TW201524957A - 經取代的酮基吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關經取代的酮基吡啶衍生物及彼等之製備方法，以及彼等供製備用於治療及/或預防疾病(特別是心血管疾病，較佳血栓或血栓栓塞性疾病)和水腫以及眼疾病)的藥劑之用途。

Description

經取代的酮基吡啶衍生物
本發明係有關經取代的酮基吡啶衍生物及彼等之製備方法，以及彼等供製備用於治療及/或預防疾病(特別是心血管疾病，較佳血栓或血栓栓塞性疾病)和水腫以及眼疾病)的藥劑之用途。
血液凝固是生物體之保護機制，其有助於迅速且可靠地“封閉”血管壁中之缺陷；因此，失血可被避免或保持在最低限度。血管受傷後之止血主要由凝血系統進行，其中血漿蛋白質之複雜反應的酵素級聯被觸發。此過程中涉及許多凝血因子，該等因子各個在活化時分別將下一個非活性前驅物轉化成其活性形式。在級聯末期，可溶性血纖維蛋白原變成不溶性血纖維蛋白，導致血塊形成。於血液凝固中，傳統上區分為內在與外在系統，其終止於接合反應途徑(joint reaction path)。於此，Xa和IIa(凝血酶)扮演關鍵角色：因子Xa結合兩種凝血途徑之訊號，因為二者均經由因子VIIa/組織因子(外在途徑)及經由tenase複合體(內在途徑)藉由轉化因子X而形 成。經活化之絲胺酸蛋白酶Xa將凝血酶原裂解成血栓(thromb)，經由一連串反應，凝血酶會將脈衝從級聯反應轉換至血液之凝固狀態。
過去近來，由於新發現而已經修正傳統理論之兩個分開區域的凝血級聯(外在和內在途徑)：在這些模式中，凝血是藉由將活化的因子VIIa結合組織因子(TF)開始。所產生之複合體活化因子X，其轉而導致凝血酶之產生與纖維蛋白的後續產生及血小板活化(經由PAR-1)而為止血之封閉損傷的終產物。相較於後續放大/增殖期，凝血酶產生率低且結果限制TFPI及時出現作為TF-FVIIa-FX複合體之抑制劑。
從凝血的開始過渡至放大和增殖的核心成分為凝血因子XIa。在正向反饋迴路中，凝血酶除了凝血因子V和因子VIII之外亦將因子XI活化至因子XIa，藉此因子IX轉化成因子IXa，因此，經由以此方式產生之因子IXa/因子VIIIa複合體，迅速產生較大量的Xa因子。此會觸發產生大量的凝血酶，從而導致強烈血栓生長和穩定的血栓。
此外，凝血系統之活化也會發生在特定負電荷的表面(包括人工表面諸如血管人工替代物、支架和體外循環)。在表面上，最初因子XII被活化至因子XIIa，其隨後經由激肽原或醣蛋白Ib，活化連接到細胞表面之因子XI。此導致凝血級聯的進一步活化。
此外，因子XIIa也活化將血漿激肽釋放酶原結合至血漿激肽釋放素。血漿激肽釋放素從而(以增效循環方式)導致進一步的因子XII活化，總體導致引發凝血級聯之放大。此外， 血漿激肽釋放素是一種重要的釋放緩激肽(bradikinin)之蛋白酶，其因此特別是導致內皮滲透性增加。已描述的另外受質為腎素原和前尿激酶，其活化可觸發腎素-血管緊張素系統和纖維蛋白分解。
凝血系統之不受控制的活化或活化過程的抑制中之缺陷可能在血管(動脈、靜脈、淋巴管)或心室中引起局部血栓或栓塞之形成。此可導致嚴重的血栓或血栓栓塞性疾病。此外，全身性的高凝固性在瀰漫性血管內凝血情形下可導致消耗性凝血病。
在許多心血管及代謝疾病的過程中，由於全身性因素(諸如高脂血症、糖尿病或吸煙)、由於淤滯之血流改變(例如在心房纖維顫動)，或由於血管壁之病理改變(例如內皮功能障礙或動脈粥樣硬化)，凝血作用及血小板活化有增加的傾向。此不必要且過度止血藉由形成富含血纖維蛋白及血小板之血栓(thrombi)而導致具威脅生命狀態之血栓栓塞性疾病及血栓性併發症。在此也涉及發炎性(inflammable)過程。
血栓栓塞性疾病是大多數工業化國家中最常見的發病和死亡之原因[Heart Disease：A Textbook of Cardiovascular Medicine,Eugene Braunwald，第5版，1997,W.B.Saunders Company,Philadelphia]。
先前技術中已知的抗凝血劑，例如用於抑制或防止血液凝固的物質，常常具有各種重大缺點。因此，實際上，經常發現血栓/血栓栓塞性疾病的有效治療方法或預防是很困難且不令人滿意的。
在血栓栓塞性疾病的治療和預防中，首先使用以非經腸或皮下給藥之肝素。由於更有利的藥劑動力學性質，目前日益偏好者為低分子量肝素；然而，以此方式不能避免下述肝素治療中遇到的已知缺點。因此，肝素是口服無效的並僅僅具有較短的半衰期。此外，有出血之高風險，尤其可能發生腦出血及胃腸道出血，且可能出現血小板減少症、藥劑性禿髮或骨質疏鬆症[Pschyrembel之Klinisches Wörterbuch[臨床醫學字典]，第257版，1994，Walter de Gruyter Verlag，第610頁，關鍵字“肝素”；Römpp Lexikon Chemie[倫氏化學百科]，1.5版，1998，Georg Thieme Verlag Stuttgart，關鍵字“肝素”]。低分子量肝素確實具有導致發展肝素誘導的血小板減少症之較低機率，然而，彼等同樣只能以皮下給藥。此也適用於磺達肝素(fondaparinux)，一種具有長半衰期的合成產生之選擇性因子Xa抑制劑。
第二類抗凝血劑為維生素K拮抗劑。此等包括(例如)1,3-二氫茚二酮類且尤其是諸如華法林(warfarin)、苯丙香豆素、雙香豆醇及非選擇性地抑制肝臟中某些維生素K依賴性凝血因子的各種產物合成之其他香豆素衍生物的化合物。由於作用機制，作用很慢才開始(潛伏期至作用開始為36至48小時)。該等化合物可口服投與；然而，由於具出血之高風險及窄治療指數，需要複雜之個別調整及監控病患[J.Hirsch,J.Dalen,D.R.及erson等人，“Oral anticoagulants：Mechanism of action,clinical effectiveness,and optimal therapeutic range”Chest 2001,119,8S-21S；J.Ansell,J.Hirsch,J.Dalen等人， “Managing oral anticoagulant therapy”Chest 2001,119,22S-38S；P.S.Wells,A.M.Holbrook,N.R.Crowther等人，“Interactions of warfarin with drugs and food”Ann.Intern.Med.1994,121,676-683]。此外，已描述其他的副作用諸如胃腸道的問題、掉髮和皮膚壞死。
口服抗凝血劑的更近方法係在臨床評估或臨床使用之各種階段；然而，彼等也顯示缺點諸如，例如，高可變性生物利用度、肝損傷和出血併發症。
就抗血栓藥劑而言，治療寬度至關重要：用於凝血抑制之治療活性劑量與可能發生出血之劑量間的差異應儘可能地大，俾使於最小風險概況下達到最大治療活性。
在各種(例如)使用抗體作為凝血因子XIa抑制劑之活體內模式中以及在凝血因子XIa敲除模式中，已證實具有小/無延長之出血時間或擴展的血液量之抗血栓形成作用。在臨床研究中，因子XIa濃度升高係與事件發生率增加有關。然而，因子XI缺乏症(血友病C)，與因子VIIIa或因子IXA(分別為血友病A和B)相反，並沒有導致自發性出血且只在外科手術過程中和創傷看到。反而，發現防止某些血栓栓塞事件。
另外，對於許多疾病而言，抗血栓形成和抗發炎原理的組合對於預防凝血和發炎的相互增強也是特別吸引人的。
血漿激肽釋放酶係與如在(例如)糖尿病性視網膜病變和黃斑水腫之情形的血管滲透性增加所伴隨的疾病有關。
糖尿病性視網膜病變(一種充分定性的慢性眼部疾病)是第1型和第2型糖尿病最常見的微血管後遺症。其分類為兩 種形式，其又根據其嚴重程度分類為非增殖性視網膜病變和增生性視網膜病變。
糖尿病視網膜病變主要由微血管缺乏引起。這些是血管的基膜之初始增厚和血管周細胞損失，接著血管閉塞和視網膜局部缺血。進一步發展則受所產生的視網膜缺氧控制，其引起視網膜前血管新生和血管滲透性增加與隨後形成的黃斑水腫。這一切最終導致患者失明。
本發明之目的因此為提供用於治療人類和動物之心血管疾病(特別是血栓或血栓栓塞性以及水腫疾病)及/或眼疾病(特別是糖尿病性視網膜病變及/或黃斑水腫)的新穎化合物，該化合物具有寬廣治療帶寬。
WO 2006/030032特別描述作為mGluR2正向異位調節劑之經取代的吡啶酮類，和WO 2008/079787描述經取代的吡啶-2-酮類和彼等作為激糖酶活化劑之用途。
本發明提供下式化合物
其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R7 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或環丙基，R8 表示氫、氯或氟，R2 表示氫、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或環丙基，R3 表示氫、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、環丙氧基或環丁氧基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-環烷基、4-至6-員酮基雜環基、4-至6-員硫基雜環基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基， 及其中酮基雜環基和硫基雜環基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、氟基、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 或或 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基或5-員雜環基，其中雜環基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、硫酮基、硫烷基(sulphanyl)、甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，R11和R12 與彼等所連接之碳一起形成5-員雜環，其中雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、氯、羥基、羥基羰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，R13 表示氫、氯、氟、甲基或甲氧基， 及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
根據本發明之化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑合物和鹽類之溶劑合物，以及被式(I)所包含且以下指定為實施例之化合物，及其鹽類、溶劑合物和鹽類之溶劑合物，就被式(I)所包含且以下指定為實施例之化合物來說尚未是鹽、溶劑合物和該鹽的溶劑化物。
視根據本發明化合物之結構而定，彼等可以不同立體異構物形式，即以組態異構物或者視需要呈構形異構物(鏡像異構物及/或非鏡像異構物，包括彼等於構型異構物(atropisomers)之情況者)的形式存在。本發明因此包含鏡像異構物和非鏡像異構物，及其各自的混合物。可以已知方式從該鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物分離出立體異構上均勻的組分；層析方法用於此為較佳，特別為是於非手性或手性相上之HPLC層析法。
在根據本發明之化合物可發生互變異構形式之情況下，本發明包括所有的互變異構形式。
在本發明的情況下，術語"鏡像異構物上純"應了解為表示所討論之化合物相對於該手性中心的絕對組態係以大於95%(較佳大於97%)之鏡像異構物過量存在。鏡像異構物過量(ee)在此係使用下列公式藉由評估在手性相上的對應HPLC層析圖計算：ee=[EA(面積%)-EB(面積%)]x 100%/[EA(面積%)+EB(面積%)](EA：主要鏡像異構物，EB：次要鏡像異構物)
本發明亦包括根據本發明化合物之所有適當同位素變體。在此應了解根據本發明化合物之同位素變體表示根據本發明之化合物內至少一個原子已交換相同原子序數但具有原子質量不同於自然界中通常或主要發現之原子質量的原子之化合物。可併入根據本發明化合物中之同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如2H(氘)、3H(trit鎓)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根據本發明化合物之特定同位素變體，尤指彼等其中已納入一或多個放射性同位素者，用於探討作用機轉或體內之活性成份分佈可為有利的；由於比較容易的製備性及可檢測性，尤其以3H或14C同位素標記之化合物適合於此目的。另外，納入同位素(例如氘)由於較大的化合物代謝安定性而可導致特殊醫療效益，例如延長在體內之半衰期或降低所需活性成份之劑量；因此根據本發明化合物之此等修正在一些情況下亦可構成本發明之較佳具體實例。根據本發明化合物之同位素變體可藉由熟悉該項技藝者已知的方法製備，例如藉由下述方法及實施例中所述之方法，藉由使用個別試劑及/或起始化合物之對應同位素變體製備。
在本發明的情況下，較佳鹽類為根據本發明化合物之生理上可接受的鹽類。然而，亦包括本身不適用於醫藥應用，但可用於(例如)單離或純化根據本發明化合物之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、 甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。
根據本發明化合物之生理上可接受的鹽類亦包括習知鹼類之鹽類，以舉例的方式且較佳者為鹼金屬鹽類(例如鈉與鉀鹽類)、鹼土金屬鹽類(例如鈣與鎂鹽類)和衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類之銨鹽類，以舉例的方式且較佳者為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲胺、N-甲基佅啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶和膽鹼。
在本發明的情況下，溶劑合物係指彼等由根據本發明化合物與溶劑分子配位形成之固態或液態錯合物。水合物為與水配位之特定溶劑合物形式。
再者，本發明亦包括根據本發明化合物之前藥。術語“前藥”係指其本身可能具有生物活性或沒有生物活性，但可於駐留體內時轉化(例如經過代謝或水解)成根據本發明化合物之化合物。
在本發明的情況下，術語"治療(treatment或treating)"包括抑制、延遲、檢測、減弱、限制、降低、壓制、擊退或治癒疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或該等狀態與/或該等狀態之症狀的發展、過程或進展。在此應了解術語"療法"為術語"治療"之同義字。
在本發明的情況下，術語"防止"、"預防"或"排除"係以同義字使用，並意指避免或降低感染、經歷、罹患或患有疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或該等狀態與/或該等狀態之症狀之發展或進展。
可部份或完全治療或預防疾病、病況、病症、損傷或健康問題。
在本發明的情況下，除非另有說明，否則取代基各自定義如下：烷基表示具有1至5個碳原子(較佳1至3個碳原子)之直鏈或支鏈烷基，以舉例的方式且較佳者為甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、正丁基、三級-丁基和2,2-二甲基丙-1-基。
烷氧基表示具有1至4個碳原子(較佳1至3個碳原子)之直鏈或支鏈烷氧基，以舉例的方式且較佳者為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-甲基丙-1-氧基、正丁氧基、和三級-丁氧基。
環烷基表示具有3至6個碳原子之單環烷基，環烷基以舉例的方式且較佳可提及環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
5-員雜環基在R9基團的定義中表示具有5個環原子和高至4個選自由S、O和N組成之雜原子的飽和、部分不飽和或芳族單環基團，其中氮原子也可形成N-氧化物，以舉例的方式且較佳者為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二氫唑基和二氫咪唑基。
5-員雜環在R11和R12基團的定義中表示具有5個環原子和高至2個選自由S、O和N組成之雜原子的飽和、部分不飽和或芳族單環基團，其中氮原子也可形成N-氧化物。此5-員雜環與其所連接之苯基環一起表示，以舉例的方式且較佳者，2,3-二氫-1-苯并噻吩-5-基、1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基、吲哚啉-5-基、異吲哚啉-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、1,3-二氫-2,1-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1,3-二氫-2,1-苯并噻唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-5-基、1,2-苯并唑-5-基、吲哚-5-基、異吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、2,3-二氫-1-苯并噻吩-6-基、1,3-二氫-2-苯并噻吩-6-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、1,3-二氫-2-苯并呋喃-6-基、吲哚啉-6-基、異吲哚啉-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-6-基、1,3-二氫-2,1-苯并唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1,3-二氫-2,1-苯并噻唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、1,2-苯并唑-6-基、吲哚-6-基、異吲哚-6-基、苯并呋喃-6-基和苯并噻吩-6-基。
4-至6-員酮基雜環基在R3基團的定義中表示其中一個環原子為氧原子的具有4至6個環原子之飽和單環基團，以舉例的方式且較佳者為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫-2H-哌喃基。
4-至6-員硫基雜環基在R3基團的定義中表示其中一個環 原子為硫原子的具有4至6個環原子之飽和單環基團，以舉例的方式且較佳者為硫呾基(thientanyl)、四氫噻吩基和四氫-2H-噻喃基。
在其可表示R1的基團之式子中，以*標記之線的終點並不表示碳原子或CH2基團，而是R1連接至其的原子之鍵的部分。
在其可表示R5的基團之式子中，以#標記之線的終點並不表示碳原子或CH2基團，而是R5連接至其的原子之鍵的部分。
較佳者為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示氯，R7 表示溴、氯、氰基、硝基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基或環丙基，R8 表示氫，R2 表示氫、氯、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，R3 表示氫、C1-C5-烷基、乙氧基、1,1,2,2,2-五氘乙基或丙-2-炔-1-基，其中C1-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟 甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-噻喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基、環己基和氧雜環丁烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基，及其中四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基和四氫-2H-噻喃基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、甲基和乙基，及其中C2-C4-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 或 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、唑基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或二氫唑基，其中唑基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基和二氫唑基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成 群組之取代基取代：酮基、羥基、硫酮基、硫烷基(sulphanyl)、甲基、三氟甲基和2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，或R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-5-基，其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中之5-員雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、氯、羥基羰基、甲基和三氟甲基，及其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中之苯甲基環可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟和甲氧基，及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點， R6 表示氯，R7 表示氰基或二氟甲氧基，R8 表示氫，R2 表示氯、氰基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R3 表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，其中甲基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基和環己基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、甲氧基和三氟甲基，及其中乙基、正丙基和正丁基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、二唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中二唑基和吡唑基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基和三氟甲基，及其中三唑基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：三 氟甲基和2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，R10 表示氫或氟，或R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或1H-吲唑-5-基、其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中之5-員雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基和甲基，及其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中之苯甲基環可經氟取代基取代，及其中在1H-苯并咪唑-6-基中之5-員雜環可經羥基羰基取代基取代，及其中在2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基中之5-員雜環可經酮基取代基取代，及其中在1H-吲唑-5-基中之5-員雜環可經氯取代基取代，及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 表示氫、C1-C5-烷基、乙氧基、1,1,2,2,2-五氘乙基或丙-2-炔-1-基，其中C1-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二 氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-噻喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基、環己基和氧雜環丁烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基，及其中四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基和四氫-2H-噻喃基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、甲基和乙基，及其中C2-C4-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。 較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，其中甲基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基和環己基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、甲氧基和三氟甲基，及其中乙基、正丙基和正丁基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示下式之基團 或 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、唑基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或二氫唑基，其中唑基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基和二氫唑基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、硫酮基、硫烷基(sulphanyl)、甲基、三氟甲基和2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基。 較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示下式之基團 其中# 為至氮原子的連接點。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、 吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-5-基，其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基之5-員雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、氯、羥基羰基、甲基和三氟甲基，及其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中之苯甲基環可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟和甲氧基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或1H-吲唑-5-基、其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中之5-員雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基和甲基，及其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中之苯甲基環可經氟取代基取代，及其中在1H-苯并咪唑-6-基中之5-員雜環可經羥基羰基取代基取代，及 其中在2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基中之5-員雜環可經酮基取代基取代，及其中在1H-吲唑-5-基中之5-員雜環可經氯取代基取代。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或吲哚-5-基、其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基和吲哚-5-基中之5-員雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基羰基、甲基和三氟甲基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R7 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或環丙基，R8 表示氫、氯或氟，R2 表示氫、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、 三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或環丙基，R3 表示氫、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、環丙氧基或環丁氧基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-環烷基、4-至6-員酮基雜環基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 或 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基或5-員雜環基，其中雜環基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1,1,2,2-四氟乙基， 其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，R11和R12 與彼等所連接之碳一起形成5-員雜環，其中該雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、氯、羥基、羥基羰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，R13 表示氫、氯、氟或甲基，及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示氯，R7 表示溴、氯、氰基、硝基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基或環丙基，R8 表示氫，R2 表示氫、氯、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，R3 表示氫、C1-C5-烷基、乙氧基或丙-2-炔-1-基，其中C1-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基、 四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基、環己基和氧雜環丁烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基和乙基，及其中C2-C4-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或二氫唑基，其中二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基和二氫唑基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、甲基、三氟甲基和2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，或R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或吲哚-5-基，其中2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、 2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基和吲哚-5-基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基羰基、甲基和三氟甲基，及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示氯，R7 表示氰基或二氟甲氧基，R8 表示氫，R2 表示氯、氰基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R3 表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，其中甲基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基和環己基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基和甲基，及其中乙基、正丙基和正丁基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、二唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中二唑基和吡唑基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基和三氟甲基，及其中三唑基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：三氟甲基和2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，R10 表示氫或氟，或R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、其中2,3-二氫-1H-吲唑-6-基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基和甲基，及其中1H-苯并咪唑-6-基可經羰基取代基取代，及其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基可經酮基取代基取代，及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示氯，R7 表示氰基或二氟甲氧基，R8 表示氫。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R2表示氯、氰基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 表示C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、環丙氧基或環丁氧基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-環烷基、4-至6-員酮基雜環基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 表示C1-C5-烷基、乙氧基或丙-2-炔-1-基，其中C1-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基、 四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基、環己基和氧雜環丁烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基和乙基，及其中C2-C4-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，其中甲基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基和環己基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基和甲基，及其中乙基、正丙基和正丁基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示下式之基團 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、二唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中二唑基和吡唑基可經1至2個彼此獨立地選自由下列 所組成群組之取代基取代：酮基、羥基和三氟甲基，及其中三唑基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：三氟甲基和2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，R10 表示氫或氟。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基，其中2,3-二氫-1H-吲唑-6-基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基和甲基，及其中1H-苯并咪唑-6-基可經羰基取代基取代，及其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基可經酮基取代基取代。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中之5-員雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基和甲基，及其中在1H-苯并咪唑-6-基中之5-員雜環可經羥基羰基取代基取代，及 其中在2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基中之5-員雜環可經酮基取代基取代。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團
其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R7 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或環丙基，R8 表示氫、氯或氟，R2 表示氫、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或環丙基，R3 表示C1-C5-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基或丙-2-炔-1-基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-環烷基、4-至6-員酮基雜環基、苯基和吡啶基，R4 表示氫， R5 表示下式之基團 或 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基或5-員雜環基，其中雜環基可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、甲基、二氟甲基和三氟甲基，其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，R11和R12 與彼等所連接之碳一起形成5-員雜環，其中雜環可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,2,2,2-五氟乙基，R13 表示氫、氯、氟或甲基，及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示氯，R7 表示溴、氯、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙炔基或環丙基， R8 表示氫，R2 表示氫、氯、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基或乙氧基，R3 表示C1-C5-烷基或丙-2-炔-1-基，其中C1-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：環丙基、苯基和吡啶基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中二唑基、吡唑基、咪唑基和三唑基可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、甲基和三氟甲基，其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，或R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、其中2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和2,3-二氫-1H-吲唑-5-基可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、甲基和三氟甲基， 及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示氯，R7 表示硝基或三氟甲基，R8 表示氫，R2 表示氫、氯、氟、氰基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基或乙氧基，R3 表示甲基、乙基或2-甲基丙-1-基，其中甲基可經取代環丙基取代基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中二唑基、吡唑基、咪唑基和三唑基可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、甲基和三氟甲基， 其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，或R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基和1H-苯并咪唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-吲唑-6-基和1H-苯并咪唑-6-基可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、甲基和三氟甲基，及其鹽類，其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示氯，R7 表示氰基或三氟甲氧基，R8 表示氫。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R2表示氫、氯、氰基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基或乙氧基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3表示甲基、乙基或2-甲基丙-1-基，其中甲基可經環丙基取代基取代。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示下式之基團 其中# 為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中二唑基、吡唑基、咪唑基和三唑基可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、甲基和三氟甲基，其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2,3-二氫-1H-吲唑-5-基，其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中、1H-苯并咪唑-6-基和2,3-二氫-1H-吲唑-5-基之5-員雜環可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、甲基和三氟甲基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基或1H-苯并咪唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-吲唑-6-基和1H-苯并咪唑-6-基可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、甲基和三氟甲基。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R5表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基或1H-苯并咪唑-6-基，其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中之和1H-苯并咪唑-6-基5-員雜環可經1至2個選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、甲基和三氟甲基。
較佳者亦為式(Ia)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如上述所定義。
本發明進一步提供一種製備式(I)化合物、或其鹽、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物之方法，其中[A]使下式化合物 其中R1、R2、R3、R4和R10具有上述所給予的意義及R14 表示三級-丁基，與酸反應以產生下式化合物 其中R1、R2、R3、R4和R10具有上述所給予的意義及R9 表示羥基羰基，或 [B]使下式化合物 其中R1、R2、R3、R4和R10具有上述所給予的意義及R14 表示甲基或乙基，與鹼反應以產生下式化合物 其中R1、R2、R3、R4和R10具有上述所給予的意義及R9 表示羥基羰基，或[C]使下式化合物 其中R1、R2和R3具有上述所給予的意義，與下式之化合物 其中R4和R5具有上述所給予的意義，在脫水劑存在下反應以產生式(I)化合物，或[D]使下式化合物 其中R2、R3、R4和R5具有上述所給予的意義及X1 表示氯、溴或碘，與下式化合物 其中R1 具有上述已給予的意義及Q表示-B(OH)2、硼酸酯，較佳硼酸頻那醇酯，或-BF3 -K+，在Suzuki偶合條件下反應以產生式(I)化合物。
式(Ib)化合物為式(I)化合物的子集。
式(IIa)和(IIb)化合物一起形成式(II)化合物的基團。
根據方法之反應[A]通常在在惰性溶劑中、較佳在從室溫至60℃之溫度範圍內於大氣壓下進行。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷或三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷)、或醚類(諸如四氫呋喃或二烷)，較佳者為二氯甲烷。
酸類為(例如)在二烷中之三氟乙酸或氯化氫，較佳者為三氟乙酸。
根據方法[B]之反應通常在惰性溶劑中、較佳在從室溫高至溶劑的回流之溫度範圍內於大氣壓下進行。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷或三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷)、醇類(諸如甲醇或乙醇)、醚類(諸如乙醚、甲基三級-丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二烷或四氫呋喃)、或其他溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶)、或溶劑之混合物、或溶劑與水之混合物；較佳者為四氫呋喃和水的混合物或甲醇和水的混合物。
鹼類為(例如)鹼金屬氫氧化物屬諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀)、或鹼金屬碳酸鹽類(諸如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)、或醇鹽類(諸如三級丁醇鉀或三級丁醇鈉)，較佳者為氫氧化鋰或碳酸銫。
根據方法[C]之反應通常在惰性溶劑中，如果適當則在鹼存在下，較佳在0℃至室溫的溫度範圍內於大氣壓下進行。
適當脫水劑在此為(例如)碳二亞胺類(諸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲胺基異丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(視需要在五氟醇(PFP)存在下)、N-環己基碳二亞胺-N‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺))或羰基化合物(諸如羰基二咪唑)、或 1,2-唑鎓化合物(諸如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-三級-丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽)、或醯胺基化合物(諸如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉)、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或雙(2-酮基-3-唑啶基)磷醯氯或苯並三唑氧基三(二甲胺基)六氟鏻酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HBTU)、2-(2-酮基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU)、或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或此等與鹼的混合物。較佳使用HATU進行縮合。
鹼類為(例如)鹼金屬碳酸鹽類(諸如碳酸鈉或碳酸鉀)，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼類(諸如三烷胺例，如三乙胺、N-甲基佅啉、N-甲基哌啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙胺。較佳使用二異丙基乙胺進行縮合。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴類(諸如苯)、或其他溶劑(諸如硝基甲烷、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸或乙腈)。也可能使用該等溶劑的混合物。特佳者為二甲基甲醯胺。
根據方法[D]之反應通常在惰性溶劑中，在觸媒存在下，視需要在另外試劑存在下，視需要在微波爐中，較佳在從室溫至150℃之溫度範圍內，在大氣壓至3巴下進行。
觸媒為(例如)習用於Suzuki反應條件之鈀觸媒；較佳者為 觸媒諸如二氯雙(三苯膦)鈀、肆(三苯膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)/參環己基膦、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙(二苯基磷烷二茂鐵基)氯化鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌(napththoquinone))鈀二聚物、丙烯基(氯)(1,3-二米基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II)/二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)膦、[1,1-雙-(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)單二氯甲烷加成物或XPhos預觸媒[(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)磷烷(1：1)]，較佳者為肆三苯膦鈀(0)、[1,1-雙-(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)單二氯甲烷加成物或XPhos預觸媒[(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)磷烷(1：1)]。
另外試劑為(例如)乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉、三級丁醇鉀、氟化銫或磷酸鉀，其可以水溶液存在；較佳者為另外試劑諸如碳酸鉀或磷酸鉀水溶液。
惰性溶劑為(例如)醚類(諸如二烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷)、烴類(諸如苯、二甲苯或甲苯)、或羧醯胺類(諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)、烷基亞碸類(諸如二甲亞碸、或N-甲基吡咯啶酮或乙腈，或溶劑與醇類(諸如甲醇或乙醇)及/或水之混合物；較佳者為四氫呋喃、二烷或乙腈。
式(IV)化合物為已知，可藉由已知的方法從對應起始化合物合成或可類似於實例段中所述方法製備。
式(VI)化合物為已知或可藉由已知方法從適當起始材料合成。
式(II)化合物為已知或可藉由使下式化合物 其中R1、R2和R3具有上述所給予的意義，與下式化合物 其中R4和R10具有上述所給予的意義和R14 表示甲基、乙基或三級-丁基，在下脫水劑存在反應製備。
該反應係如關於方法[C]之所述進行。
式(VII)之化合物為已知，可藉由已知方法從對應起始化合物合成或可類似於實例段中所述方法製備。
式(III)化合物為已知或可藉由下列製備[E]使下式化合物 其中 R1、R2和R3具有上述所給予的意義和R15 表示三級-丁基，與酸反應或[F]使下式化合物 其中R1、R2和R3具有上述所給予的意義和R15 表示甲基、乙基或苯甲基，與鹼反應。
式(VIIIa)和(VIIIb)化合物一起形成式(VIII)化合物的基團。
根據方法[E]之反應係如關於方法[A]之所述進行。
根據方法[F]之反應係如關於方法[B]之所述進行。
式(VIII)化合物為已知或可藉由下列製備[G]使下式化合物 其中R1和R2具有上述所給予的意義，與下式化合物反應 其中R3具有上述所給予的意義，R15 表示甲基、乙基、苯甲基或三級-丁基和X2 表示氯、溴、碘、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基，或[H]使下式化合物 其中R2和R3具有上述所給予的意義，R15 表示甲基、乙基、苯甲基或三級-丁基及X3 表示氯、溴或碘，與式(VI)之化合物在Suzuki偶合條件下反應。
根據方法[G]之反應通常在惰性溶劑中，視需要在存鹼在下，較佳在從室溫至回流之溫度範圍內於大氣壓下進行。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷)、醇類(諸如甲醇或乙醇)、醚類(諸如乙醚、甲基三級-丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二烷或四氫呋喃)、或其他溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、 乙腈或吡啶)、或溶劑之混合物，或溶劑與水之混合物；較佳者為二甲基甲醯胺。
鹼類為(例如)鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀)、或鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)、或三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、氫化鈉或此等鹼類的混合物或氫化鈉和溴化鋰的混合物；較佳者為碳酸鉀或氫化鈉。
式(X)之化合物為已知或可藉由已知方法從適當起始材料合成。
根據方法[H]之反應係如關於方法[D]之所述進行。
可用以製備式(VIII)化合物之另外的方法可發現於實例32.1A-C、41.1A-C、43.1B、43.1C、44.1B和44.1C中之起始材料項下。
式(IX)之化合物為已知或可藉由使下式化合物 其中R1和R2具有上述所給予的意義，與吡啶鹽酸鹽或吡啶氫溴酸鹽反應製備。
反應通常在惰性溶劑中，較佳在從80℃至120℃之溫度範圍內於大氣壓下進行。
惰性溶劑為(例如)烴類(諸如苯)、或其他溶劑(諸如硝基甲烷、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸或乙腈)。也可能使用溶劑之混合物。特佳者為二甲基甲醯胺。
式(XII)之化合物為已知或可藉由使下式化合物 其中R2 具有上述已給予的意義及X4 表示氯、溴或碘，與式(VI)化合物在Suzuki偶合條件下反應製備。
該反應係如關於方法[D]之所述進行。
式(XIII)化合物為已知或可藉由已知方法從適當起始材料合成。
式(XI)化合物為已知或可藉由使下式化合物 其中R2 具有上述已給予的意義及X3 表示氯、溴或碘，與下式(X)化合物反應製備。
該反應係如關於方法[G]之所述進行。
式(XIV)化合物為已知或可藉由已知方法從適當起始材料合成。
式(V)化合物為已知或可藉由使下式化合物 其中R2和R3具有上述所給予的意義及X1 表示氯、溴或碘，與下式(IV)化合物在脫水劑存在下反應製備。
該反應係如關於方法[C]之所述進行。
式(XV)化合物為已知或可藉由下列製備[I]使下式化合物 其中R2和R3具有上述所給予的意義，R16 表示三級-丁基及X1 表示氯、溴或碘，與酸反應或[J]使下式化合物 其中R2和R3具有上述所給予的意義，R16 表示甲基、乙基或苯甲基及 X1 表示氯、溴或碘，與鹼反應。
式(XVIa)和(XVIb)化合物一起形成式(XVI)化合物的基團。
根據方法[I]之反應係如關於方法[A]之所述進行。
根據方法[J]之反應係如關於方法[B]之所述進行。
式(XVI)化合物為已知或可藉由使下式化合物 其中R2 具有上述已給予的意義及X1 表示氯、溴或碘，與下式化合物反應製備 其中R3具有上述所給予的意義，R16 表示甲基、乙基、苯甲基或三級-丁基和X5 表示氯、溴、碘、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基。
該反應係如關於方法[G]之所述進行。
式(XVII)和(XVIII)化合物為已知或可藉由已知方法從適當起始材料合成。
在一替代方法中，式(VIII)化合物可藉由使下式化合物 其中R1和R2具有上述所給予的意義和R15 表示甲基、乙基、苯甲基或三級-丁基，與下式化合物反應製備R3-X6 (XX)，其中R3 具有上述已給予的意義及X6 表示氯、溴、碘、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基或對-甲苯磺醯氧基。
反應通常在惰性溶劑中，如果適當則在存鹼在下，較佳在從-78℃至室溫之溫度範圍內於大氣壓下進行。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷)、醇類(諸如甲醇或乙醇)、醚類(諸如乙醚、甲基三級-丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二烷或四氫呋喃)、或其他溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶)、或溶劑之混合物，或溶劑與水之混合物；較佳者為四氫呋喃。
鹼類為(例如)三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、氫化鈉、正丁基鋰或雙(三甲矽)醯胺化鋰，較佳者為雙(三甲矽)醯胺化鋰。
式(XIX)化合物為已知或可藉由上述方法(例如方法[G])而從適當起始材料合成。
式(XX)化合物為已知或可藉由已知方法從適當起始材料合成。
在一替代方法中，式(III)化合物可藉由使下式化合物 其中R1和R2具有上述所給予的意義，與下式化合物反應製備 其中R3具有上述所給予的意義和X7 表示氯、溴或碘。
反應通常在惰性溶劑中，如果適當則在存鹼在下，較佳在從-10℃至90℃之溫度範圍內於大氣壓下進行。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷)、醇類(諸如甲醇或乙醇)、醚類(諸如乙醚、甲基三級-丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二烷或四氫呋喃)、或其他溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶)、或溶劑之混合物，或溶劑與水之混合物；較佳者為四氫呋喃。
鹼類為(例如)三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、氫化鈉或雙(三甲矽)醯胺化鋰或二-三級丁醇鎂和三級丁醇鉀的混合物，較 佳者為二-三級丁醇鎂和三級丁醇鉀的混合物。
式(XXI)化合物為已知或可藉由已知方法從適當起始材料合成。
在一替代方法中，式(XV)化合物可藉由使下式化合物 其中R2 具有上述已給予的意義及X1 表示氯、溴或碘，與下式化合物反應製備 其中R3 具有上述已給予的意義及X8 表示氯、溴或碘。
該反應係如關於式(IX)化合物與式(XXI)化合物之反應所述進行。
式(XXII)化合物已知或可藉由已知方法從適當起始材料合成。
起始化合物和式(I)化合物之製備可藉由下列合成流程來說明。
流程1：
根據本發明之化合物具有藥理學和藥劑動力學活性之無法預見的有用範圍。彼等為調節絲胺酸蛋白酶FXIa之蛋白分解活性的化合物。根據本發明之化合物抑制在血液凝固級聯和血小板聚集的活化具有重要作用的酶裂解。另外，一些化合物也抑制血漿激肽釋放素。
因此，彼等適合用作治療及/或預防人類和動物疾病之藥劑。
本發明進一步提供根據本發明之化合物用來治療及/或預防疾病(特別是心血管疾病，較佳血栓或血栓栓塞性疾病及/或血栓或血栓栓塞性併發症)、及/或眼科疾病(特別是糖尿病性視網膜病變或黃斑水腫)，及/或炎症性疾病(特別是彼等有過量血漿激肽釋放酶活性有關者)的用途。
“血栓栓塞性疾病”在本發明意義上包括特別地是疾病諸如急性冠狀症候群(ACS)、ST段抬高心肌梗塞(STFMI)和非 -ST段抬高心肌梗塞(非-STEMI)、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、冠狀動脈介入如血管成形術、支架植入術或主冠狀動脈分流術後的再閉合(Reokklusion)和再狹窄、末梢動脈阻塞疾病、肺栓塞、靜脈血栓形成(特別是在深腿部靜脈和腎靜脈)、暫時性缺血性發病以及血栓和血栓栓塞性中風。
因此，本發明化合物也適合於在具有急性、間歇性或持續性心律不齊(諸如，例如心房纖維性顫動)的患者和經歷心臟複律的患者以及具有心臟瓣膜疾病或具有人造心臟瓣膜的患者中預防和治療心原性的血栓栓塞諸如(例如)腦缺血、中風和全身性血栓栓塞和缺血。
此外，根據本發明之化合物適合於治療及預防其出現特別是與膿毒症有關之彌散性血管內凝血(DIC)，但也由於外科手術、腫瘤性疾病、燒傷或其他損傷且可能因微血栓形成導致嚴重的器官損傷。
血栓栓塞並發症另外出現於微血管病性溶血性貧血、和在體外循環的情況(諸如，例如，血液透析，ECMO(“稱體外膜氧合“)、LVAD(“左心室輔助裝置“)和類似方法、AV瘻管、血管和心臟瓣膜)下血液與外來表面接觸而出現。
再者，根據本發明之化合物也用於影響傷口癒合、用於預防及/或治療動脈粥樣硬化的血管疾病和炎性疾病(諸如運動系統的風濕性疾病)、冠狀動脈心臟病、心臟衰竭、高血壓、炎性疾病(諸如，例如，哮喘、炎性肺病、腎小球性腎炎)和炎性腸疾病(諸如，例如，克隆氏症或潰瘍性結腸炎)、及另外亦用於預防及/或治療癡呆症(諸如，例如，阿茲海默症)。 再者，根據本發明之化合物也可用於抑制腫瘤生長和轉移的形成、用於微血管病、與年齡有關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病和其他微血管疾病，以及用於預防和治療血栓栓塞並發症，例如靜脈血栓栓塞，用於腫瘤患者，特別是經歷大外科手術或者化學或放射療法的患者。
根據本發明之化合物也適合於引起高血管滲透性和發炎之調節性疾病，例如因為由過量血漿激肽釋放素激活觸發之血管滲透性的失調之遺傳性血管性水腫(HAE)。
另外，根據本發明之化合物(特別是彼等作用於血漿激肽釋放素之化合物)適合使用於肺移植、肝移植，與CABG(冠狀動脈繞道術(CABG))手術相關的併發症。根據本發明之化合物另外適合於在移植期間保護器官。
再者，根據本發明之化合物也適合於預防及/或治療肺高血壓。
術語"肺高血壓"包括某些如由(例如)世界衛生組織(World Health Organization(WHO)所判斷之肺高血壓的形式。其實例可述及肺動脈高血壓、與左心臟的疾病相關之肺高血壓、與肺病及/或缺氧相關之肺高血壓、及由於慢性血栓栓塞之肺高血壓(CTEPH)。
"肺動脈高血壓"包含特發性肺動脈高血壓(IPAH，正式亦稱為原發性肺高血壓)、家族性肺動脈高血壓(FPAH)及相關之肺動脈高血壓(APAH)，其與膠原性疾病、先天全身性-肺部分流缺陷(pulmonary shnnt vitia)、門動脈高血壓、HIV感染、服用某些藥物與藥劑等相關，與其他疾病(甲狀腺疾病、肝醣 儲積症、戈謝病(Morbus Gaucher)、遺傳性毛細血管擴張症(teleangiectasia)、蛋白病(haemoglobinopathies)、骨髓增生性病、胰臟切除)相關，與顯著歸因於靜脈/毛血管之疾病(諸如肺靜脈阻塞性疾病和肺毛血管血管瘤)相關以及新生兒之持續性肺高血壓相關。
與左心臟的疾病相關之肺高血壓包含患病的左心房或左心室與二尖瓣或主動脈瓣缺陷。
與肺病及/或缺氧相關之肺動脈高血壓包含慢性梗阻性肺疾病、間質肺病、睡眠呼吸暫停症候群、肺泡換氣過低、慢性高山病和內在缺陷。
由於慢性血栓栓塞之肺高血壓(CTEPH)包含近端肺動脈的血栓栓塞閉塞、遠端肺動脈的血栓栓塞閉塞和非血栓肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、外來體)。
本發明另外提供根據本發明之化合物供製備用於治療及/或預防與類肉瘤病、組織細胞增生症X和淋巴管瘤病(lymphangiomatosis)有關的肺高血壓之用途。
再者，根據本發明之物質也可適合於治療肺和肝纖維組織形成。
此外，根據本發明之化合物也可適合於治療及/或預防膿毒症(或敗血病)、全身性炎性症候群(SIRS)、膿毒性器官功能障礙、膿毒性器官衰竭和重器官衰竭、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、膿毒性休克、DIC(彌漫性血管內凝血或消耗性凝血病)及/或膿毒性器官衰竭。
“膿毒症”定義為存在一種感染和全身性炎性回應症候群(以下稱為“SIRS”)。SIRS在感染期間發生、但也在其他狀態如損傷、燒傷、休克、手術、缺血、胰腺炎、復蘇(reanimation)或腫瘤期間發生。ACCP/SCCM Consensus Conference Committee 1992(Crit Care Med 1992；20：864-874)的定義描述用於診斷“SIRS”所需的診斷症狀和測量參數(尤其是體溫變化、提高的脈搏、呼吸困難和變化的血像)。後來的(2001)SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference基本上保留了所述標準，但進行了細節的微調(Levy等人，Crit Care Med2003；31：1250-1256)。
在膿毒症的過程中，可能有凝血系統的全身性活化(彌漫性血管內凝血或消耗性凝血病，以下稱為“DIC”)與在不同器官中之微血栓和繼發性出血性併發症。此外，可能有內皮損傷與增加的血管滲透性以及液體和蛋白滲出進入血管外腔的。隨著膿毒症發展，可能有器官衰竭(例如腎衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、中樞神經缺陷及/或心血管衰竭)或重器官衰竭。“膿毒性休克”為發生需要治療的低血壓，該低血壓促進其他器官損傷並且與預後惡化有關。
病原體可為細菌(革蘭氏陰性和革蘭氏陽性)、真菌、病毒及/或真核生物。例如，進入點或原發性感染可為肺炎、尿路感染或腹膜炎。感染可能但並不一定地與菌血症有關。
DIC及/或SIRS可能在膿毒症期間發生，以及由於手術、腫瘤疾病、燒傷或其他損傷而發生。在DIC之情況中，在受 損內皮細胞表面、外來體表面或受損的血管外組織的表面上存在凝血系統的大量活化。結果，在具有缺氧和後續的器官功能障礙之各種器官的小血管中存在凝固。副作用為凝血因子例如因子X、凝血酶原和纖維蛋白原)和血小板之消耗，其降低血液凝固的能力並可能導致嚴重的出血。
膿毒症的治療包括：首先，徹底消滅感染病因，例如藉由手術的局部重建和抗生作用。其次，其在於受影響器官系統的臨時性密集醫療援助。此疾病的不同階段的治療已經例如描述於下列出版物中(Dellinger等人，Crit Care Med 2004；32：858-873)。沒有有效治療DIC的之證明。
本發明的情況下"眼疾病"特別是包括疾病諸如糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫(DME)、黃斑水腫、與視網膜靜脈阻塞有關的黃斑水腫、與年齡有關的黃斑變性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜血管新生膜(CNVM)、黃斑囊樣水腫(CME)、視網膜前膜(ERM)和黃斑穿孔、與近視有關的脈絡膜血管新生、視網膜血管樣紋、血管紋、視網膜剝離、視網膜色素上皮細胞的萎縮性改變、視網膜色素上皮細胞的肥大性改變、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜視網膜靜脈阻塞、色素性視網膜炎、斯特格氏病(Stargardt's disease)、早產兒視網膜病變、青光眼、炎症性眼部疾病諸如葡萄膜炎、鞏膜炎或眼內炎、白內障、折射異常諸如近視、遠視或散光和圓錐角膜、前眼的疾病諸如角膜血管新生(例如角膜炎、角膜移植或角膜移植術)的後遺症、缺氧的後遺症之角膜血管生成(例如 過度使用隱形眼鏡)、翼狀胬肉結膜、角質層下水腫和角膜內水腫。
本發明進一步提供包含根據本發明之化合物和一或多種另外的活性化合物之藥劑，特別是供治療及/或預防上述的疾病。適當活性化合物組合之較佳例子包括：．抗生素療法各種抗生素或抗真菌藥劑組合物適合作為計算療法(存在微生物診斷前)或作為特定療法。
．液體療法
例如晶體和膠體輸液；
．血管加壓劑
例如正腎上腺素、多巴胺或升壓素；
．強心劑療法
例如多巴酚丁胺(dobutamine)
．皮質類固醇
例如氫皮質醇(hydrocortisone)或氟氫可體松(fludrocortisone)
．重組的人類活化蛋白C
除栓素(Xigris)
．血液產品
例如紅血球濃縮物、血小板濃縮物、紅血球生成素或新鮮冷凍血漿
．膿毒症引起的急性肺損傷(ALI)或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之情形中的人工換氣
例如允許性高碳酸血症、潮氣量減少
．鎮靜、鎮痛和神經肌肉阻斷
鎮靜：例如地西泮(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)或異丙酚(propofol)。類鴉片：例如芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡(morphine)、哌替啶(meperidine)或瑞芬太尼(remifentanil)。NSAIDs：例如酮咯酸氨三丁醇(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)或乙醯胺酚(acetaminophen)。神經肌肉阻滯：例如雙呱雄雙酯(pancuronium)
．葡萄糖控制
例如胰島素、葡萄糖；
．腎臟替代方法
例如連續性靜脈-靜脈血液過濾或閒歇性血液透析。供腎保護之低量多巴胺；．抗凝血劑，例如用於血栓預防或腎臟替代方法，例如未分化肝素、低分子量肝素、類肝素、水蛭素(hirudin)、比伐盧定(bivalirudin)或阿加曲班(argatroban)。
碳酸氫鹽療法； ．壓力性潰瘍預防
例如H2-受體抑制劑、制酸劑。
此外，根據本發明之化合物亦可用於預防離體之凝血，例如用於保存血液和血漿產品、用於清潔/預處理導管以及其他醫療輔具和儀器、用於塗覆活體內或離體使用的醫療輔 具和儀器之合成表面或用於可包含因子XIa及/或血漿激肽釋放素的生物樣品。
本發明進一步提供根據本發明之化合物於治療及/或預防疾病(特別是上述的疾病)之用途。
本發明進一步提供根據本發明之化合物於製造供治療及/或預防疾病(特別是上述的疾病)的藥劑之用途。
本發明進一步提供一種使用治療上有效量的根據本發明之化合物治療及/或預防疾病(特別是上述的疾病)之方法。
本發明進一步提供包含根據本發明之化合物和一或多種另外的活性化合物之藥劑。
本發明此外提供一種預防體外血液(特別是可能包含因子XIa及/或血漿激肽釋放素的庫血或生物樣品)凝固之方法，該方法特徵在於添加抗凝有效量的根據本發明之化合物。
本發明進一步提供包含根據本發明之化合物和一或多種另外的活性化合物之藥劑，特別是用於治療及/或預防上述的疾病。適當活性化合物組合之較佳例子包括：．降脂物質，特別是HMG-CoA-(3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A)還原酶抑制劑，諸如，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普拉伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)；．冠狀動脈治療劑/血管擴張劑，特別是ACE(血管收縮素轉化酶)抑制劑，諸如，例如卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西 拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)及培哚普利(perindopril)，或AII(血管收縮素II)受體拮抗劑諸如，例如恩布沙坦(embusartan)、洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)及替米沙坦(temisartan)，或β-腎上腺素能受體拮抗劑諸如，例如卡維地洛(carvedilol)、阿普洛爾(alprenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propanolol)及噻嗎洛爾(timolol)，或α-1-腎上腺素能受體拮抗劑，諸如，例如哌唑辛(prazosine)、布納唑辛(bunazosine)、多沙唑辛(doxazosine)及替拉唑辛(terazosine)，或利尿劑諸如，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、弗西邁(furosemide)、布米他奈(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)及雙肼屈嗪(dihydralazine)，或鈣通道阻斷劑諸如，例如維拉帕米(verapamil)與迪太贊(diltiazem)，或二氫吡啶衍生物諸如，例如尼非地平(nifedipine)(Adalat)與尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)，或硝基製劑諸如，例如5-單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯與三硝酸甘油酯，或導致環狀鳥嘌呤核苷單磷酸鹽(cGMP)增加之物質諸如，例如可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之刺激劑例如利奥西呱(riociguat)； ．血纖維蛋白溶酶原(plasminogen)活化劑(血栓溶解劑/血纖維蛋白溶解劑)及促進血栓溶解/纖維蛋白溶解之化合物諸如血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之抑制劑(PAI抑制劑)，或凝血酶活化的纖維蛋白分解抑制劑之抑制劑(TAFI抑制劑)諸如，例如，組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)、鏈球菌激酶、瑞替普酶(reteplase)、和引起纖維蛋白溶酶形成增加的尿激酶或血纖維蛋白溶酶原-調節物質；．抗凝血物質(抗凝血劑)，諸如，例如，肝素(UFH)、低分子量肝素(NMH)，諸如，例如，亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依諾肝素(enoxaparin)、瑞肝素(reviparin)、達肝素(dalteparin)、達那肝素(danaparoid)、瑟莫羅培林(semuloparin)(AVE 5026)、阿都米肝素(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675，．直接凝血酶抑制劑(DTI)諸如，例如，帕拉達沙(Pradaxa)(達比加群(dabigatran))、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088和SSR-182289A，．直接因子Xa抑制劑諸如，例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、益多沙班(edoxaban)(DU-176b)、貝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、達端沙班(darexaban)(YM-150)、奧米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利達沙班(letaxaban)、(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、他諾吉群(tanogitran)、(BIBT-986，前藥： BIBT-1011)、抑達肝素(idraparinux)和磺達肝素(fondaparinux)，．抑制血小板凝集之物質(血小板聚集抑制劑，凝血細胞聚集抑制劑)，諸如，例如，乙醯基水楊酸(諸如，例如，阿司匹林)、P2Y12拮抗劑諸如，例如，噻氯匹啶(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)、坎格雷拉(cangrelor)、依諾格雷(elinogrel)、PAR-1拮抗劑諸如，例如，沃拉帕夏(vorapaxar)、PAR-4拮抗劑、EP3拮抗劑諸如，例如，DG041；．血小板黏附抑制劑諸如GPVI及/或GPIb拮抗劑諸如，例如，瑞窩特(Revacept)或卡拉西單抗(caplacizumab)；．纖維蛋白原受體拮抗體(醣蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，諸如，例如，阿昔單抗(abciximab)、依非巴特(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、來達非班(lefradafiban)和夫雷非班(fradafiban)；．以及抗心律不整劑；．VEGF及/或PDGF信號途徑之抑制劑諸如，例如，阿柏西普(aflibercept)、蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、KH-902、哌加他尼(pegaptanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、角鯊胺(squalamin)或貝瓦拉尼(bevasiranib)、拉帕替尼(lapatinib)、阿西替尼(axitinib)、布立尼布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、瑞瓦替尼(lenvatinib)、列尼凡尼(linifanib)、莫替沙尼 (motesanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替沃紮尼(tivozanib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、瓦加特浮(Vargatef)和E-10030；．血管生成素-Tie信號途徑之抑制劑諸如，例如，AMG386；．Tie2受體酪胺酸激酶之抑制劑；．整合素信號途徑之抑制劑諸如，例如，伏洛昔單抗(volociximab)、西崙吉肽(cilengitide)和ALG1001；．PI3K-Akt-mTor信號途徑之抑制劑諸如，例如，XL-147、哌立福新(perifosine)、MK2206、西羅莫司(sirolimus)、坦西莫司(temsirolimus)和依維莫司(everolimus)；．皮質類固醇諸如，例如，阿奈可他(anecortave)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、氟新諾龍(fluocinolone)和氟新諾龍丙酮化物(fluocinolone acetonide)；．ALK1-Smadl/5信號途徑之抑制劑諸如，例如，ACE041；．環氧合酶抑制劑諸如，例如，溴芬酸(bromfenac)和奈帕芬胺(nepafenac)；．血管舒緩素激肽系統之抑制劑諸如，例如，沙替帕特(safotibant)和艾卡拉肽(ecallantide)；．神經胺醇1-磷酸鹽信號途徑之抑制劑諸如，例如，松西單抗(sonepcizumab)； ．補體-C5a受體之抑制劑諸如，例如，艾庫組單抗(eculizumab)；．5HT1a受體之抑制劑諸如，例如，坦度螺酮(tandospirone)；．Ras-Raf-Mek-Erk信號途徑之抑制劑；MAPK信號途徑之抑制劑；FGF信號途徑之抑制劑；內皮細胞增生之抑制劑；誘發細胞凋亡之活性化合物；．由活性化合物和光的作用組成的光動力療法，該活性化合物化合物為例如維替泊芬(verteporfin)。
根據本發明之化合物可以全身地及/或局部地作用。為此目的，彼等可以合適的方式給藥，例如，藉由口服、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、真皮、透皮、結膜、眼外、眼內或耳部的途徑或者作為植入物或支架給藥。
根據本發明之化合物可以適合於此等給藥途徑的給藥形式給藥。
用於口服給藥之適當給藥形式為該等根據先前技術起作用並迅速地及/或以改良的方式遞送根據本發明之化合物的形式，且其含有結晶及/或非晶化及/或溶解形式的根據本發明之化合物，例如，錠劑(未塗布或經塗布之錠劑，例如具有腸溶塗層或者不能溶解或延遲溶解並控制根據本發明之化合物釋放的塗層)、在口中迅速崩解的錠劑、或薄膜/粉片、薄膜/凍乾物(Iyophilisates)、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸給藥可繞開吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、 脊柱內或腰髓內)或者包括吸收(例如肌內、皮下、皮內、透皮或腹膜內)。用於非經腸給藥的適當給藥形式包括溶液、懸浮液、乳劑、凍乾物或無菌粉劑形式的注射和輸注調配物。
適合於眼外給藥者為根據先前技術操作之給藥形式，其迅速及/或以改良或受控的方式釋放活性化合物且其含有結晶及/或非晶化及/或溶解形式的活性化合物，諸如，例如，眼藥水、噴霧劑和洗劑(例如溶液、懸浮液、水泡/膠體系統、乳劑、氣霧劑)、眼藥水、噴霧劑和洗劑用粉末(例如，研磨的活性化合物、混合物、凍乾物、沉澱的活性化合物)、半固體眼用製劑(例如水凝膠、原位凝膠、乳霜和油膏)、眼插件(固體和半固體製劑，例如生物黏著劑、薄膜/薄片、錠劑、隱形眼鏡)。
眼內給藥包括(例如)玻璃體內、視網膜下、鞏膜下、脈絡膜內、結膜下、眼球後和眼球下給藥。適合於眼內給藥者為根據先前技術操作之給藥形式，其迅速及/或以改良或受控的方式釋放活性化合物且其含有結晶及/或非晶化及/或溶解形式的活性化合物，諸如，例如，注射用製劑和注射用製劑之濃縮物(例如溶液、懸浮液、水泡/膠體系統、乳劑)、注射製劑用粉末(例如，研磨的活性化合物、混合物、凍乾物、沉澱的活性化合物)、注射用凝膠(半固體製劑，例如水凝膠、原位凝膠)和植入物(固體製劑，例如生物降解和非生物降解的植入物、植入式泵)。
較佳者為口服給藥，或者，在眼科疾病的情況下，眼外和眼內給藥。
用於其他給藥途徑的適當給藥形式為(例如)吸入用之醫藥形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑、溶液或噴劑；經舌、舌下或頰給藥之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、經皮治療系統(如貼布)、乳汁、糊劑、泡沫、散布劑、植入物或支架。
根據本發明之化合物可轉化成所述給藥形式。其可以本身已知之方式藉由與惰性無毒之醫藥上適合的賦形劑混合進行。這些賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(如液體聚乙烯乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷硫酸鈉、聚氧基山梨糖醇酐油酸鹽)、黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、安定劑(如抗氧化劑，例如，抗壞血酸)、染料(例如無機染料，例如，氧化鐵)及風味及/或氣味矯正劑。
本發明進一步提供藥劑，其包含至少一種藥劑，較佳與一種或多種惰性無毒之醫藥上可接受的賦形劑一起，及其用於上述目的之用途。
於非經腸胃給藥之情況時，通常發現以每24小時給藥約5至250毫克而達到有效結果是有利。於口服給藥之情況時，該量為每24小時約5至100毫克。
儘管如此，可能需偏離所述量，具體取決於體重、給藥途徑、對於活性組成份之個別回應、製劑之類型及給藥發生之時間或間隔。
除非另有說明，否則下列試驗及實例中之百分比為重量 百分比；份係指重量份。於每一情況中液體/液體之溶劑比、稀釋比及濃度數字係以體積計。"w/v"表示"重量/體積"。例如，"10% w/v"係指：100毫升的溶液或懸浮液含有10克物質。
A)實例 縮寫： HPLC、LC/MS和GC方法：
方法1：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；動相A：1l的水+0.25ml的99%濃度甲酸，動相B：1l的乙腈+0.25ml的99%濃度甲酸；梯度：0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：208-400nm。
方法2：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；動相A：1l的水+0.25ml的99%濃度甲酸，動相B：1l的乙腈+ 0.25ml的99%濃度甲酸；梯度：0.0min 95%A→6.0min 5%A→7.5min 5%A；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法3：儀器：Micromass Quattro Premier配備Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm；動相A：1l的水+0.5ml的50%濃度甲酸，動相B：1l的乙腈+0.5ml的50%濃度甲酸；梯度：0.0min 97%A→0.5min 97%A→3.2min 5%A→4.0min 5%A；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV檢測：210nm。
方法4：MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：YMC-Triart C18 3μ 50 x 3mm；動相A：1l的水+0.01mol的碳酸銨，動相B：1l的乙腈；梯度：0.0min 100%A→2.75min 5%A→4.5min 5%A；烘箱：40℃；流速：1.25ml/min；UV檢測：210nm。
方法5：MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agient ZORBAX Extend-C183.0 x 50mm 3.5微米；動相A：1l的水+0.01mol的碳酸銨，動相B：1l的乙腈；梯度：0.0min 98%A→0.2min 98%A→3.0min 5%A→4.5min 5%A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV檢測：210nm。
方法6：MS儀器：Waters(Micromass)ZQ；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50mm 3.5微米；動相A：1l的水+0.01mol的碳酸銨，動相 B：1l的乙腈；梯度：0.0min 98%A→0.2min 98%A→3.0min 5%A→4.5min 5%A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV檢測：210nm。
方法7：儀器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35，15m x 200μm x 0.33μm；使用氦氣之恆定流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法8：儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 2.1mm；動相A：1l的水+0.25ml的99%濃度甲酸，動相B：1l的乙腈+0.25ml的99%濃度甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.3min 90%A→1.7min 5%A→3.0min 5%A；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV檢測：205-305nm。
方法9：儀器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35MS，15m x 200μm x 0.33μm；使用氦氣之恆定流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法10：MS儀器：Waters SQD；HPLC儀器：Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm x 2.1mm，1.8μm；動相A：水+0.025%甲酸，動相B：乙腈(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0min 98%A-0.9min 25%A-1.0min 5%A-1.4min 5%A-1.41min 98%A-1.5min 98%A；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV檢測：DAD；210nm。
方法11：MS儀器類型：Waters Synapt G2S；UPLC儀器類型：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters，HSST3，2.1mm x 50mm，C18 1.8μm；動相A：1l的水+0.01%甲酸；動相B：1l的乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10%B→0.3min 10%B→1.7min 95%B→2.5min 95%B；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV檢測：210nm。
微波爐：所使用之微波爐反應器為Emrys TM Optimizer型之單一模式儀器。
起始材料 一般方法1A：硼酸的製備
在-78℃下，將LDA(2莫耳在THF/庚烷/乙基苯中)加至適當吡啶衍生物在THF(3ml/mmol)中的溶液，將混合物攪拌2-4h和然後炔速添加硼酸三異丙酯。將反應混合物在-78℃下維持另外2-3h和然後慢慢地解凍至RT過夜。加水之後，在減壓下移除THF並用乙酸乙酯萃取水相二次，用2M鹽酸酸化水相，通常導致沈澱物之形成，將其濾出，用水洗滌及乾燥。用乙酸乙酯萃取水相三次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。
一般方法2A：Suzuki偶合
在已藉由加熱乾燥和用氬氣沖洗之燒瓶中，最初裝入1.0eq.的適當硼酸、1.0eq.的芳基溴或芳基碘、3.0eq.的碳酸鉀和0.1eq.的[1,1-雙-(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/單二氯甲烷加成物或肆(三苯膦)鈀(0)。然後將燒瓶抽空三次且在各情況 下用氬氣排放。添加二烷(6ml/mmol)，並將反應混合物在110℃下攪拌若干小時直到已經達成實質上完全轉化。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並在減壓下濃縮濾液。將水加至殘餘物。添加乙酸乙酯和相分離之後，將有機相用水洗滌一次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法2B：Suzuki偶合
在已藉由加熱乾燥和用氬氣沖洗之燒瓶中，最初裝入1.0eq.的適當硼酸、1.0eq.的芳基溴或芳基碘和0.05eq.的XPhos預觸媒[(2'-胺基聯苯基-2-基)(氯)鈀/二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)磷烷(1：1)，J.Am.Chem.Soc.2010,132,14073-14075]。然後將燒瓶抽空三次且在各情況下用氬氣排放。已在超音波浴中脫氣之THF(約12ml/mmol)和添加3.0eq.的磷酸鉀水溶液(0.5莫耳)，並在60℃下攪拌反應混合物。然後將水和乙酸乙酯加至反應混合物。相分離之後，用乙酸乙酯將水相萃取一次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法3A：甲氧基吡啶裂解
將20eq.的吡啶鹽酸鹽或吡啶氫溴酸鹽加至適當甲氧基吡啶在DMF(12.5ml/mmol)中之溶液並將混合物在100℃下攪拌若干小時至數天，且添加另外的吡啶鹽酸鹽或吡啶氫溴酸鹽，直到已經達成實質上完全轉化。接著，在減壓下濃縮反應溶液並將殘餘物與水一起研磨。濾出所形成之沈澱物，用水洗滌並在減壓下乾燥。
一般方法4A：用適當2-溴-或2-氯丙酸衍生物將2-吡啶酮衍生物N-烷基化
在氬氣下，將1.0eq.的適當2-吡啶酮衍生物、2.0eq.的二-三級丁醇鎂和1.05eq.的三級丁醇鉀在THF(5-10ml/mmol)中之懸浮液在RT下攪拌10-20min。在冰浴中冷卻反應混合物，和添加1.5eq.的適當2-溴-或2-氯丙酸衍生物。然後將反應混合物最初在RT下攪拌2.5h和然後進一步在35-90℃下攪拌過夜且然後用6N鹽酸終止反應。添加乙酸乙酯和相分離之後，將有機相用水洗滌一次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法4B：在碳酸鉀存在下用適當2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物將2-吡啶酮衍生物N-烷基化
在氬氣下且在RT下，將1.2eq.的適當2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物和1.5eq.的碳酸鉀加至1.0eq.的適當2-吡啶酮衍生物在二甲基甲醯胺(5-10ml/mmol)中之溶液，並在100℃下攪 拌混合物。移除DMF及添加水/乙酸乙酯且相分離之後，將有機相用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法4C：在氫化鈉/溴化鋰存在下用適當2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物將2-吡啶酮衍生物N-烷基化
在氬氣下且在0℃下，將1.25eq.的氫化鈉(在礦油中之60%)加至1.0eq.的適當2-吡啶酮衍生物在二甲基甲醯胺(5-10ml/mmol)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌10-20min。然後添加2.0eq.的溴化鋰，將反應混合物在RT下攪拌15min，添加1.25eq.的適當2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物並在65℃下攪拌混合物。移除DMF及添加水/乙酸乙酯和相分離之後，將有機相用水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法4D：在氫化鈉存在下用適當2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物將2-吡啶酮衍生物N-烷基化
在氬氣下且在RT下，將適當2-吡啶酮衍生物加至氫化鈉(1.2eq.)在二甲基甲醯胺(5-10ml/mmol)中之懸浮液。將反應混合物在RT下攪拌30-90min和然後冷卻至0℃，添加適當2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物(1.2eq.)並將混合物在RT下攪 拌2-5h。添加水和相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法4E：2-吡啶酮衍生物與適當三氟甲磺酸酯在氫化鈉存在下之N-烷基化
在氬氣下且在RT下，將氫化鈉(1.1-1.5eq.)加至適當2-吡啶酮衍生物(1eq.)在四氫呋喃(0.05-0.2M)中之溶液，並將混合物攪拌30-90min。然後添加純或呈在THF中之溶液的適當三氟甲磺酸酯(1.0-2.0eq.)。將所得反應混合物在RT下攪拌另1-5h。將飽和氯化銨水溶液加至反應混合物。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後將藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法5A：使用HATU/DIEA之醯胺偶合
在氬氣下且在RT下，將胺(1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(2.2eq.)和HATU(1.2eq.)在少量DMF中之溶液加至適當甲酸(1.0eq.)在二甲基甲醯胺(7-15ml/mmol)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌。添加水/乙酸乙酯和相分離之後，將有機相用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型 HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法5B：使用OXIMA/DIC之醯胺偶合
將N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(1eq.)滴加至適當甲酸(1eq.)、苯胺(1eq.)和羥基亞胺基氰基乙酸乙酯(Oxima)(1eq.)在二甲基甲醯胺中之脫氣溶液(0.1M)，並將所得反應溶液在RT-40℃下攪拌8-24h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物與水滲合並濾出所要產物或藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯梯度)或製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。
一般方法5C：使用T3P/吡啶之醯胺偶合
在氬氣下且在0℃下，將丙基膦酸酐(T3P，在乙酸乙酯中之50%，4eq.)滴加至甲酸(1eq.)和適當胺(1.5eq.)在吡啶中之溶液(0.15-0.05M)。將此混合物加熱至90℃並在90℃下攪拌1-20h。將反應混合物冷卻至RT，並添加水和乙酸乙酯、相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相，將合併之有機相用緩衝水溶液(pH 5)、用飽和碳酸氫鈉水溶液和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後視需要地藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法6A：使用TFA水解三級-丁基酯
在RT下，將20eq.的TFA加至1.0eq.的適當三級-丁基酯衍生物在二氯甲烷中之溶液(約7ml/mmol)，並將混合物在RT下攪拌1-8h。然後在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘 物用二氯甲烷及/或甲苯反複地共蒸發並在減壓下乾燥。然後視需要地藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法6B：用氫氧化鋰水解甲基/乙基或三級-丁基酯
在RT下，將3.0eq.的氫氧化鋰加至1.0eq.的適當甲基或乙基酯在四氫呋喃/水(3：1，約10ml/mmol)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌至60℃和然後使用1N鹽酸水溶液調整至pH 1。添加水/乙酸乙酯和相分離之後，用乙酸乙酯將水相萃取三次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法6C：用碳酸銫水解甲基或乙基酯
將碳酸銫(2eq.)加至適當甲基或乙基酯(1eq.)在甲醇/水(4/1，0.05-0.2M)的混合物中之溶液，並將所得懸浮液在RT-60℃下攪拌3-8h。然後視需要地將反應混合物冷卻至RT並使用鹽酸水溶液(1N)調整至pH 3。在減壓下於30℃將甲醇移除。用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法7A：用鹵化物將乙酸酯烷基化
在氬氣下且在-78℃下，將1.1eq.的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1.0M)加至適當乙酸酯在THF(約10ml/mmol)中之溶液，並將混合物在-78℃下攪拌10min。然後添加適當碘化物/溴化物/氯化物在THF中之溶液，並將反應混合物在-78℃下攪拌10min和另外在冰浴中和然後用水終止反應。添加乙酸乙酯和相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法7B：用三氟甲磺酸酯將乙酸酯烷基化
在氬氣下且在-78℃下，將雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1.0M，1.1-1.3eq.)滴加至適當乙酸酯(1eq.)在四氫呋喃(0.1-0.2M)中之溶液，並將混合物攪拌15min。然後添加純或呈在THF中之溶液的適當三氟甲磺酸烷基酯(1.5-2.0eq.)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌另15min且在RT下另1h。將飽和氯化銨水溶液加至反應混合物。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法8A：三氟甲磺酸酯的製備
將適當醇(1eq.)的溶液最初進料於二氯甲烷(0.1M)中， 和在-20℃下依次添加二甲基吡啶(1.1-1.5eq.)或三乙胺(1.1-1.5eq.)和三氟甲烷磺酸酐(1.05-1.5eq.)。將反應混合物在-20℃下攪拌另1h和然後用三倍量(以反應體積為基準計)的甲基三級-丁基醚稀釋。將有機相用飽和氯化鈉水溶液/1N鹽酸的3：1混合物和最後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
一般方法9A：用鐵/氯化銨還原硝基
將10eq.的氯化銨溶解在乙醇/水混合物(2：1)中(約2M)，將混合物加熱至95℃和添加硝基芳基化合物(1eq.)，經1h期間以小部分添加3eq.的鐵粉。然後將反應混合物在95℃下攪拌30min，和然後通過矽藻土過濾熱混合物。用乙醇洗滌濾餅和在減壓下從乙醇釋出濾液。將殘餘水相用乙醚萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法10A：三級-丁基酯的製備
將對應甲酸(1eq.)在甲苯中之溶液(0.15-0.05M)加熱至60-100℃，並滴加N,N-二甲基甲醯胺二-三級-丁基縮醛(4eq.)。將反應混合物在60-100℃下攪拌1-5h並冷卻至RT，及添加乙酸乙酯。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。粗製產物無需純化即可用於下一步驟。
實例1.1A 4-硝基苯羧亞胺基醯肼(carboximidohydrazide)
在0℃下，將5.2ml(29.8mmol，3eq.)的N,N-二異丙基乙胺和0.62g(純度80%，9.92mmol，1.0eq.)的肼單水合物加至2.0g(9.92mmol)的4-硝基苯羧亞胺基醯胺單鹽酸鹽在20ml的甲醇中之溶液，並將混合物在RT下攪拌64h。然後將反應混合物加至10%濃度氯化鈉溶液，及添加乙酸乙酯和相分離之後，用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。產率：1.7g(理論值的93%)
LC/MS[方法4]：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=181(M+H)+
實例1.1B 5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑
將在0℃下，1.95g(9.3mmol，1eq.)的三氟乙酐加至 1.7g(9.3mmol)的4-硝基苯羧亞胺基醯肼(carboximidohydrazide)在50ml的二氯甲烷中之溶液並將混合物在RT下攪拌，且20min之後添加50ml的乙腈以改良反應混合物之溶解度。將反應混合物在50℃下攪拌3h且然後在減壓下濃縮。將殘餘物與二氯甲烷共蒸發三次並在減壓下乾燥。產率：2.7g(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=259(M+H)+
實例1.1C 4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺
將8.9g(39.7mmol，4eq.)的氯化錫(II)二水合物加至2.7g(9.9mmol)的5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑在110ml的乙醇中之溶液，並將混合物在70℃下攪拌1h。將反應混合物倒進冰水中，並小心地添加碳酸氫鈉直到達8之pH。將混合物通過過濾層過濾並用乙酸乙酯洗滌殘餘物。相分離之後，用乙酸乙酯洗滌水相。將合併之有機相用氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。產率：1.9g(理論值的79%)
LC/MS[方法4]：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=229(M+H)+
實例1.2A 4-(1H-咪唑-2-基)苯胺
將95mg(0.5mmol)的2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑在3ml的乙醇中之溶液在20mg的鈀(在活性炭上的10%)存在下於RT和標準壓力下氫化。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並在減壓下濃縮濾液及乾燥。產率：91mg(quant.)
LC/MS[方法5]：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=160(M+H)+
實例1.3A 5-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑
將324mg(純度85%，2.5mmol，3eq.)的2,2,2-三氟乙烷亞胺基醯胺加至200mg(0.82mmol)的2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮和500mg的硫酸鈉在10ml的乙腈中之懸浮液，及將混合物在超音波浴中處理1h和然後在RT下攪拌。然後濾出硫酸鈉並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC(Reprosil C18， 水/甲醇梯度)純化殘餘物。產率：104mg(理論值的49%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=258(M+H)+
實例1.3B 4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]苯胺
將104mg(0.4mmol)的5-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑在10ml的乙醇中之溶液在15mg的鈀(在活性炭上的10%)存在下、於RT和標準壓力下氫化。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並在減壓下濃縮濾液及乾燥。產率：98mg(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.47min；MS(ESIpos)：m/z=228(M+H)+
實例1.4A 5-(4-硝基苯基)-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯
在RT下，將2.7g(12.2mmol，1.0eq.)的二碳酸二-三級-丁基酯和1.7ml(12.2mmol，1.0eq.)的三乙胺加至2.5g(12.2mmol)的5-(4-硝基苯基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮在50ml的二氯甲烷中之溶液，並將混合物在RT下攪拌4h。將反應混合物用二氯甲烷和水稀釋。相分離之後，將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由(矽膠60，動相：二氯甲烷/甲醇混合物)純化粗製產物急驟層析法。產率：2.23g(理論值的58%)。
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=306(M+H)+
實例1.4B 5-(4-胺基苯基)-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯
將2.2g(7.1mmol)的5-(4-硝基苯基)-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯在100ml的乙醇中之溶液在253mg的鈀(在活性炭上的10%)存在下、於RT和標準壓力下氫化。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並在減壓下濃縮濾液及乾燥。產率：1.99g(純度90%，理論值的92%)
LC/MS[方法6]：Rt=2.06min；MS(ESIpos)：m/z= 276(M+H)+
實例1.5A 3-(4-胺基苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將6.5g(29mmol，4eq.)的氯化錫(II)二水合物加至1.5g(7.2mmol)的3-(4-硝基苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮在75ml的乙醇中之溶液，並將混合物在70℃下攪拌1h。將反應混合物倒進冰-水中，並小心地添加碳酸氫鈉直到達8之pH。將混合物通過過濾層過濾並用乙酸乙酯洗滌殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液。殘餘物與二氯甲烷和甲醇一起攪拌，在超音波浴中處理10min和然後過濾。在減壓下濃縮濾液及乾燥。產率：1.4g(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.44min；MS(ESIpos)：m/z=178(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.42(d,2H),6.51(d,2H),5.23(s,2H),4.13(br.s,1H)。
實例1.6A 1-甲基肼-1,2-二甲酸1-苯甲基酯2-三級-丁基酯
在RT下，將在42ml的二氯甲烷中之20.6g(94.6mmol，1.2eq.)的二碳酸二-三級-丁基酯加至14.2g(78.8mmol)的1-甲基肼甲酸苯甲基酯在100ml的丙-2-醇中之溶液，並將混合物在RT下攪拌24h。用二氯甲烷和水稀釋反應混合物。相分離之後，將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：24.8g(純度80%，理論值的90%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIneg)：m/z=279(M-H)-
實例1.6B 2-甲基肼甲酸三級-丁基酯
將24.8g(70.8mmol)的1-甲基肼-1,2-二甲酸1-苯甲基酯2-三級-丁基酯在500ml的乙醇中之溶液在1.24g的鈀(在活性炭上的10%)存在下、於RT和標準壓力下氫化。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並在減壓下濃縮濾液及乾燥。
產率：12.3g(純度48%，理論值的57%)
實例1.6C 2-(2-氟-4-硝基苯甲醯基)-2-甲基肼甲酸三級-丁基酯
在氬氣下且在RT下，將17.1g(53.4mmol，1.3eq.)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟硼酸鹽和21.4ml(123.1mol，3.0eq.)的N,N-二異丙基乙胺加至9.1g(49.3mmol，1.2eq.)的2-氟-4-硝基苯甲酸在200ml的DMF中之溶液，並將混合物在RT下攪拌20min。添加12.5g(純度48%，41mmol)的2-甲基肼甲酸三級-丁基酯在50ml的DMF中之溶液，並將反應混合物在RT下攪拌6h。在減壓下移除DMF及添加水/乙酸乙酯且相分離之後，將有機相用10%檸檬酸水溶液和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：8.35g(理論值的65%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIneg)：m/z=312(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.78(s,1H),8.20(d,1H),8.11(d,1H),7.59(t,1H),3.13(s,3H),1.24(s,9H)。
實例1.6D 2-氟-N-甲基-4-硝基苯甲醯肼
將3.6g(11.5mmol)的2-(2-氟-4-硝基苯甲醯基)-2-甲基肼甲酸三級-丁基酯在57ml的4-莫耳鹽酸/二烷溶液中之溶液在RT下攪拌3h。在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。產率：2.0g(理論值的81%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=214(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.09(m，2H),7.61(dd,1H),3.2(s,3H)。
實例1.6E 2-甲基-6-硝基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
在RT下，將6.6ml(37.9mmol，3.5eq.)的N,N-二異丙基乙胺加至2.4g(10.9mmol)的2-氟-N-甲基-4-硝基苯甲醯肼在25ml的DMF中之溶液，並將混合物在80℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。濾出沈澱之固體並在減壓下乾燥。產率：595mg(理論值的 28%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.49min；MS(ESIpos)：m/z=194(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.14(s,1H),7.85(d,1H),7.78(dd,1H),3.48(s.3H)。
替代合成：
最初將1.66g(9.27mmol)的6-硝基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮進料於20ml的DMF中，並添加1.75ml(18.5mmol，2.0eq.)的硫酸二甲基酯。將反應混合物在60℃下加熱8h和然後用二氯甲烷稀釋並與飽和碳酸鈉水溶液一起搖動。水相每次用二氯甲烷和用乙酸乙酯洗滌三次並丟棄有機部分。使用4N鹽酸水溶液，然後小心地將水相調整至pH 4.5和用乙酸乙酯萃取三次。將此等合併之有機相經過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠50，動相：梯度環己烷/乙酸乙酯1：1至乙酸乙酯/甲醇15：1)純化粗製產物，產生標題化合物。產率：770mg(理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=194(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.2(br.s.,1H),8.15(d,1H),7.88(d,1H),7.82(dd,1H),3.48(s,3H)。
實例1.6F 2-甲基-6-硝基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯
在RT下，將0.8g(3.7mmol，1.2eq.)的二碳酸二-三級-丁基酯在6ml的二氯甲烷中之溶液加至595mg(3.0mmol)的2-甲基-6-硝基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮在25ml的丙-2-醇中之溶液，並將混合物在RT下攪拌12h。為了改良反應混合物之溶解度。添加6ml的DMF。添加另外4eq.的二碳酸二-三級-丁基酯，並將反應混合物在RT下攪拌24h和然後用二氯甲烷和水稀釋。相分離之後，將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：720mg(理論值的80%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=194(M+H-Boc)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.62(d,1H),8.17(dd,1H),8.05(d,1H),3.58(s.3H),1.63(s,9H)。
實例1.6G 6-胺基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯
將715mg(2.4mmol)的2-甲基-6-硝基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯在30ml的乙醇中之溶液在52mg的鈀(在活性炭上的10%)存在下、於RT和標準壓力下氫化。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並在減壓下濃縮濾液及乾燥。產率：668mg(理論值的100%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=264(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.36(d,1H),6.94(d,1H),6.53(dd,1H),6.21(s,2H),1.58(s,9H)。
實例1.6H 6-硝基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
以大小相等的兩部分，在36ml的乙醇中之總共2.00g(10.0mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸甲基酯和2.51g(50.2mmol)的肼單水合物在微波爐反應器中於120℃下加熱2h。將合併之反應溶液用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥並在減壓 下濃縮。產率：1.66g(純度95%，理論值的88%)
LC/MS[方法11]：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=180(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.4(s,1H),11.0(br.s,1H),8.21(d,1H),7.86(d,1H),7.78(dd,1H)。
實例1.7A 1,3-四氫噻唑-2,4-二酮鉀鹽
在50℃下，將1.05g(18.8mmol，1.1eq.)的氫氧化鉀在3ml的乙醇中之溶液加至2.0g(17.1mmol)的1,3-四氫噻唑-2,4-二酮在7ml的乙醇中之溶液，並將混合物在RT下攪拌2h。將所形成之沈澱物濾出，用乙醇洗滌並在減壓下乾燥。 產率：2.3g(理論值的87%)
實例1.7B 3-[2-(4-硝基苯基)-2-酮基乙基]-1,3-四氫噻唑-2,4-二酮
每次少許，將1.3g(8.4mmol)的1,3-四氫噻唑-2,4-二酮鉀鹽加至2.0g(8.2mmol)的2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮在80ml的丙酮中之溶液，並將混合物在60℃下攪拌1h。在減壓下 濃縮反應混合物並將殘餘物溶解在水/二氯甲烷中。相分離之後，將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。 產率：2.3g(理論值的98%)
LC/MS[方法3]：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=281(M+H)+。
實例1.7C 5-(4-硝基苯基)-1,3-唑-2(3H)-酮
將2.8ml(20.1mmol，2.5eq.)的三乙胺加至2.3g(8.0mmol)的3-[2-(4-硝基苯基)-2-酮基乙基]-1,3-四氫噻唑-2,4-二酮在80ml的乙醇中之溶液，並將混合物在回流下攪拌14h。在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物溶解在水/乙酸乙酯中。相分離之後，將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。將殘餘物在二氯甲烷中攪拌並將沈澱物濾出且在減壓下乾燥。產率：1.1g(理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.71min；MS(ESIneg)：m/z=205(M-H)-。
實例1.7D 5-(4-胺基苯基)-1,3-唑-2(3H)-酮
將1.1g(5.4mmol)的5-(4-硝基苯基)-1,3-唑-2(3H)-酮在40ml的乙醇中之溶液在111mg的鈀(在活性炭上的10%)存在下、於RT和標準壓力下氫化5d。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並將殘餘物用乙醇洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液。殘餘物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：626mg(純度88%，理論值的58%)
LC/MS[方法5]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=177(M+H)+。
實例1.8A 6-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將6.3g(35.9mmol，1.1eq.)的2,2,2-三氯乙烷亞胺酸甲基酯滴加至5.0g(32.7mmol)的4-硝基苯-1,2-二胺在150ml的冰醋酸中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3h且然後加至400ml的水，和添加300ml的乙酸乙酯。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相在各情況下用130ml的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌和用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮及乾燥。粗製產物與戊烷一起研磨且使靜置過夜。然後濾出固體， 用戊烷洗滌並在減壓下乾燥。產率：10.1g(純度77%，理論值的85%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=280(M+H)+。
實例1.8B 6-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯
將15.4g(90.7mmol，3.3eq.)的硝酸銀(I)加至10.0g(純度77%，27.5mmol)的6-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑在100ml的乙醇中之溶液，並將混合物在回流下攪拌15h，冷卻至RT並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在250ml的鹽酸(1N)和220ml的乙酸乙酯的混合物中，攪拌1h並通過矽膠過濾。相分離之後，將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。將殘餘物與30ml的二異丙基醚一起研磨，濾出，用二異丙基醚和石油醚洗滌並在減壓下乾燥。產率：1.9g(理論值的29%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=236(M+H)+。
實例1.8C 6-胺基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯
將1.9g(8.1mmol)的6-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯在30ml的乙醇中之溶液在190mg的鈀(在活性炭上的10%)存在下、於在RT和標準壓力下氫化3h。然後將反應混合物通過矽藻土過濾並用乙醇洗滌殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液。將殘餘物在減壓下乾燥且然後藉由急驟層析法(矽膠50，動相：二氯甲烷/甲醇3-5%)純化。產率：640mg(理論值的39%)
LC/MS[方法5]：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=206(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.71(s,1H),7.38(d,1H),6.63(dd,1H),6.58(s,1H),5.29(s,2H),4.34(q,2H),1.34(t,3H)。
實例1.9A 5-胺基-3-氯-1H-吲唑
將1.00g(5.06mmol)的3-氯-5-硝基-1H-吲唑懸浮在50ml的乙醇中，並和添加5.71g(25.3mmol)的氯化錫(II)二水合物。使混合物在回流下攪拌過夜，然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液並將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經 過硫酸鎂乾燥並在減壓下移除溶劑。將混合物與三級-丁基甲基醚一起研磨並以抽吸將固體濾出。產率：544mg(純度90%，理論值的58%)
LC/MS[方法5]：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=168(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),7.28(d,1H),6.89(dd,1H),6.66(m，1H),5.46(br.s,2H)。
實例1.10A 2-氟-4-硝基苯甲酸三級-丁基酯
在0℃下，將0.258ml(2.7mmol，1.0eq.)的三級-丁醇加至500mg(2.7mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸和1.03g(5.4mmol，2.0eq.)的對-甲苯磺醯基氯在5.4ml的吡啶中之溶液，將混合物攪拌60min並添加另0.258ml(2.7mmol，1.0eq.)的三級-丁醇。將反應混合物攪拌另18h並在減壓下濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加至殘餘物。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯14%-20%混合物)純化粗製產物。產率：524mg(理論值的75%)。
LC/MS[方法1]：Rt=1.16min；MS(ESIneg)：m/z=226(M-CH3)-， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.21(dd,1H),8.16-8.12(m，1H),8.06(dd,1H),1.56(s,9H)。
實例1.10B 4-胺基-2-氟苯甲酸三級-丁基酯
將1.109g(20.73mmol，10eq.)的氯化銨在6.25ml的乙醇和3.125ml的水中之溶液加熱至95℃，和添加500mg(2.07mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸三級-丁基酯。經1h以小部分添加347mg(6.22mmol，3eq.)的鐵粉。然後將反應混合物在95℃下攪拌30min，和然後將熱混合物通過矽藻土過濾。用乙醇洗滌濾餅和在減壓下從乙醇釋出濾液。將水相在各情況下用20ml的乙醚萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯30%-50%混合物)純化粗製產物。產率：280mg(理論值的51%)。
LC/MS[方法8]：Rt=1.18min；MS(ESIneg)：m/z=210(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.49(t,1H),6.36(dd,1H),6.25(dd,1H),6.15(s,2H),1.48(s,9H)。
實例1.11A 4-胺基-3-氟苯甲酸三級-丁基酯
根據一般方法9A反應400mg(1.66mmol)的3-氟-4-硝基苯甲酸三級-丁基酯。藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯15%-20%混合物)純化粗製產物。產率：295mg(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=212(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.48-7.38(m，2H),6.75(t,1H),5.95(br.s,2H),1.50(s,9H)。
實例1.12A 2,5-二氟-4-硝基苯甲酸三級-丁基酯
根據一般方法10A反應700mg(3.45mmol)的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：1000mg(純度73%，理論值的82%)
HPLC[方法3]：Rt=2.45min，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.24(dd,1H),7.99(dd,1H),1.56(s,9H)。
實例1.12B 4-胺基-2,5-二氟苯甲酸三級-丁基酯
將1000mg(2.82mmol)的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸三級-丁基酯在8ml的四氫呋喃和8ml的乙酸乙酯中之溶液在65.6mg的鈀(在活性炭上的10%)存在下在RT和標準壓力下氫化。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並在減壓下濃縮濾液及乾燥。藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯15%-20%混合物)純化粗製產物。產率：155mg(純度85%，理論值的20%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=230(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.35(dd,1H),6.47(dd,1H),6.27(s,2H),1.49(s,9H)。
實例1.13A 4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-2,6-二氟苯甲酸甲基酯
在氬氣下，將微波容器中裝入54mg(0.22mmol)的4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲基酯、118mg(1.01mmol，4.7eq.)的胺甲酸三級-丁基酯、4.6mg(0.02mmol，0.1eq.)的乙酸鈀(II)、 15mg(0.026mmol，0.13eq.)的Xantphos、137mg(0.42mmol，2eq.)的碳酸銫和2ml的1,4-二烷。將氬氣流通過懸浮液經2min。將反應混合物在微波爐中於140℃下加熱20min。通過矽藻土過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由正相層析(動相：二氯甲烷/甲醇10-50%混合物)純化粗製產物。產率：37mg(理論值的60%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.35min；MS(ESIneg)：m/z=286(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.10(s,1H),7.28-7.22(m，2H),3.83(s,3H),1.49(s,9H)。
實例1.13B 4-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲基酯
在RT下，將0.5ml的TFA加至36mg(o.125mmol)的4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-2,6-二氟苯甲酸甲基酯在1ml的二氯甲烷中之溶液，並將混合物在RT下攪拌30min。然後在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物用二氯甲烷和甲苯反複地共蒸發並在減壓下乾燥。粗製產物無需純化即可用於下一步驟。產率：24mg(quant.)
LC/MS[方法3]：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=188(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.44(s,2H),6.24-6.15(m，2H),3.73(s,3H)。
實例1.14A [4-(N'-羥基甲脒基(carbamimidoyl))苯基]胺甲酸三級-丁基酯
在RT下，將1.40g(20.16mmol，2.2eq.)的氯化羥銨和2.81ml(20.16mmol，2.2eq.)的三乙胺加至2.0g(9.16mmol)的三級-丁基-(4-氰基苯基)胺甲酸酯在45ml的乙醇中之溶液。將反應混合物在回流下加熱4h並在減壓下濃縮。將殘餘物與100ml的水在RT下攪拌1h。將反應混合物過濾和用水洗滌濾餅。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。分離出剩下的水相並將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。粗製產物無需純化即可用於下一步驟。產率：2.10g(純度95%，理論值的87%)
LC/MS[方法8]：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=252(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.45(s,1H),9.42(br.s,1H),7.57-7.52(m，2H),7.46-7.40(m，2H),5.69(s,2H),1.48(s,9H)。
實例1.14B [4-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]胺甲酸三級-丁基酯
在RT下，將560mg(2.98mmol，1.5eq.)的1,1'-硫羰基咪唑加至500mg(1.99mmol)的[4-(N'-羥基甲脒基(carbamimidoyl))苯基]胺甲酸三級-丁基酯在16ml的四氫呋喃中之溶液，並將混合物在RT下攪拌30min。然後將水加至反應混合物。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在8ml的四氫呋喃中，和添加0.76ml(5.97mmol，3.0eq.)的三氟化硼/乙醚複合物。將反應混合物在RT下攪拌1h。添加水/乙酸乙酯和相分離之後，將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。粗製產物無需純化即可用於下一步驟。產率：130mg(純度70%，理論值的15%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=294(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.24(br.s,1H),9.70(s,1H),7.87-7.80(m，2H),7.61-7.54(m，2H),1.49(s,9H)。
實例1.14C 3-(4-胺基苯基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮
在0℃下，將0.8ml的TFA加至129mg(純度70%，0.44mmol)的[4-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]胺甲酸三級-丁基酯在4ml的二氯甲烷中之溶液，並將混合物在RT下攪拌40min。接著，在減壓下濃縮反應混合物和藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：54mg(純度90%，理論值的57%)
LC/MS[方法8]：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=194(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.93(br.s,1H),7.65-7.60(m，2H),6.64-6.58(m，2H),5.58(br.s,2H)。
實例1.15A [4-(5-硫酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]胺甲酸三級-丁基酯
在RT下，將821mg(4.37mmol，2.2eq.)的1,1'-硫羰基咪唑 和1.19ml(7.96mmol，4.0eq.)的1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯加至500mg(1.99mmol)的[4-(N'-羥基甲脒基(carbamimidoyl))苯基]胺甲酸三級-丁基酯在20ml的乙腈中之溶液，並將混合物在RT下攪拌24h。然後在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。將有機相用水和檸檬酸鉀/檸檬酸溶液(pH 5)洗滌。然後將有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析(動相：二氯甲烷/甲醇0-10%混合物)純化粗製產物。產率：120mg(理論值的20%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.17min；MS(ESIneg)：m/z=292(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.80(s,1H),7.81-7.76(m，2H),7.67-7.62(m，2H),1.49(s,9H)。
實例1.15B 3-(4-胺基苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-硫酮
在0℃下，將0.8ml的TFA加至119mg(0.40mmol)的[4-(5-硫酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]胺甲酸三級-丁基酯在4ml的二氯甲烷中之溶液，並將混合物在RT下攪拌40min。接著，在減壓下濃縮反應混合物。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加至殘餘物。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將水 相濃縮和藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：30mg(理論值的38%)
LC/MS[方法8]：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=194(M+H)+。
實例1.16A 4-(1,3-唑-2-基)苯胺
根據一般方法9A反應250mg(1.31mmol)的2-(4-硝基苯基)-1,3-唑。粗製產物無需純化即可用於下一步驟。產率：220mg(理論值的99%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=161(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.00(d,1H),7.66-7.60(m，2H),7.20(d,1H),6.66-6.59(m，2H),5.67(br.s,2H)。
實例1.17A 3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲基酯
將9.7g(48.5mmol)的4-硝基苯羧亞胺基醯肼(carboximidohydrazide)在150ml的二氯甲烷中之混合物與15.0g(87.2mmol)的3,3,4,4-四氟二氫呋喃-2,5-二酮一起在RT下攪拌2min，將150ml的乙腈加至懸浮液並將所得溶液在RT下攪拌16h。將反應混合物吸附在矽膠上和藉由急驟層析法(二氯甲烷/甲醇混合物)分離。合併含有產物之部分並在減壓下濃縮。殘餘物與少量甲醇一起攪拌，過濾並在減壓下乾燥。
將殘餘物溶解在甲醇中，添加1ml的硫酸並將混合物在70℃下攪拌4h。在減壓下從反應混合物移除甲醇。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。
將殘餘物溶解在150ml的乙醇中，添加43.2g(191.8mmol)的氯化錫(II)二水合物並將混合物在70℃下攪拌1h。將反應混合物倒進冰-水，用固體碳酸氫鈉調整至pH 8並通過矽藻土過濾以移除沈澱之鹽。用乙酸乙酯萃取濾液。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在600ml的甲醇中，添加200mg的甲醇鈉，並將混合物在RT下攪拌2d。在減壓下濃縮反應混合物及乾燥。產 率：9.2g(純度91%，理論值的99%)
LC-MS(方法1)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=319[M+H]+。
實例2.1A 2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法4B反應6.0g(34.5mmol)的4-溴吡啶-2(1H)-酮和7.9g(37.9mmol)的2-溴丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。DMF移除之後，用水沈澱所要的產物且然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物)進一步純化。產率：7.4g(理論值的69%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=302(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.66(d,1H),6.75(d,1H),6.51(dd,1H),5.04(q,1H),1.51(d,3H),1.37(s,9H)。
實例2.2A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應2.4g(純度74%，5.9mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和1.2g(6.8mmol)的5-氯-2-氰基苯基硼酸。產率：1.86g(純度87%，理論值的77%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=359(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.03(d,1H),7.84(d,1H),7.81(d,1H),7.75(dd,1H),6.64(d,1H),6.50(dd,1H),5.14(q,1H),1.58(d,3H),1.40(s,9H)。
實例2.2B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解2.2g(純度82%，5.0mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：1.5g(理論值的94%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=303(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.04(br.s,1H),8.04(d,1H),7.88(d,1H),7.82(d,1H),7.76(dd,1H),6.65(d,1H),6.51(dd,1H),5.23(q,1H),1.60(d,3H)。
實例2.2C 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應76mg(純度83%，0.21mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：43mg(理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=478(M+H)+
實例2.3A 5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯基]-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應120mg(純度93%，0.37mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.1eq.的5-(4-胺基苯基)-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯。產率：110mg(理論值的53%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=560(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.95(s,1H),10.61(s,1H),8.05(d,1H),7.96(d,1H),7.83(d,1H),7.77(dd,1H),7.70(m，4H),6.67(d,1H),6.56(dd,1H),6.49(d,1H),5.59(q,1H),1.70(d,3H),1.50(s,9H)。
實例2.4A 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應120mg(0.39mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.1eq. 的4-胺基-2-氟苯甲酸甲基酯。產率：64mg(理論值的36%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=454(M+H)+
實例2.5A 2-氯-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應120mg(0.39mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基-2-氯苯甲酸甲基酯。水性處理之後，使用少量水、乙腈和DMF的混合物沈澱所要的產物。產率：69mg(理論值的38%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=470(M+H)+
實例2.6A 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-甲基苯甲酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應120mg(0.39mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基-2-甲基苯甲酸甲基酯。水性處理之後，使用少量水、乙腈和DMF的混合物沈澱所要的產物。產率：120mg(理論值的69%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=450(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.69(s,1H),8.04(d,1H),7.94(d,1H),7.85(d,1H),7.82(d,1H),7.77(dd,1H),7.57(m，2H),6.66(d,1H),6.56(dd,1H),5.56(q,1H),3.8(s,3H),1.69(d,3H)。
實例2.7A 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應89mg(純度83%，0.24mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物) 和1.1eq.的6-胺基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/甲醇梯度)純化粗製產物。產率：75mg(理論值的56%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)+
實例2.8A [(2-溴-4-氯苯基)乙炔基](三甲基)矽烷
在氬氣下，將2.89ml(20.7mmol，5.0eq.)的三乙胺、2.99g(4.1mmol)的2-溴-4-氯-1-碘苯和489mg(4.97mmol，1.2eq.)的乙炔基(三甲基)矽烷依次加至73mg(0.10mmol，0.025eq.)的雙(三苯膦)氯化鈀(II)和20mg(0.10mmol，0.025eq.)碘化銅(I)在27ml的THF中之溶液，並將混合物在RT下攪拌過夜。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋和通過矽藻土(Celite)過濾，並在減壓下濃縮濾液。添加乙酸乙酯/水和相分離之後，將有機相在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：3.21g(quant.)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.70(d,1H),7.40(d,1H),7.29(dd,1H),0.07(s,9H)。
實例2.8B 4-{5-氯-2-[(三甲基矽基)乙炔基]苯基}-2-甲氧基吡啶
將333mg(1.16mmol)的[(2-溴-4-氯苯基)乙炔基](三甲基)矽烷、195mg(1.28mmol，1.1eq.)的(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸、401mg(2.9mmol，2.5eq.)的碳酸鉀和14mg(0.02mmol，0.015eq.)的[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/單二氯甲烷加成物在18ml的二烷中之溶液在微波爐中於130℃下照射15min。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並用二烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液。添加水/乙酸乙酯和相分離之後，將有機相在減壓下濃縮。產率：550mg(純度41%，理論值的62%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=316(M+H)+
實例2.8C 4-{5-氯-2-[(三甲基矽基)乙炔基]苯基}吡啶-2(1H)-酮
根據一般方法3A反應550mg(純度41%，0.71mmol)的4-{5-氯-2-[(三甲基矽基)乙炔基]苯基}-2-甲氧基吡啶和20eq.的吡啶鹽酸鹽。在減壓下濃縮反應混合物並將水加至殘餘物。添加乙酸乙酯和相分離之後，將有機相用水洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠60，環己烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇混合物)純化粗製產物。產率：141mg(純度91%，理論值的59%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=302(M+H)+
實例2.8D 2-[4-{5-氯-2-[(三甲基矽基)乙炔基]苯基}-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法4B使125mg(純度91%，0.38mmol)的4-{5-氯-2-[(三甲基矽基)乙炔基]苯基}吡啶-2(1H)-酮和1.2eq.的2-溴丙酸三級-丁基酯(外消旋物)在80℃下反應。產率：56mg(純度89%，理論值的31%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=430(M+H)+
實例2.8E 2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解55mg(純度89%，0.11mmol)的2-[4-{5-氯-2-[(三甲基矽基)乙炔基]苯基}-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：50mg(純度82%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=301(M+H)+
實例2.8F 4-({2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應50mg(純度82%，0.32mmol)的2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸甲基酯。產率：15mg(理論值的25%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=435(M+H)+
實例2.9A 2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應2.5g(8.0mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和1.76g(9.2mmol)的2,5-二氯苯基硼酸。產率：2.3g(理論值的77%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=368(M+H)+
實例2.9B 2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
將2.3g(6.2mmol)的2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)在4-莫耳鹽酸/二烷溶液中之溶液在RT下攪拌7h和然後在減壓下濃縮。將殘餘 物與二氯甲烷共蒸發三次並在減壓下乾燥。產率：2.0g(理論值的99%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=312(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.03(br.s,1H),7.78(d,1H),7.63(d,1H),7.57(d,1H),7.54(dd,1H),6.46(d,1H),6.36(dd,1 H),5.21(q,1H),1.58(d,3H)。
實例2.9C 4-({2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應117mg(0.36mmol)的2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：83mg(理論值的47%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=487(M+H)+
實例2.10A 2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應856mg(2.75mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和776mg(3.3mmol)的2-溴-5-氯苯基硼酸。產率：921mg(理論值的80%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=412(M+H)+
實例2.10B 2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解920mg(2.2mmol)的2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：1110mg(純度93%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=356(M+H)+
實例2.10C 4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應153mg(純度93%，0.4mmol)的2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：96mg(理論值的44%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=531(M+H)+
實例2.11A 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應2.0g(6.4mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和1.7g(7.7mmol)的5-氯-2-(三氟甲基)苯基硼酸。產率：2.3g(純度91%，理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=402(M+H)+
實例2.11B 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解2.3g(純度91%，5.2mmol)的2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：2.6g(純度93%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=346(M+H)+
實例2.11C 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應130mg(純度93%，0.35mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/甲醇梯度)純化粗製產物。產率： 104mg(理論值的56%)。
LC/MS[方法1]：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=521(M+H)+
實例3.1A 2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法4B在120℃下反應348mg(2.0mmol)的4-溴吡啶-2(1H)-酮和1.2eq.的2-溴丁酸三級-丁基酯(外消旋物)。水性處理之後，所要產物進一步反應為粗製產物。產率：608mg(純度82%，理論值的79%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=316(M+H)+
實例3.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應600mg(純度82%，1.56mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丁酸 三級-丁基酯(外消旋物)和325mg(1.8mmol)的5-氯-2-硝基苯基硼酸。產率：543mg(純度59%，理論值的55%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=373(M+H)+
實例3.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A用20eq.的TFA水解543mg(純度59%，0.86mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：425mg(純度60%，理論值的94%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=317(M+H)+
實例4.1A 2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法4C在1.15eq.的氫化鈉和2.3eq.的溴化鋰存在下反應500mg(2.9mmol)的4-溴吡啶-2(1H)-酮和841mg (4.02mmol)的2-溴-3-甲基丁酸乙基酯(外消旋物)。產率：260mg(純度92%，理論值的28%)
LC/MS[方法3]：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=302(M+H)+
實例4.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/單二氯甲烷加成物存在下反應240mg(純度92%，0.73mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙基酯(外消旋物)和172mg(0.95mmol)的5-氯-2-氰基苯基硼酸。產率：117mg(純度81%，理論值的36%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=359(M+H)+
實例4.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解117mg(純度81%，0.26mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸乙基酯(外消旋物)。產率：79mg(純度86%，理論值的78%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=331(M+H)+
實例5.1A 2-(4-碘-2-酮基吡啶-1(2H)-基)己酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法4C在1.15eq.的氫化鈉和2.3eq.的溴化鋰存在下反應500mg(2.3mmol)的4-碘吡啶-2(1H)-酮和706mg(3.2mmol)的2-溴己酸乙基酯(外消旋物)。產率：352mg(理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=364(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.45(d,1H), 6.96(d,1H),6.63(dd,1H),5.10(dd,1H),4.10(q,1H),2.03(m，2H),1.24(m，3H),1.15(t,3H),1.02(m，1H),0.84(t,3H)。
實例5.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]己酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應150mg(0.41mmol)的2-(4-碘-2-酮基吡啶-1(2H)-基)己酸乙基酯(外消旋物)和97mg(0.53mmol)的5-氯-2-氰基苯基硼酸。產率：114mg(純度95%，理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=373(M+H)+
實例5.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]己酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解113mg(純度95%，0.29mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]己酸乙基酯(外消旋物)。產率：64mg(純度78%，理論值的50%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=345(M+H)+
實例6.1A 溴(環丙基甲基)鎂
最初將1.2g(48.1mmol)的鎂屑進料在30ml的THF中，添加一刮勺尖端的碘和慢慢地滴加6.5g(48.1mmol，1.0eq.)的溴甲基環丙烷在15ml的THF中之溶液。然後將反應混合物在回流下攪拌2h。冷卻至RT之後，從殘餘鎂屑傾析反應溶液並使粗製溶液進一步反應。
實例6.1B 3-環丙基-2-羥基丙酸乙基酯(外消旋物)
在氬氣下並用冰冷卻物，將5.4g(純度50%，26.7mmol)的酮基乙酸乙基酯在50ml的THF中之溶液快速滴加至7.6g(48mmol，1.8eq.)的溴(環丙基甲基)鎂。將反應混合物攪拌另48h，用乙酸乙酯稀釋並用水終止反應。添加矽藻土(Celite)，並將反應混合物攪拌5min和然後過濾。相分離之後，將有機相用水洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。產率：2.6g(理論值的60%)
GC[方法7]：Rt=2.49min；MS(EI)：m/z=158(M)+
實例6.1C 3-環丙基-2-[(甲基磺醯基)氧基]丙酸乙基酯(外消旋物)
在RT下，將2ml(11.5mmol，2.4eq.)的N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺加至1.9g(純度40%，4.8mmol)的3-環丙基-2-羥基丙酸乙基酯(外消旋物)在100ml的二氯甲烷中之溶液，接著在0℃下，迅速添加0.45ml(5.8mmol，1.2eq.)的甲烷磺醯氯。將反應混合物在RT下攪拌2h且然後用冰終止反應。相分離之後，將有機相用水洗滌三次和用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃 縮。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
實例6.1D 2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-環丙基丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法4C在1.15eq.的氫化鈉和2.3eq.的溴化鋰存在下(在65℃下攪拌過夜)反應1.02g(5.87mmol)的4-溴吡啶-2(1H)-酮和2.23g(純度56%，5.28mmol)的3-環丙基-2-[(甲基磺醯基)氧基]丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：246mg(理論值的13%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.67(d,1H),6.76(d,1H),6.54(dd,1H),5.76(m，1H),5.12(dd,1H),4.97(m，2H),4.11(q,2H),2,15(q,2H),1.92(m，2H),1.15(t,3H)。
實例6.1E 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應250mg(0.8mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-環丙基丙酸乙基酯(外消旋物)和214mg(0.96mmol)的5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸。產率：35mg(純度87%，理論值的9%)的標題化合物及70mg(理論值的22%)的已被水解之產物(實例6.1F)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=414(M+H)+
實例6.1F 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解35mg(純度87%，0.07mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)- 基}-3-環丙基丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：60mg(純度88%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=386(M+H)+
實例6.1G 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙醯基)胺基]苯甲酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應105mg(純度94%，0.26mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸甲基酯。水性處理之後，粗製產物無需進一步純化即可進一步反應。產率：200mg(純度48%，理論值的72%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=519(M+H)+
實例6.2A 2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-環丙基丙酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解350mg(1.1mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-環丙基丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：290mg(純度94%，理論值的86%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=286(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.14(s,1H),7.65(d,1H),6.74(d,1H),6.51(dd,1H),5.75(m，1H),5.11(t,1H),4.98(m，2H),2.15(q,2H),1.91(m，2H)。
實例6.2B 4-{[2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-環丙基丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應290mg(純度94%，0.95mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-環丙基丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：114mg(純度80%，理論值的21%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=461(M+H)+
實例6.2C 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
將110mg(純度80%，0.19mmol)的4-{[2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-環丙基丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)、46mg(0.19mmol)的5-氯-2-三氟甲氧基苯基硼酸和22mg(0.02mmol)的肆(三苯膦)鈀(0)溶解在2.5ml的二烷和2.5ml的飽和碳酸鈉水溶液中並在微波爐中於130℃下照射12min。藉由急驟層析法(矽膠60，環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：77mg(純度92%，理論值的64%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=577(M+H)+
實例7.1A 2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法4C在1.15eq.的氫化鈉和2.3eq.的溴化鋰存在下(在65℃下攪拌1.5h)反應544mg(3.13mmol)的4-溴吡啶-2(1H)-酮和845mg(3.3mmol)的2-溴-3-苯基丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：572mg(理論值的51%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=350(M+H)+
實例7.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應572mg(1.6mmol)的2-(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸乙基酯(外消旋物)和330mg(1.8mmol)的5-氯-2-硝基苯基硼酸。產率：300mg(純度94%，理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z= 407(M+H)+
實例7.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解300mg(純度94%，0.69mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：129mg(純度89%，理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=379(M+H)+
實例8.1A (4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙基酯
根據一般方法4B反應5.0g(28.7mmol)的4-溴吡啶-2(1H)-酮和5.3g(31.6mmol)的溴乙酸乙基酯。產率：6.2g(理論值的83%)
LC/MS[方法3]：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=260 (M+H)+
實例8.1B {4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸乙基酯
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應2.04g(7.8mmol)的(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙基酯和1.98g(8.6mmol)的5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸。產率：2.89g(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=360(M+H)+
實例8.1C 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應440mg(1.22mmol)的{4-[5-氯 -2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸乙基酯和464mg(1.84mmol)的2-(溴甲基)吡啶單氫溴酸鹽。產率：371mg(純度65%，理論值的44%)的標題化合物及270mg(理論值的50%)的已被水解之產物(實例8.1D)
LC/MS[方法2]：Rt=3.07min；MS(ESIpos)：m/z=451(M+H)+
實例8.1D 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解350mg(純度65%，0.51mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：240mg(純度80%，理論值的90%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+
實例8.1E 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋 物)
在氬氣下且在0℃下，將707mg(在乙酸乙酯中之50%濃度，1.11mmol)的T3P和0.29ml(1.67mmol)的N,N-二異丙基乙胺加至470mg(純度50%，0.56mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸(外消旋物)和129mg(0.67mmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯在45ml的乙酸乙酯中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌1h，添加另353mg(在乙酸乙酯中之50%濃度，0.56mmol)的T3P和0.1ml(0.56mmol)的N,N-二異丙基乙胺並將混合物在60℃下攪拌1h。添加水/乙酸乙酯和相分離之後，將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由純化粗製產物急驟層析法(矽膠60，二氯甲烷/甲醇混合物)。產率：163mg(純度93%，理論值的46%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=598(M+H)+
實例9.1A 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶 -3-基)丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應216mg(0.6mmol)的{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸乙基酯和228mg(0.9mmol)的3-(溴甲基)吡啶單氫溴酸鹽。產率：39mg(理論值的14%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=451(M+H)+
實例9.1B 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解39mg(0.09mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶 -3-基)丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：28mg(純度92%，理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+
實例9.1C 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應26mg(純度92%，0.06mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。將反應混合物從DMF釋出並將殘餘物與冰-水一起攪拌。將所得結晶濾出，用水洗滌並在減壓下乾燥。產率：33mg(純度94%，理論值的92%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=598(M+H)+
實例9.2A (4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)乙酸三級-丁基酯
根據一般方法4B在120℃下反應4.9g(28.4mmol)的4-溴吡啶-2(1H)-酮和1.2eq.的2-溴乙酸三級-丁基酯。水性處理之後，粗製產物無需進一步純化即可進一步反應。產率：8.6g(純度91%，理論值的95%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=288(M+H)+
實例9.2B [4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯
根據一般方法2A在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應3.8g(12mmol)的(4-溴-2-酮基吡啶-1(2H)-基)乙酸三級-丁基酯和3.4g(14.4mmol)的2-溴-5-氯苯基硼酸。產率：3.9g(純度94%，理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=398(M+H)+
實例9.2C 2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應206mg(純度94%，0.49mmol)的[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯和184mg(0.73mmol)的3-(溴甲基)吡啶單氫溴酸鹽。產率：274mg(純度88%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=489(M+H)+
實例9.2D 2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解274mg(純度88%，0.49mmol)的2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：244mg(純度57%，理論值的65%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=433(M+H)+
實例9.2E 4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應244mg(純度57%，0.32mmol)的2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸甲基酯。產率：65mg(純度85%，理論值的30%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)+
實例10.1A 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應1.8g(5.05mmol)的{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸乙基酯和1.9g(7.6mmol)的4-(溴甲基)吡啶單氫溴酸鹽。產率：0.45g(理論值的20%)
LC/MS[方法2]：Rt=2.42min；MS(ESIpos)：m/z=451(M+H)+
實例10.1B 2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解452mg(1.0mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：289mg(理論值的 68%68%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+
實例10.1C 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應626mg(純度50%，0.74mmol)的2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：155mg(純度94%，理論值的33%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=598(M+H)+
實例10.2A 2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應1.3g(純度94%，3.0mmol)的[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯和1.2g(4.5mmol)的4-(溴甲基)吡啶單氫溴酸鹽。產率：1.7g(純度89%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=489(M+H)+
實例10.2B 2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解1.7g(純度89%，3.2mmol)的2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。後處理之後，將殘餘與乙醚一起研磨及將固體濾出並在減壓下乾燥。產率：1.8g(純度76%， 理論值的99%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=433(M+H)+
實例10.2C 4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應1.8g(純度76%，3.2mmol)的2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：734mg(純度92%，理論值的35%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=608(M+H)+
實例11.1A 4-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
根據一般方法2A反應256mg(1.5mmol)的5-氟-2-甲氧 基吡啶-4-基硼酸和295mg(1.34mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈。用水將產物沈澱。產率：146mg(理論值的37%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=263(M+H)+
實例11.1B 4-氯-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈
根據一般方法3A反應210mg(0.77mmol)的4-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈和吡啶鹽酸鹽。產率：126mg(理論值的66%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=249(M+H)+
實例11.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法4B在100℃下反應126mg(0.51mmol)的4-氯-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈和1.05eq.的 2-溴丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：48mg(理論值的25%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=377(M+H)+
實例11.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解46mg(0.12mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：54mg(純度90%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=321(M+H)+
實例11.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應54mg(純度90%，0.15mmol)的 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：51mg(理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=496(M+H)+
實例12.1A (5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸
根據一般方法1A反應10.0g(69.65mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶。所要產物在用鹽酸(2N)酸化時沈澱。產率：10.44g(純度91%，理論值的73%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=188(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.64(br.s,2H),8.12(s,1H),6.81(s,1H),3.82(s,3H)。
實例12.1B 4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀 (II)/二氯甲烷單加成物存在下反應5.36g(純度91%，26.03mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和5.12g(23.66mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈。後處理之後，然後藉由急驟層析法(矽膠60，環己烷/二氯甲烷混合物)純化粗製產物。產率：4.11g(純度91%，理論值的52%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=279(M+H)+
實例12.1C 4-氯-2-(5-氯-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈
根據一般方法3A反應6.34g(純度93%，21.12mmol)的4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈和吡啶鹽酸鹽。產率：4.23g(理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=265(M+H)+
實例12.1D 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A反應910mg(純度57%，1.96mmol)的4-氯-2-(5-氯-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)，最初在RT下經2.5h和然後在45℃下過夜。藉由用鹽酸沈澱獲得所要產物。產率：1.06g(純度78%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=337(M+H)+
實例12.1E 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應135mg(純度93%，0.37mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：281mg(純度58%，理論值的85%)
LC/MS[方法3]：Rt=2.69min；MS(ESIpos)：m/z= 512(M+H)+
實例12.2A 5-[4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯基]-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應150mg(純度82%，0.37mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.2eq.的5-(4-胺基苯基)-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯。產率：17.8mg(純度78%，理論值的6%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=594(M+H)+
實例13.1A
[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯
根據一般方法4B在100℃下反應400mg(純度91%，1.37 mmol)的4-氯-2-(5-氯-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈和1.2eq.的溴乙酸三級-丁基酯。產率：421mg(理論值的80%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.11min；MS(ESIneg)：m/z=377(M-H)-
實例13.1B 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應349mg(0.91mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯和216mg(1.18mmol)的(碘甲基)環丙烷。產率：245mg(理論值的62%)
LC/MS[方法3]：Rt=2.75min；MS(ESIpos)：m/z=433(M+H)+
實例13.1C 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用20eq.的TFA水解245mg(0.57mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：268mg(quant.)
LC/MS[方法3]：Rt=2.21min；MS(ESIpos)：m/z=377(M+H)+
實例13.1D 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應268mg(0.68mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：192mg(理論值的51%) LC/MS[方法1]：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)+
實例14.1A 2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯
在0℃下，將0.9ml(6.83mmol)的二乙胺基三氟化硫加至1.0g(4.56mmol)的2-溴-4-氯苯甲醛在12ml的二氯甲烷中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜和然後滴加至飽和碳酸氫鈉溶液直到不再有明顯的二氧化碳發展。添加乙酸乙酯和相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾和在減壓下短暫地(！)濃縮及乾燥。產率：872mg(理論值的79%)GC/MS[方法7]：Rt=2.98min；MS(EI)：m/z=240(M)+
實例14.1B 5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應463mg(純度93%，2.3mmol)的(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和515mg(2.1mmol) 的2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯。產率：305mg(純度77%，理論值的34%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=304(M+H)+
實例14.1C 5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
根據一般方法3A反應305mg(純度77%，0.77mmol)的5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶和20eq.的氯化吡啶。後處理之後，藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：179mg(理論值的80%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=290(M+H)+
實例14.1D 2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在35℃下反應118mg(0.41mmol)的5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。產率：112mg(理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=362(M+H)+
實例14.1E 4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應115mg(0.32mmol)的2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。後處理之後，藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：79mg(理論值的46%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=537(M+H)+
實例15.1A 5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶
根據一般方法2B在XPhos預觸媒存在下反應443mg(2.20mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和571mg(2.20mmol)的2-溴-4-氯-1-(三氟甲基)苯。產率：193mg(純度93%，理論值的25%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=322(M+H)+
實例15.1B 5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
根據一般方法3A反應193mg(純度93%，0.56mmol)的5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶和吡啶鹽酸鹽。產率：123mg(理論值的72%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=308(M+H)+
實例15.1C 2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法4B在100℃下反應123mg(0.4mmol)的5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮和1.05eq.的2-溴丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：81mg(理論值的47%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=436(M+H)+
實例15.1D 2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解81mg(0.19mmol)的2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)。產率：78mg(純度94%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=380(M+H)+
實例15.1E 2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙 酸(外消旋物)
根據一般方法5A反應78mg(純度94%，0.19mmol)的2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：75mg(理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=555(M+H)+
實例16.1A (5-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸
根據一般方法1A使10.0g(74.6mmol)的6-甲氧基吡啶-3-甲腈反應。產率：10.5g(純度89%，理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.51min；MS(ESIpos)：m/z=179(M+H)+
實例16.1B 4-(5-氯-2-氰基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲腈
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應600mg(純度89%，3.0mmol)的5-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和649mg(3.0mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈。水性處理之後，粗製產物與水和然後與環己烷/乙酸乙酯(7：3)一起研磨，並將固體濾出及在高真空下乾燥。產率：399mg(純度94%，理論值的46%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=270(M+H)+
實例16.1C 4-(5-氯-2-氰基苯基)-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈
根據一般方法3A反應414mg(純度94%，1.14mmol)的4-(5-氯-2-氰基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲腈和吡啶鹽酸鹽。產率：312mg(純度91%，理論值的77%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=256(M+H)+
實例16.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在45℃下反應312mg(純度91%，1.11mmol)的4-(5-氯-2-氰基苯基)-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。產率：240mg(純度85%，理論值的56%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=328(M+H)+
實例16.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應240mg(純度85%，0.62mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：93mg(理論值的30%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.17min；MS(ESIneg)：m/z= 501(M-H)-
實例17.1A 4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲腈
根據一般方法2B在XPhos預觸媒存在下反應724mg(3.0mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和600mg(3.0mmol)的2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯。產率：143mg(純度65%，理論值的11%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=295(M+H)+
實例17.1B 4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈
根據一般方法3A反應143mg(純度65%，0.32mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲腈和吡啶鹽酸鹽。產率：88mg(理論值的99%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=281(M+H)+
實例17.1C 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在45℃下反應88mg(0.31mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。產率：88mg(純度92%，理論值的73%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=353(M+H)+
實例17.1D 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應88mg(純度92%，0.23mmol)的 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：48mg(理論值的36%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=528(M+H)+
實例18.1A 4-碘-6-甲氧基吡啶-3-甲腈
在-78℃下，將19.4ml的二異丙基醯胺鋰(2莫耳在THF/庚烷/乙基苯中，1.3eq.)加至4.0g(29.8mmol)的6-甲氧基吡啶-3-甲腈在120ml的THF中之溶液，並將混合物在-78℃下攪拌1h。在-78℃下，然後添加9.1g(35.8mmol)的碘在20ml的THF中之溶液，並將反應混合物在-78℃下攪拌1h和然後小心地添加至飽和氯化銨水溶液。添加乙酸乙酯之後，將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相乾燥(硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：4.0g(純度92%，理論值的48%)
GC[方法7]：Rt=5.08min；MS(EI)m/z=260(M)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.63(s,1H),7.61(s,1H),3.92(s,1H)。
實例18.1B 4-溴-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈
根據一般方法3A反應4.5g(純度90%，15.6mmol)的4-碘-6-甲氧基吡啶-3-甲腈和20eq.的吡啶氫溴酸鹽。水性處理之後，粗製產物無需進一步純化即可進一步反應。產率：1.99g(純度77%，理論值的49%)的標題化合物，呈與11%之類似的碘化合物的混合物。
LC/MS[方法1]：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=199(M+H)+
實例18.1C 2-(4-溴-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在35-45℃下反應1.0g(純度77%，3.87mmol)的4-溴-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。水性處理之後，粗製產物與環己烷/二氯甲烷一起研磨，並將固體濾出及在高真空下乾燥。產率：648mg(純度66%，理論值的41%)
在減壓下濃縮濾液和藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化殘餘物。產率：110mg(純度91%，理論值的10%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=271(M+H)+
實例18.1D 4-{[2-(4-溴-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應750mg(純度70%，1.94mmol)的2-(4-溴-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：704mg(純度70%，理論值的57%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.12min；MS(ESIneg)：m/z=444(M-H)-
實例18.1E 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應127mg(純度70%，0.2mmol)的4-{[2-(4-溴-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)和54mg(0.24mmol)的5- 氯-2-三氟甲基苯基硼酸。水性處理之後，粗製產物與水一起研磨並將固體濾出，乾燥和藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物)進一步純化。產率：124mg(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=546(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.84(d,1H),8.79(s,1H),7.96(dd,1H),7.89(d,2H),7.84(m，2H),7.71(d,2H),6.58(s,1H),5.57(m，1H),1.76(d,3H),1.54(s,9H)。
實例18.2A 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應127mg(純度70%，0.2mmol)的4-{[2-(4-溴-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)和58mg(0.24mmol)的5-氯-2-三氟甲氧基苯基硼酸。產率：107mg(純度94%，理論值的89%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=562(M+H)+
實例18.3A 4-({2-[4-(5-氯-2-環丙基苯基)-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應127mg(純度70%，0.2mmol)的4-{[2-(4-溴-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)和67mg(0.24mmol)的2-(5-氯-2-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)。產率：66mg(理論值的62%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=518(M+H)+
實例19.1A 4-碘-6-甲氧基吡啶-3-甲醛
在-78℃下，將25.1ml(40.1mmol，1.1eq.)的正丁基鋰加至5.7ml(43.8mmol，1.2eq.)的N,N,N'-三甲基乙二胺在135ml的THF中之溶液，將混合物攪拌45min和添加5.0g (36.5mmol)的6-甲氧基吡啶-3-甲醛。在-78℃下45min之後，添加另外45.6ml(72.9mmol，2.0eq.)的正丁基鋰，將反應混合物攪拌1h，使溫度上升至-40℃，將混合物在-40℃下攪拌另外1h和然後回冷至-78℃，和經過50min之期間添加18.5g(72.9mmol)的碘在90ml的THF中之溶液。將溫度在-78℃下維持另外4h和然後慢慢地使升溫至過夜。將反應混合物倒進300ml的飽和氯化鈉水溶液及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與乙腈一起攪拌和濾出，並在HV下乾燥沈澱物。產率：647mg(純度91%，理論值的6%)。
將來自母液之另外沈澱物濾出並在減壓下乾燥。產率：1050mg(純度70%，理論值的8%)
在減壓下濃縮合併之母液並藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物)進一步純化殘餘物。產率：1188mg(純度75%，理論值的9%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=264(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.89(s,1H),8.52(s,1H),7.56(s,1H),3.94(s,3H)。
實例19.1B 5-(二氟甲基)-4-碘-2-甲氧基吡啶
在0℃下，將0.7ml(5.1mmol，1.5eq.)的二乙胺基三氟化硫加至1.0g(純度91%，3.46mmol)的4-碘-6-甲氧基吡啶-3-甲醛在30ml二氯甲烷中之溶液，並將混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物滴加至飽和碳酸氫鈉溶液直到不再有顯著的二氧化碳放出。添加乙酸乙酯和相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾和在減壓下短暫地(！)濃縮及乾燥。產率：616mg(純度83%，理論值的52%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=286(M+H)+
實例19.1C 4-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應616mg(純度83%，1.79mmol)的5-(二氟甲基)-4-碘-2-甲氧基吡啶和325mg(1.79mmol)的5-氯-2-硝基苯基硼酸。產率：223mg(理論值的42%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=295(M+H)+
實例19.1D 4-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈
根據一般方法3A反應216mg(0.73mmol)的4-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈和吡啶氫溴酸鹽。產率：215mg(純度64%，理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=281(M+H)+
實例19.1E 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在50℃下反應215mg(純度64%，0.5mmol)的4-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。產率：256mg的粗製產物(純度64%，理論值的95%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=353(M+H)+
實例19.1F 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應65mg(純度88%，0.16mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：65mg(理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=528(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.85(s,1H),8.30(s,1H),8.02(d,1H),7.88(d,2H),7.74(m，4H),6.85(br.t,1H),6.56(s,1H),5.58(q,1H),1.74(d,3H),1.55(s,9H)。
實例20.1A 2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-4-基硼酸
根據一般方法1A反應10g(56.5mmol)的2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶。產率：4.4g(理論值的34%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.63(br.s,2H),8.50(s,1H),6.91(s,1H),3.92(s,3H)。
實例20.1B 4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]苯甲腈
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應1.0g(4.4mmol)的2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-4-基硼酸和0.95g(4.4mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈。產率：351mg(純度71%，理論值的18%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=313(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.76(s,1H),8.07(d,1H),7.81(dd,1H),7.77(s,1H),7.16(s,1H),4.01(s,3H)。
實例20.1C 4-氯-2-[2-酮基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈
根據一般方法3A反應450mg(純度71%，1.02mmol)的4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]苯甲腈和20eq.的吡啶鹽酸鹽。水性處理之後，藉由急驟層析法(矽膠60，二 氯甲烷/甲醇混合物)純化粗製產物。產率：456mg(純度86%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=299(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.58(br.s,1H),8.09(s,1H),8.03(d,1H),7.77(dd,1H),7.74(s,1H),6.51(s,1H)。
實例20.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在50℃下反應456mg(純度86%，1.31mmol)的4-氯-2-[2-酮基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。產率：515mg(純度51%，理論值的54%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=371(M+H)+
實例20.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應515mg(純度51%，0.71mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：251mg(純度79%，理論值的51%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=546(M+H)+
實例21.1A 2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸
根據一般方法1A反應11.53g(82.9mmol)的2,5-二甲氧基吡啶。水相酸化之後所要產物沈澱出來。產率：9.53g(理論值的61%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.47min；MS(ESIpos)：m/z=184(M+H)+
實例21.1B 4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應7.87g(純度95%，40.86mmol)的2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸和8.85g(40.86mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈。產率：6.23g(純度92%，理論值的51%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=275(M+H)+
實例21.1C 4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈
根據一般方法3A反應7.23g(純度92%，24.21mmol)的4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈和吡啶鹽酸鹽。產率：6.66g(純度91%，理論值的96%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=261(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.45(br.s,1H),7.98(d,1H),7.75-7.67(m，2H),7.29(br.s,1H),6.43(s,1H),3.64(s,3H)。
實例21.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在90℃下反應599mg(純度87%，2.00mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。產率：716mg(純度68%，理論值的73%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=333(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.73(m，2H),7.48(s,1H),6.50(s,1H),5.17(q,1H),3.65(s,3H),1.61(d,3H)。
實例21.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酸酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應1.53g(純度73%，3.35mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸 (外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：1.52g(純度93%，理論值的83%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=508(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.72(s,1H),8.01(d,1H),7.87(d,2H),7.74(m，4H),7.46(s,1H),6.53(s,1H),5.59(q,1H),3.70(s,3H),1.74(d,3H),1.54(s,9H)。
實例21.2A 4-(5-氯-2-硝基苯基)-2,5-二甲氧基吡啶
根據一般方法2B在XPhos預觸媒存在下反應215mg(純度85%，1.0mmol)的2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸和236mg(1.0mmol)的2-溴-4-氯-1-硝基苯。產率：124mg(純度93%，理論值的39%)
LC/MS[方法2]：Rt=3.22min；MS(ESIpos)：m/z=295(M+H)+
實例21.2B 4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
根據一般方法3A反應124mg(純度93%，0.39mmol)的4-(5-氯-2-硝基苯基)-2,5-二甲氧基吡啶和吡啶鹽酸鹽。產率：115mg(純度85%，理論值的89%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=281(M+H)+
實例21.2C 2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在50℃下反應115mg(純度85%，0.35mmol)的4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。產率：43mg(理論值的35%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=353(M+H)+
實例21.2D 4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基] 丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
在氬氣下且在RT下，將25mg(0.13mmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯、44μl(0.26mmol)的N,N-二異丙基乙胺和74μl(在DMF中之50%濃度，0.13mmol)的T3P加至30mg(0.09mmol)的2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)在2ml的DMF中之溶液，並將混合物在RT下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物和藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化殘餘物。產率：32mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=528(M+H)+
實例22.1A [4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯
根據一般方法4B在100℃下反應516mg(純度91%，1.8mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈 和1.2eq.的溴乙酸三級-丁基酯。產率：464mg(理論值的68%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=375(M+H)+
實例22.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應464mg(1.24mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯和293mg(1.61mmol)的(碘甲基)環丙烷。產率：379mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=429(M+H)+
實例22.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙酸酯(外消旋物)
根據一般方法6A用20eq.的TFA水解378mg(0.88mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：420mg(純度92%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=373(M+H)+
實例22.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應420mg(純度92%，1.04mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙酸(外消旋物)和1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：348mg(理論值的61%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)+
實例23.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應309mg(0.8mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯和155mg(1.04mmol)的3-溴丙-1-炔。產率：288mg(理論值的87%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=413(M+H)+
實例23.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解288mg(0.7mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：295mg(純度85%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=357(M+H)+
實例23.1C 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應295mg(純度85%，0.70mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：91mg(理論值的24%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=532(M+H)+
實例24.1A 6-甲氧基吡啶-3-醇
在RT下，將50g(327mmol)的6-甲氧基吡啶-3-基硼酸加至46.0g(392mmol)的N-甲基佅啉N-氧化物在500ml的二氯甲烷中之溶液，並將混合物在50℃下攪拌14h。添加額外N-甲基佅啉N-氧化物直到反應已進行完全。在減壓下濃縮反應混合物和藉由急驟層析法(矽膠60，環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：32.9g(理論值的80%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.37min；MS(ESIpos)：m/z=126(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.27(s,1H),7.67(d,1H),7.16(dd,1H),6.66(d,1H),3.74(s,3H)。
實例24.1B 2-甲氧基-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)吡啶
將10.1g(119.9mmol，1.5eq.)的3,4-二氫-2H-哌喃和1.4g(8.0mmol，0.1eq.)的4-甲苯磺酸加至10.0g(79.9mmol)的6-甲氧基吡啶-3-醇在150ml的二氯甲烷中之溶液，並將混合物在RT下攪拌5d。添加水/二氯甲烷和相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。產率：17.3g(理論值的100%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=210(M+H)+
實例24.1C 4-碘-2-甲氧基-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)吡啶
在-78℃下，將13.6ml(90.1mmol，1.2eq.)的1,2-雙(二甲胺基)乙烷和54.0ml(86.4mmol，1.15eq.)的正丁基鋰加至16.2g(75.1mmol)的2-甲氧基-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)吡啶在250ml的THF中之溶液，並將混合物在-78℃下攪拌1h。然後添加24.8g(97.6mmol，1.3eq.)的碘，並將反應混合物在-78℃下攪拌1h和然後使升溫至RT過夜。將反應混合物用水終止反應和用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。產率：25.1g(純度82%，理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=336(M+H)+
實例24.1D 4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇
將50ml(3莫耳，150mmol)的鹽酸加至25.1g(純度82%，61.3mmol)的4-碘-2-甲氧基-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)吡啶 在50ml的二烷和50ml的水中之溶液，並將混合物在RT下攪拌2h。然後將反應混合物過濾和用水沖洗沈澱物並在高真空下乾燥。產率：13.5g(純度93%，理論值的81%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=252(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.70(s,1H),7.22(s,1H),3.74(s,3H)。
實例24.1E 4-碘-5-異丙氧基-2-甲氧基吡啶
在0℃下，將758mg(4.5mmol)的2-碘丙烷和948mg(6.9mmol，2eq.)的碳酸鉀加至861mg(3.4mmol)的4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在15ml的丙酮中之溶液並將混合物攪拌在80℃下過夜並在減壓下濃縮。添加水/乙酸乙酯和相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。產率：741mg(理論值的73%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=294(M+H)+
實例24.1F 4-碘-5-異丙氧基吡啶-2(1H)-酮
根據一般方法3A反應741mg(2.53mmol)的4-碘-2-甲氧基-5-(丙-2-基氧基)吡啶和20eq.的吡啶氫溴酸鹽。產率：413mg(純度92%)的碘化合物24.1F和類似的溴化合物之混合物(1.4：1)。
LC/MS[方法1]：溴化合物：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=232(M+H)+；碘化合物：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=280(M+H)+
實例24.1G 2-(4-碘-5-異丙氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在50℃下使414mg(純度92%)的4-碘-5-(丙-2-基氧基)吡啶-2(1H)-酮和類似的溴化合物之混合物(1.4：1)與1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)反應。產率：771mg(純度90%)的碘化合物24.1G和類似的溴化合物之混合物(1.6：1)。
LC/MS[方法1]：溴化合物：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=304(M+H)+；碘化合物：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=352(M+H)+
實例24.1H 4-{[2-(4-碘-5-異丙氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A使771mg(純度90%)的2-[4-碘-2-酮基-5-(丙-2-基氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和類似的溴化合物之混合物(1.6：1)與1.2eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯反應。產率：100mg的碘化合物24.1H和類似的溴化合物之混合物(3：1)。
LC/MS[方法1]：溴化合物：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=479(M+H)+：碘化合物：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=527(M+H)+
實例24.1I 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-異丙氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀 (II)/二氯甲烷單加成物存在下反應100mg的4-({2-[4-碘-2-酮基-5-(丙-2-基氧基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)和類似的溴化合物之混合物(3：1)和41mg(0.23mmol)的5-氯-2-氰基苯基硼酸。產率：31mg(理論值的29%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=536(M+H)+
實例25.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7A反應309mg(0.80mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯和191mg(1.04mmol)的異丁基碘。產率：178mg(純度92%，理論值的48%)的產物。
LC/MS[方法1]：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=431(M+H)+
實例25.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解178mg(純度92%，0.38mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：165mg(純度85%，理論值的98%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=375(M+H)+
實例25.1C 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應166mg(純度85%，0.38mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：127mg(理論值的60%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=550(M+H)+
實例26.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)
根據一般方法4A在50℃下反應159mg(純度82%，0.5mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈和1.5eq.的2-溴丁酸(外消旋物)。產率：55mg(理論值的32%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=347(M+H)+
替代合成：
在氬氣下且在RT下，將7.8ml(101.8mmol，10eq.)的三氟乙酸加至4.1g(10.2mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸三級-丁基酯(外消旋物)在40ml的二氯甲烷中之溶液，將混合物在RT下攪拌1h，添加另外7.8ml(101.8mmol，10eq.)的三氟乙酸，將混合物在RT下攪拌1h，添加另外7.8ml(101.8mmol，10eq.)的三氟乙酸並將混合物在RT下攪拌1h。一旦反應已進行完全，在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物在各情況下與二氯甲烷共 蒸發三次及與甲苯共蒸發一次並在減壓下乾燥。將殘餘物溶解在100ml的乙酸乙酯中並用強稀釋的碳酸氫鈉水溶液反複洗滌(其中洗滌水的pH不應該超過pH值3-4，因為否則的話產品非常易溶在水中)。接著將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘與甲基三級-丁基醚一起研磨，過濾，用甲基三級-丁基醚洗滌並在減壓下乾燥。產率：2.9g(理論值的83%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=347(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.97(s,1H),7.99(d,1H),7.77-7.70(m，2H),7.41(s,1H),6.49(s,1H),5.09(dd,1H),3.64(s,3H),2.21-2.09(m，2H),0.84(t,3H)。
實例26.1B 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應55mg(o.16mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和1.1eq.的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：68mg(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+
實例26.2A 5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯基]-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應87mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和84mg(純度90%，0.28mmol，1.1eq.)的5-(4-胺基苯基)-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：17mg(純度70%，理論值的8%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=604(M+H)+。
實例26.3A 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應87mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和74mg(0.27mmol，1.1eq.)的6-胺基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：112mg(理論值的77%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=592(M+H)+。
實例26.4A 6-({2-[4-(5-氯-2-氟基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應87mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和 56mg(0.28mmol，1.1eq.)的6-胺基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，乙腈/水+0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：86mg(理論值的64%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=534(M+H)+。
實例26.5A 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應87mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和56mg(0.28mmol，1.1eq.)的6-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：75mg(理論值的55%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=533(M+H)+。
實例26.6A 5-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應87mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和56mg(0.28mmol，1.1eq.)的5-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：94mg(理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=533(M+H)+。
實例27.1A 1,3-二噻環己烷-2-甲酸
將9.20g(100mmol)的乙醛酸單水合物、11.1ml(110mmol)的1,3-丙二硫醇和1.72g(10.0mmol)的對-甲苯磺酸在200ml的甲苯中在回流下加熱3h。將反應混合物冷卻至RT並用100ml的飽和碳酸氫鈉水溶液萃取三次。將合併之水相用200ml的乙醚洗滌，用鹽酸水溶液(6N)酸化和用200ml的乙酸乙酯萃取四次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。殘餘物無需進一步純化即可用於 下一步驟。產率：8.0g(理論值的47%)
LC/MS[方法4]：Rt=0.78min；MS(ESIneg)：m/z=163(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.0(br.s,1H),4.59(s,1H),3.17-3.08(m，2H),2.76-2.68(m，2H),1.98-1.79(m，2H)。
實例27.1B 1,3-二噻環己烷-2-甲酸三級-丁基酯
每次少許，將10.5g(48.2mmol)的二碳酸二-三級-丁基酯和1.68g(13.8mmol)的二甲基胺基吡啶加至7.54mmol(45.9mmol)的1,3-二噻環己烷-2-甲酸在28ml的THF/三級-丁醇(1：1)中之溶液。將所得反應混合物在RT下攪拌過夜並用150ml的乙酸乙酯稀釋。將有機相用100ml的飽和氯化銨水溶液、100ml的水和100ml的飽和氯化鈉水溶液連續洗滌，經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法純化殘餘物且獲得呈結晶固體之標題化合物。產率：6.79g(理論值的66%)
LC/MS[方法4]：Rt=2.28min；MS(ESIpos)：m/z=221(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.50(s,1H),3.20-3.12(m，2H),2.73-2.65(m，2H),1.92-1.80(m，2H),1.45 (s,9H)。
實例27.1C 1-碘-2-甲氧基乙烷
將10.4g(75.0mmol)的1-溴-2-甲氧基乙烷和13.5g(90.0mmol)的碘化鈉在75ml的丙酮中在RT下攪拌14h。然後在25℃和220毫巴下移除溶劑並將殘餘物溶解在100ml的乙酸乙酯中。將有機相用50ml的水洗滌二次，經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：12.5g(理論值的90%)
GC/MS[方法9]：Rt=1.56min；MS：m/z=186(M)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.66(t,2H),3.41(s,3H),3.26(t,2H)。
實例27.1D 2-(2-甲氧基乙基)-1,3-二噻環己烷-2-甲酸三級-丁基酯
將10.2g(46.1mmol)的1,3-二噻環己烷-2-甲酸三級-丁基酯和12.0g(64.5mmol)的1-碘-2-甲氧基乙烷最初進料在127ml的二甲基甲醯胺中，將混合物冷卻至0℃和添加6.21g(55.3mmol)的三級丁醇鉀。將所得反應混合物在0℃下攪拌1h且在RT下經16h。將反應混合物加至1.5l的冰與飽和氯 化銨水溶液之1：2混合物並用300ml的乙醚萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：11.1g(理論值的87%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=177(M-COO-三級-丁基)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.46(t,2H),3.19(s,3H),3.13-3.06(m，2H),2.78-2.72(m，2H),2.15(t,2H),2.08-1.98(m，1H),1.75-1.64(m，1H),1.45(s,9H)。
實例27.1E 4-甲氧基-2-酮基丁酸三級-丁基酯
將10.6g(38.1mmol)的2-(2-甲氧基乙基)-1,3-二噻環己烷-2-甲酸三級-丁基酯在365ml的丙酮和18ml的水中之溶液滴加至54.2g(305mmol)的N-溴琥珀醯亞胺在365ml的丙酮和18ml的水中之冷卻至-18℃的溶液，使得內溫不超過-5℃。添加結束之後，將混合物攪拌另10min和然後使用630ml的亞硫酸鈉溶液(1N)終止反應。將420ml的正庚烷加至反應混合物，及相分離之後，水相用315ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在25℃和75毫巴下移除溶劑。所得懸浮液與100ml的正己烷一起攪拌和濾出沈澱物。在減壓下移除溶劑，產生目標化合物。產率：5.28g(理論值的59%)
GC/MS[方法9]：Rt=3.20min；MS：m/z=188(M)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.70(t,2H),3.34(s,3H),3.04(t,2H),1.55(s,9H)。
實例27.1F 2-羥基-4-甲氧基丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
在0℃下，將1.05g(27.6mmol)的硼氫化鈉每次少許加至5.20g(27.6mmol)的4-甲氧基-2-酮基丁酸三級-丁基酯在68.5ml的甲醇中之溶液。將反應混合物攪拌另5min，添加5ml的水並使用鹽酸水溶液(1N)將pH調整至6。在減壓下於30℃移除甲醇和用50ml的乙醚萃取殘餘水相三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓(25℃，70毫巴)下移除溶劑。產率：4.48g(理論值的77%)
GC/MS[方法9]：Rt=3.07min；MS：m/z=190(M)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=4.19-4.15(m，1H),3.55(t,2H),3.33(s,3H),3.08(d,1H),2.10-2.02(m，1H),1.91-1.83(m，1H),1.49(s,9H)。
實例27.1G 4-甲氧基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法8A反應在158ml的二氯甲烷中之3.15g(16.6mmol)的2-羥基-4-甲氧基丁酸三級-丁基酯(外消旋物)與2.89ml(24.8mmol)的二甲基吡啶和4.20ml(24.8mmol)的三氟甲烷磺酸酐。產率：4.44g(理論值的83%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=5.18(dd,1H),3.56-3.44(m，2H),3.34(s,3H),2.31-2.23(m，1H),2.21-2.12(m，1H),1.51(s,9H)。
實例27.1H 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
每次少許，將405mg(10.1mmol)的氫化鈉(在礦油中之60%)加至2.4g(9.2mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈在70ml的四氫呋喃中之懸浮液，並將混合物在RT下攪拌另1h。將4.45g(13.8mmol)的4-甲氧基 -2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丁酸三級-丁基酯(外消旋物)以在20ml的THF中之溶液很快滴加至所得反應溶液，和添加結束之後將混合物在RT下攪拌另1.5h。藉由添加150ml的飽和氯化銨水溶液和150ml的甲基三級-丁基醚終止反應。將該等相分離和水相用130ml的甲基三級-丁基醚萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(120g矽石筒，85ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗製產物，產生標題化合物。產率：1.73g(理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=433(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.74(s,1H),7.73(dd,1H),7.38(s,1H),6.49(s,1H),5.11(t,1H),3.64(s,3H),3.41-3.35(m，1H),3.23-3.13(m，1H),3.20(s,3H),2.36-2.31(m，2H),1.40(s,9H)。
實例27.1I 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在46ml的二氯甲烷中之1.99g(4.60mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸三級-丁基酯(外消旋物)和13.3ml(172mmol)的TFA。產率：1.58g(理論值的91%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.82min；MS(ESIneg)：m/z=374(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.0(br.s,1H),7.99(d,1H),7.75-7.72(m，2H),7.42(s,1H),6.48(s,1H),5.13(t,1H),3.63(s,3H),3.41-3.31(m，1H),3.19(s,3H),3.15-3.10(m，1H),2.38-2.33(m，2H)。
實例27.1J 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在39ml的二甲基甲醯胺中之1.50g(3.98mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)、658mg(3.98mmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、566mg(3.98mmol)的Oxima和620μl(3.98mmol)的DIC。過濾產生標題化合物。產率：1.87g(理 論值的85%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=524(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.94(d,2H),7.79(d,2H),7.65(s,1H),7.74(dd,1H),7.51(s,1H),6.53(s,1H),5.76(t,1H),4.29(q,2H),3.69(s,3H),3.43-3.25(m，2H),3.21(s,3H),2.45-2.40(m，2H),1.31(t,3H)。
實例28.1A (2S)-2-甲氧基丙基三氟甲烷磺酸酯
根據一般方法8A在917μl(7.87mmol，1.1eq.)的2,6-二甲基吡啶存在下反應645mg(7.16mmol)的(S)-(+)-2-甲氧基丙醇和1.27ml(7.52mmol，1.05eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
實例28.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(pentonate)三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法7B在1.27ml(1.27mmol，1.1eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和384mg(1.73mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸(2S)-2-甲氧基丙基酯存在下反應450mg(1.15mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：375mg(理論值的73%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=447(M+H)+。
實例28.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基1-2,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解375mg(0.84mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-2,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(pentonate)三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：391mg(純度92%，quant.)
LC/MS[方法2]：非鏡像異構物1：Rt=2.28min；MS(ESIpos)：m/z=391(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=2.36min；MS(ESIpos)：m/z=391(M+H)+。
實例28.1D 4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法5A反應391mg(純度92%，0.92mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)和196mg(1.01mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：387mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：非鏡像異構物1：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)+。
實例29.1A (2R)-2-甲氧基丙-1-醇
在氬氣下且在0℃下，將858μl(8.39mmol，1.8eq.)的硼烷/二甲硫複合物滴加至500mg(4.66mmol)的(R)-(+)-2-甲氧基丙酸在10ml的二氯甲烷中之溶液，將反應混合物在RT下攪拌過夜且然後滴加氫氧化鈉水溶液(2M)。相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮(水浴<20℃，壓力>300毫巴)和乾燥。產率：490mg(quant.)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.55(t,1H),3.40-3.31(m，1H),3.30-3.20(m，2H),3.24(s,3H),1.02(d,3H)。
實例29.1B 三氟甲烷磺酸(2R)-2-甲氧基丙基酯
根據一般方法8A在834μl(5.98mmol，1.1eq.)的三乙胺存在下反應490mg的(2R)-2-甲氧基丙-1-醇和1.01ml(5.98mmol，1.1eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.39(dd,1H), 4.17(dd,1H),3.66-3.58(m，1H),3.33(s,3H),1.09(d,3H)。
實例29.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,3,5-三去氧-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸(pentonate)三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法7B在1.36ml(1.36mmol，1.1eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和861mg(純度80%，3.1mmol，2.5eq.)的三氟甲烷磺酸(2R)-2-甲氧基丙基酯存在下反應500mg(1.24mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：99mg(理論值的19%)
實例29.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,3,5-三去氧-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解99mg(0.22mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,3,5-三去氧-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸三級-丁基酯(pentonate)(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：88mg(純度88%，理論值的91%)
LC/MS[方法8]：非鏡像異構物1：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=391(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=391(M+H)+。
實例29.1E 4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法5A反應88mg(純度88%，0.20mmol)的 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,3,5-三去氧-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)和42mg(0.22mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：51mg(理論值的46%)鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物和26mg(理論值的23%)的非鏡像異構物1。
LC/MS[方法8]：非鏡像異構物1：Rt=1.51min；MS(ESIneg)：m/z=564(M-H)-；非鏡像異構物2：Rt=1.52min；MS(ESIneg)：m/z=564(M-H)-。
實例30.1A 三氟甲烷磺酸(2R)-四氫呋喃-2-基甲基酯
根據一般方法8A在369μl(3.2mmol，1.1eq.)的2,6-二甲基吡啶存在下反應300mg(2.9mmol)的(2R)-四氫呋喃-2-基甲醇和512μl(3.0mmol，1.05eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.35(dd,1H),4.17(dd,1H),4.09(dq,1H),3.86-3.70(m，2H),2.00-1.79(m，3H),1.61-1.47(m，1H)。
實例30.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法7B在1.35ml(1.35mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和396mg(1.7mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸(2R)-四氫呋喃-2-基甲基酯存在下反應450mg(純度94%，1.1mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：625mg(純度76%，理論值的92%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)+。
實例30.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解625mg(純度76%，1.0mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：585mg(純度73%，quant.)
LC/MS[方法1]：非鏡像異構物1：Rt=2.33min；MS(ESIpos)：m/z=403(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=2.38min；MS(ESIpos)：m/z=403(M+H)+。
實例30.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法5A反應585mg(純度73%，1.1mmol)的 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)和225mg(1.2mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：327mg(理論值的53%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=578(M+H)+。
實例31.1A (2S)-四氫呋喃-2-基甲醇
在氬氣下且在0℃下，將3.3ml(32.4mmol，1.8eq.)的硼烷/二甲硫複合物滴加至2.13g(18.0mmol)的(2S)-四氫呋喃-2-甲酸在35ml的二氯甲烷中之溶液，將反應混合物在RT下攪拌過夜且然後滴加氫氧化鈉水溶液(2M)。相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。產率：2.19g(假設純度of 80%，quant.)
實例31.1B 三氟甲烷磺酸(2S)-四氫呋喃-2-基甲基酯
根據一般方法8A在2.2ml(18.9mmol，1.1eq.)的2,6- 二甲基吡啶存在下反應2.19g(假設80%之純度，17.2mmol)的(2S)-四氫呋喃-2-基甲醇和3.1ml(18.0mmol，1.05eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.35(dd,1H),4.17(dd,1H),4.09(dq,1H),3.86-3.70(m，2H),2.00-1.79(m，3H),1.60-1.47(m，1H)。
實例31.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法7B在8.9ml(8.9mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和3.5g(假設純度80%，11.9mmol，1.6eq.)的三氟甲烷磺酸(2S)-四氫呋喃-2-基甲基酯存在下反應3.0g(純度93%，7.4mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：1.7g(理論值的49%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=403(M-tert.-丁基+H)+。
實例31.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解1.57g(3.36mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：1.41g(純度92%，理論值的96%)
LC/MS[方法8]：非鏡像異構物1：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=403(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=403(M+H)+。
實例31.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法5A反應1.54g(純度92%，3.52mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)和747mg(3.87mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：1.61g(理論值的79%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=578(M+H)+。
實例32.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-羥基-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸三級-丁基酯(非鏡像異構物混合物)
在-70℃下，將6.94ml(6.94mmol，1.3eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)滴加至2.00g(5.34mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁 基酯在50ml的四氫呋喃中之溶液，將混合物在-70℃下攪拌10min，添加801mg(8.00mmol，1.5eq.)的四氫呋喃-3-甲醛在4ml的四氫呋喃中之溶液並將混合物在-70℃下攪拌90min。將反應混合物升溫至-20℃，並添加25ml的半飽和氯化銨水溶液。相分離之後，用乙醚萃取水相。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。藉由急驟層析法(KP-SIL，石油醚/乙酸乙酯33-75%)純化粗製產物。產率：1.49g(理論值的56%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)+。
實例32.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙烯酸三級-丁基酯(非鏡像異構物混合物)
在RT下，將0.5ml(3.8mmol，1.2eq.)的二乙胺基三氟化硫滴加至1.55mg(3.13mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-羥基-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸三級-丁基酯(非鏡像異構物混合物)在48ml的二氯甲烷中之溶液，將混合物在RT下攪拌90min且然後添加50ml 的二氯甲烷和50ml的飽和碳酸氫鈉水溶液。相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。產率：1.38g(理論值的93%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min/1.05min；MS(ESIpos)：m/z=457(M+H)+/457(M+H)+。
實例32.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
在RT下，1.38g(2.90mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙烯酸三級-丁基酯(非鏡像異構物混合物)與100ml的"熱Stryker氏"試劑溶液[B.A.Baker等人Org.Lett.2008,10,289-292]摻合。將反應混合物在RT下攪拌6h和然後在減壓下濃縮。四次，在各情況下粗製產物與50ml的乙腈一起攪拌和傾析。在減壓下濃縮合併之有機相。藉由急驟層析法(PF-50SIHC，石油醚/乙酸乙酯40-66%)純化殘餘物。產率：930mg(理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)+。
實例32.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解930mg(2.0mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：974mg(純度94%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=403(M+H)+。
實例32.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5A反應900mg(純度94%，2.1mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)和446mg(2.3mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：682mg(純度97%，理論值的54%)和113mg(純度92%，理論值的9%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=578(M+H)+。
實例33.1A 三氟甲烷磺酸四氫-2H-哌喃-4-基甲基酯
根據一般方法8A反應在75ml的二氯甲烷中之5.00g(43.0mmol)的四氫-2H-哌喃-4-基甲醇與5.52ml(47.3mmol)的二甲基吡啶和7.65ml(45.2mmol)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：12.4g(quant.)
GC/MS[方法9]：Rt=3.15min；MS：m/z=248(M)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=4.37(d,2H),4.03(dd,2H),3.41(dt,2H),2.16-2.02(m，1H),1.72-1.65(m，2H),1.48-1.37(m，2H)。
實例33.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B反應在37ml的THF中之1.65g(4.41mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、1.64g(6.61mmol)的三氟甲烷磺酸四氫-2H-哌喃-4-基甲基酯和5.73ml(5.73mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由管柱層析法之純化(80g矽石筒，流速：60ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)產生標題化合物。產率：1.57g(理論值的73%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=473(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.77-7.71(m，2H),7.40(s,1H),6.51(s,1H),5.32-5.26(m，1H),3.85-3.76(m，2H),3.64(s,3H),3.23-3.13(m，2H),2.22-2.12 (m，1H),2.02-1.93(m，1H),1.73-1.66(m，1H),1.51-1.45(m，1H),1.40(s,9H),1.36-1.13(m，3H)。
實例33.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在25ml的二氯甲烷中之1.57g(3.32mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和5.12ml(66.4mmol)的TFA。產率：1.60g(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.1(s,1H),7.99(d,1H),7.77-7.71(m，2H),7.45(s,1H),6.50(s,1H),5.38-5.30(m，1H),3.85-3.74(m，2H),3.63(s,3H),3.22-3.12(m，2H),2.26-2.16(m，1H),2.05-1.96(m，1H),1.73-1.65(m，1H),1.48-1.40(m，1H),1.36-1.11(3H)。
實例33.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法5B反應在33ml的二甲基甲醯胺中之1.38g(3.31mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸(外消旋物)、547mg(3.31mmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、471mg(3.31mmol)的Oxima和516μl(3.31mmol)的DIC。藉由急驟層析法(120g筒，85ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗製產物。產率：1.10g(理論值的58%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=564(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.9(s,1H),8.00(d,1H),7.94(d,2H),7.81-7.72(m，4H),7.52(s,1H),6.54(s,1H),5.92-5.85(m，1H),4.33-4.25(q,2H),3.87-3.77(m，2H),3.69(s,3H),3.25-3.11(m，2H),2.31-2.21(m，1H),2.03-1.94(m，1H),1.65-1.57(m，2H),1.39-1.19(m，3H),1.32(t,3H)。
實例34.1A 三氟甲烷磺酸四氫-2H-哌喃-3-基甲基酯(外消旋物)
根據一般方法8A在256μl(2.20mmol，1.1eq.)的2,6-二甲基吡啶存在下反應232mg(2.00mmol)的四氫-2H-哌喃-3-基甲醇和355μl(2.10mmol，1.05eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.21-4.12(m，2H),3.77(dd,1H),3.74-3.66(m，1H),3.40-3.30(m，1H),3.20(dd,1H),2.00-1.87(m，1H),1.79-1.69(m，1H),1.64-1.53(m，1H),1.53-1.41(m，1H),1.36-1.24(m，1H)。
實例34.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法7B在1.24ml(1.24mmol，1.1eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和467mg(1.69mmol，1.5eq.) 的三氟甲烷磺酸四氫-2H-哌喃-3-基甲基酯(外消旋物)存在下反應450mg(純度94%，1.13mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：451mg(純度82%，理論值的69%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=473(M+H)+。
實例34.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解451mg(純度82%，0.78mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：440mg(純度82%，quant.)
LC/MS[方法1]：外消旋非鏡像異構物1：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+；外消旋非鏡像異構物2：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+。
實例34.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5A反應440mg(純度82%，0.87mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)和184mg(0.95mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：742mg(純度85%，quant.)
LC/MS[方法1]：非鏡像異構物1：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=592(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=592(M+H)+。
實例35.1A 三氟甲烷磺酸四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯(外消旋物)
根據一般方法8A反應在88ml的二氯甲烷中之5.85g(50.4mmol)的四氫-2H-哌喃-2-基甲醇與6.45ml(55.4mmol) 的二甲基吡啶和8.95ml(52.9mmol)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：14.8g(quant.)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.32(dd,1H),4.18(dd,1H),3.96-3.93(m，1H),3.59-3.52(m，1H),3.47-3.40(m，1H),1.84-1.74(m，1H),1.55-1.39(m，4H),1.27-1.15(m，1H)。
實例35.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法7B反應在125ml的THF中之4.20g(11.2mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、4.17g(16.8mmol)的三氟甲烷磺酸四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯(外消旋物)和11.8ml(11.8mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由管柱層析法(100g矽石筒，流速：50ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)之純化產生標題化合物。產率：2.6g(理論值的49%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=473(M+H)+。
實例35.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6A反應在60ml的二氯甲烷中之2.50g(5.29mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)和15.3ml(198mmol)的TFA。產率：2.20g(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.93-0.94min；MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+。
實例35.1D ({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸甲基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5B反應在110ml的二甲基甲醯胺中之2.20g(5.28mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)、798mg(5.28mmol)的4-胺基苯甲酸甲基酯、750mg(5.28mmol)的Oxima和822μl(5.28mmol)的DIC。藉由急驟層析法(80g筒，60ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化反應混合物。產率：905mg(理論值的31%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.14-1.16min；MS(ESIpos)：m/z=550(M+H)+。
實例36.1A 三氟甲烷磺酸1,4-二烷-2-基甲基酯(外消旋物)
根據一般方法8A在256μl(2.20mmol，1.1eq.)的2,6-二甲基吡啶存在下反應249mg(2.00mmol)的1,4-二烷-2-基甲醇(外消旋物)和355μl(2.10mmol，1.05eq.)的三氟甲烷 磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.35(dd,1H),4.27(dd,1H),3.88-3.76(m，2H),3.75-3.61(m，3H),3.55-3.45(m，1H),3.30(t,1H)。
實例36.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,4-二烷-2-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法7B在0.95ml(0.95mmol，1.1eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和430mg(純度90%，1.55mmol，1.8eq.)的三氟甲烷磺酸1,4-二烷-2-基甲基酯(外消旋物)存在下反應346mg(純度93%，0.86mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：133mg(理論值的68%33%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)+。
實例36.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-3-(1,4-二烷-2-基)丙酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解133mg(0.28mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,4-二烷-2-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：132mg(純度60%，理論值的68%)
LC/MS[方法8]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=419(M+H)+。
實例36.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,4-二烷-2-基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5A反應132mg(純度60%，0.19mmol) 的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,4-二烷-2-基)丙酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)和40mg(0.21mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：106mg(理論值的94%)
LC/MS[方法8]：外消旋非鏡像異構物1：Rt=1.44min；MS(ESIneg)：m/z=592(M-H)-；外消旋非鏡像異構物2：Rt=1.46min；MS(ESIneg)：m/z=592(M-H)-。
實例37.1A 三氟甲烷磺酸2-氟乙基酯
在-78℃下，將1.00g(15.6mmol)的2-氟乙醇和2.39ml(17.2mmol)的三乙胺在5ml的二氯甲烷中之溶液滴加至在5ml的二氯甲烷中之2.89ml(17.2mmol)的三氟甲烷磺酸酐，使得內溫不超過-50℃。將混合物在-78℃下攪拌另15min並自發地升溫至RT。將反應混合物用50ml的甲基三級-丁基醚稀釋，用25ml的飽和氯化鈉水溶液/1N鹽酸(3：1)之混合物洗滌三次，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在25℃和100毫巴之壓力下濃縮。產率：2.3g(理論值的75%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.78-4.74(m，1H),4.66-4.62(m，1H),4.61-4.58(m，1H),4.54-4.50(m，1H)。
實例37.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B反應在10ml的THF中之500mg(1.26mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、445mg(2.27mmol)的三氟甲烷磺酸2-氟乙基酯和1.39ml(1.39mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由管柱層析法(120g矽石筒，流速：80ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)之純化產生標題化合物。產率：360mg(理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.75-7.72(m，2H),7.44(s,1H),6.51(s,1H),5.17(dd,1H),4.66-4.49(m，1H),4.44-4.27(m，1H),3.63(s,3H),2.62-2.40(m，2H),1.40(s,9H)。
實例37.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在8.5ml的二氯甲烷中之359mg(853μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酸三級-丁基酯(外消旋物)和2.5ml(32mmol)的TFA。產率：306mg(理論值的96%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.80min；MS(ESIneg)：m/z=363(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.1(s,1H),7.99(d,1H),7.74(s,1H),7.73(dd,1H),7.49(s,1H),6.50(s,1H),5.22(dd,1H),4.66-4.48(m，1H),4.42-4.24(m，1H),3.63(s,3H),2.65-2.42(m，2H)。
實例37.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在5ml的二甲基甲醯胺中之100mg(274μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酸(外消旋物)、53.0mg(274μmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯、39.0mg(274μmol)的Oxima和43.0μl(274μmol)的DIC。過濾產生標題化合物。產率：117mg(理論值的78%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=540(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.87(d,2H),7.77-7.73(m，4H),7.51(s,1H),6.55(s,1H),5.85(t,1H),4.67-4.49(m，1H),4.47-4.28(m，1H),3.69(s,3H),2.69-2.55(m，2H),1.54(s,9H)。
實例38.1A 三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯
在-78℃下，將1.00g(12.2mmol)的2,2-二氟乙醇和1.87ml(13.4mmol)的三乙胺在5ml的二氯甲烷中之溶液滴加至在5ml的二氯甲烷中之2.26ml(13.4mmol)的三氟甲烷磺酸酐，使得內溫不超過-50℃。將混合物在-78℃下攪拌另15min並自發地升溫至RT。將反應混合物用50ml的甲基三級-丁基醚稀釋並用25ml的飽和氯化鈉水溶液/1N鹽酸(3：1)的混合物洗滌三次，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在25℃和100毫巴之壓力下濃縮。產率：1.48g(理論值的51%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=6.05(tt,1H),4.59(dt,2H)。
實例38.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二氟丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B反應在3ml的THF中之150mg(388μmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、125mg(582μmol)的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯和427μl(427μmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由管柱層析法(24g矽石筒，流速：35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)之純化產生標題化合物。產率：122mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=439(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.74-7.70(m，2H),7.50(s,1H),6.52(s,1H),6.19(tt,1H),5.29-5.20(m，1H),3.64(s,3H),2.83-2.65(m，2H),1.39(s,9H)。
實例38.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二氟丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在8ml的二氯甲烷中之114mg(260μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二氟丁酸三級-丁基酯(外消旋物)和400μl(5.20mmol)的TFA。產率：99mg(理論值的91%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.85min；MS(ESIneg)：m/z=381(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.4(s,1H),7.99(d,1H),7.73(dd,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),6.51(s,1H),6.18(tt,1H),5.31-5.25(m，1H),3.63(s,3H),2.83-2.65(m，2H)。
實例38.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二氟丁醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在2.5ml的二甲基甲醯胺中之97.0mg(253μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二氟丁酸(外消旋物)，42.0mg(253μmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、36.0mg(253μmol)的Oxima和39.0μl(253μmol)的DIC。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，動相：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：81.7mg(理論值的60%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=530(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.94(d,2H),7.76(d,2H),7.75-7.71(m，2H),7.56(s,1H),6.55(s,1H),6.15(tt,1H),5.90(dd,1H),4.29(q,2H),3.69(s,3H),2.97-2.78(m，2H),1.31(t,3H)。
實例39.1A 三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯
在-78℃下，將1.00g(10.0mmol)的2,2,2-三氟乙醇和1.53ml(11.0mmol)的三乙胺在5ml的二氯甲烷中之溶液滴加至在5ml的二氯甲烷中之1.85ml(11.0mmol)的三氟甲烷磺酸酐，使得內溫不超過-50℃。將混合物在-78℃下攪拌另15min並自發地升溫至RT。將反應混合物用50ml的甲基三級-丁基醚稀釋和用25ml的飽和氯化鈉水溶液/1N鹽酸(3：1)之混合物洗滌三次，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在25℃和a壓力of100毫巴下濃縮。產率：1.0g(理論值的43%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=4.71(q,2H)。
實例39.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B反應在10ml的THF中之500mg(1.29mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、360mg(1.55mmol)的三氟甲烷磺2,2,2-三氟甲基酸酯和1.42ml(1.42mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由管柱層析法(24g矽石筒，流速：35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)之純化產生標題化合物。產率：66mg(理論值的11%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=457(M+H)+。
實例39.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在1.6ml的二氯甲烷中之65.0mg(142μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁酸三級-丁基酯(外消旋物)和411μl(5.34mmol)的TFA。產率：53mg(理論值的81%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=401(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.5(br.s,1H),7.99(d,1H),7.74-7.72(m，2H),7.59(s,1H),6.52(s,1H),5.43-5.38(m，1H),3.63(s,3H),3.33-3.14(m，2H)。
實例39.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在1.6ml的二甲基甲醯胺中之63.0mg(157μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁酸(外消旋物)、26.0mg(157μmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、22.3mg(157μmol)的Oxima和24.0μl(157μmol)的DIC。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，動相：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化反應產物。產率：25.1mg(理論值的28%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.9(s,1H),8.00(d,1H),7.95(d,2H),7.78(d,2H),7.74(dd,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),6.56(s,1H),6.11-6.03(m，1H),4.29(q,2H),3.69(s,3H),3.57-3.44(m，1H),3.38-3.26(m，1H),1.31(t,3H)。
實例40.1A 三氟甲烷磺酸2-氟丙基酯(外消旋物)
根據一般方法8A在297μl(2.13mmol，1.1eq.)的三乙胺存在下反應156mg(1.94mmol)的2-氟丙-1-醇和361μl(2.13mmol，1.1eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
實例40.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法7B在1.24ml(1.24mmol，1.1eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和356mg(1.69mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2-氟丙基酯(外消旋物)存在下反應450mg(純度94%，1.13mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：270mg(理論值的52%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=435(M+H)+。
實例40.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解270mg(0.59mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：222mg(純度85%，理論值的84%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=379(M+H)+。
實例40.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5A反應222mg(純度85%，0.50mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)和91mg(0.55mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸乙基酯。產率：180mg(純度91%，理論值的63%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=526(M+H)+。
實例41.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,4,5-三去氧-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸三級-丁基酯(pentonate)(非鏡像異構物混合物)
在-70℃下，將1.17ml(1.17mmol，1.1eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)滴加至400mg(1.07mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯在10.8ml的四氫呋喃中之溶液，將混合物在-70℃下攪拌10min，添加175mg(1.39mmol，1.3eq.)的2-(三氟甲基)丙醛在0.8ml的四氫呋喃中之溶液並將混合物在-70℃下攪拌1h。將反應混合物升溫至RT且在RT下攪拌另30min， 並添加5ml的飽和氯化銨水溶液。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。藉由急驟層析法(KP-SIL，乙酸乙酯/環己烷20-50%)純化粗製產物。產率：274mg(純度75%，理論值的38%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=501(M+H)+。
實例41.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊-2-烯酸三級-丁基酯(非鏡像異構物混合物)
在RT下，將64μl(0.48mmol，1.2eq.)的二乙胺基三氟化硫滴加至270mg(0.40mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,4,5-三去氧-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸三級-丁基酯(pentonate)(非鏡像異構物混合物)在6ml的二氯甲烷中之溶液，將混合物在RT下攪拌90min和然後添加3ml的二氯甲烷和6ml的飽和碳酸氫鈉水溶液。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。產率：224mg(純度72%，理論值的83%)
LC/MS[方法2]：Rt=3.78min；MS(ESIpos)：m/z=483(M+H)+。
實例41.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
在RT下，193mg(純度72%，0.29mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊-2-烯酸三級-丁基酯(非鏡像異構物混合物)與10ml的"熱Stryker氏"試劑溶液[B.A.Baker等人Org.Lett.2008,10,289-292]摻合，並將反應混合物在RT下攪拌6h。添加另8ml的"熱Stryker氏"試劑溶液之後，將反應混合物在RT下攪拌過夜和然後在減壓下濃縮。粗製產物在各情況下與15ml的乙腈攪拌三次和傾析。在減壓下濃縮合併之有機相。藉由急驟層析法(KP-SIL，乙酸乙酯/環己烷20-33%)純化殘餘物。產率：169mg(純度92%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=485(M+H)+。
實例41.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解190mg(純度92%，0.36mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
產率：129mg
實例41.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5A反應129mg的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)和59mg(0.31mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：51mg(理論值的30%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=604(M+H)+。
實例42.1A 2-羥基-4,4-二甲基戊酸(外消旋物)
將805mg(5.54mmol)的4-甲基白胺酸(外消旋物)最初進進料於11ml的硫酸(1M)中並冷卻至0℃。然後經90min期間慢慢地滴加呈在6.5ml的水中之溶液的2.30g(33.3mmol)的亞硝酸鈉。將溶液在RT下攪拌另24h。將混合物小心地用10ml的水稀釋並將水相用10ml的甲基三級-丁基醚萃取五次。將合併之有機相用25ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物無 需進一步純化即可用於下一步驟。產率：667mg(理論值的82%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.99(dd,1H),1.56(dd,1H),1.40(dd,1H),0.93(s,9H)。
實例42.1B 2-羥基-4,4-二甲基戊酸苯甲基酯(外消旋物)
將743mg(2.28mmol)的碳酸銫加至667mg(4.56mmol)的2-羥基-4,4-二甲基戊酸(外消旋物)在8.7ml的甲醇和1.7ml的水中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌60min和然後在減壓下移除溶劑。在高真空下乾燥殘餘物(4h)和然後溶解在10ml的二甲基甲醯胺中。在0℃下，慢慢地滴加516μl(4.33mmol)的溴化苯甲基。將反應混合物在RT下攪拌12h，藉由添加25ml的水終止反應並將反應混合物用20ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(40g矽石筒，35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：584mg(理論值的54%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=7.39-7.33(m，5H),5.23(d,1H),5.18(d,1H),4.29(ddd,1H),2.62(d,1H),1.73(dd,1H),1.49(dd,1H),0.99(s,9H)。
實例42.1C 4,4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}戊酸苯甲基酯(外消旋物)
根據一般方法8A反應在10ml的二氯甲烷中之236mg(1.00mmol)的2-羥基-4,4-二甲基戊酸苯甲基酯(外消旋物)與175μl(1.50mmol)的二甲基吡啶和254μl(1.50mmol)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
產率：365mg(理論值的99%)
實例42.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二甲基戊酸苯甲基酯(外消旋物)
每次少許，將41.8mg(1.04mmol)的氫化鈉(在礦油中之60%)加至261mg(純度87%，870μmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈在10ml的THF中之懸浮 液，並將混合物在RT下攪拌另1h。將呈在3ml的THF中之溶液的481mg(1.31mmol)的4,4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}戊酸苯甲基酯(外消旋物)很快滴加至所得反應溶液，且添加結束之後，將混合物在RT下攪拌另1.5h。藉由添加10ml的飽和氯化銨水溶液和15ml的甲基三級-丁基醚終止反應。將該等相分離並將水相用10ml的甲基三級-丁基醚萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(80g矽石筒，60ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗製產物。產率：294mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=479(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.74-7.70(m，2H),7.55(s,1H),7.39-7.30(m，5H),6.53(s,1H),5.56-5.50(m，1H),5.18(s,2H),3.63(s,3H),2.19-2.10(m，2H),0.87(s,9H)。
實例42.1E 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二甲基戊酸(外消旋物)
將17.5mg(438μmol，在礦油中之60%)的氫化鈉加至140mg(292μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二甲基戊酸苯甲基酯(外消旋物)在5ml的THF(不乾燥)中之溶液，並將混合物攪拌另15min。藉由添加5ml的飽和氯化銨水溶液、10ml的二氯甲烷和0.5ml的鹽酸(1N)終止反應。將該等相分離並將水相用5ml的二氯甲烷萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。殘餘物對應於標題化合物且無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：110mg(理論值的83%，純度86%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIneg)：m/z=387(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.1(s,1H),7.97(d,1H),7.73(s,1H),7.72(dd,1H),7.52(s,1H),6.48(s,1H),5.50-5.38(br.s,1H),3.65(s,3H),2.16-2.10(m，2H),0.86(s,9H)。
實例42.1F 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二甲基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應在9ml的二甲基甲醯胺中之110mg(283μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二甲基戊酸(外消旋物)、65.6mg(339μmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯、129mg(339μmol)的HATU和148μl(849μmol)的N,N-二異丙基乙胺。移除溶劑和藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，動相：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化殘餘物。產率：100mg(理論值的62%)
LC/MS[方法4]：Rt=2.90min；MS(ESIpos)：m/z=564(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.9(s,1H),7.99(d,1H),7.88(d,2H),7.77(d,2H),7.74-7.71(m，2H),7.60(s,1H),6.53(s,1H),5.98(dd,1H),3.70(s,3H),2.14(dd,1H),2.02(dd,1H),1.54(s,9H),0.92(s,9H)。
實例43.1A 2,2-二氟環丙烷甲醛
最初將484μl(5.55mmol)的草醯氯with 4Å分子篩進料在5ml的二氯甲烷中，並將混合物冷卻至-78℃。在-78℃下，滴加410μl(5.78mmol)的DMSO，並將混合物攪拌另5min。然後添加500mg(4.63mmol)的2,2-二氟環丙烷甲醇在 5ml的二氯甲烷中之溶液，並將混合物在-78℃下攪拌30min。添加1.93ml(13.9ml)的三乙胺之後，將反應溶液在RT下攪拌另10min和然後用30ml的水和30ml的二氯甲烷稀釋。將該等相分離和水相用50ml的二氯甲烷萃取二次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
實例43.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(2,2-二氟環丙基)丙-2-烯酸三級-丁基酯(非鏡像異構物混合物)
在-78℃下，將1.87ml(1.87mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)滴加至500mg(1.33mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯在10ml的THF中之溶液，並將混合物攪拌另10min。然後添加488mg(4.60mmol)的2,2-二氟環丙烷甲醛，和另10min之後將混合物升溫至-20℃。在-20℃下3h之後，藉由添加30ml的飽和氯化銨水溶液終止反應並將反應混合物用20ml 的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在少量二氯甲烷中並藉由急驟層析法(24g矽石筒，35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化。產率：240mg(純度78%，理論值的30%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=463(M+H)+。
實例43.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙酸三級-丁基酯(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)
在RT下，240mg(純度78%，404μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(2,2-二氟環丙基)丙-2-烯酸三級-丁基酯(非鏡像異構物混合物)與30ml的"熱Stryker氏"試劑溶液[B.A.Baker等人Org.Lett.2008,10,289-292]摻合。將反應混合物在RT下攪拌2h，和然後添加20ml的飽和氯化銨水溶液。將該等相分離和水相用25ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和 過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(40g矽石筒，40ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：216mg(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=465(M+H)+。
實例43.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙酸(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6A反應在1ml的二氯甲烷中之216mg(465μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙酸三級-丁基酯(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)和537μl(6.97mmol)的TFA。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，動相：乙腈/0.1%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：88mg(理論值的44%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86/0.88min；MS(ESIpos)：m/z= 409(M+H)+。
實例43.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5B反應在2.1ml的二甲基甲醯胺中之88.0mg(215μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙酸(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)；41.6mg(215μmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯、30.6mg(215μmol)的Oxima和34.0μl(215μmol)的DIC。產率：101mg(理論值的66%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=584(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8/10.7(2x s,1H),8.00(d,1H),7.90-7.85(m，2H),7.77-7.71(m，4H),7.53(s,1H),6.55(s,1H),5.80-5.69(m，1H),3.70/3.69(2x s,3H),2.63-2.38(m，1H),2.34-2.07(2x m，1H),1.71-1.46(m，2H),1.54(s,9H),1.35-1.04(2x m，1H)。
實例44.1A 1-甲基環丙烷甲醛
最初將608μl(6.97mmol)的草醯氯與4Å分子篩進料於5ml的二氯甲烷中，並將混合物冷卻至-78℃。在-78℃下，滴加515μl(7.26mmol)的DMSO，並將混合物攪拌另5min。然後添加500mg(5.81mmol)的(1-甲基環丙基)甲醇在5ml的二氯甲烷中之溶液，並將混合物在-78℃下攪拌30min。添加2.43ml(17.4ml)的三乙胺之後，將反應溶液在RT下攪拌另10min和然後用30ml的水和30ml的二氯甲烷稀釋。將該等相分離和水相用50ml的二氯甲烷萃取二次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
實例44.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙-2-烯酸三級-丁基酯(異構物混合物)
在-78℃下，將1.87ml(1.87mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)滴加至500mg(1.33mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯在10ml的THF中之溶液，並將混合物攪拌另10min。然後添加488mg(5.80mmol)的1-甲基環丙烷甲醛，和另外10min之後將混合物升溫至-20℃。在-20℃下3h之後，藉由添加30ml的飽和氯化銨水溶液終止反應並將反應混合物用20ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在少量二氯甲烷中並藉由急驟層析法(24g矽石筒，35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化。產率：257mg(理論值的44%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=441(M+H)+。
實例44.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
在RT下，摻合257mg(583μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙-2-烯 酸三級-丁基酯(異構物混合物)與30ml的"熱Stryker氏"試劑溶液[B.A.Baker等人Org.Lett.2008,10,289-292]。將反應混合物在RT下攪拌2h，和然後添加20ml的飽和氯化銨水溶液。將該等相分離和水相用25ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(40g矽石筒，35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：247mg(理論值的96%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=443(M+H)+。
實例44.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在1ml的二氯甲烷中之247mg(558μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和859μl(11.2mmol)的TFA。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，動相：乙腈/0.1%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：95mg(理論值的43%)
LC/MS[方法2]：Rt=2.70min；MS(ESIpos)：m/z=387(M+H)+。
實例44.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在2.5ml的二甲基甲醯胺中之95.0mg(246μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙酸(外消旋物)、47.5mg(246μmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯、34.9mg(246μmol)的Oxima和38.3μl(246μmol)的DIC。產率：101mg(理論值的66%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=562(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.88(d,2H),7.77(d,2H),7.75-7.72(m，2H),7.54(s,1H),6.53(s,1H),5.97(dd,1H),3.68(s,3H),2.20(dd,1H),2.05(dd,1H),1.54(s,9H),1.07(s,3H),0.35-0.25(m，2H),0.21-0.12(m，2H)。
實例45.1A 3-環丁基-2-羥基丙酸乙基酯(外消旋物)
用乙醚覆蓋359mg(14.8mmol，1.1eq.)的鎂屑和藉由添加一小塊碘蝕刻3-4分鐘。在氬氣下且在RT下，5ml的2.0g(13.4mmol)的(溴甲基)環丁烷在30ml的乙醚中之溶液並攪拌加至此混合物，將反應攪拌5min(直到反應開始)和經另10min滴加剩餘(溴甲基)環丁烷/乙醚溶液。將反應混合物在回流下攪拌1h，在氬氣流下冷卻，及用冰水冷卻，滴加2.4ml(12.1mmol，0.9eq.)的乙醛酸乙基酯的溶液(在甲苯中之50%)。將反應混合物在RT下攪拌1h，小心地用20ml的檸檬酸鉀/檸檬酸溶液(pH 5)淬滅至pH 7和然後用鹽酸水溶液(1N)調整至pH 4-5。相分離之後，水相用乙醚萃取。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠50，動相：環己烷/乙酸乙酯20%-33%)純化殘餘物。產率：110mg(純度94%，理論值的5%)
LC/MS[方法8]：Rt=3.37min；MS(ESIpos)：m/z=172(M)+。
實例45.1B 3-環丁基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法8A在105μl(0.90mmol，1.5eq.)的2,6-二甲基吡啶存在下反應110mg(純度94%，0.60mmol)的3-環丁基-2-羥基丙酸乙基酯(外消旋物)和142μl(0.84mmol，1.4eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
實例45.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙酸乙基酯(外消旋物)
根據一般4E在RT下在1.3eq.的氫化鈉和161mg(0.53mmol，1.3eq.)的3-環丁基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙酸乙基酯(外消旋物)存在下反應122mg(純度87%，0.41mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈。藉由急驟層析法(KP-SIL，環己烷/乙酸乙酯15-33%)純化粗製產物。產率：140mg(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=415 (M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.78-7.69(m，2H),7.42(s,1H),6.48(s,1H),5.12(dd,1H),4.21-4.07(m，2H),3.64(s,3H),2.38-2.24(m，1H),2.23-2.11(m，2H),2.05-1.93(m，1H),1.89-1.61(m，4H),1.60-1.47(m，1H),1.18(t,3H)。
實例45.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解138mg(0.33mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙酸乙基酯(外消旋物)。產率：104mg(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=387(M+H)+。
實例45.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應104mg(0.27mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙酸(外消旋物)和57mg(0.30mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：66mg(純度86%，理論值的38%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=562(M+H)+。
實例46.1A [4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酸乙基酯(外消旋物)
在氬氣下且在0℃下，10min將分開兩部分之總共350mg(純度82%，1.10mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈加至53mg(1.32mmol，1.2eq.)的氫化鈉(在礦油中之60%)在2.1ml的二甲基甲醯胺中之懸浮液。將 反應混合物在RT下攪拌60min和然後回冷至0℃，添加245mg(純度90%，1.32mmol，1.2eq.)的2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯並將混合物在RT下攪拌2h。此批次與類似的試驗批次一起合併50mg(純度82%，0.16mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈。添加20ml的水和相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(IR-50Si，石油醚/乙酸乙酯15-50%)純化粗製產物。產率：277mg(理論值的55%，以所使用之總共1.26mmol的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈為基準)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=391(M+H)+。
實例46.1B [4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解277mg(0.69mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酸乙基酯(外消旋物)。產率：180mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z= 363(M+H)+。
實例46.1C 4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應180mg(0.50mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酸(外消旋物)和105mg(0.55mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：265mg(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=538(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.74(s,1H),8.01(d,1H),7.90(d,2H),7.80(d,2H),7.79-7.71(m，2H),7.35(s,1H),6.57(s,1H),6.40(s,1H),3.82-3.72(m，1H),3.72-3.60(m，1H),3.67(s,3H),1.54(s,9H),1.27(t,3H)。
實例47.1A [4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸
根據一般方法6A反應187mg(500μmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯和770μl(10.0mmol)的TFA。產率：159mg(理論值的93%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.72min；MS(ESIneg)：m/z=317(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.1(s,1H),8.00(d,1H),7.74(dd,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),6.51(s,1H),4.64(s,2H),3.62(s,3H)。
實例47.1B 4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯
根據一般方法5A反應在8ml的二甲基甲醯胺中之159mg(499μmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸、116mg(599μmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯、228mg(599μmol)的HATU和261μl(1.50mmol)的N,N-二異丙基乙胺。移除溶劑和藉由製備型HPLC[管柱： Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.1%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化殘餘物。產率：54.5mg(理論值的22%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=494(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.7(s,1H),8.00(d,1H),7.88(d,2H),7.75-7.71(m，4H),7.60(s,1H),6.52(s,1H),4.81(s,2H),3.64(s,3H),1.54(s,9H)。
實例48.1A 4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己烷甲酸甲基酯(反/順混合物)
最初將5.0g(32mmol)的甲基4-羥基環己烷甲酸酯進料於100ml的二甲基甲醯胺中。然後添加6.7g(44mmol)的三級-丁基二甲基矽基氯和4.1g(60mmol)的咪唑，並將混合物在RT下攪拌另14h。在減壓下移除溶劑並將殘餘物溶解在100ml的甲基三級-丁基醚和100ml的飽和碳酸氫鈉水溶液中。將該等相分離，將有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾並在減壓下移除溶劑。產率：8.1g(理論值的93%)
GC/MS[方法9]：Rt=4.79min；MS：m/z=272(M)+。
實例48.1B (4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)甲醇(反/順混合物)
在0℃下，將呈在50ml的THF中之溶液的8.1g(29.7mmol)的4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己烷甲酸甲基酯(反/順混合物)滴加至50ml(100mmol)的氫化鋁鋰的溶液(在THF中之2M)。將混合物在0℃下攪拌另1h且在RT下經另2h。然後將3.8ml的水、3.8ml的氫氧化鈉水溶液(15%)和11.4ml的水陸續加至反應，和濾出沈澱物。將有機相用50ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。產率：7.00g(理論值的92%)
GC/MS[方法9]：Rt=4.74min；MS：m/z=244(M)+。
實例48.1C 三氟甲烷磺酸(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)甲基酯(反/順混合物)
根據一般方法8A使在25ml的二氯甲烷中之1.00g(4.09mmol)的(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)甲醇(反/ 順混合物)與715μl(6.14mmol)的二甲基吡啶和1.04ml(6.14mmol)的三氟甲烷磺酸酐反應。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：1.47g(理論值的91%)
實例48.1D 3-(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法7B反應在10ml的THF中之500mg(1.26mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、712mg(1.89mmol)的三氟甲烷磺酸(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)甲基酯(反/順混合物)和1.39ml(1.39mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由管柱層析法(120g矽石筒，流速：85ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)之純化產生標題化合物。產率：479mg(理論值的63%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.56/1.59min；MS(ESIpos)：m/z=601(M+H)+。
實例48.1E 3-(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6B使479mg(797μmol)的3-(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸三級-丁基酯(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)與4ml的氫氧化鋰水溶液(1N)反應，產生標題化合物。產率：400mg(理論值的80%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.36/1.39min；MS(ESIpos)：m/z=545(M+H)+。
實例48.1F 4-({3-(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5B反應在7.3ml的二甲基甲醯胺中之400mg(734μmol)的3-(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(二種外消旋非鏡像異構物的混合物)、142mg(734μmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯、104mg(734μmol)的Oxima和114μl(734μmol)的DIC。藉由急驟層析法(40g筒，40ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗製產物。產率：341mg(理論值的64%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.61/1.64min；MS(ESIpos)：m/z=720(M+H)+。
實例49.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B反應在10ml的THF中之500mg(1.29mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、495mg(1.89mmol)的三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙基酯和1.39ml(1.39mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由管柱層析法(24g矽石筒，流速：35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)之純化產生標題化合物。產率：386mg(理論值的62%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=487(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.75-7.70(m，2H),7.45(s,1H),6.52(s,1H),5.14(dd,1H),4.22-4.16(m，1H),4.04-3.98(m，1H),3.63(s,3H),2.59-2.51(m，2H),1.40(s,9H)。
實例49.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在7.9ml的二氯甲烷中之384mg(789μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)和2.28ml(29.6mmol)的TFA。產率：330mg(理論值的96%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=431(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.2(s,1H),7.99(d,1H),7.74-7.71(m，2H),7.50(s,1H),6.51(s,1H),5.18(dd,1H),4.22-4.15(m，1H),4.02-3.95(m，1H),3.63(s,3H),2.62-2.51(m，2H)。
實例49.1C 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在7.7ml的二甲基甲醯胺中之330mg(766μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋物)、148mg(766μmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯、109mg(766μmol)的Oxima和120μl(766μmol)的DIC。藉由急驟層析法(40g筒，40ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗製產物。產率：329mg(理論值的64%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=606(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.88(d,2H),7.77-7.71(m，4H),7.51(s,1H),6.56(s,1H),5.81(dd,1H),4.20-4.14(m，1H),4.03-3.95(m，1H),3.69(s,3H),2.68-2.60(m，2H),1.54(s,9H)。
實例50.1A 4-溴-2,5-二甲氧基吡啶
將2.25g(12.05mmol)的2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸和4.04g(18.08mmol，1.5eq.)溴化銅(II)在48ml的甲醇/水(1：1)中之混合物在微波爐中於100℃下照射60min。冷卻之後，將沈澱物過濾，用水洗滌且然後於65℃下在600ml的甲醇中攪拌1h並過濾。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，將此溶液用稀釋氨溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。產率：1.71g(理論值的65%)
LC/MS[方法3]：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=218(M+H)+。
實例50.1B 4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
將2.82g(176mmol，20eq.)的吡啶氫溴酸鹽加至1.94g(8.81mmol)的4-溴-2,5-二甲氧基吡啶在80ml的二甲基甲醯胺中之溶液，將混合物在100℃下攪拌3h並在減壓下濃縮。將殘餘物與50ml的水一起研磨，濾出，用水洗滌並在減壓下乾燥。用二氯甲烷/甲醇(10：1)萃取濾液二次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。產率：771mg(理論值的43%)和465mg(純度88%，理論值的23%)
LC/MS[方法3]：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=204(M+H)+。
實例50.1C 2-(4-溴-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋物)
在氬氣下，將1.76g(10.3mmol，2.0eq.)的二-三級丁醇鎂、1.24g(5.15mmol)的4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮和607mg(5.41mmol，1.05eq.)的三級丁醇鉀在30ml的四氫呋喃中之懸浮液在RT下攪拌10min。在冰浴中冷卻反應混合物，和添加695μl(7.72mmol，1.5eq.)的2-溴丙酸(外消旋物)。然後最初在RT下將反應混合物攪拌另2.5h和然後另外在50℃下過夜，用鹽酸水溶液(6N)酸化和藉由加乙酸乙酯/水稀釋。將所形成之沈澱物濾出並在減壓下乾燥。產率：205mg(理論值的14%)。
濾液相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後如上所述再次將反應粗製產物與在30ml的四氫呋喃中之1.05g(6.18mmol)的二-三級-丁酸鎂、376mg(3.35mmol)的三級-丁酸鉀和371μl(4.12mmol)的2-溴丙酸(外消旋物)反應並類似地後處理，且能夠分離另外的沈澱物。產率：571mg(理論值的39%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.57min；MS(ESIpos)：m/z=276(M+H)+。
實例50.1D 4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應571mg(2.01mmol)的2-(4-溴-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋物)和426mg(2.21mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：562mg(理論值的61%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=451(M+H)+。
實例50.1E 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
在氬氣下(在藉由加熱乾燥之燒瓶中)，將125mg(0.28mmol)的4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)、80mg(0.33mmol，1.2eq.)的5-氯-2-三氟甲氧基苯基硼酸、115mg(0.83mmol，3.0eq.)的碳酸鉀和23mg(0.03mmol，0.1eq.)的[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物懸浮在5.0ml的二 烷中並在已預熱至110℃之油浴中攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並用二烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液。將殘餘物與水一起研磨，濾出，用水洗滌並在減壓下乾燥。產率：155mg(純度83%，理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=567(M+H)+。
實例50.2A 4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
在氬氣下(在藉由加熱乾燥之燒瓶中)，將113mg(0.25mmol)的4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)、70mg(0.30mmol，1.2eq.)的2-溴-5-氯苯基硼酸、103mg(0.74mmol，3.0eq.)的碳酸鉀和20mg(0.03mmol，0.1eq.)的[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物懸浮在5.0ml的二烷中並在已預熱至110℃之油浴中攪拌過夜。添加另外10mg(0.01mmol，0.05eq.)的[1,1-雙-(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物及29mg(0.12mmol，0.5eq.)的2-溴-5-氯苯基硼酸並將反應混合物在110℃下攪拌另一晚和然後通過矽藻土(Celite)過濾。用二烷洗滌殘餘物。減壓下濃縮合併之濾 液在。將殘餘物與水一起研磨，濾出，在減壓下乾燥並藉由急驟層析法純化(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯梯度)。產率：72mg(純度73%，理論值的38%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=561(M+H)+。
實例50.3A 4-({2-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
在氬氣下(在藉由加熱乾燥之燒瓶中)，將92mg(0.20mmol)的4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)、41mg(0.24mmol，1.2eq.)的5-氯-2-甲基苯基硼酸、84mg(0.61mmol，3.0eq.)的碳酸鉀和16mg(0.02mmol，0.1eq.)的[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物懸浮在5.0ml的二烷中並在已預熱至110℃之油浴中攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並用二烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液。將殘餘物與水一起研磨，濾出，用水洗滌並在減壓下乾燥。產率：105mg(純度91%，理論值的95%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=497(M+H)+。
實例50.4A 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
在氬氣下(在藉由加熱乾燥之燒瓶中)，將113mg(0.25mmol)的4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)、67mg(0.30mmol，1.2eq.)的5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸、103mg(0.74mmol，3.0eq.)的碳酸鉀和20mg(0.03mmol，0.1eq.)的[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物懸浮在5.0ml的二烷中並在已預熱至110℃之油浴中攪拌過夜。添加另外10mg(0.01mmol，0.05eq.)的[1,1-雙-(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物及22mg(0.10mmol，0.4eq.)的5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸並將反應混合物在110℃下攪拌另外20h和然後通過矽藻土(Celite)過濾。用二烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液。將殘餘物與水一起研磨，濾出，用水洗滌並在減壓下乾燥。產率：145mg(純度84%，理論值的89%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=551(M+H)+。
實例50.5A 4-({2-[4-(5-氯-2-環丙基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
在氬氣下(在藉由加熱乾燥之燒瓶中)，將125mg(0.27mmol)的4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)、92mg(0.33mmol，1.2eq.)的2-(5-氯-2-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)、114mg(0.82mmol，3.0eq.)的碳酸鉀和22mg(0.03mmol，0.1eq.)的[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物懸浮在5.0ml的二烷中並在已預熱至110℃之油浴中攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並用二烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液。將殘餘物與水一起研磨，濾出，用水洗滌，在減壓下乾燥並藉由急驟層析法純化(矽膠-50，環己烷/乙酸乙酯梯度)。產率：114mg(理論值的79%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=523(M+H)+。
實例51.1A 2-溴-4-氯苯基二氟甲基醚
將36ml的氫氧化鉀水溶液(6M)加至3.5g(16.9mmol)的2-溴-4-氯醇在36ml的乙腈中之溶液，將混合物在冰浴中冷卻並滴加6.5ml(26.9mmol，1.6eq.)的三氟甲烷磺酸二氟甲基酯[Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,1-5；Journal of Fluorine Chemistry 2009,130,667-670]且劇烈攪拌。將反應混合物攪拌5min並用200ml的水稀釋。每種情況下將水相用150ml的乙醚萃取二次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。再次用乙醚萃取水相。將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。二合併之殘餘物的產率：3.4g(理論值的80%)
LC/MS[方法9]：Rt=3.51min；MS(ESIpos)：m/z=256(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.91(d,1H),7.55(dd,1H),7.37(d,1H),7.30(t,1H)。
實例51.1B 4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應417mg(2.19mmol，1.2eq.)的2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸和494mg(1.82mmol)的2-溴-4-氯苯基二氟甲基醚。藉由急驟層析法(KP-SIL，石油醚/乙酸乙酯15-20%)純化粗製產物。產率：170mg(純度90%，理論值的27%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=316(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.96(s,1H),7.57(dd,1H),7.45(d,1H),7.30(d,1H),7.11(t,1H),6.74(s,1H),3.83(s,3H),3.75(s,3H)。
實例51.1C 4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
根據一般方法3A反應170mg(純度90%，0.49mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶和吡啶氫溴酸鹽。產率：127mg(理論值的87%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=302(M+H)+。
實例51.1D 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在90℃下反應127mg(0.42mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。產率：220mg的粗製產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
實例51.1E 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應220mg的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙酸之粗製產物(外消旋物)和89mg(0.46mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：48mg(理論值的21%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=549(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.70(s,1H),7.87(d,2H),7.73(d,2H),7.58(dd,1H),7.48(d,1H),7.35(s,1H),7.30(d,1H),7.16(t,1H),6.38(s,1H),5.58(q,1H),3.65(s,3H),1.71(d,3H),1.54(s,9H)。
實例51.2A 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丁酸乙基酯(外消旋物)
在氬氣下且在RT下，將105mg(2.64mmol，1.3eq.)的氫化鈉(在礦油中之60%)加至618mg(2.03mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮在25ml的四氫呋喃中的溶液，將混合物在RT下攪拌60min。然後滴加871mg(2.64mmol，1.3eq.)的2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丁酸乙基酯(外消旋物)[J.Castells等人Tetrahedron,1994,50,13765-13774]並將混合物在RT下攪拌1h。添加另外38mg(0.96mmol)的氫化鈉(在礦油中之60%)，將反應混合物在RT下攪拌5min，滴加另外871mg(2.64mmol，1.3eq.)的 2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丁酸乙基酯(外消旋物)，及將反應混合物在RT下攪拌15min且然後用水淬滅。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：415mg(理論值的48%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=416(M+H)+。
實例51.2B 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丁酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解415mg(0.97mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丁酸乙基酯(外消旋物)。產率：348mg(理論值的93%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=388(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.96(br.s,1H),7.57(dd,1H),7.50(d,1H),7.34-7.25(m，2H),7.12(t,1H), 6.35(s,1H),5.06(dd,1H),3.58(s,3H),2.20-2.06(m，2H),0.82(t,3H)。
實例51.2C 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應116mg(0.30mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丁酸(外消旋物)和64mg(0.33mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：127mg(理論值的75%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=563(M+H)+。
實例52.1A 5-乙氧基-4-碘-2-甲氧基吡啶
在0℃下，將304mg(1.95mmol，1.3eq.)的碘乙烷和415mg(3.0mmol，2.0eq.)的碳酸鉀加至405mg(1.5mmol)的4- 碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在10ml的丙酮中的溶液並將混合物在80℃下攪拌過夜及在減壓下濃縮。將殘餘物與水一起研磨，過濾並在減壓下乾燥。產率：322mg(純度93%，理論值的72%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=280(M+H)+。
實例52.1B 4-氯-2-(5-乙氧基-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應322mg(純度93%，1.07mmol)的5-乙氧基-4-碘-2-甲氧基吡啶和234mg(1.29mmol，1.2eq.)的5-氯-2-硝基苯基硼酸。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗製產物。產率：135mg(理論值的41%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=289(M+H)+。
實例52.1C 4-氯-2-(5-乙氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈
根據一般方法3A反應135mg(0.44mmol)的4-氯-2-(5-乙氧基-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈和吡啶氫溴酸鹽。產率：134mg(純度76%，理論值的83%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=275(M+H)+。
實例52.1D 2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-乙氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在50℃下反應134mg(0.37mmol)的4-氯-2-(5-乙氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：89mg(純度86%，理論值的60%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=347(M+H)+。
實例52.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-乙氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應89mg(純度86%，0.22mmol)的2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-乙氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和47mg(0.24mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：32mg(純度89%，理論值的25%)
LC/MS[方法3]：Rt=2.77min；MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+。
實例53.1A 5-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶
將4.8ml的氫氧化鉀水溶液(6M)加至600mg(純度93%，2.22mmol)的4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在4.8ml的乙腈中之溶液，將混合物在冰浴中冷卻及添加863μl(純度75%，3.56mmol，1.6eq.)的三氟甲烷磺酸二氟甲基酯[Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，1-5；Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130,667-670]且劇烈攪拌。將反應混合物攪拌2min並用33ml的水稀釋。將水相在各情況下用40ml的乙醚萃取二次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。藉由急驟層析法(IR-50SI，石油醚/乙酸乙酯12-20%)純化粗製產物。產率：407mg(純度90%，理論值的55%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.1(s,1H),7.45(s,1H),7.16(t,1H),3.84(s,3H)。
實例53.1B 4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應460mg(純度90%，1.38mmol)的5-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶和299mg(1.65mmol，1.2eq.)的5-氯-2-硝基苯基硼酸。藉由急驟層析法(IR-50SI，石油醚/乙酸乙酯10-15%)純化粗製產物。產率：230mg(純度80%，理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=311(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.26(s,1H),8.06(d,1H),7.82-7.74(m，2H),7.09(s,1H),7.06(t,1H),3.91 (s,3H)。
實例53.1C 4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈
根據一般方法3A反應230mg(純度80%，0.59mmol)的4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈和吡啶氫溴酸鹽。藉由急驟層析法(IR-50SI，二氯甲烷/甲醇3-25%)純化粗製產物。產率：167mg(理論值的95%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=297(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.88(br.s,1H),8.03(d,1H),7.80-7.65(m，3H),6.87(t,1H),6.56(s,1H)。
實例53.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A使163mg(0.55mmol)的4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈、2.0eq.的二-三級丁醇鎂、1.05eq.的三級丁醇鉀和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)在45℃下反應和後處理。由於不完全轉化，然後再次如上所述使粗製產物與在3.5ml的四氫呋喃中之1.2eq.的二-三級丁醇鎂、0.65eq.的三級丁醇鉀和0.8eq.的2-溴丙酸(外消旋物)反應並類似地後處理。產率：270mg(純度63%，理論值的84%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=369(M+H)+。
實例53.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應270mg(純度63%，0.46mmol)的2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和98mg(0.51mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：100mg(理論值的40%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=544(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.78(s,1H),8.05(d,1H),7.99(s,1H),7.88(d,2H),7.82-7.69(m，4H),6.89(t,1H),6.65(s,1H),5.56(q,1H),1.72(d,3H),1.54(s,9H)。
實例54.1A 4-碘-2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
將466mg(3.4mmol，2.0eq.)的碳酸鉀和567mg(2.5mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯加至455mg(純度93%，1.7mmol)的4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在10ml的二甲基甲醯胺和0.4ml的乙腈中之溶液，及將混合物在微波爐中於150℃下照射30min。添加另外393mg(1.7mmol，1.0eq.)的三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯，並將反應混合物再次在微波爐中在150℃下照射30min。添加水/乙酸乙酯和相分 離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮及乾燥。產率：500mg(純度94%，理論值的94%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=334(M+H)+。
實例54.1B 4-氯-2-[2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]苯甲腈
根據一般方法2A在[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物存在下反應500mg(純度94%，1.41mmol)的4-碘-2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶和282mg(1.55mmol，1.1eq.)的5-氯-2-硝基苯基硼酸。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗製產物。產率：168mg(理論值的68%33%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=343(M+H)+。
實例54.1C 4-氯-2-[2-酮基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈
根據一般方法3A反應168mg(0.47mmol)的4-氯-2-[2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]苯甲腈和吡啶氫溴酸鹽。產率：112mg(純度92%，理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=329(M+H)+。
實例54.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法4A在50℃下反應140mg(純度87%，0.37mmol)的4-氯-2-[2-酮基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈，2.0eq.的二-三級丁醇鎂、1.05eq.的三級丁醇鉀和1.5eq.的2-溴丙酸(外消旋物)，及水性處理之後，無需純化即可使用於下一步驟。產率：214mg(純度73%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=401(M+H)+。
實例54.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應214mg(純度73%，0.39mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)和83mg(0.43mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：113mg(純度70%，理論值的35%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=576(M+H)+。
實例55.1A 三氟甲烷磺酸2-甲氧基丁基酯(外消旋物)
根據一般方法8A在1.47ml(10.6mmol，1.1eq.)的三乙胺存在下反應1.0g(9.6mmol)的2-甲氧基丁醇和1.78ml(10.6mmol，1.1eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=4.51(dd,1H),4.43(dd,1H),3.44(s,3H),3.44-3.39(m，1H),1.65-1.54(m，2H),0.98(t,3H)。
實例55.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法7B在2.94ml(2.94mmol，1.1eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在四氫呋喃中之1M)和945mg(4.00mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2-甲氧基丁基酯(外消旋物)存在下反應1.00g(2.67mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：669mg(理論值的54%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=461(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.98(d,1H),7.75-7.70(m，2H),7.44/7.40(2x s,1H),6.49/6.48(2x s,1H),5.24-5.17(m，1H),3.64(2x s,3H),3.19/3.16(2x s,3H),2.81-2.74(m，1H),2.45-2.28(m，1H),2.16-2.03(m，1H),1.57-1.38(m，2H),1.41(2x s,9H),0.84/0.80(2x t,3H)。
實例55.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法6A用三氟乙酸水解668mg(1.45mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：623mg(純度94%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=405(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.0(br.s,1H),7.98(d,1H),7.77-7.70(m，2H),7.50/7.44(2x s,1H),6.48/6.47(2x s,1H),5.28-5.20(m，1H),3.64(2x s,3H),3.16/3.15(2x s,3H),2.78-2.71(m，1H),2.48-2.28(m，1H), 2.24-2.06(m，1H),1.55-1.41(m，2H),0.83/0.79(2x t,3H)。
實例55.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己醯基}胺基)-苯甲酸乙基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法5B反應在15.3ml的二甲基甲醯胺中之620mg(1.53mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)、253mg(1.53mmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、218mg(1.53mmol)的Oxima和239μl(1.53mmol)的DIC。藉由純化急驟層析法(120g筒，85ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)粗製產物。產率：634mg(理論值的70%)
LC/MS[方法2]：非鏡像異構物1：Rt=3.75min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=3.81min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(2x s,1H),8.01-7.98(m，1H),7.95-7.91(m，2H),7.83-7.79(m，2H),7.76-7.72(m，2H),7.59/7.51(2x s,1H),6.54(s,1H),5.87-5.80 (m，1H),4.31/4.29(2x q,2H),3.69(s,3H),3.19/3.13(2x s,3H),3.08-2.88(2x m，1H),2.44-2.17(m，2H),1.62-1.44(m，2H),1.31/1.28(2x t,3H),0.86/0.85(2x t,3H)。
實例56.1A [4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸苯甲基酯
將3.18g(23.0mmol)的碳酸鉀加至4.00g(15.3mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈和2.92ml(18.4mmol)的溴乙酸苯甲基酯在53.3ml的二甲基甲醯胺中之溶液，並然後將混合物在100℃下攪拌45min。將反應混合物冷卻至RT且藉由添加530ml的水和10.0g(236mmol)的氯化鋰終止反應。將混合物用200ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在50ml的二氯甲烷中，施加於矽藻土並藉由急驟層析法(120g筒，80ml/min，乙酸乙酯/環己烷梯度)純化。產率：3.90g(理論值的61%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=409(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.00(d,1H), 7.75-7.72(m，2H),7.61(s,1H),7.42-7.33(m，5H),6.54(s,1H),5.22(s,2H),4.81(s,2H),3.62(s,3H)。
實例57.1A 2-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}乙醇
經6h期間將溶解在88ml的四氫呋喃中之10.0g(36.4mmol)的氯-三級-丁基(二苯基)矽烷滴加至10.1ml(182mmol)的1,2-乙烷二醇和2.97g(43.7mmol)的咪唑在12ml的四氫呋喃中之溶液，並然後將混合物進一步在RT下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑和藉由急驟層析法(340g矽石筒，100ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：8.34g(理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=323(M+Na)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.66-7.62(m，4H),7.49-7.40(m，6H),4.64(t,1H),3.67-3.61(m，2H),3.54-3.49(m，2H),0.99(s,9H)。
實例57.1B 三氟甲磺酸2-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基酯
在-78℃下，將1.50g(4.99mmol)的2-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}乙醇和765μl(5.49mmol)的三乙胺在5ml的二氯甲烷中之溶液滴加至在5ml的二氯甲烷中之924μl(5.49mmol)的三氟甲烷磺酸酐，使得內溫不超過-50℃。將混合物在-78℃下攪拌另15min並自發地升溫至RT。將反應混合物用50ml的甲基三級-丁基醚稀釋和用25ml的飽和氯化鈉水溶液及飽和氯化銨水溶液(3：1)的混合物洗滌三次，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在25℃和100毫巴之壓力下濃縮。產率：2.08g(理論值的71%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.66-7.62(m，4H),7.52-7.44(m，6H),4.45-4.41(m，2H),3.89-3.85(m，2H),1.03(s,9H)。
實例57.1C 4-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸苯甲基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在2.69ml(2.69mmol，1.1eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在四氫呋喃中之1M)和1.59g(3.67mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基酯存在下反應1.00g(2.45mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸苯甲基酯。產率：708mg(理論值的40%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=691(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.00(d,1H),7.74(dd,1H),7.62-7.56(m，5H),7.47-7.29(m，12H),6.56(s,1H),5.51(dd,1H),5.19(s,2H),3.75-3.69(m，1H),3.63-3.57(m，1H),3.56(s,3H),2.52-2.40(m，2H),0.97(s,9H)。
實例57.1D 4-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)
將605mg(875μmol)的4-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸苯甲基酯(外消旋物)溶解在6ml的四氫呋喃中，和添加2.2ml(2.2mmol，2.5eq.)的氫氧化鈉水溶液(1.0M)。將混合物在RT下攪拌另1h且然後用鹽酸水溶液(1N)中和。將該等相分離和水相用25ml的乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：568mg(理論值的93%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=601(M+H)+。
實例57.1E 4-[(4-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基)胺基]苯甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在19ml的二甲基甲醯胺中之565mg(940μmol)的4-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)、155mg(940μmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、134mg(940μmol)的Oxima和146μl(940μmol)的DIC。藉由急驟層析法(120g筒，85ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗製產物。產率：268mg(理論值的38%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=748(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.94(d,2H),7.79(d,2H),7.74(dd,1H),7.63-7.57(m，5H),7.48(s,1H),7.46-7.36(m，6H),6.55(s,1H),5.87(dd,1H),4.29(q,2H),3.72-3.67(m，2H),3.64(s,3H),2.52-2.48(m，2H，在溶劑共振下)，1.32(t,3H),0.94(s,9H)。
實例58.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3- 乙基氧呾-3-基)丙-2-烯酸三級-丁基酯(異構物混合物)
將38.4mg(1.60mmol，2eq.，在礦油中之60%)的氫化鈉和在1ml的二甲基甲醯胺中之457mg(4.00mmol)的3-乙基氧呾-3-甲醛陸續加至300mg(800μmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯在8ml的二甲基甲醯胺中之溶液。在RT下15min之後，藉由添加10ml的飽和氯化銨水溶液終止反應且然後將反應混合物用20ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(24g筒，35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：320mg(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=471(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.00(d,1H),7.79-7.71(m，2H),7.27(s,1H),7.04(s,1H),6.52(s,1H),4.63(d,1H),4.48(d,1H),4.22(d,1H),4.13(d,1H),3.69/3.60(2x s,3H),2.10-2.04/1.94-1.86(2x q,2H),1.44-1.40(2x s,9H),0.99/0.95(2x t,3H)。
實例58.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧呾-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
在RT下，302mg(641μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧呾-3-基)丙-2-烯酸三級-丁基酯(異構物混合物)與20ml的"熱Stryker氏"試劑溶液[B.A.Baker等人Org.Lett.2008,10,289-292]摻合。將反應混合物在RT下攪拌1.5h，和然後添加20ml的飽和氯化銨水溶液。相分離之後，水相用25ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(120g矽石筒，85ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：275mg(理論值的91%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=473(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.98(d,1H),7.75-7.71(m，2H),7.51(s,1H),6.49(s,1H),5.22-5.13(m，1H),4.31(d,1H),4.23(d,1H),4.04(d,1H),3.93(d,1H),3.65(s,3H),2.65(dd,1H),2.39(dd,1H),1.83-1.72(m，2H),1.41(s,9H),0.83(t,3H)。
實例58.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧呾-3-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6B反應275mg(599μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧呾-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和3ml的氫氧化鋰水溶液(1N)，產生標題化合物。產率：193mg(理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.1(br.s,1H),7.99(d,1H),7.77-7.71(m，2H),7.56(s,1H),6.49(s,1H),5.25-5.13(m，1H),4.30(d,1H),4.22(d,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),3.65(s,3H),2.69(dd,1H),2.42(dd,1H),1.84-1.73(m，2H),0.82(t,3H)。
實例59.1A 三氟甲烷磺酸1,1,2,2,2-五氘乙基酯
根據一般方法8A在2.51ml(21.53mmol，1.1eq.)的2,6-二甲基吡啶存在下反應1.0g(19.57mmol)的1,1,2,2,2-五氘乙醇和3.48ml(20.55mmol，1.05eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
實例59.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](3,3,4,4,4-五氘)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在0.80ml(0.80mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和183mg(1.00mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸1,1,2,2,2-五氘乙基酯存在下反應250mg(0.67mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：206mg(純度94%，理論值的71%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=352(M+H-COO-三級-丁基)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.76-7.69(m，2H),7.36(s,1H),6.50(s,1H),5.01(s,1H),3.63(s,3H),1.40(s,9H)。
實例59.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](3,3,4,4,4-五氘)丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解206mg(純度94%，0.48mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](3,3,4,4,4-五氘)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：208mg(純度71%，理論值的88%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=352(M+H)+。
實例59.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](3,3,4,4,4-五氘)丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應208mg(純度71%，0.42mmol) 的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](3,3,4,4,4-五氘)丁酸(外消旋物)和89mg(0.46mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：79mg(純度91%，理論值的33%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=527(M+H)+。
實例60.1A [1-(三氟甲基)環丙基]甲醇
在0℃下，將26.7ml(26.7mmol)的二異丁基氫化鋁(在二氯甲烷中之1M)慢慢滴加至1.89g(10.7mmol)的1-(三氟甲基)環丙烷甲酸甲基酯在10ml的二氯甲烷中之溶液。將混合物然後在0℃下攪拌另2h和終止藉由添加10ml的甲醇接著反應。將反應混合物用稀釋30ml的20%濃度酒石酸鈉鉀水溶液和30ml的緩衝水溶液(pH 7)並在室溫下攪拌劇烈度過夜。將該等相分離和水相用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物對應於標題化合物。產率：0.96g(理論值的64%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.74(d,2H),1.65(t,1H),1.06-1.02(m，2H),0.81-0.76(m，2H)。
實例60.1B 三氟甲烷磺酸[1-(三氟甲基)環丙基]甲基酯
在-78℃下，將428mg(3.06mmol)的[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇和468μl(3.36mmol)的三乙胺在1.5ml的二氯甲烷中之溶液滴加至在1.5ml的二氯甲烷中之569μl(3.36mmol)的三氟甲烷磺酸酐，使得內溫不超過-50℃。將混合物在-78℃下攪拌另30min並自發地升溫至RT。將反應混合物用25ml的甲基三級-丁基醚稀釋，用20ml的飽和氯化鈉水溶液/1N鹽酸(3：1)的混合物洗滌三次，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在25℃和100毫巴之壓力下濃縮。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：701mg(理論值的84%)
實例60.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B反應在13ml的THF中之500mg(1.33mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、701mg(2.58mmol)的三氟甲烷磺酸[1-(三氟甲基)環丙基]甲基酯和1.73ml(1.73mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由純化粗製產物管柱層析法(乙酸乙酯/環己烷梯度，40g矽石筒，流速40ml/min)，產生標題化合物。產率：295mg(理論值的45%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=497(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.75-7.71(m，2H),7.42(s,1H),6.50(s,1H),5.19-5.11(m，1H),3.63(s,3H),2.68(dd,1H),2.33(dd,1H),1.40(s,9H),0.95-0.74(m，3H),0.56-0.49(m，1H)。
實例60.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在6ml的二氯甲烷中之295mg(594 μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和915μl(11.9mmol)的TFA。產率：258mg(純度92%，理論值的91%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIneg)：m/z=439(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.2(br.s,1H),7.99(d,1H),7.76-7.71(m，2H),7.46(s,1H),6.49(s,1H),5.23-5.14(m，1H),3.63(s,3H),2.71(dd,1H),2.37(dd,1H),0.92-0.81(m，2H),0.78-0.71(m，1H),0.54-0.46(m，1H)。
實例60.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在4ml的二甲基甲醯胺中之188mg(426μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙酸(外消旋物)、82.4mg(426μmol)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯，6.1mg(43μmol)的Oxima和66μl(0.43mmol)的DIC。接著製備型HPLC[管 柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.1%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]，獲得標題化合物。產率：157mg(理論值的59%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=616(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.88(d,2H),7.78-7.71(m，4H),7.53(s,1H),6.55(s,1H),5.86-5.80(m，1H),3.67(s,3H),2.60-2.47(m，2H),1.54(s,9H),0.97-0.80(m，4H)。
實例61.1A 三氟甲烷磺酸[1-(三氟甲基)環丁基]甲基酯
根據一般方法8A在312μl(2.24mmol，1.1eq.)的三乙胺存在下反應330mg(2.03mmol)的[1-(三氟甲基)環丁基]甲醇和0.38ml(2.24mmol，1.1eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.56(s,2H),2.28-2.19(m，2H),2.11-1.89(m，4H)。
實例61.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-3-[1-(三氟甲基)環丁基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在1.23ml(1.23mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和780mg(純度60%，1.64mmol，1.6eq.)的三氟甲烷磺酸[1-(三氟甲基)環丁基]甲基酯存在下反應383mg(1.02mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：119mg(純度91%，理論值的21%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=455(M+H-COO-三級-丁基)+。
實例61.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丁基]丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解119mg(純度91%，0.21mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丁基]丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：91mg(純度69%，理論值的65%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=455(M+H)+。
實例61.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)-環丁基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應90mg(純度69%，0.14mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丁基]丙酸(外消旋物)和29mg(0.15mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：58mg(理論值的67%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.65min；MS(ESIneg)：m/z=628(M-H)-。
實例62.1A 三氟甲烷磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯
根據一般方法8A在628μl(4.50mmol，1.1eq.)的三乙胺存在下反應500mg(4.09mmol)的(3,3-二氟環丁基)甲醇和0.76ml(4.50mmol，1.1eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.33(d,2H),2.76-2.61(m，2H),2.60-2.50(m，1H),2.50-2.37(m，2H)。
實例62.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3,3-二氟環丁基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在1.92ml(1.92mmol，1.2eq.)的雙(三 甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和1162mg(純度70%，3.20mmol，2.0eq.)的三氟甲烷磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯存在下反應600mg(1.60mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：417mg(理論值的52%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H-COO-三級-丁基)+。
實例62.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3,3-二氟環丁基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解184mg(0.37mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3,3-二氟環丁基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：200mg(純度88%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+。
實例62.1D 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3,3-二氟環丁基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應200mg(純度88%，0.42mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲基丙酸(外消旋物)和89mg(0.46mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：175mg(理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=598(M+H)+。
實例63.1A 3-甲基氧呾-3-甲醛
最初將6.75g(31.3mmol)的吡啶氯鉻酸鹽進料於100ml的二氯甲烷中，和在室溫下添加2.00g(19.6mmol)的(3-甲基氧呾-3-基)甲醇在20ml的二氯甲烷中之溶液。然後添加7g 的矽藻土(Celite)®，並將混合物攪拌在室溫下經另4h。以通過矽膠之抽吸將混合物濾出並在減壓下於室溫移除溶劑。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：1.55g(理論值的79%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=9.95(s,1H),4.89(d,2H),4.51(d,2H),1.48(s,3H)。
實例63.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙-2-烯酸三級-丁基酯(異構物混合物)
將64.0mg(1.60mmol，在礦油中之60%)的氫化鈉和在1ml的二甲基甲醯胺中之200mg(2.00mmol)的3-甲基氧呾-3-甲醛陸續加至300mg(800μmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯在9ml的二甲基甲醯胺中之溶液。在室溫下15min之後，藉由添加飽和氯化銨水溶液終止反應和然後將反應混合物用20ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(24g矽石筒，流速35ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：356mg(理 論值的96%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=457(M+H)+。
實例63.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
在室溫下，350mg(766μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙-2-烯酸三級-丁基酯(異構物混合物)與20ml的"熱Stryker氏"試劑溶液[B.A.Baker等人Org.Lett.2008,10,289-292]摻合。將反應混合物在室溫下攪拌1h，和然後添加飽和氯化銨水溶液。相分離之後，水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法(40g矽石筒，流速40ml/min，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。產率：345mg(理論值的97%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.98(d,1H),7.75-7.70(m，2H),7.47(s,1H),6.50(s,1H),5.25-5.18(m，1H), 4.38(d,1H),4.16(d,1H),4.07(d,1H),3.92(d,1H),3.65(s,3H),2.67(dd,1H),2.31(dd,1H),1.41(s,9H),1.35(s,3H)。
實例63.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙酸(外消旋物)
將340mg(741μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)溶解在5ml的四氫呋喃、2.5ml的乙醇和2.5ml的水中，並添加3.7ml(3.7mmol，5eq.)的氫氧化鋰水溶液(1M)。將混合物在室溫下攪拌另7h和然後用20ml的飽和氯化銨水溶液和30ml的乙酸乙酯稀釋並使用鹽酸水溶液(1N)調整至pH 4-5。將該等相分離且水相用10ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產率：275mg(純度95%，理論值的88%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.78min；MS(ESIneg)：m/z=401(M-H)-， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.2(br.s,1H),7.99(d,1H),7.77-7.71(m，2H),7.53(s,1H),6.49(s,1H), 5.31-5.22(m，1H),4.37(d,1H),4.16(d,1H),4.05(d,1H),3.90(d,1H),3.65(s,3H),2.71(dd,1H),2.33(dd,1H),1.35(s,3H)。
實例63.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸丙烯基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在2ml的二甲基甲醯胺中之115mg(285μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙酸(外消旋物)、51mg(285μmol)的4-胺基苯甲酸丙烯基酯、40.6mg(285μmol)的Oxima和45μl(0.29mmol)的DIC。製備型HPLC(乙腈/水梯度)產生標題化合物。產率：25mg(理論值的16%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=562(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.9(s,1H),8.01-7.96(m，3H),7.80(d,2H),7.74-7.71(m，2H),7.65(s,1H),6.53(s,1H),6.09-5.99(m，1H),5.87(dd,1H),5.43-5.37(m，1H),5.30-5.25(m，1H),4.80-4.77(m，2H),4.46(d,1H),4.29 (d,1H),4.11(d,1H),3.95(d,1H),3.72(s,3H),2.74-2.65(m，1H),2.40-2.33(m，1H),1.38(s,3H)。
實例64.1A 4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲基酯
在-78℃下，將22.1ml的正丁基鋰(35.4mmol，在己烷中之1.6M)慢慢滴加至4.91ml(35.0mmol)的二異丙胺在45ml的四氫呋喃中之溶液，並將混合物在-78℃下攪拌另10min和在0℃下經另25min。接著，在-78℃下，添加5.00g(34.7mmol)的四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲基酯在45ml的四氫呋喃中之溶液，並將混合物攪在-78℃下拌另15min和在0℃下經另30min。在-78℃下，滴加2.16ml(34.7mmol)的碘甲烷，並將反應混合物慢慢地升溫至-25℃和然後至室溫過夜。藉由添加80ml的0.1N鹽酸終止反應，並分離該等相。用乙酸乙酯萃取水相二次，將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥及過濾並在減壓下移除溶劑。所得懸浮液與20ml的甲基三級-丁基醚一起研磨，用抽吸濾出沈澱物並在減壓下濃縮母液，產生標題化合物。產率：5.88g(純度95%，quant.)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.70-3.64(m，2H),3.64(s,3H),3.37-3.30(m，2H),1.94-1.88(m，2H), 1.45-1.37(m，2H),1.16(s,3H)。
實例64.1B (4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
在-78℃下，將73.3ml(73.3mmol，在甲苯中之1.0M)的二異丁基氫化鋁滴加至5.80g(36.7mmol)的4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲基酯在220ml的甲苯中之溶液，使得內溫不超過-70℃。接著將混合物在-78℃下攪拌另90min和然後進一步在室溫下過夜。藉由添加40ml的甲醇和300ml的1N鹽酸終止反應。將該等相分離且水相用150ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物對應於標題化合物。產率：2.14g(理論值的45%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.78-3.73(m，2H),3.66-3.60(m，2H),3.41(s,2H),1.62-1.54(m，2H),1.43(br.s,1H),1.32-1.26(m，2H),1.04(s,3H)。
實例64.1C 三氟甲烷磺酸(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基酯
在-78℃下，將1.00g(7.68mmol)的(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇和1.18ml(8.45mmol)的三乙胺在5ml的二氯甲烷中之溶液滴加至在5ml的二氯甲烷中之1.42ml(8.45mmol)的三氟甲烷磺酸酐，使得內溫不超過-50℃。將混合物在-78℃下攪拌另15min並自發地升溫至RT。將反應混合物用50ml的甲基三級-丁基醚稀釋，用25ml的飽和氯化鈉水溶液/1N鹽酸(3：1)之混合物洗滌三次，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在25℃和100毫巴之壓力下濃縮。產率：2.0g(理論值的99%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=4.26(s,2H),3.80-3.74(m，2H),3.67-3.60(m，2H),1.66-1.58(m，2H),1.42-1.36(m，2H),1.16(s,3H)。
實例64.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B反應在10ml的THF中之1.91g(5.08mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、2.00g(7.63mmol)的三氟甲烷磺酸(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基酯和6.61ml(6.61mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。藉由製備型HPLC(乙腈/水梯度)之純化產生標題化合物。產率：212mg(理論值的8%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=487(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.00-7.96(m，1H),7.74-7.70(m，2H),7.50(s,1H),6.48(s,1H),5.48-5.41(m，1H),3.66(s,3H),3.55-3.42(m，4H),2.30-2.22(m，1H),2.15-2.09(m，1H),1.49-1.10(m，4H),1.41(s,9H),0.95(s,3H)。
實例64.1E 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在4.3ml的二氯甲烷中之210mg(431μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶 -1(2H)-基]-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和598μl(7.76mmol)的TFA。產率：210mg(純度83%，理論值的94%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIneg)：m/z=429(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.2(br.s,1H),7.98(d,1H),7.75-7.70(m，2H),7.55(s,1H),6.48(s,1H),5.58-5.43(m，1H),3.65(s,3H),3.55-3.38(m，4H),2.37-2.31(m，1H),2.18-2.12(m，1H),1.48-1.41(m，1H),1.35-1.28(m，1H),1.27-1.19(m，1H),1.13-1.06(m，1H),0.96(s,3H)。
實例64.1F 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在4.8ml的二甲基甲醯胺中之206mg(478μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸(外消旋物)、79mg(0.48mmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、6.8mg(48μmol) 的Oxima和74μl(0.48mmol)的DIC。製備型HPLC(乙腈/水梯度)產生標題化合物。產率：70mg(純度95%，理論值的24%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=578(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.9(s,1H),7.98(d,1H),7.94(d,2H),7.80(d,2H),7.75-7.71(m，2H),7.66(s,1H),6.52(s,1H),6.05(dd,1H),4.29(q,2H),3.71(s,3H),3.65-3.39(m，4H),2.34-2.27(m，1H),2.07-2.00(m，1H),1.57-1.48(m，1H),1.40-1.25(m，2H),1.31(t,3H),1.16-1.09(m，1H),1.03(s,3H)。
實例65.1A 4-甲氧基環己烷甲酸甲基酯(順/反異構物混合物)
將1.8ml的濃硫酸加至4.00g(25.3mmol)的4-甲氧基環己烷甲酸在32ml的甲醇中之溶液，並將所得反應溶液在回流下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫並使用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整至7-8。然後將混合物用70ml的乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。粗製產物對應於標題化合物。產率：4.30g(理 論值的99%)
GC/MS[方法9]：Rt=3.65min；MS：m/z=172(M)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.58(s,3H),3.33-3.29/3.11-3.04(2x m，1H),3.22/3.19(2x s,3H),2.42-2.35/2.31-2.23(2x m，1H),2.00-1.93/1.92-1.85(2x m，1H),1.73-1.61(m，3H),1.58-1.43(m，3H),1.41-1.30/1.19-1.08(2x m，1H)。
實例65.1B (4-甲氧基環己基)甲醇(順/反異構物混合物)
用82ml的甲基三級-丁基醚稀釋13.7ml(27.5mmol)的氫化鋁鋰溶液(在THF中之2M)，和然後滴加4.30g(25.0mmol)的4-甲氧基環己烷甲酸甲基酯(順/反異構物混合物)在82ml的甲基三級-丁基醚中之溶液。將反應溶液在40℃下攪拌另6h且然後藉由添加10ml的水和10ml的10%濃度氫氧化鉀水溶液終止反應。將有機相傾析，經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。產率：3.24g(理論值的90%)
GC/MS[方法9]：Rt=3.36/3.47min；MS：m/z=144(M)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.48/3.46(2x d,2H),3.45-3.42/3.13-3.06(2x m，1H),3.35/3.30(2x s,3H),2.13-1.82(m，2H),1.65(br.s,1H),1.59-1.29(m，6H), 1.24-1.15/1.03-0.95(2x m，1H)。
實例65.1C 三氟甲烷磺酸(4-甲氧基環己基)甲基酯(順/反異構物混合物)
根據一般方法8A反應在158ml的二氯甲烷中之4.30g(29.8mmol)的(4-甲氧基環己基)甲醇(順/反異構物混合物)與5.21ml(44.7mmol)的二甲基吡啶和7.57ml(44.7mmol)的三氟甲烷磺酸酐。產率：6.00g(理論值的73%)。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
實例65.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲氧基環己基)丙酸三級-丁基酯(消旋順/反異構物混合物)
根據一般方法7B反應在114ml的THF中之5.40g(14.4mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基] 乙酸三級-丁基酯、5.97g(21.6mmol)的三氟甲烷磺酸(4-甲氧基環己基)甲基酯(順/反異構物混合物)和15.8ml(15.8mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。產率：10.8g(純度51%)的粗製產物
LC/MS[方法1]：Rt=1.20/1.23min；MS(ESIpos)：m/z=501(M+H)+。
實例65.1E 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
藉由管柱層析法(乙酸乙酯/環己烷梯度，340g矽石筒，流速100ml/min)純化得自實例65.1D之粗製產物，產生標題化合物。產率：2.1g(理論值的29%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=501(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.76-7.71(m，2H),7.38(s,1H),6.50(s,1H),5.31-5.26(m，1H),3.64(s,3H),3.18(s,3H),2.16-2.07(m，1H),1.97-1.90(m，1H), 1.79-1.70(m，2H),1.57-1.51(m,1H),1.44-1.13(m，6H),1.40(s,9H)。
實例65.2E 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
藉由管柱層析法(乙酸乙酯/環己烷梯度，340g矽石筒，流速100ml/min)純化得自實例65.1D之粗製產物，產生標題化合物。產率：1.7g(純度87%，理論值的21%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=501(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.77-7.71(m，2H),7.39(s,1H),6.50(s,1H),5.28-5.22(m，1H),3.64(s,3H),3.20(s,3H),3.07-2.98(m，1H),2.17-2.08(m，1H),1.98-1.83(m，4H),1.68-1.61(m，1H),1.40(s,9H),1.07-0.89(m，5H)。
實例65.1F 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在6ml的二氯甲烷中之2.10g(4.19mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和6.23ml(83.8mmol)的TFA。產率：2.10g(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.95min；MS(ESIneg)：m/z=443(M-H)-。
實例65.2F 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在6ml的二氯甲烷中之1.70g(純度87%，3.39mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙酸三級-丁基酯(外消旋 物)和5.04ml(67.9mmol)的TFA。產率：1.70g(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIneg)：m/z=443(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.0(br.s,1H),7.98(d,1H),7.76-7.70(m，2H),7.43(s,1H),6.49(s,1H),5.34-5.26(m，1H),3.64(s,3H),3.19(s,3H),3.06-2.97(m，1H),2.20-2.10(m，1H),2.00-1.81(m，4H),1.64-1.57(m，1H),1.06-0.86(m，5H)。
實例65.1G 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在47ml的二甲基甲醯胺中之2.10g(純度74%，4.72mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙酸(外消旋物)、780mg(4.72mmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、671mg(4.72mmol)的Oxima和735μl(4.72mmol)的DIC。完全轉化之後，用263ml的10%濃度氯化鋰溶液和210ml的乙酸乙酯稀釋 反應溶液並將該等相分離。水相用210ml的乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析法(乙酸乙酯/環己烷梯度，100g矽石筒，流速50ml/min))純化粗製產物，產生標題化合物。產率：2.1g(理論值的75%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=592(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.94(d,2H),7.78(d,2H),7.76-7.71(m，2H),7.49(s,1H),6.53(s,1H),5.87-5.81(m，1H),4.29(q,2H),3.69(s,3H),3.19(s,3H),2.25-2.14(m，1H),2.02-1.92(m，1H),1.82-1.70(m，2H),1.52-1.12(m，7H),1.31(t,3H)。
實例65.2G 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在38ml的二甲基甲醯胺中之1.70g(純度82%，3.82mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基 -2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙酸(外消旋物)、631mg(3.82mmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、543mg(3.82mmol)的Oxima和595μl(3.82mmol)的DIC。完全轉化之後，用213ml的10%濃度氯化鋰溶液和170ml的乙酸乙酯稀釋反應溶液並將該等相分離。水相用170ml的乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機相經過硫酸鎂乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析法(乙酸乙酯/環己烷梯度，100g矽石筒，流速50ml/min))純化粗製產物，產生標題化合物。產率：1.1g(純度78%，理論值的49%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=592(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.94(d,2H),7.80-7.71(m，4H),7.49(s,1H),6.54(s,1H),5.87-5.81(m，1H),4.29(q,2H),3.69(s,3H),3.20(s,3H),3.08-2.98(m，1H),2.24-2.15(m，1H),2.00-1.88(m，3H),1.83-1.72(m，2H),1.31(t,3H),1.12-0.89(m，5H)。
實例66.1A 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙醯基}胺基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應114mg(純度94%，0.35mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和103mg(0.39mmol，1.1eq.)的6-胺基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：101mg(理論值的45%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=632(M+H)+。
實例67.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法4E使3.50g(13.4mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈在1.5eq.的氫化鈉和 5.60g(20.1mmol，1.5eq.)的3-甲基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丁酸乙基酯(外消旋物)在RT下反應。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：3.70g(理論值的66%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=389(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.76(d,1H),7.73(dd,1H),7.43(s,1H),6.51(s,1H),5.00-4.95(m，1H),4.21-4.11(m，2H),3.65(s,3H),2.65-2.56(m，1H),1.19(t,3H),1.11(d,3H),0.76(d,3H)。
實例67.1B 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋物)
根據一般方法6B用氫氧化鋰水解3.70g(9.52mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸乙基酯(外消旋物)。產率：2.80g(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=361(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.1(br.s, 1H),7.99(d,1H),7.76(d,1H),7.73(dd,1H),7.41(s,1H),6.51(s,1H),4.94(d,1H),3.64(s,3H),2.62-2.56(m，1H),1.12(d,3H),0.75(d,3H)。
實例67.1C 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應120mg(333μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋物)和70.7mg(366μmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：134mg(理論值的75%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=536(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.0(s,1H),8.00(d,1H),7.88(d,2H),7.78(d,2H),7.76(d,1H),7.73(dd,1H),7.63(s,1H),6.56(s,1H),5.52(d,1H),3.69(s,3H),2.61-2.55(m，1H),1.54(s,9H),1.08(d,3H),0.82(d,3H)。
實例67.2A 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-3-甲基丁醯基}胺基)-2-甲基苯甲酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應120mg(333μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋物)和60.4mg(366μmol，1.1eq.)的4-胺基-2-甲基苯甲酸甲基酯。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：155mg(理論值的88%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=508(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.9(s,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.77-7.71(m，2H),7.66-7.59(m，3H),6.56(s,1H),5.51(d,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H),2.69(s,3H),1.08(d,3H),0.82(d,3H)。
實例67.3A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁醯基}胺基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在5.4ml的二甲基甲醯胺中之100mg(277μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋物)、57mg(277μmol，1.0eq.)的6-胺基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯、39.4mg(277μmol)的Oxima和42.9μl(277μmol)的DIC。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：139mg(理論值的91%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)+。
實例68.1A 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應300mg(796μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)和231mg(876μmol，1.1eq.)的6-胺基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：229mg(理論值的46%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=622(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.9(s,1H),8.53(d,1H),8.01-7.98(m，1H),7.75-7.71(m，3H),7.53(s,1H),7.49(dd,1H),6.53(s,1H),5.79(dd,1H),3.69(s,3H),3.46(s,3H),3.44-3.38(m，1H),3.31(s,1H),3.21(s,3H),2.48-2.36(m，2H),1.60(s,9H)。
實例68.2A 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在5.5ml的二甲基甲醯胺中之100mg(265μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)、54.2mg(265μmol，1.0eq.)的6-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯、37.7mg(265μmol)的Oxima和41.4μl(265μmol)的DIC。藉由製備型HPLC(管柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，動相：水/0.1%甲酸和乙腈/0.1%甲酸，梯度10%乙腈至90%乙腈)純化粗製產物。產率：85mg(理論值的54%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=563(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.8(d,1H),10.5(s,1H),8.04(br.s,1H),8.00(d,1H),7.76-7.72(m，2H),7.58(d,1H),7.56(s,1H),7.23(dd,1H),7.11-7.08(m，1H),6.53(s,1H),5.80(dd,1H),4.32(q,2H),3.70(s,3H),3.43-3.26(m，2H),3.22(s,3H),2.47-2.36(m，2H),1.33(t,3H)。
實例68.3A 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應150mg(398μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)和103mg(438μmol，1.1eq.)的6-胺基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯。藉由製備型HPLC(管柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，動相：水和乙腈，梯度10%乙腈至90%乙腈)純化粗製產物。產率：87mg(理論值的36%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=593(M+H)+，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.7(d,1H),9.43(s,1H),8.26(s,1H),8.00(d,1H),7.76-7.72(m，2H),7.51(s,1H),7.20(s,1H),7.04-7.03(m，1H),6.58(s,1H),5.79(dd,1H),4.32(q,2H),3.86(s,3H),3.69(s,3H),3.45-3.34(m，2H),3.25(s,3H),2.57-2.46(m，1H),2.43-2.34(m，1H),1.33(t,3H)。
實例69.1A 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在0.95ml(0.95mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和326mg(1.58mmol，2.0eq.)的三氟甲烷磺酸異丁基酯存在下反應416mg(1.00mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：139mg(純度85%，理論值的34%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=435(M+H)+。
實例69.1B 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解139mg(純度85%，0.27mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：87mg(理論 值的84%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=379(M+H)+。
實例69.1C 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應87mg(0.23mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸(外消旋物)和49mg(0.25mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：45mg(理論值的35%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=554(M+H)+。
實例70.1A 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在0.95ml(0.95mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和207mg(0.79mmol，1.0eq.)的三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙基酯存在下反應300mg(0.79mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯。產率：244mg(純度92%，理論值的58%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=435(M+H-COO-三級-丁基)+。
實例70.1B 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解244mg(純度92%，0.46 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：237mg(純度84%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=435(M+H)+。
實例70.1C 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應237mg(純度84%，0.46mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋物)和97mg(0.50mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：142mg(純度81%，理論值的41%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.35min；MS(ESIneg)：m/z=608(M-H)-。
實例71.1A {4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基}乙酸三級-丁基酯
根據一般方法4B於100℃下、在1.5eq.的碳酸鉀存在下反應5.43g(純度80%，14.4mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮和1.2eq.的溴乙酸三級-丁基酯。產率：3.64g(理論值的61%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=416(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.57(dd,1H),7.45(d,1H),7.43(s,1H),7.30(d,1H),7.13(t,1H),6.35(s,1H),4.58(s,2H),3.56(s,3H),1.44(s,9H)。
實例71.1B 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在1.20ml(1.20mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和309mg(1.50mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸異丁基酯存在下反應416mg(1.00mmol)的{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸三級-丁基酯。產率：370mg(理論值的75%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=472(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.57(dd,1H),7.49(d,1H),7.29(d,1H),7.25(s,1H),7.10(t,1H),6.36(s,1H),5.29(dd,1H),3.59(s,3H),2.19-2.08(m，1H),1.91-1.81(m 1H),1.43-1.33(m，1H),1.40(s,9H),0.9(dd,6H)。
實例71.1C 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解370mg(0.75mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：319mg(純度91%，理論值的93%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=416(M+H)+。
實例71.1D 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應319mg(純度91%，0.70mmol) 的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酸(外消旋物)和148mg(0.77mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：263mg(純度88%，理論值的56%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=591(M+H)+。
實例72.1A 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在0.90ml(0.90mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和312mg(1.50mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2-甲氧基乙基酯存在下反應312mg(0.75mmol)的{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸三級-丁基酯。產率：201mg(純度91%，理論值的51%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=418(M+H-COO-三級-丁基)+。
實例72.1B 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解201mg(純度91%，0.39mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：212mg(純度82%，quant.)
LC/MS[方法8]：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=418(M+H)+。
實例72.1C 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應90mg(純度77%，0.17mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(外消旋物)和35mg(0.18mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：66mg(理論值的67%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.52min；MS(ESIneg)：m/z=591(M-H)-。
實例72.2A 6-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應113mg(純度82%，0.26mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(外消旋物)和79mg(0.29mmol，1.1eq.)的6-胺基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯。產率：132mg(理論值的73%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=663(M+H)+。
實例73.1A 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在1.20ml(1.20mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和393mg(1.50mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙基酯存在下反應416mg(1.00mmol)的{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸三級-丁基酯。產率：327mg(理論值的62%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=528(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.57(dd,1H),7.45(d,1H),7.32(s,1H),7.30(d,1H),7.09(t,1H),6.37(s,1H),5.11(dd,1H),4.21-4.13(m，1H),4.05-3.95(m，1H),3.57(s,3H),1.40(s,9H)。
實例73.1B 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解327mg(0.62mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：290mg(純度93%，理論值的92%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=472(M+H)+。
實例73.1C 4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A反應290mg(純度93%，0.57mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋物)和122mg(0.63mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：195mg(理論值的50%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=647(M+H)+。
實例74.1A
三氟甲烷磺酸(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯
根據一般方法8A在0.58ml(4.18mmol，1.2eq.)的三乙胺存在下反應568mg(純度69%，3.48mmol)的(2R)-四氫 -2H-哌喃-2-基甲醇和0.71ml(4.18mmol，1.2eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗製產物無需進一步純化即可在下一步驟中反應。
實例74.1B 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法7B在0.96ml(0.96mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)和426mg(純度70%，1.20mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯存在下反應333mg(0.80mmol)的{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸三級-丁基酯。產率：85mg(純度94%，理論值的19%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=514(M+H)+。
實例74.1C 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解85mg(純度94%，0.16mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：83mg(純度85%，理論值的99%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=458(M+H)+。
實例74.1D 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法5A反應82mg(純度85%，0.15mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)和32mg(0.17mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯。產率：67mg(理論值的70%)
LC/MS[方法1]：非鏡像異構物1：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=633(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=633(M+H)+。
實例75.1A 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5C反應150mg(0.43mmol，1.0eq.)的 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和152mg(0.65mmol，1.5eq.)的2-氟-4-胺基苯基甲酸三級-丁基酯。藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯20%-50%混合物)純化粗製產物。產率：250mg(純度93%，理論值的99%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.51min；MS(ESIneg)：m/z=538(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.95(s,1H),8.02-7.97(m，1H),7.81(t,1H),7.75-7.66(m，3H),7.47(s,1H),7.42(dd,1H),6.54(s,1H),5.59(dd,1H),3.69(s,3H),2.25-2.13(m，2H),1.53(s,9H),0.90(t,3H)。
實例75.2A 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-3-氟苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5C反應100mg(0.29mmol，1.0eq.)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和91mg(0.43mmol，1.5eq.)的4-胺基-3-氟苯甲酸三級-丁基酯。藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯35%-50%混合物)純化粗製產物。產率：126mg(理論值的 81%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=540(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.56(s,1H),8.15-8.08(m，1H),8.02-7.97(m，1H),7.76-7.68(m，4H),7.46(s,1H),6.54(s,1H),5.79(dd,1H),3.68(s,3H),2.25-2.15(m，2H),1.54(s,9H),0.91(t,3H)。
實例75.3A 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,5-二氟苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應150mg(0.43mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和154mg(0.61mmol，1.4eq.)的4-胺基-2,5-二氟苯甲酸三級-丁基酯。藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯20-40%混合物)純化粗製產物。產率：180mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=558(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.75(s,1H),8.05(dd,1H),8.01-7.97(m，1H),7.76-7.71(m，2H),7.69(dd, 1H),7.45(s,1H),6.55(s,1H),5.84-5.78(m，1H),3.69(s,3H),2.24-2.15(m，2H),1.53(s,9H),0.90(t,3H)。
實例75.4A 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,3-二氟苯甲酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法5C反應100mg(0.29mmol，1.0eq.)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和85mg(0.43mmol，1.5eq.)的4-胺基-2,3-二氟苯甲酸甲基酯。藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯35-50%混合物)純化粗製產物。產率：113mg(理論值的76%)
LC/MS[1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=516(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.77(s,1H),8.02-7.97(m，1H),7.96-7.89(m，1H),7.76-7.66(m，3H),7.45(s,1H),6.55(s,1H),5.79(dd,1H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),2.26-2.12(m，2H),0.91(t,3H)。
實例75.5A 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,6-二氟苯甲酸甲基酯(外消旋物)
在60-70℃下，將110μl(0.46mmol，4eq.)的T3P(在乙酸乙酯中之50%)滴加至46mg(0.13mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和51mg(0.27mmol，2eq.)的4-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲基酯在1ml的吡啶之溶液。將反應混合物加熱至90℃，在90℃下攪拌30min和冷卻至RT，並添加水和乙酸乙酯。相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯10-50%混合物)純化粗製產物。產率：54mg(理論值的79%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=516(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.06(s,1H),8.02-7.98(m，1H),7.75-7.72(m，2H),7.50-7.44(m，3H),6.55(s,1H),5.55(dd,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.24-2.14(m，2H),0.90(t,3H)。
實例76.1A 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
在氬氣下且在-78℃下，將14.0ml的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF之1.0M，14.0mmol，1.05eq.)滴加至5.0g(13.3mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯在100ml的四氫呋喃中之溶液，並將混合物在-78℃下攪拌15min。然後滴加2.6g(14.7mmol，1.1eq.)的純三氟甲烷磺酸乙基酯。移除冷卻浴並將反應混合物在RT下攪拌另1h。將反應混合物冷卻至0℃，並添加飽和氯化銨水溶液。相分離之後，水相用甲基三級-丁基醚萃取二次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(340g的矽膠，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物8：1，4：1)純化粗製產物。合併含產物之部分並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在熱甲基三級-丁基醚中並使溶液在沒有任何覆蓋下靜置，和10min之後該混合物幾乎完全結晶。濾出該晶體並用甲基三級-丁基醚洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液並如上所述將殘餘物再結晶。合併兩個晶體批次並在減壓下乾燥。產率：4.2g(理論值的78%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=403 (M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.99(d,1H),7.77-7.70(m，2H),7.36(s,1H),6.50(s,1H),5.03(dd,1H),3.64(s,3H),2.19-2.06(m，2H),1.40(s,9H),0.85(t,3H)。
實例76.1B 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)
在氬氣下且在RT下，將476mg(2.9mmol，1.0eq.)的4-胺基苯甲酸乙基酯和41mg(0.29mmol，0.1eq.)的Oxima和然後逐滴將452μl(2.9mmol，1.0eq.)的N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)加至1.0g(2.9mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)在10ml的二甲基甲醯胺中之溶液。將反應混合物在40-45℃下攪拌3h並冷卻至RT，添加甲基三級-丁基醚和水並將混合物劇烈攪拌10min。導致沈澱物之形成。濾出沈澱物，用水和甲基三級-丁基醚洗滌並在減壓下乾燥(沈澱物1)。合併之濾液相分離後，將水相用甲基三級-丁基醚萃取一次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘與甲基三級-丁基醚一起研磨，過濾，用甲 基三級-丁基醚洗滌並在減壓下乾燥。此沈澱物在鹽酸水溶液(1N)中攪拌10min，濾出，用水洗滌二次和用乙腈洗滌一次並在減壓下乾燥(沈澱物2)。產率：沈澱物1：1.12g(理論值的79%)，沈澱物2：127mg(根據1H NMR仍含有1,3-二異丙基脲)
LC/MS[方法1]：Rt=1.11min；MS(ESIneg)：m/z=492(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.82(s,1H),8.00(d,1H),7.93(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.49(s,1H),6.54(s,1H),5.63(dd,1H),4.29(q,2H),3.69(s,3H),2.26-2.11(m，2H),1.31(t,3H),0.91(t,3H)。
實例77.1A (1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲醇
在室溫下，將500mg(3.78mmol)的四氫噻喃-4-基甲醇在10ml的甲醇中之溶液並冷卻加至1.86g(8.70mmol)的過碘酸鈉在18ml的水中之溶液。將混合物在60℃下攪拌另1h，和然後在減壓下蒸餾出甲醇和用抽吸濾出所得沈澱物。殘餘水相用10ml的乙醚萃取二次，用10ml的二氯甲烷萃取二次，用10ml的二氯甲烷/甲醇(1：1,v/v)萃取二次，及添加5ml的水之後，用10ml的乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機相 經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。用20ml的2-甲基四氫呋喃將水相萃取四次以上。將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥和過濾，及在減壓下移除溶劑。合併產率：406mg(理論值的65%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.60-3.56(m，2H),3.13-3.06(m，2H),3.02-2.93(m，2H),2.24-2.16(m，2H),1.95-1.83(m，2H),1.80-1.63(m，1H),1.50(t,1H)。
實例77.1B 三氟甲烷磺酸(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基酯
在-78℃下，將380mg(2.31mmol)的(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲醇和355μl(2.55mmol)的三乙胺在3ml的二氯甲烷中的溶液滴加至在3ml的二氯甲烷中之428μl(2.55mmol)的三氟甲烷磺酸酐，使得內溫不超過-50℃。將混合物在-78℃下攪拌另30min並自發地升溫至RT。將反應混合物用30ml的甲基三級-丁基醚稀釋和用飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在25℃和100毫巴之壓力下濃縮。產率：503mg(理論值的73%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=4.40(d,2H), 3.17-3.09(m，2H),3.07-2.98(m，2H),2.25-2.17(m，2H),2.16-1.95(m，3H)。
實例77.1C 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B在15ml的THF中反應421mg(1.13mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯、500mg(1.69mmol)的三氟甲烷磺酸(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基酯和1.46ml(1.46mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)。水性處理產生標題化合物。產率：862mg(純度91%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=521(M+H)+
實例77.1D 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)丙酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應在16.6ml的二氯甲烷中之860mg(1.65mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)丙酸三級-丁基酯(外消旋物)和4.77ml(61.9mmol)的TFA。產率：1.18g(純度72%，quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.76min；MS(ESIneg)：m/z=463(M-H)-
實例77.1E 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)
根據一般方法5B反應在11.5ml的二甲基甲醯胺中之 768mg(1.19mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)丙酸(外消旋物，純度72%)、786mg(4.76mmol)的4-胺基苯甲酸乙基酯、67.6mg(476μmol)的Oxima和741μl(4.76mmol)的DIC。製備型HPLC(乙腈/水梯度)產生標題化合物。產率：331mg(理論值的45%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=612(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.95(d,2H),7.80-7.71(m，4H),7.50(s,1H),6.55(s,1H),5.85(dd,1H),4.29(q,2H),3.70(s,3H),3.14-2.95(m，4H),2.37-2.28(m，1H),2.15-2.02(m，3H),1.81-1.66(m，2H),1.56-1.43(m，1H),1.31(t,3H)。
實例78.1A 2-[(苯甲氧基)甲基]四氫-2H-哌喃(外消旋物)
在0℃下，將25.0g(215mmol)的四氫-2H-哌喃-2-基甲醇(外消旋物)在500ml的THF中之溶液慢慢滴加至9.47g(237mmol，在礦油中之60%)的氫化鈉在500ml的THF中之懸浮液且添加結束之後，將混合物在0℃下攪拌另30min。然後添加25.7ml(215mmol)的溴化苯甲基，並將混合物在0℃下攪拌另30min和在室溫下經另1h。藉由添加200ml的 飽和氯化銨水溶液終止反應，並分離該等相。用200ml的甲基三級-丁基醚萃取水相二次。將合併之有機相乾燥經過硫酸鎂和過濾，及在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析法(乙酸乙酯/環己烷梯度，340g矽石筒，流速100ml/min)純化粗製產物，產生標題化合物。產率：41.9g(理論值的94%)
LC/MS[方法3]：Rt=2.18min；MS(ESIpos)：m/z=207(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.37-7.25(m，5H),4.47(s,2H),3.87-3.81(m，1H),3.47-3.28(m，4H),1.80-1.72(m，1H),1.58-1.37(m，4H),1.25-1.13(m，1H)。
實例78.1B (R)-2-[(苯甲氧基)甲基]四氫-2H-哌喃
41.9g的來自實例78.1A之外消旋物的鏡像異構物分離產生16.7g的標題化合物實例78.1B(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=5.28min；99%ee，純度93%。
旋光度：[α]589 20.0=+14.9°(c 0.43g/100cm3，CHCl3)
分離方法：管柱：OD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：95%異己烷，5% 2-丙醇；溫度：25℃；流速：25ml/min；UV檢測：210nm。
分析：管柱：OD-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95%異己烷，5% 2-丙醇；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例78.2B (S)-2-[(苯甲氧基)甲基]四氫-2H-哌喃
41.9g的來自實例78.1A之外消旋物的鏡像異構物分離產生17.0g的標題化合物實例78.2B(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=7.36min；96%ee，純度96%。
旋光度：[α]589 20.0=-13.9°(c 0.61g/100cm3,CHCl3)
分離方法：管柱：OD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：95%異己烷，5% 2-丙醇；溫度：25℃；流速：25ml/min；UV檢測：210nm。
分析：管柱：OD-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95%異己烷，5% 2-丙醇；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例78.1C (2R)-四氫-2H-哌喃-2-基甲醇
將2.0g的鈀碳(10%)加至16.7g(75.3mmol)的(R)-2-[(苯甲氧基)甲基]四氫-2H-哌喃(純度93%)在150ml的乙醇中之溶液，並將混合物在標準條件下氫化過夜。然後將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並添加另1.5g的鈀碳(10%)。將混合物氫化另72h。將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾，用乙醇洗滌濾餅，並在減壓下濃縮濾液。層析(矽石，乙酸乙酯/環己烷梯度)純化殘餘物和在<35℃和>80毫巴下從溶劑 釋出產物部分。產率：5.47g(理論值的63%)
旋光度：[α]589 20.0=-9.4°(c 0.4g/100cm3,CHCl3)
GC/MS[方法9]：Rt=2.16min；MS：m/z=116(M)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.51(t,1H),3.87-3.81(m，1H),3.37-3.18(m，4H),1.80-1.71(m，1H),1.59-1.50(m，1H),1.49-1.36(m，3H),1.19-1.05(m，1H)。
實例78.2C (2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲醇
將3.51g(3.30mmol)的鈀碳(10%)加至17.0g(82.4mmol)的(S)-2-[(苯甲氧基)甲基]四氫-2H-哌喃(96%ee，純度96%)在120ml中之乙醇的溶液，並將混合物在室溫下和在標準壓力下氫化過夜。然後添加另1.75g(1.65mmol)的鈀碳(10%)，並將混合物在室溫下氫化另外72h。接著，將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾並濃縮濾液。以層析方式(矽石，二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物和在部分<25℃和>50毫巴下從溶劑釋出產物。產率：8.23g(理論值的86%)
旋光度：[α]589 20.0=+9.1°(c 0.36g/100cm3，CHCl3)，參照A.Aponick,B.Biannic,Org.Lett.2011,13,1330-1333。
GC/MS[方法7]：Rt=1.82min；MS：m/z=116(M)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.51(t,1H),3.87-3.81(m，1H),3.37-3.18(m，4H),1.80-1.71(m，1H),1.59-1.50(m，1H),1.49-1.36(m，3H),1.19-1.05(m，1H)。
實例79.1A 三氟甲烷磺酸(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯
根據一般方法8A使330mg(2.84mmol)的(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲醇與0.57ml(3.41mmol，1.2eq.)的三氟甲烷磺酸酐在0.48ml(3.41mmol，1.2eq.)的三乙胺存在下反應。使製產物在下一步驟中反應而沒有進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.32(dd,1H),4.18(dd,1H),4.00-3.92(m，1H),3.60-3.52(m，1H),3.48-3.39(m，1H),1.85-1.74(m，1H),1.56-1.41(m，4H),1.28-1.14(m，1H)。
實例79.1B 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法7B使237mg(0.55mmol)的{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}乙酸三級-丁基酯在0.72ml(0.72mmol，1.3eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)存在下與274mg(1.11mmol，2.0eq.)的三氟甲烷磺酸(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯反應。產率：130mg(理論值的45%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=514(M+H)+。
實例79.1C 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解311mg(純度90%，0.55mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：312mg(純度87%，quant.)
LC/MS[方法2]：非鏡像異構物1：Rt=2.86min；MS(ESIpos)：m/z=458(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=2.92min；MS(ESIpos)：m/z=458(M+H)+。
實例79.1D 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸乙基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
兩部分，根據一般方法5B使312mg(純度87%，0.59mmol)和86mg(0.19mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)，與總計202mg(1.23mmol，1.6eq.)的4-胺基苯甲酸乙基酯反應。產率：315mg(理論值的83%)
LC/MS[方法1]：非鏡像異構物1：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=605(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=605(M+H)+。
實例80.1A 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法7B使570mg(1.46mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯在1.75ml(1.75mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)存在下與707mg(純度87%，2.48mmol，1.7eq.)的三氟甲烷磺酸(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯反應。產率：396mg(理論值的57%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=421(M+H-COO-三級-丁基)+。
實例80.1B 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法6A用TFA水解396mg(0.83mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：396mg(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)+。
實例80.1C 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法5A使396mg(0.90mmol)的2-[5-氯-4-(5- 氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)與192mg(0.99mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯反應。產率：364mg(理論值的68%)
LC/MS[方法1]：非鏡像異構物1：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=596(M+H)+；非鏡像異構物2：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=596(M+H)+。
實例81.1A 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法7B使500mg(1.32mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙酸三級-丁基酯在1.58ml(1.58mmol，1.2eq.)的雙(三甲矽)醯胺化鋰(在THF中之1M)存在下與556mg(純度74%，1.98mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2-甲氧基乙基酯反應。產率：455mg(純度80%，理論值的63%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z= 381(M+H-COO-三級-丁基)+。
實例81.1B 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)
根據一般方法6A用TFA水解455mg(純度80%，0.83mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：417mg(純度76%，quant.)
LC/MS[方法8]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=381(M+H)+。
實例81.1C 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)
根據一般方法5A使417mg(純度76%，0.83mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)與177mg(0.91mmol，1.1eq.)的4-胺基苯甲酸三級-丁基酯反應。產率：438mg(理論值的92%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=556(M+H)+。
實施例 一般方法1：使用HATU/DIEA之醯胺偶合
在氬氣下且在RT下，將適當胺(1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(2.2eq.)和HATU(1.2eq.)在少量DMF中的溶液加至適當甲酸(1.0eq.)在二甲基甲醯胺(約12ml/mmol)中的溶液。將反應混合物在RT下攪拌。添加水/乙酸乙酯和相分離之後，將有機相用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法2：使用TFA之三級-丁基酯或Boc-保護之胺的水解
在RT下，將TFA(20eq.)加至適當三級-丁基酯衍生物 或Boc-保護之胺(1.0eq.)在二氯甲烷(約25ml/mmol)中的溶液，並將混合物在RT下攪拌1-8h。接著，將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物與二氯甲烷及/或甲苯重複共蒸發。然後藉由製備型RP-HPLC(動相：乙腈/水梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法3：用氫氧化鋰之甲基或乙基酯的水解
在RT下，將氫氧化鋰(2-4eq.)加至適當酯(1.0eq.)在四氫呋喃/水的混合物(3：1，約15ml/mmol)中的溶液，並將混合物在RT下攪拌。然後使用鹽酸水溶液(1N)將反應混合物調整至pH 1。添加水/乙酸乙酯之後，用乙酸乙酯萃取水相三次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法4：用碳酸銫之甲基或乙基酯的水解
將碳酸銫(2eq.)加至適當甲基或乙基酯(1eq.)在甲醇/水(4/1，0.05-0.2M之混合物中的溶液，和所得懸浮液在RT下至60℃攪拌3-8h。若需要冷將反應混合物卻至RT並使用鹽酸水溶液(1N)調整至pH 3。在減壓下於30℃移除甲醇。用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。利用製備型HPLC純化殘餘物。
一般方法5：使用OXIMA/DIC之醯胺偶合
將N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(1eq.)滴加至適當甲酸(1eq.)、苯胺(1eq.)和乙基羥基亞胺基硝基乙酸酯 (Oxima)(0.1-1eq.)在二甲基甲醯胺(0.1M)中之脫氣溶液，並將所得反應溶液在RT-40℃下攪拌8-24h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物與水摻合並濾出所要的產物或藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯梯度)或製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。
一般方法6：使用T3P/DIEA之醯胺偶合
在氬氣下且在0℃下，將N,N-二異丙基乙胺(3eq.)和丙基磷酸酐(T3P，在二甲基甲醯胺中之50%，3eq.)滴加至甲酸和適當胺(1.1-1.5eq.)在二甲基甲醯胺(0.15-0.05mmol)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌和然後在減壓下濃縮。添加水/乙酸乙酯和相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後藉由急驟層析法(矽膠60，動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
一般方法7：使用T3P/吡啶之醯胺偶合
在氬氣下且在0℃下，將丙基膦酸酐(T3P，50%在乙酸乙酯中，4eq.)滴加至酸(1eq.)和適當胺(1.5eq.)在吡啶(0.15-0.05M)中之溶液。將此混合物加熱至90℃並在90℃下攪拌1-20h。將反應混合物冷卻至RT，並添加水和乙酸乙酯，相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相用緩衝水溶液(pH 5)、用飽和碳酸氫鈉水溶液和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並在減壓下濃縮。然後視需要地藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或 二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗製產物。
實例1 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應65mg(純度83%，0.18mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例2.2B)和1.2eq.的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。產率：17mg(理論值的22%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=446(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.78(s,1H),8.08-7.94(m，4H),7.87-7.80(m，3H),7.78(dd,1H),6.67(d,1H),6.58(d,1H),5.59(q,1H),1.71(d,3H)。
實例2 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-{4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應95mg(純度83%，0.26mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例2.2B)和75mg(0.31mmol)的4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(實例1.1C)。產率：30mg(純度92%，理論值的21%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=513(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=15.17(s,1H),10.75(s,1H),8.04(d,1H),8.00(d,2H),7.96(d,1H),7.81(m，3H),7.77(dd,1H),6.67(d,1H),6.57(dd,1h),5.59(q,1H),1.71(d,3H)。
實例3 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-{4-[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應90mg(純度93%，0.28mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例2.2B)和80mg(0.33mmol)的4-[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺單鹽酸鹽。產率：45mg(理論值的68%33%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=489(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.62(br.s,1H),8.04(d,1H),7.99-7.92(m，3H),7.82(d,1H),7.77(dd,1H),7.73(m，2H),6.67(d,1H),6.56(dd,1H),5.60(q,1H),1.70(d,3H)。
實例4 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應71mg(0.23mmol)的2-[4-(5-氯-2- 氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例2.2B)和40mg(0.25mmol)的4-(1H-咪唑-2-基)苯胺(實例1.2A)。產率：4mg(理論值的4%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=444(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.39(br.s,1H),10.56(br.s,1H),8.05(d,1H),7.96(d,1H),7.88(d,2H),7.82(d,1H),7.77(dd,1H),7.67(d,2H),7.21(br.s,1H),6.99(br.s,1H),6.67(d,1H),6.56(dd,1H),5.60(q,1H),1.70(d,3H)。
實例5 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應78mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例2.2B)和44mg(0.28mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)苯胺。產率：40mg(理論值的36%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=444(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.13(br.s, 1H),10.45(s,1H),8.05(d,1H),7.96(d,1H),7.83(d,1H),7.77(dd,1H),7.74-7.66(m，3H),7.61(d,2H),7.52(br.s,1H),6.67(d,1H),6.56(dd,1H),5.61(q,1H),1.69(d,3H)。
實例6 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-{4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應67mg(0.22mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例2.2B)和49mg(0.22mmol)的4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]苯胺(實例1.3B)。產率：26mg(理論值的22%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=512(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.66(br.s,1H),10.51(s,1H),8.05(d,1H),7.96(d,1H),7.89(s,1H),7.83(d,1H),7.81-7.74(m，3H),7.65(d,2H),6.67(d,1H),6.56(dd,1H),5.61(q,1H),1.70(d,3H)。
實例7 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-酮基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解110mg(0.20mmol)的5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯基]-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例2.3A)。產率：24mg(理論值的27%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=460(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.79(br.s,1H),10.55(s,1H),9.57(br.s,1H),8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.83(d,1H),7.77(dd,1H),7.68-7.59(m，4H),6.67(d,1H),6.56(dd,1H),5.84(br.s,1H),5.60(q,1H),1.70(d,3H)。
實例8 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應120mg(純度93%，0.37mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例2.2B)和1.2eq.的3-(4-胺基苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實例1.5A)。產率：23mg(理論值的13%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=462(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.88(br.s,1H),10.81(s,1H),8.05(d,1H),7.96(d,1H),7.82(d,1H),7.81-7.78(m，4H),7.77(dd,1H),6.67(s,1H),6.57(d,1H),5.57(q,1H),1.71(d,3H)。
實例9 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解43mg(0.09mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例2.2C)。產率：20mg (純度89%，理論值的48%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=422(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.73(br.s,1H),10.74(s,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.91(d,2H),7.82(d,1H),7.76(dd,1H),7.72(d,2H),6.66(d,1H),6.56(dd,1H),5.58(q,1H),1.70(s,3H)。
實例10 4-({2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解15mg(0.03mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸甲基酯(外消旋物)(實例2.8F)。產率：4mg(純度92%，理論值的28%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.72(br.s,1H),10.75(s,1H),7.91(d,2H),7.86(d,1H),7.73(d,2H),7.65(d,1H),7.58(d,1H),7.54(dd,1H),6.60(d,1H),6.53(dd, 1H),5.57(q,1H),3.57(s,1H),1.68(d,3H)。
實例11 4-({2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解83mg(0.17mmol)的4-({2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例2.9C)。產率：21mg(純度88%，理論值的23%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=431(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.70(s,1H),7.92-7.84(m，3H),7.68(d,2H),7.63(d,1H),7.59-7.52(m，2H),6.48(d,1H),6.42(dd,1H),5.58(q,1H),1.68(d,3H)。
實例12 4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解96mg(0.18mmol)的4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例2.10C)。產率：69mg(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.76(s,1H),7.91(d,2H),7.87(d,1H),7.79(d,1H),7.73(d,2H),7.53(d,1H),7.46(dd,1H),6.43(s,1H),6.38(dd,1H),5.57(q,1H),1.68(d,3H)。
實例13 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基]胺基}苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解104mg(0.20mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例2.11C)。產率：67mg(理論值的73%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z= 465(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(br.s,1H),10.74(s,1H),7.93-7.84(m，4H),7.78-7.70(m，3H),7.60(d,1H),6.38(d,1H),6.33(dd,1H),5.57(q,1H),1.68(d,3H)。
實例14 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解82mg(0.17mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲酸甲基酯(外消旋物)(實例2.4A)。產率：8mg(純度93%，理論值的10%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=440(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.05(br.s,1H),10.93(s,1H),8.05(d,1H),7.95(d,1H),7.86(t,1H),7.83(d,1H),7.77(dd,1H),7.66(d,1H),7.40(d,1H),6.66(d,1H),6.56(dd,1H),5.53(q,1H),1.70(d,3H)。
實例15 2-氯-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解100mg(純度94%，0.20mmol)的2-氯-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸甲基酯(外消旋物)(實例2.5A)。產率：8mg(純度93%，理論值的10%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=456(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.14(br.s,1H),10.83(s,1H),8.04(d,1H),7.94(d,1H),7.90(d,1H),7.86(d,1H),7.81(d,1H),7.76(dd,1H),7.57(dd,1H),6.67(d,1H),6.56(dd,1H),5.52(q,1H),1.70(d,3H)。
實例16 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-甲基苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解120mg(0.27mmol)的 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-甲基苯甲酸甲基酯(外消旋物)(實例2.6A)。產率：39mg(純度93%，理論值的33%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=436(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.61(br.s,1H),10.64(s,1H),8.05(d,1H),7.94(d,1H),7.86-7.81(m，2H),7.76(dd,1H),7.56-7.49(m，2H),6.66(d,1H),6.56(dd,1H),5.56(q,1H),1.69(d,3H)。
實例17 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解75mg(0.14mmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例2.7A)。產率：37mg(理論值的60%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=448(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.65(s,1H),10.20(s,1H),8.05(d,1H),7.96(d,1H),7.82(d,1H),7.77(dd, 1H),7.74(s,1H),7.56(d,1H),7.13(dd,1H),6.66(d,1H),6.56(dd,1H),5.58(q,1H),1.70(d,3H)。
實例18 N-(1H-苯并咪唑-6-基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應65mg(純度83%，0.18mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例2.2B)和26mg(0.20mmol)的1H-苯并咪唑-6-胺。產率：11mg(理論值的15%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=418(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.39(s,1H),10.46(s,1H),8.15(s,1H),8.08-7.95(m，3H),7.83(d,1H),7.77(dd,1H),7.61-7.21(m，2H),6.68(d,1H),6.57(dd,1H),5.63(m，1H),1.69(d,3H)。
實例19 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應212mg(純度60%，0.4mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)(實例3.1C)和31mg(0.19mmol)的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。產率：143mg(理論值的77%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=460(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=16.77(br.s,1H),10.87(s,1H),8.05(d,1H),8.01(d,2H),7.98(d,1H),7.87-7.82(m，3H),7.77(dd,1H),6.69(d,1H),6.57(dd,1H),5.62(q,1H),2.25-2.15(m，1H),2,15-2.04(m，1H),0.92(t,3H)。
實例20
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丁醯胺(鏡像異構物1)
140mg的來自實例19之外消旋物的鏡像異構物分離產 生51mg的標題化合物實例20(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=4.7min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x20mm；動相A：異己烷，動相B：乙醇+0.2%乙酸；梯度：0.0min 70%A→3min 70%A→20min 0%A→30min 0%A；烘箱：45℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：90%異己烷，10%乙醇；烘箱：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例21 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丁醯胺(鏡像異構物2)
140mg的來自實例19之外消旋物的鏡像異構物分離產生59mg的標題化合物實例21(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=10.7min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x20mm；動相A：異己烷，動相B：乙醇+0.2%乙酸；梯度：0.0min 70%A→3min 70%A→20min 0%A→30min 0%A；烘箱：45℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm； 樣品製備：140mg的外消旋物溶解在0.5ml的三乙醇胺/5.5ml的乙醇中。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：90%異己烷，10%乙醇；烘箱：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例22 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應79mg(純度86%，0.21mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋物)(實例4.1C)和40mg(0.25mmol)的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。產率：45mg(理論值的46%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=474(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.03(s,1H),8.10(d,1H),8.04(d,3H),8.01(d,2H),7.87(d,2H),7.84(d,1H),7.76(dd,1H),6.70(d,1H),6.57(dd,1H),5.52(d,1H),1.10(d,3H),0.82(d,3H)。
實例23 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]己醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應95mg(純度78%，0.22mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]己酸(外消旋物)(實例5.1C)和42mg(0.26mmol)的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。產率：32mg(理論值的30%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=488(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=16.77(br.s,1H),10.88(s,1H),8.05(d,1H),8.03-7.97(m，2H),7.87-7.82(m，3H),7.77(dd,1H),6.68(d,1H),6.56(dd,1H),5.71(dd,1H),2.21-2.04(m，2H),1.41-1.31(m，2H),1.29-1.20(m，2H),0.88(t,3H)。
實例24 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙醯基)-胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解200mg(純度48%，0.19mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙醯基)胺基]苯甲酸甲基酯(外消旋物)(實例6.1G)。產率：46mg(理論值的49%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=505(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(br.s,1H),10.84(s,1H),7.90(t,4H),7.78-7.71(m，3H),7.64(d,1H),6.39(d,1H),6.33(dd,1H),5.88-5.77(m，1H),5.74-5.67(m，1H),5.05-4.96(m，2H),2.27-2.15(m，2H),2.11-1.93(m，2H)。
實例25 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙醯基)-胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解77mg(純度92%，0.12mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例6.2C)。產率：41mg(理論值的64%)
LC/MS[方法3]：Rt=2.60min；MS(ESIpos)：m/z=521(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(br.s,1H),10.84(s,1H),7.94-7.88(m，3H),7.76-7.71(m，3H),7.67(dd,1H),6.58(dd,1H),6.55(d,1H),6.45(dd,1H),5.87-5.76(m，1H),5.72-5.65(m，1H),5.03-4.95(m，2H),2.27-2.17(m，2H),2.09-1.92(m，2H)。
實例26 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-苯基-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙醯胺/二乙胺加成物(外消旋物)
根據一般方法1反應77mg(純度85%，0.17mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸(外消旋物)(實例7.1C)和31mg(0.19mmol)的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。產率：17mg(純度94%，理論值的16%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.66(s,1H),8.16(d,1H),8.01(d,1H),7.92(d,2H),7.77(d,1H),7.74(dd,1H),7.65(d,2H),7.33-7.24(m，4H),7.21-7.16(m，1H),6.56(d,1H),6.50(dd,1H),6.10(dd,1H),2.93(q,4H),1.15(t, 6H)。
實例27 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙醯基]胺基}苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解163mg(純度93%，0.25mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-環丙基丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例8.1E)。產率：98mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=542(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.92(s,1H),8.48(d,1H),7.95-7.89(m，3H),7.86(d,1H),7.78-7.69(m，4H),7.54(d,1H),7.35(d,1H),7.25(dd,1H),6.28(d,1H),6.23-6.16(m，2H),3.71-3.56(m，2H)。
實例28 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙醯基]胺基}苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解33mg(純度94%，0.05mmol)的4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例9.1C)。產率：11mg(理論值的40%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=542(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(br.s,1H),10.87(s,1H),8.48(s,1H),8.41(d,1H),8.05(d,1H),7.93(d,2H),7.86(d,1H),7.76-7.71(m，3H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.28(dd,1H),6.30.6.26(m，2H),6.05(dd,1H),3.56-3.43(m，2H)。
實例29 4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解65mg(純度85%，0.10mmol)的4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸甲基酯(外消旋物)(實例9.2E)。產率：14mg(理論值的26%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(br.s,1H),10.86(s,1H),8.48(s,1H),8.40(d,1H),8.06(d,1H),7.93(d,2H),7.78-7.70(m，3H),7.65(dd,1H),7.45(d,1H),7.44(dd,1H),7.31(dd,1H),6.35-6.31(m，2H),6.05(dd,1H),3.56-3.43(m，2H)。
實例30 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解383mg(0.62mmol)的4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例10.1C)。產率：180mg(理論值的53%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=542(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.85(br.s,1H),10.88(s,1H),8.64(d,2H),8.01(d,1H),7.94(d,2H),7.87(d,1H),7.77-7.70(m，3H),7.58-7.52(m，3H),6.31-6.26(m，2H),6.13(dd,1H),3.72-3.59(m，2H)。
實例31 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯甲酸(鏡像異構物1)
155mg的來自實例30之外消旋物的鏡像異構物分離產生56mg(純度89%)的標題化合物實例31(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=6.8min；100%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x20mm；動相：50%異己烷，46%乙醇，在中乙醇之4%2%濃度三氟乙酸；烘箱：25℃；流速：20ml/min；UV檢測：230nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例32 4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯甲酸(鏡像異構物2)
155mg的來自實例30之外消旋物的鏡像異構物分離產生21mg的標題化合物實例32(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=10.6min；95%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x20mm；動相：50%異己烷，46%乙醇，在乙醇中之4%2%濃度三氟乙酸；烘箱：25℃；流速：20ml/min；UV檢測：230nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例33 4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解734mg(純度92%，1.11mmol)的4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例10.2C)。產率：126mg(理論值的21%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.85(br.s,1H),10.88(s,1H),8.48(d,2H),8.02(d,1H),7.93(d,2H),7.78-7.71(m 3H),7.48(d,1H),7.44(dd,1H),7.31(d,1H),6.34(d,1H),6.31(dd,1H),6.09(dd,1H),3.57-3.49(m，2H)。
實例34 4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-氟-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解53mg(0.11mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-氟-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例11.1E)。產率：36mg(理論值的77%)。
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=440(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(br.s,1H),10.77(s,1H),8.24(d,1H),8.09(d,1H),7.91(d,2H),7.88(d,1H),7.82(dd,1H),7.72(d,2H),6.67(d,1H),5.55(q,1H),1.72(d,3H)。
實例35 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解281mg(純度58%，0.32mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例12.1E)。產率：97mg(理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=456(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(s,1H),10.77(s,1H),8.19(s,1H),8.08(d,1H),7.92(d,2H),7.80(d,2H),7.73(d,2H),6.68(s,1H),5.56(q,1H),1.74(d,3H)。
實例36 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
59mg的來自實例35之外消旋物的鏡像異構物分離產生24mg的標題化合物實例36(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=8.6min；100%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x30mm；動相：50%異己烷，50%乙醇；烘箱：25℃；流速：40ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例37 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
59mg的來自實例35之外消旋物的鏡像異構物分離產生15mg的標題化合物實例37(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=15.5min；100%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x30mm；動相：50%異己烷，50%乙醇；烘箱：25℃；流速：40ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例38 4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解79mg(0.15mmol)的4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例14.1E)。產率：54mg(理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=481(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(br.s,1H),10.75/10.72(2s,1H),8.14/8.12(2s,1H),7.92(d,2H),7.80-7.70(m，4H),7.54(br.d,1H),7.02-6.75(br.t,1H),6.50/6.49(2s,1H),5.57(q,1H),1.73/1.71(2d,3H)。
實例39 4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解75mg(0.14mmol)的4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例15.1E)。產率：56mg(理論值的83%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=499(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(s,1H),10.78/10.75(2s,1H),8.12/8.11(2s,1H),7.95-7.89(m，3H),7.80(s,1H),7.72(d,2H),7.69(br.t,1H),6.52/6.50(2s,1H),5.57(q,1H),1.73/1.71(2d,3H)。
實例40 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲酸(外消旋物)
在氬氣下且在RT下，將37mg(0.30mmol，1.0eq.)的N,N'-二異丙基碳二亞胺加至100mg(0.30mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例12.1D)在2ml的二氯乙烷中之溶液，將混合物攪拌10min，添加46mg(0.30mmol)的4-胺基-2-氟苯甲酸並將混合物在回流下攪拌過夜。接著，將反應混合物在減壓下濃縮和藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/甲醇梯度)純化粗製產物。產率：41mg(理論值的29%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=474(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.04(br.s,1H),10.93(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,1H),7.87(t,1H),7.83-7.76(m，1H),7.80(dd,1H),7.65(dd,1H),7.41(dd,1H),6.69(s,1H),5.52(q,1H),1.75(d,3H)。
實例41 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-{4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應126mg(純度66%，0.25mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例12.1D)和64mg(0.27mmol)的4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(實例1.1C)。產率：76mg(理論值的57%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=547(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=15.20(s,1H),10.77(s,1H),8.20(s,1H),8.08(d,1H),8.01(d,2H),7.84-7.77(m，4H),6.69(s,1H),5.58(q,1H),1.76(d,3H)。
實例42 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-酮基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法使217.8mg(純度78%，0.02mmol)的5-[4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯基]-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例12.2A)與TFA反應。產率：6mg(理論值的55%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=494(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.96(br.s,1H),10.54(s,1H),9.56(br.s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,1H),7.80(m，2H),7.63(m，4H),6.67(s,1H),5.85(br.s,1H),5.59(q,1H),1.73(d,3H)。
實例43 2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應102mg(純度82%，0.25mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例12.1D)和43mg(0.27mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)苯胺。產率：5mg(純度94%，理論值的4%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=478(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.22(br.s,1H),10.46(s,1H),8.20(s,1H),8.08(d,1H),7.82(m，2H),7.73(m，3H),7.61(d,2H),7.53(br.s,1H),6.69(s,1H),5.62(q,1H),1.75(d,3H)。
實例44
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應68mg(純度94%，0.20mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋物)(實例12.1D)和44mg(0.22mmol)的2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-胺。產率：63mg(理論值的60%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=520(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.85(s,1H),10.64(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,1H),7.80(m2H),7.74(br.s,1H),7.41(br.s,1H),6.69(s,1H),1.06(q,1H),1.76(d,3H)。
實例45 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環 丙基丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解192mg(0.34mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例13.1D)。產率：141mg(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=496(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.80(s,1H),10.83(s,1H),8.25(s,1H),8.07(d,1H),7.92(d,2H),7.84-7.78(m，2H),7.73(d,2H),6.69(s,1H),5.76(m，1H),2.25(m，1H),1.91(m，1H),0.70-0.60(m，1H),0.48-0.32(m，2H),0.22-0.09(m，2H)。
實例46 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
138mg的來自實例45之外消旋物的鏡像異構物分離產生42mg的標題化合物實例46(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=5.7min；100%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x30mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇；烘箱：20℃；流速：50ml/min；UV檢測：270nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：20℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例47 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
138mg的來自實例45之外消旋物的鏡像異構物分離產 生41mg的標題化合物實例47(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=11.9min；97%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x30mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇；烘箱：20℃；流速50ml/min；UV檢測：270nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：20℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例48 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解93mg(0.19mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例16.1E)。產率：91mg(quant.)
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=447(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.80(br.s,1H),10.83(s,1H),8.87(s,1H),8.13(d,1H),7.95-7.89(m，3H),7.86(dd,1H),7.72(d,2H),6.78(s,1H),5.57(q,1H), 1.78(d,3H)。
實例49 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解48mg(0.09mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例17.1D)。產率：30mg(理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=472(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.80(s,1H),10.80(s,1H),8.79(s,1H),7.92(d,2H),7.84-7.58(m，5H),7.12-6.85(br.t,1H),6.54(s,1H),5.58(q,1H),1.75(d,3H)。
實例50 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解124mg(0.22mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例18.1E)。產率：85mg(理論值的79%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=490(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(s,1H),10.82(d,1H),8.79(s,1H),7.96(dd,1H),7.92(d,2H),7.87-7.69(m，4H),6.85(s,1H),5.57(q,1H),1.76(d,3H)。
實例51 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解107mg(純度94%，0.18 mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例18.2A)。產率：59mg(理論值的65%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=506(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(s,1H),10.80(s,1H),8.79(s,1H),7.92(d,2H),7.78-7.61(m，5H),6.65(s,1H),5.55(q,1H),1.76(d,3H)。
實例52 4-({2-[4-(5-氯-2-環丙基苯基)-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解66mg(0.13mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-環丙基苯基)-5-氰基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例18.3A)。產率：39mg(理論值的68%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=462(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(s,1H),10.79(s,1H),8.76(s,1H),7.92(d,2H),7.71(d,2H),7.45(dd, 1H),7.34(s,1H),7.06(d,1H),6.54(s,1H),5.57(q,1H),1.76(d,3H),1.70(m，1H),0.93(d,2H),0.74(d,2H)。
實例53 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解64mg(0.12mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例19.1F)。產率：46mg(理論值的80%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=472(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(s,1H),10.83(s,1H),8.30(s,1H),8.02(d,1H),7.91(d,2H),7.79-7.69(m，4H),6.85(br.t,1H),6.57(s,1H),5.58(q,1H),1.74(d,3H)。
實例54 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解251mg(純度79%，0.36mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-2-酮基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例20.1E)。產率：35mg(理論值的20%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=490(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.80(s,1H),10.80(d,1H),8.33(d,1H),8.06(dd,1H),7.92(d,2H),7.85-7.68(m，4H),6.68(d,1H),5.63(q,1H),1.79(t,3H)。
實例55 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解42mg(0.08mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例21.1E)。產 率：24mg(理論值的64%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=452(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(s,1H),10.71(s,1H),8.01(d,1H),7.91(d,2H),7.77-7.71(m，4H),7.47(s,1H),6.53(s,1H),5.60(q,1H),3.70(s,3H),1.74(d,3H)。
實例56 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
430mg的來自實例55之外消旋物的鏡像異構物分離產生214mg的標題化合物實例56(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=4.3min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak OZ 5μm 250x20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇；烘箱：40℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak OZ 5μm 250x4.6mm；動相：30%異己烷，70%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：45℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例57 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
430mg的來自實例55之外消旋物的鏡像異構物分離產生223mg的標題化合物實例57(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=5.9min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak OZ 5μm 250x20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇；烘箱：40℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak OZ 5μm 250x4.6mm；動相：30%異己烷，70%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：45℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例58 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解32mg(0.06mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例21.2D)。產率：10mg(理論值的36%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=472(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.69(s,1H),8.14(d,1H),7.91(d,2H),7.80(dd,1H),7.77-7.70(m，3H),7.34(s,1H),6.59(s,1H),5.59(q,1H),3.55(s,3H),1.71(d,3H)。
實例59 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
根據一般方法2用TFA水解161mg(0.29mmol)的 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例22.1D)。
88mg的外消旋物之後續鏡像異構物分離產生56mg的標題化合物實例59(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=4.1min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；動相：25%異己烷，75%乙醇；烘箱：45℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x4.6mm；動相：25%異己烷，75%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=492(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.79(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.78-7.71(m，4H),7.54(s,1H),6.53(s,1H),5.80(dd,1H),3.70(s,3H),2.28-2.18(m，1H),1.96-1.87(m，1H),0.71-0.61(m，1H),0.47-0.33(m，2H),0.23-0.10(m，2H)。
實例60 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
根據一般方法2用TFA水解150mg(0.27mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丙基丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(實例22.1D)。
81mg的外消旋物產之後續鏡像異構物分離生52mg的標題化合物實例60(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=5.4min；98%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；動相：25%異己烷，75%乙醇；烘箱：45℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x4.6mm；動相：25%異己烷，75%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=492(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.79(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.78-7.71(m，4H),7.54(s,1H),6.53(s,1H),5.80(dd,1H),3.70(s,3H),2.28-2.18(m，1H),1.96-1.87(m，1H),0.71-0.61(m，1H),0.47-0.33(m，2H),0.23-0.10(m，2H)。
實例61 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解91mg(0.17mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例23.1C)。產率：55mg(理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=476(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(s,1H),10.78(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,2H),7.78-7.71(m，4H),7.60(s,1H),6.55(s,1H),5.78(dd,1H),3.69(s,3H),3.30-3.22(m，1H),3.18-3.10(m，1H),3.01-2.97(m，1H)。
實例62 4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-2-酮基-5-(丙-2-基氧基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解31mg(0.06mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-2-酮基-5-(丙-2-基氧基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例24.1I)。產率：5mg(理論值的18%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=480(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(s,1H),10.73(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,2H),7.77-7.70(m，4H),7.55(s,1H),6.53(s,1H),5.65(q,1H),4.10-4.02(m，1H),1.71(d,3H),1.07(dd,6H)。
實例63 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解127mg(0.23mmol)的 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例25.1C)。產率：79mg(理論值的71%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=494(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(s,1H),10.85(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.50(s,1H),6.54(s,1H),5.86(dd,1H),3.69(s,3H),2.27-2.17(br.m，1H),1.93-1.84(br.m，1H),1.49-1.39(br.m，1H),0.95(t,6H)。
實例64 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
73mg的來自實例63之外消旋物的鏡像異構物分離產生37mg的標題化合物實例64(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=4.6min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇；烘箱：40℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：40℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例65 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
73mg的來自實例63之外消旋物的鏡像異構物分離產生33mg的標題化合物實例65(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=7.0min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇；烘箱：40℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+在1%水中之0.2%TFA；烘箱：40℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
實例66 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解68mg(0.13mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)(實例26.1B)。產率：51mg(理論值的84%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=466(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(s,1H),10.81(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.50(s,1H),6.54(s,1H),5.64(dd,1H),3.69(s,3H),2.25-2.11(m，2H),0.91(t,3H)。
替代合成：
在RT下，將0.2ml的水和97mg(1.22mmol，3.0eq.)的氫氧化鈉加至200mg(0.41mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)在2.0ml的乙醇中之懸浮液。將反應混合物在RT下攪拌1h和在60℃之油浴溫度下攪拌6h，使在RT下靜置過夜且然後加至鹽酸水溶液(1N)。用水稀釋之後沈澱物形成，將其濾出，用水洗滌並在減壓下乾燥。藉由急驟層析法(25g的矽膠，動相：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇50： 1)純化沈澱物。產率：144mg(根據0.82mmol之理論值的38%，因為既定大小的兩個粗製產物批次一起純化)
LC/MS[方法1]：Rt=0.92min；MS(ESIneg)：m/z=464(M-H)-， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.74(s,1H),10.80(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.70(m，4H),7.50(s,1H),6.54(s,1H),5.65(dd,1H),3.69(s,3H),2.26-2.11(m，2H),0.91(t,3H)。
實例67 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
433mg的來自實例66之外消旋物的鏡像異構物分離產生196mg的標題化合物實例67(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=5.22min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%乙酸；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫 度：40℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(s,1H),10.81(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.50(s,1H),6.54(s,1H),5.64(dd,1H),3.69(s,3H),2.26-2.11(m，2H),0.91(t,3H)。
實例68 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
433mg的來自實例66之外消旋物的鏡像異構物分離產生201mg的標題化合物實例68(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=8.19min；99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%乙酸；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(s,1H),10.81(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.79-7.71(m，4H), 7.50(s,1H),6.54(s,1H),5.64(dd,1H),3.69(s,3H),2.26-2.11(m，2H),0.91(t,3H)。
實例69 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-酮基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解17mg(純度70%，0.02mmol)的5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯基]-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：8mg(理論值的78%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=504(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.96(br.s,1H),10.57(s,1H),9.54(br.s,1H),8.00(d,1H),7.74(s,1H),7.73(d,1H),7.66(d,2H),7.61(d,2H),7.51(s,1H),6.54(s,1H),5.84(br.s,1H),5.64(dd,1H),3.69(s,3H),2.24-2.10(m，2H),0.91(t,3H)。
實例70 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-N-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解112mg(0.19mmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：34mg(理論值的35%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=492(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.73(s,1H),10.21(s,1H),8.00(d,1H),7.81-7.71(m，3H),7.57(d,1H),7.51(s,1H),7.16(dd,1H),6.55(s,1H),5.65(dd,1H),3.69(s,3H),2.27-2.10(m，2H),0.91(t,3H)。
實例71 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應71mg(0.20mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和33mg(0.22mmol，1.1eq.)的5-胺基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。產率：74mg(理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=478(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.58(s,1H),10.53(s,1H),10.37(s,1H),8.00(d,1H),7.77-7.70(m，2H),7.53(s,1H),7.45(d,1H),7.08(dd,1H),6.85(d,1H),6.53(s,1H),5.63(dd,1H),3.69(s,3H),2.22-2.03(m，2H),0.90(t,3H)。
實例72 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(2-酮基-2,3-二氫-1,3-唑-5-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應87mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和60mg(0.30mmol，1.2eq.)的5-(4-胺基苯基)-1,3-唑-2(3H)-酮。產率：23mg(純度93%，理論值的17%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.16min；MS(ESIneg)：m/z=503(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.77(s,1H),10.60(s,1H),8.00(d,1H),7.76-7.70(m，2H),7.67(d,2H),7.50(s,1H),7.46(d,2H),7.39(d,1H),6.53(s,1H),5.63(dd,1H),3.69(s,3H),2.25-2.09(m，2H),0.90(t,3H)。
實例73 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解86mg(0.16mmol)的 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯(外消旋物)。產率：67mg(理論值的82%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=506(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.68(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,1H),7.78-7.71(m，2H),7.64(d,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,1H),6.55(s,1H),5.66(dd,1H),3.70(s,3H),2.28-2.10(m，2H),0.91(t,3H)。
實例74 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解75mg(0.14mmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋物)。產率：38mg(理論值的48%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.18min；MS(ESIneg)：m/z=503(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.84(br.s,1H), 11.70(s,1H),10.55(s,1H),8.06-7.98(m，2H),7.79-7.70(m，2H),7.57(d,1H),7.54(s,1H),7.19(dd,1H),7.03(s,1H),6.54(s,1H),5.68(dd,1H),3.70(s,3H),2.27-2.08(m，2H),0.92(t,3H)。
實例75 5-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解94mg(0.18mmol)的5-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋物)。產率：39mg(理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.15min；MS(ESIneg)：m/z=503(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.77(s,1H),10.26(s,1H),8.00(d,1H),7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.73(dd,1H),7.56(s,1H),7.22(d,1H),7.15(d,1H),6.54(s,1H),6.43(s,1H),5.68(dd,1H),3.70(s,3H),2.25-2.02(m，2H),0.90(t,3H)。
實例76 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法4使在45ml的甲醇/水(4/1)中之1.80g(3.40mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)與2.24g(6.87mmol)的碳酸銫反應，產生標題化合物。產率：1.66g(理論值的88%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIneg)：m/z=494(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.77(d,2H),7.75(s,1H),7.74(dd,1H),7.51(s,1H),6.53(s,1H),5.76(t,1H),3.69(s,3H),3.43-3.25(m，2H),3.20(s,3H),2.44-2.39(m，2H)。
實例77 (+)-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
1.66g的來自實例76之外消旋物的鏡像異構物分離產生707mg的標題化合物實例77(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=4.59min；99%ee。
旋光度：[α]589 20.1=+95.82°(c 0.255g/100ml，甲醇)
分離方法(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
實例78 (-)-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
1.66g的來自實例76之外消旋物的鏡像異構物分離產生631mg的標題化合物實例78(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=8.11min；98%ee。
旋光度：[α]589 19.9=-95.05°(c 0.33g/100ml，甲醇)
分離方法(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250x20mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250x4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
實例79 4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法2用TFA水解387mg(0.66mmol)的4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：245mg(理論值的70%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=510(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.80/10.75(2x s,1H),8.00(d,1H),7.94-7.87(m，2H),7.81-7.71(m，4H),7.57/7.51(2x s,1H),6.53(2x s,1H),5.89-5.80(m，1H),3.69(s,3H),3.25-3.19/3.17-3.09(2x m，1H),3.19/3.12(2x s,3H),2.43-2.28(m，1H),2.28-2.17(m，1H),1.16/1.14(2x d,3H)。
實例80 4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1)
240mg的來自實例79之混合物的非鏡像異構物分離產生57mg的標題化合物實例80(鏡像異構上純非鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=8.1min；非鏡像異構物純度：>99%。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.75(s,1H),8.00(d,1H),7.90(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.51(s,1H),6.53(s,1H),5.84(dd,1H),3.69(s,3H),3.17-3.08(m，1H),3.12(s,3H),2.44-2.34(m，1H),2.29-2.18(m，1H),1.14(d,3H)。
實例81 4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物2)
240mg的來自實例79之混合物的非鏡像異構物分離產生10mg的標題化合物實例81(鏡像異構上純非鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=10.9min；非鏡像異構物純度：98%。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.75(br.s,1H),10.77(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.57(s,1H),6.53(s,1H),5.85(dd,1H),3.69(s,3H),3.26-3.20(m，1H),3.19(s,3H),2.36-2.27(m，1H),2.26-2.18(m，1H),1.16(d,3H)。
實例82 4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法2用TFA水解51mg(0.09mmol)的4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：27mg(理論值的58%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.20min；MS(ESIneg)：m/z=508(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(br.s,1H),10.80/10.74(2x s,1H),8.00(d,1H),7.94-7.86(m，2H),7.81-7.70(m，4H),7.57/7.51(2x s,1H),6.53(2x s,1H),5.89-5.79(m，1H),3.69(s,3H),3.25-3.19/3.17-3.09(2x m，1H),3.19/3.12(2x s,3H),2.43-2.28(m，1H),2.28-2.17(m，1H),1.16/1.14(2x d,3H)。
實例83 4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1)
根據一般方法2用TFA水解26mg(0.05mmol)的4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1)。產率：11mg(理論值的45%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.20min；MS(ESIneg)：m/z=508(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(br.s,1H),10.74(s,1H),8.00(d,1H),7.94-7.86(m，2H),7.81-7.70(m，4H),7.51(s,1H),6.53(s,1H),5.84(dd,1H),3.69(s,3H),3.25-3.09(m，1H),3.12(s,3H),2.43-2.28(m，1H),2.28-2.17(m，1H),1.14(d,3H)。
實例84 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法2用TFA水解327mg(0.57mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：227mg(純度94%，理論值的72%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+。
實例85 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1)
227mg的來自實例84之混合物的非鏡像異構物分離產生61mg的標題化合物實例85(鏡像異構上純非鏡像異構物 1)：手性HPLC：Rt=4.04min；非鏡像異構物純度：>99%。
分離方法(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：60%二氧化碳，40%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.80(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.55(s,1H),6.52(s,1H),5.83(t,1H),3.80-3.70(m，2H),3.68(s,3H),3.59(q,1H),2.39-2.24(m，2H),2.01-1.72(3x m，3H),1.69-1.57(m，1H)。
實例86 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物2)
227mg的來自實例84之混合物的非鏡像異構物分離產 生70mg的標題化合物實例86(鏡像異構上純非鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=6.62min；非鏡像異構物純度：95%。
分離方法(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：60%二氧化碳，40%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.79(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.51(s,1H),6.52(s,1H),5.81(dd,1H),3.81-3.73(m，1H),3.73-3.65(m，1H),3.69(s,3H),3.63-3.54(q,1H),2.50-2.41(m，1H),2.31-2.21(m，1H),2.01-1.72(3x m，3H),1.55-1.42(m，1H)。
實例87 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法2用TFA水解1612mg(2.78mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。產率：1270mg(純度90%，理論值的79%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+。
實例88 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1)
1270mg的來自實例87之混合物的非鏡像異構物分離產生350mg的標題化合物實例88(鏡像異構上純非鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=4.31min；非鏡像異構物純度：>99%。
分離方法(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；動相：25%二氧化碳，75%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：Daicel IC 5μm 250mm x 4.6mm； 動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.75(br.s,1H),10.77(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,2H),7.77(d,2H),7.75-7.70(m，2H),7.55(s,1H),6.52(s,1H),5.83(t,1H),3.80-3.70(m，2H),3.68(s,3H),3.59(q,1H),2.36-2.24(m，2H),2.01-1.72(3x m，3H),1.69-1.57(m，1H)。
實例89 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫呋喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物2)
1270mg的來自實例87之混合物的非鏡像異構物分離產生452mg的標題化合物實例89(鏡像異構上純非鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=6.69min；非鏡像異構物純度：>99%。
分離方法(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；動相：25%二氧化碳，75%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：Daicel IC 5μm 250mm x 4.6mm； 動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.74(s,1H),10.77(s,1H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.80-7.70(m，4H),7.51(s,1H),6.52(s,1H),5.81(dd,1H),3.81-3.73(m，1H),3.73-3.65(m，1H),3.69(s,3H),3.59(q,1H),2.50-2.41(m，1H),2.31-2.22(m，1H),2.01-1.72(3x m，3H),1.54-1.43(m，1H)。
實例90 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法2用TFA水解795mg(1.3mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：405mg(理論值的59%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(s,1H), 10.86/10.85(2x s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.80-7.70(m，4H),7.56/7.53(2x s,1H),6.55(s,1H),5.81/5.76(2x dd,1H),3.82-3.68(m，2H),3.70(s,3H),3.60(q,1H),3.44/3.26(2x dd,1H),2.39-2.26(m，1H),2.23-2.10(m，1H),2.05-1.88(m，2H),1.74-1.62/1.58-1.45(2x m，1H)。
實例91 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)
400mg的來自實例90之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生8mg的標題化合物實例91(第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=5.73min；>99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20%乙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.74(s,1H), 10.84(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.82-7.68(m，4H),7.53(s,1H),6.55(s,1H),5.81(br.s,1H),3.82-3.65(m，2H),3.70(s,3H),3.65-3.53(m，1H),3.30-3.23(m，1H),2.39-2.26(m，1H),2.23-2.10(m，1H),2.07-1.88(m，2H),1.74-1.62(m，1H)。
實例92 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第二非鏡像異構物的鏡像異構物2)
400mg的來自實例90之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生32mg的標題化合物實例92(第二非鏡像異構物的鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=8.96min；>99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak OJ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.74(s,1H),10.83(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.70(m，4H),7.53(s,1H),6.55(s,1H),5.81(dd,1H),3.80-3.72(m，2H),3.70(s,3H),3.60(q,1H),3.28(dd,1H),2.38-2.28(m，1H),2.21-2.11(m，1H),2.06-1.89(m，2H),1.73-1.63(m，1H)。
實例93 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2)
400mg的來自實例90之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生43mg的標題化合物實例93(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=10.27min；>99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak OJ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(s,1H),10.85(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.80-7.70(m，4H),7.56(s,1H),6.55(s,1H),5.77(dd,1H),3.79-3.67(m，2H),3.70(s,3H),3.60(q,1H),3.44(dd,1H),2.37-2.27(m，1H),2.23-2.13(m，1H),2.05-1.93(m，2H),1.58-1.45(m，1H)。
實例94 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法4使在24ml的甲醇/水(4/1)中之1.07g(1.89mmol)的({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)與1.24g(3.79mmol)的碳酸銫反應。產率：1.24g(純度73%，理論值的88%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.92min；MS(ESIneg)：m/z=534(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.78-7.72(m，4H),7.52 (s,1H),6.54(s,1H),5.92-5.85(m，1H),3.86-3.76(m，2H),3.69(s,3H),3.24-3.12(m，2H),2.30-2.20(m，1H),2.03-1.94(m，1H),1.65-1.56(m，2H),1.42-1.18(m，3H)。
實例95 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
1.24g(純度73%)的來自實例94之外消旋物的鏡像異構物分離產生57.6mg的標題化合物實例95(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=3.77min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AD-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95-50%二氧化碳，5-50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
實例96 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
1.24g(純度73%)的來自實例94之外消旋物的鏡像異構物分離產生132mg的標題化合物實例96(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=4.17min；98%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AD-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95-50%二氧化碳，5-50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
實例97 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法2用TFA水解712mg(純度85%，1.02mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：209mg(理論值的38%)
LC/MS[方法2]：Rt=2.81min；MS(ESIpos)：m/z=536(M+H)+；Rt=2.88min；MS(ESIpos)：m/z=536(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.86/10.83(2x s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.53/7.50(2x s,1H),6.56/6.55(2x s,1H),5.86/5.82(2x dd,1H),3.87-3.74(m，1H),3.75-3.66(m，1H),3.70(s,3H),3.17-3.02(m，1H),2.23-2.08(m，1H),2.02-1.77(m，2H),1.64-1.49(m，1H),1.48-1.30(m，2H),1.30-1.13(m，1H)。
實例98 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物1)
205mg的來自實例97之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生27mg的標題化合物實例98(第一非鏡像異構物的鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=9.48min；>99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(br.s,1H),10.83(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.53(s,1H),6.56(s,1H),5.82(dd,1H),3.87-3.78(m，1H),3.76-3.66(m，1H),3.70(s,3H),3.30-3.21(m，1H),3.12(dd,1H),2.18-2.07(m，1H),2.02-1.91(m，1H),1.86-1.75(m，1H),1.59-1.49(m，1H),1.49-1.30(m，2H),1.29-1.13(m，1H)。
實例99 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)
205mg的來自實例97之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生27mg(純度88%)的標題化合物實例99(第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=10.86min；>99%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(br.s,1H),10.86(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.50(s,1H),6.55(s,1H),5.86(dd,1H),3.81-3.74(m，1H),3.74-3.65(m，1H),3.70(s,3H),3.33-3.22(m，1H),3.07(dd,1H),2.23-2.11(m，1H),1.94-1.78(m，2H),1.64-1.54(m， 1H),1.44-1.20(m，3H)。
實例100 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2和第二非鏡像異構物的鏡像異構物2之混合物)
205mg的來自實例97之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生74mg(純度95%)的標題化合物實例100(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2和第二非鏡像異構物的鏡像異構物2之混合物)：手性HPLC：Rt=14.38min。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(br.s,1H),10.86/10.83(2x s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H), 7.81-7.70(m，4H),7.53/7.50(2x s,1H),6.56/6.55(2x s,1H),5.86/5.82(2x dd,1H),3.87-3.74(m，1H),3.74-3.65(m，1H),3.70(s,3H),3.34-3.22(m，1H),3.17-3.02(m，1H),2.23-2.08(m，1H),2.02-1.77(m，2H),1.64-1.49(m，1H),1.48-1.30(m，2H),1.30-1.13(m，1H)。
實例101 ({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法4使在30ml的甲醇/水(4/1)中之1.24g(2.25mmol)的({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸甲基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)與1.47g(4.51mmol)的碳酸銫反應。產率：1.17g(理論值的85%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIneg)：m/z=534(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8/10.7(2x s,1H),8.02-7.98(m，1H),7.93-7.87(m，2H), 7.80-7.71(m，4H),7.53/7.49(2x s,1H),6.52/6.51(2x s,1H),5.85-5.71(m，1H),3.90-3.78(m，1H),3.69-3.68(2x s,3H),3.29-3.15(m，1H),3.13-3.05(m，1H),2.42-2.11(m，2H),1.78-1.70(m，1H),1.67-1.56(m，1H),1.47-1.35(m，3H),1.30-1.19(m，1H)。
實例102 ({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物1)
1.17g的來自實例101之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生231mg的標題化合物實例102(第一非鏡像異構物的鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=9.96min；87%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：40℃；流速： 3ml/min；UV檢測：210nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.7(s,1H),10.7(s,1H),8.00(d,1H),7.90(d,2H),7.77-7.72(m，4H),7.49(s,1H),6.51(s,1H),5.78-5.71(m，1H),3.84-3.79(m，1H),3.69(s,3H),3.23-3.15(m，1H),3.13-3.05(m，1H),2.42-2.32(m，1H),2.26-2.18(m，1H),1.78-1.71(m，1H),1.62-1.56(m，1H),1.46-1.37(m，3H),1.30-1.20(m，1H)。
實例103 ({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)
1.17g的來自實例101之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生54mg的標題化合物實例103(第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=15.34min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.7(s,1H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.77(d,2H),7.74-7.71(m，2H),7.52(s,1H),6.52(s,1H),5.82(t,1H),3.90-3.84(m，1H),3.68(s,3H),3.28-3.22(m，2H),2.34-2.27(m，1H),2.19-2.10(m，1H),1.78-1.73(m，1H),1.67-1.60(m，1H),1.47-1.36(m，3H),1.33-1.23(m，1H)。
實例104 ({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(第二非鏡像異構物的鏡像異構物2)
1.17g的來自實例101之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生91mg的標題化合物實例104(第二非鏡像異構物的鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=20.83min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm； 動相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.7(s,1H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.77(d,2H),7.74-7.71(m，2H),7.52(s,1H),6.52(s,1H),5.82(t,1H),3.90-3.84(m，1H),3.68(s,3H),3.28-3.22(m，2H),2.34-2.27(m，1H),2.19-2.10(m，1H),1.78-1.73(m，1H),1.67-1.60(m，1H),1.47-1.36(m，3H),1.33-1.23(m，1H)。
實例105 ({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2)
1.17g的來自實例101之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離產生183mg的標題化合物實例105(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=27.14min； 99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.7(s,1H),10.7(s,1H),8.00(d,1H),7.90(d,2H),7.77-7.72(m，4H),7.49(s,1H),6.51(s,1H),5.78-5.71(m，1H),3.84-3.79(m，1H),3.69(s,3H),3.23-3.15(m，1H),3.13-3.05(m，1H),2.42-2.32(m，1H),2.26-2.18(m，1H),1.78-1.71(m，1H),1.62-1.56(m，1H),1.46-1.37(m，3H),1.30-1.20(m，1H)。
實例106 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,4-二烷-2-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法2用TFA水解103mg(0.17mmol)的 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,4-二烷-2-基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：60mg(理論值的64%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.12min；MS(ESIneg)：m/z=536(M-H)-；Rt=1.13min；MS(ESIneg)：m/z=536(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.75/10.73(2x s,1H),8.03-7.97(m，1H),7.94-7.86(m，2H),7.80-7.70(m，4H),7.53/7.48(2x s,1H),6.54/6.53(2x s,1H),5.83-5.73(m，1H),3.79-3.65(m，2H),3.70/3.68(2x s,3H),3.65-3.56(m，1H),3.55-3.39(m，2H),3.30-3.20(m，2H),2.41-2.09(m，2H)。
實例107 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2反應114mg(211μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)和325μl(4.22mmol)的TFA。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/水梯度(0至3min 15%乙腈， 至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：45mg(理論值的44%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIneg)：m/z=482(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.72(m，4H),7.52(s,1H),6.55(s,1H),5.85(t,1H),4.67-4.49(m，1H),4.48-4.29(m，1H),3.69(s,3H),2.69-2.55(m，2H)。
實例108 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二氟丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法4使在2ml的甲醇/水(4/1)中之480mg(151μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二氟丁醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)與326mg(302μmol)的碳酸銫反應。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：18mg(理論值的23%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.92min；MS(ESIneg)：m/z= 500(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.7(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.76-7.70(m，4H),7.56(s,1H),6.55(s,1H),6.15(tt,1H),5.91(dd,1H),3.69(s,3H),2.99-2.75(m，2H)。
實例109 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法4使在0.75ml的甲醇/水(4/1)中之21mg(38μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)與25mg(77μmol)的碳酸銫反應。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：9mg(理論值的46%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIneg)：m/z=518(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H), 10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.75-7.72(m，4H),7.63(s,1H),6.56(s,1H),6.11-6.05(m，1H),3.69(s,3H),3.56-3.25(m，2H)。
實例110 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解170mg(純度91%，0.29mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：67mg(理論值的45%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=498(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.83(s,1H),8.00(d,1H),7.95-7.87(m，2H),7.81-7.70(m，4H),7.55/7.51(2x s,1H),6.54(s,1H),5.94-5.83(m，1H),4.84-4.45(2x dm，2H),3.69(s,3H),2.46-2.41(m，1H),1.39/1.33(2x t,3H)。
實例111 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異 構物的混合物)
根據一般方法2用TFA水解48mg(0.08mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-5,5,5-三氟-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)。產率：24mg(理論值的56%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.89/10.78(2x s,1H),8.00(d,1H),7.96-7.88(m，2H),7.81-7.70(m，4H),7.53(s,1H),6.59/6.58(2x s,1H),5.91/5.78(2x dd,1H),3.69/3.67(2x s,3H),2.72-2.62(m，1H),2.44-2.31(m，1H),2.22-1.98(m，1H),1.19/1.14(2x d,3H)。
實例112 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二甲基戊醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2反應99mg(176μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4,4-二甲基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)和270μl(3.51μmol)的TFA。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/水梯度(0至3min 15%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：57mg(理論值的64%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIneg)：m/z=506(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.9(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,2H),7.77(d,2H),7.74-7.71(m，2H),7.60(s,1H),6.54(s,1H),5.99(dd,1H),3.70(s,3H),2.12(dd,1H),2.03(dd,1H),0.92(s,9H)。
實例113 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法2反應74.0mg(127μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)和195μl(2.53mmol)的TFA。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/水梯度(0至3min 15%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：45mg(理論值的52%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIneg)：m/z=526(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8/10.7(2x s,1H),8.00(d,1H),7.93-7.90(m，2H),7.77-7.71(m，4H),7.53(s,1H),6.56(s,1H),5.80-5.70(m，1H),3.70/3.69(2x s,3H),2.60-2.37(m，1H),2.30-2.09(2x m，1H),1.70-1.49(m，2H),1.32-1.05(2x m，1H)。
實例114 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物1和第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)
44mg的來自實例113之外消旋非鏡像異構物的混合物之鏡像異構物分離產生15mg的標題化合物實例114：手性HPLC：Rt=5.42/5.81min；99%ee，非鏡像異構物比1：1。
分離方法：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：30℃；流速：20ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8/10.7(2x s,1H),8.00(d,1H),7.93-7.90(m，2H),7.77-7.71(m，4H),7.53(s,1H),6.56(s,1H),5.80-5.70(m，1H),3.70/3.69(2x s,3H),2.60-2.37(m，1H),2.30-2.09(2x m，1H),1.70-1.49(m，2H),1.32-1.05(2x m，1H)。
實例115 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[2,2-二氟環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2和第二非鏡像異構物的鏡像異構物2)
44mg的來自實例113之外消旋非鏡像異構物的混合物之鏡像異構物分離產生15mg的標題化合物實例115：手性HPLC：Rt=8.75/9.79min；99%ee，非鏡像異構物比1：1。
分離方法：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：30℃；流速：20ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50% 2-丙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8/10.7(2x s,1H),8.00(d,1H),7.93-7.90(m，2H),7.77-7.71(m，4H),7.53(s,1H),6.56(s,1H),5.80-5.70(m，1H),3.70/3.69(2x s,3H),2.60-2.37(m，1H),2.30-2.09(2x m，1H),1.70-1.49(m，2H),1.32-1.05(2x m，1H)。
實例116 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2反應100mg(178μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基環丙基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)和274μl(3.56mmol)的TFA。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/水梯度(0至3min 15%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)純化反應混合物。產率：107mg(理論值的27%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.05min；MS(ESIneg)：m/z=504(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.79-7.72(m，4H),7.55(s,1H),6.53(s,1H),5.97(dd,1H),3.68(s,3H),2.20(dd,1H),2.04(dd,1H),1.08(s,3H),0.35-0.25(m，2H),0.21-0.12(m，2H)。
實例117 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解64mg(純度86%，0.10mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：33mg(理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=506(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(s,1H),10.80(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,2H),7.80-7.70(m，4H),7.51(s,1H),6.51(s,1H),5.75-5.65(m，1H),3.69(s,3H),2.35-2.16(m，3H),2.01-1.88(m，2H),1.85-1.60(m，4H)。
實例118 4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解260mg(0.48mmol)的4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：184mg(理論值的79%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=482(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.81(br.s,1H),10.72(s,1H),8.01(d,1H),7.94(d,2H),7.84-7.71(m，4H),7.35(s,1H),6.57(s,1H),6.41(s,1H),3.82-3.73(m，1H),3.73-3.62(m，1H),3.67(s,3H),1.27(t,3H)。
實例119 4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
根據一般方法2反應49.0mg(99.0μmol)的4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]乙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯和153μl(1.98mmol)的TFA。產率：20mg(理論值的44%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.81min；MS(ESIneg)：m/z=436(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.7(s,1H), 10.7(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,2H),7.75-7.71(m，4H),7.60(s,1H),6.52(s,1H),4.82(s,2H),3.64(s,3H)。
實例120 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解155mg(0.23mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯。產率：67mg(純度94%，理論值的54%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=511(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(br.s,1H),10.68(s,1H),7.91(d,2H),7.73(d,2H),7.65(dd,1H),7.59(d,1H),7.51(dd,1H),7.40(s,1H),6.41(s,1H),5.59(q,1H),3.65(s,3H),1.72(d,3H)。
實例121 4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解72mg(純度73%，0.09mmol)的4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：20mg(理論值的42%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=505(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(s,1H),10.70(s,1H),7.91(d,2H),7.78-7.69(m，3H),7.51-7.41(m，2H),7.40(s,1H),6.32(s,1H),5.61(q,1H),3.66(s,3H),1.72(d,3H)。
實例122 4-({2-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解105mg(純度91%，0.19mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶 -1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：47mg(理論值的60%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=441(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(s,1H),10.67(s,1H),7.91(d,2H),7.74(d,2H),7.42-7.34(m，2H),7.31(d,1H),7.22(d,1H),6.26(s,1H),5.60(q,1H),3.63(s,3H),2.11(s,3H),1.72(d,3H)。
實例123 4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解145mg(純度84%，0.22mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：41mg(理論值的37%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=495(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(s,1H),10.70/10.68(2x s,1H),7.91(d,2H),7.87(d,1H),7.79-7.69(m， 3H),7.58/7.54(2x s,1H),7.37(s,1H),6.36/6.34(2x s,1H),5.61(q,1H),3.63(s,3H),1.72(2x d,3H)。
實例124 4-({2-[4-(5-氯-2-環丙基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解114mg(0.22mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-環丙基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：73mg(理論值的78%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=467(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(s,1H),10.68(s,1H),7.91(d,2H),7.74(d,2H),7.38(s,1H),7.35(dd,1H),7.19(d,1H),6.95(d,1H),6.31(s,1H),5.61(q,1H),3.65(s,3H),1.72(d,3H),1.70-1.59(m，1H),0.85(d,2H),0.65(br.s,2H)。
實例125 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異構物的混 合物)
根據一般方法4使在22.5ml的甲醇/水(4/1)中之631mg(1.14mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)與745mg(2.29mmol)的碳酸銫反應。產率：580mg(純度87%，理論值的84%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=524(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.7(br.s,1H),10.8(2x s,1H),8.01-7.89(m，1H),7.93-7.88(m，2H),7.80-7.72(m，4H),7.59/7.52(2x s,1H),6.54(s,1h),5.88-5.81(m，1H),3.69(s,3H),3.19/3.13(2x s,3H),3.08-3.02/2.95-2.89(2x m，1H),2.44-2.31(m，1H)2.27-2.16(m，1H),1.62-1.45(m，2H),0.86/0.85(2x t,3H)。
實例126 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-羥基丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法4使在7ml的甲醇/水(4/1)中之266mg(355μmol)的4-[(4-{[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基)胺基]苯甲酸乙基酯(外消旋物)與232mg(711μmol)的碳酸銫反應。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：16.5mg(理論值的9%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=482(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.7(s,1H),8.00(d,1H),7.90(d,2H),7.78-7.71(m，4H),7.49(s,1H),6.53(s,1H),5.76(dd,1H),4.76(t,1H),3.69(s,3H),3.51-3.38(m，2H),2.38-2.26(m，2H)。
實例127 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解47mg(0.09mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：33mg(理論值的78%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=493(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(br.s,1H),10.68(s,1H),7.91(d,2H),7.73(d,2H),7.58(dd,1H),7.47(d,1H),7.36(s,1H),7.30(d,1H),7.16(t,1H),6.38(s,1H),5.59(q,1H),3.65(s,3H),1.72(d,3H)。
實例128 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解127mg(0.23mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：72mg(理論值的63%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=507(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.75(br.s,1H),10.78(s,1H),7.91(d,2H),7.75(d,2H),7.58(dd,1H),7.49(dd,1H),7.39(s,1H),7.30(d,1H),7.13(t,1H),6.40(s,1H),5.63(dd,1H),3.64(s,3H),2.24-2.06(m，2H),0.90(t,3H)。
實例129 4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-乙氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解32mg(純度89%，0.06mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-乙氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：11mg(理論值的44%)
LC/MS[方法3]：Rt=2.25min；MS(ESIpos)：m/z= 466(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(s,1H),10.70(s,1H),8.01(d,1H),7.91(d,2H),7.78-7.68(m，4H),7.49(s,1H),6.53(s,1H),5.60(q,1H),3.92(q,2H),1.72(d,3H),1.18(t,3H)。
實例130 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解99mg(0.18mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：75mg(理論值的84%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=488(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(s,1H),10.78(s,1H),8.05(d,1H),7.99(s,1H),7.91(d,2H),7.82-7.68(m，4H),6.89(t,1H),6.65(s,1H),5.57(q,1H),1.72(d,3H)。
實例131 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解113mg(0.14mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：39mg(純度90%，理論值的49%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=520(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.73(s,1H),8.03(d,1H),7.92(d,2H),7.82-7.70(m，5H),6.59(s,1H),5.58(q,1H),4.66(dq,2H),1.74(d,3H)。
實例132 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-羥基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋非鏡像異構物的混合物)
根據一般方法2使341mg(473μmol)的4-({3-(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋非鏡像異構物的混合物)與912μl(11.8mmol)的TFA反應。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/水梯度(0至3min 15%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：107mg(理論值的27%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.87-0.89min；MS(ESIneg)：m/z=548(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(2x s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.50/7.49(2x s,1H),6.54/6.53(2x s,1H),5.88-5.81(m，1H),4.45/4.28(2x d,1H),3.69(s,3H),2.23-2.13(m，1H),2.04-1.84(m，1H),1.82-1.69(m，2H),1.63-1.28(m，4H),1.24-1.13(m，1H),1.10-0.95(m，2H)。
實例133 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-3-(4-羥基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物1和第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)
107mg的來自實例132之外消旋非鏡像異構物的混合物之鏡像異構物分離產生23mg的標題化合物實例133：手性HPLC：Rt=5.77/5.84min；99%ee，非鏡像異構物比：1：1。
分離方法：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%乙酸；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV檢測：230nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(2x s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.50/7.49(2x s,1H),6.54/6.53(2x s,1H),5.88-5.81(m，1H),4.45/4.28(2x d,1H),3.69(s,3H),2.23-2.13(m，1H),2.04-1.84(m，1H),1.82-1.69(m，2H),1.63-1.28(m，4H),1.24-1.13(m，1H),1.10-0.95(m，2H)。
實例134 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-羥基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2)
107mg的來自實例132之外消旋非鏡像異構物的混合物之鏡像異構物分離產生11mg的標題化合物實例134：手性HPLC：Rt=9.44min；99%ee。
分離方法：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%乙酸；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV檢測：230nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.78-7.71(m，4H),7.49(s,1H),6.54(s,1H),5.87-5.80(m，1H),4.45(d,1H),3.69(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.95-1.85(m，1H),1.84-1.69(m，4H),1.10-0.93(m，5H)。
實例135 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-羥基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(第二非鏡像異構物的鏡像異構物2)
107mg的來自實例132之外消旋非鏡像異構物的混合物之鏡像異構物分離產生14mg的標題化合物實例135：手性HPLC：Rt=11.77min；89%ee。
分離方法：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%乙酸；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV檢測：230nm。
分析：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%異己烷，50%乙醇+0.2%TFA+1%水；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.50(s,1H),6.53(s,1H),5.89-5.81(m，1H),4.29(d,1H),3.69(s,3H),2.22-2.12(m，1H),2.05-1.95(m，1H),1.64-1.14(m，9H)。
實例136 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2將151mg(248μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)和574μl(7.45mmol)的TFA反應。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/水梯度(0至3min 15%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化粗製產物。產率：65mg(理論值的47%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.02min；MS(ESIneg)：m/z=548(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.76-7.70(m，4H),7.51(s,1H),6.56(s,1H),5.81(t,1H),4.20-4.15(m，1H),4.03-3.99(m，1H),3.69(s,3H),2.66-2.60(m，2H)。
實例137 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
165mg的來自實例136之外消旋非鏡像異構物的混合物之鏡像異構物分離產生65mg的標題化合物實例137：手性HPLC：Rt=1.00min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 30mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AZ-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：85%二氧化碳，15%乙醇；溫度：30℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例138 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
165mg的來自實例136之外消旋非鏡像異構物的混合物之鏡像異構物分離產生69mg的標題化合物實例138：手性HPLC：Rt=2.01min；94%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 30mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AZ-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：85%二氧化碳，15%乙醇；溫度：30℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例139 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧呾-3-基)-N-[4-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法5反應在950μl的二甲基甲醯胺中之37.4mg(89.6μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧呾-3-基)丙酸(外消旋物)、15.9mg(89.6μmol)的3-(4-胺基苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮，12.7mg(89.6μmol)的Oxima和14.0μl(89.6μmol)的DIC。藉由製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]且然後使用方法10純化粗製產物。產率：2mg(理論值的4%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=576(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.9(br.s,1H),10.9(s,1H),7.99(d,1H),7.83(d,2H),7.79(m，2H),7.74-7.70(m，3H),6.54(s,1H),5.82-5.76(m，1H),4.40(d,1H),4.26(d,1H),4.15(d,1H),4.05(d,1H),3.72(s,3H),2.56-2.44(m，2H),1.83-1.75(m，2H),0.90(t,3H)。
實例140 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](3,3,4,4,4-五氘)丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解79mg(純度91%，0.14mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基](3,3,4,4,4-五氘)丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：30mg(理論值的46%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=471(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.74(br.s,1H),10.78(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.79-7.70(m，4H),7.49(s,1H),6.54(s,1H),5.63(s,1H),3.69(s,3H)。
實例141 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像異構物1)
528mg的來自實例125之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離在進一歩製備型HPLC之後產生32.5mg的標題化合物實例141(第一非鏡像異構物的鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=3.44min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：85%二氧化碳，15% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AD-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95-50%二氧化碳，5-50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.7(br.s,1H),10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.52(s,1H),6.54(s,1H),5.87-5.81(m，1H),3.68(s,3H),3.13(s,3H),2.96-2.89(m，1H),2.43-2.31(m，1H),2.26-2.17(m，1H),1.58-1.46(m，2H),0.85(t,3H)。
實例142 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己醯基}胺基)苯甲酸(第一非鏡像異構物的鏡像 異構物2)
528mg的來自實例125之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離在進一歩製備型HPLC之後產生32.4mg的標題化合物實例142(第一非鏡像異構物的鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=3.53min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：85%二氧化碳，15% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AD-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95-50%二氧化碳，5-50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.7(br.s,1H),10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.52(s,1H),6.54(s,1H),5.87-5.81(m，1H),3.68(s,3H),3.13(s,3H),2.96-2.89(m，1H),2.43-2.31(m，1H),2.26-2.17(m，1H),1.58-1.46(m，2H),0.85(t,3H)。
實例143 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-4-甲氧基己醯基}胺基)苯甲酸(第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)
528mg的來自實例125之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離在進一歩製備型HPLC之後產生25.9mg的標題化合物實例143(第二非鏡像異構物的鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=3.71min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：85%二氧化碳，15% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AD-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95-50%二氧化碳，5-50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,2H),7.77(d,2H),7.75-7.71(m，2H),7.59(s,1H),6.54(s,1H),5.86-5.81(m，1H),3.68(s,3H),3.19(s,3H),3.09-3.02(m，1H),2.28-2.21(m，2H),1.63-1.45(m，2H),0.86(t,3H)。
實例144 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己醯基}胺基)苯甲酸(第二非鏡像異構物的鏡像異構物2)
528mg的來自實例125之混合物的非鏡像異構物和鏡像異構物分離在進一歩製備型HPLC之後產生21.9mg的標題化合物實例144(第二非鏡像異構物的鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=4.27min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：85%二氧化碳，15% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AD-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95-50%二氧化碳，5-50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,2H),7.77(d,2H),7.75-7.71(m，2H),7.59(s,1H),6.54(s,1H),5.86-5.81(m，1H),3.68(s,3H),3.19(s,3H),3.09-3.02(m，1H),2.28-2.21(m，2H),1.63-1.45(m，2H),0.86(t,3H)。
實例145 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用393μl(5.10mmol)的三氟乙酸水解157mg(255μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)，和製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.1%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]之後，獲得標題化合物。產率：94mg(理論值的65%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIneg)：m/z=558(M-H)-，
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.92(d,2H),7.78-7.71(m，4H),7.52(s,1H),6.55(s,1H),5.86-5.79(m，1H),3.67(s,3H),2.60-2.44(m，2H),0.97-0.79(m，4H)。
實例146 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
94mg的來自實例145之外消旋物的鏡像異構物分離產生29.9mg的標題化合物實例146(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=3.71min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 30mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：80%二氧化碳，20%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
實例147 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
94mg的來自實例145之外消旋物的鏡像異構物分離產生27.8mg的標題化合物實例147(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=5.32min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 30mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：80%二氧化碳，20%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：210nm。
實例148 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丁基]丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解58mg(0.09mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)環丁基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：35mg(理論值的65%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=574(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.88(s,1H),7.99(d,1H),7.92(d,2H),7.81-7.70(m，4H),7.58(s,1H),6.58(s,1H),5.95(t,1H),3.68(s,3H),2.61(dd,1H),2.48(dd,1H),2.21(t,2H),2.18-2.12(m，1H),2.12-2.02(m，1H),1.99-1.83(m，2H)。
實例149 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3,3-二氟環丁基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解175mg(0.29mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3,3-二氟環丁基)丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：122mg(理論值的77%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=542(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(s,1H),10.79(s,1H),8.00(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.69(m，4H),7.53(s,1H),6.54(s,1H),5.73(dd,1H),3.70(s,3H),2.68-2.50(m，2H),2.50-2.39(m，2H),2.39-2.21(m，2H),2.08-1.95(m，1H)。
實例150 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
最初將25mg(44μmol)的丙烯基4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)丙醯基}胺基)苯甲酸酯(外消旋物)和48.2μl(445μmol)的N-甲基苯胺進料在1ml的四氫呋喃中，並將所得溶液脫氣。然後添加5mg(4μmol)的肆(三苯膦)鈀(0)，並將混合物在室溫下攪拌另30min。將反應溶液以製備型HPLC(neutral)直接純化和最後製備型薄層層析法之後(乙酸乙酯/環己烷=1：1)獲得標題化合物。產率：10.1mg(純度92%，理論值的42%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.92(d,2H),7.77-7.71(m，4H),7.66(s,1H),6.52(s,1H),5.87(dd,1H),4.46(d,1H),4.29(d,1H),4.11(d,1H),3.95(d,1H),3.72(s,3H),2.68(dd,1H),2.37(dd,1H),1.38(s,3H)。
實例151 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法4使在4.3ml的乙醇/水(3/1)中之69.0mg(119μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)與198mg(609μmol)的碳酸銫反應，製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.1%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]之後產生標題化合物。產率：38mg(理論值的57%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=550(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.9(s,1H),7.98(d,1H),7.92(d,2H),7.77(d,2H),7.74-7.71(m，2H),7.66(s,1H),6.52(s,1H),6.05(dd,1H),3.71(s,3H),3.65-3.40(m，4H),2.29(dd,1H),2.04(dd,1H),1.57-1.49(m，1H),1.41-1.25(m，2H),1.16-1.09(m，1H),1.03(s,3H)。
實例152
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法4使在129ml的乙醇/水(2.6/1)中之2.10g(3.55mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)與5.89g(18.1mmol)的碳酸銫反應。完全轉化之後，用鹽酸(1N)將pH調整至5-6並將混合物攪拌另30min。用抽吸濾出沈澱物，用少量水洗滌及在高真空下乾燥且其對應於標題化合物。產率：1.24g(理論值的60%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=564(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.92(d,2H),7.79-7.71(m，4H),7.50(s,1H),6.53(s,1H),5.88-5.82(m，1H),3.69(s,3H),3.19(s,3H),2.23-2.13(m，1H),2.02-1.92(m，1H),1.82-1.70(m，2H),1.52-1.42(m，2H),1.40-1.16(m，5H)。
實例153 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
1.24g的來自實例152之外消旋物的鏡像異構物分離產生562mg的標題化合物實例153(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=3.18min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AD-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95-50%二氧化碳，5-50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例154 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(順-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
1.24g的來自實例152之外消旋物的鏡像異構物分離產生566mg的標題化合物實例154(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=3.82min；98%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AD-3 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95-50%二氧化碳，5-50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例155 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法4使在67ml的乙醇/水(2.6/1)中之1.10g(1.86mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)與3.09g(9.48mmol)的碳酸銫反應。完全轉化之後，用鹽酸(1N)將pH調整至5-6並將混合物攪拌另30min。用抽吸濾出沈澱物，用少量水洗滌及在高真空下乾燥。產率：690mg(純度89%，理論值的59%)
藉由HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.1%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]純化100mg的粗製產物製備型，產生標題化合物。產率：30mg(3%理論值的)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=564(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(s,1H),10.8(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,2H),7.77-7.71(m，4H),7.49(s,1H),6.54(s,1H),5.87-5.81(m，1H),3.69(s,3H),3.20(s,3H),3.07-2.99(m，1H),2.24-2.15(m，1H),2.00-1.88(m，3H),1.85-1.73(m，2H),1.15-0.88(m，5H)。
實例156 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
586mg的來自實例155之外消旋物的鏡像異構物分離在進一歩製備型HPLC之後產生145mg的標題化合物實例156(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=5.62min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例157 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(反-4-甲氧基環己基)丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
586mg的來自實例155之外消旋物的鏡像異構物分離在進一歩製備型HPLC之後產生110mg的標題化合物實例157(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=8.17min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析(SFC)：管柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例158 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基-N-[4-(2-酮基-2,3-二氫-1,3-唑-5-基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應103mg(純度94%，0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙酸(外消旋物)和55mg(0.28mmol，1.1eq.)的5-(4-胺基苯基)-1,3-唑-2(3H)-酮。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：36mg(理論值的27%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.30min；MS(ESIneg)：m/z=543(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.78(s,1H),10.59(s,1H),8.00(d,1H),7.76-7.70(m，2H),7.68(d,2H),7.52(s,1H),7.46(d,2H),7.40(s,1H),6.51(s,1H),5.68(t,1H),3.69(s,3H),2.30-2.17(m，3H),2.01-1.88(m，2H),1.84-1.61(m，4H)。
實例159 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基-N-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)丙醯胺(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解101mg(0.16mmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-環丁基丙醯基}胺基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑 -1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：52mg(理論值的62%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=532(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.73(s,1H),10.21(s,1H),8.00(d,1H),7.80-7.70(m，3H),7.57(d,1H),7.53(s,1H),7.18(dd,1H),6.52(s,1H),5.70(t,1H),3.70(s,3H),2.30-2.17(m，3H),2.01-1.88(m，2H),1.84-1.61(m，4H)。
實例160 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解95mg(177μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(管柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，動相：0.1%甲酸銨水溶液和乙腈，梯度30%乙腈至70%乙腈)純化粗製產物。產率：28mg(理論值的33%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=480(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.0(s,1H),8.00(d,1H),7.89(d,2H),7.78-7.71(m，4H),7.65(s,1H),6.56(s,1H),5.52(d,1H),3.69(s,3H),1.08(d,3H),0.82(d,3H)。
實例161 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁醯基}胺基)-2-甲基苯甲酸(外消旋物)
將105mg(207μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁醯基}胺基)-2-甲基苯甲酸甲基酯(外消旋物)溶解在4.0ml的甲醇中。添加0.83ml的1N氫氧化鈉溶液並將混合加熱至回流物1h。然後將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物溶解在水中並用1N鹽酸水溶液酸化。將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機相經過硫酸鈉乾燥和在減壓下移除溶劑。純化殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，動相：0.1%甲酸銨水溶液和乙腈，梯度30%乙腈至70%乙腈)。分離之產物最後與水一起研磨且用抽吸過濾。產率：15mg(理論值的 15%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=494(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.6(br.s,1H),10.9(s,1H),8.00(d,1H),7.84(d,1H),7.76-7.71(m，2H),7.64-7.60(m，2H),7.57(dd,1H),6.55(s,1H),5.51(d,1H),3.69(s,3H),2.51(s,3H),1.08(d,3H),0.82(d,3H)。
實例162 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁醯基}胺基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解130mg(237μmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁醯基}胺基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯(外消旋物)。產率：56mg(理論值的44%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=520(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.9(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,1H),7.76(d,1H),7.75-7.72(m，1H),7.68(s,1H),7.63(d,1H),7.49(dd,1H),5.53(d,1H),3.70 (s,3H),2.61-2.55(m，1H),1.10(d,3H),0.83(d,3H)。
實例163 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法5反應在3.9ml的二甲基甲醯胺中之70mg(186μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)、27.7mg(186μmol，1.0eq.)的5-胺基苯并咪唑酮、26.4mg(186μmol)的Oxima和28.9μl(186μmol)的DIC。藉由製備型HPLC(管柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，動相：水/0.1%甲酸和乙腈/0.1%甲酸，梯度10%乙腈至90%乙腈)和然後進行鹼性萃取(氫氧化鈉水溶液/乙酸乙酯)純化粗製產物。產率：44mg(理論值的47%)
LC/MS[方法2]：Rt=2.22min；MS(ESIpos)：m/z=508(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.6(s,1H), 10.5(s,1H),10.4(s,1H),8.02-7.98(m，1H),7.76-7.71(m，2H),7.54(s,1H),7.45(d,1H),7.09(dd,1H),6.84(d,1H),6.52(s,1H),5.75(dd,1H),3.68(s,3H),3.43-3.23(m，2H),3.21(s,3H),2.44-2.29(m，2H)。
實例164 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應150mg(377μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)和65mg(438μmol，1.1eq.)的6-胺基-1H-吲唑-3(2H)-酮。藉由急驟層析法(矽膠50，二氯甲烷/甲醇混合物)純化粗製產物。產率：105mg(理論值的52%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=508(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.1(br.s,1H),10.6-10.6(m，2H),8.01-7.98(m，1H),7.86(d,1H),7.75-7.72(m，2H),7.55-7.51(m，2H),7.08(dd,1H),6.53(s, 1H),5.79(dd,1H),3.69(s,3H),3.43-3.36(m，1H),3.31-3.26(m，1H),3.21(s,3H),2.46-2.34(m，2H)。
實例165 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解225mg(362μmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。產率：205mg(純度92%，理論值的100%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.7(s,1H),10.2(s,1H),8.02-7.97(m，1H),7.77(d,1H),7.75-7.72(m，2H),7.56(d,1H),7.52(s,1H),7.20(dd,1H),6.53(s,1H),5.77(dd,1H),3.69(s,3H),3.44-3.37(m，1H),3.32(s,3H), 3.31-3.26(m，1H),3.21(s,3H),2.47-2.36(m，2H)。
實例166 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應150mg(398μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)和58.3mg(438μmol，1.1eq.)的5-胺基吲唑。藉由製備型HPLC(管柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，動相：水和乙腈，梯度10%乙腈至90%乙腈)純化粗製產物。產率：88mg(理論值的42%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=492(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.0(s,1H),10.5(s,1H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),8.01-7.98(m，1H),7.75-7.70(m，2H),7.56(s,1H),7.49(s,2H),6.53(s,1H),5.80(dd,1H),3.69(s,3H),3.44-3.37(m，1H),3.34-3.26(m，1H),3.22(s,3H),2.48-2.31(m，2H)。
實例167 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應170mg(451μmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋物)和92.4mg(純度90%，496μmol，1.1eq.)的5-胺基-3-氯-1H-吲唑。藉由急驟層析法(矽膠50，環己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗製產物。產率：113mg(理論值的48%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=526(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.3(s,1H),10.6(s,1H),8.16(s,1H),8.02-7.98(m，1H),7.76-7.70(m，2H),7.55(s,3H),6.53(s,1H),5.79(dd,1H),3.70(s,3H),3.45-3.37(m，1H),3.31-3.26(m，1H),3.22(s,3H),2.48-2.31(m，2H)。
實例168 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)- 基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸(外消旋物)
根據一般方法3在RT下用氫氧化鋰水解80mg(142μmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋物)。產率：50mg(理論值的66%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=535(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),11.7-11.6(m，1H),10.5(s,1H),8.03-7.98(m，2H),7.75-7.71(m，2H),7.58-7.54(m，2H),7.21(dd,1H),7.04-7.02(m，1H),6.52(s,1H),5.80(dd,1H),3.70(s,3H),3.43-3.35(m，1H),(1H under H2O signal),3.22(s,3H),2.46-2.36(m，2H)。
實例169 6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(外消旋物)
根據一般方法3在RT下用氫氧化鋰水解80mg(135μmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋物)。產率：63mg(純度90%，理論值的74%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=565(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.7(br.s,1H),11.6(s,1H),9.41(s,1H),8.23(s,1H),8.00(d,1H),7.78-7.70(m，2H),7.51(s,1H),7.19(s,1H),6.99-6.97(m，1H),6.57(s,1H),5.79(dd,1H),3.86(s,3H),3.69(s,3H),3.45-3.35(m，2H),3.24(s,3H),2.44-2.31(m，2H)。
實例170 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解45mg(0.08mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：28mg(純度90%，理論值的62%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=498(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(s,1H),10.89(s,1H),8.22(s,1H),8.07(d,1H),7.92(d,2H),7.84(d,1H),7.79(dd,1H),7.74(d,2H),6.70(s,1H),5.84(dd,1H),2.32-2.22(m，1H),1.93-1.82(m，1H),1.48-1.35(m，1H),0.94(dd,6H)。
實例171 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解142mg(純度81%，0.19mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：54mg(理論值的52%)
LC/MS[方法2]：Rt=3.32min；MS(ESIpos)：m/z=554(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.79(s,1H),10.87(s,1H),8.26(s,1H),8.07(d,1H),7.92(d,2H),7.80(dd,1H),7.77(d,1H),7.74(d,2H),6.71(s,1H),5.81(dd,1H),4.24-4.15(m，1H),4.03-3.84(m，1H),2.71-2.59(m，2H)。
實例172 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解263mg(純度88%，0.39mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：140mg(理論值的67%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=535(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.78(s,1H),10.84(s,1H),7.91(d,2H),7.76(d,2H),7.58(dd,1H),7.50(d,1H),7.40(s,1H),7.29(d,1H),7.13(t,1H),6.40(s,1H),5.84(dd,1H),3.63(s,3H),2.22-2.12(m，1H),1.92-1.82(m，1H),1.49-1.36(m，1H),0.94(t,6H)。
實例173 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解66mg(0.11mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}4-甲氧基丁醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：31mg(理論值的52%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=537(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.73(s,1H),10.73(s,1H),7.90(d,2H),7.76(d,2H),7.57(dd,1H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),7.13(t,1H),6.39(s,1H),5.74(dd,1H),3.63(s,3H),3.42-3.34(m，1H),3.30-3.24(m，1H),3.20(s,3H),2.45-2.34(m，2H)。
實例174 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解132mg(0.19mmol)的6-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：48mg(理論值的45%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=563(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.65(s,1H),10.19(s,1H),7.77(d,1H),7.61-7.51(m，2H),7.49(d,1H),7.42(s,1H),7.33-7.25(m，2H),7.19(dd,1H),7.13(t,1H),6.39(s,1H),5.75(dd,1H),3.63(s,3H),3.32(s,3H),3.20(s,3H),2.43-2.30(m，2H)。
實例175 2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法1反應76mg(純度82%，0.15mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(外消旋物)和25mg(0.17μmol，1.1eq.)的5-胺基苯并咪唑酮。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：37mg(理論值的45%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=549(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.56(s,1H),10.50(s,1H),10.30(s,1H),7.57(dd,1H),7.48(d,1H),7.46-7.40(m，2H),7.30(d,1H),7.12(t,1H),7.09(dd,1H),6.84(d,1H),6.37(s,1H),5.73(dd,1H),3.62(s,3H),3.34-3.23(m，2H),3.20(s,3H),2.40-2.25(m，2H)。
實例176 4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解195mg(0.29mmol)的4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：84mg(理論值的50%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=591(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(s,1H),10.75(s,1H),7.91(d,2H),7.75(d,2H),7.58(dd,1H),7.46(d,1H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),7.11(t,1H),6.41(s,1H),5.79(t,1H),4.19-4.11(m，1H),4.04-3.95(m，1H),3.63(s,3H),2.65-2.57(m，2H)。
實例177 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法2用TFA水解67mg(0.11mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：25mg(理論值的41%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=577(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.75(s,1H),10.74/10.65(2x s,1H),7.94-7.86(m，2H),7.81-7.72(m，2H),7.59/7.56(2x t,1H),7.50/7.48(2x d,1H),7.42/7.38(2x s,1H),7.33-7.27(m，1H),7.13/7.12(2x t,1H),6.38/6.37(2x s,1H),5.80/5.72(t/dd,1H),3.90-3.78(m，1H),3.63/3.62(2x s,3H),3.29-3.03(m，2H),2.39-2.09(m，2H),1.79-1.70(m，1H),1.67-1.54(m，1H),1.48-1.18(m，4H)。
實例178 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基] 丁醯基}胺基)-2-氟苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2反應249mg(0.43mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：145mg(理論值的65%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=484(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.99(br.s,1H),10.94(s,1H),8.02-7.97(m，1H),7.86(t,1H),7.77-7.67(m，3H),6.54(s,1H),5.60(dd,1H),3.69(s,3H),3.26-2.11(m，2H),0.91(t,3H)，19F-NMR(376.54MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-107.7。
實例179 4-({(2S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲酸(鏡像異構物2)
135mg的來自實例178之外消旋物的鏡像異構物分離產生36mg的標題化合物實例179(鏡像異構物2)：手性SFC：Rt=2.67min；99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 30mm；動相：60%二氧化碳，40%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；壓力：80巴；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Chiralpak AZ-H 5μ 250mm x 4.6mm；動相：60%二氧化碳，40%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例180 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-3-氟苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2反應125mg(0.23mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺 基)-3-氟苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：57mg(理論值的51%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=484(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.13(br.s,1H),10.55(s,1H),8.11(t,1H),8.02-7.97(m，1H),7.79-7.70(m，4H),7.46(s,1H),6.55(s,1H),5.80(dd,1H),3.68(s,3H),2.27-2.10(m，2H),0.91(t,3H)，19F-NMR(376.54MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-123.9。
實例181 4-({(2S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-3-氟苯甲酸(鏡像異構物2)
55mg的來自實例180之外消旋物的鏡像異構物分離產生27mg的標題化合物實例181(鏡像異構物2)：手性SFC：Rt=7.07min；>99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：85%二氧化碳，15%乙醇；溫度：40℃；流速：100 ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：AD-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：80%二氧化碳，20%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例182 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,5-二氟苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法6A反應179mg(0.32mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,5-二氟苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：105mg(理論值的65%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=502(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.36(br.s,1H),10.74(s,1H),8.08-7.97(m，2H),7.77-7.68(m，3H),7.45(s,1H),6.55(s,1H),5.85-5.78(m，1H),3.69(s,3H),2.25-2.14(m，2H),0.90(t,3H)， 19F-NMR(376.54MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-112.6,-129.8。
實例183 4-({(2S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,5-二氟苯甲酸(鏡像異構物2)
100mg的來自實例182之外消旋物的鏡像異構物分離產生33mg的標題化合物實例183(鏡像異構物2)：手性SFC：Rt=3.05min；>99%ee。
分離方法(SFC)：管柱：Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 30mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm。
分析：管柱：Chiralpak AZ-H 5μ 250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV檢測：220nm。
實例184 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,3-二氟苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法6B反應80mg(0.15mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,3-二氟苯甲酸甲基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：58mg(理論值的74%)
LC/MS[1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=502(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.40(br.s,1H),10.73(s,1H),8.02-7.97(m，1H),7.90-7.84(m，1H),7.76-7.71(m，2H),7.71-7.64(m，1H),7.45(s,1H),6.55(s,1H),5.78(dd,1H),3.68(s,3H),2.27-2.13(m，2H),0.91(t,3H)，19F-NMR(376.54MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-135.72,-147.97。
實例185 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,6-二氟苯甲酸(外消旋物)
將67mg(0.20mmol，2eq.)的碳酸銫加至53mg(0.10mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2,6-二氟苯甲酸甲基酯(外消旋物)在1.25ml的甲醇/水(4/1)之混合物中的溶液，並將所得懸浮液在60℃下攪拌1h。在減壓下於30℃除去甲醇。將反應混合物冷卻至RT並使用鹽酸水溶液(1N)調整至pH 3。用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：11mg(理論值的21%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=502(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.63(br.s,1H),10.88(br.s,1H),8.00(d,1H),7.76-7.71(m，2H),7.47(s,1H),7.40-7.28(m，2H),6.54(s,1H),5.56(dd,1H),3.69(s,3H),2.24-2.11(m，2H),0.89(t,3H)。
實例186 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法7反應65mg(0.19mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和54mg(0.28mmol，1.5eq.)的3-(4-胺基苯基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮。藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：45mg(理論值的46%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=521(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.31(br.s,1H),10.78(s,1H),8.02-7.98(m，1H),7.94-7.89(m，2H),7.80-7.71(m，4H),7.50(s,1H),6.54(s,1H),5.64(dd,1H),3.69(s,3H),2.26-2.10(m，2H),0.91(t,3H)。
實例187 (2S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]丁醯胺(鏡像異構物2)
40mg的來自實例186之外消旋物的鏡像異構物分離產生10mg的標題化合物實例187(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=6.83min；>99%ee。
分離方法(HPLC)：管柱：Chiralpak IB 5μm 250mm x 20mm；動相：50%己烷，50% 2-丙醇；溫度：35℃；流速：20ml/min；UV檢測：220nm。
分析：管柱：Chiralcel OD-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：50%己烷，50% 2-丙醇；流速：1ml/min；溫度：30℃；UV檢測：220nm。
實例188 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-硫酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法7反應36mg(0.10mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基 苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和30mg(0.16mmol，1.5eq.)的3-(4-胺基苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-硫酮。藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：21mg(理論值的38%)
LC/MS[方法8]：Rt=1.26min；MS(ESIneg)：m/z=520(M-H)-，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.85(s,1H),8.02-7.97(m，1H),7.89-7.80(m，4H),7.76-7.71(m，2H),7.50(s,1H),6.54(s,1H),5.64(dd,1H),3.69(s,3H),2.26-2.11(m，2H),0.91(t,3H)。
實例189 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1,3-唑-2-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法7反應100mg(0.29mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和73mg(0.43mmol，1.5eq.)的4-(1,3-唑-2-基)苯胺。藉由正相層析(動相：二氯甲烷/甲醇1-10%混合物)純化粗製產物。產率：89mg(理論值的63%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=489(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.76(s,1H),8.18(d,1H),8.00(d,1H),7.98-7.93(m，2H),7.83-7.78(m，2H),7.76-7.71(m，2H),7.51(s,1H),7.35(d,1H),6.54(s,1H),5.65(dd,1H),3.69(s,3H),2.26-2.10(m，2H),0.91(t,3H)。
實例190 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法7反應100mg(0.29mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和73mg(0.43mmol，1.5eq.)的4-(1,2,4-二唑-3-基)苯胺。藉由正相層析(動相：二氯甲烷/甲醇2-5%混合物)和接著藉由製備型HPLC(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)純化粗製產物。產率：81mg(理論值的55%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=490(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.85(s,1H),9.30(s,1H),8.03-7.97(m，3H),7.89-7.84(m，2H),7.76-7.71(m， 2H),7.51(s,1H),6.55(s,1H),5.65(dd,1H),3.70(s,3H),2.27-2.12(m，2H),0.92(t,3H)。
實例191 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法7反應100mg(0.29mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和76mg(0.43mmol，1.5eq.)的4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯胺。藉由正相層析(動相：二氯甲烷/甲醇1-10%混合物)純化粗製產物。產率：144mg(理論值的99%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=504(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.83(s,1H),8.02-7.97(m，1H),7.97-7.91(m，2H),7.88-7.82(m，2H),7.76-7.71(m，2H),7.50(s,1H),6.54(s,1H),5.65(dd,1H),3.69(s,3H),2.56(s,3H),2.27-2.11(m，2H),0.92(t,3H)。
實例192 3-{5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四 氟丙酸甲基酯(外消旋物)
根據一般方法1反應87mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和88mg(0.28mmol，1.1eq.)的3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲基酯。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：96mg(純度94%，理論值的56%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=647(M+H)+。
實例193 3-{5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸(外消旋物)
根據一般方法3用氫氧化鋰水解96mg(純度94%，0.14mmol)的3-{5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸甲基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：28mg(理論值的32%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=633(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=15.01(br.s,1H),10.77(s,1H),8.03-7.94(m，3H),7.82(d,2H),7.77-7.71(m，2H),7.51(s,1H),6.55(s,1H),5.65(dd,1H),3.70(s,3H),2.31-2.10(m，2H),0.92(t,3H)。
實例194 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-(4-氟-3-酮基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法6反應100mg(0.28mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和51mg(0.31mmol，1.1eq.)的6-胺基-4-氟-1,2-二氫-3H-吲唑 -3-酮。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：6mg(理論值的4%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=496(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.63(br.s,1H),10.77(br.s,1H),10.66(s,1H),8.00(d,1H),7.78-7.69(m，2H),7.60(s,1H),7.51(s,1H),6.87(d,1H),6.56(s,1H),5.62(dd,1H),3.70(s,3H),2.25-2.08(m，2H),0.91(t,3H)。
實例195 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基]丁醯胺(外消旋物)
根據一般方法6反應82mg(0.23mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和51mg(0.25mmol，1.1eq.)的3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-胺。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：30mg(理論值的25%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=530(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.83(s,1H), 10.81(s,1H),8.28(s,1H),8.00(d,1H),7.79-7.71(m，3H),7.53(s,1H),7.39(dd,1H),6.56(s,1H),5.67(dd,1H),3.70(s,3H),2.27-2.11(m，2H),0.92(t,3H)。
實例196 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)丁醯胺(外消旋物)
分兩批，根據一般方法1反應總計242mg(0.68mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋物)和404mg(純度31%，0.75mmol，1.1eq.)的3-氯-1H-吲唑-5-胺。藉由重複製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化合併之粗製產物。產率：18mg(純度94%，理論值的13%)的標題化合物實例196和65mg(理論值的55%)的標題化合物實例197，由於所使用之起始材料3-氯-1H-吲唑-5-胺被1H-吲唑-5-胺污染，所以其分離為副產物。
LC/MS[方法1]：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=496(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.25(s,1H),10.64(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,1H),7.77-7.70(m，2H), 7.59-7.49(m，3H),6.55(s,1H),5.66(dd,1H),3.70(s,3H),2.28-2.09(m，2H),0.92(t,3H)。
實例197 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-N-(1H-吲唑-5-基)丁醯胺(外消旋物)
在製備標題化合物實例196中將標題化合物實例197分離為副產物。產率：65mg(理論值的55%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=462(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.00(s,1H),10.50(s,1H),8.15(s,1H),8.05-7.96(m，2H),7.77-7.70(m，2H),7.55(s,1H),7.73-7.45(m，2H),6.54(s,1H),5.68(dd,1H),3.69(s,3H),2.26-2.08(m，2H),0.92(t,3H)。
實例198 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法6C反應在19.4ml的乙醇/水(2.6/1)中之329mg(537μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)丙醯基}胺基)苯甲酸乙基酯(外消旋物)與893mg(2.74mmol)的碳酸銫，製備型HPLC[管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，動相：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)]之後產生標題化合物。產率：136mg(理論值的43%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=584(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.8(br.s,1H),10.8(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,2H),7.77-7.71(m，4H),7.51(s,1H),6.56(s,1H),5.85(dd,1H),3.71(s,3H),3.14-2.96(m，4H),2.37-2.27(m，1H),2.15-2.03(m，3H),1.81-1.65(m，2H),1.55-1.43(m，1H)。
實例199 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸 (鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法4用322mg(0.99mmol，2.0eq.)的碳酸銫水解在6.5ml的乙醇/水(4/1)中之315mg(0.49mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸乙基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：111mg(理論值的39%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=577(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.76(s,1H),10.74/10.65(2x s,1H),7.94-7.86(m，2H),7.81-7.72(m，2H),7.59/7.57(2x t,1H),7.50/7.48(2x d,1H),7.42/7.38(2x s,1H),7.33-7.27(m，1H),7.13/7.12(2x t,1H),6.38/6.37(2x s,1H),5.80/5.72(t/dd,1H),3.90-3.78(m，1H),3.63/3.62(2x s,3H), 3.29-3.03(m，2H),2.39-2.09(m，2H),1.79-1.70(m，1H),1.67-1.54(m，1H),1.48-1.18(m，4H)。
實例200 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1)
用以產生標題化合物的來自實例199之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例201 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物2)
用以產生標題化合物的來自實例199之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例202 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)
根據一般方法2用TFA水解364mg(0.61mmol)的 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(鏡像異構上純非鏡像異構物1和2的混合物)。藉由製備型急驟層析法(矽膠50，溶析液：二氯甲烷/甲醇梯度)純化粗製產物。產率：264mg(理論值的76%)
LC/MS[方法1]：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=540(M+H)+， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.75(s,1H),10.78(s,1H),8.20(d,1H),8.06(dd,1H),7.94-7.87(m，2H),7.84-7.71(m，4H),6.65(s,1H),5.81(br.s,1H),3.89-3.77(m，1H),3.26-3.01(m，2H),2.47-2.15(m，2H),1.80-1.70(m，1H),1.65-1.55(m，1H),1.47-1.21(m，4H)。
實例203 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1)
用以產生標題化合物的來自實例202之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例204 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物2)
用以產生標題化合物的來自實例202之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例205 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-苯甲酸(外消旋物)
根據一般方法2用TFA水解438mg(0.76mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苯甲酸三級-丁基酯(外消旋物)。藉由製備型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)純化粗製產物。產率：123mg(理論值的32%)
LC/MS[方法1]：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=500(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.82(s,1H),8.22(s,1H),8.07(d,1H),7.91(d,2H),7.84-7.77(m，2H),7.75(d,2H),6.67(s,1H),5.77(br.s,1H),3.45-3.38(m，1H),3.30-3.22(m，1H),3.19(s,3H),2.46-2.39(m，2H)。
實例206 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-苯甲酸(鏡像異構物1)
用以產生標題化合物的來自實例205之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例207 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-苯甲酸(鏡像異構物2)
用以產生標題化合物的來自實例205之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例208 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物1)
用以產生標題化合物的來自實例171之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例209 4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基}胺基)苯甲酸(鏡像異構物2)
用以產生標題化合物的來自實例171之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例210 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苯甲酸(鏡像異構物1)
用以產生標題化合物的來自實例173之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例211 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苯甲酸(鏡像異構物2)
用以產生標題化合物的來自實例173之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例212 4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶 -1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}苯甲酸(鏡像異構物1)
用以產生標題化合物的來自實例176之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例213 4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}苯甲酸(鏡像異構物2)
用以產生標題化合物的來自實例176之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例214 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物1)
用以產生標題化合物的來自實例177之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
實例215 4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苯甲酸(鏡像異構上純非鏡像異構物2)
用以產生標題化合物的來自實例177之化合物的鏡像異構物分離可藉由SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel Chiralpak IF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作為溶析液進行。
B)生理效力評估
根據本發明之化合物用於治療血栓栓塞性疾病的適用性可以下列分析系統證明：
a)試驗說明(體外) a.1)FXIa抑制的測定
為了測定根據本發明物質之因子XIa抑制，使用一種利用肽因子XIa受質之反應測定酶人因子XIa的活性之生化試驗系統。此處，因子XIa從肽因子XIa受質裂解C-端胺基甲基香豆素(AMC)，測定其螢光。在微量滴定板上進行測定。
將試驗物質溶解在二甲亞碸中且連續稀釋於二甲亞碸中(3000μM至0.0078μM；產生試驗中的最終濃度：50μM至0.00013μM)。在每種情況下將1μl的稀釋物質溶液放置到來自Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然後依次添加20μl的分析緩衝液(50mM的Tris/HCl pH 7.4；100mM的氯化鈉溶液；5mM的氯化鈣溶液；0.1%的牛血清白蛋白)和20μl的來自Kordia之因子XIa(在分析緩衝液中之0.45nM)。培養15min之後，藉由添加20μl的溶解在來自Bachem的分析緩衝液中之因子XIa受質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(在分析緩衝液中之10μM)開始酶反應，將混合物在室溫(22℃)下培養30min和然後測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。具有試驗物質的試驗批次之測得發射與沒有試驗物質之對照批次(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中之試驗物質)比較，並從濃度/活性關係計算IC50值。得自此試驗之活性數據係列於下表A中：
a.2)選擇性的測定
為了證明物質關於FXIa抑制的選擇性，檢查試驗物質之彼等其他人絲胺酸蛋白酶(諸如Xa因子、胰蛋白酶和纖維蛋白溶酶)的抑制。為了測定因子Xa(來自Kordia的1.3nmol/L)、胰蛋白酶(來自Sigma的83MU/毫升)和纖維蛋白溶酶(來自Kordia的0.1微克/毫升)的酶活性，將這些酶溶解(50mmol/l的Tris緩衝液[C,C,C-參(羥甲基)胺基甲烷]、100mmol/l的氯化鈉、0.1%BSA[牛血清白蛋白]、5mmol/l的氯化鈣，pH 7.4)中，並與在二甲亞碸中之各種濃度的試驗物質以及與沒有試 驗物質之二甲亞碸培養15min。然後以添加適當受質(5μmol/l的來自Bachem之Boc-ILE-GLU-GLY-ARG-AMC用於Xa因子和胰蛋白酶，50μmol/l的來自Bachem之MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用於纖維蛋白溶酶)開始酶反應。在22℃下30分鐘之培養時間後，測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。具有試驗物質的試驗批次之測得發射與沒有試驗物質之對照批次(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中之試驗物質)比較，並從濃度/活性關係計算IC50值。
a.3)凝血酶產生分析(凝血酶產生曲線(thrombogram))
試驗物質對凝血酶產生曲線(根據Hemker之凝血酶產生分析)之效應係於體外人血漿(得自Octapharma之Octaplas®)中測定。
在根據Hemker之凝血酶產生分析中，凝血酶在凝結血漿中之活性係藉由測量受質I-1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)之螢光裂解產物來測定。該反應係在不同濃度之試驗物質或對應溶劑之存在下進行。為了開始該反應，使用來自Thrombinoscope之試劑(30pM或0.1pM重組組織因子，於HEPES之24μM磷脂質)。此外，使用來自Thrombinoscope之凝血酶校正劑，其醯胺水解活性為計算含有未知量的凝血酶之樣品中的凝血酶活性所需。該試驗係根據製造商(Thrombinoscope BV)之說明進行：4μl的試驗物質或溶劑、76μl的血漿和20μl的PPP試劑或凝血酶校正劑係在37℃下培養5分鐘。添加20μl的在20mM HEPES、60mg/ml的BSA、102mM的氯化鈣中之2.5mM凝血酶受質之後，在 120分鐘時間內每20秒測量凝血酶之產生。使用來自Thermo Electron之配有390/460nM濾鏡對及分配器的螢光計(Fluoroskan Ascent)進行測量。
使用Thrombinoscope軟體，計算凝血酶產生曲線且以圖形呈現。計算下列參數：延遲時間、至尖峰之時間、尖峰、ETP(內源凝血酶潛力)及起始尾部(start tail)。
a.4)抗凝血活性之測定
試驗物質之抗凝血活性係在體外於人類血漿及大鼠血漿中測定。為此目的，使用0.11莫耳濃度檸檬酸鈉溶液作為接受劑以檸檬酸鈉/血液1/9之混合比例抽出血液。在已抽出血液後，立即將其徹底混合且以約4000g離心15分鐘，用吸量管將上清液取出。
凝血酶原(prothrombin)時間(PT，同義字：凝血活酶(thromboplastin)時間，快速試驗)係在不同濃度的試驗物質或對應溶劑之存在下使用商業試驗套組(來自Boehringer Mannheim之Neoplastin®或得來Instrumentation Laboratory之Hemoliance® RecombiPlastin)測定。將試驗化合物與血漿在37℃下培養3分鐘，然後藉由添加凝血活酶開始凝血作用，且測定當凝血發生時之時間。測定試驗物質造成凝血酶原時間雙倍之濃度。
經活化的部分凝血活酶時間(APTT)係在不同濃度的試驗物質或對應溶劑之存在下使用商業試驗套組(來自Roche之PTT試劑)測定。將試驗化合物與血漿及PTT試劑(腦磷脂(cephalin)，高嶺土)在37℃下培養3分鐘，然後藉由添加25 mM氯化鈣開始凝血作用，且測定當凝血發生時之時間。測定試驗物質產生50%延長或APTT雙倍之濃度。
a.5)血漿激肽釋放素活性的測定
為了測定根據本發明物質之血漿激肽釋放素抑制，使用一種利用肽血漿激肽釋放素受質之反應測定酶人血漿激肽釋放素的活性之生化試驗系統。此處，血漿激肽釋放素從肽血漿激肽釋放素受質裂解C-端胺基甲基香豆素(AMC)，測定其螢光。在微量滴定板上進行測定。
將試驗物質溶解在二甲亞碸中且連續稀釋於二甲亞碸中(3000μM至0.0078μM；產生試驗中的最終濃度：50μM至0.00013μM)。在每種情況下將1μl的稀釋物質溶液放置到來自Greiner的白色微量滴定板(384孔井)的孔中。然後依次添加20μl的分析緩衝液(50mM的Tris/HCl pH 7.4；100mM的氯化鈉溶液；5mM的氯化鈣溶液；0.1%的牛血清白蛋白)和來自Kordia之20μl的血漿激肽釋放素(在分析緩衝液中之0.6nM)。培養15min之後，藉由添加20μl的溶解在來自Bachem的分析緩衝液中之受質H-Pro-Phe-Arg-AMC(在分析緩衝液中之10μM)開始酶反應，將混合物在室溫(22℃)下培養30min和然後測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。具有試驗物質的試驗批次之測得發射與沒有試驗物質之對照批次(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中之試驗物質)比較，並從濃度/活性關係計算IC50值。
a.6)內皮細胞完整性的測定
根據本發明化合物之活性利用在"人臍靜脈細胞"(HUVEC)上之體外滲透性分析定性。使用EO裝置(EC IS：Electric Cell-substrate Impedance Sensing；Applied Biophysics Inc；Troy,NY)，可能連續測量跨鍍覆在金電極(96W1 E,Ibidi GmbH,Martinsried，德國)上之內皮細胞單層之跨內皮電阻(TEER)中之變化。所形成之匯合細胞單層的高滲透性以激肽原、激肽釋放酶原和因子XII(各100nM)刺激所誘發。在添加如上所示的該等物質之前先添加根據本發明之化合物。化合物的習知濃度為x 10-10至1 x 10-6M。
a.7)內皮細胞之體外滲透性的測定
在另一高滲透性模式中，測定對巨分子滲透性之調節的活性。將HUVECs種在塗覆纖維連接蛋白的Transwell ®過濾膜(24-孔板，6.5mm-嵌件含0.4μM聚碳酸酯膜；Costar #3413)上。該過濾膜分離上與下的細胞培養室，且內皮細胞層在細胞培養室的底部上匯合。將250g/ml的40kDa FITC dextan(Invitrogen，D1844)加至上室的介質。所形成之細胞單層的高滲透性以激肽原、激肽釋放酶原和因子XII(各100nM)刺激所誘發。每隔30分鐘從下室移除介質樣品並使用螢光計測量巨分子滲透性隨著時間改變的參數之相對螢光。在添加如上所示的該等物質之前先添加根據本發明之化合物。化合物的習知濃度為x 10-10至1 x 10-6M。
b)抗血栓活性的測定(活體內) b.1)兔子動脈血栓模式(氯化鐵(II)誘發之血栓)組合耳朵出血時間
以動脈血栓模式試驗FXIa抑制劑之抗血栓活性。在此藉由在兔頸動脈區域造成化學性損傷觸發血栓形成。同時，測定耳出血時間。
將接受正常飲食和具有2.2-2.5公斤體重之雄兔(Crl：KBL(NZW)BR，Charles River)以甲苯噻嗪(xylazine)和氯胺酮(ketamine)(Rompun，Bayer 5mg/kg和Ketavet Pharmacia & Upjohn GmbH，40mg/kg體重)之肌肉內給藥麻醉。此外經由右耳廓靜脈以相同製劑(推注：連續輸注)靜脈內給藥維持麻醉。
露出右總頸動脈且然後在一片在Parafilm®條(25mm x 12mm)上之濾紙(10mm x 10mm)纏繞頸動脈而不會干擾血液流動引起組織損傷。濾紙含有100μl的氯化鐵(II)(Sigma公司)在水中的13%濃度溶液。5分鐘後，將濾紙移除並將容器以0.9%濃度氯化鈉水溶液沖洗二次。30min之後手術取出頸動脈的損傷部位和移除任何血栓物質並稱重。試驗物質在各情況下分別在受傷前5分鐘和2小時經由股靜脈靜脈內給藥以麻醉動物或經由胃管灌食口服喚醒動物。
頸動脈受傷後2分鐘，測定耳朵出血時間。為此目的，將左耳的毛刮除並使界定的3毫米長的切口(刀片貨號10-150-10，Martin，Tuttlingen，德國)平行於耳的縱軸。在此提供照護，不要損壞任何可見的血管。每15秒的間隔使用精確稱重的濾紙片取得任何滲出之血液，不直接接觸傷口。出 血時間計算為從製造切口至在濾紙上不檢測到更多的血液之時的時間。稱重濾紙之後計算滲出血液之體積。
c)測定對眼睛之外滲/水腫形成及/或血管新生的影響 c.1)物質在雷射誘發的脈絡膜血管新生(CNV)模式中之效力的試驗
本研究用以測探討在雷射引發的脈絡膜血管新生之大鼠模式中試驗物質對降低外滲/水腫形成及/或脈絡膜血管新生之功效。
為此目的，選擇未顯示任何眼疾的徵兆之棕色挪威品系有色大鼠並隨機分成治療組。在第0天，將動物以腹膜內注射(15mg/kg甲苯噻嗪和80mg/kg氯胺酮)麻醉。滴入一滴0.5%托品卡胺(tropicamide)擴大瞳孔後，在六個視神經周圍的界定位置上使用532nm氬雷射光凝固器術(直徑50-75μm，強度150mW，持續時間100ms)觸發脈絡膜血管新生。將試驗物質和適當媒液(例如PBS，等滲鹽水)全身性以口服或腹膜內途徑給藥，或以眼藥水或玻璃體內注射局部重複給藥至眼球。在研究開始前和研究期間測定所有動物的體重。
在第21天，使用螢光眼底照相機(例如Kowe，HRA)進行血管造影。在麻醉下及另一擴大瞳孔之後，以皮下注射(s.c.)10%濃度螢光素鈉染料。2-10min後，拍攝眼睛背景照片。由二至三位不知情的觀察者評估外滲/水腫之等級，以螢光素滲漏為代表並分類成0(無滲漏)至3(超過實際病變之強烈著色)之嚴重程度。
在第23天將動物處死，其後移除眼睛並於室溫下以4%濃度多聚甲醛溶液固定1小時。清洗後，小心地剝離視網膜並使用FITC-異凝集素B4抗體將鞏膜-脈絡膜複合體染色及然後平鋪於顯微鏡載玻片。使用螢光顯微鏡(Apotom，Zeiss)以488nm激發波長評估的以此方式獲得之製劑。以使用Axiovision 4.6軟體之形態分析評估脈絡膜血管新生的面積或體積(分別以μm2和μm3).
c.2)物質在氧誘發的視網膜病變模式中之效力的試驗
已經顯示氧誘導的視網膜病變是一種研究病理視網膜血管新生的有用動物模式。此模式是以視網膜引起正常視網膜血管生長之停滯或延遲中之早期產後發育期間高氧的觀察為基礎。7天高氧階段之後，當將動物返回到含氧量正常的室內空氣中時，此等於相對缺氧，因為視網膜缺少確保在含氧量正常的條件下充足供應神經組織所需的正常血管。以此方式所造成的缺血情況導致與眼疾諸如濕AMD中病理血管新生有一些相似性之不正常血管新生。此外，所引起的血管新生為用於檢查各種形式的視網膜疾病之疾病機制和可能治療的高度可重複性、可量化性和重要的參數。
本研究的目的是檢查在氧誘發的視網膜病變模式中試驗化合物每日全身給藥劑量對視網膜血管的生長之效力。在出生後第7天(PD7)將C57BL的新生兒/6隻小鼠和彼等的母親於高氧(70%氧)下暴露5天。從PD12開始，將小鼠保持在含氧量正常的條件(室內空氣，21%氧)下，直到PD17。從第12天至第17天，將小鼠用試驗物質或對應的媒液每日治療。第 17天，用異氟醚麻醉所有小鼠，然後以頸椎骨折處死。移除眼睛，以4%福馬林固定。在磷酸鹽緩衝之鹽水中洗滌後，切除視網膜，產生平製劑，此以異凝集素B4抗體染色。使用Zeiss ApoTome進行血管新生的定量。
C.醫藥組成物之實施例
根據本發明之物質可如下轉化成醫藥製劑：
錠劑： 組成：
100mg的實例1之化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉、10mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)(來自BASF，德國)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製備：
用PVP在水中之5%濃度溶液(m/m)將實例1之化合物、乳糖與澱粉之混合物製粒。乾燥之後，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。用傳統壓錠機(錠劑大小見上)壓縮此混合物。
口服懸浮液： 組成：
1000mg的實例1之化合物、1000mg的乙醇(96%)、400mg的Rhodigel(黃原膠)(來自FMC，USA)和99g的水。
100mg的根據本發明之化合物的單劑量對應於10ml的口服懸浮液。
10ml口服懸浮液相當於單劑100mg根據本發明化合 物。
製備：
將Rhodigel懸浮於乙醇中，將根據本發明化合物加至懸浮液中。加水同時攪拌。攪拌混合物約6h，直到Rhodigel完全膨脹為止。
用於局部給藥至眼之溶液或懸浮液(眼藥水)：
用於局部給藥至眼睛之無菌醫藥製劑可藉由將根據本發明化合物之凍乾物重組於無菌鹽水中製備。該類溶液或懸浮液之適當防腐劑為濃度範圍從0.001至1重量百分比之(例如)殺藻胺、硫柳汞或硝酸苯汞。

Claims (12)

  1. 一種下式化合物， 其中R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R7 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或環丙基，R8 表示氫、氯或氟，R2 表示氫、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或環丙基，R3 表示氫、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1- 基、丙-2-炔-1-基、環丙氧基或環丁氧基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-環烷基、4-至6-員酮基雜環基、4-至6-員硫基雜環基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，及其中酮基雜環基和硫基雜環基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 或或 其中#為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基或5-員雜環基，其中雜環基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基、硫酮基、硫烷基(sulphanyl))、甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1,1,2,2-四氟乙基， 其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，R11和R12與彼等所連接之碳一起形成5-員雜環，其中該雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、氯、羥基、羥基羰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，R13 表示氫、氯、氟、甲基或甲氧基，或其鹽，其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點，R6 表示氯，R7 表示溴、氯、氰基、硝基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基或環丙基，R8 表示氫，R2 表示氫、氯、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，R3 表示氫、C1-C5-烷基、乙氧基、1,1,2,2,2-五氘乙基或丙-2-炔-1-基，其中C1-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟 甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-噻喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基、環己基和氧雜環丁烷基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基，及其中四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基和四氫-2H-噻喃基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、甲基和乙基，及其中C2-C4-烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 或 其中#為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、唑基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或二氫唑基，其中唑基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基和二氫唑基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成 群組之取代基取代：酮基、羥基、硫酮基、硫烷基(sulphanyl)、甲基、三氟甲基和2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，其中甲基可經甲氧基取代基取代，R10 表示氫、氯、氟或甲基，或R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-5-基、其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中之5-員雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、氯、羥基羰基、甲基和三氟甲基，及其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中之苯甲基環可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟和甲氧基，或其鹽，其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於R1 表示下式之基團 其中*為至酮基吡啶環之連接點， R6 表示氯，R7 表示氰基或二氟甲氧基，R8 表示氫，R2 表示氯、氰基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R3 表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，其中甲基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二烷基、苯基和吡啶基，其中環丙基、環丁基和環己基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、甲基、甲氧基和三氟甲基，及其中乙基、正丙基和正丁基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基，R4 表示氫，R5 表示下式之基團 其中#為至氮原子的連接點，R9 表示羥基羰基、二唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中二唑基和吡唑基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基、羥基和三氟甲基，及其中三唑基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：三氟 甲基和2-羥基羰基-1,1,2,2-四氟乙基，R10 表示氫或氟，或R5 表示2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或1H-吲唑-5-基，其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中之5-員雜環可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：酮基和甲基，及其中在2,3-二氫-1H-吲唑-6-基中之苯甲基環可經氟取代基取代，及其中在1H-苯并咪唑-6-基中之5-員雜環可經羥基羰基取代基取代，及其中在2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基中之5-員雜環可經酮基取代基取代，及其中在1H-吲唑-5-基中之5-員雜環可經氯取代基取代，或其鹽，其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。
  4. 一種製備式(I)化合物或其鹽，其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者之方法，其特徵在於[A]使下式化合物 其中R1、R2、R3、R4和R10具有申請專利範圍第1項中所給予之意義，及R14 表示三級-丁基，與酸反應以產生下式化合物 其中R1、R2、R3、R4和R10具有申請專利範圍第1項中所給予之意義，及R9 表示羥基羰基，或[B]使下式化合物 其中 R1、R2、R3、R4和R10具有申請專利範圍第1項中所給予之意義，及R14 表示甲基或乙基，與鹼反應而產生下式化合物 其中R1、R2、R3、R4和R10具有申請專利範圍第1項中所給予之意義，及R9 表示羥基羰基，或[C]使下式化合物 其中R1、R2和R3具有申請專利範圍第1項中所給予之意義，與下式化合物 其中R4和R5具有申請專利範圍第1項中所給予之意義， 在脫水劑存在下反應以產生式(I)化合物，或[D]使下式化合物 其中R2、R3、R4和R5具有申請專利範圍第1項中所給予之意義，及X1 表示氯、溴或碘，與下式化合物 其中R1 具有申請專利範圍第1項中所給予之意義，及Q 表示-B(OH)2、硼酸酯，較佳硼酸頻那醇(pinacol)酯，或-BF3 -K+，在Suzuki偶合條件下反應以產生式(I)之化合物。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其用於治療及/或預防疾病。
  6. 一種根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物供製備用於治療與/或預防疾病的藥劑之用途。
  7. 一種根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物供製備用於治療與/或預防血栓或血栓栓塞性疾病的藥劑之 用途。
  8. 一種根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物供製備用於治療與/或預防眼疾病的藥劑之用途。
  9. 一種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其與惰性無毒之醫藥上適合的賦形劑組合。
  10. 根據申請專利範圍第9項之藥劑，其係用於治療及/或預防血栓或血栓栓塞性疾病。
  11. 根據申請專利範圍第9項之藥劑，其係用於治療及/或預防眼疾病。
  12. 一種治療人類和動物的血栓或血栓栓塞性疾病之方法，其係藉由投與治療有效量的至少一種根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、根據申請專利範圍第9項之藥劑或根據申請專利範圍第6、7或8項獲得之藥劑。
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