MXPA01006896A - Compuestos de tiopirano como inhibidores de metaloproteinas de matriz (mpm). - Google Patents

Compuestos de tiopirano como inhibidores de metaloproteinas de matriz (mpm).

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MXPA01006896A
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Abstract

Un compuesto de la formula (I) en la cual R1 es alquilo inferior, halogeno, grupo heterociclico opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, R2 es carboxi, carboxi protegido o carboxi amidado, Ar es arilo opcionalmente sustituido o grupo heterociclico opcionalmente sustituido, A es alquileno inferior, X es oxa o un enlace simple, Y es tio, sulfinilo o sulfonilo, Z es metileno, tio, sulfinilo o sulfonilo, m y n son, cada uno de ellos, un numero entero de entre 0 y 6, y 1?m+n?6, y sal del mismo, el cual es de utilidad como inhibidor de metaloproteinasas matrices (MMP) o del factor de necrosis tumoral a (TNF ?).

Description

COMPUESTOS DE TIOPIRAM COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS DE MATRIZ (MMP) Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más particularmente, se refiere a nuevos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz (a las que en adelante se hará referencia como MMP) o la producción de factor de necrosis tumoral de factor a (al que en adelante se hará referencia como TNF a) , a composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, al uso de los mismos medicamentos, y a métodos para usar el mismo en forma terapéuticamente en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por MMP o TNF a. .Antecedentes de la técnica Algunos compuestos que son útiles como inhibidores de la metaloproteinasa, o similares, se conocen (WO 97/20824, etc.) . Revelación de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos y útiles compuestos cíclicos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y proporcionar un proceso para preparar el nuevo compuesto cíclico y sales del mismo, los cuales tienen actividades farmacológicas tales como actividad inhibidora de MMP o TNF a, y similares . 5 Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto cíclico o una sal farmacéuticamente aceptable. __ Otro objeto de la presente invención es l (j proporcionar el uso de los compuestos cíclicos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo como medicamentos para el tratamiento profiláctico terapéutico de enfermedades mediadas por MMP o TNF a. También otro objeto de la presente invención es 15 proporcionar un método para usar el mismo tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por MMP o TNF a en mamíferos, especialmente, seres humanos. Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora en MMP o la producción de TNF a, y son 0 útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tales como transtorno cerebro-vascular, artritis, cáncer, ulceración de tejidos, úlcera de decúbito, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis bulosa, escleritis, psoriasis y otras enfermedades que se caracterizan por la 5 actividad de metaloproteinasa de matriz, así como SIDA, sepsia, choque séptico y otras enfermedades causadas por la producción de TNF a. Hay un número de metaloproteasas estructuralmente relacionadas las cuales efectúan la descomposición de las proteínas estructurales. Las metaloproteasas que degradan la matriz, tales como gelatinasa (MMP-2, MMP-9) , estromelisina (MMP-3) y la colagenasa (MMP-1, MMP-8, MMP-13), están involucradas en la degradación de matriz de tejidos y se implican en muchas condiciones patológicas que involucran tejido conectivo anormal y el metabolismo de matriz de membrana de basamento, tal como artritis (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumática, etc.), enfermedad cerebral (por ejemplo, transtorno cerebro-vascular, etc.), ulceración de tejido (por ejemplo ulceración de córnea, epidérmica y gástrica, etc.), curación de heridas anormales, enfermedad periodontal, enfermedades óseas (por ejemplo enfermedad de Paget y osteoporosis, etc.), metástasis de tumor o invasión e infección por HIV. Se reconoce un factor de necrosis de tumor que se involucra en muchas infecciones y enfermedades auto-inmunes. Además se muestra que el TNF es el mediador más importante de la respuesta inflamatoria visto en sepsia y choque séptico. Los compuestos del objetivo de la presente invención son novedosos y pueden ser representados mediante la siguiente fórmula (I): Rl-X-Ar- (CH2) m (CH2)n-R2 i) en la cual R1 es alquilo inferior, halógeno, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, R2 es carboxi, carboxi protegido o carboxi amidado, Ar es arilo opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, A es alquileno inferior, X es oxa o un enlace simple, Y es tio, sulfinilo o sulfonilo, Z es metileno, tio, sulfinilo o sulfonilo, m y n son, cada uno, un número entero de entre 0 y 6, y 1 < m + n < 6, y su sal. Los compuestos del objeto de la presente invención se pueden preparar mediante los procesos siguientes: Proceso 1 Remoción del grupo r?r?»vi -protegido Rl-X-Ar-(CH2) CCHH2) n-R¡ (I-a) (I-b) O una sal del mismo Proceso 2 (ID O una sal del mismo -?-Ay-,c„2) (C — COOH (I-b) O una sal del mismo Proceso 3 (I-c) O una sal del mismo (I- ) 0 una sal del mismo Proceso 4 ina, o su reactivo derivado o una sal del mismo del grupo-carboxi', o una sal del mismo (I-e) O una sal 1 daoe7 mmi,-smo Proceso 5 Rl (III) O una sal del mispo (I-f) 0 una sal del mismo Proceso 6 Y z amina ópticamente Ri-X-Ar- (CH2)mXX. (CH2) n-COOH activa (I-b) o su reactivo derivado al grupo-carboxi, o una sal del mismo R1-X-Ar-(CH2) m .X ",(CH2)n-R2 d-g) O una sal del mmiismo (I- ) 0 una sal del mismo (I-í) O una sal del mismo Proceso 8 (I-j) O una sal del mismo (I- ) O una sal del mismo (I-c) O una sal del mismo Rl-X-Ar- (CH2 ) rrXXCH2 ) n- 2 (I-) O una sal del mismo Proce (VI) O una sal del mismo íl-m) 0 una sal del mismo O una sal del mismo ¡ -X-Ar- (CH ), m (CH2)n-R2 I-n! O una sal del mi smo Proceso 12 (IX) 0 u"a sal del mismo (I-o) O una sal del mismo Proceso 13 Amida.,i ?n ( I-P ) o su reactivo derivado del grupo carboxi, o una sal del mismo ( i - -g ) 0 una i sal del mismo Proceso 14 z _ Rl-X-Ar- (CH2)m- >(CH2)n-R2 il-r) o su reactivo derivado al grupo amina, o una sal del mismo (I-s) O una sal del mismo (I-t) O una sal del mismo R¿-X-Ar-(CH2)m. ^iCH 2)n-R2 (I-r 0 Una sal del mismo Proceso 16 (I-u) O una sal del mismo (I-v) O una sal del mismo Y z Ri-X-Ar-(CH2)m CH?)„-R: oxidación, k (I-w) 0 una sal del mismo Y z Rl-X-Ar- (CH2)mX .(CH2) n-R2 (I-x) O una sal del mismo Proceso 18 Reducción d-y) O una sal del mismo Y Z Rl-X-Ar- (CH2)mX?cH2)n. R2 (I-z) O una sal del mismo Proceso 19 (I-aa) 0 una sal del mismo (I-ab) O Una sal del mismo Proceso 20 (I-v) O una sal del mismo ;1-X-Ar- (CH2 ) rtXXcH2 ) n-R2 (I-ac) O una sal del mismo (XI) 0 una sal del mismo (I-ad) O Una sal del mismo Proceso 22 (I-ae) O una sal del mismo R¿-X-Ar-(CH2) CH 2)n-R2 (I-P) O una sal del mismo (I-af) O una sal del mismo (I-ag) O una sal del mismo en las cuales R1, R2, Ar, A, X, Y, Z, y n son, cada uno como se definen anteriormente, R?a es haloarilo or halo, Rxb arilo, Rxc es arilo por lo menos sustituido por arilo opcionalmente sustituido Rld es arilo que tiene por lo menos una porción carboxi, R1e es arilo que tiene por lo menos una porción amido, R1f es arilo que tiene por lo menos una porción amino, R1g es arilo que tiene por lo menos una porción acilamino, es arilo que tiene por lo menos una porción amino protegida, RiL es arilo que tiene por lo menos una porción hidroxi protegida, R1 es arilo que tiene por lo menos una porción hidroxi, Rlk es arilo que tiene por lo menos una porción tio, R1! es arilo que tiene por lo menos una porción sulfinilo o sulfonilo, R1,,, es arilo que tiene por lo menos una porción formilo, R1r? es arilo que tiene por lo menos una porción hidroximetilo, Rx0 es arilo que tiene por lo menos una porción vinilo, Rxp es arilo que tiene por lo menos una porción 1,2-dihidroxietilo, R1q es arilo que tiene por lo menos una porción aciloxi, R1,. es arilo que tiene por lo menos una porción carboxi protegida, Rxs es arilo que tiene por lo menos una porción halo alcanoilo (inferior) , Rxt es arilo que tiene por lo menos una porción aniño alcanoilo (inferior) sustituida, R20 es carboxi protegido, R2b es amida ópticamente activa, R2C es carboxi protegido, R3 es hidrógeno o grupo hidroxi protector, R3a es grupo hidroxi protector, R4 es arilo opcionalmente sustituido R5 y R6 son, cada uno hidrógeno o se combinan juntos para formar alquileno inferior, Yd es tío, sulfinilo o sulfonilo, Za es metileno, tío, sulfinilo o sulfonilo que proporcionan por lo menos un Yd y Za sea tío o sulfinilo, Yb es tio, sulfinilo o sulfonilo, Zb es metileno, tío, sulfmilo o sulfonilo que proporcionan por lo menos, un Yb y Zb que es sulfinilo o sulfonilo, L es un grupo saliente, y m1 es un número entero de 1 y 6. Los compuestos iniciales que se usan en los procesos de arriba pueden prepararse según las preparaciones siguientes o por un método convencional. Las sales convenientes de los compuestos objeto (I) a (I-ae) pueden ser sales convencionales no tóxicas farmacéuticamente aceptables e incluyen una sal de adición acida, tal como una sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, tpfluoacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato, bencensulfonato, formato, toluensulfonato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo clorhidrato, bromihidrato, yodihidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc.), o una sal con una base tal como un aminoácido (por ejemplo, argimna, ácido aspartico, ácido glutámico, etc.), una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalino terreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamma, sal de trietilamma, sal de piridma, sal de picolma, sal de diciclohexilamina, sal de N, N' -dibenciletilendiamina, etc.), u otras similares. Los compuestos objetivo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir solvatos, tales como los compuestos de inclusión (por ejemplo hidrato, etc . ) . Ejemplos e ilustraciones convenientes de las definiciones, que la presente invención incluye dentro de su alcance y las cuales se muestran arriba y en las descripciones subsecuentes de la presente especificación, son como sigue. Por el término "inferior" se utiliza para indicar 6 átomos de carbono, preferentemente arriba de 4 átomos de carbono, salvo que se indique lo contrario. El "arilo" conveniente y porción de aplo en el termino "arilo opcionalmente sustituido" pueden incluir un arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo y similares, preferentemente fenilo y naftilo. El "aplo opcionalmente sustituido" conveniente puede incluir el arilo mencionado arriba el cual se sustituye por el grupo que consiste de los siguientes (Al) a (A35) ; (Al) halógeno, (A2) alquilo inferior, (A3) alcoxi inferior, (A4) halo alquilo (inferior), (A5) halo alcoxi (inferior), (A6) alquenilo inferior, (A7) acilo, (A8) alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsufonilo inferior, (A9) arilo de C6-C10 (AlO) halo arilo de C6-C10, (All) hidroxi, (A12) hidroxialquilo (inferior) , hidroxialquilo inferior protegido, (A13) a ino, (A14) carboxi, (A15) carboxi protegido, (A16) nitro alquenilo (inferior) , (A17) alquilendioxi inferior, (Al 8) acilamino, (Al 9) nitro, (A20) arilo (C6-C1C) alcoxi (inferior) , (A21) carbamoilalquenilo (inferior) opcionalmente N- sustituido por el grupo que consiste de alquilo inferior, arilo de C6-C10 alcoxi inferior - arilo de C6-C10 y halo aplo C6-C10) , (A22) alquilaminocarboniloxi inferior, (A23) alcanoiloxi inferior, (A24) alcoxi inferior alcanoiloxi (inferior), (A25) alcoxicarboniloxi inferior, (A26) alquenoiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo heterocíclico de los (1) a (14) precedentes, (A27) cicloalcanocarboniloxi inferior, (A28) alcoxi inferior sustituido por el grupo que consiste de carboxi, carboxi protegido, alcanoilo inferior, cicloalcanocarbamoilo inferior, y alquilcarbamoilo inferior, (A29) alquilcarbamoiloxi inferior alquilo (inferior) , (A30) alcoxicarbonilammo inferior alquilo (inferior) , (A31) ammoalquilo (inferior), (A32) alquilcarbamoilo inferior alquilo (inferior) , (A33) carbonilamino heterociclico, el grupo heterocíclico se selecciona de los anteriores (1) a (14) que se sustituyen opcionalmente por el grupo N-protector, (A34) los grupos heterocíclicos citados previamente (1) a (14) son opcionalmente sustituidos por alquilo inferior y (A35) oxo. El "grupo heterociclico" deseable en el termino "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" significa grupo heterocíclico monociclico o policíclico saturado o msaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo tal como un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o similar. Los grupos heterocíclicos preferidos son los siguientes (1) a (14): (1) grupo heteromonocíclico msaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 a 4 átomos de nitrógeno (pirrolilo, pirrolmilo, ímidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, lH-2,2,3- triazolilo, 2H-1,2,3- triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazol?lo, etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo, 4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazinilo, 2, 5-dihidro-l , 2, 4-triazinilo, etc.), y similares; (2) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperidino, pirazolidinilo, piperazinilo, y similares) ; (3) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de azufre (tienilo, y similares); (4) grupo heterocíclico insaturado condensado (preferiblemente bicíclico) de 7 a 13 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros, que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno (indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo, etc . ) , dihidrotriazolopiridazinilo, y similares) ; (5) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno (furilo, y similares) ; (6) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno (oxolanilo, y similares) ; (7) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 o 3 átomos de nitrógeno (oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2, 4- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc.), y similares) ; (8) grupo heterocíclico insaturado condensado (preferiblemente bicíclico) , de 7 a 13 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno (benzofuranilo, benzodihidrof uranilo, benzodioxolemlo, y similares) ; (9) grupo heterociclico msaturado condensado (preferiblemente bicíclico) , de 7 a 13 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre (benzotienilo, dihidrobenzotienilo, y similares) ; (10) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (morfolmilo, morfolmo, y similares) ; (11) grupo heterocíclico msaturado condensado (preferiblemente bicíclico) de 7 a 13 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 o 3 átomos de nitrógeno (benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, y similares) ; (12) grupo heteromonocíclico msaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 o 3 átomos de nitrógeno (tiazolilo, 1,2- tiazolilo, tiazolmilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 4-t?ad?azol?lo, 1,3,4- tiadiazolilo, 1, 2, 5-t?ad?azol?lo, 1,2,3- tiadiazolilo, etc.), y similares); (13) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 o 3 átomos de nitrógeno (tiazolidinilo, y similares) ; (14) grupo heterocíclico insaturado condensado (preferiblemente bicíclico) , de 7 a 13 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 o 3 átomos de nitrógeno (benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, y similares) ; etc. Estos grupos heterocíclicos pueden tener uno o más sustituyentes. Ejemplos de los sustituyentes para grupos heterocíclicos sustituidos puede ser el mismo que "arilo opcionalmente sustituido" (anteriormente mencionado en (Al) a (A35) ) . El "alquilo inferior" conveniente puede incluir un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplificado mediante metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, hexilo y similares, y el más preferido es metilo para R1. El "alquenilo inferior" conveniente puede incluir alquenilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y ejemplificado mediante etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo y similares. El "alcoxi inferior" conveniente puede incluir un alquenilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplificado mediante metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terbutoxi, pentiloxi, terpentiloxi, hexiloxi y similares. El "grupo hidroxi protector" conveniente puede incluir un grupo protector convencional, por ejemplo, alquilo inferior sustituido, tal como alcoxi inferior alquilo (inferior), (por ejemplo, metoximetilo), alcoxi inferior alcoxi (inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo metoxietoximetilo) y arilalquilo (inferior) sustituido o no sustituido (por ejemplo, bencilnitrobencilo) ; acilo tal como alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo, propionilo, pivaloilo), aroilo (por ejemplo, benzoilo, fluorencarbonilo) , alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo) , arilalcoxicarbonilo (inferior) sustituido o no sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo, bromobenciloxicarbonilo) , arensulfonilo (por ejemplo, bencensulfonilo, tosilo) y alcansulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo, etansulfonilo), trialquilsililo (inferior) (por ejemplo, tnmetilsililo) ; tetrahidropiranilo ; y similares , preferiblemente tetrahidropiranilo . El "halógeno" conveniente incluye flúor, bromo, cloro y yodo . Los acilo conveniente y parte acilo de "acilammo" incluyen acilo tal como acilo alifático, acilo aromático, acilo heterocíclico y acilo alifático sustituido por grupo ( s ) aromático ( s ) o heterocíclico ( s ) que se deriva (n) de ácidos carboxílicos , carbónicos, sulfónicos y carbamicos . El acilo alif ático incluye acícliclos o cíclicos, saturados o msaturados, por ejemplo, alcanoilo tal como alcanoilo inferior (por ejemplo, formulo, acetilo, propionilo, butililo, isobutililo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, etc. ) ; alquilsulfonilo tal como alquil sul fonilo inferior (por ejemplo, mesilo, etilsulfonilo, propilsulfomlo, isopropilsulfonilo, butilsulfomlo, isobutilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, etc. ) ; carbamoilo, N-alquilcarbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc. ) ; alcoxicarbomlo tal como alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo, etc. ) , alqueniloxicarbonilo tal como alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, viniloxicarbomlo, aliloxicarbonilo, etc. ) , alquenoilo tal como alquenoilo inferior (por ejemplo, acploilo, metacriloilo, crotonoilo, etc.), cicloalcancarbonilo tal como cicloalcancarbonilo (inferior) (por ejemplo, ciclopropancarbonilo, ciclopentancarbonilo, ciclohexancarbonilo, etc.), y similares. El acilo aromático puede incluir aroilo de C6-C10 (por ejemplo, benzoilo, toluoilo, xiloilo, etc.), N-arilcarbamoilo de (C6-C10) (por ejemplo, N-f enilcarbamoilo, N- tol i lcarbamoi lo , N-naf t i lcarbamoi lo , etc. ) , arenosulfonilo de C6-C10 (por ejemplo, bencenosulf onilo, tosilo, etc.), y similares. El acilo heterocíclico puede incluir carbonilo heterocíclico (por ejemplo, furoilo, tenoilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tiazolilocarbonilo, tiadiazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, etc.), y similares. El acilo alifático sustituido por grupo (s) aromático (s) puede (n) incluir aralcanoilo tal como fenilalcanoilo (inferior) (por ejemplo f enilacetilo, fenilpropionilo, fenilhexanoilo, etc.), aralcoxicarbonilo tal como fenilalcoxicarbonilo (inferior) (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), ariloxialcanoilo tal como fenoxialcanoilo (inferior) (por ejemplo, f enoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.), y similares. El acilo alifático sustituido por grupo (s) heterocíclico (s ) puede (n) incluir alcanoilo heterocíclico tal como alcanoilo (inferior) heterocíclico (por ejemplo, tienilacet ilo, imidazoli lacet ilo , f uri lacet ilo , tetrazolilacetilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo, tienilpropionilo, tiadiazolilpropionilo, etc.), y similares . Estos grupos acilo también pueden sustituirse por uno o mas sustituyentes convenientes, tales como para los "aplo opcionalmente sustituido" (anteriormente mencionados (Al) o (A35) ) . El "carboxi protegido" conveniente incluye carboxi estepficado en donde "carboxi esterif icado" se define más adelante . Los ejemplos convenientes de la porción éster del carboxi esterif icado son alquilester inferior (por ejemplo, metiléster, etilester, propilester, isopropilester, butiléster, isobutilester, terbutilester, pentiléster, hexiléster, etc.) y similares, los cuales pueden tener, por lo menos un sustituyente conveniente. Ejemplos del alquilester inferior sustituido son alcanoiloxi inferior alquil (inferior) ester [por ejemplo, acetoximetiléster, propioniloximetilester, butiploximetiléster, valeriloximetilester, pivaloiloximetiléster, hexanoiloximetilester, 1- (o 2-) acetoxietiléster, 1- (o 2- o 3-) acetoxipropiléster, l-(o 2- o 3- o 4-) acetoxibutilester, 1- (o 2)prop?on?lox?et?lester, l-(o 2- o 3-)prop?on?lox?prop?léster, 1- (o 2-)but?r?lox?et?lester, 1- (o 2-) isobutiriloxietiléster, 1- (o 2-)p?valo?lox?et?lester, 1- (o 2-) hexanoiloxietilester, isobutiriloximetiléster, 2-et?lbut?plox?met?lester, 3,3-dimetilbutiploximetiléster, 1- (o 2-)pentano?lox?et?léster, etc.,], alcanosulfonilo inferior alquiléster (inferior) (por ejemplo, 2-mesiletiléster, etc.), mono (o di o tri)haloalquiléster (inferior) (por ejemplo, 2-yodoetiléster, 2,2,2-tricloroetiléster, etc.); alcoxicarboniloxi inferior alquiléster (inferior) [por ejemplo, metoxicarboniloximetiléster, etoxicarboniloximetiléster, propoxicarboniloximetiléster, terbutoxicarboniloximetiléster, 1- (o 2-)metoxicarboniloxietiléster, 1- (o 2-) etoxicarboniloxietiléster, l-(o 2- ) isopropoxicarboniloxietilés ter , etc.], ftalidilidenalquiléster (inferior), (5-alquilo inferior-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) alquiléster inferior [por ejemplo, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metiléster, (5-etil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metiléster, (5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il) etiléster, etc.]; alqueniléster inferior (por ejemplo, viniléster, aliléster, etc.); alquiniléster inferior (por ejemplo, etiniléster, propiniléster, etc.); aralquiléster inferior el cual puede tener por lo menos, un sustituyente conveniente (por ejemplo, benciléster, 4-metoxibenciléster, 4-nitrobenciléster, fenetiléster, tritiléster, benzidriléster, bis (metoxifenil)metiléster, 3, 4-dimetoxibenciléster, 4-hidroxi-3, 5-diterbutilbenciléster, etc.); ariléster el cual puede tener por lo menos un sustituyente conveniente (por ejemplo, feniléster, 4-clorofeniléster, toliléster, terbutilfeniléster, xililéster, mesitiléster, cumeniléster, etc.); ftalidiléster; y similares . Ejemplo más preferido del carboxi protegido que se define puede ser alcoxicarbonilo de C1-C4, y el más preferido puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo para R2. El "carboxi amidado" puede ser referido a uno de aquellos que se mencionan a continuación. Ejemplos convenientes del carboxi amidado pueden incluirse carbamoil opcionalmente sustituido, tal como: -carbamoilo, -N-hidroxicarbamoilo, -N- (hidroxi protegido) carbamoilo, en donde el grupo hidroxi protector puede ser el mismo como se menciono arriba (por ejemplo, tetrahidropiranilo, etc.), -mono (o di) alquilcarbamoilo (inferior) en donde el grupo alquilo inferior puede ser el mismo que se mencionó arriba (por ejemplo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, 3- metilbutilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.), -N- (arilalquilo (inferior) ) carbamoilo, tal como fenilalquil carbamoilo (inferior) (por ejemplo 1-feniletilcarbamoilo, (R) -(+) -1-feniletilo, etc.), -ciclo alquilcarbamoilo de (C3-C7) (por ejemplo ciclohexilcarbamoilo, etc.), carbamoilo sustituido por amino or dialquil amino (inferior) [por ejemplo N-aminocarbamoilo, N- (dimetilamino) carbamoilo, etc.], -alquilenaminocarbonilo inferior (por ejemplo p?rrol?dm-1-?lcarbon?lo, hexah?dro-lH-azepm-1- ílcarbonilo, etc.), el alquileno que esta opcionalmente sustituido por carboxi o carboxi protegido, como se menciono arriba, tal como alcoxi carbonilo inferior [por ejemplo carbox?p?rrol?dm-1-?lcarbon?lo, ( etoxicarbonilo) p?rrol?dm-1-?lcarbon?lo, (etoxicarbonilo) p?rrol?dm-1-ílcarbonilo, etc.], o el alquileno inferior se encuentra opcionalmente interrumpido por otro(s) hetero átomo (s) tal como nitrógeno, oxigeno o azufre (por ejemplo morfolmcarbonilo, etc. ) -alquilsulfonilcarbamoilo inferior (por ejemplo metilsulfonilcarbamoilo, etc.), -arensul foni lcarbamoi lo (por ejemplo bencensulfonilcarbamoilo, etc.), y similares. Ejemplo preferido de carboxi amidado asi definido puede ser: N-hidroxicarbamoilo, N-tetrahidropiraniloxicarbamoilo, y N- (feniletil) carbamoil para R2. El "grupo saliente" conveniente puede incluir halógeno como se menciono arriba, aciloxi, tal como sulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi, tosiloxi, etc.), alcoxi (por ejemplo, terbutoxi, etc.), aralcoxi (por ejemplo, benciloxi, etc.), y similares, preferiblemente halógeno y el más se preferido bromo. El "alquileno inferior" conveniente puede incluir lineales o ramificados, tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, pentametileno, hexametileno, y similares, en el cual el más preferido puede ser alquileno de C1-C4, y el más preferido puede ser etileno, 1-metiltrimetileno, y trimetileno. El "halo-alquilo (inferior)" conveniente como se menciono arriba el alquilo inferior puede ser sustituido por halógeno como se menciono arriba, en el cual el que más preferido puede ser halo alquilo de (Cx-C,,) . El "halo-alcoxi (inferior)" conveniente como se eniciono arriba el alcoxi inferior puede ser sustituido por halógeno, como se menciono arriba, en el cual el más preferido puede ser halo-alcoxi de (C^-C,) . El "alquiltio inferior" conveniente puede ser grupo tio sustituido por el alquilo inferior como se menciono arriba, en el cual el más preferido puede ser alquiltio de C?~C (por ejemplo metiltio, etiltio, etc.) . El "alquilsulfinilo inferior " conveniente puede incluir metilsulfinilo, etilsulfinilo, y similares, en el cual el más preferido puede ser alquilsulfinilo de Cx-C (por ejemplo metilsulfinilo, etc.). El "alquilsulfonilo inferior" conveniente puede incluir metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares, en los cuales el más preferido es alquilsulfonilo de Cj.-C (por ejemplo metilsulfonilo, etc.). El "haloarilo" conveniente como se menciono arriba el aplo puede ser sustituido por halógeno el cual el más preferido puede ser haloarilo de (C6-C10) , y el más referido es 4-fluofenilo . El "hidroxi alquilo (inferior) " conveniente como se menciono arriba el alquilo inferior puede ser sustituido por hidroxi como se menciono arriba, en el cual el más preferido puede ser hidroxi alquilo de (C^d. ) . El "hidroxi alquilo (inferior) protegido" conveniente como se menciono arriba el grupo hidroxialquilo (inferior) protegido por un grupo convencional hidroxi protector tal como acilo, (alquilo inferior) (diarilo) grupo sililo (por ejemplo (t-butil) (difenilo) sililo, etc.), y similares. El "aril-alcoxi (inferior) " conveniente puede incluir benciloxi, feniletoxi, y similares, en el cual el más preferido puede ser feniloalcoxi de (02-04) (por ejemplo benciloxi, etc.) . El "carbamoilalquenilo (inferior)" conveniente puede incluir carbamoiletenilo, carbamoilalilo, y similares, en el cual el mas preferido puede ser carbamoilalquenilo de (C^-C ) por ejemplo carbamoiletenilo, etc. ) .
La expresión "alcoxiarilo inferior" conveniente puede incluir metoxifenilo, etoxifenilo, y similares, en el cual el más preferido puede ser alcoxifenilo de Cx-C4 (por ejemplo metoxifenilo, etc.) . Ejemplos más preferidos de "carbamoilalquenilo "inferior" opcionalmente N-sustituido por el grupo que consiste de alquilo inferior, arilo, alcoxiarilo inferior y haloarilo" que puede incluir alquilcarbamoilo inferior alquenilo (inferior) (por ejemplo carbamoiletenilo, me t i 1 c a r b amo i 1 e t en i 1 o , e t i 1 ca rb amo i 1 e t e n i 1 o , propil carbamoi letenilo, isopropicarbamoiletenilo, dimetilcarbamoiletenilo, etc.), arilcarbamoilalquenilo de C6-C10 (inferior) (por ejemplo f enilcarbamoiletenilo, etc.), alcoxi inferior de (C6-C10) arilcarbamoilalquenilo (inferior) (por ejemplo metoxif enilocarbamoiletenilo, etc.), haloarilcarbamoilalquenilo (inferior) (por ejemplo f luofenilocarbamoiletenilo, etc.), y similares. El "alquilaminocarboniloxi inferior" conveniente puede incluir metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, y similares, en el cual el más preferido puede ser alquilaminocarboniloxi de C?-C4 (por ejemplo metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, etc. ) . El "alcanoiloxi inferior" conveniente puede incluir acetoxi, propanoiloxi, y similares, en el cual el más preferido puede ser alcanoiloxi de C:-C4 (por ejemplo propanoiloxi, etc.) . El "alcoxi inferior alcanoiloxi (inferior) " conveniente puede incluir metoxiacetiloxi, etoxiacetiloxi, y similares, en el cual el más preferido puede ser alcoxi de C1-C4 alcanoiloxi de (Ci-C (por ejemplo metoxiacetiloxi, etc . ) . El "alcoxicarboniloxi inferior" conveniente puede incluir metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, y similares, en el cual el más preferido puede ser alcoxicarboniloxi de C?-C4 (por ejemplo etoxicarboniloxi, etc.) . El "alquenoiloxi inferior" conveniente puede incluir acriloiloxi, y similares, en el cual el más preferido puede ser alquenoiloxi de C2-C4 (por ejemplo acriloiloxi, etc.) . Ejemplos preferidos de "alquenoiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo heterocíclico puede incluir alquenoiloxi inferior opcionalmente sustituido por el arriba mencionado grupo heterocíclico (1) (por ejemplo piridilo, etc.), tal como piridilacriloiloxi, y similares. El "cicloalcanocarboniloxi inferior" conveniente puede incluir cicloalcanocarboniloxi de C3-C7 tal como ciclopropanocarboniloxi, ciclobutanocarboniloxi, y similares, en el cual el más preferido puede ser alcanocarboniloxi de C4-C6 (por ejemplo ciclopropanocarboniloxi, etc.) . El "cicloalcanocarbamoilo inferior" conveniente puede incluir cicloalcanocarbamoil de C-C7 tal como ciclopropanocarbamoilo, ciclobutanocarbamoilo, y similares, en el cual el que más se prefiere puede ser cicloalcanocarbamoil de C4-C6 (por ejemplo ciclopropanocarbamoilo, etc.). El "alquilcarbamoilo inferior" conveniente puede incluir metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo y similares, en el cual el más preferido puede ser alquilcarbamoilo de Cx-C4 (por ejemplo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, etc.). Ejemplos preferidos de "alcoxi inferior sustituido por el grupo que consiste de carboxi, carboxi protegido, alcanoilo inferior, cicloalcanocarbamoilo inferior, alquilcarbamoilo inferior puede incluir arboxialcoxi (inferior) (por ejemplo carboximetoxi, etc.) alcoxicarbonilo inferior alcoxi (inferior) (por ejemplo etoxicarbonilometoxi, butoxicarbonilmetoxi, etc.), alcanoil inferior alcoxi (inferior) (por ejemplo propanoilraetoxi, etc.), cicloalcanocarbamoilo inferior alcoxi (inferior) (por ejemplo ciclopropilcarbamoilmetoxi, etc.), alquilcarbamoilo inferior alcoxi (inferior) (por ejemplo metilcarbamoilmetoxi, etilcarbamoilmetoxi, propilcarbamoilmetoxi, etc.), y similares. La expresión "alquilcarbamoiloxi inferior alquilo (inferior) " conveniente puede incluir metilcarbamoiloximetilo, etilcarbamoiloximetilo, y similares, en el cual el más preferido puede ser alquilcarbamoiloxi de Cx-C4 alquilo de (Cx-C4) (por ejemplo metilcarbamoiloximetilo, t-butoxicarbonilaminometilo, etc) . El "aminoalquilo (inferior)" conveniente puede incluir aminometilo, aminoetilo, y similares, en el cual el más preferido puede ser aminoalquilo de (Cx-C4) (por ejemplo aminometilo, etc.) . El "alquilcarbamoilo inferior alquilo (inferior)" conveniente puede incluir metilcarbamoilmetilo, metilcarbamoiletilo, etilcarbamoilmetilo, etilcarbamoiletilo, y similares, en el cual el más preferido puede ser alquilcarbamoilo de Cx-C4 alquilo de (Cx-C4) (por ejemplo metilcarbamoilmetilo, etc.) . El "carbonilamino heterocíclico" conveniente puede incluir grupo carbonilamino sustituido por el arriba mencionado grupo heterocíclico (2), (4) y (5) (por ejemplo pirrolidinilo, teretahidroisoquinolilo, fuplo, etc.) tal como pirrolidini-locarbonilamino, 1,2,3, -teretahidroisoquinolilocarbonilamino, furilcarbonilamino, y similares. Ejemplos preferidos de "carbonilamino heterocíclico opcionalmente sustituido" pueden incluir el arriba mencionado carbonilamino heterocíclico, opcionalmente el grupo heterocíclico se sustituye por un grupo N-protector (por ejemplo acilo tal como alcoxicarbonilo, etc.), tal como pirrolidinilcarbonilamino, 1,2,3, 4- teretahidroisoquinolilo carbo ni lamino, (N- ( t-butoxicarbonilo) -1, 2, 3, 4-teretahidroisoquinolilo) -carbonilamino, furilcarbonilamino, y similares.
El "nitroalquenilo (inferior) " conveniente puede incluir el arriba mencionado alquenilo inferior sustituido por nitro, en el cual el más preferido puede ser nitro-alquenilo de (C2 - C4) . El "alquilenodioxi inferior" conveniente puede incluir un lineal o ramificado, tal como metilendioxi, etilendioxi, t r íme t i 1 endi oxi , propí 1 endi ox i , tetrametilendioxi, etiletilendioxi, pentametilendioxi, hexametilendioxi, y similares, en el cual el mas preferido puede ser alquilenodioxi de Cx-C4. El "amido" conveniente puede incluir los mismos que para el grupo "carboxi amidado", y de preferencia alquilcarbamoilo inferior, y el mas preferido es etilcarbamoilo . El "acilammo" conveniente puede incluir el grupo amino sustituido por acilo, como se menciono arriba. El "amina sustituida" conveniente puede incluir el grupo ammo sustituido por los sustituyentes arriba mencionados (A2) a (A12), (A14) a (A17), (A20) a (A32) y (A34) . Ejemplos preferidos pueden ser hidroxi alquilamma (inferior) (por ejemplo hidroxietilamma, etc.), el arriba mencionado grupo heterociclico que contiene N (por ejemplo morfolmo, etc.), alquenilamma inferior (por ejemplo alilamma, etc.), arilalquilamma de C6-C10 (inferior), por ejemplo bencilamina, etc.), alquilamina inferior (por ejemplo t-butilamina, pentilamina, etc.), alquilamina (inferior) heterocíclica, tal como piridilalquilamina (inferior) (por ejemplo piridilometilamina, etc.), alcoxi inferior alquilamina (inferior) (por ejemplo etoxietilamina, etc.), y similares. Ejemplos preferidos de la fórmula: y simila (i) uno de los preferidos puede ser los compuestos (I), en donde y n son cada uno 0 ó 1, y (ii) los más preferidos pueden ser los compuestos indicados en el inciso (i) anterior, donde A es etileno, 1-metiltrimetileno, o trimetileno. Los compuestos objeto más preferidos (I) son: [iii) los compuestos (I), que tienen la siguiente fórmula donde un grupo de la fórmula es uno de las fórmulas siguientes R1 es un alquilo, fenilo, halofenilo, o fenilo (fenil) (halo) inferior, R2 es un carboxilo o hidroxiaminocarbonilo, y m y n son cada una un número entero de 0 ó 1, y m+n=l . (iv) los compuestos (I) que tienen la siguiente fórmula: donde un grupo de la fórmula: es R2 es un carboxilo o hidroxiaminocarbonilo, m y n son cada uno un número entero de 0 ó 1, y m+n=l, R1 es halógeno; grupo heterocíclico que consiste de piridilo, tienilo, furilo, benzofuranilo o benzotienilo, en donde el grupo heterocíclico es sustituido opcionalmente por el grupo que consiste de alcanoilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilamino inferior y alquilcarbamoilo inferior; naftilo o fenilo opcionalmente sustituidos por el grupo que consiste de los siguientes (Cl) a (C31); (Cl) halógeno, (C2) alquilo inferior, (C3) alcoxi inferior, (C4) haloalquilo inferior, (C5) haloalcoxi inferior, (C6) alquenilo inferior, (C7) alquilcarbamoilo inferior, carbamoilo, fenil alquilcarbamoilo (inferior), alcanoilo inferior, (C8) alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, (C9) fenilo, naftilo, (CIO) halofenilo, (Cll) hidroxilo, (C12) mono- o dihidroxialquilo (inferior), fenoxicarboniloxi alquilo (inferior), (C13) amino, (C14) carboxilo, (C15) alquilenodioxi inferior, (C16) alcanoilamino inferior, fenilalcanoilamino (inferior) , halofenilalcanoilamino (inferior) , alcoxi inferior alcanoilamino (inferior) , alcoxi inferior alcanoilamino (inferior) , fenoxialcanoilamino (inferior) , alcoxifenoxi inferior alcanoilamino (inferior), alquilfenoxi inferior alcanoilamino (inferior), halofenoxi alcanoilamino (inferior), carboxialcanoilamino (inferior), alcoxicarbonil inferior alcanoilamino (inferior) , alquilcarbamoilo inferior alcanoilamino (inferior), haloalcanoilamino (inferior), alquenil inferior alcanoilamino (inferior) , alcoxi inferior alcanoilamino (inferior) , fenilalcoxi (inferior) alcanoilamino (inferior) , p ip e r i d i n i 1 ox i a 1 c ano i 1 ami no (inferior) , N-alcoxicarbonilpiperidiniloxi inferior alcanoilamino (inferior) , piridiloxialcanoilamino (inferior), hidroxialcanoilamino (inferior) , alcanoiloxi inferior alcanoilamino (inferior) , alquilcarbamoiloxi inferior alcanoilamino (inferior), N,N-di (alquilo inferior) carbamoiloxi , piper i dinocarboni 1 ox i a 1 cano i 1 amino (inferior) , fenilalquilcarbarmoiloxi (inferior) alcanoilamino (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior alcanoilamino (inferior), aminoalcanoilamino (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior a l c a n o i l a m i n o ( i n f e r i o r ) , fluorenilmetoxicarbonilaminoalcanoilanu.no (inferior) , al qui lamino inferior alcanoilarnino (inferior), [N, N-di (alquilo inferior) animo] alcanoilammo (inferior) , [N-alquilo mferior-N- (alcoxicarbonil inferior) animo] alcanoilammo (inferior), [N-alquilo mferior-N- (fluorenil etoxicarbonil) a ino] alcanoilammo (inferior), [N-alquilo mfepor-N- (mono- o dialquilcarbamoilo (inferior) ) animo] alcanoilammo (inferior), [N- (mono- o di (alquilo i n f e r i o r ) c a rb amo 11 ) ammo] alcanoilammo (inferior) , benzoilammoalcanoilamino (inferior), alcanoilammo inferior alcanoilammo (inferior), alcanesulfonilammo inferior alcanoilamino (inferior) , alcoxi inferior alcanoilamino (inferior) alcanoilammo (inferior), cicloalquiloxicarbonilammo (inferior) alcanoilammo (inferior) , piridilcarbonilammo alcanoilammo (inferior) , mor f o 1 mocarboni 1 ammoal cano i lamino (inferior) , fenilalcoxicarbonilammo (inferior) alcanoilammo (inferior), alcoxifenilsulfonilammo inferior alcanoilammo (inferior), hidroxialquilammo inferior alcanoilammo (inferior) , morfolmoalcanoilammo (inferior) , oxooxazolidinilalcanoilammo (inferior), oxopirrolidilnilalcanoilammo (inferior), trimetilhidantoinilalcanoilanu.no (inferior) , alquenilamino inferior alcanoilaitu.no (inferior), alcoxi inferior alquilammo (inferior) alcanoilammo (inferior) , fenilalquilamino (inferior) alcanoilammo (inferior) , piridilalquilammo (inferior) alcanoilammo (inferior) , alcoxicarbonilammo inferior, fenilalcoxicarbonilamino (inferior) alcoxi inferior alcoxicarbonilammo (inferior) , haloalcoxicarbonilammo (inferior), ammoalcoxicarbonilammo (inferior) , ftalimidoalcoxicarbonilammo (inferior) , carbamoi lamino, (mono-o dialquilo inferior) carbamoilamino, naftilcarbamoilammo, halofenilcarbamoilammo, alcoxifenilcarbamoilammo inferior, alquenilcarbamoilamino inferior, cicloalquilo (inferior) alquilcarbamoilammo (inferior) , fenilalquilcarbamoilamino (inferior), haloalquilcarbamoilammo (inferior), alcoxi inferior alquilcarbamoilammo (inferior) , hidroxialquilcarbamoilamino (inferior), (alquilo inferior) (difenil) sililoxialquil-carbamoi lamino (inferior) , carboxialquilcarbamoilammo (inferior) , alcoxicarbonil inferior alquilcarbamoilamino (inferior) , alqui Icarbamoil inferior alquilcarbamoilamino (inferior) , o piridilcarbamoilaitu.no, alquilsulfonilammo inferior, alquenoilammo inferior, cicloalcancarbonilamino inferior, alqueniloxicarbonilammo inferior, fenoxicarbonilamino, alquiltiocarbonilammo inferior, (C17) fenilalcoxi (inferior) , (C18) alquenilo inferior, mono- o di (alquilo inferior) carbamoilalquenilo (inferior), (2- (metilcarbamoil) etenilo, 2- (etilcarbamoil) etenilo, 2- (propilcarbamoil) etenilo, 2 - ( i s opropí 1 carbamo 11 ) e t eni 1 o , 2- (dimetilcarbamoil ) etenilo, f enilcarbarmoilalquenilo (inferior) , alcoxicarba oil inferior alquenilo (inferior) , halofenilcarbamoilalquenilo (inferior) , (C19) alquilaminocarboniloxi inferior, (C20) alcanoiloxi inferior, (C21) alcoxi inferior alcanoiloxi (inferior), (C22) alcoxicarboniloxi inferior, (C23) piridilalquenoiloxi (inferior), (C24) cicloalcancarboniloxi inferior, (C25) carboxialcoxi (inferior) , alcoxicarbonil inferior alcoxi (inferior) , alcanoil inferior alcoxi (inferior), cicloalcancarbamoil inferior alcoxi (inferior), alquilcarbamoilo inferior alcoxi inferior, (C26) alquilocarbamoiloxi inferior alquilo (inferior) , (C27) alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior) , (C28) aminoalquilo (inferior), (C29) alquilcarbamoilo inferior alquilo (inferior), (C30) furilcarbonilamino, teretahidroisoquinolil-carbonilamino, N- a 1 cox i c a rboni 1 o inferior-teretahidroisoquinolilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, (C31) oxazolil, alquilooxadiazolil inferior. (V) Los compuestos (I) indicados en el inciso (iv), en el cual un grupo de la fórmula: e las fórmulas siguientes R2 es un hidroxiaminocarbonilo, m es 0 y n es 1, un grupo de la fórmula: Rl. -o es uno del grupo de las fórmulas siguientes: (a) a Rll v W en donde R1 es un halo (por ejemplo bromo, etc.), naftilo (por ejemplo 2-naft?lo, etc.), fenilo (por ejemplo fenilo etc.), mono- o dihalofenilo (por ejemplo 3 (o 4) -clorofenilo, 2 (o 3 o 4)-fluorofenilo, 3, 4-d?clorofen?lo, 3, 5-d?fluorofenilo, etc.), mono- o dialquilofenilo (inferior) (por ejepplo 3 (o 4) -metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-?soprop?lfen?lo, 4- (t-butil) fenilo, 3,4-d?met?lfen?lo, etc.), alcoxifenilo inferior (por ejemplo 4-metox?fen?lo, 4-etoxifenilo, etc.), trihaloalquilfenilo (inferior) (por ejemplo 4-trifluorometilfemlo, etc.), tphaloalcoxifenilo (inferior) (por ejemplo 4-tpfluormetox?fen?lo, etc.), alquenilfenilo inferior (por ejemplo 4-eten?lfen?lo, etc.), alquilcarbamoilfenilo inferior (por ejemplo 4-met?lcarbamo?lfen?lo 4-et?lcarbamo?lfen?lo, etc.), carbamoilfenilo (por ejemplo 4-carbamo?lfen?lo, etc.), fenilalquilcarbamoilfenil (inferior) (por ejemplo 4-bencilcarbamoilfenilo, etc.), alcanoilfenilo inferior (por ejemplo 4-acet?lfen?lo, etc.), alquitiofenilo inferior, alquilsulfinilfenilo inferior, alquilsulfonilfenilo inferior (por ejemplo 4-metiltiofenilo, 4-et?lt?ofen?lo, 4-met?lsulf?n?lfen?lo, 4-metilsulfonilfenilo, etc.), fenilfenilo (por ejemplo fenilfenilo, etc.), (halo) (fenilo) fenilo (por ejemplo 4-fen?l-3-fluorofen?lo etc.), halofenilfenilo (por ejemplo 4- (4-fluorofenil) fenil etc.), hidroxifenilo (por ejemplo 3 (o 4) -hidroxifenilo, etc.), mono- o dihidroxialquilfenilo (inferior) , fenoxicarboniloxi alquilfenilo (inferior), (por ejemplo 3 (o 4) -hidroximetilfenilo, 4- (1,2-dihidroxietil) fenilo, 4- (fenoxicarboniloximetil) fenilo, etc.), aminofenilo (por ejemplo 3 (o 4) -aminofenilo, etc.), carboxifenilo (por ejemplo 4-carboxifenilo, etc.), alquilendioxifenilo inferior (por ejemplo 3, 4-metilendioxifenilo, etc.), alcansulfonilaminofenilo inferior (por ejemplo 4- (metansulfonilamino) fenilo etc.), alquenoilaminofenilo inferior, (por ejemplo 3- (2-butenoila ino) fenilo, etc.), cicloalcancarbonilaminofenilo inferior (por ejemplo 3- (ciclopropancarbonilamino) fenilo, 3- (ciclobutancarbonilamino) fenilo, 3- (ciclopentancarbonilamino) fenilo, etc.) fenilalcoxifenilo (inferior) (por ejemplo 4-benciloxifenilo, etc.), carbamoilalquenilfenilo (inferior), mono- o di (alquilo inferior) carbamoilalquenilfenilo (inferior) (por ejemplo 4- (2- (metilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (etilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (propilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (isopropicarbamoil) etenil) fenilo, 4-2- (dimetilcarbamoil) etenil) fenilo, etc.) fenilcarbamoilalquenilo (inferior) (por ejemplo 4- (2- (fenilcarbamoil) etenil) fenilo, etc.), alcoxicarbamoil inferior alquenilo (inferior) (por ejemplo 4- (2-metoxifenilcarbamoil) etenil) fenilo, etc.), halofenilcarbamoilalquenilo (inferior) (por ejemplo 4- (2- 4-fluorofenilcarbamoil) etenil) fenilo, etc.), alquilcarbarmoiloxifenilo inferior (por ejemplo 4- (metilaminocarboniloxi) fenilo, 4-(etilaminocarboniloxi) fenilo, etc.), alcanoiloxifenilo inferior (por ejemplo 4-propanoiloxifenilo, etc.) alcoxi inferior alcanoiloxifenilo (inferior) (por ejemplo 4- (metoxiacetiloxi) fenilo, etc.), alcoxicarboniloxifenilo inferior (por ejemplo 4- (etoxicarboniloxi) fenilo, etc.), pipdilalquenoiloxifemlo (inferior) por ejemplo 4- (3- (3-p?r?d?l) acriloiloxi) fenilo, etc. ) , cicloalquilcarbomloxifemlo (inferior) (por ejemplo 4- (ciclopropilcarboniloxi) fenilo, etc.), carboxialcoxifenilo (inferior) (por ejemplo 4- (carboximetoxi) fenilo, etc.) alcoxicarbonil inferior alcoxifenilo (inferior) (por ejemplo 4- (etoxicarbonilmetoxi) fenilo, 4- (t-butoxicarbonilmetoxi) fenilo, etc.), alcanoil inferior alcoxifenilo (inferior) (por ejemplo 4- (propanoilmetoxi) fenilo, etc.), cicloalcancarbamoil inferior alcoxifenilo (inferior) (por ejemplo 4- (ciclopropilcarbamoilmetoxi) fenilo, etc.), alquilcarbarmoil inferior alcoxifenilo (inferior) (por ejemplo 4- (metilcarbamoilmetoxi) fenilo, 4- (etilcarbamoilmetoxi) fenilo, 4- (propilcarbamoilmetoxi) fenilo, etc.), alquilcarbamoiloxi inferior alquilfenilo (inferior) (por ejemplo 3 (o 4)- (metilcarbamoiloximetil) fenil, etc.), alcoxicarbonilamino inferior alquilfenilo (inferior) (por ejemplo 4- (metoxicarbonilaminometil) fenilo, 4- (t-butoxicarbonilaminometil) fenilo, etc.) aminoalquilfenilo (inferior) (por ejemplo 4-am?nomet?lfen?lo, etc.), alquilcarbamoil inferior alquilfenilo (inferior) (por ejemplo 4- (metilcarbamoilmetil) fenilo, etc.), furilcarbonilaminofenilo, 1,2,3, 4-teretah?dro?soqu?-nol i lcarboni lamino fem lo , N-Boc- 1 , 2 , 3 , 4 - t er e t a-hidroisoquinolilcarbonilaminofenilo, pirrolidinilcarbonilaitu.nofenil (por ejemplo 3- (2 (o 3) -fuplcarbonilamino) fenilo, 3- (1,2, 3,4-teretahidroisoquinolilcarbonilamino) fenilo, 3- (N- (t-butoxicarbonil) - 1,2,3, 4-teretah?dro?soqumol?lcarbon?lammo) fenilo, 3-(pirrolidinilcarbonilamino) fenilo, etc.), oxazolilfenilo (porejemplo 4-(l,3-oxazol?l) fenilo, etc.), alquiloxadiazolilfenilo inferior, (por ejemplo 4- (5-met?l-l,2, 4-oxad?azol-3-?lo) fenilo, etc.), en donde R12 es alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, neopentilo, etc.) sustituido opcionalmente por el grupo que consiste de fenilo (por ejemplo fenilo, etc.), halofenilo (por ejemplo 4-clorofenilo, etc.), alcoxifenilo inferior (por ejemplo 4-metox?fenilo, etc.), alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropiloxi, etc.), fenoxi (por ejemplo fenoxi, etc.), alcoxifenoxi inferior (por ejemplo 3 (o 4 ) -metoxifenoxi, etc.), halofenoxi (por ejemplo 4-fluoro(o cloro) fenoxi, etc.), alquilfenoxi inferior (por ejemplo 3 (o 4 ) -metilfenoxi, etc.), carboxi (por ejemplo carboxi, etc.), alcoxicarbonil inferior (por ejemplo metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.), alquilcarbamoil inferior (por ejemplo metilcarbamoil, etc.), halo (por ejemplo cloro, etc.), alqueniloxi inferior (por ejemplo aliloxi etc.), alcoxi inferior alcoxi (inferior) (por ejemplo 2-etox?etox?, etc.), fenilalcoxi (inferior) (por ejemplo benciloxi, etc.), piperidmiloxi (por ejemplo 4-p?pepd?n?lox?, etc.), N-t-butoxicarbonilpiperidmiloxi (por ejemplo N-t-butox?carbon?l-4-p?per?d?mlox?, etc.) piridiloxi (por ejemplo 3 (o 4) -pipdiloxi, etc.), hidroxi (por ejemplo hidroxi, etc.), alcanoiloxi inferior (por ejemplo acetoxi etc.), mono- o dialquilcarbamoiloxi (inferior) (por ejemplo metilcarbamoiloxi, N-metil-N-etilcarbamoiloxi, etc.), piperidimlcarboniloxi (por ejemplo piperidmcarboniloxi, etc.), fenilo alquilcarbamoiloxi (inferior) (por ejemplo bencilcarbamoiloxi, etc.), alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo metoxicarbonilammo, etoxicarbonilammo, propoxicarbonilammo, t-butoxicarbonilammo, etc.), ammo (por ejemplo auno, etc.), alcoxicarbonilammo inferior (por ejemplo metoxicarbonilammo, t-butoxicarbonilamino, etc.), fluorenilmetoxicarbonilammo (por ejemplo fluorenilmetoxicarbonilamino etc.), mono- o dialquilamino (inferior) (por ejemplo metilammo, etilamino, dimetilammo, N-met íl-N-etilamino , t-butilammo, pentilammo etc.), N-alquilo inferior N- (alcoxicarbonilo inferior) amino (por ejemplo N-metil-N-metoxicarbonilammo, N-metil-N-t-butoxicarbonilammo-N-etil-N-t-butoxicarbonil am m o , e t c . ) , N - a l qu i l o i n f e r i o r N - ( fluoreni l etoxicarbonil ) ammo (por ejemplo N-metil-N-(fluorenilmetoxicarbonil) ammo etc. ) , N-alquilo inferior N- (mono- o dialquilcarbamoil) (inferior) auno (por ejemplo N-metil-N- (dimetilcarbamoil) ammo, etc.), N- (mono- o di (alquilo inferior ) carbamoil) auno (por ejemplo dimetilcarbamoila ino N-metilcarbamoil ) amino, etc.), benzoilammo (por ejemplo benzoilammo, etc.), alcanoilammo inferior (por ejemplo acetilammo, ísobutiplammo, pivaloilammo, etc.), alcansulfonilammo inferior (por ejemplo metansulfonilammo, etc.), alcoxi inferior alcanoilammo (inferior) (por ejemplo metoxiacetilammo, etc.), cicloalquiloxicarbonilammo (inferior) (por ej emplo ciclopentiloxicarbonilammo, etc.), pipdilcarbonilammo (por ejemplo piridilcarbonilammo, etc.), mor fol incarboni 1 amino (por ejemplo morfolmcarbonilammo, etc.), fenilalcoxicarbonilammo (inferior) (por ejemplo benciloxicarbonilammo, etc.), alcoxifenilsulfonilammo inferior (por ejemplo 4-metoxifenilsulfonilammo, etc.), hidroxialquilammo (inferior) (por ejemplo 2-h?drox?et?lammo, etc.), morfolmo (por ejemplo morfolmo, etc.) oxooxazolidinilo (por ejemplo 2-oxo-l, 3-oxazol?dm-l-?lo, etc.), oxopirrolidinilo (por ej emplo 2-oxop?rrol?dm-l-?lo, etc.), tpmetilhidantomilo (por ejemplo 3, 4 , 4-tr?met?lh?dantom-l-ilo, etc.), piridilo (por ejemplo 3 (o 4)-p?r?d?lo, etc.), alquenilammo inferior (por ejemplo alilammo, etc.), alcoxi inferior alquilammo (inferior) (por ejemplo 2-etoxietilamino, etc.), fenilalquilamino (inferior) (por ejemplo bencilamino, etc.), piridilalquilamino (inferior) (por ejemplo 3-piridilmetilamino, etc.) y cicloalquilo (inferior) ciciohexil, etc.), en donde M es oxígeno o sulfuro, R13 es un alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc.), fenilalquilo (inferior) (por ejemplo bencilo, etc.), alcoxi inferior alquilo (inferior) (por ejemplo 2-metoxietil, etc.), haloalquilo (inferior) (por ejemplo 2-cloroetil, etc.), aminoalquilo (inferior), ftalimidoalcoxicarbonilamino (inferior) (por ejemplo 2-aminoetilo, 2-ftalimidoetilo, etc.), alquenilo inferior (por ejemplo alilo, etc.), fenilo (por ejemplo fenilo, etc . ) , en donde R15 es hidrógeno, o alquilo inferior (por ejemplo metilo, etc . ) , R14 es hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, etc.), naftilo (por ejemplo 1-naftilo, etc.), halofenilo (por ejemplo 3 (o 4 ) -clorofenilo, etc.), alcoxifenilo inferior (por ejemplo 4-metoxifenil, etc.), alquenilo inferior (por ejemplo alilo, etc.), cicloalquil (inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo ciciohexilmetilo, etc.), fenilalquilo (inferior) (por ejemplo bencilo, etc.), haloalquilo (inferior) (por ejemplo 2-cloroetilo, etc.), alcoxi inferior alquilo (inferior) (por ejemplo metoximetilo, 2-metoxietilo, etc.), hidroxialquilo (inferior) (por ejemplo 2-hidroxietilo, etc.), (alquilo inferior) (difenil) sililoxialquilo (inferior) (por ejemplo 2- ((t-butil) (difenil) sililoxi) etilo, etc.), carboxialquilo (inferior) (por ejemplo carboximetilo, etc.), alcoxicarbonil inferior alquilo (inferior) (por ejemplo etoxicarbonilmetilo, etc.), alquilcarbamoil inferior alquilo (inferior) (por ejemplo metilcarbamoilmetilo, etc.), o piridilo (por ejemplo 3-piridilo, etc.), en donde R16 es benzotienilo (por ejemplo 2-benzotienilo, etc.), benzofuranilo (por ejemplo 2-benzofuranilo, etc.), tienilo (por ejemplo 2 (o 3) -tienilo, etc.), furilo (por ejemplo 2-furilo, etc.), piridilo (por ejemplo 3-piridilo, etc.), alquilpiridilo inferior (por ejemplo l-metil-4-piridilo, 6-metil-3-piridilo, etc.), alcoxipiridilo inferior (por ejemplo 6-metoxi-3-piridilo, etc.), alcoxicarbonilaminopiridilo inferior (por ejemplo 5-metoxicarbonilamino-3-piridilo, etc.), alcanoiltienilo inferior (por ejemplo 5-acetil-2-tienilo, etc.), alquilcarbamoilbenzofuranilo inferior (por ejemplo 2-metilcarbamoil-5-benzofuranilo, etc.) . (vi) Los compuestos (I) del inciso (v) , en donde un grupo de la fórmula: Rl. O" es el mismo grupo como (a) , (c) , (d) y (e) de la reivindicación 7, y la fórmula siguiente (b) : en donde R12 es alquilo inferior, fenilalquilo (inferior) , halofenilalquilo (inferior), alcoxifenil inferior alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo (inferior), fenoxialquilo (inferior), alcoxifenoxi inferior alquilo (inferior), halofenoxialquilo (inferior) , alquilfenoxi inferior alquilo (inferior) , carboxialquilo (inferior) alcoxicarbonil inferior alquilo (inferior), alquilcarbamoil inferior alquilo (inferior), haloalquilo (inferior), alqueniloxi inferior alquilo (inferior), alcoxi inferior alcoxi (inferior) alquilo (inferior), fenilalcoxi (inferior) alquilo (inferior), piperidiniloxialquilo (inferior), N-t-but oxi carboni lpiper idiniloxial qui lo (inferior) , piridiloxialquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), alcanoiloxi inferior alquilo (inferior), mono- o dialquilcarbamoiloxi ( inferior ) alquilo (inferior), piperidinilcarboniloxialquilo (inferior) , fenilalquilcarbamoiloxi (inferior) alquilo (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior), aminoalquilo (inferior), alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior), fluornilmetoxicarbonilaminoalquilo (inferior), mono- o dialquilamino (inferior) alquilo (inferior), N-alquil inferior N- (alcoxicarbonil inferior) aminoalquilo (inferior) , N-alquil inferior N-(fluornilmetoxicarbonil) aminoalquilo (inferior), N-alquilo inferior N- (mono- o d i ( a 1 qu i 1 c a rb amo i 1 ) (inferior) aminoalquilo (inferior), N- (mono- o di (alquilo inferior) carbamoil) aminoalquilo (inferior) , benzoila inoalquilo (inferior) alcanoilamino inferior alquilo (inferior), alcansulfonilamino inferior alquilo (inferior), alcoxi inferior alcanoilamino (inferior) alquilo (inferior) , cicloalquiloxicarbonilamino (inferior) alquilo (inferior), piridilcarbonilaminoalquilo (inferior), morfolincarbonilaminoalquilo (inferior) , fenilalcoxicarbonilamino (inferior) alquilo (inferior), alcoxifenilsulfonilamino inferior alquilo (inferior) hidroxialquilamino (inferior) alquilo (inferior), morfolinalquilo (inferior), oxooxazolidinilalquilo (inferior) oxopirrol idini lalqui lo (inferior), trimetilhidantoinilalquilo (inferior) , piridilalquilo (inferior), alquenilamino inferior alquilo (inferior) alcoxi inferior alquilamino (inferior) alquilo (inferior), fenilalquilamino (inferior) alquilo (inferior), piridilalquilamino (inferior) alquilo (inferior), cicloalquilo (inferior) , (amino) ( fenil) alquilo (inferior) (por ejemplo 2 - f eni 1 - 1 - aminoe t i lo , etc.), (alcoxicarbonilamino inferior) (fenil) alquilo (inferior) (por ejemplo 1-amino-l-fenilmetilo, 1-t-butoxicarbonilamino-l-fenilmetilo, l-amino-2-feniletilo, 1-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo, etc.), (amino) (alcoxi inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo l-amino-2-metoxietilo, etc.), (alcoxicarbonilamino inf erior) - (alcoxi inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo l-t-butoxicarbonilamino-2-metoxietilo, etc.), (amino) (carboxi) alquilo (inferior), (alcoxicarbonilamino inferior) (carboxi ) alquilo (inf erior) , (amino) (alcoxicarbonil inf erior ) alquilo ( inf erior ) , (alcoxicarbonilamino inferior) (alcoxicarbonil inferior) -alquilo (inferior) (por ejemplo l-amino-3-carboxipropilo, 1-t-butoxicarbonilamino-3-carboxipropilo, l-amino-3- (t-butoxicarbonil ) propilo, l-t-butoxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilpropilo, etc.) (amino) (fenilalcoxi inferior) alquilo (inferior), (alcoxicarbonilamino inferior) (fenilalcoxi inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo 1-amino-2-benci loxietilo, l-t-butoxicarbonilamino-2-benciloxiaminoetilo, etc.), (amino) (piridil ) alquilo (inferior), (alcoxicarbonilamino inferior) (piridil) alquilo (inferior) (por ejemplo l-amino-2- (3-piridil) etilo, 1-t-butoxicarbonilamino-2- (3-piridil) etilo, l-amino-2- (4-piridil) etilo, l-t-butoxicarbonilamino-2- (4-piridil) etilo, etc. ) , (amino) ( h i dr ox i ) a 1 qu i 1 o (inferior) , (alcoxicarbonilamino inferior) (hidroxi) alquilo (inf erior) (por ejemplo 1 - amino- 2 -hidrox i e t i lo , 1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietilo, etc . ) , (amino) (amino) alquilo (inferior), (alcoxicarbonilamino i n f e r i o r ) ( a m i n o ) a l q u i l o ( i n f e r i o r ) , (amino) alcoxicarbonilamino inferior) alquilo (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior) (alcoxicarbonilamino inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo 1, 5-diaminopentilo, 1-t-butoxicarbonilamino-5-aminopentilo, 1, 5-bis ( t -butoxicarbonilamino) pentilo, l-amino-5- ( t -butoxicarbonilamino) pentilo, etc.), (amino) (cicloalcano inferior) alquilo (inferior), alcoxicarbonilamino (inferior) (cicloalcano inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo 1-amino-2 -ciciohexiletilo, 1-t-butoxica rboni lamino- 2-ciciohexiletilo, etc.). vii) Los compuestos (I) indicados en el inciso (vi) en donde un grupo de la fórmula: Rl. -ß" es el grupo de la siguiente fórmula (a) en donde R11 es bromo, 2-naftilo, fenilo, 3 (o 4) -clorofenilo, 2 (o 3 o 4) -fluorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3 (o 4) -metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-(t-butil) fenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-etenilfenilo, 4-metilcarbamoilfenilo, 4-etilcarbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-bencilcarbamoilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-etiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, fenilfenilo, 4-fenil-3-fluorofenilo, 4- (4-f luorof enil) fenilo, 3 (o 4) -hidroxifenilo, 3 (o 4) -hidroximetilf enilo, 4- (1,2-dihidroxietil) fenilo, 4- (fenoxicarboniloximetil) fenilo, 3 (o 4)-aminofenilo, 4-carboxifenilo, 3, 4-metilendioxifenilo, 4- (metanesulfonilamino) fenilo, 3- (2-butanoilamino) fenilo, 3- (ciclopropancarbonilamino) fenilo, 3- (ciclobutancarbonil-amino) fenilo, 3- (ciclopentancarbonilamino) fenilo, 4-benciloxifenilo, 4- (2- (metilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (etilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2 (propilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (isopropilcarbamoil) etenil) fenilo, 4-2- (dimetilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (feni Icarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (metoxif enilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (4-f luorfenil-carbamoil) etenil) fenilo, 4- (metilaminocarboniloxi) fenilo, 4-(etilaminocarboniloxi) fenilo, 4-propanoiloxifenil, 4- (metoxiacetiloxi) fenilo, 4- (etoxicarboniloxi) fenilo, 4-(3-(3-piridil) acriloiloxi) fenilo, 4- (ciclopropilcarboniloxi) fenilo, 4-(carboximetoxi) fenilo, 4- (etoxicarbonilmetoxi) fenilo, 4- (t-butoxicarbonilmetoxi) fenilo, 4- (propanoilmetoxi) fenilo, 4- ( ciclopropilcarbamoilmetoxi ) f enilo , 3 ( o 4) - (metilcarbamoilmetoxi) fenilo, 4- (etilcarbamoilmetoxi) fenilo, 4- (propilcarbamoilmetoxi) fenilo, 3 ( o 4 ) -(metilcarba oiloximetil) fenilo, 4- (metoxicarbonilamino- metil) fenilo, 4- (t-butoxicarbonilaminometil) fenilo, 4-aminometil fenilo, 4- (metilcarbamoilmetil) fenilo, 3- (2 (o 3)' furilcarbonilamino) fenilo, 3- ( 1 , 2 , 3, 4-teretahidroisoquinolilcarbonilamino) fenilo, 3-(N-(t-butoxicarbonil) -1, 2, 3, 4-teretahidroisoquinolilcarbonil-amino) fenilo, 3- (pirrolidinilcarbonilamino) fenilo, 4- (1,3-oxazolil) fenilo, 4- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo) fenilo, en donde R12 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, neopentilo, f enilmetilo, 4-clorof enilmet ilo, 4 -me t o x i f en i lme t i 1 o , metoximetilo, etoximetilo, p r opo x ime t i 1 o , bu t ox ime t i 1 o , i sopr op i 1 ox ime t i 1 o , 1 -me t ox i e t i 1 o , 2 -me t o x i e t i 1 o , fenoximetilo, 2-fenoxietilo, 3 (o 4 ) -me t ox i f eno x ime t i 1 o , 4-fluoro (o cloro) fenoximetilo, 3 ( o 4 ) -metilf enoximetilo, 2-carboxietilo, 2 -me toxi carboni 1 et i lo , 2 - t -bu t ox i c arbon i 1 e t i 1 o , 2- metilcarbamoiletilo, 2-cloroet?lo, clorometilo, aliloximetilo, (2-etox?etox?) metilo, benciloximetilo, 4-p?per?d?n?lox?met?lo, (N-t-butox?carbon?l-4-p?per?d?n?l ) oximetilo , 3 ( o 4 ) -pipdiloximetilo, hidroximetilo, 2-h?drox?et?lo, acetoximetilo, 1-acetox?et?lo, metilcarbamoiloximetilo, 1- (N-metil-N-etilcarbamoiloxi ) metilo, (piperidmocarboniloxi) metilo, (bencilcarbamoiloxi) metilo, (t-butoxicarbonilammo) metilo, ammometilo, 1-ammoet?lo, 1- (t-butoxicarbonilammo) etilo, 2-ammoetilo, metoxicarbonilaminometilo, 2- (metoxicarbonilammo) etilo, etoxicarbonilammometilo, propoxicarbonilammometilo, 1- ( fluoronilmetoxicarbonilamino) metilo, 2- (t-butoxicarbonilammo) etilo, 2- ( fluorenilmetoxicarbonilamino) etilo, 1-ammo?soprop?lo, 1-ammoprop?lo, 1- (t-butoxicarbonilammo) propilo, 1- (t-butoxicarbonilammo) isopropilo, 1, 5-d?ammopent?lo, l, 5-b?s (t-butox?carbon?lammo) pent?lo, metilaminometilo, etilammometilo, 3- (2- (N-metil-N-etilanm) metilo, 3- (dimetilammometilo) , 3- (penti lammometilo ) , 3 - ( t-buti lammometi lo ) , 3- ( 3-metilammoetilo) , 3- (2- (N-met?l-N-metox?carbon?lam?no) met?lo, 1- (N-met? l-N-t-butox?carbon?lammo ) met?lo, 1- (N-etil-N-t-butoxicarbonilammo) metilo, 2- (N-etil-N- (fluorenilmetoxicarbonil) ammo) etilo, 2- (N-metil-N- (t-butoxicarbonil) ammo) etilo, 1- (N-metil-N- (dimetilcarbamoil ) animo) metilo, 1- (dimetilcarbamoilamino) metilo, 1- (N- (eti Icarbamoil) ammo) metilo, 2- (N- (etilcarbamoil) armiño ) etilo, benzoilammometilo, 2-benzo?lammoet?lo, acetilam ometilo, ísobutirilam ometilo, pivaloilaminometilo, 1- (metansulf onilamino) metilo, 2- (metansulf onilamino) etilo, metoxiacetilaminometilo, ciclopentiloxicarbonilaminometilo, piridi Icarboni laminomet i lo, mor folinocarboni laminóme tilo, benciloxicarbonilaminometilo, 1- (4-metoxifenilsulfonilamino) metilo, 1- (2-hidroxietilamino) metilo, morfolinmetilo, 1- (2-oxo-1, 3-oxazotidin-l-il) metilo, 1- (2-oxopirrolidin-l-ilo) metilo, 1- (3, 4, 4-trimetilhidantoin-l-ilo) metilo, alilaminometilo, 1- (2-etoxietilamino) metilo, bencilaminometilo, 1- (3-piridilmetilamino) metilo, 2-fenil-l-aminoetilo, 1-amino-l-fenilmetilo, 1-t-butoxicarbonilamino-1-f enilmetilo, l-amino-2-f eniletilo, 1-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo, l-amino-2-metoxietilo, 1-t-butoxicarbonilamino-2- metoxietilo, l-amino-3-carboxipropilo, t-butoxicarbonilamino-3-carboxipropilo, l-amino-3- (t-butoxicarbonil) propilo, 1- t-but oxi carbonil amino-3-t-butoxicarbonilpropilo, etc.), l-amino-2-benciloxietilo, 1 -t-butoxicarbonilamino-2-benciloxiaminoetilo, l-amino-2- (3-piridil) etilo, l-t-butoxicarbonilamino-2- (3-piridil) etilo, 1-amino-2- (4-piridil) etilo, l-t-butoxicarbonilamino-2- (4-piridil) etilo, l-amino-2-hidroxietilo, l-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietilo, (1, 5-diaminopentilo, l-t-butoxicarbonilamino-5-aminopentilo, 1, 5-bis (t-butoxicarbonilamino) pentilo, l-amino-5- (t-but oxi carboni lamino) pentilo, l-amino-2-ciclohexiletilo, 1-t-butoxicarbonilamino-2-ciclohexiletilo, en donde M=0 y R13 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, bencilo, 2-metoxietilo, 2-cloroetilo, 2-aminoetilo, 2-ftalimidoetilo, alilo, fenilo, o M=S y R13 es metilo, etilo, en donde R15 es hidrógeno y R14 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, 1-naftilo, 3 (o 4 ) -clorofenilo, 3-metoxifenilo, alilo, ciciohexilmetilo, bencilo, 2-cloroetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, 2- ((t-butil) (difenil) sililoxi) etilo, carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo, o 3-piridilo, R14 es etilo y R15 es metilo, en donde Rld es 2-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 2 (o 3)- tienilo, 2-furilo, 3-piridilo, l-metil-4-piridilo, 6-metil- 3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 5-metoxicarbonilamino-3-ÍCT piridilo, 5-acetil-2-tienilo, 2-metilcarbarmoil-5- benzofuranilo . Los procesos para preparar los compuestos objeto se explican en detalle a continuación. Proceso 1 15 El compuesto objeto (I-b) o una sal del mismo puede prepararse sometiendo un compuesto (I-a) o una sal del mismo a la reacción de remoción del grupo carboxilo protector. Las sales convenientes de los compuestos (I-a) y 0 (I-b) se refieren a las ejemplificadas para el compuesto (I) . Esta reacción se efectúa de acuerdo con un método convencional tal como solvólisis, que incluye hidrólisis, reducción o semejantes. 5 La solvólisis se efectúa, preferentemente, en la presencia de una base o un ácido, que incluye un acido de Lewis . Una base conveniente puede incluir una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino (por ejemplo sodio, litio, potasio), un metal alcalinoterreo (por ejemplo magnesio, calcio, etc.), su hidroxido, carbonato o bicarbonato , hidracma, trialquilamma (por ejemplo trimetilamina, trietilamma, etc.), picolma, 1, 5-d?azab?c?clo [4.3. o] -non-5-ene, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 8-d?azab?c?clo [5.4.0] undec-7-ene, o semejantes. Un ácido conveniente puede incluir un acido orgánico (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, acido propiónico, ácido tricloroacético, acido tpfluoroacético, etc.), un acido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídpco, acido sulfúrico, cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrógeno, fluoruro de hidrogeno, boro tpfluoruro dietil eterolito, íoduro de hidrógeno, etc.). La reacción de remoción con un acido de Le is tal como el ácido trihaloacetico (por ejemplo acido tricloroacético, ácido tpfluoroacético, etc.) o semejantes, se produce, preferentemente, en presencia de agentes secuestrantes de cationes (por ejemplo anisol, fenol, etc . ) . Por lo general, la reacción se produce en un solvente como el agua, un alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.), cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbón, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, una mezcla de éstos o cualquier otro solvente que no produzca efecto negativo sobre la reacción. También se puede usar una base o un ácido líquidos como solvente. La temperatura de la reacción no es un punto crítico y, por lo general, la reacción se produce a temperaturas bajas a altas. El método de reducción aplicable a la reacción de remoción puede incluir reducción química y reducción catalítica. Entre los agentes reductores convenientes para ser utilizados en la reducción química pueden incluir una combinación de metal (por ejemplo estaño, zinc hierro, etc.) o un compuesto metálico (por ejemplo cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.) con un ácido orgánico o inorgánico (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc . ) Entre los catalizadores covenientes para ser utilizado en la reducción catalítica son aquellos convencionales como los catalizadores de platino (por ejemplo placa de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloide, óxido de platino, platino metálico, etc.), los catalizadores de paladio (por ejemplo esponja de paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio en carbono, paladio coloide, paladio en sulfato de bario, paladio en carbonato de bario, etc.), los catalizadores de níquel (por ejemplo níquel reducido, óxido de níquel, níquel de Ranei, etc.), los catalizadores de cobalto (por ejemplo cobalto reducido, cobalto de Ranei, etc.), los catalizadores de hierro (por ejemplo hierro reducido, hierro de Ranei, etc.), los catalizadores de cobre (por ejemplo cobre reducido, cobre de Ranei, cobre de Ullman, etc.) y semejantes, y estos catalizadores pueden ser utilizados en combinación con formiato de amonio (por ejemplo una combinación de paladio en carbono y formiato de amonio, etc . ) . Por lo general, la reducción es llevada a cabo en un solvente convencional que no tenga efecto negativo sobre la reacción, como agua, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida o una mezcla de éstos. Además, en los ácidos arriba mencionados para ser utilizados en la reducción química, estuvieran en estado líquido, también pueden ser utilizados como solvente. Incluso, un solvente conveniente utilizado en la reducción catalítica puede ser el solvente arriba mencionado, y solventes convencionales tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, etc., o una mezcla de ellos. La temperatura de reacción de esta reducción no es un punto crítico y, por lo general, la reacción es llevada a cabo de temperaturas bajas a altas. Proceso 2 El compuesto (I-b) o una sal del mismo puede ser preparado por oxidación del compuesto (II) o una sal del mismo . Las sales apropiadas del compuesto (II) puede ser las mismas que se usan para el compuesto (I) . La oxidación es llevada a cabo de un modo convencional, que puede provocar la oxidación de un grupo vinilo en un grupo carboxilo, y el reactivo oxidante apropiado puede ser un oxiácido como el periodato (por ejemplo periodato de sodio, periodato de potasio, etc.), un peroxiácido como el ácido perbenzoico (por ejemplo ácido perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, etc.), OXONO (2KHS05.KHS04.K2S04) , permanganato de potasio, una combinación de cloruro de titanio (III) con peróxido de hidrógeno, una combinación de éstos (por ejemplo una combinación de permanganato de potasio y periodato de sodio, etc.), y similares. Esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base conveniente, como se mencionó arriba (por ejemplo carbonato de potasio, etc.) .
Por lo general, la reacción es llevada a cabo en un solvente convencional como agua, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol t-butilico, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, dicloruro de etileno, cloroformo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, u otro solvente orgánico que no produzca efecto negativo sobre la reacción. Entre estos solventes, se pueden utilizar solventes hidrófilos mezclados con agua. La temperatura de reacción no es un punto critico y, por lo general, la reacción se produce de temperaturas bajas a altas. Proceso 3 El compuesto (I-d) o una sal del mismo puede ser preparado sometiendo el compuesto (I-c) o una sal del mismo a una reacción de reducción. Las sales apropiadas de los compuestos (I-c) y (I-d) puede ser las mismas que se utilizan para el compuesto (I) • El método de reducción aplicable a esta reacción puede ser el mismo del Proceso 1, que puede convertir un grupo haloarilo en un grupo aplo (por ejemplo una combinación de paladio en carbono y formiatos de amonio, etc. ) . Proceso 4 El compuesto (I-e) o una sal del mismo puede ser preparado provocando la reacción del compuesto (I-b) o su derivado reactivo en el grupo carboxilo, o una sal del mismo con el compuesto (IV) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Entre los derivados reactivos convenientes del compuesto (IV) en el grupo amino se encuentra el imino tipo base de Schiff o su isómero tautomérico tipo enamina formado por la reacción del compuesto (IV) con un compuesto carbonilo como aldehido, cetona o similar; un derivado sililo formado por la reacción del compuesto (IV) con un compuesto sililo como bis (trimetilsilil) acetamida, mono ( trimetisilil ) acetamida, bis ( trimetisilil ) urea, o similares; un derivado formado por la reacción del compuesto (IV) con tricloruro de fósforo o fosgeno, y similares . Las sales convenientes del compuesto (IV) y su derivado reactivo pueden ser referidas a las sales de adición acidas como esta ejemplificado para el compuesto (I) . Las sales convenientes para el compuesto (I-e) pueden ser las mismas que se usan para el compuesto (I) . Los derivados reactivos convenientes del compuesto (I-b) en el grupo carboxi pueden incluir un haluroácido, un anhidridoácido, una amida activada, un éster activado y similares. Ejemplos apropiados de derivados reactivos pueden ser un cloruro ácido, una azida acida, un anhidridoácido mezclado cuyo ácido es un ácido fosfórico sustituido (por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido di feni 1 fos fórico , ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfonico (por ejemplo ácido metansulfónico, etc.), ácido carboxílico alifático (por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, 2-etilácido butírico, ácido tricloroacético, etc.) o ácido carboxílico aromático (por ejemplo ácido benzoico, etc.); un anhidridoácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetil pirazol, triazol o tetrazol; o un éster activado (por ejemplo c i anome t i 1 é s t e r , me t ox ime t i 1 é s t e r , dimetiliminometil [ (CH,) 2N+=CH- ] éster, viniléster, propargiléster, p-nitrofeniléster, 2, 4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, pentaclorofeniléster, mesilfeniléster, fenilazofeniléster, feniltioéster, p-nitrofeniltioéster, p-cresiltioéster, carboxi etiltioéster, piraniléster, piridiléster, piperidiléster, 8-quinoliltioéster, etc.), o un éster con un compuesto N-hidroxi [por ejemplo N,N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2- (ÍH) -piridona, N- hidroxisuccinimida, N-hidroxif talimida, 1-h?drox?-lH-benzotriazol, etc.], y similares. Estos derivados reactivos pueden ser seleccionados opcionalmente de entre ellos de acuerdo con el tipo de compuesto (I-b) que se va a ser utilizado . Por lo general, la reacción es llevada a cabo en un solvente convencional como agua, alcohol [por ejemplo metanol, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitplo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N, N-dimetilf ormamida, piridma o cualquier otro solvente orgánico que no produzca efecto negativo sobre la reacción. Estos solventes convencionales también pueden ser utilizado mezclados con agua . En esta reacción, cuando el compuesto (I-b) es utilizado en alguna forma libre de acido o en la forma de su sal, la reacción es llevada a cabo de preferencia, en presencia de un agente condensador convencional como N,N'-diciclohexilcarbodumida; N-c?clohex?l-N' -morfol etilcarbodi-ímida; N-c?clohex?l-N' - (4-d?et?lam?nc?clohex?l) carbodirmida; N,N'-dietilcarbodnmida, N, N' -diisopropilcarbodnmida; l-et?l-3-(3-dimetilaminpropil) carbodnmida (WSCD); N, N' -carbonilbis (2-metilimidazol) ; pentametilenceteno-N-ciclohexilimma; difenilceteno-N-ciclohexilimma; etoxiacetileno; 1-alcox?-l-cloroetileno; trialquilf osf íto; etilpolif osf ato ; isopropilpolifosfato; oxiclorhidrato de fósforo (fosforil cloruro) ; triclorhidrato de fósforo; difenilfósforilazida; tionilcloruro; oxalilcloruro; alquilohaloformiato inferior [por ejemplo etilcloroformiato, isopropilcloroformiato, etc.]; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibencisoxazolio; sal de hidróxido de 2-etil-5- (m-sulfofenil) isoxazolio intramolecular; N-hidroxibenzotriazol; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; el reactivo denominado Vilsmeier, preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con tionilcloruro, fosgeno, triclorometilcloroformiato, oxicloruro de fósforo, etc. o similares . La reacción también puede ser llevada a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica, como se menciono arriba, como un bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina (inferior) , piridina, N-alquilmorfolina (inferior), N, N-dialquilbencilamina (inferior), hidróxido de metal alcalino, o similares. La temperatura de reacción no es un punto crítico y, por lo general, la reacción es llevada a cabo de temperaturas bajas a altas. Proceso 5 El compuesto objeto (I-f) o una sal del mismo puede ser preparado ciclando el compuesto (III) o una sal del mismo . Las sales convenientes de los compuestos (I-f) y (III) pueden ser las mismas que se usan para el compuesto (I) • Esta reacción es llevada a cabo de preferencia, en presencia de un haluro de hidrógeno (por ejemplo yoduro de hidrógeno, etc.) o un haluro de metal alcalino (por ejemplo yoduro de sodio, etc.) . Esta reacción se puede producir en presencia de una base conveniente como arriba mencionado, como hidróxido de metal alcalino. La reacción puede ser realizada en un solvente convencional que no produzca efecto negativo sobre ella, como agua, tetrahidrofurano, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.), una mezcla de ellos, y similares. La temperatura de reacción no es un punto crítico y, por lo general, la reacción se realiza de temperaturas bajas a altas. Proceso 6 El compuesto (I-g) o una sal del mismo puede ser preparado provocando la reacción del compuesto (I-b) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo, con una amina ópticamente activa o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Entre las "aminas ópticamente activas" apropiadas se encuentra un amina convencional que puede separar el compuesto racémico original en cada compuesto ópticamente activo, como (R) - (+) - -metilbencilamina, y sales similares apropiadas del compuesto (I-g) pueden ser las mismas que se indican como ejemplo para el compuesto (I). Las sales apropiadas de la amina ópticamente activa pueden ser las sales de adición acidas que se indican con respecto al compuesto (I) . Por lo general, la reacción se realiza en un solvente convencional como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, etilacetato, N,N-dimetilformamida, piridina y diclometano, una mezcla de ellos, o cualquier otro solvente orgánico que no produzca efecto negativo sobre la reacción. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica o inorgánica, como un metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio, etc.), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio, etc.), un hidruro de metal alcalinotérreo (por ejemplo hidruro de calcio, etc.), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) un bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarboanto de potasio, etc.), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, etc. ) , un ácido alcanoico de metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio, etc.), una trialquilamina (por ejemplo trietilamina, etc.) un compuesto de piridina (por ejemplo piridina, lutidina, picolina, 4-dimetilamino piridina, etc.) quinolina, litiodiisopropilamida, y similares . Entre los derivados reactivos apropiados de la amina ópticamente reactiva en el grupo amino se encuentra el imino tipo base de Schiff o su isómero tautomérico tipo enamina formado por la reacción de la amina indicada con un compuesto carbonilo como aldehido, cetona o similar; un derivado sililo formado por la reacción de la amina indicada con un compuesto sililo como bis (trimetilsilil) acetamida, mono (trimetisilil) acetamida, bis (trimetisilil) urea, o similares; un derivado formado por la reacción de la amina indicada con tricloruro de fósforo o fosgeno, y similares . Los derivados reactivos en el grupo carboxi y las sales del compuesto (I-b) apropiados pueden ser los mismos que los mencionados con anterioridad. La reacción se realiza de preferencia, en presencia de un agente condensador convencional como N,N'-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N' -morfolinetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N' - (4-dietilaminciclohexil) carbodiimida; N,N' -dietilcarbodiimida; N , N ' -diisopropilcarbodiimida; l-etil-3- ( 3 -dimetilaminpropil) carbodiimida; N, N' -carbonilbis- (2- etilimidazol) ; pentametilenceteno-N-ciclohexilimina; difenilqueteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno; trialquilfosfito; etilpolifosfato; isopropilpolifosfato; oxicloruro de fósforo (fosforil cloruro) ; tricloruro de fósforo; difenilfosforilazida; tionilcloruro; oxalilcloruro; alquilohaloformiato inferior (por ejemplo, etilcloroformiato, isopropilcloroformiato) ; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibencisoxazolio; sal de hidroxido de 2-etil-5- (m-sulfofenil) isoxazolio intramolecular; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; 1-hidroxibenzotriazol; o el reactivo denominado Vilsmeier preparado a partir de la reacción de N, N-dimetilformamida con tionilcloruro, fosgeno, triclorometilcloroformiato, oxicloruro de fósforo u oxalil cloruro . La temperatura de reacción no es un punto crítico y, por lo general, la reacción se realiza de temperaturas bajas a altas. Proceso 7 El compuesto objeto (I-i) o una sal del mismo puede ser preparado sometiendo el compuesto (I-h) o una sal del mismo a la reacción de remoción del grupo hidroxilo protector. Las sales convenientes de los compuestos (I-h) y (I-i) pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto ( I ) . La reacción de este proceso se puede realizar de manera similar a la indicada para el Proceso 1. Proceso 8 El compuesto (I-k) y una sal del mismo pueden ser preparados mediante oxidación del compuesto (I-j) o una sal del mismo. Las sales convenientes de los compuestos (I-j) e (I-k) pueden ser las mismas que las mencionadas arriba con relación al compuesto (I) . Entre los métodos apropiados de esta oxidación se encuentran los convencionales, capaces de convertir este grupo en un grupo sulfinilo o sulfonilo, o un grupo sulfinilo en un grupo sulfonilo, como se ejemplifica con relación al Proceso 2. Proceso 9 El compuesto (1-1) o una sal de éste se puede preparar mediante reacción del compuesto (I-c) o una sal del mismo con el compuesto (V) . Las sales convenientes del compuesto (1-1) pueden ser las mismas que las indicadas con relación al compuesto (I) .
Por lo general, la reacción se produce en un solvente convencional como agua, acetona, dioxano, acetonitplo, cloroformo, cloruro de etíleño, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, etilacetato, N,N-dimetilformamida, pipdma y diclometano, una mezcla de ellos, o cualquier otro solvente orgánico que no produzca efecto negativo sobre la reacción. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica o inorgánica, como un metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), un metal alcalmotérreo (por ejemplo calcio, etc.), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio, etc.), un hidruro de metal alcalmotérreo (por ejemplo hidruro de calcio, etc.), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) un bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarboanto de potasio, etc.), un alcoxido de metal alcalino (por ejemplo metoxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, etc. ) , un ácido alcanoico de metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio, etc.), una trialquilamma (por ejemplo trietilamma, etc.) un compuesto de piridma (por ejemplo pipdma, lutidma, picolma, 4-d?met?lammo pipdma, etc.) qumolina, litiodusopropilamida, un haluro de metal alcalino (por ejemplo yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.), un tiocianato de metal alcalino (por ejemplo tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, etc.), un dialquilo (inferior) azodicarboxilato (por ejemplo dietilazodicarboxilato, dusopropilazodicarboxilato, etc.) y similares. La reacción se realiza de preferencia, en presencia de un agente condensador convencional como N,N'-diciclohexilcarbodiimida; N-c?clohex?l-N' -morfolmetilcarbodnmida; N-c?clohex?l-N' - (4-dietilaminociclohexil ) carbodiimida; N , N ' -dietilcarbodnmida; N, N' -dusopropilcarbodiimida; N-etil- N' - (3-d?met?lammoprop?l) carbodnmida; N, N' -carbonilbis- (2-met?l?m?dazol) ; pentametilenceteno-N-ciclohexilimma; difenilqueteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcox?- 1-cloroet?leno; trialquilf osf íto; etilpolif osf ato; isopropilpolifosfato; oxicloruro de fósforo (fosforil cloruro) ; tpcloruro de fosforo; difenilfosforilazida; tionilcloruro; oxalilcloruro; alquilohaloformiato inferior (por ejemplo, etilcloroformiato, isopropilcloroformiato) ; tpf enilfosf ma; etrakis (trifenilfosfma) paladio (0) ; sal de 2-et?l-7-h?drox?benc?soxazol?o; sal de hidróxido de 2-et?l-5- (m-sulf of enil ) isoxazolio intramolecular; 1- (p-clorobencensulf omloxi ) - 6-cloro-lH-benzotr íazol ; 1-hidroxibenzotriazol; o el reactivo denominado Vilsmeier preparado a partir de la reacción de N, N-dimetilformamida con tionil cloruro, fosgeno, triclorometil cloroformiato, fósforo oxicloruro u oxalil cloruro. La temperatura de reacción no es un punto crítico y, por lo general, la reacción se realiza de temperaturas bajas a altas. Proceso 10 El compuesto (I-m) o una sal del mismo puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (VI) o una sal del mismo con el compuesto (VII) o una sal del mismo. Sales apropiadas del compuesto (I-m) pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto (I) . La reacción de este proceso puede llevarse a cabo de una manera similar a la del Proceso 9. Proceso 11 El compuesto (I-n) o una sal del mismo puede ser preparado ciclizando el compuesto (VIII) o una sal del mismo . Sales apropiadas de los compuestos (I-n) y (VIII) pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto ( I ) . Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido apropiado tal como se ejemplificó para el Proceso 1, donde uno preferido puede ser el ácido trifluoroacético, y similares.
La reacción puede llevarse a cabo en un solvente convencional, que no influya sobre la reacción en forma adversa como arriba mencionado, como agua, tetrahidrofurano, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.), una mezcla de los mismos, y similares. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se realiza de temperaturas bajas a altas. Proceso 12 El compuesto (I-o) o una sal del mismo puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (IX) o una sal del mismo con el compuesto (IX) . Sales apropiadas de los compuestos (I-o) y (IX) pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto ( I ) . Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido apropiado tal como se ejemplificó para el Proceso 1, donde uno preferido puede ser el triflorurio de dietileterato de boro, y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente convencional como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina y diclorometano, una mezcla de los mismos, o cualquier otro solvente orgánico que no afecte adversamente la reacción.
La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se realiza de temperaturas bajas a altas. Proceso 13 El compuesto (I-q) o una sal del mismo puede ser preparado por amidación del compuesto (I-p) o su derivado de reacción en el grupo carboxi, o una sal del mismo. Sales apropiadas de los compuestos (I-p) y (I-q) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) . Derivados de reacción apropiados del compuesto (I-p) pueden ser los mismos que aquéllos para el compuesto (I-b) . La reacción de amidación aplicable a este proceso puede incluir una reacción de amidación convencional que puede convertir un grupo carboxi en un grupo amido, por ejemplo, una reacción con una amina sustituida opcionalmente como una mono o dialquilamina (inferior) (por ejemplo metilamina, etc.), y similares. Y la reacción puede llevarse a cabo básicamente de la misma manera que la descrita en el Proceso 4. Proceso 14 El compuesto (I-s) o una sal del mismo puede ser preparado por acilación del compuesto (I-r) o su derivado de reacción en el grupo amino, o una sal del mismo. Sales apropiadas de los compuestos (I-r) y (I-s) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) .
El agente de acilación apropiado utilizado en esta reacción puede ser un agente de acilación convencional que es capaz de introducir el grupo acilo tal como se mencionó anteriormente como ácido carboxílico, ácido carbónico, ácido sulfónico y su derivado de reacción, por ejemplo, haluro ácido, anhídrido ácido, amida activada, éster activado, y similares. Un ejemplo preferido de este derivado de reacción puede comprender cloruro ácido, bromuro ácido, anhídrido ácido mezclado con un ácido, como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, alquil carbonato (por ejemplo metilcarbonato, etilcarbonato, propilcarbonato, etc.), ácido carboxílico alifático (por ejemplo ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.), ácido carboxílico aromático (por ejemplo ácido benzoico, etc.), anhídrido ácido simétrico, amida acida activada con un compuesto heterocíclico, conteniendo la función de imino, tal como imidazol, 4-imidazol sustituido, dimetilpirazol, triazol y tetrazol, éster activado (por ejemplo p-nitrofeniléster, 2 , 4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, pentaclorofeniléster, mesilfeniléster, fenilazofeniléster, feniltioéster, p-nitrofeniltioéster, p-cresiltioéster, carboximetiltioéster, piridiléster, piperidiniléster, 8-quinoliltioéster, o éster con un compuesto de N-hidroxi, como N, N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2- ( ÍH) -piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol, l-hidroxi-6-clorobenzotriazol, etc.), ácido isociánico o una sal del mismo (por ejemplo isocianato de sodio, etc.), alquilisocianato inferior (por ejemplo metilisocianato, etilisocianato, etc.), y similares. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), metal alcalino terreo (por ejemplo calcio, etc.), hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio, etc.), hidruro de metal alcalino terreo (por ejemplo hidruro de calcio, etc.), hidróxido de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.), alcóxido de metal alcalino (por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), ácido alcanoico de metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio, etc.), trialquilamina (por ejemplo trietilamina, etc.), compuesto de pipdma (por ejemplo pipdina, lutidina, picolma, 4-d?met?lammop?r?d?na, etc.), qumolma, y otros . En el caso de que el agente de acilacion o su sal se use en forma libre en esta reacción, esta se lleva a cabo preferentemente en presencia de un agente de condensación, como un compuesto de carbodnmida [por ejemplo N, N' -diciclohexilcarbodumida, N-c?clohex?l-N' - (4-dietilaminociclohexil) carbodiimida, N,N' -dietilcarbodumida, N, N' -dusopropilcarbodiimida, N-etil- N' - (3-d?met?lammoprop?l ) carbodnmida, etc.], un compuesto de cetenimina (por ejemplo N, N' -carbonilbis (2-metilimidazol ) , pentametilenceten-N-ciclohexilimma, difenilceten-N-ciclohexilimma, etc.); un compuesto de éter olefinico o acetilenico (por ejemplo etoxiacetileno, ß-cloroviniletileter) , ester del acido sulfonico de un derivado del N-hidroxibenzotriazol [por ejemplo l-(4-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotr?azol, etc.], una combinación de tpalquilfosfíto o trifenilfosfma y tetracloruro de carbono, disulfuro o diazendicarboxilato (por ejemplo, dietildiazendicarboxilato, etc.), un compuesto de fosforo (por ejemplo, etilpolifosfato, isopropilpolifosfato, cloruro de fosforilo, tricloruro de fosforo, etc.), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, sal de N-etilbenzoisoxazolio, N-et?l-5-fen?l?soxazol?o-3- sulfonato, un reactivo (con respecto al llamado "reactivo de Vilsmeier") formado por la reacción de un compuesto de amida como N, N-dialquilformamida (inferior) o similares (por ejemplo, dimetílformamida, etc.), N-metilformamida o similares con un compuesto halogenado como cloruro de tionilo, cloruro de fosfoplo, fosgeno o similares, y otros . La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente convencional que no afecte adversamente la reacción, como agua, acetona, diclorometano, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), tetrahidrofurano, pipdina, N, N-dimetilformamida, etc., o una mezcla de los mismos . La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se realiza de temperaturas bajas a altas. Proceso 15 El compuesto (I-r) o una sal del mismo puede ser preparado sometiendo el compuesto (I-t) o una sal del mismo a una reacción de eliminación del grupo de protección del auno. Sales apropiadas del compuesto (I-t) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I). La reacción de este proceso puede ser llevada a cabo de una manera similar a la del Proceso 1. Proceso 16 El compuesto (I-v) o una sal del mismo puede ser preparado sometiendo el compuesto (I-u) o una sal del mismo a una reacción de eliminación del grupo de protección del hidroxi . Sales apropiadas de los compuestos (I-u) y (I-v) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) . La reacción de este proceso puede ser llevada a cabo de una manera similar a la del Proceso 1. Proceso 17 lÓ" El compuesto (I-x) o una sal del mismo puede ser preparado por oxidación del compuesto (I-w) o una sal del mismo . Sales apropiadas de los compuestos (I- ) y (I-x) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) . 15 La reacción de este proceso puede ser llevada a cabo de una manera similar a la del Proceso 8. Proceso 18 El compuesto (I-z) o una sal del mismo puede ser preparado por reducción del compuesto (I-y) o una sal del 0 mismo. Sales apropiadas de los compuestos (I-y) y (I-z) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) . La reacción de este proceso puede ser llevada a cabo de una manera similar a la del Proceso 3. 5 Proceso 19 El compuesto (I-ab) o una sal del mismo puede ser preparado por oxidación del compuesto (I-aa) o una sal del mismo . Sales apropiadas de los compuestos (I-aa) y (I-ab) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) . La reacción de este proceso puede ser llevada a cabo de una manera similar a la del Proceso 2. Proceso 20 El compuesto (I-ac) o una sal del mismo puede ser preparado por acilación del compuesto (I-v) o una sal del mismo . Sales apropiadas del compuesto (I-ac) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) . La reacción de este proceso puede llevarse a cabo de una manera similar a la del Proceso 1 . Proceso 21 El compuesto (I-ad) o una sal del mismo puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (XI) o una sal del mismo con el compuesto (XII) o una sal del mismo. Sales apropiadas de los compuestos (I-ad), (XI) y (XII) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) • La reacción de este proceso puede llevarse a cabo de una manera similar a la del Proceso 9. Proceso 22 El compuesto (I-p) o una sal del mismo puede ser preparado sometiendo el compuesto (I-ae) o una sal del mismo a una reacción de eliminación del grupo de protección del carboxi. Sales apropiadas del compuesto (I-ae) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) . La reacción de este proceso puede llevarse a cabo de una manera similar a la del Proceso 1. Proceso 23 El compuesto (I-ag) o una sal del mismo puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (I-af) o una sal del mismo con una amina sustituida. Sales apropiadas de los compuestos (I-af) y (I-ag) pueden ser las mismas que aquéllas para el compuesto (I) . La reacción de este proceso puede llevarse a cabo de una manera similar a la del Proceso 4. Los compuestos obtenidos arriba pueden ser aislados y purificados con un método convencional como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, reprecipitación y similares. Los compuestos del objeto pueden ser transformados en sus sales de una manera convencional. Se ha de hacer notar que los compuestos objeto pueden incluir uno o más estereoisómeros o isómeros ópticos debido a los átomos de carbono asimétricos, y la totalidad de tales isómeros y la mezcla de ellos están incluidas dentro del alcance de esta invención. Las colagenasas inician la degradación del colágeno en los vertebrados y, además de su función normal en el metabolismo del tejido conectivo y la curación de heridas, se las ha implicado en numerosas condiciones patológicas tales como la destrucción de articulaciones en la artritis reumatoidea, la enfermedad periodontal, la ulceración de córnea, la metástasis de tumores, la osteoartritis, la restenosis decúbito posterior a la angiopstía coronaria transluminal percutánea, la osteoporosis, la psoriasis, la hepatitis activa crónica, la queratitis autoinmune y similares, y en consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar y/o prevenir tales condiciones patológicas. La actividad inhibidora de la MMP se puede ensayar mediante el método de ensayo convencional mencionado abajo. Métodos de Ensayo: Método de Ensayo 1 : Actividad inhibidora de la MMP-1 humana La colagenasa humana se preparó a partir del medio de cultivo de fibroblasto de piel humana estimulado con interleucina-lß (1 mg/ml). La colagenasa latente se activó mediante la incubación con tripsina (200 µg/ml) a 37°C durante 60 minutos y se detuvo la reacción agregando inhibidor de tripsina de soya (800 µg/ml) . La actividad de la colagenasa se determinó usando colágeno de tipo I de piel de ternero etiquetado con FITC. El colágeno con FITC (2.5 mg/ml) se incubó a 37°C durante 120 minutos con la colagenasa activada y el compuesto en ensayo en 50 mM de buffer de Tris (que contenía 5 mM de CaCl2, 200 mM de NaCl y 0.02% de NaN3, pH 7.5) . Después de detener la reacción de la enzima agregando igual volumen de 20% de etanol y 200 mM de buffer de Tris (pH 9.5), se centrifugó la mezcla de reacción y se estimó la actividad de la colagenasa midiendo la intensidad de la fluorescencia del supernadante a 495 nm (excitación) y a 520 nm (emisión) . Método de Ensayo 2 : Actividad inhibidora de la MMP-9 humana Se midió la actividad inhibidora de los compuestos en ensayo contra la MMP-9 humana, usando paquetes comerciales (Yagai, Japón) . Se determinó la actividad gelatinolítica monitoreando la degradación del colágeno de tipo IV bovino etiquetado con FITC después de la incubación durante 4 horas a 42°C. Se estimó la cantidad de colágeno degradado midiendo la intensidad de la fluorescencia a 495 nm (excitación) y a 520 nm (emisión) . Método de Ensayo 3 : Actividad Inhibidora de la MMP-13 humana Se ensayó el potencial inhibidor de los compuestos en ensayo contra la MMP-13 humana, usando el paquete comercial (Chondrex, USA) que contenía la forma truncada de MMP-13 recombinante humana y sustrato de péptido fluorógeno. La actividad inhibidora de la MMP-13 humana se determinó monitoreando la degradación del sustrato de péptido fluorógeno después de la incubación durante 1 hora a 35°C y se estimó midiendo la intensidad de la fluorescencia del sustrato de péptido degradado a 495 nm (excitación) y a 520 nm (emisión) . Método de Ensayo 4: Actividad inhibidora de la MMP-8 humana Se ensayó el potencial inhibidor de los compuestos en ensayo contra la MMP-8 humana usando el paquete comercial (Chondrex, USA) que contenía pro-MMP-8 humana recombinante y colágeno de tipo I bovino soluble libre de telopéptido etiquetado con FITC como un sustrato. La pro-MMP-8 humana recombinante se activó mediante una incubación secuencial con un compuesto de mercurio y proteinasa a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción que contenía MMP-8 activada, el sustrato y los compuestos en ensayo se incubó a 35°C durante 2 horas. Después de detener la reacción de la enzima agregando la solución de detención (o-fenatrolina) , se centrifugó la mezcla de reacción y se estimó la actividad de la MMP-8 midiendo la intensidad de la fluorescencia del supernadante a 490 nm (excitación) y a 520 nm (emisión) . Con propósitos terapéuticos, los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos de la presente invención se utilizaron en la forma de una preparación farmacéutica que contenía, como ingrediente activo, uno de los compuestos mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente sólido o liquido orgánico o inorgánico conveniente para administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, tabletas, grageas, granulos, soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas sublinguales, supositorios, ungüentos y similares. Si se desea, se pueden incluir, en estas preparaciones, sustancias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, amortiguadores y otros aditivos usados comunmente. Si bien la dosis del compuesto varía según la edad y la condición del paciente y aspectos similares, generalmente se da, en el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria de 0.01 a 100 mg del ingrediente activo por kg de peso de un ser humano, y en el caso de la administración intramuscular, una dosis diaria de 0.05 a 100 mg del mismo por kg de peso de un ser humano, o en el caso de la administración oral, una dosis diaria de 0.1 a 100 mg del mismo por kg de peso de un ser humano, para el tratamiento de la MMP o enfermedades mediadas por TNFa. Para ilustrar la utilidad del compuesto objeto de la invención, los datos de los ensayos farmacológicos de un compuesto representativo de los compuestos se muestran a continuación: Actividad inhibidora de la MMP 1. Método de Ensayo Actividad inhibidora de la MMP-13 humana mencionada arriba. 2. Compuesto en Ensayo Compuesto del Ejemplo 15 3. Resultado del Ensayo Las siguientes preparaciones y pjemplos se dan con el propósito de ilustrar la presente invención en.detalle. Las abreviaturas usadas en esta descripción son, por ejemplo, las siguientes: Aib: ácido aminoisobutírico Abu : ácido a inobutírico 4PiAla: 4-piridilalanina Preparación 1-1) N-clorosuccinimida (2.67 g) se agregó gradualmente durante más de 30 minutos a una solución agitada de tetrahidro-2H-tiopirano (2.04 g) en benceno (20 ml). La temperatura se mantuvo entre 20-30° C con un enfriamiento externo intermitente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró rápidamente para eliminar la succinimida. El filtrado se agregó a una solución de bromuro de 4-anisilmagnesio en dietiléter que se preparó a partir de bromuro de 4-anisilo (7.48 g) y variaciones de magnesio (0.875 g) en dietiléter (36 ml) de manera usual. La velocidad de agregado fue tal que la temperatura de reacción se mantuvo entre 10-15° C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y se descompuso por el agregado de hielo y una solución acuosa de ácido sulfúrico al 20%. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, una vez con una solución de hidróxido de sodio, dos veces con agua, luego una vez con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente, se siguió con el lavado con metanol, y dio 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2- (4-metoxifenil) -2H-tiopirano (1.22 g) como un polvo incoloro. punto de fusión: 82-85°C IR (KBr) : 1610, 1514, 1252 cm"1 NMR (DMSO-dg, d): 1.35-1.65 (2H, m) , 1.7-2.1 (4H, m) , 2.56-2.64 (ÍH, m) , 2.73-2.86 (ÍH, m) , 3.72 (3H, s), 3.84 (ÍH, dd, J=11.0, 2.7Hz), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 7.24 (2H, d, J=8.7Hz) Cale. anal, para C]2HX6OS: C 69.19, H 7.74 Hallado: C 69.59, H 7.68 Preparación 1-2) Una solución l.OM de tribromuro de boro en diclorometano (8.27 ml) se agregó por goteo a una solución agitada de 3, , 5, 6-tetrahidro-2- (4-metoxifenil) -2H-tiopirano (718 mg) en diclorometano (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas mientras la temperatura se elevó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílice (15.4 g) para obtener 3,4,5,6-tetrahidro-2- ( 4-hidroxifenil) -2H-tiopirano (600 mg) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 138-140.5'C IR (KBr): 3421 (br) , 1241 cm"1 NMR (DMSO-d6, d): 1.35-1.65 (2H, m) , 1.7-2.05 (4H, m) , 2.58 (ÍH, br d, J=13.3 Hz), 2.71- 2.85 (ÍH, m) , 3.78 (ÍH, dd, J=10.8, 2.5Hz), 6.68 (2H, d, J=8.5Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 9.32 (ÍH, s) Preparación 1-3) Una mezcla de 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2- (4-hidroxifenil) -2H-tiopirano (578 mg) , 4-bromoclorobenceno (683 mg) , 8-hidroxiquinolina (17.3 mg) , carbonato de potasio (247 mg) , y cloruro de cobre (I) (11.8 mg) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (1.73 g) se agitó a 150°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 21 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: n-hexano-tolueno) sobre gel de sílice para obtener 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (417 mg) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 69.5-70.5°C IR (KBr) : 1274 cm"1 NMR (CDC13, d) : 1.45-1.77 (2H, ) , 1.83-2.2 (4H, m) , 2.66 (1H, m) , 2.81-2.95 (ÍH, m) , 3.84 (ÍH, dd, J=11.6, 2.6Hz), 6.88-6.97 (4H, m) , 7.23-7.36 (4H, m) Preparación 1-4) Una solución acuosa (23 ml) de OXONE (2KHS05.KHS04.K2S04, 1.82g) se agregó por goteo a una suspensión de 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, , 5, 6-tetrahidro -2H-tiopirano (600 mg) en metanol (23 ml ) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se mezcló con una solución acuosa (10 ml ) de sulfito de sodio (746 mg) a temperatura ambiente, se agitó a la misma temperatura durante un rato, y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se lavó con n-hexano para obtener 1,1-dióxido de 2- [4- ( -clorofenoxi) -fenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (636 mg) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 151.5-152 "C IR (KBr) :1313, 1247, 1120 cm"1 NMR (CDC13, d) : 1.65 (ÍH, m) , 2.04-2.26 (4H, m) , 2.37-2.56 (ÍH, ) , 2.96-3.13 (ÍH, m) , 3.24 (ÍH, m) 4.01 (ÍH, dd, J=12.8, 3.1Hz), 6.92- 7.03 (4H, m) , 7.28-7.42 (4H, m) ( + ) APCl MS m/z: 336 (M++H) Preparación 1-5) Una solución 1.5M de monotetrahidrofurano de diisopropilamida de litio en ciciohexano (1.47 ml) se agregó por goteo a una suspensión agitada de 1,1-dióxido de 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (621 mg) en tetrahidrofurano (9 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo seco-acetona y la suspensión resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 25 minutos. Una solución de bromuro de alilo (491 mg) en tetrahidrofurano (2.5 ml) se agregó por goteo y la mezcla resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 2 horas y 30 minutos. Tras agregar una solución saturada acuosa de cloruro de amonio bajo las mismas condiciones, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN, salmuera y una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílice para obtener 1,1-dióxido de 2-alil-2- (4- ( 4-clorofenoxi ) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (419 mg) como un aceite incoloro. IR (película) : 1639, 1311, 1243, 1126 cm"1 NMR (CDC13, d) : 1.81-1.86 (2H, m) , 2.09-2.21 (3H, m) , 2.53-2.68 (ÍH, m) , 2.86-3.09 (2H, m) , 3.17-3.35 (2H, m) , 5.02-5.09 (ÍH, m) , 5.14-5.31 (2H, m) , 6.94-7.05 (4H, m) , 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.61 (2H, d, J=9.0Hz) (+) API-ES MS m/z: 399 y 401 (M++Na) Preparación 1-6) Una solución 1.5M de monotetrahidrofurano diisopropilamida de litio en ciciohexano (0.34 ml) se agregó por goteo a una solución agitada de 1,1-dióxido de 2-alil-2-[4- (4-clorofenoxi) fenil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (162 mg) en tetrahidrofurano (2.5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo seco-acetona y la solución resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 35 minutos. Una solución de yoduro de metilo (134 mg) en tetrahidrofurano (0.5 ml) se agregó por goteo y la mezcla resultante se agitó bajo la misma condición durante 1 hora y 20 minutos. Tras agregar una solución saturada acuosa de cloruro de amonio bajo las mismas condiciones, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílice (8.1 g) para obtener 1,1-dióxido de 2-alil-2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-6-metil-2H-tiopirano (78 mg) como una pasta. IR (KBr) : 1639, 1284, 1244, 1126 crn"1 NMR (CDC13, d): 1.38 (3H, d, J=6.7Hz), 1.82-2.25 (5H, m) , 2.61 (ÍH, m) , 2.99 (ÍH, dd,=14.3, 7.7Hz), 3.32-3.39 (2H, m) , 5.02-5.08 (ÍH, m) , 5.16-5.29 (2H, m) , 6.95-7.03 (4H, m) , 7.28-7.33 (2H, m) , 7.57-7.64 (2H, m) (+) APCl MS m/z: 391 y 393 (M++H) Preparación 2 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil ] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (148 mg) se preparó a partir de 3,4,5,6-tetrahidro-2- (4-hidroxifenil) -2H-tiopirano (292 mg) y 4-cloroyodobenceno (430 mg) de una manera similar a la de la preparación 1-3). Punto de fusión: 69.5-70.5°C Preparación 3 2- [4- (4 -clorofenoxi) fenil] -3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (97 mg) se preparó a partir de tetrahidro-2H-tiopirano (510 mg) y 4-bromo-4' -clorodifenil-éter (2.12 g) de una manera similar a la de la preparación 1-1) . Punto de fusión: 69.5-70.5°C Preparación 4-1) Cloruro de 5-clorovaleril (17.1 g) se agregó por goteo a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (14.7 g) en diclorometano (125 ml ) bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo durante más de 5 minutos, y la solución resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 10 minutos, luego se agregó por goteo una solución de 4-clorodifenil-éter (20.5 g) en diclorometano (115 ml) durante más de 20 minutos. La mezcla resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 1 hora y 15 minutos, y se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico al 7% y hielo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo oleoso se pulverizó a partir de n-hexano para obtener 4- (5-clorovaleril ) -4' -clorodifenil -éter (30.9 g) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 59.5-60.5°C IR (KBr) : 1672, 1250 crn"1 NMR (CDC13, d) : 1.85-1.91 (4H, m) , 2.94-3.02 (2H, m) , 3.55-3.62 (2H, ) , 6.96-7.05 (4H, m) , 7.36 (2H, d, J=9.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.9Hz) (+) API-ES MS m/z: 345, 347 y 349 (M++Na) Preparación 4-2) Una solución de borhidruro de sodio (2.16 g) en agua (59 ml) se agregó por goteo a una suspensión agitada de 4- (5-clorovaleril) -4' -clorodifenil-éter (30.8 g) y bicarbonato de sodio (9.61 g) en etanol (480 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante más de 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 3 horas. Luego de eliminar el etanol, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 3N (70 ml) y se extrajo con tolueno. El extracto se lavó sucesivamente con agua, una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío para obtener 4- (5-cloro-l-hidroxipentil) -4' -clorodifenil-éter (31.1 g) como un aceite amarillo. IR (película) : 3383 (br) , 1242 c "1 NMR (CDC13, d) : 1.43-1.89 (7H, m) , 3.53 (2H, t, J=6.6Hz), 4.67 (ÍH, m) , 6.89-7.01 (4H, m) , 7.24-7.34 (4H, m) (+) API-ES MS m/z: 347, 349 y 351 (M++Na) , 311 y 313 (M+-HCl+Na) Preparación 4-3) Cloruro de tionilo (31.2 g) se agregó por goteo a una solución agitada de 4- (5-cloro-l-hidroxipentil) -4' -clorodifenil-éter (31.0 g) en cloroformo (383 ml ) bajo enfriamiento con hielo, y la solución resultante se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre tolueno y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío, para obtener 4-cloro-4' - (1, 5-dicloropentil) difenil-éter (33.7 g) como un aceite de color marrón pálido. IR (película) : 1242 cm"1 NMR (CDC13, d) : 1.47-1.85 (4H, m) , 2.02-2.19 (2H, m) , 3.53 (2H, t, J=6.5Hz), 4.85 (ÍH, dd, J=7.9, 6.6Hz), 6.91-7.00 (4H, m) , 7.27- 7.38 (4H, ) Preparación 4-4) Sulfuro nonahidrato de sodio (21.8 g) se agregó gradualmente a una solución agitada de 4-cloro-4' - (1, 5-dicloropentil) difenil-éter (24.0 g) en N, N-dimetilformamida (DMF, 240 ml) bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 días, luego se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró al vacío y se dividió entre agua y tolueno. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: n-hexano-tolueno) sobre gel de sílice para obtener 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (13.8 g) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 69.5-70.5°C Preparación 5-1) 5- (4-clorofenil) -2- ( 5-clorovaleril ) tiofeno (3.75 g) se obtuvo de una manera similar a la de la preparación 4-1) . NMR (CDC13, d) : 1.86-1.95 (4H, m) , 2.95 (2H, dd, J=6.9, 6.9Hz), 3.59 (2H, dd, J=6.9, 6.9Hz), 7.30 (ÍH, d, J=3.9 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.67 (ÍH, d, J=3.9Hz) Preparación 5-2) 7-cloro-3- [5- ( 4-clorofenil) -2-t?en?l] hept-2-enoato de etilo (4.2 g) se obtuvo de una manera similar a la de la preparación 8-2) . NMR (CDCl,, d) : 1.21-1.34 (3H, m) , 1.61-1.93 (4H, m) 2.53-2.57 (ÍH, m) , 3.06-3.11 (ÍH, m) , 3.52-3.60 (2H, m) , 4.12-4.23 (2H, m) , 5.88 (0.5H, s), 6.23 (0.5H, s), 7.21-7.34 (4H, m) , 7.51-7.53 (2H, ) Preparación 6-1) Ter-butóxido de potasio (1.34 g) se agrego gradualmente a una solución agitada de 4-cloro-4' - (1, 5-dicloropentil) difenileter (3.44 g) y acido tiobenzoico (1.66 g) en N, N-dimetilformamida (48 ml) bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separo, se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo oleoso (4.63 g) se cromatografió (eluyente: n-hexano-tolueno) sobre gel de sílice para obtener 4- (1-benzo?lt?o-5-cloropent?l) -4' -clorodifeniléter (1.16 g) como un aceite de color rosado. IR (película) : 1660, 1242 c "1 NMR (CDC13, d) : 1.36-1.65 (2H, m) , 1.75-1.90 (2H, m) , 1.99-2.12 (2H, m) , 3.52 (2H, t, J=6.6Hz), 5 4.77 (1H, t, J=7.8Hz), 6.90-6.98 (4H, m) , 7.25- 7.57 (7H, m) , 7.90-7.96 (2H, m) (+) API-ES MS m/z: 467, 469 y 471 (M++Na) Preparación 6-2) ^^ Una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol (J (96.5 mg) se agregó por goteo a una solución agitada de 4- (l-benzoiltio-5-cloropentil) -4' -clorodifeniléter (223 mg) en metanol (1.1 ml ) y acetonitrilo (1.1 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, luego se agregaron 5 una solución de metóxido de sodio al 28% adicional en metanol (96.5 mg) , metanol (1.0 ml) y yoduro de sodio (7.5 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 3N (0.5 ml) bajo enfriamiento con hielo. La 0 mezcla acidificada se extrajo con tolueno. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo (197 mg) se cromatografió (eluyente: n-hexano-tolueno) sobre gel de sílice (3.9 g) para obtener 2- [4- (4-clorofenoxi ) fenil] -5 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (114 mg) como un polvo incoloro . Punto de fusión: 69.5-70.5'C Preparación 7-1) 4- (4-clorobutiril) -4' -clorodifeniléter (6.12 g) se 5 preparó a partir de cloruro de 4-clorobutirilo (3.10 g) y 4-clorodifeniléter (4.09 g) de una manera similar a la de la preparación 4-1) . IR (película) : 1680, 1250 cm"1 ^ NMR (CDC13, d) : 2.22 (2H, m) , 3.14 (2H, t, J=7.0Hz), lú 3.68 (2H, t, J=6.2Hz), 6.96-7.05 (4H, m) , 7.31- 7.40 (2H, m), 7.93-8.01 (2H, m) Preparación 7-2) 4- (4-cloro-l-hidroxibutil) -4' -clorodifeniléter (6.14 g) se preparó de una manera similar a la de la preparación 5 4-2) . NMR (CDC13, d) : 1.76-2.01 (4H, m) , 3.51-3.64 (2H, m) , 4.70 (ÍH, m) , 6.90-7.00 (4H, m) , 7.24-7.34 (4H, m) (+) API-ES MS m/z: 333, 335 y 337 (M++Na) 0 Preparación 7-3) 4-cloro-4' - (1, 4-diclorobutil) difeniléter (5.75 g) se preparó de una manera similar a la de la preparación 4-3) . IR (película) : 1244 cm"1 NMR (CDCI3, d) : 1.72-2.30 (4H, m) , 3.57 (2H, t, 5 J=6.4Hz), 4.88 (ÍH, t, J=7.2Hz) , 6.89-7.00 (4H, m) , 7.24-7.39 (4H, m) (+) API-ES MS m/z: 293 y 295 (M+-C1) Preparación 7-4) 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -2, 3, 4, 5-tetrahidrotiofeno (3.63 g) se preparó de una manera similar a la de la preparación 4-4) . IR (película) : 1238 cm"1 NMR (CDC13, d) : 1.87-2.02 (2H, m) , 2.23-2.44 (2H, m) , 2.99-3.17 (2H, m) , 4.50 (ÍH, dd, J=8.4, 6.0Hz), 6.88-6.97 (4H, m) , 7.23-7.31 (2H, m) , 7.36 (2H, d, J=8.5Hz) Preparación 7-5) 1,1-dióxido de 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidrotiofeno (3.05 g) se preparó de una manera similar a la de la preparación 1-4) . Punto de fusión: 74.5-78.5°C IR (película) : 1315, 1234, 1169, 1126 cm"1 NMR (CDC13, d) : 2.18-2.55 (4H, m) , 3.12-3.36 (2H, m) , 4.14 (ÍH, dd, J=11.7, 7.3Hz), 6.92- 7.05 (4H, m) , 7.28-7.39 (4H, m) (+) APCl MS m/z: 323 y 325 (M++H) Preparación 8-1) A una suspensión de cloruro de aluminio (3.58 g) en cloruro de metileno (20 ml) se agregó una solución de cloruro de 5-clorovaleril (4.17 g) en cloruro de metileno (5 ml) por goteo a 0°C. Después de haber sido agitada durante 30 minutos a la misma temperatura, se agregó una solución de 4-clorodifeniléter (6 g) en cloruro de metileno (5 ml ) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con baño de hielo durante 2 horas. Luego se agregó cuidadosamente ácido clorhídrico 4N para descomponer el exceso de cloruro de aluminio, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con hexano para formar 4- ( 5-clorovaleril) -4' -clorodifeniléter (6.89 g) como un sólido ligeramente amarillo. NMR (DMSO-d6, d): 1.84-1.95 (4H, m) , 2.99 (2H, t, J=7Hz), 3.42 (2H, t, J=7Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 7.37 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (2H, d, J=9Hz) Preparación 8-2) A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 3.14 g) en tetrahidrofurano (160 ml) se agregó una solución de trietil fosfonoacetato (5.23 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C. Tras haber agitado durante 30 minutos a la misma temperatura, se agregó una solución de 4- (5-clorovaleril) -4' -clorodifeniléter (48 g) en tetrahidrofurano (60 ml) , y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3) . El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para formar 7-cloro-3- [4- (4-clorofenoxi) fenil] hept-2-enoato de etilo (E:Z-1:1 mezcla) (67.4 g) como un aceite amarillo. NMR (CDC13, d) : 1.14 (1.5H, t, J=7Hz), 1.26 (1.5H, t, J=7Hz), 1.29-1.40 (2H, m) , 1.50- 1.67 (2H, m) , 1.74-1.89 (2H, m) , 2.45 (1.5H, t, J=7Hz), 3.09 (1.5H, t, J=7Hz), 3.51 (ÍH, t, J=7Hz), 3.53 (ÍH, t, J=7Hz), 4.03 (ÍH, q, J=7Hz), 4.14 (ÍH, q, J=7Hz), 5.89 (0.5H, s), 6.04 (0.5H, s), 6.90-7.01 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8Hz), 7.28 (ÍH, d, J=8Hz), 7.30 (ÍH, d, J=8Hz), 7.42 (2H, d, J=8Hz) Preparación 8-3) Una solución de yoduro de sodio (128 g) y 7-cloro-3- [4- (4-clorofenoxi) fenil] hept-2-enoato de etilo (67.4 g) en acetona (200 ml) se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio para formar 3- [4- (4-clorofenoxi ) fenil] - 7-yodo-hept-2-enoato de etilo (67.8 g) (E:Z1:1 mezcla) como un aceite amarillo.
NMR (CDC13, d) : 1.14 (1.5H, t, J=7Hz), 1.26 (1.5H, t, J=7Hz), 1.29-1.37 (2H, m) , 1.46- 1.62 (2H, m) , 1.78-1.94 (2H, m) , 22.44 (1.5H, t, J=7Hz), 3.12 (1.5H, t, J=7Hz), 5 3.18 (3H, t, J=7Hz), 4.04 (ÍH, q, J=7Hz), 4.20 (ÍH, q, J=7Hz), 5.88 (0.5H, s), 6.04 (0.5H, s), 6.89-7.00 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8Hz), 7.26-7.36 (3H, m) , 7.42 (2H, d, J=8Hz) ltr Preparación 8-4) Una mezcla de 3- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -7-yodo- hept-2-enoato de etilo (59.8 g) y tiourea (9.39 g) en etanol (123 ml ) se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla resultante se enfrió y se evaporó para formar yoduro 15 de 7-amidinotio-3- [4- (4-clorofenoxi ) fenil ] hept-2-enoato de etilo (70.2 g) (E:Z=1:1 mezcla) como un aceite ligeramente amarillo . NMR (DMSO-d6, d): 1.05 (1.5H, t, J=7Hz), 1.24 (1.5H, t, J=7Hz), 1.33-1.68 (4H, m) , 2.48 0 (ÍH, t, J=7Hz), 3.05-3.16 (3H, m) , 3.96 (ÍH, q, J=7Hz), 4.12 (ÍH, q, J=7Hz), 5.93 (0.5H, s), 6.07 (0.5H, s), 6.96-7.13 (4H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=8Hz), 7.46 (ÍH, d, J=9Hz), 7.48 (ÍH, d, J=8Hz), 7.60 (ÍH, d, J=8Hz) 5 MS (ES-) m/z: 433 (M-H) Preparación 9-1) Se obtuvo 4- (5-clorovaleril) -4' -fluorodifeniléter (3.86 g) de una manera similar a la de la preparación 4-1) . NMR (CDC13, d) : 1.81-1.92 (4H, m) , 2.97 (2H, dd, J=7,7Hz), 3.53-3.6 (2H, m) , 6.94-7.12 (6H, m) , 7.92-7.95 (2H, m) Preparación 9-2) 7-cloro-3- [4- ( 4-fluorofenoxi) fenil] hept-2-enoato de etilo (1.90 g) se obtuvo de una manera similar a la de la preparación 8-2). NMR (CDCI3, d) : 1.31 (3H, dd, J=7, 7Hz), 1.54- 1.64 (2H, m) , 1.78-1.88 (2H, m) , 3.12 (2H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 3.53 (2H, dd, 3=1 , 7Hz), 4.20 (2H, ddd, J=7, 7, 7Hz), 6.03 (ÍH, s), 6.93-7.09 (6H, m) , 7.39-7.42 (2H, m) Preparación 10-1) Se obtuvo 4- (5-clorovaleril) -4' -bromodifeniléter (6.71 g) de una manera similar a la de la preparación 4-1) .
NMR (CDCI3, d) : 1.82-1.94 (4H, m) , 2.99 (2H, t, J=6.5Hz), 3.60 (2H, t, J=6.5Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 7.95 (2H, d, J=9Hz) Preparación 10-2 Se obtuvo 3- [4- (4-bromofenoxi) fenil] -7-clorohept-2- enoato de etilo (7.55 g) de una manera similar a la de la preparación 8-2) . NMR (CDC13, d) : 1.14 (1.5H, t, J=7Hz), 1.21-1.39 (1.5H, m) , 1.49-1.65 (2H, m) , 1.74-1.88 (2H, 5 m) , 2.47 (ÍH, t, J=7Hz), 3.12 (ÍH, t, J=7Hz), 3.47-3.56 (2H, ) , 4.03 (ÍH, q, J=7Hz), 4.20 (ÍH, q, J=7Hz), 5.89 (0.5H, s), 6.04 (0.5H, s), 6.86-6.99 (4H, m) , 7.39-7.50 A (4H, m) (J Preparación 10-3) Se obtuvo 3- [4- (4-bromofenoxi) fenil] -7-yodohept-2- enoato de etilo (7.85 g) de una manera similar a la de la preparación 8-3) . NMR (CDC13, d) : 1.14 (1.5H, t, J=7Hz), 1.21-1.39 5 (1.5H, m) , 1.49-1.65 (2H, m) , 1.74-1.88 (2H, m) , 2.47 (ÍH, t, J=7Hz), 3.12 (ÍH, t, J=7Hz), 3.47-3.56 (2H, ) , 4.03 (ÍH, q, J=7Hz), 4.20 (ÍH, q, J=7Hz), 5.89 (0.5H, s), 6.04 (0.5H, s), 6.66-6.99 (4H, m) , 7.39-7.50 0 (4H, m) Preparación 10-4) Se obtuvo yodhidrato de 7-amidinotio-3- [ - (4- bromofenoxi) fenil] hept-2-enoato de etilo (10.4 g) de una manera similar a la de la preparación 9-4) . 5 NMR (DMSO-d6, d): 1.06 (1.5H, t, J=7Hz) , 1.24 (1.5H, t, J=7Hz), 1.35-1.52 (2H, m) , 1.54- 1.75 (2H, ) , 3.06-3.17 (2H, m) , 3.39-3.49 (2H, m) , 3.94 (ÍH, q, J=7Hz), 4,15 (ÍH, q, J=7Hz), 5.94 (0.5H, s), 6.07 (0.5H, s), 6.96-7.11 (4H, m) , 7.56-7.64 (4H, m) , 9.01- 9.15 (4H, ) MS (ESI+) m/z: 479, 563 (+TFA) Preparación 11-1) Se obtuvo metil-4- (5-clorovaleril) feniléter (8.77 g) de una manera similar a la de la preparación 4-1) . NMR (CDC13, d) : 1.84-1.94 (4H, m) , 2.97 (2H, t, J=7Hz), 3.59 (2H, t, J=6.5Hz), 3.88 (3H, s), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 7.95 (2H, d, J=9Hz) Preparación 11-2) A una solución agitada de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (preparada a partir de diisopropilamina (2.32 g) y n-litiobutilo (14.3 ml, 1.6 M en n-hexano) en tetrahidrofurano (14 ml) se agregó por goteo acetato de etilo (2.80 g) manteniéndolo a -60°C en un baño con hielo seco de acetona. La mezcla se agitó durante 1 hora a -60°C y se enfrió rápidamente agregando cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lavó tres veces con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó con una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con etil acetato al 5-10% en n-hexano) para formar 7-cloro-3- hidroxi-3- (4-metoxifenil) -heptanoato de etilo (3.56 g) como un aceite. NMR (CDC13, d) : 1.12 (3H, t, J=7.5Hz), 1.16-1.30 (ÍH, m) , 1.39-1.56 (ÍH, ) , 1.62-1.82 (4H, m) , 2.77 (ÍH, d, J=16 Hz), 2.94 (ÍH, d, J=16Hz), 3.45 (2H, t, J=6.5Hz), 3.80 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=7.5Hz), 4.38 (ÍH, s), " 6.86 (2H, d, J=9Hz), 7.31 (2H, d, J=9Hz) Preparación 11-3) Una mezcla de 7-cloro-3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) heptanoato de etilo (3.55 g) , tioacetato de potasio (1.42 g) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutil amónico (n-Bu4NI) (150 mg) en N, N-dimetilformamida (30 ml) se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó tres veces con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para formar 7- acetiltio-3-hidroxi-3- (4-metoxifenil ) heptanoato de etilo (3.61 g) como un aceite. NMR (CDCI3, d) : 1.12 (3H, t, J=7Hz) , 1.33-1.55 (4H, m) , 1.66-1.80 (2H, m) , 2.30 (3H, s), 2.72-2.81 (3H, m) , 2.93 (ÍH, d, J=15.5Hz), 3.80 (3H, s), 4.03 (2H, q, J=7Hz), 4.36 (ÍH, s), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.30 (2H, d, J=9Hz) Preparación 11-4) Una mezcla de 7-acetiltio-3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) heptanoato de etilo (3.60 g) y carbonato de potasio (1.40 g) en etanol (54 ml) se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 1%. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para formar 3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) -7-mercaptoheptanoato de etilo (3.01 g) como un aceite. NMR (CDC13, d) : 1.12 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26 (ÍH, t, J=7.5Hz), 1.35-1.60 (4H, m) , 1.65-1.82 (2H, m) , 2.40-2.57 (2H, m) , 2.77 (ÍH, d, J=16Hz), 2.94 (ÍH, d, J=16Hz), 3.60 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=7.5Hz), 4.36 (ÍH, s), 6.86 (2H,d, J=9Hz), 7.30 (2H, d, J=9Hz) Preparación 12-1) Se obtuvo 5- (4-fluorofenil) -2- (5-clorovaleril) tiofeno (2.03 g) de una manera similar a la de la preparación 4-1). NMR (CDCI3, d) : 1.79-1.99 (4H, m) , 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.59 (2H, t, J=7Hz), 7.12 (2H, dd, J=8, 8Hz), 7.59-7.68 (4H, m) Preparación 12-2) Se obtuvo 7-cloro-3- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] • hept-2-enoato de etilo (1.71 g) (E:Z=1:1 mezcla) de una manera similar a la de la preparación 8-2) . 5 NMR (CDC13, d) : 1.24 (1.5H, t) 1.37 (1.5H, t) , 1.63- 1.98 (4H, m), 2.56 (0.5H, t, J=7Hz) , 2.87-3.00 (ÍH, ), 3.08 (0.5H, t, J=7Hz) , 3.53 (ÍH, t, J=7Hz), 3.61 (ÍH, t, J=7Hz), 4.10-4.24 (2H, m) , ^ 5.87 (0.5H, s), 6.22 (0.5H, s) , 7.04-7.31 (3H, ^TO m), 7.55-7.69 (3H, m) Preparación 12-3) Se obtuvo 3- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -7-yodohept- 2-enoato de etilo (1.94 g) de una manera similar a la de la preparación 8-3) . 15 'NMR (CDCI3, d) : 1.06 (1.5H, t, J=7Hz) , 1.32 (1.5H, t, J=7Hz), 1.67-2.08 (4H, m) , 3.24 (2H, t, A J=7Hz), 4.18 (2H, q, J=7Hz) , 6.22 (ÍH, s) , 6.92- 7.30 (4H, ) , 7.48-7.60 (2H, m) Preparación 12-4) 20 Se obtuvo yodhidrato de 7-amidinotio-3- [5- (4- fluorofenil) -2-tienil] hept-2-enoato de etilo (1.57 g) de una manera similar a la de la preparación 8-4) . NMR (CDCI3, d) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.57-1.82 (4H, m) , 3.18 (2H, t, J=7Hz) , 4.14 (2H, q, 25 J=7Hz), 4.36 (2H, t, J=7Hz), 6.19 (ÍH, s), 7.24-7.69 (6H, ) MS (ESI+) m/z = 407 (M+H) Preparación 13-1) Se obtuvo 4- ( 5-clorovaleril) bifenilo (1.35 g) de una 5 manera similar a la de la preparación 4-1) . NMR (CDC13, d) : 1.90-1.93 (4H, m) , 3.06 (2H, dd, J=6, 6Hz), 3.61 (2H, dd, J=7, 7Hz), 7.40- 7.50 (3H, m) , 7.63 (2H, d, J=8Hz) , 7.69 (2H, # d, J=8Hz), 8.03 (2H, d, J=8Hz). Preparación 13-2) Se obtuvo 3- (4-bifenilil) -7-clorohept-2-enoato de etilo (1 g) de una manera similar a la de la preparación 8-2) . NMR (CDCI3, d) : 1.10 (1.5H, dd, J=7, 7Hz) , 1.33 (1.5H, dd, J=7, 7Hz), 1.55-1.68 (ÍH, m) , 15 1.76-1.90 (ÍH, m) , 2.51 (ÍH, dd, J= 7.5, 7.5Hz), 3.18 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5Hz), 3.52 ^ (ÍH, dd, J=6.5, 6.5Hz), 3.54 (ÍH, dd, J=6.5, 6.5Hz), 4.02 (ÍH, ddd, J=7, 7, 7Hz) , 4.22 (ÍH, ddd, J=7, 7, 7Hz), 5.92 (0.5H, s), 6.13 20 (0.5H, s), 7.24-7.65 (9H, ) Preparación 14-1) Se obtuvo 4' -cloro-4- (5-clorovaleril ) bifenililo (3.29 g) de una manera similar a la de la preparación 4-1) . NMR (CDCI3, d) : 1.90-1.93 (4H, m) , 3.05 (2H, dd, 25 J=6, 6Hz), 3.60 (2H, dd, J=6, 6Hz), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.56 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d, J=8Hz), 8.03 (2H, d, J=8Hz). • Preparación 14-2) Se obtuvo 7-cloro-3- (4' -cloro-4-bifenilil ) hept-2- 5 enoato de etilo (0.70 g) de una manera similar a la de la preparación 8-2) . NMR (CDC13, d) : 1.11 (1.5H, dd, J=7, 7Hz) , 1.32 (1.5H, dd, J=7, 7Hz), 1.50-1.58 (ÍH, m) , 1.58-1.65 (ÍH, m) , 2.49 (ÍH, dd, J=7, 7Hz), T 3.17 (ÍH, dd, J=7, 7Hz), 3.50 (ÍH, dd, J=6, 6Hz), 3.54 (ÍH, dd, J=6, 6Hz), 4.01 (ÍH, ddd, J=7, 7, 7Hz), 4.22 (ÍH, ddd, J=7, 7, 7Hz), 5.93 (0.5H, s), 6.12 (0.5H, s), 7.40- 7.58 (8H, ) 15 Preparación 15-1) Se obtuvo 4' -bromo-4- (5-clorovaleril) bifenilo (1.97 ^^ g) de una manera similar a la de la preparación 4-1) . NMR (CDCI3, d) : 1.90-1.93 (4H, m) , 3.05 (2H, dd, J=7, 7Hz), 3.60 (2H, dd, J=6, 6Hz), 7.49 20 (2H, d, J=8Hz), 7.60 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d, J=8Hz), 8.03 (2H, d, J=8Hz). Preparación 15-2) Se obtuvo 7-cloro-3- (4' -bromo-4-bifenilil) hept-2- enoato de etilo (0.64 g) de una manera similar a la de la 25 preparación 6-2) .
NMR (CDC13, d) : 1.11 (1.5H, dd, J=7, 7Hz), 1.33 (1.5H, dd, J=7, 7Hz), 1.52-1.67 (2H, m) , • 1.75-1.89 (2H, m) , 2.50 (ÍH, dd, J= 7, 7Hz) , 3.17 (ÍH, dd, J=8, 8Hz), 3.51 (ÍH, dd, J=7, 5 7Hz), 3.54 (ÍH, dd, 3=1 , 7Hz), 4.02 (ÍH, ddd, 3=1 , 7, 7Hz), 4.22 (ÍH, ddd, 3=1 , 7, 7Hz), 5.93 (0.5H, s), 6.11 (0.5H, s), 7.24- 7.60 (8H, m) Preparación 16-1) ^W Se obtuvo 4' -fluoro-4- (5-clorovaleril) bifenil (2.95 g) de una manera similar a la de la preparación 4-1) . NMR (CDC13, d) : 1.89-1.95 (4H, m) , 3.05 (2H, dd, 3=1 , 7Hz), 3.60 (2H, dd, 3=6 , 6Hz), 7.13- 7.19 (2H, m) , 7.57-7.65 (2H, m) , 8.03 (2H, 15 d, J=8.4Hz) . Preparación 16-2) ^^ Se obtuvo 7-cloro-3- (4' -fluoro-4-bifenilil) hept-2- enoato de etilo (1.07 g) una manera similar a la de la preparación 8-2) . 20 NMR (CDCI3, d) : 1.33 (3H, dd, J=7, 7Hz), 1.59- 1.67 (2H, m) , 1.61-1.90 (2H, m) , 3.17 (2H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 3.54 (2H, dd, J=7Hz), 4.22 (2H, ddd, 3=1 , 1 , 7Hz), 6.12 (ÍH, s), 7.14 (2H, dd, J=8, 8Hz), 7.50-7.59 (6H, m) 25 Preparación 17) Se obtuvo 1,1-dióxido de 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato de metilo (844 mg) de una manera similar a la de la preparación 1-4). Punto de fusión: 78-82°C NMR (CDC13, d) : 1.44-1.80 (3H, m) , 1.83-1.96 (ÍH, m) , 2.10-2.42 (2H, m) , 2.72-2.85 (ÍH, m) , 3.14-3.78 (ÍH, m) , 5.57 (ÍH, dd, 3=3 , 8Hz), 3.82 (3H, s) MS (ESI-) m/z: 191 (M-H) Preparación 18) A una solución de etil malonato de potasio (16.1 g) en acetonitrilo (4 ml) se agregó trietilamina (15.1 g) y cloruro de magnesio (11.1 g) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A la suspensión acuosa resultante se agregó por goteo cloruro de fenoxibenzoilo (10.86 g) [preparado a partir de ácido 4-fenoxibenzoico (10 g) y cloruro de tionilo (20 ml)] durante más de 15 minutos a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se agregaron cuidadosamente tolueno y ácido clorhídrico acuoso al 13% (60 ml ) , manteniendo la temperatura a menos de 25°C. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 13% y se concentró al vacío para formar 3-oxo-3- (4-fenoxifenil ) propanoato de etilo como un aceite amarillo (14 g) .
NMR (CDCI3, d) : 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.95 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.0Hz), 6.99 (2H, d, • J=8.0Hz), 7.07 (2H, d, J=8.0Hz), 7.18 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.41 (2H, dd, J=8.0, 5 8.0Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0Hz) MS (ESI-) m/z: 283.1 (M-H) Preparación 19-1) Se obtuvo 5-bromo-2- (5-clorovaleril) tiofeno (13.4 g) de una manera similar a la de la preparación 4-1) . W NMR (CDCI3, d) : 1.86-1.91 (4H, m) , 2.88 (2H, dd, J=6.9, 6.9Hz), 3.55 (2H, dd, J=6.66, 6.6Hz), 7.11 (ÍH, d, J=4.2Hz), 7.45 (ÍH, d, J=4.2Hz) Preparación 19-2) Se obtuvo 7-cloro-3- (5-bromo-2-tienil) hept-2-enoato 15 de etilo (12.5 g) de una manera similar a la de la preparación 8-2) . ^ NMR (CDCI3, d) : 1.22-1.59 (3H, m) , 1.65-1.92 (4H, m) , 3.01-3.06 (1H, m) , 3.50-3.59 (2H, m) , 4.10-4.23 (2H, rti) , 5.85 (0.5H, s), 6.09 20 (0.5Hz, s), 6.98-7.07 (2H, m) Preparación 20-1) Se obtuvo 7-cloro-3-hidroxi-3- (5-bromo-2-tienil) heptanoato de t-butilo (244 g) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 11-2) . 25 NMR (CDCI3, d) : 1.36 (9H, s), 1.38-1.57 (2H, m) , 1.68-1.80 (4H, m) , 2.70 (ÍH, d, J=15.6Hz), 2.79 (ÍH, d, J=15.6Hz), 3.49 (2H, t, J=6.9Hz), 5.00 (ÍH, s), 6.59 (ÍH, d, J=3.9Hz), 6.89 (ÍH, d, J=3.9Hz) Preparación 20-2) Se obtuvo 7-acetiltio-3-hidroxi-3- (5-bromo-2-tienil) heptanoato de tert-butilo (267 g) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 11-3) . NMR (CDC13, d) : 1.35 (9H, s), 1.39-1.57 (4H, m) , 1.66-1.80 (2H, m) , 2.31 (3H, s), 2.67 (ÍH, d, J=15.9Hz), 2.76 (ÍH, d, J=15.9Hz), 2.62 (2H, t, J=7.5Hz), 4.96 (ÍH, s), 6.58 (ÍH, d, J=3.9Hz), 6.88 (ÍH, d, J=3.9Hz) Preparación 20-3) Se obtuvo 3-hidroxi-3- (5-bromo-2-tienil) -7-mercaptoheptanoato de t-butilo (277 g) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 11-4) . NMR (CDCI3, d) : 1.30 (ÍH, t, J=7.8Hz), 1.31-1.39 (9H, m) , 1.40-1,65 (4H, m) , 1.67-1.83 (2H, m) , 2.49 (2H, 5 dd, J=7.8, 15Hz), 2.70 (ÍH, d, J=16H), 2.79 (ÍH, d, J=16Hz), 4.98 (ÍH, s), 6.59 (ÍH, d, J=4.2Hz), 6.89 (ÍH, d, J=4.2Hz) Preparación 21-1) A una solución de 4-bromofenol (300 mg) en cetona se agregó carbonato de potasio (264 mg) y t-butiléster del ácido bromoacético (0.28 ml) a temperatura ambiente. Luego de haber sido agitada a la misma temperatura durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para formar éster t-butílico del ácido 4-bromofenoxiacético (450 mg) como un aceite. NMR (DMSO-d6, d): 1.42 (9H, s), 4.66 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=4.5Hz), 7.45 (2H, d, J=4.5Hz) Preparación 21-2) A una solución de éster t-butílico del ácido 4-bromofenoxiacético (4 g) en diclorometano (10 ml) se agregó ácido trifluoroacético (310 ml ) a temperatura ambiente.
Luego de haber sido agitada a la misma temperatura durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para formar ácido 4-bromofenoxiacético (2.1 g) como un polvo. NMR (DMSO-d6, d): 4.67 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=9Hz), 7.45 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) : 230 (M-H) Preparación 21-3) Se obtuvo N-etil-2- (4-bromofenoxi ) acetamida (110 mg) sustancialmente de la misma manera que la del Ejemplo 32. NMR (DMSO-d6, d) : 1.03 (3H, t, J=7.2Hz), 3.10- 3.19 (2H, m) , 4.45 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 8.11 (ÍH, br) Preparación 21-4) Se obtuvo éster pinacol cíclico de ácido 4- (etilaminocarbonilmetoxi)bencenbórico (130 mg) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 24-2) . El producto se utilizó para la próxima reacción sin una siguiente purificación. Preparación 22 Se obtuvo ácido 4- ( t-butiloxicarbonilmetoxi) bencenbórico (200 mg) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 21-1). NMR (DMSO-dg, d) : 1.42 (9H, s), 4.65 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.71 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (2H, s) Preparación 23-1) Se obtuvo 4-cloro-l- (5-bromo-2-tienil) butan-1-ona (8.0 g) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 8-1). NMR (CDC13, d) : 2.21 (2H, quinteto, J=7Hz), 3.05 (2H, t, J=7Hz), 3.66 (2H, t, J=7Hz), 7.11 (ÍH, d, J=4Hz), 7.50 (ÍH, d, J=4Hz) Preparación 23-2) Se obtuvo 6-cloro-3-hidroxi-3- (5-bromo-tienil) hexanoato de t-butilo (4.46 g) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 11-2) . NMR (CDC13, d) : 1.37 (9H, s), 1.64-1.80 (ÍH, m) , 1.82-1.98 (3H, m) , 2.70 (ÍH, d, J=16Hz) , 2.80 (ÍH, d, J=6Hz), 3.48-3.55 (2H, m) , 5.02 (ÍH, s), 6.61 (ÍH, d, J=4Hz), 6.90 (ÍH, d, J=4Hz) Preparación 23-3) Se obtuvo 6-acetiltio-3-hidroxi-3- ( 5-bromo-2-tienil) hexanoato de t-butilo (4.77 g) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 11-3) . NMR (CDCI3, d) : 1.36 (9H, s), 1.45-1.60 (ÍH, m) , 1.62-1.94 (3H, m) , 2.31 (3H, s), 2.68 (ÍH, d, J=16Hz), 2.77 (ÍH, d, J=16Hz), 2.85 (2H, t, J=7Hz), 4.98 (ÍH, s), 6.59 (ÍH, d, J=4Hz), 6.68 (ÍH, d, J=4Hz) Preparación 23-4) Se obtuvo 3-hidroxi-3- (5-bromo-2-tienil) -6-mercaptohexanoato de t-butilo (4.0 g) sustancialmente de la misma manera que la de la preparación 11-4) . NMR (CDCI3, d) : 1.30 (ÍH, t, J=8Hz) , 1.36 (9H, s), 1.44-1.62 (ÍH, m) , 1.66-1.93 (3H, m) , 2.44-2.55 (2H, m) , 2.70 (ÍH, d, J=16Hz), 2.79 (ÍH, d, J=16Hz), 4.99 (ÍH, s), 6.60 (ÍH, d, J=4Hz), 6.99 (ÍH, d, J=4Hz) Preparación 24-1) Una mezcla de 4-bromobenzaldehído (5.00 g) , 5 tosilmetil isocianuro (5.43 g) y carbonato de potasio (5.60 g) en metanol (50 ml) se mantuvo a reflujo durante 2 horas y se concentró. El residuo se obsorbió entre acetato de etilo y clorhidrato de amonio acuoso saturado. La capa ^ orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó J^ sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se trató con gel de sílice y el residuo obtenido se trituró con n- hexano para formar 5- (4-bromofenil) oxazol (4.06 g) como un sólido . NMR (CDC13, d) : 7.37 (ÍH, s) , 7.51-7.58 (4H, m) , 15 7.93 (ÍH, s) MS (ESI+) : 224 (M+H) ^^ Preparación 24-2) Una mezcla de 5- (4-bromofenil) oxazol (672 mg) , bis (pinacolato) diborano (762 mg) , diclorobis (trifenil- 20 fosfina) de paladio (II) (42.1 mg) y acetato de potasio (883 mg) en dioxano (15 ml ) se agitó durante 14 horas a 80°C para formar éster pinacol cíclico de ácido 4- (5- oxazolil) bencenbórico . Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se utilizó en la siguiente reacción sin 25 una posterior purificación.
Preparación 25 Se obtuvo ácido (4- (metoxicarbonilaminometil) fenil) bórico (70 mg) a partir de clorhidrato de ácido (4-aminometilfenil) bórico de una manera similar a la del Ejemplo 130. NMR (DMSO-d6, d): 3.53 (3H, s), 4.18 (2H, d, J=7.5Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5Hz), 7.66-7.75 (3H, m) , 8.00 (2H, s) Preparación 26 Se obtuvo acido (4- (ciclopropilcarboniloxi) fenil) bórico (77 mg) a partir de ácido (4-hidroxifenil) bórico de una manera similar a la de la preparación 21-1) . NMR (DMSO-ds, d): 1.00-1.07 (4H, ) , 1.85-1.94 (ÍH, m) , 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.91 (2H, d, J=8.5Hz), 8.09 (22H, s) Preparación 27 Se obtuvo ácido (4- (etoxicarbonilmetoxi) fenil ) bórico (100 mg) de una manera similar a la de la preparación 21. NMR (DMSO-d6, d): 1.21 (3H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 4.17 (2H, ddd, J=7.2, 7.2, 7.2Hz), 4.78 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.5Hz), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz), 7.88 (2H, s) Preparación 28 Se obtuvo ácido ( 4- (etilcarbonilmetoxi) fenil) bórico (95 mg) de una manera similar a la de la preparación 21-1) .
NMR (DMSO-d6, d): 0.97 (3H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 2.49-2.54 (2H, m) , 4.82 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8.5Hz), 7.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.67 (2H, s) Preparación 29 Se obtuvo ácido (4-ciclopropilaminocarbonil-metoxifenil) bórico (160 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 32. NMR (DMSO-d6, d): 0.46-0.50 (2H, m) , 0.61-0.64 (2H, m) , 2.65-2.72 (ÍH, m) , 4.43 (2H, s) , 6.88 (2H, d, J=8.5Hz), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz), 7.88 (2H, s), 8.13 (ÍH, br) Preparación 30 A una solución de 1,1-dióxido de ácido (2S)-2-(5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (4.24 g) en N, N-dimetilformamida (60 ml) se agregó 1- hidroxibenzotriazol (1.62 g) y diisopropilcarbodiimida (1.88 ml ) a temperatura ambiente. Luego de 1 minuto, la solución se agregó a coronas de hidroxilamina tritilo (a) 5 (14.4 µmol/corona x 100), la mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Las coronas se lavaron sucesivamente con N, N-dimetilformamida, metanol y diclorometano, y se secaron con aire para formar ^. coronas de (2S) -N- [2- [2- (5-bromo-2-tienil ) -1, 1-dioxo- 10 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il] acetil] -hidroxilamina tritilo (b) (10.0 µmol/corona x 100). Preparación 31-1) A una suspensión de ácido 3-nitiofenilbórico (2.33 g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1.29 g) en N,N- 15 dimetilformamida desgasificada (50 ml) se agregó una solución de carbonato de sodio (8.5 g) en agua ^ desgasificada (20 ml) y coronas de (2S) -N- [2- (2- (5-bromo- 2-tienil) -1, l-dioxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il] acetil) hidroxilaminatritilo (202 µmol, 10.1 µmol/corona x 20 20) en una atmósfera de nitrógeno. Luego de calentar la mezcla resultante durante 48 horas a 60°C, las coronas se lavaron sucesivamente con N, N-dimetilformamida desgasificada, una solución de dietilditiocarbamato de sodio (1.0 g) y diisopropiletilamina (1.0 ml) en N,N- dimetilformamida (200 ml), N, N-dimetilf ormamida, metilsulfóxido, agua, metanol y diclorometano, para formar coronas de (2S) -N- [2- [2- (5- (3-nitrof enil) -2-tienil) -1, 1-dioxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il] acetil] hidroxilaminatritilo (202 µmol, 10.1 µmol/ corona x 20) .
Preparación 31-2) A una solución de cloruro dihidrato de estaño (II) (7.67 g) en N, N-dimetilf ormamida (17 ml) se agregaron coronas de (2S) -N- [2- (2- (5- (3-nitrof enil) -2-tienil) -1, 1-dioxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 H-tiopiran-2-il) acetil] hidroxilamina tritilo (304 µmol, 13,2 µmol/corona x 23) . La mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Las coronas se lavaron sucesivamente con N, N-dimetilformamida, agua, metanol y diclorometano, y se secaron con aire para formar coronas de (2 S) -N- [2- [2- (5- (3-aminofenil) -2-tienil) -1, l-dioxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 H-tiopiran-2-il] acetil] hidroxilaminatritilo (13.2 µmol/corona x 23) . Los siguientes compuestos se obtuvieron a partir de 6-metil-3 (trif luorometansulfoniloxi) piridina de una forma similar a la de la preparación 24-2) . Preparación 32 Ésterpinacol cíclico de ácido 6-metilpiridina-3-bórico Preparación 33 Ésterpinacol cíclico de ácido 6-metoxipiridina-3- bórico Preparación 34 Ésterpinacol cíclico de ácido 4- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) bencenbórico Preparación 35 Ésterpinacol cíclico de ácido 5- (metoxicarbonilamino) piridina-3-bórico Preparación 36 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5- (pinacolatoboril) 2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 H-tiopiran-2-acetamida Preparación 37 Ésterpinacol cíclico de ácido 4- (metilaminocarbonilmetil) bencenbórico Preparación 38 Ésterpinacol cíclico de ácido 2- (metilaminocarbonil) benzofuran-5-bórico Ejemplo 1 Diisopropilamida monotetrahidrofurano de litio 1.5M en ciciohexano (0.28 ml ) se agregó por goteo a una suspensión agitada de 1,1-dióxido de 2- [4- ( 4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopirano (117 mg) en tetrahidrofurano (2.4 ml) bajo enfriamiento con hielo seco-acetona y una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó bajo las mismas condiciones durante 15 minutos, luego se agregó por goteo una solución de t-butilbromoacetato (75 mg) en tetrahidrofurano (0.2 ml) y la mezcla resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 2 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agitada una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se extrajo con dietiléter. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílice para obtener una mezcla (86 mg) de 1,1-d?óxido de 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-2H-t?op?ran-2-acetato de t-butilo y el material de partida. Una solución de acido trifluoroacético (560 mg) y la mezcla obtenida (79 mg) en diclorometano (3.0 ml) se de ó reposar a temperatura ambiente durante 3 días y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo cinco veces con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. Los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron con ácido clorhídrico, y se extrajeron con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío para obtener 1,1-d?óx?do del ácido 2- [4-(4-clorofenox?) fen?l]-3,4,5, 6-tetrah?dro-2H-t?op?ran-2-acético (44 mg) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 191-193°C IR (KBr) : 1711, 1290, 1244, 1124 crn"1 NMR (CDCI3, d) : 1.75-2.05 (2H, m) , 2.15 (2H, m) , 2.62.85 (2H, m) , 3.08-3.15 (2H, m) , 3.21 (ÍH, d, J=15.6Hz), 3.60 (ÍH, d, J=15.6Hz), 6.94-7.01 (4H, m) , 7.31 (2H, dd, J=6.7, 5 2.1Hz), 7.59 (2H, d, J=9.0Hz) (-) API-ES MS m/z: 393 (M+-H) Cale. anal, para C1?HX9C105S: C 57.79, H 4.85 Hallado: C 57.88, H 4.83 ^^ Ejemplo 2 10 Una mezcla de etil 2- (4-metoxifenil ) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato (100 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (42.8 mg) en una mezcla de metanol y agua se agitó durante 4Horas a 60°C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con ácido 15 clorhídrico 4N y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. La ^^ capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para formar ácido 2- (4-metoxifenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético 20 (93 mg) como un sólido cristalino. NMR (DMSO-d6, d) : 1.44-1.80 (4H, m) , 2.26-2.54 (3H, m) , 2.62-2.79 (2H, ) , 3.00 (ÍH, d, J=14.5Hz), 3.75 (3H, s), 6.89 (2H, d, J=9Hz), 7.48 (2H, d, J=9Hz) 25 MS (ESI-) m/z: 265 (M-H) ETemplo 3 A una solución de etil 2- [5- (4-fluorofenil) -2- tienil] -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-2H-t?op?ran-2-acetato (315 mg) en metanol (4 ml) se agregó una solución acuosa de 5 hidróxido de sodio ÍN (1.3 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó para eliminar el metanol. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico ÍN (HCl) y se extrajo ^^ con acetato de etilo (x 3) . La capa orgánica combinada se 10 lavó con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentró para formar ácido 2- [5- (4-fluorofenil) -2-t?en?l] - 3, 4, 5, 6-tetrah?dro-2H-t?op?ran-2-acético (296 mg) como un sólido blanco. NMR (CDC13, d) : 1.58-1.92 (4H, m) , 2.20-2.32 (ÍH, 15 m) , 7.57-2.68 (2H, m) , 2.70-2.81 (ÍH, m) , 2.89 (ÍH, d, J=14Hz), 2.97 (ÍH, d, J=14Hz) , 6.97-7.08 ^ (4H, ) , 7.48-7.56 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 335 (M-H) Enemplo 4 20 A una solución de 1,1-d?óx?do de metil 2- (4- fenoxibencil) -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-2H-t?op?ran-2-carbox?lato en metanol (MeOH) (5 ml) se agregó una solución hidróxido monohidrato de litio (375 mg) en agua (H20) (5 ml) a temperatura ambiente. Tras ser agitada a 60°C durante 2 25 horas, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el MeOH. La solución residual se acidificó con ácido clorhídrico ÍM y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (20 ml x 2) . El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío 5 para formar 1,1-dióxido de ácido 2- (4-fenoxibencil) - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxílico (320 mg) como un polvo amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.70-1.84 (2H, m) , 1.95-2.20 (3H, m), 2.25-2.37 (ÍH, m) , 3.11-3.25 (3H, m) , 3.16 m (ÍH, d, J=14Hz), 6.91 (2H, d, J=8Hz) , 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.11 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.20 (2H, d, J=8Hz), 7.33 (2H, t, J=8Hz) MS (ESI-) m/z: 359 (M-H) Ejemplo 5 15 Se obtuvo ácido 2- (4-fenoxibencil ) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxílico (280 mg) de una manera ^^ similar a la del Ejemplo 4. NMR (CDCI3, d) : 1.45-2.02 (5H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.52-2.65 (ÍH, m) , 2.68-2.85 (ÍH, m) , 3.07 20 (2H, dd, J=3, 14Hz) , 6.90 (2H, d, J=8Hz) , 6.99 (2H, d, J=8Hz), 7.09 (ÍH, t, J=8Hz) , 7.13 (2H, d, J=8Hz), 7.32 (2H, t, J=8Hz) MS (ESI-) m/z: 327 (M-H) Ejemplo 6 25 A una solución de etil 2- (4-fenoxifenil) -1, 3-ditian- 2-acetato (370 mg) en etanol (4 ml) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml ) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó para eliminar el etanol. El residuo se acidificó con HCl 1N 5 y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para formar ácido 2- (4-fenoxifenil) -1, 3-ditian- 2-acético (280 mg) como un cristal blanco. NMR (CDC13, d) : 2.03 (2H, br) , 2.83 (4H, br) , i? 3.22 (2H, br), 6.93-7.05 (4H, m) , 7.13 (ÍH, d, J=7.0Hz), 7.41-7.48 (12H, ) , 7.82-7.86 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 345.1 (M-H) Ejemplo 7 15 Una solución diisopropilamida monotetrahidrofurano de litio 1.5M en ciciohexano (1.60 ml) se agregó por goteo ^^ a una solución agitada de 1,1-dióxido de 2- [4- (4- clorofenoxi) fenil] -2, 3, 4, 5-tetrahidrotiofeno (646 mg) en tetrahidrofurano (6.5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno 20 y enfriamiento con hielo seco-acetona, y la solución resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 35 minutos. Se agregó por goteo una solución de bromuro de alilo (532 mg) en tetrahidrofurano (1.9 ml) y la mezcla resultante se agitó bajo las mismas condiciones durante 1 5 hora y 30 minutos. Luego de agregar una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (10 ml) bajo las mismas condiciones, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico y una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacio para obtener un aceite (0.68 g) . Se agregaron sucesivamente permanganato de potasio (259 mg) , peryodato de sodio (1.75 g) , y carbonato de potasio (618 mg) a una emulsión agitada del aceite obtenido en alcohol butílico terciario (22 ml) y agua (38 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1.0 aprox. con ácido clorhídrico ÍN (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y luego se agrego de a porciones bisulfito de sodio bajo la misma condición, hasta que la mezcla se torno amarilla. Esta mezcla amarilla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de bisulfito de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo pulverulento se lavó con una mezcla de dnsopropil éter-dietil-éter para obtener un polvo incoloro (401 mg) , del cual se cromatografíaron 388 mg (eluyente: tolueno-acetato de etilo-ácido acético) sobre gel de sílice para obtener un aceite. El aceite obtenido se pulverizó a partir de n-hexano para obtener 1,1-d?óx?do de ácido 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -2, 3, 4, 5-tetrahidrotiofen- 2-acético (306 mg) como un polvo amorfo incoloro. Punto de fusión: 45-50°C IR (KBr) : 2750-2400, 1734, 1716, 1300, 1244, 5 1126 cm"1 NMR (DMSO-dg, d): 2.16-2.25 (2H, m) , 2.65-2.77 (2H, m) , 3.08 - 3.41 (4H, m) , 7.00-7,10 (4H, m) , 7.41-7.51 (4H, m) , 12.38 (ÍH, br) (-) API-ES MS m/z: 379 y 381 (M+-H) ]W Cale. anal, para CXyH17Cl05S: C 56.76, H 4.50 Hallado: C 57.32, H 5.04 Ejemplo 8 Permanganato de potasio (172 mg) , peryodato de sodio (1.28 g) , y carbonato de potasio (409 mg) se agregaron 15 sucesivamente a una emulsión agitada de 1,1-dióxido de 2- alil-2-[4- (4 -cloro fenoxi) -fenil] -3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- ^^ tiopirano (372 mg) en alcohol butílico terciario (15 ml) y agua (26 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 20 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1.0 aprox. con ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo, y luego se agregó de a porciones bisulfito de sodio bajo la misma condición hasta que la mezcla se tornó amarilla. Esta mezcla amarilla se extrajo con acetato de 25 etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo-ácido acético) sobre gel de sílice para obtener un polvo incoloro (277 mg) , que se lavó con n-hexano para obtener 1,1-dióxido 5 de ácido 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- tiopiran-2-acético (250 mg) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 191-193°C Ejemplo 9 ^^ 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 10 4, 5, 6-tetrahidro-6-metil-2H-tiopiran-2-acético (59 mg) se preparó de una manera similar a la del Ejemplo 8. IR (KBr) : 3442, 1735, 1714, 1284, 1245, 1124 crtf1 NMR (DMSO-ds, d): 1.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.62- 1.98 (4H, m) , 2.47-2.63 (2H, ) , 3.2-3.59 15 (3H, m) , 6.98-7.10 (4H, m) , 7.46 (2H, d, J=9.0Hz), 7.55 (2H, J=9.0Hz) ^ (-) API-ES MS m/z: 407 y 409 (M+-H) Ejemplo 10 Una suspensión de 1,1-dióxido de (2R o 2S)-2-[4-(4-20 clorofenoxi)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-N-( (1R)-1- feniletil) -2H-tiopiran-2-acetamida (diastereómero A, 149 mg) obtenido en el Ejemplo 31 en una mezcla de ácido sulfúrico 14N (7.0 ml ) y 1,4-dioxano (4.2 ml ) se agitó a reflujo durante 21 horas y se enfrió a temperatura 5 ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: diclorometano-metanol) sobre gel de sílice para obtener 1,1-dióxido de ácido (2R o 2S) - (-) -2- [4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (un isómero óptico A, 109 mg) como una goma cruda marrón. IR (KBr) : 1734, 1716, 1284, 1244, 1122 cm"1 NMR (CDC13, d) : 1.93 (2H, m) , 2.14 (2H, m) , 2.6- 2.85 (2H, m) , 3.08-3.16 (2H, m) , 3.22 (ÍH, d, J=15.6Hz), 3.62 (ÍH, d, J=15.6Hz), 6.95- 7.04 (4H, m) , 7.28-7,35 (2H, m) , 7.60 (2H, d, J=9.0Hz) (-) API-ES MS m/z: 393 y 395 (M+-H) w 2"5 D : -32.3° (C=1.0, MeOH HPLC quiral anal.: columna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) eluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1) velocidad de circulación: 1.0 ml/minuto detección: 220 nm tiempo de retención: 50.0 minutos Ejemplo 11 1,1-dióxido de ácido (2R o 2S) -2- [ - (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (un isómero óptico B, 77 mg) se preparó a partir de 1,1-dióxido de (2R o 2S) - (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-N- ( (IR) -1-feniletil) -2H-tiopiran-2-acetamida (diastereómero B, 133 mg) obtenido en el Ejemplo 31 de una manera similar 5 a la del Ejemplo 10. IR (KBr) : 1711, 1290, 1242, 1122 cm"1 NMR (CDC13, d) : 1.82-1.95 (2H, m) , 2.10-2.15 (2H, m) , 2.62-2.80 (2H, m) , 3.03-3.11 (2H, m) , 3.21 (ÍH, d, J=15.6Hz), 3.60 (ÍH, d, J=15.6Hz), 6.92-7.01 (4H, m) , 7.28-7.34 (2H, m) , 7.59 (2H, d, J=9.0Hz) (-) API-ES MS m/z: 393 (M+-H) HPLC quiral anal.: columna: Chiralpak AS (4.6 x 250 mm, Daicel 15 Chemical Industries, Ltd.) eluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1) ^^ velocidad de circulación: 1.0 ml/minuto detección: 220 nm tiempo de retención: 8.96 minutos 20 Ejemplo 12 A una solución de 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4- clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (16.8 g) en acetato de etilo (420 ml) se agregó (R)-(+ )- ametilbencilamina (2.84 g) a temperatura ambiente. Luego de 5 haber sifo agitada durante la noche a la misma temperatura, el cristal resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo para formar ácido sal de (R) - (+ ) -a-metilbencilamina de 1,1-dióxido de ácido (2R o 2S) -2- [4- (4-clorofenoxi ) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (9.43 g) . Una suspensión de la sal resultante en acetato de etilo (200 ml) se lavó con ácido clorhídrico ÍN (100 ml x 2), agua y salmuera, y se concentró para formar el ácido libre. Este procedimiento se repitió tres veces (segunda: amina 0.75 eq; tercera: 0.85 eq) para formar el ácido ópticamente resuelto de (2R o 2S ) - (-) -2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (un isómero óptico A) (4.75 g) como un sólido blanco. w" : -32.3° (C=1.0, MeOH) 15 Pureza óptica: 91% ee HPLC quiral anal.: ^^ columna: Chiralpak AS (4,6 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) eluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1) 20 velocidad de circulación: 1.0 ml/minuto detección: 220 nm tiempo de retención: 50.0 minutos Ejemplo 13 A una solución de 1,1-dióxido de ácido 2- (5-bromo-2- 5 tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (1 g) en etanol (8 ml) se agregó (R) - (+ ) - -metilbencilamina (185 mg) a temperatura ambiente. Tras haber sido agitado durante la noche a temperatura ambiente, el cristal resultante se filtró y se lavó con etanol para formar una sal de (R)-(+)-Cy-metilbencilamina de 1,1-dióxido de ácido 2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético . Una suspensión de la sal resultante en acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico ÍN y salmuera, y se concentró para formar el ácido libre. Este procedimiento se repitió dos veces para formar el ácido ópticamente resuelto de 1,1-dióxido de (2R o 2S) -2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (300 mg) como un sólido blanco . NMR (DMS0-d6, d): 1.74-1.87 (4H, m) , 2.30-2.37 (ÍH, m) , 3.07-3.56 (5H, m) , 7.02 (ÍH, d, J=4.2Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.2Hz) MS (ESI-) m/z: 351 (M-H) w" : -25.3° (C=1.0, MeOH) Pureza óptica: 95% ee HPLC quiral anal.: columna: Chiralpak AS (4.6 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) eluyente: n-hexano-etanol-ácido trifluoroacético (TFA) (700:300:1) velocidad de circulación: 1.0 ml/minuto detección: 220 nm tiempo de retención: 20.2 minutos Ejemplo 14 5 Una mezcla de 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4- clorofenoxi) fenil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2- acético (98.7 mg) , formato de amonio (78.8 mg) , y carbono sobre paladio al 10% (50% de humedad, 60 mg) en etanol (5 ^* ml) se agitó a reflujo durante 3 horas y 20 minutos, y se 10 filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se pulverizó a partir de diisopropil éter para obtener 1,1-dióxido de 15 ácido 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2- ( 4-fenoxifenil) -2H-tiopiran-2- acético (87 mg) como un polvo incoloro. A Punto de fusión: 208.5-209.5°C IR (KBr) : 2750-2550, 1707, 1290, 1246, 1124 crn"1 NMR (CDC13, d) : 1.75-2.25 (4H, ) , 2.74 (2H, m) , 20 3.11 (2H, m) , 3.21 (ÍH, d, J=15.6Hz), 3.61 (ÍH, d, J=15.6Hz), 6.97-7.07 (4H, m) , 7.14 (ÍH, t, J=7.4Hz), 7.36 (2H, t, J=7.7Hz), 7.59 (2H, d, J=9.0Hz) (-) API-ES MS m/z: 359 (M+-H) 5 Ejemplo 15 Una solución de cloruro de oxalilo (76.2 mg) en diclorometano (0.7 ml ) se agregó por goteo a una suspensión agitada de 1,1-d?óx?do de ácido 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-2H-t?op?ran-2-acét?co (118 mg) y N,N-d?met?lformam?da (1.10 mg) en diclorometano (1.2 ml) bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (1.6 ml) y la solución se agregó por goteo a una mezcla agitada de hidroxilcloruro de amonio (125 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1.8 ml), tetrahidrofurano (3.6 ml), y alcohol butílico terciario (1.8 ml ) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo-ácido acético) sobre gel de sílice (2.6 g) para obtener un polvo incoloro, que se lavó con dusopropil éter para obtener 1,1-d?óx?do de 2-[4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-N-h?drox?-2H-t?op?ran-2-acetam?da (88 mg) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 179-180°C (dec.) IR (KBr) : 3421, 3315, 3220, 1652, 1284, 1248, 1119 cm"1 NMR (DMSO-dg, d): 1.74-1.99 (4H, m) , 2.5 (ÍH, m) , 2.87 (ÍH, br d, J=13Hz), 3.01-3.55 (4H, m) , 6.87-7.12, (4H, m) , 7.42-7.59 (4H, m) , 8.73 (ÍH, s), 10.48 (ÍH, s) (+) API-ES MS m/z: 432 (M++Na) Cale. anal, para Cx5H2oClN05S : C 55.68, H 4.92, N 3.42 Hallado: C 55.67, H 5.28, N 3.23 Ejemplo 16 Una solución de cloruro de oxalilo (55.8 mg) en diclorometano (0.5 ml) se agregó por goteo a una solución agitada de 1,1-dióxido de ácido crudo (2R o 2S)-(4-(4-clorofenoxi) fenil) 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (un isómero óptico A, 87 mg) obtenido en el Ejemplo 12 y N, N-dimetilformamida (0.80 mg) en diclorometano (0.88 ml) bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos, y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (0.9 ml ) y la solución se agregó por goteo a la mezcla agitada de hidroxilcloruro de amonio (91.7 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1.3 ml), tetrahidrofurano (22.6 ml ) , y alcohol butílico terciario (1.3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos.
La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo-ácido acético) sobre gel de sílice (1.9 g) para obtener un polvo de color marrón pálido (67 mg) , que se lavó con dnsopropil éter para obtener 1,1-d?óx?do de (R o S) - (-) -2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-N-h?drox?-2H-t?op?ran-2-acetamida (isómero óptico A, 55 mg) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 183.5-187°C (dec.) W2J : -9.3° (C=0.71, MeOH) IR (KBr) : 3446, 3423, 1653, 1284, 1250, 1119 crn"1 NMR (DMSO-ds, d): 1.75-2.05 (4H, m) , 2.5 (ÍH, m) , 2.87 (ÍH, br d, J=12.9Hz), 3.01-3.5 (4H, m) , 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.46 (2H, d, J=8.9Hz), 7.56 (2H, d, J=8.9Hz), 8.73 (ÍH, s), 10.48 (ÍH, s) (+) API-ES MS m/z: 432 y 434 (M++Na) (-) API-ES MS m/z: 408 y 410 (M+-H) HPLC quiral anal.: columna: Chiralpak AS (4.6 x 250 mm. , Daicel Chemical Industries, Ltd.) eluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1) velocidad de circulación: 1.0 ml/minuto detección: 220 nm tiempo de retención: 18.2 minutos E?emplo 17 1,1-d?óx?do de (R o S) - (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-N-h?drox?-2H-t?op?ran-2-acetam?da (41 mg) se preparó a partir de 1,1-d?óx?do de ácido crudo (2R o 2S) -2-[4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-t?op?ran-2-acét?co (un isómero óptico B, 87 mg) obtenido en el Ejemplo 11 de una manera similar a la del Ejemplo 16.
Punto de fusión: 187-188°C (dec.) M2 : 10.5° (C=0.56, MeOH) IR (KBr) : 3444, 3423, 3317, 3224, 1655, 1284, 1250, 1122 crn"1 NMR (DMS0-d6, d): 1.75-2.05 (4H, m) , 2.5 (ÍH, m) , 2.87 (1H, br d, J=13.6Hz), 3.01-3.52 (4H, m) , 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.46 (2H, d, J=8.9Hz), 7.56 (2H, d, J=8.9 z), 8.73 (ÍH, s) 10.48 (ÍH, s) ;+) API-ES MS m/z 432 y 434 (M++Na) ;-) API-ES MS m/z 408 y 410 (M+-H) HPLC quiral anal, columna: Chiralpak ASS (4.6 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd. ) eluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1) velocidad de circulación: 1.0 ml/minuto detección: 220 nm tiempo de retención: 27.9 minutos Ejemplo 18 1,1-dióxido de 2- ( 4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-N-hidroxi- 6-metil-2H-tiopiran-2-acetamida (30 mg) se preparó a partir de 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3,4,5, 6-tetrahidro-6-metil-2H-tiopiran-2-acético (55 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 15. Punto de fusión: 102°C (dec.) IR (KBr): 3446 y 3421 (br) , 1668, 1282, 1246, 1124 cm"1 NMR (DMSO-d6, d): 1.17 (3H, d, J=6.6Hz), 1.5- 2.05 (4H, ) , 2.4 (ÍH, m) , 2.8-2.95 (ÍH, br d) , 3.09 (1H, d, J=15.0Hz), 3.23 (ÍH, d, J=15.0Hz), 3.54 (ÍH, 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.42-7.49 (2H, m) , 7.56 (2H, d, J=8.9Hz), 8.73 (ÍH, s), 10.49 (ÍH, 3) (+) API-ES MS m/z: 446 y 448 (M++Na) Ejemplo 19 1,1-dióxido de 3, 4, 5, 6-tetrahidro-N-hidroxi-2- (4-fenoxifenil) -2H-tiopiran-2-acetamida (41 mg) se preparó a partir de 1,1-dióxido de ácido 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2- (4-fenoxifenil) -2H-tiopiran-2-acético (66 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 15. Punto de fusión: 182-183°C (dec.) IR (KBr): 3446 y 3423 (br) , 1655, 1288, 1246, 1115 cm"1 NMR (DMSO-d6, d): 1.75-2.05 (4H, m) , 2.4 (ÍH, m) , 2.87 (ÍH, br d, 3 = 13.0Hz), 3.04-3.55 (4H, m) , 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.06 (2H, d, J=7.5Hz), 7.19 (ÍH, t, J=7.3Hz), 7.43 (2H, t, J=7.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.9Hz), 8.74 (ÍH, s), 10.48 (ÍH, s) (+ ) APCl MS m/z: 376 (M++H) , 343 (M+-NHOH) (-) API-ES MS m/z: 374 (M+-H) Ejemplo 20 1,1-dióxido de 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil ] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-N-hidroxi-2-tiofen-2-acetamida (88 mg) se preparó a partir de 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -2, 3, 4, -tetrahidrotiofen-2-acético (122 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 15. Punto de fusión: 63-68°C (dec.) IR (KBr): 3423 (br) , 1662, 1296, 1244, 1126 atf1 NMR (DMS0-d6, d): 2.19-2.23 (2H, m) , 2,56-3.28 (6H, m) , 6.99-7.10 (4H, ) , 7.38-7.48 (4H, m) , 8.73 (ÍH, s),10.40 (ÍH, s) (+) APCl MS m/z: 396 y 398 (M++H) , 363 y 365 (M+-NHOH) Cale. anal, para C18H18C1N05S : C 54.61, H 4.58, N 3.54 Hallado: C 55.20, H 5.06, N 3.26 Ejemplo 21 A una solución de hidróxido de potasio (400 g) en agua (200 ml) se agregó una solución de clorhidrato de 7-amidinotio-3- [4- (4-clorofenoxi) fenil] hept-2-enoato de etilo (70.1 g) en tetrahidrofurano (100 ml) , y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche, después de que la solución se enfrió y se acidificó con HCl ÍN, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3 ) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para formar ácido 2- [4- ( -clorofenoxi) fenil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (60 g) como un aceite amarillo. NMR (CDC13, d) : 1.51-1.90 (4H, m) , 2.26-2.38 (ÍH, m) , 2.48-2.68 (3H, m) , 2.90 (2H, d, J=14Hz), 2.98 (2H, d, J=14Hz), 6.94 (4H, d, J=8Hz), 7.27 (2H, d, J=8Hz), 7.57 (2H, d, J=8Hz) MS (ES-) m/z: 361 (M-H) Ejemplo 22 Se obtuvo ácido 2- [4- (4-bromofenoxi) fenil ] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (3.99 g) de una manera similar a la del Ejemplo 21.
NMR (CDCI3, d) : 1.50-1.87 (4H, m) , 2.27-2.49 (ÍH, m) , 2.47-2.70 (3H, m) , 2,90 (ÍH, d, J=15Hz), 3.00 (ÍH, d, J=15Hz), 6.96 (4H, d, J=9Hz), 7.44 (4H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 407 (N-H) Ejemplo 23 Se obtuvo 2-[5- ( 4-fluorofenil) -2-tienil] -3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato de etilo (117 mg) a partir de clorhidrato de 7-amidinotio-3- [5- ( 4-fluorofenil) -2-tienil] hept-2-enoato de una manera similar a la del Ejemplo 21. NMR (CDC13, d) : 1.12 (3H, t, J=7Hz), 1.49-1.92 (4H, m) , 2.18-2.30 (ÍH, m) , 2.55-2.68 (2H, m) , 9.73-2.82 (ÍH, ) , 2.81 (ÍH, d, J=14Hz), 2.89 (ÍH, d, J=14Hz), 4.01 (2H, q, J=7Hz), 6.93-7.11 (4H, m) , 7.49-7.56 (2H, m) Ejemplo 24 A una solución de 3- ( 4-bifenilil ) -7-clorohept-2-enoato de etilo (0.90 g) en acetona (15 ml ) se agregó Nal (1.55 g) a 60°C. Tras haber sido agitada durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó con agua, y se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. Una mezcla de este residuo y tiourea (158 mg) en etanol (EtOH) (15 ml) se sometió a reflujo con agitación durante 24Horas. La mezcla resultante se enfrió y se concentró al vacío para obtener sal de isotiuronio. A una solución de hidróxido de potasio (KOH) (1.74 g) en agua se agregó esta sal de isotiuronio, y la mezcla se sometió a reflujo con agitación durante 8Horas . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y lo hizo rápidamente, agregando por goteo cuidadosamente una solución de ácido sulfúrico acuoso al 50% (H2S04) hasta acidificación. La mezcla se extrajo con éter, y las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 5% (MeOH) en cloroformo (CHC13) para formar ácido 2-4-bifenilil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (335 mg) como un amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.60-1.85 (4H., m) , 2.30-2.39 (ÍH, m) , 2.50-2.70 (3H, m) , 2.94 (ÍH, d, J=14.7Hz), 3.01 (1H, d, J=14.7Hz), 7.34 (ÍH, dd, J=7, 7Hz), 7.56-7.61 (4H, m) , 7.68-7.71 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 311 (M-H) Ejemplo 25 Se obtuvo ácido 2- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (200 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 24.
NMR (CDCI3, d) : 1.60-1.84 (4H, m) , 2.27-2.36 (ÍH, m) 2.50-2.67 (3H, m) , 2.88 (ÍH, d, J=15Hz), 2.97 (ÍH, d, J=16Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 6.99-7.06 (4H, m) , 7.56 (2H, d, 5 J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 345 (M-H) Ejemplo 26 Se obtuvo ácido 2- [4- (4-clorofenil) fenil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (310 mg) de una manera ls similar a la del Ejemplo 24. NMR (CDCI3, d) : 1.60-1.85 (4H, m) , 2.29-2.38 (ÍH, m) , 2.52-2.69 (3H, m) , 2.94 (ÍH, d, J=14.7Hz), 3.01 (ÍH, d, J=14.7Hz), 7.39 (2H, d, J=8Hz), 7.50-7.54 (4H, m) , 7.69 (2H, d, 15 J=8Hz) MS (ESI-) m/z: 345 (M-H) ^^ Ejemplo 27 Se obtuvo ácido 2- [4- (4-bromofenil) fenil] -3, 4 , 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (120 mg) de una manera 20 similar a la del Ejemplo 24. NMR (CDCI3, d) : 1.61-1.85 (4H, ) 2.29-2.36 (ÍH, m) 2.51-2.69 (3H, m) , 2.94 (ÍH, d, J=14.7Hz), 3,01 (ÍH, d, J=14.7Hz), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 7.51-7.57 (4H, m) , 7.69 (2H, d, 5 J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 389 (M-H) Ejemplo 28 Se obtuvo ácido 2- [ 4- (4-fluorofenil) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (200 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 24. NMR (CDC13, d) : 1.60-1.85 (4H, ) , 2.29-2.38 (ÍH, m) , 2.53-2.67 (2H, m) , 2.94 (ÍH, d, J=15Hz), 3.01 (ÍH, d, J=16Hz), 7.07-7.12 (2H, ) , 7.51-7.56 (4H, m) , 7.69 (2H, d, J=8.5Hz) MS (ESI-) m/z: 329 (M-H) Ejemplo 29 Se obtuvo ácido 2- [5- (4-clorofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (2.5 g) de una manera similar a la del Ejemplo 24. NMR (DMS0-d6, d): 1.55-1.75 (4H, ) , 2.25-2.32 (ÍH, m) , 2.45-2.63 (3H, m) , 2.14 (ÍH, d, J=14Hz), 3.97 15 (ÍH, d, J=14Hz), 7.02 (ÍH, d, J=3.6Hz), 7.40 (ÍH, d, J=3.6Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7Hz), 7.64 (2H, d, J=8.7Hz) MS (ESI-) m/z: 351 (M-H) Ejemplo 30 Se obtuvo ácido 2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (8.5 g) de una manera similar a la del Ejemplo 24.
NMR (DMSO-d6, d): 1.45-1.73 (4H, m) , 2.12-2.20 (ÍH, m) , 2.45-2.70 (4H, m) , 2.87 (ÍH, d, J=14.4Hz), 6.84 (ÍH, d, J=4.2Hz), 7.08 (ÍH, d, J=4.2Hz) 5 Ejemplo 31 Clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodimida (WSCD) (205 mg) se agregó a una mezcla agitada de 1, 1-dióxido de ácido 2- [4- (4-clorofenoxi ) fenil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (326 mg) , (R)-(+ )- - ^j metilbencilamina (105 mg) , y 1-hidroxibenzotriazol (123 mg) en diclorometano (8 ml) bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó 15 sucesivamente con agua, ácido clorhídrico 0. ÍN, agua y una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se secó ^^ sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (eluyente: tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílice para obtener el diastereómero A (160 mg) y el 20 diastereómero B (181 mg) de 1,1-dióxido de 2- [4- (4- clorofenoxi) fenil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-N- [ (1 R) -1-feniletil] acetamida como un sólido incoloro y cristales incoloros, respectivamente. Diastereómero A: 5 Punto de fusión: 138-160.5°C 27 31.0° (C=0.52, MeOH) IR (KBr): 3421 (br) , 1651,1288, 1244, 1124 cm"1 NMR (CDC13, d) : 1.06 (3H, d, J=6.8Hz), 1.94-2.15 (4H, m) , 2.68-2.74 (2H, m) , 2.99-3.26 (4H, m) , 4.72-4.87 (ÍH, m) , 5.21 (ÍH, b, d, J=8.0Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0Hz), 7.00-7.11 (4H, m) , 7.19-7.37 (5H, m) , 7.70 (2H, d, J=9.0Hz) (+) APCl MS m/z 498 y 500 (M++H) Diastereómero B Punto de fusión Í2.5-89°C W1 : 53.4° (C=0.50, MeOH) IR (KBr): 3365 (br) , 1651,1288, 1246, 1122 cm"1 NMR (CDCI3, d) : 1.32 (3H, d, J=6.9Hz), 1.91 (2H, m) , 2.13 (4H, m) , 2.62 (2H, m) , 2.99-3.30 (4H, m) , 4.85 (ÍH, m) , 5.31 (ÍH, br d, J=8.0Hz), 6.74-6.80 (2H, m) , 6.90-6.99 (4H, m) , 7.15-7.36 (5H, m) , 7.58 (2H, d, J=9.0Hz) (+) APCl MS m/z: 498 y 500 (M++H) Ejemplo 32 A una solución de 1,1-dióxido de ácido (2R o 2S)-2-[4- (4-clorofenoxi) -fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (4.75 g) obtenido en el Ejemplo 10, O- (2-tetrahidropiranil) hidroxilamina (2.11 g) , y 1-hidroxi-benzotriazol (1.95 g) en N, N-dimetilformamida (60 ml) se agregó clorhidrato WSCD (2.77 g) . Tras haber sido agitada durante 4 horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacío, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (60 ml ) . La solución se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico, una solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró a presión reducida para formar 1,1-dióxido de (2R o 2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [4- (4-clorofenoxi ) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (6.52 g) como un aceite ligeramente amarillo. NMR (CDC13, d) : 1.46-2.22 (10H, m) , 2.77 (ÍH, br) , 3.02-3.28 (4H, ) , 3.38-3.55 (ÍH, m) , 3.65-3.78 (ÍH, m) , 4.37 (0.5H, s), 4.77 (0.5H, s), 6.95 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.29 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d, J=8Hz), 8.28 (ÍH, br) MS (ESI-) m/z: 493 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 32. Ejemplo 33 2- [4- (4-clorofenoxi) fenil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (140 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.42-1.91 (10H, m) , 2.23-2.36 (ÍH, m) , 2.49-2.72 (4H, ) , 2,74-2.83 (ÍH, m) , 3.45-3.58 (ÍH, m) , 3.71-3.83 (ÍH, m) , 4.55 (ÍH, s), 4.79 (0.5H, s) , 6.89-7.03 (4H, m) , 7.27 (2H, d, J=8Hz) , 7.60 (2H, d, J=5Hz), 7.96 (0.5H, s) , 8.16 (0.5H, s) MS (ESI-) m/z: 460 (M-H) Ejemplo 34 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (307 mg) NMR (CDC13, d) : 1.53-1.70 (10H, m) , 2.08-2.17 (2H, m) , 2.73-2.76 (2H, m) , 3.02-3.23 (4H, m) , 3.42-3.52 (ÍH, m) , 6.98-7.05 (6H, ) , 7.64 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 476 (M-H) Ejemplo 35 N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [4- ( 4-f luorof enoxi) -f enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (250 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.50-1.64 (6H, m) , 1.74-1.78 (4H, m) , 2.25-2.34 (2H, m) , 2.52-2.70 (4H, m) , 2.76-2.82 (ÍH, m) , 3.49-3.51 (ÍH, m) , 3.72-3.63 (ÍH, m) , 6.95-7.04 (6H, m) , 7.59 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 444 (M-H) Ejemplo 36 1-óxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [4- (4-fluorofenoxi) -fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (152 mg) NMR (CDC13, d) : 1.54-1.81 (10H, m) , 2.45-2.56 (2H, m) , 2.75-2.96 (5H, ) , 3.53-3 .59 (ÍH, m) , 3.81-3.87 (ÍH, m) , 6.95-7.04 (6H, m) , 7.39 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 460 (M-H) Ejemplo 37 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [4- (4-fluorofenoxi) -fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (173 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45-1.75 (6H, m) , 1.89-2.01 (2H, m) 2.06-2.20 (2H, m) , 2.68-2.80 (2H, m) , 3.00-3.24 (4H, m) , 3.40-3.55 (ÍH, m) , 3.64-3.75 (ÍH, m) , 4.49 (0.5H, br s), 4.75 (0.5H, br s), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 7.04 (2H, d, J=9Hz) , 7.45 (2H, d, J=9Hz), 7.67 (2H, d, J=9Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.71 (0.5H, br s) , 7.90 (0.5H, br s) MS (ESI-) m/z: 536 (M-H) Ejemplo 38 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [4- [4-(4-fluorofenil) -fenoxi] fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (122 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45-1.79 (6H, m) , 1.88-2.02 (2H, m) , 2.06-2.24 (2H, m) , 2.66-2.62 (2H, m) , 3.00-3.25 (4H, m) , 3.40-3.56 (ÍH, m) , 3.64-3.77 (ÍH, m) , 4.41 (0.5H, br s) , 4.75 (0.5H, br s) , 7.00-7.18 (6H, ) , 7.42-7.56 (4H, m) , 7.67 (2H, d, J=9Hz) , 7.75 (0.5H, br s) , 7.89 (0.5H, br s) MS (ESI-) m/z: 552 (M-H) Ejemplo 39 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (4-metoxifenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (113 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.41-1.72 (6H, m) , 1.87-2.01 (2H, m) , 2.06-2.21 (2H, m) , 2.59-2.81 (2H, m) , 3.00-3.25 (4H, m) , 3.32-3.73 (2H, m) , 3.81 (3H, s), 4.37-4.44 (0-5H, m) , 4.69-4.79 (0.5H, m) , 6.91-7.03 (2H, m) , 7.53-7.69 (2H, m) , 7.70-7.91 (ÍH, m) MS (ESI-) m/z: 396 (M-H) Ejemplo 40 N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-f luorof enil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (145 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45-1.99 (10H, m) , 2.17-2.32 (ÍH, m) , 2.50-2.97 (3H, m) , 3.40-3.51 (ÍH, m) , 3.71-3.86 (ÍH, m) , 4.70 (0.5H, s) , 4.86 (0.5H, s) , 6.93-7.19 (4H, m) , 7.52-7.67 (2H, m) , 8.09 (0.5H, s) , 8.22 (0.5H, s) MS (ESI-) m/z: 434 (M-H) Ejemplo 41 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (345 mg) NMR (CDC13, d) : 1.39-1.79 (6H, m) , 1.89-2.00 (2H, m) , 2.05-2.27 (2H, m) , 2.64-2.92 (2H, m) , 3.06 (ÍH, s), 3.09-3.16 (ÍH, m) , 3.27-3.50 (ÍH, m) , 3.61-3.73 (ÍH, m) , 4.53 (0.5H, br s) , 4.92 (ÍH, br s), 7.02-7.11 (2H, m) , 7.16-7.27 (2H, m) , 7.55 (ÍH, d, J=8Hz), 7.57 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.97 (0.5H, s) , 8.13 (ÍH, br s) Ejemplo 42 N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (4-bif enilil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (330 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45-1.81 (10H, m) , 2.29-2.38 (ÍH, m) , 2,52-2.96 (7H, m) , 3.58-3.75 (ÍH, m) , 7.35-7.37 (ÍH, m) , 7.42-7.47 (2H, m) , 7.56-7.64 (4H, m) , 7.71-7.75 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 410 (M-H) Ejemplo 43 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- ( 4-bifenilil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (390 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.38-1.66 (6H, m) , 1.95-2.03 (2H, m) , 2.12-2.21 (2H, m) , 2.73-2.84 (2H, m) , 2.89 (ÍH, s), 2.96 (ÍH, s) , 3.04-3.31 (4H, nt), 3.50-3.62 (ÍH, m) , 7.35-7.47 (3H, m) , 7.58-7.60 (2H, m) , 7.65-7.70 (2H, m) , 7.77-7.81 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 442 (M-H) Ejemplo 44 1, 1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloixi ) -2- [4- (4-cloro fenil) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (300 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.60-1.66 (6H, m) , 1.94-2.03 (2H, m) , 2.13-2.21 (2H, m) , 2.76-2.84 (2H, m) , 2.89-2.96 (2H, m) , 3.07-3.27 (4H, m) , 3.53-3.65 (ÍH, m) , 7.41 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.51 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.60-7.64 (2H, m) , 7.76-7.80 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 476 (M-H) Ejemplo 45 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [ 4- (4-bromofenil) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) . NMR (CDCI3, d) : 1.44-1.62 (10H, m) , 2.10-2.20 (2H, m) , 2.76-2.84 (2H, m) , 3.05-3.31 (4H, m) , 3.53-3.65 (ÍH, m) , 7.45 (2H, d, J=9Hz) , 7.56-7.64 (4H, m) , 7.70-7.77 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 520 (M-H) Ejemplo 46 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [ 4- (4-fluorofenil) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (230 mg) NMR (CDC13, d) : 1.45-1.70 (10H, m) , 2.12-2.19 (2H, m) 2.79-2.81 (2H, m) , 3.05-3.32 (4H, m) , 3.55-3.64 (ÍH, m) , 7.13 (2H, dd, 3=9, 9Hz) , 7.52-7.61 (4H, m) , 7.73-7.78 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 460 (M-H) Ejemplo 47 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (4-fenoxibencil) -3, 4, 5, 6 tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxamida (360 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45-2.31 (12H, m) , 2.42-2.63 (ÍH, m) , 3.03-3.20 (3H, m) , 3.43 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.57-3.70 (ÍH, m) , 3.84-4.02 (ÍH, m) , 4.91, 5.11 (ÍH, s) , 6.91 (2H, d, J=8Hz) , 6.97-7.14 (3H, m) , 7.19 (2H, t, J=8Hz), 7.28-7.48 (2H, m) , 9.99, 10.07 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 458 (M-H) Ejemplo 48 N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- (4- fenoxibencil)- 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxam?da (320 mg) NMR (CDC13, d) : 1.33-2.00 (12H, m) , 2.47-2.59 (ÍH, m) , 2.64-2.90 (3H, m) , 3.08-3.22 (ÍH, m) , 3.50-3.65 (ÍH, m) , 3.75-4.00 (ÍH, m) , 4.70, 4.98 (ÍH, s), 6.87-7.20 (7H, m) , 7.32 (2H, t, J=8Hz) , 9.70 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 426 (M-H) Ejemplo 49 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (4-bifenililmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxamida (152 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.54-2.35 (12H, m) , 2.45-2.66 (ÍH, m) , 3.08-3.25 (3H, m) , 3.33-3.55 (ÍH, m) , 3.56-3.70 (ÍH, m) , 3.82-4.08 (ÍH, m) , 4.95, 5.14 (ÍH, s) , 7.23-7.36 (3H, m) , 7.42 (2H, t, J=8Hz), 7.47-7.67 (4H, m) , 10.01- 10.08 (1H, s) MS (ESI-) m/z: 442 (M-H) Ejemplo 50 N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (4-fenoxiplienil) -1, 3-ditian-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.47-1.62 (6H, m) , 1.85-1.90 (2H, m) , 2.73 (2H, s), 2.89 (4H, br) , 3.33 (2H, m) , 4.57 (ÍH, s), 6.98 (2H, d, J=8.0Hz), 7.03 (2H, d, J=8.0Hz), 7.16 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.40 (2H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.83 (2H, d, J=9.0Hz) MS (ESI-) m/z: 444.1 (M-H) Ejemplo 51 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (4-clorofenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (250 mg) NMR (CDC13, d) : 1.45-1.67 (10H, m) , 1.90-1.97 (2H, m) , 2.67-3.12 (6H, m) , 3.621-3.68 (ÍH, m) , 7.24-7.26 (2H, m) , 7.35 (2H, d, J=8.7H7), 7,52 (2H, d, J=8.7Hz) MS (ESI-) m/z: 482 (M-H) Ejemplo 52 1,1-dióxido de N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (190 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.50-2.17 (11H, m) , 2.65-3.10 (6H, m) , 3.47-3.58 (ÍH, m) , 3.72-3.81 (ÍH, m) , 7.00-7.05 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 450 (M-H) Ejemplo 53 1, 1-dióxido de (2R o 2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2- ( 5-bromo-2- tienil ) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (80 mg) a partir de 1,1-dióxido de ácido (2R o 2S) 2- (5-bromo-2-tienil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2- acético (63 mg) obtenido en el Ejemplo 13. NMR (CDC13, d) : 1.50-2.17 (11H, m) , 2.65-3.10 (6H, m) , 3.47-3.58 (ÍH, ) , 3.72-3.81 (ÍH, m) , 7.00-7.05 (2H, m) 5 MS (ESI-) m/z: 450 (M-H) Ejemplo 54 A una mezcla de 1,1-dióxido de (2R o 2S)-N-(2- tetrahidropiraniloxi ) -2- [4- ( 4-clorofenoxi) fenil] -3,4,5,6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (6.51 g) obtenida en el ls Ejemplo 32 en metanol (40 ml ) se agregó cloruro de hidrógeno al 10% en metanol (10 ml) a temperatura ambiente. Luego de haber sido agitada durante 30 minutos, la solución se concentró. El residuo se purificó en cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-EtOAc 1:1) 15 para formar 1,1-dióxido de (2R o 2S) - (-) -N-hidroxi-2- [4- ( 4- clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-^^ acetamida (isómero óptico A, 4.72 g) como un cristalino blanco . 20 w" : -13.7°C (C=0.98, MeOH) HPLC quiral anal.: columna: Chiralpak AS (4.6 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) eluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1) 5 velocidad de circulación: 1.0 ml/minuto detección: 220 nm tiempo de retención: 18.2 minutos Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 54. Ejemplo 55 N-hidroxi-2-[4- (4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (61 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.32-1.78 (4H, m) , 2.30-2.58 (4H, ) , 2.60-2.73 (2H, m) , 6.96-7.08 (4H, m) , 7.43 (2H, d, J=8Hz), 7.55 (2H, d, J=8Hz), 10.19 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 376 (M-H) Ejemplo 56 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (220 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.75-2.03 (4H, m) , 2.99 (ÍH, d, J=14Hz), 3.19 (ÍH, d, J=14Hz), 3.34-3.50 (4H, m) , 6.94 (2H, d, J=9Hz), 7.09-7,14 (2H, m) , 7.23-7.29 (2H, ) , 7.53 (2H, d, J=9Hz) , 8.74 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 392 (M-H) Ejemplo 57 N-hidroxi-2- [4- (4-fluorofnoxi) fenil] -3, 4, 5, 6 tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (143 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.46-1.73 (4H, ) , 2.35-2.49 (4H, m) , 2.64-2.71 (2H, m) , 6.93 (2H, d, J=9Hz), 7.05-7.09 (2H, m) , 7.20-7.26 (2H, m) , 7.53 (2H, d, J=9Hz) , 8.62 (ÍH, s), 10.18 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 360 (M-H) Ejemplo 58 1-óxido de N-hidroxi-2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (80 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.47-1.65 (4H, m) , 1.95-2.02 (ÍH, m) , 2.25-2.44 (3H, ) , 2.57 (ÍH, d, J=14Hz), 2.70 (1H, d, J=14Hz), 6.96 (4H, d, J=9Hz), 7.07-7.12 (2H, m) , 7.22-7.28 (2H, m) , 7.40 (2H, d, J=9Hz) , 8.64 (ÍH, s), 10.31 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 376 (M-H) Ejemplo 59 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- [4- ( 4-bromofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (104 mg) NMR (CDC13, d) : 1.86-1.97 (2H, m) , 2.02-2.23 (2H, 2.60-2.80 (2H, m) , 3.01-3.24 (4H, m) , 6.93 (2H, d, J=9Hz), 7.01 (2H, d, J=9Hz), 7.46 (2H, d, J=9Hz), 7.64 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 452 (M-H) Ejemplo 60 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- (4- [ - [ (4-fluorofenil) fenoxi] fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (63 mg) NMR (CDC13, d) : 1.87-2.00 (2H, m) , 2.04-2.25 (2H, m) , 2.60-2.82 (2H, m) , 3.01-3.25 (4H, m) , 7.00-7.19 (6H, m) , 7.47-7.57 (4H, m) , 7.64 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 468 (M-H) Ejemplo 61 1, 1-dióxido de N-hidroxi-2- (4-metoxifenil) -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (21 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.70-2.05 (4H, m) , 2.39-2.52 (ÍH, m) , 2.81-2.91 (ÍH, m) , 2.95-3.22 (4H, m) , 3.26 (3H, s), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 8.70 (ÍH, s), 10.46 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 312 (M-H) Ejemplo 62 N-hidroxi-2- [5- ( 4-fluorofenil ) -2-tienil) -3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (87 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45-1.85 (4H, m) , 2.35-2.74 (4H, m) , 2.46 (ÍH, d, J=14Hz), 2.66 (ÍH, d, J=14Hz), 7.17-7.33 (3H, m) , 7.45 (ÍH, d, J=3Hz), 7.64-7.77 (2H, m) , 8.74 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 350 (M-H) Ejemplo 63 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (286 mg) NMR (CDC13, d) : 1.69-2.07 (4H, m) , 2.35-2.48 (2H, m) , 2.94-3.54 (4H, m) , 7.17-7.33 (3H, m) , 7.45 (ÍH, d, J=3Hz), 7.64-7.77 (2H, m) , 8.74 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 382 (M-H) Ejemplo 64 N-hidroxi-2- ( 4-bifenilil ) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (230 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.61-1.79 (4H, m) , 2.39-2.56 (2H, m) , 2.65-2.75 (3H, m) , 2.89 (ÍH, s), 7.36 (ÍH, dd, 3=1 , 7Hz) , 7.47 (2H, dd, J=7, 7Hz), 7.64-7.69 (6H, m) , 8.63 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 326 (M-H) Ejemplo 65 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- (4-bifenilil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (230 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.77-2.05 (4H, m) , 2.49-2.51 (2H, m) , 3.19-3.41 (4H, m) , 7.41 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.49 (2H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.65-7.71 (6H, m) , 8.74 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 358 (M-H) Ejemplo 66 1, 1-dióxido de N-hidroxi-2- [4- (4-clorofenil) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-d5, d): 1.78-2.04 (4H, m) , 2,91-3.10 (2H, m) , 3.17-3.36 (4H, m) , 7.54 (2H, d, J=9Hz), 7.61-7.69 (4H, m) , 7.73 (2H, d, J=9Hz), 8.72 (ÍH, s) Ejemplo 67 1, 1-dióxido de N-hidroxi-2- [4- (4-bromofenil ) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (DMSO-dg, 6): 1.77-2.06 (4H, m) , 2.93-3.08 (2H, m) , 3.19-3.36 (4H, m) , 7.61-7.70 (8H, m) , 8.74 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 436 (M-H) Ejemplo 68 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- [ 4- (4-fluorofenil) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.77-2.05 (4H, m) , 2.93-3.54 (6H, m) , 7.31 (2H, dd, 3=9 , 9Hz), 7.63-7.77 (6H, m) , 8.73 (ÍH, s), 10.53 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 376 (M-H) Ejemplo 69 1, 1-dióxido de N-hidroxi-2- (4-fenoxibencil ) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxamida (199 mg) NMR (CDC13, d) : 1.47-2.20 (5H, m) , 2.49-2.62 (ÍH, m) , 2.96-3.20 (3H, m) , 3.43 (ÍH, d, J=14Hz), 6.89 (2H d, J=8Hz), 6.98 (2H, d, J=8Hz), 7.05-7.18 (3H, m) 7.33 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (ÍH, br s), 9.98 (ÍH, b s) MS (ESI-) m/z: 374 (M-H) Ejemplo 70 N-hidroxi-2- (4-fenoxibencil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- 5 tiopiran-2-carboxamida (203 mg) Punto de fusión: 124-126°C NMR (CDC13, d) : 1.22-1.38 (ÍH, m) , 1.45-1.66 (2H, m) , 1.70-1.83 (ÍH, m) , 1.88-1.98 (ÍH, ) , 2.43-2.55 (ÍH, m) , 2.60-2.75 (2H, m) , \W 2.80 (ÍH, d, J=14Hz), 3.15 (ÍH, d, J=14Hz), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.05-7.15 (3H, m) , 7.33 (2H, t, J=8Hz), 9.47 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 342 (M-H) 15 Ejemplo 71 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- (4-bifenililmetil) -^^ 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxamida (78 mg) Punto de fusión: 101-104°C NMR (DMSO-d6, d): 1.58-2.18 (6H, m) , 3.06-3.17 20 (ÍH, m) , 3.39 (ÍH, d, J=14Hz), 3.49-3,64 (ÍH, m) , 3.65 (ÍH, d, J=14Hz), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7.37 (ÍH, d, J=8Hz), 7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 9.20 (ÍH, s) 5 MS (ESI-) m/z: 358 (M-H) Ejemplo 72 N-hidroxi-2- (4-fenoxifenil ) -1, 3-ditian-2-acetamida (88 mg) NMR (DMS0-d6, d): 2.27-2.38 (2H, m) , 3.43. (2H, s), 3.60-3.67 (2H, m) , 3.90-3.86 (2H, m) , 7.00 (2H, d, J=9.0Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.22 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.45 (2H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 8.04 (2H, d, J=8.0Hz), 8.94 (ÍH, s) MS (ESI) m/z: 360.1 (M-H) Ejemplo 73 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- [5- (4-clorofenil ) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.74-2.02 (4H, m) , 2.96-3.52 (6H, m) , 7.22 (ÍH, d, J=3.6Hz), 7.47-7.53 (3H, m) , 7.67 (2H, d, J=6,7Hz), 8.85 (ÍH, s), 10.59 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 398 (M-H) Ejemplo 74 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- ( 5-bromo-2-tienil) - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (140 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.73-2.00 (4H, m) , 2.26-2.33 (ÍH, m) , 2.86-2.96 (2H, m) , 3.11-3.23 (2H, m) , 3.40-3.45 (ÍH, m) , 7.03 (ÍH, d, J=3.9Hz), 7.22 (ÍH, d, J=3.9Hz), 8.86 (ÍH, s), 10.57 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 366 (M-H) Ejemplo 75 1,1-dióxido de (2R o 2S) -N-hidroxi-2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (65 mg) a partir de 1,1-dióxido de (2R o 2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (80 mg) obtenido en el Ejemplo 53 w" : -17.1°C (C=0.435, DMF) NMR (DMSO-d6, d) : 1.73-2.00 (4H, ) , 2.26-2.33 (ÍH, m) , 2.96-2.96 (2H, ) , 3.11-3.23 (2H, m) , 3.40-3.45 (ÍH, m) , 7.03 (ÍH, d, J=3.9Hz) , 7.22 (ÍH, d, J=3.9Hz) , 8.86 (ÍH, s), 10.57 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 366 (M-H) Pureza óptica: 95% ee HPLC quiral anal.: columna: Chiralpak AS (4.6 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) eluyente: n-hexano-etanol-TFA (700:300:1) velocidad de circulación: 1.0 ml/minuto detección: 220 nm Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la preparación 1-4) . Ejemplo 76 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (450 mg) 5 NMR (CDC13, d) : 1.87-2.21 (4H, m) , 2.67-2.85 (2H, m) , 3.03-3.15 (2H, m) , 3.21 (ÍH, d, J=16Hz), 3.62 (ÍH, d, J=16Hz), 6.94-7.04 (6H, m) , 7.59 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 377 (M-H) is Ejemplo 77 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-bromofenoxi) fenil] - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético NMR (CDCI3, d) : 1.75-2.02 (4H, m) , 2.08-2.21 (2H, m) , 2,63-2.85 (2H, m) , 3.02-3.16 (2H, 15 m) , 3.21 (ÍH, d, J=16Hz), 3.60 (ÍH, d, J=16Hz), 6.92 (2H, d, J=9Hz), 7.00 (2H, d, ^ J=9Hz), 7.46 (2H, d, J=9Hz), 7.60 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 439 (M-H) 20 Ejemplo 78 Ácido 2- (4-metoxifenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- tiopiran-2-acético NMR (CDCI3, d) : 1.71-2.00 (4H, m) , 2.07-2.20 (2H, m) , 2.60-2.86 (2H, m) , 2.99-3.14 (2H, 5 ) , 3.19 (ÍH, d, J=15.5Hz), 3.60 (ÍH, d, J=15.5Hz), 3.81 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=9Hz), 7.56 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 297 (M-H) Ejemplo 79 Ácido 2- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético NMR (CDC13, d) : 1.70-2.02 (2H, m) , 2.09-2.24 (2H, m) , 2.67-2.86 (2H, m) , 3.02-3.20 (2H, m) , 3.19 (ÍH, d, J=15Hz), 3.46 (ÍH, d, J=15Hz), 7.06 (2H, dd, J=8Hz, 8Hz) , 7.15 (ÍH, d, J=3Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.46- 7.62 (2H, m) MS (ESI-) m/z: 367 (M-H) Ejemplo 80 1,1-dióxido de ácido 2- (4-bifenilil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-t?opiran-2-acético (0.33 g) NMR (CDCI3, d) : 1.80-2.01 (2H, m) , 2.11-2.19 (2H, m) , 2.69-2.76 (ÍH, m) , 2.82-2.92 (ÍH, m 3.02-3.16 :2H, m 3.24 ÍH, d, J=15.6Hz), 3.67 (ÍH, d, J=15.6Hz), 7.37-7.46 (2H, m) , 7.58-7.63 (4H, m) , 7.71 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 343 (M-H) Ejemplo 81 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-clorofenil) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (275 mg) NMR (CDC13, d) : 1.79-2.00 (2H, ) , 2.10-2.19 (2H, m) , 2.66-2.89 (2H, m) , 3.02-3.24 (2H, m) , 3.23 (ÍH, d, J=16Hz), 3.65 (ÍH, d, J=16Hz), 7.40 (2H, d, J=9Hz), 7.50 (2H, d, J=8.5Hz), 7.5-7 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 377 (M-H) Ejemplo 82 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-bromofenil ) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (105 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.70-2.20 (4H, m) , 2.72-2.92 (2H, m) , 3,05-3.16 (2H, m) , 3.25 (ÍH, d, J=16Hz), 3.67 (ÍH, d, J=16Hz), 7.44 (2H, d, J=9Hz), 7.55-7.58 (4H, m) , 7.71 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 421 (M-H) Ejemplo 83 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-fluorofenil) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (220 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.80-2.18 (4H, m) , 2.69-2.91 (ÍH, m) , 3.04-3.16 (3H, m) , 3.24 (ÍH, d, J=16Hz), 3.66 (ÍH, d, J=16Hz), 7.12 (2H, dd, 3=9 , 9Hz), 7.52-7.59 (4H, ) , 7.70 (2H, d, J=8.5Hz) MS (ESI-) m/z: 361 (M-H) Ejemplo 84 Una mezcla de ácido 2- [4- ( 4-clorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (56 g) , permanganato de potasio (48.8 g) y benciltrimetilcloruro de amonio (2.97 g) en agua-cloruro de metileno (2:1, 1.5 1) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de sulfito de sodio (500 ml), la solución se acidificó con ácido clorhídrico 4N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (400 ml x 2) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol 10:1) para formar 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-clorofenoxi ) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (17.2 g) como un cristal incoloro. Punto de fusión: 191-193°C Ejemplo 85 N-hidroxi-2- (4-fenoxifenil) -1, 3-ditian-2-acetamida 1, 1, 3, 3-tetraóxido (56 mg) se obtuvo de una manera similar a la de la preparación 1-4) . NMR (DMSO-d6, d): 2.27-2.38 (2H, m) , 3.43 (2H, s) 3.60-3.67 (2H, m) , 3.80-3.88 (2H, m) , 7.00 (2H, d, J=8.0Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.22 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.45 (2H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 8.04 (2H, d, J=8.0Hz), 8.94 (ÍH, s) MS (ESI-) m/z: 424-1 (M-H) Ejemplo 86 A una solución de ácido 2- [4- (4-fluorofenoxi~fenil] - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (300 mg) en MeOH se agregó por goteo cloruro de titanio (III) (2.67 ml) (una solución en ácido clorhídrico 10% en peso) en MeOH y peróxido de hidrógeno (0.69 ml) (solución acuosa al 30%) a temperatura ambiente. Después de haber sido agitada durante 15 minutos, la reacción se detuvo agregando agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la solución se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOH al 5% en CHC13) para formar 1-óxido de ácido 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (150 mg) como un amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.55-1.76 (4H, m) , 2.45-2.62 (4H, m) , 3.05-3.07 (2H, m) , 6.95-7.07 (6H, m) , 7.39 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 361 (M-H) Ejemplo 87 Se obtuvo 1,1-dióxido de ácido 2- [5- (4-clorofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (1.95 g) de una manera similar a la de la preparación 1-4) . NMR (DMSO-ds, d): 1.76-1.90 (4H, m) , 3.16-3.55 (6H, m) , 7.19 (ÍH, d, J=3.6Hz), 7.47-7.52 (3H, m) , 7.68 (2H, d, J=9.4Hz) Ejemplo 88 Se obtuvo 1,1-dióxido de ácido 2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (6.0 g) de una manera similar a la de la preparación 1-4) . NMR (DMSO-ds, d): 1.74-1.87 (4H, m) , 2.30-2.37 (ÍH, m) , 3.07-3.56 (5H, m) , 7.02 (ÍH, d, J=4.2Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.2Hz) MS (ESI-) m/z: 351 (M-H) Ejemplo 89 Una mezcla de 1,1-dióxido de ácido 2- [4- (4-bromofenoxi) fenil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (130 mg) , ácido 4-fluorobencenbórico (49.7 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (3.4 mg) en una mezcla de 1 , 2-dimetoxietano (0.3 ml) y carbonato de sodio acuoso 2M (0.5 ml) se mantuvo a reflujo durante 6Horas . La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 4N hasta pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para formar 1,1-dióxido de ácido 2- [4- [4- (4-fluorofenil) fenoxi) fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (116 mg) como un aceite. NMR (CDCI3, d) : 1.75-2.02 (4H, m) , 2.08-2.21 (2H, ) , 2.64-2.84 (2H, ) , 3.01-3.17 (2H, m) , 3.23 (ÍH, d, J=15Hz), 3.62 (ÍH, d, 7.15Hz), 7.04 (2H, d, J=9Hz), 7.07-7.16 (4H, m) , 7.41-7.56 (4H, m) , 7.61 (2H, d, J=9Hz) MS (ESI-) m/z: 453 (M-H) Ejemplo 90 n-butil litio 1.6M en hexano (1.63 ml) se agregó por goteo a una solución de diisopropilamina (261 mg) en THF (10 ml) bajo enfriamiento en baño de hielo y una atmósfera de nitrógeno. Después de ser agitada bajo la misma condución durante 30 minutos, se agregó una solución de 1, 1-dióxido de 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato de metilo (450 mg) en THF (8 ml ) y la mezcla se agitó durante 45 minutos bajo enfriamiento con hielo seco-acetona. Una solución de bromuro de 4-fenoxibencilo (719 mg) en THF (8 ml) se agregó a esta mezcla bajo la misma condición. Luego, la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura durante 2Horas bajo enfriamiento en baño de hielo y 2 horas a temperatura ambiente, se agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con ácido clorhídrico al 5%, una solución de bicarbonato de sodio ÍM y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Si02) (eluyente: hexano-AcOEt, 6:1) para formar 1,1-dióxido de 2- (4-fenoxibencil) 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato de metilo (745 mg) como un aceite. NMR (CDC13, d) : 1.68-1.92 (2H, m) , 2.02-2.34 (4H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.17 (ÍH, d, J=14Hz), 3.74 (ÍH, d, J=14Hz), 3.83 (3H, s), 6.91 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.06-7.18 (3H, m) , 7.34 (2H, t, J=8Hz) Ejemplo 91 Se obtuvo 2- (4-fenoxibencil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato de metilo (605 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 90. NMR (CDCI3, d) : 1.46-1.82 (4H, m) , 1.86-1.96 (ÍH, m) 2.28-2.40 (ÍH, m) , 2.52-2.62 (ÍH, m) , 2.69-2.80 (ÍH, m) , 3.07 (2H, s), 3.71 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.06-7.14 (3H, m) , 7.33 (2H, t, J=8Hz) Ejemplo 92 Se obtuvo 1,1-dióxido de 2- ( 4-bifenililmetil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-carboxilato de metilo (250 mg) de una manera similar a la de la preparación 90. NMR (CDCI3, d) : 1.72-1.93 (2H, m) , 2.06-2.20 (3H, m) , 2.25-2.37 (ÍH, m) , 3.12-3.30 (2H, m) , 3.24 (ÍH, d, J=14Hz) , 3.81 (ÍH, d, J=14Hz), 3.86 (3H, s), 7.23 (2H, d, J=8Hz), 7.30-7.38 (ÍH, m) , 7.43 (2H, t, J=8Hz), 7.49-7.58 (4H, m) Ejemplo 93 A una solución agitada de etil 3-hidroxi-3- ( -metoxifenil) -7-mercaptoheptanoato (3.00 g) en diclorometano (20 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego de una hora, la mezcla se enfrió rápidamente agregando trietilamina (1 ml) con enfriamiento con hielo y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con acetato de etilo al 5-10% en n-hexano) para formar 2- ( 4-metoxifenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetato de etilo (2.216 g) como un aceite. NMR (CDC13, d) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.50-1.84 (5H, m) , 2.25-2.36 (ÍH, m) , 2.45-2.71 (2H, m) , 2.79 (ÍH, d, J=14Hz), 2.91 (ÍH, d, J=14Hz), 3.81 (3H, s), 3.93 (2H, q, J=7Hz), 6.88 (2H, d, J=9Hz), 7.55 (2H, d, J=9Hz) Ejemplo 94 A una mezcla de etil 3-oxo-3- (4-fenoxifenil) - propanoato (500 mg) y 1, 3-propanditiol (2 ml) se agregó dietil-eterato de trifluoruro de boro (2 ml) a 0°C. Luego de ser agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g) (eluyente: acetato de etilo : hexano (1:10)) para formar 2- (4-fenoxifenil) -1, 3-ditian-2-acetato de etilo (370 mg) como un aceite amarillo. NMR (CDC13, d) : 1.12 (3H, t, J=7.0Hz), 1.94-2.01 (2H, m) , 2.75-2.81 (4H, m) , 3.13 (2H, s), 4.00 (2H, q, J=7.0Hz), 6.98 (2H, d, J=8.5Hz), 7.03 (2H, d, J=7.0Hz), 7.12 (ÍH, dd, J, = 7.0, 7.0Hz), 7.34 (2H, dd, J=7.0, 7.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5Hz) - MS (ESI-) m/z: 374 (M-H) Ejemplo 95 Una mezcla de 2- (5-bromo-2-tienil ) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato de t-butilo (199 g) y ácido trifluoroacético acuoso al 90% (1.0 1) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (1.5 1) y se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo, el sólido separado se recogió y se lavó con agua (500 ml) para formar ácido 2- (5-bromo-2-tienil ) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (166.2 g) . NMR (DMS0-d6, d): 1.45-1.73 (4H, m) , 2.12-2.20 (ÍH, m) , 2.45-2.70 (5H, m) , 2.87 (ÍH, d, J=14.4Hz), 6.84 (ÍH, d, J=4.2Hz), 7.08 (ÍH, d, J=4.2Hz) MS (ESI-) : 319 (M-H) Ejemplo 96 A una solución de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropirániloxi) -2- [5- (3- (2- (tert-butil) (difenil) sililoxi) etilaminocarbonil-amino) fenil) -2-tienil] -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (500 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio ÍM en tetrahidrofurano (1.0 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (eluyente: metanol al 6% cloroformo) para formar 1, 1-dióxido de (2S ) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( (2-hidroxietil) -aminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) como un amorfo blanco. NMR (CDC13, d) : 1.46 (2H, br) , 1.52-1.68 (4H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.04-2.24 (2H, m) , 2.67- 2.88 (2H, m) , 3.00-3.06 (2H, m) , 3.11 (2H, m) , 3.30-3.47 (2H, m) , 3.72 (2H, td, J=7.0, 7.0Hz), 4.24 (2H, td, J=7.0, 7.0Hz), 4.52 (1/2H, br) , 4.82 (1/2H, br) , 6.80 (ÍH, s), 7.18-7.46 (6H, m) , 7.60 (ÍH, s), 8.32 (1/2H, s), 8.46 (1/2H, s) MS (ESI-) : 550.5 (M-H) Ejemplo 97 Auna solución de 1,1-dióxido de ácido 2- (5-bromo-2-tienil ) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (140.0 g) en una mezcla de acetonitrilo (560 ml) y etanol (800 ml) se agregó una solución de R- (+ ) -a-metilbencilamina (28.8 g) en etanol (40 ml) a 50°C. Luego de dejar enfriar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y 2 horas con enfriamiento con hielo en forma adicional. El sólido separado se recogió y se lavó con acetonitrilo (140 ml) para formar 1,1-dióxido de (2S) -2- (5-bromo-2-tienil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-N- [ (R) -1-feniletil] acetamida (66.2 g) . La configuración absoluta se determinó por análisis cristalográfico con rayos X. NMR (DMSO-d6, d): 1.35 (3H, d, J=6.6Hz), 1.60- 1.04 (4H, ) , 2.18-2.32 (ÍH, m) , 2.86-3.10 (3H, m) , 3.24 (ÍH, d, J=15.6Hz), 3.36-3.52 (2H, m) , 4.15 (ÍH, q, J=6.6Hz), 6.96 (ÍH, d, J=4.2Hz), 7.14 (ÍH, d, J=4.2Hz), 7.24-7.43 (5H, m) Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de una manera similar a la del Ejemplo 54.
Ejemplo 98 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3-metilfenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.75-2.06 (4H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.95-3.52 (6H, m) , 7.13 (ÍH, d, J=7.5Hz), 7.20 (ÍH, d, J=5Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.42-7.45 (3H, m) , 8 .84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 378 (M-H) Ejemplo 99 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4-metilfenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (82 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.74-2.04 (4H, m) , 2.32 (3H, s), 2.47-2.53 (ÍH, m) , 2.95-3.25 (4H, m) , 3.43-3.53 (ÍH, m) , 7.16 (ÍH, d, J=3.0Hz), 7.23 (2H, d, J=0.7Hz), 7.40 (ÍH, d, J=3.0Hz), 7.53 (2H, d, J=7.0Hz), 6.85 (ÍH, s) MS (ESI-) : 378.0 (M-H) Ejemplo 100 1, 1-dióxido de (2 S) -N-hidroxi-2- [5- ( 4-etilfenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (115 mg) NMR (CDC13, d) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.74-1.93 (2H, m) , 1.96-2.16 (2H, m) , 2.57-2.73 (2H, m) , 2.65 (2H, q, J=7Hz), 2.94-3.15 (4H, m) , 7.14-7.24 (4H, m) , 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.52 (ÍH, s) MS (ESI-) : 392 (M-H) Ejemplo 101 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4-metoxifenil) -2-tienil] 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (970 mg) NMR (DMSO-dg, d): 1.72-2.06 (4H, m) , 2.34-2.45 (ÍH, m) , 2.94-3.26 (4H, m) , 3.39-3.56 (ÍH, m) , 3.78 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=7Hz), 7.16 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.34 (ÍH, d, J=3Hz), 7.57 (2H, d, J=7Hz) , 8.85 (ÍH, s) , 10.58 (ÍH, s) MS (ESI-) : 394 (M-H) Ejemplo 102 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4-hidroximetil fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (75 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.67-2.08 (4H, m) , 2.33-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.28 (4H, m) , 3.39-3.54 (ÍH, m) , 4.50 (2H, d, J=6Hz), 5.24 (ÍH, t, J=6Hz), 7.20 (ÍH, d, J=3Hz), 7.36 (2H, d, J=7Hz), 7.44 (ÍH, d, J=3Hz), 7.60 (2H, d, J=7Hz), 8.86 (ÍH, s) MS (ESI-) : 394 (M-H) Ejemplo 103 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- (2-tienil) -2-tienil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (130 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.72-2.04 (4H, m) , 2.93-3.51 (6H, m) , 7.10 (ÍH, dd, J=4.5, 4.5Hz), 7.15 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.26 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.29 (ÍH, d, J=4.5Hz), 7.53 (ÍH, d, J=4.5Hz), 8.32 (ÍH, s) MS (ESI-) : 370 (M-H) Ejemplo 104 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- (2-furil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (12 mg) NMR (CDC13, d) : 1.80-1.97 (2H, m) , 2.00-2.25 (2H, m) , 2.56-2.69 (ÍH, m) , 2.74-2.89 (ÍH, m) , 2.96-3.20 (4H, m) , 6.43-6.47 (ÍH, m) , 6.52-6.56 (ÍH, m) , 7.15-7.22 (12H, m) , 7.39- 7.44 (ÍH, ) , 8.12 ( ÍH, br s) MS (ESI-) : 354 (M-H) Ejemplo 105 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi -2 - [ 5- ( 4-me ti Icarbamoil fenil ) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (46 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.68-2.10 (4H, ) , 2.33-2.48 (ÍH, m) , 2.79 (3H, d, J=4Hz), 2.92-3.32 (4H, m) , 3.40-3.57 (ÍH, ) , 7.26 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.60 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.74 (2H, d, J=8Hz) , 7.88 (2H, d, J=8Hz) , 8.50 (ÍH, m) MS (ESI-) : 421 (M-H) Ejemplo 106 1, 1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2 - [ 5- ( 4-et ilcarbamoil fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (740 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.13 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75- 2.05 (4H, m) , 2.36-2.45 (ÍH, ) , 2.95-3.03 (2H, m) , 3.13-3.47 (5H, m) , 7.24 (ÍH, d, J=5.0Hz) , 7.60 (ÍH, d, J=5.0Hz) , 7.73 (2H, d, J=9.0Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 8.51 (ÍH, t, J=3.0Hz) MS (ESI-) : 435.2 (M-H) Ejemplo 107 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-acetilaminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (2 g ) NMR (DMSO-d6, d) : 1.74-2.01 (4H, m) , 2.06 (3H, s), 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.94-3.50 (5H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=3.0Hz), 7.33 (2H, d, J=3.0Hz), 7.39 (ÍH, d, J=3.0Hz), 7.44-7.49 (ÍH, m) , 7.94 (ÍH, s) MS (ESI-) : 421.1 (M-H) Ejemplo 108 Clorhidrato de 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3-aminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (87 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.69-2.09 (4H, m) , 2.34-2.56 (ÍH, m) , 2.95-3.07 (2H, m. ) , 3.11-3.32 (2H, m) , 3.40-3.57 (ÍH, m) , 7.17 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.24 (ÍH, d, J=3Hz), 7.42-7.60 (4H, m) , 10.63 (ÍH, s) MS (ESI-) : 379 (M-H) Ejemplo 109 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2 - [ 5- ( 3-etilcarbamoilaminofenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMS0-d5, d): 1.06 (3H, t, J=7.2Hz), 1.69- 2.09 (4H, m) , 2.31-2.53 (ÍH, m) , 2.93-3.55 (7H, m) , 6.14 (ÍH, t, J=4.5Hz), 7.12-7.30 (4H, ) , 7.38 (ÍH, d, J=4.5Hz), 7.84 (ÍH, s), 8.56 (ÍH, s), 8.72-8.95 (ÍH, m) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 450 (M-H) Ejemplo 110 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- ( 5- ( 3- etlioxicarbonilaminofenil) -2 tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (82 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.70-2.07 (4H, m) , 2.34-2.53 (ÍH, m) , 2.94-3.08 (2H, m) , 3.10-3.27 (2H, ) , 3.30-3.55 (ÍH, m) , 3.69 (3H, s), 7.20 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.27-7.41 (4H, m) , 7.83 (ÍH, s), 9.76 (ÍH, s) MS (ESI+) : 456 (M+H+NH3) Ejemplo 111 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-carbamoi lamino) fenil) -2-tionil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (45 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.70-2.08 (4H, m) , 2.32-2.55 (ÍH, m) , 2.93-3.07 (2H, m) , 3.09-3.30 (2H, m) , 3.39-3.55 (ÍH, m) , 5.90 (2H, s), 7.16- 7.23 (2H, ) , 7.24-7.39 (2H, ) , 7.37 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.78 (ÍH, s), 8.66 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 4.22 (M-H) Ejemplo 112 (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 3-metilcarbamoilaminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1,1-dióxido (77 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.74-2.05 (4H, m) , 2.38-2.46 (ÍH, m) , 2.66 (3H, d, J=4.0Hz), 2.95-3.26 (4H, m) , 3.42-3.52 (ÍH, m) , 6.06 (ÍH, q, J=4.0Hz), 7.17-7.20 (2H, m) , 7.22-7.26 (2H, m) , 7.36 (1H, d, J=3.5Hz), 7.82 (ÍH, s), 8.65 (ÍH, s), 8.83 (ÍH, s) MS (ESI-) : 436.2 (M-H) Ejemplo 113 A una solución de éster de 1, 3-propandiol cíclico de ácido piridin-3-bórico (130 mg) en N, N-dimetilformamida desgasificada (0.5 ml ) se agregaron una suspensión de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (103 mg) en N,N-dimetilformamida desgasificada (2.5 ml) , una solución de carbonato de sodio (424 mg) en agua desgasificada (1 ml) y coronas de (2S) -N- [2- (2- (5-bromo-2-tienil ) -1, 1-dioxo- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il] acetil] hidroxilamina tritilo (b) (4 mmol, 10.0 µmol/corona) en una atmósfera de nitrógeno. Luego de calentar la mezcla resultante durante 5 48 horas a 60°C, las coronas se lavaron sucesivamente con N, N-dimetilformamida desgasificada, una solución de dietilditiocarbamato de sodio (500 mg) y diisopropiletilamina (0.5 ml) en N, N-dimetilformamida (100 ^^ ml) , N, N-dimetilformamida, sulfóxido de metilo, agua, 10 metanol y diclorometano. Las coronas se trataron con ácido trifluoroacético al 5% en diclorometano durante 1 hora a temperatura ambiente y se eliminaron de la solución. Luego, la solución se evaporó bajo una corriente de nitrógeno, el residuo se purificó HPLC de fase inversa (ácido 15 trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo, gradiente 0-20%) para formar 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3-piridil) -^^ 2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (10 mg) como un polvo. NMR (DMSO-d6, d) : 1.25-2.05 (4H, m) , 2.87-2.93 20 (ÍH, m) 2.97-3.50 (5H, m) , 7.28 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.53-7.58 (ÍH, m) , 7.65 (ÍH, d, J=4.0Hz), 8.16 (ÍH, d, J=7.5Hz), 8.56 (ÍH, br) , 8.95 (ÍH, br) MS (ESI-) : 365.0 (M-H) 5 Ejemplo 114 1,1-dióxido de (2 S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3-metilcarbamoilaminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (132 mg) NMR (CDC13, d) : 1.45 (4H, br) , 1.62-1.66 (2H, m) , 1.93 (2H, br) , 2.07-2.17 (2H, ) , 2.77- 2.81 (5H, m) , 2.98-3.03 (ÍH, m) , 3.10-3.15 (3H, m) , 3.32-3.50 (ÍH, m) , 3.70-3.78 (ÍH, m) , 4.59 (ÍH x 1/2, s), 4.83 (ÍH x 1/2, s), 7.00 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.07-7.08 (ÍH, ) , 7.12-7.21 (4H, ) , 7.30-7.40 (2H, m) , 9.16 (ÍH x 1/2, s) , 9.35 (1H x 1/2, s) MS (ESI-) : 520.2 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que la de la Ejemplo 89. Ejemplo 115 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3-metilfenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.40-1.73 (10H, m) , 2.37 (3H, s), 2.69-2.88 (2H, m) , 3.06-3.16 (4H, m) , 3.30-3.45 (ÍH, m) , 3.61-3.75 (2H, rti) , 7.11 (ÍH, d, J=7.5Hz) , 7.24-7.28 (3H, m) , 7.38- 7.41 (2H, ) Ejemplo 116 (2 S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-metilf enil) 2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1, 1-dióxido (142 mg) NMR (CDC13, d) : 1.43 (2H, br), 1.65-1.69 (2H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.07-2.18 (2H, m) , 2.37 (3H, 3), 2.63-2.80 (2H, m) , 3.06 (2H, br s), 3.10-3.16 (2H, m) , 3.40-3.50 (2H, m) , 3.58- 3,76 (2H, m) , 4.53 (ÍH x 1/2, s), 4.80 (ÍH x 1/2, s), 7.15-7.24 (4H, m) , 7.46 (2H, d, J=8.0Hz), 7.39 (ÍH x 1/2, s), 8.06 (ÍH x 1/2, s) MS (ESI-) : 462.1 (M-H) Ejemplo 117 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-etilfenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (CDCI3, d) : 1.25 (3H, t, J=8Hz), 1.35-1.76 (6H, ) , 1.87-2.00 (2H, m) , 2.04-2.23 (2H, m) , 2.60-2.91 (4H, m) , 3.00-3.19 (4H, m) , 3.27-3.50 (ÍH, m) , 3.60-3.77 (ÍH, m) , 4.53, 4.71 (ÍH, s), 7.15-7.28 (4H, ) , 7.51 (2H, d, J=8Hz), 8.10, 8.25 (ÍH, s) MS (ESI+) : 478 (M+H) Ejemplo 118 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(4-metoxifenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2- acetamida (1.85 g) NMR (CDCI3, d) : 1.36-1.82 (6H, m) , 1.98-2.02 (2H, m) , 2.10-2.25 (2H, m) , 2.62-2.88 (2H, m) , 2.98-3.20 (4H, m) , 3.26-3.50 (2H, m) , 3.57-3.72 (ÍH, m) , 3.83 (3H, s) , 6.90 (2H, d, J=8Hz) , 7.13, 7.15 (ÍH, d, J=3Hz), 7.22, 7.24 (ÍH, d, J=3Hz), 7.52 (2H, d, J=8Hz) , 8.11, 8.25 (ÍH, s) MS (ESI-) : 478 (M-H) Ejemplo 119 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- ( 4-hidroximetil fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (161 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.36-1.78 (6H, m) , 1.85-2.03 (2H, m) , 2.06-2.55 (2H, m) , 2.66-2.93 (2H, m) , 2.98-3.21 (4H, m) , 3.26-3.50 (ÍH, m) , 3.62-3.73 (ÍH, m) , 4.52, 4.82 (ÍH, m) , 4.70 (ÍH, s) , 7.22-7.30 (ÍH, m) , 7.35 (2H, d, J=8Hz) , 7.42-7.62 (ÍH, m) , 7.57 (2H, d, J=8Hz) , 8.25, 8.35 (ÍH, s) MS (ESI-) : 478 (M-H) Ejemplo 120 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(2-t ienil) -2- tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.41-1.75 (10H, m) , 2.65-2.82 (2H, ) , 3.04-3.17 (4H, m) , 3.30-3.74 (3H, m) , 7.00-7.02 (ÍH, m) , 7.11-7.13 (ÍH, m) , 7.17-7.19 (3H, m) MS (ESI-) : 454 (M-H) Ejemplo 121 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (2- furil) -2- tienil] -3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2H-acetamida (95 mg) NMR (CDC13, d) : 1.41-1.77 (6H, m) , 1.85-2.00 (2H, m) 2.03-2.25 (2H, m) , 2.61-2.91 (2H, m) , 3.00-3.06 (2H, m) , 3.07-3.19 (2H, m) , 3.28-3.53 (ÍH, m) , 3.61-3.75 (ÍH, m) , 4.51 (0.5H, s) , 4.80 (0.5H, s) , 6.42-6.47 (ÍH, m) , 6.50-6.56 (ÍH, m) , 7.17-7.24 (2H, m) , 7.38-7.42 (ÍH, m) , 7.93 (0.5H, s), 8.09 (0.5H, s) MS (ESI-) : 438 (M-H) Ejemplo 122 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-carboxifenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (910 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.36-1.73 (6H, m) , 1.85-2.25 (4H, ) , 2.76-2.88 (2H, m) , 3.02-3.25 (4H, m) , 3.28-3.53 (ÍH, m) , 3.69-3.61 (ÍH, m) , 4.56, 4.87 (ÍH, s) , 7.57 (ÍH, d, J=8Hz), 7.36-7.44 (ÍH, m) , 7.72-7,83 (2H, m) , 8.00 (2H, d, J=8Hz) MS (ESI-) : 492 (M-H) Ejemplo 123 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5- (4-et ilcarbamoil fenil ) -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro -2 H-tiopiran-2-acetamida (964 mg) NMR (CDC13, d) : 1.28 (3H, t, J=7.0Hz) , 1.44-1.55 (4H, ) , 1.64-1.68 (2H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.06-2.23 (2H, m) , 2.67-2.91 (2H, m) , 3.01- 3.16 (4H, m) , 3.27-3.33 (ÍH, m) , 3.46-3.55 (2H, ) , 3.62-3.65 (ÍH, m) , 4.50 (ÍH x 1/2, s) , 4.82 (ÍH x 1/2, s) , 7.28 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.33 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.62 (2H, d, J=8.0Hz), 8.19 (ÍH x 1/2, d, J=8.0Hz) , 7.75 (2H, d, J=8.0Hz) , 8.19 (ÍH x 1/2, s) , 8.27 (ÍH x 1/2, s) MS (ESI-) : 519.2 (M-H) Ejemplo 124 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3-acetil aminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H tiopiran-2-acetamida (2.63 g) NMR (CDCI3, d) : 1.43 (2H, br) , 1.55-1.64 (4H, m) , 1.93 (2H, br) , 2.04-2.15 (2H, m) , 2.19 (3H, s), 2.80-2.85 (2H, m) , 3.02-3.16 (4H, m) , 3.44-3.48 (ÍH, m) , 3.66-3.73 (ÍH, m) , 4.55 (ÍH x 1/3, s), 4.85 (ÍH x 2/3, s) , 7,08-7.11 (ÍH, m) , 7.16-7.23 (3H, m) , 7.38 (ÍH, br s) , 7.57 (ÍH, d, J=7.0Hz) , 7.94 (ÍH, s) , 8.93 (ÍH x 1/3, s) , 9.02 (ÍH x 2/3, s) MS (ESI-) : 505.4 (M-H) Ejemplo 125 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3-aminof enil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (214 mg) NMR (CDC13, d) : 1.36-1.80 (6H, m) , 1.84-2.25 (4H, m) , 2.61-2.92 (2H, m) , 2.98-3.20 (4H, m) , 3.27-3.89 (4H, m) , 4.54 (0.5H, s) , 4.81 (0.5H, s) , 6.62 (ÍH, dd, J=2.3, 8Hz) , 6.91 (1H, s), 6.99 (ÍH, d, J=8Hz), 7.15 (ÍH, t, J=8Hz), 7.20-7.29 (2H, m) , 7.98 (0.5H, s), 8.15 (0.5H, s) MS (ESI-) : 463 (M-H) Ejemplo 126 Se obtuvo 2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetato de t-butilo (199 g) sustancialmente de la misma manera que la del Ejemplo 93. NMR (CDCI3, d) : 1.34 (9H, s) , 1.46-1.91 (5H, m) , 2.10-2.22 (ÍH, m) , 2.49-2.62 (2H, m) , 2.66 (ÍH, d, J=13.2Hz), 2.75 (ÍH, d, J=13.2Hz), 6.74 (ÍH, d, J=3.9Hz), 7.45 (ÍH, d, J=3.9Hz) Ejemplo 127 1,1-dióxido de (2S) -2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-N- [ (R) -1-feniletil] acetamida (78 g) se dividió entre acetato de etilo (500 ml) y ácido clorhídrico acuoso ÍN (300 ml ) , la fase orgánica separada se lavó con ácido clorhídrico acuoso ÍN (100 ml) y salmuera (100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para formar 1,1-dióxido de ácido (2S) -2- (5-bromo-2- tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acético (57.5 g) como un sólido. Punto de fusión: 189°C (dec.) NMR (DMSO-dg, d): 1.74-1.87 (4H, m) , 2.30-2.37 (ÍH, m) , 3.07-3.56 (5H, ) , 7.02 (ÍH, d, J=4.2Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.2Hz) Ejemplo 128 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-metiIcarbamoil fenil) -2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- tiopiran-2-acetamida (68 mg) se obtuvo sustancialmente de la misma manera que la de la Ejemplo 32. NMR (DMSO-ds, d): 1.35-1.64 (6H, m) , 1.71-2.08 (4H, m) , 2.36-2.53 (ÍH, m) , 2.79 (3H, d, J=4Hz), 2.88-3.32 (4H, m) , 3.40-3.53 (2-H, ' m) , 3.74-3.92 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (1H, s) , 7.22-7.30 (ÍH, m) , 7.55-7.64 (ÍH, m) , 7.74 (2H, d, J=8Hz), 7.88 (2H, d, J=8Hz), 8.50 (ÍH, d, J=4Hz), 11.25 (ÍH, s) MS (ESI-) : 505 (M-H) Ejemplo 129 A una mezcla de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- aminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (110 mg) en diclorometano (1.5 ml ) se agregó una solución de etilisocianato (21.9 mg) en diclorometano (0.5 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol en cloroformo, gradiente 0.5 a 3%) para formar 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3-etilcarbamoilaminofenil ) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) como un sólido amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.08-1.18 (3H, ) , 1.38-1.75 (6H, m) , 1.86-2.00 (2H, m) , 2.02-2.24 (2H, m) , 2.76-2.90 (2H, ) , 2.96-3.17 (4H, m) , 3.20-3.55 (3H, m) , 3.70-3.65 (ÍH, m) , 4.61 (0.5H, s), 4.84 (0.5H, s), 5.25-5.40 (ÍH, m) , 6.95-7.34 (5H, m) , 7.36-7.50 (ÍH, m) , 9.13 (0.5H, s), 9.35 (0.5H, s) MS (ESI-) : 534 (M-H) Ejemplo 130 A una mezcla de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- aminofenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (110 mg) y piridina (28.1 mg) en diclorometano (1.5 ml) se agregó una solución de cloroformoato de metilo (26.8 mg) en diclorometano (0.5 ml) con enfriamiento de hielo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se lavó con ácido cítrico acuoso al 0.5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol en cloroformo, gradiente 0.5 al 3%) para formar 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- ( 3-metoxicarbonil-aminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (101 mg) como un sólido amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.35-1.56 (4H, m) , 1.59-1.75 (2H, m) , 1.86-2.00 (2H, m) , 2.05-2.26 (2H, m) , 2.63-2.93 (2H, m) , 3.01-3.17 (4H, m) , 3.27-3.51 (ÍH, m) , 3.58-3.74 (ÍH, m) , 3.79 (3H, s), 4.54 (0.5H, s) , 4.82 (0.5H, s), 6,74 (ÍH, br s), 7.15-7.21 (ÍH, m) , 7.23- 7.37 (4H, m) , 7.62 (ÍH, br s), 8.10 (0.5H, s), 8.24 (0.5H, s) MS (ESI-) : 521 (M-H) El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente de la misma manera que la del Ejemplo 129. Ejemplo 131 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3-aminocarbamoilfenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (170 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.36-1.65 (6H, m) , 1.69-2.10 (4H, m) , 2.34-2.48 (ÍH, m) , 2.89-3.32 (4H, m) , 3.39-3.54 (2H, m) , 3.72-3.91 (ÍH, m) , 4.43 (0.5H, s), 4.75 (0.5H, s), 5.90 (2H, s), 7.16-7.30 (4H, m) , 7.32-7.49 (ÍH, m) , 7.79 (ÍH, s), 8.66 (ÍH, s) MS (ESI-) : 506 (M-H) Ejemplo 132 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -2, 3, 4, 5-tetrahidrotiofeno-2-acetamida (272 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 32. NMR (CDC13, d) : 1.39-1.84 (6H, m) , 2.27-2.41 (2H, m) 2.82-3.00 (4H, m) , 3.13-3.25 (2H, m) , 3.35-3.63 (ÍH, m) , 3.68-3.80 (ÍH, m) , 4.55-4.64 (0.5H, m) , 4.81-4.89 (0.5H, m) , 7.03-7.11 (2H, m) , 7.13-7.40 (2H, m) , 7.49- 7,58 (2H, m) , 8.20 (0.5H, s), 8.30 (0.5H, s) MS (ESI-) : 452 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que la de la Ejemplo 54. Ejemplo 133 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi- 2 - [ 5- ( 3-etoxiacetilaminofenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (4.62 g) NMR (DMSO-ds, d): 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.35-2.48 (ÍH, m) , 2.94-3.28 (4H, m) , 3.42-3.53 (ÍH, m) , 3.58 (2H, q, J=7Hz), 4.04 (2H, s), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.32-7.44 (3H, m) , 7.57-7.63 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s), 8.65 (ÍH, br) , 9.81 (ÍH, s) MS (ESI-) : 465 (M-H) Ejemplo 134 1,1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-propionil aminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (76 mg) NMR (DMSO-dg, d ) : 1.09 (3H, t, J=7Hz) , 2.35 (2H, q, J=7Hz), 2.37-2.48 (ÍH, m) , 2.90-3.52 (5H, m) , 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.28-7.53 (5H, m) , 8.00 (ÍH, s), 9.98 (ÍH, s), 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 435 (M-H) Ejemplo 135 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2 - [ 5- ( 3-propilaminocarbonilaminofenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (75 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.88 (3H, t, J=7Hz) , 1.44 (2H, q, J=7Hz) , 1.68-2.10 (4H, m) , 2.34-2.48 (ÍH, m) , 2.90-3.58 (7H, m) , 6.22 (ÍH, br) , 7.11- 7.30 (4H, m) , 7.48 (ÍH, d, J=3Hz), 7.84 (ÍH, s), 8.60 (ÍH, s) , 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 464 (M-H) Ejemplo 136 1, 1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-butiri lamino fenil) -2 -tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (79 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.55-1.68 (2H, m) , 1.69-2.10 (4H, m) , 2.30 (2H, t, J=7Hz), 2.35-2.48 (ÍH, ) , 2.92-3.65 (5H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.34 (2H, d, J=3Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.44-7,53 (ÍH, m) , 8.00 (ÍH, s) MS (ESI-) : 449 (M-H) Ejemplo 137 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2-metoxietoxicarboni lamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (64 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.70-2.11 (4H, m) , 2.34-2.50 (ÍH, m) , 2.92-3.26 (4H, m) , 3.29 (3H, s) , 3.40-3.66 (3H, m) 4,15-4.26 (2H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.26-7.42 (4H, m) , 7.85 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) , 9,87 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 481 (M-H) Ejemplo 138 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (2-metoxicarbonilaminoacetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (58 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.69-2.07 (4H, m) , 2.32-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.50 (5H, m) , 3.56 (3H, s) , 3.80 (2H, d, J=8Hz), 7.19 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.30-7.52 (5H, m) , 7.97 (ÍH, s) , 8.82 (ÍH, s) MS (ESI-) : 494 (M-H) Ejemplo 139 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi -2 - [ 5- ( 3- (fenoxiace tilamino) fenil) -2- tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (3.8 g) JNMR (DMSO-dg, d) : 1.70-2.09 (4H, m) , 2.35-2.50 (ÍH, ) , 2.92-3. ,55 (5H, m) , 4.72 (2H, s) , 6.94-7.05 (3H, ) , 7.21 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.28-7.44 (5H, m) , 7.52-7.60 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 10.21 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 513 (M-H) Ejemplo 140 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (propoxiacetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (2.28 g) NMR (DMSO-ds, d) : 0.91 (3H, t, J=8Hz) , 1.54-1.67 (2H, m) , 1.70-2.11 (4H, m) , 2.36-2.49 (ÍH, m) , 2.94-3.29 (4H, m) , 3.43-3.58 (ÍH, m) , 3.48 (2H, t, J=8Hz) , 4.05 (2H, s) , 7.21 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.32-7.45 (3H, m) , 7.54-7.62 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s) , 8.85 (ÍH, s) , 9.81 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 479 (M-H) Ejemplo 141 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- [3- (2-propen-l-iloxi) acetilamino] fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (9.32 g) NMR (DMSO-d6, d) : 1.70-2.09 (4H, m) , 2.35-2.56 (ÍH, m) , 2.94-3.08 (2H, m) , 3.10-3.29 (2H, ) , 3.30-3.55 (ÍH, m) , 4.07 (2H, s) , 4.10 (2H, d, J=6Hz), 5.22 (ÍH, d, J=9Hz) , 5.34 (ÍH, d, J=15Hz) , 5.89-6.04 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.31-7.44 (3H, m) , 7.55- 7.61 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s), 8.85 (ÍH, br s), 9.86 (ÍH, s) , 10.6 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 477 (M-H) Ejemplo 142 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- [ 4- ( 5-oxazolil) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (331 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.72-2.10 (4H, m) , 2.36-2.49 (ÍH, m) , 2.95-3.09 (2H, m) , 3.11-3.30 (2H, m) , 3.42-3.56 (ÍH, m) , 7.24 (ÍH, d, J=3.9Hz) , 7.57 (ÍH, d, J=3.9Hz) , 7.76 (ÍH, s) , 7.77 (4H, s), 8.48 (ÍH, s) MS (ESI-) : 431 (M-H) Ejemplo 143 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (n-butiloxiacetilamino) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (90 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.92 (3H, t, J=7.0Hz) , 1.47 (2H, tq, J=7.0, 7.0Hz) , 1.60 (2H, dd, J=7.0, 7.0Hz), 1.74-2.06 (4H, m) , 2.37-2.47 (ÍH, m) , 2.96-3.30 (4H, m) , 3.38-3.45 (ÍH, m) , 3.52 (2H, t, J=7.0Hz), 4.05 (2H, s) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.32-7.37 (2H, m) , 7.41 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.55-7.60 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s) , 9.80 (ÍH, s) , 10.59 (ÍH, s) MS (ESI-) : 493.2 (M-H) Ejemplo 144 1, 1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-etoxicarbonilaminoacetilamino) fenil] -2-tienil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (2.3 g) . NMR (DMSO-ds, d) : 1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.74- 2.05 (4H, m) , 2.36-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.40-3.53 (ÍH, ) , 3.79 (2H, d, J=6.0Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.35-7.40 (3H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.45-7.49 (ÍH, m) , 7.97 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 10.08 (ÍH, s) MS (ESI-) : 508.3 (M-H) Ejemplo 145 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (2-cloroetilaminocarboni lamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (72 mg) NMR (DMSO-dg, d): 1.72-2.04 (4H, m) , 2.36-2.45 (ÍH, m) , 2.93-3.23 (4H, m) , 3.39-3.46 (3H, m) , 3.67 (2H, t, J=6.0Hz) , 6.44 (ÍH, t, J=6.0Hz), 7.17-7.30 (4H, m) , 7.38 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.84 (ÍH, s) , 8.81 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 484.3 (M-H) Ejemplo 146 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (3-metoxipropionilamino) -fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (3.4 g) NMR (DMSO-d6, d) : 1.72-2.05 (4H, ) , 2.38-2.41 (ÍH, ) , 2.56 (2H, J=6.0Hz) , 2.95-3.21 (4H, m) , 3.27 (3H, s), 3.36-3.52 (ÍH, m) , 3.64 (2H, t, J=6.0Hz), 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.31-7.36 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.45-7.49 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s) , 10.07 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 479.2 (M-H+Na) Ejemplo 147 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- { me toxiace ti lamino) fenil } -2 -tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (2.5 g) NMR (DMSO-d6, d) : 1.74-2.06 (4H, m) , 2.37-2.48 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.43-3.53 (ÍH, m) , 4.02 (2H, s) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.32-7.38 (2H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.58-7.63 (ÍH, m) , 8.04 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 9.81 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 451.2 (M-H) Ejemplo 148 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi -2 - [ 5- ( 3 -hidroximetil fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (60 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.71-2.08 (4H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, ) , 2.95-3.54 (5H, ) , 4.54 (2H, d, J=5.5Hz) , 5.29 (ÍH, dd, J=5.5, 5.5Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.25 (ÍH, d, J=8.0Hz) , 7.38 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz) , 7.46 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.53 (ÍH, d, J=8.0Hz) , 7.59 (ÍH, s) , 8.85 (ÍH, s) , 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 394 (M-H) Ejemplo 149 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4- (cis-1, 2-dihidroxietil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.73-2.07 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2,95-3.50 (5H, m) , 4.51-4.56 (ÍH, ) , 4.70-4.80 (ÍH, br) , 5.24-5.35 (ÍH, br) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.39 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.44 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.58 (2H, d, J=8.0Hz) , 8.83 (ÍH, s) , 10.58 (ÍH, s) MS (ESI-) : 424 (M-H) Ejemplo 150 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (metilaminocarboniloximetil ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-acetamida (100 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.10-2.06 (4H, ) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.59 (3H, d, J=5.0Hz), 2.96-3.54 (5H, m) , 5.05 (2H, m), 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.29 (ÍH, d, J=5.0Hz), 7.42 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.49 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.59-7.61 (ÍH, m) , 6.84 (ÍH, br), 10.59 (ÍH, br) MS (ESI-) : 4.51 (M-H) Ejemplo 151 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4- (2-metil aminocarboniletenil) fenil) -2-tionil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (170 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.72-2.09 (4H, m) , 2.38-2.48 (ÍH, m) , 2.71 (3H, d, J=5Hz), 2.98-3.51 (5H, m) , 6.63 (ÍH, d, J=15Hz), 7.23 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.42 (ÍH, d, J=15Hz) , 7.55 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.05 (ÍH, d, J=5Hz) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 447 (M-H) Ejemplo 152 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4- (2-etilami no carbón iletil ) -2H-tiopiran-2-fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2-acetamida (200 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.08 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.73- 2.12 (4H, m) , 2.39-2.48 (ÍH, m) , 2.96-3.05 (2H, m) , 3.11-3.54 (5H, m) , 6.63 (ÍH, d, J=15Hz) , 7.24 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.41 (ÍH, d, J=15Hz) , 7.55 (ÍH, d, J=4Hz) , 7.60 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 8.10 (ÍH, dd, J=7.2, 7.2Hz), 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 461 (M-H) Ejemplo 153 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi -2- [ 5- ( 3- ( i sopropi laminocarbóni lamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-acetamida (82 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.10 (6H, d, J=8Hz), 1.65-2.11 (4H, m) , 2.30-2.45 (ÍH, m) , 2.85-3.26 (4H, m) , 3.36-3.56 (ÍH, rti) , 3.65-3.88 (ÍH, m) , 6.08 (ÍH, br s), 7.07-7.45 (6H, m) , 7.84 (ÍH, s), 8.50 (ÍH, s), 10.62 (ÍH, s) MS (ESI-) : 464 (M-H) Ejemplo 154 Clorhidrato de 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- [ 3- [ (2 -hidroxietilamino) -acetilamino] fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (82 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.70-2.10 (4H, m) , 2.32-2.53 (ÍH, m) , 2.94-3.06 (2H, m) , 3.09-3.20 (2H, m) , 3.21-3.30 (2H, m) , 3.40-3.86 (3H, m) , 3.98-4.05 (2H, m) , 7.23 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7,37-7.53 (4H, m) , 7.93-8.00 (2H, m) , 8.93- 9.07 (2H, s) MS (ESI+) : 482 (M+H) Ejemplo 155 Clorhidrato de 1,1-dióxido (2S) -N-hidroxi-2- [5- [3-[ (4-morfolino) acetilamino] -fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (75 mg) NMR (DMSO-dg, d): 1.70-2.10 (4H, m) , 2.32-2.52 (ÍH, m) , 2.90-3.06 (2H, m) , 3.09-3.37 (4H, m) , 3.41-3.58 (5H, m) , 3.62-4.03 (2H, m) , 4.25 (2H, s), 7.23 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.40- 7.54 (5H, ) , 8.03 (ÍH, s) MS (ESI+) : 508 (M+H) Ejemplo 156 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- ( 4-metoxi fenil) acetilamino ) -fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (105 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.70-2.08 (4H, m) , 2.34-2.48 (ÍH, m), 2.92-3.30 (4H, m) , 3.42-3.54 (ÍH, ) , 3.58 (2H, s), 3.73 (3H, s) , 6.90 (2H, d, J=9Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=3Hz), 7.26 (2H, d, J=9Hz) , 7.32-7.38 (2H, m), 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.44-7.53 (ÍH, m) , 7.99 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, br s) , 10.24 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 527 (M-H) Ejemplo 157 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- ( 3-metoxifenoxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (110 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.68-2.11 (4H, m) , 2.32-2.50 (ÍH, m) , 2.90-3.66 (5H, m) , 4.71 (2H, s) , 6.49-6.66 (2H, m) , 7.13-7.26 (2H, m) , 7.31- 7.47 (2H, m) , 7.52-7.72 (2H, m) , 7.94-9.14 (ÍH, m) , 8.70 (2H, br s), 10.23 (ÍH, s), 10.62 (ÍH, s) MS (ESI-) : 543 (M-H) Ejemplo 158 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( 3-fenoxipropionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2 acetamida (78 mg) NMR (DMSO-dg, d): 1.69-2.12 (4H, m) , 2.35-2.50 (ÍH, m) , 2.82 (2H, t, J=7Hz), 2.92-3.56 (5H, m) , 4.28 (2H, t, J=7Hz), 6.95 (3H, d, J=9Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.29 (2H, t, J=5Hz), 7.34-7.55 (4H, m) , 8.03 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 10.21 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 527 (M-H) Ejemplo 159 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- ( 4-fluoro fenoxi) acetilamino ) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (75 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.69-2.11 (4H, m) , 2.34-2.49 (ÍH, m) , 2.92-3.56 (5H, m) , 4.71 (2H, s), 6.97-7.36 (5H, m) , 7.83-7.46 (3H, m) , 7.52- 7.62 (ÍH, ) , 8.02 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 10.20 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 531 (M-H) Ejemplo 160 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- (3- ( 4-metoxifenoxi) acetilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (89 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.68-2.08 (4H, m) , 2.35-2.50 (ÍH, ) , 2.94-3.30 (4H, m) , 3.41-3.54 (ÍH, m) , 3.70 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=10Hz), 6.98 (2H, d, J=10Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.33-7.45 (3H, m) , 7.54-7.62 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 10.17 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 543 (M-H) Ejemplo 161 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (metilaminocarboniloxi ) -acetilamino ) fenil) -2-tienil] - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (68 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.64-2.06 (4H, m) , 2.32-2.51 (ÍH, m) , 2.61 (3H, s), 2.92-3.56 (5H, m) , 4.57 (2H, s), 7.12-7.54 (7H, m) , 7.98 (ÍH, s), 10.14 (ÍH, s), 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 494 (M-H) Ejemplo 162 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- (5-fenil-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (51 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.70-2.07 (4H, ) , 2.34-2.52 (ÍH, m) , 2.92-3.07 (2H, m) , 3.10-3.27 (2H, m) , 3.30-3.50 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.29-7.36 (ÍH, m) , 7.43 (2H, t, J=5Hz) , 7.48 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.65 (2H, d, J=8Hz) , 8.85 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 364 (M-H) Ejemplo 163 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi -2 - ( 5- ( 4-etilaminocarbonilmetoxi) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (35 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.04 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.71- 2.08 (4H, m) , 1.35-1.45 (ÍH, m) , 2.95-3.50 (7H, m) , 4.89 (2H, s) , 7.00 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.17 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.35 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.58 (2H, d, J=9.0Hz) , 8.12 (ÍH, br) , 8.84 (ÍH, s), 10.59 (ÍH, s) Ejemplo 164 1,1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4-(meti laminocarbóni lmetoxi ) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrarahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (450 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.70-2.07 (4H, ) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.65 (3H, d, J=4.5Hz), 2.95-3.50 (5H, m) , 4.50 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7.16 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.35 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.57 (2H, d, J=9.0Hz), 8.06 (ÍH, br) , 8.84 (ÍH, s), 10.57 (ÍH, s) MS (ESI-) : 451 (M-H) Ejemplo 165 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -2, 3, , 5-tetrahidrotiofen-2-acetamida (200 mg) NMR (DMSO-ds, d): 2.14-2.35 (2H, m) , 2.55-2.66 (ÍH, m) , 2.80 (ÍH, d, J=15Hz), 2.90 (ÍH, d, J=15Hz), 3.05-3.40 (3H, m) , 7.17 (ÍH, d, J=4Hz), 7.26 (2H, d, J=9Hz), 7.45 (ÍH, d, J=4Hz), 7.70 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.88 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 368 (M-H) Ejemplo 166 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (acetoxiacetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2H-tiopiran-2-acetamida (110 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano (10 ml ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 (eluyente: MeOH al 2% en CHC13) para obtener 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (acetoxiacetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (65 mg) como un polvo. NMR (DMSO-ds, d): 1.69-2.07 (4H, ) , 2.14 (3H, s), 2.32-2.47 (ÍH, m) , 2.92-3.55 (5H, m) , 4.67 (2H, s), 7.22 (ÍH, d, J=3Hz), 7.32-7.52 (3H, m) , 7.97 (ÍH, s) MS (ESI-) : 479 (M-H) Ejemplo 167 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( (2S) -2-acetoxipropionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetaptida (50 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.44 (3H, d, J=8Hz), 1.72-2.09 (4H, m) , 2.33-2.49 (ÍH, m) , 2.93-3.32 (4H, m) , 3.40-3.56 (ÍH, m) , 5.04 (ÍH, q, J=8Hz), 7.22 (ÍH, d, J=3Hz), 7.32-7.53 (4H, m) , 7.97 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 10.19 (ÍH, s), 10.59 (ÍH, s) MS (ESI-) : 493 (M-H) Ejemplo 168 A una solución de ácido 3-clorofenilbórico (125 mg) en N, N-dimetilformamida desgasificada (0.5 ml) se agregó una suspensión de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (103 mg) en N, N-dimetilformamida desgasificada (2.5 ml ) , una 5 solución de carbonato de sodio (424 mg) en agua desgasificada (1 ml) y coronas de N- [2- (2- (5-bromo-2- tienil) -1, l-dioxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- tiopiran-2-il ] acetil] hidroxilamina tritilo (59.2 µmol, 14.8 µmol/corona) ^^ en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla 10 resultante se calentó durante 48 horas a 60°C, las coronas se lavaron sucesivamente con N, N-dimetilformamida desgasificada, una solución de dietilditiocarbamato de sodio (500 mg) y diisopropiletilamina (0.5 ml) en N,N- dimetilformamida (100 ml), N, N-dimetilformamida, sulfóxido 15 de metilo, agua, metanol y diclorometano. Las coronas se trataron con ácido trifluoroacético al 5% en diclorometano ^^ durante 1 hora a temperatura ambiente y se eliminaron de la solución. Luego, la solución se evaporó bajo una corriente de nitrógeno, el residuo se purificó por HPLC (ácido 20 trifluoroacético al 0.1% en etanol-hexanoal 30%) para formar 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3-clorofenil) -2- tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (4.5 mg) como un polvo. MS (ESI+) : 400.2 (M+H) 5 Los compuestos del objeto que figuran en la tabla se obtuvieron de los compuestos de partida 1 y 2 de una manera similar a la del Ejemplo 168, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción. Esquema de reacción: (Ejemplos 169 a 190) Compuestos de partida 1 Tabla 25 Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 54. E 1 emplo 191 Clorhidrato de 1, 1-dióxido de (2S) -N- hidroxi-2- [ 5- ( 3-am?noacetilamino ) f enil ) - 2 - ti eni l ] - 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro- 2H- t iopi ran-2 - acetamida (3.0 g) de 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2- t e t r a h i d r o p i r a n i l o x i ) - 2 - [ 5 - ( 3 - ( 2 - ( t -butoxicarbonilamino ) -acetilamino ) f eni l ) - 2 -t ieni l ] - 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- t iopi ran-2-ace t ami da . NMR (DMSO-d6, d) : 1.68-2.10 (4H, m) , 2.34-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.62 (5H, m) , 3.76-3.88 (2H, m) , 7.23 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.36-7.46 (3H, m) , 7.49-7.56 (ÍH, m) , 7.99 (ÍH, s) , 10.69 (ÍH, s) , 10.92 ( ÍH, s ) MS (ESI+ ) : 438 (M + H) Ejemplo 192 Clorhidrato de 1, 1-dióxido de (2S) -N-h i d r o x i - 2 - [ 5 - ( 3 - ( 3 - ( N - m e t i l a m i n o ) -propionilamino ) f enil ) -2-tienil ] -3 , 4 , 5, 6 -t et rahidro- 2H- t iopi ran- 2 - ace t amida (112 mg) de 1, 1-dióxido ( 2 S ) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [ 5- ( 3 - ( 3 - ( N - t - b u t o x i c a r b o n i l - N -metilamino ) propionilamino ) fenil ) -2-tienil ] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMSO-d6, d) : 1.68-2.11 (4H, m) , 2.32-2.47 (ÍH, m) , 2.61 (3H, t, J=4Hz) , 2.78 (2H, t, J=7Hz) , 2.90- 3.30 (6H, m) , 3.38-3.62 (ÍH, m) , 7.22 (2H, d, J=3Hz) , 7.32-7.50 (4H, m) , 8.04 (ÍH, s) , 8.36-8.58 (2H, m), 10.33 ( ÍH, s) , 10.61 ( ÍH, s) MS (ESI+ ) : 466 (M+H) Ejemplo 193 1,1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi -2 - [ 5- ( 3- ( ( ( 2 S ) - 2 - a m i n o - 3 - ( 3 -piridil) propionil) amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6 -t e t r ahi dr o- 2 H- t iopi r an- 2 - ace t amida (250 mg) de 1 , 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 - [ 5 - { 3 - ( ( 2 S ) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3- ( 3 -piridil) propionilamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR DMSO-d 6 i 1.74-2.07 4H, m , 2.36-2.46 (ÍH, m), 2.96-3.32 (6H, m) , 3.45-3.55 (ÍH, m) , 4.24 (ÍH, br), 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.39-7,48 (4H, m) , 7.52-7.57 (ÍH, m) , 7.83-7.88 (2H, m) , 8.39 (2H, br) , 8.56-8.60 (2H, m), 10.57 ( ÍH, s ) , 10.60 ( ÍH, s ) MS (ESI+ ) : 529.1 (M+H) E j emplo 194 Clorhidrato de 1,1-dióxido de (2S)-N-h i d r o x i - 2 - [ 5 - ( 3 - ( 2 - ( N -metilamino) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6 -t e t r ahidro - 2 H- t i op i r an- 2 - ace t ami da (76 mg) de 1,1- dióxido de ( 2 S ) -N- ( 2 - t e t r ahi dropi r ani 1 ox i ) - 2 - [ 5 - ( 3 - ( 2 - ( N - t - b u t o x i c a r b o n i l a m i n o ) -acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMSO-d6, d) : 1.65-2.08 (4H, m) , 2.31-2.49 (ÍH, m) , 2.63 (21H, t, J=7Hz) , 2.92-3.52 (5H, m) , 3.92-4.00 (2H, m) , 7.23 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.34- 7.45 (3H, m) , 7.49-7.57 (ÍH, m) 7.98 (ÍH, s) , 8.97-9.14 (2H, m) 10.67 (ÍH, s ) , 10.94 ( ÍH, s) MS (ESI+ ) : 454 (M+H) Ejemplo 195 Clorhidrato de 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (3-aminopropionilamino) fenil) - 2 -ti eni l ] - 3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- tiop i ran- 2 -acetamida (78 mg) de 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-t e t r a h i d r o p i r a n i l o x i ) - 2 - [ 5 - ( 3 - ( 3 - ( t -butoxicarbonilamino) -propionilamino) fenil) - 2 -ti eni l ] - 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro- 2H- t iop i ran-2 -ace t ami da NMR (DMSO-ds, d) : 1.68-2.09 (4H, m) , 2.32-2.50 (ÍH, m) , 2.78 (2H, d, J=8Hz) , 2.92-3.62 (7H, m) , 7, 23 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.32-7.57 (4H, ) , 7.92- 8.16 (4H, m) , 10.45 (ÍH, s) , 10.67 (2H, s) MS (ESI+ ) : 454 (M + H) E j emplo 196 Clorhidrato de 1, 1-dióxido de (2S) -N-h i d r o x i - 2 - [ 5 - [ 3 - ( ( ( 2 S ) - 2 - a m i n o - 3 -metoxipropionil) amino) fenil] -2-tienil ] -3, 4, 5, 6 -te t rahidro-2H- t iopiran-2 -acet amida (1.64 g) de 1 , 1-dióxido de ( 2 S ) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) - 2 - [ 5 - [ 3 - ( ( ( 2 S ) -2 - ( t-butoxicarboni lamino ) - 3 -metoxipropionil) amino) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMSO-d6, d) : 1.70-2.10 (4H, m) , 2.34-2.53 (ÍH, m) , 2.94-3.06 (2H, m) , 3.10-3.56 (6H, m) , 3.74-3.86 (2H, m) , 4.17-4.29 (ÍH, m) , 7.22 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.36-7.46 (3H, m) , 7.53- 7.59 (ÍH, m) , 7.95 (ÍH, s) , 8.30-8.44 (2H, m) , 8.84 (ÍH, br s) , 10.63 (ÍH, s ) , 10.85 ( ÍH, br s ) MS (ESI+ ) : 482 (M + H) Ejemplo 197 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (2-hidroxiacetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (58 mg) de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2- tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2-metoxicarboniloxiacetil-amino) fenil) -2-tienil]-3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMSO-dg, d) : 1.70-2.12 (4H, m) , 2.32-2.49 (ÍH, ) , 2.91-3.28 (4H, ) , 3.39-3.55 (ÍH, m) , 4.01 (2H, d, J=7Hz) , 5.71 (ÍH, t, J=7Hz) , 7.22 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.38-7.40 (ÍH, m) , 1.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.60-7.72 (ÍH, m) , 8.08 (ÍH, s) , 8.85 (ÍH, s), 9.79 (ÍH, s) , 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 437 (M-H) Ejemplo 198 1,1-dióxido de N-hidroxi-2- [ 5- (3- ( ( (2S) -2-hidroxipropionil) -amino) fenil) -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (65 mg) de 1,1-dióxido de (2S) -N- (2- tetrahidropiraniloxi) -2-[5-(3-( ( (2S)-2-acetoxipropionil) amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-t iopi ran- 2 -acet ami da NMR (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H, br s) , 1.67-2.12 (4H, m) , 2.30-2.48 (ÍH, m) , 2.90-3.71 (5H, m) , 4.09-4.24 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, br s), 7.38-7.48 (3H, m) , 7.68-7.75 (ÍH, m) , 8.11 (ÍH, s), 9.26 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 451 (M-H) Ejemplo 199 A una solución de 1,1-dióxido de (2S)-N-2- ( tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( 3-aminopropionilamino ) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (180 mg) en cloroformo (5 ml) y piridina (1 ml) se agregó una solución de cloruro de metoxicarbonilo (38.1 mg) a temperatura ambiente. Luego de haber sido agitada a la misma temperatura durante la noche, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y la solución se lavó sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 5%, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. Luego, el residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno al 1% en metanol (5 ml) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 (eluyente: MeOH al 2% en CHC13) para obtener 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5-(3- (3- (metoxicarbonilamino)propionilamino) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (63 mg) como un polvo. NMR (DMSO-d6, d) : 1.22-2.11 (4H, m) , 2.35-2.56 (3H, m) , 2.94-3.33 (6H, m) , 3.42-3.58 (ÍH, m) , 7.20 (ÍH, d, J=3Hz), 7.21-7.38 (ÍH, m) , 7.32-7.38 (2H, m), 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.42-7.50 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s), 8.85 (ÍH, m) MS (ESI-) : 508 (M-H) Ejemplo 200 A una solución de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5- (4- ( t-butiloxicarbonilmetoxi ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (220 mg) en tetrahidrofurano (THF) : H20=2 : 1 (3 ml) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (23.9 mg) a temperatura ambiente. Tras haber sido agitada a la misma temperatura durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de ácido cítrico al 1% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para formar 1,1-dióxido de 2- [5- (4-carboximetoxi fenil) -2 -tetrahidropiraniloxi) -tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (190 mg) como un sólido amorfo. NMR (DMSO-ds, d): 1.35-1.60 (6H, m) , 1.66-1.71 (2H, m) , 1.73-2.05 (2H, m) , 2.34-2.46 (ÍH, m) , 2.90-3.50 (6H, m) , 3.72-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 4.12 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.16 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.32 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.56 (2H, d, J=9Hz) Hz), 11.2 (ÍH, s) MS (ESI-) : 522 (M-H) Ejemplo 201 A la mezcla de reacción de éster pinacol cíclico de ácido 4- (5-oxazolil) -bencenbórico obtenido en la preparación 24-2) se agregó 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) 2- (5-bromo-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (679 mg) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (8.67 mg) y carbonato de sodio acuoso 2M (7.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a 80°C y se extrajo entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 3%. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatogradía sobre gel de sílice (eluida con metanol al 0.5-3% en cloroformo) para formar 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- [4- (5-oxazolil) fenil] -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (795 mg) como un sólido amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.40-1.55 (4H, m) , 1.61-1.75 (2H, m) , 1.91-2.02 ( 2H, m) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.70-2.94 (2H, m) , 3.01-3.17 (4H, m) , 3.29-3.51 (1H, m) , 3.64-3.74 (ÍH, ) , 4.53 (0.5Hz, s), 4.82 (0.5H, s), 7.26-7.34 (2H, m) , 7.39 (ÍH, s), 7.65 (4H, s), 7.94 (ÍH, s), 8.25 (0.5H, s), 8.37 (0.5H, s) MS (ESI-) : 515 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 89. Ejemplo 202 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3-formilfenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (0.9 g) NMR (CDC13, d) : 1.40-1.75 (6H, m) , 1.90-2.02 (2H, m) , 2.05-2.26 (2H, m) , 2,70-2.93 (2H, m) , 3.01- 3.19 (2H, m) , 3.28-3.53 (ÍH, m) , 3.62-3.75 (ÍH, m), 4.53, 4.83 (ÍH, s), 7.26-7.37 (2H, m) , 7.56 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.80-7.85 (2H, m) , 8.09 (ÍH, s), 10.05 (ÍH, s) MS (ESI-) : 476 (M-H) Ejemplo 203 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-etenilfenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (2.1 g) NMR (CDCI3, d) : 1.37-1.75 (6H, m) , 1.86-2.00 (2H, m) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.65-2.91 (2H, m) , 3.00-3.17 (4H, m) , 3.26-3.49 (ÍH, m) , 3.59-3.70 (ÍH, m) , 4.51, 4.81 (ÍH, s), 5.28 (ÍH, d, J=llHz), 5.78 (ÍH, d, J=17.7Hz), 6.66-6.75 (ÍH, m) , 7.41 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz) MS (ESI-) : 474 (M-H) Ejemplo 204 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (2-carboxietenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (1.1 g) NMR (CDC13, d) : 1.41-1.71 (6H, m) , 1.92-2.25 (4H, m) , 2.76-2.88 (2H, m) , 3.05-3.19 (4H, m) , 3.30-3.51 (ÍH, ) , 3.69-3.76 (ÍH, m) , 4.54, 4.84 (ÍH, s) , 6.40 (ÍH, d, J=15Hz) , 7.45-11.74 (7H, m) MS. (ESI-) : 518 (M-H) Ejemplo 205 1, 1-dióxido de (2S) -N- (5-tetrahidropiraniloxi) -2- (5-fenil-2-tienil) -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (93 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.39-1.75 (6H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.04-2.24 (2H, m) , 2.63-2.91 (2H, m) , 3.03-3.18 (4H, m) , 3.27-3.50 (ÍH, m) , 3.59-3.70 (ÍH, m) , 4.53 (0.5H, s), 4.80 (0.5H, s) , 7.24-7.41 (5H, ) , 7.56-7.63 (2H, m) , 7.95 (0.5H, s) , 8.12 (0.5H, s) MS (ESI-) : 448 (M-H) Ejemplo 206 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-( 4- (t-but i lox i carboni lme toxi ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (3.8 g) NMR (DMS0-d6, d) : 1.35-1.60 (15H, m) , 1.65-1.71 (2H, m) , 1.73-2.04 (2H, m) , 2.34-2.45 (ÍH, m) , 2.90-3.50 (6H, ) , 3.72-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 4.73 (2H, s) , 7.01 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.15 (ÍH, 2 d, J=4.0Hz) , 7.33 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.55 (2H, d, J=9.0Hz) Ejemplo 207 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (4- ( etilaminocarbonilmetoxi ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (65 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 201. NMR (DMSO-ds, d) : 1.04 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.37- 1.63 (6H, m) , 1.69-1.81 (2H, m) , 1.83-2.04 (2H, m) , 2.35-2.47 (ÍH, ) , 2.67-3.51 (5H, ) , 3.74-3.90 (ÍH, m) , 3.95, 4.75 (ÍH, s), 4.49 (2H, s) , 7.00 (2H, d, J=9.0Hz), 7.15- 7.20 (ÍH, m) , 7.33-7.36 (ÍH, m) , 7.58 (2H, d, J=9.0Hz) , 8.13 (ÍH, br) Ejemplo 208 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (propi lamino car bon i lamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (140 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.88 (3 H, t, J=lHz) , 1.26- 2.09 (12H, m) , 2.43-2.46 (ÍH, m) , 2.76-3.56 (6H, m) , 3.72-3.92 (ÍH, m) , 4.44, 4.75 (ÍH, s) , 6.11-6.24 (ÍH, m) , 7.09-7.42 (6H, m) , 7.85 (ÍH, s) (ÍH, s) MS (ESI-) : 548 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 129. Ejemplo 209 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (isopropilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.10 (6H, m) , 1.30-2.10 (10H, m) , 2.34-2.47 (ÍH, m) , 2.83-3.30 (5H, m) , 3.40-3.53 (1H, m) , 3.18-3.90 (2H, m) , 4.36, 4.44 (ÍH, s), 6.04 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.09-7.40 (6H, m) , 7.85 (ÍH, s), 8.44 (ÍH, s) MS (ESI-) : 548 (M-H) Ejemplo 210 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5-(3- (2-cloroetilaminocarbon?lamino) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (335 mg) NMR (CDC13, d) : 1.46 (2H, br) , 1.62-1.67 (4H, m) , 1.84-1.96 (2H, m) , 2.74-2.88 (2H, m) , 2.96-3.06 (1H, m) , 3.08-3.14 (2H, m) , 3.31- 3.41 (2H, m) , 3.49-3.54 (ÍH, m) , 3.55-3.60 (2H, m) , 3.66 (2H, t, J=6.0Hz), 3.70-3.80 (ÍH, m) , 4.48 (1/2H, br) , 4.84 (172H, br) , 7.17-7.24 (4H, ) , 7.30-7.50 (5H, m) MS (ESI-) : 568.4 (M-H) Ejemplo 211 A una solución de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3 -amino fenil) -2 -tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (7.00 g) , ácido etoxiacético (2.04 g) y 1-hidroxibenzotriazol (2.65 g) en N, N-dimetilformamida (80 ml) se agregó clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCD HCl) (3.75 g) a temperatura ambiente. Tras haber sido agitada a la misma temperatura durante la noche, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y la solución se lavó sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 5%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna Si02 (eluyente MeOH al 1% en CHC13) para obtener 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2-etoxiacetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (7.00 g) . NMR (DMSO-d6, d): 1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.33-1.62 (6H, m) , 1.70-2.12 (4H, m) , 2.35-2.50 (ÍH, m) , 2.88-3.22 (5H, m) , 3.38-3.52 (2H, m) , 3.58 (2H, q, J=7Hz), 3.75-3.92 (ÍH, m) , 4.44, 4.75 (ÍH, s), 7.18-7.25 (ÍH, m) , 7.34- 7.45 (3H, m) , 7.55-7.64 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s), 9.81 (ÍH, s) , 11.24 (ÍH, s) MS (ESI-) : 549 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que la del Ejemplo 211. Ejemplo 212 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (metilaminocarboniloxi) acetilamino) fenil) -2- tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (144 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.36-2.10 (10H, m) , 2.36-2.51 (ÍH, m) , 2.60 (3H, d, J=6Hz) , 2.87-3.30 (5H, m) , 3.40-3.54 (ÍH, m) , 3.72-3.90 (ÍH, m) , 4.43, 4.76 (ÍH, m) , 4.57 (2H, s) , 7.18-7.30 (2H, m) , 7.35-7.52 (4H, m) , 7.99 (ÍH, s) , 10.14 (ÍH, s) , 11.25 (ÍH, s) MS (ESI-) : 578 (M-H) Ejemplo 213 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- ( (2S) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) -3-metoxipropionil-amino) fenil] -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (2.90 g) NMR (CDC13, d) : 1.37-1.51 (11H, m) , 1.59-2.01 (6H, m) , 2.04-2.25 (2H, m) , 1.64-2.91 (2H, m) , 3.00-3.17 (4H, ) , 3.26-3.50 (4H, m) , 3.53-3.72 (2H, m) , 3.80-3.94 (ÍH, m) , 4.34- 4.45 (ÍH, m) , 4.53 (0.5H, s) , 4.82 (0.5H, s), 5.45-5.59 (ÍH, m) , 7.20-7.36 (5H, m) , 7.43-7.51 (1H, m) , 7.75-7.83 (ÍH, m) , 8.18 (0.5H, s) , 8.31 (0.5H, s) , 8.49 (ÍH, br s) MS (ESI+) : 683 (M+H+NH3) Ejemplo 214 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (4 -metoxi fenil) acetilamino) fenil) -2- tienil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (CDC13, d) : 1.36-1.76 (8H, m) , 1.86-1.98 (2H, m) , 2.04-2.22 (2H, m) , 2.69-2.92 (2H, ) , 3.02-3.17 (2H, m) , 3.26-3.51 (ÍH, ) , 3.62-3.73 (ÍH, m)-, 3.68 (2H, s) , 3.82 (3H, s), 4.52, 4.72 (ÍH, s) , 6.87-6.95 (2H, m) , 7.13-7.32 (6H, m) , 7.45-7.56 (3H, m) , 8.56, 8.59 (ÍH, s) MS (ESI-) : 611 (M-H) Ejemplo 215 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 3- ( 2- ( te r-bu toxi carboni lamino) acetil) amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (246 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.26-1.63 (6H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.68-2.06 (4H, m) , 2.35-2.48 (ÍH, m) , 2.88-3.30 (5H, m) , 3.36-3.53 (ÍH, m) , 3.74 (2H, d, J=7Hz), 3.72-3.92 (ÍH, m) , 4.43, 4.75 (ÍH, s), 7.03-7.12 (ÍH, m) , 7.18-7.24 (ÍH, m) , 7.40-7.53 (4H, m) , 7.98 (ÍH, s), 10.05 (ÍH, s), 11.25 (ÍH, s) MS (ESI-) : 620 (M-H) Ejemplo 216 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3 -propoxiacetilamino) fenil) -2 -tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (3.68 g) NMR (CDC13, d) : 1.01 (3H, t, J=7Hz) , 1.36-1.78 (10H, m) , 1.88-1.99 (2H, m) , 2.03-2.25 (2H, m) , 2.65-2.93 (2H, m) , 2.98-3.18 (2H, m) , 3.28-3.52 (ÍH, m) , 3.58 (2H, t, J=7Hz) , 3.62-3.74 (ÍH, m) , 4.07 (2H, s) , 4.52, 4.82 (ÍH, s) , 7.23-7.38 (4H, m) , 7.52-7.59 (ÍH, m) , 7.80 (ÍH, s), 8.19, 8.32 (ÍH, s), 8.56 (ÍH, s) MS (ESI-) : 563 (M-H) Ejemplo 217 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- { 3- (n-2 -but i lox i acet i lamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2-H-tiopiran-2-acetamida (140 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.95 (2H, br) , 2.08-2.23 (2H, m) , 2.64-2.88 (2H, m) 3.06 (2H, s) , 3.16 (2H, br) , 3.39-3.50 (2H, m) 3.62 (2H, t, J=7.5Hz) , 4.06 (2H, s), 4.54 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br), 7.21-7.30 (2H, ) , 7.34- 7.36 (2H, m) , 7.52-7.56 (ÍH, m) , 7.80 (ÍH, s) , 7.94 (1/2H, s), 8.12 (1/2H, s) , 8.34 (ÍH, s) MS (ESI-) : 577.3 (M-H) Ejemplo 218 1, 1 -dióxido de (2S) -N- (2- tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 3- ( 3-me tox i rop i oni lamino ) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (4.34 g) NMR (CDC13, d) : 1.46 (2H, br) , 1.57-1.70 (2H, m) , 1.95 (2H, t, J=6.0Hz) , 2.07-2.20 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J=6.0Hz) , 2.70-2.89 (2H, m) , 3.06 (2H, s) , 3.10-3.16 (2H, m) , 3.26- 3.44 (ÍH, m) , 3.47 (3H, s) , 3.62-3.10 (2H, m) , 3.75 (2H, t, J=6.0Hz), 4.52 (1/2H, br) , 4.82 (1/2H, br) , 7.20-7.25 (2H, m) , 7.28- 7.31 (2H, m) , 7.46-7.51 (ÍH, m) , 7.70-7.73 (ÍH, m) , 8.18 (1/2H, s), 8.31 (1/2H, s), 8.31 (ÍH, s) MS (ESI-) : 549.4 (M-H) Ejemplo 219 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (metoxiacetilamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (3.24 g) NMR (CDCI3, d) : 1.46 (4H, br) , 1.55-1.58 (2H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.07-2.20 (2H, m) , 2.66- 2.88 (2H, m) , 3.05 (2H, s) , 3.09-3.14 (2H, m) , 3.27-3.48 (ÍH, m) , 3.53 (3H, s) , 3.60- 3.72 (ÍH, m) , 4.04 (2H, s) , 4.52 (1/2H, br) , 4.81 (1/2H, br), 7.23-7.30 (2H, m) , 7.43- 7.46 (2H, m) , 7.55-7.59 (ÍH, m) , 7.80 (ÍH, s) , 8.04 (1/2H, s), 8.20 (1/2H, s) , 8.30 (ÍH, s) MS (ESI-) : 535.3 (M-H) Ejemplo 220 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (3- ( 9- f luorenilmetoxicarbonilamino ) propionilamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (2.70 g) NMR (CDCI3, d) : 1.31-1.81 (5H, m) , 1.84-2.28 (4H, ) , 2.58-2.76 (2H, m) , 2.92-3.22 (4H, m) , 3.30-3.84 (4H, m) , 4.02-4.22 (2H, m) , 4.37-4.49 (1H, m) , 4.62, 4.94 (ÍH, s) , 6.89- 7.90 (13H, m) , 7.99-8.14 (2H, m) , 8.66, 10.00, 10.46 (ÍH, s) MS (ESI-) : 756 (M-H) Ejemplo 221 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3-fenoxiacetilamino) fenil) -2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro- 2H-tiopiran-2-acetamida (4.90 g) NMR (CDC13, d) : 1.37-1.76 (8H, m) , 1.88-1.99 (2H, m), 2.05-2.26 (2H, m) , 2.67-2.92 (2H, m) , 2.98- 3.18 (2H, m) , 3.28-3.51 (ÍH, m) , 3.6.2-3.75 (ÍH, m), 4.62 (2H, s) , 4.52, 4.82 (ÍH, s) , 6.96-7.11 (3H, m) , 7.23-7.30 (2H, m) , 7.32-7.40 (4H, m) , 7.58-7.62 (ÍH, m) , 7.79 (ÍH, s) , 8.24, 8.35 (ÍH, s), 8.36 (ÍH, s) MS (ESI-) : 597 (M-H) Ejemplo 222 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (3-metoxif enoxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (140 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.34-1.77 (8H, m) , 1.86-1.99 (2H, m) , 2.05-2.24 (2H, m) , 2.66-2.90 (2H, m) , 3.03-3.17 (2H, m) , 3.28-3.52 (ÍH, m) , 3.62-3.74 (ÍH, m) , 3.82 (3H, s) , 4.52, 4.82 (ÍH, s), 4.61 (2H, s), 6.52-6.65 (3H, m) , 7.22-7.30 (3H, m) , 7.33-7.42, (2H, m) , 7.55- 7.62 (ÍH, ) , 7.72-7.82 (ÍH, m) , 8.26-8.42 (2H, m) MS (ESI-) : 627 (M-H) Ejemplo 223 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (3-fenoxipropionil amino) fenil)-2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (135 mg) NMR (CDCI3, 6): 1.32-1.78 (8H, m) , 1.86-1.96 (2H, m) , 2.06-2.25 (2H, m) , 2.71-2.92 (2H, m) , 2.86 (2H, t, J=7Hz), 3.01-3.20 (2H, m) , 3.28-3.52 (ÍH, m) , 3.63-3.77 (ÍH, m) , 4.35 (2H, t, J=7Hz), 4.54, 4.84 (ÍH, s), 6.78- 7.03 (4H, m) , 7.12-7.36 (5H, m) , 7.47-7.65 (2H, m) , 8.13 (ÍH, s), 8.73 (ÍH, s) MS (ESI-) : 644 (M-H) Ejemplo 224 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- (2- (4-fluorofenoxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (158 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.35-2.01 (10H, m) , 2.05-2.23 (2H, m) , 2.66-2.94 (2H, m) , 3.01-3.19 (2H, m) , 3.29-3.53 (ÍH, ) , 3.62-3.26 (ÍH, m) , 4.53, 4.82 (ÍH, s), 4.58 (2H, s), 6.92-7.10 (5H, m) , 7.24-7.39 (3H, ) , 7.56-7.62 (ÍH, m) , 7.73-7.77 (ÍH, m) , 8.34 (ÍH, s), 8.39, 8.49 (ÍH, s) MS (ESI-) : 615 (M-H) Ejemplo 225 1,1-dióxido de ( (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-[5- (3- (2- (4 -me tox i fenoxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.36-1.78 (8H, m) , 1.87-2.01 (2H, m) , 2.06-2.26 (2H, m) , 2.65-2.94 (2H, m) , 3.02-3.23 (2H, m) , 3.27-3.56 (ÍH, m) , 3.62-3.36 (ÍH, m) , 3.80 (3H, s) , 4.52, 4.83 (ÍH, s), 4.57 (2H, s), 6.84-7.03 (4H, m) , 7.24-7.43 (4H, m) , 7.54-7.67 (ÍH, m) , 7.80 (ÍH, s) , 8.28-8.49 (2H, m) MS (ESI-) : 627 (M-H) Ejemplo 226 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metilamino) propionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.38-1.75 (8H, ) , 1.48 (9H, s) , 1.88-2.01 (2H, m) , 2.06-2.24 (2H, m) 2.62- 2.88 (4H, m) , 2.91 (3H, s) , 3.02-3.17 (2H, m) , 3.27-3.50 (ÍH, m) , 3.58-3.75 (3H, m) , 4.53, 4.32 (ÍH, s), 7.18-7.31 (6H, m) , 7.52- 7.59 (ÍH, m) , 7.70-7.83 (ÍH, m) MS (ESI-) : 648 (M-H) Ejemplo 227 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- ( ( 2 S ) -2- (ter-butoxicarbonil amino) -3- (3-piridil) propionilamino) fenil}-2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (1.54 g) NMR (DMSO-d6, d) : 1.22-1.21 (2H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.63-1.68 (4H, m) , 1.98 (2H, br) , 2.07-2.25 (2H, m) , 2.74-2.98 (2H, m) , 3.04-3.20 (6H, m) , 3.41- 3.48 (ÍH, m), 3.66-3.76 (ÍH, m) , 4.45 (1/2H, br), 4.54-4.63 (ÍH, br) , 4.86 (1/2H, br) , 5.31- 5.45 (1H, m), 6.82-7.00 (2H, m) , 7.04-7.20 (3H, ), 7.22-7.27 (2H, m) , 7.52-7.65 (2H, m) , 8.43- 8.59 (3H, m) MS (ESI+) : 713.1 (M+H) Ejemplo 228 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi-2- (5- [3- [2- (2-propen-l -iloxi) acetil] aminofenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (14.6 g) NMR (CDC13, d) : 1.37-1.76 (6H, m) , 1.88-2.01 (2H, m) , 2.04-2.26 (2H, m) , 2.64-2.92 (2H, m) , 3.00-3.17 (4H, m) , 3.27-3.51 (ÍH, m) , 3.61-3.72 (ÍH, m) , 4.08 (2H, s) , 4.16 (2H, d, J=6Hz) , 4.52 (0.5H, s) , 4.81 (0.5H, s) , 5.33 (ÍH, d, J=9Hz), 5.37 (ÍH, d, J=16.5Hz), 5.90-6.04 (ÍH, m) , 7.23-7.39 (5H, m) , 7.53- 7.60 (ÍH, ) , 7.80 (ÍH, s) , 8.16 (0.5H, s) , 8.22 (0.5H, s), 8.35 (ÍH, s) MS (ESI-) : 561 (M-H) Ejemplo 229 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (etoxicarbonilamino) acetilamino) fenil] -2-ti enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (4 g) NMR (CDC13, d) : 1.28 (3H, t, J=7.5Hz) , 1.41 (2H, br), 1.92 (2H, br) , 2.04-2.17 (2H, m) , 2.55 (4H, br) , 2.73-2.91 (2H, m) , 3.02-3.13 (4H, m) , 3.28-3.49 (ÍH, m) , 3.64-3.74 (ÍH, m) , 4.03-4.05 (2H, m) , 4.20 (2H, q, J=7.5Hz) , 4.52 (1 / 2H, br), 4.83 (1 / 2H, br) , 7.11- 7.21 (3H, m) , 7.37-7.43 (ÍH, m) , 7.48-7.56 (2H, m) , 7.74-7.80 (ÍH, m) , 8.46 (ÍH, br) MS (ESI-) : 628.2 (M-H+Cl) Ejemplo 230 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (N- ter-butoxicarboni 1-N-met ilamino ) acetilamino) fenil ) -2-ti enil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-t iopi ran-2 -acet amida (119 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.35-2.74 (8H, m) , 1.51 (9H, s), 1.88-2.00 (2H, m) , 2.05-2.55 (2H, m) , 2.18- 2.92 (2H, m) , 3.03 (3H, s) , 3.05-3.16 (2H, m) , 3.28-3.50 (ÍH, m) , 3.62-3.76 (ÍH, m) , 3.99 (2H, s), 4.53, 4.83 (ÍH, s) , 7.22-7.34 (4H, m) , 7.43 (ÍH, br s) , 7.67-7.85 (ÍH, m) , 8.42, 8.50 (ÍH, s) MS (ESI-) : 634 (M-H) Ejemplo 231 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- (3- (tert-butoxicarbonilamino) propionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (CDC13, d) : 1.35-1.72 (8H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.88-2.01 (2H, m) , 2.05-2, 23 (2H, m) , 2.57- 2.67 (2H, m) , 2.75-2 .89 (2H, m) , 3.00-3.17 (4H, m) , 3.28-3.56 (3H, m) , 3.65-3.76 (ÍH, m) , 4.54, 4.84 (ÍH, s), 5.28 (ÍH, br s), 7.13-7.28 (4H, m) , 7.48-7,66 (2H, m) , 8.14 (ÍH, br s) , 8.75, 8.78 (ÍH, s) MS (ESI-) : 634 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 130. Ejemplo 232 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (propionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.09 (3H, t, J=7Hz) , 1.32-2.07 (10H, m) , 2.36 (2H, q, J=7Hz) , 2.37-2.47 (ÍH, m) , 11.88-3.22 (5H, m) , 3.35-3.54- ( ÍH, m) , 3.74-3.92 (ÍH, m) , 4.44, 4.75 (ÍH, s), 7.17-7.25 (ÍH, m) , 7.30-7.42 (3H, m) , 7.43- 7.52 (ÍH, ) , 8.00 (ÍH, s) , 9,98 (ÍH, s) , 11.36 (ÍH, s) MS (ESI-) : 519 (M-H) Ejemplo 233 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (butirilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (166 mg) NMR (CDC13, d) : 1.01 (3H, t, J=7Hz) , 1.35-1.84 (10H, m) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.37 (2H, t, J=7Hz) , 2.66-2.92 (2H, m) , 2.97-3.17 (2H, m) , 3.27-3.52 (ÍH, m) , 3.60-3.77 (ÍH, m) , 4.54, 4.74 (ÍH, s) , 7.08-7.32 (5H, m) , 7.48- 7.66 (2H, ) , 8.64 (ÍH, br) MS (ESI-) : 533 (M-H) Ejemplo 234 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- ( 2-me toxietoxicarbonil amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6 tetrahidro-2-H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.37-1.78 (8H, m) , 1.89-2.00 (2H, m) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.67-2.94 (2H, m) , 3.02-3.18 (3H, m) , 3.26-3.52 (ÍH, m) , 3.58-3.69 (2H, m) , 3.66 (3H, s) , 4.25-4.32 (2H, m) , 4.52, 4.83 (ÍH, s) , 6.90-7.00 (ÍH, m) , 7.20-7.32 (5H, m),-7.63 (ÍH, s), 8.34, 8.46 (ÍH, s) MS (ESI-) : 565 (M-H) Ejemplo 235 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (9-f luorenilmetoxi carboni lamino) acetilamino) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (486 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.34-1.62 (6H, m) , 1.71-2.08 (4H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m) , 2.88-3.34 (5H, m) , 3.39-3.52 (2H, m) , 3.74-3.92 (3H, m) , 4.19-4.37 (3H, m) , 4.42, 4.77 (ÍH, s), 7.18- 7.27 (2H, m) , 7.32-7.52 (7H, m) , 7.62-7.70 (ÍH, m) , 7.75 (2H, d, J=7Hz), 7.92 (2H, d, J=7Hm) , 8.02 (ÍH, s) Ejemplo 236 1, 1-dióxido de (2S) -?- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (acetoxiacetilamino) fenil) -2 -tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (260 mg) ?MR (CDC13, d) : 1.35-1.77 (8H, m) , 1.86-2.00 (2H, m) , 2.03-2.24 (2H, ) , 2.71-2.92 (2H, m) , 3.00-3.20 (2H, m) , 3.38-3.54 (ÍH, m) , 3.65-3.78 (ÍH, m) , 4.52, 4.72 (ÍH, s), 4.72 (2H, s), 7.14-7.35 (4H, m) , 7.52, 7.59 (ÍH, s) , 7.56-7.67 (ÍH, m) , 8.06-8.15 (ÍH, m) , 8.59-6.70 (ÍH, m) MS (ESI-) : 563 (M-H) Ejemplo 237 1, 1-dióxido de (2S) -?- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- ( (2S) -2-acetoxipropionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (313 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.38-1.78 (8H, m) , 1.49, 1.57 (3H, d, J= 8Hz) , 1.88-2.00 (2H, m) , 2.07- 2.22 (2H, m) , 2.72-2.92 (2H, m) , 3.03-3.19 (2H, m) , 3,29-3.56 (ÍH, m) , 3.64-3.78 (ÍH, m) , 4.53, 4.82 (ÍH, s) , 5.06, 5.34 (ÍH, q, J=8Hz) , 7.18-7.36 (4H, m) , 7.53-7.68 (2H, m) , 8.10 (ÍH, br s) , 8.55, 8.59 (2H, s) MS (ESI-) : 577 (M-H) Ejemplo 238 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (cloroacetilamino) fenil] -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (201 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.40-1.54 (4H, m) , 1.60-1.73 (2H, m) , 1.88-2.00 (2H, m) , 2.06-2.25 (2H, m) , 2.67-2.91 (2H, m) , 3.02-3.18 (4H, m) , 3.29-3.51 (ÍH, m) , 3.62-3.75 (ÍH, m) , 4.21 (2H, s) , 4.53 (0.5H, s) , 4.92 (0.5H, s), 7.23-7.29 (2H, m) , 7.32-7.41 (2H, m) , 7.51- 7.59 (ÍH, m) , 7.70-7.76 (ÍH, m) , 8.22 (0.5H, s), 8.28-8.36 (1.5H, s) MS (ESI-) : 539 (M-H) Ejemplo 239 1,1-dióxido de (2S ) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (9- ( f luorenilmetoxicarbonilamino) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (478 mg) se disolvió en una solución de piperidina al 20% en N, N-dimetilformamida (8 ml) a temperatura ambiente. Luego de haber sido agitada a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 (eluyente: MeOH al 1.5% en CHC13) para formar 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2-aminoaceti lamino) fenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (335 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.37-1.65 (6H, m) , 1.70-2.08 (4H, m) , 2.34-2.50 (ÍH, m) , 2.87-3.52 (8H, m) , 3.72-3.90 ( ÍH, m) , 4.44, 4.75 (ÍH, s), 7.18-7.25 (ÍH, m) , 7.32-7.44 (3H, m) , 7.52- 7.60 (ÍH, ) , 8.02 (ÍH, s) MS (ESI+) : 522 (M+H) Ejemplo 240 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (3-aminopropionilamino) fenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (1.56 g) de una manera similar a la del Ejemplo 239. NMR (DMSO-d6, d): 1.32-2.09 (10H, m) , 1.32-2.48 (3H, m) , 2.72-3.56 (8H, m) , 3.72-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 7.17-7.24 (ÍH, m) , 7.28-7.51 (3H, m) , 7.43-7.54 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s) , 12.4 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 534 (M-H) Ejemplo 241 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (metoxicarbonilamino ) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (88 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 130. NMR (CDC13, d) : 1.36-1.72 (5H, m) , 1.87-1.99 (2H, m) , 2.07-2.27 (2H, m) , 2.79-2.92 (2H, m) , 3.00-3.23 (2H, ) , 3.28-3.52 (ÍH, m) , 3.68-3.76 (ÍH, m) , 3.75 (3H, s), 3.96-4.12 (2H, m) , 4.53, 4.94 (ÍH, s), 5.76-5.68 (ÍH, m) , 7.05-7.22 (5H, m) , 7.36-7.55 (2H, m) , 8.40 (ÍH, s) MS (ESI-) : 578 (M-H) Ejemplo 242 A una solución de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 3-formil fenil ) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) en tetrahidrofurano (1.5 ml) se agregó por goteo borhidruro de sodio (8.71 mg) en agua (0.7 ml ) a temperatura ambiente. Luego de haber sido agitada durante 30 minutos, la reacción se detuvo agregando una solución acuosa de ácido cítrico al 1%. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la solución se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 0.5, 3% en cloroformo) para formar 1,1-dióxido de ( 2 S ) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3-hidroximetilfenil) -2 -tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (96 mg) como un sólido amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.38-1.72 (6H, m) , 1.81-2.00 (2H, m) 2.03-2.25 (2H, m) , 2.67-3.17 (6H, m) , 3.29-3.51 (ÍH, m) , 3.61-3.72 (ÍH, m) , 4.52, 4.81 (ÍH, s) , 4.72 (2H, d, J=6.0Hz), 7.25-7.41 (4H, m) , 7.52 (ÍH, d, J=8.5Hz) , 7.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 478 (M-H) Ejemplo 243 Una solución de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-etenil fenil) -2 -ti enil] - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) , tetraóxido de osmio microencapsulado (5.34 mg) y N-óxido de N-metilmorf ina (98.5 mg) en una mezcla de H20-acetona-acetonitrilo (1:1:1) (3.0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego de que la reacción se completara, el catalizador se separó por filtración. Tras lavar con metanol, los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 0.5-3% en cloroformo) para formar 1,1-dióxido (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (cis-1, 2-dihidroxietil) fenil)-2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida como un sólido amorfo (200 mg) . NMR (CDC13, d) : 1.38-1.75 (6H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.07-2.23 (2H, m) , 2.00-2.89 (2H, m) , 3.09-3.17 (4H, m) , 3,25-3.50 (ÍH, m) , 3.59-3.71 (1H, m) , 3.73-3.82 (ÍH, m) , 4.52, 4.80 (1H, 3) , 4.80-4.88 (ÍH, m) , 7.34-7.40 (3H, m) , 7.54-1.59 (3H, m) MS (ESI-) : 508 (M-H) Ejemplo 244 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- ( f enoxicarboniloximetil ) fenil )-2-tienil]-3,4,5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2 -acetamida (620 mg) de 1,1-dióxido de (2S ) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) - 2- [5- (3-hidroximetilfenil) -2-tienil] -3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (500 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 130. NMR (CDCI3, d) : 1.38-1.75 (6H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 2.06-2.23 (2H, m) , 2.65-2.90 (2H, m) , 3.04-3.17 (4H, ) , 3.30-3,50 (ÍH, m) , 3.62-3.70 (1H, m) , 4.53, 4.81 (ÍH, s), 5.28 (2H, s) , 7.19 (22H, d, J=8-5Hz) , 7.25-1.31 (4H, m) , 7.37-7.42 (4H, m) , 7.59-7.61 (ÍH, m) , 7.66 (ÍH, s) MS (ESI-) : 598 (M-H) Ejemplo 245 A una solución de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- ( fenoxicarboniloximetil ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) en N, N-dimetilformamida (3 ml) se agregó metilamina acuosa al 40% (0.17 ml) . Luego de haber sido agitada durante 3Horas a la misma temperatura, la mezcla se concentró al vacio. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 1%, una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CHC13) para formar 1,1-dióxido de (2S)-N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- (metilaminocarboniloxi-metil) fenil) -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) como un sólido amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.37-1.75 (6H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.05-2.23 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=5.0Hz), 2.89-3.17 (6H, m) , 3.29-3.50 (ÍH, m) , 3.61-3.71 (ÍH, m) , 4.53-4.81 (ÍH, s), 5.11 (2H, s), 7.25-7.31 (2H, m) , 7.36 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.51-7.59 (3H, m) MS (ESI-) : 535 (M-H) Ejemplo 246 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (2- (meti lamínocarbonil ) etenil) fenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (270 mg) de 1,1-dióxido (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (4- (2-carboxietenil ) fenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (300 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 32. NMR (CDC13, d) : 1.38-1.73 (6H, m) , 1.88-2.02 (2H, m) , 2.09-2.25 (2H, m) , 2.78-2.99 (2H, m) , 2.96 (3H, d, J=5Hz), 3.05-3.19 (4H, m) , 3.29-3.51 (ÍH, m) , 3.65-3.75 (ÍH, m) , 4.54, 4.84 (ÍH, s), 6.40 (ÍH, d, J=15Hz), 7.20- 7.59 (7H, m) , 8.78 (ÍH, d, J=5Hz) Ejemplo 247 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (2- (etilaminocarbonil ) etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (280 mg) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 32. NMR (DMSO-d6, d): 1.23 (3H, t, J=7.2Hz), 1.38- 1.73 (6H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 2.07-2.23 (2H, m) , 2.78-2.88 (2H, m) , 3.02-3.20 (4H, m) , 3.38-3.48 (3H, m) , 3.67-3.76 (ÍH, m) , 4.54, 4.84 (ÍH, s), 6.41 (ÍH, d, J=15Hz) , 7.21-7.59 (7H, m) , 8.78 (ÍH, br) Ejemplo 248 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi ) -2- (5- (4- (metilaminocarbonilmetoxi ) fenil) -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (720 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 247 NMR (DMSO-ds, d): 1.37-1.62 (6H, m) , 1.67-1.81 (2H, ) , 1.82-2.05 (2H, m) , 2.33-2.45 (ÍH, m) , 2.66 (3H, d, J=4.5Hz), 2.90-3.50 (6H, m) , 3.73-3.91 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 4.50 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7.16 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.32 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.59 (2H, d, J=9.0Hz), 8.07 (ÍH, br) , 11.23 (ÍH, s) Ejemplo 249 Una mezcla de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- [3- (cloroacetilamino) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (98 mg) , yoduro de n-tetrabutilamonio (5 mg) y 2-aminoetanol (27.7 mg) en N, N-dimetilformamida (1.5 ml) se agitó durante 14Horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se extrajo entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para formar 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- [3- [ (2-hidroxietilamino) acetilamino) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) como un sólido amorfo. NMR (CDC13, d) : 1.38-1.77 (6H, m) , 1.89-2.00 (2H, m) , 2.05-2.24 (2H, m) , 2.68-2.91 (4H, m) , 3.00-3.18 (4H, m) , 3.29-3.52 (3H, m) , 3.62-3.80 (3H, m) , 4.53 (0.5H, s) , 4.62 (0.5H, s), 7.22-7.32 (4H, m) , 7.59-7.67 (ÍH, m) , 7.69-7.75 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s) , 9.48 (ÍH, s) MS (ESI-) : 564 (M-H) Ejemplo 250 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5- [3- [ (4-morfolino) acetilamino) fenil] -2 -tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (96 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 249. NMR (CDCI3, d) : 1.40-1.56 (4H, m) , 1.61-1.73 (2H, m) , 1.89-2.01 (2H, m) , 2.06-2.32 (2H, ) , 2.61-2.87 (6H, m) , 3.05-3,19 (4H, m) , 3.31-3.51 (ÍH, m) , 3.62-3.74 (ÍH, m) , 3.77- 3.65 (4H, m) , 4.53 (0.5H, s) , 4.81 (0.5H, s), 7.25-7.31 (2H, m) , 7.33-7.38 (2H, ) , 7.52-7.61 (ÍH, ) , 7.74-7.80 (ÍH, m) , 8.00- 8.41-3 (ÍH, m) , 9.10 (ÍH, s) MS (ESI-) : 590 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 54. Ejemplo 251 1, 1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4-aminocarb onil fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (40 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.74-2.04 (4H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2,96-3.27 (4H, m) , 3.4-3.54 (ÍH, m) , 7.25 (ÍH, d, J =4.0Hz) , 7.48 (ÍH, br) , 7.59 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.74 (2H, d, J=7.5Hz) , 7,92 (2H, d, J=7.5Hz) , 8.02 (ÍH, br), 8.85 (1H, br) MS (ESI-) : 407.1 (M-H) Ejemplo 252 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2 - [ 5- ( 4 -benci lamino carbonil) fenil) -2- tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (20 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.74-2.08 (4H, m) , 2.37-2.45 (ÍH, m) 1.95-3.26 (4H, ) , 3.43-3.52 (ÍH, m) , 4.49 (2H, d, J=6.0Hz) , 7.24 (2H, m) , 7.31-7.34 (4H, m) , 7.61 (ÍH, d, J=3.0Hz), 7.75 (2H, d, J=7.5Hz) , 7.95 (2H, d, J=7.5Hz) , 8.84 (ÍH, s) , 9.10 (ÍH, t, J=6.0Hz) MS (ESI+) : 523.1 (M+H+Na) Ejemplo 253 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2 - [ 5- ( 3- (etoxicarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (115 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73-2.05 (4H, m) , 2.37-2.45 (ÍH, m) , 2.96-3.25 (4H, m) , 3.42-3.53 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.28-7.34 (3H, m) , 7.48 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.82 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, br) , 9.85 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, br) MS (ESI-) : 451.2 (M-H) Ejemplo 254 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (bencilaminocarbonil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.73-2.05 (4H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m) , 20 2.95-3.25 (4H, m) , 3.41-3.52 (ÍH, m) , 4.31 (2H, d, J=7.0Hz) , 6.68 (ÍH, t, J=7.0Hz), 7.18-7.38 (10H, m) , 7.86 (ÍH, s), 8,72 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 512.3 (M-H) Ejemplo 255 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (n-propiloxicarbonilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.95 (3H, t, J=7.0Hz), 1.66 (2H, qt, J=7.0, 7.0Hz) , 1.72-2.05 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.94-3.29 (4H, m) , 3.40- 3.53 (ÍH, m) , 4.05 (2H, t, J=7.0Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.29-7.34 (3H, m) , 7.38 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.83 (ÍH, s), 8.83 (ÍH, s) , 9.73 (ÍH, s) , 10.59 (ÍH, s) MS (ESI-) : 465.3 (M-H) Ejemplo 256 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [5- ( 3- (isopropoxicarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (90 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.26 (6H, d, J=6.0Hz), 1.74- 2.04 (4H, m) , 2.35-2.55 (ÍH, m) , 2.94-3.25 (4H, m) , 3.40-3.51 (ÍH, m) , 4.40 (ÍH, qq, J=6.0, 6.0Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.29- 7.33 (3H, m) , 7.36 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.85 (ÍH, s) , 8.83 (ÍH, s) , 9.67 (ÍH, s) , 10.59 (1H, s) MS (ESI-) : 465.3 (M-H) Ejemplo 257 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- { 3- (2-cloroetoxicarbonilamino) -fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.75-2.05 (4H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m), 2 .94-3.29 (4H, m) , 3.42-3.52 (ÍH, m) , 3.88 (2H, d, J=6.0Hz), 4.35 (2H, d, J=6.0Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.32-7.36 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.84 (ÍH, s) , 8.83 (ÍH, s) , 9.94 (ÍH, s), 10.08 (ÍH, s) MS (ESI-) : 485.2 (M-H) Ejemplo 258 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi -2 - [ 5- ( 3-valeril aminofenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (102 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.91 (3H, t, J=8Hz) , 1.24-1.41 (2H, m) , 1.52-1.66 (21H, m) , 1.69-2.08 (4H, m) , 2.33 (2H, t, J=8Hz) , 2.32-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.26 (4H, m) , 3.37-3.54 (ÍH, m) , 7.20 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.34 (2H, d, J=3Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.42-7.5.2 (ÍH, m) , 7.99 (ÍH, s) , 10.00 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 463 (M-H) Ejemplo 259 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-(etiltiocarbonilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2H-tiopiran-2-acetamida (92 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.26 (3H, t, J=8Hz) , 1.72-2.08 (4H, m) , 2.36-2.49 (2H, m) , 2.89 (2H, q, J=8Hz) , 2.94-3.30 (4H, m) , 3.39-3.55 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.32-7.44 (4H, m) , 7.90 (ÍH, s), 8.85 (ÍH, s) , 10.39 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI+) : 469 (M+H) Ejemplo 260 1,1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi -2 - [ 5- ( 3- (metiltiocarbonilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (130 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.68-2.08 (4H, m) , 2.33 (3H, s), 2.35-2.46 (ÍH, ) , 2.92-3.38 (4H, m) , 3.39-3.53 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.29-7.46 (4H, m) , 7.90 (ÍH, s) MS (ESI-) : 453 (M-H) Ejemplo 261 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi -2 - [ 5- ( 3- (benciloxicarbonilamino)-fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (60.2 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.68-2.07 (4H, m) , 2.32-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.34 (4H, m) , 3.52-3.65 (ÍH, m) , 5.18 (2H, s) , 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.26- 7.50 (10H, m) , 7.85 (ÍH, s) , 9.91 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 513 (M-H) Ejemplo 262 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 3- (2- (t-butoxicarbonilamino) -acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetart?ida (40 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.40 (9H, s) , 1.66-2.08 (4H, m) , 2.35-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.32 (4H, m) , 3.45-3.53 (ÍH, m) , 3.13 (2H, d, J=7Hz), 7.07 (ÍH, t, J=7Hz) , 7.22 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.32- 7.54 (4H, m) , 7.97 (ÍH, a) , 10.05 (ÍH, s) , 10.61 (4H, s) MS (ESI-) : 536 (M-H) Ejemplo 263 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (4-clorofenoxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (90 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.71-2.09 (4H, m) , 2.35-2.49 (ÍH, m) , 2.94-3.29 (4H, m) , 3.42-3.55 (ÍH, m) , 4.74 (2H, s) , 7.00-7.12 (2H, m) , 7.22 (ÍH, br s) , 7.32-7.47 (5H, m) , 7.51-7.62 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) , 10.22 (2H, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 547 (M-H) Ejemplo 264 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- ( fenoxi carboni lamino) -fenil) -2 -tienil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (88 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 1.68-2.09 (4H, m) , 2.32-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.30 (4H, m) , 3.56-3.72 (ÍH, m) , 7.17-7.30 (4H, m) , 7.31-7.51 (6H, m) , 7.89 (ÍH, s) , 10.37 (ÍH, s) , 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 499 (M-H) Ejemplo 265 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (4-clorofenil) aceti lamino ) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (95 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.68-2.09 (4H, m) , 2.35-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.32 (4H, m) , 3,54-3.66 (ÍH, m) , 3.68 (2H, s) 7.20 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.28- 7.52 (8H, m) , 7.99 (2H, s), 10.33 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 531 (M-H) Ejemplo 266 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 3- (2- (4-mor f olinocarb oni lamino ) -acetilamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.71-2.08 (4H, m) , 2.36-2.48 (ÍH, m) , 2.94-3.62 (13H, m) , 3.82 (2H, d, J=7Hz) , 6.96 (ÍH, t, J=7Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.31-7.49 (4H, m) , 8.02 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 549 (M-H) Ejemplo 267 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (N-etil-N- metilaminocarboniloxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (133 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.05, 1.12 (3H, t, J=8Hz) , 1.68-2.07 (4H, m) , 2.35-2.48 (ÍH, m) , 2.76- 3.36 (9H, ) , 3.39-3.54 (ÍH, m) , 4.63 (2H, s) , 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.32-7.47 (4H, m) , 8.00 (ÍH, s) , 6.85 (ÍH, s) , 10.18 (ÍH, s) , 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 522 (M-H) Ejemplo 268 1, 1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (isopropoxiacetilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (204 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.78 (6H, d, J=8Hz) , 1.72-2.08 (4H, m) , 2.35-2.49 (ÍH, m) , 2.94-3.31 (4H, m) , 3.42-3.56 (ÍH, m) , 3.63-3.77 (ÍH, m) , 4.04 (2H, s), 7.22 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.32-7.43 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.56-7.64 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, s) , 8.85 (ÍH, s) , 9.68 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI+) : 482 (M+H) Ejemplo 269 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (2-oxo-l, 3-oxazolidinil-3-il) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (480 mg) NMR (DMSO-d6, d).1.65-2.09 (4H, m) , 2.32-2.51 (ÍH, m) , 2.88-3,53 (5H, m) , 3.66 (2H, t, J=8Hz), 4.04 (2H, s), 4.34 (2H, t, J=8Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7,30-7.51 (4H, m) , 8.03 (ÍH, s), 10.37 (ÍH, s), 10.62 (ÍH, s) MS (ESI-) : 506 (M-H) Ejemplo 270 1,1-dióxido de ( 2S) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- ( 4-metoxifenilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (140 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.73-2.04 (4H, m) , 2.38-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.39-3.54 (ÍH, m) , 3.72 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=7.5Hz), 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.23-7.32 (3H, m) , 7.3,7 (2H, d, J=7.5Hz), 7.50 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.87 (ÍH, s), 8.50 (ÍH, s) , 8.72 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) , 10.59 (ÍH, s) MS (ESI-) : 528.3 (M-H) Ejemplo 271 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (3-pir idi 1 aminocarbonil amino ) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (DMSO-db, d) : 1.75-2.05 (4H, m) , 2.37-2.48 (ÍH, m) , 2.96-3.25 (4H, m) , 3.58-3.69 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.30-7.36 (3H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.82 (ÍH, dd, J=7.5, 5.0Hz), 7.90 (ÍH, s), 8.29 35 (12H, d, J=7.5Hz), 8.45 (ÍH, d, J=5.0Hz), 9.03 (ÍH, s), 9.48 (ÍH, s), 9.85 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 499.2 (M-H) Ejemplo 272 Clorhidrato de 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( ( (2S) -2-aminopropionil) amino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) de 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- ( ( (2S) -2-tert-butoxi carboni laminopropionil) amino ) fenil }-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida NMR (DMSO-ds, d): 1.50 (3H, d, J=7.0Hz), 1.72- 2.03 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.27 (4H, m) , 3.43-3.54 (ÍH, m) , 4.05 (ÍH, br t, J=7.0Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.37-7.43 (3H, m) , 7.55 (ÍH, d, J=7.5Hz), 7.95 (2H, s), 8.28-8.32 (3H, m) , 10.63 (ÍH, s), 10.81 (ÍH, s) MS (ESI-) : 450.7 (M-H) Ejemplo 273 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- ( ( (2R)-2- (ter-butoxicarbonilamino) propionil) amino) fenil } -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (30 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.27 (3H, d, J=6.0Hz), 1.38 (9H, s), 1.74-2.04 (4H, m) , 2.37-2.42 (ÍH, m) , 2.95-3.25 (4H, m) , 3.38-3.51 (ÍH, m) , 4.08-4.15 (ÍH, m) , 7.10 (ÍH, d, J=7.0Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.31-7.36 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.50 (ÍH, br) , 7.96 (ÍH, s), 8.83 (ÍH, s), 10.04 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 550.3 (M-H) Ejemplo 274 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- ( ( (2R) -2-aminopr opi onil) amino) -fenil}-2-tienil)-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (130 mg) de 1,1-dióxido de (2S)-N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [ 5 - { 3 - ( ( (2R) -2-ter-butoxicarbonilaminopropionil) amino ) fenil}-2-tienil] - 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMSD-d6, d) : 1.50 (3H, d, J=7.0Hz) , 1.72- 2.03 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.27 (4H, m) , 3.43-3,54 (ÍH, m) , 4.05 (ÍH, br t, J=7.0Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7,37-1.43 (3H, m) , 7.55 (ÍH, d, J=7.5Hz), 7.95 (ÍH, s), 8.28-8.32 (3H, m) , 10.63 (ÍH, s), 10.81 (ÍH, s) MS (ESI-) : 452.1 (M-H) Ejemplo 275 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- (2- (4-metilfenoxi) -acetilamino) fenil}-2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.74-2.04 (4H, m) , 2.24 (3H, s) , 2.37-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.44-3.53 (ÍH, m) , 4.67 (2H, s) , 6.90 (2H, d, J=7.5Hz), 7.11 (2H, d, J=7.5Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.34-7.37 (2H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.56 (ÍH, d, J=6.0Hz) , 8.01 (ÍH, s) , 8.62 (ÍH, s) , 10.17 (ÍH, s) , 10.59 (ÍH, s) MS (ESI-) : 528.1 (M-H) Ejemplo 276 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- (2-N, N-dimetilamino) -acetilamino) fenil}-2-tienil]-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (95 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.14-2.05 (4H, m) , 2.36-2.45 (ÍH, m) , 2.89 (6H, s) , 2.96-3.27 (4H, m) , 3.44-3.54 (ÍH, m) , 4.17 (2H, s) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.38-7.42 (2H, m) , 7.50 (ÍH, d, J=5.0Hz), 7.95 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, br), 9.22 (ÍH, br), 10.60 (ÍH, s) , 10.821 (ÍH, s) MS (ESI-) : 464.3 (M-H) Ejemplo 277 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (aliloxicarbonilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 1.73-2.04 (4H, m) , 2.36-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.25 (4H, m) , 3.41-3.49 (ÍH, m) , 4.63 (2H, d, J=5.0Hz), 5.25 (ÍH, d, J=8.0Hz), 5.38 (ÍH, d, J=8.0Hz), 5.93-6.06 (ÍH, m) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.30-7.35 (ÍH, m) , 7.49 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.84 (ÍH, s), 8.83 (ÍH, s), 9.85 (ÍH, s) MS (ESI-) : 463.3 (M-H) Ejemplo 278 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-etoxicarboni lmeti lamino-carboni lamino ) fenil) -2-tienil]-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (40 mg) NMR (DMSO-dg, d): 1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 1.73- 2.05 (4H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m) , 2.94-3.25 (4H, m) , 3.42-3.54 (ÍH, m) , 3.87 (2H, d, J=7.0Hz), 4.13 (2H, q, J=7.5Hz), 6.50 (ÍH, t, J=7.0Hz), 7.18 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.21- 7.30 (3H, m) , 7.37 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.63 (ÍH, s), 8.83 (ÍH, s), 8.96 (ÍH, s) MS (ESI-) : 508.3 (M-H) Ejemplo 279 1,1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-(benciloxiacetilamino) fenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (55 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.75-2.06 (4H, m) , 2.36-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.25 (4H, m) , 3.42-3.53 (ÍH, m) , 4.11 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.26-7.43 (8H, m) , 7.54-7.57 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s), 8.82 (ÍH, s), 9.90 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 527.3 (M-H) Ejemplo 280 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- ( ciclopentilcarbonil amino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.52-2.06 (12H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m) , 2.78 (ÍH, tt, J=7.0, 7.0Hz), 2.95- 3.25 (4H, ) , 3,40-3.54 (1H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.32-7.34 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.45-7,49 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 9.98 (ÍH, s), 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 475.3 (M-H) Ejemplo 281 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( (2-hidroxietil) -aminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (20 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.72-2.04 (4H, m) , 2.40-2.45 (ÍH, m) , 2.93-3.25 (6H, m) , 3.41-3.50 (3H, m) , 4.75 (ÍH, t, J=5.0Hz), 6.22 (ÍH, t, J=5.0Hz), 7.16-7.25 (3H, m) , 7.35 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.82 (ÍH, s), 8.71 (ÍH, s), 8.83 (ÍH, s) MS (ESI-) : 466.4 (M-H) Ejemplo 282 Clorhidrato de 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( (2-aminoetoxi) carbonilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (20 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.74-2.07 (4H, m) , 2.35-2.44 (ÍH, m) , 2.95-3.27 (4H, m) , 3.48-3.66 (5H, m) , 7.12-7.51 (4H, m) , 7.86-7.90 (2H, m) , 8.00-8.08 (2H, m) , 9.10 (ÍH, s), 9.85 (ÍH, s), 10.62 (ÍH, s) MS (ESI+) : 468.3 (M+H) Ejemplo 283 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (3-cloropropionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (95 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.73-2.06 (4H, m) , -2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.84 (2H, t, J=6.0Hz), 2.95-3.26 (4H, m) , 3.43-3.56 (ÍH, m) , 3.90 (2H, t, J=6.0Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.35-7.40 (2H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.47-7.52 (ÍH, m) , 8.00 (ÍH, s) , 8.85 (ÍH, s) MS (ESI-) : 469.1 (M-H) Ejemplo 284 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4- (metansulfonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (40 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.72-2.05 (4 , H, m) , 2.34- 2.44 (ÍH, m) , 2.89 (3H, s) , 2.93-3.23 (4H, m) , 3.41-3.51 (ÍH, m) 7.12 (2H, d, J=7.5Hz), 7.15 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.31 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.50 (2H, d, J=7.5Hz) MS (ESI-) : 457.3 (M-H) Ejemplo 285 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4- (2- (fenilaminocarbonil) -etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (40 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.73-2.07 (4H, m) , 2.38-2.48 (ÍH, m) , 2.97-3.54 (5H, m) , 6.86 (ÍH, d, J=16Hz), 7.06 (ÍH, J=8.0, 8.0Hz) , 7.24 (ÍH, d, J =4.0Hz) , 7.34 (2H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.56 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.61 (ÍH, d, J=16Hz), 7.65-7.75 (6H, m) , 8.85 (ÍH, s) , 10.2 (ÍH, s) , 10.6 (ÍH, s) Ejemplo 286 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4- (2- (4-metoxif enilaminocarbonil) etenil) fenil) -2-tienil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.72-2.07 (4H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.97-3.52 (5H, m) , 3.7 4 (3H, s) 6.03 (ÍH, d, J=16Hz), 6.92 (2H, d, J=8.5Hz), 7.24 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.54-7.75 (8H, 8 .85 (ÍH, s), 10.08 (ÍH, s), 10.6 (ÍH, s) Ejemplo 287 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4- (2- (4-fluorofenilaminocarbonil) etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (80 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.73-2.07 (4H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.98-3.53 (5H, m) , 6.83 (ÍH, d, J=16Hz), 17.18 (2H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.24 (2H, d, J=4.0Hz), 7.57-7.75 (8H, m) , 8.8 5 (ÍH, s), 10.3 (ÍH, s), 10.6 (ÍH, s) Ejemplo 288 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4-(etilcarboniloxi) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.13 (3H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 1.71- 2.07 (4H, m) , 2.36-2.46 (ÍH, m) , 2.62 (2H, ddd, J=7.5, 7.5, 7.5Hz), 2.96-3.52 (5H, m) , 7.20-7.21 (3H, m),-7.46 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.68 (2H, d, J=8.5Hz), 8.85 (ÍH, s) MS (ESI-) : 436 (M-H) Ejemplo 289 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4- (metiloxicarbonilaminometil ) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (45 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 1.70-2.06 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m), 2.96-3.50 (5H, ) , 3.56 (3H, s) , 4.19 (2H, d, J=7.0Hz), 17.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz), 7.43 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (ÍH, t, J=7.0Hz), 8.85 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 451 (M-H) Ejemplo 290 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4 - (etilcarbonilmetoxi) fenil) -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 0.98 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.70- 2.07 (4H, ) , 2.33-2.45 (ÍH, m) , 2.54 (2H, q, J=7.2Hz) , 2.95-3.50 (5H, m) , 4.86 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.16 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.34 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.55 (2H, d, J=6.5Hz) , 8.84 (ÍH, br) MS (ESI-) : 450 (M-H) Ejemplo 291 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4-(ciclopropilaminocarbonil-metoxi) f enil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.46-0.51 (2H, m) , 0.60-0.66 (2H, m) , 1.70-2.07 (4H, m) , 2.34-2.45 (ÍH, m) , 2.66-2.75 (ÍH, m) , 2.95-3.50 (5H, m) , 4.47 (2H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.16 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.35 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.57 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.15 (ÍH, br) , 8.84 (ÍH, s) , 10.59 (ÍH, s) Ejemplo 292 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- (4- (n-propilaminocarbonilmetoxi) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.62 (3H, t, J=7.5Hz) , 1.39- 1.50 (2H, m) , 1.73-2.07 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, ) , 2.95-3.52 (7H, m) , 4.50 (2H, s) , 7.01 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.17 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.35 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.58 (2H, d, J=13.5Hz) , 8.11 (ÍH, br) , 8.85 (ÍH, s) , 10.59 (ÍH, s) MS (ESI-) : 479 (M-H) Ejemplo 293 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3-hidroxifenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.70-2.05 (4H, m) , 2.36-12.45 (ÍH, m) , 2.95-3.50 (5H, m) , 6.71-6.74 (ÍH, m) , 7.00 (1H, s), 7.06 (ÍH, d, J=8.0Hz) , 7.17-7.25 (2H, m) , 7.39 (ÍH, d, J=4.0Hz), 8.85 (ÍH, s) , 9.62 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 380 (M-H) Ejemplo 294 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2 - [ 5- ( 3-butilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (170 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 0.90 (3H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 1.27-1.37 (2H, m) , 1.37-1.47 (2H, m) , 1.70- 2.05 (4H, m) , 2.37-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.50 (7H, m) , 6.16 (ÍH, dd, J=7.0, 7.0Hz) , 7.17- 7.28 (4H, m) , 7.37 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.84 (ÍH, s), 8.55 (ÍH, s), 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 478 (M-H) Ejemplo 295 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (1-naftil) aminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (250 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.72-2.07 (4H, m) , 2.38-2.47 (ÍH, m) , 2.95-3.31 (5H, m) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.29-7.37 (3H, m) , 7.44 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.47-7.68 (4H, m) , 7.94-7.96 (2H, m) , 8.02 (ÍH, d, J=8.3Hz), 8.15 (ÍH, d, J=8.3Hz) , 8.85 (ÍH, s) , 9.27 (ÍH, s) , 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 548 (M-H) Ejemplo 296 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (alilaminocarbonilamino) fenil) -2-t?enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 1.70-2.07 (4H, m) , 2.36-2.45 (ÍH, m) , 2.96-3.25 (5H, m) , 3.72-3.76 (2H, ) , 5,02-5.19 (2H, m) , 5.80-5.94 (ÍH, m) , 6.29-6.32 (ÍH, m) , 7.18-7.26 (4H, m) , 7.36 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.84 (ÍH, s) , 6.68 (ÍH, s), 10.6 (1H, s) MS (ESI-) : 462 (M-H) Ejemplo 297 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- ( isobut i 1 ami noc a rboni lamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (170 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 0.88 (6H, d, J=6.6Hz) , 1.65- 2.07 (5H, m) , 2.40-2.47 (ÍH, m) , 2.94 (2H, dd, J=6.5, 6.5Hz) , 3.00-3.50 (5H, m) , 6.23 (ÍH, dd, J=6.5, 6.5Hz) , 7.17-7.20 (3H, m) , 7.37 (2H, d, J=4.0Hz) , 7.84 (ÍH, s) , 8.54 (ÍH, s), 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 478 (M-H) Ejemplo 298 1, 1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidxoxi-2- [ 5- ( 3- ( ciclohexilmetilaminocarbonil-amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (110 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 0.83-0.95 (2H, m) , 1.11-1.25 (3H, 1.60-1.75 (6H, m) , 1.63-2.07 (4H, m) , 2.37-2.45 (ÍH, m) , 2.93-3.07 (4H, m) , 3.08- 3.30 (3H, m) , 6.22 (ÍH, br) , 7.19-7.28 (4H, m) , 7.37 (1H, d, J=4.0Hz) , 8.55 (ÍH, s) , 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 518 (M-H) Ejemplo 299 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (2-metoxie tilamino carbón i lamino ) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.71-2.06 (4H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.01 (2H, m) , 3.05-3.25 (3H, m) , 3.28 (3H, s) , 3.35-3.51 (4H, m) , 6.21- 6.25 (ÍH, m) , 7.16-7.25 (4H, m) , 7.37 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.83 (ÍH, s), 8.68 (ÍH, s) , 8.79-6.86 (ÍH, br) , 10.6 (1H, s) MS (ESI-) : 480 (M-H) Ejemplo 300 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (N-metil-N-etilaminocarbonil) amino) fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (55 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.08 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70- 2.08 (4H, m) , 2.37-2.45 (ÍH, m) , 2.94 (3H, s), 2.97-3.54 (7H, ) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz), 7.37 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 10.59 (ÍH, s) MS (ESI-) : 464 (M-H) Ejemplo 301 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4- (2- (N, N-dimeti laminocarbonil ) -etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (180 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.70-2.08 (4H, m) , 2.37-2.45 (ÍH, m) 2.93 (3H, s), 2.94-3.10 (2H, m) , 3.17 (3H, s), 3.18-3.55 (3H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.25 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.45 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.55 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.66 (2H, d, J=8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.84 (ÍH, br) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 461 (M-H) Ejemplo 302 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [5- ( 4- ( 2- (isopropila inocarbonil) -etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (110 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.11 (6H, d, J=6.5Hz) , 1.70- 2.07 (4H, m) , 2.36-2.44 (ÍH, m) , 2.97-3.55 (5H, m) , 3.40-4.00 (ÍH, m) , 6.62 (ÍH, d, J =16Hz), 7.23 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.40 (ÍH, d, J=16Hz), 7.55 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5Hz), 7.69 (2H, d, J=8.5Hz), 7.99 (ÍH, d, J=7.5Hz), 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 475 (M-H) Ejemplo 303 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4- (2- (propi laminocarbonil ) -etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (DMSO-d6, d): 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.47 (2H, q, J=7.5Hz), 1.70-2.07 (4H, m) , 2.35- 2.45 (ÍH, m) , 2.96-3.55 (7H, m) , 6.65 (ÍH, d, J=16Hz), 7.23 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.40 (ÍH, d, J=16Hz), 7.55 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8,5Hz), 7.69 (2H, d, J=8.5Hz), 8.10 (ÍH, t, J=7.0Hz), 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 475 (M-H) Ejemplo 304 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4- (metilaminocarboniloxi) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiranil-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.71-2.05 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.67 (3H, d, J=4.5Hz) , 2.95-3.51 (5H, m) , 7.15 (2H, d, J=7Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.43 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.7Hz), 7.65-7.68 (ÍH, m) , 8.85 (ÍH, s), 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 437 (M-H) Ejemplo 305 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi- 2 - [ 5- ( 4- (etilaminocarboniloxi) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (130 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.08 (3H, dd, J-7.2, 7.2Hz), 1.71-2.05 (4H, m) , 1.85-1.96 (ÍH, m) , 2.95- 3.30 (6H, m) , 3.41-3.53 (ÍH, m) , 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 (lH d, J=4.0Hz), 7.43 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (ÍH, dd, J=7.0, 7.0Hz), 8.85 (ÍH, s), 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 451 (M-H) Ejemplo 306 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- (5-acetil-2-tienil)-2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (20 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.68-2.07 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.53 (3H, s), 2.95-3.53 (5H, m) , 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.44 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.51 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.91 (ÍH, d, J=4.0Hz), 8.85 (ÍH, s) MS (ESI-) : 412 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 166. Ejemplo 307 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4-metoxiacetoxi ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.71-2.05 (4H, m) , 2.36-2.45 (ÍH, m) , 2.97-3.28 (4H, m) , 3.41 (3H, s), 3.42-3.51 (ÍH, m) , 4.36 (2H, s), 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5Hz), 7.48 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5Hz), 8.84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 452 (M-H) Ejemplo 308 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4-(etoxicarboniloxi) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (80 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.31 (3H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 1.70-1.93 (4H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m) , 2.97- 3.51 (5H, m) , 4.27 (2H, ddd, J=7.5, 7.5, 7.5Hz), 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.30 (2H, d, J=6.5Hz), 7.49 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.69 (2H, d, J=8.5Hz) MS (ESI-) : 452 (M-H) Ejemplo 309 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 4 - (ciclopropilcarboniloxi) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.03-1.06 (4H, m) , 1.70-2.05 (5H, m) , 2.36-2.47 (2H, m) , 2.95-3.51 (5H, m) , 7.17-7.21 (3H, m) , 7.46 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.66 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.84 (ÍH, s) , 10.58 (ÍH, s) MS (ESI-) : 448 (M-H) Ejemplo 310 1, 1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- [ 3- ( 4 - (etoxicarbonilmetoxi) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.22 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.70- 2.07 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.52 (5H, m) , 4.17 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.82 (2H, s) , 6.97 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.34 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.56 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.83 (ÍH, s) , 10.6 (ÍH, s) Ejemplo 311 A una solución de 4-clorofenilisocianato 0.4 M (192 mg) en diclorometano (2.5 ml) se agregaron coronas de N-[2-[2- (5- (3-aminofenil) -2-tienil) -l, l-dioxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-il) acetil] hidroxilaminatritilo (26 µmol, 13.2 µmol/corona x 2) . La mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Las coronas se lavaron sucesivamente con N, N-dimetilformamida, metanol y diclorometano. Las coronas se trataron con ácido trifluoroacético al 5% en diclorometano durante 1 hora a temperatura ambiente y se eliminaron de la solución. Luego, la solución se evaporó bajo una corriente de nitrógeno, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético 0.1 % en acetonitrilo, gradiente 10-40%) para formar 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (4-cloro feni laminocarbóni lamino) fenil) -2-ti enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (1.6 mg) como un polvo blanco . MS (ESI+) : 551.3 (M+H+NH3) Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que la de la Ejemplo 311. Ejemplo 312 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (n-fenilaminocarbonilamino) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-fenil ) -2-tienil] acetamida (1.2 mg) MS (ESI-) : 492.3 (M-H) Ejemplo 313 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (n- hexi laminocarboni lamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (3.0 mg) MS (ESI-) : 506.4 (M-H) Ejemplo 314 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (3-clorof enilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (1.3 mg) MS (ESI+) : 550.7 (M+H+NH3) E j empl o 315 Se obtuvo clorhidrato de 1,1-dióxido de (2S)-N-hidroxi-2- [5- (3- ( ( (R) -2-amino-2-f enilacetil) amino) fenil) -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (76 mg) de la misma manera que la del Ejemplo 54 NMR (DMSO-d5, d) : 1.64-2.11 (4H, m) , 2.32-2.98 (ÍH, m) , 2.87-3.62 (5H, m) , 5.30 (ÍH, br s) , 7.22 (ÍH, s), 7.34-7.82 (10H, m) , 7.97 (ÍH, s), 8.91 (2H, br s), 7.97 (ÍH, s) 10.66 (ÍH, br s) , 11.27 (ÍH, s) MS (ESI+) : 514 (M+H) Ejemplo 316 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (3- (benzoilamino) -propionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (96 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 199. NMR (DMSO-d6, d): 1.64-2.10 (4H, m) , 2.33-2.48 (ÍH, ) , 2.58-2.76 (2H, m) , 2.88-3.56 (9H, m) , 7.21 (ÍH, br s), 7.30-7.64 (8H, m) , 7.84 (2H, br s), 8.03 (ÍH, br s), 8.64 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 554 (M-H) Ejemplo 317 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (3- (etilaminocarbonilamino) -propionilamino) fenil) -2-tienil]- 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (98 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 199. NMR (DMSO-ds, d): 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.69-2.10 (4H, m) , 2.33-2.48 (ÍH, m) , 2.90-3.64 (11H, m) , 7.19 (ÍH, d, J=3Hz), 7.28-7.51 (5H, m) , 8.04 (ÍH, s) MS (ESI-) : 521 (M-H) Ejemplo 318 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (3- (metansul foni lamino ) -propionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (54 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 199. NMR (DMSO-d6, d): 1.22-2.12 (4H, m) , 2.35-2.49 (ÍH, m) , 2.58 (2H, t, J=7Hz), 2.99 (3H, s), 2.94-3.62 (7H, m) , 7.06-7.16 (ÍH, m) , 7.22 (ÍH, d, J=3Hz), 7.33-7.39 (2H, ) , 7.40 (ÍH, d, J=3Hz), 7.43-7.52 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s) MS (ESI-) : 528 (M-H) Ejemplo 319 Se obtuvo clorhidrato de 1,1-dióxido de (2S)-N-hidroxi-2- [5- (3- ( ( 4 -piper idini loxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (55 mg) de 1, 1-dióxido (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- ( (1-ter-butoxicarbonil-4-piperidiniloxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida de una manera similar a la del Ejemplo 54. NMR (DMSO-d6, d) : 1.68-2.11 (8H, ) , 2.34-2.98 (ÍH, m) , 2.89-3.56 (8H, m) , 3.66-3.80 (ÍH, m) , 4.14 (2H, s) , 7.11-7.62 (5H, m) , 8.00 (ÍH, s) , 8.85 (ÍH, s) , 9.83 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI+) : 522 (M+H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 89. Ejemplo 320 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(4- (metansulfonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (CDC13, d) : 1.32 (2H, br) , 1.40-1.49 (2H, m) , 1.64-1.68 (2H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.10- 2.20 (2H, ) , 2.76-2.80 (2H, m) , 3.00 (2H, s) , 3.06-3.10 (2H, m) , 3.15 (2H, br) , 3.33- 3.51 (ÍH, m) , 3.65-3.74 (ÍH, m) , 4.55 (1/2H, br), 4.82 (1/2H, br) , 7.01 (ÍH, br) , 7.11- 7.16 (3H, m) , 7.45 (2H, d, J=7 .5Hz) , 8.25 f (1/2H, s) , 8.33 (1/2H, s) MS (ESI-) : 541.4 (M-H) 5 Ejemplo 321 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 4- (metoxicarbonilaminometil ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (80 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.37 (6H, m) , 1.69-1.81 (2H, lf ) , 1.82-2.07 (2H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.90-3.50 (6H, m) , 3.57 (3H, s) , 3.72-3.88 (ÍH, m) , 4.20 (2H, d, J=7.0Hz) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 7.20-7.22 (ÍH, m) , 7.28 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.41-7.43 (ÍH, m) , 7.61 (2H, d, 15 J=8.5Hz) , 7.72 (ÍH, t, J=7.0Hz) MS (ESI-) : 535 (M-H) Ejemplo 322 ^^ 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (ciclopropilcarboniloxi) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-20 tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.03-1.07 (4H, m) , 1.39-1.64 (6H, m) , 1.70-2.05 (5H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, ) , 2.90-3.51 (6H, m) , 3.75-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 7.02-7.05 (ÍH, m) , 7.19 5 (2H, d, J=8.5Hz), 7.44-7.47 (ÍH, m) , 7.76 (2H, d, J=8.5Hz) Ejemplo 323 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (etoxicarbonilmetoxi) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (220 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.22 (3H, t, J=7.0Hz) , 1.35- 1.62 (6H, m) , 1.66-2.05 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.90-3.50 (6H, m) , 3.73-3.90 (ÍH, m) , 4.18 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 4.82 (2H, s) , 6.96 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.16-7.21 (ÍH, m) , 7.32-7.36 (ÍH, m) , 7.57 (2H, d, J=8.5Hz) Ejemplo 324 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (4- (etilcarboni lme toxi) fenil) -2 -tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 0.98 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.35- 1.65 (6H, m) , 1.67-2.05 (4H, m) , 2.32-2.45 (ÍH, m) , 2.54 (2H, q, J=7.2Hz) , 2.90-3.50 (6H, m) , 3.74-3.89 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 4.86 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16-7.20 (1H, m) , 7.31-7.35 (ÍH, m) , 7.55 (2H, d, J=8.5Hz) Ejemplo 325 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- ( ciclopropil aminocarboni lme toxi) fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (140 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 0.45-0.50 (2H, m) , 0.60-0.65 (2H, m) , 1.35-1.65 (6H, m) , 1.70-2.07 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.65-2.74 (ÍH, m) , 2.90-3.50 (6H, m) , 3.75-3.90 (ÍH, m) , 4.47 (2H, s) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 6.98 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.20 (ÍH, m) , 7.30-7.35 (ÍH, m) , 7.58 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.15 (ÍH, br) , 11.20 (ÍH, s) Ejemplo 326 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3-hidroxifenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (205 mg) NMR (DMS0-d6, d) : 1.35-1.64 (6H, m) , 1.66-2.05 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.90-3.50 (6H, m) , 3.75- 3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 6.70-6.73 (ÍH, m) , 7.00-7.07 (2H, m) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.35- 7.40 (ÍH, m) , 9.61 (ÍH, s) Ejemplo 327 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(5-acetil-2-tienil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) NMR (CDC13, d) : 1.43-1.78 (6H, m) , 1.85-1.98 (2H, m) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.58 (3H, s) , 2.63-2.86 (2H, 2.95-3.17 (4H, m) , 2.95-3.61 (ÍH, m) , 3.65-3.82 (ÍH, m) , 4.51, 4.83 (ÍH, s) , 7.18 (ÍH, d, J-4.0HZ) , 7.57 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.64 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.70 (ÍH, d, J=4.0Hz) Ejemplo 328 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- aminocarbonil fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (49 mg) de 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (4-carboxif enil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (133 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 32. NMR (CDC13, d) : 1.45 (2H, br) , 1.63-1.68 (2H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.08-2.17 (2H, m) , 2.30- 2.36 (2H, m) , 3.00-3.22 (4H, m) , 3.26-3.47 (ÍH, m) , 3.68-3.76 (ÍH, m) , 4.55 (1/2H, br) , 4.85 (1/2H, br) , 7.43-7.57 (5H, m) , 7.63- 7.70 (3H, ) , 7.75-7.80 (ÍH, m) MS (ESI+) : 493.6 (M+H) Ejemplo 329 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (bencilaminocarbonil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (85 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 328.
NMR (CDCI3, d) : 1.51-1.60 (2H, m) , 1.70-1.79 (4H, m) , 1.89-1.96 (2H, m) , 2.08-2.16 (2H, m) , 2.76-2.83 (2H, br), 2.97-3.14 (4H, m) , 3.40-3.64 (ÍH, m) , 3.72-3.92 (ÍH, m) , 4.60- 4.65 (2H, m) , 4.68 (1/2H, 35 br) , 4.84 (1/2H, br) , 7.20-7.37 (7H, m) , 7.56-7.83 (4H, m) MS (ESI-) : 581.2 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 130. Ejemplo 330 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (etoxicarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (190 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.34 (ÍH, t, J=7.0Hz), 1.46 (2H, br), 1.64-1.69 (4H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.07- 2.20 (2H, m) , 2.67-2.68 (2H, m) , 3.06 (2-H, s), 3.11-3.16 (2H, m) , 3.30-3.48 (ÍH, m) , 3.60-3.70 (ÍH, ) , 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 4.53 (1/2H, br) , 4.81 (1/2H, br) , 6.69 (ÍH, s), 7.27-7.32 (5H, ) , 7.64 (ÍH, s), 8.05 (1/2H, s), 8.20 (1/2H, s) MS (ESI-) : 535.2 (M-H) Ejemplo 331 1, 1-dióxido de (2S ) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (n-propoxicarb onil amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (170 mg) NMR (CDC13, d) : 0.99 (3H, t, J=6.0Hz) , 1.45 (2H, br) , 1.63-1.75 (6H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.06- 2.21 (2H, m) , 2.63-2.91 (2H, m) , 3.05 (2H, s) , 3.12 (2H, br), 3.28-3.50 (ÍH, ) , 3.58- 3.69 (ÍH, ) , 4.07-4.15 (2H, m) , 4.52 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br) , 6.65 (ÍH, s) , 7.20- 7.30 (5H, m) , 7.66 (ÍH, s) , 7.96 (1/2H, s) , 8.12 (1/2H, s) MS (ESI-) : 549.4 (M-H) Ejemplo 332 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (isopropoxicarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.31 (6H, d, J=7.5Hz) , 1.45 (2H, br) , 1.64-1.68 (4H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.05- 2.21 (4H, m) , 2.64-2.86 (2H, m) , 3.05 (2H, s) , 3.10-3.15 (2H, m) , 3.30-3.38 (ÍH, m) , 3.60-3.70 (ÍH, m) , 4.52 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br) , 5.02 (ÍH, qq, J=7.5, 7.5Hz), 6.59 (ÍH, s), 7.24-7.28 (5H, m) , 7.67 (ÍH, s) , 7.94 (1/2H, s) , 8.10 (1/2H, s) MS (ESI-) : 549.4 (M-H) Ejemplo 333 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- { 3- (2-cloroetoxicarboni lamino) fenil} -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (155 mg) NMR (CDC13, d) : 1.45 (2H, br) , 1.62-1.68 (4H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.07-2.22 (2H, m) , 2.63- 2.89 (2H, m) , 3.05 (2H, s), 3.10-3.16 (2H, m) , 3.28-3.48 (ÍH, m) , 3.61-3.66 (ÍH, m) , 3.75 (2H, t, J=5.0Hz), 4.43 (2H, t, J=5.0Hz), 4.52 (1/2H, br) , 4.80 (l/2Hr br), 6.80 (ÍH, s), 7.23-7.31 (5H, m) , 7.65 (ÍH, s), 8.02 (1/2H, s), 8.17 (1/2H, s) MS (ESI-) : 569.3 (M-H) Ejemplo 334 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (valeri lamíno fenil ) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (148 mg) NMR (CDCI3, d) : 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.32-1.78 (12H, m) , 1.85-1.99 (2H, m) , 2.03-2.25 (2H, m) , 2.40 (2H, t, J=7Hz), 2.69-2.93 (2H, m) , 2.98-3.18 (2H, m) , 3.28-3.51 (ÍH, m) , 3.62- 3.77 (ÍH, m) , 4.55, 4.83 (ÍH, s), 7.10-7.32 (4H, ) , 7.47-7.69 (3H, m) , 8.66 (ÍH, s) MS (ESI-) : 547 (M-H) Ejemplo 335 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (etiltiocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (130 mg) NMR (CDC13, d) : 1.26 (3H, t, J=8Hz) , 1.39-1.77 (8H, m) 1.34-2.00 (2H, m) , 2.06-2.75 (2H, m) , 2.71- 2.96 (2H, m), 2.99 (2H, q, J=8Hz) , 3.04-3.17 (2H, m), 3.29-3.52 (2H, m) , 3.64-3.76 (ÍH, ) , 4.55, 4.84 (ÍH, s) , 7.15-7.32 (4H, m) , 7.38-7.54 (3H, m) , 8.49, 8.58 (ÍH, s) MS (ESI-) : 551 (M-H) Ejemplo 336 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- (metiltiocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (192 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.36-1.78 (8H, m) , 1.86-2.00 (2H, ) , 2.07-2.75 (2H, m) , 2.43, 2.45 (3H, s) , 2.72-2.97 (2H, m) , 3.03-3.22 (2H, m) , 3.30-3.54 (ÍH, m) , 3.64-3.76 (ÍH, m) , 4.56, 4.74 (ÍH, br s) , 7.12-7.32 (4H, m) , 7.40- 7.53 (2H, ) , 7.62-7.71 (ÍH, m) , 8.65, 8.72- (ÍH, s) MS (ESI-) : 537 (M-H) Ejemplo 337 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (benci loxicarboni lamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (87 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.35-1 .72 (8H, m) , 1.86-1.98 (2H, m) 2.02-2.21- (2H, m) , 2.65-2.92 (2H, m) , 2.98-3.16 (2H, m) , 3.28-3.50 (ÍH, m) , 3.62-3.73 (ÍH, m) , 4.52, 4.71 (ÍH, s) , 5.21 (2H, s) , 6.88 (ÍH, br s) , 7.19-7.46 (10H, m) , 7.62 (ÍH, br s) , 8.26, 8.38 (ÍH, s) MS (ESI-) : 597 (M-H) Ejemplo 338 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- (2- (4-clorof enil) acetilamino) fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (158 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.35-1.79 (5H, m) , 1.87-1.99 (2H, m) , 2.04-2.24 (2H, ) , 2.17-2.93 (ÍH, m) , 3.02-3.17 (2H, m) , 3.27-3.52 (ÍH, m) , 3.63-3.74 (1H, m) , 4.53, 4.82 (ÍH, s) , 4.59 (2H, s) , 6.83 (ÍH, d, J=8Hz) , 6.96 (2H, d, J=8Hz) , 7.22-7.39 (5H, m) , 7.56-7.614 (ÍH, m) , 7.22-7.28 (ÍH, m) , 8.30 (ÍH, s) , 8.34, 8.45 (ÍH, s) MS (ESI+) : 633, 634 (M+H) Ejemplo 339 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- ( fenoxicarbonilamino) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (124 mg) NMR (CDC13, d) : 1.34 (8H, m) , 1.85-1.99 (2H, m) , 2.03-2.24 (2H, m) , 2.68-2.94 (2H, m) , 3.00- 3.20 (2H, m) , 3.29-3.53 (ÍH, m) , 3.62-3.77 (ÍH, m) , 4.53, 4.82 (ÍH, s), 7.11-7.47 (11H, m) , 7.63, 7.67 (ÍH, s), 8.49, 8.57 (ÍH, s) MS (ESI-) : 583 (M-H) Ejemplo 340 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- ( 4-morfolinocarbonilamino ) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (85 mg) NMR (DMSO-d6, d), 1.32-2.09 (10H, m) , 2.34-2.51 (ÍH, m) , 2.87-3.62 (14H, m) , 3.73-3.92 (ÍH, m) , 3.80 (2H, d, J=7Hz) , 4.43, 4.76 (ÍH, s), 6.96 (ÍH, t, J=7Hz), 7.17-7.26 (ÍH, m) , 7.32-7.53 (4H, m) , 8.02 (ÍH, s) MS (ESI-) : 633 (M-H) Ejemplo 341 (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (N-etil- N-metilaminocarboniloxi ) acetilamino) fenil) -2-tienil] -5 3,4,5, 6-tetrahiclro-2H-tiopiran-2-acetamida 1, 1-dióxido (220 mg) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 211. NMR (CDC13, d) : 1.18, 1.23 (3H, t, J=8Hz), 1.37- 1.74 (8H, m) , 1.89-2.01 (2H, m) , 2.06-2.23 (2H, m) , 2.72-2.88 (2H, m) , 2.99, 3.03 (3H, s), 3.05-3.18 (2H, m) , 3.15-3.28 (ÍH, m) , 4.53, 4.83 (ÍH, s), 4.72, 4.74 (2H, s), 7.15-7.32 (4H, m) , 7.52 (ÍH, br s), 7.59, 7.64 (ÍH, br s), 8.23 (ÍH, s), 8.62-8.75 (ÍH, m) MS (ESI-) : 606 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 129. Ejemplo 342 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 3- (benci laminocarbóni lamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (80 mg) NMR (CDC13, d) : 1.42 (2H, br) , 1.60-1.66 (4H, m) , 1.83-1.90 (2H, m) , 2.00-2.18 (2H, m) , 2.74 (2H, br) , 2.92-3.00 (2H, m) , 3.04-3.10 (2H, ) , 3.30-3.50 (ÍH, m) , 3.68-3.78 (ÍH, m) , 4.33-4.42 (2H, m) , 4.57 (1/2H, br) , 4.72 (1/2H, br), 6.93-7.12 (6H, m) , 7.27-7.25 (2H, m) , 7.28-7.32 (4H, m) MS (ESI-) : 596.4 (M-H) Ejemplo 343 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- ( 4-metoxif enilaminocarbonilamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (224 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.43 (2H, br) , 1.62-1.73 (4H, m) , 1.90 (2H, br) , 2.03-2.20 (2H, ) , 2,77 (2H, br) , 2.96-3.03 (2H, m) , 3.08-3.14 (2H, m) , 3.33-3.54 (ÍH, m) , 3.68-3.75 (ÍH, m) , 3.77 (3H, s) , 4.61 (1/2H, br) , 4.86 (1/2H, br), 6.80-6.93 (4H, m) , 7.10-7.29 (6H, m) , 7.38-7.53 (4H, ) , 9.04 (1/2H, s), 9.42 (1/2H, s) MS (ESI-) : 611.5 (M-H) Ejemplo 344 1,1-dióxido de (2-S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- ( etoxi-carbonilmetilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (490 mg) NMR (CDC13, d) : 1.22-1.33 (5H, m) , 1.42-1.47 (2H, m) , 1.62-1.70 (2H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.07-2.20 (2H, m) , 2.74-2.86 (2H, m) , 3.08- 3.20 (2H, ) , 3.49-3.52 (2H, m) , 3.68-3.78 (2H, m) , 3.97-4.27 (4H, m) , 4.58 (1/2H, br) , 4.85 (1/2H, br) , 5.68-5.80 (ÍH, m) , 6.96- 7.24 (5H, ) , 7.28-7.34 (ÍH, m) , 7.40-7.46 (ÍH, m) , 9.12 (1/2H, s) , 9.31 (1/2H, s) MS (ESI-) : 592.3 (M-H) Ejemplo 345 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-( 3- ( ut i lami noc a rbon i 1 ami tio) fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (330 mg) NMR (CDCI3, d) : 0.90 (3H, dd, J=7.2, 7.2Hz) , 1.26-1.74 (10H, m) , 1.85-1.99 (2H, m) , 2.02- 2.21 (2H, m) , 2.74-2.89 (2H, m) , 2.97-3.26 (6H, m) , 3.31-3.54 (ÍH, m) , 3.71-3.80 (ÍH, m) , 4.60, 4.83 (ÍH, s), 5.42-5.53 (ÍH, m) , 6.95 (ÍH, d, J=4Hz), 7.01-7.30 (5H, m) , 7.38-7.43 (ÍH, m) , 9.3, 9.51 (ÍH, s) Ejemplo 346 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( l-naftilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (350 mg) NMR (CDC13, d) : 1.30-1.65 (6H, m) , 1.75-1.92 (2H, m) , 1.93-2.19 (2H, m) , 2.70-2.88 (2H, m) , 2.92-3.20 (4H, m) , 3.30-3.46 (ÍH, m) , 3.70 (ÍH, br), 4.56, 4.83 (ÍH, s), 6.93-7.80 (12H, m) , 7.95 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz) Ejemplo 347 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-( 3- ( al i laminocarbóni lamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (300 mg) NMR (CDC13, d): 1.35-1.70 (6H, m) , 1.85-2.25 (4H, ) , 2.75-2.88 (2H, m) , 2.95-3.17 (4H, m) , 3.30-3.52 (ÍH, m) , 3.70-3.90 (3H, m) , 4.59, 4.83 (ÍH, s), 5.10-5.23 (2H, ) , 5.40- 5.49 (ÍH, m) , 5.80-5.94 (ÍH, m) , 6.95-7.28 (6H, m) MS (ESI-) : 546 (M-H) Ejemplo 348 A una solución de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- aminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (150 mg) y tienilamina (163 mg) en N, N-dimetilformamida (3 ml) se agregó 3- ( fenoxicarbonilamino) piridina (83 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (eluyente: metanol al 3% cloroformo) para formar 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (3-piridilaminocarbonilamino) fenil ) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) como un amorfo blanco . NMR (CDC13, d) : 1.38 (2H, br) , 1.45-1.62 (4H, m) , 1.94 (4H, br) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.92 (2H, br) , 3.02-3.11 (4H, m) , 3.32-3.50 (ÍH, ) , 3.78 (1H, br) , 4.20-4.23 (ÍH, m) , 4.62 (1/2H, br) , 4.94 (1/2H, br) , 6.89-7.27 (4H, ) , 7.30-7.46 (ÍH, m) , 7.51-7.72 (2H, m) , 8.03-8.21 (ÍH, m) , 8.40 (1/2H, s), 8.45 (1/2H, s) MS (ESI+) : 585.4 (M+H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 130. Ejemplo 349 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (aliloxicarbonilamino) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (CDC13, d) : 1.45 (2H, br) , 1.58-1.68 (4H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.07-2.22 (2H, m) , 2.66- 2.90 (2H, ) , 3.04-3.52 (2H, m) , 3.09-3.15 (ÍH, m) , 3.30-3.49 (ÍH, m) , 3.63-3.72 (ÍH, m) , 4.52 (1/2H, br) , 4.67 (2H, d, J=7.0Hz), 4.80 (1/2H, br) , 5.27 (ÍH, d, J=8.0Hz) , 5.38 (ÍH, d, J=8.0Hz) , 5.89-6.04 (ÍH, m) , 6.83 (ÍH, s), 7.24-7.34 (5H, m) , 7.63 (ÍH, s) , 8.20 (1/2H, s), 8.35 (1/2H, s) MS (ESI-) : 547.3 (M-H) Ejemplo 350 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2-benciloxiacetil amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (410 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45 (2H, br) , 1.61-1.68 (4H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.06-2.22 (2H, m) , 2.64- 2.87 (2H, m) , 3.03 (2H, br s) , 3.08-3.13 (2H, m) , 3.28-3.47 (ÍH, m) , 3.61-3.67 (ÍH, m) , 4.08 (2H, d, J=7.5Hz), 4.52 (1/2H, br) , 4.63 (ÍH, s), 4.68 (ÍH, s), 4.67 (2H, d, J =15Hz), 4.82 (1/2H, br) , 7.30-7.40 (9H, m) , 7.53 (ÍH, d, J=5.0Hz), 7.77 (ÍH, s), 8.01 (ÍH, s), 8,16 (ÍH, s), 8.34 (ÍH, s) MS (ESI-) : 611.5 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 211. Ejemplo 351 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- {3- ( ( (2S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) propionil) amino) fenil } -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (310 mg) NMR (CDC13, d) : 1.43-1.48 (ÍH, ) , 1.65-1.68 (4H, m) , 1.94 (42H, br) , 2.04-2.20 (2H, m) , 2.67-2.87 (2H, m) , 3.04-3.07 (2H, m) , 3.10- 3.15 (2H, m) , 3.28-3.62 (ÍH, m) , 3.63-3.75 (ÍH, m) , 4.32 (ÍH, br) , 4.52 (1/2H, br) , 4.82 (1/2H, br) , 7.20-7.30 (4H, m) , 7.40- 7.50 (ÍH, m) , 7.67 (1/2H, s), 7.77 (1/2H, s), 8.36 (1/2H, s), 8.54 (1/2H, s) MS (ESI-) : 634.3 (M-H) Ejemplo 352 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraliloxi) -2- [5- {3- ( ( (2R) -2- ( ter-but oxi carboni lamino) propionil) amino) fenil}-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (475 mg) NMR (CDC13, d) : 1.43-1.48 (14H, m) , 1.65-1.68 (4H, m) , 1.94 (42-H, br) , 2.04-2.20 (2H, m) , 2.67-2.87 (2H, m) , 3.04-3.07 (2H, m) , 3.10- 3.15 (2H, m) , 3.28-3.62 (ÍH, m) , 3.63-3.75 (ÍH, m) , 4.32 (ÍH, br) , 4.52 (1/2H, br) , 4.82 (1/2H, br) , 7.20-7.30 (4H, m) , 7.40- 7.50 (ÍH, m) , 7.67 (1/2H, s) , 7.77 (1/2H, s) , 8.36 (1/2H, s) , 8.54 (1/2H, s) MS (ESI-) : 634.3 (M-H) Ejemplo 353 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- (2- (4-met ilf enoxi) acetilamino) fenil } -2-ti enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (230 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.44 (2H, br) , 1.56-1.68 (4H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.07-2.21 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.63-2.90 (2H, ) , 3.05 (2H, s) , 3.11-3.13 (2H, br) , 3.30-3.48 (ÍH, m) , 3.60- 3.70 (ÍH, m) , 4.52 (1/2H, br) , 4.60 (2H, s) , 4.80 (1/2H, br), 6.90 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.29 (2H, m) , 7.33- 7.36 (2H, m) , 7.55-7.59 (ÍH, m) , 7.80 (ÍH, s) , 8.00 (1/2H, s) , 8.14 (1/2H, s) , 8.32 (ÍH, s) MS (ESI-) : 611.3 (M-H) Ejemplo 354 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- (2- (N, N-dimetilamino) acetilamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (90 mg) NMR (CDC13, d) : 1.46 (2H, br) , 1.62-1.68 (4H, m) , 1.95 (4H, br) , 2.04-2.23 (2H, m) , 2.41 (6H, s) , 2.65-2.88 (ÍH, m) , 3.05 (2H, s), 3.10 (2H, ) , 3.12-3.15 (2H, m) , 3.26-3.49 (ÍH, m) , 3.62-3.72 (ÍH, m) , 4.52 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br) , 7.23-7.29 (2H, m) , 7.34 (2H, d, J=5.0Hz) , 7.60-7.66 (ÍH, m) , 7.76 (ÍH, br) , 8.00 (1/2H, br) , 6.18 (1/2H, br) , 9.19 (ÍH, s) MS (ESI+) : 550.3 (M+H) Ejemplo 355 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (2- (4-cloro fenil) acetilamino) fenil) -2-ti enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (158 mg) NMR (CDC13, d) : 1.34-1.98 (10H, m) , 2.03-2.25 (2H, m) , 2.69-22.88 (2H, m) , 3.02-3.18 (2H, m) , 3.27-3.51 (ÍH, m) , 3.62-3.26 (ÍH, m) , 3.68 (2H, s) , 4.53, 4.83 (ÍH, br s) , 7.00- 7.66 (10H, m) , 7.73, 7.76 (ÍH, s) , 8.65-8.75 (ÍH, m) MS (ESI-) : 616 (M-H) Ejemplo 356 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( ( (R) -2-ter-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil ) amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (117 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.20-1.62 (6H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.68-2.06 (4H, m) , 2.34-2.48 (ÍH, m) , 2.86-3.32 (5H, m) , 3.73-3.86 (ÍH, ) , 4.40, 4.75 (ÍH, br s) , 5.86 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.16- 7.23 (ÍH, m) , 7.28-7.61 (10H, m) , 7.96 (ÍH, s) , 10.37 (ÍH, s) , 11.23 (ÍH, s) MS (ESI-) : 696 (M-H) Ejemplo 357 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5-( 3- ( 2-isopropoxi aceti lamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (276 mg) NMR (CDC13, d) : 1.29 (6H, d, J=7Hz) , 1.36-1.77 (8H, m) , 1.88-2.00 (2H, m) , 2.65-2.92 (2H, m) , 3.02-3.18 (2H, m) , 3.28-3.51 (ÍH, m) , 3.62-3.73 (ÍH, m) , 3.77 (ÍH, q, J=7Hz) , 4.07 (ÍH, s), 4.52, 4.82 (ÍH, br s) , 7.23-7.48 (4H, m) , 7.52-7.60 (ÍH, ) , 7.78 (ÍH, s) , 8.18, 8.32 (ÍH, br s) , 8.40 (ÍH, s) MS (ESI+) : 565 (M+H) Ejemplo 358 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( (l-tert-butoxicarbonil-4-piperidiniloxi) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (360 mg) NMR (CDC13, d) : 1.40-1.77 (10H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.89-2.01 (4H, m) , 2.06-2.24 (2H, m) , 2,68-2.92 (2H, m) , 3.02-3.18 (4H, m) , 3.28- 3.52 (ÍH, m) , (2H, m) , 3.79-3.92 (2H, m) , 4.12 (2H, ) , 4.53, 4.82 (ÍH, s) , 7.22-7.38 (4H, m) , 7.52-7.58 (ÍH, m) , 7.76 (ÍH, s) , 8.27, 8.84 (ÍH, s), 8.34, 8.38 (ÍH, s) MS (ESI+) : 706 (M+H) Ejemplo 359 1, 1 -dióxido de (2S) -N- (2- tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3- (2- ( 2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) acetilamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (600 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.36-1.64 (6H, m) , 1.69-2.06 (4H, m) , 2.34-2.48 (ÍH, m) , 2.88-3.32 (5H, m) , 3.42-3.53 (ÍH, m) , 3.66 (2H, t, J=8Hz), 3.73-3.90 (ÍH, m) , 4.34 (2H, t, J=8Hz) , 4.44, 4.75 (ÍH, s), 7.17-7.25 (ÍH, m) , 7.33- 7.48 (4H, m) , 8.03 (ÍH, s) MS (ESI-) : 590 (M-H) Ejemplo 360 A una suspensión de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- aminofenil) -2-tienil]-3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (300 mg) y trietilamina (392 mg) en cloroformo (4 ml) se agregó trifosgeno (192 mg) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se agregó (2- ( (ter-butil) (difenil) sililoxi) etil) amina (232 mg) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (eluyente: metanol al 2% cloroformo) para formar 1 , 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5-(3- (2- ( (ter-butil) (difenil ) sililoxi) etilaminocarbonil-amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (350 mg) como un amorfo blanco. NMR (CDC13, d) : 1.04 (9H, s), 1.44 (2H, br) , 1.62-1.68 (4H, m) , 1.85-1.94 (2H, br) , 2.05- 2.19 (2H, m) , 2.69-2.90 (2H, m) , 2.98-3.10 (4H, ) , 3.31-3.44 (3H, m) , 3.62-3.80 (3H, m) , 4.56 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br), 6.64 (ÍH, s) , 7.09-7.30 (5H, m) , 7.32-7.42- (7H, m) , 7.56-7.64 (4H, m) , 8.62 (ÍH, s) MS (ESI-) : 788.5 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 130. Ejemplo 361 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (ciclopentilcarbonil ami no) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (205 mg) NMR (CDC13, d) : 1.46 (2H, br) , 1.60-1.70 (6H, ) , 1.77-1.84 (2H, ra) , 1.91-1.97 (6H, m) , 2.07-2.21 (2H, m) , 2.66-2.89 (2H, m) , 2.71 (ÍH, tt, J=7.5, 7.5Hz) , 3.05 (ÍH, s) , 3.10- 3.15 (2H, m) , 3.30-3.49 (ÍH, m) , 3.63-3.70 (ÍH, m) , 4.54 (1/2H, br) , 4.82 (1/2H, br) , 7.20-7.30 (4H, m) , 7.41 (2H, br) , 7.52 (ÍH, br) , 7,71 (ÍH, br) , 8.25 (1/2H, s) , 8.37 (1/2H, s) MS (ESI-) : 559.4 (M-H) Ejemplo 362 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (3-cloropropionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (145 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45 (2H, br) , 1.54-1.72 (4H, m) , 1.95 (4H, br) , 2.09-2.24 (2H, m) , 2.72- 2.82 (2H, m) , 2.85 (2H, t, J=6.4Hz), 3.00- 3.08 (2H, m) , 3.11-3.16 (2H, m) , 3.29-3.52 (ÍH, m) , 3.63-3.73 (ÍH, m) , 3.91 (2H, t, J=6.5Hz), 4.54 (1/2H, br) , 4.63 (1/2H, br) , 7.15-7.30 (4H, m) , 7.54-7.72 (3H, m) , 8.50 (ÍH, s) MS (ESI-) : 553.3 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 360. Ejemplo 363 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( isobutilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetaptida (230 mg) NMR (CDC13, d) : 0.90 (6H, d, J=6.6Hz), 1.40-1.70 (7H, m) , 1.88-1.97 (2H, m) , 2 .65-2.22 (2H, m) , 2.99-3.18 (6H, m) , 3.31-3.51 (ÍH, m) , 6.96-7.29 (6H, m) , 7.47-7.53 (ÍH, m) , 9.25, 9.47 (ÍH, s) MS (ESI-) : 562 (M-H) Ejemplo 364 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (ciclohexilmetilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (200 mg) NMR (CDCI3, d) : 0.83-1.00 (2H, m) , 1.10-1.25 (4H, m) , 1.35-1.54 (5H, ) , 1.55-1.79 (6H, m) , 1.85-1.98 (2H, m) , 2.01-2.22 (2H, m) , 2.75-2.89 (2H, ) , (2H, m) , 3.00-3.22 (6H, m) , 3.30-3.52 (ÍH, m) , 3.66-3.82 (ÍH, m) , 1.59, 4.84 (ÍH, s) , 5.45-5.55 (ÍH, m) , 6.95- 7.30 (6H, m) , 7.40 (ÍH, br) Ejemplo 365 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2 -metoxi et i 1 aminocarbonil amino ) fenil) -2-tienil] -3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (220 mg) NMR (CDC13, d) : 1.38-1.68 (6H, m) , 1.85-1.98 (2H, m) , 2.03-2.18 (2H, m) , 2.75-2.90 (2H, m) , 3.01-3.17 (4H, m) , 3.30-3.35 (ÍH, m) , 3.38 (3H, s) , 3.42-3.55 (4H, m) , 3.66-3.77 (ÍH, m) , 4.55, 4.84 (ÍH, s) , 5.51-5.60 (ÍH, m) , 7.05-7.40 (6H, m) , 9.10, 9.20 (ÍH, s) MS (ESI-) : 564 (M-H) Ejemplo 366 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-( 3- ( (N-metil-N-etilaminocarbonil ) amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (200 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0Hz) , 1.40-1.75 (6H, m) , 1.85-1.98 (2H, m) , 2.05-2.20 (2H, m) , 2.60-2 .90 (4H, m) , 3.00-3.20- ( 5H, m) , 3.29-3.50 (ÍH, m) , 3.62-3.73 (ÍH, m) , 4.23 (2H, J=7.0Hz) , 4.53, 4.80 (ÍH, s) , 7.15-7.35 (6H, m) MS (ESI-) : 548 (M-H) Ejemplo 367 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- ( (2-ftalimidoetoxi) carbonilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (155 mg) de 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3-amino fenil) -2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (300 mg) y 2-f taloiletanol NMR (CDC13, d) : 1.42-1.70 (6H, ) , 1.81-1.96 (2H, m) , 2.02-2.23 (2H, m) , 2.97-3.27 (4H, m) , 3.49 (2H, br) , 3.52-3.75 (2H, m) , 4.04 (2H, br) , 4.16-4.48 (ÍH, ) , 5.05-5.23 (ÍH, ) , 6.76-7.36 (8H, m) , 7.66-7.74 (2H, ) , 7.79-7.87 (2H, m) MS (ESI-) : 680.5 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 32. Ejemplo 368 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (2 fenilaminocarboniletenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.38-1.62 (6H, m) , 1.72-2.06 (4H, m) , 2.38-2.47 (ÍH, m) , 2.90-3.52 (6H, m) , 3.75-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 6.86 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.06 (ÍH, dd, J=8.0, 8.0Hz) , 7.24-7.27 (2H, m) , 7.34 (2H, d, J=8.0, 8.0Hz) , 7.55-7.58 (2H, m) , 7.65-7.76 (6H, m) Ejemplo 369 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (2- (4-metoxi-fenilaminocarbonil) etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.37-1.64 (6H, m) , 1.71-2.08 (4H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m) , 2.90-3.51 (6H, m) , 3,74 (3H, s) , 3.75-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 6.82 (ÍH, d, J=6Hz) , 6.92 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.24-7.27 (ÍH, m) , 7.54-7.75 (8H, m) Eiemplo 370 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (4- (2- (4-f luorof enil aminocarbonil) etenil) fenil) -2- tienil] -3,4,5,6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 1.37-1.62 (6H, m) , 1.70-2.08 (4H, m) , 2.36-2.46 (ÍH, m) , 2.91-3.54 (6H, m) , 3.75-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 6.83 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.18 (2H, dd, J=8.5, 8.5Hz) , 7.24-7.27 (ÍH, m) , 7.55-7.75 (8H, m) , 10.3 (ÍH, s) Ejemplo 371 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidrop?raniloxi) -2- [5- (4- (2- (N, N-dimetilaminocarbonil) etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (250 mg) NMR (CDC13, d) : 1.35-1.75 (6H, m) , 1.88-2.01 (2H, m) , 2.05-2.25 (2H, ) , 2.65-3.18 (9H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.26-3.49 (ÍH, m) , 3.64- 3.70 (ÍH, m) , 4.54, 4.83 (ÍH, s) , 6.91 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.29 (ÍH, d, J = 4.0Hz) , 7.47- 7.69 (6H, ) Ejemplo 372 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (4- (2- (isopropilaminocarbonil) etenil) f enil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (220 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.11 (6H, d, J=5Hz) , 1.37-1.64 (6H, ) , 1.70-2.07 (4H, ) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.90-3.37 (5H, m) , 3.40-3.54 (2H, m) , 3.74-3.90 (1H, m) , 3.90-4.01 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 6.62 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.21- 7.25 (ÍH, m) , 7.40 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.51- 7.55 (ÍH, m) , 7.57 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.69 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.99 (ÍH, d, J=7.5Hz) Ejemplo 373 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(4- (2- (propilaminocarbonil) etenil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (210 mg) ^^^^^ NMR (DMSO-d6, d) : 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36-1.62 (8H, m) , 1.70-2.06 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.40-3.30 (7H, m) , 3.41-3.52 (2H, m) , 3.74-3.90 (ÍH, m), 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 6.65 (ÍH, d, J=16Hz), 7,22-7.25 (ÍH, m) , 7.40 (ÍH, d, J=16Hz), 7.51-7.55 (ÍH, m) , 7.60 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5Hz), 8.10 (ÍH, t, J=7.0Hz), 11.2 (ÍH, s) Ejemplo 374 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (4- (n-propilaminocarbonilmetoxi) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (240 mg) NMR (DMS0-d6, d) : 0.8 (3H, t, J=7.5Hz) , 1.36- 1.63 (8H, ) , 1.70-2.05 (4H, m) , 2.33-2.44 (ÍH, m) , 2.93-3.50 (8H, m) , 3.74-3.91 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 4.50 (2H, s) , 7.01 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.16-7.20 (ÍH, m) , 7.33- 7.37 (ÍH, m) , 7.58 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.10 (ÍH, br) Ejemplo 375 A una suspensión de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( (2-ftalimidoetoxi) carbonilamino ) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (155 mg) en metanol (4 ml) se agregó monohidrato de hidrazina (13.7 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla resultante se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío para formar 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2-aminoetilaminocarbónilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (125 mg) como un amorfo blanco. NMR (CDC13, d) : 1.24-1.35 (2H, m) , 1.42-1.52 (2H, m) , 1.62-1.73 (2H, m) , 1.96 (2H, br) , 2.08-2.25 (2H, m) , 2.86 (2H, br) , 3.01-3.05 (2H, m) , 3.15 (2H, br), 3.44-3.50 (4H, ) , 3.74-3.84 (ÍH, m) , 4.22-4.25 (ÍH, m) , 4.45 (1/2H, br) , 4.83 (1/2H, br) , 7.22-7.30 (4H, m) , 7.37-7.44 (ÍH, m) , 7.68 (2H, br, s), 7.83-7.66 (ÍH, m) , 8.20-8.24 (ÍH, m) MS (ESI+) : 552.3 (M+H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 130. Ejemplo 376 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (etilcarboniloxi) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.15 (3H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 1.38-1.61 (6H, m) , 1.70-2.07 (4H, m) , 2.37- 2.46 (ÍH, m) , 2.58-2.66 (2H, m) , 2.90-3.51 (6H, m) , 3.75-3.88 (ÍH, m) , 4.43, 4.75 (ÍH, s) , 7.18-7.25 (3H, m) , 7.43-7.48 (ÍH, m) , 7.68 (2H, d, J=8.5Hz) MS (ESI-) : 520 (M-H) Ejemplo 377 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (me tox i ace toxi) fenil)-2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMS0-d6, d) : 1.36-1 .62 (6H, m) , 1.69-2.05 (4H, m) , 2.34-2.43 (ÍH, m) , 2.81-3.29 (5H, m) , 3.38 (3H, s) 3.40-3.51 (ÍH, m) , 3.75- 3.90 (ÍH, m) , 4.37 (2H, s) , 4.44, 4.75 (ÍH, s), 7.20-7.26 (3H, m) , 7.42-7.48 (ÍH, m) , 7.70 (2H, d, J=8.5Hz) MS (ESI-) : 536 (M-H) 5 Ejemplo 378 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (etoxicarboniloxifeml) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-^^ tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.30 (3H, dd, J=7.5, 7.5Hz) , 0 1.38-1.65 (6H, m) , 1.70-1.95 (4H, m) , 2.36- 2.45 (ÍH, m) , 2.90-3.51 (6H, m) , 3.72-3.90 (ÍH, m) , 4.27 (2H, ddd, J=7.5, 7.5, 7.5Hz), 7.43, 4.75 (ÍH, s), 7.20-7.26 (ÍH, m) , 7.29 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.45-7.49 (ÍH, m) , 7.69 5 (2H, d, J=8.5Hz) mMmUMM&&eSlM*-«éti&, J j$ W MS (ESI-) : 536 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 129. Ejemplo 379 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4- (metilaminocarboniloxi) fenil) -2-tien?l] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (250 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.37-1.62- ( 4H, m) , 1.70-2.05 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, ) , 2.67 (3H, d, J=4.5Hz) , 2.90-3.30 (5H, m) , 3.40-3.55 (ÍH, m) , 3.15-3.88 (1H, m) , 4.44, 4.75 (ÍH, s) , 7.15 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.15-7.24 (ÍH, m) , 740-7.45 (ÍH, m) , 7.63 (2H, d, J=8.7Hz) MS (ESI-) : 521 (M-H) Ejemplo 380 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(4- (etilaminocarboniloxi) fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (230 mg) NMR (CDC13, d) : 1.23 (3H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 1.36-1.75 (6H, m) , 1.66-2.00 (2H, ) , 2.03- 2.25 (2H, m) , 2.65-2.87 (2H, ) , 3.01-3.18 (4H, m) , 3.26-3.37 (2H, m) , 3.60-3.69 (ÍH, m) , 4.51, 4.80 (ÍH, s) , 5.01-5.09 (ÍH, m) , 7.14 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.16-7.25 (2H, m) , 7.54 (2 H, d, J=8.7Hz) , 8.09, 8.24 (ÍH, s) MS (ESI-) : 535 (M-H) Ejemplo 381 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-hidroxifenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2 acetamida (1 g) de una manera similar a la del Ejemplo 201. NMR (CDC13, d) : 1.38-1.66 (6H, ) , 1.70-2.04 (4H, m) , 1.84-1.94 (ÍH, m) , 2.69-3.48 (6H, ) , 3.75-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 8.80 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.13-7.17 (ÍH, m) , 7.21-7.25 (ÍH, m) , 7.45 (2H, d, J=8.7Hz), 9.68 (ÍH, s) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 201. Ejemplo 382 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-( 6-met i 1-3 -piridil) -2 -tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (99 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.40-1.15 (6H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.01-2.25 (2H, m) , 2.59 (3H, s), 2.70-2.94 (2H, m) , 3.05-3.17 (4H, ) , 3.30- 3.52 (ÍH, m) , 3.63-3.74 (ÍH, ) , 4.52 (0.5H, s) , 4.81 (0.5H, s) , 7.17 (2H, d, J=8Hz) , 7.26-7.33 (2H, m) , 7.75 (ÍH, dd, J=1.5, 8Hz) , 8.12 (0.5H, s) , 8.24 (0.5H, s) , 8.74 ^^ (ÍH, d, J =1.5Hz) MS (ESI-) : 463 (M-H) Ejemplo 383 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (6-metil-3-piridil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (110 mg) NMR (CDC13, d) : 1.40-1.74 (6H, m) , 1.88-2.00 (2H, m) , 2.07-2.20 (2H, m) , 2.67-2.87 (2H, m) , 3.04-3.08 (2H, m) , 3.09-3.18 (2H, m) , 3.30-3.52 (ÍH, m) , 3.60-3.73 (ÍH, m) , 3.96 (3H, s) , 4.53 (0.5H, s) , 4.81 (0.5H, s) , 6.77 (ÍH, d, J=8Hz), 6.63 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.16-7.20 (ÍH, m) , 7.64-7.79 (ÍH, m) , 7.99 (0.5H, s) , 8.13 (0.5H, s), 8.39-8.42 (ÍH, m) MS (ESI-) : 479 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 130. Ejemplo 384 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- (2-aceti lamino) fenil } -2 -tienil] -3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (105 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.33-1.77 (8H, m) , 1.87-2.00 (2H, m) , 2.11 (3H, m) , 2.06-2.73 (ÍH, m) , 2.85-3.36 (5H, ) , 3.66-3.93 (2H, m) , 4.36- 4.48 (ÍH, m) , 4.53 (1/2H, br) , 4.88 (1/2H, br) , 7.12-7 .31 (5H, m) , 7.59-7.6.7 (ÍH, m) , 8.82 (1/2H, br s) , 8.84 (1/2H, br s) , 9.83 (ÍH, s) , 10.04 (ÍH, s) MS (ESI-) : 563.0 (M-H) Ejemplo 385 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- (3- (metoxicarbonil) propionilamino) fenil }-2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (130 mg) NMR (CDC13, d) : 1.44 (4H, br) , 1.65-1.67 (2H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.08-2.21 (2H, m) , 2.67- 2.77 (6H, m) , 3.08-3.14 (4H, ) , 3.29-3.48 (ÍH, m) , 3.62-3.70 (ÍH, m) , 3.72 (3H, s) , 4.53 (1/2H, br) , 4.81 (1/2H, br) , 7.20-7.27 (3H, m) , 7.51 (ÍH, br) , 7.60 (1/2H, s) , 7.66 (1/2H, s) , 7.80 (1/2H, br) , 7.84 (1/2H, br) , 8.40 (1/2H, s) , 8,44 (1/2H, s) MS (ESI-) : 577.2 (M-H) Ejemplo 386 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- (2- (N-metoxicarbonil-N-metilamino) acetilamino) fenil }-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.46 (2H, br) , 1.68 (4H, br) , 1.96 (2H, br), (2H, m) , 2.70-2.94 (2H, ) , 3.02-3.09 (2H, m) , 3.10 (3H, s) , 3.16 (2H, br) , 3.31-3.53 (ÍH, m) , 3.65-3.75 (ÍH, ) , 3.80 (ÍH, s), 4.02-4.09 (2H, m) , 4.54 (1/2H, br) , 4.83 (1/2H, br) , 7.24-7.31 (5H, m) , 7.53 (ÍH, br) , 7.63 (1/2H, s) , 7.67 (1/2H, s) , 8.44 (1/2H, s), 8.50 (1/2H, s) MS (ESI-) : 592.1 (M-H) Ejemplo 367 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- [4- (3-piridil-2-prop eniloxi) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (270 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.36-1.65 (6H, m) , 1.70-2.06 (4H, (ÍH, m) , 2.91-3.28 (5H, m) , 3.41-3.52 (ÍH, m) , 3.75-3.91 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 3.07 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.21-7.26 (ÍH, m) , 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.51 (2H, m) , 7.72 (2H, d, J=8.0Hz), 7.94 (ÍH, d, J=16Hz), 8.28-8.32 (ÍH, m) , 8.60-8.62 (ÍH, m) , 8.99 (ÍH, s) MS (ESI-) : 595 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 211. Ejemplo 388 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (2- (2-metoxietoxi) acetilamino) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (175 mg) NMR (CDC13, d) : 1.35-1.74 (8H, m) , 1.89-1.99 (2H, m) , 2.06-2.25 (2H, rti) , 2.68-2.89 (2H, m) , 3.02-3.17 (2H, m) , 3.25-3.46 (ÍH, m) , 3.52 (3H, s) , 3.58-3.67 (2H, m) , 3.74-3.61 (2H, m) , 4.13 (2H, s) , 4.52 (1/2H, br) , 4.79 (1/2H, br) , 7.22-7.38 (4H, m) , 7.55-7.62 (ÍH, m) , 7.83 (ÍH, br s), 8.04 (1/2H, s) , 9.19 (1/2H, s) , 8.97 (ÍH, s) MS (ESI-) : 579.9 (M-H) Ejemplo 389 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (N-9-fluorenilmetoxicarbonil-N-metilamino) acetil amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (1.77 g) NMR (CDC13, d) : 1.42 (2H, br) , 1.64 (4H, br) , 1.95 (2H, br) , 2.08-2.23 (2H, m) , 2.70-2.90 (2H, m) , 3.00-3.07 (5H, m) , 3.10-3.16 (2H, m) , 3.27-3.48 (ÍH, m) 3.60-3.70 (ÍH, m) , 4.00-4.09 (ÍH, m) , 4.28 (ÍH, br) , 4.52 (2H, s) , 4.56 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br) , 7.21- 7.48 (9H, m) , 7.58-7.65 (3H, m) , 7.75 (2H, br), 8.20 (1/2H, s) , 8.32 (1/2H, s) MS (ESI-) : 791.9 (M-H+Cl) Ejemplo 390 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3-( ( (2S)-2, 6-bis (ter-butoxicarbonil amino) hexanoil) amino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (290 mg) NMR (CDC13, d) : 1.45 (18H, s) , 1.48-1.70 (14H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.09-2.20 (2H, m) , 2.68- 2.92 (2H, m) , 3.00-3.15 (4H, m) 3.25-3.49 (ÍH, m) , 3.63-3.74 (ÍH, m) , 4.16-4.28 (ÍH, m) , 4.52 (1/2H , br) , 4.65 (1/2H, br) , 7.22- 7.24 (2H, m) , 7.27-7.30 (2H, ) , 7.51 (ÍH, br), 7.62-7.82 (ÍH, m) MS (ESI-) : 791.3 (M-H) Ejemplo 391 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2-5- { 3- ( 2- te r-bu toxica rboni lamino- 3- (3 -piridil) propionilamino) fenil } -2 -tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (1.54 g) NMR (DMSO-ds, d) : 1.22-1.27 (2H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.63-1.68 (4H, m) , 1.98 (2H, br) , 2.07-2.25 (2H, m), 2.74-2.98 (2H, m) , 3.04-3.20 (6H, m) , 3.41- 3.48 (ÍH, m), 3.66-3.76 (ÍH, m) , 4.45 (1/2H, br), 4.54-4.63 (ÍH, br) , 4.86 (1/2H, br) , 5.31- 5.45 (ÍH, m) , 6.82-7.00 (2H, m) , 7.04-7.20 (3H, m), 7.22-7.27 (2H, m) , 7.52-7.65 (2H, m) , 8.43- 8.59 (3H, m) MS (ESI-) : 713.1 (M+H) Ejemplo 392 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- ( 3-carboxipropionilamino) fenil } -2- tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) de un modo similar al del Ejemplo 3. NMR (DMSO-ds, d) : 1.36-2.06 (10H, m) , 2.34-2.63 (5H, m) , 2.88-3.52 (6H, m) , 3.65-3.90 (ÍH, m) , 4.43 (1/2H, br) , 4.75 (1/2H, br) , 7.17- 7.32 (ÍH, m) , 7.28-7.48 (H, m) , 8.00 (ÍH, s) , 10.08 (ÍH, s), 10.59 (ÍH, s), 11.22 (ÍH, s) , 12.13 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 563.4 (M-H) Ejemplo 393 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- {3- (3-metilart?inocarbonil) propionilamino ) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) de un modo similar al del E j emp lo 32. NMR (CDCl-dg, d) : 1.48 (2H, br) , 1.62 (4H, br) , 1.96 (2H, br) , 2.06-2.26 (2H, ) , 2.62-2.66 (2H, m) , 2.75 (3H, br s) , 2.88 (2H, br) 3.05-3.22 (5H, m) , 3.36-3.49 (ÍH, m) , 3.73-3.99 (ÍH, m) , 4.15- 4.25 (ÍH, m), 4.70 (1/2H, s) , 4.95 (1/2H, s) , 6.97-7.12 (4H, m) , 7.32-7.43 (2H, m) , 9.12 (1/2H, br), 9.24 (1/2H, br) MS (ESI-) : 576.3 (M-H) Ejemplo 394 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 3-ter-butoxicarbonilamino-metil) ) fenil) -2 -tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) de un modo similar al del Ejemplo 89. NMR (CDCl-d3, d) : 1.47 (9H, s) , 1.52-1.68 (6H, m) , 1.81-1.95 (2H, m) , 2.06-2.23 (2H, m) , 2.63-2.89 (2H, m) , 3.05 (2H, br s) , 3.08- 3.13 (2H, ) , 3.27-3.50 (ÍH, m) , 3.61-3.70 (ÍH, m) , 4.24-4.39 (2H, m) , 4.52 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br) , 6.71-6.82 (ÍH, m) , 7.14- 7.70 (5H, m) , 8.07 (1/2H, s) , 8.24 (1/2H, s) MS (ESI-) : 577.3 (M-H) Ejemplo 395 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- {3- (2- (metilamino) acetilamino) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (915 mg) de un modo similar al del Ejemplo 239. NMR (DMSO-ds d) : 1.42-1.59 (6H, m) , 1.73-2.05 (4H, m) , (3H, s) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.89- 3.20 (4H, m) , 3.25 (2H; s) , 3.42-3.48 (2H, m) , 3.75-3.78 (ÍH, m) , 4.44 (1/2H, br) , 4.75 (1/2H, br) , 7.20-7.24 (ÍH, m) , 7.34-7.36 (2H, ) , 7.38-7.42 (ÍH, ) , 7.55-7.57 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, s) MS (ESI+) : 536.3 (M + H) Los compuestos siguientes se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 54. Ejemplo 396 Clorhidrato de 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 6-metil-3-piridil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetr ahi dro-2H-tiopiran-2-acetamida (89 mg) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.71-2.10 (4H, m) , 2.35-2.54 (ÍH, m) 2.68 (3H, s) , 2.96-3.08 (2H, m) , 3.14-3.60 (3H, m) 7.32 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.74-7.81 (2H, m) , 8.49 (ÍH, dd, J=1.5, 8Hz) , 9.01 (ÍH, d, J=l . 5Hz) , 10.66 (ÍH, s) MS (ESI-) : 379 (M-H) Ejemplo 397 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- ( 6-metoxi-3-piridil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) . NMR (DMSO-ds, d) : 1.71-2.09 (4H, m) , 2.33-2.52 (ÍH, m) 2.95-3.08 (2H, m) , 3.10-3.29 (2H, m) , 3.42-3.58 (ÍH, m) , 3.89 (3H, s) , 6.89 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.43 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.97 (ÍH dd, J=1.5, 8Hz), 8.47 (ÍH, d, J=1.5Hz) MS (ESI-) : 395 (M-H) Ejemplo 398 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- [4- ( 5-metil-l, 2, -oxadiazol-3-il) fenil) -2-tienil ] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-t?opiran-2-acetamida (67 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.71-2.09 (4H, m) , 2.20-2.52 (ÍH, m) , 2.68 (3H, s) , 2.94-3.06 (2H, m) , 3.H-3.33 (2H, m) , 3.36-3.56 (ÍH, ) , 7.26 (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.63 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.84 (2H, d, J=8Hz) , 8.03 (2H, d, J=8Hz) , 8.84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 446 (M-H) Ejemplo 399 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- ( acetilamino ) acetilamino) -fenil}-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (75 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.69-2.08 (4H, ÍH) , 1.89 (3HR, s) , 2.34-2.48 (ÍH, m) , 2.94-3.30 (4H, m) , 3.38-3.55, (ÍH, m) , 3.88 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.32-7.40 (2H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.44-7.51 (ÍH, m) , 7.98 (ÍH, s) , 8.22 (ÍH, t, J=8.0Hz) , 8.83 (ÍH, s), 10.08 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 478.3 (M-H) Ejemplo 400 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- (3-metoxicarbonil propionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- tiopiran-2-acetamida (60 mg) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.72-2.09 (4H, m) , 2.33-2.48 (ÍH, m) , 2.63 (3H, s) , 2.77-3.40 (6H, m) , 3.42-3.55 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.28-7.48 (4H, m) , 7.98 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) , 10.12 (1H, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 493.4 (M-H) Ejemplo 401 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- { 3- (3- (metilamino carbonil) -propionilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (30 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.73-2.05 (4H, m) , 2.40 (2H, t, J=6.0Hz) , 2.45-2.49 (ÍH, m) , 2.53-2.58 (3H, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.40-3.54 (3H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.32 (2H, d, J=4.5Hz), 7.39 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.43-7.47 (2H, m) , 7.82 (ÍH, br) , 8.00 (ÍH, s) , 10.08 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 492.1 (M-H) Ejemplo 402 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- ( 5- { 3- (2- (2-metoxietoxi) -acetilamino) fenil}-2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.70-2.07 (4H, m) , 2.36-2.46 (ÍH, m, ) , 2.94-3.28 (4H, m) , 3.31 (3H, s), 3.48-3.51 (1H, m) , 3.52-3.58 (2H, m) , 3.66- 3.72 (2H, m) , 4.10 (2H, s) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.33-7.40 (ÍH, ) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.52-7.62 (ÍH,. ) , 8.00 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) , 9.76 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 495.3 (M-H) Ejemplo 403 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 3-aminomet ilf enil) -2 -tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (132 mg) a partir de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (ter-butoxicarbonil aminometil) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2-tiopiran-2-acetamida NMR (DMS06,-d) : 1.73-2.08 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) . 2.95-3.26 (4H, m) , 3.43-3.55 (ÍH, ) , 4.08 (2H, br) , 7.24 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.37-7.39 (ÍH, m) , 7.45-7.50 (2H, m) , 7.68 (ÍH, d, J=7.5Hz) , 7.75 (ÍH, s) , 8.15 (2H, br) , 8.83 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 435.2 (M-H+CH3CN) Ejemplo 404 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- (2- (N-metoxicarboni1-N-metilamino) acetilamino) fenil } -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (110 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 1.75-2.06 (4H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.90 (3/2H, s) , 2.94 (3/2H, s) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.40-3.50 (ÍH, m) , 3.56 (3/2H, s) , 3.63 (3/2H, s) , 4.05 (2H, s) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.32-7.39 (3H, m) , 7.42 (ÍH, d, J-4.0Hz) , 8.02 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 508.4 (M-H) Ejemplo 405 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- ( ( (2S) -2, 6-diaminohexanoil) -amino) fenil } -2 -tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1,1-dióxido (200 mg) a partir de (2S) -N- (2- tetrahidropiraniloxi) -2- (5-{3-( ( (2S)-2, 6-bis ( ter-but oxi carboni lamino) hexanoil) amino) fenil}-2-tienil] -3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida. NMR (DMSO-d6, d) : 1.33-1.44 (2H, m) , 1.50-1.60 (2H, m) , 1.73-1.93 (4H, m) , 1.95-2.07 (ÍH, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.73-2.80 (2H, ) , 2.95-3.28 (4H, m) , 3.50-3.55 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, br) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.42-7.45 (3H, m) , 7.53 (ÍH, d, J=7.0Hz), 7.94 (ÍH, s), 8.38 (ÍH, s) MS (ESI-) : 509.3 (M+H) Ejemplo 406 1,1-dióxido clorhidrato de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( (2S) -2-amino-3- (3-piridil) -propionilamino) fenil} -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (500 mg) a partir de 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2-[5-{3- ( (25) -2- ter-butoxicarbonil amino- 3- (3-piridil) propionilamino) fenil }-2-tienil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMSO-d5, d) : 1.74-2.06 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.97-3.34 (4H, m) , 3.46-3.55 (3H, m) , 4.24 (ÍH, br) , 7.23 (ÍH, d, J-4.0Hz) , 7.41-7.44 (3H, m) , 7.56 (ÍH, s, J=7.0Hz) , 7.88 (ÍH, dd, J=7.0Hz) , 7.95 (ÍH, s) , 8.38 (ÍH, d, J=7.0Hz), 8.48 (2H, br) , 8.77 (1 H, br) , 8.87 (ÍH, br s) MS (ESI+) : 529.1 (M+H) Ejemplo 407 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5 (4- ( 3-piridil-2-propeniloxi) -fenil) -2-t?enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetam?da (180 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.70-2.06 (4H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m) , 2.96-3.56 (ÍH, m) , 7.16 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.23 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.49 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.70-7.76 (3H, m) , 7.97 (ÍH, d, J=8.5Hz) , 8.53-8.57 (ÍH, m) , 8.75 (ÍH, d, J=5Hz) , 9.12 (ÍH, s) , 10.6 (ÍH, s) MS (ESI-) : 511 (M-H) Ejemplo 408 Se agregó ácido (2S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxipropiónico (66 mg) , 1-hidroxibenzotriazol (44 mg) y clorhidrato de l-etil-3-3-dimetilaminopropil) carbodiimida (62 mg) en N, N-dimetilformamida (1.3 ml) a una solución de 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- (3 aminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) en N, N-dimetilformamida (0.5 ml ) a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante toda la noche, se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción y la solución se lavó, en forma sucesiva, con agua, una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Después de disolver el residuo en metanol (1 ml), se agregó ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de evaporar la solución en atmósfera de nitrógeno, el residuo se purificó por HPLC en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo, gradiente 1-60%) para dar 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5-{3- ( ( (2S) -2-amino-3-hidroxipropionil ) amino) fenil}-2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (30 mg) en forma de polvo blanco.
NMR (DMSO-d6, d): 1.76-2.10 (4H, m) , 2.38-2.40 (ÍH, m) , 3.00 (2H, d, J=10Hz), 3.13-3.52 (4H, m) , 3.82-3.93 (ÍH, ) , 3.98-4.06 (ÍH, m) , 7.23 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.40-7.45 (3H, m) , 7.50-7.54 (ÍH, m) , 7.98 (ÍH, s), (2H, br), 10.73 (ÍH, s) MS (ESI+) : 468.3 (M+H) El siguiente compuesto se obtuvo de un modo similar al del Ejemplo 408. Ejemplo 409 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2-dimetil aminocarbonil) amino) -acetilamino) fenil } -2-tienil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (30 mg) a partir de 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiranil) -2- [5- { 3- ( (2-aminoacetil) amino) fenil } -2-tienil ] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) y cloruro de dimetilamino carbonilo . NMR (DMSOd6, d): 1.74-2.04 (4H, ) , 2.35-2.44 (ÍH, m) , 2.85 ( 6H, s), 2.95-3.25 (4H, m) , 3.46-3.53 (ÍH, m) , 3.78 (2H, d, J=4.0Hz), 6.65 (ÍH, t, J=4.0Hz), 7.2 0 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.34-7.40 (2H, m) , 7.40-7.48 (2H, m) , 8.01 (ÍH, s), 8.08 (ÍH, br) , 9.98 (ÍH, s) 10.60 (ÍH, s) MS (ESI+) : 509.2 (M+H) Ejemplo 410 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5-3- (2- (N- (dimetilaminocarbonil) -N-metilamino) acetilamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (30 mg) de un modo similar al del Ejemplo 409. NMR (DMSO-ds, d) : 1.73-2.05 (4H, ) , 2.37-2.48 (ÍH, m) , 2.74 (6H, s) , 2.87 (3H, s), 2.95- 3.25 (4H, m) , 3.44-3.52 (ÍH, m) , 3.91 (2H, s) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.34-7.45 (3H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=4.0Hz), 8.02 (ÍH, s), 10.06 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 521.2 (M-H) Ejemplo 411 Se obtuvo (2S) -N- [2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-(5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1,1-dióxido (113 mg) de un modo similar al del Ejemplo 201. NMR (CDC13, d) : 1.38-1.74 (6H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 2.06-2.25 (2H, m) , 2.67 (3H, s) , 2.70-2.89 (2H, m) , 3.03-3.03 (2H, m) , 3.10- 3.18 (2H, m) , 3.28-3.50 (ÍH, m) , 3.59-3.72 (ÍH, m) , 4.53 (0.5H, s) , 4.81 (0.5H, s) , 7.28-7.32 (ÍH, m) , 7.35-7.39 (ÍH, m) , 7.71 (2H, d, J=8Hz) , 7.99 (0.5H, s) , 8.08 (2H, d, 3-8Hz), 8.13 (0.5H, s) MS (ESI-) : 530 (M-H) Ejemplo 412 Se obtuvo tert-butil 2- (5-bromo-2-tienil) -2, 3, 4, 5-tetrahidrotiofeno-2-acetato (2.77 g) casi del mismo modo que el del Ejemplo 93. NMR (CDC13, d) : 1.34 (9H, s), 1.90-2.05 (ÍH, m) , (2H, m) , 2.26-2.36 (ÍH, m) , 2.83 (ÍH, d, J=15Hz), 2.98-3.09 (2H, m) , 3.12 (ÍH, d, J=15Hz) 6.70 (ÍH, d, J=4Hz), 6.87 (2H, d, J=4Hz) Ejemplo 413 Se obtuvo ter-butil 2- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -2, 3, 4, 5-tetrahidrotiofeno-2-acetato (479 mg) casi del mismo modo que el del Ejemplo 100. NMR (CDCI3, d) : 1.34 (9H, s), 2.02-2.29 (3H, m) , 2.36-2.46 (ÍH, m) , 3.00 (ÍH, d, J=16Hz), 3.01-3.14 (2H, m) , 3.17 (ÍH, d, J=16Hz), 6.92 (ÍH, d, J=4Hz), 7.00-7.08 (3H, m) , 7.52 (2H, dd, J=4, 9Hz) Ejemplo 414 Se obtuvo 2-[5- ( -fluorofenil ) -2-tienil) -2,3,4, 5 tetrahidrotiofeno-2-ácido acético (298 mg) de un modo similar al del Ejemplo 95. NMR (CDCI3, d) : 2.02-2.31 (3H, m) , 2.39-2.50 (ÍH, m) , (3H, m) , 3.30 (ÍH, d, J=16Hz), 6.93 (ÍH, d, J=4Hz), 6.99-7.06 (3H, m) , 7.50 (2H, dd, J=5, 9Hz) MS (ESI-) : 321 (M-H) Ejemplo 415 Se obtuvo 1, 1-dióxido de ácido 2- [5- ( 4-fluorofenil) -2-tienil] -2, 3, 4, 5-tetrahidrotiofeno-2-acético (272 mg) de un modo similar al de la Preparación 1-4) NMR (COd3, d) : 2.18-2.43 (2H, m) , 2.70-2.82 (ÍH, m) , 2.89-3.01 (ÍH, m) , 3.09 (ÍH, d, J=16Hz), 3.14-3.25 (2H, m) , 3.36 (ÍH, 6, J=16Hz), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.13-7.19 (2H, m) , 7.54 (2H, dd, J=5, 9Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del ejemplo 130. Ejemplo 416 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetra hidropiraniloxi ) -2- [5- {3- (2- (benciloxicarbonilamino) acetilamino ) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (230 mg) NMR (CDC13, d); 1.43 (4H, br) , 1.63-1.65 (2H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.09-2.23 (2H, m) , 2.82 (2H, br), 3.06-3.17 (4H, m) , 3.27-3.50 (ÍH, m) , 3.64-3.76 (ÍH, m) , 4.03-4.05 (2H, m) , 4.52 (1/2H, br) , 4.83 (1/2H, br) , 5.18 (2H, s) , 7.10-7.22 (4H, m) , 7.30-7.38 (6H, m) , 7.45-7.55 (2H, m) , 8.23 (ÍH, br), 8.77 (1/2H, br) , 8.85 (1/2H, br) MS (ESI-) : 654.2 (M-H) Ejemplo 417 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- (2- (4-metoxibencen sulfonilamino) acetilamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (220 mg) NMR (CDC13, á) : 1.43 (4H, br) , 1.62-1.72 (2H, m) , 1.95 (2H br) , 2.06-2.25 (2H, m) , 2.75- 2.90 (2H, m) , 3.00-3.18 (4H, m) , 3.28-3.50 (ÍH, ) , 3.64-3.70 (ÍH, m) , 3.75 (2H, d, J=6.0Hz), 3.82 (3H, s), 4.54 (1/2H, br) , 4.85 (1/2H, br) , 5.72-5.86 (ÍH, ) , 6.98 (2H, 6, J=8.0 Uz), 7.14-7.23 (4H, ) , 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 8.40 (ÍH, br) , 8.78 (1/2H, s), 8.94 (1/2H, s) MS (ESI-) : 690.1 (M-H) Ejemplo 418 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2-[5-[3-[2-(l,5, 5-trimetilhidantoin-3-il ) acetilamino] fenil] -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (212 mg) de un modo similar al del Ejemplo 211. NMR (CDCI3, d) : 1.38-1.75 (12H, m) , 1.87-2.05 (2H, ), 2.07-2.28 (2H; ) , 2.77-2.96 (5H, m) , 3.00-3.25 (4H, rti) , 3.27-3.54 (ÍH, ) , 3.68-3.81 (ÍH, ) , 4.40 (2H, s), 4.53 (0.5H, s), 4.85 (0.5H, s), 6.93-7.06 (ÍH, m) , 7.09- 7.34 (4H, m) , 7.54-7.66 (ÍH, rti) , 8.25-8.35 (ÍH, m) , 9.05 (0.5H, s), 9.20 (0.5H, s) MS (ESI-) : 645 (M-H) Ejemplo 419 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N-2-tetrahidro piraniloxi) -2- [5- [4- (fenoxicarboniloximetil) fenil] -2-tienil] -3,4,5, 6-1etrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) de un modo similar al del Ejemplo 244. NMR (CDC13, d) : 1.35-1.76 (6H, m) , 1.87-2.00 (2H, m) , 2.04- 2.25 (2H, m) , 2.65-2.91 (2H, m) , 3.00-3.18 (4H, ) , 3.25-3.51 (ÍH, m) , 3.59-3.72 (ÍH, m) , 4.53 (0.5H, s), 4.81 (0.5H, s), 5.27 (2H, s), 7.17 (2H, d, J=8Hz), 7.23-7.32 (ÍH, ) , 7.35-7.49 (6H, m) , 7.62 (2H, 6, J=8Hz), 8.01 (0.5H, s), 8.15 (0.5H, s) MS (ESI-) : 598 (M-H) Ejemplo 420 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetra hidropiraniloxi) -2- [5- [4- (meti laminocarbóni loximet il ) fenil] -2-tienil }-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) de un modo similar al del Ejemplo 245.
NMR (CDCI3, d) : 1.36-1.75 (6H, m) , 1.86-2.01 (2H, m) , 2.05-2.24 (2H, m) , 2.64-2.55 (5H, m) , 3.01-3.18 (4H, m) , 3.27-3.50 (ÍH, m) , 3.56-3.70 (ÍH, m) , 4.53 (0.5H, s), 4.61-4.74 (ÍH, m) , 4.80 (0.5H, s), 5-H (2H, s), 7.21- 7.29 (2H, m) , 7.36 (2H, d, J=8Hz), 7.56 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (0.5H, s), 8.11 (0.5H, s) MS (ESI-) : 535 (M-H) Ejemplo 421 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S ) -N- (2-tetra hidropiraniloxi) -2- [5- [5- (metoxi carbonilamino) -3-piridil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (170 mg) de un modo similar al del Ejemplo 201. NMR (CDCI3, d) : 1.40-1.74 (6H, m) , 1.89-2.01 (2H, m) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.70-2.95 (2H, m) , 3.01-3.17 (4H, m) , 3.30-3.56 (ÍH, m) , 3.62-3.76 (ÍH, m) , 3.83 (3H, s), 4.53 (0.5H, s), 4.84 (0.5H, s), 6.97-7.06 (ÍH, m) , 7.25- 7.33 (ÍH, m) , 7.36-7.65 (ÍH, m) , 8.10-8.19 (ÍH, ) , 8.40-8.56 (3H, ) MS (ESI-) : 522 (M-H) Ejemplo 422 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (metilaminocarbonil-metilaminocarbonilamino) fenil) -2-tienil)-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (45 mg) de un modo similar al del Ejemplo 32. NMR (CDC13, d) : 1.40-1.47 (4H, m) , 1.64-1.69 (2H, m) , 2.15 (2H, br) , 2.28 (2H, br) , 2.80 (3H, br s), 2.81-2.88 (2H, m) , 2.98-3.15 (4H, m) , 3.25- 3.52 (1H, m) , 3.72-3.81 (ÍH, m) , 3.85-3.94 (2H, ), (1/2H, br), 4.85 (1/2H, br) , 5.27-5.43 (ÍH, m) , 7.12-7.19 (6H, m) , 7.48-7.55 (2H, m) , 7.67- 7.72 (ÍH, m) MS (ESI-) : 577.2 (M-H) Ejemplo 423 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S)-N-(2- tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (carboximetilamino carbonilamino ) fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2R- 15 tiopiran-2-acetamida (130 mg) de un modo similar al del Ejemplo 3. NMR (CDCI3, d) : 1.43-1.50 (2H, m) , 1.64-1.68 (4H, m) , 1.92 (2H, br) , 2.08-2.21 (2H, m) , 2.40-2.48 (2H, m) , 2.95-3.14 (4H, m) , 3.30- 20 3.53 (ÍH, m) , 3.75-3.81 (ÍH, m) , 4.00 (2H, br s) , 4.45 (1/2H, br) , (1/2H, br) , 7.15- 7.22 (5H, m) , 7.53 (1/2H, s), (1/2H, s) MS (ESI-) : 565.0 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo 25 similar al del Ejemplo 249.
A^^*& AÍ--z¿*i: Ejemplo 424 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (2- (alilamino) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (106 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.45 2H, br) , 1.64-1.68 (4H, m) , 1.95 (2H, br), 2.06-2.24 (2H, m) , 2.64-2.86 (2H, m) , 3.07 (2H, br s), 3.13-3.16 (2H, m) , 3.30-3.49 (ÍH, m) , 3.46 (3H, d, J=7.0Hz), 3.45 (2H, s), 3.62-3.71 (ÍH, m) , 4.52 (1/2H s), 4.80 (1/2H, s), 5.20-5.30 (2H, m) , 5.85- 5.98 (ÍH, m) , 7.23-7.32 (4H, m) , (ÍH, br) , 7.80 (ÍH, s), 9.40 (ÍH, s) MS (ESI+) : 562.2 (M+H) Ejemplo 425 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (2-etoxietil amino) acetilamino) fenil }-2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (65 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 1.46 (2H, br), 1.65-1.80 (4H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.05- 2.25 (2H, m) , 2.65-2.85 (ÍH, m) , 2.88 (2H, t, J=6.0Hz), 3.30-3.49 (ÍH, m) , 3.44 (2H, s), 3.51-3.58 (4H, m) , 3.62-3.70 (ÍH, m) , 4.52 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br) , 7.27-7.35 (5H, m) , 7.57-7.61 (ÍH, m) , 7.83 (ÍH, s) 8.03 (1/2H, br) , 8.20 (1/2H, br s), 9.52 (ÍH, s) MS (ESI+) : 594.2 (M+H) Ejemplo 426 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (bencilamino) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (95 mg) NMR (CDC13, d) : 1.43 (2H, br) , 1.52-1.68 (4H, m) , 1.96 (2H, br) , 2.10-2.22 (2H, m, 2.66- 2.89 (2H, m) , 3.06 (2H, br s), 3.10-3.16 (2H, m) , 3.29-3.50 (ÍH, m) , 3.45 (2H, br s), 3.60-3.70 (ÍH, m) , 3.88 (2H, s), 4.52 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br) , 7.27-7.38 (lOH, m) , 7.52 (ÍH, br) , 7.79 (ÍH, br) , 8.05 (1/2H, br), 8.20 (1/2H, br) , 9.33 (ÍH, s) MS (ESI+) : 612.2 (M+H) Ejemplo 427 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (p ent i lamí no) acetilamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (83 mg) NMR (CDCI3, d) : 0.87-0.94 (5H, m) , 1.29-1.64 (6H, m) , 1.42-1.64 (4H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.08-2.22 (2H, m) , 2.62-2.88 (2H, m) 1 2.69 (2H, t, J=7.0Hz) , 3.06 (2H, s) , 3.10-3.14 (2H, m) , 3.24-3.50 (ÍH, ) , 3.39 (2H. s) , 3.61-3.69 (ÍH, m) , 4.54 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br) , 7.25-7.33 (5H, m) , 7.56 (ÍH, br) , 7.80 (ÍH, s), 8.00 (1/2H, br) , 8.16 (1/2H, s), (ÍH, s) MS (ESI+) : 592.3 (M+H) Ejemplo 428 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5- (3- ( (2R) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-benciloxipropionil ) aminofenil ) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (400 mg) NMR (CDC13, d) : 1.40-1.48 (2H, br) , 1.49 (9H, s), 1.60-1.68 (4H, m) , 1.94 (2H, br) , 2.06- 2.24 (2H, m) , 2.65-2.90 (2H, m) , 3.06 (ÍH, br s), 3.11-3.16 (2H, br) , 3,27-3.47 (ÍH, m) , 3.63-3.70 (2H, m) , 3.97-4.04 (ÍH, m) , 4.44 (ÍH, br) , 4.52 (1/2H, br) , 4.55 (ÍH, d, J=1.0Hz), 4.65 (ÍH, d, J=10Hz), 4.80 (1/2H, br) , 5.50 (ÍH, br) , 7.22-7.41 (ÍH, m) , 7.72 (ÍH, br) , 8.07 (1/2H, s), 8.20 (1/2H, s), (ÍH, br) MS (ESI-) : 776.2 (M-H+Cl) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 54. Ejemplo 429 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- ( 5- (3-ciclobutano carbonil aminofenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (250 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.75-2.30 (ÍH, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.52 (5H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.33-7.35 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7-46-7.50 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, s) , 9.84 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 461 (M-H) Ejemplo 430 1,1-dióxido de (2S) -hidroxi-2-5- [3- [2- ( 1, 5, 5-trimetilhidantoin-3-il) acetilamino ] fenil] -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (117 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.36 (6H, s) , 1.70-2.09 (4H, m) , 2.35-2.54 (ÍH, m) , 2.84 (3H, s), 2.94- 3.08 (2H, m) , 3.10-3.29 (2H, ) , 3.36-3.55 (ÍH, m) , 4.23 (2H, s) , (ÍH, d, J=3.5Hz) , 7.35-7.43 (4H, m) , 7.95 (ÍH, s) , 8.63 (ÍH, s) , 10.41 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 561 (M-H) Ejemplo 431 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- [4- (metilamino carboniloximetil ) -fenil-3-2-tienil] -3-4-5-6-tetrahidro-2H-tiopiran-2 acetamida 1,1-dióxido de (46 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.67-2.09 (4H, m) , 2.34-2.53 (ÍH, m) , 2.59 (3H, d, J=4.8Hz) , 2.94-3.08 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.38-3.55 (ÍH, m) , 5.02 (2H, s), 7.21 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.48 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.64 (2H, d, J=8Hz), 8.85 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 451 (M-H) Ejemplo 432 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2 - ( 5- [ 5- (metoxicarbonil amino) -3-piridil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (94 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.71-2.09 (4H, m) , 2.35-2.56 (ÍH, m) 2.95-3.06 (2H, m) , 3.H-3.32 (2H, m) , 3.41-3.57 (ÍH, m) , 3.74 (3H, s), 7.29 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.65 (ÍH, d, J=3.5Hz), 8.32 (ÍH, s), 8.63 (ÍH, d, J=1.5Hz), 8.71 (ÍH, d, J=1.5Hz) MS (ESI+) : 440 (M+H) Ejemplo 433 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- [3- (2, 2-dimetilpropionilamino) -fenil] -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2 acetamida (100 mg) NMR (DMSO-dg, d): 1.24 (9H, s), 1.71-2.08 (4H, m) , 2.35-2.53 (ÍH, m) , 2.94-3.07 (2H, m) , 3.10-3.2, (2H, m) , 3.39-3.55 (ÍH, m) , 7.20 (ÍH, da, J=3.5Hz), 7.30-7.39 (2H, m) , 7.41 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.59-7.65 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, br s), 9.30 (ÍH, s) MS (ESI-) : 463 (M-H) Ejemplo 434 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- [3- ( (E) -2-butenoi lamino) fenil]-2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (104 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.71-2.08 (7H, m) , 2.36-2.55 (ÍH, m) , 2.94-3.08 (2H, m) , 3.10-3.29 (2H, m) , 3.39-3.85 (ÍH, m) , 6.14 (ÍH, dd, J=1.5, 14Hz), 6.75-6.88 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, 6, J=3.5Hz), 7.32-7.39 (2H m) , 7.41 (ÍH, d, J=3.5Hz), 7.50-7.56 (ÍH, m) , 8.05 (ÍH, s), 10.05 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 447 (M-H) Ejemplo 435 1,1-dióxido de ( 2S ) -N-hidroxi-2- (5- { 3- (2-(benci loxi carboni lamino ) -acetilamino ) fenil}-2-tienil)-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (150 mg) NMR (DMSO-dß, d): 1.75-2.06 (4H, m) , 2.38-2.47 (ÍH, m) , 2.96-3.27 (4H, ) , 3.40-3.55 (ÍH, m) , 3.83 (2H, d, J=6.5Hz), 5.06 (2H, s), 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.29-7.40 (8H, m) , 7.45-7.50 (ÍH, m) , 7.58 (ÍH, t, J=6.5Hz), 8.00 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, br) , 10.10 (ÍH, s), 10.60 (ÍH br) MS (ESI-) : 570.1 (M-H) Ejemplo 436 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 3- (2- (4- metoxibencenosulfonilamino) acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (170 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.73-2.05 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.49-3.53 (ÍH, m) , 3.62 (2H, s), 3.77 (3H, s), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz), 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.30-7.38 (4H, m) , 7.75 (12H, d, J=8.0Hz), 7.84 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, br), 10.02 (ÍH, s) MS (ESI-) : 606.2 (M-H) Ejemplo 437 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (metilammo 15 carbonilmetilaminocarboniloamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (25 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.72-2.08 (4H, m) , 2.36-2.45 ™ (ÍH, m) , 2.61 (3H, d, J=4.5Hz), 2.95-3.25 (4H, m) , 3.42-3.50 (ÍH, m) , 3.70 (2H, d, 20 J=6.5Hz), 6.45 (ÍH, t, J=6.5Hz), 7.17-7.27 (4H, m) , 7.37 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.84 (4H, s), 7.88 (ÍH, br) , 8.84 (ÍH, br) , 9.01 (ÍH, s), 10.63 (ÍH, s) MS (ESI-) : 493.3 (M-H) 25 Ejemplo 438 _-^&^tt 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- ( 5- { 3- ( ( (2R) -2-a ino- 3 -benci loxipropi onil ) amino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1, 1-dióxidoclorhidrato (125 mg) a partir de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- (5-{ 3- ( ( (2R) -2-ter-butoxi carbonilamino-3-benciloxipropionil) amino) fenil) -2-tienil] -3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMSO-d6, d) : 1.73-2.06 (4H, m) , 2.36-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.40-3,55 (ÍH, m) , 3.48 (2H, d, J=4.5Hz) , 4.26 (ÍH, br t, J=4.5Hz) , 4.58 (2H, d, J=5.0Hz) , 7.23 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.27-7.35 (6H, m) , 7.40-7.44 (2H, m) , 7.53 (ÍH, d, J=6.0Hz), 7.94 (ÍH, s) , 8.41 (2H, br), 8.83 (ÍH, s) . 10.62 (ÍH, s) , 10.62 (ÍH, s) MS (ESI-) : 558.3 (M-H) Ejemplo 439 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (alilamino) aceti lamino ) -fenil) -2-t?enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.75-2.06 (4H, m) , 2.36-2.45 (ÍH, m) , 2.96-3.27 (4H, m) , 3.40-3.50 (ÍH, m) , 3.69 (2H, d, J=6.0Hz) , 3.93 (2H, s), 5.42-5.54 (2H, m) , 5.84-5.98 (ÍH, m) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.38-7.45 (3H, m) , 7.48- 7.52 (ÍH, m) , 7.95 (ÍH, s) , 8.85 (1H, br) , (ÍH s) , 10.77 (ÍH, s) MS (ESI-) : 476.1 (M-H) Ejemplo 440 1,1-dióxido de . (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (2-etoxietilamino) -acetilamino) fenil}-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (45 mg) NMR (DMS0-d6, d) : 1.14 (3H, t, J=7.0Hz) , 1.74- 2.06 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.93-3.26 (4H, m) , 3.41-3.47 (ÍH, m) , 3.57 (2H, d, 3- 7.0, 7.0Hz), 3.55 (2H, t, J=4.5Hz) , 3.65 (2H, s) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.38-7.44 (3H, m) , 7.50-7.54 (ÍH, m) , 7.98 (ÍH, s) 8.84 (ÍH, s), 10.33 (ÍH, br) , 10.62 (ÍH, s) MS (ESI-) : 508.2 (M-H) Ejemplo 441 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- { 3- (2-pentilamino) acetilamino) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (55 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 0.90 (3H, t, J=4.5Hz) , 1.24- 134 (4H, m) , 1.63 (2H, br) , 1.73-2.05 (4H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.92-3.28 (6H, m) , 3.43-3.53 (ÍH, m) , 3-92 (2H, s) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.38-7.44 (3H, m) , 7.50-7.54 (ÍH, m) , 7.96 (ÍH, s) , 8-84 (2H, br s) , 10.64 (ÍH, s), 10.75 (ÍH, s) (ESI+) : 508.1 (M+H) Ejemplo 442 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- (3-isobutiril aminofenil) -2-tienil)-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopi ran-2-acetamida (250 mg) NMR (DMS0-d3, d): 1.11 (6H, d, J=7.0Hz), 1.70- 2.08 (4H, ) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.55-2.64 (ÍH, m) , 2.95-3.54 (5H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.34-7.35 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.46-7.51 (ÍH, m) , 6.01 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 9.94 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 449 (M-H) Ejemplo 443 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (2-bencilamino) acetilamino) -fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (55 mg) NMR (DMS0-66, d): 1.74-2.06 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.28 (4H, m) , 3.40-3.50 (3H, m) , 3.89 (ÍH, s), 4.24 (ÍH, s), 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.36-7.55 (9H, m) , 7.92 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s), 10.62 (ÍH, s) MS (ESI-) : 528.1 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 408.
Ejemplo 444 1-1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- ( ( (2S) -2-amino-3-benciloxipropionil ) amino) fenil) -2-tienil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (40 mg) a partir de L-Boc-Ser (bzl) -OH NMR (DMS0-d6, d): 1.73-2.06 (4H, m) , 2.36-2.46 (ÍH, m) , (4H, m) , 3.40-3.55 (ÍH, m) , 3.48 (2H, d, J=4.5Hz), 4.26 (ÍH, br t, J=4.5Hz), 4.58 (2H, d, J=5.0Hz), 7.23 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.27-7.35 (6H, m) , 7.40-7.44 (2H, m) , 7.53 (ÍH, d, J=6.0Hz), 7.94 (ÍH, s), 8.41 (2H, br) , 8.83 (ÍH, s), 10.62 (ÍH, s), 10.82 (ÍH, s) MS (ESI+) : 558.3 (M+H) Ejemplo 445 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5-3- ( (2S) -2-pirrolidinilcarbonilamino) fenil}-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (40 mg) a partir de L- Boc-Pro-OH NMR (DMSO-d6, d): 1.84-2.05 (7H, m) , 2.35-2.45 (2H, m) , (4H, ) , 3.44-3.53 (3H, m) , 4.35 (ÍH, br) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.39-7.50 (4H, m) , 7.96 (ÍH, s), 8.72 (ÍH, br) , 8.83 (ÍH, s), 9.27 (ÍH, br) MS (ESI+) : 468.3 (M+H) Ejemplo 446 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( (2S) -2-amino-3-ciclohexilpropionil) amino) fenil }-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) a partir de L-Boc-CHA-OH NMR (DMSO-ds, d): 0.87-0.98 (2H, m) , 1.10-1.25 (4H, m) , 1.40 (ÍH, br) , 1.60-1.77 (6H, m) , 1.85-2.06 (4H, m) , 2.35-2.47 (ÍH, m) , 2.95- 3.27 (4H, m) , 3.44-3.53 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, br) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.40-7.48 (3H, ) , 7.60 (ÍH, d, J=7.0Hz), 7.90 (ÍH, s), 8.23 (2H, br), 8.84 (ÍH, s), 10.55 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI+) : 534.8 (M+H) Ejemplo 447 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- ( (2-amino-2-metilpropionil) amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2H-tiopiran-2 acetamida (20 mg) a partir de L-BOC-AiB-OH NMR (DMSO-d6, d): 1.62 (6H, s), 1.74-2.06 (4H, ) , 2.35-2.44 (ÍH, m) , 2.95-3.27 (4H, m) , 3.37-3.53 (1H, m) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.38-7.48 (3H, m) , 7.60 (ÍH, d, J=7.5Hz), 7.92 (ÍH, s), 8.24 (2H, br) , 8.83 (ÍH, s) MS (ESI+) : 466.3 (M+H) Ejemplo 448 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( ( (2R) -2-metoxipropionil) amino) fenil } -2-tienil] -3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (30 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.32 (3H, d, J=6.0Hz), 1.73- 2.06 (4H, m) , 2.36-2.43 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.34 (3H, s), 3.45-3.54 (ÍH, m) , 3.87 (ÍH, q, J=6.0Hz), 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.32-7.35 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.62 (ÍH, d, J=6.5Hz), 8.60 (ÍH, s), (ÍH, s), 10.60 (1, s) MS (ESI-) : 465.2 (M-H) Ejemplo 449 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [5- (3- ( ( (2S) , -2-amino-4-carboxibutiril ) amino) fenil}-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (33 mg) a partir de L- Boc-Glu (tBu) -OH NMR (DMSO-d6, d): 1.74-2.25 (6H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.45-3.62 (ÍH, m) , 3.95-4.04 (3H, m) , 7.23 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.40-7.45 (3H, m) , 7.52 (ÍH, d, J=7.0Hz), 7.90 (ÍH, s), 8.28 (2H, br) , (ÍH, br) MS (ESI+) : 510.7 (M+H) Ejemplo 450 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (2- (benzoilamino) acetilamino) -fenil }-2-tienil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (42 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.72-2.04 (4H, m) , 2.36-2.47 (ÍH, m) , 2.95-3-25 (4H, m) , 3.43-3.53 (ÍH, m) , 4.09 (2H, d, J=6.0Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.36-7.39 (2H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.47-7.57 (4H, m) , 7.92 (2H, d, J=7.5Hz) , 8.30 (ÍH, s) , 8.88 (ÍH, t, J=6.0Hz) , 10.20 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 541.3 (M-H) Ejemplo 451 1,1-dióxido de ácido (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- (2- (etilamino) acetilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (60 mg) a partir de 2- (N-etil-N-tert-butoxicarbonilamino) acético NMR (DMSO-d6, d) : 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 1.74- 2.06 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH. m) , 2.95-3.27 (6H, m) , 3.51-3.57 (ÍH, m) , 3.96 (2H, t, J=5.0Hz) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.42-7.46 (3H, m) , 7.48-7.51 (ÍH, m) , 7.93 (ÍH, s) , 8.87 (2H, br) , 10.60 (ÍH, s), 10.54 (ÍH, s) MS (ESI+) : 466.2 (M+H) Ejemplo 452 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- ( ( (25) -2- (aminobutiril) amino) -fenil } -2-tienil ] -3, 4, 5, 6-tetrahidro- ? M 2H-tiopiran-2-acetamida (105 mg) a partir de L-Boc-Abu-OH NMR (DMSO-ds, d): 0.98 (3H, t, J=6.5Hz), 1.74- 2.06 (4H, m) , 1.89 (2H, qt, J=6.5, 6.5Hz), 2.36-2.45 (1H, m) , 2.96-3.27 (4H, m) , 3.44- 3.54 (ÍH, m) , 3.90 (ÍH, br) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.39-7.46 (3H, m) , 7.52-7.56 (ÍH, m) , 7.91 (ÍH, s), 8.32 (2H, br) , (ÍH, s), 10.56 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI+) : 467.2 (M+H) Ejemplo 453 1, 1-di óxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- {3- (2- (piperizin carboniloxi) acetilammo) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (47 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.48-1.58 (ÍH, m) , 1.75-2.05 (4H, m) , (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.46- 3.55 (5H, m) , 4.62 (2H, s), 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.35-7.38. (3H, m) , 7.62 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 8.00 (ÍH, s) , 10.17 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 548.2 (M-H) Ejemplo 454 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [5- ( 3- (2- ( benc i lamino carboni loxi ) -acetilamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (55 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.73-2.05 (4H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.94-3.26 (4H, m) , 3.42-3.53 (ÍH, m) , 4.22 (2H, d, J=5.0Hz) , 4.61 (2H, s) , 7.20-7.48 (10H, m) , 7.93-7.97 (2H, m) , 8.84 (ÍH, br) , 10.15 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 570.1 (M-H) Ejemplo 455 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (3-metilfenoxi) acetilamina) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (30 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.73-2.06 (4H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.37-2.47 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.40-3.50 (ÍH, m) , 4.70 (2H, s) , 6.70-6.75 (3H, m) , 7.20-7.22 (2H, m) , 7.38-7.40 (2H, m) , 7.43 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.56 (ÍH, d, J=7.0Hz), 8.03 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) , 10.17 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI+) : 565.2 (M+H+Cl) Ejemplo 456 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (3-piridiloxi) -acetilamino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.72-2.06 (4H, m) , 2.37-2.48 (ÍH, m) , 2.96-3.27 (4H, m) , 3.40-3.50 (ÍH, m) , 4.90 (2H, s) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.35-7.42 (3H, m) , 7.52-7.56 (2M, ) , 7.64- 7.66 (ÍH, m) , 8.00 (ÍH, s), 8.30 (ÍH, d, J=4.5Hz), 8.50 (ÍH, d, J=2.0Hz), 10.30 (ÍH, s), 10.60 (1H, s) MS (ESI-) 514.1 (M-H) Ejemplo 457 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- (2- (4-piridiloxi) acetilamino) -fenil } -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahido-2H-tiopiran-2-acetamida (35 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.72-2.05 (4H, m) , 2.35-2.44 (ÍH, m) , (4H, m) , 3.42-3.53 (ÍH, m) , 5.26 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=7.0Hz,), 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.40-7.42 (4H, m) , 8.03 (ÍH, s), 8.41 (2H, d, J=7.0Hz) MS (ESI+) : 516.1 (M+H) Ejemplo 458 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- ( ( (2S) -2-amino-3- (4 -piridil) -propionil) amino ) fenil}-2-tienil) - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) L-Boc4- PiAla-OH NMR (DMSO-ds, d): 1.72-2.06 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.96-3.39 (6H, m) , 3.44-3.55 (ÍH, ) , 4.30 (ÍH, br) , 7.22 (ÍH, d. J=4.0Hz), 7.42-7.48 (4H, m) , 7.55 (ÍH, d, J=6.0Hz), 7.85 (ÍH, s), 8.39 (2H, br) , 8.70 (2H, d, J=5.5Hz), 10.60 (ÍH, s), 10.62 (ÍH, s) MS (ESI+) : 529.2 (M+H) Ejemplo 459 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- (3- ( ( (2S) -2-amino- 3-fenilpropionil ) amino) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (40 mg) a partir de L-Boc-Fe-OH NMR (DMSO-ds, d): 1.74-2.06 (4H, m) , 2.35-2.44 (ÍH, m) , 9.95-3.27 6H, ) , 3.43-3.53 (ÍH, m) , 4.15 (ÍH, br) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.25-7.35 (5H, m) , 7.39-7.46 (4H, m) , 7.80 (ÍH, s), 8.32 (2H, br) , 8.85 (ÍH, br) , 10.47 (ÍH, s) . 10.73 (ÍH, s) MS (ESI+) : 528.3 (M+H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 130. Ejemplo 460 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [3-(3- (2- (metansulfonilamino) acetilamino) fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (75 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.46-1.72 (8H, m) , 1.87-1.99 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m) , 2.81-2.92 (2H, m) , 3.02 (3H, s), 3.05-3.21 (2H, m) , 3.28- 3.52 (ÍH, m) , 3.68-3.80 (ÍH, m) , 3.98-4.06 (2H, m) , 4.53, 4.87 (ÍH, br s), 5.94-6.08 (ÍH, m) , 7.06-7.21 (4H, m) , 7.42-7.52 (2H, m) , 8.58, 8.59 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 598 (M-H) Ejemplo 461 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( feni lace ti lamino) fenil) -2 -tienil] -3,4,5, 6- tetrahidro -2H-tiopiran-2-acetamida (132 mg) NMR (CDC13, d) : 1.30-1.73 (8H, m) , 1.84-1.97 (2H, m), 2.04-2.23 (2H, m) , 2.70-2.90 (2H, m), 2.97- 3.16 (2H, m) , 3.26-3.51 (ÍH, m) , 3.63-3.73 (ÍH, m) , 3.73 (2H, s) , 4.52, 4.72 (ÍH, br s) , 7.08- 7.62 (12H, m), 8.68 (ÍH, br s) MS (ESI-) : 580 (M-H) Ejemplo 462 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5- ( 3-ciclopropanocarbonilamino ) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida 1,1-dióxido de (550 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 0.72-0.89 (4H, ) , 1.32-1.64 (6H, m) , 1.67-2.06 (5H, m) , 2.34-2.49 (ÍH, m) , 2.87-3.30 (5H, m) , 3.41-3.53 (ÍH, m) , 3.72-3.91 (ÍH, m), 4,44-4.75 (ÍH, s), 7.16- 7.26 (ÍH, m) , 7.39-7.92 (4H, m) , 8.02 ÍH, s) MS (ESI-) : 531 (M-H) Ejemplo 463 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (propoxicarbonilamino) acetilamino) fenil } -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (93 mg) NMR (CDC13, d) : 0.93-0.99 (3H, m) , 1.44 (2H, br), 1.65-1.75 (6H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.04- 2.26 (2H, m) , 2.72-2.92 (2H, m) , 3.01-3.15 (4H, m) , 3.28-3.48 (ÍH, m) , 3.70 (ÍH, br) , 3.95-4.12 (4H, m) , 1.53 (1/2H, s), 4.84 (1/2H, s), 5.54-5.64 (ÍH, m) , 7.12-7.23 (4H, m) , 7.50 (ÍH, br, s), 7.58 (ÍH, s), 8.28 (ÍH, br) , 8.70-8.78 (ÍH, m) MS (ESI-) : 606.1 (M-H) Ejemplo 464 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5 (3- (2- (ciclopentiloxicarbonilamil ) acetilamino) fenil] -2-tienil ] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (53 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.44 (4H, br) , 1.60-1.74 (4H, m) , 1.86-1.96 (6H, m) , 2.05-2.24 (2H, m) , 2.70-2.89 (2H, m) , 2.96-3.20 (4H, m) , 3.29- 3.52 (ÍH, m) , 3.64-3.75 (ÍH, m) , 3.94-4.02 (2H, m) , 4-54 (1/2H, s), 4.83 (1/2H, s), 5.16 (ÍH, br) , 5.45-5.54 (ÍH, m) , 7.16-7.25 (3H, m) , 7.51-7.60 (2H, m) , 8.30 (ÍH, br) MS (ESI-) : 632.1 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 211.
Ejemplo 465 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (2-oxopirrolidin?l) acetilamino) fenil) -2-tienil) -3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran) -2-acetamida (520 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.32-1.63 (6H, m) , 1.68-2.09 (6H, m) , 2.28 (2H, t, J=7Hz) , 2.35-2.48 (ÍH, m) , 2.86-3.53 (6H, m) , 3.46 (2H, t, J=7Hz) , 3.22- 3.40 (ÍH, m) , 4.05 (2H, s) , 4.44, 4.75 (ÍH, s) , 7.16-7.25 (ÍH, m) , 7.32-7.46 (4H, m) , 8.02 (ÍH, s), 10.20 (ÍH, s), 11.25 (ÍH, s) MS (ESI-) : 588 (M-H) Ejemplo 466 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi ) -2- [5- ( 3 - ( ( ( 3S ) -N- tert-butox i carboni l - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina-3-carbonil) amino) fenil) -2-tienil) -3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (135 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 1.18-2.06 (10H, m) , 1.31 (9H, s) , 2.34-2.47 (ÍH, m) , 2.88-3.31 (7H, m) , 3.38-3.54 (1H, ) , 3.72-3.88 (ÍH, m) , 4.36- 4.85 (4H, m) 7.14-7.50 (9H, m) , 7.88-8.00 (ÍH, m) , 10.16 (ÍH, s), H.24 (ÍH, s) MS (ESI-) : 722 (M-H) Ejemplo 467 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (oxolan-2-carbonilammo) fenil) -2-tienil] -3, 4,5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (670 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.38-1.62 (6H, m) , 1.70-2.08 (7H, m) , 2 14-2.78 (ÍH, m) , 2.36-2.50 (ÍH, m) , 2.90-3.32 (5H, m) , 3.40-3.53 (ÍH, m) , 3.74-3.90 (ÍH, dd, J=7Hz), 4.02 (ÍH, dd, J=7Hz) , 4.42 (ÍH, dd, J=7Hz) , 4.45, 4.75 (ÍH, s) , 7.19-7.25 (ÍH, m) , 7.31-7.44 (3H, m) , 7.65 (ÍH, d, J=8Hz), 8.07 (ÍH, s) , 9.78 (ÍH, s), 11.25 (ÍH, s) MS (ESI-) : 561 (M-H) Ejemplo 468 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (oxolan-3-carb onil amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (700 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.33-1.63 (6H, m) , 1.69-2.15 (4H, m) , 2.09 (2H, dd, J=8Hz), 2.35-2.48 (ÍH, m) , 2.86-3.32 (4H, m) , 3.39-3-56 (ÍH, m) , 3.65-3.86 (4H, m) , 3.88-4.00 (ÍH, m) , 4.45-4.75 (ÍH, s), 7.18-7.25 (ÍH, m) , 7.30- 7.52 (4H, ) , 8.02 (ÍH, m) , 10.15 (ÍH, s) , 11.24, 11.25 (ÍH, s) MS (ESI-) : 561 (M-H) Ejemplo 469 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-" (2- (etil-aminocarbonilamino) acetilamino) fenil) -2-tienil] - 3, , 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (4.7 g) NMR (CDC13, d) : 0.85-0.93 (3H, m) , 1.45 (4H, br) , 1.55-1.68 (2H, m) , 1.92 (2H, br) , 2.01- 2.25 (2H, ) , 2.92-3.10 (7H, m) 3 26-3.75 (ÍH, m) , 3.44-3.54 (2H, m) , 3.68-4.02 (2H, m) , 4.30-4.40 (ÍH, m) , 4.65 (1/2H, br) , 4.92 (1/2H, br) , 6.02 (ÍH, br) , 7.07-7.26 (7H, m) , 7.54 (1/2H, s) , 7.60 (1/2H, s) , 9.27 (1/2H, s) , 9.32 (1/2H, s) MS (ESI-) : 591.2 (M-H) Ejemplo 470 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 3- i soval eri lamino fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (200 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.04 (6H, d, J=6.0H) , 1.H (2H, d, J=7.5Hz) , 1.45 (2H, br) 1.65-1.75 (2H, m) , 1.92-1.95 (2H, m) , 2.07-2.30 (2H, m) , 2.28 (2H, br) , 2.30-2.40 (ÍH, m) , 2.71-2.90 (2H, m) , 3.04-3.15 (4H, m) , 3.30-3.50 (ÍH, m) , 3.64-3.75 (ÍH, m) , 4.52 (1/2H, br s) , 4.82 (1/2H, br s) , 7.20-7.30 (3H, ) , 7.39-7.46 (ÍH, ) , 7.50-7.57 (2H, m) , (ÍH, m) , 8.37- 8.47 (ÍH, ) MS (ESI-) : 547.1 (M-H) Ejemplo 471 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-{3- (2- (me tox i acet ilamino ) acetilamino ) fenil}-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (195 mg) NMR (CDC13, d) : 1.45 (2H, br) , 1.67 (4H, br) , 1.97 (2H, br) , 2.07-2.24 (2H, m) , 2.80-2.87 (2H, m) , 3.01-3.06 (ÍH, m) , 3.H-3.20 (3H, m) , 3.30-3.44 (ÍH, m), 3.46 (3H, s) , 3.68- 3.78 (ÍH, ) , 4.04 (2H, s) , 4.09-4.13 (ÍH, m) , 4.25-4.32 (ÍH, m) , 4.53 (1/2H, s) , 4.84 (1/2H, s) , 7.08-7.24 (3H, m) , 7.42 (2H, br) , 7.48-7.54 (2H, m) , 8.56 (ÍH, br), 9.08 (1/2H, s) , 9.18 (1/2H, br s) MS (ESI+) : 591.1 (M+H) Ejemplo 472 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (2- (3-piridi Icarboni lamino) acetilamino) fenil } -2 -tienil] -3, 4, 5, 6-t-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (90 mg) NMR (CDCI3, d) : 1.36 (2H, br) , 1.65 (4H, br) , 1.94 (2H, br) , 2.06-2.23 (2H, m) , 2.80-3.20 (7H, m) , 3.55-3.72 (ÍH, m) , 4.36 (1/2H, br s), 4.37-4.65 (2H, m) , 4.86 (1/2H, s), 7.13- 7.30 (5H, m) . 7.43-7.49 (ÍH, m) , 7.54 (ÍH, br s) , 7-75-7.81 (ÍH, m) , 8.23 (ÍH, d, J=7.5Hz), 8.76 (ÍH, br) , 9.27 (1/2H, s), 9.31-9.34 (ÍH, m) , 9.40 (1/2H, s) MS (ESI+) : 625.1 (M+H) Ejemplo 473 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidro-piraniloxi) -2- [5- (3- (metoximetilaminocarbonilamino) fenil }-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetra hidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) de un modo similar al del Ejemplo 348 NMR (CDC13, d) : 1.25 (2H, br) , 1.43 (2H, br) , 1.64 (2H, br) , 1.93 (2H, br) , 2.05-2.22 (2H, m) , 2.70-2.88 (2H, m) , 3.00-3.13 (4H, m) , 3.37 (3H, s), 3.45-3.52 (4H, m), 4.55 (1/2H, br), 4.81 (1/2H, br) , 5.40-5.49 (ÍH, m) , 7.08-7.20 (6H, m) , 7.27-7.40 (ÍH, m) , 8.91 (1/2H, br) , 8.98 (1/2H, br) MS (ESI-) : 567.1 (M-H+NH3) Ejemplo 474 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidro-piraniloxi) -2- [5- (3- (2- ( 3-piridilmetilamino) acetilamino) fenil } -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (100 mg) de un modo similar al del Ejemplo 249. NMR (CDCI3, d) : 1.42 (2H, br) , 1.63-1.68 (4H, m) , 1.95 (2H, br) , 2.07-2.23 (2H, m) , 2.68- 2.95 (2H, 3.08 (2H, br s), 3.13 (2H, br) , 3.27-3.44 (1H, m) , 3.46 (2H, s), 3.62-3.70 (ÍH, m) , 3.90 (2H, s), 4.52 (1/2H, br) , 4.82 (1/2H, br) , 7.24-7.34 (6H, m) , 7.53-7.57 (ÍH, m) , 7.65-7.70 (2H, m) , 8.57 (ÍH, d, J=5.0Hz), 8.62 (1/2H, br) , 8.65 (ÍH, s), 8.90 (1/2H, s), 9.17 (ÍH, d, J=6.0Hz) MS (ESI+) : 613.2 (M+H) E j emplo 75 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidro-piraniloxi) -2-[5-(3-(2- (ter-butilamino) acetilamino) fenil }-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (95 mg) de un modo similar al del Ejemplo 249. NMR (CDC13, d) : 1.17 (9H, s), 1.46 (2H, br) , 1.65-1.70 (4H, m) , 1.96 (2H, br) , 2.09-2.23 (2H, m) , 2.64-2.86 (2H, ) , 306 (2H, br s), 3.10-3.15 (2H, m) , 3.36 (2H, br s), 3.43- 3.70 (2H, m) , 4.53 (1/2H, br) , 4.80 (1/2H, br), 7.22-7.34 (5H, m) , 7.56-7.60 (ÍH, m) , 7.78 (ÍH, s), 9.53 (ÍH, s) MS (ESI-) : 593.6 (M-H+NH3) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de Ejemplo 54. Ejemplo 476 2H-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (N-metansulfonilamino) -acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (32 mg) NMR DMSO-d6, d) : 1.72-2.08 (4H, m) , 2.33-2.48 (ÍH, m) , 2.92-3.56 (7H, m) , 3.00 (3H, s) , 3.87 (ÍH, d, J=7Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.34-7.52 (4H, m), 7.96 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 514 (M-H) Ejemplo 477 1,1-dióxido de ( 2 S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3-fenilacetilamino) fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (92 mg) NMR (DMSO-dg, d); 1.67-2.08 (4H, m) , 2.32-2.51 (ÍH, m) , (ÍH, ) , 3.66 (2H, s), 7.17-7.53 (ÍH, m) , 8.00 (ÍH, s), 10.30 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 497 (M-H) Ejemplo 478 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (2-oxopirrolidinil) -acetilamino) fenil) -2-tienil] -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (420 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.68-2.12 (6H, m) , 2.19-2.48 (3H, ) , 2.90-3.61 (7H, m) , 4.06 (2H, s), 7.20 (ÍH, d, J=3Hz), 7.31-7-52 (5H, ) , 8.02 (ÍH, s), 10.23 (ÍH, s), 10.62 (ÍH, s) MS (ESI-) : 504 (M-H) Ejemplo 479 1,1-dióxido clorhidrato de (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 3-( ( (3S) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina-3-carbonil) amino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetarmida (88 m) a partir de 1,1-dióxido de (2S)-N-(2-tetrahidropiraniloxi-2- [5- (3- ( ( (3S) -N-ter-butoxicarbonil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-3-carbonil) amino) fenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida NMR (DMSO-d6, d) : 1.66-2.14 (4H, m) , 2.32-2.48 (4H, m) , 2.86-3.92 (7H, m) , 4.26-4.51 (3H, m) , 7.12-7.52 (8H, m) , 7.56-7.68 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s), 9.55 (ÍH, br s) , 9.96 (ÍH, br s) , 10.67 (ÍH, s) , H.22 (ÍH, s) MS (ESI+) : 540 (M+H) Ejemplo 480 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (ciclopropan-carboni lamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (410 mg) NMR (DMSO-ds, d) ; 0.70-0.90 (4H, m) , 1.66-2.10 (5H, ) , 2.34-2.49 (ÍH, m) , 3.42-3.55 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.28-7.39 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.42-7.52 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s), 10.33 (ÍH, s) , (ÍH, s) MS (ESI-) : 447 (M-H) Ejemplo 481 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- ( 3- (oxolano-2-c a rbon i lamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (340 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.71-2.07 (7H, ) , 2.14-2.27 (ÍH, m) , 2.93-3.27 (4H, m) , 3.40-3.55 (ÍH, m) , 3.84 (ÍH, dd, J=7Hz) , 4.00 (ÍH, dd, J=7Hz), 4.41 (ÍH, d, J=7Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz), 7.32-7.44 (3H, ) , 7.65 (ÍH, d, J=8Hz), 8.07 (ÍH, s), 8.85 (ÍH, s), 9.78 (ÍH, s) , 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 477 (M-H) Ejemplo 482 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (oxolan-3-carboni lamino) -fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (541 mg) NMR (DMSO-ds, d) . -1.68-2.20 (4H, m) , 2.09 (2H, dd, J=8Hz), 2.24-2.49 (ÍH, m) , 2.92-3.31 (4H, ) , 3.43-3.54 (ÍH, m) , 3.65-3.76 (4H, m) , 3.95 (ÍH, t, J=8Hz), 7.21 (ÍH, d, J=3Hz) , 7.30-7.54 (4H, m) , 8.02 (ÍH, s), 10.17 (ÍH, s) , 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 477 (M-H) Ejemplo 483 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- (2- (etilamino carboni lamino ) -acetilamino ) fenil }-2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (3.0 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.00 (3H, t, J=7.5Hz) , 1.73- 2.05 (4H, m) , 2.38-2.46 (ÍH, m) , 2.95-3.25 (6H, m) , 3.43-3.53 (ÍH, ) , 3.83, (2H, d, J=6.0Hz) , 6.10-6.18 (2H, m) , 7-20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.35-7.37 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.46-7.50 (ÍH, m) , 7.97 (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, s) MS (ESI-) : 507.2 (M-H) Ejemplo 484 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 3-isovaleril aminofenil) -2-tienil]-3,4,5, 6- tetrahidro -2H-tiopiran-2-acetamida (120 mg) NMR (DMS0-d6, d) : 0.95 (6H, d, J=7.5Hz) , 1.74- 2.15 (5H, m) , 2.20 (2H, d, J=7.0Hz) , 2.38- 2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.26 (4H, m) , 3.40-3.53 (ÍH, m) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.32-7.37 (2H, m) , 7.46-7.50 (ÍH, ) , 8.00 (ÍH, s), 9.97 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 463.0 (M-H) Ejemplo 485 1,1-dióxido de (2S ) -N-hidroxi-2- [ 5- ( 3- (metoximetil aminocarbonilamino) fenil ) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (DMSO-d6, d): 1.73-2.04 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.28 (6H, m) , 3.26 (3H, s), 3.37-3.42 (ÍH, m) , 6.24 (ÍH, t, J=7.0Hz), 7.16-7.27 (4H, m) , 7.37 (ÍH, d, J=4. OH z), 7.83 (ÍH, s), 8.67 (ÍH, s) MS (ESI-) : 466.4 (M-H) Ejemplo 486 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- ( 3- (2- (3-piridi lmeti lamíno) acetilamino) Fenil }-2-tienil]-3,4,5, 6-tetrahidro-H-tiopiran-2-acetamida (60 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.72-2.06 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.97-3.28 (4H, m) , 3.42-3.50 (ÍH, m) , 3.98 (2H, br) , 4.35 (2H, br) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.38-7.43 (2H, m) , 7.48-7.52 (ÍH, m) , 7.68-7.73 (ÍH, m) , 7.93 (ÍH, s), 8.23 (ÍH, d, J=7.0Hz), 8.74 (ÍH, d, J=6.0Hz), 8.85 (ÍH, s), 9.68 (ÍH, br) MS (ESI-) : 527.1 (M-H) Ejemplo 487 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- ( 2- (propoxi carbonilamino) acetilanino) fenil }-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (DMSO-dg, d) : 0.91 (3H, t, J=7.0Hz), 1.58 (2H, qt, J=7.0, 7.0Hz), 1.73-2.05 (4H, m) , 2.37-2.48 (ÍH, m) , 2.94-3.27 (4H, m) , 3.44- 3.53 (ÍH, ) , 3.79 (2H, d, J=6.0Hz), 3.93 (2H, t, J=7.0Hz], 7.21 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.35-7.42 (4H, m) , 7.45-7.48 (ÍH, m) , 7.97 (ÍH, s), 8.84 (ÍH, s), 10.08 (ÍH, s), 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 522.1 (M-H) Ejemplo 488 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [ 5- { 3- (2- (ciclopentiloxicarbonilamino) acetilamino) fenil } -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiop?ran-2-acetamida (30 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.50-1.70 (6H, m) , 1.75-2.05 (6H, m) , 2.37-2.48 (ÍH, m), 2.95-3.25 (4H, m) , 3.43-3.53 (ÍH, m) , 3.77 (2H, d, J=5.0Hz), 4.97 (ÍH, br) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.30 (ÍH, t, J=7.0Hz), 7.35-7.38 (2H, m) , 7.41 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.45-7.48 (ÍH, m) , 7.98 (ÍH s), 8.83 (ÍH, br) , 10.07 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, br) MS (ESI-) : 548.1 (M-H) Ejemplo 489 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2-(metoxiacetilamino) fenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (70 mg) NMR (DMSO-ds, d) : 1.74-2.05 (4H, m) , 2.36-2.48 (ÍH, m) , 2 95-3.26 (4H, m) , 3.37 (3H, s), 3.43-3.54 (ÍH, m) , 3.39 (2H, s), 3.45 (2H, d, J=6.0Hz), 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.36- 7.40 (2H, ) , 7.42 (ÍH, d! J=4.0Hz), 7.43- 7.48 (ÍH, m) , 7.94 (ÍH, s), 8.05 (ÍH, t, J=6.0Hz), 8.84 (ÍH, s), 10.13 (ÍH, s), 10.60 (ÍH, s) MS (ESI-) : 508.1 (M-H) Ejemplo 490 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- ( ter-butilamino) acetilamino) fenil }-2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (50 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.32 (9H, s) , 1.72-2.06 (4H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.96-3.28 (4H, m) , 3.38-3.52 (ÍH, m) , 3.96 (2H, t, J=7.0Hz) , 7.22 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.41-7.44 (3H, m) , 7.51-7.54 (ÍH, m) , (ÍH, s) , 8.84 (ÍH, br) , 8.95-8.98 (2H, br) MS (ESI+) : 494.1 (M+H) Ejemplo 491 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (3- (2- (3-piridil carbonilamino ) acetilamino) fenil) -2-tienil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (60 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.72-2.04 (4H, m) , 2.37-2.45 (ÍH, m) , 2.95-3.25 (4H, m) , 3-40-3.52 (ÍH, m) , 4.00-4.06 (2H, br) , 4.13 (2H, d, J=7.0Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.32-7.39 (2H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=4.0Hz) , 7.46-7.50 (ÍH, m) , 7.59-7.64 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, s), 8.30-8.33 (ÍH, m) , 8.77 (ÍH, d, J=6.0Hz) , 9.10 (ÍH, s), 9.10 (ÍH, t, J=7.5Hz) MS (ESI-) : 527.3 (M-H) Ejemplo 492 Se obtuvo 1,1-dióx?do de (2S) -N-hidroxi-2- [5- { 3- (3, 3-dimetilbutirilamino) -fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) a partir de 3,3-ácido dimetilbutírico de un modo similar al del Ejemplo 408. NMR (DMSO-d6, d): 1.03 (9H, s), 1.66-2.10 (4H, m) , 2.21 (2H, s), 2.34-2.48 (ÍH, m) , 2.92- 3.29 (4H, m) , 3.42-3.56 (ÍH, m) , 7.20 (ÍH, d, J=3Hz), 7-28-7.38 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=3Hz), 7.45-7.54 (ÍH, m) , 7.99 (ÍH, s), 9.93 (ÍH, s), 10.61 (ÍH, s) MS (ESI-) : 477 (M-H) Ejemplo 493 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4-etoxifenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (8.5 mg) de un modo similar al del Ejemplo 168. NMR (DMS0-d6, d): 1-35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73- 2.04 (4H, ) , 2.34-2.44 (ÍH, m) , 2.95-3.25 (4H, m) , 3.62-3.68 (ÍH, m) , 4.06 (2H, q, J=7.0Rz), 6.97 (2H, d, J=7.5Hz), 7.16 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7-33 (ÍH, d, J=4.0Hz), 7.56 (ÍH, d, J=7.5Hz) MS (ESI+) : 410.2 (M+H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 130 Ejemplo 494 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 3- ( ciclobut i Icarboni lamino) fenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (340 mg) NMR (DMSO-d5, d): 1.37-1.65 (6H, m) , 1.70-2.30 (10H, m) , 2.37-2.46 (ÍH, m) , 2.90-3.55 (7H, m) , 3.75-3.89 (ÍH, ) , 4.44, 4.75 (ÍH, s) , 7.19-7.22 (ÍH, m) , 7.34-7.40 (3H, m) , 7-45- 7.51 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s), 9.83 (ÍH, s) Ejemplo 495 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- (isobutirilaminofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (330 mg) NMR (DMSO-d6, d): l.H (6H, d, J=7.0Hz), 1.36- 1.64 (6H, m) , 1.70-2.05 (4H, m) , 2.35-2.45 (ÍH, m) , 2.55-2.64 (ÍH, m) , 2.90-3.54 (6H, m) , 3.75-3.90 (ÍH, m) , 4.45, 4.75 (ÍH, s), 7.20-7.23 (ÍH, m) , 7.33-7.41 (3H, m) , 7.45- 7.51 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, s) Ejemplo 496 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5-(3- (2, 2 -dime ti lpr opi oni lamino) fenil] -2-ti enil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (267 mg) NMR (DMSO-d6, d) : 1.24 (9H, s) , 1.36-1.64 (6H, m) , 1.69-2.09 (4H, m) , 2.36-2.53 (ÍH, m) , 2.88-3.29 (4H, m) , 3.30-3.51 (2H, m) , 3.74-3.91 (ÍH, m) , 4.44 (0.5H, s), 4.76 (0.5H, s) , 7.19-7.24 (ÍH, m), 7.30-7.42 (3H, m) , 7.59-7.65 (ÍH, m) , 8.01 (ÍH, s), 9.30 (ÍH, s) MS (ESI-) : 547 (M-H) Ejemplo 497 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (3- ( (E) -2-butenoil amino) fenil] -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (160 mg) NMR (CDC13, d) : 1.37-1.76 (6H, m) , 1.86-2.02 (5H, m) , 2.04-2.26 (2H, m) , 2.68-2.94 (2H, m) , 3.00-3.19 (4H, m) , 3.30-3.51 (ÍH, m) , 3.62-3.76 (ÍH, ) , 4.55 (0.5H, s), 4.83 (0.5H, s) , 6.00 (ÍH, dd, J=1.5, 15Hz) , 6.94- 7.09 (ÍH, ) , 7.13-7.33 (4H, m) , (3H, m) , 8.45-8.55 (ÍH, m) MS (ESI-) : 531 (M-H) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 201. Ejemplo 498 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( -piri dil) -2-ti enil) -3,4,5, 6-tetr ahi dro-2H-tiop ir an-2- acetamida (60 mg) NMR (CDC13, d) : 1.40-1.76 (6, m) , 1.86-2.00 (2H, m) , 2.06-2.25 (2H, m) , 2.71-2.93 (2H, m) , 3.00-3.19 (4H, m) , 3.25-3.55 (ÍH, m) , 3.60- 3.799 (ÍH, ) , (0.5H, s) , 4.84 (0.5H, s), 7.16-7.35 (1H, m) , 7.44-7.49 (3H, m) , 8.21 (0.5H, s) , 8.28 (0.5H, s) , 8.59 (2H, d, J=8Hz) MS (ESI+) : 451 (M+H) Ejemplo 499 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- ( 4- (met i lamino carbonilmetil ) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (67 mg) MS (ESI-) : 519 (M-H) Ejemplo 500 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (2- (metilaminocarbonil) -5-benzofuranil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (283 mg) NMR (CDC13, d) : 1.38-1.76 (6H, m) , 1.88-2.02 (2H, m) , 2 04-2.25 (2H, m) , 2.65-2.93 (2H, m) , 3.01-3.18 (7H, m) , 3.26-3.51 (ÍH, ) , 3.60-3.74 (ÍH, m) , 4.55 (0.5H, s) , 4.83 (0.5H, s) , 6.61-6.71 (ÍH, m) , 7.21-7.31 (2H, m) , 7.43-7.50 (2H, m) , 7.60-7.66 (ÍH, m) , 7.83-7.88 (ÍH, m) , 8.20 (0.5H, s) , 8.27 (0.5H, s) Ejemplo 501 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S ) -N- (2-tetrahidro-piraniloxi) -2- (5- (4-metiltiofenil) -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (129 mg) de un modo similar al del Ejemplo 89. NMR (CDOI3, d) : 1.38-1.76 (6H, m) , 1.86-2.00 (2H, m) , 2.05-2.24 (2H, m) , 2.51 (3H, s) , 2.61-2.90 (2H, m) , 3.03-3.17 (4H, m) , 3.26- 3.50 (ÍH, m) , 3.56-3.70 (ÍH, m) , 4.52 (0.5H, s) , 4.79 (0.5H, s), 7.20-7.36 (3H, m) , 7.45- 7.54 (2H, m) , 7.62-7.68 (ÍH, m) , 7.98 (0.5H, s), 8.09-8.15 (0.5H, m) Ejemplo 502 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidro-piraniloxi) -2- [5- (4-metansulfonil) fenil] -2-tienil) -3, 4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (57 mg) a partir de 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- (5- (4-metiltiofenil) -2-tienil] -3,4.5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida de un modo similar al de la Preparación 1-4) . NMR (CDC13, d) : 1.40-1.59 (4H, m) , 1.62-1.74 (2H, m) , 1.88-2.02 (2H, m) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.76-2.88 (2H, m) , 3.04-3.20 (7H, m) , 3.40-3.54 (ÍH, m) , 3.60-3.77 (ÍH, m) , 4.54 (0.5H, s) , 4.82 (0.5H, s), 7.26-7.35 (ÍH, m) , 7.37-7.43 (ÍH, m) , 7.73-7.80 (2H, m) , 7.90-7.97 (2H, m) , 8.14 (0.5H, s), 8.20 (0.5H, s) Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 54. Ejemplo 503 1, 1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4-metansulfonil) fenil] -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (27 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.72-2.10 (4H, m) , 2.36-2.55 (ÍH, m) , 2.96-3.08 (2H, m) , 3.12-3.36 (5H, m) , 3.39-3.56 (ÍH, ) , 7.28 (ÍH, d, J=3.9Hz), 7.70 (ÍH, d, J=3.9Hz), 7.91 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (2H, d, J=8Hz), 8.86 (ÍH, s) MS (ESI-) : 442 (M-H) Ejemplo 504 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4-metilamino carbonilmetil) -fenil) -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (25 mg) NMR (DMS0-d6, d): 1.70-2.06 (4H, m) , 2.34-2.52 (ÍH, m) , 2.59 (3H, d, J=4.5Hz), 2.95-3.34 (4H, m) , 3.36-3.54 (3H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=3.9Hz), 7.29 (2H, d, J=8Hz), 7.43 (ÍH, d, J=3.9Hz), 7.56 (ÍH, d, J=8Hz), 7.94-8.02 (ÍH, m) , 8.85 (ÍH, s) MS (ESI-) : 435 (M-H) Ejemplo 505 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- (5- (4-piridil) -2-tienil)-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (3.1 mg) MS (ESI+) : 367 (M-H) Ejemplo 506 1,1-dióxido clorhidrato de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (2-(metilamino carbonil) -5-benzofuranil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (119 mg) NMR (DMSO-ds, d): 1.72-2.10 (4H, m) , 2.36-2.56 (ÍH, m) , 2.81 (3H, d, J=4.8Hz), 2.95-3.31 (4H, m) , 3.40-3.55 (ÍH, m) , 7.22 (ÍH, d, J=3.9Hz), 7.49 (ÍH, d, J=3.9Hz), 7.53 (ÍH, s), 7.69 (ÍH, d, J=8Hz), 7.75 (ÍH, d, J=8Hz), 8.03 (ÍH, s), 8.73 (ÍH, q, J=4.8Hz), 8.86 (ÍH, br s), 10.60 (ÍH, br, s) MS (ESI-) : 461 (M-H) Ejemplo 507 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidro-piraniloxi) -2- [5- [4- (metansulfinil) fenil] -2-tienil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (45 mg) apartir de 1, 1-dióxido de (2S) -N- (2-tetrahidropiraniloxi) -2- [5- (4-metiltiofenil) -2-tienil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida de un modo similar al de la Preparación 1-4) . NMR (CDC13, d); 1.38-1.76 (6H, m) , 1.84-2.01 (2H, m) , 2.05-2.25 (2H, m) , 2.77 (3H, s), 2- 77-2.88 (2H, m) , 3.00-3.18 (4H, m) , 3.30- 3.54 (ÍH, m) , 3.64-3.79 (ÍH, m) , 4.53 (0.5H, s), 4.83 (0.5H, s), 7-25-7.34 (2H, m) , 7.65 (2H, d, J=8Hz), 7.70-7.78 (2H, m) , 8.66 (0.5H, s), 8.71 (0.5H, s) MS (ESI-) : 510 (M-H) Ejemplo 508 Se obtuvo 1,1-dióxido de (2S) -N-hidroxi-2- [5- (4- ( etansulfinil) fenil] -2-tienil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-tiopiran-2-acetamida (11 mg) de un modo similar al del Ejemplo 54. NMR (DMSO-ds, d): 1.71-2.10 (4H, m) , 2.35-2.55 (ÍH, m) , 2.78 (3H, s) , 2.95-3.08 (2H, m) . 3.11-3.38 (2H, m) , (ÍH, m) , 7.25 (ÍH, d, J=3.9Hz) , 7.61 (ÍH, d,J=3.9Hz) , 7.72 (2H, d, J=8Hz) , 7.85 (2H, d, J=8H) , 8.85 (ÍH, s) MS (ESI-) : 426 (M-H) 15 20 25

Claims (23)

  1. REIVINDI ACIONES
  2. Compuesto de la fórmula:
  3. Rl-X-Ar- (CH2) CH2)n-R2 I) en la cual R1 es alquilo inferior, halógeno, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, R2 es carboxi, carboxi protegido o carboxi amidado,
  4. Ar es arilo opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, A es alquileno inferior, X es oxa o un enlace simple, Y es tio, sulfinilo o sulfonilo, Z es metileno, tio, sulfinilo o sulfonilo, m y n son, cada uno, un número entero de entre 0 y 6, y l<m+n<6, y una sal del mismo. 2.- Compuesto de la reivindicación l,en el cual el grupo heterocíclico de R1 y Ar son seleccionados del grupo que consta de los siguientes (1) a (14), (1) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 a 4 átomos de nitrógeno, (2) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (3) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de azufre, (4) grupo heterocíclico insaturado condensado de 7 a 13 miembros, que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, (5) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno, (6) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno, (7) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 o 3 átomos de nitrógeno, (8) grupo heterocíclico insaturado condensado de 7 a 13 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno, (9) grupo heterocíclico insaturado condensado de 7 a 13 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre, (10) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, (11) grupo heterocíclico insaturado condensado de 7 a 13 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 o 3 átomos de nitrógeno, (12) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 o 3 átomos de nitrógeno, (13) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 o 3 átomos de nitrógeno, (14) grupo heterocíclico insaturado condensado de 7 a 13 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 o 3 átomos de nitrógeno, y el grupo arilo de R- y Ar es arilo de Cd-C10, y, del mismo modo, cada uno de los grupos heterocíclicos arriba mencionados y el grupo arilo se encuentran opcionalmente sustituidos por el grupo que consta de los siguientes (Al) a (A35) ; (Al) halógeno, (A2) alquilo inferior, (A3) alcoxi inferior, (A4) halo alquilo (inferior), (A5) halo alcoxi (inferior), (A6) alquenilo inferior, (A7) acilo, (A8) alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsufonilo inferior, (A9) arilo de C3-C10 (AlO) halo arilo de C6-C10, (All) hidroxi, (A12) hidroxialquilo (inferior) , hidroxialquilo inferior protegido, (Al 3) amino, (A14) carboxi, (A15) carboxi protegido, (Al 6) nitroalquenilo (inferior), (A17) alquilendioxi inferior, (A18) acilamino, (Al 9) nitro, (A20) arilo de (C6-C10) alcoxi (inf erior) , (A21) carbamoilalquenilo (inferior) opcionalmente N- sustituido por el grupo que consiste de alquilo inferior, arilo de C6-C10, alcoxi inferior - arilo de C6-C10 y halo arilo C6-C10) , (A22) alquilaminocarboniloxi inferior, (A23) alcanoiloxi inferior, (A24) alcoxi inferior alcanoiloxi (inferior),
  5. (A25) alcoxicarboniloxi inferior, (A26) alquenoiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo heterocíclico de los (1) a (14) anteriores, (A27) cicloalcanocarboniloxi inferior, (A28) alcoxi inferior sustituido por el grupo que consiste de carboxi, carboxi protegido, alcanoilo inferior, cicloalcanocarbamoilo inferior, y alquilcarbamoilo inferior,
  6. (A29) alquilcarbamoiloxi inferior alquilo (inferior) , (A30) alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior) , (A31) aminoalquilo (inferior) , (A32) alquilcarbamoilo inferior alquilo (inferior) , (A33) carbonilamino heterocíclico, el grupo heterocíclico se selecciona de los anteriores (1) a (14) que se sustituyen opcionalmente por el grupo N-protector,
  7. (A34) los grupos heterocíclicos citados previamente (1) a (14) son opcionalmente sustituidos por alquilo inferior y (A35) oxo. 3.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R1 es alquilo inferior, halógeno, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que consta de los siguientes (1) a (10) ; o arilo que consta de fenilo y naftilo, R2 es carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxiaminocarbonilo, tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo, o feniloalquilaminocarbonilo (inferior), Ar es fenilo o grupo heterocíclico de los siguientes (3) que se indica a continuación, y m y n son, cada uno de ellos, un número entero de 0 y 1, y m+n=l o 2, en el cual el grupo heterocíclico arriba mencionado es : (1) grupo heteromonocíclico insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 4 átomos de nitrógeno, (2) grupo heteromonocíclico saturado de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 4 átomos de nitrógeno, (3) grupo heteromonocíclico insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de azufre, (4) grupo heterocíclico insaturado bicíclico, de 9 o 10 miembros, que contiene entre 1 y 5 átomos de nitrógeno, (5) grupo heteromonocíclico insaturado 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de oxígeno, (6) grupo heteromonocíclico saturado de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de oxígeno, (7) grupo heteromonocíclico insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno,
  8. (8) grupo heterocíclico insaturado bicíclico, de 9 o 10 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de oxígeno, (9) grupo heterocíclico insaturado bicíclico de 9 o 10 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de azufre, (10) grupo heteromonocíclico saturado 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, en el cual el grupo heterocíclico se encuentra opcionalmente sustituido por el grupo que consiste de los siguientes (Bl) a (B8) : (Bl) alcanoilo inferior, (B2) alquilo inferior, (B3) alcoxi inferior, (B4) alcoxicarbonilamino inferior, (B5) carbamoilo o alquilcarbamoilo inferior, (B6) alcoxicarbonilo inferior, (B7) halo, y (B8) oxo; y el arilo arriba mencionado es opcionalmente sustituido por el grupo que consta de (A l) a (A 35) de a cuerdo con la reivindicación 2. 4.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual un grupo de la fórmula: rX es una de las siguientes fórmulas R1 es alquilo inferior, halógeno, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que consiste de los siguientes (1) a (10); o arilo que consta de fenilo y naftilo, R2 es carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxiaminocarbonilo, o tetrahidropirani loxi-aminocarbonilo, Ar es fenilo o grupo heterocíclico según (3) que se indica a continuación, y m y n son, cada uno de ellos, un número entero de 0 o 1, y m+n=l o 2, en las cuales el grupo heterocíclico arriba mencionado es: (1) pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridil N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotriazinilo, (2) azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperidino, pirazolidinilo, piperazinilo, (3) tienilo; (4) indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, benzot r iazol i lo , t e t r azo lopi r idi lo , tetrazolopiridazinilo, dihidrotriazolo- piridazinilo, (5) furilo, (6) oxolanilo, (7) oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, (8) benzofuranilo, benzodihidrofuranilo, benzodioxolenilo, (9) benzotienilo, dihidrobenzotienilo, (10) morfolinilo, morfolino, en donde el grupo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido por el grupo que consiste de (Bl) a (B8), según se define en la reivindicación 3, y el arilo arriba mencionado se encuentra opcionalmente sustituido por el grupo que consta de los siguientes ( l) a (A 34), (Al) halógeno, (A2) alquilo inferior, (A3) alcoxi inferior, (A4) haloalquilo (inferior), (A5) haloalcoxi (inferior), (A6) alquenilo inferior, (A7) acilo, (A8) alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsufonilo inferior, (A9) arilo de C6-C 10 (AlO) haloarilo de (C6-C10) , (All) hidroxi, (A12) hidroxialquilo (inferior), o hidroxi alquilo inferior protegido, (Al 3) amino, (Al 4) carboxi, (A15) carboxi protegido, (A16) nitro alquenilo (inferior) , (A17) alquilendioxi inferior, (Al 8) acilamino, (Al
  9. 9) nitro, (A20) arilo de (C£-C10) alcoxi (inf erior) , (A21) carbamoilalquenilo (inferior) opcionalmente N- sustituido por el grupo que consiste de alquilo inferior, arilo de C6-C10, alcoxi inferior-arilo de C6-C10 y halo arilo C6-C10) , (A22) alquilaminocarboniloxi inferior, (A23) alcanoiloxi inferior, (A24) alcoxi inferior alcanoiloxi (inferior), (A25) alcoxicarboniloxi inferior, (A26) alquenoiloxi inferior opcionalmente sustituido por el grupo heterocíclico de arriba (1) , (A27) cicloalcanocarboniloxi inferior, (A28) alcoxi inferior sustituido por el grupo que consiste de carboxi, carboxi protegido, alcanoilo inferior, cicloalcanocarbamoilo inferior, y alquilcarbamoilo inferior, (A29) alquilcarbamoiloxi inferior alquilo (inferior) , (A30) alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior) , (A31) aminoalquilo (inferior) , (A32) alquilcarbamoilo inferior alquilo (inferior) , (A33) carbonilamino heterocíclico, el grupo heterocíclico se selecciona de los anteriores (2), (4) y (5) que se sustituyen opcionalmente por el grupo N-protector, (A34) el grupo heterocíclico arriba mencionado (7) es opcionalmente sustituido por alquilo inferior. 5.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la siguiente fórmula: en la cual un grupo de la fórmula: es una de las siguientes fórmulas: R1 es alquilo inferior, fenilo, halofenilo o (halo) (fenil) fenilo, R2 es carboxi o hidroxiaminocarbonil, y y n son, cada uno de ellos, un número entero de 0 o 1, y m+n=l . 6.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la siguiente fórmula: en la cual un grupo de la fórmula: es una de las siguientes fórmulas R2 es carboxi o hidroxiaminocarbonilo, m y n son, cada uno de ellos, un número entero de 0 o 1, y m+n=l R1 es halógeno; grupo heterocíclico que consta de piridilo, tienilo, furilo, benzofuranilo o benzotienilo, donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido por el grupo que consta de alcanoilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilamino inferior y alquilcarbamoilo inferior; naftilo o fenilo que es opcionalmente sustituido por el grupo que consta de los siguientes (Cl) a (C31); (Cl) halógeno, (C2) alquilo inferior, (C3) alcoxi inferior, (C4) haloalquilo inferior, (C5) haloalcoxi inferior, (C6) alquenilo inferior, (C7) alquilcarbamoilo inferior, carbamoilo, fenil alquilcarbamoilo (inferior) , alcanoilo inferior, (C8) alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, (C9) fenilo, naftilo, (CIO) halofenilo, (Cll) hidroxilo, (C12) mono- o dihidroxialquilo (inferior), fenoxicarboniloxi alquilo (inferior), (C13) amino, (C14) carboxilo, (C15) alquilenodioxi inferior, (C16) alcanoilamino inferior, fenilalcanoilamino (inferior), halofenilalcanoilamino (inferior), alcoxi inferior alcanoilamino (inferior), alcoxi inferior alcanoilamino (inferior) , fenoxialcanoi lamino (inferior), alcoxifenoxi inferior alcanoilamino (inferior) , alquilf enoxi inferior alcanoilamino (inferior) , halof enoxi alcanoilamino (inferior) , carboxialcanoilamino (inferior) , alcoxicarbonil inferior alcanoilamino (inferior) , alquilcarbamoilo inferior alcanoilamino (inferior), haloalcanoilamino (inferior) , alquenil inferior alcanoilamino (inferior), alcoxi inferior alcanoilamino (inferior), fenilalcoxi (inferior) a l c a n o i l am i n o ( i n f e r i o r ) , piperidiniloxialcanoilamino (inferior), N- alcoxicarbonilpiperidiniloxi inferior a l c a n o i l am i n o ( i n f e r i o r ) , piridiloxialcanoilamino (inferior) , hidroxialcanoilamino (inferior) , alcanoiloxi inferior alcanoilamino (inferior) , alquilcarbamoiloxi inferior alcanoilamino (inferior) , N, N-di (alquilo inferior) carbamoiloxi , piperidinocarboniloxialcanoilamino (inferior) , f enilalquilcarbarmoiloxi (inferior) alcanoi lamino (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior alcanoilamino (inferior) , aminoalcanoilamino (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior alcanoil amino (inferior) , f luorenilmetoxicarboni 1- aminoalcanoilamino (inferior) , alquilamino inferior alcanoilarnino (inferior), [N,N-di (alquilo inferior) amino] alcanoilamino (inferior) , [N-alquilo inferior-N- (alcoxicarbonil inferior) amino] alcanoilamino (inferior), [N- alquilo inferior-N- (f luorenilmetoxicarbonil) amino] alcanoilamino (inferior), [N-alquilo 15 inferior-N- (mono- o dialquilcarbamoilo (inferior) ) amino] alcanoilamino (inferior) , [N- (mono- o di (alquilo inferior) carbamoil) ^^ amino] alcanoilamino (inferior) , benzoilamino- alcanoilamino (inferior) , alcanoilamino inferior 20 alcanoilamino (inferior), alcanesulfonilamino inferior alcanoilamino (inferior) , alcoxi inferior alcanoilamino (inferior) alcanoilamino (inferior) , cicloalquiloxicarbonilamino (inferior) alcanoilamino (inferior), 25 piridilcarbonilamino alcanoilamino (inferior), morfolinocarbonilaminoalcanoilamino (inferior) , fenilalcoxicarbonilamino (inferior) alcanoilamino (inferior) , alcoxifenilsulfonilamino inferior alcanoilamino (inferior), hidroxialquilamino inferior alcanoilamino (inferior) , morf olinoalcanoilamino (inferior) , oxooxazolidinilalcanoilamino (inferior) , oxopirrolidilnilalcanoilamino (inferior) , trimetilhidantoinilalcanoilamino (inferior) , alquenilamino inferior alcanoilamino (inferior) , alcoxi inferior alquilamino (inferior) alcanoilamino (inferior) , fenilalquilamino (inferior) alcanoilamino (inferior), piridilalquilamino (inferior) alcanoilamino 15 (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior, fenilalcoxicarbonilamino (inferior) alcoxi inferior alcoxicarbonilamino (inferior), ^^ haloalcoxicarbonilamino (inferior) , aminoalcoxicarbonilamino (inferior) , 20 f talimidoalcoxicarbonilamino (inferior), carbamoilamino, (mono- o dialquilo inferior) carbamoi lamino, naf ti Icarb amo ilamino, halof eni Icarbamoil amino, alcoxi feni lcarba- moilamino inferior, alquenilcarbamoilamino 25 inferior, cicloalquilo (inferior) alquilcar- bamoilamino (inferior) , fenilalquilcarbamoil- amino (inferior), haloalquilcarbamoilamino (inferior) , alcoxi inferior alquilcarbamoilamino (inferior) , hidroxialquilcarbamoilamino (inferior) , (alquilo inferior) (difenil) sililoxialquil-carbamoilamino (inferior) , carboxialquilcarbamoilamino (inferior) , alcoxicarbonil inferior alquilcarbamoilamino (inferior), alquilcarbamoil inferior alquilcarbamoilamino (inferior) , o piridi lcarbamoi lamino, alquilsulfonilamino inferior, alquenoilamino inferior, cicloalcancarbonilamino inferior, alqueniloxicarbonilamino inferior, f enoxicarbonilamino, alquiltiocarbonilamino inferior, (C17) fenilalcoxi (inferior), (C18) alquenilo inferior, mono- o di (alquilo inf erior) carbamoilalquenilo (inferior), (2- (metilcarbamoil) etenilo, 2- (etilcarbamoil) etenilo, 2- (propilcarbamoil) etenilo, 2- (isopropilcarbamoil) etenilo, 2- (dimetilcarbamoil) etenilo, f enilcarbarmoil- alquenilo (inferior) , alcoxicarbamoil inferior alquenilo (inferior) , halofenilcarbamoilalquenilo (inferior) , (C19) alquilaminocarboniloxi inferior, (C20) alcanoiloxi inferior, (C21) alcoxi inferior alcanoiloxi (inferior), (C22) alcoxicarboniloxi inferior, (C23) piridilalquenoiloxi (inferior) , (C24) cicloalcancarboniloxi inferior, (C25) carboxialcoxi (inferior), alcoxicarbonil inferior alcoxi (inferior) , alcanoil inferior alcoxi (inferior) , cicloalcancarbamoil inferior alcoxi (inferior) , alquilcarbamoilo inferior alcoxi inferior, (C26) alquilocarbamoiloxi inferior alquilo (inferior), (C27) alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior), (C28) aminoalquilo (inferior), (C29) alquilcarbamoilo inferior alquilo (inferior), (C30) furilcarbonilamino, teretahidroisoquinolil- carbonilamino, N-alcoxicarbonilo inferior- teretahidroisoquinolilcarbonilamino, pirroli- dini Icarboni lamino, (C31) oxazolil, alquilooxadiazolil inferior. 7.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en cual un grupo de la fórmula: e las siguientes fórmulas: R2 es hidroxiaminocarbonilo, m es 0 y n es 1, un grupo de la fórmula: ;1X es el grupo de las siguientes fórmulas (a) a (e) ; (a) al R1 es halo, naftilo, fenilo, mono- o dihalofenilo, mono- o di alquilfenilo (inferior), alcoxifenilo inferior, t r ihalo a 1 qu i 1 f en i 1 o (inferior) , t r i h 1 o a 1 c o x i f en i 1 o (inferior) , a l q u e n i l f e n i l o i n f e r i o r , a 1 qu i 1 c a r b amo i 1 f eni 1 o inferior, carbamoil fenilo, f enilalquilcarbamoilf enilo (inferior) , alcanoilfenilo inferior, a l qu i l t i o f e n i l o i n f e r i o r , a 1 qu i 1 s u 1 f i n i 1 f e n i 1 o inferior, alquilsulfonilfenilo inferior, fenilfenilo, (halo) (fenil) fenilo, halof enilf enilo, hidroxifenilo, mono- o dihidroxi a l q u i l f e n i l o ( i n f e r i o r ) , f enoxicarboniloxialquilfenilo (inferior) , 15 amino f eni l o , carbox i f eni lo , alquilendioxif enilo inf erior, al canosul fonil amino feni lo inferior, ^^ a 1 queno i 1 - ami no f en i 1 o inferior, cicloalcano carboni lamino fenilo inferior, 20 fenilalcoxif enilo (inferior), mono- o di (alquilo inferior) carbamoilalquenilfenilo (inferior) , fenilcarbamoilalquenilf enilo (inferior) , alcoxicarbamoilo inferior a l qu en i l f en i l o ( i n f e r i o r ) , 25 halofenilcarbamoilalquenilf enilo (inferior), al qui 1 carbamoi loxi feni lo inferior, alcanoiloxifenilo inferior, alcoxi inferior alcanoiloxifenilo ( inferior) , alcoxicarboniloxifenilo inferior, piridilalquenoiloxif enilo (inferior) , cicloalquilcarboniloxifenilo (inferior) , c a rbox i a 1 cox i f en i 1 o (inferior) , alcoxicarbonilo inferior alcoxifenilo (inferior) , alcanoilo inferior alcoxifenilo (inferior), cicloalcanocarbamoilo inferior alcoxifenilo (inferior), alquilcarbamoilo inferior alcoxifenilo (inferior) , alquilcarbamoiloxi inferior alquilfenilo (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior 15 alquilfenilo (inferior), amino alquilfenilo (inferior), alquilcarbamoilo inferior a l qu i l f e n i l o ( i n f e r i o r ) , ^^ f ur i lcarboni lammof eni lo , 1,2, 3, 4- teret ahidro i so qui nol i Icarboni lamino feni lo, 20 N-t-butoxicarbonilo, 1 , 2 , 3 , 4- teretahidroisoquinolil-carbonil-aminofenilo, pirrolidinilcarbonilaminofenilo, oxazolil fenilo, alquiloxadiazolil fenilo inferior, 25 al R12 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por el grupo que consiste de fenilo, halofenilo, alcoxifenilo inferior, alcoxi inferior, fenoxi, alcoxi fenoxi inferior, halofenoxi, alquilfenoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbamoilo inferior, halo, alqueniloxi inferior, alcoxi inferior alcoxi (inferior) , fenilalcoxi (inferior) , p ip e r i d i n i 1 oxi , N- alcoxicarbonilo inferior piperidiniloxi, piridiloxi, hidroxi, alcanoiloxi inferior, mono- o dialquilcarbamoiloxi (inferior) , piperidiniIcarboniloxi, fenialquilcarbamoiloxi (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior, amino, alcoxi carbonilamino inferior, fluorenilmetoxicarbonilamino, mono- o dialquilamino (inferior), N-alquilo inferior-N- (alcoxicarbonilo inferior) amino, N-alquilo inferior-N- ( fluorenilmetoxi- carbonil) amino, N-alquilo inferior-N- (mono- o dialquilcarbamoilo (inferior)) amino, N- (mono- o di (alquilo inferior) carbamoil) amino, benzoilamino, alcanoilamino inferior, alcanosulfonilamino inferior, alcoxi inferior alcanoilamino (inferior), ciclo alquiloxicarbonilamino (inferior) , pir idi Icarboni lamino, morfolinocarbonil- amino, fenilalcoxioxicarbonilamino (inferior) , alcoxi f enilsul f oni lamino inferior, hidroxi alquilamino (inferior), morfolino, oxooxazolidinilo, oxopir rol idini lo, trimetilhidantoinilo, piridilo, alquenilamino inferior, alcoxi inferior alquilamino (inferior), fenilalquilamino (inferior) , piridilalqui lamino (inferior), y cicloalquilo (inferior), al M es oxígeno o azufre, R13 es alquilo inferior, fenilalquilo (inferior) , alcoxi inferior alquilo (inferior) , haloalquilo (inferior) , aminoalquilo (inferior) , o ftalimidoalcoxicarbonilamino (inferior) , alquenilo inferior, fenilo, al R1S es hidrógeno o alquilo inferior, R14 es hidrógeno, alquilo inferior, naftilo, halofenilo, alcoxifenilo inferior, alquenilo inferior, cicloalilo inferior alquilo (inferior), fenilalquilo (inferior), haloalquilo (inferior) , alcoxi inferior alquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), (alquilo inferior) (difenil) sililoxi alquilo (inferior) , carboxialquilo (inferior) , alcoxicarbonilo inferior alquilo (inferior), alquilcarbamoilo inferior alquilo (inferior) , o piridilo, en la cual R16 es benzotienilo, benzofuranilo, tienilo, furilo, alquilpiridilo inferior, piridilo, alcoxipiridilo inferior, alcoxicarbonil- aminopiridilo inferior, alcanoiltienilo inferior, alqui1carbamoilobenzofuranilo inferior. 8.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde un grupo de la fórmula: es el mismo grupo que (a), (c) , (d) y (e) de la reivindicación 7, y la siguiente fórmula (b) : en la cual R12 es alquilo inferior, fenilalquilo (inferior), halofenil alquilo (inferior), alcoxifenilo inferior alquilo (inferior), alcoxi inferior alquilo (inferior), fenoxialquilo (inferior) , alcoxifenoxi inferior alquilo (inferior) , halofenoxi alquilo (inferior), alquilfenoxi inferior alquilo (inferior), carboxialquilo (inferior) , alcoxicarbonilo inferior alquilo (inferior), alquilcarbamoilo inferior alquilo (inferior), haloalquilo (inferior), alqueniloxi inferior alquilo (inferior), alcoxi inferior alcoxi (inferior) alquilo (inferior), fenilalcoxi inferior alquilo (inferior) , piperidiniloxialquilo (inferior) , N-t-butoxicarbonilpiperidiniloxi alquilo (inferior), piridiloxialquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), alcanoiloxi inferior alquilo (inferior), mono- o dialquilcarbamoiloxi (inferior) alquilo (inferior), piperidinilcarboniloxi- alquilo (inferior) , fenilalquilcarba oiloxi (inferior) alquilo (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior), aminoalquilo (inferior), alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior) , f luorenilmetoxicarbonilamino- alquilo (inferior), mono- o dialquilamino (inferior) alquilo (inferior) , N-alquilo inferior-N- (alcoxicarbonilo inferior) aminoalquilo (inferior) , N-alquilo inferior- N- ( f luorenilmetoxicarbonil ) aminoalquilo 10 (inferior), N-alquilo inf erior-N- (mono- o dialquilcarbamoilo (inferior) ) aminoalquilo (inferior), N- (mono- o di (alquilo inferior) carbamoil) aminoalquilo (inferior) , b e n z o i 1 a i n o a 1 qu i 1 o (inferior) , 15 alcanoilamino inferior alquilo (inferior), alcanosulfonilamino inferior alquilo (inferior), alcoxi inferior alcanoilamino (inferior) alquilo (inferior) , cicloalquiloxicarbónilamino (inferior) 20 alquilo (inferior) , piridilcarbonil- amino a l qui l o ( in f e r i o r ) , morfolincarbonilaminoalquilo (inferior) , fenilalcoxioxicarbonilamino (inferior) alquilo (inferior) , alcoxifenilsulfonilamino inferior alquilo (inferior) , hidroxialquilamino (inferior) alquilo (inferior) , morfolinoalquilo (inferior) , oxooxazo 1 idini 1 al qui lo (inferior) , oxopirro 1 idini 1 al qui lo (inferior) , trimetilhidantoinilalquilo (inferior) , piridilalquilo (inferior) , alquenilamino inferior alquilo (inferior) , alcoxi inferior alquilamino (inferior) alquilo (inferior) , 10 fenilalquilamino (inferior) alquilo (inferior) , piridilalquilamino (inferior) alquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), (amino) ( fenilo) alquilamino (inferior), (alcoxicarbonilamino inferior) (fenilo) 15 alquilo (inferior) , piridiloxialquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), ^ alcanoiloxi inferior alquilo (inferior), mono- o dialquil-carbamoiloxi (inferior) alquilo (inferior), piperidinilcarboniloxi 20 alquilo (inferior), fenilalquilcarbamoiloxi (inferior) alquilo (inferior) , alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior), aminoalquilo (inferior), alcoxicarbonilamino inferior alquilo (inferior) , f luorenilmetoxicarbonilamino alquilo (inferior) , mono- o dialquilamino (inferior) alquilo (inferior), N-alquilo inferior-N- (alcoxicarbonilo inferior) aminoalquilo (inferior) , N-alquilo inferior- N- ( f luorenilmetoxicarbonil ) aminoalquilo (inferior), N-alquilo inf erior-N- (mono- o di (alquilcarbamoil (inferior) ) aminoalquilo (inferior), N- (mono- o di (alquilo inferior) 10 carbamo i 1 ) aminoal qui lo (inferior) , benzoilamino alquilo (inferior) , alcanoilamino inferior alquilo (inferior), alcanosulfonilamino inferior alquilo (inferior), alcoxi inferior alcanoilamino 15 (inferior) alquilo (inferior) , c i cloal qui loxi carbón i lamino (inferior) ^P alquilo (inferior), piridilcarbonilamino alquilo (inferior), morfolinocarbonilamino alquilo (inferior), f enilalcoxioxicar- 20 bonilamino (inf erior) alquilo (inferior) , alcoxif enilsulfonilamino inferior alquilo (inferior), hidroxialquilamino (inferior) alquilo (inferior) , morfolinoalquilo (inferior) , oxooxa zo 1 idini 1 alqui lo (inferior) , oxopi r ro 1 idini 1 al qui lo (inferior) , trimetilhidantoinilalquilo (inferior) , piridilalquilo (inferior) , alquenilamino inferior alquilo (inferior), alcoxi inferior alquilamino (inferior) alquilo (inferior), fenilalquilamino (inferior) alquilo (inferior) , piridilalquilamino (inferior) alquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), (amino) 10 ( f en i 1 o ) a 1 qu i 1 amino (inferior) , (alcoxicarbonilamino inferior) (fenilo) alquilo (inferior), (amino) (alcoxi inferior) alquilo (inferior), (alcoxicarbonilamino inferior) (alcoxi inferior) alquilo 15 (inferior), (amino) ( carboxi ) alqui lo (inferior), (alcoxicarbonilamino inferior) ^P (carboxi) alquilo (inferior), (amino) (alcoxicarbonilo inferior) alquilo (inferior) , (alcoxicarbonilamino inferior) 20 (alcoxicarbonilo inf er i or ) - a 1 qui lo (inferior), (amino) (fenilalcoxi (inferior) )- alquilo (inferior) , (alcoxicarbonilamino inferior) (fenilalcoxi ( inf erior) ) alquilo (inferior) , (amino) (pir idi 1 ) alqui lo (inferior) , (alcoxicarbonilamino inferior) (piridil) alquilo (inferior), (amino) (hidroxi) alquilo (inferior), (alcoxicarbonilamino inferior) (hidroxi ) alquilo (inferior), (amino) ( amino ) al qui 1 o (inferior) , (alcoxicarbonilamino inferior) ( amino ) alquilo (inferior), (amino) (alcoxicarbonilamino inferior) alquilo (inferior) , (alcoxicarbonilamino inferior) (alcoxicarbonilamino inferior) alquilo (inferior), (amino) (cicloalcano inferior) alquilo (inferior), (alcoxicarbonilamino inferior) (cicloalcano inferior) alquilo (inferior) . 9.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, al un grupo de la fórmula: ;X es el grupo de las siguientes fórmulas (a) a (e] (a) Rll- // W en la cual R11 es bromo, 2-naftilo, fenilo, 3 (o 4) -clorofenilo, 2 (o 3 o 4) -fluofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3,5- difluofenilo, 3 (o 4) -metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4- (t-butil) fenilo, 3,4- dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4- trifluometilfenilo, 4-trifluometoxifenilo, 4- etenilfenilo, 4-metilcarbamoilfenilo, 4- etilcarbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4- 10 bencilcarbamoilfenilo, 4-acetilfenilo, 4- metiltiofenilo, 4-etiltiofenilo, 4- metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, fenilfenilo, 4-fenil-3-fluofenilo, 4- (4- fluofenil) fenilo, 3 (o 4)- hidroxifenilo, 3 (o 15 4 ) -hi droxime t i 1 f eni 1 o , 4- ( l , 2- d i h i d r o x i e t i l ) f e n i l o , 4 - ^fc (fenoxicarboniloximetil) fenilo, 3 (o 4)- aminofenilo, 4-carboxif enilo , 3,4- metilendioxifenilo, 4- (metanosulfonilamino) 20 fenilo, 3- (2-butenoilaznino) fenilo, 3- ( ciclopropanocarbonilamino ) fenilo, 3- ( ciclobutanocarbonilamino ) fenilo, 3- ( ciclopentanocarbonilamino ) fenilo, 4- benciloxif enilo, 4- (2- (metilcarbamoil) 25 etenil) fenilo, 4- (2- (metilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (propilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (isopropilcarbamoil) etenil) fenilo, 4-2- (dimetilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- ( f enilcarbamoil ) etenil) fenilo, 4- (2- (metoxif enilcarbamoil) etenil) fenilo, 4- (2- (4- fluof enilcarbamoil ) etenil) fenilo, 4- (metilaminocarboniloxi) fenilo, 4 - ( e t i 1 ami no c a rbon i 1 ox i ) f e n i 1 o , 4- propanoiloxifenilo, 4- (metoxiacetiloxi) fenilo, 10 4- ( etoxicarboniloxi ) fenilo , 4-(3-(3- piridil ) acriloiloxi ) fenilo, 4 - (ciclopropilcarboniloxi) fenilo, 4 - ( c a rb o x i me t o x i ) f e n i l o , 4 - (etoxicarbonilmetoxi) fenilo, 4- (t- 15 bu t ox i c a r b o n i 1 me t o x i ) f en i 1 o , 4- ( propanoi lmetoxi ) f eni lo , 4 - ^^ (ciclopropilcarbamoilmetoxi) fenilo, 3 (o 4)- ( me t i 1 c a rb amo i lme t o x i ) f en i 1 o , 4- ( e t i 1 c a r b amo i lme t o x i ) f e n i 1 o , 4- 20 (propilcarbamoilmetoxi) fenilo, 3 (o 4)- (me t i lcarbamoi loxime t il ) fenilo, 4- (metoxicarbonilaminometil ) fenilo, 4- (t- butoxicarboni laminóme ti 1 ) fenilo, 4- aminometilf enilo, 4- (metilcarbamoilmetil) 25 fenilo, 3- (2- (o 3) -furilcarbonilamino) fenilo, 3- (1, 2, 3, 4- teretahidroisoquinol i Icarboni lamino) fenilo, 3- (N- ( t-butoxicarbonil) -1,2,3,4- teretahidroisoquinolilcarbonilamino) fenilo, 3- (pirrolidinilcarbonilamino) fenilo, 4- (1, 3- oxazolil) fenilo, 4- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3- il) fenilo, en la cual R 12 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, neopentilo, fenilmetilo, 4- clorof en ilmetilo, 4 -me toxi fenilmetilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo, isopropiloximetilo, 1 -metoxietilo, 2-?t?etoxietilo, fenoximetilo, 2-fenoxietilo, 3 (o 4) -metoxif enoximetilo, 4-fluo(o cloro) fenoximetilo, 3 (o 4) -metilf enoximetilo, 2- carboxietilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-t- butoxicarboniletilo, 2-metilcarbamoiletilo, 2- cloroetilo, clorometilo, aliloximetilo, (2- etoxietoxi) metilo, benciloximetilo, 4- piperidiniloximetilo, (N-t-butoxicarbonil-4- piperidinil) oximetilo, 3 (o 4) -piridiloximetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, acetoximetilo, 1- acetoxietilo, metilcarbamoiloximetilo, 1- (N- metil-N-etilcarbamoiloxi) metilo, (piperidin- carboniloxi) metilo, (bencilcarbamoiloxi) metilo, (t-butoxicarbonilamino) metilo, aminometilo, 1- aminoetilo, 1- (t-butoxicarbonilamino) etilo, 2- aminoetilo, metoxicarbonilaminometilo, 2- (metoxicarbonilamino) etilo, etoxicarbonil- 10 aminometilo, propoxicarbonilaminometilo, 1- (f luorenilmetoxicarbonilamino) metilo, 2- (t- butoxicarbonilamino) etilo, 2- (f luorenilmetoxicarbonilamino) etilo, 1-aminoisopropilo, 1- aminopropilo, 1- (t-butoxicarboni lamín) propilo, 15 1- (t-butoxicarbonilamin) isopropilo, 1,5- diaminopentilo, 1, 5-bis (t-butoxi- ^^ carbonilamino) pentilo, metilaminometilo, etilaminometilo, 3- (2- (N-metil-N- etilamin) metilo, 3- (dimetilamin) metilo, 3- 20 (pentilamin) metilo, 3- (t-butilamin) metilo, 3-(3- me t i 1 amine t i 1 o , 3 - ( 2 - ( N-me t i 1 - N- metoxicarbonilamin) metilo, 1- (N-metil-N-t- butoxicarbonilamin) etilo, 1- (N-etil-N-t- butoxicarbonilamin) metilo, 2- (N-metil-N- 25 ( f luorenilmetoxicarbonil) amin) -etilo, 2- (N- metil-N- (t-butoxicarbonil) amin) etilo, 1- (N- metil-N- (dimetilcarbamoil) amino) metilo, 1- (dimetilcarbamoilamino ) metilo, 1- (N- (etilcarbamoil) amino)metilo, 2- (N- (etilcarbamoil) amino) etilo, benzoilaminometilo, 2 -benz o i 1 aminoetilo, ace ti laminóme ti lo, isobutirilaminometilo, pivaloilaminometilo, 1- (metanosulfonilamino)metilo, 2- (metanosul- fonilamino) etilo, metoxiacetilaminometilo,
  10. 10 ciclopentiloxicarbonilaminometilo, piridil- carbonilaminometilo, morfolinocarbonilamino- metilo, benciloxicarbonilaminometilo, l-(4- metoxif enilsulfonilamino) metilo, 1- (2- hidroxietilamino) metilo, morfolinometilo, l-(2-15 oxo-1 , 3-oxazolidin-l-il ) metilo, l-(2- oxopirrolidin- 1-il) metilo, 1- (3,4,4- ^^ trimetilhidantoin-1-il) etilo, alilaminometilo, 1- (2-etoxietilamino) metilo, bencilaminometilo, 1- (3-piridilmetilamino) metilo, 2-fenil-l- 20 aminoetilo, 1-amino-l-f enilmetilo, 1-t- butoxicarbonilamino-1-f enilmetilo, l-amino-2- feniletilo, 1- t-butoxi carboni lamino-2- feniletilo, l-amino-2-metoxietilo, 1-t- butoxicarbonilamino-2-me toxiet ilo, l-amino-3-25 carboxipropilo, l-t-butoxicarbonilamino-3- carboxipropilo, l-amino-3- (t-butoxicarbonil) propi lo , 1 -t-but oxi carbón i lamino- 3- t- butoxicarbonilpropilo, etc . ) , l-amino-2- benciloxietilo, l-t-butoxicarbonilamino-2- benciloxiaminoetilo, l-amino-2- (3-piridil) etilo, l-t-butoxicarbonilamino-2- (3-piridil) etilo, l-amino-2- (4-piridil) etilo, 1-t- butoxicarbonilamino-2- (4-piridil) etilo, 1-amino- 2 -hidroxietilo, 1- t-but oxicarbonilamino-2- hidroxietilo, (1, 5-diamino) pentilo, 1-t- butoxicarbonilamino-5-aminopentilo, 1, 5-bis (t- butoxicarbonilamino) pentilo, l-amino-2- (t- butoxicarbonilamino ) pentilo, l-amino-2- ciclohexiletilo, 1- t-butoxi carboni lamino-2- ciciohexiletilo, en la cual M=0 y R13 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, bencilo, 2-metoxietilo, 2-cloroetilo, 2-aminoetilo, 2-ftalimidoetilo, alilo, fenilo, o M=S y R13 es metilo, etilo, en la cual R15 es hidrógeno y R14 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, 1-naftilo, 3 (o 4 ) -clorofenilo, 3- metoxifenilo, alilo, ciciohexilmetilo, bencilo, 2-cloroetilo, metoximetilo, 2- metoxietilo, 2-hidroxietilo, 2- ((t-butil) (difenil) sililoxi) etilo, carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo, o 3-piridilo, R14 es etilo y R15 es metilo, // \ R16 en la cual R16 es 2-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 2 (o 3)- tienilo, 2-furilo, 3-piridilo, l-metil-4- piridilo, 6-metil-3-piridilo, 6-metoxi-3- piridilo, 5-metoxicarbonilamino-3-piridilo, 5-acetil-2-tienilo, 2-metiIcarbamoil-5- benzofuranilo . 10.- Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula: en la cual R1, R2, Ar, A, X, Y, Z, m y n son, cada uno de ellos, tal como se definen en la reivindicación 1, que comprende: (1) someter un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal del mismo a la reacción de remoción del grupo carboxi protector, a fin de proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula: Rl-X-Ar- (CH2)m/^V^(CH2)n-COOH (I-b) o una sal del mismo; u (2) oxidar el grupo vinilo de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto de la fórmula (I-b) arriba mencionado o una sal del mismo; o (3) reducir un compuesto de la siguiente fórmula: Y. JL Rl-X-Ar- (CH2)rn CH2) n"*2 M~c) o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o una sal del mismo; o (4) llevar a cabo la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (I-b) arriba mencionada o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo, con un compuesto de la siguiente fórmula: NH2-OR3 (IV) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto que tiene la fórmula que se indica a continuación: o una sal del mismo; o (5) ciclar un compuesto de la siguiente fórmula: (i??: Rl o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula: R!-X-Ar- (CH2) m •CH2-R2 o una sal del mismo; o (6) llevar a cabo la reacción de un compuesto de la fórmula (I-b) mencionada arriba o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo, con una amina ópticamente activa o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal del mismo; o (7) someter un compuesto que tiene la siguiente fórmula Rl-X-Ar- n-C0NH-0R3 (I-h) o una sal del mismo a la reacción de remoción del grupo hidroxi protector, para proporcionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula: (i-i: íl-X-Ar-(CH2)m X' , CH2)n-C0NHOH o una sal del mismo; u (8) oxidar un compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo, para proporcionar el compuesto de la siguiente fórmula: o una de sus sales; o (9) llevar a cabo la reacción de un compuesto de la fórmula arriba mencionada (I-c) o una de sus sales, con un compuesto que tiene la siguiente fórmula: para proporcionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula: Rl-X-Ar- (CH2)m .x- X. ;CH2)n- 2 ( l -l) o una sal del mismo; o (10) llevar a cabo la reacción de un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal del mismo, con un compuesto de la siguiente fórmula: R^X-Ar-ÍCH^ m1_1 (VII) o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal del mismo; o (
  11. 11) ciclar un compuesto que tiene la siguiente fórmula : o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula: ~-¿-- o una sal del mismo; o (
  12. 12) llevar a cabo la reacción de un compuesto de la siguiente fórmula: (IX) Rl-X-Ar- (CH2)m' (CH2)n-R2 o una sal del mismo, con un compuesto de la siguiente fórmula: HS-A-SH (X) a fin de proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula: Rl-X-Ar- (CH2! m ~(CH2)n-R2 I-o] o una sal del mismo; o (
  13. 13) amidar un compuesto de la siguiente fórmula; n-R2 o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula: Rl-X-Ar- (CH2^m X, CH2)n"R2 d-q) o una sal del mismo; o 10 (
  14. 14) acilar un compuesto de la siguiente fórmula: Rl-X-Ar- (CH2) m X, CH2)n- 2 I-r)
  15. 15 O su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto que tiene la o una de sus sales, o (15) someter un compuesto que tiene la siguiente 25 fórmula : ^ßümÚiU^Éit^—i o una sal del mismo a una reacción de remoción del grupo amino protector, a fin de proporcionar un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo; o (
  16. 16) someter un compuesto de la siguiente fórmula: o una de sus sales a una reacción de remoción del grupo hidroxi protector, a fin de proporcionar un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo; u (
  17. 17) oxidar un compuesto que tiene la siguiente fórmula : o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto de la fórmula: o una de sus sales; o
  18. 18) reducir un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula: Rl-X-Ar- (CH2¡ m-X, (CH2)n-R2 I-z] o una sal del mismo; u (
  19. 19) oxidar un compuesto de la siguiente fórmula: Rl-X-Ar- (CH2) n- 2 (I-aa) o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o una sal del mismo; o (
  20. 20) acilar un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula: (I-ac) o una sal del mismo; o (
  21. 21) llevar a cabo la reacción de un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la siguiente fórmula: Rx-L (XII) o una sal del mismo, a fin de proporcionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o una sal del mismo; o (
  22. 22) someter un compuesto de la siguiente fórmula: e) o una sal del mismo, a una reacción de remoción del grupo carboxi protector, a fin de proporcionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o una sal del mismo; o (
  23. 23) llevar a cabo la reacción de un compuesto de la fórmula: Rl-X-Ar- (CH2 pr> (CH2)n-R2 M-af ) o una sal del mismo, con una amina sustituida, a fin de proporcionar el compuesto de la siguiente fórmula: Rl-X- Ar- (CH2) m / (CH2)n- 2 (I~a<3) o una sal del mismo, donde R1, R2, Ar, A, X, Y, Z, m y n son, cada uno de ellos, como se menciona arriba, Rxa es haloarilo o halo, Rxb arilo, R1C es arilo por lo menos sustituido por arilo opcionalmente sustituido R1d es arilo que tiene por lo menos una porción carboxi, Rxß es arilo que tiene por lo menos una porción amido, R-^ es arilo que tiene por lo menos una porción amino, Rxg es arilo que tiene por lo menos una porción acilamino, RLh es arilo que tiene por lo menos una porción amino protegida, RL es arilo que tiene por lo menos una porción hidroxi protegida, R11 es arilo que tiene por lo menos una porción hidroxi, R1k es arilo que tiene por lo menos una porción tio, R1l es arilo que tiene por lo menos una porción sulfinilo o sulfonilo, R1,,, es arilo que tiene por lo menos una porción formilo, R1,, es arilo que tiene por lo menos una porción hidroximetilo, Rxc es arilo que tiene por lo menos una porción vinilo, Rxp es arilo que tiene por lo menos una porción 1, 2-dihidroxietilo, R1q es arilo que tiene por lo menos una porción aciloxi, RLr es arilo que tiene por lo menos una porción carboxi protegida, R1, es arilo que tiene por lo menos una porción haloalcanoilo (inferior) , RM es arilo que tiene por lo menos una porción amino alcanoilo (inferior) sustituida, R es carboxi protegido, R2b es amida ópticamente activa, RC es carboxi protegido, R3 es hidrógeno o grupo hidroxi protector, R3a es grupo hidroxi protector, R4 es arilo opcionalmente sustituido R5 y R6 son, cada uno hidrógeno o se combinan juntos para formar alquileno inferior, Ya es tio, sulfinilo o sulfonilo, Za es metileno, tio, sulfinilo o sulfonilo que proporcionan por lo menos un Ya y Z- sea tio o sulfinilo, Yb es tio, sulfinilo o sulfonilo, Zb es metileno, tio, sulfinilo o sulfonilo que proporcionan por lo menos, un Yb y Zb que es sulfinilo o sulfonilo, L es un grupo saliente, y m1 es un número entero de 1 y 6. 11.- Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- Proceso para preparar composiciones farmacéuticas que comprende mezclar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable . 13.- Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable, que está en forma de medicamento. 14.- Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable, que está en forma de inhibidor de metaloproteinasas matrices (MMP) o del factor de necrosis tumoral (TNF a) . 15.- Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable, que comprende elaborar medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por MMP o TNF a. 16.- Método para tratar y/o prevenir enfermedades mediadas por MMP o TNF que comprende la administración de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable, a un ser humano o a un animal. 17.- Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por MMP o TNF .
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