2이며,
    여기서 상기에 언급된 헤테로시클릭 그룹은
    (1) 1 내지 4개의 질소원자를 함유한 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (2) 1 내지 4개의 질소원자를 함유한 포화된 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (3) 1 또는 2개의 황원자를 함유한 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (4) 1 내지 5개의 질소원자를 함유한 불포화된 바이시클릭 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 그룹,
    (5) 1 내지 2개의 산소원자를 함유한 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (6) 1 또는 2개의 산소원자를 함유한 포화된 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (7) 1 또는 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릭 그룹,
    (8) 1 또는 2개의 산소원자를 함유한 불포화된 바이시클릭 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 그룹,
    (9) 1 또는 2개의 황원자를 함유한 불포화된 바이시클릭 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 그룹, 또는
    (10) 1 또는 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유한 포화된 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릭 그룹이며,
    여기서 헤테로시클릭 그룹은 다음 (B1) 내지 (B8)로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    (B1) 저급 알카노일,
    (B2) 저급 알킬,
    (B3) 저급 알콕시,
    (B4) 저급 알콕시카보닐아미노,
    (B5) 카바모일 또는 저급 알킬카바모일,
    (B6) 저급 알콕시카보닐,
    (B7) 할로, 및
    (B8) 옥소;
    상기 언급된 아릴은 제 2 항에서 정의된 (A1) 내지 (A35)로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    식의 그룹이 다음 식중 어느 하나이며;
    R1이 저급 알킬; 할로겐; 다음 (1) 내지 (10)의 임의로 치환된 헤테로시클릭 그룹; 또는 페닐 및 나프틸의 아릴이며,
    R2는 카복시, 저급 알콕시카보닐, 하이드록시아미노카보닐, 또는 테트라하이드로피라닐옥시아미노카보닐이고,
    Ar은 페닐 또는 다음 (3)의 헤테로시클릭 그룹이고,
    m과 n은 각각 0 또는 1의 정수이고, m+n=1 또는 2이며,
    여기서 상기에 언급된 헤테로시클릭 그룹은
    (1) 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 디하이드로트리아지닐,
    (2) 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페리디노, 피라졸리디닐, 피페라지닐,
    (3) 티에닐,
    (4) 인돌일, 이소인돌일, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 테트라하이드로이소퀴놀일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐, 디하이드로트리아졸로피리다지닐,
    (5) 푸릴,
    (6) 옥솔라닐,
    (7) 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일,
    (8) 벤조푸라닐, 벤조디하이드로푸라닐, 벤조디옥솔레닐,
    (9) 벤조티에닐, 디하이드로벤조티에닐, 또는
    (10) 모폴리닐, 모폴리노이며,
    여기서 헤테로시클릭 그룹은 제 3 항에서 정의된 (B1) 내지 (B8)로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환되며,
    상기에 언급된 아릴은 다음 (A1) 내지 (A34)로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환된 화합물:
    (A1) 할로겐,
    (A2) 저급 알킬,
    (A3) 저급 알콕시,
    (A4) 할로(저급)알킬,
    (A5) 할로(저급)알콕시,
    (A6) 저급 알케닐,
    (A7) 아실,
    (A8) 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐,
    (A9) C6-C10아릴,
    (A10) 할로(C6-C10)아릴,
    (A11) 하이드록시,
    (A12) 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬,
    (A13) 아미노,
    (A14) 카복시,
    (A15) 보호된 카복시,
    (A16) 니트로(저급)알케닐,
    (A17) 저급 알킬렌디옥시,
    (A18) 아실아미노,
    (A19) 니트로,
    (A20) (C6-C10)아릴(저급)알콕시,
    (A21) 저급 알킬, (C6-C10)아릴, 저급 알콕시(C6-C10)아릴, 및 할로(C6-C10)아릴로 구성된 그룹에 의해 임의로 N-치환된 카바모일(저급)알케닐,
    (A22) 저급 알킬아미노카보닐옥시,
    (A23) 저급 알카노일옥시,
    (A24) 저급 알콕시(저급)알카노일옥시,
    (A25) 저급 알콕시카보닐옥시,
    (A26) 상기의 헤테로시클릭 그룹(1)에 의해 임의로 치환된 저급 알케노일옥시,
    (A27) 저급 시클로알칸카보닐옥시,
    (A28) 카복시, 보호된 카복시, 저급 알카노일, 저급 시클로알칸카바모일, 및 저급 알킬카바모일로 구성된 그룹에 의해 치환된 저급 알콕시.
    (A29) 저급 알킬카바모일옥시(저급)알킬,
    (A30) 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬,
    (A31) 아미노(저급)알킬,
    (A32) 저급 알킬카바모일(저급)알킬,
    (A33) 헤테로시클릭-카보닐아미노(헤테로시클릭 그룹은 상기의 (2), (4) 및 (5)중에서 선택되며 N-보호 그룹에 의해 임의로 치환된다), 및
    (A34) 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 상기 (7)의 헤테로시클릭 그룹.
  5. 제 4 항에 있어서, 다음 화학식을 가진 화합물:
    상기 식에서,
    식의 그룹이 다음 식 중 어느 하나이며;
    R1이 저급 알킬, 페닐, 할로페닐, 또는 (할로)(페닐)페닐이고,
    R2가 카복시 또는 하이드록시아미노카보닐이며,
    m과 n이 각각 0 또는 1의 정수이고, m+n=1이다.
  6. 제 4 항에 있어서, 다음 화학식을 가진 화합물:
    상기 식에서,
    식의 그룹이 다음 식 중 어느 하나이며;
    R2가 카복시 또는 하이드록시아미노카보닐이고,
    m과 n이 각각 0 또는 1의 정수이고, m+n=1이며,
    R1이 할로겐; 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐의 헤테로시클릭 그룹(여기서 헤테로시클릭 그룹은 저급 알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐아미노 및 저급 알킬카바모일로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환됨); 다음 (C1) 내지 (C31)로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이다:
    (C1) 할로겐,
    (C2) 저급 알킬,
    (C3) 저급 알콕시,
    (C4) 할로(저급)알킬,
    (C5) 할로(저급)알콕시,
    (C6) 저급 알케닐,
    (C7) 저급 알킬카바모일, 카바모일, 페닐(저급)알킬카바모일, 저급 알카노일,
    (C8) 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐,
    (C9) 페닐, 나프틸,
    (C10) 할로페닐,
    (C11) 하이드록시,
    (C12) 모노- 또는 디하이드록시(저급)알킬, 페녹시카보닐옥시(저급)알킬,
    (C13) 아미노,
    (C14) 카복시,
    (C15) 저급 알킬렌디옥시,
    (C16) 저급 알카노일아미노, 페닐(저급)알카노일아미노, 할로페닐(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노, 페녹시(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시페녹시(저급)알카노일아미노, 저급 알킬페녹시(저급)알카노일아미노, 할로페녹시(저급)알카노일아미노, 카복시(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐(저급)알카노일아미노, 저급 알킬카바모일(저급)알카노일아미노, 할로(저급)알카노일아미노, 저급 알케닐(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노, 페닐(저급)알콕시(저급)알카노일아미노, 피페리디닐옥시(저급)알카노일아미노, N-저급 알콕시카보닐피페리디닐옥시(저급)알카노일아미노, 피리딜옥시(저급)알카노일아미노, 하이드록시(저급)알카노일아미노, 저급 알카노일옥시(저급)알카노일아미노, 저급 알킬카바모일옥시(저급)알카노일아미노, N,N-디(저급 알킬)카바모일옥시, 피페리디노-카보닐옥시(저급)알카노일아미노, 페닐(저급)알킬카바모일옥시(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 플루오레닐메톡시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알킬아미노(저급)알카노일아미노, [N,N-디(저급 알킬)아미노](저급)알카노일아미노, [N-저급 알킬-N-(저급 알콕시카보닐)아미노](저급)알카노일아미노, [N-저급 알킬-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노]-(저급)알카노일아미노, [N-저급 알킬-N-(모노- 또는 디(저급)알킬카바모일)아미노](저급)알카노일아미노, [N-(모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일)아미노](저급)알카노일아미노, 벤조일아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알카노일아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알칸설포닐아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노(저급)알카노일아미노, 시클로(저급)알킬옥시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 피리딜카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 모폴리노카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 페닐(저급)알콕시옥시카보닐아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시페닐설포닐아미노(저급)알카노일아미노, 하이드록시(저급)알킬아미노(저급)알카노일아미노, 모폴리노(저급)알카노일아미노, 옥소옥사졸리디닐(저급)알카노일아미노, 옥소피롤리디닐(저급)알카노일아미노, 트리메틸히단토이닐(저급)알카노일아미노, 저급 알케닐아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시(저급)알킬아미노(저급)알카노일아미노, 페닐(저급)알킬아미노(저급)알카노일아미노,피리딜(저급)알킬아미노(저급)알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 페닐(저급)알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시(저급)알콕시카보닐아미노, 할로(저급)알콕시카보닐아미노, 아미노(저급)알콕시카보닐아미노, 프탈이미도(저급)알콕시카보닐아미노, 카바모일아미노, (모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일아미노, 나프틸카바모일아미노, 할로페닐카바모일아미노, 저급 알콕시페닐카바모일아미노, 저급 알케닐카바모일아미노, 시클로(저급)알킬(저급)알킬카바모일아미노, 페닐(저급)알킬카바모일아미노, 할로(저급)알킬카바모일아미노, 저급 알콕시(저급)알킬카바모일아미노, 하이드록시(저급)알킬카바모일아미노, (저급 알킬)(디페닐)실릴옥시(저급)알킬카바모일아미노, 카복시(저급)알킬카바모일아미노, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬카바모일아미노, 저급 알킬카바모일(저급)알킬카바모일아미노, 또는 피리딜카바모일아미노, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알케노일아미노, 저급 시클로알칸카보닐아미노, 저급 알케닐옥시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 저급 알킬티오카보닐아미노,
    (C17) 페닐(저급)알콕시,
    (C18) 저급 알케닐, 모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일(저급)알케닐, (2-(메틸카바모일)에테닐, 2-(에틸카바모일)에테닐, 2-(프로필카바모일)에테닐, 2-(이소프로필카바모일)에테닐, 2-(디메틸카바모일)에테닐, 페닐카바모일(저급)알케닐, 저급 알콕시카바모일(저급)알케닐, 할로페닐카바모일(저급)알케닐,
    (C19) 저급 알킬아미노카보닐옥시,
    (C20) 저급 알카노일옥시,
    (C21) 저급 알콕시(저급)알카노일옥시,
    (C22) 저급 알콕시카보닐옥시,
    (C23) 피리딜(저급)알케노일옥시,
    (C24) 저급 시클로알칸카보닐옥시,
    (C25) 카복시(저급)알콕시, 저급 알콕시카보닐(저급)알콕시, 저급 알카노일(저급)알콕시, 저급 시클로알칸카바모일(저급)알콕시, 저급 알킬카바모일(저급)알콕시,
    (C26) 저급 알킬카바모일옥시(저급)알킬,
    (C27) 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬,
    (C28) 아미노(저급)알킬,
    (C29) 저급 알킬카바모일(저급)알킬,
    (C30) 푸릴카보닐아미노, 테트라하이드로이소퀴놀일카보닐아미노, N-저급 알콕시카보닐-테트라하이드로이소퀴놀일카보닐아미노, 피롤리디닐카보닐아미노,
    (C31) 옥사졸일, 저급 알킬옥사디아졸일.
  7. 제 6 항에 있어서,
    식의 그룹이 다음 식 중 어느 하나이며;
    R2는 하이드록시아미노카보닐이고,
    m은 0이며 n은 1이고,
    식의 그룹이 다음 식 (a) 내지 (e)의 그룹인 화합물:
    (a)
    상기 식에서,
    R1은 할로, 나프틸, 페닐, 모노- 또는 디할로페닐, 모노- 또는 디(저급)알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 트리할로(저급)알킬페닐, 트리할로(저급)알콕시페닐, 저급 알케닐페닐, 저급 알킬카바모일페닐, 카바모일페닐, 페닐(저급)알킬카바모일페닐, 저급 알카노일페닐, 저급 알킬티오페닐, 저급 알킬설피닐페닐, 저급 알킬설포닐페닐, 페닐페닐, (할로)(페닐)페닐, 할로페닐페닐, 하이드록시페닐, 모노- 또는 디하이드록시(저급)알킬페닐, 페녹시카보닐옥시(저급)알킬페닐, 아미노페닐, 카복시페닐, 저급 알킬렌디옥시페닐, 저급 알칸설포닐아미노페닐, 저급 알케노일아미노페닐, 저급 시클로알칸카보닐아미노페닐, 페닐(저급)알콕시페닐, 모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일(저급)알케닐페닐, 페닐카바모일(저급)알케닐페닐, 저급 알콕시카바모일(저급)알케닐페닐, 할로페닐카바모일(저급)알케닐페닐, 저급 알킬카바모일옥시페닐, 저급 알카노일옥시페닐, 저급 알콕시(저급)알카노일옥시페닐, 저급 알콕시카보닐옥시페닐, 피리딜(저급)알케노일옥시페닐, 시클로(저급)알킬카보닐옥시페닐, 카복시(저급)알콕시페닐, 저급 알콕시카보닐(저급)알콕시페닐, 저급 알카노일(저급)알콕시페닐, 저급 시클로알칸카바모일(저급)알콕시페닐, 저급 알킬카바모일(저급)알콕시페닐, 저급 알킬카바모일옥시(저급)알킬페닐, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬페닐, 아미노(저급)알킬페닐, 저급 알킬카바모일(저급)알킬페닐, 푸릴카보닐아미노페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀일카보닐아미노페닐, N-t-부톡시카보닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀일카보닐아미노페닐, 피롤리디닐카보닐아미노페닐, 옥사졸일페닐, 저급 알킬옥사디아졸일페닐
    (b)
    상기 식에서,
    R12는 페닐, 할로페닐, 저급 알콕시페닐, 저급 알콕시, 페녹시, 저급 알콕시페녹시, 할로페녹시, 저급 알킬페녹시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카바모일, 할로, 저급 알케닐옥시, 저급 알콕시(저급)알콕시, 페닐(저급)알콕시, 피페리디닐옥시, N-저급 알콕시카보닐-피페리디닐옥시, 피리딜옥시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일옥시, 피페리디닐카보닐옥시, 페닐(저급)알킬카바모일옥시, 저급 알콕시카보닐아미노, 아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 플루오레닐메톡시카보닐아미노, 모노- 또는 디(저급)알킬아미노, N-저급 알킬-N-(저급 알콕시카보닐)아미노, N-저급 알킬-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노, N-저급 알킬-N-(모노- 또는 디(저급)알킬카바모일)아미노, N-(모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일)아미노, 벤조일아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알칸설포닐아미노, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노, 시클로(저급)알킬옥시카보닐아미노, 피리딜카보닐아미노, 모폴리노카보닐아미노, 페닐(저급)알콕시옥시카보닐아미노, 저급 알콕시페닐설포닐아미노, 하이드록시(저급)알킬아미노, 모폴리노, 옥소옥사졸리디닐, 옥소피롤리디닐, 트리메틸히단토이닐, 피리딜, 저급 알케닐아미노, 저급 알콕시(저급)알킬아미노, 페닐(저급)알킬아미노, 피리딜(저급)알킬아미노, 및 시클로(저급)알킬로 구성된 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고,
    (c)
    상기 식에서,
    M은 산소 또는 황이며,
    R13은 저급 알킬, 페닐(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 할로(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 또는 프탈이미도(저급)알콕시카보닐아미노, 저급 알케닐, 페닐이고,
    (d)
    상기 식에서,
    R15는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R14는 수소, 저급 알킬, 나프틸, 할로페닐, 저급 알콕시페닐, 저급 알케닐, 저급 시클로알킬(저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, (저급 알킬)(디페닐)실릴옥시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 저급 알킬카바모일(저급)알킬, 또는 피리딜이고,
    (e)
    상기 식에서,
    R16은 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 티에닐, 푸릴, 저급 알킬피리딜, 피리딜, 저급 알콕시피리딜, 저급 알콕시카보닐아미노피리딜, 저급 알카노일티에닐, 저급 알킬카바모일벤조푸라닐이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    식의 그룹이 제 7 항의 (a), (c), (d) 및 (e)와 동일한 그룹 및 다음 식 (b)인 화합물:
    (b)
    상기 식에서,
    R12는 저급 알킬, 페닐(저급)알킬, 할로페닐(저급)알킬, 저급 알콕시페닐(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 페녹시(저급)알킬, 저급 알콕시페녹시(저급)알킬, 할로페녹시(저급)알킬, 저급 알킬페녹시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 저급 알킬카바모일(저급)알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알케닐옥시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알킬, 페닐(저급)알콕시(저급)알킬, 피페리디닐옥시(저급)알킬, N-t-부톡시카보닐피페리디닐옥시(저급)알킬, 피리딜옥시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시(저급)알킬, 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일옥시(저급)알킬, 피페리디닐카보닐옥시(저급)알킬, 페닐(저급)알킬카바모일옥시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬,플루오레닐메톡시카보닐아미노(저급)알킬, 모노- 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, N-저급 알킬-N-(저급 알콕시카보닐)아미노(저급)알킬, N-저급 알킬-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노(저급)알킬, N-저급 알킬-N-(모노- 또는 디(저급)알킬카바모일)아미노(저급)알킬, N-(모노 또는 디(저급 알킬)카바모일)아미노(저급)알킬, 벤조일아미노(저급)알킬, 저급 알카노일아미노(저급)알킬, 저급 알칸설포닐아미노(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알카노일아미노(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시카보닐아미노(저급)알킬, 피리딜카보닐아미노(저급)알킬, 모폴리노카보닐아미노(저급)알킬, 페닐(저급)알콕시옥시카보닐아미노(저급)알킬, 저급 알콕시페닐설포닐아미노(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 모폴리노(저급)알킬, 옥소옥사졸리디닐(저급)알킬, 옥소피롤리디닐(저급)알킬, 트리메틸히단토이닐(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 저급 알케닐아미노(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 페닐(저급)알킬아미노(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, (아미노)(페닐)(저급)알킬아미노, (저급 알콕시카보닐아미노)(페닐)(저급)알킬, (아미노)(저급 알콕시)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(저급 알콕시)(저급)알킬, (아미노)(카복시)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(카복시)(저급)알킬, (아미노)(저급 알콕시카보닐)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(저급 알콕시카보닐)(저급)알킬, (아미노)(페닐(저급)알콕시)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(페닐(저급)알콕시)(저급)알킬, (아미노)(피리딜)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(피리딜)(저급)알킬, (아미노)(하이드록시)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(하이드록시)(저급)알킬, (아미노)(아미노)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(아미노)(저급)알킬, (아미노)(저급 알콕시카보닐아미노)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(저급 알콕시카보닐아미노)(저급)알킬, (아미노)(저급 시클로알칸)(저급)알킬, (저급 알콕시카보닐아미노)(저급 시클로알칸)(저급)알킬이다.
  9. 제 7 항에 있어서,
    식의 그룹이 다음 식 (a) 내지 (e)의 그룹인 화합물:
    (a)
    상기 식에서,
    R11은 브로모, 2-나프틸, 페닐, 3(또는 4)-클로로페닐, 2(또는 3 또는 4)-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3(또는 4)-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-(t-부틸)페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-에테닐페닐, 4-메틸카바모일페닐, 4-에틸카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 4-벤질카바모일페닐, 4-아세틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-에틸티오페닐, 4-메틸설피닐페닐, 4-메틸설포닐페닐, 페닐페닐, 4-페닐-3-플루오로페닐, 4-(4-플루오로페닐)페닐, 3(또는 4)-하이드록시페닐, 3(또는 4)-하이드록시메틸페닐, 4-(1,2-디하이드록시에틸)페닐, 4-(페녹시카보닐옥시메틸)페닐, 3(또는 4)-아미노페닐, 4-카복시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-(메탄설포닐아미노)페닐, 3-(2-부테노일아미노)페닐, 3-(시클로프로판카보닐아미노)페닐, 3-(시클로부탄카보닐아미노)페닐, 3-(시클로펜탄카보닐아미노)페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(2-(메틸카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(에틸카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(프로필카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(이소프로필카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(디메틸카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(페닐카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(메톡시페닐카바모일)에테닐)페닐, 4-(2-(4-플루오로페닐카바모일)에테닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐옥시)페닐, 4-(에틸아미노카보닐옥시)페닐, 4-프로파노일옥시페닐, 4-(메톡시아세틸옥시)페닐, 4-(에톡시카보닐옥시)페닐, 4-(3-(3-피리딜)아크릴오일옥시)페닐, 4-(시클로프로필카보닐옥시)페닐, 4-(카복시메톡시)페닐, 4-(에톡시카보닐메톡시)페닐, 4-(t-부톡시카보닐메톡시)페닐, 4-(프로파노일메톡시)페닐, 4-(시클로프로필카바모일메톡시)페닐, 3(또는 4)-(메틸카바모일메톡시)페닐, 4-(에틸카바모일메톡시)페닐, 4-(프로필카바모일메톡시)페닐, 3(또는 4)-(메틸카바모일옥시메틸)페닐, 4-(메톡시카보닐아미노메틸)페닐, 4-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-(메틸카바모일메틸)페닐, 3-(2-(또는 3)-푸릴카보닐아미노)페닐, 3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀일카보닐아미노)페닐, 3-(N-(t-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀일카보닐아미노)페닐, 3-(피롤리디닐카보닐아미노)페닐, 4-(1,3-옥사졸일)페닐, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐이며,
    (b)
    상기 식에서,
    R12는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 네오펜틸, 페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소프로필옥시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 3(또는 4)-메톡시페녹시메틸, 4-플루오로(또는 클로로)페녹시메틸, 3(또는 4)-메틸페녹시메틸, 2-카복시에틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-t-부톡시카보닐에틸, 2-메틸카바모일에틸, 2-클로로에틸, 클로로메틸, 알릴옥시메틸, (2-에톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 4-피페리디닐옥시메틸, (N-t-부톡시카보닐-4-피페리디닐)옥시메틸, 3(또는 4)-피리딜옥시메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 메틸카바모일옥시메틸, 1-(N-메틸-N-에틸카바모일옥시)메틸, (피페리디노카보닐옥시)메틸, (벤질카바모일옥시)메틸, (t-부톡시카보닐아미노)메틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 1-(t-부톡시카보닐아미노)에틸, 2-아미노에틸, 메톡시카보닐아미노메틸, 2-(메톡시카보닐아미노)에틸, 에톡시카보닐아미노메틸, 프로폭시카보닐아미노메틸, 1-(플루오레닐메톡시카보닐아미노)메틸, 2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸, 2-(플루오레닐메톡시카보닐아미노)에틸, 1-아미노이소프로필, 1-아미노프로필, 1-(t-부톡시카보닐아미노)프로필, 1-(t-부톡시카보닐아미노)이소프로필, 1,5-디아미노펜틸, 1,5-비스(t-부톡시카보닐아미노)펜틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 3-(2-(N-메틸-N-에틸아미노)메틸, 3-(디메틸아미노)메틸, 3-(펜틸아미노)메틸, 3-(t-부틸아미노)메틸, 3-(3-메틸아미노)에틸, 3-(2-(N-메틸-N-메톡시카보닐아미노)메틸, 1-(N-메틸-N-t-부톡시카보닐아미노)메틸, 1-(N-에틸-N-t-부톡시카보닐아미노)메틸, 2-(N-메틸-N-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-(t-부톡시카보닐)아미노)에틸, 1-(N-메틸-N-(디메틸카바모일)아미노)메틸, 1-(디메틸카바모일아미노)메틸, 1-(N-(에틸카바모일)아미노)메틸, 2-(N-(에틸카바모일)아미노)에틸, 벤조일아미노메틸, 2-벤조일아미노에틸, 아세틸아미노메틸, 이소부티릴아미노메틸, 피발오일아미노메틸, 1-(메탄설포닐아미노)메틸, 2-(메탄설포닐아미노)에틸, 메톡시아세틸아미노메틸, 시클로펜틸옥시카보닐아미노메틸, 피리딜카보닐아미노메틸, 모폴리노카보닐아미노메틸, 벤질옥시카보닐아미노메틸, 1-(4-메톡시페닐설포닐아미노)메틸, 1-(2-하이드록시에틸아미노)메틸, 모폴리노메틸, 1-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-1-일)메틸, 1-(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸, 1-(3,4,4-트리메틸히단토인-1-일)메틸, 알릴아미노메틸, 1-(2-에톡시에틸아미노)메틸, 벤질아미노메틸, 1-(3-피리딜메틸아미노)메틸, 2-페닐-1-아미노에틸, 1-아미노-1-페닐메틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸, 1-아미노-2-페닐에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-페닐에틸, 1-아미노-2-메톡시에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-메톡시에틸, 1-아미노-3-카복시프로필, 1-t-부톡시카보닐아미노-3-카복시프로필, 1-아미노-3-(t-부톡시카보닐)프로필, 1-t-부톡시카보닐아미노-3-t-부톡시카보닐프로필, 1-아미노-2-벤질옥시에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-벤질옥시아미노에틸, 1-아미노-2-(3-피리딜)에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-피리딜)에틸, 1-아미노-2-(4-피리딜)에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-(4-피리딜)에틸, 1-아미노-2-하이드록시에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시에틸, 1,5-디아미노펜틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-5-아미노펜틸, 1,5-비스(t-부톡시카보닐아미노)펜틸, 1-아미노-5-(t-부톡시카보닐아미노)펜틸, 1-아미노-2-시클로헥실에틸, 1-t-부톡시카보닐아미노-2-시클로헥실에틸이고,
    (c)
    상기 식에서,
    M=O이고 R13은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 2-메톡시에틸, 2-클로로에틸, 2-아미노에틸, 2-프탈이미도에틸, 알릴, 페닐이거나, 또는
    M=S이고 R13은 메틸, 에틸이며,
    (d)
    상기 식에서,
    R15는 수소이고.
    R14는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 1-나프틸, 3(또는 4)-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 알릴, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-클로로에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-((t-부틸)(디페닐)실릴옥시)에틸, 카복시메틸, 에톡시카보닐메틸, 메틸카바모일메틸, 또는 3-피리딜이며,
    R14는 에틸이고 R15는 메틸이며,
    (e)
    상기 식에서,
    R16은 2-벤조티에닐, 2-벤조푸라닐, 2(또는 3)-티에닐, 2-푸릴, 3-피리딜, 1-메틸-4-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 5-메톡시카보닐아미노-3-피리딜, 5-아세틸-2-티에닐, 2-메틸카바모일-5-벤조푸라닐이다.
  10. (1) 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 염에서 카복시-보호 그룹을 제거하여 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 비닐 그룹을 산화시켜 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (3) 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 I-d의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (4) 화학식 I-b의 화합물 또는 카복시-그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화학식 IV의 화합물 또는 아미노-그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 I-e의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (5) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 I-f의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (6) 화학식 I-b의 화합물 또는 카복시-그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 광학 활성 아민 또는 아미노-그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 I-g의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (7) 화학식 I-h의 화합물 또는 그의 염에서 하이드록시-보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 화학식 I-i의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (8) 화학식 I-j의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 I-k의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (9) 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-l의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (10) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 I-m의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (11) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 I-n의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (12) 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 I-o의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (13) 화학식 I-p의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 아미데이트화하여 화학식 I-q의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (14) 화학식 I-r의 화합물 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 아실화하여 화학식 I-s의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (15) 화학식 I-t의 화합물 또는 그의 염에서 아미노-보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 화학식 I-r의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (16) 화학식 I-u의 화합물 또는 그의 염에서 하이드록시-보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 화학식 I-v의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (17) 화학식 I-w의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 I-x의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (18) 화학식 I-y의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 I-z의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (19) 화학식 I-aa의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 I-ab의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (20)화학식 I-v의 화합물 또는 그의 염을 아실화하여 화학식 I-ac의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (21) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 I-ad의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (22) 화학식 I-ae의 화합물 또는 그의 염에서 카복시-보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 화학식 I-p의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (23) 화학식 I-af의 화합물 또는 그의 염을 치환된 아민과 반응시켜 화학식 I-ag의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 특징으로 하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화합물 I]
    [화합물 I-a]
    [화합물 I-b]
    [화합물 II]
    [화합물 I-c]
    [화합물 I-d]
    [화합물 IV]
    NH2-OR3
    [화합물 I-e]
    [화합물 III]
    [화합물 I-f]
    [화합물 I-g]
    [화합물 I-h]
    [화합물 I-i]
    [화합물 I-j]
    [화합물 I-k]
    [화합물 V]
    [화합물 I-l]
    [화합물 VI]
    [화합물 VII]
    R1-X-Ar-(CH2)m1-L
    [화합물 I-m]
    [화합물 VIII]
    [화합물 I-n]
    [화합물 IX]
    [화합물 X]
    HS-A-SH
    [화합물 I-o]
    [화합물 I-p]
    [화합물 I-q]
    [화합물 I-r]
    [화합물 I-s]
    [화합물 I-t]
    [화합물 I-u]
    [화합물 I-v]
    [화합물 I-w]
    [화합물 I-x]
    [화합물 I-y]
    [화합물 I-z]
    [화합물 I-aa]
    [화합물 I-ab]
    [화합물 I-ac]
    [화합물 XI]
    [화합물 XII]
    R1-L
    [화합물 I-ad]
    [화합물 I-ae]
    [화합물 I-af]
    [화합물 I-ag]
    상기 식에서, R1, R2, Ar, A, X, Y, Z, m 및 n은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;
    R1 a는 할로아릴 또는 할로이고,
    R1 b는 아릴이며,
    R1 c는 임의로 치환된 아릴에 의해 적어도 치환된 아릴이고,
    R1 d는 적어도 카복시 부분(moiety)을 가진 아릴이며,
    R1 e는 적어도 아미도 부분을 가진 아릴이며,
    R1 f는 적어도 아미노 부분을 가진 아릴이며,
    R1 g는 적어도 아실아미노 부분을 가진 아릴이며,
    R1 h는 적어도 보호된 아미노 부분을 가진 아릴이며,
    R1 i는 적어도 보호된 하이드록시 부분을 가진 아릴이며,
    R1 j는 적어도 하이드록시 부분을 가진 아릴이며,
    R1 k는 적어도 티아 부분을 가진 아릴이며,
    R1 l는 적어도 설피닐 또는 설포닐 부분을 가진 아릴이며,
    R1 m은 적어도 포르밀 부분을 가진 아릴이며,
    R1 n은 적어도 하이드록시메틸 부분을 가진 아릴이며,
    R1 o는 적어도 비닐 부분을 가진 아릴이며,
    R1 p는 적어도 1,2-디하이드록시에틸 부분을 가진 아릴이며,
    R1 q는 적어도 아실옥시 부분을 가진 아릴이며,
    R1 r은 적어도 보호된 카복시 부분을 가진 아릴이며,
    R1 s는 적어도 할로(저급)알카노일 부분을 가진 아릴이며,
    R1 t는 적어도 치환된 아미노(저급)알카노일 부분을 가진 아릴이며,
    R2 a는 보호된 카복시이고,
    R2 b는 광학 활성 아미드이며,
    R2 c는 보호된 카복시이고,
    R3은 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이며,
    R3 a는 하이드록시-보호 그룹이고,
    R4는 임의로 치환된 아릴이며,
    R5및 R6는 각각 수소이거나 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하며,
    Ya는 티아, 설피닐 또는 설포닐이며,
    Za는 메틸렌, 티아, 설피닐 또는 설포닐이며, 단 Ya및 Za중 적어도 하나는 티아 또는 설피닐이고,
    Yb는 티아, 설피닐 또는 설포닐이며,
    Zb는 메틸렌, 티아, 설피닐 또는 설포닐이며, 단 Yb및 Zb중 적어도 하나는 설피닐 또는 설포닐이며,
    L은 이탈 그룹이고,
    m1은 1 내지 6의 정수이다.
  11. 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  12. 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 특징으로 하여 약제 조성물을 제조하는 방법.
  13. 의약으로서 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  14. 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 또는 종양 괴사 인자 α(TNF α)의 억제제로서 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  15. MMP- 또는 TNF α-매개된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  16. 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하여 MMP- 또는 TNF α-매개된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법.
  17. MMP- 또는 TNF α-매개된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
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