KR20230137992A - 테르피리딘 디온 화합물 또는 이의 염 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 화학 약물에 관한 기술분야의 일반식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 p38/MK2억제제로 하는 것에 관한 것으로서, 사이토카인 TNFα의 생성을 억제할 수 있고, 관절염 등 질병의 치료에 사용되는 것이다.
Description
본 발명은 화학 약물에 관한 기술분야에 속하며, 일련의 테르피리딘 디온 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
미토겐 활성화 단백질 키나아제(Mitogen-Activated Protein Kinases, MAPK)는 인산화 캐스케이드 반응(Phosphorylation cascade reaction)을 이용하여, 외부의 자극을 전달 및 전도함으로써, 환경 친화적인 세포 반응을 일으키는 보수적인 효소 패밀리이다. MAPK는 유전자 발현, 유사분열, 분화 및 세포 생존/세포 사멸 등과 같은 세포 활성을 조절하는, 프롤린에 의해 가이드되는 세린/트레오닌 특이성 단백질 키나아제이다. 현재 이미 4가지 종류의 포유동물 MAPK가 동정되었으며, 세포외 신호전달 키나아제(ERK1과 ERK2), c-jun N 말단 키나아제-1(JNK1-3), p38MAPK(p38α, p38β, p38γ 및 p38δ) 및 ERK5가 있다.
생물학, 세포 및 생체 내 관점에서 이러한 경로의 과학적 탐구는 주로 p38MAPK에 대해 성능이 좋은, 선택적 소분자 억제제의 획득 가능성에 의해 구현되는 바, 상기 소분자 억제제는 p38MAPK의 α 하위 유형을 타겟팅하고, α하위 유형을 적은 정도에서 타겟팅한다. p38αMAPK는 면역 반응과 염증 반응에 참여하는 주요 하위 유형이다. 따라서, p38αMAPK의 기능은 대식세포, 단핵세포, 윤활막세포 및 내피세포와 같은 세포 중의 TNFα, IL-1, IL-6 및 IL-8을 포함한 다양한 전 염증성 사이토 카인의 생성과 활성에 대해 매우 중요하다. p38MAPK는 또한 COX2 및 iNOS와 같은 중요한 염증성 효소를 유도하는 역할을 담당하고 있으며, 상기 COX2 및 iNOS는 각각 염증 부위의 아이코사노이드(Eicosanoid) 및 일산화질소의 주요 원천이다. 또한, p38MAPK 경로는 매트릭스 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase, MMP)의 발현을 조절하고, 상기 매트릭스 메탈로프로테이나제는 MMP2, MMP9 및 MMP13을 포함한다.
선택적이고 효과적인 억제제의 사용은, p38MAPK 기질의 여러 패밀리의 발견을 촉진하였고, 상기 p38MAPK 기질은 전사인자, MAPKAP 키나아제 및 기타 효소를 포함한다. MAPKAP 키나아제(MK2, MK-3 및 PRAK)는 p38MAPK에 의해 선택적으로 인산화되고, MSK1/2, MNK1/2 및 RSKb의 인산화는 p38MAPK와 ERK, 이 양자에 의해 촉매화된다. 특이성 억제제가 없기 때문에, 기질을 동정하기가 매우 어렵지만, RSKb의 활성화가 세포 생존에서 역할을 하고 있다고 인정되고 있다.
p38MAPK에 의해 인산화되고 활성화되면, MK-2, MK-3 및 PRAK는 유사한 기질 특이성을 공유한다. 이 모든 키나아제는 작은 열충격 단백질 Hsp27(small heat shock proteins Hsp27)을 인산화시킬 수 있다. 연구에 따르면, PRAK-결핍 마우스 및 MK3-결핍 마우스는 내독소성 쇼크 또는 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, LPS)에 의해 유도되는 사이토카인 생성 저하에 대해 아무런 내성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 이에 비하면, MK-2-결핍 마우스는 내독소성 쇼크와 손상에 대한 염증 반응 및 TNFα, IFNγ및 IL-6과 같은 사이토카인의 현저한 생성 저하에 대해 내성을 나타내었다. 따라서, p38/MK2 축(axis)은 전 염증성 반응(pro-inflammatory responses)의 조절에서 특히 필수적인 것이고 충분하다.
p38:MK2의 상호작용을 이용하고, MK2를 p38 기질로 사용하는 것으로, 흥미 있는 성질을 보여주는 새로운 p38α 억제제(Davidson 등)를 발견하였다. 상기 억제제는 MK2(Ki app 300nM)의 p38α 의존성 인산화를 방지하는 동시에 ATF2(Ki app >20uM)의 p38α 의존성 인산화를 보존함으로써, 기질 선택성을 보여준다. 모든 p38 기질의 p38의존성 인산화를 차단하는 통상적인 p38 ATP 경쟁적 억제제에 비하여, 이러한 새로운 억제제는 기능이 독특하다. 두 번째 독립적인 연구에서도 독특한 메커니즘 성능을 갖는 p38 억제제를 설명하였는 바, 상기 작업은 MK2의 p38 의존성 인산화를 선택적으로 억제하는 새로운 메커니즘을 보여주었다. Davidson 등의 이전 연구와 달리, 이러한 메커니즘이 독특한 화합물은 ATP와 경쟁하고 p38/MK2 복합물을 안정화시킨다.
상술한 내용을 요약하면, 이 두 연구는 아래와 같은 개념을 명확하게 증명하였다. 즉, 소분자 억제제를 사용함에 따라 선택적인 p38/MK2축의 차단을 구현할 수 있다. 통상적인 p38MAPK억제제에 비하여, 이러한 p38/MK2억제제는 질병의 동물 모델 또는 인체 임상 환경에서 효능이 보존되거나 증강되고, 개선된 안전성을 보여주어야 한다.
종래기술에 존재하는 문제점에 감안하여, 본 출원은 p38/MK2 억제제로서의 일련의 화합물을 제공하는 바, 상기 화합물은 사이토카인 TNFα의 생성을 억제할 수 있으므로, 염증 반응 등에 관련된 질병을 조절할 수 있다.
제1 양태에 따르면, 본 출원은 일반식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
제2 양태에 따르면, 본 발명은 약물 조성물을 더 제공하는 바, 상기 약물 조성물은 치료적 유효량의 상기 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
제3 양태에 따르면, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 질병의 치료를 위한 약물 제조에서의 용도를 더 제공하는 바, 상기 질병은 p38/MK2 관련 질병이고, 상기 화합물은 사이토카인 TNFα의 생성을 억제할 수 있으므로, 염증 반응 등에 관련된 질병을 조절할 수 있다. 구체적으로 상기 병증은 만성 염증성 병증, 급성 염증성 병증, 자가 염증성 병증으로부터 선택된다.
구체적으로, 본 발명은 아래의 기술적 방안을 통해 구현된다. 즉,
일반식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
여기서, R1과 R1'은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐화알킬, 시아노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R1'가 함께 고리화되어 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬을 이루고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐화알킬로부터 선택되며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로겐화알콕시, 설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐화알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐화알킬로부터 선택되며;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐화알킬로부터 선택되고;
A고리는 아릴 고리, 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐화알킬, 알콕시, 할로겐화알콕시, 설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
X는 O, CH2 또는 NH이고;
R8, R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로겐화알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R9가 함께 고리화되어 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬을 이룬다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 상기 알킬은 C1-6의 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, tert-펜틸, 1,2-디메틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 네오헥실, 2-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸로부터 선택되며;
상기 알콕시는 C1-6알콕시로부터 선택되고, 상기 C1-6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, sec-펜톡시, 1-에틸프로폭시, 2-메틸부톡시, tert-펜톡시, 1,2-디메틸프로폭시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, sec-헥실옥시, tert-헥실옥시, 네오헥실옥시, 2-메틸펜톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시로부터 선택되며; 상기 알콕시알킬은 C1-4의 알콕시 C1-4의 알킬로부터 선택되고, 나아가 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 부톡시메틸, 부톡시에틸, 부톡시프로필, 부톡시부틸로부터 선택된다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 상기 사이클로알킬은 C3-6의 사이클로알킬로부터 선택되고, C3-6의 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택된다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 상기 아릴 고리는 4원 고리, 4원 고리를 함유하는 융합고리, 5원 고리, 5원 고리를 함유하는 융합고리, 6원 고리, 6원 고리를 함유하는 융합고리, 비페닐형 아릴 고리로부터 선택되고; 상기 헤테로아릴 고리는 아릴 고리 상의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 것을 가리킨다.
상기 아릴 고리는 벤젠 및 나프탈렌 고리를 포함한다;
상기 헤테로아릴 고리는 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 인돌, 이소인돌, 신놀린, 퀴나졸린, 프탈라진, 퓨린, 나프티리딘, 프테리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이소옥사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사디아졸, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 벤조트리아진, 벤즈이미다졸, 피라지노피라졸, 피라지노피리미딘, 피라지노피리다진, 피라지노트리아진, 피리미도피라졸, 피리미도이미다졸, 피리미도트리아졸, 피리미도트리아진, 피리미도피리다진, 피리다지노이미다졸, 피리다지노피라졸, 피리다지노트리아졸, 피리다지노트리아진, 트리아지노이미다졸, 트리아지노피라졸, 트리아지노트리아졸, 피리도옥사졸, 피리도티아졸, 피리도이소옥사졸, 피리도이소티아졸, 피리도옥사디아졸, 피리도티아디아졸, 피리도푸란, 피리도피롤, 피라지노옥사졸, 피라지노티아졸, 피라지노이소옥사졸, 피라지노이소티아졸, 피라지노옥사디아졸, 피라지노티아디아졸, 피라지노푸란, 피라지노피롤, 피리미도옥사졸, 피리미도티아졸, 피리미도이소옥사졸, 피리미도이소티아졸, 피리미도옥사디아졸, 피리미도티아디아졸, 피리미도푸란, 피리미도피롤, 피리다지노옥사졸, 피리다지노티아졸, 피리다지노이소옥사졸, 피리다지노이소티아졸, 피리다지노옥사디아졸, 피리다지노티아디아졸, 피리다지노푸란, 피리다지노피롤, 트리아지노옥사졸, 트리아지노티아졸, 트리아지노이소옥사졸, 트리아지노이소티아졸, 트리아지노옥사디아졸, 트리아지노티아디아졸, 트리아지노푸란, 및 트리아지노피롤을 포함한다.
구체적으로 예를 들면, 상기 나프티리딘은, , , , , 로부터 선택되고; 상기 피리도이미다졸은, , , , , , 로부터 선택되며; 상기 피라지노이미다졸은, , 로부터 선택되고; 상기 피라지노트리아졸은, , , 로부터 선택되며; 상기 피리미도피라졸은, , 로부터 선택되고; 상기 피리미도이미다졸은, , 로부터 선택되며; 상기 피리미도트리아졸은, , , 로부터 선택되고; 상기 피리다지노이미다졸은, , 로부터 선택되며; 상기 피리다지노트리아졸은,, 로부터 선택되고; 상기 트리아지노이미다졸은, , , 로부터 선택되며; 상기 피리도피리다진은, , , , 로부터 선택되고; 상기 피리도피라졸은, , , , , 로부터 선택되며; 상기 피리도피리미딘은, , , , 로부터 선택되고; 상기 피리도트리아진은, , , , , 로부터 선택되며; 상기 피리미도트리아진은, , , , 로부터 선택된다.
구체적으로 예를 들면, 헤테로사이클로알킬은, , , , , , , , 로부터 선택되고;
상기 헤테로아릴은, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 로부터 선택된다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 상기 할로겐은, 불소, 염소, 브롬, 요오드로부터 선택되고;
할로겐화알킬은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 것을 가리키고, 할로겐화알콕시는 알콕시의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 것을 가리키며;
헤테로사이클로알킬은 사이클로알킬의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 것을 가리킨다.
알킬사이클로알킬은 사이클로알킬의 하나 이상의 수소 원자가 알킬로 치환된 것을 가리키고, 알킬헤테로사이클로알킬은, 상기 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 수소 원자가 알킬로 치환된 것을 가리킨다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 헤테로 원자는 질소, 산소, 황으로부터 선택되고, 헤테로 원자는 하나 이상이다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 여기의 A고리는, , , , , , 및 로부터 선택된다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 식 (Id), 식 (Ie), 식 (If), 식 (Ig)의 구조를 가진다
여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이며; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R1, R1', R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 여기서, m은 0 또는 1이고; n은 0, 1 또는 2이며;
A고리는, , , , , , , 및로부터 선택되고;
R1, R1'은,수소, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, R1과 R1'가 함께 고리화되어를 이루며;
R2는 수소, 하이드록시, 디플루오로메틸, 시아노로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 메톡시, 염소, 브롬으로부터 선택되며;
R4는 메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에틸, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R5는 메틸로부터 선택되며;
R6은 염소, 수소 및 브롬으로부터 선택되고;
R7은 수소, 불소, 염소, 브롬, 사이클로프로필, 메톡시, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
R8, R9은 수소이다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 상기의 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아래의 화합물 구조로부터 선택된다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 상기 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된 것이다.
본 발명의 일 바람직한 기술적 방안으로서, 상기 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 수소 원자가 동위 원소인 듀테륨으로 치환된다.
본 발명은 치료적 유효량의 상기 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 상기 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 질병의 치료를 위한 약물 제조에서의 용도를 더 제공하는 바, 상기 질병은 p38/MK2 관련 질병이고, 구체적으로 만성 및 급성 염증성 병증로부터 선택되는 질병이며, 여기서, 만성 염증성 병증은 바람직하게는 류머티스성 관절염이다.
종래 기술의 화합물에 비하여, 본 발명에 따른 화합물은 개선된 TNFα활성, 용해도, 생체내 PK 등 효과를 가진다.
명확성을 위해, 화합물의 설명에 사용되는 일반적인 용어를 여기에서 정의한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 아래의 용어 및 어구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 용어나 어구는 특정 정의가 없는 상황에서 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안되며 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본 명세서에 상품명이 기재된 경우, 그 상품명은 해당 상품 또는 이의 활성 성분을 가리키기 위한 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한" 라는 용어는, 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 대하여 하는 말이고, 이들은 건전한 의학적 판단 범위 내에서인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없는 바, 합리적인 수익 대비 위험 비율에 알맞다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”이란, 본 발명에 따른 화합물의 염을 가리키는 바, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 가진 화합물과 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기에 의해 제조된다.
본 발명에서 제공되는 화합물은 염 형태 외에도 전구약물 형태가 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 화학적 변화가 일어나 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 전구약물은 생체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법으로 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물은 비용매화 형태 또는 용매화 형태로 존재할 수 있는 바 수화물 형태를 포함한다. 일반적으로, 용매화 형태와 비용매화 형태는 대등하며 양자 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 특정한 기하학적 형태 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 시스 이성질체와 트랜스 이성질체, (-)-와 (+)- 거울상 이성질체, (R)-와 (S)- 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 회전장애 이성질체 및 이의 라세미 혼합물과 기타 혼합물을 포함한 이러한 모든 화합물로 예상된다. 상기 혼합물은 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물이다. 이러한 모든 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬 등의 치환기에는 별도의 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
카이랄성 합성 또는 카이랄성 시약 또는 기타 통상적인 기술로 광학적 활성을 갖는 (R)-과 (S)- 이성질체, 그리고 D와 L 이성질체, 회전장애 이성질체 등을 제조할 수 있다. 만약 본 발명의 어느 한 화합물의 거울상 이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄성을 갖는 보조제의 유도 작용을 통해 제조할 수 있고, 여기서, 얻어진 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리시키고, 그룹의 절단을 보조하는 것으로 필요되는 순수한 거울상 이성질체를 제공할 수 있다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들면 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들면, 카르복실기)를 함유된 경우, 적합한 광학적 활성을 갖는 산 또는 염기와 함께 부분입체 이성질체의 염을 형성하고, 해당 분야에서 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분해시키고, 다음 순수한 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피에 의해 완성되되는 바, 상기 크로마토그래피는 카이랄성 고정상을 사용하고, 선택적으로 화학적 유도방법(예를 들어 아민으로부터 카바메이트 염을 생성함)과 서로 결합하여 완성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 분자 중의 원자가 동위 원소이고, 동위 원소 유도화를 통하여 일반적으로 반감기 연장, 제거율 감소, 대사 안정화 및 생체내활성 향상 등의 효과를 가진다. 또한, 일 실시방안으로서, 적어도 하나의 원자가 동일한 원자수(양성자수) 및 상이한 질량수(양성자와 중성자의 합)의 원자로 치환되는 방안을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물에 포함되는 동위 원소의 예로는 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 유황 원자, 불소 원자, 염소 원자를 포함하고, 그들은 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 특히, 붕괴하면서 방사선을 방출하는 방사성 동위 원소, 예를 들면 3H 또는 14C는 약물 제제 또는 생체 내 화합물의 국부 해부학적 시험에 사용될 수 있다. 안정한 동위 원소는 양에 따라 붕괘하거나 변화하지 않고, 방사성을 갖지도 않으므로, 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 분자를 구성하는 원자가 동위 원소인 경우, 상응되는 동위 원소를 포함하는 시약으로 합성에 사용되는 시약을 대체하는 것으로, 통상적인 방법에 의해 동위 원소를 전환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 하나 이상의 해당 화합물을 구성하는 원자에서 비천연적인 비율의 원자의 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 듀테륨(2H), 요오드-125(125 I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위 원소로 화합물을 표지할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 동위 원소 조성의 전환은 방사성 여부를 막론하고 전부 본 발명의 범위 내에 포함된다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 수소 원자가 동위 원소 듀테륨(2H)으로 치환되고, 본 발명에 따른 화합물은 듀테륨화됨에 따라, 반감기 연장, 제거율 감소, 대사 안정화 및 생체 내 활성 향상 등 효과를 가진다.
상기 동위 원소의 유도체를 제조하는 방법은 일반적으로 상전이 촉매 방법을 포함한다. 예를 들면, 바람직한 듀테륨화 방법으로는 상전이촉매제(예를 들면, 테트라알킬암모늄염, NBu4HSO4)를 사용하는 것이다. 상전이촉매제를 사용하여 디페닐메탄 화합물의 메틸렌 양성자를 교환하는 것은 산(예를 들면, 메탄술폰산)의 존재 하에서 듀테륨화실란(예를 들어, 트리에틸듀테륨화실란)을 사용하거나, 또는 염화알루미늄과 같은 루이스산을 사용하고 듀테륨화붕산나트륨 환원을 적용하는 것에 비해, 상전이촉매제를 사용하여 디페닐메탄 화합물의 메틸렌 양성자를 교환하는 것은 더 많은 듀테륨을 도입을 초래한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”란, 본 발명의 유효량의 활성물질을 전달 가능하고 활성 물질의 생물학적 활성에 방해되지 않으며 숙주나 환자에게 독성이나 부작용이 없는 임의의 제제의 담체 또는 매개물질을 가리키고, 대표적인 담체로는 물, 기름, 야채와 미네랄, 고약 베이스(base), 세제 베이스 및 연고 베이스 등을 포함한다. 이러한 베이스로는, 현탁제, 점증제, 경피흡수촉진제 등을 포함한다. 이의 제제는 화장품 분야 또는 국소 약물 분야의 기술자에게 공지된 것이다. 담체에 관한 기타 정보는, 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)을 참조할 수 있는 바, 해당 문헌의 전부 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
용어 “부형제”는 일반적으로 효과적인 약물 조성물을 조제하는데 소요되는 담체, 희석제 및/또는 매개물질을 가리킨다.
약물 또는 약리학적 활성제에게 있어서, 용어 “유효량” 또는 “치료적 유효량"이란, 독성 없이 예상 효과에 도달 가능한 약물 또는 약제의 충분한 사용량을 가리킨다. 본 발명의 경구 제형에게 있어서, 조성물 중의 1종 활성물질의 "유효량"이란, 해당 조성물 중 다른 1종 활성물질과 연합 사용하는 경우 예상 효과에 도달하는데 소요되는 사용량을 가리킨다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용자의 연령 및 일반적인 상태, 그리고, 구체적인 활성물질에 따라 결정되며, 어떤 사례에서, 적절한 유효량은 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자들에 의해 통상적인 실험에 기초하여 확정될 수 있다.
용어 “활성성분”, “치료제”, “활성물질” 또는 “활성제”란, 화학적 화학적 실체(Chemical Entity)의 일종으로서, 표적의 장애, 질병 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"이란, 하기에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생 가능하지만 필수적으로 나타나야 하는 것이 아닌 것을 가리키고, 또한 해당 설명에는 상기 이벤트 또는 상황이 발생되는 경우와 발생되지 않는 경우를 모두 포함한다 것을 기리킨다.
“”는 연결 결합을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은, 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자들이 숙지하고 있는 다양한 합성 방법으로 제조할 수 있는 바, 아래에 예시된 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학적 합성 방법을 결합하여 이루어진 실시형태 그리고 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자들이 숙지하고 있는 동등치환 형태를 포함하고, 바람직한 실시형태로는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
도 1은 화합물 1A의 단일 분자의 결정 구조의 개략도이고,
도 2는 화합물 1A의 결정 구조의 결정 파라미터도이며,
도 3은 화합물 1A의 결정 구조의 원자 좌표 및 등방성 변위의 파라미터도이고,
도 4는 화합물 1A의 결정 구조의 결합 길이의 파라미터도이며,
도 5는 화합물 1A의 결정 구조의 결합 각의 파라미터도이고,
도 6은 화합물 1A의 결정 구조의 이면각의 파라미터도이다.
도 2는 화합물 1A의 결정 구조의 결정 파라미터도이며,
도 3은 화합물 1A의 결정 구조의 원자 좌표 및 등방성 변위의 파라미터도이고,
도 4는 화합물 1A의 결정 구조의 결합 길이의 파라미터도이며,
도 5는 화합물 1A의 결정 구조의 결합 각의 파라미터도이고,
도 6은 화합물 1A의 결정 구조의 이면각의 파라미터도이다.
본이하, 실시예를 결합하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 하지만, 본 발명의 실시형태는 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
번호가 1인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘의 합성
섭씨 0도에서, (3,5-디플루오로-2-피리딘)메탄올(300.0 밀리그램, 2.07 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(THF, 5.0 밀리리터)에 트리페닐포스핀(PPh3, 813.5 밀리그램, 3.11 밀리몰)과 사브롬화탄소(CBr4, 823.8 밀리그램, 2.48 밀리몰)를 차례로 첨가하고, 실온(r.t.)에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 바로 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1). 무색의 오일상 물질인 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘 372.4 밀리그램을 얻었다(수율: 86.5%). LC-MS: RT = 1.89 min, [M+H]+ = 208.01.
단계 B: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4',1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4',1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘(37.4 밀리그램, 0.18 밀리몰)과 탄산칼륨(K2CO3, 33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터 Х 3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 28.0 밀리그램을 얻었다(수율: 53.7%).
LC-MS: RT = 1.86 min, [M+H]+ = 529.22. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
초임계 유체 크로마토그래피(AS-H 컬럼)를 이용하여 이산화탄소와 이소프로판올의 이동상을 이용하여 실시예 1의 라세믹 화합물을 분리하고 회전장애 이성질체인 실시예 1A 및 1B 의 화합물을 순차적으로 용리해 낸다.
실시예 1A의 화합물: RT = 4.21 min(SFC, AS-H, 0.46 cm I.D. Х 15 cm L컬럼, 30% 이소프로판올 등구배법（Equal gradient method）, 유속은 2.5 mL/min, 그리고 사이클 시간은 10 min임); [a]D 25 = -1.68o(MeOH, Rudolph Autopol I 특정 회전 기구(specific rotation instrument)); 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 단일 분자의 결정 구조의 개략도는 도 1에 도시된 바와 같고, 결정 구조의 결정의 파라미터도는 도 2에 도시된 바와 같으며, 결정 구조의 원자 좌표 및 등방성 변위의 파라미터도는 도 3에 도시된 바와 같고, 결정 구조의 결합 길이의 파라미터도는 도 4에 도시된 바와 같으며, 결정 구조의 결합 각의 파라미터도는 도 5에 도시된 바와 같고, 결정 구조의 이면각의 파라미터도는 도 6에 도시된 바와 같다.
실시예 1B의 화합물: RT = 4.68 min(SFC, AS-H, 0.46 cm I.D. Х 15 cm L컬럼, 30% 이소프로판올 등구배법, 유속 2.5 mL/min 및 사이클 시간 10 min임). [a]D 25+1.64o(MeOH, Rudolph Autopol I 특정 회전 기구); 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
실시예 2
번호가 2인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2'-클로로-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2-클로로-5-메틸피리딘-4-아민(2.3 그램, 1.61 밀리몰)을 디옥산(Dioxane, 40.0 밀리리터)에 용해시키고, 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온(2.0 그램, 1.07 밀리몰)을 첨가하여, 섭씨 90도까지 승온하여 5시간 반응시키고, 10N의 황산 수용액을 적하하여 첨가하며, 고체의 생성이 없으며, 계속해서 2시간 반응시킨다.
반응이 완료된 후, 용매를 회전으로 제거하고(spun out), 적당 량의 물을 첨가하면 담황색의 침전이 석출되는데, 이것을 0.5시간 교반하고 여과하며, 물로 2회 세척하고, 생성물을 수집하여, 황토색 고체인 2'-클로로-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 1.25 그램을 얻었다(수율: 30.9%). LC-MS: RT = 1.65 min, [M+H]+ = 251.09.
단계 B: 2'-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2'-클로로-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(1.25 그램, 4.98 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(15.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘(1.55 그램, 7.47 밀리몰)과 탄산칼륨(1.37 그램, 9.96 밀리몰)을 첨가하여, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(30 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 담황색의 고체인 2'-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 1.08 그램을 얻었다(수율: 57.4%). LC-MS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 378.24.
단계 C: 4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(100.0 밀리그램, 0.26 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온(60.1 밀리그램 0.39 밀리몰), 요오드화제일구리(CuI, 9.5 밀리그램, 0.05 밀리몰)과 탄산칼륨(71.8 밀리그램, 0.52 밀리몰)을 디옥산(2.0 밀리리터)에 용해시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민 한 방울을 적하하여 첨가한 다음 섭씨 110도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 종료되면, 흡입 여과하고, 디클로로메탄으로 드립 세정을 수행하며, 여과액을 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 26.0 밀리그램을 얻었다(수율: 20.2%).
LC-MS: RT = 1.82 min, [M+H]+ = 495.24. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 10.0, 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 6.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
실시예 3
번호가 3인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-브로모메틸피리딘의 합성.
섭씨 0도에서, 2-피리딘메탄올(225.6 밀리그램, 2.07 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(5.0 밀리리터)에 트리페닐포스핀(813.5 밀리그램, 3.11 밀리몰), 사브롬화탄소(823.8 밀리그램, 2.48 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1). 무색의 오일상 물질인 2-브로모메틸피리딘 322.3 밀리그램을 얻었다(수율: 90.5%).
단계 B: 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((피리딘-2-일)메톡시)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서,3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-브로모메틸피리딘(31.0 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 합성된 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((피리딘-2-일)메톡시)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 29.0 밀리그램을 얻었다(수율: 49.0%).
LC-MS: RT = 1.77 min, [M+H]+ = 493.34. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 7.91 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.45 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
실시예 4
번호가 4인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온의 합성.
실온에서, 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온(30 그램 211.27 밀리몰)을 테트라히드로푸란(100 밀리리터)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 섭씨 영하 70도까지 온도를 낮추며, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS, 290 밀리리터, 1M)를 적하하여 첨가하여 2시간 반응시키고; 디에틸아연(ZnEt2, 290 밀리리터, 1M)을 첨가하여 0.5시간 반응시키며; 1.5시간 내로 섭씨 영하 20도까지 천천히 승온시키고, 1-아세틸이미다졸(28 그램 253.52 밀리몰)을 첨가하여 3시간 반응시킨다.
반응이 완료된 후, 반응물을 빙수에 부어넣어 퀀칭하고, 6N의 염산으로 pH = 3 내지 4로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출하고(50 밀리리터Х3회), 유기상을 합병하고 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 정제하여(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 4/1), 황색의 고체인 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온 19 그램을 얻었다(수율: 49%). LC-MS: RT = 1.65 min, [M+H]+ = 185.13.
단계 B: 2'-브로모-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2-브로모-5-메틸피리딘-4-아민(5 그램 26.74 밀리몰)을 디옥산(100 밀리리터)에 용해시키고, 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온(5.9 그램 32.09 밀리몰)을 첨가하며, 섭씨 90도까지 승온하여 5시간 반응시키고, 10N의 황산 수용액을 적하하여 첨가하며, 고체의 생성이 없으며, 계속해서 2시간 반응시킨다.
반응이 완료된 후, 농축하여 용매를 제거하고, 물을 첨가하여 담황색의 고체를 석출시키며, 0.5시간 교반하고, 여과하며, 물로 2회 세척하고, 생성물을 수집하여 황토색 고체인 2'-브로모-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 6 그램을 얻었다(수율: 76%). LC-MS: RT = 1.66 min, [M+H]+ = 295.11.
단계 C: 2'-브로모-3-클로로-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서,2'-브로모-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(200 밀리그램 0.68 밀리몰)을 이소프로판올(프로판-2-올, 5 밀리리터)에 용해시키고, N-클로로석신이미드(N-chlorosuccinimide, NCS, 62 밀리그램, 0.37 밀리몰), 디클로로아세트산(2,2-dichloroacetic acid) 한 방울을 첨가하며, 섭씨 60도까지 승온하여 6시간 반응시킨다.
반응이 완료된 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합병하고, 회전 건조하고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 정제하여(에틸아세테이트), 백색의 고체 생성물인 2'-브로모-3-클로로-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 100 밀리그램을 얻었다(수율: 83%). LC-MS: RT = 1.68 min, [M+H]+ = 329.06.
단계 D: 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온의 합성.
섭씨 영하 78도에서, 3-아세틸-2(1H)-피리돈(500.0 밀리그램, 3.65 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(5.0 밀리리터)에 메틸마그네슘브로마이드(CH3MgBr)의 테트라히드로푸란 용액(5.47 밀리리터, 1 밀리리터당 1몰)을 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시켜 3시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄과 이소프로판올의 혼합 용액(디클로로메탄/이소프로판올 = 3/1, 30 밀리리터Х5회)으로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(30 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1). 백색 고체인 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온 496.0 밀리그램을 얻었다(수율: 19.0%). LC-MS: RT = 1.33 min, [M+H]+ = 154.14.
단계 E: 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(100 밀리그램 0.30 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온(93 밀리그램 0.61 밀리몰), 요오드화제일구리(12 밀리그램 0.06 밀리몰) 및 탄산칼륨(84 밀리그램 0.61 밀리몰)을 디옥산(4 밀리리터)에 용해시키고, 디메틸에틸렌디아민 한 방울을 적하하여 첨가하며, 섭씨 100도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하며, 여과액을 회전 건조시키고, 시료를 섞어 컬럼에 통과시켜 정제함으로써(에틸아세테이트), 백색의 고체 생성물인 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 67 밀리그램을 얻었다(수율: 55%). LC-MS: RT = 1.70 min, [M+H]+ = 402.20.
단계 F: 3''-클로로-4''-((2, 4-디플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(35 밀리그램, 0.09 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 4-클로로-2-플루오로벤질브로마이드(36 밀리그램, 0.17 밀리몰), 탄산칼륨(24 밀리그램, 0.17 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((2, 4-디플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 11.0 밀리그램을 얻었다(수율: 24%). LC-MS: RT = 1.95 min, [M+H]+ = 528.13.
실시예 5
번호가 5인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-(브로모메틸)- 3-플루오로-5-클로로피리딘의 합성
섭씨 0도에서, (3-플루오로-5-클로로피리딘-2-피리딘)메탄올(200 밀리그램, 1.24 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(5.0 밀리리터)에 트리페닐포스핀(325 밀리그램, 1.24 밀리몰), 사브롬화탄소(406 밀리그램, 1.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1). 무색의 오일상 물질인 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-클로로피리딘 142 밀리그램을 얻었다(수율: 51%).
단계 B: 3''-클로로-4''-((3-플루오로-5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(35 밀리그램, 0.09 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-클로로피리딘(38 밀리그램, 0.17 밀리몰), 탄산칼륨(24 밀리그램, 0.17 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3-플루오로-5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 14 밀리그램을 얻었다(수율: 53.7%).
LC-MS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 545.17.
실시예 6
번호가 6인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-브로모메틸피리다진의 합성.
섭씨 0도에서, 2-피리다진메탄올(227.7 밀리그램, 2.07 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(5.0 밀리리터)에 트리페닐포스핀(813.5 밀리그램, 3.11 밀리몰), 사브롬화탄소(823.8 밀리그램, 2.48 밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1). 무색의 오일상 물질인 2-브로모메틸피리다진 328.5 밀리그램을 얻었다(수율: 91.7%).
단계 B: 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((피리다진-3-일)메톡시)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-브로모메틸피리다진(31.1 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.1 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((피리다진-3-일)메톡시)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 30.5 밀리그램을 얻었다(수율: 51.4%).
LC-MS: RT = 1.68 min, [M+H]+ = 494.26. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.45 (d, J = 4.0 Hz, 6H).
실시예 7
번호가 7인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4''-((3-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H -[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3-메톡시피리딘(36.4 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.1 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4''-((3-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 24 밀리그램을 얻었다(수율: 38.3%).
LC-MS: RT = 1.79min, [M+H]+ = 523.28. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (d, J = 4.2 Hz, 6H).
실시예 8
번호가 8인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 4-(((3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2,2’’-디옥소-2H,2’’H-[1,2 2':4’,1''-테르피리딘]-4''-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴(38.16 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 4-(((3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2,2''-디옥소-2H,2’’H-[1,2 2':4’,1''-테르피리딘]-4''-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 26.5 밀리그램을 얻었다(수율: 41.3%). LC-MS: RT = 1.79min, [M+H]+ = 535.23. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 10.8, 3.4 Hz, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.07 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.45 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
실시예 9
번호가 9인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(100 밀리그램, 0.25 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.5 밀리리터)에 4-클로로-2-플루오로벤질브로마이드(122 밀리그램, 0.50 밀리몰), 탄산칼륨(69 밀리그램, 0.50 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 50 밀리그램을 얻었다(수율: 36%).
LC-MS: RT = 2.02 min, [M+H]+ = 544.18. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.45 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
실시예 10
번호가 10인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-(5-트리플루오로메틸)피리딘(43.2 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 11.0 밀리그램을 얻었다(수율: 16.3%).
LC-MS: RT = 1.93 min, [M+H]+ = 561.23.
실시예 11
번호가 11인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((피리딘-4-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 4-(브로모메틸)피리딘(45.5 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((피리딘-4-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 10.0 밀리그램을 얻었다(수율: 16.9%). LC-MS: RT = 1.61 min, [M+H]+ = 493.24.
실시예 12
번호가 12인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(100 밀리그램, 0.25 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.5 밀리리터)에 2-(클로로메틸)-3-메틸피리딘(71 밀리그램, 0.50 밀리몰), 탄산칼륨(69 밀리그램, 0.50 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 4시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 21 밀리그램을 얻었다(수율: 16%).
LC-MS: RT = 1.75 min, [M+H]+ = 507.21.
실시예 13
번호가 13인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-(((3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2,2’’-디케톤-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-4''-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴(38.16 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 2-(((3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2,2’’-디케톤-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-4''-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 29.5 밀리그램을 얻었다(수율: 45.9%).
LC-MS: RT = 1.88 min, [M+H]+ = 535.21. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
실시예 14
번호가 14인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-5-클로로피리딘(36.9 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 14.6 밀리그램을 얻었다(수율: 23.1%).
LC-MS: RT = 1.89 min, [M+H]+ = 527.20.
실시예 15
번호가 15인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((2, 6-디플루오로페닐)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠(37.26 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((2, 6-디플루오로페닐)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 15.31 밀리그램을 얻었다(수율: 24.1%).
LC-MS: RT = 1.93 min, [M+H]+ = 528.21.
실시예 16
번호가 16인 화합물의 합성경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-(브로모메틸)- 3-플루오로-5-브로모피리딘의 합성
섭씨 0도에서, (3-플루오로-5-브로모피리딘-2-피리딘)메탄올(210 밀리그램, 1.02 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(10 밀리리터)에 트리페닐포스핀(267 밀리그램, 1.02 밀리몰), 사브롬화탄소(334 밀리그램, 1.02 밀리몰)을 차례로 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1). 무색의 오일상 물질인 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-브로모피리딘 200 밀리그램을 얻었다(수율: 73%).
단계 B: 3''-클로로-4''-((3-플루오로-5-브로모피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(100 밀리그램, 0.25 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3-브로모-5-플루오로피리딘(134 밀리그램, 0.50 밀리몰), 탄산칼륨(39 밀리그램, 0.50 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3-플루오로-5-브로모피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 14 밀리그램을 얻었다(수율: 53.7%).
LC-MS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 589.13.
실시예 17
번호가 17인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((2,3-디플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50 밀리그램, 0.124 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.5 밀리리터)에 2,3-디플루오로벤질 브로마이드(31 밀리그램, 0.149 밀리몰), 탄산칼륨(35 밀리그램, 0.50 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((2,3-디플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 6.8 밀리그램을 얻었다(수율: 10%).
LC-MS: RT = 1.97 min, [M+H]+ = 528.18.
실시예 18
번호가 18인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((2,5-디플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50 밀리그램, 0.124 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.5 밀리리터)에 2,5-디플루오로벤질 브로마이드(31 밀리그램, 0.149 밀리몰), 탄산칼륨(35 밀리그램, 0.50 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((2,5-디플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 7.8 밀리그램을 얻었다(수율: 12%).
LC-MS: RT = 1.93 min, [M+H]+ = 528.21.
실시예 19
번호가 19인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((3-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘(29.2 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 60도에서 4시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 19.8 밀리그램을 얻었다(수율: 31.3%).
LC-MS: RT = 1.84 min, [M+H]+ = 527.20. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1,1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1,4.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.46 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
실시예 20
번호가 20인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 3-플루오로-2-(클로로메틸)피리딘(26.2 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 60도까지 승온하여 4시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 23.0 밀리그램을 얻었다(수율: 37.5%).
LC-MS: RT = 1.79 min, [M+H]+ = 511.20. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.46 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
실시예 21
번호가 21인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘(34.38 밀리그램, 0.18 밀리몰)과 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 11.0 밀리그램을 얻었다(수율: 18.0%).
LC-MS: RT = 1.82 min, [M+H]+ = 511.23.
실시예 22
번호가 22인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((피리미딘-4-일)메톡시)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 4-(브로모메틸)피리미딘(31.1 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.1 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((피리미딘-4-일)메톡시)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 31.5 밀리그램을 얻었다(수율: 53.2%).
LC-MS: RT = 1.70 min, [M+H]+ = 494.19. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
실시예 23
번호가 23인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50 밀리그램, 0.124 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.5 밀리리터)에 3,4-디플루오로벤질브로마이드(31 밀리그램, 0.149 밀리몰), 탄산칼륨(35 밀리그램, 0.50 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 6.5 밀리그램을 얻었다(수율: 10%).
LC-MS: RT = 1.95 min, [M+H]+ = 528.22.
실시예 24
번호가 24인 화합물은 아래의 방법을 사용하여 제조된다.
단계 A: 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-하이드록시-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(211 밀리그램, 0.64 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘(160 밀리그램, 0.77 밀리몰), 탄산칼륨(177 밀리그램, 1.28 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하고(10.0 밀리리터), 고체를 석출시켜 여과하며, 얻어진 여과 케이크를 물로 2회 세척하고, 감압 건조시켜, 담황색의 고체인 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 290 밀리그램을 얻었다(수율: 99%). LC-MS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 458.03.
단계 B: 3-아세틸-3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2' :4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(100 밀리그램, 0.22 밀리몰), 3-아세틸피리딘-2(1H)-온(36 밀리그램, 0.26 밀리몰), 탄산칼륨(60 밀리그램, 0.44 밀리몰), 요오드화제일구리(8 밀리그램, 0.044 밀리몰) 및 디메틸에틸렌디아민(8 밀리그램, 0.087 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산 용액(5.0 밀리리터)을 탈가스시키고, 질소 가스 보호 하에 섭씨 100도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하며, 여과액을 농축시킨다, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3-아세틸-3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2' :4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 105 밀리그램을 얻었다(수율: 93.7%). LC-MS: RT = 1.84 min, [M+H]+ = 513.16.
단계 C: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(1-하이드록시에틸)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
섭씨 0도에서, 3-아세틸-3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50 밀리그램, 0.097 밀리몰)을 함유하는 메탄올 용액(MeOH, 2.0 밀리리터)에 수소화붕소나트륨(6 밀리그램, 0.15 밀리몰)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 0.5시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(3 밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(5 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(1-하이드록시에틸)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 36 밀리그램을 얻었다(수율: 72%).
LC-MS: RT = 1.84 min, [M+H]+ = 513.16. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 3H).
실시예 25
번호25인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로피리딘의 합성.
섭씨 0도에서, (3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올(334.4 밀리그램, 2.07 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(5.0 밀리리터)에 트리페닐포스핀(813.5 밀리그램, 3.11 밀리몰), 사브롬화탄소(823.8 밀리그램, 2.48 밀리몰)를 첨가하고, 실온까지 승온하여 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1). 무색의 오일상 물질인 2-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로피리딘 380.6 밀리그램을 얻었다(수율: 81.9%).
단계 B: 3''-클로로-4''-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로피리딘(40.4 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤15.31 밀리그램을 얻었다(수율: 25.7%).
LC-MS: RT = 1.89min, [M+H]+ = 545.17.
실시예 26
번호가 26인 화합물은 아래의 방법으로 제조된다
단계 A: 3-(2-하이드록시부탄-2-일)피리딘-2(1H)-온의 합성.
실온에서, 3-아세틸피리딘-2(1H)-온(300.0 밀리그램, 2.2 밀리몰)을 테트라히드로푸란(10.0 밀리리터)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환하며, 섭씨 영하 20도까지 온도를 낮추고, 브롬화에틸마그네슘을 천천히 적하하여 첨가하며(EtMgBr, 6.6 밀리리터, 1리터당 1.0몰), 적하가 완료되면, 실온까지 천천히 승온시켜 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 섭씨 0도에서 포화염화암모늄 용액(25.0 밀리리터)을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(15 밀리리터Х5회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(10 밀리리터Х1회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 1/3). 무색의 오일상 물질인 3-(2-하이드록시부탄-2-일)피리딘-2(1H)-온 200.0 밀리그램을 얻었다(수율: 54.1%). LC-MS: RT = 1.57 min, [M+H]+ = 168.17.
단계 B: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시부탄-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(200.0 밀리그램, 0.5 밀리몰), 3-(2-하이드록시부탄-2-일)피리딘-2(1H)-온(109.7 밀리그램, 0.6 밀리몰), 탄산칼륨(138.0 밀리그램, 1.0 밀리몰)을 1,4-디옥산(5.0 밀리리터)에 용해시키고, 요오드화제일구리(18.2 밀리그램, 1.0 밀리몰), 디메틸에틸렌디아민(0.01 밀리리터)을 첨가하며, 질소 가스로 3번 치환하고, 섭씨 100도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х4회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(10 밀리리터Х1회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 1/20). 회백색 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시부탄-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 90.0 밀리그램을 얻었다(수율: 34.6%).
LC-MS: RT = 1.89 min, [M+H]+ = 543.27.
실시예 27
번호가 27인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (3-플루오로-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메탄올의 합성.
실온에서, (3-플루오로-5-브로모피리딘-2-일)메탄올(230 밀리그램, 1.12 밀리몰)을 함유하는 혼합 용매(디옥산/물 = 5/1,18 밀리리터)에 사이클로프로필보론산(177 밀리그램, 2.24 밀리몰), 팔라듐 촉매제(Pd(dppf)Cl2, 82 밀리그램, 0.11 밀리몰), 탄산칼륨(309 밀리그램, 2.24 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 100도까지 승온하여 8시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 여과하며, 여과액을 농축시킨다, 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(10 밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/10), 무색의 액체인 (3-플루오로-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메탄올 80 밀리그램을 얻었다(수율: 43%).
단계 B: 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-사이클로프로필피리딘의 합성.
섭씨 0도에서, (3-플루오로-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메탄올(80 밀리그램, 0.48 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(5 밀리리터)에 트리페닐포스핀(126 밀리그램, 0.48 밀리몰), 사브롬화탄소(157 밀리그램, 0.48 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1), 무색의 오일상 물질인 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-사이클로프로필피리딘 40 밀리그램을 얻었다(수율: 36%).
단계 C: 3''-클로로-4''-((3-플루오로-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(68 밀리그램, 0.17 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-사이클로프로필피리딘(40 밀리그램, 0.17 밀리몰), 탄산칼륨(48 밀리그램, 0.35 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(10 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0), 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3-플루오로-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 1.07 밀리그램을 얻었다(수율: 1%).
LC-MS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 551.21.
실시예 28
번호가 28인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((피라진-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 2-브로모메틸피라진(31.14 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((피라진-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 12.0 밀리그램을 얻었다(수율: 20.3%).
LC-MS: RT = 1.72 min, [M+H]+ = 494.23.
실시예 29
번호가 29인 화합물은 아래의 방법으로 제조된다
단계 A: 3-아세틸-4-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성.
실온에서, 4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-니트릴(350.0 밀리그램, 2.6 밀리몰)을 테트라히드로푸란(10.0 밀리리터)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환하며, 섭씨 영하 20도까지 온도를 낮추고, 메틸마그네슘브로마이드를 적하하여 첨가하며(2.2 밀리리터, 1리터당 3.0몰), 적하가 완료되면, 실온까지 천천히 승온시켜 2시간 반응시키고, 섭씨 40도까지 승온하여 1시간 반응시키며, 1리터당 1몰의 염산 10 밀리리터를 첨가하고, 실온까지 온도를 낮추어 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 포화탄산수소나트륨 용액 25.0 밀리리터를 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(15 밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(10 밀리리터Х1회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다, 담황색의 고체인 3-아세틸-4-메틸피리딘-2(1H)-온 350.0 밀리그램을 얻었다(수율: 89.1%). LC-MS: RT = 1.21 min, [M+H]+ = 152.10.
단계 B: 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성.
실온에서, 3-아세틸-4-메틸피리딘-2(1H)-온(350.0 밀리그램, 2.3 밀리몰)을 테트라히드로푸란(10.0 밀리리터)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환하며, 섭씨 영하 20도까지 온도를 낮추고, 메틸마그네슘브로마이드를 적하하여 첨가하고(MeMgBr, 2.3 밀리리터, 1리터당 3.0몰), 적하가 완료되면, 실온까지 천천히 승온시켜 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 포화염화암모늄 용액(30.0 밀리리터)을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(15 밀리리터Х5회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(10 밀리리터Х1회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다, 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 1/20), 담황색의 고체인 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-2(1H)-온 106.0 밀리그램을 얻었다(수율: 27.5%). LC-MS: RT = 1.57 min, [M+H]+ = 168.17.
단계 C: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4, 5’,6’’-트리메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(100.0 밀리그램, 0.2 밀리몰), 3-(2-하이드록시부탄-2-일)-4-메틸피리딘-2(1H)-온(54.8 밀리그램, 0.3 밀리몰), 탄산칼륨(58.0 밀리그램, 0.4 밀리몰)을 1,4-디옥산(5.0 밀리리터)에 용해시키고, 요오드화제일구리(8.0 밀리그램, 0.4 밀리몰), 디메틸에틸렌디아민(0.01 밀리리터)을 첨가하며, 질소 가스로 3번 치환하고, 섭씨 100도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х4회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(10 밀리리터Х1회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 1/20). 담황색의 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4, 5’,6’’-트리메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 50.0 밀리그램을 얻었다(수율: 43.9%).
LC-MS: RT = 1.89 min, [M+H]+ = 543.24. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.47 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.53 (d, J = 3.3 Hz, 6H).
실시예 30
번호가 30인 화합물의 상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((피리딘-3-일)메톡시)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 3-브로모메틸피리딘(31.0 밀리그램, 0.18 밀리몰), 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터×3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((피리딘-3-일)메톡시)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 29.6 밀리그램을 얻었다(수율: 40.1%).
LC-MS: RT = 1.64 min, [M+H]+ = 493.22. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.45 (d, J = 3.8 Hz, 6H).
실시예 31
번호가 31인 화합물은 아래의 방법으로 제조된다
단계 A: 3-아세틸-4-메톡시피리딘-2(1H)-온의 합성.
섭씨 0도에서, 4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카보니트릴(200 밀리그램, 1.33 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란 용액(4.0 밀리리터)에 메틸마그네슘브로마이드(1.33 밀리리터, 4.00 밀리몰, 1 밀리리터당 3몰)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 1시간 반응시키며, 염산 수용액(1 밀리리터, 1 밀리리터당 1몰)을 첨가하고, 실온에서 계속해서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(5 밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(5 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0), 담황색의 고체인 3-아세틸-4-메톡시피리딘-2(1H)-온 150 밀리그램을 얻었다(수율: 67.6%). LC-MS: RT = 1.93 min, [M+H]+ = 168.01.
단계 B: 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메톡시피리딘-2(1H)-온의 합성.
섭씨 0도에서, 3-아세틸-4-메톡시피리딘-2(1H)-온(150 밀리그램, 0.90 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란 용액(4.0 밀리리터)에 메틸마그네슘브로마이드(0.90 밀리리터, 2.69 밀리몰, 1 밀리리터당 3몰)를 첨가하고, 실온까지 승온하여 1시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(5 밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(5 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0), 담황색의 고체인 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메톡시피리딘-2(1H)-온 65 밀리그램을 얻었다(수율: 39.6%). LC-MS: RT = 1.95 min, [M+H]+ = 184.12.
단계 C: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메톡시-5’,6’’-디메틸- 2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(82 밀리그램, 0.18 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메톡시피리딘-2(1H)-온(58 밀리그램, 0.32 밀리몰), 탄산칼륨(50 밀리그램, 0.36 밀리몰), 요오드화제일구리(7 밀리그램, 0.036 밀리몰) 및 디메틸에틸렌디아민(6 밀리그램, 0.072 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산 용액(4.0 밀리리터)을 탈가스시키고, 질소 가스 보호 하에 섭씨 100도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하며, 여과액을 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 담황색의 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메톡시-5’,6’’-디메틸- 2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 75 밀리그램을 얻었다(수율: 75%).
LC-MS: RT = 1.88 min, [M+H]+ = 559.19. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.67(s, 1H), 8.59(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.10-8.06(m, 1H), 8.00(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
실시예 32
번호가 32인 화합물은 아래의 방법으로 제조된다
단계 A: 3-아세틸-5-브로모피리딘-2(1H)-온의 합성
영하 40도에서, 5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카보니트릴(199.0 밀리그램, 1.0 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(4.0 밀리리터) 용액에 메틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(1.0 밀리리터, 1리터당 2.0몰)을 천천히 적하하여 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시켜 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 희염산 수용액(4.0 밀리리터, 1.0몰/리터)을 첨가하여 퀀칭하고, 포화탄산수소나트륨 용액으로 pH를 중성까지 조절하며, 디클로로메탄(20 밀리리터Х3회)으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 얻어진 잔여물을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LC-MS: RT = 1.57min, [M+H]+ = 216.02.
단계 B: 5-브로모-3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온의 합성.
영하 40도에서, 3-아세틸-5-브로모피리딘-2(1H)-온(216.0 밀리그램, 1.0 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(4.0 밀리리터) 용액에 메틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(1.0 밀리리터, 2.0몰/리터)을 천천히 적하하여 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시켜 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 희염산 수용액(4.0 밀리리터, 1.0 몰/리터)을 첨가하여 퀀칭하고, 포화탄산수소나트륨 용액으로 pH를 중성까지 조절하며, 디클로로메탄(20 밀리리터Х3회)으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 2/1). 백색 고체인 5-브로모-3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온 150 밀리그램을 얻었다(수율: 64.7%). LC-MS: RT = 1.63min, [M+H]+ = 234.08.
단계 C: 5-브로모-3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(137 밀리그램 0.30 밀리몰), 5-브로모-3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온(141.5 밀리그램 0.61 밀리몰), 요오드화제일구리(12 밀리그램 0.06 밀리몰) 및 탄산칼륨(84 밀리그램 0.61 밀리몰)을 디옥산(4 밀리리터)에 용해시키고, 디메틸에틸렌디아민 한 방울을 적하하여 첨가하며, 질소 가스 보호 하에, 섭씨 100도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하고, 여과액을 농축시키며, 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 5-브로모-3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 129.6 밀리그램을 얻었다(수율: 71.1%).
LC-MS: RT = 1.97 min, [M+H]+ = 609.14. 핵 자기 공명 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (d, J = 4.0 Hz, 6H).
실시예 33
번호가 33인 화합물은 아래의 방법으로 제조된다
단계 A: 3-아세틸-5-클로로피리딘-2(1H)-온의 합성.
실온에서, 3-아세틸피리딘-2(1H)-온(500 밀리그램, 3.67 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(5 밀리리터)에 NCS(500 밀리그램, 3.67 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 80 도까지 승온하여 3시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(30 밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(30 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1). 담황색의 고체인 3-아세틸-5-클로로피리딘-2(1H)-온 300 밀리그램을 얻었다(수율: 54%). LC-MS: RT = 1.68 min, [M+H]+ = 172.07.
단계 B: 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-클로로피리딘-2(1H)-온의 합성.
섭씨 영하 78도에서, 3-아세틸-5-클로로피리딘-2(1H)-온(300 밀리그램, 1.75 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(20 밀리리터)에 메틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(3 밀리리터, 1 밀리리터당 1몰)을 적하하여 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시켜 3시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄과 이소프로판올의 혼합 용액(디클로로메탄/이소프로판올 = 3/1, 30 밀리리터Х5회)으로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(30 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1). 백색 고체인 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-클로로피리딘-2(1H)-온 150 밀리그램을 얻었다(수율: 46%). LC-MS: RT = 1.59 min, [M+H]+ = 188.10.
단계 C: 3'', 5-디클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2, 2'-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(80 밀리그램 0.18 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-클로로피리딘-2(1H)-온(33 밀리그램 0.18 밀리몰), 요오드화제일구리(7 밀리그램 0.04 밀리몰) 및 탄산칼륨(48 밀리그램 0.35 밀리몰)을 디옥산(4 밀리리터)에 용해시키고, 디메틸에틸렌디아민 한 방울을 적하하여 첨가하며, 섭씨 100도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하고, 에틸아세테이트로 드립 세정을 수행하며, 여과액을 농축시키고, 얻어진 조제품을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체 생성물인 3'', 5-디클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 50 밀리그램을 얻었다(수율: 51%).
LC-MS: RT = 1.93 min, [M+H]+ = 563.18. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, 6H).
실시예 34
번호가 34인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3-아세틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성.
섭씨 영하 78 도에서, 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카보니트릴(500 밀리그램, 3.73 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(20 밀리리터)에 메틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(5.47 밀리리터, 1 밀리리터당 1몰)을 적하하여 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시켜 3시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄과 이소프로판올의 혼합 용액(디클로로메탄/이소프로판올 = 3/1, 30 밀리리터Х5회)으로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(30 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1), 담황색의 고체인 3-아세틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온 300 밀리그램을 얻었다(수율: 53%). LC-MS: RT = 1.29 min, [M+H]+ = 152.15.
단계 B: 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성.
섭씨 영하 78도에서, 3-아세틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온(300 밀리그램, 1.98 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(20 밀리리터)에 메틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(3 밀리리터, 1 밀리리터당 1몰)을 적하하여 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시켜 3시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄과 이소프로판올의 혼합 용액(디클로로메탄/이소프로판올 = 3/1, 30 밀리리터Х5회)으로 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(30 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1). 백색 고체인 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 200 밀리그램을 얻었다(수율: 60%). LC-MS: RT = 1.52 min, [M+H]+ = 168.20.
단계 C: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5', 6, 6''-트리메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(80 밀리그램 0.18 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온(30 밀리그램 0.18 밀리몰), 요오드화제일구리(7 밀리그램 0.04 밀리몰) 및 탄산칼륨(48 밀리그램 0.35 밀리몰)을 디옥산(4 밀리리터)에 용해시키고, 디메틸에틸렌디아민 한 방울을 적하하여 첨가하며, 섭씨 100도까지 승온하여 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하고, 에틸아세테이트로 드립 세정을 수행하며, 여과액을 농축시키고, 얻어진 조제품을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체 생성물인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5', 6, 6''-트리메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 2.49 밀리그램을 얻었다(수율: 3%).
LC-MS: RT = 1.88 min, [M+H]+ = 543.18.
실시예 35
번호가 35인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5, 5’,6’’-트리메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 5-브로모-3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(100 밀리그램, 0.16 밀리몰)을 함유하는 혼합 용매(2.0 밀리리터, 톨루엔/물 = 3/1)에 트리메틸보록신(0.02 밀리리터, 0.16 밀리몰), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(1.17 밀리그램, 0.0016 밀리몰), 탄산나트륨(33.9 밀리그램, 0.32 밀리몰)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에, 섭씨 90도까지 승온하여 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5, 5’,6’’-트리메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 15.4 밀리그램을 얻었다(수율: 17.8%).
LC-MS: RT = 1.89 min, [M+H]+ = 543.25.
실시예 36
번호가 36인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘의 합성.
섭씨 0도에서, (2-메톡시피리딘-3-일)메탄올(2.0 그램, 14.37 밀리몰)을 함유하는 디클로로메탄(30.0 밀리리터)에 트리페닐포스핀(5.65 그램, 21.56 밀리몰)과 사브롬화탄소(5.72 그램, 17.24 밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산). 황색의 오일상 물질인 3-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘 2.95 그램을 얻었다(수율: 97.7%). LCMS: RT = 1.97 min, [M+H]+ = 202.03.
단계 B: 2-(2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴의 합성.
실온에서, 3-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘(2.9 그램, 14.34 밀리몰)을 함유하는 아세토니트릴(30.0 밀리리터)에 트리메틸시아나이드(3.60 밀리리터, 28.68 밀리몰) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(28.7 밀리리터, 1리터당 1.0몰)을 첨가하고, 섭씨 80 도에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(30 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키며, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산). 백색 고체인 2-(2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴 1.90 그램을 얻었다(수율: 88.82%). LCMS: RT = 1.73 min, [M+H]+ = 149.17.
단계 C: 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로피오니트릴의 합성.
실온에서, 수소화나트륨(2.0 그램, 0.05 밀리몰, 60% 로 파라핀 오일에 분산됨)을 함유하는 테트라히드로푸란(15.0 밀리리터)에 2-(2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(1.90 그램, 0.013 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(5.0 밀리리터)을 첨가하여 실온에서 2시간 반응시키고, 요오드메탄을 첨가하여 계속해서 밤새 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(30 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산). 무색의 액체인 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로피오니트릴 2.17 그램을 얻었다(수율: 94.2%). LCMS: RT = 1.89 min, [M+H]+ = 177.11.
단계 D: 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로판알데히드의 합성.
섭씨 영하 78도에서, 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로피오니트릴(2.17 그램, 12.23 밀리몰)을 함유하는 디클로로메탄(200.0 밀리리터)에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 톨루엔 용액(12.15 밀리리터, 1리터당 1.5몰)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄을 증발시켜 제거하며, 희염산을 첨가하여 30분간 교반하고, 에틸아세테이트(30 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키며, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산). 무색의 액체인 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로판알데히드 1.56 그램을 얻었다(수율: 70.9%). LCMS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 180.16.
단계 E: 3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시피리딘의 합성.
섭씨 0도에서, 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로판알데히드(1.56 그램, 8.67 밀리몰)을 함유하는 디클로로메탄(20.0 밀리리터)에 디에틸아미노트리플루오린화황(2.13 밀리리터, 1리터당 17.34몰)을 첨가하고, 실온에서 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄(30 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산). 무색의 액체인 3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시피리딘 700.0 밀리그램을 얻었다(수율: 40.0%). LCMS: RT = 2.05 min, [M+H]+ = 202.15.
단계 F: 3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온의 합성.
실온에서, 3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시피리딘(700.0 밀리그램, 3.47 밀리몰)을 함유하는 아세토니트릴(7.0 밀리리터)에 요오드화나트륨(780.7 밀리그램, 5.2 밀리몰)과 트리메틸클로로실란(660.0마이크로리터, 5.2 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 65도에서 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 포화탄산나트륨으로 pH를 8까지 조절하며, 에틸아세테이트(30 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 메탄올/디클로로메탄 = 1/20). 황색의 오일상 물질인 3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온 533.0 밀리그램을 얻었다(수율: 81.6%). LCMS: RT = 1.68 min, [M+H]+ = 188.16.
단계 G: 3''-클로로-3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(100.0 밀리그램, 0.22 밀리몰), 3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온(49.6 밀리그램 0.26 밀리몰), 요오드화제일구리(9.5 밀리그램, 0.05 밀리몰) 및 탄산칼륨(60.7 밀리그램, 0.44 밀리몰)을 디옥산(2.0 밀리리터)에 용해시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민을 적하하여 첨가하며, 섭씨 80도에서 1시간 마이크로웨이브 반응을 수행한다.
반응이 종료되면, 흡입 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트). 백색 고체인 3''-클로로-3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 28.0 밀리그램을 얻었다(수율: 22.6%). LCMS: RT = 1.99 min, [M+H]+ = 563.17.
실시예 37
번호가 37인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-클로로-5-사이클로프로필피리딘-4-아민의 합성.
실온에서, 2-클로로-5-요오드피리딘-4-아민(1.0 그램, 3.93 밀리몰), 사이클로프로필보론산(0.68 그램, 7.86 밀리몰), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(290 밀리그램, 0.39 밀리몰) 및 탄산칼륨(1.09 그램, 7.86 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산 용액(20.0 밀리리터)을 질소 가스 보호 하에서 100℃까지 승온하여 24시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/5), 2-클로로-5-사이클로프로필피리딘-4-아민 580 밀리그램을 얻었다(수율: 87.6%). LCMS: RT = 0.7 min, [M+H]+ = 169.09.
단계 B: 2'-클로로-5'-사이클로프로필-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2-클로로-5-사이클로프로필피리딘-4-아민(580 밀리그램, 3.44 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(10.0 밀리리터)에 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온(760 밀리그램, 4.13 밀리몰)을 첨가하고, 90℃까지 승온하여 2시간 반응시킨다. 이어서 황산 용액(1.5 mL, 1리터당 10몰)을 적하하여 첨가하고, 계속해서 90℃에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 실온까지 온도를 낮추고, 물을 첨가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하고, 물로 드립 세정을 2회 수행하며, 감압 건조시켜 담황색의 고체인 2'-클로로-5'-사이클로프로필-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 550 밀리그램을 얻었다(수율: 57.8%). LCMS: RT = 1.70 min, [M+H]+ = 277.12.
단계 C: 2’,3-디클로로-5'-사이클로프로필-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2'-클로로-5'-사이클로프로필-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(300 밀리그램, 1.08 밀리몰)을 함유하는 이소프로판올(5.0 밀리리터)에 1,2-디클로로에탄(2.5 밀리리터), N-클로로석신이미드(159 밀리그램, 1.19 밀리몰) 및 디클로로아세트산(한 방울)을 첨가한 혼합 용액을 섭씨 65도까지 승온하여 1시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여(1.0 밀리리터) 퀀칭하고, 감압 하에 용매를 제거하며, 얻어진 잔여물에 에틸아세테이트를 첨가하여 펄핑하고, 여과하며, 감압 건조시켜, 담황색의 고체인 2’,3-디클로로-5'-사이클로프로필-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 230 밀리그램을 얻었다(수율: 68.2%). LCMS: RT = 1.73 min, [M+H]+ = 311.10.
단계 D: 2’,3-디클로로-5'-사이클로프로필-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-5'-사이클로프로필-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(170 밀리그램, 0.55 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘(136 밀리그램, 0.66 밀리몰)과 탄산칼륨(151 밀리그램, 1.01 밀리몰)을 첨가하여, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물(10.0 밀리리터)을 첨가하여 고체를 석출시켜, 여과하고, 물로 드립 세정을 2회 수행하며, 감압 건조시켜, 담황색의 고체인 2’,3-디클로로-5'-사이클로프로필-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 180 밀리그램을 얻었다(수율: 75%). LCMS: RT = 1.96 min, [M+H]+ = 438.13.
단계 E: 3''-클로로-5'-사이클로프로필-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6''-메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-5'-사이클로프로필-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(180 밀리그램, 0.41 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-피리딘-2(1H)-온(75 밀리그램, 0.49 밀리몰), 탄산칼륨(114 밀리그램, 0.82 밀리몰), 요오드화제일구리(16 밀리그램, 0.082 밀리몰) 및 디메틸에틸렌디아민(15 밀리그램, 0.16 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(5.0 밀리리터)을 탈가스시키고, 질소 가스 보호 하에 섭씨 110도에서 2시간 마이크로웨이브 반응을 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제한다(용리제: 에틸아세테이트). 담황색의 고체인 3''-클로로-5'-사이클로프로필-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6''-메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 16 밀리그램을 얻었다(수율: 7%). LCMS: RT = 1.89min, [M+H]+ = 555.22. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.40 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 1H).
실시예 38
번호가 38인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)프로피오니트릴의 합성.
실온에서, 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로피오니트릴(200.0 밀리그램, 1.13 밀리몰)을 함유하는 아세토니트릴(3.0 밀리리터)에 요오드화나트륨(255.0 밀리그램, 1.7 밀리몰)과 트리메틸클로로실란(215.0마이크로리터, 1.7 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 65도까지 승온하여 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 포화탄산나트륨으로 pH를 8까지 조절하며, 에틸아세테이트(30 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 메탄올/디클로로메탄 = 1/20). 황색의 오일상 물질인 2-메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)프로피오니트릴 170.0 밀리그램을 얻었다(수율: 92.3%). LCMS: RT = 1.56 min, [M+H]+ = 163.13.
단계 B: 2-(3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2,2’’-디케톤-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-3-일)-2-메틸프로피오니트릴의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(100.0 밀리그램, 0.22 밀리몰), 2-메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)프로피오니트릴(42.6 밀리그램 0.26 밀리몰), 요오드화제일구리(9.5 밀리그램, 0.05 밀리몰) 및 탄산칼륨(60.7 밀리그램, 0.44 밀리몰)을 디옥산(2.0 밀리리터)에 용핵시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민을 적하하여 첨가하여, 섭씨 80 도에서 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 종료되면, 흡입 여과하고, 디클로로메탄으로 드립 세정을 수행하며, 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트). 백색 고체인 2-(3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-2,2’’-디케톤-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-3-일)-2-메틸프로피오니트릴 37.0 밀리그램을 얻었다(수율: 31.2%). LCMS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 538.20.
실시예 39
번호가 39인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2'-클로로-4-하이드록시-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2-클로로-4-아미노-5-메톡시피리딘(500 밀리그램, 3.15 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(10.0 밀리리터)에 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온(700 밀리그램, 3.78 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 90도까지 승온하여 2시간 반응시킨다. 황산 용액을 적하하여 첨가하고(1.2 mL, 1리터당 10몰), 섭씨 90도에서 계속해서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 실온까지 온도를 낮추고, 물을 첨가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하고, 물로 드립 세정을 2회 수행하며, 감압 건조시켜 담황색의 고체인 2'-클로로-4-하이드록시-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 540 밀리그램을 얻었다(수율: 64.3%). LCMS: RT = 1.66 min, [M+H]+ = 267.04.
단계 B: 2’,3-디클로로-4-하이드록시-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2'-클로로-4-하이드록시-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(540 밀리그램, 2.02 밀리몰)을 함유하는 이소프로판올(6.0 밀리리터)에 1,2-디클로로에탄(3.0 밀리리터), N-클로로석신이미드(297 밀리그램, 2.23 밀리몰) 및 디클로로아세트산(3방울)을 첨가하고, 섭씨 65도까지 승온하여 1시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물(1.0 밀리리터)을 첨가하여 퀀칭하고, 감압 하에 용매를 제거하여, 에틸아세테이트펄핑하고, 여과하며, 감압 건조시켜, 담황색의 고체인 2’,3-디클로로-4-하이드록시-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 450 밀리그램을 얻었다(수율: 73.9%). LCMS: RT = 1.68 min, [M+H]+ = 301.09.
단계 C: 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-4-하이드록시-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2 -온(217 밀리그램, 0.72 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액(3.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘(180 밀리그램, 0.87 밀리몰) 및 탄산칼륨(200 밀리그램, 1.44 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물(10.0 밀리리터)을 첨가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하고, 물로 드립 세정을 2회 수행하며, 감압 건조시켜, 담황색의 고체인 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 220 밀리그램을 얻었다(수율: 71.4%). LCMS: RT = 1.89 min, [M+H]+ = 428.07.
단계 D: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5'-메톡시-6''-메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5'-메톡시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(220 밀리그램, 0.51 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-피리딘-2(1H)-온(118 밀리그램, 0.77 밀리몰), 탄산칼륨(132 밀리그램, 1.02 밀리몰), 요오드화제일구리(49 밀리그램, 0.26 밀리몰) 및 디메틸에틸렌디아민(46 밀리그램, 0.51 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(5.0 밀리리터)을 탈가스시키고, 질소 가스 보호 하에 섭씨 110 도에서 2시간 마이크로웨이브 반응을 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제한다(용리제: 에틸아세테이트). 담황색의 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5'-메톡시-6''-메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 22 밀리그램을 얻었다(수율: 7.8%). LCMS: RT = 1.86 min, [M+H]+ = 545.21.
실시예 40
번호가 40인 화합물의 합성경로는 아래와 같다.
단계 A: 3-브로모-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘의 합성.
실온에서, 3-브로모-2-클로로피리딘(1.92 그램, 10.0 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(30.0 밀리리터)에 4-메톡시벤질알콜(1.5 그램, 11.0 밀리몰)과 칼륨 tert-부톡사이드(1.34 그램, 12.0 밀리몰)를 첨가하고, 섭씨 100도까지 승온하여 12시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(50 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(50 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/8). 황색의 오일상 액체인 3-브로모-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 2.85 그램을 얻었다(수율: 97.3%). LCMS: RT = 2.18 min, [M+H]+ = 294.05.
단계 B: 3-(3, 6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘의 합성.
실온에서, 3-브로모-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘(293.0 밀리그램, 1.0 밀리몰)과 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(252.0 밀리그램, 1.2 밀리몰)을 함유하는 혼합 용매(4.0 밀리리터, 1,4-디옥산/물 = 3/1)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(115.6 밀리그램, 0.1 밀리몰)과 탄산나트륨(270 밀리그램, 2.5 밀리몰)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 섭씨 100도까지 승온하여 12시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/8). 황색의 고체인 3-(3, 6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 194 밀리그램을 얻었다(수율: 65.3%). LCMS: RT = 2.14 min, [M+H]+ = 298.24.
단계 C: 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2(1H)-온의 합성.
실온에서, 3-(3, 6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘(194.0 밀리그램, 0.65 밀리몰)을 함유하는 혼합 용매(4.0 밀리리터, 메탄올/에틸아세테이트 = 2/1)의 용액에 습한 팔라듐 카본(125.8 밀리그램, 0.065 밀리몰)을 첨가하고, 수소 가스로 3회 치환한 수소 가스 분위기에서 섭씨 40도까지 승온하여 12시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 여과하고, 농축시킨다. 얻어진 담황색의 고체인 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2(1H)-온을 다음 단계에 직접 사용한다. LCMS: RT = 1.50 min, [M+H]+ = 180.15.
단계 C: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2'-브로모-3-클로로-4- ((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H- [1,4’-비피리딘]-2-온(137 밀리그램 0.30 밀리몰), 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2(1H)-온(109.2 밀리그램 0.61 밀리몰), 요오드화제일구리(12 밀리그램 0.06 밀리몰) 및 탄산칼륨(84 밀리그램 0.61 밀리몰)을 디옥산(4.0 밀리리터)에 용해시키고, 디메틸에틸렌디아민(한 방울)을 적하하며, 질소 가스 보호 하에, 섭씨 80도에서 마이크로웨이브 반응을 40분간 수행한다.
반응이 종료된 후, 여과하고, 농축시키며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6’’-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 115.3 밀리그램을 얻었다(수율: 69.4%). LCMS: RT = 1.86 min, [M+H]+ = 555.23.
실시예 41
번호가 41인 화합물의 합성경로는 아래와 같다.
단계 A: 2’,3-디브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2'-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(250 밀리그램, 0.59 밀리몰)을 함유하는 이소프로판올(3.0 밀리리터)에 N-브로모석신이미드(77 밀리그램, 0.65 밀리몰)와 디클로로아세트산(한 방울)을 첨가하고, 섭씨 65도까지 승온하여 1시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 실온까지 온도를 낮추고, 여과하며, 감압 건조시켜, 백색의 고체인 2’,3-디브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 230 밀리그램을 얻었다(수율: 77.2%). LCMS: RT = 1.93 min, [M+H]+ = 501.99.
단계 B: 3''-브로모-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2’,3-디브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5’,6-디메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(100 밀리그램, 0.20 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-피리딘-2(1H)-온(37 밀리그램, 0.24 밀리몰), 탄산칼륨(55 밀리그램, 0.40 밀리몰), 요오드화제일구리(8 밀리그램, 0.04 밀리몰) 및 디메틸에틸렌디아민(7 밀리그램, 0.08 밀리몰)의 1,4-디옥산(2.0 밀리리터)을 탈가스시키고, 질소 가스 보호 하에, 섭씨 80도에서 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하며, 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트). 백색 고체인 3''-브로모-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 47 밀리그램을 얻었다(수율: 41.2%). LCMS: RT = 1.87 min, [M+H]+ = 575.11.
실시예 42
번호가 42인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-클로로-5-에틸피리딘-4-아민의 합성.
2-클로로-5-요오드피리딘-4-아민(1.5 그램, 5.9 밀리몰), 에틸보론산(871.1미리 그램, 11.8 밀리몰), [1,1'-비스(트리페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(431.2 밀리그램, 0.6 밀리몰) 및 탄산칼륨(1.6 그램, 11.8 밀리몰)의 1,4-디옥산과 물의 혼합 용액(20.0 밀리리터, 1,4-디옥산 : 물 = 4 : 1)을 질소 가스 보호 하에서 100섭씨 도까지 가열하여 24시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 드립 세정을 수행하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터×4회)로 추출하며, 유기상을 합병하고,, 먼저 포화식염수(20 밀리리터)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/5), 담황색의 고체인 2-클로로-5-에틸피리딘-4-아민 410.0 밀리그램을 얻었다(수율: 44.5%). LCMS: RT = 0.47 min, [M+H]+ = 157.09.
단계 B: 2'-클로로-5'-에틸-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2-클로로-5-에틸피리딘-4-아민(410.0 밀리그램, 2.6 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(10.0 밀리리터)에 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온(574.6 밀리그램, 3.1 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 90도까지 승온하여 2시간 반응시킨다. 이어서 황산 용액(1.5 mL, 1리터당 10몰)을 적하하여 첨가하고, 섭씨 90도에서 계속해서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 실온까지 온도를 낮추고, 물을 첨가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하고, 물로 드립 세정을 2회 수행하며, 감압 건조시켜 담황색의 고체인 2'-클로로-5'-에틸-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 180.0 밀리그램을 얻었다(수율: 26.2%). LCMS: RT = 1.70 min, [M+H]+ = 265.13.
단계 C: 2’,3-디클로로-5'-에틸-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2'-클로로-5'-에틸-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(180.0 밀리그램, 0.7 밀리몰)을 함유하는 이소프로판올(5.0 밀리리터)에 1,2-디클로로에탄(2.5 밀리리터), N-클로로석신이미드(100.1 밀리그램, 0.7 밀리몰) 및 디클로로아세트산(한 방울)을 첨가한 혼합 용액을 섭씨 65도까지 승온하여 1시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터×4회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(10 밀리리터)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 4/1), 담황색의 고체인 (조제품)2’,3-디클로로-5'-에틸-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 230.0 밀리그램을 얻었다. LCMS: RT = 1.74 min, [M+H]+ = 299.12.
단계 D: 2’,3-디클로로-5'-에틸-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-5'-에틸-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(230.0 밀리그램, 0.8 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘(176.2 밀리그램, 0.8 밀리몰)과 탄산칼륨(212.5 밀리그램, 1.5 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(10 밀리리터)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 4/1), 황색의 고체인 2’,3-디클로로-5'-에틸-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 91.0 밀리그램을 얻었다(수율: 27.7%). LCMS: RT = 1.95 min, [M+H]+ = 426.12.
단계 E: 3''-클로로-5'-에틸-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6''-메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-5'-에틸-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(71.0 밀리그램, 0.16 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-피리딘-2(1H)-온(38.3 밀리그램, 0.25 밀리몰), 탄산칼륨(146.1 밀리그램, 0.3 밀리몰), 요오드화제일구리(15.8 밀리그램, 0.08 밀리몰) 및 디메틸에틸렌디아민(15 밀리그램, 0.16 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(5.0 밀리리터)을 탈가스시키고, 질소 가스 보호 하에, 섭씨 110도에서 2시간 마이크로웨이브 반응을 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하며, 농축시킨다. 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 통과시켜 분리하여 백색 고체인 3''-클로로-5'-에틸-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6''-메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 3.0 밀리그램을 얻었다(수율: 3.3%). LCMS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 543.20.
실시예 43
번호가 43인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 3''-클로로-4''-((2,4,6-트리플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-((2,4,6-트리플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(80 밀리그램, 0.20 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(3 밀리리터)에 2,4,6-트리플루오로벤질 브로마이드(45 밀리그램, 0.20 밀리몰)와 탄산칼륨(55 밀리그램, 0.40 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트). 백색 고체인 3''-클로로-4''-((2,4,6-트리플루오로벤질)옥시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 21 밀리그램을 얻었다(수율: 25%). LCMS: RT = 1.97 min, [M+H]+ = 546.21.
실시예 44
번호가 44인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 1-(브로모메틸)-2,3,4-트리플루오로벤젠의 합성.
섭씨 0도에서, (2,3,4-트리플루오로페닐)메탄올(335.4 밀리그램, 2.07 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(5.0 밀리리터)에 트리페닐포스핀(813.5 밀리그램, 3.11 밀리몰)과 사브롬화탄소(823.8 밀리그램, 2.48 밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1). 무색의 오일상 물질인 1-(브로모메틸)-2,3,4-트리플루오로벤젠 388.0 밀리그램을 얻었다(수율: 73.2%). LCMS: RT = 2.11 min.
단계 B: 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((2,3,4-트리플루오로벤질)옥시)-2H,2’’H -[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 3''-클로로-4''-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤(50.0 밀리그램, 0.12 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2.0 밀리리터)에 1-(브로모메틸)-2,3,4-트리플루오로벤젠(40.2 밀리그램, 0.18 밀리몰)과 탄산칼륨(33.12 밀리그램, 0.24 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터×2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/0). 백색 고체인 3''-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5’,6’’-디메틸-4''-((2,3,4-트리플루오로벤질)옥시)-2H,2’’H -[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 35.2 밀리그램을 얻었다(수율: 53.7%). LCMS: RT = 1.98 min, [M+H]+ = 546.20.
실시예 45
번호가 45인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 6-클로로-4-((4-메톡시벤질)아미노)메틸니코티네이트의 합성.
실온에서, 4, 6-디클로로메틸니코티네이트(7.0 그램, 33.9 밀리몰), 4-메톡시벤질아민(5.6 그램, 40.8 밀리몰), 트리에틸아민(4.1 그램, 40.8 밀리몰)을 아세토니트릴(60.0 밀리리터)에 용해시키고, 실온에서 12시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터×4회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/3), 백색 고체인 6-클로로-4-((4-메톡시벤질)아미노)메틸니코티네이트 9.3 그램을 얻었다(수율: 89.6%). LCMS: RT = 2.07 min, [M+H]+ = 307.13.
단계 B: (6-클로로-4-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-3-일)메탄올의 합성.
실온에서, 6-클로로-4-((4-메톡시벤질)아미노)메틸니코티네이트(9.3 그램, 30.3 밀리몰)를 테트라히드로푸란(90.0 밀리리터)에 용해시키고, 섭씨 0도에서, 수소화알루미늄리튬(1.7 그램, 45.5 밀리몰)을 몇번 나누어 첨가하고, 실온까지 승온하여 30분간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 빙수조에 물 1.7 밀리리터, 15%의 수산화나트륨 수용액 1.7 밀리리터를 첨가하고, 흡입 여과하고, 농축시켜 백색 고체인 (6-클로로-4-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-3-일)메탄올 5.0 그램을 얻었다(수율: 60.0%). LCMS: RT = 1.73 min, [M+H]+ = 1279.16.
단계 C: 2-클로로-5-(플루오로메틸)-N-(4-메톡시벤질)피리딘-4-아민의 합성.
실온에서, (6-클로로-4-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-3-일)메탄올(5.0 그램, 18.0 밀리몰)을 디클로로메탄(100.0 밀리리터)에 용해시키고, 섭씨 0도까지 온도를 낮추며, 디에틸아미노트리플루오린화황(4.3 그램, 27.0 밀리몰)을 적하하여 첨가한다. 적하가 완료되면, 섭씨 0도에서 30분간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 포화탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣어, 디클로로메탄(30 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 디클로로메탄), 담황색의 액체인 2-클로로-5-(플루오로메틸)-N-(4-메톡시벤질)피리딘-4-아민 930.0 밀리그램을 얻었다(수율: 18.4%). LCMS: RT = 1.93 min, [M+H]+ = 281.17.
단계 D: 2-클로로-5-(플루오로메틸)피리딘-4-아민의 합성.
실온에서, 2-클로로-5-(플루오로메틸)-N-(4-메톡시벤질)피리딘-4-아민(930.0 밀리그램, 3.3 밀리몰)을 디클로로메탄(10.0 밀리리터)에 용해시키고, 섭씨 0도까지 온도를 낮추며, 메탄술폰산(1.0 밀리리터)을 적하하여 첨가한다. 적하가 완료되면, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 천천히 부어 넣어, 디클로로메탄(10 밀리리터×3회)으로 추출하고 유기상을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축시켜 담황색의 고체인 2-클로로-5-(플루오로메틸)피리딘-4-아민 393.0 밀리그램을 얻었다(수율: 44.5%). LCMS: RT = 0.47 min, [M+H]+ = 161.08.
단계 E: 2'-클로로-5'-(플루오로메틸)-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2-클로로-5-(플루오로메틸)피리딘-4-아민(393.0 밀리그램, 2.4 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(10.0 밀리리터)에 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온(542.9 밀리그램, 2.9 밀리몰)을 첨가하고, 섭씨 90도까지 승온하여 2시간 반응시킨다. 황산 용액(1.0 mL, 1리터당 10몰)을 적하하여 첨가하고, 섭씨 90도에서 계속해서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 실온까지 온도를 낮추고, 물을 첨가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하고, 물로 드립 세정을 2회 수행하며, 감압 건조시켜 담황색의 고체인 2'-클로로-5'-(플루오로메틸)-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 163.0 밀리그램을 얻었다(수율: 25.3%). LCMS: RT = 1.68 min, [M+H]+ = 269.12.
단계 F: 2’,3-디클로로-5'-(플루오로메틸)-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2'-클로로-5'-(플루오로메틸)-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(143.0 밀리그램, 0.5 밀리몰)을 함유하는 이소프로판올(5.0 밀리리터)에 1,2-디클로로에탄(2.5 밀리리터), N-클로로석신이미드(78.4 밀리그램, 0.6 밀리몰) 및 디클로로아세트산(한 방울)을 첨가하고, 섭씨 65도까지 승온하여 1시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(10 밀리리터×4회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(10 밀리리터)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 4/1), 담황색의 고체인 2’,3-디클로로-5'-(플루오로메틸)-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 23.0 밀리그램을 얻었다(수율: 15.2%). LCMS: RT = 1.68 min, [M+H]+ = 303.07.
단계 G: 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5'-(플루오로메틸)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-5'-(플루오로메틸)-4-하이드록시-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(23.0 밀리그램, 0.07 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액(5.0 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘(19.0 밀리그램, 0.09 밀리몰)과 탄산칼륨(20.9 밀리그램, 0.15 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(10 밀리리터×3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(10 밀리리터)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 = 6/1), 황색의 고체인 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5'-(플루오로메틸)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 15.0 밀리그램을 얻었다(수율: 49.9%). LCMS: RT = 1.91 min, [M+H]+ = 430.09.
단계 H: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5'-(플루오로메틸)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6''-메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5'-(플루오로메틸)-6-메틸-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(15.0 밀리그램, 0.035 밀리몰), 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-피리딘-2(1H)-온(8.0 밀리그램, 0.052 밀리몰), 탄산칼륨(9.6 밀리그램, 0.07 밀리몰), 요오드화제일구리(3.3 밀리그램, 0.0175 밀리몰) 및 디메틸에틸렌디아민(15 밀리그램, 0.16 밀리몰)을 함유하는 1,4-디옥산(5.0 밀리리터)을 탈가스시키고, 질소 가스 보호 하에 100 섭씨도에서 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 완료된 후, 여과하며, 농축시킨다. 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 통과시켜 분리하여 백색 고체인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-5'-(플루오로메틸)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6''-메틸-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 0.5 밀리그램을 얻었다(수율: 2.6%). LCMS: RT = 1.86 min, [M+H]+ = 547.20.
실시예 46
번호가 46인 화합물의 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2'-클로로-4-하이드록시-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-4-아민(1.55 그램, 7.6 밀리몰)을 디옥산(20 밀리리터)에 용해시키고 나서 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-4H-1,3-디옥신-4-온(1.4 그램, 7.6 밀리몰)을 첨가하며, 섭씨 90도까지 승온하여 5시간 반응시키고 나서, 고체의 생성이 없을 때까지 10N의 황산 수용액을 적하하여 첨가하여, 계속해서 2시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 농축시키고, 물을 첨가하여 담황색의 침전이 석출시키며, 0.5시간 교반하고, 여과하며, 물로 드립 세정을 2회 수행하여, 황토색 고체인 2'-클로로-4-하이드록시-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 1 그램을 얻었다(수율: 43%). LCMS: RT = 1.75 min, [M+H]+ = 305.04.
단계 C: 2’,3-디클로로-4-하이드록시-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2'-클로로-4-하이드록시-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(1 그램, 3.28 밀리몰)을 이소프로판올(30 밀리리터)에 용해시키고 나서 NCS(540 밀리그램, 3.28 밀리몰)을 첨가하고, 그런 후 디클로로아세트산(한 방울)을 적하하며, 섭씨 60도까지 승온시켜 6시간 반응시킨다.
반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고 나서, 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 정제하여(에틸아세테이트), 백색의 고체 생성물인 2’,3-디클로로-4-하이드록시-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 900 밀리그램을 얻었다(수율: 82%). LCMS: RT = 1.78 min, [M+H]+ = 338.99.
단계 B: 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-4-하이드록시-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(300 밀리그램, 0.89 밀리몰)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(3 밀리리터)에 2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로피리딘(185 밀리그램, 0.89 밀리몰) 및 탄산칼륨(246 밀리그램, 1.78 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합병하고, 먼저 포화식염수(20 밀리리터Х2회)로 세척하고, 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 마지막에 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리제: 에틸아세테이트). 백색 고체인 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온 150 밀리그램을 얻었다(수율: 36%). LCMS: RT = 1.98 min, [M+H]+ = 466.04.
단계 E: 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤의 합성.
실온에서, 2’,3-디클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4’-비피리딘]-2-온(50 밀리그램, 0.11 밀리몰), 요오드화제일구리(6 밀리그램, 0.02 밀리몰) 및 탄산칼륨(61 밀리그램, 0.22 밀리몰)을 디옥산(4 밀리리터)에 용해시키고 나서 디메틸에틸렌디아민(한 방울)을 적하하여 첨가하고, 섭씨 80도에서 마이크로웨이브 반응을 1시간 수행한다.
반응이 종료된 후, 여과하고, 에틸아세테이트로 드립 세정을 수행하며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 정제하여(용리제: 에틸아세테이트), 백색의 고체 생성물인 3''-클로로-4''-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-2H,2’’H-[1,2':4’,1''-테르피리딘]-2,2’’-디케톤 1 밀리그램을 얻었다. LCMS: RT = 1.97 min, [M+H]+ = 583.20.
비교예 1
화합물 3-클로로-4-((3 ,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1, 4'-비피리딘]-2-온의 구조는 아래와 같다.
비교예 1의 화합물의 합성 경로는 중국 특허 번호 CN201480032278.5의 명세서에 기재된 번호가 49인 화합물의 합성 경로를 참조한다.
초임계 유체 크로마토그래피(OD-H컬럼)법을 사용하여 이산화탄소와 에탄올의 이동상으로 라세믹체 비교예 1 화합물을 분리하고, 회전장애 이성질체 비교예 1A 화합물과 1B 화합물을 순차적으로 용리시킨다.
비교예 1A화합물: RT = 4.47 min(SFC, OD-H, 0.46 cm I.D. Х 15 cm L컬럼, 40% 에탄올 등구배법, 유속 2.5mL/min 및 사이클 시간 10min임); [a]D 25-0.66o(MeOH, Rudolph Autopol I 특정 회전 기구).
비교예 1B화합물: RT = 4.68 min(SFC, OD-H, 0.46 cm I.D. Х 15 cm L컬럼, 40% 에탄올 등구배법, 유속 2.5mL/min및 사이클 시간 10min임). [a]D 25+0.68o(MeOH, Rudolph Autopol I 특정 회전 기구).
실시예 47: LPS에 의해 유도되는 U937로부터의 TNFα 방출 실험
인간 단핵세포 내의 사이토카인 조절: p38경로는 TNFα, IL-1β 및 IL-6을 포함한 다양한 전염증성 사이토카인의 생합성의 관건으로 시사되고 있다. 따라서, p38 MAPK경로의 억제는 전염증성 사이토카인의 생합성을 감소시키는 것으로 염증 반응을 저감시키는 것이다. 본 연구에서는 TNFα(전염증성 사이토카인)의 생합성을 감소시키는데 소요되는 본 발명에 따른 화합물의 절반 양을 시사하였다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 염증의 저감 효과에 유용하다는 반영이고, 이러한 효과는 만성 염증성 병증, 급성 염증성 병증, 자가 염증성 병증을 포함한 다양한 질병의 치료에 유용된다. 인간 U937 세포계를 사용하여 p38억제제가 사이토카인을 차단하여 생성한 효능과 기능에 대해 평가하였다.
시약과 테스트 기기:
1640 배지, 품목 번호 A10491-01, Gibco. 페니실린-스트렙토마이신, 품목 번호 15140-122, Gibco. 소태아혈청, 품목 번호 10099-141C, Gibco. PBS, 품목 번호 10010-031, Gibco. LPS, 품목 번호 L2880, Sigma. PMA, 품목 번호 P1585, Sigma. 디메틸술폭사이드, 품목 번호 D8418-1L, Sigma. TNFα키트, 품목 번호 K151QWD-4, MSD.
96웰 플레이트, 품목 번호 3599, Corning. 플레이트 진동 장치, 품목 번호 QB-9002, QILINBEIER. 원심 분리 장치, 품목 번호 5810R, Eppendorf. 이산화탄소 인큐베이터, 품목 번호 371, Thermo. 카운터, 품목 번호 C10281, Gibco. 현미경, 품목 번호 CKX41, OLYMPUS. MSD 플레이트 판독기, 1201MESO SECTOR 600, MSD
실험세포:
U937, ATCC, 품목 번호 CRL-1593.2.
약물의 조제:
일정한 양 약 2mg의 약물을 칭량하고, DMSO로 10mM(유리 염기를 기준으로 계산됨)의 모액을 조제하고, 모액을 1mM까지 10배로 희석한 다음, 순차적으로 4배 희석하여 250μM, 62.5μM, 15.6μM, 3.9μM, 0.97μM, 0.24μM, 0.061μM까지 희석한다. 이어서, 상기 희석된 일련의 DMSO의 약물을 배지로 20배 희석하여 작업액으로 한다.
실험방법:
Day0: 10000/웰에 접종하고, 20ng/ml의 PMA으로 48h 자극하여, 37℃ 5% CO2에서 배양한다.
Day2: 1. 분화된 U937의 상등액을 제거하고, PBS로 1회 세척하며, 96μl의 1640배지에 첨가하고;
2. 화합물(최종 농도 0.1% DMSO) 2μl를 첨가하고, 37 ℃ 5% CO2에서 30min 배양하며;
3. LPS(최종 농도 100ng/ml) 2μl를 첨가하여, 세포를 자극하고, 37℃ 5% CO2에서 4h 배양하며;
4. 원심분리하여, 상등액을 취하고, ELISA로 상등액 중의 TNFα 함량을 측정한다.
통계 방법:
키트 중의 표준 곡선을 사용하여 각 웰에 대응하는 TNFα함량을 계산하고;
예를 들면, GraphPad의 비선형 피팅 공식으로 화합물 IC50을 계산하는 바, 실험 결과는 표 1을 참조한다.
표 1 본 발명에 따른 화합물의 TNFα생성 억제에 대한 IC50값
위의 표 1의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 TNFα의 생성에 대해 현저한 억제 활성을 갖고 있으며, 염증 반응 등의 관련 질병을 조절할 수 있다.
실시예 48: 용해도의 측정.
1. 컨트롤 용액의 조제
약 0.5 mg의 피검체 샘플을 칭량하여 원심분리 튜브에 넣고, 먼저 적당량의 DMSO을 첨가하여 샘플을 완전히 용해시킨 다음 메탄올을 첨가하여 1ml로 정용화하는 바, 여기서, 피검체 샘플은 번호가 1인 화합물과 비교예 1의 화합물이다.
2.시료 용액의 조제
비교예 1과 번호가 1인 화합물을 각각 약 1.0 mg 칭량하여 각각 2개의 원심분리 튜브에 넣고, 두 몫에 각가 1 ml PBS = 2.0, 7.4인 버퍼를 첨가한다. (검토하려는 PH값이 상대적으로 많은 경우, 조제 방법은 이에 기준하여 유추한다).
3. 조제된 컨트롤 용액과 시료 용액을 함께 37℃의 빙수조에 넣어 1h 가열하고, 1h 지난 후 꺼내어 실온까지 온도를 낮추고, 0.22μm 여과막으로 여과한 다음 샘플을 주입한다.
4. C = (A*(ms/vs))/AS에 따라 시료 용액 중 샘플의 농도를 계산하는 바, 실험 결과는 표 2를 참조한다.
유의 사항: ms, vs, AS는 각각 컨트롤 용액 중 샘플의 무게, 부피 및 피크 면적이고;
A는 시료 용액의 피크 면적이다.
표 2: 본 발명에 따른 화합물의 용해도
표 2의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 출원의 번호가 1, 2, 3 및 20인 화합물은 좋은 용해 성능을 갖고 있으며, 비교예 1의 화합물의 용해 성능에 비해 우수하다.
실시예 49: 약동학적 실험
1.시약과 테스트 기기
폴리에틸렌글리콜 400(배치 번호 GORKREUT, 싸은 화학기술(Saen Chemical Technology, 상하이) 유한회사), DMSO(배치 번호20200319, 광동 광화 기술(GHTECH) 유한회사), 생리염수(배치 번호 C20052604, 강서 커룬 제약(Kelun Pharmaceutical) 유한회사). LC-MS 테스트 기기(써모피셔(Thermo Fisher) Ultimate 3000 UPLC, TSQ QUANTUM ULTRA 삼중 사중극자 질량분석기).
2.실험 동물
Beagle 개(비글견) 5마리, 수컷, 체중 5 kg 내지 7 kg, 베이징 마스 생명공학(Mars Biotechnology) 유한 회사에서 구입된 것이다.
3.제제의 조제
시험 분말을 정밀하게 칭량하여, DMSO로 완전히 용해시킨 다음, PEG-400을 첨가하고, 와류형 초음파로 균일하게 혼합시킨 후 생리염수를 첨가하여 와류형 초음파로 균일하게 혼합하여 0.5 mg/mL(DMSO: PEG-400: NS = 5: 60: 35, V/V/V)가 되도록하여, 위내 투여의 경우 5 mL/kg로, 정맥 투여의 경우 1 mL/kg로 투여한다.
4.혈액 샘플의 채취
개에게 1회 위내(n = 3) 또는 정맥(n = 2) 투여 후, 5 min(위내 투여의 경우 샘플 채취 없음), 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h 에 두침으로 앞다리 또는 뒷다리 정맥에서 각각 약 1 mL의 혈액을 채취하여 EDTA-K2 응고제를 함유한 혈액 채취 튜브에 넣어, 4000 rpm로 10 min 원심분리하여 혈장을 분리해내어, -80
에 보존하고 측정을 위해 대기시킨다.
5.생물학적 분석
일정한 양의 시료를 정밀하게 칭량하여 DMSO로 2 mg/mL까지 용해시켜 원액(stock solution)을 만든다. 원액을 아세토니트릴: 물(1 : 1)을 사용하여 30000, 10000, 3000, 1000, 300, 100, 50, 30, 10 ng/mL로 희석하여 표준 곡선 작업용액을 만든다. 작업용액 5 μL를 취하여 45 μL의 블랭크인 개 혈장에 첨가하고, 와류 혼합으로 균일하게 혼합시켜 혈장 농도가 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 5, 3, 1ng/mL에 해당되는 표준 곡선 샘플을 조제한다. 30 μL 표준 곡선 샘플 및 채취된 혈장 샘플(5min, 15min, 30min 정맥 투여된 혈장을 5배로 희석한 것임)을 취하여 프로프라놀롤 아세토니트릴 용액 150 μL(내부표준, 50 ng/mL)에 첨가하여 단백질을 침전시킨 다음, 물 100 μL를 첨가하여 와류 혼합으로 균일하게 혼합한 후, 4000 rpm로 5 min 원심분리하고, 상등액을 취하여 LC-MS분석을 수행한다. LC-MS의 검출 조건은 아래와 같다.
크로마토그래피 컬럼: Waters ACQUITYTM PREMIER HSS T3,50*2.1mm, 1.8μm.
이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴, 유속: 0.5 mL/min, 구배 용출은 하기 표 3을 참조한다.
표 3
6. 데이터 처리
LC-MS로 혈액 약물 농도를 검출한 후, WinNonlin 6.1 소프트웨어를 사용하여, 비구획 모델(non-compartment model)로 비글견 투여 후의 약동학 파라미터를 계산하는 바, 결과는 하기 표 4를 참조한다.
표 4: 본 발명에 따른 화합물의 개 약동학 파라미터(IV 및 PO 투여)
표 4의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 번호가 1인 화합물의 개 PK는 비교예 1의 화합물에 비해 더 높은 경구 노출양과 생체 이용률을 갖고 있다.
실시예 50: p38α/MK2 복합물 키나아제 스크리닝 실험
표 5 시약:
표 6 테스트 기기
약물의 조제:
일정한 양의 약물을 칭량하여 DMSO로 10mM의 모액을 조제하고, 모액을 두 단계로 나누어 100μM(100X 작업액)까지 희석한 다음, 순차적으로 3배 희석하여 33.33μM, 11.11μM, 3.70μM, 1.23μM, 0.41μM, 0.14μM, 0.046μM, 0.015μM, 0.005μM까지 희석한다. DMSO컨트롤을 별도로 설치하다.
이어서, 상기 희석된 일련의 DMSO의 약물을 1X IMAP 반응 버퍼로 25배 희석하여 4X 약물 작업액을 만든다.
실험 방법:
a)1X IMAP 반응 버퍼로 효소(MEK6(활성태), p38α(비활성태), MK2(비활성태), 기질(HSP27) 및 ATP를 조제한다.
b)검정색 384웰 플레이트에 10μL 2X효소 및 기질 작업액, 5μL 4 X약물 작업액을 순차적으로 첨가하고, 급속 원심분리한 후, ATP 작업액 5μL를 첨가하여 효소 반응을 시작한다. 각 군의 화합물에 10개의 구배 농도, 2개의 중복 웰을 설정하고, DMSO 컨트롤군, 음성 컨트롤군(DMSO, ATP없음)을 별도로 설정한다. 각 성분의 최종 농도는 하기 표 7를 참조한다.
표 7
c)실온에서 1h 인큐베이션한 후, 1X 점진적 바인딩 솔루션(Progressive Binding Solution)을 첨가하여 효소 반응을 종료시키고, 30min 인큐베이션한 후, BMGPHERASTER FSX 다기능 마이크로플레이트 리더로 형광 편광(Fluorescence Polarization, FP) 신호를 검출한다[FP(Ex485/ Em520/Em520nm)].
통계 방법:
Graph Pad Prism 7의 비선형 피팅 공식으로 화합물 IC50을 계산하는 바, 결과는 표 8을 참조한다.
표 8: 본 발명에 따른 화합물의 p38α/MK2 복합물 억제에 대한 IC50값
위의 표 8의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 p38α/MK2 복합물에 대해 현저한 억제 활성을 갖고 있으며, 염증 반응 등 관련 질병을 조절할 수 있다.
실시예 51: p38α키나아제 스크리닝 실험
표 9 시약:
표 10 테스트 기기:
약물의 조제:
일정한 양의 화합물을 칭량하여 DMSO로 10/50 mM의 모액을 조제하고, DMSO를 사용하여 연속적으로 3배로 희석하여 10개의 농도 포인트로 희석하여 화합물 작업액으로 한다.
실험 방법:
Echo 655를 사용하여 반응 플레이트(784075, Greiner회사)의 각 웰에 희석된 화합물 작업액 50 nL를 피펫팅하고, 2.5 μL(4 ng/μL)의 p38α 키나아제 용액을 첨가하고, 실온에서 10분간 정치시킨 후, 2.5 μL 키나아제 기질(0.2 mg/mL)과 ATP(150 μM)의 혼합액을 첨가하여, 실온에서 60분간 반응한 후, ADP Glo 시약 4 μL를 첨가하고, 실온에서 40분간 인큐베이션한다. 키나아제 검출 시약 8 μL를 첨가하여 실온에서 40분간 인큐베이션하며, 최종적으로 Envision 2104로 발광 신호를 판독한다.
데이터 분석
GraphPad Prism 8의 비선형 피팅 공식으로 화합물 IC50를 계산하는 바, 테스트 결과는 표 11를 참조한다.
표 11: 본 발명에 따른 화합물의 p38α 억제에 대한 IC50값
위의 표 11의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 종래 기술에 비해 p38α/(p38α/MK2복합물)에 대하여 활성 배수가 더 높고, 더 좋은 선택성을 갖고 있다.
유의 사항: p38α/MK2 복합물 키나아제 데이터는 실시예 50에서 온 것이다.
실시예 52: p38β 키나아제 스크리닝 실험
표 12 시약:
표 13 테스트 기기:
약물의 조제:
일정한 양의 화합물을 칭량하여 DMSO로 10/50 mM의 모액을 조제하고, DMSO로 3배 희석하여 10개의 농도 포인트로 희석하여 화합물 작업액으로 한다.
실험 방법:
Echo 655를 사용하여 반응 플레이트(784075, Greiner회사)의 각 웰에 희석된 화합물 작업액 50 nL를 피펫팅한 후, 2.5 μL(2 ng/μL)의 p38β키나아제 용액을 첨가하고, 실온에서 10분간 정치시킨 후, 2.5 μL 키나아제 기질(0.4 mg/mL)과 ATP(100 μM)의 혼합액을 첨가하여, 실온에서 60분간 반응한 후, ADP Glo 시약 4 μL를 첨가하며, 실온에서 40분간 인큐베이션한다. 키나아제 검출 시약 8 μL를 첨가하고, 실온에서 40분간 인큐베이션하며, 최종적으로 Envision 2104로 발광 신호를 판독한다.
데이터 분석
GraphPad Prism 8의 비선형 피팅 공식으로 화합물 IC50를 계산하는 바, 테스트 결과는 표 14를 참조한다.
표 14: 본 발명에 따른 화합물의 p38β억제에 대한 IC50값
위의 표 14의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 화합물은 종래 기술에 비해 p38β/(p38α/MK2복합물)에 대한 활성 배수가 더 높고, 더 좋은 선택성을 갖고 있다.
유의 사항: p38α/MK2 복합물 키나아제의 데이터는 실시예 50에서 온 것이다.
상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태이지만, 본 발명의 실시형태는 상술한 실시예에 의해 제한되지 않으며, 본 발명의 사상 및 원리를 일탈하지 않는 범위에서 행해지는 이 외의 임의의 변경, 수정, 대체, 조합 및 단순화는 동등한 치환 형태로 여겨야 하며, 이 모든 것들은 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다.
Claims (13)
- 일반식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
여기서, R1과 R1'은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐화알킬, 시아노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R1'가 함께 고리화되어 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬을 이루고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐화알킬로부터 선택되며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로겐화알콕시, 설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐화알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐화알킬로부터 선택되며;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐화알킬로부터 선택되고;
A고리는 아릴 고리, 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐화알킬, 알콕시, 할로겐화알콕시, 설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
X는 O, CH2 또는 NH이고;
R8, R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로겐화알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R9가 함께 고리화되어 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬을 이루는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 알킬은 C1-6의 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, tert-펜틸, 1,2-디메틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 네오헥실, 2-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸로부터 선택되며;
상기 알콕시는 C1-6알콕시로부터 선택되고, 상기 C1-6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, sec-펜톡시, 1-에틸프로폭시, 2-메틸부톡시, tert-펜톡시, 1,2-디메틸프로폭시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, sec-헥실옥시, tert-헥실옥시, 네오헥실옥시, 2-메틸펜톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시로부터 선택되며; 상기 알콕시알킬은 C1-4의 알콕시 C1-4의 알킬로부터 선택되고, 나아가 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 부톡시메틸, 부톡시에틸, 부톡시프로필, 부톡시부틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 사이클로알킬은 C3-6의 사이클로알킬로부터 선택되고, C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 아릴 고리는 4원 고리, 4원 고리를 함유하는 융합고리, 5원 고리, 5원 고리를 함유하는 융합고리, 6원 고리, 6원 고리를 함유하는 융합고리, 비페닐형 아릴 고리로부터 선택되고; 상기 헤테로아릴 고리는 아릴 고리 상의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 것을 가리키는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드로부터 선택되고; 상기 할로겐화알킬은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 것을 가리키며, 상기 할로겐화알콕시는 알콕시의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 것을 가리키고, 상기 헤테로사이클로알킬은 사이클로알킬의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환치환된 것을 가리키며, 상기 알킬사이클로알킬은 사이클로알킬의 하나 이상의 수소 원자가 알킬로 치환된 것을 가리키고, 상기 알킬헤테로사이클로알킬은 상기 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 수소 원자가 알킬로 치환 된 것을 가리키는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
헤테로 원자는 질소, 산소, 황으로부터 선택되고, 헤테로 원자가 하나 이상인 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
A고리는, , , , , , , 및 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
아래의 화합물 구조로부터 선택되고,
여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1, R1', R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 위에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
A고리는 , , , , , , 및 로부터 선택되고;
R1, R1'은, 수소, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, R1과 R1'이 함께 고리화되어 를 이루며;
R2는 수소, 하이드록시, 디플루오로메틸, 시아노로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 메톡시, 염소, 브롬으로부터 선택되고;
R4는 메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에틸, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
R5는 메틸로부터 선택되고;
R6은 염소, 수소 및 브롬으로부터 선택되며;
R7은 수소, 불소, 염소, 브롬, 사이클로프로필, 메톡시, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R8, R9는 수소인 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
아래의 화합물 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 라세미체와 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된 것을 가리키는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 약물 조성물에 있어서,
치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는,
약물 조성물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 질병의 치료를 위한 약물 제조에서의 용도에 있어서, 상기 질병은 만성 및 급성 염증성 병증으로부터 선택되는 p38/MK2 관련 질병이고, 상기 만성 염증성 병증은 바람직하게 류머티스성 관절염인 것인,
용도.
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