CN116217558A - Glp-1受体激动剂及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物技术领域，涉及式(I)的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。这些化合物是胰高血糖样肽‑1受体(GLP‑1R)的激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，提供了一系列的胰高血糖样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
背景技术
糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很沉重。
有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病(T2DM)占全世界所有糖尿病的超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠促胰素的一种，由肠道上皮L细胞分泌，通过与其受体结合发挥生理效应。GLP-1受体(GLP-1R)属于G蛋白耦联受体亚家族，当GLP-1与GLP-1受体相结合后，引发一系列的生物学效应。有研究表明，GLP-1是以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，即当人体内血糖浓度升高时，GLP-1刺激胰岛细胞，增加胰岛素分泌，降低血糖。GLP-1受体激动剂是一种新型的降糖药物，既可在不引起低血糖的情况下，有效控制血糖水平；又可通过增加饱腹感、延缓胃排空、抑制食欲及减少脂肪堆积等，有效减轻体质量，达到减肥的目的。
目前，以GLP-1受体激动剂为基础的多肽类药物利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽等已经应用于肥胖的II型糖尿病患者以及单纯肥胖或超重患者，均显示出明显地减轻体质量作用，但常伴有恶心、呕吐等胃肠道不良反应。口服非多肽类药物一直是研究机构尝试用于治疗II型糖尿病及减肥的药物，但由于小分子难以模拟受体与多肽的相互作用，限制了胰高血糖素样肽-1受体小分子药物的发现。
目前公开非多肽类GLP-1受体激动剂的专利申请有WO2009/111700、WO2010/114824、WO2011/114271、WO2013/090454、WO2018/056453、WO2018/109607、WO2019239319、WO2019239371、WO2020103815等。其中，目前仅有vTv公司的TTP-273和辉瑞公司的PF-06882961进入了临床二期研究。
因此，本发明意在发现新的非多肽类GLP-1受体激动剂、特别是具有良好的生物性能、能够被安全地应用到人体中的新化合物，本发明也提供用于预防和/或治疗涉及GLP-1相关疾病、特别是糖尿病相关疾病的所需工具。
发明内容
本发明提供了一系列的GLP-1受体激动剂、其制备方法及其在医药上的应用。
具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。
这些化合物是胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
具体的，本发明通过以下技术方案来实现：
式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
A选自苯环、杂芳环、8～10元稠芳环；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、1个或多个R7取代的烷基、1个或多个R8取代的芳基和杂芳基；
m、n独立地为0、1、2或3；
R2选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧烷基；
R3选自氟、羟基、氰基、氧代(＝O)、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R3一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
q为0、1、2；
X为CH或N；
R5选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基；
R4为-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R9或-C1-3亚烷基-R6，其中所述的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自0至3个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代，及其中所述的亚烷基和环烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地选自0至2个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代；
R9为4至6元杂环烷基，其中该杂环烷基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，或
0至2个独立地选自-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基，其中C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，或
0至1个-ORO；
R6为5至6元杂芳基，其中该杂芳基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至2个卤素，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中该烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，或
0至1个-ORO；
各RO独立地为H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可经0至3个F原子取代；
各RN独立地为H或-C1-3烷基；
Z1、Z2、Z3、Z5及Z6各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
---代表单键或双键；
R7选自卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、砜基；
R8选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基，烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、砜基。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐如式(II)所示：
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、1个或多个R7取代的烷基、1个或多个R8取代的芳基和杂芳基；
m、n独立地为0、1、2或3；
R3选自氟、羟基、氰基、氧代(＝O)、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R3一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
q为0、1、2；
X为CH或N；
R5选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基；
R4为-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R9或-C1-3亚烷基-R6，其中所述的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自0至3个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代，及其中所述的亚烷基和环烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地选自0至2个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代；
R9为4至6元杂环烷基，其中该杂环烷基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，或
0至2个独立地选自-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基，其中C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，或
0至1个-ORO；
R6为5至6元杂芳基，其中该杂芳基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至2个卤素，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中该烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，或
0至1个-ORO；
各RO独立地为H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可经0至3个F原子取代；
各RN独立地为H或-C1-3烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
---代表单键或双键；
R7选自卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、砜基；
R8选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基，烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、砜基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的和环状的饱和烃链，优选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基，异己基，仲己基，叔己基，新己基，2-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1-乙基丁基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧基是指烷基醚自由基，优选自C1-6的烷氧基，所述C1-6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基，异己氧基，仲己氧基，叔己氧基，新己氧基，2-甲基戊氧基，1，2-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧烷基是指烷基一个以上的氢原子被烷氧基取代，优选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
作为本发明的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代，羟烷基指烷基一个以上的氢原子被羟基取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代，环烷亚甲基是指烷基一个以上的氢原子被环烷取代。作为本发明的一种优选方案，所述稠芳环选自萘或者稠芳杂环，所述稠芳杂环指芳环或杂芳环与杂芳环稠合而成，所述杂芳环上的杂原子选自氮、氧、硫，所述杂原子为一个或者多个。
作为本发明的一种优选方案，所述稠芳杂环选自吲唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、异吲哚、噌啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、萘啶、蝶啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并三嗪、苯并咪唑、吡嗪并咪唑、吡嗪并三唑、吡嗪并吡唑、吡嗪并嘧啶、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、嘧啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并三唑、嘧啶并三嗪、嘧啶并哒嗪、哒嗪并咪唑、哒嗪并吡唑、哒嗪并三唑、哒嗪并三嗪、三嗪并咪唑、三嗪并吡唑、三嗪并三唑、吡啶并咪唑、吡啶并哒嗪、吡啶并吡唑、吡啶并嘧啶、吡啶并三嗪、吡啶并噁唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噁唑、吡啶并异噻唑、吡啶并噁二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并呋喃、吡啶并吡咯、吡嗪并噁唑、吡嗪并噻唑、吡嗪并异噁唑、吡嗪并异噻唑、吡嗪并噁二唑、吡嗪并噻二唑、吡嗪并呋喃、吡嗪并吡咯、嘧啶并噁唑、嘧啶并噻唑、嘧啶并异噁唑、嘧啶并异噻唑、嘧啶并噁二唑、嘧啶并噻二唑、嘧啶并呋喃、嘧啶并吡咯、哒嗪并噁唑、哒嗪并噻唑、哒嗪并异噁唑、哒嗪并异噻唑、哒嗪并噁二唑、哒嗪并噻二唑、哒嗪并呋喃、哒嗪并吡咯、三嗪并噁唑、三嗪并噻唑、三嗪并异噁唑、三嗪并异噻唑、三嗪并噁二唑、三嗪并噻二唑、三嗪并呋喃、三嗪并吡咯。其中所述萘啶选自
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作为本发明的一种优选方案，所述杂环烷基的杂环选自4至10元杂环，所述4至10元杂环选自
所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自
作为本发明的一种优选方案，所述的“亚烷基”，是指烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地被取代基取代，所述氰基是指基团-CN，所述羟基是指基团-OH，所述砜基是指基团-SO2。
作为本发明的一种优选方案，所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环；所述的“芳环”，是指苯环；所述的“杂芳环”，是指具有4n+2个π电子的闭合共轭体系的杂环，如呋喃、噻吩、四氢吡咯、二氢吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、哌啶、哌嗪、哒嗪、吡嗪、三嗪、嘧啶、吗啉或吡啶等；所述多个是指两个、三个、或四个。
作为本发明的一种优选方案，所述环烷选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为本发明的一种优选方案，所述A选自苯环、
R1选自氢、氟、氯、氰基；m为0、1；n、q为0；R4为氧杂环丁-2-基甲基；X为CH或N；Y为O或NH；W为O或NH；R5为甲基；R6为甲基或三氟甲基或环丙基甲基；Z1为CH或N；Z2为CH；Z3为CH或N；Z5、Z6为CH；---为单键或双键。
作为本发明的一种优选方案，所述R1选自氢、氟、氯、氰基；m为0、1；n、q为0；R4为氧杂环丁-2-基甲基；X为CH或N；Y为O或NH；W为O或NH；R5为甲基；R6为甲基或三氟甲基或环丙基甲基；Z1为CH或N；Z2为CH；Z3为CH或N；Z4为CH或N；Z5、Z6为CH；---为单键或双键。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，当与R5相连的碳原子为手性碳原子时，所述手性碳原子为S构型和/或R构型，优选S构型。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
本发明另一目的提供了一种药物组合物，包括前述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明另一目的在于提供所述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备用于制备治疗GLP-1相关疾病的药物用途，具体地，涉及糖尿病相关疾病的药物用途。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-III核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ISQ EC质谱仪(生产商：Thermo,型号：ISQ EC)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色谱仪和Agilent 1260高效液相色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用CombiFlash Rf+LUMEN(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台银龙HSGF254或GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.17mm～0.23mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用乳山上邦硅胶100～200目硅胶为载体。
试剂：LDA-二异丙基氨基锂，THF-四氢呋喃，TEA-三乙胺，Dioxane-1，4-二氧六环，BH3-硼烷，EDCl-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，HOBT-1-羟基苯并三唑，DIPEA-N,N-二异丙基乙胺，DMF-N,N-二甲基甲酰胺，K2CO3-碳酸钾，DMSO-二甲基亚砜，EtOH-乙醇，NaH-氢化钠，toluene-甲苯，r.t.-室温，PdCl2(dppf)-[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，Pd(OAc)2-乙酸钯，PhMe-甲苯，HCl/dioxane-盐酸的二氧六环，NaCO3-碳酸钠，MeOH-甲醇，DCE-二氯乙烷，NCS-N-氯代丁二酰亚胺，TfOH-三氟甲磺酸，TFA-三氟乙酸，AcOH-乙酸，(CH2O)n多聚甲醛，CDI-N,N'-羰基二咪唑，LAH-氢化铝锂，PPA-多聚磷酸，TsOH-对甲苯磺酸，NBS-N-溴代丁二酰亚胺，BPO-过氧苯甲酰，HATU-2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N,N,-四甲基脲六氟磷酸酯,KOH.H2O-一水合氢氧化钾，NaOH-氢氧化钠，CS2CO3-碳酸铯，AIBN-偶氮二异丁腈，MeCN-乙腈，DEAD-偶氮二甲酸二乙酯，DAST-二乙氨基三氟化硫，PPH3-三苯基膦，DCM-二氯甲烷，DMAP-4-二甲氨基吡啶，TBD-1,5,7-三叠氮双环(4,4,0)癸-5-烯，DIEA-N,N-二异丙基乙胺，BINAP-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘，NMP-N-甲基吡咯烷酮。
abs是指absolute configuration，绝对构型。
实施例1
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶
室温下，向2-溴-5-氯吡啶(20.0克，104毫摩尔)和三甲基乙炔基硅(20.0克，104毫摩尔)的三乙胺(200毫升)溶液中，加入碘化亚铜(1.58克，8.32毫摩尔)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.04克，4.16毫摩尔)，置换氮气3次，加热至90摄氏度反应2小时。
反应结束，反应液浓缩至干，加乙酸乙酯稀释，垫硅胶过滤，浓缩，所得粗品直接用于下一步反应。LC-MS:RT＝2.23min,[M+H]+＝210.11。
步骤B：合成5-氯-2-乙炔基吡啶
室温下将上述粗产物溶于甲醇(500毫升)中，加入氢氧化钾(5.8克，104毫摩尔)，反应1小时。
反应结束，加入饱和氯化钠(300毫升)，用乙酸乙酯(300毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/20)得到10.0克无色油状液体5-氯-2-乙炔基吡啶(收率：两步70％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝138.04。
步骤C：合成2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)-5-氯吡啶
室温下，向5-氯-2-乙炔基吡啶(10.0克，72.8毫摩尔)、3-溴邻苯二酚(13.8克，72.8毫摩尔)的甲苯(139毫升)溶液中加入十二羰基三钌(928毫克，1.46毫摩尔)，置换氮气，加热至100摄氏度反应16小时。
反应结束，加乙酸乙酯稀释，垫硅胶过滤，浓缩，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/50)得到13.5克黄色油状液体2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)-5-氯吡啶(收率：57％)。LC-MS:RT＝2.26min,[M+H]+＝327.97。
步骤D：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)-5-氯吡啶(500毫克，1.53毫摩尔)的1,4-二氧六环中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(314毫克，1.68毫摩尔)、碳酸铯(748毫克，55.36毫摩尔)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(52毫克，0.06毫摩尔)，置换氮气，于90摄氏度下反应12小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(150毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到1.15克白色固体4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：35％)。LC-MS:RT＝2.32min,[M+H]+＝432.18。
步骤E：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪
将4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.15克，2.66毫摩尔)溶于二氯甲烷(7毫升)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(3.2毫升，12.7毫摩尔，4.0摩尔/升)，室温反应2小时。
反应结束，浓缩至干得到1.0克白色固体4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪。LC-MS:RT＝1.71min,[M+H]+＝332.12。
步骤F：2-((S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，向含有5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶(107毫克，0.324毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.0毫升)中加入N,N-二异丙基乙基胺(161微升，0.975毫摩尔)，搅拌溶解。依次加入2-((S)-1-氯乙基)-1-((S-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100毫克，0.324毫摩尔)，碳酸钾(90毫克，0.65毫摩尔)，碘化钾(108毫克，0.65毫摩尔)。加毕，加热至60摄氏度反应8小时。
反应结束，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝6/94)。得到180毫克无色油状物2-((S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：91.9％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝604.29。
步骤G：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1B)
室温下，将2-((S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(180.0毫克,0.298毫摩尔)溶于四氢呋喃(0.3毫升)、甲醇(0.5毫升)和水(0.5毫升)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(38毫克，0.89毫摩尔)反应4小时。
反应结束，加饱和氯化铵溶液调节PH至中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到180毫克白色泡沫状固体,所得产物用手性SFC拆分得42毫克白色固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1A)(收率：47.9％)(LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝590.27)和45毫克白色固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1B)(收率：51.2％)(LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝590.27)。
实施例2
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(2A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(2B)
具体合成路线如下：
步骤A：2-((S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，向含有5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶(107毫克，0.324毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.0毫升)中加入N,N-二异丙基乙基胺(161微升，0.975毫摩尔)，搅拌溶解。依次加入2-((S)-1-氯乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(100毫克，0.324毫摩尔)，碳酸钾(90毫克，0.65毫摩尔)，碘化钾(108毫克，0.65毫摩尔)。加毕，加热至60摄氏度反应8小时。
反应结束，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝6/94)。得到170毫克无色油状物2-((S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：86.7％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝605.25。
步骤B：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(2A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(2B)
室温下，将2-((S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(170.0毫克,0.280毫摩尔)溶于四氢呋喃(0.3毫升)，甲醇(0.5毫升)和水(0.5毫升)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(35毫克，0.89毫摩尔)反应4小时。
反应结束，加饱和氯化铵溶液调节PH至中性，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到150毫克白色泡沫状固体,所得产物用手性SFC拆分得46毫克白色固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(2A)(收率：55.7％)(LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝591.22)和48毫克白色固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)乙基))-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(2B)(收率：58.0％)(LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝591.22)。
实施例3
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(3A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(3B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)-5-氯吡啶(5.0克，15.3毫摩尔)的1,4-二氧六环中，加入N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶4-硼酸频哪醇酯(4.74克，15.3毫摩尔)、碳酸铯(9.97克，30.6毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(447毫克，0.61毫摩尔)，升温至90摄氏度反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(150毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到6.0克淡黄色油状物4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(收率：91％)。LC-MS:RT＝2.40min,[M-56+H]+＝371.12。
步骤B：合成5-氯-2-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶盐酸盐
室温下，将4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.50克，3.50毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)，加入氯化氢的二氧六环溶液(10毫升，4.0摩尔/升)中反应2小时。
反应结束，浓缩至干得到粗品1.70克白色固体5-氯-2-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶盐酸盐。LC-MS:RT＝1.67min,[M+H]+＝329.14。
步骤C：合成2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，向含有5-氯-2-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶盐酸盐(180毫克，0.49毫摩尔)的乙腈(5.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(190毫克，1.47毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(152毫克，0.49毫摩尔)、碘化钾(122毫克,0.735毫摩尔)和碳酸钾(135毫克，0.98毫摩尔)，升温至60摄氏度反应5小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到205毫克淡黄色固体2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：69.7％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H]+＝601.25。
步骤D：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(3A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(3B)
室温下，将2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(205毫克，0.341毫摩尔)溶解于5毫升乙腈和1毫升水中，加入1,5,7-三叠氮双环(4,4,0)癸-5-烯(99毫克，0.716毫摩尔)反应8小时。
反应结束，加入饱和氯化铵中和(20毫升)，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到150毫克白色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分,得到41毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(3A)(收率：40.8％)(LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝587.23)和40毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(3B)(收率：40.0％)(LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝587.23)。
实施例4
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(4A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(4B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，向含有5-氯-2-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶盐酸盐(180毫克，0.49毫摩尔)的乙腈(5.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(190毫克,1.47毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(152.8毫克，0.49毫摩尔)、碘化钾(122毫克，0.735毫摩尔)和碳酸钾(135毫克，0.98毫摩尔)，升温至60摄氏度反应5小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到210毫克淡黄色固体2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：71.4％)。LC-MS:RT＝1.83min,[M+H]+＝602.25。
步骤B：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(4A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(4B)
室温下，将2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(210毫克，0.348毫摩尔)溶解于5毫升乙腈和1毫升水中，加入1,5,7-三叠氮双环(4,4,0)癸-5-烯(101毫克，0.732毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到166毫克淡黄色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分得到45毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(4A)(收率：44％)(LC-MS:RT＝1.77min,[M+H]+＝588.23)和48毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(4B)(收率：47％)(LC-MS:RT＝1.77min,[M+H]+＝588.23)。
实施例5
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(5A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(5B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下，将4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.5克,10.5毫摩尔)溶解于200毫升甲醇中，加入5％铑/碳(450毫克)，氢气球氛围下反应过夜。
反应结束，过滤，滤液直接旋干得4.5克白色泡沫状固体4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(收率：99.6％)。LC-MS:RT＝2.38min,[M-Boc+H]+＝331.15。
步骤B：合成5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶盐酸盐
室温下，将4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0克，4.65毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)，加入氯化氢的二氧六环溶液(10毫升，4.0摩尔/升)中反应2小时。
反应结束，减压旋干得到粗品2.2克白色固体5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶盐酸盐。LC-MS:RT＝1.66min,[M+H]+＝331.16。
步骤C：合成2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，向含有5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶盐酸盐(180毫克，0.49毫摩尔)的乙腈(5.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(190毫克，1.47毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(152毫克，0.49毫摩尔)、碘化钾(122毫克，0.735毫摩尔)和碳酸钾(135毫克，0.98毫摩尔)，升温至60摄氏度反应5小时。
反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到195毫克淡黄色固体2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：66.1％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H]+＝603.29。
步骤D：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(5A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(5B)
室温下，将2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(195毫克，0.323毫摩尔)溶解于5毫升乙腈和1毫升水中，加入1,5,7-三叠氮双环(4,4,0)癸-5-烯(94毫克，0.679毫摩尔)反应8小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到157毫克白色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分得到42毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(5A)(收率：44％)(LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝589.27)和38毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(5B)(收率：40％)(LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝589.27)。
实施例6
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(6A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(6B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，向含有5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧戊环-2-基)吡啶盐酸盐(180毫克，0.49毫摩尔)的乙腈(5.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(190毫克，1.47毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(152.8毫克，0.49毫摩尔)、碘化钾(122毫克，0.735毫摩尔)和碳酸钾(135毫克，0.98毫摩尔)，升温至60摄氏度反应5小时。
反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到200毫克淡黄色固体2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：67.8％)。LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝604.28。
步骤B：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(6A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(6B)
室温下，将2-((1S)-1-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(200毫克，0.331毫摩尔)溶解于5毫升乙腈和1毫升水中，加入1,5,7-三叠氮双环(4,4,0)癸-5-烯(96.6毫克，0.695毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到172毫克淡黄色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性柱拆分得到41.8毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(6A)(收率：48.6％)(LC-MS:RT＝1.76min,[M+H]+＝590.23)和40.2毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(6B)(收率：46.7％)(LC-MS:RT＝1.76min,[M+H]+＝590.23)。
实施例7
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(7A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(7B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环
室温下，将3-溴邻苯二酚(7.45克，39.2毫摩尔)和4-氯-2-氟苯乙酮(7.1克，41.1毫摩尔)溶解于50毫升甲苯中，加入对甲苯磺酸(149毫克，0.78毫摩尔)，升温至至140摄氏度进行分水反应。20小时后，冷却至室温，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝99/1)得到700毫克白色固体4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环(收率：5.2％)。LC-MS:RT＝2.37min,未出相关离子流。
步骤B：合成4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环(700毫克，2.04毫摩尔)的1,4-二氧六环/水(8/2毫升)中，加入N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶4-硼酸频哪醇酯(694克，2.24毫摩尔)、碳酸钠(541克，5.1毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(60毫克，0.082毫摩尔)，升温至90摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到710毫克无色油状物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(收率：78％)。LC-MS:RT＝2.54min,未出相关离子流。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝8.2Hz,1H),7.13(ddd,J＝10.3,9.3,2.0Hz,2H),6.83–6.77(m,2H),6.77–6.71(m,1H),6.39–6.33(m,1H),4.11(dd,J＝5.8,2.7Hz,2H),3.71–3.56(m,2H),2.65–2.45(m,2H),2.07(d,J＝0.7Hz,3H),1.50(s,9H)。
步骤C：合成4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下，将4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(710克,1.59毫摩尔)溶解于25毫升甲醇中，加入5％铑/碳(71毫克)于氢气球氛围下反应过夜。
反应结束(HPLC监控)，过滤，滤液直接旋干，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到610毫克白色泡沫状固体4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(收率：86％)。LC-MS:RT＝2.54min,未出相关离子流。
步骤D：合成4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶盐酸盐
室温下，将4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(610毫克，1.36毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.5毫升)，加入氯化氢的二氧六环溶液(1.36毫升，4.0摩尔/升)反应2小时。
反应结束，减压旋干得到粗品600毫克白色固体4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶盐酸盐。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H]+＝348.15
步骤E：合成2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，向含有4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶盐酸盐(130毫克，0.338毫摩尔)的乙腈(2.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(126毫克，0.98毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100毫克，0.325毫摩尔)、碘化钾(81毫克，0.488毫摩尔)和碳酸钾(112毫克，0.81毫摩尔)，升温至60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到190毫克淡黄色泡沫状固体2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：94％)。LC-MS:RT＝2.01min,[M+H]+＝620.24。
步骤F：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(7A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(7B)
室温下，将2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(190毫克，0.306毫摩尔)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(1.0/0.5/0.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(51毫克，1.22毫摩尔)，加热至40摄氏度反应1小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到120毫克淡黄色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分得到52毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(7A)(收率：38％)(LC-MS:RT＝1.88min,[M+H]+＝606.22)和49毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(7B)(收率：36％)(LC-MS:RT＝1.88min,[M+H]+＝606.22)。
实施例8
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(8A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(8B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，向含有4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶盐酸盐(130毫克，0.338毫摩尔)的乙腈(2.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(126毫克，0.98毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(100毫克，0.325毫摩尔)、碘化钾(81毫克，0.488毫摩尔)和碳酸钾(112毫克，0.81毫摩尔)，升温至60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到190毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：94％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H]+＝621.26。
步骤B：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(8A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(8B)
室温下，将2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(190毫克，0.306毫摩尔)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(1.0/0.5/0.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(51毫克，1.22毫摩尔)，加热至40摄氏度反应1小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到102毫克淡黄色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分得到35毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(8A)(收率：38％)(LC-MS:RT＝1.91min,[M+H]+＝607.23)和38毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(8B)(收率：41％)(LC-MS:RT＝1.91min,[M+H]+＝607.23)。
实施例9
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(9A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(9B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，向含有4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪盐酸盐(360毫克，0.937毫摩尔，粗品)的乙腈(10毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(126毫克，0.98毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(284毫克，0.937毫摩尔)、碘化钾(233毫克，1.41毫摩尔)和碳酸钾(258毫克，1.87毫摩尔)，升温至60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到300毫克淡黄色泡沫状固体2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：51.7％)。LC-MS:RT＝1.99min,[M+H]+＝621.24。
步骤F：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(9A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(9B)
室温下，将2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300毫克，0.483毫摩尔)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(1.0/0.5/0.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(51毫克，1.22毫摩尔)，加热至40摄氏度反应1小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到250毫克淡黄色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分得到111毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(9A)(收率：38％)(LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝607.22)和105毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(9B)(收率：36％)(LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝607.22)。
实施例10
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(10A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(10B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，向含有4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪盐酸盐(360毫克，0.937毫摩尔，粗品)的乙腈(10毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(126毫克，0.98毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(289毫克，0.937毫摩尔)、碘化钾(233毫克，1.41毫摩尔)和碳酸钾(258毫克，1.87毫摩尔)，升温至60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到320毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：55％)。LC-MS:RT＝2.02min,[M+H]+＝622.26。
步骤B：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(10A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(10B)
室温下，将2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(320毫克，0.514毫摩尔)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(1.0/0.5/0.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(51毫克，1.22毫摩尔)，加热至40摄氏度反应1小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到260毫克淡黄色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分得到102毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(10A)(收率：33％)(LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝608.24)和97毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(10B)(收率：31％)(LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝608.24)。
实施例11
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(11A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(11B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，向含有4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)3,6-二氢吡啶盐酸盐(420毫克，1.1毫摩尔，粗品)的乙腈(10毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(193毫克，1.5毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(340毫克，1.1毫摩尔)、碘化钾(274毫克，1.65毫摩尔)和碳酸钾(303毫克，2.2毫摩尔)，升温至60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到500毫克淡黄色泡沫状固体2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：73.6％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H]+＝618.24。
步骤F：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(11A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(11B)
室温下，将2-((1S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(500毫克，0.81毫摩尔)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(1.0/0.5/0.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(62毫克，1.62毫摩尔)，加热至40摄氏度反应1小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到320毫克淡黄色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分得到156毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(11A)(收率：32％)(LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝604.26)和141毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(11B)(收率：29％)(LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝604.26)。
实施例12
合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(12A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(12B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，向含有4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶盐酸盐(420毫克，1.1毫摩尔，粗品)的乙腈(10毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(194毫克，1.5毫摩尔)中和溶解，依次加入2-((S)-1-氯乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(341毫克，1.1毫摩尔)、碘化钾(274毫克，1.65毫摩尔)和碳酸钾(303毫克，2.2毫摩尔)，升温至60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到460毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：67.7％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H]+＝619.26。
步骤B：合成2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(12A)和2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(12B)
室温下，将2-((S)-1-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(460毫克，0.74毫摩尔)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(1.0/0.5/0.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(62毫克，1.48毫摩尔)，加热至40摄氏度反应1小时。
反应结束，加饱和氯化铵中和(20毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到310毫克淡黄色泡沫状固体,将该异构体混合物用手性SFC拆分得到152毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(12A)(收率：34％)(LC-MS:RT＝1.82min,[M+H]+＝605.20)和138毫克白色泡沫状固体2-((S)-1-(4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(12B)(收率：31％)(LC-MS:RT＝1.82min,[M+H]+＝605.20)。
实施例13
合成2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(19A)和2-((4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(19B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-氯-2-(环丙基乙炔基)吡啶
向2-溴-5-氟吡啶(20.0克，104毫摩尔)和乙炔基环丙烷(6.86克，104毫摩尔)的三乙胺(200毫升)溶液中，加入碘化亚铜(1.58克，8.32毫摩尔)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.04克，4.16毫摩尔)，置换氮气3次，加热至90摄氏度搅拌2小时。
反应结束后，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/11)，得13.6克5-氯-2-(环丙基乙炔基)吡啶(收率：73.9％)。LCMS:RT＝2.04min,[M+H]+＝178.00。
步骤B：合成2-(4-溴-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-2-基)-5-氯吡啶
向5-氯-2-(环丙基乙炔基)吡啶(12.9克，72.8毫摩尔)、3-溴邻苯二酚(13.8克，72.8毫摩尔)的甲苯(139毫升)溶液中加入十二羰基三钌(928毫克，1.46毫摩尔)，置换氮气，加热至100摄氏度，搅拌16小时。
反应结束后，加乙酸乙酯稀释，垫硅胶过滤，滤液浓缩后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/25)，得到13.7克2-(4-溴-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-2-基)-5-氯吡啶(收率：51.3％)。LCMS:RT＝2.25min,[M+H]+＝368.03。
步骤C：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有2-(4-溴-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-2-基)-5-氯吡啶(563毫克，1.53毫摩尔)的1,4-二氧六环中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(314毫克，1.68毫摩尔)、碳酸铯(748毫克，55.36毫摩尔)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(52毫克，0.06毫摩尔)，置换氮气，于90摄氏度下反应12小时。另一锅1.0克原料采用相同条件反应，合并处理。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(150毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到835毫克4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：41.3％)。LCMS:RT＝2.32min,[M+H]+＝472.24。
步骤D：合成1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧基-4-基)哌嗪盐酸盐
将4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(835毫克，1.77毫摩尔)溶于二氯甲烷(7毫升)，加入氯化氢的二氧六环溶液(3.2毫升，12.7毫摩尔，4.0摩尔/升)，室温搅拌2小时。
反应完全后，减压旋干得到粗品766毫克1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧基-4-基)哌嗪盐酸盐。LCMS:RT＝1.70min,[M+H]+＝372.12。
步骤E：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧基-4-基)哌嗪盐酸盐(120毫克，0.324毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.0毫升)中加入N,N-二异丙基乙基胺(161微升，0.975毫摩尔)，搅拌溶解。然后依次加入(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(109毫克，0.324毫摩尔)，碳酸钾(90毫克，0.65毫摩尔)。加毕，加热至60摄氏度搅拌8小时。
反应结束，加饱和氯化铵溶液淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝6/94)。得到160毫克2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：73.6％)。LCMS:RT＝2.02min,[M+H]+＝672.25。
步骤F：合成2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(19A)和2-((4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(19B)
将2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(160.0毫克,0.238毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)，加入三氟乙酸(1.5毫升)。室温条件下，搅拌1小时。
反应结束,反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至中性,用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到130毫克白色泡沫状固体,所得产物用手性SFC拆分得41毫克白色固体2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(19A)(收率：28.0％)(LCMS:RT＝1.81min,[M+H]+＝616.24)和38毫克白色固体2-((4-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(环丙基甲基)苯并[d][1,3]二氧代醇-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(19B)(收率：26.0％)。LCMS:RT＝1.81min,[M+H]+＝616.24。
实施例14
合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇
向5-氯吡啶甲醛(1.0克，7.1毫摩尔)和(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0克，14.2毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中，加入碳酸钾(193毫克，1.4毫摩尔)，室温搅拌4小时。
反应结束后，加入盐酸水溶液(5毫升，1摩尔/升)，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/9)，得1.25克1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(收率：83.4％)。LCMS:RT＝1.88min,[M+H]+＝212.02。
步骤B：合成1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮
向1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(1.25克，5.92毫摩尔)的乙酸乙酯(20毫升)溶液中，加入2-碘酰基苯甲酸(3.3克，11.8毫摩尔)，回流搅拌10小时。
反应结束后，减压浓缩，得1.2克1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
步骤C：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有2-氨基-3-溴苯酚(2.88克，15.3毫摩尔)的1,4-二氧六环中，加入N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶4-硼酸频哪醇酯(4.74克，15.3毫摩尔)、碳酸铯(9.97克，30.6毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(447毫克，0.61毫摩尔)，于90摄氏度下反应2小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(150毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到4.2克淡黄色油状物4-(2-氨基-3-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(收率：94.6％)。
步骤D：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1.24克，5.72摩尔)和4-(2-氨基-3-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.3克，11.44毫摩尔)混合，置换氮气，加热至140摄氏度，搅拌3小时。
反应结束后，加乙酸乙酯稀释，浓缩后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/25)，得到2.2克4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(收率：80.0％)。LCMS:RT＝2.45min,[M+H]+＝426.08。
步骤E：合成2-(5-氯吡啶-2-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑盐酸盐
将4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.2克，4.57毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)，加入氯化氢的二氧六环溶液(10毫升，4.0摩尔/升)中，室温搅拌2小时。
反应完全后，减压旋干得到粗品1.74克白色固体2-(5-氯吡啶-2-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑盐酸盐。LCMS:RT＝1.73min,[M+H]+＝382.10。
步骤F：合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有2-(5-氯吡啶-2-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑盐酸盐(124毫克，0.324毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.0毫升)中加入N,N-二异丙基乙基胺(161微升，0.975毫摩尔)，搅拌溶解。然后依次加入(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(109毫克，0.324毫摩尔)，碳酸钾(90毫克，0.65毫摩尔)。加毕，加热至60摄氏度搅拌8小时。
反应结束，向反应液中加水淬灭，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝7/3。得到150毫克淡黄色固体2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：68.0％)。LCMS:RT＝2.00min,[M+H]+＝682.25。
步骤G：合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(150.0毫克,0.22毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)，加入三氟乙酸(1.5毫升)。室温条件下，搅拌1小时。
反应结束，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到130毫克2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：94.5％)。LCMS:RT＝1.82min,[M+H]+＝626.18；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.77(t,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.13(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),6.13(dd,J＝7.5,3.8Hz,1H),5.06(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),4.78(ddd,J＝15.3,7.3,3.0Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),4.46(m,1H),4.39-4.32(m,1H),4.06(dd,J＝13.5,6.2Hz,1H),3.90(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H),3.20(m,2H),2.83-2.54(m,5H),2.44-2.29(m,2H)。
实施例15
合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(2-氨基-3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有4-(2-氨基-3-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.88克，15.3毫摩尔)的甲醇中，加入10％钯/碳(288毫克)，于室温下反应16小时。
反应结束，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2.72克4-(2-氨基-3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:RT＝1.75min,[M-Boc+H]+＝193.18。
步骤B：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
参照实施例14步骤D，得到2.1克4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(收率：75.％)。LCMS:RT＝2.41min,[M-Boc+H]+＝384.16。
步骤C：合成2-(5-氯吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑盐酸盐
参照实施例14步骤E，得到粗品1.74克白色2-(5-氯吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑盐酸盐。LCMS:RT＝1.74min,[M+H]+＝384.25。
步骤D：合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
参照实施例14步骤F，得到172毫克淡黄色固体2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：77.6％)。LCMS:RT＝1.95min,[M+H]+＝684.29。
步骤E：合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
参照实施例14步骤G,得到138毫克2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：87.4％)。LCMS:RT＝1.82min,[M+H]+＝628.23；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝14.7,8.7Hz,2H),7.33(s,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(t,J＝7.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.01(t,J＝7.5Hz,1H),4.96-4.84(m,2H),4.73(d,J＝15.2Hz,1H),4.46(t,J＝7.2Hz,1H),4.35(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.86-3.53(m,3H),3.00(s,2H),2.70(t,J＝9.3Hz,1H),2.24-2.38(m,1H),2.03(d,J＝54.3Hz,4H),1.32-1.20(m,1H)。
实施例16
合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(3-氨基-2-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
参照实施例14步骤C,得到4.1克淡黄色油状物4-(3-氨基-2-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(收率：92.1％)。LCMS:RT＝1.75min,[M-Boc+H]+＝191.16。
步骤B：合成4-(3-氨基-2-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
参照实施例15步骤A,得2.74克4-(3-氨基-2-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:RT＝1.75min,[M-Boc+H]+＝193.18。
步骤C：合成4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
参照实施例14步骤D，得到2.0克4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(收率：72.2.％)。LCMS:RT＝2.36min,[M-Boc+H]+＝384.16。
步骤D：合成2-(5-氯吡啶-2-基)-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑盐酸盐
参照实施例14步骤E，得到粗品1.71克2-(5-氯吡啶-2-基)-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑盐酸盐。LCMS:RT＝1.73min,[M+H]+＝384.14。
步骤E：合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
参照实施例14步骤F,得到165毫克2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：74.5％)。LCMS:RT＝1.93min,[M+H]+＝684.29。
步骤F：合成2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
参照实施例15步骤G,得到131毫克2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：86.5％)。LCMS:RT＝1.79min,[M+H]+＝628.23；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.92-7.77(m,3H),7.56(s,1H),6.79(t,J＝7.7Hz,1H),6.63(dd,J＝10.9,7.5Hz,2H),5.19–5.01(m,1H),4.82(dd,J＝15.5,7.1Hz,2H),4.68(d,J＝15.1Hz,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,1H),4.35-4.22m,1H),3.81-3.69(m,3H),2.33-2.90(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.35(d,J＝8.8Hz,1H),2.15-2.03(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.27-1.21(m,1H)。
实施例17：人源GLP1R细胞中化合物体外cAMP信号活化的测量
1、细胞培养
将稳定表达人GLP1 R的细胞系(hGLP1R-U2OS)用于该试验中。细胞采用生长培养基(完全培养基，DMEM+10％ FBS+500μg/ml G418(Promega))，于37℃、5％ CO2饱和湿度的培养箱中培养。
2、cAMP测定
以1.0×104个细胞/孔(5μl)(细胞工作液为：DMEM+0.1％BSA+1mM IBMX(毕得医药))，将hGLP1R-U2OS接种于384孔板中，置于37℃的培养箱中静置30min，备用。将试剂盒中Stimulation Buffer 1(1X)逐级稀释待测化合物，将稀释好的待测化合物加入培养板中，5μl/孔，置于37℃的培养箱中孵育30min，然后，依次加入5μl/孔Lysis&Detection缓冲液配置的cAMP-d2和5μl/孔的Anti cAMP-Cryptate工作液，于室温孵育60min，最后进行检测。
3、数据处理
计算每个孔供体与受体发射信号的比率：HTRF率＝665nm信号/620nm信号*104，然后将HTRF率转化为反应率(％)，通过Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))的四参数方程创建各实施例化合物的浓度-响应曲线，并且计算半数最大(50％)有效浓度(EC50)，实施例化合物的EC50均小于10nM(A)，说明本发明化合物对人GLP-1R具有明显的激动活性，结果见表一。
表一：本发明化合物对人GLP-1R的EC50
| 实施例化合物 | EC50(nM) |
| 1A | A |
| 2A | A |
| 3A | A |
| 4A | A |
| 5A | A |
| 6A | A |
| 7A | A |
| 8A | A |
| 9A | A |
| 10A | A |
实施例18：本发明化合物大鼠药代动力学研究
1、实验材料
SD大鼠：雄性，180-250g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，PEG-400(聚乙二醇400)，生理盐水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛尔(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
2、实验方法
称取化合物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5：60：35，v/v/v)体系中，大鼠静脉或灌胃给药后，于15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h(iv组加采5min)采集静脉血200μL于肝素化EP管中，12000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量供试品用DMSO溶解至2mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取30μL血浆(静脉给药5min、15min、30min、1h血浆稀释10倍)，加入内标普萘洛尔(50ng/mL)的乙腈溶液200μL，涡旋混匀后，加入100μL纯化水，再次涡旋混匀，4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：赛默飞HYPERSIL GOLD C-18UPLC柱，100*2.1mm，1.7μm。
流动相：水(0.1％甲酸)-乙腈按下表进行梯度洗脱
| 时间(min) | 水(含0.1％甲酸) | 乙腈 |
| 0 | 90％ | 10％ |
| 0.6 | 90％ | 10％ |
| 1 | 10％ | 90％ |
| 2.6 | 10％ | 90％ |
| 2.61 | 90％ | 10％ |
| 4 | 90％ | 10％ |
3、数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数，结果见表二。
表二：本发明化合物对大鼠药代动力学结果
结论：从表二中可以看出本发明化合物在大鼠口服吸收较好，具有较高的暴露量和生物利用度。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (20)
1.式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
A选自苯环、杂芳环、8～10元稠芳环；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、1个或多个R7取代的烷基、1个或多个R8取代的芳基和杂芳基；
m、n独立地为0、1、2或3；
R2选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧烷基；
R3选自氟、羟基、氰基、氧代(＝O)、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R3一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
q为0、1、2；
X为CH或N；
Y为O或NH；
W为O或NH；
R5选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基；
R4为-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R9或-C1-3亚烷基-R6，其中所述的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自0至3个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代，及其中所述的亚烷基和环烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地选自0至2个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代；
R9为4至6元杂环烷基，其中该杂环烷基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，或
0至2个独立地选自-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基，其中C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，或
0至1个-ORO；
R6为5至6元杂芳基，其中该杂芳基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至2个卤素，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中该烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，或
0至1个-ORO；
各RO独立地为H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可经0至3个F原子取代；
各RN独立地为H或-C1-3烷基；
Z1、Z2、Z3、Z5及Z6各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
---代表单键或双键；
R7选自卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、砜基；
R8选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基，烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、砜基。
2.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(II)所示：
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、1个或多个R7取代的烷基、1个或多个R8取代的芳基和杂芳基；
m、n独立地为0、1、2或3；
R3选自氟、羟基、氰基、氧代(＝O)、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R3一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
q为0、1、2；
X为CH或N；
Y为O或NH；
W为O或NH；
R5选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基；
R4为-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R9或-C1-3亚烷基-R6，其中所述的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自0至3个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代，及其中所述的亚烷基和环烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地选自0至2个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代；
R9为4至6元杂环烷基，其中该杂环烷基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，或
0至2个独立地选自-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基，其中C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，或
0至1个-ORO；
R6为5至6元杂芳基，其中该杂芳基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至2个卤素，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中该烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，或
0至1个-ORO；
各RO独立地为H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可经0至3个F原子取代；
各RN独立地为H或-C1-3烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
---代表单键或双键；
R7选自卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、砜基；
R8选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基，烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、砜基。
3.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷基选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
4.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷氧基选自C1-6的烷氧基，所述C1-6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
5.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代。
6.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述稠芳环选自萘或者稠芳杂环，所述稠芳杂环指芳环或杂芳环与杂芳环稠合而成，所述杂芳环上的杂原子选自氮、氧、硫，所述杂原子为一个或者多个。
7.根据权利要求6所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述稠芳杂环选自吲唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、异吲哚、噌啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、萘啶、蝶啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并三嗪、苯并咪唑、吡嗪并吡唑、吡嗪并嘧啶、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、嘧啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并三唑、嘧啶并三嗪、嘧啶并哒嗪、哒嗪并咪唑、哒嗪并吡唑、哒嗪并三唑、哒嗪并三嗪、三嗪并咪唑、三嗪并吡唑、三嗪并三唑、吡啶并咪唑、吡啶并哒嗪、吡啶并吡唑、吡啶并嘧啶、吡啶并三嗪、吡啶并噁唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噁唑、吡啶并异噻唑、吡啶并噁二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并呋喃、吡啶并吡咯、吡嗪并三唑、吡嗪并咪唑、吡嗪并噁唑、吡嗪并噻唑、吡嗪并异噁唑、吡嗪并异噻唑、吡嗪并噁二唑、吡嗪并噻二唑、吡嗪并呋喃、吡嗪并吡咯、嘧啶并噁唑、嘧啶并噻唑、嘧啶并异噁唑、嘧啶并异噻唑、嘧啶并噁二唑、嘧啶并噻二唑、嘧啶并呋喃、嘧啶并吡咯、哒嗪并噁唑、哒嗪并噻唑、哒嗪并异噁唑、哒嗪并异噻唑、哒嗪并噁二唑、哒嗪并噻二唑、哒嗪并呋喃、哒嗪并吡咯、三嗪并噁唑、三嗪并噻唑、三嗪并异噁唑、三嗪并异噻唑、三嗪并噁二唑、三嗪并噻二唑、三嗪并呋喃、三嗪并吡咯。
8.根据权利要求7所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述萘啶选自
所述吡啶并咪唑选自/>
所述吡嗪并咪唑选自/>
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所述吡啶并嘧啶选自/>
所述吡啶并三嗪选自/>
所述嘧啶并三嗪选自
9.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环烷基的杂环选自4至10元杂环，所述4至10元杂环选自
所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自
10.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
11.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述A选自苯环、
12.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述A选自苯环、
R1选自氢、氟、氯、氰基；
m为0、1；
n、q为0；
R4为氧杂环丁-2-基甲基；
X为CH或N；
Y为O或NH；
W为O或NH；
R5为甲基；
R6为甲基或三氟甲基或环丙基甲基；
Z1为CH或N；
Z2为CH；
Z3为CH或N；
Z5、Z6为CH；
---为单键或双键。
13.根据权利要求2所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自氢、氟、氯、氰基；
m为0、1；
n、q为0；
R4为氧杂环丁-2-基甲基；
X为CH或N；
Y为O或NH；
W为O或NH；
R5为甲基；
R6为甲基或三氟甲基或环丙基甲基；
Z1为CH或N；
Z2为CH；
Z3为CH或N；
Z4为CH或N；
Z5、Z6为CH；
---为单键或双键。
14.根据权利要求1-13任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，当与R5相连的碳原子为手性碳原子时，所述手性碳原子为S构型和/或R构型，优选S构型。
15.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
16.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
17.根据权利要求1或2任一权利要求所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
18.根据权利要求1-16任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
19.一种药物组合物，其特征在于，包括前述权利要求1-18任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
20.根据权利要求1-18任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备用于制备治疗GLP-1相关疾病的药物用途，优选糖尿病相关疾病的药物用途。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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