JP6203257B2 - 新規の抗繊維素溶解化合物 - Google Patents
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Description
しかしながら、血栓性合併症の潜在的危険に起因して、これら現在入手可能な抗繊維素溶解剤に関していくつかの懸案事項がある。
上式中、
A及びBは、AとBとを連結するスピロ原子が炭素原子であるスピロ環式環系を形成し、ここで
Aは、飽和した若しくは部分的に不飽和の、既知の炭素環式又は複素環式の単環式3〜8員環であるか;又は代替的に
Aは、飽和した、部分的に不飽和の、又は部分的に芳香族の、既知の炭素環式又は複素環式の多環式6〜18員環系であり;
Bは、飽和した又は部分的に不飽和の、既知の炭素環式又は複素環式の単環式4〜7員環であり;
Cは、フェニル又は既知の5〜6員芳香族複素環であり;
R1〜R3は、独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、Ra、−ORa’、−OC(Y)Ra’、−OC(Y)ORa’、−OC(Y)NRbRa’、−OSO2ORa’、−NRbRa’、−NRbC(Y)Ra’、−NRbC(Y)ORa’、−NRbC(Y)NRbRa’、−NRbS(O)2Ra’、−NRbSO2NRbRa’、−SRa’、−S(O)Ra’、−S(O)ORa’、−SO2Ra’、−SO2(ORa’)、−SO2NRbRa’、−SC(Y)NRbRa’、−C(Y)Ra’、−C(Y)ORa’、−C(Y)NRbRa’、−C(Y)NRbORa’、及び−C(O)NRbSO2Ra’から選択され;
R4〜R7は、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、Rc、−ORc、−NRdRc、−NRdC(Y)Rc、−NRdC(Y)ORc、−NRdC(Y)NRdRc、−NRdS(O)2Rc、−NRdSO2NRdRc、−SRc、−S(O)Rc、−S(O)ORc、−SO2Rc、−SO2R(ORc)、−SO2NRdRc、−SC(Y)NRdRc、−C(Y)Rc、−C(Y)ORc、−C(Y)NRdRc、−C(Y)NRdORc、及び−C(O)NRdSO2Rcから選択され;
Raは、一又は複数の置換基Re及び/又は一のCy1で置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C12)アルキルであるか;又は代替的に、RaはCy2であり;
ここで、Cy1及びCy2は、独立に:一のCy3、及び/又は、一又は複数の置換基Re、及び/又は、一又は複数の置換基Re及び/又は一のCy3で置換されていてもよい、一又は複数の飽和又は不飽和(C1−C6)アルキル基であり;且つ
任意のCy3は、Re、及び、一又は複数の置換基Reで置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから独立に選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
各Ra’及びRbは、独立に、H又はRaであり;
Rc及び各Rdは、独立に、H、Cy4、及び、一又は複数の置換基Rh及び/又は一のCy5で置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから選択され;
ここで、Cy4は、Rh、及び、一又は複数の置換基Rhで置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから独立に選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよく;且つ
Cy5は、Rh、及び、一又は複数の置換基Rhで置換されていてもよい飽和又は不飽和の(C1−C6)アルキルから独立に選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
各Reは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORf、−OC(Y)Rf、−OC(Y)ORf、−OC(Y)NRgRf、−NRgRf、−NRgC(Y)Rf、−NRgC(Y)ORf、−NRgC(Y)NRgRf、−NRgS(O)2Rf、−NRgSO2NRgRf、−SRf、−S(O)Rf、−S(O)ORf、−SO2Rf、−SO2(ORf)、−SO2NRgRf、−SC(Y)NRgRf、−C(Y)Rf、−C(Y)ORf、−C(Y)NRgRf、−C(Y)NRgORf、及び−C(O)NRgSO2Rfから選択され;
Rf及び各Rgは、独立に、H、Cy6、及び、一又は複数の置換基Rh及び/又は一のCy7で置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから選択され;
ここで、Cy6は:一のCy7、及び/又は、一又は複数の置換基Re、及び/又は、一又は複数の置換基Rh及び/又はCy7で置換されていてもよい一又は複数の飽和又は不飽和(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく;且つ
任意のCy7は、Rh、及び、一又は複数の置換基Rhで置換されていてもよい(C1−C4)アルキルから独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
各Rhは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORi、−OC(O)Ri、−OC(O)ORi、−OC(O)NRiRi、−NRiRi、−NRiC(O)Ri、−NRiC(O)ORi、−NRiC(O)NRiRi、−NRiS(O)2Ri、−NRiSO2NRiRi、−SRi、−S(O)Ri、−SO2Ri、−SO2(ORi)、−SO2NRiRi、−C(O)Ri、−C(O)ORi、−C(O)NRiRi、及び−C(O)NRiORiから選択され;
各Riは、独立に、H、又は一又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい−(C1−C4)アルキルであり;
Yは、O、S、又はNRiであり;
Cy1、Cy2、Cy4及びCy6は、独立に、飽和した又は部分的に不飽和の、炭素環式又は複素環式の単環式3〜8員環;5又は6員芳香族複素環;及び、飽和した、部分的に不飽和の、芳香族の、又は部分的に芳香族の、炭素環式又は複素環式の多環式6〜18員環系から選択される、C又はNに結合した既知の環系であり;
Cy3、Cy5、及びCy7は、独立に、飽和した又は部分的に不飽和の、炭素環式又は複素環式の単環式3〜8員環;フェニル;及び5又は6員芳香族複素環から選択される、C又はNに結合した既知の環系であり;
ここで、炭素環式環内ではすべての環員は炭素原子であり;複素環式環及び芳香族複素環内では、一又は複数の環員は、N、O、及びSから選択され、すべての飽和した又は部分的に不飽和の環内では、環の1又は2員は、任意選択的に、C(O)、及び/又はC(NH)、及び/又はC[N(C1−C4)アルキル]である。
上式中、A、B、C、R1〜R7は、上記に定義されたとおりであり、R’は、H、又はカルボキシ保護基、具体的には、(C1−C6)アルキル、ベンジル、p−メトキシフェニル、トリメチルシリル、及び[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群より選択されるカルボキシ保護基であり、但し、化合物(III)は、7−メトキシカルボニル−7−フェニルスルホニル−2−オキサスピロ[2.4]−ヘプタン、及び(2S*,4R*)−2−フェニルスルホニル−4−ヨードメチル−6,11−ジオキサスピロ[4.6]−ウンデカン−2−カルボン酸メチルエステルではない。
*これら化合物に関し、絶対配置を同定しようという試みは行われなかった。しかしながら、実施例では、二つの異性体を物理的及び/又は分光学的特性を明確に識別することにより、それらのうちのどちらが相対的に考慮されているかが明瞭に示される。
を、式RO−NH2(IV)のヒドロキシルアミンと反応させて(ここでA、B、C、R1〜R7は、上記に規定した通りであり;R’はHであり;Rはヒドロキサム酸保護基、具体的には、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ(THP)、ベンジル、1−ナフチルメチル、及びジメチルオキシベンジル(DMB)からなる群より選択されるヒドロキサム酸保護基である)、式(II)の化合物
を生じさせ、続いて、式(I)の化合物を生じさせるために、ヒドロキサム酸の保護基を除去することにより取得される。
(C1−C6)アルキル、ベンジル、p−メトキシフェニル、トリメチルシリル、及び[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群より選択されるカルボキシ保護基である式(III)の中間化合物も本発明の一部を形成し、但し、化合物(III)は、7−メトキシカルボニル−7−フェニルスルホニル−2−オキサスピロ[2.4]ヘプタン、及び(2S*,4R*)−2−フェニルスルホニル−4−ヨードメチル−6,11−ジオキサスピロ[4.6]ウンデカン−2−カルボン酸メチルエステルではない。これら化合物は、D. Bouyssi et al., "Rearrangement of oxaspiroheptanes to cyclohexanones mediated by lithium iodide", Synlett 2000, vol. 5, pp. 749-751 and Osamu Kitagawa et al., "Stereoselective Iodine Atom Transfer [3 + 2] Cycloaddition Reaction with Alkenes Using Unsymmetrical Allylated Active Methine RadicaIs", The Journal of Organic Chemistry 2004, vol. 69, pp. 2607-2610にそれぞれ挙げられているが、これら文献には合成方法が記載されているのみで、治療的適用については何も記載されていない。
式(II)及び式(III)の中間化合物の化学構造が、式(I)の最終化合物の化学構造と概ね一致するとすれば、変数A、B、C、及びR1〜R7に関して式(I)の化合物について上記に規定された特定の実施態様は、式(II)及び式(III)の中間化合物の特定の実施態様でもある。
上式中、A、B、C、R1〜R7は上記に規定された通りであり、R’はカルボキシ保護基である。このような変換は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)のような塩基の存在下において、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、且つ適切な温度、好ましくは−78℃で実行される。
HPLC測定が、Gilson281〜233ポンプ(二値)、オートサンプラー、及びUV検出器を用いて実行された。分画はLC−MSによって検出された。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を含むように構成された。イオン化源の温度は300〜350℃に維持された。
Luna C18(100×30mm;4um)で逆相HPLCが実行された。溶媒A:0.075%のトリフルオロ酢酸を含む水;溶媒B:0.075%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。勾配:室温において、25mL/分で6分以内に20%のBを40%のBへ;次いで25mL/分で2分間、40%のB、UV検出器。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
Et3N:トリエチルアミン
TLC:薄層クロマトグラフィー
PE:石油エーテル
AE/EtOAc:酢酸エチル
ACN:アセトニトリル
r.t.:室温
Rt:保持時間
THF:テトラヒドロフラン
LDA リチウムジイソプロピルアミド
EDC.HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
THP−O−NH2:N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミン
MeOH:メタノール
NMM:N−メチルモルホリン
m−CPBA:メタクロロ過安息好酸
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
条件:a.DMF中、K2CO3(2当量)、CH3I(1.5当量)、r.t.;b.THF中LDA(1.25M)、−78℃で1時間;次いで、R−02(2当量)、−78℃で1時間;c.THF/MeOH/H2O(3/3/2)中LiOH.H2O(10当量)、r.t.;d.DMF中、EDC.HCl(2当量)、HOBt(2当量)、THP−O−NH2(1.5当量)、NMM(3当量)、r.t.;e.R−04(1.5〜3当量)、Cs2CO3(2〜3当量)、90℃で12時間;e’.DCM中m−CPBA(4当量)、r.t.(Q=S〜Q’=SO2);f.−HCl/ジオキサン、r.t.で1時間。
DMF(200mL)中、Wuxi Apptec社から市販されている8−tert−ブトキシカルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−カルボン酸(20g、0.071mol)の溶液に対し、K2CO3(18.59g、2当量)を加え、次いで化合物CH3I(14.34g、1.5当量)を液滴で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 5:1)により示された後、混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、薄黄色のオイルとして粗化合物8−tert−ブトキシカルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−カルボン酸メチルエステル(20.38g、97.09%)を生じさせ、これをそれ以上精製することなく次の工程のために使用した。ESI−MS(M+1):C16H27NO4の計算値298。
ACN(500mL)中、化合物4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの溶液(50g、0.256mol)に対し、KF(74.36g、5当量)及び18−クラウン−6(2g)を室温で加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、LC−MSにより検出し、次いで飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcを用いて混合物を抽出し、有機層を、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、薄黄色のオイルとして粗化合物4−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド(46.70g)を生じさせ、これをそれ以上精製することなく次の工程のために使用した。ESI−MS(M+1):C6H4F2O2Sの計算値179。
THF(200mL)中化合物I−01a(18.38g、0.062mol)の溶液に対し、−78℃でLDA(102mL、1.25M)を加えた。−78℃で1時間撹拌した後、化合物4−Fluフルオロベンゼンスルホニルフルオリド(22.23g、2当量)を溶液に加え、反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 5:1)により示された後、混合物を、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィー(EA/PE=100:1〜10:1を用いた溶出)により精製し、薄黄色のオイルとして純粋な化合物I−02a(18.94g、67.03%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C22H30FNO6Sの計算値456。
THF/MeOH/H2O(3/3/2、80mL)中、化合物I−02a(10g、0.022mol)の溶液に対し、LiOH.H2O(9.23g、10当量)を加えた。結果として得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、出発物質が完全に消費されたことがTLC(PE/AE 5:1)により示された後、混合物を水で希釈し、1NのHClを用いてpHを2〜3に調整し、混合物を、EtOAcを用いて抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、薄黄色のオイルとして粗生成物I−03a(9.60g、98.97%)を生じさせ、これを次の段階で使用した。ESI−MS(M+1):C21H28FNO6Sの計算値442。
DMF(100mL)中、化合物I−03a(9.60g、0.022mol)の溶液に対し、EDC.HCl(8.40g、2当量)、HOBt(5.85g、2当量)、THP−O−NH2(3.86g、1.5当量)、NMM(6.67g、3当量)を室温で加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗組成物を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィー(EA/PE = 50:1〜2:1で溶出)により精製し、薄黄色固体として純粋な化合物I−04a(9.0g、75.76%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C26H37FN2O7Sの計算値541。
DMF(5mL)中、化合物I−04a(200mg、0.37mmol)の溶液に対し、p−メトキシフェノール(69mg、1.5当量)及びCs2CO3(241mg、2当量)を加え、次いで反応混合物を90℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 2:1)により示された後、混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗化合物を生じさせ、これを分取TLC(PE/AE 2:1)により精製し、薄黄色のオイルとして純粋な化合物I−05a(150mg、63.03%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C33H44N2O9Sの計算値645。
HCl/ジオキサン(4M/L、5mL)中、中間体I−05a(150mg、0.233mmol)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取HPLC(一般的手順、方法1)により精製して赤色固体として純粋な化合物1−03(50mg、46.73%)を得た。Rt:2.63、ESI−MS(M+1):C23H28N2O6Sの計算値461。
中間体I−04aから出発して化合物1−03について記載されたものと同じ工程を経た後、化合物1−59が得られた。Rt:2.11、ESI−MS(M+1):C16H21FN2O4Sの計算値356。
合成経路2a
条件:c.R−04(1.5〜3当量)、Cs2CO3(2〜3当量)、90℃で12時間;d.ジオキサン(4M)中HCl、室温;e.K2CO3(2当量)、ACN中R−08(1.5当量)、室温;f.THF/MeOH/H2O(3/3/2)中LiOH.H2O(10当量)、室温;g.DMF中、EDC.HCl(2当量)、HOBt(2当量)、THP−O−NH2(1.5当量)、NMM(3当量)、室温;h.−HCl/ジオキサン、室温で1時間。
DMF(120mL)中、化合物I−02a(900mg、1.97mmol)の溶液に対し、Cs2CO3(1.92g、5.9mol)及び4−メトキシフェノール(490mg、3.95mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:30〜1:5)により精製し、薄黄色のオイルとして化合物I−06a(600mg、54.0%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C29H37NO8Sの計算値560.
HCl/ジオキサン(4M、6mL)中、化合物I−06a(500mg、0.89mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより化合物I−07a(500mg、粗製)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C24H29NO6Sの計算値461。
CH3CN(10mL)中、中間体I−07a(181mg、0.39mmol)の溶液に対し、K2CO3(107mg、0.78mmol)、MeI(28mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。出発物質の多くが消費されたことがTLCにより示された後、混合物を、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより薄黄色のオイルとして粗化合物I−08a(110mg、59.7%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C26H33NO6Sの計算値588。
THF/MeOH/H2O(3/3/2、8mL)中、中間体I−08(110mg、0.23mmol)の溶液に対し、LiOH.H2O(195mg、4.6mmol)を加えた。結果として得られた混合物を一晩還流させた。出発物質の大部分が完全に消費されたことがTLCにより示された後、混合物を、水で希釈し、pHを2〜3に調整した。混合物を、EtOAcを用いて抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、薄黄色固体として粗生成物I−09a(100mg、94.0%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C24H29NO6Sの計算値460。
DMF(10mL)中、中間体I−09a(100mg、0.22mmol)の溶液に対し、EDCl(84mg、0.44mmol)、HOBt(59mg、0.44mmol)、THP−O−NH2(51.5mg、0.44mmol)、NMM(66mg、0.66mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:50〜1:4)により精製し、薄黄色固体として化合物I−10a(78mg、64.0%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C29H38N2O7Sの計算値559。
HCl/ジオキサン(4M/L、10mL)中、中間体I−10a(78mg、0.14mmol)の溶液を室温で3時間撹拌し、反応混合物を濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取HPLC(一般的手順、方法1)により精製して薄黄色固体として純粋な化合物1−04(14.7mg、22.0%)を得た。Rt:2.66、ESI−MS(M+1):C24H30N2O6Sの計算値475。
DMF(5mL)中、2−(ピペリジン−1−イル)エタノール(191mg、4当量)の溶液に対してNaH(36mg、4当量)を加え、次いで混合物を室温で0.5時間にわたり撹拌し、中間体I−04a(200mg、0.37mmol)を加え、次いで反応混合物を90℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 2:1)により示された後、混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗化合物を生じさせ、これを分取TLC(PE/AE = 2:1)により精製し、薄黄色のオイルとして純粋な中間体I−11a(184mg、76.67%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C33H51N3O8Sの計算値650。
HCl/ジオキサン(5mL)中、中間体I−11a(180mg、0.277mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、次いで濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取HPLC(一般的手順、方法1)により精製し、薄黄色固体として純粋な化合物1−11(58.40mg、45.27%)を得た。Rt:2.14。ESI−MS(M+1):C23H35N3O5Sの計算値466。
中間体I−04a(100mg、0.185mmol)、及び4−メトキシピペリジン(213mg、10当量)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 2:1)により示された後、混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗化合物を生じさせ、これを分取TLC(PE/AE 1:1)により精製し、薄黄色のオイルとして純粋な中間体I−12a(50mg、42.74%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C32H49N3O8Sの計算値636。
HCl/ジオキサン(3mL)中、中間体I−12a(50mg、0.079mmol)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取HPLC(一般的手順、方法1)により精製し、薄黄色固体として純粋な化合物1−16(25.0mg、69.44%)を得た。ESI−MS(M+1):C22H33N3O5Sの計算値452。
条件:e.ベンジルアルコール(4当量)、NaH(4当量)、室温で30分後、90℃で12時間;f.−Pd/C(0.5g)、水素雰囲気、室温で1時間;g.DCM中、−R−09(1.2当量)、Et3N(3当量)、室温で一晩;h.−HCl/ジオキサン、室温で1時間
THF(5mL)中、フェニルメタノール(500mg、5当量)の溶液に対しNaH(110mg、5当量)を加え、次いで混合物を室温で0.5時間撹拌し、中間体I−04a(500mg、0.926mmol)を加え、次いで反応混合物を80℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 2:1)により示された後、混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗化合物を生じさせ、これを分取TLC(PE/AE 2:1)により精製し、薄黄色のオイルとして純粋な中間体I−13a(380mg、65.29%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C33H44N2O8Sの計算値629。
MeOH(20mL)中、中間体I−13a(380mg、0.605mmol)の溶液に対し、Pd/C(0.5g)を室温及び水素雰囲気で加え、次いで、出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 2:1)により示されるまで、混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮することにより粗組成物I−14a(180mg、55.38%)を生じさせ、これをそれ以上精製することなく次の工程のために使用した。ESI−MS(M+1):C26H38N2O8Sの計算値539。
DCM(5mL)中、中間体I−14a(60mg、0.151mmol)及びEt3N(46mg、3当量)の溶液に対し、4−メトキシベンゾイルクロリド(31mg、1.2当量)を室温で加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 2:1)により示された後、混合物をDCMを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗化合物を生じさせ、これを分取TLC(PE/AE 2:1)で生成することにより、薄黄色のオイルとして純粋な化合物I−15a(38mg、37.62%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C34H44N2O10Sの計算値673。
HCl/ジオキサン(5mL)中、中間体I−15a(38mg、0.057mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して分取HPLC(一般的手順、方法1)により粗生成物を生じさせて、薄黄色固体として純粋な化合物I−26(22mg、78.57%)を得た。Rt:2.71、ESI−MS(M+1):C24H28N2O7Sの計算値489。
中間体I−14aから出発して化合物1−26について記載されたものと同じ工程を経た後、化合物1−60が得られた。Rt:2.11、ESI−MS(M+1):C16H22N2O5Sの計算値354。
条件:a.THF中LDA(2.0M)、−78℃で1時間;次いでR−10(1.2当量)、−78℃で1時間;b.ジオキサン/H2O中、Pd(dppf)Cl2(0.1当量)及びNa2CO3(2当量)、室温で一晩;c.THF/MeOH/H2O(3/3/2)中、LiOH.H2O(10当量)、室温.;d.DMF中、EDC.HCl(2当量)、HOBt(2当量)、THP−O−NH2(1.5当量)、NMM(3当量)、室温;e.−HCl/ジオキサン、室温で1時間。
CH3CN(45mL)中、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(2.29g、9mmol)の溶液に対し、KF(2.1g、36mmol)及び18−クラウン−6(0.5g)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これをカラムにより精製して薄黄色固体として試薬R−10a(1.6g、74.4%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C6H4BrFO2Sの計算値239.2。
THF(20mL)中、化合物I−01a(230mg、0.77mmol)の溶液に対し、LDA(0.6mL、2.0M、1.2mmol)を−78℃で加えた。−78℃で1時間撹拌した後、試薬R−10a(214mg、0.9mmol)を溶液に加え、反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 5:1)により示された後、混合物を、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせて、これをカラムクロマトグラフィー(EA/PE=100:1〜10:1で溶出)により精製し、薄黄色のオイルとして純粋な化合物I−16a(150mg、38%)を生じさせた。ESI−MS(M−55):C22H30BrNO6Sの計算値459.9。
ジオキサン(10mL)/H2O(2mL)中、化合物I−16a(50mg、0.1mmol)、及び市販の4−メトキシフェニルボロン酸(20mg、0.13mmol、R−11)の懸濁液に対し、Pd(dppf)Cl2(10mg)、及びNa2CO3(22mg、0.2mmol)を加えた。混合物をN2下において還流で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を室温まで冷却し、水を加えた。有機層を分離し、EtOAcを用いて水層を3回抽出した。組み合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取TLCにより精製することにより、所望の生成物I−17a(52mg、95%)を得た。ESI−MS(M−55):C29H37NO7Sの計算値488.0。
THF/MeOH/H2O(3/3/2、8mL)中、化合物I−17a(52mg、0.096mmol)の溶液に対し、LiOH.H2O(42mg、10当量)を加えた。結果として得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、出発物質が完全に消費されたことがTLC(PE/AE 5:1)により示された後、混合物を、水で希釈し、1NのHClを用いてpHを3〜4に調整し、混合物を、EtOAcを用いて抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、薄黄色のオイルとして粗生成物I−18a(50mg、〜100%)を生じさせ、これを直接次の工程で使用した。ESI−MS(M−55):C28H35NO7Sの計算値;473.9
DMF(15mL)中、化合物I−18a(50mg、0.095mmol)の溶液に対し、EDC.HCl(40mg、0.2mmol)、HOBt(27mg、0.2mmol)、THPONH2(24mg、0.2mmol)、NMM(40mg、0.4mmol)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取TLCにより精製することにより薄黄色固体として化合物I−19a(45mg、72%)を生じさせた。ESI MS(M−139):C33H44N2O8Sの計算値;488.9
HCl/ジオキサン(10mL、2N)中、中間体I−19a(45mg、0.072mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取HPLCにより二回(一般的手順、方法1)精製し、黄色固体として純粋な化合物1−41(6.6mg、16.8%)を得た。ESI−MS(M+1):C23H28N2O5Sの計算値445.2。Rtは2.01である。
DCM(3mL)中、化合物I−12c(80mg、0.149mmol)、1−61を合成するために(合成経路1cに従って)得た中間体の溶液に対しシクロヘキサンカルボニルクロリド(26.2mg、1.2当量)及びEt3N(30.1mg、0.298mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 5:1)により示された後、混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗化合物を生じさせ、これを分取TLC(PE/AE 5:1)によって精製することにより、白色固体として純粋な中間体I−20a(65mg、67.50%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C33H49N3O8Sの計算値648.3。
HCl/ジオキサン(3mL)中、化合物I−20a(65mg、0.1mmol)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取HPLC(一般的手順、方法1)により精製し、黄色固体として純粋な化合物1−81(22.0mg、45.74%)を得た。ESI−MS(M+1):C23H33N3O5Sの計算値464.2。Rtは1.89である。
条件:a.THF中、LDA(1.20M)、−78℃で1時間、次いで、R−12(1.2当量)、−78℃で1時間;b.THF中、R−13(3〜10当量)、NaH(0〜3当量)、室温−一晩還流;c.DMF中、CuI(2当量)、MeOH/MeONa(25%、20当量)、110℃で20分;d.THF/MeOH/H2O(3/3/2)中、LiOH.H2O(10当量)、室温;e.DMF中、EDC.HCl(2当量)、HOBt(2当量)、THP−O−NH2(1.5当量)、NMM(3当量)、室温.;f.HCl/ジオキサン、室温で1時間。
CH3CN(40mL)中、市販の3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド(7g、30mmol)の溶液に対し、KF(7g、120mmol)及び18−クラウン−6(0.5g)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これをカラムにより精製し、薄黄色固体として試薬R−12a(4.2g、95.5%)を生じさせた。ESI−MS(M+1):C6H3N2O2Sの計算値213.2。
THF(20mL)中、化合物I−01a(743mg、2.5mmol)の溶液に対し、LDA(4.2mL、1.2M、5mmol)を−78℃で加えた。−78℃で1時間撹拌した後、試薬R−12a(640g、3.0mmol)を溶液に加え、反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことがTLC(PE/AE 5:1)により示された後、混合物を、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィー(EA/PE=100:1〜10:1で溶出)により精製し、薄黄色のオイルとして純粋な中間体I−21a(349mg、29%)を生じさせた。ESI−MS(M−55):C22H29ClFNO6Sの計算値434.1。
中間体I−21a(240mg、0.51mmol)を、シクロヘキシルアミン(505mg、5.1mmol)、R13a中で溶解させた。溶液を85℃で一晩撹拌した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取TLCにより精製し、薄黄色固体として化合物I−22a(110mg、38%)を生じさせた。ESI−MS(M−55):C28H41ClN2O6Sの計算値;513。
化合物I−22a(179mg、0.326mmol)、CuI(124.5mg、0.652mmol)、及びMeOH/MeONa(25%、1.41g、6.52mmol)を、DMF(10mL)中に溶解させた。溶液を110℃で20分間撹拌した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取りTLCにより精製することで、薄黄色固体として化合物I−24a(160mg、88%)を生じさせた。メチルエステルの、対応するカルボン酸への加水分解が、メトキシル化と同時に起こった;すなわち、化合物I−23aは単離されず、中間体I−24aは直接I−22aから得られた。ESI−MS(M−55):C28H42N2O7Sの計算値;495.2
DMF(15mL)中、化合物I−24a(160mg、0.29mmol)の溶液に対し、EDC.HCl(112mg、0.58mmol)、HOBt(79mg、0.58mmol)、THPONH2(68mg、0.58mmol)、及びNMM(88mg、0.87mmol)を室温で加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取TLCにより精製し、薄黄色固体として中間体I−25a(100mg、53%)を生じさせた。ESI−MS(M−139):C33H51N3O8Sの計算値;510.1
HCl/ジオキサン(10mL)中、化合物I−25a(100mg、0.15mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取HPLC(一般的手順、方法1)により精製し、白色固体として純粋な化合物1−90(39.7mg、58%)を得た。ESI−MS(M+1):C23H35N3O5Sの計算値466.1。Rtは2.48である。
化合物1−90について記載したものと同じ方法に従い、但し上記合成経路(3a)から第2及び第3の工程(b及びc)を省略して、化合物1−116を得た。Rtは2.96であり、ESI−MS(M+1):C16H20ClFN2O4Sの計算値391.2。
条件:a.R−04(1.5〜3当量)、Cs2CO3(2〜3当量)、90℃で12時間;b.THF/MeOH/H2O(3/3/2)中、LiOH.H2O(10当量)、室温.;c.DMF中、EDC.HCl(2当量)、HOBt(2当量)、THP−O−NH2(1.5当量)、NMM(3当量)、室温.;d.HCl/ジオキサン、室温で1時間。
DMF(5mL)中、化合物I−21a(420mg、0.86mmol)、及びp−メトキシフェノール(214mg、1.72mmol)の懸濁液に対し、Cs2CO3(700mg、2.2mmol)を加えた。混合物をN2下において還流で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を室温まで冷却し、水を加えた。有機層を分離し、EtOAcを用いて水層を3回抽出した。組み合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取TLCで精製することにより、所望の生成物I−26a(380mg、75%)を得た。ESI−MS(M−55):C29H36ClNO8Sの計算値538.2。
THF/MeOH/H2O(3/3/2、16mL)中、化合物I−26a(310mg、0.52mmol)の溶液に対し、LiOH.H2O(225mg、10当量)を加えた。結果として得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、出発物質が完全に消費されたことがTLC(PE/AE 5:1)により示された後、混合物を、水で希釈し、1NのHClを用いてpHを3〜4に調整し、EtOAcを用いて洗浄し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取TLCにより精製することで、所望の生成物I−27a(120mg、40%)を得た。ESI−MS(M−55):C28H34ClNO8Sの計算値:524.2。
DMF(10mL)中、中間体−27a(120mg、0.21mmol)の溶液に対し、EDC.HCl(81mg、0.42mmol)、HOBt(57mg、0.42mmol)、THPONH2(50mg、0.42mmol)、NMM(64mg、0.63mmol)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、薄黄色のオイルとして粗生成物I−28a(160mg、〜100%)を生じさせ、これを直接次の工程で使用した。ESI−MS(M−139):C33H43ClN2O9Sの計算値;539.2。
HCl/ジオキサン(10mL、1N)中、中間体I−28a(160mg、〜0.21mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を生じさせ、これを分取HPLC(一般的手順、方法1)により精製することで、黄色固体として純粋な化合物1−56(30.8mg、29.7%)を得た。ESI−MS(M+1):C23H27ClN2O6Sの計算値495.2。Rtは2.66である。
DCM(10mL)中、化合物I−25e(115mg、0.2mmol)、1−121を合成するために(合成経路3aに従って)得られた中間体、及びEt3N(61mg、0.6mmol)の溶液に対し、DCM(5mL)中、市販の4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド、R−09(0.3mmol)を、N2下において0℃で撹拌しながら液滴で加えた。混合物溶液を室温で一晩撹拌した。混合物溶液に水を加え、EtOAcを用いて抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより粗生成物を生じさせ、これを分取TLCにより精製することで黄色固体として中間体I−29a(40mg、26%)を生じさせた。ESI−MS(M−139):C34H40ClF3N2O10Sの計算値;621.1。
HCl/ジオキサン(15mL、1N)中、中間体I−29a(40mg、0.053mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を生じさせ、これを分取HPLC(一般的手順、方法1)により精製することで、黄色固体として純粋な化合物1−128(11.2mg、37%)を得た。ESI−MS(M+1):C24H24ClF3N2O7Sの計算値577.2。Rtは2.96である。
調製に利用したSFC分離法に関する詳細は以下のとおりである:
−機器:Thar SFC Pre−80
−カラム:ChiralPak AD−H、250×30mmI.D.
−移動相:CO2の場合A、及びエタノール(0.1%NH3・H2O)の場合B
−勾配:B 50%
−流量:60mL/分
−逆圧:100bar
−カラム温度:40℃
−波長:220nm
−サイクル時間:〜20分
−試料調製:化合物をエタノールに溶解させて〜12mg/mLとした。
−注入:注入一回当たり2.0mL
−機器:MgII調製用SFC
−カラム:ChiralPak AD−H、250×30mmI.D.
−移動相:CO2の場合A、及びメタノール(0.1%NH3・H2O)の場合B
−勾配:B 50%
−流量:40mL/分
−逆圧:100bar
−カラム温度:38℃
−波長:220nm
−サイクル時間:〜20分
−試料調製:化合物をメタノールに溶解させて〜13mg/mLとした。
−注入:注入一回当たり3.5mL
−機器:MgII調製用SFC
−カラム:ChiralPak AD−H、250×30mmI.D.
−移動相:CO2の場合A、及びIPA(0.1%NH3・H2O)の場合B
−勾配:B 35%
−流量:55ml/分
−逆圧:100bar
−カラム温度:38℃
−波長:254nm
−サイクル時間:〜8分
−試料調製:化合物をメタノールに溶解させて〜5mg/mLとした。
−注入:注入一回当たり1.0mL
−機器:SHIMADZU−20A UFLC
−カラム:ChiralPak AD−3、100×4.6mm
−移動相:ヘキサン(0.1%IPAm)の場合A、及びエタノール(0.05%IPAm)の場合B
−勾配:40%
−流量:1.0mL/分
−カラム温度:30℃
−波長:220nm
−機器:分析SFC
−カラム:ChiralPak AD−H、250×4.6mm
−移動相:CO2の場合A、及びメタノール(0.05%DEA)の場合B
−勾配:50%
−流量:2.0mL/分
−逆圧:100bar
−カラム温度:35℃
−波長:220nm
−機器:Thar分析SFC
−カラム:ChiralPak AD−H、250×4.6mm
−移動相:CO2の場合A、及びIPA(0.1%エタノールアミン)の場合B
−勾配:30%
−流量:2.4mL/分
−逆圧:100bar
−カラム温度:35℃
−波長:220nm
血栓弾性率測定法(Thromboelastometry)は、全血の止血試験のための粘弾性率測定法である。TEM(R)は、凝固とそれに続く溶解の間の凝固因子、阻害剤、及び細胞成分の相互作用を経時的に測定する。この方法のレオロジー条件は、血管内血液の緩慢な流れを模倣する。
午前8〜9時の間に、健常なヒト及びマウスから、クエン酸塩溶液(0.129Mのクエン酸ナトリウム、Vacutainer BD)を含むチューブ内に血液試料を取得し、ROTEM(登録商標)分析器(Pentapharm GmbH、Munich、Germany)の技術的詳細に従ってROTEM試験を実施した。後述するin−tem試験の修正版を、試験対象化合物の抗繊維素溶解効果、及びクエン酸血中における血小板とのその相互作用の検査のために使用した。
キット:カルシウム再沈着試薬としてのSTART−TEMアッセイ(ref#503−01)、及び内因性の凝固経路の活性化のためのIN−TEMアッセイ(ref#503−02)。
予め温めたキュベット及びホルダー内に、DMSO中、1μLの組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)(150000U/mL、Actylise)、20μLのstart−tem試薬(CaCl2)、20μLのin−tem試薬(凝固系の活性化因子)、3μLのDMSO(コントロール)、又は試験化合物(CM)と、予め温めた300μLのクエン酸血をピペットで取った。試料混合物を含有するカップホルダーを、適切なチャネル上に直に置いた。60分間血栓形成と溶解を起こさせて、測定値を記録した。
月齢2の野生型C57Bl6(n=10)マウスにおいて、尾端を除去することにより出血時間を評価した。マウス(20−25g)を2.5%のイソフルレンで麻酔し、加温パッド上で37℃に維持した。止血剤の有用性を2つのモデル、すなわち、従来の出血モデル、及び超繊維素溶解出血モデルで評価した。
Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 3rd ed. 1999, Chapter 2, pp. 17-200 and Chapter 5, pp. 369-451.
D. Bouyssi et al., "Rearrangement of oxaspiroheptanes to cyclohexanones mediated by lithium iodide", Synlett 2000, vol. 5, pp. 749-751.
Osamu Kitagawa et al., "Stereoselective Iodine Atom Transfer [3 + 2] Cycloaddition Reaction with Alkenes Using Unsymmetrical Allylated Active Methine RadicaIs", The Journal of Organic Chemistry 2004, vol. 69, pp. 2607-2610.
Claims (14)
- 式(I)
[上式中、
A及びBは、AとBとを連結するスピロ原子が炭素原子であるスピロ環式環系を形成し、ここで
Aは、飽和した又は部分的に不飽和の、既知の炭素環式又は複素環式の単環式3〜8員環であるか;又は代替的に
Aは、飽和した、部分的に不飽和の、又は部分的に芳香族の、既知の炭素環式又は複素環式の多環式6〜18員環系であり;
Bは、飽和した又は部分的に不飽和の、既知の炭素環式又は複素環式の単環式4〜7員環であり;
Cは、フェニル、又は既知の5〜6員芳香族複素環であり;
R1〜R3は、独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、Ra、−ORa’、−OC(Y)Ra’、−OC(Y)ORa’、−OC(Y)NRbRa’、−OSO2ORa’、−NRbRa’、−NRbC(Y)Ra’、−NRbC(Y)ORa’、−NRbC(Y)NRbRa’、−NRbS(O)2Ra’、−NRbSO2NRbRa’、−SRa’、−S(O)Ra’、−S(O)ORa’、−SO2Ra’、−SO2(ORa’)、−SO2NRbRa’、−SC(Y)NRbRa’、−C(Y)Ra’、−C(Y)ORa’、−C(Y)NRbRa’、−C(Y)NRbORa’、及び−C(O)NRbSO2Ra’から選択され;
R4〜R7は、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、Rc、−ORc、−NRdRc、−NRdC(Y)Rc、−NRdC(Y)ORc、−NRdC(Y)NRdRc、−NRdS(O)2Rc、−NRdSO2NRdRc、−SRc、−S(O)Rc、−S(O)ORc、−SO2Rc、−SO2R(ORc)、−SO2NRdRc、−SC(Y)NRdRc、−C(Y)Rc、−C(Y)ORc、−C(Y)NRdRc、−C(Y)NRdORc、及び−C(O)NRdSO2Rcから選択され;
Raは、一又は複数の置換基Re及び/又は一のCy1で置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C12)アルキルであるか;又は代替的に、RaはCy2であり;
ここで、Cy1及びCy2は、独立に:一のCy3、及び/又は、一又は複数の置換基Re、及び/又は、一又は複数の置換基Re及び/又は一のCy3で置換されていてもよい、一又は複数の飽和又は不飽和(C1−C6)アルキル基であり;且つ
任意のCy3は、Re、及び、一又は複数の置換基Reで置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから独立に選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
各Ra’及びRbは、独立に、H又はRaであり;
Rc及び各Rdは、独立に、H、Cy4、及び、一又は複数の置換基Rh及び/又は一のCy5で置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから選択され;
ここで、Cy4は、Rh、及び、一又は複数の置換基Rhで置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから独立に選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよく;且つ
Cy5は、Rh、及び、一又は複数の置換基Rhで置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから独立に選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
各Reは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORf、−OC(Y)Rf、−OC(Y)ORf、−OC(Y)NRgRf、−NRgRf、−NRgC(Y)Rf、−NRgC(Y)ORf、−NRgC(Y)NRgRf、−NRgS(O)2Rf、−NRgSO2NRgRf、−SRf、−S(O)Rf、−S(O)ORf、−SO2Rf、−SO2(ORf)、−SO2NRgRf、−SC(Y)NRgRf、−C(Y)Rf、−C(Y)ORf、−C(Y)NRgRf、−C(Y)NRgORf及び−C(O)NRgSO2Rfから選択され;
Rf及び各Rgは、独立に、H、Cy6、及び、一又は複数の置換基Rh及び/又は一のCy7で置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから選択され;
ここで、Cy6は:一のCy7、及び/又は、一又は複数の置換基Rh、及び/又は、一又は複数の置換基Rh及び/又はCy7で置換されていてもよい一又は複数の飽和又は不飽和(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく;且つ
任意のCy7は、Rh、及び、一又は複数の置換基Rhで置換されていてもよい(C1−C4)アルキルから独立に選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
各Rhは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORi、−OC(O)Ri、−OC(O)ORi、−OC(O)NRiRi、−NRiRi、−NRiC(O)Ri、−NRiC(O)ORi、−NRiC(O)NRiRi、−NRiS(O)2Ri、−NRiSO2NRiRi、−SRi、−S(O)Ri、−SO2Ri、−SO2(ORi)、−SO2NRiRi、−C(O)Ri、−C(O)ORi、−C(O)NRiRi、及び−C(O)NRiORiから選択され;
各Riは、独立に、H、又は一又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい−(C1−C4)アルキルであり;
Yは、O、S、又はNRgであり;
Cy1、Cy2、Cy4及びCy6は、独立に、飽和した又は部分的に不飽和の、炭素環式又は複素環式の単環式3〜8員環;フェニル;5又は6員芳香族複素環;並びに飽和した、部分的に不飽和の、又は部分的に芳香族の、炭素環式又は複素環式の多環式6〜18員環系から選択される、C又はNに結合した既知の環系であり;
Cy3、Cy5、及びCy7は、独立に、飽和した又は部分的に不飽和の、炭素環式又は複素環式の単環式3〜8員環;フェニル;及び5又は6員芳香族複素環から選択される、C又はNに結合した既知の環系であり;
ここで、炭素環式環内ではすべての環員は炭素原子であり;複素環式及び芳香族複素環内では、一又は複数の環員はN、O、及びSから選択され;且つ飽和した又は部分的に不飽和のすべての環では、一又は二の環員は、任意選択的に、C(O)及び/又はC(NH)及び/又はC[N(C1−C4)アルキル]である]
の化合物、又はその薬学的に若しくは獣医薬的に許容可能な塩、又は式(I)の化合物又はその薬学的に若しくは獣医薬的に許容可能な塩の任意の立体異性体。 - Aは、既知の炭素環式又は複素環式の単環式3〜8員環であるか、又は既知の炭素環式又は複素環式の二重環式6〜10員環系である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Aは、炭素環式3〜6員環及び複素環式5〜6員環から選択される単環式環である、請求項2に記載の式(I)の化合物。
- Bは、炭素環式又は複素環式の単環式6〜7員環である、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Cはフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1〜R3では、Rf及び各Rgは、独立に、H、及び、一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい、飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1〜R3では、Cy1及びCy2は、独立に、Re、及び置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよく;Cy6は、Rh、及び置換されていてもよい飽和又は不飽和(C1−C6)アルキルから独立に選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1〜R3は、独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、Ra、−ORa’、−OC(O)Ra’、−OC(O)ORa’、−OC(O)NRbRa’、−NRbRa’、−NRbC(O)Ra’、−NRbC(O)ORa’、−NRbC(O)NRbRa’、−NRbS(O)2Ra’、−SRa’、−S(O)Ra’、−SO2Ra’、−SO2NRbRa’、−C(O)Ra’、−C(O)ORa’、−C(O)NRbRa’、及び−C(O)NRbORa’から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R4〜R7は、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、Rc、−ORc、−NRdRc、−NRdC(O)Rc、−NRdC(O)ORc、−NRdC(O)NRdRc、−NRdS(O)2Rc、−SRc、−S(O)Rc、−SO2Rc、−SO2NRdRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、及び−C(O)NRdRcから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R2及びR3は、独立に、H、ハロゲン、Ra、−ORa’、及び−NRbRa’から選択され;R5〜R7は、独立に、H、ハロゲン、Rc、−ORc、及び−NRdRcから選択され、ここでRa、Ra’、Rb、Rc及びRdは、独立に、H、及び一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい−(C1−C4)アルキルから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から11のいずれか一項に規定される式(I)の化合物の有効量、又はその薬学的に若しくは獣医薬的に受容可能な塩、又は式(I)の化合物又はその薬学的に若しくは獣医薬的に受容可能な塩の任意の立体異性体と、一又は複数の薬学的に若しくは獣医薬的に許容可能な賦形剤若しくは担体とを含む医薬組成物又は獣医薬組成物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的若しくは獣医薬的に許容可能な塩、又は式(I)の化合物又はその薬学的に若しくは獣医薬的に許容可能な塩の任意の立体異性体を含む抗繊維素溶解剤及び抗出血剤。
- 式(III)
[上式中、A、B、C、R1〜R7は、請求項1から11のいずれか一項に規定された通りであり、R’は、H、又は、(C1−C6)アルキル、ベンジル、p−メトキシフェニル、トリメチルシリル、及び[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群より選択されるカルボキシ保護基であり、但し、化合物(III)は、7−メトキシカルボニル−7−フェニルスルホニル−2−オキサスピロ[2.4]ヘプタン及び(2S*,4R*)−2−フェニルスルホニル−4−ヨードメチル−6,11−ジオキサスピロ[4.6]ウンデカン−2−カルボン酸メチルエステルではない]の化合物;又は
式(II)
[上式中、A、B、C、R1〜R7は、請求項1から11のいずれか一項に規定された通りであり、Rは、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル(THP)、ベンジル、1−ナフチルメチル及びジメチルオキシベンジル(DMB)からなる群より選択されるヒドロキサム酸保護基である]の化合物。
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