CN117003748A - 化合物A-a氨丁三醇盐的无定型及其制备方法和含有该无定型的药物组合物 - Google Patents

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CN117003748A CN202310506377.3A CN202310506377A CN117003748A CN 117003748 A CN117003748 A CN 117003748A CN 202310506377 A CN202310506377 A CN 202310506377A CN 117003748 A CN117003748 A CN 117003748A
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Abstract

本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种GLP‑1R激动剂化合物A‑a氨丁三醇盐的无定型及其制备方法，以及含有该无定型的药物组合物。

Description

化合物A-a氨丁三醇盐的无定型及其制备方法和含有该无定 型的药物组合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种GLP-1R激动剂化合物A-a氨丁三醇盐的无定型及其制备方法，以及含有该无定型的药物组合物。
背景技术
糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很沉重。
有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病(T2DM)占全世界所有糖尿病的比例超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠促胰素的一种，由肠道上皮L细胞分泌，通过与其受体结合发挥生理效应。GLP-1受体(GLP-1R)属于G蛋白耦联受体亚家族，当GLP-1与GLP-1受体相结合后，引发一系列的生物学效应。有研究表明，GLP-1是以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，即当人体内血糖浓度升高时，GLP-1刺激胰岛细胞，增加胰岛素分泌，降低血糖。GLP-1受体激动剂是一种新型的降糖药物，既可在不引起低血糖的情况下，有效控制血糖水平；又可通过增加饱腹感、延缓胃排空、抑制食欲及减少脂肪堆积等，有效减轻身体重量，达到减肥的目的。
目前，以GLP-1受体激动剂为基础的多肽类药物利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽等已经应用于肥胖的II型糖尿病患者以及单纯肥胖或超重患者，均显示出明显地减轻身体重量作用，但常伴有恶心、呕吐等胃肠道不良反应。口服非多肽类药物一直是研究机构尝试用于治疗II型糖尿病及减肥的药物，但由于小分子难以模拟受体与多肽的相互作用，限制了胰高血糖素样肽-1受体小分子药物的发现。
目前公开的非多肽类GLP-1受体激动剂的专利申请有WO2009/111700、WO2010/114824、WO2011/114271、WO2013/090454、WO2018/056453、WO2018/109607、WO2019239319、WO2019239371、WO2020103815等。其中，目前仅有vTv公司的TTP-273和辉瑞公司的PF-06882961进入了临床二期研究。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种GLP-1R激动剂化合物A-a氨丁三醇盐的无定型。
化合物A-a氨丁三醇盐的化学名称为：2-((S)-1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸氨丁三醇盐，分子式：C30H30FN7O4·C4H11NO3，分子量：692.75，化学结构式为下式(I)，
所述化合物A-a氨丁三醇盐的无定型固体在X-射线粉末衍射(XRPD)谱图中没有明显且尖锐的衍射峰。
具体的，所述无定型固体的XRPD谱图体现为没有衍射峰或者出现非尖锐的衍射峰。
更具体的，本发明所述化合物A-a氨丁三醇盐无定型的XRPD谱图如附图1所示，说明本发明提供的化合物A-a氨丁三醇盐是以无定型的形式存在。
所述化合物A-a氨丁三醇盐无定型的差示扫描量热分析(DSC)谱图无明显吸热峰，如附图2所示。
本发明的另一目的在于提供一种上述化合物A-a氨丁三醇盐的无定型的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下即可实现。
取化合物A-a精制品和氨丁三醇至反应瓶中，加入卤代烷烃类溶剂A和醇类溶剂B，室温搅拌溶清，反应3-6h，10分钟内反滴至醚类溶剂C中，搅拌过滤真空干燥，制备得到化合物A-a氨丁三醇盐的无定型。
其中卤代烷烃溶剂A优选二氯甲烷，醇类溶剂B优选异丙醇，醚类溶剂C优选异丙醚。
本发明的另一目的在于提供一种含有上述的A-a氨丁三醇盐无定型的药物组合物，和一种以上药学上可接受的载体。
所述载体包括各种药用辅料，包材，传递工具等，根据制剂需要进行选择，例如辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
所述药物组合物可以用于制备治疗GLP-1R相关疾病的药物用途，优选糖尿病相关疾病的药物用途。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四丁基溴化铵，TBAB)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“治疗”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
附图说明
图1是本发明实施例2所得化合物A-a氨丁三醇盐无定型的X射线衍射图谱
图2是本发明实施例2所得化合物A-a氨丁三醇盐无定型的DSC图谱
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-III核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ISQ EC质谱仪(生产商:Thermo,型号:ISQ EC)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用CombiFlash Rf+LUMEN(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台银龙HSGF254或GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.17mm～0.23mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用乳山上邦硅胶100～200目硅胶为载体。
除另有说明外，本发明无定型采用以下设备及条件检测：X射线粉末衍射(XRPD)，XRPD图在PANalytacal生产的X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如下表：
实施例1化合物A-a的制备
合成2-((S)-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物A-a)
合成2-((R)-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物A-b)
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300.0毫克,1.61毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(12.0毫升)中，加入2,6-二氯吡啶(262.0毫克,1.77毫摩尔)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(135.4毫克,0.16毫摩尔)和碳酸铯(788.5毫克,2.42毫摩尔)。氮气保护下，升温至100摄氏度，搅拌反应5小时。旋干溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：10)，得150.0毫克米黄色固4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：31.3％)。LC-MS：RT＝1.82min,[M-tBu+H]+＝242.36。
步骤B：合成4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150.0毫克，0.51毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(5.0毫升)中，加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(76.3毫克，0.51毫摩尔)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(43.2毫克，0.05毫摩尔)和碳酸铯(246.8毫克，0.76毫摩尔)。氮气保护下，升温至100摄氏度，搅拌反应15小时。旋干溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：10)，得102.0毫克米黄色固体4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：49.1％)。LC-MS：RT＝2.23min,[M-tBu+H]+＝357.23。
步骤C：合成3-氟-4-(((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苄腈
将4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(102.0毫克，0.25毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)中，加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(0.5毫升，2.0毫摩尔)。室温条件下，搅拌反应3小时。旋干溶剂，得73.7毫克白色固体3-氟-4-(((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苄腈(收率：73.5％)。LC-MS：RT＝1.68min,[M+H]+＝313.25。
步骤D：合成2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
25摄氏度下，向含有3-氟-4-(((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苄腈(652毫克,2.09毫摩尔)的乙腈(8.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.0毫升)、碘化钾(420毫克，3.13毫摩尔)和碳酸钾(577毫克，4.18毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中，最后加入2-((S)-1-氯乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(650毫克,2.09毫摩尔)，N2保护下，60摄氏度反应3.0小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1。得到690毫克黄色固体2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：56.4％，dr＝66％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H]+＝586.26。
步骤E：合成2-((S)-1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物A-a)和2-((R)-1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物A-b)
零摄氏度下，向含有2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(690毫克,1.18毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)和甲醇(1毫升)混合溶液中，滴加氢氧化锂(198毫克,4.72毫摩尔)的水溶液(1毫升)，于25摄氏度下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10。得到290毫克白色固体2-((S)-1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物A-a)(收率：43.0％)和59毫克白色固体2-((R)-1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物A-b)(收率8.7％)。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下：色谱柱：Agilent 5Prep-C18 100mm×30mm 5μM；流动相：水(含有0.1％的氨水)和乙腈洗脱；流速：20毫升/分钟；梯度：由21％乙腈在10.12分钟及12.17分钟分别洗脱出来化合物A-a和化合物A-b，检测波长：254nm。
化合物A-a:HPLC:RT＝10.12min。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝572.30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.10(d,J＝7.8Hz,1H),5.38(s,2H),5.30–5.24(m,1H),4.82–4.70(m,2H),4.63–4.58(m,1H),4.44–4.39(m,1H),4.11–4.06(m,1H),3.43–3.33(m,4H),2.64–2.58(m,1H),2.56–2.52(m,4H),2.39–2.30(m,1H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物A-b:HPLC:RT＝12.17min。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝572.30。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.67–7.61(m,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.1Hz,1H),6.11(d,J＝7.8Hz,1H),5.39(s,2H),5.07–5.00(m,2H),4.69–4.49(m,4H),3.47–3.37(m,4H),2.79–2.70(m,1H),2.66–2.52(m,5H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例2化合物A-a氨丁三醇盐无定型的制备
称取4320mg化合物A-a和900mg氨丁三醇于100mL玻璃瓶中，加入二氯甲烷(15mL)和异丙醇(15mL)，室温搅拌溶清，反应4h，10分钟内反滴至120毫升异丙醚中，边滴加边搅拌，搅拌2小时后，氮气保护下过滤，40℃真空干燥，得化合物A-a氨丁三醇盐(结构式如下)的无定型。
所得化合物A-a氨丁三醇盐的1H谱核磁数据如下：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10–8.02(m,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),6.25(d,J＝8.1Hz,1H),6.12(d,J＝7.8Hz,1H),5.42(s,2H),5.41–5.33(m,1H),4.97(dd,J＝15.2,3.8Hz,1H),4.87(dd,J＝15.2,3.6Hz,1H),4.66(q,J＝6.7Hz,1H),4.53(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),4.11(dt,J＝9.3,5.9Hz,1H),3.67(s,6H),3.51–3.37(m,4H),2.72–2.56(m,5H),2.44–2.32(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)。
所得化合物A-a氨丁三醇盐的无定型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。
实施例3稳定性考察
按照《中国药典》2020版第四部《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》对稳定性的指导进行稳定性测定。适量称取本发明实施例制备得到的化合物供试品(约50mg)置于10ml西林瓶中，压盖密封，如此包装若干份样品，然后将样品分别置于30℃±2℃、65％±5％RH条件和20℃±2℃、60％±5％RH条件的恒温恒湿箱中，10天之后取出样品，测定水分和有关物质，与0天水分、有关物质的检验结果进行对比。
实验结果如下：
从上述结果可见，本发明化合物A-a氨丁三醇盐的无定型相对于化合物A-a游离酸，在多种湿度/温度条件下更稳定。
实施例4大鼠药代动力学研究
1、实验材料
SD大鼠：雄性，180-250g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，PEG-400(聚乙二醇400)，生理盐水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛尔(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
2、实验方法
称取实施例1化合物A-a及按照CN201780086550.1实施例4A-1和10A-77制备得到的相应化合物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5：60：35，v/v/v)体系中，大鼠静脉或灌胃给药后，于15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h(iv组加采5min)采集静脉血200μL于肝素化EP管中，12000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量供试品用DMSO溶解至2mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取30μL血浆(静脉给药5min、15min、30min、1h血浆稀释10倍)，加入内标普萘洛尔(50ng/mL)的乙腈溶液200μL，涡旋混匀后，加入100μL纯化水，再次涡旋混匀，4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：赛默飞HYPERSIL GOLD C-18UPLC柱，100*2.1mm，1.7μm。
流动相：水(0.1％甲酸)-乙腈按下表进行梯度洗脱
时间(min) 水(含0.1％甲酸) 乙腈
0 90％ 10％
0.6 90％ 10％
1 10％ 90％
2.6 10％ 90％
2.61 90％ 10％
4 90％ 10％
3、数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数,结果见表一。
表一：本发明化合物对大鼠药代动力学结果
结论：从表一中可以看出本发明化合物在大鼠口服吸收较好，具有较高的暴露量和生物利用度。
实施例5：对hERG钾离子通道作用的研究
1、细胞培养
将稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢细胞系CHO-hERG用于该实验中。细胞采用F12完全培养基，10％胎牛血清，1％抗生素(G418)，89μg/mL潮霉素。恢复培养基为F12培养基，10％胎牛血清，于37℃、5％ CO2条件培养。
2、hERG测定
采用手动膜片钳系统，测定本发明化合物系列梯度浓度对CHO-hERG中钾离子通道的抑制活性。
3、数据处理
hERG电流值导入到EXCEL中用于数据分析，测得的IC50值见表二。
表二：本发明化合物对hERG钾离子通道的抑制作用结果
结论：从表二中可以看出本发明化合物无定型对hERG的抑制作用较弱，IC50大于100μM，可显著降低由hERG引起的心血管相关副作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种化合物A-a氨丁三醇盐的无定型，其特征在于：所述化合物A-a氨丁三醇盐的无定型的X射线粉末衍射谱图无尖锐的衍射峰；所述化合物A-a氨丁三醇盐化学结构式为下式(I)，
2.如权利要求1所述的化合物A-a氨丁三醇盐的无定型，其特征在于：所述化合物A-a氨丁三醇盐的无定型X射线粉末衍射谱图存在非尖锐的衍射峰。
3.如权利要求1～2任一权利要求所述的化合物A-a氨丁三醇盐的无定型，其特征在于：所述化合物A-a氨丁三醇盐的无定型的X射线粉末衍射谱图如附图1所示。
4.如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物A-a氨丁三醇盐的无定型，其特征在于：所述化合物A-a氨丁三醇盐的无定型的的差热分析图谱中无明显吸热峰。
5.一种如权利要求1～4任意一项所述的化合物A-a氨丁三醇盐的无定型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取化合物A-a精制品和氨丁三醇至反应瓶中，加入卤代烷烃类溶剂A和醇类溶剂B，室温搅拌溶清，反应3-6h，10分钟内反滴至醚类溶剂C中，搅拌过滤真空干燥，制备得到化合物A-a氨丁三醇盐的无定型。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述卤代烷烃类溶剂A为二氯甲烷，所述醇类溶剂B为异丙醇，所述醚类溶剂C为异丙醚。
7.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有如权利要求1～4任意一项所述的化合物A-a氨丁三醇盐的无定型，和一种以上药学可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于制备治疗GLP-1R相关疾病的药物用途，优选糖尿病相关疾病的药物用途。
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