MXPA99005822A - Compuestos de piperazina como inhibidores de mmp otnf - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) en donde A es un sulfonilo o un carbonilo;Ri es un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido;R2 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un ariloxi opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmentesustituido, 0 un amino opcionalmente sustituido;R4 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;R5 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;y R10 es un hidroxi o un hidroxi protegido, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la presente invención esútil como un medicamento para tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades mediadas por MMP- o TNFalfa.

Description

COMPUESTOS DE PI PERAZ INA COMO INHIBIDORES DE MMP O TNF Campo de la Invención La presente invención se relaciona a nuevos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mi smos . Más particularmente se relaciona a nuevos compuesto y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos las cuales son útiles como inhibidores de me t a lopr o t eina s a s de matriz (de aqui en adelante mencionada como MMP) o la producción de factor de necrosis de tumor a (de aqui en adelante mencionada como T?F a) , a composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, al uso de las mismas como medicamentos, y para métodos para utilizar las mismas terapéuticamente en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por MMP- o T?F a .

Antecedentes de la Técnica Algunos compuestos piperazina útiles como inhibidores de metaloproteinasa, o similares son conocidos (WO 97/20824, etc.) Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos y útiles compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y para proporcionar un proceso para preparar dichos nuevos compuestos y sales de los mismos, los cuales tienen actividades farmacológicas tales como actividad inhibidora de MMP- o TNF a y similares. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar el uso de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo como medicamentos para tratamiento profiláctico - y terapéutico de enfermedades mediadas por MMP- o TNF a . Aún un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método para utilizar el mismo para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por MMP- o TNF en mamíferos, especialmente humanos. Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora sobre MMP o la producción de TNF a, y son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades tales como ataque al corazón, artritis, cáncer, ulceración de tejido, úlcera de decúbito, restenosis, enfermedad periodontal, ep ider ó 1 i s i s ampollar, esclerosis, psoriasis y otras enfermedades caracterizadas por actividad metaloproteinasa de matriz, asi como SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades causadas por la producción de TNF a. Existen un número de me t al opr o tea s as estructuralmente relacionadas las cuales efectúan el rompimiento de las proteinas estructurales. La metaloproteinasa que degrada la matriz tal como gelatinasa (MMP-2, MMP-9), e s t rome 1 i s ina (MMP-3) y colagenasa (MMP-1, MMP-8, MMP-13), están involucradas en la degradación del tejido de la matriz y han sido implicadas en muchas condiciones patológicas que involucran tejido conectivo anormal y metabolismo de matriz a base de membrana, tal como artritis (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide, enfermedad cerebral (apoplejía etc.) ulceración del tejido (por ejemplo ulceraciones de la córnea, epidérmica y gástrica) cicatrización de herida anormal, enfermedad periodontal, enfermedad ósea (por ejemplo enfermedad de Paget y o s t eoporos i s ) , metástasis tumoral o invación e infección de VIH. Un factor de necrosis tumoral se reconoce al ser involucrado en muchas infecciones y enfermedades autoinmunes. Además, se ha mostrado que el TNF es el primer mediador de la respuesta inflamatoria listo en una sepsis y choque séptico. Los compuestos objeto de la presente invención son novedosos y pueden ser representados por la siguiente fórmula (I) : en donde A es un sulfonilo o un carbonilo; R1 es un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido; R2 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sus t i tuido ; R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, o un amino opcionalmente sustituido: R4 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido ; R~ es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido; y R 10 e s un hidroxi un hidroxi protegido, Con la condición que cuando A-R es metilsulfonilo , entonces R1 es un arilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino inf er io r , carbamo i lo , hidroxi, alcoxi inferior, fenoxi, alquilo inferior, arilo y un grupo heterociclico, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, y el grupo heterociclico mencionado en lo anterior está cada uno seleccionado a partir del grupo que consiste de grupo he t e romonoci cl i co insaturado de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo he t eromonoci cl i co saturado de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heterociclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros que contiene 1 a 5 átomos de ni t rógeno , grupo he te romonoci cl i co insaturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene un átomo de azufre, grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, grupo heterocíclico condensado saturado de 7 a 13 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno y grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, y una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . Los compuestos objeto de la presente invención pueden ser preparados por los siguientes procesos. P r o c e s o 1 (p) (I ] Proceso 2 R1 (IV) (V) Proceso 3 (VI) (IV) Proceso 4 Proceso 5 (XI) (XII) Proceso 6 (XII) (XIII) Proceso 7 (XIV) (IV) Proceso 8 (XVI) (XVIII) Proceso 9 (XXI) (XXII) En las fórmulas anteriores (II) , (III) , (IV) , (V), (VI), (VII) , (VIII) , (X) , (XI) , (XII), (XIII) , (XIV) , (XV), (XVI) , (XVIII), (XIX) , (XX), (XXI) y (XXII) , A, R1 , R2, R3, R4 y R5 son como se definieron en lo anterior, R10a es un hidroxi protegido, X es un grupo saliente, Rla es un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente el cual es arilo sustituido por aciloxi, Rlb es un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente el cual es arilo sustituido por hidroxi, Rlc es un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente el cual es arilo sustituido por ci ano alqui loxi , Rld es un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente el cual es arilo sustituido por a lcox i carboni 1 al qui loxi , R3a es un alquilo sustituido por halógeno, R3b es un dialquilamino inf e rior- alqui lo inferior, un alquilo inferior heterocíclico que contiene N o un tioalquilo inferior heterocíclico opcionalmente sus t i tuido , R 3c es un carboxialquilo inferior protegido o un carboxi alquilamino inferior protegido , R3d e s un carboxialquilo inferior o un carboxialqui lamino inferior, R3e es un carboni 1 al qui lo inferior heterocíclico que contiene N, un aminocarboni lalquilo inferior opcionalmente sustituido, o un amino carboni 1 al qui 1 amino inferior opcionalmente sustituido, R3f es un hidroxialquilo inferior, y R11 es un dialquilamino inferior, un grupo heterocíclico que contiene N o un tiol heterocíclico opcionalmente sustituido. El grupo heterocíclico, arilo, acilo, alquilo, alcoxi, carboxi protegido y halógeno en el Rla, Rlb, Rlc, Rld, R 3a , R 3b , R , R 3d , R 3e R3f y Rll son como se definen en lo siguiente. Los compuestos iniciales (II) , (VI) , (XIV) y (XVI) pueden ser preparados de acuerdo a las siguientes Preparaciones o por un método convencional . Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos objeto pueden ser sales no tóxicas convencionales e incluyen una sal de adición acida tal como una sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, me tansul fonato , bencensulfonato, formato, t o luensul fonat o , etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, br omohidr a to , yodohidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc.), o una sal con un base tal como un aminoácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), una sal de metal álcali (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.) una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, .sal de calcio, sal de magnesio, etc.) una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de c i c lohexilamina , sal de N, N ' - dibenc i 1-etilendiamina, etc.) o similares. Los compuestos objeto y sales farmacéuticamente acetables de los mismo pueden incluir solvatos tales como compuestos anexos (por ejemplo, hidrato, etc.) . Ejemplos e ilustraciones adecuadas de las diversas di finí c iones , que la presente invención incluye dentro de su alcance y que se muestran en la anterior y subsiguientes descripciones de la presente especificación son como sigue. El "arilo" adecuado en el término "arilo opcionalmente sustituido" y "ariloxi opcionalmente sustituido" incluye un arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo y similares, preferiblemente fenilo, y puede tener uno o más sustituyentes. Ejemplos de los sustituyentes para arilo sustituido son halógeno, ciano, nitro, amino acilamino, alquilamino inferior, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y similares, preferiblemente halógeno, nitro y alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, etc.) . El "grupo heterocíclico" adecuado en el término "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" significa un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno, y similares. Los grupos heterocíclicos más preferidos son : grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, (por ejemplo, 4H-1,2,4- triazolilo, ÍH- 1 , 2 , 3 - t r i a zo 1 i lo , 2H-1, 2, 3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2 H- t e tr a z o 1 i lo , etc.) dihidro t r i a z ini lo (por ejemplo, 4 , 5 -dihi dro- 1 , 2 , 4 - t r i a z ini lo , 2,5-dihidro-l,2,4-triazinilo, etc.), y similares; el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, imida z o 1 idini 1 o , piperidinilo, piperidino, p i r a zo 1 i dini lo , piperazinilo, y similares; grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indo 1 i z ini 1 o , benzimidazol, quinolilo, i s o quino 1 i 1 o , indazolilo, benzoti zolilo, t e t r a z o lop i r idi lo , t e t r azo lop i r ida z ini lo , (por ejemplo, t e t r a zo lo [ 1 , 5-b ] p i r idacini lo , etc.) , dihi dr o t r i azo lp i r idaz ini lo , y similares. Grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, pref riblemente 5 ó 6 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, (por ejemplo, 1 , 2 , -oxadi a z o 1 i 1 o , 1 , 3 , 4 - oxadi a z o 1 i 1 o , 1 , 2 , 5-oxadiazo lilo , etc.) , y similares.

Grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, morfolinilo, morfolino, y similares; grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, y similares; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, 1 , 2 - t i a zo 1 i 1 o , tiazolinilo, tiadiazolilo, (por ejemplo 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 - t i adi a z o 1 i lo , 1,3,5-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3 - t i adía zo 1 i lo , etc.) , y similares; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolidinilo, y similares; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros, que contiene átomo de azufre, por ejemplo, tienilo y similares; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferi lemente 5 ó 6 miembros, que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, furilo y similares; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros, que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, oxalanilo, y similares; grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, ben zo t i adi a zo 1 i lo , y similares; grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros; preferiblemente 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzodihidro furani lo , benz odioxo 1 eni lo , y similares; Los grupos heterocíclicos más preferidos pueden ser el grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, el grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, el grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, el grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de azufre, y grupo he terobicí cl ico insaturado de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno. Los grupos heterocíclicos pue.den tener uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes para grupo heterocíclico sustituido son halógeno, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino inferior, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, alquilo inferior, arilo, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, haloarilo, hidroxiarilo, alcoxiarilo inferior, alquilarilo inferior, nitroarilo, bifenililo, ar i lox i ar i 1 o , t r ihaloalqui lar i lo , ci anoa 1 cox i ar i lo inferior, cianoarilo, ci noa 1 qui 1 ari lo inferior, a 1 cano i lo iar i lo inferior, alcanoiloxi inferior- alquilarilo inferior, dial qui 1 aminosul foni lar i lo inferior, h idr ox i a 1 qui 1 ar i 1 o inferior, a 1 cox i carboni 1 ari 1 o inferior, alcoxicarbonilo inf er i or- a lcoxi ar i lo inferior, alcoxi s ul foni loxi-arilo inferior, arilo sustituido por halógeno e hidroxi, arilo sustituido por halógeno y alcanoiloxi, arilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior, grupo al qui 1 -he t ero c í cl i co inferior y grupo ar i 1 -he t erocí cli co y similares, preferiblemente halógeno; fenilo; halopentilo; hidroxifenilo; alcoxifenilo inferior; alquilfenilo inferior; nitrofenilo; bifenilo; fenoxifenilo; trihaloalquilfenilo inferior; cianoalcoxifenilo inferior; cianofenilo; cianoalquilfenilo inferior; alcanoiloxifenilo inferior; alcanoiloxi inferior-alquilfenilo inferior; di a 1 qui 1 amino su 1 fen i 1 feni lo inferior; hidroxialquilfenilo inferior; a 1 coxi carboni 1 feni lo inferior; alcoxicarbonilo inferior-alcoxifenilo inferior; alcoxisul'foniloxi-fenilo inferior; fenilo sustituido por halógeno e hidroxi, fenilo sustituido por halógeno y alcanoiloxi inferior; fenilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior; grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste del grupo he t er ob i c í c 1 i co insaturado de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno y grupo heteromonocíclico insturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; y un grupo alquil o f eni 1 -he t e rocí c 1 i co , el grupo heterocíclico siendo grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno. El "alquilo inferior" adecuado en el término "alquilo inferior opcionalmente sustituido" es un alquilo lineal o ramificado que tiene l a ß átomos de carbono, y ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares, preferiblemente metilo y propilo, los cuales pueden tener uno o más sustituyentes. Ejemplos de los sustituyentes para alquilo sustituido son halógeno, ciano, nitro, acilamino, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico, carbonil heterocíclico, al qui 1 carbamoi lo inferior, carboxi, carboxi protegido, di alqui 1 amino inferior, alquilamino inferior, amino protegido, ar i Icarboni 1 amino , carbonilamino heterocíclico, alcanoilamino inferior, al qui 1 sul foni 1 amino inferior, di al qui 1 amino - sul foni 1 amino inferior, sul foni lamino heterocíclico, t io-he t er oc í c 1 i co , tio-a 1 qui 1 he t e rocí cl i co inferior y similares, preferiblemente halógeno o R1, y halógeno, carbamoilo, grupo heterocíclico, carbonilo heterocíclico, a lqui 1 carbamo i 1 o inferior, carboxi protegido, dialquilamino inferior, alquilamino inferior, amino protegido, ari 1 carboni 1 ami no , carbonilamino heterocíclico, alcanoilamino inferior, al quil sul foni lamino inferior, di a 1 qui 1 amino sul foni 1 -amino inferior, su 1 foni 1 amino heterocíclico, tio-heterocíclico y t i o - al qui 1 he t e ro c í c 1 i co para R3. El "alquenilo inferior" adecuado en el término "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" es un alquenilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y ejemplificado por etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenílo y similares, preferiblemente etenilo, el cual puede tener uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes para arilo sustituido son halógeno, ciano, nitro, acilamino, alquilamino inferior, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico, carbonilo heterocíclico y similares, preferiblemente arilo (por ejemplo, fenilo, etc.) para R1, y grupo heterocíclico (por ejemplo piridilo, etc.) para R3. El "alcoxi inferior" adecuado en el término "alcoxi opcionalmente sustituido" es un alquenilo lineal o ramificado que tiene l a ß átomos de carbono y e emplificado por metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentiloxi, t er-pent i loxi , hexiloxi y similares, preferiblemente metoxi, el cual puede tener uno o más sustituyentes. Ejemplos de los sustituyentes para alcoxi sustituido son halógeno, ciano, nitro, acilamino, alquilamino inferior, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico, carbonilo heterocíclico y similares, preferiblemente, arilo (por ejemplo fluorenilo, etc . ) . El "amino opcionalmente sustituido" adecuado incluye un grupo de la fórmula: N-T" en donde R8 y R9 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo inferior, carboxialquilo inferior, alquilcarbonilo inf e rior- al-qui lo inferior, carbamoilalqui lo inferior, hidroxialquilo inferior, arilo o cicloalquilo inferior. El "hidroxi protegido" apropiado incluye hidroxi protegido por un grupo protector convencional, por ejemplo, alcoxi inferior sustituido tal como alcoxi inferior-alcoxi inferior (por ejemplo, me t oxime t oxi ) , alcoxi inferior-alcoxi inferior-alcoxi inferior (por ejemplo, me t oxime t oxime t oxi ) y arilalcoxi inferior sustituido o sin sustituir (por ejemplo, benciloxi, nitrobenciloxi) ; aciloxi tal como alcanoiloxi inferior (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi, p i va lo i lox i ) , aroiloxi (por ejemplo, benzoiloxi, f luo rencarboni loxi ) , a 1 coxicarboni loxi inferior (por ejemplo me t oxi carboniloxi , e t ox i ca rboni lo i , propox i carboni loxi , i s opropoxi carboniloxi , butoxi-carboniloxi, i sobut oxi carboni 1 ox i , ter-butoxi-carboniloxi, p en ti loxi carboni loxi , hex i lox i carboni -loxi) , ar i 1 al coxicarboni loxi inferior sustituido o sin sustituir (por ejemplo, benciloxicarboniloxi, bromobenciloxi carboniloxi ) , arensul foni loxi (por ejemplo, b encensul foni loxi , tosiloxi) y a 1 quensul f oni 1 oxi (por ejemplo me t ansu 1 foni lox i , etansulfoniloxi) ; tri a 1 qui 1 s i 1 i lox i inferior (por ejemplo, trimetilsililoxi) ; tetrahidropiraniloxi; y s imi lares . El término "inferior" se entiende que significa l a ß átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se indique de otra forma . El "halógeno" adecuado incluye flúor, bromo, cloro y yodo. La porción acilo adecuada de "acilamino" incluye acilo tal como acilo alifático, acilo aromático, acilo heterocíclico y acilo alifático sustituido por grupos aromáticos o he t eroc í cl i eos derivados de ácidos carboxílico, carbónico, sulfónico y carbámico. El acilo alifático incluye onas saturadas o insaturadas, acíclicas o cíclicas, por ejemplo, alcanoilo tal como alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butinilo, isobutinilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, etc.) , alquilsulfonilo tal como alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, esilo, e t i 1 s ul f oni 1 o , r op i 1 su f oni 1 o , i s op rop i 1 s ul foni lo , bu ti 1 sul foni lo , isobutil- sulfonilo, pent i 1 sul foni lo , hexilsulfonilo, etc.) , carbamoilo, N- a 1 qui 1 carbamo i lo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.) , a 1 coxi -carbamoilo tal como alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, p ropox i carbón i lo , butoxicarbonilo , terbutoxicarbonilo, etc.) , alqueniloxicarbonilo tal como alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo vini loxi carboni lo , al i loxi carbonil o , etc.) alquenol tal como alquenoilo inferior, (por ejemplo, acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, etc.) , c i c 1 o a 1 cancarboni lo tal como c i cío alcancarboni lo inferior (por ejemplo, ciclopropancarbonilo", c i clop ent ancarboni lo , ci c lohexancarbonilo , etc.) , y similares . El acilo aromático puede incluir aroilo de C6-C?o (por ejemplo, benzoilo, toluoilo, xiloilo, etc.) , N- ar i 1 c arbamo i 1 o de C6-C?0 (por ejemplo, N- f enilcarbamo i lo , N-t o 1 i 1 carbamo i lo , N-na f t i 1 carbamo i lo , etc.) , a r ens ul foni 1 o de C5-C?0 (por ejemplo, bencensulfonilo, tosilo, etc.) , y s imi lares . El acilo heterocíclico puede incluir carbonilo heterocíclico (por ejemplo, furoilo, tenoilo, nicotinoilo, i s oni co t ino i lo , t i azol ilcarboni lo , t i adi azo 1 i 1 carboni 1 o , tetrazolil-carbonilo, etc.), y similares. El acilo alifático sustituido por grupos aromáticos puede incluir aralcanoilo tal como fenilalcanoilo inferior (por ejemplo, fenilacetilo, f eni lp rop i oni 1 o , f eni lhexano i 1 o , etc.) , aralcoxi-carbonilo tal como fenilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxi-carbonilo, etc.), ariloxialcanoilo tal como fenoxi al cano i 1 o inferior (por ejemplo, fenoxi ace t i lo , f enoxip rop ioni 1 o , etc.) , y similares. El acilo alifático sustituido por grupos heterocíclicos puede incluir alcanoilo heterocíclico tal como alcanoilo inferior heterocíclico (por ejemplo, t i eni 1 ace t i lo , imidaz o 1 i 1 ace t i lo , fur i lace t i lo , t e t r azo 1 i 1 ace t i lo , t i a zo 1 i 1 ace t i lo , t i adi a zo 1 i 1 ace t i lo , t i eni lprop ioni lo , tiadiazolil-propionilo, etc.) y similares. Estos grupos acilo pueden ser sustituidos además por uno o más sustituyentes adecuados tal como nitro y similares, y preferiblemente acilo que tiene tales sustituyentes pueden ser ni tro aral coxi (por ejemplo, ni t r obenci loxi ca rbonilo , etc.) y s imi lares .

El "alquilo inferior" adecuado y porción alquilo inferior de "alquilamino inferior", "alquilarilo inferior", " t r i haloal qui 1 ar i Lo " , " c i ano al qui 1 ar i lo inferior", "alcanoiloxi inferior-alquilarilo inferior", " a 1 qui 1 sul foni loxi a r i lo inferior", " di alqui 1 amino s ul foni 1 ari lo inferior", "hidroxialquilarilo inferior", "grupo alquil-he t ero cí cl ico inferior", " al qui 1 ca rbamo i lo inferior", "dialquilamino inferior", "alquil-sul foni 1 amino inferior", " di al qui 1 aminosul foni 1 amino inferior", "tio alquilheterocíclico inferior", "carboxialquilo inferior", "alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior", "carbamoilalquilo inferior" e "hidroxialquilo inferior" son los mismos como el alquilo inferior definido en lo anterior con respecto al "alquilo inferior opcionalmente sustituido" . El "alcoxi inferior" adecuado y la porción alcoxi inferior de "alcoxiarilo inferior", " ciano alcoxi ar i lo inferior", " alcoxi carboni 1 ar i lo inferior", "alcoxicarbonilo inferior-alcoxiarilo inferior" y "alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior" son los mismos como al alcoxi definido en lo anterior con respecto a "alcoxi opcionalmente sustituido".

El "arilo" adecuado y porción arilo de "ariloxi", "haloarilo", "hidroxiarilo", "alcoxiarilo inferior", "alquilarilo inferior", "nitroarilo", "ariloxiarilo", "trihaloalquilarilo", "cianoalcoxi-arilo inferior", "cianoarilo", "cianoalquilarilo inferior", "alcanoiloxiarilo inferior", "alcanoiloxi inf er ior-alqui lari lo inferior", "dialquilamino-sulfonilarilo inferior", "hidroxialquilarilo inferior", "alcoxicarbonilarilo inferior", "alcoxi-carbonilo inferior-alcoxiarilo inferior", "alquil-sulfoniloxiarilo inferior", "arilo sustituido por halógeno e hidroxi", "arilo sustituido por halógeno y alcanoiloxi", "arilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior", "grupo arilheterociclico" y " ar i 1 carboni 1 amino " son los mismos como el arilo definido en lo anterior con respecto al "arilo opcionalmente sustituido". El "grupo heterocíclico" adecuado del sustituyente y la porción del grupo heterocíclico de "carbonilo heterocíclico", "grupo alquil-he t ero cíe 1 i co inferior", "grupo aril-heterocíclico", carbonilamino heterocíclico", " sul foni 1 amino heterocíclico", "tioheterocíclico", "tioalquil-heterocíclico inferior", " a Iqu i Íhe t e ro c i cl i co inferior" y "tioheterocíclico" son los mismos como el grupo heterocíclico definido en lo anterior con respecto al "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" . La porción halo adecuada de "haloarilo" y " t r iha loal qui 1 ar i lo " es halógeno definido en lo anterior. La porción alcanoilo adecuada de "alcanoiloxiarilo inferior", "alcanoiloxi inferior-alquilo inferior", alcanoiloxi" y "alcanoilamino inferior" es un alcanoilo lineal o ramidicado que tiene de 1 a 10, preferiblemente l a ß átomos de carbono. Tal grupo incluye, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, i sopr op ioni lo , butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo y similares, preferiblemente acetilo. El "carboxi protegido" adecuado incluye carboxi esterificado en donde "carboxi esterificado" es como se definió en lo anterior. Ejemplos adecuados de la porción éster del carboxi esterificado son alquiléster inferior (por ejemplo, metiléster, etiléster, propiléster, i s o rprop i 1 é s t e r , butiléster, i s obu t i 1 é s t er , t e rbut i 1 é s t er , pentiléster, hexiléster, etc.) y similares, el cual puede tener al menos uno sustituyente adecuado. Ejemplos del alquiléster inferior sustituido son alcanoiloxi inferior-alquiléster inferior [por ejemplo, ace t oxime t i 1 -éster, prop ion i lox ime t i 1 é s t e r , but i r i 1 ox ime t i 1 é s t e r , valeriloximetiléster, pivaloiloximetiléster, hexano i lox ime t i lé s ter , l-(ó 2 - ) ace toxi e t i 1 é s t e r , 1- (ó 2 ó 3 - ) ace t oxip ropi 1 é s t er , l-(ó 2- ó 3- ó 4-) ace tox ibut i 1 és ter , l-(ó 2 -) prop ioni lox i eti 1 é te r , 1- (ó 2- ó 3 -) propioni lox ipropi 1 é s ter , l-(ó 2-) bu t i r i loxi e t i 1 és t er , l-(ó 2 - ) i s obu t ir i loxi e t i 1 és t e r , l-(ó 2 - ) pi valo i loxi e t i 1 é s t er , l-(ó 2-) hexano i lox i e t i 1 é s t er , i sobut i r i lox ime t i 1 és t er , 2-e t i lbu t ir i loxime t i 1 é s t er , 3,3-dime t i lbut ir i loxime t i 1 é s t er , l-(ó 2-) pent ano iloxie t i les t er , etc.], al cansul foni lo in f er i or- a 1 qui 1 és t er inferior (por ejemplo, 2-me s i 1 e t il é s t er , etc.), mono(o di o t r i ) ha loal qui 1 és t er inferior (por ejemplo, 2-yodoetiléster, 2,2,2-tricloroetiléster, etc.) ; alcoxicarbonilo inf eri or- alqui lé s ter inferior [por ejemplo, me tox i carboni loxime t i lé s ter , etoxicarboniloximetiléster, propoxicarboniloxime-tiléster, t er-but oxicarboni lox ime t i 1 é s t e r , l-(ó 2-) me toxi carboniloxie tiles ter , l-(ó 2 - ) e t ox i c arboni 1 -oxie t i les t er , l-(ó 2 - ) i s op ropoxi carboni loxi e t i 1-éster, etc.], f t al idi 1 idenalqui les t er inferior, (5-alquilo inferior-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) alquiléster inferior [por ejemplo, ( 5-me t i 1 - 2 -oxo - 1 , 3 -dioxo 1 - 4 -il) etiléster, (5-etil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metiléster , (5-propil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) etiléster, etc.] ; alqueniléster inferior (por ejemplo, viniléster, aliléster, etc.) ; alquiniléster inferior (por ejemplo etiniléster, prop ini 1 é s t e r , etc.) , aralquiléster inferior el cual puede tener al" menos un sustituyente adecuado (por ejemplo, benciléster, 4 -me toxibenci 1 é s t er , 4 -ni t r obenci 1 é s t e r , f ene t i 1 é s t er , tritiléster, ben zhidr i 1 é s t e r , bisinetoxi feni lmeti les ter, 3, 4 -dime toxibenci les ter, 4-hidroxi-3,5-di-ter-butilbenciléster etc.) ; ariléster el cual puede tener al menos un sustituyente adecuado (por ejemplo, feniléster, 4-c loro fenil é s te r , toliléster, t er-but i 1 f eni lé s t e r , xililéster, j me s i t i 1 é s t er , cu eni 1 é s t e r , etc.) ; ftalidiniléster; y similares. Ejemplos más preferidos del carboxi protegido así definidos pueden ser alqueniloxicarbonilo de C2-C4 y fenil (o ni tro feni 1 ) alcoxi carboni lo de C1-C4, y el más preferidos puede ser etoxicarbonilo. El "grupo amino protector" adecuado incluye "acilo" mencionado en lo anterior.

Ejemplos más preferidos de "grupo amino protector" son alcoxicarbonilo de C2 - C y fenil (o ni tro f eni 1 ) al coxi carboni lo de C?~C4/ y el más preferido es ter-butoxicarbonilo. El "cicloalquilo inferior" adecuado es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares. El "grupo saliente" incluye halógeno como se mencionó en lo anterior, aciloxi tal como sulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi, tosiloxi, etc.) , alcoxi (por ej empl o, ter-butoxi, etc.) , aralcoxi (por ejemplo, benciloxi, etc.) , y similares. De los compuestos objeto (I) , (1) el preferido puede ser el compuesto de la fórmula en donde R2 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, y R4 es un hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, (2) el más preferido puede ser el compuesto de la fórmula (I) en donde A es un sulfonilo o un carbonilo; R1 es un arilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino inferior, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenoxi, alquilo inferior, arilo y grupo heterocíclico ; Un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino inferior, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, arilo, aquilo inferior, arilo, grupo heterocíclico, haloarilo, hidroxiarilo, alcoxiarilo inferior, alquilarilo inferior, nitroarilo, bifenililo, ar i lox i ari lo , t r iha 1 oal qui 1 a r i lo , ci anoa 1 cox i ari lo inferior, cianoarilo, cianoalquilarilo inferior-, a 1 cano i lox iar i lo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilarilo inferior, di a 1 qui 1 aminosul foni lar i lo inferior, hidr oxi a 1 qui 1 ar i lo inferior, a 1 cox i carboni 1 ari 1 o inferior, alcoxicarbonilo in f e r i o r- a 1 cox i ar i lo inferior, a 1 qui 1 sul foni 1 oxi ari lo inferior, arilo sustituido por halógeno e hidroxi, arilo sustituido por halógeno y alcanoiloxi, arilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior, grupo al qui Íhe t e romonocí cl ico inferior y grupo arilheterocíclico; un alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno; o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido por arilo; R es un hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, grupo heterocíclico, carbamoilo, a 1 qui 1 carbamo i lo inferior, carboxi, carboxi protegido, carbonilo heterocíclico, dialquilamino inferior, amino protegido, ar i 1 carboni 1 amino , carbonilamino heterocíclico, alcanoilamino inferior, al qui 1 sul foni 1 amino inferior, di a 1 qui 1 amino sul foni 1 amino inferior, s ul foni 1 amino heterocíclico, t i o -he t erocí cl ico , tio-a 1 qui Íhe t e ro cí c 1 i co inferior y t io -he t eroc í cl i co ; un alcoxi inferior; un ariloxi; un arilalcoxi inferior; un alquenilo inferior opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; o un grupo de la fórmula: R* N: Rß en donde R8 y R9 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilo in ferior-alquilo inferior, carbamo i 1 alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, arilo, cicloalquilo inferior o alquilo heterocíclico inferior; R es un hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; R5 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sus ti tuido y Ri o e s un hidroxi un hidroxi protegido y (3) el más preferido puede ser el compuesto de la fórmula (I) en donde A es un sulfonilo o un carbonilo; R1 es un tienilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, fenilo, halofenilo, hid oxifenilo, alcoxifenilo inferior, alquilfenilo inferior, nitrofenilo, bifenilo, f enox i f eni 1 o , t r iha lo al qui 1 -fenilo inferior, c i ano al cox i feni lo inferior, cianofenilo, c i ano a Iqu i 1 feni lo inferior, alcano i loxi fenilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilfenilo inferior, di a 1 qui 1 ami no su 1 fo i 1 f eni 1 o inferior, hidroxialquilfenilo inferior, alcoxi-carbonilfenilo inferior, alcoxicarbonilo infer io r -alcoxifenilo inferior, al qui 1 sul foni loxi feni lo inferior, fenilo sustituido por halógeno e hidroxi, fenilo sustituido por halógeno y alcanoiloxi inferior, fenilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior, triazolilo, oxazolilo, piridilo, benzodi-hidr o fur ani lo , benzodi oxo 1 eni 1 o , a 1 qui loxadi zo 1 i lo inferior y f eniloxadia zo 1 i lo , un triazolilo sustituido por fenilo o un tiadiazolilo sustituido por fenilo; R2 es un hidrógeno; R3 es un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un mo r fo 1 ini la 1 qui lo inferior, un p ipe r i dini 1 al qui lo inferior, un pipe r i di 1 a 1 qui lo inferior, un c arbamo i 1 a 1 qu i 1 o inferior, un alquilcarbamoilo inferior-alquilo inferior, un carboxialquilo inferior, un fenilalcoxicarbonilo inf e r i or- alqui lo inferior, un mo r f o 1 ini 1 ca rbon i 1 -alquilo inferior, un dialquilamino inf e rio r- al qui 1 o inferior, un feni 1 al coxicarboni 1 amino inferior-alquilo inferior, un a 1 cox i carbon i 1 ami no inferior-alquilo inferior, un benzo i 1 aminoa 1 qui 1 o inferior, un p i ridi 1 carboni 1 amino alqui lo inferior, un alcanoilamino inferior-alquilo inferior, un al qui 1 sul foni 1 amino in f e r i o r- a 1 qui lo inferior, un dialquilaminosulfonilamino inferior-alquilo inferior, un p i r idi lsul foni laminoalqui lo inferior, un triazolil tioalquilo inferior, un imi daz o 1 i 11 ioalqui lo inferior, un t iaz o 1 i 11 io a lqui lo inferior, un b enz imida zo 1 i 11 io alqui lo inferior, un 3ß a 1 qui 1 tr ia zo 1 i 11 io inf erior- al qui lo inferior, un alcoxi inferior, un flúor eni 1 al cox i inferior, un fenoxi, un p i r idi 1 - a lqueni lo inferior, un piridilo, un piperidinilo, un tienilo sustituido por oxazolilo, un mono (o di ) al qui 1 amino inferior, un carboxialquila ino inferior, un alcoxicarbonilo inferior-alqui lamino inferior, un N-alquilo in fe r i or-N- al coxicarboni lo inf erior- al quil amino inferior, un c arbamo i 1 al qui 1 amino inferior, un hidr oxi alqui 1 amino inferior, un fenilamino o un cicloalquilamino inferior; R4 es _un hidrógeno; R5 es un hidrógeno y R10 es un hidroxi. Los procesos para preparar los compuestos objeto son explicados en detalle en lo siguiente.

Proceso 1 El compuesto (IV) o una sal del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto (II) o una sal del mismo con el compuesto (III) o una sal de 1 mi smo . Sales adecuadas de los compuestos (II) , (III) y (IV) pueden ser los mismos como aquellos exemp 1 i f i cado s con respecto al compuesto (I) .

La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente convencional tal como agua, cetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahid ofurano, acetato de etilo, N, N-dime t i 1 f o rmamida , piridina y diclorometano, una mezcla del. mismo, o cualesquiera otros solventes orgánicos los cuales no afectan adversamente la reacción. Esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.) , metal alcalinotérreo (por ej emp lo calcio, etc.) , hidruro de metal alcalino (por ej emp 1 o hidruro de sodio, etc. ) , hidruro de metal alcalinotérreo (por ejemplo hidruro de calcio, etc.) , hidróxido de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc. ) , carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.) , alcóxido de metal alcalino (por ejemplo metóxido de sodio, etoxido de sodio, ter-butóxido de potasio, etc.) , ácido alcanóico de metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio, etc.) , trialquilamina (por ejemplo, trietilamina, etc.), compuesto de piridina, (por ejemplo piridina, lutidina, picolina, 4-dime t i 1 aminop i r i dina , etc.), quinolina, di i s op rop i 1 ami da de litio, y similares. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento a calentamiento.

Proceso 2 . El compuesto (V) y una sal del mismo pueden ser preparados eliminando el grupo protector hidroxi del compuesto (IV) o una sal del mismo. Sales adecuadas de los compuestos (IV) y (V) pueden ser los mismos como aquellos ejemplificados en lo anterior con respecto al compuesto (I) . El método adecuado de esta reacción de eliminación incluye métodos convencionales tales como hidrólisis, reducción y similares. La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base o un ácido incluyendo un ácido de Lewis. La base adecuada incluye una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino (por ejemplo sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio, calcio, etc.), el hidróxido o carbonato o hi drogencarbona to del mismo, trialquilamina (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, etc.) , picolina, 1,5-di a z ab i c i c lo [ 4.3.0 ] non- 5-ona , y similares. El ácido adecuado incluye un ácido orgánico (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), y un ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.) . La eliminación utilizando un ácido de Lewis tal como ácido t r ihalo acé t i co (por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) y similares se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente que atrapa cationes (por ejemplo anisol, fenol, etc.) . Esta reacción se lleva a cabo usualmente sin solvente. Alternativamente, la reacción puede ser llevada a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.) , tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N , N-dimet oxi fo rmamida y N,N- dimetilacetamida, una mezcla de los mismos, o cualesquiera otros solventes orgánicos los cuales no afecten adversamente la reacción. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se lleva usualmente a cabo bajo enfriamiento a calentamiento. La reacción se lleva a cabo en una forma convencional, incluyendo reducción química y reducción catalítica. Los reactivos de reducción adecuados para ser utilizados en la reducción química son un hidruro, (por ejemplo yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de 1 i t io - alumini o , borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc.) , o una combinación de un metal (por ejemplo, estaño, zinc, hierro, etc.) o un compuesto metálico (por ejemplo, cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.) y un ácido orgánico o un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.) . La catálisis adecuada para ser utilizada en la reducción catalítica es convencional tal como catalizador de platino (por ejemplo placa de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc.) catalizador de paladio (por ejemplo, paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio en carbono, paladio coloidal, paladio en sulfato de bario, paladio en carbonato de bario, etc.), catalizador de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.), catalizador de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido, cobalto Raney, etc.) , catalizador de hierro (por ejemplo hierro reducido, hierro Raney, hierro Ullman, etc.) y similares. La reducción se lleva a cabo usualmente en un solvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol i sopropi 1 ico , etc.) tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, metileno, cloruro de metileno, etileno, dicloruro, N,N-dimetilformamida, N, N-dime t i 1 ace t amida y ciclohexano, una mezcla del mismo, o cualesquiera otros solventes orgánicos los cuales no afectan adversamente la reacción. Cuando los ácidos mencionados^ en lo anterior para ser utilizados en reducción química son líquidos, pueden también ser utilizados como un s o 1vente .

La temperatura de reacción de esta reducción no es crítica y la reacción es usualmente llevada a cabo bajo enfriamiento a calentamiento.

Proceso 3 El compuesto (IV) o una sal del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto (VI) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo, con el compuesto (VII) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo. Sales adecuadas de los compuestos (VI) y (VII) pueden ser los mismos como aquellos ejemplificados por el compuesto (I) . La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente convencional tal como agua, cetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N, N- dime t i 1 fo rmamida , piridina y diclorometano, una mezcla de los mismos, o cualesquiera otros solventes orgánicos los cuales no afectan adversamente la reacción. Esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio, etc.) , metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio, etc.), hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio, etc.) , hidruro de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidruro de calcio, etc.) , hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc. ) , carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) , bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.), alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, etc.), ácido alcanóico de metal alcalino (por ejemplo", acetato de sodio, etc.), trialquilamina (por ejemplo, trietilamina, etc.), compuesto de piridina (por ejemplo, piridina, lutidina, picolina, 4-di e t i laminopi ridina, etc.), quinolina, litio diisopropilamida, y similares. El derivado reactivo apropiado al grupo amino del compuesto (VII) puede incluir base de Schiff tipo imino o su enamina tautomérica tipo isómero formada por la reacción del compuesto (VII) con un compuesto carbonilo tal como aldehido, cetona o similares; un derivado sililo formado por la reacción del compuesto (VII) con un compuesto sililo tal como b is ( t r ime t i 1 s i 1 il ) ace t ami da , mono (trimetilsilil) acetamída, bis (trimetilsilil) urea o similares; un derivado formado por la reacción del compuesto (VII) con tricloruro de fósforo o fosgeno, y s imi lares . El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi del compuesto (VI) puede incluir un haluro ácido, un anhídrido ácido, una amida activada un éster activado, y similares. Los ejemplos adecuados de los derivados reactivos pueden ser un cloruro ácido; una azida acida; un anhídrido ácido mezclado con ácido tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo, ácido di a 1 qui 1 fos fór i co , ácido f eni 1 f o s f ór ico , ácido di f eni 1 f o s fó r i co , ácido dibenc i 1 fo s f ór i co , ácido fosfórico halogenado, etc.) , ácido di al qui 1 f o s fo r o s o , ácido sulfuroso, ácido t io s ul fúr i co , ácido sulfúrico, ácido sulfónico (por ejemplo ácido metansulfónico, etc.) , ácido alifático carboxílico (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido i sopen tañó ico , ácido 2 - e t i lbut í r ico , ácido tricloroacético, etc.) o ácido carboxi aromático (por ejemplo, ácido benzoico, etc. ) ; un ácido simétrico anhídrido; una amina activada con imidazol, 4-imidazol sustituido, dime t i lp i r a z o 1 , triazol, o tetrazol; o un éster activado (por ejemplo, c i anome t i les t er , me t oxime t i lé s t er , dime t i 1 iminome t i lo [ (CH3) 2N+=CH"] éster, viniléster, propar gi 1 é s t er , p- ni t r o f en i 1 é s t e r , 2,4-dini tro feni les ter , tri cío ro feni 1 é s ter , pentacloro-feniléster, me s i 1 f eni 1 é s t e r , f eni 1 o zo f eni 1 é s t e r , f eni 11 ioé s t er , p-ni t ro f eni 11 i o é s te r , p-cresil-tioéster, carboxime t i 1 t ioé s t er , p i r ani 1 é s t er , p i r idi 1 é s t er , p ipe r idi 1 é s t er , 8 - quino 1 i 11 i o é s t er , etc. ) , o una éster con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo, N , N-d ime t i lhi drox i 1 amina , 1 -hidrox i - 2 - ( 1 H ) -piridina, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxif talimida, 1 -hi dr ox i - lH-benzo t r i a zo 1 , etc.) , y similares. Este derivado reactivo puede ser seleccionado opcionalmente de los reactivos de acuerdo a la clase del compuesto (VI) para ser utilizado. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente convencional tal como N, N ' -diciclohexil carbo di imida; N-ciclohexil-N'-mo r fo 1 inoe t i lcarbodi imida ; N- c i c lohex i 1 -N ' - ( 4 -di -etilaminociclohexil) carbodiimida; N , N ' -dietilcarbodiimida; N, N ' -di-isopropilcarbodiimida; N-etil-N'- (3-dimeti laminop ropil) carbodiimida; N, N ' -carboxi- (2-metilimidazol) ; pentametilenceten-N-c i c lohexi 1 amina ; difenilceten-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo) ; tricloruro de fósforo; difenilfosforilazida; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; alquilhaloformiato inferior (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isorpropilo) ; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenz-isoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2 - e t i 1 - 5 - ( m- sul fo f eni 1 ) i s oxa z o 1 io ; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol ; 1-hidroxibenzotriazol; o así llamado reactivo Vilsmeier preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento .

Proceso 4 El compuesto (X) o una sal del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto (VIII) o una sal del mismo con el compuesto (IX) o una sal del mismo.

Las sales adecuadas de los compuestos (VIII) , (IX) y (X) pueden ser los mismos como aquellos ejemplificados por el compuesto (I) . La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente convencional tal como agua, cetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N , N-dime t i 1 f o rmamida , piridina y diclorometano, una mezcla de los. mismos, o cualesquiera otros solventes orgánicos los cuales no afecten adversamente la reacción. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.) , metal alcalinotérreo (por ejemplo, clacio, etc.), hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio, etc. ) , hidruro de metal alcalinotérreo (por ejemplo hidróxido de calcio, etc.) , hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.) , alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, etc.), ácido alcanóico de metal alcalino (por ejemplo, acetato de sodio, etc.) , trialquilamina (por ejemplo trietilamina, etc.), compuestos de piridina (por ejemplo, piridina, lutidina, picolina, 4-di e ti laminopi r idina, etc.) , quinolina, diisopropilamida de litio, y similares. La reacción se lleva a cabo en presencia de haluro de metal alcalino (por ejemplo yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.), tiocianato de metal alcalino (por ejemplo, tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, etc.), dialquilazodi-carboxilato inferior (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación convencional tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N' - (4-di-etilaminociclohexil) carbodiimida N-etil-N1- (3-dimeti lami noprop i 1) carbodii ída; N, N ' -carbonilbis- (2-metilimidazol) ; pentametilenceten-N-ciclo-hexilimina; difenilceten-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo; tricloruro de fósforo; fosforilazida de difenilo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; alqui lhalo formiato inferior (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo) ; trifenilfosfina; sal de 2-etil - 7 -hidroxibenz-isoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2 - e t i 1- 5- (m- s ul foni 1 ) i soxa zo 1 io ; l-(p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; 1 -hidroxibenzotriazol; o así llamado reactivo Vilsmeier preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento .

Proceso 5 El compuesto (II) o una sal del mismo pueden preparse eliminando el grupo protector hidroxi del compuesto (XI) o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos (XI) y (XII) pueden ser las mismas como aquellas ejemplificadas por el compuesto (I) .

La reacción de este proceso puede ser llevada a cabo en una forma similar a aquella en el Proceso 2.

Proceso 6 El compuesto (XIII) o una sal del mismo pueden ser preparados sometiendo el compuesto (XII) o una sal del mismo a reacción de amidación. Las sales adecuadas de los compuestos (XII) y (XIII) pueden ser las mismas como aquellas ejemplificadas por el compuesto (I) . La reacción de este proceso puede ser llevada a cabo en una forma similar a aquella en el Proceso 4.

Proceso 7 El compuesto (IV) o una sal del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto (XIV) o una sal del mismo con el compuesto (XV) o una sal del mismo. Sales adecuadas del compuestos (XIV) y (XV) pueden las mismas como aquellas explicadas por los compue stos ( I ) .

La reacción de este proceso puede ser llevado cabo en una forma similar a aquella en el Proceso 1.

Proceso 8 El compuesto (XVIII) o una sal del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto (XVI) o una sal del mismo con el compuesto (XVII) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal mismo. Sales adecuadas de los compuestos (XVI) , (XVII) y (XVIII) puede ser los mismos como aquellos ejemplificados por el compuesto (I) . El derivado reactivo adecuado en el grupo amino del compuesto (XVII) puede incluir base de Schiff tipo imino o su enamina tautomérica tipo isómero formada por la reacción del compuesto (XVII) con un compuesto carbonilo tal como aldehido, cetona o similares; un sililo derivativo formado por la reacción del compuesto (XVII) con un compuesto sililo tal como b i s ( t r ime t i ls i 1 i 1 ) ace t amida , mono (trimetilsilil) acetamida, bis (trimetilsilil) urea o similares; un derivado formado por la reacción del compuesto (XVII) con tricloruro de fósforo o fosgeno, y similares.

La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente convencional tal como agua, cetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N, N-dime t i 1 f o rmamida , piridina y diclorometano, una mezcla del, mismo, o cualesquiera otros solventes orgánicos los cuales no afectan adversamente la reacción. Esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.) , metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio", etc.) , hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio, etc. ) , hidruro de metal alcalinotérreo (por ejemplo hidruro de calcio, etc.) , hidróxido de metal alcalino (por ej em 1 o hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc. ) , carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) , bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.) , alcóxido de metal alcalino (por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, etc.) , ácido alcanóico de metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio, etc.) , trialquilamina (por ejemplo, trietilamina, etc. ) , compuesto de piridina (por ejemplo piridina, lutidina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, etc.) , quinolina, diisopropilamida de litio, y similares. La reacción se lleva a cabo en presencia de haluro de metal alcalino (por ejemplo yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.) , tiocianato de metal alcalino (por ejemplo, tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, etc.) , dial qui 1 az odi c arboxi lato inferior (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación convencional tal como N, N ' -di c i clohexi 1 carbodi imi da ; N- c i clohexi 1 -N ' -mo r fo 1 ino e t i 1 carbo di imida ; ' N-ciclohexil-N' - ( 4 -diet i lamino ci c lohexi 1) carbodiimida; N,N'-dietilcarbodiimida; N,N'-diisopropilcarbo-diimida; N-etil-N1- (3-dimetilaminopropil) carbo -diimida; N , N ' - carboni lbi s- ( 2 -me t i 1 imidazo 1 ) ; penta-me ti lenceten-N-ciclo-hexil imina; difenilceten-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-c lor o e til eno ; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo) ; tricloruro de fósforo; fosforilazida de difenilo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; halo formiato de alquilo inferior (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo) ; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenz-isoxazolio; sal intramolecula de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfonil) isoxazolio; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) - 6 -cloro-lH-benzotriazol; 1-hidroxibenzotriazol; o así llamado reactivo Vilsmeier preparado por la reacción de N , N-dime ti 1 formamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento .

Proceso 9 El compuesto (XX) o una sal del mismo puede ser preparada eliminando el grupo protector hidroxi o el compuesto (XIX) o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos (XIX) y (XX) pueden ser los mismos como aquellos ejemplificados por el compuesto (I) .

La reacción de estos procesos puede ser llevada a cabo en una forma similar a aquella en el Proceso 2.

Proceso 10 El compuesto (XXII) o una sal del mismo puede ser preparado sometiendo el compuesto (XXI) o una sal del mismo a solvólisis. Las sales adecuadas de los compuestos (XXII) y (XXI) pueden las mismas como aquella ejemplificadas por el compuesto (I) . La solvólisis se lleva a cabo en un solvent convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.) , una mezcla del mismo, o cualesquiera otros solventes orgánicos los cuales no afectan adversamente la reacción. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento a calentamiento. Los compuestos obtenidos pueden ser aislados y purificados por un método convencional tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, reprecipitación y similares.

Los compuestos objeto pueden ser transformados en sus sales en una forma convencional . Se hace notar que los compuestos objeto pueden incluir uno o más esferoides debido a átomos de carbono asimétricos, y todos de los cuales isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de esta invención. Las colagenasas inician la degradación de colágeno en vertebrados y además a su función normal en el metabolismo de tejido conector y cicatrización de heridas, han sido implicados para ser involucrados en un número de condiciones patológicas tales como destrucción conjunta en artritis reumatoide, enfermedades p er iodont al e s , ulceración corneal, metástasis de tumor, osteoartritis, decubitus restenosis después de angioplastía coronaria transluminar percutánea, osteoporosis, proriasis, heatitis activa crónica, queratitis autoinmune, y similares, y por lo tanto los compuestos de la presente invención son útiles para tratar y/o prevenir tales condiciones patológicas. Para propósitos terapéuticos, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de una preparación farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, uno de los compuestos en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un sólido orgánico o inorgánico o líquido excipiente adecuado para administración oral, parenteral, o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, tabletas, gragea, granulos, soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas sublinguales, supositorios, ungüentos, y similares. Si se desea, pueden ser incluidos, en estas preparaciones, sustancias auxiliares, agentes estabilizantes-, agentes humectantes, agentes emulsificantes, amortiguadores y otros aditivos comúnmente utiliz ados . Mientras la dosis del compuesto variará dependiendo la edad, y la condición del paciente y similares, en el caso de administración intravenosa, una dosis diaria de 0.01-100 mg del ingrediente activo por kg de peso de un humano, o en el caso de administración oral, una dosis diaria de 0.1-100 mg del mismo por kg en peso de un humano, es generalmente dado para el tratamiento de enfermedades mediadas por MMP o TNF a.

Para ilustrar la utilidad del compuesto objeto, los datos de prueba farmacológica de un compuesto representati o del compuesto se muestran en lo siguiente.

Actividad inibitoria de colagenasa 1. Método de prueba La colagenasa humana se prepara del cultivo medio de fibroblastos de piel humana estimulada con int er 1 eucina- 1 ß (1 ng/ml) . La colagenasa latente se activa por incubación con tripsina (200 µg/ml) a 37°C durante 60 minutos y la reacción se detiene agregando soya inhibidor de tripsina (800 µg/ml) . La actividad de colagenasa se determina utilizando colágeno del tipo I de piel de ternera marcado FTTC. El colágeno FITC (2.5 mg/ml) se incuba a 37°C durante 120 minutos con la colagenasa activada y el compuesto de prueba en 50 mM amortiguador Tris (que contiene 5 mM de CaCl, 200 mM de NaCl y 0.02% de NaN3, pH 7.5) . Después de detener la reacción de enzima agregando el mismo volumen de 70% de etanol- 200 M amortiguador Tris (pH 9.5), la mezcla de reacción se centrifuga, y la actividad de colagenasa se estima para medir la intensidad de fluorescencia del sobrenadante a 495 nm excitación) y 520 nm ( emi sión) . 2. Compuesto de prueba Compuesto del Ejemplo 5 3. Resultado de Prueba Los siguientes ejemplos están dados para el propósito de ilustrar la presente invención en de talle.

Preparación 1 A una solución de _ ácido de pirazin-2-carboxílico (100 g) en etanol (EtOH, 1000 ml) se agregó ácido- sulfúrico concentrado (45 ml ) a temperatu a ambiente. Después se llevó a reflujo durante 8 horas, la mezcla de reacción se concentró in va c u o . El residuo se disolvió en acetato de etilo (AcOEt, 1500 ml) y agua (H20, 1000 ml ) , y se agregó hidrogencarbonato de sodio (NaHC03) para ajustar el pH de la mezcla a 8. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (1000 ml ) , y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio (MgS0 ) . La solución se concentró i n va c u o , y el residuo se cristalizó a partir de hexano (1000 ml) para dar 111.2 g de p i ra z in- 2 - carbox i 1 at o de etilo. p.f. : 48-49°C Preparación 2 Una solución de pi r a z in-2 - carbox ila t o de etilo (ßO g) en EtOH (500 ml) se sometió a reducción catalítica utilizando hidróxido de paladio en carbono (5.0 g), en hidrógeno a 3 atm durante 4 horas. La catálisis se eliminó por filtración y el filtrado se concentró i n va c u o para dar 62.8 g de 1 , 4 , 5 , 6- t e t r ahidropi r a z in- 2 -ca rbox i 1 a t o de etilo como un aceite.

Preparación 3 A una solución 1 , 4 , 5 , 6 - t e t r ahi drop i r a z in- 2 -carboxilato de etilo (6.5 g) en acetonitrilo (MeCN, 500 ml) se agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (85.9 g) en MeCN (100 ml) bajo enfriamiento en un baño con hielo. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró i n va c u o . El residuo se disolvió en AcOEt (1500 ml ) . La solución se lavó con solución de cloruro de hidrógeno al 5% (HCl) , solución de NaHC03 ÍM y salmuera, se secó sobre MgS04 y concetró i n va c u o . El residuo se cristalizó a partir de AcOEt (100 ml) y dietiléter (Et20, 600 ml) para dar 77.7 g de 1-ter-butoxicarbonil-l, 4, 5, 6-tetrahidropirazin-2-carboxilato de etilo. p.f. : 127-129°C Masa (ESI+) : 257 (M + H) ^-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.28 (3H, t, J=7.5 Hz) , 1.49 (9H, s), 3.28- 3.34 (2H, m) , 3.46-3.58 (2H, m), 4.19 (2H, c, J=7.5Hz 4.40-4.52 ( ÍH, m , 7.06 ( ÍH, d, J=7.0Hz ) Preparación 4 Una solución de 1 - ter-butoxi carbonil-1 , 4 , 5 , 6 - t e t r ahidr op ir a z in- 2 - carbox i 1 a t o de etilo (69.0 g) en ácido acético (AcOH, 500 ml) se sometió a reducción catalítica utilizando dióxido de platino (4.0 g) a 40°C en hidrógeno a 3 atm durante 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró i n va c u o . El residuo se disolvió en H20 (800 ml) y la solución se lavó con Et20 (500 ml x 2) . A la capa acuosa se agregó NaHC03 para ajustar el pH de la solución a 8 y la solución se extrajo con AcOET (800 ml x 2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró i n va c u o para dar 62.8 g de 1-ter-butoxi carboni 1 -pip era z in-2 -carboxi 1 ato de etilo como un aceite . Masa (ESI+) : 259 (M + H) XH+ RMN (300 MHz, CDC13,, d) : 1.30 (3H, t, J=7.5 Hz) , 1.45 (4.5H, s) , 1.48 (4.5H, s), 2.63-2.68 (ÍH, m) , 2.83-3.22 (3H, m), 3.43-3.59 (ÍH, m), 3.70-3.91 (ÍH, m), 4.14-4.30 (2H, m) , 4.42-4.70 ( ÍH, m) Preparación 5 A una solución de 1-ter-butoxi carboni lp iperaz ina- 2 - carbox i 1 ato (117.5 g, 455 mmoles) en EtOH (1.53 1) se agregó ácido (L)-tartárico en polvo (37.5 g, 250 mmoles, 0.55 eq) a 65°C. Después de que se completa la disolución (15 minutos) , se agregaron cristales germen. La mezcla se agitó a 70-75°C durante 30 minutos permitiendo la precipitación de cristales. Después de enfriar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se agitó adicionalmente durante 3 horas. Los sólidos resultantes se recuperaron, se lavaron con EtOH (100 ml, 50 ml x 2) y se secaron por un día para dar 71.1 g (174 mmoles) de ( 2 R, 3R ) - ( + 9- 1 ar t r a t o de (2R) -l-ter-butoxicarbonil-2-etoxicarbonilpiper-a z ina . [a] 2 =+62.1° (c=1.17, H20) ^-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 1.20 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.35 (5H, s) , 1.40 (4H, s) , 2.48-2.62 (ÍH, m) , 2.78-3.09 (3H, m) , 3.30-3.40 (ÍH, ) , 3.61-3.71 (ÍH, m) , 4.05-4.20 (2H, m) , 4.19 (2H, s) , 4, 44-2.57 (ÍH, m) Preparación 6 Una suspensión de ( 2R, 3R ) - ( + 9 - t ar t r ato de (2R)-l-ter-butoxicarbonil-2-etoxicarbonil-piperazina (18 g) en AcOEt (40 ml ) se lavó con solución de NaHC03 acuosa ÍM (500 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar (2R)-l-ter-butoxicarbonil-2-etoxicarbo i 1 -piperazina como cristales. p.f. : 47-48°C [a] 20D=+66.3° [c= 1.0, metanol (MeOH) ] Masa (ESI+) : 259.2 (M+H) ^-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.29 (3H, t, J=7.5Hz) , 1.45 (4.5H, s) , 1.48 (4.5H, s) , 2.63-2.68 (ÍH, m) , 2.83-3.22 (3H, m) , 3.43-3.59 (ÍH, m) , 3.70-3.91 (ÍH, m) , 4.14-4.30 (2H, m) , 4.42-4.70 ( ÍH, m) Pr epar ac ion 7 Una mezcla de ( 2R ) - 1 - t e r-but ox i ca rboni 1 - 2 -etoxi carboni 1-p ipe r a z ina (1.67 g) e hidróxido de sodio acuoso ÍN en dioxano (16 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se ajusta a pH 5 con HCl ÍN en un baño con hielo. A la mezcla se agregó por goteo carbonato de sodio (1.35 g) , y luego cloruro de metansulfonilo (873 mg) en un baño con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla resultante se acidifica con HCl 4N, y se extrae con AcOEt. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró i n va c u o para dar 1.9-5 g de ácido (2R) -1-ter-butoxicarbonil- 4 -me t ansul f oni lp ip er az ina- 2 - carbox í 1 i co como un polvo amorfo. Masa (ESI ) ; 307 (M-l) XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.39 (5H, s), 1.42 (4H, s) , 2.67-2.78 (ÍH, m) , 2.78-2.90 (4H, m) , 2.90-3.20 (2H, m) , 3.34-3.57 (ÍH, m) , 3.79-4.00 (ÍH, ) , 4.60-4.72 (ÍH, m) P r ep a ración 8 A una mezcla de ácido (2R! ter-butoxi carbonil- 4-metansul fonil -piperaz ina-2- carboxílico (1.95 g), clorhidrato de O-bencilhidroxi 1 amino (DMF, 20 ml) se agregó trietilamina (191 mg) en un baño con hielo. A la mezcla se agregó por goteo 1 - ( 3 -dime t i 1 -aminopropi 1 ) - 3 -e t i lcarbodi imida ( SCD, 1.18 g) a una temperatura por debajo de 6°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 4 horas, la mezcla se concentró i n va c u o . El residuo se dividió disolviendo el mismo en AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con 2.5% de ácido cítrico acuoso y H20. La capa orgánica se lavó con 2.5% de ácido cítrico acuoso, solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró i n va c u o . El aceite obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice ( S i O2 ) [eluyente: de 0.5 a 1.5% de c loro formo-MeOH (CHC13) ] para dar 1.35 g de ( 2R )- 1 - t er-butox icarboni 1- 4 -metansulfonilpiperazina-2- (N-benciloxi) carboxamida como un polvo amorfo. Masa (ESI) : 412 (M-l) ^-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.43 (9H, s), 2.78-3.02 (7H, m) , 3.60-3.70 (ÍH, m) , 4.16-4.23 (ÍH, ), 4.62-4.70 (ÍH, m), 4.89 (ÍH, d, J=10.5Hz) , 4.89 (ÍH, d, J=10.5Hz) , 4.98 (1H, d, J=10.5Hz), 7.35-7.41 (5H, m) Preparación 9 A una solución de ( 2R) - 1 - t er-bu tox i carboni 1 -4 -met ansul fonil -piperazin- 2- (N-benciloxi) carbo z ami da (1.34 g) en AcOEt (6.5 ml) se agregó HCl-AcOEt 4N (6.5 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y se concentró i n va c u o para dar 1.20 g de clorhidrato' de (2R) -4-metansulfonilpiperazina-2- (N-benciloxi) -carboxamida como un sólido. Masa ( ESI ) : 248 (M-l ) XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 3.00-3.07 (4H, m) , 3.07-3.16 (2H, m), 3.27-3.40 (ÍH, m) , 3.58-3.67 (ÍH, m) , 3.74-3.83 (ÍH, ) , 3.93 (ÍH, dd, J=4, 9Hz), 4.85 (2H, s), 7.38-7.45 ( 5H m) E j emp lo 1 A una mezcla de clorhidrato de (2R) -4-metansulfonilpiperazina-2- (N-benciloxi) -carboxamida (1.34 g) y piridina (13.5 ml ) se agregó cloruro de 4 -me toxibencensul foni 1 o (910 mg) a temperatura ambi en t e . Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró. El residuo se dividió disolviendo el mismo en AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5%, solución NaHC03 acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en Si02 (eluyente: de 0.5 a 1% de Me0H-CHCl3) para dar 1.46 g de ( 2R ) - 4 -me t ansul f oni 1 -1- (4-metoxibencensulfonil) piperazina-2- (N-benciloxi ) carboxamida como un polvo amorfo. Masa (ESI ) : 482 (M-l) '-H-RMN (300MHz, CDC13 d) : 2.48-2.61 (2H, m), 2.88 (3H, s) , 2.95-3.09 (ÍH, m) , 3.45-3.55 (ÍH, m), 3.73-3.82 (ÍH, m), 3.90 (3H, s) , 4.12-4.20 (ÍH m), 4.44-4.51 (ÍH m) , 4.89 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.99 (ÍH, d, J=10Hz) , 7.00 (2H, d, J=8Hz) , 7.36-7.44 (5H, m) , 7.71 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 ( 1H , s amp lio) E j emp lo 2 Una mezcla de ( 2R ) - 4 -me t ansul foni 1 - 1 - ( 4 -metoxibencensulfonil) -piperazin-2- (N-benciloxi) - carboxamida (1.00 g), paladio en sulfato de bario al 10% (200 mg) y ciclohexano (3 ml) en EtOH (9 ml) se llevó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se filtró y el filtrado obtenido se concentró i n va c u o . El residuo _se purificó por cromatografía en Si02 (eluyente: de 1 a 6% de MeOH-CHCl3) para dar 735 mg de (2R) -4-metansulfonil-l- (4-metoxibencensulfonil) -p iper a z ina- 2 -( N-hi dr oxi ) carboxamida como un polvo amo r fo . Masa (ESI ) : 392 (M-l ) XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.54-2.67 (ÍH, m) , 2.80-2.89 (4H, m) , 3.40-3.49 (ÍH, m) , 3.52-3.71 (2H, m), 3.72-3.81 (ÍH, m) , 3.85 (3H, s) , 4.38-4.42 (ÍH, m) , 7.10 (2H, d, J=8Hz, 7,74 (2H, d, J=8Hz) , 8.91 (ÍH, s amplio) E j emp lo 3 A una solución de ( 2R) - 4 -me t ansul f oni 1 - 1 - ( 4 -metoxibencen-sulfonil) piperazina-2- (N-hidroxi) -carboxamida (1.00 g) en una mezcla de EtOH (3 ml) y H20 (3 ml) se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa ÍN (2.18 ml ) a temperatura ambiente. Después la mezcla se congela en seco, el polvo resultante se recolecta con AcOEt para dar 825 mg de sal de sodio ( 2R) - 4 -me t ans ul foni 1 - 1 - ( 4 -me t oxi -bencensul fonil) -piperaz ina- 2- (N-hidroxi) carboxamida como un polvo. Masa (ESI) : 392 (M-l) XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.60 (ÍH, dt, J=4, 10Hz) , 2.74 (ÍH, dd, J=4, 10Hz) , 2.80 (3H, s), 3.38-3.48 (2H, m) , 3.69 (ÍH, dt, J=4, 10 Hz), 3.99 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.22 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.05 (2H, d, J=8Hz), 7.83 (2H, d, J=8Hz) Preparación 10 Una solución de ácido (2R) -1-ter-butoxicarbonil-4-metansulfonil-piperazina-2-carboxílico (2.90 g) en una solución de HCl-AcOEt 4N (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró i n va c u o y el residuo se solidificó con Et20 para dar 2.15 g de clorhidrato ácido de ( 2R ) - 4 -me t ans ul f oni lp iper a z ina-2 - carboxí 1 ico como un polvo. Masa (ESI ) : 207.1 (M-l ) ? E RMN (300 MHz, D20, d) : 3.02-3.14 (2H, m), 3.08 (3H, s) , 3.42-3.51 (ÍH, m) , 3.52-3.78 (3H, ) , 3.95-4.05 (ÍH m), 4.09-4.18 ( ÍH, m) Preparación 11 A una solución de clorhidrato ácido de (2R) - 4 -me t ansul foni lp ip e r a z in- 2 - ca rbox í 1 i co (2.10 g) en H20 (20 ml ) y dioxano (20 ml) se agregó NaHC03 (2.38 g) y una solución de cloruro de benciloxicarbonilo (1.76 g) en Et20 (10 ml ) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, Et20 y dioxano se evaporaron ín va c u o . La solución se acidifica con HCl ÍN y se extrajo con AcOEt (80 ml ) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró i n va c u o para dar 3.0 g de ácido ( 2R) -l-benciloxicarbonil-4-metansulfonil-piperazin-2 - carboxí 1 ico como un polvo amorfo. Masa (ESI-) : 341.3 (M-H) XH-RM? (300 MHz, CDC13, d) : 2.70-2.85 (2H, s), 2.90-3.01 (ÍH, m) , 3.20-3.42 (ÍH, m) , 3.62-3.80 (ÍH, m ) , 4.00-4.19 (ÍH, ), 4.20-4.34 (ÍH, m) , 4.56-4.78 (2H, m), 5.03 (ÍH, s amp lio) , 7.38 (5H, s ampl i o ) Preparación 12 A una solución de ácido (2R)-1-benciloxicarbonil-4-metansulfonil-piperazin-2-carboxílico (3.00 g), 0 - ( 2 - t e t r ahidrop i r ani 1 ) -hidroxilamina (1.23 g) y HOBT (1.42 g) en DMF (50 ml) se agregó WSCD-HCl (2.02 g) bajo enfriamiento en un baño con h.ielo. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se concentró i n va c u o . El residuo se disolvió en AcOEt (100 ml ) . La solución se lavó con 5% de solución de ácido cítrico acuoso, solución de ?aHC03 ÍM y salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró i n va c u o para dar 3.58 g de ( 2R )- 1 -benci loxi carboni 1 - 4 -me t ansul fonil -piperazin-2- [N- (2-tetrahidropiraniloxi) ] carboxamida como un polvo amorfo. Masa (ESI-) : 4440.3 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 1.49-1.91 (6H, m) , 2.80-3.32 (2H, m) , 2.92 (3H, s amplio) , 3.52-3.64 (ÍH, m), 3.68-3.78 (ÍH, m) , 3.83-3.95 (1H, m) , 4.00-4.15 (ÍH, m) , 4.20 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.76-4.86 (ÍH, m) , 4.90-4.98 (1H, s amplio) , 5.20 (2H, s), 7.36 (5H, s am lio) Preparación 13 Una solución de ( 2 R ) - 1 -benci lox i carboni 1 - 4 -metansulfonil-piperazina-2- [N- (2-tetrahidropiranil-oxi) ]carboxamida (3.5 g) en EtOH (50 ml) se sometió a reducción catalítica utilizando hidróxido de paladio en carbono (700 mg ) , en hidrógeno a 3 atm durante 8 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró ín va c u o para dar 1.87 g de ( 2R ) - 4 -me t ans ul f oni lp ipe r a z in- 2 - [ N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi ) carboxamida . Masa (ESI+) : 308.2 (M+H) '-H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.45-1.78 (6H, m), 2.88-3.09 (2H, m), 2.99 3H, s), 3.15-3.52 (2H, m) , 3.46-3.60 (2H, m) , 3.68- 3.82 (2H, m) 6-4.00 (ÍH, , 4.88 ( ÍH, d, J=12Hz ) E j emp lo 4 A una solución de (2R) -4-metansulfonilpiperazina-2- [N- (2-tetrahidropiranil-oxi) ] carboxamida (1.80 g) en piridina (30 ml) se agregó cloruro de 4 -ni t robencensul foni lo (1.56 g) en diclorometano (CH2C12, 10 ml ) bajo enfriamiento en baño con hielo. Después de agitar durante 2 horas, la solución se concentró i n va c u o . El residuo se disolvió en AcOEt (50 ml) . La solución se lavó con 5% de solución de ácido cítrico acuoso, solución de NaHC03 ÍM y salmuera, se secó sobre Mg'S04 y se concentró i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: CHC13) para dar 2.15 g de ( 2R )- 1 -( 4 -n i t robencensul foni 1 )- 4 -metansulfonilpiperazina-2- [N- (2-tetrahidropiranil-oxi) ]carboxamida como un polvo amorfo. Masa (ESI-) : 491.3 (M-H) 'H-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 1.50-1.90 (6H, m) , 2.84-3.09 (2H, m) , 2.86 (3H, s), 3.23-3.47 (ÍH, m), 3.58-3.69 (ÍH, ), 3.72-3.82 (ÍH, m) , 3.84-3.95 (ÍH, m), 4.09-4.22 (ÍH, m) , 4.62-4.78 (ÍH, amplio) , 4.90 (ÍH, s amplio), 7.95-8.13 (2H, m) , 8.32-8.42 (2H, m), 9.11 (ÍH, s amplio) E j emp lo 5 A una solución de (2R) -1- (4-nitrobencensulfonil) -4-metansulfonilpiperazina-2- [N- ( 2 - te tr ahi drop i r ani lox i ) ]carboxamida (2.0 g) en MeOH (10 ml) se agregó 10% de HCl-MeOH (30 ml ) a temperatura ambiente. Después se agitó durante 30 minutos, la solución se concentró i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: CHC13) para dar 1.33 g de (2R)-l-(4-nitrobencensulfonil) -4-metansulfonilpiperazin-2- ( N-hi drox i ) - carboxami da como un polvo amorfo. Masa (ESI-) : 407.2 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.63-2.78 (ÍH, m), 2.86 (3H, s) , 2.98 (ÍH, dd, J=4.5, 12Hz), 3.80 (2H, d, J=12Hz) , 3.45-3.69 (2H, m) , 4.49 (ÍH, s amplio), 8.05 (2H, d, J=7.5Hz), 8.40 (2H, d, J=7.5Hz), 8.94 (ÍH, s) E j emp lo 6 Se obtuvo sal de sodio de (2R)-l-(4 nitrobencensulfonil) -4-metansulfonilpiperazina-2- (N-hidr oxi ) carbox amida en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 3. Masa (ESI-) : 407.2 (M-H) ?-RMN (300 MHz, CD3OD, d) : 2.62 (3H, s), 2.64-2.73 ( 1 H , m ) , 2.80 (ÍH, dd, J=3.5, 12Hz), 3.44 (ÍH, d, J=12Hz), 3.50-3.59 (2H, m) , 3.83 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.22 (ÍH, s amplio) , 7.88 (2H, d, J=7.5Hz) , 8.17 (2H, d, J=7.5Hz) Ejemplo 7 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - ( 4 -br o ob ene ens ul foni 1 ) - 4 -metansulfonilpiperazin-2- [N- (2-tetrahidropiranil-oxi) ] carboxamida (300 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 524.3 (M-H) 1H-RMN (300MHz, CDCl3, d) : 1.53-1.92 (6H, m) , 2.69-2.87 (2H, m) , 2.89 (1.5H, s), 2.91 (1.5H, s), 3.27-3.44 (ÍH, m), 3.58- 3.74 (2H, m) , 3.82-3.99 (2H, m), 4.20 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.55-4.66 (ÍH, br), 4.93 (ÍH, s amplio), 7.70 (4H, s), 9.12 (ÍH, s amplio) E j emp lo 8 Se obtuvo ( 2R) - 1 - ( 5-cl oro - 2 - t i eni 1 sul foni 1 ) - 4-metansulfonilpiperazin-2 [N- (2-tetrahidropiranil-oxi ) ] carboxamida en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI ) : 486 (M-l) ^-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.56-1.70 (2H, m) , 1.70-1.89 (4H, m) , 2.76- 2.95 (6H, m) , 3.60-3.74 (2H, m), 3.87-4.00 (2H, m) , 4.19-4.28 (ÍH, m), 4.55-4.64 (ÍH, m), 4.93-5.00 (ÍH, m) , 6.99 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.43-7.51 (ÍH, m) , 9.09 ( ÍH , s amp lio) E j emp lo 9 A una solución de (2R) -4-metansulfonilpiperazin-2- [N- (2-tetrahidr-opiranil-oxi) ]carboxamida (300 mg) en p i r idina-CH2CH2 (1:1, 10 ml) se agregó cloruro de 5-bromo-2-t i eni 1 sul fonilo a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3.5 horas, se agregó N, N- dime t i 1 - 1 , 3 -propandiamina y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluye con CHCI3 (20 ml ) , se lavó con 5% de una solución de ácido cítrico acuosa, solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó para dar 478 mg de (2R)-l-(5-bromo-2-tienilsulfonil) -4-metansulfonil-piperazina- 2- [N- (2-tetrahidropiraniloxi) ] carboxamida (que contiene dos diastereoisómeros) como un aceite incoloro . Masa (ESI) : 530, 532 XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.56-1.91 (6H, m) , 2.74-2.95 (2H, m) , 2.90 (1.5H, s), 2.92 (1.5H, s), 3.36-3.51 (ÍH, m), 3.59-3.71 (2H, m) , 3.85-4.01 (2H, m) , 4.21 (1H, d, J=13Hz), 4.62 (ÍH, amplio) , 4.96 (ÍH, amplio), 7.12 (1H, d, J=4Hz) , 7.39-7.48 (ÍH, m) E j emp lo 10 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - ( 4 -br omobenc ensul foni 1 ) - 4 -metansulfonilpiperazina-2- (N-hidroxi) carboxamida (155 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 5. Masa (ESI-) : 440.2 (M-H) XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.62-2.67 (ÍH, m), 2.85 (1.5H, s), 2.94 (ÍH, dd, J=4.5, 12Hz) , 3.44-3.66 (2H, m) , 3.69-3.85 (2H m) , 4.43 (ÍH, s amplio), 7.71 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.81 (2H, d, J=8.5Hz), 8.95 (ÍH, s) E j emp lo 11 Se obtuvo ( 2R) - 1 -( 5-cloro- 2 -tieni 1 sul foni 1 ) -4-metansul foni lpiperaz in-2 - (N-hidroxi ) carboxamida en sus tancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 402 (M-l ) '-H-RMN (300MHz, DMSO-d5, d) : 2.68-2.82 (ÍH, m), 2.98 (3H, s), 3.01 (ÍH, dd, J=4, 10Hz) , 3.49-3.59 (ÍH, m), 3.59-3.75 (2H, m) , 3.80 (ÍH, d, J=10HZ), 4.40-4.47 (ÍH, m), 7.30 (1H, d, J=4Hz) , 7.59 (ÍH, d, J= 4Hz), 9.00 (ÍH, s ampl io ) E j emp lo 12 Se obtuvo ( 2R) - 1 - ( 5-bromo- 2- t i eni 1 sul f oni 1 ) -4 -me t ansul foni Ipiper a z in- 2 - (N-hidroxi) carboxamida en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 446, 448 ?-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 2.68-2.82 (ÍH, m), 2.98 (3H, s) , 3.01 (ÍH, dd, J=4, 10Hz) , 3.49-3.59 (ÍH, m), 3.59-3.75 (2H, m) , 3.80 (ÍH, d, J=10Hz), 4.40-4.47 (ÍH, m), 7.30 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.59 (ÍH, d, J= 4Hz) , 9.00 (ÍH, s amp lio) E j emp lo 13 Se obtuvo ( 2R) - 1 -( 5-br orno- tieni lsul foni 1 )- 4 -me t ansul fonilp iper azin-2 -( -hidroxi ) carboxamida en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 446, 448 '-H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.70-2.82 (ÍH, m), 2.88 (3H, s) , 3.02 (2H, dd, J=4, 13Hz) , 3.54 (ÍH, d, J=15Hz, 3.68-3.78 (2H, m) , 3.80 (ÍH, d, J=14Hz) , 4.35 (ÍH, t. J=6Hz) . 4.44 (ÍH, s amplio) , 7.38 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.51 (ÍH, d, J=4Hz) , 9.00 ( ÍH, s ) Preparación 14 Se disolvió metiléster de N- [N- (ter-butoxicarbonil) -O-bencil-L-seril] -D-leucina (545 mg) en HCl-AcOEt 4N (5 ml) , y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se evaporó i n va c u o . El aceite resultante - se disolvió en MeOH seco (5 ml) . Se agregó benzaldehído (205 mg) y cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN, 97 mg) a esta solución, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó benzaldehído (60 mg) y NaBH3CN (30 mg) a la mezcla de_ reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente i n va c u o , el residuo se dividió disolviendo el mismo en AcOEt y solución de NaHC?3 acuosa saturada. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado (NaCl) , se secó sobre MgS04 y se concentró ín va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: CHC13) para dar 376 mg de metiléster de N- ( N, O-dibenci 1 -L- s er i 1 ) -D- 1 eucina como un aceite. Masa (ESI+) : 413 (M+H) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.43 (6H, d, J=6Hz), 1.50-1.70 (3H, ) ,3.43 (ÍH, ) , 3.60-3.80 (4H, m) , 3.72 (3H, s) , 4.45 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.51 (ÍH, d, J=12Hz), 4.58 (ÍH, m) , 7.20-7.40 (10H, m) , 7.79 (ÍH, d, J=10Hz) Preparación _1_5 Se disolvió metiléster de N- ( N , O-dibenci 1 -L -s e r i 1 ) -D- 1 eucina (376 mg) en tolueno. Se agregó AcOH (0.06 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante una hora y a 110°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió disolviendo el mismo en AcOEt y solución de NaHCOs acuosa saturada. La capa orgánica se lavó con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgS0 , y se concentró i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: n- hexano /AcOE t= 3 / 2 , luego 1/1) . Después de la evaporación del solvente, los cristales se recolectan utilizando isopropi les ter para dar 312 mg de (2S,5R)-l-bencil-2-benciloximetil-5-(2-me t i lp r opi 1 ) - 3 , 5-dioxopiper a z ina como un polvo ligeramente -amarillento. p.f. : 95-97 °C masa (ESI-) : 379 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 0.85 (3H, d, J=7Hz), 0.95 (3H, d, J= 7Hz), 1.50-1.75 (2H, m) , 2.02 (ÍH, m), 3.66 (ÍH, d, J=10Hz), 3.86 (ÍH, d, J=10Hz), 3.89 (ÍH, s), 4.10 (ÍH, d, J=15Hz), 4.23 (ÍH, dd, J=5, 10 Hz) , 4.35 (ÍH, d, J=12Hz), 4.47 (ÍH, d, J=12Hz), 5.13 (ÍH, d, J=15Hz) , 5.84 (1H, s) , 7.15-7.40 (10H, m) Preparación 16 Una solución de ( 2 S , 5R ) - 1 -benc i 1 - 2 -benciloximetil-5- (2-metil-propil) -3, 5-dioxopirer-azina (12.5 g) en tetrahidrofurano seco (THF, 100 ml ) se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (4.99 g) en THF seco (90 ml ) a 55°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó además a 55°C durante 2 horas, y luego se enfría en un baño de hielo. La reacción se extingue agregando goteo cuidadoso de 10% de H20-THF (100 ml ) . Se agregó AcOEt (700 ml) y MgS0 (20 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora .y a 55°C durante 30 minutos. La materia insoluble se extrajo por filtración a través de una almohadilla de celita y la torta se lavó varias veces con AcOEt. El filtrado y los lavados combinados se concentraron i n va c u o para dar 11.0 g de ( 2R , 5R ) - 1 -benc i 1 - 2 -benci 1 oxime t i 1 - 5- ( 2 -me t i Ipropi 1 ) -p iper az ina como un aceite . Masa (ESI+) : 353 (M+H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.33 (3H, d, J=7Hz), 1.00-1.65 (3H, m) , 1.37 (1H, t, J=12Hz), 2.45 (ÍH, m) , 2.65-2.85 (2H, m), 3.10 (ÍH, dd, J=4, 12Hz), 3.18 (ÍH, d, J=15Hz), 3.49 (ÍH, dd, J=5, 10Hz) , 3.63 (ÍH, dd, J=2, 10Hz) , 4.15 (ÍH, d, J=15Hz), 4.51 (2H, s) , 7.20-7.40 ( 10H, m) Preparación 17 Una solución de ( 2R, 5R ) - 1 -benc i 1 - 2 -benciloxime t i 1 - 5- ( 2 -me t i 1 -prop i 1 ) p iper a z ina (7.0 g) y dicarbonato de di-ter-butilo (5.2 g) en CH2C12 (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó i n va c u o y el residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: CHC13/ n-hexano=l / 1 , después CHCI3) para dar 8.1 g de ( 2R, 5R ) - 1 -benc i 1 - 2 -b enci loxime t i 1 -4- (ter-butoxicarbonil) -2- (2-metilpropil) piperazina como un aceite. Masa (ESI+ ) : 453 (M+H) 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 0.85 (3H, d, J=7Hz), 0.86 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (ÍH, m) , 1.40-1.70 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.28 (ÍH, d, J=12Hz) , 2.62 (ÍH, dd, J=5, 12Hz) , 3.00 (1H, amplio) , 3.20 (ÍH, d amplio, J=13Hz) , 3.55 (ÍH, t, J=10Hz), 3.0 (1H d, J=13Hz) , 3.77 (ÍH, dd, J=5, 10Hz) , 3.85 (1H, d, J=13Hz), 4.00-4.15 (ÍH, amplio), 4.10 (ÍH, d, J=13Hz), 4.49 (ÍH, d, J=12Hz) , 7.20-7.40 (1 OH, m) Preparación 18 Se agregó 10% de paladio en carbon'o (0.8 g ) a una solución de ( 2R, 5R ) - 1 -benc i 1 -2 -benci loxime t i 1 -4- (ter-butoxicarbonil) -5- (2-metilpropil) piperazina (8.1 g) en AcOH (80 ml ) , y la mezcla se hidrogena en hidrógeno a 3 atm durante 4 horas a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celita y el filtrado se lavó con AcOH. El filtrado y los lavados combinados se concentraron i n va c u o , y el residuo se dividió disolviendo el mismo en solución de NaHC03 acuosa saturada y AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución de NaCl, se secó sobre MgS04, y se concentró i n va c u o para dar 5.8 g de (2R,5R)-2-benciloximetil-4- (ter-butoxicarbonil) -5- ( 2-met ilpro-pi 1 ) pipera z ina como un aceite. Masa (ESI+ ) : 363 (M+H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 0.82 (3H, d, J=7Hz), 0.85 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 1.40-1.80 (3H, m), 2.50 (ÍH, d, J=12Hz), 3.03 (ÍH, dd, J=5, 12Hz), 3.10 (ÍH, m), 3.20 (1H, dd, J=5, 13HMz) , 3.39 (ÍH, dd, J=5, 10Hz), 3.68 (ÍH, t, J=10Hz), 3.79 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.10 (ÍH, m) , 4.51 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.58 (ÍH, d, J=12Hz), 7.25-7.40 (5H, m) Preparación 19 Se obtuvo ( 2R, 5R ) - 2 -benci lox ime t i 1 - 4 - ( t e r-butoxicarbonil) -1- (4-metoxibencensulfonil) -5- ( 2 -met i lpropi 1 ) piper a z ina (6.4 g) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 1. p.f. : 119-120°C Masa (ESI+) : 555 (M+Na), 578 (M+2Na) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 0.83-0.90 (6H, amplio) , 1.20-1.50 (3H, m), 1.41, 1.43 (9H, s) , 2.97-3.14 (2H, m), 3.20-3.50 ( 3H, m) , 3.83 (3H, 4.00-4.50 ( 5H, m , 6.86 (2H, d, J=8Hz, 7.20-7.40 (5H, m 7.18, 7.22 (2H, d, J=8Hz ) Preparación 20 •Se agregó hidróxido de paladio en carbono (700 mg) a una solución de ( 2R , 5R ) - 2 -b enci loxime t i 1 -4- (ter-butoxicarbonil) -1- (4-metoxi-bencensulfonil) -5 - ( 2 -me t i lprop i 1 ) p iper az ina (6.4 g) en MeOH (60 ml ) , y la mezcla se hidrogeniza en hidrógeno a 3.5 atm durante 4 horas a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celita y el filtrado se lavó con MeOH. El filtrado y los lavados combinado se concentraron i n va c u o para dar 5.3 g de (2R,5R)-4- ( ter-butoxicarbonil) -2 -hidroximet i 1-1- ( 4 -metox i -bencensulfonil) -5- (2-metilpropil) piperazina como cristales blancos. p.f. : 90-93°C - Masa (ESI-) : 441 (M-H) , (ESI+ ) : 465 (M+Na) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 0.80-0.90 (6H, amplio) , 1.44 (9H, s), 1.10- 1.70 (3H, m) , 2.73-3.11 (2H, m) , 3.20 (ÍH, dd, J=5, 13Hz) , 3.36-3.65 (3H, m), 3.88 (3H, s) , 3.94 (ÍH, m) , 4.05-4.36 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8Hz) , 7.75 (2H, d, J=8Hz) Preparación 21 Se agregó hidrato óxido de rutenio (IV) (238 mg) a una solución de (2R, 5R) -4- (ter-butoxicarbonil) -2-hidroximetil-l- (4-metoxibencen-sul fonil ) - 5- ( 2 -me t i lpropi 1 ) piper az ina (5.3 g) en cetona (50 ml ) y H20 (20 ml) , seguido por adición de peryodato de sodio (5.1 g) con enfriamiento en un baño con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 40 minutos, la reacción se extingue con 2-propanol (50 ml ) . La materia insoluble se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celita, y el filtrado se lavó con cetona y AcOEt. El filtrado y los lavados combinados se concentraron i n va c u o , y el residuo se dividió disolviendo el mismo en 5% de bisulfito de sodio acuoso y AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgS0 , y se concentró i n va c u o para dar 5.6 g de ácido (2R,5R)- 4- (ter-butoxicarbonil) -1- (4-metoxibencensulfonil) -5- ( 2 -me t i lpr op i 1 ) p iper a z ina- 2 - carbox í 1 i co como un polvo amorfo. Masa (ESI-) : 455 (M-H) , (ESI+) : 479 (M+Na) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.30-1.65 (3H, m) , 1.38 (9H, s) , 2.90-3.60 (3H, m) , 3.86 (3H, s) , 4.10-4.62 (3H, m) , 6.93 (2H, d, J=8Hz), 7.70 (2H, d, J=8Hz) Preparación 22 Se obtuvo ( 2R, 5R) - 4- ( t e r-butox i carboni 1 ) -1-(4-metoxibencensulfonil) -5- (2-metilpropil) p ipe r-a z ina- 2 -( N-benc i loxi ) carboxamida (5.3 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 8. p.f. : 178-179°C Masa (ESI+) : 584 (M+Na) ?-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 0.75-0.96 (6H, amplio) , 0.90-1.70 (3H, m), 1.44 (9H, s) , 2.80-3.70 (ca. 3H, amplio) , 3.87 (3H, s), 4.00-4.70 (ca. 3H, amplio) , 4.88 (2H, s) , 6.97 (2H, d, J=8Hz) , 7.39 (5H, m), 7.63-7.83 (2H, amplio) , 8.77, 9.18 (ÍH, amplio) Preparación 23 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R, 5R) - 1 - ( 4 -metoxibencensulfonil) -5- (2-metilpropil) -piperazina-2 - (N-benci loxi ) carboxamida (5.2 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10. p.f. : 168-173°C Masa (ESI+) : 462 (M+H) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 0.83 (3H, d, J=7Hz) , 0.84 (3H, d, J=7Hz) , 1.36 (ÍH, m) , 1.90-2.15 (2H, m) , 3.15 (ÍH, dd, J=4, 12Hz) , 3.25 (ÍH, dd, J=4, 12Hz) , 3.30-3.50 (2H, ) , 3.75 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.83 (3H, s) , 4.18 (ÍH, t, J=4Hz) , 4.77 (2H, s) , 7.13 (2H, d, J=8Hz) , 7.79 (2H, d, J=8Hz) E j emp lo 13 Se obtuvo ( 2R, 5R) - 4-me tansulf oni 1-1 - ( 4 -me toxibencensulfonil ) - 5- ( 2-met i lpropil ) piperazina-2 -( N-benci loxi ) carboxamida (0.37 g) sustancialmente en la misma forma como en el Ejemplo 1. p.f. : 165-166°C Masa (ESI- ) : 538 (M-H) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 0.77 (3H, d, J=5Hz) , 0.83 (3H, d, J=5Hz) , 1.11 (ÍH, m) , 1.18-1.40 (2H, m) , 2.91 (3H, s) , 2.85- 3.20 (2H, m) , 3.56 (ÍH, d, J=13Hz) , 3.77 (ÍH, m) , 3.88 (3H, s) , 4.12 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.36 (ÍH m) , 4'.86 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.95 (ÍH, d, J=10Hz) , 6.98 (2H, d, J=8Hz) , 7.40 (5H, m), 7.71 (2H, d, J=8Hz), 9.20 ( ÍH, s amplio ) E j emp lo 4 Se obtuvo ( 2R, 5R) - 4 -me t ansul f oni 1 - 1 - ( 4 -metoxibencensulfonil) -5- (2-metilpropil)piperazina-2- ( N-hidroxi ) carboxamida (188 mg ) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 2. p.f.: 68-93°C Masa (ESI-) : 448 (M-H) LH-RMN (300MHz, DMSO-d5, d) : 0.76 (3H, d, J=5Hz), 0.80 (3H, d, J=5Hz), 1.17 (ÍH, ) , 1.20-1.44 (2H, m ) , 2.87 (3H, s), 3.20- 3.44 (2H m) , 3.71-3.89 (3H, m) , 3.83 (3H s), 4.31 (ÍH, d, J=4 Hz), 7.08 (2H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, d, J=8Hz) , 8.92 (ÍH, s amplio) E j emp lo 14 Se obtuvo ( 2R, 5R) - 4-me tansul fonil- 1 -( 4 -metoxibencensulfonil) -5- (2-metilpropil) piperazma-2- ( N-hidroxi ) carboxamida (188 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 2. p.f. : 68-93°C Masa (ESI-) : 448 (M-H) 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 0.76 (3H, d, J=5Hz), 0.80 (3H, d, J=5Hz), 1.17 (ÍH, m) , 1.20-1.44 (2H, m) , 2.87 (3H, s) , 3.20- 3.44 (2H, ) , 3.71-3.89 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.31 (ÍH, d, J=4Hz), 7.08(2H, d, J=8Hz) , 7.72 (2H, d, J=8.92 (ÍH, s amplio) Preparación 24 Se obtuvo 1 -( ter-but ox i carboni 1 )- 4 -me t ansul foni lp iper a z ina- 2 - carboxi 1 ato de etilo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. '"H-RMN (300MHz CDCl3, d) : 1.28 (3H, t, J=8Hz), 1.43 (4H, s), 1.47 (5H, s), 2.73 (ÍH, t, J=14Hz) , 2.89 (ÍH, d, J=14Hz), 3.08-3.34 (ÍH, m) , 3.6-3.78 (ÍH, m) , 3.86-4.09 (ÍH, m) 4.12-4.29 (2H, m), 4.22 (2H, c, J=8Hz) , 4.67 (0.5H, s amplio), 4.86 (0.5H, s amplio) Preparación 25 Se obtuvo clorhidrato de 4-me t ansulfoni lp iper az in- 2 - carboxi 1 a to de etilo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 9. XH-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 1.26 (3H, t, J=8Hz) , 3.02 (3H, s) , 3.09-3.30 (2H, m) , 3.33-3.59- (3H, m), 3.76 (ÍH, dd, J=4, 16Hz), 4.26 (2H, c, J=8Hz) , 4.50 (ÍH, dd, J=4, 11Hz) Preparación 26 Se obtuvo ( 2RS ) - 1 - ( 3-cloroprop i lsul fonil ) - 4 -me t ans ul foni 1-p iper az in- 2 - carbox i 1 ato de etilo (224 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. p.f. 144-145°C ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.25-2.40 (2H, m), 2.75-2.90 (ÍH, traslapado) , 2.80 (3H, s) , 3.00 (ÍH, dd, J=4, 12Hz) , 3.20-3.40 (2H, m), 3.48 (ÍH, dt, J=4, 12Hz) , 3.68 (2H, t, ' J=7Hz), 3.76 (1H, d, J=12Hz), 3.83 (ÍH, d, J=12Hz), 4.15-4.40 (3H, m), 4.75 (ÍH, s amplio) .

Preparación 27 Una mezcla de ( 2RS ) - 1 - ( 3 - c lo r oprop i 1-sulfonil) -4-raetansulfonilpiperazin-2-carboxilato de etilo (203 mg) e hidróxido de sodio acuoso ÍN (0.9 ml) en dioxano (2 ml) y EtOH (1 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con HCl ÍN (0.9 ml ) y se concentró i n va c u o . Los cristales resultantes se recolectaron con H20, y se lavaron con H20 y Et2 para dar 165 mg de ácido (2RS) -1- (3-cloropropilsulfonil) -4-metansulfo-ni lp ipe raz ina- 2 -carboxí lico . p.f. : 188-189°C Masa (ESI-) : 347 (M-H), 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.14 (2H, m) , 2.78 (ÍH, dt, J=4, 12Hz) , 2.91 (3H, s) , 2.99 (ÍH, dd, J=4, 12Hz) , 3.20-3.45 (3H, traslapado con H20), 3.53 (ÍH, d, J=12Hz), 3.68 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.76 (2H, t, J=6Hz), _ 4.00 (ÍH, d, J=12Hz), 4.62 (ÍH, s amplio) E j emp lo 15 Se obtuvo ( 2RS ) - 1 - ( 3 - c lo roprop i 1 sul foni 1 ) - 4 -metansulfonilpiperazina-2- [N- (2-tetrahidropiranil-oxi ) ] carboxamida (172 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 12. Masa (ESI-) : 446, 448 (M-H) XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.50-2.00 (6H, m) , 2.33 (2H, m) , 2.90 (3H, s) , 2.83-3.00 (ÍH, traslapado) , 3.13 (ÍH, d amplio, J=12Hz), 3.20-4.00 (7H, amplio), 3.68 (2H, t, J=5Hz) , 4.14 (ÍH, amplio), 4.65 (1H, amplio), 5.01 (ÍH, amplio) , 9.26 (ÍH amplio) E j emp lo 16 Se obtuvo ( 2RS )- 1- ( 3-c loropropi 1 sul foni 1 ) -4 -me t ansul foni lpip era z ina- 2- (N-hidroxi) carboxamida (95 mg) en sustancialmente la misma forma cono en el E j emp lo 5. Masa (ESI-) : 362 (M-H) 1H-RMN (300' MHz, DMS0-d6, d) : 2.15 (2H, m) , 2.78 (ÍH, dt, J=4, 10Hz) , 2.90 (3H, s), 3.06 (ÍH, d, J=4, 10Hz), 3.15-3.45 (2H, traslapado con H20), 3.53 _(1H, d, J=12Hz) , 3.73 (2H, t, J=6Hz), 3.57-3.80 (2H, ), 3.88 (ÍH, d, J=12Hz), 4.39 ( ÍH, s ) , 9.06 ( ÍH, s ) Preparación 28 Se disolvió 1 - t er-but oxi carbón i 1- 1 , 4 , 5 , 6-tetr ahidropir azincarboxi lato de etilo (60 g) se disolvió en AcOH (400 ml) , y la solución se sometió a reducción catalítica utilizando 10% de carbono en paladio (12 g) -H20 (30 ml) , en hidrógeno a 3 atm durante 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en AcOEt (1000 ml) , y la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada agitando cuidadosamente para evitar hacer espuma. La capa orgánica se lavó además con salmuera saturada, y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 59.2 g de 1 - te r-butoxi carboni 1 - 2 -p ipe r az incarboxi -lato de etilo como un aceite (rendimiento 97.9%) . TLC Rf 0.44 (CHCl3:MeOH, 9:1) Masa (ESI+) : 259 (M+H) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.30 (3H, t, J= 7.5Hz) , 1.45 (4.5H, s), 1.48 (4.5H, s), 2.63-2.68 (ÍH, m), 2.83-3.22 (3H, m), 3.43-3.59 (ÍH, m), 3.70-3.91 (ÍH, ), 4.14-4.30 (2H, m) , 4.42-4.70 ( ÍH, m) E j emp lo 17 Se obtuvo ( 2R) - 4 -me t ansul foni 1 - 1 -( 4 - fenoxi -bencensulfonil) piperazin- 2- (N-benciloxi) carboxamida (39.5 g) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 1. Masa (ESI+) : 546 (M+H) ?-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 2.52-2.70 (2H, m) , 2.98-3.15 (ÍH, m) , 2.89 (3H, s), 3.52 (ÍH, d, J=12Hz), 3.78 (ÍH, d, J=13Hz), 4.26 (ÍH, d, J=13Hz), 4.50 (ÍH, amplio), 4.92 (2H, dd, J=ll y 14Hz) , 7.01 (2H, d, J=8Hz) , 7.10 (2H, d, J=8Hz) , 7.26 (ÍH, dd, J=8, 8Hz), 7.35-7.49 (7H, m) , 7.70 (2H, d, J=8Hz) E j emplo 18 Una solución de ( 2 R) - 4 -me t ansul foni 1- 1 - ( 4 -fenoxibencensulfonil) -piperazin-2- (N-benciloxi) -carboxamida (39.0 g) en dioxano (156 ml) y EtOH (156 ml) se sometió a reducción utilizando 10% de sulfato de paladio en bario (3.9 g) en hidrógeno a 3 atm durante 4 horas. El catalizador se .eliminó por cromatografía en Si02 (Eluyente: de 0.5 a 2% MeOH-CHC13) para dar 31.5 g de ( 2R ) - 4 -me t ansul f oni 1 - 1 - ( 4 -fenoxibencensulfonil) piperazina-2- (N-hidroxi) -carboxamida como un polvo amorfo. Masa (ESI-) : 454 (M-H) p.f.: 112-114°C XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.63 (ÍH, td, J=5, 13Hz) , 2.84 (3H, s) , 2.90 (ÍH, dd, J=5, 14Hz), 3.46 (ÍH, d, J=12Hz), 3.53-3.72 (3H, m) , 4.40 (ÍH, s amplio), 7.07-7.19 (4H, m), 7.25 (ÍH, dd, J=7.7 Hz) , 7.42-7.51 (2H, m) , 7.78 (2H, d, J=8Hz) , 8.90 (ÍH, s) E j emplo 19 Se obtuvo sal de sodio de (2R)-4-metansulfonil-1- (4-fenoxibencensulfonil) piperazina- 2 - (N-hidroxi ) carboxamida (25.9 g) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 3.

Masa (ESI- ) : 454 (M-H) XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.65 (ÍH, td, J=4, 13Hz), 2.78 (ÍH, dd, J=5, 14Hz) , 2.80 (3H, s), 3.45 (2H, d, J=llHz, 3.72 (ÍH, td, J=4, 11Hz) , 3.99 (ÍH, d, J=14Hz), 4.21 (ÍH, s) , 7.03 (2H, d, J= 8Hz) , 7.14 (2H, d, J=8Hz) , 7.24 (ÍH, dd, J=8, 8Hz), 7.45 (2H, dd, J=8, 8Hz) , 7.90 (2H, d, J=8?z ) Preparación 29 Se obtuvo N- ( ter-butox icarboni 1 ) -O-benci 1-L-serina N, O-dime t i lhidr oxi 1 - amina amida (2.5 g) en sustancialmente la misma forma como en el Preparación 8. LH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.43 (9H, s) , 3.20 (3H, s) , 3.60-3.72 (2H, m) , 3.70 (3H, s), 4.49 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.57 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.88 (ÍH, m), 5.43 (ÍH, d, J=7Hz) , 7.22-7.37 ( 5H, ) Preparación 30 Se agregó por goteo bromuro de metilmagnesio 0.9M (MeMgBr) en THF (100 ml) a una solución de N- ( ter-butoxicarbonil) -O-benci l-L- se riña N,0-dime t i lhidroxi 1 amina amida (5.0 g) en THF seco (25 ml) con enfriamiento en un baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La reacción se extingue agregando solución de cloruro de amonio acuosa saturada (NH4CI) y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada y solución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró i n va c u o para dar 4.3 g de ( 3 S )- 4 -benci 1 oxi - 3 - 1 e r-bu toxi carboni 1 a ino-2-butanona como un aceite. '•H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.43 (9H, s), 2.20 (3H, s) , 3.68 (ÍH, dd, J=3.8Hz) , 3.91 (ÍH, dd, J=3.8Hz) , 4.34 (1H, m) , 4.47 (ÍH, d, J=10Hz), 4.57 (ÍH, d, J=10Hz), 7.20-7.40 ( 5H, m) Preparación 31 Una solución de ( 3 S ) - 4 -benci 1 oxi - 3 - t e r-butoxi carboni 1 amino- 2 -but anona (4.3 g) en MeOH seco (20 ml ) se agregó a una solución de 2 - amino etano 1 (2.0 g) y AcOH (1.8 g) en MeOH seco (20 ml) . Se agregó NaBH3CN (1.4 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró i n va c u o y el residuo se dividió entre AcOEt y solución de NaHC03 acuosa. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC?3 acuosa saturada y solución de NaCl acuosa saturada. La capa orgánica se mezcla con HCl ÍN (50 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHC03 acuosa saturada y solución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró i n va c u o para dar 4.1 g de (2R, 3RS) -O-bencil-2-ter-butoxicarboni lamino- 3- (2-hidroxie ti lamino ) but anol como un aceite. Masa (ESI+ ) : 339 (M+H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.11, 1.18, 1.23 (3H, d, J=6Hz) , 1.45 (9H, s) , 2.60-3.00 (3H, m), 3.45-3.95 (5H, m) , 4.48 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.54 (ÍH, d, J=10Hz) , 5.00-5.35 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m) Preparación 32 Una solución de trietilamina (7.6 g) en dioxano (20 ml ) se agregó por goteo a una solución de ( 2R, 3RS ) -O-benci 1-2 -ter-but oxicarboni 1 - amino- 3 - ( 2 -hidroxi eti 1 amino ) bu ta o 1 (8.4 g) y cloruro de metansulfonilo (8.6 g) en dioxano (40 ml ) con enfriamiento en un baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y la reacción se extinguió agregando 3-(N,N-dimet i lamino ) propi lamina (5 ml ) . La mezcla se concentró i n va c u o y el residuo se dividió entre HCl 0.6N y AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada y solución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: AcEt en n-hexano 40%, 50% y luego 60%) . La fracción que contiene el producto deseado se concentró i n va c u o y se purificó además por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: cetona en tolueno 16%) para dar 2.7 g de (2R,3R)-0-bencil-2-ter-butoxicarbonilamino-3- [N- (2-metansulfo-ni loxi - e ti 1 ) -N-met ansul foni 1 amino ] but ano 1 como un aceite . XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.28 (3H, d, J=5Hz), 1.43 (9H, s), 3.02 (3H, s) , 3.40-3.65 (3H, m), 3.75-3.94 (2H, ) , 3.99 (ÍH, m) , 4.28-4.50 (2H, m), 4.49 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.54 (1H, d, J=10Hz) , 4.98 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.27-7.40 (5H, ) Preparación 33 Se obtuvo ( 2R, 3S ) -0-bencil-2- t er-butoxi- c a rbon i lamino- 3- [N- (2-metansul foni loxiet il) -N-metan-sul fonilamino ] butanol (5.7 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 32. 1H-R N (300MHz, CDC13, d) : 1.23 (3H, d, J=5Hz), 1.43 ( 9H s) , 2.92 (3H s) , 3.05 (3H, s), 3.37-3.60 (4H, m), 3.69 (ÍH, m), 4.25-4.50 (2H, m), 4.45 (ÍH, d, J=10Hz), 4.56 (ÍH, d, J=10Hz) , 5.24 (ÍH, d, J=7Hz), 7.25-7.40 (5H, m) .

Preparación 34 Una solución de ( 2 R , 3 R ) - O-b ene i 1 - 2 - 1 e r -butoxicarbonilamino-3- [N- (2-metansulfoniloximetil) - N-met ansul foni lamino ] but ano 1 (2.6 g) en DMF seco (15 ml ) se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 189 mg) en DMF seco (10 ml) a 4°C durante 20 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos y luego se vacía en una mezcla de hielo y HCl ÍN (8 ml ) . La mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre MgS0 y se concentró i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente; AcOEt en n-hexano 40% y 50%) para dar 2.1 g de ( 2R, 3R )- 2 -benci loxime ti 1 - 1 - t er-butoxicarbonil- 4-metansulfonil-3-metilpiperaz ina como un aceite. p.f.: 62-68 °C Masa (ESI+) : 399 (M+H) , 421 (M+Na) 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.36 (3H, d, J=6Hz), 1.43 (9H, s), 2.84 (3H, s) , 3.11 (ÍH, m) , 3.43 (ÍH, m) , 3.52-3.68 (2H, m) , 3.70-3.85 (3H, m), 4.09 (ÍH, m), 4.50 (ÍH, d, J=10Hz), 4.57 (ÍH, d, J=10Hz) , 7.27-7.38 (5H, m) Preparación 35 Se suspendió 10% de paladio en carbono activado (1.5 g) en H20 (10 ml ) y la suspensión se agregó a una solución de ( 2R, 3R )- 2 -benci loxime t i 1 - 1 -ter-butoxicarbonil-4-metansulfonil-3-metil-piper-azina (2.1 g) y formiato de amonio (3.3 g) en MeOH (25 ml ) . La mezcla se llevó a reflujo durante 1.5 horas. Se agregó formiato de amonio (3.4 g) en H20 (10 ml ) y MeOH (10 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se llevó a reflujo durante 1.5 horas. Se agregó 10% de paladio en carbono activado (1.5 g) en H20 (10 ml) y formiato de amonio (3.4 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se llevó a reflujo durante 2.5 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celita y la almohadilla se lavó con MeOH. El filtrado combinado y los lavados se concentraron n vacuo. El residuo se dividió entre AcOEt y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró xn vacuo para dar 1.5 g de ( 2R, 3R )- 1 - te r-but oxi carboni 1 - 2 -h i drox imet il-4-metansulfonil-3.-metilpiperazina como un sol ido . p.f. : 84-90°C Masa (ESI+) : 309 (M+H) , 331 (M+Na) '•H-RMN (300MHz, CDCl3, d) : 1.32 (3H, d, J=5Hz), 1.47 ( 9H , s) , 2.87 (3H, s) , 3.25-3.48 (3H, m), 3.70-3.90 (4H, m) , 4.07 (1H, m) Preparación 36 Se obtuvo ácido ( 2 R , 3R ) - 1 - t e r-butoxi carboni 1-4-metansul fonil -3 -metil -2-p iper a z incarboxí 1 i co (1.0 g) en sus tanc i alment e la misma forma como en la Preparación 21. p.f. : 158°C 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.47 (9H, s) , 1.49 (3H, d, J=6Hz) , 2.90 (3H, s) , 3.43 (ÍH, m) , 3.54 (ÍH, m) , 3.60-3.80 (2H, m), 4.20 (ÍH, m) , 4.48 (ÍH, d, J=3Hz) Preparación 37 Se obtuvo (2R, 3R ) -N-benc i lox i - 1 - t e r-butoxicarbonil-4-metansulfonil-3-metil-2-piperazin-carboxamida (690 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 8. Masa (ESI+) : 428 (M+H) , 450 (M+Na) ^•H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.21 (3H, d, J=6Hz) , 1.37 (9H, s) , 2.94 (3H, s), 3.25-3.55 (3H, m), 3.84 (ÍH, m), 3.98 (ÍH, m), 4.25 (ÍH, d, J=6Hz) , 4.81 (2H, s) , 7.30-7.50 (5H, m) Preparación 38 Se obtuvo clorhidrato de (2R,3R)-N-benciloxi-4-metansulfonil-3-metil-2-piperazin-carboxamida (559 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10. Masa (ESI+) : 328 (M+H) ?-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 1.10 (3H, d, J=6Hz), 3.00-3.30 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.69 (3H, d, J=llHz), 4.00 (ÍH, d, J=5Hz) , 4.32 (ÍH, m) , 4.86 (2H, s) , 7.35-7.50 (5H, m) Ejemplo 20 Una solución de cloruro de 4-met oxibencensul foni lo (284 mg) en dioxano (2 ml) se agregó a un solución de clorhidrato de (2R,3R)-N-benciloxi-4-metansulfonil-3-metil-2-p iper a z incarboxamida (200 mg) en piridina (2 ml) con con enfriamiento en un baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agregó a la misma cloruro de 4 -me toxib encensul foni lo (60 mg) en dioxano (1 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó cloruro de 4 -me to ibencens ul foni lo (60 mg) en dioxano (1 ml ) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y la reacción se extingue agregando 3 - ( N, N-dime t i 1 -amino ) prop i 1 amina (0.1 ml) . La mezcla se dividió entre HCl 0.6N y AcOEt. La capa orgánica se lavó con HCl 6N, solución de NaHC03 acuosa saturada y solución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: AcOEt en n-hexano 60% a 80%) para dar 273 mg de ( 2R, 3R ) -N-benc i 1 oxi - 4 -me t ans ul fon i 1 - 1- (4-metoxi-bencensulfonil) - 3-met i 1-2 -piperaz incar-boxamida como un polvo amorfo.

Masa (ESI-) : 496 (M-H) '•H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.38 (3H, d, J=5Hz), 2.77 (3H, s), 3.17 (ÍH, m) , 3.40 (ÍH, m) , 3.55-3.75 (2H, m), 3.86 (3H, s) , 3.93 (ÍH, m) , 4.26 (ÍH, m) , 4.85 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.92 (ÍH, d, J=10Hz) , 6.99 (2H, d, J=8Hz) , 7.40 (5H, s) , 7.76 (2H, d, J=8Hz), 8.86 (ÍH, s amplio) .

E j emp lo 21 Se obtuvo ( 2R, 3R ) -N-hi drox i- 4 -me t ansul foni 1- 1- (4-metoxibencensulfonil) -3-metil-2-p ipe r a z incarboxamida (106 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 18. Masa (ESI-) : 406 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.74 ( 3H, d, J=5Hz) , 2.78 3H, s) , 3.07 ( ÍH, m) , 3.55-3.75 (4H, m), 3.84 (3H, s ) , 4.19 ( ÍH, d, J=4Hz) , 7.09 (2H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, d, J=8Hz) , 8.97 (ÍH, amplio) Preparación 39 Una solución de ( 2 R, 3 S ) -O-bencíl- 2 - ter-butoxi carbonilamino- 3- [N- (2-metansulfoniloxietil) -N-metansulfonilamino ] butanol (1.1 g) en THF seco (15 ml) se agregó por goteo a una suspensión de hidróxido de sodio (60% de dispesión en aceite mineral, 80.1 mg) en THF seco (8 ml) a 4°C durante 15 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3.5 horas y luego se vació en solución de NH C1 acuosa saturada. La mezcla se extrajo cpm AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: AcOEt en n-hexano 40% y 50%) para dar 0.80 g de ( 2R, 3 S ) - 2 -benci loxi -me t i 1- 1 - t er-butox icar onil- 4-met ansul fonil- 3-met i Ipiper azi na como un aceite. Masa (ESI+) : 399 (M+H) , 421 (M+Na) 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.30 (3H, d, J=5Hz) , 1.43 (9H, s) , 2.81 (3H, s) , 2.85-3.30 (2H, m) , 3.55-3.93 (4H, m) , 4.08' (ÍH, m) , 4.27 (ÍH, m) , 4.50 (ÍH, d, J=10Hz) , 4.59 (ÍH, d, J=10Hz) , 7.25-7.40 (5H, m) Preparación 40 Se obtuvo ( 2R, 3S ) - 2 -benc i 1 ox ime t il- 4- metansulfonil-1- (4-metoxibencen-sulfonil) -3-metilpi- perazina (320 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10.

Masa (ESI+) : 469 (M+H) , 491 (M+Na) XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.31 (3H, d, J=7Hz) , 2.81 (3H, s) , 2.97 (ÍH, dt, J=2, 12Hz) , 3.19 (ÍH, dt, J=2, 12Hz) , 3.38 (ÍH, dd, J=5, 8Hz) , 3.50-3.70 (3H, m) , 3.83 (3H, s) , 4.01 (ÍH, m) , 4.26 (ÍH, c, J=7Hz) , • 4.37 (ÍH, d, J=llHz) , 4.49 (ÍH, d, J=llHz) , 6.85 (2H, d, J=8Hz) , 7.25-7.40 (5H, m) , 7.71 (2H, d, J=8Hz) Preparación 41 Una mezcla de ( 2R, 3 S ) - 2 -benc i loxime t i 1 - 4 -metansulfonil-1- (4-metoxibencensulfonil) - 3 -me t i lp iper a z ina (330 mg) e hidróxido de paladio (40 mg) en dioxano (5 ml ) y MeOH (5 ml ) se hidrogenó en hidrógeno a 3.5 atm y a temperatura ambieate durante 1 día. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celita y la almohadilla se lavó con MeOH. El filtrado y los lavados combinados se concentraron xn vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: AcOEt / n-hexano 60%, después MeOH/AcOEt 1%) para dar 253 mg de (2R,3S)-2-hidroximetil-4-metansulfonil-l- ( 4-metoxibencensulfo-nil) -3-raetilpiperazina. Masa (ESI-) : 377 (M-H) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.30 (3H, d, J=5Hz) , 2.08 (ÍH, t, J=4Hz), 2.88 (3H, s) , 3.08 (ÍH, dt, J=2, 10Hz) , 3.20 (ÍH, dt, J=2, 10Hz) , 3.48 (ÍH, m), 3.62 (ÍH, dd, J=2, 10Hz), 3.69 (ÍH, dd, J=2, 10Hz), 3.70-3.90 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.26 (1H, c, J=5Hz) , 6.98 (2H, d, J=8Hz) , 7.76 (2H, d, J=8Hz) Preparación 42 Se obtuvo ácido ( 2 R , 3 S ) - 4 -me t ans ul foni 1 - 1 - ( 4-metoxibencensulfonil) -3-metil-2-piperazincarboxí-lico (231 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 21. p.f.: 150-152°C Masa (ESI-) : 391 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDC1 , d) : 1.42 (3H, d, J=5Hz), 2.83 (3H, s) , 3.24 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.36 (ÍH, dt, J=2, 11Hz), 3.56 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.70 (ÍH, dd, J=2, 11Hz), 3.88 (3H, s), 4.55 (ÍH, s amplio), 4.66 (ÍH, c, J=5Hz) , 6.97 (2H, d, J=8Hz) , 7.73 (2H, d, J=8Hz) E j emp lo 22 Se obtuvo ( 2R, 3S ) -4-metansulf onil-1- ( 4-metoxibencensul fonil) -3-metil-N- (2 -tetrahidro-pi rani loxi ) -2 -piperaz incarboxamida (235 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 12. Masa (ESI- ) : 490 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.17, 1.20 (3H, d, J=5Hz) , 1.45-1.70 (6H, m) , 2.86 (3H, s) , 3.10, 3.15 (ÍH, m) , 3.45-3.65 (3H, m) , 3.68, 3.73 (ÍH, m) , 3.83 (3H, s) , 3.86 (ÍH, m) , 4.09, 4.15 (ÍH, s) , 4.05-4.25 (ÍH, m) , 4.63, 4.71 (ÍH, s) , 7.07, 7.09 (2H, d, J=8Hz) , 7.64, 7.67 (2H, d, J=8Hz) E j emp lo 23 Se obtuvon ( 2R , 3 S ) -N-h idroxi - 4 -metansulfonil-1- (4-metoxibencensulfonil) -3 -me t i 1- 2 -p ipe r a z inc arboxamida (164 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 406 (M-H) XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.08 (3H, d, J=5Hz) , 2.90 (3H, s) , 3.16 (ÍH, dt, J=2, 10Hz) , 3.28 (ÍH, dt, J=2, 10Hz) , 3.52 (ÍH, d, J=10Hz) , 3.67 (ÍH, d, J=10Hz) , 3.89 (3H, s) , 4.32 (ÍH, s) , 4.68 (ÍH, c, J=5Hz) , 7.03 (2H, d, J=8Hz) , 7.80 ( 2H, d, J=8Hz ) Preparación 43 Una solución de carbonato de sodio (1.63 g) en H20 (7.65 ml), ácido 4 - f luorobencenborónico (1.03 g) y paladio (0) de t etraquis ( tri feni 1 fo s f ina ) (70.9 mg) se agregó sucesivamente a una solución de 2 -bromo tio feno (1.00 g) en dimetoxietano (12.3 ml ) .

La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con solución de NaOH acuosa 0.5 N y solución de NaCl acuosa saturada se secó sobre MgS04 y se concentró i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (eluyente: n-hexano y luego AcOEt en n-hexano 10%) . El solvente se evaporó i n va c u o para dar 1.05 g de 2 - ( 4 - f 1 uo r o f eni 1 ) t i o f eno como un sólido blanco. p.f. : 51-52°C ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.01-7.14 (3H, m) , 7.21-7.29 (2H, m) , 7.52-7.62 (2H, m) Preparación .44 Se agregó 2 -( 4 - fluoro feni 1 ) t i o feno (538 mg ) a una solución de complejo de N , N-dime t i 1 f o rmamida de trióxido de azufre en dicloroetano (5 ml) .

La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas y a 70°C durante 2 horas. Se agregó complejo de N , N-dime t i 1 fo rmami da de trióxido de azufre (231 mg) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de tionilo (0.27 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. La mezcla se concentró i n va c u o y el residuo se dividió entre AcOEt y agua helada. La capa orgánica se lavó con H20, solución de NaHC03 acuosa saturada y solución de NaCl acusosa saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró x n va c u o para dar 694 mg de cloruro de 5 - ( 4 - f 1 uo ro - f eni 1 ) - 2 - t i o f ens ul f oni 1 o como un sólido azul grisáceo. p.f. : 82-85°C ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.17 (2H, t,J=8Hz) , 7.25 (ÍH, d, J=lHz) , 7.61 (2H, d, J=3.8Hz) , 7.83 (ÍH, d, J=lHz) Preparación 45 Se obtuvo 2- ( 3- fluoro fenil ) tio feno en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. ?H-RMN (300MHz, CDC13 6.96 (ÍH, t, J=8Hz), 7.09 (ÍH, t, J=4Hz) , 7.22-7.40 ( 5H, m) Preparación 46 Se obtuvo 2- ( 3 - fluorofenil ) tio feno-5-sul fonilcloruro (1.54 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. p.f. : 75-84°C XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.20-7.30 (ÍH, m) , 7.40-7.47 (ÍH, m), 7.50 (ÍH, dm J=4Hz) , 7.68 (ÍH, t, J=8Hz), 7.88 (ÍH, d, J=4HZ ) E j emp lo 24 Se obtuvo ( 2R ) - 4 -me t ansul f oni 1 - 1 - ( 5 -feniltiofen-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2 -pipe r az incarboxamida (273 mg ) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI ) : 528 (M-l ) 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.51-1.67 (4H, m) , 1.70-1.90 (2H, m), 2.78-2.95 (5H, m) , 3.32-3.49 (ÍH, m), 3.35-3.72 (2H, m) , 3.86-4.03 (2H, m), 4.20-4.30 (ÍH, m), 4.60-4.69 (ÍH, ) , 4.94-5.01 (ÍH, m), 7.30 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.40-7.49 (3H, m) , 7.58-7.65 (3H, m) , 9.11-9.12 (ÍH, m) E j emplo 25 Se obtuvo ( 2R) -N-hidrox i - 4 -me t ansul foni 1 - 1 -( 5-feniltiofen-2-sulfonil) -2-piperazincarboxamida (153 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 5. Masa (ESI ) : 444 (M-l ) '•H-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 2.69-2.80 (ÍH, m), 2.86 (3H, s), 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.54 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.69-3.88 (3H, m) , 4.49 (ÍH, d, J=12Hz) , 7.40-7.52 (3H, m) , 7.62 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.70 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.76 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) E j emp lo 26 Se obtuvo ( 2R) - 1- [ 5- ( 3 - fluoro fenil ) tio feno -2 -sul fonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-ox i ) - 2 -p ip e r a z inc arbox amida (370 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI) : 546 (M-l ) -H- RMN (300MHz, CDC13, d) 1.51-1.67 (4H, m) , 1.71-1.90 (2H, m) , 2.78- 2.95 (5H, m) , 3.30-3.50 (ÍH, m) , 3.57-3.73 (2H, m) , 3.87-4.03 (2H, m), 4.20-4.29 (ÍH, m) , 4.59-4.69 (ÍH, m) , 4.94-5.00 (ÍH, m) , 7.08-7.16 (ÍH, m9, 7.28-7.33 (2H, m) , 7.36-7.47 (2H, m) , 7.60-7.68 (ÍH, m) , 9.10-9.20 ( ÍH, m) E j emp lo 27 Se obtuvo ( 2R) - 1 -{ 5- ( 3 - fluoro fenil ) tio fen-2 -sulfonil } -N-hi drox i- 4 -metansul foni 1-2 -pipera zincar-boxamida (282 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 462 (M-l) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.69-2.80 (ÍH, m), 2.86 (3H, s), 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.53 (ÍH, d, J=14Hz), 3.67-3.86 (3H, ) , 4.48 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.28 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.49-7.61 (2H, m) , 7.61-7.72 (3H, m), 9.00 (ÍH, s amplio) E j emplo 28 Se obtiene ( 2R) -1- [ 5- ( 4- fluoro fenil ) tio fen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-ox i ) - 2 -piper a z incarboxamida (224 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 546 (M-H) XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.53-1.90 (6H, m) , 2.75-2.95 (2H, m) , 2.91, 2.94 (3H, s), 3.32-3.50 (ÍH, m), 3.55-3.75 (2H, m) , 3.85-4.05 (2H, m), 4.23 (ÍH, d, J=10Hz), 4.55-4.68 (ÍH, amplio) , 4.97 (ÍH, m) , 7.15 (2H, t, J=8Hz) , 7.23 (ÍH, d, J=lHz), 7.58 (2H, d, J=3.8Hz) , 7.55-7.65 (ÍH, m) , 9.13, 9.16 (ÍH, s amplio) Ejemplo 29 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-f luorof enil ) tiof eno-2 -sul fonil] -N-hidroxi- 4-me tansul foni 1-2 -pipera zin-carboxamida (103 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 462 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDCl3, d) : 2.65-2.90 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.35-3.53 (ÍH, m) , 3.66 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.95 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.25 (ÍH, d, J=12Hz), 4.73 (ÍH, s) , 7.13 (2H, t, J=8Hz) , 7.22 (ÍH, d, J=lHz), 7.52-7.65 (3H, m) E j emp lo 30 Se utiliza (2R) -1- [5- (4-fluorofenil) tiofen-2-sulfonil ] -N-hidroxi-4-metansulfonil-2-piperazin-carboxamida (0.90 g) y NaOH ÍN (1.95 ml) para dar 0.94 g de sal de sodio de ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 -fluorofenil) tio fen -2 -sul fonil] -N-hidroxi- 4 -me tansul foni 1-2 -pipera zincarboxamida. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.71 (ÍH t, J=10Hz), 2.83 (3H, s) , 2.76-2.88 (ÍH, m) , 3.52 (2H, d, J=10hz), 3.81 (ÍH, t, J=10Hz), 4.04 (ÍH, d, J=10Hz), 4.24 (ÍH, s) , 7.32 (2H, t, J=8Hz) , 7.52 (ÍH, d, J=3Hz), 7.73-7.87 (4H, m) Preparación 47 Se obtuvo 2 - ( 4 - cío ro f eni 1 ) t io f en (1.52 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. ?-RMN (300Mhz, CDC13, d) : 7.07 (ÍH, dd, J=4, 4Hz), 7.25-7.37 (4H, m) , 7.53 ( 2H, d, J=8Hz ) Preparación 48 Se obtuvo cloruro de 5 - ( 4 - cío r o f en i 1 ) - 2 -t io feni 1 sul foni lo (1.55 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.30 (ÍH, d, J=4Hz), 7.45 (2H, d, J=9Hz) , 7.57 (2H, d, J=9Hz), 7.86 (1H, d, J=4Hz) E j emp lo 31 Se obtuvo ( 2R) - 1- [ 5- ( 4 -clorof enil ) tiof en-2 -sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-oxi ) -2 -piperaz incarboxamida (424 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 562, 564 (M-H) X-R N (300MHz, CDC13, d) : 1.52-1.90 (6H, m) , 2.77-2.95 (5H, m) , 3.38-3.49 (ÍH, m) , 3.57-3.75 (2H, m) , 3.86-4.00 (2H, m) , 4.24 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.58-4.65 (ÍH, amplio) , 4.92-4.98 (ÍH, m) , 7.07 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.41 (2H, d, J=8Hz) , 7.52 (2H, d, J=8Hz) , 7.60 (ÍH, d, J=8Hz) , 9.17-9.27 ( ÍH, m) Preparación 49 Se obtuvo cloruro de 5 - ( 4 -me t oxi f eni 1 ) - 2 -t i o f ensul f oni 1 o (1.64 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 3.85 (3H, s) , 6.98 (2H, d, J=8Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.57 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.81 (ÍH, d, J=4Hz) Ejemplo 32 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 -metoxi fenil ) tio fen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-oxi )- 2 -p iper a z incarboxamida (454 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 558 (M-H) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.55-1.91 (6H, m) , 2.76-2.95 (5H, m), 3.38-3.49 (ÍH, m) , 3.55-3.72 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.90-4.05 (2H, m) , 4.23 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.60-4.67 (ÍH, amplio), 4.96-5.01 (ÍH, m) , 6.93 (2H, d, J=8Hz) , 7.19 (ÍH, d, J-4Hz), 7.52 (2H, d, J=8Hz), 7.60 (ÍH, d, J=4Hz), 9.25-9.39 (ÍH, m) Preparación 50 Se obtuvo cloruro de 5 - ( 4 - 1 o 1 i 1 ) - 2 -t io f ensul foni 1 o en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. 1 H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 2.44 (3H, s), 7.26 (2H, d, J=13Hz) , 7.27 (ÍH, d, J=6Hz) , 7.50 (2H, d, J=13Hz) , 7.81 (ÍH d, J=6Hz) E j empl o 33 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-met ilf enil ) tiof eno-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-ox i )- 2 -piper az incarboxamida (372 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI- ) : 542 (M-H) '•H-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 1.50-1.90 (6H, m) , 2.75-3.00 (5H, m) , 3.35- 3.51 (ÍH, m) , 3.56-3.75 (2H, ) , 3.85 (3H, s) , 3.87- 4.04 (2H, m) , 4.23 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.60-4.69 (ÍH, amplio) , 4.95-5.02 (ÍH m) , 7.20-7.28 (4H, m) , 7.49 (1H, d, J=llHz) , 9.15-9.28 (ÍH, m) Preparación 51 Se obtuvo cloruro de 5- ( 4 -ni tro fenil ) -2 -t io f ensul foni 1 o (915 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.48 (2H, d, J= 4Hz) , 7.84 (ÍH, d, J=9Hz) , 7.91 (ÍH, d, J=4Hz) , 8.47 (ÍH, d, J=9Hz) E j emp lo 34 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 -nitrofenil ) tiof eno-2-sul fonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-oxi )- 2 -p ip e r a z incarboxamida (242 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 573 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 1.54-1.84 (6H, m) , 2.79-2.95 (5H, ) , 3.34- 3.49 (ÍH, m) , 3.56-3.75 (2H, m) , 3.89-4.00 (2H, m) , 4.22 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.62-4.71 (ÍH, br) , 4.94-5.00 (ÍH, ) , 7.43 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.62-7.69 (ÍH, amplio), 7.77 (ÍH, d, J=llHz), 8.29 (ÍH, d, J=llHz), 9.17-9.30 ( ÍH, amplio) Preparación 52 Se obtuvo 2- ( 2-f luorof enil ) tiof eno (1.56 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. XH-RMN (300MHz, CDCl3,d) : 6.96 (ÍH, t, J=8Hz), 7.09 (ÍH, t, J=4Hz) , 7.22-7.40 ( 5H, m) Preparación 53 Se obtuvo 2- ( 2 - fluorofenil ) tio fen-5-sul foni 1 cl oruro (1.10 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparción 44. XH-RMN (300Mhz, CDC13, d) : 7.20-7.30 (ÍH, m) , 7.40-7.47 (1H, m) , 7.50 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.68 (1H, t, J=8Hz) 7.88 (ÍH, d, J=4Hz ) E j emp lo 35 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 3-f luorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-ox i ) - 2 -p ip e ra z i nc a rbox amida (384 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4.

Masa (ESI ) : 546 (M-l ) 1H RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.50-1.68 (4H, m) , 1.70-1.90 (2H, m) , 2.72- 2.95 ( 5H, m) , 3.32-3.49 (ÍH, m) , 3.54-3.72 (2H, m) , 3.88-4.05 (2H, m) , 4.20-4.30 ( ÍH m) , 4.59-4.70 (ÍH, m) , 4.95-5.00 (ÍH, m) , 7.15-7.28 (2H, m) , 7.33-7.41 ( ÍH, m) , 7.46 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.60-7.69 (2H, m) , 9.10-9.21 ( ÍH, m) Preparación 54 Dentro de una mezcla de 2 -me r c ap t o - 4 -feniltiazol (2.00 g) y ácido clorhídrico 4N (20 ml ) en 1 , 2 -di c lorome taño (10 ml) se introduce gas de Cl2 durante 1 ñora a bajo de 15 ° C . La capa orgánica se separó-, se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo se cristalizó a partir de hexano para dar 1.21 g de 4 - f eni 11 i azo 1-2 - sul foni 1 clur uro . XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.41-7.53 (3H, m), 7.92 (ÍH, s) , 7.96 C 2 H , d, J=8Hz) E j emp lo 36 Se obtuvo ( 2R) - 4 -me t ansul f oni 1 - 1 - ( 4 - feniltiazol-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (177 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI ) : 529 (M-l ) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.40-1.80 (6H, m) , 2.90-2.97 (3H, m) , 3.32-3.49 (1H, m) , 3.54-3.72 (2H, m) , 3.88-4.05 (2H, m) , 4.20-4.30 (ÍH, m) , 4.59-4.70 (ÍH, m), 4.95-5.00 (ÍH, m) , 7.15-7.28 (2H, m), 7.33-7.41 (ÍH, m), 7.46 (ÍH, d, J=4Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 9.10-9.21 (ÍH, m) E j emp lo 37 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - [ 5 - ( 3 - i soxa z o 1 i 1 ) t io f en- 2 -sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-ox i )- 2 -p iper az incarboxamida (348 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI) : 519 (M-l ) '•H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.51-1.69 (4H, m) , 1.70-1.90- (2H, m) , 2.78-2.95 (5H, m) 3.35-3.52 (ÍH, m) , 3.58-3.79 (2H, m), 3.86-4.01 (2H, m), 4.19-4.29 (ÍH, m), 4.58-4.72 (1H, m) , 4.93-5.00 (ÍH, m), 6.57 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.60-7.70 (ÍH, m), 8.33 (ÍH, s), 9.05-9.18 (ÍH, ) Preparación 55 Se obtuvo 2- ( 4 -tri f luorome til fenil ) tio feno (1.57 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.10-7.14 (ÍH, m) , 7.34 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.41 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.62 (2H, d, J=8Hz), 7.71 (2H, d, J=8Hz ) Preparación 56 A una mezcla de 2-(4-t r i f luo rome t i 1 feni 1 ) t io f eno (156 g) y anhídrido acético (1.05 g) en AcOEt (7.8 ml) se agregó una solución de ácido sulfónico (637 mg) en AcOEt (1.5 ml) con agua helada. Después se dejan a temperatura ambiente la mezcla se agitó durante 2 horas y se vacía en agua fría. La mezcla resultante se ajusta para dar un pH de 7 con hidróxido de sodio 3N, luego un pH de 2 con ácido clorhídrico concentrado. El sólido obtenido se secó i n va c u o para dar 1.55 g de 5- ( 4 - t r i f luo rome t i 1 feni 1 ) - t io f ensul fona t o de sodio. XH-R N (300MHz, D20, d) : 7.40 (ÍH, d, J=4Hz), 7.47 (ÍH, d, J=4Hz), 7.72 (2H, d, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=8Hz) Preparación 57 Una mezcla de 5- (4-trif luorometilfenil) tiofensulfonato de sodio (1.50 g) y DMF (498 mg) en cloruro de tionilo (7.5 ml ) se agitó durante 2 horas a 50°C. La mezcla se concentró y se dividió entre AcOEt y 3% de bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con 3% de solución de NaHC03 acuosa y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó ín va c u o después de la filtración para dar 1.39 g de 5(4-t r i f luo r orne t i 1 f eni 1 ) t i o f eno - 2 - s ul fonil c 1 o uro como un sol ido . p.f. : 73-75°C ?-RMN (300MHz, CDCl3, d) : 7.39 (ÍH, d, J=3Hz), 7.74 (4H, s), 7.89 (ÍH, d, J=3Hz) E j emplo 38 Se obtuvo (2R) -4-metansulf onil-N- ( 2-tetrahidropiraniloxi) -1- [5- (4-trifluorometilfenil) -tiofeno-2-sulfonil-2-piperazincarboxamida en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa ( ESI ) : 596 (M-l ) '•H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.51-1.67 (4H, m) , 1.70-1.90 (2H, m) , 2.77- 2.95 (5H, m) , 3.33-3.50 (ÍH, m) , 3.56-3.73 (2H, m) , 3.86-4.03 (2H, m) , 4.20-4.28 (1H, m) , 4.60-4.70 (ÍH, m) , 4.94-5.00 (ÍH, m) , 7.38 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.61-7.70 (ÍH, m) , 7.51 (4H, s) , 9.08-9.17 (ÍH, m) Preparación 58 Se obtuvo 2 - [ 3 , 4 - ( me t i 1 endioxi ) f eni 1 ] t io f eno (1.53 g) en sus tanci alment e la misma forma como en la Preparación 43. ?-RMN (300MHz, CDCl3, d) : 5.98 (2H, s) , 6.81 (ÍH, d, J=8Hz), 7.03 (ÍH, t, J=4Hz) , 7.07-7.12 (2H, m) , 7.18 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.21 ( ÍH, d, J=4Hz ) Preparación 59 Se obtuvo 2- [3, 4- (metilendioxi) fenil] -tiofensulfonato de sodio (1.89 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 56. 1H-RMN (300MHz, D20 d) : 5.99 (2H, s) , 6.88 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.11-7.19 (3H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4Hz) Preparación 60 Se obtuvo 2- [3, 4- (metilendioxi) fenil] -t io f en- 5- s ul foni lc lorur o (1.58 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 57. p.f. : 117-119°C XH-RMN (300Mhz, CDC13, d) : 6.05 (2H, s), 6.89 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.08 (ÍH s), 7.14 (ÍH, d, J=8Hz), 7.17 (1H, d, J=4Hz), 7.80 (ÍH, d, J=4Hz) E emp lo 39 Se obtuvo ( 2R ) - 4 -me t ansul foni 1 -N- ( 2 - t e t r a-hidropiraniloxi) - 1 - { 5- [3, 4- (metilendioxi) -fenil] -t io fen-2 - sul foni 1 } -2-piperaz incarboxamida (30 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI) : 572 (M-l ) XH-RMN (300Mhz, CDC13, d) : 1.50-1.68 (4H, m) , 1.71-1.90 (2H, m) , 2.75-2.95 (5H, m) , 3.31-3.49 (ÍH, m), 3.56-3.71 (2H, m), 3.85-4.03 (2H, ), 4.20-4.30 (ÍH, m) , 4.56-4.67 (ÍH, m) , 4.94-5.01 (ÍH, m), 6.03 (2H, s), 6.85 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.05 (ÍH, s) 7.10 (ÍH, d, J=8Hz), 7.15 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.53-7.62 (ÍH, ia) , 9.11-9.27 (ÍH, m) Preparación 61 A una mezcla de 4-yodofenol (2 g) y carbonato de potasio (1.88 g) en DMF (20 ml) se agregó por goteo yoduro de etilo (1.83 ml ) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla resultante se vacía en agua (50 ml) , y se extrajo con dietiléster (25 ml x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 0.5N, solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó para dar 2.06 g de 1 - e toxi - 4 - yodobenceno como un sólido ligeramente café. El producto se utiliza para la siguiente reacción sin purificación adi cional . ?-RMN (300Mhz, CDC13, d) : 1.40 (3H, t, J=7Hz), 3.97 (2H, c, J=7Hz), 6.66 (2H d, J=8Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz) Preparación 62 Se obtuvo 2 - ( 4 - e t oxi f eni 1 ) t io f eno (1.33 g) en sus t anc i alment e la misma forma como en la Preparación 43. XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.40 (3H, t, J=7Hz), 4.05 (2H, c, J=7Hz) , 6.90 (2H, d, J=8Hz), 7.02-7.04 (ÍH, m) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.51 (2H, d, J=8Hz) Preparación 63 Se obtuvo cloruro de - 5 - ( 4 - e toxi f enil ) -2 -t io f ensul foni 1 o (766 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 4.09 (2H, c, J=7Hz) , 6.94 (2H, d, J=8Hz), 7.19 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.55 (2H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=4Hz) E j emplo 40 Se obtuvo ( 2R) - 1- [ 5- ( 4 -e toxif enil ) tio f en-2 -sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-oxi )- 2 -p ip era z incarboxamida (273 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. ?-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 1.45 (3H, t, J=7Hz) , 1.52-1.89 (6H, m) , 2.73-2.96 (2H, m), 2.88 (1.5H, s) , 2.94 (1.5H, s) , 3.35-3.49 (ÍH, m), 3.59-3.72 (2H, m), 3.87-4.05 (2H, m) , 4.09 (2H, c, J=7Hz), 4.27 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.59-4.68 (1H, amplio) , 5.02 (ÍH, amplio) , 6.95 (2H, d, J=8Hz) , 7.16 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.51 (2H, d, J=8Hz), 7.60 (ÍH, d, J=4Hz), 9.15-9.26 (ÍH, m) Preparación 64 Se obtuvo 4 - ( 2 - t i eni 1 ) benzoni t r ilo (1.58 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.13 (ÍH, t, J=3Hz), 7.40-7.48 (2H, m) , 7.51-8.82 ( 4H, m) Preparación 65 Se obtuvo 2 - ( 4 - c iano f eni 1 ) t io f en- 5 -s ul f ni lc 1 oruro (2.01 g) en sustancialmente la misma forma cono en la Preparación 44. ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.42 (ÍH, d, J=3Hz), 7.74 (2H, d, J=8Hz), 7.79 (2H, d, J=8Hz) 7.90 (ÍH, d, J=3Hz) Ejemplo 1 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- (4-cianof enil) tiof n-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetrahidropiranil-ox i )- 2 -p ipe r a z incarboxamida (296 mg) en sus tancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. ?-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 1.53-1.66 (4H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 2.78- 2.95 (5H, m) , 3.34-3.50 (ÍH, m), 3.58-3.75 (2H, m), 3.88-4.02 (2H m), 4.18-4.25 (ÍH, m) , 4.60-4.70 (ÍH, m) , 4.93-5.00 (ÍH, m) , 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.62-7.78 (5H, m) , 9.08-9.19 (ÍH, m) Preparación 66 Se obtuvo 2- (4-cianometilfenil) tiofeno (1-32 g) en sus t anc i alment e la misma forma como en la Preparación 43. ?-RMN (300MHz, CDCl3, d) : 3.78 (2H, s), 7.10 (ÍH, t, J=3Hz) , 7.30-7.38 (4H. m) , 7.52 (2H, d, J=8Hz) Preparación 67 Se obtuvo 2 - ( 4 - ci anome t i 1 f eni 1 ) t io f eno - 5 -sul foni lclorur o (2.21 g) en sustancialmente la misma forma como en_ la Preparación 44. '-H-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 3.82 (2H, s), 7.32 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.46 (2H, d, J=8Hz) , 7.68 (2H, d, J=8Hz) , 7.86 (ÍH, d, J=3Hz) Ejemplo 42 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 -cianome ti 1- fenil) tiof en-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N- (2-tetra-hidropiraniloxi ) -2 -piperaz incarboxamida (293 mg) en sus t anci alment e la misma forma cono en el Ejemplo 4. Masa (ESI) : 657 (M-l) LH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.52-1.36 (4H, m), 1.71-1.90 (2H, m), 2.77-2.98 (5H, m) , 3.33-3.50 (ÍH, m) , 3.58-3.73 (2H, m) , 3.82 (2H, s), 3.88-4.06 (2H, m), 4.20-4.29 (ÍH, m) , 4.60-4.70 (ÍH, m) , 4.94-5.01 (ÍH m), 7.31 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.60-7.69 (3H, m), 9.08-9.19 ( ÍH, m) Preparación 68 Se obtuvo 4- ( 2 - tienil ) f enol (10.2 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. Masa (ESI) : 175 (M-l) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 6.80 (2H, d, J=8Hz) , 7.07 (1H, t, J=3Hz) , 7.30 (ÍH, d, J=3Hz), 7.40 (ÍH, d, J=3Hz), 7.46 (2H, f, J=8Hz), 9.63 (ÍH, s amplio) Preparación 69 A una mezcla de 4 - ( t i eni 1 ) feno 1 (1.00 g) y anhídrido acético (869 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó piridina (494 mg) con enfriado en hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura y 1 hora a temperatura ambiente. Después de la concentración, la mezcla se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica separada se lavó con 1% de ácido cítrico acuoso, 3% de solución NaHC03 acuosa y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se trituró con hexano para dar 985 mg de 2 - 4 -ace toxi feni 1 ) tio feno como un po lvo . ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 2.32 (3H, s), 7.05-7.16 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m) 7.61 (2H, d, J=8Hz) Preparación 70 Se obtuvo cloruro de 2- (4- Ace toxi f eni 1 ) t io f en- 5- sul foni 1 o (1.14 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. 1H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 2.33 (3H, s) , 7.21 (2H, d, J=8Hz) , 7.29 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.63 (2H, d, J=8Hz) , 7.84 (ÍH, d, J=3Hz) .

E j em lo 43 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5-4-acetoxi fenil- tio fen-2- sulfonil] -4-metanosulfonil-N- (2-tetrehidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (262 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI) : 586 (M-l ) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.53-1.69 (4H, m) , 1.72-1.90 (2H, m), 2.35 (3H, s) , 2,77-2.97 (5H, m) , 3.36-3.50 (ÍH, m) , 3.58-3.72 (2H, m) , 3.87-4.04 (2H, m) , 4.20-4.29 (ÍH, m) , 4.59-4.69 (ÍH, m), 4.94-5.01 (ÍH, m), 7.20 (2H, d, J=8Hz) , 7.24-7.30 (ÍH, m), 7.59-7.67 (3H, m) , 9.08-9.19 ( ÍH, m) Preparación 71 Se obtuvo 2 -( 4 -hidroximet i 1 feni 1 )- t io f eno (2.23 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. H-RMN 300 MHz CDC13 d) 7.70 ÍH J=8Hz) , 4.71 (2H, s), 7.06-7.10 (ÍH, m) , 7.18 (1H, d, J=3Hz), 7.31 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.38 (2H, d, J=8Hz) , 7.61 ( 2H, d, J=8Hz ) .

Preparación 72 Se obtuvo 2 - ( 4 - ace t oxime t i 1 f eni 1 ) - 1 io f eno (2.55 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 69.

XH-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 2.12 ( 3H, s) , 5.12 (2H, s) , 7 , 09 (ÍH, t, J=3Hz) 7.30 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.33 ( 1H, d, J=3Hz) , 7.48 (2H, d, J=8Hz) , 7.61 (2H, d, J=8Hz) .

Preparación 73 Se obtuvo cloruro de 2- (4-acetoximetil fenil) -tio fen- 5-sul fonilo (3.00 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 2.14 (3H, s), 5.16 (2H, s) , 7.32 ÍH d, J=3Hz) , 7.47 (2H, d, J=8Hz), 7.63 (2H, d, J=8Hz), 7.87 ( ÍH, d, J=3Hz) .

E j emp lo 44 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 -ace toximet i 1-fenil) tiofen-2-sulfonil]-4-metanosulfonil-N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) - 2 -piperaz inc arboxami da en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI ) : 600 (M-l ) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.52-1.89 (6H, m), 2.13 (3H, s) , 2.76-2.96 (5H, m) , 3.34-3.50 (ÍH, ) , 3.57-3.72 (2H, m) , 3.87- 4.04 (2H, m) , 4.20-4.28 (ÍH, m), 4.59-4.68 (ÍH, m) , 4.94-5.00 (ÍH, m) , 5.13 (2H, s), 7,30 (ÍH, d, J=3Hz) , 7,42 (2H, d, J=8Hz) , 7.58-7.65 (3H, m) , 9.08-9.19 ( ÍH, m) .

Preparación 74 Se obtuvo 2- ( 3- fluoro- -me toxi feniltio feno (435 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. 1H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 3.94 (3H, s), 6.93-7.07 (2H, m) , 7.17-7.36 (4H, m) Preparación 75 Se obtuvo cloruro de 5 - 3 - Fluo r o - 4 -me t oxi f eni 1 ) - 2 - t io f eno sul foni 1 o (318 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN ( (300 MHz, CDCI3, d) : 3.97 (3H, s), 7.05 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (ÍH, d) , J=4Hz) , 7.36 (ÍH, d, J=4Hz), 7.39 (ÍH, s) , 7.83 (2H, d, J=7Hz) E j emp lo 45 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- 3 - Fluo ro- 4 -me toxi -felil) tiofen-2-sulfonil] -4-metanosulfonil-N- (2-tetrahidropirani loxi) -2 -piperaz incarboxamida (396 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI-) : 576 (M - H) '•H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.57-1.93 (6H, m) , 2.79-2.91 (2H, m) , 2.88 (1, 5H, s) , 2.94 (1.5H, s) , 3.34-3.48 (ÍH, m) , 3.57-3.69 (2H, m}, 3.84 - 4.03 ( 2 H , m) , 3.93 (3H, s) , 4.22 (ÍH, d, J=13Hz, 4.55-4.63 (ÍH, amplio) , 4.94-5.00 (ÍH, m) , 6.99 (ÍH, dd, J=9, 9Hz), 7.18 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.30 (ÍH, s), 7.33 (ÍH, d, J=4Hz), 7.55-7.61 (ÍH, m) , 9.12-9.20 (ÍH, amplio) .

Preparación 7_6 Se obtuvo 2 -( 3 -metoxi feni 1 ) tio feno (1.60 g) en sustancialmente la misma forma com'o en la Preparación 43. '•H-RMN (300 MHz, CDCI3, d) : 3.85 (3H, s), 6.83 (ÍH, dd, J=3, 8Hz), 7.08 (ÍH, t, J=3Hz) , 7.15(1H, d, J=3Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.23-7.32 (3H, m) Preparación 77 Se obtiene 5- ( 3 -me toxi feni 1 ) t i o fen- 2 - sul fat o de sodio (1.85 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 56. Masa (ESI) : 269 (M-l) XH-RMN (300 MHz, D200, d) : 3.87 (3H, s), 6.99 (ÍH, s) , 7.20 (ÍH, s), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 7.33 (ÍH, t, J=3Hz), 7.39 (ÍH, t, J=8Hz}, 7.46 (ÍH, d, J=3Hz) Preparación 78 Se obtuvo 2 -( 3 -me toxi feni 1 tio fen- 5 -sul fonil cl orur o (1.75 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 57. ?-RMN (300 MHz, CDC13 d) : 3.88 (3H, s), 6.99 (ÍH, dd, J=3, 8Hz), 7,13 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.30 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.39 (ÍH, t, J=8Hz), 7.83 (ÍH, d, J=3Hz) E j e pl_o_ 46 Se obtuvo ( 2R) -4-metansulf onil-1- [ 5- ( 3-metoxi-fenil) -tiof en-2-sulfonil] -N-2- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (349 mg) en sus tanc i alment e la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI) : 558 (M-l) XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.51-1.65 (4H, m) , 1.71-1.87 (2H, m), 2.75-2.95 (5H, m) , 3.33-3.48 (ÍH, m), 3.56-3.71 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.89-4.02 (2H, m), 4.20-4.28 (ÍH, m) , 4.59-4.67 (ÍH, m) , 4.93-5.00 (ÍH, m) , 6.96 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.11 (ÍH, d, J=3Hz), 7.19 (ÍH, d, J=8Hz), 7.29 (ÍH, d, J= 3Hz) , 7.35 (1H, t, d=8Hz), 7.59-7.65 ( ÍH, m) , 9.08-9.19 (ÍH, m) Preparación 79 Se obtuvo N, N-Dimetil-4- ( 2 tienil)-benz en sul fonamida (1.26 g) en sustancialmente la la misma forma como en la Preparación 43. XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) 2,73(6H, s) , 7.14 (ÍH, t, J=3Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.43 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.78 (4H, s) Preparación 80 Se obtuvo 2 -( 4 -dime ti 1 amino sul foni 1-f eni 1 ) t io f en- 5 - sul foni 1 cío ruro (1.47 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. 1H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 2.78 (6H, s}, 7.42 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.79 (2H, d, J=8Hz), 7.86-7.91 (2H, m) E j empl o 47 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 -dime t i 1 amino-sulfonilfenil) tiofen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N-( 2 - t e t r ahi drop i r ani lox i ) - 2 -p iper a z inca rboxamida (426 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI ) : 635 (M-l ) 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.31-1.67 (6H, m), 2.64 (6H, s) , 2.77-2.91 (4H, m) , 3.02-3.17 (ÍH, m) , 3.23-3,37 (ÍH, m) , 3.50-3.64 (2H, m) , 3.72-3.90 (3H, m), 4.45-4.55 (ÍH, m) , 4.63-4.72 (ÍH, m), 7.68(1H, d, J=3Hz), 7.70 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.83 (2H, d, J=8Hz), 8.03 (2H, d, J=8Hz) Preparación 81 A una mezcla de 4 - ( 2 - t i eni 1 ) f eno 1 (1.76 g) y trietilamina (1.50 g) en MeCN (10 ml ) se agregó en gotas cloruro de metanosulfonilo (1.26 g) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora, luego durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y se diluyó con una mezcla de AcOEt y H20 para separar el sólido. El sólido separado se recuperó y se lavó con H20 y AcOEt para dar 1.62g de 2- (4 metanosulfoniloxifeniltiofeno . ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 3.17 (3H, s), 7.08-7.14 (ÍH, m), 7.28-7.3 (4H, m) 7.65 (2H, d, J=8Hz) Preparación 82 Se obtuvo 2 -( 4 -me tansul foni lox i feni 1 ) -t io fen- 5- s ul fonilc loruro (2.02 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300 Hz, CDC13, d) : 3.22 (3H, s) 7.31 (ÍH, t, J=3Hz), 7.40 (2H, d, J=8Hz) , 7.70 (2H, d, J=8Hz) , 7.87 (ÍH, d, J=8Hz) E j emplo 48 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-metansulfonil-oxifenil) -tiofen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (392 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 4. Masa (ESI ) : 622 (M-l ) ?-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 1.53-1.70 (4H, m) , 1.72-1.91 (2H, m) 2.76- 2.98 (5H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.33-3.50 (1H, m) 3.58- 3.74 (2H, m), 3.85-4,05 (2H, m) , 4.19-4.29 (ÍH, m) , 4.58-4.70 (ÍH, m) , 4.94-5.02 (ÍH, m) , 7.26 - 7.34 ( ÍH , m) , 7.40 (2H, d, J=8Hz), 7.61-7.72 (3H, m) , 9.08-9.21 ( ÍH, m) .

Preparación 83 Se obtuvo 2- ( 2 , 4-dif luorof enil ) tiof eno (863 mg) sustancialmente en la misma forma como en la Preparación 43. ?-RMN (300 MHz), CDC13, d) : 6.85-6.96 (2H, m), 7.11 (ÍH, t, J=3Hz) , 7.35 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.41 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.54-7.64 (ÍH, m) Preparación 84 Se obtuvo 2- (2, 4-dif luorofenil) tif en-5-sul f oni 1 c 1 o rur o (819 mg) en sustancialmente' la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 6.97-7.06 (2H, m), 7.42 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.60-7.70 (2H, m), 7,88 (ÍH, d, J=3Hz) E j emplo 49 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 2 , 4-dif luorof enil tio fen- 2- sul fonil] -4-metansul foni l-N- (2-tetra-hidropiraniloxi ) -2 -piperaz incarboxamida (309 mg en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI ) : 564 (M-l ) -H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.51-1.90 (6H, m) , 2.74-2.95 (5H, m), 3.34- 3.51 (1H, m) , 3.54-3.71 (2H, m) , 3.87-4.03 (2H, m) , 4.19-4.29 (ÍH, m), 4.58-4.69 (ÍH, m), 4.94-5.01 (ÍH, m) , 6.93-7.04 (2H, m) 7.40 (1H, d, J=3Hz) , 7.56-7.67 (2H, m) , 9.08-9.19 ( ÍH, m) Preparación 85 Una mezcla de 4 - ( 2 - t i eni 1 ) f eno 1 (1.30g) c 1 o ro ace toni t r i lo (668 mg) y carbonato de potasio (1.53 g) en DMF (7 ml ) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H20 y el sólido separado se recuperó para dar 1.45 g de 2- (4-cianometoxifenil) tiofeno. LH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 4,80 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.08 (ÍH, t, J=3Hz), 7.22-7.30 (2H, m) , 7.60 (2H, d, J=8Hz) Preparación 86 Se obtuvo 2 - 4 - Ci anome t oxi f eni 1 ) t i o f en- 5 -sul fonilcloruro (1.92 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44.

XH-RMN (300 MHz, CDCl3, d}: 4.84 (2H, s) , 7.08 (2H, d, J=8Hz), 7.24 (1H, d, J=3Hz) , 7.62 (2H, d. J=8Hz) , 7.84, (ÍH, d, J=3Hz) E j emp lo 50 Se obtuvo (2R)l-[5-(4- Cianometoxifenil) tiofen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N-2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (266 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 4. Masa (ESI) : 583 (M-l) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.51-1.70 (4H, m) , 1.72-1.90 (2H, m), 2.77-3.00 (5H, m) , 3.32-3.50 (ÍH, m), 3.58-3.73 (2H, m), 3,86-4,05 (2H, m) , 4.20-4.30 (ÍH, m) , 4.58-4.69 (ÍH, m), 4,83 (2H, s), 4.94-5.03 (ÍH, m) , 7,06 (2H, d, J=8Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.54-7.64 (3H, m) , 9.08-9.19 ( 1 H , m ) Preparación 87 Se obtuvo 4 -( 2 -tieni 1 ) benzoato de metilo (2.07 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. XH-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 3.93 (3H, s) , 7.11 (ÍH, t, J=3Hz) , 7.37 (1H, d, J=3Hz) , 7.42 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.68 (2H, d, J=8Hz) , 8.04 (2H, d, J=8Hz ) Preparación Se obtuvo 2- ( 4 -Me toxicarbonil ) fenil ) tiof en-5 - sul fonil cloruro (1.40 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 3.96 (3H, s), 7.41 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.71 (2H, d, J=8Hz), 7.89 (ÍH, d, J=3Hz) , 8.14 (2H, d, J=8Hz) E j emplo 51 Se obtuvo ( 2R ) - 4 -Me t ansul foni 1 - 1 - [ 5 - ( 4 -metoxi-carbonilfenil) tiof en-2-sulf onil] -N-2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (292 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI) : 586 (M-l) 1H-RMN (300 HMz, CDC13, d) : 1.52-1.69 (4H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.78-2.96 (5H, m) , 3.33-3.50 (ÍH, m), 3.58-3.75 (2H, m) , 3.84-4.02 (5H, m), 4.19-4.29 (ÍH, m) , 4.60-4,70 (ÍH, m) 4.94-5.01 (ÍH, m) , 7.41 (ÍH, d, J=3Hz), 7.40 (ÍH, d, J=3Hz}, 7.61-7.70 (3H, m) , 11 (2H, d, d=8Hz 9.08-9.19 ( ÍH, m) Preparación 89 Se obtuvo 4-Bi f enilil tiof eno (1.27 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.10 (2H, d, J=8Hz) , 7.28-7.50 (5H, m) , 7.59-7.70 ( 5H, m) Preparación 90 Se obtuvo 5- ( 4 -bif enil il ) -2 - t io f ensul f onato de sodio (922 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 56. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 7.11 (1H, d, J=4Hz) , 7.37 (ÍH, d, J=4Hz, 7.39 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.42-7.50 (2H, m) , 7.67-7.74 ( 6H, m; Preparación 91 Se obtuvo 5- ( 4-Bif enilil ) -2-t io f ensul foni 1 c lor uro (824 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 57. ?-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 7.34 (ÍH, d, J=7Hz), 7.39-7.51 (3H, m) , 7.56-7.65 (2H, m) 7.69 (4H, s) , 7.83 (ÍH, d, J=7Hz) E j emp lo 52 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-Bif enilil) tiofen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (339 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI-) ; 604 (M-H) '"H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.38-7.70 (6H, m) , 2.77-2.91 (ÍH, m) , 2.88 (3H, s) , 3.02-3.19 (ÍH, m) , 3.45-3.64 (2H, m) , 3.72- 3.95 (2H, m) , 4.43-4.53 (ÍH, m), 4.72 (ÍH, s amplio), 7.40 (ÍH, d, J=8Hz) 7.45-7.52 (2H, m) , 7.61-7.86 ( 8H, m) Preparación 92 Se obtuvo 2- ( 4-Piridil ) t iof eno (2.53 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.13 (ÍH, d, J=5Hz), 7.42 (ÍH, d, J=4Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 8.59 (2H, d, J=5Hz) Preparación 93 Se agregó ácido cl oro sul fónico (1.4 ml ) a 2-( 4 -p i r idil ) t io f eno (500 mg) a 0°C y la mezcla se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. El agua helada se agregó cuidadosamente a esta mezcla a 0°C para descomponer el exceso del reactivo. Esta solución se vació en solución NaHC03 acuosa saturada, (ca. pH7 ) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS0 . Después se agregó 4N HC1-AcOEt (10 ml ) a la solución, el solvente se eliminó in vacuo para dar 300 mg de cloruro de 5- (4-py r i dy 1 ) t i o f ensul f oni 1 como un sólido blanco dando 32.7%) . ?-RMN (300MHz, DMSO-d6,d) : 7.30(1H, d, J=4Hz) , 8.05 (1H, d, J=4Hz), 8.27 (2H, d, J=8Hz),8.81 (2H, d, J=8Hz) E j emplo 53 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-piridil) tiofen-2- sul fonil] -4-metansulfonil-N (2 -tetrahidropirani loxi) - 2-piperazincarboxamida (335 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 529 (M - H) XH-MMR (300 MHz, CDC13, d) : 1.55-1.91 (6H, m) , 2.79-2.92 (2H, m) , 2.91(1.5H, s}, 2.94 (1.5H, s), 3.40-3.56 (ÍH, m), 3.58-3.77 (2H, m), 3.86-4.03 (2H, m) , 4.21 (ÍH, d, J=13Hz), 4.53-4.59 (ÍH, amplio), 4.92-5.00 (ÍH, m), 7.49 (2H, d, J=8Hz), 7.49 (ÍH, d, J=4Hz), 7.62-7.70 (ÍH, amplio), 7.69 (2H, d, J=8Hz), 9.18-9.28 (ÍH, amp lio) .

Preparación 9- A un dioxano enfriado en hielo (30 ml ) se agregó lentamente bromuro líquido (2.66 g) y esta mezcla se agitó durante 30 minutos a tal temperatura. A la mezcla se agregó por goteo 2,3-dihidr oben zo fur an (2 g) , y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en AcOEt (50 ml) y la solución se lavó con solución NaHC03 acuosa saturada y salmuera, y secó sobre MgS04. El solvente se evaporó para dar un aceite anaranjado como un producto sin purificar. El producto sin purificar se purificó en una columna de Si02 (hexano -AcOEt 20:1) para dar 2.33 g de 5-bromo-2,3 -dihidrobenz o fur ano como cristales blancos (rendimiento 70.3%) .

XH-RMN ( 300MHz, CDC13, d) : 3.11 (2H, t, J=llHz) , 4.57 (2H, t, J=llHz) , 6.66 ÍH, d, J=8Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.30 (ÍH, Preparación 95 Se obtuvo 2 - ( 2 , 3 -Dihidrobenzo f uran- 5- i 1 ) tiofeno (916 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 3.22 (2H, t, J=llHz) , 4.60 (2H, t, J=llHz) , 6.78 (ÍH, d, J=8Hz) ,_ 7.03 (ÍH, dd, J=6, 12Hz) , 7.15 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.18 (ÍH, d, J=6Hz) , 7.37 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.43 ( ÍH, s ) Preparación 96 Se obtuvo 5 - ( 2 , 3dihidr oben zo f ur an- 5 - i 1 ) - 2 -tiofensulfonato de sodio (1.4g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 56. ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 3.20 (2H, t, J=9Hz) , 4.57 (2H, t, J=9Hz) , 6.77 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.02 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.09 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.31 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.48 (ÍH, s) Preparación 97 Se obtuvo cloruro de 5-(2,3-dihidr obenzo fur an- 5- i 1 ) - 2 - t io f ensul fonilo (770 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 57. ?-RMN (300MHz, CDCl3,d) : 3.30 (2H, t, J=7Hz), 4.66 (2H, t, J=7Hz) , 6.83 (ÍH, d, J=8Hz), 7.17 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.41 (ÍH, d, J=8Hz), 7.45 (1H, s), 7.79 (ÍH, d, J=4Hz) E j emplo 54 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - [ 5 - ( 2 , 3 -dihi drobenzo fur an-5 i 1 ) tiofen-sulfonil-4metansulfonil-N-2-t e t r ahidr op i r ani loxi ) -2-p ip e r a z i ncarboxamida (321 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI-) : 570 (M-H) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.54-1.92 (6H, m), 2.76-2.87 (2H, m) , 2.91 (1.5H, S), 2.95 (1.5H, s), 3.27 (2H, t, J=10Hz) , 3.31-3.47 (ÍH, m), 3.58-3.71 (2H, m) , 3.86-4.04 (ÍH, m) , 4.20-4.30 (ÍH, m), 4.65 (2H, t, J=10Hz) , 4.91- 5.00 (ÍH, m) , 6.82 (ÍH, d, J=8Hz), 7.15 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.25 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.38 (ÍH, d, J=8Hz), 7.42 (ÍH, s) , 7.52-7.59 (ÍH, m), 9.10 - 9.25 ( 1 H , m) Preparación 98 Se obtuvo 2- ( 4 - fenoxif enil ) tio feno (2.14 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 6.99-7.09 (5H, m), 7.12 (ÍH, dd, J=8, 8Hz) , 7.25 (2H, d, J=5Hz) , 7.37 (2H, dd, J=8Hz), 7.58 (2H, d, J=8Hz) Preparación 99 Se obtuvo 5- ( 4 - f enoxi f eni 1 ) - 2 -tiofensulfonato de sodio (717 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 56. XH-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 7.01-7.10 (4H, m), 7.18 (ÍH, dd, J=8, 8Hz) , 7.22 (2H, d, J=4Hz), 7.42 (2H, dd, J=8Hz) , '7.65 (2H, d, J=8Hz) Preparación 100 Se obtuvo cloruro de 5 - ( 4 - f enoxi f eni 1 ) -2 -t io f enosul foni 1 (677 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 57. 1H-RMN (300MHz, CDCl3 d) : 7.07 (2H, d, J=8Hz) , 7.10 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.22 (ÍH, dd, J=8, 8Hz), 7.24 (2H, d, J=4Hz) , 7.39 (2H, dd, J=8Hz) , 7.60 (2H, d, J=8Hz), 7.85 (ÍH, d, J=4Hz ) E j emp lo 55 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - ( 5- ) 4 - f enoxi f eni 1 ) t io f en-2 -sulfonil) -4-metansulfonil-N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (311 mg) en sus t anc i alment e la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI-) : 620 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.53-1.91 (6H, m) 2.75-2.89 (2H, m), 2.90 (1.5H, s), 2.94 (1.5H, s), 3.35 - 3.48 ( 1 H , m), 3.57- 3.70 (2H, m) , 3.87 - 4.04 ( 2 H , m) , 4.24 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.62 (ÍH, a amplio) , 4.98) ÍH, s amplio), 7.01-7.08 ( 4H, m) , 7.14 - 7.23 ( 2H , m) , 7.39 (2H, dd, J=8, 8Hz) , 7.54 (ÍH, d, J=8Hz), 7.55-7.61 (ÍH, m) , 9.07 ( ÍH, s amplio ) Preparación 101 Se obtuvo 2 - ( 3 - f luoro - 4 -hidroxi f eni 1 ) t io f eno (3.80 g) sustancialmente en la misma forma como en la Preparación 43. XH-RMN (300 MHz, CDC13 d) : 2.37 (3H, s), 7.05-7.17 (2H, m) , 7.26-7.42 (4H, m) Preparación 102 Se obtuvo 2 - ( 3 - Fluoro- 4 - ac e tox i feni 1 ) t io f eno (2.39 g) sustancialmente en la misma forma como en la Preparación 69. XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 5.18 (ÍH, d, J=3Hz), 6.96-7.07 (2H, m) 7.18 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.22-7.35 (3H, m) Preparación 103 Se obtuvo Cloruro de 2 - ( 3 - f luo r o - 4 -ace tox i fenil ) tio fen- 5- sul foni lo (2.91 g) sustancialmente en la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 2.47 (3H, s) , 7.25-7.29 (2H, m) , 7.39-7,45 (2H, m) , 7.85 (ÍH, d, J=4Hz) E j emp lo 56 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( -acetoxi-3-fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N- ( 2 -tetrahidropirani loxi) -2-piperazincarboxemida (314 mg) sustancialmente en la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI) : 604 (M-l) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.51-1.90 (6H, m) , 2.36 (3H, s), 2.76-2.96 (5H, m) , 3.32-3.49 (ÍH, m) , 3.57-3.73 (2H, m) , 3.84- 4.01 (2H, m) , 4.18-4.28 (ÍH, m) , 4.58-4.68 (ÍH, m) , 4.92-5.00 (ÍH, m) , 7.19-7.28 (2H, m) , 7.35-7.44 (2H, m) , 7.58-7.67 (ÍH, m), 9.05-9.15 (1H, m) Preparación 104 Una mezcla de N-(2-t i eni 1 caboni 1 amino ) e t anami da (5.37 g) y oxicloruro de fósforo (15 ml) se agitó durante 8 horas a 90°C. Después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró. El residuo se dividió entre AcOEt y solución NaHC03 acuosa saturada. La capa orgánica se separó y se con solución NaHC03 acuosa saturada y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.65 g de 2 -me t i 1- 5- ( 2 - t ieni 1 ) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol como un sólido. ?-RMN (300 MHz, CDCI3, d) : 2.61 (3H, s) , 7.17 (ÍH, t, J=3Hz), 7.54 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.74(1H, d, J=3Hz) Preparación 105 Se obtuvo 2 - ( 5 -me t i 1 - 1 , 3 , 4 -oxadi az o 1 -2 -i 1 ) tio feno - 5- sul fonilcloruro (1.06 g) sustancialmente en la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 2.67 (3H, s), 7.73 (ÍH, d, J=3Hz), 7.90 (ÍH, d, J=3Hz) E j emplo 57 Se obtuvo ( 2R) -4-met ansulfonil-1- [ 5- ( 5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -tiod no-2-sulfonil] -N- ( 2-tetrahidropiraniloxi ) -2-piperaazincarboxamida (327 mg) sustancialmente en la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI) : 534 (M-l) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.53-1.88 (6H, m) , 2.63 (3H, s) , 2.79-2.98 (5H, m) . 3.38-3.53 (ÍH, m) , 3,60-3.80 (2H, m), 3.88-4.01 (2H, m) , 4.18-4.26 (ÍH, m), 4.62-4.72 (1H, m) , 4.92-4.99 (1H, ) , 7.62-7.71 (2H, m), 9.08-9.19 (ÍH, m) Preparación 106 A una mezcla de hidracida acética (2.63 g) y NaHC03 (3.44 g") en una solución de dioxano (40 ml) y H20 (4 ml) se agregó por goteo cloruro de 2-t io f encarboni lo (4.00 g) con enfriamiento con hielo. Después se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con AcOEt y se filtró. Después de la concentración del filtrado, el residuo obtenido se cristalizó a partir de una mezcla de AcOEt y hexano para dar 5.38 g de N-(2-tienilcarbonilamino) etananida. Masa (ESI) ; 183 (M-l ) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) 1.91 (3H, s), 7.18 (ÍH, t, J=3Hz) , 7.82 (2H, d, J=3Hz) , 9.88 (ÍH, s amplio) , 10.33 (ÍH, s amplio) Preparación 107 Se obtuvo N-2 - t i eni Icarboni lamino ) -benz amida (5.72 g ) sus t_ancialmente en la misma forma como en la Preparación 106. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 3.57 (2H, s) , 7.22 (ÍH, t, J=3Hz) 7.49-7.64 ( 3H, m) , 7.86-7.95 (4H, m) Preparación 108 Se obtuvo 2-Fenil-5- (2-tienil ) -1 , 3 , 4-oxadiazol (4.08 g) sustancialmente en la misma forma en la Preparación 104. ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 7.21 (ÍH, t, J=3Hz), 7.50-7.60 (4H, m) , 7.85 (ÍH, d, J=3Hz) , 8.12 (2H, d, J.= 8Hz) Preparación 109 Se obtuvo 2 - ( 5 - f eni 1 - 1 , 3 , 4 -oxadi azo 1 - 2 -y1 ) t io f en- 5- sulfoni 1 cl orur o (3,21 g) sustancialmente en el misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.49-7.65 (4H, m) , 7.94 (2H, d, J=3Hz) , 8.10-820 ( 2H, m) E j emp lo 58 Se obtuvo ( 2R) -4-me tansul fonil- 1- [ 5- ( 5-fenil-1, 3, 4-oxadizol-2-yl) tiofen-2-sulfonil] -N — 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxemida (198 mg) sustancialmente en la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI ) : 594 ; (M-l ) ?-RMN (300MHZ, CDC13, d) : 1.48-1.89 (6H, m), 2.80-3.03 (5H, m), 3.38-3.54 (ÍH, m) , 3.60-3.81 (2H, m) , 3.87-4.03 (2H, ), 4.19-4.29 (ÍH, m), 4.62-4.77 (ÍH, m) , 4.91-5.01 (ÍH, m) , 7.50-7.76 (4H, m) , 7.72 (ÍH, d, J=3Hz) , 8.13 (2H, d, J=8Hz) , 9.08-9.19 ( ÍH, m) Preparación 110 Una mezcla de 2 -br orno t io f en- 5 - s ul f a t o de fenilo (4.06 g), hexame t i 1 di t in ' (5.00 g) y te tra ki s ( t r i fenil fos fina ) p al adío (0) (735 mg) en tolueno (245 ml) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se llevó a reflujo durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía en Si02 (AcOEt /hexano 1:20, luego 1:10) para dar 2.34 g de - t r ime t i 1 s t ani 11 i o f en-2 - s ul f a to de fenilo como un aceite. ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 0.48 (9H, s), 7.02(2H, d, J=8Hz) , 7.13{1H, d, J=3Hz), 7.20-7.41 (3H, m), 7.63 {ÍH, d, J=3Hz) Preparación 111 Una mezcla de 2 -br orno t iazo 1 .(200 mg) , 5-t rime ti 1- s tañí 1 tio fen-2- sul fato de fenilo (491 mg) y t etrakis ( tri feni lf os fina ) paldio (0) (42.3 mg) en dioxano (4 ml ) se agitó durante 24 horas a 90 ° C . La mezcla concentró y se purificó por cromatografía en Si02 (AcOEt/hexano 1:10, luego 1:4) , El aceite obtenido se cristalizó a partir de hexano para dar 231 mg de 5-(2 t i a z o 1 i 1 ) t i o f en- 2 - s ul f a t o de fenilo. Masa (ESI) : 324 (M + 1 ) : 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.27-7.38 (3H, m) , 7.40-7.44 (2H m), 7.51 (ÍH, d, J=3Hz), 7.87 (ÍH, d, J=2Hz ) Preparación 112 Una mezcla de fenilo 5 - ( 2 - t iaz o lil ) t io f en- 2 -sulfato de fenilo (210 mg) y hidróxido de sodio acuoso ÍN (4 ml) en EtOH (6 ml ) se agitó durante 4 horas a 80°C. La mezcla se ajustó a_ pH 3 con ácido clohidrico acuoso 4N y se concentró. El residuo se dividió entre AcOEt y H20. La capa acuosa se separó y se lavó con AcOEt. La capa acuosa obtenida se concentró para dar 290 mg de 5 - ( 2 - t i az o 1 i 1 ) t io f en- 2 -sulfato de sodio como un sólido. Masa (ESI) : 246 (M-l) '-H-RMN (300MHz, D20, d) : 7.48 (ÍH, d, J=3Hz), 7.58 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.69 (ÍH, d, J=3Hz) 7.84(1H, d, J=3Hz) Preparación 113 Se obtuvo 2 - ( 2 -Tiazoli 1 ) tiof en-5-s ul foni Ícl orur o (128 mg) sustancialmente en la misma forma como en la Preparación 44. 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 7.49 (2H, d, J-3Hz), 7.84 (ÍH, d, J=3Hz) 7,92 ( ÍH, d, J=3Hz ) E j emp lo 59 Se obtuvo ( 2R) -4-metansulf onil-N- ( 2-tetrahidropiraniloxi) -1- [5- (2-tiazolil) tiofen-2-sul foni 11 ] 2 - 2 -p ipe r a z incarboxamida (153 mg ) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI ) : 535 (M-l ) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.90 (6H, m), 2.74-3.00 (5H, m) , 3.32- 3.51 (ÍH, m) , 3,58-3.76 (2H, m) , 3.86-4.05 (2H, m) , 4.19-4.30 (ÍH, m) , 4.58-4.70 (ÍH, m), 4.93 - 5.01 ( 1 H , m) , 7.41(1H, d, J=3Hz) , 7.57 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.57-7.68 (ÍH, m) , 7.85 (ÍH, d, J=3Hz), 9.08-9.19 (ÍH, m) E j emp lo 60 Se obtuvo ( 2R ) - 4 -me t ansul f oni 1 - 1 - [ 5-peni 1 -l,3,4-tiadiazol-2-sulfonil]-N-(2-tetrehidropiraniloxi) -2-piperaz incarboxamida (117 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j empl o 4. Masa (ESI) : 530 (M - 1) ?-RMR (300 MHz, C0C13, d) : 1.60-2.00 (6H, m) , 2.96-3.02 {3H, m) , 3.05- 3.17 (2H, m) , 3.44-3.58 (IR, rnl. 3.66-3.81 (ÍH, m), 3.81-3.90 (ÍH, m) , 3.92 - 4.02 ( 1 H , m), 4.11-4.27 (ÍH, m) , 4.40-4.60 (ÍH, m), 4.90-4.99 (ÍH, m), 5.06-5.12 (ÍH, m) , 7.51-7.65 (3H, m}, 7.97 (2H, d, J=8Hz) Preparación 114 A una mezcla de 2 -bromo t i o f eno - 5 -sulf o-n ilcloruro (5.00 g) y fenol (1.89 g) en MeCN (30 ml ) se agregó por goteo trietilanina (2.51 g) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura y 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se separó y lavó con 1% de ácido cítrico acuoso y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y concentró para dar 6.34 g de 2 -bromo tio fen- 5-sul fato de fenilo (6.34 g) como un sol ido . ^-RMN (30MHz, CDC13, d) : 7.05-7.10 (3H, m) , 7.28 - 7.40 ( 4 H , m) Preparación 1 Se obtuvo 4 - yodobencene sul f at o de fenilo (1.6 g) como cristales en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 114. p.f. : 124-127 °C ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 7.03 (2H, d, J=6Hz), 7.30-7.45 (3H, m) , 7.59 (ÍH, d, J=8Hz) , 8.01 (2H, d, J=8Hz) Preparación 116 Se obtuvo 4 - ( t io f en- 2 - 11 ) b ene ensul f a t o de fenilo (1.30 g) como cristales amarillos en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. p.f.: 122-124 °C 1H-RMN (300MHz. CDC13, d ) : 7.01 (2H, d, J=6Hz), 7.15 (ÍH, t, d=2Hz), 7.20-7.35 (3H, m) , 7.43 (ÍH, d, d=2Hz) , 7.46(1H, d, d=2Hz) , 7,73 (2H, d, d=2Hz), 7.81 (2H, d, J=8Hz) Preparación 117 Se obtuvo sal del ácido de sodio de 4- ( tio fen-2-yl ) becensulfónico (0.33 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 112. Masa (ESI-) : 239(M-Na) XH-RMN (300MHz, D20, d) : 7.18 (ÍH, dd, J=l, 2Hz), 7.51(1E, d, J= 2Hz) , 7.55 (ÍH, d, J=lHz), 7.82(4R, s} Preparación 118 Se obtuvo cloruro de 4 - ( t i o f en2 - 2 -i 1 ) bencens ul foni lo (320 mg) como cristales en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 56. p.f.: 103-104 °C 1H-RMN (300 MHz, CDC1 , d) : 7.17 (ÍH, t, d=2Hz) , 7.46 (1H, d, J=2Hz) , 7.50 (ÍH, d, J= 2Hz), 7,81 (ÍH, d, J=8Hz), 8.03 (ÍH, d, J=8Hz) E j emp lo 61 Se obtuvo ( 2R ) - 4 -me t ansul f oni 1 - 1 - [ 4 - ( t io f en-2-il) bencenesulfonil] -N-2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -piperazincarboxamida (169 mg) como cristales en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4 p.f.: 194-195°C Masa (ESI-) : 528 (M - H) ?-RMN (300MHz, CDCI3, d) : 1.50-1.93 (6H, m) , 2.62-2.79 (2H, ), 2.88-2.91 (3H, s) , 3.35 (ÍH, dt, J=2, 11 Hz) , 3.57-3.72 (2H, m) , 3.84-4.04 (2H, m) , 4.21 (ÍH, d, J=llHz) , 4.60 (ÍH, m) , 4.96 (ÍH, m) , 7.15 (ÍH, t, J= 2Hz), 7.40 (ÍH, d, J= 2Hz}, 7.46 (ÍH, d, J=2Hz), 7.73-7.8 (4H, m) , 9.13-9.28 (ÍH, amplio) Preparación 119 Se obtuvo ácido ( 2 R )- 1 -bencil ox i carboni 1 -4 (9-fluorenil) -metiloxicarbonil) - 2 -p ipe r a z incarboxí li co (7.5 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 11. Masa (ESI-) : 485 (M - H) ^-RMB (300 MHz, CDC13, d) : 2.79-2.98 (ÍH, m) , 3.06-3.34 (2H, m) , 3.82-4.08 (2H, m) , 4.30-4.92 (5H, m) , 5.08-5.24 (2H, m) , 7.23-7.40 (9H, m), 7.42 - 7.62 ( 2 H , m), 7.75 (2H, d, J=8Hz ) Preparación 120 Se obtuvo ( 2R )- 1 -b enci loxi carbonil - 4 -( 9-fluorenilmetiloxicarbonil) -N-2-tetrahidro-p i rani loxi )- 2 -p ipe ra z incarboxamida (8.5 g) como un polvo amorfo en sust ncialmente la misma forma como en la Preparación 12 Masa (ESI-) : 584 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.47-1.89 (6H, m), 2.97-3.15 (ÍH, m) 3.17-3.40 (ÍH, m) 3.48-3.67 (ÍH, m) , 3.74-4.06 (4H, m) , 4.18-4.75 (5H, m), 4.83 - 5.02 ( 1 H , m) , 5.19 (2H, m) 7.27-7.45 (9H, m) 7.49 - 7.69 ( 2H , m) , 7.78 (2H, d, J=8Hz ) Preparación 121 Se obtuvo ( 2R) - 1 -benci loxi carboni 1 -N- ( 2 -t e t r ahidropi r ani loxi ) - 2 -piper a z incarboxami da (3.4 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 157 para ser mencionada más ade lan t e . Masa (ESI+) : 364 (M + N) '"H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.48-1.93 ( 6H, m), 2.16-2.29 (ÍH, m) , 2.81-2.92(1H, m) , 2.94-3.18 (2H, m) , 3.32-3.67 (2H, m) , 3.80-4.08 (2H, m), 4.31-4.62 (ÍH, m) , 4.95 (1H, s amplio) , 5.09-5.23 (2H, m) , 7.36 (5H, s) Preparación 122 Se obtuvo ( 2R) - 1-benci loxi carboni 1 - 4 -N , N-dimetilaminosulfonil) -N- (2tetrahidropiraniloxi) - 2 -p iper a z incarboxamida (1.5 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220 a ser mencionado más adelante. Masa (ESI-) : 469 (M-H) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.88 (6H, m) , 2.78-2,99 (2H, m), 2.87, 2.88 (6H, s), 3.09-3.30 (ÍH, m) , 3.48-3.64 (2H, m) , 3.80-4.25 ( 3H, m) , 4.75-4.86 (ÍH, m), 4.92 (ÍH, s amplio) , 5,18 (2H, s), 7.38 (5H, s) Preparación 123 Se obtuvo ( 2R) - 4 -( N, N- dime t ilamino sul fonil ) -N- (2-tetrahidropiranil-oxi) -2-piperazincarboxamida (920 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 13. Masa (ESI+ ) : 337 (M+H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.52-1.92 (6H, m), 2.83 (3H, s) , 2.85 (3H, s) , 2.86-2.95 (ÍH, m) , 2.97-3.14 (2H, m) , 3.19-3.32 (2H, m) , 3.40-3.58 (2H, m) , 3.60-3,70 (ÍH, m), 3.92-4.02 (ÍH, m) , 4.93-4.98 (ÍH, m) E j emp lo 62 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 - ace t ox i f eni 1 ) - t i o f en-2-sulfonil] -4- (N,N-dimetilaminosul-fonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazin-carbaxamida (140 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 615 (M-H) ?-RMN (300MHz. CDC13, d) : 1.52-1.92 ( 6H, m), 2,32 (3H, s) , 2.62-2.78 (2H, m) , 2.84 (3H, s}, 2.86 (3H, s), 3.38-3.70 (3H, m) , 3.84-4.08 (3H, m), 4.55-4.66 (ÍH, m), 4.93-5.00 (ÍH, m) , 7.09 (2H, d, J=8Hz) , 7.23-7.28 (2H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 9.17 (ÍH, s amplio) E j emp lo 63 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-Cianof enil ) -tiof en-2-sulfonil] -4- (N,N-dimetilaminosul-fonil) -N- ( 2 -t e t r ahidropi r ani loxi ) - 2 -piper a z incarboxami da (110 mg) como un polvo amorfo sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 582 (M - H) ^-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.51-1.92 (6H, m), 2.61-2.78 (2H, m), 2.82(3H, s) , 2.84(3H, s), 3.38 - 3.70 ( 3 H , m) , 3,85-4.09 (3H, m) , 4.55-4.68 (1H, m), 4.92-5.01 (ÍH, m) , 7.38 (ÍH, d, J=3Hz), 7.59-7.78 (5H, m) , 9.18 (ÍH, s amp lio) E j emp lo 64 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 -cianome t i 1-fenil)tiofeno-2-sulfonil]-4-(N,N-dimeti laminosul fonil) -N- (2 -tetrahidropirani 1-oxi) -2 -p iper azincarboxamida (115 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI- ) : 596 (N - H) 'RMN (300MHz, CDC13, d] : 1.52-1.93 (6H, m), 2.62-2.77 (2H, m) , 2.82 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.38-3.70 (3H, m), 3.81 (2H, s) , 3.86-4.09 (3H, m), 4.55-4.68 (ÍH, m), 4.95- 5.02(1H, m) , 7.31 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.42 (2H, d, J=8Hz) , 7.58-7.66 (3H, m), 9.17 (ÍH, s amplio) E j emp lo 65 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-acetoximet il-fenil ) tiof en-2-sulfonil) -4- (N,Ndimetilaminosul-fonil) -N- (2-tetrahidropiranil-oxi) -2-piperazin-carboxamida (107 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 629 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.52-1.93 (6H, m) , 2.12(3H, s) , 2.62-2.77 (2H, m) , 2.85 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.36-3,70 (3H, m) 3.84-4.10 (3H, m) 4.58-4.67 (ÍH, m) , 4.92-5.01 (ÍH, m) , 5,13 (2H, s) , 7.29 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.43 (2H, d, J=8Hz) , 7.57-7.65 (3H, m) , 9.17 (ÍH, s amp lio) E j emplo 66 Se obtuvo (2R) -4- (N, N- dime t i 1 amino sulfonil ) -1- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) tiofen-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-pipera-z incarboxamida (424 mg] en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI) : 605 (M - 1) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.51-1.94 (6H, m) , 2.60-2.77 (2H, m), 2.80-2.92 (6H, m) , 3.37-3.71 (3H, m), 3.86-4,10 (6H, m) , 4.56-4.68 (ÍH, m) , 4.94-5.02 (ÍH, m), 7.01 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.29 (ÍH, d, J=3Hz), 7.30-7.40 (2H, m) , 7.60 (2H, d, J=3Hz) 9.10-9.20 (ÍH, m) E j emp lo 67 Se obtuvo ( 2R) - 4 -( N, N-dime ti 1 amino sulfonil) -1- (4-metoxibencensulfonil-N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (142 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 505 (M - H) '•H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.54-1.94 (6H, m), 2.40-2.58 (2H, m) , 2.82 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.28-3.45 (2H, m) , 3.57-3.72 (ÍH, m) , 3.89 (3H, s), 3.87-4.05 (3H, m) , 4.45-4.57 (ÍH, m) , 4.92-5.01 (ÍH, m) , 7,02 (2H, d, J=8Hz) , 7.78 (2H, d, J=8Hz), 9.25 (ÍH, s amplio) E j emplo 68 Se obtuvo ( 2R ) - 4 - ( N, N- dime t i 1 amino -sulfonil) -1- (4-fenoxibenzonsulfonil) -N- ( 2 -tetrehidropiraniloxi) - 2 -piperacinc arboxamida (164 mg) como un polvo amorfo polvo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 567 (M - H) '•H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.52-1.95 (6H, m), 2.45-2.64 (2H, m) , 2.83 (3H, s) , 2.85 (3H, s), 3.29-3.59 (2H, m) , 3.56-3.71 (ÍH, m) , 3.82-4.08 (3H, m) , 4.47-4.58 (ÍH, m), 4.92-4.99 (ÍH, m) , 7.06 (2H, d, d=8Hz), 7.10 (2H, d, J=8Hz) , 7.26 (ÍH, dd, J=8, 8Hz), 7.38-7.49 (2H, m) , 7.78 (2H, d, J=8Hz), 9.22 (ÍH, s amplio) Preparación 124 Se obtuvo ( 2R ) - 1 -benci locarbani 1 - 4 -etilaminocarboni-N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2 -piper a z incarboxamida (855 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 225 para se mencionado más adelante. Masa (ESI-) : 433 (M - H) '-H-RMN (300MHz CDCl3, d) : 1.14(3H, t, J=5Hz) , 1.50-1.90 (6H, m), 2.75-3.17 (3H, m) , 3.25 (2H, m), 3.59( 1H, m) , 3.84-4.15 (2H, m) , 4.25-4.40 ( ÍH, m), 4.70-5.00 (3H, m}, 5.20 (2H, s), 5.20-5.40 (ÍH, amplio), 7.37 (5H, s) Preparación 125 Se obtuvo ( 2R ) - 4 -e t i 1 amino carboni 1 -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperacincarboxamida (287 mg) sustancialmente la misma forma como en la Preparación 13. Masa (ESI+) : 301 (M + H) , 323 (R + Na) ?-RMN (3004MHz, CDC13, d) : 1.14 (3H, t, J=5Hz), 1.50-1.94 (6H, m) , 2.73-2.90 (2H, m) , 3.15-3.30 (3H, m), 3.35 (ÍH, dd, J= 2, 12Hz), 3.45-3.55 (2H, m), 3.64 (ÍH, m), 3.84 (ÍH, m) , 3.98 (ÍH, m), 4.87 (ÍH, s amplio) , 4.94, 4.99 ( 1H, s amplio) E j emplo 69 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-ace toxif enil ) tiof en-2-sulfonil] -4-etilaminacarbonil-N- ( 2 -tetrahidropirani loxi) -2 -pipera zinc arboxamida (106 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI- ) : 579 (M- H) XH-RMN (300MHz CDC13, d) : 1.10 (3H, t, J=4Hz) , 1.50-1.90 ( 6H, m) , 2.35 ( 3H, s) , 2.65 ( ÍH, dt, J=2, 12Hz) , 2.85 (ÍH, dd, J=2, 12Hz) , 3.15-3.30 ( ÍH, m) ' 3.18 (2H, m) , 3.63 (1H, m) , 3.85-4.10 (3H, m) , 4.28 (ÍH, m) , 4.59 ( ÍH, m) , 4.92, 5.00 (ÍH, s amplio) , 5.23 (ÍH, m) , 7.19 (2H, d, J=8Hz) , 7.25 (ÍH, m) , 7.19 (2H, d, J=8Hz) 7.25 ( ÍH, m) , 7.60 (2H, d, J=8Hz) , 6.62 (ÍH, m) , 9.32, 9.40 ( ÍH, s ) E j emp lo 70 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5 - ( 4 - c i ano f eni 1 ) t io f en-2 -sulfonil] -4-etilamino-carbonil-N- ( 2 -tetr ahidropiraniloxi )- 2 -pipera z incarbo zamida (95 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 546 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.10 (3H, t, J=4Hz) , 1.50-1.90 (6H, m) , 2.60-2,75 (ÍH, m), 2.86 (ÍH, dd, J= 2, 12Hz), 3.10-3.32 (3H, m) , 3,63 (ÍH, m) , 3.85-4.07 (3H, m) , 4.31 (ÍH, m) , 4.60 (ÍH, m) 4.93, 5.00 (ÍH, s amplio), 5.16 (ÍH, m) , 7.40 (ÍH, m) , 7.67 (ÍH, m) , 7.69 (2H, d, J=8Hz), 7.74 (2H, d, d=8Hz) , 9.36, 9,50 (1H, s) Preparación 126 Se obtuvo ( 2R) -4-benci loxi carboni 1 - 1 - t ert-but oxi carbonil -2 -p iper az incarbox i 1 ato de etilo (15.0 g) como un aceite en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 24. Masa (ESI-) : 391 (M - H) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.08-1.30 (3H, m), 1.45, 1.48 (9H, s) , 2.80- 3.31 (3H, m) , 3.74-4.22 (4H, ml, 4.50-4,78 (2H, m) , 5.09 (ÍH, d, J=9Hz), 5.16 (ÍH, d, J=9Hz) , 7.28-7.42 (5H, m) Preparación 127 A una solución de ( 2R) - 4 -b ene i loxi carboni 1 - 1 - t e r tbut oxi c a rboni 1 - 2 -p ip e r az inc arbox i 1 a t o de etilo (15.0 g) en dioxano (100 ml) se agregó NaOH ÍN (76.4 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para eliminar dioxano. La solución resultante se acidificó con HCl 3N para tener un pH2 y extraído con AcOEt (300 ml ) . La capa orgánica se lavó con solución NaCl saturada, secó sobre MgS0 y se evaporó in vacuo para dar 12.8 g de ácido (2R) -4-benciloxicarbanil-l-tert-butocicarbonil-2-piperaz incarboxí lico como un polvo amorfo. Masa (ESI- ) : 363 (M - H) 1H-R N (300 MHz, CDC13, d ) : 1.45, 1.48 (9H, s) , 2.82-3.02 (ÍH m) , 3.09-3.30 (2H, m) , 3.76-4.18 (2H, m), 4.59-4.85 (2H, m) , 5.04-5.24 (2H, m), 7.34 (5H, s) Preparación 128 Se obtuvo ( 2R) - 4 -Benc i loxi carb ani 1 -N-b er t -butoxi- l-tert-butexicarbonil-2 -piperaz incarboxamida (554 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma en la Preparación 8. Masa (ESI-) : 434 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDCI3, d) : 1.23 (9H, s), 1.48 (9H, s) , 2.90-3.40 (4H, m) , 3.80-4.15 (1H, amplio) 4.40-4,65 (2H, m) , 5.05- 5.25 (2H, m) , 7.27-7.45 (5H, m) Preparación 129 Se obtuvo ( 2R) -N- t er t-Butoxi - 1 - tert-but oxi carboni 1 -2 -p iper az incarboxamide (249 mg) como cristales en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 13, p . f .: 113-114 °C Masa (ESI+) : 302 (M + H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.27 (9H, s), 1.48 (9H, s) , 2.65-3.04 (4H, m) , 3.43 (ÍH, d, J=12Hz), 3.72-3.90 (ÍH, amplio) , 4.22-4.40 (ÍH, amplio) , 8.67{1H, s amplio) Preparación 130 Se obtuvo (2R)-4-[2- ( benci loxi carb anil amino ) et ansul fonil] -N-tert-butoxi-1 - t er t -but oxicarboni 1 - 2 -p iper a z inc arboxami da (213 mg) como polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 541 (H - H) '-H-RMN (300MHz, CDCl3,d) : 1.23 (9H, s), 1.49 (9H, s) , 2.84-3.10 (3H, m) , 3.25-3.75 (5H, m), 7.75-4.20 (2H, m)~ 4.64(1H, s amplio) , 5.04 (ÍH, d, J=10Hz), 5.13 (ÍH, d, J=10Hz) , 5.70-5.95 (ÍH, amplio) , 7.26-7.38 (5H, m), 8.50-8.70 ( ÍH , ampl io ) Preparación 131 Se obtuvo ( 2R) -4- ( 2 - amino e tans ul fonil -N tert-butoxi-l-tertbutoxicarbonil-2-p iper a z incarboxamida (150 mg) como cristales en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 13. p.f.: 171-172°C Masa (ESI+ ) : 409 (M + H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d5, d) : 1.15 ( 9H, s) , 1.37 ( 9H, s) , 2.79 1H, t, J=l, 11Hz) , 2.88 (2H, t, J=4Hz), 3.07 2H, t, J=4Hz) , 3.15-3.55 (2H, m), 2.72-3.93 2H, m) , 4.38-4.55 ( lh, m) Preparación 132 Anhídrido acético (36 mg) se agregó a una solución de ( 2 R) - 4 - ( 2 - amino e t ansul foni 1 ) -N- t e r t-butoxi-l-tert-butoxicarbonil-2- piperoxincarboxamida (130 mg) en AcOH (2 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre AcOEt y solución NaHC03 acuosa saturada. La capa orgánica se lavó con solución NaCl acuosa saturada, secó sobre MgS0 , y concentró in vacuo para dar 142 mg de ( 2R) - 4 - [ 2 - ( ac e t i 1 amino ) -etansul fonil ] -N-tert-butoxi-1-tert-butoxicarboni 1-2 -piperazincarboxemida . Masa (ESI-) : 249 (M - H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.26 (9H, s) , 1.50 (9H, s) , 1.98 (3H, s) , 2.75-3.17 (3H, m) , 3.11 - 3.45 ( 2 E 1 , .) , 3.54-3.75 (3H, m) , 3.93-4.24 (2H, m) , 4.68 (ÍH, s amplio) , 6.65-6.85 (ÍH, amplio) , 8.55-8.75 (ÍH, amplio) Preparación 133 Se obtuvo clorhidrato de (2R) -4-[2- (acetilamino) etansulfonil] -N-tert-butoxi-2-p ipe r acincarbaxamida (112 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10. Masa (ESI-) : 349 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) ; 1.20 (9H, s) , 1.82 (3H, s) , 3.00-4.10 (11H, m) , 8.18 (ÍH, t, J=2Hz ) E j emplo 71 (2R) -4- [2- (acetilamino) etansulfonil] -N-tert-butoxi-1- [5- (4-fluorofeniltiofen-2-sulfonil] -2 -p ipe r a z inc arboxami da (134 mg) como polvo amorfo en sustancialmente la misma forma en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 589 (M - H) XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.29 ( 9H, s) , 1.97 (3H, s) , 2.82 ÍH dt J=2 12Hz) 3.21-3.44 3H, m) , 3.52-3.67 ( 3H, m) , 4.05 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.21 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.62 (1H, s amplio) , 6.37 (ÍH, amplio) , 7.15 (2H, t, J=8Hz) , 7.23 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.54-7.65 (3H, m) , 8.80 ( ÍH, s ) Preparación 134 Se obtuvo ( 2R) -N- t er t-Butoxi - 1 - t er t-butoxicarbanil-4- [2- (metansulfonilamino) -e tansul fonil ]- 2 -pipera z incarboxamida (1.55 g) como polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 485 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.25 (9H, s), 1.52 (9H, s) , 2.90-3,10 (2H, m) , 2.99 (3H, S), 3.13-3.68 (5H, m), 3.95-4.17 (2H, m) , 4.66 (ÍH, amplio), 6.09 (ÍH, m), 8.76 (ÍH, s amp lio) Preparación 135 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) -N- te r t-but ox i-4 - [ 2 - (metansulfoni 1 aminoe t ans ul fonil] - 2 -piperazincarboxarnida (1,22 g) como cristales en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10. p.f. : 146-158 °C Masa (ESI- ) : 385 (M - H} ?-RMN (300MHz, DMSO-ds, d) : 1.20 (9H, s), 2.97 (3H, s) , 3.03-3.52 (8H, m) , 3,68 (ÍH, d, J-llz), 3.90-4.05 (2H, m) , 7.34 (ÍH, t, d=4Hz) Ejemplo 72 Se obtuvo ( 2R) -N- t er t-butoxi - 1 - [ 5-4-fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -4- [ 2 - ( me taño sul fonilamino ) etanesufonil] -2 -pipera z incarboxamida (248 mg) en sustancialmente la misma como en el Ejemplo 4, Masa (ESI-: 625 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.30 (9H, s), 1.59 (9H, s) , 2.75-2.90 (2H, m) , 2,98 (3H, s), 3.25-3.65 (6H, ) , 4.03 (ÍH, d, J=12Hz), 4.19 (ÍH, d, J=12Hz], 4.62 [ÍH, s amplio) , .41 (ÍH, t, J=4Hz), 7.15 (2H, t, J=8Hz), 7.24 (ÍH, d, J=2Hz), 7.54-7.63 (3H, m), 8.18 (ÍH, s) E j emp lo 73 Se obtuvo ( 2R) -N- t er t-but oxi - 4 - [ 2-(metansulfoni lamino ) etansulfonil] -1- (5-feniltiofan-2 - sulf onil )- 2 -pipe r a z incarboxamide (24g mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 607 (N - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.30 (9H, s), 1.59 (9Ht s) , 2.75-2.90 (2H, m) , 2.98 (3H, s), 3.25-3.65 (6H, m) , 4.04 (ÍH, d, J=12Hz), 4.20 (ÍH, d, J=12Hz), 4.63 (ÍH, s amplio) , 5.40 (ÍH, t, J-4Hz), 7.31 (ÍH, d, J=2Hz), 7.37-7.52 (3H, m) , 7.57-1.65 (3H, m) , 8.83 (ÍH, s) E j emp lo 74 Se obtuvo (2R) -N-ter-butoxi-4- [ 2- (metansulfonilamino) etansulfonil] -1- [5- ( 4 -trifluotocetilfenil) tiofen-2-sulfonil] -2-piperazin-carboxamida (269 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI- ) : 675 (M - H) ?-NMR (300MHz, CDC13, d) : 1.30 (9H, s) , 1,60 (9H, s), 2.77-2.90 (2H, m) , 2,98 (3H, s) , 3,20-3,65 (6H, m) , 4.03 (ÍH, d, J=12Hz), 4.20 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.63 (ÍH, samplio), 5,42 (ÍH, t, J=4Hz), 7.38(1H, d, J=2JHz) , 7.65 (ÍH, d, J=2Hz), 7.72 (4H, s), 8.80 (ÍH, s) .

E j emplo 75 Se obtuvo ( 2R) -N- t er t-butoxi- 1 - [ 5- ( 4 clorofenil) tiofen-2-sulfonil] -4- [ 2 -(metansul foni lamino ) etansulfonil] - 2 -p iper a z incarboxamida (256 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 641, 643 (M - H) ?-RMN- (300MHz, C0D13, d) : 1.30 (9H, s) , 1.60 (9H, s) , 2.75-2.90 (2H, m) , 2.98 (3H, s) , 3.20-3.65 (6H, m), 4.03 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.20 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.62 (ÍH, s amplio) , 5.42 (ÍH, t, J=4Hz), 7.28 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.43(2H, d, J=8Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz) , 7.62 (ÍH, d, J=2Hz) , 8.82 ( ÍH, s) E j emp lo 76 Se obtuvo ( 2R) -N- t ert -butoxi - 1 - [ 5- ( 4-etoxifenil) tiofen-2-sulfonil] -4- [2- (metansul- fonilamino) etansulfonil] -2-piperaz incarboxamida (245 mg) en sus tanc i alment e la misma forma como en el E j emplo 4. Masa (ESI-) : 651 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.30 (9H, s), 1.45 (3H, t, J=5Hz), 2.75-2.90 (2H, m) , 2.98 (3H, s), 3.25-3.63 (6H, m) , 4.03 (1H, d, J=12Hz) , 4.09 (2H, c, J=5Hz) , 4.19 (ÍH, d, J=12Hz), 4.61 (ÍH, amplio) , 5.37 (ÍH, t, J=4Hz), 6.94 (2H, d, J=8Hz) , 7.18 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.51 (ÍH, d, J=8Hz), 7.59 (ÍH, d, J=2Hz) , 8.81 (ÍH, s) Preparación 136 Se obtuvo ( 2R) -N- t ert-butoxi-1 - ter t-butoxicarbonil-4-{2- [ (piridin-3sulfonil) amino] -e tansul fonil }- 2 -piper a z incarboxamida (544 mg) en sus tancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4 Masa (ESI-) : 548 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.28 (9H, s), 1.51 (9H, s) , 2.88-3.11 (2H, m) , 3.15-3.60 (5H, m), 3.61 (ÍH, d, J=llHz) , 3.95-4.10 (2H, m) , 4.65 (ÍH, s amplio) , 6.90 (1H, amplio) , 7.47 (ÍH, dd, J=4, 8Hz) , 8.24 (ÍH, d, J=8Hz) , 8.81 (ÍH, d, J= 4Hz), 8.84 (ÍH, s amplio) , 9.13 ( ÍH, s ) Preparación 137 Se obtuvo diclorhidrato de (2R) -N-tert-butoxi-4-{2- [ (piridin-3-sulfonil) amino] etansulfonil }- 2 -p ipe r a z incarboxami da (613 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10.

Masa (ESI- ) : 448 (M - H) '•H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.20 (9H, s) , 3.00-3.27 ( 5H, m) , 3.28-3.53 (4H, m) , 3.66 (ÍH, d, J=llHz) , 3.93 (ÍH, d , J=llHz), 7.68 (ÍH, dd, J=4, 8Hz), 8.24(1H, dd, J=2, 8Hz) , 8.39 (ÍH, t, J=4Hz), 8.85 (ÍH, d, J=4Hz) , 8.99 (ÍH, d, J=2Hz) E j emp lo 77 Se obtuvo (2R) -N- t e r t-buto x i - 1 - { 5- ( 4-clorofenil) tiofen-2-sulfonil}-4-{2- [ (piridin-3-sulfonil) amino] etansulfonil}-2-piperazincarboxamida (140 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E emp lo 4. Masa (ESI-) : 704, 706 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13 , d) : 1.31 (9H, s) , 2.75-2.90 (2H, m) , 3.25-3.53 (5H, m) , 3.57.1H, d, J=12Hz), 4.04 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.10 (ÍH, d, J=12Hz) 4.60 (ÍH, s amplio) , 5.42 (ÍH, amplio) , 7.28 (ÍH, d, J=2Hz), 7.43 (2H, d, J=8Hz) , 7.40-7.50 (ÍH, m), 7.54 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.62 (ÍH, d, J=8Hz) , 8.18(1H, d, J=6Hz], 8.81 (ÍH, d, J= 4Hz) , 8.83 ( ÍH, s) , 9.10 ( ÍH, s) Preparación 138 Se obtuvo ( 2R) -N- t ert-butoxi- 1 - ter t-butoxicarbonil-4-{2- [ (N,N-dimetilaminosulfonil) amino] etansulfonil } - 2 -p ipe r a z inc arboxamida (523 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220 a ser mencionado más ade 1 ante . Masa (ESI-) : 514 (M - H) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.25 (9H, s), 1.51 (9H, s) , 2.81 (6H, s), 2.89-3.57 (7H, m), 3.67 (ÍH, d, J=llHz), 3.95-4.15 (2H, m) , 4.65(1H, s amplio), 5.81 (1H, amplio) , 8.72 ( ÍH , amp lio) Preparación 139 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) -N- 1 e rt-butox i- 4- {2- [ (N,N-dimetilaminosulfonil) amino] -e tansul foni 1 }- 2 -pipera z incarboxami de (395 mg) en sustancialmente la misma forma como la Preparación 10, Masa (ESI-) : 414 (M - H) 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.20 (9H, s), 2.69 (6H, s) , 3.03-3.48 (8H, m) , 3.67 (ÍH, d, J=llHz) , 3.88-4.05 (2H, m) , 7.49 (1H, t, J=4Hz) E j emp lo 78 Se obtuvo ( 2R} -N- t er t-butoxi- 1 - [ 5- ( 4-clorofenil) tiofen-2- sulfonil] - 4 - { 2 - [ ( N , N-dimetilaminosulfonil) amino] etansultonil}-2-p iper a z incarboxamida (168 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 670, 672 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.28 (9H, s), 2.75-2.90 (2H, m) , 2.78 (6H, s) , 3.28-3.50 (5H, m), 3.62 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.04 (1H, d, J=12Hz), 4.18(1H, d, J=12Hz) , 4.61 (ÍH, amplio) , 5.19 (ÍH, t, J=4Hz), 7.28 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.44 (2H d, J=8Hz), 7,54 (1H, d, J=8Hz) , 7,62 (1H, d, J=2Hz) , 8.74 ( ÍH, s) Preparación 140 Se agregó por goteo cloroformiato de metilo (132 mg) en CHC13 (3 ml) a (2R)-4-(2-aminoetansulfonil) -N-tert-butoxi-1-tert-butoxi carboni 1-2-piper azincarboxamida (400 mg) en piridina (2.5 ml) con enfriamiento en un baño helado. Después de agitar en el baño helado durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre AcOEt y 3.6% de HCl. La capa orgánica se secó con solución NaHC03 acuosa saturada y solución NaCl acuosa saturada, se secó MgS04, y se concentró in vacuo para dar 470 mg de (2R) -N-tert-butoxi-l-tert-butoxicarbonil-4- [ 2 -(metoxicarbonilamino) etansulfonil] -2-piperazin-carboxamida. Masa (ESI-) : 465 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13 d) : 1.27 (9H, s), 1.51 (9H, s) , 2.81 (6H, s), 2.87-3.17 (3H, m), 3.25-3.46 (2H, m), 3.50-3.78 (3H, m) , 3.67 (3H, s), 3.93-4.20 (2H, m), 4.67 (ÍH, s amp lio), 5.72 (ÍH, amp lio) , 8,63 (ÍH, amplio) Preparación 141 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) -N- t e r t-butoxi-4- [2- (metoxicarbonilamino] etansulfonil] - 2 -p ip e r a z inc arbox ami da (414 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10. Masa (ESI-) : 401 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-ds, d) : 1.20 (9H, s) , 3.00-3.25 (3H, m), 3.25-3.40 (5H, m) , 3.55 (3H, s), 3.67 (ÍH, d, J=llHz) , 3.88-4.05 (2H, m) , 7.37 ( ÍH, m) E j emplo 79 Se obtuvo (2R) -N- t e r t-butox i - 1 - [ 5- ( 4-clorofenil) tiofen-2-sultonil] -4- [2- {metoxicarbonilamino) etansulfonil] -2-piperazincarboxamida (253 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 4. Masa (ESI-) : 621, 623 (M - H) 1H-RMN (300 MHz, CDC13, d ) : 1.28 (9H, s) , 2.75-2.90 (2H, m) , 3.24-3.44 (3H, m) , 3.50-3.65 (3H, m) , 3.65 (3H, s) , 4.04 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.18 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.59 (ÍH, s amplio) , 5.42 (1H, amplio) , 7.28 (1H, d, J=2Hz) , 7.43 (2H, d, J=8Hz) , 7.54 (1H, d, J=8Hz) , 7.62 (ÍH, d, J=2Hz ) , 8,72 ( ÍH, s ) Preparación 142 Se obtuvo ( 2R ) -N- t er t-butoxi- 1 - t e t-butoxicarbanil-4-{2- [ (piridin-3carbonil) amino] -e tansul foni 1 }- 2 -piperaz incarboxanida (896 mg) sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 512 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.25 (9H, s) , 1.50 (9H, s) , 2.88-3.12 (3H, m) , 3.39-3.70 (3H, m) , 3.76-4.05 (3H, m) , 4.17 (ÍH, d, d=HHz) , 4.70 (ÍH, s amplio) , 7.37 (ÍH, dd, J=2, 6Hz) , 8.66 (ÍH, d, J=6Hz) , 8.73 (1H, d, J=2Hz}, 9.08 (ÍH, s) Preparación 14_3 Se obtuvo diclorhidrato de (2R) -N-tert-butoxi-4-{2- [ (piridin-3-carbonil) amino] etansulfonil }- 2 -p iper a z incarboxami da (869 mg) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10. Masa ( ES I- ) : 412 (M - H) '-H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.20 (9H, s), 1.82 (3H, s), 3.00-4.10 (11H, m) , 7.75 (ÍH, dd, J=2, 6Hz), 8.47 (ÍH, d, J=6Hz) , 8.84 (ÍH, d, J=2Hz), 9.14 (ÍH, s), 9.20-9.35 (ÍH, amplio), 9.30 (ÍH, t, J=4Hz ) E j emplo 80 Se obtuvo (2R) -N- t er t-but oxi - 1 - { 5- ( 4-fluorofenil) tiofen-2-sulfonil}-4-{2- [ (piridin-3-carbonil) amino] etansulfonil}-2piperazincarboxamida (99 mg) en sustancia 1mente la misma forma como en el Ejemplo 220 a ser mencionado en lo siguiente. Masa (ESI-) : 652 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.30 (9H, s) , 2.76-2.92 (2H, m) , 3.33 (1H, d, J=12Hz) , 3.42 (2H, t, J=4Hz), 3.62 (ÍH, d, J=12Hz), 3.65-3.80 (ÍH, m) , 3.85-4.00 (ÍH, m), 4.05 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.23 (ÍH, d, J=12Hz), 4.63 (ÍH, s amplio) , 7.15 (2H, t, J=8Hz), 7.24 (ÍH, d, J=2Hz), 7.36 (ÍH, dd, J=2, 6Hz), 7.55-7.67 (3H, m) , 8.13 (ÍH, d, J=6Hz) , 8.73 (1H, d, J=2Hz), 8.84 (ÍH, s), 9.05 ( ÍH, s) E j emp lo 81 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-acetoxif enil) tiofen-2 -sul fonil] -N-tert-butoxi-4-{2- [ (piridin-3-carbonil) amino] etansulfonil }-2-piperazincarboxamida (78 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220 a ser mencionado en lo siguiente. Masa (ESI- ) : 692 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.28 (9H, s) 2.34(3H, s) , 2.77-2.92 (2H, m), 3.33 (ÍH, d, J-12HZ) , 3.42 (2H, t, J=4Hz) , 3.62 (ÍH, d, J=12Hz), 3,67-3.82 (ÍH, m) , 3.84-4,00 {ÍH, m) , 4.05 (ÍH, d, J=12Hz], 4.24 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.63 (ÍH, s amplio) , 7.19 (2H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=2Hz) , 7.37 (1H, dd, J=2, 6Hz), 7.61 (2H, d, J=8Hz) , 8.13 (ÍH d, J-6Hz) , 8.73 (ÍH, d, J=2Hz), 8.82 ( ÍH, s ) , 9.05 ( ÍH, s) Preparación 144 Se obtuvo (2R)-4-[2- ( benzo i lamino ) e tansul fonil] -N- tert -l-t er t-butox i carboni 1 - 2 -p iper az incarboxamida (867 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 511 (M - H} ?-RMN (300MHz, CDC13 d) : 1.25 (9H, s), 1.50 (9H, s) , 2.88-3.10 (3H, m) , 3.37-3.72 (3H, m), 3.82 - 4.05 ( 3H , m) , 4.18-1H, d, J 11Hz) , 4.68 (ÍH, s amplio) 7.43 2H, t, J=7Hz) , 7. 50 (ÍH, t, J=7Hz), 7.84 (2H, d, J=7Hz) Preparación 145 Se obtuvo clorhidrato de (2R) -4- [2- (benzoilamino) etansulfonil] -N-tert-butoxi-2-piperazincarboxamida (619 mg) ,en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 10. Masa (ESI-) : 411 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1,19 (9H, s) , 3.00-4.10 (11H, m) , 7.46 (2H, t, J= 7Hz) , 7.55 (ÍH, t, J= 7Hz), 7.86 ("2 H , d, J=7Hz) , 8.80 (ÍH, t, J=4Hz), 9.10-9,45 (ÍH, amplio) E j emp lo 82 Se obtuvo ( 2R) -4 -[ 2 - (benzo ilamino ) etansul- fonil] -N-tert-butoxi-1- [5- (4- fluoro fenil) tiofen-2-sul foni 1 ] - 2 -p iper a z incarboxami da (167 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 651 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1,30 (9H, s), 2.77-2.90 (2H, m) , 3.31 (ÍH, d, J-12HZ) , 3.40 (2H, t, J=4Hz), 3.61 (ÍH, d, d=12Hz) , 3.70-4.00 (2H, m}, 4.03(1H, d, J=12Hzj, 4.24 (ÍH, d, J=12Hz), 4.62 (ÍH, s amplio) , 7.09 (ÍH, m) , 7.15 (2H, t, J=8Hz) , 7.24 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.42 (2H, t, J=7Hz) , 7.50 (ÍH, t, J=7Hz) , 7.55-7.65 (3H, m) , 7.81 (2H, d, J= 7Hz) , 8.78(1H, s) E j emp lo 83 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - [ 5- ( 4 - ace t oxi f eni 1 ) t i o f en-2-sulfonil] -4- [2 (benzo i 1 - amino ) etansulfonil] -N-bu t ox i - 2 -p ipe r a z incarbo-xamida (114 mg) en sustancialmente la misma forma como en .el Ejemplo 4. Masa (ESI- ) : 691 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13 d) : 1.29 (9H, s), 2.33 (3H, s) , 2.77-2.92 (2H, m) , 3.31 (1H, d, J=12Hz) 3.39 (2H, m), 3.61 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.69-3.95 (2H, m } , 4.03 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.24 (ÍH, d, J=12Hz), 4.63 (ÍH, s amplio) , 7.11 (1H, t, J=4Hz, 7.19 (2H, d, J=8Hz), 7.25 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.42 (2H, t, J= 7Hz), 7.49 (ÍH, t, J=7Hz), 7.61 (2H, d, J=8Hz), 7.81 (2H, d, J=7Hz) , 8.78 (ÍH, s) Ejemplo 84 Se utilizaron ( 2R ) - 4 -me t ansul f oni 1 -N- ( 2 - tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (266 mg) y cloruro de t rans -ß- es t i r ensul f oni 1 o (210 mg) para dar 271 mg de ( 2R ) - 4 -me t an- sul foni 1 - 1 - ( 2 — fenil-2-trans-etenilsulfonil) -N- ( 2 - t e t r ahidropi r ani loxi ) - 2 -piper a z incarboxami da como polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 472 (M - H) XH-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.50-1.95 (6H, m), 2.92 (3H, s) , 2.95 (ÍH, dt, J=2, 12Hz) , 3.11 (1H, m), 3.62 (ÍH, m) , 3.71- 3,85 (3H, m) , 3.93 (ÍH, m) , 4,22 (ÍH, m) , 4.62 (ÍH, m) , 4.98 (ÍH, m), 6.87 (ÍH, d, J=14Hz) , 6.98 (ÍH, d, J=14Hz) , 7.37-7.57 (5H, m}, 9.23 (1H, s amplio) E j emp lo 85 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R ) -N-Hi drox i - 4 - [3- (4-morfolin)propansulfonil] -1- (5-feniltio-f en-2-sul foni 1 )- 2 -piperaz incarboxamida (280 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) 557 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1,95-2.13 (3H, m), 2.73-2.90 (ÍH, m) , 2.93- 3.30 (8H, m) , 3.55-3.65 (ÍH, m) , 3.70-4.00 (7H, m) , 4.50 (ÍH, s amplio), 7.38-7.52 (3H, m) , 7.62 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=3Hz), 7.76 (2H, d, J=8Hz) Ejemplo 86 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) -N-hi drox i - 1 - (5-feniltiofen-2-sulfonil) -4- [2- (4-piridil) -e t ansu foni 1 ]- 2 -p ip e r a z incarboxamida (78 mg) como un polvo amorfo, en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 535 (M - H) ?-RMN (300Mhz, DEMO-ds d) : 2.78-2.94 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m) , 3.12- 3.37 (3H, m) , 3.70-4.11 (3H, m), 4.52 (ÍH, s amplio), 7.38-7.52 (3H, m) , 7.60 (ÍH, d, J= 3Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=3Hz), 7.72 (2H, d, J=6Hz) , 8.00 (2H, d, J=6Hz), 8.82 (2H, d, J=6Hz) E j emp lo 87 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 -fluorofenil) tiófen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [2- ( 4 -piridil) -etansulfonil] -2-piperazincarboxa-mida (78 mg) se obtuvo como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 553 (M - H) ?-RMN (300Mhz, DMSO-d6 d) : 2.78-2.96 (ÍH, m), 3.03-3.12 (ÍH, m) , 3.15- 3.29 (2H, m) , 3.31-3.98 (6H, m), 4.51 (ÍH, s amplio), 7.33 (2H, t, J=8Hz), 7,60 (ÍH, d, J=3Hz), 7.68 (ÍH, d, J=3Hz), 7.72-7.85 (2H, m) , 7.95-8.05 (2H, m) , 8.83 (2H, d, J=6Hz) E j emplo 88 Se obtuvo clorhidrato de ( 2 R ) -N-hi drox i - 1 - ( 5-feniltiofen-2-sulfO-n il) -4- [3- ( 1 -piperidin) propansulfonil] -2-piperazincarbox-amida (115 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 555 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.26-1.42 (2H, m), 1.60-1.82 (5H, m) , 1.98- 2.12 (3H, m) , 2.72-2.91 (3H, m) , 2,98-3.10 (3H, m) , 3.12-3.26 (3H, m), 3.53-3.64 (3H, m) , 3.78-3.80 (2H, m) , 3.87 (ÍH, d, J=12Hz, 4.50 (ÍH, s amplio) , 7.38-7.52 (3H, m) , 7.58-7.64 (ÍH, m) , 7.67-7.72 (ÍH, m) , 7.72-7.79 (2H, m), 9.03 (ÍH, s amplio) E j emplo 89 Se obtuvo ( 2R) - 4 - ( N- e t i 1 amino carboni 1 ) - 1 - [ 5 - (4-f luorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-2-p ipe r a z incarboxamí da (98 mg) como un polvo amorfo sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 455 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 7,78-3.06 (4H, m) , 3.50-3.75 (3H, m), 3.97-4.08 (ÍH, m), 4.26 (1H, s amplio) , 6.35-6.42 (ÍH, m) , 7.32 (2H, t, J=8Hz) , 7.59 (ÍH, d, J=3Hz), 7.67 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.78 (1H, d, J=3Hz) , 7.82 (ÍH, d, J=3Hz) , 8.93 (ÍH, s) E j emplo 90 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) - 1 - [ 5 - ( 4-fluorofenil) iofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [3- ( 3 -p i r idi 1 ) prop ioni 1 ] -2 -p iper az incarboxamida (136 mg ) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 517 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.58-3.08 (4H, m), 3.22-3.95 (3H, m) , 4,02-4.23 (2H, m) , 4.28-4.38 (ÍH, m) , 4.43 (ÍH, s' amplio) 7.33 (2H, t, J=8Hz), 7.55-7.72 (2H, m) , 7.76-7.86 (2H, m) , 7.90-8.00 (ÍH, m) , 8.38-8.50 (ÍH, m), 8.70 (ÍH, d, d-7Hz) , 8.80 (ÍH, s) E j emp lo 91 Se obtuvo Clorhidrato de ( 2R ) - 4 - [ 3 - ( N, N-dietilamino) propansulfonil] -1- [5- (4-fluorofenil) tiopen-2-sulfonil] -N-hidroxi-2-piperacincarbox-amida (40 mg ) en sustancialmente la misma forma como en E j emp lo 5. Masa (ESI) : 561 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) 2.19 ( 6H, t , J=7Hz) , 1.89-2.06 (2H, m), 2.76-2.8E ( ÍH, m) , 2.95-3.28 (ÍH, m) , 3.49-3.80 (3H, m) , 3.88 ( ÍH, d, J=12Hz), 4.49 (ÍH, s amplio), 7.33 (2H, t, J=8Hz, 7.55-7.63 (1H, m), 7.69 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.78-7.86 (2H, m) , 9.01 ( ÍH, s } Ejemplo 92 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R ) - 1 - [ 5 - ( 4 -fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [3- ( 3 -p i r i di 1 ) acr ili 1 ] -2 -p ipera z incarboxamida (120 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5.

Masa (ESI) : 515 (M - H) '•H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.92-3.08 (ÍH, m) , 3.22-3.90 (4H, m) , 4.08-4.20 (ÍH, m) , 4.33-4.52 (2H m) , 7.19-7,36 (2H, m), 7.44-7.85 (6H, m) , 8.18-8.30 (2H, m), 8.88 (2H, s) E j emp lo 93 Se obtuvo (2R) -1- [5- ( 4-f luorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- (Nme tilaminocarbonil) -2 -p ipe r ac incarboxami a (88 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 441 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.44 (3H, d, J=3Hz) , 2.77-2.90 (1H, m) , 2.94-3.07 (ÍH, m) 3.50-3.75 (3H, m) , 4.02 (1H, d, J=12Hz) , 4.25 (ÍH, s amplio), 6.38 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.30 (2H, t, J=8Hz), 7.57 (ÍH, d, J=3Hz), 7.65 (ÍH, d, J=3Hz), 7.72-7.85 (ÍH, m) , 8.92 (ÍH, s) Ejemplo 94 Se obtuvo ( 2R) - 1 -[ 5- 4 - fluorofenil ) tio fen-2 -sulfonil] -N-hidroxi- 4- metoxicarbonil-2-pipera z incaboxamida (85 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 442 (M-H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-ds, d) : 2.80-3.06 (ÍH, m) , 3.11 - 3.23 ( ÍH , m) , 3.51 (3H, m) , 3.55-3.74 (2H, m), 3.78-3,92 (ÍH, m) , 4.05 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.28 (1H, s amplio), 7.32 (2H, t, J=8Hz) , 7.58(1H, d, J=3Hz) , 7.64 (ÍH, d, J=3Hz), 7.73-7.87 (2H, m), 8.94 (ÍH, s) E j empl o 95 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-f luorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- (Npropi laminocarbonil) -2 -p ipe r a z inc arboxamida (100 mg ) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 469 (M-H) ?-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 0.77 (3H, t, J=8Hz) , 1.23-1.40 (2H, m) , 1 2.78-2.96 (3H, m), 3.05 (ÍH, dd, J=3, 8Hz) , 3.52-3.76 (3H, m) , 3.97-4.09 (ÍH, m), 4 27 (ÍH, s amplio) , 6.35-6.46 (ÍH, m) , 7.34 (2H t, J=8Hz) , 7.60 (1H, d, J=3Hz) , 7-69 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.75 - 7.88 ( 2 H , m) , 8.94 ( 1H, s) E j emp lo 96 Se obtuvo ' (2R) - 4 -but i r i 1 - 1 - [ 5- ( 4- fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-2-p ipe r a z incarbo z amí da (102 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 454 (M - H) XH-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 0.80, 0.84 (3H, t, J=8Hz) , 1.32-1.50 (2H, m, 2.03-2.28 (2H, m) , 2,62-2.76 (ÍH, m) , 3.02-3.22 (ÍH, m , 3.42-3 7 2H, m) , 4.04 (1H, d, J=12Hz}, 4.10- 4.39 (2H, m) , 7.32 (2H, t, J=8Hz 7.51-7.84 4H, m) , 8.92, 8.99 ( ÍH, s) E j emp lo 97 Se obtuvo ( 2R) - 4 - ( N, N-dime t i 1 amino -sulfonil) -1- [5- (4-fluorofenil) -tiofen-2-sulfonil] -N-hidr oxi - 2 -p ipe r a z incarboxamida (155 mg ) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 5 Masa (ESI) : 491 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 2.60-2.78 (2H, m) , 2.72 (6H, m) , 3.35-3.52 (2H, m) 3.92-4.12 (2H, m) , 4.59 (ÍH, s amplio) , 7.14 (2H, t J=8Hz) , 7,23 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.52-7.61 {3H, m) Ejemplo 98 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil ) tiof en-2-sul fonil] - 4 -me tansul fonil -N-hidroxi -2 -p iper a z incar.boxami da (296 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 478, 484 (M - H} ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d:) 2.74-2.85 (ÍH, m) , 2.87 (3H, s), 3 , QO (ÍH, dd, J=4r 1 Hz) , 3,52(1H, d, J=8Hz) , 3.70-3.86 (3H, m) , 4.49-1H, s), 7.54 (2H, d, J=8Hz), 7.60 - 7.71 ~ ( 4 H , m) , 7.77 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s) E j emplo 99 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-metoxif enil ) tiof en-2-sulfonil ] -4-metansultonil-N-hidroxi-2-p ipe r a z incarboxamida (252 mg) en sus tanc i a lmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 474 (M - H] ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.70-2.81 (ÍH, m) , 2.85" (3R, s) , 2,99 (ÍH, dd, 3 = 4, 13Hz) , 3.50-3.60 (ÍH, m) , 3.70-3.82 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.46 (ÍH, s) , 7.03 (ÍH, d, J=9Hz), 7.49(1H, d, J=4Hz) , 7.55(1H, d, J=4Hz) , 7.70 '(ÍH, d, J=9Hz ) , 9.00 ( ÍH, s ) E j emplo 100 Se obtuvo (2R) -1- ( 5-f eni 11 io f en- 2 - s ul f onil ) -4- [3- (4-morpholinocarbonil) propan] sulfonil-N-hidroxi-2 -pipe raz incarboxamida (110 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 585 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.75-1.88 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=10Hzj, 2.73-2.87 (ÍH, m), 2.99-3.19 (2H, m), 3.35-3.45 (4H, m) , 3.48-3.60 (6H, m), 3.62-3.90 (3H, m) 4.46-4.51 (ÍH, m) , 7.39-7.52 (3H, m) , 7.60-7.80 (5H, m), 8.99 (ÍH, s) Ejemplo 101 Se obtuvo ( 2R) -1- ( 5-f enilt iof en-2-sulf onil ) -4- ( 3-carbamoilpropan) -sulfonil-N-hidroxi-2-p ipe r a z incarboxamida (25 mg) en sustancialmente el mismo forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 530 (M - H} ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.72-1.86 (2H, m), 2.15-2H, t, J=9Hz), 2.55 (2H, d, J=7Hz) , 2.72-2,85 (2H, m) ' 2.99-3.08 (2H, m) , 3.52-3.60 (ÍH, m), 3.69-3.90 (2H, m) , 4.45-4.49 (ÍH, m) , 7.39-7.49 (3H, m), 7.60 (ÍH, d, J= 4Hz), 7.59 (ÍH, d, J= 4Hz), 7.71-7.80 (2H, m) , 8.96 (ÍH, amp lio) Ejemplo 102 Se obtuvo ( 2R) -1- ( 5-f enilt iof en-2-sulf onil ) -4- [3- (N-metilcarbamail) propan] -sulfonil-N-hidroxi-2-piperaz incarboxamida (105 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 529 (M - H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.72-1.84 (2H, m), 2.14 (2H, t, J=9Hz) , 2.52 (3H, d, J=6Hz) , 2.73-2.85 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m}, 3.57(1H, d, J=13Hzl, 3.65-3.88 (3H, m) , 4.46 (ÍH, s amplio) , 7.38-7.49 (3H, m), 7.59 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.71-7.76 (2H, m) , 8.95 ( ÍH, s "amplio) Ejemplo 103 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 -me t i lp eni 1 ) t io f en- 2 -sulfonil] -4~etansulfonil-N-hidroxi-2-pipe r a z incarboxamida (166 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. " Masa (ESI-) : 458 (M - H) XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.34 (3H, s), 2.62-2.81 (ÍH, m) , 2.86 (3H, s), 2.98 (ÍH, dd, J=4, 13Hz), 3.50-3.60 (ÍH, m) , 3.71-3.85 (3H, m), 4.46 (ÍH, s), 7.28 (ÍH, d, J=llHz), 7.53 (lh, d, J=4Hz), 7.54(1H, d, d=4Hz), 7.57 (1H, d, J=9Hz), 8.97 (ÍH, s) E j emplo 104 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-f luorofenil) tiofen-2-sulfonil] -4- (lpropansul-fonil) -N-hidroxi-2-p iner a z incarboxamida (72 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 490 (N - H) '•H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 0.91 (3H, t, J=7Hz) , 1.53-1.69 (2H, m) , 2.72-2.85 (ÍH, m) 2.91-3.02 (3H, m), 3.25-3.40 (ÍH, m) , 3.49-3.85 (3H, m), 4.44 (1H, s) , 4.85-4.90 (ÍH, m) , 7.30 (2H, dd, J=ll, 11Hz), 7.57 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.53-7.66 (2H, m), 7.73-7.82 (2, m) , 8.91-8.99 (ÍH, m) E j emp lo 105 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-nitrof enil ) tiof en-2-sulfonil] -4- (1 -propansul- fonil) -N-hidroxi-2-piperazincarboxamida (125 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 489 (M - H) '•H-RMN (300MHz~ DMSO-d6, d ) : 1.53-1.69 (2H, m), 2.72-2.85 (ÍH, m), 2.91-3.02 (3H, m) , 3.25-3.40 (ÍH, m), 3.49-3.85 (3H, m) 4.44 (ÍH, s), 4.85-4.90 (ÍH, m), 7.30 (2H, dd, J=ll, 11Hz) , 7.57 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.53-7.66 (2H, m) , 7.73-7.82 (2H, m) , 8.91-8.99 (ÍH, m) E j emp lo 106 Se obtuvo ( 2R) -N-Hidroxi- 1 -( 5- feniltio fen-2 -sulfonil) -4- [2- (2-piridil) etansulfonil] -2-pipera z incarboxamida (89 mg) como cristales en sus tanci alment e la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 535 (M - H) p.f.: 170-174°C ?-RMR (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.70-2.95 (ÍH, m), 2.97-3.13 (3H, m), 3.25- 3.53 (2H, m) , 3.54-3.80 (3H, m), 3.87 81H, d, J=12Hz), 4.47 (ÍH, s amplio), 7.24 (ÍH, dd, J=4Hz, 6Hz) , 7.34 (ÍH, d, J=6Hz), 7.37-7.52 (3H, m) , 7.61(1H, d, J=2Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=2Hz), 7.71-7.78 (3H, m) , 8.46 (ÍH, d, J=4Hz) Ejemplo 107 Se obtuvo clorhidrato de (2R)-l-[5-(4 fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [3- ( 1 -piperidin) propansulfonil] -2-piperazincarbox-amida (135 mg} como polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 573 (M - H) XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.25-2.45 (2H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.73-2.93 (3H, m) , 2.97-3.10 (3H, m) , 3.10-3.30 (3H, m) , 3.59 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.65-3.80 (2H, m) , 3,86 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.49 (ÍH, s) , 7.33 (2H, ti J=8Hz) , 7.59 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=2Hz}, 7.82 (2H, dd, J=4, 8Hz) E j emplo 108 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-f luorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [ (N-fenil) aminacarbonil] -2 -p ipe ira z inc arboxamida como cristales en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 503 (M - H) p.f. : 187-188°C '-H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 3.05 (ÍH, m) , 3.17 (ÍH, dd, J=3, 12Hz) , 3.60-3.80 (2H, m) , 3. 94 (ÍH, d, J-12Hz) , 4.69 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.33 (ÍH, m) , 6.91 (1H, t, J=6Hz) , 7.18 (2H, t, J=8Hz) , 7.30(2H, t, J-6Hz) , 7.36 (2H, d, J=6Kz) , 7.58 (ÍH, d, J= 2Hz) , 7.69 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.78 (2H, dd, J=4, 8Hz) , 8.47 (ÍH, s) , 8, 95-1H, s] E j emplo 109 Se obtuvo (2R) -4- [ ( N- c i c 1 o hex i 1 ) - ' aminacarbonil] -1- [5- (4-f luorofenil) tiofen-2-sul fonil ] -N-hidroxi-2 -pipe raz incarboxamida (117 mg) como cristales en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. p.f. : 111-123°C Masa (ESI-) : 509 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 0.90-1.25 (5H, m) , 1.43-1.74 (5H, m) , 2.84 (ÍH, m) , 3.04 (ÍH, dd, J=2 , 12Hz) , 3.17-3.35 (ÍH, m) , 3.50-3.74 (3H, m) , 3.98 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.24 (ÍH. s) , 6.07 (1H, d, J=6Hz) , 7.32 (2H, t, J=8Hz) , 7.58 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.80 (2H, dd, J=4 , 8Hz ) , 8.93 ( ÍH, s ) E j emplo 110 Se obtuvo ( 2R ) - 4 -e t oxi carboni 1 - 1 - [ 5 - ( 4 -fluoro fenil) tio fen-2 -sulfonil] -N-hidroxi-2-piperaz incarbo zamida (85 mg) en sustancialmente la misma forma en Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 456 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMS0-d6 d) : 1.13 (3H. t, J=6Hz), 2.94(1H, m) , 3.18 (ÍH, dd, J= 2 y 12Hz) , 3.75 (2H, m) , 3,75-3.95 (1H, m), 3.94(2H, c, J=6Hz) , 4.07 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.26 (ÍH, s) , 7.33 (2H, t, J=8Hz), 7.58 (ÍH, d, J=2Hz), 7.61 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.81 (2H, dd, J=4, 8Hz), 8.93 (ÍH, s) E j empl o 111 Se obtuvo ( 2R) -4-dimet i lcarbamoil- 1 - [ 5- ( 4-fluorofenil) tio fen-2- sulfonil] -N-hidroxi-2-piper a z incarboxamida (85 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 455 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 2.65 (6H, s") 2.80-2.75 (ÍH, m) , 2.89 (ÍH, dd, J=2, 12Hz) , 3.30-3.50 (ÍH, m), 3.57-3.95 (3H, m) , 4.34 (ÍH, s amplio), 7.33 (2H, t, J=8Hz) , 7.58 (ÍH, d, d=2Hz) , 7.65 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.81 (2H, dd, J=4, 8Hz), 8.91 (ÍH, s amplio) E j emplo 112 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 2-2 luoro fenil ) tio fen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N-hidroxi-2-p iper a z incarboxamida (291 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.73 (ÍH, dt, J=6, 14Hz), 2.85 (3H, s, 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz), 3.53 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.67-3,86 (3H, m) , 4.46-4.51 (ÍH, m), 7.34 (ÍH, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.65-7.74 (2H, m) , 7.92 (ÍH, t, J=8Hz), 7.49 (ÍH, t, J=8Hz) 7.65-7.74 (2H, m), 7.92 (ÍH, t, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s amp lio) . Masa (ESI ) : 462 (M-l ) Ejemplo 113 Se obtuvo ( 2R ) -N-hidroxi - 4 -me tansul fonil- 1 - ( 4-feniltltiazol-2-sulfonil } -2-píperazincarboxamida (88 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 5. Masa (ESI) : 445 (M - 1 ) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.72-2.88 (4H, m), 2.85 (3H, s) , 3.05 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.58 (ÍH, d, J=14Hz), 3071-3.40 (3H, m) , 4.55-4.61 (ÍH, m) , 7.39-7.53 (3H, m) , 8.00 (ÍH, d, J=8Hz), 8.54 (ÍH, s) , 9.00 (ÍH, s amplio) E j empl o 114 Se obtuvo ( 2R) - 4- ( 2 -benz i loxi carboni 1 -aminoetansulfonil) -N-hidroxi- (5-feniltiofen-2-sul foni 1 )- 2 -piperaz incarboxamida (38 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5 Masa (ESI) : 607 (M-l) '"H-RMN (300MHz, DMSO-d6 d) : 2.70-2.90 (3H, m), 3.05 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.12-3.20 (2H, m), 3.57(1H, d, J=14Hz}, 3.64-3.78 (2H, m) , 3.83(1H, d, J=14Hz) , 4,42-4,50 (ÍH, m), 4.90-4.98 ( ÍH, m), 5.02 (2H, s) , 7.28-7.51 (8H, m), 7.60 (ÍH, d, J=3Hz), 7.68 (ÍH, d, J=3Hz), 7.74 (2H,-d, J=8Hz), 8.98 (ÍH, s amplio) E j emplo 115 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R ) -N-hi droxi- 1 -(5-feniltiofen-2-sulfonil}-4-[3-(l,2,4-triazolil-3-tio ) propansul fonil ]- 2 -pipe r a z incarboxaida (78 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 571 (M - 1 ) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 d) : 1.92-2.05 (2H, m) , 2.71-2.87 (ÍH, m), 3.02 {ÍH, dd, J=6, 14Hz), 3.08-3.17 (4H, m) , 3.50-3.60 (ÍH, m) , 3.60-3.90 (3H, m) , 4.43-4.50 (ÍH, m), 7.39- 7.51 (3H, m) , 7.61 (ÍH, d, J=3Hz), 7.70 (1H, d, J=3Hz) , 7.76(2H, d, J=8Hz), 8.43 (ÍH, s amplio) E j emp lo 116 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi - 1 - [ 5- ( 3-isoxazolil) tiofen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-2-p ipe r a z incarboxami da (259 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 435 (M-l ) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d5, d) : 2.76 (ÍH, dt, J=6, 14Hz), 2.87 (3H, s) , 3,01 (ÍH, dd, J=6, 14Hz), 3.54 (ÍH, d, J=14Hz), 3.65-3.85 (3H, m) , 4.46-4.54 (ÍH, m) , 7.12 (ÍH, s) , 7.75 (1H, d, J=3Hz) , 7.79 (ÍH, d, J=3Hz) , 8.76 (ÍH s) , 9.00 ( 1 H , s amp lio) E j emp lo 117 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi- 4 -me tansul foni 1 - 1 - [5- (4-trifluorometilfenil) -tiofen-2-sulfonil] - 2 -p ipe a z inc arboxamida (164 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5 Masa (ESI) : 512 (M - 1 ) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 6.69-2.82 ( ÍH, m) 2.86 3H, 3.00 ÍH, dd, J=6, 14Hz), 3.53 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.66-3.85 (3H, m) , 4.45-4.51 (ÍH, m), 7.73 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.78 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.84 (2H, d, J=8Hz) , 7.99 (2H, d, J=8Hz), 9.00 (ÍH, s amplio) E j emplo 118 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi- 4-me tansul foni 1- 1 -{5- [3, 4- (metilenedioxi) -fenil] tiofen-2-sulfonil}-2-piperaz incarboxamida (215 mg } en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 488 (M-l) XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d ) : 2.67-2.79 (ÍH, m), 2.86(3H, s) , 2.98 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.52 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.6 3.76 (2H, m) , 3.81 (ÍH, d, J=14Hz) , 4.42-4.4. ( ÍH, m) , 6.10 (2H, s) , 7,00 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.23(1H, d, J=8Hz), 7.48 (ÍH, s) , 7.50 (ÍH, d, J=3Hz), 7.63 (ÍH, d, J=3Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) Ejemplo 119 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - [ 5- ( 4 - e toxif eni } t io f en-2 -sulfonill]-4-metansulfonil-N-hidroxi-2-piperazin-carboxamida (128 mg) en sus t anc ialmen t e la misma forma como en el Ejemplo 5. '"H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d ) 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.68-2.80 (ÍH, m) , 2.86 (3H, s) , 2.9.6 (ÍH, dd, J=4, 13Hz), 3.51 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.69-3.76 (2H, m) , 3.80 (ÍH, d, J=12Hz), 4.07 (2H, c, J= 7Hz), 4.43 (lh, s) , 7.00 (2H, d, J=8Hz) , 7.44 (ÍH, d, J= 4Hz) , 7.63 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=8Hz) , 8.99 (ÍH, s amplio) Ejemplo 120 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-cianof enil) tiof en-2-sulfonil ] -N-hidroxi-4-metansulfonil-2-piperazin-carboxamida (203 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 469 (M - 1 ) '-H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.70-2.81 (ÍH, m) , 2.87 (3H, s) , 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.55(1H, d, J=14Hz) , 3.70-3.86 (3H, , m) , 4.45-4.51 (ÍH, m) , 7.72 (ÍH, d, J=3Hz}, 7.81 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.97 (4H, s) , 9.00 (ÍH, s amplio) E j emp lo 121 Se ob-tuvo ( 2R ) - 1 - [ 5- ( 4 - c i anome t i 1 f eni 1 ) t io -fen-2 -sul fonill-N-hidroxi- 4 -me tansul foni 1-2 -piperaz incarboxamida (146 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 483 (M-l) XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6,d) : 2.68-2.80 (ÍH, m) , 2.86 (3H, s) , 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.53 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.70-3.77 (2H, m) , 3.81 (ÍH, d, J=14Hz}, 4.12 (2H, s) , 4.44-4.50 (ÍH, m) , 7.46 (2H, d, J=8Rz), 7.63 (ÍH, d, J=3Hz), 7.68 (ÍH, d, J=3Hz), 7.79 (2H, d, J=8Hz), 9.00(1H, s ampl i o ) Ejemplo 122 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - [ 5- ( 4 - ace t ox ime t i 1 -fenil) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi-4-metansulfonil-2 -p ipe r a z incarboxamida (36 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 516 (M - 1 ) ?-RMN (300MHz, DMSO-d5, d) : 2.10 (3H, s), 2.68-2.80 (ÍH, m), 2.87 (3H, s) , 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz), 3.49-3.59 (ÍH, m) , 3.70-3.85 (3H, m), 4.43 - 4.50 ( 1 H , m), 5.11 (2H, s), 7.46 (2H, d, J=8Hz}, 7.62 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=3Hz), 7.76 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) Ejemplo 123 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5- ( 3 - f luoro- 4 -me toxi-fenil) tiof en-2-sulfonil] -4-m tansulfonil-N-hidroxi- 2 -p ipe r a z incarboxamida (315 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 492 (M - H) XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.68-2.80 (ÍH, m), 2.85 (3H, s), 2.92-3.02 (ÍH, m) , 3.53 (1H, d, J=12Hz), 3.70-3.78 (2H, m), 3.81 (ÍH, d, J= 12Hz), 3.89 (3H, s) , 4.44 (ÍH, s), 7.25 (ÍH, dd, J=ll, 11Hz), 7.48-7.59 (2H, m) , 7.65 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.70 (ÍH, d, J=llHz), 9.01 (ÍH, s) E j emplo 124 Se obtuvo ( 2R) -N-hidrox i - 4 -me t ansul foni 1 - 1 -[5- (3-metoxifenil) tiofen-2-sulfonil] -2 -piperaz incarboxamida (239 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 474 (M-l) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d ) : 2.69-2.80 (ÍH, m), 2.87 (3H, s) , 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.53 (ÍH, d, d=14Hz), 3.70 3.81 (3H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.45-4.50 (ÍH, m), 7.00 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.30 (ÍH, d, J=8Hz), 7.40 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.73 (ÍH, d, J=3Hz), 7.78 (ÍH, d, J=3Hz), 9.00 (ÍH, s amp lio) E j emplo 125 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 -dimet i laminosul fonil-fenil) tiofen-2- sul fonil] -N-hidroxi -4-metansulfonil-2 -p ipe raz incarboxamida (264 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5.

Masa (ESI) : 551 (M-l) ?-RMN (300MHz, DMSO-D6, d) : 2.64 (6H, s), 2.71-2.82 (ÍH, m), 2.88 (3H, s) , 3.00(1H, dd, J=6, 14Hz), 3.56 (ÍH, d, J=14Hz), 3.71-3.87 (3H, m) , 4.47-4.51 (ÍH, m), 7.72 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.79-7.86 (3H, m), 8.03 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 ( ÍH , s amp lio) E j emp lo 126 Se obtuvo ( 2R ) -N-hidroxi - 1 -[ 5 -( 4 -metansulfoniloxifenil) tiofen-2-s ui fonil] - 4 -me t ansul foni 1 - 2 -p iper a z incarboxami da (241 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 538 (M-l) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.68-2.80 (ÍH, m) , 2.86 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J=6, 14Hz) , 3.43(3H, s), 3.53 (ÍH, d, J=14Hz), 3.68-3.84 (3H, m), 4.45-4.50 (ÍH, m), 7.46 (2H, d, J=8Hz) , 7.63 (ÍH, d, J=3Hz), 7.70 (ÍH, d, J=3Hz), 7.88 (2H, d, J=8Hz), 9.00 (ÍH, s) E j emplo 127 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 2 , 4-dif luorof enil ) tio-fen-2-sulfonil ] -N-hidroxi-4-metansulfonil-2-pipera z incarboxamida (251 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 480 (M-l) ?-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 2.68-2.80 (ÍH, m), 2.88 (3H, s), 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.53 (ÍH, d, J=14Hz), 3.67-3.90 (3H, m) , 4.47-4.51 (ÍH, m), 7.22-7.30 (ÍH, m) , 7.45-7.50 (ÍH, m) , 7.67 (ÍH, d, J=3Hz], 7.72 (ÍH, d, J=3Hz), 7.94-8.04 (ÍH, m) , 9.00 (ÍH, s amplio) E j emplo 128 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - [ 5- ( 4 - ci anome t oxi f eni 1 ) -tiofen-2-sulfonil]-N-hidroxi-4-metansulfonil-2-p ipera z inc arboxami da (69 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa ( ESI ) : 499 (M-l ) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, d ) : 2.67-2.80 (ÍH, m), 2.86 (3H, s) , 3.98 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.52 (ÍH, d, J=14Hz), 3.69-3.88 (3H, m) , 4.43-4.50 (ÍH, m), 5.26 (2H, s) , 7.12 (2H, d, J=8Hz], 7.54 (ÍH, d, J=3Hz), 7.67 (1H, d, J=3Hz) , 7.77 (2H, d, J=8Hz), 9.00 (ÍH, s amplio) E j emplo 129 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi- 4 -me tansul foni 1- 1 -[5- (4-metoxicarbonilfenil) -tiofen-2-sulfonil] - 2 -p ipe r a z inc arboxamida (175 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 502 (M-l) '-H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.69-2.83 ( ÍH, m) , 2.88 (3H, s) , 3.00 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.54 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.70-3.86 (3H, m) , 3.90 (3H, s) , 4.45-4.52 (ÍH, m) , 7.71 (1H, d, J=3Hz) , 7.78 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.92 (2H, d, J=8Hz) , 8.05 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) E j emplo 130 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-bif enilil ) tiof eno-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N-hidroxi-2-piperazin-carboxamida (233 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 520 (M - H) ?-NHR (300MHz, DMS0-d5, d ) 2.71-2.82 (ÍH, m) , 2.87 (3H, s) , 2.99 (ÍH, dd, J=4, 8Hz) , 3.52 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.70-3.77 (2H, m) , 3.80 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.48 (1H, s) , 7.41 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.48 (ÍH, dd, J=8, 8Hz) , 7.62-7.85 (6H, m) E j emplo 131 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-piridil ) tiof en-2-sulfonil]-4-metansulfonil-N-hidroxi-2-piperazin-carboxamida (225 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 486 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.74-2.86 (ÍH, m), 2.85 (3H, s), 3.03-3.09 (ÍH, m) , 3.58 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.69-3.90 (2H, m) , 4.56 (ÍH, s) , 7.84 (ÍH, d, J=4Hz), 8.25 (ÍH, d, J=4Hz) , 8.36 (2H, d, J=8Hz), 8.94 (ÍH, d, J=8Hz) E j emp lo 132 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - [ 5- ( 2 , 3 -dihi drobenz o- f ur an-5-il) tiofen-2-sulfonil] -4-metansulfonil-N-hidroxi-2-p ipe ra z inc arboxami da (191 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 486 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.70-2.83 (2H, m), 2.87 (3H, s) , 2.96 (ÍH, dd, J=4, 8Hz), 3.23 (2H, t, J=10Hz), 3.53 (ÍH, d, J=12Hz), 3.70-3.77 (2H, m) , 3.81 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.43 (ÍH, s) , 4.59 (2H, t, J=10Hz) , 6.82 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.47(1H, d, J=8Hz) , 7.62 (ÍH, d, J=8Hz), 7.63 (ÍH, s) , 8.97 (ÍH, s amp lio) E j empl o 133 _ Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-f enoxif enil ) tiof en-2-sulfonill-4-metansulfonil-N-hidroxi-2-piperazin-carboxamida (250 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 536 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.68-2.80 (2H, m) , 2.86 (3H, s) , 2.98 (ÍH, (dd, J=5, 13Hz) , 3.53 (ÍH, d, d=13Hz) , 3.70-3.77 (2H, m) , 3.81 (2H, d, J=12Hz) , 4.22 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.47 (ÍH, s amplio) , 7.03-7.09 (4H, m) , 7.20 (ÍH, dd, J=8, 8Hz) , 7.42 (2H, dd, J=8, 8Hz) , 7.52 (1H, d, J= 4Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.77 (2H, d, J=8Hz) , 8.99 ( ÍH, s ) Ejemplo 134 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 5--metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4-me t ansul foni 1 - 2 -piper a z incarboxami da (84 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 450 (M - 1 ) XH-RMN (300MHz, DMS0-d6, d ) : 2.59 (3H, s) , 2.68-2.80 (ÍH, m) , 2.88 (3H, s) , 2.98-3.06 (ÍH, m) , 3.50-3.59 (ÍH, m) , 3.68-3.85 (3H, m) , 4.48-4.52 (ÍH, m) , 7.72-7.75 (ÍH, m), 7.78-7.82 (ÍH, m) , 8.97 (ÍH, s amplio) E j emplo 135 Se obtuvo ( 2R ) - 1 - [ 5- ( 5 - feni 1 - 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2-il) tio fen- 2 -sul fonil] -N-hidroxi- 4-me tansul foni 1- 2 -piperaz incarboxamida (137 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 512 (M - 1 ) ?-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.70-2.83 (ÍH, m), 2.88 (3H, s) , 3.04 (ÍN, dd, J=6, 14Hz) , 3.57 (ÍH, d, J=14Hz), 3.68-3.90 (3H, m) , 4.51-4.56 (ÍH, m), 7 , 60 - 7.72 ( 3 H , m) , 7.84 (ÍH, d, J=3Hz), 8.01 (ÍH, d, J=3Hz), 8.13 (H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) E j emplo 136 Se obtuvo ( 2R) -N-hidrox i - 4 -me t ansu 1 foni 1 - 1 - [5- (2-tiazolil) tiof en-2-sulfonil] -2-piperazin-carboxamida (93 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 451 (M-l ) ?-RMN (300MHz, DMSO-de, d) 2.68-2.82 (ÍH, m), 2.88 (3H, s) , 3.02 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.64 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.70-3.87 (3h, m) , 4.47-4.51 (ÍH, m) , 7.67 (1H, d, J=3Hz) , 7.74 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.90 (ÍH, d, J= 2Hz) , 7.93 (ÍH, d, J=2Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) E j emp lo 137 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi- 4 -me tansul foni 1- 1 - [5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol-2-sulfonil] -2-pipera-z incarboxamida (71 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 446 (M - 1) ?-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.82-2.95 (4H, m), 3.17(1H, dd, J=6, 14Hz) , 3.61 (ÍH, d, J=14Hz), 3.73 (ÍH, dt, J=6, 14Hz) , 3.88-4.01 (2H, m), 4.58-4.63 (ÍH, m), 7.69-7.70 (3H, m) , 8.10 (2H, d, J=8Hz), 9.05 (ÍH, s amplio) Ejemplo 138 Se obtuvo ( 2R) -N-h idroxi - 4 -me t ansul foni 1 - 1 - [4- (tiofen-2-il) -benzenesulfonil] -2-piperazin-carboxamida (166 mg) como cristales en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. p.f.: 201-202°C Masa (ESI-) : 444 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.66 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 2.83 (3H, s) , 2.93 (ÍH, dd, J=2, 11Hz), 3.49 (ÍH, d, J=llHz), 3.63 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.70-3.85 (2H, m) , 4.46 (ÍH, s amplio), 7.21 (ÍH, t, J=2Hz) , 7.67-7.77 (2H, m) , 7.81 (2H, d, J=8Hz), 7.88 (2H, d, J=8Hz) , 8.97 (ÍH, s) E j emplo 139 Se obtuvo ( 2R) -N-hidrox i - 4 - [ 5 - ( i soxas o 1- 3 -il) tiofen-2 -sul fonil] -1- (5-feniltiofen- -sulfonil) - 2 -p ipe raz incarboxamida (153 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. p.f.: 204 °C Masa (ESI- ) : 579 (M - H} ?-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.12-2.28 (ÍH, m) , 2.38 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.48-3.59 (ÍH, d, J=14Hz), 3.62-3.78 (ÍH, m) , 3.80- 4.01 (2H, m) , 4.58-4.62 (ÍH, m), 6.95 (ÍH, s), 7.34- 7.42 (3H, m) , 7.45 (ÍH, d, J=6Hz) , 7.52-7.78 (5H, m) , 8.72 (ÍH, s), 9.08 (ÍH, s amplio) E j emplo 140 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi - 1 - ( 5-f eniltiof en-2-sulfonil) -4- (1-piperidinsulfonil) -2-piperazin-carboxamida (126 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 513 (M - H) '-H-NMR (300MHz, DMSO-de, d) : 1.24-1.48 (6H, m}, 2.48-2.62 (ÍH, m) , 2,73 (ÍH, dd, J=3, 12Hz), 2.94-3.08 (4H, m) , 3.37-3.98 (ÍH, m) , 3.52-3.97 (3H, m) , 4.49 (ÍH, s amplio), 7.38-7.52 (3H, m), 7.58-7.68 (ÍH, m), 7.72-7.80 (3H, m) , 8.98 ( ÍH, s amplio ) E j emplo 141 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi- 4 - (N-met ilpropi 1-aminosulfonil) -1- (5-feniltiofen-2-sultonil) - 2 -p iper a z incarboxami da (140 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 501 (M - H) XH-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 0.78 (3H, t, J=8Hz) , 1.37-1.50 (2H, m) , 2,52-2.70 (ÍH, m), 2.16 (3H, s) , 2.78 (ÍH, dd, J=4, 12Hz), 3.00 (2H. t, J=8Hz) 3.30-3.45 (ÍH, m), 3.56- 3.97 (3H, m) , 4.48 (ÍH, s amplio), 7.38-7.52 (3H, m) , 7.59-7.67 (ÍH, m) , 7.70-7.79 (3H, m) , 8.97 (ÍH, s) Ejemplo 142 Se obtuvo ( 2R) -4- (N, N-dime tilaminosul fonil ) -N-hidroxi-1- (5-feniltiof en-2-sulfonil) - 2 -p iper a z incarboxamida (124 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 473 (M - H) '-H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.62-2.74 (ÍH, m), 2.68 (6H, s) , 2.82-2.91 (1H, m) , 3.39-3,49 (ÍH, m), 3.60-3.82 (3H, ), 4.46 (ÍH, s amplio) , 7.38-7.52 (3H, m) , 7.58-7.65 (ÍH, m) , 7.68-7.78 (3H, m) , 8.97 (ÍH, s) E j emp lo 143 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi- 1 -( 5 - feni 1 tio fen- 2 -sulfonil) -4- [3- (tiazolil-2-tio) propansulfonil] - 2 -pip er a z incarboxami da [109 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 587 (M - H) '"H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.03 (2H, m) , 2.80 (ÍH, dt, J= 2, ' 11Hz) , 3.02 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.15 (2H, t, J=4Hz) , 3.25 (2H, t, J=4Hz) , 3.56 (1H, d, J=llHz), 3.60-3.80 (2H, m) , 3.84 (ÍH, d, J=llHz) , 4.47 (ÍH, s amplio) , 7.38-7.53 (3H, m) , 7.62 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.65- 7.7 O ( 2 H , H) , 7.71-7.79 (3H, m) Ejemplo 144 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) -N-hi dr ox i - 4 - [3- (4-metil-l, 2, 4-triazolil-3-tio) -propansulfo-nil] -1- (5-f eniltiofen-2-sulfonil) -2-piperazin-carboxamida (91 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 5. Masa (ESI-) : 585 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.00 (2H, m) , 2.80 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.03 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.10-3.24 (4H, m) , 3.56 (ÍH, d, d=HHz) , 3.60 (3H, s) , 3.64-3.80 (2H, m) 3.85 (ÍH, d, J=llHz) , 4.48 (ÍH, s amplio}, 7.38-7.53 (3H, m) , 7.63 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.69 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.71-7.79 (2H, m) , 8.98 ( ÍH, s) E j empl o 145 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) -N-hi drox i- 4 - [3- (imidazolil-2-tio)propansulfonil] -1- (5-fenil tio fen- 2 -sul fonil) -2 -piperaz incarboxamida (90 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 5. Masa (ESI-) : 570 (M - H) XH-RMN (300 MHz, DMSO-d5, d) : 1.86 (2H, m) , 2.81 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.04 (ÍH, dd, J = 2, 11Hz) , 3.15 (2H, t, J=4Hz) , 3.23 (2H, t, J=4Hz) , 3.30-3.70 (ÍH, traslapado con H20) , 3.65-3.80 (2H, m) , 3.84 (ÍH, d, J=llHz) , 4.48 (ÍH, s amplio) , 7.38-7.50 (3H, m) , 7.63 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.68 (1H, d, J=2Hz) , 7.70-7.79 (4H, m) E j emplo 146 Se obtuvo ( 2R) -N-hidrox i- 4 -me toxicarboni 1 - 1 - ( 5-feniltiofen-2-sulfonil ) -2-piperazincarbo-xamida (110 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 424 (M - H) '-H-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.85-3.07 (ÍH, m) , 3.12-3.25 (1H, m) , 3.52 (3H, s) , 3.56-3.93 (3H, m) , 4.01-4.11 (ÍH, m) , 4.29 (ÍH, s amplio) 7.36-7.52 (3H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=8Hz), 8.95 (ÍH, s amplio) Ejemplo 147 Se obtuvo ( 2R) - 4 - e t i 1 amino carboni 1 -N-hidroxi-1- (5-f eniltiof en-2-sulfonil) -2-piperazin-carboxamida (108 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5.

Masa (ESI-) : 437 (M - H) '-H-RMN (300Hz, DMSO-de, d) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 2.76-3.10 (4H, m) , 3.50-3.78 (3H, m), 3.95-4.08 (ÍH, m) , 4.28 (ÍH, s amplio) 6.35-6.47 (ÍH, m) , 7.35-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=3Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=3Hz), 7.75 (2H, d, J=8Hz .93 ( ÍH , s ampl io Ejemplo 148 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R ) - 1 - [ 5 - ( 4 -fluorofenil). tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [ 3 -(1, 2, 4-trizolil-3-tio) propansulfonil] -2-piperazin-carboxamida (102 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 569 (M - H) ?-RMN (300MHz, DMS0-de, d) : 1.99 (2H, m) , 2.79 {ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.03 (ÍH, dd, J=2, 11Hz), 3.05-3.20 (4H, m), 3.55 (ÍH, d, J=llHz), 3.60-3.70 (2H, m) , 3.84 (ÍH, d, J=llHz), 4.46 (ÍH, s amplio), 7.33 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.68 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.80 (2H, dd, J=4, 8Hz ) 8.45 ( ÍH, s ) E j emplo 149 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) - 1 - [ 5 - ( 4 -fluorofenil) tiofen-2-sulfonill-N-hidroxi-4- [3- ( 4 -metil-1, 2, 4-triazolil-3-tio)propansulfonill-2-piperaz incarboxamida (88 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 603 (M -. H) XH-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.93-2.08 (2H, m), 2.72-2.88 (ÍH, m), 3.03 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.10-3.25 (4H, m) , 3.48-3.90 (4H, m) , 3.62 (3H, s), 4.48 (ÍH, s amplio) , 7.33 (2H, t, J=8Hz) , 7.60 (ÍH, d, J=4Hz)., 7.69 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.77-7.86 (2H, m) , 8.98 (ÍH, s) E j emp lo 150 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R ) - 1 - [ 5 - ( 4 -f Luorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [ 3 - ( imidazolil-2-tio~propanesulfonil ] -2-piperazin-carboxamida (73 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-} : 588 (M - H) '-H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.87 (2H, m) , 2.82 (ÍH, dt , J=2, 11Hz) , 3.04 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.17 (2H, t, J= 4Hz), 3.25 (2H, t, J=4Hz) , 3.50-3.90 (4H, m), 4.48 (ÍH, s) , 7.34 (2H, t, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=2Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=2Hz), 7.73 (2H, s), 7.82 (2H, dd, J=4, 8Hz) E j emp lo 151 Se obtuvo clorhidrato de (2R)-4-[3- (bencimidazolil-2-tio) propansulfonil] -1- [5- ( 4 -fluoro fenil) tiofen-2- sul fonil] -N-hidroxi-2-p iper a z incarboxamida (79 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 638 (M-H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 2.08 (2H, m) , 2.83 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.06 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.23 (2H, t, J=4Hz) , 3.44 (2H, t, J=4Hz) , 3.58 (ÍH, d, J=llHz) , 3.64-3-80 (2H, m) , 3.85 (ÍH, d, J=llHz), 4.47 (ÍH, s) , 7.25-7.37 (4H, m) , 7.54-7.63 (2H, m), 7.66 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.80 (2H, dd, J=4, 8Hz) E j emplo 152 Se obtuvo (2R) -1- [5- (fluorofenil) tiof en-2-sul fonil] -N-hidroxi- 4- (piridina- 3 -sulfonil) -2 -pipe r a z incarboxamida (110 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 525 (M-H) 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 1.98-2.12 (1H, m) , 1.98-2.11 (ÍH, m), 2.20-2.31 (ÍH, m), 3.65-3.85 (2H, m), 3.96 (ÍH, dm J=15Hz) , 4.49-4.56 (ÍH, m) , 7.35 (2H, t, J=8Hz) , 7.44 (ÍH, d, J=5Hz) , 7.47-7.54 (ÍH, m) , 7.62 (ÍH, d, J=5Hz) , 7.71 (ÍH, d, J=5Hz) , 5.73 (ÍH, d, J=5Hz), 8.01 (ÍH, m) , 8.62 (ÍH, d, J=5Hz), 8.78 (ÍH, s amp lio) E j emp lo 153 Se obtuvo ( 2R) - 4- (N-et ilaminosul foni 1 ) - 1 - [ 5- ( 4-f luoro fenil) tio fen- 2 -sul fonil] -N-hidroxi-2-p ipe r a z incarboxami da (143 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 491 (M-H) '"H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 0.94 ( 3H, t, J= 7Hz ) , 2.45 (ÍH, dd, J=3, 8Hz 2.72-2.87 (2H, m) , 3.23-3.42 (ÍH, m) , 3.58- 3.91 (3H, m) , 4.15-4.41 (ÍH, m), 4.48 (ÍH, s amplio) , 7.26-7.38 (2H, m) , 7.61 (ÍH, d, J=3Hz), 7.72 (ÍH, d, J=3Hz), 7.76-7.85 (2H, m) , 8.94 (ÍH, s) E j emp lo 154 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-f luorof enil ) tiof en-2 sulfonil] -N-hidroxi-4- (1-piperidinsulfonil) -2-piper az incarboxami da (157 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como e.n el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 531 (M-H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 1.28-1.52 (6H, m) , 2.52-2.64 (1H, m) , 2.75 (ÍH, dd, J= 3, 12Hz) , 2.95-3.08 (4H, m) , 3.85-3.96 (ÍH, m) , 3.50-3.96 (3H, m) , 4.45-4.51 (ÍH, m) , 7.33 (2H, t, J=8Hz) , 7.62 (ÍH, d, J=6Hz) , 7.74 (ÍH, d, J=6Hz) , 7.82 (ÍH, d, J=6Hz) , 7.85 (ÍH, d, J=6Hz) , 8.98 ( ÍH, s amplio ) E j emp lo 155 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- (4-f luorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [N-metil-N- (metoxicarbonilmetil) aminosulfonil] -2-piperazincarboxamida (68 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 549 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d5, d) : 2.54-2.73 (ÍH, m) , 2.76 (3H, s) , 2.82-2.93 (ÍH, m) , 3.41-3.51 (ÍH, m) , 3.58-3.83 (3H, m) , 3.36 (3H, s) , 4.45 (ÍH, s amplio) , 7.33 (2H, t, J=8Hz) , 7.56 (ÍH, m) , 7.67-7.73 (ÍH, m) , 7.75-7.86 (2H, m) , 8.97 ( ÍH, s amplio ) E j empl o 156 Se obtuvo ( 2R) - 4 -[ N- ( aminocarbonilmetil) aminocarbonil] -1- [5- (4-fluorofenil) tiofen-2-sul fonil ] -N-hi drox i-2 -p ipe raz incarboxamida (69 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 484 (M-H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.89 (ÍH, dt, J=2, 11Hz), 3.06 (ÍH, dd, J=2, 12Hz) , 3.50-3.60 (2H, m) , 3.50-3.71 (2H, m), 3.83 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.10 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.28 (ÍH, s amplio), 6.81 (ÍH, t, J=4Hz), 6.95 (ÍH, s), 7.08 (ÍH, s) , 7.33 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (ÍH, d, J=2Hz) , E j emplo 157 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-f luorof enil ) tiof en-2-sul fonil] -N-hidroxi- 4- [N- (2 -hidroxietil) aminocarbonil ]- 2 -p ipera z incarboxami da (138 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI- ) : 471 (M-H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.85 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 2.95-3.05 (3H, m), 3.25-3.24 (2H, m) , 3.52-3.65 (2H, m) , 3.74 (ÍH, d, J=4Hz), 7.32 (2H, t, J=8Hz), 7.58 (ÍH, d, J=2H), 7.67 (ÍH, d, J= 2Hz) , 7.81 (2H, dd, J=4, 8Hz) 8.94 (ÍH, s) E j emplo 158 Se obtuvo ( 2R) - 4 -e ti lamino sul foni 1 -n-hidroxi-1- [5- (4-trifluorometil fenil) tiofen-2-sul f oni 1 ] - 2 -p iper a z incarboxami da (32 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 541 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 0.95 (3H, t, J=8Hz) , 2.40-2.49 (ÍH, m) , 2.60-2.69 (ÍH, m), 2.73-2.85 (2H, ) , 3.33-3.42 ÍH, m) , 3.59-3.87 (3H, m), 4.48-4.54 (ÍH, m) , 7.32 : I H , t , J=8Hz ) , 7.74-7. 4H, m , 7.94 02 (2H, m 8.96 ( ÍH, s amplio ) E j empl o 159 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi-4 - (N-me t i lpropil-aminosulfonil) -1- [5- (4-trifluorometil-fenil) tiofen- 2 - sul fonil ] -2 -piperaz incarboxamida (170 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 569 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 0.88 (3H, t, J=8Hz) , 1.48-1.65 (2H, m) , 2.69-2.75 (2H, m) , 2.78 (3H, s) , 3.14 (2H, t, J=8Hz) , 3.38-3.52 (2H, m), 3.93-4.10 (2H, m) , 4.70 (ÍH, s amplio) , 7.38 (ÍH, d, J=3Hz), 7.66 (ÍH, d, J=3Hz 7.71 ( 4H, m) , 9.43 ( ÍH, E j emp lo 160 Se obtuvo ( 2R ) - 4 - ( N, N- dime t i 1 amino -sulfonil) -N-hidroxi-1- [5- (4-trif luorometilfenil) -trifluorometilfenil) tiofeno-2-sulfonil] -2-pipera-z incarboxamida (106 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en eL Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 541 (M-H) XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 2.68-2.77 (ÍH, m) , 2.69 (6H, s) , 2.92 (ÍH, dd, J=3, 12Hz) , 3.42-3.51 (ÍH, m) , 3.61-3.82 (3H, m) , 4.49 (ÍH, s amplio) , 7.75 (ÍH, d, J=4Hz) , ' 7.79-7.87 (4H, m) , 7.95-8.02 (2H, m) , 8.97 (ÍH, s amplio) Ejemplo 161 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-cloro.f enil ) tiof en-2-sulfonil] -4- (N,N-dimetilaminosulfonil) -N-hidroxi-2-p iper a z incarboxamida (136 mg)como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 507, 509 (M-H) XH-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.60-2.76 (ÍH, m), 2.76 (6H, s), 2.88(1H, dd, J=4, 12Hz) , 3.40-3.51 (ÍH, m) , 3.56-3.81 (3H, m) , 4.46 (ÍH, s amplio) , 7.55 (2H, d, J=8Hz) , 7.62-7.73 (2H, m) , 7.80 (2H, d, J=8Hz) , 8.97 (ÍH, s) E j emp lo 162 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 -clorof enil) tiof en-2-sul fonil] -N-hidroxi- 4- (N-meti letil aminosul fonil) -2 -p ipe r a z incarboxami da (110 mg) en s us tancia lmente la misma forma como en el Ejemplo 5. p.f. : 170-172 °C Masa (ESI-}: 521, 523 (M- H) ?-RMN (300 MHz, OMSO-d5, d) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 2.53-2.64 (ÍH, m) , 2.67 (3H, m) , 2.78 (ÍH, dd, J=3, 12Hz) , 3.08 (2H, c, J=7Hz}, 3.35-3.45 (ÍH, m), 3.58-3.82 (3H, m), 4.44-4.49 (ÍH, m) , 7.54 (2H, d, J=8Hz), 7.68 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.73 (ÍH, d, J=3Hz), 7.76-7.83 (2H, m) , 8.97 (ÍH, s amplio) E j emp lo 163 Se obtuvo clorhidrato de (2R}-l-[5-(4 clorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi- 4- [3- (1, 2, 4- triazolil-3-tio) propansulfonil] -2 -piperazin-carboxamida (122 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 605, 607 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.92-2.08 (2H, m), 2.78-2.89 (ÍH, m) , 3.04 (ÍH, dd, J=6, 14Hz), 3.07-3.20 (4H, m) , 3.50-3.88 (4H, m) , 4.47 (ÍH, s amplio) , 7.55 (2H, d, J=8Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=8Hz) , 8.46 (ÍH, s amp lio) E j emplo 164 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R ) - 1 - [ 5 - ( 4 -clorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [3- ( 4 -metil- 1, 2, 4 -triazol il-3 -tio) propansul fonil] -2-p ipe r a z inc arboxamida (70 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 619, 621 (M-H) '"H-RMN (300MHz, DMSO-de, d ) : 1.92-2.08 (2H, m) , 2.72-2.90 (ÍH, m) , 3.03 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.10-3.26 (4H, m) , 3.50-3.90 (4H, m) , 3.61 (3H, s) , 4.48 (ÍH, s amplio) , 7.53 (2H, d, J=8Hz) , 7.61-7.72 (2H, m), 7.79 (2H, d, J= 8Hz) , 9,04 (ÍH, s amplio) E j emplo 165 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) - 1 - [ 5 - ( 4 -clorofenil) -tio fen- 2 -sul fonil] -N-hidroxi- 4- [ 3-(imidazolil-2-tio) propansulfonil] -2-piperazin-carboxamida (67 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 604, 606 (M-H) 1H-RPM (300MHz, DMS0-d6, d) : 1.79-1.94 (2H, m), 2.74-2.90 (1H, m) , 3.06 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.12-3.29 (4H, m) , 3.35-3.88 (4H, m) , 4.99 (1H, s amplio) , 7.54 (2H, d, J=8Hz), 7.62-7.75 (4H, m) , 7.82 (2H, d, J=8Hz) E j emp lo 166 Se obtuvo clorhidrato de (2R) -4- [3- (benzimidazolil-2-tio) propansulfonil] -1- [5- ( 4 -c lo rof enil) tio fen- 2 -sul fonil] -N-hi drox i- 2-piper a z incarboxamida (75 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.98-2.16 (2H, m), 2.78-2.93 (ÍH, m), 3.09 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.17-3.28 (2H, m) , 3.38-3.51 2H, m , 3.54 3.92 (4H, m 4.49 ÍH , s amp lio 7.30-7.39 (2H, m), 7.55 (2H, d, J=8Hz) , 7.58-7.71 (4H, m) , 7.75-7.82 (2H, m) Masa (ESI-) : 654, 656 (M-H) E j empl o 167 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi- 4 -metoxicarbonil-2-p ipe r a z incarboxami da (98 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma^como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 458, 460 (M-H) XH-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 2.83-3.08 (ÍH, m), 3.12-3.27 (ÍH, m), 3.49-3.92 (3H, m) , 3.50 (3H, s) , 4.00-4.13 (1H, m) , 4.22-4.34 (ÍH, m) , 7.54 (2Ht d, J=8Hz) , . 7.66 (2H, s } , 7.78 (2H, d, J=8Hz), 8.95 (ÍH, s amplio) E j emp lo 168 Se obtuvo ( 2R )- 4 -( N, N- dime ti 1 amino sul foni 1 ) - 1- [5- (4-etoxifenil) -tiofen-sulfonil] -N-hidroxi-2-p ipe raz incarboxamida (254 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 517 (M-H) 1H-RMN (300MHz, OMSO-d6, d) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.69-2.79 (2H, m) , 2.85 (3H, s) , 3.50-3.59 (ÍH, m) , 3.70-3.86 (3H, m), 4.03 (2H, c, J=7Hz) 4.45 (ÍH, s amplio) , 7.23 (ÍH, dd, J=10, 10Hz) , 7.49-7.59 (2H, m) , 7.63 (1H, d, J=4Hz), 7.70 (ÍH, d, J=10Hz), 9.00 (ÍH, s) E j emp lo 169 Se obtuvo clorhidrato de ( 2 R ) - 1 - [ 5 - ( 4 -etoxifenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [3- (1, 2, 4-triazolil-3-tio) propansulfonil] -2-piperazin-carboxamida hidr cchlor ide (107 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 615 (M-H) XH-RMN (300MHz, CDDl-d6, d) : 1.35 (3H, t, J=4Hz), 1.99 (2H, m) , 2.28 (ÍH, dt, d=2, 11Hz) , 3.02 (ÍH, dd, J=2, 12Hz), 3.05-3.20 (4H, m) , 3.54 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.63-3.79 (2H, m) , 3.84 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.0 (2H, c, J=4Hz) , 4.45 (ÍH, s amplio), 7.01 (2H, d, J=8Hz) , 7.47 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.64 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.67 (2H, d, J=8Hz) , 8.45 (ÍH, s) E j emplo 170 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R ) - 1 - [ 5 - ( 4 -etoxifenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidro-4- [3- (4-metil-1, 2, 4-triazolil-3-tio) propansulfonil] -2 -piperazincarboxamida (84 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 629 (M-H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.35 (3H, t, J=4Hz), 1.99 (2H, m), 2.28 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.02 (ÍH, dd, J=2, 12Hz), 3.10-3.24 (4H, m) , 3.54 (ÍH, d, J=12Hz), 3.58 (3H, s) , 3.63-3.79 (2H, m) , 3.84 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.0 (2H, c, J=4Hz) , 4.46 (ÍH, s amplio), 7.01 (2H, d, J=8Hz) , 7.48 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.65 (ÍH, d, J=2Hz), 7.68 (2H, d, J=8Hz ) , 8.88 ( 1H, s ) E j emp lo 171 Se obtuvo clorhidrato de ( 2R) - 1 - [ 5 - ( 4 -etoxifenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [ 3 - (imidazolil-2-tio) propansulfonil] -2 -p ipe r a z incarboxamida (91 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) :-614 (M-H) ?-RMN (300MHz DMSO-d6, d) : 1.35 (3H, t, J=4Hz), 1.86 (2H, m), 2.80 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.02 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3,18 (2H, t, J=4Hz) , 3.23 (2H, t, J=4Hz) , 3.30-3.60 (ÍH, traslapado con H20), 3.60-3.75 (2H, m) , 3.83 (ÍH, d, J=llHz) , 4.08 (2H, c, J=4Hz) , 4.47 (ÍH, s amplio), 7.01 (2H, d, J=8Hz), 7.48 (ÍH, d, J=2Hz), 7.64 (ÍH, d, J=2Hz}, 7.66 (2H, d, J=8Hz) , 7.70 (2H, s) Ejemplo 172 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-cianof enil ) tiof en-2-sulfonil] -4- (N,N-dimetilaminosulfonil) -N-hidroxi-2-p iper a z incarboxami da (172 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Ejemplo 5, Masa (ESI-) : 498 (M-H) '-H-RMN (300MHz DMSO-d6, d) : 2.68 (6H, s) , 2.71-2.79 (ÍH, m) , 2.92 (ÍH, dd, J=4, 14Hz) , 3.42-3.52 (ÍH, m) , 3.59-3.83 (3H, m) , 4.46 (ÍH, s amplio) , 7.74 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.82 ÍH, d J=3Hz 7.96 4H, 96 ( ÍH, s E j emp lo 173 Se obtuvo ( 2R) - 1 -[ 5- ( 4 -cianometil fenil ) -tiofen-2-sulfonil] -4- (N,N-dimetilaminosulfonil) -N-hidroxi-2 -p iperaz incarboxamida (62 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. p.f. : 170-172 °C Masa (ESI-) :512 (M-H) ?-RMN (300MHz DMSO-d6, d) : 2.13-2.25 (ÍH, m) , 2.18 (6H, s) , 2.88 (ÍH, dd, J=4, 14Hz) , 3.41-3.51 (ÍH, m) , 3.62-3.82 (3H, m) , 4.11 (2H, s) , 4.43-4.49 (ÍH, m) , 7.47 (2H, d, J=8Hz) , 7.65 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.72 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.80 (2H, d, J=8Hz) , 8.97 (ÍH, s) E j emplo 174 Se obtuvo ( 2R) -4- (N, N-dimet ilaminosulf onil ) -1- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -tiofen-2 -sul fonil] -N-hidrox i - 2 -p ipe ra z incarboxamida (295 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5 ESI Masa: 521 (M-l) 1H-RMN (300MHz DMSO-de, d) : 2.61-2.73 (ÍH, m), 2.69 [6H, s) , 2.88 (ÍH, dd, J=4, 14Hz) 3.45 (ÍH, d, J=14Hz), 3.61-3.80 (3H, m) , 3.90 (ÍH, s), 4.43-4.48 (ÍH, m) 7.26 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.54 (ÍH, d, J=8Hz), 7.59 (ÍH, d, J=3Hz), 7.69 (1H, d, J)3Hz), 7.72 (ÍH, d, J=10Hz) , 8.98 (ÍH, s) E j emp lo 175 Se obtuvo ( 2R) - 4 - ( N, N- dime t i 1 amino sul f oni 1 ) -N-hidroxi- 1- (4-metoxibenzen-sulfonil) -2 -p iperaz incarboxamida (70 mg) como un polvo amorfo en sust ncialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 421 (M-H) '-H-RMN (300MHz DMSO-d6, d) : 2.42-2.58 (ÍH, m), 2.68 (6H, s) , 2.69-2.76 (ÍH, m) , 3.33-3.43 (ÍH, m) , 3.48-3.62 (ÍH, m) , 3.66- 3.76 (2H, m), 3.86 (3H, s) , 4.40 (ÍH, s amplio) , 7.12 (2H, d, J=8Hz 7.76 2H d, J=8Hz) 8.90 ÍH s amplio E j emp lo 176 Se obtuvo ( 2R) - 4 - ( N, N- dime t i 1 amino sul f ani 1 ) - N-hidroxi- 1- (4-fenoxibenz en- sul fonil) -2 -pipe r a z incarboxamida (102 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. p.f. : 153-155°C Masa (ESI-) : 483 (M-H) '-H-RMN (300MHz DMSO-d6, d) : 2.52-2.63 (1H, m), 2.69 (6H, 2.77 ÍH, dd, J=4 , 14Hz ) , 3.35-3.43 (ÍH, m), 3.49-3.78 ( 3H, m) 4.38-4.42 (ÍH, m) , 7.06-7.18 (4H, m}, 7.2 E (1H, dd, J=7, 7Hz), 7.43-7.52 (2H, m}, 7.78-7.85 (2H, m) , 8.92 (ÍH, s) E j empl o 177 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5 - ( 4 - c iano f eni 1 ) t io f en- 2 -sulfonil] -4-etilamino-carbonil-N-hidroxi-2-pipera z incarboxamida (72 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 462 (M-H) '"H-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 0.92 (3H, t, J=4Hz), 2.79-3.10 (3H, m) , 3.03 (ÍH, dd, J=2, 12Hz) , 3.53-3.67 (2H, m) , 3.71 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.05 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.27 (ÍH, s amplio) , 6.43 (ÍH, m) , 7.23 (ÍH, d, J=2Hz), 7.33 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.95 ( 4H, s) Ejemplo 178 Una mezcla de (2R)-4-[2- (acetilamino) etansulfonil] -N-tert-butoxi-1- [5- ( 4 -fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -2-piperazincarbox-amida (130 mg) en anisol (1 ml ) , ácido trifluoroacético (1 ml ) y H20 (0.02 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego a 50°C durante 5 horas. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02, eluida con MeOH en CHC13=2% después 5o. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y concentraron in vacuo. El residuo se trituró con diisopropil éter para dar 88 mg de (2R) -4- [2- (acetilamino) -etansulfonil] -1- [5- (4-fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-2-piperazincarboxamida . Masa (ESI-) : 533 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.78 (3H, s) , 2.80 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.04 (ÍH, dd, J=2, 11Hz), 3.12 (2H, t, J=4Hz) , 3.20-3.40 (3H, m) , 3.50-3.80 (2H, m) , 3.83 (ÍH, d, J-llHz), 4.44 (ÍH, s), 7.33 (2H, t, J=8Hz}, 7.58 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.81 (1H, dd, J=4, 8Hz) , 8.03 (ÍH, t, J=4Hz) , 8.98 (ÍH, s) Ejemplo 179 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- (4-f luorof enil ) tiof en-2-sul foni 11 -N-hidroxi- 4- [2- (metansul f onilamino ) -e tansul fonil ]- 2 -piper a z incarboxami da (132 mg ) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178 Masa (ESI-) : 569 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.84 (ÍH, m) , 2.93 (3H, s) 3.09 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.15-3.35 (4H, m), 3.57 (1H, d, J=llHz), 3.63-3.80 (2H, m), 3.84 (1H, d, J=llHz) , 4.45 (ÍH, s amplio) , 7.18 (ÍH, t, J=4Hz) , 7.33 (2H, t, J=8Hz), 7.58 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.67 (ÍH, d, J=2Hz), 7.81 (2H, dd, J=4, 8Hz) , 9.00 (ÍH, s) Ejemplo 180 Se obtuvo ( 2R) -N-hydrox i - 4 - [ 2- (metansulfonilamino) etansulfonil] -1- (5-feniltiofen-2 - sul fonil )- 2-piperaz incarboxamida (157 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178. Masa (ESI- ) : 551 (M-H) '-H-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.84 (ÍH, dt, J=2, 11Hz), 2.93 (3H, s) , 3.09 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.12-3.35 (4H, m) , 3.58 (1H, d, J=llHz), 3.63-3.80 (2H, m) , 3.84 (ÍH, d, J=llHz), 4.46 (ÍH, s amplio), 7.18 (ÍH, t, J=4Hz) 7.37-7.53 (3H, m) , 7.62 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.71-7.79 (2H, m) , 8.99 (ÍH, s) E j emplo 181 Se obtuvo ( 2R) -N-hidroxi-4 - [ 2- (metansulfonilamino) etansulfonil] -1- [5- (4-trif luoro-metilf enil) tiofen-2-sulfonil] -2-piperazincarboxamida (106 mg) como cristales en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178. p.f. : 105-108 °C Masa (ESI-) : 619 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.86 (ÍH, dt, J=2, 11Hz), 2.94 (3H, s) , 3.11 (ÍH, dd, J= 2, 11Hz), 3.15-3.35 (4H, m) , 3.58 (ÍH, d ,J=llHz) , 3.63-3.83 (2H, m), 3.84 (ÍH, d, J=llHz) , 4.46 (ÍH, s amplio) , 7.18 (ÍH, t, J=4Hz) , 7.73 (ÍH, d, J=2Hz), 7.78 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.83(2H, d, J=8Hz) , 7.98(2H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s) E j emplo 182 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-clorof enil) tiofen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [2- (metansulfonilanino) -e tansul fonil ]- 2 -piperaz incarboxamida (160 mg) como cristales en s us tancialmente la misma forma como en el E j emp lo 178. p.f.: 118-122°C Masa (ESI-) : 585, 587 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d5, d) : 2.84 (ÍH, dt, J=2, 11Hz), 2.93 (3H, s) , 3.10 (ÍH, dd, J=2, 11Hz), 3.15-3.35 (4H, m) , 3.58 (ÍH, d, J=llHz), 3.63-3.79 (2H, m) , 3.84 (ÍH, d, J=llHz), 4.45 (ÍH, s amplio), 7.18 (ÍH, t, J=4Hz) , 7.54 (ÍH, d, J=8Hz), 7.63 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.68 (2H, d, J=2Hz), 7.79 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s) Ejemplo 183 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-etoxif enil ) tiof en-2-sul fonil] -N-hidroxi-4- [2- (metansul foni lamino) -e t ansul foni 1 ] - 2 - ipera z incarboxami da (157 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178.

Masa (ESI-) : 595 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 1.35 (3H, t, J=5Hz), 2.84 (ÍH, m) , 2.93 (3H, s) , 3.09 (ÍH, dd, J=2, 11Hz), 3.15-3.35 (4H, m), 3.56 (ÍH, d, J=llHz), 3.63-3.75 (2H, m), 3.83 (ÍH, d, J=llHz) , 4.09 (2H, c, J=5Hz), 4.44 (ÍH, s amplio), 7.01 (2H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=4Hz), 7.47 (ÍH, d, J=2Hz}, 7.63 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.66 (2H, d, J=8Hz ) , 8.99 ( ÍH, s ) E j emplo 184 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [2- [ (piridina-3-sulfonil) -amino ] e tansul foni 1 )- 2 -pipe raz incarboxanida (87 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178. Masa (ESI-) : 648, 650 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13-CD30D 10:1, d} : 2.70-2.85 (2H, m), 3.28 (4H, s amplio) , 3.40-3.57 (2H, m), 3.96 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.12 (ÍH, d, J=12Hz}, 4.63 (ÍH, s amplio), 5.42(1H, amplio) , 7.26 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.41 (2H, d, J=8Hz), 7.49-7.57 (ÍH, m) , 7.54 (ÍH, d, J=8Hz), 7.58 (ÍH, d, J= 2Hz) , 8.22 (ÍH, d, J=6Hz) , 8.78 (ÍH, d, J=3Hz), 9.08(1H, s) Ejemplo 185 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi-4-2- [ (N,N-dimetilaminosul-fonil) amino] etansulfonil] -2-piperazincarboxarnida (86 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178 Masa (ESI-) : 614, 616 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.65 (6H, s), 2.84 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.08 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.19 (4H, s), 3.57(1H, d, J=llHz) , 3.63-3.75 (2H, m) , 3.83 (ÍH, d, J=llHz), 4.46 (ÍH, s amplio), 7.33 (ÍH, t, J=4Hz) , 7.54 (2H, d, J=8Hz) , 7.65 (ÍH, d, J=2Hz) , 7,68 (ÍH, d, J=2Hz), 7.79 (2H, d, J=8Hz) ,8.98 (ÍH, s) E j emp lo 186 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil) tiof en-2-sulfonil] -N-hidroxi-4- [2- (metoxicarboni lamino ) -e tansul foni 1 ]- 2 -pipera z incarhoxami da (107 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178. Masa (ESI-) : 565, 567 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMS0-d6, d) : 2.81 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.05 (ÍH, dd, J=2, 11Hz), 3.13 (2H, t, J=4Hz) , 3.20-3.35 (2H, m) , 3.53 (3H, s), 3.56 (ÍH, d, J=llHz) , 3.63-3.78 (2H, m) , 3.83 (ÍH, d, J=llHz) , 4.45 (ÍH, s amplio), 7.25 (ÍH, t, J=4Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz) , 7.65 (ÍH, d, J-2Hz), 7.68 (ÍH, d, J= 2Hz) , 7.78 (2H, d, J=8Hz) , 8.98 (ÍH, s) Ejemplo 187 Se obtuvo ( 2R} -1- [ 5- ( 4 -fluorofenil ) tio fen-2-sulfonil] -N-hidroxi-4-{2- [ (piridin-3-carbonil) -amino ] e tansul foni 1 ) -2-piperaz incarboxamida (56 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178. Masa (ESI-} : 596 (N-H} '-H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, d) : 2.83 (ÍH, dt, J=2, 11Hz), 3.07 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.28 (2H, t, J=4Hz), 3.53-3.80 (5H, m) , 3.86 (ÍH, d, J=llHz) , 4.46 (1H, s) , 7.30 (2H, t, J=8Hz) , 7.50 (ÍH, dd, J= 2, 6Hz) , 7.58 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=2Hz), 7.80 (2H, dd, J=4, 8Hz), 8.14 (ÍH, d, J=6Hz), 8.71 (ÍH, d, J=2Hz) , 8.87 (ÍH, t, J=4Hz), 8.95 (ÍH, s), 8.99 (ÍH, s) Ejemplo 188 Se obtuvo ( 2R) - 4 - [ 2 - ( benzo i 1 aniño 1 ) -e t ano -sulfonil] -1- [5- (4-f luorofenil] -tiofen-2-sulfonil] -N-hidr oxi -2 -pipe r a z incarboxamida (68 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178. Masa (ESI-) : 595 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d ) : 2.83 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.06 (ÍH, dd, J=2, 1Hz) , 3.26 (2H, t, J=4Hz) , 3.52-3.80 (2H, m) , 3.86 (ÍH, d, J=llHz) , 4.47 (ÍH, s) , 7.29 (2H, t, J=8Hz) , 7.45 (2H, t, J=7Hz) , 7.53 (ÍH, t, J=llHz}, 7.58 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.75-7.85 (4H, m) , 8.65 (ÍH, t, J=4Hz) , 9.00 (ÍH, s) E j emp lo 169 Se obtuvo ( 2R) -N-h idroxi - 1 - ( 2-f eni 1 -2 - trans -etenilsulfonil) -4-metansulfonil-2-p iper az incarboxamida (15g mg) como cristales en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. p.f. : 94-99°C Masa (ESI- ) : 388 (M-H) 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, d) : 2.81 (1H, dt, J=2, 11Hz}, 2.87 (3H, s) , 3.05 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.40-3.70 (3H, m) , 3.92 (ÍH, d, J=llHz) , 4.39 (ÍH, s amplio) , 7.21 (ÍH, d, J=14Hz) , 7.43 (ÍH, d, J=14Hz) , 7.43-7.51 (3H, m}, 7.64-7.74 (2H, m) , 9.03 ( ÍH, s) E j emplo 190 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-f luorof enil ) -tiof en-2 -sul fonil] -N-hidroxi- 4- [N- (metoxicar-boni lmet il ) amino carboni 1 ]- 2 -p ipe r a z incarboxami da (52 mg ) en sustancialmente la misma forma como en el E j empl o 5. Masa (ESI-) : 499 (M-H) '-H-RMN (300MHz, DMS0-d6, d ) : 2.94 (ÍH, m) , 3.06 (ÍH, dd, J=2, 12Hz) , 3.55(3H, s), 3.50-3.80 (5H, m) , 4.03 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.27 (ÍH, m), 6.98 (ÍH, t, J=4Hz) , 7.33 (2H, t, J=8Hz) , 7.59 (ÍH, d, J= 2Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.81 (2H, dd, J=4, 8Hz) , 8.95 (ÍH, s) Preparación- 146 _ Se obtuvo ácido ( 2 R )- 1 - t e r t-butoxi r carboni 1-4- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) - 2 -p ipe r a z incarboxí 1 i co (15.6 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 7. Masa (ESI-) : 451 (M-H) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.34, 1.44 (9H, s) , 2.78-3.32 (4H, m) , 3.64- 3.96 (2H, m) , 4.25 (2H, s) , 4.28-4.78 ( 2HJ m) , 7.34 (2H, t, J=8Hz) , 7.42 (2H, t, J=8Hz) , 7.56-7.72 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J=8Hz) , Preparación 147 Se obtuvo clorhidrato ácido de (2R)-4-(9-fluorenil etiloxicarbonil) -2-piperazincarboxilico (10.9 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 9. Masa (ESI-) : 351 (M-H) ?-RMN (300HMZ, DMSO-de, d) : 2.90-3.04 (1 H, m) , 3.18-3.40 (3H, m), 3.76 -3.92 (ÍH, m) , 4.12 (2H, d, J=12Hz) , 4.24-4.34 (ÍH, m) , 4.39 (2H, d, J=7.5Hz) , 7. 35(2H, t, J=8Hz) , 7.44 (2H, t, J=8Hz) , 7.65 (2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz ) Preparación 148 se obtuvo ácido (2R)-4-(9-f luor eni lmet i loxicarboni 1) -1- (5-feniltiofen-2-sul foni 1 )- 2 -p iper a z incarboxí 1 i co (15.5 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 11. Masa (ESI- ) : 573 (M-H) '-H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 2.82-2.97 (ÍH, m), 3.03-3.44 (4H, m), 3.56-3.72 (ÍH, m) , 4.04-4.18 (ÍH, m) , 4.39 (2H, d, J=8Hz) , 4.52-4.64 (ÍH, m), 7.11-7.52 (11H, m) , 7.55 (2H, d, J=8Hz) , 7.72 (2H, d, J=8Hz) E j emplo 191 Se obtuvo ( 2R) - 4 - ( 9- f luo r eni lme t i 1 oxi-carbonil) -1- (5-feniltiofen-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2 -piperaz incarboxamida (16.7 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 12. Masa (ESI-) : 672 (M-H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 1.26-1.70 (6H, m) , 2.92-3.20 (2H, m) , 3.36-3.95 (5H, m) , 4.02 -4.28 (4H, m) , 4.32-4.44 (ÍH, m) , 4.62-4 85(1H, m) , 7.23-7.35 (2H, m) , 7.35-7.52 (5H, m) , 7.52-7.68 (4H, m) , 7.75 (2H, d, J=8Hz) , 7.88 (2H, d, J=8Hz) Preparación 149 Se obtuvo ácido (2R)-4-(9-f luor enilme ti lox i carbo nil ) -1- [5- (4-fluorofenil) -t io fen-2 -sul fonil ] -2 -p iper az incarboxí lico (13.3 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 11 Masa (ESI-) : 591 (M-H) ?-RMN (300MHz, DMSO-d6, d) : 2.82-3.04 (ÍH, m), 3.11-3.29 (ÍH, m) , 3.38- 3.50 (ÍH, m) , 3.60-3.75 (1H, m), 3.85-4.00 (ÍH, m), 4.22 (3H, m) , 4.32-4.48 (ÍH, m), 4.60 (ÍH, s amplio), 7.28-7.45 ( 6H, m), 7.28 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.35-7.83 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=8Hz) Ejemplo 192 Se obtuvo (2R)-4-(9-fluorenilmetiloxicarbonil) -1- [5- (4-fluorofenil) -tiofen-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p ipe r a z incarboxamida (12.9 g) como un polvo amorfo en substancialmente la misma forma como en la Preparación 12 Masa (ESI-) : 690 (M-H) ?-MNR (300MHz, DMSO-d6 , d) : 1.25-1.78 (6H, m) , 2.90-3.20 (5H, m) , 3.72-4.42 (7H, m) , 4.62-4.85 (ÍH, m) , 7.24-7.45 (6H, m) , 7.50-7.69 (4H, m) , 7.74-7.85 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=8Hz ) Preparación 150 Se obtuvo ácido (2R)-4-(9' fluorenilmetiloxicarbonil) -1- [5- (4-trifluorometil-fenil) tiofen-2-sulfonil] -2-piperazincarboxilico (1.18 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 11. Masa (ESI-) : 641 (M-H) ?-RMN (300 MHz, CDC13 d) : 2.82-3.00 (ÍH, m) , 3.12 (ÍH, dd, J=6, 14Hz), 3.29-3.43 (ÍH, m), 3.61-3.73 (ÍH, m), 4.05-4.18 (ÍH, m) , 4.30-4.47 (3H, m), 4.54-4.68 (2H, m) , 7.15-7.50 (8H, m) , 7.55-7.68 (4H, m) , 7.74 (2H, d, J=7Hz) E j emplo 193 Se obtuvo ( 2R) -4- ( 9-f 1 uor eni lme t i 1 -oxicarbonil) -N- (2- (tetrahidropiraniloxi) -1- [5- (4-trifluorometilfenil (tiofen-2-sulfonil] - 2 -pipe r a z inc arboxami da (1.20 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 12. Masa (ESI-) : 740 (M-H) XH-RMN ( 300MHz, DMSO-de, d ) : 1.28-2.63 ( 6H, m) , 2 , 95 - 3 , 23 ( 2 H , m) , 3.38-3.92(5H, m) , 4.01-4.28 ( 4H, m), 4.32 - 4.46 ( 1 H , m) , 4.60-4.68 ( ÍH, m) , 7.25 - 7.45 ( 4H , m) , 7.52-7.62 (2H, m) , 7.62-7 , 81 ( ÍH, m) , 7.76 - 7.90 ( 5H , m) ,7.97(2H, d, J=8Hz ) Preparación 151 Se obtuvo ácido ( 2 R) - 1 - [ 5- ( 4 -clorofenil) tiofen-sulfonil] -4- (9-fluorenilmetil-ox i carboni 1 )- 2 -pip eraz incarbox í 1 i co (6.16 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 11. Masa (ESI-) : 607, 609 (M-H} ?-RMN (300MHz, CDC13, d ) : 2.82-3-.00 (ÍH, m}, 3.14 (ÍH, dd, J=5, 15Hz) , 3.20-3.42 ( ÍH, m) ,3 52-3.74 (3H, m) , 4,06-4.15 (ÍH, m) , 4.30-4,43 (2H, m) ,4.60 (1H, s amplio) , 7.05-7.18 (ÍH, m) , 7.22-7.55 (11H, m) , 7.74 (2H, d, J=7Hz) Ejemplo 194 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-clorof enil) tiofen-2-sulfonil] -4- (9-fluoronilmetiloxicarbonil) -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida ( 6.67 g) en sus t anci alment e en la misma forma como en la Preparación 12. Masa (ESI-) :706 708 (M-H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d ) : 1,32-1, 67 (6H, m) , 2.97-3.25 (2H, m) , 3.38-3.93 (5H, m) , 4.06-4.86 (4H, m) , 4.32-4.44 (ÍH, m) , 4.62-4.75 (ÍH, m) , 7.27-7.46 (4H, m) , 7.50-7.68 (6H, m) , 7.73- 7.92 ( 4H, m) Preparación 152 Se obtuvo ácido (2R) -4- (9-fluorenilmetilox ic arbonil) -1- [5- (4-etoxifenil) -t io f ensul fonil ] -2 -pipera zincacarboxí 1 ico (7.80 g) en substancialmente la misma forma como en la Preparación 11. Masa (ESI-) : 617 (M-H) 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.45 (3H,t, J=7Hz) , 2.87-2.97 (1H, m), 3.10- 3.18 (2H, m) , 3.30-3.43 (2H, m), 3.62-3.71 (ÍH, m) , 4.00-4.09 (2H, c, J=7Hz) , 4.05-4.11 (1H, m), 4.39 (2H, d, J=6Hz) , 4.63 (ÍH, s amplio) , 6.90 (2H, d, J=8Hz) , 7.05-7.10 (ÍH, m), 7.21-7.56 (9H, m) , 7.73 (2H, d, J=8Hz) E j emplo 195 Se obtuvo ( 2R) - 4 -( 9- flúor enilme toxi-carbonil) -1- [5- (4-etoxifenil) -tiosulfonil] -N- (2-t etrahidropi r ani loxi )- 2 -piperaz incarboxamida (8.76 g} en substancialmente la misma forma como en la Preparación 12. Masa (ESI-) : 716 (M-H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d ) : 1.48 (3H, t, J=7Hz), 1.50-1.88 (6H,m), 3.00-3.26 (2H, m) , 3.39-3.52 (2H, m), 3.62-3.97 (3H, m) , 4.07 (2H, c, J=7Hz), 4.05-4.11 (ÍH, m) , 4.15-4.28 (ÍH, m) , 4.35-4.46 (ÍH, m) , 4.51 (ÍH, s amplio), 6.87 (2H, d, J=8Hz), 7.10-7.21 (ÍH, m) , 7.25-7.67 (5H, m) , 7.70 (2H, d, J=8Hz) E j emp lo 196 Una mezcla de (2R)-4-(3-cloropropansulfonil) -1- [5- (4-f luorofenil) -tiofen-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p ipe r a z incarboxamida (200 mg), piperidina (279 mg) y yoduro de potasio (65 mg ) en DMF (3 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con .solución de NaCl acuosa saturada se secó sobre MgS0 , y se concentró. in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 eluida con MeOH en CHC13 gradualmente a partir de 0% a 5% para dar 165 mg de (2R) -1- [5- (4-f luorof enil) tiof en-2-sulfonil] -4- [3- (l-piperidin)propansulfonil] -N- (2-tetrahidro-piraniloxi ) -2-piperazincarboxamida . Masa (ESI+) : 659 (M+H) '-H-RMN (300Mhz, DMS0-d6, d) : 1.35-1.47 (2H, m) , 1.84-1.68 (7H, m), 1.70-1.98 (5H, m) , 2.27-2.45 (6H, m) , 2.75-2.95 (2H, m) , 3.00-3.14 (2H, m) , 3.30-3.50 (ÍH, m) , 3.54-3.70 (2H, m) , 3.85-4.03 (2H, m), 4.19 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.63 (1H, s amplio) , 4.94 (ÍH, s), 7.13 (2H, t, J=8Hz), 7.22 (ÍH, m) , 7.53-7.65 (3H, m) Ejemplo 197 Se obtuvo (2R) -4- [ 3- (N,N-dietilamino)propansulfonil] -1- [5- (4-f luorofenil) -tiofen-2-sulfsnil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p ipe r a z in- carboxamida (57 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 196. ESI lasa: 647 (M+H) 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 0.93-1.07 (6H, m) , 1.50-1.92 (8H, m) , 2.43- 2.60 (6H, m) , 2.76-2.92 (2H, m) , 3.02-3.15 (2H, m) , 3.30-3.48 (ÍH, m), 3.55-3.70 (2H, m) , 3.85-4.03 (2H, m) , 4.20 (ÍH, d, J=12Hz), 4.58-4.68 (ÍH, m), 4.96 (ÍH, s amplio) , 7.13 (2H, t, J=8Hz), 7.22 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.52-7.66 (3H, m) E j emp lo 19 Se obtuvo ( 2R) -1- ( 5-f enilt iof en-2-sulf onil ) -4- [3- (1-piperido) -propansulfonil] -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarbozamida (150 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 196. Masa (ESI+) : 641 (M+H) XH-RMN (300MHz, CDCl3, d) : 1.36-1.48 (2H, m), 1.50-1.66 (7H, m) , 1.72-1.92 (5H, m) , 2.27-2.44 (6H, m), 2.75-2.94 (2H, m) , 3.01-3.13 (2H, m) , 3.33-3.52 (ÍH, m), 3.56-3.68 (2H, m) , 3.85-4.04 (2H, m), 4.20 (ÍH, d, J=12Hz), 4.08-4.18 (ÍH, m) , 4.95 (ÍH, s amplio), 7.27-7.32 (ÍH, m) , 7.36-7.49 (3H, m) , 7.58-7.67 (3H, m) Ejemplo 199 Una mezcla de (2R)-4-(3-cloropropansulfonil) -1- (5-feniltiofen-2-sulfonil) -N - (-2-tetra idropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (150 mg) , 3 -me r cap to- 1 , 24 - t r ia zo 1 (28 mg) , yoduro de potasio (42 mg ) y carbonato de potasio (53 mg) en DMF (2 ml ) se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre AcOEt y solución de ?aHC03 acuosa saturada. La capa orgánica se separó, se lavó con solución ?aHC03 acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (10% de MeOH en CHC13) para dar 134 mg de (2R)-l-(5-feniltiofen-2-sulfonil) -4- [3- (1,2, 4-triazol-3-tio) -propansulfonil ] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p ipe r a z incarboxami da como un sólido amorfo. Masa (ESI ) : 655 (M-l ) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.89 (6H, m) , 2.04-2.20 (2H, m) , 2.80-2.99 (2H, m) , 3.10-3.28 (4H, m) , 3.31-3.42 (ÍH, m) , 3.53-3.72 (2H, m), 3.87-4.00 (2H, m) , 4.10-4.22 (ÍH, m) , 4.60-4.69 (ÍH, m), 5.00-5.07 (ÍH, m), 7.30 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.40-7.49 (3H, m), 7.58-7.67 (3H, m), 8.10 (ÍH, d, J=3Hz), 9.38-9.53 (1H, m) Ejemplo 200 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5-f eni 11 io f en- 2 - s ul f onil ) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -4- [3- (tiazolil-2-t io ) propansul foni 1 ] -2-piperaz incarboxamida (139 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199 Masa (ESI- ) : 671 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d ) : 1.50-1.90 (6H, m) , 2.05-2.28 (2H, m) , 2.75-2.93 (2H, m) , 3.14-3.48 (5H, m) , 3.55-3.70 (2H, m) , 3.84-4.05 (2H, m), 4.20 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.55-4.67 (ÍH, s amplio) , 4.9, 4.99 (ÍH, s amplio) , 7.21 (ÍH, m) , 7.29 (ÍH, d, J=2Hz), 7.39-7.50 (3H,m), 3.55-3.68 (4H,m) , 9.19 (ÍH, s amplio) E j emplo 201 Se obtuvo ( 2R) -4- [ 3- ( 4-met il-1 , 2 , 4-triazolil-3-thio) propansulfonil] -1- (5-feniltiofen-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p ipe r a z incarboxami da (102 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199. Masa (ESI- } : 669 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d ) ; 1.50-1.90 (6H, m) , 2.23 (2H, m), 2,80-3.00 (2H, m) , 3.23 (2H, t, J=4Hz) , 3.33 (2H, t, J=4Hz) , 3.46 (lH,m) , 3.53-3.70 (2H, m) , 3.60 (3H, s) , 3.84-4.05 (2H, m) , 4.17 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.64(1H s amplio) ' 4.97{1H, s. amplio), 7.28 (1H, d, J=2Hz), 7.38-7.49 (3H, m), 3.57-3.65 (3H, m), 8.13 (ÍH, s) , 9.45, 9.50 (ÍH, s amplio) Ejemplo 202 Se obtuvo ( 2R) -4- [ 3- ( imi danzo 1 i 1 - 2 -tio) propan-sulfonil] -1- (5-feniltiofeno-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidro-piraniloxi) -2 -piperaz incarboxamida (108 mg} en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199. Masa (ESI-) : 656 (M-H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.85 (6H, m) , 1.85-2.13 (2H, m) , 2.77- 3.48 (7H, m) , 3.54-3.70 (2H, m), 3.85-4.05 (2H, m) , 4.12-4.26 (1H, m), 4.63, 4.67 (ÍH, s amplio), 5.04 (ÍH, m) , 7.06 (2H, s. amplio), 7.30 (1H, m), 7.39- 7.49 (3H, m) , 7.58-7.65 (3H, m), 9.62 (ÍH, s. amp lio) Ejemplo 203 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4- fluorofenil ) tiof en-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -4- [3- (1, 2, 4 -triazolil-3-tio) propansulfonil] - 2 -p ipe r a z incarboxami da (121 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199. Masa (ESI-) : 673 (M-H) XH-RMN (300 MHz, CDC13 d) : 1.52-1.90 (6H, m) , 2.00-2.20 (2H, m) 2.77-2.99 (2H, m) , 3.05-3.45 (5H, m) , 3.52-3.73 (2H, m) , 4.10-4.20 (ÍH, m) , 4.64 (ÍH, s amplio) 7.14 (2H, t, J=4,8Hz), 8.08-8.14 (ÍH, s. amplio) , 9.40, 9.47 (ÍH, s amp lio) Ejemplo 204 Se obtuvo ( 2R) -1-5 [-( 4-f lurof enil ) tiof en-2-_ sulfonil]-4- [3- (4-metil-l, 2, 4-triazolil-3- tio) propan- sufonil]-N- (2 -tetrahidropirani loxi) -2 - p ipera z incarboxami da (128 mg) en sustancialmente la misma forma en el Ejemplo 199. Masa (ESI- ) : 687 (M-H) 1H-RMN (300MHz, CDC13 d) : 1.50-2.00 (6H, m) , 2.23 (2H,m) , 2.80-3.00 (2H,m) 3.23 (2H, t, J=4Hz) , 3.33 (2H, t, J=4Hz) 3.48 (ÍH, dt, J=2, 12Hz), 3.54-3.70 (2H, m) , 3.60 (3H, s) 3.85-4.03 (2H, m), 4.17 (2H, d, J=8Hz) , 4.64 (ÍH, s amplio) , 4.93-5.00 (ÍH, m) , 7.13 (2H, t, J=8Hz), 7.22 (ÍH, d, J=2Hz), 7.53-7.65 (3H, m) 8.18 (ÍH, s amplio) , 9.50-9.65 (lH, .s amplio) E j emplo 205 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 - fluorofenil ) tiof en-2- sulfonil] -4- [3- (imidazolil-2-tio) propansulfonil] -N- ( 2- tetrahidropiraniloxi ) -2 -piperaz incarboxamida (96 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 199. Masa (ESI-) : 672 (M-H) 1H-RMN (300MHz, CDC13, d) : 1.50-1.85 (6H, m) , 1.85-2.13 (2H, m), 2.75-3.50 (7H, m) , 3.57 (ÍH, d, J=llHz) , 3.66 (ÍH, d, J=llHz) , 3.86-4.05 (2H, m}, 4.12-4.27 (ÍH, m) , 4.62, 4.66 (ÍH, s amplio), 5.00-5.09 (ÍH, m) , 7.08 (2H, s amplio) , 7.15 (2H, t, J=2Hz) , 7.23 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.55-7.65 (3H, m), 9.45-9.60 (ÍH, s amplio) E j emplo 206 Se obtuvo ( 2R) -4- [ 3- (benz imida zo 1 i 1-2 -tio) propansulfonil] -1- [5- (4-fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p ipe r a z incarboxamida (121 mg) en sustancialmente la misma forma como en el ejemplo 199. Masa (ESI-) : 722 (M-H) ?-NHR (300 MHz, CDCl3,d) : 1.45-1.83 (6H, m), 2.05-2.30 (2H, m), 2.72-2.93 (2H, m) , 3.19-3.40 (5H,m) , 3.50-3.72 (2H, m}, 3.86-4.00 (2H, m), 4.10-4.24 (ÍH, m) , 4.54-468 (ÍH, s amplio}, 5.02 (ÍH, s amplio) , 7.13 (2H, t, J=8Hz), 715-7.25 (3H, m), 7.53-7.65 (5H, m) , 9.34-9.40 (ÍH, ampl io ) Ejemplo 207 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil ) tiof en-2-sulfonil]-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-4-[3-(l,2,4-triazolil-3-tio) propansulfonil] -2-piper a z incarboxamida (149 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199. Masa (ESI-) : 689, 691 (M-H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d ) : 1.50-1.90 (6H, m) , 2.13 (2H, m}, 2.78-3.00 (2H, m) , 3.08-3.30 (4H, m) , 3.38 (ÍH, m) , 3.55-3.70 (2H, m) , 3.85-4.00 (2H,m) , 4.15 (ÍH, d, J=llHz) , 4.63 (1H, s amplio) , 5.01 (ÍH, s) , 7.26 (ÍH, m) , 7.41 (2H, d, J=8Hz) , 7.53 (2H, d, J=8Hz) , 7.63 (ÍH, m) , 8.13 (1 H, d, J=2Hz) , 9.45-9.62 (1H,S amp lio) Ejemplo 208 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 -cloro f enil ) t io f en-2 -sulfonil] -4- [3- (4-metil-l, 2, 4-triazolil-3-tio) propansulfonil] -N-2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -piperaz incarboxamida (110 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199. Masa (ESI-] : 703, 705 (M-H) ?-RMN (300MHz, CDC13, d) 1.50-1.90 (6H, m) , 2.23 (2H, m) , 2,80-3.00 (2H, m) , 3.23 (2H, t, J=4Hz) , 3.33 (2H, t, J=4Hz) , 3.37 (ÍH, m) , 3.55-3.70 (2H, m) 3.59 (3H, s) , 3.85- 4.05 (2H, m) , 4.15 (ÍH, d, J=llHz}, 4, 64 (lH,s amplio) , 4.96 (ÍH, m), 7.26 (ÍH, m) 7.41 (2H, d, J=8Hz}, 7.54 (2H, d, J=8Hz), 7.62 (ÍH, m), 8.13 (ÍH, s) , 9.50, 9.58 (ÍH, s amplio) .

E j emplo 209 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil) tiof eno-2-sulfonil] -4- [3- (imidazolil-2-tio) propansulfonil] -N-(2-(tetrahidropiraniloxi}-2-piperazincarboxamida (100 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199, Masa (ESI-) 688, 690 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.85 (6H, m) , 1.85-2.13 (2H, m) 2.75-3.50 (7H. m) , 3.54-3.70 (2H, m) , 3.85-4.04 (2H, m) , 4.12-4.25 (ÍH, m), 4.63, 4.67 (ÍH, s amplio) , 5.03 (ÍH, m) , 7,08 (2H, amplio) , 7.27 (ÍH, m), 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz) , 7.62 (ÍH, m) , 9.60-9.75 ( ÍH, amplio) .

Ejemplo 210 Se obtuvo ( 2R) -4- [ 3- ( B enz imida zo 1 i 1 -2 -tio) propansulfol] -1- [5- (4-clorofenil) tiofeno-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2 -piperaz incarboxamida (100 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199.

Masa (ESI-) : 738, 740 (M - H) '"H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.45-1.80 (6H, m) , 2.10-2.25 (2H, m) , 2.73-2.95 (2H, m) , 3.15-3.43 (5H, m) , 3.52-3.70 (2H, m) , 3.85-4.00 (2H, m), 4.17(1H, d, J=llHz) , 4.61, 4.65(1H, s amplio) , 5.01(1H, m) , 7.12 - 7.30 ( 3H , m) , 7.30-7.45 ( ÍH, m) , 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.52(2H, d, J=8Hz) , 7.60(1H, m) , 7.66(1H, m), 9.47(1H, s amplio) Ejemplo 211 Se obtuvo (2R) -1- [ 5-4-Etoxif enil) tiof en-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -4- [3- (1, 2, 4 -triazolil-3-tio) -propansulfonil] 22 — p ipe r a z incarboxami da (122 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 199. Masa (ESI- ) : 699 (M - H) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.45(3H, t, J=4Hz) , 1.50 - 1.90 ( 6H , m), 2.00-2.20 (2H, m) , 2.78-2.96 (2H, m), 3.10-3.40 (5H, m), 3.52-3.72 (2H, m), 3.85-4.01 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J=4Hz) , 4.16 (ÍH, m) , 4.63 (1H, s amplio) , 5,04 (ÍH, s amplio) , 6.94 (2H, d, J=8Hz) , 7.17 (ÍH, d, J=2Hz), 7.51 (2H, d, J=8Hz), 7,60 (ÍH, m), 8.11 (ÍH, m), 9.35-9.53 ( ÍH, m) .

E j emplo 212 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-Etoxif enil ) tiof en-2-sul fonil] -4- [3- (4-metil-l, 2, 4-trioazol il-3 -tio) propanosulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p ipe r a z incarboxami da (94 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 19g. Masa (ESI- ) : 713 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.44 (3H, t, J=4Hz), 1.50-1.90 (6H, m) , 2.23 (2H, m) , 2.78-2.98 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J=4Hz), 3.33 (2H, t, J=4Hz), 3.44 (ÍH, m) , 3,55-3.70 (2H, m) , 3.58 (3H, s), 3.85-4.03 (2H, m), 4,08 (2H, q, J=4Hz) , 4.17 (ÍH, d, J=llHz), 4.63 (ÍH, s amplio) , 4.97 (ÍH, m) , 6.94 (2H, d, J=8Hz), 7.16 6(1H, d, J=2Hz) , 7.51 (2H, d, J=8Hz) , 7.58 (ÍH, m) , 8.13 (ÍH, s) , 9.43, 9.47 (ÍH, s amplio) .

E j emp lo 213 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 -etoxifenil ) tiof en-2-sulfonil] -4- [3- (imidazolil-2-tio) propanosul-fonil] -N- ( 2 -te tr ahidropir ani loxi ) - 2 -p ipe r a z incarbo -xamida (108 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 199. Masa (ESI-) : 698 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.45 (3H, t, J=4Hz), 1.50-1.85 (6H, m) , 1.85-2,15 (2H, m), 2.75-3.50 (7H, m), 3.52-3.70 (2H, m) , 3,86-4.05 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=4Hz) 4.13-4.27 (1H, m) , 4.62, 4.66 (ÍH, s amplio), 5.04 (ÍH, m) , 6.94 (2H, d, J=8Hz), 7.03 (ÍH, amplio) , 7,12 (1H, amplio), 7,18 (ÍH, d, J=2Hz), 7.52 (2H, d, J=8Hz) , 7.59 (ÍH, m), 9.50-9.65 (ÍH, s amplio) .

Ejemplo 214 A una solución de ( 2R) - 1 - ( 5- f eni 1 t io f en- 2 -sulfonil) -4- [3- (benciloxicarbonil) propanosulfonil-N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (350 mg, 0.56 mmol) en MeOH se agregó a gotas una solución de hidróxido de sodio acuoso ÍN (1.0 ml, 1.12 mmol) a 0°C, y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó para eliminar MeOH y se acidificó con 5% de solución de ácido cítrico acuosa. Esta solución se extrajo tres veces con AcOEt. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó para dar 357 mg de (2R) -1- (5-feniltiofeno-2-sulfonil) -4- (3-carboxipro-pano) sulfonil) -N- (2 -tetrahidropirani loxi) -2 -p ipe r a z incarboxamida como un aceite incoloro. Masa (ESI-) : 600 (M-H) '"H-RMN (300MHz, CDC13, d ) : 1.54-1.91 (6H, m) , 1.92-2.08 (2H, m) , 2.47-2.58 (2H, m) , 2.76-2.95 (ÍH, m), 3.10-3.21 (2H, m) , 3.45-3.56 (ÍH, m), 3.62-3.70 (2H, m) , 3.88-4.07 (2H, m) 4.17-4.25 (ÍH, m), 4.56-4.71 (0.5H, m), 4.94-5.02 (0.5H, m) , 7.24-7.47 (3H, m) 7.57-7.67 (2H, m) , 9.39-9,56 ( ÍH, m) E j empl o 215 Se obtuvo ( 2R )- 4 -[ N- ( carbox ime t i 1 ) aminocarbonil] -1- [5- (4-fluorofenil) tiofeno-2-sulfonil] -N-2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (608 mg) en sustancialmente la misma forma con en la Preparación 127. Masa (ESI-) : 569 (M-H) 1H-RMN (300MHz, DMS-06, d) : 1.35-1.75 (6H, m), 2.60-3.95 (8H, m) , 4.09 (ÍH, t, J=12Hz), 4.28 (ÍH, d, J=10Hz), 4.35 (ÍH, t, J=4Hz) , 4.68, 4.75 (ÍH, s amplio) , 6.82. 6.92 (ÍH, t, J=4Hz), 7.33 (2H, t, J=8Hz) , 7.55-7. ? 5 (2H, m) , 7.75-7.85 (2H, m) E j empl o 216 A una mezcla de ( 2 R ) - 1 - ( 5 - f eni 11 io feno -2 -sulfonil) -4- [3- (benciloxicarbonil) propano] sulfonil-N- ( 2 - t e t r ahidr op i r ani loxi ) - 2 -p ipe r az incarboxami da (352 mg, 0.58 mmol), morfolina (61 mg, 0.70 mmol) y HOBt (87 mg, 0.64 mmol) en DMF (3 ml ) se agregó WSOD HCl (135 mg, 0.70 mmol) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Después de la evaporación de DMF, el residuo se dividió con AcOEt (10 ml ) y la solución se lavó con 5% ácido cítrico acuoso, solución NaHC03 acuosa saturada y salmuera, y secó sobre MgS0 . El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna en cromatografía Si02 para dar 343 mg de ( 2R ) - 1 - ( 5 - f eni 11 i o f en- 2 - s ul f oni 1 ) - 4 - [ 3 - ( 4 -morfolincarbonil-propano] sulfonil-N- ( 2 -t et r ahidropir ani loxi )- 2 -p iper a z incarboxami da como un aceite claro (rendimiento 87%) . Masa ESI- ) : 699 (M - H) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.55-1.91 (6H, m), 2.00-2.14 (2H, m) , 2.45- 2.54 (2H, m) , 2.78-2.91 (ÍH, m) , 3.12-3.22 (2H, m) , 3.31-3.48 (3H, m), 3.57-3.71 (10H, m) , 3.85-4.07 (2H, m) , 4.20-4.27 (ÍH, m) , 4.55-4.68 (0.5H, m) 4.94-5.02 (0.5H, m), 7.24-7.49 (3H, m) , 7.60-7.67 (2H, m) .

Ejemplo 217 Se obtuvo (2R) -1-5-f eniltiof en-2-sulfo-nil ) -4- (3-carbamoilpropano) -sulfonil-N- (2-tetra-hidrop i r ani 1 ox i ) -2 -p iper a z incarboxamida (324 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 216. Masa (ESI-) ; 599 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d ) : 1.48-1,88 (6H, m), 1.93-2.04 (2H, m) , 2.37 (2H, d, J=8Hz) 2.78-2,92 (2H, m) , 3.06-3.18 (2H, m) , 3.42-3.69 (4H, m), 3.88-4.03 (3H, m), 4.20 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.55-469 (0.5H, m) , 4.95-5.02 (0.5H, m) , 5.57-5.63 (0.5H, m), 6.05-6.20 (0.5H, m) 7.27-749 (5H, m) 7.60-7.67 (3H, m) , 9.52-9.63 (ÍH, m) .

E j emp lo 218 Se obtuvo ( 2R) - 1 - ( 5- f eni 11 io f eno - 2 -sulfonil) -4- [3- (N-metilcarbamoil) propano] sulfonil-N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (330 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emp lo 216. Masa (ESI- } : 613 (H - H) XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.50-1.91 (6H, m) , 1.93-2.07 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=10Hz), 2.70-2.95 (2H, m) , 2,79 (3H, s), 3.01-3.18 (2H, m) , 3.26-3.69 (3H, m) , 3.85-4.05 (3H, m) , 4.21 (ÍH, d, J=12Hz), 4.53-4.76 (ÍH, m), 4.87-5.03 (ÍH, m) 5.85-6.12 (ÍH, amplio) 7.24-7.50 (5H, m) , 7.55-7.66 (2H, m) 9.26-9.50 (ÍH, amplio) E j emplo 219 Se obtuvo (2R) -4- [N- (aminocarbonilmetil) -aminocarbonil] -1- [5- (4-f luorofenil) -tiofen-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -pipe r a z incarboxamida (154 mg) como polvo anhídrido en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 12. Masa (ESI-) : 568 (M - H) LH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.90 (6H, m) , 2.78 (ÍH, m), 3.02 (ÍH, m) , 3.36 (,1H, m) , 3.61 (ÍH, m) , 3.70-3.98 (4H, m) , 4.12 (ÍH, d, J=llHz), 4.32 (ÍH, d, 3 = llHz) , 4.58 (ÍH, s amplio) , 2.89-4.97 (ÍH, s amplio), 5.58 (ÍH, s amplio), 5.95 (ÍH, s amplio) , 6.58 (1H, s amplio) , 7.13 (2H, t, J=8Hz), 7.23 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.55 (2H, dd, J=4,8Hz) , 7.62 (ÍH, d, J=2Hz) Preparación 153 El ácido 2 - ( 2 - Pir idi 1 ) e t anosul fóni co (1.00 g} se suspendió en cloruro de tionil (5 ml ) . La cantidad catalítica de DMF se agregó a la suspensión. La mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos, y se concentró in vacuo. El sólido resultante se recuperó y lavó con Et20 para dar 1,41 g hidrocloruro de 2- ( 2 -pir idi 1 ) et anosul foni 1 cloruro como un sólido. ?-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 2.98 (2H, t, J= 4Hz), 3.34 (2H, t, J=4Hz), 7,88 (ÍH, dd, J= 4, 6Hz), 8.03 (ÍH, d, J=6Hz}, 8.48 (ÍH, t, J=6Hz) 8.77 (ÍH, d, J=4Hz) .

Ejemplo 220 Se agregó hidrocloruro de 2-(2-P i ridi 1 ) et anosul foni 1 cloruro (214 mg) a una solución de ( 2 R) - 1 - ( 5- f eni 11 io f en-2 - sul foni 1 ] -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi}-2-piperazincarboxamida (200 mg) y trietilamina (188 mg ) en CHG13, (3 ml) con enfriamiento en una baño helado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por columna de cromatografía de Si02 eluyendo con MeOH en CHC13 (1%) para dar 184 mg de (2R) -1- { 5- feniltio feno-2-sulfonil) -4- [2- (2-piridil) -metanosulfonil] -N- (2-tetrahidropirani-loxi) - 2 -p ipe r a z incarboxami da como un polvo amorfo. Masa (ESI-) : 619 (M - H) 1H-RMN (300 MHz, CDC13 d) : 1.45-1.87 (6H, m}, 2.73-2.98 (2H, m) , 3.13-3.25 (2H, m) , 3.30-3.72 (5H, m) , 3.81-4.00 (2H, m) , 4.27 (ÍH, m) , 4.64 (ÍH, m) , 4.92, 4.98 (ÍH, s amplio), 7.13 (ÍH, dd, J=3, 6Hz) , 7.17-7.32 (2H, m), 7.37-7.48 (3H,m) , 7.55-7.66 (4H, m)". 8.49 (ÍH, d, J=3Hz) , 9.24 (ÍH, s amplio) .

Ejemplo 221 (2R)-4-[3-(4-morfolino)propanosulfonil]-l- (5-feniltiofen-2-sulfonil) -N- ( 2- tetrahidro -pi r ani loxi ) - 2 -p ipe raz incarboxamida (380 mg) se obtuvo .como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI+) : 643 (M + H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.52-2.12 (9H, m) 2.65-2.73 (ÍH, m), 2.80- 2.98 (3H, m) , 3.10-3.25 (ÍH, m) , 3.51-3.92 (4H, m) , 4.45-4.60 (3H, m) , 4.65-4.78 (ÍH, m) , 7.28-7.36 (2H, m) , 7.41-7.54 (3H, m) , 7.75 (2H, d, J=8Hz) , 8.04-3.12 (2H, m) , 8.45 (2H, d, J=3Hz) , 8.90-9/02 ( ÍH, m) .

Ejemplo 222 Se obtuvo ( 2R) - 4 -( 3 -c 1 orop rop anosul foni 1 )- 1 -(5-feniltiofeno-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidro-p i r ani loxi )- 2 -p ipe r a z incarboxamida (800 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 590, 592 (M - H] '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.53-1.86 (6H, m), 2.10-2.28 (2H, m) , 2.75- 2.93 (2H, m) , 3.14-3.28 (2H, m) 3.56-3.70 (4H, m) , 3.86-4.00 (2H, m), 4.16-4.28 (ÍH, m), 4.57-4.69 (ÍH, m) , 4.95-5.02 (ÍH, m) , 7.28-7.32 (ÍH, m), 7.40-7.50 (3H, m) , 7.58-7.66 (3H, m) , 9.20 (ÍH, s amplio) Preparación 154 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 - Fluoro f eni 1 ) t io f en- 2 -sulfonil] -N- (2-tetrahidrox ipi rani loxi) -2-piperazincarboxamida (5.90 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 157 a ser mencionado más adelante.

Masa (ESI- ) : 468 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 1.38-1.69 (6H, m) 2.48-2.60 (ÍH, m) 2.68- 2.95 (2H, m) , 3.00-3.12 (H8, m) , 3.38-3.60 (3H, m) , 3.81-3.95 (1H, m) , 4.08-4.22 (ÍH, m) , 4.74 (ÍH, d, J=14Hz) , 7.33 (2H, t, J=8Hz) , 7.59 (2H, d, J=3Hz) , 7.75-7.84 (2H, m) .

E j emplo 223 Se obtuvo ( 2R) - 1 -[ 5- ( - fluoro fenil ) tio - feno- 2-sulfonil] -4- [2- (4-piridil) etanosulfonil] -N- ( 2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (405 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 6'37 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.32-1.70 (6H, m) 2,80-2.98 (3H, m) 3.05-3.28 (ÍH, m) , 3.32-3.95 (8H, m) , 4.42-4,54 (ÍH, m) , 4.66-4.75 (ÍH, m) , 7.22-7.38 (4H, m) 7.53-7.67 (2H, m) , 7.72-7,86 (2H, m) , 8.39-8,50 (2H, m) .

Ejemplo 224 Se obtuvo ( 2R) - 4 - 3 -Cío ropr opanosul f oni 1 ) - 1 [5- (4-fluorofenil) tiofeno-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (1.47 g) como un polvo amorfo sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 608, 610(M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.52-1.91 (6H, m) 2.08-2.28 (2H, m), 2.75- 2.92 (2H, m) 3.15-3.26 (2H, m) , 3.33-3.46 (ÍH, m) , 3.57-3.69 (4H, m) , 3.85-4.08 (2H, m) , 4.15-4.28 (ÍH, m) , 4.56-4.68 (ÍH, m), 4.93-5.02 (ÍH, m), 7,14 (2H, t, J=8Hz) , 7.21-7.26 (ÍH, m), 7.52-7,64 (3H, m) , 9.23 (ÍH, s amplio) E j empl o 225 A una solución de feni 1 is o ci anato (38 mg) en CHC13 (150 ml) se agregó a una solución de (2R)-1- [5- (4- fluorofenil) tiof en-2-sulfonil] -N- (2-tetra i drop iraniloxi) -2-piperazincarboxamida (150 mg) en CHC13 (3 ml ) . Después se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 203 mg de (2R) -1- [5- (4-fluorofenil) tiofen-2-sulf onil] -4- [ (N-f eni 1 ) ami no carb oni 1] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p iper a z incarboxami da como un polvo amorfo, Masa (ESI-) : 587 (M - H) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.93 (6H, m) , 2.70 (ÍH, m), 2,95 (ÍH, dd, J=2, 12Hz) , 3.24 (ÍH, m), 3.65 (ÍH, m) , 3.88-4.03, (2H, m) , 4.17 (ÍH, d, J=12Hz), 4.47 (ÍH, d, J=12Hz), 4.67 (ÍH, m), 4.94, 5.04 (total ÍH, s), 6,99 (ÍH, m) , 7.15 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.20-7.35 (5H, m) , 7.58 (2H, dd, J=4, 8Hz) , 7.64 (ÍH, d, J=3Hz), 7.80-7.90 (ÍH, m) , 9.32, 9.41 (ÍH, s) .

Ejemplo 226 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-Fluorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -4- [3- (3-piridil) propionil] -N- ( 2 -tetrahidropirani loxi) -2 -piperaz incarboxami da (190 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 8. Masa (ESI) : 601 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 1.32-1.68 (6H, m) 2.52-2.83 (4H, m), 3.02-4.12 (7H, m) , 4.20-4.52 (2H, m) , 4.61-4.75 (ÍH, m) , 7.18-7.38 (3H, m), 7.52-7.68 (3H, m) , 7.75-7.86 (2H, m) , 8.32-8.45 ( 2H, m) .

E emplo 227 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4- fluorofenil ) tiof en-2-su.l fonil] -4- [3- (3-piridil) acrilil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2-piperazincarboxamida (190 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 8'. Masa (ESI) : 561 (M - H) 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 2.19 (J5H, t, J= 7Hz) , 1.89-2.06 (2H, m) , 2.76-2.88 (ÍH, m) 2.95-3.28 (ÍH, m) , 3.49-3.80 (3H, m) 3.88 (ÍH, d, J=12Hz), 4.49 (ÍH, "s amplio) , 7.33 (2H, t, J=8Hz) , 7.55-7.63 (ÍH, m) 7.69 (ÍH, d, J=3Hz), 7.78-7.86 (2H, m), 9.01 (ÍH, s) .

Ejemplo 228 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-f luoro fenil ) tiof en-2-sulfonil] -4- (N-propilaminocarbonil) -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2 -piperaz incarboxamida (175 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 225. Masa (ESI) : 553 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 0.74, 0.76 (3H, t, J=7Hz), 1,23-1.40 (2H, m) , 1.44-1.72 (6H, m), 2.78-2.98 (3H, m) , 3.02-3.17 (ÍH, m) , 3.46-3.95 (5H, m) , 4.03-4.18 (ÍH, m), 4.22- 4.31 (ÍH, m) , 4.69, 4.77 (ÍH, s amplio), 6.35-6.52 (ÍH, m) , 7.34 (2H, t, J=8Hz), 7.57-7.67 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m) .

Ejemplo 229 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4-f luorof enil ) tiof en-2-sulfonil] -4- (N-metilaminocarbonil) -N- ( 2 -tetrahidropirani loxi) -2 -piperaz incarboxamida (165 mg ) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 225. Masa (ESI) : 525 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 1.37-1.69 (6H, m , 2.4 3H, J=7Hz 2.83-2.98 (ÍH, m), 3.02-3.14 (ÍH, m), 3.45t3.96 (5H, m) 4.02-4.18 (ÍH, m) , 4.22-4.31 (ÍH, m) , 4.69, 4.78 (ÍH, s amplio}, 6.32-6.46 (lHf, m) 7.34 (2H, t, J=8Hz) , 7.56-7.67 (2H, m) 7.75-7.85 (2H, m) .

Ejemplo 230 Una solución de etil c lo ro carbonato (42 mg) en CHC13 (1 ml ) se agregó a gotas una solución de (2R-1- [5- (4-fluorofenil) tiofen-2sulfonil]-N- (2-tetrahidropiraniloxi} -2 -piperaz incarboxamida (150 mg) y trietilamina (39 mg) en CHC1 (2 ml) con enfriamiento en un baño helado. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura durante 30 minutos y la reacción se apagó por adición de 3- ( N ' N-dimet i lamino ) prop i 1 amina (0.5 ml ) . La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre AcOEt y 5% ácido cítrico acuoso. La capa orgánica se lavó con solución NaHCOa acuosa saturada y la solución NaCl saturada se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con AcOEt en hexano gradualmente de 40% a 60%, para dar 142 mg de (2R) -4 -etoxicarbonil- 1- [5- (4-f luorofenilltiofen-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2 -p ipe r a z incarboxamida . Masa (ESI-) : 540 (M - H) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.20 (3H, t, J=5Hz), 1.50-1.90 (6H, m) , 2.90-3.20 (2H, m) , 3.45 (ÍH, m), 3.64 (ÍH, m) , 3,77 (ÍH, m) , 3.83-4.00 (2H, m) 4.02-4.15 (2H, m), 4.37- 4.58 (2H, m) , 4.92, 4.98 (ÍH, s), 7.12 (2H, t, J=8Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=2Hz), 7.51-7.65 (3H, m) .

Ejemplo 231 Se obtuvo (2R) - 4 -But i r i 1- 1 - [ 5- ( 4-fluorofenil) tiofen-2-sulfonil] -N- ( 2 --tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (168 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 8. Masa (ESI) : 538 (M H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 0.92 (3H, t, J=8Hz) , 1.50-1.94 (8H, m) , 2.18-2.38 (2H, m), 2.45-2.72 (ÍH, m) , 2.94-3.12 (ÍH, m) , 3.25-3.41 (ÍH, m), 3.54-3.98 (4H, m,) 4.28-4.42 (ÍH, m) , 4.46-4.59 (ÍH, m) , 4.90-4.98 (ÍH, s amplio) , 7.08-7.28 (3H, m) , 7.52-7.68 (3H, m), 9.20 (ÍH, s) .

E j emp lo 232 Se obtuvo ( 2R) - 4- (N, N-Dime t ilamino-sulfonil) -1- [5- (4-fluorofenil) tiofeno-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (240 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 230. Masa (ESI) : 575 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.52-1.92 (6H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.84 (3H, s) 3.39-3.52 (2H, m), 3.55-3.69 (ÍH, m) , 3.82-4.09 (3H, m) , 4.52-5.64 (ÍH, m) , 4,92 .00 (ÍH, m) , 7.13 (2H, t, J=8Hz), 7.20-7.24 (ÍH, m) , 7.51-7.61 (3H, m) , 9.18 (ÍH, s amplio) Preparación 155 El hidruro de sodio (60% en dispersión de aceite, 1.22 g, 50.9 mmol) se lavó con tetrahidrofurano seco (20 ml x 3) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó el tetrahidrofurano destilado recientemente (50 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C con un baño en hielo. A esta mezcla se agregó la solución a modo de porción de alcohol bencilo (5 g, 46.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml } y se agitó la mezcla durante 1 hora a la temperatura. La mezcla resultante se agregó ?- t i obut ir o lac tona (5.2 g, 50. g mmol) lentamente y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después se agitó durante 1 hora, H20 (30 ml) se agregó cuidadosamente y el tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida. El residuo se extrajo tres veces con AcOEt. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y secaron sobre sulfato de magnesio.

Se evaporó el solvente para dar 9.96 g de 4-mer cap t o lbut ir ato bencilo como a aceite incoloro que se. toma de la siguiente etapa son la purificación adi cional . ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.37 (ÍH, t, J=9Hz), 1.93-2.04 (2H, m) , 2.50 (ÍH, t, J=9Hz) , 2.59 (ÍH, t, J=9Hz), 5.13 (2H, s), 7.34-7.40 (5H, m) .

Preparación 156 A una mezcla de 4 -mer cap to ut i rato bencilo (9,96 .g , 47,4 mmol) y nitrato de potasio (12 g, 118 mmol) se agregó cloruro sulfurilo a gotas (16 g, 118 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se ajustó 7 pH con solución NaHC03. La capa orgánica se separó, se lavó con solución NaHC03 saturada y salmuera, y secó sobre MgS04. el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó en CHC13 y la solución se pasó a columna de SiO-2 9.85 g de 4-chlo ro sul f oni lbut ir a t e como a aceite café claro. ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 2.30-2.45 (2H, m),. 2.67 (2H, t, J=10Hz), 3.80 (2H, t, J=10Hz), 5.15 (2H, s) , 7.38 (5H, s) .

E j emplo 233 Se obtuvo (2R) -1- ( 5-f enil t io fen-2- sul f onil ) -4- [3- (benciloxicarbonil) propano] sulfonil-N- ( 2 -tetrahidropirani loxi) -2 -piperaz incarboxami da ( 1 .11 g) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 220. Masa (ESI-) : 690 (H - H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.51-1.90 (6H, m) , 1.95-2.14 (2H, m), 2.48 2.56 (2H, m) , 2.76-2.88 (ÍH, m), 3.09-3.20 (2H, m) , 3.33-3.46 (ÍH, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.86-4.04 (2H, m) , 4.17-4.23 (ÍH, m), 4.57-4.65 (0.5H, m) , 4.93-5.01 (0.5H, m) , 5.12 (2H, s) , 7.27-7.48 (3H, m), 7.56-7.65 (2H, ) 9.19 (ÍH, amplio) E j emplo 234 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 -Fluorofenil ) tio-feno-2-sulfonil] -4- (1-propanosulfonil) -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazinecarboxamida (95 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 220. Masa (ESI-3 : 574 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.52-1.92 (8H, m) , 2.75-2.91 (2H, m), 2.97-3.10 (2H, m) , 3.35-3.47 (ÍH, m) , 3.57-3.70 (2H, m) , 3.85-4,05 (2H, m) , 4.14-4.25 (ÍH, m) , 4.57-4.69 (ÍH, amplio) 4.92-5.00 (ÍH, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=4Hz) , 7.53-7.64 (2H, m) , 9.15-9.24 (ÍH, m) .

Preparación 157 Se disolvió ( 2 R ) - 4 - ( 9 - f luo r eni lme t i lox i -carbonil) -1- (5-feniltiofeno-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (16.5 g) en una solución (160 ml ) de 20% piperidina en DMF a temperatura ambiente. Después se agitó durante 30 minutos a la temperatura, se concentró la solución in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna Si02 (eluyente: 1% MeOH en CHC13, luego 4% MeOH en CHC13) para dar 9.57 g de (2R)-l-(5-feniltiofeno-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2 -piperazincarboxamida como un polvo amorfo. Masa (ESI-) : 450 (M - H} '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.46-1.90 (6H, m) , 2.67-2.92 (3H, m), 3.24-3.50 (2H, m) , 3.52-3.68 {ÍH, m) , 3.74-3.82 (ÍH, m), 3.86-3.98 (ÍH, m), 4.38 (ÍH, s amplio), 4.92-4.98 (ÍH, m) , 7.28 (ÍH, d, J=3Hz) 7.35-7.48 (3H, m) , 7.58-7.64 (3H, m) , 8.02 (ÍH, s) .

E j empl o 235 Se obtuvo ( 2R) - 1 -( 5- Feni 1 tio fen-2 - sulf onil ) - 4- [2-4 -piridil) etansulfonil-N- ( 2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (186 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 619 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMS06, d) : 1.32-1.69 (6H, m) , 2.65-2,73 (ÍH, m) , 2.80-2.98 (3H, m) , 3.10-3.25 (ÍH, m) , 3.51-3.92 (4H, m) 4.45-4.60 (3H, m) , 4.65-4.78 (ÍH, m) , 7.28 7.36 (2H, m) , 7.41-7.54 (3H, m) , 7.75 (2H, d, J=8Hz) , 8.04-8.12 (2H, m}, 8,45 (2H, d, J=3Hz, 8.90-9.02 ( ÍH, m) .

E j emp lo 236 Se obtuvo ( 2R ) - 4 - ( N-E t i 1 amino carboni 1 ) - 1 - [ 5 - (4-fluorofenil) tiofeno-2-sulfonil] -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (164 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 225.

Masa (ESI) ; 539 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.08 (3H, t, J=7Hz) , 1.50-1.68 (3H, m) , 1.72-1.90 (3H, m) , 2.58-2.72 ( ÍH, m) , 2.85 (ÍH, dd, J=3, 8Hz) , 3.08-3.31 (3H, m) , 3.57-3.68 ( ÍH, m) , 3.84-4.08 (3H, m) ; 4.22-4.34 ( ÍH, m) , 4.58 (ÍH, s amplio } , 4.96 (ÍH, d, J = 2Hz } , 5.18-5.30 (1H, m) , 7.14 (2H, t, J=8Hz } , 7.22 (ÍH, 6, J=3Hz) , 7, 52-7.76 (3H, m) , 9.35-9.42 ( ÍH, s) .

E j emp lo 237 ' Se obtuvo (2R -4- [ ( N-c i c lohex i 1 ) aminocarbonil] -1- [5-4-f luorofenil) tiofeno-2-sulfonil] -N-2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (190 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j empl o 225. Masa (ESI-) 593 (M-H) 1H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.04-1.43 (5H, m) , 1.50-1.95 (10H, m) , 2,65 (ÍH, m) , 2.84 (ÍH, dd, J=2, 12Hz), 3.23 (ÍH, m), 3.50 (ÍH, m) , 3.63 (ÍH, m) , 3.84-4.07 (3H, m}, 4.28 (ÍH, m) , 4.58 (ÍH, d, J-7Hz), 4.91, 5.00 (ÍH, s), 5.15 (ÍH, d, J=5Hz), 7.15 (2H, t, J=8Hz) , 7.22 (ÍH, d, J=2Hz), 7.52-7.65 (3H, m), 9.28, 9.42 (ÍH, s) E j emplo 238 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-Fluorof enil) tiof en-2-sulfonil] -4-metoxicarbonil-N- (2-tetrahidroxi-p i rani loxi )- 2 -p ipe raz incarboxamida (160 mg ) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 230. Masa (ESI) : 526 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, DMS06, d) : 1.33-1.68 (6H, m), 2.85-3.22 (2H, m), 3.42- 4.15 (6H, m) , 3.49, 3.51 (3H, s), 4.22-4.35 (ÍH, m), 4.62, 4.71 (ÍH, s amplio) , 7.33 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (2H, d, J=3Hz), 7.74-7.85 (2H, m) Ejemplo 239 Se obtuvo ( 2R) - 4 -dime t i 1 carbamo i 1 - 1 - [ 5 - ( 4 -fluorofenil) tiofenosulfonil] -N- (2-tetrahidro-p i r ani loxi )- 2 -p ipe ra z incarboxamida (179 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 230. Masa (ESI- ) : 539 (M - H) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.93 (6H, m) , 2.82 (6H, s), 2.85-3.10 (2H, m) , 3.20-3.50 (ÍH, m) , 3.44 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.63 (ÍH, m) , 3.82 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, m), 4.21 (ÍH, t J=12Hz), 4.61 (ÍH, m), 4.96, 4.99 (ÍH, s) , 7.12 (2H, t, J=8Hz) , 7.19 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.50 (2H, dd, J=4, 8Hz) , 7.65 ( ÍH, m) E j emplo 240 Se obtuvo ( 2R) - 4 -( 2-benciloxi carboni 1-aminoetanosulfonil) -1- (5-feniltiofen-2-sulfonil) -N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (199 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 220. Masa (ESI ) : 691 (M - 1 ) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.61 (4H, m) , 1.70-1.87 (2H, m), 2.72-2.88 (2H, m) 3.20-3.40 (3H, m) , 3.49-3.69 (4H, m) , 3.84-4.05 (2H, m), 4.14-4.24 (ÍH, m) , 4.56-4.67 (ÍH, m) , 4.94-5.00 (ÍH, m) , 5.08-5.11 (2H, m) , 5.49-5.61 (1H, m), 7.25-7.31 (ÍH, m), 7.31-7.38 (5H, m) , 7.40-7.48 (3H, m) , 7.58-7.63 (3H, m), 9.18-9.28 (ÍH, m) E j emplo 241 Se obtuvo ( 2R) -4- [ 5- ( isoxazol-3 -il ) tio f en-2 -sulfo-nil] -1- (5-feniltiofen-2-sul fonil) -N- (2-t e tr ahidro-pir ani loxi ) - 2 -p iper a z incarboxamida (285 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 663 (M - H) ^-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.48-1.89 (6H, m) , 2. "42-2.64 (2H, m) , 3.45- 3.70 (3H, m) , 3.84-4.07 (2H, m) , 4.27-4.40 (ÍH, m), 4.65-4.72 (ÍH, m), 4.92-5.00 (ÍH, m), 6.40 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.17-7.12 (ÍH, m), 7.28-7.60 (8H, m) , 8.28 (ÍH, s) 9.05 (ÍH, s amplio) E j emplo 242 Se obtuvo (2R) -1- ( 5-f enilt iof en-2-sulfo-nil) -4- (1-piperidinsulfonil) -N- (2-tetrahidropira-ni loxi )- 2 -p ipe raz incarboxamida (192 mg) como un polvo amorfo en sus tanci alment e la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 597 (M - H) '"H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.47-1.93 (14H, m) , 2.58-2.77 (2H, m), 3.09- 3.28 (4H7 ) , 3.33-3.68 (3H, m), 3.82-4.13 (3H, m) , 4.55-4.67 (ÍH, m), 4.96 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.24-7.32 (ÍH, m) , 7.36-7.48 (3H, m) , 7.55-7.66 (3H, m), 9.19 ( 1 H , s amp lio} Ejemplo 243 Se obtuvo (2R)-4-(N-metilpropilaminosulfonil) -1- (5-f eniltiofen-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 -p ip e r a z inc arboxami da (175 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. (ESI- ) : 585 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 0.88, 0.89 (3H, t, J=8Hz), 1.48-1.93 (8H, m) , 2.58-2.75 (2H, m), 2.78, 2.81 (3H, s) , 3.06-3.21 (2H, m) , 3.36-3.52 (2H, m) , 3.55-3.70 (ÍH, m) , 3.84- 4.08 (3H, m) , 4.54-4.55 (ÍH, m) , 4.92-4.99 (ÍH, m) , 7.28-7.31 (ÍH, m) , 7.37-7.48 (3H, m), 7.57.-1.63 (3H m) , 9.08 (ÍH, s amplio) Ejemplo 244 Se obtuvo ( 2R) - 4 - ( , N- dime t i 1 amino sul -fonil) -1- (5-feniltiofeno-2-sulfonil) -N- (2-tetra-hidrop i r ani loxi ) - 2 -piper a z ine carboxamida (172 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-] ; 557 (M - H) '•H-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 1.52-1.92 (6H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.84 (3H, s) 3.36-3.51 (2H, m)~, 3.55-3.70 (ÍH, m) , 3.82-4.09 (3H, m) , 4.52-4.65 (ÍH, m) , 4.91-5.00 (ÍH, m) , 7.28-7.32 (ÍH, m) , 7.35-7.48 (3H, m) , 7.55-7.64 (3H, m), 9.18 (1H, s amplio) E j emplo 245 Se obtuvo ( 2R ) - 4 -me toxicarbon i 1 - 1 - ( 5 -fenil tiof eno-2-sul fonil) -N- ( 2- tet rahidrop iraní loxi )- 2 -piper azincarboxamida (150 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 508 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.90 (6H, m) , 2.88-3.16 -(2H, m) , 3.48- 3.52 (ÍH, m) , 3.56-4.00 (4H, m), 3.63, 3.66 (3H, s) , 4.41-4.59 (2H, m), 4.89-5.02 (ÍH, m) , 7.28 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.35-7.48 (3H, m) , 7.56 7.65 (3H, m) , 9.14 (ÍH, s amplio) E j emplo 246 Se obtuvo ( 2R) - 4-e ti lamino carboni 1 - 1 -( 5-feniltiofen-2-sulfonil) -N- (2-tetrahidropira-ni lox i )- 2 -p ipe r a z incarboxamida (160 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 220. Masa (ESI-) ; 521 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.10 (3H, t, J=7Hz), 1.52-1.91 (6H, m) , 2.58-2.72 (ÍH, m), 2.85 (1H, dd, J=3, 16Hz), 3.08-3.30 (3H, m) , 3.56-3.68 (ÍH, m) , 3.85-4.10 (3H, m) , 4.22-4.33 (1H, m) , 4.55-4.62 (1, m) , 4.88-5.01 (ÍH, m) , 5.18-5.30 (ÍH, m) , 7.30 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.37-7.48 (3H, m), 7.56-7.65 (3H, m), 9.34, 9.40 ( ÍH, s a pl io ) E j emplo 247 Se obtuvo (2R) -1- [5- (4-f luorof enil) tiof en- 2-sulfonil] -4- (piridina-3-sulfonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (213 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 609 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.52-1.91 (6H, m) , 2.46-2.68 (2H, m) , 3.38-3.52 (ÍH, m) , 3.55-3.68 (2H, m), 3.82-4.00 (2H, m) , 4.20-4,38 (ÍH, m), 4.58-4.68 (ÍH, m) , 4.86, 4.94 (ÍH, s amplio) 7.10-7.20 (3H, m), 7.33-7.45 (ÍH, m) , 7.49-7.59 (3H, m) 7.97-8.06 (ÍH, m) , 8.64-8.76 (ÍH, m) , 8.89-8.97 (ÍH, m) , 9.07 (ÍH, s amplio) Ejemplo 248 Se obtuvo ( 2R) - 4- ( N-eti lamino sul foni 1 )- 1 - [5- (4- fluorofenil) tiof eno-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2 -piperaz incarboxamida (203 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 230. Masa (ESI) : 575 (H - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.17, 1.18 (3H, t, J=7Hz) , 7.50-1.92 (6H, m) , 2.18-2.32 (2H, m) , 2.98-3.13 (2H, m), 3.4~5 -3.70 (2H, m) , 3.84-4.02 (2H, m), 4.12-4.28 (ÍH, m) , 4.32-4.67 (2H, m), 4.88-4.98 (ÍH, m) , 7.08-7.18 (2H, m) , 7.20-7.25 (ÍH, m) , 7.52-7.62 (3H, m), 9.24 ( ÍH, s amplio ) E j emplo 249 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 4 - fluoro fenil ) tio fen- 2 -sul fonil] -4- (1-piperidinsul fonil) -N- (2- tetrahidropiraniloxi) -2-piperaz incarboxamida (240 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220 Masa (ESI-) : 615 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.48-1.93 (14H, m) , 2.18-2.26 (2H, m), 3.10-3.28 (4H, m) , 3.36-3.70 (3H, • m ) , 3.86-4.12 (3H, m), 4.55-4.67 (ÍH, m), 4.92-5.00 (ÍH, m), 7.14 (2H, t, J=8Hz) , 7.19-7.25 (ÍH, m) , 7.52-7.62 (3H, m), 9.16 ( 1H , s amp lio) E j emplo 250 Se obtuvo (2R) -1- [5- ( 4-f luorofenil ) tiof en-2-sulfonil] -4- [N-metil -Nme toxicarbonilmetil) amino -sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2piperazin-carboxamida (120 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. - _ Masa (ESI-) : 633 (M - H) '•H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.50-1.90 (6H, m), 2.66-2.82 (2H, m), 2.88, 2.92 (3H, s) , 3.38-3.68 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.85-4.22 (5H, m) , 4.58-4.70 (ÍH, m), 4.92-5.01 (ÍH, m) , 7.14 (2H, t, J=8Hz), 7.22 (ÍH, d, J=3Hz), 7.52-7.65 (3H, m) , 9.26, 9.32 (ÍH, s amplio) Ejemplo 251 Se obtuvo ( 2R) - 4 - [N- ( etoxicarboni lme t i 1 ) -aminocarbonil] -1- [5- (4-f luorofenil) tiofen-2-sulfonill-N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazin-carboxamida (829 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 225. Masa (ESI- } : 597 (H - H} ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.25 (3H, t, J=4Hz), 1.50-1.90 (6H, m) , 2.23 (ÍH, t, J=12Hz), 2.93 (ÍH, d, J=12Hz) , 3.27 (ÍH, t, J=12Hz) , 3.24 (ÍH, m), 3.75-4.08 (5H, m) , 4.16 (2H, c, J=4Hz) , 4.88 (ÍH, m) , 4.61 (ÍH, d, J=8Hz) , 5.01 (ÍH, s), 5.74 (ÍH, m) , 7.15 (2H, t, J=8Hz) 7.23 (ÍH, m) , 7.52-7.65 (3H, m) , 9.33, 9.40(1H, s) E j emplo 252 Se agregó Fenil cloroformiato (60 mg) en CHC13 (1 ml) a ( 2R) -1 [ 5- ( 4 - fluoro fenil ) tio fen-2 -sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-p iper a z incarboxamida (150 mg) en piridina (0.5 ml) y CHCI3 (0,5 ml) a gotas con enfriamiento en un baño helado. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre AcOEt y 5% de ácido cítrico acuoso. La capa orgánica se lavó con S% ácido cítrico acuoso, la solución NaHCO acuosa saturada, y solución NaCl acuosa saturada, secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo para dar 202 mg de ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 - f luo ro f eni 1 ) t io fen- 2 -sulfonil] -4-fenoxicarbonil-N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida . Masa (ESI-) : SS8 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 1.50-1.90 (6H, m) , 3.00-3.40 (2H, m) , 3.50-3.70 (3H, m) , 3.75-4.20 (3H, m), 4.44-5.03 (3H, m) , 7.00-7.35 (8H, m) , 7.58 (2H, dd, J=4, 8Hz) , 7.52-7.70 (ÍH, m) , 9.13 (lH, 's amplio) Preparación 15.8 Se obtuvo ( 2R) -2- t e t rahidropi r ani loxi ) - 1 - [ 5- (4-trifluorometilfenil) tiofeno-2-sulfonil] -2 -p iper a z incarboxamida (770 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 157. Masa (ESI+) : 520 (M + H) '•H-RMN (300 MHz, CDCl3, d) : 1.46-1.88 (6H, m), 2.78-2.90 (2H, m) , 2.93- 3.07 (ÍH, m) , 3.25-3.48 (2H, m) , 3.52-3.68 (ÍH, m) , 3.72-3.83 (ÍH, m), 3.86-3.99 (1H, m), 4.34-4.42 (1H, m) , 4.74, 4.95 (ÍH, s amplio), 7.35 (1H, d, J=3Hz) 7.58-7.75 ( 5H, m) E j emp lo 253 Se obtuvo ( 2R) - 4 -E t i 1 amino sul fonil-N- ( 2-tetrahidropiraniloxi) -1- [5- (4trifluorometilfenil) -tío feno-2 - sulf onil ] -2 -piper az incarboxamida (68 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-1 : 625 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.18, 1.23 (3H, t, J=8Hz) , 1.49-1.88 (6H, m), 2.28-2.87 (2H, m}, 2.99-3.15 (2H, m) 3.52-3.68 (2H, m) , 3.86-4.03 ( 2H, m), 4.12-4.15 (ÍH, m) 4.28-4.45 (1H, m) , 4.55-4.68 (ÍH, m) , 4.86-5.00 (ÍH, m), 7.30-7.40 (ÍH, m) , 7.60-7.78 (5H. m) , 9.17 (ÍH, s amplio) E j emplo 254 Se obtuvo ( 2R )- 4 -( me t i lpropi 1 amino sul fonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -1- [5- (4-trif luorometilfenil) tiofen-2-sulfonil] -2-piperazin carboxamida (235 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 653 (M - R) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 0.90 (3H, t, J=7Hz) , 1.48-1.93 (8H, m) , 2.61-2.76 (2H, m) , 2.79, 2.82 (3H s) , 3.08-3.22 (2H, m) , 3.38-3.70 (3H, m) , 3.85-4.08 (3H, m) , 4.65 (ÍH, s amplio) , 4.92-5.00 (ÍH, m) , 7.33-7.40 (ÍH, m) , 7.58-7.67 (ÍH, m) , 7.71 (4H, s) , 9.18 (ÍH, s amplio) E j emp lo 255 Se obtuvo ( 2R )- 4 -( N, N- dime t i 1 amino sul fonil) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -1 [5- (4-trifluoro-metilfenil) tiofen-2-sulfonil] -2-piperazincarboxa-mida (150 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 625 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDCI3, d) : 1.52-1.92 (6H, m) , 2.62-2.77 (2H, m) , 2.85 (3H, s) , 2.87 (3H, s) , 3.40-3.72 (3H, m) , 3.88-4.09 (3H, m) , 4.57-4.67 (ÍH, m) , 4.92-5.00 (ÍH, m) , 7.38 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.60-7.76 (5H, m), 9.16 (ÍH, s amp lio) Preparación 159 Se obtuvo ( 2R) - 1- [ 5- ( 4 -clorof enil ) tiof en-2 -sulfonil] -N- (-2tetrahidropiran'iloxi) - 2 -p iper a z incarboxami da (4.20 g) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 157. Masa (ESI+) : 486, 488 (M + H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.48-1.98 (6H, m}, 2.66-3.04 (3H, m) , 3.23- 3.49 (2H, m) , 3.53-3.68 (ÍH, m), 3.73-3.83 (ÍH, m) , 3.86-3.98 (ÍH, m), 4.38 (ÍH, s amplio) , 4.76, 4.97 (ÍH, s amplio) , 7.22 - 7.28 ( 2 H , m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.48-7.62 ( 3H,~~ m} E j emp lo 256 se obtuvo ( 2R ) - 1 [ 5 - ( 4 - c lor o f eni 11 i o f en- 2 -sulfonil] 4 - (N, N-dimet i laminosul foni 1 ) -N- ( 2 - t e t r a-hidrop i r ani lox i )- 2 -piper az incarboxamida (210 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 591, 593 (R ~ H) XH-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.52-1.93 (6H, m), 2.62-2.77 (2H, m), 2.84 (3H, s) , 2.86 (3H, s), 3.38-3.70 (3H, m), 3.84-4.10 (3H, m) , 4.54-4.67 (ÍH, m) 4.93-5,00 (ÍH, m), 7.28 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.41 (2H, d, J=8Hz) , 7.54 (2H, d, J=8Hz) , 7.57-7.62 (ÍH, m), 9.18 (ÍH, s amplio) E j emp lo 257 Se obtuvo ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 - chl oro f eni 1 ) - t io f eno -2-sulfonil] -4- (N-metiletilaminosulfonil) -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (181 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-) : 605, 607 (M - H) '-H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.18 (3H, t, J=7Hz) , 1.50-1.92 (6H, m) , 2.57-2.75 (2H, m) , 2.80, 2.82 (3H, s), 3.18-3.32 (2H, m) , 3.35-3.70 (3H, m) , 3.85-4.08 (3H, m), 4.53-4.66 (1H, m) , 4.90-4.99 (ÍH, m), 7.28 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.42 (2H, d, J=8Hz) , 7.53 (2H, d, J=8Hz) , 7.61 (ÍH, d, J=3Hz), 9.14 (ÍH, s amplio) E j emplo 258 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil) tiof en-2-sulfonil] -4- (3-cloropropansulfonil) -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (840 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 220. Masa (ESI-: 624, 626 (M - H) '"H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.51-1.91 (6H, m) , 2.10-2.27 (2H, m), 2.76- 2.90 (2H, m) , 3.15-3.27 (2H, m), 3.32-3.48 (ÍH, m) , 3.58-3.70 (4H, m) , 3.86-4.08 (2H, m), 4.15-4.27 (ÍH, m) , 4.56-4.68 (ÍH, m) , 4.95-5.00 (ÍH, m) , 7.28 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz) , 7.57-7.66 (ÍH, m), 9.18 (ÍH, s amplio) Ejemplo 259 Se obtuvo (2R) -1- [ 5- ( 4-clorof enil) tiof en-2-sulfonil] -4metoxicarbonil-N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2 -p ipe raz incarboxamida (138 mg ) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el ejemplo 5. Masa (ESI-) : 542, 544 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.48-1.88 (6H, m), 2.90-3.18 (2H, m) , 3.37-3.54 {ÍH, m) , 3.58-3.69 (ÍH, m) , 3.65, 3.68 (3H, s), 3.70-4.00 (3H, m) , 4.40-4.58 (2H, m), 4.88-5.01 (ÍH, m) , 7.25 (ÍH, d, J=3Hz), 7.40 (2H, d, J=8Hz) , 7.52 (2H, d, J=8Hz) , 7.57-7.65 (ÍH, m), 9.16 (ÍH, s amplio) Preparación 160 Se obtuvo ( 2R )- 1 -[ 5 -( 4 - etoxi feni 1 ) t io f ensul -fonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincar-boxamida (3,76 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 157. Masa (ESI-) : 494 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.42 (3H, t, J=7Hz) 1.49-1.88 (6H, m) , 2.65-2.85 (2H, m) 2.88-3.01 (ÍH, m) , 3.24-3.49 (2H, m), 3.52-3.67 (ÍH, m) , 3.72-3.82 (ÍH, m), 3.86-3.97 (ÍH, m) , 4.05 (2H, c, J=7Hz), 4.34 (ÍH, s amplio) , 4.78 (ÍH, s amplio) , 6.91 (2H, d, J=8Hz), 7.13 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.52 (2H, d, J=8Hz) 7.56 (ÍH, d, J=4Hz) E j emplo 260 Se obtuvo ( 2R) - 4 -( N, N- dime ti 1 amino sul foni 1 )- 1 - [5- (4-etoxifenil) -tiofensulfonil-N- (2-tetrahidro-pi r ani loxi )- 2 -pipe raz incarboxamida (350 mg) un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 230.

Masa (ESI- ) : 601 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.47 (3H, t, J=7Hz) , 1.52-1.95 (6H, m) , 2.65-2.87 (2H, m) , 2.88 (3H, s) , 2.90 (3H, s), 3.35-3.51 (2H, m) 3.56-3.70 (2H, m), 3.85-3.96 (ÍH, m), 3.97-4.10 (3H, m) , 4.09 (2H, c, J=7Hz) , 4.62 (ÍH, s amplio), 4.97 (ÍH, s amplio), 6.91 (2H, d, J=8Hz), 7.17 (ÍH, d, J=4Hz), 7.51 (2H, d, J=8Hz), 7.57 (ÍH, d, J=4Hz ) E j empl o 261 Se obtuvo ( 2R } - 4 - ( 3 - cl orop rop ane sul fo -ni 1 ) -1- [5- (4-etoxifenil) tiofen-2-sulfonil] -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-piperazincarboxamida (658 mg) en sustancialmente la misma forma como en el E j emplo 220. Masa (ESI-) : 634, 635 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDCI3, d) : 1.44 (3H, t, J=4Hz], 1.50-1.92 (6H, m) , 2.08-2.25 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.20 (2H, t, J=4Hz) , 3.38 (1H, m), 3.55-3.70 (4H, m) , 3.85-4.10 (2H, m) , 4.08 (2H, c, J=4Hz) , 4.21 (ÍH, m) , 4.59, 4.63 (ÍH, s amplio), 4.98 (ÍH, m) , 6.94 (2H, d, J=8Hz) , 7.17 (1H, m) , 7.51 (2H, d, J=8Hz) , 7.59 ( ÍH, m) , 9.20 ( ÍH, s) Ejemplo 262 Se agregó 2 -aminomet ano 1 (129 mg) a una solución de _ ( 2 R ) - I - [ 5- ( 4 - f luor o f eni 1 ) t io f en- 2 -sulfonil- 4-f enoxi carboni l-N- ( 2- tetrahidropirani lox i )- 2 -pipe r a z incarboxamida (250 mg) en DMF (2 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante toda la noche. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con solución NaCl acuosa saturada, se secó sobre MgS04, y concentró in vacuo. el residuo se purificó por cromatografía en columna Si02, se eluyó con MeOH en CHC13=2%, luego 4%, para dar 138 mg de ( 2R) - 1 - [ 5- ( 4 - f luoro f enil ) tio f eno -2-sulfonil] -4- [ N—2 -hidroxi-etil) -aminocarbonil] -N- ( 2 -tetrahidropiraniloxi) -2-piperazinecarboxamida. Masa (ESI-) : 555 (M - H) 1H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.52-1.90 (6H, m) , 2.68 (ÍH, t, J=llHz), 2.93 (ÍH, d, J=2, 11Hz), 3.20-3.50 (4H, m) , 3.57-3.70 (3H, m) , 3.85-4.00 (2H, m), 4.10 (ÍH, d J=llHz), 4.30 (ÍH, d, J=llHz), 4.93, 4.99 (ÍH, s amplio), 5.62-5.78 (ÍH, m) , 7.15 (2H, t, J=8Hz), 7.24 (1H, d, J=2Hz), 7.57 (2H, dd, J=4, 8Hz), 7.60 (ÍH, d, J=2Hz) , 9.40, 9.45 (ÍH, s) E j emp lo 263 Se obtuvo ( 2R) - 1 -[ 5- ( 4 -hidroxi feni 1 ) tio-fen-2-sulfonil] N-hidroxi-4 -me taño sul foni 1 -2 -p ipe r a z incarboxamida (35 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5, Masa (ESI) : 460 (M-I) '-H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 2.66-2.80 (ÍH, m), 2.87 (3H, s) 2.97 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.51 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.68-3.77 (1H, m) , . 3.80 (ÍH, d, J=14Hz) , 4.52-4.48 (ÍH, m) , 6.84 (2H, d, J=8Hz), 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.57 (2H, d, J=8Hz), 7.61 (ÍH, d, J=3Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) , 9.93 (ÍH, s amplio) E j emplo 264 Se obtuvo ( 2R) - 1 -[ 5- ( 4 -hidroximet i 1 -fenil) tiofen-2-sulfonill-N-hidroxi-4-metanosul-f oni 1 - 2 -p ipe r a z inc arboxami da (27 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI) : 474 (M-I) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-dd, d) : 2.68-2.80 (ÍH, m) , 2.86 (3H, s) , 2.99 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.53 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.70-3.78 (2H, m) , 3.81 (ÍH, d, J=14Hz) , 4.43-4.49 (ÍH, m) , 4.54 (2H, d, J=8Hz) , 5.30 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.41 (2H, d, J=8Hz) , 7.58 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.71 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) E j emp lo 265 Se obtuvo ( 2R) - 4 -( N, N- dime t i 1 amino sul fonil) -N-hidroxi-1- [5- (4-hidroxifenil) tiofen-2-sul foni 1 ]- 2 -p ipera z incarboxami da (80 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5, Masa (ESI-) : 459 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.58-2.67 (ÍH, m) , 2.68 (6H, s) , 2.83 (ÍH, dd, J=4, 14Hz) , 3.38-3.49 (ÍH, m) , 3.56-3.81 (3H, m) , 4.45 (ÍH, s amplio) , 6.84 (2H, d, J=8Hz) , 7.42 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.57 (2H, d, J=8Hz) , 7.64 (ÍH, d, J=3Hz ) , 8.96 ( 1H, s ) E j emp lo 266 Se obtuvo ( 2R) - 4 - ( N, N- dime t i 1 amino sul -fonil) -N-hidroxi-1- [5- (4hidroximetilfenil) tiofen-2-sul foni 1 ]- 2 -p iper a z incarboxamida (63 mg) como un polvo amorfo en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 503 (M - H) XH-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 2.60-2.75 (ÍH, m), 2.69 (6H, s) , 2.88 (ÍH, dd, J=4, 14Hz), 3.40-3.50 (ÍH, m), 3.60-3,82 (3H, m) , 4.44-4.49 (1H, m) , 4.54 (2H, d, J=6Hz) , 5.30 (1H, t, J=6Hz) , 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.62 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.68-7.76 (3H, m), 8.97 (ÍH, s) Ejemplo 267 Se obtuvo ( 2R )- 4 -e t i 1 amino carboni 1 -N-hidroxi-1- [5- (4-hidroxifenil) tiofen-2-sulfonil] -2 -p ipe r a z inc arboxami da (19 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-) : 453 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 0.93 (3H, t, J=4Hz), 2.77-3.05 (4H, m) , 3.50-3.73 (3H, m) , 4.01 (ÍH, d, J=12Hz) , 4.23 (ÍH, m) , 6.40 (lH,m}, 6.83 (2H, d, J=8Hz) , 7.40 (ÍH, d, J= 2Hz) , 7.55 (2H, d, J=8Hz) , 7, 60 (ÍH, d, J= 2Hz) , 8.93 ( ÍH, s) .

Ejemplo 268 Se obtuvo ( 2 R ) -N-H i dr ox i - 1 - [ 5 - ( 4 -h i dr o x i -fenil) tiof en-2-sulfonil] -4- [2- [ (piridina-3-carbonil) amino] etanosulfonil] -2 -piperaz incarboxamida (32 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 178. Masa (ESI-) : 594 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 2.82 (ÍH, dt, J=2, 11Hz) , 3.05 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.27 (2H, t, J=4Hz) , 3.53-3.80 (5H, m) 3.86 (1H, d, J=llHz) , 4.45 (ÍH, s) , 6.84 (2H, d, J=8Hz) , 7.39 (1H, d, J=2Hz) , 7.51 (ÍH, dd, J=2, 6Hz) , 7.56 (2H, d, J=8Hz) , 7.61 (ÍH, 6, J= 2Hz) , 8.14 (ÍH, d, J=6Hz}, 8.71 (ÍH, d, J= 2Hz) 8.80 (ÍH, t, J=4Hz) , 8.97 (ÍH, s) 8.99 (ÍH, s) , 9.92 (ÍH, s) 10.79 (ÍH, s) E j emp lo 269 Se obtuvo ( 2R ) - 4 - [ 2 - ( benzo i 1 amino ) -etanosulfonil] -N-hidroxi-1- [5- (4-hidroxifenil) tio-f en- 2 - sul foni 1 ]- 2 -p ipe r a z incarboxami da (22 mg) en sus t ancialment e la misma forma como en el Ejemplo 178. Masa (ESI-) : 593 (M - H) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.81 (ÍH, dt, J=2, 11Hz}, 3.05 (ÍH, dd, J=2, 11Hz) , 3.25 (2H, t, J=4Hz) 3'.52-3.80 (5H, m) , 3.86 (ÍH, d J=llHz) 4.45 (ÍH, s), 6.83 (2H, d, J=8Hz) , 7.38 (1H, d, J= 2Hz), 7.42-7.58 (5H, m), 7.61 (ÍH, d, J= 2Hz), 7.80 (2H, d, J=8Hz) 8.65 (ÍH, t, J=4Hz) , 8.99 (ÍH, s) , 9.92 (ÍH, s) 10.79 (ÍH, s) .

Ejemplo 270 Se obtuvo ( 2R) -1- [ 5- ( 3-f luoro-4 -hidroxif e-nil) tiofeno-2-sulfonil] -N-hidroxi-4-metanosulfonil-2 -piper az incarboxamida (121 mg ) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 478 (M - 1 ) '-H-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 2.67-2.81 (ÍH, m) , 2.87 (3H, s) , 2.98 (ÍH, dd, J=6, 14Hz) , 3.52 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.68-3.85 (3H, m) , 4.43-4.50 (ÍH, m) , 7.03 (ÍH, t, J=9Hz), 7.39 (1H, d, J=8Hz) , 7.50 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.59-7.68 (2H, m) , 9.00 (ÍH, s amplio), 10.28-10.85 (1H, m) Ejemplo 271 Se obtuvo ( 2R) -N-hidrox i - 4 -me t ano s ul fonil-1-[5- (4 -metoxicarbonilmetoxi fenil) tiofeno-2-sulfo-nil-2-piperazincarboxamida 169 mg) en sus tanci al -mente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI ) : 532 (M - I ) ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 2.64-2.80 (ÍH, m) 2.86 (3H, s) , 3.98 (1H, dd, J=6, 14Hz) , 3.52 (ÍH, d, J=14Hz), 3.65-3.85 (6H, m) , 4.42-4.50 (ÍH, m) , 4.89 (2H, s) , 7.03 (2H, d, J=8Hz) , 7.49 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.63 (1H, d, J=3Hz) , 7.70 (2H, d, J=8Hz) , 9.00 (ÍH, s amplio) Preparación 161 Se obtuvo 2 -( 4 - isopropoxi f eni 1 ) t io feno (1.88 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 43. XH-RMN (300 MHz, DMSO-de, d) : 1.36 (6H, d, J=7Hz), 4.54 (ÍH, m) , 6.88 (2H, d, J=8Hz) , 7.00-7,03 (ÍH, m) , 7.18-7.21 (2H, m) , 7.49 ( 2H, d, J=8Hz ) Preparación 162 Se obtuvo sodio 5 - ( 4 - i s opr opox i f eni 1 ) - 2 -t io feno sul fonato (1.28 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 56. ?-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 1.32 (6H, d, J=7Hz) , 4.45 (1H, m) , 7.06 (ÍH, d, J=4Hz), 7.13 (1H, d, J=4Hz) , 7.42 (2H, d, J=8 Hz) , 7.55 (2H, d, J=8Hz) .

Preparación 163 Se obtuvo cloruro de 5 -( 4 - i sopropoxi feni 1 ) - 2 - t io f eno s ul f oni lo (1.35 g) en sustancialmente la misma forma como en la Preparación 44. ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.35 (6H, d, J=6Hz) , 4.61 (ÍH, m) , 6.92 (2H, d, J=8Hz) , 7.19 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.54 (2H, d, J=8Hz) , 7.78 (ÍH, d, J=4Hz) . E j emp lo 272 Se obtuvo ( 2R- 1 -[ 5 -( 4 - i sopropoxi feni 1 ) tio- fen-2- sul fonil] -4 -metanosul foni l-N- (2-tetrahidro-pi rani loxi ) -2 -piper az incarboxamida (246 mg) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 4. Masa (ESI-) : 586 (M - H) ?-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 1.37 (6H, d, J=7Hz) , 1.55-1.91 (6H, m) 2.74-2.40 (2H, m) 2.88 (1.5H, s) , 2.93 (1.5H, s) , 3.35-3.49 (ÍH, m) , 3.58-3.72 (2H, m } , 3.85-4.03 (2H, m) , 4.24 (ÍH, d, J=13Hz) , 4.55-4.64 (2H, m) , 4.92-5.01 (ÍH, m) , 6.90 (2H, d, J=8Hz) , 7.14 (1H, 6, J=4Hz}, 7.48 (2H, d, J=8Hz) 7.57 (ÍH, d, J=4Hz) , 9.15-9.27 ( ÍH, m) . E j emp 1 o 273 Se obtuvo ( 2R) - 1 -[ 5- ( 4 - i sopropoxi feni 1 ) -t io f en-2 - s ulf oni 1 ) - 4 -me t ano sul foni 1-N-hidr oxi- 2 -p ipe r a z inc arboxamida (195 mg ) en sustancialmente la misma forma como en el Ejemplo 5. Masa (ESI-1) : 502 (M - H) '•H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, d) : 1.34 (6H, d, J= 7Hz) , 2.60-2.74 (ÍH,. m) , 2.81 (3H, s) , 3.35-3.49 (2H, m) , 3.60 (ÍH, d, J=13Hz) , 3.77-3.95 (2H, m}, 4.22 (ÍH, d, J=13 Hz) , 4.54-4,62 (ÍH, m) , 4.70 (ÍH, s amplio) 6.90 (2H, d, J=8Hz) , 7.14 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.48 (2H, d, J=8Hz) 7,68 (ÍH, d, J=48Hz) Esta solicitud se basó en la solicitud Nos. PO 4249, PO 7156 y PO 8568 presentada en Australia, el contenido de la cual se incorporan en por referencia .

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I en donde A es un sulfonilo o un carbonilo; R1 es un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido; R2 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sus t i tuido ; R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o un amino opcionalmente sustituido: R4 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sus t i tuido , o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido ; R5 es un hidrógeno, un alquilo inferior opc i onalmente sustituido, un arilo opcionalmente sus t i tuido , o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y Rix o? es un hidroxi o un hidroxi protegido, con la condición que cuando A-R3 es me t i 1 s ul f oni lo , entonces R1 es un arilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino in f erior , carbamo i 1 o , hidroxi, alcoxi inferior, fenoxi, alquilo inferior, arilo y un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, y el grupo heterocíclico mencionado en lo anterior está cada uno seleccionado a partir del grupo que consiste de grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros que contiene 1 a 5 átomos de nitro geno , grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene un átomo de azufre, grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, grupo heterocíclico condensado saturado de 7 a 13 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno y grupo heterocíclico condensado insaturado de 7 a 13 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . El compuesto de la reivindicación 1, en donde R' es un hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, y R4 es un hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R es un arilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino inferior, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenoxi, alquilo inferior, arilo y grupo heterocíc l.i co; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino inferior, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, aquilo inferior, arilo, grupo heterocíclico, haloarilo, hidroxiarilo, alcoxiarilo inferior, alquilarilo inferior, nitroarilo, bifenililo, ar i lox i ar i lo , t riha 1 oal qui 1 ar i lo , ci ano alcoxiar i lo inferior, cianoarilo, c i ano alqui 1 ari lo inferior, al cano ilox i arilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilarilo inferior, di al qui 1 amino sul foni 1 ari lo inferior, hidroxia lqui 1 ar i lo inferior, al coxi carboni 1 arilo inferior, alcoxicarbonilo inf erior- alcoxiar i lo inferior, alquilsul foni lox iar i lo inferior, arilo sustituido por halógeno e hidroxi, arilo sustituido por halógeno y alcanoiloxi, arilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior, grupo al qui Íhe te rocí cuco inferior y grupo arilheteracíclico; un alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno; o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido por arilo; cada grupo heterocíclico siendo seleccionado del grupo que consiste de grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico unsafurado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de azufre, y grupo he t e robi cí cl ico insaturado de 9 a 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, grupo heterocíclico, carbamoilo, a 1 qui 1 carb amo i 1 o inferior, carboxi, carboxi protegido, carbonilo heterocíclico, dialquilamino inferior, amino protegido, ar i 1 carboni 1 amino , carbonilamino heterocíclico, alcanoilamino inferior, al qui 1 sul f onilamino inferior, di al qui 1 amino sul foni 1 amino inferior, sul foni lamino heterocíclico, t io -het er o c í c 1 ico , tio alqui Íhe t erocíclico inferior y t io -he t ero c í cli co ; un alcoxi inferior; un ariloxi; un arilalcoxi inferior; un alquenilo inferior opcionalmente sustituio) ; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; o un grupo de la fórmula : N: R* en donde R y R son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo inferior, carboxialquilo inferior, alquilcarbonilo inf e r io r- alqui lo inferior, carbamo i 1 al qui lo inferior, hidroxialquilo inferior, arilo, cicloalquilo inferior, alquilo heterocíclico inferior; cada grupo heterocíclico siendo seleccionado del grupo que consiste de grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de azufre y grupo he t e robi cí cl i co insaturado de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno o una sal farmacéuticamente aceotable de los mi smo s El compuesto de la reivindicación 3, en donde RJ e s un grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno y grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de azufre, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno; fenilo; halofenilo; hidroxifenilo; alcoxifenilo inferior; alquilfenilo inferior; nitrofenilo; bifenilo; fenoxifenilo; t i ha lo a Iqu i 1 feni lo inferior; cianoalcoxifenilo inferior; cianofenilo; c i ano a-1qui 1 fenilo inferior; alcanoiloxifenilo inferior; a lcano i loxia 1 qui 1 f eni lo inferior; dialqui láminos ulfonilfenilo inferior; hidroxialquilfenilo inferior, a 1 cox i ca rbon i 1 fe ni lo inferior; alcoxicarbonilo inferior-alcoxifenilo inferior; alquilsulfoniloxifenilo inferior; fenilo sustituido por halógeno e hidr.oxi; fenilo sustituido por halógeno y alcanoiloxi inferior; fenilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior; grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de grupo heterocíclico insaturado de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno,. grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno y grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a a 3 átomos de nitrógeno; y un grupo alquil o f eni Ihe t e r o c í c 1 i co inferior, dicho grupo heterocíclico siendo un grupo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene. 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; R2 es un hidrógeno R3 es un alquilo inferior; un haloalquilo inferior; un a 1 qui Íhe t eroc í cl i co inferior, dicho grupo heterocíclico siendo seleccionado del grupo que consiste de grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitro geno , grupo he t erononocí clico saturado de 5 ó 6 miembros que consiste de 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno y grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; un carbamo i lal qui lo inferior; un al qui 1 carb amo i lal qui lo inferior; un carboxialquilo inferior; un fenilalcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior; un c arbonilal qui lo inferior heterocíclico, dicho grupo heterocíclico siendo grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; un dialquilamino inf er ior- alqui lo inferior; un f eni 1 a 1 coxica rboni 1 amino inferior-alquilo inferior; un alcox i carboni lami no inferior-alquilo inferió; un benzo i lamino al quilo inferior; un carbonilaminoar ilo heterocíclico inferior, dicho grupo heterocíclico siendo grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno; un alcanoilamino inferior-alquilo inferior un al qui 1 sul foni 1 amino inferior-alquilo inferior, un di al qui lamino sul fonil amino inf er i or- alqui lo inferior; un sul foni 1 amino al qui lo heterocíclico - inferior, dicho grupo heterocíclico siendo grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno; un tioalquil heterocíclico inferior, dicho grupo heterocíclico siendo seleccionado del grupo que consiste de grupo heteromonocíclico de -5- ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupo he t erobicí clico insaturado de 9 ó 10 miembros que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno y grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; un al qu i Íhe t e ro c í cl ico inferior-tioalquilo inferior, dicho grupo heterocíclico siendo grupo heteromonocíclico unsaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno; un tioalquilo heterocíclico inferior, el grupo heterocíclico siendo grupo heterocíclico insaturado de 9 ó 10 miembros que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno; un alcoxi inferior; un f-eniloxi; un fluorofenilalcoxi . inferior; un alquenil heterocíclico inferior, ducho grupo heterocíclico siendo grupo heteromonocíclico insaturado de (5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno; un grupo heterocíclico, dicho grupo heterocíclico siendo seleccionado del grupo que consiste de grupo heteromonocíclico siendo seleccionado del grupo que consiste de grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno y grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de azufre, el cual es opcionalmente sustituido por grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico, dicho grupo heterocíclico siendo grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; un mono o dialquilamino inferior; un carboxi al qui 1 amino inferior; un alcoxi carb) oni lo inf erior- al qui lamino inferior; un N-alquilo in f e rio r-N- al coxi c arbo ni 1 amino inferior; un carbamoilalqui lamino inferior; un hidroxiaminoal qui lo inferior; un fenilamino; o un cicloalquilamino inferior; R4 es un hidrógeno R5 es un hidrógeno, y R10 es un hidroxi, un alcoxi inferior, un fenilalcoxi inferior, un f luor enil alcoxi inferior o un t et rahidrop iraní loxi , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de la rei indicación 4, en donde R1 es un tienilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, fenilo, halofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo inferior, alquilfenilo inferior, nitrofenilo, bifenilo, fenoxi feni 1 o , t riha loa 1 quil -fenilo inferior, c iano al coxi fenilo inferior, cianofenilo, c i ano al qui 1 feni lo inferior, a 1 cano i lox i fenilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilfenilo inferior, dia 1 qui lamino sul foni 1 feni lo inferior, hidroxialquilfenilo inferior, alcoxicarbonil fenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxifenilo inferior, a 1 qui lsul foni loxi fenilo inferior, fenilo sustituido por halógeno e hidroxi, fenilo sustituido por halógeno y alcanoiloxi inferior, fenilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, benzodi-hi dro fur ani lo , ben zodi oxo 1 eni lo , a 1 qui loxadi zo 1 i lo inferior y feniloxadiazolilo; un tiazolilo sustituido por fenilo o un tiadiazolilo sustituido por fenilo; R3 es un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un mor fo 1 ini 1 al qui lo inferior, un p iper i dini 1 alqui lo inferior, un p iper i di 1 a 1 qui lo inferior, un carbamo i 1 al qui lo inferior, un a 1 qui 1 carb amo i lo inf e r i o r- a 1 qui lo . inferior, un carboxialquilo inferior, un fenilalcoxicarbonilo in f er i or- alqui lo inferior, un mo r fo 1 ini 1 carbón i 1 -alquilo inferior, un dialquilamino inf er io r- al qui lo inferior, un f eni 1 alcoxicarboni 1 amino inferior-alquilo inferior, un a 1 cox i carboni 1 amino inferior-alquilo inferior, un b enzo i laminoalqui lo inferior, un pir idi 1 carboni 1 aminoal qui lo inferior, un alcanoilamino inf erio r -alqui lo inferior, un al quil sulf oni 1 amino in f e r i o r- a 1 qui lo inferior, un dialquil amino sulfonilamino inferior-alquilo inferior, un p i ridi 1 su 1 foni 1 amino al qui lo inferior, un t r i a zo 1 i 11 io alqui lo inferior, un imidazol i 1 tioalqui lo inferior, un t i az o 1 i 11 ioal qui lo inferior, un b enz imida zo 1 i 11 io al qui lo inferior, un a 1 qui 11 r ia zo 1 i 11 io inf er io r- al quil o inferior, un alcoxi inferior, un f luor eni 1 a 1 cox i inferior, un fenoxi, un p i r idi 1 - alqueni lo inferior, un piridilo, un piperidinilo, un tienilo sustituido por oxazolilo, un mono (o di ) a 1 qui 1 amino inferior, un carbox ialqui lamino inferior, un alcoxicarbonilo in f e r i o r- a 1 qui lamino inferior, un N-alquilo inferior-N-alcoxicarbonilo inferior-alquilamino inferior, un carbamo i 1 al qui 1 amino inferior, un hidroxialquilamino inferior, un fení lamino o un cicloalquilamino inferior; y R 1 o es un hidroxi, una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo El compuesto de la reivindicación 5 en donde R es un tienilo, un halotienilo, un f eni 11 ieni lo , un ha lo feni 11 i enilo , un hidroxi feni 1 tienilo , un a 1 coxi feni lt ieni lo inferior, un alqui 1 feni 1 tieni lo inferior, un ni tro feni 1 tienilo , un b i feni 1 ti eni lo , un fenoxi feniltienilo , un t rihalo alqui 1 feni 1 t ieni lo inferior, un c i ano al coxi feni 11 i eni lo inferior, un cianof eniltienilo , un c i anoalqui 1 f enil t ieni lo inferior, un a 1 cano i loxi feni 11 i eni lo inferior, un alcanoiloxi inf eri or- alqui 1 feni 1 t i eni lo inferior, un di al quilamino sul foni 1 f eni 11 i eni lo inferior un hidroxialquil fenil tienilo inferior, un a 1 coxi carboni 1 feni 11 ienilo inferior, un alcoxicarbonilo inf erior- alcox i feni Iti enilo inferior un alqui 1 s ul foni loxi feni 1 t i eni lo inferior, un feniltienilo en donde el grupo fenilo estando sustituido por halógeno e hidroxi, un feniltienilo en donde el grupo fenilo estando sustituido por halógeno y alcanoiloxi inferior, o un feniltienilo en donde el grupo fenilo estando sustituido por halógeno y alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. Un proceso para la preparación del compuesto piperazina de la reivindicación 1 o una sal del mismo, el cual comprende, (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde A, R2, R- R' y R5 son cada uno como se definieron en la reivindicación 1 y R 1 Oa es un hidroxi protegido, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (III) : R1-S02-X (III) en donde R1 es como se definió en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, para dar un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) en donde A, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mi smo s , (ii) someter a un compuesto de la fórmula ( IV) : (IV) en donde A, R1 , R2, R3, R4 , R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mismos, para la reacción de eliminación del grupo hidroxi protector, para dar un compuesto de la fórmul a ( V ) : (V) en donde A, R1, R2 , R3, R4 , y R5 son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mi smo s , (iii) hacer reaccionar un compuesto de la f ó rmul a ( VI ) : en donde A, R1 , R2 , R3, R4, y R5 son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mismos, con un compuesto de la fórmula (VII) : en donde R 10uss es como se define en lo anterior, o una sal del mismo, para dar un compuesto de la fórmula (IV) : en donde A, R R' R- R' R- 10a Y R son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mismos , (iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) : (VIH) en donde A , R- R' R R- 10a y R son cada uno como se definieron en lo anterior y R 3a es un alquilo sustituido por halógeno, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (IX) : H-R11 (IX) En donde R11 es un dialquilamino inferior , un grupo heterocíclico que contiene N o un tio heterocíclico opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, para dar un compuesto de la fórmula (X) : (X) en donde A, R1, R2, R4, R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior y R3b es un dialquilamino inferior-alquilo inferior, un alquilo heterocíclico inferior que contiene N o un t ioalquilhet erocí clico inferior opcionalmente sustituido, o una sal de los mismos, (v) someter un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) en donde A, R1, R2 , R4, R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior y R3c es carboxialquilo inferior protegido o un ca rboxia lqui lamino inferior protegido, o una sal del mismo, para la reacción de eliminación del grupo hidroxi protegido, para dar un compuesto de la f ó rmul a (XII) : en donde A, R' R' R' y R 1-0a son cada uno como se definieron en lo anterior y R 3d es un carboxialquilo inferior o un carboxia Iqui 1 amino inferior, o una sal del mismo, (vi) someter un compuesto de la fórmula (XII) : <xp) en donde A, R1 , R2 , R3d, R' R- y R 1-0a s on cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mismos, para la reacción de amidación, para dar un compuesto de la fórmula (XIII) : en donde A, R1, R2 , R4, R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior, y R3e es un carboni lalquilo heterocíclico inferior que contiene N, un aminocarboni lalqui lo inferior opcionalmente sustituido o un amino- ca rboni 1 alqui 1 amino inferior opcionalmente sustituido o una sal de los mismos, (vii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV) : (XIV) en donde R1, R2, R4, R5 y R10 son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mismos, con un compuesto de la fórmula (XV) : R3-A-X (XV) en donde R3, A y X son cada uno como se definieron en lo anterior o una sal de los mismos, para dar un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) en donde A, R1, R2 , R3 , R4 , R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mi smo s , (viii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XVI) : (XVI) en donde A, R1, R2 , R4, R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mismos, con un compuesto de la fórmula (XVIII) : H2N-R3f (XVII) en donde R3f es un hidroxialquilo inferior, o una sal del mismo, para dar un compuesto de la fórmula (XVIII) : en donde A, R1, R2, R3f, R4, R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior, o una sal de los mismos, (ix) someter un compuesto de la fórmula (XIX) : (XIX) en donde A, R2 , R3, R4, R5 y R10a son cada uno como se definieron en lo anterior, y Rla es un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente el cual es arilo sustituido por aciloxi, o una sal del mismo, para la reacción de eliminación del grupo hidroxi protector, para dar un compuesto de la fórmula (XX) : (XX) en donde A, R2 , R3 , R4 y R5 son cada uno como se definieron en lo anterior, y Rlb es un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente el cual es arilo sustituido por hidroxi, o una sal del mismo, o (x) someter un compuesto de la fórmula (XXI ) : (XXI) en donde A, R2 , R3, R4, R5 y R10n son cada uno como se definieron en lo anterior, y Rlc es un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente el cual es arilo sustituido por cianoalqui loxi , o una sal del mismo, para solubilidad, para dar un compuesto de la fórmula (XXII) : (XXU) en donde A, R2 , R3, R4, y R5 son cada uno como se definieron en lo anterior, y Rld es un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente el cual es arilo sustituido por a lcoxicarboni 1 a 1 qui loxi , o una sal de 1 mi smo . 8. Una composición farmacéutica la cual comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 9. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica la cual comprende mezclar el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 10. El uso del compuesto de la rei indicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un medicamento. 11. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un inhibidor de me a lopr o t e ina sa s de matriz (MMP) o factor de necrosis de tumor a (TNF a) . 12. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades mediadas por MMp o TNFa. RE SUMEN Un compuesto de la fórmula (I) en donde A es un sulfonilo o un carbonilo; R1 es un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido; R2 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R3 es un alquilo inferior opcionalmen e sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un ariloxi opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o un amino opcionalmente sustituido; R4 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R5 es un hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y R10 es un hidroxi o un hidroxi protegido, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la presente invención es útil como un medicamento para tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades mediadas por MMP- o TNFa.