JP6242915B2 - オキサゾリジノン系化合物およびその製造方法と使用 - Google Patents

オキサゾリジノン系化合物およびその製造方法と使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、薬物化合物の分野に関し、より具体的に、新規なオキサゾリジノン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩、その製造方法および薬物における生物活性物質としての使用に関する。
背景技術
ワーファリン、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレルなどの抗凝血剤があるが、血栓性疾患は依然として先進国の主要な死因である[J.Med.Chem.2007,50,5339]。動脈循環系に血栓が形成すると、急性心筋梗塞または虚血性脳卒中を引き起こし、静脈循環系に形成する深部静脈血栓は慢性下肢痛や肺塞栓などの疾患を引き起こす。米国だけで、深部静脈血栓および肺塞栓によって毎年10万人が死亡すると言われている[J. Med. Chem. 2010, 53, 5339]。
既存の抗血栓形成薬は、抗血小板薬、抗血液凝固薬およびフィブリン溶解薬に分かれている。中でも、抗血液凝固薬は抗血栓治療において主要な役割を担い、主にトロンビン阻害薬およびビタミンK拮抗薬がある。ヘパリンや低分子ヘパリンをはじめとするトロンビン阻害薬は、経口投与では効果がない、非選択的に抑制するや出血のリスクが高いなどの欠点がある。ワーファリンをはじめとするビタミンK拮抗薬は、経口投与可能であるが、治療指数が低い、出血のリスクが高いなどの欠点がある。
活性化したセリンプロテアーゼ因子Xa(FXa)はプロトロンビナーゼからトロンビンへの転化を触媒することによって、血液凝固カスケード系において中心の作用をする。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに転化させる、血小板を活性化する、ほかの血液凝固因子を活性化する、FXaの作用を増幅するなど、多重の血液凝固機能を有する。FXaに対する抑制は既存のトロンビン活性に影響せず、出血のリスクを低下させ、安全性を向上させ、この点では直接トロンビン阻害薬よりも優れている。そのため、FXa阻害剤はすでに新型抗血液凝固(血栓)薬の研究・開発の重要な分野となり、代表的な薬物としてリバーロキサバンおよびアピキサバンがすでに市販され、さらに臨床研究段階の薬物もある[Drugs,2011,7(12),1503; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 257−269; Nature Reviews,2011,10,61]。
発明の概要
本発明者は、幅広く研究したところ、一連の化合物を合成し、かつFXa酵素抑制活性の選別、代謝の選別、抗血液凝固活性実験およびほかの実験によって、初めて、下記一般式(I)で表される化合物は、強い抗FXa活性、優れた薬物代謝動態学の性質および物理・化学性質を有し、特に抗血液凝固薬として血栓関連疾患の治療に適切であることを見出した。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
本発明の目的は、下記一般式(I)で示される新規なオキサゾリジノン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩を提供する。
ここで、
は、−CHNHCOR、−CHCHNHCOR、−CONHR、−CONHCH、−CHNHCONHRまたは−CHNHCOCONHRで、好ましくは−CHNHCOR、−CONHR、−CHNHCONHRまたは−CHNHCOCONHRである。
は、置換または無置換のC−Cアルキル基、置換または無置換の−(CH−X−C2m+1、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の5員または6員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素環基である。
前記の−(CH−X−C2m+1において、XはNH、OまたはSで、かつnおよびmはそれぞれ整数でn+m<6である。
置換のC−Cアルキル基あるいは置換の−(CH−X−C2m+1の場合、前記C−Cアルキル基あるいは−(CH−X−C2m+1の置換基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミノメチル基、C−Cアルコキシ基、C−Cシクロアルキル基またはアミノホルミル基である。
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、ハロゲン、−NO、−CHO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、−NHCOR、−OR、−SO、−SONHRまたはC−Cアルキル基で、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基である。
前記の5員または6員の複素環基あるいはベンゾ縮環した5員または6員の複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有する。
置換の5員または6員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素環基の場合、前記5員または6員の複素環基あるいはベンゾ縮環した5員または6員の複素環基の置換基は、ハロゲン、−NO、−CHO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、−NHCOR、−OR、−SO、−SONHRまたはC−Cアルキル基、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基である。
好ましくは、Rは置換または無置換の−(CH−X−C2m+1、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の5員または6員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素環基で、
置換の−(CH−X−C2m+1の場合、前記−(CH−X−C2m+1の置換基はハロゲンで、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基はハロゲン、−ORで、前記のRはHまたはC−Cアルキル基で、
前記の5員または6員の複素環基あるいはベンゾ縮環した5員または6員の複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、
置換の5員または6員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素
環基の場合、前記5員または6員の複素環基あるいはベンゾ縮環した5員または6員の複素環基フェニル基の置換基はハロゲン、−ORで、前記のRはHまたはC−Cアルキル基である。
より好ましくは、R
は、置換または無置換のC−Cアミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の5員または6員の芳香族または非芳香族の複素環基である。
置換のC−Cアミド基の場合、前記のC−Cアミド基のNにおける水素はC−C アルキル基で置換されてもよい。
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、F、Cl、Br、CN、−NO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、−NHCOR、−OR、−SO、−SONHRまたはC−Cアルキル基で、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基である。
前記の5員または6員の芳香族複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ置換の5員または6員の芳香族複素環基の場合、前記5員または6員の芳香族複素環基の置換基は、F、Cl、Br、CN、−NO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、−NHCOR、−OR、−SO、−SONHRまたはC−Cアルキル基で、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基である。
前記の員または6員の非芳香族複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの〜6員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の5員または6員の非芳香族複素環基の場合、前記5員または6員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、F、Cl、Br、C −Cアルキル基、CN、−NO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、=NH、−NHCOR、−OR、−CHPh、−SO、−SOPh、−SONHR から選ばれる官能基で、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基である。
好ましくは、RはN−メチルアセチルアミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の5員または6員の非芳香族複素環基で、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は−SO、−SONHRで、前記のRはC−Cアルキル基で、好ましくはメチル基で、RはHまたはC−Cアルキル基で、好ましくは水素で、
前記の5員または6員の非芳香族複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの5〜6員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の5員または6員の非芳香族複素環基の場合、前記員または6員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、F、Cl、Br、C−Cアルキル基、−COR、=NH、−OR、−CHPh、−SO、−SOPhから選ばれる官能基で、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基である。
より好ましくは、R
さらに好ましくは、本発明の代表的な化合物は表1の通りである。
上記の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩において、当該化合物におけるキラル炭素原子の立体配置はR型またはS型である。
本発明のもう一つの目的は、一般式(I)で表される化合物の製造方法を提供することである。
以下、具体的に本発明の一般式(I)で表される新型オキサゾリジノン系化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明の範囲に対する制限にならない。
本発明の化合物は、以下のような方法で製造することができるが、その方法の条件、例えば、反応物、溶媒、酸、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間など
が以下の記述に限定されない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は当業者に既知の各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、当業者は上記組合せを容易に行える。
方法1
経路1
、Rの定義は前記の通りである。
a.化合物A[Journal of Medicinal Chemistry, 54(21), 7493−7502; 2011]および化合物RHを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃の条件で2〜48時間反応させ、化合物I−1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム[Pd(OAc)]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[Pd(dba)]、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム[Pd(dba)]でもよく、前記ホスフィン含有配位子は、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン[Xantphos]、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル[BINAP]または1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン[dppf]でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム(CsCO)、ナトリウム−t−ブトキシド(NaOBu)、リン酸カリウム(KPO)、炭酸カリウム(KCO)でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよく、前記不活性ガスは、窒素
またはアルゴンでもよい。
b.化合物I−1を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基(TBS)を脱離させて化合物I−2を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(BuNF)でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンでもよい。
c.化合物I−2およびメタンスルホニルクロリド(MsCl)を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物I−3を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
d.化合物I−3およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜100℃で1〜24時間反応させ、相応の化合物I−4を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
e.化合物I−4およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜80℃で1〜12時間反応させ、相応の化合物I−5を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
f.化合物I−5およびRで置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
g.化合物I−5を極性溶媒においてRで置換されたカルボン酸またはN位がRで置換されたアミノシュウ酸と、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で1〜6時間反応させ、相応の化合物を得る。前記の縮合剤は、2−(7−アザベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)でもよい。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンでもよく、極性溶媒は、塩化メチレンでもよい。
h.化合物I−5を溶媒においてRで置換されたイソシアネートと、室温〜110℃の条件で3〜24時間反応させ、相応の化合物を得る。前記の溶媒は、トルエンまたは塩化メチレンでもよい。
経路2
スキームIIで化合物23〜29を製造する。
a.化合物Aおよび化合物3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジルを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃の条件で2〜48時間反応させ、化合物II−1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムでもよく、前記ホスフィン含有配位子は、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルまたは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、ナトリウム−t−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
b.化合物II−1を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物II−2を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
c.化合物II−2およびメタンスルホニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物II−3を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
d.化合物II−3およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜100℃で1〜24時間反応させ、相応の化合物II−4を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
e.化合物II−4およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜80℃で1〜12時間反応させ、相応の化合物II−5を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
f.化合物II−5および2−クロロチオフェン−5−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、化合物II−6を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、
前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
g.化合物II−6を脱保護試薬と極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温の条件で1〜6時間反応させ、化合物23を得る。前記の脱保護試薬は、ジメチルスルフィドおよび三フッ化ホウ素のエチルエーテル溶液で、前記の極性非プロトン性溶媒は、塩化メチレンである。
h.化合物23およびアルデヒドを、極性プロトン性溶媒において、還元剤の存在下で、0℃〜室温で3〜10h反応させ、化合物24、25を得る。前記の極性プロトン性溶媒は、メタノールで、前記の還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムでもよい。
i.化合物23およびスルホニルクロリド、アルキルアシルクロリド、ベンジルブロミドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温の条件で1〜3時間反応させ、相応の化合物26〜29を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
経路3
スキームIIIで化合物30を製造する。
a.化合物Aおよび化合物アセトアミドを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃の条件で2〜48時間反応させ、化合物III−1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムでもよく、前記ホスフィン含有配位子は、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルまたは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、ナトリウム−t−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
b.化合物III−1およびメチル化試薬を、塩基性条件で極性非プロトン性溶媒において、氷塩浴で冷却しながら1〜6時間反応させ、化合物III−2を得る。前記のメチル化試薬は、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルでよく、前記の塩基は、水素化ナトリウム、カリウム−t−ブトキシドまたはナトリウム−t−ブトキシドでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドでもよい。
c.化合物III−2を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物III−3を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
d.化合物III−3およびメタンスルホニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物III−4を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
e.化合物III−4およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜100℃で1〜24時間反応させ、相応の化合物III−5を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルでもよい。
f.化合物III−5およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜80℃で1〜12時間反応させ、相応の化合物III−6を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
g.化合物III−6および2−クロロチオフェン−5−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、化合物30を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
経路4
スキームIVで化合物31〜34を製造する。
a.化合物Aおよび(±)4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)ピペリジン−2−オンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃の条件で2〜48時間反応させ、カラムクロマトグラフィーによって化合物IV−1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムでもよく、前記ホスフィン含有配位子は、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルまたは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、ナトリウム−t−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
b.化合物IV−1を選択性脱保護試薬と極性非プロトン性溶媒において、0℃〜室温で24〜48時間反応させ、化合物IV−2を得る。
前記の選択性脱保護試薬は、三フッ化ホウ素の塩化メチレン溶液で、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。
c.化合物IV−2およびメタンスルホニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物IV−3を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
d.化合物IV−3およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜100℃で1〜24時間反応させ、相応の化合物IV−4を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
e.化合物IV−4およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜80℃で1〜12時間反応させ、相応の化合物IV−5を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
f.化合物IV−5および2−クロロチオフェン−5−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、化合物IV−6を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
g.化合物IV−6を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジフェニルシリル基を脱離させて化合物31を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
h.化合物31をフッ化試薬と極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で−10℃〜室温の条件で1〜3時間反応させ、化合物33を得る。前記のフッ化試薬は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)で、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでよく、前記の不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
*化合物32の製造方法は化合物31の製造方法と同様で、化合物34の製造方法は化合物33の製造方法と同様である。
方法2
経路5
の定義は前記の通りである。
a.化合物B[Journal of Medicinal Chemistry, 54(21), 7493−7502; 2011]および2−クロロチオフェン−5−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、化合物V−1を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンで、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
b.化合物V−1およびビス(ピナコラト)ジボロンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜110℃の条件で0.5〜48時間反応させ、化合物V−2を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Pd(PPh、Pd(dppf)Cl
Pd(dppf)Cl・CHClまたはPd(dba)で、前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル−2−イルジ−t−ブチルホスフィンで、前記塩基性条件に使用される塩基は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウム−t−ブトキシドまたはナトリウム−t−ブトキシドで、前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエンで、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンである。
c.化合物V−2を臭化物RBrと、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃で2〜24時間反応させ、相応の化合物35、36を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Pd(PPh、Pd(dppf)ClまたはPd(dppf)Cl・CHClで、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはフッ化カリウムで、前記極性溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミドもしくはトルエンまたはこれらの混合物で、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンである。
方法3
経路6
、Rの定義は前記の通りである。
a.化合物AおよびRHを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃の条件で2〜48時間反応させ、化合物VI−1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムでもよく、前記ホスフィン含有配位子は、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルまたは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、ナトリウム−t−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミドでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
b.化合物VI−1を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物VI−2を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンである。
c.化合物VI−2を極性非プロトン性溶媒において酸化剤で0℃〜室温の条件で1〜6時間反応させ、相応の化合物VI−3を得る。前記の酸化剤は、(1,1,1−トリアセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(DMP)で、前記の極性溶媒は、塩化メチレンまたはジメチルスルホキシドでもよい。
d.化合物VI−3を極性非プロトン性溶媒および緩衝溶液において、酸化剤で室温で1〜24時間反応させ、相応の化合物VI−4を得る。前記の極性溶媒は、塩化メチレンまたはジメチルスルホキシドでもよく、前記の緩衝溶液は、リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液で、前記の酸化剤は、亜塩素酸ナトリウム、二酸化水素水溶液またはこれらの混合物でもよい。
e.化合物VI−4を極性非プロトン性溶媒においてRで置換されたアミンと、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で1〜6時間反応させ、相応の化合物37、38を得る。前記の縮合剤は、HATU、HOBTでもよい。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、塩化メチレンでもよい。
方法4
経路7
の定義は前記の通りである。
a.化合物A[Journal of Medicinal Chemistry, 54(21), 7493−7502; 2011]および化合物のフェロシアン化カリウム三水和物[KFe(CN)・3HO]を、金属パラジウム含有触媒の作用で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜150℃の条件で0.5〜12時間反応させ、化合物VII−1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム[Pd(OAc)]でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム(CsCO)、ナトリウム−t−ブトキシド(NaOBu)、リン酸カリウム(KPO)、炭酸カリウム(KCO)、炭酸ナトリウム(NaCO)でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、N−メチルピロリドン(NMP)、1,4−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
b.化合物VII−1を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基(TBS)を脱離させて化合物VII−2を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(BuNF)でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンでもよい。
c.化合物VII−2およびメタンスルホニルクロリド(MsCl)を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物VII−3を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
d.化合物VII−3およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜100℃で1〜24時間反応させ、相応の化合物VII−4を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
e.化合物VII−4およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜80℃で1〜12時間反応させ、相応の化合物VII−5を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
f.化合物VII−5およびRで置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物VII−6を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
g.化合物VII−6に、0℃の条件で、アルコール系溶媒において塩化水素ガスを2〜6h導入した後、室温で2〜6h撹拌し、化合物VII−6が完全に反応した後、溶媒および残りの酸を蒸発させ、極性プロトン性溶媒において、2−アミノオキシ−N−R−エチルアミンと還流しながら10〜24h反応させ、相応の化合物39を得る。前記のアルコール系溶媒は、メタノール、エタノールでもよく、前記の極性プロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸でもよい。
方法5
経路8
a.化合物C[Journal of Medicinal Chemistry, 54(21), 7493−7502; 2011]およびモルホリノンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃の条件で2〜48時間反応させ、化合物VIII−1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム[Pd(OAc)]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[Pd(dba)]、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム[Pd(dba)]でもよく、前記ホスフィン含有配位子は、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン[Xantphos]、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル[BINAP]または1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン[dppf]でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム(CsCO)、ナトリウム−t−ブトキシド(NaOBu)、リン酸カリウム(KPO)、炭酸カリウム(KCO)でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
b.化合物VIII−1を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基(TBS)を脱離させて化合物VIII−2を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(BuNF)でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンでもよい。
c.化合物VIII−2およびメタンスルホニルクロリド(MsCl)を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物VIII−3を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
d.化合物VIII−3およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜100℃で1〜24時間反応させ、相応の化合物VIII−4を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
e.化合物VIII−4およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜80℃で1〜12時間反応させ、相応の化合物VIII−5を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
f.化合物VIII−5および2−クロロチオフェン−5−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物40を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
本発明のもう一つの目的は、一般式(I)で表される化合物のうちの1種または2種以上を主要活性成分として含有する薬物組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、FXa標的関連疾患、特に血管塞栓性疾患を治療する薬物の製造における一般式(I)で表される化合物、および式(I)で表される化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物の使用を提供することである。
本発明の一般式(I)で表される化合物には、少なくとも2つのキラル中心が含まれ、エナンチオマーおよびジアステレオマーが存在する。エナンチオマーに対し、通常のキラ
ル分割方法または非対称合成方法によって2つのエナンチオマーを得ることができる。ジアステレオマーに対し、多段階の再結晶またはクロマトグラフィー分離などの方法によって分離することができる。本発明の一般式(I)で表される化合物は、上記異性体のうちの任意の1種またはこれらの混合物を含む。
本発明の一般式(I)で表される化合物で抗血栓(血液凝固)薬を製造する場合、単独で使用してもよく、あるいはそれを薬用可能な補助剤(例えば、賦形剤、希釈剤など)と混合し、経口投与の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤などとしてもよい。
図1は、異なる投与量の本発明の化合物1の使用による血栓形成時間に対する影響の図である。 図2は、異なる投与量の陽性対照薬であるリバーロキサバンの使用による血栓形成時間に対する影響の図である。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の例示・説明のためのもので、本発明の範囲を制限するものにはならないことが理解されるべきである。すべての実施例において、H NMRは核磁気共鳴装置Varian
Mercury 300で記録され、化学シフトがδ(ppm)で表示された。分離はシリカゲルを使用し、説明が無い限り、200〜300メッシュで、溶離液の配合比率はすべて体積比である。
製造実施例
実施例1:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物1)の製造
(a) (3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
[Journal of Medicinal Chemistry, 54(21), 7493−7502; 2011](5g,12.08mmol)を100mlの乾燥した1,4−ジオキサンに溶解させ、モルホリノン(1.83g,18.12mmol
)、炭酸セシウム(9.84g,30.19mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、Pd(dba)(0.55g,0.604mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(0.489g,0.845mmol)を入れ、アルゴンの保護下で還流して3h反応させ、TLC(PE/EA=10/1)で反応をモニタリングし、原料が完全に反応した後、反応を終了させ、吸引ろ過し、1,4−ジオキサンを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、2/1、1/1)にかけ、オフ白色固体3.216gを得、収率が61.4%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.06−6.98(m, 2H),4.55(d,J=7.4Hz,2H),4.17(s,2H),3.95(ddd,J=17.0,16.6,6.1Hz,6H),3.68(dd,J=5.9,4.3Hz,2H),0.88−0.83(m,9H),0.08(d,J=0.5Hz,6H).MS(EI) m/z:(M,434)。
(b) (3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
上記(a)で製造された化合物(3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(3.6g,8.295mmol)を50mlのTHFに溶解させ、0℃に冷却し、ゆっくりフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M,10ml)を入れ、室温に上昇させ、2h反応させ、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、THFを蒸発させ、酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1で撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、加熱乾燥し、1.88gの白色固体を得、収率が70.86%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.91−7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.09−7.04(d,J=2.3Hz,1H),7.03−6.96(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),5.37−5.28(t,J=5.7Hz,1H),4.59−4.49(m,1H),4.48−4.41(q,J=4.3Hz,1H),4.25−4.12(s,2H),4.07−3.99(dd,J=4.7,1.7Hz,2H),3.98−3.91(m,2H),3.83−3.62(m,4H).MS(EI) m/z:(M,320)。
(c) ((3R,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
上記(b)で製造された化合物(3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(4g,12.5mmol)を50mlのDMFに溶解させ、氷塩浴で0℃に冷却し、TEA3.5mlを入れ、ゆっくりメタンスルホニルクロリド(1.72g,15mmol)を滴下し、滴下終了後、氷塩浴を撤収し、室温で3h撹拌し、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、水(80ml)を入れて希釈し、白色固体が析出し、ろ過し、得られた白色固体を加熱乾燥し、ろ液をEAで抽出し(50ml×3)、有機相を合併し、有機相を水(30ml)、飽和NaCl溶液(30ml)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、合計3.92gの白色固体を得、収率が78.6%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.07(d,J=2.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.78(s,1H),4.67−4.53(m,3H),4.18(s,2H),4.07(d,J=6.2Hz,2H),3.98−3.93(m,2H),3.72−3.66(m,2H),3.29(s,3H).MS(EI)m/z:(M,398)。
(d) 2−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
上記(c)で製造された化合物((3R,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(3.91g,9.81mmol)を50mlのDMFに溶解させ、フタルイミドカリウム(2.72g,14.72mmol)を入れ、80℃で2h反応させ、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、水(80ml)を入れて希釈し、白色固体が析出し、ろ過し、得られた白色固体を加熱乾燥し、ろ液をEAで抽出し(50ml×3)、有機相を合併し、有機相を水(30ml)、飽和NaCl溶液(30ml)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、合計3.71gの白色固体を得、収率が84.2%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.01(d,J=8.7Hz,1H)
,7.91(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),7.79(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.95(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.65(dd,J=12.1,6.5Hz,1H),4.47(dd,J=10.6,3.1Hz,1H),4.33(s,2H),4.23(dd,J=14.3,6.8Hz,1H),4.11−3.99(m,4H),3.88(t,J=10.3Hz,1H),3.74−3.69(m,2H).MS(EI)m/z:(M,449)。
(e) (3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
上記(d)で製造された2−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(3.71g,8.263mmol)を部分的に50mlのエタノールに溶解させ、メチルアミンのエタノール溶液60mlを入れ、78℃で還流して3h反応させ、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、溶媒を蒸発させ、そのまま次の反応に投入した。
(f) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
未精製の上記(e)で製造された化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オンの粗製品を20mlのDMFに溶解させ、氷塩浴で0℃に冷却し、TEA(2.3ml,16.51mmol)を入れ、ゆっくり5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(1.79g,9.91mmol)を滴下し、冷却をやめ、室温で3h反応させ、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、水(40ml)を入れて希釈し、EAで抽出し(30ml×4)、有機相を合併し、それぞれ水、飽和食塩水で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラム(DCM/MeOH=50/1)に通し、白色固体2.75gを得、収率が71.9%(2つの工程の合計)であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.00(t,J=5.8Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=4.1Hz,1H),7.21(d,J=4.0Hz,1H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),7.01(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.63−4.52(m,2H),4.18(s,2H),4.10−4.01(m,2H),3.97−3.92(m,2H),3.73(t,J=5.5Hz,2H),3.71−3.66(m,2H).MS(ESI)m/z:[(M+23),486.3]。
実施例2:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物2)の製造
(a) (3R,3aS)−3−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物A(実施例1と同様)(2g,4.83mmol)、ピペリジン−2−オン(0.717g,7.25mmol)、炭酸セシウム(3.935g,0.012mol)、Pd(dba)(0.31g,0.338mmol)、Xantphos(0.28g,0.483mmol)を原料とし、実施例1における(a)に記載の方法で製造し、白色固体1.016gを得、収率が48.6%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.00(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),6.88(dd,J=7.9,1.9Hz,2H),4.45(dd,J=10.5,3.2Hz,1H),4.27(td,J=5.6,4.0Hz,1H),4.10(ddd,J=9.8,6.5,3.2Hz,1H),3.97−3.84(m,3H),3.59(d,J=6.0Hz,2H),2.55(t,J=5.8Hz,2H),1.99−1.87(m,4H),0.89(d,J=2.9Hz,9H),0.11(d,J=2.6Hz,6H).MS(EI)m/z:(M,432)。
(b) (3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物(3R,3aS)−3−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ
[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(1.016g,2.352mmol)、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M,4.7ml)を原料とし、実施例1における(b)に記載の方法で製造し、0.642gの白色固体を得、収率が85.8%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.81(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=7.7Hz,2H),5.31(s,1H),4.63−4.36(m,2H),4.03(s,2H),3.71(d,J=12.3Hz,2H),3.55(s,2H),2.36(s,2H),1.82(s,4H).MS(EI)m/z:(M,318)。
(c) ((3R,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
化合物(3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.347g,3.03mmol)、TEA(0.408g,4.04mmol)を原料とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体0.774gを得、収率が96.8%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.81(d,J=8.8Hz,1H),6.97−6.84(m,2H),4.78(d,J=2.2Hz,1H),4.66−4.55(m,3H),4.06(d,J=5.9Hz,2H),3.55(t,J=5.5Hz,2H),3.28(s,3H),2.36(t,J=6.2Hz,2H),1.82(d,J=3.1Hz,4H).MS(EI)m/z:(M,396)。
(d) 2−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
化合物((3R,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(0.774g,1.95mmol)、フタルイミドカリウム(0.542g,2.93mmol)を原料とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体0.693gを得、収率が79.3%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.95−7.84(m,4H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),6.91−6.85(m,2H),4.75−4.67(m,1H),4.63(dd,J=10.4,3.0Hz,1H),4.17(td,J=6.9,3.5Hz,1H),4.13−3.99(m,3H),3.54(t,J=5.3Hz,2H),2.36(t,J=6.1Hz,2H),1.82(d,J=3.1Hz,4H).MS(EI)m/z:(M,447)。
(e) (3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
2−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.693g,1.55mmol)、メチルアミンのエタノール溶液28mlを原料とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
(f) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
粗製品(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(0.337g,1.86mmol)、TEA(0.313g,3.10mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色化合物0.518gを得、2つの工程の収率が72.3%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.98(d,J=9.3Hz,1H),7.34(d,J=4.0Hz,1H),6.90(d,J=4.0Hz,1H),6.87(dt,J=4.5,2.3Hz,3H),4.54−4.41(m,2H),3.96(ddd,J=10.1,7.0,3.1Hz,1H),3.90−3.70(m,3H),3.59(s,2H),2.55(d,J=6.3Hz,2H),1.97−1.89(m,4H).MS(EI)m/z:(M,461)。
実施例3:3,6−ジクロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(化合物3)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、3,6−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(80mg,0.251mmol)、3,6−ジクロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルクロリド(99.9mg,0.376mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、黄色固体25mgを得、収率が28.2%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ8.98−8.85(t,J=5.9Hz,1H),8.44−8.29(s,1H),7.99−7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.89−7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.75−7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.11−6.95(m,2H),4.78−4.67(d,J=5.5Hz,1H),4.67−4.46(d,J=8.6Hz,1H),4.29−4.15(s,2H),4.15−4.02(m,2H),4.02−3.92(t,J=5.0Hz,2H),3.90−3.76(m,2H),3.76−3.64(t,J=5.0Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,547)。
実施例4:4−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(化合物4)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(40mg,0.125mmol)、4−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルクロリド(60mg,0.26mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色固体20mgを得、収率が31%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.47−9.29(s,1H),8.40−8.19(s,1H),8.13−7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.96−7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.61−7.53(m,1H),7.55−7.42(m,1H),7.11−7.06(d,J=2.0Hz,1H),7.06−6.99(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),4.73−4.54(dd,J=16.6,7.9Hz,2H),4.22−4.16(s,2H),4.12−4.06(dd,J=7.3,2.1Hz,1H),4.01−3.93(t,J=5.0Hz,2H),3.88−3.77(t,J=5.7Hz,2H),3.74−3.61(t,J=5.2Hz,2H),3.21−3.16(dd,J=5.2,1.1Hz,1H).MS(ESI)m/z :[(M+1),514]。
実施例5:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(化合物5)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(56.8mg,0.178mmol)、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルクロリド(61.7mg,0.267mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色固体25mgを得、収率が21.8%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.31−9.16(t,J=5.7Hz,1H),8.13−8.03(m,3H),7.90−7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.54−7.43(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.09−7.02(d,J=2.3Hz,1H),7.02−6.94(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.66−4.59(q,J=5.9Hz,1H),4.59−4.48(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),4.19−4.13(s,2H),4.13−4.00(m,2H),3.97−3.88(dd,J=6.0,4.1Hz,2H),3.81−3.72(t,J=5.6Hz,2H),3.70−3.61(dd,J=6.1,4.2Hz,2H).MS(ESI)m/z:[(M+1),514]。
実施例6:7−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(化合物6)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(40mg,0.178mmol)、7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルクロリド(61.7mg,0.267mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色固体30mgを得、収率が46.55%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.37−9.23(t,J=5.9Hz,1H),8.32−8.18(s,1H),8.05−7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.92−7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.66−7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.55−7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.08−7.05(d,J=2.3Hz,1H),7.03−6.99(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.77−4.61(m,1H),4.62−4.54(dd,J=10.0,2.7Hz,1H),4.29−4.15(s,2H),3.76−3.59(m,2H),4.14−4.00(m,2H),4.00−3.87(dd,J=5.8,4.0Hz,2H),3.88−3.73(m,2H).MS(EI)m/z:(M,513)。
実施例7:6−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(化合物7)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(40mg,0.178mmol)、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルクロリド(61.7mg,0.267mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色固体35mgを得、収率が54.31%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ8.98−8.85(t,J=5.9Hz,1H),8.44−8.29(s,1H),7.99−7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.89−7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.75−7.5
7(d,J=8.7Hz,1H),7.11−6.95(m,2H),4.78−4.67(d,J=5.5Hz,1H),4.67−4.46(d,J=8.6Hz,1H),4.29−4.15(s,2H),4.15−4.02(m,2H),4.02−3.92(t,J=5.0Hz,2H),3.90−3.76(m,2H),3.76−3.64(t,J=5.0Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,513)。
実施例8:2,2−ジクロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)アセトアミド(化合物8)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(40mg,0.178mmol)、2,2−ジクロロアセチルクロリド(27.6mg,0.188mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色固体20mgを得、収率が37%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.07−8.94(t,J=5.8Hz,1H),7.94−7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.07−7.04(d,J=2.3Hz,1H),7.04−6.99(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.55−6.50(s,1H),4.59−4.53(m,2H),4.24−4.10(s,2H),4.07−3.98(q,J=8.4,7.0Hz,2H),3.97−3.88(t,J=5.1Hz,2H),3.71−3.68(d,J=5.1Hz,2H),3.68−3.64(m,2H).MS(EI)m/z:(M,429)。
実施例9:4,5−ジクロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン2−カルボキサミド(化合物9)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4,5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(80mg,0.251mmol)、4,5−ジクロロチオフェ
ン−2−カルボニルクロリド(81mg,0.301mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色固体50mgを得、収率が40%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.18−9.04(t,J=5.9Hz,1H),7.95−7.89(s,1H),7.89−7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.08−7.04(d,J=2.2Hz,1H),7.07−6.99(m,1H),4.71−4.46(t,J=7.7Hz,2H),4.22−4.12(s,2H),4.10−4.00(m,2H),4.00−3.90(t,J=5.0Hz,2H),3.87−3.71(t,J=5.7Hz,2H),3.71−3.63(t,J=5.3Hz,2H).MS(ESI)m/z:[(M−1),496]。
実施例10:2−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド(化合物10)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、2−クロロチオフェン−5−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(80mg,0.251mmol)、2−クロロチアゾール−5−カルボニルクロリド(55mg,0.301mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、浅黄色固体60mgを得、収率が51.5%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.31−9.11(t,J=6.0Hz,1H),8.41−8.33(s,1H),7.94−7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.08−7.04(d,J=2.3Hz,1H),7.04−6.99(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.73−4.46(m,2H),4.23−4.13(s,2H),4.10−4.01(m,2H),4.00−3.87(dd,J=5.9,4.0Hz,2H),3.85−3.72(t,J=5.5Hz,2H),3.72−3.60(dd,J=6.0,4.3Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,464)。
実施例11:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物11)の製造
(a) 1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−7−オン
2,4−ピペリジンジオン(300mg,2.65mmol)を25mlのトルエンに懸濁させ、エチレングリコール(329mg,5.3mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(100mg,0.53mmol)を入れ、110℃で還流して水を除去し、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、EAで抽出し(30ml×4)、有機相を合併し、それぞれ水、飽和食塩水で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1)にかけ、白色固体220mgを得、収率が52.8%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ6.88−6.57(s,1H),4.07−3.79(dt,J=6.4,3.1Hz,4H),3.46−3.25(t,J=6.2Hz,2H),2.67−2.52(s,2H),1.96−1.81(t,J=6.1Hz,2H).MS(ESI)m/z:[(M+23),180.2]。
(b) (3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−7−オン(0.46g,2.899mmol)、化合物A(実施例1における化合物Aと同様)(1.00g,2.415mmol)、Pd(dba)(0.15g,0.169mmol)、Xantphos(0.14g,0.242mmol)、炭酸セシウム(1.96g,6.038mmol)を原料とし、ジオキサンを溶媒とし、実施例1における(a)に記載の方法で製造し、黄金色固体0.43gを得、収率が36.3%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.05−7.98(m,1H),6.92−6.89(d,J=1.5Hz,1H),6.90−6.86(m,1H),4.49−4.41(m,1H),4.31−4.23(q,J=5.4Hz,1H),4.15−4.07(m,1H),4.07−3.98(q,J=5.3Hz,4H),3.95−3.90(m,2H),3.90−3.83(m,2H),3.72−3.64(t,J=6.1Hz,2H),2.80−2.76(s,2H),2.14−2.07(t,J=6.2Hz,2H),0.94−0.85(d,J=1.3Hz,9H),0.13−0.06(m,6H).MS(ESI)m/z:[(M+1),491.4]。
(c) (3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物(3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.43g,0.876mmol)、TBAF(0.46g,1.753mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例1における(b)に記載の方法で製造し、白色固体0.31gを得、収率が94.0%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.08−7.97(m,1H),6.91−6.90(s,1H),6.90−6.87(m,1H),4.50−4.42(dd,J=10.6,3.2Hz,1H),4.38−4.27(dt,J=7.0,4.3Hz,1H),4.16−4.07(m,1H),2.14−2.06(m,2H),4.08−3.97(tdd,J=7.0,3.9,1.9Hz,4H),3.97−3.91(m,1H),3.90−3.85(m,1H),3.85−3.79(m,1H),3.71−3.65(m,2H),2.81−2.73(t,J=1.0Hz,2H),1.01−0.94(t,J=7.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:[(M+1),377.3]。
(d) ((3R,3aS)−1−オキソ−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
化合物(3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.31g,0.824mmol)、MsCl(0.14g,1.235mmol)、EtN(0.17g,1.648mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体0.31gを得、収率が82.8%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.04−7.96(d,J=9.2Hz,2H),6.96−6.87(m,4H),4.58−4.47(m,8H),4.14−4.08(m,1H),4.09−3.98(m,7H),3.97−3.86(t,J=10.3Hz,2H),3.72−3.63(t,J=6.3Hz,4H),3.17−3.11(s,6H),2.81−2.76(s,4H),2.16−2.06(t,J=6.2Hz,4H).MS(ESI)m/z:[(M+23),477.3]。
(e) 2−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
化合物((3R,3aS)−1−オキソ−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(0.31g,0.682mmol)、フタルイミドカリウム(0.19g,1.023mmol)を原料とし、DMFを溶媒とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体0.22gを得、収率が63.8%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.03−7.94(m,1H),7.94−7.86(m,2H),7.83−7.73(dd,J=5.4,3.0Hz,2H),6.93−6.89(s,1H),6.89−6.86(s,1H),4.70−4.59(q,J=6.3,1H),4.51−4.41(dt,J=10.8,2.5Hz,1H),4.28−4.17(m,1H),4.11−4.06(s,1H),4.05−3.96(m,4H),3.93−3.82(t,J=10.3Hz,1H),3.82−3.74(t,J=6.9Hz,1H),3.70−3.64(t,J=6.2Hz,2H),2.79−2.75(s,2H),2.14−2.06(t,J=6.2Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,505)。
(f) (3S,3aS)−3−(アミノメチル)−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物2−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.21g,0.415mmol)、メチルアミンエタノール(0.03g,0.830mmol)を原料とし、エタノールを溶媒とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、白色固体0.12gを得、収率が76.9%であった。
(g) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
化合物(3S,3aS)−3−(アミノメチル)−7−(7−オキソ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]ヘプタン−8−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.12g,0.320mmol)をDCM(10ml)とDMF(2ml)の混合溶媒に溶解させ、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(0.08g,0.480mmol),EtN(0.10g,0.960mmol)を入れ、氷浴の条件でHATU(0.22g,0.576mmol)を入れ、室温で3h撹拌し、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、20mlの水を入れ、EAで抽出し(20ml×3)、有機相を合併し、それぞれ水、飽和食塩水で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1)にかけ、白色固体0.11gを得、収率が66.2%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.06−8.97(t,J=5.8Hz,1H),7.88−7.80(m,1H),7.74−7.68(d,J=4.0Hz,1H),7.24−7.19(d,J=3.9Hz,1H),6.91−6.85(h,J=2.3Hz,2H),4.64−4.57(q,J=5.5Hz,1H),4.56−4.51(m,1H),4.11−4.00(m,2H),3.98−3.92(m,4H),3.75−3.70(t,J=5.7Hz,2H),3.63−3.56(t,J=6.3Hz,2H),2.64−2.62(s,2H),2.09−2.01(t,J=6.3Hz,2H).MS(ESI)m/z:[(M+23),542.4]。
実施例12:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物12)の製造
(a) (R)4−シアノ−3−メトキシ酪酸エチル
(R)4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸エチル(1.5g,9.54mmol)をヨードメタン(20ml)に溶解させ、酸化銀固体(3.3g,14.32mmol)を入れ、室温で一晩撹拌し、TLC(PE/EA=2/1)で反応をモニタリングし、反応が完
成した後、ろ過で酸化銀固体を除去し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)にかけ、無色透明液体1.0gを得、収率が63.1%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ4.22−4.11(q,J=7.1Hz,1H),4.00−3.86(tt,J=6.3,5.4Hz,0H),3.49−3.40(s,2H),2.80−2.54(m,2H),1.34−1.23(t,J=7.2Hz,2H).MS(ESI)m/z:[(M+1),172.2]。
(b) (R)−4−メトキシピペリジン−2−オン
(R)4−シアノ−3−メトキシ酪酸エチル(1.0g,5.84mmol)をメタノール(20ml)に溶解させ、PtO・3HO(0.16g,0.584mmol)を入れ、水素ガスで加圧して(50psi)20h反応させ、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1)にかけ、無色透明液体0.5gを得、収率が66.3%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.26−7.15(s,1H),3.69−3.60(m,1H),3.46−3.36(m,1H),3.35−3.30(s,3H),3.24−3.13(dddd,J=11.9,6.7,5.2,2.3Hz,1H),2.61−2.33(m,2H),1.98−1.77(m,2H).MS(ESI)m/z:[(M+23),152.2]。
(c) (3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物(R)−4−メトキシピペリジン−2−オン(0.98g,7.62mmol)、化合物A(実施例1と同様)(2.63g,6.35mmol)、Pd(dba)(0.29g,0.318mmol)、Xantphos(0.29g,0.508mmol)、炭酸セシウム(4.14g,12.7mmol)を原料とし、ジオキサンを溶媒とし、実施例1における(a)に記載の方法で製造し、黄金色油状液体1.5gを得、収率が51.1%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.12−7.96(d,J=8.4Hz,1H),6.97−679(m,2H),4.51−4.40(dd,J=10.5,3.1Hz,1H),4.34−4.21(q,J=5.0,4.3Hz,1H),4
.21−4.07(ddd,J=9.8,6.5,3.2Hz,1H),4.00−3.68(m,5H),3.65−3.47(dd,J=12.1,6.0Hz,1H),3.45−3.33(s,3H),2.89−2.54(m,2H),2.33−1.92(m,2H),1.02−0.82(s,9H),0.21−0.05(s,6H).MS(ESI)m/z:[(M+1),463.5]。
(d) (3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物(3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(1.5g,3.24mmol)、TBAF(1.27g,4.86mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例1における(b)に記載の方法で製造し、白色固体0.85gを得、収率が75.0%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.10−7.87(d,J=8.5Hz,1H),6.99−6.77(m,2H),4.52−4.39(dd,J=10.6,3.2Hz,1H),4.32−4.21(dd,J=7.9,3.5Hz,1H),4.15−4.04(m,1H),3.96−3.68(m,5H),3.58−3.45(dt,J=11.8,5.4Hz,1H),3.46−3.34(s,3H),3.00−2.95(t,J=6.3Hz,1H),2.80−2.61(m,2H),2.15−2.01(m,2H).MS(ESI)m/z:[(M+1),349.4]。
(e) (3R,3aS)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
化合物(3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.85g,2.440mmol)、MsCl(0.42g,3.660mmol)、EtN(4.93g,4.880mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体0.89gを得、収率が85%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.03−7.96(d,J=9.2Hz,1H),6.94−6.89(m,2H),4.59−4.44(m,3H),4.05−3.98(m,1H),3.94−3.86(m,1H),3.84−3.75(tq,J=8.5,4.8,4.0Hz,2H),3.56−3.47(dt,J=11.8,5.6Hz,1H),3.44−3.40(s,3H),3.17−3.12(s,3H),2.83−2.62(m,2H),2.17−2.03(m,1H).MS(ESI)m/z:[(M+1),427.4]。
(f) 2−(((3S,3aS)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
化合物((3R,3aS)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(0.89g,2.087mmol)、フタルイミドカリウム(0.58g,3.130mmol)を原料とし、DMFを溶媒とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体0.79gを得、収率が80%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.00−7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.94−7.90(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.82−7.78(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),6.93−6.87(m,2H),4.69−4.63(q,J=6.6Hz,1H),4.51−4.45(dd,J=10.6,3.1Hz,1H),4.28−4.21(m,1H),4.11−4.03(m,3H),3.93−3.86(t,J=10.3Hz,1H),3.83−3.74(dt,J=12.2,4.3Hz,2H),3.55−3.47(dt,J=11.8,5.7Hz,1H),3.44−3.39(s,3H),2.83−2.62(m,2H),2.16−2.02(m,2H).MS(ESI)m/z:[(M+1),478.2]。
(g) (3S,3aS)−3−(アミノメチル)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−3,3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物2−(((3S,3aS)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.79g,1.655mmol)、メチルアミンエタノール(0.15g,4.963mmol)を原料とし、エタノールを溶媒とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、白色固体0.45gを得、収率が78.0%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ4.54−4.48(dd,J=10.5,3.1Hz,1H),4.34−4.27(q,J=5.8,5.0Hz,1H),4.10−4.02(ddd,J=10.0,6.9,3.1Hz,1H),3.96−3.87(t,J=10.3Hz,1H),3.85−3.74(ddt,J=12.3,8.5,4.2Hz,2H),3.22−3.06(qd,J=13.7,5.0Hz,2H),2.83−2.61(m,2H),2.19−2.01(m,2H).MS(ESI)m/z:[(M+1),348.4]。
(h) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
化合物(3S,3aS)−3−(アミノメチル)−7−((R)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−3,3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.45g,1.295mmol)、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(0.32g,1.943mmol)、HATU(0.98g,2.590mmol)、EtN(0.39g,3.885mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体0.43gを得、収率が67.8%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.03−7.87(d,J=9.3Hz,1H),7.63−7.50(t,J=6.1Hz,1H),7.44−7.36(d,J=4.1Hz,1H),6.97−6.78(m,3H),4.51−4.30(m,2H),4.05−3.89(ddd,J=10.2,7.2,3.1Hz,1H),3.84−3.66(m,5H),3.57−3.45(dt,J=11.8,5.5Hz,1H),3.44−3.38(s,3H),2.89−2.53(m,2H),2.23−1.95(m,2H).MS(ESI)m/z:[(M+1),492.4]。
実施例13:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((S)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物13)の製造
化合物(S)4−シアノ−3−メトキシ酪酸エチルを原料とし、実施例12に記載の方法で製造し、化合物5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((S)−4−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドを得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.22−7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.58−7.45(s,1H),7.44−7.35(s,1H),7.00−6.68(m,3H),4.50−4.35(t,J=11.8Hz,2H),4.04−3.94(s,1H),3.88−3.69(m,5H),3.46−3.38(s,3H),2.88−2.56(m,2H),2.23−2.09(d,J=6.7Hz,2H).MS(ESI)m/z:[(M+1)+,492.4]。
実施例14:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物14)の製造
(a) (3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物A(実施例1における化合物Aと同様)(0.53g,1.276mmol)、オキサゾール−2−オン(0.20g,2.297mmol)、Pd(dba)(0.06g,0.0638mmol)、Xantphos(0.06g,0.1021mmol)、炭酸セシウム(0.83g,2.552mmol)を原料とし、ジオキサンを溶媒とし、実施例1における(a)に記載の方法で製造し、浅黄色固体0.41gを得、収率が80.8%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.03−7.90(d,J=8.9Hz,1H),7.47−7.34(d,J=2.5Hz,1H),7.12−6.91(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.55−4.40(m,3H),4.38−4.28(ddd,J=6.5,5.6,4.0Hz,1H),4.15−4.08(ddd,J=9.9,6.5,3.2Hz,1H),4.09−3.99(m,2H),3.99−3.88(m,3H),1.02−0.83(s,9H),0.29−0.02
(d,J=2.8Hz,6H).MS(EI)m/z:(M,420)。
(b) (3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物(3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.38g,0.904mmol)、TBAF(0.47g,1.807mmol)を原料とし、THFを溶媒とし、実施例1における(b)に記載の方法で製造し、白色固体0.29gを得、収率が99.9%であった。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δ7.89−7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.37−7.22(d,J=2.5Hz,1H),7.19−7.08(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),5.38−5.25(s,1H),4.61−4.50(m,1H),4.50−4.35(m,3H),4.15−3.93(m,4H),3.85−3.59(m,2H).MS(EI)m/z:(M,306)。
(c) ((3R,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
化合物(3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.29g,0.947mmol)、MsCl(0.16g,1.420mmol)、EtN(0.19g,1.894mmol)を原料とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体0.36gを得、収率が98.9%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.88−7.76(d,J=8.9Hz,1H),7.37−7.28(d,J=2.5Hz,1H),7.22−7.10(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.88−4.71(d,J=2.8Hz,1H),4.69−4.52(m,3H),4.52−4.36(t,J=8.0Hz,2H),4.17−3.96(m,4H),3.39−3.33(s,3H).MS(EI)m/z:(M,384)。
(d) 2−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
化合物((3R,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(0.36g,0.947mmol)、フタルイミドカリウム(0.26g,185.22mmol)を原料とし、DMFを溶媒とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体0.26gを得、収率が63.8%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.05−7.85(m,4H),7.83−7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.35−7.24(s,1H),7.20−7.08(d,J=8.8Hz,1H),4.79−4.59(m,2H),4.51−4.36(t,J=7.9Hz,2H),4.24−3.92(m,6H).MS(EI)m/z:(M,435)。
(e) (3S,3aS)−3−(アミノメチル)−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物2−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.26g,0.586mmol)、メチルアミンエタノール(0.15g , 4.686mmol)を原料とし、エタノールを溶媒とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
(f) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
化合物(3S,3aS)−3−(アミノメチル)−7−(2−オキソオキサゾール−3−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(0.12g,0.737mmol)、HATU(0.38g,0.982mmol)、EtN(0.15g,1.473mmol)を原料とし、DCM(10ml)とDMF(2ml)の混合溶媒を溶媒とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体0.17gを得、収率が76.9%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.21−8.83(t,J=5.8Hz,1H),7.95−7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.77−7.63(d,J=4.2Hz,1H),7.31−7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.24−7.20(d,J=4.1Hz,1H),7.18−7.11(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.65−4.51(m,2H),4.48−4.37(t,J=8.0Hz,2H),4.13−3.96(m,4H),3.78−3.68(d,J=5.7Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,449)。
実施例15:2−((2−クロロエチル)チオ)−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)アセトアミド(化合物15)の製造
化合物2−((2−クロロエチル)チオ)酢酸(58mg,0.377mmol)、化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4,5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(80mg,0.251mmol)、TEA(76.2mg,0.753mmol)、HATU(171mg,0.452mmol)を原料とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体70mgを得、収率が61.3%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.56−8.46(t,J=6.0Hz,1H),7.90−7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.09−7.04(s,1H),7.04−6.98(d,J=8.3Hz,1H),4.61−4.47(m,2H),4.23−4.13(s,2H),4.08−3.97(m,2H),
3.97−3.90(t,J=5.1Hz,2H),3.82−3.72(t,J=7.5Hz,2H),3.71−3.64(t,J=5.1Hz,2H),3.64−3.52(qd,J=10.3,7.2,5.3Hz,2H),3.27−3.19(s,2H),2.97−2.86(t,J=7.5Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,455)。
実施例16:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ピリジンカルボキサミド(化合物16)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(60mg,0.188mmol)(実施例1の工程(e)における産物)、5−クロロピリジン−2−カルボン酸(36mg,0.225mmol)、HATU(107mg,0.282mmol)、TEA(38mg,0.376mmol)を原料とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体化合物74mgを得、収率が85.85%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.20(s,1H),8.75(s,1H),8.16(d,J=9.1Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.09−6.99(m,2H),4.66(d,J=5.4Hz,1H),4.52(d,J=10.2Hz,1H),4.19(s,3H),4.05(t,J=9.9Hz,1H),3.95(d,J=4.6Hz,2H),3.79(s,2H),3.70(s,2H).MS(EI)m/z:(M,458)。
実施例17:4−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物17)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−
1(3H)−オン、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(60mg,0.188mmol)、p−クロロ安息香酸(35mg,0.225mmol)、HATU(107mg,0.282mmol)、TEA(38mg,0.376mmol)を原料とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体化合物72mgを得、収率が83.68%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ8.97(t,J=5.7Hz,1H),7.87(dd,J=13.0,8.6Hz,3H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.11−6.96(m,2H),4.67−4.52(m,2H),4.17(s,2H),4.08(dt,J=19.5,6.2Hz,2H),3.98−3.91(m,2H),3.76(t,J=5.5Hz,2H),3.72−3.64(m,2H).MS(ESI)m/z:[(M+23),480.1]。
実施例18:N−(5−クロロチオフェン−2−イル)−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)オキサミド(化合物18)の製造
(a) 2−(5−クロロチオフェン−2−イルアミノ)−2−シュウ酸
化合物2−(5−クロロチオフェン−2−イルアミノ)−2−シュウ酸メチル(108mg,0.492mmol)を10mlのDCMに溶解させ、KOH(42mg,0.738mmol)のメタノール溶液5mlを入れ、室温で2h撹拌し、1N塩酸で酸型化した後、EAで抽出し(15ml×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、白色固体82mgを得、収率が81.2%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ12.29(s,1H),6.94(d,J=4.2Hz,1H),6.84(d,J=4.2Hz,1H).MS(EI)m/z:[M,205]。
(b) N−(5−クロロチオフェン−2−イル)−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)オキサミド
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−
1(3H)−オン、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(60mg,0.188mmol)、2−(5−クロロチオフェン−2−イルアミノ)−2−シュウ酸(47mg,0.225mmol)、HATU(107mg,0.282mmol)、TEA(38mg,0.376mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体71mgを得、収率が74.54%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ12.35(s,1H),9.41(t,J=6.2Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),7.01(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.95(d,J=4.2Hz,1H),6.90(d,J=4.2Hz,1H),4.63−4.52(m,2H),4.18(s,2H),4.16−4.11(m,1H),4.03(t,J=10.2Hz,1H),3.99−3.89(m,2H),3.75−3.64(m,4H).MS(EI)m/z:(M,506)。
実施例19:N−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)オキサミド(化合物19)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(60mg,0.188mmol)、2−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)−2−シュウ酸(45mg,0.225mmol)、HATU(107mg,0.282mmol)、TEA(38mg,0.376mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体76mgを得、収率が80.59%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ10.37(s,1H),9.46(t,J=6.1Hz,1H),8.53−8.44(m,1H),8.14−7.98(m, 2H),7.86(dd,J=6.0,4.3Hz,1H),7.12−6.97(m,2H),4.67−4.54(m,2H),4.22−4.11(m,3H),4.10−3.99(m,2H),3.96(dd,J=5.9,4.2Hz,2H),3.71(dd,J=11.2,7.5Hz,4H).MS(ESI)m/z:[(M−1),499.9]。
実施例20:N−(4−クロロフェニル)−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)オキサミド(化合物20)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(60mg,0.188mmol)、2−(5−クロロフェニルアミノ)−2−シュウ酸(45mg,0.225mmol)、HATU(107mg,0.282mmol)、TEA(38mg,0.376mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体68mgを得、収率が72.26%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ10.88(s,1H),9.34(s,1H),7.93−7.83(m,3H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.10−7.00(m,2H),4.60(dd,J=14.2,8.4Hz,2H),4.19(s,3H),4.11−3.91(m,3H),3.70(t,J=5.1Hz,4H).MS(ESI)m/z:[(M+1),501.2]。
実施例21:1−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ウレア(化合物21)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(実施例1の工程(e)の産物)(98mg,0.307mmol)を10mlのDCMに溶解させ、TEA(46mg,0.45mmol)を入れ、Arで置換し、氷浴の条件で2−クロロ−5−チオフェンイソシアネート(58.8mg,0.368mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、減圧で低沸点溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1)にかけ、87mgの白色固体を得、収率が59.2%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.83(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.08−6.99(m,2H),6.81−6.73(m,2H),6.25(d,J=4.1Hz,1H),4.54(dd,J=12.1,6.2Hz,2H),4.17(s,2H),4.08−3.98(m,2H),3.9
7−3.91(m,2H),3.72−3.65(m,2H),3.58(t,J=5.4Hz,2H).MS(ESI)m/z:[(M+23),501.3]。
実施例22:1−(4−クロロフェニル)−3−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)ウレア(化合物22)の製造
化合物(3S,3aS)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、4−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(実施例1の工程(e)における産物)(60mg,0.188mmol)、p−クロロフェニルイソシアネート(35mg,0.225mmol)、TEA(28mg,0.282mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例21に記載の方法で製造し、白色化合物75mgを得、収率が84.4%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ8.75(s,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.44−7.37(m,2H),7.29−7.21(m,2H),7.06−6.96(m,2H),6.58(s,1H),4.55(d,J=7.2Hz,2H),4.16(s,2H),4.06−3.98(m,2H),3.96−3.89(m,2H),3.70−3.62(m,2H),3.57(s,2H).MS(ESI)m/z :[(M+23),495.3]。
実施例23:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソピペラジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物23)の製造
(a) 4−((3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
化合物A(実施例1と同様)(2g,4.83mmol)、3−オキソピペラジンカルボン酸ベンジル(1.7g,7.25mmol)、炭酸セシウム(3.935g,0.012mol)、Pd(dba)(0.31g,0.338mmol)、Xantph
os(0.28g,0.483mmol)を原料とし、実施例1における(a)に記載の方法で製造し、白色固体1.049gを得、収率が38.2%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.03(d,J=8.7Hz,1H),7.41−7.32(m,5H),6.94−6.86(m,2H),5.19(s,2H),4.46(dd,J=10.5,3.2Hz,1H),4.32(s,2H),4.28(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),4.11(s,1H),3.91(dd,J=8.2,3.0Hz,3H),3.88−3.82(m,2H),3.71(s,2H),0.89(s,9H),0.11(d,J=2.6Hz,6H).MS(EI)m/z:(M,567)。
(b) 4−((3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
化合物4−((3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(1.049g,1.85mmol)、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M,3.7ml)を原料とし、実施例1における(b)に記載の方法で製造し、0.81gの白色固体を得、収率が96.68%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.03(d,J=8.7Hz,1H),7.42−7.30(m,5H),6.92(d,J=2.2Hz,1H),6.88(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),5.19(s,2H),4.47(dd,J=10.6,3.2Hz,1H),4.34−4.28(m,3H),4.14(ddd,J=10.1,7.0,3.2Hz,1H),3.95(dd,J=12.3,4.3Hz,1H),3.85(ddd,J=16.2,13.6,7.2Hz,4H),3.71(s,2H).MS(EI)m/z:(M+,453)。
(c) 4−((3R,3aS)−3−((メタンスルホニルオキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
化合物4−((3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7
−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(0.946g,2.088mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.359g,3.13mmol)、TEA(0.422g,4.18mmol)を原料とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体0.916gを得、収率が82.52%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.42−7.30(m,5H),6.91(d,J=2.2Hz,1H),6.87(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.47(dd,J=10.6,3.2Hz,1H),4.34−4.28(m,3H),4.14(ddd,J=10.1,7.0,3.2Hz,1H),3.95(dd,J=12.3,4.3Hz,1H),3.90(ddd,J=16.2,13.6,7.2Hz,4H),3.73(s,2H),3.28(s,3H).MS(EI)m/z:(M+,531)。
(d) 4−((3S,3aS)−3−((1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
化合物4−((3R,3aS)−3−((メタンスルホニルオキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(0.916g,1.725mmol)、フタルイミドカリウム(0.479g,2.558mmol)を原料とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体0.794gを得、収率が79.1%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.90(dd,J=5.3,3.1Hz,2H),7.78(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),7.42−7.32(m,5H),6.95−6.86(m,2H),5.18(s,2H),4.64(dd,J=12.2,6.6Hz,1H),4.47(dd,J=10.6,3.1Hz,1H),4.31(s,2H),4.23(dd,J=14.3,6.8Hz,1H),4.06(ddd,J=11.7,8.7,4.3Hz,2H),3.92−3.81(m,3H),3.70(s,2H).MS(EI)m/z:(M,582)。
(e) 4−((3S,3aS)−3−(アミノメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
化合物4−((3S,3aS)−3−((1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(0.729g,1.25mmol)、メチルアミンのエタノール溶液21mlを原料とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
(f) 4−((3S,3aS)−3−((5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られた粗製品4−((3S,3aS)−3−(アミノメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(0.2g,1.1mmol)、TEA(0.186g,1.84mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色化合物0.44gを得、2つの工程の収率が58.9%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.40−7.32(m,6H),6.92−6.85(m,3H),6.77(s,1H),5.18(s,2H),4.53(dd,J=10.5,3.1Hz,1H),4.50−4.42(m,1H),4.31(s,2H),4.02−3.93(m,1H),3.90−3.78(m,5H),3.70(s,2H).MS(ESI)m/z:(M,597)。
(g) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソピペラジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
化合物4−((3S,3aS)−3−((5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(0.86g,1.45mmol)を20mlのDCMに溶解させ、氷浴で冷却し、ジメチルスルフィド6.5mlを入れ、三フッ化ホウ素のエチルエーテル溶液(1.84ml,14.47mmol)を滴下し、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、20mlの水を入れ、分液し、水相をDCMで抽出し(10ml×3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)にかけ、0.55gの白色固体を得、収率が82.6%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.00(t,J=5.7Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=4.1Hz,1H),7.21(d,J=4.1Hz,1H),6.99−6.91(m,2H),5.76(s,1H),4.65−4.50(m,2H),4.13−3.98(m,2H),3.72(t,J=5.5Hz,2H),3.55(t,J=5.7Hz,2H),3.37(s,2H),3.00(t,J=5.4Hz,2H).MS(ESI)m/z:[(M+1),463.3]。
実施例24:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−(4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物24)の製造
化合物22(78mg,0.168mmol)を10mlのメタノールに溶解させ、37%のホルムアルデヒド水溶液(21mg,0.253mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.143g,0.674mmol)を入れ、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、10mlの水を入れ、EAで抽出し(10ml×3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)にかけ、56gの白色固体を得、収率が69.8%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.99(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=4.0Hz,1H),6.90(dd,J=6.2,4.0Hz,
3H),6.79(t,J=6.1Hz,1H),4.49(ddd,J=16.7,10.4,4.5Hz,2H),4.04−3.94(m,1H),3.92−3.74(m,3H),3.69(s,2H),3.31(s,2H),2.84(s,2H),2.44(s,3H).MS(EI)m/z:(M,476)。
実施例25:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物25)の製造
化合物22(40mg,0.086mmol)、アセトアルデヒド(5.7mg,0.13mmo)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74mg,0.35mmol)から、実施例24に記載の方法で製造し、26mgの白色固体を得、収率が62.3%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=3.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.90(d,J=6.4Hz,3H),4.45(dd,J=13.7,8.2Hz,2H),3.97(s,1H),3.88−3.72(m,3H),3.66(s,2H),3.30(s,2H),2.81(s,2H),2.53(d,J=7.1Hz,2H),1.14(t,J=6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:(M,490)。
実施例26:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソ−4−(ベンゼンスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物26)の製造
化合物22(40mg,0.086mmol)を5mlのDMFに溶解させ、氷浴で冷却し、TEA(16.7mg,0.156mmol)を入れ、ゆっくりベンゼンスルホニルクロリド(18.3mg,0.104mmol)を滴下し、氷浴を撤収して3h反応させ、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、10mlの水を入れ、EAで抽出し(8ml×3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1)にかけ、白色固体30mgを得、収率が57.6%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ8.98(s,1H),7.77(dd,J=27.8,19.6Hz,7H),7.19(s,1H),6.80(s,2H),4.53(s,2H),4.02(s,2H),3.73(s,5H),3.60(s,3H).MS(EI)m/z:(M,490)。
実施例27:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−オキソ−4−(メタンスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物27)の製造
化合物22(40mg,0.086mmol)を5mlのDMFに溶解させ、氷浴で冷却し、TEA(16.7mg,0.156mmol)を入れ、ゆっくりメタンスルホニルクロリド(11.9mg,0.104mmol)を滴下し、実施例26に記載の方法で製造し、白色固体40mgを得、収率が85.6%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.00(t,J=5.9Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=4.1Hz,1H),7.21(d,J=4.1Hz,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.98(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.58(dd,J=15.7,7.0Hz,2H),4.13−4.01(m,2H),3.93(s,2H),3.73(q,J=4.9Hz,4H),3.57−3.51(m,2H),3.05(s,3H).MS(EI)m/z:(M,540)。
実施例28:N−(((3S,3aS)−7−(4−アセチル−2−オキソピペラジン−1−イル)1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド(化合物28)の製造
化合物22(40mg,0.086mmol)を5mlのDMFに溶解させ、氷浴で冷却し、TEA(16.7mg,0.156mmol)、アセチルクロリド(18.3mg,0.104mmol)から、実施例26に記載の方法で製造し、白色固体27mgを得、収率が62%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.99(t,J=9.2Hz,1H),7.35(d,J=3.8Hz,1H),7.04−6.82(m,4H),4.59−4.44(m,2H),4.34(d,J=38.9Hz,2H),4.03−3.92(m,2H),3.85(d,J=10.5Hz,4H),3.71(dd,J=20.5,15.1Hz,2H),2.16(s,3H).MS(EI)m/z:(M,504)。
実施例29:N−(((3S,3aS)−7−(4−ベンジル−2−オキソピペラジン−1−イル)1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド(化合物29)の製造
化合物22(30mg,0.065mmol)を5mlのDMFに溶解させ、氷浴で冷却し、TEA(13mg,0.13mmol)、ベンジルブロミド(11.1mg,0.065mmol)から、実施例26に記載の方法で製造し、白色固体28mgを得、収率が78%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.34(t,J=4.2Hz,5H),7.32−7.27(m,1H),7.04(t,J=5.9Hz,1H),6.94−6.83(m,3H),4.45(ddd,J=17.0,10.9,4.3Hz,2H),4.00−3.91(m,1H),3.86−3.69(m,3H),3.63(d,J=8.7Hz,4H),3.31(s,2H),2.80(t,J=5.3Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,552)。
実施例30:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−(N−メチルアセトアミド)1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物30)の製造
(a) N−((3R,3aS)−3−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド
化合物A(実施例1における化合物Aと同様)(1g,2.42mmol)、アセトアミド(0.214g,3.62mmol)、炭酸セシウム(1.967g,6.04mm
ol)、Pd(dba)(0.155g,0.169mmol)、Xantphos(0.14g,0.242mmol)を原料とし、実施例1における(a)に記載の方法で製造し、白色固体0.687gを得、収率が72.56%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.42(d,J=2.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.88(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.44(dd,J=10.5,3.2Hz,1H),4.27(td,J=6.0,4.1Hz,1H),4.09(ddd,J=9.8,6.5,3.1Hz,1H),3.98−3.83(m,3H),2.16(s,3H),0.89(d,J=2.9Hz,9H),0.10(d,J=2.6Hz,6H).MS(EI)m/z:(M,392)。
(b) N−((3R,3aS)−3−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチルアセトアミド
化合物N−((3R,3aS)−3−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド(0.685g,1.747mmol)を20mlのTHFに溶解させ、氷塩浴で冷却し、60%NaH(0.14g,3.495mmol)を入れ、氷浴を撤収し、室温で30min撹拌し、塩浴で冷却し、ゆっくりヨードメタン(0.496g,3.495mmol)を滴下し、氷浴を撤収し、室温で3h撹拌し、TLC(PE/EA=1/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、10mlの水でクエンチングし、EAで抽出し(10ml×3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)にかけ、白色固体0.618gを得、収率が87.11%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.02(d,J=8.5Hz,1H),6.84(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.79(d,J=2.1Hz,1H),4.49(dd,J=10.5,3.2Hz,1H),4.30(dd,J=10.1,5.8Hz,1H),4.13(ddd,J=9.8,6.5,3.3Hz,1H),3.98−3.85(m,3H),3.22(s,3H),1.89(s,3H),0.90(s,9H),0.11(d,J=2.3Hz,6H).MS(EI)m/z:(M,406)。
(c) N−((3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチルアセトアミド
N−((3R,3aS)−3−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチルアセトアミド(0.617g,1.52mmol)、TBAF(1M,2ml)を原料とし、実施例1における(b)に記載の方法で製造し、白色固体0.384gを得、収率が86.53%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.05−6.91(m,2H),5.32(t,J=5.7Hz,1H),4.62−4.50(m,1H),4.45(d,J=4.8Hz,1H),4.05(d,J=5.9Hz,2H),3.82−3.62(m,2H),3.10(s,3H),1.77(s,3H).MS(EI)m/z:(M,292)。
(d) ((3R,3aS)−7−(N−メチルアセトアミド)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メタンスルホン酸メチル
化合物N−((3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチルアセトアミド(0.384g,1.315mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.181g,1.578mmol)、TEA(0.266g,2.63mmol)を原料とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体0.45gを得、収率が92.48%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.01(d,J=8.6Hz,1H),6.90−6.81(m,2H),4.61−4.53(m,4H),4.16(s,1H),3.95(t,J=10.3Hz,1H),3.23(s,3H),3.15(s,3H),1.90(s,3H).MS(EI)m/z:(M,370)。
(e) N−((3S,3aS)−3−((1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチルアセトアミド
化合物((3R,3aS)−7−(N−メチルアセトアミド)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メタンスルホン酸メチル(0.45g,1.216mmol)、フタルイミドカリウム(0.338g,1.824mmol)を原料とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体0.4gを得、収率が78.13%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.91(ddd,J=17.8,10.0,7.3Hz,5H),7.09−6.91(m,2H),4.70(dd,J=18.5,8.4Hz,2H),4.21(s,1H),4.09(dd,J=18.0,7.4Hz,3H),3.11(s,3H),1.79(s,3H).MS(EI)m/z:(M+,421)。
(f) N−((3S,3aS)−3−(アミノメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチルアセトアミド
化合物N−((3S,3aS)−3−((1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチルアセトアミド(0.4g,0.95mmol)、メチルアミンのエタノール溶液10mlを原料とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
(g) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−(N−メチルアセトアミド)1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
上記工程で得られた粗製品N−((3S,3aS)−3−(アミノメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチルアセトアミド、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(0.206g,1.14mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、化合物0.316gを得、収率が76.33%(2つの工程の合計)であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.91(ddd,J=17.8,10.0,7.3Hz,5H),7.09−6.91(m,2H),4.70(dd,J=18.5,8.4Hz,2H),4.21(s,1H),4.09(dd,J=18.0,7.4Hz,3H),3.11(s,3H),1.79(s,3H).MS(EI)m/z:(M,435)。
実施例31:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物31)の製造
(a) (±)4−ヒドロキシピペリジン−2−オン
2,4−ピペリジンジオン(1.0g,8.84mmol)をMeOHに溶解させ、0℃でNaBH(0.5g,13.26mmol)を入れ、0℃で30min撹拌した後、室温で1h撹拌し、TLC(DCM/MeOH)反応をモニタリングし、反応が完成した後、水を入れてクエンチングし、回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体粉末0.8gを得、収率が80.0%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.52−7.28(s,1H),5.06−4.78(d,J=3.5Hz,1H),4.03−3.78(dp,J=7.2,3.9,3.3Hz,1H),3.28−3.14(m,1H),3.09−2.91(dtt,J=7.4,5.2,2.2Hz,1H),2.42−2.25(dd,J=17.1,4.7Hz,1H),2.13−1.93(dd,J=17.1,6.1Hz,1H),1.83−1.66(ddt,J=12.7,7.9,3.6Hz,1H),1.69−1.47(dt,J=13.2,6.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:[(M+1),117.1]。
(b) (±)4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)ピペリジン−2−オン
(±)4−ヒドロキシピペリジン−2−オン(0.80g,6.94mmol)をDMFに溶解させ、DMAP(0.085g,0.694mmol)およびイミダゾール(0
.92g,13.88mmol)を入れ、均一に撹拌した後、TBDPS−Cl(2.3g,8.33mmol)を溶解させたTHF溶液を入れ、室温で一晩撹拌した。反応が完成した後、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけ、無色油状液体0.65gを得、収率が60%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.70−7.49(m,4H),7.53−7.30(m,6H),4.24−4.09(dt,J=8.9,3.0Hz,1H),3.62−3.49(dt,J=13.0,6.7Hz,1H),3.20−3.08(dtd,J=11.7,5.6,2.3Hz,1H),2.51−2.35(d,J=4.8Hz,2H),1.83−1.69(m,2H),1.17−1.00(s,9H).MS(ESI)m/z:[(M+1),158.3]
(c) (3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物A(実施例1と同様)(0.91g,2.21mmol)、(±)4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)ピペリジン−2−オン(0.65g,1.84mmol)、炭酸セシウム(1.50g,4.60mmol)、Pd(dba)(0.12g,0.129mmol),Xantphos(0.106g,0.184mmol)を原料とし、1,4−ジオキサンを溶媒とし、実施例1における(a)に記載の方法で製造し、黄金色固体0.78gを得、収率が61.4%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.05−7.99(m,1H),7.72−7.63(ddt,J=8.1,6.3,1.7Hz,4H),7.49−7.35(m,6H),6.92−6.89(m,1H),6.89−6.86(t,J=1.8Hz,1H),3.48−3.37(m,1H),0.92−0.89(m,9H),0.16−0.06(m,6H),4.51−4.39(ddd,J=10.3,3.1,1.4Hz,1H),4.33−4.20(m,2H),4.17−4.05(ddt,J=8.1,5.1,1.5Hz,1H),3.94−3.90(dd,J=4.7,1.7Hz,2H),3.87−3.81(m,1H),2.67−2.54(d,J=4.6Hz,2H),1.97−1.85(m,2H),1.12−1.06(d,J=1.6Hz,9H).MS(ESI)m/z:[(M+1),687.4]。
(d) (3R,3aS)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物(3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.78g,1.135mmol)をTHFに溶解させ、BClの塩化メチレン溶液(1M, 6.81ml,6.81mmol)を入れ、室温で24h撹拌し、回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体0.56gを得、収率が86.0%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.06−8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.73−7.60(ddd,J=8.0,4.9,1.7Hz,4H),7.50−7.35(ddd,J=12.5,8.4,6.6Hz,6H),6.91−6.84(m,2H),4.51−4.44(dd,J=10.5,3.1Hz,1H),4.37−4.30(dt,J=8.1,4.0Hz,1H),4.30−4.23(m,1H),4.19−4.09(ddd,J=10.1,6.8,3.1Hz,1H),4.00−3.93(m,1H),3.93−3.88(m,1H),3.88−3.81(m,2H),3.47−3.37(dt,J=11.1,5.1Hz,1H),2.67−2.56(d,J=4.7Hz,2H),1.95−1.87(q,J=5.7,5.2Hz,2H),1.13−0.98(s,9H).MS(ESI)m/z:[(M+1),573.2]。
(e) ((3R,3aS)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
化合物(3R,3aS)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.56g,1.002mmol)、MsCl(0.14g,1.203mmol)、EtN(0.20g,2.004mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体0.61gを得、収率が96.2%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.13−7.85(d,J=9.3Hz,1H),7.79−7.58(ddd,J=7.9,5.0,1.7Hz,4H),7.55−7.31(dq,J=8.3,6.6Hz,6H),7.02−6.78(m,2H),4.69−4.44(m,4H),4.34−4.19(s,1H),4.1
3−4.01(s,1H),3.97−3.84(m,2H),3.49−3.35(m,1H),3.18−3.05(s,3H),2.71−2.55(d,J=4.8Hz,2H),2.11−1.84(d,J=5.3Hz,2H),1.20−0.98(s,9H).MS(ESI).m/z:[(M+1),651.4]。
(f) 2−(((3S,3aS)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
化合物((3R,3aS)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(0.61g,1.342mmol)、フタルイミドカリウム(0.37g,2.013mmol)を原料とし、DMFを溶媒とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体0.38gを得、収率が58.7%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.00−7.93(m,1H),7.93−7.84(m,2H),7.81−7.73(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.71−7.63(tt,J=6.6,1.5Hz,4H),7.55−7.35(m,6H),6.89−6.87(m,1H),6.87−6.85(s,1H),4.69−4.59(td,J=6.6,5.1Hz,1H),4.51−4.42(dd,J=10.6,3.1Hz,1H),4.29−4.24(dt,J=5.8,2.6Hz,1H),4.24−4.18(t,J=7.1Hz,1H),2.67−2.52(d,J=4.4Hz,2H),1.13−1.02(s,9H),1.94−1.83(m,2H),4.11−3.99(m,2H),3.94−3.77(m,2H),3.45−3.36(dt,J=12.1,5.2Hz,1H).MS(ESI)m/z:[(M+1),702.5]。
(g) (3S,3aS)−3−(アミノメチル)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−3,3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
化合物2−(((3S,3aS)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラ
ヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.38g,0.541mmol)、メチルアミンのエタノール溶液(0.034g,1.083mmol)を原料とし、エタノールを溶媒とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、白色固体0.24gを得、収率が77.7%であった。
(h) N−(((3S,3aS)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
化合物(3S,3aS)−3−(アミノメチル)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−3,3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.24g,0.420mmol)、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(0.10g,0.630mmol)、HATU(0.32g,0.840mmol)、EtN(0.13g,1.260mmol)を原料とし、DCMを溶媒とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体0.36gを得、収率が70.6%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.07−7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.76−7.61(ddd,J=7.8,6.1,1.6Hz,4H),7.49−7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.44−7.34(m,5H),7.16−7.06(s,1H),6.88−6.84(m,3H),4.51−4.40(m,2H),4.30−4.24(s,1H),4.0−3.93(s,1H),3.90−3.80(m,2H),3.80−3.68(s,2H),3.46−3.37(d,J=11.2Hz,1H),2.62−2.57(d,J=4.3Hz,2H),1.94−1.88(s,2H),1.11−1.06(s,9H).MS(ESI)m/z:[(M+1),716.3]。
(i) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
化合物N−(((3S,3aS)−7−((R)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド(0.36g,0.502mmol)をTHFに溶解させ、TBAF(1M/L,0.50ml)を入れ、室温で2h攪拌した後、反応が完成し、水で洗浄し、EAで抽出し(20ml×4)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体0.13gを得、収率が56.2%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.11−8.92(d,J=5.8Hz,1H),7.86−7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.74−7.69(d,J=4.1Hz,1H),7.26−7.19(d,J=4.0Hz,1H),6.93−6.88(s,2H),5.09−5.05(d,J=3.9Hz,1H),4.64−4.56(d,J=7.2Hz,2H),4.57−4.51(d,J=10.8Hz,2H),4.16−4.05(d,J=6.1Hz,3H),4.04−3.98(s,1H),3.76−3.68(d,J=6.1Hz,2H),3.68−3.60(s,1H),3.55−3.42(t,J=6.0Hz,1H),2.66−2.54(m,1H),2.34−2.20(dd,J=17.0,6.0Hz,1H),2.08−1.90(d,J=8.9Hz,2H).MS(ESI).m/z:[(M+23),500.4]。
実施例32:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物32)の製造
出発原料は実施例31と同様で、実施例31における工程(c)で、カラムクロマトグラフィーによってもう一つの立体配置の化合物である(3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−((S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オンから、さらに実施例31における(d)〜(i)に記載の方法で製造し、化合物31を得た。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.05−8.93(t,J=5.9Hz,1H),7.87−7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.77−7.67(d,J=4.1Hz,1H),7.25−7.17(d,J=4.0Hz,1H),6.92−6.83(m,2H),5.12−5.01(d,J=3.6Hz,1H),4.64−4.55(dd,J=14.5,7.4Hz,2H),3.21−3.10(m,1H),4.13−3.97(t,J=6.2Hz,3H),3.81−3.67(m,1H),3.55−3.40(dd,J=11.5,5.4Hz,1H),2.64−2.54(m,1H),2.36−2.19(dd,J=17.0,6.0Hz,1H),2.08−1.92(s,1H).MS(EI)m/z:[M+, 477]。
実施例33:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((R)−4−フルオロ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(33)の製造
化合物31(50mg,0.105mmol)をDCMに溶解させ、氷浴で冷却し、Arの保護下でDASTのDCM液(34mg,0.210mmol)を入れ、室温で2h撹拌し、反応が完成した。回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体43mgを得、収率が85.0%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.08−8.88(t,J=5.7Hz,1H),7.91−7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.75−7.66(d,J=3.9Hz,1H),7.25−7.18(d,J=3.9Hz,1H),6.96−6.78(m,1H),5.29−5.08(s,0H),4.63−4.42(m,2H),4.12−3.95(t,J=7.2Hz,2H),3.80−3.66(t,J=5.6Hz,3H),3.60−3.44(m,1H),2.91−2.74(m,1H),2.67−2.53(m,1H),2.20−2.09(d,J=6.4Hz,1H),2.05−1.91(t,J=7.1Hz,1H).MS(ESI)m/z:[(M−1),477.8]。
実施例34:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−((S)−4−フルオロ−2−オキソピペリジン−1−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(34)の製造
化合物32(50mg,0.105mmol)をDCMに溶解させ、氷浴で冷却し、Arの保護下でDASTのDCM液(34mg,0.210mmol)を入れ、室温で2h撹拌し、反応が完成した。回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体40mgを得、収率が79.1%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.08−8.88(t,J=5.7Hz,1H),7.91−7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.75−7.66(d,J=3.9Hz,1H),7.25−7.18(d,J=3.9Hz,1H),
6.96−6.78(m,1H),5.29−5.08(s,0H),4.63−4.42(m,2H),4.12−3.95(t,J=7.2Hz,2H),3.80−3.66(t,J=5.6Hz,3H),3.60−3.44(m,1H),2.91−2.74(m,1H),2.67−2.53(m,1H),2.20−2.09(d,J=6.4Hz,1H),2.05−1.91(t,J=7.1Hz,1H).MS(ESI)m/z:[(M−1),477.9]。
実施例35:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−アミノスルホニルフェニル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン2−カルボキサミド(化合物35)の製造
(a) N−(((3S,3aS)−7−ブロモ−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
[Journal of Medicinal Chemistry, 54(21),
7493−7502; 2011] (1g,3.36mmol)、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(0.91g,5.03mmol)、TEA(0.678g,6.71mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色固体1.208gを得、収率が81.2%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.99(t,J=5.8Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=4.1Hz,1H),7.24−7.14(m,3H),4.64−4.51(m,2H),4.13−4.01(m,2H),3.71(dd,J=8.2,3.7Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,444)。
(b) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
化合物N−(((3S,3aS)−7−ブロモ−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(153mg,0.345mmol)を20mlのDMSOに溶解させ、ビス(ピナコラト)ジボロン(132mg,0.517mmol)、酢酸カリウム(102mg,1.035mmol)を入れ、Arの保護下で、Pd(dppf)CHCl(29mg,0.034mmol)を入れ、80℃で1h反応させ、TLC(PE/EA=1/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、EA(50ml)を入れて希釈し、さらに水、飽和食塩水で洗浄し、吸引ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)にかけ、オフ白色固体64mgを得、収率が37.8%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.44−7.36(m,2H),7.30(d,J=4.0Hz,1H),6.91(d,J=4.0Hz,1H),6.46(t,J=6.2Hz,1H),4.55(dd,J=10.5,3.0Hz,1H),4.51−4.44(m,1H),4.05−3.98(m,1H),3.94(ddd,J=14.8,6.4,3.1Hz,1H),3.88(dd,J=16.9,6.6Hz,1H),3.79(dt,J=14.9,6.2Hz,1H),1.32(s,12H).MS(EI)m/z:(M,490)。
(c) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−t−ブチルアミノスルホニルフェニル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン2−カルボキサミド
化合物5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(60mg,0.122mmol)、N−t−ブチル−o−ブロモベンゼンスルホンアミド(43mg,0.147mmol)をジオキサン(5ml)と水(0.5ml)の混合溶媒に溶解させ、炭酸セシウム(80mg,0.245mmol)を入れ、Arの保護下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(15mg,0.012mmol)を入れ、80℃で一晩撹拌し、TLC(PE/EA
=1/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、吸引ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)にかけ、オフ白色固体25mgを得、収率が35.2%であった。
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.15(d,J=6.6Hz,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.72−7.67(m,1H),7.48(dd,J=7.6,3.2Hz,3H),7.35(d,J=4.0Hz,1H),7.15−7.06(m,2H),6.93(d,J=4.0Hz,1H),6.59(s,1H),4.59(dd,J=10.4,2.9Hz,1H),4.56−4.48(m,1H),4.12−4.02(m,1H),4.01−3.78(m,3H),1.05(s,9H).MS(EI)m/z:(M,575)。
(d) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−アミノスルホニルフェニル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン2−カルボキサミド
化合物5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(2−t−ブチルアミノスルホニルフェニル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン2−カルボキサミド(124mg,0.215mmol)を2mlのTFAに溶解させ、40℃に加熱して撹拌しながら2h反応させ、TLC(PE/EA=1/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、TFAを蒸発させ、20mlのEAを入れて希釈し、8mlの水、8mlの飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)にかけ、91mgの白色固体を得、収率が81.22%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.03(t,J=5.5Hz,1H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.73(d,J=4.1Hz,1H),7.64−7.52(m,2H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.27−7.18(m,3H),7.00(d,J=7.5 Hz,2H),4.60(dd,J=16.6,6.9Hz,2H),4.20−4.01(m,2H),3.75(d,J=5.0Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,519)。
実施例36:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−(2−(メタンスルホニル)フェニル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン2−カルボキサミド(化合物36)の製造
化合物5−クロロ−N−(((3S,3aS)−1−オキソ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(実施35における工程(b)の産物)(50mg,0.102mmol)、p−メタンスルホニルブロモベンゼン(29mg,0.122mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg,0.010mmol)、炭酸セシウム(66mg,0.204mmol)を原料とし、実施例35における(c)に記載の方法で製造し、オフ白色固体19mgを得、収率が35.2%であった。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.01(t,J=5.8Hz,1H),8.08(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.80−7.70(m,2H),7.70−7.63(m,1H),7.39(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.22(d,J=4.0Hz,1H),7.07−6.99(m,2H),4.67−4.54(m,2H),4.19−4.06(m,2H),3.73(d,J=5.6Hz,2H),2.86(s,3H).MS(EI)m/z:(M,518)。
実施例37:(3R,3aS)−N−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−カルボキサミド(化合物37)の製造
(a) (3R,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−カルボン酸
化合物(3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(実施例1の工程(b)の産物)(0.38g,1.188mmol)を15mlのDMSOに溶解させ、氷浴で冷却しながら、DMP(0.856g,2.019mmol)を入れ、室温で1h撹拌し、TLC(DCM/MeOH=10/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、10mlの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を入れてクエンチングし、10mlの水を入れて希釈し、DCMで抽出し(10ml×3)、有機相を合併し、それぞれ炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、そのまま次の反応に投入した。
上記工程の粗製品を10mlのアセトニトリルに溶解させ、NaHPO(37mg,0.309mmol,0.15mlの水に溶解させたもの)、亜塩素酸ナトリウム(0.151g,1.664mmol,0.3mlの水に溶解させたもの)、二酸化水素水溶液(0.15ml)を入れ、室温で一晩撹拌し、TLC(DCM/MeOH=5/1)で反応をモニタリングし、反応が完成した後、10%NaOH水溶液でpHを10とし、EAで洗浄し(10ml×3)、水相を1M塩酸水溶液でpH3とし、EAで抽出し(15ml×5)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色固体173mgを得、2つの工程の収率が43.6%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.09−7.00(m,2H),5.02(d,J=6.9Hz,1H),4.57(dd,J=10.6,3.3Hz,1H),4.36(ddd,J=10.1,6.9,3.3Hz,1H),4.18(s,2H),4.12(t,J=10.3Hz,1H),3.95(dd,J=6.2,3.9Hz,2H),3.73−3.66(m,2H).MS(EI)m/z:(M,334)。
(b) (3R,3aS)−N−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−カルボキサミド
化合物(3R,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−カルボン酸(90mg,0.269mmol)、5−クロロチオフェン−2−アミン塩酸塩(55mg,0.323mmol)、HATU(154mg,0.404mmol)、TEA(95.3mg,0.943mmol)を原料とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体73mgを得、収率が60.34%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ11.97(s,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.10(d,J=2.1Hz,1H),7.06(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.95(d,J=4.2Hz,1H),6.77(d,J=4.2Hz,1H),5.15(d,J=6.9Hz,1H),4.64(dd,J=10.6,3.2Hz,1H),4.49-4.34(m,1H),4.30-4.13(m,3H),4.04−3.91(m,2H),3.80−3.65(m,2H).MS(EI)m/z:(M+,449)。
実施例38:(3R,3aS)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−カルボキサミド(化合物38)の製造
化合物(3R,3aS)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−カルボン酸(実施例36の工程(b)の産物)(90mg,0.24mmol)、5−クロロチオフェン−2−アミン(37mg,0.287mmol)、HATU(137mg,0.36mmol)、TEA(48.4mg,0.48mmol)を原料とし、実施例11における(g)に記載の方法で製造し、白色固体56mgを得、収率が52.65%であった。
H NMR(3400MHz,CDCl)δ8.86(s,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.18(d,J=8.9Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.06−6.97(m,2H),4.81−4.72(m,2H),4.40 4.29(m,3H),4.06−3.96(m,3H),3.77−3.71(m,2H).MS(EI)m/z:(M,444)。
実施例39:5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−(4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,2,4− オキサジアジン−3−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物39)の製造
(a) (3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル
化合物A(1g,2.42mmol)を20mlの山荘したNMPに溶解させ、炭酸ナトリウム(0.256g,2.42mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、Pd(OAc)(54mg,0.242mmol)、KFe(CN)・3HO(0.816g,1.93mmol)を入れ、アルゴンの保護下で140℃で1.5h反応させ、TLC(PE/EA=10/1)で反応をモニタリングし、反応液を室温に冷却し、20mlの水を入れ、EAで抽出し(15ml×3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を蒸発させ、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1)にかけ、白色固体0.271gを得、収率が31.2%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.27(d,J=1.6Hz,
1H),4.55(dd,J=10.6,3.3Hz,1H),4.35(ddd,J=7.0,5.5,3.9Hz,1H),4.19(ddd,J=10.2,7.0,3.3Hz,1H),4.02−3.89(m,3H),0.92(s,9H),0.14(d,J=2.1Hz,6H).MS(EI)m/z:(M,360)。
(b) (3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル
化合物(3R,3aS)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル(0.538g,1.494mmol)、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M,2.99ml)を原料とし、実施例1における(b)に記載の方法で製造し、0.24gの白色固体を得、収率が65.3%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.52(d,J=1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),5.34(t,J=5.7Hz,1H),4.66−4.56(m,1H),4.50(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.14−4.07(m,2H),3.73(dddd,J=12.4,10.1,5.7,3.9Hz,2H).MS(EI)m/z:(M,246)。
(c) ((3R,3aS)−7−シアノ−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
化合物(3R,3aS)−3−(ヒドロキシメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル(0.255g,0.98mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.168g,1.46mmol)、TEA(0.197g,1.95mmol)を原料とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体0.314gを得、収率が93.5%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),4.82(s,1H),4.70−4.55(m,3H),4.17−4.
09(m,2H),3.29(s,3H).MS(EI)m/z:(M,324)。
(d) (3S,3aS)−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル
化合物((3R,3aS)−7−シアノ−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(0.31g,0.957mmol)、フタルイミドカリウム(0.266g,1.435mmol)を原料とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体0.286gを得、収率が79.71%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.91(dt,J=6.6,3.5Hz,2H),7.87(dt,J=5.1,3.5Hz,2H),7.51(d,J=1.8Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),4.78−4.68(m,2H),4.28−4.22(m,1H),4.15−4.08(m,3H).MS(EI)m/z:(M,375)。
(e) (3S,3aS)−3−(アミノメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル
化合物(3S,3aS)−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル(0.286g,0.763mmol)、メチルアミンのエタノール溶液1mlを原料とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
(f) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−シアノ−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
粗製品(3S,3aS)−3−(アミノメチル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル(0.166g,0.915mmol)、TEA(0.154g,1.525mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色化合物0.225gを得、2つの工程の収率が75.68%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.01(t,J=5.8Hz,1H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.71(d,J=4.1Hz,1H),7.52(d,J=1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.21(d,J=4.1Hz,1H),4.62(t,J=7.0Hz,2H),4.18−4.07(m,2H),3.73(t,J=6.1Hz,2H).MS(ESI) m/z :[(M+35),423.9]。
(g) 5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−(4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,2,4− オキサジアジン−3−イル)−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
化合物5−クロロ−N−(((3S,3aS)−7−シアノ−1−オキソ−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(85mg,0.218mmol)を7mlの無水メタノールに溶解させ、0℃に冷却し、塩化水素ガスを2h導入し、さらにすこしずつ室温に上昇させ、原料が全部なくなるまで撹拌し、減圧で溶媒を蒸発させ、残留物を8mlの氷酢酸に溶解させ、2−(アミノオキシ)−N−メチルエチルアミン(98mg,1.09mmol)を入れ、120℃で16h還流し、反応が完成した後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80/1、50/1、30/1)にかけ、白色固体13mgを得、収率が12.88%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=4.0Hz,1H),7.36(t,J=4.8Hz,1H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),7.00(d,J=1.5Hz,1H),6.88(d,J=4.0Hz,1H),4.50(dd,J=10.4,2.5Hz,2H),4.11(t,J=4.5Hz,2H),3.98(dd,J=12.2,5.3Hz,1H),3.84−3.70(m,3H),3.45(t,J=4.5Hz,2H),
2.78(s,3H).MS(EI)m/z:(M,462)。
実施例40:5−クロロ−N−(((3S,3aR)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物40)の製造
(a) (3R,3aR)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
[Journal of Medicinal Chemistry, 54(21), 7493−7502; 2011](1g,12.08mmol)、モルホリノン(0.336g,3.62mmol)、炭酸セシウム(1.97g,6.04mmol)、Pd(dba)(0.155g,0.169mmol)、Xantphos(0.14g,0.242mmol)を原料とし、実施例1における(a)に記載の方法で製造し、オフ白色固体0.597gを得、収率が56.95%であった。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.09−6.92(m,2H),4.65(d,J=7.6Hz,2H),4.21(s,2H),3.99(ddd,J=16.0,15.6,5.9Hz,6H),3.77(dd,J=5.9,4.3Hz,2H),0.88−0.83(m,9H),0.08(d,J=0.5Hz,6H).MS(EI)m/z:(M,434)。
(b) (3R,3aR)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
上記(a)で製造された化合物(3R,3aR)−3−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(0.597g,1.38mmol)、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M,2.8ml)を原料とし、実施例1における(b)に記載の方法で製造し、0.283gの白色固体を得、収率が64.3%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),6.96(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.50(m,1H),4.51(q,J=4.5Hz,H),4.27(s,2H),4.10(dd,J=4.5,1.7Hz,2H),3.98(m,2H),3.88−3.62(m,4H).MS(EI)m/z:(M,320)。
(c) ((3R,3aR)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
上記(b)で製造された化合物(3R,3aR)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン(3g,9.375mmol)、メタンスルホニルクロリド(1.288g,11.25mmol)、TEA(2.6ml)を原料とし、実施例1における(c)に記載の方法で製造し、白色固体2.98gを得、収率が79.79%であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),7.03(dd,J =8.1,2.3Hz,1H),4.88(s,1H),4.69(m,3H),4.25(s,2H),4.17(d,J=5.2Hz,2H),3.96(m,2H),3.77(m,2H),3.29(s,3H).MS(EI)m/z:(M,398)。
(d) 2−(((3S,3aR)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
上記(c)で製造された化合物((3R,3aR)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(2.98g,7.48mmol)、フタルイミドカリウム(2.08g,11.22mmol)を原料とし、実施例1における(d)に記載の方法で製造し、白色固体2.76gを得、収率が82.1%であった。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.91(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.79(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.09(d,J=2.4Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.68(dd,J=11.7,6.8Hz,1H),4.50(dd,J=10.6,3.1Hz,1H),4.38(s,2H),4.23(dd,J=14.3,6.8Hz,1H),4.11−3.99(m,4H),3.88(t,J=10.3Hz,1H),3.74−3.69(m,2H).MS(EI)m/z:(M,449)。
(e) (3S,3aR)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン
上記(d)で製造された化合物2−(((3S,3aR)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(2.76g,6.15mmol)、メチルアミンのエタノール溶液50mlを原料とし、実施例1における(e)に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
(f) 5−クロロ−N−(((3S,3aR)−1−オキソ−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−1,3,3a,4−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−3−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
未精製の上記(e)で製造された化合物(3S,3aR)−3−アミノメチル−7−(3−オキソモルホリン−4−イル)−3a,4−ジヒドロベンゾ[b]オキサゾロ[3,4−d][1,4]オキサジン−1(3H)−オン、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドの粗製品、TEA(1.7ml,12.29mmol)、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(1.335g,7.376mmol)を原料とし、実施例1における(f)に記載の方法で製造し、白色固体2.02gを得、収率が70.8%(2つの工程の合計)であった。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.00(t,J=5.7Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=4.1Hz,1H),7.19(d,J=4.0Hz,1H),7.15(d,J=2.3Hz,1H),7.11(dd,J=8.7,2.3Hz 1H),4.66−4.57(m,2H),4.21(s,2H),4.08(m,2H),3.97−3.92(m,2H),3.73(t,J=5.5Hz,2H),3.71−3.66(m,2H).MS(ESI)m/z:[(M+23),486.3]。
生物活性テスト
1.本発明化合物のFXa抑制活性実験
実験の原理と方法:FXaは体外で基質であるN−Z−D−Arg−Gly−Arg−pDAにおけるArgのカルボキシ末端を切断し、波長405nmに特定の吸収があるp−ニトロアニリンを放出する。405nmにおける基質の生成量を測定し、化合物の体外でのヒト組換えFXaの活性に対する抑制を評価した。
ヒト血液凝固因子FXaはCalbiochemから、基質であるN−Z−D−Arg−Gly−Arg−pDAはchromogenicから購入された。被験化合物、酵素および反応緩衝液を均一に混合し、37℃で10分間インキュベートし、基質を入れ、20分間連続で波長405nmにおける吸収値を測定し、同時にブランク対照群(酵素を入れず、抑制率100%とする)、陰性対照群(化合物の代わりにDMSOを入れ、抑制率0%とする)を設け、反応系100μl(50μl Tris緩衝液、10μl化合物、20μl(0.027U/ml)酵素、20μl(300μM)基質)であった。各サンプルの各濃度は、それぞれ、繰り返しウェルを3個設け、実験を独立で2回行った。
被験化合物はいずれもDMSOに溶解させ、10mMの母液とし、使用時に反応緩衝液(buffer)で異なる濃度に希釈した。陽性対照群はrivaroxaban(リバーロキサバン、商品名Xareltoで、2008年9月16日と10月1日にそれぞれカナダと欧州連合で市販を認められた)であった。
表2のデータから、本発明の化合物は、優れた生物活性を有し、例えば化合物1、2、17、33、34、35、36の体外でのFXaに対する抑制活性が強く、特に化合物1、2、17、36のFXaに対する抑制活性は陽性薬物のリバーロキサバンよりも顕著に優れたことがわかる。
2.本発明化合物のラット体内薬物動態学試験
体重200〜220 gの雄の健康SDラットを無作為に3〜4匹ずつ6群に分け、それぞれ胃内投与および静脈注射によって被験化合物を投与したが、具体的に以下の表3に示す。
化合物は、5%DMSO/5%ツイン80/90%生理食塩水で溶液に調製して投与し、リバーロキサバン胃内投与群は、5%DMSO/5%ツイン−80/90%生理食塩水で懸濁液に調製し、静脈投与群は、10%DMSO/10%ツイン−80/80%の50%PEG400で調製した。
試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。採血の時点およびサンプルの処理:
胃内投与:投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0および24h。
静脈投与:投与後5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24h。
以上の所定の時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3mLを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、−20℃の冷蔵庫で冷凍した。
優れた代謝の性質は、化合物の薬らしさの重要な指標で、薬物動態学実験では、本発明の化合物は理想の代謝特徴を有し、経口投与の生物利用能は陽性対照薬のリバーロキサバンよりも遥かに優れたことが証明された。
3.本発明化合物の体外での抗凝固活性実験
実験の原理と方法:
実験は、Precil C2000−1磁気ビーズ法単一チャネル半自動血液凝固測定装置によって血液凝固時間を検出した。
1)プロトロンビン時間の測定 prothrombin time (PT)
原理:被験血漿に過量の組織トロンボプラスチン(ヒト脳、ウサギ脳、胎盤や肺組織などの製品の抽出液)およびカルシウムイオンを入れ、プロトロンビンをトロンビンに転化させ、後者はフィブリノーゲンをフィブリンに転化させる血漿の凝固に必要な時間を観察し、プロトロンビン時間とした。当該試験は、外来の血液凝固系を反映するには最も使われる選別試験である。
テスト方法:ウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿(3.8%クエン酸ナトリウム、1:9混合)を取り、異なる濃度の被験化合物を入れ、PT測定試薬(Precil、北京)でプロトロンビンの活性化の時間を測定し、ブランクと比較し、PT時間を倍に延ばした化合物の濃度をPT2とし、化合物の抗凝固活性を評価した。
2)活性化部分トロンボプラスチン時間 activated partial thromboplastin time (APTT)
原理:37℃の条件で、カオリンで因子XIIおよびXIを活性化し、血小板第3因子の代わりにケファリン(部分トロンボプラスチン)を使用し、Ca2+の存在下で、血小板が欠けた血漿凝固に必要な時間を観察し、活性化部分トロンボプラスチン時間とし、内在の血液凝固系が比較的に敏感でよく使われる選別試験である。
テスト方法:ウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿(3.8%クエン酸ナトリウム、1:9混合)を取り、異なる濃度の被験化合物を入れ、APTT測定試薬(Precil、北京)でプロトロンビンの活性化の時間を測定し、ブランクと比較し、APTT時間を倍に延ばした化合物の濃度をAPTT2とし、化合物の抗凝固活性を評価した。
3)トロンボプラスチン時間 thromboplastin time (TT)
原理:37℃の条件で、血漿に「標準化」したトロンボプラスチン溶液を入れた後、血漿凝固に必要な時間。この指標はトロンボプラスチン活性を反映する。
テスト方法:ウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿(3.8%クエン酸ナトリウム、1:9混合)を取り、異なる濃度の被験化合物を入れ、TT測定試薬(Precil、北京)で測定し、対照群と比較し、化合物の抗凝固活性を評価した。
実験内容:
ウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿(3.8%クエン酸ナトリウム、1:9混合)は、広州蕊特生物から、Precil C2000−1磁気ビーズ法単一チャネル半自動血液凝固測定装置およびPrecilの3つの試薬は、北京Precilインストラメントから購入された。実験は、ブランク対照群(化合物の代わりに同じ濃度のDMSOを使用し、血漿DMSO濃度<0.1%で、反応時間は正常血液凝固時間とする)、薬物群を設けた。各サンプルの各濃度は、それぞれ、繰り返しウェルを3〜6個設け、実験を独立で2〜3回行った。
表5のデータから、本発明の化合物は強い抗凝固活性を有し、いずれもウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿のPTおよびAPTT時間を顕著に延ばし、かつ化合物1の抗凝固活性はリバーロキサバンよりも優れたことが示された。また、本発明の化合物はトロンボプラス
チンの活性に影響を与えなかったため、出血のリスクを低下させる可能性がある。
3.本発明化合物の体内での抗凝固活性実験
実験方法:
雄のSDラットを無作為に9群を分け、それぞれ溶媒PEG400/無水エタノール/水[40%/10%/50%] (5ml/kg)、リバーロキサバン2mg/kg、3
mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg、および化合物1 2mg/kg、3
mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kgであった。12h禁食させた後、体重を量り、胃内投与し、45min後、抱水クロラール(350mg/kg)で麻酔し、動物を固定し、手術で左側の総頸動脈を露出させ、ラップで動脈と周囲組織を隔離し、胃内投与1h後電気刺激を開始した。BT87−4型実験性体内血栓形成測定装置の刺激電極を血管の近位部に置き、3mAの電流で2分間刺激し、刺激と同時に装置が自動的に時間の記録を始めた。刺激終了後、刺激のスイッチをオフにし、刺激電極を取り、温度制御プローブを刺激部位の動脈血管の遠位部に置いた。時間600秒の時点で、温度制御表の針がゆっくり表示が0の位置に移動し、刺激開始から装置のアラームまでの時間を血管塞栓時間(または血栓形成時間)とし、薬物が抗血栓作用を有すると、血栓形成時間(血管塞栓時間)が延びる。実験データは、IBM SPSS Statistics 20ソフトでt検定を行った。検定結果を図1に示す。
図1および図2から、2種類の化合物はいずれも顕著で、投与量に依存する血栓形成時間を延長させる作用を有し、化合物1の作用は同じ投与量の陽性対照薬のリバーロキサバンよりも強かったことがわかる。
本発明の化合物1とリバーロキサバンの血栓形成を延長させるED50はそれぞれ2.97 mg/kgと4.53 mg/kgであった。本実験から、本発明の化合物は抗血栓活性が陽性対照薬のリバーロキサバンよりも顕著に優れ、その活性は後者の1.53倍で、本発明の化合物は優れた抗凝固薬になり、血栓関連疾患を治療する可能性があることが示された。

Claims (15)

  1. 下記一般式(I)で示される新規なオキサゾリドン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩であって、
    (ここで、
    は、−CHNHCOR、−CHCHNHCOR、−CONHR、−CONHCH、−CHNHCONHRまたは−CHNHCOCONHRであり、
    は、置換または無置換の−(CH−X−C2m+1、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の5員または6員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素環基であり、
    前記−(CH−X−C2m+1において、XはNH、OまたはSで、かつnおよびmはそれぞれ整数でn+m<6であり、
    置換の−(CH−X−C2m+1の場合、前記−(CH−X−C2m+1の置換基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミノメチル基、C−Cアルコキシ基、C−Cシクロアルキル基またはアミノホルミル基から選ばれる官能基であり、
    置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、ハロゲン、−NO、−CHO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、−NHCOR、−OR、−SO、−SONHRまたはC−Cアルキル基から選ばれる官能基で、前記RはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基であり、
    前記5員または6員の複素環基あるいはベンゾ縮環した5員または6員の複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、
    置換の5員または6員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素環基の場合、前記5員または6員の複素環基あるいはベンゾ縮環した5員または6員の複素環基の置換基は、ハロゲン、−NO、−CHO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、−NHCOR、−OR、−SO、−SONHRまたはC−Cアルキル基から選ばれる官能基であり、ここで、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基であり、
    は、置換または無置換のC−Cアミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の5員または6員の芳香族または非芳香族の複素環基であり、
    置換のC−Cアミド基の場合、前記のC−Cアミド基のNにおける水素はC−C アルキル基で置換されており、
    置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、F、Cl、Br、CN、−NO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、−NHCOR、−OR、−SO、−SONHRまたはC−Cアルキル基から選ばれる官能基で、ここで、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基であり、
    前記の5員または6員の芳香族複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ置換の5員または6員の芳香族複素環基の場合、前記5員または6員の芳香族複素環基の置換基は、F、Cl、Br、CN、−NO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、−NHCOR、−OR、−SO、−SONHRまたはC−Cアルキル基から選ばれる官能基で、ここで、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基であり、
    前記の員または6員の非芳香族複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの3〜6員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の5員または6員の非芳香族複素環基の場合、前記5員または6員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、F、Cl、Br、C −Cアルキル基、CN、−NO、−CF、−CONR、−COR、−NHR、=NH、−NHCOR、−OR、−CHPh、−SO、−SOPh、−SONHRで、ここで、前記のRはC−Cアルキル基で、RはHまたはC−Cアルキル基から選ばれる官能基である)、
    化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩。
  2. 前記Rは、−CHNHCOR、−CONHR、−CHNHCONHRまたは−CHNHCOCONHRで、
    前記Rは、置換または無置換の−(CH−X−C2m+1、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の5員または6員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素環基で、
    前記の置換または無置換の−(CH−X−C2m+1において、XはNH、OまたはSで、かつnおよびmはそれぞれ整数でn+m<6で、
    置換の−(CH−X−C2m+1の場合、前記−(CH−X−C2m+1の置換基はハロゲンで、
    置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基はハロゲン及び−OR の群から選ばれ、前記のRはHまたはC−Cアルキル基で、
    前記の5員または6員の複素環基あるいはベンゾ縮環した5員または6員の複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、
    置換の5員または6員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素環基の場合、前記5員または6員の複素環基の置換基あるいはベンゾ縮環した5員または6員の複素環基の置換基はハロゲン又は−ORで、前記のRはHまたはC−Cアルキル基であり、
    前記Rは、N−メチルアセチルアミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の5員または6員の非芳香族複素環基で、
    置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は−SO、−SONHR から選ばれる官能基で、前記のRはC−Cアルキル基で、R はHまたはC−Cアルキル基で、
    前記の5員または6員の非芳香族複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの〜6員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の5員または6員の非芳香族複素環基の場合、前記員または6員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、F、Cl、Br、C−Cアルキル基、−COR、=NH、−OR、−CHPh、−SO、−SOPhで、前記のRはC−Cアルキル基から選ばれる官能基で、RはHまたはC−Cアルキル基である、
    請求項1に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Rは、−CHNHCOR、−CONHR、−CHNHCONHRまたは−CHNHCOCONHRであり、
    は、置換または無置換の−(CH−X−C2m+1、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の5員または6員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した5員または6員の複素環基である、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Rは、−CHNHCOR、−CONHR、−CHNHCONHRまたは−CHNHCOCONHRで、
    前記Rは、
    及び/又は、前記Rは、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラ
    セミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
  5. 以下の化合物
    である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマ
    ー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
  6. 一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、
    (ここで、RおよびRの定義は請求項1の通りである)
    当該方法は、
    方法1
    a.化合物Aおよび化合物RHを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃の条件で2〜48時間反応させ、化合物I−1を得、
    b.化合物I−1を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基(TBS)を脱離させて化合物I−2を生成し、
    c.化合物I−2およびメチルスルホニルクロリド(MsCl)を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物I−3を得、
    d.化合物I−3およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜100℃で1〜24時間反応させ、相応の化合物I−4を得、
    e.化合物I−4およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜80℃で1〜12時間反応させ、相応の化合物I−5を得、
    f.化合物I−5およびRで置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物を得、
    g.化合物I−5を極性溶媒においてRで置換されたカルボン酸またはN位がRで置換されたアミノシュウ酸と、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で1〜6時間反応させ、相応の化合物を得、
    h.化合物I−5を溶媒においてRで置換されたイソシアネートと、室温〜110℃の条件で3〜24時間反応させ、相応の化合物を得る方法であって、
    、R、Rの定義は、請求項1の通りである、方法。
  7. 一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、
    (ここで、RおよびRの定義は請求項1の通りである)
    当該方法は、
    方法2
    a.化合物Bおよび2−クロロチオフェン−5−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、化合物V−1を得、
    b.化合物V−1およびビス(ピナコラト)ジボロンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜110℃の条件で0.5〜48時間反応させ、化合物V−2を得、
    c.化合物V−2を臭化物RBrと、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃で2〜24時間反応させ、相応の化合物を得る方法であって、
    、Rの定義は、請求項1の通りである、方法
  8. 一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、
    (ここで、RおよびRの定義は請求項1の通りである)
    当該方法は、
    方法3
    a.化合物AおよびRHを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜120℃の条件で2〜48時間反応させ、化合物VI−1を得、
    b.化合物VI−1を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物VI−2を生成し、
    c.化合物VI−2を極性非プロトン性溶媒において酸化剤で0℃〜室温の条件で1〜6時間反応させ、相応の化合物VI−3を得、
    d.化合物VI−3を極性非プロトン性溶媒および緩衝溶液において、酸化剤で室温で1〜24時間反応させ、相応の化合物VI−4を得、
    e.化合物VI−4を極性非プロトン性溶媒においてRで置換されたアミンと、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で1〜6時間反応させ、相応の化合物を得る方法であって、
    、R、Rの定義は、請求項1の通りである、方法。
  9. 一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、
    (ここで、RおよびRの定義は請求項1の通りである)
    当該方法は、
    方法4
    a.化合物Aおよび化合物のフェロシアン化カリウム三水和物[KFe(CN)・3HO]を、金属パラジウム含有触媒の作用で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜150℃の条件で0.5〜12時間反応させ、化合物VII−1を得、
    b.化合物VII−1を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1〜3時間反応させ、保護基のt−ブチルジメチルシリル基(TBS)を脱離させて化合物VII−2を生成し、
    c.化合物VII−2およびメタンスルホニルクロリド(MsCl)を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物VII−3を得、
    d.化合物VII−3およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜100℃で1〜24時間反応させ、相応の化合物VII−4を得る。
    e.化合物VII−4およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜80℃で1〜12時間反応させ、相応の化合物VII−5を得、
    f.化合物VII−5およびRで置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−10℃〜室温で1〜3時間反応させ、相応の化合物VII−6を得、
    g.化合物VII−6に、0℃の条件で、アルコール系溶媒において塩化水素ガスを2〜6h導入した後、室温で2〜6h撹拌し、化合物VII−6が完全に反応した後、溶媒および残りの酸を蒸発させ、極性プロトン性溶媒において、2−アミノオキシ−N−R−エチルアミンと還流しながら10〜24h反応させ、相応の化合物を得る方法であって、
    、R及びRの定義は、請求項1の通りである、方法。
  10. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩のうちの1種または2種以上を主要活性成分として含み、かつ1種または2種以上の薬学的に許容される補助剤を含む薬物組成物。
  11. 経口投与の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤に調製した請求項10に記載の薬物組成物。
  12. FXa標的関連疾患を治療する薬物の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  13. FXa標的関連疾患は血管塞栓性疾患である、請求項12に記載の化合物の使用。
  14. FXa標的関連疾患を治療する薬物の製造における請求項10または11に記載の薬物組成物の使用。
  15. 前記FXa標的関連疾患は血管塞栓性疾患である、請求項14に記載の薬物組成物の使用。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015043364A1 (zh) * 2013-09-29 2015-04-02 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
WO2015110024A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Oxazolidinone compounds and their uses in pharmaceuticals
WO2015176677A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline forms and amorphism of oxazolidinone compound
CN105693746B (zh) * 2014-06-14 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物的制备方法及其中间体
CN105503903B (zh) * 2014-09-26 2019-04-26 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型
CN104610258B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺和甲氧苯结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104672236B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含双酰胺基和卤代苯结构的FXa抑制剂及其用途
CN104610260B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺和氮杂环结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN106478658A (zh) * 2015-08-25 2017-03-08 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物wa1-089的晶型d及其制备方法
CN106478661A (zh) * 2015-08-25 2017-03-08 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物wa1-089的晶型e及其制备方法
CN105348275A (zh) * 2015-12-10 2016-02-24 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其合成方法与医药应用
CN108069983A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用
CN108395442A (zh) * 2017-02-07 2018-08-14 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类化合物的晶型vii及其制备方法和应用
CN108727406B (zh) 2017-03-28 2021-12-07 北京协和制药二厂 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN109111465B (zh) * 2017-06-22 2021-01-12 中国科学院上海药物研究所 噻唑烷酮螺嘧啶三酮类化合物及制备方法和用途
CN108912142B (zh) * 2018-08-08 2021-06-18 延边大学 吡咯并苯并恶嗪酮类化合物及其注射剂和在抗血栓中的用途
CN114685529A (zh) * 2020-12-29 2022-07-01 中国科学院上海药物研究所 噁唑烷酮类化合物的无定形物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19805117A1 (de) * 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
ES2600783T3 (es) * 2008-12-19 2017-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Régimen de dosificación de edoxabán
CN102260277B (zh) * 2010-05-24 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途

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