TW202012408A - 經取代的二氫吡唑并吡羧醯胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明是關於經取代的二氫吡唑并吡
Description
本發明是關於經取代的二氫吡唑并吡
甲醯胺衍生物及其製備方法，還關於其等用於製備治療及/或預防疾病的藥物的用途，特別是心血管疾病，較佳是血栓形成或血栓栓塞性疾病、糖尿病、還有泌尿生殖系統及眼科疾病。
動脈粥樣硬化血栓形成是動脈粥樣硬化的主要併發症，並且是幾種最致命的人類疾病的基礎，例如心肌梗塞(MI)，缺血性中風(IS)和周圍動脈閉塞性疾病(PAOD)。該過程是由脂質的沉積及其隨後在動脈壁中的氧化所引發，其誘導發炎性細胞的募集和動脈粥樣硬化斑塊的形成。這些斑塊被纖維帽覆蓋，其保持斑塊內容物與血流分離。在斑塊內，促發炎機制驅動發炎性細胞產生基質金屬蛋白酶，其消化纖維帽的蛋白質。變薄的帽被稱為「易損」，這意味著該帽可能對於壓力反應而相對容易地破裂。當該帽破裂或其內皮覆蓋物侵蝕時，斑塊內容物與血液接觸並經由激活血小板和血液凝固而引起血管內血栓的形成。這個在斑塊上形成血栓的過程稱為動脈粥樣硬化血栓形成。如果阻塞，由此產生的血管內血栓中斷血流並導致具有顯著臨床後果的下游組織缺血，代表世界上死亡和發病的主要原因。
鑑於動脈粥樣硬化血管阻塞的機制，目前的預防目標是血栓形成的機制，其是血管內塞的病理形成。血栓形成的機制包括兩個相互交織的途徑，凝血級聯和血小板的聚集，其一旦被血管損傷激活，係協同作用導致構建阻塞血管腔的血管內凝塊。用於預防動脈粥樣硬化血栓形成的抗凝血和抗凝集藥物促使顯著降低第二次心肌梗塞的發生率，並使長期死亡率從1980年代前的約30%降至2000年代後的低於10%(Arch.Intern.Med.2002,162,2405-2410；Lancet 2011,377,2193-2204)。具體地說，COX抑制劑阿司匹林(Aspirin)和ADP受體P2Y12拮抗劑氯吡格雷(Clopidogrel)是雙重抗血小板治療的組分。普拉格雷(Prasugrel)和地卡格雷(Ticagrelor)是替代性P2Y12阻滯劑，已證實可減少心血管缺血事件(N.Engl.J.Med.2007,357,2001-2015；ibid.2009,361,1045-1057)。凝血因子Xa抑制劑利伐沙班(Rivaroxaban)也對患有穩定性動脈粥樣硬化血管疾病的患者顯示出益處(N.Engl.J.Med.2017,377,1319-1330)。然而，血小板的活化和血液凝固對於止血以防止血管損傷後過度失血也是至關重要的。因此，目前市售的抗血小板藥物和抗凝血劑是以增加出血率為代價實現其治療效果。因此，安全的抗血栓藥物必須保持止血的能力。
擴大抗血栓形成有效劑量和止血-妥協劑量之間的治療窗口的方法是靶向限於動脈粥樣硬化血管壁部位的機制。其已廣泛顯示斑塊宿主並維持發炎。由斑塊內的發炎性機制產生而不是由健康的血管壁產生的促血栓形成介質，會是僅在斑塊部位影響動脈粥樣硬化血栓形成而不影響全身止血的理想靶標。在其他因素中，從動脈血管壁中的花生四烯酸(AA)局部合成類前列腺素(prostanoids)可能在動脈粥樣硬化中起重要作用。除TXA2外，AA途徑還產生幾種其他介質，例如前列腺素E2(PGE2)。已經在小鼠和人的動脈粥樣硬化血管壁中測量了增加的PGE2濃度[Circulation 2001,104,921-927；J.Exp.Med.2007,204,311-320；Cardiovasc.Res.2014,101,482-491]。一旦在斑塊破裂時釋放，PGE2結 合細胞膜上的四種特異性受體EP1、EP2、EP3和EP4。已顯示PGE2經由EP3和EP4受體干擾人和小鼠的血小板功能(Eur.J.Pharmacol.1991,194,63-70)。EP3的刺激加強了由膠原蛋白或ADP等原代激動劑誘導的血小板活化和聚集，而EP4的刺激抑制了血小板活化。這種PGE2依賴的血小板活化和抑制平衡可以經由調節EP3或EP4受體來提示(Platelets 2010,21,329-342；Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2015,121,4-16)。
因此，藉由特異性拮抗劑阻斷EP3受體應該是經由局部消除血小板活化而不改變止血來預防和治療動脈粥樣硬化血栓形成的有益策略。
在患有PAOD的患者中，長期發炎的血管壁產生PGE2，不僅在血小板上而且在血管平滑肌細胞上激活EP3受體，從而防止微血管鬆弛並導致周圍組織的不良灌注。因此，可預期EP3受體的拮抗劑特別在PAOD中提供治療益處。
此外，已顯示源自發炎過程的PGE2經由EP3受體途徑損害從胰腺β 細胞的葡萄糖刺激性胰島素分泌(Diabetes 2013,62,1904-1912)。因此，EP3拮抗劑可能代表治療II型糖尿病患者的有益策略。
在腎臟和泌尿生殖道中，PGE2參與腎微循環、利尿和膀胱興奮性的調節。EP3受體拮抗劑可能有助於改善腎臟疾病，特別是解決膀胱機能亢進。
此外，對於許多疾病，抗血栓形成和抗發炎原理的組合對於防止凝血和血小板活化的相互增強也可能是特別有吸引力的。
在眼科學領域中，前列腺素衍生物參與眼內壓和發炎症的調節。因此，調節各受體的化合物可能有益於預防和治療眼部疾病。
已知某些吡唑并吡
衍生物具有不同的藥物活性並且可用於例如作為自分泌運動因子(autotaxin)抑制劑或組蛋白去甲基化酶的抑制劑，或用於治療癌症、心血管疾病、病毒感染和作為除草劑(參見WO 2015/129821、WO 2014/139326、WO 2013/143663、WO 2009/082687、WO 2009/023179、WO 2006/050803、WO 2005/120516及WO 2017/144995)。
WO 2015/052610及WO 2016/103097提供具有經吡啶酮取代的吲唑、吲哚或喹啉衍生物的前列腺素EP3受體拮抗劑。基於醯胺或吡啶酮的EP3受體拮抗劑也描述於ACS Med.Chem.Lett.2010,1,316-320及Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4292-4295、ibid.2011,21,2806-2811、ibid.2016,26,2670-2675。
因此，本發明的一個目的是提供用於治療人和動物的心血管疾病，特別是血栓形成或血栓栓塞疾病的新穎化合物，該化合物具有廣泛的治療窗口，此外還具有良好的藥物動力學表現。
令人驚訝的是，現在已經發現某些經取代的二氫吡唑并吡
羧醯胺衍生物代表了前列腺素EP3受體的高效拮抗劑。
本發明提供式(I)化合物
其中
R1 代表C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基或-L-RE 基，
其中烷基可經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：羥基、氰基、環丙基、環丁基、吖丁啶-1-基(其可經1或2個氟原子取代)、甲氧基、甲磺醯基、胺甲醯基、NRa Rb (其中Ra 及Rb 是獨立地選自由氫、C1 -C4 -烷基、C2- C6 -鹵烷基或環丙基組成的群組，或其中Ra 及Rb 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)及C1 -C3 -鹵烷氧基，其中鹵烷氧基是經1至3個氟原子取代，
且
其中鹵烷基是經1至6個氟原子取代且可進一步經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：經基、甲氧基羰基、NRc Rd (其中Rc 及Rd 是獨立地選自由氫、C1 -C4 -烷基、C2 -C6 -鹵烷基或環丙基組成的群組，或其中Rc 及Rd 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)，
且
其中在該環烷基環中的一個CH2 基可經CRe Rf 、O、SO2 或NR5 取代，且其中該環烷基可經1個選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、三氟甲基、二-(C1 -C2 -烷基)胺基-甲基、氰基、苯基及吡啶基組成的群組之取代基取代，或可經1或2個氟取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、甲氧基及氰基組成的群組之取代基取代，
且
其中該吡啶基可經1個甲氧基取代基取代，
且
Re 及Rf 與和其鍵結的碳原子一起形成另一個C3 -C6 -環烷基，其中再一個CH2 基可經SO2 取代，
且
R5 代表氫、C1 -C4 -烷基、經1至3個氟原子取代的C2 -C6 -鹵烷基、環丙基、甲基羰基、甲氧基羰基或第三丁氧基羰基，
且
L 代表一個鍵或C1 -C6 -烷二基，
其中烷二基可經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：氯、羥基、甲氧基、甲氧基羰基、羧基、胺甲醯基、環丙基、1-羥基環丙基、胺基、二甲基胺基、(乙基)(2-羥基乙基)胺基、第三丁氧基羰基胺基、N3 、 吖丁啶-1-基(其可經1或2個氟原子取代)、吡咯啶-1-基(其可經1或2個氟原子取代)、嗎福啉-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基及N-第三丁氧基-吖丁啶-3-基，且另外至多經3個氟原子取代，
RE 代表苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基、吡
基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、萘基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、喹啉基、苯并咪唑基、2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚基、2,3-二氫-1-H-茚基、苯并二氧戊環基(benzodioxolyl)、2,3-二氫-苯并二氧芑基(bezodioxinyl)、3,4-二氫-2H-苯并吡喃(chromen)-4-基、環己基、嗎福啉-4-基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、2-酮基-1,3-噁唑啶-5-基或4-環丙基-2,5-二氧代咪唑啶-4-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由鹵基、C1 -C4 -烷基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲基胺基甲基、甲磺醯基、胺磺醯基及吡咯啶-1-基甲基組成的群組之取代基取代，
其中苯氧基可經1或2個獨立地選自由氯及甲基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，
其中嘧啶基可經1或2個甲基取代基取代，
其中吡
基可經1個2,2,2-三氟乙氧基取代基取代，
其中吡唑基可經1至3個獨立地選自由氯、C1 -C4 -烷基及環丙基組成的群組之取代基取代，
其中噁唑基可經1個甲基取代基取代，
其中咪唑基可經1個甲基取代基取代，
其中1,2,4-噁二唑基可經1個甲基取代基取代，
其中1,2,3,4-四氫萘-1-基可經1個甲氧基取代基取代，
其中1,2,4-三唑基可經1個甲基或乙基取代基取代，
其中吲哚基可經1或2個甲基取代基取代，
其中2,3-二氫-1-H-茚基可經1個羥基取代基取代，
其中3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基可在2位置經甲基二取代且另外經1個選自甲基及甲氧基的取代基取代，
其中吖丁啶-1-基可經1個氟或羥基取代基取代，
其中吡咯啶-1-基可經1個氟或羥基取代基取代，
R2 代表下式的基團
或
或
或
其中#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CR8A 或N，
Q2 代表CR8 或N，
R6 代表氫、鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵烷氧基或C3 -C6 -環烷基，
R7 代表氫、鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵烷氧基或C3 -C6 -環烷基，
附帶條件為至少一個R6 及R7 或兩個都不是氫，
R7A 代表氫或鹵基，
R8 代表氫或鹵基，
R8A 代表氫或鹵基，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 或N，
其中至多一個X、Y及Z是N，
R9 代表氫、鹵基或C1 -C4 -烷基，
A1 代表CH2 、O或NMe，
A2 代表CH2 、O或NMe，
A3 代表CH2 或O，
其中如果A3 是O，A1 及A2 兩者都不是O，
R10 代表氫或鹵基，
R11 代表氫或C1 -C4 -烷基，
R3 代表氫、鹵基、氰基、C1 -C4 -烷基或C1 -C2 -鹵烷基，
R4 代表氫、鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基、氰基或C1 -C3 -烷氧基甲基，
其中在環烷基環中的一個碳可經NR12 取代，且其中環烷基可經1或2個氟原子取代，
R12 代表氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基胺基羰基，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
術語「取代」是指在指定原子或基團上的一或多個氫原子被選自所示基團替代，條件是不超過現有環境下的指定原子的正常價數。取代基及/或變量的組合是允許的。
如本文所用，術語「一或多個」，例如在本發明通式(I)化合物的取代基定義中，是表示「1、2、3、4或5個，特別是1、2、3或4個，更特別是1、2或3個，甚至更特別是1或2個」。
如果在本文中，任何項目被稱為「如本文所述」，則意味著它可以在本文中的任何地方提及。
在本發明的上下文中，除非另有說明，否則取代基定義如下：
術語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halogeno)」等在例如鹵代烷基的組合中係指一個氟、氯、溴或碘原子，特別是一個氟、氯或溴原子，甚至更特別是氟或氯。
術語「C1 -C4 -烷基」、「C1 -C5 -烷基」及「C1 -C6 -烷基」係指具有1、2、3或4個碳原子，1、2、3、4或5個碳原子，和1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其異構物。特別是該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 -烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基異丁基或第三丁基，更特別是1、2或3個碳原子(「C1 -C3 -烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1 -C6 -鹵烷基」、「C2 -C6 -鹵烷基」、「C1 -C4 -鹵烷基」、「C1 -C3 -鹵烷基」及「C1 -C2 -鹵烷基」代表直鏈或支鏈的飽和單價烴基，其中術語「烷基」是如上所述，且其中一或多個氫原子經相同或不同的鹵素原子取代。特別地，所述鹵素原子是氟原子。該C1 -C6 -鹵烷基是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、3-氟丙-1-基、1,1,1-三氟丁-2-基及3,3,3-三氟-1-甲基-丙-1-基。
術語「C1 -C3 -鹵烷氧基」及「C1 -C2 -鹵烷氧基」代表直鏈或支鏈的飽和單價C1 -C3 -烷氧基或C1 -C2 -烷氧基(其中烷氧基代表一個直鏈或支鏈的飽和單價烷氧基具有1至3或1至2個碳原子，作為示例且較佳是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基)，其中一或多個氫原子經相同或不同的鹵素原子取代。特別地，所述鹵素原子是氟原子。該C1 -C3 -鹵烷氧基是例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
術語「C3 -C6 -環烷基」是指飽和的單價單環烴環，其含有3、4、5或6個碳原子。該C3 -C6 -環烷基是例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「C1 -C5 -烷二基」、「C1 -C4 -烷二基」及「C2 -C4 -烷二基」代表直鏈或支鏈的二價烷基具有1至5、1至4或2至4個碳原子，作為示例且較佳是亞甲基(-CH2 -)、乙-1,1-二基[-CH(CH3 )-]、乙-1,2-二基[-(CH2 )2 -]、丙-1,1-二基[-CH(CH2 CH3 )-]、丙-1,2-二基[-CH2 CH(CH3 )-]、2-甲基丙-1,1-二基{-CH[CH(CH3 )2 ]-}、2-甲基丙-1,3-二基{-CH2 [CH(CH3 )]CH2 -}、丁-1,1-二基{-CH[(CH2 )2 CH3 ]-}、丁-1,2-二基[-CH2 CH(CH2 CH3 )-]、3-甲基丁-1,1-二基[-(CH2 )2 CH(CH3 )2 -]、3-甲基丁-1,2-二基{-CH2 CH[CH(CH3 )2 ]-}。
通式(I)化合物可以作為同位素變體存在。因此，本發明包括通式(I)化合物的一或多種同位素變體，特別是通式(I)的含氘化合物。術語化合物或試劑的「同位素變體」定義為表現出構成這種化合物的一或多種同位素的非天然比例的化合物。術語「通式(I)化合物的同位素變體」定義為通式(I)化合物，其表現出構成這種化合物的一或多種同位素的非天然比例。表述「非天然比例」是指這種同位素的比例高於其天然豐度。在本文中應用的同位素的天然豐度是描述於“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,Pure Appl.Chem.1998,70(1),217-235,1998.這種同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和 碘的穩定和放射性同位素，例如分別是2 H(氘)、3 H(氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、125 I、129 I及131 I。
關於本文所述病症的治療及/或預防，通式(I)化合物的同位素變體較佳是含有氘(「通式(I)的含氘化合」)。通式(I)化合物的同位素變體，其中摻入一或多種放射性同位素，例如3 H或14 C，是有用於例如在藥物及/或基質組織分佈研究中。這些同位素因為易於摻入和檢測而特別較佳。正電子發射性同位素如18 F或11 C可以摻入通式(I)化合物中。通式(I)化合物的這些同位素變體可用於體內成像應用。含氘和含13 C的通式(I)化合物可用於臨床前或臨床研究中的質譜分析。
通式(I)化合物的同位素變體通常可以經由本領域技術人員已知的方法製備，例如本文方案及/或實施例中描述的那些，經由用試劑取代所述試劑的同位素變體，較佳是用於含氘試劑。取決於所需的氘化位置，在某些情況下，來自D2 O的氘可以直接摻入化合物中或摻入可用於合成這些化合物的試劑中。氘氣也是將氘摻入分子中的有用試劑。烯鍵和炔鍵的催化氘化是摻入氘的快速途徑。在氘氣存在下的金屬催化劑(例如Pd、Pt和Rh)可用於在含有烴的官能基中直接交換氘氫。多種氘化試劑和合成結構單元可從公司商購獲得例如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada,Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA、及CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。
術語「含氘的通式(I)化合物」定義為通式(I)化合物其中一或多個氫原子被一或多個氘原子取代，其中通式(I)化合物的每個氘化位置的氘豐度高於氘的天然豐度，約為0.015%。特別地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)化合物的每個氘化位置處的氘豐度高於在所述位置的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，優選是高於90%、95%、96%或97%，甚至更優選是高於98%或99%。可以理解，每個氘化位置的氘豐度與其他氘化位置的氘豐度無關。
將一或多個氘原子選擇性地摻入通式(I)化合物中可改變物理化學性質[例如酸度(J.Am.Chem.Soc.2007,129,4490-4497、鹼度(J.Am.Chem.Soc.2005,127,9641-9647)、親油性(Int.J.Pharm.1984,19(3),271-281)]及/或分子的代謝特徵且可以導致母體化合物與代謝物的比例或形成的代謝物的量的變化。這些變化可能導致某些治療優勢，因此在某些情況下可能是較佳的。據報導，代謝物的比例發生變化，代謝和代謝轉換率降低(Toxicol.Appl.Pharmacol.2000,169,102-113)。母體藥物和代謝物暴露的這些變化對於通式(I)的含氘化合物的藥效學、耐受性和功效具有重要影響。在一些情況下，氘取代減少或消除不希望的或有毒的代謝物的形成，並增強所需代謝物的形成(例如Nevirapine：Chem.Res.Toxicol.2013,26,410-421；Efavirenz：Toxicol.Appl.Pharmacol.2000,169,102-113)。在其他情況下，氘化的主要作用是降低全身清除率。結果是增加化合物的生物半衰期。潛在的臨床益處包括在峰值水平降低下能夠維持類似的全身暴露、並增加低谷水平(trough levels)。這可能導致較低的副作用和增強的功效，這取決於特定化合物的藥物動力學/藥效學關係。ML-337(J.Med.Chem.2013,56,5208-5212)及Odanacatib(WO2012/112363)是這種氘效應的例子。還報導了其他病例，其中降低的代謝率導致藥物暴露增加而不改變全身清除率(例如RofecoxiB：ArzneimForschDrugRes 2006,56,295-300；Telaprevir：J.Med.Chem.2009,52,7993-8001)。顯示出這種效果的氘代藥物可以降低給藥要求(例如較低的劑量數或較低的劑量以達到所需的效果)及/或可以產生較低的代謝物負荷。
通式(I)化合物可具有多個潛在的代謝攻擊位置。為了優化上述對物理化學性質和代謝特徵的影響，可以選擇具有一或多種氘-氫交換的特定模式的通式(I)的含氘化合物。特別地，通式(I)的含氘化合物的氘原子與碳原子連接及/或位於通式(I)化合物的那些位置，它們是代謝酶例如細胞色素P450的攻擊位點。
本發明化合物任選含有一或多個不對稱中心，這取決於所需各種取代基的位置和性質。有可能一個或多個不對稱碳原子以(R)或(S)構型存在，這可以在單個不對稱中心的情況下產生外消旋混合物，而在多個不對稱中心的情況下可以產生非對映異構體混合物。在某些情況下，由於圍繞給定鍵的旋轉受限，也可能存在不對稱性，例如，中心鍵鄰接指定化合物的兩個取代的芳環。
較佳的化合物是產生更理想的生物活性的化合物。本發明化合物的分離的、純的或部分純化的異構體和立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物也包括在本發明的範圍內。這些材料的純化和分離可以經由本領域已知的標準技術完成。
光學異構體可以經由根據常規方法解離外消旋混合物而獲得，例如，經由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽或形成共價非對映異構體。合適的酸的實例是酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸和樟腦磺酸。非對映異構體的混合物可以經由本領域已知的方法，例如經由層析法或分級結晶，基於它們的物理及/或化學差異分離成其各自的非對映異構體。然後從分離的非對掌異構物鹽中釋放出光學活性的鹼或酸。用於分離光學異構體的不同方法包括使用對掌性層析法(例如使用對掌性相的HPLC管柱)、使用或不使用常規衍生化，最佳選擇以最大化對掌異構物的分離。使用對掌性相的合適HPLC管柱是可商購的，例如由Daicel製造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，以及許多其他常規可選擇的。有或沒有衍生化的酶促分離也是有用的。同樣可以經由使用光學活性原料的對掌性合成而獲得本發明的光學活性化合物。
為了區分不同類型的異構體，可以參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl.Chem.1976,45,11-30)。
在本發明的上下文中，術語「對掌異構物純度」應理解為意指關於對掌性中心的絕對構型的所述化合物以大於95%，較佳是大於97%的對掌異 構物過量存在。經由使用下面的公式評估對掌性相上的相應HPLC層析圖，計算對掌異構物過量ee：
本發明包括本發明化合物的所有可能的立體異構體，作為單一立體異構體、或作為所述立體異構體以任何比例的任何混合物，例如(R)-或(S)-異構體。分離單一立體異構體，例如本發明化合物的單一對映異構體或單一非對映異構體可經由任何合適的現有技術方法實現，例如層析法，尤其是對掌性層析法。
此外，本發明化合物可以互變異構體形式存在。例如，式(I)化合物包括式(Ia)的互變異構體
在本說明書中，根據本發明的化合物是以4-酮基形式繪製。
本發明包括本發明化合物的所有可能的互變異構體，作為單一互變異構體、或所述互變異構體在任何比例的任何混合物。
本發明化合物可以以水合物或溶劑化物的形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑作為化合物晶格的結構元素，特別是水、甲醇或乙醇。極性溶劑，特別是水的量可以以化學計量比或非化學計量比存在。例如在化學計量的溶劑化物的情況下，可能分別是水合物、半-、(半-)、單-、二-、三-、四-、五-等溶劑化物或水合物。本發明包括所有這些水合物或溶劑化物。
此外，本發明化合物可以以游離形式存在，例如作為游離鹼，或作為游離酸，或作為兩性離子，或以鹽的形式存在，特別是作為游離酸存在。 所述鹽可以是任何鹽，不論是有機或無機加成鹽，特別是任何藥學上可接受的有機或無機加成鹽，其通常用於製藥中，或者用於例如分離或純化本發明化合物。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的無機或有機酸加成鹽(參見J.Pharm.Sci.1977,66,1-19)。
本發明化合物的合適藥學上可接受的鹽可以是例如在鏈或環中帶有氮原子的本發明化合物的酸加成鹽，其具有足夠的鹼性。例如與無機酸或「無機酸(mineral acid)」的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、二元硫酸、磷酸或硝酸，或與有機酸，例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦、肉桂酸、環戊烷丙酸、二氫呋喃、3-羥基2-萘甲酸、菸鹼酸、帕莫酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬酯酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸。
此外，酸性足夠的本發明化合物的另一種合適的藥學上可接受的鹽是鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽、鹼土金屬鹽，例如鈣、鎂或鍶鹽，或鋁或鋅鹽，或由氨或由具有1至20個碳原子的有機一級、二級或三級胺衍生的銨鹽，如乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲醯胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、三(羥基甲基)胺基甲烷、普魯卡因、二芐胺、N-甲基福嗎啉、精胺酸、賴胺酸、1,2-乙基二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡萄糖胺、N,N-二甲基-葡萄糖胺、N-乙基-葡萄糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3- 丁三醇，或具有1至20個碳原子的四級銨離子的鹽，例如四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨、N-芐基-N,N,N-三甲基銨、膽鹼或苯扎氯銨。
本領域技術人員將進一步認識到，所述化合物的酸加成鹽可以藉由化合物與適當的無機或有機酸經由許多已知方法中的任何一種反應來製備。或者，本發明的酸性化合物的鹼金屬和鹼土金屬鹽可以經由各種已知方法使本發明化合物與適當的鹼反應來製備。
本發明包括本發明化合物作為單一鹽、或作為任何比例的所述鹽的任何混合物的所有可能的鹽。
在本文中，特別是在實驗部分中，對於合成中間體和本發明的實施例，當提及化合物與相應的鹼或酸形成鹽形式時，經由各自的製備及/或純化方法獲得的所述鹽形式的精確化學計量組成，在大多數情況下是未知的。
除非另有說明，否則化學名稱或與鹽有關的結構式的字尾，例如「鹽酸鹽」、「氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「×HCl」、「×CF3 COOH」、「×Na+ 」，是表示鹽形式，未指定該鹽形式的化學計量。
這類似地適用於其中經由所述製備及/或純化方法獲得的合成中間體或其實例化合物或其鹽作為溶劑化物例如水合物的情況，具有(如果定義)未知的化學計量組成。
此外，本發明的化合物可以在N-氧化物的形式存在，其定義為本發明化合物的至少一個氮以已知方式氧化。本發明包括所有這些可能的N-氧化物。
此外，本發明還包括根據本發明的化合物的前藥。術語「前藥」在本文中是表示化合物，其本身可以是生物活性的或無活性的，但在體內的停留時間內轉化(例如代謝或水解)成本發明的化合物。
在本發明的上下文中，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」包括抑制、延遲、檢查、減輕、減弱、限制、減少、壓制、排斥或治癒疾病、病症、障礙、損傷或健康問題，或這些狀態的發展、過程或進展及/或這些狀態的症狀。術語「醫療」在這裡與術語「治療」同義使用。
術語「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」和「排除(preclusion)」在本發明的上下文中同義使用，並且是指避免或減少感染、經歷、患有或罹患疾病、病症、障礙、傷害或健康的問題、或這些狀態及/或這些狀態的症狀的發展或進展。
治療或預防疾病、病症、障礙、損傷或健康問題可以是部分或完全的。
在一個實施方案中，較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表C1 -C5 -烷基、C2 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基或-L-RE 基，
其中烷基可經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：羥基、氰基、環丙基、3-氟吖丁啶-1-基、3,3-二氟吖丁啶-1-基、NRa Rb (其中Ra 及Rb 是獨立地選自由氫、甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基組成的群組，或其中Ra 及Rb 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)及C1 -C2 -鹵烷氧基，其中鹵烷氧基是經1至3個氟原子取代，
且
其中鹵烷基是經1至6個氟原子取代且可再經1或2個羥基取代基取代，
且
其中在環烷基環中的一個CH2 基可經NR5 取代，且其中該環烷基可經一個選自由甲基、三氟甲基、二乙基胺基-甲基、苯基及吡啶-3-基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
其中該吡啶基可經1個甲氧基取代基取代，
且
R5 代表氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二氟丙-2-基或環丙基，
且
L 代表一個鍵或C1 -C5 -烷二基，
其中烷二基可經1或2個獨立地選自由羥基、環丙基、1-羥基環丙基、胺基、二甲基胺基、(乙基)(2-羥基乙基)胺基、吖丁啶-1-基、3-氟吖丁啶-1-基、3-氟吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、嗎福啉-4-基組成的群組之取代基及另外及至多1至3個氟原子取代，
RE 代表苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基或吡唑-3-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡唑基可經1至3個獨立地選自由氯、甲基、乙基、異丙基及環丙基組成的群組之取代基取代，
R2 代表下式的基
或
或
或
其中#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CR8A 或N，
Q2 代表CR8 或N，
R6 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，
R7 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，
附帶條件為至少一個R6 及R7 或兩個都不是氫，
R7A 代表氫、氟或氯，
R8 代表氫、氟或氯，
R8A 代表氫、氟或氯，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 或N，
其中至多一個X、Y及Z是N，
R9 代表氫、氟、氯、甲基或乙基，
A1 代表CH2 、O或NMe，
A2 代表CH2 、O或NMe，
A3 代表CH2 或O，
其中如果A3 是O，A1 及A2 兩者都不是O，
R10 代表氫或氟，
R11 代表甲基，
R3 代表氫、氟、氯、氰基、甲基或乙基，
R4 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、環丙基、2,2-二氟環丙-1-基、環丁基3,3-二氟環丁-1-基、六氫吡啶-4-基、氰基或甲氧基甲基，
其中六氫吡啶-4-基可在1-位置經甲基、甲基胺基羰基或乙基胺基羰基取代，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-2-基、C2 -C4 -鹵烷基、環丙基、環丁基或-L-RE 基，
其中乙基、丙基及丁基可經1個選自由羥基及環丙基組成的群組之取代基取代，
且
其中鹵烷基是經1至3個氟原子及可再經1個羥基取代基取代，
且
其中在環丁基環中的一個碳可經NR5 取代，且其中該環丙基或環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
R5 代表氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二氟丙-2-基或環丙基，
且
L 代表C1 -C4 -烷二基，
其中烷二基可經1個選自由羥基、1-羥基環丙基、二甲基胺基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基、吡啶-3-基或吡啶-2-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、三氟甲基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，
R2 代表下式的基
其中#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CR8A ，
Q2 代表CR8 ，
R6 代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基甲氧基或三氟甲氧基，
R7 代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，附帶條件為至少一個R6 及R7 或兩個都不是氫，
R7A 代表氫、氟或氯，
R8 代表氫或氟，
R8A 代表氫或氟，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 ，
其中至多一個X及Y是N，
R9 代表氫或甲基，
A1 及A2 同時代表CH2 或O，或
A1 及A2 其中一個代表O且另一個代表NMe，
A3 代表CH2 ，
R10 代表氫，
R3 代表氫、氟、氯或甲基，
R4 代表氫、氯、甲基、異丙基、三氟甲基、五氟乙基、環丙基、2,2-二氟環丙-1-基、3,3-二氟環丁-1-基、氰基或甲氧基甲基，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、3,3,3-三氟丙-1-基、3,3-二氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、4,4,4-三氟丁-1-基、環丁基-L-RE 基，
其中乙基可經1個環丙基取代基取代，
且
其中該丙基可經1個羥基取代基取代，
且
其中該二-及三氟丙基及該三氟丁基可再經1個羥基取代基取代，
且
其中在該環丁基環中的一個碳是經NR5 取代，且其中該環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1個選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
R5 代表氫或甲基，
且
L 代表C1 -C4 -烷二基，
其中烷二基可經1個選自由羥基及1-羥基環丙基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
R2 代表4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-二氟甲基-苯基、3-氯-4-二氟甲基-苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、2-氟-3,4-二甲基苯基、4-氯-3,5-二氟苯基、4-氯-2-氟-5-甲基、4,5-二氯-2-氟苯基、4-氯-2,5-二氟苯基，或代表下式的基
其中#是連接至吡
酮環的點，
X、Y及Z都代表CH，或
X是CH，Y是N，Z是CR9 且R9 是甲基，
A1 是O，A2 是O，A3 是CH2 且R10 是氫，
R3 代表氫、氟或甲基，
R4 代表氫、甲基、異丙基、三氟甲基或環丙基，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表1-環丙基乙基、1-羥基丙-2-基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3-二氟-2-羥基丙-1-基、4,4,4-三氟-3-羥基-丁-1-基、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基、3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基或-L-RE 基，
其中
L 代表C1 -C4 -烷二基，其選自包括1-羥基環丙基-甲-1,1-二基[-CH(1-羥基環丙基)-]、乙-1,1-二基[-CH(CH3 )-]、2-羥基-乙-1,1-二基[-CH(CH2 OH)-]、3-羥基-丙-1,1-二基{-CH[(CH2 )2 OH]-}、2-羥基-2-甲基丙-1,1-二基{-CH[C(CH3 )2 OH]-}及2,2-二氟-3-羥基-丙-1,1-二基[-CH(CF2 CH2 OH)-]，
RE 代表苯基，
其中苯基在4-位置可經氟、羥基、甲氧基或三氟甲基取代，或其中苯基可在3-及4-位置經氟二取代，
R2 代表4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基或4-氯-2,5-二氟苯基，
R3 代表氫，
R4 代表異丙基、三氟甲基或環丙基，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明提供式(I)化合物，其中
R1 代表C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基或-L-RE 基，
其中烷基可經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：羥基、氰基、環丙基、甲氧基、甲磺醯基、胺甲醯基、NRa Rb (其中Ra 及Rb 是獨立 地選自由氫、C1 -C4 -烷基、C2 -C6 -鹵烷基或環丙基組成的群組，或其中Ra 及Rb 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)及C1 -C3 -鹵烷氧基，其中鹵烷氧基是經1至3個氟原子取代，
且
其中鹵烷基是經1至6個氟原子取代且可再經1或2個獨立地選自由羥基、甲氧基羰基、NRc Rd (其中Rc 及Rd 是獨立地選自由氫、C1 -C4 -烷基、C2 -C6 -鹵烷基或環丙基組成的群組，或其中Rc 及Rd 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)組成的群組之取代基取代，
且
其中在該環烷基環中的一個CH2 基可經CRe Rf 、O、SO2 或NR5 取代，且其中該環烷基可經1個選自由甲基、乙基、羥基、三氟甲基、二-(C1 -C2 -烷基)胺基-甲基、氰基、苯基及吡啶基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、甲氧基及氰基組成的群組之取代基取代，
且
其中該吡啶基可經1個甲氧基取代，
且
Re 及Rf 與和其鍵結的碳原子一起形成另一個C3 -C6 -環烷基，其中再度一個CH2 基可經SO2 取代，
且
R5 代表氫、C1 -C4 -烷基、經1至3個氟原子取代的C2 -C6 -鹵烷基、環丙基、甲基羰基、甲氧基羰基或第三丁氧基羰基，
且
L 代表一個鍵或C1 -C6 -烷二基，
其中烷二基可經1或2個獨立地選自由氯、羥基、甲氧基、甲氧基羰基、羧基、胺甲醯基、環丙基、1-羥基環丙基、胺基、二甲基胺基、(乙基)(2-羥基乙基)胺基、第三丁氧基羰基胺基、N3 、3-氟吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、嗎福啉-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基及N-第三丁氧基-吖丁啶-3-基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基、吡
基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、萘基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、喹啉基、苯并咪唑基、2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚基、2,3-二氫-1-H-茚基、苯并二氧戊環基、2,3-二氫-苯并二氧芑基、3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基、環己基、嗎福啉-4-基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、2-酮基-1,3-噁唑啶-5-基或4-環丙基-2,5-二氧代咪唑啶-4-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由鹵基、C1 -C4 -烷基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲基胺基甲基、甲磺醯基、胺磺醯基及吡咯啶-1-基甲基組成的群組之取代基取代，
其中苯氧基可經1或2個獨立地選自由氯及甲基組成的群組之取代基取代，其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，
其中嘧啶基可經1或2個甲基取代基取代，
其中吡
基可經1個2,2,2-三氟乙氧基取代基取代，
其中吡唑基可經1至3個獨立地選自由氯、C1 -C4 -烷基及環丙基組成的群組之取代基取代，
其中噁唑基可經1個甲基取代基取代，
其中咪唑基可經1個甲基取代基取代，
其中1,2,4-噁二唑可經1個甲基取代基取代，
其中1,2,3,4-四氫萘-1-基可經1個甲氧基取代基取代，
其中1,2,4-三唑基可經1個甲基或乙基的取代基取代，
其中吲哚基可經1或2個甲基的取代基取代，
其中2,3-二氫-1-H-茚基可經1個羥基取代基取代，
其中3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基可在2位置經甲基二取代且另外經1個選自甲基及甲氧基的取代基取代，
其中吖丁啶-1-基可經1個氟或羥基的取代基取代，
其中吡咯啶-1-基可經1個氟或羥基的取代基取代，
R2 代表下式的基
或
或
或
其中#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CH或N，
Q2 代表CR8 或N，
R6 代表鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基或C3 -C6 -環烷基，
R7 代表鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基或C3 -C6 -環烷基，
R8 代表氫或鹵基，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 或N，
其中至多一個X、Y及Z是N，
R9 代表氫、鹵基或C1 -C4 -烷基，
A1 代表CH2 、O或NMe，
A2 代表CH2 、O或NMe，
A3 代表CH2 或O，
其中如果A3 是O，A1 及A2 兩者都不是O，
R10 代表氫或鹵基，
R11 代表氫或C1 -C4 -烷基，
R3 代表氫、鹵基、氰基、C1 -C4 -烷基或C1 -C2 -鹵烷基，
R4 代表氫、鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基、氰基或C1 -C3 -烷氧基甲基，
其中在該環烷基環中的一個碳可經NR12 取代，
R12 代表氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基胺基羰基，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
在另一個實施方案中，較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表C1 -C5 -烷基、C2 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基或-L-RE 基，
其中烷基可經1或2個獨立地選自由羥基、氰基、環丙基、NRa Rb (其中Ra 及Rb 是獨立地選自由氫、甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基組成的群組，或其中Ra 及Rb 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)及C1 -C2 -鹵烷氧基組成的群組之取代基取代，其中鹵烷氧基是經1至3個氟原子取代，
且
其中鹵烷基是經1至6個氟原子取代且可再經1或2個羥基取代基取代，
且
其中在環烷基環中的一個CH2 基可經NR5 取代，且其中該環烷基可經1個選自由甲基、三氟甲基、二乙基胺基-甲基、苯基及吡啶-3-基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
其中該吡啶基可經1個甲氧基取代基取代，
且
R5 代表氫、C1 -C2 -烷基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基，
且
L 代表一個鍵或C1 -C5 -烷二基，
其中烷二基可經1或2個獨立地選自由羥基、胺基、二甲基胺基、(乙基)(2-羥基乙基)胺基、嗎福啉-4-基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基或吡唑-3-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡唑基可經1至3個獨立地選自由氯、甲基、乙基、異丙基及環丙基組成的群組之取代基取代，
R2 代表下式的基
或
或
或
其中#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CH或N，
Q2 代表CR8 或N，
R6 代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，
R7 代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，
R8 代表氫、氟或氯，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 或N，
其中至多一個X、Y及Z是N，
R9 代表氫、氟、氯、甲基或乙基，
A1 代表CH2 、O或NMe，
A2 代表CH2 、O或NMe，
A3 代表CH2 或O，
其中如果A3 是O，A1 及A2 兩者都不是O，
R10 代表氫或氟，
R11 代表甲基，
R3 代表氫、氟、氯、氰基、甲基或乙基，
R4 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、六氫吡啶-4-基、氰基或甲氧基甲基，
其中六氫吡啶-4-基可在1-位置經甲基、甲基胺基羰基或乙基胺基羰基的取代基取代，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
在另一個實施方案中，還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-2-基、C1 -C3 -鹵烷基、環丙基、環丁基或-L-RE 基，
其中乙基、丙基及丁基可經1個選自由羥基及環丙基組成的群組之取代基取代，
且
其中鹵烷基是經1至3個氟原子及可再經1個羥基取代基取代，
且
其中在環丁基環中的一個碳可經NR5 取代，且其中該環丙基或環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
R5 代表氫、甲基或乙基，
且
L 代表C2 -C4 -烷二基，
其中烷二基可經1個選自由羥基、二甲基胺基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基、吡啶-3-基或吡啶-2-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、三氟甲基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，
R2 代表下式的基
其中#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CH，
Q2 代表CR8 ，
R6 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，
R7 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，
R8 代表氫或氟，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 ，
其中至多一個X及Y是N，
R9 代表氫或甲基，
A1 及A2 同時代表CH2 或O，或
A1 及A2 其中一個代表O且另一個代表NMe，
A3 代表CH2 ，
R10 代表氫，
R3 代表氫、氟、氯或甲基，
R4 代表氫、氯、甲基、異丙基、三氟甲基、環丙基、氰基或甲氧基甲基，及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
在另一個實施方案中，還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、3,3,3-三氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、環丁基或-L-RE 基，
其中乙基可經1個環丙基取代基取代，
且
其中該丙基可經1個羥基取代基取代，
且
其中該三氟丙基可再經1個羥基取代基取代，
且
其中在該環丁基環中的一個碳是經NR5 且代，且其中該環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1個選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
R5 代表氫或甲基，
且
L 代表C2 -C4 -烷二基，
其中烷二基可經1個羥基取代基及另外經至多3個氟原子取代，
RE 代表苯基，
其中苯基可經1個選自由氟、氯、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
R2 代表4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、2-氟-3,4-二甲基苯基，或代表下式的基
其中#是連接至吡
酮環的點，
X、Y及Z都代表CH，或
X是CH，Y是N，Z是CR9 且R9 是甲基，
A1 是O，A2 是O，A3 是CH2 且R10 是氫，
R3 代表氫、氟或甲基，
R4 代表氫、甲基、三氟甲基或環丙基，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
在另一個實施方案中，還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表1-環丙基乙基、1-羥基丙-2-基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基、3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基或-L-RE 基，
其中
L 代表C2 -C4 -烷二基，其選自由以下組成的群組：乙-1,1-二基[-CH(CH3 )-]、2-羥基-乙-1,1-二基[-CH(CH2 OH)-]、3-羥基-丙-1,1-二基{-CH[(CH2 )2 OH]-}、2-羥基-2-甲基丙-1,1-二基{-CH[C(CH3 )2 OH]-}及2,2-二氟-3-羥基-丙-1,1-二基[-CH(CF2 CH2 OH)-]，
RE 代表苯基，
其中苯基在4-位置可經氟、羥基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代，
R2 代表4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基 苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基或3-甲基-4-三氟甲基苯基，
R3 代表氫，
R4 代表三氟甲基或環丙基，
及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表C1 -C5 -烷基、C2 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基或-L-RE 基，
其中烷基可經1或2個獨立地選自由羥基、氰基、環丙基、3-氟吖丁啶-1-基、3,3-二氟吖丁啶-1-基、NRa Rb (其中Ra 及Rb 是獨立地選自由氫、甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基組成的群組，或其中Ra 及Rb 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)及C1 -C2 -鹵烷氧基組成的群組之取代基取代，
其中鹵烷氧基是經1至3個氟原子取代，
且
其中鹵烷基是經1至6個氟原子且可再經1或2個羥基的取代基取代，
且
其中在環烷基環中的一個CH2 可經NR5 取代，且其中該環烷基可經1個選自由甲基、三氟甲基、二乙基胺基-甲基、苯基及吡啶-3-基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
其中該吡啶基可經1個甲氧基取代基取代，
且
R5 代表氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二氟丙-2-基或環丙基，
且
L 代表一個鍵或C1 -C5 -烷二基，
其中烷二基可經1或2個獨立地選自由羥基、環丙基、1-羥基環丙基、胺基、二甲基胺基、(乙基)(2-羥基乙基)胺基、吖丁啶-1-基、3-氟吖丁啶-1-基、3-氟吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基嗎福啉-4-基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基或吡唑-3-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡唑基可經1至3個獨立地選自包括氯、甲基、乙基、異丙基及環丙基的取代基取代。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表C1 -C5 -烷基、C2 -C4 -鹵烷基、C3 -C4 -環烷基或-L-RE 基，
其中烷基可經1或2個獨立地選自由羥基、氰基、環丙基、NRa Rb (其中Ra 及Rb 是獨立地選自由氫、甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基組成的群組，或其中Ra 及Rb 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)及C1 -C2 -鹵烷氧基組成的群組之取代基取代，其中鹵烷氧基是經1至3個氟原子取代，
且
其中鹵烷基是經1至6個氟原子且可再經1或2個羥基的取代基取代，
且
其中在該環烷基環中的一個CH2 基可經NR5 取代，且其中該環烷基可經1個選自由甲基、三氟甲基、二乙基胺基-甲基、苯基及吡啶-3-基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
其中該吡啶基可經1個甲氧基取代基取代，
且
R5 代表氫、C1 -C2 -烷基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基，
且
L 代表一個鍵或C1 -C5 -烷二基，
其中烷二基可經1或2個獨立地選自由羥基、胺基、二甲基胺基、(乙基)(2-羥基乙基)胺基、嗎福啉-4-基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基或吡唑-3-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡唑基可經1至3個獨立地選自由氯、甲基、乙基、異丙基及環丙基組成的群組之取代基取代。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-2-基、C2 -C4 -鹵烷基、環丙基、環丁基或-L-RE 基，
其中乙基、丙基及丁基可經1個選自由羥基及環丙基組成的群組之取代基取代，
且
其中鹵烷基是經1至3個氟原子及可再經1個羥基取代基取代，
且
其中在該環丁基環中的一個碳可經NR5 取代，且其中該環丙基或環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
R5 代表氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二氟丙-2-基或環丙基，
且
L 代表C1 -C4 -烷二基，
其中烷二基可經1個選自由羥基、1-羥基環丙基、二甲基胺基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基、吡啶-3-基或吡啶-2-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、三氟甲基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-2-基、C1 -C3 -鹵烷基、環丙基、環丁基或-L-RE 基，
其中乙基、丙基及丁基可經1個選自由羥基及環丙基組成的群組之取代基取代，
且
其中鹵烷基是經1至3個氟原子及可再經1個羥基取代基取代，
且
其中在該環丁基環中的一個碳可經NR5 取代，且其中該環丙基或環丁基可經1個選自包括甲基及苯基的取代基取代，
其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
R5 代表氫、甲基或乙基，
且
L 代表C2 -C4 -烷二基，
其中烷二基可經1個選自由羥基、二甲基胺基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基、吡啶-3-基或吡啶-2-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，
其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、三氟甲基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、3,3,3-三氟丙-1-基、3,3-二氟丙-1-基、1,1,1- 三氟丙-2-基、4,4,4-三氟丁-1-基、環丁基或-L-RE 基，
其中乙基可經1個環丙基取代基取代，
且
其中該丙基可經1個羥基取代基取代，
且
其中該二-及三氟丙基及該三氟丁基可再經1個羥基取代基取代，
且
其中在該環丁基環中的一個碳是經NR5 取代，且其中該環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1個選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
R5 代表氫或甲基，
且
L 代表C1 -C4 -烷二基，
其中烷二基可經1個選自由羥基及1-羥基環丙基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，
RE 代表苯基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、3,3,3-三氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、環丁基或-L-RE 基，
其中乙基可經1個環丙基取代基取代，
且
其中該丙基可經1個羥基取代基取代，
且
其中該三氟丙基可再經1個羥基取代基取代，
且
其中在該環丁基環中的一個碳是經NR5 取代，且其中該環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，
其中該苯基可經1個選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，
且
R5 代表氫或甲基，
且
L 代表C2 -C4 -烷二基，
其中烷二基可經1個羥基取代基及另外經至多3個氟原子取代，
RE 代表苯基，
其中苯基可經1個選自由氟、氯、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表1-環丙基乙基、1-羥基丙-2-基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3-二氟-2-羥基丙-1-基、4,4,4-三氟-3-羥基-丁-1-基、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基、3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基或-L-RE 基，
其中
L 代表C1 -C4 -烷二基，其選自由以下組成之群組：1-羥基環丙基-甲-1,1,-二基[-CH(1-羥基環丙基)-]、乙-1,1-二基[-CH(CH3 )-]、2-羥基-乙-1,1-二基[-CH(CH2 OH)-]、3-羥基-丙-1,1-二基{-CH[(CH2 )2 OH]-}、2-羥基-2-甲基丙-1,1-二基{-CH[C(CH3 )2 OH]-}及2,2-二氟-3-羥基-丙-1,1-二基 [-CH(CF2 CH2 OH)-]，
RE 代表苯基，
其中苯基在4-位置可經氟、羥基、甲氧基或三氟甲基取代，或其中苯基可在3-及4-位置經氟二取代。
還較佳是式(I)化合物，其中
R1 代表1-環丙基乙基、1-羥基丙-2-基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基、3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基或-L-RE 基，
其中
L 代表C2 -C4 -烷二基，其選自由以下組成的群組：乙-1,1-二基[-CH(CH3 )-]、2-羥基-乙-1,1-二基[-CH(CH2 OH)-]、3-羥基-丙-1,1-二基{-CH[(CH2 )2 OH]-}、2-羥基-2-甲基丙-1,1-二基{-CH[C(CH3 )2 OH]-}及2,2-二氟-3-羥基-丙-1,1-二基[-CH(CF2 CH2 OH)-]，
RE 代表苯基，
其中苯基在4-位置可經氟、羥基、甲氧基或三氟甲基取代。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -AA 或R2 -B或R2 -C或R2 -D或R2 -E或R2 -F基，其中
#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CR8A 或N，
Q2 代表CR8 或N，
R6 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，
R7 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，
附帶條件為至少一個R6 及R7 或兩個都不是氫，
R7A 代表氫、氟或氯，
R8 代表氫、氟或氯，
R8A 代表氫、氟或氯，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 或N，
其中至多一個X、Y及Z是N，
R9 代表氫、氟、氯、甲基或乙基，
A1 代表CH2 、O或NMe，
A2 代表CH2 、O或NMe，
A3 代表CH2 或O，
其中如果A3 是O，A1 及A2 兩者都不是O，
R10 代表氫或氟，
R11 代表甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -A或R2 -B或R2 -C或R2-D或R2-E或R2 -F基，其中
#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CH或N，
Q2 代表CR8 或N，
R6 代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，
R7 代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，
R8 代表氫、氟或氯，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 或N，
其中至多一個X、Y及Z是N，
R9 代表氫、氟、氯、甲基或乙基，
A1 代表CH2 、O或NMe，
A2 代表CH2 、O或NMe，
A3 代表CH2 或O，
其中如果A3 是O，A1 及A2 兩者都不是O，
R10 代表氫或氟，
R11 代表甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -AA或R2 -B或R2 -C基，其中#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CR8 A，
Q2 代表CR8 ，
R6 代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基甲氧基或三氟甲氧基，
R7 代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
附帶條件為至少一個R6 及R7 或兩個都不是氫，
R7A 代表氫、氟或氯，
R8 代表氫或氟，
R8A 代表氫或氟，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 ，
其中至多一個X及Y是N，
R9 代表氫或甲基，
A1 及A2 同時代表CH2 或O，或
A1 及A2 其中一個代表O且另一個代表NMe，
A3 代表CH2 ，
R10 代表氫。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -A或R2 -B或R2 -C基，其中#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CH，
Q2 代表CR8 ，
R6 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，
R7 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，
R8 代表氫或氟，
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 ，
其中至多一個X及Y是N，
R9 代表氫或甲基，
A1 及A2 同時代表CH2 或O，或
A1 及A2 其中一個代表O且另一個代表NMe，
A3 代表CH2 ，
R10 代表氫。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-二氟甲基-苯基、3-氯-4-二氟甲基-苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基- 苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、2-氟-3,4-二甲基苯基、4-氯-3,5-二氟苯基、4-氯-2-氟-5-甲基、4,5-二氯-2-氟苯基、4-氯-2,5-二氟苯基，或代表R2 -B基，其中#是連接至吡
酮環的點，且其中任一個X、Y及Z代表CH或其中X是CH，Y是N，Z是CR9 且R9 是甲基，或代表R2 -C基，其中A1 是O，A2 是O，A3 是CH2 且R10 是氫。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、2-氟-3,4-二甲基苯基，或代表R2 -B基，其中#是連接至吡
酮環的點，且其中任一個X、Y及Z代表CH或其中X是CH，Y是N，Z是CR9 且R9 是甲基，或代表R2 -C基，其中A1 是O，A2 是O，A3 是CH2 且R10 是氫。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基或4-氯-2,5-二氟苯基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基或3-甲基-4-三氟甲基苯基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -AA 基，其中
#是連接至吡
酮環的點，,
Q1 代表CR8A 或N，
Q2 代表CR8 或N，
R6 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，
R7 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，
附帶條件為至少一個R6 及R7 或兩個都不是氫，
R7A 代表氫、氟或氯，
R8 代表氫、氟或氯，
R8A 代表氫、氟或氯。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -A基，其中
#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CH，
Q2 代表CR8 ，
R6 代表氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基，
R7 代表氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基，
R8 代表氫、氟或氯。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -AA 基，其中
#是連接至吡
酮環的點，
Q1 代表CR8A ，
Q2 代表CR8 ，
R6 代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基甲氧基或三氟甲氧基，
R7 代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
附帶條件為至少一個R6 及R7 或兩個都不是氫，
R7A 代表氫、氟或氯，
R8 代表氫或氟，
R8A 代表氫或氟。
還較佳是式(I)化合物其中R2 代表R2 -A基，其中
#是連接至吡
酮環的點，,
Q1 代表CH，
Q2 代表CR8 ，
R6 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，
R7 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，
R8 代表氫或氟。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-二氟甲基-苯基、3-氯-4-二氟甲基-苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、2-氟-3,4-二甲基苯基、4-氯-3,5-二氟苯基、4-氯-2-氟-5-甲基、4,5-二氯-2-氟苯基、4-氯-2,5-二氟苯基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、2-氟-3,4-二甲基苯基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -B基，其中
#是連接至吡
酮環的點，,
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 或N，
其中至多一個X、Y及Z是N，
R9 代表氫、氟、氯、甲基或乙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -B基，其中
#是連接至吡
酮環的點，,
X 代表CH或N，
Y 代表CH或N，
Z 代表CR9 ，
其中至多一個X及Y是N，
R9 代表氫或甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -B基，其中#是連接至吡
酮環的點，且其中任一個X、Y及Z代表CH或其中X是CH，Y是N，Z是CR9 且R9 是甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -C基，其中
#是連接至吡
酮環的點，,
A1 代表CH2 、O或NMe，
A2 代表CH2 、O或NMe，
A3 代表CH2 或O，
其中如果A3 是O，A1 及A2 兩者都不是O，
R10 代表氫或氟。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -C基，其中
#是連接至吡
酮環的點，,
A1 及A2 同時代表CH2 或O，或
A1 及A2 其中一個代表O且另一個代表NMe，
A3 代表CH2 ，
R10 代表氫。
還較佳是式(I)化合物，其中R2 代表R2 -C基，其中A1 是O，A2 是O，A3 是CH2 且R10 是氫。
還較佳是式(I)化合物，其中R3 代表氫、氟、氯、氰基、甲基或乙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R3 代表氫、氟、氯或甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R3 代表氫、氟或甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R3 代表氫。
還較佳是式(I)化合物，其中R4 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、環丙基、2,2-二氟環丙-1-基、環丁基3,3-二氟環丁-1-基、六氫吡啶-4-基、氰基或甲氧基甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R4 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、六氫吡啶-4-基、氰基或甲氧基甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R4 代表氫、氯、甲基、異丙基、三氟甲基、五氟乙基、環丙基、2,2-二氟環丙-1-基、環丁基3,3-二氟環丁-1-基、氰基或甲氧基甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R4 代表氫、氯、甲基、異丙基、三氟甲基、環丙基、氰基或甲氧基甲基。
還較佳是式(I)化合物，其中R4 代表氫、甲基、異丙基、三氟甲基或環丙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R4 代表氫、甲基、三氟甲基或環丙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R4 代表異丙基、三氟甲基或環丙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R4 代表三氟甲基或環丙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R3 代表氫、氟或甲基且R4 代表氫、甲基、異丙基、三氟甲基或環丙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R3 代表氫、氟或甲基且R4 代表氫、甲基、三氟甲基或環丙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R3 代表氫且R4 代表異丙基、三氟甲基或環丙基。
還較佳是式(I)化合物，其中R3 代表氫且R4 代表三氟甲基或環丙基。
本發明還提供製備式(I)化合物或其鹽、其溶劑化物或其溶劑化物的鹽的方法，其中
[A]式(II)化合物
其中R1 是如上所定義，
在脫水劑存在下與式(III)化合物反應
其中R2 、R3 及R4 是如上所定義，
得到式(I)化合物。
反應[A]通常在惰性溶劑中進行，如果合適，在鹼存在下，較佳是在0℃至50℃的溫度範圍內在大氣壓下進行。
或者，如果鹼在室溫下為液體，反應[A]也可以僅在一種鹼中在沒有溶劑的情況下進行。
在此合適的脫水劑是例如碳化二亞胺類，例如 N,N’-二乙基-、N,N’-二丙基-、N,N’-二異丙基-、N,N’-二環己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(任選地在五氟酚(PFP)存在下)、N-環己基碳化二亞胺-N‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)或羰基化合物例如羰基二咪唑(CDI)、或1,2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽、或醯基胺基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或雙-(2-酮基-3-噁唑啶基)磷醯氯或苯并三唑氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-酮基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-氧基)雙二甲基胺基甲基氟硼酸鹽(TBTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-氧基參(二甲基-胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或氰基(羥基亞胺基)醋酸乙酯(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎福啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲鎓六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜-2,4,6-三氧化物(T3P)、或這些與鹼的混合物，較佳是與HATU、CDI或與EDC的縮合。
鹼是例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼例如三烷基胺類，例如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺、或吡啶；較佳是與二異丙基乙胺、N-甲基嗎福啉或4-二甲基胺基吡啶縮合。
惰性溶劑是例如鹵化烴類例如二氯甲烷或三氯甲烷、烴類例如苯或甲苯、或其他溶劑例如硝基甲烷、二噁烷、乙醚、四氫呋喃、醋酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮或乙腈、或溶劑的混 合物，較佳是二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮。
式(II)化合物是已知的，或者可以經由已知方法由相應的起始化合物合成。
式(III)化合物是已知或可以製備
[B]經由使式(IV)化合物
其中
R2 、R3 及R4 是如上所定義，且
R13 代表甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或苄基，
與鹼反應。
反應[B]通常在惰性溶劑中進行，較佳是在從室溫至溶劑回流的溫度範圍內在大氣壓力下進行。
惰性溶劑是例如鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇類例如甲醇或乙醇，醚類例如乙醚、甲基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或者溶劑與水的混合物，較佳是四氫呋喃和水或乙醇和水的混合物。
鹼是例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化合物等鹼金屬氫氧化物，或碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽，或第三丁醇鉀或第三丁醇鈉等醇鹽，較佳是氫氧化鋰或氫氧化鈉。
在R4a 代表氯、溴或碘的情況下，式(IV-a)化合物
其中R2 、R3 及R13 是如上所定義，
[C]可以與氰化銅(I)反應，得到式(IV-b)化合物
其中R2 、R3 及R13 是如上所定義，
或
[D]可以在鈀源和合適的配體存在下與環丙基溴化鋅反應，得到式(IV-c)化合物
其中R2 、R3 及R13 是如上所定義。
反應[C]通常在惰性溶劑中進行，較佳是在從室溫至溶劑回流的溫度範圍內在大氣壓力下進行。較佳溶劑是二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯烷酮。
較佳溶劑是四氫呋喃且較佳觸媒是[(2-二環己基膦基-2' ,6' -雙(N,N-二甲基胺基)-1,1' -聯苯基)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯基)]鈀(II)磺酸甲酯(CPhos Pd G3)。
在[C]和[D]中描述的方法可以類似地應用於式(I)、(III)、(V)及(VI)的化合物。如果這些式中的R4 被R4a 取代，則可以相應地進行所述的氰基或環丙基轉化。
式(IV)化合物是已知或可以製備
[E]經由使式(V)化合物
其中
R2 、R3 及R4 各自如上所定義，且
R13 及R14 彼此獨立地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或苄基，
在酸存在下與氨同等物反應。
反應[E]通常在惰性溶劑中進行，較佳是在從室溫至溶劑回流的溫度範圍內在大氣壓力下進行。
或者，如果酸在室溫下為液體，則反應[E]也可以僅在酸中在沒有溶劑的情況下進行。
氨同等物是例如乙酸銨、甲酸銨、丙酸銨或氯化銨，較佳是乙酸銨。
酸是例如有機酸，例如甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸，或無機酸例如鹽酸、或氫溴酸，較佳是醋酸。
式(V)化合物是已知或可以製備
[F]經由使下式化合物
其中
R4 是如上所定義，且
R13 及R14 彼此獨立地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或苄基，與下式化合物
其中
R2 及R3 各自如上所定義，且
X1 代表氯、溴或碘、三氟甲磺酸，
在鹼存在下反應。
反應[F]通常在惰性溶劑中進行，較佳是在從室溫至溶劑回流的溫度範圍內在大氣壓力下進行。
惰性溶劑是例如鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇類例如甲醇或乙醇，醚類例如乙醚、甲基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷啶、二甲基乙醯胺、乙腈、丙酮或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑與水的混合物，較佳是丙酮。
鹼是例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼例如三烷基胺類，例如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺、或吡啶，或其他鹼類例如氫化鈉、或二異丙基氨化鋰；較佳是碳酸鉀。
任選地，可以加入催化量的碘化物，例如碘化鈉或四丁基碘化銨。
式(VI)化合物是已知或可以製備
[G]經由使下式化合物
其中
R4 是如上所定義，且
R13 代表甲基、乙基、丙基、丙基、第三丁基或苄基，
與下式化合物反應
其中R14 代表甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或苄基。
反應[G]通常在惰性溶劑中進行，較佳是在從0℃至溶劑回流的溫度範圍內在大氣壓力下進行。
惰性溶劑是例如鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醚類例如乙醚、甲基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其他溶劑例如甲苯。
反應[G]也可以在沒有溶劑的情況下進行。
或者，可以製備式(VI)化合物
[H]經由使下式化合物
其中
R4 是如上所定義，
R13 代表甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或苄基，且
R15 代表甲基、三氟甲基或4-甲基苯基，
與下式化合物
其中R14 代表甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或苄基，
在鈀源和合適的配體和鹼的存在下反應。
反應[H]通常在惰性溶劑中進行，較佳是在從室溫至溶劑回流的溫度範圍內在大氣壓下進行。
較佳的惰性溶劑是例如二甲基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷啶、二甲基乙醯胺或乙腈。
鹼是例如有機鹼，例如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基-吡啶或二異丙基乙基胺或吡啶，較佳是N-甲基嗎福。
較佳的催化劑是肆(三苯基膦)鈀(0)。
式(X)化合物是已知或可以製備
[I]經由使式(XI)化合物，這些化合物是已知或可商購的
其中
R4 是如上所定義，且
R13 代表甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或苄基，
在鹼存在下，與磺酸酐(例如三氟甲烷磺酸酐)或磺酸氯化物(例如甲磺醯 氯、4-甲基磺醯氯)反應。
反應[I]通常在惰性溶劑中進行，較佳是在從0℃至室溫的溫度範圍內。
惰性溶劑是例如鹵化烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醚類例如乙醚、甲基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃、或其他溶劑例如二甲基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷啶、二甲基乙醯胺、乙腈或甲苯，或溶劑的混合物或溶劑與水的混合物，較佳是甲苯-水混合物。
磺酸氯化物例如是甲烷磺酸氯化物和對甲苯磺醯氯，磺酸酐是例如三氟甲烷磺酸酐，較佳是三氟甲烷磺酸酐。
鹼是例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉，或有機鹼，例如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基-吡啶、二異丙基乙烯胺或四甲基氫氧化銨、或吡啶，或其他鹼例如氫化鈉、或二異丙基氨化鋰，較佳是氫氧化鋰。
式(VII)化合物是已知或可以經由已知方法從相應的起始化合物合成。
起始化合物和式(I)化合物的製備可以經由下面的合成方案進行說明。
方案1
方案2
方案3
式(III-b)、(III-c)、(I-b)及(I-c)分別是式(III)及(I)的亞組，經由轉化式(IV-b)及(IV-c)化合物而獲得。
本發明化合物具有有價值的藥理學性質，可用於預防和治療人和動物的疾病。
根據本發明的化合物具有不可預見的有用藥理活性譜和良好的藥物動力學行為，特別是在給定給藥間隔內經口服給藥後，這種化合物在血液中有最低有效濃度以上的充分暴露。這樣的分佈導致在給定的給藥間隔內改善的峰谷比(最大濃度與最小濃度的商)，這具有以下優點：可以較低頻率地施用化合物並且以顯著更低的劑量施用以實現效果。它們是經由其配體前列腺素E2(PGE2)抑制EP3受體活化的化合物。
因此，這些化合物適合用作治療及/或預防人和動物疾病的藥物。
本發明還提供根據本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防疾病，特別是心血管疾病，較佳是血栓形成或血栓栓塞性疾病及/或血栓形成或血栓栓塞性併發症例如急性冠狀動脈徵候群或用於治療及/或預防疾病、心肌梗塞或缺血性中風或周圍動脈閉塞性疾病及/或糖尿病、及/或眼科疾病及/或泌尿生殖系統疾病的用途，特別是與過量PGE2相關的那些疾病。
已經在小鼠和人的動脈粥樣硬化血管壁中測量到增加的PGE2濃度。一旦在斑塊破裂時釋放，PGE2結合細胞膜上的四種特異性受體EP1、EP2、EP3和EP4。已顯示PGE2經由EP3和EP4受體干擾人和小鼠血小板功能。EP3的刺激加強了由膠原蛋白或ADP等原代激動劑誘導的血小板活化和聚集，而EP4的刺激抑制了血小板活化。這種PGE2依賴的血小板活化和抑制平衡可以經由調節EP3或EP4受體來翻轉。
與已建立的血小板拮抗劑相反，例如COX抑制劑例如乙醯水楊酸(Aspirin®)和P2Y12受體拮抗劑例如氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)或替卡格雷(ticagrelor)，經由EP3受體調節血小板活性不會干擾生理止血，因此預計不會誘發或增加出血風險。
因此，經由特異性拮抗劑阻斷EP3受體應該是經由局部消除血小板活化而不改變止血來預防和治療動脈粥樣硬化血栓形成的有益策略。
在患有PAOD的患者中，長期發炎的血管壁產生PGE2，不僅在血小板上而且在血管平滑肌細胞上激活EP3受體，從而防止微血管鬆弛並導致周圍組織的不良灌注。因此，可預期EP3受體的拮抗劑特別在PAOD中提供治療益處。
出於本發明的目的，「血栓形成或血栓栓塞性病症」包括較佳是在動脈脈管系統中發生並且可以用根據本發明的化合物治療的病症，特別是導致周圍動脈閉塞性病症和冠狀動脈的病症。心臟動脈，例如急性冠狀動脈徵候群(ACS)、心肌梗塞伴隨ST段增加(STEMI)及無ST段增加(非STEMI)、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、再閉塞和冠狀動脈介入術後再狹窄例如血管成形術、支架植入術或主動脈冠狀動脈繞道術、以及導致缺血性中風和轉移性缺血發作的其他血管中的血栓形成或血栓栓塞性疾病。
此外，根據本發明的化合物特別適用於治療及/或預防疾病，其中促發炎組分也起重要作用。
本發明還提供本發明化合物用於治療及/或預防疾病，特別是上述疾病的用途。
本發明還提供根據本發明的化合物在製備用於治療及/或預防疾病，特別是上述疾病的藥物中的用途。
本發明還提供使用治療有效量的本發明化合物治療及/或預防疾病，特別是上述疾病的方法。
本發明還提供治療及/或預防疾病、特別是上述疾病的方法，其使用治療有效量之根據本發明的化合物。
本發明還提供根據本發明的化合物，其用於使用治療有效量的本發明化合物治療及/或預防疾病、特別是上述疾病的方法。
特別地，本發明提供根據本發明的化合物，其用於使用治療有效量的本發明化合物治療及/或預防血栓形成或血栓栓塞、特別是動脈粥樣硬化血栓形成疾病的方法。
本發明還提供包含根據本發明的化合物和一或多種其他活性化合物的藥物。
此外，根據本發明的化合物還可以用於體外預防凝血，例如用於保護移植器官以防止由凝塊形成引起的器官損傷和保護器官受體免受來自移植器官的血栓栓塞、用於保存血液和血漿產品、用於清潔/預處理導管和其他醫療輔助設備和儀器、用於塗覆體內或離體使用的醫療輔助設備和儀器的合成表面、或用於包含因子XIa或血漿激肽釋放酶(kallikrein)的生物樣品。
本發明還提供一種用於在體外預防血液凝固的方法，特別是在儲存的血液或生物樣品中，其可以包含因子XIa或血漿激肽釋放酶或兩種酶，該方法的特徵在於加入抗凝血有效量之根據本發明的化合物。
本發明還提供藥物，其包含根據本發明的化合物和一或多種其他活性化合物，特別是用於治療及/或預防上述病症。適用於組合的活性化合物的較佳實例包括：
˙降脂物質，特別是HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(立普妥)；
˙冠狀動脈治療/血管擴張劑，特別是ACE(血管緊張素轉換酶)抑制劑，例如卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、苯那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)和培哚普利(perindopril)、或AII(血管緊張素II)受體拮抗劑，例如恩布沙坦(embusartan)、氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesarta)、依普羅沙坦(eprosartan)和替米沙坦(temisartan)、或β-腎上腺素能受體拮抗劑，例如卡維地洛(carvedilol)、阿普洛爾(alprenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、本多洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propanolol)和噻嗎洛爾(timolol)、或α-1-腎上腺素受體拮抗劑，例如哌唑嗪(prazosine)、苯佐嗪(bunazosine)、多沙唑嗪(doxazosine)和特拉唑嗪(terazosine)、或利尿劑，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯烷(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)和二氫吖嗪(dihydralazine)、或鈣通道阻滯劑，例如維拉帕米(verapamil)和地爾硫卓(diltiazem)、或二氫吡啶衍生物，例如硝苯地平(nifedipin)(Adalat)和尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)、或 硝基製劑，例如異山梨醇5-單硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯、或引起環磷酸鳥苷增加的物質(cGMP)，例如可溶性鳥苷酸環化酶的刺激物，例如瑞西呱(riociguat)；
˙纖溶酶原激活劑(溶栓劑/纖維蛋白溶解劑)和促進血栓溶解/纖維蛋白溶解的化合物例如纖溶酶原激活物抑制劑的抑制劑(PAI抑制劑)或凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑的抑制劑(TAFI抑制劑)例如組織纖溶酶原激活物(t-PA例如Actilyse®)、鏈激酶、瑞替普酶和尿激酶或纖溶酶原調節物質導致纖溶酶的形成增加；
˙抗凝物質(抗凝血劑)，例如肝素(UFH)、低分子量肝素(LMW)，例如丁薩肝素(tinzaparin)、賽多肝素(certoparin)、巴鈉肝素(parnaparin)、鈉德肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、伊諾肝素(enoxaparin)、瑞維肝素(reviparin)、達地肝素(dalteparin)、丹鈉肝素(danaparoid)、賽目肝素(semuloparin)(AVE 5026)、阿多米肝素(adomiparin)(M118)及EP-42675/ORG42675；
˙直接凝血酶抑制劑(DTI)，例如普栓達(Pradaxa)(dabigatran)、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)及阿諾及特(anogitran)(BIBT-986及前體藥物BIBT-1011)、水蛭素(hirudin)；
˙直接因子Xa抑制劑，例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多沙班(edoxaban)(DU-176b)、拜特沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、達瑞沙班(darexaban)(YM-150)、奧米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利大沙班(letaxaban)(TAK-442)、瑞拉沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、丹諾特(tanogitran) (BIBT-986，前體藥物：BIBT-1011)、屈肝素(idraparinux)及磺達肝癸(fondaparinux)；
˙凝血因子XI和XIa的抑制劑例如FXI ASO-LICA、BAY 121-3790、MAA868、BMS986177、EP-7041,AB-022；
˙抑制血小板聚集的物質(血小板聚集抑制劑、凝血細胞聚集抑制劑)，例如乙醯水楊酸(例如阿司匹林)、P2Y12拮抗劑例如噻氯匹定(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)、坎格雷洛(cangrelor)、愛利格雷(elinogrel)、PAR-1拮抗劑例如佛瑞普(vorapaxar)、PAR-4拮抗劑；
˙血小板黏附抑制劑，例如GPVI及/或GPIb拮抗劑例如瑞瓦西(Revacept)或卡列西馬(caplacizumab)；
˙纖維蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、利發非班(lefradafiban)及發達非班(fradafiban)；
˙重組人類活化蛋白C例如Xigris或重組血栓調節蛋白；
˙還有抗心律失常藥；
˙VEGF及/或PDGF信號通路的抑制劑，例如阿柏西普(aflibercept)、蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐單(bevacizumab)、KH-902、哌加他尼(pegaptanib)、瑞目西馬(ramucirumab)、汐呱藍明(squalamin)或貝伐西尼(bevasiranib)、阿帕西尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、普瓦尼(brivanib)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、利瓦替尼(lenvatinib)、利尼發尼(linifanib)、莫特塞尼(motesanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、地瓦瑞尼(tivozanib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、Vargatef及E-10030；
˙血管生成素-Tie信號通路的抑制劑例如AMG386；
˙Tie 2受體酪胺酸激酶抑制劑；
˙整合素信號通路的抑制劑，例如沃羅西馬(volociximab)、西崙吉肽(cilengitide)及ALG1001；
˙PI3K-Akt-mTor信號通路的抑制劑，例如XL-147、派瑞西(perifosine)、MK2206、西洛莫司(sirolimus)、西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus)；
˙糖皮質激素，例如阿奈可(anecortave)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、氟新諾龍(fluocinolone)及氟新諾龍安奈德(fluocinolone acetonide)；
˙ALK1-Smad1/5信號通路的抑制劑，例如ACE041；
˙環加氧酶抑制劑，例如溴芬酸(bromfenac)及奈帕芬胺(nepafenac)；
˙激肽釋放酶-激肽系統的抑制劑，例如賽富替本(safotibant)及伊卡藍地(ecallantide)；
˙鞘胺醇1-磷酸信號通路的抑制劑，例如松西如目(sonepcizumab)；
˙補體-C5a受體的抑制劑，例如依庫珠單抗(eculizumab)；
˙5HT1a受體的抑制劑，例如坦度螺酮(tandospirone)；
˙Ras-Raf-Mek-Erk信號通路的抑制劑；MAPK信號通路的抑制劑；FGF信號通路的抑制劑；內皮細胞增殖抑制劑；凋亡誘導活性化合物；
˙包含活性化合物和光的作用，活性化合物是例如維替泊芬(verteporfin)。
用於本發明目的的「組合」不僅指含有所有組分的劑型(所謂的固定組合)和含有彼此分開的組分的組合包，還指同時或依次給藥的組分，條件是它們用於預防及/或治療同一種疾病。同樣可以將兩種或更多種活性成分彼此組合，這意味著它們各自為雙組分或多組分組合。
本發明的化合物可以全身及/或局部作用。為此目的，它們可以以合適的方式用藥，例如經由口服、腸胃外給藥、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、透皮、結膜或耳部途徑，或作為植入物或支架。
對於這些給藥途徑，本發明化合物可以以合適的給藥形式給藥。
對於口服給藥，可以將本發明化合物配製成本領域已知的劑型，其快速及/或以改良的方式傳送本發明化合物，例如片劑(未包衣或包衣片劑，例如用腸溶劑)或延遲溶解或不溶解的控釋包衣、口腔崩解片劑、薄膜/薄片、薄膜/凍乾膠囊、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣溶膠或溶液。可以將本發明化合物以結晶及/或無定形及/或溶解形式摻入所述劑型中。
腸胃外給藥可以在避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腔內)或包含吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)進行。適於胃腸外給藥的給藥形式尤其是溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉末形式的注射和輸注製劑。
適用於眼外(局部)給藥的是根據現有技術操作的給藥形式，其以快速及/或以改變或控制的方式釋放活性化合物並且含有結晶及/或無定形的活性化合物及/或溶解形式例如滴眼液、噴霧劑和乳液(例如溶液、懸浮液、囊泡/膠體系統、乳液、氣溶膠)、眼藥水、噴霧劑和洗劑(例如研磨的活性化合物、混合物、凍乾物，沉澱的活性化合物)、半固體眼部製劑(例如水凝膠、原位水凝膠、乳膏和軟膏)，眼部插入物(固體和半固體製劑，例如生物黏合劑、薄膜/晶片、片劑、隱形眼鏡)。
眼內給藥包括例如玻璃體內、視網膜下、下鞏膜、脈絡膜內、結膜下、眼球後和眼球下給藥。適合於眼內給藥的是根據現有技術操作的給藥形式，其以快速及/或以改變或控制的方式釋放活性化合物並且含有結晶及/或無定 形及/或溶解形式的活性化合物例如製劑。用於注射製劑的注射劑和濃縮劑(例如溶液、懸浮液、囊泡/膠體系統、乳液)、注射用製劑用粉末(例如研磨活性化合物、混合物、凍乾物、沉澱的活性化合物)、注射用製劑用凝膠(半固體製劑)例如水凝膠、原位水凝膠)和植入物(固體製劑，例如可生物降解和不可生物降解的植入物、可植入的泵)。
較佳是口服給藥，或者在眼科疾病的情況下，進行眼外和眼內給藥。
適用於其他給藥途徑的實例是用於吸入的藥物形式[尤其是粉末吸入器、霧化器]、滴鼻劑、鼻用溶液、鼻噴霧劑；用於舌側、舌下或口腔給藥的片劑/薄膜/糯米紙囊劑/膠囊；栓劑；滴眼液、眼藥膏、眼部浴液、眼部插入物、滴耳液、耳朵噴霧劑、耳粉、耳洗液、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(乳液、振蕩合劑(misturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、透皮治療系統(例如貼劑)、牛奶劑、糊劑、泡沫、粉劑、植入物或支架。
根據本發明的化合物可以摻入所述的給藥形式中。這可以經由與藥學上合適的賦形劑混合以本身已知的方式實現。藥學上合適的賦形劑包括
‧填料和載體(例如纖維素、微晶纖維素(例如Avicel®)、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(例如di-Cafos®))，
‧軟膏基質(例如凡士林、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇類)，
‧栓劑的基質(例如聚乙二醇類、可可脂、硬脂肪)，
‧溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中等鏈長甘油三酯脂肪油、液態聚乙二醇類、石蠟)，
‧表面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如Lanette®)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Span®)、聚氧 乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)(例如Pluronic®)，
‧緩衝劑、酸和鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、醋酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、氨丁三醇、三乙醇胺)，
‧等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，
‧吸附劑(例如高度分散的二氧化矽)，
‧增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素-鈉、澱粉、卡波姆(carbomers)、聚丙烯酸(例如Carbopol®)；海藻酸鹽、明膠)，崩解劑(例如改性澱粉，羧甲基纖維素-鈉、澱粉乙醇酸鈉(例如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聯羧甲基纖維素鈉(例如AcDiSol®))，
‧流動調節劑、潤滑劑、助流劑和脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉，高分散二氧化矽(例如Aerosil®))，
‧塗層材料(例如糖、蟲膠)和用於薄膜或擴散膜的成膜劑，其快速溶解或以改性方式溶解(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon®)、聚乙烯醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如Eudragit®))，
‧膠囊材料(例如明膠、羥基丙基甲基纖維素)，
‧合成聚合物(例如聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit®)、聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯氧化物、聚乙二醇類及其共聚物和嵌段共聚物)，
‧增塑劑(例如聚乙二醇類、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，
‧滲透促進劑，
‧安定劑(例如抗氧化劑例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、丙基沒食子酸酯)，
‧防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯銨、醋酸氯己定、苯甲酸鈉)，
‧著色劑(例如無機顏料例如氧化鐵、二氧化鈦)，
‧調味劑、甜味劑、調味劑及/或氣味掩蔽劑。
本發明還涉及藥物組合物，其包含至少一種本發明化合物，通常與一或多種藥學上合適的賦形劑一起，以及它們根據本發明的用途。
本發明的一個實施方案是藥物組合物，其包含至少一種本發明的式(I)化合物，較佳是與至少一種惰性、無毒、藥學上合適的助劑一起，以及這些藥物組合物用於以上提到之目的。
根據另一方面，本發明包括藥物組合，特別是藥物，其包含至少一種本發明的通式(I)化合物和至少一或多種其他活性成分，特別是用於治療及/或預防心血管疾病，較佳是血栓形成或血栓栓塞性疾病、糖尿病、以及泌尿生殖系統疾病和眼科疾病。
本領域技術人員已知使用本發明中的術語「組合」，所述組合物可以是固定組合，非固定組合或成套部件。
本領域技術人員已知使用本發明中的「固定組合」，並將其定義為組合，其中例如第一活性成分，例如一或多種本發明通式(I)化合物，及另外的活性成分一起以一個單位劑量或一個單一實體存在。「固定組合」的一個實例是藥物組合物，其中第一活性成分和另外的活性成分以混合物形式存在供同 時給藥，例如在製劑中。「固定組合」的另一個實例是藥物組合物，其中第一活性成分和另外的活性成分存在於一個單元中而不是在混合物中。
本領域技術人員已知使用本發明中的非固定組合物或「試劑盒」，並且定義為其中第一活性成分和另外的活性成分存在於一個以上的單元。非固定組合物或試劑盒的一個實例是其中第一活性成分和另外的活性成分分開存在的組合。非固定組合物或成套部件的組分可以分開、依序、同時(simultaneously)、並時(concurrently)或按時間順序交錯給藥。
本發明化合物可以單獨使用，或者如果需要，可以與其它活性成分組合使用。本發明還提供包含至少一種本發明化合物和一或多種其他活性成分的藥物，特別是用於治療及/或預防上述疾病。合適的活性成分組合的較佳實例包括：
‧有機硝酸鹽和NO供體，例如硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1、吸入性NO；
‧抑制環磷酸鳥苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1,2及/或5的抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑，例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、地薩那非(desantafil)、阿凡那非(avanafil)、密丹那非(mirodenafil)、洛丹那非(lodenafil)或PF-00489791；
‧抗血栓形成劑，例如且較佳是血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或纖維蛋白溶解物質；
‧降血壓活性成分，例如且較佳是鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、NEP抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β 受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、rho-激酶抑制劑和利尿劑；
‧抗心律失常藥，例如且較佳是鈉通道阻滯劑、β -受體阻滯劑、鉀通道阻滯劑、鈣拮抗劑、If-通道阻滯劑、洋地黃、副交感神經藥(迷走神經藥)、擬交感神經藥和其他抗心律失常藥如腺苷、腺苷受體激動劑以及維那卡蘭(vernakalant)；
‧正性肌力藥，例如強心苷(Dogoxin)、β -腎上腺素能和多巴胺能激動劑，例如異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺；加壓素-受體-拮抗劑，例如且較佳是考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利維伐坦(lixivaptan)、莫薩伐坦(mozavaptan)、薩特伐坦(satavaptan)、SR-121463、RWJ 676070或BAY 86-8050，以及WO 2010/105770、WO2011/104322及WO 2016/071212中描述的化合物；
‧改變脂質代謝的活性成分，例如且較佳是甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑，例如較佳是HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ 激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑；
‧支氣管擴張藥，例如且較佳是β -腎上腺素能受體-激動劑，例如較佳是沙丁胺醇(albuterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、福莫特羅(formoterol)或沙美特羅(salmeterol)、或者來自抗膽鹼能藥，例如較佳是異丙托溴銨(ipratropiumbromid)；
‧抗發炎劑，例如且較佳是葡糖皮質激素，例如且較佳是潑尼松(prednison)、潑尼松龍(prednisolon)、甲基潑尼松龍(methyl prednisolon)、曲安奈德(triamcinolon)、地塞米松(dexamethason)、倍氯米松(beclomethason)、倍他米松(betamethason)、氟利昂(flunisolid)、布地奈德( )或氟替卡松( )。以及非 甾體抗炎藥(NSAID)，例如且較佳是乙醯水楊酸(阿司匹林)、布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)、5-胺基水楊酸衍生物、白三烯拮抗劑、TNF-α-抑制劑和趨化因子受體拮抗劑，如CCR1、2及/或5抑制劑；
‧抑制信號轉導級聯的試劑，例如且較佳是從激酶抑制劑的群組，例如且較佳是酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑的群組；
‧抑制細胞外基質降解和修飾的試劑，例如且較佳是基質金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑，例如並且較佳是抑制糜蛋白酶、溶基賴胺酸、膠原酶、明膠酶和聚集蛋白聚醣酶(較佳是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)以及金屬彈性蛋白酶(MMP-12)和中性粒細胞-彈性蛋白酶(HNE)的抑制劑，例如西維來司(sivelestat)或DX-890；
‧阻斷5-羥色胺與其受體結合的試劑，例如且較佳是5-HT2b-受體的拮抗劑；
‧有機硝酸鹽和NO-供體，例如且較佳是硝普鈉(sodium nitroprussid)、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，以及吸入性NO；
‧可溶性鳥苷酸環化酶的NO-獨立性但血紅素依賴性的刺激物，例如且較佳是揭示在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647及WO 2012/059549中的化合物；
‧可溶性鳥苷酸環化酶的NO-獨立性且血紅素獨立性的活化劑，例如且較佳是揭示在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510中的化合物；
‧刺激cGMP合成的藥劑，可以是sGC Modulatoren，例如且較佳是瑞西呱(riociguat)、吸納西呱(cinaciguat)、維瑞西呱(vericiguat)或BAY 1101042；
‧前列環素類似物，例如且較佳是伊洛前列素(iloprost)，貝前列素(beraprost)，曲前列環素(treprostinil)或依前列醇(epoprostenol)；
‧抑制可溶性環氧水解酶(she)的試劑，例如且較佳是N,N'-二環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基-脲基)-十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}-脲；
‧與葡萄糖代謝相互作用的藥劑，例如且較佳是胰島素、雙胍、噻唑烷二酮、磺醯脲、阿卡波糖、DPP 4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT-1抑制劑；
‧利尿鈉肽，例如且較佳是心房利鈉肽(ANP)、利鈉肽B型(BNP，Nesiritid)、利鈉肽C型(CNP)或尿舒張肽(urodilatin)；
‧心肌肌球蛋白的激活劑，例如且較佳是奧美卡米夫梅卡比爾(omecamtiv mecarbil)(CK-1827452)；
‧鈣增敏劑，例如且較佳是左西孟旦(levosimendan)；
影響心臟能量代謝的藥劑，例如且較佳是依托昔康(etomoxir)、二氯乙酸(二氯oacetat)、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)，全部或部分腺苷A1受體激動劑，例如GS-9667(以前稱為CVT-3619)、卡帕諾生(capadenoson)、尼拉迪生(neladenoson)和鹽酸尼拉迪生(neladenoson bialanate)；
‧影響心率的藥劑，例如且較佳是伊伐布雷定(ivabradin)；
‧抗血栓形成劑較佳是理解為意指來自血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或纖維蛋白溶解物質的化合物。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與血小板聚集抑制劑聯合給藥，例如且較佳是阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定或雙嘧達莫。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與凝血酶抑制劑組合給藥，例如且較佳是西咪加蘭(ximelagatran)、達比加群(dabigatran)、美拉加林(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑組合給藥，例如且較佳是替羅非班或阿昔單抗。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與因子抑制劑組合給藥，例如且較佳是利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班、貝曲西班、奧米沙班、非丹沙班(fidexaban)、瑞拉沙班、利大沙班、伊本沙班(eribaxaban)、磺達肝癸、屈肝素、PMD-3112、達瑞沙班、(YM-150)、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與因子XI或因子XIa抑制劑組合施用，例如且較佳是XI ASO-LICA、BAY 121-3790、MAA868、BMS986177、EP-7041或AB-022。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合給藥。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與維生素K拮抗劑組合給藥，例如且較佳是香豆素。
降血壓劑較佳是理解為意指來自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β -受體阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、rho-激酶抑制劑和利尿劑的化合物。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與鈣拮抗劑組合給藥，例如且較佳是硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米或地爾硫卓。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與α-1-受體阻斷劑組合給藥，例如且較佳是哌唑嗪。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與β -受體阻斷劑組合給藥，例如且較佳是普萘洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、阿普洛爾、氧普崙洛爾、本多洛爾、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、美憑洛爾(mepindolol)、卡拉唑、索他洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、阿德羅洛、蘭地洛爾、奈必洛爾、表氯醇或布新洛爾。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與血管緊張素AII拮抗劑組合給藥，例如且較佳是氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦或恩布沙坦或雙重血管緊張素AII拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑，例如且較佳是LCZ696(纈沙坦/薩枯必耳(sacubitril))。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與ACE抑制劑組合給藥，例如且較佳是依那普利、卡托普利、賴諾普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹諾普利、培哚普利或者特普利。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與內皮素拮抗劑聯合給藥，例如且較佳是波生坦、達盧生坦、安立生坦或西他生坦。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與腎素抑制劑組合給藥，例如且較佳是阿利吉崙、SPP-600或SPP-800。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與鹽皮質激素受體拮抗劑組合給藥，例如且較佳是螺內酯(spironolactone)或依匹樂酮(eplerenone)。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與環利尿劑例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯烷、保鉀利尿劑例如阿米洛利和氨苯喋呤、醛固酮拮抗劑例如螺內酯、坎利酸鉀和依普利酮、以及噻嗪類利尿劑例如氫氯噻嗪、氯噻酮、西咪醯胺和吲達帕胺組合給藥。
脂質代謝調節劑較佳是理解為意指來自CETP抑制劑、甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ的化合物、及/或PPAR-δ 激動劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸重吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與CETP抑制劑組合給藥，例如且較佳是達塞曲匹、安塞曲匹(anacetrapib)、托塞曲匹(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與甲狀腺受體激動劑聯合給藥，例如且較佳是D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿西地洛(axitirome)(CGS 26214)。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑組合給藥，例如且較佳是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或匹伐他汀。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與角鯊烯合成抑制劑組合給藥，例如且較佳是BMS-188494或TAK-475。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與ACAT抑制劑組合給藥，例如且較佳是阿伐西米、美林醯胺、帕替米貝、依非米貝或SMP-797。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與MTP抑制劑組合給藥，例如且較佳是英普他(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與PPAR-γ激動劑組合給藥，例如且較佳是吡格列酮或羅格列酮。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與PPAR-δ 激動劑組合給藥，例如且較佳是GW 501516或BAY 68-5042。
本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與膽固醇吸收抑制劑組合給藥，例如且較佳是依澤替米貝、替奎安或帕馬苷。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與脂肪酶抑制劑聯合給藥，較佳的實例是奧利司他。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與聚合膽汁酸吸附劑組合給藥，例如且較佳是考來烯胺、考來替泊、考來梭凡(colesolvam)，CholestaGel或考來地密(colestimide)。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與膽汁酸再吸收抑制劑組合給藥，例如且較佳是ASBT(=IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合給藥，例如且較佳是吉卡賓鈣(CI-1027)或菸酸。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合給藥，例如且較佳是吉卡賓鈣(CI-1027)或菸酸。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與sGC調節劑組合給藥，例如且較佳是瑞西呱、吸納西呱、維瑞西呱。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與影響葡萄糖代謝的藥劑聯合給藥，例如且較佳是胰島素、磺醯脲、阿卡波糖、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT-1抑制劑。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與TGFbeta拮抗劑組合給藥，例如且較佳是吡非尼酮或瑞梭笠姆(fresolimumab)。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與CCR2拮抗劑組合給藥，例如且較佳是CCX-140。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與TNF α拮抗劑聯合給藥，例如且較佳是阿達木單抗。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與半乳糖凝集素-3抑制劑組合給藥，例如且較佳是GCS-100。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與Nrf-2抑制劑聯合給藥，例如且較佳是甲基巴多索隆(bardoxolone)。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與BMP-7激動劑組合給藥，例如且較佳是THR-184。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與NOX1/4抑制劑組合給藥，例如且較佳是GKT-137831。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與影響維生素D代謝的藥物聯合給藥，例如且較佳是骨化三醇、阿法骨化醇、多西他卡醇、馬沙骨化醇、帕立骨化醇、膽鈣化醇或帕拉卡爾。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與細胞生長抑制劑組合給藥，例如且較佳是環磷醯胺。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與免疫抑制劑組合給藥，例如且較佳是環孢菌素。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明的化合物與磷酸鹽黏合劑組合給藥，例如且較佳是考來替尼、鹽酸司維拉姆和司維拉姆碳酸鹽、鑭和碳酸鑭。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與腎近端小管磷酸鈉共轉運蛋白組合給藥，例如且較佳是菸酸或菸鹼醯胺。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與擬鈣劑組合施用以治療甲狀旁腺功能亢進。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與鐵缺乏療法的藥劑組合給藥，例如且較佳是鐵產品。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與治療高尿酸血症的藥劑聯合給藥，例如且較佳是別嘌呤醇(allopurinol)或拉布立酶(rasburicase)。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與糖蛋白激素聯合給藥，用於治療貧血，例如且較佳是促紅細胞生成素。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與用於免疫治療的生物製劑聯合給藥，例如且較佳是阿巴西普、利妥昔單抗、依庫珠單抗或貝利木單抗。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與加壓素拮抗劑(瓦丹(vaptanes)群組)聯合給藥，用於治療心力衰竭，例如且較佳是托伐普坦、考尼伐坦、利維伐坦、莫薩伐坦、薩特伐坦或瑞克伐坦(relcovaptan)。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與Jak抑制劑組合給藥，例如且較佳是魯索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、CYT387、GSK2586184、列他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)或TG101348。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與前列環素類似物聯合給藥，用於治療微血栓。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與鹼療法組合給藥，例如且較佳是碳酸氫鈉。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與mTOR抑制劑組合給藥，例如且較佳是依維莫司或雷帕黴素。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與NHE3抑制劑組合給藥，例如且較佳是AZD1722或地那巴諾(tenapanor)。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與eNOS調節劑組合給藥，例如且較佳是沙丙蝶呤(sapropterin)。
在本發明的一個較佳實施方案中，根據本發明的化合物與CTGF抑制劑組合給藥，例如且較佳是FG-3019。
待施用的活性成分的總量通常是每天約0.001毫克/公斤至約200毫克/公斤體重，較佳是每天約0.01毫克/公斤至約50毫克/公斤體重，並且更較佳是每天約0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤體重。臨床上有用的給藥方案將是每天一至三次給藥至每四周給藥一次。另外，有可能為「藥物假期」，其中患者在一段時間內未服用藥物，有利於藥理作用和耐受性之間的總體平衡。單位劑量可以含有約0.5毫克至約1500毫克活性成分，並且可以每天給藥一次或多次或每天少於一次。通過注射給藥的平均每日劑量，包括靜脈內、肌肉內、皮下和腸胃外注射，以及輸注技術的使用，較佳是0.01至200毫克/公斤總體重。平均每日直腸給藥方案較佳為0.01至200毫克/公斤總體重。平均每日陰道給藥方案較佳為0.01至200毫克/公斤總體重。平均每日局部給藥方案較佳為每天一至四次給藥0.1至200毫克。透皮濃度較佳是維持每日劑量0.01至200毫克/公斤所需的濃度。平均每日吸入劑量方案較佳為0.01至100毫克/公斤總體重。
當然，每位患者的具體初始和持續劑量方案將根據主治診斷醫師確定病症的性質和嚴重程度、所用特定化合物的活性、患者的年齡和一般狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物排泄率、藥物組合等而變化。本領域技術人員使用常規治療試驗可以確定所需的治療方式和本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或其組合物的劑量數。
然而，可任選地必須偏離所述量，即取決於體重、給藥途徑、對活性物質的個體反應、製劑類型和施用時的時間點或間隔。因此，在某些情況 下，使用少於上述最小量可能就足夠，而在其他情況下，必須超過規定的上限。當使用較大量時，建議在一天中以幾個單獨的劑量分配這些劑量。
除非另有說明，否則試驗和實施例中的百分比是重量百分比；份數是重量份數。液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數據在每種情況下都是基於體積。「w/v」表示「重量/體積」。例如，「10%w/v」表示：100毫升溶液或懸浮液包含10克物質。
縮寫與首字母縮略詞：
本文未指定的其他縮寫具有本領域技術人員慣用的含義。
經由以下實施例說明本申請中描述的本發明的各個方面，這些實施例不意味著以任何方式限制本發明。
這裡描述的實施例測試實驗用於說明本發明，並且本發明不限於所提供的實施例。
在實驗部分中未描述合成的所有試劑是可商購獲得，或者是已知化合物或可由本領域技術人員經由已知方法由已知化合物形成。
根據本發明方法製備的化合物和中間體可能需要純化。有機化合物的純化是本領域技術人員熟知的，並且可以有幾種純化相同化合物的方法。在某些情況下，可能不需要純化。在某些情況下，化合物可以經由結晶純化。在某些情況下，可以使用合適的溶劑攪拌雜質。在某些情況下，化合物可以經由層析法純化，特別是快速管柱層析法，使用例如預填充的矽膠管柱，例如Biotage SNAP管柱KP-Sil®或KP-NH®結合Biotage自動純化系統(SP4®或IsoleraFour®)及流洗液例如己烷/醋酸乙酯或DCM/甲醇的梯度或從Separtis例如Isolute® Flash矽膠或Isolute®Flash NH2矽膠結合Isolera自動純化器(Biotage)及流洗液例如己烷/EE或二氯甲烷/甲醇梯度等。在一些情況下，化合物可以經由製備 型HPLC純化，使用例如Waters自動純化器，其配備有二極管陣列檢測器及/或線上電噴霧電離質譜儀，以及合適的預填充反相管柱和流洗液，例如水和乙腈的梯度，其可能含有三氟醋酸、甲酸或氨水等添加劑。
在某些情況下，如上所述的純化方法可以提供具有鹽形式的足夠鹼性或酸性官能基團的本發明化合物，例如在本發明化合物足夠鹼性的情況下，例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或者在本發明的化合物具有足夠酸性的情況下，例如銨鹽。這種鹽可以經由本領域技術人員已知的各種方法分別轉化成其游離鹼或游離酸形式，或者在隨後的生物測定中用作鹽。應該理解，分離的以及如本文所述的本發明化合物的特定形式(例如鹽、游離鹼等)，不一定是其中所述化合物可用於生物測定的唯一形式，以便量化特定的生物活動。
NMR峰形式是以其出現在光譜中表示，未考慮可能的更高階效應。
所選化合物的1 H-NMR數據是以1 H-NMR峰列表的形式列出。對於每個信號峰值，給出以ppm為單位的δ 值，隨後是圓形括號中列出的信號強度。來自不同峰的δ 值-信號強度對用逗號分隔。因此，峰列表由一般形式描述：δ1 (強度1 ),δ2 (強度2 ),...,δi (強度i ),...,δn (強度n )。
銳利信號的強度與印出的NMR光譜中信號的高度(以公分為單位)相關。當與其他信號比較時，該數據可以與信號強度的實際比率相關聯。在寬信號的情況下，與頻譜中顯示的最強信號相比，顯示不止一個峰值、或信號的中心及其相對強度。1 H-NMR峰列表類似於經典的1 H-NMR讀數，因此通常包含經典的NMR解釋中列出的所有峰。此外，類似於經典的1 H-NMR打印輸出，峰列表可以顯示溶劑信號、來自目標化合物(也是本發明主題)的立體異構體、及/或雜質峰的信號。與目標化合物的峰相比，立體異構體的峰、及/或雜質峰通常以較低的強度顯示(例如純度>90%)。這種立體異構體及/或雜質對於特定的製造 過程可能是典型的，因此它們的峰值可以有助於基於「副產物指紋」識別我們的製造過程的再現。經由已知方法(MestReC、ACD模擬或經由使用經驗評估的期望值)計算目標化合物峰值，專家可以根據需要分離目標化合物的峰，任選地使用額外的強度過濾器。這種操作類似於經典的1 H-NMR解釋中的峰值拾取。以峰列表形式的NMR數據報告的詳細描述可以在出版物"Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"(參見Research Disclosure Database Number 605005,2014,01 Aug 2014、或http：//www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)中找到。在峰值揀選例程中，如Research Disclosure Database Number 605005中所述，參數“MinimumHeight”可以在1%和4%之間調節。取決於化學結構及/或取決於測量化合物的濃度，將參數“MinimumHeight”設置為<1%可能是合理的。
使用ACD/Name軟體(批次版本14.00；Advanced Chemistry Development,Inc.)或在BIOVIA Draw軟體(版本4.2 SP1；Dassault Systèmes SE)中的命名工具，產生以下中間體和實施例化合物的IUPAC名稱。
使用微波輻射的反應可以使用任選配備有機器人單元的Biotage Initator®微波爐進行。所稱採用微波加熱的反應時間應理解為在達到指定的反應溫度後的固定反應時間。
為了更好地理解本發明，提出以下實施例。這些實施例僅用於說明的目的，不應解釋為以任何方式限制本發明的範圍。本文提及的所有出版物均整體併入供參考。
分析級HPLC、LC/MS及GC/MS方法
方法1：
管柱：Kinetex EVO-C18(Phenomenex),2.6微米，3.0×50毫米；移動相A：5毫莫耳濃度在水中的甲酸銨，移動相B：乙腈；梯度：0.0分鐘10% B→1.2 分鐘95% B→2.0分鐘95% B；管柱溫度：40℃；流速：1.3毫升/分鐘。
方法2：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→3.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法3：
MS儀器：Thermo Scientific FT-MS；儀器UHPLC+：Thermo Scientific Ulti-Mate 3000；管柱：Waters HSS T3,2.1×75毫米，C18 1.8微米；流洗液A：1升水+0.01%甲酸，流洗液B：1升乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→2.5分鐘95% B→3.5分鐘95% B；爐溫：50℃；流速：0.90毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米/最佳積分路徑210-300毫微米。
方法4：
MS儀器：Waters Single Quad MS System；Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18,1.7微米，50×2.1毫米；流洗液A：1升水+1.0毫升氫氧化銨水溶液(25%氨)，流洗液B：1升乙腈；梯度：0.0分鐘92% A→0.1分鐘92% A→1.8分鐘5% A→3.5分鐘5% A；管柱爐溫：50℃；流速：0.45毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米(208-400毫微米)。
方法5：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A；0.05%在水中的TFA，移動相B；0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.2分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法6： 管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘5% B→1.2分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法7：
儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50×1毫米；流洗液A：1升水+0.25毫升甲酸，流洗液B：1升乙腈+0.25毫升甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；管柱爐溫：50℃；流速：0.40毫升/分鐘；UV偵測：208-400毫微米。
方法8：
管柱：Shim-pack XR-ODS(Shimadzu),2.2微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.2分鐘100% B→2.6分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法9：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→3.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法10：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.1分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法11：
儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50×1毫米；流洗液A：1升水+0.25毫升甲酸，流洗液B：1升乙腈+0.25毫升甲酸；梯度：0.0分鐘95% A→6.0分鐘5% A→7.5分鐘5% A；管柱爐溫：50℃；流速：0.35毫升/分鐘；UV偵測：210-400毫微米。
方法12：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.2分鐘95% B→2.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法13：
管柱：Shim-pack XR-ODS(Shimadzu),2.2微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.2分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.2毫升/分鐘。
方法14：
管柱：Kinetex EVO-C18(Phenomenex),2.6微米，3.0×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→1.1分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法15：
管柱：Kinetex EVO-C18(Phenomenex),2.6微米，4.6×50毫米；移動相A：5毫抹耳濃度在水中的碳酸銨，移動相B：乙腈；梯度：0.0分鐘10% B→1.45分鐘95% B→2.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.8毫升/分鐘。
方法16：
管柱：Kinetex EVO-C18(Phenomenex),2.6微米，2.1×50毫米；移動相A：5毫抹耳濃度在水中的碳酸銨，移動相B：乙腈；梯度：0.0分鐘10% B→2.0分鐘95% B→3.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.2毫升/分鐘。
方法17：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→4.0分鐘95% B→5.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法18：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.2分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法19：
管柱：Kinetex EVO-C18(Phenomenex),2.6微米，3.0×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→3.5分鐘95% B→5.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法20：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→1.1分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法21：
管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.1%在 水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→2.1分鐘95% B→3.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法22：
管柱：XBridge Shield RP18(Waters),3.5微米，4.6×50毫米；移動相A：5毫抹耳濃度在水中的碳酸銨，移動相B：乙腈；梯度：0.0分鐘10% B→2.2分鐘95% B→3.6分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法23：
管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→1.1分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法24：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→3.5分鐘50% B→4.2分鐘95% B→5.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法25：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.1分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法26：
管柱：Shim-pack XR-ODS(Shimadzu),2.2微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→2.2分鐘100% B→3.6分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/ 分鐘。
方法27：
管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50×2.1毫米；移動相A：1升水+0.25毫升甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25毫升甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→0.3分鐘90% A→1.7分鐘5% A→3.0分鐘5% A；管柱爐溫：50℃；流速：1.20毫升/分鐘；UV偵測：205-305毫微米。
方法28：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.3分鐘95% B→2.6分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法29：
管柱：Kinetex XB-C18(Phenomenex),2.6微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.1分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：45℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法30：
管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→3.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法31：
管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent),50×2.1毫米，1.8微米；流洗液A：水+0.025%甲酸，流洗液B：乙腈(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0分鐘98% A→0.9分鐘25% A→1.0分鐘5% A→1.4分鐘5% A→1.41分鐘98% A→1.5分鐘98% A；管柱爐溫：40℃；流速：0.60毫升/分鐘；UV偵測：DAD,210毫微 米。
方法32：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.7分鐘95% B→3.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法33：
儀器：Waters Acquity UPLC MS Single Quad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，50×2.1毫米；流洗液A：水+0.2% aq.氨(32%)，流洗液B：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99% B,1.6-2.0分鐘99% B；流速：0.8毫升/分鐘；管柱爐溫：60℃；DAD掃描：210-400毫微米。
方法34：
儀器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，50×2.1毫米；流洗液A：水+0.1%甲酸(99%)，流洗液B：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99% B,1.6-2.0分鐘99% B；流速：0.8毫升/分鐘；管柱爐溫：60℃；DAD掃描：210-400毫微米。
方法35：
儀器：Thermo Scientific DSQII,Thermo Scientific Trace GC UltrA；管柱：Restek RTX-35MS,15米×200微米×0.33微米；恆定的氦氣流量：1.20毫升/分鐘；爐溫：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/分鐘→300℃(保持3.33分鐘)。
方法36：
儀器：Agilent 1290 UPLC MS 6230 TOF；管柱：BEH C18 1.7微米，50×2.1毫米；流洗液A：水+0.05%甲酸(99%)，流洗液B：乙腈+0.05%甲酸(99%)； 梯度：0-1.7分鐘2-90% B,1.7-2.0分鐘90% B；流速：1.2毫升/分鐘；管柱爐溫：60℃；DAD掃描：190-400毫微米。
方法37：
管柱：XBridge Shield RP18(Waters),3.5微米，4.6×50毫米；移動相A：5毫莫耳濃度在水中的碳酸氫銨，移動相B：甲醇；梯度：0.0分鐘5% B→7.0分鐘95% B→10.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.2毫升/分鐘。
方法38：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→3.0分鐘40% B→4.0分鐘95% B→5.0分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法39：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→2.1分鐘95% B→3.0分鐘95% B；管柱爐溫：45℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法40：
管柱：Kinetex XB-C18(Phenomenex),2.6微米，3.0×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘5% B→1.1分鐘100% B→1.7分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.2毫升/分鐘。
方法41：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→2.7分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法42：
管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘5% B→1.1分鐘100% B→1.6分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：0.8毫升/分鐘。
方法43：
管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米，移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→2.6分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：0.8毫升/分鐘。
方法44：
管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→1.1分鐘100% B→2.0分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.0毫升/分鐘。
方法45：
管柱：OmegA，3.0微米，2.1×30毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→2.6分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.2毫升/分鐘。
方法46：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→2.1分鐘100% B→2.8分鐘100% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法47：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的TFA，移動相B：0.05%在乙腈中的TFA；梯度：0.0分鐘5% B→3.0分鐘100% B→4.5分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法48：
管柱：Kinetex EVO-C18(Phenomenex),2.6微米，3.0×50毫米；移動相A：5毫莫耳濃度在水中的碳酸氫銨，移動相B：乙腈；梯度：0.0分鐘10% B→2.0分鐘95% B→2.6分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.2毫升/分鐘。
方法49：
管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→2.6分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.2毫升/分鐘。
方法50：
管柱：Shim-pack XR-ODS(Shimadzu),2.2微米，3.0×50毫米；移動相A：0.05%在水中的三氟醋酸移動相B：0.05%在乙腈中的三氟醋酸；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→2.7分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法51：
管柱：CORTECS C18(Waters),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.1%在水中的甲酸，移動相B：0.1%在乙腈中的甲酸；梯度：0.0分鐘30% B→3.5分鐘95% B→4.1分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：0.8毫升/分鐘。
方法52：
管柱：Ascentis Express C18(Supelco),2.7微米，2.1×50毫米；移動相A：0.05%在水中的三氟醋酸移動相B：0.05%在乙腈中的三氟醋酸；梯度：0.0分鐘5% B→2.0分鐘95% B→2.7分鐘95% B；管柱爐溫：40℃；流速：1.5毫升/分鐘。
方法53：
儀器：Waters MS SQ Detektor2,GC Agilent A7890；管柱：Restek RTX-35MS,15米×200微米×0.33微米；恆定的氦氣流量：1.20毫升/分鐘；爐溫：60℃；入口：240℃；梯度：60℃,30℃/分鐘→300℃(保持3.33分鐘)。
製備級HPLC方法：
方法P1：
管柱：Chromatorex C-18,125×30毫米；流洗液A：水+0.1%甲酸，流洗液B：乙腈；梯度：90：10→5：95；流速：75毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法P2：
管柱：Chromatorex C-18,125×30毫米；流洗液A：水+0.1% TFA，流洗液B：乙腈；梯度：90：10→5：95；流速：75毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法P3：
儀器：Waters Prep LC/MS System；管柱：XBridge C18 5微米，100×30毫米；流洗液A：水，流洗液B：乙腈；流速：65毫升/分鐘加入5.0毫升氨水溶液(2%在水中的氨)；管柱內注射；梯度：0.0-2.0分鐘30% B，2.0-2.2分鐘30% B→50% B,2.2-7.0分鐘50% B→90% B,7.0-7.5分鐘90% B→92% B,7.5-9.0分鐘92% B；管柱爐溫：RT；UV偵測：200-400毫微米。
方法P4：
管柱：XBridge C18 5微米，75×30毫米；流洗液A：水，流洗液B：乙腈/水80：20+1%氫氧化銨水溶液，流洗液C：乙腈；梯度：0.0分鐘95% A+5% B→1.0分鐘95% A+5% B→6.5分鐘67.6% A+5% B+27.4% C→6.84分鐘5% B+95% C→7.85分鐘5% B+95% C→8.12分鐘95% A+5% B；流速：80毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法P5：
管柱：Chromatorex C-18,10微米，250×40毫米；流洗液A：水+0.1%甲酸，流洗液B：乙腈；梯度：0-2.5分鐘10% B,2.5-14.5分鐘10% B→95% B,14.5-20分鐘95% B；流速：150毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法P6：
儀器：Waters Prep LC/MS System；管柱：XBridge C18 5微米，100×30毫米；流洗液A：水，流洗液B：乙腈；流速：65毫升/分鐘加入5.0毫升氨水溶液(2%在水中的氨)；管柱內注射；梯度：0.0-2.0分鐘50% B,2.0-2.2分鐘50% B→70% B,2.2-7.0分鐘70% B→92% B,7.0-9.0分鐘92% B；管柱爐溫：RT；UV偵測：200-400毫微米。
方法P7：
儀器：Waters Prep LC/MS System；管柱：XBridge C18 5微米，100×30毫米；流洗液A：水，流洗液B：乙腈；流速：65毫升/分鐘加入5.0毫升氨水溶液(2%在水中的氨)；管柱內注射；梯度：0.0-2.0分鐘10% B,2.0-2.2分鐘10% B→30% B,2.2-7.0分鐘30% B→70% B,7.0-7.5分鐘70%→92% B,7.5-9.0分鐘92% B；管柱爐溫：RT；UV偵測：200-400毫微米。
方法P8：
儀器：Waters Prep LC/MS System；管柱：XBridge C18 5微米，100×30毫米；流洗液A：水，流洗液B：乙腈；流速：65毫升/分鐘加入5.0毫升氨水溶液(2%在水中的氨)；管柱內注射；梯度：0.0-2.0分鐘30% B,2.0-2.2分鐘30% B→50% B,2.2-7.0分鐘50% B→90% B,7.0-7.5分鐘90% B→92% B,7.5-9.0分鐘92% B；管柱爐溫：RT；UV偵測：200-400毫微米。
方法P9：
儀器：Waters Prep LC/MS System；管柱：XBridge C18 5微米，100×30毫米；流洗液A：水，流洗液B：乙腈；流速：65毫升/分鐘加入5.0毫升氨水溶液 (2%在水中的氨)；管柱內注射；梯度：0.0-2.0分鐘10% B,2.0-2.2分鐘10% B→20% B,2.2-7.0分鐘20% B→60% B,7.0-7.5分鐘60% B→92% B,7.5-9.0分鐘92% B；管柱爐溫：RT；UV偵測：200-400毫微米。
方法P10：
儀器：Waters Prep LC/MS System；管柱：Phenomenex Kinetex C18 5微米，100×30毫米；流洗液A：水，流洗液B：乙腈；流速：65毫升/分鐘加入5.0毫升2%甲酸水溶液；管柱內注射；梯度：0.0-2.0分鐘10% B,2.0-2.2分鐘10% B→30% B,2.2-7.0分鐘30% B→70% B,7.0-7.5分鐘70% B→92% B,7.5-9.0分鐘92% B；管柱爐溫：RT；UV偵測：200-400毫微米。
方法P11：
管柱：Chromatorex C-18,125×30毫米；流洗液A：水+0.1%甲酸，流洗液B：乙腈；梯度：0.0-2.5分鐘10% B,2.5-14.5分鐘10% B→95% B,14.5-20.0分鐘95% B；流速：75毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法P12：
管柱：Chromatorex RP C-18 10微米，125×30毫米；流洗液A：水+0.1%氨水溶液，流洗液B：乙腈；人工注射：Rheodyne 3725i038；管柱爐溫：RT；UV偵測：208-400毫微米。
方法P13：
管柱：Chromatorex RP C-18 10微米，125×30毫米；流洗液A：水，流洗液B：1升乙腈+5毫升甲酸(2%在水中)；人工注射：Rheodyne 3725i038；管柱爐溫：RT；UV偵測：208-400毫微米。
方法P14：
管柱：Reprosil C-18,205×50毫米；流洗液A：水+0.1%甲酸；流洗液B：乙腈；梯度：0.0-5.0分鐘10% B,5.0-17.5分鐘10% B至95% B,17.5-21.0分鐘 95% B；流速：150毫升/分鐘，UV-偵測：210毫微米。
方法P15：
管柱：Phenomenex Gemini C18 250 x 50毫米x 10微米；流洗液A：水+0.05%氨；流洗液B：乙腈；梯度：0-28分鐘10% B→35% B。
方法P16：
管柱：Chromatorex C18,10微米，125毫米x 30毫米；流洗液A：水+0.1%甲酸，流洗液B：乙腈，梯度：0.00-4.88分鐘80% A；4.88-20.03分鐘梯度從80%至5%A；20.03-23.00分鐘梯度從5%至80%A；23.00-24.99分鐘80% A；管柱溫度：室溫；流速：75毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
在對掌性固定相上的製備級層析法
將外消旋化合物溶解在適當的溶劑中，並在對掌性固定相上進行製備層析。固定相可商購獲得。基於分析測試運行，從以下Daicel Phases中選擇用於對掌異構物分離的合適管柱：AD-H、AS-H、AY-H、AZ-H、OJ-H、OD-H、OZ-H、OX-H、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH。經由液相層析和超臨界流體層析分離對掌異構物。對於液相層析，使用正庚烷和乙醇或正庚烷和2-丙醇的混合物作為流動相，適當時在其中分別加入二乙基胺或三乙胺作為鹼性改性劑或加入三氟醋酸或甲酸作為酸性改性劑。對於超臨界流體層析法，使用相同的固定相，使用超臨界二氧化碳與甲醇、乙醇或2-丙醇的混合物作為流動相。適當時，將二乙基胺加入到醇溶劑中作為鹼性改性劑。通常，首先洗脫的對掌異構物被稱為「對掌異構物1」，而第二次洗脫的對掌異構物被稱為「對掌異構物2」。
起始化合物及中間體
中間體1A
1-[2-(萘-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(5.00克，23.6毫莫耳)於丙酮(60毫升)的溶液中加入2-溴-1-(2-萘基)乙酮(5.87克，23.6毫莫耳)及碳酸鉀(4.23克，30.6毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液，用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓蒸發濾液後得到8.60克(93%理論值，97%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法1]：Rt=2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.53(s,1H),7.92-8.04(m,4H),7.59-7.70(m,2H),7.51(s,1H),6.28(s,2H),4.46(q,2H),4.31(q,2H),1.44(t,3H),1.34(t,3H).
中間體2A
6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體1A，2.00克，5.3毫莫耳)於醋酸(20毫升)的溶液中加入醋酸銨(10.10克，131.4毫莫耳)。迴流過夜後，將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋並用氫氧化鈉中和。過濾收集沉澱物，用水洗滌並真空乾燥後得到1.50克(81%理論值，92%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法1]：Rt=1.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=334[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.47(s,1H),8.34(s,1H),7.94-8.05(m,4H),7.55-7.60(m,2H),7.27(s,1H),4.35(q,2H),1.35(t,3H).
中間體3A
6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體2A，25.00克，75.0毫莫耳)於水(500毫升)及乙醇(500毫升)的溶液中加入2M氫氧化鈉溶液(300毫升，600.0毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，用水稀釋所得混合物且隨後在冰浴冷卻下用濃鹽酸調節pH至1-2。過濾收集固體並在真空乾燥後得到17.00克(73%理論值，純度98%)的標題化合物。
LC/MS[方法2]：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=306[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.30(s,1H),11.90(s,1H),8.40(s,1H),8.33(s,1H),7.98-8.06(m,3H),7.88-7.92(m,1H),7.59-7.63(m,2H),7.40(s,1H).
中間體4A
(1S)-1-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇
在(2S)-胺基(苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(500毫克，2.48毫莫耳)於THF(10毫升)的溶液中在0℃逐滴加入(甲基)溴化鎂(18.0毫升，在THF中的1.0莫耳濃度溶液，18.0毫莫耳)。完成添加後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。然後用1.0莫耳濃度的鹽酸終止反應，並將水層用甲基第三丁基醚洗滌。棄去有機 層。將水層用1.0莫耳濃度氫氧化鈉水溶液鹼化並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，並在真空中除去揮發物。殘留物經由鹼性矽膠管柱層析純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)。產量：243毫克(59%理論值)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=166[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.38-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),4.35(s,1H),3.67(s,1H),1.84(br.s,2H),1.01(s,3H),0.95(s,3H).
中間體5A
3-乙基-3-羥基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-氧代吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(50.00克，292.1毫莫耳)於THF(500毫升)的溶液中在0℃及氮氣壓下逐滴加入乙基溴化鎂(350.5毫升，350.5毫莫耳，1莫耳濃度在THF中)。在室溫下攪拌5小時後，將反應混合物冷卻至0℃，倒入300毫升氯化銨水溶液中並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓蒸發濾液後得到58.00克(98%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=5.48(s,1H),3.55-3.66(m,4H),1.60(q,2H),1.38(s,9H),0.85(t,3H).
中間體6A
3-乙基-3-[(甲磺醯基)氧基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-乙基-3-羥基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體5A，45.00克，223.6毫莫耳)及三乙胺(46.75毫升，335.4毫莫耳)在無水二氯甲烷(500毫升)的冰冷溶液中逐滴加入甲磺醯氯(30.73克，268.3毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，用水稀釋反應混合物並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。減壓蒸發濾液後得到70.00克(95%理論值，85%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=4.09-4.12(m,2H),3.87-3.90(m,2H),3.28(s,3H),2.02(q,2H),1.37(s,9H),0.94(t,3H).
中間體7A
3-疊氮-3-乙基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-乙基-3-[(甲磺醯基)氧基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體6A，65.00克，197.8毫莫耳，85%純度)於N,N-二甲基甲醯胺(300毫升)的溶液中逐份加入疊氮化鈉(25.72克，395.6毫莫耳)。將所得混合物在100℃加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入600毫升水中，用乙酸乙酯(3 x 600毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓蒸發濾液後得到35.37克(19%理論值，25%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=3.95-4.10(m,2H),3.65-3.70(m,2H),1.80(q,2H),1.40(s,9H),0.88(t,3H).
中間體8A
3-胺基-3-乙基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-疊氮-3-乙基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體7A，3.20克，3.5毫莫耳，25%純度)於甲醇(50毫升)的溶液中加入含10%鈀的活性碳(3.00克)。將所得混合物在環境溫度下在氫氣壓下(2-3大氣壓)劇烈攪拌過夜後通過Celite過濾。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯4：1)後得到551.7毫克(77%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=3.48-3.59(m,4H),2.00(br.s,2H),1.54(q,2H),1.38(s,9H),0.85(t,3H).
中間體9A
3-羥基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在5-溴-2-甲氧基吡啶(30.00克，159.6毫莫耳)於THF(500毫升)的溶液中在-78℃及氮氣壓下逐滴加入正丁基鋰(70.2毫升，175.5毫莫耳，2.5莫耳濃度在己烷中)。在-78℃下攪拌30分鐘後，在-78℃逐滴加入3-氧代吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(24.83克，145.0毫莫耳)於THF(100毫升)中的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌另2小時，然後用冰水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到40.00克(92%理論值，94%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法5]：Rt=0.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=281[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.27(s,1H),7.76-7.79(m,1H),6.83(d, 1H),6.39(s,1H),4.00-4.08(m,4H),3.85(s,3H),1.39(s,9H).
中間體10A
3-疊氮-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
將3-羥基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體9A，20克，71.3毫莫耳)及三苯基膦(32.7克，124.9毫莫耳)溶解在氮氣壓下的300毫升THF中。加入疊氮磷酸二苯酯(24.6毫升，114.2毫莫耳)及疊氮羧酸二異丙酯(20.5毫升，128.4毫莫耳)並將反應在室溫下攪拌16小時。然後用水(250毫升)淬滅反應，並用乙酸乙酯(3 x 200毫升)萃取。合併的萃取液用水(2×200毫升)和鹽水(2×200毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮並在矽膠上進行層析(660克矽膠；流洗液：在石油醚中的0-30%醋酸乙酯)後得到標題化合物。產量：7.4克(32%理論值，94%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=1.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=306[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.31(s,1H),7.82(d,1H),6.91(d,1H),4.37(d,2H),4.17(d,2H),3.87(s,3H),1.39(s,9H).
中間體11A
3-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-疊氮-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體10A，5.00克，86%純度，14.0毫莫耳)於甲醇(100毫升)的溶液中加入含10%鈀的 活性碳(1.00克，940微莫耳Pd)，並在室溫下，在氫氣壓(2-3大氣壓力)下攪拌混合物。攪拌過夜後，過濾催化劑，並減壓除去溶劑。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：在石油醚中的0-70%醋酸乙酯)後得到2.50克(60%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法1]：Rt=1.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=280[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.25(s,1H),7.77(d,1H),6.79(d,1H),4.01(d,2H),3.87(d,2H),3.82(s,3H),1.38(s,9H).
中間體12A
(4S)-4-苯基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-羧酸第三丁酯2,2-二氧化物
將三乙胺(5.2毫升，37毫莫耳)添加至亞硫醯氯(1.4毫升，19毫莫耳)在二氯甲烷(60.0毫升)的溶液中，並將混合物冷卻至-60℃。逐滴加入[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.00克，16.9毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液，並將混合物在-60℃攪拌2小時。溫熱至室溫後，加入水並將各層分開。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。將殘餘物溶解於乙腈(40毫升)中，在0℃加入高碘酸鈉(3.97克，18.5毫莫耳)及氯化釕(III)三水合物(441毫克，1.69毫莫耳)。將混合物在0℃攪拌過夜後在室溫攪拌一天。然後加入水及醋酸乙酯，並將不溶解的物質經由過濾移除。將各層分離並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到標題化合物(4.20克，73%理論值，88%純度)。產物不再純化而用於下一個步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.91分鐘；MS(ESLneg)：m/z=344[M-H+HCO2H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.48-7.28(m,5H),5.53(dd,1H),5.04(dd,1H),4.61(dd,1H),1.33(s,9H).
中間體13A
[(1S)-2-(嗎福啉-4-基)-1-苯基乙基]胺基甲酸第三丁酯
將(4S)-4-苯基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-羧酸第三丁酯2,2-二氧化物(中間體12A，986毫克，58%純度，1.91毫莫耳)於THF(16.0毫升)的溶液冷卻至0℃，並加入嗎福啉(670微升，7.6毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜後加入碳酸銨水溶液(1.0M,5.0毫升)。將混合物再度在室溫攪拌過夜後將pH調節至5，並繼續在室溫攪拌3天。然後將反應混合物蒸發至乾後得到標題化合物。產量：660毫克(61%理論值，54%純度)。產物不再純化而用於下一個步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=307[M+H]+ .
中間體14A
(1S)-2-(嗎福啉-4-基)-1-苯基乙胺二鹽酸鹽
將[(1S)-2-(嗎福啉-4-基)-1-苯基乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間體13A，660毫克，54%純度，1.16毫莫耳)在二氯甲烷(4.0毫升)中的溶液在室溫用茴香醚(630微升，5.8毫莫耳)及鹽酸(2.9毫升，在二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，12毫莫耳)處理。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物蒸發至乾後得到標題化合物。 產量：453毫克(98%理論值，70%純度)。產物不再純化而用於下一個步驟。
中間體15A
4-甲基-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}戊酸乙酯
在4-甲基-3-氧代戊酸乙酯10.0克(63.2毫莫耳)於甲苯(400毫升)的溶液中在10℃加入氫氧化鋰(11.4克，474.1毫莫耳)在水(120毫升)中的溶液。在10℃攪拌5分鐘後，溫度保持在25℃下緩慢將三氟甲烷磺酸酐(21.5毫升，126.4毫莫耳)添加至反應混合物中。攪拌2小時後，將反應混合物倒入400毫升水中並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發後得到16.5克(73%理論值，81%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法8]：Rt=1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=291[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=6.12(d,1H),4.17(q,2H),2.57(sept,1H),1.23(t,3H),1.15(d,6H).
中間體16A
4-異丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-甲基-3-[(三氟甲基)磺醯基]戊-2-烯酸乙酯(中間體15A，16.50克，48.9毫莫耳，純度81%)於N,N-二甲基甲醯胺(170毫升)的溶液中依序加入2-疊氮乙酸乙酯(8.45克，73.4毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(2.83克，2.4毫莫耳)及4-甲 基嗎福啉(12.6毫升，97.9毫莫耳)。將得到的混合物在室溫下攪拌3小時後在60℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(500毫升)稀釋並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。經由矽膠管柱層析法純化殘餘物(660克矽膠；流洗液：在石油醚中的20%醋酸乙酯)後得到7.66克(61%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法9]：Rt=1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=255[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.20(s,1H),4.32(br.s,4H),3.83-3.92(m,1H),1.25-1.32(m,12H).
中間體17A
1-[2-(萘-2-基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將精細粉末的碳酸鉀(982毫克，7.11毫莫耳)及2-溴-1-(萘-2-基)乙酮(1.64克，6.46毫莫耳)添加至4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體16A，1.66克，6.46毫莫耳)於丙酮(28毫升)的溶液中。加入三滴水，並將混合物在室溫攪拌過夜。另外加入2-溴-1-(萘-2-基)乙酮(328毫克，1.29毫莫耳)，在室溫下繼續攪拌4小時。然後濾出不溶物質，將濾液蒸發至乾。將殘餘物溶於水和二氯甲烷中並將各層分開。用二氯甲烷萃取水層，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用疏水相分離濾紙過濾，蒸發至乾後得到標題化合物。產量：3.50克(59%理論值，46%純度)。產物不再純化而用於下一個步驟。
LC/MS[方法34]：Rt=1.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+ .
中間體18A
6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(萘-2-基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體17A，3.50克，46%純度，3.81毫莫耳)及醋酸銨(5.87克，76.2毫莫耳)在醋酸(34毫升)中的溶液在迴流下加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒在冰-水中，並經由加入氫氧化鈉水溶液中和混合物。將沉澱物過濾去除並用水洗滌。將收集的固體溶解於二氯甲烷中，加入水，並將各層分開。用二氯甲烷萃取水層，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用疏水相分離濾紙過濾並蒸發至乾後得到標題化合物。產量：2.48克(定量)。產物不再純化而用於下一個步驟。
LC/MS[方法34]：Rt=1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+ .
中間體19A
6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉水溶液(30.0毫升，1.0M,30.0毫莫耳)添加至6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體18A，1.40克，3.73毫莫耳)在乙醇(48毫升)及水(48毫升)的懸浮液中。將混合物超音波化50 分鐘後在室溫下攪拌過夜。蒸餾出乙醇，剩餘的水相用濃鹽酸酸化至pH2。濾出沉澱物，用水洗滌並在100℃下減壓乾燥後得到標題化合物。產量：1.21克(79%理論值，84%純度)。產物不再純化而用於下一個步驟。
LC/MS[方法34]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+ .
中間體20A
2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮
將1-(3,4-二甲基苯基)乙酮(20.0克，135毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(50.7克，135毫莫耳)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液在室溫下攪拌過夜。濾出銨鹽，用醋酸乙酯洗滌濾餅。減壓蒸發濾液後得到34.40克(79%理論值，70%純度)的標題化合物，其無需進一步純化即直接用於下一步驟。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.74(s,1H),7.70(d,1H),7.23(d,1H),4.42(s,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H).
中間體21A
1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(20.0克，94.3毫莫耳)、2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮(中間體20A，33.6克，104毫莫耳，70%純度)及碳酸鉀(14.3克，104毫莫耳)在丙酮(250毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濾出固體，濃縮濾 液，然後在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯7：3)後得到35.0克(91%理論值，88%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法10]：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.72(s,1H),7.69(d,1H),7.45(s,1H),7.25(d,1H),6.07(s,2H),4.42(q,2H),4.13(q,2H),2.32(s,6H),1.40(t,3H),1.30(t,3H).
中間體22A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體21A，35.0克，86.3毫莫耳，88%純度)於醋酸(200毫升)的溶液中加入醋酸銨(133克，1.73莫耳)。將所得混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到25.0克(93%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.68(s,1H),8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.48(d,1H),7.40(s,1H),7.25(d,1H),4.34(q,2H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),1.33(t,3H).
中間體23A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體22A，8.30克，26.7毫莫耳)於乙醇(40毫升)的懸浮液中加入氫氧化鈉水溶液(20毫升，3.0M)。在室溫下攪拌4小時後，用3M鹽酸將pH值調節至6。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到6.00克(76%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法2]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=284[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.24(s,1H),11.68(s,1H),8.09(s,1H),7.57(s,1H),7.48(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),2.28(s,3H),2.27(s,3H).
中間體24A
4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯
在3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯(5.00克，25.9毫莫耳)及碳酸鉀(3.93克，28.5毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(75毫升)的混合物中逐滴加入碘化甲烷(2.1毫升，33.6毫莫耳)。在室溫下攪拌6小時，加入更多的碘化甲烷(2.1毫升，33.6毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，過濾液用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層減壓濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯1：1)後得到2.60克(46%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法12]：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=208[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.17-7.22(m,2H),6.72(d,1H),4.25-4.28 (m,2H),3.75(s,3H),3.21-3.24(m,2H),2.83(s,3H).
中間體25A
4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸
在4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯(中間體24A，2.60克，12.5毫莫耳)於甲醇(50毫升)及水(30毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(2.51克，62.7毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物用水(50毫升)稀釋並用1.0莫耳濃度鹽酸調節至pH 3。過濾收集沉澱物，用水洗滌並真空乾燥後得到2.10克(86%理論值，94%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法12]：Rt=0.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=194[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CD3 OD)：δ[ppm]=7.33-7.36(m,2H),6.72-6.76(m,1H),4.33-4.36(m,2H),3.27-3.30(m,2H),2.93(s,3H).
中間體26A
N-甲氧基-N,4-二甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-羧醯胺
在4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸(中間體25A，2.10克，10.9毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)的溶液中加入1-羥基苯并三唑(2.33克，15.2毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.92克，15.2毫莫耳)及三乙胺(6.1毫升，43.5毫莫耳)。在室溫下攪拌5分鐘，加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.27克，13.0毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後倒入水中並用醋酸乙酯萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液 並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：2)後得到2.50克(93%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法12]：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=237[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.06-7.15(m,2H),6.74-6.78(m,1H),4.33-4.36(m,2H),3.62(s,3H),3.35(s,3H),3.27-3.30(m,2H),2.92(s,3H).
中間體27A
1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酮
在N-甲氧基-N,4-二甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-羧醯胺(中間體26A，2.50克，10.6毫莫耳)於THF(25毫升)的溶液中在-78℃的氮氣壓下加入甲基溴化鎂(10.6毫升，31.8毫莫耳，3.0莫耳濃度在乙醚中)。將所得溶液溫熱至室溫並在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物用鹽水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓蒸發濾液後得到1.80克(82%理論值，92%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法13]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=192[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CD3 OD)：δ[ppm]=7.30-7.37(m,2H),6.77(d,1H),4.33-4.36(m,2H),3.27-3.30(m,2H),2.93(s,3H),2.54(s,3H).
中間體28A
2-溴-1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酮氫溴酸鹽
在1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酮(中間體27A，1.60克，8.4毫莫耳)於氫溴酸(20毫升，33%在醋酸中)的溶液中加入溴(7.5毫升，7.5毫莫耳，1.0莫耳濃度在醋酸中)。所得的混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應混合物減壓蒸發後得到1.77克(38%理論值，63%純度)的粗標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。
LC/MS[方法14]：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=270/272[M+H]+ .
中間體29A
1-[2-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將2-溴-1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酮氫溴酸鹽(中間體28A，1.77克，3.2毫莫耳，63%純度)、1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(642毫克，3.0毫莫耳)及碳酸鉀(2.09克，15.1毫莫耳)在丙酮(40毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濾出固體，並減壓濃縮濾液。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯2：1)後得到1.18克(96%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法14]：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.44(s,1H),7.28-7.33(m,2H),6.83(d,1H),6.06(s,2H),4.36-4.45(m,4H),4.28(q,2H),3.28-3.31(m,2H),2.92(s,3H),1.40(t,3H),1.31(t,3H).
中間體30A
6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體29A，700毫克，1.7毫莫耳)於醋酸(20毫升)的溶液中加入醋酸銨(2.69克，34.9毫莫耳)。所得的混合物在130℃的氮氣壓下攪拌10小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中。過濾收集固體，然後經由矽膠快速層析法純化(流洗液：石油醚/醋酸乙酯1：8)後得到340毫克(49%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法15]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=9.54(br.s,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),6.92-6.99(m,3H),4.50(q,2H),4.40-4.43(m,2H),3.42-3.44(m,2H),3.07(s,3H),1.47(t,3H).
中間體31A
6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體30A，440毫克，1.2毫莫耳)於乙醇(10毫升) 的溶液中加入氫氧化鈉(497毫克，12.4毫莫耳)在水(3.0毫升)中的溶液。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物濃縮，然後用水稀釋。用1.0莫耳濃度鹽酸將水相的的pH調節至3。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到343毫克(83%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法16]：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.62(s,1H),8.07(s,1H),7.33(s,1H),7.05(s,1H),6.97-7.01(m,1H),6.75(d,1H),4.26-4.29(m,2H),3.26-3.29(m,2H),2.93(s,3H).
中間體32A
4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(7.20克，43.3毫莫耳)於乙醚(80毫升)的溶液中在0℃下15分鐘內逐滴加入2-疊氮醋酸乙酯(4.95克，4.56毫升，15.7毫莫耳)。將所得的混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。後將反應混合物減壓濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯5：1)後得到50克(43%理論值，95%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=4.36(q,4H),1.31(t,6H).
19 F-NMR(282MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-53.62(s,3F).
中間體33A
1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(2-萘基)乙酮(2.45克，7.9毫莫耳)於丙酮(50毫升)的溶液中加入4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，2.00克，7.1毫莫耳)及碳酸鉀(2.46克，4.5毫莫耳)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後濾出固體，並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯9：1)後得到2.80克(68%理論值，78%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法5]：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=449[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.82(s,1H),8.00-8.18(m,4H),7.67-7.76(m,2H),6.42(s,2H),4.37(q,2H),4.26(q,2H),1.31(t,3H),1.11(t,3H).
中間體34A
6-(2-萘基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(7.50克，97.4毫莫耳)添加至1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體33A，2.80克，78%純度，4.9毫莫耳)於醋酸(30毫升)的溶液中，並將反應混合物在110℃攪拌過夜。然後將溶液倒入冰水(50毫升)中，並濾出沉澱物，用水(2 x 50毫升)洗滌並乾燥後得到2.20克(92%理論值，82%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法5]：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.26(s,1H),8.41-8.43(m,2H),7.98-8.07(m,3H),7.87-7.91(m,1H),7.60-7.64(m,2H),4.41(q,2H),1.34(t,3H).
中間體35A
6-(2-萘基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉(1.79克，44.9毫莫耳)添加至6-(2-萘基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體34A，2.20克，82%純度，4.5毫莫耳)於乙醇(45毫升)及水(5.0毫升)的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌4小時。然後將溶液用水(50毫升)稀釋並用醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。將有機相丟棄並將水層用1莫耳濃度鹽酸調節至pH 3。過濾收集固體後得到1.85克(98%理論值，89%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法17]：Rt=1.79分鐘；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.07(br.s,1H),12.22(s,1H),8.38-8.41(m,2H),7.98-8.07(m,3H),7.87-7.91(m,1H),7.60-7.63(m,2H).
中間體36A
(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇
將甲基溴化鎂(13毫升，在THF中的1.0莫耳濃度溶液，13毫莫耳)緩慢添加至(2S)-胺基(4-氟苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(485毫克，2.21毫莫耳)於THF(9.7毫升)的溶液中。完成添加後，使反應混合物緩慢溫暖至室溫並在此溫度下攪拌過夜。然後加入鹽酸溶液(1.0莫耳濃度)，並將混合物用MTBE洗滌。將各層分離並棄去有機層。經由加入1.0莫耳濃度氫氧化鈉水溶液將水層調節至鹼性pH並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘留物經由鹼性矽膠管柱層析純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)。產量：203毫克(48%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=184[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.44-7.30(m,2H),7.13-7.03(m,2H),4.36(br.s,1H),3.69(s,1H),2.07-1.75(m,2H),1.00(s,3H),0.94(s,3H).
中間體37A
4-甲氧基-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丁-2-烯酸甲酯
將三乙胺(21毫升，150毫莫耳)添加至4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(20.0克，137毫莫耳)於二氯甲烷(200毫升)的溶液中，並將混合物冷卻至-78℃。在此溫度下逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(25毫升，150毫莫耳)。完成添加後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。然後將混合物用二氯甲烷(200毫升)稀釋並用水(2 x 300毫升)及鹽水(2 x 300毫升)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發後得到標題化合物。產量：36.0克(85%理論值，純度90%)。產物不再純化而用於下一個步驟。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=6.40-6.44(m,1H),4.55(s,0.8H),4.17(s,1.2H),3.72-3.74(m,3H),3.29-3.31(m,3H).
中間體38A
4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯
將4-甲氧基-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丁-2-烯酸甲酯(中間體37A，37.0克，133毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(7.68克，6.7毫莫耳)、4-甲基嗎福啉(29.2毫升，266毫莫耳)及疊氮醋酸乙酯(21.5毫升，200毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(400毫升)中的溶液在室溫下的氮氣壓下攪拌3小時。隨後，將反應混合物加熱至60℃並攪拌過夜。冷卻至室溫後，將溶液倒入水(600毫升)中並用醋酸乙酯(3 x 800毫升)萃取。將合併的有機層用水(2 x 600毫升)及鹽水(2 x 600毫升)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮並在矽膠上進行柱層析(660克矽膠；流洗液：石油醚/醋酸乙酯1：1)後得到14.35克(41%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法14]：Rt=0.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=243[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.57(s,1H),4.73(s,2H),4.31(q,2H),3.83-3.89(m,3H),3.23(s,3H),1.39(t,3H).
中間體39A
4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯
在4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯(中間體38A，13.00克，51.0毫莫耳)於甲醇(130毫升)的溶液中加入甲醇鈉(10毫升，15.3毫莫耳，在甲醇中的1.4莫耳濃度溶液)。在65℃攪拌過夜後，使反應混合物冷卻至室溫並用碳酸氫鈉(2.00克，23.8毫莫耳)淬滅。濾出固體，並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到6.80克(56%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法18]：Rt=0.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=229[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.62(s,1H),4.73(s,2H),3.85-3.87(m,6H),3.22(s,3H).
中間體40A
4-(甲氧基甲基)-1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯
將4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(中間體39A，2.50克，10.7毫莫耳)及碳酸鉀(3.71克，26.8毫莫耳)添加至2-溴-1-(萘-2-基)乙酮(6.10克，53%純度，12.9毫莫耳)於丙酮(50毫升)的溶液中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後濾出固體，並減壓濃縮濾液。殘留物經由矽膠管柱層析純化(220克矽膠，流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到1.80克(33%理論值，79%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法12]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=419[M+Na]+ .
中間體41A
3-(甲氧基甲基)-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯
將醋酸銨(5.53克，71.7毫莫耳)添加至4-(甲氧基甲基)-1-[2-(萘-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(中間體40A，1.80克，79%純度，3.59毫莫耳)於醋酸(40.0毫升)的溶液中，將混合物加熱至110℃保持18小時。冷卻至室溫後，將溶液用水(100毫升)稀釋。濾出沉澱物，用水(100毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：1.20克(63%理論值，69%純度)。
LC/MS[方法12]：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.90(s,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),7.97-8.06(m,3H),7.86-7.91(m,1H),7.58-7.63(m,2H),4.94(s,2H),3.90(s,3H),3.29(s,3H).
中間體42A
3-(甲氧基甲基)-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉(911.4毫克，22.8毫莫耳)在水(15.0毫升)中的溶液添加 至3-(甲氧基甲基)-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(中間體41A，1.20克，2.28毫莫耳)於甲醇(15.0毫升)的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。然後將溶液減壓濃縮，並將殘餘物用水稀釋(20毫升)。將水層用醋酸乙酯(20毫升)洗滌並棄去有機層。用3.0莫耳濃度鹽酸將水層調節至pH3。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：850毫克(93%理論值，87%純度)。
LC/MS[方法19]：Rt=2.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.84(s,1H),8.39(s,1H),8.30(s,1H),7.80-8.05(m,4H),7.58-7.61(m,2H),4.95(s,2H),3.27(s,3H).
中間體43A
3-(4-氟苯基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-氧代吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(10.0克，58.4毫莫耳)於THF(200毫升)的溶液中在0℃及氮氣壓攪拌下加入(4-氟苯基)溴化鎂(70毫升，70.0毫莫耳，在THF中的1.0莫耳濃度溶液)。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。用二氯甲烷萃取後，將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到10.2克(73%理論值，92%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法5]：Rt=1.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=212[M+H-C4 H8 ]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.46-7.50(m,2H),7.05-7.10(m,2H),4.22(d,2H),4.16(d,2H),1.46(s,9H).
中間體44A
3-氯-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-(4-氟苯基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體43A，10.60克，39.8毫莫耳)於二氯甲烷(160毫升)的溶液中在0℃的氮氣壓下逐滴加入三乙胺(8.3毫升，59.7毫莫耳)及甲烷磺醯氯(3.7毫升，47.7毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然後倒入200毫升水中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯4：1)後得到7.80克(69%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.54-7.59(m,2H),7.24-7.30(m,2H),4.64(d,2H),4.40(d,2H),1.40(s,9H).
中間體45A
3-疊氮-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-氯-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體44A，7.20克，25.2毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)的溶液中逐份加入疊氮化鈉(8.19克，126.0毫莫耳)。將所得的混合物加熱至100℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入100毫升水中並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯4：1)後得到6.30克(85%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.36-7.41(m,2H),7.12-7.18(m,2H),4.27-4.36(m,4H),1.49(s,9H).
中間體46A
3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺
在3-疊氮-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體45A，8.40克，25.9毫莫耳，90%純度)於THF(200毫升)的溶液中在0℃下逐份加入氫化鋁鋰(3.93克，103.5毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘後加熱至55℃保持40分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用硫酸鈉十水合物(30.0克)淬滅。濾出固體並用甲醇洗滌。將合併的濾液減壓濃縮。經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：二氯甲烷/甲醇19：1含0.05%三乙胺)後得到2.14克(40%理論值，88%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.57-7.65(m,2H),7.09-7.15(m,2H),3.49-3.52(m,2H),3.11-3.14(m,2H),2.29(s,3H).
中間體47A
(S)-N-[(1E)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
在1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(1.25克，97%純度，8.0毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(12.0毫升)的溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(1.14克，9.9毫莫耳)及乙醇鈦(IV)(6.7毫升，32毫莫耳)。將反應混合物在微波反應器中將其加熱至110℃並保持2小時。為了後處理，將該反應混合物與在相同條件下以相同規模進行的第二反應混合。將合併的反應混合物用乙醚(150毫升)及水(50毫升)稀釋，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將懸浮液用矽藻土過濾，並將濾餅用乙醚洗滌。 合併濾液，將各層分離，並將有機層經由硫酸鎂乾燥並過濾。蒸發濾液，並將殘留物經由矽膠管柱層析純化(100克矽膠；流洗液：醋酸乙酯在環己烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：3.00克(74%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=255[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.74(d,1H),8.21(dd,1H),6.92(d,1H),3.93(s,3H),2.71(s,3H),1.21(s,9H).
中間體48A
(S)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
將三-第二丁基硼氫化鋰(L-Selectride®,12.0毫升，在THF中的1.0莫耳濃度溶液12.0毫莫耳)在-78℃下逐滴添加至(S)-N-[(1E)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(中間體47A，3.00克，11.8毫莫耳)於THF(90毫升)的溶液中。將混合物在此溫度攪拌90分鐘後加入100毫升飽和的氯化銨水溶液。將混合物用水(50毫升)稀釋並用醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，並將殘留物經由矽膠管柱層析純化(100克矽膠；流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：2.36克(76%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.30分鐘；MS(ESIpos)：m/z=257[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.10(d,1H),7.67(dd,1H),6.79(d,1H),5.37(d,1H),4.43-4.36(m,1H),3.83(s,3H),1.45(d,3H),1.09(s,9H).
中間體49A
(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙胺
將(S)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(中間體48A，2.36克，9.21毫莫耳)在甲醇(23.0毫升)中的溶液冷卻至0℃。在此溫度下逐滴加入鹽酸(23.0毫升，在1,4-二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，92.0毫莫耳)。完成添加後，混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中並用醋酸乙酯萃取。丟棄有機層，將水層用1.0M氫氧化鈉水溶液處理直至pH>10。將水層用二氯甲烷萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發後得到標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：860毫克(61%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.09(d,1H),7.71(dd,1H),6.75(d,1H),3.97(q,1H),3.57(s,3H),1.97(br.s,2H),1.23(d,3H).
中間體50A
rac-1-(2-萘基)丙-1-醇
在2-萘醛(10.00克，64.0毫莫耳)於THF(150毫升)的溶液中在-78℃下加入乙基溴化鎂(36.0毫升，108.8毫莫耳，在乙醚中的3.0莫耳濃度溶液)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用鹽水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到10.50克(86%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法5]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=169[M+H-H2 O]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.80-7.89(m,4H),7.44-7.51(m,3H),5.26(d,1H),4.60-4.64(m,1H),1.67-1.74(m,2H),0.85(t,3H).
中間體51A
1-(2-萘基)丙-1-酮
在1-(2-萘基)丙-1-醇(中間體50A，10.50克，55.3毫莫耳)於二氯甲烷(200毫升)的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(46.86克，110.5毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯7：3)後得到10.30克(98%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法20]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=185[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.68(s,1H),8.13(d,1H),7.97-8.04(m,3H),7.59-7.70(m,2H),3.20(q,2H),1.15(t,3H).
中間體52A
2-溴-1-(2-萘基)丙-1-酮
在1-(2-萘基)丙-1-酮(中間體51A，10.30克，54.6毫莫耳)於氯仿(200毫升)的溶液中加入苯基三甲基三溴化銨(20.53克，54.6毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯4：1)後得到12.50克(82%理論值，94%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法20]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=263/265[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.79(s,1H),7.97-8.20(m,4H),7.62-7.76 (m,2H),6.01(q,1H),1.85(d,3H).
中間體53A
(2Z)-3-[(三氟甲基)磺醯基]丁-2-烯酸乙酯
在3-氧代丁酸乙酯(20.00克，153.7毫莫耳)於甲苯(800毫升)的溶液中在10℃下加入氫氧化鋰(27.60克，1152.6毫莫耳)在水(232毫升)中的溶液。在10℃下攪拌5分鐘後，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(52.0毫升，307.4毫莫耳)。將所得的混合物在25℃以下攪拌1.5小時後倒入水(800毫升)中並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液後得到25.00克(62%理論值)的標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=6.27(s,1H),4.15(q,2H),2.19(s,3H),1.22(t,3H).
中間體54A
4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將(2Z)-3-[(三氟甲基)磺醯基]丁-2-烯酸乙酯(中間體53A，25.00克，95.3毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(5.51克，4.8毫莫耳)、4-甲基嗎福啉(20.97毫升，190.7毫莫耳)及2-疊氮醋酸乙酯(15.0毫升，143.0毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(250毫升)中的混合物在室溫下的氮氣壓下攪拌1.5小時。當(2Z)-3-[(三氟甲基)磺醯基]丁-2-烯酸乙酯消耗(經由TLC及LC/MS監測)時，將反應混合物加熱至 60℃並在此溫度下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(300毫升)中並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯5：1)後得到12.30克(56%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法21]：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[2M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.30(s,1H),4.24-4.37(m,4H),2.45(s,3H),1.24-1.35(m,6H).
中間體55A
4-甲基-1-[1-(2-萘基)-1-氧代丙-2-基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(2-萘基)丙-1-酮(中間體52A，6.8克，20.9毫莫耳，81%純度)於丙酮(100毫升)的溶液中加入4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體54A，4.35克，19.03毫莫耳)及碳酸鉀(6.58克，47.6毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，濾出固體，並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘餘物(330克矽膠；流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到8.65克(97%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法5]：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.76(s,1H),7.97-8.16(m,4H),7.64-7.74(m,2H),6.98-7.06(m,1H),4.32(q,2H),4.19(q,2H),2.49(s,3H),1.81(d,3H),1.32(t,3H),1.14(t,3H).
中間體56A
3,7-二甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(31.5克，408.7莫耳)在室溫下添加至4-甲基-1-[1-(2-萘基)-1-氧代丙-2-基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體55A，8.65克，20.4毫莫耳)於醋酸(120毫升)的溶液中。將反應混合物逐漸溫熱至110℃並在該溫度下攪拌18小時。冷卻至室溫後，將溶液用水(300毫升)稀釋。過濾收集沉澱物，用水(500毫升)洗滌並乾燥後得到7.20克(87%理論值，89%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法10]：Rt=1.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.52(s,1H),8.01-8.10(m,4H),7.58-7.65(m,3H),4.37(q,2H),2.69(s,3H),2.36(s,3H),1.35(t,3H).
中間體57A
3,7-二甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3,7-二甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體56A，7.2克，17.8毫莫耳)於乙醇(100毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(7.12克，177.9毫莫耳)在水(50毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後將溶液用水(100毫升)稀釋並用醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層丟棄，並用3.0莫耳濃度鹽酸將水層調節至pH3。過濾收集沉澱物並乾燥後 得到5.48克(90%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法22]：Rt=1.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=334[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.10(br.s,1H),11.47(s,1H),8.01-8.10(m,4H),7.60-7.63(m,3H),2.68(s,3H),2.35(s,3H).
中間體58A
1-溴-4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯
在2-(4-溴苯基)乙醇(20.00克，99.5毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(33.0毫升，198.9毫莫耳)於無水二氯甲烷(200毫升)的混合物中在0℃下逐滴加入溴甲基甲基醚(12.2毫升，149.2毫莫耳)。在室溫的氮氣壓下攪拌2.5小時，將反應混合物用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到15.40克(38%理論值，61%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.42-7.52(m,2H),7.19-7.26(m,2H),4.54(s,2H),3.66(t,2H),3.17(s,3H),2.81(t,2H).
中間體59A
7-溴-3,4-二氫-1H-異色烯
將三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(6.9毫升，38.3毫莫耳)在0℃的氮氣壓下逐滴添加至1-溴-4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯(中間體58A，15.40克，38.3毫莫耳，61%純度)於無水乙腈(160毫升)的溶液中。在0℃攪拌3小時後，將反應混合物經由加入1.0莫耳濃度碳酸氫鈉水溶液淬滅。將液層分離，用鹽水洗滌有機 相，用硫酸鈉乾燥並過濾。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯5：1)後得到7.10克(60%理論值，70%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.34(d,1H),7.20-7.27(m,2H),4.66(s,2H),3.87(t,2H),2.75(t,2H).
中間體60A
3,4-二氫-1H-異色烯-7-羧酸甲酯
將7-溴-3,4-二氫-1H-異色烯(中間體59A，7.10克，23.3毫莫耳，70%純度)、三乙胺(7.1毫升，70.0毫莫耳)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)-二氯化物二氯甲烷複合物(1.91克，2.3毫莫耳)在甲醇(80毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)中的混合物在高壓釜中在一氧化碳(5大氣壓)氣壓下在100℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到3.50克(63%理論值，81%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法12]：Rt=0.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=193[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.76(d,1H),7.66(s,1H),7.42(d,1H),4.74(s,2H),3.90(t,2H),3.84(s,3H),2.87(t,2H).
中間體61A
3,4-二氫-1H-異色烯-7-羧酸
在3,4-二氫-1H-異色烯-7-羧酸甲酯(中間體60A，3.50克，14.7毫莫耳，81%純度)於甲醇(50毫升)及水(30毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(2.95克，73.7毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時，將反應混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。丟棄有機層，用1.0莫耳濃度的鹽酸將水層調節至pH3。經由過濾收集沉澱物並真空乾燥後得到2.20克(75%理論值，90%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.84(s,1H),7.71-7.74(m,1H),7.63(s,1H),7.25(d,1H),4.73(s,2H),3.89(t,2H),2.84(t,2H).
中間體62A
3,4-二氫-1H-異色烯-7-羰基氯
將3,4-二氫-1H-異色烯-7-羧酸(中間體61A，2.20克，11.1毫莫耳，90%純度)溶解在亞硫醯氯(25.0毫升)並加熱迴流2小時。然後在減壓下除去亞硫醯氯後得到2.30克(95%理論值，90%純度)的標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.71-7.78(m,1H),7.63(s,1H),7.24-7.30(m,1H),4.73-4.78(m,2H),3.87-3.93(m,2H),2.82-2.93(m,2H).
中間體63A
2-溴-1-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)乙酮
將(三甲基矽烷基)疊氮甲烷在乙醚中的溶液(10.5毫升，2.0莫耳濃度，21.0毫莫耳)在室溫下添加至3,4-二氫-1H-異色烯-7-羰基氯(中間體62A，2.30 克，10.5毫莫耳，90%純度)在四氫呋喃(20毫升)及乙腈(20毫升)的攪拌溶液中。攪拌1小時後，在0℃下加入40%氫溴酸水溶液(6.0毫升，44.0毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下再攪拌30分鐘。然後小心地加入飽和的碳酸氫鈉溶液直至pH>7。分離各層，用醋酸乙酯萃取水相。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯4：1)後得到2.00克(67%理論值，90%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.76-7.82(m,1H),7.74(s,1H),7.32(d,1H),4.88(s,2H),4.75(s,2H),3.89-3.92(m,2H),2.85-2.91(m,2H).
中間體64A
1-[2-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)乙酮(中間體63A，2.30克，8.1毫莫耳，90%純度)於丙酮(35毫升)的溶液中加入1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(1.56克，7.4毫莫耳)及碳酸鉀(2.75克，19.9毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，濾出固體並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯4：1)後得到2.40克(83%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法23]：Rt=0.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=387[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.84-7.86(m,1H),7.76(s,1H),7.35-7.38(m,2H),6.20(s,2H),4.77(s,2H),4.31(q,2H),4.20(q,2H),3.92(t,2H),2.89(t,2H),1.31(t,3H),1.17(t,3H).
中間體65A
6-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體64A，2.40克，6.2毫莫耳)於醋酸(50毫升)的溶液中加入醋酸銨(9.57克，124.2毫莫耳)，並將混合物在110℃下攪拌72小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。經由過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到2.00克(60%理論值)的標題化合物，其中含有31%的酯水解副產物(見中間體66A)且無需進一步純化即可直接用於下一步驟。產量：91%理論值(60%酯及31%酸)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.14(s,1H),7.40-7.56(m,3H),7.23-7.27(m,2H),4.73(s,2H),4.35(q,2H),3.91(t,2H),2.83(t,2H),1.33(t,3H).
中間體66A
6-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在2.00克從中間體65A的6-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(3.7毫莫耳)及6-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(2.0毫莫耳)在乙醇(36毫升)及水(4.0毫升)的混合物中加入氫氧化鈉(2.36克，58.9毫莫耳)。在室溫下攪拌4小時，將反應混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。用1.0莫耳濃度的鹽酸將水層調節至pH 3。經由過濾收集沉澱物並真空乾燥後得到1.26克(70%理論值，92%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法2]：Rt=0.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.26(br.s,1H),11.72(s,1H),8.11(s,1H),7.54-7.56(m,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),7.26(d,1H),4.73(s,2H),3.91(t,2H),2.83(t,2H).
中間體67A
2-[(2-溴苯基)(羥基)甲基]丙烯酸甲酯
將2-溴苯甲醛(5.00克，27.0毫莫耳)、丙烯酸甲酯(6.98克，81.1毫莫耳)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(3.03克，27.0毫莫耳)的混合物在室溫下攪拌兩天。然後用水(100毫升)稀釋反應溶液並用二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：己烷/醋酸乙酯10：1)後得到7.20克(95%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法10]：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=294/296[M+Na]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.56-7.59(m,1H),7.37-7.40(m,2H), 7.18-7.24(m,1H),6.21-6.23(m,1H),5.88(d,1H),5.75(d,1H),5.60-5.62(m,1H),3.64(s,3H).
中間體68A
2-[乙醯氧基(2-溴苯基)甲基]丙烯酸甲酯
在2-[(2-溴苯基)(羥基)甲基]丙烯酸甲酯(中間體67A，6.20克，22.9毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)的攪拌溶液中在室溫下加入醋酸酐(3.24毫升，34.3毫莫耳)及4-N,N-二甲基胺基吡啶(560毫克，4.6毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物用水(100毫升)稀釋並用二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：己烷/醋酸乙酯10：1)後得到5.63克(74%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.68-7.71(m,1H),7.31-7.48(m,3H),6.81(s,1H),6.44(s,1H),5.65(s,1H),3.71(s,3H),2.12(s,3H).
中間體69A
(2E)-2-(疊氮甲基)-3-(2-溴苯基)丙烯酸甲酯
在2-[乙醯氧基(2-溴苯基)甲基]丙烯酸甲酯(中間體68A，4.26克，13.6毫莫耳)於四氫呋喃(150毫升)及水(150毫升)的溶液中加入疊氮化鈉(1.77克，27.2毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜後用二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液真空濃縮，經由矽膠 快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯4：1)後得到2.20克(53%理論值，97%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法9]：Rt=1.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=268/270[M+H-N2 ]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.83(s,1H),7.72-7.75(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.34-7.39(m,2H),4.08(s,2H),3.82(s,3H).
中間體70A
5-溴喹啉-3-羧酸甲酯
將(2E)-2-(疊氮甲基)-3-(2-溴苯基)丙烯酸甲酯(中間體69A，5.50克，18.6毫莫耳)及N-溴琥珀醯亞胺(6.60克，37.2毫莫耳)溶解在1000毫升圓底燒瓶中的無水二氯甲烷(550毫升)中。將所得溶液用家用熒光燈(60W)在環境溫度下照射2小時。為了後處理，將該反應混合物與在相同條件下以相同規模進行的第二反應混合。從合併的混合物中，在減壓下除去溶劑，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯15：1→8：1)後得到7.62克(76%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法20]：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=266/268[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.37(s,1H),9.00(s,1H),8.10-8.19(m,2H),7.85-7.90(m,1H),4.00(s,3H).
中間體71A
5-甲基喹啉-3-羧酸甲酯
將5-溴喹啉-3-羧酸甲酯(中間體70A，9.10克，34.2毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(3.95克，3.4毫莫耳)、碳酸鉀(11.8克，85.5毫莫耳)及甲基硼酸(6.14克，103毫莫耳)在1,4-二噁烷(250毫升)中的混合物在110℃的氮氣壓下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯5：1)後得到6.04克(87%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.31(s,1H),8.93(s,1H),7.94-7.96(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.55-7.57(m,1H),3.97(s,3H),2.73(s,3H).
中間體72A
5-甲基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽
在5-甲基喹啉-3-羧酸甲酯(中間體71A，6.04克，30.0毫莫耳)於甲醇(100毫升)的溶液中加入3.0莫耳濃度氫氧化鈉水溶液(5.0毫升)，並將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入3.0莫耳濃度鹽酸直至達到pH 1，並將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(100毫升)，並濾出殘留的固體。減壓蒸發濾液後得到5.60克(83%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.11(br.s,1H),9.36(s,1H),9.19(s,1H),8.15(d,1H),7.92-7.97(m,1H),7.67-7.70(m,1H),2.77(s,3H).
中間體73A
5-甲基喹啉-3-羰基氯鹽酸鹽
將5-甲基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間體72A，5.62克，25.1毫莫耳)及亞硫醯氯(100毫升)的混合物迴流2小時。冷卻至室溫後，減壓除去揮發物後得到粗標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：6.00克(98%理論值)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.39(s,1H),9.15(s,1H),8.07(d,1H),7.89-7.94(m,1H),7.66(d,1H),2.77(s,3H).
中間體74A
2-溴-1-(5-甲基喹啉-3-基)乙酮及2-氯-1-(5-甲基喹啉-3-基)乙酮
在5-甲基喹啉-3-羰基氯鹽酸鹽(中間體73A，17.80克，58.8毫莫耳，純度80%)於四氫呋喃(240毫升)及乙腈(240毫升)的攪拌溶液中在室溫下逐滴加入(三甲基矽烷基)疊氮甲烷溶液(58.8毫升，118毫莫耳，2.0莫耳濃度在乙醚中)。攪拌1小時後，在0℃加入氫溴酸(20.0毫升，在水中的40%溶液)，並將混合物在0℃下再攪拌30分鐘。然後用飽和的碳酸氫鈉水溶液將反應溶液調節至pH8並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物，濃縮濾液後得到粗標題化合物混合物(8.64克)其不經進一步純化直接用於下一步驟。在下一步驟中，假設所獲得的材料由純的2-溴-1-(5-甲基喹啉-3-基)乙酮組成。
LC/MS[方法24]：Rt=2.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=264/266[M+H]+ ，且Rt=2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=220[M+H]+ .
中間體75A
4-異丙基-1-[2-(5-甲基喹啉-3-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-異丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體16A，5.16克，20.3毫莫耳)於丙酮(120毫升)的溶液中加入2-溴-1-(5-甲基喹啉-3-基)乙酮(中間體74A，5.36克，20.3毫莫耳)及碳酸鉀(8.41克，60.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌6小時。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(330克矽膠；流洗液：石油醚/醋酸乙酯6：1)後得到5.98克(63%理論值，91%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法25]：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=9.41(d,1H),8.91(d,1H),8.06(d,1H),7.75-7.80(m,1H),7.50(d,1H),6.16(s,2H),4.40(q,2H),4.31(q,2H),3.85-3.98(m,1H),2.79(s,3H),1.51-1.37(m,9H),1.35(t,3H).
中間體76A
3-異丙基-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-異丙基-1-[2-(5-甲基喹啉-3-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體75A，6.38克，13.3毫莫耳，91%純度)於醋酸(90毫升)的溶液 中加入醋酸銨(20.5克，265毫莫耳)。將所得的混合物在120℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(400毫升)中。過濾收集固體，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到5.51克(99%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法25]：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.27(d,1H),8.85(d,1H),8.54(s,1H),7.90(d,1H),7.68-7.74(m,1H),7.52(d,1H),4.36(q,2H),4.13-4.18(m,1H),2.77(s,3H),1.32-1.41(m,9H).
中間體77A
3-異丙基-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-異丙基-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體76A，5.51克，13.1毫莫耳，93%純度)於乙醇(120毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(5.25克，131.2毫莫耳)在水(40毫升)中的溶液。將所得的混合物在室溫下攪拌3小時。然後在減壓下濃縮反應混合物以除去乙醇。用2.0M鹽酸將剩餘的混合物調節至pH 1。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到4.92克(98%理論值，97%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法9]：Rt=1.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.20(br.s,1H),11.89(s,1H),9.27(d,1H),8.84(d,1H),8.47(s,1H),7.90(d,1H),7.68-7.73(m,1H),7.52(d,1H),4.14-4.19(m,1H),2.77(s,3H),1.39(d,6H).
中間體78A
4-碘-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(10.0克，47.1毫莫耳)於乙腈(150毫升)的溶液中加入碘(7.20克，28.3毫莫耳)及硝酸鈰(IV)銨(12.90克，23.6毫莫耳)。將所得的混合物在85℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液(150毫升)淬滅反應混合物並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯7：3)後得到15.0克(94%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法26]：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=339[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.85(s,1H),4.29-4.37(m,4H),1.32-1.35(m,6H).
中間體79A
4-碘-1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(2-萘基)乙酮(42.0克，137.5毫莫耳，82%純度)於丙酮(800毫升)的溶液中加入4-碘-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體76A，46.5克，91%純度，125.0毫莫耳)及碳酸鉀(25.9克，187.5毫莫耳)。在室溫下攪拌2.5小時，濾出固體，減壓濃縮濾液後得到粗產物。將此物質懸浮在石油醚/醋酸乙酯(20：1,200 毫升)中並攪拌30分鐘。然後經由過濾收集所得的固體，用石油醚/醋酸乙酯(20：1,2 x 50毫升)洗滌並乾燥後得到63.0克(97%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法23]：Rt=1.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=507[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.81(s,1H),7.98-8.25(m,4H),7.65-7.75(m,2H),6.41(s,2H),4.34(q,2H),4.20(q,2H),1.32(t,3H),1.14(t,3H).
中間體80A
3-碘-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-碘-1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體79A，31.5克，61.0毫莫耳)於醋酸(500毫升)的溶液中加入醋酸銨(64.5克，836.2毫莫耳)。將混合物在110℃下攪拌6小時。然後，在反應混合物中加入更多的醋酸銨(64.5克，836.2毫莫耳)並在120℃下繼續攪拌過夜。第二批該反應在相同條件下以相同規模進行。冷卻至室溫後，將兩種反應混合物合併，倒入冰-水(2升)中。過濾收集固體，用水(2 x 500毫升)洗滌並乾燥後得到55.0克(93%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法12]：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=482[M+Na]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.81(s,1H),8.34-8.36(m,2H),7.93-8.01(m,3H),7.82-7.85(m,1H),7.54-7.58(m,2H),4.33(q,2H),1.31(t,3H).
中間體81A
3-環丙基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在3-碘-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體80A，600毫克，1.31毫莫耳)於THF(24.0毫升)的溶液中在氬氣壓下加入[(2-二環己基膦基-2' ,6' -雙(N,N-二甲基胺基)-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)磺酸甲酯(211毫克，261微莫耳)，隨後在0℃逐滴加入溴(環丙基)鋅溶液(20.0毫升，0.50莫耳濃在在THF中，9.8毫莫耳)。完成添加後，移除冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌3天。然後加入1.0莫耳濃度鹽酸，並減壓除去THF。剩餘的水性懸浮液用水稀釋，濾出固體，用MTBE洗滌並乾燥後得到標題化合物(420毫克，56%理論值，65%純度)其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法27]：Rt=1.42分鐘；MS(ESIneg)：m/z=372[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.62(br.s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),8.03-7.95(m,3H),7.87(dd,1H),7.62-7.57(m,2H),4.35(q,2H),2.73-2.66(m,1H),1.34(t,3H),1.27-1.22(m,2H),0.99-0.94(m,2H).
中間體82A
3-環丙基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-環丙基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體81A，450毫克，65%純度，783微莫耳)及氫氧化鋰(188毫克，7.83毫莫耳)在乙醇(20毫升)及水(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然後在減壓 下除去乙醇，並用水(30毫升)稀釋水性懸浮液。經由加入1.0莫耳濃度的鹽酸酸化混合物，並在室溫下繼續攪拌3小時。濾出沉澱物，用水洗滌並在減壓下乾燥後得到標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：400毫克(定量，78%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.60分鐘；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.11(br.s,1H),11.58(s,1H),8.38(s,1H),8.18(d,1H),8.02(d,1H),8.00-7.93(m,2H),7.87(dd,1H),7.64-7.56(m,2H),2.80-2.72(m,1H),1.34-1.22(m,2H),1.00-0.88(m,2H).
中間體83A
2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙酮
將碳酸鉀(10.4克，75.4毫莫耳)及2-(乙基胺基)乙醇(6.72克，75.4毫莫耳)添加至2-溴-1-苯基乙酮(5.00克，25.1毫莫耳)在乙腈(150毫升)的溶液中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後經由過濾除去固體，減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：5.00克(85%純度，82%產量)。
LC/MS[方法3]：Rt=0.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=208[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.55-7.48(m,2H),7.37-7.23(m,3H),4.11-4.03(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.48-3.36(m,1H),2.76-2.67(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.01(d,1H),0.99(t,3H).
中間體84A
2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙酮肟
將N,N-二異丙基乙基胺(7.8毫升，45毫莫耳)及羥基氯化銨(3.02克，43.4毫莫耳)添加至2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙酮(中間體83A，4.50克，21.7毫莫耳)於乙醇(90毫升)的溶液中，並將混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物蒸發至乾，由此獲得的粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產量：6.60克(73%純度，100%產量)。
LC/MS[方法27]：Rt=0.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=223[M+H]+ .
中間體85A
(rac)-2-[(2-胺基-2-苯基乙基)乙基胺基]乙醇
將在活性碳上的鈀(157毫克，10% Pd)添加至2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙酮肟(中間體84A，6.00克，73%純度，19.7毫莫耳)在乙醇(100毫升)的溶液中，並將混合物在氫氣壓下攪拌5天。然後濾除催化劑，加入新的在活性碳上的鈀(157毫克，10% Pd)並在氫氣壓下繼續攪拌3天。再度濾除催化劑，減壓除去溶劑，並經由製備型HPLC(方法P4)純化殘餘物後得到標題化合物。產量：627毫克(15%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=209[M+H]+ .
中間體86A
4-甲基-1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(2-萘基)乙酮(4.79克，13.2毫莫耳)於丙酮(70.0毫升)的溶液中加入4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體54A，3.00克，13.2毫莫耳)及碳酸鉀(4.58克，33.2毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。然後濾出固體，減壓濃縮濾液後得到粗產物。經由矽膠快速層析法純化該物質(流洗液：石油醚/醋酸乙酯9：1)後得到3.68克(67%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法10]：Rt=1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.83(s,1H),7.99-8.18(m,4H),7.65-7.76(m,2H),6.34(s,2H),4.32(q,2H),4.18(q,2H),2.53(s,3H),1.31(t,3H),1.15(t,3H).
中間體87A
3-甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-甲基-1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體86A，3.68克，9.3毫莫耳)於醋酸(50.0毫升)的溶液中加入醋酸銨(14.37克，189毫莫耳)。所得的混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，反應混合物倒冰-水(80毫升)中。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到2.90克(80%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法5]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.68(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),7.96-8.04(m,3H),7.86-7.89(m,1H),7.58-7.61(m,2H),4.35(q,2H),2.67(s,3H),1.34(t,3H).
中間體88A
3-甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體87A，2.80克，8.1毫莫耳)於乙醇(63.0毫升)及水(7.0毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(3.22克，80.6毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。然後用水(40.0毫升)稀釋反應混合物並用醋酸乙酯萃取。棄去有機層，用1.0莫耳濃度的鹽酸溶液將水層調節至pH3。過濾收集固體並在真空乾燥後得到2.30克(85%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法16]：Rt=0.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=320[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.09(br.s,1H),11.64(s,1H),8.38(s,1H),8.21(s,1H),7.97-8.04(m,3H),7.87-7.89(m,1H),7.57-7.62(m,2H),2.66(s,3H).
中間體89A
1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-碘-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-碘-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體78A，4.00克，11.8毫莫耳)、2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮(中間體20A，6.45克，50%純度，14.2毫莫耳)及碳酸鉀(4.09克，29.6毫莫耳)在丙酮(100毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然後濾出固體物質，減壓濃縮濾液後得到粗產物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：5.30克(51%理論值，55%純度)。
LC/MS[方法27]：Rt=1.50分鐘；MS(ESIneg)：m/z=483[M-H]- .
中間體90A
6-(3,4-二甲基苯基)-3-碘-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-碘-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體89A，7.40克，59%純度，9.02毫莫耳)及醋酸銨(27.8克，361毫莫耳)在醋酸(180毫升)中的混合物加熱至110℃並在該溫度下攪拌5天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(600毫升)中。濾出沉澱物，用醋酸乙酯(300毫升)及MTBE(200毫升)洗滌並乾燥。將濾液濃縮至乾燥並將殘餘物用MTBE研磨。濾出固體並乾燥。兩份固體物質合併後得到1.80克(46%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法27]：Rt=1.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.63(s,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.47(dd,1H),7.25(d,1H),4.35(q,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.34(t,3H).
中間體91A
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在6-(3,4-二甲基苯基)-3-碘-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體90A，500毫克，1.14毫莫耳)於THF(20.0毫升)的溶液中在氬氣壓下加入[(2-二環己基膦基-2' ,6' -雙(N,N-二甲基胺基)-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)磺酸甲酯(184毫克，229微莫耳)，隨後在0℃逐滴加入溴(環丙基)鋅溶液(11.0毫升，0.50莫耳濃度在THF中，5.7毫莫耳)。完成添加後，移除冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌3天。然後加入1.0莫耳濃度鹽酸並將混合物經由製備型HPLC直接進行純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：240毫克(55%理論值，92%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=350[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.40(s,1H),8.01(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.24(d,1H),4.33(q,2H),2.74-2.58(m,1H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),1.33(t,3H),1.27-1.17(m,2H),0.98-0.89(m,2H).
中間體92A
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體91A，210毫克，598微莫耳)及氫氧化鋰(143毫克，5.98毫莫耳)在乙醇(4.8毫升)及水(9.6毫升)中的混合物在室溫下攪拌4天。將起始物質完全轉化後，經由加入鹽酸溶液酸化混合物。過濾沉澱物並減壓乾燥後得到標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：185毫克(67%理論值，70%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=324[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.05(br.s,1H),11.36(s,1H),7.94(d,1H),7.55(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.24(d,1H),2.82-2.69(m,1H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.28-1.23(m,2H),0.98-0.88(m,2H).
中間體93A
N-甲氧基-N,4-二甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-羧醯胺
在4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-羧酸(2.00克，10.35毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(25.0毫升)的溶液中加入1-羥基苯并三唑(2.22克，14.49毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.78克，14.49毫莫耳)及三乙胺(41.4毫莫耳，5.8毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘後加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.21克，12.42毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。然後將 混合物倒入水(50毫升)中並用醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。經由矽膠層析法純化殘餘物(220克矽膠；流洗液：0-40%醋酸乙酯在石油醚中)後得到2.20克(88%理論值，97%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法6]：Rt=0.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=237[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.35-7.38(m,1H),7.26-7.28(m,1H),6.63-6.65(m,1H),4.29-4.31(m,2H),3.62(s,3H),3.35-3.40(m,5H),2.98(s,3H).
中間體94A
1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙酮
在N-甲氧基-N,4-二甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-羧醯胺(中間體93A，2.20克，9.31毫莫耳)於THF(30.0毫升)的溶液中在-78℃的氮氣壓下加入甲基溴化鎂(9.3毫升，27.9毫莫耳，在乙醚中的3.0莫耳濃度溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後，經由加入鹽水(40毫升)淬滅混合物並用醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。將合併的有機層用水(2 x 40毫升)及鹽水(2 x 40毫升)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮並在矽膠上進行柱層析(220克矽膠；流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到1.60克(81%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法28]：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=192[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.53-7.57(m,1H),7.42(s,1H),6.62-6.66(m,1H),4.28-4.31(m,2H),3.41-3.44(m,2H),3.02(s,3H),2.51(s,3H).
中間體95A
2-溴-1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙酮氫溴酸鹽
在1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙酮(中間體94A，1.60克，7.53毫莫耳)於氫溴酸(20毫升，在醋酸中的33%溶液)的溶液中逐滴加入溴(6.0毫升，6.02毫莫耳，在醋酸中的1莫耳濃度溶液)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮後得到1.90克(54%理論值，75%純度)的標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法28]：Rt=1.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=270/272[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.62-7.67(m,2H),7.55(d,1H),4.59-4.66(m,2H),4.40(s,2H),3.68-3.71(m,2H),3.29(s,3H).
中間體96A
1-[2-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙酮氫溴酸鹽(中間體95A，1.90克，4.05毫莫耳，75%純度)於丙酮(30.0毫升)的溶液中加入1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(0.78克，3.69毫莫耳)及碳酸鉀(1.02克，7.37毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，濾出固體，減壓濃縮濾液後得到粗產物。經由矽膠快速層析法純化該物質(120克矽膠；流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到1.60克(99%理 論值，92%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法29]：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.53-7.56(m,1H),7.46(s,1H),7.40(s,1H),6.66(d,1H),6.04(s,2H),4.44(q,2H),4.27-4.33(m,4H),3.44-3.47(m,2H),3.04(s,3H),1.42(t,3H),1.33(t,3H).
中間體97A
6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體96A，800毫克，1.8毫莫耳)於醋酸(20.0毫升)的溶液中加入醋酸銨(2.84克，36.7毫莫耳)，並將反應混合物在在130℃的氮氣壓下攪拌5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入水(50.0毫升)中。過濾收集粗產物並用水洗滌。由此獲得的固體經由矽膠管柱層析純化(80克矽膠；流洗液：石油醚/醋酸乙酯1：5)後得到410毫克(60%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法6]：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.58(s,1H),8.04(s,1H),7.38(s,1H),7.22-7.25(m,1H),7.12(s,1H),6.77(d,1H),4.35(q,2H),4.25-4.28(m,2H),3.31-3.33(m,2H),2.91(s,3H),1.34(t,3H).
中間體98A
6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑 并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體97A，410毫克，1.15毫莫耳)及乙醇(10.0毫升)的混合物中加入氫氧化鈉(463毫克，11.6毫莫耳)在水(3.0毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後將混合物用水(10.0毫升)稀釋，並將乙醇蒸發去除。將剩餘的混合物用1.0莫耳濃度的鹽酸酸化至pH 3。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到334毫克(83%理論值，94%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法2]：Rt=0.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.25(br.s,1H),11.53(s,1H),7.99(s,1H),7.31(s,1H),7.21-7.25(m,1H),7.12(s,1H),6.76(d,1H),4.25(t,2H),3.30-3.32(m,2H),2.90(s,3H).
中間體99A
2-溴-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙酮
將1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙酮(25.0克，140毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(52.7克，140毫莫耳)在二氯甲烷(300毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。濾出銨鹽，並用醋酸乙酯洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，由此獲得的固體產物無需進一步純化即可用於下一步驟。產量：34.35克(95%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.50-7.54(m,2H),6.91-6.95(m,1H),4.37(s,2H),4.27-4.35(m,4H).
中間體100A
1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(5.00克，23.6毫莫耳)、2-溴-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙酮(中間體99A，6.66克，25.92毫莫耳)及碳酸鉀(3.58克，25.9毫莫耳)在丙酮(100毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，蒸發濾液，並將殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，硫酸鈉乾燥並蒸發後得到標題化合物。產量：8.00克(87%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.56-7.59(m,2H),7.34(s,1H),7.05(d,1H),6.15(s,2H),4.28-4.37(m,6H),4.20(q,2H),1.30(t,3H),1.19(t,3H).
中間體101A
6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體100A，9.70克，25.0毫莫耳)於醋酸(100毫升)的溶液中加入醋酸銨(38.5克，500毫莫耳)，並將混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將溶液倒入冰水中。濾出沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：8.30克(粗產物，含6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.65(s,1H),8.10(s,1H),7.39(s,1H),7.23-7.34(m,2H),6.96(d,1H),4.29-4.36(m,6H),1.33(t,3H).
中間體102A
6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在250毫升圓底燒瓶中加入6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體101A，8.30克，24.3毫莫耳)及乙醇(40毫升)。加入氫氧化鈉水溶液(20毫升，3.0莫耳濃度)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。然後，加入稀鹽酸(3.0莫耳濃度)直至達到pH6，過濾收集沉澱物並用含5% N,N-二甲基甲醯胺的乙醇洗滌。將濾餅乾燥後得到標題化合物。產量：4.30克(55%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法2]：Rt=0.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=314[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.26(br.s,1H),11.65(s,1H),8.06(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.24(d,1H),6.97(d,1H),4.20-4.30(m,4H).
中間體103A
3-胺基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-疊氮-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體45A，4.00克，13.7毫莫耳)於甲醇(100毫升)的溶液中加入在碳上的鈀(600毫克，10%乾負荷在碳上的鈀，50%用水潤濕)。所得的混合物在氫氣壓(2-3大氣壓)下，在環境溫度下劇烈攪拌24小時後通過Celite過濾。減壓濃縮濾液後得到標題化合物。產量：3.04克(73%理論值，88%純度)。
LC/MS[方法22]：Rt=1.74分鐘；MS(ESIpos)：m/z=211[M+H-C4 H8 ]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.50-7.55(m,2H),7.15-7.21(m,2H),4.01(d,2H),3.91(d,2H),3.01(br.s,2H),1.38(s,9H).
中間體104A
3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-氧代吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(20.00克，117毫莫耳)於THF(200毫升)的溶液中加入(4-甲氧基苯基)溴化鎂(140毫升，140毫莫耳，在THF中的1莫耳濃度溶液)。將反應混合物在0℃的氮氣壓下攪拌3小時。然後加入飽和的氯化銨水溶液(200毫升)，並將混合物用二氯甲烷(2 x 400毫升)萃取。將合併的有機層用水(2 x 400毫升)及鹽水(2 x 400毫升)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在矽膠上過濾，濃縮並層析(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到標題化合物。產量：27.10 克(79%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法8]：Rt=1.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=559[2M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=1.50(s,9H),3.84(s,3H),4.17(d,2H),4.26(d,2H),6.94(d,2H),7.42(d,2H).
中間體105A
3-疊氮-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體104A，10.0克，35.8毫莫耳)於THF(200毫升)的溶液中在氮氣壓下加入三苯基膦(11.7克，44.8毫莫耳)、疊氮磷酸二苯酯(10.0毫升，46.5毫莫耳)及疊氮羧酸二異丙酯(9.16毫升，46.5毫莫耳)。在室溫下攪拌16小時，將反應混合物用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯15：1→4：1)後得到標題化合物。產量：7.80克(71%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.39(d,2H),7.01(d,2H),4.33(d,2H),4.16(d,2H),3.79(s,3H),1.39(s,9H).
中間體106A
3-胺基-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
將3-疊氮-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體105A，4.8克，15.8毫莫耳)溶解在甲醇(50.0毫升)，並加入含10%鈀的活性碳(800毫克)。將混合物在室溫下的氫氣壓(2-3大氣壓)下攪拌過夜。然後過濾催化劑，並減壓除去溶劑。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/0-100%醋酸乙酯)後得到標題化合物。產量：3.16克(67%理論值，93%純度)。
LC/MS[方法1]：Rt=1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=557[2M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.40(d,2H),6.91(d,2H),3.99(d,2H),3.88(d,2H),3.74(s,3H),2.45(s,2H),1.39(s,9H).
中間體107A
3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將6-(3,4-二甲基苯基)-3-碘-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體90A，900毫克，2.06毫莫耳)及氰化銅(I)(369毫克，4.12毫莫耳)在DMF(18.7毫升)中的混合物在150℃攪拌90分鐘。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(150毫升)中並過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：740毫克(定量，94%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.85分鐘；MS(ESIneg)：m/z=335[M-H]- .
中間體108A
3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體107A，740毫克，94%純度，2.07毫莫耳)及氫氧化鋰(495毫克，20.7毫莫耳)在乙醇(8.3毫升)及水(4.2毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去乙醇，並用水稀釋所得的懸浮液至最終體積為80毫升。然後，加入1.0莫耳濃度鹽酸直至達到pH 2，並過濾收集固體，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：410毫克(62%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.69分鐘；MS(ESIneg)：m/z=307[M-H]- .
中間體109A
3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺
在3-疊氮-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體105A，4.80克，15.8毫莫耳)於THF(80毫升)的溶液中在0℃下逐份加入氫化鋁鋰(2.39克，63.1毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌20分鐘並在60℃下攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻至-20℃，並加入硫酸鈉十水合物直至觀察不到進一步的放熱反應。過濾掉固體後，蒸發濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物[流洗液：0-5%甲醇在二氯甲烷中(+0.5%三乙胺)]後得到標題化合物。產量：1.67克(50%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法1]：Rt=0.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=193[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.45(d,2H),6.89(d,2H),3.73(s,3H),3.53(d,2H),3.20(d,2H),2.31(s,3H).
中間體110A
3-氰基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將3-碘-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體80A，2.50克，5.44毫莫耳)及氰化銅(I)(975毫克，10.9毫莫耳)在DMF(50.0毫升)中的混合物在150℃攪拌90分鐘。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(300毫升)中並過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：2.00克(94%理論值，92%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.84分鐘；MS(ESIneg)：m/z=357[M-H]- .
中間體111A
3-氰基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-氰基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體110A，1.95克，5.44毫莫耳)及氫氧化鋰(1.30克，54.4毫莫耳)在乙醇(22毫升)及水(11毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去乙醇，並用水稀釋所得的懸浮液至最終體積為100毫升。然後加入1.0莫耳濃度鹽酸直至達到pH 2，並過濾收集固體，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：1.75克(97% 理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.22分鐘；MS(ESIneg)：m/z=329[M-H]- .
中間體112A
N-甲氧基-N-甲基喹啉-7-羧醯胺
將N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(4.96克，50.8毫莫耳)及三乙胺(18.70克，185毫莫耳)添加至喹啉-7-羧酸(8.00克，46.2毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9.74克，50.8毫莫耳)及1-羥基苯并三唑(7.78克，50.8毫莫耳)在二氯甲烷(160毫升)的懸浮液中。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷(100毫升)稀釋並用碳酸鈉水溶液(2 x 100毫升)及水(3 x 100毫升)洗滌。將水層用二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物。產量：7.66克(69%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=0.64分鐘；MS(ESIpos)：m/z=217[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.95-8.97(m,1H),8.43(s,1H),8.18(d,1H),7.79-7.86(m,2H),7.44-7.47(m,1H),3.58(s,3H),3.42(s,3H).
中間體113A
1-(喹啉-7-基)乙酮
將N-甲氧基-N-甲基喹啉-7-羧醯胺(中間體112A，7.66克，31.9毫莫耳，90%純度)在THF(150毫升)中的溶液用氮氣脫氣三次。隨後在0℃緩慢加入甲基溴化鎂(38.3毫升，38.3毫莫耳，在THF中的1.0莫耳濃度溶液)。完成添加 後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入水(100毫升)，並將混合物用醋酸乙酯(5 x 100毫升)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物。產量：4.30克(77%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=0.69分鐘；MS(ESIpos)：m/z=172[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=9.01-9.02(m,1H),8.71(s,1H),8.23(d,1H),8.14(dd,1H),7.90(d,1H),7.51-7.54(m,1H),2.77(s,3H).
中間體114A
2-溴-1-(喹啉-7-基)乙酮氫溴酸鹽
將1-(喹啉-7-基)乙酮(中間體113A，3.30克，18.7毫莫耳，97%純度)、溴(5.99克，37.5毫莫耳)及氫溴酸(3.47克，20.6毫莫耳，在水中的48%溶液)在二氯甲烷(150毫升)中的混合物在室溫下攪拌2天。過濾收集沉澱物，用二氯甲烷洗滌並乾燥後得到粗2-溴-1-(喹啉-7-基)乙酮氫溴酸鹽(9.00克，71%純度根據LC/MS)其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法6]：Rt=0.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=250[M+H]+ .
中間體115A
1-[2-酮基-2-(喹啉-7-基)乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(3.00克，14.1毫莫耳)、2-溴-1-(喹啉-7-基)乙酮氫溴酸鹽(中間體114A，6.59克，14.1毫莫耳，71%純度)及碳酸鉀(2.15克，15.6毫莫耳)在丙酮(40.0毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，蒸發濾液，並將殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，硫酸鈉乾燥並蒸發後得到標題化合物。產量：3.42克(63%理論值)。
LC/MS[方法5]：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+.
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.07-9.09(m,1H),8.84(s,1H),8.51(d,1H),8.18(d,1H),8.10(d,1H),7.70-7.73(m,1H),7.38(s,1H),6.46(s,2H),4.33(q,2H),4.20(q,2H),1.32(t,3H),1.16(t,3H).
中間體116A
4-酮基-6-(喹啉-7-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(13.8克，179毫莫耳)添加至1-[2-酮基-2-(喹啉-7-基)乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體115A，3.42克，8.97毫莫耳)在醋酸(50毫升)的溶液中，並將混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將溶液倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物。產量：2.80克(84%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=0.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=335[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.79(s,1H),8.97-8.99(m,1H),8.41-8.46(m,3H),8.10(d,1H),7.97(d,1H),7.58-7.61(m,1H),7.45(s,1H),4.36(q,2H),1.34(t,3H).
中間體117A
4-酮基-6-(喹啉-7-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在100毫升圓底燒瓶中加入4-酮基-6-(喹啉-7-基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體116A，2.80克，7.54毫莫耳，90%純度)及乙醇(20毫升)。加入氫氧化鈉水溶液(15.0毫升，3.0莫耳濃度)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。然後加入鹽酸(3.0莫耳濃度)直至達到pH6。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：1.86克(79%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法30]：Rt=0.69分鐘；MS(ESIpos)：m/z=307[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.11(s,1H),9.12(d,1H),8.72-8.75(m,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.79-7.83(m,1H),7.39(s,1H).
中間體118A
4-氯-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(20.0克，94.2毫莫耳)於醋酸(360毫升)的溶液中逐滴加入次氯酸鈉溶液(220毫升，9%在水中)。在室溫下攪拌6小時後，減壓濃縮反應混合物以除去醋酸，並用水(1000毫升)稀釋剩餘的混合物。加入1.0莫耳濃度鹽酸直至達到pH4，並將混合物用醋酸乙酯(3 x 700毫升)萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。經由矽 膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：醋酸乙酯/石油醚1：1)後得到標題化合物。產量：20.0克(76%理論值，88%純度)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.93(br.s,1H),4.43-4.30(m,4H),1.39-1.30(m,6H).
中間體119A
4-氯-1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-氯-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體118A，9.10克，36.89毫莫耳)於丙酮(200毫升)的溶液中加入2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮(中間體20A，11.10克，36.89毫莫耳，75%純度)及碳酸鉀(7.65克，55.34毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，用醋酸乙酯洗滌濾餅，並減壓濃縮濾液。將殘留戊溶解在醋酸乙酯/石油醚(132毫升，1：10)中並攪拌30分鐘。過濾收集固體並乾燥後得到固體標題化合物(11.00克，64%理論值，84%純度)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.80(s,1H),7.77(dd,1H),7.35(d,1H),6.19(s,2H),4.41-4.26(m,2H),4.20(q,2H),2.31(s,3H),2.30(s,3H),1.29(t,3H),1.12(t,3H).
中間體120A
3-氯-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(31.43克，274.15毫莫耳)添加至4-氯-1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體119A，6.40克，13.71毫莫耳，84%純度)於醋酸(80毫升)的溶液中，並將混合物在120℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(150毫升)中，並濾出沉澱物。將濾餅用水洗滌並在空氣中乾燥後得到5.02克(95%理論值，90%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.73(br.s,1H),8.12(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.48(dd,1H),7.26(d,1H),4.37(q,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.35(t,3H).
中間體121A
3-氯-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-氯-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體120A，4.80克，12.49毫莫耳，90%純度)於乙醇(200毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(5.35克，124.93毫莫耳)在水(40毫升)中的溶液。在室溫下攪拌3小時，將2.0莫耳濃度氫氯酸添加至反應混合物中調節pH值至1。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到4.13克(94%理論值，90%純度)的標題化合物。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.50(br.s,1H),11.68(s,1H),8.06(s,1H),7.56(s,1H),7.48(dd,1H),7.25(d,1H),2.28(s,3H),2.27(br.s,3H).
中間體122A
N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸(10.0克，49.0毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(10.33克，53.9毫莫耳)及1-羥基苯并三唑(8.25克，53.9毫莫耳)於二氯甲烷(250毫升)的懸浮液中加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(5.26克，53.9毫莫耳)及三乙胺(19.83克，196毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物用水稀釋並用飽和的碳酸鈉溶液及鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發後得到10.40克(86%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.32(d,1H),3.54(s,3H),3.37(s,3H),2.52(s,3H).
19 F-NMR(376MHz,CDCl3)：δ[ppm]=-61.86(s,3F).
中間體123A
1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，1.00克，3.57毫莫耳)於丙酮(31毫升)的溶液中加入2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮(中間體20A，1.62克，60%純度，4.28毫莫耳)及碳酸鉀(1.23克，8.92毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌3小時。然後過濾反應混合物，用丙酮洗滌濾餅，將合併的濾液蒸發至乾後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.20克(定量83%純度根據LC/MS)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+ .
中間體124A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體123A，2.20克，83%純度，4.28毫莫耳)及醋酸銨(13.2克，171毫莫耳)在醋酸(86毫升)中的混合物加熱至110℃保持4天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(400毫升)中，並過濾收集沉澱物，用醋酸乙酯(10毫升)及MTBE(50毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：1.02克(60%理論值，96%純度)。將上面得到的濾液濃縮至乾，並將殘餘物用MTBE研磨。過濾收集固體並乾燥，得到第二批的標題化合物。產量：88.4毫克(5%理論值，93%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.03(s,1H),8.19(s,1H),7.58(s,1H),7.50(d,1H),7.26(d,1H),4.39(q,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.33(t,3H).
中間體125A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體124A，1.10克，2.90毫莫耳)及氫氧化鋰(694毫克，29.0毫莫耳)在乙醇(12毫升)及水(6.0毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。然後在減壓下除去乙醇。將剩餘的水相用水稀釋至最終體積為100毫升，並經由加入1.0莫耳濃度的鹽酸使pH達到2。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量1.01克(99%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.99(s,1H),8.14(s,1H),7.58(s,1H),7.49(dd,1H),7.26(d,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H).
中間體126A
1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體16A，2.00克，7.87毫莫耳)、2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙-1-酮(中間體20A，2.55克，70%純度，7.87毫莫耳)及碳酸鉀(2.72克，19.7毫莫耳)在丙酮(69毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。然後，過濾混合物，蒸發濾液後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：3.90克(80%理論值，65%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+ .
中間體127A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體126A，3.90克，65%純度，6.33毫莫耳)及醋酸銨(19.5克，253毫莫耳)在醋酸(63毫升)中的混合物加熱至110℃並保持48小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(700毫升)中。濾出沉澱物並減壓乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.20克(84%理論值，85%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=354[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.47(s,1H),8.03(d,1H),7.56(s,1H),7.47(dd,1H),7.24(d,1H),4.36-4.31(m,2H),4.17-4.08(m,1H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.37(d,6H),1.35-1.31(m,3H).
中間體128A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體127A，2.20克，6.22毫莫耳)及氫氧化鋰(745毫克，31.1毫莫耳)在甲醇(100毫升)及水(20毫升)中的混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，蒸除甲醇，用水稀釋含水殘留物至最終體積為400毫升。然後加入1.0莫耳濃度鹽酸、濾出沉澱物並減壓乾燥後得到標題化合物。產量：2.00克(96%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.43(s,1H),7.96(s,1H),7.56(s,1H),7.47(dd,1H),7.24(d,1H),4.18-4.08(m,1H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.37(d,6H).
中間體129A
2-溴-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙-1-酮
將三甲基苯基三溴化銨(11.7克，31.2毫莫耳)在室溫下逐份添加至1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙-1-酮(5.00克，31.2毫莫耳)於THF(50毫升)的溶液中。隨後在室溫下攪拌混合物。在反應完成後，過濾混合物，濃縮濾液後得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：10.0克(94%理論值，70%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=239[M+H]+ .
中間體130A
1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(5.95克，28.0毫莫耳)、2-溴-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙-1-酮(中間體129A，9.57克，70%純度，28.0毫莫耳)及碳酸鉀(9.68克，70.1毫莫耳)在丙酮(250毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。然後，過濾混合物，濃縮濾液後得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：10.4克(65%理論值，65%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H]+ .
中間體131A
6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體130A，10.4克，65%純度，18.3毫莫耳)及醋酸銨(35.2克，456毫莫耳)在醋酸(110毫升)中的混合物將其加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(700毫升)中。濾出沉澱物，用MTBE(200毫升)洗滌並在減壓下乾燥 後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：3.30克(51%理論值，92%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=324[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.58(br.s,1H),8.09(s,1H),7.61(s,1H),7.49(dd,1H),7.40(d,1H),7.34(d,1H),4.35(q,2H),2.94-2.88(m,4H),2.09-2.02(m,2H),1.33(t,3H).
中間體132A
6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體131A，3.30克，10.2毫莫耳)及氫氧化鋰(1.22克，51.0毫莫耳)在甲醇(100毫升)及水(20毫升)中的混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，蒸除甲醇，並將含水殘餘物用水稀釋。然後，經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化混合物。濾出沉澱物並減壓乾燥後得到標題化合物。產量：2.80克(93%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.33分鐘；MS(ESIneg)：m/z=294[M-H]- .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.57(br.s,1H),11.69(s,1H),8.05(s,1H),7.61(s,1H),7.50(d,1H),7.36-7.33(m,2H),2.96-2.87(m,4H),2.10-2.01(m,2H).
中間體133A
2-溴-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙-1-酮
將三甲基苯基三溴化銨(2.16克，5.74毫莫耳)逐份添加至1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙-1-酮(1.00克，5.74毫莫耳)在THF(10毫升)中在室溫下的溶液中。隨後將混合物在室溫下攪拌。反應完成後，過濾混合物，濃縮濾液後得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.70克(78%理論值，67%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=255[M+H]+ .
中間體134A
1-[2-酮基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(955毫克，4.50毫莫耳)、2-溴-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙-1-酮(中間體133A，1.70克，67%純度，4.50毫莫耳)及碳酸鉀(1.55克，11.2毫莫耳)在丙酮(40毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。然後過濾混合物，濃縮濾液後得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.93克(67%理論值，60%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=385[M+H]+ .
中間體135A
4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-酮基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體134A，1.93克，60%純度，3.01毫莫耳)及醋酸銨(5.80克，75.3毫莫耳)在醋酸(30毫升)中的混合物加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(200毫升)中。濾出沉澱物，用醋酸乙酯(300毫升)及MTBE(200毫升)洗滌並在減壓下乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.10克(88%理論值，81%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+ .
中間體136A
4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體135A，1.10克，3.26毫莫耳)及氫氧化鋰(390毫克，16.3毫莫耳)在乙醇(60毫升)及水(10毫升)中的混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，蒸除乙醇，將含水殘餘物用水稀釋。然後，經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化混合物。濾出沉澱物並減壓乾燥。經由製備型HPLC(方法P5)純化粗產物，得到標題化合物。產量：340毫克(33%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=310[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.05(br.s,1H),11.67(s,1H),8.07(s, 1H),7.50-7.44(m,2H),7.35(d,1H),7.17(d,1H),2.81-2.73(m,4H),1.80-1.73(m,4H).
中間體137A
4-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-醇
在(4-氟苯基)溴化鎂(2.8毫升，在THF中的1.0莫耳濃度溶液，2.8毫莫耳)中在0℃逐滴加入1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-酮(426毫克，2.35毫莫耳)在THF(8.0毫升)中的溶液。完成添加後，移去冷卻浴並在室溫下繼續攪拌3小時。然後用冰冷的碳酸氫鈉溶液淬滅反應，並將混合物用醋酸乙酯(4 x 20毫升)萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：585毫克(75%理論值，84%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.49分鐘；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.55-7.48(m,2H),7.11(t,2H),4.91(s,1H),3.18(q,2H),2.86-2.67(m,4H),1.97-1.85(m,2H),1.60-1.49(m,2H).
中間體138A
N-[4-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]乙醯胺
將濃硫酸(420微升，7.9毫莫耳)在0℃逐滴添加至4-(4-氟苯 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-醇(中間體137A，364毫克，1.31毫莫耳)在乙腈(5.6毫升)的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。然後，加入冰水，用MTBE(2×20毫升)洗滌混合物。棄去有機層，經由加入1.0莫耳濃度氫氧化鈉水溶液使水層達到鹼性pH。將水層用醋酸乙酯(3 x 30毫升)萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：318毫克(73%理論值，96%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.71分鐘；MS(ESIpos)：m/z=319[M+H]+ .
中間體139A
4-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-胺
將N-[4-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]乙醯胺(中間體138A，316毫克，992微莫耳)及氫氯酸(4.0毫升，6.0莫耳濃度)之混合物加熱迴流4天。冷卻至室溫後，加入冰-水(80毫升)並將混合物經由加入1.0莫耳濃度M氫氧化鈉水溶液使其達到鹼性pH。將水層用醋酸乙酯(4 x 50毫升)萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：285毫克(67%理論值，64%純度)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+ .
中間體140A
4-氯-1-[2-(萘-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-氯-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體118A，10.0克，88%純度，35.7毫莫耳)於丙酮(150毫升)的溶液中加入2-溴-1-(2-萘基)乙酮(11.85克，75%純度，35.7毫莫耳)及碳酸鉀(7.40克，53.5毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。 過濾掉固體後，減壓濃縮濾液。將殘留物懸浮在醋酸乙酯/石油醚(300毫升，1：10)中並攪拌30分鐘。過濾收集固體後得到固體標題化合物。產量：11.00克(67%理論值，91%純度)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.81(s,1H),8.15(d,1H),8.08(d,1H),8.04(d,1H),8.02-7.97(m,1H),7.79-7.69(m,1H),7.69-7.64(m,1H),6.39(s,2H),4.33(q,2H),4.20(q,2H),1.30(t,3H),1.10(t,3H).
中間體141A
3-氯-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(22.0克，285毫莫耳)添加至4-氯-1-[2-(萘-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體140A，6.50克，91%純度，14.3毫莫耳)在醋酸(100毫升)的溶液中。將反應混合物在120℃下攪拌18小時。然後將混合物倒入冰-水中，並過濾收集沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物。產量：5.20克(94%理論值，95%純度)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.92(br.s,1H),8.36(d,1H),8.32(s,1H),8.02(d,1H),7.99-7.93(m,2H),7.85(dd,1H),7.63-7.55(m,2H),4.36(q,2H),1.33(t,3H).
中間體142A
3-氯-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉水溶液(5.66克，141.4毫莫耳，溶解在40毫升水中)添加至3-氯-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體141A，5.20克，14.1毫莫耳)及乙醇(100毫升)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，蒸餾出乙醇，用水(100毫升)稀釋殘留的混合物並用MTBE(2×100毫升)洗滌。棄去有機相，經由加入2.0莫耳濃度氫氯酸將水層調至pH1。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物。產量：4.42克(90%理論值，98%純度)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.55(br.s,1H),11.91(s,1H),8.43-8.36(m,1H),8.30(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.94(m,2H),7.88(dd,1H),7.72-7.51(m,2H).
中間體143A
喹啉-3-羰基氯鹽酸鹽
將喹啉-3-羧酸(8.00克，46.2毫莫耳)在亞硫醯氯(80毫升)中的溶液 迴流2小時。冷卻至室溫後，在減壓下將反應溶液與甲苯共蒸發三次後得到粗標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：8.60克(81%理論值)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.40(s,1H),9.25-9.30(m,1H),8.31-8.35(m,1H),8.21-8.27(m,1H),8.02-8.06(m,1H),7.79-7.86(m,1H).
中間體144A
2-溴-1-(喹啉-3-基)乙酮
在喹啉-3-羰基氯鹽酸鹽(中間體143A，8.60克，37.7毫莫耳)於四氫呋喃(45毫升)及乙腈(45毫升)的溶液中在室溫下逐滴加入(三甲基矽烷基)重氮甲烷在乙醚中的溶液(37.7毫升，2.0耳濃度溶液，75.4毫莫耳)。攪拌1小時後，在0℃加入40%氫溴酸水溶液(17毫升)。將所得的混合物在室溫下再攪拌30分鐘，然後用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)調節至pH 8並用醋酸乙酯(2 x 200毫升)萃取。將合併的有機層用水(2 x 200毫升)及鹽水(2 x 200毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。蒸發濾液後得到粗標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：9.00克(95%理論值)。
中間體145A
1-[2-酮基-2-(喹啉-3-基)乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(喹啉-3-基)乙酮(中間體144A，9.00克，36.0毫莫耳)於丙酮(90毫升)的溶液中加入1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(7.60克，36.0毫莫耳)及碳酸 鉀(9.93克，72.0毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，濾出固體。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯2：1)後得到標題化合物。產量：5.00克(34%理論值，93%純度)。
LC/MS[方法23]：Rt=0.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.38(s,1H),9.23(s,1H),8.22-8.24(m,1H),8.14-8.17(m,1H),7.97-8.01(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.40(s,1H),6.43(s,2H),4.33(q,2H),4.21(q,2H),1.30(t,3H),1.19(t,3H).
中間體146A
3-[2-(乙氧基羰基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-6-基]喹啉鎓醋酸鹽
在1-[2-酮基-2-(喹啉-3-基)乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體145A，5.00克，13.1毫莫耳)於醋酸(60毫升)的溶液中加入醋酸銨(20.2克，262毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集沉澱物，用水(2 x 100毫升)洗滌並在減壓下乾燥後得到標題化合物。產量：2.60克(48%理論值，96%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=0.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=335[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.05(s,1H),11.95(s,1H),9.25(s,1H),8.77(s,1H),8.51(s,1H),8.04-8.10(m,1H),7.85(t,1H),7.70-7.73(m,1H),7.47(s,1H),4.36(q,2H),1.35(t,3H).
中間體147A
4-酮基-6-(喹啉-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-[2-(乙氧基羰基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-6-基]喹啉鎓醋酸鹽(中間體146A，2.60克，6.6毫莫耳)於乙醇(54毫升)及水(6毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(2.64克，65.9毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物用水(40毫升)稀釋並用醋酸乙酯(2 x 60毫升)洗滌。棄去有機相，用1.0莫耳濃度的鹽酸將水層調節至pH7。過濾收集固體，減壓乾燥後得到固體標題化合物。產量：1.91克(91%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法2]：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=307[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.84(br.s,1H),9.26(s,1H),8.76(s,1H),8.50(s,1H),8.01-8.08(m,2H),7.79-7.85(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.20(s,1H).
中間體148A
2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)丙-1-酮
將三甲基苯基三溴化銨(4.63克，12.3毫莫耳)添加至1-(3,4-二甲基苯基)丙-1-酮(2.00克，12.3毫莫耳)於THF(22毫升)的溶液中。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。然後，過濾混合物，蒸發濾液後5得到粗標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：4.56克(定量，65%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=241[M+H]+ .
中間體149A
1-[2-(3,4-二甲基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，2.83克，10.1毫莫耳)、2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)丙-1-酮(中間體148A，4.50克，65%純度，12.1毫莫耳)及碳酸鉀(3.49克，25.3毫莫耳)在丙酮(89毫升)中的混合物在室溫下攪拌3小時。然後過濾混合物，用丙酮徹底洗滌濾餅。將合併的濾液蒸發後留下粗標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：6.06克(99%理論值，73%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+ .
中間體150A
6-(3,4-二甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3,4-二甲基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體149A，5.91克，83%純度，11.1毫莫耳)及醋酸銨(34.3克，446毫莫耳)在醋酸(220毫升)中的混合物加熱至110℃並保持2天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(400毫升)中。過濾收集沉澱物並用醋酸乙酯(10毫升)及 MTBE(50毫升)洗滌後得到標題化合物(1.90克，41%理論值，(95%純度)。蒸發母液，並將殘餘物用MTBE研磨。過濾收集固體後得到固體第二份標題化合物(437毫克，10%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.90(br.s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.25-7.21(m,1H),4.41(q,2H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),2.29(s,3H),1.33(t,3H).
中間體151A
6-(3,4-二甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(3,4-二甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體150A，2.02克，5.14毫莫耳)及氫氧化鋰(1.23克，51.4毫莫耳)在乙醇(21毫升)及水(11毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。蒸餾出乙醇，水層用水稀釋至最終體積為100毫升。然後，加入1.0莫耳濃度鹽酸直至達到pH 2，並將混合物保持在4℃過夜。經由過濾收集沉澱物並在減壓下乾燥後得到標題化合物。產量：1.58克(79%理論值，94%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.85(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.26-7.21(m,1H),2.32(s,3H),2.31-2.25(m,6H).
中間體152A
1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(5.20克，24.5毫莫耳)、2-氯-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙-1-酮(4.98克，24.5毫莫耳)、碳酸鉀(3.73克，27.0毫莫耳)及水(3滴)在丙酮(100毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。然後濾出固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。分離各層，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：7.99克(83%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法34]：Rt=1.39分鐘；MS(ESIpos)：m/z=379/381[M+H]+ .
中間體153A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體152A，7.99克，97%純度，20.5毫莫耳)及醋酸銨(31.5克，409毫莫耳)在醋酸(180毫升)中的混合物加熱迴流過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入冰-水中，並加入氫氧化鈉水溶液中和。過濾收集沉澱物，用水及二氯甲烷洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：5.04克(74%理論值，99%純度)。
LC/MS[方法34]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=332/334[M+H]+ .
中間體154A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉水溶液(35毫升，1.0M,35毫莫耳)添加至6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體153A，1.45克，4.38毫莫耳)在乙醇(50毫升)及水(50毫升)的懸浮液中。將混合物超音波化50分鐘然後在室溫下攪拌過夜。蒸餾出乙醇，加入濃縮的氫氯酸溶液使混合物達到pH2。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在100℃下減壓乾燥後得到標題化合物。產量：1.32克(99%理論值)。
LC/MS[方法34]：Rt=0.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=304/306[M+H]+ .
中間體155A
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吖丁啶-3-胺
在3-疊氮-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體10A，5.4克，17.7毫莫耳)於THF(60毫升)的溶液中在0℃逐份加入氫化鋁鋰(2.00克，53.1毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌30分鐘後在60℃攪拌2小時。此後，在0℃下用硫酸鈉十水合物(15克淬滅反應。過濾混合物，用甲醇洗滌濾餅，濃縮合併的濾液。經由矽膠管柱層析法純化殘餘物[330克，流洗液：在二氯甲烷中的0-10%甲醇(+0.5%三乙胺)]後得到標題化合物。產量：1.00克(24%理論值，81% 純度)。
LC/MS[方法1]：Rt=0.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=194[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.31(s,1H),7.90(d,1H),6.78(d,1H),3.83(s,3H),3.20-3.30(m,2H),3.11-3.17(m,2H),2.30(s,3H).
中間體156A
1-(2-萘基)丙-1-醇
在2-萘醛(10.0克，64.0毫莫耳)於THF(150毫升)的溶液中在-78℃加入乙基溴化鎂(36.0毫升，109毫莫耳，在乙醚中的3.0莫耳濃度溶液)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物用鹽水淬滅並用醋酸乙酯萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到標題化合物。產量：10.50克(86%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法5]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=169[M+H-H2 O]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.80-7.89(m,4H),7.44-7.51(m,3H),5.26(d,1H),4.60-4.64(m,1H),1.67-1.74(m,2H),0.85(t,3H).
中間體157A
1-(2-萘基)丙-1-酮
在1-(2-萘基)丙-1-醇(中間體156A，10.5克，55.3毫莫耳)於二氯甲烷(200毫升)的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(46.9克，111毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流 洗液：石油醚/醋酸乙酯7：3)後得到標題化合物。產量：10.30克(98%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法20]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=185[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.68(s,1H),8.13(d,1H),7.97-8.04(m,3H),7.59-7.70(m,2H),3.20(q,2H),1.15(t,3H).
中間體158A
2-溴-1-(2-萘基)丙-1-酮
在1-(2-萘基)丙-1-酮(中間體157A，10.3克，54.6毫莫耳)於氯仿(200毫升)的溶液中加入苯基三甲基三溴化銨(20.5克，54.6毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯4：1)後得到標題化合物。產量：12.50克(82%理論值，94%純度)。
LC/MS[方法20]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=263/265[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.79(s,1H),7.97-8.20(m,4H),7.62-7.76(m,2H),6.01(q,1H),1.85(d,3H).
中間體159A
1-[1-(2-萘基)-1-氧代丙-2-基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯e
在2-溴-1-(2-萘基)丙-1-酮(中間體158A，6.48克，23.3毫莫耳，94% 純度)於丙酮(100毫升)的溶液中加入1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(4.50克，21.2毫莫耳)及碳酸鉀(7.33克，53.0毫莫耳)。室溫下攪拌過夜後，濾出固體。減壓濃縮濾液，經由矽膠快速層析法純化殘餘物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯3：1)後得到標題化合物。產量：8.10克(94%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法20]：Rt=1.30分鐘；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.76(s,1H),7.97-8.16(m,4H),7.66-7.72(m,2H),7.37(s,1H),7.10(q,1H),4.32(q,2H),4.20(q,2H),1.85(d,3H),1.31(t,3H),1.18(t,3H).
中間體160A
7-甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[1-(2-萘基)-1-氧代丙-2-基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體159A，8.10克，20.0毫莫耳)於醋酸(135毫升)的溶液中在室溫下加入醋酸銨(30.8克，400毫莫耳)。所得的混合物在110℃攪拌1018小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水稀釋。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在減壓下乾燥後得到6.10克標題化合物及酯水解副產物(見中間體161A)之混合物其不再純化而直接用於下一個步驟(總產量82%理論值)。
LC/MS[方法10]：Rt=1.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.75(br.s,1H),8.01-8.12(m,4H),7.43-7.66(m,4H),4.38(q,2H),2.40(s,3H),1.35(t,3H).
中間體161A
7-甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在粗7-甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體160A，6.10克)於乙醇(100毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(5.38，1 35毫莫耳)及水(50毫升)。在室溫下攪拌2小時，反應混合物用水稀釋並用醋酸乙酯洗滌。將有機相丟棄並用3.0莫耳濃度鹽酸溶液將水層調節至pH3。過濾收集沉澱物，用水洗滌並減壓乾燥後得到標題化合物。產量：3.04克(68%理論值，96%純度)。
LC/MS[方法32]：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=320[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.68(br.s,1H),8.12(s,1H),8.00-8.06(m,3H),7.59-7.65(m,3H),7.40(s,1H),2.40(s,3H).
中間體162A
N-甲氧基-N-甲基喹啉-2-羧醯胺
在喹啉-2-羧酸(10.00克，57.75毫莫耳)，1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(12.18克，63.52毫莫耳)及1-羥基苯并三唑(9.73克，63.52毫莫耳)於二氯甲烷(150毫升)的懸浮液中加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(6.20克，63.52毫莫耳)及三乙胺(23.37克，230.98毫莫耳)，並混合物在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物用水(100毫升)稀釋並用碳酸鈉水溶液(3 x 100毫升)及水(3 x 100毫升)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮後得到標題化合物。產量：8.20克(63% 理論值，96%純度)。
LC/MS[方法10]：Rt=0.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=217[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.25(d,1H),8.14(d,1H),7.86(d,1H),7.65-7.78(m,2H),7.60(t,1H),3.76(s,3H),3.44(s,3H).
中間體163A
1-(喹啉-2-基)乙-1-酮
將N-甲氧基-N-甲基喹啉-2-羧醯胺(中間體162A，8.00克，35.71毫莫耳，96%純度)在THF(100毫升)中的溶液用氮氣脫氣三次。隨後在0℃緩慢加入甲基溴化鎂(39.3毫升，在THF中的1.0莫耳濃度溶液)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入水(50毫升)，並將混合物用醋酸乙酯(5 x 100毫升)萃取。併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物。產量：6.07克(96%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=1.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=172[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.26(d,1H),8.20(d,1H),8.13(d,1H),7.87(d,1H),7.76-7.81(m,1H),7.63-7.67(m,1H),2.87(s,3H).
中間體164A
2-溴-1-(喹啉-2-基)乙-1-酮
將溴(5.01克，31.35毫莫耳)逐滴添加至1-(喹啉-2-基)乙酮(中間體163A，5.50克，31.3毫莫耳，97%純度)在40%氫溴酸水溶液(15毫升)在60℃的溶 液中，並將混合物在60℃下再保持2小時。然後，在0℃下加入碳酸鈉水溶液以將pH調節至9。此後，用醋酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物。將合併的有機相乾燥並濃縮後得到標題化合物。產量：6.20克(67%理論值，86%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=250[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.31(d,1H),8.15-8.20(m,2H),7.90(d,1H),7.79-7.83(m,1H),7.66-7.70(m,1H),5.08(s,2H).
中間體165A
1-[2-酮基-2-(喹啉-2-基)乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(3.00克，14.14毫莫耳)、2-溴-1-(喹啉-2-基)乙酮(中間體164A，3.54克，14.14毫莫耳)及碳酸鉀(2.15克，15.55毫莫耳)在丙酮(40毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，蒸發濾液，將殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並濃縮。經由矽膠快速層析法純化粗產物(80克，流洗液：0-20%醋酸乙酯在石油醚中)後得到標題化合物。產量：4.10克(76%理論值，76%純度)。
LC/MS[方法1]：Rt=2.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.66(d,1H),8.08-8.24(m,3H),7.72-7.99(m,2H),7.39(s,1H),6.49(s,2H),4.33(q,2H),4.18(q,2H),1.32(t,3H),1.15(t,3H).
中間體166A
4-酮基-6-(喹啉-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(16.57克，215毫莫耳)添加至1-[2-酮基-2-(喹啉-2-基)乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體165A，4.10克，10.75毫莫耳)於醋酸(50毫升)的溶液中，並將混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將溶液倒入冰水中。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物。產量：3.30克(92%理論值，71%純度)。
LC/MS[方法10]：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=335[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.00(s,1H),8.51(d,1H),8.27(d,1H),8.15(d,1H),8.03(d,1H),7.48-7.89(m,3H),7.45(s,1H),4.33(q,2H),1.31(t,3H).
中間體167A
4-酮基-6-(喹啉-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在100毫升圓底燒瓶中加入-酮基-6-(喹啉-2-基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體166A，3.30克，9.87毫莫耳)及乙醇(20毫升)。加入氫氧化鈉水溶液(15毫升，3.0莫耳濃度)，並將混合物在室溫下攪拌小時。然後用3.0莫耳濃度氫氯酸將混合物的pH值調節至6。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：931.7毫克(27%理論值，88%純度)。
LC/MS[方法2]：Rt=2.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=307[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.39(br.s,1H),11.12(s,1H),9.03(s, 1H),8.55(d,1H),8.31(d,1H),8.19(d,1H),8.05(d,1H),7.85-7.88(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.45(s,1H).
中間體168A
1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(310毫克，1.68毫莫耳)、2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙-1-酮(500毫克，2.02毫莫耳)及碳酸鉀(256毫克，1.85毫莫耳)在丙酮(6.5毫升，含2滴水)中在室溫下攪拌1.5小時。過濾掉固體後，將濾液在二氯甲烷和水之間分配。將水相用二氯甲烷萃取三次，合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到標題產物。產量：706毫克(99%理論值，83%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=351[M+H]+ .
中間體169A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯
將1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(中間體168A，706毫克，83%純度，1.67毫莫耳)及醋酸銨(2.58克，33.4毫莫耳) 在醋酸(17毫升)中的溶液加熱至迴流(浴溫138℃)過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用冰/水稀釋並用氫氧化鈉中和。濾出沉澱物，用水及二氯甲烷洗滌並在高真空下乾燥後得到標題化合物。產量：417毫克(79%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.64分鐘；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+ .
中間體170A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(中間體169A，417毫克，1.31毫莫耳)在THF(11毫升)及水(3.5毫升)中的溶液用氫氧化鋰(157毫克，6.57毫莫耳)處理並在室溫下攪拌3小時。然後在減壓下蒸發THF。在剩餘的混合物中加入水直至完全溶解，並用1.0莫耳濃度的鹽酸酸化混合物。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在高真空下乾燥後標題化合物。產量：395毫克(99%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.30分鐘；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+ .
中間體171A
5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二噁英(benzodioxine)
將3-氟苯-1,2-二醇(7.50克，58.5毫莫耳)、2-二溴乙烷(5.6毫升，64毫莫耳)及碳酸銫(57.2克，176毫莫耳)在DMF(70毫升)的懸浮液在120℃攪拌18小時。冷卻至室溫後，使混合物在水和醋酸乙酯之間分配。相分離後，將水層 用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。經由矽膠層析法純化粗產物(流洗液：5-40%醋酸乙酯在環己烷中)後得到標題化合物。產量：3.81克(42%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=6.82-6.74(m,2H),6.74-6.67(m,1H),4.31-4.27(m,6H).
中間體172A
6-溴-5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二噁英
將5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二噁英(中間體171A，3.81克，24.7毫莫耳)溶解在氯仿(73毫升)中，冷卻至0℃並用醋酸鈉(2.33克，28.5毫莫耳)處理。隨後逐滴加入溴(1.3毫升，26毫莫耳)。添加完成後，移除冷卻浴，使反應混合物升溫至室溫並攪拌4小時。然後用40毫升水和10毫升飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅反應混合物。用二氯甲烷進行萃取處理。合併有機萃取液，用鹽水洗滌，乾燥，過濾並蒸發。經由矽膠層析法純化粗產物用環己烷/5-40%醋酸乙酯洗提後得到標題化合物。產量：4.42克(53%理論值，69%純度)。
GC/MS[方法35]：Rt=5.11分鐘；MS(EIpos)：m/z=232[M]+ .
中間體173A
1-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮
將6-溴-5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二噁英(中間體172A，490毫克，2.10毫莫耳、醋酸鈀(II)(11.8毫克，52.6微莫耳)及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)(43.4 毫克，105微莫耳)在1-甲基-3-丁基咪唑鎓-四氟硼酸鹽(4.9毫升)中的溶液用1-(乙烯氧基)丁烷(1.4毫升，11毫莫耳)及三乙胺(350微升，2.5毫莫耳)處理。將混合物在115℃下攪拌24小時。然後加入更多的醋酸鈀(II)(23.6毫克)及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(87.3毫克)，並將反應混合物在115℃下再攪拌三天。然後將反應混合物冷卻至室溫，加入10毫升5%鹽酸，並將混合物攪拌30分鐘。用30毫升二氯甲烷萃取水相。用水洗滌有機相，乾燥並蒸發。在矽膠上經由矽膠層析法純化粗產物，用己烷/0-30%醋酸乙酯洗提後得到標題化合物。產量：104毫克(25%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.31(t,1H),6.82(dd,1H),4.42-4.29(m,4H),2.52-2.50(m,3H).
中間體174A
2-溴-1-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮
將1-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮(中間體173A，1.27克，6.47毫莫耳)在醋酸(10毫升)中的溶液溫熱至40℃並在攪拌下逐滴加入溴(330微升，6.5毫莫耳)。添加完成後，將反應混合物在冷水浴中冷卻，然後在減壓下濃縮至乾。由此獲得的物質無需進一步純化即可用於下一步驟。產量：1.70克(57%理論值，60%純度)。
GC/MS[方法35]：Rt=6.86分鐘；MS(EIpos)：m/z=274[M]+ .
中間體175A
1-[2-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(469毫克，2.54毫莫耳)、2-溴-1-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮(中間體174A，700毫克，2.54毫莫耳)及碳酸鉀(387毫克，2.80毫莫耳)在丙酮(9.8毫升，含2滴水)中在室溫下攪拌18小時。然後加入水(40毫升)，並將混合物攪拌30分鐘後過濾。將固體用水和戊烷洗滌，並在高真空下乾燥後得到標題化合物。產量：750毫克(76%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=379[M+H]+ .
中間體176A
6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯
將1-[2-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(中間體175A，750毫克，1.98毫莫耳)及醋酸銨(3.82克，49.6毫莫耳)在醋酸(8.0毫升)中加熱至迴流(浴溫125℃)。晶6小時後，在40℃浴溫下減壓蒸發反應混合物。將殘餘物用水(2毫升)及二氯甲烷(5毫升)處理，並使用濃氫氧化鈉水溶液小心地將混合物的pH調節至6。然後，用二氯甲烷進行萃取處理。將合併的有機層蒸發後得到標題化合物。產量：548毫克(73%理論值，91%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+ .
中間體177A
6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(中間體176A，495毫克，91%純度，1.30毫莫耳)在THF(9.0毫升)及水(2.7毫升)中用氫氧化鋰(125毫克，5.22毫莫耳)處理。將混合物在40℃下攪拌3天。然後，減壓蒸發THF。在剩餘的混合物中加入水直至完全溶解，並用1.0莫耳濃度的鹽酸酸化混合物。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在高真空下乾燥後得到標題化合物。產量：443毫克(99%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+ .
中間體178A
(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺二鹽酸鹽
將(S)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(中間體48A，450毫克，1.76毫莫耳)在甲醇(4.1毫升)中在冷卻下用鹽酸(在1,4-二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，4.4毫升，18毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後在減壓下蒸發。加入乙醚(10毫升)及二噁烷(2毫升)，並將混合物再攪拌1小時，然後再度蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷(4.0毫升)及飽和的碳酸氫鈉 水溶液(1.0毫升)中。將所得溶液直接加入矽膠管柱中進行層析分離(流洗液：二氯甲烷/0-17%甲醇含10%濃氨水)。將所得的物質溶解在7毫升水/乙腈(1：1)中，加入0.9毫升鹽酸溶液(4.0莫耳濃度在1,4-二噁烷中)，最後將混合物冷凍乾燥後得到標題產物。產量：340毫克(86%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.57(br.s,3H),8.29(s,1H),7.93(br.d,1H),6.89(d,1H),4.40(dt,1H),3.85(s,3H),1.52(d,3H).
中間體179A
5-胺甲醯基-1-[1-氟-2-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(中間體176A，51.0毫克，91%純度，134微莫耳)在乙腈(1.3毫升)中在0℃用Selectfluor®(50.1毫克，18小時。然後用飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅混合物，並在水及醋酸乙酯之間分配。用醋酸乙酯萃取處理(三次)後，將合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發後得到標題化合物。產量：65.1毫克(91%理論值，72%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.70分鐘；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+ .
中間體180A
7-氟-6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在5-胺甲醯基-1-[1-氟-2-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(中間體179A，65.1毫克，72%純度，123微莫耳)於乙醇(6.2毫升)的溶液中加入Amberlyst® 15(81.4毫克)及硫酸鎂(163毫克，1.35毫莫耳)。將反應混合物迴流過夜，冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾混合物，蒸發濾液。經由備型RP-HPLC純化殘餘物(Chromatorex C-18,125 x 30毫米；流洗液：乙腈/水含0.2%氨)後得到標題產物。產量：16.1毫克(35%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+ .
中間體181A
7-氟-6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將7-氟-6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體180A，16.0毫克，42.4微莫耳)在THF(1.0毫升)及水(250微升)中用氫氧化鋰(4.06毫克，170微莫耳)處理並在40℃攪拌18小時。冷卻後，減壓蒸發THF，在剩餘物質中加入水直至完全溶解。將溶液用1.0莫耳濃度鹽酸水溶液酸化，然後冷凍乾燥。由此獲得的物質經由矽膠層析法純化(流洗液：9：1二氯甲烷/甲醇含10%醋酸)後得到標題化合物。產量：11.7毫克(74%理論值，94%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+ .
中間體182A
4-(4-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶-4-醇
在(4-氟苯基)溴化鎂(21毫升，在THF中的1.0莫耳濃度溶液21毫莫耳)中在0℃逐滴加入1-甲基六氫吡啶-4-酮(2.2毫升，18毫莫耳)在THF(80毫升)中的溶液。經30分鐘後，移除冷卻浴，並在室溫下繼續攪拌3小時。然後用冰冷的碳酸氫鈉溶液(50毫升)淬滅反應，並用醋酸乙酯(5×50毫升)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水(2 x 20毫升)洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.99克(48%理論值，60%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=210[M+H]+ .
中間體183A
N-[4-(4-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶-4-基]乙醯胺
將濃硫酸(4.6毫升，86毫莫耳)在0℃逐滴添加至4-(4-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶-4-醇(中間體182A，3.01克，14.4毫莫耳)在乙腈(150毫升)中的溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。加入更多的濃硫酸(2.3毫升，43毫莫耳)，並在室溫下繼續攪拌45分鐘。然後加入水(150毫升)，並將混合物用MTBE(2 x 100毫升)洗滌。棄去有機層，經由加入氫氧化鈉粒料使水層達到鹼性pH。將水層用醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發後得到粗標 題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.96克(49%理論值，89%純度)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=251[M+H]+ .
中間體184A
4-(4-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶-4-胺
將N-[4-(4-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶-4-基]乙醯胺(中間體183A，1.86克，7.43毫莫耳)與鹽酸(35.0毫升，6.0莫耳濃度)的混合物加熱迴流3天。冷卻至室溫後，將混合物倒入冰-水(250毫升)中，並經由加入氫氧化鈉水溶液使水層達到鹼性pH。用醋酸乙酯(1×100毫升，3×50毫升)萃取水層，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.25克(40%理論值，50%純度)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=209[M+H]+ .
中間體185A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
步驟A：1-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-1-氧代丙-2-基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(5.00克，23.3毫莫耳)溶解在丙酮 (100毫升)中，並加入2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)丙-1-酮(6.10克，23.3毫莫耳)、碳酸鉀(3.55克，25.7毫莫耳)及3滴去離子水。將混合物在室溫攪拌過夜，之後LC/MS顯示完全轉化。濾出固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物在水及二氯甲烷之間分配，分離各相。將有機相用水及鹽水洗滌，並經由硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑後得到10.2克粗產物，將其直接用於下一步驟。
步驟B：6-(3-氯-4-甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將9.16克以上獲得的粗產物溶解在醋酸(200毫升)中，並加入醋酸銨(35.9克，466毫莫耳)。將混合物迴流過夜，之後LC/MS顯示完全轉化。將混合物倒入冰/水中並經由小心加入氫氧化鈉中和。經由過濾收集形成的沉澱，用水及二氯甲烷洗滌並在真空(20毫巴，100℃)下乾燥後得到6.61克酯產物直接用於下一步驟。
LC/MS[方法34]：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+ .
步驟C：6-(3-氯-4-甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
將上面得到的酯(2.16克，6.25毫莫耳)溶解於水(80毫升)及乙醇(80毫升)中，並加入1.0莫耳濃度氫氧化鈉水溶液(50毫升，50毫莫耳)。將懸浮液超音波處理50分鐘後在室溫下攪拌過夜。此後，LC/MS顯示完全皂化。在減壓下蒸餾去除乙醇，並用濃鹽酸將剩餘溶液酸化至pH 2。過濾收集沉澱的固體，用水洗滌並在真空(20毫巴，100℃)下乾燥後得到標題化合物。產量：1.84克(76%歷經三個步驟)。
LC/MS[方法34]：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+ .
中間體186A
3-環丙基-3-[(三氟甲烷磺醯基)氧基]丙-2-烯酸乙酯
將3-環丙基-3-氧代丙酸乙酯(10.0克，64.0毫莫耳)在甲苯(400毫升)中的溶液冷卻至10℃。加入氫氧化鋰(11.5克，480毫莫耳)在水(120毫升)中的溶液，並在5℃下繼續攪拌10分鐘。然後溫度保持在25℃以下緩慢逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(22毫升，130毫莫耳)。在室溫下再攪拌2小時後，將混合物倒入水(400毫升)並用醋酸乙酯萃取(3次)。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發後留下粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：11.7克(63%理論值)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=6.05(d,1H),4.13-4.07(m,2H),2.12-2.05(m,1H),1.21-1.17(m,3H),0.95-0.89(m,4H).
中間體187A
4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將3-環丙基-3-[(三氟甲烷磺醯基)氧基]丙-2-烯酸乙酯(中間體186A，11.7克，40.6毫莫耳)、疊氮醋酸乙酯(6.95克，60.9毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2.35克，2.03毫莫耳)在DMF(120毫升)中的混合物經由用氬氣吹5分鐘脫氣。然後逐滴加入N-甲基嗎福啉(8.9毫升，81毫莫耳)歷時5分鐘。完成添加後，將反應混合物在室溫下攪拌3小時後在60℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(500毫升)中並用醋酸乙酯萃取(3次)。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。經由矽膠管柱層析法純化殘餘物(流洗液：環己烷/ 醋酸乙酯)後得到標題化合物。產量：3.50克(32%理論值，93%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=251[M-H]- .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.19(br.s,1H),4.35-4.26(m,4H),2.22-2.13(m,1H),1.34-1.12(m,6H),0.89-0.80(m,4H).
中間體188A
2-溴-1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
將1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(3.00克，14.8毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(5.58克，14.8毫莫耳)在THF(30毫升)中的溶液在室溫下攪拌1小時。濾出不溶物質，濾餅用MTBE洗滌。減壓蒸發合併的濾液後得到粗標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：6.90克(99%理論值，60%純度基於假設的定量轉換)。
中間體189A
4-環丙基-1-{2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，500毫克，93%純度，1.84毫莫耳)、2-溴-1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(中間體188A， 1.04克，60%純度，2.21毫莫耳)及碳酸鉀(637毫克，4.61毫莫耳)在丙酮(20毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶物質，並減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：1.20克(定量，70%純度基於假設的定量轉換)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+ .
中間體190A
3-環丙基-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將4-環丙基-1-{2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體189A，1.20克，70%純度，1.86毫莫耳)及醋酸銨(3.58克，46.4毫莫耳)在醋酸(18毫升)中的混合物加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(700毫升)中。過濾收集沉澱物，用MTBE(200毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：750毫克(定量)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.58(s,1H),8.24(d,1H),7.87(s,1H),7.77-7.75(m,2H),4.34(q,2H),2.69-2.62(m,1H),1.33(t,3H),1.23-1.19(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
中間體191A
3-環丙基-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-環丙基-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體190A，750毫克，1.85毫莫耳)及氫氧化鋰(222毫克，9.25毫莫耳)在甲醇(22毫升)及水(4.5毫升)中的混合物加熱至50℃並保持2小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸餾出乙醇，並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：520毫克(74%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.14(br.s,1H),11.54(s,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.78-7.75(m,2H),2.76-2.70(m,1H),1.28-1.23(m,2H),0.96-0.91(m,2H).
中間體192A
1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮
將N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(中間體122A，10.40克，42.1毫莫耳)在100毫升THF中的溶液用氮氣脫氣三次。然後在0℃逐滴加入甲基溴化鎂溶液(1.0莫耳濃度在THF中，50.5毫升，50.5毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入水(100毫升)，並將混合物用醋酸乙酯萃 取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發後得到7.50克(88%理論值，89%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法6]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=203[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.19(s,1H),8.00(d,1H),7.39(d,1H),2.61(s,3H),2.54(s,3H).
19F-NMR(376MHz,CDCl3)：δ[ppm]=-62.01(s,3F).
中間體193A
2,2-二溴-1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮
在1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(中間體192A，7.30克，36.1毫莫耳)於100毫升二氯甲烷的溶液中逐滴加入溴(9.66克，54.2毫莫耳)及氫溴酸(4.1毫升，36.1毫莫耳，48%在水中)。在室溫攪拌過夜後，在減壓下除去溶劑，並將殘留物經由矽膠管柱層析純化(流洗液：石油醚/醋酸乙酯19：1)後得到12.00克(92%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.34(s,1H),8.17(d,1H),7.45(d,1H),6.61(s,1H),2.59(s,3H).
19 F-NMR(376MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=-62.17(s,3F).
中間體194A
2-溴-1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮
在2,2-二溴-1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(中間體193A，12.00克，33.3毫莫耳)於100毫升THF在0℃的溶液中加入三乙胺(5.7毫升，56.7毫莫耳)及磷酸二乙酯(7.83克，56.7毫莫耳)。在室溫下攪拌30分鐘後，減壓除去溶劑。將殘留物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發後得到5.60克(45%理論值，75%純度)的標題化合物，含約25% 1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮。該物質無需再純化即可用於下一步驟。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.22(s,1H),8.01-8.05(m,1H),7.43(d,1H),4.42(s,2H),2.54(s,3H).
19 F-NMR(376MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=-62.17(s,3F).
中間體195A
1-{2-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(3.00克，14.14毫莫耳)、2-溴-1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(中間體194A，5.56克，14.84毫莫耳，75%純度)及碳酸鉀(2.05克，14.84毫莫耳)在100毫升丙酮中在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，蒸發濾液，將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，然後 用硫酸鈉乾燥並濃縮。經由矽膠快速層析法純化粗產物(120克)，用在石油醚中的0-20%醋酸乙酯洗提後得到標題化合物(5.60克，93%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法10]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.20(s,1H),8.01(d,1H),7.47-7.45(m,2H),6.09(s,2H),4.43(q,2H),4.29(q,2H),2.58(s,3H),1.41(t,3H),1.33(t,3H).19 F-NMR(376MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=-62.13(s,3F).
中間體196A
6-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-{2-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體195A，5.60克，13.15毫莫耳，97%純度)於100毫升醋酸的溶液中，加入醋酸銨(20.27克，262.99毫莫耳)並將混合物在110℃下攪拌過夜。然後將溶液倒入冰水後過濾。用水洗滌固體並在空氣中乾燥後得到標題化合物(4.30克，90%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.93(s,1H),8.33(s,1H),8.05(s,1H),7.94(d,1H),7.58(d,1H),7.42(s,1H),4.35(q,2H),2.50(s,3H),1.33(t,3H).
19 F-NMR(376MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-60.35(s,3F).
中間體197A
6-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體196A，4.30克，11.77毫莫耳)於40毫升乙醇中，加入氫氧化鈉水溶液(3.0莫耳濃度，20毫升)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。然後，用稀鹽酸(3.0莫耳濃度)將水相的pH值調節至6。濾出沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物(3.77克，89%理論值，93%純度)。
LC/MS[方法37]：Rt=3.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+.
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.28(s,1H),11.91(s,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.93(d,1H),7.57(d,1H),7.37(s,1H),2.52(s,3H).
19 F-NMR(282MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-60.31(s,3F).
中間體198A
1-{2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(3.00克，14.1毫莫耳)、2-溴-1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(中間體188A，4.37克，15.5毫莫耳)及碳酸鉀(2.15克，15.5毫莫耳)在丙酮(40毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，蒸發濾液，將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，然後用硫 酸鈉乾燥並蒸發後得到標題化合物(5.70克，81%理論值，83%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=1.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+.
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.11(s,1H),8.04(d,1H),7.90(d,1H),7.36(s,1H),6.30(s,2H),4.31(q,2H),4.20(q,2H),2.55(s,3H),1.31(t,3H),1.19(t,3H).
19 F-NMR(376MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-60.95(s,3F).
中間體199A
6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(21.3克，276.5毫莫耳)添加至1-{2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體198A，5.70克，13.8毫莫耳)在醋酸(100毫升)的溶液中。在110℃下攪拌過夜後，將溶液倒入冰水中，然後過濾。將濾餅用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物(4.88克，97%理論值)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(s,1H),8.35(s,1H),7.88(s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.44(s,1H),4.36(q,2H),2.50(s,3H),1.34(t,3H).
19 F-NMR(282MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-60.31(s,3F).
中間體200A
6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉水溶液(20毫升，3.0莫耳濃度)添加至6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體199A，4.88克，13.4毫莫耳)在乙醇(40毫升)的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌4小時。用稀鹽酸(3莫耳濃度)將水相的pH值調節至6。濾出沉澱的固體並用水洗滌後得到標題化合物(3.01克，66%理論值)。
LC/MS[方法30]：Rt=1.24分鐘，MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+.
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.31(s,1H),11.85(s,1H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.39(s,1H),2.51(s,3H).
19 F-NMR(376MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-60.15(s,3F).
中間體201A
7-溴-N-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺
將7-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(40.0克，178毫莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(37.0克，533毫莫耳)及醋酸鈉(45.2克，551毫莫耳)在200毫升乙醇中的混合物在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，加入100毫升水，並在減壓下除去乙醇。過濾收集固體，用水洗滌並在烘箱中乾燥後得到41.0克(93%理論值，97%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法6]：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=240[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.06(d,1H),7.37(dd,1H),7.03(d,1H),2.79(t,2H),2.71(t,2H),1.89-1.83(m,2H).
中間體202A
7-溴萘-1-胺及8-溴-2-甲基-4,5-二氫萘并[1,2-d][1,3]噁唑
將濃硫酸(37.9毫升，711毫莫耳)在室溫下添加至7-溴-N-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺(中間體201A，35.0克，142毫莫耳)及醋酸酐(40.2毫升，426毫莫耳)在醋酸(100毫升)的混合物中。將所得的混合物在60℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(100毫升)淬滅，用6莫耳濃度氫氧化鈉水溶液將pH調節至13，用醋酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯19：1)後得到兩個產品餾份。
餾份1：14.00克(44%理論值，99%純度)的7-溴萘-1-胺
LC/MS[方法6]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=222[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.33(s,1H),7.69(d,1H),7.49(dd,1H),7.23(t,1H),7.08(d,1H),6.70(d,1H),5.83(s,2H).
餾份2：6.00克(16%理論值，95%純度)的8-溴-2-甲基-4,5-二氫萘并[1,2-d][1,3]噁唑
LC/MS[方法30]：Rt=1.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=264[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.49(s,1H),7.32(d,1H),7.20(d,1H),3.10-3.04(t,2H),2.97-2.91(m,2H),2.46(s,3H).
中間體203A
7-溴-1-氟萘
在三氟化硼醚合物(23.73克，47%在乙醚中，8.6毫莫耳)於40毫升1,2-二甲氧基乙烷的溶液中，在-5℃逐滴加入8-胺基-2-溴-萘(中間體202A/餾份1,16.00克，72.0毫莫耳)在30毫升1,2-二甲氧基乙烷中的溶液歷時30分鐘。經1小時後，加入亞硝酸第三丁酯(7.09克，68.8毫莫耳)在30毫升1,2-二甲氧基乙烷中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。然後減壓除去溶劑。將殘留物溶解於60毫升鄰二甲苯中並加熱迴流50分鐘。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘留物溶解於二氯甲烷中並用碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。並經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚100%)後得到9.48克(58%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.27(s,1H),7.73(d,1H),7.60(d,2H),7.45-7.39(m,1H),7.20-7.15(m,1H).
19 F-NMR(376MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=-122.94(s,1F).
中間體204A
1-(8-氟-2-萘基)乙酮
將正丁基鋰(14.9毫升，2.5莫耳濃度在THF中，37.3毫莫耳)在-70℃的氮氣壓下添加至7-溴-1-氟萘(中間體203A，8.00克，35.6毫莫耳)在100毫升THF的溶液中，並將溶液保持在該溫度下攪拌1小時。然後加入N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(4.03克，39.1毫莫耳)。在-70℃下攪拌20分鐘後，加入水(20毫升)，並將所 得的混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發後得到6.37克(95%理論值)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.71(s,1H),8.10(d,1H),7.91(d,1H),7.67(d,1H),7.56-7.51(m,1H),7.26-7.21(m,1H),2.73(s,3H).
19 F-NMR(376MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=-121.22(s,1F).
中間體205A
2-溴-1-(8-氟-2-萘基)乙酮
將1-(8-氟-2-萘基)乙酮(中間體204A，6.00克，31.9毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(11.98克，31.9毫莫耳)在150毫升二氯甲烷中在室溫下攪拌4小時。然後將反應混合物濃縮，經由矽膠快速層析法純化殘留物(200克；流洗液：在石油醚中的0-2%醋酸乙酯)後得到標題化合物(7.7克，83%理論值，92%純度)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=8.75(s,1H),8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.68(d,1H),7.54-7.59(m,1H),7.26-7.23(m,1H),4.60(s,2H).
19 F-NMR(376MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=-120.66(s,1F).
中間體206A
1-[2-(8-氟-2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(3.00克，14.1毫莫耳)、-溴-1-(8-氟萘 -2-基)乙酮(中間體205A，3.78克，14.1毫莫耳)及碳酸鉀(2.15克，15.6毫莫耳)在丙酮(40毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，蒸發濾液，將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，然後用硫酸鈉乾燥並濃縮。經由矽膠快速層析法純化粗產物(80克，流洗液：在石油醚中的0-20%醋酸乙酯)後得到標題化合物(4.21克，70%理論值，94%純度)。
LC/MS[方法6]：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.85(s,1H),8.22(d,1H),8.14-8.10(m,1H),7.94(d,1H),7.77-7.72(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.39(s,1H),6.46(s,2H),4.33(q,2H),4.24(q,2H),1.32(t,3H),1.18(t,3H).
中間體207A
6-(8-氟-2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(16.29克，211.35毫莫耳)添加至1-[2-(8-氟-2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體206A，4.21克，10.57毫莫耳)於醋酸(50毫升)的溶液中，並將混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將溶液倒入冰-水中，並將沉澱物過濾去除並用水洗滌。將固體在空氣中乾燥後得到3.5克(48%理論值，51%純度)的標題化合物其含約23%酯水解產物6-(8-氟-2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸。此物質不再純化而用於下一步驟。
LC/MS[方法6]：Rt=1.08分鐘；MS(ESIneg)：m/z=350[M-H]- .
中間體208A
6-(8-氟-2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(8-氟-2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體207A，3.5克，7.37毫莫耳，51%純度，含23%所需的酯水解產物)在20毫升乙醇中的溶液與氫氧化鈉水溶液(15毫升，3.0莫耳濃度)在室溫攪拌4小時。然後，用稀鹽酸(3莫耳濃度)將水相的pH值調節至6。經由過濾分離沉澱的固體，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物(2.19克，79%理論值，85%純度)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.28(br.s,1H),12.03(s,1H),8.51(s,1H),8.41(s,1H),8.13(d,1H),8.00(d,1H),7.86(d,1H),7.64-7.57(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.41(s,1H).
中間體209A
rac-2-溴-1-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基)乙酮
將色滿-2-羧酸(0.20克，1.1毫莫耳)在亞硫醯氯(5.0毫升)中的溶液在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，在減壓下除去亞硫醯氯後得到固體，將其溶解在10毫升THF及10毫升乙腈中。然後將[(三甲基矽烷基)甲基]二氮烯(1.1毫升，在己烷中的2.0莫耳濃度溶液，2.2毫莫耳)添加至攪拌溶液中。經1小時後，在0℃加入40%氫溴酸水溶液(0.23毫升)。將所得的混合物再攪拌15分鐘。然後，小心加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，將pH值調節至7以上。分離各層，並將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚/醋酸乙酯19：1)後得到標題化合物(0.19克，66%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.17-7.05(m,2H),6.95-6.85(m,2H),4.76-4.72(m,1H),4.42(d,1H),4.26(d,1H),2.90-2.73(m,2H),2.37-2.29(m,1H),2.15-2.05(m,1H).
中間體210A
rac-1-[2-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(2.00克，9.42毫莫耳)、2-溴-1-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基)乙酮(中間體209A，2.52克，9.90毫莫耳)及碳酸鉀(1.43克，10.4毫莫耳)於無水丙酮(50毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，蒸發濾液，將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，然後用硫酸鈉乾燥並濃縮。經由矽膠快速層析法純化殘留物(80克，流洗液：在石油醚中的0-25%醋酸乙酯)後得到標題化合物(2.88克，79%理論值)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.44(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.95-6.90(m,2H),5.95(d,1H),5.69(d,1H),4.75-4.71(m,1H),4.42(q,2H),4.30(q,2H),2.88-2.82(m,2H),2.36-2.17(m,2H),1.40(t,3H),1.35(t,3H).
中間體211A
rac-6-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將-[2-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體210A，2.88克，7.45毫莫耳)及醋酸銨(11.49克，149.1毫莫耳)在醋酸(50毫升)中的混合物在110℃下攪拌過夜。然後將溶液倒入冰水中並過濾。將濾餅用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物(1.58克，63%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.74(s,1H),7.85(s,1H),7.39(s,1H),7.14-7.10(m,2H),6.90-6.85(m,2H),5.01-4.98(m,1H),4.33(q,2H),2.93-2.75(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.32(t,3H).
中間體212A
rac-6-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉水溶液(5.0毫升，3.0莫耳濃度)添加至6-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體211A，1.50克，4.42毫莫耳)於10毫升乙醇的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2小時。用稀鹽酸(3莫耳濃度)將水相的pH值調節至6。過濾分離固體，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到1.10克粗標題化合物。
150毫克此物質經由製備型HPLC純化(管柱：XBridge prep C18,10微米，19 x 250毫米；移動相A：水含10毫莫耳濃度碳酸氫銨，移動相B：乙 腈；梯度：35% B至40% B在8分鐘內；偵測：254/220毫微米)後得到標題化合物(51毫克，98%純度，分析數據如下)。另950毫克粗產物用甲醇及水洗滌後得到507毫克標題化合物具有86%純度(合併產量：35%理論值)。
LC/MS[方法38]：Rt=2.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.28(br.s,1H),11.69(s,1H),7.81(s,1H),7.33(s,1H),7.13-7.10(m,2H),6.90-6.86(m,2H),5.01-4.98(m,1H),2.95-2.77(m,2H),2.33-2.20(m,2H).
中間體213A
1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，505毫克，1.80毫莫耳)、2-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(500毫克，2.16毫莫耳)及碳酸鉀(623毫克，4.51毫莫耳)在丙酮(16毫升)中的混合物在室溫下攪拌3小時。濾出不溶物質並用丙酮洗滌。濃縮濾液，減壓乾燥後得到粗標題化合物(918毫克，75%理論值，64%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=2.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+ .
中間體214A
6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體213A，987毫克，64%純度，1.46毫莫耳)及醋酸銨(4.49克，58.3毫莫耳)在醋酸(29毫升)中的混合物加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(400毫升)中並過濾收集沉澱物，用醋酸乙酯(10毫升)及MTBE(50毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物(628毫克，96%理論值，85%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.96分鐘；MS(ESIneg)：m/z=382[M-H]- .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.12(s,1H),8.32(s,1H),7.62(dd,1H),7.57-7.51(m,1H),7.47-7.39(m,1H),4.39(q,2H),2.29(s,3H),1.32(t,3H).
中間體215A
6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
將6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體214A，628毫克，1.64毫莫耳)及氫氧化鋰(392毫克，16.4毫莫耳)在乙醇(6.6毫升)及水(3.3毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。減壓除去乙醇，經由加入1.0莫耳濃度的鹽酸將所得水相調節至pH 2。過濾收集 沉澱物並乾燥後得到標題化合物(531毫克，80%理論值，88%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=356[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.05(br s,1H),12.08(br s,1H),8.28(s,1H),7.64-7.59(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.48-7.39(m,1H),2.29(s,3H).
中間體216A
1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體54A，600毫克，2.65毫莫耳)、2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙-1-酮(1.13克，70%純度，3.18毫莫耳)及碳酸鉀(916毫克，6.63毫莫耳)在丙酮(23毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶物質並用丙酮洗滌。濃縮濾液，減壓乾燥後得到粗標題化合物(1.25克，98%理論值，82%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=2.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+ .
中間體217A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體216A，1.24克，82%純度，2.59毫莫耳)及醋酸銨(7.98克，104毫莫耳)在醋酸(52毫升)中的混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(600毫升)中並過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物(890毫克，99%理論值)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：1.99分鐘；MS(ESIneg)：m/z=344[M-H]- .
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.57(br s,1H),8.16(s,1H),7.84(d,1H),7.63(dd,1H),7.47(d,1H),4.34(q,2H),2.64(s,3H),2.38(s,3H),1.33(t,3H).
中間體218A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體217A，890毫克，2.57毫莫耳)及氫氧化鋰(616毫克，25.7毫莫耳)在甲醇(100毫升)及水(25毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去甲醇，並經由加入1.0莫耳濃度的鹽酸將所得水相調節至pH 2。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物(700毫克，86%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.81分鐘；MS(ESIneg)：m/z=316[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.08(br s,1H),11.52(s,1H),8.10(s,1H),7.84(d,1H),7.63(dd,1H),7.46(d,1H),2.63(s,3H),2.38(s,3H).
中間體219A
1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，600毫克，2.14毫莫耳)、2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙-1-酮(909毫克，70%純度，2.57毫莫耳)及碳酸鉀(740毫克，5.35毫莫耳)在丙酮(19毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶物質並用丙酮洗滌。濃縮濾液，減壓乾燥後得到粗標題化合物(1.20克，99%理論值，79%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.06(d,1H),7.91(dd,1H),7.61(d,1H),6.27(s,2H),4.36(q,2H),4.26(q,2H),2.45(s,3H),1.32-1.28(m,3H),1.13(t,3H).
中間體220A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體219A，1.20克，79%純度，2.12毫莫耳)及醋酸銨(6.54克，84.9毫莫耳)在醋酸(42毫升)中的混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(600毫升)中並過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物(920毫克，定量，93%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+ .
中間體221A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
將6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體220A，920毫克，93%純度，2.14毫莫耳)及氫氧化鋰(513毫克，21.4毫莫耳)在甲醇(100毫升)及水(20毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去甲醇，並經由加入1.0莫耳濃度的鹽酸將所得水相調節至pH 2。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物(700毫克，88%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.81分鐘；MS(ESIneg)：m/z=370[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.00(br s,1H),12.10(s,1H),8.28(s,1H),7.87(d,1H),7.66(dd,1H),7.49(d,1H),2.39(s,3H).
中間體222A
1-[2-(5-甲基喹啉-3-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(5-甲基喹啉-3-基)乙酮(中間體74A，5.81克，22.0毫莫耳)於丙酮(300毫升)的溶液中加入1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(4.67克，22.0毫莫耳)及碳酸鉀(9.12克，66.00毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液後得到粗產物。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚-醋酸乙酯6：1)後得到標題化合物(7.23克，81%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法20]：Rt=1.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]9.38(s,1H),9.17(s,1H),8.00(d,1H),7.84-7.98(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.40(s,1H),2.81(s,3H),6.52(s,2H),4.33(q,2H),4.23(q,2H),1.30-1.35(t,3H),1.20(t,3H).
中間體223A
6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(5-甲基喹啉-3-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體222A，7.23克，純度97%，17.7毫莫耳)及醋酸銨(27.3克，355毫莫耳)於醋酸(100毫升)中的溶液在110℃下攪拌過夜。將溶液倒入冰-水中，然後過濾， 濾餅用水洗滌。在空氣中乾燥固體後得到6.15克(定量)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]12.15(br s,1H),9.28(s,1H),8.63(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.48(s,1H),4.37(q,2H),8.86(s,1H),2.77(s,3H),1.36(t,3H).
中間體224A
6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸鹽酸鹽
在6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體223A，6.15克，17.65毫莫耳)於乙醇(300毫升)的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(20毫升，3N)。在室溫下攪拌4小時後，將混合物用醋酸乙酯(100毫升)萃取。用稀鹽酸(3莫耳濃度)將水相的pH值調節至1。過濾沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物(6.30克，97%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法39]：Rt=0.85分鐘；MS(ESIpos)：m/z=321[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]12.17(br s,1H),9.40(s,1H),9.03(s,1H),8.63(s,1H),8.00(d,1H),7.84-7.78(m,1H),7.61(d,1H),7.43(s,1H),2.80(s,3H).
中間體225A
[(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基-乙基]磺酸甲酯
標題化合物是根據J.Med.Chem.1994,37,1810從N-boc-D-苯甘氨醇(2.00克)製備。產量：2.31克(90%理論值；經由LC純化，NMR顯示含部份雜質)。該物質未經進一步純化。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.66(d,1H),7.38-7.27(m,5H),4.88(m,1H),4.26(m,2H),3.15(s,3H),1.38(s,9H).
中間體226A
N-[(1R)-2-疊氮-1-苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯
將疊氮化鈉(216毫克，3.33毫莫耳)在室溫下添加至[(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基-乙基]磺酸甲醋(中間體225A，500毫克，1.59毫莫耳)在DMF(10毫升)的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然後加熱至60℃並再度攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並用水稀釋。將沉澱物用水洗滌並在室溫下減壓乾燥後得到標題化合物(310毫克，73%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=163(M+H-COOtBu)+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.64(d,1H),7.37-7.25(m,5H),4.73(m,1H),4.49(m,2H),1.38(s,9H).
中間體227A
(1R)-2-疊氮-1-苯基-乙胺鹽酸鹽
將N-[(1R)-2-疊氮-1-苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間體226A，300毫克，1.44毫莫耳)及甲氧基苯(0.62毫升，5.72毫莫耳)在1,4-二噁烷(5毫升)中的溶液在室溫下用在二噁烷中的4N鹽酸溶液(2.86毫升，11.4毫莫耳)處理。攪拌過夜後，將溶液蒸發。將殘留物溶於乙醇並蒸發(三次)。將固體在高真空中乾燥。該物質(239毫克，定量產率)不再純化而使用，NMR可檢測到一些雜質。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.8(bs,3H),7.55(m,2H),7.44(m,3H),4.49(m,1H),3.86(m,2H).
中間體228A
(3R)-3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
將鄰苯二甲酸酐(400毫克，2.18毫莫耳)及(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸(323毫克，2.18毫莫耳)在DMF(2.8毫升)中的混合物在微波爐中將其加熱至120°保持110分鐘。冷卻後，將混合物過濾並將固體用水洗滌並在40℃下真空乾燥過夜後得到標題化合物(600毫克，83%理論值，95%純度)。
19 F-NMR(376.6MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-114.7(m).
中間體229A
N-[(2S)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4-氟苯基)乙基]胺基甲酸 第三丁酯
在烘箱乾燥的燒瓶中，將(3R)-3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(中間體228A，3.50克，11.2毫莫耳)在第三丁醇(35毫升)中用二苯基磷醯基疊氮化物(4.61克，16.8毫莫耳)及三甲胺(3.34毫升，16.8毫莫耳)處理並在氬氣壓下在80℃加熱90分鐘。將粗混合物與前一批合併，從300毫克(3R)-3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸製備。蒸發合併的粗反應混合物並用甲基第三丁基醚溶解。在水性處理及最後用鹽水洗滌後，將醚溶液經由防水濾紙過濾並蒸發。經由矽膠層析法純化粗產物(流洗液：己烷/醋酸乙酯的梯度)後得到標題化合物(2.06克，43%理論值，90%純度)。
19 F-NMR(376.6MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-115.0(m).
中間體230A
2-[(1S)-2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基]異吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟醋酸鹽
將N-[(2S)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4-氟苯基)乙基]胺基甲 酸第三丁酯(中間體229A，2.06克，5.36毫莫耳)在20毫升的二氯甲烷/三氟醋酸混合物(1：1；v/v)中在室溫下攪拌2小時。蒸發混合物，將殘留物用二氯甲烷處理數次，用甲苯溶解並蒸發至乾。在真空乾燥後得到標題化合物(2.18克，97%理論值，95%純度)其不再純化而使用。
19 F-NMR(376.6MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-73.9(s),-113.9(m).
中間體231A
2-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-嗎福啉基-乙基]異吲哚啉-1,3-二酮
將2-[(1S)-2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基]異吲哚啉-1,3-二酮2,2,2-三氟醋酸鹽(中間體230A，300毫克，1.06毫莫耳)及碳酸鉀(437.5毫克，3.17毫莫耳)在乙腈(4毫升)中用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷處理。將混合物在110℃下在微波爐中加熱90分鐘。將該混合物與3個相同的批次組合後進行處理。蒸發至約初始體積的1/5後，將混合物用水及二氯甲烷稀釋。在水性處理及最後用鹽水洗滌後，將有機相經由防水濾紙過濾並蒸發後得到標題化合物(1.66克)。該粗產物不再純化而用於下一步驟。
中間體232A
(1S)-1-(4-氟苯基)-2-嗎福啉基-乙胺
在微波爐小瓶中，將2-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-嗎福啉基-乙基]異吲哚啉-1,3-二酮(中間體231A，320毫克，0.90毫莫耳)在乙醇(3.3毫升)中的溶液用肼水合物(0.22毫升，4.52毫莫耳)處理並在微波爐中加熱至100℃。將混合物用乙醇稀釋並過濾。用乙醇洗滌固體。將濾液與來自相同操作的濾液合併(總計：使用1.60克起始物質)並在真空中濃縮。將其用二氯甲烷稀釋，攪拌5分鐘並過濾。濃縮濾液後得到標題化合物(680毫克)其不再純化而用於下一步驟。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.43(dd,2H),7.10(m,2H),4.08(dd,1H),3.6-3.35(m,7H),2.75-2-73(m,1H),2.34-2.21(m,3H)及雜質在2.5及4ppm之間的訊號
中間體233A
3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
將羰基二咪唑(24.4克，150毫莫耳)逐份添加至1-第三丁氧基羰基吖丁啶-3-羧酸(23.2克，115毫莫耳)在THF(250毫升)的溶液中並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(15.0克，154毫莫耳)在乙腈(300毫升)及三乙胺(22.0毫升，162毫莫耳)混合物中的懸浮液並將反應在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑，並將殘留物在水(300毫升)及乙酸乙酯(800毫升)之間分配。分離有機層，用5%檸檬酸水溶液(400毫升)、水(300毫升)及鹽水(300毫升)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並真空濃縮後得到標題化合物(28.2克，定量)。
中間體234A
3-(4-氟苯甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
將正丁基鋰(76.8毫升，123毫莫耳，在己烷中的1.6莫耳濃度溶液)逐滴添加至1-溴-4-氟苯(20.0克，114毫莫耳)於無水THF(200毫升)在-78℃及氮氣壓下的溶液中並將反應在相同溫度下攪拌1小時。然後加入3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體233A，20.0g.81.9毫莫耳)在THF(75毫升)中的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌1小時後用冰淬滅。用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取產物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。經由矽膠管柱層析法純化殘留物(石油醚/醋酸乙酯80：20)後得到標題化合物(21.9克，96%理論值)。
中間體235A
3-[(Z)-C-(4-氟苯基)-N-羥基-伸亞胺醯基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
在3-(4-氟苯甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體234A，14.0克，50.1毫莫耳)於甲醇(120毫升)及水(20毫升)混合物的溶液中，在室溫下加入醋酸鈉(10.2克，125毫莫耳)後加入羥基胺鹽酸鹽(6.90克，100毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時後在減壓下濃縮。將殘留物溶解於醋酸乙酯(200毫升)中，用10%碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、水(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發。經由管柱層析法純化粗物質(石油醚/醋酸乙酯70：30)後得到標題化合物(13.0克，88%理論值)。
中間體236A
3-[胺基-(4-氟苯基)甲基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(外消旋體)
將3-[(Z)-C-(4-氟苯基)-N-羥基-伸亞胺醯基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體235A，12.0克，40.7毫莫耳)在室溫下，在Pd/C(3.00克，10重量%)存在下，在氫氣(10大氣壓)的壓力下，在脫氣的甲醇(300毫升)中攪拌12小時。過濾懸浮液，將所得溶液在減壓下濃縮。將殘留物溶解於1%檸檬酸水溶液(50毫升)中並用乙酸乙酯(2×100毫升)洗滌。將分離的水層用10%碳酸氫鈉水溶液(40毫升)鹼化，並用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。用鹽水洗滌二氯甲烷層，用硫酸鈉乾燥並減壓蒸發後得到標題化合物(8.60克，74%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.42-7.35(m,2H),7.14-7.07(m,2H),3.89-3.72(m,3H),3.66-3.53(m,1H),3.52-3.35(m,1H),2.71-2.58(m,1H),2.14-1.93(m,2H),1.35(s,9H).
中間體237A
1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，500毫克，1.78毫莫耳)於丙酮(16毫升)的溶液中加入2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(546 毫克，2.14毫莫耳)及碳酸鉀(616毫克，4.46毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時後過濾反應混合物，用丙酮洗滌濾餅，將合併的濾液蒸發至乾。經由矽膠快速層析法純化粗產物(環己烷/醋酸乙酯梯度)。產量：640毫克(80%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.04(s,1H),7.88(dd,1H),7.67(d,1H),6.26(s,2H),4.36(q,2H),4.26(q,2H),2.44(s,3H),1.30(t,3H),1.14(t,3H).
中間體238A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體237A，640毫克，1.43毫莫耳)及醋酸銨(1.10克，14.3毫莫耳)在醋酸(6毫升)中的混合物加熱至110℃並保持2天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(100毫升)中並過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：525毫克(92%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.12(s,1H),8.29(s,1H),7.80(s,1H),7.62(dd,1H),7.56(d,1H),4.40(q,2H),2.40(s,3H),1.32(t,3H).
中間體239A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
將6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體238A，525毫克，1.13毫莫耳)及氫氧化鋰(157毫克，6.57毫莫耳)在甲醇(25毫升)及水(5.0毫升)中的混合物在室溫下攪拌3小時。然後在減壓下除去甲醇。將剩餘的水相用水稀釋，經由加入1.0莫耳濃度的鹽酸使pH達到2。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量490毫克(100%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=372[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.01(br s,1H),12.08(s,1H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),7.62(dd,1H),7.55(d,1H),2.40(s,3H).
中間體240A
4-環丙基-1-{2-[3-氟-4-甲基苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1500毫克，5.95毫莫耳)、2-溴-1-[3-氟-4-甲基苯基]乙-1-酮(1.65克，7.14毫莫耳)及碳酸鉀(2.05克，14.8毫莫耳)在丙酮(52毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時。濾出不溶物質，用丙酮洗滌並減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：2.6克(97%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+ .
中間體241A
3-環丙基-6-[3-氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將4-環丙基-1-{2-[3-氟-4-甲基苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體240A，1.72克，90%純度，3.9毫莫耳)及醋酸銨(12.2克，158毫莫耳)在醋酸(60毫升)中的混合物加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(300毫升)中。過濾收集沉澱物，用水(50毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：1.20克(85%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=356[M+H]+ .
中間體242A
3-環丙基-6-[3-氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-環丙基-6-[3-氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體241A，1.20克，3.38毫莫耳)及1N氫氧化鋰水溶液(16.9毫升，16.9毫莫耳)在25.5毫升四氫呋喃及甲醇混合物(5：1 v/v%)中的混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度 鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：1.10克(97%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.12(br.s,1H),11.45(s,1H),8.08(s,1H),7.59(dd,1H),7.52(dd,1H),7.39(t,1H),2.76-2.70(m,1H),1.27-1.23(m,2H),0.95-0.90(m,2H).
中間體243A
4-甲基-1-{2-[3-氟-4-甲基苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體54A，300毫克，1.33毫莫耳)、2-溴-1-[3-氟-4-甲基苯基]乙-1-酮(368毫克，1.59毫莫耳)及碳酸鉀(458毫克，3.31毫莫耳)在丙酮(12毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶物質，用丙酮洗滌並減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：509毫克(93%理論值，91%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+ .
中間體244A
3-甲基-6-[3-氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將4-甲基-1-{2-[3-氟-4-甲基苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體243A，509毫克，91%純度，1.24毫莫耳)及醋酸銨(3.81克，49.4毫莫耳)在醋酸(25毫升)中的混合物加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(100毫升)中。過濾收集沉澱物，用水(30毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：364毫克(80%理論值，89%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+ .
中間體245A
3-甲基-6-[3-氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-甲基-6-[3-氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體244A，364毫克，1.11毫莫耳)及1N氫氧化鋰水溶液(5.53毫升，5.53毫莫耳)在8.40毫升四氫呋喃及甲醇混合物(5：1 v/v%)中的混合物在室溫下攪拌3小時。減壓蒸餾除去溶劑，並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：330毫克(99%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.12(br.s,1H),11.50(s,1H),8.09(s,1H),7.59(dd,1H),7.52(dd,1H),7.39(t,1H),2.63(s,3H),2.28(s,3H).
中間體246A
2-溴-1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)乙酮
將三甲基苯基三溴化銨(2.21克，5.88毫莫耳)在9.0毫升THF中的溶液逐份添加至1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)乙酮(1.00克，5.88毫莫耳)在THF(9.0毫升)在50℃的溶液中。隨後將混合物在50℃攪拌1小時。反應完成後，過濾混合物，濃縮濾液後得到粗產物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.83克定量，78%純度)。
GC/MS[方法35]：Rt=4.46分鐘；MS(ESIpos)：m/z=248[M+H]+ .
中間體247A
4-甲基-1-{2-[2,3-二氟-4-甲基苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體54A，469毫克，2.08毫莫耳)、2-溴-1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)乙酮(中間體246A，795毫克，78%純度，2.49毫莫耳)及碳酸鉀(717毫克，5.19毫莫耳)在丙酮(18毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶物質，用丙酮洗滌並減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：850毫克(92%理論值，88%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+ .
中間體248A
3-甲基-6-[2,3-二氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將4-甲基-1-{2-[2,3-二氟-4-甲基苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體247A，850毫克，88%純度，1.90毫莫耳)及醋酸銨(5.88克，76.2毫莫耳)在醋酸(38毫升)中的混合物加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(150毫升)中。過濾收集沉澱物，用水(30毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：615毫克(88%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+ .
中間體249A
3-甲基-6-[2,3-二氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-甲基-6-[2,3-二氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體248A，139毫克，0.42毫莫耳)及1N氫氧化鋰水溶液(2.08毫升，2.08毫莫耳)在3.16毫升四氫呋喃及甲醇混合物(5：1 v/v%)中的混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：111 毫克(87%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=320[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.59(br s,1H),7.88(s,1H),7.34(t,1H),7.24(t,1H),2.63(s,3H),2.35(s,3H).
中間體250A
1-(2-氟-3,4-二甲基苯基)乙酮
在第二丁基鋰於環己烷中的1.4莫耳濃度溶液(12.1毫升，16.9毫莫耳)中緩慢加入1-氟-2,3-二甲基苯(2.0克，16.1毫莫耳)在THF(45毫升)的-70℃溶液並在-70℃攪拌1小時。然後加入N-甲氧基-N-甲基乙醯並在-70℃攪拌20分鐘。之後，用水(10毫升)小心地淬滅反應混合物，並用醋酸乙酯萃取三次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓除去溶劑。經由快速層析法純化粗產物(環己烷/醋酸乙酯梯度)。產量：909毫克(34%理論值，假定純度是70%)。
GC/MS[方法35]：Rt=3.70分鐘；MS(EIpos)：m/z=166[M]+ .
中間體251A
2-溴-1-(2-氟-3,4-二甲基苯基)乙酮
將三甲基苯基三溴化銨(452毫克，1.20毫莫耳)逐份添加至1-(2-氟-3,4-二甲基苯基)乙酮(中間體250A，200毫克，1.20毫莫耳)於THF(2.0毫升)的溶液中並在室溫下攪拌1小時。反應完成後，過濾混合物，濃縮濾液後得到粗產物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：434毫克定量，假定純度是70%)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=245[M+H]+ .
中間體252A
4-甲基-1-{2-氟-3,4-二甲基苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體54A，498毫克，2.08毫莫耳)、2-溴-1-(2-氟-3,4-二甲基苯基)乙酮(中間體251A，924毫克，70%純度，2.64毫莫耳)及碳酸鉀(760毫克，5.50毫莫耳)在丙酮(19毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時。濾出不溶物質，用丙酮洗滌並減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：1.13克(104%理論值，79%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+ .
中間體253A
3-甲基-6-[2-氟-3,4-二甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將4-甲基-1-{2-[2-氟-3,4-二甲基苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體252A，1.13克，2.90毫莫耳)及醋酸銨(4.47克，58.0毫莫耳)在醋酸(16毫升)中的混合物加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將反應混合 物倒入水(100毫升)中。過濾收集沉澱物，並乾燥後得到標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟。產量：643毫克(41%理論值，63%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+ .
中間體254A
3-甲基-6-[2-氟-3,4-二甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-甲基-6-[2-氟-3,4-二甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體253A，643毫克，1.87毫莫耳)及1N氫氧化鋰水溶液(9.36毫升，9.36毫莫耳)在14.2毫升四氫呋喃及甲醇混合物(5：1 v/v%)中的混合物在室溫下攪拌1小時減壓蒸餾除去溶劑，並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：572毫克(92%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.07(br s,1H),11.48(s,1H),7.76(s,1H),7.31(t,1H),7.12(d,1H),2.63(s,3H).2.32(s,3H),2.20(s,3H).
中間體255A
2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮
將1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(3.00克，17.4毫莫耳)及苯基三甲基三 溴化銨(7.19克，19.1毫莫耳)在二氯甲烷(150毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濾出不溶物質並用醋酸乙酯洗滌濾餅。減壓濃縮合併的濾液，乾燥殘留物後得到標題化合物(4.3克，75%理論值，76%純度)，其不經進一步純化直接用於下一步驟。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.02(dd,1H),7.88-7.80(m,2H),4.97(s,2H),2.75-2.54(m,1H)ppm.
中間體256A
1-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-2-酮基-乙基]-4-環丙基-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(中間體255A，4.84克(75%純度，14.4毫莫耳)於乙醇(150毫升)的溶液中加入4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，2.84克，95%純度，10.7毫莫耳)及碳酸鉀(4.40克，36.1毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濾出不溶物質並減壓濃縮濾液。將得到的粗產物懸浮於醋酸乙酯/石油醚(200毫升)(1：20)中並攪拌30分鐘。經由過濾收集形成的沉澱物，得到標題化合物(3.88克，76%理論值89%純度)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.08(dd,1H),7.95-7.84(m,2H),6.16(s,2H),4.30(q,2H),4.20(q,2H),2.13-2.01(m,1H),1.31(t,3H),1.16(t,3H),0.99-0.87(m,2H),0.73-0.63(m,2H).
中間體257A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-2-酮基-乙基]-4-環丙基-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體256A，3.88克，8.17毫莫耳，89%純度)於醋酸(150毫升)的溶液中加入醋酸銨(19.23克，24.50毫莫耳)並將所得的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集沉澱物，用水洗滌並真空乾燥後得到標題化合物(2.94克，91%理論值，95%純度)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.94(br s,1H),8.23(s,1H),7.86(dd,1H),7.74-7.68(m,1H),7.68-7.62(m,1H),4.34(q,2H),2.69-2.59(m,1H),1.33(t,3H),1.27-1.17(m,2H),1.01-0.91(m,2H).
中間體258A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉(4.63克，146.12毫莫耳)添加至6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體257A，2.89克，95%純度，7.31毫莫耳)在乙醇(50毫升)及水(33毫升)的溶液中。在室溫下攪拌2小時， 將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物用水稀釋並用鹽酸將混合物的pH值調節至3-4。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到2.28克(89%理論值，99%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.12(br s,1H),11.51(s,1H),8.16(s,1H),7.85(dd,1H),7.76-7.55(m,2H),2.78-2.63(m,1H),1.30-1.14(m,2H),1.00-0.82(m,2H).
中間體259A
4-環丙基-1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.30克，90%純度，4.64毫莫耳)於丙酮(30毫升)的溶液中加入2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(1.37克，5.10毫莫耳)及碳酸鉀(1.92克，13.91毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液後得到粗產物。將粗產物懸浮於醋酸乙酯/石油醚(200毫升)(1：20)中並攪拌30分鐘。過濾收集固體並乾燥後得到2.70克(96%理論值，80%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.28(d,1H),8.03-7.96(m,1H),7.93-7.88(m,1H),6.17(s,2H),4.30(q,2H),4.21(q,2H),2.11-2.01(m,1H),1.31(t,3H),1.17(t,3H),1.04-0.83(m,2H),0.80-0.55(m,2H).
中間體260A
3-環丙基-6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(9.39克，156.73毫莫耳)添加至4-環丙基-1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體259A，2.70克，5.22毫莫耳，85%純度)於醋酸(150毫升)的溶液中並將所得的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰-水中，過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到標題化合物(2.20克，96%理論值，90%純度)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.22(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.78-7.71(m,2H),4.33(q,2H),2.71-2.61(m,1H),1.33(t,3H),1.25-1.16(m,2H),0.99-0.89(m,2H).
中間體261A
3-環丙基-6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鈉(2.02克，50.48毫莫耳，溶解在15毫升水中)添加至3-環丙基-6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體260A，2.20克，90%純度，5.05毫莫耳)在乙醇(45毫升)的溶液中。在室溫下攪拌 2小時，將反應混合物在減壓下濃縮除去乙醇。然後，用水(150毫升)稀釋剩餘的混合物並經由加入2N鹽酸酸化至pH 1。過濾收集固體，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物(1.85克，99%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.46(br s,1H),8.17(br s,1H),8.04(br s,1H),7.74(br s,2H),2.99-2.73(m,1H),1.32-1.13(m,2H),0.92-0.66(m,2H).
中間體262A
(S)-N-[(4-氟苯基)亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-磺醯胺
在4-氟苯甲醛(30克，241.72毫莫耳)及CuSO4 (120克，751.8毫莫耳)於DCM(300毫升)的溶液中，加入2-甲基丙烷-2-磺醯胺(29.3克，241.7毫莫耳)及PTSA(1.5克，8.7毫莫耳)並將混合物在氮氣壓下在30℃攪拌60小時。將反應混合物過濾，並用DCM洗滌濾餅。將濾液用飽和NaHCO3 溶液(120毫升)及飽和NaCl溶液(50毫升)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮後得到(S)-N-[(4-氟苯基)亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-磺醯胺(44.5克，195.7毫莫耳，81%理論值)黏稠的黃色油。
1 H-NMR(400MHz,CHCl3 -d)：δ[ppm]=8.55(s,1H),7.87(m,2H),7.17(m,2H),1.69(s,1H),1.27(s,9H).
中間體263A
(3S)-3-[[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯
將Zn(153.0克，2.3莫耳)在THF(600毫升)中的懸浮液在氮氣壓下在30℃攪拌。加入TMSCl(6.8克，63毫莫耳)並將混合物攪拌15分鐘。然後逐滴加入在THF(700毫升)中的2-溴-2,2-二氟-醋酸乙酯(236.6克，1.17莫耳，149.8毫升)並且將反應溫度保持在50℃以下。將混合物攪拌並冷卻至室溫並加入在THF(200毫升)中的(S)-N-[(4-氟苯基)亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-磺醯胺(中間體262A，53克，233.2毫莫耳)。將混合物在氮氣壓下在30℃攪拌20小時。過濾混合物並濃縮濾液，用NH4 Cl的飽和溶液(1600毫升)淬滅，用鹽水(1000毫升)洗滌並用無水Na2 SO4 乾燥。將混合物經由矽膠管柱層析純化(流洗液：醋酸乙酯在環己烷中的梯度)後得到標題化合之黃色油具有86%純度。經由矽膠管柱層析法將化合物第二次純化(流洗液：醋酸乙酯在環己烷中的梯度)，得到(3S)-3-[[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(47.7克，135.8毫莫耳)之黃色油。
1 H-NMR(400MHz,CHCl3 -d)：δ[ppm]=7.37(m,2H),7.06-7.10(m,2H),5.01-4.94(dd,1H),4.4(m,1H),4.26(m,2H),1.29(dd,3H),1.24(s,9H).
中間體264A
(3S)-3-胺基-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽
在(3S)-3-[[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙 酸乙酯(中間體263A，46克，130.9毫莫耳)於EtOH(300毫升)的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，350毫升)並將混合物在30℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮。然後加入500毫升MTBE並將懸浮液攪拌1小時，過濾後得到標題化合物(29.3克，102.3毫莫耳，78%理論值，99%純度，91.9% ee)之白色固體。由此，一部分(14.2克，50.1毫莫耳)從醋酸乙酯/甲醇混合物(1.5：1,125毫升)再結晶後得到(3S)-3-胺基-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(3.28克，11.6毫莫耳，23%理論值，96.7% ee)之白色固體。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.42-9.38(br s,2H),7.61(br s,2H),7.39-7.33(m,2H),5.36-5.29(m,1H),4.24-4.19(dd,2H),1.12(dd,3H).
中間體265A
(3S)-3-胺基-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇
在LiBH4 (1.43克，65.6毫莫耳)於THF(100毫升)在0℃的懸浮液中加入(3S)-3-胺基-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(中間體264A，6.2克，21.8毫莫耳)。將混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物倒入NH4OH(20毫升)及H2O(50毫升)的溶液中。將混合物攪拌1小時後，用醋酸乙酯(3×150毫升)萃取，用飽和的NaCl(100毫升)洗滌，經由Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在真空蒸發。經由製備型HPLC純化殘餘物(方法P15)後得到標題化合物(3.5克，16.4毫莫耳，77.56%產量，96%理論值)之無色油。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.46-7.42(dd,2H),7.18-7.14(m,2H),5.46(br s,1H),4.28-4.22(m,1H),3.77(m,1H),3.54(m,1H),2.21(br s,2H).
中間體266A
1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，2.5克，9.91毫莫耳)於丙酮(87毫升)的溶液中加入2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(3.0克，11.89毫莫耳，97%純度)及碳酸鉀(3.4克，24.77毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液後得到5.05克(100%理論值，83%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+ .
中間體267A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將醋酸銨(7.71克，100毫莫耳)添加至1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體266A，5.05克，10毫莫耳，83%純度)在醋酸(42毫升)的溶液中並將所得的混合物加熱至110℃並保持3天。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰-水中，過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥 後得到標題化合物(3.29克，88%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=372[M+H]+ .
中間體268A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將氫氧化鋰(51.48毫升的1莫耳濃度溶液，51.49毫莫耳)添加至6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體267A，3.82克，10.23毫莫耳)在THF/甲醇5/1混合物(78毫升)的溶液中。在室溫下攪拌6小時，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物用水稀釋並用鹽酸將混合物的pH值調節至3-4。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到2.66克(75%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.96-13.23(br s,1H),11.44(s,1H),8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.60(dd,1H),7.52(d,1H),2.73(m,1H),2.38(s,3H),1.19-1.30(m,2H),0.86-0.99(m,2H).
中間體269A
2-溴-1-(4-氯-3,5-二氟苯基)乙-1-酮
在1-(4-氯-3,5-二氟苯基)乙-1-酮(5.25克，27.5毫莫耳)於THF(53毫升)的溶液中在室溫下逐份加入苯基三甲基三溴化銨(10.4克，27.5毫莫耳)並將混合物在此溫度下攪拌過夜。濾出不溶物質並蒸發濾液後得到粗產物(10.3克，定量，75%純度)其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.96-7.91(m,2H),4.97(s,2H).
中間體270A
1-[2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將2-溴-1-(4-氯-3,5-二氟苯基)乙-1-酮(5.20克，75%純度，14.5毫莫耳，中間體269A)及碳酸鉀(4.17克，30.2毫莫耳)添加至4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，3.04克，12.1毫莫耳)在丙酮(95毫升)的混合物中並將混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶物質，用丙酮洗滌固體，蒸發合併的濾液後得到粗產物(7.67克，定量，84%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=2.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+ .
中間體271A
6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體270A，7.67克，17.4毫莫耳)及醋酸銨(53.6克，696毫莫耳)在醋酸(120毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(200毫升)中並過濾收集沉澱物，用水及MTBE(50毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物(4.25克，62%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.55(br s,1H),8.34(s,1H),7.84-7.79(m,2H),4.34(q,2H),2.68-2.61(m,1H),1.33(t,3H),1.26-1.17(m,2H),0.99-0.93(m,2H).
中間體272A
6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體271A，4.25克，10.8毫莫耳)及氫氧化鋰(1.29克，54.0毫莫耳)在水(54毫升)及乙醇(110毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物 並乾燥後得到標題化合物。產量：3.85克(98%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.86分鐘；MS(ESIneg)：m/z=364[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.18(br s,1H),11.51(br s,1H),8.28(s,1H),7.86-7.80(m,2H),2.77-2.66(m,1H),1.33-1.16(m,2H),1.06-0.84(m,2H).
中間體273A
1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體16A，1.10克，4.33毫莫耳)、2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(中間體255A，1.31克，5.19毫莫耳)及碳酸鉀(1.49克，10.8毫莫耳)在丙酮(44毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶物質，用丙酮洗滌固體，蒸發合併的濾液後得到粗產物(1.90克，93%理論值，90%純度)其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=2.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+ .
中間體274A
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體273A，2.00克，90%純度，4.24毫莫耳)及醋酸銨(13.1克，169毫莫耳)在醋酸(54毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(100毫升)中並過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物(1.80克，98%理論值，87%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.64(br s,1H),8.26(s,1H),7.87(dd,1H),7.77-7.69(m,1H),7.65(dd,1H),4.34(q,2H),4.12(spt,1H),1.36(d,6H),1.33(t,3H).
中間體275A
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體274A，1.80克，87%純度，4.14毫莫耳)及氫氧化鋰(993毫克，41.4毫莫耳)在水(22毫升)及乙醇(43毫升)中的混合物在室溫下攪拌3天。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：1.45克(98%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.64分鐘；MS(ESIneg)：m/z=348[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.17(br s,1H),11.59(s,1H),8.19(s,1H),7.88(dd,1H),7.75-7.68(m,1H),7.68-7.63(m,1H),4.12(spt,1H),1.36(d,6H).
中間體276A
2-溴-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-酮
在1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-酮(4.34克，23.5毫莫耳)於THF(38毫升)的溶液中在室溫下逐份加入苯基三甲基三溴化銨(8.84克，23.5毫莫耳)並將混合物在此溫度下攪拌2天。濾出不溶物質蒸發濾液後得到粗產物(9.42克，定量，66%純度)其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=263[M+H]+ .
中間體277A
1-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，4.94克，19.6毫莫耳)、2-溴-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-酮(中間體276A，6.19克，23.5毫莫耳)及碳酸鉀(4.06克，29.4毫莫耳)在丙酮(150毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶物質，用丙酮洗滌固體，蒸發合併的濾液後得到粗產物(12.8克，99%理論值，66%純度)其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=2.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+ .
中間體278A
6-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體277A，8.52克，19.6毫莫耳)及醋酸銨(60.4克，784毫莫耳)在醋酸(150毫升)中的混合物加熱至110℃並保持三天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(800毫升)並過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物(7.60克，85%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=388[M+H]+ .
中間體279A
6-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體278A，7.60克，19.6毫莫耳)及氫氧化鋰(2.35克，98.0毫莫耳)在水(100毫升)及乙醇(200毫升)中的混合物在室溫下攪拌2天。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：5.37克(76%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.10(br s,1H),11.53(s,1H),8.17(s,1H),7.52(d,1H),7.50-7.49(m,1H),7.35(dd,1H),3.97(s,3H),2.78-2.67(m,1H),1.29-1.22(m,2H),0.97-0.89(m,2H).
中間體280A
4,4,5,5,5-五氟-3-酮基-2-(三苯基膦烯基)戊酸乙酯
在(三苯基膦烯基)醋酸乙酯(45.00克，129.2毫莫耳)及三乙胺(21.6毫升，155.0毫莫耳)於四氫呋喃(600毫升)的溶液中在0℃加入五氟丙酸酐(44.05克，142.1毫莫耳)。在0℃攪拌2小時後，將反應混合物用水(500毫升)淬滅並用醋酸乙酯(3 x 800毫升)洗滌。將合併的有機層用鹽水(2 x 800毫升)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濾出固體後濃縮濾液。將殘留戊用石油醚/醋酸乙酯(20：1,200毫升)研磨。過濾收集固體，真空乾燥後得到標題化合物。產量：63.2克(98%理論值，99%純度)。
LC/MS[方法40]：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.71-7.49(m,15H),3.85(q,2H),0.95(t,3H).
中間體281A
4,4,5,5,5-五氟戊-2-炔酸乙酯
將4,4,5,5,5-五氟-3-酮基-2-(三苯基膦烯基)戊酸乙酯(中間體 280A，54.00克，109.2毫莫耳)置於250毫升圓底燒瓶中。用水循環多用途真空泵在減壓(~23托)的沙浴中加熱固體。當蒸餾釜達到120℃時，固體磷烷開始熔化並開始乙炔的釋放。將混合物加熱至135-260℃，並將乙炔收集在乙醇-乾冰浴中。此導致19.50克(81%理論值，99%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=4.36(q,2H),1.38(t,3H).
中間體282A
4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4,4,5,5,5-五氟戊-2-炔酸乙酯(中間體281A，21.20克，98.1毫莫耳)於乙醚(200毫升)的溶液中在0℃的氮氣壓下加入疊氮醋酸乙酯(11.19克，98.1毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚-醋酸乙酯100%，88：12)後得到19.00克(97%理論值，97%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法41]：Rt=1.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=15.30(s,1H),4.35(q,4H),1.30(t,6H).
中間體283A
1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體282A，3.20克，9.4毫莫耳，97%純度)及2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(2.50克，9.4毫莫耳，93%純度)於丙酮(30毫升)的溶液中加入碳酸鉀(3.90克，28.2毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，用醋酸乙酯洗滌濾餅並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚-醋酸乙酯，9：1)後得到4.70克(94%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法42]：Rt=1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.07(d,1H),7.91(dd,1H),7.62(t,1H),6.29(s,2H),4.35(q,2H),4.24(q,2H),2.45(s,3H),1.29(t,3H),1.12(t,3H).
中間體284A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體283A，4.70克，8.8毫莫耳，93%純度)於醋酸(60毫升)的溶液中加入醋酸銨(27.13克，351.9毫莫耳)。將所得的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到4.20克(99%理論值，94%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.13(s,1H),8.34(s,1H),7.87(d,1H),7.66(dd,1H),7.50(d,1H),4.38(q,2H),2.40(s,3H),1.31(t,3H).
中間體285A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
在6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體284A，4.10克，8.6毫莫耳，94%純度)於乙醇(60毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(3.43克，85.7毫莫耳)在水(20毫升)中的溶液。在40℃下攪拌過夜後，將反應混合物減壓濃縮除去乙醇。然後將殘留的混合物用水(20毫升)稀釋並用甲基第三丁基醚(2 x 50毫升)脆許。將水層用2莫耳濃度鹽酸酸化至pH=1。過濾收集產物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到3.59克(96%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法43]：Rt=1.68分鐘；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.99(s,1H),8.22(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,1H),7.48(d,1H),2.38(d,3H).
中間體286A
1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
此化合物是根據揭示用於中間體283A的相同方法合成，除了使用2-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙酮(2.24克，8.8毫莫耳，91%純度)。產量：3.00克(69% 理論值，97%純度)。
LC/MS[方法12]：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.83-7.79(m,2H),7.57(t,1H),6.28(s,2H),4.37(q,2H),4.25(q,2H),2.37(d,3H),1.30(t,3H),1.13(t,3H).
中間體287A
6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
此化合物是根據揭示用於中間體284A的相同方法合成，除了使用1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-二羧酸二乙酯(中間體286A，3.00克，6.1毫莫耳，97%純度)。產量：2.50克(86%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法44]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.12(s,1H),8.34(s,1H),7.65-7.41(m,3H),4.39(q,2H),2.30(d,3H),1.32(t,3H).
中間體288A
6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
此化合物是根據揭示用於中間體285A的相同方法合成，除了使用6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體287A，2.40克，5.0毫莫耳，90%純度)。產量：1.91克(94%理論值，99%純度)。
LC/MS[方法43]：Rt=1.60分鐘；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.91(s,1H),8.23-8.19(m,1H),7.61(dd,1H),7.54(dd,1H),7.40(d,1H),2.33(d,3H).
中間體289A
1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
此化合物是根據揭示用於中間體283A的相同方法合成，除了使用2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮(中間體20A，2.50克，8.8毫莫耳，80%純度)。產量：3.30克(77%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法44]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=477[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.83-7.77(m,2H),7.38(d,1H),6.23(s,2H),4.37(q,2H),4.25(q,2H),2.33(d,6H),1.31(t,3H),1.14(t,3H).
中間體290A
乙基6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
此化合物是根據揭示用於中間體284A的相同方法合成，除了使用1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體289A，3.30克，6.8毫莫耳，98%純度)。產量：3.20克(93%理論值，85%純度)。
LC/MS[方法12]：Rt=1.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.02(s,1H),8.20(s,1H),7.58(d,1H),7.50(dd,1H),7.27(d,1H),4.38(q,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.31(t,3H).
中間體291A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
此化合物是根據揭示用於中間體285A的相同方法合成，除了使用6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體290A，3.10克，6.1毫莫耳，85%純度)。產量：2.47克(95%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法43]：Rt=1.63分鐘；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.90(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.49(dd,1H),7.26(d,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H).
中間體292A
1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(1.05克，7.57毫莫耳)添加至4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體282A，1.00克，3.03毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙-1-酮(1.20克，75%純度，3.63毫莫耳)在丙酮(24毫升)的混合物中。在室溫攪拌過夜後，過濾混合物並用丙酮洗滌濾餅。將合併的濾液蒸發並減壓乾燥後得到標題化合物。產量：1.90克(定量，96%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=497/499[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.04(d,1H),7.87(dd,1H),7.67(d,1H),6.26(s,2H),4.34(q,2H),4.24(q,2H),2.44(s,3H),1.29(t,3H),1.12(t,3H).
中間體293A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體292A，1.90克，3.82毫莫耳)及醋酸銨(11.8克，153毫莫耳) 在醋酸(27毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(200毫升)中。過濾收集沉澱物，用水及MTBE洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：1.28克(71%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.10(s,1H),8.29(s,1H),7.80(d,1H),7.62(dd,1H),7.56(d,1H),4.38(q,2H),2.40(s,3H),1.31(t,3H).
中間體294A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
將6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體293A，1.28克，2.85毫莫耳)及氫氧化鋰(341毫克，14.2毫莫耳)在水(14毫升)及乙醇(29毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：1.13克(94%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.87(br s,1H),12.02(br s,1H),8.22(s,1H),7.84-7.76(m,1H),7.62(dd,1H),7.55(d,1H),2.40(s,3H).
中間體295A
1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(1.05克，7.57毫莫耳)添加至4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體282A，1.00克，3.03毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(中間體255A，1.23克，74%純度，3.63毫莫耳)在丙酮(24毫升)的混合物中並將混合物在室溫攪拌過夜。然後過濾混合物並用丙酮洗滌濾餅。將合併的濾液蒸發並減壓乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.96克(定量，94%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.43分鐘；MS(ESIneg)：m/z=499[M-H]- .
中間體296A
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(五氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體295A，1.90克，3.79毫莫耳)及醋酸銨(11.7克，152毫莫耳)在醋酸(27毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(200毫升)中。過濾收集沉澱物，用水及MTBE洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：1.50克(87%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.18(s,1H),8.40(s,1H),7.89(dd,1H),7.81-7.72(m,1H),7.67(dd,1H),4.38(q,2H),1.31(t,3H).
中間體297A
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(五氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體296A，1.50克，3.31毫莫耳)及氫氧化鋰(396毫克，16.5毫莫耳)在水(17毫升)及乙醇(33毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：1.30克(92%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+ .
中間體298A
1-{2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(697毫克，5.04毫莫耳)添加至4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，588毫克，96%純度，2.02毫莫耳)及2-溴-1-[3-甲基 -4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(中間體188A，1.00克，68%純度，2.42毫莫耳)在丙酮(22毫升)的混合物中並將混合物在室溫攪拌過夜。然後過濾混合物並用丙酮洗滌濾餅。將合併的濾液蒸發並減壓乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.20克(98%理論值，79%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.43分鐘；MS(ESIneg)：m/z=479[M-H]- .
中間體299A
6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-{2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體298A，1.20克，79%純度，1.97毫莫耳)及醋酸銨(3.80克，49.3毫莫耳)在醋酸(20毫升)中的混合物加熱至110℃並保持三天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(250毫升)。過濾收集沉澱物後得到標題化合物。產量：990毫克(定量，86%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.22(s,1H),8.40(s,1H),7.89(s,1H),7.83-7.76(m,2H),4.40(q,2H),1.33(t,3H).
中間體300A
6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體299A，990毫克，86%純度，1.96毫莫耳)及氫氧化鋰(235毫克，9.82毫莫耳)在水(25毫升)及甲醇(100毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下蒸餾出甲醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：710毫克(89%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.57分鐘；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.04(br s,1H),12.17(br s,1H),8.35(s,1H),7.89(s,1H),7.82-7.77(m,2H).
中間體301A
1-[2-(5-甲基喹啉-3-基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(986毫克，7.14毫莫耳)添加至4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，800毫克，2.86毫莫耳)及2-溴-1-(5-甲基喹啉-3-基)乙-1-酮(中間體74A，1.39克，65%純度，3.43毫莫耳)在丙酮(25毫升)的混合物中並將混合物在室溫攪拌過夜。然後過濾混合物並用丙酮洗滌濾餅。將合併的濾液 蒸發並減壓乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.85克(定量，74%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+ .
中間體302A
6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(5-甲基喹啉-3-基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體301A，1.80克，74%純度，2.87毫莫耳)及醋酸銨(8.86克，115毫莫耳)在醋酸(57毫升)中的混合物加熱至110℃並保持三天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(400毫升)中。過濾收集沉澱物，用醋酸乙酯(10毫升)及MTBE(50毫升)洗滌並乾燥。將得到的固體用MTBE研磨並乾燥後得到標題化合物。產量：1.60克(定量，77%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+ .
中間體303A
6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
將6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體302A，1.60克，3.84毫莫耳)及氫氧化鋰(920毫克，38.4毫莫耳)在水(7.7毫升)及乙醇(15毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度的鹽酸酸化至pH 2。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：1.06克(61%理論值，86%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+ .
中間體304A
1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮(中間體99A，3.56克，85%純度，11.8毫莫耳)於丙酮(80毫升)的溶液中加入4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，3.00克，10.7毫莫耳)及碳酸鉀(3.69克，26.8毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液後得到粗產物。經由矽膠快速層析法純化粗產物(流洗液：石油醚-醋酸乙酯4：1)後得到標題化合物。產量：4.50克(98%純度，90%理論值)。
LC/MS[方法5]：Rt=1.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=479[M+Na]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.58-7.55(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.18(s,2H),4.39-4.22(m,8H),1.30(t,3H),1.14(t,3H).
中間體305A
6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體304A，4.50克，9.86毫莫耳)於醋酸(60毫升)的溶液中加入醋酸銨(15.2克，197毫莫耳)並將混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入冰-水(80毫升)中。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：3.30克(81%理論值)。
LC/MS[方法12]：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.17(s,1H),7.33(s,1H),7.28-7.25(m,1H),6.98(d,1H),4.39(q,2H),4.31-4.28(m,4H),1.33(t,3H).
中間體306A
6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體305A，3.30克，8.06毫莫耳)於乙醇(54毫升)及水(6.0毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(3.22克，80.6毫莫耳)並將所得 的混合物在室溫下攪拌4小時。將溶液用水(30毫升)洗滌並用醋酸乙酯(2 x 30毫升)萃取。然後，用1N鹽酸溶液將水層調節至pH=3，並沉澱產物。過濾收集固體並乾燥後得到標題化合物。產量：2.43克(77%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法24]：Rt=2.36分鐘；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.95(brs,1H),11.95(s,1H),8.11(s,1H),7.32-7.24(m,2H),6.97(d,1H),4.30-4.25(m,4H).
中間體307A
1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(3.00克，11.20毫莫耳)於丙酮(150毫升)的溶液中加入4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，1.41克，5.60毫莫耳)及碳酸鉀(2.32克，16.80毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液。將粗產物在醋酸乙酯/石油醚(200毫升，1：20)中研磨。過濾收集固體並乾燥後得到標題化合物。產量：3.0克(49%理論值，84%純度)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.30(d,1H),8.00(d,1H),7.93(d,1H),6.31(s,2H),4.34(q,2H),4.24(q,2H),1.30(t,3H),1.19(t,3H).
中間體308A
6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體307A，3.00克，84%純度，5.42毫莫耳)於醋酸(50毫升)的溶液中加入醋酸銨(14.85克，162.58毫莫耳)。將所得的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集沉澱物，用水洗滌並真空乾燥後得到標題化合物。產量：1.10克(45%理論值，93%純度)。
LC/MS[方法45]：Rt=1.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.21(s,1H),8.41(s,1H),8.09(d,1H),7.83-7.75(m,2H),4.40(q,2H),1.33(t,3H).
中間體309A
6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體308A，1.10克，93%純度，2.45毫莫耳)於乙醇(50毫升)及水(13毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(2.09克，49.06毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物用水稀釋並用鹽酸將混合物的pH值調節 到3~4。經由過濾收集形成的沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物。產量：760毫克(65%理論值，83%純度)。
LC/MS[方法41]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.05(s,1H),12.18(s,1H),8.37(s,1H),8.14-8.09(m,1H),7.89-7.76(m,2H).
中間體310A
4-環丙基-1-{2-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(中間體194A，3.70克，84%純度，11.1毫莫耳)於丙酮(150毫升)的溶液中加入碳酸鉀(4.17克，30.2毫莫耳)及4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，2.70克，94%純度，10.1毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液。將得到的粗產物懸浮於醋酸乙酯/石油醚(200毫升，1：20)中並攪拌30分鐘。過濾收集固體並乾燥後得到標題化合物。產量：4.30克(76%理論值，81%純度)。
LC/MS[方法47]：Rt=2.39分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.25-8.22(m,2H),7.71(d,1H),6.20(s,2H),4.34-4.27(m,2H),4.24-4.16(m,2H),2.57-2.56(m,3H),2.10-2.02(m,1H),1.33-1.29(m,3H),1.19-1.13(m,3H),0.97-0.90(m,2H),0.70-0.65(m,2H).
中間體311A
3-環丙基-6-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-{2-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體310A，3.60克，82%純度，6.51毫莫耳)於醋酸(150毫升)的溶液中加入醋酸銨(15.5克，195毫莫耳)。將所得的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：2.74克(93%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法46]：Rt=1.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.67(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,1H),7.92(dd,1H),7.56(d,1H),4.32(q,2H),2.49(s,3H),2.71-2.64(m,1H),1.33(t,3H),1.28-1.21(m,2H),0.99-0.92(m,2H).
中間體312A
3-環丙基-6-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體311A，2.74克，90%純度，6.08毫莫耳)於乙醇(50毫升)的溶液中加入氫氧化鈉溶液(4.87克，122毫莫耳，溶解在20毫升水中)。在 室溫下攪拌2小時，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物用水稀釋並用鹽酸將混合物的pH值調節到3~4。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：2.24克(96%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法48]：Rt=0.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.06(br s,1H),11.61(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,1H),7.46(d,1H),2.82-2.70(m,1H),2.48(s,3H),1.30-1.22(m,2H),0.97-0.95(m,2H).
中間體313A
4-環丙基-1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(2.24克，16.2毫莫耳)添加至4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.70克，96%純度，6.48毫莫耳)及2-溴-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮(中間體99A，2.00克，7.78毫莫耳)在丙酮(70毫升)的混合物中並將混合物在室溫攪拌過夜。過濾混合物並用丙酮洗滌濾餅。將合併的濾液蒸發並減壓乾燥後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：3.10克(98%理論值，88%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+ .
中間體314A
3-環丙基-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二 氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將4-環丙基-1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體313A，3.10克，88%純度，6.37毫莫耳)及醋酸銨(12.3克，159毫莫耳)在醋酸(60毫升)中的混合物加熱至110℃並保持三天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(700毫升)中。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：2.65克(98%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.85分鐘；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.37(s,1H),7.98(d,1H),7.29(d,1H),7.23(dd,1H),6.95(d,1H),4.37-4.21(m,6H),2.73-2.59(m,1H),1.32(t,3H),1.26-1.14(m,2H),1.05-0.82(m,2H).
中間體315A
3-環丙基-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-環丙基-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體314A，2.65克，90%純度，6.25毫莫耳)及氫氧化鋰(749毫克，31.3毫莫耳)在甲醇(91毫升)及水(30毫升)中的混合物在50 ℃下攪拌3小時。加入更多的甲醇(200毫升)及1.0莫耳濃度氫氧化鈉水溶液(10毫升)並持續在50℃攪拌過夜。在減壓下蒸餾出甲醇並經由加入1.0莫耳濃度的鹽酸酸化殘留物。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：2.50克(定量)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=354[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.06(br s,1H),11.33(s,1H),7.91(d,1H),7.29(d,1H),7.23(dd,1H),6.95(d,1H),4.32-4.20(m,4H),2.77-2.67(m,1H),1.32-1.17(m,2H),0.98-0.80(m,2H).
中間體316A
1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(19.75克，85%純度，67.82毫莫耳)於丙酮(400毫升)的溶液中加入4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，18.30克，85%純度，61.66毫莫耳)及碳酸鉀(25.53克，184.97毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，濾出固體並減壓蒸發濾液後得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：29.00克(96%理論值，95%純度)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.06(d,1H),7.91(dd,1H),7.60(d,1H),6.14(s,2H),4.30(q,2H),4.20(q,2H),2.45(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.31(t,3H),1.16(t,3H),0.99-0.89(m,2H),0.73-0.63(m,2H).
中間體317A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體316A，27.00克，95%純度，61.24毫莫耳)於醋酸(400毫升)的溶液中加入醋酸銨(142克，1.84莫耳)。將所得的混合物在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物。產量：23.0克(95%理論值，95%純度)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.53(s,1H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.64(dd,1H),7.47(d,1H),4.34(q,2H),2.76-2.60(m,1H),2.38(s,3H),1.34(t,3H),1.28-1.15(m,2H),1.08-0.82(m,2H).
中間體318A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體317A，23.00克，95%純度，58.76毫莫耳)於乙醇(450毫升)及水(300毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(23.5克，588毫莫耳)。在40℃下攪拌過夜 後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物用水稀釋(500毫升)並用MTBE洗滌。用2N鹽酸將水相的pH值調節至3。過濾收集沉澱物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到標題化合物。產量：13.8克(63%理論值，93%純度)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.13(br s,1H),11.49(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,1H),7.63(dd,1H),7.46(d,1H),2.90-2.54(m,1H),2.38(s,3H),1.34-1.17(m,2H),1.02-0.84(m,2H).
中間體319A
4-氯-1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(2.02克，14.6毫莫耳)添加至4-氯-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體118A，1.70克，85%純度，5.86毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙-1-酮(1.60克，6.44毫莫耳)在丙酮(53毫升)的混合物中並將混合物在室溫下攪拌三天。然後，過濾混合物並用丙酮洗滌濾餅。將合併的濾液蒸發並減壓乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.32克(80%理論值，83%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.30分鐘；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+ .
中間體320A
3-氯-6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將4-氯-1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體319A，2.32克，83%純度，4.66毫莫耳)及醋酸銨(14.4克，186毫莫耳)在醋酸(88毫升)中的混合物加熱至110℃並保持6天。加入更多的醋酸銨(3.59克，46.5毫莫耳)並繼續在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(600毫升)中。過濾收集固體，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：2.0克(85%理論值，70%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+ .
中間體321A
3-氯-6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-氯-6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體320A，2.00克，70%純度，3.82毫莫耳)及氫氧化鋰在乙醇(15毫升)及水(7.5毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：769毫克(59%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+ .
中間體322A
4-氯-1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(3.15克，22.8毫莫耳)添加至4-氯-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體118A，2.50克，90%純度，9.12毫莫耳)及2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙-1-酮(3.55克，70%純度，10.0毫莫耳)在丙酮(82毫升)的混合物中並將混合物在室溫攪拌過夜。然後，過濾混合物並用丙酮洗滌濾餅。將合併的濾液蒸發並減壓乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：4.01克(74%理論值，70%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+ .
中間體323A
3-氯-6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將4-氯-1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體322A，4.09克，70%純度，6.93毫莫耳)及醋酸銨(21.4克，277毫莫耳)在醋酸(130毫升)中的混合物加熱至110℃並保持三天。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(600毫升)中。過濾收集固體，用水洗滌並乾燥後得到標題化合 物。產量：2.50克(79%理論值，80%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+ .
中間體324A
3-氯-6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-氯-6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體323A，2.50克，6.83毫莫耳)及氫氧化鋰(817毫克，34.1毫莫耳)在乙醇(27毫升)及水(13毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：1.13克(45%理論值，93%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.44(br s,1H),11.79(s,1H),8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.64(dd,1H),7.48(d,1H),2.38(s,3H).
中間體325A
1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(1.36克，9.83毫莫耳)添加至4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體16A，1.00克，3.93毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙-1-酮(1.44克，81%純度，4.72毫莫耳)在丙酮(40毫升)的混合物中並將混合物在室溫攪拌過夜。然後，過濾混合物，蒸發濾液並減壓乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.80克(99%理論值，91%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+ .
中間體326A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體325A，1.80克，91%純度，3.89毫莫耳)及醋酸銨(12.0克，156毫莫耳)在醋酸(70毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(100毫升)中。過濾收集固體並乾燥後得到標題化合物。產量：1.55克(99%理論值，93%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.56(s,1H),8.14(s,1H),7.79(d,1H),7.60(dd,1H),7.53(d,1H),4.34(q,2H),4.18-4.07(m,1H),2.39(s,3H),1.36(d,6H),1.33(t,3H).
中間體327A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯中間體326A，1.55克，93%純度，3.86毫莫耳)及氫氧化鋰在乙醇(39毫升)及水(20毫升)中的混合物在室溫下攪拌三天。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：1.45克(98%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.75分鐘；MS(ESIneg)：m/z=344[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.00(br s,1H),11.50(br s,1H),8.06(s,1H),7.79(d,1H),7.60(dd,1H),7.52(d,1H),4.12(spt,1H),2.39(s,3H),1.36(d,6H).
中間體328A
2-溴-1-(4-氯-3,5-二氟苯基)乙-1-酮
將三甲基苯基三溴化銨(10.4克，27.5毫莫耳)逐滴添加至1-(4-氯-3,5-二氟苯基)乙-1-酮(5.25克，27.5毫莫耳)在THF(53毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜，過濾除去不溶物質並減壓濃縮濾液後得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：10.3克(定量，75%純度)。
GC/MS[方法35]：Rt=4.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=269[M+H]+ .
中間體329A
1-[2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將碳酸鉀(4.33克，31.3毫莫耳)添加至4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體54A，2.83克，12.5毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3,5-二氟苯基)乙-1-酮(中間體328A，5.40克，75%純度，15.0毫莫耳)在丙酮(110毫升)的混合物中並將混合物在室溫攪拌過夜。然後，過濾混合物並用丙酮洗滌濾餅。將合併的濾液蒸發並減壓乾燥後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：6.67克(91%理論值，71%純度)。
LC/MS[方法11]：Rt=3.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+ .
中間體330A
6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體329A，6.67克，16.1毫莫耳)及醋酸銨(49.6克，643毫莫耳)在醋酸(260毫升)中的混合物加熱至110℃並保持三天。冷卻至室溫後，將反應混合物 倒入水(400毫升)中。過濾收集固體，用醋酸乙酯(10毫升)及MTBE(50毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：3.47克(59%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.92分鐘；MS(ESIneg)：m/z=366[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.61(br s,1H),8.35(s,1H),7.82(d,2H),4.34(q,2H),2.64(s,3H),1.34(t,3H).
中間體331A
6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體330A，3.47克，9.44毫莫耳)及氫氧化鋰(2.26克，94.4毫莫耳)在乙醇(38毫升)及水(19毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下蒸餾出乙醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：3.55克(定量)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.16(br s,1H),11.53(br s,1H),8.28(s,1H),7.86-7.80(m,2H),2.62(s,3H).
中間體332A
2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮
將1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(10.0克，46.9毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(19.5克，51.6毫莫耳)在二氯甲烷(300毫升)中的溶液在室溫下攪拌過夜。濾出銨鹽並用二氯甲烷洗滌濾餅。減壓蒸發濾液後得到15.00克(94%理論值，84%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法49]：Rt=1.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=291[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.06-7.64(m,3H),4.93(s,2H),2.40-2.45(m,3H).
中間體333A
1-[2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(8.52克，40.2毫莫耳)於丙酮(150毫升)的溶液中加入2-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(中間體332A，15.0克，86%純度，44.2毫莫耳)及碳酸鉀8.31克(60.3毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液。經由管柱層析法純化殘留物(流洗液：醋酸乙酯/石油醚9：1)後得到12.0克(58%理論值，83%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.05(d,1H),7.84-7.78(m,2H),7.36(s,1H),6.24(s,2H),4.32(q,2H),4.21(q,2H),2.47(s,3H),1.31(t,3H),1.20(t,3H).
中間體334A
6-(4-溴-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體333A，12.0克，23.5毫莫耳，83%純度)於醋酸(300毫升)的溶液中加入醋酸銨(54.4克，0.706莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到7.77克(92%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法45]：Rt=1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.79(s,1H),8.22(d,1H),7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.53-7.43(m,1H),7.41(s,1H),4.35(q,2H),2.48(s,3H),1.34(d,3H).
中間體335A
6-(4-環丙基-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在6-(4-溴-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體334A，500毫克，1.33毫莫耳)於THF(24毫升)的溶液中在氬氣壓下加入[(2-二環己基膦基-2' ,6' -雙(N,N-二甲基胺基)-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)磺酸甲酯(CPhos-Pd-G3,214毫克，266微莫耳)。在0℃逐滴加入(環丙基)溴化鋅(20毫升，在THF中的0.50莫耳濃度溶液，10毫莫耳)。完成添加後，移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3天。經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P14) 後得到標題化合物。產量：160毫克(27%理論值，75%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+ .
中間體336A
6-(4-環丙基-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-環丙基-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體335A，160毫克，75%純度，356微莫耳)及氫氧化鋰(85.2毫克，3.56毫莫耳)在乙醇(3.0毫升)及水(1.0毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。經由加入鹽酸使反應混合物達到pH5並用製備型HPLC直接純化溶液(方法P14)後得到標題化合物。產量：87.4毫克(79%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=310[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.21(br s,1H),11.65(s,1H),8.08(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,1H),7.34(s,1H),7.02(d,1H),2.44(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.00-0.92(m,2H),0.70-0.62(m,2H).
中間體337A
2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙-1-酮
將1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(9.00克，42.2毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(17.00克，46.5毫莫耳)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液在室溫下攪拌過夜。 濾除銨鹽並用醋酸乙酯洗滌濾餅。減壓蒸發濾液後得到13.00克(85%理論值，81%純度)的標題化合物，其不再純化而直接用於下一步驟。
LC/MS[方法49]：Rt=1.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=291[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.26(d,1H),7.93-7.86(m,1H),7.57-7.51(m,1H),4.95(s,2H),2.46-2.42(m,3H).
中間體338A
1-[2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(7.07克，33.3毫莫耳)於丙酮(120毫升)的溶液中加入2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(中間體337A，13.2克(81%純度，36.6毫莫耳)及碳酸鉀(6.89克，49.9毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液後得到粗產物。將粗產物懸浮於醋酸乙酯/石油醚(300毫升，1：20)中並攪拌30分鐘。過濾收集固體並乾燥後得到標題化合物。產量：10.7克(75%理論值，99%純度)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.20(d,1H),7.95(dd,1H),7.58(d,1H),7.34(s,1H),6.23(s,2H),4.29(q,2H),4.18(q,2H),2.44(s,3H),1.29(t,3H),1.17(t,3H).
中間體339A
6-(3-溴-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體338A，10.7克，25.0毫莫耳，99%純度)於醋酸(350毫升)的溶液中加入醋酸銨(57.81克，751毫莫耳)。將所得的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到標題化合物。產量：6.20克(64%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法49]：Rt=1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.82(s,1H),8.26(s,1H),8.01(d,1H),7.67(d,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),4.35(q,2H),2.40(s,3H),1.34(t,3H).
中間體340A
6-(3-環丙基-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在6-(3-溴-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體339A，500毫克，1.33毫莫耳)於THF(24毫升)的溶液中在氬氣壓下加入[(2-二環己基膦基-2' ,6' -雙(N,N-二甲基胺基)-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)磺酸甲酯(CPhos-Pd-G3,214毫克，266微莫耳)。在0℃逐滴加入(環丙基)溴化鋅(20毫升，在THF中的0.50莫耳濃度溶液，10毫莫耳)。完成添加後，移除冷卻浴將混合物在室溫下攪拌3天。經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P14)後 得到標題化合物。產量：160毫克(27%理論值，75%純度)。
LC/MS[方法27]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIneg)：m/z=336[M-H]- .
中間體341A
6-(3-環丙基-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(3-環丙基-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體340A，330毫克，978微莫耳)及氫氧化鋰(234毫克，9.78毫莫耳)在甲醇(4.0毫升)及水(2.0毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸餾出甲醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：340毫克(定量，88%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=310[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.67(br s,1H),8.11(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.32-7.23(m,3H),2.42(s,3H),1.99-1.91(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.85-0.77(m,2H).
中間體342A
4-丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在3-氧代己酸乙酯(3.00克，19.0毫莫耳)於甲苯(120毫升)的溶液中 在10℃加入氫氧化鋰(3.41克，142毫莫耳)在水(35毫升)中的溶液。將混合物攪拌5分鐘後逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(6.4毫升，38毫莫耳)並保持溫度低於25℃。在室溫下攪拌2小時後，將混合物倒入水(150毫升)並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮後留下粗-3-[(三氟甲烷磺醯基)氧基]己-2-烯酸乙酯(6.00克，20.7毫莫耳)。
將T粗-3-[(三氟甲烷磺醯基)氧基]己-2-烯酸乙酯(6.00克，20.7毫莫耳)溶解在DMF(61毫升)中。加入疊氮醋酸乙酯(3.54克，31.0毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.19克，1.03毫莫耳)並使用氬氣流將混合物脫氣5分鐘。然後，逐滴加入N-甲基嗎福啉(4.5毫升，41毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌3小時並在60℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P14)後得到標題化合物。產量：3.00克(57%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.76分鐘；MS(ESIneg)：m/z=253[M-H]- .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.31(br s,1H),4.37-4.24(m,4H),2.93(t,2H),1.55-1.46(m,2H),1.36-1.27(m,6H),0.87(t,3H).
中間體343A
1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙-1-酮(中間體20A，1.53克，70%純度，4.72毫莫耳)、4-丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體342A，1.00克，3.93 毫莫耳)及碳酸鉀(1.36克，9.83毫莫耳)於丙酮(35毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，減壓濃縮濾液後得到粗產物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.20克(定量，72%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+ .
中間體344A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體343A，2.20克，72%純度，3.96毫莫耳)及醋酸銨(12.2克，158毫莫耳)在醋酸(80毫升)中的混合物加熱至110℃並保持4天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(300毫升)中並過濾收集沉澱物並乾燥後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.70克(97%理論值，80%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.19分鐘；MS(ESIneg)：m/z=352[M-H]- .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.45(s,1H),8.02(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,1H),7.24(d,1H),4.33(q,2H),3.13(t,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.33(t,3H),0.90(t,3H).
中間體345A
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體344A，1.70克，80%純度，3.85毫莫耳)及氫氧化鋰(461毫克，19.2毫莫耳)在甲醇(40毫升)及水(10毫升)中的混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，在減壓下蒸餾出甲醇並將殘留物用水稀釋並經由加入1.0莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：1.14克(81%理論值，89%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.05(br s,1H),11.41(s,1H),7.96(s,1H),7.56(s,1H),7.47(dd,1H),7.24(d,1H),3.17-3.09(m,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.65-1.55(m,2H),0.89(t,3H).
中間體346A
1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-4-碘-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在2-溴-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮(中間體99A，5.40克，82%純度，17.2毫莫耳)於丙酮(150毫升)的溶液中加入4-碘-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體78A，5.29克，15.7毫莫耳)及碳酸鉀(5.41克，39.2毫 莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，濾除固體並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(240克矽膠，流洗液：石油醚-醋酸乙酯3：1)後得到標題化合物。產量：7.00克(85%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法18]：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.58-7.54(m,2H),7.05(d,1H),6.17(s,2H),4.40-4.28(m,6H),4.21(q,2H),1.31(t,3H),1.13(t,3H).
中間體347A
6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-碘-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-4-碘-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體346A，7.00克，13.4毫莫耳)於醋酸(120毫升)的溶液中在室溫下加入醋酸銨(20.6克，267毫莫耳)。將反應逐漸溫熱至110℃並將混合物在該溫度下攪拌18小時。冷卻至室溫後，將溶液用水(200毫升)洗滌，過濾收集沉澱物，用水(50毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：6.60克(75%理論值，71%純度)。
LC/MS[方法20]：Rt=0.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.61(s,1H),8.11(s,1H),7.29(s,1H),7.25-7.22(m,1H),6.96(d,1H),4.35-4.29(m,6H),1.34(t,3H).
中間體348A
3-氰基-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫 吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-碘-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體347A，6.60克，9.96毫莫耳，71%純度)於N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)的溶液中加入氰化銅(I)(1.78克，19.9毫莫耳)。將反應逐漸溫熱至150℃並將混合物攪拌1小時後冷卻至室溫，濾出不溶物質。將濾液用水(100毫升)稀釋並過濾收集沉澱物，用水(100毫升)洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：6.20克(99%理論值，58%純度)。
LC/MS[方法10]：Rt=0.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+ .
中間體349A
3-氰基-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-氰基-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體348A，6.20克，9.82毫莫耳)in乙醇(50毫升)及水(40毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(2.35克，98.2毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌4小時。將溶液用水(50毫升)稀釋並用醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。用3.0莫耳濃度鹽酸溶液將水層調節至pH=3並過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合 物。產量：1.00克(29%理論值，96%純度)。
LC/MS[方法39]：Rt=0.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=339[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.07(br s,1H),12.16(s,1H),8.26-8.18(m,1H),7.39-7.11(m,2H),6.95-6.91(m,1H),4.31-4.25(m,4H).
中間體350A
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-7-碘-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體92A，300毫克，928微莫耳)於DMF(18毫升)的懸浮液中加入N-甲基嗎福啉(310微升，2.8毫莫耳)及N-碘代琥珀醯亞胺(209毫克，928微莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將混合物倒入水中並加入1.0莫耳濃度鹽酸直到pH=3。將混合物用醋酸乙酯萃取並將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P14)後得到標題化合物。產量：88.3毫克(16%理論值，75%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.17(br s,1H),11.58(s,1H),7.31-7.23(m,2H),7.21(d,1H),2.74-2.63(m,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.27-1.16(m,2H),0.97-0.86(m,2H).
中間體351A
7-氰基-3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并- [1,5-a]吡
-2-羧酸
將3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-7-碘-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體350A，88.0毫克，196微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(1.7毫升)中的溶液用氰化銅(I)處理並將混合物在微波反應器中加熱至150℃經1小時後冷卻至室溫，將混合物用水稀釋並過濾。將濾液直接經由製備型HPLC純化(方法P2)後得到標題化合物。產量：10.0毫克(12%理論值，75%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=347[M-H]- .
中間體352A
(1S)-1-胺基-1-(3,4-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇
將甲基溴化鎂(24毫升，在THF中的1.0莫耳濃度溶液24毫莫耳)在0℃下逐滴添加至胺基(3,4-二氟苯基)醋酸甲酯(803毫克，3.99毫莫耳)在THF(18毫升)的溶液中並將混合物溫熱至室溫過夜。然後，小心地加入1.0莫耳濃度鹽酸，水層用MTBE洗滌三次。棄去有機層，加入1.0莫耳濃度氫氧化鈉水溶液鹼化水層。過濾收集沉澱物並用醋酸乙酯洗滌。用醋酸乙酯萃取水層，合併所有的醋酸乙酯餾分，用硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。經由管柱層析法純化殘留物(流洗液：二氯甲烷/7N氨在甲醇60：1至20：1)後得到標題化合物(92.0毫克，11%理論值)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=202[M+H]+ .
中間體353A
5-[(2,2-二氟環丙基)羰基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
在2,2-二氟環丙烷羧酸(14.0克，114.7毫莫耳)於DCM(150毫升)的攪拌溶液中在0℃加入4-二甲基胺基吡啶(14.0克，114.7毫莫耳)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(16.5克，114.7毫莫耳)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(21.9克，114.69毫莫耳)。使反應溫度上升至室溫。攪拌過夜後，將反應混合物用水(120毫升)淬滅並用DCM(2 x 150毫升)萃取。用1莫耳濃度硫酸氫鈉(2 x 150毫升)及鹽水(2 x 150毫升)洗滌有機相並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：DCM 100%)後得到20.0克(63%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法42]：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=247[M-H]- .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=3.87-4.18(m,1H),2.11-2.35(m,2H),1.85-2.07(m,1H),1.69(s,6H).
中間體354A
3-(2,2-二氟環丙基)-3-氧代丙酸乙酯
將5-[(2,2-二氟環丙基)羰基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間體353A，20.0克，72.5毫莫耳，90%純度)於乙醇(200毫升)中的溶液在85℃下攪拌3小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：DCM 100%)後得到17.4克(99%理論值，80%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=4.04-4.17(m,2H),3.58-3.88(m,2H),3.18-3.27(m,1H),1.97-2.10(m,2H),1.19(t,3H).
中間體355A
(2Z)-3-(2,2-二氟環丙基)-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙烯酸乙酯
在3-(2,2-二氟環丙基)-3-氧代丙酸乙酯(中間體354A，16.4克，76.8毫莫耳，90%純度)於甲苯(200毫升)的攪拌溶液中在0℃加入氫氧化鋰(13.8克，576.1毫莫耳)在水(95毫升)中的溶液。攪拌10分鐘後，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(26毫升，153.6毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用水(150毫升)淬滅並用醋酸乙酯(2 x 200毫升)萃取。將有機相用鹽水(2 x 200毫升)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液後得到22.0克(72%理論值，81%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法42]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=325[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=6.46(d,1H),4.06-4.23(m,2H),2.88-2.98(td,1H),2.31-2.40(m,1H),2.01-2.19(m,1H),1.16-1.26(m,3H).
中間體356A
4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在(2Z)-3-(2,2-二氟環丙基)-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙烯酸乙酯(中間體355A，22.0克，54.9毫莫耳，81%純度)於N,N-二甲基甲醯胺(200毫升)的攪拌溶液中在室溫下加入疊氮醋酸乙酯(9.4克，82.4毫莫耳)及4-甲基嗎福啉(12.1毫升，109.9毫莫耳)隨後加入肆(三苯基膦)鈀(0)(3.2克，2.8毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下在氮氣下攪拌3小時並在60℃下攪拌過夜。將反應混合物用水(150毫升)淬滅並用醋酸乙酯(2 x 200毫升)萃取。將有機相用鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚-醋酸乙酯100%,85：15)後得到7.5克粗化合物。將粗產物在石油醚-醋酸乙酯(1：20)中研磨並攪拌30分鐘。過濾收集固體後得到5.75克(36%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法43]：Rt=1.46分鐘；MS(ESIpos)：m/z=289[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=6.46(d,1H),4.06-4.23(m,2H),2.88-2.98(td,1H),2.31-2.40(m,1H),2.01-2.19(m,1H),1.16-1.26(m,3H).
中間體357A
1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體356A，2.0克，6.8毫莫耳，98%純度)及2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(2.18克，7.48毫莫耳，85%純度)在丙酮(20毫升)的溶液中加入碳酸鉀(2.8克，20.4毫莫耳)。將所得 的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，用醋酸乙酯洗滌濾餅並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚-醋酸乙酯100%,5：1)後得到2.4克(75%理論值，97%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法40]：Rt=1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.05(d,1H),7.89(dd,1H),7.66(d,1H),6.20(s,2H),4.14-4.37(m,4H),2.84-2.95(m,1H),2.44(s,3H),2.03-2.16(m,1H),1.54-1.64(m,1H),1.32(t,3H),1.16-1.22(m,3H).
中間體358A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體357A，1.85克，3.95毫莫耳，97%純度)於醋酸(50毫升)的溶液中加入醋酸銨(9.1克，118.3毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.3克(75%理論值，92%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.68(s,1H),8.17(s,1H),7.79(d,1H),7.60(dd,1H),7.54(d,1H),4.36(q,2H),3.02-3.10(m,1H),2.39(s,3H),2.03-2.16(m,2H),1.35(t,3H).
19 F-NMR(376MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-128.09(d,1F),-137.29(d,1F).
中間體359A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體358A，1.3克，2.9毫莫耳，92%純度)於乙醇(15毫升)的混合物中加入氫氧化鈉(1.2克，29.8毫莫耳)在水(4毫升)中的溶液。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物減壓濃縮除去乙醇。然後將剩餘的混合物用水(10毫升)稀釋並用MTBE(2 x 10毫升)萃取。將水層用2莫耳濃度鹽酸酸化至pH=1。過濾收集產物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到1.08克(91%理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法50]：Rt=1.49分鐘；MS(ESIpos)：m/z=402[M+Na]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.59(s,1H),8.11(s,1H),7.81(d,1H),7.60(dd,1H),7.52(d,1H),3.13-3.29(m,1H),2.41(s,3H),2.23-2.39(m,1H),2.02-2.09(m,1H).
19 F-NMR(376MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-127.70(d,1F),-137.90(d,1F).
中間體360A
5-[(3,3-二氟環丁基)羰基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
在3,3-二氟環丁烷羧酸(14.7克，108.0毫莫耳)於DCM(150毫升)的攪拌溶液中在0℃加入4-二甲基胺基吡啶(13.2克，108.0毫莫耳)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(15.5克，108.0毫莫耳)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(20.7克，108.0毫莫耳)。使反應溫度上升至室溫。攪拌過夜後，將反應混合物用水(100毫升)淬滅並用DCM(2 x 100毫升)萃取。用1莫耳濃度硫酸氫鈉(2 x 100毫升)及鹽水(2 x 100毫升)洗滌有機相並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：DCM 100%)後得到13.0克(41%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法42]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=261[M-H]- .
中間體361A
3-(3,3-二氟環丁基)-3-氧代丙酸乙酯
將5-[(3,3-二氟環丁基)羰基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間體360A，13.0克，44.6毫莫耳，90%純度)在乙醇(120毫升)中的溶液在85℃下攪拌3小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：DCM 100%)後得到8.0克(83%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法43]：Rt=1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=207[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=4.11(q,2H),3.68(s,2H),3.28-3.37(m,1H),2.68-2.84(m,4H),1.18-1.25(m,3H).
中間體362A
(2Z)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙烯酸乙酯
在3-(3,3-二氟環丁基)-3-氧代丙酸乙酯(中間體361A，8.00克，37.25毫莫耳，96%純度)於甲苯(100毫升)的攪拌溶液中在0℃加入氫氧化鋰(11.7克，279.3毫莫耳)在水(48毫升)中的溶液。攪拌10分鐘後，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(12.6毫升，74.5毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用水(80毫升)淬滅並用醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。將有機相用鹽水(2 x 100毫升)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液後得到11.0克(83%理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法42]：Rt=1.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=339[M+H]+ .
中間體363A
4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在(2Z)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙烯酸乙酯(中間體362A，11.0克，29.3毫莫耳，90%純度)於N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)的攪拌溶液中加入疊氮醋酸乙酯(5.0克，43.9毫莫耳)及4-甲基嗎福啉(6.4毫升，58.5毫莫耳)隨後在室溫下加入肆(三苯基膦)鈀(0)(1.7克，1.5毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下在氮氣下攪拌3小時並在60℃下攪拌過夜。將反應混合物用水(100毫升)淬滅並用醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。將有機相用鹽水洗滌並用無水硫 酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚-醋酸乙酯100%,77：23)後得到5.1克(52%理論值，91%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法51]：Rt=1.36分鐘；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.44(s,1H),4.13-4.35(m,4H),4.10-4.20(m,1H),3.01-3.19(m,2H),2.71-2.83(m,2H),1.09-1.33(m,6H).19 F-NMR(282MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-80.45(d,1F),-100.59(d,1F).
中間體364A
1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體363A，600.0毫克，1.9毫莫耳)及2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(651.2毫克，2.4毫莫耳，98%純度)於丙酮(17.4毫升)的溶液中加入碳酸鉀(685.8毫克，4.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：環己烷-醋酸乙酯7：3)後得到886毫克(91%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=489[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.29(d,1H),8.00(dd,1H),7.90(d,1H),6.23(s,2H),4.34(q,2H),4.21(q,2H),4.18-4.09(m,1H),3.16-3.02(m,2H), 2.87-2.77(m,2H),1.31(t,3H),1.10(t,3H).
中間體365A
6-(3,4-二氯苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體364A，886毫克，1.8毫莫耳)於醋酸(15毫升)的溶液中加入醋酸銨(1.4克，18.1毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到748.0毫克(92%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.81(s,1H),8.31(s,1H),8.07(d,1H),7.778q,2H),4.42-4.35(m,3H),3.35-3.25(m,1H),2.85-2.79(m,2H),1.91(s,1H),1.35-1.31(m,3H).
中間體366A
6-(3,4-二氯苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3,4-二氯苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體365A，745.0毫克，1.6毫莫耳，98%純度)於THF/甲醇混合物(18毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(8.2毫升，8.2毫莫耳)。在室溫下攪拌3.5小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用2莫耳濃度鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到671.0毫克(98%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=412[M-H]- .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.77(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.77(q,2H),4.42(t,1H),3.29(m,2H),2.81(m,2H).
中間體367A
1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體363A，300.0毫克，0.9毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(中間體255A，406.9毫克，1.2毫莫耳，74%純度)在丙酮(8.7毫升)的溶液中加入碳酸鉀(342.9毫克，2.5毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌並減壓濃縮濾液後得到348毫克(60%理論值，81%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+ .
中間體368A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體367A，348.0毫克，0.7毫莫耳)於醋酸(6.2毫升)的溶液中加入醋酸銨(567.3毫克，7.4毫莫耳。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到227.0毫克(71%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=1.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+ .
中間體369A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體368A，227.0毫克，0.5毫莫耳，98%純度)在THF/甲醇混合物(4毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(2.7毫升，2.7毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混 合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到156.6毫克(72%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=396[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.39(bs,1H),11.76(s,1H),8.25(d,1H),7.90-7.86(dd,1H),7.74(m,1H),7.66(m,1H),4.41(m,1H),3.28(m,2H),2.85-2.76(m,2H).
中間體370A
1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體363A，600.0毫克，1.9毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(1.6克，6.1毫莫耳，95%純度)於丙酮(17毫升)的溶液中加入碳酸鉀(685.8毫克，4.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌並減壓濃縮濾液後得到1.0克(97%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+ .
中間體371A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體370A，1.0克，1.9毫莫耳)於醋酸(8.1毫升)的溶液中加入醋酸銨(1.5克，19.2毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱兩天。冷卻至室溫後，反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到432.0毫克(52%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=420[M-H]- .
中間體372A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體371A，432.0毫克，1.0毫莫耳，98%純度)於THF/甲醇混合物(7.7毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(5.1毫升，5.1毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到340.0毫克(80%理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.79分鐘；MS(ESIpos)：m/z=392[M-H]- .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.38(bs,1H),11.66(s,1H),8.10(bs,1H),7.77(bs,1H),7.59(bd,1H),7.51(bd,1H),4.43(m,1H),3.30(m,2H),2.81(m,2H),2.38(s,3H).
中間體373A
1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體363A，1.8克，5.6毫莫耳，91%純度)及2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(1.6克，6.1毫莫耳，95%純度)於丙酮(40毫升)的溶液中加入碳酸鉀(2.3克，16.7毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌並將濾液懸浮在醋酸乙酯正己烷混合物(60毫升，1：20)中並攪拌30分鐘。過濾收集固體後得到1.8克(61%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法43]：Rt=2.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.03(d,1H),7.89(dd,1H),7.57(d,1H),6.17(s,2H),4.31(q,2H),4.05-4.21(m,3H),2.97-3.12(m,2H),2.74-2.87(m,2H),2.42(s,3H),1.29(t,3H),1.07(t,3H).
中間體374A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并- [1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體373A，1.9克，3.6毫莫耳，90%純度)於醋酸(60毫升)的溶液中加入醋酸銨(8.2克，106.5毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.6克(96%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法43]：Rt=1.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.72(s,1H),8.19(s,1H),7.82(d,1H),7.61(d,1H),7.44(d,1H),4.32-4.37(m,3H),2.77-2.81(m,2H),2.35(s,3H),1.88(s,2H),1.31(t,3H).
中間體375A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體374A，1.6克，3.4毫莫耳，90%純度)於乙醇(60 毫升)的溶液中加入氫氧化鈉(1.4克，34.1毫莫耳)在水(20毫升)中的溶液。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用4N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到1.37克(99%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法43]：Rt=1.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=416[M+Na]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.71(s,1H),8.14(s,1H),7.84(d,1H),7.62(dd,1H),7.45(d,1H),4.33-4.48(m,1H),3.20-3.37(m,2H),2.77-2.85(m,2H),2.37(s,3H).
19 F-NMR(282MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-101.16(d,1F),-8039(d,1F).
中間體376A
1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體356A，2.0克，5.9毫莫耳，85%純度)及2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(1.57克，5.9毫莫耳，93%純度)在丙酮(20毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.6克，11.8毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，用醋酸乙酯洗滌濾餅並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：石油醚-醋酸乙酯100%,88：12)後得到2.1克(73%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法12]：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.04(d,1H),7.90(dd,1H),7.58(d,1H),6.19(s,2H),4.15-4.34(m,4H),2.82-2.93(m,1H),2.43(s,3H),2.04-2.13(m,1H),1.51-1.61(m,1H),1.30(t,3H),1.15-1.20(m,3H).
中間體377A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體376A，2.1克，4.3毫莫耳，93%純度)於醋酸(20毫升)的溶液中加入醋酸銨(13.2克，171.7毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.6克(83%理論值，91%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法44]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.69(s,1H),8.19(s,1H),7.83(d,1H),7.62(dd,1H),7.45(d,1H),4.34(q,2H),2.98-3.09(m,1H),2.36(s,3H),2.00-2.15(m,2H),1.32(t,3H).
中間體378A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體377A，1.6克，3.6毫莫耳，91%純度)於乙醇(30毫升)的混合物中加入氫氧化鈉(1.4克，35.7毫莫耳)在水(10毫升)中的溶液。在40℃下攪拌過夜後，將反應混合物減壓濃縮除去乙醇。然後將剩餘的混合物用水(10毫升)稀釋並用MTBE(2 x 30毫升)萃取。將水層用2莫耳濃度鹽酸酸化至pH=1。過濾收集產物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到1.2克(91%理論值，99%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法52]：Rt=1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.64(s,1H),8.17(s,1H),7.84(s,1H),7.64(d,1H),7.46(d,1H),3.08-3.19(m,1H),2.38(s,3H),2.20(s,1H),2.02-2.11(m,1H).
19 F-NMR(376MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-132.72(d,1F),-127.80(d,1F).
中間體379A
1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體356A，250.0毫克，0.86毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(中間體255A，261.7毫克，1.04毫莫耳)在丙酮(7.6毫升)的溶液中加入碳酸鉀(299.6毫克，2.2毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌並減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：環己烷-醋酸乙酯100%,7：3)後得到383.0毫克(96%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+ .
中間體380A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體379A，383.0毫克，0.8毫莫耳)於醋酸(7毫升)的溶液中加入醋酸銨(643.4毫克，8.3毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到284.2毫克(83%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=410[M-H]- .
中間體381A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體380A，284.2毫克，0.69毫莫耳)於乙醇(5毫升)的溶液中加入1N氫氧化鋰溶液(3.45毫升，3.45毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物減壓濃縮除去乙醇。然後將剩餘的混合物用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到232.0毫克(86%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=382[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.32(bs,1H),11.70(bs,1H),8.23(s,1H),7.87(dd,1H),7.73(m,1H),7.65(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.16-2.04(m,2H).
中間體382A
(2Z)-3-環丁基-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙烯酸乙酯
在3-環丁基-3-氧代丙酸乙酯(1.8克，10.6毫莫耳)於甲苯(66毫升)的攪拌溶液中在10℃加入氫氧化鋰(1.9克，79.3毫莫耳)在水(20毫升)中的溶液。攪拌5分鐘後，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(3.6毫升，21.1毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用水(60毫升)淬滅並用醋酸乙酯(3 x 60毫升)萃取。用鹽水(1×60毫升)洗滌有機相並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液後得到2.4克(71%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H]+ .
中間體383A
4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在(2Z)-3-環丁基-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙烯酸乙酯(中間體382A，2.4克，8.06毫莫耳，93%純度)、疊氮醋酸乙酯(1.6克，12.1毫莫耳，87%純度)及肆(三苯基膦)鈀(0)於N,N-二甲基甲醯胺(24毫升)的攪拌溶液中逐滴加入4-甲基嗎福啉(1.8毫升，16.1毫莫耳)歷時5分鐘。將所得的混合物在60℃下攪拌過夜。將反應混合物用水(40毫升)淬滅並用醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。將有機相用鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：環己烷-醋酸乙酯，6：4)後得到1.28克(60%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=267[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.20(bs,1H),4.38-4.24(m,5H),2.48-2.40(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.36-1.29(m,6H).
中間體384A
1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體383A，427毫克，1.6毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(501毫克，1.9毫莫耳，95%純度)於丙酮(14毫升)的溶液中加入碳酸鉀(554毫克，4.0毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：環己烷-醋酸乙酯，7：3)後得到708.0毫克(96%理論值，94%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+ .
中間體385A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丁基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體384A，708.0毫克，1.5毫莫耳，94%純度)於醋酸(13毫升)的溶液中加入醋酸銨(1.18克，15.4毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱三天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到563.0毫克(82%理論值，86%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=386[M+H]+ .
中間體386A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丁基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丁基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體385A，562.0毫克，1.25毫莫耳，86%純度)於THF/甲醇混合物(13.6毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(6.3毫升)。在室溫下攪拌兩天後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用2N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到464.0毫克(100%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.53(bs,1H),8.05(s,1H),7.79(d,1H),7.61(dd,1H),7.52(d,1H),4.61-4.55(m,1H),2.73-2.67(m,2H),2.51(s,3H),2.19-2.15(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.90-1.85(m,1H).
中間體387A
4-環丁基-1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體383A，427毫克，1.6毫莫耳)及2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(515毫克，1.9毫莫耳)於丙酮(14毫升)的溶液中加入碳酸鉀(554毫克，4.0毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓濃縮濾液。經由矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：環己烷-醋酸乙酯，7：3)後得到778.0毫克(100%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+ .
中間體388A
3-環丁基-6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丁基-1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體387A，778毫克，1.6毫莫耳，96%純度)於醋酸(14毫升)的溶液中加入醋酸銨(1.27克，16.5毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到648.0毫克(92%理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+ .
中間體389A
3-環丁基-6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丁基-6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體388A，645.0毫克，1.5毫莫耳，95%純度)在THF/甲醇混合物(16.4毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(7.5毫升)。在室溫下攪拌兩天後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用2N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到542.0毫克(91%理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.62(bs,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.76(s,2H),4.60-4.54(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.19-2.15(m,2H),1.97-1.93(m,1H),1.92-1.85(m,1H).
中間體390A
1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體383A，427毫克，1.6毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(中間體255A，654毫克，1.9毫莫耳，74%純度)於丙酮(14毫升)的溶液中加入碳酸鉀(554毫克，4.0毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓濃縮濾液。經由 矽膠快速層析法純化殘留物(流洗液：環己烷-醋酸乙酯，7：3)後得到593毫克(63%理論值，74%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.46分鐘；MS(ESIpos)：m/z=437[M+H]+.
中間體391A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丁基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體390A，593毫克，1.4毫莫耳，74%純度)於醋酸(11毫升)的溶液中加入醋酸銨(1.05克，13.6毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱兩天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到502.0毫克(95%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]+ .
中間體392A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丁基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丁基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體391A，502毫克，1.28毫莫耳)在THF/甲醇混合物(18毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(6.4毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用2N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到394.0毫克(85%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.58(bs,1H),8.17(s,1H),7.89-7.86(dd,1H),7.72(t,1H),7.67-7.64(dd,1H),4.61-4.52(m,1H),2.74-2.64(m,2H),2.20-2.13(m,2H),2.00-1.84(m,2H).
中間體393A
2-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙酮
將1-(3-氟-4-甲基苯基)乙酮(10.0克，52.6毫莫耳，80%純度)及苯基三甲基三溴化銨(24.4克，63.1毫莫耳，97%純度)在THF(200毫升)中的溶液在50℃下攪拌1小時。濾出銨鹽，並將濾餅用THF洗滌。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析純化(流洗液：環己烷-醋酸乙酯8：2)後得到10.9克(73%理論值，82%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=230[M+H]+ .
中間體394A
4-環丁基-1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體383A，292.5毫克，1.09毫莫耳)及2-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙酮(中間體393A，371.4毫克，1.3毫莫耳，82%純度)於丙酮(10毫升)的溶液中加入碳酸鉀(379毫克，2.7毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓濃縮濾液後得到579.2毫克(91%理論值，72%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+ .
中間體395A
3-環丁基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丁基-1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體394A，579.2毫克，1.27毫莫耳，92%純度)於醋酸(5.3毫升)的溶液中加入醋酸銨(983毫克，12.7毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱兩天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到325.5毫克(62%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=370[M+H]+ .
中間體396A
3-環丁基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丁基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體395A，325.5毫克，0.79毫莫耳，90%純度)於THF/甲醇混合物(6毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(3.9毫升)。在室溫下攪拌6小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用2N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到241.0毫克(89%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+ .
中間體397A
4-環丁基-1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丁基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體383A，292.5毫克，1.09毫莫耳)及2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮(中間體20A，299.3毫克，1.3毫莫耳)於丙酮(9.6毫升)的溶液中加入碳酸鉀(379毫克，2.7毫莫耳)。將所得的混合 物在室溫下攪拌1小時過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓濃縮濾液後得到543.0毫克(83%理論值，69%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+ .
中間體398A
3-環丁基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯e
4-環丁基-1-[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體398A，543.0毫克，0.9毫莫耳，69%純度)於醋酸(3.8毫升)的溶液中加入醋酸銨(703毫克，9.1毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱兩天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到166.0毫克(50%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+ .
中間體399A
3-環丁基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在乙基3-環丁基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并- [1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體398A，166.0毫克，0.45毫莫耳)於THF/甲醇混合物(3.4毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(2.3毫升)。在室溫下攪拌6小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用3N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到129.8毫克(85%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+ .
中間體400A
2-溴-1-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)乙酮
將1-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)乙酮(2.0克，11.8毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(4.4克，11.8毫莫耳)在THF(40毫升)中的溶液在50℃下攪拌3小時。濾出銨鹽並將濾餅用乙腈洗滌。減壓蒸發濾液後得到6.6克(81%理論值，48%純度)標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.60分鐘；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+ .
中間體401A
1-[2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.1克，3.9 毫莫耳，92%純度)及2-溴-1-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)乙酮(中間體400A，1.6克，4.8毫莫耳，48%純度)於丙酮(35毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.9克，13.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌過夜.過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析純化(流洗液：環己烷-醋酸乙酯7/3)後得到791.0毫克(47%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+ .
中間體402A
6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體401A，791.0毫克，1.9毫莫耳)於醋酸(15.8毫升)的溶液中加入醋酸銨(1.4克，18.8毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到600.0毫克(85%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.63(bs,1H),8.78(d,1H),8.28(d,1H),8.26(d,1H),4.36-4.31(q,2H),2.69-2.62(m,1H),2.60(s,3H),1.33(t,3H),1.23-1.19(m,2H),0.98-0.93(m,2H).
中間體403A
6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a] 吡
-2-羧酸
在6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體402A，600.0毫克，1.6毫莫耳)於THF/甲醇混合物(18毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(8.0毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用2N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到678.0毫克(100%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=0.74分鐘；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.14(bs,1H),11.59(s,1H),8.79(d,1H),8.27(d,1H),8.22(d,1H),2.76-2.70(m,1H),2.60(s,3H),1.26-1.26(m,2H),0.95-0.91(m,2H).
中間體404A
2-溴-1-(4,5-二氯-2-氟苯基)乙酮
將1-(4,5-二氯-2-氟苯基)乙酮(1.0克，4.8毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(1.8克，4.8毫莫耳)在THF(20毫升)中的溶液在50℃下攪拌2小時。濾出銨鹽並將濾餅用THF洗滌。減壓蒸發濾液後得到1.3克(75%理論值，77%純度)的標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。
GC/MS[方法53]：Rt=5.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=286[M+H]+ .
中間體405A
4-環丙基-1-[2-(4,5-二氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，500.0毫克，1.9毫莫耳)及2-溴-1-(4,5-二氯-2-氟苯基)乙酮(中間體404A，802.9毫克，2.4毫莫耳，77%純度)於丙酮(17毫升)的溶液中加入碳酸鉀(684.8毫克，4.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到1.38克(100%理論值，92%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+ .
中間體406A
3-環丙基-6-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-[2-(4,5-二氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體405A，1.38克，2.8毫莫耳，92%純度)於醋酸(11.6毫升)的溶液中加入醋酸銨(2.1克，27.6毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱7天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用MTBE洗滌並真空乾燥後 得到537.0毫克(47%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+ .
中間體407A
3-環丙基-6-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體406A，537.0毫克，1.3毫莫耳)於THF/甲醇混合物(10毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(6.5毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到498.0毫克(98%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=1.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.56(bs,1H),7.97(d,1H),7.91(m,2H),2.74-2.70(m,1H),1.25-1.22(m,2H),0.94-0.91(m,2H).
中間體408A
2-溴-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙酮
將1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙酮(1.0克，5.2毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(2.4克，6.3毫莫耳)在THF(18毫升)中的溶液在50℃下攪拌1小時。濾出銨鹽 並將濾餅用THF洗滌。減壓蒸發濾液後得到2.4克(>100%理論值，64%純度)的標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體409A
1-[2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.1克，4.2毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙酮(中間體408A，2.1克，5.1毫莫耳，64%純度)於丙酮(38毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.47克，10.6毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到2.7克(100%理論值，72%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.36分鐘；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+ .
中間體410A
6-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體409A，3.0克，4.9毫莫耳，72%純度)於醋酸(30毫升)的溶液 中加入醋酸銨(3.8克，48.7毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.2克(54%理論值，86%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+ .
中間體411A
6-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體410A，1.2克，3.1毫莫耳)於THF/甲醇混合物(23毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(15.3毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到917.0毫克(82%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=364[M-H]- .
中間體412A
2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮
將1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(5.0克，29.7毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(11.2克，29.7毫莫耳)在THF(110毫升)中的溶液在50℃下攪拌2小時。濾 出銨鹽，並將濾餅用THF洗滌。減壓蒸發濾液後得到11.2克(89%理論值，58%純度)的標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。
GC/MS[方法53]：Rt=6.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+ .
中間體413A
4-環丙基-1-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，2.0克，7.9毫莫耳)及2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(中間體412A，3.7克，8.7毫莫耳，58%純度)於丙酮(70毫升)的溶液中加入碳酸鉀(2.7克，19.8毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析純化(流洗液：環己烷-醋酸乙酯6/4)後得到3.25克(98%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+ .
中間體414A
3-環丙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體413A，3.25克，7.8毫莫耳)於醋酸(51毫升)的溶液中加入醋酸銨(5.9克，77.7毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱48小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到2.85克(83%理論值，84%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=372[M+H]+ .
中間體415A
3-環丙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體414A，2.85克，7.7毫莫耳)於THF/甲醇混合物(55.6毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(38.4毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用3N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到1.99克(76%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.36分鐘；MS(ESIpos)：m/z=342[M-H]- .
中間體416A
4-環丙基-1-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.0克，3.9毫莫耳)及2-溴-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.7克，4.8毫莫耳，50%純度)於丙酮(35毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.37克，9.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到3.28克(>100%理論值，74%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+ .
中間體417A
3-環丙基-6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體416A，3.28克，5.3毫莫耳，74%純度)於醋酸(45毫升)的溶液中加入醋酸銨(4.1克，53.3毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱48小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.77克(71%理論值，88%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+ .
中間體418A
3-環丙基-6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體417A，1.77克，4.3毫莫耳，88%純度)於THF/甲醇混合物(34.6毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(21.6毫升)。在室溫下攪拌48小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用4N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到1.29克(78%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.64分鐘；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+ .
中間體419A
2-溴-1-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酮
將1-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酮(1.0克，5.9毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(2.2克，5.9毫莫耳)於THF(20毫升)中的溶液在50℃下攪拌2小時。濾出銨鹽並將濾餅用乙腈洗滌。減壓蒸發濾液後得到3.2克(>100%理論值，76%純度)的標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+ .
中間體420A
1-[2-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，344毫克，1.37毫莫耳)及2-溴-1-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酮(中間體419A，540毫克，1.6毫莫耳，76%純度)於丙酮(12毫升)的溶液中加入碳酸鉀(661毫克，4.8毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌48小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析純化(流洗液：環己烷-醋酸乙酯6/4)後得到623.9毫克(73%理論值，68%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+ .
中間體421A
6-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體420A，623.9毫克，1.0毫莫耳，68%純度)於醋酸(8.4毫升)的溶液中加入醋酸銨(773.1毫克，10.0毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下 加熱48小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到376.7毫克(80%理論值，80%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]+ .
中間體422A
6-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體421A，367.7毫克，0.79毫莫耳，80%純度)於THF/甲醇混合物(5.7毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(3.9毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到289.0毫克(99%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=345[M-H]- .
中間體423A
2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮
將1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(2.0克，8.4毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(3.2克，8.3毫莫耳)在THF(40毫升)中的溶液在50℃下攪拌2小時。濾出銨鹽，並將濾餅用THF洗滌。減壓蒸發濾液後得到3.7克(>100%理論值，76% 純度)的標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法11]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=316[M-H]- .
中間體424A
1-{2-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，2.0克，7.9毫莫耳)及2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(中間體423A，2.7克，8.7毫莫耳，76%純度)於丙酮(70毫升)的溶液中加入碳酸鉀(2.7克，19.8毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1.5小時。此時，LC/MS顯示沒有完全轉換為產物，並再加入2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(中間體423A，800.0毫克，76%純度)。將反應在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析純化(流洗液：環己烷-醋酸乙酯7/3)後得到2.6克(65%理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=489[M+H]+ .
中間體425A
6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-{2-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體424A，2.6克，5.4毫莫耳，95%純度)於醋酸(45毫升)的溶液中加入醋酸銨(4.1克，53.6毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱4天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.9克(77%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=440[M-H]- .
中間體426A
6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體425A，1.9克，4.1毫莫耳，93%純度)於乙醇(30毫升)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(20.6毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到1.86克(定量，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=412[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.16(bs,1H),11.62(bs,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.86-7.81(m,2H),2.77-2.67(m,1H),1.27-1.23(m,2H),0.95-0.91(m,2H).
中間體427A
1-[2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯e
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.0克，3.96毫莫耳)and 2-溴-1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)乙酮(1.3克，4.8毫莫耳)於丙酮(35毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.4克，9.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到1.5克(79%理論值，91%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=437[M+H]+ .
中間體428A
6-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體427A，1.5克，3.1毫莫耳，91%純度)於醋酸(18.2毫升)的溶液中加入醋酸銨(2.4克，31.4毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱48小時。冷卻至室溫後，反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用MTBE洗滌並真空乾燥後得到1.5克(91%理論值，76%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]+ .
中間體429A
6-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體428A，1.5克，2.8毫莫耳，76%純度)於THF/甲醇混合物(21.5毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(14.2毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到1.2克(>100%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.65分鐘；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+ .
中間體430A
4-環丙基-1-[2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.0克，3.96毫莫耳)及2-溴-1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)乙酮(2.9克，4.7毫莫耳，50%純度)於丙酮(35毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.4克，9.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到3.45克(87%理論值，65%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+ .
中間體431A
3-環丙基-6-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-[2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體430A，3.45克，5.3毫莫耳，65%純度)於醋酸(45毫升)的溶液中加入醋酸銨(4.1克，53.3毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.6克(51%理論值，62%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=372[M-H]- .
中間體432A
3-環丙基-6-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體431A，1.6克，4.4毫莫耳，62%純度)於THF/甲醇混合物(35.3毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(22.1毫升)。在室溫下攪拌48小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用甲酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到1.2克(63%理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.50分鐘；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+ .
中間體433A
2-溴-1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)乙酮
將1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)乙酮(775毫克，5.2毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(1.9克，5.2毫莫耳)在THF(15.5毫升)中的溶液在50℃下攪拌過夜。濾出銨鹽並將濾餅用乙腈洗滌。減壓蒸發濾液後得到248.7毫克(31%理論值，49%純度)的標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=228[M+H]+ .
中間體434A
4-環丙基-1-[2-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，184.6毫克，0.7毫莫耳)及2-溴-1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)乙酮(中間體433A，248.7毫克，0.8毫莫耳，49%純度)於丙酮(6.4毫升)的溶液中加入碳酸鉀(353.9毫克，2.6毫莫耳)。所得的混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液，並經由製備型HPLC純化(方法P16)後得到180.0毫克(57%理論值，92%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+ .
中間體435A
3-環丙基-6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-[2-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體434A，180.0毫克，0.4毫莫耳，92%純度)於醋酸(2.0毫升)的溶液中加入醋酸銨(319.5毫克，4.1毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱2天。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中。過濾收集固體並用水洗滌。用 1N氫氧化鈉溶液將pH調節至5-6，真空乾燥後得到132.0毫克(90%理論值，92%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+ .
中間體436A
3-環丙基-6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體435A，132毫克，0.38毫莫耳，92%純度)於THF/甲醇混合物(3毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(1.87毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用甲酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到121.0毫克(100%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=325[M+H]+ .
中間體437A
2-溴-1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酮
將1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.0克，8.9毫莫耳)及苯基三甲基三溴化銨(4.2克，10.8毫莫耳)在THF(34.2毫升)中的溶液在50℃加熱1小時後濾出 銨鹽，並將濾餅用THF洗滌。減壓蒸發濾液後得到3.8克(98%理論值，50%純度)的標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體438A
1-{2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.0克，3.9毫莫耳)及2-溴-1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(中間體437A，2.8克，4.8毫莫耳，50%純度)於丙酮(35毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.37克，9.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到2.8克(>100%理論值，70%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+ .
中間體439A
6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-{2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體438A，3.2克，4.7毫莫耳，70%純度)於醋酸(40毫升)的溶液中加入醋酸銨(3.6克，47.5毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱48小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.99克(98%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=424[M-H]- .
中間體440A
6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體439A，1.99克，4.7毫莫耳)於THF/甲醇混合物(35毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(23.4毫升)。在室溫下攪拌6小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到1.47克(71%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.70分鐘；MS(ESIpos)：m/z=396[M-H]- .
中間體441A
4-環丙基-1-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，327.8毫克，1.2毫莫耳，96%純度)及2-溴-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮(500.0毫克，1.5毫莫耳)於丙酮(11毫升)的溶液中加入碳酸鉀(431.0毫克，1.5毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌24小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到508.0毫克(82%理論值，85%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=0.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+ .
中間體442A
3-環丙基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體441A，508.0毫克，1.0毫莫耳，85%純度)於醋酸(4.4毫升)的溶液中加入醋酸銨(784.1毫克，10.1毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱48小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到227.0毫克(64%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+ .
中間體443A
3-環丙基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體442A，227.0毫克，0.6毫莫耳)於THF/甲醇混合物(6毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(3.0毫升)。在室溫下攪拌24小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用3N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到215.0毫克(>100%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+ .
中間體444A
4-環丙基-1-{2-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.0克，3.9毫莫耳)及2-溴-1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.9克，4.8毫莫耳，50%純度)於丙 酮(35毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.37克，9.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到1.7克(88%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+ .
中間體445A
3-環丙基-6-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-{2-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體444A，1.7克，3.5毫莫耳)於醋酸(20.6毫升)的溶液中加入醋酸銨(2.7克，34.9毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱3天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.30克(85%理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=426[M-H]- .
中間體446A
3-環丙基-6-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體445A，1.30克，2.9毫莫耳)於THF/甲醇混合物(22.6毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(14.9毫升)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到1.38克(>100%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.64分鐘；MS(ESIpos)：m/z=398[M-H]- .
中間體447A
3-乙基5-甲基1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯及1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-乙酯3-甲酯(未知比例的混合物)
在4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-乙酯3-甲酯(中間體38A，1.6克，4.1毫莫耳，62%純度)及2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(1.2克，4.9毫莫耳)於丙酮(36毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1.4克，4.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到2.58克(89%理論值，58%純度，未知比例的混合物)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+ .
中間體448A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯及6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(混合物1：1)
在1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯及1-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-乙酯3-甲酯(中間體447A，2.58克，3.7毫莫耳，58%純度，未知比例的混合物)於醋酸(30.9毫升)的溶液中加入醋酸銨(2.84克，36.8毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.2克(54%理論值，61%純度，混合物1：1)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=360[M-H]- ；1.88分鐘；MS(ESIpos)：m/z=374[M-H]- .
中間體449A
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并- [1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯及6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(混合物1：1)(中間體448A，1.2克，3.2毫莫耳)於THF/甲醇混合物(24.1毫升，5/1)的溶液中加入1.0莫耳濃度氫氧化鋰溶液(15.9毫升)。室溫攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用3N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到888.6毫克(62%理論值，77%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=0.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=346[M-H]- .
中間體450A
1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯及1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-乙酯3-甲酯(未知比例的混合物)
在4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-乙酯3-甲酯(中間體38A，900.0毫克，1.2毫莫耳，33%純度)及2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(中間體255A，510.3毫克，1.5毫莫耳，74%純度)於丙酮(11毫升)的溶液中加入碳酸鉀(430.0毫克，3.1毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到1.1克(98%理論值，46%純度，未知比例的混合物)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=3.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=411[M-H]- .
中間體451A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯及6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(混合物1：1)
在1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯及1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-乙酯3-甲酯(中間體450A，1.1克，1.2毫莫耳，46%純度，未知比例)於醋酸(10.3毫升)的溶液中加入醋酸銨(938.9毫克，12.2毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱兩天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到301.0毫克(27%理論值，87%純度，混合物1：1)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=364[M-H]- ；1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M-H]- .
中間體452A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯及6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(中間體451A，301.0毫克，0.8毫莫耳，87%純度，混合物1：1)於THF/甲醇混合物(6毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(3.9毫升)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到225.9毫克(71%理論值，88%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+ .
中間體453A
1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯及1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-乙酯3-甲酯(未知比例的混合物)
在4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯(中間體38A，592.0毫克，1.3毫莫耳，55%純度)及2-溴-1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(397.0毫克，1.6毫莫耳)於丙酮(11.8毫升)的溶液中加入碳酸鉀(461.9毫克，3.3毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到802.8毫克(定量，49%純度，未知比例的混合物)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=2.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=407[M-H]- .
中間體454A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯及6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(混合物1：1)
在1-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體453A，802.8毫克，0.9毫莫耳，49%純度，未知比例的混合物)於醋酸(8.1毫升)的溶液中加入醋酸銨(741.6毫克，9.6毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到260.0毫克(24%理論值，68%純度，混合物1：1)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=360[M-H]- ；1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=374[M-H]- .
中間體455A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯及6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(中間體454A，260.0毫克，0.7毫莫耳，68%純度，混合物1：1)於THF/甲醇混合物(15.8毫升，5/1)的溶液中加入1.0莫耳濃度氫氧化鋰溶液(3.4毫升)。在室溫下攪拌6小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用1N鹽酸酸化。過濾收集產物並用水洗滌。將所得產物在MTBE中攪拌，過濾並在高真空中乾燥後得到174.0毫克(55%理論值，76%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=346[M-H]- .
中間體456A
1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯
在4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(中間體39A，2.0克，8.8毫莫耳)及2-溴-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙酮(中間體99A，2.9克，9.6毫莫耳，85%純度)於丙酮(50.0毫升)的溶液中加入碳酸鉀(2.4克，17.5毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液，經由矽膠快速層析純化(流洗液：石油醚-醋酸乙酯100%,3：1)後得到3.7克(68%理論值，65%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法18]：Rt=0.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=7.44-7.60(m,2H),7.03-7.08(m,1H),6.12(s,2H),4.76(s,2H),4.28-4.39(m,4H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.26(s,3H).
中間體457A
6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯
在1-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(中間體456A，3.7克，5.9毫莫耳，65%純度)於醋酸(50.0毫升)的溶液中加入醋酸銨(9.1克，118.9毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到2.5克(61%理論值，54%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法18]：Rt=0.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=372[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(s,1H),8.06(s,1H),7.23-7.32(m,2H),6.97(d,1H),4.91(s,2H),4.28-4.32(m,4H),3.85(s,3H),3.26(s,3H).
中間體458A
6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸甲酯(中間體457A，2.5克，3.6毫莫耳，54% 純度)於乙醇/水混合物(15.8毫升，9/1)的混合物中加入氫氧化鈉(1.4克，36.3毫莫耳)。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物用水(80毫升)稀釋並用醋酸乙酯(2x 40毫升)萃取。然後將水層用1N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到829.6毫克(57%理論值，89%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法18]：Rt=0.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.15(bs,1H),11.58(s,1H),8.01(s,1H),7.23-7.31(m,2H),6.96(d,1H),4.91(s,2H),4.28-4.31(m,4H),3.25(s,3H).
中間體459A
4,4-二氟-3-酮基-2-(三苯基膦烯基)丁酸乙酯
在(三苯基膦烯基)醋酸乙酯(81.9克，235.0毫莫耳)及三乙胺(39.3毫升，282.0毫莫耳)於四氫呋喃(1.5升)的溶液中在0℃逐滴加入二氟醋酸酐(45.0克，258.5毫莫耳)。在0℃下攪拌2小時後，將反應混合物用水(1升)淬滅並用醋酸乙酯(1升x 3)萃取。合併的有機層用水(800毫升x 2)及鹽水(800毫升x 2)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。濃縮濾液。將殘留物用石油醚/醋酸乙酯(20：1)(200毫升)研磨。過濾收集固體並在真空下乾燥後得到60.2克(55%理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法40]：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=7.47-7.74(m,15H),6.98(t,1H),3.75-3.84(m,2H),0.73(t,3H).
19 F-NMR(282MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-126.55(d,2F).
中間體460A
4,4-二氟丁-2-炔酸乙酯
在250毫升圓底燒瓶中放入4,4-二氟-2-[(2E,4Z)-庚-2,4,6-三烯-3-基(二苯基)亞膦基]-3-氧代丁酸乙酯(中間體459A，50.0克，105.1毫莫耳，93%純度)。用水循環多用途真空泵在減壓(~23托)的沙浴下進行熱解加熱。當蒸餾釜達到130℃時，固體正膦烷開始熔化並形成乙炔。將混合物加熱至145~260℃，在乙醇-乾冰浴中收集乙炔，得到13.2克(59%理論值，70%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ[ppm]=6.30(t,1H),4.32(q,2H),1.36(t,3H).
19 F-NMR(376MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-109.86(s,2F).
中間體461A
4-(二氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4,4-二氟丁-2-炔酸乙酯(中間體460A，13.0克，61.44毫莫耳，70%純度)於乙醚(150毫升)的溶液中在氮氣壓下加入疊氮醋酸乙酯(7.0克，61.4毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物濃縮。將殘留物懸浮在醋酸乙酯/正己烷(100毫升)(1/20)中並在0℃下攪拌30分鐘。過濾收集固體後得到10.5克(64%理論值，99%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法43]：Rt=1.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=525[2M+H]+ .
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=15.01(s,1H),7.39(t,1H),4.35(s,4H),1.32(t,6H).
19 F-NMR(282MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=-109.42(s,2F).
中間體462A
1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(二氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體461A，250.0毫克，0.96毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(中間體255A，287.7毫克，1.1毫莫耳)於丙酮(8.4毫升)的溶液中加入碳酸鉀(329.4毫克，2.4毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到358.0毫克(79%理論值，91%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+ .
中間體463A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(二氟甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體462A，358.0毫克，0.75毫莫耳，91%純度)於醋酸(6.3毫升)的溶液中加入醋酸銨(580.9毫克，7.5毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱過 夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到236.9毫克(73%理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=0.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=384[M-H]- .
中間體464A
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(二氟甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(二氟甲基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體463A，211.9毫克，0.55毫莫耳，90%純度)於乙醇(15.0毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉溶液(2.7毫升)。在室溫下攪拌15分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用4N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到169.0毫克(66%理論值，77%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=356[M-H]- .
中間體465A
(2Z)-5,5,5-三氟-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}戊-2-烯酸乙酯
在5,5,5-三氟-3-氧代戊酸乙酯(1.0克，5.0毫莫耳)於甲苯(31.5毫升)的溶液中在0℃加入氫氧化鋰(906.5毫克，37.9毫莫耳)在水(9.4毫升)中的溶液。 在10℃下攪拌10分鐘後，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.7毫升，10.1毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物用水(80毫升)淬滅並用醋酸乙酯(3 x 80毫升)萃取。將有機相用鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液後得到886.0毫克(53%理論值，95%純度)的標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=6.64(s,1H),4.23-4.17(m,2H),3.77-3.69(m,2H),1.24(t,3H).
中間體466A
4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在(2Z)-5,5,5-三氟-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}戊-2-烯酸乙酯(中間體465A，500.0毫克，1.5毫莫耳，95%純度)於N,N-二甲基甲醯胺(4.5毫升)的攪拌溶液中加入疊氮醋酸乙酯(0.24毫升，2.3毫莫耳)及4-甲基嗎福啉(0.3毫升，3.1毫莫耳)隨後在室溫下加入肆(三苯基膦)鈀(0)(87.5毫克，0.07毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下在氬氣下攪拌5分鐘並在60℃下攪拌過夜。將反應混合物用水(15毫升)淬滅並用醋酸乙酯萃取三次。將有機相用鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濾除固體。減壓濃縮濾液後得到639毫克(>100%理論值，47%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=0.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=279[M+H]+ .
中間體467A
1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體466A，445.5毫克，1.5毫莫耳，47%純度)及2-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙酮(419.8毫克，1.8毫莫耳)於丙酮(13.3毫升)的溶液中加入碳酸鉀(523.1毫克，3.8毫莫耳)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體後，用醋酸乙酯洗滌濾餅並減壓濃縮濾液。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P16)後得到38.0毫克(4%理論值，62%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法11]：Rt=4.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H]+ .
中間體468A
6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體467A，62毫克，0.14毫莫耳)於醋酸(0.7毫升)的溶液中加入醋酸銨(107.5毫克，1.4毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱7天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到35.0毫克(63%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+ .
中間體469A
6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體468A，35.0毫克，0.09毫莫耳)於THF/甲醇混合物(1.5毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(0.44毫升)。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物減壓濃縮並用2N鹽酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在空氣中乾燥後得到26.0毫克(73%理論值，91%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=370[M+H]+ .
中間體470A
1-[2-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體54A，441.2毫克，1.9毫莫耳)及2-溴-1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)乙酮(中間體82A，723.1毫克，2.3毫莫耳)於丙酮(17.1毫升)的溶液中加入碳酸鉀(673.7毫克，4.9毫莫耳)。將所得的混合物 在室溫下攪拌過夜。然後，將反應在50℃攪拌過夜。過濾掉固體後，將濾餅用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液後得到2.8克(>100%理論值，63%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+ .
中間體471A
6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體470A，728.2毫克，1.9毫莫耳，63%純度)於醋酸(38.9毫升)的溶液中加入醋酸銨(6.0克，78.0毫莫耳)。將所得的混合物在110℃下加熱2天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅。過濾收集固體並用水洗滌。用1N氫氧化鈉溶液將pH調節至5-6，並真空乾燥。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P16)後得到491.0毫克(54%理論值，70%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.95分鐘；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+ .
中間體472A
6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]- 吡
-2-羧酸乙酯(中間體472A，136.0毫克，0.42毫莫耳，70%純度)於THF/甲醇混合物(3.3毫升，5/1)的混合物中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(2.1毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將剩餘的混合物用水稀釋並用甲酸酸化。過濾收集產物，用水洗滌並在高真空中乾燥後得到135.0毫克(84%理論值，77%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=299[M+H]+ .
中間體473A
1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(1.00克，4.71毫莫耳)於丙酮(40毫升)的溶液中加入2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(1.51克，5.65毫莫耳)及碳酸鉀(1.63克，11.8毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘留物真空乾燥後得到2.18克(定量，90%純度)的標題化合物。該化合物無不再純化而使用。
LC/MS[方法7]：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+ .
中間體474A
6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體473A，2.18克，4.92毫莫耳，90%純度)於醋酸(98毫升)的溶液中加入醋酸銨(15.2克，197毫莫耳)。迴流過夜後，將反應混合物冷卻至室溫並用100毫升水稀釋。過濾收集沉澱物，用水洗滌並真空乾燥後得到1.72克(99%理論值，100%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.79分鐘；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+ .
中間體475A
6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體474A，1.72克，4.89毫莫耳)於THF(30毫升)及甲醇(6毫升)的懸浮液中加入1M氫氧化鋰溶液(24.4毫升，24.4毫莫耳)。在室溫下攪拌0.5小時後，在減壓下部分除去揮發物，在冰浴冷卻下用1莫耳濃度鹽酸將剩餘的混合物調節至pH3。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.63克(99%理論值，純度97%)的標題化合物。
LC/MS[方法7]：Rt=0.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=323.9[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.30(s,1H),11.80(s,1H),8.29(s,1H),8.08(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.37(s,1H).
中間體476A
1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(0.25克，1.18毫莫耳)於丙酮(10毫升)的溶液中加入2-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙酮(0.33克，1.41毫莫耳)及碳酸鉀(0.41克，2.95毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘餘物真空乾燥後得到0.48克(99%理論值，87%純度)的標題化合物。該化合物無不再純化而使用。
LC/MS[方法3]：Rt=2.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+ .
中間體477A
6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體476A，0.47克，1.17毫莫耳，87%純度)於醋酸(23毫升)的溶液中加入醋酸銨(3.61克，46.8毫莫耳)。迴流過夜後，將反應混合物冷卻至室溫並用100毫升水稀釋。過濾收集沉澱物，用水洗滌並真空乾燥後得到0.25克(53%理論值，78%純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.65分鐘；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+ .
中間體478A
6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體477A，0.25克，0.62毫莫耳，78%純度)於4.7毫升THF/甲醇(5：1)的懸浮液中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(3.1毫升，3.1毫莫耳)。在室溫下攪拌0.5小時後，在減壓下部分除去揮發物，用2莫耳濃度鹽酸將剩餘的混合物調節至pH 2。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到0.24克(135%理論值，純度99%)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=287.2[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.30(s,br 1H),11.72(s,1H),8.20(s,1H),7.61(d,1H),7.54(d,1H),7.41(t,1H),7.35(s,1H),2.29(s,3H).
中間體479A
1-[2-(2-氟-3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(0.51克，2.40毫莫耳)於丙酮(20毫升)的溶液中加入中間體251A(0.92克，2.64毫莫耳，70%純度)及碳酸鉀(0.83克，6.00毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘餘物真空乾燥後得到1.15克(95%理論值，75%純度)的標題化合物。該化合物不再純化而使用。
LC/MS[方法3]：Rt=2.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+ .
中間體480A
6-(2-氟-3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(2-氟-3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體479A，1.15克，2.29毫莫耳，75%純度)於醋酸(12毫升)的溶液中加入醋酸銨(3.52克，45.7毫莫耳)。迴流72小時後將反應混合物冷卻至室溫並用100毫升水稀釋。過濾收集沉澱物，用水洗滌並真空乾燥後得到0.63克(58%理論值，69%純度)的標題化合物。該化合物不再純化而使用。
LC/MS[方法7]：Rt=0.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+ .
中間體481A
6-(2-氟-3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(2-氟-3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體480A，0.63克，1.91毫莫耳)於14.5毫升THF/甲醇(5：1)的懸浮液中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(9.6毫升，9.6毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下部分除去揮發物，用1莫耳濃度鹽酸將剩餘的混合物調節至pH 3。過濾 收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到0.56克(97%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.30(s,br 1H),11.71(s,1H),7.88(s,1H),7.33(m,2H),7.13(d,1H),2.33(s,3H),2.20(s,3H).
中間體482A
2-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙酮
在1-(4-氟-3-甲基苯基)乙酮(2.00克，13.1毫莫耳)於THF(10毫升)的溶液中逐滴加入苯基三甲基三溴化銨(6.11克，15.7毫莫耳)在THF(10毫升)中的溶液。將混合物在50℃下攪拌1小時。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘餘物真空乾燥後得到4.22克(98%理論值，70%純度)的標題化合物。該化合物不再純化而使用。
LC/MS[方法3]：Rt=1.85分鐘；MS(ESIpos)：m/z=230.9[M+H]+ .
中間體483A
1-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，1.00克，3.56毫莫耳)於丙酮(31毫升)的溶液中加入中間體482A(1.40克，4.27毫莫耳，70% 純度)及碳酸鉀(1.23克，8.89毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘餘物真空乾燥後得到1.48克(97%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+ .
中間體484A
6-(4-氟-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體483A，1.48克，3.44毫莫耳)於醋酸(15毫升)的溶液中加入醋酸銨(2.65克，34.4毫莫耳)。迴流16小時後將反應混合物冷卻至室溫並用100毫升水稀釋。過濾收集沉澱物，用丙酮洗滌並真空乾燥後得到0.50克(38%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+ .
中間體485A
6-(4-氟-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸
在6-(4-氟-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體484A，503毫克，1.31毫莫耳)於9.93毫升THF/甲醇 (5：1)的懸浮液中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(6.56毫升，6.56毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下部分除去揮發物，用1莫耳濃度鹽酸將剩餘的混合物調節至pH 3。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到0.45克(97%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法7]：Rt=0.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.9(s,br 1H),12.06(s,1H),8.18(s,1H),7.74(dd,1H),7.63(m,1H),7.29(t,1H),2.30(s,3H).
中間體486A
1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，0.88克，3.14毫莫耳)於丙酮(28毫升)的溶液中加入2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(中間體255A，1.20克，3.77毫莫耳，79%純度)及碳酸鉀(1.08克，7.85毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘餘物真空乾燥後得到1.62克(96%理論值，84%純度)的標題化合物。該化合物不再純化而使用。
LC/MS[方法3]：Rt=2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=451[M+H]+ .
中間體487A
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體486A，1.62克，3.03毫莫耳，84%純度)於醋酸(27毫升)的溶液中加入醋酸銨(4.67克，60.6毫莫耳)。迴流72小時後將反應混合物冷卻至室溫並用100毫升水稀釋。經由過濾收集沉澱物並真空乾燥後得到0.99克(80%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+ .
中間體488A
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(4-氯-3-氟苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-羧酸乙酯(中間體487A，1.00克，2.41毫莫耳)於18.3毫升THF/甲醇(5：1)的懸浮液中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(12.1毫升，12.1毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下部分除去揮發物，用1莫耳濃度鹽酸將剩餘的混合物調節至pH 3。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到0.90克(97%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.03(s,br 1H),12.16(s,1H),8.36(s,1H),7.89(dd,1H),7.76(t,1H),7.67(dd,1H).
中間體489A
4-環丙基-1-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，1.79克，7.11毫莫耳)於丙酮(62毫升)的溶液中加入中間體482A(2.80克，8.53毫莫耳，70%純度)及碳酸鉀(2.46克，17.8毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘餘物真空乾燥後得到4.10克(99%理論值，70%純度)的標題化合物。該化合物不再純化而使用。
LC/MS[方法3]：Rt=2.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+ .
中間體490A
3-環丙基-6-(4-氟-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在4-環丙基-1-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體489A，4.10克，7.11毫莫耳，70%純度)於醋酸(31毫升)的溶液中加入醋酸銨(5.46克，70.1毫莫耳)。迴流16小時後將反應混合物冷卻至室溫並 用100毫升水稀釋。過濾收集沉澱物，用丙酮洗滌並真空乾燥後得到1.23克(49%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=2.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=356[M+H]+ .
中間體491A
3-環丙基-6-(4-氟-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在3-環丙基-6-(4-氟-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體490A，1.23克，3.45毫莫耳)於26毫升THF/甲醇(5：1)的懸浮液中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(17.3毫升，17.3毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下部分除去揮發物，用1莫耳濃度鹽酸將剩餘的混合物調節至pH 3。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到1.10克(95%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法7]：Rt=0.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.1(s,br 1H),11.41(s,1H),7.96(s,1H),7.71(dd,1H),7.60(m,1H),7.26(t,1H),2.74(m,1H),3.21(m,3H),1.26(m,2H),0.92(m,2H).
中間體492A
1-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體32A，0.29克，1.04毫莫耳)於丙酮(9毫升)的溶液中加入2-溴-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮氫溴酸鹽(0.41克，1.24毫莫耳)及碳酸鉀(0.36克，2.59毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘留物真空乾燥後得到0.49克(97%理論值，91%純度)的標題化合物。該化合物不再純化而使用。
LC/MS[方法3]：Rt=1.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+ .
中間體493A
6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體492A，0.49克，1.01毫莫耳，91%純度)於醋酸(20毫升)的溶液中加入醋酸銨(3.10克，40.2毫莫耳)。迴流4天後，加入更多的醋酸銨(0.31克，4.02毫摩耳)，將混合物在110℃下再攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並用100毫升水稀釋。過濾收集沉澱物，用水洗滌並真空乾燥後得到0.26克(57%理論值，89純度)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+ .
中間體494A
6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體493A，0.26克，0.65毫莫耳)於4.9毫升THF/甲醇(5：1)的懸浮液中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(3.25毫升，3.25毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下部分除去揮發物，用1莫耳濃度鹽酸將剩餘的混合物調節至pH 3。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到0.20克(81%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法7]：Rt=0.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=14.0(s,br 1H),12.16(s,1H),8.56(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.79(d,1H),7.74(d,1H),3.93(s,3H).
中間體495A
1-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(0.30克，1.41毫莫耳)於丙酮(12毫升)的溶液中加入2-溴-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮氫溴酸鹽(0.57克，1.70毫莫耳)及碳酸鉀(0.88克，6.36毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾掉固體後，濃縮濾液，殘留物真空乾燥後得到0.57克(94%理論值，87%純度)的標題化合物。該化合物無不再純化而使用。
LC/MS[方法7]：Rt=0.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=385[M+H]+ .
中間體496A
6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
在1-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體495A，0.57克，1.33毫莫耳，87%純度)於醋酸(26毫升)的溶液中加入醋酸銨(4.10克，53.0毫莫耳)。迴流16小時後將反應混合物冷卻至室溫並用100毫升水稀釋。蒸餾除去溶劑，殘留物用矽膠管柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇梯度流洗(60：1->40：1)後得到2.65克(>>100%理論值，100% LC-MS純度)的標題化合物。該化合物無不再純化而使用。最大理論產量為0.45克。該量用於以下反應。
LC/MS[方法7]：Rt=0.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+ .
中間體497A
6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體496A，0.45克，1.33毫莫耳)於12.3毫升THF/甲醇(5：1)的懸浮液中加入1莫耳濃度氫氧化鋰溶液(6.63毫升，6.63毫莫耳)。在室溫下攪拌0.5小時後，將混合物用甲酸酸化。過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥後得到0.29克(60%理論值，85% LC-MS純度)的標題化合物。該化合物不再純化而使用。
LC/MS[方法7]：Rt=0.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+ .
中間體498A
6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-環丙基-7-氟-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
在圓底燒瓶中加入6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體318A，200毫克，582微莫耳)及乙腈(25毫升)並在冰冷卻下加入1-氯基甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(247毫克，698微莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入更多的1-氯基甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(247毫克，698微莫耳)並繼續攪拌過夜。濃縮混合物，將殘留物溶解在醋酸乙酯中，並用水及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。將殘留物溶解於吡啶(6.0毫升)中，然後加入1-丙烷膦酸酐 (1.0毫升，在醋酸乙酯中的50%溶液，1.7毫莫耳)並將混合物在90℃加熱3小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。在殘留物中加入醋酸乙酯及水並將不溶解的物質經由過濾移除。將各層分離並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發後得到標題化合物(179毫克，75%理論值，88%純度)其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS[方法3]：Rt=1.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+ .
中間體499A
4-氯-3-(二氟甲基)苄腈
將N-乙基-N-(三氟-λ 4-硫烷基)乙胺(DAST,4.8毫升，36毫莫耳)在0℃下逐滴添加至4-氯-3-甲醯基苄腈(2.00克，12.1毫莫耳)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液。完成添加後，將反應混合物在0℃下攪拌1小時並在室溫下攪拌3天。將反應混合物倒入冰-水中並用二氯甲烷萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.97克(87%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.22-8.18(m,1H),8.12-8.04(m,1H),7.87(d,1H),7.25(t,1H).
中間體500A
1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]乙-1-酮
將(甲基)溴化鎂(21毫升，1.0莫耳濃度，21毫莫耳)在0℃下添加至4-氯-3-(二氟甲基)苄腈(中間體499A，1.97克，10.5毫莫耳)在THF(40毫升)的溶液中。完成添加後，將混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液，用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘留物經由矽膠管柱層析純化用環己烷/醋酸乙酯梯度流洗後得到標題化合物。產量：550毫克(26%理論值)。
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.18(s,1H),8.13(d,1H),7.77(d,1H),7.28(t,1H),2.64(s,3H).
中間體501A
2-溴-1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]乙-1-酮
將苯基三甲基三溴化銨(1.01克，2.69毫莫耳)逐份添加至1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]乙-1-酮(中間體500A，550毫克，2.69毫莫耳)於THF(10毫升)的溶液中並將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮後得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.08克(99%理論值，70%純度)。
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.24(d,1H),8.19-8.16(m,1H),7.82(d,1H),7.29(t,1H),5.00(s,2H).
中間體502A
1-{2-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，673毫克，2.67毫莫耳)、2-溴-1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]乙-1-酮(中間體501A，1.08克，70%純度，2.67毫莫耳)及碳酸鉀(921毫克，6.67毫莫耳)於丙酮(23毫升)的混合物在室溫攪拌過夜。過濾除去不溶物質並減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.40克(96%理論值，83%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+.
中間體503A
6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-{2-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體502A，1.40克，83%純度，2.55毫莫耳)及醋酸銨(7.88克，102毫莫耳)於醋酸(51毫升)中的混合物加熱至110℃並在該溫度下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應將混合物倒入水中。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：1.10克(95%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法11]：Rt=3.50分鐘；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+ .
中間體504A
6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體503A，1.10克，90%純度，2.43毫莫耳)及氫氧化鋰((581毫克，24.3毫莫耳)在甲醇(20毫升)及水(10毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去甲醇，剩餘溶液用1.0莫耳濃度的鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：770毫克(84%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.03(br s,1H),11.62(s,1H),8.13(s,1H),8.06(d,1H),7.92(dd,1H),7.72(d,1H),7.27(t,1H),2.76-2.65(m,1H),1.27-1.22(m,2H),0.97-0.90(m,2H).
中間體505A
1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體16A，740毫克，97%純度，2.82毫莫耳)、2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(725毫克，3.11毫莫耳)及碳酸 鉀(975毫克，7.06毫莫耳)於丙酮(25毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：1.27克(定量，90%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=Rt=2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+ .
中間體506A
6-(4-氯苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體505A，1.27克，90%純度，2.82毫莫耳)及醋酸銨(8.70克，113毫莫耳)於醋酸(60毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並過濾收集沉澱物，用水及MTBE洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：787毫克(78%理論值，100%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+ .
中間體507A
6-(4-氯苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體506A，787毫克，2.19毫莫耳)及氫氧化鋰(524毫克，21.9毫莫耳)在甲醇(20毫升)及水(10毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。壓除去甲醇，剩餘溶液用1.0莫耳濃度的鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：600毫克(83%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.58分鐘；MS(ESIneg)：m/z=330[M-H]- .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.09(br s,1H),11.56(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.79-7.76(m,2H),7.58-7.54(m,2H),4.13(spt,1H),1.37(d,6H).
中間體508A
1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，540毫克，2.14毫莫耳)、2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(550毫克，2.36毫莫耳)及碳酸鉀(740毫克，5.35毫莫耳)在丙酮(20毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：940毫克(98%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+ .
中間體509A
6-(4-氯苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸 乙酯
將1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體508A，940毫克，90%純度，2.09毫莫耳)及醋酸銨(6.44克，83.6毫莫耳)在醋酸(40毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並過濾收集沉澱物，用水及MTBE洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：450毫克(60%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+ .
中間體510A
6-(4-氯苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(4-氯苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體509A，450毫克，1.26毫莫耳)及氫氧化鋰(301毫克，12.6毫莫耳)在甲醇(10毫升)及水(5.0毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去甲醇，剩餘溶液用1.0莫耳濃度的鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：385毫克(93%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.48分鐘；MS(ESIneg)：m/z=328[M-H]- .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=13.04(br s,1H),11.49(s,1H),8.05-8.03 (m,1H),7.78-7.75(m,2H),7.58-7.53(m,2H),2.75-2.70(m,1H),1.26-1.23(m,2H),0.94-0.90(m,2H).
中間體511A
1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體187A，500毫克，1.98毫莫耳)、2-溴-1-(3-氯苯基)乙-1-酮(555毫克，2.38毫莫耳)及碳酸鉀(685毫克，4.95毫莫耳)在丙酮(15毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：950毫克(99%理論值，84%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.29分鐘；MS(ESIneg)：m/z=403[M-H]- .
中間體512A
6-(3-氯苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-環丙基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體511A，950毫克，2.35毫莫耳)及醋酸銨(7.23克，93.9毫莫耳)於醋酸 (26毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並過濾收集沉澱物，用水及MTBE洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：691毫克(70%理論值，85%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+ .
中間體513A
6-(3-氯苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(3-氯苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體512A，690毫克，1.93毫莫耳)及氫氧化鋰(231毫克，9.64毫莫耳)在甲醇(7.5毫升)及水(3.8毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去甲醇，剩餘溶液用1.0莫耳濃度的鹽酸酸化。過濾收集沉澱物，用MTBE洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：376毫克(54%理論值，91%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+ .
中間體514A
1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
將4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體16A，(500毫克， 1.97毫莫耳)、2-溴-1-(3-氯苯基)乙-1-酮(551毫克，2.36毫莫耳)及碳酸鉀(679毫克，4.92毫莫耳)在丙酮(15毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液後得到粗標題化合物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：900毫克(99%理論值，88%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+ .
中間體515A
6-(3-氯苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯
將1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(中間體514A，950毫克，2.33毫莫耳)及醋酸銨(7.20克，93.4毫莫耳)在醋酸(26毫升)中的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並過濾收集沉澱物，用水及MTBE洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：710毫克(85%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+ .
中間體516A
6-(3-氯苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸
將6-(3-氯苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸乙酯(中間體509A，710毫克，1.97毫莫耳)及氫氧化鋰(236毫克，9.87毫莫耳)在甲醇(8.0毫升)及水(4.0毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去甲醇，剩餘溶液用1.0莫耳濃度的鹽酸酸化。過濾收集沉澱物並乾燥後得到標題化合物。 產量：598毫克(91%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+ .
示例化合物
通用程序1-A：在50℃下使用HATU及DIPEA的醯胺偶聯
將N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA，3.0當量)及HATU(1.2當量)添加至相應的羧酸(1.0當量)在N-甲基吡咯烷酮(NMP,5-20毫升每毫莫耳羧酸)或N，N-二甲基甲醯胺(DMF,5-20毫升每毫莫耳羧酸)或1,2-二氯乙烷(10-20毫升每毫莫耳羧酸)的溶液/懸浮液中。將混合物在50℃下攪拌。1小時後，加入相應的胺(1.1-2.0當量)，並在50℃下繼續攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物如各個實施例中所述進行處理。
通用程序1-B：使用CDI和DMAP的醯胺偶聯
將N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA，2.0-3.0當量)及HATU(1.1-1.3當量)添加至相應的羧酸(1.0當量)在N-甲基吡咯烷酮(NMP,5-20毫升每毫莫耳羧酸)或N，N-二甲基甲醯胺(DMF,5-20毫升每毫莫耳羧酸)或1,2-二氯乙烷(10-20毫升每毫莫耳羧酸)的溶液/懸浮液中。加入相應的胺(1.0-1.2當量)並將混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物如各個實施例中所述進行處理。
實例1-1
6-(萘-2-基)-4-酮基-N-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，100毫克，328微莫耳)、(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(74.4毫克，393微莫耳)、HATU(149毫克，393微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(170微升，980微莫耳)在1,2-二氯乙烷(5.0毫升)中製備。將反應混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，並減壓蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析法純化殘留物(流洗液：二氯甲烷/甲醇20：1).產量：98.7毫克(62%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=477[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.87(br.s,1H),9.00(d,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.06-7.96(m,3H),7.88(dd,1H),7.73-7.68(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.43(s,1H),5.32-5.18(m,1H),1.54(d,3H).
實例1-2
N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二 氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，100毫克，328微莫耳)、(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙胺(49.5毫克，328微莫耳)、CDI(106毫克，655微莫耳)及DMAP(20.0毫克，164微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(5.0毫升，52毫莫耳)中製備。反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P1).產量：89.9毫克(63%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(br.s,1H),8.76(d,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.89(dd,1H),7.64-7.57(m,2H),7.47-7.39(m,3H),7.39-7.30(m,2H),7.30-7.24(m,1H),5.31-5.24(m,1H),3.78(dd,1H),3.61(dd,1H),3.31(s,3H).
實例1-3
N-[(1S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，100毫克，328微莫耳)、(1S)-1-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇(中間體4A，59.5毫克，360微莫耳)、CDI(58.4毫克，360微莫耳)及DMAP(20.0毫克，164微莫耳)在NMP(2.3毫升)中製備。反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2).產量：43.0毫克(28%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.83分鐘；MS(ESIneg)：m/z=451[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(s,1H),8.41(s,1H),8.38(s,1H),8.31(d,1H),8.04(d,1H),8.01-7.95(m,2H),7.91(dd,1H),7.63-7.58(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.27-7.22(m,1H),4.97(s,1H),4.86(d,1H), 1.28(s,3H),0.99(s,3H).
實例1-4
rac-N-[2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
在6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，1.50克，4.91毫莫耳)於DMF(50.0毫升)的溶液中加入DIPEA(2.6毫升，15毫莫耳)，隨後加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.04克，5.40毫莫耳)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(334毫克，2.46毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，加入N-(2-胺基-2-苯基乙基)-N,N-二甲基胺(888毫克，5.40毫莫耳)，並將混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中，濾出沉澱物並用水和醋酸乙酯洗滌。將固體懸浮於水中並用稀鹽酸處理直至獲得澄清溶液。將水相用醋酸乙酯洗滌三次，棄去有機洗滌液。經由蒸餾從水層中除去殘留的醋酸乙酯，並用DIPEA處理水相直至達到鹼性pH。濾出沉澱物，用水洗滌並在50℃下乾燥。將獲得的固體溶解於DMSO中並水洗直至大部分物質溶解，並將混合物凍乾，得到標題化合物。產量：1.21克(55%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.86(br.s,1H),8.62(d,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.93-7.87(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.43(d,2H),7.39(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H),5.18-5.10(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.22(s,6H).
實例1-5
3-乙基-3-({[6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-基]-羰基}胺基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，100毫克，328微莫耳)、3-胺基-3-乙基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體8A，65.6毫克，328微莫耳)、CDI(106毫克，655微莫耳)及DMAP(20.0毫克，164微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(5.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P1)。產量：58.2毫克(33%理論值，91%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.01分鐘；MS(ESIneg)：m/z=486[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(s,1H),8.87(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.93-7.82(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.40(s,1H),4.11-3.95(m,2H),3.84-3.71(m,2H),1.94(q,2H),1.39(s,9H),0.86(t,3H).
實例1-6
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-({[6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-基]羰基}胺基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
將DIPEA(350微升，2.0毫莫耳)，1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(140毫克，732微莫耳)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(550微升，0.60莫耳濃度在DMF中，330微莫耳)在室溫下添加至6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，203毫克，666微莫耳)及DMF(11.6毫升)的混合物中。在室溫下攪拌1.5小時後，加入3-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體11A，220毫克，93%純度，732微莫耳)在DMF(2.0毫升)中的溶液，並在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。合併有機層，靜置後沉澱出固體。濾出沉澱物並乾燥後得到標題化合物。產量：192毫克(51%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.90(s,1H),9.63(s,1H),8.38(s,1H),8.26(d,1H),8.15(s,1H),8.05(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.89-7.86(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.40(s,1H),6.85(d,1H),4.38(br.d,2H),4.30-4.14(m,2H),3.84(s,3H),1.41(s,9H).
實例1-7
N-[(1S)-2-(嗎福啉-4-基)-1-苯基乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺甲酸鹽
將CDI(83.9毫克，517微莫耳)及DMAP(15.8毫克，129微莫耳)添加至6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，78.9毫克，259微莫耳)在DMF(2.11毫升)的溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。在另一個燒瓶中，將(1S)-2-(嗎福啉-4-基)-1-苯基乙胺二鹽酸鹽(中間體14A，95.0毫克，76%純度，259微莫耳)溶解在DMF(2.11毫升)中，並加入三乙胺(110微升，780微莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌1小時，然後將其加入預先製備的羧酸溶液中。將所得的混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥，並減壓蒸發溶劑。將殘留物溶解在乙腈(2.00毫升)中並濾出固體並用額外量的乙腈(0.50毫升)洗滌。將所得的濾餅溶解在DMSO中並經由RP-HPLC純化後得到標題化合物。產量：8.60毫克(6%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=494[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(br.s,1H),8.72(d,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.92-7.88(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.44(d,2H),7.40(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.27-7.22(m,1H),5.26-5.20(m,1H),3.60-3.51(m,4H),2.96-2.85(m,1H),2.47-2.38(m,2H).
實例1-8
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體19A，200毫克，576微莫耳)溶解在DMF(14.0毫升)中並加入(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(80.1毫克，576微莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(300微升，1.7毫莫耳)及HATU(241毫克，633微莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，分離各層，將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P12)後得到題化合物。產量：141毫克(52%理論值)。
LC/MS[方法33]：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(s,1H),8.76(d,1H),8.37(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,1H),8.00-7.94(m,2H),7.92-7.82(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.21-5.13(m,1H),4.12-4.02(m,1H),1.48(d,3H),1.34(d,3H),1.32(d,3H).
實例1-9
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧 酸(中間體19A，200毫克，576微莫耳)溶解在DMF(14.0毫升)中，並加入(1S)-1-(4-氟苯基)乙胺(80.1毫克，576微莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(300微升，1.7毫莫耳)及HATU(241毫克，633微莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，分離各層，將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P12)後得到標題化合物。產量：144毫克(53%理論值)。
LC/MS[方法33]：Rt=1.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(s,1H),8.76(d,1H),8.37(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,1H),8.00-7.94(m,2H),7.92-7.82(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.21-5.13(m,1H),4.12-4.02(m,1H),1.48(d,3H),1.40-1.26(m,6H).
實例1-10
N-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體19A，200毫克，576微莫耳)溶解在DMF(14.0毫升)中，並加入1-(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(96.3毫克，576微莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(300微升，1.7毫莫耳)及HATU(241毫克，633微莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，分離各層，將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P12)後得 到標題化合物。產量：153毫克(54%理論值)。
LC/MS[方法34]：Rt=1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(br.s,1H),8.81-8.72(m,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),8.01(d,1H),7.99-7.93(m,2H),7.91-7.80(m,1H),7.63-7.54(m,2H),7.02-6.95(m,1H),6.93-6.85(m,2H),4.41(d,2H),4.21-4.09(m,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),1.37(d,6H).
實例1-11
rac-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(92微升，530微莫耳)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40.6毫克，212微莫耳)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(150微升，在DMF中的0.60莫耳濃度溶液，88微莫耳)添加至6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，50.0毫克，176微莫耳)於DMF(2.5毫升)的溶液中，並將混合物在50℃下攪拌30分鐘。然後加入3-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(32.0毫克，176微莫耳)，並在50℃下繼續攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水及乙腈稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P1)後得到標題化合物。產量：25.1毫克(32%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.60(br.s,1H),8.74(d,1H),7.96(s,1H), 7.56(s,1H),7.48(d,1H),7.34-7.29(m,3H),7.25(d,1H),6.88(d,2H),5.16-5.10(m,1H),4.60-4.55(m,1H),3.73(s,3H),3.45-3.34(m,2H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.96-1.87(m,1H).
實例1-12
rac-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-N-[1-苯基-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-胺(71.4毫克，353微莫耳)、6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，100毫克，353微莫耳)、DMAP(21.6毫克，176微莫耳)及CDI(114毫克，706微莫耳)在NMP(5.0毫升)中製備。將反應混合物在50℃下攪拌6小時，然後冷卻至室溫並經由製備型HPLC直接純化(方法P1)後得到標題化合物。產量：99.1毫克(60%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(s,1H),9.02(d,1H),8.47(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,1H),7.43-7.32(m,5H),7.26(d,2H),5.03-4.96(m,1H),4.29-4.19(m,2H),2.41-2.28(m,5H),2.28(s,3H).
實例1-13
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙胺(53.4毫克，353微莫耳)、6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，100毫克，353微莫耳)、CDI(114毫克，706微莫耳)及DMAP(21.6毫克，176微莫耳)在NMP(5.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P1)後得到標題化合物。產量：47.7毫克(32%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.88分鐘；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.65(br.s,1H),8.72(d,1H),8.00(s,1H),7.57(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.37-7.30(m,3H),7.30-7.24(m,2H),5.29-5.23(m,1H),3.76(dd,1H),3.60(dd,1H),3.30(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H).
實例1-14
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-3-羥基-1-苯基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，100毫克，353微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-苯基丙-1-醇(58.7毫克，388微莫耳)、CDI(63.0毫克，388微莫耳)及DMAP (21.6毫克，176微莫耳)在NMP(3.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：50.4毫克(34%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.64分鐘；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.65(s,1H),8.83(d,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),7.48(dd,1H),7.42-7.37(m,2H),7.37-7.29(m,3H),7.29-7.21(m,2H),5.22-5.15(m,1H),4.61(br.s,1H),3.47-3.38(m,2H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.13-2.03(m,1H),1.98-1.89(m,1H).
實例1-15
6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-N-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，95.0毫克，335微莫耳)、(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(63.4毫克，335微莫耳)、CDI(109毫克，671微莫耳)及DMAP(20.5毫克，168微莫耳)在NMP(2.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：84.2毫克(55%理論值)。
LC/MS[方法11]：Rt=3.59分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(s,1H),8.97(d,1H),7.95(s,1H),7.73-7.67(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.55(s,1H),7.47(dd,1H),7.38(s,1H),7.26(d, 1H),5.28-5.19(m,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.53(d,3H).
實例1-16
N-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)、HATU(141毫克，371微莫耳)及1-(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(56.4毫克，337微莫耳添加至6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體31A，200毫克，55%純度，337微莫耳)在DMF(8.1毫升)的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。加入更多的1-(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(11.3毫克，67.4微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌三天。加入更多的1-(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(28.2毫克，169微莫耳)及HATU(70.5毫克，186微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌4小時。然後用水稀釋反應混合物並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並過濾。蒸發濾液，並經由製備型HPLC純化殘留物(方法P13)後得到標題化合物。產量：127毫克(79%理論值)。
LC/MS[方法34]：Rt=1.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.63(br.s,1H),8.88(t,1H),7.90(d,1H),7.34(d,1H),7.03(d,1H),6.98-6.94(m,2H),6.91-6.87(m,1H),6.87-6.83(m,1H),6.75(d,1H),4.40(d,2H),4.31-4.22(m,2H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.29-3.24(m,2H),2.92(s,3H).
實例1-17
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(49.9毫克，295微莫耳)、CDI(47.8毫克，295微莫耳)及DMAP(16.4毫克，134微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：29.0毫克(20%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.96分鐘；MS(ESIneg)：m/z=523[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.23(s,1H),9.24(d,1H),8.40(d,2H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.90(dd,1H),7.64-7.59(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.22-7.16(m,2H),5.19-5.12(m,1H),4.58(br.s,1H),3.49-3.36(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.90-1.82(m,1H).
實例1-18
N-[(1S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、(1S)-1-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇(中間體4A，48.7毫克，295微莫耳)、CDI(47.8毫克，295微莫耳)及DMAP(16.4毫克，134微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：69.8毫克(50%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=521[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.21(s,1H),8.89(d,1H),8.43(dd,2H),8.07-8.02(m,1H),8.02-7.97(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.42(d,2H),7.35-7.29(m,2H),7.29-7.23(m,1H),4.93(d,1H),4.61(br.s,1H),1.20(s,3H),1.06(s,3H).
實例1-19
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，58.9毫克，321微莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(140微升，800微莫耳)及HATU(122毫克，321微莫耳)在DMF(2.3毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：47.6毫克(32%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.95分鐘；MS(ESIneg)：m/z=537[M-H]- .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.20(s,1H),8.91(d,1H),8.43(s,2H),8.04(d,1H),8.01-7.97(m,2H),7.91(dd,1H),7.65-7.58(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.17-7.12(m,2H),4.95(d,1H),4.63(br.s,1H),1.20(s,3H),1.05(s,3H).
實例1-20
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體42A，120毫克，343微莫耳)懸浮在DMF(4.4毫升)中，並加入N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(72.4毫克，378微莫耳)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(340微升，在DMF中的0.50莫耳濃度溶液，170微莫耳)。將混合物在室溫下攪拌90分鐘後加入(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(46微升，340微莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜後倒入水中。過濾收集沉澱物。濾液用二氯甲烷萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並 蒸發。將殘留物和先前收集的沉澱物合併，溶解於二氯甲烷和甲醇中，並經由矽膠管柱層析純化(10克矽膠，流洗液：醋酸乙酯在環己烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：63.5毫克(39%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.71(br.s,1H),8.76(d,1H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),8.04(d,1H),8.01-7.95(m,2H),7.88(dd,1H),7.65-7.55(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.21-5.13(m,1H),4.97-4.88(m,2H),3.23(s,3H),1.50(d,3H).
實例1-21
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體42A，100毫克，286微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，51.6毫克，286微莫耳)、CDI(92.8毫克，572微莫耳)及DMAP(17.5毫克，143微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)。合併含產物的餾分並蒸發。經由鹼性矽膠管柱層析進一步純化殘留物(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：11.0毫克(8%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.05(br.s,1H),9.38(s,1H),8.40-8.37 (m,1H),8.14(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.88(dd,1H),7.68-7.58(m,4H),7.20-7.14(m,2H),4.89(s,2H),3.71(d,2H),3.46(d,2H),3.23(s,3H),2.34(s,3H).
實例1-22
3-(甲氧基甲基)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體42A，100毫克，286微莫耳)、(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙胺(中間體49A，47.9毫克，315微莫耳)、CDI(51.1毫克，315微莫耳)及DMAP(17.5毫克，143微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.4毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：97.5毫克(69%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.84(s,1H),8.78(d,1H),8.38(s,1H),8.21(d,1H),8.16(s,1H),8.04(d,1H),8.01-7.96(m,2H),7.87(dd,1H),7.80(dd,1H),7.63-7.58(m,2H),6.81(d,1H),5.20-5.11(m,1H),4.96-4.89(m,2H),3.83(s,3H),3.23(s,3H),1.51(d,3H).
實例1-23
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3,7-二甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二 氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3,7-二甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體57A，250毫克，750微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(100微升，750微莫耳)、CDI(243毫克，1.50毫莫耳)及DMAP(45.8毫克，375微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(8.0毫升)中製備。將混合物在50℃下攪拌3天。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P1)後得到標題化合物。產量：180毫克(50%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.43(s,1H),8.55(d,1H),8.11-7.99(m,4H),7.65-7.58(m,3H),7.51-7.44(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.26-5.17(m,1H),2.64(s,3H),2.46-2.40(m,3H),1.52(d,3H).
實例1-24
6-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(3,4-二氫-1H-異色烯-7- 基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體66A，100毫克，321微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(59.8毫克，353微莫耳)、CDI(57.3毫克，353微莫耳)及DMAP(19.6毫克，161微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(4.6毫升，47毫莫耳)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：64.8毫克(44%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.69(s,1H),8.88(d,1H),7.97(s,1H),7.54(d,1H),7.47-7.41(m,3H),7.34(s,1H),7.26(d,1H),7.18-7.12(m,2H),5.22-5.15(m,1H),4.73(s,2H),4.54(br.s,1H),3.91(t,2H),3.48-3.39(m,2H),2.83(t,2H),2.12-2.02(m,1H),1.97-1.87(m,1H).
實例1-25
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體77A，100毫克，276微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，54.7毫克，304微莫耳)、HATU(126毫克，331微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，830微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(4.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，並將濾液用製備型HPLC純化(方法P3)後得到標題化合物。產量：32.0毫克(21%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.37分鐘；MS(ESIneg)：m/z=523[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.89(br.s,1H),9.38(s,1H),9.26(d,1H),8.84(d,1H),8.35(s,1H),7.91(d,1H),7.74-7.61(m,3H),7.52(d,1H),7.22-7.13(m,2H),4.08-3.98(m,1H),3.70(d,2H),3.44(d,2H),2.77(s,3H),2.33(s,3H),1.32(d,6H).
實例1-26
3-環丙基-N-[2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從3-環丙基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體82A，75.0毫克，217微莫耳)、(rac)-2-[(2-胺基-2-苯基乙基)乙基胺基]乙醇(中間體85A，49.8毫克，239微莫耳)、HATU(99.1毫克，261微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(110微升，650微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P5)。合併含產物的餾分，除去揮發物，並經由製備型HPLC進一步純化殘留物(方法P6)後得到標題化合物。產量：11.8毫克(10%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.57(br.s,1H),8.60(d,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,1H),8.00-7.95(m,2H),7.88(dd,1H),7.62-7.56(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,1H),5.11-5.05(m,1H),4.31(t,1H),3.48-3.42(m,2H),2.90-2.71(m,3H),2.67-2.56(m,4H),1.27-1.16(m,2H),0.95 (t,3H),0.90-0.81(m,2H).
實例1-27
N-[2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，80.0毫克，262微莫耳)、(rac)-2-[(2-胺基-2-苯基乙基)乙基胺基]乙醇(中間體85A，60.0毫克，288微莫耳)、HATU(120毫克，314微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，790微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(3.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物用DMSO(5.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P5)。合併含產物的餾分，除去揮發物，並經由製備型HPLC進一步純化殘留物(方法P7)後得到標題化合物。產量：25.0毫克(19%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.80(br.s,1H),8.67(d,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.89(dd,1H),7.63-7.58(m,2H),7.46-7.36(m,3H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.22(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.34(t,1H),3.51-3.40(m,2H),2.96-2.86(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.71-2.57(m,4H),0.94(t,3H).
實例1-28
N-[2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基 -3-(三氟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，80.0毫克，214微莫耳)、(rac)-2-[(2-胺基-2-苯基乙基)乙基胺基]乙醇(中間體85A，49.1毫克，236微莫耳)、HATU(97.8毫克，257微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(110微升，640微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物用DMSO(5.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P5)。合併含產物的餾分，除去揮發物，並經由製備型HPLC進一步純化殘留物(方法P8)後得到標題化合物。產量：30.0毫克(25%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.99(br.s,1H),9.09(d,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.04(d,1H),8.01-7.95(m,2H),7.92(dd,1H),7.65-7.55(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.30-7.20(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.27(t,1H),3.46-3.39(m,2H),2.85-2.70(m,2H),2.64-2.56(m,4H),0.93(t,3H).
實例1-29
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，100毫克，328微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，72.0毫克，393微莫耳)、HATU(149毫克，393微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(170微升，980微莫耳)在DMF(2.8毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應將混合物倒入水中。濾出沉澱物，用水洗滌並乾燥。所得固體用鹼性矽膠管柱層析純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)。產量：38.5毫克(25%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(s,1H),8.41(s,1H),8.37(s,1H),8.32(d,1H),8.04(d,1H),8.02-7.94(m,2H),7.91(dd,1H),7.64-7.57(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.34(s,1H),7.18-7.10(m,2H),5.00(s,1H),4.88(d,1H),1.27(s,3H),0.98(s,3H).
實例1-30
6-(2-萘基)-4-酮基-N-[1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]乙基]-3-(三氟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙胺二鹽酸鹽(94.2毫克，321微莫耳)、HATU(122毫克，321微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，800微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)。產量：106毫克(57%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.23(s,1H),9.18(d,1H),8.43-8.39(m,2H),8.37(d,1H),8.05(d,1H),8.03-7.97(m,2H),7.90(dd,1H),7.65-7.56(m,3H),7.44(d,1H),5.22-5.15(m,1H),4.88(q,2H),1.47(d,3H).
實例1-31
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，57.9毫克，321微莫耳)、HATU(122毫克，321微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，800微莫耳)在NMP(3.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)。產量：107毫克(57%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.29(br.s,1H),10.56-10.45(m,0.5H),10.17-10.02(m,1.5H),8.39(s,1H),8.31-8.26(m,1H),8.06(d,1H),8.03-7.97(m,2H),7.88(dd,1H),7.71-7.59(m,3H),7.59-7.52(m,1H),7.40-7.24(m,2H),4.84-4.71(m,2H),4.64-4.40(m,2H),3.05-2.89(m,3H).
實例1-32
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，57.9毫克，321微莫耳)、HATU(122毫克，321微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，800微莫耳)在DMF(3.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。殘留物經由鹼性矽膠管柱層析純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)。產量：57.5毫克(40%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.24(br.s,1H),9.77(s,1H),8.43-8.39(m,2H),8.05(d,1H),8.03-7.97(m,2H),7.90(dd,1H),7.68-7.58(m,4H),7.25-7.18(m,2H),3.69(d,2H),3.43(d,2H),2.34(s,3H).
實例1-33
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽
在N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺(實例1-32,20.0毫克，37.3微莫耳)於乙腈(2.0毫升)的溶液中加入鹽酸(19微升，在1,4-二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，75微莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後凍乾過夜後得到標題化合物。產量：21.3毫克(定量)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.74分鐘；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.28(br.s,1H),10.78-10.37(m,1H),10.20-10.09(m,1H),8.44-8.36(m,1H),8.33-8.28(m,1H),8.06(d,1H),8.04-7.97(m,2H),7.88(dd,1H),7.72-7.65(m,1H),7.65-7.59(m,2H),7.59-7.52(m,1H),7.37-7.26(m,2H),4.83-4.71(m,2H),4.57-4.41(m,2H),3.04-2.84(m,3H).
實例1-34
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-3-甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺甲酸鹽
在3-甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸 (中間體88A，200毫克，626微莫耳)的懸浮液中加入N,N-二異丙基乙基胺(330微升，1.9毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(310微升，在DMF中的1.0莫耳濃度溶液、310微莫耳)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(132毫克，689微莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時直至獲得澄清溶液。加入3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，113毫克，626微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌。反應完成後，將反應混合物倒入水中，並經由過濾收集沉澱物。將固體溶解在乙腈及甲酸中，並經由製備型HPLC純化溶液(方法P1)。產量：96.6毫克(28%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(br.s,1H),9.30(s,1H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),8.05-7.96(m,4H),7.86(dd,1H),7.67-7.57(m,4H),7.20-7.14(m,2H),3.74(d,2H),3.50(d,2H),2.59(s,3H),2.35(s,3H).
實例1-35
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-3-甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽
將N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-3-甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺甲酸鹽(實例1-34,40.0毫克，75.8微莫耳)在溫和的加熱下溶解在1,4-二噁烷(15.0毫升)中。然後加入鹽酸(4.0毫升，在1,4-二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，16毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。除去揮發物，將殘留物重新溶解在乙腈及水中並凍乾過夜後得到標題化合物。產量： 40.4毫克(定量)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.71(s,1H),10.69-10.27(m,1H),9.79-9.61(m,1H),8.36(s,1H),8.06-7.93(m,4H),7.85(dd,1H),7.73-7.53(m,4H),7.35-7.24(m,2H),4.90-4.41(m,4H),2.90(br.s,3H),2.61(s,3H).
實例1-36
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體92A，60.0毫克，186微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，36.8毫克，204微莫耳)、HATU(84.7毫克，223微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(97微升，560微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(3.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物用DMSO(5.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P5)。合併含產物的餾分，除去揮發物，並經由製備型HPLC進一步純化殘留物(方法P3)後得到標題化合物。產量：11.0毫克(12%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.34(br.s,1H),9.28(s,1H),7.85(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.55(br.s,1H),7.46(dd,1H),7.24(d,1H),7.21-7.13(m,2H),3.68(d,2H),3.42(d,2H),2.75-2.70(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.27(s,3H), 1.14-1.08(m,2H),0.86-0.80(m,2H).
實例1-37
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體98A，75.0毫克，230微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(42.8毫克，253微莫耳)、HATU(105毫克，276微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(120微升，690微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(1.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，並將濾液用製備型HPLC純化(方法P9)後得到標題化合物。產量：36.0毫克(33%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.50(br.s,1H),8.84(d,1H),7.83(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.29(s,1H),7.21(dd,1H),7.19-7.11(m,2H),7.10(d,1H),6.76(d,1H),5.21-5.14(m,1H),4.61(t,1H),4.28-4.22(m,2H),3.47-3.34(m,2H),2.90(s,3H),2.11-2.02(m,1H),1.96-1.87(m,1H).
實例1-38
N-[(1S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺甲酸鹽
在6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，200毫克，655微莫耳)於N-甲基吡咯烷酮(5.0毫升)的溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(660微升，在DMF中的0.50莫耳濃度溶液，330微莫耳)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(138毫克，721微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(340微升，2.0毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，加入(1S)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙烷-1,2-二胺(108毫克，655微莫耳)，並將混合物加熱至50℃過夜。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P1)後得到標題化合物。產量：137毫克(42%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.90(br.s,1H),8.65(d,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.95(m,2H),7.89(dd,1H),7.64-7.57(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.39(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H),5.20-5.12(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.25(s,6H).
實例1-39
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，300毫克，1.06毫莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(215毫克，1.27毫莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(550微升，3.2毫莫耳)及HATU(483毫克，1.27毫莫耳)在DMF(9.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(100毫升)中並濾出沉澱物，用水洗滌並減壓乾燥。經由在鹼性矽膠上的管柱層析法純化粗產物(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)。產量：243毫克(52%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.64分鐘；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.63(br.s,1H),8.87(d,1H),7.95(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.19-7.12(m,2H),5.22-5.15(m,1H),4.62(t,1H),3.47-3.36(m,2H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.13-2.02(m,1H),1.97-1.88(m,1H).
實例1-40
N-[1-(4-氟苯基)-2-嗎福啉基乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
在6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，20.5毫克，98%純度，65.6微莫耳)於DMF(1.0毫升)的溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(55微升，在DMF中的0.60莫耳濃度溶液，33微莫耳)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.8毫克，72.2微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(46微升，260微莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，加入1-(4-氟苯基)-2-(嗎福啉 -4-基)乙胺二鹽酸鹽(21.4毫克，91%純度，65.6微莫耳)，並將混合物加熱至50℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液，並將殘留物在減壓下乾燥。將殘留物用乙腈研磨，並濾出沉澱物，用乙腈洗滌並乾燥。將固體溶解在DMSO中，並將溶液經由製備型HPLC純化(方法P4)後得到標題化合物。產量：36.3毫克(定量)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(s,1H),8.76(d,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.95(m,2H),7.89(dd,1H),7.64-7.57(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.39(s,1H),7.19-7.13(m,2H),5.27-5.19(m,1H),3.60-3.48(m,4H),2.94-2.84(m,1H).
實例1-41
N-[2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙基]-3-異丙基-6-(5-甲基-3-喹啉基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體77A，100毫克，276微莫耳)、2-[(2-胺基-2-苯基乙基)乙基胺基]乙醇(中間體85A，63.2毫克，304微莫耳)、HATU(126毫克，331微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，830微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(4.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，並將濾液用製備型HPLC純化(方法P3)後得到標題化合物。產量：48.0毫克(30%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.87(br.s,1H),9.27(d,1H),8.84(d,1H),8.60(d,1H),8.39(s,1H),7.90(d,1H),7.74-7.68(m,1H),7.52(d,1H),7.42(d,2H),7.38-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.30(t,1H),4.14-4.05(m,1H),3.48-3.41(m,2H),2.92-2.84(m,1H),2.82-2.74(m,4H),2.65-2.55(m,4H),1.35(d,3H),1.33(d,3H),0.94(t,3H).
實例1-42
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體98A，75.0毫克，230微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，45.6毫克，253微莫耳)、HATU(105毫克，276微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(120微升，690微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(1.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，反應混合物過濾，並將濾液用製備型HPLC純化(方法P7)後得到標題化合物。產量：28.0毫克(25%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=489[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.52(br.s,1H),9.39(s,1H),7.81(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.28(d,1H),7.21(dd,1H),7.19-7.12(m,2H),7.10(d,1H),6.77(d,1H),4.28-4.22(m,2H),3.69(d,2H),3.48-3.41(m,2H),2.90(s,3H),2.31(s,3H).
實例1-43
N-(環己基甲基)-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體102A，100毫克，319微莫耳)、1-環己基甲胺(42微升，320微莫耳)、CDI(104毫克，638微莫耳)及DMAP(19.5毫克，160微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(5.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物在鹽水和醋酸乙酯之間分配。分離各層，將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，殘留物從乙腈中結晶後得到標題化合物。產量：55.4毫克(42%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.61(s,1H),8.35(t,1H),7.90(s,1H),7.31-7.28(m,2H),7.23(dd,1H),6.96(d,1H),4.32-4.27(m,4H),3.12(t,2H),1.73-1.65(m,4H),1.65-1.52(m,2H),1.25-1.10(m,3H),0.98-0.86(m,2H).
實例1-44
N-[1-(4-氟苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
在6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，75.0毫克，98%純度，240微莫耳)於DMF(3.7毫升)中加入N,N-二異丙基乙基胺(170微升，960微莫耳)，隨後加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(200微升，在DMF中的0.60莫耳濃度溶液，120微莫耳)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50.5毫克，263微莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入1-(4-氟苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙胺二鹽酸鹽(73.7毫克，91%純度，240微莫耳)，並將反應混合物加熱至50℃過夜。冷卻至室溫後，加入水，並用醋酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並過濾，並減壓濃縮濾液。將殘留物用乙腈研磨，濾出固體，用少量乙腈洗滌並乾燥。經由製備型HPLC進一步純化固體物質(方法P3)後得到標題化合物。產量：48.0毫克(40%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.87(br.s,1H),8.70(d,1H),8.39(s,1H),8.21(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.89(dd,1H),7.63-7.58(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.39(s,1H),7.18-7.13(m,2H),5.18-5.11(m,1H),3.01(dd,1H),2.67-2.61(m,1H),1.69-1.63(m,4H).
實例1-45
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
在3-甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體88A，500毫克，1.57毫莫耳)於DMF(20.0毫升)的懸浮液中加入N,N-二異丙基乙基胺(820微升，4.7毫莫耳)，隨後加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.3毫升，在DMF中的0.60莫耳濃度溶液，780微莫耳)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(330毫克，1.72毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(218毫克，1.57毫莫耳)，並在室溫下繼續攪拌3天。將混合物倒入水中，並濾出沉澱物。將固體懸浮在醋酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌懸浮液。濾出固體物質並乾燥後得到標題化合物。產量：302毫克(42%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.56(br.s,1H),8.45(s,1H),8.38(br.s,1H),8.03(s,1H),7.99-7.90(m,4H),7.57-7.45(m,4H),7.19-7.12(m,2H),5.20-5.12(m,1H),2.60(s,3H),1.49(d,3H).
實例1-46
N-[(1R)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基]-3,7-二甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺甲酸鹽
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3,7-二甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體57A，100毫克，300微莫耳)、(1R)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙烷-1,2-二胺(49.3毫克，300微莫耳)、CDI(97.3毫克，600微莫耳)及DMAP(18.3毫克，150微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.9毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P1)後得到標題化合物。產量：88.5毫克(54%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.44(br.s,1H),8.43(d,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),8.08-7.99(m,3H),7.66-7.58(m,3H),7.44(d,2H),7.38-7.31(m,2H),7.29-7.22(m,1H),5.23-5.15(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.64(s,3H),2.44(s,3H),2.26(s,6H).
實例1-47
3-(4-氟苯基)-3-({[6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-基]羰基}胺基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，500毫克，1.64毫莫耳)、3-胺基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體103A，436毫克，1.64毫莫耳)、CDI(531毫克，3.28毫莫耳)及DMAP(100毫克，819微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(25.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中，並濾出沉澱物，用水洗滌並在減壓 下乾燥後得到標題化合物。產量：198毫克(22%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=576[M+Na]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.14(br.s,1H),9.63(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.94-7.82(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.40(s,1H),7.21(t,2H),4.39(br.d,2H),4.24-4.12(m,2H),1.41(s,9H).
實例1-48
N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽
在3-(4-氟苯基)-3-({[6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-基]羰基}胺基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(實例1-47,221毫克，399微莫耳)於二氯甲烷(10毫升)的溶液加入茴香醚(220微升，2.0毫莫耳)及鹽酸(500微升，在1,4-二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，2.0毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，在減壓下除去揮發物，將殘留物重新溶解在乙醇中並再度蒸發至乾。該過程再重複兩次。將殘留物用乙腈研磨，過濾收集固體並乾燥後得到標題化合物。產量：170毫克(85%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.94(s,1H),9.86(s,1H),9.57-9.34(m,1H),9.34-9.11(m,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),8.05(d,1H),8.03-7.96(m,2H), 7.88(dd,1H),7.66-7.58(m,4H),7.44(s,1H),7.33-7.21(m,2H),4.64-4.49(m,2H),4.49-4.38(m,2H).
實例1-49
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺甲酸鹽
將聚甲醛(4.9毫克，163微莫耳)添加至N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(實例1-48，80.0毫克，163微莫耳)及醋酸(93微升，1.6毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)的混合物中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(51.9毫克，245微莫耳)並在室溫下攪拌過夜。加入更多的三乙醯氧基硼氫化鈉(34.6毫克，163微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌5天。然後，加入甲醛水溶液(過量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(34.6毫克，163微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌過夜。加入水並將混合物用碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P1)後得到標題化合物。產量：31.6毫克(36%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.86(br.s,1H),9.45(s,1H),8.38(s,1H),8.20-8.17(m,1H),8.15(s,1H),8.05(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.88(dd,1H),7.67-7.57(m,4H),7.38(s,1H),7.21-7.12(m,2H),3.72(br.d,2H),3.48(br.d,2H),2.33(s,3H).
實例1-50
3-(4-氟苯基)-3-({[6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-基]羰基}胺基)吖丁啶-1-羧酸甲酯
在N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(實例1-48，100毫克，88%純度，180微莫耳)於二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(130微升，720微莫耳)，隨後加入甲基氯甲酸酯(15微升，200微莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。壓除去揮發物，將殘餘物重新溶於甲醇(5.0毫升)中。加入DMAP(11.0毫克，89.8微莫耳)及1-胺基丙烷(9微升，720微莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時後濃縮。將殘留物在水及乙酸乙酯之間分配，分離各層，將水層用醋酸乙酯萃取。合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並過濾，並濃縮濾液。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P10)後得到標題化合物。產量：8.0毫克(9%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.58(br.s,1H),9.65(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.88(dd,1H),7.64-7.56(m,2H),7.56-7.49(m,2H),7.40(s,1H),7.28-7.14(m,2H),4.46(br.d,2H),4.24(br.d,2H),3.61(s,3H).
實例1-51
6-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙 基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(3,4-二氫-1H-異色烯-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體66A，100毫克，321微莫耳)、(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙胺(中間體49A，53.8毫克，353微莫耳)、CDI(57.3毫克，353微莫耳)及DMAP(19.6毫克，161微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.7毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物用DMSO(5.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P11)。合併含有產物的餾分並凍乾。將殘留物溶解於二氯甲烷並經由矽膠管柱層析進一步純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：42.3毫克(30%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.69(s,1H),8.82(d,1H),8.19(d,1H),7.95(s,1H),7.79(dd,1H),7.53(dd,1H),7.44(s,1H),7.36(s,1H),7.26(d,1H),6.80(d,1H),5.19-5.11(m,1H),4.73(s,2H),3.94-3.88(m,2H),3.82(s,3H),2.88-2.79(m,2H),1.51(d,3H).
實例1-52
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，90.0毫克，295微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(54.9毫克，324微莫耳)、CDI(52.6毫克，324微莫耳)及DMAP(18.0毫克，147微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：59.2毫克(44%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.69分鐘；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.87(s,1H),8.91(d,1H),8.40-8.37(m,1H),8.18(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.88(dd,1H),7.63-7.58(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.38(s,1H),7.19-7.13(m,2H),5.23-5.16(m,1H),4.74-4.48(m,1H),3.49-3.39(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.98-1.89(m,1H).
實例1-53
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(36微升，270微莫耳)、CDI(86.9毫克，536微莫耳)及DMAP(16.4毫克，134微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(4.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾 燥並過濾，減壓濃縮濾液。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P2)後得到標題化合物。產量：64.6毫克(49%理論值)。
LC/MS[方法27]：Rt=1.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.24(s,1H),9.27(d,1H),8.40(d,2H),8.05(d,1H),8.03-7.97(m,2H),7.89(dd,1H),7.65-7.58(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.24-7.13(m,2H),5.20-5.12(m,1H),1.45(d,3H).
實例1-54
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
在6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，100毫克，353微莫耳)於DMF(3.0毫升)的懸浮液中加入N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.1毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(350微升，在DMF中的0.50莫耳濃度溶液，180微莫耳)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(74.4毫克，388微莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入DMAP(4.31毫克，35.3微莫耳)及(1S)-1-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇(中間體4A，64.2毫克，388微莫耳)，並將混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中，並濾出沉澱物，用水洗滌並乾燥。將固體溶解在二氯甲烷中並經由矽膠管柱層析進一步純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：17.2毫克(11%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.67(br.s,1H),8.28(d,1H),8.15(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.40(d,2H),7.34-7.23(m,5H),4.95(s,1H),4.84(d,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.26(s,3H),0.98(s,3H).
實例1-55
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體42A，100毫克，286微莫耳)，(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(53.3毫克，315微莫耳)，CDI(51.1毫克，315微莫耳)及DMAP(17.5毫克，143微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.1毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：60.0毫克(42%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.83(s,1H),8.85(d,1H),8.38(s,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),8.01-7.95(m,2H),7.89(dd,1H),7.63-7.56(m,2H),7.48-7.40(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.23-5.15(m,1H),4.92(s,2H),3.51-3.42(m,2H),3.23(s,3H),2.10-1.98(m,1H),1.98-1.88(m,1H).
實例1-56
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體77A，100毫克，276微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(51.4毫克，304微莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(140微升，830微莫耳)及HATU(126毫克，331微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(4.5毫升，46毫莫耳)中製備。冷卻至室溫後，反應混合物過濾，並將濾液用製備型HPLC純化(方法P7)後得到標題化合物。產量：61.0毫克(42%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.87(br.s,1H),9.26(d,1H),8.86-8.81(m,2H),8.38(s,1H),7.90(d,1H),7.73-7.68(m,1H),7.52(d,1H),7.49-7.42(m,2H),7.20-7.14(m,2H),5.22-5.16(m,1H),4.62(t,1H),4.11-4.02(m,1H),3.48-3.37(m,2H),2.77(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.34(d,3H),1.31(d,3H).
實例1-57
3-(4-甲氧基苯基)-3-({[6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-吡
-2-基]羰基}胺基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，200毫克，655微莫耳)、3-胺基-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體106A，182毫克，655微莫耳)、CDI(212毫克，1.31毫莫耳)及DMAP(40.0毫克，328微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(10.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P1)。合併含產物的餾分並蒸發。將殘餘物在乙腈中研磨，並過濾收集固體，用乙腈洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：160毫克(43%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.90(br.s,1H),9.53(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),8.05(d,1H),8.02-7.95(m,2H),7.88(d,1H),7.65-7.56(m,2H),7.44-7.35(m,3H),6.94(d,2H),4.38(d,2H),4.24-4.05(m,2H),3.75(s,3H),1.41(s,9H).
實例1-58
3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體108A，100毫克，324微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(60.4毫克，357微莫耳)、CDI(57.9毫克，357微莫耳)及DMAP(19.8毫克，162微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.7毫升)中製備。 冷卻至室溫後，將反應混合物用DMSO(5.0毫升)稀釋，並用製備型HPLC直接純化溶液(方法P5)後得到標題化合物。產量：25.0毫克(16%理論值)。
LC/MS[方法11]：Rt=2.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.19(br.s,1H),9.18(d,1H),8.05(s,1H),7.57(s,1H),7.51-7.43(m,3H),7.28(d,1H),7.20-7.13(m,2H),5.22-5.16(m,1H),4.65(t,1H),3.47-3.33(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.97-1.88(m,1H).
實例1-59
N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺甲酸鹽
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，200毫克，655微莫耳)、3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體109A，126毫克，655微莫耳)、CDI(212毫克，1.31毫莫耳)及DMAP(40.0毫克，328微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(10.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P1)後得到標題化合物。產量：207毫克(60%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.52(br.s,1H),9.38(s,1H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.88(d,1H),7.64-7.58(m, 2H),7.53-7.48(m,2H),7.38(s,1H),6.93-6.88(m,2H),3.83-3.75(m,2H),3.74(s,3H),3.65-3.57(m,2H),2.39(s,2H),2.35-2.35(m,1H).
實例1-60
3-氰基-N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-氰基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體111A，100毫克，303微莫耳)、(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙胺(50微升，330微莫耳)、CDI(54.0毫克，333微莫耳)及DMAP(18.5毫克，151微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物用1.0莫耳濃度氫氯酸水溶液(1.0毫升)及DMSO(5.0毫升)稀釋，並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P5)後得到標題化合物。產量：44.3毫克(32%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.41(s,1H),9.08(d,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),8.06(d,1H),8.03-7.98(m,2H),7.89(dd,1H),7.65-7.59(m,2H),7.46(d,2H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.30-5.23(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.70-3.55(m,1H).
實例1-61
N-[1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
在6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，100毫克，328微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(170微升，980微莫耳)於DMF(5.0毫升)的溶液中加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(69.1毫克，360微莫耳)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(22.3毫克，164微莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入2-胺基-2-(4-氟苯基)乙醇(50.8毫克，328微莫耳)，在室溫下繼續攪拌過夜，然後加熱至50℃保持5小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中，並過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物。產量：66.1毫克(44%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(br.s,1H),8.64(d,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,1H),8.01-7.96(m,2H),7.89(dd,1H),7.64-7.57(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.20-7.12(m,2H),5.11-5.01(m,2H),3.79-3.67(m,2H).
實例1-62
N-[1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-6-(7-喹啉基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將草醯氯(280微升，3.3毫莫耳)添加至4-酮基-6-(喹啉-7-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體117A，200毫克，653微莫耳)於二氯甲烷(5.5 毫升)的懸浮液中，隨後加入一滴DMF。在室溫下攪拌1小時後，減壓除去揮發物，並將殘留物緩慢加入到3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(110毫克，653微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(340微升，2.0毫莫耳)於二氯甲烷(5.0毫升)的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷及水，分離各層，將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P9)後得到標題化合物。產量：2.1毫克(1%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.70分鐘；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.63(br.s,1H),8.99(dd,1H),8.91(d,1H),8.45(d,1H),8.43(dd,1H),8.25(s,1H),8.11(d,1H),7.99(dd,1H),7.61(dd,1H),7.48-7.42(m,2H),7.39(d,1H),7.19-7.13(m,2H),5.23-5.17(m,1H),4.63(t,1H),3.49-3.37(m,2H),2.12-2.04(m,1H),1.98-1.89(m,1H).
實例1-63
3-氯-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從3-氯-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體121A，100毫克，315微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(63.9毫克，378微莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(160微升，940微莫耳)及HATU(144毫克，378微莫耳)在DMF(2.7毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(100毫升)中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物經由鹼性矽膠管柱 層析純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)。產量：14.9毫克(10%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.57(br.s,1H),8.91(d,1H),7.94(s,1H),7.56(s,1H),7.49-7.40(m,3H),7.25(d,1H),7.19-7.13(m,2H),5.19-5.13(m,1H),4.62(t,1H),3.49-3.34(m,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.94-1.87(m,1H).
實例1-64
3-({[6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-基]-羰基}胺基)-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
將N,N-二異丙基乙基胺(1.1毫升，6.4毫莫耳)添加至6-(3,4-二甲基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，600毫克，2.12毫莫耳)在DMF(20.0毫升)的懸浮液中，隨後加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(447毫克，2.33毫莫耳)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.1毫升，1.1毫莫耳，在DMF中的1.0莫耳濃度溶液)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時後加入3-胺基-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體106A，590毫克，2.12毫莫耳)。添加後，在室溫下繼續攪拌過夜。然後加入DMAP(15毫克，123微莫耳)並將混合物加熱至50℃並保持3小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(150毫升)中，過濾收集沉澱物並用水洗滌。將固體溶解在乙腈及水的混合物中並凍乾。產量：670毫克(57%理論值，99%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=544[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.68(br.s,1H),9.50(s,1H),7.93(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,1H),7.41-7.33(m,3H),7.26(d,1H),6.93(d,2H),4.37(br.d,2H),4.24-3.98(m,2H),3.74(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.40(s,9H).
實例1-65
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-3-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽
將3-({[6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-基]羰基}胺基)-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(實例1-64,640毫克，1.18毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液在室溫下用鹽酸(1.5毫升，在1,4-二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，5.9毫莫耳)及茴香醚(640微升，5.9毫莫耳)處理4小時。然後將混合物在減壓下濃縮，將殘留物重新溶解在乙醇中，再度濃縮至乾。該過程重複三次。最後，將殘留物乾燥，得到粗標題化合物，其不經進一步純化而用於下一步驟。產量：580毫克(80%理論值，78%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.65分鐘；MS(ESIpos)：m/z=444[M+H]+ .
實例1-66
3-({[6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-基]羰基}胺基)-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-1-羧酸甲酯
在6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-3-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(實例1-65，80.0毫克，167微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(87微升，500微莫耳)於二氯甲烷(10.0毫升)的溶液中加入甲基氯甲酸酯(13微升，170微莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入水並將混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P1)後得到標題化合物。產量：40.2毫克(48%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.68(s,1H),9.51(s,1H),7.93(s,1H),7.55(s,1H),7.47(dd,1H),7.42-7.34(m,3H),7.26(d,1H),6.93(d,2H),4.44(br.d,2H),4.21(br.d,2H),3.74(s,3H),3.60(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H).
實例1-67
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體125A，83.1毫克，237微莫耳)、HATU(108毫克，284微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(120微升，710微莫耳)在DMF(2.1毫升)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘後加入(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，52.0毫克，284微莫耳)。添加後，在室溫下繼續攪拌過夜。然後加入水(10毫升)，過濾收集沉澱物並用水洗滌。將粗產物經由矽膠管柱層析純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)。產量：19.0毫克(15%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.06(br.s,1H),8.88(d,1H),8.20(s,1H),7.61(s,1H),7.52(dd,1H),7.43-7.42(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.25(d,1H),7.18-7.10(m,2H),4.93(d,1H),4.65(br.s,1H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),1.23-1.16(m,3H),1.04(s,3H).
實例1-68
N-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基]-3,7-二甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將3,7-二甲基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體75A，100毫克，300微莫耳)、HATU(137毫克，360微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(160微升，900微莫耳)在DMF(2.5毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲胺(41.3毫克，330微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌過夜。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P11)後得到標題化合物。產量：87.6毫克(66%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.44(s,1H),8.78(t,1H),8.09(s,1H),8.06-7.98(m,3H),7.64-7.58(m,3H),7.33(d,1H),6.17(d,1H),4.54(d,2H),4.20(q,2H),2.68(s,3H),2.40(s,3H),1.32(t,3H).
實例1-69
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，90.0毫克，295微莫耳)、(3S)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(54.9毫克，324微莫耳)、HATU(52.6毫克，324微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(150微升，880微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：35.3毫克(25%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.87(s,1H),8.91(d,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.88(dd,1H),7.64-7.57(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.38(s,1H),7.19-7.13(m,2H),5.23-5.17(m,1H),4.58(br.s,1H),3.49-3.40(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.98-1.89(m,1H).
實例1-70
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5- 二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，100毫克，353微莫耳)、(3S)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(65.7毫克，388微莫耳)、CDI(63.0毫克，388微莫耳)及DMAP(21.6毫克，176微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(3.0毫升，31毫莫耳)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：55.0毫克(26%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.65(s,1H),8.87(d,1H),7.95(s,1H),7.56(s,1H),7.49-7.41(m,3H),7.33(s,1H),7.26(d,1H),7.18-7.12(m,2H),5.22-5.15(m,1H),4.62(t,1H),3.46-3.37(m,2H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.97-1.88(m,1H).
實例1-71
3-氰基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-氰基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體111A，100毫克，303微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(56.3毫克，333微莫耳)、CDI(54.0毫克，333微莫耳)及DMAP(18.5毫克，151微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P5)後得到標題化合物。產量：44.0毫克(29%理論值，96%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.73分鐘；MS(ESIneg)：m/z=480[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.45(br.s,1H),9.21(d,1H),8.40(s,1H),8.26(s,1H),8.06(d,1H),8.03-7.97(m,2H),7.89(dd,1H),7.65-7.59(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.20-7.14(m,2H),5.24-5.17(m,1H),4.66(t,1H),3.50-3.37(m,2H),2.15-2.06(m,1H),1.99-1.89(m,1H).
實例1-72
3-氰基-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-氰基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體111A，100毫克，303微莫耳)、(3S)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(56.3毫克，333微莫耳)、CDI(54.0毫克，333微莫耳)及DMAP(18.5毫克，151微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P5)後得到標題化合物。產量：37.0 毫克(24%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.54(br.s,1H),9.18(d,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.91(dd,1H),7.64-7.58(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.24-5.16(m,1H),4.66(br.s,1H),3.47-3.39(m,2H),2.15-2.04(m,1H),1.99-1.89(m,1H).
實例1-73
3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體108A，100毫克，324微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(49.7毫克，357微莫耳)、CDI(57.9毫克，357微莫耳)及DMAP(19.8毫克，162微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.7毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：20.0毫克(13%理論值，94%純度)。
LC/MS[方法11]：Rt=3.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.20(br.s,1H),9.15(d,1H),8.04(s,1H),7.56(s,1H),7.51-7.44(m,3H),7.28(d,1H),7.20-7.13(m,2H),5.22-5.13(m,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.50(d,3H).
實例1-74
3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體108A，100毫克，324微莫耳)、(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-胺(54.0毫克，357微莫耳)、CDI(57.9毫克，357微莫耳)及DMAP(19.8毫克，162微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.7毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：34.5毫克(24%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.19(br.s,1H),9.04(d,1H),8.09(s,1H),7.58(s,1H),7.49(dd,1H),7.47-7.42(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.31-7.25(m,2H),5.29-5.23(m,1H),3.79(dd,1H),3.59(dd,1H),3.30(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H).
實例1-75
3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體108A，100毫克，324微莫耳)、(3S)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(60.4毫克，357微莫耳)、CDI(57.9毫克，357微莫耳)及DMAP(19.8毫克，162微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.7毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：25.0毫克(17%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.70分鐘；MS(ESIneg)：m/z=458[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.19(br.s,1H),9.18(d,1H),8.05(s,1H),7.57(s,1H),7.52-7.42(m,3H),7.28(d,1H),7.20-7.13(m,2H),5.22-5.16(m,1H),4.65(t,1H),3.48-3.34(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.98-1.88(m,1H).
實例1-76
N-[(1R)-3-羥基-1-苯基丙基]-3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-(甲氧基甲基)-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體42A，100毫克，286微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-苯基丙-1-醇(47.6毫克，315微莫耳)、CDI(51.1毫克，315微莫耳)及DMAP(17.5毫克，143微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.1毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量： 59.0毫克(43%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.74分鐘；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.83(s,1H),8.81(d,1H),8.39(s,1H),8.19(s,1H),8.03(d,1H),8.01-7.95(m,2H),7.89(dd,1H),7.64-7.56(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.29-7.18(m,1H),5.23-5.15(m,1H),4.93(s,2H),3.59-3.32(m,3H),3.23(s,3H),2.11-1.90(m,2H).
實例1-77
N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、(2S)-2-胺基-2-苯基乙-1-醇(40.4毫克，295微莫耳)、CDI(47.8毫克，295微莫耳)及DMAP(16.4毫克，134微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：79.0毫克(60%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.75分鐘；MS(ESIneg)：m/z=491[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.23(s,1H),9.10(d,1H),8.41(d,2H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.90(dd,1H),7.64-7.59(m,2H),7.42-7.30(m,4H),7.30-7.24(m,1H),5.10-4.98(m,1H),3.67(d,2H).
實例1-78
N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(44.0毫克，295微莫耳)、CDI(47.8毫克，295微莫耳)及DMAP(16.4毫克，134微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：29.0毫克(21%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.82分鐘；MS(ESIneg)：m/z=503[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.24(s,1H),9.15(d,1H),8.41(s,1H),8.37(s,1H),8.05(d,1H),8.03-7.97(m,2H),7.89(dd,1H),7.64-7.58(m,2H),7.26-7.18(m,4H),5.38(d,1H),5.29-5.23(m,1H),4.42-4.34(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.76(dd,1H).
實例1-79
N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺(中間體49A，44.8毫克，295微莫耳)、CDI(47.8毫克，295微莫耳)及DMAP(16.4毫克，134微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.2毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：64.7毫克(48%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.24(s,1H),9.28(d,1H),8.42-8.37(m,2H),8.19(d,1H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.89(dd,1H),7.74(dd,1H),7.64-7.59(m,2H),6.83(d,1H),5.18-5.11(m,1H),3.84(s,3H),1.46(d,3H).
實例1-80
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，100毫克，353微莫耳)、(1S,2S)-1- 胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(57.9毫克，388微莫耳)、CDI(63.0毫克，388微莫耳)及DMAP(21.6毫克，176微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.6毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：42.0毫克(29%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.70分鐘；MS(ESIneg)：m/z=413[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.64(br.s,1H),8.68(d,1H),7.96(s,1H),7.56(s,1H),7.47(dd,1H),7.43(s,1H),7.25(d,1H),7.23-7.10(m,4H),5.35(d,1H),5.32-5.26(m,1H),4.53-4.46(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.75(dd,1H),2.29(s,3H),2.27(s,3H).
實例1-81
3-環丙基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-環丙基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體82A，100毫克，290微莫耳)、CDI(51.6毫克，319微莫耳)及DMAP(17.7毫克，145微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.4毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P11)後得到標題化合物。產量：55.0毫克(41%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.25分鐘；MS(ESIneg)：m/z=465[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.58(br.s,1H),8.74(d,1H),8.37(s,1H), 8.12(s,1H),8.01(d,1H),8.00-7.94(m,2H),7.87(dd,1H),7.62-7.56(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.20-7.14(m,2H),5.19-5.11(m,1H),2.80-2.72(m,1H),1.48(d,3H),1.21-1.07(m,2H),0.88-0.83(m,2H).
實例1-82
3-環丙基-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從3-環丙基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體82A，75.0毫克，217微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，43.1毫克，239微莫耳)、HATU(99.1毫克，260微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(110微升，650微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P11)。合併含產物的餾分並蒸發。經由製備型HPLC進一步純化殘留物(方法P8)後得到標題化合物。產量：8.9毫克(8%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.44分鐘；MS(ESIneg)：m/z=506[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.60(br.s,1H),9.34(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),8.02(d,1H),8.00-7.95(m,2H),7.87(dd,1H),7.68-7.62(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.24-7.13(m,2H),3.69(d,2H),3.43(d,2H),2.80-2.72(m,1H),2.33(s,3H),1.18-1.11(m,2H),0.90-0.82(m,2H).
實例1-83
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體92A，100毫克，309微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(52.3毫克，309微莫耳)、HATU(147毫克，387微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，770微莫耳)在DMF(5.0毫升)中製備。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P5)後得到標題化合物。產量：68.0毫克(46%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.36(s,1H),8.77(d,1H),7.88(d,1H),7.55(s,1H),7.48-7.40(m,3H),7.23(d,1H),7.19-7.13(m,2H),5.18-5.12(m,1H),4.60(t,1H),3.46-3.34(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.17-1.09(m,2H),0.85-0.79(m,2H).
實例1-84
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體92A，100毫克，309微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(43.0毫克，309微莫耳)、HATU(147毫克，387微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，770微莫耳)在DMF(5.0毫升)中製備。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P5)後得到標題化合物。產量：55.0毫克(40%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.36(br.s,1H),8.69(d,1H),7.88(s,1H),7.55(s,1H),7.50-7.40(m,3H),7.23(d,1H),7.20-7.12(m,2H),5.17-5.11(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.47(d,3H),1.18-1.09(m,2H),0.87-0.80(m,2H).
實例1-85
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙基]-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基 -4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，80.0毫克，282微莫耳)、2-[(2-胺基-2-苯基乙基)乙基胺基]乙醇(中間體84A，64.7毫克，311微莫耳)、HATU(129毫克，340微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(150微升，850微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(3.2毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P5)。合併含產物的餾分並蒸發。經由製備型HPLC進一步純化殘留物(方法P7)。將含有產物的餾分再度合併並蒸發，最後在鹼性矽膠上用管柱層析法純化殘留物(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：10.5毫克(7%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.65(br.s,1H),8.63(d,1H),7.99(s,1H),7.57(s,1H),7.48(dd,1H),7.43-7.39(m,2H),7.35-7.28(m,3H),7.28-7.21(m,2H),5.13-5.06(m,1H),4.33(t,1H),3.44(q,2H),2.94-2.86(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.65-2.55(m,4H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),0.93(t,3H).
實例1-86
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-羥基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，95.0毫克，335微莫耳)、3-胺基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇鹽酸鹽(94.3毫克，369微莫耳)、CDI(59.8毫克，369微莫耳)及DMAP(20.5毫克，168微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.5毫升)中製備。冷 卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：77.6毫克(48%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(s,1H),9.01(d,1H),7.96(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.56(s,1H),7.48(dd,1H),7.34(s,1H),7.26(d,1H),5.29-5.22(m,1H),4.69(t,1H),3.50-3.39(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.16-2.06(m,1H),2.00-1.91(m,1H).
實例1-87
N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體77A，100毫克，276微莫耳)、(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-胺(45.9毫克，304微莫耳)、HATU(126毫克，331微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，830微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(4.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，過濾混合物，並將濾液直接用製備型HPLC純化(方法P8)後得到標題化合物。產量：32.0毫克(23%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(br.s,1H),9.27(d,1H),8.84(d,1H),8.65(d,1H),8.41(s,1H),7.90(d,1H),7.71(dd,1H),7.52(d,1H),7.47-7.41(m, 2H),7.39-7.31(m,2H),7.29-7.25(m,1H),5.28-5.23(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.74(dd,1H),3.61(dd,1H),3.30(s,3H),2.77(s,3H),1.39-1.29(m,6H).
實例1-88
N-[(1R)-3-羥基-1-苯基丙基]-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體77A，100毫克，276微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-苯基丙-1-醇(45.9毫克，304微莫耳)、HATU(126毫克，331微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，830微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(4.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，過濾混合物，並將濾液直接用製備型HPLC純化(方法P7)後得到標題化合物。產量：37.0毫克(26%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.86(br.s,1H),9.26(d,1H),8.83(d,1H),8.79(d,1H),8.39(s,1H),7.90(d,1H),7.71(dd,1H),7.52(d,1H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.28-7.21(m,1H),5.22-5.15(m,1H),4.61(t,1H),4.11-4.02(m,1H),3.49-3.39(m,2H),2.77(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.39-1.27(m,6H).
實例1-89
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體77A，100毫克，276微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，60.7毫克，331微莫耳)、HATU(126毫克，331微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，830微莫耳)在DMF(2.4毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P11)後得到標題化合物。產量：68.2毫克(45%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.90(s,1H),9.32(d,1H),8.89(d,1H),8.53(d,1H),8.37(d,1H),7.92(d,1H),7.73(dd,1H),7.54(d,1H),7.47-7.42(m,2H),7.17-7.12(m,2H),4.87(d,1H),4.20-4.12(m,1H),2.78(s,3H),1.34(d,3H),1.32(d,3H),1.27(s,3H),0.99(s,3H).
實例1-90
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體128A，100毫克，307微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(42.8毫克，307微莫耳)、HATU(146毫克，384微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，770微莫耳)在DMF(3.3毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：28.0毫克(20%理論值，96%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.42(br.s,1H),8.68(d,1H),7.89(s,1H),7.55(s,1H),7.49-7.42(m,3H),7.24(d,1H),7.19-7.13(m,2H),5.19-5.12(m,1H),4.08-4.00(m,1H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.47(d,3H),1.31(d,3H),1.30(d,3H).
實例1-91
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體128A，100毫克，307微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，55.4毫克，307微莫耳)、HATU(146毫克，384微莫耳)在N,N-二異丙基乙基胺(130微升，770微莫耳)在DMF(3.3毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：70.0毫克(47%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.47(br.s,1H),9.46(s,1H),7.83(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.54(s,1H),7.46(dd,1H),7.28-7.18(m,3H),4.09-3.98(m,3H),3.92(br.s,2H),2.61-2.52(m,3H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),1.29(d,6H).
實例1-92
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體128A，100毫克，307微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(52.0毫克，307微莫耳)、HATU(146毫克，384微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，770微莫耳)在DMF(3.3毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：77.0毫克(53%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=477[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.41(br.s,1H),8.77(d,1H),7.89(s,1H),7.56(s,1H),7.49-7.41(m,3H),7.24(d,1H),7.19-7.13(m,2H),5.20-5.14(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.47-3.38(m,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.31(d,3H),1.29(d,3H).
實例1-93
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體125A，120毫克，342微莫耳),3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，67.7毫克，376微莫耳)、HATU(156毫克，410微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.03毫莫耳)在DMF(3.0毫升)中製備。將反應混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P11)後得到標題化合物。產量：71.2毫克(41%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.03(br.s,1H),9.74(s,1H),8.19(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.59(s,1H),7.50(dd,1H),7.27(d,1H),7.23-7.17(m,2H),3.69(d,2H),3.43(d,2H),2.34(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H).
實例1-94
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基 -3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體125A，100毫克，285微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(57.8毫克，342微莫耳)、HATU(130毫克，342微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(150微升，850微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。將反應混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P11)後得到標題化合物。產量：100毫克(70%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.79分鐘；MS(ESIneg)：m/z=501[M-H]- .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.02(br.s,1H),9.20(d,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.50(dd,1H),7.44-7.36(m,2H),7.26(d,1H),7.21-7.15(m,2H),5.17-5.11(m,1H),4.57(t,1H),3.48-3.35(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.81(m,1H).
實例1-95
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體125A，100毫克，285微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(46微升，340微莫耳)、HATU(130毫克，342微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(150微升，850微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。將反應混合物用DMSO稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P11)後得到標題化合物。產量：82.5毫克(61%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.03(br.s,1H),9.23(d,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.50(dd,1H),7.46-7.39(m,2H),7.26(d,1H),7.21-7.15(m,2H),5.18-5.12(m,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.44(d,3H).
實例1-96
6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體132A，90.0毫克，305微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間物46A，54.9毫克，305微莫耳)、HATU(145毫克，381微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，760微莫耳)在DMF(3.2毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC(方法P9)直接純化，將含產物部份合併並蒸發，將殘留物經由製備型HPLC(方法P5)進一步純化後得到標題化合物。產量：7.9毫克(5%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=11.50(br.s,1H),9.41(s,1H),7.89(s,1H),7.67-7.56(m,3H),7.49(dd,1H),7.37-7.31(m,2H),7.18-7.13(m,2H),3.69(d,2H),3.45(d,2H),2.94-2.89(m,4H),2.32(s,3H),2.10-2.03(m,2H).
實例1-97
6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體132A，90.0毫克，305微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(51.6毫克，305微莫耳)、HATU(145毫克，381微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，760微莫耳)在DMF(3.2毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P9)後得到標題化合物。產量：19.0毫克(14%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.67(s,1H),8.88(d,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.49(dd,1H),7.47-7.42(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.18-7.12(m,2H),5.21-5.16(m,1H),4.62(t,1H),3.46-3.37(m,2H),2.94-2.88(m,4H),2.10-2.03(m,3H),1.96-1.88(m,1H).
實例1-98
6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體132A，90.0毫克，305微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(42.4毫克，305微莫耳)、HATU(145毫克，381微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，760微莫耳)在DMF(3.2毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P9)後得到標題化合物。產量：17.0毫克(12%理論值，91%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.67(br.s,1H),8.82(d,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.50-7.42(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.18-7.12(m,2H),5.21-5.14(m,1H),2.94-2.88(m,4H),2.09-2.02(m,2H),1.49(d,3H).
實例1-99
N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體136A，90.0毫克，291微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，52.4毫克，291微莫耳)、HATU(138毫克，364微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，730微莫耳)在DMF(3.1毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P7)後得到標題化合物。產量：26.0毫克(17%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.67(br.s,1H),9.41(s,1H),7.91(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.33-7.31(m,1H),7.20-7.12(m,3H),3.69(d,2H),3.45(d,2H),2.77(br.dd,4H),2.32(s,3H),1.79-1.73(m,4H).
實例1-100
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體136A，90.0毫克，291微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(49.2毫克，291微莫耳)、HATU(138毫克，364微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，730微莫耳)在DMF(3.1毫升)中製備。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P9)後得到標題化合物。產量：32.5毫克(23%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(br.s,1H),8.87(d,1H),7.93(s,1H),7.49-7.41(m,4H),7.33(d,1H),7.20-7.11(m,3H),5.21-5.15(m,1H),4.62(t,1H),3.48-3.37(m,2H),2.81-2.73(m,4H),2.11-2.01(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.72(m,4H).
實例1-101
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體136A，90.0毫克，291微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(40.5毫克，291微莫耳)、HATU(138毫克，364微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，730微莫耳)在DMF(3.1毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P7)後得到標題化合物。產量：18.0毫克(14%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.65(s,1H),8.80(d,1H),7.93(s,1H),7.48-7.42(m,4H),7.36(d,1H),7.18-7.12(m,3H),5.21-5.14(m,1H),2.81-2.73(m,4H),1.79-1.73(m,4H),1.49(d,3H).
實例1-102
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體31A，200毫克，55%純度，337微莫耳)溶解在DMF(8.0毫升)中。依序加入N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)、HATU(141毫克，371微莫耳)及(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(46.9毫克，337微莫耳)，並將混合物 在環境溫度下攪拌過夜。LC/MS表明產物形成不足，所以加入額外的(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(9.4毫克，67.4微莫耳)，並將反應混合物在周末進一步在室溫下攪拌。產品形成仍然不足，所以加入額外的HATU(70毫克，186微莫耳)及(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(23.5毫克，168微莫耳)，並將混合物再攪拌4小時。然後將反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。回收有機層，將水相用二氯甲烷萃取。合併的有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑後得到592.3毫克粗產物並將其溶解在DMSO中並經由製備型HPLC純化(方法P13；梯度：A 30%/B 70%至A 0%/B 100%在7分鐘，150毫升/分鐘，進行兩次)。合併並冷凍乾燥合適的餾分後得到標題化合物。產量：146.5毫克(97%理論值)。
LC/MS[方法34]：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.63(s,1H),8.81(d,1H),7.93(s,1H),7.42-7.49(m,2H),7.34(s,1H),7.10-7.19(m,2H),7.03(d,1H),6.96(dd,1H),6.75(d,1H),5.17(dq,1H),4.22-4.30(m,2H),3.24-3.33(m,2H),2.92(s,3H),1.49(d,3H).
實例1-103
N-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，200毫克，655微莫耳)溶解在DMF(10毫升)中。加入HATU(274毫克，721微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(340微升，2.0毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入1-(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(110毫克，655微莫耳)並將混合物在 室溫下進一步攪拌過夜。此後，將反應混合物分配在水和二氯甲烷之間。回收有機層，水相用二氯甲烷萃取。合併的有機相用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑後得到353毫克粗產物並將其溶解在DMSO中並經由製備型HPLC純化(方法P12；梯度：A 85%/B 15%至A 0%/B 100%在7分鐘，150毫升/分鐘，進行兩次)。合併並冷凍乾燥合適的餾分後得到標題化合物。產量：47毫克(15%理論值)。
LC/MS[方法34]：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.89(br.s,1H),8.94(t,1H),8.37(d,1H),8.17(s,1H),8.03(d,1H),7.95-8.00(m,2H),7.87(dd,1H),7.56-7.63(m,2H),7.40(d,1H),6.98(d,1H),6.90(d,1H),6.86(dd,1H),4.42(d,2H),3.74(s,3H),3.72(s,3H).
實例1-104
N-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，200毫克，655微莫耳)溶解在DMF(10.0毫升)中。加入N,N-二異丙基乙基胺(340微升，2.0毫莫耳)、HATU(274毫克，721微莫耳)及1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙胺(99.7毫克，655微莫耳)，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。回收有機層，將水相用二氯甲烷萃取。合併的有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑後得到537毫克粗產物並將其溶解在DMSO中並經由製備型HPLC純化(方法P13；梯度：A 70%/B 30%至A 30%/B 70%在6分鐘，150毫升/分鐘，進行三次)。合併並冷凍乾燥合適的餾分後得到標題化合物。產量：122.7毫克(41%理論值)。
LC/MS[方法34]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=440[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.89(br.s,1H),8.89(d,1H),8.37(d,1H),8.20(d,1H),8.17(s,1H),8.03(d,1H),7.95-8.01(m,2H),7.86(dd,1H),7.80(dd,1H),7.56-7.63(m,2H),7.40(d,1H),6.80(d,1H),5.17(dq,1H),3.82(s,3H),1.51(d,3H).
實例1-105
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-酮基-6-(喹啉-2-基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將4-酮基-6-(喹啉-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體167A，50.0毫克，88%純度，144微莫耳)及(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(29微升，220微莫耳)在吡啶(500微升)中的溶液在室溫下用T3P(50%在醋酸乙酯中，260微升，430微莫耳)處理後加熱至50℃並保持45分鐘。此後，將反應混合物用2毫升二氯甲烷稀釋並過濾。用二氯甲烷、水及丙酮洗滌固體，並在高真空下乾燥後得到標題產物。產量：36.1毫克(59%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.10(br.s,1H),8.91-8.85(m,2H),8.54(d,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.05(d,1H),7.86(t,1H),7.68(t,1H),7.51-7.45(m,3H),7.16(t,2H),5.20(quin,1H),1.51(d,3H).
實例1-106
N-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-4-酮基-6-(喹啉-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將4-酮基-6-(喹啉-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體167A，50.0毫克，88%純度，144微莫耳)及1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺(32.8毫克，215微莫耳)在吡啶(500微升)中的溶液在室溫下用T3P(50%在醋酸乙酯中，260微升，430微莫耳)處理後加熱至50℃並保持30分鐘。此後，將反應混合物用2毫升二氯甲烷稀釋並過濾。用二氯甲烷、水及丙酮洗滌固體，並在高真空下乾燥後得到標題產物。產量：38.1毫克(60%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.10(s,1H),8.91-8.85(m,2H),8.54(d,1H),8.30(d,1H),8.22-8.16(m,2H),8.05(d,1H),7.85(t,1H),7.80(dd,1H),7.68(t,1H),7.48(s,1H),6.81(d,1H),5.18(quin,1H),3.83(s,3H),1.53(d,3H).
實例1-107
6-(4-氯-3-甲基苯基)-N-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體170A，50.0毫克，165微莫耳)及1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺(37.6毫克， 247微莫耳)的溶液在室溫下用T3P(50%在醋酸乙酯中，290微升，490微莫耳)處理後加熱至50℃並保持30分鐘。此後，經由矽膠層析法直接純化反應混合物(流洗液：0-10%甲醇在二氯甲烷中)後得到標題化合物。產量：47.1毫克(65%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.71(br.s,1H),8.83(d,1H),8.19(d,1H),8.04(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.37(s,1H),6.80(d,1H),5.16(quin,1H),3.82(s,3H),2.40(s,3H),1.51(d,3H).
實例1-108
6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體177A，45.0毫克，97%純度，132微莫耳)及1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺鹽酸鹽(中間體178A，44.5毫克，198微莫耳)在吡啶(1.0毫升)中的溶液在室溫下用T3P(50%在醋酸乙酯中，230微升，400微莫耳)處理後加熱至50℃並保持30分鐘。再加入3當量的T3P，並將混合物在90℃下進一步攪拌30分鐘。冷卻後，經由矽膠層析法直接純化反應混合物，用二氯甲烷/0-10%甲醇流洗後得到標題化合物。產量：26.3毫克(43%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.60(br.s,1H),8.84(br.d,1H),8.18(d,1H),7.78(d,1H),7.76(s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.16-7.08(m,1H),6.83(dd,1H), 6.79(d,1H),5.15(quin,1H),4.35(s,4H),3.82(s,3H),1.50(d,3H).
實例1-109
N-[(1S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基]-6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體177A，45.0毫克，97%純度，132微莫耳)及(1S)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙烷-1,2-二胺(32.5毫克，198微莫耳)在吡啶(1毫升)中的溶液在室溫下用T3P(50%在醋酸乙酯中，230微升，400微莫耳)處理後加熱至90℃並保持30分鐘。冷卻後，經由矽膠層析法直接純化反應混合物，用二氯甲烷/0-10%甲醇流洗後得到標題化合物。產量：35.0毫克(56%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.69(br.s,1H),8.67(br.d,1H),7.80(s,1H),7.42(d,2H),7.35-7.29(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.07(t,1H),6.85(dd,1H),5.17-5.10(m,1H),4.36(s,4H),2.85(br.t,1H),2.41(br.dd,1H),2.21(s,6H).
實例1-110
N-(2,2-二氟-1-苯基乙基)-6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體177A，43.0毫克，97%純度，126微莫耳)、2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺(29.7毫克，189微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(59微升，340微莫耳)在DMF(1.1毫升)中的溶液在室溫下用HATU(95.8毫克，252微莫耳)處理並在室溫下攪拌18小時。然後用水處理反應混合物並用醋酸乙酯萃取三次。蒸發有機相，並經由製備型HPLC純化殘留物[Chromatorex C-18,125 x 30毫米；流洗液：乙腈/水(+0.2%氨)的梯度]。經由矽膠層析法進一步純化由此獲得的物質，用二氯甲烷/0-10%甲醇流洗，得到標題化合物。產量：26毫克(43%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.73(br.s,1H),9.31(d,1H),7.80(s,1H),7.56(d,2H),7.43-7.33(m,4H),7.07(t,1H),6.85(dd,1H),6.57-6.22(m,1H),5.51-5.41(m,1H),4.36(s,4H).
實例1-111
7-氟-6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將7-氟-6-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體181A，11.0毫克，94%純度，29.6微莫耳)、(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺鹽酸鹽(中間體178A，6.14毫克，32.6微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(19微升，110微莫耳)在DMF(1.0毫升)中的溶液在室溫下 用HATU(22.5毫克，59.2微莫耳)處理並在室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物用水處理並經由製備型HPLC直接純化[Chromatorex C-18,125 x 30毫米；流洗液：乙腈/水(+0.2%氨)的梯度]。經由矽膠層析法進一步純化由此獲得的物質，用二氯甲烷/0-10%甲醇流洗，得到標題化合物。產量：5.80毫克(41%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.68(br.s,1H),9.01(d,1H),8.18(d,1H),7.79(dd,1H),7.44(d,1H),7.05(t,1H),6.90(dd,1H),6.79(d,1H),5.17(quin,1H),4.37(s,4H),3.82(s,3H),1.52(d,3H).
實例1-112
6-(3,4-二氫-1H-2-苯并吡喃-7-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(3,4-二氫-1H-2-苯并吡喃-7-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體66A，100毫克，321微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(43微升，320微莫耳)、CDI(104毫克，642微莫耳)及DMAP(19.6毫克，161微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(4.6毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：103毫克(74%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.71分鐘；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.69(s,1H),8.81(d,1H),7.96(s,1H),7.54(dd,1H),7.48-7.42(m,3H),7.37(d,1H),7.26(d,1H),7.18-7.12(m,2H), 5.21-5.14(m,1H),4.73(s,2H),3.91(t,2H),2.83(t,2H),1.49(d,3H).
實例1-113
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體224A，100毫克，312微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(58.1毫克，343微莫耳),CDI(55.7毫克，343微莫耳)及DMAP(19.1毫克，156微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.6毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：32.9毫克(22%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.49分鐘；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.09(s,1H),9.28(d,1H),8.93(d,1H),8.86(d,1H),8.44(s,1H),7.91(d,1H),7.72(dd,1H),7.53(d,1H),7.48-7.42(m,2H),7.40(s,1H),7.20-7.13(m,2H),5.24-5.17(m,1H),3.47-3.40(m,2H),2.77(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.98-1.89(m,1H).
實例1-114
N-[(1R)-3-羥基-1-苯基丙基]-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體224A，100毫克，312微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-苯基丙-1-醇(51.9毫克，343微莫耳),CDI(55.7毫克，343微莫耳)及DMAP(19.1毫克，156微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.6毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：18.9毫克(13%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.46分鐘；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.09(s,1H),9.29(d,1H),8.91-8.84(m,2H),8.45(s,1H),7.92(d,1H),7.73(dd,1H),7.54(d,1H),7.47-7.38(m,3H),7.37-7.31(m,2H),7.28-7.21(m,1H),5.24-5.14(m,1H),3.51-3.34(m,2H),2.77(s,3H),2.15-2.02(m,1H),2.01-1.90(m,1H).
實例1-115
N-[2-乙基(2-羥基乙基)胺基]-1-苯基乙基]-6-(5-甲基-3-喹啉基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(5-甲基-喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體224A，80.0毫克，250微莫耳)、(rac)-2-[(2-胺基-2-苯基乙基)乙基胺基]乙醇(中間體85A，57.2毫克，275微莫耳)、 HATU(114毫克，300微莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(130微升，750微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(2.9毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物以DMSO稀釋且經由製備型HPLC純化(首先方法P5，接著方法P7)，得到標題化合物。產量：38.5毫克(31%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=12.08(br.s,1H),9.28(d,1H),8.85(d,1H),8.67(d,1H),8.47(s,1H),7.91(d,1H),7.72(dd,1H),7.53(d,1H),7.45-7.39(m,3H),7.37-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,1H),5.15-5.08(m,1H),4.33(t,1H),3.51-3.39(m,2H),2.98-2.86(m,1H),2.83-2.74(m,4H),2.64-2.56(m,4H),0.94(t,3H).
實例1-116
N-[4-(4-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶-4-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，70.0毫克，188微莫耳),4-(4-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶-4-胺(中間體184A，78.1毫克，375微莫耳)、HATU(85.6毫克，230微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(98微升，560微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(3.0毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)。合併含有產物的餾分並凍乾。如此所得的物質經由StratoSpheresTM PL-HCO3 MP樹脂流洗後得到標題化合物。產量：57.0毫克(54%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.21(br.s,1H),8.78(s,1H),8.44(s,2H),8.06-7.92(m,4H),7.64-7.58(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.20-7.13(m,2H),2.71-2.60(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.37-2.24(m,2H),2.21(s,3H),2.01-1.88(m,2H).
實例1-117
6-(2-萘基)-4-酮基-N-[1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
-2-基]乙基]-3-(三氟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
-2-基]乙-1-胺(71.1毫克，321微莫耳)、HATU(122毫克，321微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，800微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(3.1毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：80.2毫克(52%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=577[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.24(s,1H),9.32(d,1H),8.49(d,1H),8.42-8.39(m,2H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.89(dd,1H),7.64-7.59(m,2H),5.29-5.21(m,1H),5.06(q,2H),1.52(d,3H).
實例1-118
N-[2-(3,5-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，100毫克，268微莫耳)、1-(3,5-二氯苯氧基)丙-2-胺(70.8毫克，321微莫耳)、HATU(122毫克，321微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，800微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(3.1毫升)中製備。冷卻至室溫後，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P2)後得到標題化合物。產量：67.4毫克(44%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=575[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.23(s,1H),8.86(d,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.88(dd,1H),7.65-7.58(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.09-7.05(m,2H),4.41-4.31(m,1H),4.07(d,2H),1.25(d,3H).
實例1-119
3-氯-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從3-氯-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體142A，100毫克，294微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，58.4毫克，324微莫耳)、HATU(134毫 克，353微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(150微升，880微莫耳)在DMF(2.1毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(100毫升)中。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥。將固體物質溶解在二氯甲烷及甲醇中並經由矽膠管柱層析進一步純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：62.2毫克(41%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.88(br.s,1H),9.45(s,1H),8.38(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.87(dd,1H),7.66-7.59(m,4H),7.21-7.14(m,2H),3.70(d,2H),3.50-3.41(m,2H),2.33(s,3H).
實例1-120
3-氯-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從3-氯-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體142A，100毫克，294微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(59.8毫克，353微莫耳)、HATU(134毫克，353微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(150微升，880微莫耳)在DMF(2.1毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(100毫升)中。過濾收集沉澱物，用水/乙腈(1：1)洗滌並乾燥。將固體物質溶解在二氯甲烷及甲醇中並經由矽膠管柱層析進一步純化(流洗液：甲醇在二氯甲烷中的梯度)後得到標題化合物。產量：23.8毫克(16%理論 值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.76分鐘；MS(ESIneg)：m/z=489[M-H]-.
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.89(br.s,1H),8.95(d,1H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,1H),8.01-7.96(m,2H),7.87(dd,1H),7.63-7.58(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.20-7.14(m,2H),5.21-5.15(m,1H),4.64(t,1H),3.49-3.38(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.96-1.88(m,1H).
實例1-121
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-A開始從6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體200A，50.0毫克，148微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(30.1毫克，178微莫耳)、HATU(67.6毫克，178微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(77微升，440微莫耳)在DMF(1.3毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋並經由雙重製備HPLC純化(先用方法P2，然後用方法P7)後得到標題化合物。產量：37.4毫克(51%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=489[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.82(s,1H),8.90(d,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.38(s,1H),7.18-7.13(m,2H),5.22-5.16(m,1H),4.64(t,1H),3.47-3.35(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.97-1.89(m, 1H).
實例1-122
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體151A，100毫克，274微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(55.6毫克，328微莫耳)、HATU(125毫克，328微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，820微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC純化(方法P11)後得到標題化合物。產量：67.2毫克(48%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.85分鐘；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.86(br.s,1H),9.18(d,1H),7.44-7.38(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.21-7.16(m,2H),5.17-5.12(m,1H),4.58(t,1H),3.48-3.34(m,2H),2.34(s,3H),2.32-2.27(m,6H),2.02-1.95(m,1H),1.89-1.82(m,1H).
實例1-123
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體151A，100毫克，274微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(44微升，330微莫耳)、HATU(125毫克，328微莫耳及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，820微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。冷卻至室溫後，將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC純化(方法P11)後得到標題化合物。產量：65.5毫克(49%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.86(br.s,1H),9.20(d,1H),7.46-7.41(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.21-7.16(m,2H),5.19-5.12(m,1H),2.35(s,3H),2.31-2.27(m,6H),1.45(d,3H).
實例1-124
3-(4-氟苯基)-3-{[6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羰基]胺基}吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體35A，701毫克，1.88毫莫耳)、3-胺基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體103A，500毫克，1.88毫莫耳)、 HATU(892毫克，2.35毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(820微升，4.7毫莫耳)在DMF(20毫升)中製備。反應混合物在室溫下攪拌6天，然後分批經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：463毫克(40%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H-C4H8]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.28(br.s,1H),9.98(s,1H),8.42-8.38(m,2H),8.06(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.90(dd,1H),7.64-7.58(m,2H),7.58-7.48(m,2H),7.29-7.22(m,2H),4.37-4.25(m,2H),4.25-4.09(m,2H),1.42(s,9H).
實例1-125
N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽
將3-(4-氟苯基)-3-{[6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羰基]胺基}吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(實例1-124,460毫克，740微莫耳)在二噁烷(2.0毫升)中的溶液在室溫下用鹽酸(2.0毫升，在二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，8.0毫莫耳處理。將混合物攪拌過夜，然後蒸發後得到粗產物其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：464毫克(定量)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.87(s,1H),8.42(s,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),8.05(d,1H),8.02-7.97(m,2H),7.91(dd,1H),7.67-7.54(m,4H),7.29-7.20(m,2H),4.16(d,2H),3.93(d,2H).
實例1-126
N-[1-乙基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(實例1-125，50.0毫克，89.6微莫耳)及乙醛(100微升，1.8毫莫耳)在醋酸(1.0毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(16.9毫克，269微莫耳)，並繼續攪拌過夜。加入甲醇(1.0毫升)及鹽酸(10滴，1.0莫耳濃度溶液)並在室溫下攪拌5分鐘後經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P11)後得到標題化合物。產量：26.0毫克(53%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.06(br.s,1H),9.76(s,1H),8.43-8.39(m,2H),8.05(d,1H),8.03-7.98(m,2H),7.90(dd,1H),7.67-7.59(m,4H),7.24-7.19(m,2H),3.66(d,2H),3.39(d,2H),0.93(t,3H).
實例1-127
N-[3-(4-氟苯基)-1-丙基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(實例1-125，50.0毫克，89.6微莫耳)及丙醛(130微升，1.8毫莫耳)在醋酸(1.0毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(16.9毫克，269微莫耳)，並繼續攪拌過夜。加入甲醇(1.0毫升)及鹽酸(10滴，1.0莫耳濃度溶液)並在室溫下攪拌5分鐘後經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P11)後得到標題化合物。產量：35.0毫克(69%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.26(br.s,1H),9.76(s,1H),8.41(s,2H),8.05(d,1H),8.03-7.97(m,2H),7.90(dd,1H),7.67-7.59(m,4H),7.25-7.19(m,2H),3.66(d,2H),3.40(d,2H),2.47-2.43(m,2H),1.39-1.30(m,2H),0.88(t,3H).
實例1-128
N-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲基丙基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(實例1-125，50.0毫克，89.6微莫耳)及異丁醛(98微升，1.1毫莫耳)在醋酸(1.0毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(16.9毫克，269微莫耳)，並繼續攪拌過夜。加入甲醇(1.0毫升)及鹽酸(10滴，1.0莫耳濃度溶液)並在室溫下攪拌5分鐘後經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P11)後得到標題化合物。產量：30.0毫克(56%理論 值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.50分鐘；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.26(br.s,1H),9.77(s,1H),8.41(s,2H),8.05(d,1H),8.03-7.98(m,2H),7.90(dd,1H),7.69-7.64(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.25-7.20(m,2H),3.66(d,2H),3.42(d,2H),2.33-2.29(m,2H),1.63-1.55(m,1H),0.88(d,6H).
實例1-129
6-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-7-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(3-氯-4-甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體185A，200毫克，629微莫耳)溶解在DMF(15.0毫升)中。加入N,N-二異丙基乙基胺(330微升，1.9毫莫耳)、HATU(263毫克，692微莫耳)及1-(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(105毫克，629微莫耳)，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後，將反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。回收有機層，水相用二氯甲烷萃取。合併的有機相用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑後得到650毫克粗產物將其溶解在DMSO中並經由製備型HPLC純化(方法P13；梯度：A 70%/B 30%至A 30%/B 70%在5分鐘，150毫升/分鐘，操作三次)。合併並冷凍乾燥合適的餾分後得到標題化合物。產量：263毫克(89%理論值)。
LC/MS[方法34]：Rt=1.18分鐘；(ESIpos)：m/z=467[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.56(br.s,1H),8.93(t,1H),7.47-7.61 (m,2H),7.36-7.42(m,2H),6.97(d,1H),6.90(d,1H),6.86(dd,1H),4.42(d,2H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),2.39(s,3H),2.37(s,3H).
實例1-130
N-[2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙基]-6-(3,4-二甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-7-甲基-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體151A，100毫克，274微莫耳)、2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(45.5毫克，301微莫耳)、HATU(125毫克，328微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(140微升，820微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。將反應混合物DMSO(1.0毫升)稀釋，並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P11)後得到標題化合物。產量：45.3毫克(32%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.85(s,1H),8.81(t,1H),7.53(d,1H),7.31-7.26(m,2H),7.26-7.22(m,1H),5.91(d,1H),4.18(t,2H),3.64-3.59(m,2H),2.34(s,3H),2.31-2.28(m,6H),1.87-1.82(m,1H),0.84-0.80(m,2H),0.63-0.59(m,2H).
實例1-131
3-環丙基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯 基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體191A，70.0毫克，186微莫耳)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(25.8毫克，186微莫耳)、HATU(88.2毫克，232微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(81微升，460微莫耳)在DMF(3.0毫升)中製備。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P5)後得到標題化合物。產量：45.3毫克(32%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.55(br.s,1H),8.75(d,1H),8.12(s,1H),7.87(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.17-5.11(m,1H),2.75-2.69(m,1H),1.47(d,3H),1.19-1.07(m,2H),0.89-0.80(m,2H).
實例1-132
3-環丙基-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-[3-甲基-4-(三 氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體191A，70.0毫克，186微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，34.0毫克，186微莫耳)、HATU(88.2毫克，232微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(81微升，460微莫耳)在DMF(3.0毫升)中製備。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P5)後得到標題化合物。產量：33.0毫克(31%理論值，96%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.55(br.s,1H),8.35(d,1H),8.26(s,1H),7.92(s,1H),7.83-7.69(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.17-7.10(m,2H),4.91(s,1H),4.84(d,1H),2.86-2.80(m,1H),1.25(s,3H),1.23-1.13(m,2H),0.98(s,3H),0.90-0.78(m,2H).
實例1-133
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從4-酮基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體136A，57.0毫克，184微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，37.1毫克，203微莫耳)、HATU(87.6毫克，230微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(80微升，460微莫耳)在DMF(2.3毫升)中製備。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋，並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P11)後得到標題化合物。產量：13.1毫克(14%理論值， 93%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.66(br.s,1H),8.29(d,1H),8.12(s,1H),7.52-7.41(m,4H),7.29(s,1H),7.18-7.09(m,3H),5.00(s,1H),4.87(d,1H),2.81-2.74(m,4H),1.80-1.72(m,4H),1.26(s,3H),0.97(s,3H).
實例1-134
6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體132A，100毫克，339微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，68.3毫克，373微莫耳)、HATU(161毫克，423微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(150微升，850微莫耳)在DMF(2.8毫升)中製備。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋，並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P11)後得到標題化合物。產量：17.0毫克(10%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.88分鐘；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.67(br.s,1H),8.29(d,1H),8.10(s,1H),7.62(s,1H),7.51(d,1H),7.48-7.41(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.17-7.08(m,2H),5.00(br.s,1H),4.87(d,1H),2.96-2.85(m,4H),2.10-2.01(m,2H),1.26(s,3H),0.97(s,3H).
實例1-135
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體128A，100毫克，307微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，61.9毫克，338微莫耳)、HATU(146毫克，384微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，770微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋，並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P11)後得到標題化合物。產量：79.0毫克(50%理論值，95%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.43(br.s,1H),8.32(d,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),7.50(dd,1H),7.46-7.41(m,2H),7.24(d,1H),7.17-7.10(m,2H),4.92(s,1H),4.85(d,1H),4.18-4.10(m,1H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.33-1.28(m,6H),1.25(s,3H),0.98(s,3H).
實例1-136
N-[1-(4-羥基苯基)乙基]-6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，100毫克，328微莫耳)，4-(1-胺基乙基)酚(49.4毫克，360微莫耳)、HATU(156毫克，409微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(170微升，980微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋，並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P11)後得到標題化合物。產量：48.3毫克(34%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.86(br.s,1H),9.29(br.s,1H),8.58(d,1H),8.38(d,1H),8.18(s,1H),8.03(d,1H),8.01-7.96(m,2H),7.88(dd,1H),7.62-7.57(m,2H),7.40(s,1H),7.25-7.20(m,2H),6.74-6.70(m,2H),5.13-5.07(m,1H),1.47(d,3H).
實例1-137
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[1-(4-羥基苯基)乙基]-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，100毫克，353微莫耳)，4-(1-胺基乙基)酚(53.3毫克，388微莫耳)、HATU(168毫克，441微莫耳)及N,N-二異丙 基乙基胺(180微升，1.1毫莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋，並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P11)後得到標題化合物。產量：37.9毫克(27%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.60分鐘；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.64(br.s,1H),9.26(s,1H),8.55(d,1H),7.95(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.36(s,1H),7.25(d,1H),7.23-7.18(m,2H),6.73-6.69(m,2H),5.12-5.05(m,1H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.46(d,3H).
實例1-138
N-[(2R)-丁-2-基]-3-環丙基-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體191A，70.0毫克，186微莫耳)、(2R)-丁-2-胺(13.6毫克，186微莫耳)、HATU(88.2毫克，232微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(81微升，460微莫耳)在DMF(3.0毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：30.0毫克(37%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.53(br.s,1H),8.11(s,1H),8.03(d,1H),7.87(s,1H),7.78-7.73(m,2H),3.94-3.86(m,1H),2.79-2.73(m,1H),1.58-1.44(m, 2H),1.23-1.16(m,2H),1.14(d,3H),0.92-0.85(m,5H).
實例1-139
3-環丙基-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體191A，70.0毫克，186微莫耳)、(2R)-3-甲基丁-2-胺(16.2毫克，186微莫耳)、HATU(88.2毫克，232微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(81微升，460微莫耳)在DMF(3.0毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：31.0毫克(37%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.52(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,1H),7.88(s,1H),7.79-7.73(m,2H),3.85-3.78(m,1H),2.78-2.72(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.21-1.14(m,2H),1.10(d,3H),0.92-0.87(m,8H).
實例1-140
N-[(2R)-丁-2-基]-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體128A，70.0毫克，215微莫耳)、(2R)-丁-2-胺(15.7毫克，215微莫耳)、HATU(102毫克，269微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(94微升，540微莫耳)在DMF(3.5毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：39.0毫克(48%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.40(br.s,1H),7.95(d,1H),7.88(s,1H),7.55(s,1H),7.46(dd,1H),7.24(d,1H),4.11-4.04(m,1H),3.95-3.87(m,1H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.58-1.45(m,2H),1.34(d,6H),1.14(d,3H),0.88(t,3H).
實例1-141
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(丙-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體128A，70.0毫克，215微莫耳)、(2R)-3-甲基丁-2-胺(18.8毫克，215微莫耳)、HATU(102毫克，269微莫耳) 及N,N-二異丙基乙基胺(94微升，540微莫耳)在DMF(3.5毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：51.0毫克(60%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.39(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.56(s,1H),7.47(dd,1H),7.23(d,1H),4.10-4.02(m,1H),3.86-3.79(m,1H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.81-1.73(m,1H),1.34(d,6H),1.11(d,3H),0.90(d,6H).
實例1-142
N-[(2R)-丁-2-基]-3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體92A，70.0毫克，216微莫耳)、(2R)-丁-2-胺(15.8毫克，216微莫耳)、HATU(103毫克，271微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(94微升，540微莫耳)在DMF(3.5毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P5)後得到標題化合物。產量：48.0毫克(59%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=379[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.34(s,1H),7.98(d,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.45(dd,1H),7.23(d,1H),3.94-3.86(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.27(s, 3H),2.26(s,3H),1.56-1.45(m,2H),1.21-1.16(m,2H),1.14(d,3H),0.91-0.84(m,5H).
實例1-143
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體92A，70.0毫克，216微莫耳)、(2R)-3-甲基丁-2-胺(18.9毫克，216微莫耳)、HATU(103毫克，271微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(94微升，540微莫耳)在DMF(3.5毫升)中製備。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P5)後得到標題化合物。產量：36.0毫克(42%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.34(s,1H),7.95(d,1H),7.89(s,1H),7.55(s,1H),7.46(dd,1H),7.23(d,1H),3.85-3.77(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),1.80-1.72(m,1H),1.24-1.14(m,2H),1.10(d,3H),0.92-0.88(m,6H),0.88-0.84(m,2H).
實例1-144
3-環丙基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-B開始從3-環丙基-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體82A，75.0毫克，217微莫耳)、(3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(40.4毫克，239微莫耳)，CDI(38.7毫克，239微莫耳)及DMAP(13.3毫克，109微莫耳)在N-甲基吡咯烷酮(1.8毫升)中製備。冷卻至室溫後，將混合物用DMSO(5.0毫升)稀釋，並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P5)後得到標題化合物。產量：22.0毫克(19%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,1H),8.00-7.94(m,2H),7.88(dd,1H),7.64-7.56(m,2H),7.52-7.35(m,2H),7.24-7.12(m,2H),4.38-4.28(m,1H),4.24-4.14(m,1H),4.09(t,1H),2.72-2.60(m,1H),2.19-1.98(m,2H),1.35-1.12(m,2H),1.01-0.92(m,2H).
實例1-145
N-[3-(4-氟苯基)-1-乙基吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺甲酸鹽
將乙醛(5.4毫克，122微莫耳)添加至N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(實例1-48,60.0毫克，122微莫耳)及醋酸(70微升，1.2毫莫耳)在二氯甲烷(10.0毫升)的混合物 中，並將混合物在室溫下攪拌。經1小時後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(38.9毫克，184微莫耳)，並在室溫下攪拌過夜。加入水，並將混合物用碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。經由製備型HPLC純化殘留物(方法P1)。蒸發含產物的餾分後，將殘留物用異丙醇處理並再度蒸發得到標題化合物(12.0毫克，19%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=0.74分鐘；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.8(br.s,1H),9.45(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.06-7.96(m,3H),7.88(dd,1H),7.67-7.57(m,4H),7.38(s,1H),7.19-7.14(m,2H),3.72(br.d,2H),3.48(br.d,2H),2.33(s,3H),0.90(t,3H)[光譜顯示殘留異丙醇及少量未識別雜質的附加信號]。
實例1-146
N-[1-乙醯基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將乙醯氯(14.1毫克，180微莫耳)添加至N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(實例1-48，200毫克，163微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(114微升，653微莫耳)在二氯甲烷(9.3毫升)的混合物中。將混合物在室溫攪拌過夜。在水性後處理，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發後，經由製備型HPLC純化粗產物(方法P1)。蒸發含產物的餾分後，得到20.5毫克(38%理論值)的標題化合物。
LC/MS[方法3]：Rt=1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.9(br.s,1H),9.66(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),8.06-7.95(m,3H),7.89(dd,1H),7.68-7.56(m,4H),7.41(s,1H),7.25-7.13(m,2H),4.65-4.55(m,2H),4.37(d,1H),4.09(d,1H),1.86(s,3H).
實例1-147
6-(3-氟-4-甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體215A，100毫克，88%純度，248微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，45.4毫克，248微莫耳)、HATU(310微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(130微升，740微莫耳)在DMF(2.5毫升，32毫莫耳)中製備。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：42.0毫克(33%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=521[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.08(s,1H),8.91(d,1H),8.35(s,1H),7.64(d,1H),7.56(d,1H),7.47-7.39(m,3H),7.17-7.11(m,2H),4.93(d,1H),4.65(br s,1H),2.29(s,3H),1.18(s,3H),1.04(s,3H).
實例1-148
6-(3-氯-4-甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體218A，70.0毫克，220微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，44.4毫克，242微莫耳)、HATU(101毫克，264微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(120微升，660微莫耳)在DMF(5.0毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：17.8毫克(17%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.53(br s,1H),8.22(d,1H),8.19(s,1H),7.87(d,1H),7.66(dd,1H),7.46(d,1H),7.45-7.36(m,2H),7.17-7.09(m,2H),4.99(s,1H),4.82(d,1H),2.59(s,3H),2.38(s,3H),1.26(s,3H),0.96(s,3H).
實例1-149
N-[(2R)-丁-2-基]-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體218A，70.0毫克，220微莫耳)、(2R)-丁-2-胺(17.7毫克，242微莫耳)、HATU(101毫克，264微莫耳)及N,N- 二異丙基乙基胺(120微升，660微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：19.0毫克(22%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.07分鐘；MS(ESIneg)：m/z=371[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.51(s,1H),7.97(d,1H),7.87-7.81(m,2H),7.62(dd,1H),7.46(d,1H),3.98-3.85(m,1H),2.61(s,3H),2.38(s,3H),1.61-1.43(m,2H),1.15(d,3H),0.87(t,3H).
實例1-150
6-(3-氯-4-甲基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體218A，70.0毫克，220微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，43.7毫克，242微莫耳)、HATU(101毫克，264微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(120微升，660微莫耳)在DMF(2.5毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：53.0毫克(49%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.55(br s,1H),9.32(s,1H),7.91(s,1H),7.83(d,1H),7.66-7.59(m,3H),7.47(d,1H),7.22-7.14(m,2H),3.94-3.75(m,2H), 3.75-3.52(m,2H),2.56(s,3H),2.42(s,3H),2.39(s,3H).
實例1-151
6-(3-氯-4-甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將HATU(246毫克，646微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(280微升，1.6毫莫耳)在室溫下添加至6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體221A，200毫克，538微莫耳)在DMF(20毫升)的溶液中。攪拌5分鐘後，加入(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，108毫克，592微莫耳)並持續在室溫下攪拌2小時。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：145毫克(50%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.11(s,1H),8.91(d,1H),8.35(s,1H),7.89(d,1H),7.67(dd,1H),7.50-7.41(m,3H),7.17-7.11(m,2H),4.93(d,1H),4.65(s,1H),2.39(s,3H),1.18(s,3H),1.04(s,3H).
實例1-152
N-[(2R)-丁-2-基]-6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體221A，70.0毫克，188微莫耳)、(2R)-丁-2-胺(15.2毫克，207微莫耳)、HATU(85.9毫克，226微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(98微升，560微莫耳)在DMF(2.2毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：10.0毫克(12%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.11(br s,1H),8.55(d,1H),8.29(s,1H),7.87(d,1H),7.65(dd,1H),7.49(d,1H),3.92-3.84(m,1H),2.39(s,3H),1.52-1.45(m,2H),1.12(d,3H),0.89(t,3H).
實例1-153
6-(3-氯-4-甲基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3-氯-4-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體221A，70.0毫克，188微莫耳)、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，37.3毫克，207微莫耳)、HATU(85.9毫克，226微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(98微升，560微莫耳)在DMF(2.2毫升)中製備。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P14)後得到標題化合物。產量：20.0毫克(20%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.81(br s,1H),9.77(s,1H),8.31(s,1H),7.87(d,1H),7.67-7.61(m,3H),7.50(d,1H),7.23-7.18(m,2H),3.79-3.65(m,2H),3.58-3.42(m,2H),2.39(s,3H),2.37(br s,3H).
實例1-154
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體92A，70.0毫克，216微莫耳)、(2R)-2-胺基丙-1-醇(34微升，430微莫耳)、HATU(103毫克，271微莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(94微升，540微莫耳)及DMF(2.8毫升)製備。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：45.2毫克(55%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.36(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.54(s,1H),7.45(dd,1H),7.23(d,1H),4.80(br s,1H),4.05-3.95(m,1H),3.49-3.35(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),1.28-1.19(m,2H),1.14(d,3H),0.92-0.83(m,2H).
實例1-155
3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
標題化合物是根據通用程序1-C開始從3-環丙基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體92A，70.0毫克，216微莫耳)、(2S)-2-胺基丙-1-醇(34微升，430微莫耳)、HATU(103毫克，271微莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(94微升，540微莫耳)及DMF(2.8毫升)製備。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：45.5毫克(55%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.36(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.54(s,1H),7.45(dd,1H),7.23(d,1H),4.80(t,1H),4.05-3.95(m,1H),3.49-3.34(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),1.28-1.19(m,2H),1.14(d,3H),0.91-0.83(m,2H).
實例1-156
N-[1-乙醯基-3-(4-甲氧基苯基)吖丁啶-3-基]-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將乙醯氯(13.1毫克，167微莫耳)添加至N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺鹽酸鹽(1：1) (實例1-65，80毫克，167微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(87微升，500微莫耳)在二氯甲烷(10毫升)的混合物中並將混合物在室溫下攪拌4小時。在水處理後，將有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發後得到粗產物。經由製備型HPLC純化該殘留物(方法P1)。蒸發含有產物的餾分後，得到28.5毫克所需化合物(產量：35%理論值；純度：99%經LCMS)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=486(M+H)+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.7(br s,1H),9.53(s,1H),7.93(s,1H),7.56(s,1H),7.48(dd,1H),7.40(d,2H),7.35(s,1H),7.26(d,1H),6.93(d,2H),4.61-4.50(m,2H),4.36(d,1H),4.08(d,1H),3,74(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.86(s,3H).
實例1-157
3-[(4-氟苯基)-[[6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羰基]-胺基]甲基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(外消旋體)
將6-(2-萘基)-4-酮基-5H-吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，1.00g,3.28毫莫耳)、HATU(1.37克，3.60毫莫耳)及二異丙基乙基胺(1.27g,9.83毫莫耳)在DMF(40毫升)中在室溫下攪拌1小時。然後加入外消旋性3-[胺基(4-氟苯基)甲基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體236A，0.92克，3.28毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌72小時。加入水，濾出固體並用水及醋酸乙酯洗滌。將固體真空乾燥後得到標題化合物(1.54克77%理論值，94%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+ .
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]11.86(s,1H),9.00(d,1H),8.37(s,1H),8.14(m,1H),8.03(d,1H),7.98(m,2H),7.86(dd,1H),7.59(m,2H),7.53(dd,2H),7.41(s,1H),7.18(t,2H),5.29(t,1H),4.0-3.5(m,4H),3.32(s,1H),3.19(m,1H),1.37(s,9H).
實例1-158
6-(3-氟-4-甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將3-環丙基-6-[3-氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體242A，50.0毫克，0.15毫莫耳)、HATU(66毫克，0.17毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(51微升，0.29毫莫耳)在DMF(0.98毫升)中的溶液在0℃攪拌10分鐘後加入(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，30.8毫克，0.16毫莫耳)。添加後，在0°繼續攪拌30分鐘。然後加入水(10毫升)，過濾收集沉澱物並用水洗滌。經由製備型HPLC純化粗產物(乙腈在水中的梯度)。產量：40.0毫克(56%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=493[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.45(br.s,1H),8.33(d,1H),8.17(s,1H),7.61(dd,1H),7.55(dd,1H),7.43(m,1H),7.39(t,1H),7.13(t,1H),4.90(s,1H),4.84(d,1H),2.86-2.80(m,1H),2.28(s,3H),1.25(s,3H),1.21-1.18(m,2H),0.98(s,3H),0.84-0.82(m,2H).
實例1-159
3-環丙基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺(外消旋體)
在3-環丙基-6-[3-氟-4-甲基苯基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體242A，100毫克，0.31毫莫耳)、HATU(139毫克，0.37毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(160微升，0.92毫莫耳)在DMF(0.92毫升)中的溶液在0℃攪拌5分鐘後加入3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇鹽酸鹽(1：1)(55.6毫克，0.34毫莫耳)。添加後，在0°繼續攪拌30分鐘。然後加入水(25毫升)，並將過濾收集沉澱物，用水洗滌並在真空下乾燥。產量：84毫克(61%理論值，98%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.46(br.s,1H),8.30(t,1H),7.97(s,1H)，7.59(dd,1H),7.52(dd,1H),7.39(t,1H),6.50(d,1H),4.25-4.19(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.28(s,3H),1.27-1.24(m,2H),0.91-0.86(m,2H).
實例1-160
3-環丙基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺(對掌異構物1)
將63.5毫克從實例1-159的外消旋性化合物經由製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IE,5微米，250×20毫米；流速：15毫升/分鐘；溫度：60℃；流洗液：30%正庚烷：70%乙醇)分離成其對掌異構物。產量：20毫克(62%理論值，99% ee)。
對掌性分析HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IE,5微米，250×20毫米；流速：1.0毫升/分鐘；溫度：45℃；流洗液：25%異庚烷：75%乙醇)：Rt=5.75分鐘。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.46(br.s,1H),8.30(t,1H),7.97(s,1H),7.59(dd,1H),7.52(dd,1H),7.39(t,1H),6.50(d,1H),4.25-4.19(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.28(s,3H),1.27-1.24(m,2H),0.91-0.86(m,2H).
實例1-161
3-環丙基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺(對掌異構物2)
獲得該化合物作為實例1-160中描述的製備型HPLC的第二對掌異構物。產量：21毫克(ee 99%,62%理論值)。
對掌性分析HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IE,5微米，250 x 20毫米；f流速：1.0毫升/分鐘；溫度：45℃；流洗液：25%異庚烷：75%乙醇)：Rt=7.19分鐘。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.46(br.s,1H),8.30(t,1H),7.97(s,1H), 7.59(dd,1H),7.52(dd,1H),7.39(t,1H),6.50(d,1H),4.25-4.19(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.28(s,3H),1.27-1.24(m,2H),0.91-0.86(m,2H).
實例1-162
6-(3-氟-4-甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體245A，60.0毫克，199微莫耳)懸浮在DMF(1.3毫升)中並在0℃加入HATU(90.9毫克，239微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(100微升，600微莫耳)。在0℃下攪拌5分鐘後，加入(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，42.3毫克，95%純度，219微莫耳)並在該溫度下繼續攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水(10毫升)中，過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物(72.3毫克，70%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.01分鐘；MS(ESIneg)：m/z=465[M-H]-.
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.50(br s,1H),8.22(d,1H),8.18(s,1H),7.61(dd,1H),7.54(dd,1H),7.46-7.38(m,3H),7.16-7.08(m,2H),4.99(s,1H),4.82(d,1H),2.63-2.58(m,3H),2.28(s,3H),1.26(s,3H),0.96(s,3H).
實例1-163
6-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將HATU(71.5毫克，188微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(55微升，310微莫耳)在室溫下添加至6-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體249A，50.0毫克，157微莫耳)在DMF(1.1毫升)的懸浮液中。攪拌5分鐘後，加入(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，31.6毫克，172微莫耳)並在室溫下繼續攪拌1小時。將反應經由製備型HPLC直接純化混合物(Chromatorex C18,10微米，125毫米x 30毫米；乙腈在水中的梯度含0.05%三氟醋酸)後得到標題化合物(16.0毫克，21%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.59(s,1H),8.26(d,1H),7.93(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.16-7.09(m,2H),4.98(s,1H),4.84(d,1H),2.59(s,3H),2.39-2.31(m,3H),1.25(s,3H),0.96(s,3H).
實例1-164
6-(2-氟-3,4-二甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
在0℃將HATU(72.4毫克，190微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(55 微升，320微莫耳)添加至6-(2-氟-3,4-二甲基苯基)-3-甲基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體254A，50.0毫克，159微莫耳)在DMF(1.1毫升)的懸浮液中。攪拌5分鐘後，加入(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，33.6毫克，95%純度，174微莫耳)並在0℃下繼續攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水(10毫升)中。過濾收集沉澱物，用水洗滌並乾燥後得到標題化合物(40.1毫克，53%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.95分鐘；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.48(s,1H),8.25(d,1H),7.81(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.16-7.09(m,3H),4.97(s,1H),4.83(d,1H),2.59(s,3H),2.32(s,3H),2.21-2.18(m,3H),1.25(s,3H),0.96(s,3H).
實例1-165
3-環丙基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將3-環丙基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體242A，120毫克，367微莫耳)、HATU(139毫克，367微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(190微升，1.1毫莫耳)在DMF(3.5毫升)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後加入(2R)-2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇鹽酸(1/1)(66.8毫克，403微莫耳)並在室溫下繼續攪拌過夜。將反應混合物用DMSO(2毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物(115毫克，72%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.51(s,1H),8.52(d,1H),8.07(s,1H),7.59(d,1H),7.52(d,1H),7.43-7.37(m,1H),5.26(t,1H),4.82-4.71(m,1H),3.82-3.73(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.28(s,3H),1.27-1.20(m,2H),0.95-0.86(m,2H).
實例1-166
6-(4-氯-3-甲基苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體239A，70.0毫克，188微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，38.0毫克，207微莫耳)、HATU(71.6毫克，188微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(98微升，560微莫耳)在DMF(2.2毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物(67.6毫克，67%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.09(s,1H),8.91(d,1H),8.31(s,1H),7.83(d,1H),7.64(dd,1H),7.55(d,1H),7.47-7.40(m,2H),7.18-7.10(m,2H),4.93(d,1H),4.65(s,1H),2.40(s,3H),1.18(s,3H),1.04(s,3H).
實例1-167
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丙基-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體258A，200毫克，575微莫耳)、(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，126毫克，690微莫耳)、HATU(219毫克，575微莫耳及N,N-二異丙基乙基胺(250微升，1.4毫莫耳)在DMF(8.6毫升)中的混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物(149毫克，51%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.53(s,1H),8.35(d,1H),8.27(d,1H),7.90(dd,1H),7.74-7.66(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.16-7.10(m,2H),4.90(s,1H),4.84(d,1H),2.86-2.78(m,1H),1.25(s,3H),1.22-1.17(m,2H),0.98(s,3H),0.87-0.81(m,2H).
實例1-168
3-環丙基-6-(3,4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將HATU(73.1毫克，192微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(67微升，480微莫耳)添加至3-環丙基-6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體261A，70.0毫克，192微莫耳)在DMF(2.5毫升)的溶液中並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後加入(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，50.3毫克，70%純度，192微莫耳)並持續攪拌過夜。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P14)後得到標題化合物(45.8毫克，45%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.54(s,1H),8.34(d,1H),8.26(d,1H),8.10(d,1H),7.80-7.73(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.17-7.10(m,2H),4.90(s,1H),4.84(d,1H),2.86-2.78(m,1H),1.25(s,3H),1.22-1.17(m,2H),0.98(s,3H),0.88-0.79(m,2H).
實例1-169
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丙基-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(4-氯-3-氟苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體258A，70.0毫克，201微莫耳)，3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，39.9毫克，221微莫耳)、HATU(76.5毫克，201微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(110微升，600微莫耳)在DMF(3.0毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物(86.0毫克，81%理論值，97%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.54(br s,1H),9.36(s,1H),8.08(s,1H),7.86(dd,1H),7.74-7.69(m,1H),7.66-7.61(m,3H),7.21-7.16(m,2H),3.83-3.64(m,2H),3.61-3.45(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.37(s,3H),1.14-1.08(m,2H),0.87-0.81(m,2H).
實例1-170
3-環丙基-6-(3,4-二氯苯基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將HATU(73.1毫克，192微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(100微升，580微莫耳)添加至3-環丙基-6-(3,4-二氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體261A，70.0毫克，192微莫耳)在DMF(1.8毫升)的溶液中並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後加入3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-胺(中間體46A，38.1毫克，211微莫耳)並持續攪拌過夜。將反應混合物用DMSO(2.0毫升)稀釋並經由製備型HPLC直接純化所得的溶液(方法P14)後得到標題化合物(57.2毫克，57%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.55(br s,1H),9.36(s,1H),8.08(s,1H),8.06(d,1H),7.77-7.73(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.21-7.16(m,2H),3.84-3.70(m,2H),3.60-3.47(m,2H),2.74-2.68(m,1H),2.38(s,3H),1.14-1.09(m,2H),0.86-0.82(m,2H).
實例1-171
6-(4-氯-3-甲基苯基)-N-[(1S)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將HATU(511.5毫克，1.3毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(469微升，2.7毫莫耳)添加至6-(4-氯-3-甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體239A，500.0毫克，1.3毫莫耳)在DMF(6.5毫升)的溶液中並將混合物在0℃攪拌10分鐘。然後加入3S)-3-胺基-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(中間體265A，289.8毫克，1.4毫莫耳)並將混合物在0℃攪拌30分鐘。將反應混合物用50毫升水淬滅，過濾，用MeCN/H2O 1：1的混合物洗滌並凍乾。經由矽膠管柱層析法純化所得固體(50克SNAP-Ultra管柱DCM/7M NH3在甲醇20：1)後得到標題化合物(439.8毫克，59%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=557[M-H]-.
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.15(s,1H),9.80(d,1H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.63(dd,1H),7.53-7.59(m,3H),7.26(t,2H),5.68-5.77(m,2H),3.65(m,1H),3.35-3.58(m,1H),2.40(s,3H).
實例1-172
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丙基-N-[(1S)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將HATU(66.4毫克，175微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(91微升，524微莫耳)添加至6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體268A，60毫克，175微莫耳)在DMF(950微升)的溶液中並將混合物在0℃攪拌10分鐘。然後加入(3S)-3-胺基-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(中間體265A，37.6毫克，183微莫耳)並將混合物在0℃攪拌45分鐘。將反應混合物用甲酸淬滅並經由製備型HPLC直接純化(方法P16)後得到標題化合物(55毫克，59%理論值)。
LC/MS[方法7]：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.50(s,1H),9.05(d,1H),8.09(s,1H),7.80(d,1H),7.56-7.63(m,3H),7.52(d,1H),7.25(t,2H),5.79(t,1H),5.70(m,1H),3.59-3.70(m,1H),3.55(m,1H),2.69(m,1H),2.39(s,3H),1.07-1.15(m,2H),0.84(dd,2H).
實例1-173
6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丙基-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將HATU(79.6毫克，209微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(91微升，524微莫耳)添加至6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-環丙基-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體268A，60毫克，175微莫耳)在DMF(950微升)的溶液中並將混合物在0℃攪拌10分鐘。然後加入(1S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(中間體36A，35.2毫克，192微莫耳)並將混合物在0℃攪拌30分鐘。將反應混合物用10 毫升水，過濾，用水洗滌並濃縮。將所得的固體懸浮在3毫升乙腈中並攪拌過夜。過濾所得的固體並乾燥後得到標題化合物(66毫克，74%理論值)。
LC/MS[方法3]：Rt=2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+ .
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=11.45(s,1H),8.33(d,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.63(d,1H),7.51(d,1H),7.43(t,2H),7.13(t,2H),4.90(s,1H),4.84(d,1H),2.78-2.88(m,1H),2.38(s,3H),1.25(br s,3H),1.20(br s,2H),0.98(br s,3H),0.83(br d,2H).
實例1-174
3-{[6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羰基]胺基}-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物是根據通用程序1-C開始從6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體125A，50毫克，427微莫耳)、3-胺基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(中間體103A，114毫克，427微莫耳)、HATU(203毫克，534微莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(190微升，1.1毫莫耳)在DMF(6.9毫升)中製備。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化(方法P14)後得到標題化合物。產量：82.0毫克(32%理論值)。
LC/MS[方法4]：Rt=1.87分鐘；MS(ESIneg)：m/z=598[M-H]- .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.07(br s,1H),9.94(s,1H),8.18(s,1H), 7.59(s,1H),7.54-7.48(m,3H),7.29-7.22(m,3H),4.33-4.23(m,2H),4.23-4.12(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.42(s,9H).
實例1-175
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺-鹽酸(1/1)
將3-{[6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]吡
-2-羰基]胺基}-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(實例1-174，82.0毫克，137微莫耳)及鹽酸(在二噁烷中的4.0莫耳濃度溶液，3.0毫升，1.4毫莫耳)在二氯甲烷(5.0毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥，將殘留物溶解於水及乙腈中並凍乾後得到標題化合物。產量：76.0毫克(93%理論值，90%純度)。
LC/MS[方法3]：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+ .
實例1-176
6-(3,4-二甲基苯基)-N-[1-乙基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將6-(3,4-二甲基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺-鹽酸(1/1)(實例1-175，76.0毫克，90%純度，128微莫耳)及乙醛(1.4毫升，26毫莫耳)在醋酸(1.4毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘後加入氰基硼氫化鈉(24.1毫克，383微莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入甲醇(1.0毫升)及1.0莫耳濃度鹽酸(10滴)後攪拌5分鐘，經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P14)後得到標題化合物。產量：56.0毫克(82%理論值，98%純度)。
LC-MS[方法3]：Rt=1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=12.03(br s,1H),9.74(s,1H),8.19(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.50(dd,1H),7.27(d,1H),7.24-7.18(m,2H),3.81-3.54(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),0.93(t,3H).
實例1-177
N-[1-(1,3-二氟丙-2-基)-3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺
將N-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-3-基]-6-(萘-2-基)-4-酮基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧醯胺(實例1-125，27.0毫克，51.8微莫耳)及1,3-二氟丙-2-酮(48.7毫克，518微莫耳)在醋酸中的混合物在室溫下攪拌20分鐘後加入氰基硼氫化鈉(16.3毫克，259微莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入更多的1,3-二氟丙-2-酮(48.7毫克，518微莫耳)及氰基硼氫化鈉(16.3毫克，259微莫耳)並在密封容器中繼續攪拌過夜。經由製備型HPLC直接純化混合物(方法P14)後得到 標題化合物。產量：8.0毫克(26%理論值)。
LC-MS[方法3]：Rt=1.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=600[M+H]+ .
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.75(s,1H),8.45(s,1H),8.40-8.31(m,2H),8.04-7.93(m,4H),7.72-7.62(m,2H),7.62-7.55(m,2H),7.27-7.19(m,2H),4.59-4.49(m,2H),4.48-4.36(m,2H),3.79(d,2H),3.70(d,2H).
一般程序2(實例化合物的平行合成)：
將6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體3A，30.5毫克，100微莫耳)及HATU(49.4毫克，130微莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(800微升)中並添加到置於多孔板上相應的胺(100微莫耳)。加入N-甲基嗎福啉(50微升，393微莫耳)，並將板在室溫下搖動過夜。此後，過濾反應混合物，並通過製備型HPLC直接純化濾液(方法P11)。合併含有所需產物的餾分，蒸發並真空乾燥。
根據通用程序2製備下表1中指定的實例化合物：
表1
一般程序3(實例化合物的平行合成)：
將相應的胺置於多孔板上，加入3,7-二甲基-6-(2-萘基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體57A，33.3毫克，100微莫耳)或3-氰基-6-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體108A，33.0毫克，100微莫耳)在DMF(400微升)中的溶液，隨後加入HATU(49.4毫克，130微莫耳)在DMF(400微升)中的溶液。加入N-甲基嗎福啉(50微升，393微莫耳)並將板在40℃下振盪過夜。此後，過濾反應混合物，並經由製備型HPLC直接純化 濾液(方法P11)。合併含有所需產物的餾分，蒸發並真空乾燥。
根據通用程序3製備下表2中指定的實例化合物：
表2
一般程序4(實例化合物的平行合成)：
將相應的胺置於多孔板上，並加入3-異丙基-6-(5-甲基喹啉-3-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體77A，26.2毫克，100微莫耳)在DMF(400微升)中的溶液，隨後加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28.8毫克，150微莫耳)及1-羥基苯并三唑(23.0毫克，150微莫耳)在DMF(400微升)中的混合物。然後加入N-甲基嗎福啉(50微升，393微莫耳)，並將板在室溫下振盪3天。此後，過濾反應混合物，並經由製備型HPLC直接純化濾液(方法P11)。合併含有所需產物的餾分，蒸發並真空乾燥。
根據通用程序4製備下表3中指定的實例化合物：
表3
一般程序5(實例化合物的平行合成)：
將6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體102A，31.3毫克，100微莫耳)或-(3,4-二甲基苯基)-4-酮基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-2-羧酸(中間體23A，28.3毫克，100微莫耳)在亞硫醯氯(500微升)中加熱至60℃過夜。然後在減壓下除去揮發物，將粗醯基氯溶解於1,2-二氯乙烷(800微升)中並加入置於多孔板上的相應胺中。加入N,N-二異丙基乙基胺(100微升，1.02毫莫耳)，並將板在室溫下搖動過夜。此後，減壓除去揮發物，將殘留物溶解於DMF中，過濾混合物。經由製備型HPLC直接純化過濾溶 液(方法P11)。合併含有所需產物的餾分，蒸發並真空乾燥。
根據通用程序5製備下表4中指定的實例化合物：
表4
按照標準方法，從相應的羧酸及一級胺組分開始，並使用下列試劑組合之一，經由標準醯胺偶聯反應合成下表5中指定的實例化合物：
[a]HATU、DIPEA；
[b]N-乙基-N' -(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、DIPEA；
[c]草醯氯(在單獨的燒瓶中預先形成醯基氯)、DIPEA、可選有或沒有DMAP；
[d]丙基膦酸酐(T3P®)、DIPEA；
[e]CDI、DMAP；
[f]氯甲酸異丁酯、DIPEA；
[g]氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎福啉；
[h]EDC、DMAP。
在標準後處理後，經由製備型HPLC及/或矽膠管柱層析法純化各產物。
表5
實驗部分-生物學分析
生物調查
這裡描述的實例測試實驗是用於說明本發明，並且本發明不受限於給出的實例。
以下測定可用於說明根據本發明化合物的商業用途。
在選定的生物測定中測試實驗一或多次。當不止一次測試時，數據是以平均值或中值報告，其中
˙平均值，也稱為算術平均值，代表獲得的值之和除以測試次數，且
˙中值表示按升序或降序排列的該組數值的中間數。如果數據群中的數量是奇數，則中值是中間值。如果數據群中的數量是偶數，則中值是兩個中間值的算術平均值。
實例是合成一或多次。當合成不止一次時，來自生物測定的數據表示利用從一或多個合成批次的測試獲得的數據群計算的平均值。
發明化合物的體外活性可以在以下測定中證明。
生物分析
B-1.用於測定EP3受體活性的細胞體外測定
使用重組細胞系進行來自人和大鼠的EP3受體的拮抗劑的鑑定以及本發明化合物的活性的定量。這些細胞系最初是來自倉鼠的卵巢上皮細胞(Chinese Hamster Ovary,CHO K1,ATCC：American Type Culture Collection,Manassas,VA 20108,USA)。該測試細胞系組成性地表現人或大鼠EP3受體。天然Gαi -偶聯的人和大鼠EP3受體與Gα16 穩定共轉染到細胞中，細胞也用線粒體形式的鈣敏感性發光蛋白Clytin(人EP3)或Photina(大鼠EP3)穩定轉染。用輔因子腔腸素重建後，當游離鈣濃度增加時會使其發光(Nature 1992,358,325-327；Gene 1995,153(2),273-274)。所得到的EP3受體細胞對於以鈣離子細胞內釋放刺激經由激動劑硫前列酮(sulprostone)重組表現的EP3受體有反應，可以經由所得的發光蛋白發光來定量。拮抗劑抑制受體信號傳導，導致減少鈣釋放及發光。使用合適的發光計檢測細胞系的生物發光(Trends Pharmacol.Sci.1996,17,235-237)。
測試程序：
人及大鼠EP3細胞系：
在測定前一天，將細胞鋪板在384孔微量滴定板中的培養基(OptiMEM,1% FCS，2莫耳濃度谷胺酸，10毫莫耳濃度HEPES，5微克/毫升腔腸素)中並保持在細胞培養箱(96%濕度，5% v/v CO2 ,37℃)中。在測定當天，將各種濃度的測試化合物在微量滴定板的孔中放置10分鐘，然後加入EC50濃度的激動劑硫前列酮。在光度計中立即測量所得到的光信號。所有濃度均以四倍計量。
B-2.體外抑制人血小板聚集
血液採集
使用20G多套裝置(Sarstedt,Nümbrecht,Germany)經由肘前靜脈穿刺將來自在研究前至少7天拒絕服用任何藥物的健康捐贈者的人血收集到含有3.8%(w/v)檸檬酸鈉(1/10v/v)的塑料管(Sarstedt 9 NC/10毫升拉柄式採血器)中。輕輕混合試管以防止凝結。
富含血小板之血漿(PRP)及缺乏血小板之血漿(PPP)的製備
在室溫下將血液以140g離心20分鐘，並立即將上清液PRP收集到Falcon試管中。進一步離心PRP(11.000rpm，1分鐘)以產生缺乏血小板之血漿(PPP)。
血小板聚集的測量
使用APACT聚集計(Rolf Greiner BioChemicals,Flacht,Germany)，根據Born(J.Physiol.1963,168,178-195)的方法，經由透光率聚集法分析血小板聚集。
將178微升的PRP與溶解在聚集比色杯中的2微升DMSO中的各種濃度的測試化合物在37℃下培育5分鐘。然後加入2微升的硫前列酮並在37℃下培育2分鐘。經由添加20微升膠原開始聚集。使用以下濃度的激動劑：硫前列酮0.02微莫耳濃度-2.5微莫耳濃度(Sigma-Aldrich)、膠原0.05-0.6微克/毫升(Horm®,Nycomed)。
經由監測在PRP等分試樣上的光透射相對於PPP對照組的變化來追蹤反應。記錄透光率5分鐘，並使用最大聚集值計算IC50 。
統計分析
使用GrapPad Prism(S形劑量-反應)計算IC50 。所有值均表示為平均值±SEM，n表示獻血者的數量。
B-3.使用閃爍親近測定技術經由EP3結合測定法鑑定PGE2結合的抑制劑
在合適的96孔透明底板上，對於感興趣的化合物(在DMSO中，2微升，典型的最終濃度高達20微莫耳濃度)，加入在反應緩衝液(50毫莫耳濃度Tris/HCl,pH 7.5；10毫莫耳濃度MgCl 2；1毫莫耳濃度EDTA)中且總體積為152微升的下列試劑：
[3H]前列腺素E2([5,6,8,11,12,14,15-3H(N)]最終濃度是1.5毫微莫耳濃度；
EP3前列腺素受體膜製劑(2毫克/毫升)及
PVT-WGA珠粒，最終濃度為2.5毫克/毫升。
將混合物在室溫下溫育2小時。在配備有3H-SPA程式的合適的酶標儀中監測閃爍。該值用於繪製劑量反應曲線並計算測試化合物的EC50 值。
B-4.判定小鼠激光誘導的血栓形成的影響(體內)
該研究用於研究測試物質對由動脈粥樣硬化小鼠微血管的激光損傷誘導的血栓形成、穩定性及解離率的功效。
動物
從6週齡開始給雄性ApoE -/-小鼠(Charles River)餵食致動脈粥樣化飲食(Ssniff S0602-S170,20.85%脂肪、0.15%膽固醇、9.5%酪蛋白)至少3個月。在麻醉前經由灌胃餵養法口服給有意識的動物或者在受傷前在靜脈內給予麻醉的動物進行試驗化合物的治療。
血栓誘導
對於口服治療，在麻醉之前經由灌胃餵養法將適當的製劑給予動物。對於靜脈內治療，將靜脈導管植入頸靜脈中，供在損傷程序之前進行推注或輸注藥物輸送。經由腹腔注射氯胺酮(Ketamin)(65毫克/公斤)及甲苯噻嗪(Xylazin)(15毫克/公斤)麻醉小鼠。在打開陰囊並移除睾丸後暴露提睾肌，並注意保持小鼠循環的血液供應。使用不銹鋼絲環(Unimed 30.065，直徑0.4毫米)將倒置的提睾肌袋放入器官浴中，並在37℃下持續灌注Dulbecco磷酸鹽緩衝化的食鹽水。將組織製備物放置於透明的大環塑料載物台的頂部供活體顯微鏡檢查(Leica AS LMD，浸水物鏡Leica 506155 HC APO/L40x/0.80)。經由數位相機(Basler PCO.EDGE 5.5)獲取視頻圖像，用於識別適合血管壁損傷的小動脈(50-100微米直徑，無分叉的分段)。
耦合至活體顯微鏡光徑中的顯微切割UV-Laser(波長355毫微米，Cell Surgeon,LLS Rowiak,Hannover,Germany)用於血管壁的2階段損傷：(1)內皮沿大約150微米長度的線性脫離，(2)介質局部傷害的點狀深度損傷。產生的血栓形成在5分鐘內可看見並記錄。病變程序將在相同血管的上游段重複至少兩次。
統計分析
使用訂製的半自動血管及血栓檢測軟體(ZetA,Fraunhofer-Institut für Angewandte Informationstechnik FIT,St.Augustin,Germany)，經由10秒間隔的 圖像形態測量分析來量化血栓發展的視頻序列。計算血栓面積及狹窄程度以產生血栓-時間曲線。主要衍生的結果是血管腔閉塞超過75%的時間。計算每隻動物至少三次重複傷害的平均值。在靜脈內測試的情況下，將治療效果與相同動物中的基線對照損傷進行比較(重複測量的t-測試)。在口服治療的情況下，將血栓發展與載體治療的動物進行比較(ANOVA及t-檢驗用於獨立測量)。將測試至少5隻動物以獲得足夠的統計功效。
Claims (13)
- 一種式(I)化合物，
其中R 1 代表C 1 -C 6 -烷基、C 2 -C 6 -鹵烷基、C 3 -C 6 -環烷基或-L-R E 基，其中烷基可經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：羥基、氰基、環丙基、環丁基、吖丁啶-1-基(其可經1或2個氟原子取代)、甲氧基、甲磺醯基、胺甲醯基、NR a R b (其中R a 及R b 是獨立地選自由氫、C 1 -C 4 -烷基、C 2- C 6 -鹵烷基或環丙基組成的群組，或其中R a 及R b 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)及C 1 -C 3 -鹵烷氧基，其中鹵烷氧基是經1至3個氟原子取代，且其中鹵烷基是經1至6個氟原子取代且可進一步經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：羥基、甲氧基羰基、NR c R d (其中R c 及R d 是獨立地選自由氫、C 1 -C 4 -烷基、C 2 -C 6 -鹵烷基或環丙基組成的群組，或其中R c 及R d 與和其鍵結的氮原子一起形成一個嗎福啉環)，且其中在該環烷基環中的一個CH 2 基可經CR e R f 、O、SO 2 或NR 5 取代，且其中該環烷基可經1個選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、三氟甲基、二-(C 1 -C 2 -烷基)胺基-甲基、氰基、苯基及吡啶基組成的群組之取代基取代，或可經1或2個氟取代基取代，其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、甲氧基及氰基組成的群組之取代基取代，且其中該吡啶基可經1個甲氧基取代基取代，且R e 及R f 與和其鍵結的碳原子一起形成另一個C 3 -C 6 -環烷基，其中再一個CH 2 基可經SO 2 取代，且R 5 代表氫、C 1 -C 4 -烷基、經1至3個氟原子取代的C 1 -C 2 -鹵烷基、環丙基、甲基羰基、甲氧基羰基或第三丁氧基羰基，且L 代表一個鍵或C 1 -C 6 -烷二基，其中烷二基可經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：氯、羥基、甲氧基、甲氧基羰基、羧基、胺甲醯基、環丙基、1-羥基環丙基、胺基、二甲基胺基、(乙基)(2-羥基乙基)胺基、第三丁氧基羰基胺基、N 3 、吖丁啶-1-基(其可經1或2個氟原子取代)、吡咯啶-1-基(其可經1或2個氟原子取代)、嗎福啉-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基及N-第三丁氧基-吖丁啶-3-基，且另外至多經3個氟原子取代，R E 代表苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、萘基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、喹啉基、苯并咪唑基、2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚基、2,3-二氫-1-H-茚基、苯并二氧戊環基、2,3-二氫-苯并二氧芑基(benzodioxinyl)、3,4-二氫-2H-苯并吡喃(chromen)-4-基、環己基、嗎福啉 -4-基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、2-酮基-1,3-噁唑啶-5-基或4-環丙基-2,5-二氧代咪唑啶-4-基，
其中苯基可經1或2個獨立地選自由鹵基、C 1 -C 4 -烷基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲基胺基甲基、甲磺醯基、胺磺醯基及吡咯啶-1-基甲基組成的群組之取代基取代，其中苯氧基可經1或2個獨立地選自由氯及甲基組成的群組之取代基取代，其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，其中嘧啶基可經1或2個甲基取代基取代，其中吡基可經1個2,2,2-三氟乙氧基取代基取代，
其中吡唑基可經1至3個獨立地選自由氯、C 1 -C 4 -烷基及環丙基組成的群組之取代基取代，其中噁唑基可經1個甲基取代基取代，其中咪唑基可經1個甲基取代基取代，其中1,2,4-噁二唑基可經1個甲基取代基取代，其中1,2,3,4-四氫萘-1-基可經1個甲氧基取代基取代，其中1,2,4-三唑基可經1個甲基或乙基取代基取代，其中吲哚基可經1或2個甲基取代基取代，其中2,3-二氫-1-H-茚基可經1個羥基取代基取代，其中3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基可在2位置經甲基二取代且另外經1個選自甲基及甲氧基的取代基取代，其中吖丁啶-1-基可經1個氟或羥基取代基取代，其中吡咯啶-1-基可經1個氟或羥基取代基取代，R 2 代表下式的基團或
或
或或
或
其中#是連接至吡酮環的點，
Q 1 代表CR 8A 或N，Q 2 代表CR 8 或N，R 6 代表氫、鹵基、C 1 -C 4 -烷基、C 1 -C 4 -鹵烷基、C 1 -C 4 -烷氧基、C 1 -C 4 -鹵烷氧基或C 3 -C 6 -環烷基，R 7 代表氫、鹵基、C 1 -C 4 -烷基、C 1 -C 4 -鹵烷基、C 1 -C 4 -烷氧基、C 1 -C 4 -鹵烷氧基或C 3 -C 6 -環烷基，附帶條件為至少一個R 6 及R 7 或兩個不是氫，R 7A 代表氫或鹵基，R 8 代表氫或鹵基，R 8A 代表氫或鹵基，X 代表CH或N，Y 代表CH或N，Z 代表CR 9 或N，其中至多一個X、Y及Z是N，R 9 代表氫、鹵基或C 1 -C 4 -烷基，A 1 代表CH 2 、O或NMe，A 2 代表CH 2 、O或NMe，A 3 代表CH 2 或O，其中如果A 3 是O，A 1 及A 2 兩者都不是O，R 10 代表氫或鹵基，R 11 代表氫或C 1 -C 4 -烷基，R 3 代表氫、鹵基或C 1 -C 4 -烷基，R 4 代表氫、鹵基、C 1 -C 4 -烷基、C 1 -C 4 -鹵烷基、C 3 -C 6 -環烷基、氰基或C 1 -C 3 -烷氧基甲基，其中在環烷基環中的一個碳可經NR 12 取代，且其中環烷基可經1或2個氟原子取代，R 12 代表氫、C 1 -C 4 -烷基或C 1 -C 4 -烷基胺基羰基，及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。 - 根據申請專利範圍第1項的化合物，其特徵是R 1 代表C 1 -C 5 -烷基、C 2 -C 4 -鹵烷基、C 3 -C 4 -環烷基或-L-R E 基，其中烷基可經1或2個獨立地選自由以下組成的群組之取代基取代：羥基、氰基、環丙基、3-氟吖丁啶-1-基、3,3-二氟吖丁啶-1-基、NR a R b (其中R a 及R b 是獨立地選自由氫、甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基組成的群組，或其中R a 及R b 與和其鍵結的氮原子一起形成嗎福啉環)及C 1 -C 2 -鹵烷氧基，其中鹵烷氧基是經1至3個氟原子取代，且其中鹵烷基是經1至6個氟原子取代且可再經1或2個羥基取代基取代，且其中在環烷基環中的一個CH 2 基可經NR 5 取代，且其中該環烷基可經一個選自由甲基、三氟甲基、二乙基按基-甲基、苯基及吡啶-3-基組成的群組之取代基取代，其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成的群組之取代基取代，且其中該吡啶基可經1個甲氧基取代基取代，且R 5 代表氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二氟丙-2-基或環丙基，且L 代表一個鍵或C 1 -C 5 -烷二基，其中烷二基可經1或2個獨立地選自由羥基、環丙基、1-羥基環丙基、胺基、二甲基胺基、(乙基)(2-羥基乙基)胺基、吖丁啶-1-基、3-氟吖丁啶-1-基、3-氟吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、嗎福啉-4-基組成的群組之取代基及另外及至多1至3個氟原子取代，R E 代表苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基或吡唑-3-基，其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，其中吡唑基可經1至3個獨立地選自由氯、甲基、乙基、異丙基及環丙基組成的群組之取代基取代，R 2 代表下式的基或
或
或或
或
其中#是連接至吡酮環的點，
Q 1 代表CR 8A 或N，Q 2 代表CR 8 或N，R 6 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，R 7 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，附帶條件為至少一個R 6 及R 7 或兩個都不是氫，R 7A 代表氫、氟或氯，R 8 代表氫、氟或氯，R 8A 代表氫、氟或氯，X 代表CH或N，Y 代表CH或N，Z 代表CR 9 或N，其中至多一個X、Y及Z是N，R 9 代表氫、氟、氯、甲基或乙基，A 1 代表CH 2 、O或NMe，A 2 代表CH 2 、O或NMe，A 3 代表CH 2 或O，其中如果A 3 是O，A 1 及A 2 兩者都不是O，R 10 代表氫或氟，R 11 代表甲基，R 3 代表氫、氟、氯、氰基、甲基或乙基，R 4 代表氫、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、環丙基、2,2-二氟環丙-1-基、環丁基、3,3-二氟環丁-1-基、六氫吡啶-4-基、氰基或甲氧基甲基，其中六氫吡啶-4-基可在1-位置經甲基、甲基胺基羰基或乙基胺基羰基取代，及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。 - 根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其特徵是R 1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-2-基、C 2 -C 4 -鹵烷基、環丙基、環丁基或-L-R E 基，其中乙基、丙基及丁基可經1個選自由羥基及環丙基組成的群組之取代基取代，且其中鹵烷基是經1至3個氟原子及可再經1個羥基取代基取代，且其中在環丁基環中的一個碳可經NR 5 取代，且其中該環丙基或環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，其中該苯基可經1或2個獨立地選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，且R 5 代表氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二氟丙-2-基或環丙基，且L 代表C 1 -C 4 -烷二基，其中烷二基可經1個選自由羥基、1-羥基環丙基、二甲基胺基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，R E 代表苯基、吡啶-3-基或吡啶-2-基，其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，其中吡啶基可經1或2個獨立地選自由氯、三氟甲基及2,2,2-三氟乙氧基組成的群組之取代基取代，R 2 代表下式的基或
或
其中#是連接至吡酮環的點，
Q 1 代表CR 8A ，Q 2 代表CR 8 ，R 6 代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，R 7 代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，附帶條件為至少一個R 6 及R 7 或兩個都不是氫，R 7A 代表氫、氟或氯，R 8 代表氫或氟，R 8A 代表氫或氟，X 代表CH或N，Y 代表CH或N，Z 代表CR 9 ，其中至多一個X及Y是N，R 9 代表氫或甲基，A 1 及A 2 同時代表CH 2 或O，或A 1 及A 2 其中一個代表O且另一個代表NMe，A 3 代表CH 2 ，R 10 代表氫，R 3 代表氫、氟、氯或甲基，R 4 代表氫、氯、甲基、異丙基、三氟甲基、五氟乙基、環丙基、2,2-二氟環丙-1-基、3,3-二氟環丁-1-基、氰基或甲氧基甲基，及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。 - 根據申請專利範圍第1、2或3項的化合物，其特徵是R 1 代表乙基、丙-1-基、丙-2-基、3,3,3-三氟丙-1-基、3,3-二氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、4,4,4-三氟丁-1-基、環丁基或-L-R E 基，其中乙基可經1個環丙基取代基取代，且其中該丙基可經1個羥基取代基取代，且其中該二-及三氟丙基及該三氟丁基可再經1個羥基取代基取代，且其中在該環丁基環中的一個碳是經NR 5 取代，且其中該環丁基可經1個選自由甲基及苯基組成的群組之取代基取代，其中該苯基可經1個選自由氟及甲氧基組成的群組之取代基取代，且R 5 代表氫或甲基，且L 代表C 1 -C 4 -烷二基，其中烷二基可經1個選自由羥基及1-羥基環丙基組成的群組及另外經至多3個氟原子的取代基取代，R E 代表苯基，其中苯基可經1或2個獨立地選自由氟、氯、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基組成的群組之取代基取代，R 2 代表4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-二氟甲基-苯基、3-氯-4-二氟甲基-苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、2-氟-3,4-二甲基苯基、4-氯-3,5-二氟苯基、4-氯-2-氟-5-甲基、4,5-二氯-2-氟苯基、4-氯-2,5-二氟苯基，或代表下式的基
其中#是連接至吡酮環的點，
X、Y及Z都代表CH，或X是CH，Y是N，Z是CR 9 且R 9 是甲基，A 1 是O，A 2 是O，A 3 是CH 2 且R 10 是氫，R 3 代表氫、氟或甲基，R 4 代表氫、甲基、異丙基、三氟甲基或環丙基，及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。 - 根據申請專利範圍第1、2、3或4項的化合物，其特徵是R 1 代表1-環丙基乙基、1-羥基丙-2-基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3-二氟-2-羥基丙-1-基、4,4,4-三氟-3-羥基-丁-1-基、3-(4-氟苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基、3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吖丁啶-3-基或-L-R E 基，其中L 代表C 1 -C 4 -烷二基，其選自由以下組成的群組：1-羥基環丙基-甲-1,1-二基[-CH(1-羥基環丙基)-]、乙-1,1-二基[-CH(CH 3 )-]、2-羥基-乙-1,1-二基[-CH(CH 2 OH)-]、3-羥基-丙-1,1-二基{-CH[(CH 2 ) 2 OH]-}、2-羥基-2-甲基丙-1,1-二基{-CH[C(CH 3 ) 2 OH]-}及2,2-二氟-3-羥基-丙-1,1-二基[-CH(CF 2 CH 2 OH)-]，其中烷二基可經1個羥基取代基取代，R E 代表苯基，其中苯基在4-位置可經氟、羥基、甲氧基或三氟甲基取代，或其中苯基可在3-及4-位置經氟二取代，R 2 代表4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基或4-氯-2,5-二氟苯基，R 3 代表氫，R 4 代表異丙基、三氟甲基或環丙基，及其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
- 一種用於製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項的式(I)化合物或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物中任一者的方法，其特徵是[A]式(II)化合物
其中R 1 是如上所定義，在脫水劑存在下與式(III)化合物反應
其中R 2 、R 3 及R 4 是如上所定義，得到式(I)化合物。 - 根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物，其用於治療及/或預防疾病。
- 根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物，其用於用於治療及/或預防血栓形成或血栓栓塞性疾病、糖尿病、泌尿生殖器及眼科疾病。
- 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物在製備用於治療及/或預防疾病的藥物的用途。
- 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物在製備用於治療及/或預防血栓形成或血栓栓塞性疾病、糖尿病、泌尿生殖器及眼科疾病的藥物的用途。
- 一種藥物，其包含申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物與惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑的組合。
- 根據申請專利範圍第11項的藥物，其用於治療及/或預防血栓形成或血栓栓塞性疾病、糖尿病、泌尿生殖器及眼科疾病。
- 一種用於在人類及動物中治療及/或預防血栓形成或血栓栓塞性疾病、糖尿病、泌尿生殖器及眼科疾病的方法，其係經由投予治療有效量之至 少一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物、根據申請專利範圍第11或12項的藥物或根據申請專利範圍第9或10項獲得的藥物。
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