TWI756848B - FXIa抑制劑及其製備方法和醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於化學藥物技術領域，提供了一系列的選擇性因數XIa（Factor XIa，簡稱FXIa）的抑制劑。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及使用該化合物治療血栓栓塞等疾病的藥物中的用途。

Description

FXIa抑制劑及其製備方法和醫藥用途
本發明屬於化學藥物技術領域，提供了一系列的選擇性因數XIa（Factor XIa，簡稱FXIa）的抑制劑。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及使用該化合物治療血栓栓塞等疾病的藥物中的用途。
全球每年腦血管、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病奪走近1200萬人的生命，接近世界總死亡人數的1/4，成為人類健康的頭號大敵。中國每年死於心血管疾病的人數達到260萬人以上，存活的患者75％致殘，其中40％以上重殘。由心腦血管疾病和糖尿病及其併發症引起的血栓問題，成為當今要解決的刻不容緩的問題。
人體血液凝固過程由內源性途徑(intrinsic pathway)、外源性途徑(extrinsic pathway)和共同通路組成(Annu.Rev.Med.2011.62:41–57)，是通過多種酶原被順序啟動而過程不斷得到加強和放大的一種連鎖反應。凝血級聯反應由內源性途徑(又稱接觸啟動途徑)及外源性途徑(又稱組織因數途徑)啟動生成FXa，再經共同途徑生成凝血酶(FIIa)，最終形成纖維蛋白。
內源性途徑是指由XII因數被啟動形XIa-VIIIa-Ca2+ -P L複合物、並啟動X因數的過程，外源性凝血途徑則是從組織因數(TF)釋放到TF-VIIa-Ca2+ 複合物形成並啟動因數Ⅹ的過程。共同通路是指因數Xa形成後，兩條途徑合二為一,啟動凝血酶原並最終生成纖維蛋白的過程，其中FXI是維持內源性途徑所必需的，而且在凝血級聯反應放大過程中發揮關鍵作用。在凝血級聯反應中，凝血酶可回饋啟動FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量產生，從而使凝血級聯反應放大。因此，FXI的拮抗劑被廣泛開發，用於各種血栓的治療。
傳統的抗凝藥物，如華法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新藥，如FXa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制劑(達比加群酯、水蛭素等)，對減少血栓形成均具有較好效果，以其顯著有效性佔據廣大心腦血管市場，然而其副作用也越來越顯著，其中“出血風險(bleeding risk)”是首當其衝 最為嚴峻的問題之一(N Engl J Med 1991；325:153-8、Blood.2003；101:4783-4788)。
研究發現，在血栓模型中，抑制FXIa因數可以有效抑制血栓的形成，但在更為嚴重的血栓情況下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19):3981-3989)。臨床統計顯示，提高FXIa的量會增加VTE的患病率(Blood 2009；114:2878-2883)，而FXIa嚴重不足者其患有DVT的風險性減少(Thromb Haemost 2011；105:269–273)。
FXIa作為目前抑制血栓的新興靶點，公開具有FXIa抑制活性的化合物的專利申請有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。其中，目前僅拜耳公司的反義寡核苷酸BAY-2306001進入了臨床二期研究。
本發明化合物具有更高的活性。特別是本發明化合物表現出優異的對人血液的抗凝血作用，並具有良好的藥代活性，可用於有效治療和/或預防心腦血管疾病及血栓症狀。
本發明提供了一系列的氧代噠嗪醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。
具體而言，本發明提供化學式(I)的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其中所有變數如本文所定義。
Figure 02_image001
這些化合物是選擇性因數XIa（Factor XIa，簡稱FXIa）的抑制劑。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及使用該化合物治療血栓栓塞等疾病的藥物中的用途。
具體的，本發明通過以下技術方案來實現：
化學式(I)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，包括：
Figure 02_image003
R1 選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基；
X選自鹵素、烷氧基、鹵代烷基；
R3 選自氫原子、鹵素；
Y選自氧原子、氮原子和連接鍵；
R2 選自氫原子、苯環、烷基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、鹵代烷基、雜環烷基、環烷亞甲基；
R4 選自烷基、苄基、一個R6 取代的芳基和雜芳基，其中，R6 選自烷基、鹵素、氰基、取代或未取代的醯胺基、取代或未取代的氧代哌嗪基、取代或未取代的2-哌啶酮基，取代的醯胺基、取代的氧代哌嗪基、取代的2-哌啶酮基的取代基選自烷基、環烷基、烷氧基烷基；
Ar選自一個或兩個R5 取代的苯環和吲哚、吲唑、喹喔啉、苯並咪唑、吲哚啉-2-酮、異喹啉-1(2H )-酮、3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮，R5 選自氫原子、鹵素、烷氧基、羥基、羧基、磺酸基、磺醯胺基、醯胺基；
R7 選自氫、烷基。
作為本發明的一種優選方案，所述烷基選自C1-4 的烷基，所述C1-4 的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
作為本發明的一種優選方案，所述烷氧基選自C1-4 的烷氧基，所述C1-4 的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
作為本發明的一種優選方案，所述烷氧烷基選自C1-4 的烷氧C1-4 的烷基，進一步選自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
作為本發明的一種優選方案，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，鹵代烷基是指烷基一個以上的氫原子被鹵素取代，羥烷基指烷基一個以上的氫原子被羥基取代，雜環烷基是指烷基一個以上的氫原子被雜環取代，環烷亞甲基是指烷基一個以上的氫原子被環烷取代。
作為本發明的一種優選方案，所述雜環烷基選自4至10元雜環烷基，所述4至10元雜環烷基選自
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，
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，
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，
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，
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，
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，
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，
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，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
；所述芳基選自苯基；所述雜芳基選自5至12元雜芳基，所述5至12元雜芳基選自
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，
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，
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，
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，
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，
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，
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，
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，
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，
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，
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，
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，
Figure 02_image049
，
Figure 02_image051
，
Figure 02_image053
，
Figure 02_image055
。
作為本發明的一種優選方案，所述環烷選自C3-6 的環烷，C3-6 的環烷選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
作為本發明的一種優選方案，所述R1 選自甲基、乙基、羥甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧甲基；
X選自氯、氟、三氟甲基；
R3 選自氫原子；
Y為連接鍵且R2 為氫原子或
Figure 02_image057
，或者Y為氧原子且R2 選自氫原子、甲基、乙基、苯基、羥乙基、環丙甲基、甲氧乙基、異丙基、二氟甲基、
Figure 02_image059
、CF3 CH2- ；
R4選自苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苄基、異丙基、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
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、
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、
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；
Ar選自
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
；
R7 選自氫、甲基。
作為本發明的一種優選方案，所述化合物或其藥學上可接受的鹽，選自以下化合物：
實施例 結構式 實施例 結構式
1
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 24
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2
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 25
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3
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4  
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 27
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5
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6
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 29
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7
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 30
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8
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 31
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9
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 32
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 33
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11
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12
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13
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 38
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16
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 39
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17
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 41
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19
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20
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 44
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21
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 45
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22
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 46
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23
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 47
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作為本發明的一種優選方案，所述藥學上可接受的鹽是指化合物與藥學上可接受的酸或鹼製備。
作為本發明的一種優選方案，所述化合物的一個以上的氫原子上被同位素氘取代。
本發明另一目的提供了一種藥物組合物，包括前述的化學式(I)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽和一種以上藥學上可接受的載體。
本發明另一目的在於提供所述的化學式(I)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽在製備用於製備治療FXIa相關疾病的藥物用途，具體地，涉及血栓相關疾病的藥物用途。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與藥學上可接受的酸或鹼製備。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體，以及(D)-和(L)-異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明化合物分子的原子是同位素，通過同位素衍生化通常可以延長半衰期、降低清除率、代謝穩定和提高體內活性等效果。並且，包括一個實施方案，其中至少一個原子被具有相同原子數(質子數)和不同質量數(質子和中子和)的原子取代。本發明化合物中包括的同位素的實例包括氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分別包括2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl。特別的是，隨其衰退而發射輻射的放射性同位素例如3 H或14 C可用於藥物製劑或者體內化合物的局部解剖學檢驗。穩定的同位素既不隨其量衰減或變化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。當構成本發明化合物分子的原子是同位素時，通過用包含相應同位素的試劑替代合成中所用的試劑，可以根據通用方法轉化同位素。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氘(2 H)，碘-125(125 I)或C-14(14 C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
進一步地，本發明的化合物一個或多個氫原子上被同位素氘(2 H)取代，本發明化合物氘代後，具有延長半衰期、降低清除率、代謝穩定和提高體內活性等效果。
所述同位素衍生物的製備方法通常包括：相轉移催化方法。例如，優選的氘化方法採用相轉移催化劑(例如，四烷基銨鹽，NBu4 HSO4 )。使用相轉移催化劑交換二苯基甲烷化合物的亞甲基質子，導致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化矽烷(例如三乙基氘化甲矽烷)或用路易士酸如三氯化鋁採用氘化硼酸鈉還原而引入較高的氘。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑載體或介質，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
“
Figure 02_image195
”表示連接鍵。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-III核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用ISQ EC質譜儀(生產商: Thermo，型號: ISQ EC)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用CombiFlash Rf+ LUMEN (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺銀龍HSGF254或GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.17 mm~0.23 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm~0.5 mm。
矽膠柱色譜法一般使用乳山上邦矽膠100~200目矽膠為載體。
實施例1
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代吡咯烷-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺)苯甲酸
Figure 02_image197
具體合成路線如下：
步驟A：合成1-溴-4-氯-2-乙烯基苯
Figure 02_image199
將2-溴-5-氯苯甲醛（3.00克，13.6毫摩爾）溶於四氫呋喃(40.0毫升)的溶液中。隨後，向上述溶液中加入溴甲基三苯基膦（5.86克，16.0毫摩爾）和叔丁醇鉀（3.00克，27.0毫摩爾），置換氮氣3遍。在60攝氏度下攪拌4小時。
向反應液中緩慢滴加水50毫升稀釋。混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（100毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/15)。得到2.00克油狀物1-溴-4-氯-2-乙烯基苯(收率：66.0%)。LCMS：RT=4.56 min，[M+H]+ =217.14。
步驟B：合成2-(2-溴-5-氯苯基)乙醛
Figure 02_image201
將1-溴-4-氯-2-乙烯基苯(1.20克，5.5毫摩爾)和醋酸鉛(9.70克，22.0毫摩爾)溶於二氯甲烷（30.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸 (10毫升)。在室溫下攪拌4小時。
合併小試（500毫克原料），向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升）淬滅反應。混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（50毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/10)。得到1.50克固體2-(2-溴-5-氯苯基)乙醛(收率：82.0%)。LCMS：RT=4.33 min，[M+H]+ =233.26。
步驟C：合成4-(2-溴-5-氯苯基)-5-羥基呋喃-2(5H )-酮
Figure 02_image203
將2-(2-溴-5-氯苯基)乙醛(1.50克，6.4毫摩爾)和2-氧代乙酸(713毫克，9.60毫摩爾)溶於1,4-二氧六環（20.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入嗎啉(547毫克，6.4毫摩爾)，鹽酸（6摩爾/升，4.0毫升）。在110攝氏度下攪拌14小時。
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（50毫升）淬滅反應。混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（50毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5)。得到900毫克固體4-(2-溴-5-氯苯基)-5-羥基呋喃-2(5H )-酮(收率：51.0%)。LCMS：RT=3.88 min ，[M+H]+ =289.16。
步驟D：合成5-(2-溴-5-氯苯基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image205
將4-(2-溴-5-氯苯基)-5-羥基呋喃-2(5H )-酮(600毫克，2.0毫摩爾)和肼(132毫克，4.1毫摩爾)溶於乙醇（10.0毫升）中。在室溫下攪拌16小時。
向反應液中加入水（50毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（40毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5)。得到380毫克白色固體5-(2-溴-5-氯苯基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：64.2%)。LCMS：RT=2.87 min，[M+H]+ =285.20。
步驟E：合成(R)-4-(2-羥基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image207
將D-苯基乳酸(23.0克，138毫摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(400毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將氯化亞碸(20毫升，207毫摩爾)緩慢滴加到反應液中，30分鐘後滴加完畢，加熱升溫到50 ℃並恒溫攪拌3小時後，將反應液冷卻至室溫，旋乾，油泵抽真空15分鐘，然後用THF溶解，配成溶液A。將4-氨基苯甲酸叔丁酯(20克，110毫摩爾)，二異丙基乙胺(68毫升，414毫摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(200毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將溶液A緩慢滴加到該混合液中，於冰浴中1小時。
向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(100毫升×3次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到19克黃色固體(R)-4-(2-羥基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：53%)。LCMS：RT=4.16 min，[M-H]- =340.09。
步驟F：合成(R)-4-(2 -(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image209
將(R)-4-(2-羥基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(19克，55.7毫摩爾)和三乙胺(21.6毫升，167.1毫摩爾)溶於二氯甲烷(100.0毫升)中。於冰浴中向反應液中加入4-硝基苯磺醯氯(18.5克，165.6毫摩爾)，在室溫下攪拌2小時。
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)淬滅反應。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水(100毫升×3次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用二氯甲烷(40毫升)溶解，邊攪拌邊滴加到正己烷(400毫升)中，析出大量白色固體，過濾，收集濾餅得到11.2克白色固體(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：38%)。LCMS：RT=4.39 min。
步驟G：合成(S)-4-(2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image211
將5-(2-溴-5-氯苯基)噠嗪-3(2H )-酮(380毫克，1.33毫摩爾)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(840毫克，1.60毫摩爾)溶於乙醇（10.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鉀(367毫克，2.66毫摩爾)，在室溫下攪拌18小時。
向反應液中加入水（50毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（40毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5)。得到460毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：56.0%)。LCMS：RT=3.95 min，[M+H]+ =608.06。
步驟H: 合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image213
將(S)-4-(2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(300毫克，0.49毫摩爾)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（213毫克，0.59毫摩爾）溶於1,4-二氧六環（15.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入四三苯基膦鈀(56毫克，0.049毫摩爾)，在100攝氏度下攪拌18小時。
向反應液中加入鹽酸（1摩爾/升，10毫升），攪拌1小時。該混合液用乙酸乙酯（40毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5)。得到250毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：70.0%)。LCMS：RT=4.17 min，[M+H]+ =572.03。
步驟I: 合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代吡咯烷-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺)苯甲酸
Figure 02_image215
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(240毫克，350毫摩爾)溶於二氯甲烷（4毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸 (1毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮，製備高效液相純化得207毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代吡咯烷-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺)苯甲酸(收率：95.0%)。LCMS：RT=3.94 min，[M+H]+ =516.10。1 H NMR (400 MHz， DMSO) δ 12.72 (s， 1H)， 10.59 (s， 1H)， 8.03 (d，J = 8.4 Hz，1H)， 7.93–7.86 (m，3H)， 7.74–7.66 (m，3H) 7.55 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.31–7.22 (m, 4H)， 7.20–7.14 (m, 1H)，6.87 (d,J = 2.2 Hz, 1H)，5.82 (dd,J = 9.6, 5.5 Hz, 1H)，3.46 (ddd,J = 19.7, 14.1, 7.6 Hz, 2H)，2.55 (s, 3H)。
實施例2
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image217
具體合成路線如下：
步驟A：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )- 基)乙酸叔丁酯
Figure 02_image219
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲基吡啶-3(2H )-酮(800毫克，2.8毫摩爾)和2-溴乙酸叔丁酯（671毫克，3.4毫摩爾）溶於N,N -二甲基甲醯胺（20.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鉀(793毫克，5.7毫摩爾)。在室溫下攪拌4小時。
向反應液中加入水（50毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用正己烷/乙酸乙酯打漿得到780毫克黃色固體2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯(收率：69.0%)。LCMS：RT=3.35 min，[M+H]+ =393.06。
步驟B：2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯
Figure 02_image221
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯(50毫克，0.1毫摩爾)溶於二氯甲烷（4.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮得40毫克黃色固體2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(收率：90.0%)。LCMS：RT=3.29 min，[M+H]+ =445.01。
步驟D：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-4-氟苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image223
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(40毫克，0.10毫摩爾)和4-氨基苯甲酸叔丁酯（22毫克，0.12毫摩爾）溶於乙酸乙酯（10.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(151毫克，0.50毫摩爾)和N,N -二異丙基乙胺（37毫克，0.30毫摩爾）。在50攝氏度下攪拌3小時。
向反應液中加入水（30毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到35毫克黃色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-4-氟苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：58.0%)。LCMS：RT=4.14 min，[M+H]+ =620.14。
步驟E：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-4-氟苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image225
將4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-4-氟苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(40毫克，0.060毫摩爾)溶於二氯甲烷（4.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮，所得殘餘物用製備高效液相純化得18毫克白色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-4-氟苯基)丙醯胺基)苯甲酸(收率：50.0%)。LCMS：RT=3.98 min，[M-H]- = 562.08。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H)，8.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.92 (d,J = 8.8 Hz, 2H)，7.73 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.71 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H)，7.52 (d,J = 2.2 Hz, 1H)，7.35 (dd,J = 8.6, 5.6 Hz, 2H)，7.11 (dd,J = 12.3, 5.5 Hz, 2H)，6.92 (s, 1H)，5.72 (dd,J = 10.2, 5.0 Hz, 1H)，3.68 (s, 3H)，3.51 (dd,J = 14.1, 10.2 Hz, 1H)，3.42 (dd,J = 14.0, 4.7 Hz, 1H)，2.55 (s, 3H)。
實施例3
合成 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image227
具體合成路線如下：
步驟A：合成 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯
Figure 02_image229
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯(150毫克，0.38毫摩爾)和1-溴-4-(溴甲基)苯（114.7毫克，0.46毫摩爾）溶於四氫呋喃（5.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入雙三甲基矽基胺基鋰(0.5毫升，0.50毫摩爾)。在零下50攝氏度下攪拌2小時。
向反應液中加入水（10毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5)得到120毫克黃色固體2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯(收率：56.0%)。LCMS：RT=3.89 min，[M+H]+ =561.14。
步驟B：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙酸
Figure 02_image231
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯(30毫克，0.050毫摩爾)溶於二氯甲烷（4.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮得24毫克黃色固體2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙酸(收率：88.8%)。LCMS：RT=3.35 min，[M+H]+ =505.02。
步驟C：合成 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image233
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙酸(24毫克，0.047毫摩爾)和4-氨基苯甲酸叔丁酯（11毫克，0.057毫摩爾）溶於乙酸乙酯（5.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(59毫克，0.19毫摩爾)和N,N -二異丙基乙胺（18.4毫克，0.14毫摩爾）。在50攝氏度下攪拌3小時。
向反應液中加入水（30毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到28毫克黃色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：87.5%)。LCMS：RT=4.27 min，[M+H]+ =680.10。
步驟D：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image235
將4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（28毫克，0.040毫摩爾)溶於二氯甲烷（4.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸 (1.0毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮，所得殘餘物用製備高效液相純化得12毫克白色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-溴苯基)丙醯胺基)苯甲酸(收率：48%)。LCMS：RT=4.15 min，[M-H]- =623.94。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H)，10.51 (s, 1H)， 7.96 (dd,J = 46.8, 7.5 Hz, 3H)， 7.73 (d,J = 7.7 Hz, 3H)，7.55–7.42 (m, 3H)，7.28 (s, 2H)，6.92 (s, 1H)，5.73 (s, 1H)， 3.66 (s, 3H)，3.48 (d,J = 10.9 Hz, 2H)，2.55 (s, 3H)。
實施例4
合成4-((2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙醯基)氧基)苯甲酸
Figure 02_image237
具體合成路線如下：
步驟A：合成(4-溴苯基)甲醇
Figure 02_image239
將4-溴苯甲酸甲酯(2.0克，9.3毫摩爾)溶於四氫呋喃（100.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入四氫鋁鋰（700毫克，18.6毫摩爾）。在室溫下攪拌18小時。
向反應液中加入甲醇（100毫升）淬滅反應，然後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到1.3克白色油狀物（4-溴苯基）甲醇(收率：87.5%)。LCMS：RT=4.16 min，[M+H]+ =187.02。
步驟B：合成 4-異丙基哌嗪-2-酮
Figure 02_image241
將哌嗪-2-酮(2.0克，20毫摩爾)溶於甲醇（50.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入丙酮（5.8毫克，150毫摩爾）和氰基硼氫化鈉（2.6克，40毫摩爾）。在室溫下攪拌18小時。
向反應液中加入甲醇（50毫升）淬滅反應，然後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到2.8克白色油狀物4-異丙基哌嗪-2-酮(收率：100%)。LCMS：RT=0.82 min，[M+H]+ =143.04。
步驟C：合成1-(4-(羥基甲基)苯基)-4-異丙基-2-酮
Figure 02_image243
將（4-溴苯基）甲醇(700毫克，3.7毫摩爾)和4-異丙基哌嗪-2-酮（1克，7.4毫摩爾）溶於甲苯（20.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碳酸銫（2.4克，7.4毫摩爾），N,N -二甲基乙-1,2-二胺（659毫克，7.4毫摩爾），碘化亞銅（712毫克，3.7毫摩爾），體系氮氣置換三遍。在100攝氏度下攪拌18小時。
向反應液中加入水（100毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到750毫克白色固體1-(4-(羥基甲基)苯基)-4-異丙基-2-酮(收率：80.8%)。LCMS：RT=3.16 min，[M+H]+ =249.16。
步驟D：合成1-(4-(溴甲基)苯基)-4-異丙基-2-酮
Figure 02_image245
將1-(4-(羥基甲基)苯基)-4-異丙基-2-酮(150 毫克，0.6毫摩爾)溶於二氯甲烷（10.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三溴化磷（324毫克，1.2毫摩爾）。在室溫下攪拌1小時。
向反應液中加入水（10毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。得到90毫克白色油狀物1-(4-(溴甲基)苯基)-4-異丙基-2-酮(收率：80.8%)。LCMS：RT=3.46 min，[M+H]+ =311.12。
步驟E：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸叔丁酯
Figure 02_image247
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯(50毫克，0.12毫摩爾)和1-(4-(溴甲基)苯基)-4-異丙基-2-酮（47毫克，0.15毫摩爾）溶於四氫呋喃（5.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入雙三甲基矽基胺基鋰(0.19毫升，0.19毫摩爾)。在零下50攝氏度下攪拌2小時。
向反應液中加入水（10毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到20毫克黃色油狀物2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：25.0%)。LCMS：RT=3.26 min，[M+H]+ =623.10。
步驟F：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸
Figure 02_image249
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸叔丁酯（20毫克，0.030毫摩爾)溶於二氯甲烷（4.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮，所得殘餘物用製備高效液相純化得17毫克白色固體2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸(收率：93.0%)。LCMS：RT=2.56 min，[M+H]+ =568.25。
步驟G：合成4-((2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image251
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸(17毫克，0.029毫摩爾)和4-氨基苯甲酸叔丁酯（7毫克，0.035毫摩爾）溶於乙酸乙酯（5.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(45毫克，0.14毫摩爾)和N,N -二異丙基乙胺（11毫克，0.087毫摩爾）。在50攝氏度下攪拌3小時。
向反應液中加入水（30毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到8毫克黃色固體4-((2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：87.5%)。LCMS：RT=3.42 min，[M+H]+ =742.16。
步驟H：合成4-((2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image253
將4-((2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（8毫克，0.01毫摩爾)溶於二氯甲烷（4.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮，所得殘餘物用製備高效液相純化得1.7毫克白色固體4-((2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(4-異丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸(收率：23.0%)。LCMS：RT=2.88 min，[M-H]- =684.21。
實施例5
合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代吡咯烷-1(6H )-基)-3-(4-(4-(乙氧基乙基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image255
具體合成路線如下：
步驟A：合成4-(羥甲基)哌啶-2-酮
Figure 02_image257
將2-氧代哌啶-4-羧酸甲酯(1.0克，6.3毫摩爾)溶於四氫呋喃/甲醇=1:1（100.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入二異丁基氫化鋁（550毫克，25.0毫摩爾）。在室溫下攪拌18小時。
向反應液中加入甲醇（100毫升）淬滅反應，然後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到500毫克白色油狀物4-(羥甲基)哌啶-2-酮(收率：61.0%)。LCMS：RT=1.53 min，[M+H]+ =130.10。
步驟B：合成(2-氧代哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
Figure 02_image259
將4-(羥甲基)哌啶-2-酮(500毫克，3.8毫摩爾)溶於乙腈（20.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入4-甲基苯磺醯氯（1.46克，7.7毫摩爾）和三乙胺（959毫克，9.5毫摩爾）。在50攝氏度下攪拌3小時。
將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到530毫克白色固體(2-氧代哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(收率：48.0%)。LCMS：RT=3.04 min，[M+H]+ =284.15。
步驟C：合成4-(乙氧基甲基)哌啶-2-酮
Figure 02_image261
將(2-氧代哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(380毫克，1.3毫摩爾)溶於乙醇（10.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入氫化鈉（107毫克，2.6毫摩爾）。在50攝氏度下攪拌3小時。
將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到180 毫克白色固體4-(乙氧基甲基)哌啶-2-酮(收率：85.0%)。LCMS：RT=2.95 min，[M+H]+ =158.06。
步驟D：合成3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
Figure 02_image263
將2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸(4.0克，16毫摩爾)溶於四氫呋喃/水=2:1（60.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鈉（1.3克，32毫摩爾）和二碳酸二叔丁酯（5.36克，24.5毫摩爾）。在室溫下攪拌3小時。
向反應液中緩慢滴加稀鹽酸溶液（1.0摩爾/升）調節pH值至3-4。有白色固體析出。混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)得到6.3克白色固體3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(收率：112.0%)。LCMS：RT=3.73min，[M+H]+ =345.04。
步驟E：合成4-(3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image265
將3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(6.3克，18.3毫摩爾)溶N,N -二甲基甲醯胺（60.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入4-氨基苯甲酸叔丁酯（3.9克，20.1毫摩爾），N,N -二異丙基乙胺（4.7克，36.6毫摩爾）和2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸鹽（10.4克，27.4毫摩爾）。體系置換氮氣三遍，在室溫下攪拌4小時。
向反應液中緩慢滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應。混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/10)。得到7.8克白色固體4-(3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：82.0%)。LCMS：RT=4.26 min，[M+H]+ =520.23。
步驟F：合成4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image267
將4-(3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（2克，3.8毫摩爾）溶於甲苯（40.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入4-(乙氧基甲基)哌啶-2-酮（302毫克，1.9毫摩爾）碳酸銫（1.25克，3.8毫摩爾），N,N -二甲基乙-1,2-二胺（339毫克，3.8毫摩爾），碘化亞銅（366毫克，1.9毫摩爾），體系氮氣置換三遍。在100攝氏度下攪拌18小時。
向反應液中加入水（100毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到330毫克白色固體4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：15.0%)。 LCMS：RT=3.66min，[M+H]+ =596.11。
步驟G：合成4-(2-氨基-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image269
將4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（330毫克，0.55毫摩爾)溶於二氯甲烷（4.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮得230毫克白色固體4-(2-氨基-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸(收率：96.0%)。LCMS：RT=2.79 min，[M+H]+ =440.26。
步驟H：合成4-(2-氯-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯氨基）苯甲酸
Figure 02_image271
將4-(2-氨基-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸（230毫克，0.52毫摩爾)溶於鹽酸（6摩爾/升，10毫升）中。隨後，在零攝氏度下向上述溶液中加入亞硝酸鈉 (80毫克，1.10毫摩爾)，在零攝氏度下攪拌4小時。
將該反應液用二氯甲烷（20毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（20毫升），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)得到150毫克白色固體4-(2-氯-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯氨基）苯甲酸(收率：62.0%)。LCMS：RT=3.66 min，[M+H]+ =459.15。
步驟I：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代吡咯烷-1(6H )-基)-3-(4-(4-(乙氧基乙基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image273
將4-(2-氯-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸（150毫克，0.33毫摩爾)溶於N,N -二甲基甲醯胺（10毫升）中。隨後，向上述溶液中加入5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲基吡啶-3(2H )-酮(139毫克，0.50毫摩爾)，碳酸鉀（92毫克，0.66毫摩爾），碘化鉀（5毫克，0.030毫摩爾），在70攝氏度下攪拌2小時。
向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20毫升）稀釋。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（20毫升），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用高效製備液相得到5毫克4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代吡咯烷-1(6H )-基)-3-(4-(4-(乙氧基乙基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸(收率：2.0%)。LCMS：RT=3.78 min，[M+H]+ =701.37。
實施例6
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-羥基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image275
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-6-(2–((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image277
將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（402毫克，1.29毫摩爾），(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷（1.24克，5.17毫摩爾）和碳酸鉀（714毫克，5.17毫摩爾）溶解於N,N -二甲基甲醯胺（5毫升），氮氣保護，80攝氏度條件下攪拌3小時。
將反應液冷卻後用乙酸乙酯（100毫升）稀釋，分別用水（20毫升×2）和飽和食鹽水（20毫升）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5/1)。得到200毫克白色固體5-溴-6-(2–((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（收率：33.0%）。LC-MS: RT=5.13 min，[M+H]+ =469.10。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image279
將1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)乙-1-酮（156毫克，0.55毫摩爾），5-溴-6-(2–((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（200毫克，0.43毫摩爾），[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（35毫克，0.043毫摩爾）和碳酸鈉（92毫克，0.86毫摩爾）溶解於乙二醇二甲醚（3毫升）/乙醇（0.4毫升）/水（0.4毫升）的混合溶劑中，氮氣保護，90攝氏度條件下減半2.5小時。
將反應液冷卻後用乙酸乙酯（100毫升）稀釋，分別用水（20毫升×2）和飽和食鹽水（20毫升）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5/2)。得到85毫克白色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（收率：36.0%）。LC-MS: RT=4.93 min， [M+H]+ =543.20。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-羥基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image281
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（85毫克，0.156毫摩爾），硝酸鈰銨（258毫克，0.470毫摩爾）溶解於乙腈（3.0毫升）/水（1.0毫升）混合溶劑中，三小時後再補加硝酸鈰銨（602毫克，1.10毫摩爾），室溫條件下繼續攪拌反應2.5小時。
用水淬滅反應，用乙酸乙酯（100毫升）稀釋，分別用水（10毫升×2）和飽和食鹽水（10毫升）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2/1)。得到30毫克白色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-羥基乙氧基)噠嗪-3(2H)-酮（收率：63.0%）。LC-MS: RT=2.80 min，[M+H]+ =309.10。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-羥基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image283
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-羥基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（44毫克，0.143毫摩爾），(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（83毫克，0.157毫摩爾）和碳酸鉀（40毫克，0.286毫摩爾）溶解於N,N -二甲基甲醯胺（3毫升），45攝氏度條件下攪拌6.5小時。
將反應液冷卻後用乙酸乙酯（50毫升）稀釋，分別用水（10毫升×2）和飽和食鹽水（10毫升）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1/1)。得到31毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-羥基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：34.0%）。LC-MS: RT=4.19 min，[M+H]+ =632.16。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-羥基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image285
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-羥基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（31毫克，0.049毫摩爾）溶解於二氯甲烷（5.0毫升），室溫條件下滴加入三氟乙酸（1.0毫升），室溫條件下繼續反應2.5小時。
將反應液用旋轉蒸發儀濃縮，待用油泵進一步抽乾後用甲醇溶解，然後向溶液體系中滴加正己烷，有大量固體析出，室溫繼續攪拌1小時，過濾得10毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-羥基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯氨基)苯甲酸（收率：35.0%）。LC-MS: RT=3.64 min，[M-H]- =574.10。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H)，10.51 (s, 1H)，8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.91 (d,J = 8.6 Hz, 2H)，7.72 (d,J = 8.6 Hz, 2H)，7.69 (dd,J = 8.4, 1.9 Hz, 1H)，7.50 (d,J = 1.8 Hz, 1H)，7.34–7.25 (m, 5H)，7.19 (t,J = 6.8 Hz, 1H)，6.89 (s, 1H)，5.75 (dd,J = 10.0, 5.0 Hz, 1H)，4.69 (t,J = 5.3 Hz, 1H)，4.08 (s, 1H)，4.06–3.94 (m, 2H)，3.52 (ddd,J = 24.4, 12.4，7.8 Hz, 3H)，3.40 (dd,J = 14.1, 4.8 Hz, 1H)，2.55 (s, 3H)。
實施例7
合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image287
具體合成路線如下：
步驟A：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯
Figure 02_image289
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮（1.1克，3.9毫摩爾）和碳酸鉀（1.1克，7.9毫摩爾）溶解於N,N -二甲基甲醯胺（10毫升），氮氣保護，室溫條件下加入2-溴乙酸叔丁酯（922毫克，4.7毫摩爾），繼續攪拌反應4小時。
將反應液用水淬滅，用乙酸乙酯萃取（50毫升×3），有機相用飽和食鹽水（20毫升×2）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2/1)。得到1.3克2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯（收率：85.0%）。MS (ESI) M/Z：393.3 [M+H]+
步驟B：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙酸叔丁酯
Figure 02_image291
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯（70毫克，0.18毫摩爾）和1-(溴甲基)-4-甲基苯（66毫克，0.35毫摩爾）溶解於無水四氫呋喃（4.0毫升），降溫至-78攝氏度，攪拌反應10分鐘，滴加雙三甲基矽基氨基鋰（700微升，1.0摩爾每升溶解於四氫呋喃），-78攝氏度條件下繼續攪拌反應2小時。
將反應液用水淬滅，用乙酸乙酯萃取（20毫升×3），有機相用飽和食鹽水（10毫升×2）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2/1)。得到80毫克2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙酸叔丁酯（收率：89.0%）。
步驟C：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙酸
Figure 02_image293
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙酸叔丁酯（80毫克，0.16毫摩爾）溶解於二氯甲烷（1.5毫升），室溫條件下滴加入三氟乙酸（0.5毫升），室溫條件下繼續反應4小時。
將反應液用旋轉蒸發儀濃縮，用油泵進一步抽乾得到70毫克2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙酸（收率：99.0%）。
步驟D：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image295
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙酸（25毫克，0.057毫摩爾），4-氨基苯甲酸叔丁酯（11毫克，0.057毫摩爾），1-丙基磷酸酐（91毫克，0.285毫摩爾）和N,N -二異丙基乙基胺（29微升，0.171毫摩爾）溶解於乙酸乙酯（2.0毫升），50攝氏度條件下攪拌3小時。
將反應液冷卻後用乙酸乙酯（50毫升）稀釋，分別用水（10毫升×2）和飽和食鹽水（10毫升）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3/1)。得到11毫克4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：32.0%）。LC-MS: RT=4.67 min，[M+H]+ =616.19。
步驟E：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image297
將4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（11毫克）溶解於二氯甲烷（2.5毫升），室溫條件下滴加入三氟乙酸（0.5毫升），室溫條件下攪拌反應50分鐘。
將反應液用旋轉蒸發儀濃縮，待用油泵進一步抽乾後用甲醇溶解，然後向溶液體系中滴加正己烷，有大量固體析出，室溫繼續攪拌1小時，過濾得7.6毫克白色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸（收率：76.0%）。LC-MS: RT=4.08 min，[M+H]+ =560.10。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.72 (s, 1H)， 10.52 (s, 1H)，7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H)，7.69 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H)，7.51 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.20 (d,J = 8.0 Hz, 2H)，7.09 (d,J = 7.9 Hz, 2H)，6.91 (s, 1H)，5.71 (dd,J = 10.3, 4.7 Hz, 1H)，3.67 (s, 3H)，3.48 (dd,J = 14.1, 10.4 Hz, 1H)，3.37-3.32 (m, 1H)，2.53 (s, 3H)，2.24 (s, 3H)。
實施例8
合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image299
具體合成路線如下：
步驟A：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙酸叔丁酯
Figure 02_image301
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)乙酸叔丁酯（70毫克，0.18毫摩爾）和1-(溴甲基)-3-甲基苯（66毫克，0.35毫摩爾）溶解於無水四氫呋喃（4毫升），降溫至-78攝氏度，攪拌反應10分鐘，滴加雙三甲基矽基氨基鋰（700微升，1.0摩爾每升溶解於四氫呋喃），-78攝氏度條件下繼續攪拌反應2小時。
將反應液用水淬滅，用乙酸乙酯萃取（20毫升×3），有機相用飽和食鹽水（10毫升×2）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2/1)。得到80毫克2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙酸叔丁酯（收率：89.0%）。
步驟B：合成2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙酸
Figure 02_image303
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙酸叔丁酯（80毫克，0.16毫摩爾）溶解於二氯甲烷（1.5毫升），室溫條件下滴加入三氟乙酸（0.5毫升），室溫條件下繼續反應4小時。
將反應液用旋轉蒸發儀濃縮，用油泵進一步抽乾得到70毫克2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(對甲苯基)丙酸（收率：99.0%）。
步驟C：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image305
將2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙酸（38毫克，0.086毫摩爾），4-氨基苯甲酸叔丁酯（17毫克，0.086毫摩爾），1-丙基磷酸酐（137毫克，0.430毫摩爾）和N,N -二異丙基乙基胺（43微升，0.258毫摩爾）溶解於乙酸乙酯（2.0毫升），50攝氏度條件下攪拌3小時。
將反應液冷卻後用乙酸乙酯（50毫升）稀釋，分別用水（10毫升×2）和飽和食鹽水（10毫升）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3/1)。得到19毫克4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：36.0%）。LC-MS: RT=4.67 min，[M+H]+ =616.19。
步驟D：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image307
將4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（19毫克）溶解於二氯甲烷（2.5毫升），室溫條件下滴加入三氟乙酸（0.5毫升），室溫條件下攪拌反應2小時。
將反應液用旋轉蒸發儀濃縮，待用油泵進一步抽乾後用甲醇溶解，然後向溶液體系中滴加正己烷，有大量固體析出，室溫繼續攪拌1小時，過濾得9.5毫克白色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(間甲苯基)丙醯胺基)苯甲酸（收率：55.0%）。LC-MS: RT=4.08 min，[M+H]+ =560.12。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ12.73 (s, 1H)，10.53 (s, 1H)，7.99 (d,J = 8.3 Hz, 1H)，7.91 (d,J = 8.6 Hz, 2H)，7.71 (dd,J = 12.2, 8.7 Hz, 3H)，7.51 (s, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 3H)，7.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H)，6.91 (s, 1H)，5.71 (dd,J = 10.3, 4.6 Hz, 1H)，3.69 (s, 3H)，3.49 (dd,J = 13.9, 10.4, 1H)，3.38-3.32 (m, 1H)，2.53 (s, 3H)，2.26 (s, 3H)。
實施例9
合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)丙醯胺
Figure 02_image309
具體合成路線如下：
步驟A：合成(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丙酸甲酯
Figure 02_image311
將(R)-2-羥基-3-苯基丙酸甲酯（5.00克，27.8毫摩爾）溶於二氯甲烷(30.0毫升)，加入2,6-二甲基吡啶（3.47克，33.3毫摩爾），隨後在零下10度緩慢加入三氟甲磺酸酐（5.4毫升，33.3毫摩爾）攪拌反應30分鐘。
向反應液中加入水（20毫升）淬滅反應，乙酸乙酯（100毫升）加入反應液，混合液用飽和食鹽水（20毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=100/5)。得到5.1 克 無色油狀(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丙酸甲酯（收率：59.0%）。LCMS: RT=3.24 min，[M+H]+ =313.28。
步驟B：合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸甲酯
Figure 02_image313
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3(2H )-酮(1.2克，4.3毫摩爾)和磷酸鉀(5.4克，25.8毫摩爾)溶於乙酸乙酯（20.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丙酸甲酯（6.7克，21.6毫摩爾）在室溫下攪拌3小時。
向反應液中加入水（5毫升）淬滅反應。加入乙酸乙酯（100毫升），混合液用飽和食鹽水（20毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/1)。得到1.2克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸甲酯（收率：63.0%）。LCMS:RT=4.08 min，[M+H]+ =441.11。
步驟C：合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸
Figure 02_image315
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸甲酯 (1.20克，2.72毫摩爾)溶於甲醇（15.0毫升）和水（6.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰一水合物(217毫克，5.44毫摩爾)。在室溫下攪拌2小時。
向反應液中緩慢滴加稀鹽酸溶液（1.0摩爾/升）調節pH值至4-5。加入乙酸乙酯（100毫升），混合液用飽和食鹽水（20毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/0)。得到460 毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸（收率：39.6%）。LCMS: RT=3.88 min，[M+H]+ =427.09。
步驟D：合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基-N -(喹喔啉-6-基)丙醯胺
Figure 02_image317
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(59 毫克，0.138毫摩爾)，喹喔啉-6-胺(24毫克，0.166毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（5.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（89 毫克，0.690 毫摩爾）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（175毫克，0.552毫摩爾）。將反應液加熱至60攝氏度，並攪拌8小時。
將反應液冷卻到室溫，並減壓濃縮。將所得殘餘物TLC板純化（甲醇/二氯甲烷=1:16）得粗產品80毫克，粗產品用製備型高效液相色譜純化。分離條件如下，色譜柱：X select C18 19 mm * 150 mm；流動相：水（含有0.05％的三氟乙酸）和乙腈；流速：25毫升/分鐘；梯度：在7分鐘內，乙腈從5%升到100%；檢測波長：254 nm。純化後，純化得9 毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基-N -(喹喔啉-6-基)丙醯胺（收率：11.8%）。LCMS: RT=3.96 min，[M+H]+ =554.15 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H)，8.88 (d,J = 1.8 Hz, 1H)，8.82 (d,J = 1.8 Hz, 1H)，8.49 (d,J = 2.2 Hz, 1H)，7.98 (ddd,J = 18.2, 11.4, 5.7 Hz, 3H)，7.68 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H)，7.50 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.31 (t,J = 6.9 Hz, 2H)，7.23 (dt,J = 36.4, 7.1 Hz, 3H)，6.93 (d,J = 7.2 Hz, 1H)，5.77 (dd,J = 9.8, 5.1 Hz, 1H)，3.66 (s, 3H)，3.51 (dd,J = 14.0, 10.2 Hz, 1H)，3.41 (dd,J = 14.1, 4.8 Hz, 1H) 2.52 (s, 3H)。
實施例10
合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-甲基-2H -吲唑-5-基)-3-苯基丙醯胺
Figure 02_image319
步驟A： 合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-甲基-2H -吲唑-5-基)-3-苯基丙醯胺
Figure 02_image321
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(83毫克，0.195毫摩爾)，喹喔啉-6-胺(28.6 毫克，0.195毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（251毫克，1.95 毫摩爾）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（248毫克，0.780毫摩爾）。將反應液加熱至60攝氏度，並攪拌18小時。
將反應液冷卻到室溫，並減壓濃縮。將所得殘餘物TLC板純化（甲醇/二氯甲烷=1:15）得粗產品80毫克，粗產品用製備型高效液相色譜純化。分離條件如下，色譜柱：X select C18 19 mm * 150 mm；流動相：水（含有0.05％的三氟乙酸）和乙腈；流速：25毫升/分鐘；梯度：在7分鐘內，乙腈從5% 升到100%；檢測波長：254 nm。純化後，純化得50毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-甲基-2H -吲唑-5-基)-3-苯基丙醯胺（收率：46.3%）。LCMS: RT=3.87 min，[M+H]+ =556.16。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H)，8.24 (s, 1H)，8.07 (s, 1H)，7.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.67 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H)，7.51 (dd,J = 18.5, 5.6 Hz, 2H)，7.24 (ddt,J = 32.0, 30.0, 6.9 Hz, 6H)，6.89 (s, 1H)，5.73 (dd,J = 10.2, 4.8 Hz, 1H)，4.11 (s, 3H)，3.67 (s, 3H)，3.51 (dd,J = 14.0, 10.2 Hz, 1H)，3.41 (dd,J = 14.1, 4.8 Hz, 1H)，2.53–2.50 (m, 3H)。
實施例11
合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(-1H -苯並[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙醯胺
Figure 02_image323
具體合成路線如下：
步驟A：合成1H -苯並[d]咪唑-5-胺
Figure 02_image325
將5-硝基-1H -苯並[d]咪唑（200毫克，1.23毫摩爾）溶於甲醇（10毫升，）中，加入乙酸（1毫升），鐵粉687毫克，12.3毫摩爾，升溫到80攝氏度反應4個小時。
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉調節pH到7-8，混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取濃縮得150毫克黃色固體1H -苯並[d]咪唑-5-胺（收率：92.0%）。LCMS:RT=0.60 min，[M+H]+ =134.06。
步驟B：合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N- (-1H -苯並[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙醯胺
Figure 02_image327
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(65 毫克，0.150毫摩爾)，1H -苯並[d]咪唑-5-胺(22毫克，0.167毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（193毫克，1.5毫摩爾）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（190毫克，0.6毫摩爾）。將反應液加熱至60攝氏度，並攪拌4小時。
將反應液冷卻到室溫，並減壓濃縮。粗產品用製備型高效液相色譜純化。分離條件如下，色譜柱：X select C18 19 mm * 150 mm；流動相：水（含有0.05％的三氟乙酸）和乙腈；流速：25毫升/分鐘；梯度：在7分鐘內，乙腈從5% 升到100%；檢測波長：254 nm。純化後，純化得6.05毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(-1H -苯並[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙醯胺（收率：7.0%）。LCMS: RT=3.07 min，[M+H]+ =542.15 。
實施例12
合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-氧代二氫吲哚-5-基)-3-苯丙醯胺
Figure 02_image329
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-氨基-2,3-二氫-1H -吲哚-2-酮
Figure 02_image331
將5-硝基吲哚-2-酮（200毫克，1.12毫摩爾）溶於甲醇（10毫升，）中，加入乙酸（1.0毫升），鐵粉（629毫克，11.2毫摩爾），升溫到80攝氏度反應4個小時。
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉調節pH到7-8，混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取濃縮得150毫克黃色固體5-氨基-2,3-二氫-1H -吲哚-2-酮（收率：88.0%）。LCMS: RT=0.61 min， [M+H]+ =165.09。
步驟B：(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-氧代二氫吲哚-5-基)-3-苯丙醯胺
Figure 02_image333
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(65毫克，0.150毫摩爾)，5-氨基-2,3-二氫-1H -吲哚-2-酮(25毫克，0.167毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（193毫克，1.5毫摩爾）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（190毫克，0.6毫摩爾）。將反應液加熱至60攝氏度，並攪拌3小時。
將反應液冷卻到室溫，並減壓濃縮。粗產品用製備型高效液相色譜純化。分離條件如下，色譜柱：X select C18 19 mm * 150 mm；流動相：水（含有0.05％的三氟乙酸）和乙腈；流速：25毫升/分鐘；梯度：在7分鐘內，乙腈從5%升到100%；檢測波長：254 nm。純化後，純化得2.42毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-氧代二氫吲哚-5-基)-3-苯丙醯胺（收率：2.8%）。LCMS: RT=3.72 min，[M+H]+ =557.15 。
實施例13
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氟苯甲醯胺
Figure 02_image335
具體合成路線如下：
步驟A： 合成2-氟-4-硝基苯甲醯胺
Figure 02_image337
將2-氟-4-硝基苯甲酸(200毫克，1.08毫摩爾)，氨(4.3毫升，0.5摩爾四氫呋喃溶液)溶於乙酸乙酯溶液（5.0毫升）中，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（1.37 克，4.32毫摩爾）。室溫攪拌3小時。
將反應液冷卻到室溫，並減壓濃縮。矽膠柱純化得180毫克類白色固體2-氟-4-硝基苯甲醯胺（收率：90.0%）。LCMS: RT=3.45 min，[M+H]+ =185.02 。
步驟B:合成4-氨基-2-氟苯甲醯胺
Figure 02_image339
將2-氟-4-硝基苯甲醯胺（180毫克，0.97毫摩爾）溶於甲醇（10毫升，）中，加入乙酸（1毫升），鐵粉（669毫克，9.7毫摩爾），升溫到80攝氏度反應4個小時。
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉調節pH到7-8，混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取濃縮得140毫克黃色固體4-氨基-2-氟苯甲醯胺（收率：93.0%）。LCMS: RT=1.15 min，[M+H]+ =155.05。
步驟C：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氟苯甲醯胺
Figure 02_image341
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩爾)，4-氨基-2-氟苯甲醯胺(15.9毫克，0.1毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（116毫克，0.9毫摩爾）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（114毫克，0.36毫摩爾）。將反應液加熱至60攝氏度，並攪拌3小時。
將反應液冷卻到室溫，並減壓濃縮。粗產品用製備型高效液相色譜純化。分離條件如下，色譜柱：X select C18 19 mm * 150 mm；流動相：水（含有0.05％的三氟乙酸）和乙腈；流速：25毫升/分鐘；梯度：在7分鐘內，乙腈從5% 升到100%；檢測波長：254 nm。純化後，純化得2.47毫克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氟苯甲醯胺（收率：4.8%）。LCMS: RT=3.83 min，[M+H]+ =563.14。
實施例14
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氟苯甲酸
Figure 02_image343
具體合成路線如下：
步驟A：合成4-氨基-2-氟苯甲酸
Figure 02_image345
將2-氟-4-硝基苯甲酸（200毫克，1.12毫摩爾）溶於甲醇（10毫升，）中，加入乙酸（1毫升），鐵粉（629 毫克，11.2 毫摩爾），升溫到80攝氏度反應4個小時。
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉調節pH到7-8，混合液用乙酸乙酯（100 毫升×3次）萃取濃縮得150 毫克黃色固體4-氨基-2-氟苯甲酸（收率：89.0%）。LCMS: RT=1.66 min，[M+H]+ =156.03。
步驟B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氟苯甲酸
Figure 02_image347
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩爾)，4-氨基-2-氟苯甲酸(16毫克，0.10毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（116毫克，0.9毫摩爾）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（114毫克，0.36毫摩爾）。將反應液加熱至60攝氏度，並攪拌3小時。
將反應液冷卻到室溫，並減壓濃縮。粗產品用製備型高效液相色譜純化。分離條件如下，色譜柱：X select C18 19 mm * 150 mm；流動相：水（含有0.05％的三氟乙酸）和乙腈；流速：25毫升/分鐘；梯度：在7分鐘內，乙腈從5% 升到100%；檢測波長：254 nm。純化後，純化得1.28毫克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氟苯甲酸（收率：2.4%）。LCMS: RT=3.99 min，[M+H]+ =564.12。
實施例15
合成(S)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-2-甲酸
Figure 02_image349
具體合成路線如下：
步驟A：合成(R)-5-(2-羥基-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯
Figure 02_image351
將D-苯基乳酸（1.00克，6.0毫摩爾）溶於乾燥四氫呋喃(40.0毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將氯化亞碸(0.7毫升，9.0毫摩爾)緩慢滴加到反應液中，30分鐘後滴加完畢，加熱升溫到50 ℃並恒溫攪拌3小時後，將反應液冷卻至室溫，旋乾，油泵抽真空15分鐘，然後用THF溶解，配成溶液A。將5-氨基-1H -吲哚-1,2-二羧酸二叔丁酯(1.6克，4.8毫摩爾)，二異丙基乙胺(3.0毫升，18毫摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(20.0毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將溶液A緩慢滴加到該混合液中，於冰浴中攪1小時後，LCMS監測至反應完全。
向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到1.0克黃色固體(R)-5-(2-羥基-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯(收率：34.7%)。LCMS：RT=4.53 min，[M+H]+ =481.38。
步驟B：合成(R)-5-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯
Figure 02_image353
將(R)-5-(2-羥基-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯(330毫克，0.7毫摩爾)和三乙胺(0.3毫升，2.1毫摩爾)溶於二氯甲烷（10.0毫升）中。於冰浴中向反應液中加入4-硝基苯磺醯氯(221毫克，1.0毫摩爾)，在室溫下攪拌2小時。
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（10毫升）淬滅反應。混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用二氯甲烷（4毫升）溶解，邊攪拌邊滴加到正己烷（60毫升）中，析出大量白色固體，過濾，收集濾餅得到440毫克白色固體(R)-5-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯(收率：96.7%)。LCMS：RT = 4.75 min，[M+Na]+ =688.09。
步驟C：合成 (S)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯
Figure 02_image355
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(100毫克，0.36毫摩爾)溶於N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鉀(100毫克，0.72毫摩爾)和(R)-5-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯（240.0毫克，0.36毫摩爾）。在室溫下攪拌12小時。
向反應液中加水淬滅反應。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/1)。得到65毫克黃色固體(S)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯(收率：24.4%)。LCMS：RT=4.92 min，[M+H]+ =741.20。
步驟D：合成 (S)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-2-甲酸
Figure 02_image357
將(S)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-1,2-二甲酸二叔丁酯(65毫克，0.09毫摩爾)溶於二氯甲烷（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸（1.0毫升），在室溫下攪拌1小時。
將反應液空氣浴中減壓濃縮。將所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化，得到7毫克黃色固體(S)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-1H -吲哚-2-甲酸(收率：11.0%)。LCMS：RT=3.88 min，[M+H]+ =585.10。1 H NMR(500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H)，11.70 (s, 1H)，10.03 (s, 1H)，7.98 (d,J = 8.3 Hz, 2H)，7.68 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H)，7.49 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.40 – 7.24 (m, 6H)，7.19 (dd,J = 13.7, 6.6 Hz, 1H)，7.04 (d,J = 1.8 Hz, 1H)，6.89 (s, 1H)，5.74 (dd,J = 10.1, 4.9 Hz, 1H)，3.68 (s, 3H)，3.52 (dd,J = 14.1, 10.4 Hz, 1H)，3.42 (dd,J = 14.0, 4.8 Hz, 1H)，2.52 (s, 3H)。
實施例16
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image359
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image361
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（0.5克，1.6毫摩爾）溶於N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鉀（442毫克，3.2毫摩爾）和碘乙烷（380毫克，2.4毫摩爾）。在室溫下攪拌3小時。
向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到280毫克白色固體5-溴-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：51.3%)。LCMS：RT=4.06 min，[M+H]+ =341/339。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image363
室溫下，將5-溴-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（280毫克，0.82毫摩爾）、1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)乙-1-酮（280毫克，1.0毫摩爾）和碳酸鈉（180毫克，1.7毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，DME：EtOH: H2O =8:1:1），置換氮氣，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（59毫克，0.07毫摩爾），置換氮氣，升溫至90 ℃反應2 h。
反應液冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯（30毫升×2次）洗滌，合併濾液及洗滌液，減壓濃縮。所得殘餘物加水（50毫升），混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/2)。得到120毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：50.0%)。LCMS：RT=4.12 min，[M+H]+ =413.12。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image365
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（120毫克，0.29毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈: 水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（1.5克，2.9毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到64毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基噠嗪-3(2H )-酮(收率：75.6%)。LCMS：RT=3.41 min，[M+H]+ =293.09。
步驟D：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image367
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基噠嗪-3(2H )-酮（64毫克，0.22毫摩爾）和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（170毫克，0.33毫摩爾）以及碳酸鉀（61毫克，0.44毫摩爾）加入N,N-二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到58毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：43.0%)。LCMS：RT=4.67 min，[M+H]+ =616.18。
步驟G：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image369
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(58毫克，0.09毫摩爾)溶於二氯甲烷（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸（0.5毫升），在室溫下攪拌1小時。
將反應液空氣浴中減壓濃縮。將所得殘餘物用二氯甲烷和正己烷打漿純化，得到19毫克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：36.0%)。 LCMS：RT=4.08 min，[M+H]+ =560.08。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H)，10.52 (s, 1H)，8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H)，7.79–7.67 (m, 3H)，7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H)，7.38–7.25 (m, 4H)，7.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H)，6.91 (s, 1H)，5.77 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H)，4.10 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz, 2H)， 3.44 (ddd, J = 22.3, 18.9, 11.2 Hz, 2H)，2.55 (s, 3H，1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
實施例17
合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基-N -(4-氨磺醯基苯基)丙醯胺
Figure 02_image371
具體合成路線如下：
步驟A：合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸甲酯
Figure 02_image373
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基噠嗪-3(2H )-酮（230毫克，0.83毫摩爾）和(R)-2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙酸甲酯（450毫克，1.2毫摩爾）以及碳酸鉀（230毫克，1.67毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（4.0毫升）中，室溫反應6小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（40毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到淡270毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸甲酯(收率：74.0%)。LCMS：RT=4.08 min，[M+H]+ =441.09。
步驟B：合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸
Figure 02_image375
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸甲酯(270毫克，0.61毫摩爾)溶於6N鹽酸溶液（10.0毫升）中。然後升溫至50 ℃並恒溫攪拌12小時。
向反應液中加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，調節pH至弱酸性。混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。得到240毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(收率：92.0%)。LCMS：RT=3.87 min，[M+H]+ =427.05。
步驟C：合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基-N -(4-氨磺醯基苯基)丙醯胺
Figure 02_image377
氮氣保護下，將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(33毫克，0.12毫摩爾)和磺胺(52毫克，0.35毫摩爾)以及N,N -二異丙基乙胺（0.2毫升）溶於乙酸乙酯（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（0.2毫升，50% 乙酸乙酯溶液）。在70 ℃並恒溫攪拌15小時。
向反應液中加水（10毫升）淬滅反應。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化，得到6毫克白色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基-N -(4-氨磺醯基苯基)丙醯胺(收率：15.0%)。LCMS：RT=3.81 min，[M+H]+ =581.06。
實施例18
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯磺酸
Figure 02_image379
具體合成路線如下：
步驟A：合成(2R，2'S)-N,N' -(二硫(-4,1-亞苯基))二(2-氯-3-苯基丙醯胺)
Figure 02_image381
將D-苯基乳酸（0.6克，3.6毫摩爾）溶於乾燥四氫呋喃(40.0毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將氯化亞碸(0.8毫升，10.8毫摩爾)緩慢滴加到反應液中，30分鐘後滴加完畢，加熱升溫到70 ℃並恒溫攪拌5小時後，將反應液冷卻至室溫，旋乾，油泵抽真空15分鐘，然後用THF溶解，配成溶液A。將4,4'-二硫代二苯胺(890毫克，3.6毫摩爾)，二異丙基乙胺(2毫升，10.8毫摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(20.0毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將溶液A緩慢滴加到該混合液中，於冰浴中攪1小時後，LCMS監測至反應完全。
向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到1.2克黃色固體(2R，2'S)-N,N' –(二硫(-4,1-亞苯基))二(2-氯-3-苯基丙醯胺) (收率：38.0%)。LCMS：RT=4.72 min，[M+H]+ =581.08。
步驟B：合成(R)-4-(2-氯-3-苯基丙醯胺基)苯磺酸
Figure 02_image383
將(2R，2'S)-N,N' –(二硫(-4,1-亞苯基))二(2-氯-3-苯基丙醯胺)(300毫克，0.52毫摩爾)溶於乙腈（10.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入30%雙氧水(2.0毫升)。在50 ℃並恒溫攪拌5小時。
向反應液中加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，調節pH至弱酸性。混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。得到300毫克黃色固體(R)-4-(2-氯-3-苯基丙醯胺基)苯磺酸(收率：86.0%)。LCMS：RT=6.83 min，[M-H]- =337.95。
步驟C：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯磺酸
Figure 02_image385
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基噠嗪-3(2H )-酮(33毫克，0.12毫摩爾)和碳酸鉀(33毫克，0.24毫摩爾)溶於N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碘化鉀(40毫克，0.24毫摩爾)和(R)-4-(2-氯-3-苯基丙醯胺基)苯磺酸（40毫克，0.18毫摩爾）。在50 ℃並恒溫攪拌40小時。
向反應液中加水（10毫升）淬滅反應。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化，得到16毫克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯磺酸(收率：23.0%)。LCMS：RT=7.96 min，[M+H]+ =582.12。
實施例19
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image387
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image389
室溫下，將溴馬來酸酐（2.00克，11.3毫摩爾）和4-甲氧基苄基肼鹽酸鹽（2..13克，11.3毫摩爾）加入冰醋酸（50.0毫升）中，100 ℃反應3小時。
反應結束，冷卻至室溫，將反應液倒入水中，析出大量固體，攪拌一段時間後抽濾，濾餅用水洗，濾餅烘乾得1.50克淡黃色固體5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮，無需純化，直接用於下步反應。LCMS: RT=3.44 min，[M+H]+ =311.03。
步驟B：合成5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image391
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（1.50克，4.82毫摩爾）和碳酸鉀（2.66克，19.29毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（15.0毫升）中，80 ℃攪拌15分鐘，在該溫度下，加入碘甲烷（1.2毫升），繼續反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到1.10克白色固體5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：70.3%)。LCMS: RT=3.87 min，[M+H]+ =325.01。
步驟C：合成6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯
Figure 02_image393
室溫下，將2-溴-4-氯苯乙酮（5.00克，21.41毫摩爾）、聯硼酸頻哪醇酯（8.16克，32.12 毫摩爾）和醋酸鉀（4.20克，42.82毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入1,4-二氧六環（60.0毫升），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（1.75克，2.14毫摩爾），置換氮氣，升溫至80 ℃反應3小時。
反應結束，加水淬滅，墊矽藻土抽濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液用乙酸乙酯（80毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/50)。得到2.1克黃色固體6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯(收率：35.0%)。LCMS: RT=4.26 min，[M-H]- =279.08。
步驟D：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image395
室溫下，將5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（1.10克，3.39毫摩爾）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（949毫克，3.39毫摩爾）和碳酸鈉（718毫克，6.78毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷:乙醇:水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（249毫克，0.34毫摩爾），置換氮氣，升溫至90 ℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到676毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：50.2%)。LCMS: RT=3.99 min，[M+H]+ =399.07。
步驟E：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image397
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（676毫克，1.70毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈: 水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（7.46克，13.60毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到238毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(收率：50.0%)。LCMS: RT=3.23 min，[M+H]+ =279.08。
步驟F：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image399
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮（50毫克，0.18毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（113毫克，0.22毫摩爾）和碳酸鉀（50毫克，0.36毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到75毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：66.7%)。LCMS: RT=4.53 min，[M+H]+ =602.13。
步驟G：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image401
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（75毫克，0.12毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到50毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：76.5%)。LCMS: RT=3.98 min，[M-H]- =544.10。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H)，10.52 (s, 1H)，7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.72 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.69 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H)，7.50 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.37–7.23 (m, 4H)，7.19 (t,J = 7.1 Hz, 1H)，6.91 (s, 1H)，5.74 (dd,J = 10.2, 4.9 Hz, 1H)，3.67 (s, 3H)，3.52 (dd,J = 14.1, 10.3 Hz, 1H)，3.41 (dd,J = 14.1, 4.7 Hz, 1H)，2.53 (s, 3H)。
實施例20
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(環丙基甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image403
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-6-(環丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image405
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（1.50克，4.82毫摩爾）和碳酸鉀（2.66克，19.29毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（15.0毫升）中，80 ℃攪拌15分鐘，在該溫度下，加入溴甲基環丙烷（1.8毫升），繼續反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到1.32克白色固體5-溴-6-(環丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮(收率：74.9%)。LCMS: RT = 4.20 min，[M+H]+ =365.39。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image407
室溫下，將5-溴-6-(環丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（1.32克，3.61毫摩爾）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（1.01克，3.61毫摩爾）和碳酸鈉（765毫克，7.22毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷：乙醇：水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（263.2毫克，0.36毫摩爾），置換氮氣，升溫至90 ℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到685毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：43.2%)。LCMS: RT=4.26 min，[M+H]+ =439.13。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image409
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（685毫克，1.56毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈: 水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（6.85克，12.59毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到223毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：44.8%)。LCMS: RT=3.59 min，[M+H]+ =319.04。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(環丙基甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image411
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)噠嗪-3(2H )-酮（50毫克，0.16毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（100毫克，0.19毫摩爾）和碳酸鉀（44毫克，0.32毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到63毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(環丙基甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：62.5%)。LCMS: RT=4.77 min，[M+H]+ =642.19。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(環丙基甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image413
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(環丙基甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（63毫克，0.10毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到50毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(環丙基甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：85.3%)。LCMS: RT=4.20 min，[M-H]- =584.14。
實施例21
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image415
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image417
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（500毫克，1.61毫摩爾）和碳酸鉀（900毫克，6.52毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（5.0毫升）中，80 ℃攪拌15分鐘，在該溫度下，加入2-溴乙基甲基醚（0.6毫升），繼續反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到333毫克白色固體5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：55.9%)。LCMS: RT=3.81 min，[M+H]+ =369.03。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image419
室溫下，將5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（333毫克，0.90毫摩爾）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（253毫克，0.90毫摩爾）和碳酸鈉（192毫克，1.81毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷：乙醇:水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（74毫克，0.09毫摩爾），置換氮氣，升溫至90 ℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到186毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：46.7%)。LCMS: RT=3.97 min，[M+H]+ =443.15。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image421
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（186毫克，0.42毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈: 水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（2.30克，4.20毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到89毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：66.7%)。LCMS: RT=3.25 min，[M+H]+ =323.10。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image423
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（89毫克，0.28毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（160毫克，0.30毫摩爾）和碳酸鉀（77毫克，0.56毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到140毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：78.6%)。LCMS: RT=4.52 min，[M+H]+ =646.20。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image425
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（140毫克，0.22毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到68毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：52.4%)。LCMS: RT=3.96 min，[M-H]- =588.10。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H)，10.51 (s, 1H)，8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，7.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H)，7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.69 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H)，7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H)，7.32–7.25 (m, 4H)，7.23–7.16 (m, 1H)，6.89 (s, 1H)，5.75 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H)，4.19–4.07 (m, 2H)，3.53–3.42 (m, 4H)，3.12 (s,3H)，2.54 (s, 3H)。
實施例22
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-異丙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image427
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-6-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image429
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（500毫克，1.61毫摩爾）和碳酸鉀（900毫克，6.52毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（5.0毫升）中，80 ℃攪拌15分鐘，在該溫度下，加入2-碘甲烷（0.6毫升），繼續反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到212毫克白色固體5-溴-6-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：37.3%)。LCMS: RT=4.21 min，[M+H]+ =353.02。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image431
室溫下，將5-溴-6-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（212毫克，0.60毫摩爾）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（169毫克，0.60毫摩爾）和碳酸鈉（128毫克，1.20毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷：乙醇：水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（49毫克，0.06毫摩爾），置換氮氣，升溫至90 ℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到127毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：50.0%)。LCMS: RT=4.24 min。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-異丙基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image433
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（127毫克，0.30毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈：水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（1.64克，2.99毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到47毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-異丙基噠嗪-3(2H )-酮 (收率：50.0%)。LCMS: RT=3.55 min，[M+H]+ =307.08。
步驟D：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-異丙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image435
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-異丙基噠嗪-3(2H )-酮（47毫克，0.15毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（89毫克，0.17毫摩爾）和碳酸鉀（43毫克，0.31毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到80毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-異丙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：86.7%)。LCMS: RT=4.85 min，[M+H]+ =630.15。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-異丙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image437
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-異丙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（80毫克，0.13毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到40毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-異丙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：53.6%)。LCMS: RT=4.16 min，[M-H]- =572.07。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H)，10.50 (s, 1H)，8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.90 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H)，7.69 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H)，7.47 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.28 (d,J = 4.4 Hz, 4H)，7.19 (dt,J = 8.7, 4.4 Hz, 1H)，6.88 (s, 1H)，5.77 (dd,J = 8.7, 6.2 Hz, 1H)，4.85 (dt,J = 12.4, 6.1 Hz, 1H)，3.43 (dd,J = 7.4, 3.2 Hz, 2H)，2.55 (s, 3H)，1.10 (dd,J = 9.9, 6.2 Hz, 6H)。
實施例23
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image439
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image441
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（350毫克，1.13毫摩爾）和碳酸鉀（535毫克，3.88毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（5.0毫升）中，80 ℃攪拌15分鐘，在該溫度下，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯（0.6毫升），繼續反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=2/5)。得到123毫克白色固體5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：27.4%)。LCMS: RT=4.04 min，[M+H]+ =392.97。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image443
室溫下，將5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（123毫克，0.31毫摩爾）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（88毫克，0.32毫摩爾）和碳酸鈉（66毫克，0.62毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷：乙醇：水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（22毫克，0.03毫摩爾），置換氮氣，升溫至90 ℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到64毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：45.2%)。LCMS: RT=4.15 min，[M+H]+ =467.09。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image445
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（64毫克，0.14毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈：水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（751毫克，1.37毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到30毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：64.3%)。LCMS: RT=3.57 min, [M+H]+ =347.04。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-（2,2,2-三氟乙氧基）噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image447
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（30毫克，0.09毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（69毫克，0.13毫摩爾）和碳酸鉀（24毫克，0.18毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到80毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-（2,2,2-三氟乙氧基）噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：55.6%)。LCMS: RT=4.60 min，[M+H]+ =670.18。
步驟E：合成(S)-4-2-4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image449
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（30毫克，0.05毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到14毫克白色固體(S)-4-2-4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：45.7%)。LCMS: RT=4.08 min，[M-H]- =612.06。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H)，10.53 (s, 1H)，8.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.91 (d,J = 8.8 Hz, 2H)，7.78–7.67 (m, 3H)，7.52 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.37–7.24 (m, 4H)，7.19 (t,J = 6.3 Hz, 1H)，6.95 (s, 1H)，5.75 (dd,J = 9.8, 5.3 Hz, 1H)，4.70 (q,J = 8.8 Hz, 2H)，3.55 (dd,J = 14.2, 10.2 Hz, 1H)，3.42 (dd,J = 14.2, 4.9 Hz, 1H)，2.53 (s, 3H)。
實施例24
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image451
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image453
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（500毫克，1.61毫摩爾）和碳酸鉀（890毫克，6.45毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（5.0毫升）中，100 ℃攪拌15分鐘，在該溫度下，加入3-對甲苯磺醯氧基氧雜環丁烷（1.47克，6.44毫摩爾），繼續反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到330毫克白色固體5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：55.9%)。LCMS: RT=3.62 min，[M+H]+ =367.03。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image455
室溫下，將5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H )-酮（330毫克，0.90毫摩爾）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（252毫克，0.90毫摩爾）和碳酸鈉（191毫克，1.80毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷：乙醇：水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（66毫克，0.09毫摩爾），置換氮氣，升溫至90 ℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到80毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H)-酮(收率：20.0%)。LCMS: RT=3.82 min，[M+H]+ =441.08。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image457
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H )-酮（80毫克，0.18毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈：水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（790毫克，1.44毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到30毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：50.0%)。LCMS: RT=3.09 min，[M+H]+ =321.07。
步驟D：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image459
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)噠嗪-3(2H )-酮（30毫克，0.09毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（69毫克，0.13毫摩爾）和碳酸鉀（24毫克，0.18毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到80毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-噠嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：77.8%)。LCMS: RT=4.38 min，[M+H]+ =644.16。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image461
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（45毫克，0.07毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到11毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-噠嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：26.7%)。LCMS: RT=3.82 min，[M-H]- =586.07。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H)，10.48 (s, 1H)，8.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.90 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.76–7.70 (m, 2H)，7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H)，7.31–7.23 (m, 4H)，7.23–7.16 (m, 1H)，6.98 (s, 1H)，5.73 (dd,J = 8.9, 6.3 Hz, 1H)，5.25–5.21 (m, 1H)，4.72 (t,J = 6.6 Hz, 2H)，4.30 (dd,J = 7.4, 5.2 Hz, 2H)，3.41–3.35 (m, 2H)，2.60 (s, 3H)。
實施例25
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(二氟甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image463
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image465
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（600毫克，1.93毫摩爾）和碳酸鉀（1.07克，7.72毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（5.0毫升）中，100 ℃攪拌15分鐘，在該溫度下，加入二氟溴乙酸乙酯（1.0毫升），繼續反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到270毫克白色固體5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：38.9%)。LCMS: RT=3.92 min，[M+H]+ =360.97。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image467
室溫下，將5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（270毫克，0.75毫摩爾）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（210毫克，0.75毫摩爾）和碳酸鈉（160毫克，1.50毫摩爾）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷：乙醇：水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（59毫克，0.08毫摩爾），置換氮氣，升溫至90 ℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到110毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：33.3%)。 LCMS: RT = 4.08 min，[M+H]+ =435.07。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image469
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（110毫克，0.25毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈：水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（1.10克，2.00毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到50毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：64.0%)。LCMS: RT=3.47 min，[M+H]+ =315.02。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(二氟甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image471
室溫下，將固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)噠嗪-3(2H )-酮（50毫克，0.16毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（92毫克，0.18毫摩爾）和碳酸鉀（44毫克，0.32毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到55毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(二氟甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：56.3%)。LCMS: RT=4.54 min，[M+H]+ =638.14。
步驟E：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image473
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(二氟甲氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（55毫克，0.09毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到20毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：38.3%)。LCMS: RT=4.04 min，[M-H]- =580.04。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H)，10.59 (s, 1H)，8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.76 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H)，7.72 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.57 (d,J = 1.9 Hz, 1H)，7.36 (t,J = 62.5 Hz, 1H)，7.35–7.25 (m, 4H)，7.19 (dd,J = 12.2, 5.1 Hz, 1H)，7.03 (s, 1H)，5.75 (dd,J = 10.2, 5.0 Hz, 1H)，3.52 (dd,J = 14.1, 10.5 Hz, 1H)，3.41 (dd,J = 14.3, 4.8 Hz, 1H)，2.57 (s, 3H)。
實施例26
合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基-N -(喹喔啉-6-基)丙醯胺
Figure 02_image475
具體合成路線如下：
步驟A：(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丁酸甲酯
Figure 02_image477
將(R)-2-羥基-3-苯基丁酸甲酯（3.00克，14.41毫摩爾）溶於二氯甲烷(25.0毫升)，加入2,6-二甲基吡啶（2.0毫升），隨後在零下10℃緩慢加入三氟甲磺酸酐（3.0毫升），攪拌反應30分鐘
向反應液中加入水（30毫升）淬滅反應，乙酸乙酯（100毫升）加入反應液，混合液用飽和食鹽水（30毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=20/1)。得到2.0克無色油狀(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丁酸甲酯(收率：42.4%)。LCMS: RT=4.43 min。
步驟B：合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丁酸甲酯
Figure 02_image479
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(200毫克，0.50毫摩爾)和磷酸鉀(425毫克，2.00毫摩爾)溶於乙酸乙酯（6.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丁酸甲酯(204毫克，0.60毫摩爾)，室溫下攪拌3小時。
向反應液中加入水（1毫升）淬滅反應。加入乙酸乙酯（50毫升），混合液用飽和食鹽水（10毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/1)。得到110毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丁酸甲酯(收率：46.0%)。LCMS: RT = 4.29 min，[M+H]+ =469.06。
步驟C：合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丁酸
Figure 02_image481
將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丁酸甲酯 (110毫克，0.23毫摩爾)溶於6N HCl(4.0毫升)中。90 ℃反應過夜
反應結束，冷卻至零下10 ℃，用6N NaOH調節pH值至3-4。加入乙酸乙酯（30毫升），混合液用飽和食鹽水（10毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。得到100毫克黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丁酸。無需純化，直接用於下步反應。 LCMS: RT=3.97 min，[M+H]+ =441.10。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-苯基丁醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image483
室溫下，將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丁酸(100毫克，0.23毫摩爾)，4-氨基-苯甲酸叔丁酯(53毫克，0.27毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（0.1毫升）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（0.5毫升）。將反應液加熱至50攝氏度，並攪拌4小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到100毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-苯基丁醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：69.6%)。LCMS: RT=4.64 min，[M+H]+ =616.20。
步驟E：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-苯基丁醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image485
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-苯基丁醯胺基)苯甲酸叔丁酯（100毫克，0.16毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到70毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-苯基丁醯胺基)苯甲酸(收率：78.3%)。LCMS: RT=4.05 min，[M-H]- =558.06。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H)，10.49 (s, 1H)，8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.76–7.68 (m, 3H)，7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H)，7.33–7.21 (m, 4H)，7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H)，7.00 (s, 1H)，5.38 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H)，3.66 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H)，2.57 (s, 3H)，2.45–2.14 (m, 2H)。
實施例27
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氯苯甲酸
Figure 02_image487
具體合成路線如下：
步驟A：合成(S)-4-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氯苯甲酸甲酯
Figure 02_image489
室溫下，將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(40 毫克，0.09毫摩爾)，2-氯-4-氨基-苯甲酸甲酯 (21毫克，0.11毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（0.05毫升）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（0.2毫升）。將反應液加熱至50攝氏度，並攪拌4小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到35毫克淡黃色固體(S)-4-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氯苯甲酸甲酯(收率：66.7%)。LCMS: RT=4.31 min，[M+H]+ =594.05。
步驟B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氯苯甲酸
Figure 02_image491
將(S)-4-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氯苯甲酸甲酯(35毫克，0.06毫摩爾)溶於甲醇（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰一水合物 (5毫克，0.11毫摩爾)的水溶液（1.0毫升）。50 ℃攪拌過夜。
向反應液中緩慢滴加稀鹽酸溶液（1.0摩爾/升）調節pH值至3-4。加入乙酸乙酯（50毫升），混合液用飽和食鹽水（10毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=2/1) 。得到6毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氯苯甲酸(收率：17.3%)。LCMS: RT=4.08 min，[M-H]- =578.04。
實施例28
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure 02_image493
具體合成路線如下：
步驟A：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image495
室溫下，將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(40 毫克，0.09毫摩爾)，2-甲氧基-4-氨基-苯甲酸甲酯(22毫克，0.12毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（0.05毫升）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（0.2毫升）。將反應液加熱至50攝氏度，並攪拌4小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到50毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(收率：94.2%)。 LCMS: RT=4.09 min，[M+H]+ =590.11。
步驟B：(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure 02_image497
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(50毫克，0.08毫摩爾)溶於甲醇（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰一水合物(8.4毫克，0.16毫摩爾) 的水溶液（1.0毫升）。50 ℃攪拌4小時。
向反應液中緩慢滴加稀鹽酸溶液（1.0摩爾/升）調節pH值至3-4。加入乙酸乙酯（50毫升），混合液用飽和食鹽水（10毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=2/1) 。得到6毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸(收率：13.0%)。LCMS: RT=3.93 min，[M-H]- =574.09。
實施例29
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基）-3-苯基丙醯胺基)-2-羥基苯甲酸
Figure 02_image499
具體合成路線如下：
步驟A：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯
Figure 02_image501
室溫下，將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩爾)，2-羥基-4-氨基-苯甲酸甲酯(19毫克，0.12毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（0.05毫升）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（0.2毫升）。將反應液加熱至50攝氏度，並攪拌4小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到6毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(收率：55.6%)。LCMS: RT=4.27 min, [M-H]- =576.23。
步驟B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-羥基苯甲酸
Figure 02_image503
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (30毫克，0.05毫摩爾)溶於甲醇（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰一水合物(5毫克，0.11毫摩爾)的水溶液（1.0毫升）。50 ℃攪拌4小時。
向反應液中緩慢滴加稀鹽酸溶液（1.0摩爾/升）調節pH值至3-4。加入乙酸乙酯（50毫升），混合液用飽和食鹽水（10毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=2/1)。得到5毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基）-3-苯基丙醯胺基)-2-羥基苯甲酸(收率：17.9%)。 LCMS: RT=4.36 min，[M-H]- =560.07。
實施例30
合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)-3-苯基丙醯胺
Figure 02_image505
具體合成路線如下：
步驟A：合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)-3-苯基丙醯胺
Figure 02_image507
室溫下，將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩爾)，6-氨基異喹啉-1(2H )-酮(18毫克，0.12毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（0.05毫升）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（0.2毫升）。將反應液加熱至50攝氏度，並攪拌4小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到10毫克淡黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)-3-苯基丙醯胺(收率：19.6%)。LCMS: RT=3.80 min，[M-H]- =567.07。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.15 (s, 1H)，10.59 (s, 1H)，8.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.89 (d,J = 1.9 Hz, 1H)，7.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H)，7.69 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H)，7.57 (dd,J = 8.6, 2.0 Hz, 1H)，7.50 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.34–7.25 (m, 4H)，7.19 (t,J = 7.5 Hz, 1H)，6.91 (s, 1H)，5.70 (dd,J = 9.8, 5.1 Hz, 1H)，3.66 (s, 3H)，3.52-3.38 (m, 2H)，2.53 (s, 3H)。
實施例31
合成 (S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-3-苯基丙醯胺
Figure 02_image509
具體合成路線如下：
步驟A：合成(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-3-苯基丙醯胺
Figure 02_image511
室溫下，將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(40 毫克，0.09毫摩爾)，6-氨基-3,4-二氫-2(1H )-喹啉酮(18毫克，0.12毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（3.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（0.05毫升）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（0.2毫升）。將反應液加熱至50攝氏度，並攪拌4小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：純乙酸乙酯)。得到15毫克淡黃色固體(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -(2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-3-苯基丙醯胺(收率：29.2%)。 LCMS: RT=3.79 min，[M-H]- =570.17。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H)，7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.69 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H)，7.49 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.45 (s, 1H)，7.33 – 7.25 (m, 5H)，7.18 (t,J = 6.7 Hz, 1H)，6.89 (s, 1H)，6.78 (d,J = 8.5 Hz, 1H)，5.69 (dd,J = 10.3, 4.8 Hz, 1H)，3.68 (s, 3H)，3.49 (dd,J = 13.9, 10.6 Hz, 1H)，3.38 (dd,J = 14.2, 4.7 Hz, 1H)，2.84 (t,J = 7.5 Hz, 2H)，2.53 (s, 3H)，2.45-2.39 (m, 2H)。
實施例32
合成 (S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image513
具體合成路線如下：
步驟A：合成1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮
Figure 02_image515
採用公知的方法（Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(46), 8729-8732），將2-溴-4-氯-1-碘苯（2.00克，6.30毫摩爾）溶於2毫升四氫呋喃中，冷卻至-20 ℃，滴加異丙基氯化鎂的正己烷溶液（2 M濃度）（4.1毫升，8.2毫摩爾），在該溫度下攪拌1小時。
將丙醯氯（716微升，8.20 毫摩爾）、氯化鋰（23毫克，378微摩爾）、氯化亞銅（19毫克，189微摩爾）和三氯化鋁（25毫克，189微摩爾）加入2毫升四氫呋喃中，室溫攪拌均勻，冰水浴冷卻，將預先反應了一小時的上述反應液緩慢滴加到以上混合液中，加畢室溫反應兩小時。反應液中加入40毫升飽和氯化銨溶液淬滅，用二氯甲烷萃取（40毫升×3次），合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升）洗，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1)。得到1.37克無色透明液體1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮(收率：87.8%)。LCMS: RT=4.30 min，不出分子離子峰。
步驟B：合成1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮
Figure 02_image517
在氮氣保護下，向1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮(1.37克，5.53毫摩爾)、雙聯頻哪醇基二硼烷（2.83克，11.1毫摩爾）、乙酸鉀（1.09克，11.1毫摩爾）的1，4-二氧六環（21毫升）溶液中加入Pd(dppf)2Cl2.2CH2Cl2(227毫克，0.28毫摩爾)，將該混合液在80 ℃下反應3小時。待反應液冷卻至室溫以後，用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（50毫升）、飽和食鹽水（50毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1)。得到1.0克淡黃色固體1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮(收率：61.3%)。LCMS: RT=4.46 min，[M+H]+ =293.13。
步驟C：合成5-(5-氯-2-丙醯基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image519
在氮氣保護下，向1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮（268毫克，0.91毫摩爾）、5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（269毫克，0.83毫摩爾）、碳酸鈉（176毫克，1.66毫摩爾）的乙二醇二甲醚（5.6毫升）溶液中加入乙醇（0.7毫升）、水（0.7毫升）和Pd(dppf)2 Cl2 (30毫克，0.040毫摩爾)，將該混合液在90 ℃下反應1小時。待反應液冷卻至室溫以後，用乙酸乙酯萃取（30毫升×2次），合併有機相，依次用水（40毫升）、飽和食鹽水（40毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1–2/1)。得到321毫克淡黃色油狀物5-(5-氯-2-丙醯基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：94.0%)。LCMS: RT=4.11 min，[M+H]+ =413.11。
步驟D：合成5-(5-氯-2-丙醯基苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image521
在冰水浴下，向5-(5-氯-2-丙醯基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（290毫克，0.70毫摩爾）的乙腈/水（4.7毫升/1.6毫升）溶液中加入硝酸鈰銨（3.09克，5.63毫摩爾）。加畢，移除冰水浴，室溫反應0.5小時，反應液用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（50毫升×2次）、飽和食鹽水（50毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1.5/1–1/1.5)。得到65毫克白色固體5-(5-氯-2-丙醯基苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(收率：31.8%)。LCMS: RT=3.42 min，[M+H]+ =293.01。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image523
室溫下，向5-(5-氯-2-丙醯基苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮（65毫克，0.22毫摩爾）的N,N -二甲基甲醯胺（2.2毫升）溶液中加入碳酸鉀（61毫克，0.44毫摩爾）和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（128毫克，0.24毫摩爾）。加畢，加熱至40 ℃反應過夜。
反應液用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（50毫升×2次）、飽和食鹽水（50毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)。得到127毫克無色油狀物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：94.0%）。LCMS: RT=4.68 min，[M-H]- =614.14。
步驟F：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image525
室溫下，向(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（170毫克，0.28毫摩爾）的二氯甲烷（3.0毫升）溶液中加入三氟乙酸（0.5毫升）。加畢，室溫反應0.5小時，減壓蒸除溶劑。殘餘物用無水乙醇（2.0毫升）溶解，溶液緩緩滴入40毫升正己烷，析出大量固體。減壓過濾，得到110毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸（收率：70.0%）。LCMS: RT=4.09 min，[M-H]- =559.15。1 H NMR(500 MHz, DMSO)1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.75 (br s, 1H)，10.53 (s, 1H)，7.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.73 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.67 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H)，7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H)，7.36–7.26 (m, 4H)，7.21 (t,J = 7.1 Hz, 1H)，6.91 (s, 1H)，5.72 (dd,J = 10.3, 4.8 Hz, 1H)，3.64 (s, 3H)，3.55 (dd,J = 14.0, 10.3 Hz, 1H)，3.40 (dd,J = 14.0, 4.6 Hz, 1H)，2.99 (brs, 2H), 1.03 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
實施例33
合成 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環丙烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image527
具體合成路線如下：
步驟A：合成2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸
Figure 02_image529
將2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸（4.2克，20.0毫摩爾）溶於80毫升0.5M的硫酸中，用冰水浴冷卻，向該溶液中緩慢滴加亞硝酸鈉溶液（5.52克溶於18毫升水，80.0毫摩爾），保持溫度不超過5 ℃，反應3.5小時。反應液用乙酸乙酯萃取（100毫升×2次），合併有機相，用飽和食鹽水（80毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得粗產物2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸直接用於下一步反應(收率：61.0%)。LCMS: RT=2.99 min，[M-H]- =209.98。
步驟B：合成4-(2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image531
氮氣保護下，向2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸（2.59克，12.3毫摩爾）的四氫呋喃（61.5毫升）溶液中緩慢滴加氯化亞碸（1.8毫升，24.5毫摩爾），加畢，加熱至45攝氏度反應過夜。減壓蒸乾溶劑，所得殘餘物直接用於下一步反應。
將上述粗產物溶於30毫升四氫呋喃，向其中加入三乙胺（4.1毫升，29.5毫摩爾），然後緩慢滴加4-氨基苯甲酸叔丁酯溶液（1.9克溶於19毫升四氫呋喃，9.84毫摩爾）。室溫反應0.5小時。反應液用水(50毫升)淬滅，乙酸乙酯萃取（100毫升×2次），合併有機相，用飽和食鹽水（50毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1–2/1)。得到1.1克黃色固體合成4-(2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：23.0%)。LCMS: RT=4.11 min，不出分子離子峰。
步驟C：合成4-(3-(4-硝基苯基)-2-((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image533
室溫下，向4-(2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（1.1克，2.85毫摩爾）的二氯甲烷（28.5毫升）溶液中依次加入三乙胺（1.2毫升，8.6毫摩爾）和4-硝基苯磺醯氯（947毫克，4.3毫摩爾）。加畢，室溫反應3小時。
反應液用二氯甲烷稀釋（100毫升），依次用水（50毫升）、飽和食鹽水（50毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 4/1–2/1)。得到1.02克黃色固體4-(3-(4-硝基苯基)-2-((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：63.0%）。LCMS: RT=4.29 min,不出分子離子峰。
步驟D：合成 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-4-硝基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image535
室溫下，向4-(3-(4-硝基苯基)-2-((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（585毫克，1.02毫摩爾)的N,N-二甲基甲醯胺（4.0毫升）溶液中加入5-（2-乙醯基-5-氯苯基）-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮（219毫克，0.79毫摩爾）和碳酸鉀（218毫克，1.58毫摩爾），室溫反應過夜。
反應液用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（40毫升×2次）、飽和食鹽水（40毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 4/1–2/1)。得到500毫克黃色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-4-硝基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：63.0%)。LCMS: RT=4.46 min，[M-H]- =645.05。
步驟E：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-氨基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image537
氮氣保護下，向4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-4-硝基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（505毫克，0.78毫摩爾）的甲醇（7.8毫升）溶液中依次加入醋酸（0.78毫升）和還原鐵粉（438毫克，7.8毫摩爾），加熱至65 ℃反應1小時。
反應液用飽和碳酸氫鈉調節pH至8，用乙酸乙酯稀釋（100毫升），經矽藻土過濾，有機相依次用水（40毫升）、飽和食鹽水（40毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物即為4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-氨基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯粗產物直接用於下一步反應。LCMS: RT=4.00 min，[M-H]- =615.16。
步驟F：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環丙烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image539
氮氣保護下，向4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)-3-(4-氨基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（65毫克，0.11毫摩爾）的二氯甲烷（1.1毫升）溶液中加入三乙胺（46微升，0.33毫摩爾）和環丙基甲醯氯（20微升，0.22毫摩爾），室溫反應0.5小時。反應液用水（1毫升）淬滅，二氯甲烷稀釋（50毫升），依次用水（30毫升）、飽和食鹽水（30毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得粗產物直接用於下一步反應。LCMS: RT=4.28 min，[M+H]+ =685.23。
上述粗產物溶於二氯甲烷（1.0毫升），加入三氟乙酸（0.2毫升），室溫反應45分鐘。減壓蒸除溶劑，所得殘餘物用製備HPLC純化，得到20毫克淡黃色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環丙烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸（收率：29.0%）。LCMS: RT=3.72 min，[M+H]+ =629.18。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (br s, 1H)，10.48 (s, 1H)，10.10 (s, 1H)，8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H)，7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H)，7.69 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H)，7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，6.90 (s, 1H)，5.69 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H)，3.68 (s, 3H)，3.46 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H)，3.38–3.34 (m, 1H)，2.54 (s, 3H)，1.77–1.71 (m, 1H)，0.88–0.82 (m, 2H)，0.79–0.72 (m, 2H)。
實施例34
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-羥基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image541
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image543
在氮氣保護下，向1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)乙-1-酮（1.6克，5.7毫摩爾），5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（1.5克，4.8毫摩爾），碳酸鉀（1.3克，9.6毫摩爾）的1,4-二氧六環（20毫升）溶液中加入水（5毫升）和Pd(dppf)2 Cl2 (370毫克，0.48毫摩爾)，將該混合液在100 ℃下反應3小時。
待反應液冷卻至室溫以後，用乙酸乙酯萃取（100毫升×2次），合併有機相，依次用水（100毫升）、飽和食鹽水（100毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=2/1)。得到500毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（收率：27.0%）。LCMS: RT=3.72 min，[M+H]+ =383.03。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image545
室溫下，向5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（200毫克，0.52毫摩爾）的N,N -二甲基甲醯胺（2.5毫升）溶液中加入碳酸鉀（205毫克，1.49毫摩爾），加熱至80攝氏度攪拌15分鐘，然後加入烯丙基溴（180微升，2.1毫摩爾），繼續在該溫度下反應0.5小時。
待冷卻至室溫後，反應液用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（40毫升×2次）、飽和食鹽水（40毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)。得到150毫克黃色油狀物5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮（收率：68.0%）。LCMS: RT=4.17 min，[M+H]+ =425.10。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image547
在冰水浴下，向5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（140毫克，0.33毫摩爾）的乙腈/水（2.4毫升/0.8毫升）溶液中加入硝酸鈰銨（903毫克，1.65毫摩爾）。加畢，移除冰水浴，室溫反應0.5小時，反應液用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（50毫升×2次）、飽和食鹽水（50毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1–1/1.5)。得到85毫克黃色油狀物5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（收率：85.0%）。LCMS: RT=3.48 min，[M+H]+ =305.10。
步驟D：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(烯丙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image549
室溫下，向5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)噠嗪-3(2H )-酮（85毫克，0.28毫摩爾）的N,N -二甲基甲醯胺（3.0毫升）溶液中加入碳酸鉀（77毫克，0.56毫摩爾）和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（161毫克，0.31毫摩爾），室溫反應過夜。
反應液用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（30毫升×2次）、飽和食鹽水（30毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1–2/1)，得到104毫克淡黃色油狀物(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(烯丙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：59.0%）。LCMS: RT=4.69 min，[M-H]- =626.13。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-羥基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image551
氮氣保護下，向(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-(烯丙氧基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（100毫克，0.16毫摩爾）的二氯甲烷（4.0毫升）溶液中加入1,3-二甲基巴比妥酸（149毫克，0.95毫摩爾）和四三苯基膦鈀（7毫克，0.006毫摩爾）和，加熱至40攝氏度反應1.5小時。
反應液用二氯甲烷稀釋（100毫升），依次用飽和碳酸氫鈉溶液（40毫升）、水（40毫升）、飽和食鹽水（30毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1– 2/1)，得到52毫克無色油狀物(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-羥基-6-氧代噠嗪-1(6H ）-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：55.0%）。LCMS: RT=4.31 min，[M+H]+ =588.16。
步驟F：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-羥基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image553
室溫下，向(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-羥基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(52毫克，0.088毫摩爾)的二氯甲烷（2.0毫升）溶液中加入三氟乙酸（0.5毫升）。加畢，室溫反應0.5小時，減壓蒸除溶劑。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=2/1–1/1)，得到30毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-羥基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：64.0%)。LCMS: RT=3.78 min，[M+H]+ =532.09。
實施例35
合成 (S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-羥基乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image555
具體合成路線如下：
步驟A：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-羥基乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image557
將(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-甲氧基乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(17毫克,0.03毫摩爾)溶於甲醇(4.0毫升)中，加鹽酸甲醇溶液(0.5毫升)，室溫下攪拌1小時。
將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化，得到8毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-羥基乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：47.0%)。LCMS：RT=3.69 min，[M-H]- =560.13。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.87–12.61 (m, 1H)，10.49 (s, 1H)，7.91 (dd,J = 13.3, 8.6 Hz, 2H)，7.70 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.65 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H)，7.52 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.34 – 7.25 (m, 3H)，7.18 (t,J = 6.7 Hz, 1H)，6.91 (s, 1H)，5.71 (dd,J = 9.7, 5.2 Hz, 1H)，4.65 (s, 2H)，3.66 (s, 3H)，3.55–3.45 (m, 1H)，3.40 (dd,J = 14.0, 5.3 Hz, 1H)，1.22 (s, 2H)。
實施例36
合成 (S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image559
具體合成路線如下：
步驟A：合成(Z)-5-(2-(1-(丁基亞氨基)乙基)-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image561
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（200毫克，0.50毫摩爾）、正丁胺（2.0毫升）加入甲苯（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（8.0微升），安裝分水器，120攝氏度反應8小時。
反應結束，蒸乾甲苯，所得殘餘物溶於甲基叔丁基醚（30毫升）中，用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮得到220毫克黃色油狀物(Z)-5-(2-(1-(丁基亞氨基)乙基)-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮，無需純化，直接用於下步反應。LCMS: RT = 3.10 min, [M+H]+ = 454.17。
步驟B：合成 5-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image563
室溫下，將(Z)-5-(2-(1-(丁基亞氨基)乙基)-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（220毫克，0.49毫摩爾）、選擇性氟試劑（206毫克，0.58毫摩爾）和少量無水硫酸鈉加入無水乙腈（2.0毫升）中，85攝氏度反應過夜。
反應結束，加水淬滅，用1摩爾的稀鹽酸調pH至3-4，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=2/5)。得到60毫克黃色固體5-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：28.6%)。LCMS: RT=4.06 min，[M+H]+ =435.04。
步驟C：合成 5-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image565
0℃下，將5-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（60毫克，0.14毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈：水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（605毫克，1.10毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到25毫克黃色固體5-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(收率：57.2%)。LCMS: RT=3.42 min，[M+H]+ =315.03。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-叔丁酯苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image567
室溫下，將5-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮（25毫克，0.08毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（46毫克，0.08毫摩爾）和碳酸鉀（22毫克，0.16毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到32毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)-3-叔丁酯苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：62.5%)。LCMS: RT=4.13 min，[M+H]+ =638.15。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基(苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image569
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-叔丁酯苯基丙醯胺基)苯甲酸（32毫克，0.05毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.5毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到18毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2,2-二氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：62.0%)。LCMS: RT=4.00 min，[M-H]- =580.07。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H)，10.53 (s, 1H)，8.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.80 (dd,J = 8.4, 2.1 Hz, 1H)，7.73 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，7.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H)，7.37–7.25 (m, 4H)，7.19 (t,J = 7.2 Hz, 1H)，7.12 (t,J = 52.4 Hz, 1H)，7.01 (s, 1H)，5.78–5.71 (m, 1H)，3.63 (s, 3H)，3.53 (dd,J = 14.1，10.3 Hz, 1H)，3.42 (dd,J = 14.2, 4.6 Hz, 1H)。
實施例37
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image571
具體合成路線如下：
步驟A：合成5-(5-氯-2-(2-甲氧基乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image573
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（300毫克，0.75毫摩爾）和氫氧化鉀（210毫克，3.75毫摩爾）加入甲醇（5.0毫升）中，零攝氏度下，攪拌5分鐘，滴加二乙酸碘苯（364毫克，1.13毫摩爾），在該溫度下反應15分鐘。
反應結束，冰浴下，加入亞硫酸鈉溶液和氯化銨溶液，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到230毫克黃色固體5-(5-氯-2-(2-甲氧基乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：72.0%)。LCMS: RT=3.99 min，[M+H]+ =429.34。
步驟B：合成5-(5-氯-2-(2-羥基乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image575
室溫下，將5-(5-氯-2-(2-甲氧基乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（230毫克，0.54毫摩爾）加入甲醇（8.0毫升）中，向其中滴加鹽酸甲醇溶液（0.8毫升，3.20毫摩爾，4.0摩爾/升）。
反應結束，加水淬滅，用飽和碳酸氫鈉調pH至中性，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮得到200毫克黃色固體5-(5-氯-2-(2-羥基乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮，無需純化，直接用於下步反應。LCMS: RT=3.69 min，[M+H]+ =415.07。
步驟C：合成5-(5-氯-2-(2-羥基乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image577
0℃下，將5-(5-氯-2-(2-羥基乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（200毫克，0.48毫摩爾）加入二氯甲烷（10.0毫升）中，隨後，零攝氏度下，向上述溶液中緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（90微升，0.72毫摩爾），室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，用飽和碳酸氫鈉調pH至中性，混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到70毫克黃色固體5-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：35.4%)。LCMS: RT=3.94 min，[M+H]+ =417.11。
步驟D：合成5-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image579
0℃下，將5-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（70毫克，0.17毫摩爾）加入混合溶劑（4毫升，乙腈：水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（595毫克，1.09毫摩爾），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到30毫克黃色固體5-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(收率：47.1%)。LCMS: RT=3.19 min，[M+H]+ =297.02。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-叔丁酯苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image581
室溫下，將5-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮（30毫克，0.08毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（46毫克，0.08毫摩爾）和碳酸鉀（20毫克，0.16毫摩爾）加入N,N-二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到22毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-叔丁酯苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：50.0%)。LCMS: RT=4.53 min，[M-H]- =618.13。
步驟F：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙醯基(苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image583
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-二氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-叔丁酯苯基丙醯胺基)苯甲酸（22毫克，0.04毫摩爾）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.5毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到5毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：22.2%)。LCMS: RT=3.96 min，[M-H]- =562.06。
實施例38
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)--3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)--3-苯基丙醯胺基)--3-氟苯甲酸
Figure 02_image585
具體合成路線如下：
步驟A：合成(S)-4-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image587
室溫下，將(S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙酸(80 毫克，0.19毫摩爾)，3-氟-4-氨基-苯甲酸甲酯(38毫克，0.22毫摩爾)溶於乙酸乙酯溶液（2.0毫升）中，加入N,N -二異丙基乙胺（0.09毫升）。隨後，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐（0.4毫升）。將反應液加熱至50攝氏度，並攪拌3小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到80毫克淡黃色固體(S)-4-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(收率：73.7%)。LCMS: RT=4.28 min，[M+H]+ =578.06。
步驟B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸
Figure 02_image589
將(S)-4-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(80毫克，0.14毫摩爾)溶於甲醇（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鈉(11毫克，0.28毫摩爾)的水溶液（1.0毫升）。50攝氏度反應3小時。
向反應液中緩慢滴加稀鹽酸溶液（1.0摩爾/升）調節pH值至3-4。加入乙酸乙酯（30毫升），混合液用飽和食鹽水（10毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到38.42毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸(收率：48.7%)。LCMS: RT=4.09 min，[M-H]- =562.07。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H)，10.28 (s, 1H)，7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H，7.79–7.73 (m, 2H)，7.72 (d,J = 1.8 Hz, 1H)，7.68 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H)，7.49 (d,J = 2.1 Hz, 1H)，7.31 (dt,J = 15.2, 6.7 Hz, 5H)，7.19 (t,J = 7.3 Hz, 1H)，6.91 (s, 1H)，5.94 (dd,J = 10.6, 4.8 Hz, 1H)，3.68 (s, 3H)，3.42 (dd,J = 14.6, 4.7 Hz, 1H)，3.37–3.34 (m, 1H)，2.52 (s, 3H)。
實施例39
合成 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環丁烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image591
步驟A：合成 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環丁烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image593
氮氣保護下，向4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-氨基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（40毫克，0.065毫摩爾）的二氯甲烷（1.0毫升）溶液中加入三乙胺（27微升，0.17毫摩爾）和環丙基甲醯氯（15微升，0.12毫摩爾），室溫反應0.5小時。反應液用水（1毫升）淬滅，二氯甲烷稀釋（50毫升），依次用水（30毫升）、飽和食鹽水（30毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得粗產物直接用於下一步反應。LCMS: RT=4.36 min，[M+H]+ =699.24。
上述粗產物溶於二氯甲烷（1.0毫升），加入三氟乙酸（0.2毫升），室溫反應45分鐘。減壓蒸除溶劑，所得殘餘物用製備HPLC純化，得到20毫克淡黃色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環丁烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸（收率：48.0%）。LCMS: RT=3.82 min，[M+H]- =641.15。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H)，10.60–10.36 (m, 1H)，9.62 (s, 1H)，8.00 (d, J =8.4 Hz, 1H)，7.90 (d, J =8.7 Hz, 2H)，7.72 (d, J =8.8 Hz, 2H)，7.69 (dd, J =8.3, 2.1 Hz, 1H)，7.54–7.47 (m, 3H)，7.21 (d, J =8.5 Hz, 2H)，6.89 (s, 1H)，5.70 (dd, J =10.3, 4.8 Hz, 1H)，3.68 (s, 3H)，3.48–3.43 (m, 1H)，3.34 (dd, J =14.1, 4.7 Hz, 1H)，3.22–3.14 (m, 1H)，2.54 (s, 3H)，2.24–2.15 (m, 2H)，2.12–2.03 (m, 2H)，1.96–1.87 (m, 1H)，1.83–1.73 (m, 1H)。
實施例40
合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環戊烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image595
步驟A：合成 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環戊烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image597
氮氣保護下，向4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-氨基苯基)丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（40毫克，0.065毫摩爾）的二氯甲烷（1.0毫升）溶液中加入三乙胺（27微升，0.17毫摩爾）和環丙基甲醯氯（15微升，0.12毫摩爾），室溫反應0.5小時。反應液用水（1毫升）淬滅，二氯甲烷稀釋（50毫升），依次用水（30毫升）、飽和食鹽水（30毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得粗產物直接用於下一步反應。LCMS: RT=4.44 min，[M+H]+ =711.12。
上述粗產物溶於二氯甲烷（1.0毫升），加入三氟乙酸（0.2毫升），室溫反應45分鐘。減壓蒸除溶劑，所得殘餘物用製備HPLC純化，得到10毫克淡黃色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-(4-(環丁烷甲醯胺基)苯基)丙醯氨基)苯甲酸（收率：23.0%）。LCMS: RT=3.93 min，[M+H]- =655.12。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H)，10.49 (s, 1H)，9.77 (s, 1H)，8.00 (d,J =8.4 Hz, 1H)，7.90 (d,J =8.8 Hz, 2H)，7.73 (d,J =8.8 Hz, 2H)，7.69 (dd,J =8.4, 2.2 Hz, 1H)，7.54–7.48 (m, 3H)，7.21 (d,J =8.5 Hz, 2H)，6.90 (s, 1H)，5.70 (dd,J =10.3, 4.8 Hz, 1H)，3.68 (s, 3H)，3.50–3.44 (m, 2H)，2.76–2.69 (m, 1H)，2.54 (s, 3H)，1.86–1.76 (m, 2H)，1.73–1.62 (m, 4H)，1.57–1.49 (m, 2H)。
實施例41
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image599
具體合成路線如下：
步驟A：合成1-(4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)乙-1-酮
Figure 02_image601
在氮氣保護下，向4-氟苯乙酮(3.0克，21.7毫摩爾)、雙聯頻哪醇基二硼烷（1.15克，4.34毫摩爾）的正辛烷（21.8毫升）溶液中加入三苯基砷(80毫克，0.26毫摩爾)和[Ir(OMe)(cod)]2(44毫克，0.066毫摩爾)，將該混合液在120℃下反應18小時。待反應液冷卻至室溫以後，用乙酸乙酯稀釋（100毫升），依次用水（80毫升）、飽和食鹽水（80毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1-20/1)。得到615毫克淡黃色固體1-（4-氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基）苯基）乙-1-酮（收率：54.0%)。LCMS: RT=4.01 min，[M-H]- =263.04。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image603
在氮氣保護下，向1-(4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)乙-1-酮（205毫克，0.67毫摩爾）、5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮（146毫克，0.45毫摩爾）、碳酸鈉（142毫克，1.34毫摩爾）的乙二醇二甲醚（3.0毫升）溶液中加入乙醇（0.38毫升）、水（0.38毫升）和Pd(dppf)2 Cl2 (24毫克，0.034毫摩爾)，將該混合液在90 ℃下反應1小時。待反應液冷卻至室溫以後，用乙酸乙酯萃取（30毫升×2次），合併有機相，依次用水（40毫升）、飽和食鹽水（40毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。得到120毫克淡黃色油狀物5-(2-乙醯基-5-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮(收率：70.0%)。LCMS: RT=3.39 min，[M+H]+ =383.16。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-氟苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image605
在冰水浴下，向5-(2-乙醯基-5-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮（120毫克，0.31毫摩爾）的乙腈/水（2.4毫升/0.8毫升）溶液中加入硝酸鈰銨（1.38克，2.51毫摩爾）。加畢，移除冰水浴，室溫反應0.5小時，反應液用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（50毫升×2次）、飽和食鹽水（50毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得粗產物直接用於下一步反應。LCMS: RT=3.00 min，[M+H]+ =263.11。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image607
室溫下，向上述粗產物的N,N -二甲基甲醯胺（3.1毫升）溶液中加入碳酸鉀（87毫克，0.63毫摩爾）和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（182毫克，0.35毫摩爾）。室溫反應過夜。
反應液用乙酸乙酯萃取（50毫升×2次），合併有機相，依次用水（50毫升×2次）、飽和食鹽水（50毫升）洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1–2/1)。得到153毫克無色油狀物(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（收率：83.0%）。LCMS: RT=4.40 min，[M+H]+ =586.21。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image609
室溫下，向(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（153毫克，0.26毫摩爾）的二氯甲烷（2.0毫升）溶液中加入三氟乙酸（0.3毫升）。加畢，室溫反應0.5小時，減壓蒸除溶劑。殘餘物用二氯甲烷（1.0毫升）溶解，溶液緩緩滴入30毫升正己烷，析出大量固體。減壓過濾，得到85毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸（收率：62.0%）。LCMS: RT=3.84 min，[M-H]- =528.07。
實施例42
合成(S)-4-(2-(4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image611
具體合成路線如下：
步驟A：合成1-氯-2,4-二氟-3-乙烯基苯
Figure 02_image613
保持在零攝氏度下，向含有甲基三苯基溴化膦（12.18克，34.00毫摩爾）的四氫呋喃（50.0毫升）中緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液（21.3毫升，33.60毫摩爾，1.6摩爾/升），在該溫度下攪拌1小時。隨後，向上述溶液中5-氯-2,6-二氟苯甲醛（5.00克，28.32毫摩爾）的四氫呋喃（5.0毫升），在該溫度下繼續攪拌30分鐘，升至室溫反應2小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑:純正己烷)。得到1.50克無色透明液體1-氯-2,4-二氟-3-乙烯基苯(收率：25.2%)。LCMS: RT=4.48 min。
步驟B：合成2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙醛
Figure 02_image615
零攝氏度下，將四乙酸鉛和三氟乙酸加入反應瓶中，隨後，滴加1-氯-2,4-二氟-3-乙烯基苯（1.50毫克，8.57毫摩爾）的二氯甲烷溶液（15.0毫升），2分鐘後，撤去冰浴，室溫反應2小時。
反應結束，加水淬滅，再加入飽和氯化鈉溶液至無白色固體產生，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液用飽和碳酸氫鈉調pH至中性，分液，有機相用飽和食鹽水（50毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮得到1.50克黃色油狀物2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙醛，無需純化，直接用於下步反應。
步驟C：合成 4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-羥基呋喃-2(5H )-酮
Figure 02_image617
室溫下，將嗎啉（719毫克，8.26毫摩爾）、鹽酸（1.4毫升，8.6毫摩爾，6.0摩爾/升）、乙醛酸水合物（688毫克，7.48毫摩爾）和2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙醛（1.5克，0.48毫摩爾）依次加入1，4-二氧六環（10.0毫升）中，回流反應2小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/10)。得到1.00克黃色固體4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-羥基呋喃-2(5H )-酮(收率：47.3%)。LCMS: RT=3.45 min，[M-H]- =244.93。
步驟D：合成5-(3-氯-2,6-二氟苯基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image619
室溫下，將4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-羥基呋喃-2(5H )-酮（500毫克，2.03毫摩爾）加入冰醋酸（3毫升）中，再緩慢加入80%水合肼（246微升，4.06毫摩爾），加畢，100攝氏度反應1小時。
反應結束，冷卻至室溫，析出大量固體，加少量乙酸乙酯稀釋，分散固體，抽濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，乾燥得330毫克白色固體5-(3-氯-2,6-二氟苯基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：67.0%)。LCMS: RT=3.28 min，[M+H]+ =242.98。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image621
室溫下，將5-(3-氯-2,6-二氟苯基)噠嗪-3(2H )-酮（100毫克，0.42毫摩爾）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（239毫克，0.45毫摩爾）和碳酸鉀（285毫克，2.10毫摩爾）加入N,N -二甲基甲醯胺（5.0毫升）中，室溫反應3小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到230毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：96.8%)。LCMS: RT=4.60 min，[M+H]+ =566.13。
步驟F：合成(S)-4-(2-(4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image623
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（230毫克，0.40毫摩爾）加入二氯甲烷（4.0毫升）中，滴加三氟乙酸（1.0毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（2.0毫升）中，將其滴加入正己烷（30.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到5毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：75.8%)。LCMS: RT=4.02 min，[M-H]- =508.06。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H)，10.66 (s, 1H)，8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H)，7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.88–7.81 (m, 1H)，7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.40 (td, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H)，7.33–7.25 (m, 4H)，7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H)，5.90 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H)，3.57–3.46 (m, 2H)。
實施例43
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image625
具體合成路線如下：
步驟A：合成 5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-苯基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image627
將5-溴-6-苯基噠嗪-3(2H )-酮（150毫克，0.60毫摩爾）和1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)乙-1-酮（181毫克，0.64毫摩爾）溶於乙二醇二甲醚（10.0毫升）和水（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鈉(126毫克，1.10毫摩爾)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（69毫克，0.090毫摩爾）。在120攝氏度下攪拌4小時。
向反應液中加入水（50毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/2)。得到30毫克固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-苯基噠嗪-3(2H )-酮(收率：16.0%)。LCMS：RT=3.55 min，[M+H]+ =299.20。
步驟B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image629
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-苯基噠嗪-3(2H )-酮(30毫克，0.092毫摩爾)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（58毫克，0.11毫摩爾）溶於N,N -二甲基甲醯胺（10.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鉀(25毫克，0.18毫摩爾)。在室溫下攪拌4小時。
向反應液中加入水（20毫升）稀釋反應。混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮得到18毫克粗品(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：30.0%)。LCMS：RT=4.41 min，[M+H]+ =647.13。
步驟C：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image631
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(18毫克，0.027毫摩爾)溶於二氯甲烷（4.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸 (1.0毫升)，在室溫下攪拌2小時。
將該反應液減壓濃縮，製備高效液相純化得13毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基噠嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：81.0%)。LCMS：RT=4.20 min，[M+H]+ =592.14。
實施例44
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )- 基)-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image633
具體合成路線如下：
步驟A：合成(R)-4-(2-氯-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image635
將D-苯基乳酸（0.5克，3.0毫摩爾）溶於乾燥四氫呋喃(40.0毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將氯化亞碸(0.7毫升，9.0毫摩爾)緩慢滴加到反應液中，30分鐘後滴加完畢，加熱升溫到70℃並恒溫攪拌5小時後，將反應液冷卻至室溫，旋乾，油泵抽真空15分鐘，然後用THF溶解，配成溶液A。將4-(甲氨基)苯甲酸甲酯(500毫克，3.0毫摩爾)，二異丙基乙胺(1.5毫升，9.0毫摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(20.0毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將溶液A緩慢滴加到該混合液中，於冰浴中攪1小時後，LCMS監測至反應完全。
向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到600毫克黃色固體(R)-4-(2-氯-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯(收率：67.0%)。LCMS：RT=4.10 min，[M+H]+ =332.11。
步驟B：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image637
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-乙氧基噠嗪-3(2H )-酮(60毫克，0.22毫摩爾)溶於N,N -二甲基甲醯胺（2.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鉀(60毫克，0.44毫摩爾)和(R)-4-(2-氯-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯（100毫克，0.32毫摩爾）。在室溫下攪拌15小時。
向反應液中加水淬滅反應。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/1)。得到40毫克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯(收率：32.0%)。LCMS：RT=4.11 min，[M+H]+ =572.08。
步驟C：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image639
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯(40毫克，0.07毫摩爾)溶於四氫呋喃（4.0毫升）和水（1.0毫升）中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰（6毫克，0.14毫摩爾），在室溫下攪拌6小時。
向反應液用中加水（10毫升），混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化，得到16毫克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-N -甲基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸 (收率：41.0%)。LCMS：RT=3.87 min，[M+H]+ =560.14。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H)，7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.68 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H)，7.34 (m, 3H)，7.15 (m, 3H)，6.99 (s, 2H)，6.55 (s, 1H)，5.57 (s, 1H)，3.58 (s, 3H)，3.29 (d, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H)，3.19 (s, 3H)，3.16 (s, 1H)，2.54 (s, 3H)。
實施例45
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-甲氧基乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image641
具體合成路線如下：
步驟A：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-甲氧基乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image643
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(80毫克，0.15毫摩爾)溶於甲醇(4.0毫升)中。隨後,向上述溶液中加入氫氧化鉀(33毫克，0.60毫摩爾)和二乙醯基碘苯(60毫克，0.18毫摩爾),在室溫下攪拌1小時。
向反應液用中加水(10毫升)，加稀鹽酸(1.0毫升)，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(10毫升×3次)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化，得到47毫克黃色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-甲氧基乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：55.0%)。LCMS：RT=3.97 min，[M+H]+ =576.15。
實施例46
合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image645
具體合成路線如下：
步驟A：合成2-羥基-4-甲基戊酸
Figure 02_image647
將L-亮氨酸(2.0克,15.2毫摩爾)溶於1 M 硫酸(40.0毫升)中，冰鹽浴下緩慢滴加亞硝酸鈉(8.0克)的水溶液,自然升溫至室溫並攪拌過夜。
將反應液減壓濃縮,所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化,得到2.0克液體2-羥基-4-甲基戊酸(收率：100.0%)。LCMS：RT=3.69 min。
步驟B：合成4-(2-羥基-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image649
將2-羥基-4-甲基戊酸(2.0克，15.0毫摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(40.0毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將氯化亞碸(3.6克，30.0毫摩爾)緩慢滴加到反應液中，30分鐘後滴加完畢，加熱升溫到50℃並恒溫攪拌3小時後，將反應液冷卻至室溫，旋乾，油泵抽真空15分鐘，然後用THF溶解，配成溶液A。將4-氨基苯甲酸叔丁酯(2.5克，12.8毫摩爾)，二異丙基乙胺(5.3毫升，45.0毫摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(20.0毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於冰浴中攪拌15分鐘後，將溶液A緩慢滴加到該混合液中，於冰浴中攪1小時後，LCMS監測至反應完全。
向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×3次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到224毫克黃色固體4-(2-羥基-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯(收率：6.0%)。LCMS：RT=4.16 min，[M-H]- =306.06。
步驟C：合成4-(4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image651
將4-(2-羥基-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯(224毫克，0.73毫摩爾)和三乙胺(0.3毫升，2.1毫摩爾)溶於二氯甲烷(10.0毫升)中。於冰浴中向反應液中加入4-硝基苯磺醯氯(221毫克，1.0毫摩爾)，在室溫下攪拌2小時。
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)淬滅反應。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合併有機相。有機相先用飽和食鹽水(10毫升×3次),然後用無水硫酸鈉乾燥,最後減壓濃縮。所得殘餘物用二氯甲烷(4毫升)溶解，邊攪拌邊滴加到正己烷(60毫升)中，析出大量白色固體,過濾,收集濾餅得到300毫克白色固體4-(4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯(收率：83.0%)。LCMS：RT=4.44 min。
步驟D：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image653
將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(58毫克,0.20毫摩爾)溶於N,N -二甲基甲醯胺(2.0毫升)中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鉀(83毫克，0.60毫摩爾)和4-(4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯(150.0毫克，0.30毫摩爾)。在室溫下攪拌12小時。
向反應液中加水淬滅反應。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(10毫升×3次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/1)。得到66毫克黃色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯(收率：24.0%)。LCMS：RT=4.60 min，[M+H]+ =568.18。
步驟E：合成4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸
Figure 02_image655
將4-(2-(4-(5-氯-2-(2-羥基乙醯基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯(66毫克，0.12毫摩爾)溶於二氯甲烷(2.0毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室溫下攪拌1小時。
將反應液空氣浴中減壓濃縮。將所得殘餘物經二氯甲烷和正己烷打漿純化，得到19毫克黃色固體4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-4-甲基戊醯氨基)苯甲酸叔丁酯(收率：32.0%)。LCMS：RT=3.98 min，[M-H]- =510.10。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H)，8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H)，7.74–7.66 (m, 3H)，7.56 (d,J = 2.2 Hz, 1H)，6.95 (s, 1H)，5.45 (dd,J = 10.9, 4.3 Hz, 1H)，3.63 (s, 3H)，2.55 (s, 3H)，2.24 (dd,J = 17.7, 6.8 Hz, 1H)，1.78 (dd,J = 11.6, 6.7 Hz, 1H)，1.58 (s, 1H), 0.94 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
實施例47
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image657
具體合成路線如下：
步驟A：合成1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮
Figure 02_image659
室溫下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(8毫升，39.6毫摩爾)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷)(2.0克，7.9毫摩爾)溶於正辛烷(50.0毫升)中。隨後，向上述溶液中加入甲氧基(環辛二烯)銥(I)二聚體(159毫克,0.24毫摩爾)和三苯基砷(146毫克，0.48毫摩爾)。在120 ℃下攪拌18小時。
向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(50毫升×3次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到1.2克黃色固體1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(收率：49.0%)。LCMS：RT=3.91 min。
步驟B：合成5-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image661
室溫下，將5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(310毫克，1.0毫摩爾)、1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(470毫克,1.5毫摩爾)和碳酸鈉(210毫克,2.0毫摩爾)加入三頸瓶中，置換氮氣，加入乙二醇二甲醚(8毫升)，乙醇(1毫升)，水(1毫升)，置換氮氣，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(59毫克，0.07毫摩爾)，置換氮氣，升溫至90 ℃反應2小時。
反應液冷卻至室溫，墊矽藻土過濾,濾餅用乙酸乙酯(30毫升×2次)洗滌，合併濾液及洗滌液，減壓濃縮。所得殘餘物加水(50毫升)，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合併有機相。有機相先用飽和食鹽水(20毫升×3次),然後用無水硫酸鈉乾燥,最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/2)。得到180毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(收率：42.0%)。LCMS：RT=4.04 min，[M+H]+ =433.10。
步驟C：合成5-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮
Figure 02_image663
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H )-酮(180毫克，0.41毫摩爾)加入乙腈(6毫升)，水(2毫升)中，再緩慢加入硝酸鈰銨(2.1克，4.1毫摩爾)，加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到80毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(收率：63.0%)。LCMS：RT=3.33 min，[M+H]+ =313.07。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image665
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2H )-酮(45毫克，0.14毫摩爾)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(114毫克，0.22毫摩爾)以及碳酸鉀(38毫克，0.28毫摩爾)加入N,N -二甲基甲醯胺(2.0毫升)中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(10毫升×2次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到58毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：43.0%)。LCMS：RT=4.52 min，[M-H]- =634.15。
步驟E：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image667
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(80毫克，0.12毫摩爾)溶於二氯甲烷(2.0毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，在室溫下攪拌1小時。
將反應液空氣浴中減壓濃縮。將所得殘餘物用二氯甲烷和正己烷打漿純化，得到33毫克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：45.0%)。LCMS：RT=3.99 min，[M+H]+ =580.09。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H)，8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.77 (s, 1H)，7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.34–7.23 (m, 5H)，7.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H)，6.99 (s, 1H)，5.74 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H)，3.67 (s, 3H), 3.56–3.46 (m, 1H)，3.41 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H)，2.57 (s, 3H)。
實施例48化合物A
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1 (6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image669
化合物A
具體合成路線如下：
步驟A：合成4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺
Figure 02_image671
將2-溴-4-氯苯胺(3.1克，14.5毫摩爾)加入2-溴-4-氯苯胺(3.0克，15.0毫摩爾)，4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(38克，150.0毫摩爾)，醋酸鉀(2.9克，30.0毫摩爾)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.1克，1.5毫摩爾)溶解於二甲基亞碸(75毫升)。氮氣保護後，在80 ℃加熱5小時。將反應冷卻至室溫。加入水溶解鹽，然後過濾反應。將剩餘的固體懸浮於二氯甲烷中並過濾不溶固體。濃縮濾液，然後通過矽膠柱層析純化，得到5.2克白色固體4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(收率：100%)。LCMS：RT=4.40 min，[M+H]+ =254.10。
步驟B：合成4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
Figure 02_image673
將4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.9克，15.4毫摩爾)碳酸鈉(3.2克,30.8毫摩爾)，乙二醇二甲醚(16毫升)，乙醇(2毫升)和水(2毫升)置於三口瓶中。氮氣保護後，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.3克，1.5毫摩爾)。將4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(3.31克，23.1毫摩爾)的乙二醇二甲醚(8毫升)，將反應在90 ℃加熱2小時。LCMS監測，反應完全後，冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30毫升)洗滌3次，合併濾液及洗滌液，水洗一次，飽和氯化銨洗滌兩次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化得到1.0克黃色固體4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(收率：28%)。LCMS：RT=3.95 min，[M+H]+ = 236.04。
步驟C：合成 4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲矽烷基)-1H -1,2,3-三唑-1-基]-苯基}-6-甲氧基-嘧啶
Figure 02_image675
將4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.9克，3.8毫摩爾)溶於乙腈(60毫升)中，在0 ℃下加入3-甲基丁基亞硝酸酯(0.6毫升，5.8毫摩爾)，然後滴加疊氮基三甲基矽烷(0.6毫升，5.8毫摩爾)。觀察到氣體產生。10分鐘後，除去冰浴，讓反應溫熱至室溫。1小時後，加入乙炔基三甲基甲矽烷(1.8毫升，11.4毫摩爾)和氧化亞銅(0.06g，0.36毫摩爾)，將反應再攪拌1小時。向反應液中加乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液分層。有機相用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠柱層析進一步純化得到730毫克黃色固體4-{5-氯-2-[4-(三甲基-甲矽烷基)-1H -1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(收率：45%)。LCMS：RT=2.04 min，[M+H]+ =360.10。
步驟D：合成4-[5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
Figure 02_image677
將4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲矽烷基)-1H -1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(700毫克，1.94毫摩爾)溶於乙腈(20毫升)，溶液中加入N -氯代丁二醯亞胺(0.9克，7.2毫摩爾)和矽膠(2.9克，50.44毫摩爾)。反應在80 ℃攪拌1小時。然後將反應過濾以除去矽膠，將收集的矽膠用乙酸乙酯洗滌。濾液用水洗，鹽水洗滌，濃縮。殘渣經矽膠柱層析進一步純化得到450毫克黃色固體4-[5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(收率：72%)。LCMS：RT=2.00 min，[M+H]+ =322.05。
步驟E：合成 6-[5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
Figure 02_image679
向4-[5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(450毫克，1.4毫摩爾)在醋酸(3毫升)中的溶液中加入48％氫溴酸水溶液(1.5毫升，13.3毫摩爾)。混合物在95 ℃攪拌1小時。將反應濃縮至乾，然後用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分液。有機相濃縮，殘渣經矽膠柱層析純化得到190豪克黃色固體6-[5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(收率：44%)。LCMS：RT=1.74 min，[M-H]- =305.97。
步驟F：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image681
室溫下，將6-[5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(45毫克，0.15毫摩爾)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(93毫克，0.18毫摩爾)以及碳酸鉀(40毫克,0.3毫摩爾)加入N,N -二甲基甲醯胺(3.0毫升)中，室溫反應過夜。向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到150毫克黃色液體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：59%)。LCMS：RT=2.00min，[M+H]+ =631.18。
步驟F：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image683
將(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(150毫克，0.25毫摩爾)溶於二氯甲烷(2.0毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，在室溫下攪拌1小時。將反應液空氣浴中減壓濃縮。將所得殘餘物經製備純化得到70毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：59%)。LCMS：RT=2.00min，[M+H]+ =573.16。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.36 (s, 1H)，8.36 (s, 1H)，8.18 (s, 1H)，7.87 (dd,J = 12.0, 5.1 Hz, 2H)，7.72 (d,J = 2.3 Hz, 1H)，7.66–7.47 (m, 4H)，7.28–7.07 (m, 5H)，6.22 (d,J = 0.8 Hz, 1H)，5.74 (dd,J = 10.5, 6.2 Hz, 1H)，3.49 (dd,J = 14.1, 6.3 Hz, 1H)，3.34–3.24 (m, 1H)。
實施例49化合物B
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image685
化合物B
具體合成路線如下：
步驟A：合成(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸
Figure 02_image687
將2,5-二甲氧基吡啶(10.0克，71.9豪摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(40毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後,於乾冰/乙醇浴中攪拌15分鐘後，將二異丙基氨基鋰(20毫升，2.0 M in THF)緩慢滴加到反應液中，30分鐘後滴加完畢，乾冰/乙醇浴中攪拌3 h後，將硼酸三異丙酯(33.0毫升,143.8豪摩爾)加入混合液中，然後自然升溫到室溫並恒溫攪拌18小時。LCMS監測，反應完全後，向反應液中加稀鹽酸調節pH至3~4，攪拌15分鐘後，旋蒸除去溶劑，殘渣加乙腈打漿得到10.6克白色固體(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(收率：80%)。LCMS：RT=1.73min，[M+H]+ =184.08。
步驟B：合成1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮
Figure 02_image689
將2-溴-4-氯苯乙酮(14.8克，63.6豪摩爾)和(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(9.7克，53.0豪摩爾)溶於1,4-二氧六環 (40毫升)，碳酸鉀(14.6克，106豪摩爾)溶於水(10毫升)，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，將[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(3.87克，5.3豪摩爾)加入反應液中，氮氣保護後，升溫到100 ℃並恒溫攪拌18小時。LCMS監測，反應完全後，冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾餅用EA(30毫升)洗滌3次，合併濾液及洗滌液，水洗一次，飽和氯化銨洗滌兩次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化得到8.2克黃色固體1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮(收率：53%)。LCMS：RT=4.03 min，[M+H]+ =292.03。
步驟C：合成4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H )-酮
Figure 02_image691
將1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮(8.2克，28豪摩爾)，吡啶氫溴酸鹽(22 g，140豪摩爾)溶於N,N -二甲基甲醯胺(20 毫升)，置於乾燥燒瓶中，氮氣保護後，升溫到110 ℃並恒溫攪拌4 h。LCMS監測，反應完全後，冷卻至室溫，將反應液滴加到100毫升水中，加5%碳酸鈉調節pH至10~11，DCM(40毫升×4)萃取四次，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘渣用DCM (10毫升)溶解,然後滴加到正己烷(120毫升)中,析出大量固體，過濾，收集濾餅，即產物粗品，經矽膠柱層析進一步純化得到6.4 g黃色固體4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H )-酮(收率：82%)。LCMS：RT=3.81 min，[M-H]- =277.04。
步驟D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image693
室溫下，將4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H )-酮(1.5克，5.4毫摩爾)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(4.0克，7.6毫摩爾)以及碳酸鉀(1.5克，10.8毫摩爾)加入N,N -二甲基甲醯胺(20.0毫升)中，室溫反應過夜。向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)得到1.9克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：59%)。LCMS：RT=4.42 min，[M+H]+ =601.18。
步驟E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image695
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代噠嗪-1(6H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(1.9克，3.2毫摩爾)溶於二氯甲烷(12.0毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(3毫升)，在室溫下攪拌1小時。將反應液空氣浴中減壓濃縮。將所得殘餘物用甲醇打漿純化,得到1.0克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H )-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸 (收率：59%)。LCMS：RT=3.88 min，[M-H]- =543.06。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H)，7.92 (d,J = 8.8 Hz, 2H)，7.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H)，7.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H)，7.61 (dd,J = 8.4, 2.3 Hz, 2H)，7.42 (s, 1H)，7.38 (s, 1H)，7.33–7.23 (m, 4H)，7.22–7.14 (m, 1H)，6.30 (s, 1H)，6.02 (dd,J = 9.5, 6.6 Hz, 1H)，3.53 (s, 3H)，3.49-3.44 (m, 2H，2.36 (s, 3H)。
實施例50：吸收光法檢測本發明化合物對人凝血因數XIa抑制的生物活性
1、  實驗材料
酶：Human Factor XIa（ENZYME RESEARCH，貨號HFXIa 1111a）
底物：S-2366TM：（CHROMOGENIX，貨號82109039）
緩衝液：145mM NaCl，5 mM KCl，1mg/mL PEG 8000，30 mM HEPES ，pH7.4
2、  實驗步驟
將溶於100%DMSO的10 mM受試化合物用100%DMSO稀釋至1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256、0.00128 μM；在96孔板中每孔加入98μL（77.7 ng/mL）的FXIa酶溶液，空白孔加入98 μL緩衝液代替，再加入2 μL不同濃度的化合物，空白和對照孔用DMSO代替， 用振盪器混勻，37 ℃孵育20 min。
最後每孔加入800 μM的底物100 μL，在405 nm處測其吸光度。
3、  資料處理
用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合，計算IC50 值，見表一。 [表一]本發明化合物對人FXIa抑制的IC50
實施例 hFXIa IC50 (nM)
2 45.6
3 51.21
4 32.59
5 8.89
6 21.15
7 24.25
8 30.3
14 59.32
15 1.52
16 13.2
19 7.61
20 20.6
21 21.85
22 16.15
23 22.5
24 23
25 18.55
27 79.49
28 218
29 63.79
32 1.65
33 19.94
34 139.55
35 16.54
36 11.59
39 16.36
40 13.86
42 1400
結論：本發明化合物對人FXIa具有明顯的抑制活性。
實施例51：本發明化合物對人血漿體外抗凝血作用的測定
1、  實驗材料
血漿：人血收集於含3.2%檸檬酸鈉（體積比1:9）的真空采血管中，室溫3000 rpm離心10 min，收集血漿，分裝在EP管中，-80 ℃保存。
試劑：APTT測定試劑盒（活化部分凝血活酶時間檢測定劑盒，mindray）、氯化鈣溶液。
儀器：凝血儀（mindray，C2000-A）
2、  實驗方法
取分裝的凍存人血漿室溫融化後，混合均勻。將溶於100%DMSO的10 mM受試化合物用100%DMSO稀釋至1500、750、375、187.5、93.75、46.88、23.44、11.72 μM；在1.5 mL EP管中加入98 μL人血漿，再加入2 μL不同濃度的化合物，空白組加入2 μL 100%DMSO，37 ℃水浴孵育10 min，將樣品放入凝血儀中對應的位置，進行化合物的APTT測定。
3、  資料處理
用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合，分別計算EC1.5×和EC2×值，即1.5倍和2倍空白對照組的APTT所對應的化合物的濃度，結果見表二。 [表二]本發明化合物對人血漿體外抗凝血作用
實施例 aPTT EC1.5×(μM) aPTT EC2×(μM)
1 9.31 ＞30
2 3.455 ＞15
4 2.171 11.938
5 1.18 4.414
6 0.771 2.892
7 2.073 12.58
8 2.67 ＞15
15 0.531 1.749
16 1.005 4.768
19 0.641 2.817
20 2.418 28.32
21 0.777 3.848
22 1.346 9.382
23 4.236 ＞15
24 0.769 2.785
25 1.782 9.452
32 0.483 1.319
33 1.527 7.691
35 1.271 5.987
36 1.348 6.562
39 1.638 6.859
40 2.636 14.94
結論：從表二中可以看出本發明化合物對人血漿具有明顯的抗凝血作用。
實施例52：本發明化合物對凝血因數選擇性考察
1、  實驗材料
酶：hFXa：Human Factor Xa：71nkat。hFIIa：HT5146L。hFVIIa：Human Factor VIIa：hFVIIa 4591L。kallikrein：LOT180223。
底物：S-2222TM：CHROMOGENIX，NO864682。S-2238TM：CHROMOGENIX，NO770996。S-2288TM：CHROMOGENIX，NO378902。ADG302。
緩衝液：
hFXa 緩衝液：100 mM NaCl，5 mM CaCl2，33% ethylene glycol，50 mM Tris (pH 7.5)。
hFIIa 緩衝液：0.145M NaCl，0.005M KCl，1 mg/ml PEG-8000，0.030M HEPES (pH 7.4)。
hFVIIa 緩衝液：0.145M NaCl，0.005M KCl，1 mg/ml PEG-8000，0.030M HEPES (pH 7.4)。
kallikrein 緩衝液：50 mM Tris，50 mMimidazole and 150 mM NaCl (pH 8.2)。
2、  實驗步驟
將溶於100%DMSO的10 mM受試化合物用100%DMSO稀釋至1000、200、40、8、1.6 μM；在96孔板中每孔加入98 μL的酶溶液，空白孔加入98 μL緩衝液代替，再加入2 μL不同濃度的化合物，空白和對照孔用DMSO代替， 用振盪器混勻，37 ℃孵育20 min。
hFXa和S-2222TM的濃度分別為FXa（1：28）和800 μmol/L。hFIIa和S-2238TM的濃度分別為hFIIa（0.06 U/ml）和500 μmol/L。hFVIIa和S-2288 TM的濃度分別為hFVIIa（80 nM）和1600 μmol/L。kallikrein和底物的濃度分別為kallikrein（20 nM）和1600 μmol/L。
最後每孔加入底物100 μL，在405 nm處測其吸光度。
3、  資料處理
用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合，計算IC50 值，見表三。 [表三] 本發明化合物對凝血因數選擇性考察
實施例 hFXa IC50 (μM) hFIIa IC50 (μM) hFVIIa IC50 (μM) hKallikrein IC50 (nM)
19 ＞100 ＞100 ＞100 523.9±60.2
32 ＞100 ＞100 ＞100 102.9±14.9
結論：本發明化合物對其它凝血因數選擇性較好。
實施例53: 本發明化合物的藥代動力學特徵考察
1、  實驗材料
SD大鼠：雄性，180-250 g，購於廣東省醫學實驗動物中心。食蟹猴：雄性，4-6 kg，購於廣州春盛生物研究院有限公司。比格犬：雄性，8-12 kg，在康龍化成（寧波）新藥技術股份有限公司開展。
試劑：DMSO（二甲亞碸），PEG-400（聚乙二醇400），生理鹽水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛爾（內標）均為市售可得。
儀器：賽默飛LC-MS（U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四級杆質譜）。
2、  實驗方法
稱取化合物溶於DMSO-PEG-400-生理鹽水（5：60：35，v/v/v）體系中，大鼠/猴靜脈或灌胃給藥後，於5 min（灌胃不采）、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h採集靜脈血200 μL於肝素化EP管中，12000 rpm離心2 min，取血漿-80 ℃凍存待測。精密稱取一定量供試品用DMSO溶解至1 mg/mL，作為儲備液。準確吸取適量的化合物儲備液，加入乙腈稀釋製成標準系列溶液。準確吸取上述標準系列溶液各20 μL，加入空白血漿180 μL，渦旋混勻，配製成相當於血漿濃度為1、3、10、30、100、300、1000、3000和5000 ng/mL的血漿樣品，每一濃度進行雙樣本分析，建立標準曲線。取20 μL血漿，加入內標普萘洛爾（5 ng/mL）的乙腈溶液200 μL，渦旋混勻後4000 rpm離心5 min，取上清LC-MS分析。LC-MS檢測條件如下：
色譜柱：賽默飛HYPERSIL GOLD C-18 UPLC柱，100*2.1 mm，1.9 μm。
流動相：水（0.1%甲酸）-乙腈按下表進行梯度洗脫
時間（ min ） 水（含 0.1% 甲酸） 乙腈
0 90% 10%
0.6 90% 10%
1 10% 90%
2.6 10% 90%
2.61 90% 10%
4 90% 10%
3、  資料處理
LC-MS檢測血藥濃度後，採用WinNonlin 6.1軟體，非房室模型法計算藥動學參數。結果見表三、四。 [表四] 本發明化合物的大鼠藥代動力學參數
實施例 給藥方式 Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC (h*ng/mL) T1/2 (h) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) F (%)
6 iv 0.083 1370 604 0.162 27.6 0.432 /
ig 1 30.5 / / / / 1.7
15 iv 0.083 1840 599 0.466 29.1 0.471 /
ig 0.5 3 / / / / 0.1
16 iv 0.083 2530 1090 0.676 16.6 0.444 /
ig 0.375 160 481 1.35 / / 8.1
19 iv 0.083 2500 1020 0.181 16.4 0.269 /
ig 1.25 768 2510 2.52 / / 24.6
21 iv 0.0998 1600 743 0.492 25.3 0.277 /
ig 1.5 166 608 2.32 / / 14.9
24 iv 0.083 1270 457 2.8 36.5 1.14 /
ig 0.5 43.7 93.5 1.74 / / 3.9
25 iv 0.083 1780 889 0.8 22.6 0.915 /
ig 0.625 125 461 2.64 / / 8.6
32 iv 0.083 2200 922 1.65 23.5 0.741 /
ig 0.333 242 788 3.77 / / 5.4
化合物A iv 0.083 4600 1410 0.589 11.9 0.124 /
ig 0.5 180 576 1.26 / / 8.2
實施例143 （CN201680058331） iv 0.083 4900 2780 2.4 6.0 0.341 /
ig 2.0 18.1 105 7.88 / / 0.8
[表五] 本發明化合物的食蟹猴藥代動力學參數
實施例 給藥 方式 Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC (h*ng/mL) T1/2 (h) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) F (%)
19 iv 0.083 2690 1430 2.83 12 0.65 /
ig 2.5 198 2480 7.07 / / 17.3
21 iv 0.083 1010 455 1.27 18.3 0.699 /
ig 1.5 27.2 357 11.4 / / 6.3
化合物B iv 0.083 8759 4220 1.2 4.1 0.2 /
ig 2.00 108 1486 8.0 / / 4.1
[表6] 本發明化合物的比格犬藥代動力學參數
實施例 給藥 Tmax Cmax AUC T1/2 CL Vss F
方式 (h) (ng/mL) (h*ng/mL) (h) (mL/min/kg) (L/kg) (%)
19 iv 0.083 2579.7 1405.1 4.2 11.8 0.8 /
ig 1.25 2320 9232.2 3.6 / / 65.5
32 iv 0.083 2187 756 7.77 22.7 2.64 /
ig 0.25 1597 3769 4.51 / / 49.6
結論：本發明化合物在大鼠和猴口服均有一定的吸收，犬口服吸收較好，體內清除速率中等偏慢，多數化合物口服半衰期較長，具有良好的藥代動力學特徵。
實施例54：本發明化合物caco-2資料考察
實驗材料：
培養基：DMEM（Corning）,FBS（Corning），雙抗（Solarbio），96-well HTS transwell plate（Corning），Caco-2細胞。
實驗方法：Caco-2細胞在96-well HTS transwell plate培養14-18天后，檢測每孔TEER值確保每孔細胞形成完整單層，加藥物孵育2 h，檢測A-B和B-A藥物濃度。
資料處理：計算PappA-B和PappB-A值，Papp = (VA×[drug]acceptor)/(Area×Time×[drug]initial,donor)，計算Efflux Ratio，Efflux Ratio=Papp(B-A)/Papp(A-B)。 [表7] 本發明化合物caco-2數據
   實施例 Papp (A-B) (10-6 , cm/s) Papp (B-A) (10-6 , cm/s) Efflux Ratio
19 1.54 25.15 16.31
32 1.2 21.93 18.34
化合物B 1.55 13.56 8.75
結論：本發明化合物膜通透性良好。
實施例55：本發明化合物CYP酶抑制考察
實驗材料：
肝微粒體（150-donor, Corning，Cat. 452117; Lot. 38292），NADPH.
實驗方法：
先配製0.2 mg/mL微粒體體系，加入各測試物及底物，測試物終濃度為50 μM，預孵8 min後，加入10 mM NADPH啟動反應，NADPH最終濃度為1 mM，孵育一段時間後加如甲醇內標終止反應。檢測各反應孔中底物代謝物生成量。
資料處理：以空白孔代謝物生成量為100%，計算每個測試物孔中代謝物生成減少量，並計算抑制率。 [表八] 本發明化合物CYP酶抑制資料
實施例 CYP Inhibition IC50 (μM）
CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 CYP3A5
19 ＞50 ＞50 ~50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
32 ＞50 ＞50 ~30 ~50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
結論：本發明化合物對主要CYP酶無抑制，DDI風險較小。
實施例56：本發明化合物hERG考察
實驗材料：
HEK293-hERG穩轉細胞系（invitrogen）。DMEM培養基（Gibco），HEPES（invitrogen），Blasticidin（invitrogen）
實驗方法：
HEK293-hERG穩轉細胞培養至40%-80%聚合度時用於實驗，首先用空白溶媒應用到細胞中，建立基線。一旦發現hERG電流穩定5分鐘後，開始測試化合物。在測試化合物存在下，記錄大約5分鐘的hERG電流以達到穩定狀態，然後捕獲5個掃頻。為了保證培養細胞和操作的良好性能，同樣使用陽性對照多非利酮對同一批次細胞進行檢測。
資料處理：
Peak current inhibition = (1-Peak tail current compound/Peak tail current vehicle)*100 [表9] 本發明化合物hERG實驗資料
實施例 hERG IC50 [μM] Comment
19 ＞ 10 10 μM下抑制率為1.17%
32 ＞ 10 10 μM下抑制率為2.80%
結論：本發明化合物對hERG電流IC50 較高，心臟安全性較好。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制， 其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應 為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。

Claims (12)

  1. 一種化學式(I)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於：
    Figure 109133517-A0305-02-0183-1
     R1選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基；X選自鹵素、烷氧基、鹵代烷基；R3選自氫原子、鹵素；Y選自氧原子、氮原子和連接鍵；R2選自氫原子、苯環、烷基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、鹵代烷基、雜環烷基、環烷亞甲基；R4選自烷基、苄基、一個R6取代的芳基和雜芳基，其中，R6選自烷基、鹵素、氰基、取代或未取代的醯胺基、取代或未取代的氧代哌嗪基、取代或未取代的2-哌啶酮基，取代的醯胺基、取代的氧代哌嗪基、取代的2-哌啶酮基的取代基選自烷基、環烷基、烷氧基烷基；Ar選自一個或兩個R5取代的苯環和吲哚、吲唑、喹喔啉、苯並咪唑、吲哚啉-2-酮、異喹啉-1(2H)-酮、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，R5選自氫原子、鹵素、烷氧基、羥基、羧基、磺酸基、磺醯胺基、醯胺基；R7選自氫、烷基。
  2. 如請求項1所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學 上可接受的鹽，其特徵在於，所述烷基選自C1-4的烷基，所述C1-4的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
  3. 如請求項1所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述烷氧基選自C1-4的烷氧基，所述C1-4的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；所述烷氧烷基選自C1-4的烷氧C1-4的烷基，進一步選自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基。
  4. 如請求項1所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，鹵代烷基是指烷基一個以上的氫原子被鹵素取代，羥烷基指烷基一個以上的氫原子被羥基取代，雜環烷基是指烷基一個以上的氫原子被雜環取代，環烷亞甲基是指烷基一個以上的氫原子被環烷取代。
  5. 如請求項1所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述雜環烷基選自4至10元雜環烷基，所述4至10元雜環烷基選自
    Figure 109133517-A0305-02-0184-2
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-3
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-4
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-5
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-6
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-7
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-8
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-9
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-10
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-11
    ；所述芳基選自苯基；所述雜芳基選自5至12元雜芳基，所述5至12元雜芳基選自
    Figure 109133517-A0305-02-0184-12
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-13
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-14
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-15
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-16
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-17
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-18
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0184-19
    ，
    Figure 109133517-A0305-02-0185-20
  6. 如請求項1所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述環烷選自C3-6的環烷，C3-6的環烷選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
  7. 如請求項1所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述R1選自甲基、乙基、羥甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧甲基；X選自氯、氟、三氟甲基；R3選自氫原子；Y為連接鍵且R2為氫原子或，或者Y為氧原子且R2選自氫原子、甲基、乙基、苯基、羥乙基、環丙甲基、甲氧乙基、異丙基、二氟甲基、
    Figure 109133517-A0305-02-0185-22
    、CF3CH2-；R4選自苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苄基、異丙基、
    Figure 109133517-A0305-02-0185-23
    、
    Figure 109133517-A0305-02-0185-24
    、
    Figure 109133517-A0305-02-0185-25
    、
    Figure 109133517-A0305-02-0185-26
     Ar選自
    Figure 109133517-A0305-02-0185-27
    、
    Figure 109133517-A0305-02-0185-28
    、
    Figure 109133517-A0305-02-0185-29
    、
    Figure 109133517-A0305-02-0185-30
    、
    Figure 109133517-A0305-02-0186-31
     R7選自氫、甲基。
  8. 如請求項1所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選自以下化合物：
    Figure 109133517-A0305-02-0186-32
    、
    Figure 109133517-A0305-02-0186-33
    Figure 109133517-A0305-02-0187-34
    Figure 109133517-A0305-02-0188-35
  9. 如請求項1所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述藥學上可接受的鹽是指化合物與藥學上可接受的酸或鹼製備。
  10. 如請求項1至9中任一項所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述化合物的一個以上的氫原子上被同位素氘取代。
  11. 一種藥物組合物，其特徵在於，包括前述請求項1至10中任一項所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽和一種以上藥學上可接受的載體。
  12. 一種如請求項1至10中任一項所述化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽在製備治療FXIa相關疾病的藥物之用途，其中，FXIa相關疾病包括血栓相關疾病。
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