ES2213563T3 - Compuestos de tiopirano como inhibidores de mmp. - Google Patents
Compuestos de tiopirano como inhibidores de mmp.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: en que R1 es alquilo (C1-C6), un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, R2 es carboxi, carboxi protegido, hidroxiaminocarbonilo, tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo o fenil-alquil (C1-C6)- aminocarbonilo, Ar es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, A es alquileno (C1-C6), X es oxa o un enlace sencillo, Y es tia, sulfinilo o sulfonilo, Z es metileno, m y n son cada uno un número entero de 0 a 6, y 1= m+n = 6 y su sal.
Description
Compuestos de tiopirano como inhibidores de
MMP.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, se refiere a nuevos
compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables que son útiles
como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz (a las que en lo
que sigue se las denomina MMP) o a la producción del factor de
necrosis de tumores\alpha(al que en lo que sigue se le
denomina como TNF \alpha), a composiciones farmacéuticas que
comprenden los mismos, al uso de los mismos como medicamentos y a
métodos para utilizar los mismos para la fabricación de medicamentos
en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por MMP
o TNF \alpha.
Son conocidos algunos compuestos útiles como
inhibidores de metaloproteinasa, o similares (documento WO 97/20824,
etc.).
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos cíclicos, nuevos y útiles, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, y proporcionar un procedimiento para
preparar dicho nuevo compuesto cíclico y sus sales, que tienen
actividades farmacológicas tales como una actividad inhibidora de
MMP o TNF \alpha y similares.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprende, en calidad
de ingrediente activo, dicho compuesto cíclico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar el uso de dichos compuestos cíclicos y sus sales
farmacéuticamente aceptables como medicamentos para el tratamiento
profiláctico y terapéutico de enfermedades mediadas por MMP o TNF
\alpha.
Los compuestos de la presente invención tienen
una actividad inhibidora sobre MMP o la producción de TNF \alpha,
y son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
tales como apoplejía, artritis, cáncer, ulceración de tejidos,
úlcera decubito, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis
vesicular, escleritis, psoriasis y otras enfermedades caracterizadas
por una actividad de la metaloproteinasa de la matriz, así como
SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades provocadas por la
producción de TNF \alpha.
Existe un cierto número de metaloproteasas
estructuralmente relacionadas que efectúan la disgregación de
proteínas estructurales. Metaloproteasas degradantes de la matriz,
tales como gelatinasa (MMP-2,
MMP-9), estromelisina (MMP-3) y
colagenasa (MMP-1, MMP-8,
MMP-13) están implicadas en la degradación de la
matriz tisular y han estado implicadas en muchos estados patológicos
que implican un metabolismo normal del tejido conjuntivo y de la
matriz de la membrana basal, tal como artritis (por ejemplo
osteoartritis y artritis reumatoide, etc.), enfermedad cerebral (por
ejemplo apoplejía, etc.), ulceración de tejidos (por ejemplo,
ulceraciones de la córnea, epidermis y gástrica, etc.),
cicatrización anormal, enfermedad periodontal, enfermedad de los
huesos (por ejemplo enfermedad de Paget y osteoporosis, etc.),
metástasis o invasión de tumores e infección por VIH.
Se reconoce que un factor de la necrosis de
tumores está implicado en muchas infecciones y enfermedades
autoinmunes. Además, se ha demostrado que TNF es el mediador
principal de la respuesta inflamatoria observada en la sepsis y el
choque séptico.
Los compuestos objeto de la presente invención
son nuevos y pueden representarse por la siguiente fórmula (I):
en que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido o arilo (C_{6}-C_{10})
opcionalmente
sustituido,
R^{2} es carboxi, carboxi protegido,
hidroxiaminocarbonilo, tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo o
fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
Ar es arilo (C_{6}-C_{10})
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido,
A es alquileno
(C_{1}-C_{6}),
X es oxa o un enlace sencillo,
Y es tia, sulfinilo o sulfonilo,
Z es metileno,
m y n son cada uno un número entero de 0 a 6,
y
1= m+n = 6
y su sal,
en donde el grupo heterocíclico de R^{1} y Ar
se seleccionan del grupo consistente en los siguientes (1) a
(14),
(1) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3
a 8 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
(2) un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a
8 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
(3) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3
a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre,
(4) un grupo heterocíclico, insaturado,
condensado, de 7 a 13 miembros, que contiene 1 a 5 átomos de
nitrógeno,
(5) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3
a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno,
(6) un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a
8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno,
(7) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3
a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno,
(8) un grupo heterocíclico insaturado, condensado
de 7 a 13 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno,
(9) un grupo heterocíclico insaturado, condensado
de 7 a 13 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre,
(10) un grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a
8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno,
(11) un grupo heterocíclico insaturado,
condensado de 7 a 13 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno
y 1 a 3 átomos de nitrógeno,
(12) un grupo heteromonocíclico insaturado,
condensado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y
1 a 3 átomos de nitrógeno,
(13) un grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a
8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de
nitrógeno,
(14) un grupo heterocíclico insaturado,
condensado de 7 a 13 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y
1 a 3 átomos de nitrógeno, y
cada uno de los grupos heterocíclicos y el grupo
arilo (C_{6}-C_{10}) anteriormente mencionados
están opcionalmente sustituidos con el grupo que consiste en los
siguientes (A1) a (A35):
(A1) halógeno,
(A2) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A3) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A4) halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A5) halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A6) alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
(A7) acilo,
(A8) alquiltio (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
(A9) arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A10) halo-arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A11) hidroxi,
(A12) hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}) protegido,
(A13) amino,
(A14) carboxi,
(A15) carboxi protegido,
(A16) nitro-alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
(A17) alquilen
(C_{1}-C_{6})-dioxi,
(A18) acilamino,
(A19) nitro,
(A20) aril
(C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A21) carbamoil-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), opcionalmente
N-sustituido con el grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{10}) y halo-arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A22) alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarboniloxi,
(A23) alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}),
(A24) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}),
(A25) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
(A26) alquenoiloxi
(C_{2}-C_{6}), opcionalmente sustituido con un
grupo heterocíclico de (1) a (14) anteriores,
(A27) cicloalcano
(C_{3}-C_{6})-carboniloxi,
(A28) alcoxi (C_{1}-C_{6}),
sustituido con el grupo que consiste en carboxi, carboxi protegido,
alcanoílo (C_{1}-C_{6}), cicloalcano
(C_{3}-C_{7})-carbamoílo y
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
(A29) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A30) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A31) amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A32) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A33) carbonilamino heterocíclico,
seleccionándose el grupo heterocíclico de (1) a (14) anteriores y
estando opcionalmente sustituido con un grupo
N-protector,
(A34) estando opcionalmente sustituidos los
grupos heterocíclicos (1) a (14) anteriores con alquilo
(C_{1}-C_{6}), y
(A35) oxo,
y su sal.
Los compuestos objeto de la presente invención se
pueden preparar mediante los siguientes procedimientos.
\newpage
Procedimiento
1
Procedimiento
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
3
Procedimiento
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
5
Procedimiento
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
7
Procedimiento
8
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
9
Procedimiento
10
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
11
Procedimiento
12
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
13
Procedimiento
14
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
15
Procedimiento
16
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
17
Procedimiento
18
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
19
Procedimiento
20
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
21
Procedimiento
22
\vskip1.000000\baselineskip
en que R^{1}, R^{2}, Ar, A, X, Y, Z, m y n
son cada uno como se han definido
anteriormente,
R^{1}_{a} es haloarilo o halo,
R^{1}_{b} es arilo,
R^{1}_{c} es arilo al menos sustituido con
arilo opcionalmente sustituido,
R^{1}_{d} es arilo que tiene al menos un
resto carboxi,
R^{1}_{e} es arilo que tiene al menos un
resto amido,
R^{1}_{f} es arilo que tiene al menos un
resto amino,
R^{1}_{g} es arilo que tiene al menos un
resto acilamino,
R^{1}_{h} es arilo que tiene al menos un
resto amino protegido,
R^{1}_{i} es arilo que tiene al menos un
resto hidroxi protegido,
R^{1}_{j} es arilo que tiene al menos un
resto hidroxi,
R^{1}_{k} es arilo que tiene al menos un
resto tia,
R^{1}_{l} es arilo que tiene al menos un
resto sulfinilo o sulfonilo,
R^{1}_{m} es arilo que tiene al menos un
resto formilo,
R^{1}_{n} es arilo que tiene al menos un
resto hidroximetilo,
R^{1}_{o} es arilo que tiene al menos un
resto vinilo,
R^{1}_{p} es arilo que tiene al menos un
resto 1,2-dihidroxietilo,
R^{1}_{q} es arilo que tiene al menos un
resto aciloxi,
R^{1}_{r} es arilo que tiene al menos un
resto carboxi protegido,
R^{1}_{s} es arilo que tiene al menos un
resto halo-alcanoílo (inferior),
R^{1}_{t} es arilo que tiene al menos un
resto amino-alcanoílo (inferior) sustituido,
R^{2}_{a} es carboxi protegido,
R^{2}_{b} es amida ópticamente activa,
R^{2}_{c} es carboxi protegido,
R^{3} es hidrógeno o un grupo
hidroxi-protector,
R^{3}_{a} es un grupo
hidroxi-protector,
R^{4} es arilo opcionalmente sustituido,
R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno o se
combinan juntos para formar alquileno inferior,
Y_{a} es tia o sulfinilo,
Y_{b} es sulfinilo o sulfonilo,
L es un grupo lábil, u
m^{1} es un número entero de 1 a 6.
Los compuestos de partida utilizados en los
procedimientos anteriores se pueden preparar de acuerdo con las
siguientes Preparaciones o mediante un método convencional.
Sales adecuadas de los presentes compuestos (I) a
(I-ae) pueden ser sales convencionales y no tóxicas,
farmacéuticamente aceptables, e incluyen una sal por adición de
ácidos tal como una sal de un ácido orgánico (por ejemplo, acetato,
trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, formiato, toluenosulfonato), una sal de un ácido
inorgánico (por ejemplo hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
sulfato, nitrato, fosfato) o una sal con una base tal como un
aminoácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico),
una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de
potasio), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de
calcio, sal de magnesio), una sal de amonio, una sal de base
orgánica, por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal
de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina).
Los presentes compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden incluir solvatos tal como
compuestos de inclusión (por ejemplo hidrato, etc.).
Ejemplos adecuados e ilustraciones de las
diversas definiciones que incluye la presente invención dentro de su
alcance y que se muestran en las descripciones anteriores y
subsiguientes de la presente memoria descriptiva, son como
siguen.
El término "inferior" pretende dar a
entender hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos
de carbono, a menos que se indique de otro modo.
"Arilo" y resto arilo adecuado en la
expresión "arilo opcionalmente sustituido" puede incluir un
arilo con 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, tolilo, xililo,
cumenilo, mesitilo, naftilo y similares, preferiblemente fenilo y
naftilo.
"Arilo opcionalmente sustituido" adecuado
puede incluir arilo antes mencionado, que está sustituido con el
grupo que consiste en los siguientes (A1) a (A35);
(A1) halógeno,
(A2) alquilo inferior,
(A3) alcoxi inferior,
(A4) halo-alquilo (inferior),
(A5) halo-alcoxi (inferior),
(A6) alquenilo inferior,
(A7) acilo,
(A8) alquiltio inferior, alquil
inferior-sulfinilo, alquil
inferior-sulfonilo,
(A9) arilo C_{6}-C_{10},
(A10) halo-arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A11) hidroxi,
(A12) hidroxi-alquilo (inferior),
hidroxi-alquilo (inferior), protegido,
(A13) amino,
(A14) carboxi,
(A15) carboxi protegido,
(A16) nitro-alquenilo
(inferior),
(A17) alquilen
inferior-dioxi,
(A18) acilamino,
(A19) nitro,
(A20) aril
(C_{6}-C_{10})-alcoxi
(inferior),
(A21) carbamoil-alquenilo
(inferior), opcionalmente N-sustituido con el grupo
que consiste en alquilo inferior, aril
C_{6}-C_{10}-alcoxi
inferior-arilo (C_{6}-C_{10}) y
haloarilo (C_{6}-C_{10}),
(A22) alquil
inferior-aminocarboniloxi,
(A23) alcanoiloxi inferior,
(A24) alcoxi inferior-alcanoiloxi
(inferior),
(A25) alcoxi
inferior-carboniloxi,
(A26) alquenoiloxi inferior, opcionalmente
sustituido con un grupo heterocíclico de los siguientes (1) a
(14),
(A27) cicloalcano
inferior-carboniloxi,
(A28) alcoxi inferior, sustituido con el grupo
que consiste en carboxi, carboxi protegido, alcanoílo inferior,
cicloalcano inferior-carbamoílo y alquil
inferior-carbamoílo,
(A29) alquil
inferior-carbamoiloxi-alquilo
(inferior),
(A30) alcoxi
inferior-carbonilamino-alquilo
(inferior),
(A31) amino-alquilo
(inferior),
(A32) alquil
inferior-carbamoil-alquilo
(inferior),
(A33) carbonilamino heterocíclico,
seleccionándose el grupo heterocíclico de los siguientes (1) a (14)
y siendo opcionalmente un grupo N-protector
sustituido,
(A34) estando opcionalmente sustituidos los
siguientes grupos (1) a (14) heterocíclicos con alquilo inferior,
y
(A35) oxo.
"Grupo heterocíclico" adecuado en la
expresión " grupo heterocíclico opcionalmente sustituido"
significa un grupo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico
o policíclico que contiene al menos un heteroátomo, un átomo de
oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno y similares.
Grupos heterocíclicos preferidos son los
siguientes (1) a (14):
- (1)
- un grupo heteromonocíclico insaturado, de 3 a 8 miembros, preferiblmente 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (4,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, 2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, etc.) y similares;
- (2)
- un grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperidino, pirazolidinilo, piperazinilo y similares);
- (3)
- un grupo heteromonocíclico insaturado, de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre (tienilo y similares);
- (4)
- un grupo heterocíclico insaturado condensado (preferiblemente cíclico), de 7 a 13 miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno (indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo tetrazolo[1,5-b]-piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo y similares);
- (5)
- grupo heteromonocíclico insaturado, de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno (furilo y similares);
- (6)
- grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno (oxolanilo y similares);
- (7)
- un grupo heteromonocíclico insaturado, de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), y similares);
- (8)
- grupo heterocíclico insaturado, condensado (preferiblemente bicíclico) de 7 a 13 miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno (benzofuranilo, benzodihidrofuranilo, benzodioxolenilo y similares);
- (9)
- grupo heterocíclico insaturado, condensado (preferiblemente bicíclico) de 7 a 13 miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre (benzotienilo, dihidrobenzotienilo y similares);
- (10)
- grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (morfolinilo, morfolino y similares);
- (11)
- grupo heterocíclico insaturado, condensado (preferiblemente bicíclico) de 7 a 13 miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (benzoxazolilo, benzoxadiazolilo y similares);
- (12)
- grupo heteromonocíclico insaturado, de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (tiazolilo, 1,2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, etc.) y similares);
- (13)
- grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (tiazolidinilo y similares);
- (14)
- grupo heterocíclico insaturado, condensado (preferiblemente bicíclico) de 7 a 13 miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (benzotiazolilo, benzotiadiazolilo y similares); etc.
Estos grupos heterocíclicos pueden tener uno o
más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes para el grupo
heterocíclico sustituido pueden ser los mismos que los de "arilo
opcionalmente sustituido" ((A1) a (A35) antes mencionados).
"Alquilo inferior" adecuado puede incluir un
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificado,
y ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo y similares, y lo más
preferiblemente metilo para R^{1}.
"Alquenilo inferior" adecuado puede incluir
un alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificado, y ejemplificado por etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
similares.
"Alcoxi inferior" adecuado puede incluir un
alquenilo con 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o
ramificado, y ejemplificado por metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, pentiloxi, terc.-pentiloxi,
hexiloxi y similares.
"Grupo protector de hidroxi" adecuado puede
incluir un grupo protector convencional, por ejemplo alquilo
inferior sustituido tal como alcoxi inferior-alquilo
(inferior) (por ejemplo metoximetilo), alcoxi
inferior-alcoxi (inferior)-alquilo
(inferior) (por ejemplo metoxietoximetilo) y
aril-alquilo (inferior) sustituido o no sustituido
(por ejemplo bencilo, nitrobencilo); acilo tal como alcanoílo
inferior (por ejemplo acetilo, propionilo, pivaloílo), aroílo (por
ejemplo benzoílo, fluorenocarbonilo), alcoxi
inferior-carbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo,
pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo), aril-alcoxi
(inferior)-carbonilo sustituido o no sustituido (por
ejemplo benciloxicarbonilo, bromobenciloxicarbonilo), arenosulfonilo
(por ejemplo bencenosulfonilo, tosilo) y alcanosulfonilo (por
ejemplo metanosulfonilo, etanosulfonilo); trialquil
(inferior)-sililo (por ejemplo trimetilsililo);
tetrahidropiranilo; y similares, preferiblemente
tetrahidropiranilo.
"Halógeno" adecuado incluye flúor, bromo,
cloro y yodo.
Acilo y resto acilo adecuado de "acilamino"
incluye acilo tal como acilo alifátilo, acilo aromático, acilo
heterocíclico y acilo alifático sustituido con un grupo o grupos
aromáticos o heterocíclicos derivados de ácidos carboxílico,
carbónico, sulfónico y carbámico.
El acilo alifático incluye los acilos acíclicos o
cíclicos saturados o insaturados, por ejemplo alcanoílo tal como
alcanoílo inferior (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo,
butililo, isobutililo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo,
etc.), alquilsulfonilo tal como alquil
inferior-sulfonilo (por ejemplo mesilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo,
isobutilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, etc.),
carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (por ejemplo
metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etc.), alcoxicarbonilo tal como
alcoxi inferior-carbonilo (por ejemplo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
terc.-butoxicarbonilo, etc.), alqueniloxicarbonilo tal como
alqueniloxi inferior-carbonilo (por ejemplo
viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.), alquenoílo tal como
alquenoílo inferior (por ejemplo acriloílo, metacriloílo,
crotonoílo, etc.), cicloalcanocarbonilo tal como cicloalcano
(inferior)-carbonilo (por ejemplo
ciclopropanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo,
etc.) y similares.
El acilo aromático puede incluir aroílo
C_{6}-C_{10} (por ejemplo benzoílo, toluoílo,
xiloílo, etc.), N-aril
(C_{6}-C_{10})-carbamoílo (por
ejemplo N-fenilcarbamoílo,
N-tolil-carbamoílo,
N-naftilcarbamoílo, etc.), areno
C_{6}-C_{10}-sulfonilo (por
ejemplo bencenosulfonilo, tosilo, etc.) y similares.
El acilo heterocíclico puede incluir carbonilo
heterocíclico (por ejemplo furoílo, tenoílo, nicotinoílo,
isonicotinoílo, tiazolilcarbonilo, tiadiazolilcarbonilo,
tetrazolilcarbonilo, etc.) y similares.
El acilo alifático sustituido con un grupo o
grupos aromáticos puede incluir aralcanoílo tal como
fenil-alcanoilo (inferior) (por ejemplo
fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilhexanoílo, etc.),
aralcoxicarbonilo, tal como fenil-alcoxi
(inferior)-carbonilo (por ejemplo
benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), ariloxialcanoílo tal
como fenoxi-alcanoílo (inferior) (por ejemplo
fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.) y similares.
El acilo alifático sustituido con un grupo o
grupos heterocíclicos puede incluir alcanoilo heterocíclico tal como
alcanoílo (inferior) heterocíclico (por ejemplo
tienil-acetilo, imidazolilacetilo, furilacetilo,
tetrazolilacetilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo,
tienilpropionilo, tiadiazolilpropionilo, etc.) y similares.
Esos grupos acilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con uno o más sustituyentes adecuados como los de
"arilo opcionalmente sustituido" ((A1) a (A35) antes
mencionado).
"Carboxi protegido" adecuado incluye carboxi
esterificado, en donde "carboxi esterificado" es como se define
más abajo.
Ejemplos adecuados del resto éster del carboxi
esterificado son éster alquílico inferior (por ejemplo éster
metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster
butílico, éster isobutílico, éster terc.-butílico, éster pentílico,
éster hexílico, etc.) y similares, que pueden tener al menos un
sustituyente adecuado. Ejemplos del éster alquílico inferior
sustituidos son éster alcanoiloxi inferior-alquílico
(inferior) [por ejemplo éster acetoximetílico, éster
propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster
valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster
hexanoiloximetílico, éster 1-(o 2-)acetoxietílico, éster 1-(o 2-
o 3-) acetoxipropílico, éster 1-(o 2- o 3-
o 4-)acetoxibutílico, éster 1-(o 2-)propioniloxietílico,
éster 1-(o 2- o 3-)propioniloxipropílico, éster 1-(o
2-)-butiriloxietílico, éster 1-(o
2-)
isobutiriloxietílico, éster 1-(o 2-)pivaloiloxietílico, éster 1-(o 2-)hexanoiloxietílico, éster isobutiriloximetílico, éster 2-etilbutiriloximetílico, éster 3,3-dimetilbutiriloximetílico, éster 1-(o 2-)pentanoil-oxietílico, etc.], éster alcano inferior-sulfonil-alquílico (inferior) (por ejemplo éster 2-mesiletílico, etc.), éster mono-(o di- o tri)-halo-alquílico (inferior) (por ejemplo éster 2-yodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.); éster alcoxi inferior-carboniloxi-alquílico (inferior) [por ejemplo éster metoxicarboniloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster propoxicarboniloximetílico, éster terc.-butoxicarboniloximetílico, éster 1-(o 2-)metoxicarboniloxietílico, éster 1-(o 2-)-etoxicarboniloxietílico, éster 1-(o 2-)isopropoxicarboniloxietílico, etc.], éster ftalidileno-alquílico (inferior), éster (5-alquilo inferior-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-alquílico (inferior) [por ejemplo éster (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico, éster (5-etil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico, éster (5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)etílico, etc.]; éster alquenílico inferior (por ejemplo éster vinílico, éster alílico, etc.); éster alquinílico inferior (por ejemplo éster etinílico, propinílico, etc.); éster aralquílico (inferior) que puede tener al menos un sustituyente adecuado (por ejemplo éster bencílico, éster 4-metoxibencílico, éster 4-nitrobencílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzhidrílico, éster bis(metoxifenil)-metílico, éster 3,4-dimetoxibencílico, éster 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilbencílico, etc.); éster arílico que puede tener al menos un sustituyente adecuado (por ejemplo éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster terc.-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.); éster ftalidílico; y similares.
isobutiriloxietílico, éster 1-(o 2-)pivaloiloxietílico, éster 1-(o 2-)hexanoiloxietílico, éster isobutiriloximetílico, éster 2-etilbutiriloximetílico, éster 3,3-dimetilbutiriloximetílico, éster 1-(o 2-)pentanoil-oxietílico, etc.], éster alcano inferior-sulfonil-alquílico (inferior) (por ejemplo éster 2-mesiletílico, etc.), éster mono-(o di- o tri)-halo-alquílico (inferior) (por ejemplo éster 2-yodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.); éster alcoxi inferior-carboniloxi-alquílico (inferior) [por ejemplo éster metoxicarboniloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster propoxicarboniloximetílico, éster terc.-butoxicarboniloximetílico, éster 1-(o 2-)metoxicarboniloxietílico, éster 1-(o 2-)-etoxicarboniloxietílico, éster 1-(o 2-)isopropoxicarboniloxietílico, etc.], éster ftalidileno-alquílico (inferior), éster (5-alquilo inferior-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-alquílico (inferior) [por ejemplo éster (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico, éster (5-etil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico, éster (5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)etílico, etc.]; éster alquenílico inferior (por ejemplo éster vinílico, éster alílico, etc.); éster alquinílico inferior (por ejemplo éster etinílico, propinílico, etc.); éster aralquílico (inferior) que puede tener al menos un sustituyente adecuado (por ejemplo éster bencílico, éster 4-metoxibencílico, éster 4-nitrobencílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzhidrílico, éster bis(metoxifenil)-metílico, éster 3,4-dimetoxibencílico, éster 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilbencílico, etc.); éster arílico que puede tener al menos un sustituyente adecuado (por ejemplo éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster terc.-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.); éster ftalidílico; y similares.
Un ejemplo más preferible del carboxi protegido,
así definido, puede ser alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y el más
preferible puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
t-butoxicarbonilo para R^{2}.
"Grupo lábil" adecuado puede incluir
halógeno como se ha mencionado antes, aciloxi tal como sulfoniloxi
(por ejemplo mesiloxi, tosiloxi, etc.), alcoxi (por ejemplo
terc.-butoxi, etc.), aralcoxi (por ejemplo benciloxi, etc.), y
similares, preferiblemente halógeno y, lo más preferiblemente,
bromo.
"Alquileno inferior" adecuado puede incluir
uno de cadena lineal o ramificado tal como metileno, etileno,
trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, pentametileno,
hexametileno y similares, en los que uno más preferible puede ser
alquileno C_{1}-C_{4}, y el más preferible puede
ser etileno, 1-metiltrimetileno y trimetileno.
"Haloalquilo (inferior)" adecuado puede ser
alquilo inferior antes mencionado, sustituido con halógeno como se
ha mencionado antes, en que el más preferible puede ser
halo-alquilo (C_{1}-C_{4}).
"Halo-alcoxi (inferior)"
adecuado puede ser alcoxi inferior antes mencionado, sustituido con
halógeno como se ha mencionado antes, en el que uno más preferible
puede ser halo-alcoxi
(C_{1}-C_{4}).
"Alquiltio inferior" adecuado puede ser un
grupo tio sustituido con alquilo inferior antes mencionado, en el
que uno más preferible puede ser alquiltio
C_{1}-C_{4} (por ejemplo metilito, etiltio,
etc.).
"Alquil inferior-sulfinilo"
adecuado puede incluir metilsulfinilo, etilsulfinilo, y similares,
en el que uno más preferible puede ser alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo (por
ejemplo metilsulfinilo, etc.).
"Alquil inferior-sulfonilo"
adecuado puede incluir metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares, en
el que uno más preferible puede ser alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo (por
ejemplo metilsulfonilo, etc.).
"Haloarilo" adecuado puede ser arilo antes
mencionado, sustituido con halógeno tal como se ha mencionado antes,
en que uno más preferible puede ser halo-arilo
(C_{6}-C_{10}), y el más preferible puede ser
4-fluorofenilo.
"Hidroxi-alquilo (inferior)"
adecuado puede ser alquilo inferior antes mencionado, sustituido con
hidroxi tal como se ha mencionado antes, en que uno más preferible
puede ser hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
"Hidroxi-alquilo (inferior)
protegido" adecuado puede ser un grupo
hidroxi-alquilo (inferior) antes mencionado,
protegido con un grupo protector de hidroxi convencional tal como un
grupo acilo (alquilo inferior) (diaril)sililo (por ejemplo
(t-butil)(difenil)sililo), etc.), y
similares.
"Aril-alcoxi (inferior)"
adecuado puede incluir benciloxi, feniletoxi, y similares, en el que
uno más preferible puede ser fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{4}) (por ejemplo benciloxi, etc.).
"Carbamoil-alquenilo
(inferior)" adecuado puede incluir carbamoiletenilo,
carbamoilalilo y similares, en que uno más preferible puede ser
carbamoil-alquenilo
(C_{2}-C_{4}) (por ejemplo carbamoiletenilo,
etc.).
"Alcoxi inferior-arilo"
adecuado pueden incluir metoxifenilo, etoxifenilo y similares, en
que uno más preferible puede ser alcoxi
C_{1}-C_{4}-fenilo (por ejemplo
metoxifenilo, etc.).
Ejemplos preferibles de
"carbamoil-alquenilo (inferior) opcionalmente
N-sustituido con el grupo que consiste en alquilo
inferior, arilo, alcoxi inferior-arilo y
haloarilo" puede incluir alquil
inferior-carbamoílo (inferior) (por ejemplo
carbamoiletenilo, metilcarbamoiletenilo, etilcarbamoiletenilo,
propilcarbamoiletenilo, isopropilcarbamoiletenilo,
dimetilcarbamoiletenilo, etc.), aril
C_{6}-C_{10}-carbamoil-alquenilo
(inferior) (por ejemplo fenilcarbamoiletenilo, etc.), alcoxi
inferior-aril
(C_{6}-C_{10})-carbamoil-alquenilo
(inferior) (por ejemplo metoxifenilcarbamoiletenilo, etc.),
haloarilcarbamoil-alquenilo (inferior) (por ejemplo
fluorofenilcarbamoiletenilo, etc.) y similares.
"Alquilo
inferior-aminocarboniloxi" adecuado puede incluir
metilamino-carboniloxi, etilaminocarboniloxi, y
similares, en el que uno más preferible puede ser alquil
C_{1}-C_{4}-aminocarboniloxi
(por ejemplo metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, etc.).
"Alcanoiloxi inferior" adecuado puede
incluir acetiloxi, propanoiloxi, y similares, en el que uno más
preferible puede ser alcanoiloxi C_{1}-C_{4}
(por ejemplo propanoil-oxi, etc.).
"Alcoxi inferior-alcanoiloxi
(inferior)" adecuado puede incluir
metoxi-acetiloxi, etoxiacetiloxi y similares, en el
que uno más preferible puede ser alcoxi
C_{1}-C_{4}-alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}) (por ejemplo metoxiacetiloxi,
etc.).
"Alcoxi
inferior-carboniloxi" adecuado puede incluir
metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi y similares, en el que uno más
preferible puede ser alcoxi
C_{1}-C_{4}-carboniloxi (por
ejemplo etoxicarboniloxi, etc.).
"Alquenoiloxi inferior" adecuado puede
incluir acriloiloxi, y similares, en el que uno más preferible puede
ser alquenoiloxi C_{2}-C_{4} (por ejemplo
acriloiloxi, etc.).
Ejemplos preferibles de "alquenoiloxi inferior
opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico" pueden
incluir alquenoiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo
heterocíclico (1) antes mencionado (por ejemplo piridilo, etc.) tal
como piridilacriloiloxi, y similares.
"Cicloalcano
inferior-carboniloxi" adecuado puede incluir
cicloalcano
C_{3}-C_{7}-carboniloxi tal como
ciclopropanocarboniloxi, ciclobutanocarboniloxi y similares, en el
que uno más preferible puede ser cicloalcano
C_{3}-C_{6}-carboniloxi (por
ejemplo ciclopropanocarboniloxi, etc.).
"Cicloalcano
inferior-carbamoílo" adecuado puede incluir
cicloalcano
C_{3}-C_{7}-carbamoílo tal como
ciclopropanocarbamoílo, ciclobutanocarbamoílo y similares, en el que
uno más preferible puede ser cicloalcano
C_{4}-C_{6}-carbamoílo (por
ejemplo ciclopropanocarbamoílo, etc.).
"Alquil inferior-carbamoílo"
adecuado puede incluir metilcarbamoílo, etilcarbamoílo,
propilcarbamoílo, y similares, en el que uno más preferible puede
ser alquil
C_{1}-C_{4}-carbamoílo (por
ejemplo metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo,
etc.).
Ejemplos preferibles de "alcoxi inferior
sustituido con el grupo que consiste en carboxi, carboxi protegido,
alcanoílo inferior, cicloalcano inferior-carbamoílo,
alquil inferior-carbamoílo" puede incluir
carboxi-alcoxi (inferior) (por ejemplo
carboximetoxi, etc.), alcoxi inferior-carbonil
(inferior) (por ejemplo metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi,
etc.), alcanoil inferior-alcoxi (inferior) (por
ejemplo propanoilmetoxi, etc.), cicloalcano
inferior-carbamoil-alcoxi (inferior)
(por ejemplo ciclopropilcarbamoilmetoxi, etc.), alquilo
inferior-carbamoil-alcoxi (inferior)
(por ejemplo metilcarbamoilmetoxi,
etilcarbamoil-metoxi, propilcarbamoilmetoxi, etc.),
y similares.
"Alquil
inferior-carbamoiloxialquilo (inferior)" adecuado
puede incluir metil-carbamoiloximetilo,
etilcarbamoiloximetilo, y similares, en que uno más preferible puede
ser alquil
C_{1}-C_{4}-carbamoiloxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (por ejemplo
metilcarbamoiloximetilo, etc.).
"Alcoxi
inferior-carbonilamino-alquilo
(inferior)" adecuado puede incluir metoxicarbonilaminometilo,
t-butoxicarbonilaminometilo y similares, en que uno
más preferible puede ser alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (por ejemplo
metoxicarbonilaminometilo,
t-butoxicarbonilaminometilo, etc.).
"Amino-alquilo (inferior)"
adecuado puede incluir aminometilo, aminoetilo y similares, en que
uno más preferible puede ser amino-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (por ejemplo aminometilo,
etc.).
"Alquilo
inferior-carbamoil-alquilo
(inferior)" adecuado puede incluir metilcarbamoilmetilo,
metilcarbamoiletilo, etilcarbamoilmetilo, etilcarbamoiletilo y
similares, en que uno más preferible puede ser alquil
C_{1}-C_{4}-carbamoil-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (por ejemplo
metilcarbamoilmetilo, etc.).
"Carbonilamino heterocíclico" adecuado puede
incluir un grupo carbonil-amino sustituido con el
grupo heterocíclico (2), (4) y (5) antes mencionado (por ejemplo
pirrolidinilo, tetrahidroisoquinolilo, furilo, etc.), tal como
pirrolidinilcarbonilamino,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilamino,
furilcarbonilamino y similares.
Ejemplos preferibles de "carbonilamino
heterocíclico opcionalmente sustituido" pueden incluir
carbonilamino heterocíclico antes mencionado, estando opcionalmente
el grupo heterocíclico sustituido con un grupo
N-protector (por ejemplo acilo tal como
alcoxicarbonilo, etc.) tal como pirrolidinilcarbonilamino,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilcarbonilamino,
(N-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil)carbonil-amino,
furilcarbonilamino y similares.
"Nitro-alquenilo (inferior)"
adecuado puede ser alquenilo inferior antes mencionado sustituido
con nitro, en que uno más preferible puede ser
nitro-alquenilo
(C_{2}-C_{4}).
"Alquilendioxi inferior" adecuado puede
incluir uno de cadena lineal o ramificado tal como metilendioxi,
etilendioxi, trimetilendioxi, propilendioxi, tetrametilendioxi,
etiletilendioxi, pentametilendioxi, hexametilendioxi y similares, en
que uno más preferible puede ser alquilendioxi
C_{1}-C_{4}.
"Amido" adecuado puede ser el mismo que para
"carboxi amidado" y, preferiblemente, alquil
inferior-carbamoílo, y lo más preferiblemente
metilcarbamoílo.
"Acilamino" adecuado puede ser amino
sustituido con acilo como se ha mencionado antes.
"Amina sustituida" adecuada puede incluir un
grupo amino sustituido con el sustituyente (A2) a (A12), (A14) a
(A17), (A20) a (A32) y (A34) antes mencionados.
Ejemplos preferibles pueden ser
hidroxi-alquil (inferior)-amina (por
ejemplo hidroxietilamina, etc.), un grupo heterocíclico con
contenido en N antes mencionado (por ejemplo morfolino, etc.),
alquenil inferior-amina (por ejemplo alilamina,
etc.), aril C_{6}-C_{10}-alquil
(inferior)-amina, por ejemplo bencilamina, etc.),
alquil inferior-amina (por ejemplo
t-butilamina, pentilamina, etc.), alquil
(inferior)-amina heterocíclica tal como
piridil-alquil (inferior)-amina (por
ejemplo piridilmetilamina, etc.), alcoxi
inferior-alquil (inferior)-amina
(por ejemplo etoxietilamina, etc.), y similares.
Ejemplos preferibles de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
es uno de las siguientes
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
En los presentes compuestos (I),
- (i)
- los preferidos pueden ser los compuestos (I), en donde m y n son cada uno 0 ó 1, y
- (ii)
- los más preferidos pueden ser los compuestos del apartado (i) anterior, en donde A es etileno, 1-metiltrimetileno o trimetileno.
Los presentes compuestos (I) más preferidos
son:
\newpage
- (iii)
- Los compuestos (I) con la siguiente fórmula:
en donde un grupo de la
fórmula:
es uno de las siguientes
fórmulas:
R^{1} es alquilo inferior, fenilo, halofenilo o
(halo)(fenil)fenilo,
R^{2} es carboxi o hidroxiaminocarbonilo y
m y n son cada uno un número entero de 0 a 1, y
m+n = 1.
(iv) Los compuestos (I) con la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde un grupo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
es uno de las siguientes fórmulas:
R^{2} es carboxi o hidroxiaminocarbonilo,
m y n son cada uno un número entero de 0 a 1, y
m+n = 1,
R^{1} es halógeno; un grupo heterocíclico que
consiste en piridilo, tienilo, benzofuranilo o benzotienilo, en
donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con el
grupo que consiste en alcanoílo inferior, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alcoxi inferior-carbonilamino y alquilo
inferior-carbamoílo; naftilo o fenilo, opcionalmente
sustituido con el grupo que consiste en los siguientes (C1) a
(C31);
(C1) halógeno,
(C2) alquilo inferior,
(C3) alcoxi inferior,
(C4) halo-alquilo (inferior),
(C5) halo-alcoxi (inferior),
(C6) alquenilo inferior,
(C7) alquilo inferior-carbamoílo,
carbamoílo, fenil-alquil
(inferior)-carbamoílo, alcanoílo inferior,
(C8) alquiltio inferior, alquil
inferior-sulfinilo, alquil
inferior-sulfonilo,
(C9) fenilo, naftilo,
(C10) halofenilo,
(C11) hidroxi,
(C12) mono- o
di-hidroxi alquilo (inferior),
fenoxicarboniloxialquilo (inferior),
(C13) amino,
(C14) carboxi,
(C15) alquilendioxi inferior,
(C16) alcanoil inferior-amino,
fenil-alcanoil (inferior)-amino,
halofenil-alcanoil (inferior)-amino,
alcoxi inferior-alcanoil
(inferior)-amino, alcoxi
inferior-alcanoil (inferior)-amino,
fenoxi-alcanoil (inferior)-amino,
alcoxi inferior-fenoxi-alcanoil
(inferior)-amino, alquil
inferior-fenoxi-alcanoil
(inferior)-amino,
halofenoxi-alcanoil
(inferior)-amino, carboxi-alcanoil
(inferior)-amino, alcoxi
inferior-carbonil-alcanoil
(inferior) amino, alquil
inferior-carbamoil-alquil
(inferior)-amino, halo-alcanoil
(inferior)-amino, alquenil
inferior-alcanoil (inferior)-amino,
alcoxi inferior-alcanoil
(inferior)-amino, fenil-alcoxi
(inferior)-alcanoil
(inferior)-amino,
piperidinil-oxi-alcanoil
(inferior)-amino, N-alcoxi
inferior-carbonilpiperidi-niloxi-alcanoil
(inferior)-amino,
piridiloxi-alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi-alcanoil
(inferior)-amino, alcanoiloxi
inferior-alcanoil (inferior)-amino,
alquil
inferior-carbamoiloxi-alcanoil
(inferior)-amino, N,N-di-(alquil
inferior)-carbamoiloxi,
piperidino-carboniloxi-alcanoil
(inferior)-amino, fenil-alquil
(inferior)-carbamoiloxi-alcanoil
(inferior)-amino, alcoxi
inferior-carbonilamino-alcanoil
(inferior)-amino, amino-alcanoil
(inferior)-amino, alcoxi
inferior-carbonilamino-alcanoil
(inferior)-amino,
fluorenilmetoxicarbonilamino-alcanoil
(inferior)-amino, alquilo
inferior-amino-alcanoil
(inferior)-amino,
[N,N-di(alquil
inferior)-amino]-alcanoil
(inferior)-amino, [N-(alquil
inferior-carbonil)amino]-alcanoil
(inferior)-amino, [N-alquil
inferior-N-(fluorenilmeto-xicarbonil)-amino]-alcanoil
(inferior)-amino, [N-alquil
inferior-N-(mono- o
di-alquil
(inferior)-carbamoil)amino]-alcanoil
(inferior)-amino, [N-(mono- o di-(alquil
inferior)-carbamoil)-amino]-alcanoil
(inferior)-amino,
benzoilamino-alcanoil
(inferior)-amino, alcanoil
inferior-amino-alcanoil
(inferior)-amino, alcano
inferior-sulfonilami-no-alcanoil
(inferior)-amino, alcoxi
inferior-alcanoil
(inferior)-amino-alcanoil
(inferior)-amino, ciclo-alquiloxi
(inferior)-carbonil-amino-alcanoil
(inferior)-amino,
piridilcarbonil-amino-alcanoil
(inferior)-amino,
morfolinocarbonil-amino-alcanoil
(inferior)-amino, fenil-alcoxi
(inferior)-carbonilamino-alcanoil
(inferior)-amino, alcoxi
inferior-fenilsulfonilamino-alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi-alquil
(inferior)-amino-alcanoil
(inferior)-amino, morfolino-alcanoil
(inferior)-amino,
oxooxazolidinil-alcanoil
(inferior)-amino,
oxopirrolidinil-alcanoil
(inferior)-amino,
trimetilhidantoinil-alcanoil
(inferior)-amino, alquenilo
inferior-amino-alcanoil
(inferior)-amino, alcoxi
inferior-alquil
(inferior)-amino-alcanoil
(inferior)-amino, fenil-alquil
(inferior)-amino-alcanoil
(inferior)-amino, piridil-alquil
(inferior)-amino-alcanoil
(inferior)-amino, alcoxi
inferior-carbonil-amino,
fenil-alcoxi
(inferior)-carbonilamino, alcoxi
inferior-alcoxi
(inferior)-carbonilamino,
halo-alcoxi
(inferior)-carbonilamino,
amino-alcoxi
(inferior)-carbonilamino,
ftalimido-alcoxi
(inferior)-carbonilamino, carbamoilamino, (mono-
o di-(alquil inferior)-carbamoilamino,
naftilcarbamoilamino, halofenilcarbamoilamino, alcoxi
inferior-fenilcarbamoilamino, alquenil
inferior-carbamoil-amino,
ciclo-alquil (inferior)-alquil
(inferior)-carbamoilamino,
fenil-alquil
(inferior)-carbamoilamino,
halo-alquil
(inferior)-carbamoil-amino, alcoxi
inferior-alquil
(inferior)-carbamoilamino,
hidroxi-alquil
(inferior)-carbamoil-amino, (alquil
inferior)(difenil sililoxi-alquil
(inferior)-carbamoilamino,
carboxi-alquil
(inferior)-carbamoilamino, alcoxi
inferior-carbonil-alquil
(inferior)-carbamoilamino, alquil
inferior-carbamoil-alquil
(inferior)-carbamoilamino o piridilcarbamoilamino,
alquil inferior-sulfonilamino, alquenoil
inferior-amino, cicloalcano
inferior-carbonilamino, alquenil-oxi
inferior-carbonilamino, fenoxicarbonilamino,
alquiltio inferior-carbonilamino,
(C17) fenil-alcoxi
(inferior),
(C18) alquenilo inferior, mono- o
di-(alquil inferior)carbamoil-alquenilo
(inferior), (2-(metilcarbamoil)etenilo,
2-(etil-carbamoil)etenilo,
2-(propilcarbamoil)etenilo,
2-(isopropil-carbamoil)etenilo,
2-(dimetilcarbamoil)etenilo,
fenilcarbamoil-alquenilo (inferior), alcoxi
inferior-carbamoil-alquenilo
(inferior), halofenilcarbamoil-alquenilo
(inferior),
(C19) alquil
inferior-aminocarboniloxi,
(C20) alcanoiloxi inferior,
(C21) alcoxi inferior-alcanoiloxi
(inferior),
(C22) alcoxi
inferior-carboniloxi,
(C23) piridil-alquenoiloxi
(inferior),
(C24) cicloalcano
inferior-carboniloxi,
(C25) carboxi-alcoxi (inferior),
alcoxi inferior-carbonil-alcoxi
(inferior), alcanoil inferior-alcoxi (inferior),
cicloalcano
inferior-carbamoil-alcoxi
(inferior), alquil
inferior-carbamoil-alcoxi
(inferior),
(C26) alquil
inferior-carbamoiloxi-alquilo
(inferior),
(C27) alcoxi
inferior-carbonilamino-alquilo
(inferior),
(C28) amino-alquilo
(inferior),
(C29) alquil
inferior-carbamoil-alquilo
(inferior),
(C30) furilcarbonilamino,
tetrahidroisoquinolilcarbonilamino, N-alcoxi
inferior-carbonil-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino,
pirrolidinilcarbonilamino,
(C31) oxazolilo, alquil
inferior-oxadiazolilo.
(V) Los compuestos (I) de (iv) anterior, en que
un grupo de la fórmula:
\newpage
es uno de las siguientes fórmulas:
R^{2} es hidroxiaminocarbonilo,
m es 0 y n es 1,
un grupo de la fórmula:
es uno del grupo de las siguientes fórmulas (a)
a
(e);
(a)
en
donde
R^{11} es halo (por ejemplo bromo, etc.),
naftilo (por ejemplo 2-naftilo, etc.), fenilo (por
ejemplo fenilo, etc.), mono- o
di-halofenilo (por ejemplo 3 (o
4)-clorofenilo, 2 (o 3 ó
4)-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
3,5-difluorofenilo, etc.), mono- o
di-alquil (inferior)-fenilo (por
ejemplo 3 (o 4)-metilfenilo,
4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo,
4-(t-butil)fenilo,
3,4-dimetilfenilo, etc.), alcoxi
inferior-fenilo (por ejemplo
4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo,
etc.), trihalo-alquil
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-trifluorometilfenilo, etc.),
trihalo-alcoxi (inferior)-fenilo
(por ejemplo 4-trifluorometoxifenilo, etc.),
alquenil inferior-fenilo (por ejemplo
4-etenilfenilo, etc.), alquil
inferior-carbamoilfenilo (por ejemplo
4-metilcarbamoilfenilo,
4-etilcarbamoilfenilo, etc.), carbamoilfenilo (por
ejemplo 4-carbamoilfenilo, etc.),
fenil-alquil
(inferior)-carbamoilfenilo (por ejemplo
4-bencilcarbamoilfenilo, etc.), alcanoil
inferior-fenilo (por ejemplo
4-acetilfenilo, etc.), alquil
inferior-tiofenilo, alquil
inferior-sulfinilfenilo, alquil
inferior-sulfonilfenilo, (por ejemplo
4-metiltiofenilo, 4-etiltiofenilo,
4-metilsulfinilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo, etc.), fenilfenilo (por
ejemplo 4-fenilfenilo, etc.),
(halo)(fenil)fenilo (por ejemplo
4-fenil-3-fluorofenilo,
etc.), halofenilfenilo (por ejemplo
4-(4-fluoro-fenil)fenilo,
etc.), hidroxifenilo (por ejemplo 3 (o
4)-hidroxifenilo, etc.), mono- o
di-hidroxi-alquil
(inferior)-fenilo,
fenoxicarboniloxi-alquil
(inferior)-fenilo (por ejemplo 3 (o
4)-hidroximetil-fenilo,
4-(1,2-dihidroxietil)fenilo,
4-(fenoxicarboniloxi-metil)fenilo, etc.),
aminofenilo (por ejemplo 3 (o 4)-aminofenilo, etc.),
carboxifenilo (por ejemplo 4-carboxifenilo, etc.),
alquilen inferior-dioxifenilo (por ejemplo
3,4-metilendioxifenilo, etc.), alcano
inferior-sulfonilamino-fenilo (por
ejemplo 4-(metanosulfonilamino)fenilo, etc.), alquenoil
inferior-aminofenilo (por ejemplo
3-(2-butenoil-amino)fenilo,
etc.), cicloalcano inferior-carbonilaminofenilo (por
ejemplo 3-(ciclopropano-carbonilamino)fenilo,
3-(ciclobutanocarbonilamino)fenilo,
3-(ciclopentanocarbonilamino)fenilo, etc.),
fenil-alcoxi (inferior)-fenilo (por
ejemplo 4-benciloxifenilo, etc.),
carbamoil-alquenil
(inferior)-fenilo, mono- o di-(alquilo
inferior)-carbamoil-alquenil
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(2-(metilcarba-moil)etenil)fenilo,
4-(2-(etilcarbamoil)-etenil)fenilo,
4-(2-propilcar-bamoil)etenil)fenilo,
4-(2-(isopropil-carbamoil)etenil)fenilo,
4-(2-(dimetilcarbamoil)etenil)fenilo, etc.),
fenilcarbamoil-alquenil
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(2-(fenil-carbamoil)etenil)fenilo,
etc.), alcoxi
inferior-carbamoil-alquenil
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(2-(metoxifenilcarbamoil)etenil)fenilo, etc.),
halofenilcarbamoil-alquenil
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(2-(4-fluorofenilcarbamoil)etenil)fenilo,
etc.), alquil
inferior-carbamoiloxi-fenilo (por
ejemplo 4-(metilaminocarboniloxi)fenilo,
4-(etilamino-carboniloxi)-fenilo,
etc.), alcanoiloxi inferior-fenilo (por ejemplo
4-propanoiloxifenilo, etc.), alcoxi
inferior-alcanoiloxi
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(metoxiacetiloxi)fenilo, etc.), alcoxi
inferior-carboniloxifenilo (por ejemplo
4-(etoxicarboniloxi)fenilo, etc.),
piridil-alquenoiloxi
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(3-(3-piridil)acriloiloxi)-fenilo,
etc.), ciclo-alquil
(inferior)-carboniloxifenilo (por ejemplo
4-(ciclopropilcarboniloxi)-fenilo, etc.),
carboxi-alcoxi (inferior)-fenilo
(por ejemplo 4-(carboxi-metoxi)fenilo, etc.),
alcoxi inferior-carbonil-alcoxi
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(etoxicarbonilmetoxi)fenilo,
4-(t-butoxicarbonilmetoxi)-fenilo,
etc.), alcanoil inferior-alcoxi
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(propanoilmetoxi)fenilo, etc.), cicloalcano
inferior-carbamoil-alcoxi
(inferior)fenilo (por ejemplo
4-(ciclopropil-carbamoilmetoxi)fenilo, etc.),
alquil inferior-carbamoil-alcoxi
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-metilcarbamoilmetoxi)fenilo,
4-(etil-carbamoilmetoxi)fenilo,
4-(propilcarbamoilmetoxi)fenilo, etc.), alquil
inferior-carbamoiloxi-alquil
(inferior)-fenilo (por ejemplo 3-(o
4)-(metilcarbamoiloximetil)fenilo, etc.), alcoxi
inferior-carbonil-amino-alquil
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(metoxicarbonilaminometil)-fenilo,
4-(t-butoxicarbonilaminometil)fenilo, etc.),
amino-alquil (inferior)-fenilo (por
ejemplo 4-aminometilfenilo, etc.), alquil
inferior-carbamoil-alquil
(inferior)-fenilo (por ejemplo
4-(metilcarbamoilmetil)-fenilo, etc.),
furilcarbonilaminofenilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil-carbonilamino,
N-Boc-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino-fenilo,
pirrolidinilcarbonilaminofenilo (por ejemplo 3-(2-(o
3)-furilcarbonilamino)fenilo,
3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonil-amino)fenilo,
3-(N-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil-carbonilamino)fenilo,
3-(pirrolidinilcarbonilamino)fenilo, etc.), oxazolilfenilo
(por ejemplo 4-(1,3-oxazolil)fenilo, etc.),
alquil inferior-oxadiazolilfenilo, (por ejemplo
4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo),
etc.),
(b)
en
donde
R^{12} es alquilo inferior (por ejemplo metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, neopentilo, etc.), opcionalmente
sustituido con el grupo que consiste en fenilo (por ejemplo fenilo,
etc.), halofenilo (por ejemplo 4-clorofenilo, etc.),
alcoxi inferior-fenilo (por ejemplo
4-metoxifenilo, etc.), alcoxi inferior (por ejemplo
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropiloxi, etc.), fenoxi (por
ejemplo fenoxi, etc.), alcoxi inferior-fenoxi (por
ejemplo 3 (o 4)-metoxifenoxi, etc.), halofenoxi (por
ejemplo 4-fluoro (o cloro)fenoxi, etc.),
alquil inferior-fenoxi (por ejemplo 3 (o
4)-metilfenoxi, etc.), carboxi (por ejemplo carboxi,
etc.), alcoxi inferior-carbonilo (por ejemplo
metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.), alquil
inferior-carbamoílo (por ejemplo metilcarbamoílo,
etc.), halo (por ejemplo cloro, etc.), alqueniloxi inferior (por
ejemplo aliloxi, etc.), alcoxi inferior-alcoxi
(inferior) (por ejemplo 2-etoxietoxi, etc.),
fenil-alcoxi (inferior) (por ejemplo benciloxi,
etc.), piperidiniloxi (por ejemplo 4-piperidiniloxi,
etc.),
N-t-butoxicarbonil-piperidiniloxi
(por ejemplo
N-t-butoxicarbonil-4-piperidiniloxi,
etc.), piridiloxi (por ejemplo 3 (o 4)-piridiloxi,
etc.), hidroxi (por ejemplo hidroxi, etc.), alcanoiloxi inferior
(por ejemplo acetoxi, etc.), mono- o
di-alquil (inferior)-carbamoiloxi
(por ejemplo metilcarbamoiloxi,
N-metil-N-etilcarbamoiloxi,
etc.), piperidinilcarboniloxi (por ejemplo piperidinocarboniloxi,
etc.), fenil-alquil
(inferior)-carbamoiloxi (por ejemplo
bencilcarbamoiloxi, etc.), alcoxi
inferior-carbonilamino (por ejemplo
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
propoxicarbonil-amino,
t-butoxicarbonilamino, etc.), amino (por ejemplo
amino, etc.), alcoxi inferior-carbonilamino (por
ejemplo metoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino,
etc.), fluorenilmetoxicarbonilamino (por ejemplo
fluorenilmetoxicarbonilamino, etc.), mono- o
di-alquil (inferior)-amino (por
ejemplo metilamino, etilamino, dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
t-butilamino, pentilamino, etc.),
N-alquil inferior-N-(alcoxi
inferior-carbonil)amino (por ejemplo
N-metil-N-metoxicarbonilamino,
N-metil-N-t-butoxicarbonilamino,
N-etil-N-t-butoxicarbonilamino,
et.), N-alquil
inferior-N-(fluorenilmetoxicarbonil)amino
(por ejemplo
N-metil-N-(fluorenilmetoxicarbonil)amino,
etc.), N-alquil inferior-N-(mono-
o di-alquil
(inferior)carbamoil)amino (por ejemplo
N-metil-N-(dimetilcarbamoil)-amino,
etc.), N-(mono- o di-(alquil
inferior)-carbamoil)amino (por ejemplo
dimetilcarbamoilamino,
N-(etil-carbamoil)amino, etc.), benzoilamino
(por ejemplo benzoilamino, etc.), alcanoil
inferior-amino (por ejemplo acetilamino,
isobutirilamino, pivaloilamino, etc.), alcano
inferior-sulfonilamino (por ejemplo
metanosulfonilamino, etc.), alcoxi inferior-alcanoil
(inferior)-amino (por ejemplo metoxiacetilamino,
etc.), ciclo-alquiloxi
(inferior)-carbonilamino (por ejemplo
ciclopentiloxicarbonilamino, etc.), piridilcarbonilamino (por
ejemplo piridilcarbonilamino, etc.), morfolinocarbonilamino (por
ejemplo morfolinocarbonilamino, etc.), fenil-alcoxi
(inferior)-carbonilamino (por ejemplo
benciloxicarbonilamino, etc.), alcoxi
inferior-fenilsulfonilamino (por ejemplo
4-metoxifenilsulfonil-amino, etc.),
hidroxi-alquil (inferior)-amino (por
ejemplo 2-hidroxi-etilamino, etc.),
morfolino (por ejemplo morfolino, etc.), oxooxazolidinilo (por
ejemplo
2-oxo-1,3-oxazolidin-1-ilo,
etc.), oxopirrolidinilo (por ejemplo
2-oxopirrolidin-1-ilo,
etc.), trimetilhidantoinilo (por ejemplo
3,4,4-trimetilhidantoin-1-ilo,
etc.), piridilo (por ejemplo 3 (o 4)-piridilo,
etc.), alquenil inferior-amino (por ejemplo
alilamino, etc.), alcoxi inferior-alquil
(inferior)-amino (por ejemplo
2-etoxietilamino, etc.),
fenil-alquil (inferior)-amino (por
ejemplo bencilamino, etc.), piridil-alquil
(inferior)-amino (por ejemplo
3-piridilmetilamino, etc.), y
ciclo-alquilo (inferior) (por ejemplo ciclohexilo,
etc.).
(c)
en
donde
M es oxígeno o azufre,
R^{13} es alquilo inferior (por ejemplo metilo,
etilo, propilo, isopropilo, etc.), fenil-alquilo
(inferior) (por ejemplo bencilo, etc.), alcoxi
inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo
2-metoxietilo, etc.), halo-alquilo
(inferior) (por ejemplo 2-cloroetilo, etc.),
amino-alquilo (inferior) (por ejemplo
2-aminoetilo), ftalimido-alcoxi
(inferior)-carbonilamino (por ejemplo
2-ftalimidoetilo, etc.), alquenilo inferior (por
ejemplo alilo, etc.), fenilo (por ejemplo fenilo, etc.),
(d)
en
donde
R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior (por
ejemplo metilo, etc.),
R^{14} es hidrógeno, alquilo inferior (por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, etc.), naftilo (por ejemplo
1-naftilo, etc.), halofenilo (por ejemplo 3(o
4)-clorofenilo, etc.), alcoxi
inferior-fenilo (por ejemplo
4-metoxifenilo, etc.), alquenilo inferior (por
ejemplo alilo, etc.), cicloalquil (inferior)-alquilo
(inferior) (por ejemplo ciclohexilmetilo, etc.),
fenil-alquilo (inferior) (por ejemplo bencilo,
etc.), halo-alquilo (inferior) (por ejemplo
2-cloroetilo, etc.), alcoxi
inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo
metoximetilo, 2-metoxietilo, etc.),
hidroxi-alquilo (inferior) (por ejemplo
2-hidroxietilo, etc.), (alquilo
inferior)(difenil)sililoxi-alquilo (inferior)
(por ejemplo
2-((t-butil)(difenil)-sililoxi)etilo,
etc.), carboxi-alquilo (inferior) (por ejemplo
carboximetilo, etc.), alcoxi
inferior-carbonil-alquilo (inferior)
(por ejemplo etoxicarbonilmetilo, etc.), alquil
inferior-carbamoil-alquilo
(inferior) (por ejemplo metilcarbamoilmetilo, etc.) o piridilo (por
ejemplo 3-piridilo, etc.).
(e)
en
donde
R^{16} es benzotienilo (por ejemplo
2-benzotienilo, etc.), benzofuranilo (por ejemplo
2-benzofuranilo, etc.), tienilo (por ejemplo 2 (o
3)-tienilo, etc.), furilo (por ejemplo
2-furilo, etc.), piridilo (por ejemplo
3-piridilo, etc.), alquil
inferior-piridilo (por ejemplo
1-metil-4-piridilo,
6-metil-3-piridilo,
etc.), alcoxi inferior-piridilo (por ejemplo
6-metoxi-3-piridilo,
etc.), alcoxi inferior-carbonilaminopiridilo (por
ejemplo
5-metoxi-carbonilamino-3-piridilo,
etc.), alcanoil inferior-tienilo (por ejemplo
5-acetil-2-tienilo,
etc.), alquil inferior-carbamoilbenzofuranilo (por
ejemplo
2-metilcarbamoil-5-benzofuranilo,
etc.).
(vi) Los compuestos (I) de (v) anterior, en
donde
un grupo de la fórmula:
es el mismo grupo que (a), (c), (d) y (e) de la
reivindicación 7, y la siguiente fórmula
(b):
en
donde
R^{12} es alquilo inferior,
fenil-alquilo (inferior),
halofenil-alquilo (inferior), alcoxi
inferior-fenil-alquilo (inferior),
alcoxi inferior-alquilo (inferior),
fenoxi-alquilo (inferior), alcoxi
inferior-fenoxi-alquilo (inferior),
halofenoxi-alquilo (inferior), alquil
inferior-fenoxi-alquilo (inferior),
carboxi-alquilo (inferior), alcoxi
inferior-carbonil-alquilo
(inferior), alquilo
inferior-carbamoil-alquilo
(inferior), halo-alquilo (inferior), alqueniloxi
inferior-alquilo (inferior), alcoxi
inferior-alcoxi (inferior)-alquilo
(inferior), fenil-alcoxi
(inferior)-alquilo (inferior),
piperidiniloxi-alquilo (inferior),
N-t-butoxicarbonilpiperidiniloxi-alquilo
(inferior), piridiloxi-alquilo (inferior),
hidroxi-alquilo (inferior), alcanoiloxi
inferior-alquilo (inferior), mono- o
di-alquil
(inferior)-carbamoiloxi-alquilo
(inferior), piperidinilcarboniloxi-alquilo
(inferior), fenil-alquil
(inferior)-carbamoiloxi-alquilo
(inferior), amino-alquilo (inferior), alcoxi
inferior-carbonilamino-alquilo
(inferior), fluorenilmetoxicarbonilamino-alquilo
(inferior), mono- o di-alquil
(inferior)-alquilo (inferior),
N-alquil inferior-N-(alcoxi
inferior-carbonil)amino-alquilo
(inferior), N-alquil
inferior-N-(fluorenil-metoxicarbonil)amino-alquilo
(inferior), N-alquil
inferior-N-(mono- o
di-alquil
(inferior)-carbamoil)-amino-alquilo
(inferior), N-(mono- o di-(alquil
inferior)-carbamoil)amino-alquilo
(inferior), benzoil-amino-alquilo
(inferior), alcanoil
inferior-amino-alquilo (inferior),
alcano
inferior-sulfonilamino-alquilo
(inferior), alcoxi inferior-alcanoil
(inferior)-amino-alquilo (inferior),
ciclo-alquiloxi(inferior)-carbonil-amino-alquilo
(inferior), piridilcarbonilamino-alquilo (inferior),
morfolinocarbonilamino-alquilo (inferior),
fenil-alcoxi
(inferior)-carbonil-amino-alquilo
(inferior), alcoxi
inferior-fenilsulfonilamino-alquilo
(inferior), hidroxi-alquil
(inferior)-amino-alquilo (inferior),
morfolino-alquilo (inferior),
oxo-oxazolidinil-alquilo (inferior),
oxopirrolidinil-alquilo (inferior),
trimetilhidantoinil-alquilo (inferior),
piridil-alquilo (inferior), alquenil
inferior-amino-alquilo (inferior),
alcoxi inferior-alquil
(inferior)-amino-alquilo (inferior),
fenil-alquil
(inferior)-amino-alquilo (inferior),
piridil-alquilo
(inferior)-amino-alquilo (inferior),
cicloalquilo (inferior), (amino)(fenil)-alquilo
(inferior), (por ejemplo
2-fenil-1-aminoetilo,
etc.), (alcoxi inferior-carbonilamino)
(fenil)-alquilo (inferior) (por ejemplo
1-amino-1-fenilmetilo,
1-t-butoxicarbonil-amino-1-fenilmetilo,
1-amino-2-fenil-etilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo,
etc.), (amino) (alcoxi inferior)-alquilo (inferior)
(por ejemplo
1-amino-2-metoxietilo,
etc.), (alcoxi inferior-carbonilamino)-(alcoxi
inferior)-alquilo (inferior) (por ejemplo
1-t-buto-xicarbonilamino-2-metoxietilo,
etc.), (amino) (carboxi)-alquilo (inferior), (alcoxi
inferior-carbonilamino)
(carboxi)-alquilo (inferior), (amino)-(alcoxi
inferior-carbonil)-alquilo
(inferior), (alcoxi inferior-carbonilamino)-(alcoxi
inferior-carbonil)-alquilo
(inferior) (por ejemplo
1-amino-3-carboxipropilo,
1-t-butoxicarbonilamino-3-carboxipropilo,
1-amino-3-(t-butoxicarbo-nil)propilo,
1-t-butoxi-carbonilamino-3-t-butoxicarbonilpropilo,
etc.), (amino) (fenil-alcoxi
(inferior))-alquilo (inferior), (alcoxi
inferior-carbonilamino)
(fenil-alcoxi (inferior))-alquilo
(inferior) (por ejemplo
1-amino-2-benciloxietilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-benciloxiamino-etilo,
etc.), (amino) (piridil)-alquilo (inferior), (alcoxi
inferior-carbonilamino)(piridil)-alquilo
(inferior) (por ejemplo
1-amino-2-(3-piridil)-etilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-(3-piridil)-etilo,
1-amino-2-(4-piridil)etilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-(4-piridil)etilo,
etc.), (amino)(hidroxi)-alquilo (inferior), (alcoxi
inferior-carbonilamino)
(hidroxi)-alquilo (inferior) (por ejemplo
1-amino-2-hidroxietilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietilo,
etc.), (amino) (amino)-alquilo (inferior), (alcoxi
inferior-carbonilamino)
(amino)-alquilo (inferior), (amino)-(alcoxi
inferior-carbonilamino)-alquilo
(inferior), (alcoxi inferior-carbonilamino) (alcoxi
inferior-carbonilamino)-alquilo
(inferior) (por ejemplo 1,5-diaminopentilo,
1-t-butoxicarbonil-amino-5-aminopentilo,
1,5-bis(t-butoxicarbo-nilamino)pentilo,
1-amino-5-(t-butoxicarbonil-amino)pentilo,
etc.), (amino)-(cicloalcano inferior)-alquilo
(inferior), (alcoxi
inferior-carbonilamino)-(cicloalcano
inferior)-alquilo (inferior), (por ejemplo
1-amino-2-ciclohexiletilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-ciclohexiletilo,
etc.).
(vii) Los compuestos (I) de (vi) anterior, en
donde un grupo de la fórmula:
es el grupo de la siguiente fórmula (a) a
(e):
(a)
en
donde
R^{11} es 2-naftilo, fenilo, 3
(o 4)-clorofenilo, 2 (o 3 ó
4)-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
3,5-difluorofenilo, 3 (o
4)-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-isopropilfenilo,
4-(t-butil)fenilo,
3,4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-etoxifenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-etenilfenilo,
4-metilcarbamoilfenilo,
4-etilcarbamoilfenilo,
4-carbamoilfenilo,
4-bencilcarbamoilfenilo,
4-acetilfenilo, 4-metiltiofenilo,
4-etiltiofenilo,
4-metilsulfinilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo, fenilfenilo,
4-fenil-3-fluoro-fenilo,
4-(4-fluorofenil)fenilo, 3 (o
4)-hidroxifenilo, 3 (o
4)-hidroximetil-
fenilo, 4-(1,2-dihidroxietil)fenilo, 4-(fenoxicarboniloximetil)fenilo, 3 (o 4)-aminofenilo, 4-carboxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-(metanosulfonilamino)fenilo, 3-(2-butenoilamino)fenilo, 3-(ciclopropanocarbonilamino)fenilo, 3-(ciclobutanocarbonilamino)-fenilo, 3-(ciclopentanocarbonilamino) fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-(2-(metilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(etilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(propilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(isopropilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(dimetilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(fenilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(metoxifenil)carbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(4-fluorofenil-carbamoil)etenil)fenilo, 4-(metilaminocarboniloxi)fenilo, 4-(etilamino-carboniloxi)fenilo, 4-
propanoiloxifenilo, 4-(metoxiacetiloxi)fenilo, 4-(etoxicarboniloxi)fenilo, 4-(3-(3-piridil)acriloiloxi)fenilo, 4-(ciclo-
propil-carboniloxi)fenilo, 4-(carboximetoxi)fenilo, 4-(etoxicarbonilmetoxi)-fenilo, 4-(t-butoxicarbonilmetoxi)feni-
lo, 4-(propanoilmetoxi)fenilo, 4-(ciclopropilcarbamoilmetoxi)fenilo, 3 (o 4)-(metilcarbamoilmetoxi)-fenilo, 4-
(etilcarbamoilmetoxi)fenilo, 4-(propilcarbamoilmetoxi)fenilo, 3 (o 4)-(metilcarbamoiloximetil)fenilo, 4-(metoxi-
carbonil-aminometil)-fenilo, 4-(t-butoxicarbonilaminometil)fenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(metilcarbamoilmetil)fenilo, 3-(2 (o 3)-furilcarbonilamino)fenilo, 3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino)fenilo, 3-(N-(t-butoxi-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonil-amino)fenilo, 3-(pirrolidinilcarbonilamino)fenilo, 4-(1,3-oxazolil)fenilo, 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
fenilo, 4-(1,2-dihidroxietil)fenilo, 4-(fenoxicarboniloximetil)fenilo, 3 (o 4)-aminofenilo, 4-carboxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-(metanosulfonilamino)fenilo, 3-(2-butenoilamino)fenilo, 3-(ciclopropanocarbonilamino)fenilo, 3-(ciclobutanocarbonilamino)-fenilo, 3-(ciclopentanocarbonilamino) fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-(2-(metilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(etilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(propilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(isopropilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(dimetilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(fenilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(metoxifenil)carbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(4-fluorofenil-carbamoil)etenil)fenilo, 4-(metilaminocarboniloxi)fenilo, 4-(etilamino-carboniloxi)fenilo, 4-
propanoiloxifenilo, 4-(metoxiacetiloxi)fenilo, 4-(etoxicarboniloxi)fenilo, 4-(3-(3-piridil)acriloiloxi)fenilo, 4-(ciclo-
propil-carboniloxi)fenilo, 4-(carboximetoxi)fenilo, 4-(etoxicarbonilmetoxi)-fenilo, 4-(t-butoxicarbonilmetoxi)feni-
lo, 4-(propanoilmetoxi)fenilo, 4-(ciclopropilcarbamoilmetoxi)fenilo, 3 (o 4)-(metilcarbamoilmetoxi)-fenilo, 4-
(etilcarbamoilmetoxi)fenilo, 4-(propilcarbamoilmetoxi)fenilo, 3 (o 4)-(metilcarbamoiloximetil)fenilo, 4-(metoxi-
carbonil-aminometil)-fenilo, 4-(t-butoxicarbonilaminometil)fenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(metilcarbamoilmetil)fenilo, 3-(2 (o 3)-furilcarbonilamino)fenilo, 3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino)fenilo, 3-(N-(t-butoxi-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonil-amino)fenilo, 3-(pirrolidinilcarbonilamino)fenilo, 4-(1,3-oxazolil)fenilo, 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
(b)
en
donde
R^{12} es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, t-butilo, neopentilo,
fenilmetilo, 4-clorofenilmetilo,
4-metoxifenilmetilo, metoximetilo, etoximetilo,
propoximetilo, butoximetilo, isopropiloximetilo,
1-metoxi-metilo,
2-metoxietilo, fenoximetilo,
2-fenoxietilo, 3 (o
4)-metoxi-fenoximetilo,
4-fluoro (o cloro)fenoximetilo, 3 (o
4)-metilfenoximetilo,
2-carboxietilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-t-butoxicarboniletilo,
2-metil-carbamoiletilo,
2-cloroetilo, clorometilo, aliloximetilo,
(2-etoxietoxi)-metilo,
benciloximetilo, 4-piperidiniloximetilo,
(N-t-butoxicarbonil-4-piperidinil)oximetilo,
3 (o 4)-piridiloximetilo, hidroximetilo,
2-hidroxi-etilo, acetoximetilo,
1-acetoxietilo, metilcarbamoiloximetilo,
1-(N-metil-N-etilcarbamoiloxi)metilo,
(piperidinocarboniloxi)metilo,
(bencilcarbamoiloxi)metilo,
(t-butoxicarbonilamino)metilo, aminometilo,
1-aminoetilo,
1-(t-butoxicarbonilamino)etilo,
2-aminoetilo, metoxicarbonilaminometilo,
2-(metoxicarbonilamino)etilo, etoxicarbonilaminometilo,
propoxicarbonilaminometilo,
1-(fluorenilmetoxicarbonil-amino)metilo,
2-(t-butoxicarbonilamino)etilo,
2-(fluorenilmetoxi-carbonilamino)etilo,
1-aminoisopropilo, 1-aminopropilo,
1-(t-butoxi-carbonilamino)propilo,
1-(t-butoxicarbonilamino) isopropilo,
1,5-diaminopentilo,
1,5-bis(t-butoxicarbonilamino)pentilo,
metilaminometilo, etilaminometilo,
2-(N-metil-N-etilamino)etilo,
dimetilaminometilo, pentilaminometilo,
t-butilaminometilo,
2-metilaminoetilo,
(N-metil-N-metoxicarbonilamino)metilo,
1-(N-metil-N-t-butoxicarbonilamino)-metilo,
1-(N-etil-N-t-butoxicarbonilamino)metilo,
2-(N-metil-N-(fluorenilmetoxicarbonil)amino)etilo,
2-(N-metil-N-(t-butoxicarbonil)-amino)etilo,
1-(N-metil-N-(dimetilcarbamoil)amino)metilo,
1-(dimetil-carbamoilamino)metilo,
1-(N-(etilcarbamoil)amino)metilo,
2-(N-(etilcarbamoil)amino)etilo, benzoilaminometilo,
2-benzoilaminoetilo, acetilaminometilo,
isobutirilaminometilo, pivaloilaminometilo,
1-(metanosulfonilamino)metilo,
2-(metanosulfonilamino)etilo,
metoxi-acetilaminometilo,
ciclopentiloxicarbonilaminometilo,
piridilcarbonil-aminometilo,
morfolinocarbonilaminometilo,
benciloxicarbonilamino-metilo,
1-(4-metoxifenilsulfonilamino)metilo,
1-(2-hidroxietilamino)-metilo,
morfolinometilo,
1-(2-oxo-1,3-oxazolidin-1-il)metilo,
1-(2-oxopirrolidin-1-il)metilo,
1-(3,4,4-trimetilhidantoin-1-il)metilo,
alilaminometilo, 1-(2-etoxietilamino)metilo,
bencilaminometilo,
1-(3-piridil-metilamino)metilo,
2-fenil-1-aminoetilo,
1-amino-1-fenilmetilo,
1-t-butoxicarbonilamino-1-fenilmetilo,
1-amino-2-feniletilo,
1-t-butoxi-carbonilamino-2-feniletilo,
1-amino-2-metoxietilo,
1-t-butoxicarbonil-amino-2-metoxietilo,
1-amino-3-carboxipropilo,
1-t-butoxicarbonil-amino-3-carboxipropilo,
1-amino-3-(t-butoxicarbonil)propilo,
1-t-butoxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilpropilo,
etc.),
1-amino-2-benciloxietilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-benciloxiaminoetilo,
1-amino-2-(3-piridil)etilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-(3-piridil)etilo,
1-amino-2-(4-piridil)etilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-(4-piridil)etilo,
1-amino-2-hidroxietilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietilo,
1,5-diaminopentil,1-t-butoxicarbonilamino-5-aminopentilo,
1,5-bis(t-butoxicarbonilamino)pentilo,
1-amino-5-(t-butoxicarbonilamino)-pentilo,
1-amino-2-ciclohexiletilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-ciclohexiletilo,
(c)
en
donde
M=O y R^{13} es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, bencilo, 2-metoxietilo,
2-cloroetilo, 2-aminoetilo,
2-ftalimidoetilo, alilo, fenilo, o
M=S y R^{13} es metilo, etilo,
(d)
en
donde
R^{15} es hidrógeno y
R^{14} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
1-naftilo, 3 (o 4)-clorofenilo,
3-metoxifenilo, alilo, ciclohexilmetilo, bencilo,
2-cloroetilo, metoximetilo,
2-metoxietilo,
2-hidroxi-etilo,
2-((t-butil)(difenil)sililoxi)etilo,
carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo o
3-piridilo,
R^{14} es etilo y R^{15} es metilo,
(e)
en
donde
R^{16} es 2-benzotienilo,
2-benzofuranilo, 2 (o 3)-tienilo,
2-furilo, 3-piridilo,
1-metil-4-piridilo,
6-metil-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
5-metoxi-carbonilamino-3-piridilo,
5-acetil-2-tienilo,
2-metilcarbamoil-5-benzofuranilo.
En lo que sigue se explican en detalle los
procedimientos para preparar los presentes compuestos.
Procedimiento
1
El presente compuesto (I-b) o una
sal del mismo se puede preparar sometiendo un compuesto
(I-a) o una sal del mismo a una reacción de
separación del grupo protector de carboxi.
A sales adecuadas de los compuestos
(I-a) y (I-b) se las puede aludir
como las ejemplificadas para el compuesto (I).
Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con un
método convencional tal como solvolisis, incluida hidrólisis,
reducción o similar.
La solvolisis se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base o un ácido, incluido un ácido de Lewis.
Una base adecuada puede incluir una base
inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino [por
ejemplo sodio, litio, potasio, etc.], un metal alcalinotérreo [por
ejemplo magnesio, calcio, etc.l], el hidróxido o carbonato o
bicarbonato del mismo, hidrazina, trialquilamina [por ejemplo
trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
o similar.
Un ácido adecuado puede incluir un ácido orgánico
[por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], un ácido inorgánico
[por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno,
trifluoruro de boro-dietil-eterato,
yoduro de hidrógeno, etc.].
La reacción de separación utilizando un ácido de
Lewis tal como ácido trihaloacético [por ejemplo ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.] o similar se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de agentes atrapadores de cationes
[por ejemplo anisol, fenol, etc.].
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente tal como agua, un alcohol [por ejemplo metanol, etanol,
etc.], cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, una
mezcla de los mismos o cualquier otro disolvente que no influya
adversamente sobre la reacción. También se puede utilizar como
disolvente una base o ácido líquido. La temperatura de reacción no
es crítica, y la reacción se lleva a cabo habitualmente bajo
enfriamiento hasta calentamiento.
El método de reducción aplicable para la reacción
de separación puede incluir la reducción química y la reducción
catalítica.
Agentes reductores adecuados a utilizar en la
reducción química pueden incluir una combinación de un metal [por
ejemplo estaño, zinc, hierro, etc.] o un compuesto metálico [por
ejemplo cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.] y un ácido
orgánico o inorgánico [por ejemplo ácido fórmico, ácido acético,
ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido
p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, etc.].
Catalizadores adecuados a utilizar en la
reducción catalítica son los convencionales tales como catalizadores
de platino, [por ejemplo plancha de platino platino esponjoso, negro
de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino,
etc.], catalizadores de paladio [por ejemplo paladio esponjoso,
negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbono, paladio
coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de
bario, etc.], catalizadores de níquel [por ejemplo níquel reducido,
óxido de níquel, níquel Raney, etc.], catalizadores de cobalto [por
ejemplo cobalto reducido, cobalto Raney, etc.], catalizadores de
hierro [por ejemplo hierro reducido, hierro Raney, etc.],
catalizadores de cobre [por ejemplo cobre reducido, cobre Raney,
cobre Ullman, etc.] y similares, y estos catalizadores se pueden
utilizar en una combinación con formiato de amonio (por ejemplo una
combinación de paladio sobre carbono y formiato de amonio,
etc.).
La reducción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente convencional que no influya adversamente sobre la
reacción tal como agua, metanol, etanol, propanol,
N,N-dimetilformamida o una mezcla de los mismos.
Adicionalmente, en el caso de que los ácidos antes mencionados a
utilizar en la reducción química se encuentren en forma líquida,
éstos se pueden utilizar también como disolvente. Además, un
disolvente adecuado a utilizar en la reducción catalítica puede ser
el disolvente antes mencionado, y otro disolvente convencional tal
como dietil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, etc., o una mezcla de
los mismos.
La temperatura de la reacción de esta reducción
no es crítica, y la reacción se lleva a cabo habitualmente bajo
enfriamiento hasta calentamiento.
Procedimiento
2
El compuesto (I-b) o una sal del
mismo se puede preparar oxidando el compuesto (II) o una sal del
mismo.
Sales adecuadas del compuesto (II) pueden ser las
mismas que las del compuesto (I).
La oxidación se lleva a cabo de una manera
convencional, que sea capaz de oxidar un grupo vinilo en un grupo
carboxi, y un reactivo oxidante adecuado puede ser un ácido
oxigenado tal como peryodato (por ejemplo peryodato de sodio,
peryodato de potasio, etc.), un peroxiácido tal como ácido
perbenzoico (por ejemplo ácido perbenzoico, ácido
m-cloroperbenzoico, etc.), OXONE
(2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4}), permanganato
de potasio, una combinación de cloruro de titanio (III) y peróxido
de hidrógeno, una combinación de los mismos (por ejemplo una
combinación de permanganato de potasio y peryodato de sodio, etc.) y
similares.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
de una base adecuada tal como se ha mencionado antes (por ejemplo
carbonato de potasio, etc.).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo metanol,
etanol, alcohol isopropílico, alcohol t-butílico,
etc.), tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, dicloruro de
etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente
orgánico que no afecte adversamente a la reacción.
Entre estos disolventes, se pueden utilizar
disolventes hidrófilos en una mezcla con agua.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se lleva a cabo habitualmente bajo enfriamiento hasta
calentamiento.
Procedimiento
3
El compuesto (I-d) o una sal del
mismo se puede preparar sometiendo el compuesto
(I-c) o una sal del mismo a una reacción de
reducción.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-c) y (I-d) pueden ser las mismas
que las del compuesto (I).
El método de reducción aplicable para esta
reacción puede ser el mismo que el Procedimiento 1, que es capaz de
convertir un grupo haloarilo en un grupo arilo (por ejemplo una
combinación de paladio sobre carbono y formiato de amonio,
etc.).
Procedimiento
4
El compuesto (I-e) o una sal del
mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto
(I-b) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o
una sal del mismo, con un compuesto (IV) o su derivado reactivo en
el grupo amino, o una sal del mismo.
Un derivado reactivo adecuado en el grupo amino
del compuesto (IV) puede incluir un imino de tipo base de Schiff o
su isómero de tipo amina tautómera formado por la reacción del
compuesto (IV) con un compuesto de carbonilo tal como aldehído,
cetona o similar; un derivado de sililo formado por la reacción del
compuesto (IV) con un compuesto de sililo tal como
bis(trimetilsilil)acetamida,
mono(trimetilsilil)acetamida,
bis(trimetilsilil)urea o similar; un derivado formado
por la reacción del compuesto (IV) con tricloruro de fósforo o
fosgeno, y similar.
A sales adecuadas del compuesto (IV) y su
derivado reactivo se las puede aludir como las sales por adición de
ácidos como las ejemplificadas para el compuesto (I).
Sales adecuadas del compuesto
(I-e) pueden ser las mismas que las del compuesto
(I).
Un derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi
del compuesto (I-b) pueden incluir un haluro de
ácido, un anhídrido de ácido, una amida activada, un éster activado
y similar. Ejemplos adecuados de los derivados reactivos pueden ser
un cloruro de ácido; una azida de ácido; un anhídrido de ácido mixto
con un ácido tal como ácido fósforico sustituido [por ejemplo ácido
dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico,
ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.], ácido
dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfónico [por ejemplo ácido metanosulfónico,
etc.], ácido carboxílico alifático, [por ejemplo ácido acético,
ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico,
ácido pentanoico, ácidos isopentanoico, ácido
2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.] o ácido
carboxílico aromático [por ejemplo ácido benzoico, etc.]; un
anhídrido de ácido simétrico; una amida activa con imidazol,
imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o
tetrazol; o un éster activado [por ejemplo éster cianometílico,
éster metoximetílico, éster dimetiliminometílico
[(CH_{3})_{2}N^{+}=CH^{-}], éster vinílico, éster
propargílico, éster p-nitrofenílico, éster
2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster
pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico,
tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico,
tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico,
éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster
8-quinolílico, etc.] o un éster con un compuesto
N-hidroxi [por ejemplo
N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2-(1H)-piridona,
N-hidroxi-succinimida,
N-hidroxi-ftalimida,
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
etc.], y similar. Estos derivados reactivos se pueden opcionalmente
seleccionar de acuerdo con el tipo del compuesto
(I-b) a utilizar.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente convencional tal como agua, alcohol [por ejemplo metanol,
etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro
de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro
disolvente orgánico que no influya adversamente sobre la reacción.
Estos disolventes convencionales pueden utilizarse también en mezcla
con agua.
En esta reacción, cuando el compuesto
(I-b) se utiliza en una forma de ácido libre o en
forma de su sal, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de un agente de condensación convencional tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)-carbodiimida,
N,N'-dietilcarbodiimida;
N,N'-diisopropilcarbodiimida;
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida
(WSCD);
N,N'-carbonilbis(2-metilimidazol);
pentametilenceteno-N-ciclohexilimina;
difenilceteno-N-ciclohexilimina;
etoxiacetileno;
1-alcoxi-1-cloroetileno;
fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de
isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro
de fósforo; difenilfosforilazida; cloruro de tionilo; cloruro de
oxalilo; haloformiato de alquilo inferior [por ejemplo cloroformiato
de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.]; trifenilfosfina; sal
de
2-etil-7-hidroxi-bencisoxazolio;
sal intramolecular de hidróxido de
2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio;
N-hidroxibenzotriazol;
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol;
el denominado reactivo de Vilsmeier, preparado mediante la reacción
de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo,
fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo,
etc.; o similar.
La reacción también se puede llevar a cabo en
presencia de una base inorgánica u orgánica como se ha mencionado
antes, tal como un bicarbonato de metal alcalino, trialquil
(inferior)-amina, piridina, N-alquil
(inferior)-morfolina, N,N-dialquil
(inferior)-bencilamina, hidróxido de metal alcalino,
o similar.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se lleva a cabo habitualmente bajo enfriamiento hasta
calentamiento moderado.
Procedimiento
5
El compuesto objeto (I-f) o una
sal del mismo se puede preparar ciclando el compuesto (III) o una
sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-f) y (III) pueden ser las mismas que las del
compuesto (I).
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de un haluro de hidrógeno (por ejemplo yoduro de
hidrógeno, etc.) o un haluro de metal alcalino (por ejemplo yoduro
de sodio, etc.).
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
de una base adecuada tal como se ha mencionado antes, tal como
hidróxido de metal alcalino.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente convencional que no influya adversamente sobre la
reacción, como se ha mencionado antes, tal como agua,
tetrahidrofurano, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.), una
mezcla de los mismos, y similar.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se puede llevar a cabo desde calentamiento moderado hasta
calentamiento.
Procedimiento
6
El compuesto (I-g) o una sal del
mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto
(I-b) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o
una sal del mismo, con una amina ópticamente activa o su derivado
reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo.
"Amina ópticamente activa" adecuada puede
incluir una convencional que sea capaz de separar el compuesto
racémico de partida en cada compuesto ópticamente activo tal como
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina, y
similar.
Sales adecuadas del compuesto
(I-g) pueden ser las mismas que las ejemplificadas
para el compuesto (I).
Sales adecuadas de la amina ópticamente activa
pueden ser sales por adición de ácidos como se han mencionado para
el compuesto (I).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente convencional tal como agua, acetona, dioxano,
acetonitrilo, cloroformo, cloruro de etileno, tetrahidrofurano,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina y
diclorometano, una mezcla de los mismos o cualquiera de otros
disolventes orgánicos que no afecten adversamente a la reacción.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
de una base orgánica o inorgánica tal como un metal alcalino (por
ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por
ejemplo calcio, etc.), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo
hidruro de sodio, etc.), un hidruro de metal alcalinotérreo (por
ejemplo hidruro de calcio, etc.), un hidróxido de metal alcalino
(por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), un
carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio,
carbonato de potasio, etc.), un bicarbonato de metal alcalino (por
ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.), un
alcóxido de metal alcalino (por ejemplo metóxido de sodio, etóxido
de sodio, terc.-butóxido de potasio, etc.), un ácido alcanoico de
metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio, etc.), trialquilamina
(por ejemplo trietilamina, etc.), un compuesto de piridina (por
ejemplo piridina, lutidina, picolina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), quinolina,
diisopropilamida de litio y similar.
Un derivado reactivo adecuado en el grupo amino
de la amina ópticamente activa puede incluir un imino de tipo de
base de Schiff o su isómero de tipo enamina tautómero, formado por
la reacción de dicha amina con un compuesto de carbonilo tal como
aldehído, cetona o similar; un derivado de sililo formado por la
reacción de dicha amina con un compuesto de sililo tal como
bis(trimetilsilil)acetamida,
mono(trimetilsilil)acetamida,
bis(trimetilsilil)urea o similar; un derivado formado
por la reacción de dicha amina con tricloruro de fósforo o fosgeno,
y similar.
Un derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi
y sales del compuesto (I-b) puede ser como se ha
mencionado anteriormente.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de un agente de condensación convencional tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;
N,N'-dietilcarbodiimida;
N,N'-diisopropilcarbodiimida;
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida;
N,N'-carbonilbis-(2-metilimidazol);
pentametilenceteno-N-ciclohexilimina;
difenilceteno-N-ciclohexilimina;
etoxiacetileno;
1-alcoxi-1-cloroetileno;
fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de
isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro
de fósforo; difenil-fosforilazida; cloruro de
tionilo; cloruro de oxalilo; halofor-miato de
alquilo inferior (por ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato
de isopropilo, etc.); trifenilfosfina; sal de
2-etil-7-hidroxibencisoxazolio;
sal intramolecular de hidróxido de
2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio;
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol;
1-hidroxibenzotriazol; o el
denomina-do reactivo de Vilsmeier, preparado
mediante la reacción de N,N-dimetilformamida con
cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo,
oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo.
La temperatura de la reacción no es crítica, y la
reacción se lleva a cabo habitualmente bajo enfriamiento hasta
calentamiento moderado.
Procedimiento
7
El compuesto (I-i) o una sal del
mismo se puede preparar sometiendo el compuesto
(I-h) o una sal del mismo a una reacción de
separación del grupo protector de hidroxi.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-h) y (I-i) pueden ser las mismas
que las ejemplificadas para el compuesto (I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 1.
Procedimiento
8
El compuesto (I-k) y una sal del
mismo se puede preparar oxidando el compuesto (I-j)
o una sal del mismo.
Sales adecuadas de compuestos
(I-j) y (I-k) pueden ser las mismas
que las ejemplificadas anteriormente con respecto al compuesto
(I).
Un método adecuado de esta oxidación incluye los
convencionales que pueden convertir el grupo tia en un grupo
sulfinilo o sulfonilo, o un grupo sulfinilo en sulfonilo, tal como
se ejemplifica para el Procedimiento 2.
Procedimiento
9
El compuesto (I-l) o una sal del
mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto
(I-c) o una sal del mismo con el compuesto (V).
Sales adecuadas del compuesto
(I-l) pueden ser las mismas que las ejemplificadas
anteriormente para el compuesto (I).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente convencional tal como agua, acetona, dioxano,
acetonitrilo, cloroformo, cloruro de etileno, tetrahidrofurano,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina y
diclorometano, una mezcla del mismo, o cualesquiera otros
disolventes orgánicos que no afecten adversamente a la
reacción.
reacción.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
de una base orgánica o inorgánica tal como un metal alcalino (por
ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por
ejemplo calcio, etc.), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo
hidruro de sodio, etc.), un hidruro de metal alcalinotérreo (por
ejemplo hidruro de calcio, etc.), un hidróxido de metal alcalino
(por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), un
carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio,
carbonato de potasio, etc.), un bicarbonato de metal alcalino (por
ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.), un
alcóxido de metal alcalino (por ejemplo metóxido de sodio, etóxido
de sodio, terc.-butóxido de potasio, etc.), un ácido alcanoico de
metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio, etc.), trialquilamina
(por ejemplo trietil-amina, etc.), un compuesto de
piridina (por ejemplo piridina, lutidina, picolina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), quinolina,
diisopropilamida de litio, un haluro de metal alcalino (por ejemplo
yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.), un tiocianato de metal
alcalino (por ejemplo tiocianato de sodio, tiocianato de potasio,
etc.), un azodicarboxilato de dialquilo (inferior) (por ejemplo
azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, etc.)
y similar.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de un agente de condensación convencional tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;
N,N'-dietilcarbodiimida;
N,N'-diisopropilcarbodiimida;
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida;
N,N'-carbonilbis-(2-metilimidazol);
pentametilenceteno-N-ciclohexilimina;
difenilceteno-N-ciclohexilimina;
etoxiacetileno;
1-alcoxi-1-cloroetileno;
fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de
isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro
de fósforo; difenil-fosforilazida; cloruro de
tionilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior (por
ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.);
trifenilfosfina;
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); sal de
2-etil-7-hidroxi-benzisoxazolio;
sal intramolecular de hidróxido de
2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio;
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol;
1-hidroxibenzotriazol; o el denominado reactivo de
Vilsmeier, preparado mediante la reacción de
N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo,
fosgeno, cloroformiato de tricloro-metilo,
oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se lleva a cabo habitualmente desde calentamiento moderado
hasta calentamiento.
Procedimiento
10
El compuesto (I-m) o una sal del
mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (VI) o una
sal del mismo con el compuesto (VII) o una sal del mismo.
Sales adecuadas del compuesto
(I-m) pueden ser las mismas que las ejemplificadas
para el compuesto (I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 9.
Procedimiento
11
El compuesto (I-n) o una sal del
mismo se puede preparar ciclando el compuesto (VIII) o una sal del
mismo.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-n) y (VIII) pueden ser las mismas que las
ejemplificadas para el compuesto (I).
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
de un ácido adecuado tal como se ejemplifica para el Procedimiento
1, en donde uno preferible puede ser ácido trifluoroacético, y
similar.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente convencional que no influya adversamente sobre la
reacción como se ha mencionado antes tal como agua,
tetrahidrofurano, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.), una
mezcla de los mismos, y similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se puede llevar a cabo bajo enfriamiento hasta
calentamiento moderado.
Procedimiento
12
El compuesto (I-q) o una sal del
mismo se puede preparar amidando el compuesto (I-p)
o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-p) y (I-q) pueden ser las mismas
que para el compuesto (I).
Un derivado reactivo adecuado del compuesto
(I-p) puede ser el mismo que para el compuesto
(I-b).
La reacción de amidación aplicable a este
procedimiento puede incluir una reacción de amidación convencional
que puede convertir un grupo carboxi en un grupo amido, por ejemplo
reacción con aminas opcionalmente sustituidas tales como mono-
o di-alquil
(inferior)-amina (por ejemplo metilamina, etc.), y
similares.
La reacción se puede llevar a cabo esencialmente
de la misma manera que la descrita en el Procedimiento 4.
Procedimiento
13
El compuesto (I-s) o una sal del
mismo se puede preparar acilando el compuesto (I-r)
o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-r) y (I-s) pueden ser las mismas
que para el compuesto (I).
Un agente acilante adecuado utilizado en esta
reacción puede ser un agente acilante convencional que sea capaz de
introducir el grupo acilo como se ha mencionado antes, tal como
ácido carboxílico, ácido carbónico, ácido sulfónico y su derivado
reactivo, por ejemplo un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, una
amida activada, un éster activado, y similar. Un ejemplo preferible
de un derivado reactivo de este tipo puede incluir cloruro de ácido,
bromuro de ácido, un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como
ácido fosfórico sustituido (por ejemplo, ácido dialquilfosfórico,
ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido
dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido
dialquilfosforoso, ácidos sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido
sulfúrico, carbonato de alquilo (por ejemplo carbonato de metilo,
carbonato de etilo, carbonato de propilo, etc.), ácido carboxílico
alifático (por ejemplo ácido piválico, ácido pentanoico, ácido
isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido
tricloroacético, etc.), ácido carboxílico aromático (por ejemplo
ácido benzoico, etc.), un anhídrido de ácido simétrico, una amida de
ácido activado con un compuesto heterocíclico que contiene una
función imino, tal como imidazol, imidazol
4-sustituido, dimetilpirazol, triazol y tetrazol, un
éster activado (por ejemplo éster p-nitrofenílico,
éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico,
éster pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster
fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster
p-nitrofenílico, tioéster
p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster
piridílico, éster piperdinílico, tioéster
8-quinolílico, o un éster con un compuesto
N-hidroxi tal como
N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2-(1H)-piridona,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxi-ftalimida,
1-hidroxibenzotriazol,
1-hidroxi-6-clorobenzotriazol,
etc.), ácido isociánico, o una sal del mismo (por ejemplo isocianato
de sodio, etc.), isocianato de alquilo inferior (por ejemplo
isocianato de metilo, isocianato de etilo, etc.), y similar.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
de una base orgánica o inorgánica tal como un metal alcalino (por
ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por
ejemplo calcio, etc.), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo
hidruro de sodio, etc.), un hidruro de metal alcalinotérreo (por
ejemplo hidruro de calcio, etc.), un hidróxido de metal
alcalinotérreo (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, etc.), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo
carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), un bicarbonato de
metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio, etc.), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo metóxido
de sodio, etóxido de sodio, terc.-butóxido de potasio, etc.), un
ácido alcanoico de metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio,
etc.), trialquilamina (por ejemplo trietilamina, etc.), un compuesto
de piridina (por ejemplo piridina, lutidina, picolina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), quinolina y
similares.
En el caso de que el agente acilante se utilice
en una forma libre o su sal en esta reacción, la reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación tal
como un compuesto de carbodiimida [por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida,
N,N'-dietilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida,
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
etc.], un compuesto de cetenimina (por ejemplo
N,N'-carbonilbis-(2-metilimidazol),
pentametilenceteno-N-ciclohexilimina,
difenilceteno-N-ciclohexilimina,
etc.); compuestos de éter olefínicos o acetilénicos (por ejemplo
etoxiacetileno, \beta-cloroviniléter), un éster de
ácido sulfónico de un derivado de
N-hidroxibenzotriazol [por ejemplo
1-(4-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol,
etc.], una combinación de fosfito de trialquilo o trifenilfosfina y
tetracloruro de carbono, disulfuro o diazenodicarboxilato (por
ejemplo diazenodicarboxilato de dietilo, etc.), un compuesto de
fósforo (por ejemplo polifosfato de etilo, polifosfato de
isopropilo, cloruro de fosforilo, tricloruro de fósforo, etc.),
cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, una sal de
N-etilbenzisoxazolio,
N-etil-5-fenilisoxazolio-3-sulfonato,
un reactivo (al que se le alude como el denominado "reactivo de
Vilsmeier"), formado por la reacción de un compuesto de amida tal
como N,N-dialquil
(inferior)-formamida (por ejemplo dimetilformamida,
etc.), N-metilformamida o similar, con un compuesto
halogenado tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo,
fosgeno o similar y similar.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente convencional que no influya adversamente sobre la
reacción, tal como agua, acetona, diclorometano, alcohol (por
ejemplo metanol, etanol, etc.), tetrahidrofurano, piridina,
N,N-dimetil-formamida, etc., o una
mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crítica, y la
reacción se lleva a cabo habitualmente bajo enfriamiento hasta
calentamiento.
Procedimiento
14
El compuesto (I-r) o una sal del
mismo se puede preparar sometiendo el compuesto
(I-t) o una sal del mismo a una reacción de
separación del grupo protector de amino.
Sales adecuadas del compuesto
(I-t) pueden ser las mismas que las del compuesto
(I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 1.
Procedimiento
15
El compuesto (I-v) o una sal del
mismo se puede preparar sometiendo el compuesto
(I-u) o una sal del mismo a una reacción de
separación del grupo protector de hidroxi.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-u) y (I-v) pueden ser las mismas
que las del compuesto (I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 1.
Procedimiento
16
El compuesto (I-x) o una sal del
mismo se puede preparar oxidando el compuesto (I-w)
o una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-w) y (I-x) pueden ser las mismas
que las del compuesto (I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 8.
Procedimiento
17
El compuesto (I-z) o una sal del
mismo se puede preparar reduciendo el compuesto
(I-y) o una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-y) y (I-z) pueden ser las mismas
que las del compuesto (I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 3.
Procedimiento
18
El compuesto (I-ab) o una sal del
mismo se puede preparar oxidando el compuesto (I-aa)
o una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-aa) y (I-ab) pueden ser las
mismas que las del compuesto (I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 2.
Procedimiento
19
El compuesto (I-ac) o una sal del
mismo se puede preparar acilando el compuesto (I-v)
o una sal del mismo.
Sales adecuadas del compuesto
(I-ac) pueden ser las mismas que las del compuesto
(I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 13.
Procedimiento
20
El compuesto (I-ad) o una sal del
mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (XI) o una
sal del mismo con el compuesto (XII) o una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-ad), (XI) y (XII) pueden ser las mismas que las
del compuesto (I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 9.
Procedimiento
21
El compuesto (I-p) o una sal del
mismo se puede preparar sometiendo el compuesto
(I-ae) o una sal del mismo a una reacción de
separación del grupo protector de carboxi.
Sales adecuadas del compuesto
(I-ae) pueden ser las mismas que las del compuesto
(I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 1.
Procedimiento
22
El compuesto (I-ag) o una sal del
mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto
(I-af) o una sal del mismo con una amina
sustituida.
Sales adecuadas de los compuestos
(I-af) y (I-ag) pueden ser las
mismas que las del compuesto (I).
La reacción de este procedimiento se puede llevar
a cabo de una manera similar a la del Procedimiento 4.
Los compuestos obtenidos anteriormente se pueden
aislar y purificar por un método convencional tal como
pulverización, recristalización, cromatografía en columna,
reprecipitación y similares.
Los compuestos objeto se pueden transformar en
sus sales de manera convencional.
Es de señalar que los presentes compuestos pueden
incluir uno o más estereoisómeros o isómeros ópticos debido a átomos
de carbono asimétricos, y dentro del alcance de esta invención está
incluida la totalidad de estos isómeros y sus mezclas.
Las colagenasas inician la degradación de
colágeno en los vertebrados y, además de su función normal en el
metabolismo del tejido conjuntivo y en la cicatrización, han estado
implicadas en un cierto número de estados patológicos tales como la
destrucción de la articulación en la artritis reumatoide, enfermedad
periodontal, ulceración de la córnea, metástasis de tumores,
osteoartritis, decúbito, restenosis después de angioplastia
coronaria transluminal percutánea, osteoporosis, psoriasis,
hepatitis activa crónica, queratitis autoinmune y similares y, por
lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para la
preparación de medicamentos para tratar y/o prevenir estados
patológicos de este tipo.
La actividad inhibidora de MMP se puede verificar
mediante un método de ensayo convencional como se describe a
continuación.
Método de ensayo
1
Colagenasa humana se preparó a partir del medio
de cultivo de fibroblastos de la piel humana estimulados con
interleuquina-1\beta (1 ng/ml). La colagenasa
latente se activó mediante incubación con tripsina (200 \mug/ml) a
37ºC durante 60 minutos, y la reacción se detuvo añadiendo inhibidor
de tripsina de haba de soja (800 \mug/ml). La actividad de
colagenasa se determinó utilizando colágeno de tipo I de la piel de
ternero marcado con FITC. El colágeno con FITC (2,5 mg/ml) se incubó
a 37ºC durante 120 minutos con la colagenasa activada y el compuesto
de ensayo en tampón Tris 50 mM (que contenía CaCl_{2} 5 mM, NaCl
200 mM y NaN_{3} al 0,02%, pH 7,5). Después de detener la reacción
enzimática añadiendo un volumen igual de etanol al 70%-tampón Tris
200 mM (pH 9,5), la mezcla de reacción se centrifugó y la actividad
de colagenasa se estimó midiendo la intensidad de fluorescencia del
sobrenadante a 495 nm (excitación) y 520 nm (emisión).
Método de ensayo
2
La actividad inhibidora de los compuestos de
ensayo frente a MMP-9 humana se midió utilizando
estuches comerciales (Yagai, Japón). La actividad gelatinolítica se
determinó vigilando la degradación de colágeno de tipo IV bovino
marcado con FITC después de incubación durante 4 horas a 42ºC. La
cantidad de colágeno degradado se estimó midiendo la intensidad de
fluorescencia a 495 nm (excitación) y 520 nm (emisión).
\newpage
Método de ensayo
3
El potencial inhibidor de los compuestos de
ensayo frente a MMP-13 humana se verificó utilizando
el kit comercial (Chondrex, EE.UU.) que contenía la forma truncada
de MMP-13 recombinante humana y sustrato de péptido
fluorógeno. La actividad de MMP-13 humana se
determinó vigilando la degradación del sustrato peptídico fluorógeno
después de incubación durante 1 hora a 45ºC, y se estimó midiendo la
intensidad de fluorescencia del sustrato peptídico degradado a 495
nm (excitación) y 520 nm (emisión).
Método de ensayo
4
El potencial inhibidor de los compuestos de
ensayo frente a MMP-8 humana se verificó utilizando
el kit comercial (Chondrex, EE.UU.) que contenía
pro-MMP-8 recombinante humana y
colágeno tipo I bovino soluble exento de telepéptidos y marcado con
FITC como sustrato. La pro-MMP-8
humana recombinante se activó mediante incubación secuencial con un
compuesto de mercurio y proteinasa a 35ºC durante 1 hora. La mezcla
de reacción que contenía la MMP-8 activda, el
sustrato y los compuestos de ensayo se incubaron a 35ºC durante 2
horas. Después de detener la reacción enzimática añadiendo la
solución de detención (o-fenantrolina), la mezcla de
reacción se centrifugó y la actividad de MMP-8 se
estimó midiendo la intensidad de fluorescencia del sobranadante a
490 nm (excitación) y 520 nm (emisión).
Para fines terapéuticos, los compuestos y sus
sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se
pueden utilizar en forma de un preparado farmacéutico que contiene,
en calidad de ingrediente activo, uno de dichos compuestos en mezcla
con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente
orgánico o inorgánico, sólido o líquido, adecuado para la
administración por vía oral, parenteral o externa. Los preparados
farmacéu-ticos pueden ser cápsulas, comprimidos,
grageas, gránulos, soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos
sublinguales, supositorios, ungüentos y similares. Si se desea, en
estos preparados pueden incluirse sustancias auxiliares, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, tampones
y otros aditivos comúnmente utilizados.
Mientras que la dosis del compuesto variará en
función de la edad y estado del paciente y similar, en el caso de la
administración intravenosa para el tratamiento de enfermedades
mediadas por MMP o TNF\alpha, se administra generalmente una dosis
diaria de 0,01-100 mg del ingrediente activo por kg
de peso de un ser humano y, en el caso de administración
intramuscular, una dosis diaria de 0,05-100 mg del
mismo por kg de peso de un ser humano, o en el caso de la
administración oral, una dosis diaria de 0,1-100 mg
del mismo por kg de peso de un ser humano.
Con el fin de ilustrar la utilidad del presente
compuesto, en lo que sigue se muestran datos de ensayo farmacológico
de un compuesto representativo de los compuestos.
Actividad inhibidora de MMP-13
humana como se ha mencionado antes.
Compuesto del Ejemplo 15.
| Compuesto de ensayo | Actividad inhibidora [CI_{50} (nM)] |
| Ejemplo 15 | 2,2 |
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se dan
con el fin de ilustrar con detalle la presente invención.
Las abreviaturas utilizadas en esta descripción
son, por ejemplo, como sigue.
| Aib: | ácido aminoisobutírico |
| Abu: | ácido aminobutírico |
| 4PyAla: | 4-piridilalanina |
Preparación
1-1
N-clorosuccinimida (2,67 g) se
añadió gradualmente a lo largo de 30 minutos a una solución agitada
de tetrahidro-2H-tiopirano (2,04 g)
en benceno (20 ml). La temperatura se mantuvo a
20-30ºC mediante enfriamiento externo intermitente.
La mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró rápidamente para
separar succinimida. El filtrado se añadió a una solución de bromuro
de 4-anisilmagnesio en dietil-éter, que se preparó
a partir de bromuro de 4-anisilo (7,48 g) y virutas
de magnesio (0,875 g) en dietil-éter (36 ml) de una manera habitual.
La velocidad de adición era tal que la temperatura de la reacción se
mantuvo entre 10-15ºC. La mezcla resultante se agitó
a la temperatura ambiente durante 17 horas y se descompuso mediante
la adición de hielo y una solución acuosa al 20% de ácido sulfúrico.
La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, una vez con
solución de hidróxido de sodio 1 N, dos veces con agua, luego una
vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La separación
del disolvente, seguida del lavado con metanol, dio
3,4,5,6-tetrahidro-2-(4-metoxifenil)-2H-tiopirano
(1,22 g) en forma de un polvo incoloro.
P.f.: 82-85ºC
IR (KBr): 1610, 1514, 1252 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35-1,65 (2H, m), 1,7-2,1 (4H, m),
2,56-2,64 (1H, m), 2,73-2,86 (1H,
m), 3,72 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J=11,0, 2,7Hz), 6,87 (2H, d,
J=8,7Hz), 7,24 (2H, d, J=8,7Hz)
Análisis calcul. para C_{12}H_{16}OS: C
69,19, H 7,74
\hskip1.2cmencontrado: C 69,59, H 7,68
Preparación
1-2
Una solución 1,0 M de tribromuro de boro en
diclorometano (8,27 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada
de
3,4,5,6-tetrahidro-2-(4-metoxifenil)-2H-tiopirano
(718 mg) en diclorometano (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la
mezcla resultante se agitó durante 3 horas al tiempo que se dejó que
la temperatura se elevara hasta la temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se evaporó en vacío, y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío. El
residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato
de etilo) sobre gel de sílice (15,4 g) para proporcionar
3,4,5,6-tetrahidro-2-(4-hidroxifenil)-2H-tiopirano
(600 mg) en forma de un polvo incoloro.
P.f.: 138-140,5ºC
IR (KBr): 3421 (ancho), 1241 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35-1,65 (2H, m), 1,7-2,05 (4H, m),
2,58 (1H, d ancho, J=13,3 Hz), 2,71-2,85 (1H, m),
3,78 (1H, dd, J= 10,8, 2,5Hz), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,11 (2H, d,
J=8,5 Hz), 9,32 (1H,s)
Preparación
1-3
Una mezcla de
3,4,5,6-tetrahidro-2-(4-hidroxifenil)-2H-tiopirano
(578 mg), 4-bromoclorobenceno (683 mg),
8-hidroxiquinolina (17,3 mg), carbonato de potasio
(247 mg) y cloruro de cobre (I) (11,8 mg) en
1,3-dimetil-2-imidazo-lidinona
(1,73 g) se agitó a 150ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 21
horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se separó, se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio
y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vacío.
El residuo se cromatografió (eluyente:
n-hexano-tolueno) sobre gel de
sílice para proporcionar
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
(417 mg) en forma de un polvo incoloro.
P.f.: 69,5-70,5ºC
IR (KBr): 1274 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-1,77 (2H, m), 1,83-2,2 (4H, m),
2,66 (1H, m), 2,81-2,95 (1H, m), 3,84 (1H, dd,
J=11,6, 2,6 Hz), 6,88-6,97 (4H, m),
7,23-7,36 (4H, m)
Preparación
1-4
Una solución acuosa (23 ml) de OXONE
(2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4}, 1,82 g) se
añadió gota a gota a una suspensión de
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
(600 mg) en metanol (23 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas. La
mezcla de reacción se combinó con una solución acuosa (10 ml) de
sulfito de sodio (746 mg) a la temperatura ambiente, se agitó a la
misma temperatura durante un rato y se concentró en vacío. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó en vacío. El residuo se lavó con n-hexano
para proporcionar
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
1,1-dióxido (636 mg) en forma de un polvo
incoloro.
P.f.: 151,5-152ºC
IR (KBr): 1313, 1247, 1120 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,65 (1H, m),
2,04-2,26 (4H, m), 2,37-2,56 (1H,
m), 2,96-3,13 (1H, m), 3,24 (1H, m), 4,01 (1H, dd,
J=12,8, 3,1Hz), 6,92-7,03 (4H, m),
7,28-7,42 (4H, m)
(+) APCI MS m/z: 336 (M^{+}+H)
Preparación
1-5
Una solución 1,5 M de diisopropilamida de
litio-monotetrahidrofurano en ciclohexano (1,47 ml)
se añadió gota a gota a una suspensión agitada de
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
1,1-dióxido (621 mg) en tetrahidrofurano (9 ml) bajo
una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo
seco-acetona, y la suspensión resultante se agitó
bajo las mismas condiciones durante 25 minutos. A ello se añadió
gota a gota una solución de bromuro de alilo (491 mg) en
tetrahidrofurano (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó bajo las
mismas condiciones durante 2 horas y 30 minutos. Después de la
adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio bajo
las mismas condiciones, la mezcla de reacción se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1
N, salmuera y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vacío. El residuo
se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de
etilo) sobre gel de sílice para proporcionar
2-alil-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
1,1-dióxido (419 mg) en forma de un aceite
incoloro.
IR (KBr): 1639, 1311, 1243, 1126 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,81-1,86 (2H, m), 2,09-2,21 (3H,
m), 2,53-2,68 (1H, m), 2,86-3,09
(2H, m), 3,17-3,35 (2H, m),
5,02-5,09 (1H, m), 5,14-5,31 (2H,
m), 6,94-7,05 (4H, m), 7,31 (2H, d, J=9,0Hz), 7,61
(2H, d, J=9,0 Hz)
(+) API-ES MS m/z: 399 y 401
(M^{+}+Na)
Preparación
1-6
Una solución 1,5 M de diisopropilamida de
litio-mono-tetrahidrofurano en
ciclohexano (0,34 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada
de
2-alil-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
1,1-dióxido (162 mg) en tetrahidrofurano (2,5 ml)
bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo
seco-acetona, y la solución resultante se agitó bajo
las mismas condiciones durante 35 minutos. A ello se añadió gota a
gota una solución de yoduro de metilo (134 mg) en tetrahidrofurano
(0,5 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó bajo las
mismas condiciones durante 1 hora y 20 minutos. Después de la
adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio bajo
las mismas condiciones, la mezcla de reacción se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1
N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío.
El residuo se cromatografió (eluyente:
tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílice (8,1
g) para proporcionar
2-alil-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-6-metil-2H-tiopirano
1,1-dióxido (78 mg) en forma de una pasta.
IR (KBr): 1639, 1284, 1244, 1126 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (3H, d,
J=6,7Hz), 1,82-2,25 (5H, m), 2,61 (1H, m), 2,99 (1H,
dd, J=14,3, 7,7Hz), 3,32-3,39 (2H, m),
5,02-5,08 (1H, m), 5,16-5,29 (2H,
m), 6,95-7,03 (4H, m), 7,28-7,33
(2H, m), 7,57-7,64 (2H, m)
(+) APCI MS m/z: 391 y 393 (M^{+}+H)
Preparación
2
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
(148 mg) se preparó a partir de
3,4,5,6-tetrahidro-2-(4-hidroxifenil)-2H-tiopirano
(292 mg) y 4-cloroyodo-benceno (430
mg) de una manera similar a la de la Preparación
\hbox{1-3).}
P.f.: 69,5-70,5ºC
Preparación
3
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
(97 mg) se preparó a partir de
tetrahidro-2H-tiopirano (510 mg) y
4-bromo-4'-clorodifenil-éter
(2,12 g) de una manera similar a la de la Preparación
1-1).
P.f.: 69,5-70,5ºC
Preparación
4-1
Cloruro de 5-clorovalerilo (17,1
g) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de cloruro de
aluminio (14,7 g) en diclorometano (125 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno y enfriamiento con hielo a lo largo de 5 minutos, y la
solución resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 10
minutos y luego se añadió gota a gota en ella, a lo largo de 20
minutos, una solución de 4-clorodifenil-éter (20,5
g) en diclorometano (115 ml). La mezcla resultante se agitó bajo las
mismas condiciones durante 1 hora y 15 minutos y se vertió en una
mezcla de ácido clorhídrico al 7% y hielo. La capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó en vacío. El residuo oleoso se desmenuzó en polvo a partir
de n-hexano para proporcionar
4-(5-clorovaleril)-4'-clorodifenil-éter
(30,9 g) en forma de un polvo incoloro.
P.f.: 59,5-60,5ºC
IR (KBr): 1672, 1250 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,85-1,91 (4H, m), 2,94-3,02 (2H,
m), 3,55-3,62 (2H, m), 6,96-7,05
(4H, m), 7,36 (2H, d, J=9,0Hz), 7,95 (2H, d, J=8,9Hz)
(+) API-ES MS m/z: 345, 347 y 349
(M^{+}+Na)
Preparación
4-2
Una solución de borohidruro de sodio (2,16 g) en
agua (59 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de
4-(5-clorovaleril)-4'-clorofenil-éter
(30,8 g) y bicarbonato de sodio (9,61 g) en etanol (480 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente a lo largo de 10
minutos, y la mezcla resultante se agitó bajo las mismas condiciones
durante 3 horas. Después de la separación de etanol, la mezcla de
reacción se acidificó con ácido clorhídrico 3 N (70 ml) y se extrajo
con tolueno. El extracto se lavó sucesivamente con agua, una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para proporcionar
4-(5-cloro-1-hidroxipentil)-4'-clorodifenil-éter
(31,1 g) en forma de un aceite amarillo.
IR (KBr): 3383 (ancho), 1242 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,43-1,89 (7H, m), 3,53 (2H, t, J=6,6Hz), 4,67 (1H,
m), 6,89-7,01 (4H, m), 7,24-7,34
(4H, m)
(+) APESI MS m/z: 347, 349 y 351 (M^{+}+Na)
\hskip2.8cm311 y 313 (M^{+}-HCl+Na)
Preparación
4-3
Cloruro de tionilo (31,2 g) se añadió gota a gota
a una solución agitada de
4-(5-cloro-1-hidroxipentil)-4'-clorodifenil-éter
(31,0 g) en cloroformo (383 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la
solución resultante se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó en vacío.
El residuo se repartió entre tolueno y agua. La capa orgánica se
separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó en vacío para proporcionar
4-cloro-4'-(1,5-dicloropentil)difenil-éter
(33,7 g) en forma de un aceite pardo pálido.
IR (película): 1242 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,47-1,85 (4H, m), 2,02-2,19 (2H,
m), 3,53 (2H, t, J=6,5Hz), 4,85 (1H, dd, J=7,9, 6,6Hz),
6,91-7,00 (4H, m), 7,27-7,38 (4H,
m)
Preparación
4-4
Sulfuro de sodio nonahidrato (21,8 g) se añadió
gradualmente a una solución agitada de
4-cloro-4'-(1,5-dicloropentil)-difenil-éter
(24,0 g) en N,N-dimetilformamida (DMF, 240 ml) bajo
enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla
resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 2 horas y a
la temperatura ambiente durante 3 días, y luego la mezcla de
reacción se filtró. El filtrado se concentró en vacío y se repartió
entre agua y tolueno. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en
vacío. El residuo se cromatografió (eluyente:
n-hexano-tolueno) sobre gel de
sílice para proporcionar
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
(13,8 g) en forma de un polvo incoloro.
P.f.: 69,5-70,5ºC
Preparación
5-1
5-(4-clorofenil)-2-(5-clorovaleril)tiofeno
(3,75 g) se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,86-1,95 (4H, m), 2,95 (2H, dd, J=6,9, 6,9Hz), 3,59
(2H, dd, J=6,9, 6,9Hz), 7,30 (1H, d, J=3,9Hz), 7,39 (2H, d,
J=8,4Hz), 7,58 (2H, d, J=8,4Hz), 7,67 (1H, d, J=3,9Hz)
Preparación
5-2
7-cloro-3-[5-(4-clorofenil)-2-tienil]hept-2-enoato
de etilo (4,2 g) se obtuvo de una manera similar a la de la
Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,21-1,34 (3H, m), 1,61-1,93 (4H,
m), 2,53-2,57 (1H, m), 3,06-3,11
(1H, m), 3,52-3,60 (2H, m),
4,12-4,23 (2H, m), 5,88 (0,5H, s), 6,23 (0,5H, s),
7,21-7,34 (4H, m), 7,51-7,53 (2H,
m)
Preparación
6-1
Terc.-butóxido de potasio (1,34 g) se añadió
gradualmente a una solución agitada de
4-cloro-4'-(1,5-dicloropentil)difenil-éter
(3,44 g) y ácido tiobenzoico (1,66 g) en
N,N-dimetilformamida (48 ml) bajo enfriamiento con
hielo y una atmósfera de nitrógeno a lo largo de 5 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y
a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de
sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó en vacío. El residuo oleoso (4,63 g) se
cromatografió (eluyente:
n-hexano-tolueno) sobre gel de
sílice para proporcionar
4-(1-benzoiltio-5-cloropentil)-4'-clorodifenil-éter
(1,16 g) en forma de un aceite rosa.
IR (película): 1660, 1242 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,65 (2H, m), 1,75-1,90 (2H,
m), 1,99-2,12 (2H, m), 3,52 (2H, t, J=6,6Hz), 4,77
(1H, t, J=7,8Hz), 6,90-6-98 (4H, m),
7,25-7,57 (7H, m), 7,90-7,96 (2H,
m)
(+) API-ES MS m/z: 467, 469 y 471
(M^{+}+Na)
Preparación
6-2
Una solución al 28% de metóxido de sodio en
metanol (96,5 mg) se añadió gota a gota a una solución agitada de
4-(1-benzoiltio-5-cloropentil)-4'-clorodifenil-éter
(223 mg) en metanol (1,1 ml) y acetonitrilo (1,1 ml) bajo
enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante 2 horas, luego se añadió a ello una solución
adicional al 28% de metóxido de sodio en metanol (96,5 mg), metanol
(1,0 ml) y yoduro de sodio (7,5 mg) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico 3 N (0,5 ml) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla de carácter ácido se extrajo con tolueno. El
extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó en vacío. El residuo (197 mg) se cromatografió
(eluyente: n-hexano-tolueno) sobre
gel de sílice (3,9 g) para proporcionar
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
(114 mg) en forma de un polvo incoloro.
P.f.: 69,5-70,5ºC
Preparación
7-1
4-(4-clorobutiril)-4'-clorodifenil-éter
(6,12 g) se preparó a partir de cloruro de
4-clorobutirilo (3,10 g) y
4-clorodifenil-éter (4,09 g) de una manera similar a
la de la Preparación 4-1).
IR (película): 1680, 1250 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,22 (2H, m), 3,14
(2H, t, J=7,0Hz), 3,68 (2H, t, J=6,2Hz), 6,96-7,05
(4H, m), 7,31-7,40 (2H, m),
7,93-8,01 (2H, m)
\newpage
Preparación
7-2
4-(4-cloro-1-hidroxibutil)-4'-clorodifenil-éter
(6,14 g) se preparó de una manera similar a la de la Preparación
\hbox{4-2).}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,76-2,01 (4H, m), 3,51-3,64 (2H,
m), 4,70 (1H, m), 6,90-7,00 (4H, m),
7,24-7,34 (4H, m)
(+) API-ES MS m/z: 333, 335 y 337
(M^{+}+Na)
Preparación
7-3
4-cloro-4'-(1,4-diclorobutil)difenil-éter
(5,75 g) se preparó de una manera similar a la de la Preparación
4-3).
IR (película): 1244 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,72-2,30 (4H, m), 3,57 (2H, t, J=6,4Hz), 4,88 (1H,
t, J=7,2Hz), 6,89-7,00 (4H, m),
7,24-7,39 (4H, m)
(+) API-ES MS m/z: 293 y 295
(M^{+}-Cl)
Preparación
7-4
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno
(3,63 g) se preparó de una manera similar a la de la Preparación
4-4).
IR (película): 1238 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,87-2,02 (2H, m), 2,23-2,44 (2H,
m), 2,99-3,17 (2H, m), 4,50 (1H, dd, J=8,4, 6,0Hz),
6,88-6,97 (4H, m), 7,23-7,31 (2H,
m), 7,38 (2H, d, J=8,5Hz)
Preparación
7-5
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno
1,1-dióxido (3,05 g) se preparó de una manera
similar a la de la Preparación 1-4).
P.f.: 74,5-78,5ºC
IR (película): 1315, 1234, 1169, 1126
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,18-2,55 (4H, m), 3,12-3,36 (2H,
m), 4,14 (1H, dd, J= 11,7, 7,3Hz), 6,92-7,05 (4H,
m), 7,28-7,39 (4H, m)
(+) APCI-ES MS m/z: 323 y 325
(M^{+}+H)
Preparación
8-1
A una suspensión de cloruro de aluminio (3,58 g)
en cloruro de metileno (20 ml) se añadió una solución de cloruro de
5-clorovalerilo (4,17 g) en cloruro de metileno (5
ml) gota a gota a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos a la
misma temperatura, se añadió a ello una solución de
4-cloro-difenil-éter (6 g) en
cloruro de metileno (5 ml), y la mezcla se agitó bajo enfriamiento
en un baño de hielo durante 2 horas. Después de añadir
cuidadosamente ácido clorhídrico 4 N para descomponer el cloruro de
aluminio en exceso, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con cloroformo (20 ml x 2). La capa orgánica reunida se lavó
con agua y salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo
resultante se lavó con hexano para dar
4-(5-clorovaleril)-4'-clorodifenil-éter
(6,89 g) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,84-1,95 (4H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, t,
J=7Hz), 6,99 (2H, d, J=9Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d,
J=9Hz), 7,96 (2H, d, J=9Hz)
Preparación
8-2
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión
en aceite al 60%, 3,14 g) en tetrahidrofurano (160 ml) se añadió una
solución de fosfonoacetato de trietilo (5,23 ml) en tetrahidrofurano
(20 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos a la misma
temperatura, se añadió a ello una solución de
4-(5-clorovaleril)-4'-clorodifenil-éter
(48 g) en tetrahidrofurano (60 ml), y la mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se vertió en agua y se concentró a presión
reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3).
El extracto reunido se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró para dar
7-cloro-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]hept-2-enoato
de etilo (E:Z = mezcla 1:1) (67,4 g) en forma de un aceite
amarillo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,14 (1,5H, t,
J=7Hz), 1,26 (1,5H, t, J=7Hz), 1,29-1,40 (2H, m),
1,50-1,67 (2H, m), 1,74-1,89 (2H,
m), 2,45 (1,5H, t, J=7Hz), 3,09 (1,5H, t, J=7Hz), 3,51 (1H, t,
J=7Hz), 3,53 (1H, t, J=7Hz), 4,03 (1H, q, J=7Hz), 4,14 (1H, q,
J=7Hz), 5,89 (0,5H, s), 6,04 (0,5H, s), 6,90-7,01
(4H, m), 7,14 (2H, d, J= 8Hz), 7,28 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, d,
J=8Hz), 7,42 (2H, d, J=8Hz)
Preparación
8-3
Una solución de yoduro de sodio (128 g) y
7-cloro-3-[4-(4-clorofenoxi)-fenil]hept-2-enoato
de etilo (67,4 g) en acetona (200 ml) se sometió a reflujo durante
24 horas. La mezcla resultante se vertió en agua (300 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica reunida
se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para
dar
3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-7-yodo-hept-2-enoato
de etilo (67,8 g) (E:Z = mezcla 1:1) en forma de un aceite
amarillo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,14 (1,5H, t,
J=7Hz), 1,26 (1,5H, t, J=7Hz), 1,29-1,37 (2H, m),
1,46-1,62 (2H, m), 1,78-1,94 (2H,
m), 2,44 (1,5H, t, J=7Hz), 3,12 (1,5H, t, J=7Hz), 3,18 (1H, t,
J=7Hz), 4,04 (1H, q, J=7Hz), 4,20 (1H, q, J=7Hz), 5,88 (0,5H, s),
6,04 (0,5H, s), 6,89-7,00 (4H, m), 7,14 (2H, d,
J=8Hz), 7,26-7,36 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=8Hz)
Preparación
8-4
Una mezcla de
3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-7-yodohept-2-enoato
de etilo (59,8 g) y tiourea (9,39 g) en etanol (123 ml) se sometió a
reflujo durante 24 horas. La mezcla resultante se enfrió y se
evaporó para dar
7-amidinotio-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]hept-2-enoatohidroyoduro
de etilo (70,2 g) (E:Z = mezcla 1:1) en forma de un aceite
ligeramente amarillo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (1,5H, t,
J=7Hz), 1,24 (1,5H, t, J=7Hz), 1,33-1,68 (4H, m),
2,48 (1H, t, J=7Hz), 3,05-3,16 (3H, m), 3,96 (1H, q,
J=7Hz), 4,12 (1H, q, J=7Hz), 5,93 (0,5H, s), 6,07 (0,5H, s),
6,96-7,13 (4H, m), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,46 (1H, d,
J=8Hz), 7,48 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz),
MS (ES-) m/z: 433 (M-H)
Preparación
9-1
4-(5-clorovaleril)-4'-fluorodifeniléter
(3,86 g) se obtuvo de una manera similar al de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,81-1,92 (4H, m), 2,97 (2H, dd, J=7, 7Hz),
3,53-3,6 (2H, m), 6,94-7,12 (6H, m),
7,92-7,95
\hbox{(2H, m)}
Preparación
9-2
7-cloro-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]hept-2-enoato
de etilo (1,90 g) se obtuvo de una manera similar al de la
Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (3H, dd, J=7,
7Hz), 1,54-1,64 (2H, m), 1,78-1,88
(2H, m), 3,12 (2H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 3,53 (2H, dd, J=7, 7Hz), 4,20
(2H, ddd, J=7, 7, 7Hz), 6,03 (1H, s), 6,93-7,09 (6H,
m), 7,39-7,42 (2H, m)
Preparación
10-1
4-(5-clorovaleril)-4'-bromodifenil-éter
(6,71 g) se obtuvo de una manera similar al de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,82-1,94 (4H, m), 2,99 (2H, t, J=6,5Hz), 3,60 (2H,
t, J =6,5Hz), 6,95 (2H, d, J=9Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 7,51 (2H, d,
J=9Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz)
Preparación
10-2
3-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-7-clorohept-2-enoato
de etilo (7,55 g) se obtuvo de una manera similar al de la
Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,14 (1,5H, t,
J=7Hz), 1,21-1,39 (1,5H, m),
1,49-1,65 (2H, m), 1,74-1,88 (2H,
m), 2,47 (1H, t, J=7Hz), 3,12 (1H, t, J=7Hz),
3,47-3,56 (2H, m), 4,03 (1H, q, J=7Hz), 4,20 (1H, q,
J=7Hz), 5,89 (0,5H, s), 6,04 (0,5H, s), 6,86-6,99
(4H, m), 7,39-7,50 (4H, m)
Preparación
10-3
3-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-7-yodohept-2-enoato
de etilo (7,85 g) se obtuvo de una manera similar al de la
Preparación 8-3).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,14 (1,5H, t,
J=7Hz), 1,21-1,39 (1,5H, m),
1,49-1,65 (2H, m), 1,74-1,88 (2H,
m), 2,47 (1H, t, J=7Hz), 3,12 (1H, t, J=7Hz),
3,47-3,56 (2H, m), 4,03 (1H, q, J=7Hz), 4,20 (1H, q,
J=7Hz), 5,89 (0,5H, s), 6,04 (0,5H, s), 6,86-6,99
(4H, m), 7,39-7,50 (4H, m)
Preparación
10-4
7-amidinotio-3-[4-(4-bromofenoxi)fenil]hept-2-enoato
hidroyoduro de etilo (10,4 g) se obtuvo de una manera similar al de
la Preparación 8-4).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,06 (1,5H, t, J=7Hz), 1,24 (1,5H, t, J=7Hz),
1,35-1,52 (2H, m), 1,54-1,75 (2H,
m), 3,06-3,17 (2H, m), 3,39-3,49
(2H, m), 3,94 (1H, q, J=7Hz), 4,15 (1H, q, J=7Hz), 5,94 (0,5H, s),
6,07 (0,5H, s), 6,96-7,11 (4H, m),
7,56-7,64 (4H, m), 9,01-9,15 (4H,
m)
MS (ESI+) m/z: 479, 563 (+TFA)
Preparación
11-1
Metil
4-(5-clorovaleril)feniléter (8,77 g) se
obtuvo de una manera similar al de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,84-1,94 (4H, m), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t,
J=6,5Hz), 3,88 (3H, s), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz)
Preparación
11-2
A una solución agitada de diisopropilamida de
litio en tetrahidrofurano (preparada a partir de diisopropilamina
(2,32 g) y n-butil-litio (14,3 ml,
1,6 M en n-hexano) en tetrahidrofurano (14 ml) se
añadió gota a gota acetato de etilo (2,80 g), al tiempo que se
mantenía una temperatura de -60ºC en un baño de hielo
seco-acetona. La mezcla se agitó durante 1 hora a
-60ºC y se enfrió bruscamente mediante la adición de
cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica obtenida se lavó tres veces con cloruro
de amonio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluido con acetato de etilo al 5 a
10% en n-hexano) para dar
7-cloro-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)heptanoato
de etilo (3,56 g) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (3H, t,
J=7,5Hz), 1,16-1,30 (1H, m),
1,39-1,56 (1H, m), 1,62-1,82 (4H,
m), 2,77 (1H, d, J=16Hz), 2,94 (1H, d, J=16Hz), 3,45 (2H, t,
J=6,5Hz), 3,80 (3H, s), 4,04 (2H, q, J=7,5Hz), 4,38 (1H, s), 6,86
(2H, d, J = 9Hz), 7,31 (2H, d, J=9Hz)
Preparación
11-3
A una mezcla de
7-cloro-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)heptanoato
de etilo (3,55 g), tioacetato de potasio (1,42 g) y una cantidad
catalítica de yoduro de tetrabutilamonio
(n-Bu_{4}NI) (150 mg) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) se agitó durante 6
horas a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en cloruro de
amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase
ogánica se lavó tres veces con cloruro de amonio acuoso saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para
dar
7-acetiltio-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)heptanoato
de etilo (3,61 g) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (3H, t, J=7Hz),
1,33-1,55 (4H, m), 1,66-1,80 (2H,
m), 2,30 (3H, s), 2,72-2,81 (3H, m), 2,93 (1H, d,
J=15,5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,03 (2H, q, J=7Hz), 4,36 (1H, s), 6,85
(2H, d, J=9Hz), 7,30 (2H, d, J=9Hz)
Preparación
11-4
Una mezcla de
7-acetiltio-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)heptanoato
de etilo (3,60 g) y carbonato de potasio (1,40 g) en etanol (54 ml)
se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente y se concentró en
vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico
acuoso al 1%. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para dar
3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-7-mercaptoheptanoato
de etilo (3,01 g) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (3H, t,
J=7,5Hz), 1,26 (1H, t, J=7,5Hz), 1,35-1,60 (4H, m),
1,65-1,82 (2H, m), 2,40-2,57 (2H,
m), 2,77 (1H, d, J=16Hz), 2,94 (1H, d, J=16 Hz), 3,80 (3H, s), 4,04
(2H, q, J=7,5Hz), 4,36 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=9Hz), 7,30 (2H, d,
J=9Hz)
Preparación
12-1
5-(4-fluorofenil)-2-(5-clorovaleril)tiofeno
(2,03 g) se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,79-1,99 (4H, m), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t,
J=7Hz), 7,12 (2H, dd, J=8Hz), 7,59-7,68 (4H, m)
\newpage
Preparación
12-2
7-cloro-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]hept-2-enoato
de etilo (1,71 g) (E:Z = mezcla 1:1) se obtuvo de una manera similar
a la de la Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (1,5 H, t), 1,37
(1,5H, t), 1,63-1,98 (4H, m), 2,56 (0,5H, t, J=7Hz),
2,87-3,00 (1H, m), 3,08 (0,5H, t, J=7Hz), 3,53 (1H,
t, J=7Hz), 3,61 (1H, t, J=7Hz), 4,10-4,24 (2H, m),
5,87 (0,5H, s), 6,22 (0,5H, s), 7,04-7,31 (3H, m),
7,55-7,69 (3H, m)
Preparación
12-3
3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-7-yodohept-2-enoato
de etilo (1,94 g) se obtuvo de una manera similar a la de la
Preparación 8-3).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (1,5H, t,
J=7Hz), 1,32 (1,5H, t, J=7Hz), 1,67-2,08 (4H, m),
3,24 (2H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 6,22 (1H, s),
6,92-7,30 (4H, m), 7,48-7,60 (2H,
m)
Preparación
12-4
7-amidinotio-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]hept-2-enoato-hidroyoduro
de etilo (1,57 g) se obtuvo de una manera similar a la de la
Preparación 8-4).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (3H, t, J=7Hz),
1,57-1,82 (4H, m), 3,18 (2H, t, J=7Hz), 4,14 (2H, q,
J=7Hz), 4,36 (2H, t, J=7Hz), 6,19 (1H, s), 7,24-7,69
(6H, m)
MS (ESI+) m/z = 407 (M+H)
Preparación
13-1
4-(5-clorovaleril)bifenilo
(1,35 g) se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,90-1,93 (4H, m), 3,06 (2H, dd, J=6, 6Hz), 3,61
(2H, dd, J=7, 7Hz), 7,40-7,50 (3H, m), 7,63 (2H, d,
J=8Hz), 7,69 (2H, d, J=8Hz), 8,03 (2H, d, J=8Hz)
Preparación
13-2
3-(4-bifenilil)-7-clorohept-2-enoato
de etilo (1 g) se obtuvo de una manera similar a la de la
Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (1,5H, dd, J=7,
7Hz), 1,33 (1,5 H, dd, J=7, 7Hz), 1,55-1,68 (1H, m),
1,76-1,90 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 3,18
(1H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 3,52 (1H, dd, J=6,5, 6,5Hz), 3,54 (1H, dd,
J=6,5, 6,5Hz), 4,02 (1H, ddd, J=7, 7, 7Hz), 4,22 (1H, ddd, J=7, 7,
7Hz), 5,92 (0,5H, s), 6,13 (0,5H, s), 7,24-7,65 (9H,
m)
Preparación
14-1
4'-cloro-4-(5-clorovaleril)bifenililo
(3,29 g) se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,90-1,93 (4H, m), 3,05 (2H, dd, J=6, 6Hz), 3,60
(2H, dd, J=6, 6Hz), 7,44 (2H, d, J=8Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,65
(2H, d, J=8Hz), 8,03 (2H, d, J=8Hz)
Preparación
14-2
7-cloro-3-(4'-cloro-4-bifenilil)hept-2-enoato
de etilo (0,70 g) se obtuvo de una manera similar a la de la
Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,11 (1,5H, dd, J=7,
7Hz), 1,32 (1,5H, dd, J=7, 7Hz), 1,50-1,58 (1H, m),
1,58-1,65 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J=7, 7Hz), 3,17
(1H, dd, J=7, 7Hz), 3,50 (1H, dd, J=6, 6Hz), 3,54 (1H, dd, J=6,
6Hz), 4,01 (1H, ddd, J=7, 7, 7Hz), 4,22 (1H, ddd, J=7, 7,7Hz), 5,93
(0,5H, s), 6,12 (0,5H, s), 7,40-7,58 (8H, m)
Preparación
15-1
4'-bromo-4-(5-clorovaleril)bifenilo
(1,97 g) se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,90-1,93 (4H, m), 3,05 (2H, dd, J=7, 7Hz), 3,60
(2H, dd, J=6, 6Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,60 (2H, d, J=8Hz), 7,65
(2H, d, J=8Hz), 8,03 (2H, d, J=8Hz)
\newpage
Preparación
15-2
7-cloro-3-(4'-bromo-4-bifenilil)hept-2-enoato
de etilo (0,64 g) se obtuvo de una manera similar a la de la
Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,11 (1,5H, dd, J=7,
7Hz), 1,33 (1,5H, dd, J=7, 7Hz), 1,52-1,67 (1H, m),
1,75-1,89 (2H, m), 2,50 (1H, dd, J=7, 7Hz), 3,17
(1H, dd, J=8, 8Hz), 3,51 (1H, dd, J=7, 7Hz), 3,54 (1H, dd, J=7,
7Hz), 4,02 (1H, ddd, J=7, 7, 7Hz), 4,22 (1H, ddd, J=7, 7, 7Hz), 5,93
(0,5H, s), 6,11 (0,5H, s), 7,24-7,60 (8H, m)
Preparación
16-1
4'-fluoro-4-(5-clorovaleril)bifenilo
(2,95 g) se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,89-1,95 (4H, m), 3,05 (2H, dd, J=7, 7Hz), 3,60
(2H, dd, J=7, 7Hz), 7,13-7,19 (2H, m),
7-57-7,65 (2H, m), 8,03 (2H, d,
J=8,4Hz)
Preparación
16-2
7-cloro-3-(4'-fluoro-4-bifenillil)hept-2-enoato
de etilo (1,07 g) se obtuvo de una manera similar a la de la
Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (3H, dd, J=7,
7Hz), 1,59-1,67 (2H, m), 1,81-1,90
(2H, m), 3,17 (2H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 3,54 (2H, dd, J=7, 7Hz), 4,22
(2H, ddd, J=7, 7, 7Hz), 6,12 (1H, s), 7,14 (2H, dd, J=8, 8Hz),
7,50-7,59 (6H, m).
Preparación
17
3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato
de metilo 1,1-dióxido (844 mg) se obtuvo de una
manera similar a la de la Preparación 4-1).
P.f. 78-82ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,44-1,80 (3H, m), 1,83-1,96 (1H,
m), 2,10-2,42 (2H, m), 2,72-2,85
(1H, m), 3,14-3,78 (1H, m), 5,57 (1H, dd, J=3, 8Hz),
3,82 (3H, s)
MS (ESI-) m/z: 191 (M-H)
Preparación
18
A una solución de etil-malonato
de potasio (16,7 g) en acetonitrilo (4 ml) se añadió trietilamina
(15,1 g) y cloruro de magnesio (11,1 g) a 0ºC, y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la
suspensión resultante se añadió cloruro de fenoxibenzoílo (10,86 g)
[preparado a partir de ácido 4-fenoxibenzoico (10 g)
y cloruro de tionilo (20 ml)] gota a gota a lo largo de 25 minutos a
0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 5 horas. Después de concentrar en vacío la mezcla de
reacción, se añadieron a ella cuidadosamente tolueno y ácido
clorhídrico acuoso al 13% (60 ml), al tiempo que la temperatura se
mantenía por debajo de 25ºC. La capa orgánica se lavó con ácido
clorhídrico acuoso al 13% y se concentró en vacío para dar
3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato
de etilo en forma de un aceite amarillo (14 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 1,27 (3H, t,
J=7,0Hz), 3,95 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,0Hz), 6,99 (2H, d,
J=8,0Hz), 7,07 (2H, d, J=8,0Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 7,41
(2H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 7,92 (2H, d, J=8,0Hz)
MS (ESI-) m/z: 283,1 (M-H)
Preparación
19-1
5-bromo-2-(5-clorovaleril)tiofeno
(13,4 g) se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
4-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,86-1,91 (4H, m), 2,88 (2H, dd, J=6,9, 6,9Hz), 3,55
(2H, dd, J=6,6, 6,6Hz), 7,11 (1H, d, J=4,2Hz), 7,45 (1H, d,
J=4,2Hz)
Preparación
19-2
7-cloro-3-(5-bromo-2-tienil)hept-2-enoato
de etilo (12,5 g) se obtuvo de una manera similar a la de la
Preparación 8-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,22-1,59 (3H, m), 1,65-1,92 (4H,
m), 3,01-3,06 (1H, m), 3,50-3,59
(2H, m), 4,10-4,23(2H, m), 5,85 (0,5H, s),
6,09 (0,5H, s), 6,98-7,07 (2H, m)
\newpage
Preparación
20-1
7-cloro-3-hidroxi-3-(5-bromo-2-tienil)heptanoato
de terc.-butilo (244 g) se obtuvo en esencia de la misma manera a la
de la Preparación 11-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (9H, s),
1,38-1,57 (2H, m), 1,68-1,80 (4H,
m), 2,70 (1H, d, J=15,6Hz), 2,79 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,49 (2H, t,
J=6,9Hz), 5,00 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=3,9Hz), 6,89 (1H, d,
J=3,9Hz)
Preparación
20-2
7-acetiltio-3-hidroxi-3-(5-bromo-2-tienil)heptanoato
de terc.-butilo (267 g) se obtuvo de en esencia de la misma manera a
la de la Preparación 11-3).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,35 (9H, s),
1,39-1,57 (4H, m), 1,66-1,80 (2H,
m), 2,31 (3H, s), 2,67 (1H, d, J=15,9Hz), 2,76 (1H, d, J=15,9Hz),
2,82 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,96 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=3,9Hz), 6,88
(1H, d, J=3,9Hz)
Preparación
20-3
3-hidroxi-3-(5-bromo-2-tienil)-7-mercaheptanoato
de terc.-butilo (277 g) se obtuvo en esencia de la misma manera a la
de la Preparación 11-4).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (1H, t,
J=7,8Hz), 1,31-1,39 (9H, m),
1,40-1,65 (4H, m), 1,67-1,83 (2H,
m), 2,49 (2H, dd, J=7,8, 15Hz), 2,70 (1H, d, J=16Hz), 2,79 (1H, d,
J=16Hz), 4,98 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=4,2Hz), 6,89 (1H, d,
J=4,2Hz)
Preparación
21-1
A una solución de 4-bromofenol
(300 mg) en acetona se añadió carbonato de potasio (264 mg) y éster
t-butílico de ácido bromoacético (0,28 ml) a la
temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura
durante una noche, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El
residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
bicarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró en vacío para dar éster
t-butílico de ácido
4-bromofenoxiacético (450 mg) en forma de un
aceite.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,42 (9H, s), 4,66 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=4,5Hz), 7,45 (2H, d,
J=4,5Hz)
Preparación
21-2
A una solución de éster
t-butílico de ácido
4-bromofenoxiacético (4 g) en diclorometano (10 ml)
se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) a la temperatura ambiente.
Después de agitar a la misma temperatura durante 3 horas, la mezcla
de reacción se concentró en vacío. El residuo resultante se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró en vacío para dar ácido
4-bromofenoxiacético (2,1 g) en forma de un
polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
4,67 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-): 230 (M-H)
Preparación
21-3
N-etil-2-(4-bromofenoxi)acetamida
(110 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que en el Ejemplo
32.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,03 (3H, t, J=7,2Hz), 3,10-3,19 (2H, m), 4,45 (2H,
s), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 8,11 (1H, ancho)
Preparación
21-4
Éster de pinacol cíclico de ácido
4-(etilaminocarbonilmetoxi)benceno-borónico
(130 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que en la
Preparación 24-2).
El producto se utilizó para la siguiente reacción
sin purificación adicional.
Preparación
22
Ácido
4-(t-butiloxicarbonilmetoxi)bencenoborónico
(200 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que en la
Preparación 21-1).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,42 (9H, s), 4,65 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=9,0Hz), 7,71 (2H, d,
J=9,0Hz), 7,88 (2H, s)
\newpage
Preparación
23-1
4-cloro-1-(5-bromo-2-tienil)butan-1-ona
(8,0 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que en la
Preparación 8-1).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (2H, quinteto,
J=7Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 7,11 (1H, d,
J=4Hz), 7,50 (1H, d, J=4Hz)
Preparación
23-2
6-cloro-3-hidroxi-3-(5-bromo-2-tienil)hexanoato
de terc.-butilo (4,46 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que
en la Preparación 11-2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (9H, s),
1,64-1,80 (1H, m), 1,82-1,98 (3H,
m), 2,70 (1H, d, J=16Hz), 2,80 (1H, d, J=16Hz),
3,48-3,55 (2H, m), 5,02 (1H, s), 6,61 (1H, d,
J=4Hz), 6,90 (1H, d, J=4Hz)
Preparación
23-3
6-acetiltio-3-hidroxi-3-(5-bromo-2-tienil)hexanoato
de terc.-butilo (4,77 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que
en la Preparación 11-3).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (9H, s),
1,45-1,60 (1H, m), 1,62-1,94 (3H,
m), 2,31 (3H, s), 2,68 (1H, d, J=16Hz), 2,77 (1H, d, J=16Hz), 2,85
(2H, t, J=7Hz), 4,98 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=4Hz), 6,88 (1H, d,
J=4Hz)
Preparación
23-4
3-hidroxi-3-(5-bromo-2-tienil)-6-mercaptohexanoato
de terc.-butilo (4,0 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que
en la Preparación 11-4).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (1H, t, J=8Hz),
1,36 (9H, s), 1,44-1,62 (1H, m),
1,66-1,93 (3H, m), 2,44-2,55 (2H,
m), 2,70 (1H, d, J=16Hz), 2,79 (1H, d, J=16Hz), 4,99 (1H, s), 6,60
(1H, d, J=4Hz), 6,89 (1H, d, J=4Hz)
Preparación
24-1
Una mezcla de 4-bromobenzaldehído
(5,00 g), isocianuro de tosilmetilo (5,43 g) y carbonato de potasio
(5,60 g) en metanol (50 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas y
se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo e
hidrocloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica separada se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El filtrado se trató con gel de sílice y el residuo obtenido
se trituró con n-hexano para dar
5-(4-bromofenil)oxazol (4,06 g) en forma de
un sólido.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,37 (1H, s),
7,51-7,58 (4H, m), 7,93 (1H, s)
MS (ESI+): 224 (M+H)
Preparación
24-2
Una mezcla de
5-(4-bromofenil)oxazol (672 mg),
bis(pinacolato)diborano (762 mg),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (42,1 mg) y
acetato de potasio (883 mg) en dioxano (15 ml) se agitó durante 14
horas a 80ºC para formar éster de pinacol cíclico del ácido
4-(5-oxazolil)bencenoborónico. Después de
enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se utilizó para la
siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación
25
Ácido
(4-(metoxicarbonilaminometil)fenil)borónico (70 mg) se
obtuvo a partir de hidrocloruro de ácido
(4-aminometilfenil)borónico de una manera
similar a la del Ejemplo 130.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
3,53 (3H, s), 4,18 (2H, d, J=7,5Hz), 7,20 (2H, d, J=8,5Hz),
7,66-7,75 (3H, m), 8,00 (2H, s)
Preparación
26
Ácido
(4-(ciclopropilcarboniloxi)fenil)borónico (77 mg) se
obtuvo a partir de ácido
(4-hidroxifenil)borónico de una manera
similar a la de la Preparación 21-1).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,00-1,07 (4H, m), 1,85-1,94 (1H,
m), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz), 7,81 (2H, d, J=8,5Hz), 8,09 (2H, s)
\newpage
Preparación
27
Ácido
(4-(etoxicarbonilmetoxi)fenil)borónico (100 mg) se
obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
21-1).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,21 (3H, dd, J=7,2, 7,2Hz), 4,17 (2H, ddd, J=7,2, 7,2, 7,2Hz), 4,78
(2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,5Hz), 7,72 (2H, d, J=8,5Hz), 7,88 (2H,
s)
Preparación
28
Ácido
(4-(etilcarbonilmetoxi)fenil)borónico (95 mg) se
obtuvo de una manera similar a la de la Preparación
21-1).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, dd, J=7,2, 7,2Hz), 2,49-2,54 (2H, m), 4,82
(2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5Hz), 7,71 (2H, d, J=8,5Hz), 7,87 (2H,
s)
Preparación
29
Ácido
(4-ciclopropilaminocarbonilmetoxifenil)borónico
(160 mg) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 32.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,46-0,50 (2H, m), 0,61-0,64 (2H,
m), 2,65-2,72 (1H, m), 4,43 (2H, s), 6,88 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,72 (2H, d, J=8,5Hz), 7,88 (2H, s), 8,13 (1H, ancho)
Preparación
30
A una solución de ácido
(2S)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (4,24 g) en
N,N-dimetilformamida (60 ml) se añadió
1-hidroxibenzotriazol (1,62 g) y
diisopropilcarbodiimida (1,88 ml) a la temperatura ambiente. Después
de 1 minuto, la solución se añadió a coronas de
hidroxilamina-tritilo (a) (14,4 \mumol/corona x
100) y la mezcla de reacción se dejó durante una noche a la
temperatura ambiente. Las coronas se lavaron sucesivamente con
N,N-dimetil-formamida, metanol y
diclorometano, y se secaron al aire para dar coronas de
(2S)-N-[2-[2-(5-bromo-2-tienil)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il]acetil]hidroxilamina-tritilo
(b) (10,0 \mumol/corona x 100).
Preparación
31-1
A una suspensión de ácido
3-nitrofenilborónico (2,33 g) y
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (1,29 g) en
N,N-dimetilformamida desgasificada (50 ml) se añadió
una solución de carbonato de sodio (8,5 g) en agua desgasificada (20
ml) y coronas de
(2S)-N-[2-[2-(5-bromo-2-tienil)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il]-acetil]hidroxilamina-tritilo
(202 \mumol, 10,1 \mumol/corona x 20) en una atmósfera de
nitrógeno. Después de calentar la mezcla resultante durante 48 horas
a 60ºC, las coronas se lavaron sucesivamente con
N,N-dimetilformamida desgasificada, una solución de
dietilditiocarbamato de sodio (1,0 g) y diisopropiletilamina (1,0
ml) en N,N-dimetilformamida (200 ml),
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de metilo, agua,
metanol y diclorometano, para dar coronas de
(2S)-N-[2-[2-(5-(3-nitrofenil)-2-tienil)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il]acetil]hidroxilamina-tritilo
(202 \mumol, 10,1 \mumol/corona x 20).
Preparación
31-2
A una solución de cloruro de estaño (II)
dihidrato 2M (7,67 g) en
N,N-dimetil-formamida (17 ml) se
añadió coronas de
(2S)-N-[2-[2-(5-(3-nitrofenil)-2-tienil)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il]acetil]hidroxilamina-tritilo
(304 \mumol, 13,2 \mumol/corona x 23). La mezcla de reacción se
dejó durante una noche a la temperatura ambiente. Las coronas se
lavaron sucesivamente con N,N-dimetilformamida,
agua, metanol y diclorometano y se secaron al aire para dar coronas
de
(2S)-N-[2-[2-(5-(3-aminofenil)-2-tienil)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il]acetil]hidroxilamina-tritilo
(13,2 \mumol/corona x 20).
Los siguientes compuestos se obtuvieron a partir
de
6-metil-3-(trifluoro-metanosulfoniloxi)piridina
de una manera similar a la de la Preparación
24-2).
Preparación
32
Preparación
33
Preparación
34
Preparación
35
Preparación
36
Preparación
37
Preparación
38
Diisopropilamida de litio
mono-tetrahidrofurano 1,5 M en ciclohexano (0,28 ml)
se añadió gota a gota a una suspensión agitada de
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
1,1-dióxido (117 mg) en tetrahidrofurano (2,4 ml)
bajo enfriamiento con hielo seco-acetona y una
atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó bajo las mismas
condiciones durante 15 minutos y luego se añadió gota a gota a ella
una solución de bromoacetato de terc.-butilo (75 mg) en
tetrahidrofurano (0,2 ml), y la mezcla resultante se agitó bajo las
mismas condiciones durante 2 horas. A la mezcla de reacción agitada
se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la
mezcla resultante se extrajo con dietil-éter. El extracto se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío.
El residuo se cromatografió (eluyente:
tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílice para
proporcionar una mezcla (86 mg) de
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato
1,1 dióxido de t-butilo y el material de
partida.
Una solución de ácido trifluoroacético (560 mg) y
la mezcla obtenida (79 mg) en diclorometano (3,0 ml) se dejó reposar
a la temperatura ambiente durante 3 días y se evaporó en vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo cinco veces con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los extractos
acuosos se reunieron, se acidificaron con ácido clorhídrico y se
extrajeron con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para
proporcionar ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (44 mg) en forma de un polvo
incoloro.
P.f.: 191-193ºC
IR (KBr): 1711, 1290, 1244, 1124 cm^{-1}
\newpage
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,75-2,05 (2H, m), 2,15 (2H, m),
2,6-2,85 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m),
3,21 (1H, d, J=15,6Hz), 3,60 (1H, d, J=15,6Hz),
6,94-7,01 (4H, m), 7,31 (2H, dd, J=6,7, 2,1Hz), 7,59
(2H, d, J=9,0Hz)
(-) API-ES MS m/z: 393
(M^{+}-H)
Análisis calcul. para C_{19}H_{19}ClO_{5}S:
C 57,79, H 4,85
\hskip2.6cmencontrado:
\hskip0.5cmC 57,88, H 4,83
Una mezcla de
2-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato
de etilo (100 mg) e hidróxido de litio monohidrato (42,8 mg) en una
mezcla de metanol y agua se agitó durante 4 horas a 60ºC. Después de
enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con
ácido clorhídrico 4N y se concentró en vacío. El residuo se repartió
entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica
separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó en vacío para dar ácido
2-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(93 mg) en forma de un sólido cristalino.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,44-1,80 (4H, m), 2,26-2,54 (3H,
m), 2,62-2,79 (2H, m), 3,00 (1H, d, J=14,5Hz), 3,75
(3H, s), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 7,48 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 265 (M-H)
A una solución de
2-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato
de etilo (315 mg) en metanol (4 ml) se añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 N (1,3 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante
5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó
para separar metanol. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico
(HCl) 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La capa
orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró para dar ácido
2-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(296 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,58-1,92 (4H, m), 2,20-2,32 (1H,
m), 2,57-2,68 (2H, m), 2,70-2,81
(1H, m), 2,89 (1H, d, J=14Hz), 2,97 (1H, d, J=14Hz),
6,97-7,08 (4H, m), 7,48-7,56 (2H,
m)
MS (ESI-) m/z: 335 (M-H)
A una solución de
2-(4-fenoxibencil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato
de metilo 1,1-dióxido en metanol (MeOH) (5 ml) se
añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (375 mg) en
agua (H_{2}O) (5 ml) a la temperatura ambiente. Después de agitar
a 60ºC durante 2 horas, la mezcla se concentró en vacío para separar
MeOH. La solución residual se acidificó mediante ácido clorhídrico 1
M y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (20 ml x 2). El extracto
reunido se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró en vacío para dar ácido
2-(4-fenoxibencil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxílico
1,1-dióxido (320 mg) en forma de un polvo
amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,70-1,84 (2H, m), 1,95-2,20 (3H,
m), 2,25-2,37 (1H, m), 3,11-3,25
(3H, m), 3,16 (1H, d, J=14Hz), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d,
J=8Hz), 7,11 (1H, t, J=8Hz), 7,20 (2H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, t,
J=8Hz)
MS (ESI-) m/z: 359 (M-H)
Ácido
2-(4-fenoxibencil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxílico
(280 mg) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-2,02 (5H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,52-2,65 (1H, m), 2,68-2,85
(1H, m), 3,07 (2H, dd, J=3, 14Hz), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 6,99 (2H, d,
J=8Hz), 7,09 (1H, t, J=8Hz), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, t,
J=8Hz)
MS (ESI-) m/z: 327 (M-H)
Una solución de diisopropilamida de litio
mono-tetrahidrofurano 1,5 M en ciclohexano (1,60 ml)
se añadió gota a gota a una solución agitada de
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno
1,1-dióxido (646 mg) en tetrahidrofurano (6,5 ml)
bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo
seco-acetona, y la solución resultante se agitó bajo
las mismas condiciones durante 35 minutos. A ello se añadió gota a
gota una solución de bromuro de alilo (532 mg) en tetrahidrofurano
(1,9 ml), y la mezcla resultante se agitó bajo las mismas
condiciones durante 1 hora y 30 minutos. Después de la adición de
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), bajo las
mismas condiciones, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó en vacío para proporcionar un
aceite (0,68 g).
Permanganato de potasio (259 mg), peryodato de
sodio (1,75 g) y carbonato de potasio (618 mg) se añadieron
sucesivamente a una emulsión agitada del aceite obtenido en alcohol
terc.-butílico (22 ml) y agua (38 ml) a la temperatura ambiente, y
la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora
y 40 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH
aproximadamente 1,0 con ácido clorhídrico 1 N (10 ml) bajo
enfriamiento con hielo y luego se añadió en porciones a ello
bisulfito de sodio bajo las mismas condiciones hasta que la mezcla
se volvió amarilla. La mezcla amarilla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de bisulfito de
sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en
vacío. El residuo en polvo se lavó con una mezcla de
diisopropiléter-dietil-éter para proporcionar un
polvo incoloro (401 mg), de los que 388 mg se cromatografíaron
(eluyente: tolueno-acetato de etilo-ácido acético)
sobre gel de sílice para proporcionar un aceite. El aceite obtenido
se pulverizó en n-hexano para proporcionar ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno-2-acético
1,1-dióxido (306 mg) en forma de un polvo amorfo
incoloro.
P.f. 45-50ºC
IR (KBr): 2750,-2400, 1734, 1716, 1300, 1244,
1126 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,16-2,25 (2H, m), 2,65-2,77 (2H,
m), 3,08-3,41 (4H, m), 7,00-7,10
(4H, m), 7,41-7,51 (4H, m), 12,38 (1H, ancho)
(-) API-ES MS m/z: 379 y 381
(M^{+}-H)
Análisis calcul. para C_{18}H_{17}ClO_{5}S:
C 56,76 H 4,50
\hskip2.6cmencontrado:
\hskip0.5cmC 57,32 H 5,04
Permanganato de potasio (172 mg), peryodato de
sodio (1,28 g) y carbonato de potasio (409 mg) se añadieron
sucesivamente a una emulsión agitada de
2-alil-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano
1,1-dióxido (372 mg) en alcohol terc.-butílico (15
ml) y agua (26 ml) a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante
se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. La
mezcla de reacción se acidificó hasta pH aproximadamente 1,0 con
ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo y luego se
añadió en porciones a ello bisulfito de sodio bajo las mismas
condiciones hasta que la mezcla se volvió amarilla. La mezcla
amarilla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío. El
residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato
de etilo-ácido acético) sobre gel de sílice para proporcionar un
polvo incoloro (277 mg), que se lavó con n-hexano
para proporcionar ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano-2-acético
1,1-dióxido (250 ml) en forma de un polvo
incoloro.
P.f.: 191-193ºC
Ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-6-metil-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (59 mg) se preparó de una manera similar
a la del Ejemplo 7.
IR (KBr): 3442, 1735, 1714, 1284, 1245, 1124
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,16 (3H, d, J=6,6Hz), 1,62-1,98 (4H, m),
2,47-2,63 (2H, m), 3,2-3,59 (3H, m),
6,98-7,10 (4H, m), 7,46 (2H, d, J=9,0Hz), 7,55 (2H,
d, J=9,0Hz)
(-) API-ES MS m/z: 407 y 409
(M^{+}-H)
Una suspensión de (2R o
2S)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-N-((1R)-1-feniletil)-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (diastereoisómero A, 149 mg), obtenida
en el Ejemplo 30, en una mezcla de ácido sulfúrico 14 N (7,0 ml) y
1,4-dioxano (4,2 ml) se agitó bajo reflujo durante
21 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se lavó con agua y salmuera (dos veces), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió
(eluyente: diclorometano-metanol) sobre gel de
sílice para proporcionar ácido (2R o
2S)-(-)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (un isómero óptico A, 109 mg) en forma
de una goma parda bruta.
IR (KBr): 1734, 1716, 1284, 1244, 1122
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,93 (2H, m), 2,14
(2H, m), 2,6-2,85 (2H, m), 3,08-3,16
(2H, m), 3,22 (1H, d, J=15,6Hz), 3,62 (1H, d, J=15,6Hz),
6,95-7,04 (4H, m), 7,28-7,35 (2H,
m), 7,60 (2H, d, J=9,0Hz)
(-) API-ES MS m/z: 393 y 395
(M^{+}-H)
[\alpha]^{25}_{D}:
-32,3º (C = 1,0, MeOH)
HPLC quiral analítica:
\hskip1.2cmcolumna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm,
\hskip2.6cmDaicel Chemical Industries, Ltd.)
\hskip1.2cmeluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1)
\hskip1.2cmcaudal: 1,0 ml/minuto
\hskip1.2cmdetección: 220 nm
\hskip1.2cmtiempo de retención: 50,0 minutos
Ácido (2R o
2S)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (un isómero óptico B, 77 mg) se preparó
a partir de (2R o
2S)-(+)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-N-((1R)-1-feniletil)-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (diastereoisómero B, 133 mg), obtenido
en el Ejemplo 30, de una manera similar a la del Ejemplo 9.
IR (KBr): 1711, 1290, 1242, 1122 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,82-1,95 (2H, m), 2,10-2,15 (2H,
m), 2,62-2,80 (2H, m), 3,03-3,11
(2H, m), 3,21 (1H, d, J=15,6Hz), 3,60 (1H, d, J=15,6Hz),
6,92-7,01 (4H, m), 7,28-7,34 (2H,
m), 7,59 (2H, d, J=9,0Hz)
(-) API-ES MS m/z: 393
(M^{+}-H)
HPLC quiral analítica:
\hskip1.2cmcolumna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm,
\hskip2.6cmDaicel Chemical Industries, Ltd.)
\hskip1.2cmeluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1)
\hskip1.2cmcaudal: 1,0 ml/minuto
\hskip1.2cmdetección: 220 nm
\hskip1.2cmtiempo de retención: 8,96 minutos
A una solución de ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (16,8 g) en acetato de etilo (420 ml) se
añadió
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina
(2,84 g) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante una
noche a la misma temperatura, el cristal resultante se filtró y lavó
con acetato de etilo para dar sal
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina de
ácido (2R o
2S)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (9,43 g). Una suspensión de la sal
resultante en acetato de etilo (200 ml) se lavó con ácido
clorhídrico 1 N (100 ml x 2), agua y salmuera, y se concentró para
dar el ácido libre. Este proceso se repitió tres veces (segunda:
amina 0,75 eq; tercera: 0,85 eq) para dar el ácido (2R o
2S)-(-)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
ópticamente resuelto (un isómero óptico A) (4,75 g) en forma de un
sólido blanco.
[\alpha]^{25}_{D}:
-32,3º (C = 1,0, MeOH)
Pureza óptica: 91% ee
\newpage
HPLC quiral analítica:
\hskip1.2cmcolumna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm,
\hskip2.6cmDaicel Chemical Industries, Ltd.)
\hskip1.2cmeluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1)
\hskip1.2cmcaudal: 1,0 ml/minuto
\hskip1.2cmdetección: 220 nm
\hskip1.2cmtiempo de retención: 50,0 minutos
A una solución de ácido
2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (1 g) en etanol (8 ml) se añadió
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina
(185 mg) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante una
noche a la temperatura ambiente, el cristal resultante se filtró y
lavó con etanol para dar sal
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina de
ácido
2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido. Una suspensión de la sal resultante en
acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera y se
concentró para dar el ácido libre. Este proceso se repitió dos veces
para dar el ácido (2R o
2S)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido ópticamente resuelto (300 mg) en forma
de un sólido blanco.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-1,87 (4H, m), 2,30-2,37 (1H,
m), 3,07-3,56 (5H, m), 7,02 (1H, d, J=4,2Hz), 7,21
(1H, d, J=4,2Hz)
MS (ESI-) m/z: 351 (M-H)
[\alpha]^{25}_{D}:
-25,3º (C = 1,0, MeOH)
Pureza óptica: 95% ee
HPLC quiral analítica:
\hskip1.2cmcolumna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm
\hskip2.6cmDaicel Chemical Industries, Ltd.)
\hskip1.2cmeluyente: n-hexano-etanol-ácido trifluoroacético TFA (700:300:1)
\hskip1.2cmcaudal: 1,0 ml/minuto
\hskip1.2cmdetección: 220 nm
\hskip1.2cmtiempo de retención: 20,2 minutos
Una mezcla de ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (98,7 mg), formiato de amonio (78,8 mg)
y paladio al 10%-carbono (al 50% húmedo, 60 mg) en etanol (5 ml) se
agitó a reflujo durante 3 horas y 20 minutos, y se filtró. El
filtrado se evaporó en vacío, y el residuo se repartió entre acetato
de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío. El
residuo se pulverizó a partir de diisopropil-éter para proporcionar
ácido
3,4,5,6-tetrahidro-2-(4-fenoxifenil)-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (87 mg) en forma de un polvo
incoloro.
P.f.: 208,5-209,5ºC
IR (KBr): 2750-2550, 1707, 1290,
1246, 1124 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,75-2,25 (4H, m), 2,74 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,21
(1H, d, J=15,6Hz), 3,61 (1H, d, J=15,6Hz), 6,97-7,07
(4H, m), 7,14 (1H, t, J=7,4Hz), 7,36 (2H, t, J=7,7Hz), 7,59 (2H, d,
J=9,0Hz)
(-) API-ES MS m/z: 359
(M^{+}-H)
Una solución de cloruro de oxalilo (76,2 mg) en
diclorometano (0,7 ml) se añadió gota a gota a una suspensión
agitada de ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (118 mg) y
N,N-dimetilformamida (1,10 mg) en diclorometano (1,2
ml) bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno, y
luego la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y se evaporó en vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano (1,6 ml) y la solución se
añadió gota a gota a una mezcla agitada de cloruro de hidroxilamonio
(125 mg), solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1,8 ml),
tetrahidrofurano (3,6 ml) y alcohol terc.-butílico (1,8 ml) a la
temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de
reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica
se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío. El
residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato
de etilo-ácido acético) sobre gel de sílice (2,6 g) para
proporcionar un polvo incoloro que se lavó con diisopropil-éter para
proporcionar
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-N-hidroxi-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (88 mg) en forma de un polvo
incoloro.
P.f.: 179-180ºC (desc.)
IR (KBr): 3421, 3315, 3220, 1652, 1284, 1248,
1119 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-1,99 (4H, m), 2,5 (1H, m), 2,87 (1H, d ancho,
J=13,8Hz), 3,01-3,55 (4H, m),
6,87-7,12 (4H, m), 7,42-7,59 (4H,
m), 8,73 (1H, s), 10,48 (1H, s)
(+) API-ES MS m/z: 432
(M^{+}+Na)
Análisis calcul. para
C_{19}H_{20}ClNO_{5}S: C 55,68, H 4,92, N 3,42
\hskip2.6cmencontrado:
\hskip0.7cmC 55,67, H 5,28, N 3,23
Una solución de cloruro de oxalilo (55,8 mg) en
diclorometano (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada
de ácido (2R o
2S)-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido bruto (un isómero óptico A, 87 mg)
obtenido en el Ejemplo 11 y N,N-dimetilformamida
(0,80 mg) en diclorometano (0,88 ml) bajo enfriamiento con hielo y
atmósfera de nitrógeno, y luego la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas
y 30 minutos y se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano (0,9 ml), y la solución se añadió gota a gota a una
mezcla agitada de cloruro de hidroxilamonio (91,7 mg), solución
acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1,3 ml), tetrahidrofurano (2,6 ml)
y alcohol terc.-butílico (1,3 ml) a la temperatura ambiente, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y
30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato
de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio
y se evaporó en vacío. El residuo se cromato-grafió
(eluyente: tolueno-acetato de etilo-ácido acético)
sobre gel de sílice (1,9 g) para proporcionar un polvo pardo pálido
(67 mg) que se lavó con diisopropil-éter para proporcionar (R o
S)-(-)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-N-hidroxi-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (isómero óptico A, 55 mg) en forma de un
polvo incoloro.
P.f.: 183,5-187ºC (desc.)
[\alpha]^{28}_{D}: -9,3º
(C = 0,71, MeOH)
IR (KBr): 3446, 3423, 1653, 1284, 1250, 1129
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,05 (4H, m), 2,5 (1H, m), 2,87 (1H, d ancho,
J=12,9Hz), 3,01-3,5 (4H, m), 7,00 (2H, d, J=8,9Hz),
7,08 (2H, d, J=8,9Hz), 7,46 (2H, d, J=8,9Hz), 7,56 (2H, d, J=8,9Hz),
8,73 (1H, s), 10,48 (1H, s)
(+) API-ES MS m/z: 432 y 434
(M^{+}+Na)
(-) API-ES MS m/z: 408 y 410
(M^{+}-H)
HPLC quiral analítica:
\hskip1.2cmcolumna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm,
\hskip2.6cmDaicel Chemical Industries, Ltd.)
\hskip1.2cmeluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1)
\hskip1.2cmcaudal: 1,0 ml/minuto
\hskip1.2cmdetección: 220 nm
\hskip1.2cmtiempo de retención: 18,2 minutos
(R o
S)-(+)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-N-hidroxi-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (41 mg) se preparó a partir de ácido (2R
o
2S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (un isómero óptico B, 87 mg) obtenido en
el Ejemplo 11 de una manera similar a la del Ejemplo 15.
P.f.: 187-188ºC (desc.)
[\alpha]^{28}_{D}: 10,5º (C = 0,56,
MeOH)
IR (KBr): 3444, 3423, 3317, 3224, 1655, 1284,
1250, 1122 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,05 (4H, m), 2,5 (1H, m), 2,87 (1H, d ancho,
J=13,6Hz), 3,01-3,5 (4H, m), 7,00 (2H, d, J=8,9Hz),
7,08 (2H, d, J=8,9Hz), 7,46 (2H, d, J=8,9Hz), 7,56 (2H, d, J=8,9Hz),
8,73 (1H, s), 10,48 (1H, s)
(+) API-ES MS m/z: 432 y 434
(M^{+}+Na)
(-) API-ES MS m/z: 408 y 410
(M^{+}-H)
HPLC quiral analítica:
\hskip1.2cmcolumna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm,
\hskip2.6cmDaicel Chemical Industries, Ltd.)
\hskip1.2cmeluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1)
\hskip1.2cmcaudal: 1,0 ml/minuto
\hskip1.2cmdetección: 220 nm
\hskip1.2cmtiempo de retención: 27,9 minutos
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-N-hidroxi-6-metil-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (30 mg) se preparó a partir de ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-6-metil-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (55 mg) de una manera similar a la del
Ejemplo 14.
P.f.: 102ºC (desc.)
IR (KBr): 3446 y 3421 (ancho), 1668, 1282, 1246,
1124 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,17 (3H, d, J=6,6Hz), 1,5-2,05 (4H, m), 2,4 (1H,
m), 2,8-2,95 (1H, d ancho), 3,09 (1H, d, J=15,0Hz),
3,23 (1H, d, J=15,0Hz), 3,54 (1H, m), 7,00 (2H, d, J=8,8Hz), 7,08
(2H, d, J=8,9Hz), 7,42-7,49 (2H, m), 7,56 (2H, d,
J=8,9Hz), 8,73 (1H, s), 10,49 (1H, s)
(+) API-ES MS m/z: 446 y 448
(M^{+}+Na)
3,4,5,6-tetrahidro-N-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (41 mg) se preparó a partir de ácido
3,4,5,6-tetrahidro-2-(4-fenoxifenil)-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (66 mg) de una manera similar a la del
Ejemplo 14.
P.f.: 182-183ºC (desc.)
IR (KBr): 3446 y 3423 (ancho), 1655, 1288, 1246,
1115 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,05 (4H, m), 2,4 (1H, m), 2,87 (1H, d ancho,
J=13,0Hz), 3,04-3,55 (4H, m), 6,96 (2H, d, J=8,9Hz),
7,06 (2H, d, J=7,5Hz), 7,19 (1H, t, J=7,3Hz), 7,43 (2H, d, J=7,4Hz),
7,54 (2H, d, J=8,9Hz), 8,74 (1H, s), 10,48 (1H, s)
(+) APCI MS m/z: 376 (M^{+}+H), 343
(M^{+}-NHOH)
(-) API-ES MS m/z: 374
(M^{+}-H)
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-N-hidroxi-2-tiofeno-2-acetamida
1,1-dióxido (88 mg) se preparó a partir de ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno-2-acético
1,1-dióxido (122 mg) de una manera similar a la del
Ejemplo 14.
P.f.: 63-68ºC (desc.)
IR (KBr): 3423 (ancho),1662, 1296, 1244, 1126
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,19-2,23 (2H, m), 2,56-3,28 (6H,
m), 6,99-7,10 (4H, m), 7,38-7,48
(4H, m), 8,73 (1H, s), 10,40 (1H, s)
(+) APCI MS m/z: 396 y 398 (M^{+}+H)
\hskip2.6cm363 y 365 (M^{+}-NHOH)
Análisis calcul. para
C_{18}H_{18}ClNO_{5}S: C 54,61, H 4,58, N 3,54
\hskip2.6cmencontrado:
\hskip0.7cmC 55,20, H 5,06, N 3,26
A una solución de hidróxido de potasio (400 g) en
agua (200 ml) se añadió una solución de hidroyoduro de
7-amidinotio-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]hept-2-enoato
de etilo (70,1 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se
sometió a reflujo durante una noche. Después de enfriar y acidificar
con HCl 1 N la solución, la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(100 ml x 3). La capa orgánica reunida se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida
para dar ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(60 g) en forma de un aceite amarillo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,51-1,90 (4H, m), 2,26-2,38 (1H,
m), 2,48-2,68 (3H, m), 2,90 (2H, d, J=14Hz), 2,98
(2H, d, J=14Hz), 6,94 (4H, d, J=8Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,57 (2H,
d, J=8Hz)
MS (ES-) m/z: 361 (M-H)
Ácido
2-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(3,99 g) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 20.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,50-1,87 (4H, m), 2,27-2,49 (1H,
m), 2,47-2,70 (3H, m), 2,90 (1H, d, J=15Hz), 3,00
(1H, d, J=15Hz), 6,96 (4H, d, J=9Hz), 7,44 (4H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 407 (M-H)
2-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato
de etilo (117 mg) se obtuvo a partir de hidroyoduro de
7-amidinotio-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-hept-2-enoato
de una manera similar a la del Ejemplo 20.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (3H, t, J=7Hz),
1,49-1,92 (4H, m), 2,18-2,30 (1H,
m), 2,55-2,68 (2H, m), 2,73-2,82
(1H, m), 2,81 (1H, d, J=14Hz), 2,89 (1H, d, J=14Hz), 4,01 (2H, q,
J=7Hz), 6,93-7,11 (4H, m), 7,49-7,56
(2H, m)
A una solución de
3-(4-bifenilil)-7-clorohept-2-enoato
de etilo (0,90 g) en acetona (15 ml) se añadió NaI (1,55 g) a 60ºC.
Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se
enfrió, se concentró en vacío, se diluyó con agua y se extrajo con
éter. El extracto en éter se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró en vacío. Una mezcla de este residuo y
tiourea (158 mg) en etanol (EtOH) (15 ml) se sometió a reflujo con
agitación durante 24 horas. La mezcla resultante se enfrió y se
concentró en vacío para proporcionar la sal isotiouronio. A una
solución de hidróxido de potasio (KOH) (1,74 g) en agua se añadió a
esta sal de isotiouronio, y la mezcla se sometió a reflujo con
agitación durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC
y se enfrió bruscamente mediante la adición cuidadosa gota a gota de
una solución de ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}) acuoso al 50%
hasta convertirse en ácida. La mezcla se extrajo con éter y las
capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: metanol (MeOH) al 5% en cloroformo (CHCl_{3})
para dar ácido
2-(4-bifenilil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(335 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,60-1,85 (4H, m), 2,30-2,39 (1H,
m), 2,50-2,70 (3H, m), 2,94 (1H, d, J=14,7Hz), 3,01
(1H, d, J=14,7Hz), 7,34 (1H, dd, J=7, 7Hz),
7,56-7,61 (4H, m), 7,68-7,71 (2H,
m)
MS (ESI-) m/z: 311 (M-H)
Ácido
2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(200 mg) se obtuvo de una manera similar al Ejemplo 23.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,60-1,84 (4H, m), 2,27-2,36 (1H,
m), 2,50-2,67 (3H, m), 2,88 (1H, d, J=15Hz), 2,97
(1H, d, J=16Hz), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,99-7,06 (4H,
m), 7,56 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 345 (M-H)
Ácido
2-[4-(4-clorofenil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(310 mg) se obtuvo de una manera similar al Ejemplo 23.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,60-1,85 (4H, m), 2,29-2,38 (1H,
m), 2,50-2,69 (3H, m), 2,94 (1H, d, J=14,7Hz), 3,01
(1H, d, J=14,7Hz), 7,39 (1H, d, J=8Hz), 7,50-7,54
(4H, m), 7,69 (2, d, J=8Hz)
MS (ESI-) m/z: 345 (M-H)
Ácido
2-[4-(4-bromofenil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(120 mg) se obtuvo de una manera similar al Ejemplo 23.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,61-1,85 (4H, m), 2,29-2,36 (1H,
m), 2,51-2,69 (3H, m), 2,94 (1H, d, J=14,7Hz), 3,01
(1H, d, J=14,7Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,51-7,57
(4H, m), 7,69 (2, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 389 (M-H)
Ácido
2-[4-(4-fluorofenil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(200 mg) se obtuvo de una manera similar al Ejemplo 23.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,60-1,85 (4H, m), 2,29-2,38 (1H,
m), 2,53-2,67 (2H, m), 2,94 (1H, d, J=15Hz), 3,01
(1H, d, J=16Hz), 7,07-7,12 (2H, m),
7,51-7,56 (4H, m), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz)
MS (ES-) m/z: 329 (M-H)
Ácido
2-[5-(4-clorofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(2,5 g) se obtuvo de una manera similar al Ejemplo 23.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,55-1,75 (4H, m), 2,25-2,32 (1H,
m), 2,45-2,63 (3H, m), 2,74 (1H, d, J=14Hz), 3,97
(1H, d, J=14Hz), 7,02 (1H, d, J=3,6Hz), 7,40 (1H, d, J=3,6Hz), 7,45
(2H, d, J=8,7Hz), 7,64 (2H, d, J=8,7Hz)
MS (ESI-) m/z: 351 (M-H)
Ácido
2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(8,5 g) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 23.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,45-1,73 (4H, m), 2,12-2,20 (1H,
m), 2,45-2,70 (4H, m), 2,87 (1H, d, J=14,4 Hz), 6,84
(1H, d, J=4,2Hz), 7,08 (1H, d, J=4,2Hz)
Hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSCD) (205 mg) se añadió a una mezcla agitada de ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (326 mg),
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina
(105 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (123 mg) en
diclorometano (8 ml) bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla
resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a la
temperatura ambiente durante 2 horas y se extrajo con diclorometano.
El extracto se lavó sucesivamente con agua, ácido clorhídrico 0,1 N,
agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vacío. El residuo se
cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo)
sobre gel de sílice para proporcionar el diastereoisómero A (180 mg)
y el diastereoisómero B (181 mg) de
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-N-[(1R)-1-feniletil]acetamida
1,1 dióxido en forma de un sólido incoloro y de cristales incoloros,
respectivamente.
Diastereoisómero
A
P.f.: 138-160,5ºC
[\alpha]^{27}_{D}: 31,0º (C = 0,52,
MeOH)
IR (KBr): 3421 (ancho), 1651, 1288, 1244, 1124
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (3H, d,
J=6,8Hz), 1,94-2,15 (4H, m),
2,68-2,74 (2H, m), 2,99-3,26 (4H,
m), 4,72-4,87 (1H, m), 5,21 (1H, d ancho, J=8,0Hz),
6,97 (2H, d, J=9,0Hz), 7,00-7,11 (4H, m),
7,19-7,37 (5H, m), 7,70 (2H, d, J=9,0Hz)
(+) APCI MS m/z: 498 y 500 (M^{+}+H)
Diastereoisómero
B
P.f.: 82,5-89ºC
[\alpha]^{27}_{D}: 53,4º (C = 0,50,
MeOH)
IR (KBr): 3365 (ancho, 1651, 1288, 1246, 1122
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, d,
J=6,9Hz), 1,91 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,62 (2H, m),
2,99-3,30 (4H, m), 4,85 (1H, m), 5,31 (1H, d ancho,
J=8,0Hz), 6,74-6,80 (2H, m),
6,90-6,99 (4H, m), 7,15-7,36 (5H,
m), 7,58 (2H, d, J=9,0Hz)
(+) APCI MS m/z: 498 y 500 (M^{+}+H)
A una solución de ácido (2R o
2S)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (4,75 g), obtenida en el Ejemplo 10,
O-(2-tetrahidropiranil)hidroxilamina (2,11 g)
y 1-hidroxibenzotriazol (1,95 g) en
N,N-dimetil-formamida (60 ml) se
añadió hidrocloruro de WSCD (2,77 g). Después de agitar durante 4
horas a la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó en vacío,
y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (60 ml). La
solución se lavó con solución de ácido cítrico acuosa al 5%,
solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró a presión
reducida para dar (2R o
2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (6,52 g) en forma de un aceite
ligeramente amarillo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,46-2,22 (10H, m), 2,77 (1H, ancho),
3,02-3,28 (4H, m), 3,38-3,55 (1H,
m), 3,65-3,78 (1H, m), 4,37 (0,5H, s), 4,77 (0,5H,
s), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 7,29 (2H, d, J=8Hz),
7,65 (2H, d, J=8Hz), 8,28 (1H, ancho)
MS (ESI-) m/z: 493 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 31
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,42-1,91 (10H, m), 2,23-2,36 (1H,
m), 2,49-2,72 (4H, m), 2,74-2,83
(1H, m), 3,45-3,58 (1H, m),
3,71-3,83 (1H, m), 4,55 (1H, s), 4,79 (0,5H, s),
6,89-7,03 (4H, m), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,60 (2H, d,
J=8Hz), 7,96 (0,5H, s), 8,16 (0,5H, s)
MS (ESI-) m/z: 460 (M-H)
\newpage
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,53-1,70 (10H, m), 2,08-2,17 (2H,
m), 2,73-2,76 (2H,m), 3,02-3,23 (4H,
m), 3,42-3,52 (1H, m), 6,98-7,05
(6H, m), 7,64 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 476 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,50-1,64 (6H, m), 1,74-1,78 (4H,
m), 2,25-2,34 (2H, m), 2,52-2,70
(4H, m), 2,76-2,82 (1H, m),
3,49-3,57 (1H, m), 3,72-3,83 (1H,
m), 6,95-7,04 (6H, m), 7,59 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 444 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,54-1,81 (10H, m), 2,45-2,56 (2H,
m), 2,75-2,96 (5H, m), 3,53-3,59
(1H, m), 3,81-3,87 (1H, m),
6,95-7,04 (6H, m), 7,39 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 460 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-1,75 (6H, m), 1,89-2,01 (2H,
m), 2,06-2,20 (2H, m), 2,68-2,80
(2H, m), 3,00-3,24 (4H, m),
3,40-3,55 (1H, m), 3,64-3,75 (1H,
m), 4,49 (0,5H, s ancho), 4,75 (0,5H, s ancho), 6,93 (2H, d, J=9Hz),
7,04 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,67 (2H, d, J=9Hz), 7,77
(2H, d, J=9Hz), 7,77 (0,5H, s ancho), 7,90 (0,5H, s ancho)
MS (ESI-) m/z: 536 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-1,79 (6H, m), 1,88-2,02 (2H,
m), 2,06-2,24 (2H, m), 2,66-2,82
(2H, m), 3,00-3,25 (4H, m),
3,40-3,56 (1H, m), 3,64-3,77 (1H,
m), 4,41 (0,5H, s ancho), 4,75 (0,5H, s ancho),
7,00-7,18 (6H, m), 7,42-7,56 (4H,
m), 7,67 (2H, d, J=9Hz), 7,75 (0,5H, s ancho), 7,89 (0,5H, s
ancho)
MS (ESI-) m/z: 552 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,41-1,72 (6H, m), 1,87-2,01 (2H,
m), 2,06-2,21 (2H, m), 2,59-2,81
(2H, m), 3,00-3,25 (4H, m),
3,32-3,73 (2H, m), 3,81 (3H, s),
4,37-4,44 (0,5H, m), 4,69-4,79
(0,5H, m), 6,91-7,03 (2H, m),
7,53-7,69 (2H, m), 7,70-7,91 (1H,
m)
MS (ESI-) m/z: 396 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-1,99 (10H, m), 2,17-2,32 (1H,
m), 2,50-2,97 (3H, m), 3,40-3,51
(1H, m), 3,71-3,86 (1H, m), 4,70 (0,5H, s), 4,86
(0,5H, s), 6,93-7,19 (4H, m),
7,52-7,67 (2H, m), 8,09 (0,5H, s), 8,22 (0,5H,
s)
MS (ESI-) m/z: 434 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,39-1,79 (6H, m), 1,89-2,00 (2H,
m), 2,05-2,27 (2H, m), 2,64-2,92
(2H, m), 3,06 (1H, s), 3,09-3,16 (1H, m),
3,27-3,50 (1H, m), 3,61-3,73 (1H,
m), 4,53 (0,5H, s ancho), 4,82 (1H, s ancho),
7,02-7,11 (2H, m), 7,16-7,27 (2H,
m), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, d, J=8Hz), 7,97 (0,5H, s), 8,13
(1H, s ancho)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-1,81 (10H, m), 2,29-2,38 (1H,
m), 2,52-2,96 (7H, m), 3,58-3,75
(1H, m), 7,35-7,37 (1H, m),
7,42-7,47 (2H, m), 7,56-7,64 (4H,
m), 7,71-7,75 (2H, m)
MS (ESI-) m/z: 410 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,66 (6H, m), 1,95-2,03 (2H,
m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,73-2,84
(2H, m), 2,89 (1H, s), 2,96 (1H, s), 3,04-3,31 (4H,
m), 3,50-3,62 (1H, m), 7,35-7,47
(3H, m), 7,58-7,60 (2H, m),
7,65-7,70 (2H, m), 7,77-7,81 (2H,
m)
MS (ESI-) m/z: 442 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,60-1,66 (6H, m), 1,94-2,03 (2H,
m), 2,13-2,21 (2H, m), 2,76-2,84
(2H, m), 2,89-2,96 (2H, m),
3,07-3,27 (4H, m), 3,53-3,65 (1H,
m), 7,41 (2H, d, J=8,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8,5Hz),
7,60-7,64 (2H, m), 7,76-7,80 (2H,
m)
MS (ESI-) m/z: 476 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,44-1,62 (10H, m), 2,10-2,20 (2H,
m), 2,76-2,84 (2H, m), 3,05-3,31
(4H, m), 3,53-3,65 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=9Hz),
7,56-7,64 (4H, m), 7,70-7,77 (2H,
m)
MS (ESI-) m/z: 520 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-1,70 (10H, m), 2,12-2,19 (2H,
m), 2,79-2,81 (2H, m), 3,05-3,32
(4H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 7,13 (2H, dd, J=9, 9Hz),
7,52-7,61 (4H, m), 7,73-7,78 (2H,
m)
MS (ESI-) m/z: 460 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-2,31 (12H, m), 2,42-2,63 (1H,
m), 3,03-3,20 (3H, m), 3,43 (1H, d, J=14Hz),
3,57-3,70 (1H, m), 3,84-4,02 (1H,
m),4,91, 5,11 (1H, s), 6,91 (2H, d, J=8Hz),
6,97-7,14 (3H, m), 7,19(2H, t, J=8Hz),
7,28-7,48 (2H, m), 9,99, 10,07 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 458 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,33-2,00 (12H, m), 2,47-2,59 (1H,
m), 2,64-2,90 (3H, m), 3,08-3,22
(1H, m), 3,50-3,65 (1H, m),
3,75-4,00 (1H, m), 4,70, 4,98 (1H, s),
6,87-7,20 (7H, m), 7,32 (2H, t, J=8Hz), 9,70 (1H,
s)
MS (ESI-) m/z: 426 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,54-2,35 (12H, m), 2,45-2,66 (1H,
m), 3,08-3,25 (3H, m), 3,33-3,55
(1H, m), 3,56-3,70 (1H, m),
3,82-4,08 (1H, m), 4,95, 5,14 (1H, s),
7,23-7,36 (3H, m), 7,42 (2H, t, J=8Hz),
7,47-7,67 (4H, m), 10,01, 10,08 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 442 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-1,67 (10H, m), 1,90-1,97 (2H,
m), 2,67-3,12 (6H, m), 3,62-3,68
(1H, m), 7,24-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J=8,7Hz),
7,52 (2H, d, J=8,7Hz)
MS (ESI-) m/z: 482 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,50-2,17 (11H, m), 2,65-3,10 (6H,
m), 3,47-3,58 (1H, m), 3,72-3,81
(1H, m), 7,00-7,05 (2H, m)
MS (ESI-) m/z: 450 (M-H)
(2R o
2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (80 mg) a partir de ácido (2R o
2S)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (63 mg) obtenido en el Ejemplo 32.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,50-2,17 (11H, m), 2,65-3,10 (6H,
m), 3,47-3,58 (1H, m), 3,72-3,81
(1H, m), 7,00-7,05 (2H, m)
MS (ESI-) m/z: 450 (M-H)
A una mezcla de (2R o
2S)-N-(tetrahidropiraniloxi)-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (6,51 g), obtenida en el Ejemplo 31 en
metanol (40 ml), se añadió cloruro de hidrógeno al 10% en metanol
(10 ml) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 30
minutos, la solución se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
hexano-EtOAc 1:1) para dar (2R o
2S)-(-)-N-hidroxi-2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (isómero óptico A, 4,72 g) en forma de
un sólido cristalino blanco.
[\alpha]^{25}_{D}:
-13,7º (C = 0,98, MeOH)
\newpage
HPLC quiral analítica:
\hskip1.2cmcolumna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm,
\hskip2.6cmDaicel Chemical Industries, Ltd.)
\hskip1.2cmeluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1)
\hskip1.2cmcaudal: 1,0 ml/minuto
\hskip1.2cmdetección: 220 nm
\hskip1.2cmtiempo de retención: 18,2 minutos
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,32-1,78 (4H, m), 2,30-2,58 (4H,
m), 2,60-2,73 (2H, m), 6,96-7,08
(4H, m), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 10,19 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 376 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,03 (4H, m), 2,99 (1H, d, J=14Hz), 3,19 (1H,
d, J=14Hz), 3,34-3,50 (4H, m), 6,94 (2H, d, J=9Hz),
7,09-7,14 (2H, m), 7,23-7,29 (2H,
m), 7,53 (2H, d, J=9Hz), 8,74 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 392 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,46-1,73 (4H, m), 2,35-2,49 (4H,
m), 2,64-2,71 (2H, m), 6,93 (2H, d, J=9Hz),
7,05-7,09 (2H, m), 7,20-7,26 (2H,
m), 7,53 (2H, d, J=9Hz), 8,62 (1H, s), 10,18 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 360 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,47-1,65 (4H, m), 1,95-2,02 (1H,
m), 2,25-2,44 (3H, m), 2,57 (1H, d, J=14Hz), 2,70
(1H, d, J=14Hz), 6,96 (2H, d, J=9Hz), 7,07-7,12 (2H,
m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 8,64
(1H, s), 10,31 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 376 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,86-1,97 (2H, m), 2,02-2,23 (2H,
m), 2,60-2,80 (2H, m), 3,01-3,24
(4H, m), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 7,01 (2H, d, J= 9Hz), 7,46 (2H, d,
J=9Hz), 7,64 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 452 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,87-2,00 (2H, m), 2,04-2,25 (2H,
m), 2,60-2,82 (2H, m), 3,01-3,25
(4H, m), 7,00-7,19 (6H, m),
7,47-7,57 (4H, m), 7,64 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 468 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,05 (4H, m), 2,39-2,52 (1H,
m), 2,81-2,91 (1H, m), 2,95-3,22
(4H, m), 3,26 (3H, s), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz),
8,70 (1H, s), 10,46 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 312 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,45-1,85 (4H, m), 2,35-2,74 (4H,
m), 2,46 (1H, d, J=14Hz), 2,66 (1H, d, J=14Hz),
7,17-7,33 (3H, m), 7,45 (1H, d, J=3Hz),
7,64-7,77 (2H, m), 8,74 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 350 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,69-2,07 (4H, m), 2,35-2,48 (2H,
m), 2,94-3,54 (4H, m), 7,17-7,33
(3H, m), 7,45 (1H, d, J=3Hz), 7,64-7,77 (2H, m),
8,74 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 382 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,61-1,79 (4H, m), 2,39-2,56 (2H,
m), 2,65-2,75 (3H, m), 2,89 (1H, s), 7,36 (1H, dd,
J=7, 7Hz), 7,47 (2H, dd, J=7, 7Hz), 7,64-7,69 (6H,
m), 8,63 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 326 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,77-2,05 (4H, m), 2,49-2,51 (2H,
m), 3,19-3,41 (4H, m), 7,41 (1H, dd, J=7,5, 7,5Hz),
7,49 (2H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 7,65-7,71 (6H, m), 8,74
(1H, s)
MS (ESI-) m/z: 358 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,78-2,04 (4H, m), 2,91-3,10 (2H,
m), 3,17-3,36 (4H, m), 7,54 (2H, d, J=9Hz),
7,61-7,69 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=9Hz), 8,72 (1H,
s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,77-2,06 (4H, m), 2,93-3,08 (2H,
m), 3,19-3,36 (4H, m), 7,61-7,70
(8H, m), 8,74 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 436 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,77-2,05 (4H, m), 2,93-3,54 (6H,
m), 7,31 (2H, dd, J=9, 9Hz), 7,63-7,77 (6H, m), 8,73
(1H, s), 10,53 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 376 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,47-2,20 (5H, m), 2,46-2,62 (1H,
m), 2,96-3,20 (3H, m), 3,43 (1H, d, J=14Hz), 6,89
(2H, d, J=8Hz), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,05-7,18 (3H,
m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,96 (1H, s ancho), 9,98 (1H, s ancho)
MS (ESI-) m/z: 374 (M-H)
P.f.: 124-126ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,22-1,38 (1H, m), 1,45-1,66 (2H,
m), 1,70-1,83 (1H, m), 1,88-1,98
(1H, m), 2,43-2,55 (1H, m),
2,60-2,75 (2H, m), 2,80 (1H, d, J=14Hz), 3,15 (1H,
d, J=14Hz), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz),
7,05-7,15 (3H, m), 7,33 (2H, t, J=8Hz), 9,47 (1H,
s)
MS (ESI-) m/z: 342 (M-H)
P.f.: 101-104ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,58-2,18 (6H, m), 3,06-3,17 (1H,
m), 3,39 (1H, d, J=14Hz), 3,49-3,64 (1H, m), 3,65
(1H, d, J=14Hz), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,37 (1H, d, J=8Hz), 7,46 (2H,
t, J=8Hz), 7,59 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (2H, d, J=8Hz), 9,20 (1H,
s)
MS (ESI-) m/z: 358 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,02 (4H, m), 2,96-3,52 (6H,
m), 7,22 (1H, d, J=3,6Hz), 7,47-7,53 (3H, m), 7,67
(2H, d, J=8,7Hz), 8,85 (1H, s), 10,59 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 398 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,00 (4H, m), 2,26-2,33 (1H,
m), 2,86-2,96 (2H, m), 3,11-3,23
(2H, m), 3,40-3,45 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=3,9Hz),
7,22 (1H, d, J=3,9Hz), 8,86 (1H, s), 10,57 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 366 (M-H)
(2R o
2S)-N-hidroxi-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (65 mg) a partir de (2R o
2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (80 mg) obtenido en el Ejemplo 53.
[\alpha]^{25}_{D}:
-17,1º (C = 0,485, DMF)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,00 (4H, m), 2,26-2,33 (1H,
m), 2,86-2,96 (2H, m), 3,11-3,23
(2H, m), 3,40-3,45 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=3,9Hz),
7,22 (1H, d, J=3,9Hz), 8,86 (1H, s), 10,57 (1H, s)
MS (ESI-) m/z: 366 (M-H)
Pureza óptica: 95% ee
HPLC quiral analítica:
\hskip1.2cmcolumna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm,
\hskip2.6cmDaicel Chemical Industries, Ltd.)
\hskip1.2cmeluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1)
\hskip1.2cmcaudal: 1,0 ml/minuto
\hskip1.2cmdetección: 220 nm
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 1-4).
RMN (CDCl_{3}, \delta)
1,87-2,21 (4H, m), 2,67-2,85 (2H,
m), 3,03-3,15 (2H, m), 3,21 (1H, d, J=16Hz), 3,62
(1H, d, J=16Hz), 6,94-7,04 (6H, m), 7,59 (2H, d,
J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 377 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta) :
1,75-2,02 (4H, m), 2,08-2,21 (2H,
m), 2,63-2,85 (2H, m), 3,02-3,16
(2H, m), 3,21 (1H, d, J=16Hz), 3,60 (1H, d, J=16Hz), 6,92 (2H, d,
J=9Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, d, J=9Hz), 7,60 (2H, d,
J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 439 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta) :
1,71-2,00 (4H, m), 2,07-2,20 (2H,
m), 2,60-2,86 (2H, m), 2,99-3,14
(2H, m), 3,19 (1H, d, J=15,5Hz), 3,60 (1H, d, J=15,5Hz), 3,81 (3H,
s), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 297 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta) :
1,70-2,02 (2H, m), 2,09-2,24 (2H,
m), 2,67-2,86 (2H, m), 3,02-3,20
(2H, m), 3,19 (1H, d, J=15Hz), 3,46 (1H, d, J=15Hz), 7,06 (2H, dd,
J=8Hz, 8Hz), 7,15 (1H, d, J=3Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,46-7,62 (2H, m)
MS (ESI-) m/z: 367 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta) :
1,80-2,01 (2H, m), 2,11-2,19 (2H,
m), 2,69-2,76 (1H, m), 2,82-2,92
(1H, m), 3,02-3,16 (2H, m), 3,24 (1H, d, J=15,6Hz),
3,67 (1H, d, J=15,6Hz), 7,37-7,46 (2H, m),
7,58-7,63 (4H, m), 7,71 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 343 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta) :
1,79-2,00 (2H, m), 2,10-2,18 (2H,
m), 2,66-2,89 (2H, m), 3,02-3,14
(2H, m), 3,23 (1H, d, J=16Hz), 3,65 (1H, d, J=16Hz), 7,40 (2H, d,
J=9Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,57 (2H, d, J=8,5Hz), 7,70 (2H, d,
J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 377 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta) :
1,70-2,20 (4H, m), 2,72-2,92 (2H,
m), 3,05-3,16 (2H, m), 3,25 (1H, d, J=16Hz), 3,67
(1H, d, J=16Hz), 7,44 (2H, d, J=9Hz), 7,55-7,58 (4H,
m), 7,71 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 421 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta) :
1,80-2,18 (4H, m), 2,69-2,91 (1H,
m), 3,04-3,16 (3H, m), 3,24 (1H, d, J=16Hz), 3,66
(1H, d, J=16Hz), 7,12 (2H, dd, J=9, 9Hz), 7,52-7,58
(4H, m), 7,70 (2H, d, J=8,5Hz)
MS (ESI-) m/z: 361 (M-H)
Una mezcla de ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(56 g), permanganato de potasio (48,8 g) y cloruro de
benciltrimetilamonio (2,87 g) en agua-cloruro de
metileno (2:1, 1,5 l) se agitó durante 3 horas a la temperatura
ambiente. Después de verter la mezcla de reacción en solución
saturada de sulfito de sodio (500 ml), la solución se acidificó con
ácido clorhídrico 4 N. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa
se extrajo con cloroformo (400 ml x 2). La capa orgánica reunida se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente:
cloroformo-metanol 10:1) para dar ácido
2-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (17,2 g) en forma de un cristal
incoloro.
P.f.: 191-193ºC
A una solución de ácido
2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(300 mg) en MeOH se añadió gota a gota cloruro de titanio (III)
(2,67 ml) (solución al 10% en peso en ácido clorhídrico) en MeOH y
peróxido de hidrógeno (0,69 ml) (solución acuosa al 30%) a la
temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, la
reacción se detiene añadiendo agua. La mezcla de reacción se extrae
con EtOAc y la solución se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: MeOH al 5% en
CHCl_{3}) para dar ácido
2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1-óxido (150 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta) :
1,55-1,76 (4H, m), 2,45-2,62 (4H,
m), 3,05-3,07 (2H, m), 6,95-7,07
(6H, m), 7,39 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 361 (M-H)
Ácido
2-[5-(4-clorofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (1,95 g) se obtuvo de una manera similar
a la de la Preparación 1-4).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,76-1,90 (4H, m), 3,16-3,55 (6H,
m), 7,19 (1H, d, J=3,6Hz), 7,47-7,52 (3H, m), 7,68
(2H, d, J=8,4Hz)
Ácido
2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (6,0 g) se obtuvo de una manera similar
a la de la Preparación 1-4).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-1,87 (4H, m), 2,30-2,37 (1H,
m), 3,07-3,56 (5H, m), 7,02 (1H, d, J=4,2Hz), 7,21
(1H, d, J=4,2Hz)
MS (ESI-) m/z: 351 (M-H)
Una mezcla de ácido
2-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (130 mg), ácido
4-fluorobencenoborónico (49,7 mg) y
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0) (3,4 mg) en una mezcla
de 1,2-dimetoxietano (0,5 ml) y carbonato de sodio
acuoso 2 M (0,5 ml) se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla
se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 4 N y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio, se evaporó en vacío para dar ácido
2-[4-[4-(4-fluorofenil)fenoxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (116 mg) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,75-2,02 (4H, m), 2,08-2,21 (2H,
m), 2,64-2,84 (2H, m), 3,01-3,17
(2H, m), 3,23 (1H, d, J=15Hz), 3,62 (1H, d, J=15Hz), 7,04 (2H, d,
J=9Hz), 7,07-7,16 (4H, m), 7,41-7,56
(4H, m), 7,61 (2H, d, J=9Hz)
MS (ESI-) m/z: 453 (M-H)
n-butil-litio 1,6
M en hexano (1,63 ml) se añadió gota a gota a una solución de
diisopropilamina (261 mg) en THF (10 ml) bajo enfriamiento en un
baño de hielo y una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar bajo
las mismas condiciones durante 30 minutos, se añadió a ello una
solución de
3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato
de metilo 1,1-dióxido (450 mg) en THF (8 ml) y la
mezcla se agitó durante 45 minutos bajo enfriamiento con hielo
seco-acetona. A esta mezcla se añadió una solución
de bromuro de 4-fenoxibencilo (719 mg) en THF (8 ml)
bajo las mismas condiciones. Después de agitar la mezcla durante 2
horas bajo la misma temperatura y durante 2 horas bajo enfriamiento
en un baño de hielo y durante 2 horas a la temperatura ambiente, se
añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrajo con AcOEt. El
extracto se lavó con ácido clorhídrico al 5%, solución de
bicarbonato de sodio 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice (SiO_{2}) (eluyente:
hexano-AcOEt, 6:1) para dar
2-(4-fenoxi-bencil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato
de metilo 1,1-dióxido (745 mg) en forma de un
aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,68-1,92 (2H, m), 2,02-2,34 (4H,
m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,17 (1H, d, J=14Hz), 3,74
(1H, d, J=14Hz), 3,83 (3H, s), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d,
J=8Hz), 7,06-7,18 (3H, m), 7,34 (2H, t, J=8Hz)
2-(4-fenoxibencil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato
de metilo (605 mg) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo
86.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,46-1,82 (4H, m), 1,86-1,96 (1H,
m), 2,28-2,40 (1H, m), 2,52-2,62
(1H, m), 2,69-2,80 (1H, m), 3,07 (2H, s), 3,71 (3H,
s), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz),
7,06-7,14 (3H, m), 7,33 (2H, t, J=8Hz)
2-(4-bifenililmetil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato
de metilo 1,1-dióxido (250 mg) se obtuvo de una
manera similar a la del Ejemplo 86.
RMN (CDCl_{3},
\delta):1,72-1,93 (2H, m),
2,06-2,20 (3H, m), 2,25-2,37 (1H,
m), 3,12-3,30 (2H, m), 3,24 (1H, d, J=14 Hz), 3,81
(1H, d, J=14Hz), 3,86 (3H, s), 7,23 (2H, d, J=8Hz),
7,30-7,38 (1H, m), 7,43 (2H, t, J=8Hz),
7,49-7,58 (4H, m)
A una solución agitada de
3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-7-mercaptoheptanoato
de etilo (3,00 g) en diclorometano (20 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (1 ml) a la temperatura ambiente bajo nitrógeno.
Después de 1 hora, la mezcla se enfrió bruscamente mediante la
adición de trietilamina (1 ml) con enfriamiento con hielo y se
concentró en vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica separada se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en
vacío. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluido con acetato de etilo al 5 a 10%
en n-hexano) para dar
2-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato
de etilo (2,216 g) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (3H, t, J=7Hz),
1,50-1,84 (5H, m), 2,25-2,36 (1H,
m), 2,45-2,71 (2H, m), 2,79 (1H, d, J=14Hz), 2,91
(1H, d, J=14Hz), 3,81 (3H, s), 3,93 (2H, q, J=7Hz), 6,88 (2H, d,
J=9Hz), 7,55 (2H, d, J=9Hz)
Una mezcla de
2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato
de terc.-butilo (199 g) y ácido trifluoroacético acuoso al 90% (1,0
l) se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con agua (1,5 l) y se agitó durante 1 hora con enfriamiento
con hielo. El sólido separado se recogió y lavó con agua (500 ml)
para dar ácido
2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
(166,2 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,45-1,73 (4H, m), 2,12-2,20 (1H,
m), 2,45-2,70 (5H, m), 2,87 (1H, d, J=14,4 Hz), 6,84
(1H, d, J=4,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=4,2Hz)
MS (ESI-): 319 (M-H)
A una solución de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-(terc.-butil)-(difenil)sililoxi)etilaminocarbonilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (500 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se
añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano (1,0 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua,
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, hidrógenocarbonato de sodio
acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de resolución rápida sobre gel de sílice 60 (eluyente:
metanol al 6%-cloroformo) para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-((2-hidroxietil)-aminocarbonilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (70 mg) en forma de un sólido amorfo
blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (2H, ancho),
1,52-1,68 (4H, m), 1,94 (2H, ancho),
2,04-2,24 (2H, m), 2,67-2,88 (2H,
m), 3,00-3,06 (2H, m), 3,11 (2H, m),
3,30-3,47 (2H, m), 3,72 (2H, td, J=7,0, 7,0Hz), 4,24
(2H, td, J=7,0, 7,0Hz), 4,52 (1/2H, ancho), 4,82 (1/2, ancho), 6,80
(1H, s), 7,18-7,46 (6H, m), 7,60 (1H, s), 8,32
(1/2H, s), 8,46 (1/2H, s)
MS (ESI-): 550,5 (M-H)
A una solución de ácido
2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (140,0 g) en una mezcla de acetonitrilo
(560 ml) y etanol (800 ml) se añadió una solución de
R-(+)-\alpha-metilbencilamina
(28,8 g) en etanol (40 ml) a 50ºC. Después de dejar enfriar hasta la
temperatura ambiente a lo largo de un tiempo de 2 horas, la mezcla
se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y durante 2 horas
adicionalmente con enfriamiento con hielo. El sólido separado se
recogió y se lavó con acetonitrilo (140 ml) para dar
(2S)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-N-[(R)-1-feniletil]acetamida
1,1-dióxido (66,2 g).
La configuración absoluta se determinó mediante
análisis de cristalografía por rayos X.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35 (3H, d, J=6,6Hz), 1,60-2,04 (4H, m),
2,18-2,32 (1H, m), 2,86-3,10 (3H,
m), 3,24 (1H, d, J=15,6Hz), 3,36-3,52 (2H, m), 4,15
(1H, q, J=6,6Hz), 6,96 (1H, d, J=4,2Hz), 7,14 (1H, d, J=4,2Hz),
7,24-7,43 (5H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,06 (4H, m), 2,35 (3H, s),
2,95-3,52 (6H, m), 7,13 (1H, d, J=7,5Hz), 7,20 (1H,
d, J=5Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 7,42-7,45
(3H, m), 8,84 (1H, s)
MS (ESI-): 378 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,04 (4H, m), 2,32 (3H, s),
2,47-2,53 (1H, m), 2,95-3,25 (4H,
m), 3,43-3,53 (1H, m), 7,16 (1H, d, J=3,0Hz), 7,23
(2H, d, J=7,0Hz), 7,40 (1H, d, J=3,0Hz), 7,53 (2H, d, J=7,0Hz), 8,85
(1H, s)
MS (ESI-): 378,0 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J=7Hz),
1,74-1,93 (2H, m), 1,96-2,16 (2H,
m), 2,57-2,73 (2H, m), 2,65 (2H, q, J=7Hz),
2,94-3,15 (4H, m), 7,14-7,24 (4H,
m), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 8,52 (1H, s)
MS (ESI-): 392 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,06 (4H, m), 2,34-2,45 (1H,
m), 2,94-3,26 (4H, m), 3,39-3,56
(1H, m), 3,78 (3H, s), 6,98 (2H, d, J=7Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz),
7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,57 (2H, d, J=7Hz), 8,85 (1H, s), 10,58 (1H,
s)
MS (ESI-): 394 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,67-2,08 (4H, m), 2,33-2,48 (1H,
m), 2,92-3,28 (4H, m), 3,39-3,54
(1H, m), 4,50 (2H, d, J=6Hz), 5,24 (1H, t, J=6Hz), 7,20 (1H, d,
J=3Hz), 7,36 (2H, d, J=7Hz), 7,44 (1H, d, J=3Hz), 7,60 (2H, d,
J=7Hz), 8,86 (1H, s)
MS (ESI-): 394 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,04 (4H, m), 2,93-3,51 (6H,
m), 7,10 (1H, dd, J=4,5, 4,5Hz), 7,15 (1H, d, J=4,0Hz), 7,26 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,29 (1H, d, J=4,5Hz), 7,53 (1H, d, J=4,5Hz), 8,32 (1H,
s)
MS (ESI-): 370 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,80-1,97 (2H, m), 2,00-2,25 (2H,
m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,74-2,89
(1H, m), 2,96-3,20 (4H, m),
6,43-6,47 (1H, m), 6,52-6,56 (1H,
m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,39-7,44
(1H, m), 8,12 (1H, s ancho)
MS (ESI-): 354 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta) :
1,68-2,10 (4H, m), 2,33-2,48 (1H,
m), 2,79 (3H, d, J=4Hz), 2,92-3,32 (4H, m),
3,40-3,57 (1H, m), 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7,60 (1H, d,
J=3Hz), 7,74 (2H, d, J=8Hz), 7,88 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, m)
MS (ESI-): 421 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,13 (3H, t, J=7,5Hz), 1,75-2,05 (4H, m),
2,36-2,45 (1H, m), 2,95-3,03 (2H,
m), 3,13-3,47 (5H, m), 7,24 (1H, d, J=5,0Hz), 7,60
(1H, d, J=5,0Hz), 7,73 (2H, d, J=9,0Hz), 7,87 (2H, d, J=9,0Hz), 8,51
(1H, t, J=3,0Hz)
MS (ESI-): 435,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,01 (4H, m), 2,06 (3H, s),
2,35-2,46 (1H, m), 2,94-3,50 (5H,
m), 7,20 (1H, d, J=3,0Hz), 7,33 (2H, d, J=5,0Hz), 7,39 (1H, d,
J=3,0Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,94 (1H, s)
MS (ESI-): 421,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,69-2,09 (4H, m), 2,34-2,56 (1H,
m), 2,95-3,07 (2H, m), 3,11-3,32
(2H, m), 3,40-3,57 (1H, m), 7,17 (1H, d, J=8Hz),
7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,42-7,60 (4H, m), 10,63 (1H,
s)
MS (ESI-): 379 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,06 (3H, t, J=7,2Hz), 1,69-2,09 (4H, m),
2,31-2,53 (1H, m), 2,93-3,55 (7H,
m), 6,14 (1H, t, J=4,5Hz), 7,12-7,30 (4H, m), 7,38
(1H, d, J=4,5Hz), 7,84 (1H, s), 8,56 (1H, s),
8,72-8,95 (1H, m), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 450 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,07 (4H, m), 2,34-2,53 (1H,
m), 2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,27
(2H, m), 3,30-3,55 (1H, m), 3,69 (3H, s), 7,20 (1H,
d, J=3,5Hz), 7,27-7,41 (4H, m), 7,83 (1H, s), 9,76
(1H, s)
MS (ESI+): 456 (M+H+NH_{3})
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,08 (4H, m), 2,32-2,55 (1H,
m), 2,93-3,07 (2H, m), 3,09-3,30
(2H, m), 3,39-3,55 (1H, m), 5,90 (2H, s),
7,16-7,23 (2H, m), 7,24-7,39 (2H,
m), 7,37 (1H, d, J=3,5Hz), 7,78 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,84 (1H,
s)
MS (ESI-): 422 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,05 (4H, m), 2,38-2,46 (1H,
m), 2,66 (3H, d, J=4,0Hz), 2,95-3,26 (4H, m),
3,42-3,52 (1H, m), 6,06 (1H, q, J=4,0Hz),
7,17-7,20 (2H, m), 7,22-7,26 (2H,
m), 7,36 (1H, d, J=3,5Hz), 7,82 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,83 (1H,
s)
MS (ESI-): 436,2 (M-H)
A una solución de éster cíclico de
1,3-propanodiol de ácido
piridina-3-borónico (130 mg) en
N,N-dimetilformamida desgasificada (0,5 ml) se
añadieron a una suspensión de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (103 mg) en
N,N-dimetilformamida desgasificada (2,5 ml), una
solución de carbonato de sodio (424 mg) en agua desgasificada (1 ml)
y coronas de
(2S)-N-[2-[2-(5-bromo-2-tienil)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il]acetil]hidroxilamina-tritilo
(b) (4 mmol, 10,0 \mumol/corona) en una atmósfera de nitrógeno.
Después de calentar la mezcla resultante durante 48 horas a 60ºC,
las coronas se lavaron con N,N-dimetilformamida
desgasificada, una solución de dietilditiocarbamato de sodio (500
mg) y diisopropiletilamina (0,5 ml) en
N,N-dimetil-formamida (100 ml),
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de metilo, agua,
metanol y diclorometano, sucesivamente. Las coronas se trataron con
ácido trifluoroacético al 5% en diclorometano durante 1 hora a la
temperatura ambiente, y se separaron de la solución. Después de
evaporar la solución bajo una corriente de nitrógeno, el residuo se
purificó mediante HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al
0,1% en acetonitrilo, gradiente 0-20%) para dar
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-piridil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (10 mg) en forma de un polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,25-2.05 (4H, m), 2,87-2,93 (1H,
m), 2,97-3,50 (5H, m), 7,28 (1H, d, J=4,0Hz),
7,53-7,58 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=4,0Hz), 8,16 (1H,
d, J=7,5Hz), 8,56 (1H, ancho), 8,95 (1H, ancho)
MS (ESI-): 365,0 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (4H, ancho),
1,62-1,66 (2H, m), 1,93 (2H, ancho),
2,07-2,17 (2H, m), 2,77-2,81 (5H,
m), 2,98-3,03 (1H, m), 3,10-3,15
(3H, m), 3,32-3,50 (1H, m),
3,70-3,78 (1H, m), 4,59 (1Hx1/2, s), 4,83 (1Hx1/2,
s), 7,00 (1H, d, J=3,5Hz), 7,07-7,08 (1H, m),
7,12-7,21 (4H, m), 7,30-7,40 (2H,
m), 9,16 (1Hx1/2, s), 9,35 (1Hx1/2, s)
MS (ESI-): 520,2 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que la del Ejemplo 85.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,73 (10H, m), 2,37 (3H, s),
2,69-2,88 (2H, m), 3,06-3,16 (4H,
m), 3,30-3,45 (1H, m), 3,61-3,75
(2H, m), 7,11 (1H, d, J=7,5Hz), 7,24-7,28 (3H, m),
7,38-7,41 (2H, m)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (2H, ancho),
1,65-1,69 (2H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,07-2,18 (2H, m), 2,37 (3H, s),
2,63-2,80 (2H, m), 3,06 (2H, s ancho),
3,10-3,16 (2H, m), 3,40-3,50 (2H,
m), 3,58-3,76 (2H, m), 4,53 (1Hx1/2, s), 4,80
(1Hx1/2, s), 7,15-7,24 (4H, m), 7,46 (2H, d,
J=8,0Hz), 7,39 (1Hx1/2, s), 8,06 (1Hx1/2, s)
MS (ESI-): 462,1 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J=8Hz),
1,35-1,76 (6H, m), 1,87-2,00 (2H,
m), 2,04-2,23 (2H, m), 2,60-2,91
(4H, m), 3,00-3,19 (4H, m),
3,27-3,50 (1H, m), 3,60-3,77 (1H,
m), 4,53, 4,71 (1H, s), 7,15-7,28 (4H, m), 7,51 (2H,
d, J=8Hz), 8,10, 8,25 (1H, s)
MS (ESI+): 478 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,82 (6H, m), 1,98-2,02 (2H,
m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,62-2,88
(2H, m), 2,98-3,20 (4H, m),
3,26-3,50 (1H, m), 3,57-3,72 (1H,
m), 3,83 (3H, s), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 7,13, 7,15 (1H, d, J=3Hz),
7,22, 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,52 (2H, d, J=8Hz), 8,11, 8,25 (1H,
s)
MS (ESI-): 478 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,78 (6H, m), 1,85-2,03 (2H,
m), 2,06-2,55 (2H, m), 2,66-2,93
(2H, m), 2,98-3,21 (4H, m),
3,26-3,50 (1H, m), 3,62-3,73 (1H,
m), 4,52, 4,82 (1H, m), 4,70 (1H, s), 7,22-7,30 (1H,
m), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,42-7,62 (1H, m), 7,57
(2H, d, J=8Hz), 8,25, 8,35 (1H, s)
MS (ESI-): 478 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,41-1,75 (10H, m), 2,65-2,82 (2H,
m), 3,04-3,17 (4H, m), 3,30-3,74
(3H, m), 7,00-7,02 (1H, m),
7,11-7,13 (1H, m), 7,17-7,19 (3H,
m)
MS (ESI-): 454 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,41-1,77 (6H, m), 1,85-2,00 (2H,
m), 2,03-2,25 (2H, m), 2,61-2,91
(2H, m), 3,00-3,06 (2H, m),
3,07-3,16 (2H, m), 3,28-3,53 (1H,
m), 3,61-3,75 (1H, m), 4,51 (0,5H, s), 4,80 (0,5H,
s), 6,42-6,47 (1H, m), 6,50-6,56
(1H, m), 7,17-7,24 (2H, m),
7,38-7,42 (1H, m), 7,93 (0,5H, s), 8,09 (0,5H,
s)
MS (ESI-): 438 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,73 (6H, m), 1,85-2,25 (4H,
m), 2,76-2,88 (2H, m), 3,02-3,25
(4H, m), 3,28-3,53 (1H, m),
3,69-3,81 (1H, m), 4,56, 4,87 (1H, s), 7,57 (1H, d,
J=8Hz), 7,36-7,44 (1H, m), 7,72-7,83
(2H, m), 8,00 (2H, d, J=8Hz)
MS (ESI-): 492 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H, t,
J=7,0Hz), 1,44-1,55 (4H, m),
1,64-1,68 (2H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,06-2,23 (2H, m), 2,67-2,91 (2H,
m), 3,01-3,16 (4H, m), 3,27-3,33
(1H, m), 3,46-3,55 (2H, m),
3,62-3,65 (1H, m), 4,50 (1Hx1/2, s), 4,82 (1Hx1/2,
s), 7,28 (1H, d, J=4,0Hz), 7,33 (1H, d, J=4,0Hz), 7,62 (2H, d,
J=8,0Hz), 7,75 (2H, d, J=8,0Hz), 8,19 (1Hx1/2, s), 8,27 (1Hx1/2,
s)
MS (ESI-): 519,2 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (2H, ancho),
1,55-1,64 (4H, m), 1,93 (2H, ancho),
2,04-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s),
2,80-2,85 (2H, m), 3,02-3,16 (4H,
m), 3,44-3,48 (1H, m), 3,66-3,73
(1H, m), 4,55 (1Hx1/3, s), 4,85 (1Hx2/3, s),
7,08-7,11 (1H, m), 7,16-7,23 (3H,
m), 7,38 (1H, s ancho), 7,57 (1H, d, J=7,0Hz), 7,94 (1H, s), 8,93
(1Hx1/3, s), 9,02
\hbox{(1Hx2/3, s)}
MS (ESI-): 505,4 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,80 (6H, m), 1,84-2,25 (4H,
m), 2,61-2,92 (2H, m), 2,98-3,20
(4H, m), 3,27-3,89 (4H, m), 4,54 (0,5H, s), 4,81
(0,5H, s), 6,62 (1H, dd, J=2,3, 8Hz), 6,91 (1H, s), 6,99 (1H, d,
J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,20-7,29 (2H, m), 7,98
(0,5H, s), 8,15 (0,5H, s)
MS (ESI-): 463 (M-H)
2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato
de terc.-butilo (199 g) se obtuvo sustancialmente de la misma manera
que el Ejemplo 89.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,34 (9H, s),
1,46-1,91 (5H, m), 2,10-2,22 (1H,
m), 2,49-2,62 (2H, m), 2,66 (1H, d, J=13,2Hz), 2,75
(1H, d, J=13,2Hz), 6,74 (1H, d, J=3,9Hz), 7,45 (1H, d, J=3,9Hz)
(2S)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-N-[(R)-1-feniletil]-acetamida
1,1-dióxido (78 g) se repartió entre acetato de
etilo (500 ml) y ácido clorhídrico 1 N acuoso (300 ml). La fase
orgánica separada se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 ml)
y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
en vacío para dar ácido
(2S)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético
1,1-dióxido (57,5 g) en forma de un sólido.
P.f.: 189ºC (desc.)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-1,87 (4H, m), 2,30-2,37 (1H,
m), 3,07-3,56 (5H, m), 7,02 (1H, d, J=4,2Hz), 7,21
(1H, d, J=4,2Hz)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-metilcarbamoilfenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (68 mg) se obtuvo sustancialmente de la
misma manera que el Ejemplo 31.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35-1,64 (6H, m), 1,71-2,08 (4H,
m), 2,36-2,53 (1H, m), 2,79 (3H, d, J=4Hz),
2,88-3,32 (4H, m), 3,40-3,53 (2H,
m), 3,74-3,92 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s),
7,22-7,30 (1H, m), 7,55-7,64 (1H,
m), 7,74 (2H, d, J=8Hz), 7,88 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, d, J=4Hz),
11,25 (1H, s)
MS (ESI-): 505 (M-H)
A una mezcla de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-aminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (110 mg) en diclorometano (1,5 ml) se
añadió una solución de isocianato de etilo (21,9 mg) en
diclorometano (0,5 ml) con enfriamiento con hielo. Se dejó que la
mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante
3 horas. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (metanol en cloroformo, gradiente de 0,5 a 3%)
para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-etilcarbamoilaminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (100 mg) en forma de un sólido
amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,08-1,18 (3H, m), 1,38-1,75 (6H,
m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,02-2,24
(2H, m), 2,76-2,90 (2H, m),
2,96-3,17 (4H, m), 3,20-3,55 (3H,
m), 3,70-3,85 (1H, m), 4,61 (0,5H, s), 4,84 (0,5H,
s), 5,25-5,40 (1H, m), 6,95-7,34
(5H, m), 7,36-7,50 (1H, m), 9,13 (0,5H, s), 9,35
(0,5H, s)
MS (ESI-): 534 (M-H)
A una mezcla de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-aminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (110 mg) y piridina (28,1 mg) en
diclorometano (1,5 ml) se añadió una solución de cloroformiato de
metilo (26,8 mg) en diclorometano (0,5 ml) con enfriamiento con
hielo. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se lavó con ácido
cítrico acuoso al 0,5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y
se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (metanol en cloroformo, gradiente
de 0,5 a 3%) para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-metoxicarbonilaminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (101 mg) en forma de un sólido
amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,56 (4H, m), 1,59-1,75 (2H,
m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,05-2,26
(2H, m), 2,63-2,93 (2H, m),
3,01-3,17 (4H, m), 3,27-3,51 (1H,
m), 3,58-3,74 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,54 (0,5H, s),
4,82 (0,5H, s), 6,74 (1H, s ancho), 7,15-7,21 (1H,
m), 7,23-7,37 (4H, m), 7,62 (1H, s ancho), 8,10
(0,5H, s), 8,24 (0,5H, s)
MS (ESI-): 521 (M-H)
El siguiente compuesto se obtuvo esencialmente de
la misma manera que la del Ejemplo 124.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,36-1,65 (6H, m), 1,69-2,10 (4H,
m), 2,34-2,48 (1H, m), 2,89-3,32
(4H, m), 3,39-3,54 (2H, m),
3,72-3,91 (1H, m), 4,43 (0,5H, s), 4,75 (0,5H, s),
5,90 (2H, s), 7,16-7,30 (4H, m),
7,32-7,49 (1H, m), 7,79 (1H, s), 8,66 (1H, s)
MS (ESI-): 506 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-2,3,4,5-tetrahidro-tiofeno-2-acetamida
1,1-dióxido (272 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 31.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,39-1,84 (6H, m), 2,27-2,41 (2H,
m), 2,82-3,00 (4H, m), 3,13-3,25
(2H, m), 3,35-3,63 (1H, m),
3,68-3,80 (1H, m), 4,55-4,64 (0,5H,
m), 4,81-4,89 (0,5H, m), 7,03-7,11
(2H, m), 7,13-7,40 (2H, m),
7,49-7,58 (2H, m), 8,20 (0,5H, s), 8,30 (0,5H,
s)
MS (ESI-): 452 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
esencialmente de la misma manera que la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,35-2,48 (1H, m),
2,94-3,28 (4H, m), 3,42-3,53 (1H,
m), 3,58 (2H, q, J=7Hz), 4,04 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,32-7,44 (3H, m), 7,57-7,63 (1H,
m), 8,03 (1H, s), 8,85 (1H, ancho), 9,81 (1H, s)
MS (ESI-): 465 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,09 (3H, t, J=7Hz), 2,35 (2H, q, J=7Hz), 2,37-2,48
(1H, m), 2,90-3,52 (5H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,28-7,53 (5H, m), 8,00 (1H, s), 9,98 (1H, s), 10,61
(1H, s)
MS (ESI-): 435 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,44 (2H, q, J=7Hz), 1,68-2,10
(4H, m), 2,34-2,48 (1H, m),
2,90-3,58 (7H, m), 6,22 (1H, ancho),
7,11-7,30 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=3Hz), 7,84 (1H,
s), 8,60 (1H, s), 10,61 (1H, s)
MS (ESI-): 464 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,55-1,68 (2H, m),
1,69-2,10 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz),
2,35-2,48 (1H, m), 2,92-3,65 (5H,
m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (2H, d, J=3Hz), 7,40 (1H, d, J=3Hz),
7,44-7,53 (1H, m), 8,00 (1H, s)
MS (ESI-): 449 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,11 (4H, m), 2,34-2,50 (1H,
m), 2,92-3,26 (4H, m), 3,29 (3H, s),
3,40-3,66 (3H, m), 4,15-4,28 (2H,
m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,26-7,42 (4H, m), 7,85
(1H, s), 8,84 (1H, s), 9,87 (1H, s),10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 481 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,69-2,07 (4H, m), 2,32-2,48 (1H,
m), 2,92-3,50 (5H, m), 3,56 (3H, s), 3,80 (2H, d,
J=8Hz), 7,19 (1H, d, J=3Hz), 7,30-7,52 (5H, m), 7,97
(1H, s), 8,82 (1H, s)
MS (ESI-): 494 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,09 (4H, m), 2,35-2,50 (1H,
m), 2,92-3,55 (5H, m), 4,72 (2H, s),
6,94-7,05 (3H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,28-7,44 (5H, m), 7,52-7,60 (1H,
m), 8,03 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,21 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 513 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,91 (3H, t, J=8Hz), 1,54-1,67 (2H, m),
1,70-2,11 (4H, m), 2,36-2,49 (1H,
m), 2,94-3,29 (4H, m), 3,43-3,58
(1H, m), 3,48 (2H, t, J=8Hz), 4,05 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,32-7,45 (3H, m), 7,54-7,62 (1H,
m), 8,03 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,81 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 479 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,09 (4H, m), 2,35-2,56 (1H,
m), 2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,29
(2H, m), 3,30-3,55 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,10 (2H,
d, J=6Hz), 5,22 (1H, d, J=9Hz), 5,34 (1H, d, J=15Hz),
5,89-6,04 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=3,5Hz),
7,31-7,44 (3H, m), 7,55-7,61 (1H,
m), 8,03 (1H, s), 8,85 (1H, s ancho), 9,86 (1H, s), 10,6 (1H, s
ancho)
MS (ESI-): 477 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,10 (4H, m), 2,36-2,49 (1H,
m), 2,95-3,09 (2H, m), 3,11-3,30
(2H, m), 3,42-3,56 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=3,9Hz),
7,57 (1H, d, J=3,9Hz), 7,76 (1H, s), 7,77 (4H, s), 8,48 (1H, s)
MS (ESI-): 431 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,92 (3H, t, J=7,0Hz), 1,47 (2H, tq, J=7,0, 7,0Hz), 1,60 (2H, dd,
J=7,0, 7,0Hz), 1,74-2,06 (4H, m),
2,37-2,47 (1H, m), 2,96-3,30 (4H,
m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,52 (2H, t, J=7,0Hz), 4,05
(2H, s), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz), 7,32-7,37 (2H, m),
7,41 (1H, d, J=4,0Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 8,02 (1H,
s), 8,84 (1H, s), 9,80 (1H, s), 10,59 (1H, s)
MS (ESI-): 493,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,18 (3H, t, J=7,0Hz), 1,74-2,05 (4H, m),
2,36-2,46 (1H, m), 2,95-3,26 (4H,
m), 3,40-3,53 (1H, m), 3,79 (2H, d, J=6,0Hz), 4,02
(2H, q, J=7,0Hz), 7,21 (1H, d, J=4,0Hz), 7,35-7,40
(3H, m), 7,40 (1H, d, J=4,0Hz), 7,45-7,49 (1H, m),
7,97 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,08 (1H, s)
MS (ESI-): 508,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,04 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,93-3,23 (4H, m), 3,39-3,46
(3H, m), 3,67 (2H, t, J=6,0Hz), 6,44 (1H, t, J=6,0Hz),
7,17-7,30 (4H, m), 7,38 (1H, d, J=4,0Hz), 7,84 (1H,
s), 8,81 (1H, s), 8,84 (1H, s)
MS (ESI-): 484,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,05 (4H, m), 2,38-2,47 (1H,
m), 2,56 (2H, t, J=6,0Hz), 2,95-3,21 (4H, m), 3,27
(3H, s), 3,36-3,52 (1H, m), 3,64 (2H, t, J=6,0Hz),
7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,40 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,45-7,49 (1H, m), 8,01 (1H, s), 10,07
(1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 479,2 (M-H+Na)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,06 (4H, m), 2,37-2,48 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,41 (3H, s),
3,43-3,53 (1H, m), 4,02 (2H, s), 7,20 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=4,0Hz),
7,58-7,63 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,87
(1H, s),10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 451,2 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,08 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,95-3,54 (5H, m), 4,54 (2H, d, J=5,5Hz), 5,29
(1H, dd, J=5,5, 5,5Hz), 7,21 (1H, d, J=4,0Hz), 7,25 (1H, d,
J=8,0Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 7,46 (1H, d, J=4,0Hz), 7,53
(1H, d, J=8,0Hz), 7,59 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 451,2 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,07 (4H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,95-3,50 (5H, m), 4,51-4,56
(1H, m), 4,70-4,80 (1H, ancho),
5,24-5,35 (1H, ancho), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,39
(2H, d, J=8,0Hz), 7,44 (1H, d, J=4,0Hz), 7,58 (2H, d, J=8,0Hz), 8,83
(1H, s), 10,58 (1H, s)
MS (ESI-): 424 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(metilaminocarboniloximetil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (100 mg)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,06 (4H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,59 (3H, d, J=5,0Hz), 2,96-3,54 (5H, m), 5,05
(2H, m), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz), 7,29 (1H, d, J=8,0Hz), 7,42 (1H, dd,
J=8,0, 8,0Hz), 7,49 (1H, d, J=4,0Hz), 7,59-7,61 (2H,
m), 8,84 (1H, ancho), 10,59 (1H, ancho)
MS (ESI-): 451 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,09 (4H, m), 2,38-2,48 (1H,
m), 2,71 (3H, d, J=5Hz), 2,98-3,51 (5H, m), 6,63
(1H, d, J=15Hz), 7,23 (1H, d, J=4Hz), 7,42 (1H, d, J=15Hz), 7,55
(1H, d, J=4Hz), 7,60 (2H, d, J=8,4Hz), 7,69 (2H, d, J=8,4Hz), 8,05
(1H, d, J=5Hz), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 447 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,08 (3H, t, J=7,2Hz), 1,73-2,12 (4H, m),
2,39-2,48 (1H, m), 2,96-3,05 (2H,
m), 3,11-3,54 (5H, m), 6,63 (1H, d, J=15Hz), 7,24
(1H, d, J=4Hz), 7,41 (1H, d, J=15Hz), 7,55 (1H, d, J=4Hz), 7,60 (2H,
d, J=8,4Hz), 7,69 (2H, d, J=8,4Hz), 8,10 (1H, dd, J=7,2, 7,2Hz),
10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 461 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,10 (6H, d, J=8Hz), 1,65-2,11 (4H, m),
2,30-2,45 (1H, m), 2,85-3,26 (4H,
m), 3,36-3,56 (1H, m), 3,65-3,88
(1H, m), 6,08 (1H, s ancho), 7,07-7,45 (6H, m), 7,84
(1H, s), 8,50 (1H, s), 10,62 (1H, s)
MS (ESI-): 464 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,10 (4H, m), 2,32-2,53 (1H,
m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,09-3,20
(2H, m), 3,21-3,30 (2H, m),
3,40-3,88 (3H, m), 3,98-4,05 (2H,
m), 7,23 (1H, d, J=3,5Hz), 7,37-7,53 (4H, m),
7,93-8,00 (2H, m), 8,93-9,07 (2H,
s)
MS (ESI+): 482 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,10 (4H, m), 2,32-2,52 (1H,
m), 2,90-3,06 (2H, m), 3,09-3,37
(4H, m), 3,41-3,58 (5H, m),
3,62-4,03 (2H, m), 4,25 (2H, s), 7,23 (1H, d,
J=3,5Hz), 7,40-7,54 (5H, m), 8,03 (1H, s)
MS (ESI+): 508 (M+H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,08 (4H, m), 2,34-2,48 (1H,
m), 2,92-3,30 (4H, m), 3,42-3,54
(1H, m), 3,58 (2H, s), 3,73 (3H, s), 6,90 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (1H,
d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=9Hz), 7,32-7,38 (2H, m),
7,40 (1H, d, J=3Hz), 7,44-7,53 (1H, m), 7,99 (1H,
s), 8,84 (1H, s ancho), 10,24 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 527 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,11 (4H, m), 2,32-2,50 (1H,
m), 2,90-3,66 (5H, m), 4,71 (2H, s),
6,49-6,66 (2H, m), 7,13-7,26 (2H,
m), 7,31-7,47 (2H, m), 7,52-7,72
(2H, m), 7,94-8,14 (1H, m), 8,70 (2H, s ancho),
10,23 (1H, s), 10,62 (1H, s)
MS (ESI-): 543 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,69-2,12 (4H, m), 2,35-2,50 (1H,
m), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 2,92-3,56 (5H, m), 4,28
(2H, t, J=7Hz), 6,95 (3H, d, J=9Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,29 (2H,
t, J=8Hz), 7,34-7,55 (4H, m), 8,03 (1H, s), 8,84
(1H, s), 10,21 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 527 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,69-2,11 (4H, m), 2,34-2,49 (1H,
m), 2,92-3,56 (5H, m), 4,71 (2H, s),
6,97-7,36 (5H, m), 7,83-7,46 (3H,
m), 7,52-7,62 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,84 (1H, s),
10,20 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 531 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,08 (4H, m), 2,35-2,50 (1H,
m), 2,94-3,30 (4H, m), 3,41-3,54
(1H, m), 3,70 (3H, s), 4,65 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=10Hz), 6,98 (2H,
d, J=10Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,33-7,45 (3H, m),
7,54-7,62 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,17
(1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 543 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,64-2,08 (4H, m), 2,32-2,51 (1H,
m), 2,61 (3H, s), 2,92-3,56 (5H, m), 4,57 (2H, s),
7,12-7,54 (7H, m), 7,98 (1H, s), 10,14 (1H, s),
10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 494 (M-H)
RMN (DSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,07 (4H, m), 2,34-2,52 (1H,
m), 2,94-3,07 (2H, m), 3,30-3,50
(1H, m), 7,21 (1H, d, J=3,5Hz), 7,29-7,36 (1H, m),
7,43 (2H, t, J=8Hz), 7,48 (1H, d, J=3,5Hz), 7,65 (2H, d, J=8Hz),
8,85 (1H, s ancho)
MS (ESI-): 364 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,04 (3H, t, J=7,2Hz), 1,71-2,08 (4H, m),
1,35-1,45 (1H, m), 2,95-3,50 (7H,
m), 4,89 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=9,0Hz), 7,17 (1H, d, J=4,0Hz), 7,35
(1H, d, J=4,0Hz), 7,58 (2H, d, J=9,0Hz), 8,12 (1H, ancho), 8,84 (1H,
s), 10,59 (1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,07 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,65 (3H, d, J=4,5Hz), 2,95-3,50 (5H, m), 4,50
(2H, s), 7,01 (2H, d, J=9,0Hz), 7,16 (1H, d, J=4,0Hz), 7,35 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,57 (2H, d, J=9,0Hz), 8,06 (1H, ancho), 8,84 (1H, s),
10,57 (1H, s)
MS (ESI-): 451 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,14-2,35 (2H, m), 2,55-2,68 (1H,
m), 2,80 (1H, d, J=15Hz), 2,90 (1H, d, J=15Hz),
3,05-3,40 (3H, m), 7,17 (1H, d, J=4Hz), 7,26 (2H, d,
J=9Hz), 7,45 (1H, d, J=4Hz), 7,70 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8,88 (1H, s),
10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 368 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(acetoxiacetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (110 mg) se disolvió en ácido
trifluoroacético al 50% en diclorometano (10 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después
de concentrar la mezcla en vacío, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de SiO_{2} (eluyente: MeOH al 2% en
CHCl_{3}) para proporcionar
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(acetoxiacetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (65 mg) en forma de un polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,69-2,07 (4H, m), 2,14 (3H, s),
2,32-2,47 (1H, m), 2,92-3,55 (5H,
m), 4,67 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,32-7,52
(3H, m), 7,97 (1H, s)
MS (ESI-): 479 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,44 (3H, d, J=8Hz), 1,72-2,08 (4H, m),
2,33-2,49 (1H, m), 2,93-3,32 (4H,
m), 3,40-3,56 (1H, m), 5,04 (1H, q, J=8Hz), 7,22
(2H, d, J=3Hz), 7,32-7,53 (4H, m), 7,97 (1H, s),
8,84 (1H, s),10,19 (1H, s), 10,59 (1H, s)
MS (ESI-): 493 (M-H)
A una solución de ácido
3-clorofenilborónico (125 mg) en
N,N-dimetil-formamida desgasificada
(0,5 ml) se añadió una suspensión de
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (103 mg) en
N,N-dimetilformamida desgasificada (2,5 ml), una
solución de carbonato de sodio (424 mg) en agua desgasificada (1 ml)
y coronas de
N-[2-[2-(5-bromo-2-tienil)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il]acetil]hidroxilamina-tritilo
(59,2 \mumol, 14,8 \mumol/corona) en una atmósfera de nitrógeno.
Después de calentar la mezcla resultante durante 48 horas a 60ºC,
las coronas se lavaron con
N,N-dimetil-formamida desgasificada,
una solución de dietilditiocarbamato de sodio (500 mg) y
diisopropiletilamina (0,5 ml) en
N,N-dimetilformamida (100 ml),
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de metilo, agua,
metanol y diclorometano, sucesivamente. Las coronas se trataron con
ácido trifluoroacético al 5% en diclorometano durante 1 hora a la
temperatura ambiente y se separaron de la solución. Después de
evaporar la solución bajo una corriente de nitrógeno, el residuo se
purificó mediante HPLC (ácido trifluoroacético al 0,1% en etanol al
30%-hexano) para dar
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-clorofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (4,5 mg) en forma de un polvo.
MS (ESI+): 400,2 (M+H)
Los compuestos objeto listados en la Tabla se
obtuvieron de los Compuestos de partida 1 y 2 de una manera similar
a la del Ejemplo 163 de acuerdo con el siguiente esquema de
reacción.
Ejemplos 164 a
185
Esquema de
reacción
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 52.
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-aminoacetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (3,0 g) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-(t-butoxicarbonilamino)acetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,10 (4H, m), 2,34-2,48 (1H,
m), 2,92-3,62 (5H, m), 3,76-3,88
(2H, m), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,36-7,46 (3H, m),
7,49-7,56 (1H, m), 7,99 (1H, s), 10,69 (1H, s),
10,92 (1H, s)
MS (ESI+): 438 (M+H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(3-(N-metilamino)propionilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (112 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(3-(N-t-butoxi-carbonil-N-metilamino)propionil-amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,11 (4H, m), 2,32-2,47 (1H,
m), 2,61 (3H, t, J=4Hz), 2,78 (2H, t, J=7Hz),
2,90-3,30 (6H, m), 3,38-3,62 (1H,
m), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,23-7,50 (3H, m), 8,04
(1H, s), 8,36-8,58 (2H, m), 10,33 (1H, s), 10,61
(1H, s)
MS (ESI+): 466 (M+H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(((2S)-2-amino-3-(3-piridil)propionil)-amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (500 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-((2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(3-piridil)propionilamino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,06 (4H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,97-3,34 (4H, m), 3,46-3,55
(3H, m), 4,24 (1H, ancho), 7,23 (1H, d, J=4,0Hz),
7,41-7,44 (3H, m), 7,56 (1H, d, J=7,0Hz), 7,88 (1H,
dd, J=7,0, 7,0Hz), 7,95 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=7,0Hz), 8,48 (2H,
ancho), 8,77 (1H, ancho), 8,87 (1H, s ancho)
MS (ESI+): 529,1 (M+H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(2-(N-metilamino)acetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (78 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)acetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,65-2,08 (4H, m), 2,31-2,49 (1H,
m), 2,63 (2H, t, J=7Hz), 2,92-3,52 (5H, m),
3,92-4,00 (2H, m), 7,23 (1H, d, J=3Hz),
7,34-7,45 (3H, m), 7,49-7,57 (1H,
m), 7,98 (1H, s), 8,97-9,14 (2H, m), 10,67 (1H, s),
10,94 (1H, s)
MS (ESI+): 454 (M+H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(3-aminopropionilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (78 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(3-(t-butoxicarbonilamino)propionilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,09 (4H, m), 2,32-2,50 (1H,
m), 2,78 (2H, d, J=8Hz), 2,92-3,62 (7H, m), 7,23
(1H, d, J=3Hz), 7,32-7,57 (4H, m),
7,92-8,16 (4H, m), 10,45 (1H, s), 10,67 (1H, s)
MS (ESI+): 454 (M+H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-[3-(((2S)-2-amino-3-metoxipropionil)-amino)fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (1,64 g) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[3-(((2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-metoxipropionil)amino)fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,10 (4H, m), 2,34-2,53 (1H,
m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,10-3,56
(6H, m), 3,74-3,86 (2H, m),
4,17-4,29 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=3,5Hz),
7,38-7,46 (3H, m), 7,53-7,59 (1H,
m), 7,95 (1H, s), 8,30-8,44 (2H, m), 8,84 (1H, s
ancho), 10,63 (1H, s), 10,85 (1H, s ancho)
MS (ESI+): 482 (M+H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(2-hidroxiacetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (58 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-metoxicarboniloxiacetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,12 (4H, m), 2,32-2,49 (1H,
m), 2,91-3,28 (4H, m), 3,39-3,55
(1H, m), 4,01 (2H, d, J=7Hz), 5,71 (1H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, d,
J=3Hz), 7,38-7,40 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=3Hz),
7,60-7,72 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,79
(1H, s), 10,61 (1H, s)
MS (ESI-): 437 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(((2S)-2-hidroxipropionil)amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (65 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(((2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(((2S)-2-acetoxi-propionil)amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,33 (3H, s ancho), 1,67-2,12 (4H, m),
2,30-2,48 (1H, m), 2,90-3,71 (5H,
m), 4,09-4,24 (1H, m), 7,21 (1H, s ancho),
7,38-7,48 (3H, m), 7,68-7,75 (1H,
m), 8,11 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 451 (M-H)
A una solución de
(2S)-N-2-(tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(3-aminopropionil-amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (180 mg) en cloroformo (5 ml) y piridina
(1 ml) se añadió una solución de cloruro de metoxicarbonilo (38,1
mg) a la temperatura ambiente. Después de agitar a la misma
temperatura durante una noche, la mezcla se concentró en vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml), y la solución se
lavó sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 5%, una
solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró en vacío. Después de disolver el
residuo en cloruro de hidrógeno al 1% en metanol (5 ml), la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró
en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de SiO_{2} (eluyente: MeOH al 2% en CHCl_{3}) para proporcionar
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(3-(metoxicarbonilamino)propionilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (63 mg) en forma de un polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,22-2,11 (4H, m), 2,35-2,56 (3H,
m), 2,94-3,33 (6H, m), 3,42-3,58
(1H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,21-7,38 (1H, m),
7,32-7,38 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=3Hz),
7,42-7,50 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,85 (1H, m)
MS (ESI-): 508 (M-H)
A una solución de
(2S)-N-2-(tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-(t-butiloxicarbonil-metoxi)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (220 mg) en tetrahidrofurano
(THF):H_{2}O = 2:1 (3 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato
(23,9 mg) a la temperatura ambiente. Después de agitar a la misma
temperatura durante una noche, la mezcla de reacción se concentró en
vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con una solución de ácido cítrico al 1% y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró en vacío para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-carboximetoxifenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (190 mg) en forma de un sólido
amorfo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35-1,60 (6H, m), 1,66-1,71 (2H,
m), 1,73-2,05 (2H, m), 2,34-2,46
(1H, m), 2,90-3,50 (6H, m),
3,72-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 4,72 (2H, s),
6,96 (2H, d, J=9,0Hz), 7,16 (1H, d, J=4,0Hz), 7,32 (1H, d, J=4,0Hz),
7,56 (2H, d, J=9,0Hz), 11,2 (1H, s)
MS (ESI-): 522 (M-H)
A la mezcla de reacción de éster cíclico de
pinacol de ácido
4-(5-oxazolil)-bencenobenzoico,
obtenido en la Preparación 24-2), se añadió
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-(5-bromo-2-tienil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (679 mg),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (8,67 mg) y
carbonato de sodio 2M acuoso (7,5 ml) a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 3 horas a 80ºC y se recogió entre acetato de
etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 3%. La capa orgánica separada
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en
vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(eluido con metanol al 0,5 a 3% en cloroformo) para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[4-(5-oxazolil)-fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (795 mg) en forma de un sólido
amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,55 (4H, m), 1,61-1,75 (2H,
m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,05-2,25
(2H, m), 2,70-2,94 (2H, m),
3,01-3,17 (4H, m), 3,29-3,51 (1H,
m), 3,64-3,74 (1H, m), 4,53 (0,5H, s), 4,82 (0,5H,
s), 7,26-7,34 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,65 (4H, s),
7,94 (1H, s), 8,25 (0,5H, s), 8,37 (0,5H, s)
MS (ESI-): 515 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 85.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,75 (6H, m), 1,90-2,02 (2H,
m), 2,05-2,26 (2H, m), 2,70-2,93
(2H, m), 3,01-3,19 (2H, m),
3,28-3,53 (1H, m), 3,62-3,75 (1H,
m), 4,53, 4,83 (1H, s), 7,26-7,37 (2H, m), 7,56 (1H,
dd, J=8,0, 8,0Hz), 7,80-7,85 (2H, m), 8,09 (1H, s),
10,05 (1H, s)
MS (ESI-): 476 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,75 (6H, m), 1,86-2,00 (2H,
m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,65-2,91
(2H, m), 3,00-3,17 (4H, m),
3,26-3,49 (1H, m), 3,59-3,70 (1H,
m), 4,51, 4,81 (1H, s), 5,28 (1H, d, J=11Hz), 5,78 (1H, d,
J=17,7Hz), 6,66-6,75 (1H, m), 7,41 (2H, d, J=8,0Hz),
7,55 (2H, d, J=8,0Hz)
MS (ESI-): 474 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,41-1,71 (6H, m), 1,92-2,25 (4H,
m), 2,76-2,88 (2H, m), 3,05-3,19
(4H, m), 3,30-3,51 (1H, m),
3,69-3,76 (1H, m), 4,54, 4,84 (1H, s), 6,40 (1H, d,
J=15Hz), 7,45-7,74 (7H, m)
MS (ESI-): 518 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,39-1,75 (6H, m), 1,90-2,00 (2H,
m), 2,04-2,24 (2H, m), 2,63-2,91
(2H, m), 3,03-3,18 (4H, m),
3,27-3,50 (1H, m), 3,59-3,70 (1H,
m), 4,53 (0,5H, s), 4,80 (0,5H, s), 7,24-7,41 (5H,
m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,95 (0,5H, s), 8,12 (0,5H,
s)
MS (ESI-): 448 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35-1,60 (15H, m), 1,65-1,71 (2H,
m), 1,73-2,04 (2H, m), 2,34-2,45
(1H, m), 2,90-3,50 (6H, m),
3,72-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 7,01 (2H, d,
J=9,0Hz), 7,15 (1H, d, J=4,0Hz), 7,33 (1H, d, J=4,0Hz), 7,55 (2H, d,
J=9,0Hz)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-(etilaminocarbonilmetoxi)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (65 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 201.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,04 (3H, t, J=7,2Hz), 1,37-1,63 (6H, m),
1,69-1,81 (2H, m), 1,83-2,04 (2H,
m), 2,35-2,47 (1H, m), 2,87-3,51
(8H, m), 3,74-3,90 (1H, m), 3,95, 4,75 (1H, s), 4,49
(2H, s), 7,00 (2H, d, J=9,0Hz), 7,15-7,20 (1H, m),
7,33-7,36 (1H, m), 7,58 (2H, d, J=9,0Hz), 8,13 (1H,
ancho)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,26-2,09 (12H, m),
2,43-2,46 (1H, m), 2,78-3,56 (6H,
m), 3,72-3,92 (1H, m), 4,44, 4,75 (1H, s),
6,11-6,24 (1H, m), 7,09-7,42 (6H,
m), 7,85 (1H, s), 8,55 (1H, s)
MS (ESI-): 548 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 124.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,10 (6H, m), 1,30-2,10 (10H, m),
2,34-2,47 (1H, m), 2,83-3,30 (5H,
m), 3,40-3,53 (1H, m), 3,18-3,90
(2H, m), 4,36, 4,44 (1H, s), 6,04 (1H, d, J=8Hz),
7,09-7,40 (6H, m), 7,85 (1H, s), 8,44 (1H, s)
MS (ESI-): 548 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (2H, ancho),
1,62-1,67 (4H, m), 1,84-1,96 (2H,
m), 2,74-2,88 (2H, m), 2,96-3,06
(2H, m), 3,08-3,14 (2H, m),
3,31-3,41 (2H, m), 3,49-3,54 (1H,
m), 3,55-3,60 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=6,0Hz),
3,70-3,80 (1H, m), 4,48 (1/2H, ancho), 4,84 (1/2H,
ancho), 7,17-7,24 (4H, m), 7,30-7,50
(5H, m)
MS (ESI-): 568,4 (M-H)
A una solución de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-aminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (7,00 g), ácido etoxiacético (2,04 g) y
1-hidroxibenzotriazol (2,65 g) en
N,N-dimetilformamida (80 ml) se añadió hidrocloruro
de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSCD HCl) (3,75 g) a la temperatura ambiente. Después de agitar a
la misma temperatura durante una noche, la mezcla se concentró en
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y la
solución se lavó sucesivamente con una solución de ácido cítrico al
5%, una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO_{2}
(eluyente: MeOH al 1% en CHCl_{3}) para proporcionar
(2S)-N-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-[5-(3-(2-etoxiacetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (7,00 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,33-1,62 (6H, m),
1,70-2,12 (4H, m), 2,35-2,50 (1H,
m), 2,88-3,22 (5H, m), 3,38-3,52
(1H, m), 3,58 (2H, q, J=7Hz), 3,75-3,92 (1H, m),
4,44, 4,75 (1H, s), 7,18-7,25 (1H, m),
7,34-7,45 (3H, m), 7,55-7,64 (1H,
m), 8,03 (1H, s), 9,81 (1H, s), 11,24 (1H, s)
MS (ESI-): 549 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que la del Ejemplo 206.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,36-2,10 (10H, m), 2,36-2,51 (1H,
m), 2,60 (3H, d, J=6Hz), 2,87-3,30 (5H, m),
3,40-3,54 (1H, m), 3,72-3,90 (1H,
m), 4,43, 4,76 (1H, m), 4,57 (2H, s), 7,18-7,30 (2H,
m), 7,35-7,52 (4H, m), 7,99 (1H, s), 10,14 (1H, s),
11,25 (1H, s)
MS (ESI-): 578 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,51 (11H, m), 1,59-2,01 (6H,
m), 2,04-2,25 (2H, m), 2,64-2,91
(2H, m), 3,00-3,17 (4H, m),
3,26-3,50 (4H, m), 3,53-3,72 (2H,
m), 3,80-3,94 (1H, m), 4,34-4,45
(1H, m), 4,53 (0,5H, s), 4,82 (0,5H, s), 5,45-5,59
(1H, m), 7,20-7,36 (5H, m),
7,43-7,51 (1H, m), 7,75-7,83 (1H,
m), 8,18 (0,5H, s), 8,31 (0,5H, s), 8,49 (1H, s ancho)
MS (ESI+): 683 (M+H+NH_{3})
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,76 (8H, m), 1,86-1,98 (2H,
m), 2,04-2,22 (2H, m), 2,69-2,92
(2H, m), 3,02-3,17 (2H, m),
3,26-3,51 (1H, m), 3,62-3,73 (1H,
m), 3,68 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,52, 4,72 (1H, s),
6,87-6,95 (2H, m), 7,13-7,32 (6H,
m), 7,45-7,56 (3H, m), 8,56, 8,59 (1H, s)
MS (ESI-): 611 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,26-1,63 (6H, m), 1,40 (9H, s),
1,68-2,06 (4H, m), 2,35-2,48 (1H,
m), 2,88-3,30 (5H, m), 3,36-3,53
(1H, m), 3,74 (2H, d, J=7Hz), 3,72-3,92 (1H, m),
4,43, 4,75 (1H, s), 7,03-7,12 (1H, m),
7,18-7,24 (1H, m), 7,40-7,53 (4H,
m), 7,98 (1H, s), 10,05 (1H, s), 11,25 (1H, s)
MS (ESI-): 620 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,01 (3H, t, J=7Hz),
1,36-1,78 (10H, m), 1,88-1,99 (2H,
m), 2,03-2,25 (2H, m), 2,65-2,93
(2H, m), 2,98-3,18 (2H, m),
3,28-3,52 (1H, m), 3,58 (2H, t, J=7Hz),
3,62-3,74 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,52, 4,82 (1H, s),
7,23-7,38 (4H, m), 7,52-7,59 (1H,
m), 7,80 (1H, s), 8,19, 8,32 (1H, s), 8,56 (1H, s)
MS (ESI-): 563 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,95 (2H, ancho),
2,08-2,23 (2H, m), 2,64-2,88 (2H,
m), 3,06 (2H, s), 3,16 (2H, ancho), 3,39-3,50 (2H,
m), 3,62 (2H, t, J=7,5Hz), 4,06 (2H, s), 4,54 (1/2H, ancho), 4,80
(1/2H, ancho), 7,21-7,30 (2H, m),
7,34-7,36 (2H, m), 7,52-7,56 (1H,
m), 7,80 (1H, s), 7,94 (1/2H, s), 8,12 (1/2H, s), 8,34 (1H, s)
MS (ESI-): 577,3 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (2H, ancho),
1,57-1,70 (2H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,07-2,20 (2H, m), 2,66 (2H, t, J=6,0Hz),
2,70-2,89 (2H, m), 3,06 (2H, s),
3,10-3,16 (2H, m), 3,26-3,44 (1H,
m), 3,47 (3H, s), 3,62-3,70 (2H, m), 3,75 (2H, t,
J=6,0Hz), 4,52 (1/2H, ancho), 4,82 (1/2H, ancho),
7,20-7,25 (2H, m), 7,28-7,31 (2H,
m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,70-7,73
(1H, m), 8,18 (1/2H, s), 8,31 (1/2H, s), 8,31 (1H, s)
MS (ESI-): 549,4 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (4H, ancho),
1,55-1,58 (2H, m), 1,94 (2H, ancho),
2,07-2,20 (2H, m), 2,66-2,88 (2H,
m), 3,05 (2H, s), 3,09-3,14 (2H, m),
3,27-3,48 (1H, m), 3,53 (3H, s),
3,60-3,72 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,52 (1/2H, ancho),
4,81 (1/2H, ancho), 7,23-7,30 (2H, m),
7,43-7,46 (2H, m), 7,55-7,59 (1H,
m), 7,80 (1H, s), 8,04 (1/2H, s), 8,20 (1/2H, s), 8,30 (1H, s)
MS (ESI-): 535,3 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,31-1,81 (8H, m), 1,84-2,28 (4H,
m), 2,58-2,76 (2H, m), 2,92-3,22
(4H, m), 3,30-3,84 (4H, m),
4,02-4,22 (2H, m), 4,37-4,49 (1H,
m), 4,62, 4,94 (1H, s), 6,89-7,90 (13H, m),
7,99-8,14 (2H, m), 8,66, 8,78 (1H, s), 10,00, 10,46
(1H, s)
MS (ESI-): 756 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,76 (8H, m), 1,88-1,99 (2H,
m), 2,05-2,26 (2H, m), 2,67-2,92
(2H, m), 2,98-3,18 (2H, m),
3,28-3,51 (1H, m), 3,62-3,75 (1H,
m), 4,62 (2H, s), 4,52, 4,82 (1H, s), 6,98-7,11 (3H,
m), 7,23-7,30 (2H, m), 7,32-7,40
(4H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,79 (1H, s), 8,24, 8,35
(1H, s), 8,36 (1H, s)
MS (ESI-): 597 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,34-1,77 (8H, m), 1,86-1,99 (2H,
m), 2,05-2,24 (2H, m), 2,66-2,90
(2H, m), 3,03-3,17 (2H, m),
3,28-3,52 (1H, m), 3,62-3,74 (1H,
m), 3,82 (3H, s), 4,52, 4,82 (1H, s), 4,61 (2H, s),
6,52-6,65 (3H, m), 7,22-7,30 (3H,
m), 7,33-7,42 (2H, m), 7,55-7,62
(1H, m), 7,72-7,82 (1H, m),
8,26-8,42 (2H, m)
MS (ESI-): 627 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,32-1,78 (8H, m), 1,86-1,98 (2H,
m), 2,06-2,25 (2H, m), 2,71-2,92
(2H, m), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,01-3,20 (2H, m),
3,28-3,52 (1H, m), 3,63-3,77 (1H,
m), 4,35 (2H, t, J=7Hz), 4,54, 4,84 (1H, s),
6,78-7,03 (4H, m), 7,12-7,36 (5H,
m), 7,47-7,65 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,73 (1H,
s)
MS (ESI-): 644 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-2,01 (10H, m), 2,05-2,23 (2H,
m), 2,66-2,94 (2H, m), 3,01-3,19
(2H, m), 3,29-3,53 (1H, m),
3,62-3,26 (1H, m), 4,53, 4,82 (1H, s), 4,58 (2H, s),
6,92-7,10 (5H, m), 7,24-7,39 (3H,
m), 7,56-7,62 (1H, m), 7,73-7,77
(1H, m), 8,34 (1H, s), 8,39, 8,49 (1H, s)
MS (ESI-): 615 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,78 (8H, m), 1,87-2,01 (2H,
m), 2,06-2,26 (2H, m), 2,65-2,94
(2H, m), 3,03-3,23 (2H, m),
3,27-3,56 (1H, m), 3,62-3,36 (1H,
m), 3,80 (3H, s), 4,52, 4,83 (1H, s), 4,57 (2H, s),
6,84-7,03 (4H, m), 7,24-7,43 (4H,
m), 7,54-7,67 (1H, m), 7,80 (1H, s),
8,28-8,49 (2H, m)
MS (ESI-): 627 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,75 (8H, m), 1,48 (9H, s),
1,88-2,01 (2H, m), 2,06-2,24 (2H,
m), 2,62-2,88 (4H, m), 2,91 (3H, s),
3,02-3,17 (2H, m), 3,27-3,50 (1H,
m), 3,58-3,75 (3H, m), 4,53, 4,32 (1H, s),
7,18-7,31 (6H, m), 7,52-7,59 (1H,
m), 7,70-7,83 (1H, m)
MS (ESI-): 648 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,22-1,27 (2H, m), 1,43 (9H, s),
1,63-1,68 (4H, m), 1,98 (2H, ancho),
2,07-2,25 (2H, m), 2,74-2,98 (2H,
m), 3,04-3,20 (6H, m), 3,41-3,48
(1H, m), 3,66-3,76 (1H, m), 4,45 (1/2H, ancho),
4,54-4,63 (1H, ancho), 4,86 (1/2H, ancho),
5,31-5,45 (1H, m), 6,82-7,00 (2H,
m), 7,04-7,20 (3H, m), 7,22-7,27
(2H, m), 7,52-7,65 (2H, m),
8,43-8,59 (3H, m)
MS (ESI+): 713,1 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,76 (6H, m), 1,88-2,01 (2H,
m), 2,04-2,26 (2H, m), 2,64-2,92
(2H, m), 3,00-3,17 (4H, m),
3,27-3,51 (1H, m), 3,61-3,72 (1H,
m), 4,08 (2H, s), 4,16 (2H, d, J=6Hz), 4,52 (0,5H, s), 4,81 (0,5H,
s), 5,33 (1H, d, J=9Hz), 5,37 (1H, d, J=16,5Hz),
5,90-6,04 (1H, m), 7,23-7,39 (5H,
m), 7,53-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,16 (0,5H, s),
8,22 (0,5H, s), 8,35 (1H, s)
MS (ESI-): 561 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H, t,
J=7,5Hz), 1,41 (2H, ancho), 1,92 (2H, ancho),
2,04-2,17 (2H, m), 2,55 (4H, ancho),
2,73-2,91 (2H, m), 3,02-3,13 (4H,
m), 3,28-3,49 (1H, m), 3,64-3,74
(1H, m), 4,03-4,05 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,5Hz),
4,52 (1/2H, ancho), 4,83 (1/2H, ancho), 7,11-7,21
(3H, m), 7,37-7,43 (1H, m),
7,48-7,56 (2H, m), 7,74-7,80 (1H,
m), 8,46 (1H, ancho)
MS (ESI-): 628,2 (M-H+Cl)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,74 (8H, m), 1,51 (9H, s),
1,88-2,00 (2H, m), 2,05-2,55 (2H,
m), 2,18-2,92 (2H, m), 3,03 (3H, s),
3,05-3,16 (2H, m), 3,28-3,50 (1H,
m), 3,62-3,76 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,53, 4,83 (1H,
s), 7,22-7,34 (4H, m), 7,43 (1H, ancho),
7,67-7,85 (1H, m), 8,42, 8,50 (1H, s)
MS (ESI-): 634 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,72 (8H, m), 1,44 (9H, s),
1,88-2,01 (2H, m), 2,05-2,23 (2H,
m), 2,57-2,67 (2H, m), 2,75-2,89
(2H, m), 3,00-3,17 (4H, m),
3,28-3,56 (3H, m), 3,65-3,76 (1H,
m), 4,54, 4,84 (1H, s), 5,28 (1H, s ancho),
7,13-7,28 (4H, m), 7,48-7,66 (2H,
m), 8,14 (1H, s ancho), 8,75, 8,78 (1H, s)
MS (ESI-): 634 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 125.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,09 (3H, t, J=7Hz), 1,32-2,07 (10H, m), 2,36 (2H,
q, J=7Hz), 2,37-2,47 (1H, m),
2,88-3,22 (5H, m), 3,35-3,54 (1H,
m), 3,74-3,02 (1H, m), 4,44, 4,75 (1H, s),
7,17-7,25 (1H, m), 7,30-7,42 (3H,
m), 7,43-7,52 (1H, m), 8,00 (1H, s), 9,98 (1H, s),
11,36 (1H, s)
MS (ESI-): 519 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,01 (3H, t, J=7Hz),
1,35-1,84 (10H, m), 2,05-2,25 (2H,
m), 2,37 (2H, q, J=7Hz), 2,66-2,92 (2H, m),
2,97-3,17 (2H, m), 3,27-3,52 (1H,
m), 3,60-3,77 (1H, m), 4,54, 4,74 (1H, s),
7,08-7,32 (5H, m), 7,48-7,66 (2H,
m), 8,64 (1H, ancho)
MS (ESI-): 533 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,78 (8H, m), 1,89-2,00 (2H,
m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,67-2,94
(2H, m), 3,02-3,18 (3H, m),
3,26-3,52 (1H, m), 3,58-3,69 (2H,
m), 3,66 (3H, s), 4,25 4,32 (2H, m), 4,52, 4,83 (1H, s),
6,90-7,00 (1H, m), 7,20-7,32 (5H,
m), 7,63 (1H, s), 8,34, 8,46 (1H, s)
MS (ESI-): 565 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,34-1,62 (6H, m), 1,71-2,08 (4H,
m), 2,36-2,47 (1H, m), 2,88-3,34
(5H, m), 3,39-3,52 (2H, m),
3,74-3,92 (3H, m), 4,19-4,37 (3H,
m), 4,42, 4,77 (1H, s), 7,18-7,27 (1H, m),
7,32-7,52 (7H, m), 7,62-7,70 (1H,
m), 7,75 (2H, d, J=7Hz), 7,92 (2H, d, J=7Hz), 8,02 (1H, s)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,77 (8H, m), 1,86-2,00 (2H,
m), 2,03-2,24 (2H, m), 2,71-2,92
(2H, m), 3,00-3,20 (2H, m),
3,38-3,54 (1H, m), 3,65-3,78 (1H,
m), 4,52, 4,72 (1H, s), 4,72 (2H, s), 7,14-7,35 (4H,
m), 7,52, 7,59 (1H, s), 7,56-7,67 (1H, m),
8,06-8,15 (1H, m), 8,59-8,70 (1H,
m)
MS (ESI-): 535 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,78 (8H, m), 1,49, 1,57 (3H, d, J=8Hz),
1,88-2,00 (2H, m), 2,07-2,22 (2H,
m), 2,72-2,92 (2H, m), 3,03-3,19
(2H, m), 3,29-3,56 (1H, m),
3,64-3,78 (1H, m), 4,53, 4,82 (1H, s), 5,06, 5,34
(1H, q, J=8Hz), 7,18-7,36 (4H, m),
7,53-7,68 (2H, m), 8,10 (1H, s ancho), 8,55, 8,59
(1H, s)
MS (ESI-): 577 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,54 (4H, m), 1,60-1,73 (2H,
m), 1,88-2,00 (2H, m),2,06-2,25 (2H,
m), 2,67-2,91 (2H, m), 3,02-3,18
(4H, m), 3,29-3,51 (1H, m),
3,62-3,75 (1H, m), 4,21 (2H, s), 4,53 (0,5H, s),
4,82 (0,5H, s), 7,23-7,29 (2H, m),
7,32-7,41 (2H, m), 7,51-7,59 (1H,
m), 7,70-7,76 (1H, m), 8,22 (0,5H, s),
8,28-8,36 (1,5H, s)
MS (ESI-): 539 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-(9-(fluorenilmetoxicarbonilamino)-acetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (478 mg) se disolvió en una solución de
piperidina al 20% en N,N-dimetilformamida (8 ml) a
la temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura
durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO_{2}
(eluyente: MeOH al 1-5% en CHCl_{3}) para dar
(2S)-N-hidroxi-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-aminoacetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (335 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,37-1,65 (6H, m), 1,70-2,08 (4H,
m), 2,34-2,50 (1H, m), 2,87-3,52
(8H, m), 3,72-3,90 (1H, m), 4,44, 4,75 (1H, s),
7,18-7,25 (1H, m), 7,32-7,44 (3H,
m), 7,52-7,60 (1H, m), 8,02 (1H, s)
MS (ESI+): 522 (M+H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(3-aminopropionilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (1,56 g) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 234.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,32-2,09 (10H, m), 2,32-2,48 (3H,
m), 2,72-3,56 (8H, m), 3,72-3,90
(1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 7,17-7,24 (1H, m),
7,28-7,51 (3H, m), 7,43-7,54 (1H,
m), 8,01 (1H, s), 12,4 (1H, s ancho)
MS (ESI-): 534 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-(metoxicarbonilamino)acetilamino)-fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (88 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 125.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,72 (8H, m), 1,87-1,99 (2H,
m), 2,07-2,27 (2H, m), 2,79-2,92
(2H, m), 3,00-3,23 (2H, m),
3,28-3,52 (1H, m), 3,68-3,76 (1H,
m), 3,75 (3H, s), 3,96-4,12 (2H, m), 4,53, 4,84 (1H,
s), 5,76-5,88 (1H, m), 7,05-7,22
(5H, m), 7,36-7,55 (2H, m), 8,40 (1H, s)
MS (ESI-): 578 (M-H)
A una solución de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-formilfenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (100 mg) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se
añadió gota a gota borohidruro de sodio (8,71 mg) en agua (0,7 ml) a
la temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la
reacción se detiene añadiendo solución de ácido cítrico acuoso al
1%. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y la
solución se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra en vacío. La solución resultante se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: metanol al
0,5-3% en cloroformo) para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-hidroximetilfenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (96 mg) en forma de un sólido
amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,72 (6H, m), 1,81-2,00 (2H,
m), 2,03-2,25 (2H, m), 2,67-3,17
(6H, m), 3,29-3,51 (1H, m),
3,61-3,72 (1H, m), 4,52, 4,81 (1H, s), 4,72 (2H, d,
J=6,0Hz), 7,25-7,41 (4H, m), 7,52 (1H, d, J=8,5Hz),
7,60 (1H, s)
MS (ESI-): 478 (M-H)
Una solución de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-etenilfenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (200 mg), tetraóxido de osmio
microencapsulado (5,34 mg) y N-metilmorforina
N-óxido (98,5 mg) en una mezcla de
H_{2}O-acetona-acetonitrilo
(1:1:1) (3,0 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 12
horas. Después de completarse la reacción, el catalizador se separó
por filtración. Después de lavar con metanol, los filtrados reunidos
se concentraron en vacío. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: metanol al
0,5-3% en cloroformo) para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-(cis-1,2-dihidroxietil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido en forma de un sólido amorfo (200
mg).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,75 (6H, m), 1,90-2,00 (2H,
m), 2,07-2,23 (2H, m), 2,60-2,89
(2H, m), 3,09-3,17 (4H, m),
3,25-3,50 (1H, m), 3,59-3,71 (1H,
m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,52, 4,80 (1H, s),
4,80-4,88 (1H, m), 7,34-7,40 (3H,
m), 7,54-7,59 (3H, m)
MS (ESI-): 508 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(fenoxicarboniloximetil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (620 mg) se obtuvo a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-hidroximetil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (500 mg) de una manera similar a la del
Ejemplo 125.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,75 (6H, m), 1,90-2,01 (2H,
m), 2,06-2,23 (2H, m), 2,65-2,90
(2H, m), 3,04-3,17 (4H, m),
3,30-3,50 (1H, m), 3,62-3,70 (1H,
m), 4,53, 4,81 (1H, s), 5,28 (2H, s), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,25-7,31 (4H, m), 7,37-7,42 (4H,
m), 7,59-7,61 (1H, m), 7,66 (1H, s)
MS (ESI-): 598 (M-H)
A una solución de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(fenoxicarboniloxi-metil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (200 mg) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió metilamina
acuosa al 40% (0,17 ml). Después de agitar durante 3 horas a la
misma temperatura, la mezcla se concentró en vacío. El residuo se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de ácido cítrico
acuosa al 1%, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
(eluyente: CHCl_{3}) para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(metilamino-carboniloximetil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (150 mg) en forma de un sólido
amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,75 (6H, m), 1,90-2,00 (2H,
m), 2,05-2,23 (2H, m), 2,83 (3H, d, J=5,0Hz),
2,89-3,17 (6H, m), 3,29-3,50 (1H,
m), 3,61-3,71 (1H, m), 4,53, 4,81 (1H, s), 5,11 (2H,
s), 7,25-7,31 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J=8,0, 8,0Hz),
7,51-7,59 (3H, m)
MS (ESI-): 535 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-(2-(metilaminocarbonil)etenil)-fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (270 mg) se obtuvo a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-(2-carboxietenil)-fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (300 mg) de una manera similar a la del
Ejemplo 31.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,73 (6H, m), 1,88-2,02 (2H,
m), 2,09-2,25 (2H, m), 2,78-2,89
(2H, m), 2,96 (3H, d, J=5Hz), 3,05-3,19 (4H, m),
3,29-3,51 (1H, m), 3,65-3,75 (1H,
m), 4,54, 4,84 (1H, s), 6,40 (1H, d, J=15Hz),
7,20-7,59 (7H, m), 8,78 (1H, d, J=5 Hz)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-(2-(etilaminocarbonil)etenil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (280 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 31.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,23 (3H, t, J=7,2Hz), 1,38-1,73 (6H, m),
1,90-2,01 (2H, m), 2,07-2,23 (2H,
m), 2,78-2,88 (2H, m), 3,02-3,20
(4H, m), 3,38-3,48 (3H, m),
3,67-3,76 (1H, m), 4,54, 4,84 (1H, s), 6,41 (1H, d,
J=15Hz), 7,21-7,59 (7H, m), 8,78 (1H, ancho)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-metilaminocarbonilmetoxi)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (720 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 242.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,37-1,62 (6H, m), 1,67-1,81 (2H,
m), 1,82-2,05 (2H, m), 2,33-2,45
(1H, m), 2,66 (3H, d, J=4,5Hz), 2,90-3,50 (6H, m),
3,73-3,91 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 4,50 (2H, s),
7,01 (2H, d, J=9,0Hz), 7,16 (1H, d, J=4,0Hz), 7,32 (1H, d, J=4,0Hz),
7,59 (2H, d, J=9,0Hz), 8,07 (1H, ancho), 11,23 (1H, s)
Una mezcla de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[3-(cloroacetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (98 mg), yoduro de
n-tetrabutilamonio (5 mg) y
2-aminoetanol (27,7 mg) en
N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se agitó durante 14
horas a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró en vacío y
se recogió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[3-[(2-hidroxietilamino)acetilamino]fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (100 mg) en forma de un sólido
amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,77 (6H, m), 1,89-2,00 (2H,
m), 2,05-2,24 (2H, m), 2,68-2,91
(4H, m), 3,00-3,18 (4H, m),
3,29-3,52 (3H, m), 3,62-3,80 (3H,
m), 4,53 (0,5H, s), 4,82 (0,5H, s), 7,22-7,32 (4H,
m), 7,59-7,67 (1H, m), 7,69-7,75
(3H, m), 8,01 (1H, s), 9,48 (1H, s)
MS (ESI-): 564 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[3-[(4-morfolino)acetilamino]fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (96 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 244.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,56 (4H, m), 1,61-1,73 (2H,
m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,06-2,32
(2H, m), 2,61-2,87 (6H, m),
3,05-3,19 (4H, m), 3,31-3,51 (1H,
m), 3,62-3,74 (1H, m), 3,77-3,85
(4H, m), 4,53 (0,5H, s), 4,81 (0,5H, s), 7,25-7,31
(2H, m), 7,33-7,38 (2H, m),
7,52-7,61 (1H, m), 7,74-7,80 (1H,
m), 8,00-8,23 (1H, m), 9,10 (1H, s)
MS (ESI-): 590 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,04 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,96-3,27 (4H, m), 3,4-3,54 (1H,
m), 7,25 (1H, d, J=4,0Hz), 7,48 (1H, ancho), 7,59 (2H, d, J=7,5Hz),
8,02 (1H, ancho), 8,85 (1H, ancho)
MS (ESI-): 407,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,08 (4H, m), 2,37-2,45 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,43-3,52
(1H, m), 4,49 (2H, d, J=6,0Hz), 7,24 (2H, m),
7,31-7,34 (4H, m), 7,61 (1H, d, J=3,0Hz), 7,75 (2H,
d, J=7,5Hz), 7,95 (2H, d, J=7,5Hz), 8,84 (1H, s), 9,10 (1H, t,
J=6,0Hz)
MS (ESI+): 523,1 (M+H+Na)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 1,73-2,05 (4H, m),
2,37-2,45 (1H, m), 2,96-3,25 (4H,
m), 3,42-3,53 (1H, m), 4,15 (2H, q, J=7,0Hz), 7,20
(1H, d, J=4,0Hz), 7,28-7,34 (3H, m), 7,48 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,82 (1H, s), 8,84 (1H, ancho), 9,85 (1H, s), 10,60 (1H,
ancho)
MS (ESI-): 451,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,05 (4H, m), 2,36-2,47 (1H,
m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,41-3,52
(1H, m), 4,31 (2H, d, J=7,0Hz), 6,68 (1H, t, J=7,0Hz),
7,18-7,38 (10H, m), 7,86 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,84
(1H, s)
MS (ESI-): 512,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,95 (3H, t, J=7,0Hz), 1,66 (2H, qt, J=7,0, 7,0Hz),
1,72-2,05 (4H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,94-3,29 (4H, m), 3,40-3,53
(1H, m), 4,05 (2H, t, J=7,0Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,29-7,34 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=4,0Hz), 7,83 (1H,
s), 8,83 (1H, s), 9,73 (1H, s), 10,59 (1H, s)
MS (ESI-): 465,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,26 (6H, d, J=6,0Hz), 1,74-2,04 (4H, m),
2,35-2,55 (1H, m), 2,94-3,25 (4H,
m), 3,40-3,51 (1H, m), 4,40 (1H, qq, J=6,0, 6,0Hz),
7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,36 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,85 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,67 (1H, s), 10,59 (1H,
s)
MS (ESI-): 465,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,05 (4H, m), 2,36-2,47 (1H,
m), 2,94-3,29 (4H, m), 3,42-3,52
(1H, m), 3,88 (2H, d, J=6,0Hz), 4,35 (2H, d, J=6,0Hz), 7,21 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=4,0Hz),
7,84 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,94 (1H, s), 10,08 (1H, s)
MS (ESI-): 485,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,91 (3H, t, J=8Hz), 1,24-1,41 (2H, m),
1,52-1,66 (2H, m), 1,69-2,08 (4H,
m), 2,33 (2H, t, J=8Hz), 2,32-2,48 (1H, m),
2,92-3,28 (4H, m), 3,37-3,54 (1H,
m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (2H, d, J=3Hz), 7,40 (1H, d, J=3Hz),
7,42-7,52 (1H, m), 7,99 (1H, s), 10,00 (1H, s),
10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 463 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,26 (3H, t, J=8Hz), 1,72-2,08 (4H, m),
2,36-2,49 (1H, m), 2,89 (2H, q, J=8Hz),
2,94-3,30 (4H, m), 3,39-3,55 (1H,
m), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,32-7,44 (4H, m), 7,90
(1H, s), 8,85 (1H, s), 10,39 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI+): 469 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,08 (4H, m), 2,33 (3H, s),
2,35-2,46 (1H, m), 2,92-3,38 (4H,
m), 3,39-3,53 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,29-7,46 (4H, m), 7,90 (1H, s)
MS (ESI-): 453 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,07 (4H, m), 2,32-2,48 (1H,
m), 2,92-3,34 (4H, m), 3,52-3,65
(1H, m), 5,18 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,26-7,50 (10H, m), 7,85 (1H, s), 9,91(1H,
s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 513 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,40 (9H, s), 1,66-2,08 (4H, m),
2,35-2,48 (1H, m), 2,92-3,32 (4H,
m), 3,45-3,53 (1H, m), 3,73 (2H, d, J=7Hz), 7,07
(1H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,32-7,54 (4H,
m), 7,97 (1H, s), 10,05 (1H, s), 10,61 (4H, s)
MS (ESI-): 536 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,09 (4H, m), 2,35-2,49 (1H,
m), 2,94-3,29 (4H, m), 3,42-3,55
(1H, m), 4,74 (2H, s), 7,00-7,12 (2H, m), 7,22 (1H,
s ancho), 7,32-7,47 (5H, m),
7,51-7,62 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,22
(1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 547 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,09 (4H, m), 2,32-2,48 (1H,
m), 2,92-3,30 (4H, m), 3,56-3,72
(1H, m), 7,17-7,30 (4H, m),
7,31-7,51 (6H, m), 7,89 (1H, s), 10,37 (1H, s),
10,61 (1H, s)
MS (ESI-): 499 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,09 (4H, m), 2,35-2,48 (1H,
m), 2,92-3,32 (4H, m), 3,54-3,66
(1H, m), 3,68 (2H, s), 7,20 (1H, d, J=3Hz),
7,28-7,52 (8H, m), 7,99 (1H, s), 10,33 (1H, s),
10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 531 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,08 (4H, m), 2,36-2,48 (1H,
m), 2,94-3,62 (13H, m), 3,82 (2H, d, J=7Hz), 6,96
(1H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,31-7,49 (4H,
m), 8,02 (1H, s), 8,84 (1H, s ancho)
MS (ESI-): 549 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,05, 1,12 (3H, t, J=8Hz), 1,68-2,07 (4H, m),
2,35-2,48 (1H, m), 2,76-3,36 (9H,
m), 3,39-3,54 (1H, m), 4,63 (2H, s), 7,21 (1H, d,
J=3Hz), 7,32-7,47 (4H, m), 8,00 (1H, s), 8,85 (1H,
s), 10,18 (1H, s), 10,61 (1H, s)
MS (ESI-): 522 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,78 (6H, d, J=8Hz), 1,72-2,08 (4H, m),
2,35-2,49 (1H, m), 2,94-3,31 (4H,
m), 3,42-3,56 (1H, m), 3,63-3,77
(1H, m), 4,04 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=3Hz),
7,32-7,43 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=3Hz),
7,56-7,64 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,68
(1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI+): 482 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,65-2,09 (4H, m), 2,32-2,51 (1H,
m), 2,88-3,53 (5H, m), 3,66 (2H, t, J=8Hz), 4,04
(2H, s), 4,34 (2H, t, J=8Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,30-7,51 (4H, m), 8,03 (1H, s), 10,37 (1H, s),
10,62 (1H, s)
MS (ESI-): 506 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,04 (4H, m), 2,38-2,45 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,39-3,54
(1H, m), 3,72 (3H, s), 6,86 (2H, d, J=7,5Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,23-7,32 (3H, m), 7,37 (2H, d, J=7,5Hz), 7,50 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,87 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,84 (1H, s),
10,59 (1H, s)
MS (ESI-): 528,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,05 (4H, m), 2,37-2,48 (1H,
m), 2,96-3,25 (4H, m), 3,58-3,69
(1H, m), 7,21 (1H, d, J=4,0Hz), 7,30-7,36 (3H, m),
7,42 (1H, d, J=4,0Hz), 7,82 (1H, dd, J=7,5, 5,0Hz), 7,90 (1H, s),
8,29 (12H, d, J=7,5Hz), 8,45 (1H, d, J=5,0Hz), 9,03 (1H, s), 9,48
(1H, s), 9,85 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 499,2 (M-H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(((2S)-2-aminopropionil)amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (120 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(((2S)-2-terc.-butoxi-carbonilaminopropionil)amino)-fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,50 (3H, d, J=7,0Hz), 1,72-2,03 (4H, m),
2,35-2,46 (1H, m), 2,95-3,27 (4H,
m), 3,43-3,54 (1H, m), 4,05 (1H, t ancho, J=7,0Hz),
7,21 (1H, d, J=4,0Hz), 7,37-7,43 (3H, m), 7,55 (1H,
d, J=7,5Hz), 7,95 (1H, s), 8,28-8,32 (3H, m), 10,63
(1H, s), 10,81 (1H, s)
MS (ESI-): 450,7 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,27 (3H, d, J=6,0Hz), 1,38 (9H, s), 1,72-2,04 (4H,
m), 2,37-2,42 (1H, m), 2,95-3,25
(4H, m), 3,38-3,51 (1H, m),
4,08-4,15 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=7,0Hz), 7,20 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d,
J=7,5Hz), 7,50 (1H, ancho), 7,96 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,04 (1H,
s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 550,3 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(((2R)-2-aminopropionil)amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-aceta-
mida 1,1-dióxido (130 mg) a partir de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(((2R)-2-terc.-butoxicarbonilaminopro-
pionil)amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1,1-dióxido.
mida 1,1-dióxido (130 mg) a partir de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(((2R)-2-terc.-butoxicarbonilaminopro-
pionil)amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,50 (3H, d, J=7,0Hz), 1,72-2,03 (4H, m),
2,35-2,46 (1H, m), 2,95-3,27 (4H,
m), 3,43-3,54 (1H, m), 4,05 (1H, t ancho, J=7,0Hz),
7,21 (1H, d, J=4,0Hz), 7,37-7,43 (3H, m), 7,55 (1H,
d, J=7,5Hz), 7,95 (1H, s), 8,28-8,32 (3H, m), 10,63
(1H, s), 10,81 (1H, s)
MS (ESI-): 452,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,04 (4H, m), 2,24 (3H, s),
2,37-2,45 (1H, m), 2,95-3,26 (4H,
m), 3,44-3,53 (1H, m), 4,67 (2H, s), 6,90 (2H, d,
J=7,5Hz), 7,11 (2H, d, J=7,5Hz), 7,21 (1H, d, J=4,0Hz),
7,34-7,37 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=4,0Hz), 7,56 (1H,
d, J=6,0Hz), 8,01 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,17 (1H, s), 10,59 (1H,
s)
MS (ESI-): 528,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,05 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,89 (6H, s), 2,96-3,27 (4H, m),
3,44-3,54 (1H, m), 4,17 (2H, s), 7,22 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=5,0Hz),
7,95 (1H, s), 8,84 (1H, ancho), 9,88 (1H, ancho), 10,60 (1H, s),
10,82 (1H, s)
MS (ESI-): 464,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,04 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,41-3,49
(1H, m), 4,63 (2H, d, J=5,0Hz), 5,25 (1H, d, J=8,0Hz), 5,38 (1H, d,
J=8,0Hz), 5,93-6,06 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,30-7,35 (3H, m), 7,49 (1H, d, J=4,0Hz), 7,84 (1H,
s), 8,83 (1H, s), 9,85 (1H, s)
MS (ESI-): 463,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 1,73-2,05 (4H, m),
2,36-2,47 (1H, m), 2,94-3,25 (4H,
m), 3,42-3,54 (1H, m), 3,87 (2H, d, J=7,0Hz), 4,13
(2H, q, J=7,5Hz), 6,50 (1H, t, J=7,0Hz), 7,18 (1H, d, J=4,0Hz),
7,21-7,30 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=4,0Hz), 7,83 (1H,
s), 8,83 (1H, s), 8,96 (1H, s)
MS (ESI-): 508,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,06 (4H, m), 2,36-2,46 (1H,
m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,42-3,53
(1H, m), 4,11 (2H, s), 4,64 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=4,0Hz),
7,28-7,43 (8H, m), 7,54-7,57 (1H,
m), 8,01 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 527,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,52-2,06 (12H, m), 2,36-2,47 (1H,
m), 2,78 (1H, tt, J=7,0, 7,0Hz), 2,95-3,25 (4H, m),
3,40-3,54 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,32-7,34 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=4,0Hz),
7,45-7,49 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,98
(1H, s), 10,61 (1H, s)
MS (ESI-): 475,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,04 (4H, m), 2,40-2,45 (1H,
m), 2,95-3,25 (6H, m), 3,41-3,50
(1H, m), 4,75 (1H, t, J=5,0Hz), 6,22 (1H, t, J=5,0Hz),
7,16-7,25 (3H, m), 7,35 (1H, d, J=4,0Hz), 7,82 (1H,
s), 8,71 (1H, s), 8,83 (1H, s)
MS (ESI-): 466,4 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,07 (4H, m), 2,35-2,44 (1H,
m), 2,95-3,27 (4H, m), 3,48-3,66
(5H, m), 7,12-7,51 (4H, m),
7,86-7,90 (2H, m), 8,00-8,08 (2H,
m), 9,10 (1H, s), 9,85 (1H, s), 10,62 (1H, s)
MS (ESI+): 468,3 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,06 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,84 (2H, t, J=6,0Hz), 2,95-3,26 (4H, m),
3,43-3,56 (1H, m), 3,90 (2H, t, J=6,0Hz), 7,21 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 7,42 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,47-7,52 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,85 (1H,
s)
MS (ESI-): 469,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,05 (4H, m), 2,34-2,44 (1H,
m), 2,89 (3H, s), 2,93-3,23 (4H, m),
3,41-3,51 (1H, m), 7,12 (2H, d, J=7,5Hz), 7,15 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,31 (1H, d, J=4,0Hz), 7,50 (2H, d, J=7,5Hz)
MS (ESI-): 457,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,07 (4H, m), 2,38-2,48 (1H,
m), 2,97-3,54 (5H, m), 6,86 (1H, d, J=16Hz), 7,06
(1H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 7,24 (1H, d, J=4,0Hz), 7,34 (2H, dd, J=8,0,
8,0Hz), 7,56 (1H, d, J=4,0Hz), 7,61 (1H, d, J=16Hz),
7,65-7,75 (6H, m), 8,85 (1H, s), 10,2 (1H, s), 10,6
(1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,07 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,97-3,52 (5H, m), 3,74 (3H, s), 6,83 (1H, d,
J=16Hz), 6,92 (2H, d, J=8,5Hz), 7,24 (1H, d, J=4,0Hz),
7,54-7,75 (8H, m), 8,85 (1H, s), 10,08 (1H, s), 10,6
(1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,07 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,98-3,53 (5H, m), 6,83 (1H, d, J=16Hz), 17,18
(2H, dd, J=8,5, 8,5Hz), 7,24 (1H, d, J=4,0Hz),
7,57-7,75 (8H, m), 8,85 (1H, s), 10,3 (1H, s), 10,6
(1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,13 (3H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 1,71-2,07 (4H, m),
2,36-2,46 (1H, m), 2,62 (2H, ddd, J=7,5, 7,5,
7,5Hz), 2,96-3,52 (5H, m), 7,20-7,21
(3H, m), 7,46 (1H, d, J=4,0Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5Hz), 8,85 (1H,
s)
MS (ESI-): 436 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,06 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,96-3,50 (5H, m), 3,56 (3H, s), 4,19 (2H, d,
J=7,0Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5Hz), 7,43 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5Hz), 7,70 (1H, t, J=7,0Hz), 8,85 (1H,
s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 451 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, t, J=7,2Hz), 1,70-2,07 (4H, m),
2,33-2,45 (1H, m), 2,54 (2H, q, J=7,2Hz),
2,95-3,50 (5H, m), 4,86 (2H, s), 6,95 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,16 (1H, d, J=4,0Hz), 7,34 (1H, d, J=4,0Hz), 7,55 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,84 (1H, ancho)
MS (ESI-): 450 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,46-0,51 (2H, m), 0,60-0,66 (2H,
m), 1,70-2,07 (4H, m), 2,34-2,45
(1H, m), 2,66-2,75 (1H, m),
2,95-3,50 (5H, m), 4,47 (2H, s), 6,99 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,16 (1H, d, J=4,0Hz), 7,35 (1H, d, J=4,0Hz), 7,57 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,15 (1H, ancho), 8,84 (1H, s), 10,59 (1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,82 (3H, t, J=7,5Hz), 1,39-1,50 (2H, m),
1,73-2,07 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,95-3,52 (7H, m), 4,50 (2H, s), 7,01 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,17 (1H, d, J=4,0Hz), 7,35 (1H, d, J=4,0Hz), 7,58 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,11 (1H, ancho), 8,85 (1H, s), 10,59 (1H, s)
MS (ESI-): 479 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,05 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,95-3,50 (5H, m), 6,71-6,74
(1H, m), 7,00 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=8,0Hz),
7,17-7,25 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=4,0Hz), 8,85 (1H,
s), 9,62 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 380 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (3H, dd, J=7,2, 7,2Hz), 1,27-1,37 (2H, m),
1,37-1,47 (2H, m), 1,70-2,05 (4H,
m), 2,37-2,45 (1H, m), 2,95-3,50
(7H, m), 6,16 (1H, dd, J=7,0, 7,0Hz), 7,17-7,28 (4H,
m), 7,37 (1H, d, J=4,0Hz), 7,84 (1H, s), 8,55 (1H, s), 10,6 (1H,
s)
MS (ESI-): 478 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,07 (4H, m), 2,38-2,47 (1H,
m), 2,95-3,31 (5H, m), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,29-7,37 (3H, m), 7,44 (1H, d, J =4,0Hz),
7,47-7,68 (4H, m), 7,94-7,96 (2H,
m), 8,02 (1H, d, J=8,3Hz), 8,15 (1H, d, J=8,3Hz), 8,85 (1H, s), 9,27
(1H, s), 10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 548 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,07 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,96-3,25 (5H, m), 3,72-3,76
(2H, m), 5,02-5,19 (2H, m),
5,80-5,94 (1H, m), 6,29-6,32 (1H,
m), 7,18-7,26 (3H, m), 7,38 (1H, d, J =4,0Hz), 7,84
(1H, s), 8,68 (1H, s), 10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 462 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,88 (6H, d, J=6,6Hz), 1,65-2,07 (5H, m),
2,40-2,47 (1H, m), 2,94 (2H, dd, J=6,5, 6,5Hz),
3,00-3,50 (5H, m), 6,23 (1H, dd, J=6,5, 6,5Hz),
7,17-7,20 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=4,0Hz), 7,84 (1H,
s), 8,54 (1H, s), 10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 478 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,83-0.95 (2H, m), 1,11-1,25 (3H,
m), 1,60-1,75 (6H, m), 1,83-2,07
(4H, m), 2,37-2,45 (1H, m),
2,93-3,07 (4H, m), 3,08-3,30 (3H,
m), 6,22 (1H, ancho), 7,19-7,28 (4H, m), 7,37 (1H,
d, J=4,0Hz), 8,55 (1H, s), 10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 518 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,06 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,95-3,01 (2H, m), 3,05-3,25
(3H, m), 3,28 (3H, s), 3,35-3,51 (4H, m),
6,21-6,25 (1H, m), 7,16-7,25 (4H,
m), 7,37 (1H, d, J=4,0Hz), 7,83 (1H, s), 8,68 (1H, s),
8,79-8,86 (1H, ancho), 10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 480 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,08 (3H, t, J=7,0Hz), 1,70-2,08 (4H, m),
2,37-2,45 (1H, m), 2,94 (3H, s),
2,97-3,54 (7H, m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,25 (2H,
d, J=8,0Hz), 7,37 (1H, d, J=4,0Hz), 7,45 (2H, d, J=8,0Hz), 7,84 (1H,
s), 8,84 (1H, s), 10,59 (1H, s)
MS (ESI-): 464 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,08 (4H, m), 2,37-2,45 (1H,
m), 2,93 (3H, s), 2,94-3,10 (2H, m), 3,17 (3H, s),
3,18-3,55 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,25 (1H,
d, J=16Hz), 7,45 (1H, d, J=16Hz), 7,55 (1H, d, J=4,0Hz), 7,66 (2H,
d, J=8,5Hz), 7,75 (2H, d, J=8,5Hz), 8,84 (1H, ancho), 10,60 (1H,
s)
MS (ESI-): 461 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,11 (6H, d, J=6,5Hz), 1,70-2,07 (4H, m),
2,36-2,44 (1H, m), 2,97-3,55 (5H,
m), 3,40-4,00 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=16Hz), 7,23
(1H, d, J=4,0Hz), 7,40 (1H, d, J=16Hz), 7,55 (1H, d, J=4,0Hz), 7,58
(2H, d, J=8,5Hz), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz), 7,99 (1H, d, J=7,5Hz), 10,6
(1H, s)
MS (ESI-): 475 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,88 (3H, t, J=7,5Hz), 1,47 (2H, q, J=7,5Hz),
1,70-2,07 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,96-3,55 (7H, m), 6,65 (1H, d, J=16Hz), 7,23
(1H, d, J=4,0Hz), 7,40 (1H, d, J=16Hz), 7,55 (1H, d, J=4,0Hz), 7,60
(2H, d, J=8,5Hz), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, t, J=7,0Hz), 10,6
(1H, s)
MS (ESI-): 475 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,05 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,67 (3H, d, J=4,5Hz), 2,95-3,51 (5H, m), 7,15
(2H, d, J=8,7Hz), 7,21 (1H, d, J=4,0Hz), 7,43 (1H, d, J=4,0Hz), 7,63
(2H, d, J=8,7Hz), 7,65-7,68 (1H, m), 8,85 (1H, s),
10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 437 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,08 (3H, dd, J=7,2, 7,2Hz), 1,71-2,05 (4H, m),
1,85-1,96 (1H, m), 2,95-3,30 (6H,
m), 3,41-3,53 (1H, m), 7,15 (2H, d, J=8,7Hz), 7,20
(1H, d, J=4,0Hz), 7,43 (1H, d, J=4,0Hz), 7,63 (2H, d, J=8,7Hz), 7,80
(1H, dd, J=7,0, 7,0Hz), 8,85 (1H, s), 10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 451 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,07 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,53 (3H, s), 2,95-3,53 (5H, m), 7,21 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,44 (1H, d, J=4,0Hz), 7,51 (1H, d, J=4,0Hz), 7,91 (1H, d,
J=4,0Hz), 8,85 (1H, s)
MS (ESI-): 412 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 166.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,05 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,97-3,28 (4H, m), 3,41 (3H, s),
3,42-3,51 (1H, m), 4,36 (2H, s), 7,21 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,22 (2H, d, J=8,5Hz), 7,48 (1H, d, J=4,0Hz), 7,70 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,84 (1H, s)
MS (ESI-): 452 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,31 (3H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 1,70-1,93 (4H, m),
2,36-2,47 (1H, m), 2,97-3,51 (5H,
m), 4,27 (2H, ddd, J=7,5, 7,5 7,5Hz), 7,21 (1H, d, J=4,0Hz), 7,30
(2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (1H, d, J=4,0Hz), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz)
MS (ESI-): 452 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,03-1,06 (4H, m), 1,70-2,05 (5H,
m), 2,36-2,47 (1H, m), 2,95-3,51
(5H, m), 7,17-7,21 (3H, m), 7,46 (1H, d, J=4,0Hz),
7,66 (2H, d, J=8,5Hz), 8,84 (1H, s), 10,58 (1H, s)
MS (ESI-): 448 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,22 (3H, t, J=7,2Hz), 1,70-2,07 (4H, m),
2,35-2,45 (1H, m), 2,95-3,52 (5H,
m), 4,17 (2H, q, J=7,2Hz), 4,82 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16
(1H, d, J=4,0Hz), 7,34 (1H, d, J=4,0Hz), 7,56 (2H, d, J=8,5Hz), 8,83
(1H, s), 10,6 (1H, s)
A una solución de isocianato de
4-clorofenilo 0,5 M (192 mg) en diclorometano (2,5
ml) se añadió
N-[2-[2-(5-(3-aminofenil)-2-tienil]-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il]acetil]hidroxilamina
tritil coronas (26 \mumol, 13,2 \mumol/corona x 2). La mezcla de
reacción se dejó durante una noche a la temperatura ambiente. Las
coronas se lavaron con N,N-dimetilformamida, metanol
y diclorometano, sucesivamente. Las coronas se trataron con ácido
trifluoroacético al 5% en diclorometano durante 1 hora a la
temperatura ambiente y se retiraron de la solución. Después de
evaporar la solución bajo una corriente de nitrógeno, el residuo se
purificó mediante HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al
0,1% en acetonitrilo, gradiente de 10-40%) para dar
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(4-clorofenilaminocarbonilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (1,6 mg) en forma de un polvo
blanco.
MS (ESI+): 551,3 (M+H+NH_{3})
Los siguientes compuestos se obtuvieron
esencialmente de la misma manera a la del Ejemplo 306.
MS (ESI-): 492,3 (M-H)
MS (ESI-): 506,4 (M-H)
MS (ESI+): 550,7 (M+H+NH_{3})
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(((R)-2-amino-2-fenilacetil)amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (76 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,64-2,11 (4H, m), 2,32-2,98 (1H,
m), 2,87-3,62 (5H, m), 5,30 (1H, s ancho), 7,22 (1H,
s), 7,34-7,82 (10H, m), 7,97 (1H, s), 8,91 (2H, s
ancho), 10,66 (1H, s ancho), 11,27 (1H, s)
MS (ESI+): 514 (M+H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(3-(benzoilamino)propionilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (96 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 194.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,64-2,10 (4H, m), 2,33-2,48 (1H,
m), 2,58-2,76 (2H, m), 2,88-3,56
(9H, m), 7,21 (1H, s ancho), 7,30-7,64 (8H, m), 7,84
(2H, s ancho), 8,03 (1H, s ancho), 8,64 (1H, s ancho)
MS (ESI-): 554 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(3-(etilaminocarbonilamino)propionilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (98 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 194.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,96 (3H, t, J=7Hz), 1,69-2,10 (4H, m),
2,33-2,48 (1H, m), 2,90-3,64 (11H,
m), 7,19 (1H, d, J=3Hz), 7,28-7,51 (5H, m), 8,04
(1H, s)
MS (ESI-): 521 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(3-(metanosulfonilamino)propionilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (54 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 194.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,22-2,12 (4H, m), 2,35-2,49 (1H,
m), 2,58 (2H, t, J=7Hz), 2,99 (3H, s), 2,94-3,62
(7H, m), 7,06-7,16 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=3Hz),
7,33-7,39 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=3Hz),
7,43-7,52 (1H, m), 8,01 (1H, s)
MS (ESI-): 528 (M-H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-((4-piperidiniloxi)acetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (55 mg) se obtuvo a partir de
(2S)-N-hidroxi-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-((1-terc.-butoxicarbonil-4-piperidinil-oxi)acetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido de una manera similar a la del Ejemplo
52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,11 (8H, m), 2,34-2,98 (1H,
m), 2,89-3,56 (8H, m), 4,14 (2H, s),
7,11-7,62 (5H, m), 8,00 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,83
(1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI+): 522 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 85.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (2H, ancho),
1,40-1,49 (2H, m), 1,64-1,68 (2H,
m), 1,94 (2H, ancho), 2,10-2,20 (2H, m),
2,76-2,80 (2H, m), 3,00 (2H, s),
3,06-3,10 (2H, m), 3,15 (2H, ancho),
3,33-3,51 (1H, m), 3,65-3,74 (1H,
m), 4,55 (1/2H, ancho), 4,82 (1/2H, ancho), 7,01 (1H, ancho),
7,11-7,16 (3H, m), 7,45 (2H, d, J=7,5Hz), 8,25
(1/2H, s), 8,33 (1/2H, s)
MS (ESI-): 541,4 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,37 (6H, m), 1,69-1,81 (2H, m),
1,87-2,07 (2H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,90-3,50 (6H, m), 3,57 (3H, s),
3,72-3,88 (1H, m), 4,20 (2H,d, J=7,0Hz), 4,45, 4,75
(1H, s), 7,20-7,22 (1H, m), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz),
7,41-7,43 (1H, m), 7,61 (2H, d, J=8,5Hz), 7,72 (1H,
t, J=7,0Hz)
MS (ESI-): 535 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,03-1,07 (4H, m), 1,39-1,64 (6H,
m), 1,70-2,05 (5H, m), 2,35-2,45
(1H, m), 2,90-3,51 (6H, m),
3,75-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s),
7,02-7,05 (1H, m), 7,19 (2H, d, J=8,5Hz),
7,44-7,47 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5Hz)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,22 (3H, t, J=7,0Hz), 1,35-1,62 (6H, m),
1,66-2,05 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,90-3,50 (6H, m), 3,73-3,90
(1H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0Hz), 4,45, 4,75 (1H, s), 4,82 (2H, s),
6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16-7,21 (1H, m),
7,32-7,36 (1H, m), 7,57 (2H, d, J=8,5Hz)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, t, J=7,2Hz), 1,35-1,65 (6H, m),
1,67-2,05 (4H, m), 2,32-2,45 (1H,
m), 2,54 (2H, q, J=7,2Hz), 2,90-3,50 (6H, m),
3,74-3,89 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 4,86 (2H, s),
6,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16-7,20 (1H, m),
7,31-7,35 (1H, m), 7,55 (2H, d, J=8,5Hz)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,45-0,50 (2H, m), 0,60-0,65 (2H,
m), 1,35-1,65 (6H, m), 1,70-2,07
(4H, m), 2,35-2,45 (1H, m),
2,65-2,74 (1H, m), 2,90-3,50 (6H,
m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,47 (2H, s), 4,45, 4,75 (1H,
s), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15-7,20 (1H, m),
7,30-7,35 (1H, m), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 8,15 (1H,
ancho), 11,20 (1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35-1,64 (6H, m), 1,66-2,05 (4H,
m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,90-3,50
(6H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s),
6,70-6,73 (1H, m), 7,00-7,07 (2H,
m), 7,16-7,21 (2, m), 7,35-7,40 (1H,
m), 9,61 (1H, s)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,43-1,78 (6H, m), 1,85-1,98 (2H,
m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,58 (3H, s),
2,63-2,86 (2H, m), 2,95-3,17 (4H,
m), 2,95-3,61 (1H, m), 3,65-3,82
(1H, m), 4,51, 4,83 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=4,0Hz), 7,57 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,64 (1H, d, J=4,0Hz), 7,70 (1H, d, J=4,0Hz)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-aminocarbonilfenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (49 mg) se obtuvo a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-carboxifenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (133 mg) de una manera similar a la del
Ejemplo 32.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, ancho),
1,63-1,68 (2H, m), 1,94 (2H, ancho),
2,08-2,17 (2H, m), 2,30-2,36 (2H,
m), 3,00-3,22 (4H, m), 3,26-3,47
(1H, m), 3,68-3,76 (1H, m), 4,55 (1/2H, ancho), 4,85
(1/2H, ancho), 7,43-7,57 (5H, m),
7,63-7,70 (3H, m), 7,75-7,80 (1H,
m)
MS (ESI+): 493,6 (M+H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-(bencilaminocarbonil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (85 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 323.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,51-1,60 (2H, m), 1,70-1,79 (4H,
m), 1,89-1,96 (2H, m), 2,08-2,18
(2H, m), 2,76-2,83 (2H, ancho),
2,97-3,14 (4H, m), 3,40-3,64 (1H,
m), 3,72-3,92 (1H, m), 4,60-4,65
(2H, m), 4,68 (1/2H, ancho), 4,84 (1/2H, ancho),
7,20-7,37 (7H, m), 7,56-7,83 (4H,
m)
MS (ESI-): 581,2 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 125.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,34 (1H, t,
J=7,0Hz), 1,46 (2H, ancho), 1,64-1,69 (4H, m), 1,94
(2H, ancho), 2,07-2,20 (2H, m),
2,67-2,88 (2H, m), 3,06 (2H, s),
3,11-3,16 (2H, m), 3,30-3,48 (1H,
m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 4,53
(1/2H, ancho), 4,81 (1/2H, ancho), 6,69 (1H, s),
7,27-7,32 (5H, m), 7,64 (1H, s), 8,05 (1/2H, s)
MS (ESI-): 535,2 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,99 (3H, t,
J=6,0Hz), 1,45 (2H, ancho), 1,63-1,75 (6H, m), 1,95
(2H, ancho), 2,06-2,21 (2H, m),
2,63-2,91 (2H, m), 3,05 (2H, s), 3,12 (2H, ancho),
3,28-3,50 (1H, m), 3,58-3,69 (1H,
m), 4,07-4,15 (2H, m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,80
(1/2H, ancho), 6,65 (1H, s), 7,20-7,30 (5H, m), 7,66
(1H, s), 7,96 (1/2H, s), 8,12 (1/2H, s)
MS (ESI-): 549,4 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (6H, d,
J=7,5Hz), 1,45 (2H, ancho), 1,64-1,68 (4H, m), 1,94
(2H, ancho), 2,05-2,21 (4H, m),
2,64-2,86 (2H, m), 3,05 (2H, s),
3,10-3,15 (2H, m), 3,30-3,38 (1H,
m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,80
(1/2H, ancho), 5,02 (1H, qq, J=7,5, 7,5Hz), 6,59 (1H, s),
7,24-7,28 (5H, m), 7,67 (1H, s), 7,94 (1/2H, s),
8,10 (1/2H, s)
MS (ESI-): 549,4 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, ancho),
1,62-1,68 (4H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,07-2,22 (4H, m), 2,63-2,89 (2H,
m), 3,05 (2H, s), 3,10-3,16 (2H, m),
3,28-3,48 (1H, m), 3,61-3,66 (1H,
m), 3,75 (2H, t, J=5,0Hz), 4,43 (2H, t, J=5,0Hz), 4,52 (1/2H,
ancho), 4,80 (1/2H, ancho), 6,80 (1H, s), 7,23-7,31
(5H, m), 7,65 (1H, s), 8,02 (1/2H, s), 8,17 (1/2H, s)
MS (ESI-): 569,3 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,96 (3H, t, J=7Hz),
1,32-1,78 (12H, m), 1,85-1,99 (2H,
m), 2,03-2,25 (2H, m), 2,40 (2H, t, J=7Hz),
2,69-2,93 (2H, m), 2,98-3,18 (2H,
m), 3,28-3,51 (1H, m), 3,62-3,77
(1H, m), 4,55, 4,83 (1H, s), 7,10-7,32 (4H, m),
7,47-7,69 (3H, m), 8,66 (1H, s)
MS (ESI-): 547 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J=8Hz),
1,39-1,77 (8H, m), 1,34-2,00 (2H,
m), 2,06-2,75 (2H, m), 2,71-2,96
(2H, m), 2,99 (2H, q, J=8Hz), 3,04-3,17 (2H, m),
3,29-3,52 (2H, m), 3,64-3,76 (1H,
m), 4,55, 4,84 (1H, s), 7,15-7,32 (4H, m),
7,38-7,54 (3H, m), 8,49, 8,58 (1H, s)
MS (ESI-): 551 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,78 (8H, m), 1,86-2,00 (2H,
m), 2,07-2,75 (2H, m), 2,43, 2,45 (3H, s),
2,72-2,97 (2H, m), 3,03-3,22 (2H,
m), 3,30-3,54 (1H, m), 3,64-3,76
(1H, m), 4,56, 4,74 (1H, s ancho), 7,12-7,32 (4H,
m), 7,40-7,53 (2H, m), 7,62-7,71
(1H, m), 8,65, 8,72 (1H, s)
MS (ESI-): 537 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,72 (8H, m), 1,86-1,98 (2H,
m), 2,02-2,22 (2H, m), 2,65-2,92
(2H, m), 2,98-3,16 (2H, m),
3,28-3,50 (1H, m), 3,62-3,73 (1H,
m), 4,52, 4,71 (1H, s), 5,21 (2H, s), 6,88 (1H, s ancho),
7,19-7,46 (10H, m), 7,62 (1H, s ancho), 8,26, 8,38
(1H, s)
MS (ESI-): 597 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,79 (8H, m), 1,87-1,99 (2H,
m), 2,04-2,24 (2H, m), 2,17-2,93
(2H, m), 3,02-3,17 (2H, m),
3,27-3,52 (1H, m), 3,63-3,74 (1H,
m), 4,53, 4,82 (1H, s), 4,59 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8Hz), 6,96 (2H,
d, J=8Hz), 7,22-7,39 (5H, m),
7,56-7,62 (1H, m), 7,22-7,28 (1H,
m), 8,30 (1H, s), 8,34, 8,45 (1H, s)
MS (ESI+): 633, 634 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,34 (8H, m),
1,85-1,99 (2H, m), 2,03-2,24 (2H,
m), 2,68-2,94 (2H, m), 3,00-3,20
(2H, m), 3,29-3,53 (1H, m),
3,62-3,77 (1H, m), 4,53, 4,82 (1H, s),
7,11-7,47 (11H, m), 7,63, 7,67 (1H, s), 8,49, 8,57
(1H, s)
MS (ESI-): 583 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,32-2,09 (10H, m), 2,34-2,51 (1H,
m), 2,87-3,62 (14H, m), 3,73-3,92
(1H, m), 3,80 (2H, d, J=7Hz), 4,43, 4,76 (1H, s), 6,96 (1H, t,
J=7Hz), 7,17-7,26 (1H, m), 7,32-7,53
(4H, m), 8,02 (1H, s)
MS (ESI-): 633 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-(N-etil-N-metilaminocarboniloxi)acetil-amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (220 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 211.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18, 1,23 (3H, t,
J=8Hz), 1,37-1,74 (8H, m), 1,89-2,01
(2H, m), 2,06-2,23 (2H, m),
2,72-2,88 (2H, m), 2,99, 3,03 (3H, s),
3,05-3,18 (2H, m), 3,15-3,28 (1H,
m), 4,53, 4,83 (1H, s), 4,72, 4,74 (2H, s),
7,15-7,32 (4H, m), 7,52 (1H, s ancho), 7,59, 7,64
(1H, s ancho), 8,23 (1H, s), 8,62-8,75 (1H, m)
MS (ESI-): 606 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 124.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (2H, ancho),
1,60-1,66 (4H, m), 1,83-1,90 (2H,
m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,74 (2H, ancho),
2,92-3,00 (2H, m), 3,04-3,10 (2H,
m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,68-3,78
(1H, m), 4,33-4,42 (2H, m), 4,57 (1/2H, ancho), 4,72
(1/2H, ancho), 6,93-7,12 (6H, m),
7,27-7,25 (2H, m), 7,28-7,32 (4H,
m)
MS (ESI-): 596,4 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (2H, ancho),
1,62-1,73 (4H, m), 1,90 (2H, ancho),
2,03-2,20 (2H, m), 2,77 (2H, ancho),
2,96-3,03 (2H, m), 3,08-3,14 (2H,
m), 3,33-3,54 (1H, m), 3,68-3,75
(1H, m), 3,77 (3H, s), 4,61 (1/2H, ancho), 4,86 (1/2H, ancho),
6,80-6,93 (4H, m), 7,10-7,29 (6H,
m), 7,38-7,53 (2H, m), 9,04 (1/2H, s), 9,42 (1/2H,
s)
MS (ESI-): 611,5 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,22-1,33 (5H, m), 1,42-1,47 (2H,
m), 1,62-1,70 (2H, m), 1,94 (2H, ancho),
2,07-2,20 (2H, m), 2,74-2,86 (2H,
m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,49-3,52
(2H, m), 3,68-3,78 (2H, m),
3,97-4,27 (4H, m), 4,58 (1/2H, ancho), 4,85 (1/2H,
ancho), 5,68-5,80 (1H, m), 6,96-7,24
(5H, m), 7,28-7,34 (1H, m),
7,40-7,46 (1H, m), 9,12 (1/2H, s), 9,31 (1/2H,
s)
MS (ESI-): 592,3 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, dd, J=7,2,
7,2Hz), 1,26-1,74 (10H, m),
1,85-1,99 (2H, m), 2,02-2,21 (2H,
m), 2,74-2,89 (2H, m), 2,97-3,26
(6H, m), 3,31-3,54 (1H, m),
3,71-3,80 (1H, m), 4,60, 4,83 (1H, s),
5,42-5,53 (1H, m), 6,95 (1H, d, J=4Hz),
7,01-7,30 (5H, m), 7,38-7,43 (1H,
m), 9,3, 9,51 (1H, s)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,30-1,65 (6H, m), 1,75-1,92 (2H,
m), 1,93-2,19 (2H, m), 2,70-2,88
(2H, m), 2,92-3,20 (4H, m),
3,30-3,46 (1H, m), 3,70 (1H, ancho), 4,56, 4,83 (1H,
s), 6,93-7,80 (12H, m), 7,95 (1H, dd, J=8,0,
8,0Hz)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,70 (6H, m), 1,85-2,25 (4H,
m), 2,75-2,88 (2H, m), 2,95-3,17
(4H, m), 3,30-3,52 (1H, m),
3,70-3,90 (3H, m), 4,59, 4,83 (1H, s),
5,10-5,23 (2H, m), 5,40-5,49 (1H,
m), 5,80-5,94 (1H, m), 6,95-7,28
(6H, m)
MS (ESI-): 546 (M-H)
A una solución de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-aminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (150 mg) y tienilamina (163 mg) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió
3-(fenoxicarbonilamino)piridina (83 mg) y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. La
mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, hidrógeno-carbonato de
sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice 60 (agente
eluyente: metanol al 3%-cloroformo) para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(3-piridilaminocarbonil-amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (150 mg) en forma de un sólido amorfo
blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (2H, ancho),
1,45-1,62 (4H, m), 1,94 (4H, ancho),
2,05-2,25 (2H, m), 2,92 (2H, ancho),
3,02-3,11 (4H, m), 3,32-3,50 (1H,
m), 3,78 (1H, ancho), 4,20-4,23 (1H, m), 4,62 (1/2H,
ancho), 4,94 (1/2H, ancho), 6,89-7,27 (4H, m),
6,89-7,27 (4H, m), 7,30-7,46 (1H,
m), 7,51-7,72 (2H, m), 8,03-8,21
(1H, m), 8,40 (1/2H, s), 8,45 (1/2H, s)
MS (ESI+): 585,4 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera similar a la del Ejemplo 125.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, ancho),
1,58-1,68 (4H, m), 1,94 (2H, ancho),
2,07-2,22 (2H, m), 2,66-2,90 (2H,
m), 3,04-3,52 (2H, m), 3,09-3,15
(2H, m), 3,30-3,49 (1H, m),
3,63-3,72 (1H, m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,67 (2H, d,
J=7,0Hz), 4,80 (1/2H, ancho), 5,27 (1H, d, J=8,0Hz), 5,38 (1H, d,
J=8,0Hz), 5,89-6,04 (1H, m), 6,83 (1H, s),
7,24-7,34 (5H, m), 7,63 (1H, s), 8,20 (1/2H, s),
8,35 (1/2H, s)
MS (ESI-): 547,3 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, ancho),
1,61-1,68 (4H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,06-2,22 (2H, m), 2,64-2,87 (2H,
m), 3,03 (2H, s ancho), 3,08-3,13 (2H, m),
3,28-3,47 (1H, m), 3,61-3,67 (1H,
m), 4,08 (2H, d, J=7,5Hz), 4,52 (1/2H, ancho), 4,63 (1H, s), 4,68
(1H, s), 4,67 (2H, d, J=15Hz), 4,82 (1/2H, ancho),
7,30-7,40 (9H, m), 7,53 (1H, d, J=5,0Hz), 7,77 (1H,
s), 8,01 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,34 (1H, s)
MS (ESI-): 611,5 (M-H)
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera similar a la del Ejemplo 206.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,43-1,48 (14H, m), 1,65-1,68 (4H,
m), 1,94 (42H, ancho), 2,04-2,20 (2H, m),
2,67-2,87 (2H, m), 3,04-3,07 (2H,
m), 3,10-3,15 (2H, m), 3,28-3,62
(1H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 4,32 (1/2H, ancho), 4,52
(1/2H, ancho), 4,82 (1/2H, ancho), 7,20-7,30 (4H,
m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,67 (1/2H, s), 7,77 (1/2H,
s), 8,36 (1/2H, s), 8,54 (1/2H, s)
MS (ESI-): 634,3 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,43-1,48 (14H, m), 1,65-1,68 (4H,
m), 1,94 (42H, ancho), 2,04-2,20 (2H, m),
2,67-2,87 (2H, m), 3,04-3,07 (2H,
m), 3,10-3,15 (2H, m), 3,28-3,62
(1H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 4,32 (1/2H, ancho), 4,52
(1/2H, ancho), 4,82 (1/2H, ancho), 7,20-7,30 (4H,
m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,67 (1/2H, s), 7,77 (1/2H,
s), 8,36 (1/2H, s), 8,54 (1/2H, s)
MS (ESI-): 634,3 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (2H, ancho),
1,56-1,68 (4H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,07-2,21 (2H, m), 2,33 (3H, s),
2,63-2,90 (2H, m), 3,05 (2H, s),
3,11-3,13 (2H, ancho), 3,30-3,48
(1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,60
(2H, s), 4,80 (1/2H, ancho), 6,90 (2H, d, J=8,0Hz), 7,15 (2H, d,
J=8,0Hz), 7,22-7,29 (2H, m),
7,33-7,36 (2H, m), 7,55-7,59 (1H,
m), 7,80 (1H, s), 8,00 (1/2H, s), 8,14 (1/2H, s), 8,32 (1H, s)
MS (ESI-): 611,3 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (2H, ancho),
1,62-1,68 (4H, m), 1,95 (4H, ancho),
2,04-2,23 (2H, m), 2,41 (6H, s),
2,65-2,88 (1H, m), 3,05 (2H, s), 3,10 (2H, m),
3,12-3,15 (2H, m), 3,26-3,49 (1H,
m), 3,62-3,72 (1H, m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,80
(1/2H, ancho), 7,23-7,29 (2H, m), 7,34 (2H, d,
J=5,0Hz), 7,60-7,66 (1H, m), 7,76 (1H, ancho), 8,00
(1/2H, ancho), 8,18 (1/2H, ancho), 9,19 (1H, s)
MS (ESI+): 550,3 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,34-1,98 (10H, m), 2,03-2,25 (2H,
m), 2,69-2,88 (2H, m), 3,02-3,18
(2H, m), 3,27-3,51 (1H, m),
3,62-3,26 (1H, m), 3,68 (2H, s), 4,53, 4,83 (1H, s
ancho), 7,00-7,66 (10H, m), 7,73, 7,76 (1H, s),
8,65-8,75
\hbox{(1/2H, s)}
MS (ESI-): 616 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20-1,62 (6H, m), 1,40 (9H, s),
1,68-2,06 (4H, m), 2,34-2,48 (1H,
m), 2,86-3,32 (5H, m), 3,73-3,86
(1H, m), 4,40, 4,75 (1H, s ancho), 5,86 (1H, d, J=8Hz),
7,16-7,23 (1H, m), 7,28-7,61 (10H,
m), 7,96 (1H, s), 10,37 (1H, s), 11,23 (1H, s)
MS (ESI-): 696 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (6H, d, J=7Hz),
1,36-1,77 (8H, m), 1,88-2,00 (2H,
m), 2,65-2,92 (2H, m), 3,02-3,18
(2H, m), 3,28-3,51 (1H, m),
3,62-3,73 (1H, m), 3,77 (1H, q, J=7Hz), 4,07 (1H,
s), 4,52, 4,82 (1H, s ancho), 7,23-7,48 (4H, m),
7,52-7,60 (1H, m), 7,78 (1H, s), 8,18, 8,32 (1H, s
ancho), 8,40 (1H, s)
MS (ESI+): 565 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,77 (10H, m), 1,47 (9H, s),
1,89-2,01 (4H, m), 2,06-2,24 (2H,
m), 2,68-2,92 (2H, m), 3,02-3,18
(4H, m), 3,28-3,52 (1H, m),
3,58-3,74 (2H, m), 3,79-3,92 (2H,
m), 4,12 (2H, m), 4,53, 4,82 (1H, s), 7,22-7,38 (4H,
m), 7,52-7,58 (1H, m), 7,76 (1H, s), 8,27, 8,84 (1H,
s), 8,34, 8,38 (1H, s)
MS (ESI+): 706 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,36-1,64 (6H, m), 1,69-2,06 (4H,
m), 2,34-2,48 (1H, m), 2,88-3,32
(5H, m), 3,42-3,53 (1H, m), 3,66 (2H, t, J=8Hz),
3,73-3,90 (1H, m), 4,34 (2H, t, J=8Hz), 4,44, 4,75
(1H, s), 7,17-7,25 (1H, m),
7,33-7,48 (4H, m), 8,03 (1H, s)
MS (ESI-): 590 (M-H)
A una suspensión de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-aminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (300 mg) y trietilamina (392 mg) en
cloroformo (4 ml) se añadió trifosgeno (192 mg) a 0ºC y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la
mezcla se añadió
(2-((terc.-butil)(difenil)sililoxi)etil)amina
(232 mg) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo
con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa
de ácido cítrico al 10%, hidrógeno-carbonato de
sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice 60 (agente
eluyente: metanol al 2%-cloroformo) para dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-((terc.-butil)(difenil)-sililoxi)etilaminocarbonilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (350 mg) en forma de un sólido amorfo
blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (9H, s), 1,44
(2H, ancho), 1,62-1,68 (4H, m),
1,85-1,94 (2H, ancho), 2,05-2,19
(2H, m), 2,69-2,90 (2H, m),
2,98-3,10 (4H, m), 3,31-3,44 (3H,
m), 3,62-3,80 (3H, m), 4,56 (1/2H, ancho), 4,80
(1/2H, ancho), 6,64 (1H, s), 7,09-7,30 (5H, m),
7,32-7,42 (7H, m), 7,56-7,64 (4H,
m), 8,62 (1H, s)
MS (ESI-): 788,5 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (2H, ancho),
1,60-1,70 (6H, m), 1,77-1,84 (2H,
m), 1,91-1,97 (6H, m), 2,07-2,21
(2H, m), 2,66-2,89 (2H, m), 2,71 (1H, tt, J = 7,5,
7,5Hz), 3,05 (1H, s), 3,10-3,15 (2H, m),
3,30-3,49 (1H, m), 3,63-3,70 (1H,
m), 4,54 (1/2H, ancho), 4,82 (1/2H, ancho),
7,20-7,30 (4H, m), 7,41 (2H, ancho), 7,52 (1H,
ancho), 7,71 (1H, ancho), 8,25 (1/2H, s), 8,37 (1/2H, s)
MS (ESI-): 559,4 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, ancho),
1,54-1,72 (4H, m), 1,95 (4H, ancho),
2,09-2,24 (2H, m), 2,72-2,82 (2H,
m), 2,85 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,00-3,08 (2H, m),
3,11-3,16 (2H, m), 3,29-3,52 (1H,
m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5Hz), 4,54
(1/2H, ancho), 4,83 (1/2H, ancho), 7,15-7,30 (4H,
m), 7,54-7,72 (3H, m), 8,50 (1H,s)
MS (ESI-): 553,3 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 355.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (6H, d, J =
6,6Hz), 1,40-1,70 (7H, m), 1,88-1,97
(2H, m), 2,05-2,22 (2H, m),
2,99-3,18 (6H, m), 3,31-3,51 (1H,
m), 6,96-7,29 (6H, m), 7,47-7,53
(1H, m), 9,25, 9,47 (1H, s)
MS (ESI-): 562 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,83-1,00 (2H, m), 1,10-1,25 (4H,
m), 1,35-1,54 (5H, m), 1,55-1,79
(6H, m), 1,85-1,98 (2H, m),
2,01-2,22 (2H, m), 2,75-2,89 (2H,
m), 3,00-3,22 (6H, m), 3,30-3,52
(1H, m), 3,66-3,82 (1H, m), 1,59, 4,84 (1H, s),
5,45-5,55 (1H, m), 6,95-7,30 (6H,
m), 7,40 (1H, ancho)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,68 (6H, m), 1,85-1,98 (2H,
m), 2,03-2,18 (2H, m), 2,75-2,90
(2H, m), 3,01-3,17 (4H, m),
3,30-3,35 (1H, m), 3,38 (3H, s),
3,42-3,55 (4H, m), 3,66-3,77 (1H,
m), 4,55, 4,84 (1H, s), 5,51-5,60 (1H, m),
7,05-7,40 (6H, m), 9,10, 9,20 (1H, s)
MS (ESI-): 564 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (3H, t, J =
7,0Hz), 1,40-1,75 (6H, m), 1,85-1,98
(2H, m), 2,05-2,20 (2H, m),
2,60-2,90 (4H, m), 3,00-3,20 (5H,
m), 3,29-3,50 (1H, m), 3,62-3,73
(1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,53, 4,80 (1H, s),
7,15-7,35 (6H, m)
MS (ESI-): 548 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-((2-ftalimidoetoxi)carbonilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (155 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-aminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (300 mg) y
2-ftaloiletanol.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,42-1,70 (6H, m), 1,81-1,96 (2H,
m), 2,02-2,23 (2H, m), 2,87-3,27
(4H, m), 3,49 (2H, ancho), 3,52-3,75 (2H, m), 4,04
(2H, ancho), 4,16-4,48 (1H, m),
5,05-5,23 (1H, m), 6,76-7,36 (8H,
m), 7,66-7,74 (2H, m), 7,79-7,87
(2H, m)
MS (ESI-): 680,5 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtienen de una
manera similar a la del Ejemplo 31.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,38-1,62 (6H, m), 1,72-2,06 (4H,
m), 2,38-2,47 (1H, m), 2,90-3,52
(6H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 6,86
(1H, d, J=16Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,0, 8,0Hz),
7,24-7,27 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8,0, 8,0Hz),
7,55-7,58 (2H, m), 7,65-7,76 (6H,
m)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,64 (6H, m), 1,71-2,08 (4H,
m), 2,36-2,47 (1H, m), 2,90-3,51
(6H, m), 3,74 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75
(1H, s), 6,82 (1H, d, J=16Hz), 6,92 (2H, d, J=8,5Hz),
7,24-7,27 (1H, m), 7,54-7,75 (8H,
m)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,62 (6H, m), 1,70-2,08 (4H,
m), 2,36-2,46 (1H, m), 2,91-3,54
(6H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 6,83
(1H, d, J=16Hz), 7,18 (2H, dd, J=8,5, 8,5Hz),
7,24-7,27 (1H, m), 7,55-7,75 (8H,
m), 10,3
\hbox{(1H, s)}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35-1,75 (6H, m), 1,88-2,01 (2H,
m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,65-3,18
(9H, m), 3,20 (3H, s), 3,26-3,49 (1H, m),
3,64-3,70 (1H, m), 4,54, 4,83 (1H, s), 6,91 (1H, d,
J=16Hz), 7,29 (1H, d, J=4,0Hz), 7,47-7,69
\hbox{(6H, m)}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,11 (6H, d, J=5Hz), 1,37-1,64 (6H, m),
1,70-2,07 (4H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,90-3,37 (5H, m), 3,40-3,54
(1H, m), 3,74-3,90 (1H, m),
3,90-4,01 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 6,62 (1H, d,
J=16Hz), 7,21-7,25 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=16Hz),
7,51-7,55 (1H, m), 7,57 (2H, d, J=8,5Hz), 7,69 (2H,
d, J=8,5Hz), 7,99 (1H, d, J=7,5Hz)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,88 (3H, d, J=7,5Hz), 1,36-1,62 (8H, m),
1,70-2,06 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,40-3,30 (7H, m), 3,41-3,52
(1H, m), 3,74-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 6,65
(1H, d, J=16Hz), 7,22-7,25 (1H, m), 7,40 (1H, d,
J=16Hz), 7,51-7,55 (1H, m), 7,60 (2H, d, J=8,5Hz),
7,70 (2H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=7,0Hz), 11,2 (1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,82 (3H, t, J=7,5Hz), 1,36-1,63 (8H, m),
1,70-2,05 (4H, m), 2,33-2,44 (1H,
m), 2,93-3,50 (8H, m), 3,74-3,91
(1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=8,5Hz),
7,16-7,20 (1H, m), 7,33-7,37 (1H,
m), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, ancho)
A una suspensión de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-((2-ftalimidoetoxi)-carbonilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (155 mg) en metanol (4 ml) se añadió
monohidrato de hidrazina (13,7 mg) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla resultante se
filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró en vacío para
dar
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(2-aminoetilaminocarbonilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (125 mg) en forma de un sólido amorfo
blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,24-1,35 (2H, m), 1,42-1,52 (2H,
m), 1,62-1,73 (2H, m), 1,96 (2H, ancho),
2,08-2,25 (2H, m), 2,86 (2H, ancho),
3,01-3,05 (2H, m), 3,15 (2H, ancho),
3,44-3,50 (4H, m), 3,74-3,84 (1H,
m), 4,22-4,25 (1H, m), 4,45 (1/2H, ancho), 4,83
(1/2H, ancho), 7,22-7,30 (4H, m),
7,37-7,44 (1H, m), 7,68 (1H, s ancho),
7,83-7,86 (1H, m), 8,20-8,24 (1H,
m)
MS (ESI+): 552,3 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 125.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,15 (3H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 1,38-1,61 (6H, m),
1,70-2,07 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,90-3,51
(6H, m), 3,75-3,88 (1H, m), 4,43, 4,75 (1H, s),
7,18-7,25 (3H, m), 7,43-7,48 (1H,
m), 7,68 (2H, d, J = 8,5Hz)
MS (ESI-): 520 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,36-1,62 (6H, m), 1,69-2,05 (4H,
m), 2,34-2,43 (1H, m), 2,87-3,29
(5H, m), 3,38 (3H, s), 3,40-3,51 (1H, m),
3,75-3,90 (1H, m), 4,37 (2H, s), 4,44, 4,75 (1H, s),
7,20-7,26 (3H, m), 7,42-7,48 (1H,
m), 7,70 (2H, d, J=8,5Hz)
MS (ESI-): 536 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,30 (3H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 1,38-1,65 (6H, m),
1,70-1,95 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,90-3,51 (6H, m), 3,72-3,90
(1H, m), 4,27 (2H, ddd, J=7,5, 7,5, 7,5Hz), 7,43, 4,75 (1H, s),
7,20-7,26 (1H, m), 7,29 (2H, d, J=8,5Hz),
7,45-7,49 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz)
MS (ESI-): 536 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 124.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,37-1,62 (4H, m), 1,70-2,05 (4H,
m), 2,35-2,46 (1H, m), 2,67 (3H, d, J=4,5Hz),
2,90-3,30 (5H, m), 3,40-3,55 (1H,
m), 3,75-3,88 (1H, m), 4,44, 4,75 (1H, s), 7,15 (2H,
d, J = 8,7Hz), 7,18-7,24 (1H, m),
7,40-7,45 (1H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,7Hz)
MS (ESI-): 521 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,23 (3H, dd, J =7,2, 7,2Hz), 1,36-1,75 (6H, m),
1,86-2,00 (2H, m), 2,03-2,25 (2H,
m), 2,65-2,87 (2H, m), 3,01-3,18
(4H, m), 3,26-3,37 (2H, m),
3,60-3,69 (1H, m), 4,51, 4,80 (1H, s),
5,01-5,09 (1H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7Hz),
7,16-7,25 (2H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,09,
8,24 (1H, s)
MS (ESI-): 535 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-hidroxifenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (1 g) se obtuvo de una manera similar a
la del Ejemplo 196.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,66 (6H, m), 1,70-2,04 (4H,
m), 1,84-1,94 (1H, m), 2,89-3,48
(6H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 8,80
(2H, d, J=8,7Hz), 7,13-7,17 (1H, m),
7,21-7,25 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,7Hz), 9,68
(1H, s)
MS (ESI-): 536 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 196.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,75 (6H, m), 1,90-2,00 (2H,
m), 2,07-2,25 (2H, m), 2,59 (3H, s),
2,70-2,94 (2H, m), 3,05-3,17 (4H,
m), 3,30-3,52 (1H, m), 3,63-3,74
(1H, m), 4,52 (0,5H, s), 4,81 (0,5H, s), 7,17 (1H, dd, J=1,5, 8Hz),
8,12 (0,5H, s), 8,24 (0,5H, s), 8,74 (1H, d, J = 1,5Hz)
MS (ESI-): 463 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,74 (6H, m), 1,88-2,00 (2H,
m), 2,07-2,20 (2H, m), 2,67-2,87
(2H, m), 3,04-3,08 (2H, m),
3,09-3,18 (2H, m), 3,30-3,52 (1H,
m), 3,60-3,73 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,53 (0,5H, s),
4,81 (0,5H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 6,83 (1H, d, J=8Hz),
7,16-7,20 (1H, m), 7,64-7,79 (1H,
m), 7,99 (0,5H, s), 8,13 (0,5H, s), 8,39-8,42 (1H,
m)
MS (ESI-): 479 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 125.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,33-1,77 (8H, m), 1,87-2,00 (2H,
m), 2,11 (3H, m), 2,06-2,77 (2H, m),
2,85-3,36 (5H, m), 3,66-3,83 (2H,
m), 4,36-4,48 (1H, m), 4,53 (1/2H, ancho), 4,88
(1/2H, ancho), 7,12-7,37 (5H, m),
7,59-7,67 (1H, m), 8,82 (1/2H, s ancho), 8,84 (1/2H,
s ancho), 9,83 (1H, s), 10,04 (1H, s)
MS (ESI-): 563,0 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (4H, ancho),
1,65-1,67 (2H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,08-2,21 (2H, m), 2,67-2,77 (6H,
m), 3,06-3,14 (4H, m), 3,29-3,48
(1H, m), 3,62-3,70 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,53
(1/2H, ancho), 4,81 (1/2H, ancho), 7,20-7,27 (3H,
m), 7,51 (1H, ancho), 7,60 (1/2H, s), 7,66 (1/2H, s), 7,80 (1/2H,
s), 7,84 (1/2H, ancho), 8,40 (1/2H, s), 8,44 (1/2H, s)
MS (ESI-): 577,2 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (2H, ancho),
1,68 (4H, ancho), 1,96 (2H, ancho), 2,07-2,24 (2H,
m), 2,70-2,94 (2H, m), 3,02-3,09
(2H, m), 3,10 (3H, s), 3,16 (2H, ancho), 3,31-3,53
(1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,80 (3H, s),
4,02-4,09 (2H, m), 4,54 (1/2H, ancho), 4,83 (1/2H,
ancho), 7,24-7,31 (5H, m), 7,53 (1H, ancho), 7,63
(1/2H, s), 7,67 (1/2H, s), 8,44 (1/2H, s), 8,50 (1/2H, s)
MS (ESI-): 592,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,36-1,65 (6H, m), 1,70-2,06 (4H,
m), 2,36-2,47 (1H, m), 2,91-3,28
(5H, m), 3,41-3,52 (1H, m),
3,75-3,91 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 7,07 (1H, d,
J=16Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,0Hz),
7,45-7,51 (2H, m), 7,72 (2H, d, J=8,0Hz), 7,94 (1H,
d, J=16Hz), 8,28-8,32 (1H, m),
8,60-8,62 (1H, m), 8,99 (1H, s)
MS (ESI-): 595 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 206.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,74 (8H, m), 1,89-1,99 (2H,
m), 2,06-2,25 (2H, m), 2,68-2,89
(2H, m), 3,02-3,17 (2H, m),
3,25-3,46 (1H, m), 3,52 (3H, s),
3,58-3,67 (2H, m), 3,74-3,81 (2H,
m), 4,13 (2H, s), 4,52 (1/2H, ancho), 4,79 (1/2H, ancho),
7,22-7,38 (4H, m), 7,55-7,62 (1H,
m), 7,83 (1H, s ancho), 8,04 (1/2H, s), 8,19 (1/2H, s), 8,97 (1H,
s)
MS (ESI-): 579,9 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (2H, ancho),
1,64 (4H, ancho), 1,95 (2H, ancho), 2,08-2,23 (2H,
m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,07
(5H, m), 3,10-3,16 (2H, m),
3,27-3,48 (1H, m), 3,60-3,70 (1H,
m), 4,00-4,09 (1H, m), 4,28 (1H, ancho), 4,52 (2H,
s), 4,56 (1/2H, ancho), 4,80 (1/2H, ancho),
7,21-7,48 (9H, m), 7,58-7,65 (3H,
m), 7,75 (2H, ancho), 8,20 (1/2H, s), 8,32 (1/2H, s)
MS (ESI-): 791,9 (M-H+Cl)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (18H, s),
1,48-1,70 (14H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,09-2,20 (2H, m), 2,68-2,92 (2H,
m), 3,00-3,15 (4H, m), 3,25-3,49
(1H, m), 3,63-3,74 (1H, m),
4,16-4,28 (1H, m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,65 (1/2H,
ancho), 7,22-7,24 (2H, m), 7,27-7,30
(2H, m), 7,51 (1H, ancho), 7,62-7,82 (1H, m)
MS (ESI-): 791,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,22-1,27 (2H, m), 1,43 (9H, s),
1,63-1,68 (4H, m), 1,98 (2H, ancho),
2,07-2,25 (2H, m), 2,74-2,98 (2H,
m), 3,04-3,20 (6H, m), 3,41-3,48
(1H, m), 3,66-3,76 (1H, m), 4,45 (1/2H, ancho), 4,86
(1/2H, ancho), 5,31-5,45 (1H, m),
6,82-7,00 (2H, m), 7,04-7,20 (3H,
m), 7,22-7,27 (2H, m), 7,52-7,65
(2H, m), 8,43-8,59 (3H, m)
MS (ESI+): 713,1 (M+H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(3-carboxipropionilamino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (50 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 3.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,36-2,06 (10H, m), 2,34-2,63 (5H,
m), 2,88-3,52 (6H, m), 3,65-3,90
(1H, m), 4,43 (1/2H, ancho), 4,75 (1/2H, ancho),
7,17-7,32 (1H, m), 7,28-7,48 (4H,
m), 8,00 (1H, s), 10,08 (1H, s), 10,59 (1H, s), 11,22 (1H, s), 12,13
(1H, s ancho)
MS (ESI-): 563,4 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(3-(metilaminocarbonil)propionilamino)-fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (50 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 31.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,48 (2H, ancho),
1,62 (4H, ancho), 1,96 (2H, ancho), 2,06-2,26 (2H,
m), 2,62-2,66 (2H, m), 2,75 (3H, s ancho), 2,88 (2H,
ancho), 3,05-3,22 (5H, m), 3,36-3,49
(1H, m), 3,73-3,99 (1H, m),
4,15-4,25 (1H, m), 4,70 (1/2H, s), 4,95 (1/2H,
ancho), 6,97-7,12 (4H, m), 7,32-7,43
(2H, m), 9,12 (1/2H, ancho), 9,24 (1/2H, ancho)
MS (ESI-): 576,3 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(terc.-butoxicarbonilaminometil)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (200 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 85.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,47 (9H, s),
1,52-1,68 (6H, m), 1,81-1,95 (2H,
m), 2,06-2,23 (2H, m), 2,63-2,89
(2H, m), 3,05 (2H, s ancho), 3,08-3,13 (2H, m),
3,27-3,50 (1H, m), 3,61-3,70 (1H,
m), 4,24-4,39 (2H, m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,80
(1/2H, ancho), 6,71-6,82 (1H, m),
7,14-7,70 (5H, m), 8,07 (1/2H, s), 8,24 (1/2H,
s)
MS (ESI-): 577,3 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(2-(metilamino)acetilamino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (915 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 234.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,42-1,59 (6H, m), 1,73-2,05 (4H,
m), 2,32 (3H, s), 2,37-2,46 (1H, m),
2,89-3,20 (4H, m), 3,25 (2H, s),
3,42-3,48 (2H, m), 3,75-3,78 (1H,
m), 4,44 (1/2H, ancho), 4,75 (1/2H, ancho),
7,20-7,24 (1H, m), 7,34-7,36 (2H,
m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,55-7,57
(1H, m), 8,02 (1H, s)
MS (ESI+): 536,3 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,10 (4H, m), 2,35-2,54 (1H,
m), 2,68 (3H, s), 2,96-3,08 (2H, m),
3,14-3,60 (3H, m), 7,32 (1H, d, J=3,5Hz),
7,74-7,81 (2H, m), 8,49 (1H, dd, J=1,5, 8Hz), 9,01
(1H, d, J=1,5Hz), 10,66 (1H, s)
MS (ESI-): 379 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,09 (4H, m), 2,33-2,52 (1H,
m), 2,95-3,08 (2H, m), 3,10-3,29
(2H, m), 3,42-3,58 (1H, m), 3,89 (3H, s), 6,89 (1H,
d, J=8Hz), 7,21 (1H, d, J=3,5Hz), 7,43 (1H, d, J=3,5Hz), 7,97 (1H,
dd, J=1,5, 8Hz), 8,47 (1H, d, J=1,5Hz)
MS (ESI-): 395 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,09 (4H, m), 2,20-2,52 (1H,
m), 2,68 (3H, s), 2,94-3,08 (2H, m),
3,11-3,33 (2H, m), 3,36-3,56 (1H,
m), 7,26 (1H, d, J=3,5Hz), 7,63 (1H, d, J=3,5Hz), 7,84 (2H, d,
J=8Hz), 8,03 (2H, d, J=8Hz), 8,84
\hbox{(1H, s)}
MS (ESI-): 446 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,69-2,08 (4H, m), 1,89 (3H, s),
2,34-2,48 (1H, m), 2,94-3,30 (4H,
m), 3,38-3,55 (1H, m), 3,88 (2H, d, J=8Hz), 7,21
(1H, d, J=4,0Hz), 7,32-7,40 (2H, m), 7,42 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,44-7,51 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,22 (1H,
t, J=8,0Hz), 8,83 (1H, s), 10,08 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 478,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,09 (4H, m), 2,33-2,48 (1H,
m), 2,63 (3H, s), 2,77-3,40 (6H, m),
3,42-3,55 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=4,0Hz),
7,28-7,48 (4H, m), 7,98 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,12
(1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 493,4 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,05 (4H, m), 2,40 (2H, t, J=6,0Hz),
2,45-2,49 (1H, m), 2,53-2,58 (3H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,40-3,54
(3H, m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,32 (2H, d, J=4,5Hz), 7,39 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 7,82 (1H, ancho), 8,00
(1H, s), 10,08 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 492,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,07 (4H, m), 2,36-2,46 (1H,
m), 2,94-3,28 (4H, m), 3,31 (3H, s),
3,48-3,51 (1H, m), 3,52-3,58 (2H,
m), 3,66-3,72 (2H, m), 4,10 (2H, s), 7,22 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,33-7,40 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=4,0Hz),
7,52-7,62 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,76
(1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 495,3 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-aminometilfenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (132 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(terc.-butoxicarbonilaminometil)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,09 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,43-3,55
(1H, m), 4,08 (2H, ancho), 7,24 (1H, d, J=4,0Hz),
7,37-7,39 (1H, m), 7,45-7,50 (2H,
m), 7,68 (1H, d, J=7,5Hz), 7,75 (1H, s), 8,15 (2H, ancho), 8,83 (1H,
s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 435,2
(M-H+CH_{3}CN)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,06 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,90 (3/2H, s), 2,94 (3/2H, s), 2,95-3,26 (4H,
m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,56 (3/2H, s), 3,63 (3/2H,
s), 4,05 (2H, s), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,32-7,39
(3H, m), 7,42 (1H, d, J=4,0Hz), 8,02 (1H, s), 8,84 (1H, s)
MS (ESI-): 508,4 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(((2S)-2,6-diaminohexanoil)amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-ace-
tamida 1,1-dióxido (200 mg) a partir de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(((2S)-2,6-bis(terc.-butoxicarboni-
lamino)hexanoil)amino)-fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1,1-dióxido.
tamida 1,1-dióxido (200 mg) a partir de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(((2S)-2,6-bis(terc.-butoxicarboni-
lamino)hexanoil)amino)-fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,33-1,44 (2H, m), 1,50-1,60 (2H,
m), 1,73-1,93 (4H, m), 1,95-2,07
(1H, m), 2,35-2,45 (1H, m),
2,73-2,80 (2H, m), 2,95-3,28 (4H,
m), 3,50-3,55 (1H, m), 3,94 (1H, ancho), 7,22 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,42-7,45 (3H, m), 7,53 (1H, d,
J=7,0Hz), 7,94 (1H, s), 8,38 (1H, s)
MS (ESI+): 509,3 (M+H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(2-amino-3-(3-piridil)propionilamino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (460 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(2-terc.-butoxicarbonilamino)-3-(3-piridil)propionilamino)-fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,07 (4H, m), 2,36-2,46 (1H,
m), 2,96-3,32 (6H, m), 3,45-3,55
(1H, m), 4,24 (1H, ancho), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,39-7,48 (4H, m), 7,52-7,57 (1H,
m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,39 (2H, ancho),
8,56-8,60 (2H, m), 10,57 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI+): 529,1 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,06 (4H, m), 2,36-2,47 (1H,
m), 2,96-3,56 (6H, m), 7,16 (1H, d, J=16Hz), 7,23
(1H, d, J=4,0Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (1H, d, J=16Hz),
7,70-7,76 (3H, m), 7,97 (1H, d, J=8,5Hz),
8,53-8,57 (1H, m), 8,75 (1H, d, J=5Hz), 9,12 (1H,
s), 10,6 (1H, s)
MS (ESI-): 511 (M-H)
A una solución de ácido
(2S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-hidroxipropiónico
(66 mg), 1-hidroxibenzotriazol (44 mg) e
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(62 mg) en N,N-dimetilformamida (1,3 ml) se añadió
una solución de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-aminofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (100 mg) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml) a la temperatura
ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante una
noche, a la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la
solución se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa de
ácido cítrico al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio
acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Después de
disolver el residuo en metanol (1 ml), a la solución se añadió
cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de evaporar la
solución bajo una corriente de nitrógeno, el residuo se purificó
mediante HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,1% en
acetonitrilo, gradiente 1-60%) para dar
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(((2S)-2-amino-3-hidroxi-propionil)amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (30 mg) en forma de un polvo blanco.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,76-2,10 (4H, m), 2,38-2,46 (1H,
m), 3,00 (2H, d, J=10Hz), 3,13-3,52 (4H, m),
3,82-3,93 (1H, m), 3,98-4,06 (1H,
m), 7,23 (1H, d, J=4,0Hz), 7,40-7,45 (3H, m),
7,50-7,54 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,32 (2H, ancho),
10,73 (1H, s)
MS (ESI+): 468,3 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 403.
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(2-dimetilaminocarbonil)amino)acetilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (30 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-((2-aminoacetil)amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (150 mg) y cloruro de
dimetilaminocarbo-
nilo.
nilo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,04 (4H, m), 2,35-2,44 (1H,
m), 2,85 (6H, s), 2,95-3,25 (4H, m),
3,46-3,53 (1H, m), 3,78 (2H, d, J=4,0Hz), 6,65 (1H,
t, J=4,0Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,34-7,40 (2H,
m), 7,40-7,48 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,08 (1H,
ancho), 9,98 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI+): 509,2 (M+H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(2-(N-(dimetilaminocarbonil)-N-metilamino)acetilamino)-fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (30 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 404.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,05 (4H, m), 2,37-2,48 (1H,
m), 2,74 (6H, s), 2,87 (3H, s), 2,95-3,25 (4H, m),
3,44-3,52 (1H, m), 3,91 (2H, s), 7,20 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,34-7,45 (3H, m), 7,42 (1H, d, J=4,0Hz),
8,02 (1H, s), 10,06 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 521,2 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (113 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 196.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,74 (6H, m), 1,90-2,01 (2H,
m), 2,06-2,25 (2H, m), 2,67 (3H, s),
2,70-2,89 (2H, m), 3,03-3,08 (2H,
m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,28-3,50
(1H, m), 3,59-3,72 (1H, m), 4,53 (0,5H, s), 4,81
(0,5H, s), 7,28-7,32 (1H, m),
7,35-7,39 (1H, m), 7,71 (2H, d, J=8,0Hz), 7,99
(0,5H, s), 8,08 (2H, d, J=8,0Hz), 8,13 (0,5H, s)
MS (ESI-): 530 (M-H)
2-(5-bromo-2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno-2-acetato
de terc.-butilo (2,77 g) se obtuvo esencialmente de la misma manera
que la del Ejemplo 89.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,34 (9H, s),
1,90-2,05 (1H, m), 2,07-2,20 (2H,
m), 2,26-2,36 (1H, m), 2,83 (1H, d, J=15Hz),
2,98-3,09 (2H, m), 3,12 (1H, d, J=15Hz), 6,70 (1H,
d, J=4Hz), 6,87 (2H, d, J=4Hz)
2-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno-2-acetato
de terc.-butilo (479 mg) se obtuvo esencialmente de la misma manera
que la del Ejemplo 100.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,34 (9H, s),
2,02-2,29 (3H, m), 2,36-2,46 (1H,
m), 3,00 (1H, d, J=16Hz), 3,01-3,14 (2H, m), 3,17
(1H, d, J=16Hz), 6,92 (1H, d, J=4Hz), 7,00-7,08 (3H,
m), 7,52 (2H, dd, J=4, 9Hz)
Ácido
2-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno-2-acético
(298 mg) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 90.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,02-2,31 (2H, m), 2,39-2,50 (1H,
m), 2,98-3,17 (3H, m), 3,30 (1H, d, J=16Hz), 6,93
(1H, d, J=4Hz), 6,99-7,08 (3H, m), 7,50 (2H, dd,
J=5, 9Hz)
MS (ESI-): 321 (M-H)
Ácido
2-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]-2,3,4,5-tetrahidrotiofeno-2-acético
1,1-dióxido (272 mg) se obtuvo de una manera similar
a la de la Preparación 1-4).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,18-2,43 (2H, m), 2,70-2,82 (1H,
m), 2,89-3,01 (1H, m), 3,09 (1H, d, J=16Hz),
3,14-3,25 (2H, m), 3,36 (1H, d, J=16Hz), 7,07 (2H,
t, J=9Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,54 (2H, dd, J=5,
9Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 125.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (4H, ancho),
1,63-1,65 (2H, m), 1,94 (2H, ancho),
2,09-2,23 (2H, m), 2,82 (2H, ancho),
3,06-3,17 (4H, m), 3,27-3,50 (1H,
m), 3,64-3,76 (1H, m), 4,03-4,05
(2H, m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,83 (1/2H, ancho), 5,18 (2H, s),
7,10-7,22 (4H, m), 7,30-7,38 (6H,
m), 7,45-7,55 (2H, m), 8,23 (1H, ancho), 8,77 (1/2H,
ancho), 8,85 (1/2H, ancho)
MS (ESI-): 654,2 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (4H, ancho),
1,62-1,72 (2H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,06-2,25 (2H, m), 2,75-2,90 (2H,
m), 3,00-3,18 (4H, m), 3,28-3,50
(1H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,75 (2H, d, J=6,0Hz),
3,82 (3H, s), 4,54 (1/2H, ancho), 4,85 (1/2H, ancho),
5,72-5,86 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8,0Hz),
7,14-7,23 (4H, m), 7,85 (2H, d, J=8,0Hz), 8,40 (1H,
ancho), 8,78 (1/2H, s), 8,94 (1/2H, s)
MS (ESI-): 690,1 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(2-(1,5,5-trimetilhidantoin-3-il)acetil-amino]fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (212 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 206.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,75 (12H, m), 1,87-2,05 (2H,
m), 2,07-2,28 (2H, m), 2,77-2,96
(5H, m), 3,00-3,25 (4H, m),
3,27-3,54 (1H, m), 3,68-3,81 (1H,
m), 4,40 (2H, s), 4,53 (0,5H, s), 4,85 (0,5H, s),
6,93-7,06 (1H, m), 7,09-7,34 (4H,
m), 7,54-7,66 (1H, m), 8,25-8,35
(1H, m), 9,05 (0,5H, s), 9,20 (0,5H, s)
MS (ESI-): 645 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[4-(fenoxicarboniloximetil)fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (120 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 239.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,76 (6H, m), 1,87-2,00 (2H,
m), 2,04-2,25 (2H, m), 2,65-2,91
(2H, m), 3,00-3,18 (4H, m),
3,25-3,51 (1H, m), 3,59-3,72 (1H,
m), 4,53 (0,5H, s), 4,81 (0,5H, s), 5,27 (2H, s), 7,17 (2H, d,
J=8Hz), 7,23-7,32 (1H, m), 7,35-7,49
(6H, m), 7,62 (2H, d, J=8Hz), 8,01 (0,5H, s), 8,15 (0,5H, s)
MS (ESI-): 598 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[4-(metilaminocarboniloximetil)fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (70 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 240.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,36-1,75 (6H, m), 1,86-2,01 (2H,
m), 2,05-2,24 (2H, m), 2,64-2,85
(5H, m), 3,01-3,18 (4H, m),
3,27-3,50 (1H, m), 3,56-3,70 (1H,
m), 4,53 (0,5H, s), 4,61-4,74 (1H, m), 4,80 (0,5H,
s), 5,11 (2H, s), 7,21-7,29 (2H, m), 7,36 (2H, d,
J=8Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,96 (0,5H, s), 8,11 (0,5H, s)
MS (ESI-): 535 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[5-(metoxicarbonilamino)-3-piridil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (170 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 196.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,74 (6H, m), 1,89-2,01 (2H,
m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,70-2,95
(2H, m), 3,01-3,17 (4H, m),
3,30-3,56 (1H, m), 3,62-3,76 (1H,
m), 3,83 (3H, s), 4,53 (0,5H, s), 4,84 (0,5H, s),
6,97-7,06 (1H, m), 7,25-7,33 (1H,
m), 7,36-7,65 (1H, m), 8,10-8,19
(1H, m), 8,40-8,56 (3H, m)
MS (ESI-): 522 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(metilaminocarbonilmetilaminocarbonil-amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (45 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 31.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,47 (4H, m), 1,64-1,69 (2H,
m), 2,15 (2H, ancho), 2,28 (2H, ancho), 2,80 (3H, s ancho),
2,81-2,88 (2H, m), 2,98-3,15 (4H,
m), 3,25-3,52 (1H, m), 3,72-3,81
(1H, m), 3,85-3,94 (2H, m), 4,50 (1/2H, ancho), 4,85
(1/2H, ancho), 5,27-5,43 (1H, m),
7,12-7,19 (6H, m), 7,48-7,55 (2H,
m), 7,67-7,72 (1H, m)
MS (ESI-): 577,2 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(3-(carboximetilaminocarbonilamino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (130 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 3.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,50 (2H, m), 1,64-1,68 (4H,
m), 1,92 (2H, ancho), 2,08-2,21 (2H, m),
2,40-2,48 (2H, m), 2,95-3,14 (4H,
m), 3,30-3,53 (1H, m), 3,75-3,81
(1H, m), 4,00 (2H, s ancho), 4,45 (1/2H, ancho), 4,82 (1/2H, ancho),
7,15-7,22 (5H, m), 7,53 (1/2H, s), 7,57 (1/2H,
s)
MS (ESI-): 565,0 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 244.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, ancho),
1,64-1,68 (4H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,06-2,24 (2H, m), 2,64-2,86 (2H,
m), 3,07 (2H, s ancho), 3,13-3,16 (2H, m),
3,30-3,49 (1H, m), 3,46 (3H, d, J=7,0Hz), 3,45 (2H,
s), 3,62-3,71 (1H, m), 4,52 (1/2H, s), 4,80 (1/2H,
s), 5,20-5,30 (2H, m), 5,85-5,98
(1H, m), 7,23-7,32 (4H, m), 7,56 (1H, ancho), 7,80
(1H, s), 9,40 (1H, s)
MS (ESI+): 562,2 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t,
J=7,5Hz), 1,46 (2H, ancho), 1,65-1,80 (4H, m), 1,95
(2H, ancho), 2,05-2,25 (2H, m),
2,65-2,85 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=6,0Hz),
3,30-3,49 (1H, m), 3,44 (2H, s),
3,51-3,58 (4H, m), 3,62-3,70 (1H,
m), 4,52 (1/2H, ancho), 4,80 (1/2H, ancho),
7,27-7,35 (5H, m), 7,57-7,61 (1H,
m), 7,83 (1H, s), 8,03 (1/2H, ancho), 8,20 (1/2H, s ancho), 9,52
(1H, s)
MS (ESI+): 594,2 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (2H, ancho),
1,52-1,68 (4H, m), 1,96 (2H, ancho),
2,10-2,22 (2H, m), 2,66-2,89 (2H,
m), 3,06 (2H, s ancho), 3,10-3,16 (2H, m),
3,29-3,50 (1H, m), 3,45 (2H, s ancho),
3,60-3,70 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,52 (1/2H, ancho),
4,80 (1/2H, ancho), 7,27-7,38 (10H, m), 7,52 (1H,
ancho), 7,79 (1H, ancho), 8,05 (1/2H, ancho), 8,20 (1/2H, ancho),
9,33 (1H, s)
MS (ESI+): 612,2 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,87-0,94 (5H, m), 1,29-1,64 (6H,
m), 1,42-1,64 (4H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,08-2,22 (2H, m), 2,62-2,88 (2H,
m), 2,69 (2H, t, J=7,0Hz), 3,06 (2H, s), 3,10-3,14
(2H, m), 3,24-3,50 (1H, m), 3,39 (2H, s),
3,61-3,69 (1H, m), 4,54 (1/2H, ancho), 4,80 (1/2H,
ancho), 7,25-7,33 (5H, m), 7,56 (1H, ancho), 7,80
(1H, s), 8,00 (1/2H, ancho), 8,16 (1/2H, s), 9,44 (1H, s)
MS (ESI+): 592,2 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,48 (2H, ancho), 1,49 (9H, s),
1,60-1,68 (4H, m), 1,94 (2H, ancho),
2,06-2,24 (2H, m), 2,65-2,90 (2H,
m), 3,06 (1H, s ancho), 3,11-3,16 (2H, ancho),
3,27-3,47 (1H, m), 3,63-3,70 (2H,
m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,44 (1H, ancho), 4,52 (1/2H,
ancho), 4,55 (1H, d, J=11,0Hz), 4,65 (1H, d, J=11,0Hz), 4,80 (1/2H,
ancho), 5,50 (1H, ancho), 7,22-7,41 (11H, m), 7,72
(1H, ancho), 8,07 (1/2H, s), 8,20 (1/2H, s), 8,47 (1H, ancho)
MS (ESI-): 776,2 (M-H+Cl)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,30 (10H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,95-3,52 (5H, m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,33-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=4,0Hz),
7,46-7,50 (1H, m), 8,02 (1H, s), 9,84 (1H, s), 10,60
(1H, s)
MS (ESI-): 461 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,36 (6H, s), 1,70-2,09 (4H, m),
2,35-2,54 (1H, m), 2,84 (3H, s),
2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,29 (2H,
m), 3,36-3,55 (1H, m), 4,23 (2H, s), 7,21 (1H, d,
J=3,5Hz), 7,35-7,43 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,83 (1H,
s), 10,41 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 561 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,67-2,09 (4H, m), 2,34-2,53 (1H,
m), 2,59 (3H, d, J=4,8Hz), 2,94-3,08 (2H, m),
3,10-3,30 (2H, m), 3,38-3,55 (1H,
m), 5,02 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=3,5Hz), 7,38 (2H, d, J=8Hz), 7,48
(1H, d, J=3,5Hz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 8,85 (1H, s ancho)
MS (ESI-): 451 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,09 (4H, m), 2,35-2,56 (1H,
m), 2,95-3,08 (2H, m), 3,11-3,32
(2H, m), 3,41-3,57 (1H, m), 3,74 (3H, s), 7,29 (1H,
d, J=3,5Hz), 7,65 (1H, d, J=3,5Hz), 8,32 (1H, s), 8,63 (1H, d,
J=1,5Hz), 8,71 (1H, d, J=1,5Hz)
MS (ESI+): 440 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,24 (9H, s), 1,71-2,08 (4H, m),
2,35-2,53 (1H, m), 2,94-3,07 (2H,
m), 3,10-3,28 (2H, m), 3,39-3,55
(1H, m), 7,20 (1H, d, J=3,5Hz), 7,30-7,39 (2H, m),
7,41 (1H, d, J=3,5Hz), 7,59-7,65 (1H, m), 8,01 (1H,
s), 8,84 (1H, s ancho), 9,30 (1H, s)
MS (ESI-): 463 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,08 (7H, m), 2,36-2,55 (1H,
m), 2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,29
(2H, m), 3,39-3,85 (1H, m), 6,14 (1H, dd, J=1,5,
14Hz), 6,75-6,88 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=3,5Hz),
7,32-7,39 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=3,5Hz),
7,50-7,56 (1H, m), 8,05 (1H, s), 10,08 (1H, s),
10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 447 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,06 (4H, m), 2,38-2,47 (1H,
m), 2,96-3,27 (4H, m), 3,40-3,55
(1H, m), 3,83 (2H, d, J=6,5Hz), 5,06 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,29-7,40 (8H, m), 7,45-7,50 (1H,
m), 7,58 (1H, t, J=6,5Hz), 8,00 (1H, s), 8,84 (1H, ancho), 10,10
(1H, s), 10,60 (1H, ancho)
MS (ESI-): 570,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,05 (4H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,49-3,53
(1H, m), 3,62 (2H, s), 3,77 (3H, s), 7,08 (2H, d, J=8,0Hz), 7,20
(1H, d, J=4,0Hz), 7,30-7,38 (4H, m), 7,75 (12H, d,
J=8,0Hz), 7,84 (1H, s), 8,84 (1H, ancho), 10,02 (1H, s)
MS (ESI-): 606,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,08 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,61 (3H, d, J=4,5Hz), 2,95-3,25 (4H, m),
3,42-3,50 (1H, m), 3,70 (2H, d, J=6,5Hz), 6,45 (1H,
t, J=6,5Hz), 7,17-7,27 (4H, m), 7,37 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,84 (4H, s), 7,88 (1H, ancho), 8,84 (1H, ancho), 9,01
(1H, s), 10,63 (1H, s)
MS (ESI-): 493,3 (M-H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(((2R)-2-amino-3-benciloxipropionil)-amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (125 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(((2R)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-benciloxipropionil)amino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,06 (4H, m), 2,36-2,46 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,40-3,55
(1H, m), 3,48 (2H, d, J=4,5Hz), 4,26 (1H, t ancho, J=4,5Hz), 4,58
(2H, d, J=5,0Hz), 7,23 (1H, d, J=4,0Hz), 7,27-7,35
(6H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=6,0Hz),
7,94 (1H, s), 8,41 (2H, ancho), 8,83 (1H, s), 10,62 (1H, s), 10,82
(1H, s)
MS (ESI-): 558,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,75-2,06 (4H, m), 2,36-2,45 (1H,
m), 2,96-3,27 (4H, m), 3,40-3,50
(1H, m), 3,69 (2H, d, J=6,0Hz), 3,93 (2H, s),
5,42-5,54 (2H, m), 5,84-5,98 (1H,
m), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz), 7,38-7,45 (3H, m),
7,48-7,52 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,85 (1H, ancho),
10,63 (1H, s), 10,77 (1H, s)
MS (ESI-): 476,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,14 (3H, t, J=7,0Hz), 1,74-2,06 (4H, m),
2,35-2,45 (1H, m), 2,93-3,26 (4H,
m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,57 (2H, td, J=7,0, 7,0Hz),
3,55 (2H, t, J=4,5Hz), 3,65 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,38-7,44 (3H, m), 7,50-7,54 (1H,
m), 7,98 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,33 (1H, ancho), 10,62 (1H, s)
MS (ESI-): 508,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (3H, t, J = 4,5Hz), 1,24-1,34 (4H, m), 1,63
(2H, ancho), 1,73-2,05 (4H, m),
2,37-2,46 (1H, m), 2,92-3,28 (6H,
m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,92 (2H, s), 7,22 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,38-7,44 (3H, m),
7,50-7,54 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,84 (2H, s ancho),
10,64 (1H, ancho), 10,75 (1H, s)
MS (ESI+): 508,1 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,11 (6H, d, J=7,0Hz), 1,70-2,08 (4H, m),
2,35-2,45 (1H, m), 2,55-2,64 (1H,
m), 2,95-3,54 (5H, m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,34-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=4,0Hz),
7,46-7,51 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,94
(1H, ancho), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 449 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,06 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,95-3,28 (4H, m), 3,40-3,50
(3H, m), 3,89 (1H, s), 4,24 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,36-7,55 (9H, m), 7,92 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,62
(1H, s), 10,68 (1H, s)
MS (ESI-): 528,1 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 403.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,06 (4H, m), 2,36-2,46 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,40-3,55
(1H, m), 3,48 (2H, d, J=4,5Hz), 4,26 (1H, t ancho, J=4,5Hz), 4,58
(2H, d, J=5,0Hz), 7,23 (1H, d, J=4,0Hz), 7,27-7,35
(6H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=6,0Hz),
7,94 (1H, s), 8,41 (2H, ancho), 8,83 (1H, s), 10,62 (1H, s), 10,82
(1H, s)
MS (ESI+): 558,3 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,84-2,05 (7H, m), 2,35-2,45 (2H,
m), 2,95-3,30 (4H, m), 3,44-3,53
(3H, m), 4,35 (1H, ancho), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,39-7,50 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,72 (1H, ancho),
8,83 (1H, s), 9,27 (1H, ancho)
MS (ESI+): 468,3 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,87-0,98 (2H, m), 1,10-1,25 (4H,
m), 1,40 (1H, ancho), 1,60-1,77 (6H, m),
1,85-2,06 (4H, m), 2,35-2,47 (1H,
m), 2,95-3,27 (4H, m), 3,44-3,53
(1H, m), 3,96 (1H, ancho), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,40-7,48 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=7,0Hz), 7,90 (1H,
s), 8,23 (2H, ancho), 8,84 (1H, s), 10,55 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI+): 534,8 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,62 (6H, s), 1,74-2,06 (4H, m),
2,35-2,44 (1H, m), 2,95-3,27 (4H,
m), 3,37-3,53 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,38-7,48 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=7,5Hz), 7,92 (1H,
s), 8,24 (2H, ancho), 8,83 (1H, s)
MS (ESI+): 446,3 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,32 (3H, d, J=6,0Hz), 1,73-2,06 (4H, m),
2,36-2,43 (1H, m), 2,95-3,26 (4H,
m), 3,34 (3H, s), 3,45-3,54 (1H, m), 3,87 (1H, q,
J=6,0Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,32-7,35 (2H, m),
7,40 (1H, d, J=4,0Hz), 7,62 (1H, d, J=6,5Hz), 8,60 (1H, s), 9,93
(1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 465,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,25 (6H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,45-3,62
(1H, m), 3,95-4,04 (3H, m), 7,23 (1H, d, J=4,0Hz),
7,40-7,45 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=7,0Hz), 7,90 (1H,
s), 8,28 (2H, ancho), 8,84 (1H, ancho)
MS (ESI+): 510,7 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,04 (4H, m), 2,36-2,47 (1H,
m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,43-3,53
(1H, m), 4,09 (2H, d, J=6,0Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,36-7,39 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=4,0Hz),
7,47-7,57 (4H, m), 7,92 (2H, d, J=7,5Hz), 8,30 (1H,
s), 8,88 (1H, t, J=6,0Hz), 10,20 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 541,3 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,22 (3H, t, J=7,0Hz), 1,74-2,06 (4H, m),
2,35-2,45 (1H, m) 2,95-3,27 (6H, m),
3,51-3,57 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=5,0Hz), 7,22 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,42-7,46 (3H, m),
7,48-7,51 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,87 (2H, ancho),
10,60 (1H, s), 10,54 (1H, s)
MS (ESI+): 466,2 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, t, J=6,5Hz), 1,74-2,06 (4H, m), 1,89 (2H,
qt, J=6,5, 6,5Hz), 2,36-2,45 (1H, m),
2,96-3,27 (4H, m), 3,44-3,54 (1H,
m), 3,90 (1H, ancho), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,39-7,46 (3H, m), 7,52-7,56 (1H,
m), 7,91 (1H, s), 8,32 (2H, ancho), 8,85 (1H, s), 10,56 (1H, s),
10,60 (1H, s)
MS (ESI+): 467,2 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,48-1,58 (6H, m), 1,75-2,05 (4H,
m), 2,37-2,46 (1H, m), 2,95-3,26
(4H, m), 3,46-3,55 (5H, m), 4,62 (2H, s), 7,20 (1H,
d, J=4,0Hz), 7,35-7,38 (3H, m), 7,62 (1H, d,
J=4,0Hz), 8,00 (1H, s), 10,17 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 548,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,05 (4H, m), 2,37-2,46 (1H,
m), 2,94-3,26 (4H, m), 3,42-3,53
(1H, m), 4,22 (2H, d, J=5,0Hz), 4,61 (2H, s),
7,20-7,48 (10H, m), 7,93-7,97 (2H,
m), 8,84 (1H, ancho), 10,15 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 570,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73-2,06 (4H, m), 2,30 (3H, s),
2,37-2,47 (1H, m), 2,95-3,26 (4H,
m), 3,40-3,50 (1H, m), 4,70 (2H, s),
6,70-6,75 (3H, m), 7,20-7,22 (2H,
m), 7,38-7,40 (2H, m), 7,43 (1H, d, J=4,0Hz), 7,56
(1H, d, J=7,0Hz), 8,03 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,17 (1H, s), 10,60
(1H, s)
MS (ESI+): 565,2 (M+H+Cl)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,06 (4H, m), 2,37-2,48 (1H,
m), 2,96-3,27 (4H, m), 3,40-3,50
(1H, m), 4,90 (2H, s), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,35-7,42 (3H, m), 7,52-7,56 (2H,
m), 7,64-7,66 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,30 (1H, d,
J=4,5Hz), 8,50 (1H, d, J=2,0Hz),10,30 (1H, s), 10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 514,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,05 (4H, m), 2,35-2,44 (1H,
m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,42-3,53
(1H, m), 5,26 (2H, s), 7,07 (2H, d, J=7,0Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,40-7,42 (4H, m), 8,03 (1H, s), 8,41 (2H, d,
J=7,0Hz)
MS (ESI+): 516,1 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,06 (4H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,96-3,39 (6H, m), 3,44-3,55
(1H, m), 4,30 (1H, ancho), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,42-7,48 (4H, m), 7,55 (1H, d, J=6,0Hz), 7,85 (1H,
s), 8,39 (2H, ancho), 8,70 (2H, d, J=5,5Hz), 10,60 (1H, s), 10,62
(1H, s)
MS (ESI+): 529,2 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,06 (4H, m), 2,35-2,44 (1H,
m), 2,95-3,27 (6H, m), 3,43-3,53
(1H, m), 4,15 (H, ancho), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz),
7,25-7,35 (5H, m), 7,39-7,46 (4H,
m), 7,80 (1H, s), 8,32 (2H, ancho), 8,85 (1H, ancho), 10,47 (1H, s),
10,73 (1H, s)
MS (ESI+): 528,3 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 125.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,46-1,72 (8H, m), 1,87-1,99 (2H,
m), 2,06-2,24 (2H, m), 2,81-2,92
(2H, m), 3,02 (3H, s), 3,05-3,21 (2H, m),
3,28-3,52 (1H, m), 3,68-3,80 (1H,
m), 3,98-4,06 (2H, m), 4,53, 4,87 (1H, s ancho),
5,94-6,08 (1H, m), 7,06-7,21 (4H,
m), 7,42-7,52 (2H, m), 8,58, 8,59 (1H, s ancho)
MS (ESI-): 598 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,30-1,73 (8H, m), 1,84-1,97 (2H,
m), 2,04-2,23 (2H, m), 2,70-2,90
(2H, m), 2,97-3,16 (2H, m),
3,26-3,51 (1H, m), 3,63-3,73 (1H,
m), 3,73 (2H, s), 4,52, 4,72 (1H, s ancho),
7,08-7,62 (12H, m), 8,68 (1H, s ancho)
MS (ESI-): 580 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,72-0,89 (4H, m), 1,32-1,64 (6H,
m), 1,67-2,06 (5H, m), 2,34-2,49
(1H, m), 2,87-3,30 (5H, m),
3,41-3,53 (1H, m), 3,72-3,91 (1H,
m), 4,44, 4,75 (1H, s), 7,16-7,26 (1H, m),
7,39-7,52 (4H, m), 8,02 (1H, s)
MS (ESI-): 531 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,93-0,99 (3H, m), 1,44 (2H, ancho),
1,65-1,75 (6H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,04-2,26 (2H, m), 2,72-2,92 (2H,
m), 3,01-3,15 (4H, m), 3,28-3,48
(1H, m), 3,70 (1H, ancho), 3,95-4,12 (4H, m), 4,53
(1/2H, s), 4,84 (1/2H, s), 5,54-5,64 (1H, m),
7,12-7,23 (4H, m), 7,50 (1H, s ancho), 7,58 (1H, s),
8,28 (1H, ancho), 8,70-8,78 (1H, m)
MS (ESI-): 606,1 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (4H, ancho),
1,60-1,74 (4H, m), 1,86-1,96 (6H,
m), 2,05-2,24 (2H, m), 2,70-2,89
(2H, m), 2,96-3,20 (4H, m),
3,29-3,52 (1H, m), 3,64-3,75 (1H,
m), 3,94-4,02 (2H, m), 4,54 (1/2H, s), 4,83 (1/2H,
s), 5,16 (1H, ancho), 5,45-5,54 (1H, m),
7,16-7,25 (3H, m), 7,51-7,60 (2H,
m), 8,30 (1H, ancho)
MS (ESI-): 632,1 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 206.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,32-1,63 (6H, m), 1,68-2,09 (6H,
m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 2,35-2,48 (1H, m),
2,86-3,53 (6H, m), 3,46 (2H, t, J=7Hz),
3,22-3,40 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,44, 4,75 (1H, s),
7,16-7,25 (1H, m), 7,32-7,46 (4H,
m), 8,02 (1H, s), 10,20 (1H, s), 11,25 (1H, s)
MS (ESI-): 588 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,18-2,06 (10H, m), 1,31 (9H, s),
2,34-2,47 (1H, m), 2,88-3,31 (7H,
m), 3,38-3,54 (1H, m), 3,72-3,88
(1H, m), 4,36-4,85 (4H, m),
7,14-7,50 (9H, m), 7,88-8,00 (1H,
m), 10,16 (1H, s), 11,24 (1H, s)
MS (ESI-): 722 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,38-1,62 (6H, m), 1,70-2,08 (7H,
m), 2,14-2,78 (1H, m), 2,36-2,50
(1H, m), 2,90-3,32 (5H, m),
3,40-3,53 (1H, m), 3,74-3,90 (1H,
dd, J=7Hz), 4,02 (1H, dd, J=7Hz), 4,42 (1H, dd, J=7Hz), 4,45, 4,75
(1H, s), 7,19-7,25 (1H, m),
7,31-7,44 (3H, m), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 8,07 (1H,
s), 9,78 (1H, s), 11,25 (1H, s)
MS (ESI-): 561 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,33-1,63 (6H, m), 1,69-2,15 (4H,
m), 2,09 (2H, dd, J=8Hz), 2,35-2,48 (1H, m),
2,86-3,32 (4H, m), 3,39-3,56 (1H,
m), 3,65-3,86 (4H, m), 3,88-4,00
(1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s), 7,18-7,25 (1H, m),
7,30-7,52 (4H, m), 8,02 (1H, s), 10,15 (1H, s),
11,24, 11,25 (1H, s)
MS (ESI-): 561 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,85-0,93 (3H, m), 1,45 (4H, ancho),
1,55-1,68 (2H, m), 1,92 (2H, ancho),
2,01-2,25 (2H, m), 2,92-3,10 (7H,
m), 3,26-3,75 (1H, m), 3,44-3,54
(2H, m), 3,68-4,02 (2H, m),
4,30-4,40 (1H, m), 4,65 (1/2H, ancho), 4,92 (1/2H,
s), 6,02 (1H, ancho), 7,07-7,26 (7H, m), 7,54 (1/2H,
s), 7,60 (1/2H, s), 9,27 (1/2H, s), 9,32 (1/2H, s)
MS (ESI-): 591,2 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (6H, d,
J=6,0Hz), 1,16 (2H, d, J=7,5 Hz), 1,45 (2H, ancho),
1,65-1,75 (2H, m), 1,92-1,95 (2H,
m), 2,07-2,30 (2H, m), 2,28 (2H, ancho),
2,30-2,40 (1H, m), 2,71-2,90 (2H,
m), 3,04-3,15 (4H, m), 3,30-3,50
(1H, m), 3,64-3,75 (1H, m), 4,52 (1/2H, s ancho),
4,82 (1/2H, s ancho), 7,20-7,30 (3H, m),
7,39-7,46 (1H, m), 7,50-7,57 (2H,
m), 7,62-7,66 (1H, m), 8,37-8,47
(1H, m)
MS (ESI-): 547,1 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, ancho),
1,67 (4H, ancho), 1,97 (2H, ancho), 2,07-2,24 (2H,
m), 2,80-2,87 (2H, m), 3,01-3,06
(1H, m), 3,11-3,20 (3H, m),
3,30-3,44 (1H, m), 3,46 (3H, s),
3,68-3,78 (1H, m), 4,04 (2H, s),
4,09-4,13 (1H, m), 4,25-4,32 (1H,
m), 4,53 (1/2H, s), 4,84 (1/2H, s), 7,08-7,24 (3H,
m), 7,42 (2H, ancho), 7,48-7,54 (2H, m), 8,56 (1H,
ancho), 9,08 (1/2H, s), 9,18 (1/2H, s ancho)
MS (ESI+): 591,1 (M+H)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (2H, ancho),
1,65 (4H, ancho), 1,94 (2H, ancho), 2,06-2,23 (2H,
m), 2,80-3,20 (7H, m), 3,55-3,72
(1H, m), 4,36 (1/2H, s ancho), 4,37-4,65 (2H, m),
4,86 (1/2H, s), 7,13-7,30 (5H, m),
7,43-7,49 (1H, m), 7,54 (1H, s ancho),
7,75-7,81 (1H, m), 8,23 (1H, d, J=7,5Hz), 8,76 (1H,
ancho), 9,27 (1/2H, s), 9,31-9,34 (1H, m), 9,40
(1/2H, s)
MS (ESI+): 625,1 (M+H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(metoximetilaminocarbonilamino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (100 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 343.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (2H, ancho),
1,43 (2H, ancho), 1,64 (2H, ancho), 1,93 (2H, ancho),
2,05-2,22 (2H, m), 2,70-2,88 (2H,
m), 3,00-3,13 (4H, m), 3,37 (3H, s),
3,45-3,52 (4H, m), 4,55 (1/2H, ancho), 4,81 (1/2H,
ancho), 5,40-5,49 (1H, m), 7,08-7,20
(6H, m), 7,27-7,40 (1H, m), 8,91 (1/2H, ancho), 8,98
(1/2H, ancho)
MS (ESI-): 567,1
(M-H+NH_{3})
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(2-(3-piridilmetilamino)acetilamino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (100 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 249.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (2H, ancho),
1,63-1,68 (4H, m), 1,95 (2H, ancho),
2,07-2,23 (2H, m), 2,68-2,95 (2H,
m), 3,08 (2H, s ancho), 3,13 (2H, ancho), 3,27-3,44
(1H, m), 3,46 (2H, s), 3,62-3,70 (1H, m), 3,90 (2H,
s), 4,52 (1/2H, ancho), 4,82 (1/2H, ancho),
7,24-7,34 (6H, m), 7,53-7,57 (1H,
m), 7,65-7,70 (2H, m), 8,57 (1H, d, J=5,0Hz), 8,62
(1/2H, ancho), 8,65 (1H, s), 8,90 (1/2H, s), 9,17 (1H, d,
J=6,0Hz)
MS (ESI+): 613,2 (M+H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-{3-(2-(terc.-butilamino)acetilamino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (95 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 244.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,17 (9H, s), 1,46
(2H, ancho), 1,65-1,70 (4H, m), 1,96 (2H, ancho),
2,09-2,23 (2H, m), 2,64-2,86 (2H,
m), 3,06 (2H, s ancho), 3,10-3,15 (2H, m), 3,36 (2H,
s ancho), 3,43-3,70 (2H, m), 4,53 (1/2H, ancho),
4,80 (1/2H, ancho), 7,22-7,34 (5H, m),
7,56-7,60 (1H, m), 7,78 (1H, s), 9,53 (1H, s)
MS (ESI-): 593,6
(M-H+NH_{3})
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6},
\delta):1,72-2,08 (4H, m),
2,33-2,48 (1H, m), 2,92-3,56 (7H,
m), 3,00 (3H, s), 3,87 (1H, d, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,34-7,52 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,84 (1H, s)
MS (ESI-): 514 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,67-2,08 (4H, m), 2,32-2,51 (1H,
m), 2,89-3,54 (5H, m), 3,66 (2H, s),
7,17-7,53 (11H, m), 8,00 (1H, s), 10,30 (1H, s),
10,60 (1H, s)
MS (ESI-): 497 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,12 (6H, m), 2,19-2,48 (3H,
m), 2,90-3,61 (7H, m), 4,06 (2H, s), 7,20 (1H, d,
J=3Hz), 7,31-7,52 (5H, m), 8,02 (1H, s), 10,23 (1H,
s), 10,62 (1H, s)
MS (ESI-): 504 (M-H)
Hidrocloruro de
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(3-(((3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carbonil)amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (88 mg) a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi-2-[5-(3-(((3S)-N-terc.-butoxocarbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carbonil)amino)fenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido
RMN (DMSO-d_{6},
\delta):1,66-2,14 (4H, m),
2,32-2,48 (1H, m), 2,86-3,92 (7H,
m), 4,26-4,51 (3H, m), 7,12-7,52
(8H, m), 7,56-7,68 (1H, m), 8,03 (1H, s), 9,55 (1H,
s ancho), 9,96 (1H, s ancho), 10,67 (1H, s), 11,22 (1H, s)
MS (ESI+): 540 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,70-0,90 (4H, m), 1,66-2,10 (5H,
m), 2,34-2,49 (1H, m), 3,42-3,55
(1H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,28-7,39 (2H, m),
7,40 (1H, d, J=3Hz), 7,42-7,52 (1H, m), 8,01 (1H,
s), 10,33 (1H, s), 10,61 (1H, s)
MS (ESI-): 447 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,07 (7H, m), 2,14-2,27 (1H,
m), 2,93-3,27 (4H, m), 3,40-3,55
(1H, m), 3,84 (1H, dd, J=7Hz), 4,00 (1H, dd, J=7Hz), 4,41 (1H, d,
J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,32-7,44 (3H, m), 7,65
(1H, d, J=8Hz), 8,07 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,60 (1H,
s)
MS (ESI-): 477 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,68-2,20 (4H, m), 2,09 (2H, dd, J=8Hz),
2,24-2,49 (1, m), 2,92-3,31 (4H, m),
3,43-3,54 (1H, m), 3,65-3,76 (4H,
m), 3,95 (1H, t, J=8Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz),
7,30-7,54 (4H, m), 8,02 (1H, s), 10,17 (1H, s),
10,61 (1H, s)
MS (ESI-): 477 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,00 (3H, t, J=7,5Hz), 1,73-2,05 (4H, m),
2,38-2,46 (1H, m), 2,95-3,25 (6H,
m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,83 (2H, d, J=6,0Hz),
6,10-6,18 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz),
7,35-7,37 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=4,0Hz),
7,46-7,50 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,84 (1H, s)
MS (ESI-): 507,2 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,95 (6H, d, J=7,5Hz), 1,74-2,15 (5H, m), 2,20 (2H,
d, J=7,0Hz), 2,38-2,45 (1H, m),
2,95-3,26 (4H, m), 3,40-3,53 (1H,
m), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,32-7,37 (2H, m),
7,46-7,50 (1H, m), 8,00 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,60
(1H, s)
MS (ESI-): 463,0 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6},
\delta):1,73-2,04 (4H, m),
2,35-2,45 (1H, m), 2,95-3,28 (6H,
m), 3,26 (3H, s), 3,37-3,42 (1H, m), 6,24 (1H, t,
J=7,0Hz), 7,16-7,27 (4H, m), 7,37 (1H, d, J=4,0Hz),
7,83 (1H, s), 8,67 (1H, s)
MS (ESI-): 466,4 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6},
\delta):1,72-2,06 (4H, m),
2,35-2,45 (1H, m), 2,97-3,28 (6H,
m), 3,42-3,50 (1H, m), 3,98 (2H, ancho), 4,35 (2H,
ancho), 7,22 (1H, d, J=4,0Hz), 7,38-7,43 (2H, m),
7,48-7,52 (1H, m), 7,68-7,73 (1H,
m), 7,93 (1H, s), 8,23 (1H, d, J=7,0Hz), 8,74 (1H, d, J=6,0Hz), 8,85
(1H, s), 9,68 (1H, ancho)
MS (ESI-): 527,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,91 (3H, t, J=7,0Hz), 1,58 (2H, qt, J=7,0, 7,0Hz),
1,73-2,05 (4H, m), 2,37-2,48 (1H,
m), 2,94-3,27 (4H, m), 3,44-3,53
(1H, m), 3,79 (2H, d, J=6,0Hz), 3,93 (2H, t, J=7,0Hz), 7,21 (1H, d,
J=4,0Hz), 7,35-7,42 (4H, m),
7,45-7,48 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,08
(1H, s), 10,61 (1H, s)
MS (ESI-): 522,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,50-1,70 (6H, m), 1,75-2,05 (6H,
m), 2,37-2,48 (1H, m), 2,95-3,25
(4H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,77 (2H, d, J=5,0Hz),
4,97 (1H, ancho), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,30 (1H, t, J=7,0Hz),
7,35-7,38 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=4,0Hz),
7,45-7,48 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,83 (1H, ancho),
10,07 (1H, s), 10,60 (1H, ancho)
MS (ESI-): 548,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,74-2,05 (4H, m), 2,36-2,48 (1H,
m), 2,95-3,26 (4H, m), 3,37 (3H, s),
3,43-3,54 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,45 (2H, d,
J=6,0Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,36-7,40 (2H, m),
7,42 (1H, d, J=4,0Hz), 7,43-7,48 (1H, m), 7,94 (1H,
s), 8,05 (1H, t, J=6,0Hz), 8,84 (1H, s), 10,13 (1H, s), 10,60 (1H,
s)
MS (ESI-): 508,1 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,32 (9H, s), 1,72-2,06 (4H, m),
2,35-2,46 (1H, m), 2,96-3,28 (4H,
m), 3,38-3,52 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=7,0Hz), 7,22
(1H, d, J=4,0Hz), 7,41-7,44 (3H, m),
7,51-7,54 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,84 (1H, ancho),
8,95-8,98 (2H ancho)
MS (ESI+): 494,1 (M+H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,04 (4H, m), 2,37-2,45 (1H,
m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,40-3,52
(1H, m), 4,00-4,06 (2H, ancho), 4,13 (2H, d,
J=7,0Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0Hz), 7,32-7,39 (2H, m),
7,42 (1H, d, J=4,0Hz), 7,46-7,50 (1H, m),
7,59-7,64 (1H, m), 8,02 (1H, s),
8,30-8,33 (1H, m), 8,77 (1H, d, J=6,0Hz), 9,10 (1H,
s), 9,15 (1H, t, J=7,5Hz)
MS (ESI-): 527,3 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-{3-(3,3-dimetilbutirilamino)fenil}-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (160 mg) se obtuvo a partir de ácido
3,3-dimetilbutírico en una manera similar a la del
Ejemplo 403.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,03 (9H, s), 1,66-2,10 (4H, m), 2,21 (2H, s),
2,34-2,48 (1H, m), 2,92-3,29 (4H,
m), 3,42-3,56 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz),
7,28-7,38 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=3Hz),
7,45-7,54 (1H, m), 7,99 (1H, s), 9,93 (1H, s), 10,61
(1H, s)
MS (ESI-): 477 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-(4-etoxifenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (8,5 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 163.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,35 (3H, t, J=7,0Hz), 1,73-2,04 (4H, m),
2,34-2,44 (1H, m), 2,95-3,25 (4H,
m), 3,62-3,68 (1H, m), 4,06 (2H, q, J=7,0Hz), 6,97
(2H, d, J=7,5Hz), 7,16 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,33 (1H, d, J=4,0Hz),
7,56 (1H, d, J=7,5Hz)
MS (ESI+): 410,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 125.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,37-1,65 (6H, m), 1,70-2,30 (10H,
m), 2,37-2,46 (1H, m), 2,90-3,55
(7H, m), 3,75-3,89 (1H, m), 4,44, 4,75 (1H, s),
7,19-7,22 (1H, m), 7,34-7,40 (3H,
m), 7,45-7,51 (1H, m), 8,03 (1H, s), 9,83 (1H,
s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,11 (6H, d, J=7,0Hz), 1,36-1,64 (6H, m),
1,70-2,05 (4H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,90-3,54
(6H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45, 4,75 (1H, s),
7,20-7,23 (1H, m), 7,33-7,41 (3H,
m), 7,45-7,51 (1H, m), 8,03 (1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,24 (9H, s), 1,36-1,64 (6H, m),
1,69-2,09 (4H, m), 2,36-2,53 (1H,
m), 2,88-3,29 (4H, m), 3,30-3,51
(2H, m), 3,74-3,91 (1H, m), 4,44 (0,5H, s), 4,76
(0,5H, s), 7,19-7,24 (1H, m),
7,30-7,42 (3H, m), 7,59-7,65 (1H,
m), 8,01 (1H, s), 9,30 (1H, s)
MS (ESI-): 547 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,37-1,76 (6H, m), 1,86-2,02 (5H,
m), 2,04-2,26 (2H, m), 2,68-2,94
(2H, m), 3,00-3,19 (4H, m),
3,30-3,51 (1H, m), 3,62-3,76 (1H,
m), 4,55 (0,5H, s), 4,83 (0,5H, s), 6,00 (1H, dd, J=1,5, 15Hz),
6,94-7,09 (1H, m), 7,13-7,33 (4H,
m), 7,49-7,67 (3H, m), 8,45-8,55
(1H, m)
MS (ESI-): 531 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 196.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,76 (6H, m), 1,86-2,00 (2H,
m), 2,06-2,25 (2H, m), 2,71-2,93
(2H, m), 3,00-3,19 (4H, m),
3,25-3,55 (1H, m), 3,60-3,79 (1H,
m), 4,50 (0,5H, s), 4,84 (0,5H, s), 7,16-7,35 (1H,
m), 7,44-7,49 (3H, m), 8,21 (0,5H, s), 8,28 (0,5H,
s), 8,59 (2H, d, J=8Hz)
MS (ESI+): 451 (M+H)
MS (ESI-): 519 (M-H)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,76 (6H, m), 1,88-2,02 (2H,
m), 2,04-2,25 (2H, m), 2,65-2,93
(2H, m), 3,01-3,18 (7H, m),
3,26-3,51 (1H, m), 3,60-3,74 (1H,
m), 4,55 (0,5H, s), 4,83 (0,5H, s), 6,61-6,71 (1H,
m), 7,21-7,31 (2H, m), 7,43-7,50
(2H, m), 7,60-7,66 (1H, m),
7,83-7,88 (1H, m), 8,20 (0,5H, s), 8,27 (0,5H,
s)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-metiltiofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (129 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 89.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,76 (6H, m), 1,86-2,00 (2H,
m), 2,05-2,24 (2H, m), 2,51 (3H, s),
2,61-2,90 (2H, m), 3,03-3,17 (7H,
m), 3,26-3,50 (1H, m), 3,56-3,70
(1H, m), 4,52 (0,5H, s), 4,79 (0,5H, s), 7,20-7,36
(3H, m), 7,45-7,54 (2H, m),
7,62-7,68 (1H, m), 7,98 (0,5H, s),
8,09-8,15 (0,5H, m)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-metanosulfonil)fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (57 mg) se obtuvo a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-metiltiofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido de una manera similar a la de la
Preparación 1-4).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,40-1,59 (4H, m), 1,62-1,74 (2H,
m),1,88-2.02 (2H, m), 2,05-2,25 (2H,
m), 2,76-2,88 (2H, m), 3,04-3,20
(7H, m), 3,40-3,54 (1H, m),
3,60-3,77 (1H, m), 4,54 (0,5H, s), 4,82 (0,5H, s),
7,26-7,35 (1H, m), 7,37-7,43 (1H,
m), 7,73-7,80 (2H, m), 7,90-7,97
(2H, m), 8,14 (0,5H, s), 8,20 (0,5H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,10 (4H, m), 2,36-2,55 (1H,
m), 2,96-3,08 (2H, m), 3,12-3,36
(5H, m), 3,39-3,56 (1H, m), 7,28 (1H, d, J=3,9Hz),
7,70 (1H, d, J=3,9Hz), 7,91 (2H, d, J=8Hz), 7,96 (2H, d, J=8Hz),
8,86 (1H, s)
MS (ESI-): 442 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,70-2,06 (4H, m), 2,34-2,52 (1H,
m), 2,59 (3H, d, J=4,5Hz), 2,95-3,34 (4H, m),
3,36-3,54 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=3,9Hz), 7,29 (2H,
d, J=8Hz), 7,43 (1H, d, J=3,9Hz), 7,56 (1H, d, J=8Hz),
7,94-8,02 (1H, m), 8,85 (1H, s)
MS (ESI-): 435 (M-H)
MS (ESI+): 367 (M-H)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,72-2,10 (4H, m), 2,36-2,56 (1H,
m), 2,81 (3H, d, J=4,8Hz), 2,95-3,31 (4H, m),
3,40-3,55 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=3,9Hz), 7,49 (1H,
d, J=3,9Hz), 7,53 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, d, J=8Hz),
8,03 (1H, s), 8,73 (1H, q, J=4,8Hz), 8,86 (1H, s ancho), 10,60 (1H,
s ancho)
MS (ESI-): 461 (M-H)
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-[4-(metanosulfinil)fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (45 mg) se obtuvo a partir de
(2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[5-(4-metiltiofenil)-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido de una manera similar a la de la
Preparación 1-4).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,38-1,76 (6H, m), 1,84-2,01 (2H,
m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,77 (3H, s),
2,77-2,88 (2H, m), 3,00-3,18 (4H,
m), 3,30-3,54 (1H, m), 3,64-3,79
(1H, m), 4,53 (0,5H, s), 4,83 (0,5H, s), 7,25-7,34
(2H, m), 7,65 (2H, d, J=8Hz), 7,70-7,78 (2H, m),
8,66 (0,5H, s), 8,71 (0,5H, s)
MS (ESI-): 510 (M-H)
(2S)-N-hidroxi-2-[5-[4-(metanosulfinil)fenil]-2-tienil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida
1,1-dióxido (11 mg) se obtuvo de una manera similar
a la del Ejemplo 52.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,71-2,10 (4H, m), 2,35-2,55 (1H,
m), 2,78 (3H, s) 2,95-3,08 (2H, m),
3,11-3,38 (2H, m), 3,41-3,55 (1H,
m), 7,26 (1H, d, J=3,9Hz), 7,61 (1H, d, J=3,9Hz), 7,72 (2H, d,
J=8Hz), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,85
\hbox{(1H, s)}
MS (ESI-): 426 (M-H)
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula:
en que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido o arilo (C_{6}-C_{10})
opcionalmente
sustituido,
R^{2} es carboxi, carboxi protegido,
hidroxiaminocarbonilo, tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo o
fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
Ar es arilo (C_{6}-C_{10})
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido,
A es alquileno
(C_{1}-C_{6}),
X es oxa o un enlace sencillo,
Y es tia, sulfinilo o sulfonilo,
Z es metileno,
m y n son cada uno un número entero de 0 a 6,
y
1= m+n = 6
y su sal,
en donde el grupo heterocíclico de R^{1} y Ar
se seleccionan del grupo consistente en los siguientes (1) a
(14),
(1) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3
a 8 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
(2) un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a
8 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
(3) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3
a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre,
(4) un grupo heterocíclico, insaturado,
condensado, de 7 a 13 miembros, que contiene 1 a 5 átomos de
nitrógeno,
(5) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3
a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno,
(6) un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a
8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno,
(7) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3
a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno,
(8) un grupo heterocíclico insaturado,
condensado, de 7 a 13 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de
oxígeno,
(9) un grupo heterocíclico insaturado,
condensado, de 7 a 13 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de
azufre,
(10) un grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a
8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno,
(11) un grupo heterocíclico insaturado,
condensado, de 7 a 13 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno
y 1 a 3 átomos de nitrógeno,
(12) un grupo heteromonocíclico insaturado,
condensado, de 3 a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y
1 a 3 átomos de nitrógeno,
(13) un grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a
8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de
nitrógeno,
(14) un grupo heterocíclico insaturado,
condensado, de 7 a 13 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre
y 1 a 3 átomos de nitrógeno, y
cada uno de los grupos heterocíclicos y el grupo
arilo (C_{6}-C_{10}) anteriormente mencionados
están opcionalmente sustituidos con el grupo que consiste en los
siguientes (A1) a (A35):
(A1) halógeno,
(A2) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A3) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A4) halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A5) halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A6) alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
(A7) acilo,
(A8) alquiltio (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
(A9) arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A10) halo-arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A11) hidroxi,
(A12) hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}) protegido,
(A13) amino,
(A14) carboxi,
(A15) carboxi protegido,
(A16) nitro-alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
(A17) alquilen
(C_{1}-C_{6})-dioxi,
(A18) acilamino,
(A19) nitro,
(A20) aril
(C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A21) carbamoil-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), opcionalmente
N-sustituido con el grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{10}) y halo-arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A22) alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarboniloxi,
(A23) alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}),
(A24) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}),
(A25) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
(A26) alquenoiloxi
(C_{2}-C_{6}), opcionalmente sustituido con un
grupo heterocíclico de los (1) a (14) anteriores,
(A27) cicloalcano
(C_{3}-C_{6})-carboniloxi,
(A28) alcoxi (C_{1}-C_{6}),
sustituido con el grupo que consiste en carboxi, carboxi protegido,
alcanoílo (C_{1}-C_{6}), cicloalcano
(C_{3}-C_{7})-carbamoílo y
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
(A29) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A30) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A31) amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A32) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A33) carbonilamino heterocíclico,
seleccionándose el grupo heterocíclico de los (1) a (14) anteriores
y estando opcionalmente sustituido con un grupo
N-protector,
(A34) estando opcionalmente sustituidos los
grupos heterocíclicos (1) a (14) anteriores con alquilo
(C_{1}-C_{6}), y
(A35) oxo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}); un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido que consiste en los siguientes (1) a (10);
o arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente
sustituido;
R^{2} es carboxi o hidroxiaminocarbonilo,
Ar es fenilo o un grupo heterocíclico del
siguiente (3),
y
m y n son cada uno un número entero de 0 ó 1,
y
m+n = 1 ó 2,
en donde el grupo heterocíclico es:
(1) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 5
ó 6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
(2) un grupo heteromonocíclico, saturado, de 5 ó
6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
(3) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 5
ó 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre,
(4) un grupo heterocíclico, insaturado,
bicíclico, de 9 ó 10 miembros, que contiene 1 a 5 átomos de
nitrógeno,
(5) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 5
ó 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno,
(6) un grupo heteromonocíclico, saturado, de 5 ó
6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno,
(7) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 5
a 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno,
(8) un grupo heterocíclico insaturado, bicíclico,
de 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno,
(9) un grupo heterocíclico insaturado, bicíclico,
de 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre,
(10) un grupo heteromonocíclico saturado, de 5 ó
6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno,
en donde el grupo heterocíclico está
opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en los siguientes
(B1) a (B8):
(B1) alcanoílo
(C_{1}-C_{6}),
(B2) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(B3) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(B4) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
(B5) carbamoílo o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
(B6) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
(B7) halo, y
(B8) oxo;
y el arilo antes mencionado está opcionalmente
sustituido con el grupo que consiste en los (A1) a (A35) según se
define en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
un grupo de la fórmula:
es uno de las siguientes
fórmulas:
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}); un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido que consiste en los siguientes (1) a (10);
fenilo opcionalmente sustituido; o naftilo opcionalmente
sustituido;
R^{2} es el mismo que se ha definido en la
reivindicación 2,
Ar es fenilo o tienilo y
m y n son cada uno un número entero de 0 ó 1, y
m+n = 1 ó 2,
en donde el grupo heterocíclico antes mencionado
es
(1) pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo,
dihidrotriazinilo,
(2) azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
piperidinilo, piperidino, pirazolidinilo, piperazinilo,
(3) tienilo,
(4) indolilo, isoindolilo, indolizinilo,
bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo,
indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo,
tetrazolopiridazinilo, dihidrotriazolopiridazinilo,
(5) furilo,
(6) oxolanilo,
(7) oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
(8) benzofuranilo, benzodihidrofuranilo,
benzodioxolenilo,
(9) benzotienilo, dihidrobenzotienilo, o
(10) morfolinilo, morfolino,
estando el grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido con el grupo que consiste en (B1) a (B8) según se define
en la reivindicación 2,
y el fenilo o naftilo anteriormente mencionado
está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en los
siguientes (A1) a (A34),
(A1) halógeno,
(A2) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A3) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A4) halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A5) halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A6) alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
(A7) acilo,
(A8) alquiltio (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
(A9) arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A10) halo-arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A11) hidroxi,
(A12) hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}) protegido,
(A13) amino,
(A14) carboxi,
(A15) carboxi protegido,
(A16) nitro-alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
(A17) alquilen
(C_{1}-C_{6})-dioxi,
(A18) acilamino,
(A19) nitro,
(A20) aril
(C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(A21) carbamoil-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), opcionalmente
N-sustituido con el grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{10}) y halo-arilo
(C_{6}-C_{10}),
(A22) alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarboniloxi,
(A23) alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}),
(A24) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}),
(A25) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
(A26) alquenoiloxi
(C_{2}-C_{6}), opcionalmente sustituido con el
grupo heterocíclico (1) anterior,
(A27) cicloalcano
(C_{3}-C_{6})-carboniloxi,
(A28) alcoxi (C_{1}-C_{6}),
sustituido con el grupo que consiste en carboxi, carboxi protegido,
alcanoílo (C_{1}-C_{6}), cicloalcano
(C_{3}-C_{7})-carbamoílo y
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
(A29) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A30) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A31) amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A32) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(A33) carbonilamino heterocíclico,
seleccionándose el grupo heterocíclico de los (2), (4) y (5)
anteriores y estando opcionalmente sustituido con un grupo
N-protector, y
(A34) estando opcionalmente sustituido el grupo
heterocíclico (7) anterior con alquilo
(C_{1}-C_{6}).
4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene
la fórmula:
en donde un grupo de la
fórmula:
es el mismo como se define en la reivindicación
3,
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, halofenilo o
(halo)(fenil)fenilo,
R^{2} es el mismo que se ha definido en la
reivindicación 3, y
m y n son cada uno un número entero de 0 ó 1, y
m+n = 1.
5. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene
la siguiente fórmula:
en donde un grupo de la
fórmula:
es el mismo como se define en la reivindicación
3,
R^{2} es el mismo que se ha definido en la
reivindicación 3,
m y n son cada uno un número entero de 0 ó 1, y
m+n = 1,
R^{1} es un grupo heterocíclico que consiste en
piridilo, tienilo, furilo, benzofuranilo o benzotienilo, en donde el
grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con el grupo que
consiste en alcanoílo (C_{1}-C_{6}),
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino y
alquil (C_{1}-C_{6})-carbamoílo;
naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con el grupo que consiste en los siguientes (C1) a
(C31):
(C1) halógeno,
(C2) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(C3) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(C4) halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(C5) halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(C6) alquenilo (C_{2}C_{6}),
(C7) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
carbamoílo, fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
alcanoílo (C_{1}-C_{6}),
(C8) alquiltio (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
(C9) fenilo, naftilo,
(C10) halofenilo,
(C11) hidroxi,
(C12) mono- o
di-hidroxi alquilo
(C_{1}-C_{6}),
fenoxicarboniloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(C13) amino,
(C14) carboxi,
(C15) alquilendioxi
(C_{1}-C_{6}),
(C16) alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fenil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
halofenil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fenoxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenoxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-fenoxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
carboxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
halo-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquenil
(C_{2}-C_{6})-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
piperidiniloxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilpiperidiniloxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
piridiloxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
hidroxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))-carbamoiloxi,
alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino,
piperidino-carbonil-oxialcanoil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi-alcanoil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fluorenilmetoxicarbonilamino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
[N,N-di(alquil
(C_{1}-C_{6}))-amino]-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, [N-(alquil
(C_{1}-C_{6})-N-(alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil)amino]-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
[N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-(fluorenilmetoxicarbonil)-amino]-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
[N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-(mono-
o di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil)amino]alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, [N-(mono-
o di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))-carbamoil)-amino]alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
benzoilamino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcano
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciclo-alquiloxi
(C_{3}-C_{6})-carbonilamino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
piridilcarbonilamino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
morfolinocarbonilamino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilsulfonilamino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
hidroxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
morfolino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
oxooxazolidinil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
oxopirrolidinil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
trimetilhidantoinil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquenil
(C_{2}-C_{6})-amino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
piridil-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
amino-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
ftalimido-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
carbamoilamino, (mono- o di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))-carbamoilamino,
naftilcarbamoilamino, halofenil-carbamoilamino,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilcarbamoilamino,
alquenil
(C_{2}-C_{6})-carbamoil-amino,
ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino,
fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino,
halo-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino,
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino,
hidroxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino,
(alquil
(C_{1}-C_{6}))(difenil)-sililoxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino,
carboxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilamino o
piridilcarbamoilamino, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquenoil (C_{2}-C_{6})-amino,
cicloalcano
(C_{3}-C_{6})-carbonil-amino,
alqueniloxi
(C_{2}-C_{6})-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, alquiltio
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
(C17) fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(C18) alquenilo
(C_{2}-C_{6}), mono- o di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))carbamoil-alquenilo
(C_{1}-C_{6}),
(2-(metilcarbamoil)etenilo, 2-(etilcarbamoil)etenilo,
2-(propilcarbamoil)etenilo,
2-(isopropil-carbamoil)etenilo,
2-(dimetilcarbamoil)etenilo,
fenilcarbamoil-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
halofenilcarbamoil-alquenilo
(C_{1}-C_{6}),
(C19) alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarboniloxi,
(C20) alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}),
(C21) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}),
(C22) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
(C23) piridil-alquenoiloxi
(C_{2}-C_{6}),
(C24) cicloalcano
(C_{3}-C_{6})-carboniloxi,
(C25) carboxi-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcanoil
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), cicloalcano
(C_{3}-C_{7})-carbamoil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(C26) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(C27) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(C28) amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(C29) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(C30) furilcarbonilamino,
tetrahidroisoquinolilcarbonilamino, N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino,
pirrolidinilcarbonilamino,
(C31) oxazolilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-oxadiazolilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
un grupo de la fórmula:
es uno de las siguientes
fórmulas:
R^{2} es mismo que se ha definido en la
reivindicación 5,
m es 0 y n es 1,
un grupo de la fórmula:
es el grupo de las siguientes fórmulas (a) a
(e)
(a)
en
donde
R^{11} es halo, naftilo, fenilo, mono-
o di-halofenilo, mono- o
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo,
trihalo-alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo,
trihalo-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquenil
(C_{2}-C_{6})-fenilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilfenilo,
carbamoilfenilo, fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-fenilo,
alcanoil (C_{1}-C_{6})-fenilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-tiofenilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilfenilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilfenilo,
fenilfenilo, (halo)(fenil)fenilo, halofenilfenilo,
hidroxifenilo, mono- o
di-hidroxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo,
fenoxicarboniloxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo,
aminofenilo, carboxifenilo, alquilen
(C_{1}-C_{6})-dioxifenilo,
alcano
(C_{1}-C_{6})-sulfonilaminofenilo,
alquenoil
(C_{2}-C_{6})-aminofenilo,
cicloalcano
(C_{3}-C_{6})-carbonilaminofenilo,
fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, mono-
o di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))-carbamoil-alquenil
(C_{1}-C_{6})-fenilo,
fenilcarbamoil-alquenil
(C_{2}-C_{6})-fenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquenil
(C_{2}-C_{6})-fenilo,
halofenilcarbamoil-alquenil
(C_{2}-C_{6})-fenilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxifenilo,
alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoiloxi
(inferior)-fenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carboniloxifenilo,
piridil-alquenoiloxi
(C_{2}-C_{6})-fenilo,
ciclo-alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxifenilo,
carboxi-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alcanoil
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo,
cicloalcano
(C_{3}-C_{6})-carbamoil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino-alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo,
amino-alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo,
furilcarbonilaminofenilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilami-no,
N-t-butoxicarbonilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilaminofenilo,
pirrolidinilcarbonilaminofenilo, oxazolilfenilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-oxadiazolilfenilo,
(b)
en donde R^{12} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con el
grupo que consiste en fenilo, halofenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenoxi,
halofenoxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-fenoxi, carboxi,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbo-nilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
halo, alqueniloxi (C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), piperidiniloxi,
N-alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-piperidiniloxi,
piridiloxi, hidroxi, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}),
mono- o di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi,
piperidinilcarboniloxi, fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoiloxi,
amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
fluorenilmetoxicarbonilamino, mono- o
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-(alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil)amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-(fluorenilmetoxicarbonil)amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N- (mono-
o di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil)amino,
benzoilamino, alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcano
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciclo-alquiloxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
piridilcarbonilamino, morfolinocarbonilamino,
fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilsulfonilamino,
hidroxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, morfolino,
oxooxazolidinilo, oxopirrolidinilo, trimetilhidantoinilo, piridilo,
alquenil (C_{2}-C_{6})-amino,
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
piridil-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino y
ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}),
(c)
en
donde
M es oxígeno o azufre,
R^{13} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), o
ftalimido-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), fenilo,
(d)
en
donde
R^{15} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{14} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), naftilo, halofenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6})(difenil)sililoxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), carboxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o piridilo,
(e)
en
donde
R^{16} es benzotienilo, benzofuranilo, tienilo,
furilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-piridilo,
piridilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-piridilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilaminopiridilo,
alcanoil (C_{1}-C_{6})-tienilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoilbenzofuranilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en
donde
un grupo de la fórmula:
es el mismo grupo que (a), (c), (d) y (e) de la
reivindicación 6, y la siguiente fórmula
(b)
en
donde
R^{12} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), halofenil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenoxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenoxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
halofenoxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-fenoxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), carboxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenil-oxi
(C_{2}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
piperidiniloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
N-t-butoxicarbonilpiperidiniloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
piridiloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), mono- o
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil-oxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
piperidinilcarboniloxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-car-bamoil-oxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
fluorenilmetoxicarbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), mono- o
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-(alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil)amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-(fluorenilmetoxicarbonil)amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-(mono-
o di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoil)amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-(mono- o di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))carbamoil)-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
benzoilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcano
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquiloxi
(C_{3}-C_{6})-carbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
piridilcarbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
morfolinocarbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-fenilsulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), morfolino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
oxo-oxazolidinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
oxopirrolidinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trimetilhidantoinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), piridil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenil
(C_{2}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenil-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), piridil-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
(amino)(fenil)-alquilo
(C_{1}-C_{6})-amino, (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)(fenil)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (amino)(alcoxi
(C_{1}-C_{6}))-alquilo
(C_{1}-C_{6})), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbo-nilamino)-(alcoxi
(C_{1}-C_{6}))-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(amino)(carboxi)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)(carboxi)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (amino)-(alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)-(alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(amino)(fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}))-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)-(fenil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}))-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(amino)(piridil)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)(piridil)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(amino)(hidroxi)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)(hidroxi)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(amino)(amino)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)(amino)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (amino)-(alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)(alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (amino)-(cicloalcano
(C_{3}-C_{6}), -alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino)-(cicloalcano
(C_{1}-C_{6}))-alquilo
(C_{1}-C_{6}).
8. El compuesto de la reivindicación 6, en
donde
un grupo de la fórmula:
es el grupo de la siguientes fórmulas (a) a
(e):
(a)
en
donde
R^{11} es bromo, 2-naftilo,
fenilo, 3 (o 4)-clorofenilo, 2 (o 3 ó
4)-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
3,5-difluorofenilo, 3 (o
4)-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-isopropilfenilo,
4-(t-butil)fenilo,
3,4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-etoxifenilo,
4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-etenilfenilo, 4-metilcarbamoilfenilo, 4-etilcarbamoilfenilo, 4-carba-
moilfenilo, 4-bencilcarbamoilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-etiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, fenilfenilo, 4-fenil-3-fluorofenilo, 4-(4-fluorofenil)-fenilo, 3 (o 4)-hidroxifenilo, 3 (o 4)-hidroximetil-
fenilo, 4-(1,2-dihidroxietil)fenilo, 4-(fenoxicarboniloximetil)fenilo, 3 (o 4)-aminofenilo, 4-carboxifenilo, 3,4-metilen-
dioxifenilo, 4-(metanosulfonilamino)fenilo, 3-(2-butenoilamino)fenilo, 3-(ciclopropanocarbonilamino)fenilo, 3-(ciclobutanocarbonilamino)fenilo, 3-(ciclopentanocarbonil-amino)fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-(2-(metilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(etilcarbamoil)-etenil)fenilo, 4-(2-(propilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(isopropilcarbamoil)etenil)
fenilo, 4-(2-(dimetilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(fenilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(metoxifenil)-carbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(4-fluorofenilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(metilamino-carboniloxi)fenilo, 4-(etilaminocarboniloxi)fenilo,
4-propanoiloxifenilo, 4-(metoxiacetiloxi)fenilo, 4-(etoxicarboniloxi)fenilo, 4-(3-(3-piridil)acriloiloxi)fenilo, 4-(ciclo-
propilcarboniloxi)fenilo, 4-(carboximetoxi)fenilo, 4-(etoxicarbonilmetoxi)fenilo, 4-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenilo,
4-(propanoilmetoxi)fenilo, 4-(ciclopropilcarbamoilmetoxi)fenilo, 3 (o 4)-(metilcarbamoilmetoxi)fenilo, 4-(etilcarba-
moilmetoxi)fenilo, 4-(propilcarbamoilmetoxi)fenilo, 3 (o 4)-(metilcarbamoiloximetil)fenilo, 4-(metoxicarbonilami-
nometil)fenilo, 4-(t-butoxicarbonilaminometil)fenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(metilcarbamoilmetil)fenilo, 3-(2 (o 3)-furilcarbonilamino)fenilo, 3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino)fenilo, 3-(N-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino)fenilo, 3-(pirrolidinil-carbonilamino)fenilo, 4-(1,3-oxazolil)fenilo, 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-etenilfenilo, 4-metilcarbamoilfenilo, 4-etilcarbamoilfenilo, 4-carba-
moilfenilo, 4-bencilcarbamoilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-etiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, fenilfenilo, 4-fenil-3-fluorofenilo, 4-(4-fluorofenil)-fenilo, 3 (o 4)-hidroxifenilo, 3 (o 4)-hidroximetil-
fenilo, 4-(1,2-dihidroxietil)fenilo, 4-(fenoxicarboniloximetil)fenilo, 3 (o 4)-aminofenilo, 4-carboxifenilo, 3,4-metilen-
dioxifenilo, 4-(metanosulfonilamino)fenilo, 3-(2-butenoilamino)fenilo, 3-(ciclopropanocarbonilamino)fenilo, 3-(ciclobutanocarbonilamino)fenilo, 3-(ciclopentanocarbonil-amino)fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-(2-(metilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(etilcarbamoil)-etenil)fenilo, 4-(2-(propilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(isopropilcarbamoil)etenil)
fenilo, 4-(2-(dimetilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(fenilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(metoxifenil)-carbamoil)etenil)fenilo, 4-(2-(4-fluorofenilcarbamoil)etenil)fenilo, 4-(metilamino-carboniloxi)fenilo, 4-(etilaminocarboniloxi)fenilo,
4-propanoiloxifenilo, 4-(metoxiacetiloxi)fenilo, 4-(etoxicarboniloxi)fenilo, 4-(3-(3-piridil)acriloiloxi)fenilo, 4-(ciclo-
propilcarboniloxi)fenilo, 4-(carboximetoxi)fenilo, 4-(etoxicarbonilmetoxi)fenilo, 4-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenilo,
4-(propanoilmetoxi)fenilo, 4-(ciclopropilcarbamoilmetoxi)fenilo, 3 (o 4)-(metilcarbamoilmetoxi)fenilo, 4-(etilcarba-
moilmetoxi)fenilo, 4-(propilcarbamoilmetoxi)fenilo, 3 (o 4)-(metilcarbamoiloximetil)fenilo, 4-(metoxicarbonilami-
nometil)fenilo, 4-(t-butoxicarbonilaminometil)fenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(metilcarbamoilmetil)fenilo, 3-(2 (o 3)-furilcarbonilamino)fenilo, 3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino)fenilo, 3-(N-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilcarbonilamino)fenilo, 3-(pirrolidinil-carbonilamino)fenilo, 4-(1,3-oxazolil)fenilo, 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
(b)
en
donde
R^{12} es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, t-butilo, neopentilo,
fenilmetilo, 4-clorofenilmetilo,
4-metoxifenilmetilo, metoximetilo, etoximetilo,
propoximetilo, butoximetilo, isopropiloximetilo,
1-metoxietilo, 2-metoxietilo,
fenoximetilo, 2-fenoxietilo, 3 (o
4)-metoxifenoximetilo, 4-fluoro (o
cloro)fenoximetilo, 3 (o 4)metilfenoximetilo,
2-carboxi-etilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-t-butoxicarboniletilo,
2-metilcarbamoiletilo, 2-cloroetilo,
clorometilo, aliloximetilo,
(2-etoxietoxi)metilo, benciloximetilo,
4-piperidiniloximetilo,
(N-t-butoxicarbonil-4-piperidinil)oximetilo,
3 (o 4)-piridiloximetilo, hidroximetilo,
2-hidroxi-etilo, acetoximetilo,
1-acetoxietilo, metilcarbamoiloximetilo,
1-(N-metil-N-etilcarbamoil-oxi)metilo,
(piperidinocarboniloxi)metilo,
(bencilcarbamoiloxi)metilo,
(t-butoxicarbonil-amino)metilo,
aminometilo, 1-aminoetilo,
1-(t-butoxicarbonilamino)etilo,
2-aminoetilo, metoxicarbonilaminometilo,
2-(metoxicarbonilamino)etilo, etoxicarbonilaminometilo,
propoxicarbonilaminometilo,
1-(fluorenilmetoxicarbonilamino)metilo,
2-(t-butoxicarbonil-amino)etilo,
2-(fluorenilmetoxicarbonilamino)etilo,
1-aminoisopropilo, 1-aminopropilo,
1-(t-butoxicarbonilamino)propilo,
1-(t-butoxicarbonilamino)isopropilo,
1,5-diaminopentilo,
1,5-bis(t-butoxicarbonilamino)pentilo,
metilaminometilo, etilaminometilo,
1-(N-metil-N-etilamino)metilo,
dimetilaminometilo, pentilaminometilo,
t-butilaminometilo,
2-metil-aminoetilo,
1-(N-metil-N-metoxicarbonilamino)metilo,
1-(N-metil-N-t-butoxicarbonil-amino)metilo,
1-(N-etil-N-t-butoxicarbonilamino)metilo,
2-(N-metil-N-(fluorenilmetoxi-carbonil)amino)etilo,
2-(N-metil-N-(t-butoxicarbonil)amino)etilo,
1-(N-metil-N-(dimetil-carbamoil)amino)metilo,
1-(dimetilcarbamoilamino)metilo,
1-(N-(etilcarbamoil)amino)-metilo,
2-(N-(etilcarbamoil)amino)etilo, benzoilaminometilo,
2-benzoilaminoetilo,
acetil-aminometilo, isobutirilaminometilo,
pivaloilaminometilo, 1-(metanosulfonilamino)metilo,
2-(metano-sulfonilamino)etilo,
metoxiacetilaminometilo,
ciclopentiloxicarbonilamino-metilo,
piridilcarbonilaminometilo, morfolinocarbonilaminometilo,
benciloxicarbonilami-nometilo,
1-(4-metoxifenilsulfonilamino)metilo,
1-(2-hidroxietilamino)metilo,
morfolinometilo,
1-(2-oxo-1,3-oxazolidin-1-il)metilo,
1-(2-oxopirrolidin-1-il)me-tilo,
1-(3,4,4-trimetilhidantoin-1-il)metilo,
alilaminometilo, 1-(2-etoxietilamino)metilo,
bencilamino-metilo,
1-(3-piridilmetilamino)metilo,
2-fenil-1-aminoetilo,
1-amino-1-fenilmetilo,
1-t-butoxicarbonilamino-1-fenilmetilo,
1-amino-2-feniletilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo,
1-amino-2-metoxietilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-metoxietilo,
1-amino-3-carboxipropilo,
1-t-butoxicarbonilamino-3-carboxipropilo,
1-amino-3-(t-butoxicarbonil)-propilo,
1-t-butoxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilpropilo,
1-amino-2-benciloxietilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-benciloxiaminoetilo,
1-amino-2-(3-piridil)etilo,
1-t-butoxicarbonil-amino-2-(3-piridil)etilo,
1-amino-2-(4-piridil)etilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-(4-piridil)-etilo,
1-amino-2-hidroxietilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietilo,
1,5-diaminopentilo,
1-t-butoxicarbonilamino-5-aminopentilo,
1,5-bis(t-butoxicarbonilamino)pentilo,
1-amino-5-(t-butoxicarbonilamino)pentilo,
1-amino-2-ciclohexiletilo,
1-t-butoxicarbonilamino-2-ciclohexiletilo,
(c)
en
donde
M=O y R^{13} es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, bencilo, 2-metoxietilo,
2-cloroetilo, 2-aminoetilo,
2-ftalimidoetilo, alilo, fenilo, o
M=S y R^{13} es metilo, etilo,
(d)
en
donde
R^{15} es hidrógeno y
R^{14} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
1-naftilo, 3 (o 4)-clorofenilo,
3-metoxifenilo, alilo, ciclohexilmetilo, bencilo,
2-cloroetilo, metoximetilo,
2-metoxietilo, 2-hidroxietilo,
2-((t-butil)(difenil)sililoxi)etilo,
carboximetilo, etoxicarbonilmetilo,
metilcarbamoil-metilo o 3-piridilo,
o
R^{14} es etilo y
R^{15} es metilo,
(e)
en
donde
R^{16} es 2-benzotienilo,
2-benzofuranilo, 2 (o 3)-tienilo,
2-furilo, 3-piridilo,
1-metil-4-piridilo,
6-metil-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
5-metoxicarbonilamino-3-piridilo,
5-acetil-2-tienilo,
2-metilcarbamoil-5-benzofuranilo.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en que R^{1}, R^{2}, Ar, A, X, Y, Z, m y n
son cada uno como se define en la reivindicación
1,
que comprende
(1) someter un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo a una reacción de separación
del grupo protector de carboxi, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(2) oxidar el grupo vinilo de un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula (I-b) anterior o una sal del mismo;
o
\newpage
(3) reducir un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(I-b) anterior o su derivado reactivo en el grupo
carboxi, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula:
(IV)NH_{2}-OR^{3}
o su derivado reactivo en el grupo amino, o una
sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(5) ciclar un compuesto de la fórmula:
\newpage
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(6) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(I-b) anterior o su derivado reactivo en el grupo
carboxi, o una sal del mismo, con una amina ópticamente activa o su
derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, para dar
un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo;
o
(7) someter un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo a una reacción de separación
del grupo protector de hidroxi, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
\newpage
(8) oxidar un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(9) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(I-c) o una sal del mismo, con un compuesto de la
fórmula:
para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(10) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\newpage
o una sal del mismo, con un compuesto de la
fórmula:
(VII)R^{1}-X-Ar-(CH_{2})_{m}l-L
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(11) ciclar un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o un a sal del mismo;
o
(12) amidar un compuesto de la fórmula:
\newpage
o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una
sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula
o una sal del mismo;
o
(13) acilar un compuesto de la fórmula:
o su derivado reactivo en el grupo amino, o una
sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo,
o
(14) someter un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo a una reacción de separación
en el grupo protector de amino, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(15) someter un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo a una reacción de separación
en el grupo protector de amino, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(16) oxidar un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
\newpage
(17) reducir un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(18) oxidar un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(19) acilar un compuesto de la fórmula:
\newpage
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(20) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo, con un compuesto de la
fórmula:
(XII)R^{1}-L
o una sal del mismo, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(21) someter un compuesto de la fórmula:
\newpage
o una sal del mismo a una reacción de separación
en el grupo protector de carboxi, para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo;
o
(22) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo, con una amina sustituida,
para dar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del
mismo,
en que R^{1}, R^{2}, Ar, A, X, Y, Z, m y n
son cada uno como se han definido anteriormente,
R^{1}_{a} es haloarilo o halo,
R^{1}_{b} es arilo,
R^{1}_{c} es arilo al menos sustituido con
arilo opcionalmente sustituido,
R^{1}_{d} es arilo que tiene al menos un
resto carboxi,
R^{1}_{e} es arilo que tiene al menos un
resto amido,
R^{1}_{f} es arilo que tiene al menos un
resto amino,
R^{1}_{g} es arilo que tiene al menos un
resto acilamino,
R^{1}_{h} es arilo que tiene al menos un
resto amino protegido,
R^{1}_{i} es arilo que tiene al menos un
resto hidroxi protegido,
R^{1}_{j} es arilo que tiene al menos un
resto hidroxi,
R^{1}_{k} es arilo que tiene al menos un
resto tia,
R^{1}_{l} es arilo que tiene al menos un
resto sulfinilo o sulfonilo,
R^{1}_{m} es arilo que tiene al menos un
resto formilo,
R^{1}_{n} es arilo que tiene al menos un
resto hidroximetilo,
R^{1}_{o} es arilo que tiene al menos un
resto vinilo,
R^{1}_{p} es arilo que tiene al menos un
resto 1,2-dihidroxietilo,
R^{1}_{q} es arilo que tiene al menos un
resto aciloxi,
R^{1}_{r} es arilo que tiene al menos un
resto carboxi protegido,
R^{1}_{s} es arilo que tiene al menos un
resto halo-alcanoílo
(C_{1}-C_{6}),
R^{1}_{t} es arilo que tiene al menos un
resto amino-alcanoílo
(C_{1}-C_{6}) sustituido,
R^{2}_{a} es carboxi protegido,
R^{2}_{b} es amida ópticamente activa,
R^{2}_{c} es carboxi protegido,
R^{3} es hidrógeno o un grupo
hidroxi-protector,
R^{3}_{a} es un grupo
hidroxi-protector,
R^{4} es arilo opcionalmente sustituido,
R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno o se
combinan juntos para formar alquileno
(C_{1}-C_{6}),
Y_{a} es tia o sulfinilo,
Y_{b} es sulfinilo o sulfonilo,
L es un grupo lábil, u
m^{1} es un número entero de 1 a 6.
10. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
11. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica, que comprende mezclar el compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
12. Uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición de
metaloproteinasas de la matriz (MMP) o factor de necrosis de tumores
\alpha(TNF\alpha).
13. Uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir
enfermedades mediadas por MMP o TNF\alpha.
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