JP2003500387A - Ｘａ因子の阻害剤 - Google Patents

Ｘａ因子の阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物の因子であるＸａに対する活性を有している一般式Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ（式中、Ａ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＺおよびＬは、本文の中で説明されている意味を有する）で表される化合物に関する。これらの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ内で血液凝固障害を予防あるいは治療するのに有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、プロトロンビナーゼ複合体として組み合わされたときに、あるいは
分離されたＸａ因子の強力、かつ、選択性が高い阻害剤である新規な化合物に関
する。これらの化合物は、Ｘａ因子と、それ以外の凝固に関わるプロテアーゼ（
例えば、トロンビン、ｆVIIａ、ｆIXａ）または線維素溶解カスケードに関わる
プロテアーゼ（例えば、プラスミノーゲン活性化因子、プラスミン）について選
択性を示す。 また、本発明は哺乳類に於ける血液凝固に対する強力かつ特異的な阻害剤とし
て有用な新規モノアミジノ含有化合物、それらの薬学的に許容し得る塩、および
その薬学的に許容し得る組成物に関する。本発明の更に別の側面によれば、本発
明は、これらの阻害剤を、凝固異常により特徴づけられるような哺乳類の病態の
治療剤として用いる方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 止血、即ち出血の抑制は、外科的な方法または、血管収縮または凝固の生理学
的特性により行われる。本発明は、特に、負傷、炎症、疾病、先天性欠陥、機能
障害、その他の障害発生後に、哺乳類の循環器系の健全さを保持するための血液
の凝固およびその態様に関する。血小板の作用および血液凝固は、いずれも血栓
の形成に関与するものであるが、血小板の凝集およびフィブリンの堆積に関連す
るプロセスを促進したり加速する上で主たる働きを行う或る血液凝固カスケード
の要素が存在する。
【０００３】 トロンビンは、凝固カスケードおよび止血に於ける重要な酵素である。トロン
ビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する触媒作用およびその強力な血
小板活性化作用によって血栓症に於いて、重要な役割を果たす。Claeson, G., "
Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of T
hrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System", Blood Coag
.Fibrinol., 5, 411-436(1994)で概説されているように、直接または間接的にト
ロンビンの活性を抑制することが、最近の様々な抗凝血対策の焦点となっている
。現在臨床的に用いられている抗凝血剤のいくつかの種類のものが、直接または
間接的にトロンビンに作用するものである（即ち、ヘパリン、低分子量ヘパリン
、ヘパリン様化合物およびクマリン）。
【０００４】 プロトロンビナーゼ複合体は、（セリンプロテアーゼである）Ｘａ因子を含ん
でおり、それは、そのＸ因子前駆体の活性体であり、カルシウムイオン結合、ガ
ンマカルボキシグルタミル(Gla)を含む、ビタミンＫ依存の、凝血糖蛋白ファミ
リーに属し、チモーゲンプロトロンビンを活性プロコアギュラントトロンビンに
変換する。トロンビンが各種のタンパク質基質や特定の受容体に作用するのとは
異なり、Ｘａ因子は単一の生理的基質、すなわちプロトロンビンを有すると思わ
れる。Ｘａ因子の１分子はトロンビンを１３８分子まで生成できるかもしれない
ので（Elodi et al., Thromb. Res. 15, 617-619 (1979)）、Ｘａ因子を直接阻
害することは、間接的にトロンビンの形成を阻害する手段として有効な抗凝血対
策になり得るかもしれない。したがって、Ｘａ因子を選択的に抑制する化合物が
、in vitro診断剤として、或いは例えばＷＯ９４／１３６９３に記載されている
ように、ある種の血栓障害に対して治療の目的で投与することが有効であること
が示唆されている。
【０００５】 食血性生物由来のポリペプチドは、Ｘａ因子に対して効力が高い特異的な阻害
剤であると報告されてきた。米国特許第４,５８８,５８７号には、メキシコヒル
Haementeria Officinalisの唾液の抗凝固活性が記載されている。この唾液の主
な成分が、Nutt, E.らによる“The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Pot
ent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure”, J.Bi
ol.Chem.263:10162-10167(1988)によって、ポリペプチドＸａ因子のアンチスタ
シン（ＡＴＳ）であることが示されている。別の効力があり特異性が高いＸａ因
子の阻害剤であるダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）は、Waxman, L.らによる“Tick
Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Fac
tor Xa”, Science 248、 593-596(1990)に報告されているように、軟体ダニOrn
ithidoros moubataの全身抽出物から単離されている。
【０００６】 大型のポリペプチドタイプの阻害剤ではないＸａ因子阻害化合物としては、以
下の文献をふくめて報告されてきた：Tidwell, R.R.ら、“Strategies for Antic
oagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thro
mbin Inhibitors”, Thromb.Res.19, 339-349(1980);Turner, A.D.ら、“p-Amidi
no Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin”
, Biochemistry 25, 4929-4935(1986);Hitomi, Y.ら、“Inhibitory Effect of N
ew Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175)on the Coagulation System”, Hae
mostasis 15, 164-168(1985);Sturzebecher, J.ら、“Synthetic Inhibitors of
Bovine Factor Xa and Thrombin.Compavison of Their Anticoagulant Efficien
cy”、Thromb.Res.54, 245-252(1989);Kam, C.M.ら、“Mechanism Based Isocoum
arin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases:New A
nticoagulants”, Biochemistr 27, 2547-2557(1988);Hauptmann, J.ら、“Compa
rison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Throm
bin and Factor Xa Inhibitors”Thromb.Haemost.63, 220-223(1990);など。
【０００７】 他に、化合物の２個の官能基が、その２つの活性部位においてＸａ因子に結合
し得る、アミジノ置換基を有する含窒素複素環系化合物のような低分子有機化合
物であるＸａ因子が報告されている。例えば、WO 98／28269には、末端C(=NH)-N
H2 基を有するピラゾール化合物が記載され、WO 97／21437には直鎖または分枝
鎖アルキレンを介するナフチル基、−C(=O)または−S(=O)2架橋基に連結された
塩基性基で置換されたベンズイミダゾール化合物が記載され、WO 99／10316には
カルボキサミドアルキレンアミノ架橋に連結した4-フェニル-N-アルキルアミジ
ノ-ピペリジン基および4-フェノキシ-N-アルキルアミジノ-ピペリジン基を有す
る化合物が記載され、EP 798295には置換あるいは無置換スルホンアミドもしく
はカルボキサミド架橋基を介するアミジノナフチル基に連結した4-フェノキシ-N
-アルキルアミジノ-ピペリジン基を有する化合物が記載されている。
【０００８】 凝血障害を制御するための効果的な治療剤、再狭窄および炎症などのトロンビ
ンにより引き起こされる血管に於ける血栓の形成およびそれ以外の疾病過程を予
防、治療することの必要性が存在していた。特に、Ｘａ因子またはその前駆体を
選択的に阻害する化合物の必要性は継続している。架橋基と官能基の異なる組み
合わせを有する化合物、特に選択的または優先的にＸａ因子に結合する化合物が
以前に見出された化合物よりも必要とされている。トロンビンよりもＸａ因子に
高度に結合する化合物、特に生物学的利用能および／または溶解性に優れた化合
物が切望されている。
【０００９】 （発明の要旨） 本発明は、顕著な生物学的特性を有し、哺乳類に於ける血液凝固に対する強力
かつ特異的な阻害剤として有用なＸａ因子を阻害する新規な化合物、それらの薬
学的に許容し得る異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体、お
よび薬学的に許容し得る組成物に関する。別の側面によれば、本発明は、診断剤
、または血栓を媒介とする急性冠状動脈症候群や脳血管性症候群、静脈系に於け
る血栓閉塞症、凝固障害、体外循環に関連する血栓性合併症の治療または予防の
ような凝固異常を有する哺乳類の病態の治療剤としてこれらの阻害剤を用いる方
法、 および生物学的サンプルに於ける凝血を防止するための方法が提供される。 ある態様に於いては、本発明は、プロトロンビナーゼ複合体に組み込まれたと
きに、分離されたＸａ因子の強力かつ高度に選択的な阻害剤であるような、新規
な化合物に関する。これらの化合物は、凝血カスケードに於ける他のプロテアー
ゼ（例えばトロンビンなど）或いは繊維性溶解カスケードに於ける他のプロテア
ーゼよりもＸａ因子に対して選択性を示し、抗血栓薬として或いは診断用の試薬
として有用である。
【００１０】 好ましい態様において、本発明は式I: Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ の化合物を提供するものである。 式中、 Ａは以下のものから選ばれる： （ａ）独立して０〜２個の置換基Ｒ1により置換されるフェニル； （ｂ）環基の１〜４個の環構成原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択され、その環基が０〜
２個の置換基Ｒ1により置換されてもよい、５〜１０個の環構成原子を有する単
環もしくは縮合二環式複素環基； （ｃ）独立して０〜２個の置換基Ｒ1により置換されるナフチル； （ｄ）C1-C6アルキル；C3〜C8シクロアルキル；および （ｅ）-NR2R3, -C(=NR2)NR2R3, -NR2C(=NR2)NR2R3, -C(=NR2)R4, およびNR2C(=N
R2)-R3 Ｒ1は、下記から選択される： ハロ、C1-4アルキル、C２-６アルケニル、C２-６アルキニル、C３−８シクロア
ルキル、C０−4アルキルC３−８シクロアルキル、-CN、-NO２、-(CH2)mNR2R3、-
C(=O)NR2R3、-C(=NR2)NR2R3、-NR2C(=NR2)NR2R3、-C(=NR2)R4 、-NR2C(=NR2)-R3 、-SO2NR2R3、-SO2R2、-CF3、-OR2、および芳香族複素環基上の１〜４水素原子
がそれぞれ独立して、ハロ、C1-C4アルキル、−CNC1-4アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、Ｃ０−４アルキルC3-8シクロアルキ
ルおよび-NO2からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、Ｎ、Ｏおよ
びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５-６員芳香族複素環基； Ｒ２およびＲ3はそれぞれ独立して次から選択される； 水素原子、-OR14、-NR14R15、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニ
ル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、COOC１-４
アルキル、COO-C０-４アルキルフェニル、C０-４アルキルフェニル、およびC０- ４ アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル基の環構成原子上の１〜４
個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2- ６ アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、
-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい； ｍは０〜２の整数である； Ｙは、下記からなる群から選ばれる基である； 結合手、-C(=O)-、-N(R4)-、-C(=O)-N(R4)-、-N(R4)-C(=O)-、-SO2-、-O-、-SO2 -N(R4)-、−N(R4)-SO2-、-C(=NR4)、-C(=S)-、-CH2-、-CH2N(R4)-; Ｒ4は、次の群から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、およ
びC０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル部分の環構成原子上
の１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロ
アルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい； Ｄは結合手であるか、または、下記からなる群から選択される； （ａ）独立して０〜２個の置換基Ｒ1aにより置換されるフェニル； （ｂ）独立して０〜２個の置換基Ｒ1aにより置換されるナフチル；および （ｃ）環基の１〜４個の環構成原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択され、その環基が０〜
２個の置換基Ｒ1aにより置換されてもよい、５〜１０個の環構成原子を有する単
環もしくは縮合二環式複素環基； Ｒ1aは、次から選択される； ハロ、C1-4アルキル、C２-６アルケニル、C２-６アルキニル、C３‐８シクロア
ルキル、C０‐4アルキルC３‐８シクロアルキル、-CN、-NO２、-(CH2)mNR2aR3a
、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、 -CF3、-OR2aおよび芳香族複素環基上の１〜４個の水
素原子がそれぞれ独立して、ハロ、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキ
ニル、C3-8シクロアルキル、Ｃ０-４アルキルC3-8シクロアルキル、-CNおよび-N
O2からなる群から選択される基で置換されてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環基； ｍは０〜２の整数である； Ｒ2aおよびＲ2bは、下記の群から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニルおよび
C０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル部分の環構成原子上の
１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロア
ルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい； Ｅは、下記から選択される； -N(R5)-C(=O)-、-C(=O)-N(R5)-、-N(R5)-C(=O)-N(R6)-、-SO2-N(R5)-、-N(R5)-S
O2-N(R6)-および-N(R5)-SO2-N(R6)-C(=O)-; Ｒ5およびＲ6は、独立して次の中から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、C０- ４ アルキルナフチル、C0-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルCOOHおよびC1 -4 アルキルCOOC1-4アルキル、但し、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール基の
環構成原子上の１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル
、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC ３-８ シクロアルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されて
もよい； Ｇは、下記から選択される； -CR7R8-および-CR7aR8a-CbR8b 式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bおよびＲ8bは、それぞれ独立して、下記から
なる群から選択される基である； 水素原子、ハロ、-C1-６アルキル、ハロアルキル、-CN、-NO2、-C2-6アルケニル
、-C2-６アルキニル、-C３-８シクロアルキル、-C０-４アルキル-C３-８シクロ
アルキル、-C０-４アルキル-CN、-C0-4アルキル-NO2、-C０-４アルキル-O-R9、-
C０-４アルキル-S-R9、-C０-４アルキル-S（=O）2-R9、-C０-４アルキル-S（O）
-R9、-C０-４アルキル-C(=O)-OR9、-C０-４アルキル-C(=O)-N(R9a、R9b)、-C０- ４ アルキル-C(=O)-R9、-C０-４アルキル-N(R9a、R9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a )-C(=O)-R9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a)-C(=O)-R9b、-C０-４アルキル-N(-R9a)
-C(=O)-N(-R9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a)-S(=O)2-R9b、-C０-４アルキル-S(=O
)2-N(R9a、R9b)、-C０-４アルキル-S(=O)2-R9、-C０-４アルキル-P(=O)(-OR9a)(
-OR9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a)-P(=O)(-OR9a)(-OR9b)、-C０-４アルキル-フ
ェニル、-C０-４アルキル-ナフチル、-C０-４アルキル-複素環基（但し、複素環
基がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜
６員単環または８〜１２員の二環基である。）、但し、フェニル、ナフチルおよ
び複素環基の環構成原子上の０〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、C1-４ア
ルキル、ハロアルキル、ハロ、-CN、-NO2、-OR９ｃ、-SR９ｃ、-S(O)R９ｃ、-C(
=O)-OR9ｃ、-C(=O)-N(R9c，R9ｄ)、-C(=O)-R9c、-N(R9c，R9ｄ)、-N(-R9c)-C(=O
)-R9d、-N(-R9c)-C(=O)-OR9d、-N(-R9c)-C(=O)-N(-H,R9d)、-N(-R9c)-SO2-R9ｄ
、-SO2-N(-R9c，R9d)、-SO2-R9cで置換されていても良い；あるいは、Ｒ7、Ｒ8
、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bおよびＲ8bの１つがＥ基上の窒素原子と一緒になって、Ｏ、
ＮおよびＳからなる群から選ばれた０〜３個のさらなる複素原子を含む５〜７員
の複素環を形成することができる；あるいは、隣接した炭素上のＲ7aおよびＲ7b は一緒になって、３〜６員の炭素環を形成してもよい； Ｒ7bおよびＲ8bは、一緒になってH2C=、C1-4アルキル-CH=、(C1-4アルキル)2-C=
、PhCH=などのアルキリデン基を形成してもよい： Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9cおよびＲ9ｄは、それぞれ独立して下記からなる群から選
ばれた基である。 水素原子、ハロ、C1-６アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シ
クロアルキル、C０-４アルキル-C３-８シクロアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-
CH3、C０-４アルキルフェニル、複素環が５〜６員環であってよいC０-４アルキ
ル複素環、但し、フェニルおよび複素環基の環構成原子上の０-４個の水素原子
はそれぞれ独立して、ハロ、-C1-４アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-６アルキ
ニル、-C３-８シクロアルキル、-C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、-CN、-
NO2、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(-H,C1-4アル
キル)および-C(=O)-N(-C1-4アルキル、-C1-4アルキル)で置換されていても良い
。; あるいは、Ｒ9aとＲ9b、またはＲ9cとＲ9dの、それぞれの組の基が同じ窒素原子
に結合すると、その窒素原子と一緒になって、-Ｎ、-Ｏ、-Ｓからなる群から選
ばれた０〜１個のさらなるヘテロ原子を含む、５〜８員の飽和環、あるいは部分
飽和環、または不飽和環を形成することができる。但し、Ｓ環構成原子は、-S-
、-S(=O)-または-S(=O)2として存在してもよい； Ｊは、下記から選ばれる基である； 結合手、-CH(R11)-、-CH(R11)-CH2-、 Ｒ11は、下記から選択される基である； 水素原子、C１-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロ
アルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、C
０-４アルキルナフチル、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ
原子を有するC0-4アルキル複素環基、CH2COOC1-4アルキル、CH2COOC1-4アルキル
フェニルおよび -CH2COOC1-4アルキルナフチル； Ｚは、下記から選択される基である； （ａ）独立して０〜２個の置換基Ｒ１ｂにより置換されているフェニル； （ｂ）独立して０〜２個の置換基Ｒ１ｂにより置換されるナフチル； （ｃ）環基の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、その環基が
０〜２個の置換基Ｒ１ｂにより置換されてもよい、５〜１０個の環構成原子を有
する単環もしくは縮合二環式複素環基； Ｒ1bは、次の中から選ばれる； ハロ、C1-4アルキル、C２-６アルケニル、C２-６アルキニル、C３-８シクロアル
キル、C０-4アルキルC３-８シクロアルキル、-CN、-NO２、NR２bR３b、SO2NR２b R３b、SO2R2b、CF3、OR2b、O-CH2-CH2-OR2b、O-CH2-COOR2b、N(R２b)-CH2-CH2-O
R2b、N(-CH2-CH2-OR2b)2、N(R2b)-C(=O)CR3b、N(R２b)-SO2-R3bおよび、芳香族
複素環基上の１〜４水素原子がそれぞれ独立して、ハロ、C1-4アルキル、C2-6ア
ルケニル、C2-6アルキニル、C3-8 シクロアルキル、Ｃ０-４アルキル、C3-8シ
クロアルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい
、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員芳香族
複素環基； Ｒ2bおよびＲ3bは、それぞれ独立して下記からなる群から選ばれる； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニルおよび
C０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル基の環構成原子上の１
〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケニル
、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアル
キル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されていてもよい； Ｌは、次の中から選択される； 水素原子、-CN、C(=O)NR12R13、(CH2)nNR12R13、C(=NR12)NR12R13、NR12R13、OR 12 、-NR12C(=NR12)NR12R13、およびNR12C(=NR12)-R13; ｎは０〜２の整数である； Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して下記から選択される； 水素原子、-OR14、-NR14R15、C1-４アルキル、C０-４アルキルフェニル、C０-４ アルキルナフチル、COOC１-４アルキル、COO-C０-４アルキルフェニルおよびCOO
-C０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル部分の環構成原子上
の１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロ
アルキル、-CN、および-NO2からなる群から選択される基で置換されていてもよ
い； Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して下記から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキル-C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、お
よびC０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル部分の環構成原子
上の１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シク
ロアルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい；
およびそのすべての薬学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプ
ロドラッグ誘導体など。
【００１１】 本発明のある側面によれば、診断用試薬として有用な化合物が提供される。別
の側面によれば、本発明は、薬学的に効果的な量の本発明の化合物と薬学的に許
容されるキャリアとを含有する医薬組成物を含む。さらに別の側面によれば、本
発明は、上記した化合物および医薬組成物を用いることにより、哺乳類に於ける
血栓症または血液凝固プロセスの障害により特徴づけられる疾病状態の予防或い
は治療するための方法、または保存された血液製剤およびサンプルのような生物
学的サンプルに於ける凝血を防止するための方法を含む。 所望に応じて、本発明の方法は、当該医薬組成物を、抗血栓剤、血栓崩壊剤お
よび／または抗凝血剤などの別の治療薬と組み合わせて投与することを含む。 好適な化合物は、薬学的に許容し得る異性体、水和物、溶媒和物、塩、および
プロドラッグ誘導体なども含む。
【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 定義 本発明に於いては、また本明細書に於いては、特記されていない限り以下の用
語は次のような意味を有するものとする。 用語「アルケニル」は、三価の直鎖または分岐鎖式の不飽和脂肪族官能基を意
味する。 用語「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖式脂肪族官能基を意味し、少なくと
も２つの炭素が三重結合で結合したものが挙げられる。 もし炭素数が特定されていなければ、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ
炭素原子が２〜１２個の官能基を意味するものとする。 用語「アルキル」は、１２個以下の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖および環式
不飽和脂肪族基を意味する。 用語「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭
素原子を有する、単環、二環、もしくは三環脂肪環式構造を意味する。
【００１３】 本明細書で用いられているように、「炭素環構造」および「Ｃ３−１６炭素環
モノ、二環式または三環式構造」のような用語は、それぞれ環構成原子として
炭素原子のみを有する安定な環構造を意味する。ここで、該環構造は、 ６個の環構成原子を有する芳香族環 ("アリール")である安定な単環; 環中に３〜７個の環構成原子を有する安定な単環式非芳香族環; ２つの環で合計７〜１２個の環構成原子を有する安定な二環式構造（ここで、二
環式構造は、両方の環が芳香族である環構造、環の一つが芳香族である環構造お
よび両方の環が非芳香族である環構造からなる群から選ばれる）；および、 ３つの環で合計１０〜１６個の原子を有する安定な三環式構造（ここで、三環式
構造は、３つの環が芳香族である環構造、２つの環が芳香族である環構造、およ
び３つの環が非芳香族である環構造からなる群から選ばれる） からなる群から選ばれる置換された、もしくは無置換のものである。 それぞれの場合において、単環式、二環式または三環式環構造において非芳香
族環が存在する時は、独立して、飽和、部分的に飽和または完全に飽和していて
もよい。 このような炭素環構造の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、
[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(
デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、イ
ンダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられ
る。 さらに、ここで記した環構造は、安定な構造を生じるあらゆる炭素原子を介し
た１つまたはそれ以上の付属基(pendant groups)に連結していてもよい。 炭素環構造に結合して用いられる用語「置換され」は、ここに記される環構造
の環構成炭素原子に結合した水素原子が安定な化合物を生じせしめる場合に、１
つまたはそれ以上の指示された置換基で置き換わっていてもいいことを意味する
。
【００１４】 用語「炭素環構造」に含まれる用語「アリール」とは、無置換の、もしくは置
換された芳香族環や、低級アルコキシ、 低級アルキル、 低級アルキルアミノ、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアル
オキシ、カルボキサルデヒド(carboxaldehyde)、カルボキシル、カルボアルコキ
シおよびカルボキサミドから選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたも
のが挙げられ、さらに、限定されずに炭素環式アリール、複素環式アリールおよ
びビアリール基などを含み、またこれらのすべての基は任意に置換されていても
よい。 好ましいアリール基としてはフェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル
、 ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル(phenanthrenyl)およびナフタセニ
ル(naphthacenyl)などが挙げられる。
【００１５】 用語「アリールアルキル」 としては、指定の炭素原子数を有する１、２また
は３個のアリール基に言及されるような用語「炭素環式アリール」を含むもので
あって、指定の炭素原子数を有するアルキル基が付加したものが挙げられる。 適当なアリールアルキル基は限定されないがベンジル、ピコリル、ナフチルメ
チル、フェネチル、ベンツヒドリル、トリチルなどが挙げられる；これらの全て
の基は任意に置換されていてもよい。
【００１６】 用語「複素環式」または「複素環式基」は、環自体の中にＮ、ＯおよびＳから
選ばれる１〜４個の複素環構成原子を有する５〜７員の安定な単環；二環のうち
少なくとも一つの環がＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し
、前述のいずれかの安定な単環式複素環がヘキサンまたはベンゼン環に縮合した
二環式構造を含む、２個の環中に総数で７〜１２個の原子を有する安定な二環式
構造；および三環のうち少なくとも一つの環がＮ、ＯおよびＳからなる群から選
ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、３個の環中に総数で１０〜１６個の原子を
有する安定な三環式複素環構造からなる群から選ばれた、置換された、または無
置換のものを意味するものである。このような複素環構造の複素環に存在する窒
素および硫黄原子のいずれもが酸化されていてもよい。特に別に示さなければ、
用語「複素環」または「複素環基」は、飽和、部分的飽和または完全飽和非芳香
族環であることのできる非芳香族環とともに芳香族環を含む。また、特に別に示
さなければ用語「複素環基」は 、少なくとも一つのヘテロ原子を含む環構造が
全環より少ない環である構造のものだけでなく、全環が少なくとも一つのヘテロ
原子を含んでいる環構造をも含むものである。例えば、用語「複素環基」には、
二環のそれぞれが少なくとも一つのヘテロ原子を有している二環構造だけでなく
、一つの環がベンゼン環であり、もう一つの環が１個またはそれ以上のヘテロ原
子を有する二環構造が含まれる。さらに、ここで記した環構造は、安定な構造を
生じるあらゆるヘテロ原子または炭素原子を介した１つまたはそれ以上の付属基
(pendant groups)に連結していてもよい。 さらに、用語「置換され」は、ここで記された環構造の各環の環を構成する炭
素原子または窒素原子上の１個またはそれ以上の水素原子が、安定な化合物を生
じせしめる場合に、１つまたはそれ以上の指示された置換基で置き換わっていて
もいいことを意味する。 環構造内の窒素原子は４級化されているかもしれないが、このような化合物は
特別に示されるか、または特別な化合物の「薬学的に許容される塩」に含まれる
。単一の複素環におけるＯおよびＳ原子の総数が１よりも大きいとき、このよう
な原子はもう一つのものに隣接しないのが好ましい。好ましくは、与えられた複
素環構造において同一の環におけるＯまたはＳの環構成原子はわずかに１である
。
【００１７】 単環式および二環式複素環基の例としては、アルファベット順でアクリジニル
、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベ
ンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル
、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズ
イミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマ
ニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,
２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラ
ザニル、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾ
リル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベ
ンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソイ
ンドリル、イソキノリニル (ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソキサ
ゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサ
ジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,
２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、
オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナ
ントロリニル（phenanthrolinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノ
キサチニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピ
リドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、
ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キノヌクリジニル（quinuclidiny
l）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノ
リニル、６Ｈ−１,２,５−チアザジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４
−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チ
アントレニル（thianthrenyl）、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チ
エノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,
３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,
４−トリアゾリルおよびザンセニル（xanthenyl）が挙げられる。 好ましい複素環構造は、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミ
ダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニルまたはイサチノリルである。さ
らに、上記の複素環構造を含む縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
【００１８】 用語「芳香族複素環基」は単環式または二環式基のものと本質的に同意義を示
すが、環基の少なくとも１つの環は芳香族複素環であるか、または二環のものは
芳香族であるか、もしくは芳香族炭素環構造に縮合した非芳香族複素環である。
【００１９】 「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを指すもの
とする。用語「ハロアルキル」とその類似体は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ原子に
よって置換される水素原子を少なくとも１つ有する脂肪族炭素の遊離基を指し、
複数の異なるハロゲンを含んでいる。好ましい遊離基としては、例えばトリハロ
アルキルはトリフルオロメチルとその類似体を含んでいる。 「メチレン」とは−ＣＨ２−を指すものとする。
【００２０】 「薬学的に許容し得る塩」とは、化合物と有機または無機酸との組み合わせに
よって誘導される化合物の塩類を含む。これらの化合物は、遊離塩基または塩の
いずれであっても有用である。実用上は、塩の形式は、塩基形式を用いることに
他ならず、いずれにせよ酸および塩基付加塩類は本発明の範疇に全て含まれる。 「薬学上許容し得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果や特性を保持
し、生物学的その他の理由によって好ましくないものとはなっておらず、次のよ
うな無機酸によって形成されるような塩類を指すものとする。このような無機酸
としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあり、有機酸と
しては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン
酸、マロン酸、琥珀酸、フマール酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸な
どがある。
【００２１】 「薬学上許容し得る塩基付加塩」とは、ナトリウム、カリウム、リチウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウ
ムの塩などのような無機塩基から誘導されたものなどが挙げられる。特に好適な
ものとしては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネ
シウム塩がある。薬学上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、
１級、２級および３級のアミン、自然に引き起こされた置換による置換アミン、
環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂などがある。 そのようなものとしては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエ
チルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アル
ギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロケイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイ
ン、エチレンジアミン、グルコサアミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プ
リン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂などがある。特に好適な有機非毒性塩基としては、イソプロ
ピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキ
シルアミン、コリンおよびカフェインがある。
【００２２】 「生物学的特性」とは、本発明の化合物により直接的または間接的に達成され
るin vivo効果器機能、抗原性機能或いは活性を意味するものとする。効果器機
能とは、レセプター或いはリガンド結合、あらゆる酵素活性または酵素調節活性
、あらゆるキャリヤー結合活性、あらゆるホルモン活性、細胞の細胞外マトリッ
クスまたは細胞表面分子への接着を促進または抑制する活性、或いはあらゆる構
造的役割を含む。抗原性機能とは、生成された抗原に反応する能力を有するエピ
トープ或いは抗原部位を占有することを含む。
【００２３】 本発明の化合物では、４つの同一でない置換基に結合する炭素原子は、不斉で
ある。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、また
はそれらの混合物として存在してもよい。本明細書に記載されている合成には、
ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体を出発原料または中間体
として使用してもよい。こうした合成から生じるジアステレオマー生成物は、ク
ロマトグラフィー法または結晶化法等や、当該技術分野で知られている他の方法
で分離してもよい。同様に、鏡像異性体生成混合物は、同一の手法または当該技
術分野で知られている他の方法で分離してもよい。不斉炭素原子の各々は、本発
明の化合物に存在する場合には、２つの立体配置のうちの１つであり(Ｒまたは
Ｓ)、両配置とも本発明の範囲内である。
【００２４】 好ましい態様 好ましい態様において、本発明は式Ｉ： Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ で表される化合物を提供する。 ここで、 Ａは以下のものから選ばれる： （ａ）独立して０〜２個の置換基Ｒ1により置換されるフェニル； （ｂ）環基の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、その環基が
０〜２個の置換基Ｒ1により置換されてもよい、５〜１０個の環構成原子を有す
る単環もしくは縮合二環式複素環基； （ｃ）独立して０〜２個の置換基Ｒ1により置換されるナフチル； （ｄ）C1-C6アルキル；C3-C8シクロアルキル；および （ｅ）-NR2R3、-C(=NR2)NR2R3、-NR2C(=NR2)NR2R3、-C(=NR2)R4、およびNR2C(=N
R2)-R3 Ｒ1は、下記から選択される： ハロ、C1-4アルキル、C２-６アルケニル、C２-６アルキニル、C３−８シクロア
ルキル、 C０−4アルキルC３−８シクロアルキル、-CN、-NO２、-(CH2)mNR2R3、-C(=O)NR2 R3、-C(=NR2)NR2R3、-NR2C(=NR2)NR2R3、-C(=NR2)R4およびNR2C(=NR2)-R3、-SO2 NR2R3、-SO2R2、-CF3、-OR2、および芳香族複素環基上の１〜４水素原子がそれ
ぞれ独立して、ハロ、C1-C4アルキル、-CNC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-8シクロアルキル、Ｃ０−４アルキルC3-8シクロアルキルおよび
-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環基； Ｒ２およびＲ3はそれぞれ独立して下記から選択される； 水素原子、-OR14、-NR14R15、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニ
ル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、COOC１-４
アルキル、COO-C０-４アルキルフェニル、C０-４アルキルフェニル、およびC０- ４ アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル基の環構成原子上の１-４
個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2- ６ アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、
-CN、-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい； ｍは０〜２の整数である； Ｙは、下記からなる群から選ばれる基である； 結合手、-C(=O)-、-N(R4)-、-C(=O)-N(R4)-、-N(R4)-C(=O)-、-SO2-、-O-、-SO2 -N(R4)-、-N(R4)-SO2-、-C(=NR4)、-C(=S)-、-CH2-、-CH2N(R4)-; Ｒ4は、次の群から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、およ
びC０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル部分の環構成原子上
の１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロ
アルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい； Ｄは結合手であるか、または、次の基から構成される群から選択される； （ａ）独立して０〜２個の置換基Ｒ1aにより置換されるフェニル； （ｂ）独立して０〜２個の置換基Ｒ1aにより置換されるナフチル；および （ｃ）環基の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、その環基が
０〜２個の置換基Ｒ1aにより置換されてもよい、５〜１０個の環構成原子を有す
る単環もしくは縮合二環式複素環基； Ｒ1aは、下記から選択される； ハロ、C1-4アルキル、C２-６アルケニル、C２-６アルキニル、C３-８シクロアル
キル、C０-4アルキルC３-８シクロアルキル、-CN、-NO２、(CH2)mNR2aR3a、SO2N
R2aR3a、SO2R2a、CF3、OR2aおよび芳香族複素環基上の１〜４個の水素原子がそ
れぞれ独立して、ハロ、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8 シクロアルキル、Ｃ０-４アルキルC3-8シクロアルキル、-CNおよび-NO2からなる
群から選択される基で置換されてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４
個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環基； ｍは０〜２の整数である； Ｒ2aおよびＲ2bは、独立してそれぞれ次の群から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニルおよび
C０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル部分の環構成原子上の
１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロア
ルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい； Ｅは、次の群から選択される； -N(R5)-C(=O)-、-C(=O)-N(R5)-、-N(R5)-C(=O)-N(R6)-、-SO2-N(R5)-、-N(R5)-S
O2-N(R6)-および-N(R5)-SO2-N(R6)-C(=O)-; Ｒ5およびＲ6は、次の中から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、C０- ４ アルキルナフチル、C0-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルCOOHおよびC1 -4 アルキルCOOC1-4アルキル、但し、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール部分
の環構成原子上の１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキ
ル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキ
ルC３-８シクロアルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換さ
れてもよい； Ｇは、次の中から選択される； -CR7R8-および-CR7aR8a-CbR8b 式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bおよびＲ8bは、それぞれ独立して、次の中か
らなる群から選択される基である； 水素原子、ハロ、-C1-６アルキル、ハロアルキル、-CN、-NO2、-C2-6アルケニル
、-C2-６アルキニル、-C３-８シクロアルキル、-C０-４アルキル-C３-８シクロ
アルキル、-C０-４アルキル-CN、-C0-4アルキル-NO2、-C０-４アルキル-O-R9、-
C０-４アルキル-S-R9、-C０-４アルキル-S（=O）2-R9、-C０-４アルキル-S（O）
-R9、-C０-４アルキル-C(=O)-OR9、-C０-４アルキル-C(=O)-N(R9a、R9b)、-C０- ４ アルキル-C(=O)-R9、-C０-４アルキル-N(R9a、R9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a )-C(=O)-R9b）、-C０-４アルキル-N(-R9a)-C(=O)-R9b、-C０-４アルキル-N(-R9a )-C(=O)-N(-R9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a)-S(=O)2-R9b、-C０-４アルキル-S(=
O)2-N(R9a、R9b)、-C０-４アルキル-S(=O)2-R9、-C０-４アルキル-P(=O)(-OR9a)
(-OR9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a)-P(=O)(-OR9a)(-OR9b)、-C０-４アルキル-フ
ェニル、-C０-４アルキル-ナフチル、-C０-４アルキル-複素環基（但し、複素環
基が、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５
〜６員単環または８〜１２員の二環基である。）、但し、フェニル、ナフチルお
よび複素環基の環構成原子上の０〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、C1-４
アルキル、ハロアルキル、ハロ、-CN、-NO2、-OR９ｃ、-SR９ｃ、-S(O)R９ｃ、-
C(=O)-OR9ｃ、-C(=O)-N(R9c，R9ｄ)、-C(=O)-R9c、-N(R9c，R9ｄ)、-N(-R9c)-C(
=O)-R9d、-N(-R9c)-C(=O)-OR9d、-N(-R9c)-C(=O)-N(-H,R9d)、-N(-R9c)-SO2-R9
ｄ、-SO2-N(-R9c，R9d)、-SO2-R9c；あるいは、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bお
よびＲ8bの１つがＥ基上の窒素原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群
から選ばれた０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成する
ことができる；あるいは、隣接した炭素上のＲ7aおよびＲ7bは一緒になって、３
〜６員の炭素環を形成してもよい； Ｒ7bおよびＲ8bは、一緒になってH2C=、C1-4アルキル-CH=、(C1-4アルキル)2-C=
、PhCH=などのアルキリデン基を形成してもよい： Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9cおよびＲ9ｄは、次の中からなる群から選ばれた基である
。 水素原子、ハロ、C1-６アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シ
クロアルキル、C０-４アルキル-C３-８シクロアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-
CH3、C０-４アルキルフェニル、複素環が５〜６員環であってもよい-C０-４アル
キル複素環、但し、フェニルおよび複素環部分の環構成原子上の０〜４個の水素
原子はそれぞれ独立して、ハロ、-C1-４アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-６ア
ルキニル、-C３-８シクロアルキル、-C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、-C
N、-NO2、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(-H,C1-4
アルキル)および-C(=O)-N(-C1-4アルキル、-C1-4アルキル)で置換されていても
良い。; あるいは、Ｒ9aとＲ9bまたはＲ9cとＲ9d、それぞれの組の基が同じ窒素原子に
結合するとき、その窒素原子と一緒になって、-Ｎ、-Ｏおよび-Ｓからなる群か
ら選ばれた０〜１個のさらなるヘテロ原子を含む、５〜８員の飽和環、部分飽和
環、あるいは不飽和環を形成してもよい。但し、Ｓ環構成原子は、-S-、-S(=O)-
または-S(=O)2として存在してもよい； Ｊは、次の群から選択される基である； 結合手、-CH(R11)-、-CH(R11)-CH2-、 Ｒ11は、次の群から選択される基である； 水素原子、C１-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロ
アルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、C
０-４アルキルナフチル、複素環基がＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１
〜４個のヘテロ原子を有するC0-4アルキル複素環基、CH2COOC1-4アルキル、CH2C
OOC1-4アルキルフェニルおよびCH2COOC1-4アルキルナフチル； Ｚは、次の群から選択される基である； （ａ）独立して０〜２個の置換基Ｒ１ｂにより置換されているフェニル； （ｂ）独立して０〜２個の置換基Ｒ１ｂにより置換されるナフチル； （ｃ）環基の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、その環基が
０〜２個の置換基Ｒ１ｂにより置換されていてもよい、５〜１０個の環構成原子
を有する単環もしくは縮合二環式複素環基； Ｒ1bは、次の中から選ばれる； ハロ、C1-4アルキル、C２-６アルケニル、C２-６アルキニル、C３-８シクロアル
キル、C０-4アルキルC３-８シクロアルキル、-CN、-NO２、NR２bR３b、SO2NR２b R３b、SO2R2b、CF3、OR2b、O-CH2-CH2-OR2b、O-CH2-COOR2b、N(R２b)CH2-CH2-OR 2b 、N(-CH2-CH2-OR2b)2、N(R2b)-C(=O)R3b、N(R２b)-SO2-R3bおよび、芳香族複
素環基上の１〜４水素原子がそれぞれ独立して、ハロ、C1-4アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-8 シクロアルキル、Ｃ０-４アルキル、C3-8シク
ロアルキル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されてもよい、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員芳香族複
素環基； Ｒ2bおよびＲ3bは、それぞれ独立して下記からなる群から選ばれる； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニルおよび
C０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル基の環構成原子上の１
〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケニル
、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアル
キル、-CNおよび-NO2からなる群から選択される基で置換されていてもよい； Ｌは、次の中から選択される； 水素原子、-CN、C(=O)NR12R13、(CH2)nNR12R13、C(=NR12)NR12R13、NR12R13、OR 12 、-NR12C(=NR12)NR12R13、およびNR12C(=NR12)-R13; ｎは０〜２の整数である； Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して次の中から選択される； 水素原子、-OR14、-NR14R15、C1-４アルキル、C０-４アルキルフェニル、C０-４ アルキルナフチル、COOC１-４アルキル、COO-C０-４アルキルフェニルおよびCOO
-C０-４アルキルナフチルフェニル、但し、フェニルおよびナフチル部分の環構
成原子上の１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2- 6 アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８ シクロアルキル、-CN、および-NO2からなる群から選択される基で置換されてい
てもよい； Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して次の中から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
ルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、およ
びC０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル部分の環構成原子上
の１〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロ、C1-４アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロ
アルキル、-CNおよび-NO2らなる群から選択される基で置換されてもよい； および全ての薬学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物、それらのプロ
ドラッグ誘導体など。
【００２５】 本発明の特定の態様として、診断試薬として有用である化合物が提供される。
他の態様として、本発明は、薬学的に有効量の本発明化合物および薬学的に許容
される担体を含有する医薬組成物を含む。さらにもう一つの態様として、本発明
は、哺乳類の血液凝固過程の障害によって特徴づけられる疾患状態を予防するか
または治療するために、あるいは、貯蔵された血液製剤およびサンプルの凝固を
予防するために、上記の化合物および医薬組成物を使用することを特徴とする方
法を含む。任意であるが、本発明の方法は、追加的な治療薬、例えば、抗血栓剤
および／または血栓崩壊および／または抗凝血剤に組合せてその医薬組成物を投
与することを特徴とする。 好ましい化合物はまたその薬学的に許容される異性体、水和物、溶媒和物、塩
、プロドラッグ誘導体を含む。
【００２６】 本発明は、さらなる好ましい態様として、式Ｉで示される化合物を提供する。
Ａ-Ｙ-Ｄ-Ｅ-Ｇ-Ｊ-Ｚ-Ｌ 式中、Ａは、下記からなる群から選ばれた基である；
【化１７】 Ｙは、下記からなる群から選ばれた基である； 結合手、-C(=O)-; -N(-CH3)-; -N(CH3)-CH2-; -C(=NH)-、-CH2-、-C(=S)-、-NH-
、および-SO2-; Ｄは、下記からなる群から選ばれた基である；
【化１８】 またはＡ-Ｙ-Ｄは、下記からなる群から選ばれた基である；
【化１９】 式中、Ｒ1aは、水素原子、Cl, F, Br, Me, OMe, NO2, CO2H, CN, C(=O)NH2およ
びC(=O)OMe から選ばれる; Ｅは、下記からなる群から選ばれた基である； -N(-H)-C(=O)-および-C(=O)-N(-H)-; Ｇは、-CR7aR8a-CR7bR8bである; 式中、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bおよびＲ8bは、それぞれ独立して下記からなる群から選
ばれた基である； 水素原子、F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CN、-C1-4アルキル、ハロアルキル、-OR9、
-CH2OR9、-S（=O）2-R9、-CH2S（=O）2-R9、-C(=O)-OR9、-CH2C(=O)-OR9、-C(=O
)-N(R9a、R9b)、-CH2C(=O)-N(R9a、R9b)、-N(R9a、R9b)、-CH2N(R9a、R9b)、-N(
R9a)-C(=O)-R9b、フェニル、ベンジル、-C０-2アルキル-複素環基（但し、複素
環基は、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６
員の単環である。）、但し、フェニルおよび複素環はCH3、ハロ、-CN、-NO2、-O
Me、-CO2H、-CO2Meからなる群から選ばれた基により置換されていてもよい； または、Ｒ7bおよびＲ8bが一緒になって、CH2=、(CH3)2C=、PhCH=を形成する：
Ｒ9、Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して下記から選択される； 水素原子、-C１-４アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル； あるいはＲ9aおよびＲ9bは、それらが結合する窒素原子とともに、Ｏ、Ｎおよ
びＳからなる群から選択される、さらなる０〜１個のヘテロ原子を含む、５〜６
員環を形成することができる； Ｊは、結合手、-CH2-からなる群から選択される基である； Ｚ−Ｌは、下記からなる群から選ばれた基である；
【化２０】
【００２７】 さらに好ましい態様として、本発明は、式Ｉで示される化合物を提供する： Ａ-Ｙ-Ｄ-Ｅ-Ｇ-Ｊ-Ｚ-Ｌ 式中、Ａは下記からなる群から選ばれた基である；
【化２１】 Ｙは、下記からなる群から選ばれる基である； 結合手、-C(=O)-;-N(-CH3)-;-N(CH3)-CH2-;-C(=NH)-、-CH2-、-C(=S)-、-NH-お
よび-SO2-; Ｄは、次の中からなる群から選ばれた基である；
【化２２】 Ｅは、下記からなる群から選ばれた基である； -N(-H)-C(=O)-および-C(=O)-N(-H)-; Ｇは、下記からなる群から選ばれた基である；
【化２３】 Ｊは、結合手である； Ｚ−Ｌは、下記からなる群から選ばれた基である；
【化２４】
【００２８】 さらに好ましい態様として、本発明は式Ｉで示される化合物を提供する： Ａ-Ｙ-Ｄ-Ｅ-Ｇ-Ｊ-Ｚ-Ｌ 式中、Ａは下記からなる群から選ばれた基である；
【化２５】 Ｙは下記からなる群から選ばれた基である； 結合手、-C(=O)-; -N(-CH3)-; -N(CH3)-CH2-; -C(=NH)-、-CH2-、-C(=S)-、-NH-
および-SO2-; Ｄは下記からなる群から選ばれた基である；
【化２６】 Ｅは下記からなる群から選ばれた基である； -N(-H)-C(=O)-および-C(=O)-N(-H)-; Ｇは下記からなる群から選ばれた基である；
【化２７】 Ｊは結合手である； Ｚ−Ｌは下記からなる群から選ばれた基である；
【化２８】 および全ての薬学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物およびそれらの
プロドラッグ誘導体など。
【００２９】 下記の表は、本発明の代表的化合物を例示し、本発明はこれらに限定されるも
のではない： 好ましい化合物の表：
【化２９】 式中、Ａは下記からなる群から選ばれた基である；
【化３０】 Ｙは下記からなる群から選ばれた基である； 結合手、-C(=O)-; -N(-CH3)-; -N(CH3)-CH2-; -C(=NH)-、-CH2-、-C(=S)-、-NH-
、および-SO2-; Ｄは下記からなる群から選ばれた基である；
【化３１】
【００３０】 本発明は、本発明で示される化合物の薬学的に許容されうる異性体、塩、水和
物および溶媒和物も含む。さらに、本発明の化合物は、種々の異性体および互変
異性体の形態で存在してもよく、このようなすべての形態が、このような異性体
および互変異性体の薬学的に許容されうる塩、水和物および溶媒和物と共に本発
明に含まれることとする。
【００３１】 本発明の化合物は、遊離酸または塩基として単離してもよいし、種々の無機酸
および有機酸ならびに塩基の塩に変換してもよい。このような塩は、本発明の範
囲内である。非毒性で生理的適合性の塩は特に有用であるが、その他のそれほど
望ましくない塩も単離および精製の工程に利用してもよい。
【００３２】 数々の方法が上記の塩の製造に有用であり、当業者に知られている。例えば、
上記式の１つの化合物の遊離酸または遊離塩基を、塩が不溶性である溶媒または
溶媒混合物中で、或いは、溶媒がその後に蒸発、蒸留または凍結乾燥によって除
去される水のような溶媒中で、１モル等量以上の酸または塩基と反応させること
ができる。別法として、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物をイオン交換樹脂
に通して所望の塩を形成してもよいし、生成物の１つの塩の形態を同じ一般的工
程を使用して別の形態に転化してもよい。
【００３３】 化合物のプロドラッグ誘導体 本発明は、本明細書に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体も含む。用語「プ
ロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生物内でそれが自発的または酵素的
のいずれかの生体内変化を必要とする親薬剤分子の薬学的に不活性な誘導体を意
味する。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物
の変異体または誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解ま
たは酵素分解を経る場合に、ｉｎ ｖｉｖｏで薬学的に活性がある本発明の化合
物となる。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬剤を放出するのに要
する生体内変化の段階数によって、一価、二価、三価等と呼ばれることもあり、
この数は、前駆体タイプの形態に存在する官能基数を示す。プロドラッグの形態
は、哺乳動物組織では、可溶性、組織適合性、または遅延放出等の利益をしばし
ば提供する(Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24 Elsevier, Amsterd
am 1985;Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,
pp.352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992を参照)。一般に当該技術
分野で知られているプロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、適当
なアルコールと親酸の反応によって製造されるエステル、アミンと親酸化合物の
反応によって製造されるアミド、或いは、反応してアシル化塩基誘導体を形成す
るアミンまたは塩基と親酸化合物の反応によって製造されるアミド等が挙げられ
る。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティを高める
ために本明細書で教示されるその他の特徴と組合せられてもよい。
【００３４】 上述のように、本発明の化合物は、例えば不安定型狭心症、難治性狭心症、心
筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を
含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再
狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防のような凝固不全を有する哺
乳動物の病的状態の治療剤として用途がある。さらに、これらの化合物は、Ｘａ
因子／プロトロンビナーゼ複合体の生成および／または作用を伴う上述の疾病の
治療または予防に有用である。これには、凝固カスケードが活性化される複数の
血栓性状態および前血栓性状態、限定しない一例では、深在静脈血栓症、肺塞栓
、心筋梗塞、卒中、外科手術による血栓塞栓症の合併症と、周辺動脈の閉塞等が
挙げられる。
【００３５】 従って、望まれない血栓症を特徴とする哺乳動物の状態を予防または治療する
方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することからな
る。上述の病的状態に加えて、本発明の化合物の投与によって治療または予防可
能なその他の病気には、限定しない１例として、血栓溶解治療または経皮経管的
冠状血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠血栓の形成、静脈脈管構造の血
栓形成、散在血管内凝固障害、凝固因子が急速に消費され、全身性凝固により微
小血管全体に生命に関わる血栓が形成されて、広範な臓器不全、出血性卒中、腎
透析、血液への酸素投与、心臓カテーテル法の適用に至る状態等が挙げられる。
【００３６】 本発明の化合物は、生体試料の凝固を防止する方法にも有用であり、この方法
は、本発明の化合物の投与からなる。
【００３７】 本発明の化合物は、他の治療剤または診断剤と組合せて使用することもできる
。ある好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、一般的に許容された医学的
方法に従ってこれらの状態について、典型的に処方されるその他の化合物、例え
ば、抗凝固剤、血栓溶解剤、あるいはその他の抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻
害剤、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、スト
レプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリン(warfarin)等と、共
に投与してもよい。本発明の化合物は、相乗的な様式で作用して、うまくいった
血栓溶解治療後の再閉塞を防止したり、再潅流までの時間を短縮することもでき
る。これらの化合物は、用いられる血栓溶解剤の用量を減少させることができ、
起こりうる出血性の副作用を最低限に抑えることもできる。本発明の化合物は、
霊長類(ヒト等)、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス
等の哺乳動物では通常、in vivoで、または、in vitroで使用することができる。
【００３８】 本発明の化合物の生物学的特性は、以下の実施例に示したように、当該技術分
野において周知の方法、例えば、in vitroプロテアーゼ活性アッセイやin vivo
試験で、抗血栓溶解性効能、ならびに止血および血液学的パラメータに対する効
果を評価して容易に特徴付けることができる。
【００３９】 本発明の化合物を診断に適応するには、溶液または懸濁液の形態の製剤を典型
的に利用する。血栓性障害の管理では、本発明の化合物を、経口投与のための錠
剤、カプセル剤またはエリキシル剤、坐薬、無菌溶液または無菌懸濁液、或いは
注射可能な投与剤等の組成物に使用してもよいし、造形品に取り込んでも良い。
本発明の化合物を使用する治療が必要な対象（典型的には哺乳類）には、最適な
薬効が得られる用量を投与することかできる。投与の用量および方法は、対象ご
とに異なるであろうし、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時
に投与する薬剤、全体的な臨床条件、使用される特定の化合物、これらの化合物
を使用する特定の用途等の因子や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に
依存する。
【００４０】 本発明の化合物を含む製剤は、所望の純度を有する化合物と、生理学的に許容
されうる担体、賦形剤、安定剤等とを混合することによって、保管または投与用
に製造され、そして遅延放出または、経時放出の製剤として提供されてもよい。 治療用に許容されうる担体または希釈剤は、薬学分野では良く知られており、
例えば、Remington’s Pharmceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R.G
ennaro編、1985年)に記載されている。このような物質は、使用される用量およ
び濃度でレシピエントには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸および
その他の有機酸塩等の緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルギニン等
の低分子量（約１０残基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または
免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、
グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン等のアミノ酸、単
糖類、二糖類、およびセルロース若しくはその誘導体、グルコース、マンノース
またはデキストリンを含むその他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、マン
ニトールまたはソルビトール等の糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、およ
び／またはトゥイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール等の非イオ
ン性界面活性剤が挙げられる。
【００４１】 治療的投与に用いられる本発明の化合物の投薬用製剤は、無菌でなければなら
ない。無菌性は、０．２ミクロン膜等の無菌膜を通過させるろ過によって、また
は、その他の従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型的
に、凍結乾燥された形態か水溶性溶液として貯蔵される。本発明の投与剤のｐＨ
は、典型的には３−１１、より好ましくは５−９、最も好ましくは７−８である
。前述の賦形剤、担体、または安定化剤の特定のものは、環状ポリペプチド塩の
形成をもたらすことは理解されよう。好ましい投与経路は、注射によるものであ
るが、その他の投与方法、例えば、経口、静脈(丸薬および／または注入)、皮下
、筋肉内、結腸、直腸、または鼻を通して、経皮的若しくは腹腔内的な方法も、
各種の投薬形態、例えば、坐薬、移植ペレットまたは小型円柱、エアゾール、経
口投与製剤、および軟膏、滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤等を用いて行う
ことが期待される。本発明の化合物は、生分解性ポリマーまたは合成シリコーン
等の不活性物質、例えば、シラスティック、シリコーンゴム、またはその他の市
販のポリマー等を採用するインプラント（埋め込み剤）等の造形品に取り込むこ
とが望ましい。
【００４２】 本発明の化合物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体、およ
び多層胞体等のリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソ
ームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン等の
各種の脂質から形成することができる。
【００４３】 本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、またはそ
の他の標的部分を使用して、それらに化合物分子を結合させて送達してもよい。
本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリマーと
結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピラン
コポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド-フェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置
換したポリエチレンオキシド−ポリリシン等が挙げられる。さらに、本発明の化
合物は、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一種の生分解性ポリマー、例えば
、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー
、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステ
ル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架
橋されるか、若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合しても
よい。ポリマーと半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管、プロテー
ゼ等の造形品に形成してもよい。
【００４４】 一般に、治療化合物の液体製剤は、無菌アクセスロを有する容器、例えば、皮
下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液用バッグまたはバイアルに、
入れられる。
【００４５】 治療に効果的な用量は、in vitroまたはin vivoのいずれかの方法によって決
定することができる。本発明の各具体的な化合物については、必要とされる最適
用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な用量の範囲は、投与経
路、治療の目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針による注射
の場合、投薬は体液に送達されると仮定できる。その他の投与経路の場合には、
吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各化合物について個別に決定しな
ければならない。従って、テラピストが投薬量を滴定し、最適な治療効果を得る
ために必要な投与経路を変更することも必要であろう。効果的な用量レベルの決
定、すなわち、所望の結果を得るために必要な用量レベルは、当業者によって容
易に求められよう。典型的には、化合物の適用は、最初は低い用量レベルで開始
し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加してゆく。
【００４６】 本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、有効量、すなわち、約０．１
〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、
約１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、１日あたり、単回または２〜４回に分割する
か、連続的に注入する治療方式で投与することができる。
【００４７】 典型的には、本発明の化合物または化合物の混合物、約５〜５００ｍｇが、遊
離酸若しくは塩基の形態または薬学的に許容されうる塩として、許容された薬学
的実務が要求するように、生理学的に許容されうるベヒクル、担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等と一緒に配合される。これらの組成
物中の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量である
。
【００４８】 錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア
、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、および微晶質セルロース等の賦形
剤、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤
滑剤、スクロースやラクトース等の甘味剤、または芳香剤である。投薬の形態が
カプセルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理食塩水、脂肪油等の液
状担体も含んでよい。各種のその他の材料は、投薬単位の物理的形態のコーティ
ングまたは調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、従来の薬学的
実務に従って配合することができる。例えば、油等のベヒクル若しくはオレイン
酸エチル等の合成脂肪ベヒクルへ、或いはリポソームへの活性化合物の溶解また
は懸濁が望ましい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を許容されうる薬学的実務に従
って、取り込んでもよい。
【００４９】 化合物の製造 本発明の化合物は、標準的なテキストに記載され、そして文献引用されている
固相法または液相法のいずれか、或いは両方の方法を組合せて合成してもよい。 これらの方法は、当該分野ではよく知られている。Bodanszky, “The Princip
les of Peptide Synthesis”Hafnerら、Eds., Springer-Verlag, Berlin, 1984
を参照。
【００５０】 これらの方法のいずれで使用される出発原料も、Aldrich-Sigma、Nova Biochem
icals、Bachem Biosciences等の薬品供給業者から市販で入手できるか、或いは既
知の手順で容易に合成することができる。
【００５１】 反応は、別途記載がない限り、標準的な温度と圧力の反応条件下で、標準的な
実験室のガラス器具および反応容器内で行われる。
【００５２】 これらの化合物の合成中、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官能基
は、カップリング操作中の副反応を防止するため保護基(blocking groups)によ
って保護される。適当な保護基とその使用の実例については、”The Peptide:An
alysis,Synthesis,Biology”,Academic Press,Vol.3(Gross他編、1981)とVol.9(1
987)に記載されており、その開示内容を本明細書中に文献として援用する。
【００５３】 以下に限定されるべきでない代表的な合成スキームの概略を述べ、個々の合成
方法については、実施例に記載する。反応生成物は、従来の方法によって、分離
かつ精製されるが、通常適切な溶媒への溶媒抽出が用いられる。生成物はカラム
クロマトグラフィその他適当な方法により更に精製されてもよい。
【００５４】 スキーム １
【化３２】
【００５５】 スキーム ２
【化３３】
【００５６】 スキーム ３
【化３４】
【００５７】 スキーム ４
【化３５】
【００５８】 スキーム ５
【化３６】
【００５９】 スキーム ６
【化３７】
【００６０】 スキーム ７
【化３８】
【００６１】 スキーム ８
【化３９】
【００６２】 スキーム ９
【化４０】
【００６３】 スキーム １０
【化４１】
【００６４】 スキーム １１
【化４２】
【００６５】 スキーム １２
【化４３】
【００６６】 組成物および製剤 本発明の化合物は、遊離酸または塩基として単離してもよいし、種々の無機酸
および有機酸ならびに塩基の塩に変換してもよい。このような塩は、本発明の範
囲内である。非毒性で生理的適合性の塩は特に有用であるが、その他のそれほど
望ましくない塩も単離および精製の工程に利用してもよい。
【００６７】 数々の方法が上記の塩の製造に有用であり、当業者に知られている。例えば、
上記式の１つの化合物の遊離酸または遊離塩基を、塩が不溶性である溶媒または
溶媒混合物中で、或いは、溶媒がその後に蒸発、蒸留または凍結乾燥によって除
去される水のような溶媒中で、１モル等量以上の酸または塩基と反応させること
ができる。別法として、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物をイオン交換樹脂
に通して所望の塩を形成してもよいし、生成物の１つの塩の形態を同じ一般的工
程を使用して別の形態に転化してもよい。
【００６８】 本発明の化合物を診断に適応するには、溶液または懸濁液の形態の製剤を典型
的に利用する。血栓性障害の管理では、本発明の化合物を、経口投与のための錠
剤、カプセル剤またはエリキシル剤、坐薬、無菌溶液または無菌懸濁液、或いは
注射可能な投与剤等の組成物に使用してもよいし、造形品に取り込んでも良い。
本発明の化合物を使用する治療が必要な対象（典型的には哺乳類）には、最適な
薬効が得られる用量を投与することかできる。投与の用量および方法は、対象ご
とに異なるであろうし、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時
に投与する薬剤、全体的な臨床条件、使用される特定の化合物、これらの化合物
を使用する特定の用途等の因子や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に
依存する。
【００６９】 本発明の化合物を含む製剤は、所望の純度を有する化合物と、生理学的に許容
されうる担体、賦形剤、安定剤等とを混合することによって、保管または投与用
に製造され、そして遅延放出または、経時放出の製剤として提供されてもよい。 治療用に許容されうる担体または希釈剤は、薬学分野では良く知られており、
例えば、Remington’s Pharmceutical Sciences,Mack Publishing Co.,(A.R.Gen
naro編、1985年)に記載されている。このような物質は、使用される用量および
濃度でレシピエントには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸およびそ
の他の有機酸塩等の緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルギニン等の
低分子量（約１０残基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免
疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、グ
リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン等のアミノ酸、単糖
類、二糖類、およびセルロース若しくはその誘導体、グルコース、マンノースま
たはデキストリンを含むその他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、マンニ
トールまたはソルビトール等の糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、および
／またはトゥイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール等の非イオン
性界面活性剤が挙げられる。
【００７０】 治療的投与に用いられる本発明の化合物の投薬用製剤は、無菌でなければなら
ない。無菌性は、０．２ミクロン膜等の無菌膜を通過させるろ過によって、また
は、その他の従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型的
に、凍結乾燥された形態か水溶性溶液として貯蔵される。本発明の投与剤のpHは
、典型的には３−１１、より好ましくは５−９、最も好ましくは７−８である。
前述の賦形剤、担体、または安定化剤の特定のものは、環状ポリペプチド塩の形
成をもたらすことは理解されよう。好ましい投与経路は、注射によるものである
が、その他の投与方法、例えば、静脈(丸薬および／または注入)、皮下、筋肉内
、結腸、直腸、または鼻を通して、腹腔内的な方法も、各種の投薬形態、例えば
、坐薬、移植ペレットまたは小型円柱、エアゾール、経口投与製剤、および軟膏
、滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤等を用いて行うことが期待される。本発
明の化合物は、生分解性ポリマーまたは合成シリコーン等の不活性物質、例えば
、シラスティック、シリコーンゴム、またはその他の市販のポリマー等を採用す
るインプラント（埋め込み剤）等の造形品に取り込むことが望ましい。
【００７１】 本発明の化合物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体、およ
び多層胞体等のリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソ
ームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン等の
各種の脂質から形成することができる。
【００７２】 本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、またはそ
の他の標的部分を使用して、それらに化合物分子を結合させて送達してもよい。
本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリマーと
結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピラン
コポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド-フェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置
換したポリエチレンオキシド−ポリリシン等が挙げられる。さらに、本発明のＸ
ａ因子阻害剤は、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一種の生分解性ポリマー
、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコ
ポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、
および架橋されるか、若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結
合してもよい。ポリマーと半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管、
プロテーゼ等の造形品に形成してもよい。
【００７３】 一般に、治療化合物の液体製剤は、無菌アクセスロを有する容器、例えば、皮
下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液用バッグまたはバイアルに、
入れられる。
【００７４】 治療に効果的な用量は、in vitroまたはin vivoのいずれかの方法によって決
定することができる。本発明の各具体的な化合物については、必要とされる最適
用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な用量の範囲は、投与経
路、治療の目的、および患者の状態によって自然に影響される。皮下注射針によ
る注射の場合、投薬は体液に送達されると仮定できる。その他の投与経路の場合
には、吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各阻害剤について個別に決
定しなければならない。従って、テラピストが投薬量を滴定し、最適な治療効果
を得るために必要な投与経路を変更することも必要であろう。効果的な用量レベ
ルの決定、すなわち、所望の結果を得るために必要な用量レベルは、当業者によ
って容易に求められよう。典型的には、化合物の適用は、最初は低い用量レベル
で開始し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加してゆく。
【００７５】 典型的な投与量の範囲は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約
０．１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、１日に、
何度かに分けて投与するのが好ましい場合があり、その他の投与方法を適用する
ことも有用であろう。
【００７６】 典型的には、本発明の化合物または化合物の混合物、約０．５〜５００ｍｇが
、遊離酸若しくは塩基の形態または薬学的に許容されうる塩として、許容された
薬学的実務が要求するように、生理学的に許容されうるベヒクル、担体、賦形剤
、結合剤、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等と一緒に配合される。これらの
組成物中の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量で
ある。
【００７７】 錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア
、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、および微晶質セルロース等の賦形
剤、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤
滑剤、スクロースやラクトース等の甘味剤、または芳香剤である。投薬の形態が
カプセルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理食塩水、脂肪油等の液
状担体も含んでよい。各種のその他の材料は、投薬単位の物理的形態のコーティ
ングまたは調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、従来の薬学的
実務に従って配合することができる。例えば、油等のベヒクル若しくはオレイン
酸エチル等の合成脂肪ベヒクルへ、或いはリポソームへの活性化合物の溶解また
は懸濁が望ましい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を許容されうる薬学的実務に従
って、取り込んでもよい。
【００７８】 本発明の方法を実施するにあたり、本発明に基づく化合物は、単独でも、組み
合わせても用いることができ、更に他の治療剤または診断剤と組み合わせて用い
ることができる。ある好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、一般的に許
容された医学的方法に従ってこれらの状態について、典型的に処方されるその他
の化合物、例えば、抗凝固剤、血栓溶解剤、あるいはその他の抗血栓剤、例えば
、血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、プロウロ
キナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリン(war
farin)等と共に投与してもよい。本発明の化合物は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ
、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス等の哺乳動物では通常、in vivoで、ま
たはin vitroで使用することができる。
【００７９】 本発明の好適な化合物は、血栓の形成を抑制し、しかも凝固パラメータ、血小
板および血小板機能についての古典的な基準を満足するような作用を備え、その
使用によって出血合併症などが許容範囲内であるようなことを特徴としている。
好ましくない血栓症によって特徴付けられる状態としては、動脈および静脈に関
わるものがある。
【００８０】 冠状動脈に関しては、異常な血栓の生成は、アステローム硬化性のプラークの
破壊を特徴とし、これは急性心筋梗塞、不安定アンギナ、血栓治療或いはＰＴＣ
Ａ(percutaneous transluminal coronary angloplasty)に起因する閉塞性冠状動
脈血栓の形成などの主な原因をなしている。
【００８１】 静脈に関しては、異常な血栓の形成は下端部や腹部などについて大きな手術を
行った患者に見られる状態によって特徴づけられるものであって、このような患
者は、血流量の減少で、患部をなす末端部や、肺静脈で閉塞の傾向を引き起こす
ような静脈に於ける血栓の形成が起きやすい。異常な血栓の形成は、更に、敗血
症性ショックや、ある種のウィルス感染、癌などに際して、両血管系に渡って発
生する散在性維管束凝血症を特徴とし、この場合には、全般的な器官の障害に至
るような、微子血管全般に渡る、生命を脅かす血栓の形成を引き起こす、急速な
凝固因子の消費や全身性凝固があるような状態が引き起こされる。
【００８２】 本明細書に記載されているように、選択され、用いられる本発明の化合物は、
好ましくない血栓症により特徴付けられる病態の予防および治療に有用である。
このようなものとしては、(a)心筋梗塞、不安定アンギナ、治療抵抗性アンギナ
、および血栓崩壊性疾患治療または冠状動脈血管形成術後の冠状動脈血栓閉塞症
を含む、血栓症を媒介とする急性冠状動脈症候群の治療および予防、(b)塞栓性
脳卒中、血栓性脳卒中、および一過性虚血性発作を含む、血栓症を媒介とする脳
血管性症候群の治療および予防、(c)深静脈血栓、および肺動脈塞栓を含む、自
然発生する、或いは疾病、外科手術或いは外傷に起因する、血栓症を媒介とする
静脈血栓症候群の治療および予防、(d)(それが複数の器官の障害を伴うものであ
るかを問わず、敗血症その他の感染症によって起こるショック、外科手術、妊娠
、外傷、悪性疾患などを含む)散在性維管束凝血症、血栓性血小板減少性紫斑病
、閉塞性血栓脈管炎、およびヘパリンにより誘起された血小板減少症に関連する
血栓性疾病を含む凝固障害の治療および予防、(e)(腎臓透析、心肺副行路等の酸
素付加、血漿交換療法等の)体外循環に関連する血栓性合併症の治療および予防
、(f)(心臓その他のカテーテル法、大動脈内バルーンポンプ法、冠状動脈ステン
トまたは心臓弁手術に関連する)器具使用に伴う血栓性合併症の治療および予防
、(g)人工器官の移植を必要とする状態がある。
【００８３】 抗凝血治療は、保存用全血、試験用或いは保存用の生物学的サンプルに於ける
凝固を抑制する際にも有用である。このように、本発明の化合物は、人工血管、
ステント、整形外科人工補装具、冠状動脈ステント、人工心臓弁、体外循環等の
材料が、哺乳類の血液に接する場合等に凝血を抑制したい場合に、Ｘａ因子を含
む、或いは含む虞のある媒体に添加或いは接触させることができる。
【００８４】 これ以上説明するまでもなく、当業者であれば、上記の手順説明および以下の
実施例の説明から、本発明の化合物を製造および使用し、本発明の方法を実施で
きるであろう。以下の実施例は、あくまでも本発明の好ましい態様を具体的にあ
げたもので、開示内容は限定的に解釈されるべきではない。
【００８５】 実施例 実施例１ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−（３−アミジノ
フェニル）−プロピオンアミドの合成
【化４４】
【００８６】 Ａ．Ｎ-tert-ブチルベンゼンスルホンアミドの合成 氷浴にて、tert-ブチルアミン（78.4mmol、5.73g）およびトリエチルアミン（
119mmol、16.6ml）ジクロロメタン（200ml）溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（
78.4mmol、13.85g）を加えた。その混合物を室温で、一晩撹拌した。飽和炭酸ナ
トリウム（60ml）および食塩水（60ml）で洗浄した。有機層を分離し、水層をジ
クロロメタン（2x50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧濃縮すると、標題化合物を淡黄色の固体（15.92g、95%）
として得た。ES-MS(M+H)+=214。
【００８７】 Ｂ．２-(tert-ブチルアミノスルホニル)-ベンゼンボロン酸の合成 氷浴にて、N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド（74.7mmol、15.92g）のテ
トラヒドロフラン（200ml）溶液に、1.6Mのn-ブチルリチウムヘキサン溶液（164
mmol、100ml）を３０分以上かけて滴下した。その混合溶液は澄んだままだった
。氷浴中で、トリイソプロピルホウ酸（104mmol、24.1ml）を加えた。混合液を3
.5時間、室温下で撹拌すると、溶液は曇りがかった。それを氷浴において、冷却
した後、1N塩酸（200ml）を加えた。その混合溶液を室温で一晩撹拌した。エー
テル（2x50ml）で抽出した。有機層の抽出液を1N水酸化ナトリウム（2x60ml）で
洗浄した。水層を6N塩酸でpH=1に酸性化し、それからエーテル（2x100ml）で抽
出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、標題化合物を
白色固形物（60%、11.5g）として得た。ES-MS(M+H)+= 258
【００８８】 Ｃ．４-[(２-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル]-アニリンの合成 120mlのトルエンに2-(tert-ブチルアミノスルホニル)-ボロン酸（23.35mmol、
6.00g）を加えた溶液に、水（16ml）、イソプロパノール（60ml）および水酸化
ナトリウム（40ml、5M水溶液）を加えた。これに4-ブロモアニリンおよびPd(Ph3 P)4を加えた。この混合物を6時間還流した。そして、一晩室温下で攪拌し、さら
に1.5時間還流した。それから、その反応混合物を水層および酢酸エチル層に分
離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、
ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィに
より精製した。所望の合成物を、30%酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出し、濃縮
するとオレンジ色の固体（16.65、71%、5.06g）を得た。ES-MS(M+H)+=305.
【００８９】 Ｄ．（Ｚ）３-シアノ桂皮酸メチルの合成 −７８℃で、(メトキシカルボニルメチル)ホスホン酸ビス(2,2,2-トリフルオ
ロエチル)および18-クラウン-6（15.7mmol、4.14g）を加えたTHF溶液（50mL）に
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（6.3mL、3.15mmol、0.5Mのトルエン
溶液）を滴下した。滴下終了後、3-シアノベンズアルデヒド（3.14mmol、0.412g
）を溶かしたTHF溶液（8ml）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し
、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止めた。ここに水とエーテルを加えた
。水層を分離し、エーテルで抽出し、有機層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体を、シリカゲルカラムで精製し、はじ
めは酢酸エチル/ヘキサン（5/95）で、続いて酢酸エチル/ヘキサン（10/90）で
溶出し、標題化合物（0.40g）（収率：68%）を得た。MS 188（M+H）
【００９０】 Ｅ．（２Ｚ）-Ｎ-[4-(2-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]フェニル)フェニル]-
3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミドの合成 室温下で塩化メチレン（4mL）に溶かした4-(2'-tert-ブチルスルホニルフェニ
ル)アニリン（0.263mmol、80mg）の溶液に、トリメチルアルミニウム（0.39mL、
0.78mmol、2.0Mヘキサン溶液）を滴下した。その溶液を室温下で30分間攪拌した
後、（Z）3-シアノ桂皮酸メチル（0.267mmol、50mg）を加えた。その混合物を2
日間、室温下で撹拌した。その溶液をｐＨが１〜２になるように1N 塩酸（10mL
）で中和した。水および塩化メチレンを加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮すると黄色がかった固体（120mg）を得た（収率：98%）。そ
してそれは続く反応において、使用するには十分に純粋であった。MS 482（M+Na
）
【００９１】 Ｆ．（２Ｚ）-Ｎ-{4-[(2-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-アミジノ
フェニル)-アクリルアミドの合成 氷浴で冷却した無水メタノール中に化合物（2Z）N-[4-(2-[(tert-ブチルアミ
ノ)スルホニル]フェニル)フェニル]-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミド（0.
261mmol、120mg）を溶かした溶液に、飽和するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。
その溶液を室温下で一晩攪拌した。それを減圧濃縮し、残渣を無水メタノール（
4mL）に溶かした。その溶液に酢酸アンモニウム（1.56mmol、120mg）を加えた。
その混合物を0.5時間加熱還流した。それを減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精
製した（５％アセトニトリル水溶液から８０％アセトニトリル水溶液（0.1%のＴ
ＦＡを含む）へのグラジエント、60分）。所望する化合物を含んでいる分画を集
め、そして凍結乾燥し、粉末を得た（収率：４６％）。MS 421(M+H)。
【００９２】 Ｇ．Ｎ-{４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-アミジノフェニ
ル)-プロピオンアミドの合成 化合物（2Z）N-[4-(2-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]フェニル)フェニル]-
3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミド（22μmol、12mg）およびPd-C（6mg、5%
）を溶かしたメタノール溶液（２ml）を圧力釜（Parr Shaker）で一晩50psiの条
件下、水素添加した。その溶液をセライトでろ過した。濾液を減圧濃縮し、標題
化合物（12mg）（収率：99%）を得た。MS 423（M+H）
【００９３】 実施例２ Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−２−メトキシカ
ルボニル−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドの合成
【化４５】
【００９４】 Ａ．（２Ｅ）および(２Ｚ) ２−メトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニ
ル）−アクリル酸tert−ブチルの合成 ３−シアノベンズアルデヒド（5.34mmol、0.700g）およびメチルマロン酸t-ブ
チル（5.00mmol、0.845mL）のトルエン溶液（40mL）にピペリジン（5.06mmol、0
.500mL）を加えた。その混合物を一晩加熱還流した。ディーン-スターク装置を
用いて生成した水を除去した。酢酸エチル（50mL）および0.5N 塩酸（50mL）を
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮し、油状物を得た。その油状物をシリカゲルカラム（ドライ
パック）に載せ、最初ヘキサンを流し、続いて５％酢酸エチル／ヘキサンから１
０％酢酸エチル／ヘキサンに徐々に濃度を上げて溶出し、所望する合成物をトラ
ンス／シス異性体の混合物として得た（0.44g）（収率：31%）。
【００９５】 Ｂ．Ｎ-[４-(２{[(tert-ブチル)アミノ]スルホニル}フェニル)フェニル]-2-メト
キシカルボニル-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミドの合成 化合物（2E）および（2Z）2-メトキシカルボニル-3-(3-シアノフェニル)-アク
リル酸 tert-ブチル（0.767mmol、0.220g）をTFA（6mL）に溶かした。それを室
温で2時間放置した。TFAを減圧留去し、固形物を得た。その固体を無水DMF（7mL
）に溶かした。その溶液に4-(2'-tert-ブチルアミノスルホニルフェニル)アニリ
ン（0.796mmol、0.242g）およびトリエチルアミン（1.44mmol、0.200mL）を加え
、続いてBOP（0.940mmol、0.416g）を加えた。それから、その混合物を室温下で
一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、固形物（0.39
1g）（収率：99%）を得た。それは次の反応に用いるには十分純粋であった。
【００９６】 Ｃ．Ｎ-{４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-2-メトキシカルボニル
-3-(3-アミジノフェニル)-アクリルアミドの合成 氷浴において、化合物N-[4-(2{[(tert-ブチル)アミノ]スルホニル}フェニル)
フェニル]-2-メトキシカルボニル-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミド（0.75
0mmol、0.390g）を無水メタノールに溶かした溶液に、飽和するまで塩化水素ガ
スを吹き込んだ。それから溶液を室温で一晩攪拌した。減圧濃縮し、残渣を無水
メタノール（6mL）に溶解した。その溶液に酢酸アンモニウム（5.84mmol、0.450
g）を加えた。その混合を0.5時間加熱還流し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬ
Ｃで精製した。溶媒は５％アセトニトリル水溶液（0.1%のTFAを含むこと）から
９５％アセトニトリル水溶液に90分でグラジエントに溶出した。所望の化合物を
含んでいる画分を溜めて、凍結乾燥し、粉末（60mg）（収率：17%)を得た。MS 4
79（M+H）
【００９７】 Ｄ． Ｎ‐｛４‐〔（２‐アミノスルホニル）フェニル〕フェニル｝‐２‐メト
キシカルボニル-３-（３‐アミジノフェニル）‐プロピオンアミドの合成 化合物Ｎ‐｛４‐〔２‐（アミノスルホニル）フェニル〕フェニル｝‐２‐メ
トキシカルボニル‐３‐（３‐アミジノフェニル）‐アクリルアミド（９ｍｇ、
１９μｍｏｌ）およびパラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ：１０％、７ｍｇ）をメ
タノール（２ｍｌ）に溶かした溶液を一晩水素ガスの風船の下で水素添加した。
その溶液をセライトでろ過した。その濾液を減圧濃縮すると標題化合物（９ｍｇ
）（収率：９９％）であった。ＭＳ ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】 実施例３ Ｎ‐｛４‐〔（２‐アミノスルホニル）フェニル〕‐２‐フルオロフェニル｝‐
３‐（３‐アミジノフェニル）‐プロピオンアミドの合成
【化４６】
【００９９】 Ａ．４‐〔（２‐tert‐ブチルアミノスルホニル）フェニル〕‐２‐フルオロ
アニリンの合成 ２‐（tert‐ブチルアミノスルホニル）‐ベンゼンボロン酸（2.06g，８ｍｍ
ｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶かした溶液に水（４ｍｌ）、８Ｎ水酸化ナト
リウム（８ｍｌ）、イソプロパノール（１６ｍｌ）、２‐フルオロ‐４‐ヨード
アニリン（３．８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（４６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物
を３〜４時間還流し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（２
５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、
粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２０％から３０％酢酸エチル／
ヘキサン溶媒系で溶出し、標題化合物を白色固形物（１．４９ｇ、５８％）を得
た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３。
【０１００】 Ｂ．（２Ｚ）‐Ｎ‐｛４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニ
ル〕−２−フルオロフェニル｝−３−（３−シアノフェニル）−アクリルアミド
の合成 ４−〔（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル〕−２−フルオロ
−アニリン（１６１ｍｇ、0.5mmol）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かした溶媒
にヘキサンに溶かした２．０Ｍトリメチルアルミニウム（0.75ml,1.5mmol）を加
えた。その混合物を室温下で３０分撹拌すると、メタンガスが放出した。これに
（Ｚ）３−シアノ桂皮酸メチル（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（
１ｍｌ）に溶かした溶液を加えた。その混合物を一晩室温下で撹拌した。１Ｎ塩
酸を加えて、溶液をｐＨ＝２まで酸性にした。水と塩化メチレンを加え、有機層
を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧濃縮し、標題化合物を黄色の油状液体（２６０ｍｇ、１００％
）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８。
【０１０１】 Ｃ．（２Ｚ）−Ｎ−｛４−〔２−（アミノスルホニル）フェニル〕−２−フルオ
ロフェニル｝−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミド 氷浴上で（２Ｚ）−Ｎ−｛４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）
フェニル〕−２−フルオロフェニル｝−３−（３−シアノフェニル）−アクリル
アミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍｌ）に溶かし
た溶液に塩化水素ガスを１０分間、飽和させた。その混合物を室温下で３時間撹
拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を無水メタノール（３ｍｌ）に溶解し、
酢酸アンモニウム（９７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時
間還流した。溶媒を減圧下で留去した。粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、標題
化合物を白色粉末（５３ｍｇ、５８％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝
４３９。
【０１０２】 Ｄ． Ｎ−｛４−〔（２−アミノスルホニル）フェニル〕−２−フルオロフェニ
ル｝−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドの合成 （２Ｚ）−Ｎ−｛４−〔２−（アミノスルホニル）フェニル〕−２−フルオロ
フェニル｝−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミド（３０ｍｇ、０．
０７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍｌ）に溶かした溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（
触媒量）を加えた。その混合物に風船を用いて１時間水素添加した。セライトで
ろ過した後、減圧下で溶媒留去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色
粉末（２５ｍｇ、８１％）として化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４
１
【０１０３】 実施例４ Ｎ−｛４−〔（２−アミノスルホニル）フェニル〕フェニル｝−２−（２−フリ
ルカルボニルアミノ）−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドの合
成
【化４７】
【０１０４】 Ａ．３−〔２−（フリル−２−イル）−５−オキソ−１，３−オキサゾリン−
４−イリデン〕メチル〕ベンゼンカルボニトリルの合成 3-シアノベンズアルデヒド（15.320mmol、2.102g）、N-2-フロイルグリシン（
10.9mmol、1.85g）および酢酸ナトリウム（7.753mmol、0.636g）の混合物を15ml
の無水酢酸に加え、7時間還流した。混合物を室温まで放冷し、一晩冷蔵庫で冷
した。その固形物を氷水で洗浄し、ろ過した（1.788mmol、0.472g 16%）。ES-MS
(M+H)+=265
【０１０５】 Ｂ．Ｎ-{４-[(２-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル]フェニル}-2-(2-フリ
ルカルボニルアミノ)-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミドの合成 4-[(2-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル]-アニリン（0.500mmol、0.152
g）を９ｍｌのDCMに加えた溶液に、トリメチルアルミニウム（1ml、2mmol、2Mの
ヘキサン溶液）を加えたのち、30分間攪拌した。それから、3-[(2-(2-フリル)-5
-オキソ-1,3-オキサゾリン-4-イリデン)メチル]ベンゼンカルボニトリル（0.417
mmol、0.11g）を3mlのDCMの溶液として滴下した。3時間後に、6Mの塩酸を滴下し
てpH=0にした。水およびDCMを10mlづつ加え、そして、水層を10mlのDCMで二回抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、所望の化合
物（0.259、0.456、109%）を得た。ES-MS(M+H)+=569
【０１０６】 Ｃ． Ｎ-{４-[(2-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル]フェニル}-2-(2-フリ
ルカルボニルアミノ)-3-(3-アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成 Ｎ-{４-[(2-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル]フェニル}-2-(2-フリル
カルボニルアミノ)-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミド（0.456mmol、0.259g
）を7mlのエタノールに溶かした溶液にヒドロキシアミン（2.763mmol、0.192g）
およびトリエチルアミン（5.407mmol、0.762ml）を加えた。この混合物を2時間
還流し、減圧濃縮した。その残渣を酢酸（5ml）に溶かし、そして、無水酢酸（3
.182mmol、0.30ml）を加え、そして、その混合物を1.5時間撹拌した。その混合
物を減圧濃縮した。その残渣を乾燥メタノール（3ml）に溶かし、5%Pd/C（22.7m
g）を加えた。水素ガスで充満した風船を、アダプタでフラスコに装着した。そ
のフラスコを真空排気し、３回水素ガスで満たして、0.75時間放置した。その混
合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の
化合物（0.128mmol、0.075g 28%）を得た。ES-MS(M+H)+=588
【０１０７】 Ｄ． Ｎ-{４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-2-(2-フリルカルボニ
ルアミノ)-3-(3-アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成 N-{4-[(2-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル]フェニル}-2-(2-フリルカ
ルボニルアミノ)-3-(3-アミジノフェニル)-プロピオンアミド（0.128mmol、0.07
5g）をTFA（６ｍｌ）に溶かした溶液を2時間、室温下で攪拌した。その混合物を
減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物（0.040g、収率：58%）を得た。E
S-MS(M+H)+=532
【０１０８】 実施例５ N-[4-(2-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-3-(3-アミジノフェニル)-プロピ
オンアミドの合成
【化４８】
【０１０９】 Ａ．Ｎ-{４-[(2-メチルスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-シアノフェニル)-
アクリルアミドの合成 0℃で５mlの塩化メチレンに4-(2-メチルスルホニルフェニル)アニリン（74.1m
g、0.3mmol、1.0当量）を溶かした溶液に、AlMe3（２Ｍのヘキサン溶液、0.7mL
、5当量）の溶液を加えた。15分後に、3-シアノ桂皮酸メチル（56.1mg、1.0当量
）を加えた。その結果生じた溶液を一晩攪拌し、慎重に水で冷却し、酢酸エチル
で希釈した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルでクロマトし、55%の
収率で化合物を得た。ＬＲＭＳでC23H19N2O3S（M+H）+：403.1である事が判った
。
【０１１０】 Ｂ．Ｎ-{４-[(2-メチルスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-アミジノフェニル
)-アクリルアミドの合成 N-{4-[(2-メチルスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-シアノフェニル)-アク
リルアミド（25mg）を5mLのメタノールに溶かした。反応混合物を0℃まで冷やし
、塩化水素ガスを飽和するまで吹き込んだ。その混合物を室温で一晩撹拌した。
溶媒を留去し、残渣に酢酸アンモニウムと10mlのメタノールを加え、2時間、還
流温度で処理した。減圧下で溶媒留去後、粗生成物をＨＰＬＣ（C18逆相）で0.5
％TFAを加えた水/アセトニトリル溶媒で溶出すると、所望の化合物を77%の収率
で得た。ＬＲＭＳでC23H22N3O3S（M+H）+：420.1である事が判った。
【０１１１】 Ｃ．Ｎ-[４-(２-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-3-(3-アミジノフェニル)
-プロピオンアミドの合成 化合物N-{4-[(2-メチルスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-アミジノフェニ
ル)-アクリルアミド（8mg）および5mgの10%Pd/Cを1mlのメタノールに懸濁した。
その反応混合物を1気圧の水素ガスを詰めた風船の下で2時間攪拌し、ろ過した。
その溶媒を減圧留去し、粗生成物をＨＰＬＣ（C18逆相）で0.5％TFAを加えた水/
アセトニトリル溶媒で溶出すると、所望の化合物を63%の収率で得た。ＬＲＭＳ
でC23H24N3O3S（M+H）+：422.1で有る事が判った。
【０１１２】 実施例６ N-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(3-アミジノ-4-フルオロフェ
ニル)-プロピオンアミドの合成
【化４９】
【０１１３】 Ａ．２-フルオロ-5-ブロモメチルベンゾニトリルの合成 ２-フルオロ-５-メチルベンゾニトリル（9.32mmol、1.26g）をNBS（9.32mmol
、1.66g）と過酸化ベンゾイル（0.33mmol、79mg）の四塩化炭素（45mL）溶液と
混合した。その混合物を2.5時間、還流した。室温まで冷し、ろ過し、減圧濃縮
すると、標題化合物を得た。ES-MS(M+H)+= 213.1
【０１１４】 Ｂ．３-シアノ−４-フルオロベンズアルデヒドの合成 2-フルオロ-5-ブロモメチルベンゾニトリル（9.32mmol）をクロロホルム（50m
L）に溶かした溶液にトリメチルアミノN-オキサイド（23.3mmol、1.7g）を加え
た。その混合物を3時間、還流し、水を加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥しろ過し、その濾液を減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより20％酢酸エチル/ヘキサンの溶媒系を溶出液として用い、精製す
ると標題化合物を得た。ES-MS(M+H)+= 150.1
【０１１５】 Ｃ．（Ｚ）３-シアノ-４-フルオロ桂皮酸メチルの合成 ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホン酸エス
テル（0.58mmol、0.12mL）および18-クラウン-6（2.92mmol、770mg）を-78℃でT
HF（5mL）に溶かした溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド（0.57mmol
、1.17mL）を滴下して加えた。滴下終了後、THF（2mL）に溶かした3-シアノ-4-
フルオロベンズアルデヒド（0.58mmol、87mg）を加えた。その混合物を‐78℃で
1時間、攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた。水およ
び酢酸エチルをその混合物に加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出液と
して20％酢酸エチル/ヘキサンの溶媒系を用い精製し、標題化合物を得た（71%、
85mg）。ES-MS(M+H)+= 206.1
【０１１６】 Ｄ.（２Ｚ）-Ｎ-[4-(2-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]フェニル)フェニル]-3
-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-アクリルアミドの合成 4-[(2-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル]-アニリン（0.4mmol、121.6mg
）をDCM（3ml）に溶かした溶液に、トリメチルアルミニウム（0.6mL、２Mヘキサ
ン溶液）を滴下した。その反応混合を室温で30分間、撹拌した。DCM（2mL）に溶
かした化合物（Z）3-シアノ4-フルオロ桂皮酸メチル（0.4mmol、82mg）を滴下し
て加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。2N塩酸を加えてpH 2にした。水お
よびDCMを加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより溶媒に50％酢酸エチル／ヘキサン溶媒系
を用いて精製し、標題化合物を得た。ES-MS（M+Na）+ = 500.1
【０１１７】 Ｅ．（２Ｚ）-Ｎ-{４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-アミジ
ノ-4-フルオロフェニル)-アクリルアミドの合成 （2Z）-N-[4-(2-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]フェニル)フェニル]-3-(3-
シアノ-4-フルオロフェニル)-アクリルアミド（0.208mmol、99mg）をメタノール
（10ml）に溶かした溶液に0℃で10分間、塩化水素ガス気流下で処理した。結果
として生じた溶液に栓をして、室温で一晩攪拌し、減圧濃縮した。その残渣をメ
タノール（10mL）に溶かし、そして、その混合物を酢酸アンモニウム（1.04mmol
、80mg）で処理した。その反応混合物を2時間、還流し、減圧濃縮した。得られ
た残渣をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色粉末として得た。ES-MS
（M+H）+ = 439.1
【０１１８】 Ｆ. Ｎ-{４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-アミジノ-4-フル
オロフェニル)-プロピオンアミドの合成 化合物（2Z）N-{4-[(2-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(3-アミジノ
-4-フルオロフェニル)-アクリルアミド（0.022mmol、10mg）をメタノール（5mL
）に溶かし、そして、10%Pd/C（触媒量）を加えた。その混合物を一晩風船の下
で水素添加し、触媒を除去するためにセライトでろ過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色粉末として得た
。ES-MS（M+H）+ = 441.1
【０１１９】 実施例７ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(2-フルオロ-5-アミジノフ
ェニル)-プロピオンアミドの合成
【化５０】
【０１２０】 Ａ．２-フルオロ-５-シアノベンズアルデヒドの合成 ‐78℃でLDA（2.6mL、5.2mmol、2Nヘキサン溶液）をTHF（10mL）に溶かした溶
液に、４−フルオロベンゾニトリルを溶かしたTHF（10mL）溶液を滴下して加え
た。その混合物を‐78℃で１時間撹拌した。その混合物にDMF（0.4mL）を加え、
さらに15分間、‐78℃で攪拌し、酢酸（2mL）および水（10mL）を加えてすばや
く反応を停止させ、エーテル（50mL）で抽出した。エーテル抽出物を1N塩酸（10
mL）、食塩水（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮
し、標題化合物を得た。（M+H）+ = 150
【０１２１】 Ｂ．最終化合物N-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(2-フルオロ-5
-アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成は、2-フルオロ-5-シアノベンズア
ルデヒドから始まって、実施例６のN-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニ
ル]-3-(3-アミジノ-4-フルオロフェニル)-プロピオンアミドの合成とほぼ同様に
して合成した。ES-MS（M+H）+ = 441.1
【０１２２】 実施例８ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(3-アミジノ-4-メトキシフ
ェニル)-プロピオンアミドの合成
【化５１】
【０１２３】 Ａ．３-シアノ-４-メトキシベンジルアルコールの合成 メチル-3-シアノ-4-メトキシベンゾエート（26.2mmol、5g）をTHF（50mL）に
溶かした溶液にリチウムボロハイドライド（53mL、105mmol、2.00MTHF溶液）を
室温下で加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸を発泡が止まるまで
ゆっくりと加えた。THFを減圧下で留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機
層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（86.7%、3.7g）を得た。
【０１２４】 Ｂ．３-シアノ-4-メトキシベンズアルデヒドの合成 ３-シアノ-4-メトキシベンジルアルコール（12.3mmol、2g）をDMSO（50ml）に
溶かした溶液にIBX（17.7mmol、4.673g）をゆっくりと加えた。その混合物を室
温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。形成された沈殿物は除去した
。有機層を1N塩酸、水、飽和重炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによってDCMを溶出液として用い、標題化合物（56%、1.1g）を得た。ES-M
S（M+H）+ = 162.1
【０１２５】 Ｃ．最終化合物N-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(3-アミジノ-4
-メトキシフェニル)-プロピオンアミドの合成は、3-シアノ-4-メトキシベンズア
ルデヒドから始まって、実施例６のN-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニ
ル]-3-(3-アミジノ-4-フルオロフェニル)-プロピオンアミドの合成とほぼ同様に
して合成した。ES-MS（M+H）+ = 443.1
【０１２６】 実施例９ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(2-メトキシ-5-アミジノフ
ェニル)-プロピオンアミドの合成
【化５２】 その化合物は、実施例８のN-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(
3-アミジノ-4-メトキシフェニル)-プロピオンアミドの合成とほぼ同様にして合
成した。ES-MS（M+H）+ = 443.1
【０１２７】 実施例１０ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(2-(2-メトキシエトキシ)-
5-アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成
【化５３】 その合成物は、実施例8のN-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(3
-アミジノ-4-メトキシフェニル)-プロピオンアミドの合成とほぼ同様にして合成
した。ES-MS（M+H）+ = 487.1
【０１２８】 実施例１１ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(2-ヒドロキシ-5-アミジノ
フェニル)-プロピオンアミドの合成 MS（M+H）+ = 429
【化５４】
【０１２９】 実施例１２ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(4-ヒドロキシ-3-アミジノ
フェニル)-プロピオンアミドの合成 MS（M+H）+ = 429
【化５５】
【０１３０】 実施例１３ （２Ｓ）Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-２-アミノ‐３-(３-
アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成
【化５６】
【０１３１】 Ａ．（２Ｓ）Ｎ-[４-(２-(tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル)フェニル]-2
-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-シアノフェニル)-プロピオンアミドの合
成 N-Boc-メタ-シアノ-フェニルアラニン（0.69mmol、200mg）および4-[(2-tert-
ブチルアミノスルホニル)フェニル]-アニリン（0.69mmol、210mg）をDMF（3mL）
に溶かした。DIEA（1.4mmol、0.24mL）を加え、続いてカップリング試薬PyBOP（
1.1mmol、572mg）を加えた。その溶液を室温下で12時間、攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル／水の混合溶液で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸水素ナトリウ
ム、水、1M硫酸水素カリウム、食塩水で洗浄し、そして、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去すると標題化合物を得た。ES-MS（M+H）+ = 521.1
【０１３２】 Ｂ．（２Ｓ）Ｎ-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-2-アミノ-3-(3-ア
ミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成 （2S）N-[4-(2-(tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル)フェニル]-2-tert-
ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-シアノフェニル)-プロピオンアミド（0.23mmol
、132mg）をメタノール（10ml）に溶かした溶液を塩化水素ガス気流下で0℃で10
分間処理した。その結果生じた溶液に栓をして、室温下で一晩攪拌し、減圧下で
溶媒を留去した。その残渣をメタノール（10ml）に溶解し、その混合物を酢酸ア
ンモニウム（7mmol、540mg）で処理した。その反応混合物を2時間還流し、減圧
濃縮した。得られた残渣をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色粉末
として得た。ES-MS（M+H）+ = 438.1
【０１３３】 実施例１４ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-メチル-3-(3-アミジノフェ
ニル)-プロピオンアミドの合成
【化５７】
【０１３４】 パートＡ 3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキソ}-2-プロペン酸エチルおよび（Z
）-3-{[(トリフルオロメチル)-スルホニル]オキシ}‐2-プロペン酸エチル アセト酢酸エチル（10mmol、1.3g）を10mlの無水塩化メチレンに溶かした溶液
にトリエチルアミン（10.5mmol、1.46ml）を加えた。反応はアルゴン下で‐78℃
に冷やして行なわれ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（10.5mmol、2.96g
）を5分にわたりシリンジで滴下して加えた。反応溶液は、室温になるまで放置
し、一晩撹拌した。翌朝、その反応を25mlの塩化メチレンで希釈し、有機層を水
（2x50ml）、1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
粗油状物をシリカゲルでクロマトし、5%酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用
い、１）（E）3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2-プロペン酸エ
チル（60%、800mg）を透明な油状物として：H1NMR（CDCl3）δ：1.247-1.282（
ｔ，3H）；2.471（s、H）；4.155-4.209（m，2H）；5.912（s，H）、そして、２
）（Z）-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2-プロペン酸エチル（
30%、450mg）を透明な油状物として得た。H1NMR（CDCl3）δ：1.247-1.283（t，
3H）；2.131（s，3H）；4.18-4.233（m，2H）；5.736（s，H）
【０１３５】 パートＢ （Ｚ）３-(３-シアノフェニル)-２-プロペン酸エチル （Z）3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2-プロペン酸エチル（1
.25mmol、330mg）を5mlの無水ジオキサンに溶かした溶液にリン酸カリウム（1.8
8mmol、398mg）、3-シアノフェニルボロン酸（1.25mmol、185mg）、そしてテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（0.031mmol、36mg）を加えた
。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物をセライトでろ過し、50mlの
酢酸エチルで希釈し、水（2x50ml）、飽和食塩水（2x50ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて精製し、乾燥後、（Z
）3-(3-シアノフェニル)-2-プロペン酸エチル（240mg、７１％）を透明な油状物
として得た。ES-MS（M+H）+：216.05
【０１３６】 パートＣ （２Ｚ）Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-メチル-3-(3-アミ
ジノフェニル)-アクリルアミドの合成 2'-tert-ブチルアミノスルホニル-4-アミノ-[1,1']-ビフェニル（0.65mmol、1
98mg）を5mlの無水塩化メチレンに溶かした溶液に、２Mトリメチルアルミニウム
のヘキサン溶液（1.95mmol、0.98ml）を加えた。この溶液を室温で２０分間攪拌
し、これに、（Z）3-(3-シアノフェニル)-2-プロペン酸エチル（0.65mmol、140m
g）を1mlの無水塩化メチレンに溶かした溶液を加え、室温下で一晩攪拌した。反
応を１Ｎの塩酸５ｍＬで終了させ、ついで、さたに20mlの塩化メチレンを加えた
。有機層を水（2x25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、濃縮す
ると、（2Z）N-[4-(2-tert-ブチルアミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-メチ
ル-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミド（200mg、６５％）を淡褐色残渣とし
て得た。そしてそれは更なる精製なしで使用するには十分純粋な純度であった。 氷浴で冷やした5mlの無水メタノールに（2Z）N-[4-(2-tert-ブチルアミノスル
ホニルフェニル)フェニル]-3-メチル-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミド（0
.19mmol、90mg）を溶かした溶液に、塩化水素ガスを飽和するまで吹き込んだ。
反応溶液を室温に戻し、一晩撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、高真空で乾燥
した。乾燥した残渣を５mlの無水メタノールに溶解し、ここに酢酸アンモニウム
（2mmol、144mg）を加え、2時間、加熱還流した。反応溶液を濃縮し、C18 ＨＰ
ＬＣ（2x25cm Vydac）カラムで精製し、凍結乾燥した後、綿状の白色粉末として
3-((1Z)-1-メチル-2-{N-[4-(2-スルファモイルフェニル)フェニル]カルバモイル
}ビニル)-ベンゼンカルボキシアミジン（20%、35mg）を得た。ES-MS（M+H+）：4
35.1
【０１３７】 パートＤ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-メチル-3-(3-アミジノフェ
ニル)-プロピオンアミドの合成 （2Z）N-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-メチル-3-(3-アミジ
ノフェニル)-アクリルアミド（0.0115mmol、5mg）を４mlのメタノールに溶かし
た溶液に１０％Pd/C（2mg）を加えた。混合物を1時間PARR装置にて50psiの水素
で処理した。反応物をセライトでろ過し、濃縮し、凍結乾燥して、綿状の白色粉
末として標題化合物（60%、3mg）を得た。ES-MS（M+H+）：437.1
【０１３８】 実施例１５ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-トリフルオロメチル-3-(3-
アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成
【化５８】
【０１３９】 パートＡ （Z）-4,4,4-トリフルオロ-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2-
ブテン酸エチル トリフルオロアセト酢酸エチル（27.2mmol、5g）を２０ｍｌの無水塩化メチレ
ンに溶かした溶液にトリエチルアミン（40.7mmol、5.7ml）を加えた。反応溶液
をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、これに無水トリフルオロメタンスルホン酸
（10.5mmol、11.5g）を5分かけてシリンジで滴下して加えた。反応溶液を室温に
戻し、一晩撹拌した。明朝、反応物を25mlの塩化メチレンで希釈し、有機層を水
（2x50ml）、１N塩酸（2x50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
、減圧濃縮した。粗油状物をシリカゲルでクロマトし、5%酢酸エチルのヘキサン
溶液を溶出液に用い、乾燥後、透明な淡黄色油状物として、（Z）4,4,4-トリフ
ルオロ-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2-ブテン酸エチル（90%
、7.7g）を得た。H1NMR（CDCl3）δ：1.31-1.35（t,3H）,4.33-4.35（m,2H）、6
.535（s,H）
【０１４０】 パートＢ （２Ｅ）-３-(３-シアノフェニル)-４，４，４-トリフルオロ-２-ブテン酸エチ
ル （Z）4,4,4-トリフルオロ-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2-
ブテン酸エチル（0.79mmol、250mg）を5mlの無水ジオキサンに溶かした溶液に、
リン酸カリウム（1.19mmol、251mg）、3-シアノフェニルボロン酸（0.79mmol、1
16mg）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（0.02mmo
l、23mg）を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物をセライ
トでろ過し、50mlの酢酸エチルで希釈し、水（2x50ml）、飽和食塩水（2x50ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルでクロマトし、溶出液として20%酢酸エチルのヘキサン溶液を用い、乾燥後、
黄色残渣として、（２E）-3-(3-シアノフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン
酸エチル（79%、150mg）を得た。H1NMR（CDCl3）δ1.107-1.142（ｔ、3H）、4.05
-4.107（m、2H）、6.684（s、H）、7.38-7.72（m、4H）
【０１４１】 パートＣ （２Ｅ）Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-トリフルオロメチ
ル-3-(3-アミジノフェニル)-アクリルアミドの合成 2'-tert-ブチルアミノスルホニル-4-アミノ-[1,1']-ビフェニル（0.26mmol、7
9mg）を5mlの無水塩化メチレンに溶かした溶液に、ヘキサンに溶かした2Mトリメ
チルアルミニウム（0.78mmol、0.39ml）の溶液を加えた。反応溶液を20分間、室
温で撹拌し、これに、それに1mlの無水塩化メチレンに溶かした（Z）3-(3-シア
ノフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン酸エチル（0.26mmol、70mg）を加え
た。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液に５ｍＬの１Ｎ塩酸を加え、反応
を終了させ、さらに20mlの塩化メチレンを加えた。有機層を水（2x25ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると黄色の泡状物として（２E
）N-[4-(2-tert-ブチルアミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-トリフルオロメ
チル-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミド（88%、120mg）を得た。そして、そ
れは更なる精製なしで使用するには十分純粋であった。 −78℃に冷やした酢酸エチル：無水メタノール（１：１）の溶液10mlに（２E
）N-[4-(2-tert-ブチルアミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-トリフルオロメ
チル-3-(3-シアノフェニル)-アクリルアミド（0.19mmol、90mg）を溶かした溶液
に、飽和するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。反応物を週末まで0℃で冷蔵庫の
中に静置した。反応溶液を減圧下濃縮し、高真空下で乾燥した。その乾燥したメ
チルイミデート残渣を5mlの無水メタノールに溶かし、これに酢酸アンモニウム
（2mmol、144mg）を加え、2時間、加熱還流した。反応溶液を濃縮し、2時間、10
mlのトリフルオロ酢酸で処理し、濃縮し、そして、Vydac C18 ＨＰＬＣ（2x25cm
）カラムで精製し、凍結乾燥後、綿状の白色粉末として標題化合物（47%、57mg
）を得た。ES-MS（M+H+）：489.15
【０１４２】 パートＤ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-トリフルオロメチル-3-(3-
アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成 （2E）N-[4-(2-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-トリフルオロメチル-
3-(3-アミジノフェニル)-アクリルアミド（0.02mmol、10mg）を4mlのメタノール
に溶かした溶液に、10％Pd/C（2mg）を加えた。混合物を1時間１気圧の風船の下
、水素で処理された。反応溶液をセライトでろ過し、濃縮し、凍結乾燥して、綿
状の白色粉末として標題化合物（82%、8mg）を得た。ES-MS（M+H+）：491.1
【０１４３】 実施例１６ Ｎ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-3-(1-ピラゾリルメチル)-3-(
3-アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成
【化５９】
【０１４４】 パートＡ ３-（２-ブロモアセチル）ベンゾニトリル 3-アセトベンゾニトリル（0.0344 mol、5g）を45mlの氷酢酸に溶かした溶液に
三臭化ピリジニウム（0.0355mol、11.3g）を加えた。反応を一晩アルゴン雰囲気
下で室温で撹拌した。反応は、飽和亜硫酸ナトリウム塩溶液（20ml）で終了させ
、ジクロロメタン（3x25ml）で抽出した。合わせた有機層を水（2x25ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出液として用い、粗油状物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにか
け、白色固形物として3-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル（58%、4.5g）を得
た。H1NMR（CDCl3）δ4.371-4.403（s,2H）；7.613-7.664、（m,H）；7.838-7.8
88（m,H）；8.192-8.261（m,2H）
【０１４５】 パートＢ ３-[２-(1H-1-ピラゾリル)アセチル]ベンゾニトリル 3-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル（2.23mmol、500mg）を５mlのジクロロ
メタンに溶かした溶液にピラゾール（4.46mmol、304mg）およびトリエチルアミ
ン（2.23mmol、0.31ml）を加えた。混合物を一晩室温下で撹拌した。次いで混合
物を20mlのジクロロメタンで希釈し、水（2x25ml）、1N塩酸（2x25ml）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を2.5%酢酸エチル／
ヘキサンを溶出液に用い、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、乾燥後、澄
明な油状物として3-[2-(1H-1-ピラゾリル)アセチル]ベンゾニトリル（70%、330m
g）を得た。ES-MS（M+H+）：212.05
【０１４６】 パートＣ （Ｅ）-３-(３-シアノフェニル)-4-(1H-1-ピラゾリル)-2-ブテン酸メチル ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)（メトキシカルボニルメチル）リン酸エステ
ル（1.87mmol、0.39ml）を5mlの無水テトラヒドロフランに溶かした溶液に、18-
クラウン-6（7.8mmol、2g）を5mlの無水テトラヒドロフランに溶かした溶液を加
えた。混合物を-７８℃に冷却し、トルエンに溶かしたカリウムビス(トリメチル
シリル)アミド（1.87mmol、0.93ml）の0.5M溶液を直ちに加えた。反応液を‐７
８℃で２０分間攪拌し、そしてその後、3-[2-(1H-1-ピラゾリル)アセチル]-ベン
ゾニトリル（1.56mmol、330mg）を5mlの無水テトラヒドロフランに溶かした溶液
を数分間で滴下して加えた。反応物を徐々に室温に暖め、5時間撹拌した。次い
で反応を飽和塩化アンモニウム溶液（10ml）で止めて、ジエチルエーテル（2x25
ml）で抽出した。合わせた有機層を水（2x25ml）、飽和食塩水（2x25ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、濃縮すると褐色の残渣を得た。粗残渣を
シリカゲルでクロマトし、溶出溶媒として0.1%のトリエチルアミンを含んでいる
５%酢酸エチル／ヘキサンへ0.1%のトリエチルアミンを含んでいる２０％酢酸エ
チル／ヘキサンの勾配を設け、メチル（E）-3-(3-シアノフェニル)-4-(1H-1-ピ
ラゾリル)-2-ブテン酸メチル（32%、135mg）を乾燥後、澄明な油状物として得た
。H1NMR（CDCl3）δ3.521（s、#H）；4.98（s、2H）；5.694（s、H）；6.237-6.
247（t、H）；7.296-7.593（m、6H）。NOE実験により立体化学的配置を確認した
。
【０１４７】 パートＤ （２Ｅ）Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−トリフ
ルオロメチル−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミドの合成 ２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１,１’］−ビフ
ェニル (105mg, 0.34mmol) の４ｍＬ無水ジクロロメタン溶液に、２Ｍのトリメ
チルアルミニウムのヘキサン溶液(0.5ml, 1.02mmol)を加えた。反応溶液を室温
で２０分間攪拌し、これに（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−４−（１Ｈ−
１−ピラゾリル）−２−ブテン酸メチル(90mg, 0.34mmol) の１ｍＬ無水ジクロ
ロメタン溶液を加えた。一晩室温で反応溶液を攪拌した。反応を５ｍＬの１Ｎ塩
酸で終了させた。さらに２０ｍＬのジクロロメタンを加えた。有機層を水（2x20
ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を濃縮
して、（２Ｅ）Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）
フェニル］−３−（１−ピラゾリルメチル）−３−（３−シアノフェニル）−ア
クリルアミドをオフホワイトの泡状体として得た(155mg, 85%) 。得られた泡状
体は、さらなる精製を行わずに次の工程に使用できる程度に十分に精製されてい
た。−７８℃まで冷却した（２Ｅ）Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノス
ルホニルフェニル）フェニル］−３−（１−ピラゾリルメチル）−３−（３−シ
アノフェニル）−アクリルアミド(155mg, 0.287mmol)の１０ｍＬ酢酸エチル：無
水メタノール（１：１）溶液に飽和に達するまで、塩化水素ガスを吹き込んだ。
反応溶液を室温まで温めた後、一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、高真空
下で乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を５ｍＬの無水メタノールに溶解
し、これに酢酸アンモニウム(77mg, 1mmol) を加えた。 反応溶液を２時間加熱
還流した後、反応溶液を濃縮し、トリフルオロ酢酸 (10ml)で２時間処理した。
この溶液を濃縮した後、２×２５ｃｍのVydac C18 ＨＰＬＣカラムにて精製し、
凍結乾燥後、標題化合物を綿状の白色粉末として得た(40mg, 28%)。ES-MS (M+H+ ): 501.1
【０１４８】 パートＥ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−（１−ピラゾリ
ルメチル）−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド （２Ｅ）Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−トリ
フルオロメチル−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミド(5mg, 0.01mm
ol)の４ｍＬのメタノール溶液に、１０％パラジウムカーボン(1mg)を加えた。混
合物を風船の存在下、１時間、１気圧の水素ガスで処理した。反応溶液をセライ
トでろ過し、ろ液を濃縮後、凍結乾燥して、綿状の白色粉末である標題化合物を
得た(5mg, 100%)。ES-MS (M+H+): 503.1
【０１４９】 実施例１７ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−（２−フリル）
−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドの合成
【化６０】
【０１５０】 パートＡ （Ｚ）−３−（２−フリル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−
オキシ｝−２−プロペン酸エチル Ｂ−オキソ−３−フランプロピオン酸エチル(1g, 5.49mmol)の５ｍＬ無水ジク
ロロメタン溶液にトリエチルアミン(0.847ml, 6.04mmol)を加えた。反応溶液を
アルゴン雰囲気下、−７８℃まで冷却し、ここに無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸(1.02ml, 6.04mmol) を５分間かけてシリンジで滴下した。反応溶液を室温
まであたため、一晩攪拌した。次の朝、反応溶液を２５ｍＬのジクロロメタンで
希釈し、有機層を水（２×５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）の順に洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。粗
油状物を、溶出溶媒として２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィにより精製し、乾燥後、淡褐色固体として、（Ｚ）−
３−（２−フリル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝
−２−プロペン酸エチルを得た(1.6g, 93%)。 Ｈ１ＮＭＲ(CDCl3) δ 1.31-1.35 (t,3H); 4.26-4.314 (m,2H); 6.065 (s,H); 6
.522 (s,H); 7.47 (s,H); 7.76 (s,H).
【０１５１】 パートＢ （Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−２−プロペン酸エチ
ル （Ｚ）−３−（２−フリル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］
−オキシ｝−２−プロペン酸エチル(500mg, 1.59mmol) の７ｍＬ無水ジオキサン
溶液に、リン酸カリウム(506mg, 2.4mmol)、３−シアノフェニルボロン酸(234mg
, 1.59mmol)、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(
46mg, 0.04mmol)を加えた。反応液を加熱還流し、一晩攪拌した。得られた混合
物をセライトでろ過し、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈後、水（2x50ml）、飽和食
塩水（2x50ml）の順で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、
ろ液を減圧下濃縮した。粗残渣を、５％酢酸エチルのヘキサン溶液から１０％酢
酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配をかけた溶出溶媒を使用して、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィにより精製した。 精製物を乾燥して、黄色の透明油状物
として（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−２−プロペン
酸エチルを得た(100mg, 24%)。 Ｈ１ＮＭＲ(CDCl3) δ 1.1-1.14 (t, 3H); 4,016-4.035 (m, 2H); 5.293 (s, H
); 7.45-7.549 (m, 3H); 7.669 (m, H). ES-MS (M+H+): 268.05
【０１５２】 パートＣ （２Ｅ）Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−（２−
フリル）−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミド ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１,１’］−ビフェニル(
102mg, 0.336mmol)の４ｍＬの無水ジクロロメタン溶液に、２Ｍのトリメチルア
ルミニウム(0.5ml, 1.0mmol)のヘキサン溶液を加えた。反応溶液を室温で２０分
間攪拌し、これに、（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−
２−プロペン酸エチル(90mg, 0.336mmol)の１ｍＬ無水ジクロロメタン溶液を加
えた。反応溶液を室温で一晩攪拌し、反応を５ｍＬの１Ｎ塩酸で終了させた。こ
こへ、さらに２０ｍＬのジクロロメタンを加え、有機層を水（2x20ml）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、褐色の泡状体として、（２Ｅ）Ｎ−［４
−（２−{[（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ]スルホニル}フェニル）フェニル］−３
−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−２−プロペンアミドを得た (
200mg, 112%)。褐色の泡状体は、さらなる精製を行わずに次の工程に使用できる
程度に十分に精製されていた。 −７８℃まで冷却した（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−{[（ｔｅｒｔ−ブチル）アミ
ノ]スルホニル}フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−３−（２
−フリル）−２−プロペンアミド(176mg, 0.336mmol)の１０ｍＬ酢酸エチル：無
水メタノール（１：１）溶液に、 飽和するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。反
応溶液を室温まであたため、一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、高真空下
乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を５ｍＬの無水メタノールに溶解し、
ここに酢酸アンモニウム(144mg, 2mmol)を加え、反応溶液を２時間加熱還流した
。反応溶液を濃縮し、トリフルオロ酢酸(10ml)で２時間処理した後、濃縮し、2x
25cmのVydac C18 ＨＰＬＣカラムにて精製し、凍結乾燥後、綿状のオフホワイト
色粉末として標題化合物を得た(60mg, (37%))。ES-MS(M+H+):487.15
【０１５３】 パートＤ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−（２−フリル）
−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド （２Ｅ）Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−（２
−フリル）−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミド(10mg, 0.02mmol)
の４ｍＬメタノール溶液に、１０％パラジウムカーボン(2mg)を加えた。混合物
を風船の存在下、１時間、１気圧の水素ガスで処理した。反応溶液をセライトで
ろ過し、ろ液を濃縮し、凍結乾燥後、綿状の白色粉末として標題化合物を得た(9
mg, 90%)。 ES-MS (M+H+): 489.15
【０１５４】 実施例１８ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−メトキシメチル
−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドの合成
【化６１】
【０１５５】 パートＡ （Ｚ）−４−メトキシ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ
｝−２−ブテン酸メチル ４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチル(5g, 34.2mmol)の２０ｍＬ無水ジク
ロロメタン溶液に、トリエチルアミン(5.24ml, 37.6mmol)を加えた。反応溶液を
アルゴン雰囲気下、−７８℃まで冷却して、ここに無水トリフルオロメタンスル
ホン酸(10.6gml, 37.6mmol)をシリンジで５分間かけて滴下した。反応溶液を室
温まであたため、一晩攪拌した。次の朝、反応溶液を２５ｍＬのジクロロメタン
で希釈して、有機層を水（2x50ml）、１Ｎ塩酸（2x50ml）の順で洗浄した。この
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を減圧下濃縮した。粗油状物を、
５％酢酸エチルのヘキサン溶液から１０％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配
をかけた溶出溶媒を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し
た。精製物を乾燥し、無色透明の油状物として、（Ｚ）−４−メトキシ−３−｛
［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−ブテン酸メチルを得た
(5.1g, 54%)。 Ｈ１ＮＭＲ(CDCl3) δ 3.342 (s,3H); 3.711 (s,3H); 3.99 (s,H); 6.02 (s,H)
.
【０１５６】 パートＢ （Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−２−ブテン酸メチル （Ｚ）−４−メトキシ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキ
シ｝−２−ブテン酸メチル(246mg, 1.0mmol)の５ｍＬ無水ジオキサン溶液に、リ
ン酸カリウム(318mg, 1.5mmol)、３−シアノフェニルボロン酸(162mg, 1.0mmol)
、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(29mg, 0.025
1mmol)を加えた。反応液を加熱還流し、一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過
し、ろ液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機層を水（2x20ml）、飽和食塩水
（2x20ml）で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を減
圧下濃縮し、透明の褐色油状物として、（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−
４−メトキシ−２−ブテン酸メチルを得た(220mg, 75%) 。透明の褐色油状物は
、さらなる精製を行わずに次の工程に使用できる程度に十分に精製されていた。
ES-MS (M+H+): 232.1
【０１５７】 パートＣ （２Ｅ）Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−メトキ
シメチル−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミド ２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１,１’］−ビフ
ェニル (105mg, 0.35mmol) の４ｍＬ無水ジクロロメタン溶液に、２Ｍのトリメ
チルアルミニウム(0.53ml, 1.05mmol)のヘキサン溶液を加えた。反応溶液を室温
で２０分間攪拌し、（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−２−ブ
テン酸メチル(80mg, 0.35mmol)の１ｍＬ無水ジクロロメタン溶液を加えた。反応
溶液を一晩室温で攪拌し、 反応を、５ｍＬの１Ｎ塩酸で終了させた。さらに２
０ｍＬのジクロロメタンを加え、 有機層を、水（2x20ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、乾燥して、白色泡状体として、（２Ｅ
）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル
）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−２−ブテンアミド
を得た(150mg, 85%)。得られた白色泡状体は、さらなる精製を行わずに次の工程
に使用できる程度に十分に精製されていた。 −７８℃まで冷却した（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）
アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−４
−メトキシ−２−ブテンアミド(150mg, 0.298mmol)の１０ｍＬ酢酸エチル：無水
メタノール（１：１）溶液に、 飽和するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。反応
溶液を室温まであたため、一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、高真空下乾
燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を５ｍＬの無水メタノールに溶解し、こ
こに酢酸アンモニウム(77mg, 1mmol)を加え、反応溶液を２時間加熱還流した。
反応溶液を濃縮し、トリフルオロ酢酸(10ml)で２時間処理した後、濃縮し、2x25
cmのVydac C18 ＨＰＬＣカラムにて精製し、凍結乾燥後、綿状のオフホワイト色
粉末として標題化合物を得た(34mg, (25%))。 ES-MS (M+H+): 465.15
【０１５８】 パートＤ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−メトキシメチル
−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド （２Ｅ）Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−メト
キシメチル−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミド(5mg, 0.01mmol)
の４ｍＬメタノール溶液に、１０％パラジウムカーボン(1mg)を加えた。混合物
を風船の存在下、１時間、１気圧の水素ガスで処理した。反応溶液をセライトで
ろ過し、ろ液を濃縮し、凍結乾燥後、綿状の白色粉末として標題化合物を得た(5
mg, 100%)。 ES-MS (M+H+): 467.15
【０１５９】 実施例１９ Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルプロピ
オンアミドの合成
【化６２】
【０１６０】 Ａ ３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリル酸エチル −７８℃の２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル(0.838 mL, 4.13 mmol
)の無水ＴＨＦ(25 mL)溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム(0.5 M
のトルエン溶液, 10.0 mL, 5.00 mmol)を滴下した。さらに１０分後、３−アセ
チルベンゾニトリル(0.600 g, 4.14 mmol)のＴＨＦ(8 mL)溶液を滴下した。反応
液を−７８℃で３０分間攪拌し、室温に戻し、さらに一晩室温で攪拌した。ここ
へ塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下濃縮し、Ｅ−とＺ−異性
体の混合物として、油状物を得た(0.920g, 収率: 95%)。Ｅ−とＺ−異性体の割
合は、５：１であり、次の反応で使用しても十分なほど精製されていた。 MS 234 (M+H)
【０１６１】 Ｂ Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド ４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アニリン(0.195 g
, 0.641 mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液に、室温でトリメチルアルミニウム(
２．０Ｍのヘキサン溶液, 0.96 mL, 1.92 mmol)を滴下した。反応液を１５分間
攪拌した。３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリル酸
エチル(0.149 g, 0.639 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液を加え、一晩攪拌し
た。ここへ１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ２〜３になるように中和した。この溶液に水と
ジクロロメタンを加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し
て、固体を得た(0.290 g, 収率: 92%)。この固体は、次の反応に使用できるほど
十分に精製されていた。MS:436(M+H-tBu), 514(M+Na)
【０１６２】 Ｃ Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−３−（３−シアノフェニル）−２−フル
オロ−３−メチルアクリルアミド Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル
｝−３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド(2
30mg, 0.47mmol)の１５ｍＬＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム(460mg, 1.41mmol)と酢
酸ブロモメチル(355mg, 2.35mmol)を加えた。反応液を４時間室温で攪拌し、２
５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を水（3x25ml）、飽和食塩水（3x25ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧下濃縮して、黄色の泡状体と
して、標題化合物を得た(230mg, 86%)。 ES-MS(M+H+): 63.2
【０１６３】 Ｄ Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシ
カルボニルメチル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−３−メチ
ルアクリルアミド −７８℃に冷却されたＮ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル
）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−３−（３−シア
ノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド(230mg, 0.408mmol)
の１０ｍＬ酢酸エチル：無水メタノール（１：１）溶液に、飽和するまで塩化水
素ガスを吹き込んだ。反応溶液を室温まであたため、１８時間攪拌した。反応溶
液を減圧下濃縮し、高真空下で乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を５ｍ
Ｌの無水メタノールに溶解し、これに酢酸アンモニウム(115mg, 1.5mmol)を加え
、２時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、2x25cmのVydac C18 ＨＰＬＣカラム
にて精製して、凍結乾燥後、綿状の白色粉末として、標題化合物を得た(150mg,
70%)。 ES-MS (M+H+): 525.2
【０１６４】 Ｅ Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリ
ルアミド Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（メトキ
シカルボニルメチル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−３−メ
チルアクリルアミド(100mg, 0.19mmol)の５ｍＬメタノール溶液に、０．５Ｎの
水酸化リチウム溶液(1ml, 0.5mmol)を加えた。反応溶液を室温で４時間攪拌し、
濃縮した。濃縮物を2x25cmのVydac C18 ＨＰＬＣカラムで精製して、凍結乾燥後
、綿状の白色粉末として標題化合物を得た(70mg, 71%) 。 ES-MS (M+H+): 511.1
【０１６５】 実施例２０ Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルプロピオンアミドの合成 MS (M+H+): 455.1
【化６３】
【０１６６】 実施例２１ Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−アミ
ジノフェニル）−３−イソプロピルプロピオンアミドの合成
【化６４】
【０１６７】 Ａ ３−イソプロピルベンゼンカルボニトリルの合成 アルゴン雰囲気下、−２５℃で、臭化リチウム(1.82g 21mmol)のテトラヒドロ
フラン溶液に、シアン化第一銅(940mg, 10.5mmol)を加えてできた混合溶液に、
０．５Ｍのヨウ化３−シアノフェニル亜鉛(20ml, 10mmol)のテトラヒドロフラン
溶液を加えた。反応液を３０分間、０℃で保持し、その後、−２５℃まで冷却し
、この溶液に、塩化イソブチリル(1.06ml, 10.1mmol) を直ちに全量加えた。反
応液を３０分間、−２５℃に保ち、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液２０ｍ
Ｌを加えて、反応を終了した。混合物をジエチルエーテル（2x25ml）で抽出し、 有機層をあわせてから、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を減圧下濃縮
して、油状物を得た。粗油状物を、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用して
、シリカプラグに流して、透明の油状物として、３−イソプロピルベンゼンカル
ボニトリルを得た(1.25g, 72%)。 Ｈ１ＮＭＲ(CDCl3) δ: 2.2-2.25 (d,6H); 4.499-4.568 (m,H); 8.614-8.655 (m
,2H); 8.831-8.857 (m,H); 9.172-9.238 (m,H). ES-MS (M+H+): 174.1.
【０１６８】 Ｂ （２Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピルアクリル酸メチルの合
成 （メトキシカルボニルメチル）ホスホン酸ビス（２,２,２−トリフルオロメチ
ル）(0.38ml, 1.8mmol)の２．５ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に、１８−ク
ラウン−６(1.9g, 7.5mmol)の２．５ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液を加えた
。反応液をアルゴン雰囲気下、−７８℃まで冷却し、これに０．５Ｍのビス（ト
リメチルシリル）アミドのトルエン溶液(3.6ml, 1.8mmol)を加えた。反応溶液を
１５分間、−７８℃で攪拌し、これに３−イソプロピルベンゼンカルボニトリル
の２．５ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液を加えた。反応液を室温に戻し、４８
時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍＬを加えて終了させた。
ついで、ジエチルエーテル（2x25ml）で抽出した。有機層をあわせて、水（2x25
ml）、飽和食塩水（2x25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これをろ
過し、ろ液を濃縮し、透明な油状物として、ＺおよびＥ異性体の９：１混合物を
得た(420mg, 120%)。油状物は、さらなる精製をしなくとも使用できる程度に精
製されていた。 ES-MS (M+H+): 230.1.
【０１６９】 Ｃ （２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］
フェニル｝−３−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピルアクリルアミドの
合成 ２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１,１’］−ビフ
ェニル(139mg, 0.46mmol)の４ｍＬ無水ジクロロメタン溶液に、２Ｍのトリメチ
ルアルミニウムのヘキサン溶液(0.69ml, 1.38mmol)を加えた。反応溶液を室温で
２０分間攪拌し、これに（２Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−４−メチル−
２−ペンテン酸メチル(105mg, 0.46mmol)の２ｍＬ無水ジクロロメタン溶液を加
えた。反応溶液を室温で一晩攪拌し、反応を５ｍＬの１Ｎ塩酸で終了させ、つい
で、２０ｍＬのジクロロメタンを加えた。有機層を水（2x20ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮し、オフホワイトの泡状体として標題
化合物を得た(190mg, 82%)。得られた泡状体は、さらなる精製なしで使用できる
ほど精製されていた。 ES-MS (M+H+): 501.2.
【０１７０】 Ｄ （２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−
（３−アミジノフェニル）−３−イソプロピルアクリルアミドの合成 −７８℃に冷却された（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
スルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−シアノフェニル）−３−イソプ
ロピルアクリルアミド(190mg, 0.379mmol)の１０ｍＬ酢酸エチル：無水メタノー
ル（１：１）溶液に、飽和に達するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。反応溶液を
室温に戻し、一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、高真空下乾燥した。乾燥
したメチルイミデート残渣を５ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに酢酸アン
モニウム(115mg, 1.5mmol)を加え、反応溶液を２時間加熱還流した。反応溶液を
濃縮し、2x25cmのVydac C18 ＨＰＬＣカラムで精製して、凍結乾燥後、綿状の白
色粉末として標題化合物を得た(75mg, 43%)。 ES-MS (M+H+): 463.2
【０１７１】 Ｅ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−３−イソプロピル−
３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド （２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−アミジノフェニル）−３−イソプロピルアクリルアミド(7mg) の４ｍＬ
メタノール溶液に、１０％パラジウムカーボン(2mg)を加えた。混合物を風船の
存在下、１時間、１気圧の水素ガスで処理した。反応溶液をセライトでろ過し、
ろ液を濃縮し、凍結乾燥後、綿状の白色粉末として標題化合物を得た(7mg, 100%
)。 ES-MS (M+H+): 465.2
【０１７２】 実施例２２ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３
−メチリデニル−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドおよびＮ−
［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２,３−ジヒドロキシ−
３−メチル−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドの合成
【化６５】
【０１７３】 Ａ ３−メチル−３−（３−シアノフェニル）−２,３−エポキシプロパン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル 室温で３−アセチルベンゾニトリル(1.45 g, 10 mmol)およびクロロ酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル(1.43 mL, 10 mmol)のｔｅｒｔ−ブタノール(60 mL)の溶液に、カ
リウムｔ−ブトキシド(1.45 g, 12.9 mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌
し、ここへ、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた。さらに酢酸エ
チルと水を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。
これを減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製した。シリカゲルカラ
ムの溶出溶媒は、はじめはヘキサン、続いて５％酢酸エチルのヘキサン溶液、さ
らに１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液とした。これによって、立体異性体の混
合物として標題化合物を得た(1.49 g, 収率: 58%)。１ Ｈ ＮＭＲ(CDCl3) δ 7.76-7.40 (m,4H), 3.60 (s,1H,major isomer,60%), 3.
33 (s,1H, minor isomer,40%), 1.80 (s,3H, minor isomer), 1.75 (s,3H, majo
r isomer), 1.55 (s,9H, minor isomer), 1.08 (s,9H, major isomer).
【０１７４】 Ｂ ３−メチル−３−（３−シアノフェニル）−２,３−エポキシプロピオン酸 ３−メチル−３−（３−シアノフェニル）−２,３−エポキシプロパン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル(0.24 g, 0.93 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、５Ｎの水酸化ナ
トリウム水溶液(1.0 mL, 5.0 mmol)を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌し、
ｐＨが１〜２になるように、６Ｎ塩酸で中和した。ここに酢酸エチルと水を加え
、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、
油状物を得た(0.17 g, 収率: 90%)。 MS (M+H) 204.
【０１７５】 Ｃ Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）フェニル］−３
−メチル−３−（３−シアノフェニル）−２,３−エポキシプロピオンアミド ３−メチル−３−（３−シアノフェニル）−２,３−エポキシプロピオン酸(16
8 mg, 0.828 mmol)と４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）
アニリン(252 mg, 0.828 mmol)とトリエチルアミン(0.23 mL, 1.66 mmol)の無水
ＤＭＦ(4 mL)溶液に、ＢＯＰ(735 mg, 1.66 mmol)を加えた。反応液を室温で一
晩攪拌し、ここへ酢酸エチル と水を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、固体を得た
(402 mg, 収率: 99%)。 MS (M+Na) 512.1; (M+H-tBu) 434.0.
【０１７６】 Ｄ Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）フェニル］−３
−メチル−３−（３−アミジノフェニル）−２,３−エポキシプロピオンアミド Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）フェニル］−
３−メチル−３−（３−シアノフェニル）−２,３−エポキシプロピオンアミド(
223 mg, 0.456 mmol)のエタノール(6 mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(64
mg, 0.92 mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.190 mL, 1.37 mmol)を加え
た。混合物を一晩６０℃で加熱後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸(3 mL)に溶解し
、さらに無水酢酸(0.217 mL, 2.30 mmol)を加え、反応液を室温で３０分間攪拌
した。得られた溶液を減圧下濃縮し、高真空で乾燥した。残渣をメタノール(5 m
L)に溶解し、ここにパラジウムカーボン(5%, 25 mg)を加え、混合物を一晩バル
ーン存在下で水素化した。溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣
をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た(73 mg, 収率: 32%)。 MS (M+H) 507.2.
【０１７７】 Ｅ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３
−メチリデニル−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドおよびＮ−
［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２,３−ジヒドロキシ−
３−メチル−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）フェニル］−
３−メチル−３−（３−アミジノフェニル）−２,３−エポキシプロピオンアミ
ド(20 mg, 0.040 mmol)をＴＦＡ(1 mL)に溶解した。この溶液を一晩室温で静置
し、ついで減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、Ｎ−［４−（２−アミノ
スルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−メチリデニル−３−（
３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド(10 mg)とＮ−［４−（２−アミノ
スルホニルフェニル）フェニル］−２,３−ジヒドロキシ−3−メチル−３−（３
−アミジノフェニル）−プロピオンアミド(5 mg)を生成物として得た。 化合物：Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロ
キシ−３−メチリデニル−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド MS (M+H) 451.1; 1H NMR(CD3OD) δ 8.09 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.90 (s,1H),
7.68 (d,1H), 7.63-7.47 (m,5H), 7.36 (d,2H), 7.30 (d,1H), 5.67 (d,2H), 5.
18 (s,1H). 化合物：Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２,３−ジ
ヒドロキシ−3−メチル−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド MS (M+H) 469.1; 1H NMR(CD3OD) δ 8.09 (d,1H), 7.93 (s,1H), 7.92 (d,1H),
7.70-7.40 (m,6H), 7.36 (d,2H), 7.30 (d,1H), 4.26 (s,1H), 1.73 (s,3H).
【０１７８】 実施例２３ Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３
−メチル−３−クロロ−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミドおよ
びＮ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−
３−メチル−３−メトキシ−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド
の合成
【化６６】 実施例２２のパートＣで合成したＮ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノス
ルホニルフェニル）フェニル］−３−メチル−３−（３−シアノフェニル）−２
,３−エポキシプロピオンアミド(130 mg, 0.266 mmol)を無水メタノール(4 mL)
に溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、飽和に達するまで、塩化水素ガスを吹き
込んだ。これを室温で一晩攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を無水メタノール(3mL
)に溶解し、酢酸アンモニウム(144 mg, 1.87 mmol)を加え、混合物を室温で一晩
、静置し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して、Ｎ−［４−（
２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−メチル−３
−クロロ−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド(35 mg)およびＮ
−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−
メチル−３−メトキシ−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド(11
mg)を生成物として得た。 Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３
−メチル−３−クロロ−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド MS (M+H) 487.0および489.0 (塩素パターン); 1H ＮＭＲ(CD3OD) δ 8.07(d,1H)
, 8.05 (d,1H), 8.00 (s,1H), 7.75-7.28 (m,9H), 4.68 (s,1H, major isomer,6
5%), 4.60 (s,1H, minor isomer,35%), 2.21 (s,3H, minor isomer), 2.18 (s,3
H, major isomer). Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３
−メチル−３−メトキシ−３−（３−アミジノフェニル）−プロピオンアミド MS (M+H) 483.1; １Ｈ ＮＭＲ(CD3OD) δ 8.09(d,1H), 7.88 (d,1H), 7.80 (s,
1H), 7.77-7.29 (m,9H), 4.30 (s,1H,minor isomer,40%), 4.27 (s,1H, major i
somer,60%), 3.25 (s,3H, minor isomer), 3.23 (s,3H, major isomer), 1.82 (
s,3H, minor isomer), 1.78 (s,3H, major isomer).
【０１７９】 実施例２４ Ｎ-[４-(１-ピロリジニルカルボニル)フェニル]-３-(３-アミジノフェニル)-プ
ロピオンアミドの合成
【化６７】 本化合物は、実施例１でＮ-[４-(２-アミノスルホニルフェニル)フェニル]-３
-(３-アミジノフェニル)-プロピオンアミドを合成した方法と同様に合成した。
MS (M+H) 365.1
【０１８０】 実施例２５ Ｎ-{４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-３-(３-アミジノフェニル)
-２-メチルプロピオンアミドの合成
【化６８】
【０１８１】 パートＡ （Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−ブテン酸エチル ２−[ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ]−プロピオン酸エチ
ル（Synth.Comm.,1991,21,2391）（１．００ｇ（３．０ｍｍｏｌ））および１８
−クラウン−６（３．９ｇ（５当量））の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合溶液を
乾燥アセトン氷浴で冷却し、０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドのトルエン溶液（７．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２０分間氷中で攪拌
し、３−シアノベンズアルデヒド400 mg (3.05 mmol)の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍ
Ｌ）を数分間滴下した。反応液を１時間、氷中で攪拌し、３時間かけて室温に戻
し、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水を添加して反応を終了させ、2 x 50 mL
のエタノールで抽出した。有機層を50 mL の水、および50mＬの飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過および濃縮を行い、得られた１ｇの淡
黄色油状物を200 mLの濃縮ジクロロメタンを用いてシリカゲルプラグを通して洗
浄し、次いで濃縮することにより目的の生成物を淡黄色油状物で586 mg (97%)得
た。得られた生成物は、１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１０
（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１−７．３
（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，３Ｈ）により、90%以上が目的とする
（Ｚ）−異性体であった。
【０１８２】 パートＢ （２Ｚ）−Ｎ−[４−（２−{[（Ｎ−１，１−ジメチルエチル）アミノ]スルホニ
ル}フェニル）フェニル]−３−(３−シアノフェニル)−２−メチルアクリルアミ
ド ４’−アミノ−Ｎ−(１，１−ジメチルエチル)−[１，１’−ビスフェニル]−
２−スルホンアミド103 mg (0.34 mmol)の無水ジクロロメタン５ｍＬ溶液に、２
．０Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液０．５ｍＬを加え、３０分間室温
で攪拌した。（Ｚ）−３−(３−シアノフェニル)−２−メチル−２−ブテン酸エ
チルの無水ジクロロメタン５ｍＬ溶液を数分間滴下し、反応液を室温で一晩攪拌
した。１Ｎ塩酸を１０ｍＬ添加し、反応をゆっくりと終了させ、反応液を１００
ｍＬのジクロロメタンと５０ｍＬの水とに分離し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥、ろ過、濃縮し、得られた固体の残渣を１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を
用い、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、目的の
生成物を白色固体で得た（104 mg,65%）。：１Ｈ ＮＭＲ(CDCl3) TM1.00 (s,9H
), 2.22 (s,3H), 3.60 (s,1H), 6.59 (s,1H), 7.15-7.6 (m,12H), 8.14 (d,J=7.
6Hz,1H).
【０１８３】 パートＣ （２Ｚ）−Ｎ−{４−[（２−アミノスルホニル）フェニル]フェニル}−３−（３
−アミジノフェニル）−２−メチルアクリルアミド 上記ニトリル５０ｍｇの無水メタノール懸濁液１０ｍＬを氷水浴で冷却し、Ｈ
Ｃｌガスを１０分間ゆっくりと溶液に吹き込んだ。反応液をゴムセプタムで密閉
し、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、半固体残渣を得、無水メタノール５
ｍＬで溶解のち、減圧下で乾燥させた４１ｍｇの酢酸アンモニウムを加えた。得
られた溶液を１．５時間ゆっくりと加熱還流させた後、濃縮し、白色固体を得た
。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出溶媒は水：アセトニトリルで、それぞれ０．１％Ｔ
ＦＡを含有している：Ｃ１８）に供し、４４ｍｇの目的の生成物を白色固体で得
た。１ Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6)δ2.17 (s,3H), 6.59 (s,1H), 7.25-7.35 (m,5H), 7.5-7
.65 (m,6H), 7.71 (d,J=5.6Hz,1H), 8.01 (d,J=7.6Hz,1H), 8.95 (s,2H), 9.31
(s,2H). 10.25 (s,1H). MS 435.1.
【０１８４】 パートＤ Ｎ−{４−[（２−アミノスルホニル）フェニル]フェニル}−３−（３−アミジノ
フェニル）−２−メチルプロパンアミド パートＣで得られたアルケン１４ｍｇおよびトリエチルアミン５滴をメタノー
ル溶液５ｍＬした混合液を１０ｍｇの１０％Pd/Cとともに、水素バルーン下で一
晩攪拌させた。反応液をろ過、濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出
溶媒は水：アセトニトリルで、それぞれ０．１％ＴＦＡを含有している：Ｃ１８
）に供し、目的の生成物を白色固体で７ｍｇ得た。１ Ｈ ＮＭＲ(CD3OD) TM1.24 (d,J=6.4 Hz,3H), 2.82 (d,J=9.2Hz,2H), 3.02 (m
,1H), 7.2-7.65 (m,11H), 8.02 (d,J=7.6Hz,1H). MS (M+H) 437.1.
【０１８５】 実施例２６ Ｎ-{４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニル}-3-(1-アミノイソキノリン
-7-イル)-プロピオンアミド
【化６９】
【０１８６】 パートＡ ７−ブロモイソキノリン 該化合物はJ.Am.Chem.Soc.,1939,61,183.に記載されているように、５−ブロ
モイソキノリルとの６０：４０の混合物として調製される。
【０１８７】 パートＢ ７−ブロモイソキノリンＮ−オキシド塩酸塩 本化合物はＰＣＴＷＯ９８／４７８７６に記載されている６−ブロモイソキノ
リンＮ−オキシド塩酸塩を製造する方法に類似した方法により調整された。７−
ブロモおよび５−ブロモイソキノリンを６０：４０で含有する混合物７７．８ｇ
（３７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１２５ｍＬを３−クロロペルオキシ
安息香酸（〜７０％の純度）９．７ｇ（〜３９．４ｍｍｏｌ）で分離した。溶液
はすぐに均一になり、１時間後には大量の沈殿物を精製した。その後１００ｍＬ
のメタノールを加え、反応液を約１００ｍＬになるまで濃縮した。塩化水素ガス
を約１０分間溶液に吹き込み、その間溶液を温め、全ての沈殿物を溶解させた。
数分後、別の沈殿物が大量に形成しはじめた。この溶液に１００ｍＬのエタノー
ルを添加し、混合物を２０分間氷水浴で攪拌した。得られた生成物をろ過、エタ
ノールで洗浄し、風乾させ、白色固体で目的の化合物を得た（８．０７ｇ、８３
％）。得られた化合物は７−ブロモ異性体と５−ブロモ異性体を６０：４０の割
合で含有する混合物であった。
【０１８８】 パートＣ ７−ブロモ−１−クロロイソキノリン 本化合物はＰＣＴＷＯ９８／４７８７６に記載されている６−ブロモ−１−ク
ロロイソキノリンを調製する方法に類似した方法により調整された。パートＢで
得られた混合物８．０７ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｍＬＰＯＣｌ３に溶解
した後、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応液を大部分のＰＯＣｌ３を除く
ために濃縮し、残渣を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１Ｎの水酸化ナ
トリウムとゆっくり加えて溶液をｐＨ１０に調製し、有機層を１００ｍＬの水、
１００ｍＬの飽和塩化ナトリムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その
後ろ過および濃縮して淡黄色の固体を得、５％酢酸エチルのヘキサン溶液、１０
％酢酸エチルのヘキサン溶液の順で該固体をシリカゲルを用いてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに供した。目的とする７−ブロモ−１−クロロイソキノリ
ルを、５−ブロモ異性体からクロマトグラフィーを用いて分離した。目的物は、
総量で３．６２ｇ（４８％）であった。
【０１８９】 パートＤ ７−ブロモ−１−フェノキシイソキノリン ７−ブロモ−１−クロロイソキノリン３．６０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）および
固形水酸化カリウム１．５ｇを溶解したフェノール溶液１１．２ｇの混合溶液を
１４０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬのジクロロメ
タンおよび１００ｍＬの３Ｎ水酸ナトリウムで分離した。有機層を３Ｎの水酸化
ナトリウム１００ｍＬで２回、次に水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させた。その後ろ過、濃縮し、黄色油状物を得た。得られた生成物を、３０
％ジクロロメタンのヘキサン溶液を用い、シリカゲルの存在下フラッシュカラム
クロマトグラフィーに供し、目的の生成物を淡黄色の固体で得た（３．４２ｇ、
７７％）。
【０１９０】 パートＥ １−アミノ−７−ブロモイソキノリン １−アミノ−７−ブロモイソキノリン（３．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およ
び酢酸アンモニウム７．６５ｇの混合物を１５０℃で１５時間加熱した。反応液
を冷却し、残渣を酢酸エチル２００ｍＬおよび３Ｎの水酸化ナトリウム２００ｍ
Ｌで分離した。有機層を２Ｎ塩酸１００ｍＬで２回抽出し、２回の抽出物を混合
し、混合した溶液を５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０に調製した。該溶
液を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を１００ｍＬの飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後ろ過および濃縮して、
目的のアミノ化合物を黄色固体として得た（１．６８ｇ、６６％）。
【０１９１】 パートＦ １−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−７−ボロモイソキノリン １−アミノ−７−ボロモイソキノリン（７４０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル溶液５０ｍＬの溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４
ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１００ｍｇで処理し、次に
ジーｔ−ブチルジカルボン酸エステル（３．０ｇ、４．１ｅｑ）で処理し、反応
液を４０℃で１時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析によると、開始物質であるアミノ化
合物はまだ残っていたため、さらにジ−ｔ−ブチルジカルボン酸エステルを１．
０ｇ加え、反応液を４０℃で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、暗色油状物を
得、該生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用い、シリカゲルの存在下フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで目的の生成物を淡黄色固体で得た（７３６
ｍｇ）。また、やや純度の劣る淡黄色固体としての生成物も、総収量の６４％で
ある１５６ｍｇ分離した。
【０１９２】 パートＧ １−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]イソキノリン−７−カルボキシア
ルデヒド １−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−７−ブロモイソキノリン（４
００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５０ｍＬに溶解した溶液を液体窒素
／メタノールの軟水浴（−９８℃）で冷却し、２．４３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサ
ン溶液（１．３ｅｑ）０．５５ｍＬを１分間滴下した。溶液を５分間冷却下で攪
拌し、無水ＤＭＦ５ｍＬを無水ＴＨＦ溶液１０ｍＬに溶解した溶液に手早く加え
た。得られた溶液を約０℃になるまで温め、０．５Ｎ塩酸５０ｍＬに加え、酢酸
エチル５０ｍＬを加えた。水層を１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ６に調製し、飽
和塩化ナトリウムを加え、該層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過、濃縮し、油状物の残渣を得た。この残渣を２０％酢酸エチル
のヘキサン溶液を用い、シリカゲルの存在下フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに供し、１９０ｍｇ（５４％）の目的のアルデヒドを黄色半固体として得た。
【０１９３】 パートＨ （２Ｚ）−３−{１−[１−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]イソキノリ
ン−７−イル}アクリル酸、２−（トリメチルシリル）エチルエステル [ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスフィニル]酢酸、２−（トリ
メチルシリル）エチルエステル（J.Org.Chem.,1991,56,4204）（１１７ｍｇ、０
．２９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６を４００ｍｇを溶解した無水ＴＨＦ
２５ｍＬに溶解した溶液をアルゴン雰囲気下において乾燥氷アセトン浴で冷却し
、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドをトルエンに溶解した０．５Ｍ溶液
０．７５ｍＬを２分間かけて滴下した。反応液を１５分間冷却下で攪拌し、１−
[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]イソキノリン−７−カルボキシアルデ
ヒド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ無水ＴＨＦに溶解した溶液を
１０分間かけて滴下した。反応液を一晩温め室温に戻し、ジクロロメタン１００
ｍＬと水５０ｍＬで分離した。有機層を液体ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。その後ろ過、濃縮し、油状物で残渣を得た。該残渣を２５％酢
酸エチルのヘキサン溶液を用い、シリカゲル存在下フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに供し、目的のアルデヒドを無色透明の油状物で３３ｍｇ得た。
【０１９４】 パートＩ （２Ｚ）−Ｎ−[４−（２{[（Ｎ−１，１−ジメチルエチル）アミノ] スルホニ
ル}フェニル）フェニル]−３−{[１−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]
イソキノリン-７−イル}アクリルアミド （２Ｚ）−３−{[１−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]イソキノリン-
７−イル}アクリル酸（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で１．０Ｍのテト
ラブチルフッ化アンモニウムを溶解したＴＨＦ１５０μＬで一晩処理した。反応
液を直接分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出溶媒は水：アセトニトリルで、それぞれ０．
１％ＴＦＡを含有している：Ｃ１８）に供し、凍結乾燥後、目的の酸が白色固体
で２１ｍｇ得られた。４’−アミノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−[１，
１’−ビフェニル]−２−スルホンアミド１８ｍｇを溶解した無水ＤＭＦ２ｍＬ
の溶液に、２０μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを溶解し、室温でＨ
ＡＴＵ（２５ｍｇ、１．３ｅｑ）で処理し、反応液を室温で１時間攪拌した。反
応液をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、ＮａＨＣＯ３２５ｍＬで２回洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その後ろ過、濃縮し、目的の生成物を黄色油状残渣で
５３ｍｇ得た。得られた生成物は、次の反応にさらなる精製を行わず、次の反応
に用いた。
【０１９５】 パートＪ （２Ｚ）−Ｎ−{４−[（２−アミノスルホニル）フェニル]フェニル}−３−（１
−アミノイソキノリン−７−イル）−アクリルアミド パートＩで得られた黄色油状物をＴＦＡ２ｍＬに溶解した溶液を、まず氷水浴
で攪拌した後、一晩室温で攪拌した。反応液を濃縮し、直接分取用ＨＰＬＣ（勾
配溶出溶媒は水：アセトニトリルで、それぞれ０．１％ＴＦＡを含有している：
Ｃ１８）に供し、目的の生成物をオフホワイトの固体で１０ｍｇ得た。
【０１９６】 パートＫ Ｎ−{４−[（２−アミノスルホニル）フェニル]フェニル}−３−（１−アミノイ
ソキノリン−７−イル）−プロピオンアミド （２Ｚ）−Ｎ−{４−[（２−アミノスルホニル）フェニル]フェニル}−３−（
１−アミノイソキノリン−７−イル）−アクリルアミド１１ｍｇをメタノール１
０ｍＬに溶解した溶液に、１０％のＰｄ／Ｃを数ｍｇ加え、塩化水素ガス雰囲気
下に１時間置いた。同時に、反応をＨＰＬＣ（リテンションタイムは開始物質と
同じであったが、ＵＶスペクトラムは著しく変化した）により完結させた。反応
液をろ過、濃縮し、粗生成物を油状物で得た。少量の水を加え、混合液を凍結乾
燥させ、目的とする化合物を白色固体で得た。：1H ＮＭＲ (CD3OD)δ2.80 (t,J
=7.2Hz,2H), 3.23 (t,J=7.6Hz,2H), 7.16 (d,J=6.8 Hz,1H), 7.27 (d,J=7.2 Hz,
1H), 7.31 (d,J=8.0Hz,2H), 7.45-7.5 (m,4H), 7.56 (app t, J=7.2 Hz,1 H), 7
.84 (d,J=8.4 Hz,1 H), 7.90 (app d,J=8.0Hz,1H), 8.05 (app d,J=8.0Hz,1H).
8.26 (s,1H) MS (M+H) 447.1
【０１９７】 実施例２７ ３−（１−アミノ（７−イソキノリル））−３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−
[４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル]ブタンアミドの合成
【化７０】
【０１９８】 Ａ ７−イソキノリル（トリフルオロメチル）スルホン酸エステルの合成 ７−ヒドロキシイソキノリン（５．５０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を溶解したジ
クロロメタン１００ｍｌの溶液に、トリエチルアミン(8.00ml, 57.4mmol)を滴下
した。その後、ＤＭＡＰ（0.275g, 2.24mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌し
、０℃になるよう１５分間攪拌した。Ｔｆ２Ｏ（9.5ml, 56.5mmol）を加え、混
合液を一晩室温に戻した。水とＤＣＭを加え、分離した。水層をＤＣＭで２回抽
出した。先に抽出した有機層と混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過、
濃縮し、残渣をまず２０／８０酢酸エチル／ヘキサンで、次に２５／８５酢酸エ
チル／ヘキサン、最後に３０／７０酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで
精製し、標題化合物 (5.12g)を得た。MS 278(M + H)
【０１９９】 Ｂ イソキノリン−７−カルボニトリルの合成 Pd2(dba)3 (0.958g, 0.926mmol)およびdppf (1.80g, 3.25mmol)を溶解したＤ
ＭＦ(18ml)に７−イソキノリル(トリフルオロメチル)スルホン酸エステル(5.12g
, 18.5mmol)を加えた。反応液を７０℃に加熱し、Ｚｎ (CＮ)2 (1.30g, 11.10mm
ol)を３回に分けて（〜０．４３ｇ／回）１５分毎に添加した。混合液を３時間
攪拌し、水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して、得られた残渣をまず、
２０／８０酢酸エチル／ヘキサン、２５／８５酢酸エチル／ヘキサン、３０／７
０酢酸エチル／ヘキサンの順でシリカゲルを用いて精製し、標題化合物 (1.75g)
を得た。MS 155 (M + H)
【０２００】 Ｃ １−（７−イソキノリル）エタン−１−オンの合成 イソキノリン−７−カルボニトリル(0.496g, 3.22mmol)を溶解した酢酸エチル
溶液２０ｍｌにＭｅＭｇＢｒ(13.8ml, 19.3mmol) を０℃で滴下した。 混合液を
室温で３時間未満攪拌し、飽和塩化アンモニウムで終了させた。混合物を５Ｍの
水酸化ナトリウムで中和し、ｐＨ＝８に調製した。その後Ｅｔ２Ｏで２回抽出し
た。得られた有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られ
た残渣を、２０／８０酢酸エチル／ヘキサン、２５／８５酢酸エチル／ヘキサン
、３０／７０酢酸エチル／ヘキサン３５／７５酢酸エチル／ヘキサンの順でシリ
カゲルを用いて精製し、標題化合物 (0.389g)を得た。MS 172 (M + H)
【０２０１】 Ｄ ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−イソキノリル）−３−メチルオキシラン−２−カル
ボン酸エステルの合成 １−（７−イソキノリル）エタン−１−オン(0.109g, 0.637mmol)を溶解した
ｔBuOH(7ml)溶液にｔ−ブチルクロロアセテート（0.182mL, 1.27mmol）を加え、 KtBuO (0.147g, 1.31mmol)を加えた。混合液を４０℃で２時間加熱した。さら
にｔ−ブチルクロロアセテ−ト(0.091ul, 0.53mmol)を加えるまで反応を続けた
。 混合液をさらに数時間加熱し、AcOH (1ml)を加えて終了させた。水および酢
酸エチルを加えた。水層を２回酢酸エチルで抽出し、先に得られた有機層と混合
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過および濃縮し、残渣を得た(0.206g)。MS 286
(M+H)
【０２０２】 Ｅ ３−（７−イソキノリル）−３−メチルオキシラン−２−カルボン酸の合成 ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−イソキノリル）−３−メチルオキシラン−２−カ
ルボン酸エステルをＭeOH (5ml)に溶解した溶液に、５M ＮaOH(0.75ml, 3.75mmo
l)を加えた。混合液を２時間攪拌し、濃縮した後、分取用ＨＰＬＣで精製し、標
題化合物を得た(0.402g)。MS 230 (M+H)
【０２０３】 Ｆ Ｎ−[４−（２−{[（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ]スルホニル}フェニル）フェニ
ル]（３−（７−イソキノリル）−３−メチルオキシラン−２−イル）カルボキ
サミドの合成 Ｎ−[４−（２−{[（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ]スルホニル}フェニル）フェ
ニル]（３−（７−イソキノリル）−３−メチルオキシラン−２−イル）カルボ
キサミド(0.40g, 1.76mmol)、{[２−（４−アミノフェニル）フェニル]スルホニ
ル}（ｔｅｒｔ-ブチル）アミン(0.53g, 1.75mmol)、およびＢＯＰを溶解したＤ
ＭＦ(10ml)にＴＥＡ(0.981ml, 7.04mmol)を滴下した。混合液を３時間室温で攪
拌した。水および酢酸エチルを加えた。水層を２回酢酸エチルで抽出した。先の
有機層と混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して得られた残
渣をシリカゲルで精製し、標題化合物を得た(0.237g, 0.46mmol)。MS 516 (M+H)
【０２０４】 Ｇ [３−（１−アミノ（７−イソキノリル）−３−メチルオキシラン−２−イル）
−Ｎ−[４−（２−{[（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ]スルホニル}フェニル）フェ
ニル]カルボキサミドの合成 Ｎ−[４−（２−{[（ｔｅｒｔ-ブチル）アミノ]スルホニル}フェニル）フェニ
ル]（３−（７−イソキノリル）−３−メチルオキシラン−２−イル）カルボキ
サミドを溶解したアセトン(8ml)に、ＭＣＰＢＡ(0.091g、max77%、0.29mmol)を
加えた。約１時間後さらにＭＣＰＢＡ(0.034g, 1.06mmol)を加えた。約1時間後
、混合液を濃縮し、炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの塩に得られた残渣を
溶解した。水層を1回酢酸エチルで抽出した。先の有機層と混合し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、ろ過および濃縮し、得られた残渣をピリジン(7ml)と塩化ト
シル(0.066g, 0.346mmol)に溶解した。混合液を一晩攪拌し、濃縮して得られた
残渣を５ｍｌ以下のエタノールアミンに溶解し、数時間攪拌した。次に混合液に
水を加え、固体を採取した。MS 531 (M+H)
【０２０５】 Ｈ ３−（１−アミノ（７−イソキノリル））−３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−
[４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル]ブタンアミドの合成 [３−（１−アミノ（７−イソキノリル））−３−メチルオキシラン−２−イ
ル]−Ｎ−[４−（２−{[（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ]スルホニル}フェニル）フ
ェニル]カルボキサミド(0.060g, 1.13mmol)を溶解したメタノール(5ml)に塩化水
素ガスを吹き込み飽和させた。混合液をセプタムで封をし、一晩攪拌した。１０
／９０アセトニトリル（0.1% TFA含有）／ＨＱ水(0.1%TFA含有)、７０／３０ア
セトニトリル(0.1%TFA含有)／ＨＱ水(0.1% TFA含有)の順で分取用ＨＰＬＣを用
いて６０分間精製し、標題化合物を得た。MS 511 (M+H)
【０２０６】 実施例２８ ３−（２−（２−ピリジル）−２−{Ｎ−[４−（２−スルファモイルフェニル）
フェニル]カルバモイル}エチル）ベンゼンカルボキサミジンの合成
【化７１】
【０２０７】 Ａ （２Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−２−（２−ピリジル）−２−プロペン
酸エチルの合成 ３−シアノベンズアルデヒド(0.797g, 6.07mmol)、エチル２−ピリジルアセテ
ート（0.670ml, 6.07mmol）および酢酸アンモニウム(0.566g, 7.39mmol)を溶解
した酢酸溶液(3ml)を一晩還流させた。混合液を室温まで冷却し、５Ｍ 水酸化
ナトリウム／水でｐＨ＝７に中和した。酢酸エチルを加え、水層を２回酢酸エチ
ルで洗浄した。先にえられた有機層と混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
ろ過および濃縮し、得られた残渣を１０／９０酢酸エチル／ヘキサン、２０／８
０酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０酢酸エチル/ヘキサン、３５／６５酢酸エ
チル/ヘキサン、４０／６０酢酸エチル/ヘキサン、４５／５５酢酸エチル／ヘキ
サン、５０／５０酢酸エチル／ヘキサンの順でシリカゲルで精製し、標題化合物
を得た(0.407g)。MS 279 (M+H)
【０２０８】 Ｂ （２Ｚ）−Ｎ−[４−（２−{[（ｔｅｒｔ-ブチル）アミノ]スルホニル}フェニル
）フェニル]−３−（３−シアノフェニル）−２−（２−ピリジル）−２−プロ
ペンアミドの合成 （２Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−２−（２−ピリジル）−２−プロペ
ン酸エチル(0.210g, 0.758mmol)および{[２−（４−アミノフェニル）フェニル]
スルホニル}（ｔｅｒｔ-ブチル）アミン（0.235g, 0.773mmol）を溶解したジク
ロロメタン(5ml)の混合液にAlMe3(２Ｍのヘキサン溶液２ｍｌ、4mmol)を加えた
。得られた混合物を一晩攪拌し、６Ｍ塩酸で終了させた。水層を２回ＤＣＭで抽
出し、 先に得られた有機層と混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および
濃縮させた。得られた残渣を２０／８０酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０酢酸
エチル／ヘキサン、４０／６０酢酸エチル／ヘキサン、４５／５５酢酸エチル／
ヘキサン、５０／５０酢酸エチル／ヘキサン、５５／４５酢酸エチル／ヘキサン
、６０／４０酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０酢酸エチル／ヘキサン、８０／
２０酢酸エチル／ヘキサンで順にシリカゲルで精製し、標題化合物を得た(0.040
g)。MS 536 (M+H)
【０２０９】 Ｃ ３−（（１Ｚ）−２−（２−ピリジル）−２−{Ｎ−[４−（２−スルファモイル
フェニル）フェニル]カルバモイル}ビニル）ベンゼンカルボキサミジンの合成 （２Ｚ）−Ｎ−[４−（２−{[（ｔｅｒｔ-ブチル）アミノ]スルホニル}フェニ
ル）フェニル]−３−（３−シアノフェニル）−２−（２−ピリジル）−２−プ
ロペンアミド（0.226g, 0.421mmol）を溶解したメタノール(7ml)溶液に塩化水素
ガスを吹き込み飽和させた。混合液をセプタムで封をし、一晩反応させた。混合
液を濃縮し、得られた残渣をメタノール(7ml)に溶解し、その溶液にＮH4OAc (0.
194g, 2.56mmol)を加えた。混合液を４時間還流させ、濃縮させた。得られた残
渣を１０／９０アセトニトリル（0.1% TFA含有）／ＨＱ水（0.1% TFA含有）、９
０／１０アセトニトリル(0.1% TFA含有) ／ＨＱ水（0.1% TFA含有）を用いて８
０分間分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た (0.212g)。MS 498 (M+H)
【０２１０】 Ｄ ３−（２−（２−ピリジル）−２−{Ｎ−[４−（２−スルファモイルフェニル）
フェニル]カルバモイル}エチル）ベンゼンカルボキサミジンの合成 ３−（（１Ｚ）−２−（２−ピリジル）−２−{Ｎ−[４−（２−スルファモイ
ルフェニル）フェニル]カルバモイル}ビニル）(0.043g, 0.087mmol) およびパラ
ジウムカーボン(5mg)を溶解したMeOH(4ml)を風船下、水素で一晩処理した。混合
液をセライトでろ過し、濃縮した。分取精製し、標的化合物を得た。MS 500 (M+
H)
【０２１１】 実施例２９ ３−（２−（３−ピリジル）−２−{Ｎ−[４−（２−スルファモイルフェニル）
フェニル]カルバモイル}エチル）ベンゼンカルボキサミジンの合成
【化７２】
【０２１２】 Ａ． （２Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−２−（３−ピリジル）−２−プロペン
酸エチルの合成 ３−シアノベンズアルデヒド(0.795g, 6.05mmol)、３−ピリジル酢酸エチル(0
.666ml, 6.07mmol)および酢酸アンモニウム(0.569g, 7.387mmol)を溶解した酢酸
(3ml)溶液を一晩還流させた。混合液を室温まで冷却し、５Ｍの水酸金トリウム
水溶液でｐＨが７になるように中和した。酢酸エチルを加え、水層を２回酢酸エ
チルで洗浄した。有機層をあわせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
して、得られた残渣を、１０／９０酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０酢酸エチ
ル／ヘキサン、３０／７０酢酸エチル／ヘキサン、３５／６５酢酸エチル／ヘキ
サン、４０／６０酢酸エチル／ヘキサン、４５／５５酢酸エチル／ヘキサン、５
０／５０酢酸エチル／ヘキサンの順でシリカゲルで精製し、標題化合物を得た(0
.365g)。MS 279 (M+H)
【０２１３】 Ｂ （２Ｚ）−Ｎ−[４−（２−{[（ｔｅｒｔ-ブチル）アミノ]スルホニル}フェニル
）フェニル]−３−（３−シアノフェニル）−２−（３−ピリジル）−２−プロ
ペンアミドの合成 （２Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−２−（３−ピリジル）−２−プロペ
ン酸エチル(0.208g, 0.749mmol)および{[２−（４−アミノフェニル）フェニル]
スルホニル}（ｔｅｒｔ-ブチル）アミン(0.228g, 0.750mmol)を溶解したジクロ
ロメタン(5ml)にトリメチルアルミニウム(1.2ml、２Ｍのヘキサン溶液、2.4mmol
)を加えた。混合液を一晩攪拌し、６Ｍ塩酸で反応を終了させた。水層を２回Ｄ
ＣＭで抽出した。有機層をあわせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
して、得られた残渣を３０／７０酢酸エチル／ヘキサン、４０／６０酢酸エチル
／ヘキサン、５０／５０酢酸エチル／ヘキサン、６０／４０酢酸エチル／ヘキサ
ンの順でシリカゲルで精製し、標題化合物を得た(0.157g)。MS 536 (M+H)
【０２１４】 Ｃ ３−（（１Ｚ）−２−（３−ピリジル）−２−{Ｎ−[４−（２−スルファモイル
フェニル）フェニル]カルバモイル}ビニル）ベンゼンカルボキサミジンの合成 （２Ｚ）−Ｎ−[４-(２-{[(ｔｅｒｔ-ブチル)アミノ]スルホニル}フェニル)フ
ェニル]-３-(３-シアノフェニル)-２-(３-ピリジル)−２−プロペンアミド(0.15
7g, 0.293mmol)を溶解したメタノール(7ml)に、塩化水素ガスを吹き込んで、飽
和させた。混合液をセプタムで封をし、一晩反応させた。混合物を濃縮し、得ら
れた残渣をメタノール(7ml)に溶解し、該溶液に酢酸アンモニウム(0.138g, 1.79
mmol)を溶解した。混合物を４時間還流させ、濃縮し、得られた残渣を５／９５
アセトニトリル(0.1% TFA含有) ／ＨＱ水(0.1%TFA含有)、９５／５アセトニトリ
ル（0.1% TFA含有） ／ＨＱ水(0.1%TFA含有)水の順で分取用ＨＰＬＣで９０分か
けて精製し、標題化合物を得た(0.237g)。MS 498 (M+H)
【０２１５】 Ｄ ３-(２-(３-ピリジル)-２-{Ｎ-[４-(２-スルファモイルフェニル)フェニル]カル
バモイル}エチル)ベンゼンカルボキサミジンの合成 ３-((１Ｚ)-２-(３-ピリジル)-２-{Ｎ-[４-(２-スルファモイルフェニル)フェ
ニル]カルバモイル}ビニル)ベンゼンルボキサミジン(0.053g, 0.087mmol)および
Pd/C(5mg)を溶解したメタノール(5ml)混合溶液を水素バルーン下で一晩攪拌した
。混合液をセライトでろ過し、濃縮し、得られた残渣を５／９５アセトニトリル
（0.1% TFA含有）／ＨＱ水（0.1% TFA含有）、９５／５アセトニトリル（0.1% T
FA含有） ／ＨＱ水(0.1%TFA含有)の順で分取用ＨＰＬＣで６０分間かけて精製し
、標題化合物を得た(0.016g)。MS 500 (M+H)
【０２１６】 実施例３０ [５-(２-アミノスルホニルフェニル)インドリン-１-イル]３-(３-アミジノフェ
ニル)-プロピオニルアミドの合成
【化７３】 本化合物は、実施例１に記載されているＮ-[４-(２-アミノスルホニルフェニ
ル)フェニル]-３-(３-アミジノフェニル)-プロピオンアミドの合成に用いた方法
と類似の方法により合成された。MS (M+H) 449.1
【０２１７】 実施例３１ ３-(１-アミノイソキノル-７−イル)-２-フェニル-Ｎ-[４-(２-スルファモイル
フェニル)フェニル]プロピオンアミドの合成
【化７４】
【０２１８】 Ａ ２−フェニル−２−プロペン酸エチルの合成 ２−フェニル酢酸エチル(15.9 mL, 100 mmol)、パラホルムアルデヒド(4.5 g,
150 mmol)、炭酸カルシウム（22.11 g, 100 mmol）およびＢｕ４ＮＩ(0.7388 g
, 2 mmol)を溶解したトルエン混合溶液を８０〜９０℃で４０時間加熱した。一
般的方法によって処理して(Standard workup)、標題化合物を14.78 g (84%)得た
(飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄) 。MS 177 (M+1)
【０２１９】 Ｂ ３−（７−イソキノリル）-２-フェニル−２−プロペン酸エチルの合成 trans-ジ(μ-アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウ
ム(II)(0.1654 g, 0.18 mmol)を、７-イソキノリル(トリフルオロメチル)スルホ
ネート(1.70 g, 7 mmol)、２−フェニル−２−プロペン酸エチル(2.26 g, 7mmol
)、およびトリエチルアミン(1.95 mL, 14 mmol)を溶解したＤＭＦ(50 mL)に加え
た。１２０℃で１６時間攪拌した後、Ｐｄ触媒(0.1654 g, 0.18 mmol)を加え、
懸濁液を１２０℃で１６時間攪拌した。一般的方法によって処理して(Standard
workup)（ろ過および飽和塩化ナトリウムで洗浄）、得られた褐色油状物を分取
ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た（1.06g,50%）。MS 304 (M+1)
【０２２０】 Ｃ Ｎ-[４-(２-{[(ｔｅｒｔ-ブチル)アミノ]スルホニル}フェニル)フェニル]-３-(
７-イソキノリル)-２-フェニルプロパンアミドの合成 ３-(７-イソキノリル)-２-フェニル−２−プロペン酸エチル(172.5 mg, 0.57
mmol)を溶解した無水メタノール(10 mL)に、10%Pd/C(600 mg)を加えた。得られ
た溶液を水素バルーン（１気圧）下で６時間攪拌した。３-(７-イソキノリル)-
２-フェニルプロパン酸エチルを水素化し、得られた生成物を減圧下で溶媒留去
して採取し、次の段階に直接用いた。 ４-(２-ｔｅｒｔ-ブチルアミノスルホニルフェニル)アニリン(171.9 mg, 0.57
mmol)を室温でジクロロメタン(10 mL)溶解した溶液に、トリメチルアルミニウ
ム(0.848 mL、２．０Ｍのヘキサン溶液、1.7 mmol)を滴下した。溶液を３０分間
室温で攪拌した後、先の反応によって得られた３-(７-イソキノリル)-２-フェニ
ルプロパン酸エチルを加えた。混合物を室温で１日攪拌し、１Ｎ塩酸 (10 mL)で
ｐＨが１〜２になるように中和した。水およびジクロロメタンを加え、有機層を
分離、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た。得られ
た生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た（198.9 mg、収率: 62%
）。MS 564 (M+1)
【０２２１】 Ｄ ３-(１-アミノ(７-イソキノリル)-２-フェニル-Ｎ-[４-(２-スルファモイルフェ
ニル)フェニル]プロパンアミドの合成 Ｎ-[４-(２-{[(ｔｅｒｔ-ブチル)アミノ]スルホニル}フェニル)フェニル]-３-
(７-イソキノリル)-２-フェニルプロパンアミド(31 mg, 0.06 mmol)を２３℃で
溶解したアセトン(5 mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(20 mg, 0.08 mmol)を加えた。混合
物を１８時間上記の温度で攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を
酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、分離した。有機層をあ
つめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。 得られた粗生成物を乾燥ピリジン(5 mL)に溶解し、ＴｓＣｌ(15.7 mg, 0.08 m
mol)を加えた。混合物を２３℃で５分間攪拌した。ピリジンを減圧下で留去した
。残渣をエタノールアミン(5 mL)に溶解した。混合物を２３℃で３時間攪拌し、
飽和塩化ナトリウム溶液に分離するために注入した。有機層を集め、減圧で濃縮
し、黄色の残渣を得た。 得られた残渣をＴＦＡ(5 mL)に溶解した。混合物を２３℃で１８時間攪拌し、
溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を
得た（10mg、収率：32%）。MS 523 (M+1)
【０２２２】 生物学的活性実施例 本発明の化合物の評価は、（以下に示したように、）ｉｎ ｖｉｔｒｏプロテ
アーゼ活性アッセイやｉｎ ｖｉｖｏ試験で、抗血栓症効能、ならびに止血およ
び血液学的パラメータに対する効果を評価して特徴付けることができる。本発明
の化合物を、緩衝液に溶解して、アッセイ濃度の範囲が０〜１００μＭであるよ
うな濃度を含む溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナーゼおよびＸａ因子の
アッセイでは、合成色素産生基質を試験化合物と問題の酵素を含む溶液に添加し
てから、その酵素の残留触媒活性を分光光度法によって測定する。化合物のＩＣ
50は、基質のターンオーバーから求められる。ＩＣ50は、基質ターンオーバーを
５０％阻害する試験化合物の濃度である。本発明の好適な化合物は、Ｘａ因子の
アッセイでは、望ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは、２００ｎＭ未満、より
好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する。本発明の好適な化合物は、プロト
ロンビナーゼアッセイでは、望ましくは４．０μＭ未満、好ましくは、２００ｎ
Ｍ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ50を有する。本発明の好適な化合物
は、トロンビンアッセイでは、望ましくは１．０μＭを超え、好ましくは、１０
．０μＭを超え、より好ましくは１００．０μＭを超えるＩＣ50を有する。
【０２２３】 プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアミド分解アッセイ Ｘａ因子とトロンビンのアッセイは、室温で、０．１５ＭのＮａＣｌを含み、
ｐＨ７．５である０．０２Ｍのトリス−ＨＣｌ緩衝液中で実施する。Ｘａ因子に
対するパラニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）とトロ
ンビンに対する基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ）を室温で５分間、酵素と試験化合物（阻害剤）を予めインキュベート
した後、Ｓｏｆｔｍａｘ ９６−ウェルプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、４０５ｎｍでモニターし、ｐ−ニトロアニリンが時
間依存的に現れるのを測定することで求める。 プロトロンビナーゼ阻害アッセイは、Ｓｉｎｈａ,Ｕ．ら、Ｔｒｏｍｂ．Ｒｅ
ｓ. ,７５,４２７−４３６（１９９４）によって記載された方法に変更を加えた
、血漿フリーシステムで実施する。具体的には、プロトロンビナーゼ複合体の活
性は、ｐ−ニトロアニリド基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨを用いるトロンビン生
成の時間経過を測定することによって求める。このアッセイは、ｐＨ７．５で０
．１５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ2と０．１％のウシ血清アルブミンを含
む２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液中、Ｘａ因子(０．５ｎＭ)、Ｖａ因子(２ｎ
Ｍ)、ホスファチジルセリン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）
から形成される複合体と、阻害剤として試験すべき選択化合物を５分間、予めイ
ンキュベートすることから成る。複合体−試験化合物（阻害剤）の混合物のアリ
コートをプロトロンビン（１ｎＭ）とＣｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（０．１ｍＭ）
に添加する。基質の開裂率を４０５ｎｍで２分間測定する。試験化合物（阻害剤
）の８種の異なる濃度を二重にアッセイする。当量の未処理の複合体によるトロ
ンビン生成の標準曲線を使用して％阻害率を測定する。
【０２２４】 静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓効果 Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈ,Ｓらの、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１,３５７
−３６２（１９９４）に記載されたようにウサギの深在静脈血栓症モデルを用い
て、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓活性について測定する。ウサギは、
ケタミン、ジラジン、およびアセプロマジンのカクテルで筋注により麻酔した。
標準化されたプロトコルは、凝塊形成綿糸と銅線装置を麻酔したウサギの腹部大
静脈に挿入ことから成る。非閉塞性血栓を中心静脈循環で発現させてから、血栓
の成長阻害を評価される化合物の抗血栓活性の基準として使用する。試験剤およ
び対照である生理食塩水を、縁耳静脈カテーテルを介して投与する。大腿静脈カ
テーテルを評価される化合物の定常状態注入前と定常状態注入中に血液採取する
ために使用する。血栓形成開始は、綿糸装置を中心静脈循環に送った直後に始ま
る。評価される化合物を３０分から始めて１５０分の間投与して、その時点で実
験を終了する。ウサギを安楽死させて、外科的切除により血栓を切開し、重量お
よび組織学によって特徴づける。血液試料については、血液学的パラメータと凝
固パラメータの変化について分析する。
【０２２５】 ウサギ静脈血栓症モデルにおける化合物の効果 ウサギ静脈血栓症モデルにおける化合物の投与については、評価される、より
高投与量のときの抗血栓効能を示す。最も高投与量（100μg／kg+2.57μg／kg／
min）で化合物のaPTTおよびPT延長における有意な効果はない。化合物は、対照
となる生理食塩水に比較して、血液学的パラメータに対する有意な効果はない。
すべての測定値はベヒクルあるいは(D)-Arg-Gly-Arg-チアゾールの定常状態投与
後の全サンプルについての平均値である。値は、平均±ＳＤで表される。 さらなる記述がなくとも、当業者であれば前述の説明やその次の実例となる実
施例から本発明の化合物を製造し、利用し、特許請求の範囲で請求された方法を
実施し得るものと信じるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 ４Ｃ２０６ 31/40 31/40 ４Ｈ００６ 31/404 31/404 31/415 31/415 31/4402 31/4402 31/472 31/472 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/08 9/08 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 317/32 Ｃ０７Ｃ 317/32 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 213/56 213/56 217/22 217/22 231/12 231/12 Ｃ 295/16 295/16 Ｚ 307/54 307/54 307/68 307/68 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリズビ・レーン アメリカ合衆国 カリフォルニア州94061 レッドウッドシティ ニューキャッスル ドライブ 392 (72)発明者 マーロウ・チャールズ アメリカ合衆国 カリフォルニア州94080 レッドウッドシティ カリフォルニアウ ェイ 636 (72)発明者 スカボロフ・ロバート エム アメリカ合衆国 カリフォルニア州94019 ハーフムーンベイ グリーンブリアーコ ート 22 (72)発明者 スー・ティン アメリカ合衆国 カリフォルニア州94002 ベルモント アッパーロックアベニュー 3222 (72)発明者 ツー・ビン−ヤン アメリカ合衆国 カリフォルニア州94002 ベルモント アデレードウェイ 3325 (72)発明者 カンター・ジェームス アメリカ合衆国 カリフォルニア州94080 サウスサンフランシスコ ロサフローラ サークル 132 Ｆターム(参考） 4C034 AL03 4C037 HA26 HA30 MA02 4C055 AA01 BA01 BA02 BA06 BA27 BA34 BB04 BB09 CA01 CA02 CA06 CA27 CA34 CB04 CB09 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BC07 BC13 BC17 BC30 BC36 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA54 ZC20 4C204 BB01 CB04 DB01 EB01 FB20 GB12 4C206 AA01 AA02 AA03 JA14 JA19 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA54 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB23 AB24 TA02 TB02

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式によって表される化合物： Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ 式中: Ａは下記から選ばれ： （ａ） 独立して０〜２個のＲ１置換基で置換されたフェニル； （ｂ） ５〜１０個の環構成原子を有する単環式もしくは縮合二環式複素環基
    （ただし、該環基の１〜４個の環構成原子は、Ｎ，ＯおよびＳから選ばれ、かつ
    該環基は０〜２個のＲ１置換基で置換されていてもよい）； （ｃ） 独立して０〜２個のＲ１置換基で置換されたナフチル； （ｄ） Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；および （ｅ） −ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ４−、または、ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｒ３ Ｒ１は以下のものから選ばれる： ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３ −８ シクロアルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ
    Ｏ２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ２）
    ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ４、およ
    び、ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ２およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有す
    る５〜６員芳香族複素環基（ただし、該芳香族複素環基上の１〜４個の水素原子
    は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０−４ア
    ルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群から選ばれる置換基で
    置換されていてもよい）； Ｒ２とＲ３は独立して、以下からなる基から選ばれ： 水素原子、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、C1-4アルキル基、C2-6アルケニル基
    、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル
    基、ＣＯＯＣ１−４アルキル基、ＣＯＯ−Ｃ０−４アルキルフェニル基、C0-4ア
    ルキルフェニル基またはC0-4アルキルナフチル基であって、フェニルおよびナフ
    チル部分の環構成原子における１〜４個の水素原子は、ハロゲン、C1-4アルキル
    基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C0-4アルキ
    ルC3-8シクロアルキル基、-CNおよび-NO2からなる群から選ばれる置換基で独立
    して置換されていてもよい。 ｍは、０〜２の整数であり； Ｙは以下の群から選ばれる置換基であり： 結合手、-C(=O)-, -N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-, -N(R4)-C(=O)-, -SO2-, -O-, -SO2 -N(R4)-, -N(R4)-SO2-, -C(=NR4), -C(=S)-, -CH2-, -CH2N(R4)-; Ｒ４は、次の群から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
    ルキル、 C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、お
    よびC０-４アルキルナフチル、ただし、フェニルおよびナフチル基の環原子上の
    １〜４個の水素原子はそれぞれ、ハロゲン、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C 2-６ アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロアルキル
    、-CN および -NO2 からなる群から選択される置換基で置換されてもよい；
    Ｄは結合手であるか、または、以下からなる群から選ばれる置換基であり： （ａ）独立して０〜２個の置換基Ｒ１ａにより置換されるフェニル； （ｂ）独立して０〜２個の置換基Ｒ１ａにより置換されるナフチル；および （ｃ）環基の１〜４個の環原子がＮ、ＯまたはＳから選択され、その環基が０〜
    ２個の置換基Ｒ１ａにより置換されてもよい、５〜１０個の環原子を有する単環
    もしくは縮合二環式複素環； Ｒ１ａは、以下から選択され： ハロゲン、C1-4アルキル、C２-６アルケニル、C２-６アルキニル、C３‐８シク
    ロアルキル、C０‐4アルキルC３‐８シクロアルキル、-CN、-NO２、 -(CH2)mNR2 a R3a、-SO2NR2aR3a, -SO2R2a, -CF3, -OR2aおよび芳香族複素環基上の１〜４個
    の水素原子がそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-6アルケニル、C 2-6 アルキニル、C3-8シクロアルキル、Ｃ０-４アルキルC3-8シクロアルキル、-C
    N、および、-NO2からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、Ｎ、Ｏ
    またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環基；
    ｍは０〜２の整数である； Ｒ２ａおよびＲ３ａは、独立して次の群から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
    ルキル、 C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル お
    よびC０-４アルキルナフチル、 但し、フェニル および ナフチル基の環原子
    上の１-４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-４アルキル、C2-6ア
    ルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シ
    クロアルキル、-CN、および、-NO2からなる群から選択される置換基で置換され
    てもよい； Ｅは、次の群から選択される： -N(R5)-C(=O)-, -C(=O)-N(R5)-, -N(R5)-C(=O)-N(R6)-, -SO2-N(R5)-、-N(R5)-S
    O2-N(R6)-、および、-N(R5)-SO2-N(R6)-C(=O)-; Ｒ５およびＲ６は、独立して次の中から選択される： 水素原子，C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
    ルキル、 C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、C
    ０-４アルキルナフチル、 C0-4アルキルヘテロアリール、 C1-4アルキルCOOH および C1-4アルキルCOOC1-4アルキル、 但し、フェニル、ナフチル、ヘテ
    ロアリール基の環原子上の１-４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロゲン、C 1-４ アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０ -４ アルキルC３-８シクロアルキル、-CN、および、-NO2からなる群から選択され
    る置換基で置換されてもよい； Ｇは、次の中から選択される； -CR7R8-、および、-CR7aR8a-CbR8b 式中、R7、R8、R7a、R8a、R7bおよびR8bは、それぞれ独立して、次の中からなる
    群から選択される置換基である； 水素原子、ハロゲン、-C1-６アルキル、ハロアルキル、-CN、-NO2、-C2-6アルケ
    ニル、-C2-６アルキニル、-C３-８シクロアルキル、-C０-４アルキル-C３-８シ
    クロアルキル、-C０-４アルキル-CN、-C0-4アルキル-NO2、-C０-４アルキル-O-R 9 、-C０-４アルキル-S-R9、-C０-４アルキル-S（=O）2-R9、-C０-４アルキル-S
    （O）-R9、-C０-４アルキル-C(=O)-OR9、-C０-４アルキル-C(=O)-N(R9a、R9b)、
    -C０-４アルキル-C(=O)-R9、-C０-４アルキル-N(R9a、R9b)、-C０-４アルキル-N
    (-R9a)-C(=O)-R9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a)-C(=O)-R9b、-C０-４アルキル-N(
    -R9a)-C(=O)-N(-R9b)、-C０-４アルキル-N(-R9a)-S(=O)2-R9b、-C０-４アルキル
    -S(=O)2-N(R9a、R9b)、-C０-４アルキル-S(=O)2-R9、-C０-４アルキル-P(=O)(-O
    R9a)(-OR9b)、C３--C０-４アルキル-N(-R9a)-P(=O)(-OR9a)(-OR9b)、-C０-４ア
    ルキル-フェニル、-C０-４アルキル-ナフチル、-C０-４アルキル-複素環基（但
    し、複素環基は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原
    子を含む５〜６員単環または８〜１２員の二環基である。）、但し、フェニル、
    ナフチルおよび複素環基の環原子上の０〜４個の水素原子はそれぞれ、C1-４ア
    ルキル、ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2 、-OR９ｃ、-SR９ｃ、-S(O)R９
    ｃ、-C(=O)-OR9ｃ、-C(=O)-N(R9c，R9ｄ)、-C(=O)-R9c、-N(R9c，R9ｄ)、-N(-R9 c )-C(=O)-R9d、-N(-R9c)-C(=O)-OR9d、-N(-R9c)-C(=O)-N(-H,R9d)、-N(-R9c)-SO 2 -R9ｄ、-SO2-N(-R9c，R9d)および-SO2-R9cからなる群から選ばれる置換基で置
    換され、あるいは、R7，R8，R7a,R8a,R7bおよびR8bの１つがＥ基上の窒素原子と
    一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれた０〜３個のさらなるヘテロ原
    子を含む５〜７員の複素環を形成することができる；あるいは、隣接した炭素上
    のR7aおよびR7bが一緒になって、３〜６員の炭素環を形成してもよい； R7bおよびR8bは、一緒になってH2C=、C1-4アルキル-CH=、PhCH=などのアルキリ
    デン基を形成してもよい： R9、R9a、R9b、R9cおよびR9ｄは、独立して次の中からなる群から選ばれた置換
    基である。 水素原子，ハロゲン、C1-６アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３- ８ シクロアルキル、C０-４アルキル-C３-８シクロアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH 2 -O-CH3，C０-４アルキルフェニル、複素環が５〜６員環であってもよいC０-４
    アルキル複素環、但し、フェニルおよび複素環基の環原子上の１-４個の水素原
    子はそれぞれ独立して、ハロゲン、-C1-４アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-６
    アルキニル、-C３-８シクロアルキル、-C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、
    -CN、-NO2、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(-H,C1- 4 アルキル)および-C(=O)-N(-C1-4アルキル,-C1-4アルキル); あるいは、Ｒ9aとＲ9bまたはＲ9cとＲ9d、それぞれの組の基が同じ窒素原子に結
    合するとき、その窒素原子と一緒になって、飽和、一部飽和もしくは不飽和で、
    -N、-O、-Sからなる群から選ばれた０〜１個のさらなるヘテロ原子を含む、５〜
    ８員環を形成してもよい；但し、S環原子は、-S-、-S(=O)- または-S(=O)2とし
    て存在してもよい； Ｊは、次の群から選択される； 結合手、-CH(R11)-および-CH(R11)-CH2-アルキル、 Ｒ１１は、次の群から選択される； 水素原子、C１-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロ
    アルキル、 C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、 C０-４アルキルフェニル
    、C０-４アルキルナフチル、N、O、Sからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ
    原子を有するC0-4アルキル複素環基、-CH2COOC1-4アルキル、CH2COOC1-4アルキ
    ルフェニル、および、-CH2COOC1-4アルキルナフチル； Ｚは、次の群から選択される置換基である； （ａ）独立して０〜２個の置換基R１ｂにより置換されているフェニル； （ｂ）独立して０〜２個の置換基R１ｂにより置換されるナフチル；および （ｃ）環基の１〜４個の環原子がN,OおよびSから選択され、その環基が０〜２個
    の置換基R１ｂにより置換されてもよい、５〜１０個の環原子を有する単環もし
    くは縮合二環式複素環基； R1bは、次の中から選ばれる； ハロゲン、C1-4アルキル、C２-６アルケニル、C２-６アルキニル、C３-８シクロ
    アルキル、C０-4アルキルC３-８シクロアルキル、-CN、-NO２、NR２bR３b, SO2N
    R２bR３b,SO2R2b、CF3、OR2b、O-CH2-CH2- OR2b、O-CH2-COOR2b、N(R２b)-、CH2 -CH2-OR2b、N(-CH2-CH2-OR2b)2、N(R2b)-C(=O)CR3b、N(R２b)-SO2-R3b および
    、芳香族複素環基上の１〜４水素原子がそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-C4ア
    ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8 シクロアルキル、Ｃ０-４ア
    ルキルC3-8シクロアルキル、-CNおよび-NO2 からなる群から選択される置換基
    で置換されてもよい、Ｎ,O,Sから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜
    ６員芳香族複素環基； R2bおよびR3bは、それぞれ独立して次からなる群から選ばれる； 水素原子，C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
    ルキル、 C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル お
    よびC０-４アルキルナフチル、 但し、フェニル および ナフチル基の環原子
    上の１-４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-４アルキル、C2-6ア
    ルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シ
    クロアルキル、-CN、および、-NO2からなる群から選択される置換基で置換され
    ていてもよい； Ｌは、次の中から選択される； 水素原子, -CN, C(=O)NR12R13, (CH2)nNR12R13, C(=NR12)NR12R13, NR12R13, OR 12 , -NR12C(=NR12)NR12R13, および、NR12C(=NR12)-R13; ｎは０〜２の整数である； R12およびR13はそれぞれ次の中から選択される； 水素原子, -OR14, -NR14R15, C1-４アルキル、C０-４アルキルフェニル、C０-
    ４アルキルナフチル、COOC１-４アルキル、COO-C０-４アルキルフェニルおよびC
    OO-C０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル基の環原子上の１
    〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-４アルキル、C2-6アルケ
    ニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロ
    アルキル、-CN、および-NO2 からなる群から選択される置換基で置換されてい
    てもよい； R14およびR15はそれぞれ次の中から選択される； 水素原子、C1-４アルキル、C2-6アルケニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロア
    ルキル、 C０-４アルキルC３-８シクロアルキル、C０-４アルキルフェニル、お
    よびC０-４アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル基の環原子上の１
    〜４個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-４アルキル、C2-6アルケ
    ニル、C2-６アルキニル、C３-８シクロアルキル、C０-４アルキルC３-８シクロ
    アルキル、-CN、および、-NO2からなる群から選択される置換基で置換されても
    よい； および全ての薬理学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物およびそのプ
    ロドラック誘導体。
  2. 【請求項２】 Ａは、以下からなる群から選ばれる： 【化１】 Ｙは、以下からなる群から選ばれる置換基であり： 結合手、-C(=O)-; -N(-CH3)-; -N(CH3)-CH2-; -C(=NH)-, -CH2-, -C(=S)-, -NH-
    、および、-SO2-; Ｄは、以下からなる群から選ばれる置換基であり： 【化２】 または、Ａ−Ｙ−Ｄは、以下からなる群から選ばれる置換基であり： 【化３】 （上記式中、Ｒ１ａは、水素原子、Cl, F, Br, Me, OMe, NO2, CO2H, CN, C(=O)
    NH2および、C(=O)OMeから選ばれる） Ｅは、以下からなる群から選ばれる置換基であり： -N(-H)-C(=O)-、および、-C(=O)-N(-H)-; Ｇは、-CR7aR8a-CｂR8bであり： （上記式中、R7a、R8a、R7bおよびR8bは、それぞれ独立して以下からなる群から
    選ばれる： 水素原子、F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CN、-C1-4アルキル、ハロアルキル、-OR9、
    -CH2OR9、-S（=O）2-R9、-CH2S（=O）2-R9、-C(=O)-OR9、-CH2C(=O)-OR9、-C(=O
    )-N(R9a、R9b)、-CH2C(=O)-N(R9a、R9b)、-N(R9a、R9b)、-CH2-N(R9a、R9b)、-N
    (R9a)-C(=O)-R9b、フェニル、ベンジル、O、N、Sからなる群から選ばれた１〜４
    個のヘテロ原子を含む-C０-2アルキル複素環基、但し、複素環基は５〜６員の単
    環であり、フェニルおよび複素環はCH3、ハロゲン、-CN、-NO2、-OMe、-CO2H、-
    CO2Meからなる群から選ばれる置換基で置換され： または、R7bおよびR8bが一緒になって、CH2=、(CH3)2C=、PhCH=を形成し； R9、R9aおよびR9bは、それぞれ独立して以下から選択される： 水素原子、−Ｃ１−４アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル；あるいは
    R9aおよびR9bは、それらが結合する窒素原子とともに、Ｏ、ＮまたはＳからなる
    群から選ばれる、さらなる、０〜１個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成す
    ることができる； Ｊは、以下からなる群から選ばれる置換基であり： 結合手、-CH2-； Ｚ−Ｌは、以下からなる群から選ばれる置換基である 【化４】 請求項１記載の化合物および全ての薬理学的に許容される異性体、塩、水和物、
    溶媒和物およびそのプロドラック誘導体。
  3. 【請求項３】 Ａが以下からなる群から選ばれる置換基であり： 【化５】 Ｙは、以下からなる群から選ばれる置換基であり： 結合手、-C(=O)-; -N(-CH3)-; -N(CH3)-CH2-; -C(=NH)-, -CH2-, -C(=S)-, -NH-
    、および、-SO2-; Ｄは以下からなる群から選ばれる置換基であり： 【化６】 Ｅは、以下からなる群から選ばれる置換基であり： -N(-H)-C(=O)-、および、−C(=O)-N(-H)-; Ｇは、以下からなる群から選ばれる置換基であり： 【化７】 Ｊは、結合手であり： Ｚ−Ｌは、以下からなる群から選ばれる置換基である 【化８】 請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａは以下からなる群から選ばれる置換基であり： 【化９】 Ｙは以下からなる群から選ばれる置換基であり： 結合手、-C(=O)-; -N(-CH3)-; -N(CH3)-CH2-; -C(=NH)-, -CH2-, -C(=S)-, -NH-
    、 および、-SO2-; Ｄは以下からなる群から選ばれる置換基であり： 【化１０】 Ｅは以下からなる群から選ばれる置換基であり： -N(-H)-C(=O)-、および、−C(=O)-N(-H)-; Ｇは以下からなる群から選ばれる置換基であり： 【化１１】 Ｊは結合手であり： Ｚ−Ｌは以下からなる群から選ばれる置換基である 【化１２】 請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 下記式で表される請求項１記載の化合物。 【化１３】 【化１４】 （上記式中、Ａは以下の式からなる群から選ばれる置換基であり： 【化１５】 Ｙは以下からなる群から選ばれる： 結合手、-C(=O)-; -N(-CH3)-; -N(CH3)-CH2-; -C(=NH)-, -CH2-, -C(=S)-, -NH-
    , および、-SO2-; Ｄは以下の式からなる群から選ばれる置換基である 【化１６】 請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物と薬理学的に許容される担体を含有
    する、望ましくない血栓症に特徴がある哺乳動物の病態を予防または治療する医
    薬組成物。
  7. 【請求項７】 療法的に有効な量の請求項１に記載の化合物を上記哺乳動物
    に投与することを特徴とする、望ましくない血栓症に特徴がある哺乳動物の病態
    を予防または治療する方法。
  8. 【請求項８】 病態が、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗
    性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後の閉塞性冠動脈内血栓症、間接
    的血栓性脳血管症、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓
    症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小
    板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎症、ヘパリン起因性血小板減少症関連血栓症
    、体外循環関連血栓性合併症、心臓カテーテルや血管カテーテル、大動脈内バル
    ーンポンプ、冠状血管ステントまたは心臓弁などの器具に関連する血栓性合併症
    からなる群から選ばれ、病態が補綴器具の装着を必要とすることを特徴とする請
    求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 生物学的試料に請求項１に記載の化合物を投与する処理を含
    むことを特徴とする生物学的試料の凝固を阻止する方法。
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