KR20040020061A - 인자 Ｘａ 저해제로서의 페닐 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 신규한 화합물
[화학식 I]
(D, W, X, Y, T 및 R1은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다)
은 응고인자 Xa의 저해제이고 혈전색전질환의 예방 및/또는 치료 및 종양의 치료에 사용될 수 있다.

Description

인자 Ｘａ 저해제로서의 페닐 유도체 {PHENYL DERIVATIVES AS FACTOR XA INHIBITORS}
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지고 내성이 우수하다. 특히 이들은 인자 Xa-저해 특성을 나타내고, 따라서 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자들인 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 및 트롬빈의 저해제가 될 수 있다.
항혈전 작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체는 예를 들어, EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 또는 WO 00/71516에 개시되어 있다. 혈전색전질환 치료용 사이클릭 구아니딘은 예를 들어, WO 97/08165에 기재되어 있다. 인자 Xa-저해 활성을 갖는 방향족 헤테로사이클릭 화합물은 예를 들어, WO 96/10022에 개시되어 있다. 인자 Xa-저해제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]아자헤테로사이클릴아미드는 WO 96/40679에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는, 인자 Ⅹa라는 이름으로알려진 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해 작용 또는 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기인한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린 모노머로 분해하고, 가교 결합 후, 혈전 형성에 기본적 기여를 한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전질환을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다.
트롬빈의 저해는 예를 들어, 문헌(G.F Cousins et al. inCirculation 1996,94, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.
따라서 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정에 관여하므로 혈전의 형성을 저해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 생체 외 또는 생체 내 방법에 의해 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J.Hauptmann et al. inThrombosis and Haemostasis 1990,63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는 예를 들어, 문헌(T. Hara et al. inThromb. Haemostas.1994,71, 314-319)의 방법으로 확인될 수 있다.
응고 인자 Ⅶa는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 생성한다. 따라서, 인자 Ⅶa의 저해는 인자 Ⅹa의 형성을 예방하므로 이어서 트롬빈의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅶa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 생체 외 또는 생체 내 방법으로 확인될 수 있다. 인자 Ⅶa 저해의 측정을 위한 통상의 방법이 예를 들어, 문헌(H. F. Ronning et al. inThrombosis Research 1996,84, 73-81)에 기재되어 있다.
응고 인자 Ⅸa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며 또한 인자 X의 활성화에 관여하여 인자 Xa를 생성한다. 따라서, 인자 Ⅸa 의 저해는 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 예방할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅸa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 생체 외 또는 생체 내 방법으로 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Chang et al. inJournal of Biological Chemistry 1998,273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 사용될 수 있다. 조직 인자 TF/인자 Ⅶa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 상호관계는 문헌{T.Taniguchi and N.R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59}에 나타나 있다.
하기에 열거된 문헌들은 다양한 형태의 종양에서의 TF-Ⅶ 및 인자 Xa 저해제의 항종양 작용을 기재한다:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 104: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in J. Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
D는 1 내지 3개의 탄소원자가 N에 의해 치환될 수 있고 및/또는 1 또는 2개의 탄소원자가 1 또는 2개의 O 및/또는 1 또는 2개의 S 원자에 의해 치환될 수 있지만, 3개 이하의 탄소원자가 치환되고, 또한 알킬렌사슬의 및/또는 그 속에 위치한 질소가 Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2및/또는 S(O)mA에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 또한 알킬렌 사슬 내의 CH2기가 C=O 기에 의해 치환될 수 있는, 포화, 완전 또는 부분 불포화된 3- 내지 4-원 알킬렌사슬이고,
R1은 H, Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het 또는 -[C(R3)2]n-사이클로알킬이고,
R2는 H, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het 또는 -[C(R3)2]n-사이클로알킬이고,
R3는 H 또는 A이고,
W는 -C(R2)2-, -[C(R2)2]2-, -OC(R2)2- 또는 NR2C(R2)2-이고,
X는 CONR2, CONR2C(R3)2, -C(R3)2NR2또는 -C(R3)2NR2C(R3)2이고,
Y는 알킬렌, 사이클로알킬렌, Het-디일 또는 Ar-디일이고,
T는 카르보닐산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 또한 Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이고,
A는 1 또는 2개의 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 치환될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 치환될 수 있는, 탄소수1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 각각 Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2또는 S(O)mA에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
Het은 비치환 또는 카르보닐산소, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het1, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
Het1은 비치환 또는 카르보닐산소, Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2및/또는 S(O)mA에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함)에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 특성을 가지는 신규한 화합물을 발견하는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물은 인간과 동물의 의학에서, 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전, 동맥혈전증, 심근허혈, 불안정형 협심증(unstable angina) 및 혈전증으로 인한 발작과 같은 혈전색전질환의 치료와 예방을 위한 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 관상동맥 질환, 뇌동맥 질환 또는 말초동맥 질환과 같은 동맥경화성 질환의 치료 및 예방에도 사용될 수 있다.
상기 화합물은 또한 심근 경색의 경우에는 다른 혈전용해제와 함께, 또한 혈전용해, 경피경관혈관성형술(PTCA) 및 관상동맥 바이패스 수술 후의 재협착의 예방에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 미세수술에서 재혈전형성의 예방을 위해, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에서 항응고제로도 사용될 수 있다.
상기 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료 보조기구의 세정에 사용될 수 있거나, 생체 외에서 혈액, 혈장 및 다른 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제로도 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나 예를 들어, 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 질환, 및 당뇨병과 같은 이차적 병변의 원인을 나타내는 질병에도 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 편두통의 치료에도 사용될 수 있다(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
상기한 질병의 치료에서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, "조직 플라스미노젠 활성인자"인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나제 또는 유로키나제와 같은 혈전용해 활성 화합물과 함께 사용될 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 다른 물질과 동시에 또는 이의 전후에 투여될 수 있다.
혈전형성의 재발을 방지하기 위해서는 아스피린과 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 혈소판 응집을 저해하는, 혈소판 당단백질 수용체(Ⅱb/Ⅲa) 길항제와 함께 사용될 수도 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 이의 염 및,
a) 화학식 I의 화합물(단, W는 -OC(R2)2- 또는 -NR2C(R2)2-이다)을 제조하기 위하여,
화학식 II의 화합물:
(상기 식에서,
Z는 OH 또는 NHR2이고,
R1, R2및 D는 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같으며,
존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호되는 것을 조건으로 한다)
을 화학식 III의 화합물:
L-C(R2)2-X-Y-T
(상기 식에서,
L은 Cl, Br 또는 I이고, R2, X, Y 및 T는 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다)
과 반응시키고.
이어서 임의의 보호기를 분해해 내고,
b) 화학식 I의 화합물(단, X는 CONR2또는 CONR2C(R3)2이다)을 제조하기 위하여,
화학식 IV의 화합물:
(상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 기능적으로 변형된 OH기이고,
R1, W 및 D는 특허청구범위 제1항에 정의된 바와 같으며,
존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호되는 것을 조건으로 한다)을 화학식 V의 화합물:
Z'-Y-T
(상기 식에서,
Z'는 NHR2또는 NHR2C(R3)2이고,
R2, Y 및 T는 특허청구범위 제1항에 정의된 바와 같다)
과 반응시키고
이어서 임의의 보호기를 분해해 내고
및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 특허청구범위 제1항 내지 제13항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매화물이라는 용어는 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 상기 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 일수화물 또는 이수화물 또는 알콜화물이다.
약제학적으로 사용가능한 유도체라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 약물전구체 화합물을 의미한다.
약물전구체 유도체라는 용어는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체 내에서 신속하게 분해되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 제공하는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
이들은 또한 예를 들어, 문헌{Int. J. Pharm.115, 61-67 (1995)}에 기재된 바와 같은 본 발명에 다른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 가지 부분입체이성질체의 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
예를 들어, A와 같이 1회 이상 나오는 모든 라디칼에 대해, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 명백한 다른 언급이 없을 경우 라디칼 또는 파라미터인 Y, T, W, R1및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
D는 바람직하게는 -CO-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -NH-CH=CH-, -O-CH=CH-, -N=CH-O-, =N=CH-NH-, -NH-NH-CO-, -NH-N=N-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-O-, -N=CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N-=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-N=CH-, -NH-CO-CH=CH-, -NH-CH=CH-CO-, -NH-CO-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CO-, -NH-CO-N=CH-, -N=CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH2-, -CH=N-N=CH-, -N--S+=-N-, -O-CH2-O-, 또한 -CH=N-NH-CO-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -O-CH2CH2-O-, -CO-NH-NH-CO-, -N=N-NH-CO-, -O-CO-NH-CH2- 또는 -O-CO-NH-CO-, 또한 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이다.
D는 특히 바람직하게는 -CH=N-CH=CH-, -O-CH2-O-, -CH=CH-NH-, -S-CH=N-, -NH-N=CH-, -O-CH2CH2-O-, -N=CH-CH=N- 또는 -N--S+=-N-이다.
D는 바람직하게는 Hal, A, OR2또는 N(R2)2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고 및/또는 알킬렌 사슬 내의 CH2기가 또한 C=O기에 의해 치환될 수 있다. 매우 특히 바람직하게는 A 또는 NH2에 의해 일치환된다.
A는 알킬이고, 직쇄(선형) 또는 분지쇄이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2-, 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3-, 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸이다. A는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이다.
사이클로알킬은 바람직하게 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
알킬렌은 바람직하게 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌, 또한 분지쇄 알킬렌이다.
-COA(아실)는 바람직하게 아세틸, 프로피오닐, 또한 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 또는 예를 들어, 벤조일이다.
Hal은 바람직하게 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.
R1은 바람직하게는 H이다.
W는 바람직하게는 -C(R2')2-, -[C(R2')2]2-, -OC(R2')2또는 -NR2'C(R2')2이고, R2'는 H, A' 또는 페닐이고, A'는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이다.
X는 바람직하게는 CONH, CONHCH2, CH2NH 또는 CH2NHCH2이고, 매우 특히 바람직하게는 CONH이다.
Y는 바람직하게는 알킬렌 또는 Ar-디일, 특히 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 비치환 또는 A 또는 F로 일치환된 1,4-페닐렌, 또한 피리딘디일, 바람직하게는 피리딘-2,5-디일이다. Y는 특히 비치환 또는 메틸, 에틸 또는 프로필로 일치환된 1,3- 또는 1,4-페닐렌이다.
Ar은 예를 들면, 비치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 또한 바람직하게는 각각 예를 들면 A, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질옥시, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이다.
Het는 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일이고, 또한 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일이다.
헤테로사이클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 따라서, Het는 예를 들어, 또한 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3-, 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)-페닐 또는 선택적으로 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일이 될 수 있다.
T는 바람직하게는 카르보닐산소, OH 또는 OA에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N 및/또는 O 원자를 가지는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이다.
T는 특히 바람직하게는 예를 들면, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 매우 특히 바람직하게는 2-옥소피페리딘-1-일이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로 다양한 입체이성질체 형태로 나타난다. 화학식 I은 이러한 형태를 모두 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물의 일부 바람직한 기들은 하기의 부분화학식(sub-formulae) Ia 내지 Il에 의해 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I과 일치하고 구체적으로 명시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 정의한 바와 같지만,
Ia에서,
D는 1 내지 3개의 탄소원자가 N에 의해 치환될 수 있고 및/또는 1 또는 2개의 탄소원자가 1 또는 2개의 O 및/또는 1 또는 2개의 S 원자에 의해 치환될 수 있지만 3개 이하의 탄소원자가 치환되고, 또한 알킬렌사슬 및/또는 그 속에 위치한 질소가 Hal, A, OR2또는 N(R2)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 또한 알킬렌 사슬 내의 CH2기가 C=O 기에 의해 치환될 수 있는, 포화, 완전 또는 부분 불포화된 3- 내지 4-원 알킬렌사슬이고;
Ib에서,
D는 1 내지 3개의 탄소원자가 N에 의해 치환될 수 있고 및/또는 1 또는 2개의 탄소원자가 1 또는 2개의 O 및/또는 1 또는 2개의 S 원자에 의해 치환될 수 있지만 3개 이하의 탄소원자가 치환되고, 또한 알킬렌사슬 및/또는 그 속에 위치한 질소가 A 또는 NH2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 또한 알킬렌 사슬 내의 CH2기가 C=O 기에 의해 치환될 수 있는, 포화, 완전 또는 부분 불포화된 3- 내지 4-원 알킬렌사슬이고;
Ic에서,
D는 -CO-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -NH-CH=CH-, -O-CH=CH-, -N=CH-O-, =N=CH-NH-, -NH-NH-CO-, -NH-N=N-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-O-, -N=CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N-=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-N=CH-, -NH-CO-CH=CH-, -NH-CH=CH-CO-, -NH-CO-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CO-, -NH-CO-N=CH-, -N=CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH2-CH=N-N=CH-, -N--S+=-N-, -O-CH2-O-, -CH=N-NH-CO-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -O-CH2CH2-O-, -CO-NH-NH-CO-, -N=N-NH-CO-, -O-CO-NH-CH2-, -O-CO-NH-CO-, -(CH2)3-, -CO-(CH2)2-, -(CH2)4- 또는 -CO-(CH2)3-이고;
Id에서,
R1은 H이고;
Ie에서,
W는 -C(R2')2-, -[C(R2')2]2-, -OC(R2')2또는 -NR2'C(R2')2-이고,
R2'는 H, A' 또는 페닐이고,
A'는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
If에서,
X는 CONH이고;
Ig에서,
Y는 알킬렌, Ar-디일 또는 Het-디일이고;
Ih에서,
Y는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 각각 비치환 또는 A, Cl 또는 F에 의해 일치환되는 1,4-페닐렌 또는 피리딘디일이고;
Ii에서,
Y는 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고;
Ij에서,
T는 카르보닐산소, OH 또는 OA에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N 및/또는 O원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
Ik에서,
T는 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일 또는 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일이고;
Il에서,
D는 -CO-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -NH-CH=CH-, -O-CH=CH-, -N=CH-O-, =N=CH-NH-, -NH-NH-CO-, -NH-N=N-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-O-, -N=CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N-=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-N=CH-, -NH-CO-CH=CH-, -NH-CH=CH-CO-, -NH-CO-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CO-, -NH-CO-N=CH-, -N=CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH2-, -CH=N-N=CH-, -N--S+=-N-, -O-CH2-O-, -CH=N-NH-CO-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -O-CH2CH2-O-, -CO-NH-NH-CO-, -N=N-NH-CO-, -O-CO-NH-CH2-, -O-CO-NH-CO-, -(CH2)3-, -CO-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CO-(CH2)3-, -(CH2)2-CO- 또는 -(CH2)3-CO-이고, 또한 알킬렌사슬 및/또는 그 속에 위치한 질소가 A 또는 NH2에 의하여 일치환 또는 이치환될 수 있고,
R1은 H이고,
W는 -C(R2')2-, -[C(R2')2]2-, -OC(R2')2- 또는 -NR2'C(R2')2이고,
R2'는 H, A' 또는 페닐이고,
A'는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
X는 CONH이고,
Y는 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고,
T는 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일 또는 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일인;
화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체로 표현될 수 있다(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은 또한 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로공지된 방법에 의해, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 또한 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
필요하다면, 상기 출발물질은 그 자리에서 형성되어 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 할 수 있다.
화학식 II, III, IV 및 V의 출발화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규하다면, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 화학식 VI의 모든 화합물(R=H 또는 메틸; n=3,4 또는 5)은 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다.
예를 들면, 1-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-2-온의 합성:
다른 합성:
메틸기없는 페닐피페리돈의 합성:
따라서 본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 VI의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 에탄올과 같은 불활성용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산-부가염으로 전환될 수 있다. 따라서, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 또는 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산,말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 산결합제, 바람직하게는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재하에서 수행된다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기염기, 또는 과량의 화학식 II의 페놀성분 또는 화학식 III의 알킬화 유도체를 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 반응시간은 사용되는 조건에 따라 수분 내지 14일이고, 반응온도는 약 0℃ 내지 150℃, 일반적으로 20℃ 내지 130℃이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 바람직하게는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 상기 나타낸 바와 같은 조건 하에서 불활성용매 중에서 수행된다.
화학식 IV의 화합물에서, L은 Cl, Br, I, 또는 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-폴릴술포닐옥시)와 같은 유리 또는 반응성있게 변형된 OH기인 것이 바람직하다.
전형적인 아실화반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디칼은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 예를 들면 HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드의 첨가를 통하여, 그 자리에서 형성되는 것이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 산결합제, 바람직하게는 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기염기, 또는또는 과량의 화학식 IV의 카르복실성분의 존재하에서 수행된다.
알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼슘, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염을 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
반응시간은 사용되는 조건에 따라 수분 내지 14일이고, 반응온도는 약 -30℃ 내지 140℃, 일반적으로 -10℃ 내지 90℃, 특히 약 0℃ 내지 약 70℃이다.
적합한 불활성 용매는 상기한 것들이다.
화학식 I의 화합물은 또한 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능성 유도체 중 하나로부터 화학식 I의 화합물을 유리해냄으로써 얻어질 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질은, 화학식 I과 일치하지만 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기를 포함하는 물질, 바람직하게 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 가진 물질, 특히 HN기 대신 R'가 아미노-보호기인 R'-N기를 가진 물질, 및/또는 하이드록실기의 H원자 대신 하이드록실 보호기를 가진 물질, 예를 들어, 화학식 I과 일치하지만 -COOH 대신 R"이 하이드록실-보호기인 -COOR"기를 가진 물질이다.
바람직한 출발 물질은 또한 대응하는 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체이다.
출발물질의 분자 내에 다수의 -동일하거나 상이한- 보호된 아미노 및/또는하이드록실기가 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기가 서로 상이하다면, 이들은 많은 경우 선택적으로 분해될 수 있다.
"아미노-보호기"라는 용어는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호(차단)하는 데 적합하지만, 분자내 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 이러한 기로서 전형적인 것은, 특히, 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 일련단계) 후에 제거되기 때문에, 또한 이의 형태와 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8을 갖는 기가 바람직하다. "아실기"라는 용어는 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 그것은, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기에서 유래된 아실기를 포함한다. 이러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; 및 Mtr과 같은 아릴술포닐이 있다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이 있다.
"하이드록실-보호기"라는 용어는 또한 일반적인 용어로 공지되어 있으며 화학 반응에 대해 하이드록실기를 보호하기에 적합하지만 분자내 다른 곳에서 원하는화학 반응을 수행한 후 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 이러한 기의 전형적인 것으로는 상기의 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 또한 알킬기이다. 하이드록실-보호기는 원하는 반응 또는 반응 일련 단계 후에 제거되기 때문에, 이들의 성질과 크기는 중요하지 않지만; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10을 갖는 기가 바람직하다. 하이드록실-보호기의 예로는 특히, 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, 3차-부틸 및 아세틸이 있으며, 벤질 및 3차-부틸이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은-사용된 보호기에 따라-예를 들어, 강산, 유리하게 TFA 또는 과염소산, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여, 이의 기능성 유도체로부터 유리해낼 수 있다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 및 물과 같은 유기 용매 및 물이다. 또한 상기 용매의 혼합물도 적합하다. TFA는 다른 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1 비율의 혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응 온도는 유리하게 약 0 내지 약 50℃이며, 바람직하게 15 내지 30℃(실온)이다.
BOC, OBut 및 Mtr기는 바람직하게 예를 들어, 15 내지 30℃에서 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하거나 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 분해될 수 있고, FMOC기는 15 내지 30℃에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 분해될 수 있다.
가수소분해에 의해 제거될 수 있는 보호기(예를 들어 CBZ, 벤질 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리)는, 예를 들어, 촉매(예를 들어, 유리하게 탄소 등의 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재 하에 수소로 처리하여 분해될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 상기 제시한 것들, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100℃의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게는 20 내지 30℃ 및 1 내지 10 bar에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 20 내지 30℃에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 (수소 대신) 암모늄 포르메이트를 사용하여 성공적으로 수행된다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
에스테르는 예를 들어, 0 내지 100℃의 온도에서 아세트산을 사용하거나 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 비누화될 수 있다.
또한, 유리 아미노기는 유리하게 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서, -60 내지 +30℃의 온도에서, 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화거나, 치환되지 않거나 치환된 알킬할라이드를 사용하여 알킬화하거나, -CH3-C(=NH)-OEt와 반응시킬 수 있다.
화학식 I의 염기는 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 따라서, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 또는 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산,말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
반면에, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로 전환될 수 있거나, 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다.
또한, 예를 들어, 에탄올아민과 같이 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이의 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있고 따라서 다양한 거울상이성질체를 발생시킬 수 있다. 그러므로, 이는 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 서로 다를 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 심지어 중간생성물을 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성한다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S체와 같은 광학적 활성산, 또는 다양한 광학적 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학적 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄성으로 유도화된 메타크릴레이트 폴리머)로 크로마토그래피 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 유리하다. 이러한 목적에 적합한 용리액은 예를 들어, 82:15:3으로 혼합한 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제(약제학적 제제)의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및 필요시, 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함) 및, 필요시 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
이러한 제제는 인간 또는 동물의 의학에 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히,정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌제가 직장 투여에 적합하며, 용액, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하거나 또한 비강 스프레이로도 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 생성된 동결건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되거나 및/또는 윤활제, 방부제, 멸균제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 추가 활성 성분과 같은 보조제를 포함하여 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 종양, 종양질환 및/또는 종양전이와 같은 혈전색전질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 바람직하게, 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정 질환의 경중과 같은 다양한 인자에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함), 및
(b) 유효량의 추가 약제활성성분
의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
상기 세트는 상자, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어, 각각 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함) 및 유효량의 추가 약제활성성분을 용해되거나 동결건조된 형태로 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 추가 약제활성성분과 조합된, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양질환 및/또는 종양전이와 같은 혈전색전질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함)의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켜 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
ESI(전자분무 이온화) (M+H)+(달리 명기되지 않는 한)
실시예 1
N -[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-펜탄아미드 ("AA")
30㎖의 아세토니트릴 중의 3.00g(20.7mmol)의 7-하이드록시이소퀴놀린과 4.33g(20.7mmol)의 에틸 2-브로모펜타노에이트의 용액에 6.70g(20.6mmol)의 탄산세슘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 무색고체로서 에틸 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-펜타노에이트를 얻는다; ESI 274.
50㎖의 메탄올 중의 5.20g(19.0mmol)의 에틸 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜타노에이트의 용액에 10㎖의 물과 840mg(21.0mmol)의 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반한다. 증류에 의해 용매를 제거하여 무색고체로서 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 나트륨염을 얻는다; ESI 246.
2㎖의 DMF 중의 940mg(3.52mmol)의 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜타노산 나트륨염, 670mg(3.52mmol)의 1-(4-아미노페닐)피페리딘-2-온, 670mg(3.52mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(DAPECI) 및 480mg(3.56mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 용액에 390㎖(3.55mmol)의 4-메틸모르폴린을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물 속에 넣고 침전물을 여과해 내어, 무색고체로서N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드를 얻는다: ESI 418.
5㎖의 아세톤 중의 600mg(1.44mmol)의N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드의 용액에 464mg(2.69mmol)의 3-클로로퍼벤조산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에서 분배한다. 유기상을 증발시켜 무색고체로서N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(2-옥시이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드를 얻는다: ESI 434.
2㎖의 피리딘 중의 270mg(0.435mmol)의N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(2-옥시이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드의 용액에 137mg(0.40mmol)의 4-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 증류에 의해 용매를 제거하여, 붉은 빛을 띤 고체로서 1-(7-{1-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐카르바모일]-부톡시}이소퀴놀린-1-일)피리디늄 톨루엔-4-술포네이트를 얻는다.
이러한 방식으로 얻어진 1-(7-{1-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐카르바모일]-부톡시}이소퀴놀린-1-일)피리디늄 톨루엔-4-술포네이트를 4㎖의 에탄올아민에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물 속에 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 무색고체로서N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드("AA")를 얻는다; ESI 433.
유사한 방식으로 하기 화합물을 얻는다.
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-페닐아세트아미드("AB"), ESI 467;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-2-페닐아세트아미드, ESI 452;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜타아미드, ESI 418;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)아세트아미드, ESI 391;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)아세트아미드, ESI 376;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-펜탄아미드, ESI 418;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-펜타아미드, ESI 432;
N-[4-(2-옥소아제판-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜타아미드, ESI 446;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)아세트아미드, ESI 390;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, ESI 484;
N-[4-(2-옥소-1H-피라진-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜타아미드, ESI 415.
실시예 2
N -[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드
하기 반응식과 유사하게 제조를 한다:
유사하게 하기 화합물을 얻는다:
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(인돌-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(벤조티아졸-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(1H-인다졸-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(퀴녹살린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드.
약리데이터
수용체에 대한 친화도
화합물 번호 FXa-IC50[M] TF/FVIIa-IC50[M]
"AA" 3.5×10-7 2.2×10-7
"AB" 3.5×10-7 2.0×10-7
실시예 3
1-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-2-온의 합성:
5.00g(23.1mmol)의 2-브로모-5-니트로톨루엔, 2.28g(23.0mmol)의 2-피페리돈, 2.56g(40mmol)의 미세분말화된 구리, 4.98g(36.0mmol)의 탄산칼륨 및 5.98g(36mmol)의 요오드화칼륨의 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 물 속에 넣고, 혼합물을 여과하고, 잔사를 물로 세척한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 재여과한다. 여과물을 건조시키고 증발시켜, 황색을 띤 고체로서 1-(4-니트로-2-메틸페닐)피페리딘-2-온을 얻는다; ESI 235.
150㎖의 메탄올 중의 4.00g(17.1mmol)의 1-(4-니트로-2-메틸페닐)피페리딘-2-온의 용액에 활성탄소 상의 습윤 팔라듐 800mg을 첨가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 22시간 동안 수소화한다. 반응혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 무색고체로서 1-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-2-온을 얻는다; ESI 205.
실시예 4
실시예 1과 유사하게 하기 화합물을 얻는다:
N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 449;
N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 463;
N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-(S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 449;
N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 435;
N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드,
N-[4-(3-옥소-2H-피리다진-2-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[4-(2-옥소-1H-피라진-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[4-(2-옥소피페라진-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[4-(2-옥소-3H-티아졸-3-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[3-메틸-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
N-[3-메틸-4-(2-옥소아제판-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 461;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 447;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)아세트아미드, 하이드로클로라이드, ESI 405;
N-[3-트리플루오로메틸-4-(2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, ESI 527;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)프로피온아미드, 하이드로클로라이드, ESI 405;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드, 하이드로클로라이드, ESI 419;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드, 하이드로클로라이드, ESI 419;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 433;
N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)헥산아미드, 하이드로클로라이드, ESI 433;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)헥산아미드, 하이드로클로라이드, ESI 461;
N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드, 하이드로클로라이드, ESI 415;
N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 429;
N-[3-클로로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 453;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드, 하이드로클로라이드, ESI 433;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)헥산아미드, 하이드로클로라이드, ESI 447;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 447;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 461;
N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 443;
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드, ESI 485;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드, ESI 499;
N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-(R)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 443;
N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4,4-디메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 457;
N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드, ESI 481;
N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드, 하이드로클로라이드, ESI 421;
N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드, 하이드로클로라이드, ESI 435;
N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 449;
N-[3-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 477;
N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드, ESI 487;
N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 463;
N-[3-클로로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드, ESI 505;
N-[3-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드, ESI 449;
N-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, ESI 447;
N-[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, ESI 457;
N-[3-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, ESI 463;
N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 449;
N-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 517;
N-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 503.
실시예 5
N -[4-(2-옥소-2 H -피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일아미노)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 442
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
단계 1:
200㎖의 톨루엔 중의 5.19g(36.0mmol)의 7-아미노이소퀴놀린과 5.47g(35.0mmol)의 메틸 2-디아조-4-메틸펜타노에이트의 용액에 800mg의 로듐(II) 아세테이트(이량체)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열한다. 냉각된 반응혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 황색을 띤 고체로서 메틸 2-(이소퀴놀린-7-일아미노)-4-메틸펜타노에이트를 얻는다; ESI 273.
단계 2:
5㎖의 디클로로메탄 중의 200mg(469mmol)의N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-[이소퀴놀린-7-일아미노]-4-메틸펜탄아미드의 용액에 1㎖의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분배한다. 유기상을 증발시켜, 무색고체로서N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-[이소퀴놀린-7-일트리플루오로아세틸아미노]-4-메틸펜탄아미드를 얻는다; ESI 523.
다른 단계들은 실시예 1과 유사하게 또는 일반적인 공지절차에 의해 수행한다.
유사하게 하기 화합물을 얻는다.
N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일아미노)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 448.
실시예 6
N -[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-2-페닐아세트아미드와 N -[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-2-페닐아세트아미드, 하이드로클로라이드, ESI 484
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
유사하게 하기 화합물을 얻는다:
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, ESI 501.
실시예 7
N -[4-(2-옥소-2 H -피리딘-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드, ESI 447
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
유사하게 하기 화합물을 얻는다:
N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드, ESI 451;
N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드, ESI 465;
N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일아미노)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 427.
실시예 8
N -[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노-1 H -인다졸-5-일옥시)-4-메틸펜탄아미드
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
실시예 9
N -[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[ d ]이속사졸-5-일옥시)-4-메틸펜탄아미드
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
실시예 10
N -[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[ d ]이소티아졸-5-일아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
실시예 11
2-(3-아미노벤조[ c ]이소티아졸-5-일옥시)- N -[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메틸펜탄아미드
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
유사하게 하기 화합물을 얻는다:
N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[d]이소티아졸-5-일옥시)-4-메틸펜탄아미드.
실시예 12
N -[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노-1 H -인다졸-5-일아미노)-4-메틸펜탄아미드
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
실시예 13
N -[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[ d ]이속사졸-5-일아미노)-4-메틸펜탄아미드
하기 반응식과 유사하게 제조한다:
하기의 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ중의 화학식 I의 활성성분 100g과 제2인산나트륨 5g의 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 옮겨, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 함유한다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성성분 20g을 콩 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성성분 20mg을 함유한다.
실시예 C: 용액제
이차증류수 940㎖ 중에 화학식 I의 활성성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g,Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액으로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고제
무균 조건하에서 화학식 I의 활성성분 500mg을 바셀린 99.5g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료로 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성성분 2kg을 각 캅셀이 활성성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 넣는다.
실시예 H: 앰플
이차증류수 60ℓ 중의 화학식 I의 활성성분 1kg의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균조건 하에서 동결건조시키고 멸균조건 하에서 밀봉한다. 각의 앰플은 활성성분 10mg을 함유한다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    D는 1 내지 3개의 탄소원자가 N에 의해 치환될 수 있고 및/또는 1 또는 2개의 탄소원자가 1 또는 2개의 O 및/또는 1 또는 2개의 S 원자에 의해 치환될 수 있지만, 3개 이하의 탄소원자가 치환되고, 또한 알킬렌사슬의 및/또는 그 속에 위치한 질소가 Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2및/또는 S(O)mA에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 또한 알킬렌 사슬 내의 CH2기가 C=O 기에 의해 치환될 수 있는, 포화, 완전 또는 부분 불포화된 3- 내지 4-원 알킬렌사슬이고,
    R1은 H, Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het 또는 -[C(R3)2]n-사이클로알킬이고,
    R2는 H, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het 또는 -[C(R3)2]n-사이클로알킬이고,
    R3는 H 또는 A이고,
    W는 -C(R2)2-, -[C(R2)2]2-, -OC(R2)2- 또는 NR2C(R2)2-이고,
    X는 CONR2, CONR2C(R3)2, -C(R3)2NR2또는 -C(R3)2NR2C(R3)2이고,
    Y는 알킬렌, 사이클로알킬렌, Het-디일 또는 Ar-디일이고,
    T는 카르보닐산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 또한 Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이고,
    A는 1 또는 2개의 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 치환될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 각각 Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA,NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2또는 S(O)mA에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
    Het은 비치환 또는 카르보닐산소, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het1, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
    Het1은 비치환 또는 카르보닐산소, Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2및/또는 S(O)mA에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 0, 1 또는 2이다)
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  2. 제1항에 있어서,
    D가 1 내지 3개의 탄소원자가 N에 의해 치환될 수 있고 및/또는 1 또는 2개의 탄소원자가 1 또는 2개의 O 및/또는 1 또는 2개의 S 원자에 의해 치환될 수 있지만 3개 이하의 탄소원자가 치환되고, 또한 알킬렌사슬의 및/또는 그 속에 위치한 질소가 Hal, A, OR2또는 N(R2)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 또한 알킬렌 사슬 내의 CH2기가 C=O 기에 의해 치환될 수 있는, 포화, 완전 또는 부분 불포화된 3- 내지 4-원 알킬렌사슬인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    D가 1 내지 3개의 탄소원자가 N에 의해 치환될 수 있고 및/또는 1 또는 2개의 탄소원자가 1 또는 2개의 O 및/또는 1 또는 2개의 S 원자에 의해 치환될 수 있지만 3개 이하의 탄소원자가 치환되고, 또한 알킬렌사슬의 및/또는 그 속에 위치한 질소가 A 또는 NH2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 또한 알킬렌 사슬 내의 CH2기가 C=O 기에 의해 치환될 수 있는, 포화, 완전 또는 부분 불포화된 3- 내지 4-원 알킬렌사슬인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 -CO-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -NH-CH=CH-, -O-CH=CH-, -N=CH-O-, =N=CH-NH-, -NH-NH-CO-, -NH-N=N-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-O-, -N=CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N-=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-N=CH-, -NH-CO-CH=CH-, -NH-CH=CH-CO-, -NH-CO-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CO-, -NH-CO-N=CH-, -N=CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH2-CH=N-N=CH-, -N--S+=-N-, -O-CH2-O-, -CH=N-NH-CO-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -O-CH2CH2-O-, -CO-NH-NH-CO-, -N=N-NH-CO-, -O-CO-NH-CH2-, -O-CO-NH-CO-, -(CH2)3-, -CO-(CH2)2-, -(CH2)4- 또는 -CO-(CH2)3-이고, 또한 알킬렌사슬 및/또는 그 속에 위치한 질소가 A 또는 NH2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 -C(R2')2-, -[C(R2')2]2-, -OC(R2')2또는 -NR2'C(R2')2-이고,
    R2'가 H, A' 또는 페닐이고,
    A'가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 CONH인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 알킬렌, Ar-디일 또는 Het-디일인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 각각 비치환 또는 A, Cl 또는 F에 의해일치환되는 1,4-페닐렌 또는 피리딘디일인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되는 1,3- 또는 1,4-페닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    T가 카르보닐산소, OH 또는 OA에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N 및/또는 O원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    T가 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일 또는 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 -CO-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -NH-CH=CH-, -O-CH=CH-, -N=CH-O-, =N=CH-NH-, -NH-NH-CO-, -NH-N=N-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-O-, -N=CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N-=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-N=CH-, -NH-CO-CH=CH-, -NH-CH=CH-CO-, -NH-CO-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CO-, -NH-CO-N=CH-, -N=CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH2-CH=N-N=CH-, -N--S+=-N-, -O-CH2-O-, -CH=N-NH-CO-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -O-CH2CH2-O-, -CO-NH-NH-CO-, -N=N-NH-CO-, -O-CO-NH-CH2-, -O-CO-NH-CO-, -(CH2)3-, -CO-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CO-(CH2)3-, -(CH2)2-CO- 또는 -(CH2)3-CO-이고, 또한 알킬렌사슬 및/또는 그 속에 위치한 질소가 A 또는 NH2에 의하여 일치환 또는 이치환될 수 있고,
    R1은 H이고,
    W는 -C(R2')2-, -[C(R2')2]2-, -OC(R2')2- 또는 -NR2'C(R2')2이고,
    R2'는 H, A' 또는 페닐이고,
    A'는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
    X는 CONH이고,
    Y는 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고,
    T는 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일 또는 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  14. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 그룹:
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소아제판-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(인돌-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(벤조티아졸-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(1H-인다졸-5-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸페닐]-2-(퀴녹살린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소-1H-피라진-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-(S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드,
    N-[4-(3-옥소-2H-피리다진-2-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소-1H-피라진-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소피페라진-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소-3H-티아졸-3-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소아제판-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)아세트아미드,
    N-[3-트리플루오로메틸-4-(2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)프로피온아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)헥산아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)헥산아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[3-클로로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[3-클로로-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)헥산아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드, 하이드로클로라이드, ESI 461;
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-(R)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4,4-디메틸펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드,
    N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드,
    N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[3-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루로오페닐)아세트아미드,
    N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-클로로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-[3-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)부티르아미드,
    N-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)펜탄아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-2-페닐아세트아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-2-페닐아세트아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일아미노)-2-페닐아세트아미드,
    N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-(이소퀴놀린-7-일아미노)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[d]이소티아졸-5-일아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[c]이소티아졸-5-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[d]이소티아졸-5-일옥시)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일아미노)-4-메틸펜탄아미드,
    N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일아미노)-4-메틸펜탄아미드에서 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함).
  15. a) 화학식 I의 화합물(단, W는 -OC(R2)2- 또는 -NR2C(R2)2-이다)을 제조하기위하여,
    화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (상기 식에서,
    Z는 OH 또는 NHR2이고,
    R1, R2및 D는 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호되는 것을 조건으로 한다)
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    L-C(R2)2-X-Y-T
    (상기 식에서,
    L은 Cl, Br 또는 I이고,
    R2, X, Y 및 T는 제1항에서 정의된 바와 같다)
    과 반응시키고.
    이어서 임의의 보호기를 분해해 내고,
    b) 화학식 I의 화합물(단, X는 CONR2또는 CONR2C(R3)2이다)을 제조하기 위하여,
    화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    (상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 기능적으로 변형된 OH기이고,
    R1, W 및 D는 제1항에 정의된 바와 같으며,
    존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호되는 것을 조건으로 한다)을 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Z'-Y-T
    (상기 식에서,
    Z'는 NHR2또는 NHR2C(R3)2이고,
    R2, Y 및 T는 제1항에 정의된 바와 같다)
    과 반응시키고
    이어서 임의의 보호기를 분해해 내고
    및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 제조방법.
  16. 응고인자 Xa의 저해제로서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  17. 응고인자 VIIa의 저해제로서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  18. 하나 이상의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함), 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  19. 하나 이상의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함), 및 하나 이상의 추가 약제활성성분을 포함하는 약제.
  20. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양질환 및/또는 종양전이의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함)의 용도.
  21. (a) 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함), 및
    (b) 유효량의 추가 약제활성성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  22. 하나 이상의 추가 약제활성성분과 조합된, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양질환 및/또는 종양전이의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물을 포함)의 용도.
  23. 화학식 VI의 중간체화합물:
    [화학식 VI]
    (상기 식에서,
    R은 H 또는 메틸이고,
    n은 3, 4 또는 5이다)
    및 이의 염.
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