JP2023518722A - Ｙａｐ／ｔａｚ－ｔｅａｄタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤としてのビアリール誘導体 - Google Patents

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シュメルズル，トビアス
ゼルナー，ホルガー
ソルダーマン，ニコラス
ヴォーグトル，マルクス
ワートマン，マルクス
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩；【化１】JPEG2023518722000417.jpg29170前記化合物を製造するための方法、及びその治療的な使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な薬剤及び前記化合物を含む医薬組成物の組み合わせを提供する。

Description

本発明は、ビアリール誘導体化合物、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）を阻害するためのその使用及び前記化合物を使用して疾患を治療する方法を提供する。
正常な組織増殖、並びに組織修復及び再構築は、特別な制御及び調節された転写活性のバランスを必要とする。転写出力は、いくつかの重要なシグナルモジュールを通して調整され、そのうちの１つはヒッポ経路である。ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）及び哺乳動物における遺伝学的研究は、転写共活性化因子ＹＡＰ及びＴＡＺ（公式の遺伝子名：ＷＷＴＲ１）を阻害するＭＳＴ１／２及びＬＡＴＳ１／２キナーゼで構成される保存されたコアシグナル伝達カセットを定義した。
活性化されたヒッポ経路は、細胞質におけるＹＡＰ及びＴＡＺのリン酸化及び捕捉／分解につながる。ヒッポ経路が不活性化されると、ＹＡＰ及びＴＡＺは、核に移動し、転写因子、すなわち、ＴＥＡＤファミリーのメンバー（ＴＥＡＤ１～４）と会合する。引き続いて、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ複合体は、細胞増殖、細胞死及び細胞分化に関与する下流遺伝子の転写を促進する。ＹＡＰ及びＴＡＺはまた、いくつかの他の因子と相互作用することができるが、ＴＥＡＤは、増殖促進並びにＹＡＰ及びＴＡＺの腫瘍形成能の重要なメディエーターになることが一般に認められる（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｈｏｌｄｅｎ ａｎｄ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，２０１８において概説される経路）。
したがって、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺの過剰活性化（及び引き続くＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ転写複合体の過剰活性化）は一般に、いくつかのヒト癌において観察される。これは、乳房、肺（例えば、非小細胞肺癌；ＮＳＣＬＣ）、卵巣、結腸直腸、膵臓、前立腺、胃、食道、肝臓及び骨（肉腫）を含む多くの腫瘍において上昇されているＹＡＰ／ＴＡＺのレベル及び核局在化によって証明される（Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｍｏｒｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｚａｎｃｏｎａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６及びそこでの参考文献において広範に概説される）。
中心的なヒッポ経路構成要素の遺伝的改変は、これまで一次試料において制限された頻度で検出されているが、ＮＦ２又はＬＡＴＳ１／２における不活性化変異と関連する最も顕著な癌悪性腫瘍及び関連するＹＡＰ／ＴＥＡＤ過剰活性化は、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）である（Ｓｅｋｉｄｏ，２０１８において概説される）。同様に、いくつかのヒト腫瘍は、１１ｐ２２．１座位のＹＡＰ（例えば、肝細胞癌、髄芽腫、食道扁平上皮癌）、３ｑ２５．１座位のＴＡＺ（ＷＷＴＲ１）（例えば、横紋筋肉腫、三種陰性乳癌）又はＹＡＰ若しくはＴＡＺを含む遺伝子融合（類上皮血管内皮腫、上衣由来腫瘍）の増幅によって特徴付けられる（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５及びその中の参考文献において概説される）。ＭＰＭの場合と同様に、そのような腫瘍もまた、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性のそれらの上昇に依存すると予測される。
ヒッポ経路の最も遠位にあるエフェクターノードとしてのＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）の破壊は、この複合体の発癌能を消失させることが予測される。本発明の化合物は、ＴＥＡＤに結合し、ＹＡＰ及びＴＡＺとのそれらの相互作用を選択的に破壊するように設計され、最適化され、上記の癌の治療において有用な薬物をもたらすと考えられる。特に、そのような癌は、（限定されないが）記載される異常のいくつかによって特徴付けられ得る。
注目すべきことに、活性化されたＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤを有する腫瘍細胞は、化学療法薬に対する抵抗性を示し、おそらく、ＹＡＰ／ＴＡＺが癌幹細胞様の特徴を与えることに関連すると考えられる。さらに、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性化はまた、様々な遺伝学的選別及び薬理学的選別の結果から報告されるとおり、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ又はＥＧＦＲ阻害剤などの分子標的療法に対する抵抗性を与える（Ｋａｐｏｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。次に、これは、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性を阻害すること（他の癌治療と並行して又は経時的に）が、他の治療に対する腫瘍抵抗性の発達を低減することによって有利な治療上の影響を提供し得ること示唆する。上記のＬＭＷ化合物によるＰＰＩの破壊時のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性の阻害もまた、免疫監視からの腫瘍の逃避を鈍らせ得る。これは、例えば、Ｔ細胞を抑制する骨髄細胞のリクルートメントをもたらすケモカインＣＸＣＬ５の発現を促進するＹＡＰに対して報告されるデータによって証明される（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。Ｔｒｅｇ（制御性Ｔ細胞）におけるＹＡＰもまた、アクチビンシグナル伝達及びＴｒｅｇ機能を介してＦＯＸＰ３発現を助けることが実証されている。したがって、ＹＡＰの欠損は、抗腫瘍免疫を抑制することができない機能障害性Ｔｒｅｇをもたらす。したがって、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ活性の選択的な阻害は、Ｔｒｅｇ機能を予防することによって抗腫瘍免疫を支持することに寄与し得る（Ｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。近年の文献もまた、ＹＡＰがＰＤ－Ｌ１発現を上方制御し、この機構によって、例えば、ＢＲＡＦ阻害剤抵抗性黒色腫細胞における細胞傷害性Ｔ細胞免疫応答の回避を直接的に媒介することを示唆する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。
例えば、以下を参照されたい：
Ｙｕ，Ｆ－Ｘ．，Ｚｈａｏ，Ｂ．ａｎｄ Ｇｕａｎ，Ｋ．－Ｌ．（２０１５）．Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｏｒｇａｎ ｓｉｚｅ ｃｏｎｔｒｏｌ，ｔｉｓｓｕｅＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，１６３，８１１－８２８．
Ｈｏｌｄｅｎ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｃ．Ｎ．（２０１８）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅＨｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＴＥＡＤ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），１０，Ｅ８１．
Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ，Ａ．Ａ．，Ｇａｙｙｅｄ，Ｍ．Ｆ．，Ｋｌｅｉｎ，Ａ．Ｐ．，Ｄｏｎｇ，Ｊ．，Ｍａｉｔｒａ，Ａ．，Ｐａｎ，Ｄ．，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｅ．Ａ．，Ａｎｄｅｒｓ，Ｒ．Ａ．（２００８）．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｏｍｍｏｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，３９，１５８２－１５８９．
Ｈａｒｖｅｙ，Ｋ．Ｆ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ，Ｄ．Ｍ．（２０１３）．ＴｈｅＨｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄＨｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１３，２４６－２５７．
Ｍｏｒｏｉｓｈｉ，Ｔ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｃ．Ｇ．，ａｎｄ Ｇｕａｎ，Ｋ．－Ｌ．（２０１５）．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１５，７３－７９．
Ｚａｎｃｏｎａｔｏ，Ｆ．，Ｃｏｒｄｅｎｏｎｓｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｐｉｃｃｏｌｏ，Ｓ．（２０１６）．ＹＡＰ／ＴＡＺ ａｔ ｔｈｅ ｒｏｏｔｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２９，７８３－８０３．
Ｓｅｋｉｄｏ，Ｙ．（２０１８）．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），１０，Ｅ９０．
Ｋａｐｏｏｒ，Ａ．，Ｙａｏ，Ｗ．，Ｙｉｎｇ，Ｈ．，Ｈｕａ，Ｓ．，Ｌｉｅｗｅｎ，Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｑ．，Ｚｈｏｎｇ，Ｙ．，Ｗｕ，Ｃ．Ｊ．，Ｓａｄａｎａｎｄａｍ，Ａ．，Ｈｕ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｙａｐ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｅｎａｂｌｅｓ ｂｙｐａｓｓ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｋｒａｓ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，１５８，１８５－１９７．
Ｓｈａｏ，Ｄ．Ｄ．，Ｘｕｅ，Ｗ．，Ｋｒａｌｌ，Ｅ．Ｂ．，Ｂｈｕｔｋａｒ，Ａ．，Ｐｉｃｃｉｏｎｉ，Ｆ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｓｃｈｉｎｚｅｌ，Ａ．Ｃ．，Ｓｏｏｄ，Ｓ．，Ｒｏｓｅｎｂｌｕｈ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＫＲＡＳ ａｎｄ ＹＡＰ１ ｃｏｎｖｅｒｇｅ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ＥＭＴ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃｅｌｌ，１５８，１７１－１８４．
Ｌｉｎ，Ｌ．，Ｓａｂｎｉｓ，Ａ．Ｊ．，Ｃｈａｎ，Ｅ．，Ｏｌｉｖａｓ，Ｖ．，Ｃａｄｅ，Ｌ．，Ｐａｚａｒｅｎｔｚｏｓ，Ｅ．，Ａｓｔｈａｎａ，Ｓ．，Ｎｅｅｌ，Ｄ．，Ｙａｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｌｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）．ＴｈｅＨｉｐｐｏ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ＹＡＰ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＲＡＦ－ ａｎｄ ＭＥＫ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４７，２５０－２５６．
Ｗａｎｇ，Ｇ．，Ｌｕ，Ｘ．，Ｄｅｙ，Ｐ．，Ｄｅｎｇ，Ｐ．，Ｗｕ，Ｃ．Ｃ．，Ｊｉａｎｇ，Ｓ．，Ｆａｎｇ，Ｚ．，Ｚｈａｏ，Ｋ．，Ｋｏｎａｐｒａｔｈｉ，Ｒ．，Ｈｕａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．，６，８０－９５．
Ｎｉ，Ｘ．，Ｔａｏ，Ｊ．，Ｂａｒｂｉ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｑ．，Ｐａｒｋ Ｂ．Ｖ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ｚｈａｎｇ，Ｎ．，Ｌｅｂｉｄ，Ａ．，Ｒａｍａｓｗａｍｙ，Ａ．，Ｗｅｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．ＹＡＰ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｔｒｅｇ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．，８，１０２６－１０４３．
Ｋｉｍ，Ｍ．Ｈ．，Ｋｉｍ，Ｃ．Ｇ．，Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．，Ｓｈｉｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｈｏｅ，Ｅ．Ａ．，Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｈｉｎ，Ｅ．Ｃ．，ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｊ．（２０１８）．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．，６，２５５－２６６．
良好な薬物候補である新規のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）阻害剤を開発することが継続的に必要とされている。そのような候補は、とりわけ、癌の治療、特に、中皮腫（悪性胸膜中皮腫を含む）、膵臓癌、肉腫及び非小細胞肺癌（例えば、ＮＦ２－変異体ＮＳＣＬＣ）の治療において有用であろう。
本発明は、化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びその組み合わせを提供し、化合物は、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤である。本発明はさらに、癌を治療するか、予防するか、又は寛解させる方法であって、必要とする対象に、有効量のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。治療のために、本発明のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩ化合物は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）などの癌免疫療法薬物と組み合わせて使用され得る。
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。
ある特定の態様では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2023518722000002
 （式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義される）が提供される。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の定義に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書で定義されるとおりのその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び任意選択により１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、組み合わせ、特に、式（Ｉ）の定義に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組み合わせ医薬を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、対象においてＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質タンパク質相互作用活性を阻害する方法に関し、方法は、対象に治療有効量の本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、必要とする対象において障害又は疾患を治療する方法に関し、障害又は疾患は、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）、癌腫（子宮頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、膀胱の尿路上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌を含む）、炎症性硬結（良性型炎症性硬結）、汗孔癌（悪性汗孔癌を含む）、テント上上衣腫（小児テント上上衣腫を含む）、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、上衣腫瘍、固形腫瘍、乳癌（三種陰性乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌（結腸直腸癌腫を含む）、黒色腫、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌（肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を含む）、神経芽細胞腫、シュワン腫、腎臓癌、肉腫（横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、骨肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、カポジ肉腫、軟部肉腫及び希少軟部肉腫を含む）、骨癌、脳癌、髄芽腫、神経膠腫、髄膜腫、及び頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含む）、（より具体的には、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、悪性胸膜中皮腫、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌及び骨癌）から選択される癌又は腫瘍であり、且つ方法は、対象に治療有効量の本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物若しくはその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
さらなる実施形態では、本発明は、対象においてＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ複合体の形成を阻害する方法に関し、方法は、対象に治療有効量の本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
さらなる実施形態では、本発明は、対象においてＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ複合体の形成を阻害する方法に関し、方法は、対象に本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000003
 （式中、
Ｗは、Ｏ；及びＣＨ－Ｒｗから選択され；
Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｚは、ＣＨ２；Ｏ；及びＮＨから選択され；
ＹがＮであるとき、ＷはＣＨ－Ｒｗであり、且つＺはＯであり；
Ａは、
（ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
（ｉｉｉ）式
Figure 2023518722000004
 のハロベンゾジオキソール部分
から選択され；
Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシ；（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｖ）ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル；（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｑは、
（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１；
（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）
から選択され；
Ｒ１は、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（式中、アルキルは、一実施形態において、任意選択により、重水素化され、例えば、過重水素化される）；及び（ｉｉｉ）（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａから選択され；
Ｒ１ａは、
（ｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；
（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；又はオキソで独立して１回又は２回以上置換される）；
（ｉｖ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ）；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ（好ましくはＣ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ）；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；
（式中、同じ炭素原子に結合された２つのＲ１ｅを、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｎ（好ましくは）及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）
から選択され；
Ｒ１ｂは、（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、好ましくは（ｉ）水素及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
Ｒ３は、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル、特に、ハロ及びモノ－、ジ－又は好ましくはトリ－ハロメチル；及び（ｉｉｉ）シアノから選択され；
Ｒ４は、（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロ；及び（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、特に、水素、ハロ及びメチルから選択され；
Ｒ５は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族複素環式環；又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員飽和複素環式環（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）；
（ｉｉｉ）ハロ；
（ｉｖ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ（式中、アルコキシ部分は、一実施形態において、任意選択により重水素化され、例えば、過重水素化される）；
（ｖ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロＣ１～Ｃ６アルコキシ；
（ｖｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたＳ－ハロＣ１～Ｃ３アルキル；
（ｖｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシ；
（ｖｉｉｉ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；
（ｉｘ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；
（ｘ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；及び
（ｘｉ）ヒドロキシ
から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択されるか；
又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂを、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は任意選択によりさらに、ヒドロキシ基を有する）を形成し；
Ｒ６は、（ｉ）水素；（ｉｉ）シアノ；（ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａ；（ｉｖ）ＮＨＲ６ｂ；及び（ｖ）ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ６ａは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；（ｉｖ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）から選択され；
Ｒ６ｂは、ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；且つ
Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３－アルキル、特に、水素又はメチルである）を提供する。
Ｒ２がハロであるとき、Ｒ２は、好ましくは、フルオロである。Ｒ３がハロであるとき、Ｒ３は、好ましくは、クロロである。Ｒ４がハロであるとき、Ｒ４は、好ましくは、フルオロである。好ましい実施形態では、Ｒ３はクロロであり、且つＲ４はフルオロである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ２は水素又はフルオロであり、Ｒ３はクロロであり且つＲ４はフルオロである。
本発明の第１の態様の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨである）が提供される。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨであり且つＷは、ＣＨ－ＲＷである）が提供される。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨであり、Ｗは、ＣＨ－ＲＷであり且つＺは、Ｏである）が提供される。
本発明は、第２の態様において、上で示される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗは、ＣＨ－Ｒｗであり；
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｏ及びＮＨから選択され；
Ａは、（ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
（ｉｉｉ）式
Figure 2023518722000005
 のハロベンゾジオキソール部分
から選択され；
Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシ；（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール（好ましくは、Ｎは、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位に存在する）；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、好ましくは、Ｎは、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位に存在し、且つ複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するメチレン（－ＣＨ２－）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１～Ｃ６アルキル；及び（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａから選択され、
Ｒ１ａは、（ｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロ；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基（２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｎ（好ましくは）及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；及び（ｉｉｉ）Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；又はオキソで独立して１回又は２回以上置換される）から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及びＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素又は好ましくはハロであり、
Ｒ３は、ハロ；ハロＣ１～Ｃ３アルキル、特に、モノ－、ジ－又は特にトリ－ハロメチル；又はシアノであり、
Ｒ４は、水素；ハロ；及びＣ１～Ｃ３アルキル（後者は、特にメチルである）から選択され、
Ｒ５は、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたＳ－ハロＣ１～Ｃ３アルキル；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシ；（ｖ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）；（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｖｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；及び（ｉｘ）ヒドロキシから選択され、
Ｒ６は、シアノ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａ；ＮＨＲ６ｂ；又はＮＨ２若しくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ６ａは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；及び（ｉｖ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）から選択され；
Ｒ６ｂは、ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；且つ
Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３－アルキル、特に、水素又はメチルである）を提供する。
本発明の第３の態様は、上で与えられるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｗは、ＣＨ－Ｒｗであり；
Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｏ及びＮＨから選択され；
Ａは、フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロで置換される）；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシであり；
Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１；及び（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、好ましくは、Ｎは、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位に存在し、且つ複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ１は、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；及び（ｉｉ）Ｒ１ａから選択され；
Ｒ１ａは、ヒドロキシで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロから選択され；
Ｒ２は、水素又は好ましくはハロであり；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
Ｒ５は、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；及びヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａであり；
Ｒ６ａは、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
且つ
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択される）に関する。
本発明の第２及び第３の態様に関して、特に、以下の実施形態が好ましい：
Ｒ２がハロであるとき、Ｒ２は、好ましくは、フルオロである。Ｒ３がハロであるとき、Ｒ３は、好ましくは、クロロである。Ｒ４がハロであるとき、Ｒ４は、好ましくは、フルオロである。好ましい実施形態では、Ｒ３はクロロであり、且つＲ４はフルオロである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ２は水素又はフルオロであり、Ｒ３はクロロであり且つＲ４はフルオロである。
本発明の第２又は第３の態様の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨである）が提供される。
本発明の第２又は第３の態様のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨであり且つＷは、ＣＨ－ＲＷである）が提供される。
本発明の第２又は第３の態様のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨであり、Ｗは、ＣＨ－ＲＷであり且つＺは、Ｏである）が提供される。
本発明は、第４の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗは、ＣＨ－Ｒｗであり；
Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｏ；及びＮＨから選択され；
Ａは、フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロで置換される）；又は（ｉｉ）ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、特に、非置換フェニルであり；
Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１；及び（ｉｉ）Ｎ及びＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在し、且つＱを分子の残部に結合する炭素原子に対してα－位に存在することを条件とし、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ１は、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；及び（ｉｉ）Ｒ１ａから選択され；
Ｒ１ａは、ヒドロキシで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロであり；
Ｒ２は、ハロ、特にフルオロであり；
Ｒ３は、ハロ、特にクロロであり；
Ｒ４は、ハロ、特にフルオロであり；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；及びヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａであり；
Ｒ６ａは、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
且つ
各Ｒ７は、水素である）を提供する。
別段の指定がない限り、用語「本発明の化合物」又は「本発明の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物及びその塩（両方が好ましくは薬学的に許容される）、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、アトロプ異性体、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。
特に、式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、立体特異的なアトロプ異性体である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）の化合物は、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、鏡像異性体、その混合物及びラセミ混合物を含む全ての立体異性体を含む。
ジアステレオ異性体の存在は、ＮＭＲなどのツールにより当業者によって同定され得る。ジアステレオ異性体の分離は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、薄層クロマトグラフィー、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）、又は再結晶技術などのツールによるクロマトグラフィー法を使用して、当業者によって実行され得る。鏡像異性体の分離は、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、キラルＧＣなどのツールにより当業者によって実行され得る。
本発明の化合物、特に、オルト置換ビアリール化合物は、本明細書でアトロプ異性と称される、立体構造的な回転異性を示し得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．１１４２－５５）。いくつかの例では、置換基Ｒ４及びＲ６に応じて、本発明のそのようなビアリール化合物は、アトロプ異性を示す。
したがって、式（Ｉ）の化合物、並びに下位式（Ｉａ）、（Ｉａ＊）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及びそれらの異性体混合物（ジアステレオマー混合物、鏡像異性体混合物及びラセミ混合物を含む）もまた、本発明の一部を形成する。
定義
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、且つ単結合によって分子の残部に結合される、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分枝状の炭化水素鎖の基を指す。用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、適宜解釈されるべきである。Ｃ１～Ｃ６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
一般に、本明細書で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、２個以上の下位基を含む置換基に関して、最後の名前の基は、基の結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル－アリール－の一価の基を意味する一方で、「アリールアルキル」は、式アリール－アルキル－の一価の基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル」は、式－Ｒａ－ＯＨの基を指し、Ｒａは、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ４アルキルである。ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルの例としては、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル及び３－ヒドロキシ－プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル」は、式－Ｒａ－ＯＨの基を指し、Ｒａは、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ３アルキルである。ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキルの例としては、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル及び３－ヒドロキシ－プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基を指す。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」は、式－ＯＲａの基を指し、Ｒａは、上で一般に定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基である。用語「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」及び「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」は、適宜解釈されるべきである。Ｃ１～Ｃ６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、上で定義されるとおりのＣ１～Ｃ３－アルキル基を指し、Ｃ１～Ｃ３－アルキル基の水素原子の１個は、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシによって置き換えられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。好ましくは、ハロは、フルオロ、クロロ又はブロモである。より好ましくは、ハロは、フルオロ又はクロロである。
用語「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
用語「スルホニル」は、基－Ｓ（＝Ｏ）２－を指す。
用語「アミノ」は、基－ＮＨ２を指す。
用語「ＮＨＲ１ｂ」は、基－Ｎ（Ｈ）Ｒ１ｂを指す。同様に、「ＮＲ５ａＲ５ｂ」などの用語は、基－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂを指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲンＣ１～Ｃ３アルキル」又は「ハロＣ１～Ｃ３アルキル」は、上で定義されるとおりの１つ以上のハロ基で置換された、上で定義されるとおりのＣ１～Ｃ３アルキル基を指す。ハロゲンＣ１～Ｃ３アルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－フルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル及び１－フルオロメチル－２－フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ」は、上で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルコキシを指し、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個は、上で定義されるとおりのハロ基で置換される。用語「ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ」は、適宜解釈されるべきである。ハロＣ１～Ｃ６アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ」は、上で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルコキシ基を指し、Ｃ１～Ｃ６アルコキシの水素原子の少なくとも１個は、ＯＨによって置き換えられる。用語「ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルコキシは、適宜解釈されるべきである。ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシの例としては、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、２－ヒドロキシプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ３－アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシ」は、上で定義されるとおりのＣ１～Ｃ３アルコキシ基を指し、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基の水素原子の１個は、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３－アルキルによって置き換えられる。Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシの例としては、２－メトキシエトキシが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、上で定義されるとおりのＣ１～Ｃ３アルキル基を指し、Ｃ１～Ｃ３アルキル基の水素原子の１個は、上で定義されるとおりのハロＣ１～Ｃ３アルコキシによって置き換えられる。ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルの例としては、（ジフルオロメトキシ）メチル（すなわち、ＣＨＦ２－Ｏ－ＣＨ２－）が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ」は、式－Ｒａ１－Ｎ（Ｒａ２）２の基を指し、Ｒａ１はカルボニル基であり、各Ｒａ２は、本明細書で定義されるとおりのＲ１ｃ又はＲ１ｄ基であり、その各々は、同じであっても、異なってもよい。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ」は、式－Ｒａ１－Ｎ（Ｒａ２）２の基を指し、Ｒａ１は、カルボニル基であり、各Ｒａ２は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ３アルキルであり、各々は、同じであっても、異なってもよい。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、式－Ｒａ１－Ｃ１～Ｃ３アルキルの基を指し、Ｒａ１は、カルボニル基であり、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、上で定義されるとおりである。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａ」は、式－Ｒａ１－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６ａの基を指し、Ｒａ１は、カルボニル基であり、Ｒ６ａは、本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用する場合、用語「Ｓ－ハロＣ１～Ｃ３アルキル」は、式－Ｓ－ハロＣ１～Ｃ３アルキルの基を指し、ハロＣ１～Ｃ３アルキルは、上で定義されるとおりである。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル」は、式－Ｒａ１－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキルの基を指し、Ｒａ１は、カルボニル基であり、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、上で定義されるとおりである。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、式－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒａ２の基を指し、Ｒａ２は、上で定義されるとおりのＣ１～Ｃ３アルキルである。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」は、不飽和を含有せず、且つ１～３個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる二価の直鎖又は分枝状の炭化水素鎖基を指す。Ｑ（又はＱ１）の４員、５員又は６員飽和複素環式環が、飽和複素環式環の２つの環原子間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンで置換される実施形態では、Ｃ１～Ｃ３アルキレンは、好ましくは、プロピレン、（－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）又はメチレン（－ＣＨ２－）である。
用語「（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａ」は、式－（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａの基を指し、すなわち、基Ｒ１ａは、結合、メチレンリンカー又はエチレンリンカーを介して分子の残部に結合される。
用語「（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ」は、式－（ＣＨ２）０～１－Ｒａ３の基を指し、Ｒａ３は、上で定義されるとおりのＣ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ基である。
用語（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄは、式－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環」は、単環式環を指し、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル及びモルホリニルを含むが、これらに限定されない。好ましくは、この用語は、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルを含む。用語「Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環」及び「Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む６員飽和複素環式環」は、適宜解釈されるべきである。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環」は、単環式環を指し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ－オキソ－チオモルホリニル又はＳ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。誤解を避けるために記すと、Ｎが、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位で存在する特定の実施形態では、これは、以下の式
Figure 2023518722000006
 によって表され得る。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ、Ｏ、又はＳ、好ましくは、Ｎ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環」は、単環式芳香族環を指す。この用語の例としては、オキサゾリル、イソザオリル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル及びチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環」は、芳香族単環式環を指し、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、及びチアゾリルを含むが、これらに限定されない。イミダゾリル環への結合点は、好ましくは、イミダゾリル環の窒素原子に対するものである。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環」は、単環式芳香環を指し、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル及びチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む６員芳香族複素環式環」は、単環式芳香環を指し、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリジニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員芳香族複素環式環」（ＮはＮＨであってもよい）は、単環式芳香環を指し、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環」は、単環式芳香環を指し、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びピリジニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｎ、Ｏ、又はＳから、好ましくはＮ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環」として定義される置換基における芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換され得る。
オキソによる前記芳香族複素環の置換は、例えば、１Ｈ－ピリジン－２－オン系の場合のように、芳香族互変異性体が存在する５員又は６員環を含むことを意味することが理解されることになる（例えば、実施例９２を参照のこと）。
本明細書で使用する場合、Ｒ５ａ及びＲ５ｂを、それらが結合されるＮ原子（ＮはＮＨであってもよい）と合わせて、前記環を形成する実施形態との関連における用語「５員又は６員飽和複素環式環」は、例としてアゼチジニル環、ピロリジン環、又はピペリジン環を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール」は、１個のＮヘテロ原子を含有する５員又は６員複素環式環が、ベンゼン環又は芳香族複素環と融合される部分飽和芳香族二環式複素環式環系を指す。Ｎが、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位で存在する特定の実施形態では、これは、以下の式
Figure 2023518722000007
 によって表され得る（破線の環は、ベンゾ又はヘテロアリール環を表す）。代表的な例は、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどである。好ましくは、それは、
Figure 2023518722000008
 である。
本明細書で使用する場合、用語「任意選択により置換される」は、非置換又は置換を含む。
本明細書で使用する場合、用語「２回以上」は、２、３、４、５、又は６回を含む。好ましくは、それは、２又は３回を含む。
本明細書で使用する場合、用語「２個以上」は、２、３、４、５、又は６を含む。好ましくは、それは、２又は３を含む。
本明細書で使用する場合、用語「少なくとも１個のヘテロ原子」は、１、２、３、４又は５個、好ましくは、１、２、３又は４個、より好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を含む。
本明細書で提供されるあらゆる例、又は例示的な語（例えば、「など」又は「好ましくは」）の使用は、単に本発明をさらに明らかにすることを意図したものであり、他で請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書で使用する場合、式（ＩＶ）の化合物及びその下位式における窒素保護基（ＰＧ）という用語は、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び同様の反応などの望まれない副反応に対して当該官能基を保護するべき基を指す。それは、脱保護条件下で除去され得る。利用される保護基に応じて、当業者は、保護基を除去して、既知の手順に対する参考文献によって遊離アミンＮＨ２基を得る方法を知っているであろう。これらは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７；「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；Ｖｏｌｕｍｅ ３（編者：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１並びに「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４及びそれ以降の版などの有機化学の教科書及び文献の手順に対する参照を含む。
好ましい窒素保護基は一般に、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル）、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、より好ましくは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、最も好ましくは、トリアルキルシリル－Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ）で一置換、二置換又は三置換されるＣ１アルキル、アリール、好ましくは、フェニル、又は複素環式基（例えば、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、ピロリジニル、トリチル、ピロリジニルメチル、１－メチル－１，１－ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン）（アリール環又は複素環式基は、置換されないか又は例えば、Ｃ１～Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えば、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ））、Ｃ２～Ｃ８－アルカノイル－オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及びＣＦ３からなる群から選択される、１個以上、例えば、２又は３個の残基で置換される）、アリール－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ））、Ｃ１～Ｃ１０－アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、アセチル又はピバロイル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールカルボニル；Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、アリル又はシンナミル、スルホニル又はスルフェニル、サクシニミジル基、シリル基（例えば、トリアリールシリル、トリアルキルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル又はｔｅｒｔブチルジメチルシリル）を含む。
本開示によれば、好ましい保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、メチルオキシカルボニル及びベンジルを含む群から選択され得る。保護基（ＰＧ）は、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
用語「フェニル」は、式－Ｃ６Ｈ５の基を指す。
用語「ハロベンゾジオキソール」は、式
Figure 2023518722000009
 の１，３－ベンゾジオキソール基を指し、ハロは、上で定義されるとおりである。好ましくは、両方のハロ基は、フルオロである。
用語「立体異性体」又は「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間において原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
用語「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、鏡像に関連しない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、物理的特性における相違によって、及び化学的挙動におけるいくつかの相違によって特徴付けられる。ジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィー又は結晶化などの分析手順下で分離し得る。
用語「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり且つ重ねることができない分子実体の対の１つを指す。
用語「鏡像異性体混合物」は、片方の鏡像異性体に富んだ混合物、他の鏡像異性体に対して本発明の化合物の鏡像異性体の１つのより大きい割合又はパーセンテージを含む組成物、又はラセミ体を指す。
用語「ジアステレオマー混合物」は、片方のジアステレオ異性体に富んだ混合物又は等しい割合のジアステレオ異性体の混合物を指す。
用語「片方のジアステレオ異性体に富んだ」は、他のジアステレオ異性体に対して本発明の化合物のジアステレオマーの１つのより大きい割合又はパーセンテージを含む組成物を指す。
用語「アトロプ異性体」は、単結合の周りの制限された回転から生じる立体異性体を指し、回転障壁は、異性体種の単離を可能にするほど十分に高い。通常、分子における単結合の周りの回転は、分子の他の部分との立体的な相互作用の結果として妨げられるか、又は非常に遅らされ、単結合の両方の末端にある置換基は、非対称的であり、「キラル軸」と呼ばれる不斉単位をもたらす。
本明細書で使用する場合、用語「ＹＡＰ」は、ＹＡＰ１又はＹＡＰ６５としても知られるｙｅｓ関連タンパク質を指す。
本明細書でＹＡＰが言及されるときは常に、それはＹＡＰ／ＴＡＺ複合体も指し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ」は、ＴＥＡＤ転写因子とＹＡＰ／ＴＡＺの複合体を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２」は、「ＮＦ２」、「ＬＡＴＳ１」、若しくは「ＬＡＴＳ２」又はその任意の組み合わせを指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に知られるであろう、全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びこれらの組み合わせから選択されるいずれか１つ以上を含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分に不適合である場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物での使用が考慮される。本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的応答又は医学的応答（例えば、酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害、又は症状の寛解、状態の緩和、疾患進行の減速若しくは遅延、又は疾患の予防など）を誘発することになる、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）により媒介されるか、若しくは（ｉｉ）ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩ活性に関連するか、若しくは（ｉｉｉ）ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩの活性によって特徴付けられる状態、若しくは障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和するか、阻害するか、予防するか、且つ／若しくは寛解させるか；又は（２）ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩの活性を低減するか若しくは阻害するか；又は（３）ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤの発現を減少させるか若しくは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生物材料、又は培地に投与されるとき、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩの活性を少なくとも部分的に低減するか又は阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。通常、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト（男性又は女性））、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、トリなども指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物活性若しくはプロセスのベースライン活性における著しい低減を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅くするか又は阻止するか又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和するか又は寛解させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害の発症又は発達又は進行を予防するか又は遅らせることを指す。
本明細書で使用する場合、対象が治療「を必要とする」のは、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合である。
本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語並びに本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書中に特に指示がない限り又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数と複数との両方を包含すると解釈されるべきである。
化合物名が、立体化学的構成に加えて指定される＊を有する場合（例えば、名称；Ｎ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ）において）、これは、両方の鏡像異性体のラセミ混合物、すなわち、それぞれ、Ｎ１－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン及びＮ１－（２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミンを指す。名称；Ｎ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ｂ）は、適宜解釈されるべきである。
化合物構造が、例えば、実施例２ａの場合のように、定義されない絶対立体化学により描かれる場合、
Figure 2023518722000010
 （楔形の結合はない）これは、指定される相対立体化学と単一のジアステレオ異性体のラセミ混合物を意味する。
誤解を避けるために記すと、化合物が楔形の結合で描かれる場合（例えば、実施例２ａ－１）、これは、化学構造において示されるとおりの絶対立体化学を有する単一のジアステレオマーを意味する。したがって、下に示されるとおりの構造を有する実施例２ａ－１の化合物
Figure 2023518722000011
 は、化合物Ｎ１－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミンである。
本発明の化合物はまた、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｎａｍｅｓ ２０１３（ｔｈｅ ＩＵＰＡＣ“Ｂｌｕｅ Ｂｏｏｋ”），Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ：Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃ．ｏｆ Ｃｈｅｍ．，２０１４，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３９／９７８１８４９７３３０６９，Ｃｈａｐｔｅｒ Ｐ－９，“Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３９／９７８１８４９７３３０６９－０１１５６）の立体記述子（Ｐ）又は（Ｍ）命名法によりカーン・インゴルド・プレローグ（ＣＩＰ）ヘリシティ則を使用して命名され得る。
立体記述子「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」を使用して、二置換１，４－シクロヘキシル又は１，３－シクロブチル部分を有する本明細書で例示される化合物のシクロアルキル環上の置換基の相対的配置を記載することができる。立体記述子「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」は、シクロアルキル環の二置換位置の各々に対する最高のＣＩＰ優先度の置換基の相対的配置を記載する。例えば、実施例１１４ａの場合において、立体記述子「ｔｒａｎｓ」は、シクロヘキシル環上のヒドロキシル及びアミノ基が、シクロヘキシル環の面の反対側に配置されることを意味し；一方で、実施例１１４ｂの場合、立体記述子「ｃｉｓ」は、ヒドロキシル及びアミン基が、シクロヘキシル環の面の同じ側に配置されることを意味する。
実施例１１４ａ：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド。
Figure 2023518722000012
実施例１１４ｂ：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000013
或いは、実施例１１４ａ及び実施例１１４ｂの化合物の以下の名称が使用され得る：
実施例１１４ａ：（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド
実施例１１４ｂ：（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド
本発明の化合物のジヒドロベンゾフラン環上の２位の立体中心が下に示される場合（すなわち、楔形の結合を伴う）
Figure 2023518722000014
 、
これは、
Figure 2023518722000015
 又は
Figure 2023518722000016
 としても表され得る。
したがって、該当する場合、本発明の化合物のその位置の立体化学は、「Ａ」若しくは「Ｑ」置換基に対する面の結合又は「Ａ」置換基若しくは「Ｑ」置換基に対する楔形の結合のいずれかで描かれ得ることが理解されるであろう。
本発明の第１、第２、第３又は第４の態様のある実施形態では、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000017
 （置換基は、本発明の第１、第２、第３又は第４の実施形態において上で定義される）が提供される。
好ましい実施形態では、Ａは、フェニル環である。
本発明の第１、第２、第３又は第４の態様のさらなる実施形態では、式（Ｉａ＊）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000018
 （置換基は、本発明の第１、第２、第３又は第４の実施形態において上で定義される）が提供される。
Ｒ２がハロであるとき、Ｒ２は、好ましくは、フルオロである。Ｒ３がハロであるとき、Ｒ３は、好ましくは、クロロである。Ｒ４がハロであるとき、Ｒ４は、好ましくは、フルオロである。好ましい実施形態では、Ｒ３はクロロであり、且つＲ４はフルオロである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３はクロロであり且つＲ４はフルオロである。
好ましい実施形態では、Ａは、フェニル環である。
本発明の第１、第２、第３又は第４の態様の別の実施形態では、式（Ｉａ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000019
 （置換基は、本発明の第１、第２、第３又は第４の実施形態において上で定義される）が提供される。
本発明の第１、第２、第３又は第４の態様の別の実施形態では、式（Ｉａ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000020
 （置換基は、本発明の第１、第２、第３又は第４の実施形態において上で定義される）が提供される。
Ｒ２がハロであるとき、Ｒ２は、好ましくは、フルオロである。Ｒ３がハロであるとき、Ｒ３は、好ましくは、クロロである。好ましい実施形態では、Ｒ３は、クロロである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ２はフルオロであり、且つＲ３はクロロである。
本発明の第１、第２、第３又は第４の態様の別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000021
 （置換基は、本発明の第１、第２、第３又は第４の実施形態において上で定義される）が提供される。
好ましい実施形態では、Ａは、フェニル環である。
本発明の第１、第２、第３又は第４の態様のさらなる実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000022
 （置換基は、本発明の第１、第２、第３又は第４の実施形態において上で定義され、好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それぞれの発明の態様について開示されるとおり、水素以外の意味を有する）が提供される。
好ましい実施形態では、Ａは、フェニル環である。
別の実施形態では、Ａはフェニル環であり、且つＸはＣＨである。
別の実施形態では、Ａはフェニル環であり、且つＸはＮである。
本発明の第１、第２、第３又は第４の態様のさらなる実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000023
 （置換基は、本発明の第１、第２、第３又は第４の実施形態において上で定義され、好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それぞれの発明の態様について開示されるとおり、水素以外の意味を有する）が提供される。
好ましい実施形態では、Ａは、フェニル環である。
別の実施形態では、Ａはフェニル環であり、且つＸはＣＨである。
別の実施形態では、Ａはフェニル環であり、且つＸはＮである。
列挙された本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。各実施形態で明記される特徴は、単一、２つ以上又は全ての他の明記される特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023518722000024
 （式中、
Ｗは、Ｏ；及びＣＨ－Ｒｗから選択され；
Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｚは、ＣＨ２；Ｏ；及びＮＨから選択され；
ＹがＮであるとき、ＷはＣＨ－Ｒｗであり、且つＺはＯであり；
Ａは、
（ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
（ｉｉｉ）式
Figure 2023518722000025
 のハロベンゾジオキソール部分
から選択され；
Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシ；（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ１は、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（式中、アルキルは、一実施形態において、任意選択により、重水素化され、例えば、過重水素化される）；及び（ｉｉｉ）（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａから選択され；
Ｒ１ａは、（ｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉｉ）Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；又はオキソで独立して１回又は２回以上置換される）；（ｉｖ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、好ましくはＣ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；
（式中、同じ炭素原子に結合された２つのＲ１ｅを、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｎ（好ましくは）及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）
から選択され；
Ｒ１ｂは、（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、好ましくは（ｉ）水素及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
Ｒ３は、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル、特に、ハロ及びモノ－、ジ－又は好ましくはトリ－ハロメチル；及び（ｉｉｉ）シアノから選択され；
Ｒ４は、（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロ；及び（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、特に、水素、ハロ及びメチルから選択され；
Ｒ５は、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族複素環式環；又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員飽和複素環式環（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ；
（ｉｉｉ）ハロ；（ｉｖ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ（アルコキシ部分は、一実施形態において、任意選択により重水素化され、例えば、過重水素化される）；（ｖ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｖｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたＳ－ハロＣ１～Ｃ３アルキル；（ｖｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシ；（ｖｉｉｉ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；（ｉｘ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｘ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；及び（ｘｉ）ヒドロキシから選択され
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択されるか；
又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂを、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は任意選択によりさらに、ヒドロキシ基を有する）を形成し；
Ｒ６は、（ｉ）水素；（ｉｉ）シアノ；（ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａ；（ｉｖ）ＮＨＲ６ｂ；及び（ｖ）ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ６ａは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；（ｉｖ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）から選択され；
Ｒ６ｂは、ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；且つ
Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３－アルキル、特に、水素又はメチルである）。
実施形態２．実施形態１による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗは、ＣＨ－Ｒｗであり；
Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｏ、及びＮＨから選択され；
Ａは、
（ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
（ｉｉｉ）式
Figure 2023518722000026
 のハロベンゾジオキソール部分
から選択され；
Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシ；（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール（好ましくは、Ｎは、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位に存在する）；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、好ましくは、Ｎは、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位に存在し、且つ複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１～Ｃ６アルキル；及び（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａから選択され、
Ｒ１ａは、（ｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロ；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；又はオキソで独立して１回又は２回以上置換される）から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及びＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、
同じ炭素原子に結合された２つのＲ１ｅを、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｎ（好ましくは）及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成し；
Ｒ２は、水素又は好ましくはハロであり、
Ｒ３は、ハロ；ハロＣ１～Ｃ３アルキル、特に、モノ－、ジ－又は好ましくはトリ－ハロメチル；又はシアノであり、
Ｒ４は、水素；ハロ；及びＣ１～Ｃ３アルキル（特にメチル）から選択され、
Ｒ５は、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたＳ－ハロＣ１～Ｃ３アルキル；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシ；（ｖ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）；（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｖｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；及び（ｉｘ）ヒドロキシから選択され、
Ｒ６は、シアノ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａ；ＮＨＲ６ｂ；又はＮＨ２若しくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ６ａは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；及び（ｉｖ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）から選択され；
Ｒ６ｂは、ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；且つ
Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３－アルキル、特に、メチルである）。
実施形態３．実施形態１による化合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｗは、ＣＨ－Ｒｗであり；
Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｏ及びＮＨから選択され；
Ａは、フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロで置換される）；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシであり；
Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１；及び（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、好ましくは、Ｎは、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位に存在し、且つ複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ１は、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；（ｉｉ）Ｒ１ａから選択され；
Ｒ１ａは、ヒドロキシで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロから選択され；
Ｒ２は、水素又は好ましくはハロであり；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；及びヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａであり；
Ｒ６ａは、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
且つ
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択される）。
実施形態４．実施形態１～３のいずれかによる式Ｉの化合物
（式中、
Ｗは、ＣＨ－Ｒｗであり；
Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｏ及びＮＨから選択され；
Ａは、フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロで置換される）；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、特に、非置換フェニルであり；
Ｒｗは、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又はヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１；及び（ｉｉ）Ｎ及びＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在し、且つＱを分子の残部に結合する炭素原子に対してα－位に存在することを条件とし、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ１は、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；（ｉｉ）Ｒ１ａから選択され；
Ｒ１ａは、ヒドロキシで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロから選択され；
Ｒ２は、ハロ、特にフルオロであり；
Ｒ３は、ハロ、特にクロロであり；
Ｒ４は、ハロ、特にフルオロであり；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；及びヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａであり；
Ｒ６ａは、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
且つ
各Ｒ７は、水素である）。
実施形態５．式（Ｉａ）の実施形態１、２、３若しくは４による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023518722000027
実施形態６．式（Ｉａ－１）の実施形態１、２、３、４若しくは５による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023518722000028
実施形態７．式（Ｉｂ）の実施形態１、２、３、４若しくは５による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023518722000029
実施形態８．式（Ｉｃ）の実施形態１、２、３、４若しくは５による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023518722000030
実施形態９．式（Ｉｄ）の実施形態１、２、３、４若しくは５による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023518722000031
実施形態１０．ＹがＣＨである、実施形態１、２、３若しくは４による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．ＹがＣＨであり、且つＷがＣＨ－ＲＷである、実施形態１、２、３若しくは４による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．ＹがＣＨであり、ＷがＣＨ－ＲＷであり、且つＺがＯである、実施形態１、２、３若しくは４による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．Ａがフェニル環であり、フェニル環が置換されない、実施形態１～５、７～１２のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｒ３が、クロロである、実施形態１～１３のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｒ４が、フルオロである、実施形態１～５、７～１４のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｒ２が、フルオロである、実施形態１～１５のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．Ｘが、ＣＨである、実施形態１～５、８～１６のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．Ｘが、Ｎである、実施形態１～５、８～１６のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｒ５が、（ｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ（ｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される、実施形態１～１８のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｒ５が、（ｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む６員芳香族複素環式環；又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ；
（ｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される、実施形態１９による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．Ｒ５が、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される、実施形態１～２０のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｒ５が、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ又はＣ１～Ｃ６－アルコキシであり、好ましくは、Ｒ５が、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態１～２１のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．Ｒ６が、（ｉ）シアノ；（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａから選択され、好ましくは、Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａである、実施形態１～２２のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．Ｒ６ａが、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；（ｉｖ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）から選択される、実施形態２３による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．Ｒ６ａが、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～２４のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ｒ６ａが、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～２５のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．Ｒ６ａが、メチルである、実施形態１～２６のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．Ｑが、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１（好ましくは、Ｑは、－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１である）；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）である、実施形態１～２７のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．Ｑが、－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１であり、好ましくは、Ｑが、－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１であるか、又は
Figure 2023518722000032
 からなる群から選択される、実施形態１～２８のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．Ｑが、－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１であり、好ましくは、Ｑが、－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１であるか、又は
Figure 2023518722000033
 からなる群から選択される、実施形態１～２９のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．Ｑが、－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１であり、好ましくは、Ｑが、－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１であるか、又は
Figure 2023518722000034
 からなる群から選択される、実施形態１～３０のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．Ｑが、
Figure 2023518722000035
 である、実施形態１～３１のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．Ｒ１が、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；（ｉｉｉ）（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａ
（式中、
Ｒ１ａは、（ｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉｉ）Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；又はオキソで独立して１回又は２回以上置換される）；
（ｉｖ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ
（式中、２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される炭素原子と合わせて、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）から選択される）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される、実施形態１～３１のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．Ｒ１が、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；（ｉｉ）（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａ
（式中、
Ｒ１ａは、（ｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員芳香族複素環式環；又はＲ１ｅ
（２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される炭素原子と合わせて、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環（飽和複素環式環は、オキソ、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（シクロアルキルは、ヒドロキシで置換される）で置換される）を形成する）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルから選択される、実施形態３３による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．Ｒ１が、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；（ｉｉ）（ＣＨ２）０Ｒ１ａ
（式中、
Ｒ１ａは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；又はハロで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである）から選択される、実施形態１～３１、３３若しくは３４のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．Ｒ１が、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；（ｉｉ）（ＣＨ２）０Ｒ１ａ
（式中、
Ｒ１ａは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである）から選択される、実施形態１～３１、３３～３５のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．Ｒ１が、（ＣＨ２）０Ｒ１ａ（式中、
Ｒ１ａは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロで独立して１回又は２回以上置換されたシクロヘキシルである）である、実施形態１～３１、３３～３６のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．Ｒ１が、（ＣＨ２）０Ｒ１ａ（式中、
Ｒ１ａは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロで独立して２回置換されたシクロヘキシルである）である、実施形態１～３１、３３～３７のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．Ｒ１が、（ＣＨ２）０Ｒ１ａ（式中、
Ｒ１ａは、ヒドロキシ及びＣ１～Ｃ６アルキルで独立して２回置換されたシクロヘキシルである）である、実施形態１～３１、３３～３８のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．Ｒ１が、
Figure 2023518722000036
 である、実施形態１～３１、３３～３９のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．Ｒ１が、
Figure 2023518722000037
 である、実施形態１～３１、３３～４０のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．Ｒ７が、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態１～３１、３３～４１のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３．両方のＲ７基が、水素である、実施形態１～３１、３３～４２のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．一方のＲ７が、水素であり、且つ他方が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～３１、３３～４２のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５．一方のＲ７が水素であり、且つ他方がメチルである、実施形態１～３１、３３～４２、４４のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６．Ｑが、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ１（式中、Ｒ１は、実施形態３３～４１のいずれかにおいて定義されるとおりである）である、実施形態１～３１、３３～４３のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７．Ｑが、
Figure 2023518722000038
 である、実施形態１～３１、３３～４３、４６のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８．Ｑが、
Figure 2023518722000039
 である、実施形態１～３１、３３～４３、４６、４７のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９．Ｑが、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～３１、３３～３６、４２、４３、４６のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０．Ｑが、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３である、実施形態１～３１、３３～３６、４２、４３、４６、４９のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１．前記化合物が、実施例の化合物又は請求項８に列挙される化合物から選択される、実施形態１による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．前記化合物が、
Ｎ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン；
Ｎ１－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン；
２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－クロロ－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｒ）－２－フルオロプロポキシ）ベンズアミド；
２－（３－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－カルバモイル－２－フルオロフェノキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩；
４－（（（Ｒ）－４－アセチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（ｃｉｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（シクロプロピルメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（４－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（４－アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－エチル－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－エチル－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（ピリミジン－２－イルメトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（ピリミジン－２－イルメトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロブチルアミノ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロブチルアミノ）メチル）－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド；
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロブチルアミノ）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
２－（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－オール；
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロヘキシルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
（ｃｉｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル；
（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－カルバモイルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（ｃｉｓ）－４－カルバモイルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；及び
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）ベンズアミド
から選択される、実施形態１による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３．前記化合物が、
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
２－（（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）オキシ）酢酸；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
（３－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（モルホリン－３－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド；及び
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
からなる群から選択される、実施形態１による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４．
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；及び
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
から選択される、実施形態１による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５５．実施形態１～５４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
実施形態５６．実施形態１～５４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組み合わせ。
実施形態５７．１つ以上の治療的に活性な薬剤が、抗癌剤から選択される、実施形態５６による組み合わせ。
実施形態５８．抗癌治療薬と同時又は逐次的に組み合わせた実施形態１～５４のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５９．医薬としての使用のための実施形態１～５４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６０．対象におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用活性を阻害する際の使用のための実施形態１～５４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６１．対象におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用の阻害によって治療される障害又は疾患（好ましくは、障害又は疾患は、癌である）を治療する際の使用のための実施形態１～５４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６２．癌又は腫瘍である障害又は疾患を治療する際の使用のための実施形態１～５４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６３．癌又は腫瘍が、（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合物；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２短縮化変異若しくは欠失；又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合物を有する癌又は腫瘍である、実施形態６２による使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６４．癌又は腫瘍が、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）、癌腫（子宮頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、膀胱の尿路上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌を含む）、炎症性硬結（良性型炎症性硬結）、汗孔癌（悪性汗孔癌を含む）、テント上上衣腫（小児テント上上衣腫を含む）、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、上衣腫瘍、固形腫瘍、乳癌（三種陰性乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌（結腸直腸癌腫を含む）、黒色腫、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌（肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を含む）、神経芽細胞腫、シュワン腫、腎臓癌、肉腫（横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、骨肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、カポジ肉腫、軟部肉腫及び希少軟部肉腫を含む）、骨癌、脳癌、髄芽腫、神経膠腫、髄膜腫、及び頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含む）から選択される、実施形態６２又は６３による使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６５．疾患又は癌が、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌、悪性胸膜中皮腫、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、肉腫及び骨癌から選択され、好ましくは、癌が、悪性胸膜中皮腫又は類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）である、実施形態６１～６４のいずれかによる使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６６．対象におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用活性を阻害する方法であって、方法が、対象に治療有効量の実施形態１～５４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
実施形態６７．必要とする対象におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用活性を調節する方法であって、対象に治療有効量の実施形態１～５４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
実施形態６８．ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用を阻害するか、低減するか、又は消失させる方法であって、対象に実施形態１～５４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
実施形態６９．ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用活性の調節によって影響される疾患又は障害を治療する方法であって、必要とする患者に実施形態１～５４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
実施形態７０．必要とする対象にけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用を阻害するか、低減するか、又は消失させることによって影響される疾患又は障害を治療する方法であって、対象に治療有効量の実施形態１～５４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
実施形態７１．疾患又は障害が、癌又は腫瘍である、実施形態６９又は７０の方法。
実施形態７２．必要とする対象における癌又は腫瘍を治療する方法であって、方法が、対象に治療有効量の実施形態１～５４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
実施形態７３．癌又は腫瘍が、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）、癌腫（子宮頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、膀胱の尿路上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌を含む）、炎症性硬結（良性型炎症性硬結）、汗孔癌（悪性汗孔癌を含む）、テント上上衣腫（小児テント上上衣腫を含む）、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、上衣腫瘍、固形腫瘍、乳癌（三種陰性乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌（結腸直腸癌腫を含む）、黒色腫、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌（肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を含む）、神経芽細胞腫、シュワン腫、腎臓癌、肉腫（横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、骨肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、カポジ肉腫、軟部肉腫及び希少軟部肉腫を含む）、骨癌、脳癌、髄芽腫、神経膠腫、髄膜腫、及び頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含む）から選択される、実施形態７１又は７２のいずれか１つによる方法。
実施形態７４．癌が、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌、悪性胸膜中皮腫、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、肉腫及び骨癌であり、好ましくは、癌が、悪性胸膜中皮腫又は類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）である、実施形態７１～７３のいずれか１つによる方法。
実施形態７５．医薬の調製のための、好ましくは、本明細書に記載されるとおりの（例えば、実施形態７３又は７４において定義されるとおりの）疾患、又は癌若しくは腫瘍の治療のための、実施形態１～５４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
列挙される実施形態１～５０のいずれかによる化合物において、Ａは、好ましくは、非置換フェニル環である。
薬学的に許容される塩
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体のうちの１つの形態で又はその混合物として、例えば、不斉中心の数に応じて、純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、片方の鏡像異性体に富んだ混合物、ジアステレオマー混合物、及び光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能な異性体を含むこと意味する。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二置換又は三置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。本発明は、置換シクロアルキル基のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ配置並びにその混合物を含む。全ての互変異性形態もまた含まれるものとする。特に、環原子としてＮを含有するヘテロアリール環が２－ピリドンである場合、例えば、カルボニルがヒドロキシとして示される互変異性体（例えば、２－ヒドロキシピリジン）が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態における化合物を提供する。
同位体標識化合物
本明細書で与えられるあらゆる式は、化合物の非標識形態、並びに同位体標識した形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されるものを除いて、本明細書で与えられる式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義されるとおりの種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に知られる従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例に記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少、又は治療指数の改善から得られるある種の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基としてみなされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する場合、用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。
本発明はまた、言及される実施形態のいずれかの化合物に関し、１つ以上の置換基における１つ以上の水素原子が、重水素で置き換えられ、例えば、１つ以上のアルキル置換基における全ての水素が、重水素で置き換えられる（次に、それぞれの部分／部分（複数）が過重水素化される）。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが挙げられる。
本明細書で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる例、又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をさらに明らかにすることを意図したものであり、他で請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物における任意の不斉中心は、ラセミ混合物又は鏡像異性体の混合物又は片方の鏡像異性体に富んだ形態において存在し得る。ある特定の実施形態では、例えば、鏡像異性体の混合物として、各不斉中心は、少なくとも１０％の鏡像体過剰率、少なくとも２０％の鏡像体過剰率、少なくとも３０％の鏡像体過剰率、少なくとも４０％の鏡像体過剰率、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率において存在する。ある特定の実施形態では、例えば、片方の鏡像異性体に富んだ形態において、各不斉中心は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率において存在する。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋、ジアステレオ異性体、光学異性体（鏡像異性体）、ラセミ体又はその混合物として、可能な異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体又はその混合物のうちの１つの形態であり得る。
得られる異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差異に基づいて、純粋又は実質的に純粋な光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離され得る。
最終生成物又は中間体の得られるラセミ体はいずれも、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的鏡像異性体に分割され得る。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の例えば分別再結晶により、本発明の化合物をそれらの光学的鏡像異性体に分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を本質的に又は意図的に形成してもよく；したがって、本発明は溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の、１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子はレシピエントに無害であることが知られている医薬分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。
溶媒和物の存在は、ＮＭＲなどのツールにより当業者によって同定され得る。
本発明の化合物（その塩、水和物及び溶媒和物を含む）は、本質的に又は意図的に多形体を形成し得る。
作製方法
通常、式（Ｉ）の化合物は、下で提供されるスキームに従って調製され得る。下で提供されるスキームは、単一のジアステレオマー／鏡像異性体並びにそれらの異性体混合物を表すものとする。ジアステレオマー／鏡像異性体の分離は、本明細書に記載される手法に従って実施され得る。別段の定義がない限り、下記の一般的なスキームにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒｗ、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書で定義されるとおりである。特に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒｗ、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、列挙される実施形態１～５０のいずれかにおいて定義されるとおりである。アミン保護基はまた、本明細書で窒素保護基又はＰＧと称される。
スキーム１：式（Ｉ）の化合物の一般的な合成
Figure 2023518722000040
工程１：式（ＩＶ）の化合物は、Ｐｄ触媒及び塩基などの好適な触媒を使用して式（Ｖ）の化合物とクロスカップリングされる。Ｒａは、ボロン酸又はボロナートエステルであり得るが、Ｒｃは、臭化物又はヨウ化物などのハロゲン化物である。或いは、Ｒａは、臭化物又はヨウ化物などのハロゲン化物であり得るが、Ｒｃは、ボロン酸又はボロナートエステルである。式（ＩＩＩ）の化合物は一般に、Ｒ４及び／又はＲ６’が水素ではない場合にジアステレオ異性体の混合物からなる。Ｒ６’は、Ｒ６に変換することができる任意の官能基であり、Ｒ６は、本明細書で定義されるとおりである。特に、Ｒ６は、列挙される実施形態１～４９のいずれか１つに従って定義される。
工程２：クロスカップリング（工程１）の後、官能基Ｒ６’が、官能基Ｒ６に変換され得る。
工程３：式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｑ１が窒素保護アミンを含有するとき、脱保護条件下での基Ｑ１のＱへの転換によって得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の合成は、下で提供されるさらなる詳細において記載される。
スキーム２：式（Ｉ）の化合物の一般的な合成
Figure 2023518722000041
工程１：式（ＩＶ）の化合物は、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３などの好適なＰｄ触媒及びリン酸カリウムなどの塩基を使用して、式（Ｖ）のアリールハロゲン化物とクロスカップリングされる。式（ＩＩＩ）の化合物は一般に、Ｒ４及び／又はＲ６’が水素ではない場合にジアステレオ異性体の混合物からなる。
工程２：クロスカップリング（工程１）の後、官能基Ｒ６’を官能基Ｒ６に変換して（例えば、Ｒ６’＝ニトリルは、ＥｔＯＨ及び水中で触媒ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）を使用してＲ６＝アミド基に変換され得るか；又はＲ６’＝エステルは、Ｒ６＝置換アミドに変換され得る）、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
工程３：Ｑ１が窒素保護アミンを含有するとき、式（ＩＩ）の化合物のアミン保護基を切断して、遊離アミンとともに式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、Ｂｏｃ基は、酸性条件下で切断することができ、ベンジル基は、パラジウムなどの金属の存在下で水素化によって除去され得る。
Ｑ＝Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ２の場合、続いて式（Ｉ）の化合物のＮＨ２基は、本明細書に記載される手順及び下で提供されるスキーム並びに当業者に一般的に知られる方法に従ってさらに官能化することができる。
スキーム３：アミン基に結合されたアルキル基を有する式（Ｉ）の化合物
Figure 2023518722000042
工程１及び工程２：式（ＩＶ－ａ）の化合物を、スキーム２、工程１に概説されるものと同様の条件を使用して、式（Ｖ）の化合物とクロスカップリングして、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物を得る。次に、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物をアルキル化して、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物を得る。
工程１’及び工程２’：式（ＩＶ－ａ）の化合物をアルキル化して、式（ＩＶ－ｂ）の化合物を得て、これを、スキーム２、工程１に概説されるものと同様の条件を使用して式（Ｖ）の化合物とクロスカップリングすることによって、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物に変換する。
アルキル化のための典型的な反応条件は、水素化ナトリウムなどの塩基及びヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを含む。
工程３及び工程４：式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物を、Ｒ６’などの官能基の官能基Ｒ６への相互変換によって式（ＩＩ－ａ）の化合物に変換した後（工程３、スキーム２及びそこで概説される具体的な例を参照のこと）、スキーム２、工程３に概説されるとおりに保護基を切断することができる（工程４）。
スキーム４：式（Ｉ）の化合物（Ｒ１＝非置換又は置換シクロアルキル）
Figure 2023518722000043
式（Ｉ）の化合物を、例えば、式（Ｒ９－Ｉ）のシクロヘキサノン誘導体などの好適なケトンによる還元的アミノ化によって合成することができる。この反応は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤を含む。
スキーム５：式（Ｉ）の化合物－ジヒドロベンゾフラン（スキーム４に対する代替）
Figure 2023518722000044
工程１：式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物を、スキーム２、工程１に概説されるものと同様の反応条件を使用して、式（Ｖ－ａ）の芳香族ハロゲン化物と式（ＩＶ－ｃ）のボロナートのクロスカップリングによって合成することができる。
工程２：式（ＩＩＩ－ｃ）のアルコールの酸化によって、式（ＩＩＩ－ｄ）のアルデヒドを得る。典型的な反応条件は、ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／トリエチルアミン（スワン酸化条件）である。
工程３：式（ＩＩＩ－ｅ）の化合物を、スキーム４に概説されるものと同様の反応条件を使用して、例えば、式（Ｒ９－ＩＩ）のシクロヘキシルアミンなどのアミンと式（ＩＩＩ－ｄ）のアルデヒドの還元的アミノ化によって得ることができる。
工程４：スキーム２、工程２に概説されるとおりの官能基Ｒ６’の官能基Ｒ６への変換によって、式（Ｉ－ｃ－Ｉ）の化合物を得る。
スキーム６：式（Ｉ）の化合物－ジヒドロベンゾフラン（スキーム４及び５に対する代替）
Figure 2023518722000045
工程１：式（ＩＶ－ｅ）のアルデヒドを、スキーム５、工程２に示されるものと同様の反応条件を使用して式（ＩＶ－ｄ）のアルコールの酸化によって得ることができる。
工程２：スキーム４に概説されるものと同様の反応条件を使用する式（Ｒ９－ＩＩ）のシクロヘキシルアミンと式（ＩＶ－ｅ）のアルデヒドの還元的アミノ化によって、式（ＩＶ－ｆ）の化合物を得る。
工程３：式（ＩＶ－ｆ）の化合物を、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体などの好適なパラジウム触媒、ビス（ピナコラト）ジボロン及び例えば、酢酸カリウムなどの塩基を使用して、式（ＩＶ－ｇ）の対応するボロナートに変換することができる。
工程４及び工程５：これらの工程は、上のスキームに概説されるとおりに実施され得る。
スキーム７：式ＩＶの化合物
Figure 2023518722000046
工程１：式（ＩＶ－ｈ）のスルホンアミドを、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと式（ＩＶ－ｅ）のアルデヒドの反応によって得ることができる。
工程２：式（ＩＶ－ｉ）のアジリジンは、式（ＩＶ－ｈ）のスルフィンアミドとトリメチルスルホキソニウムヨージド及び水素化ナトリウムの反応によって形成され得る（コーリー・チャイコフスキー反応）。
工程３：式（ＩＶ－ｊ）の対応するスルホンアミドへの式（ＩＶ－ｉ）の化合物の酸化は、例えば、ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化試薬を使用して達成され得る。
工程４：式（ＩＶ－ｋ）の化合物は、式（ＩＶ－ｊ）の化合物とトリメチルスルホキソニウムヨージド及び水素化ナトリウムの反応によって得ることができる（コーリー・チャイコフスキー反応）。
工程５：式（ＩＶ－ｌ）のボロナートを、スルホン基の切断（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸を使用することによる）の後、アミンの再保護（例えば、Ｂｏｃ基による）、スキーム６、工程３に概説されるとおりの臭素の対応するボロナートへの変換によって、式（ＩＶ－ｋ）の化合物から合成することができる。
スキーム８：式ＩＶの化合物
Figure 2023518722000047
工程１：式（ＩＶ－ｎ）のワインレブアミドを、標準的なペプチドカップリングを使用して、式（ＩＶ－ｍ）の酸をＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。
工程２：式（ＩＶ－ｏ）のジヒドロ－２Ｈ－ピロールを、式（ＩＶ－ｎ）のワインレブアミドへの１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジンの対応するＭｇ種のグリニャール付加の後の分子内イミン形成によって合成することができる。
工程３：式（ＩＶ－ｏ）のジヒドロ－２Ｈ－ピロールを、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元した後、例えば、Ｂｏｃ基などの好適な保護基によるピロリジン窒素の保護を行って、式（ＩＶ－ｐ）の化合物を得ることができる。
工程４：式（ＩＶ－ｑ）の化合物を、スキーム６、工程３に示されるものと同様の反応条件を使用して式（ＩＶ－ｐ）の化合物から得ることができる。
スキーム９：式ＩＶの化合物
Figure 2023518722000048
工程１：式（ＩＶ－ｒ）のアミノアルコールを、式（ＩＶ－ｅ）のアルデヒドへの１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジンの対応するＭｇ種のグリニャール付加によって合成することができる。
工程２：式（ＩＶ－ｓ）のケトンを、Ｂｏｃ－保護に続く例えば、スワン酸化条件（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／ＴＥＡ）を使用するアルコールの酸化によって式（ＩＶ－ｒ）の化合物から合成することができる。
工程３及び工程４：式（ＩＶ－ｐ）の化合物を、Ｂｏｃ基の除去の後、スキーム８、工程２及び３に概説されるとおりの条件を使用する環化並びに例えば、Ｂｏｃ基によるピロリジンの再保護によって式（ＩＶ－ｓ）の化合物から得ることができる。式（ＩＶ－ｑ）のボロナートを、スキーム６、工程３に概説されるとおりに合成することができる。
スキーム１０：式ＩＶの化合物
Figure 2023518722000049
工程１：アルコール（ＩＶ－ｖ）の合成を、有機リチウム又は有機マグネシウム試薬（任意選択により、有機銅アート試薬を形成するＣｕＩなどの遷移金属塩の存在下）、有機亜鉛、有機銅アート又は有機セリウム試薬などの試薬による（ＩＶ－ｔ）の処理によって生成される好適な有機金属種による式（ＩＶ－ｕ）の化合物のエポキシド開環によって達成することができる。例えば、試薬は、アルキルリチウム（ｔ－ＢｕＬｉ）、グリニャール試薬、ジアルキル亜鉛試薬、ジアルキル銅アート又はトリアルキルセリウム試薬であり得る。好適な有機金属種もまた、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化銅、又はハロゲン化セリウムによる金属交換反応によって別の好適な有機金属種に変換することができる。好ましくは、試薬は、グリニャール試薬、例えば、ｉＰｒＭｇＣｌである。Ｈａｌ１及びＨａｌ２はそれぞれ、Ｉ、Ｃｌ又はＢｒであり得るが、ただし、Ｈａｌ１のハロゲン化物は、Ｈａｌ２のハロゲン化物より電気陰性が小さい（したがって、有機金属試薬への反応性がより大きい）ことを条件とする。例えば、Ｈａｌ１がＩである場合、Ｈａｌ２は、Ｃｌ又はＢｒでなければならない。Ｈａｌ２がＣｌである場合、Ｈａｌ１は、Ｂｒ又はＩでなければならない。好ましくは、Ｈａｌ１はＩであり、Ｈａｌ２はＢｒである。
工程２：式（ＩＶ－ｖ）のアルコールの式（ＩＶ－ｗ）のケトンへの酸化は、例えば、デス－マーチンペルヨージナンを使用して、二級アルコールのための好適な酸化方法によって達成され得る。
工程３：式（ＩＶ－ｘ）の化合物は、アルキルリチウム、グリニャール試薬、又はトリアルキルセリウム試薬による式Ａ－Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の化合物の処理によって生成される好適な有機金属種の付加によって得ることができる。例えば、式（ＩＶ－ｘ）の化合物は、式（ＩＶ－ｗ）のケトンへの式ＡＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のグリニャール試薬、例えば、ＡＭｇＢｒ（Ａは、本明細書に記載されるとおりである）のグリニャール付加によって得ることができる。例えば、グリニャール試薬は、ＰｈＭｇＢｒであり得る。
工程４：式（ＩＶ－ｙ）のジヒドロベンゾフランは、ＫＯｔＢｕなどの好適な塩基を使用して（ＩＶ－ｘ）の分子内環化によって得ることができる。
工程５：Ｎ－クロロスクシンイミドを使用する（ＩＶ－ｙ）の塩素化によって、式（ＩＶ－ｐ”）の化合物を得る。
工程６：式（ＩＶ－ｑ）の化合物を、スキーム６、工程３に示されるものと同様の反応条件を使用して式（ＩＶ－ｐ”）の化合物から得ることができる。
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１０ａに従って調製される。
スキーム１０ａ：式ＩＶの化合物
Figure 2023518722000050
工程１：ＣｕＩの存在下でのｉＰｒＭｇＣｌによるヨウ化物（ＩＶ－ｔ）－ａの処理によって生成されるマグネシウム種による式（ＩＶ－ｕ）－ａの化合物のエポキシド開環によって、式（ＩＶ－ｖ）－ａのアルコールを得る。
工程２：式（ＩＶ－ｖ）－ａのアルコールの式（ＩＶ－ｗ）－ａのケトンへの酸化は、例えば、デス－マーチンペルヨージナンを使用することによって達成され得る。
工程３：式（ＩＶ－ｘ）の化合物は、式（ＩＶ－ｗ）－ａのケトンへの式ＡＭｇＢｒ（Ａは、本明細書に記載されるとおりである）のグリニャール試薬のグリニャール付加によって得ることができる。例えば、グリニャール試薬は、ＰｈＭｇＢｒであり得る。
工程４：式（ＩＶ－ｙ）－ａのジヒドロベンゾフランは、ＫＯｔＢｕなどの好適な塩基を使用する分子内環化によって式（ＩＶ－ｘ）－ａのアルコールから得ることができる。
工程５：Ｎ－クロロスクシンイミドを使用する（ＩＶ－ｙ）－ａの塩素化によって、式（ＩＶ－ｐ）－ａの化合物を得る。
工程５：式（ＩＶ－ｑ）－ａの化合物を、スキーム６、工程３に示されるものと同様の反応条件を使用して式（ＩＶ－ｐ）－ａの化合物から得ることができる。
スキーム１１：式ＩＶの化合物
Figure 2023518722000051
工程１：式（ＩＶ－ａｂ）の化合物は、アリルアミンとの反応に続くアリルマグネシウム臭化物のグリニャール付加によって式（ＩＶ－ｅ）のアルデヒドから得ることができる。
工程２：式（ＩＶ－ａｂ）のビス－アリル化合物の閉環メタセシスを、例えば、第二世代グラブス触媒を使用して行って、式（ＩＶ－ａｃ）のテトラヒドロピリジン化合物を得ることができる。
工程３及び工程４：テトラヒドロピリジンの水素化及びＢｏｃなどの好適な基（ＰＧ）によるピペリジン窒素の保護によって、式（ＩＶ－ａｄ）の化合物を得て、これを、スキーム６、工程３に記載される条件を使用して式（ＩＶ－ａｅ）のボロナートに変換することができる。
スキーム１２：式ＩＶの化合物
Figure 2023518722000052
工程１：式（ＩＶ－ａｆ）の化合物は、ＳｎＡＰ Ｍ試薬＝２－［（トリブチルスタンニル）メトキシ］－エタンアミンとの反応によって式（ＩＶ－ｅ）のアルデヒドから得ることができる。
工程２及び工程３：例えば、Ｂｏｃなどの好適な基によるモルホリン窒素の保護によって、式（ＩＶ－ａｇ）の化合物を得て、これを、スキーム６、工程３に記載される条件を使用して式（ＩＶ－ａｈ）のボロナートに変換することができる。
スキーム１３：式ＩＶの化合物
Figure 2023518722000053
工程１：式（ＩＶ－ａｉ）の化合物は、グリニャール試薬との反応によって式（ＩＶ－ｈ）のスルフィンアミドから得ることができる。
工程２及び工程３：スルフィンアミドの切断に続く例えば、Ｂｏｃなどの好適な保護基による再保護によって、式（ＩＶ－ａｊ）の化合物を得て、これを、スキーム６、工程３に記載される条件を使用して式（ＩＶ－ａｋ）のボロナートに変換することができる。
ある実施形態では、式（ＩＶ）の化合物又はその塩
Figure 2023518722000054
 （式中、
Ｒａは、（ｉ）ブロモ又はヨウ化物（好ましくは、ブロモ）などのハロゲン化物；及び（ｉｉ）Ｂ（Ｒ’ａ）２（各Ｒ’ａは、ヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
Figure 2023518722000055
 のボロン酸ピナコール部分を形成する）から選択され；
Ｑ１は、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｒｂ；及び（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、Ｎヘテロ原子は、任意選択により、保護基で置換され、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒｂは、（ｉ）ヒドロキシ；（ｉｉ）Ｎ（Ｒ８）－Ｒｂ’；（ｉｉｉ）アジドから選択され、
Ｒｂ’は、（ｉ）窒素保護基；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基
（２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂは、（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｗ、Ｙ及びＺは、列挙される実施形態１～５０のいずれかにおいて定義されるとおりである）が提供される。
ある実施形態では、式（ＩＶ－Ｉ）の化合物又はその塩
Figure 2023518722000056
 （式中、Ｒａは、（ｉ）ブロモ；（ｉｉ）Ｂ（Ｒ’ａ）２（各Ｒ’ａは、ヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
Figure 2023518722000057
 のボロン酸ピナコール部分を形成する）から選択され；
Ｑ１は、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｒｂ；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、Ｎヘテロ原子は、任意選択により、保護基で置換され、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒｂは、（ｉ）ヒドロキシ；（ｉｉ）Ｎ（Ｒ８）－Ｒｂ’；（ｉｉｉ）アジドから選択され、
Ｒｂ’は、（ｉ）窒素保護基；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基
（２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂは、（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｗ、Ｙ及びＺは、列挙される実施形態１～５０のいずれかにおいて定義されるとおりである）が提供される。
ある実施形態では、式（ＩＶ－ＩＩ）の化合物又はその塩
Figure 2023518722000058
 （式中、
各Ｒ’ａはヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
Figure 2023518722000059
 のボロン酸ピナコール部分を形成し；
Ｑ１は、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｒｂ；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、Ｎヘテロ原子は、任意選択により、保護基で置換され、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒｂは、（ｉ）ヒドロキシ；（ｉｉ）Ｎ（Ｒ８）－Ｒｂ’；（ｉｉｉ）アジドから選択され、
Ｒｂ’は、（ｉ）窒素保護基；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基
（２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂは、（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｗ、Ｙ及びＺは、列挙される実施形態１～４９のいずれかにおいて定義されるとおりである）が提供される。
ある実施形態では、式（ＩＶ－ＩＩＩ）の化合物又はその塩
Figure 2023518722000060
 （式中、
各Ｒ’ａはヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
Figure 2023518722000061
 のボロン酸ピナコール部分を形成し；
Ｑ１は、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｒｂ；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、Ｎヘテロ原子は、任意選択により、保護基で置換され、複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒｂは、（ｉ）ヒドロキシ；（ｉｉ）Ｎ（Ｒ８）－Ｒｂ’；（ｉｉｉ）アジドから選択され、
Ｒｂ’は、（ｉ）窒素保護基；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基
（２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂは、（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｗ、Ｙ及びＺは、列挙される実施形態１～５０のいずれかにおいて定義されるとおりである）が提供される。
追加の実施形態では、
（Ｓ）－（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－（（５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸；ｔｅｒｔ－ブチル；
（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）ボロン酸；
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール；
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール；
（（（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール；
（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール；
（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール；
（Ｓ）－（（２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル；
（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル；
（Ｓ）－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（６－クロロ－２－フェニル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン；
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（（２Ｓ，３Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン；
２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（１－（（Ｓ）－５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（１－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；及び
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
からなる群から選択される化合物又はその塩が提供される。
さらなる態様では、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）本明細書で定義されるとおりの式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ｉ）、（ＩＶ－ＩＩ）又は（ＩＶ－ＩＩＩ）の化合物を、Ｐｄ触媒などの好適な触媒の存在下で好適なアリールハロゲン化物又はアリールボロン酸若しくはエステルなどの好適なクロスカップリングパートナーとカップリングして、スキーム１及び２で定義されるとおりの一般式（ＩＩＩ）又はスキーム３、５及び６のいずれかで定義されるとおりのその下位式の化合物を得る工程を含むプロセスに関する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）若しくは（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
ａ）本明細書で定義されるとおりの式（ＩＶ）の化合物を、Ｐｄ触媒などの好適な触媒の存在下で式（Ｖ）の化合物
Figure 2023518722000062
 とカップリングして、一般式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023518722000063
 （式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書で定義されるとおりであり；
Ｒａが、臭化物又はヨウ化物などのハロゲン化物であるとき、Ｒｃは、Ｂ（Ｒ’ａ）２であり、各Ｒ’ａはヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
Figure 2023518722000064
 のボロン酸ピナコール部分を形成し；
Ｒａが、Ｂ（Ｒ’ａ）２（各Ｒ’ａは、ヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
Figure 2023518722000065
 のボロン酸ピナコール部分を形成する）であるとき；Ｒｃは、臭化物又はヨウ化物などのハロゲン化物であり；
Ｑ１は、本明細書で定義されるとおりであり；且つ
Ｒ６’は、－ＣＮ又はＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキルなどのＲ６に転換されることが可能である官能基（Ｒ６は、本明細書で定義されるとおりである）である）を得る工程を含むプロセスに関する。
さらなる態様では、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）本明細書で定義されるとおりの式（ＩＶ）の化合物を、好適な触媒の存在下にて本明細書で定義されるとおりの式（Ｖ）の化合物とカップリングして、本明細書で定義されるとおりの式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程；
ｂ）工程ａ）で得られる本明細書で定義されるとおりの式（ＩＩＩ）の化合物を、好適な加水分解条件下で変換して、本明細書で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物を得る工程；
ｃ）工程ｂ）で得られる本明細書で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物を脱保護して、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物を得る工程；
ｄ）式（Ｉ）の化合物のアミン基を任意選択によりさらに官能化する工程；
ｅ）遊離形態又は薬学的に許容される塩形態においてそのように得られる式（Ｉ）の化合物を回収する工程
を含むプロセスに関する。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＶ－ｖ）の化合物、又はその塩の調製のためのプロセスであって、（ｉ）式（ＩＶ－ｔ）の化合物を有機金属試薬で処理する工程及び（ｉｉ）得られる混合物を式（ＩＶ－ｕ）のエポキシドと反応させる工程
Figure 2023518722000066
 （式中、Ｒ２は、本明細書で定義されるとおりであり；ＰＧは、窒素保護基であり；
Ｈａｌ１がＩであるとき、Ｈａｌ２はＣｌ又はＢｒであり、且つＨａｌ２がＣｌであるとき、Ｈａｌ１はＢｒ又はＩである）を含むプロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、下の合成スキーム
Figure 2023518722000067
 （Ｒ２はＰＧであり、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は本明細書で定義されるとおりであり、且つＲ３はクロロである）に従う式（ＩＶ－ｖ）の化合物及び式（ＩＶ－ｕ）の化合物からの式（ＩＶ－ｑ）の化合物の調製のためのプロセスを提供する。
本発明はさらに、本プロセスのいずれかの変形を含み、そのいずれかの段階で得られる中間体生成物が出発物質として使用され、残りの工程が行われるか、又は出発物質は当該反応条件下にてその場で形成されるか、又は反応の構成要素は、それらの塩の形態で使用されるか又は光学的に純粋な物質である。
本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られる方法に従って、互いに変換することができる。
医薬組成物
本明細書で定義されるとおりの式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩ）の化合物は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の調製において有用である。したがって、ある態様では、本発明は、式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその塩に関する。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。本発明のために、別段の指定がない限り、溶媒和物及び水和物は一般に、組成物とみなされる。好ましくは、薬学的に許容される担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むがこれらに限定されない）、又は液体形態（液剤、懸濁剤又は乳剤を含むがこれらに限定されない）において調合され得る。医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などのアジュバントを含有することができる。
一般的には、医薬組成物は、次のうち１つ以上と合わせて活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
ある実施形態では、医薬組成物は、活性成分のみを含むカプセル剤である。
錠剤は、当該技術分野で知られる方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかがなされてもよい。
経口投与に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤、液剤若しくは固体分散体の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野で知られる任意の方法に従って調製され、また、そのような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中で含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；顆粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア；並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管中での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、本活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてか、又は本活性成分が水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性エマルション又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されてもよく、且つ／又は、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などのアジュバントを含有してもよい。加えて、それらはまた、他の治療上価値のある物質を含有してもよい。前記組成物はそれぞれ、従来の混合法、造粒法又はコーティング法に従って調製され、約０．１～７５％又は約１～５０％の活性成分を含有する。
経皮適用に好適な組成物は、好適な担体とともに有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける薬理学的に許容される、吸収可能な溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択により担体とともに化合物を含有するリザーバー、制御された所定の速度で長時間かけて宿主の皮膚の化合物を送達するための任意選択による速度制御バリア、及び皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、帯具の形態である。
例えば皮膚及び眼への局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、又は例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が挙げられる。このような局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚癌の治療、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適していることになる。したがって、それらは、特に、当該技術分野でよく知られる化粧用製剤を含む局所使用に好適である。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び保存剤を含有してもよい。
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれかとして）の形態で、又は好適な噴射剤を使用するか若しくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーからエアゾールスプレー提供物の形態で送達され得る。遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における式（Ｉ）の化合物は、例えば、実施例において提供されるインビトロ試験において示されるとおりの価値のある薬理学的特性、例えば、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ調節特性；例えば、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害特性を示し、したがって、療法又は研究用化学物質、例えば、ツール化合物としての使用のために指定される。
疾患及び障害並びに使用の方法
特に関心のある本発明の化合物は、本明細書に記載される生物学的アッセイにおいて良好な効力を有する。別の態様では、それらは、有利な安全性プロファイルを有するはずである。別の態様では、それらは、有利な薬物動態特性を有するはずである。さらに、理想的な薬物候補は、安定な非吸湿性の形態において存在し、容易に製剤化されることになる。
ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩ阻害剤としての活性を鑑みて、遊離又は薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物は、ＹＡＰ又はＴＡＺ増幅、及び／又は調節不全ヒッポ経路及び／又はＹＡＰ／ＴＥＡＤ若しくはＴＡＺ／ＴＥＡＤ活性の上昇によって媒介される状態、例えば、癌、並びに／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用の阻害に対して反応性（特に、治療上有利な様式であることを意味する）である状態、最も具体的には、本明細書において下で言及されるとおりの疾患又は障害の治療において有用である。
本発明の化合物は、癌又は腫瘍の治療において有用であり得る。特定に、本発明の化合物は、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）、癌腫（子宮頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、膀胱の尿路上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌を含む）、炎症性硬結（良性型炎症性硬結）、汗孔癌（悪性汗孔癌を含む）、テント上上衣腫（小児テント上上衣腫を含む）、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、上衣腫瘍、固形腫瘍、乳癌（三種陰性乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌（結腸直腸癌腫を含む）、黒色腫、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌（肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を含む）、神経芽細胞腫、シュワン腫、腎臓癌、肉腫（横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、骨肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、カポジ肉腫、軟部肉腫及び希少軟部肉腫を含む）、骨癌、脳癌、髄芽腫、神経膠腫、髄膜腫、及び頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含む）から選択される癌又は腫瘍の治療において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＹＡＰの過剰発現によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用の調節不全によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＹＡＰ増幅によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
本発明の化合物はまた、（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合物；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２短縮化変異若しくは欠失；及び／又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合物を有する癌又は腫瘍である腫瘍又は癌癌又は腫瘍の治療においても有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＮＦ２－変異体癌、特に、ＮＦ２－変異体ＮＳＣＬＣの治療において有用であり得る。
上記のとおりのＹＡＰにおけるいずれかの正の発現は、例えば、免疫組織化学、ｑＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡＳｅｑ又は同様の方法などの当業者に知られる方法によって評価され得る。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。好ましい実施形態では、療法は、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用の阻害によって治療され得る疾患から選択される。より好ましい実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、好適には、悪性胸膜中皮腫である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。好ましい実施形態では、療法は、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用の阻害によって治療され得る疾患のためのものである。より好ましい実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、好適には、悪性胸膜中皮腫である。
別の実施形態では、本発明は、必要とする対象におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用の阻害によって治療される疾患を治療する方法であって、対象への治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む方法を提供する。好ましい実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、好適には、悪性胸膜中皮腫である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。好ましい実施形態では、医薬は、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用の阻害によって治療され得る疾患の治療のためのものであるより好ましい実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、好適には、悪性胸膜中皮腫である。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、
悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、
ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩がある。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ、２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、悪性胸膜中皮腫の治療における使用のための２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の実施形態では、ＹＡＰ若しくはＴＡＺ過剰発現及び／又はＹＡＰ若しくはＴＡＺ増幅及び／又はＴＥＡＤ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ（過剰）活性化によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療における使用のための２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
投与量
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象に関して約１～１０００ｍｇの活性成分、又は約１～５００ｍｇ若しくは約１～２５０ｍｇ若しくは約１～１５０ｍｇ若しくは０．５ｍｇ～１００ｍｇ、若しくは約１～５０ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害若しくは疾患、又はそれらの重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防するか、治療するか、又は阻害するのに必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上記に引用された投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又はそれらの単離された臓器、組織及び調製物を使用して、インビトロ及びインビボ試験によって実証可能である。本発明の化合物は、インビトロにおいて溶液、例えば、水溶液の形態により、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には静脈内に、例えば懸濁剤として又は水溶液により適用され得る。インビトロにおける投与量は、約１０－３モル～１０－９モル濃度の間の範囲であり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇの間、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
本発明による化合物の活性は、実施例に記載されるインビトロでの方法によって評価され得る。
組み合わせ療法
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はそれの前若しくは後のいずれかで投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中において合わせて投与され得る。治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されるとき、治療的に活性があるか又は治療活性を促進する、例えば、化学的な化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。したがって、一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組み合わせを提供する。
一実施形態では、本発明は、療法における同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせ製剤としての式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態の治療である。組み合わせ製剤として提供される製品としては、同じ医薬組成物中で合わせた式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤、又は別々の形態、例えばキットの形態における式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を含む組成物が挙げられる。
ある特定の場合において、本発明の化合物は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗嘔気剤（又は制吐剤）、疼痛緩和剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなどの他の治療剤と組み合わせてもよい。
本発明の化合物との組み合わせのための特定の目的の抗癌剤としては、Ｂ－ＲＡＦ阻害剤；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤；免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１の１つ以上の阻害剤）が挙げられる。
本発明の化合物は、癌、特に、悪性胸膜中皮腫の別の治療、例えば、外科手術、化学療法（とりわけ、シスプラチン、カルボプラチン、アリムタ（ペメトレキセド）、ゲムシタビン及びドキソルビシン）及び放射線照射と組み合わせて、合わせて又は別々に使用され得る。例えば、ペメトレキセド、シスプラチン、ベバシズマブ、ニボルアブ（ｎｉｖｏｌｕａｂ）、ゲムシタビン、ビノレルビン、ニボルマブ及びイピリムマブから選択される薬剤の１つ以上との組み合わせ療法は、具体的には、胸膜中皮腫（特に、悪性胸膜中皮腫）の治療に特に有用であり得る。
一部の患者は、投与の最中又は投与後に、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤に対してアレルギー反応を起こす可能性があり；そのため、多くの場合、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために抗アレルギー剤が投与される。好適な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、及び気管支拡張薬が挙げられる。
一部の患者は、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤の投与の最中及び投与後に、吐気を催す可能性があり；そのため、吐気（上腹部）及び嘔吐を予防するのに鎮吐薬が使用される。
患者をより快適にするために、治療期間中に経験する痛みを緩和する薬剤が処方されることが多い。
治療毒性から正常細胞を保護するとともに、臓器毒性を制限するために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養剤など）を補助療法として使用してもよい。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、本明細書で記載されるとおりの薬学的に許容される担体を含み得る。
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含有するキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を支援するために、本開示のキットは通常、投与のための指示書を含む。
本発明の組み合わせ療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）組み合わせ製品を医師へ引き渡す前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を連続的に投与する間に、組み合わせ療法にまとめてもよい。
したがって、本発明は、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、医薬は、別の治療剤を伴う投与のために調製される。本発明はまた、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用を提供し、医薬は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明はまた、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤を伴う投与のために調製される。本発明はまた、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態を治療する方法における使用のための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物を伴う投与のために調製される。本発明はまた、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与される。本発明はまた、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態を治療する方法における使用のための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明はまた、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、患者は、別の治療剤で以前に（例えば、２４時間以内）治療されている。本発明はまた、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用を提供し、患者は、式（Ｉ）の化合物で以前に（例えば、２４時間以内）治療されている。
一実施形態では、他の治療薬は、抗癌剤から選択される。
化合物の調製
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、それに対して限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で示される。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下で、通常約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ又はＮＭＲにより確認される。立体化学は、下で示されるとおり、いくつかの中間体及び実施例のための単結晶Ｘ線構造解析、並びにＴＥＡＤ３又はＴＥＡＤ４のＹＡＰ結合ドメインに結合されるいくつかの実施例の共結晶構造によって割り当てられている。他の全ての立体化学の割り当ては、類推によるものであり、ＴＥＡＤのＹＡＰ結合ドメインについて決定される相対的な親和性に基づき、例えば、ジアステレオ異性体ＸについてのＹＡＰ－ＴＥＡＤ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイにおいて決定されるＩＣ５０は、ジアステレオ異性体Ｙより著しく高いことが見出された。使用される略称は、当該技術分野における慣習的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるとおり、当業者に知られる有機合成法により生成され得る。
Figure 2023518722000068
Figure 2023518722000069
一般的な条件：
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器によるエレクトロスプレーイオン化法を使用してＬＣ－ＭＳシステム上で取得された：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化された分子イオンを指す。
ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてのトリメチルシランの有り無し両方でＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）及びＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）により分析された。化学シフト（ｄ値）は、テトラメチルシランからｐｐｍ低磁場側で報告され、スペクトル分裂パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線、未解明又はさらに重複しているシグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として指定される。溶媒は、括弧内に与えられる。
機器
マイクロ波：全てのマイクロ波反応は、別段の指定がない限り、Ｒｏｂｏｔ Ｅｉｇｈｔ／Ｒｏｂｏｔ Ｓｉｘｔｙ処理容量を有する２．４５ＧＨｚのマグネトロンから０～４００Ｗで照射するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにおいて実行された。
ＵＰＬＣ－ＭＳ方法：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを使用する。
方法ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ＵＰＬＣ－ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度：６０℃；溶出液：Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ３．８）、Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：１．４０分で５～９８％ Ｂ、０．４０分間９８％ Ｂ。
方法ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ＵＰＬＣ－ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ、カラム温度：６０℃；溶出液：Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ３．８）、Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸；流速：０．８ｍＬ／分；勾配：９．４０分で５～９８％ Ｂ、０．４０分間９８％ Ｂ。
方法ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ＵＰＬＣ－ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度：８０℃；溶出液：Ａ：水＋４．７６％イソプロパノール＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ギ酸；流速：０．６ｍＬ／分；勾配：１．７０分で１～９８％ Ｂ、０．１０分間９８％ Ｂ。
方法ＵＰＬＣ－ＭＳ ４：ＵＰＬＣ－ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８＋、２．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度：８０℃；溶出液：Ａ：水＋４．７６％イソプロパノール＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ギ酸；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：１．４０分で１～５０％ Ｂ、０．３０分で５０～９８％ Ｂ。
方法ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＵＰＬＣ－ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｑ－ＴＯＦ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、カラム温度：４０℃；溶出液：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；流速：０．５ｍＬ／分；勾配：０．５分間５％ Ｂ、５．５分で５～９５％ Ｂ、２．０分間９５％ Ｂ、０．１分で９５～５％、１．９分間５％ Ｂ。
中間体
ボロナート構成要素との鈴木クロスカップリング反応のための中間体
（２－（（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－Ｉ）の合成
Figure 2023518722000070
 室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．６８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロアニリン（３．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、室温での撹拌を１日間続けた。ＤＣＭを加えた後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２．３０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝１．１９分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．４２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
２－（２－ブロモ－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－オール（Ｎ－ＩＩ）の合成
Figure 2023518722000071
 工程１：（２－（２－ブロモ－３，４－ジフルオロフェノキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ｎ－ＩＩ－ａ）
Ｋ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．１３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロフェノール（ＣＡＳ １３７６３３５－０５－５）（１．７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（ＣＡＳ ８６８６４－６０－０）（１．９４６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、８０℃で３．５時間加熱した。さらなるＫ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．１３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃での撹拌を１時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、続いて合わせた有機層を乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物（１．００ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ３８４．１／３８６．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋。ｔＲ＝１．５７分。
工程４：２－（２－ブロモ－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタノール（Ｎ－ＩＩ）
ＴＢＡＦ三水和物（５１５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－３，４－ジフルオロフェノキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ｎ－ＩＩ－ａ）（５００ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色液体として標題の化合物（３４４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（２－（３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－ＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000072
 工程１：（２－（２－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－ＩＩＩ－ａ）
（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（２．６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ３３４．０／３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１８分。
工程２：（２－（３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－ＩＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．３９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２－（２－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－ＩＩＩ－ａ）（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．４１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１００℃で加え、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油として標題の化合物（９２７ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３２分
２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）の合成
Figure 2023518722000073
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（４ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（６．２９ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の２５％）をＡｒ下で加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（４．１７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ）の合成
Figure 2023518722000074
 工程１：２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ－ａ）
Ａｒ下で、ＮａＨ（３．４８ｇ、１３８ｍｍｏｌ、９５％）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシエチルメチルスルホン（６．２６ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、室温での撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物を、０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（８．９７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ２１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８０分。
工程２：２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ）
０℃で、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＫＯＨ（４６．６ｇ、８３１ｍｍｏｌ）の溶液に続いて（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１４．７５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ－ａ）（８．９７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ＲＴでの撹拌を２時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１０．４５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．２０（ｍ，１Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩ）の合成
Figure 2023518722000075
 ０℃で、ＮａＨ（０．４７７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール（１．３４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下にて滴下して加えた。５分後、２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、標題の化合物（１．９３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．２４（ｍ，６Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩＩ）の合成
Figure 2023518722000076
 ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩ）（２．４７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ（０．５５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色粉末として標題の化合物（１．４８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ１ ｍ／ｚ３０４．０［Ｍ＋ギ酸塩］－。
（Ｒ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－フルオロプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000077
 標題の化合物を、２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル及び（Ｒ）－２－フルオロプロパン－１－オールからの２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩ）と同様に合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＩＸ）の合成
Figure 2023518722000078
 Ａｒ雰囲気下で、ナトリウム（７９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、２－メトキシエタノール（１０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。室温で１時間後、２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．２９４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～８５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５９３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．
２－ブロモ－４－（シクロプロピルメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－Ｘ）の合成
Figure 2023518722000079
 Ａｒ下で、ＮａＨ（０．４１３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロプロピルカルビノール（０．７４４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、続いて２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（１．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた粘稠な懸濁液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で希釈し、室温で１．５時間さらに撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、標題の化合物（１．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．３１（ｍ，２Ｈ）．
４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩ）の合成
Figure 2023518722000080
 工程１：４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチンアミド（Ｎ－ＸＩ－ａ）
室温で、ＤＭＦ（２ｍＬ）を、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチン酸（３．００ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、８０℃での撹拌を１６時間続けた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で懸濁した。ＮＨ４Ｃｌ（０．９１４ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１０．８ｍＬ、７７．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物をさらに３時間この温度で撹拌した。ＮａＨＣＯ３及びＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１．７０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド（Ｎ－ＸＩ－ｂ）
０℃で、ＮａＨ（０．２１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－メトキシエタノール（０．４１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。５分後、４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチンアミド（Ｎ－ＸＩ－ａ）（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～６５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（０．８０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩ）
ＣｕＣｌ（０．０１６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いて２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド（３．８５１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド（Ｎ－ＸＩ－ｂ）（１．６０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６３（ｄ，Ｊ＝０８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－フルオロ－４－ヨード－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩＩ）の合成
Figure 2023518722000081
 工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（Ｎ－ＸＩＩ－ａ）
０℃で、ＮａＨ（０．２１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エタン－１－オール（１．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。５分後、５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１．００ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩＩ－ｂ）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（Ｎ－ＸＩＩ－ａ）（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．３６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭＷ照射下にて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１４％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物（０．３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，４Ｈ）．
工程３：５－フルオロ－４－ヨード－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩＩ）
－７８℃で、ＬＤＡ（４．０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩＩ－ｂ）（０．７０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。－７８℃で１０分後、Ｉ２（０．６７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。氷水を加え、混合物を５分間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１４％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物（０．７０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４４（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４４（ｍ，４Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000082
 工程１：２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン酸（２Ｓ）－エチル（Ｎ－ＸＩＩＩ－ａ）
Ａｒ下で、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１３．１６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）及びトルエン－４－スルホン酸ピリジニウム（１．０６４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＬ－乳酸（－）－エチル（９．６７ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。室温での撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１６．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．７１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，９Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，６Ｈ）
工程２：（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（Ｎ－ＸＩＩＩ－ｂ）
０℃で、水素化リチウムアルミニウム（２３．０３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ、トルエン中の１８％）を、Ｅｔ２Ｏ（８００ｍＬ）中の２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン酸（２Ｓ）－エチル（Ｎ－ＸＩＩＩ－ａ）（１６．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に６分間かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で注意深くクエンチした。沈殿物を濾別し、母液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（１０．１２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．１９（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，８Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，６Ｈ）．
工程３：２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＩＩ）
０℃で、ＮａＨ（２．０３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（Ｎ－ＸＩＩＩ－ｂ）（７．５０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４分間かけて少量ずつ加えた。次に、２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（８．５０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、標題の生成物（１４．６８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、ｔＲ＝１．２２分。
（Ｓ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＶ）の合成
Figure 2023518722000083
 ｐ－ＴｓＯＨ（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＩＩ）（７４６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理のために、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮によって粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（５２８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３１７．９［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝０．８４分。
（Ｒ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＶ）の合成
Figure 2023518722000084
 標題の化合物を、２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル及び（＋）－エチル－Ｄ－ラクタートから（Ｓ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＶ）と同様に合成した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３１８．１［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝０．８７分。
２－（３－ブロモ－４－シアノ－２－フルオロフェノキシ）酢酸エチル（Ｎ－ＸＶＩ）の合成
Figure 2023518722000085
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル－２－ヒドロキシアセタート（２１５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１－４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製によって、無色粉末として標題の化合物（２８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｒ）－４－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－２－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＶＩＩ）の合成
Figure 2023518722000086
 標題の化合物を、２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル及び（Ｒ）－モルホリン－２－イルメタノール（ＣＡＳ １６６４３８０－７５－９）から２－（３－ブロモ－４－シアノ－２－フルオロフェノキシ）酢酸エチル（Ｎ－ＸＶＩ）と同様に合成した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５７．１／３５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８４分
（Ｒ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＶＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000087
 ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（２１１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸溶液の間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、勾配：０％～３３％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
２－ブロモ－４－エチル－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＸ）の合成
Figure 2023518722000088
 工程１：３－フルオロ－４－ビニルベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＸ－ａ）
ジオキサン／水（２０ｍＬ、３：１）中の４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（６００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（６１６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：４－エチル－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＸ－ｂ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ビニルベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＸ－ａ）（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ １０％（１４５ｍｇ）で処理し、振盪フラスコ中において０．１ｂａｒの過圧力にて室温で１０分間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１６９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：２－ブロモ－４－エチル－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＸ）
－７８℃で、ＬＤＡ（０．６０８ｍＬ、１．２１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－エチル－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＸ－ｂ）（１６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下で加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、１，２－ジブロモテトラクロロエタン（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃での撹拌を１時間続けた。次に、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～７％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２０６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｑｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸ）の合成
Figure 2023518722000089
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のイミダゾール（９４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、固体ＮａＨ（３４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、９５％）で処理し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～３％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１２１ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２６６．０／２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７１分。
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（ピリミジン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩ）の合成
Figure 2023518722000090
 ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のピリミジン－２－イルメタノール（２２７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、固体ＫＯｔＢｕ（１７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物を、０℃に冷却されたＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それをクエン酸溶液でクエンチした。形成された固体を濾過により回収して、標題の化合物（３５０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８７分。
２－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩ）の合成
Figure 2023518722000091
 反応スキームＮ－ＸＸＩＩ：
Figure 2023518722000092
 工程１：２－ブロモ－４－（（１，１－ジフルオロアリル）オキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩ－ａ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ－ａ）（１．４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２５７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、６０％）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－３，３－ジフルオロプロパ－１－エン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｑ，Ｊ＝１７．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩ－ｂ）
ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（（１，１－ジフルオロアリル）オキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩ－ａ）（０．７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、四酸化オスミウム（０．３ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、水中の４％）及びＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（０．３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：２０～９０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（５９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．６，１０．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：２－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジヒドロキシエトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩ－ｃ）
室温で、過ヨウ素酸ナトリウム（２．９５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩ－ｂ）（０．４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、精製することなく次の工程において直接的に使用される標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．７５分。
工程４：２－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩ）
室温で、ＮａＢＨ４（５４６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４．４ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジヒドロキシエトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩ－ｃ）（４５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：２０～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ）．
２－ブロモ－４－（（１，１－ジフルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）チオ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000093
 工程１：２－ブロモ－４－メルカプトベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩＩ－ａ）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎａ２Ｓ（２．１４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、１０％ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中で溶解し、０℃まで冷却し、亜鉛粉末（１０ｇ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、さらに３０分間撹拌した。分離した有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（２．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－ブロモ－４－（（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）チオ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩＩ－ｂ）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メルカプトベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩＩ－ａ）（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０４０ｇ、０９３５ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を０℃で少量ずつ加えた。懸濁液を３０分間撹拌した後、２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセタート（０．２０８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗製の材料（０．１７ｇ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中で溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（０．１６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程３：２－ブロモ－４－（（１，１－ジフルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）チオ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩＩ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製の２－ブロモ－４－（（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）チオ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＩＩ－ｂ）（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．０９２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．００７ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５）により精製して、標題の化合物（０．１３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，５Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＩＶ）の合成
Figure 2023518722000094
 Ａｒ下で、ＮａＨ（４６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、９５％）を、ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ－ａ）（２８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、続いて（クロロメチル）（メチル）スルファン（１３２μｌ、１．５７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２．２ｍＬ）中で溶解した。０℃で、ｍＣＰＢＡを加えた（７３４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、７７％）。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるｍＣＰＢＡを加え（７３４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、７７％）、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで６～７に調整した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５２．１ ／ ３５４．１ ［Ｍ＋ギ酸塩］－，ｔＲ＝０．７９分．
２－ブロモ－４－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＶ）の合成
Figure 2023518722000095
 工程１：２－ブロモ－４－（３，３－ジエトキシプロポキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＶ－ａ）
０℃で、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ（２６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゾニトリル（４６０ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）及び３，３－ジエトキシプロパン－１－オール（０．８５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液、水及び塩水で連続的に洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく次の工程において粗製の材料として使用される標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９０．２／３９２．２［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．２１分。
工程２：２－ブロモ－３－フルオロ－４－（３－オキソプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＶ－ｂ）
前の工程からの粗製の材料Ｎ－ＸＸＶ－ａ（７００ｍｇ）を、ＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中の４Ｎ）及び水（５ｍＬ）の混合物で処理した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、精製することなく次の工程において粗製の材料として使用される標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．８７／０．９０分。
工程３：２－ブロモ－４－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＶ）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の前の工程からの粗製の２－ブロモ－３－フルオロ－４－（３－オキソプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＸＶ－ｂ）（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．３６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を加え、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔｔ，Ｊ＝５６．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，２Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシ安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩ）の合成
Figure 2023518722000096
 室温で、ＤＢＵ（０．５０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（５５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を５０℃で２２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（３９０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．００分。
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ）の合成
Figure 2023518722000097
 工程１：２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ－ａ）
０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（メチルスルホニル）エタノール（５９．７ｇ、４８２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のＮａＨ（３５．２ｇ、８７６ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）の撹拌懸濁液に滴下して加えた。１５分後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（１１０ｇ、４３８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１７（ｓ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ）
０℃で、トリフェニルホスフィン（６３．４ｇ、２４１．９ｍｍｏｌ）に続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＩＡＤ（４８．８ｇ、２４１．９ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ－ａ）（５０ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ）及び２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エタノール（３２．４ｇ、２２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。添加の後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９５：５）中でトリチュレートし、母液を濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６９（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000098
 ０℃で、ＮａＨ（０．７０４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（Ｎ－ＸＩＩＩ－ｂ）（２．６０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。次に、２－ブロモ－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（３．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、ベージュ色油として標題の化合物（３．２７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４０８．２／４１０．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、ｔＲ＝１．２４分。
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＩＸ）の合成
Figure 2023518722000099
 濃Ｈ２ＳＯ４（０．５５１ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチン酸（２００ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１４３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０２分。
４－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ）の合成
Figure 2023518722000100
 工程１：４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ－ａ）
室温で、ＴＭＳ－ジアゾメタン（１１．３７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ）を、ＭｅＯＨ（６９ｍＬ）中の４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチン酸（４．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。次の２４時間にわたって、さらなるＴＭＳ－ジアゾメタン（全体で：３４．２ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ）を、出発物質が完全に消費されるまで４回に分けて加えた。水を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油として標題の化合物（３．９２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９３分。
工程２：４－クロロ－５－フルオロ－６－ヒドロキシニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ－ｂ）
０℃で、ＮａＨ（１．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＤＭＦ（４９ｍＬ）中の４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ－ａ）（２．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び２－（メチルスルホニル）エタノール（１．５５ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この温度での撹拌を３０分間続けた。水を加え、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを使用して約５に調整した。有機溶媒を減圧下で除去した。さらなる水を加え、混合物を濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色粉末として標題の化合物（２．５０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２０４．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝０．５７分。
工程３：４－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチン酸（Ｎ－ＸＸＸ－ｃ）
０℃で、水（６ｍＬ）中のＫＯＨ（１．８２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に続いて（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（０．５８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（６ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－６－ヒドロキシニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ－ｂ）（３５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調整し、有機溶媒を減圧下で除去した。ＭｅＯＨを加え、固体を濾過により除去した。有機相を濃縮して、標題の化合物（１７０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝０．６６分。
工程４：４－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ）
塩化チオニル（０．０７７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）に続いて１滴のＤＭＦを、ＤＣＭ（４．７ｍＬ）中の４－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチン酸（Ｎ－ＸＸＸ－ｃ）（１７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。さらなる塩化チオニル（０．２０５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。次に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（１０２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない、ｔＲ＝１．０５分。
４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩ）の合成
Figure 2023518722000101
 ０℃で、ＮａＨ（０．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エタン－１－オール（０．７８ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。５分後、４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ－ａ）（１．６０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で１時間続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，４Ｈ）．
４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩ）の代替的な合成：
反応スキームＮ－ＸＸＸＩ：
Figure 2023518722000102
 工程１：３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（Ｎ－ＸＸＸｉ－ａ）
反応器を、ｔ－ＢｕＯＫ（７．８０ｋｇ、６９．５１ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０Ｌ）で充填し、混合物を－５～０℃まで冷却した。２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エタン－１－オール（６．６０ｋｇ、４５．１５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加え、得られた混合物を－５～０℃で１時間撹拌した。２，３－ジフルオロピリジン（４．０ｋｇ、３４．７６ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、水（２０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０Ｌ）で抽出した。有機相を塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル １０：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（７．４６ｋｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１７ＦＮＯ３に関する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．１１８７、実測値 ２４２．１１８２。
工程２：４－クロロ－３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（Ｎ－ＸＸＸＩ－ｂ）
反応器を、化合物３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（Ｎ－ＸＸＸｉ－ａ）（３．６０ｋｇ、１４．９２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８Ｌ）で充填した。溶液を－７８℃まで冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（７．７９Ｌ、１９．４０ｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を滴下して加え、反応物を－７８℃で４時間撹拌した。Ｃ２Ｃｌ６（４．５９ｋｇ、１９．４０ｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、水（１８Ｌ）の添加によってクエンチし、さらに２時間撹拌し、酢酸エチル（２×１８Ｌ）で抽出した。有機相を塩水（１８Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル １０：１）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（３．７４ｋｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦＮＮａＯ３に関する計算値 ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２９８．０６１７、実測値 ２９８．０６５７。
工程３：４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸（Ｎ－ＸＸＸＩ－ｃ）
反応器を、ジイソプロピルアミン（１．９１ｋｇ、１８．８８ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０Ｌ）で充填した。ｎ－ＢｕＬｉ（７．５６Ｌ、１８．８８ｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を－７８℃で滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、４－クロロ－３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（Ｎ－ＸＸＸＩ－ｂ）（４．００ｋｇ、１４．５１ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を３時間撹拌し、ドライアイス（１２．８ｋｇ）に注いだ。混合物を２時間撹拌した。水（１６Ｌ）を加え、混合物をＭＴＢＥ（２０Ｌ）で抽出した。有機相を塩水（４Ｌ）で洗浄し、続いて合わせた有機相を、酢酸エチル（４０Ｌ）及びクエン酸溶液（２２Ｌの水中に溶解された３．７７ｋｇのクエン酸）の混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（４０Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として標題の化合物（３．６８ｋｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，４．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＦＮＯ５に関する計算値 ［Ｍ－Ｈ］－ ３１８．０５５０、実測値 ３１８．０４８２。
工程４：４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチナート（Ｎ－ＸＸＸＩ）
ＤＭＦ（２０Ｌ）中の４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸（Ｎ－ＸＸＸＩ－ｃ）（４．００ｋｇ、１２．５ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３２ｋｇ、３１．３ｍｏｌ）及びＭｅＩ（２．６７ｋｇ、１８．８ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＭＴＢＥ（４０Ｌ）及び水（４０Ｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。有機相を水（４０Ｌ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ｎ－ヘプタン（４Ｌ）でスラリーにすることによって精製して、無色固体として標題の化合物（３．３７ｋｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮＯ５に関する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３４．０８５２、実測値 ３３４．０８２３。
４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩＩ）の合成
Figure 2023518722000103
 ０℃で、ＤＥＡＤ（２．５４ｇ、１４．５９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－６－ヒドロキシニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ－ｂ）（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタン－１－オール（８１５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．３１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、撹拌をこの温度で３時間続けた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：１０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（３．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000104
 ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０．２８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２４ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩＩ）（８．０ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温での撹拌を１６時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：５～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（５．５０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５－０Ｈｚ，３Ｈ）．
２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩＶ）の合成
Figure 2023518722000105
 ＨＣｌ（６．６３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ）（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～８４％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物（６９４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＶ）の合成
Figure 2023518722000106
 Ａｒ下で、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１．５２ｇｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩ）（７．６５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温での撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～７６％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（４．９１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２５０．３ ［Ｍ－Ｈ］－，ｔＲ＝０．７７分．
第一級アミンによる還元的アミノ化のための中間体：
４－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（Ｓ－Ｉ）の合成
Figure 2023518722000107
 工程１：８－（フルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（Ｓ－Ｉ－ａ）
トルエン（２００ｍＬ）中の１，７，１０－トリオキサジスピロ［２．２．４６．２３］ドデカン（ＣＡＳ ８３３６５－４４－０）（５．００ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＢＡＦ（２９４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で再溶解させた。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（３．００ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，６Ｈ）．
工程２：４－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（Ｓ－Ｉ）
室温で、ｐ－ＴｓＯＨ（０．８１５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を、アセトン／Ｈ２Ｏ（２：１、１８ｍＬ）中の８－（フルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（Ｓ－Ｉ－ａ．）（３．００ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で再溶解させた。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、標題の化合物（１．３０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．０５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ）．
ｔｒａｎｓ－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキサンアミン（Ｓ－ＩＩ）の合成
Figure 2023518722000108
 工程１：（ｔｒａｎｓ－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＩ－ａ）
窒素雰囲気下で、（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１５００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２５ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．９６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で４５分間撹拌した。アジ化ナトリウム（１．５４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を５０℃で滴下して加え、１００℃での撹拌を２０時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、得られた固体を濾過により回収した後、Ｅｔ２Ｏ／ペンタン（１：１）中でトリチュレーションして、標題の化合物（１０５０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８２分。
工程２：ｔｒａｎｓ－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキサンアミン（Ｓ－ＩＩ）
室温で、パラジウム（０．１ｇ、活性炭上の１０％）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＩ－ａ）（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。フラスコを排気し、水素でフラッシングした。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（５４０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ １６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．１８分。
ｔｒａｎｓ－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロブタンアミン（Ｓ－ＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000109
 工程１：（ｔｒａｎｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ－ＩＩＩ－ａ）
室温で、ボラン－硫化メチル錯体（１．１６ｍＬ、２．３２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、続いてＴＢＭＥで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色粉末として標題の化合物（４６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：２０２．２。
工程２：（ｔｒａｎｓ－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ－ＩＩＩ－ｂ）
室温で、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（０．０７７ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２．５ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ－ＩＩＩ－ａ）（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４７．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（３８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．２１（ｔ，Ｊ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｒａｎｓ－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロブタンアミン（Ｓ－ＩＩＩ）
室温で、ＨＣｌ（２．５ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ－ＩＩＩ－ｂ）（１６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フルオロシクロヘキサノール（Ｓ－ＩＶ）の合成
Figure 2023518722000110
 工程１：（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ａ１）及び（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ａ２）
ラセミ体（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（１３．８４ｇ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５、６１、１２０７）を、キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ、５０×２５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ．ヘキサン／ＩＰＡ ８０：２０、３５℃、流速：３０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率を有する２つの鏡像異性体（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ａ１）及び（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ａ２）を得た。
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ａ１）（６．０３ｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ヘキサン／ＩＰＡ ７：３、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝５．８８分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９０分。
（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ａ２）（６．２０ｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ヘキサン／ＩＰＡ ７：３、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝９．０８分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９０分。
工程２：（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ｂ）
室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．６５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ａ１）（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＳＦＣにより精製して、無色油として標題の化合物（３６４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８２分。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フルオロシクロヘキサノール（Ｓ－ＩＶ）
室温で、パラジウム（７１．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、活性炭上の１０％）を、ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）中の（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ｂ１）（３６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。フラスコを排気し、水素でフラッシングした。混合物を室温で２０時間撹拌した。固体を濾別し、濾塊をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９３－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－フルオロシクロヘキサノール（Ｓ－Ｖ）の合成
Figure 2023518722000111
 標題の化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イルカルバミン酸ベンジル（Ｓ－ＩＶ－ａ２）から（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フルオロシクロヘキサノール（Ｓ－ＩＶ）のものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７７－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
鈴木クロス－カップリング反応のための中間体：
（Ｓ）－（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）の合成：
Figure 2023518722000112
反応スキームＣ－Ｉ：
Figure 2023518722000113
 工程１：２－（ベンジルオキシ）－６－ブロモベンズアルデヒド（Ｃ－Ｉ－ａ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された２０Ｌの４口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１１．２５Ｌ）中の２－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒド（ＣＡＳ ３６０５７５－２８－６）（１５００ｇ、７．３９ｍｏｌ）の溶液、ベンジルアルコール（１０４２ｇ、９．６４ｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８４０ｇ、１４．８１ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水浴により室温まで冷却し、水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４０：１）により精製して、無色粉末として標題の化合物（２１５０ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．３１（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８，（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２９１．２／２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロベンズアルデヒド（Ｃ－Ｉ－ｂ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された２０Ｌの４口丸底フラスコに、ＡＣＮ（１０Ｌ）中の２－（ベンジルオキシ）－６－ブロモベンズアルデヒド（Ｃ－Ｉ－ａ）（１００４ｇ、３．４５ｍｏｌ）の溶液、ｐ－ＴｓＯＨ（６５８ｇ、３．４６ｍｏｌ）、及びＮ－クロロスクシンイミド（５９８ｇ、４．５ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、水／氷の添加によりクエンチした。固体を濾過により回収した。濾塊を、水及びＰＥで洗浄して、淡黄色油として所望の生成物（１７８６ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．２３（ｍ，６Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロフェニル）メタノール（Ｃ－Ｉ－ｃ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された２０Ｌの４口丸底フラスコに、ＴＨＦ（８Ｌ）中の６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロベンズアルデヒド（Ｃ－Ｉ－ｂ）（８９３ｇ、２．７４ｍｏｌ）の溶液を入れた。ＮａＢＨ４（１０５ｇ、２．７８ｍｏｌ）を、０℃でいくつかのバッチにおいて加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応を１回繰り返した。次に、反応混合物を、アセトンの添加によりクエンチした。溶液を水で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。混合物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１４９６ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．９４－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３２４．７ ［Ｍ－Ｈ］－
工程４：１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（Ｃ－Ｉ－ｄ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された２０Ｌの４口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１２Ｌ）中の［６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロフェニル］メタノール（Ｃ－Ｉ－ｃ）（１４６９ｇ、４．４８ｍｏｌ）の溶液及びテトラブロモメタン（２２１７ｇ、６．６９ｍｏｌ）を入れた。次に、ＤＣＭ（３Ｌ）中のトリフェニルホスフィン（１７７０ｇ、６．７５ｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過により回収し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、無色粉末として所望の生成物（１２０１ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）．
工程５：３－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロフェニル）－２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｆ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された２０Ｌの４口丸底フラスコに、ＴＨＦ（９Ｌ）中の（Ｃ－Ｉ－ｅ）（Ｄｕ，Ｗｕ；Ｈａｇｍａｎｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｋ．；Ｈｅ，Ｓｈｕｗｅｎ；Ｌａｉ、Ｚｈｏｎｇ；Ｓｈａｈ、Ｓｈｒｅｎｉｋ Ｋ．；Ｔｒｕｏｎｇ，Ｑｕａｎｇ Ｔ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０１０）、国際公開第２０１００８３１３６Ａ１号パンフレットに従ってマンデル酸メチル及びジヒドロピランから得られるＣＡＳ ３３９７３－１２－５）（７７４ｇ、３．０９ｍｏｌ）の溶液を入れた。－７８℃で、ＬＤＡ（１９３４ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下して加え、得られた反応混合物を－７０℃で１．５時間撹拌した。－７８℃で、ＴＨＦ（３Ｌ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（Ｃ－Ｉ－ｄ）（１２０１ｇ、３．０８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、撹拌をさらに３時間続けた。次に、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の－１０℃での添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色油として標題の化合物（１８７０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５７．２／５５９．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程６：３－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニル－プロパン酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｇ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された２０Ｌの４口丸底フラスコに、ＡＣＮ（９Ｌ）中の３－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロフェニル）－２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｆ）（９３５ｇ、１．６７ｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続いて、塩化水素（６Ｌ、２Ｎ）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過により回収し、濾塊を水及びＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８：１）により洗浄して、淡黄色粉末として標題の化合物（１１００ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５２－７．１８（ｍ，１１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．０７－４．８４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：３－（２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｈ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された３Ｌの４口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５：１）（２Ｌ）中の３－［６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロフェニル］－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｇ）（１００ｇ、２１０．２ｍｍｏｌ）の溶液及びラネー－Ｎｉ（３０ｇ）を入れた。フラスコを排気し、窒素で３回フラッシングした後、水素でフラッシングした。混合物を室温で５時間撹拌した。この反応を１０回繰り返した。固体を濾別し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、黄色油として所望の生成物（９３０ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８３．１／３８５．１ ［Ｍ－Ｈ］－．
工程８：４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｉ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された２０Ｌの４口丸底フラスコに、ＴＨＦ（９Ｌ）中の３－（２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｈ）（９３０ｇ、２．４１ｍｏｌ）の溶液及びトリフェニルホスフィン（７６１ｇ、２．９０ｍｏｌ）を入れた。次に、ＤＩＡＤ（５８７ｇ、２．９１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液の撹拌を室温で３時間続けた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（５８２ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６５．１／３６７．０ ［Ｍ－Ｈ］－．
工程９：４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－Ｉ－ｊ）
室温で、ＮａＯＨ（３．５Ｌ、２Ｎ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、６Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｉ）（５２０ｇ、１．４１４ｍｏｌ）の溶液に加えた。透明な溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＤＣＭ（４Ｌ）と水（２Ｌ）の間で分配した。水相を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色粉末として標題の粗化合物（４７４ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５１．０／３５３．０ ［Ｍ－Ｈ］－，ｔＲ＝１．０９分．
工程１０：（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）プロパン－１，３－ジオール（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシラート（Ｃ－Ｉ－ｋ）及び（Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフランカルボン酸（Ｃ－Ｉ－ｌ）
４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－Ｉ－ｊ）（４７０ｇ、１．３３ｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｒ：Ａ７，０７０－４）（２８２ｇ、１．３３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．３１０Ｌ）中で懸濁し、８０℃まで加熱した。３０分後、透明な溶液を室温までゆっくりと冷却した。得られた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、母液（５００ｍＬ）で洗浄し、３０℃で真空中において乾燥させて、＞９９％の鏡像異性体過剰率を有する塩（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）プロパン－１，３－ジオール（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシラート（Ｃ－Ｉ－ｋ）（３４０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５１．０／３５３．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．１０分及び２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．３３分。キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９０／６／４＋０．０５％ ＴＦＡ、流速１ｍＬ／分）ｔＲ＝１３．００分。反対の鏡像異性体（Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－Ｉ－ｌ）は母液中に残った。キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９０／６／４＋０．０５％ ＴＦＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝１０．０３分。
工程１１：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－Ｉ－ｍ）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）プロパン－１，３－ジオール（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシラート（Ｃ－Ｉ－ｋ）（３４０ｇ、６０１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（４．５Ｌ）中で懸濁し、続いて室温で撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）及び水を加えた。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（２０２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５１．１／３５３．１［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．１０分。絶対配置（Ｓ）は、ｘ線結晶構造によって決定された。
工程１２：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－Ｉ－ｎ）
ＤＣＭ（２Ｌ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－Ｉ－ｍ）（１８０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。黄色の透明な溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）で処理した。塩化オキサリル（５６．２ｍＬ、６５５ｍｍｏｌ）を、１０分の期間にわたって滴下漏斗を介して加えた。得られた混合物を室温まで温め、さらに４．５時間室温で撹拌した。次に、０℃で、この溶液を、４５分間かけて滴下漏斗を介して２５％水性アンモニア溶液に加えた。得られた乳濁した反応混合物を、撹拌しながら室温まで温めた。有機相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１６８ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５２．０／３５３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝１．１５分．
工程１３：（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－Ｉ－ｏ）
（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－Ｉ－ｎ）（１６３ｇ、４６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．６Ｌ）中において室温で溶解させた。ボラン－硫化ジメチル錯体（９２５ｍＬ、１８４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、４５分間かけて室温で滴下漏斗を介して加えた。反応混合物をさらに６０分間撹拌し、続いて３時間穏やかな還流まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。ＭｅＯＨを６０分間かけて冷却しながら滴下して加え、室温での撹拌をさらに４５分間続けた。次に、１Ｎ ＨＣｌを滴下して加えた後、さらに３．５時間室温で撹拌した。最後に、１ＮのＮａＯＨを注意深く加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１５４ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５２－７．１９（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３３８．０／３４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．８３分．
工程１４：（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ－ｐ）
（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－Ｉ－ｏ）（１３３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中で溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５８．５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分間かけて滴下漏斗を介して加えた。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した後、それを濃縮して約３００ｍＬにし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び塩水で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、無色固体として標題の化合物（１１３ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４９－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．５８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４３６．０／４３８．２ ［Ｍ－Ｈ］－，ｔＲ ＝１．４５分．
工程１５：（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）
（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ－ｐ）（２９ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５ｇ、９９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１９．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下にてトルエン（１１６ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を８０℃で加熱した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（５．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃での加熱を一晩続けた。反応混合物をＲＴまで冷却し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２５．１ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，２１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝１．４９分．
（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000114
 ラセミの標題の化合物を、鏡像異性体の分割を伴わずに（Ｓ）－（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）のものと同様の様式で調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝１．５２分．
（（５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000115
反応スキームＣ－ＩＩＩ：
Figure 2023518722000116
 工程１：３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－クロロフェノール（Ｃ－ＩＩＩ－ａ）
－７８℃で、ＢＢｒ３（５６．３ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下にてＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（Ｃ－Ｉ－ｄ）（２０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃度した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色粉末として標題の化合物（１４．６４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）．
工程２：２－アセチル－４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｂ）
室温で、２－クロロアセト酢酸メチルエステル（４．０６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．７４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－クロロフェノール（Ｃ－ＩＩＩ－ａ）（１０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（８．２６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．１７分。
工程３：４－ブロモ－２－（２－ブロモアセチル）－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＩＩＩｃ）
室温で、Ｂｒ２（１．４０３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）中の２－アセチル－４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｂ）（８．２６ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒ下にて加えた。反応混合物を５時間撹拌した後、それを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（９．２６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．２１。
工程４：４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｄ）
Ａｒ下で、五硫化リン（１．８４６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２－ブロモアセチル）－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｃ）（９．２６ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１．７９０ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色粉末として標題の化合物（６．９８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１４分。
工程５：（４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＩＩＩ－ｅ）
０℃で、ＬｉＢＨ４（０．８１２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）の混合物中の４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｄ）（６．９８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下にて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～８５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（６．０８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０１分。
工程６：メタンスルホン酸（４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｆ）
０℃で、メタンスルホン酸無水物（２．４１２ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．８３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＩＩＩ－ｅ）（２．４０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～９３％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２．８５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１２分。
工程７：４－（２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）チアゾール（Ｃ－ＩＩＩ－ｇ）
Ａｒ下で、アジ化ナトリウム（２．１８１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｆ）（２．８５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１．９０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２８分。
工程８：（４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＩＩＩ－ｈ）
０℃で、ＮａＢＨ４（１．９３４ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物中の４－（２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）チアゾール（Ｃ－ＩＩＩ－ｇ）（１．９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。得られた懸濁液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色油として標題の化合物（１．３０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６６分。
工程９：（（４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｉ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（０．９６１ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＩＩＩ－ｈ）（１．３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、室温での撹拌を２時間続けた。反応混合物を塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１．３６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２９分。
工程１０：（（５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＩＩ）
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の（（４－ブロモ－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＩＩ－ｉ）（１．３６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８９８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２４９ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の脱酸素化懸濁液を、Ａｒ雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末としてラセミの標題の化合物（１．０２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３７分。
（（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成（Ｃ－ＩＶ）：
Figure 2023518722000117
 ラセミの標題の化合物を、鏡像異性体の分割を伴わずに２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＶＩ－ａ）及び２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）アセトニトリル（以下のとおりに合成される：２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルバルデヒドの対応するアルコールへの還元の後、塩化ベンジルの形成及び対応するニトリルへの転換）から（Ｓ）－（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）のものと同様の様式において調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１０．４［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．５６分。
（Ｓ）－（（５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｖ）の合成：
Figure 2023518722000118
反応スキームＣ－Ｖ：
Figure 2023518722000119
 （２Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－Ｖ－ａ）を、塩基としてＮａＨの代わりにＬＤＡを使用して、１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（Ｃ－Ｉ－ｄ）及び（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン－４－オンからＣ－ＸＶＩＩ－ｃ（中間体Ｃ－ＸＶＩＩ工程３の合成）と同様に合成した。
工程１：（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－Ｖ－ｂ）
Ｒａ－Ｎｉ（２．６６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）及びＴＨＦ（４５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－Ｖ－ａ）（１５．４９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、水素雰囲気下で４３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、標題の化合物（１１．４７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５５．０／４５７．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．３７分。
工程２：（Ｒ）－３－（２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシプロパン酸メチル（Ｃ－Ｖ－ｃ）
０℃で、ナトリウムメトキシド（５．７０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の２５％）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－Ｖ－ｂ）（１１．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この温度での撹拌を２時間続けた。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、標題の化合物（９．０６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４０１．０／４０２．９［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．１４分。
工程３：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－Ｖ－ｄ）
０℃で、ＰＰｈ３（７．０６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＡＤ（５．２３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２１５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシプロパン酸メチル（Ｃ－Ｖ－ｃ）（９．０６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して、標題の化合物（７．７６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８３．０／３８５．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．３７分。
（Ｓ）－（（５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバマート（Ｃ－Ｖ）：
標題の化合物を、中間体Ｃ－ＸＸＶの合成について記載される手順に従って（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－Ｖ－ｄ）から合成した。ボロナートを、中間体Ｃ－Ｉについて記載されるとおりの最終工程において合成した。１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝１．５２分．
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩ）の合成：
Figure 2023518722000120
反応スキームＣ－ＶＩ：
Figure 2023518722000121
 工程１：２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＶＩ－ａ）
０℃で、塩化スルフリル（１０１．２ｇ、０．７５ｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ ２２５３２－６１－２）（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に加え、０℃での撹拌を一晩続けた。固体を濾過により回収し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題の化合物（２００ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２３２．９／２３４．９［Ｍ－Ｈ］－。ｔＲ＝１．０９分。
工程２：（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｂ）及び（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｃ）
室温で、ＤＩＰＥＡ（８．３４ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５９ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＶＩ－ａ）（７．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－フェニルアセトニトリル（ＣＡＳ ５７９８－７９－８）（６．２４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で２日間撹拌して、褐色溶液を得た。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－配置のラセミのジアステレオ異性体（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｂ）（６．４ｇ）及び（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｃ）（１．１ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により分離した。
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｂ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４８．０／３５０．０ ［Ｍ－Ｈ］－．ｔＲ＝１．１４分．
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｃ）：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４８．０／３５０．０ ［Ｍ－Ｈ］－，ｔＲ＝１．１４分．
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｄ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｅ）
ラセミ体（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｂ）（２１．９ｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００及びＪａｓｃｏ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、４０℃、３ｍＬ／注入、１７０注入、ＣＯ２／ＩＰＡ ９：１、流速８０ｍＬ／分、サイクル時間：１５分）により分離して、それぞれ９８％＞の鏡像異性体過剰率を有する（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｄ）（９．３５ｇ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｅ）（９．３０ｇ）を得た。
（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｄ）：
キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ １００ｘ４．６ ｍｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ ８：２、流速：３ｍＬ／分）ｔＲ＝２．３８分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９４．１／３９６．１［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．１４分。
（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｅ）：
キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ １００ｘ４．６ｍｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ ８：２、流速：３ｍＬ／分）ｔＲ＝１．８２分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９４．１／３９６．１［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．１４分。
この中間体の（２Ｒ，３Ｒ）絶対配置を、ニトリルのアミンへの還元（下の工程４と同様の反応条件を使用する）に続くフェニルボロン酸との鈴木クロスカップリングによって、（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｅ）から合成された（２Ｒ，３Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オールのＸ線結晶構造によって確認した。
工程４：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＶＩ－ｆ）
ボラン－硫化メチル錯体（１４．２６ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＶＩ－ｄ）（２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加え、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＭｅＯＨに続く１Ｎ ＨＣｌの注意深い添加によってクエンチした。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５４．１／３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７２分。
工程５：（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩ－ｇ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（１．０６７ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５８２ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＶＩ－ｆ）（２．３１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理のために、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１．５７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９８．２／５００．２［Ｍ＋ギ酸塩］－。ｔＲ＝１．２８分。
工程６：（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩ）
８０℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２５２ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２１ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｖ－ｇ）（１．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．９０８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、反応混合物を１００℃で１７時間激しく撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１．０３ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，２１Ｈ）．ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝１．４０分．
（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000122
 ラセミの標題の化合物を、鏡像異性体の分割を伴わずに２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＶＩ－ａ）及び２－ブロモ－２－（ピリジン－２－イル）アセトニトリル（ＮＢＳによる２－ピリジルアセトニトリルの臭素化によって得られる）から（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩ）のものと同様の様式において調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２８分。
（（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000123
 ラセミの標題の化合物を、鏡像異性体の分割を伴わずに２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＶＩ－ａ）及び２－ブロモ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（２－トリフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリルのＢｒ２による臭素化から得られる）から（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩ）と同様に調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．４９分。
（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＸ）の合成：
Figure 2023518722000124
 ラセミの標題の化合物を、鏡像異性体の分割を伴わずに２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＶＩ－ａ）及び２－ブロモ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）アセトニトリル（ＮＢＳによる２－（６－メトキシピリジン－２－イル）アセトニトリルの臭素化から得られる）から（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩ）と同様に調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．３６分。
（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）ボロン酸（Ｃ－Ｘ）の合成：
Figure 2023518722000125
 ラセミの標題の化合物を、鏡像異性体の分割を伴わずに２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＶＩ－ａ）及び２－ブロモ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトニトリル（２－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトニトリルのＮＢＳによる臭素化から得られる）から（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩ）と同様に調製した。最終精製の間、ピナコール基を大幅に減少させて、ボロン酸ピナコールの約３０％を含有する対応するボロン酸を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．９５分。
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ）の合成：
Figure 2023518722000126
反応スキームＣ－ＸＩ：
Figure 2023518722000127
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩ－ａ）
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＶＩ－ａ）（１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－フェニルアセトニトリル（９．１６ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．１３ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を４時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（１１．３９ｇ、無色の泡）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４８．０／３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１１分。
工程２：４－ブロモ－５－クロロ－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩ－ｂ）
０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（２７．６ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩ－ａ）（１１．３９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び１０％チオ硫酸ナトリウム溶液の混合物中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：２０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１０．８６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，５Ｈ）．
工程３：４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩ－ｃ）
－７８℃で、臭化メチルマグネシウム（１５．５８ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩ－ｂ）（１０．８６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物をこの温度でさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液により－３０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の生成物（１０．１５ｇ、無色粉末）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６２．０／３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２１分及び１．２２分。
工程４：２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＩ－ｄ）
室温で、ボラン－硫化ジメチル錯体（５５．７ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩ－ｃ）（１０．１５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、４０ｍＬのＭｅＯＨの添加により０℃でクエンチし、室温での撹拌を１６時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液中で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）；勾配：０％～６％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（８．６９ｇ、無色粉末）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６８．１／３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６２分及び０．７７分。
工程５：（４－ブロモ－５－クロロ－３－メチレン－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩ－ｅ）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＩ－ｄ）（５．８１ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びＤＣＭの撹拌混合物に０℃で滴下して加えた。有機相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油として標題の化合物（５．１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４９．９／３５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．８３分．
工程６：（４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩ－ｆ）
室温で、ヒドラジン水和物（５．７９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の（４－ブロモ－５－クロロ－３－メチレン－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩ－ｅ）（５．１８ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｏ２を溶液に５分間バブリングした。反応混合物をＯ２雰囲気下にて還流で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）；勾配：０％～５％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、ジアステレオマー混合物（比１２：１）として標題の化合物（３．００ｇ、黄色油）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５２．０／３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８５分及び０．９２分。
工程７：（（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ－ｇ）及び（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ－ｈ）
室温で、ＴＥＡ（２．３７１ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ）に続いてＢｏｃ－無水物（２．３７ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩ－ｆ）（３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水中で希釈し、有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ヘキサン中でのトリチュレーションの後、
（（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバマート（Ｃ－ＸＩ－ｇ）（３．３ｇ、無色粉末）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５３－７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５２．０／３５４．０ ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋，ｔＲ ＝１．４３分．
濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～１８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバマート（Ｃ－ＸＩ－ｈ）（２３０ｍｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５４－７．２３（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５２．０／３５４．０ ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋，ｔＲ ＝１．４６分．
工程８：（（（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ－ｉ）及び（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ－ｊ）
ラセミ体（（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバマート（Ｃ－ＸＩ－ｇ）（３．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｌＡ ５μｍ ２．５ｘ２５ｃｍ、注入体積：８０ｘ０．５ｍＬ、移動相：ヘプタン：ＥｔＯＨ ９８：２、流速：１５ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ）にかけて、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率を有して鏡像異性的に純粋な標題の化合物を得た：
（（（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ－ｉ）（１．６６ｇ、無色粉末）：キラル分析ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステム、注入体積：１０μＬ、移動相：ヘプタン：ＥｔＯＨ ９７：３、流速：１ｍｌ／分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｌＡ ５μｍ ４．６ｘ２５０ｍｍ、検出ＵＶ：２２０ｎｍ）ｔＲ＝５．７５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４２－ ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．３８（ｍ，１Ｈ）３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．
（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ－ｊ）（１．６２ｇ、無色粉末）：キラル分析ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステム、注入体積：１０μＬ、移動相：Ｈｅｐ：ＥｔＯＨ ９７：３、流速：１ｍｌ／分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｌＡ ５μｍ ４．６ｘ２５０ｍｍ、検出ＵＶ：２２０ｎｍ）ｔＲ＝７．５９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，３Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．
工程９：（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ）
トルエン（１５ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ－ｊ）（１．３８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．４７９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２４９ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．３９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，１５Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４００．３ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝１．４９分．
（Ｓ）－（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000128
反応スキーム．Ｃ－ＸＩＩ：
Figure 2023518722000129
 工程１：（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）トリメチルシラン（Ｃ－ＸＩＩ－ａ）
－７８℃で、ジイソプロピルアミン（５５５ｍＬ、３．９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０００ｍＬ）中のｎ－ブチルリチウム（１５６０ｍＬ、３．９ｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）の溶液に１０分以内に滴下して加えた。１０分後、１－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゼン（５００ｇ、２．６ｍｏｌ）を、新たに調製されたＬＤＡ溶液に滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（４８８ｍＬ、３．９ｍｏｌ）を－７８℃で１０分以内に滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。溶媒の蒸発後、得られた粗製の材料を蒸留して、無色油として標題の化合物（４７０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２８２．４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，ｔＲ＝１．５３分．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０１（ｓ，１ Η），６．９９（ｓ， １ Η）， ０．３７（ｓ，９ Η）．
工程２：６－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）ベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｂ）
－７８℃で、再蒸留されたジイソプロピルアミン（１８６ｍＬ、１．１３ｍｏｌ）を、－７８℃に冷却されたＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（４５３ｍＬ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に１０分以内に滴下して加え、撹拌を１時間続けた。次に、新たに調製されたＬＤＡ溶液を、－７８℃に冷却されたＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）トリメチルシラン（Ｃ－ＸＩＩ－ａ）（２００ｇ、０．７５４ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。黄色溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１０４ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を５分以内に滴下して加えた。得られた黄色の反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、酢酸溶液（１８８ｍＬ）及び水（８００ｍＬ）を加えた。黄色懸濁液を室温でさらに１．５時間撹拌した。二相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の生成物（１７６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２９３．０／２９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２５／１．３８分．１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），０．３５（ｓ，９Ｈ）．
工程３：２－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｃ）
室温で、ナトリウムベンジルオキシドの溶液（１０２０ｍＬ、新たに調製された１．０２ｍｏｌ：１０２０ｍＬベンジルアルコール中の２３．４６ｇ Ｎａ）を、ベンジルアルコール（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）ベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｂ）（３００ｇ、１．０２ｍｏｌ）の溶液に３０分以内に滴下して加えた。淡黄色の反応混合物を４０℃で１５分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、続いてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液及び塩水で連続的に抽出した。分離された水相を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ）により精製して、淡ベージュ色固体として標題の化合物（９０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３０９．０／３１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２４分．１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．
工程４：６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｄ）
ＡＣＮ（３０００ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｃ）（２４０ｇ、７７７ｍｍｏ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１３４ｇ、１０１０ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ一水和物（２２１ｇ、１１６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。淡黄色溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で抽出した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをＭＴＢＥ及びＰＥ（比１：８）の混合物中で懸濁させた。結晶化された材料を濾過し、ＰＥで洗浄し、ＨＶ下にて５０℃で一晩乾燥させて、無色粉末として標題の化合物（１８６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４２．８／３４４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３１分．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．３７（ｓ，１ Η）， ７．４３－ ７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）．
工程５：２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｅ）
窒素下に置かれ且つ－７８℃まで冷却されたＤＣＭ（３Ｌ）中の６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｄ）（３００ｇ、８７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三臭化ホウ素（９６０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１Ｍ）の溶液を５分以内に加えた。得られた褐色溶液を－７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでゆっくりとクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。粗製の材料をＭｅＯＨ中で再溶解させ、減圧下で再度濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベージュ色粉末として標題の化合物（１８０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２５１．０／２５２．９ ［Ｍ－１］－ ，ｔＲ＝１．１２分．１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０５（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６：４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＩ－ｆ）
室温で、２－ブロモ－２－フェニルアセトニトリル（１９６ｇ、１ｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（２３８ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．５Ｌ）中の２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｅ）（２３０ｇ、９１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、撹拌を室温で５時間続けた。後処理のために、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物を得た（２３０ｇ）。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６６．０／３６８．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．２０分（両方のジアステレオ異性体が共溶出する）
工程７：２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＩＩ－ｇ）
室温で、ボラン－硫化メチル錯体の溶液（１．６Ｌ、３．２５ｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（２．４Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＩ－ｆ）（２４０ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５Ｌ）を、３分以内に注意深く滴下して加えた。室温で３０分後、１Ｎ ＨＣｌを加え、室温での撹拌を１８時間続けた。反応溶液を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の泡のジアステレオマー混合物として標題の化合物（１７５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７２．１／３７４．１［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝０．６５分及び０．７８分。
工程８：（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩＩ－ｈ）及び（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩＩ－ｉ）
室温で、トリエチルシラン（９３０ｍＬ、５．８ｍｏｌ）に続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２４４ｍＬ、２ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３Ｌ）中の２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＩＩ－ｇ）（２５０ｇ、６７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した後、それをＮａＨＣＯ３（飽和）の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ １００：１：０．５）により精製して、ラセミの（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（１１５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５６．０／３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８９分。
ラセミ体（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミンを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，１０μｍ．ＣＯ２／ＩＰＡ（０．１％アンモニア）７：３、４０℃、流速：２００ｍＬ／分、７ｍＬ／注入、サイクル時間７分）にかけて、それぞれ＞９８％の鏡像異性体過剰率を有する（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩＩ－ｈ）及び（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩＩ－ｉ）を得た。
（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩＩ－ｈ）：
キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）８：２、流速：２．４ｍＬ／分）ｔＲ＝５．６４分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５６．０／３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８９分 １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ）．
ベシル酸塩（ｂｅｓｙａｌｔｅ ｓａｌｔ）としての（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩＩ－ｈ）のＸ線結晶構造は、絶対配置（Ｓ）を確証した：
（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン Ｃ－ＸＩＩ－ｉ）：
キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）８：２、流速：２．４ｍＬ／分）ｔＲ＝６．５５分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５６．０／３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８９分。
工程９：（Ｓ）－（（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ－ｊ）
Ｂｏｃ２Ｏ（４６．２７ｇ、２１２．００ｍｍｏｌ、４８．７１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＩＩ－ｈ）（７２．００ｇ、２０１．９ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物（１０２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５８．１／４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４８分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
工程１０：（Ｓ）－（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）
１００℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３．５８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－（（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ－ｊ）（２０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．６８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１２．８９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下にて加え、１００℃での撹拌を１６時間続けた。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１５．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２１．３／５２３．３ ［Ｍ＋１７］＋ ，ｔＲ＝１．５２分．
（Ｓ）－（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000130
反応スキームＣ－ＸＩＩＩ：
Figure 2023518722000131
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ａ）
ＡＣＮ（２．３Ｌ）中の２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｅ）（５００ｇ、１．９７ｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－２－フェニル酢酸メチル（５４２ｇ、２．３７ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３８１．２ｇ、２．９６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。減圧下で溶媒を除去した後、ＭＴＢＥを加え、有機相を塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製の材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色粉末のジアステレオマー混合物（６０８ｍｇ）として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４３－７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３９－７．３６（ｍ，４Ｈ），６．９０－６．８８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１０－６．０８（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６０－５．５８（ｄ，０．４７Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４２－５．４１（ｄ，０．５２Ｈ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ），３．７２－３．６４（ｍ，３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｂ）及び（Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｃ）
０℃及びＮ２雰囲気下で、Ｅｔ３ＳｉＨ（８７８ｇ、７．５５ｍｏｌ）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（６４３ｇ、３．０６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ａ）（６０７ｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて、８～９のｐＨに調整した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミのメチル－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシラート（３６２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．９Ｈｚ），７．４４－７．３７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．７Ｈｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）．
ラセミ体メチル－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシラートを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ．ＣＯ２／ＩＰＡ ８：２、３８℃、流速：２００ｍＬ／分、５ｍＬ／注入、サイクル時間３．７分）にかけて、それぞれ＞９８％の鏡像異性体過剰率を有する純粋な鏡像異性体として（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｂ）及び（Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｃ）を得た。
（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｂ）：
キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）９５／５～６０／４０、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝３．０２分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化なし、ｔＲ＝１．３８分。
（Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｃ）：
キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）９５／５～６０／４０、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝２．７５分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化なし、ｔＲ＝１．３８分。
工程３：（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｄ）
Ａｒ下で、ＬｉＢＨ４（４．５２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１７ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｂ）（４０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ加え、室温での撹拌を３０分間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の生成物（３９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４０１．２／４０３．２／４０５．１ ［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．２４分。
工程４：（Ｓ）－（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＩＩ）
ジオキサン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｄ）（１８．５０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９．７１ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５．２３ｇ、１５５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４．２２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の脱酸素化された懸濁液を、１００℃でＡｒ雰囲気下にて１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～５０％）により精製して、黄色油として標題の生成物（１９．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４９．１ ［Ｍ＋ギ酸塩］－，ｔＲ＝１．３２分．
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＶ）の合成：
Figure 2023518722000132
反応スキームＣ－ＸＩＶ：
Figure 2023518722000133
 工程１：（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ａ）及び（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｂ）
室温下で、２－ブロモ－２－フェニルアセトニトリル（６４８．５ｇ、２．８４５ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３４．２ｇ、５．６９ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６Ｌ）中の２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｅ）（５００ｇ、１．９７３ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた褐色溶液を室温で２１時間撹拌した。次に、溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリルのジアステレオマーｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を得た。ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－配置のラセミの標題の化合物を、２つの連続的なフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：２％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により分離した：
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ａ）：１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５－７．４８（ｍ，７Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．０／４１４．０ ［Ｍ＋ギ酸塩］－，ｔＲ＝１．１７分．
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．０／４１４．０ ［Ｍ＋ギ酸塩］－，ｔＲ＝１．１７分．
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｃ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｄ）
ラセミ体（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ａ）（５０４ｇ、１．３７ｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ．ＣＯ２／ＩＰＡ ８：２、３８℃、流速：２００ｍＬ／分、６ｍＬ／注入、サイクル時間１２分）にかけて、それぞれ＞９８％の鏡像異性体過剰率を有する純粋な鏡像異性体として（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＶＩ－ｃ）（２２８ｇ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｄ）（２３２ｇ）を得た。
（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｃ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）９５／５～６０／４０、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝３．６８分；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９－７．４４（ｍ，７Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８５．１／３８７．０ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，ｔＲ＝１．２０分．
絶対配置（２Ｓ，３Ｓ）を、Ｘ線結晶構造によって確認した：
（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｄ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）９５／５～６０／４０、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝４．１８分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８５．１／３８７．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、ｔＲ＝１．２０分。
絶対配置（２Ｒ，３Ｒ）を、Ｘ線結晶構造によって確認した：
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＩＶ－ｅ）
室温で、ボラン－硫化メチル錯体（１３９ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（３０９ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｃ）（２０．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、黄色溶液を６５℃で３．２５時間撹拌した。氷浴冷却下で、反応混合物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で非常にゆっくりとクエンチし、３０分間撹拌し、続いて１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、撹拌を一晩続けた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（２２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７２．０／３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７４分。
工程４：（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＶ－ｆ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（１５．０３ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２９４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＩＶ－ｅ）（２１．９３ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２６時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を後処理のために加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、濃縮して、標題の化合物（３３．２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１６．２／５１８．２［Ｍ＋ギ酸酸］－、ｔＲ＝１．３０分。
工程５：（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＶ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＶ－ｆ）（１６．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に８０℃で加えた。反応混合物を１００℃で２８時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、これをトルエンで注意深くすすいだ。濾液の濃縮によって、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の生成物（８．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．２５（ｍ，１Ｈ）．６．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝ １４．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１８．３ ［Ｍ－Ｈ］－，ｔＲ＝１．４３分．
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶ）の合成：
Figure 2023518722000134
反応スキームＣ－ＸＶ：
Figure 2023518722000135
 工程１：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＶ－ａ）
０℃で、ＮａＨ（０．２０６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、９５％）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｃ）（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。１時間後、ヨウ化メチル（１．０２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。無水ＭｇＳＯ４上での合わせた有機層の乾燥及び濃縮によって、標題の化合物（２．３５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない、ｔＲ＝１．３４分
工程２：（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶ－ｂ）
ボラン－硫化メチル錯体（１４．５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＶ－ａ）（２．２２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ及び１Ｎ ＨＣｌを注意深く加え、混合物を室温で３時間激しく撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．２７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８５分。
工程３：（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶ－ｃ）
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶ－ｂ）（６１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（０．４０６ｍＬ、１．７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色粉末として標題の化合物（７６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．４５分。
工程４：（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶ）
（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶ－ｃ）（１．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２０１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（０．４１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾塊を、トルエンで十分に洗浄した。有機相を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：ＥｔＯＡｃ ０％～２０％）により精製して、淡桃色粉末として標題の化合物（６８７ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７８．４［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．４９分
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ）の合成：
Figure 2023518722000136
反応スキームＣ－ＸＶＩ：
Figure 2023518722000137
 工程１：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（１）（Ｃ－ＸＶＩ－ａ）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｃ）（１２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１６．５７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１１．７９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６３．９［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．２６分。
工程２：（２Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＶＩ－ｂ）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＶＩ－ａ）（２４．１７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（３０．８ｍＬ、９２ｍｍｏ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を－５０℃で加え、反応混合物を１．５時間かけて－３０℃まで温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液により－３０℃でクエンチした。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中でトリチュレートし、濾過して、所望の生成物を得た。さらなる生成物を、濾液の濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製によって単離した。両方の生成物部分を合わせて、ジアステレオ異性体の混合物として標題の化合物（２４．５３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８０．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．２０分（ジアステレオ異性体が共溶出する）
工程３：（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＶＩ－ｃ）
室温で、ボラン硫化メチル錯体（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＶＩ－ｂ）（２５．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、８０℃での撹拌を２時間続けた。反応混合物を、０℃でのＭｅＯＨの注意深い添加によってクエンチし、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中でトリチュレートし、濾過して、所望の生成物を得た。濃縮された濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配０％～１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、追加の生成物を得た。両方の生成物部分を合わせて、ジアステレオ異性体の混合物として標題の化合物（１８．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６４分及び０．７８分。
工程４：（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶＩ－ｄ）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＶＩ－ｃ）（１８．７３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１２．３ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温での撹拌を６時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない；ｔＲ＝０．８４分。
工程５：（（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ－ｅ）
０℃で、ＴＥＡ（１３．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）に続いてＢｏｃ－無水物（１６．９ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶＩ－ｄ）（１７．８６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、室温での撹拌を２．５時間続けた。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の生成物（２０．１７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない；ｔＲ＝１．４６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５３－７．２２（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
工程６：（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ－ｆ）
ＴＥＡ（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）及び３－ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン（１８．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４００ｍＬ）中の（（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ－ｅ）（２０．１７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次の７２時間にわたって、さらなるＴＥＡ（全体で：７８ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）及び３－ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン（全体で：４８．６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまで３回に分けて加えた。水及び塩水を加え、有機相を分離した。水相をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２つの連続的なフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＤＣＭ、勾配：０％～１００％ ＤＣＭ）及び（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の生成物（１５．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７０．１／３７２．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、ｔＲ＝１．４６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５－７．１１（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．ただ１つのジアステレオ異性体が単離され、その１Ｈ ＮＭＲスペクトルと構造的に関連する中間体Ｃ－ＸＩ－ｇ及びＣ－ＸＩ－ｈの１Ｈ ＮＭＲスペクトルの比較によって指定の絶対立体化学を有するように割り当てられた。
工程７：（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ）
トルエン（７２ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ－ｆ）（６．８ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２．２６９ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．１８０ｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０５℃で６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ＥｔＯＡｃ ０％～２０％）により精製して、所望の生成物（４．４７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．４１（ｍ，１Ｈ）．３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，１５Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４９分．
（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000138
反応スキームＣＸＶＩＩ：
Figure 2023518722000139
 工程１：１－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（Ｃ－ＸＶＩＩ－ａ）
２つの反応を以下のとおりに並行して実行した。２－メチルテトラヒドロフラン（５０００ｍＬ）中の１－ブロモ－３，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゼン（５００ｇ、１．５７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウム．クロロ（イソプロピル）マグネシウムクロリド（１．３Ｍ、１．８９ｍｏｌ、１．４５Ｌ）をＮ２下にて－６５℃で滴下して加えた。反応混合物を－６５℃で３０分間撹拌した後、アセトアルデヒド（１３８．１５ｇ、３．１４ｍｏｌ）を滴下して加えた。－６５℃での反応混合物の撹拌を３０分間続けた。後処理のために、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた後、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油としてラセミの標題の化合物（８００ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．４３（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：１－ブロモ－２－（１－ブロモエチル）－３，５－ジフルオロベンゼン（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｂ）
５つの反応を以下のとおりに並行して実行した。ＤＣＭ（４０００ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（Ｃ－ＸＶＩＩ－ａ）（２２０．０ｇ、９２８．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＢｒ４（４６１．６８ｇ、１．３９ｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３６５．１５ｇ、１．３９ｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物の５つのバッチを合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ）により精製した後、１００℃での蒸留によって、ラセミ体として標題の生成物（１．１０ｋｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５２（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：（２Ｓ，５Ｓ）－５－（１－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｃ）
６つの反応を以下のとおりに並行して実行した。ＤＭＦ（２５００ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（１－ブロモエチル）－３，５－ジフルオロベンゼン（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｂ）（１８５ｇ、６１６．８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（ＣＡＳ ８１０３６－９７－７）（２０３．７９ｇ、９２５．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮａＨ（３７．０ｇ、９２５．２ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）をＮ２下にて０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。後処理のために、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色油のジアステレオ異性体の混合物として標題の化合物（８１０ｇ）を得た。
工程４：（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルブタン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｅ）
４つの反応を以下のとおりに並行して実行した。ＭｅＯＨ（２８００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）－５－（１－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｃ）（２０２ｇ、４５９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタノラート（３３１．２３ｇ、７０８ｍＬ、１．８４ｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の３０％）を室温で加え、６０℃での撹拌を１時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物の４つのバッチを合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、８２％の鏡像異性体過剰率を有する無色油として標題の生成物（６０ｇ）を得た：キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３、１５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５．５分で９５／５～６０／４０、３分間６０／４０を保持し、続いて１．５分間９５／５；カラム温度４０℃、流速：２．５ｍＬ／分、ｔＲ＝１．９４分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化できない、ｔＲ＝１．２４分（他のジアステレオ異性体の（２Ｓ，３Ｒ）－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルブタン酸メチル：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化できない；ｔＲ＝１．３１分）。
加えて、合わせた水層のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に調整し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色粉末として粗製のカルボン酸副生物である（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルブタン酸（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｄ）（４６０ｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０３（ｍ，５Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化できない、ｔＲ＝１．０４分（他のジアステレオ異性体（２Ｓ，３Ｒ）－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルブタン酸：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化できない、ｔＲ＝１．１３分）。
アセトン（４６００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルブタン酸（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｄ）（４６０．０ｇ、１．２４ｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（２０９．４ｇ、９１．８５ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５６．９ｇ、１．８６ｍｏｌ）の懸濁液を、室温で６時間撹拌した。混合物を、水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、追加量の標題の生成物（６７ｇ、鏡像異性体過剰率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０３（ｍ，５Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｆ）
０℃で、ＮａＨ（７．６５ｇ、１９１．３３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＤＭＦ（６４４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルブタン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｅ）（６７ｇ、１７３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、それを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液での添加によりクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ－ヘキサン中で懸濁させ、３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＨＶ下で乾燥させて、９０％の鏡像異性体過剰率を有する無色粉末として標題の化合物（５４ｇ）を得た。キラルＳＦＣ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ－ＡＤ－３、１５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５．５分で９５／５～６０／４０、３分間６０／４０を保持し、続いて１．５分間９５／５；カラム温度４０℃、流速：２．５ｍＬ／分、ｔＲ＝１．７１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｇ）
ＡＣＮ（９２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｆ）（５４ｇ、１４７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１９．７５ｇ、１４７．８７ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（４２．２ｇ、２２１．８０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、それを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液での添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。同じ反応条件を、（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｆ）（５１ｇ）の第２のバッチに対して実行した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物を、ｎ－ヘキサン中で懸濁させ、３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＨＶ下で乾燥させて、８２％の鏡像異性体過剰率を有する無色粉末として標題の生成物（１１５ｇ）を得た。キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５．５分で９５／５～６０／４０、３分間６０／４０を保持し、続いて１．５分間９５／５；カラム温度４０℃、流速：２．５ｍＬ／分、ｔＲ＝２．５５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．７５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程７：（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｈ）
３つの反応を以下のとおりに並行して実行した。ＬｉＢＨ４（５．０１ｇ、２３０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１４．７５ｇ、１８．６３ｍＬ、４６０．４ｍｍｏｌ）の混合物中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｇ）（４６．０ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を１０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中で溶解させ、キラルＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３００ｍｍｘ５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）；７：３、３８℃、流速：２００ｍＬ／分、２．５ｍＬ／注入、サイクル時間２．５分）により精製して、９９％の鏡像異性体過剰率を有する淡黄色油として標題の生成物（１１０ｇ）を得た（キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５．５分で９５／５～６０／４０、３分間６０／４０を保持し、続いて１．５分間９５／５；カラム温度４０℃、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝４．２４分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｑ，Ｊ＝５．８，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程８：（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ）
６０℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４．３９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｈ）（２０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．５０ｇ、８１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（６．０４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した後、それをＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の生成物（１６．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６３．３ ［Ｍ＋ギ酸塩］－，ｔＲ＝１．３０分．
Ｃ－ＸＶＩＩ－ｃのＣ－ＸＶＩＩ－ｆへの変換のための代替的な手順：
Figure 2023518722000140
 工程１：（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルブタン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｅ）
２つの反応を以下のとおりに並行して実行した。ＭｅＯＨ（４５００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）－５－（１－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｃ）（４２５ｇ、９６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタノラート（２６１ｇ、１．４５ｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の３０％）を室温で加え、６０℃での撹拌を３時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を、水２．５Ｌ中のＮＨ４Ｃｌ（２００ｇ）及びクエン酸（４０ｇ）の溶液に注いだ。有機層を分離し、塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオ異性体の混合物として標題の生成物（８００ｇ）を得て、いずれかの追加の精製を伴わずに次の工程において使用した。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｆ）
３つの反応を以下のとおりに並行して実行した。１５℃で、ＮａＨ（４０．２ｇ、１．００ｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＮＭＰ（２．６Ｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルブタン酸メチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｅ）（４３０ｇ、１．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。得られた反応混合物を１５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥ（２Ｌ）で３回抽出した後、それを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配：２％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体（３６０ｇ）を得た。固体を、ＰＥ／酢酸エチルから再結晶させた（１．８Ｌ、全ての固体を溶解するように撹拌しながら７０℃まで加熱し、１０℃まで冷却し、固体を濾過により回収した）。標題の生成物（２６０ｇ）を、＞９９％の鏡像異性体過剰率を有する無色の固体として単離した。キラルＳＦＣ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３、１５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５．５分で９５／５～６０／４０、３分間６０／４０を保持し、続いて１．５分間９５／５；カラム温度４０℃、流速：２．５ｍＬ／分、ｔＲ＝１．７２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．加えて、７０％の純度を有する標題の化合物（１００ｇ）の第２のバッチを単離した。
（（（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000141
反応スキームＣ－ＸＶＩＩＩ：
Figure 2023518722000142
 ジアステレオ異性体混合物としての２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ａ）を、中間体（Ｘ－ＸＩＶ）及び（Ｃ－ＸＶＩ）の合成において概説される手順に従って２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｅ）及び２－ブロモ－２－（ピリジン－２－イル）アセトニトリルから調製した。
工程１：２－（（（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｂ）及び２－（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｃ）
トルエン（１００ｍＬ）中の２－（アミノメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ａ）（７．４３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水フタル酸（２．８４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１０５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物を得た：
２－（（（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｂ）（１．４４ｇ）。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１７．０／５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１５分。
２－（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｃ）（５．８２ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１７．０／５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２２分。
工程２：２－（（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｄ）
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－（（（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｂ）（５．４７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（３．１５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９９．０／５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，５Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
同じ反応を、２－（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｃ）（３．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）で繰り返して、標題の化合物（２．０６ｇ）を得た。反応を５日後に停止し、依然として未反応の出発物質が残った。
工程３：（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｅ）
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の２－（（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｄ）（５．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．８１ｍＬ、２０．１９ｍｍｏｌ）に続いて３－ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン（４．３８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７５℃で１４時間撹拌した。さらなるＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）及び３－ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、７５℃での撹拌を８時間続けた。ＤＣＭ及び水を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の中間体を、ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中で溶解させ、ヒドラジン水和物（１．２２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ及び水中で溶解させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配 ０％～１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、無色粉末として標題の化合物（７．４３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７１．０／３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７４分．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，２Ｈ）．
工程４：（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｆ）及び（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｇ）
ラセミの（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｅ）（４．６３ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（＋１％イソプロピルアミン）３：１、流速：８０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）にかけて、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率において別々の鏡像異性体として標題の化合物を得た。
（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（２．４７ｇ）（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｆ）：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（＋１％イソプロピルアミン）７：３、流速：３ｍＬ／分）ｔＲ＝３．０６分
（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（２．３２ｇ）（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｇ）：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（＋１％イソプロピルアミン）７：３、流速：３ｍＬ／分）ｔＲ＝４．０５分
工程５：（（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｈ）
（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｇ）（２．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｃ－Ｉ－ｐ（中間体Ｃ－Ｉの工程１４）の合成に関するものと同様の反応条件に従って標題の化合物（２．８６ｇ）に変換した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７１．２／４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４１分。
工程６：（（（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩＩＩ）
（（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｈ）（２．８８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｃ－ＸＶＩ（中間体Ｃ－ＸＶＩの工程７）の合成に関するものと同様の反応条件に従って標題の化合物に変換した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４３分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．４８（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１２（ｍ，２４Ｈ）．
（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ）の合成：
Figure 2023518722000143
反応スキームＣ－ＸＩＸ：
Figure 2023518722000144
 工程１：１－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ａ）
－３０℃で、臭化メチルマグネシウム（６７．９ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を、ＴＨＦ（５７０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｄ）（５０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間かけて０℃まで温めた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色固体として標題の化合物（５１．８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．２８分。
工程２：１－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタノン（Ｃ－ＸＩＸ－ｂ）
０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（６９．４ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６４０ｍＬ）中の１－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタノール（Ｃ－ＸＩＸＩ－ａ）（５１．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温まで温めた。室温での撹拌を１２時間続けた後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液／１０％チオ硫酸ナトリウム（８００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン ４：１（３００ｍＬ）中でトリチュレートし、濾過により回収し、ＨＶ下で乾燥させた。単離された生成物をＤＣＭ中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３／１０％チオ硫酸ナトリウム（８００ｍＬ）で再度抽出し、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン ４：１（２５０ｍＬ）中でトリチュレートして、無色固体として標題の化合物（５６．０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７３．９［Ｍ＋ＮＨ４］＋、ｔＲ＝１．２９分。
工程３：１－（２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｃ－ＸＩＸ－ｃ）
振盪アヒルフラスコ中のＴＨＦ（４６０ｍＬ）中の１－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタノン（Ｃ－ＸＩＸ－ｂ）（４１．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（６．５１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、０．１ｂａｒのＨ２圧下で１７時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（３２．２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２６５．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝０．９５分。
工程４：２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ酢酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｄ）
－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（３６．３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－６－ブロモピリジン（２０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、－７８℃での撹拌を３０分間続けた。この溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（１２．４ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカニューレを介して滴下して－７８℃で加えた。添加の終了の１５分後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油として標題の化合物（１６．５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２８６．１［Ｍ＋－Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１８分。
工程５：２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ酢酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｅ）
室温で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．５２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０２ｍＬ）、水（３４ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１７ｍＬ）中の２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ酢酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｄ）（１６．５ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油として標題の化合物（１１．８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２８８．０［Ｍ＋－Ｈ］＋、ｔＲ＝１．００分。
工程６：２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）酢酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｆ）
０℃で、メタンスルホン酸無水物（１０．７２ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ酢酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｅ）（１３．１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７．２ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物（１６．２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１２分。
工程７：２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｇ）
室温で、２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）酢酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｆ）（１５．８８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｃ－ＸＩＸ－ｃ）（９．５０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．３６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に加えた。室温で４０時間撹拌した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物として標題の化合物（１７．２９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３６．０［Ｍ＋－Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３７及び１．３９分。
工程８：２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｈ）
室温で、トリエチルアミン（１８．６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）に続いてメタンスルホン酸無水物（９．３１ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｇ）（１７．２９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。４時間後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物（１４．８３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１８．０［Ｍ＋－Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５２分。
工程９：（２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｉ）
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（Ｃ－ＸＩＸ－ｈ）（１４．８３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、水素化ホウ素ナトリウム（１．４６０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を再度加えた。１２時間かけて、水素化ホウ素ナトリウム（１．４６０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の３つのさらなる部分を加えた。後処理のために、アセトンを加え、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（７．８０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７６．１［Ｍ＋－Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４２分。
工程１０：（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｊ）及び（（２Ｓ＊，３Ｒ＊）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｋ）
室温で、３－ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン（１０．８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中の（２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチレン－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｉ）（１１．８８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。さらなる３－ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン（５．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．７ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃での撹拌を１６時間続けた。水を加え、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２つの標題の化合物を、２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ及び勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により単離した：
（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｊ）（９．１１ｇ、無色粉末）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７８．０［Ｍ＋－Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４１分。
（（２Ｓ＊，３Ｒ＊）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｋ）（１．５６ｇ、無色粉末）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７８．０［Ｍ＋－Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４５分。
工程１１：（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｌ）及び（（２Ｒ，３Ｒ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｍ）
ラセミ体（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｊ）（８．８ｇ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ．ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ アンモニア）７：３、カラム温度３８℃、流速：６５ｍＬ／分、サイクル時間４分）にかけて、それぞれ＞９８％の鏡像異性体過剰率を有する２つの鏡像異性体（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｌ）（４．０２ｇ）及び（（２Ｒ，３Ｒ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｍ）（３．９１ｇ）を得た。
（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｌ）：キラルＳＦＣ：（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）５～４０％、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度３５℃）ｔＲ＝５．０１分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４０分。
（（２Ｒ，３Ｒ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｍ）：キラルＳＦＣ：（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）５～４０％、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度３５℃）ｔＲ＝４．６１分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４０分。
工程１２：（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ）
トルエン（４０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ－ｌ）（２．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．４７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．３４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．６５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，１５Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４２分．
（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（Ｃ－ＸＸ）の合成：
Figure 2023518722000145
 標題の化合物を、１－（２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｃ－ＸＩＸ－ｃ）及び２－ブロモ－２－（ピリジン－２－イル）酢酸エチルから（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ）と同様に合成した。中間体（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（下記を参照のこと）を、対応するアルデヒド（（ＣＯＣｌ）２／ＴＥＡ／ＤＭＳＯ、ＤＣＭ）に酸化した後、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノールによる還元的アミノ化を行い（実施例１１４ａの代替的な合成を比較する）、ボロナートを形成した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９５分。
ラセミ中間体（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋１％ＩＰＡｍ）８５：１５、流速：８０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９８％の鏡像異性体過剰率を有する別々の鏡像異性体を得た：
（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋１％ＩＰＡｍ）８５：１５、流速：３ｍＬ／分）：ｔＲ＝４．２０分。
（（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋１％ＩＰＡｍ）８５：１５、流速：３ｍＬ／分）：ｔＲ＝５．２０分。
（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（Ｃ－ＸＸＩ）の合成：
Figure 2023518722000146
 標題の化合物を、１－（２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｃ－ＸＩＸ－ｃ）及び２－ブロモ－２－（ピリジン－３－イル）酢酸エチルから（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ）と同様に合成した。中間体（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（下記を参照のこと）を、対応するアルデヒド（（ＣＯＣｌ）２／ＴＥＡ／ＤＭＳＯ、ＤＣＭ）に酸化した後、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノールによる還元的アミノ化を行い（実施例１１４ａの代替的な合成を比較する）、ボロナートを形成した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９６分。
ラセミ中間体（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノールを、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ）１：１、流速：２０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９８％の鏡像異性体過剰率を有する別々の鏡像異性体を得た：
（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×４．６ｍｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３）６：４、流速：３ｍＬ／分）：ｔＲ＝３．７１分。
（（２Ｒ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×４．６ｍｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３）６：４、流速：３ｍＬ／分）：ｔＲ＝２．８１分。
（Ｓ）－（（２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＩ）の合成
Figure 2023518722000147
反応スキームＣ－ＸＸＩＩ：
Figure 2023518722000148
 工程１：２－ブロモ－６－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＸＩＩ－ａ）
ＬＤＡ（５３．５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ／ヘプタン／エチルベンゼン）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分以内に加え、反応混合物を－７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－メチルホルムアニリド（１０．６７ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液により－７８℃でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えた後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートして、白色固体（廃棄される）を得て、濾液をシリカゲルに吸収させ、真空下にて４０℃で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１４．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－６－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｂ）
０℃で、ＮａＨ（２．００ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）エタノール（６．６７ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＸＩＩ－ａ）（１０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０℃での撹拌を３０分間続けた。反応混合物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＴＢＡＦ（４．６８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）により室温で４．５時間処理した。水を加え、ｐＨを、２Ｎ ＨＣｌで５に調整した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色粉末として標題の化合物（７．００ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２６６．９／２６８．９ ［Ｍ－Ｈ］－ ．ｔＲ＝１．１６分．
工程３：６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｃ）
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｂ）（７．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３．２７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（８．４９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．２８（ｍ，６Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５８．９／３６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｔＲ＝１．３２分．
工程４：（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｄ）
ＮａＢＨ４（０．８５０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｃ）（８．４９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加え、０℃での撹拌を１５分間続けた。反応混合物をアセトンでクエンチし、濃縮した。ＤＣＭ及び水を加えた。有機相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（７．５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７８．０／３８０．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。ｔＲ＝１．２２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
工程５：１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｅ）
ＣＢｒ４（９．５２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｄ）（７．５１５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（７．５３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、撹拌を４時間続けた。ＤＣＭ及び０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（７．５１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２５（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）．
工程６：３－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｆ）
ＬＤＡ（１５．３０ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）酢酸メチル（Ｃ－Ｉ－ｅ）（６．５８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で５分以内に加えた。３０分後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｅ）（７．５１ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分以内に加えた。－７８℃で３０分後、冷浴を取り外した。温度が０℃に達したときに白色懸濁液が透明な溶液になった。０℃での撹拌を１時間続けた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）中で溶解させ、２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）により室温で１５分間処理した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートして、無色粉末として標題の化合物の第１の部分を得た。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の第２の部分を得た。両方の部分を合わせた（６．９４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０９．０／５１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｔＲ＝１．４５分．
工程７：３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｇ）
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の３－（６－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｆ）（６．９４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びＲａ－Ｎｉ（１．５ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気圧下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（５．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１７．０／４１９．０ ［Ｍ－Ｈ］－．ｔＲ＝１．２２分．
工程８：４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｈ）
ＤＩＡＤ（２．８８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｇ）（５．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物（５．１３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９９．０／４０１．１ ［Ｍ－Ｈ］－．ｔＲ＝１．３９分．
工程９：４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｓ）－メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｉ）及び４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｒ）－メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｊ）
ラセミの４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｈ）（４．８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、５００×１００ｍｍ、２０μｍ、ヘプタン／ＩＰＡ ８０：２０、流速：１２０ｍＬ／分）により分離して、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率を有する純粋な鏡像異性体として標題の化合物を得た。
４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｓ）－メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｉ）（２．３０ｇ）：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ．ヘプタン／ＩＰＡ ８０：２０、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝８．２０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１８．０／４１９．９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．ｔＲ＝１．３９分．
４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｒ）－メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｊ）（１．９０ｇ）：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ．ヘプタン／ＩＰＡ ８０：２０、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝１７．３９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１８．０／４２０．０ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．ｔＲ＝１．３９分．
工程１０：（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｋ）
室温で、２Ｎ ＮａＯＨ（２８．７ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｓ）－メチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｉ）（２．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色粉末として標題の生成物（２．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８５．１／３８７．１ ［Ｍ－Ｈ］－．ｔＲ＝１．０８分．
工程１１：（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｌ）
塩化オキサリル（０．６４７ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）に続いて３滴のＤＭＦを、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｋ）（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。氷浴を除去し、室温での撹拌を３０分間続けた。酸塩化物溶液を、氷冷水酸化アンモニウム（４０ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ、水中の３０％）に滴下漏斗を介してゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色粉末として標題の生成物（１．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８４．０／３８６．０ ［Ｍ－Ｈ］－．ｔＲ＝１．１５分．
工程１２：（Ｓ）－（４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｍ）
ボラン－硫化メチル錯体（１０．０２ｍＬ、２０．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｌ）（１．９４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加え、反応混合物を還流で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。室温で３０分後、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色油として標題の化合物（１．５８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７２．０／３７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｔＲ＝０．８５分．
工程１３：（Ｓ）－（（４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｎ）
（Ｓ）－（４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｍ）のＢｏｃ保護を、中間体Ｃ－Ｉ－ｐ（中間体Ｃ－Ｉの合成の工程１４）に関して記載されるとおりに実施した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７２．０／３７４．０［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。ｔＲ＝１．４３分。
工程１４：（Ｓ）－（（２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＩ）
（Ｓ）－（（４－ブロモ－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＩ－ｎ）を、中間体Ｃ－Ｉの合成の工程１５と同様に標題の化合物に変換した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４９分。
（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000149
反応スキームＣ－ＸＸＩＩＩ：
Figure 2023518722000150
 工程１：２－ブロモ－４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ａ）
－７８℃で、溶液ＬＤＡ（３１．５ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ、ヘプタン中の２Ｎ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（１０．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下で加えた。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した後、４－ホルミルモルホリン（６．３３ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（９．２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２２４．０／２２６．０［Ｍ－Ｈ］－。ｔＲ＝０．８０分。
工程２：２－ブロモ－４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｂ）
０℃で、ＮａＢＨ４（０．７７２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ａ）（９．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下で加え、この温度での撹拌を６０分間続けた。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（８．１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：２－ブロモ－３－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゾニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｃ）
０℃で、ＣＢｒ４（１５．２７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２．０７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｂ）（７．０６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下で加えた。０℃での撹拌を３０分間続けた後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の生成物（７．４３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，４Ｈ）．
工程４：２－ブロモ－３－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－オキソ－４－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－４－フルオロベンゾニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｄ）
－７８℃で、ＬＤＡ（１８．６４ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（ＣＡＳ ８１０３６－９７－７）（８．２１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＡｒ下で加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゾニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｃ）（８．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃まで温め、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の生成物（１２．２１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４９．２／４５１．２ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋、ｔＲ＝１．３７分。
工程５：４－ブロモ－５－シアノ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｅ）
０℃で、ナトリウムエトキシドの溶液（１０．５４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中の２１ｗｔ％）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－オキソ－４－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－４－フルオロベンゾニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｄ）（１２．２１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、０℃での撹拌を３０分間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の生成物（７．８１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８９．２／３９１．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、ｔＲ＝１．２４分。
工程６：（Ｓ）－４－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｆ）
室温で、ＭｅＯＨ（２．７２ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（１．４６５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－シアノ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｅ）（６．２６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１６時間後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の生成物（４．２０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４７．１／３４９．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、ｔＲ＝１．０４分。
工程７：（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ）
（Ｓ）－４－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｆ）を、中間体Ｃ－Ｉの合成の工程１５と同様に標題の化合物に変換した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２２．３［Ｍ＋ギ酸塩］－。ｔＲ＝１．１８分
（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＩＶ）の合成：
Figure 2023518722000151
 標題の化合物を、（Ｓ）－４－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ－ｆ）から対応するアルデヒドへの酸化（（ＣＯＣｌ）２／ＴＥＡ／ＤＭＳＯ、ＤＣＭ）の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用するｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノールで還元的アミノ化により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２７．２／４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７１分。
（Ｓ）－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶ）の合成：
Figure 2023518722000152
反応スキームＸＸＶ：
Figure 2023518722000153
 工程１：（４－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＶ－ａ）
４－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（５．０５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、Ａｒの雰囲気下にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．９３６ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物物（５．１９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．５２分、質量－イオンは観察されない。
工程２：４－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン（Ｃ－ＸＸＶ－ｂ）
（４－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＶ－ａ）（３．９１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、Ａｒの雰囲気下にてＤＣＭ（４０ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を０℃まで冷却し；ＰＰｈ３（６．６９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（８．４５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し；粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題の化合物（３．１７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．０１分、質量－イオンは観察されない。
工程３：（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（４－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－ＸＸＶ－ｃ）
４－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン（Ｃ－ＸＸＶ－ｂ）（２．３２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（ＣＡＳ ８１０３６－９７－７）（２．４７０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を、Ａｒの雰囲気下にてＤＭＦ（５０ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却した。次に、ＮａＨ（０．５１８ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２．７１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３７分。
工程４：（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（Ｃ－ＸＸＶ－ｄ）
（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（４－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（Ｃ－ＸＸＶ－ｃ）（２．７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下にてＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。次に、ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（０．４５０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、０．１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＨを真空中で除去した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて塩水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（２．２６ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく次の加水分解のために使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１８分。
工程５：（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＶ－ｅ）
（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（Ｃ－ＸＸＶ－ｄ）（２．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）中で溶解させ、水（９．０ｍＬ）で希釈した。溶液を０℃まで冷却し、続いてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２０７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、それをクエン酸（水及び酢酸エチル中の１０％）でクエンチした。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で抽出し、塩水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（２．２０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８０分。
工程６：（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＶ－ｆ）
（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＶ－ｅ）（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＭＦ（７．３μｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（６７７μｌ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、アンモニア溶液（１６．５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ、水中の３２％）を加えた。０℃での撹拌を１．２５時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（１．５９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８９分。
工程７：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＶ－ｇ）
（Ｓ）－４－ブロモ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＶ－ｆ）（１．５９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３３ｍＬ）中で溶解させた。Ｎ－クロロスクシンイミド（０．９９８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃まで温め、５０℃で２６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配 ０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（９８９ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０２分。
工程８：（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＸＶ－ｈ）
（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＶ－ｇ）（９８９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．７ｍＬ）中で溶解させた。ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１５．６ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて２Ｎ ＨＣｌを加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（７２７ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７２分。
工程９：（Ｓ）－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶ）
Ｂｏｃ無水物（４６７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＸＶ－ｈ）（７２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、それを濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配 ０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（３６７ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋、ｔＲ＝１．３１分。
（（６－クロロ－２－フェニル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶＩ）の合成：
Figure 2023518722000154
反応スキームＣ－ＸＸＶＩ：
Figure 2023518722000155
 工程１：７－ブロモ－６－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＶＩ－ａ）
室温で、ＤＩＰＥＡ（３．３４ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４２ｍＬ）中の３－ブロモ－４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－フェニルアセトニトリル（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で５日間撹拌して、褐色溶液を得た。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として所望の生成物（２．５７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３４８．１／３５０．１［Ｍ－Ｈ］－。ｔＲ＝１．１４分。
工程２：２－（アミノメチル）－７－ブロモ－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＸＶＩ－ｂ）
ボラン－硫化メチル錯体（１９．４０ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＶＩ－ａ）（２．７２ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加え、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の注意深い添加によりクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で再溶解させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（２．９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５４．１／３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６３分及び０．７４分。
工程３：（７－ブロモ－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＸＶＩ－ｃ）
室温で、トリプロピルシラン（１９．２５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）に続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．３３ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．１４ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（アミノメチル）－７－ブロモ－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＸＶＩ－ｂ）（２．９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応溶液を５０℃で４時間撹拌した後、それを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の室温での添加によりクエンチした。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（２．０８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３３８．１／３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７８分。
工程４：（（７－ブロモ－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶＩ－ｄ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（２．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７１ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（７－ブロモ－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（Ｃ－ＸＸＶＩ－ｃ）（２．０８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１．３０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４３８．２／４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４３分。
工程５：（（６－クロロ－２－フェニル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶＩ）
８０℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中の（（７－ブロモ－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶＩ－ｄ）（１．２９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６８３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５２８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＡｒ下で加え、反応混合物を１１０℃で１６時間激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（４８０ｇ）を得た。ＵＰＬＣｍＳ １：ｍ／ｚ ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４９分。
（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000156
反応スキームＸＸＶＩＩ：
Figure 2023518722000157
 工程１：２－（４－ブロモ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）酢酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ａ）
トルエン（６００ｍＬ）中の３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール（８０．４７ｇ、４２５．７ｍｍｏｌ）及びメチル－３－フェニルプロピオラート（７５ｇ、４６８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリルテニウムドデカカルボニル（１３．６１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１３０℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；勾配 ０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（９６．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）．
工程２：２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）酢酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｂ）
ＡＣＮ（１．３Ｌ）中の２－（４－ブロモ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－２－イル）酢酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ａ）（８５ｇ、０．２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３８．９９ｇ、０．２９２ｍｏｌ）及びＴＦＡ（２４．７ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）で希釈した。有機画分を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３００ｍＬ）で２回洗浄した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；勾配 ０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物（６７．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．
工程３：２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－２－イル）エタン－１－オール（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｃ）
２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）酢酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｂ）（１．０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（１．３０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下漏斗によりＡｒの雰囲気下にて０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で４日間撹拌した。反応溶液を４℃まで冷却し、続いて１０％水性クエン酸（５００ｍＬ）の溶液の添加によりクエンチした。混合物を５分間撹拌し、続いてＴＢＭＥ（６００ｍＬ）を加えた。水相を分離し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機画分を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色油を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配０～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（６１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，８．４Ｈｚ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程４：２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）酢酸（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｄ）
２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３）］ジオキソール－２－イル）エタノール（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｃ）（５．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で溶解した。水（７５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。ＴＥＭＰＯ（５５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０．２０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡褐色エマルションを、０℃で１時間撹拌した。冷浴を取り外し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭの間で分配した。水相をＤＣＭで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣に石油ベンゼン（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を５０℃、０．１ｍｂａｒで１時間乾燥させて、１．５６ｇの標題の化合物を得た。２番目の収集物を母液から得て、さらなる１．４４ｇの標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）アセチルクロリド（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｅ）
２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）酢酸（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｄ）（１．４０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中で溶解させた。得られた淡黄色溶液を０℃まで冷却した。この温度で、二塩化オキサリル溶液（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１Ｍ）を１５分間かけて加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色のゴム質として標題の生成物を得た（１．６０ｇ）。酸塩化物をさらに精製することなく使用した。
工程６：２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）アセチルアジド（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｆ）
粗製の２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）アセチルクロリド（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｅ）（１．６０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、アセトン（４０ｍＬ）中で溶解させた。得られた淡黄色溶液を０℃まで冷却し、続いてアジ化ナトリウム溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、水中の１Ｍ）の撹拌溶液に滴下漏斗により滴下して加えた。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、橙色残渣を得た。残渣（スラリー）を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題の化合物（５９０ｍｇ）を得た。さらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩ）
２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）アセチルアジド（Ｃ－ＸＸＶＩＩ－ｆ）（５９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を１００℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配 ０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物（４７４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５５（ｈ，Ｊ＝３．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝８．７，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
（Ｓ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ）の合成：
Figure 2023518722000158
反応スキームＣ－ＸＸＶＩＩＩ：
Figure 2023518722000159
 工程１：２－ブロモ－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ａ）
－１０℃に冷却されたＭｅ－ＴＨＦ（５Ｌ）中の２－ブロモ－４，６－ジフルオロヨードベンゼン（６３８ｇ、２．０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムＬｉＣｌ錯体（２０００ｍＬ、２．６ｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ）をＡｒ下で滴下して加えた。反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。次に、４－ホルミルモルホリン（７．９８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を－５℃で加えた。この温度での撹拌を１時間続けた後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２６５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．９４分。
工程２：（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）メタノール（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｂ）
０℃で、ＮａＢＨ４（３６．１ｇ、０．９５ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．２Ｌ）中の２－ブロモ－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ａ）（４２０ｇ、１．９０ｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１Ｌ）でクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（３１１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．８０分。
工程３：１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロベンゼン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｃ）
０℃で、ＰＰｈ３（１６１ｇ、６１２ｍｍｏｌ）に続いてＮＢＳ（１０９ｇ、６１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）メタノール（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｂ）（１０５ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。濃縮した後、粗製の材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン１００％）により精製して、標題の化合物（９５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．２２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）．
工程４：２－アミノ－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｄ）
－５℃に冷却されたＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）－２－フェニル酢酸メチル ＣＡＳ［１５３９２４－６２－０］（５５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（２６１ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて０℃まで冷却し、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロベンゼン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｃ）（６８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、続いて１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物を１時間撹拌し、ヘプタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを、ｐＨ約８～９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ラセミの標題の化合物（３５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３７０．２／３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０７分。
工程５：４－ブロモ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｅ）
０℃で冷却されたＴＨＦ（１．５Ｌ）中の２－アミノ－３－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－２－フェニルプロパン酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｄ）（７５ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡの溶液（２００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）をＡｒ下で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、それを１０％クエン酸の溶液でクエンチした。混合物をＴＢＭＥ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題のラセミ化合物（４１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５０．２／３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３１分。
工程６：４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｆ）
０℃で冷却されたＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｅ）（３５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１４．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ一水和物（２０．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、それを、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）の溶液でクエンチした。生成物をＴＢＭＥ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミの標題の生成物（２３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８４．１／３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３７分。
工程７：（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｇ）
０℃で冷却されたＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｆ）（１０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、０℃で１時間、続いて室温で６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、１０％クエン酸の溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、続いてＴＢＭＥ（２ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）及びヘプタン（２００ｍＬ）の混合物中で結晶化した。懸濁液を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下にて５０℃で乾燥させて、ラセミの標題の化合物（８．３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５６．１／３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２１分。
工程８：５－ブロモ－６－クロロ－７－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，４－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４－ａ］インドール １，１－ジオキシド（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｈ）
－７８℃で冷却されたＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のイミダゾール（１９ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の塩化チオニル（５．１ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて加えた（非常に発熱性の反応、温度は－６０℃と－４０℃の間で維持された）。懸濁液を－７８℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｇ）（８．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて－７８℃で加え、得られた懸濁液を、０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ クエン酸（４００ｍＬ）の溶液でクエンチし、塩水（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体Ｎ－スルホキシドケチミンを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４０２．１／４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３４分。
得られた粗製の材料を、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中で迅速に懸濁した。０℃で冷却された混合物に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．２７０ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を連続的に加えた後、水（１０５ｍＬ）を３分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を、０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、続いて合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、標題の化合物（３．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６２．２／４６４．２［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．３２分。
工程９及び１０：（Ｓ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ）及び（Ｒ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｊ）
アジ化ナトリウム（０．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－７－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，４－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４－ａ］インドール１，１－ジオキシド（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｈ）（３．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、続いて硫酸（４９．５ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）により室温でクエンチし、室温でさらに１．５時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で抽出した。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製して、ラセミ生成物を得た。両方の鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２５０×３０ｍｍ、５０μｍ．ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３）１：１、４０℃、流速：８０ｍＬ／分、３ｍＬ／注入、サイクル時間１１分）により分離して、それぞれ９９％の鏡像異性体過剰率を有する（Ｓ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ）（１．３ｇ）及び（Ｒ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｊ）（１．３ｇ）を得た。
（Ｓ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ）：
キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １００ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３）１：１、流速 ３ｍＬ／分）、ｔＲ：２．７６分。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８１．０／３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４２分。
他の鏡像異性体（Ｒ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｊ）：
キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １００ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３）１：１、流速 ３ｍＬ／分）、ｔＲ：１．１２分。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８１．０／３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４２分。
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＸ）の合成：
Figure 2023518722000160
反応スキームＣ－ＸＸＩＸ：
Figure 2023518722000161
 工程１：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＩＸ－ａ）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．０１ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４．９ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｈ）（８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、－７８℃での撹拌を１５分間続けた。ＴＥＡ（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間かけて０℃まで温めた。混合物を、ＤＣＭ及び水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の泡として標題の化合物（８．６ｇ）を得て、これを精製することなく使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６７．０／３６８．８［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．３９分。
工程２：１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（Ｃ－ＸＸＩＸ－ｂ）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＩＸ－ａ）（８．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１４．１４ｇ、２０９ｍｍｏｌ）（細かく轢かれ、ＨＶ下で１時間乾燥させた）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．８８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した後、それをＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）／ＤＣＭ、勾配：０％～４％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、黄色油として標題の化合物（５．２７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８３．７／３８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８７分。
工程３：（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＸ－ｃ）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（Ｃ－ＸＸＩＸ－ｂ）（５．２７ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．７０ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＯＣ－無水物（４．０１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を１４時間続けた。反応混合物を、ＤＣＭ及び水中で希釈し、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ；勾配 ０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の泡として標題の化合物（６．５５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８４．４／４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５７分。
工程４：（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＸ）
トルエン（６０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＸ－ｃ）（６．５５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．９９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．８３８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．０７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配 ０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（６．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５３－７．０２（ｍ，６Ｈ），４．６１－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．１０（ｍ，２４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝１．５８分．
（（（２Ｓ，３Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸ）の合成
Figure 2023518722000162
反応スキームＣ－ＸＸＸ：
Figure 2023518722000163
 工程１：３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ビニルフェノール（Ｃ－ＸＸＸ－ａ）
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６７．７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１．２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を室温で１５分以内に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ－ＸＩＩ－ｅ）（２４ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、５時間かけて０℃までゆっくりと温め、４００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。粗製の混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ヘプタン；勾配１０％～４０％ ＤＣＭ）により精製して、無色固体として標題の化合物（１５．８５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ２４９．０／２５１．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．１０分。
工程２：２－（３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ビニルフェノキシ）－２－フェニル酢酸（Ｘ－ＸＸＸ－ｂ）
０℃で、水素化ナトリウム（５．３７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ビニルフェノール（Ｃ－ＸＸＸ－ａ）（１５．８３ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－ブロモ－２－フェニル酢酸（１４．４４ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を７５℃で１時間撹拌した後、それを、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。粗製の混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色固体として標題の化合物（２７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８２．９／３８４．９［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．２１分。
工程３：７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－２ａ－フェニル－２ａ，７ｂ－ジヒドロシクロブタ［ｂ］ベンゾフラン－２（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｃ）
トルエン（３００ｍＬ）中のトシルクロリド（２２．６９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１．５ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（３００ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ビニルフェノキシ）－２－フェニル酢酸（Ｃ－ＸＸＸ－ｂ）（２７ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で加え、反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。粗製の混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、ヘプタン中でのトリチュレーションの後、無色固体として標題の化合物（１８．５９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６５．２／３６７．２［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．３６分。
工程４：（（７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－２ａ－フェニル－２ａ，７ｂ－ジヒドロシクロブタ［ｂ］ベンゾフラン－２－イル）オキシ）トリエチルシラン（Ｃ－ＸＸＸ－ｄ）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－２ａ－フェニル－２ａ，７ｂ－ジヒドロシクロブタ［ｂ］ベンゾフラン－２（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｃ）（１８．５９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ルチジン（５４．８ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）に続いてＴｆＯＳｉＥｔ３（５３．２ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物の撹拌を室温で１８時間続けた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），１．０４－０．８６（ｍ，９Ｈ），０．７４－０．６１（ｍ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない、ｔＲ＝１．７９分。
工程５：８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｅ）
－７８℃で、Ｏ３を、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（（７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－２ａ－フェニル－２ａ，７ｂ－ジヒドロシクロブタ［ｂ］ベンゾフラン－２－イル）オキシ）トリエチルシラン（Ｃ－ＸＸＸ－ｄ）（３８．９ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に通して青色が持続するまで（４５分）バブリングした。－７８℃で１０分後、Ｏ２を、ＲＭに通して１０分間、続いてアルゴンで１０分間バブリングした（ＲＭは再び黄色になった）。水素化ホウ素ナトリウム（１８．３２ｇ、４８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を１時間かけて室温まで到達させた。次に、ＨＣｌ（６４６ｍＬ、１．９４ｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の３Ｍ）を、１．５時間かけて滴下して加えた。粗製の混合物を塩水中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の化合物（１７．０９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４００．１／４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋，ｔＲ＝１．２７分．
工程６：（３ａＳ，８ｂＲ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｆ）及び（３ａＲ，８ｂＳ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｇ）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）中で溶解されたラセミ体８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｅ）（２２．６５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ．ＣＯ２／（ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ）６：４、３８℃、流速：２００ｍＬ／分、注入当たり５ｍＬ、サイクル時間３．２分）にかけて、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率を有する純粋な鏡像異性体として（３ａＳ，８ｂＲ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｆ）（９．７７ｇ）及び（３ａＲ，８ｂＳ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｇ）（９．０４ｇ）を得た。
（３ａＳ，８ｂＲ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｆ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ １００ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／（ＩＰＡ＋０．０５％ ＤＥＡ）９５／５～６０／４０、３５℃、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝４．０３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない、ｔＲ＝１．２９分。
（３ａＲ，８ｂＳ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ １００ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣＯ２／（ＩＰＡ＋０．０５％ ＤＥＡ）９５／５～６０／４０、３５℃、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝４．５９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない、ｔＲ＝１．２９分。
工程７：（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＸ－ｈ）
メチルアミン（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｎ）中の（３ａＳ，８ｂＲ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－３ａ－フェニル－３ａ，８ｂ－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ベンゾフラン－３（１Ｈ）－オン（Ｃ－ＸＸＸ－ｆ）（５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間、続いて還流で１０分間撹拌した。冷却した後、ＢＨ３．ＤＭＳ（３１．０ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｎ）を加え、反応混合物を還流で２時間撹拌した。さらなるＢＨ３．ＤＭＳ（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｎ）を加え、還流での撹拌を、１５分間続けた。反応混合物を、ＭｅＯＨの添加によりクエンチした。粗製の混合物を濃縮した。粗製の残渣を、ＤＣＭ及び水中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配 ０％～１３％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、無色の泡として標題の化合物（５．２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４００．４／４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８１分。
工程８：（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸ－ｉ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＸ－ｈ）（１．８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．８８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）に続いてＢｏｃ－無水物（１．２５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製の混合物を水中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配 ０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．８６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５００．４／５０２．４［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．３６分。
工程９：（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸ－ｊ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸ－ｉ）（１．８５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．２２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．２５４ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。粗製の混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配 ０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．５７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１４．５／５１６．４［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．５６分。
工程１０：（（（２Ｓ，３Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸ）
トルエン（１５ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸ－ｊ）（１．４４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８３１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．３０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１７８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。さらなるビス（ピナコラト）ジボロン（０．３８８ｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．１８４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ０％～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．０７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５３分。
（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩ）の合成：
Figure 2023518722000164
反応スキームＣ－ＸＸＸＩ：
Figure 2023518722000165
 工程１：（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩ－ａ）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸ－ｉ）（２．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．２０４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散系）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ベンジルブロミド（０．４４４ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃での撹拌を１時間続けた。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．７６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９０．４／４９２．５［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］＋、ｔＲ＝１．６５分。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩ）
トルエン（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩ－ａ）（１．９５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２５７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．５５５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２６９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．８５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６３８．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６８分。
２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩ）の合成
Figure 2023518722000166
反応スキームＣ－ＸＸＸＩＩ：
Figure 2023518722000167
 工程１：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ａ）
－７８℃で、ＤＭＳＯ（１２．７ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（７．８ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＩＩ－ｄ）（２０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液に続いてＴＥＡ（３９ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌し、続いて塩水（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色固体として標題の生成物（２１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９９．１／４０１．２［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．２７分。
工程２：（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｂ）
室温で、（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ａ）（５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、６０％）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２１１ｍＬ）中で溶解させた。テトライソプロポキシチタン（４．５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液をＡｒ下で６０℃まで加熱した。１時間後、さらなる２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（１．４４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌して、変換を完了した。室温で、Ｈｙｆｌｏ及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮して、標題の化合物（６．１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５８．０／４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４７／１．４８分。
工程３：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｃ）
室温で、ＤＭＳＯ（８１ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（５．７６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、そのようにして得られた溶液を、トルエン（４０ｍＬ）中の（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｂ）（５．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、６０％）の溶液に５分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物の無色の泡として標題の化合物（２．６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７２．０／４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４３／１．４４／１．４５分。
工程４：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アジリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｄ）
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ ブチルスルフィニル）アジリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｃ）（２．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５０％）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（２．１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、７０％）で処理し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物の無色の泡として標題の化合物（１．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １、イオン化なし、ｔＲ＝１．４２／１．４５分。
工程５：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｅ）
室温で、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（３．１２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、そのようにして得られた溶液を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｄ）（１．７３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて滴下して加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジアステレオ異性体の混合物として標題の化合物（１．８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０１．９／５０３．９［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．４４／１．５０分。
工程６：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｆ）
０℃で、ＤＣＭ（７２ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｅ）（１．８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で２０分間、続いて室温で２０分間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジアステレオ異性体の混合物として標題の化合物（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８１．９／３８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．８７／０．９４分。
工程７：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｇ及びＣ－ＸＸＸＩＩ－ｈ）
室温で、ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｆ）（１．４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（０．８８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、分離されたジアステレオ異性体として標題の化合物を得た。
ジアステレオマー１（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｇ）：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、黄色レジン）。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８２．０／４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５７分。
ジアステレオマー２（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｈ）：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、黄色レジン）。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８０．０／４８１．９［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．５０分。
工程８：２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩ）
トルエン（１．８ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ｇ）（３４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒでパージし、Ａｒ下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配５％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、固体の泡として標題の化合物（２２０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３０．１／５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６０分；アゼチジンのＣ－２位置での絶対配置は割り当てられない。
２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000168
反応スキームＣ－ＸＸＸＩＩＩ：
Figure 2023518722000169
 工程１：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ａ）
標題の化合物（１３．２ｇ、黄色の泡）を、化合物（ＣＸＸＸＩＩ－ａ）に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ－ｈ）（１２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．３６（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６７．０／３６６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３６分．
工程２：Ｎ－（（Ｅ）－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｂ）
Ａｒ下にて室温で、ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ａ）（１５．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、６０％）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．３５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１２．８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を６０℃で撹拌した。１時間後、さらなる２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．３４ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５．１５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を９０分間撹拌した。室温で、Ｈｙｆｌｏ及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（１７．３ｇ、黄色レジン）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７２．１／４７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４６／１．４９分。
工程３：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｃ）
ＤＭＳＯ（３１０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（２１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ、６８％）の溶液に、水素化ナトリウム（３．９８ｇ、１００ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、そのようにして得られた溶液を、トルエン（１５５ｍＬ）中のＮ－（（Ｅ）－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｂ）（１７．３ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ、６８％）の溶液に５分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（１０．９ｇ、無色の泡）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８６．０／４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４６／１．４９分。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アジリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｄ）
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｃ）（１０．９ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、８０％）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（６．６２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、７０％）で処理し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（８．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化なし、ｔＲ＝１．４６分。
工程５：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｅ）
ＤＭＳＯ（１９０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１４．３２ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．６０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、そのようにして得られた溶液を、ＤＭＳＯ（１１５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アジリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｄ）（８．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色レジンとして標題の化合物（１１．７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化なし、ｔＲ＝１．５１分。
工程６：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｆ）
０℃で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｅ）（１１．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、６６％）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（３．９６ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間、続いて室温で２４時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸（３．９６ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０分間撹拌して、変換を完了した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の泡として標題の化合物（７．１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９６．０／３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９０分。
工程７：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｇ）
室温で、ジオキサン（６５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アゼチジン（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｆ）（７．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、６７％）の溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（２．９０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の泡として標題の化合物（４．３６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９６．０／４９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６０分。
工程８：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ）
トルエン（２１ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ｇ）（４．３６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１４ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６７５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒでパージし、続いてＡｒ下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４４．３／５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５９分；アゼチジンのＣ－２位置での絶対配置は割り当てられない。
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）の合成
Figure 2023518722000170
 標題の生成物を、以下の経路を介して合成することができた：
反応スキームＣ－ＸＸＸＩＶ－１：
Figure 2023518722000171
１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ａ）の合成
０℃で、ＴＥＡ（１７２ｍＬ、１２３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６２３ｍＬ）中の３－ブロモプロパン－１－アミンの撹拌溶液に加えた。５分後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（９７ｇ、４５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。次に、ペンタン（５００ｍＬ）中で再懸濁された粗製の材料を、１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。粗製の材料をペンタン（２００ｍＬ）中で再懸濁させ、以前のものと同じ方法で処理した。生成物を無色液体として単離し、これを濾過し、ＨＶ下で２分間乾燥させた。標題の化合物（１０７ｇ）を、さらなる精製を伴わずにそのまま使用し、限られた期間のみ保存した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｓ，４Ｈ），０．０５（ｓ，１２Ｈ）．
工程１：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｂ）
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．４０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｓ）－メチル（Ｃ－ＸＩＩＩ－ａ）（１５．００ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、得られた白色懸濁液をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させし、濃縮して、標題の化合物（１７．２ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３６９．１／３７１．９［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．１２分。
工程２：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｃ）
室温で、ジオキサン（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｂ）（１２．６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３．９２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中で溶解させ、水（２００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、標題の化合物（１０．８３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１４．１／４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３６分。
工程３：（Ｓ）－５－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｄ）
室温で、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中の６０ｍＬの１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ａ）（８９ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のマグネシウム（８．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた後、ヨウ素（４．５８ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を還流下で加熱した。Ｅｔ２Ｏ（２４０ｍＬ）中の１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジンの溶液の残りを、還流下で２７分間かけて加えた。次に、反応混合物を還流下で１．５時間撹拌した。そのようにして得られた混合物を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｃ）（３７．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間かけて室温で加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎクエン酸溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１２００ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、黄色残渣を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、得られた白色懸濁液を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を得た。母液の濃縮後、粗生成物を同様に処理した。得られた母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製した。全体として、標題の生成物（２６．４３ｇ）を、無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４６－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０ （ｄｄ，ｄ６－ＤＭＳＯピーク下）、３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９４．２ ／ ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４９分．
工程４：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｅ）及び（Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｆ）
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ、比１：１）中の（Ｓ）－５－（４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｄ）（２７．９ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４００ｍＬ）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：１０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油のジアステレオマー混合物として標題の化合物（１８．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９６．２／３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８８分及び０．９１分。
ジアステレオマー混合物（１８．７ｇ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ．ＣＯ２／ＩＰＡ（０．１％ アンモニア） １：１、３８℃、流速：６０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９９％のジアステレオ異性体過剰率を有する別々のジアステレオ異性体として標題の化合物を得た：
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｅ）（１１．６９ｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）６：４、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝６．９２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６０－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．２８（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９６．２ ／ ３９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８５分．絶対配置を、標題の化合物のＨＣｌ塩のＸ線結晶構造により確認した。
他のジアステレオ異性体（Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｆ）（５．７０ｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）６：４、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝２．８７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４８－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３１（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９６．２ ／ ３９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８６分．
工程５：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｇ）
室温及びＡｒ下で、Ｂｏｃ－無水物（６．７１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．８ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｅ）（１１．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４００ｍＬ）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の化合物（１４．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．１０－０．６５（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４０．３／４４２．３ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６３分．
工程６：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｇ）（１４．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．４ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒでパージし、続いてＡｒ下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭにより室温で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の化合物（１３．４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５８８．５［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．６５分。
中間体Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｂの代替的な合成：
工程１：（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン
室温で、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（ＣＡＳ ８１０３６－９７－７）（２８．２ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロベンゼン（ＣＡＳ １８０７１９３－４０－３）（７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を－１０．０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１０８．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を１．５時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに１８時間撹拌した。２０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液（２２０ｍＬ）を加えた。混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出し、１時間撹拌した。有機相を分離し、部分的に濃縮して、ＭＴＢＥ中の標題の生成物の溶液を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．５２分。
工程２：（Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸カリウム
ＭＴＢＥ（１０３．１１ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オンの溶液を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）で希釈し、０±５℃で冷却した。ｔＢｕＯＫ（３４．７ｇ、３０９．３ｍｍｏｌ）を３０分以内に加え、混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。１０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液（２２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸イソプロピルで抽出し、続いて１時間撹拌した。有機相を分離し、部分的に濃縮した。ＴＨＦを、ＩＰＡＣの反復性の添加及び部分的な濃縮により酢酸イソプロピルによって次第に交換された。次に、混合物を１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。固体を濾別し、酢酸イソプロピルで再結晶して、無色固体として標題の生成物（３４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３３５．０／３３７．０ ［Ｍ－Ｈ］－，ｔＲ＝１．０７分．
工程３：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｂ）
０±５℃で、ｐ－ＴｓＯＨ（２１．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（１１．６８ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２５５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸カリウム（３０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了時に、水（１５０ｍＬ）を加えた。１０％ Ｎａ２ＳＯ３水溶液を、０～１０℃でゆっくりと加えた。ＴＭＢＥ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。二相を分離した。水相にトルエン（１５０ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。合わせた有機相を２Ｎ ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、得られた混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、濃縮して、９１％の鏡像異性体過剰率を有する標題の化合物を得た。
得られた残渣を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で溶解させた。混合物を６０～６５℃まで加熱し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－（＋）－フェニルエチルアミン（６．９５ｇ）の溶液を３０分間かけて加えた。混合物を３０分間撹拌し続け、続いて１時間以内で室温までゆっくりと冷却し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過した。固体をＴＨＦ（２４ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下にて５０℃で５時間乾燥させて、標題の生成物の（Ｒ）－（＋）－フェニルエチルアミン塩（２１．１ｇ）を得て、これを、トルエン（１０５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中で懸濁させた。濃ＨＣｌ溶液（６．４ｇ）を、混合物まで室温でゆっくりと加えた。次に、混合物を、室温で０．５時間撹拌した。水相を分離した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下で濃縮して、９９％の鏡像異性体過剰率を有する（Ｒ）－（＋）－フェニルエチルアミン塩として標題の生成物の溶液を得た。この塩（６０．０ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）を、水（３７５ｍＬ）中のＮａＯＨ（７．５ｇ）の溶液にゆっくりと加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、続いてＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で２回抽出した。水層にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、ｐＨを、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌにより０～５℃でｐＨ＝１に調整した。混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、遊離の酸として標題の生成物を得た。
反応スキームＣ－ＸＸＸＩＶ－２：
Figure 2023518722000172
 工程１：（Ｓ）－２－ビニルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｊ）
室温で、窒素雰囲気下にて、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１６１．４ｇ、４５１．７ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（５０．７ｇ、４５１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間撹拌し、続いて－７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｉ）（７５．０ｇ、３７６ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃未満の内部温度を維持しながら３０分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了時に、２０ｗｔ％ ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油を得た。ヘプタン（４００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を０～５℃で１時間激しく撹拌し、濾過した。濾液をＨＶ下で乾燥させて、黄色油として標題の生成物（７６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
工程２：（２Ｓ）－２－（オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｋ）
０℃で、窒素雰囲気下にて、ｍＣＰＢＡ（１５５．４ｇ、６９３．５ｍｍｏｌ、７７％ ｗ／ｗ）を、１０℃未満の内部温度を維持しながら、ＤＣＭ（７００ｍＬ）中で溶解された（Ｓ）－２－ビニルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｊ）（７６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了時に、水（３００ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（４８．６ｇ、３８５．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えて、過剰のｍＣＰＢＡをクエンチした。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えて、ｐＨを７～８に調整した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、５％ ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、続いて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約１００ｍＬの体積まで濃縮した。ヘプタン（６００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃによりシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として標題の生成物（６２ｇ）を得た。
工程３：（２Ｓ）－２－（２－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｌ）
－７０℃で、窒素雰囲気下にて、ｉＰｒＭｇＣｌ（１９０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１０２．８ｍｍｏｌ）を、－４０℃～－３５℃で内部温度を維持しながら、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の１－ブロモ－３，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゼン（１２０．５ｇ、３７７．９ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応の完了時に、ＣｕＩ（１１．１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を、迅速に一度に加えた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｋ）（６２ｇ、２９０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、－４０℃～－３０℃で内部温度を維持しながら、１０分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。２０ｗｔ％ ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（７００ｍＬ）を、注意深く加えて、反応をクエンチした後、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２０ｗｔ％塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油として標題の生成物（１１８ｇ）を得て、これを次の工程において直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＦ２ＮＯに関する計算値［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ３０６．０３００、実測値 ３０６．０２９２。
工程４：（Ｓ）－２－（２－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）アセチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｍ）
室温で、窒素雰囲気下にて、ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（２－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｌ）（１１８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（７００ｍＬ）中のデス－マーチンペルヨージナン（１３５．５ｇ、３１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の完了時に、水（３００ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（５８．６ｇ）の溶液を、注意深く加えて、０～５℃で内部温度を維持しながら反応をクエンチした。１５ｗｔ％ Ｎａ２ＣＯ３（３５０ｍＬ）を加えて、１０℃未満に内部温度を維持しながら７～８にｐＨを調整した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、５ｗｔ％ ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、続いて２０ｗｔ％塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＭＴＢＥ；勾配：３％～２０％ ＭＴＢＥ）により精製して、標題の生成物（７５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，０．７Ｈ），４．０８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，２．７Ｈ），１．４７（ｓ，６．３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦ２ＮＯに関する計算値［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ３０４．０１４３、実測値３０３．９２７１。
工程５：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｎ）
０℃で、窒素雰囲気下にて、ＰｈＭｇＢｒ（４０ｍＬ、１２８．６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の２．５Ｍ）を、－５～０℃で内部温度を維持しながら、ＤＣＭ（２６０ｍＬ）及びヘプタン（２６０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－２－（２－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）アセチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｍ）（２６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）に３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、それを、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチした。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２０％ｗｔ塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＭＴＢＥ；勾配：２％～３％ ＭＴＢＥ）により精製して、淡黄色固体として標題の生成物（１４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＦ２ＮＯ３に関する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．１１３７、実測値 ４８１．９６５４。
工程６：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｏ）
０℃で、窒素雰囲気下にて、ＫＯｔＢｕ（３７．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、－５～０℃で内部温度を維持しながら、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｎ）（１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を－５～０℃で３０分間撹拌した。完了時に、混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、－５～０℃で内部温度を維持しながら、５ｗｔ％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を－５～０℃で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の生成物（１４．３ｇ）を得て、これを次の工程において直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，７Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦＮＯに関する計算値［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ３６２．０５５０、実測値 ３６１．９６５４。
工程７：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｇ）
０℃で、窒素雰囲気下にて、ｐ－ＴｓＯＨ（６．９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（４．８５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を、－８～０℃で内部温度を維持しながら、ＡＣＮ（２８０ｍＬ）及びＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｏ）（１４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を－８～０℃で３時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、６ｗｔ％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、６ｗｔ％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＭＴＢＥ；５％ ＭＴＢＥ）により精製して、淡黄色の泡として標題の生成物（１４ｇ）を得た。
工程８：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）
２５０ｍＬの３口丸底フラスコを、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｇ）（２０．０ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．３ｇ、５２．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１．９ｇ、１２０．７７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１４０ｍＬ）で充填した。混合物を窒素で２０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で一度に加えた。混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＭＴＢＥ ５：１）により精製して、泡として標題の化合物（１４．５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３７ＢＣｌＦＮＯ５に関する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．２４３２、実測値 ５４４．２８９７。
２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶ）の合成
Figure 2023518722000173
反応スキームＣ－ＸＸＸＶ：
Figure 2023518722000174
 工程１：（Ｒ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶ－ａ）
０℃で、アリルマグネシウムブロミド（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）を、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｈ、ルイス酸としてＴｉ（ＯＥｔ）４を使用してアルデヒドＣ－ＸＸＸＩＩ－ａ及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドから調製される）（３．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。ＲＭを０℃で１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて２Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配５％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５００．２／５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４３分。
工程２：Ｎ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－２－（オキシラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶ－ｂ）
室温で、ＤＣＭ（３８ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶａ）（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（１．４２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、７０％）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色固体として標題の化合物（９３０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １、ｍ／ｚ ５３２．１／５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３７分。
工程３：５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶ－ｃ）
室温で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－２－（オキシラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶ－ｂ）（９３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、８８％）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６３７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて濾過し、濃縮して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（１．１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５７６．１／５７８．１［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝６．５２／６．６８／６．７６／６．８２分。
工程４：５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶ－ｄ）
０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４０ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶ－ｃ）（１．１０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、９０％）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．２／４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８４／０．８６分。
工程５：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶ－ｅ）
室温で、ジオキサン（８ｍＬ）中の５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶ－ｄ）（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、８０％）の溶液に、ＴＥＡ（０．６５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった泡のジアステレオマー混合物として標題の化合物（６２０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１２．３／５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４１／１．４２／１．４６／１．４７分。
工程６：２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶ）
トルエン（２ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶ－ｅ）（６１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒでパージし、続いてＡｒ下にて１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：１０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、固体の泡のジアステレオマー混合物として標題の化合物（６００ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５６０．４／５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４６／１．４７／１．４９／１．５１分。
２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩ）の合成
Figure 2023518722000175
反応スキームＣ－ＸＸＸＶＩ：
Figure 2023518722000176
 工程１：（Ｒ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－３－メチルブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ａ）
室温で、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（０．４５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液及び２滴のメチルヨージドを、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のマグネシウム粉末（１．２３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。次に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（４．１０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の残留溶液を、３５℃未満に内部温度を維持しながら滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。そのようにして得られた溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２４ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ｈ）（１．７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、混合物を２Ｍ ＨＣｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（１．９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１４．２／５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４６／１．４８分。
工程２：Ｎ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－２－（２－メチルオキシラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｂ）
室温で、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－３－メチルブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ａ）（４．１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、７９％）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（４．６５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、７０％）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色の泡としてジアステレオマー混合物として標題の化合物（３．０６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５４４．１／５４６．１［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝７．２８／７．３３分。
工程３：５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチルピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｃ及びＣ－ＸＸＸＶＩ－ｄ）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のＮ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－２－（２－メチルオキシラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｂ）（３．０５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、８６％）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間、続いて室温で撹拌した。固体を濾別した。濃縮の後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの別々のジアステレオ異性体を得た。
ジアステレオマー Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｃ（４２０ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９０．２／５９２．２［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．３３分。
ジアステレオマー Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｄ：（１．０ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９０．２／５９２．２［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．４０分。
工程４：ピバル酸（（５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）メチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｅ）
０℃で、ＮａＨ（３５．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチルピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｃ）（４２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。次に、ピバル酸クロロメチル（０．１３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＮａＨ（３５．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）に続いてピバル酸クロロメチル（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２４時間撹拌した後、それを水でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色の泡として標題の化合物（６００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６７７．３／６７９．３［Ｍ＋ＯＨ］＋、ｔＲ＝１．５７分。
工程５：２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｆ）
室温で、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のピバル酸（（５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）メチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｅ）（５０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、それを、１Ｍ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－オール（８００ｍｇ、ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２６．１／４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．００分）を得て、これを、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で再溶解させた。ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒の除去の後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（２００ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２６．２／５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４２分。
工程６：２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩ）
トルエン（０．９ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩ－ｆ）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒでパージし、続いてＡｒ下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、泡として標題の化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４７分；ピロリジンのＣ－２位置及びＣ－４位置での絶対配置は割り当てられない。
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ）の合成
Figure 2023518722000177
反応スキームＣ－ＸＸＸＶＩＩ：
Figure 2023518722000178
 工程１：（Ｓ）－Ｎ－アリル－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ａ）及び（Ｒ）－Ｎ－アリル－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｂ）
Ａｒ下で、アリルアミン（１３ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ａ）（１２．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。粗製の中間体をＴＨＦ（７５ｍＬ）中で溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中のアリルマグネシウムブロミドの溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～６％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの別々のジアステレオ異性体を得た：
（Ｓ）－Ｎ－アリル－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ａ）（６．１ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４３６．４／４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５１分。
（Ｒ）－Ｎ－アリル－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｂ）（５．７ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４３６．１／４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分。
工程２：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｃ）
Ａｒ下で、Ｎ，Ｎ’－ジメチルバルビツル酸（６．５４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６１ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－アリル－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ａ）（６．１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物（５．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９６．３／３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９３分。
工程３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｄ）
Ａｒ下で、ＴＥＡ（４．０２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルクロリド（２．０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｃ）（５．７２ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の生成物（５．５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５００．１／５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４５分。
工程４：Ｎ－（（１Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－２－（オキシラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｅ）
室温で、Ａｒ下にて、ｍＣＰＢＡ（８．１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｄ）（５．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の生成物（５．１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３０．０／５３２．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．３３分。
工程５：（５Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｆ）
Ａｒ下で、ＫＩ（１．５７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．９３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－２－（オキシラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｅ）（５．０５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡＣ（２ｘ７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の生成物（４．９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５１．１．１［Ｍ＋ＮＨ３］＋、ｔＲ＝１．３４分。
工程６：（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｇ）及び（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｈ）
０℃で、Ａｒ下にて、トリフリン酸（２．５ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｆ）（５．０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１２５ｍＬ）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～７％ ＭｅＯＨ）により精製して、ジアステレオ異性体を分離した：
（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｇ）（１．２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．１／４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８３分．
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｈ）（１．６ｇ）１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．１／４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８４分．
工程７：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｉ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（０．７５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｇ）（１．２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物（１．４２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５６．０／５５７．９［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．３８分。
工程８：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｊ）
０℃で、Ａｒ下にて、メタンスルホン酸無水物（６８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｉ）（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３４．０／５３６．０［Ｍ－ｔｅｒｔブチル］＋、ｔＲ＝１．４２分。
工程９：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ）
室温で、Ａｒ下にて、ＴＢＡＦ（１５．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ－ｊ）（８９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次に、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ ５μｍ．３０×１００ｍｍ、Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：２０分で２５～１００％ Ｂ、１分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製して、標題の生成物（１０９ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５８．０／４６０．０［Ｍ－ｔｅｒｔブチル］＋、ｔＲ＝１．４３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１１Ｈ），３．８４（ｓ ｂｒ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000179
反応スキームＣ－ＸＸＸＶＩＩＩ：
Figure 2023518722000180
 工程１：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ａ）
０℃で、Ａｒ下にて、ＮａＨ（１．６５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、９５％）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｃ）（２０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。３０分後、クロロメチルメチルエーテル（５．３６ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させした。濃縮によって粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体として標題の化合物（１０．６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化なし、ｔＲ＝１．３３分。
工程２：（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｂ）
室温で、ＬｉＯＨ（３．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ａ）（１０．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１００℃で２時間後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～８５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の生成物（６．９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２８．１／４３０．１［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．１１分。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｃ）
室温で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｂ）（６．９ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１００℃で２０時間後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の生成物（５．６１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４８．１／４５０．１［Ｍ＋ＮＨ３］＋、ｔＲ＝１．０５分。
工程４：４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）－メチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｄ）
０℃で、ＤＭＦ（０．１０１ｍＬ、１．３００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｃ）（５．６１ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１．４８ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で１時間後、ＭｅＯＨ（２６．３ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに室温で１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭ（２ｘ１２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物（３．３９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６２．１／４６４．１［Ｍ＋ＮＨ３］＋、ｔＲ＝１．３１分。
工程５：（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｅ）
０℃で、Ａｒ下にて、ＬｉＢＨ４（０．３３１ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．２３ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）の混合物中の（２Ｒ，３Ｓ）－メチル－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシラート（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｄ）（３．３９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２＊１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物（２．８１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６１．１／４６３．１［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．２４分。
工程６：（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｆ）
－７８℃で、ＤＭＳＯ（０．９５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。－７８℃で３０分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｅ）（２．８１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に続いてＴＥＡ（４．７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩水（７５ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（２．８５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．２５分。
工程７：４－アミノ－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタン－１－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｇ）
Ａｒ下で、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ａ）（０．２９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液及びＩ２の結晶を、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中のマグネシウム（０．３３３ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。懸濁液を、色が消失するまで還流で加熱し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のさらなる１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ａ）（２．５９２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４０℃で１時間後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｆ）（２．８５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２＊１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色固体として所望の生成物（１．１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７６．２／４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９２分。
工程８：（４－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｈ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（０．５５４ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６１ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタン－１－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｇ）（１．０３ｇ、２．１７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２＊１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１．２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７４．２／５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４３分。
工程９：（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｉ）
－７８℃で、ＤＭＳＯ（０．４７ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２９２ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。－７８℃で３０分後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（４－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｈ）（１．２０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＥＡ（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭ（２＊１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の生成物（８７０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７２．２／５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４５分。
工程１０：（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｊ及びＣ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｋ）
室温で、ＨＣｌ（３．８０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を、（４－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｉ）（８７０ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒の除去の後、残渣を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９６６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、別々のジアステレオ異性体を得た：
ジアステレオマーＣ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｊ（３８０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１４．１／４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８１分．
ジアステレオマーＣ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｋ（２１３ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１４．１／４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７９分。
工程１１：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｌ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（０．２５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｊ）（３８０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２＊１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物（３２８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５９分。
工程１２：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ）
ジオキサン（６ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩＩ－ｌ）（３２８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４４ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（５２．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の脱酸素化された懸濁液を、Ａｒ雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の生成物（３９９ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０４．４［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．６１分；ピロリジンのＣ－２位置での絶対配置は割り当てられない。
２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ）の合成
Figure 2023518722000181
反応スキームＣ－ＸＸＸＩＸ：
Figure 2023518722000182
 工程１：（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ａ）
室温で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．５０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボニトリル（Ｃ－ＸＩＶ－ｃ）（２０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１００℃で２時間後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配０％～８％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色固体として標題の化合物（２１．５ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９２分。
工程２：４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）－メチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｂ）
Ａｒ下で、ＮａＨ（５．９９ｇ、１５０ｍｍｏｌ、鉱油中で懸濁された６０％）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ａ）（２１．５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。３０分後、ＭｅＩ（７．９８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温での撹拌をさらに２時間続けた。後処理のために、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮によって粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の化合物（１０．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３３分。
工程３：（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｃ）
Ａｒ下で、ＬｉＢＨ４（１．１２２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中の４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）－メチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｂ）（１０．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の生成物（７．８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化なし、ｔＲ＝１．２２分。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＸ．ｄ）
－７８℃で、ＤＭＳＯ（４．５７ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．８２ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。－７８℃で３０分後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｃ）（７．８ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＥＡ（１４．０２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、茶色がかった粉末として標題の化合物（７．９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．２６分。
工程５：４－アミノ－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタン－１－オール（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｅ）
Ａｒ下で、Ｅｔ２Ｏ（６．２５ｍＬ）中の１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ａ）（０．８６２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液及びＩ２の結晶を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のマグネシウム（０．９９６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。懸濁液を、色が消失するまで還流で加熱し、Ｅｔ２Ｏ（５６．２５ｍＬ）中のさらなる１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ａ）（７．７５８ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４０℃で１時間後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｄ）（７．９ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色固体として所望の生成物（６．６５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９６分。
工程６：（４－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｆ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（３．８１ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．１６ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタン－１－オール（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｅ）（６．６４ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（６．３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４０分。
工程７：（４－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｇ）
－７８℃で、ＤＭＳＯ（２．６３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．６１９ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。－７８℃で３０分後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｆ）（６．３ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＥＡ（８．０６ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩水の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として標題の生成物（５．３８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４５分。
工程８：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｈ及びＣ－ＸＸＸＩＸ－ｉ）
室温で、ＨＣｌ（２４．７８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を、（４－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｇ）（５．３８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で溶解させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。後処理のために、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～１０％ ＭｅＯＨ）にかけて、別々のジアステレオ異性体、Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｈ及びＣ－ＸＸＸＩＸ－ｉを得た：
ジアステレオ異性体 Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｈ（１．４８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．９６分．
ジアステレオ異性体 Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｉ（９２８ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０４分。
工程９：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｊ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（０．８３８ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９１５ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｈ）（１．４０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として所望の生成物（１．６９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６４分。
工程１０：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ）
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＸ－ｊ）（１．２８ｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９２５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７１５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１９８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の脱酸素化された懸濁液を、Ａｒ雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～５０％）により精製して、無色固体として標題の生成物（４０３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６１分；ピロリジンのＣ－２位置での絶対配置は割り当てられない。
２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬ）の合成
Figure 2023518722000183
反応スキームＣ－ＸＬ：
Figure 2023518722000184
 工程１：４－アミノ－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタン－１－オール（Ｃ－ＸＬ－ａ）
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のマグネシウム（１．１２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン（Ｃ－ＸＸＸＩＶ－ａ）（９．２８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の３ｍＬの溶液を室温で加えた。ヨウ素（０．２３３ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で撹拌した。１－（３－ブロモプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン溶液の残りを還流で滴下して加えた。還流で１．５時間後、グリニャール溶液を室温まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ａ）（８ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配０％～１５％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、無色の泡のジアステレオマー混合物として標題の化合物（３．２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２８．１／４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９１分及び０．９３分。
工程２：（４－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬ－ｂ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタン－１－オール（Ｃ－ＸＬ－ａ）（３．２３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．０７ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（２．５６ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）を室温で連続的に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。粗製の混合物をＤＣＭ及び水中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡のジアステレオマー混合物として標題の化合物（３．９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２８．０／５３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３０分及び１．３４分。
工程３：（４－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬ－ｃ）
－７８℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．６７５ｍＬ、２３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬ－ｂ）（３．９ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。ＴＥＡ（５．１４ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。粗製の材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．８８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２４．２／５２６．１［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．４６分。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＬ－ｄ）
０℃で、（４－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬ－ｃ）（１．８７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒の除去の後、残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中で溶解させ、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。白色懸濁液が得られた。ＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応をアセトン及び水でクエンチした。粗製の混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配０％～５％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、無色の泡として標題の化合物（８７３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１０．０／４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９３分。
工程５：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬ－ｅ）
室温で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン（Ｃ－ＸＬ－ｄ）（８７５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．８２ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｂｏｃ－無水物（０．６８１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．０５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．１４（ｍ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１０．２／５１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝１．６５分．
工程６：２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬ）
トルエン（１２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬ－ｅ）（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６７１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．２４７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１４４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。混合物を１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４３－７．１１（ｍ，６Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝８．９９分；ピロリジンのＣ－２位置での絶対配置は割り当てられない。
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩ）の合成
Figure 2023518722000185
反応スキームＣ－ＸＬＩ：
Figure 2023518722000186
 工程１：Ｎ－アリル－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＬＩ－ａ）
Ａｒ下で、アリルアミン（９．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．４０１ｍＬ、２４．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ａ）（８．７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、続いて濃縮し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中で希釈した。次に、Ｅｔ２Ｏ中のアリルマグネシウムブロミド（３６．７ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＭを１時間撹拌した。次に、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の化合物（９．１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４３６．４／４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５３／１．５６分。
工程２：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（Ｃ－ＸＬＩ－ｂ）及び（Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（Ｃ－ＸＬＩ－ｃ）
室温で、Ａｒ下にて、第二世代グラブス触媒ベンジリデン（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（０．１９４ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中のＮ－アリル－１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（Ｃ－ＸＬＩ－ａ）（５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、別々のジアステレオ異性体として標題の化合物を得た：
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（Ｃ－ＸＬＩ－ｂ）（２．４５ｇ）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．５８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１０．２／４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．９１分．
（Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（Ｃ－ＸＬＩ－ｃ）（１．１５ｇ）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．５９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１０．３／４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．９５分．
工程３：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン（Ｃ－ＸＬＩ－ｄ）
室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（Ｃ－ＸＬＩ－ｂ）（２．４５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ラネーＮｉ（５００ｍｇ）で処理し、振盪フラスコ中において０．１ｂａｒの過圧力にて２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２．１４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９５分。
工程４：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩ－ｅ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（１．３３１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン（Ｃ－ＸＬＩ－ｄ）（２．１４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ＭＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物（２．１４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５４．３／４５６．３［Ｍ－ｔｅｒｔブチル＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６４分。
工程５：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩ）
トルエン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩ－ｅ）（２．１４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．３４５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の脱酸素化された懸濁液を、Ａｒ雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～１０％）により精製して、無色固体として標題の生成物（１．９４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６５分。
３－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩ）の合成
Figure 2023518722000187
反応スキームＣ－ＸＬＩＩ：
Figure 2023518722000188
 工程１：３－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン（Ｃ－ＸＬＩＩ－ａ）
Ａｒ下で、（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩ－ａ）（２．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ粉末（約１００ｍｇ／ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＳｎＡＰ Ｍ試薬（２．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、モレキュラーシーブを除去した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なイミンを得た。別々のフラスコにおいて、無水Ｃｕ（ＯＴｆ）２（２．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）中で懸濁させた。２，６－ルチジン（０．８１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ／ＨＦＩＰ（２０ｍＬ、１：１）中で溶解されたイミンの溶液を一度に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の生成物（１．３４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．１／４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９２分及び０．９５分。
工程２：３－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩ－ｂ）
室温で、Ｂｏｃ－無水物（０．９５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン（Ｃ－ＸＬＩＩ－ａ）（１．４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマー混合物として所望の生成物（１．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５６．１／５５８．１［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．５１分及び１．５２分。
工程３：３－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩ）
トルエン（１０ｍＬ）中の３－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩ－ｂ）（９９５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（３０５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１５８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の脱酸素化された懸濁液を、Ａｒ雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～４０％）により精製して、ジアステレオマー混合物として標題の生成物（８９０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５６０．４／５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．５４分及び１．５５分。
（１－（（Ｓ）－５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩＩ）の合成
Figure 2023518722000189
反応スキームＣ－ＸＬＩＩＩ：
Figure 2023518722000190
 工程１：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ａ）
室温で、ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（Ｃ－Ｉ－ｍ）（２．０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０３５ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。次に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（０．６６２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ及び水を加えた。層を分離した。有機層を、１Ｎ ＮａＯＨに続いて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡ベージュ固体として標題の化合物（１．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９６．１／３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５０－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ
工程２：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｂ）
－７８℃で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ａ）（２．５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で５時間撹拌した後、それを、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１．４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：イオン化なし、ｔＲ＝１．２２分。
工程３：Ｎ－（（Ｅ）－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｃ）
標題の化合物（２．１６ｇ）を、粗生成物として（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｂ）（１．４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）から得て、これを、中間体Ｃ－ＸＸＸＩＩ工程２に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４０．１／４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４４／１．４５分。
工程４：Ｎ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｄ）
０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３．３ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＮ－（（Ｅ）－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｃ）（１．０８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを約７に調整した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡のジアステレオマー混合物として標題の化合物（３７５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５６．１／４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３６／１３８分。
工程５：１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｅ）
室温で、ジオキサン（７．７ｍＬ）中のＮ－（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｄ）（３７０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて濾過した。固体をジオキサンで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、無色固体のジアステレオマー混合物として標題の化合物（２４０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５２．０／３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８７分。
工程６：（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｆ）
標題の化合物（２９０ｍｇ、無色油）を、中間体Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ、工程７に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｅ）（２４０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）からジアステレオマー混合物として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５２．１／３５４．１［Ｍ－Ｂｏｃ］＋、ｔＲ＝１．４９／１．５０分。
工程７：（１－（（Ｓ）－５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩＩ）
標題の化合物（１９０ｍｇ、無色の泡）を、中間体Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ、工程８に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して、（１－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩＩ－ｆ）
（２４０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）からジアステレオマー混合物として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分。
（１－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＶ）の合成
Figure 2023518722000191
反応スキームＣ－ＸＬＩＶ：
Figure 2023518722000192
 工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＬＩＶ－ａ）
標題の化合物（１．５１ｇ、白色固体）を、中間体Ｃ－ＸＸＸＩＩ、工程２に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して、（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルバルデヒド（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ－ａ）（２．４９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（０．９８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７２．１／４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４７／１．４９分。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＬＩＶ－ｂ）
０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（４．２６ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＬＩＶ－ａ）（１．５１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｒ下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、単一のジアステレオマーとして所望の生成物（１．０５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４４分。
工程３：１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（Ｃ－ＸＬＩＶ－ｃ）
室温で、ＨＣｌ（（２．１５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の４Ｍ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－ＸＬＩＶ－ｂ）（１．０５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１時間撹拌した。後処理のために、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～９０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５５０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８４．１／３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８７分。
工程４：（１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＶ－ｄ）
Ａｒ下で、Ｂｏｃ－無水物（３４３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（Ｃ－ＸＬＩＶ－ｃ）（５５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３時間後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１０％ ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製によって、無色固体として標題の生成物（６３８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２８．１／５３０．１［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．５７分。
工程４：（１－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＶ）
標題の化合物（５５０ｍｇ、無色粉末）を、中間体Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ、工程８に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して、（１－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＶ－ｄ）（６３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７６．３［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．５７分；カルバミン酸エチルのＣ－１位置での絶対配置は割り当てられない。
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ）の合成
Figure 2023518722000193
反応スキームＸＬＶ：
Figure 2023518722000194
 工程１：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸（Ｃ－ＸＬＶ－ａ）及びメチル（Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｂ）
ラセミ体メチル－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボキシラート（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ－ｆ）（３７．０ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ ３００ｘ５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）８０：２０、流速：２００ｍＬ／分、カラム温度３８℃）にかけて、それぞれ＞９９％のｅ．ｅ．を有する２つの別々の鏡像異性体を得た。
（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＬＶ－ａ）（１８．４６ｇ）：
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）９０：１０、流速：１ｍＬ／分、カラム温度２５℃）ｔＲ＝３．８７分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８４．２／３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３６分；
（Ｒ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｂ）（１８．４４ｇ）：
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ １５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）９０：１０、流速：１ｍＬ／分、カラム温度２５℃）ｔＲ＝２．７３分；ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３８４．２／３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３５分；
工程２：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｃ）
Ａｒ下で、ＮａＨ（０．１８７ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－２－カルボン酸メチル（Ｃ－ＸＬＶ－ａ）（２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。１５分後、Ｂｏｃ－無水物（２．４１５ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温での撹拌をさらに１８時間続けた。さらなるＮａＨ（０．０９３５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（１．２０７ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２日間続けた。後処理のために、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮によって粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油として標題の化合物（２．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），１．３７－１．１３（ｍ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ３８４．１ ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋，ｔＲ＝１．４５分．
工程３：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｄ）
Ａｒ下で、ＬｉＢＨ４（０．１８９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８．９ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｃ）（２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ０℃で加え、撹拌を１８時間続けた。さらなるＬｉＢＨ４（０．１８９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を、ＭｅＯＨの添加により０℃でクエンチした。乳白色の反応混合物を濃縮した。後処理のために、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１６％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の泡として標題の生成物（１．２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：イオン化なし、ｔＲ＝１．３８分。
工程４：（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｅ）
－７８℃で、ＤＭＳＯ（０．５９７ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０．７ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３６８ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。－７８℃で１０分後、ＤＣＭ（１５．３６ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｄ）（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＥＡ（１．８３１ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で２０分間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、塩水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の泡として標題の化合物（１．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：イオン化なし，ｔＲ＝１．４６分．
工程５：（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｅ）－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｆ）
室温で、Ｔｉ（ＯｉＥｔ）４（１．０１４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＲ（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（０．３２３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４．１９ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｅ）（１．１ｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）の黄色の撹拌溶液に加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、それを、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。反応混合物を冷却し、塩水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の泡として標題の化合物（１．２６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．３０（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．０６（ｂｒ．ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｔＲ＝１．４７分．
工程６：（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｇ）及び（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｈ）
０℃で、アリルマグネシウムブロミド（４．５２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ（１１．３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｅ）－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｆ）（１．２６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。後処理のために、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により２回精製して、（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｇ）（９４０ｍｇ）及び（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｈ）（３００ｍｇ）を得た。
（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．２８－５．０８（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ５９９．２ ／ ６０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４３分．
（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ５９９．２／６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４７分。
工程７：（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｈ）
０℃で、ＨＣｌ（１．９６ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｇ）（９４０ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で１時間後、反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４．４８ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（４３７μｌ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理した。室温での撹拌を１８時間続けた。後処理のために、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の泡として標題の生成物（０．８１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ５９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５８分．
工程８：（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｉ）
０℃で、９－ＢＢＮ（６．８ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．８ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｈ）（８１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、３Ｎ ＮａＯＨ（４５３１μｌ、１３．５９ｍｍｏｌ）に続いてＨ２Ｏ２（５５５３μｌ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃での撹拌を１５分間続けた。後処理のために、塩水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として所望の生成物（０．８１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．０７（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ６１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４３分．
工程９：（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｊ）
０℃で、ＭｓＣｌ（１２３μｌ、１．５８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．６ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｉ）（０．８１ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４６μｌ、１．９７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。後処理のために、塩水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メシル酸塩中間体を得た。ＮａＯｔＢｕ（１９０ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメシル酸塩中間体の撹拌溶液に加え、室温での撹拌を３日間、続いて６０℃で１８時間続けた。さらなるＮａＯｔＢｕ（１９０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに１８時間撹拌した。後処理のために、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体として所望の生成物（０．６５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５８分．Ｘ線構造は、標題の化合物の絶対配置を確証した。
工程１０：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ）
トルエン（７．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ－ｊ）（４４０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２８ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．２１７ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）の脱酸素化された懸濁液を、Ａｒ雰囲気下にて１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＰＬ－チオールカートリッジ上で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～１０％）により精製して、無色油として標題の生成物（２２０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：イオン化なし、ｔＲ＝１．４９分。
実施例及びそれらの合成
実施例１、実施例１ａ及び実施例１ｂ：（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（実施例１）、（Ｓ）－（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（実施例１ａ）及び（Ｒ）－（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（実施例１ｂ）
Figure 2023518722000195
反応スキーム実施例１
Figure 2023518722000196
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミド
４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（２００ｇ、５６６ｍｍｏｌ）（Ｃ－Ｉ－ｊ）を、ＤＣＭ（２４００ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（９４ｇ、７４３ｍｍｏｌ）に続いて３滴のＤＭＦを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、３０％水酸化アンモニウム溶液（２４００ｍＬ、１８．５ｍｏｌ）に０℃で１５分以内に加えた。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液の有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（１９８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．１４分。
工程２：（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン
４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキサミドを、ＴＨＦ（３０００ｍＬ）中で溶解させた。ボラン－硫化メチル錯体（１１０６ｍＬ、２．２１２ｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、室温で３０分以内に加えた。溶液を還流で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、３０分間かけたＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣＬ（２０００ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。後処理のために、ＤＣＭを加えた後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３）９５：５）により精製して、標題の化合物（１１０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．８５分。
工程３：（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（実施例１）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（５．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．２０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．２５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水中で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ＋１０％ＭｅＯＨ）、勾配：０％～３０％（ＤＣＭ＋１０％ＭｅＯＨ））により精製して、ラセミの標題の化合物（５．０８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．９５分。
工程４：（Ｓ）－（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（実施例１ａ）及び（Ｒ）－（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（実施例１ｂ）
ラセミ体（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（１．９ｇ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ．ＣＯ２／（ＩＰＡ＋１％イソプロピルアミン）７：３、４０℃、流速：１００ｍＬ／分、３ｍＬ／注入、７回注入、サイクル時間２０分）にかけて、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率で別々の鏡像異性体として標題の化合物を得た：
（Ｓ）－（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（実施例１ａ）（７８５ｍｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＣＯ２／（ＩＰＡ＋１％イソプロピルアミン）７：３、流速：３ｍＬ／分）ｔＲ＝２．９１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４９－７．１５（ｍ，１１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝０．９１分．
（Ｒ）－（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（実施例１ｂ）（８９４ｍｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＣＯ２／（ＩＰＡ＋１％イソプロピルアミン）７：３、流速：３ｍＬ／分）ｔＲ＝８．５２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４９－７．１５（ｍ，１１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝０．９１分．
実施例２ａ、実施例２ｂ、実施例２ａ－１及び実施例２ａ－２：Ｎ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ）、Ｎ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ｂ）、Ｎ１－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ－１）及びＮ１－（２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ－２）
Figure 2023518722000197
反応スキーム実施例２：
Figure 2023518722000198
 工程１：（（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ ９５４０８－４５－０）（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＩ）（５００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、（２－（（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－Ｉ）（３１５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５３１ｍｇ、２．５０１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を１００℃で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留している残渣をＭｅＯＨ中で溶解させ、ＰＬ－チオールＭＰレジンカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥ）に通して、金属痕跡を除去した。濃縮後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミの標題の化合物の混合物（４９０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４５分及び１．４８分。
工程２：Ｎ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ）及びＮ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ｂ）
ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のラセミの（（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びラセミの（（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に室温で加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（２回の注入、Ｇｉｌｓｏｎ ｇｘ－２８１．カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ．流速：３０ｍＬ／分。勾配：２０分で５％～４０％ Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）により精製した。回収された画分を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、ＡＣＮを減圧下で蒸発させ、得られた水相を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、別々のジアステレオ異性体としてラセミの標題の化合物を得た。
Ｎ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ）（９８ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝０．６８分．
Ｎ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ｂ）（７２ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝０．５０分．
工程３：Ｎ１－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ－１）及びＮ１－（２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ－２）
ラセミのＮ１－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（実施例２ａ）（９８ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺＩ、４２０×５０ｍｍ、２０μｍ．ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ ６０：２５：１５＋０．１％ ＴＦＡ：流速：８０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率で別々の鏡像異性体として標題の化合物を得た。
Ｎ１－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（３９ｍｇ）（実施例２ａ－１）：キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺＩ、２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ．ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ ６０：２５：１５＋０．１％ ＴＦＡ：流速：０．７ｍＬ／分）ｔＲ＝２３．０９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．１３（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １ ｍ／ｚ ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝０．６８分．
Ｎ１－（２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（３８ｍｇ）（実施例２ａ－２）：キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺＩ、２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ．ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ ６０：２５：１５＋０．１％ ＴＦＡ：流速：０．７ｍＬ／分）ｔＲ＝１６．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．１３（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝０．６８分．
実施例３ａ及び実施例３ｂ：２－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタンアミン（実施例３ａ）及び２－（２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタンアミン（実施例３ｂ）
Figure 2023518722000199
反応スキーム実施例３：
Figure 2023518722000200
 工程１：（２－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（２－（２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（ラセミ、スキームＣ－Ｉにおける中間体Ｃ－Ｉ－ｏと同様に調製される）（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（２－（３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－ＩＩＩ）（７４８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（４８．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を、ＭｅＯＨ中で希釈し、ＰＬ－チオールＭＰレジンカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥ、金属痕跡を除去する）に通した。濃縮によって黄色油を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミの標題の化合物の混合物（４１０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９８分及び１．０５分。
工程２：２－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタン－１－アミン及び２－（２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタン－１－アミン
ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のラセミの（（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びラセミの（（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に室温で加えた。１０分後、ＤＣＭを加えた後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ｇｘ－２８１．カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ．流速：３０ｍＬ／分。勾配：１８分で５％～５０％ Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）により精製した。回収された画分を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた水相を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、別々のジアステレオ異性体としてラセミの標題の化合物を得た。
２－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタン－１－アミン（８６ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．１６（ｍ，７Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６６分．
２－（２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタン－１－アミン（１６ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．１６（ｍ，７Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４８分．
工程３：２－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタンアミン（実施例３ａ）及び２－（２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタンアミン（実施例３ｂ）
ラセミの２－（２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタン－１－アミン（８２ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺＩ、４２０×５０ｍｍ、２０μｍ．ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ／ＥｔＯＨ ７０：１０：１０：１０＋０．１％ ＴＦＡ：流速：８０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率で別々の鏡像異性体として標題の化合物を得た。キラルＨＰＬＣの後、両方の別々の鏡像異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配：０％～１２％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））によりもう一度精製した：
２－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタンアミン（４０ｍｇ、無色の泡）（実施例３ａ）：キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺＩ、２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ．ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ／ＥｔＯＨ ７０：１０：１０：１０＋０．１％ ＴＦＡ：流速：０．７ｍＬ／分）ｔＲ＝２２．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．６９（ｍ，５Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １ ｍ／ｚ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝０．６８分．
２－（２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタンアミン（３６ｍｇ、無色の泡）（実施例３ｂ）：キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺＩ、２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ．ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ／ＥｔＯＨ ７０：１０：１０：１０＋０．１％ ＴＦＡ：流速：０．７ｍＬ／分）ｔＲ＝１５．９２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．２０（ｍ，７Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．６６（ｍ，５Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １ ｍ／ｚ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．ｔＲ＝０．６６分．
実施例４ａ及び実施例４ｂ：２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例４ａ）及び２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例４ｂ）
Figure 2023518722000201
反応スキーム実施例４：
Figure 2023518722000202
 工程１：（（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（１２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６－６０－１）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を１００℃まで加熱した。ジオキサン（２ｍＬ）中の（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＩ）（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分以内にゆっくりと加え、反応混合物を１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末としてラセミの標題の化合物の混合物（７４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない；ｔＲ＝１．３３及び１．３６分。
工程２：（（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮａＯＨ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、水中の２Ｎ）中の（（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、８０℃で４０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（５５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４１．２［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．１６及び１．２２分。
工程３：２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例４ａ）及び２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例４ｂ）
室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）；勾配：０％～７％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、別々のジアステレオ異性体としてラセミの標題の化合物を得た。
２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（１８ｍｇ）（実施例４ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７６分．
２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（１９ｍｇ）（実施例４ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６１（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２４（ｍ，７Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．５８分．
実施例５ａ及び実施例５ｂ：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例５ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例５ｂ）
Figure 2023518722000203
反応スキーム実施例５：
Figure 2023518722000204
 工程１：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）（４．５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）（２．５６ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４２４ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、４，６－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１０Ｈ－フェノキサジン（０．５１１ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５．９０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒ下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（４．０８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３１分及び１．３４分。
工程２：（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
室温で、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（ＣＡＳ １７３４１６－０５－２）（０．６８８ｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。次に、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（４．０２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１５分及び１．２０分。
工程３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例５ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例５ｂ）
室温で、ＴＦＡ（５．８８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加え、室温での撹拌を１時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：２０））、勾配０％～１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：２０）））により精製して、単一のジアステレオ異性体として所望の化合物を得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例５ａ）（１．３６ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ ｂｒ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７６分．
２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例５ｂ）（１．４１ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ ｂｒ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．５９分．
以下の化合物を、実施例５ａと同様に調製した。
Figure 2023518722000205
Figure 2023518722000206
Figure 2023518722000207
Figure 2023518722000208
Figure 2023518722000209
実施例１８：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド
Figure 2023518722000210
 工程１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸メチル
２０ｍＬのＭＷバイアルを、（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）（２００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＩＸ）（１３６ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２６２ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）で充填した。トルエン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、混合物を窒素で脱気した。次に、Ｎ－Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２．７１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８．８５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１２２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝７．２５及び７．３４分。
工程２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸（１２２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で溶解させた。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＳＯ４の飽和溶液の間で分配した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物の混合物（１２４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２７分及び１．３２分。
工程３：（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－カルバモイル－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（５－カルバモイル－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸（１２０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、室温で５分間撹拌した。ＮＨ３（１．３６１ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ、ジオキサン中の０．５Ｍ）を滴下して加え、室温での撹拌を２時間続けた。後処理のために、ＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸溶液を加え、混合物を５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物の混合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１５分及び１．２０分。
工程４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド（実施例１８）
ＴＦＡ（９１２μｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－カルバモイル－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（５－カルバモイル－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に滴下して加え、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ジアステレオ異性体を分離した：
無色粉末としての４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド（２５ｍｇ）（実施例１８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７７分．絶対配置を、ＴＥＡＤ３のＹＡＰ結合部位に結合された実施例１８のＸ線結晶構造によって確認した。
無色粉末としての他のジアステレオ異性体４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド（１６ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６４分。
実施例１９：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアミド
Figure 2023518722000211
 標題の化合物を、中間体（Ｓ）－（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）及び４－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸ）から、実施例１８と同様に調製した。
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアミド（実施例１９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４０－７．２３（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８４分．
他のジアステレオ異性体４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６８分。
実施例２０：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（メチルアミノ）ベンズアミド
Figure 2023518722000212
 工程１：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（０．８９ｇ、無色粉末）を、実施例５ａ、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して、（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３，４－ジフルオロ－ベンゾニトリル（０．８１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ３９７．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、ｔＲ＝１．３５分及び１．３８分。
工程２：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５ｍＬのＭＷバイアルを、ＴＨＦ（４２８μｌ、０．８６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の混合物並びにメチルアミン溶液で充填し、反応混合物を、ＭＷ照射下にて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、７５ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～７０％ ＥｔＡＯｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物の混合物（８６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．２８分及び１．３０分。
工程３：（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（８０ｍｇ）を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるとおりの手順に従って（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．１３分及び１．１８分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（メチルアミノ）ベンズアミド（実施例２０）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１１７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温での撹拌を２時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０）；勾配：０％～１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０））により精製し、ジアステレオ異性体を分離した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（メチルアミノ）ベンズアミド（実施例２０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７－４５－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．９３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７５分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（メチルアミノ）ベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６２分。
実施例２１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000213
 工程１：（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
０℃で、水素化ナトリウム（７８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、９５％）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、ヨウ化メチル（６４４μｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。相分離カートリッジを使用する合わせた有機層の乾燥及び濃縮によって、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（２８３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５９分。
工程２：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（６７ｍｇ、黄色油）を、実施例５ａ、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４１分（両方のジアステレオ異性体が共溶出する）。
工程３：（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるとおりの手順に従って（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．２４分及び１．２５分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例２１）
標題の化合物（９ｍｇ、無色粉末）を、実施例５ａ、工程３に関して記載されるものと同様の反応条件に続いてジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離を使用して（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物から得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例２１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５０（ｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７，４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７９分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６３分。
実施例２２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000214
 工程１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
標題の化合物の混合物（３６５ｍｇ）を、実施例５ａ、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｉ）（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（３７２ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４２分及び１．４４分。
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ安息香酸
標題の化合物の混合物（３００ｍｇ、無色粉末）を、実施例１８、工程２に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（３６５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１４．４［Ｍ－Ｈ］－。ｔＲ＝１．２５分及び１．３１分。
工程３：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＢＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ安息香酸（１５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２３．１１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄した。溶媒の乾燥（相分離カートリッジ）及び蒸発によって、粗生成物を得た。標題の化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２０分で２０～９５％ Ｂ、３分間保持、流速４０ｍＬ／分）により別々のジアステレオ異性体として得た。
（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９ｍｇ、無色粉末）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３１分。
（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、無色粉末）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２４分。
工程４：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール中のナトリウムメトキシド（１６９μｌ、０．７３７ｍｍｏｌ、２５％）を、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１時間加熱した。メタノール中のさらなるナトリウムメトキシド（１６９μｌ、０．７３７ｍｍｏｌ、２５％）を加え、マイクロ波照射下で加熱し、さらに１時間１５分間続けた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層の乾燥（相分離カートリッジ）及び濃縮によって、無色粉末として標題の化合物（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２５分。
工程５：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例２２）
ＨＣｌ（０．２８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：４分間２０％、続いて２０分で２０～８０％ Ｂ、３分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７９分．
以下の化合物を、実施例２２と同様に調製した。
Figure 2023518722000215
実施例２６：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000216
 標題の化合物を、（（５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（実施例２１、工程１）及び２－ブロモ－３，４－ジフルオロ安息香酸メチルから出発して実施例２２と同様に調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０６－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８１分．
ジアステレオ異性体をメチルアミド形成後に分離した：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３６分；（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３４分。
実施例２７ａ及び実施例２７ｂ：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例２７ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例２７ｂ）
Figure 2023518722000217
反応スキーム実施例２７：
Figure 2023518722000218
 室温で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例５ａ）（６００ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシシクロヘキサノン（１９３ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０８０ｍＬ、１．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、ジアステレオ異性体を分離した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（２７８ｍｇ）（実施例２７ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．７７（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．６７分．絶対配置を、ＴＥＡＤ４のＹＡＰ結合部位に結合された実施例２７ａのＸ線結晶構造によって確認した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（３５０ｍｇ）（実施例２７ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．２０（ｍ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．７３分．
実施例２８ａ及び実施例２８ｂ：（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２８ａ）及び（ｃｉｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２８ｂ）
Figure 2023518722000219
 工程１：４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－メチル及び４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（ｃｉｓ）－メチル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例５ａ）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４７．６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１３μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。次に、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：４分間１０％、続いて２０分で１０～８０％ Ｂ、３分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製した。両方のジアステレオ異性体を分離した。各ジアステレオ異性体からの画分を、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて（相分離カートリッジ）、無色粉末として以下を得た：
４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－メチル（２１ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８８分。
４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（ｃｉｓ）－メチル（４７ｍｇ）。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８９分。
工程２ａ：（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２８ａ）
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）中の４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－メチル（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：４分間１０％、続いて２０分で１０～９５％ Ｂ、３分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製した。生成物画分の凍結乾燥によって、無色粉末として標題の化合物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．１９（ｍ，９Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ）１．８３－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８２分．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．７９分．
工程２ｂ：（ｃｉｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２８ｂ）
標題の化合物（１８ｍｇ、無色粉末）を、実施例２８ａに関して記載されるものと同様の反応条件を使用して４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（ｃｉｓ）－メチル（４７ｍｇ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｓ ｂｒ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，７Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８４分．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．９０分．
実施例２９：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000220
 標題の化合物を、中間体（（５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＩＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から、実施例５ａと同様に調製した。
最終的なＢｏｃ－脱保護の後、ラセミのジアステレオ異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：ＭｅＯＨ ０～１０％）により最初に分離した：ラセミ（２Ｒ＊，４Ｓ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．６８分、ラセミ（２Ｒ＊，４Ｒ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．５６分。（２Ｒ＊，４Ｓ＊）ラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１＋０．１％ ＤＥＡ、流速：１０ｍＬ／分）にかけて、＞９８％の鏡像異性体過剰率で両方の鏡像異性体を得た。
２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例２９）：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１＋０．１％ ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝３．５５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６８分．
他の鏡像異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１＋０．１％ ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝１０．５６分。
実施例３０：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000221
 標題の化合物を、中間体ｔｅｒｔ－ブチル－（（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバマート（Ｃ－ＩＶ）及び２－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリルから、実施例５ａと同様に調製した。
最終的なＢｏｃ－脱保護の後、ラセミのジアステレオ異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ＋ＭｅＯＨ中の２％ ７Ｍ ＮＨ３）、勾配：（ＭｅＯＨ＋ＭｅＯＨ中の２％ ７Ｍ ＮＨ３）２０～１００％）により最初に分離した：ラセミ（２Ｓ＊，４Ｓ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．８３分、ラセミ（２Ｓ＊，４Ｒ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．６８分。（２Ｓ＊，４Ｓ＊）ラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ ２５０ｘ２１ｍｍ、２．５μｍ、ヘプタン／ＩＰＡ ７：３＋０．０５％ ＤＥＡ、流速：１０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９８％の鏡像異性体過剰率で両方の鏡像異性体を得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例３０）：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／ＩＰＡ ６：４＋０．０５％ ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝８．７３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９０（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８６分．
他の鏡像異性体２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／ＩＰＡ ６：４＋０．０５％ ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝１２．２２分。
実施例３１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000222
 標題の化合物を、（Ｓ）－（（５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－Ｖ）（１７０ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から、実施例５ａと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例３１）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４５．１ ／ ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７６分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４５．２／４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６１分。
実施例３２ａ及び実施例３２ｂ：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例３２ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例３２ｂ）
Figure 2023518722000223
反応スキーム実施例３２：
Figure 2023518722000224
 工程１：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（１１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，６－ビス（ジフェニルホスフィモ）フェノキサジン（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で懸濁させ、Ａｒでパージした。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、標題の化合物の混合物（１２３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３６及び１．３９分。
工程２：（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物の懸濁液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で４５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物の混合物（１２３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．１８及び１．２６分。
工程３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例３２ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例３２ｂ）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、ＴＦＡ（０．５４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＤＣＭで希釈し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（逆相、勾配：２０分間かけて５％～１００％ ＡＣＮ）により精製して、単一のジアステレオ異性体として標題の化合物を得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例３２ａ）（２８ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７７分．絶対配置を、ＴＥＡＤ３のＹＡＰ結合部位に結合された実施例３２ａのＸ線結晶構造によって確認した。
２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例３２ｂ）（２０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６１分．
以下の化合物を、実施例３２ａと同様に調製した。
Figure 2023518722000225
Figure 2023518722000226
Figure 2023518722000227
実施例４３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
Figure 2023518722000228
 工程１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル
トルエン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩ）（２６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．Ｎｏ．７９４２２８）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５０６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下にて１０５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１８２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４７分及び１．４８分。
工程２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（体積：２．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（１８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、５０℃で４５分間撹拌した。水を加えた後、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮して、標題の化合物の混合物（１８４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３１分及び１．３５分。
工程３：（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－カルバモイル－３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（５－カルバモイル－３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（２０１ｍｇ）を、実施例１８、工程３に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸（１８４ｍｇ）の混合物から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６６０．４［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．２６分及び１．３２分。
工程４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド（実施例４３）
標題の化合物（５６ｍｇ、無色粉末）を、実施例２２、工程５に関して記載されるものと同様の反応条件に続いてジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離を使用して（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－カルバモイル－３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（５－カルバモイル－３－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物から得た。
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド（実施例４３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６８分．
他のジアステレオ異性体４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５５分。
実施例４４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000229
 工程１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル
標題の化合物の混合物（１．０４ｇ）を、実施例５ａ、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）（１．２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ）（０．８９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７１８．４［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．４５分及び１．４７分。
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸
４Ｎ ＮａＯＨ（５．８ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び（２Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（１．０４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加え、室温での撹拌を一晩続けた：反応混合物を水で希釈し、０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物の混合物（１．１０ｇ、無色の泡）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６５８．３［Ｍ－Ｈ］－。ｔＲ＝１．３０分及び１．３５分。
工程３：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（１．０２ｇ）を、実施例２２、工程３に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸（１．１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７１７．５［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．２８分及び１．３４分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例４４）
標題の化合物（２７４ｍｇ、無色粉末）を、実施例２２、工程５に関して記載されるものと同様の反応条件に続いてジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離を使用して（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物から得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例４４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１８－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ ｂｒ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７２分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６５分。
実施例４５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023518722000230
 標題の化合物を、中間体（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）及び４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチルＮ－ＸＸＸＩから実施例４４と同様に調製した後、ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離を行った。
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（実施例４５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４８－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ ｂｒ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６３分．
他のジアステレオ異性体４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５７分。
実施例４６：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000231
 工程１：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（２００ｍｇ、黄色油）を、実施例５ａ、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（Ｓ）－（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）（２２９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）（１３６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．３４分及び１．３７分。
工程２：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０℃で、ＮａＨ（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。１０分後、ヨウ化メチル（０．０５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間かけて室温まで温めた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液の間で分配した。有機層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油として標題の化合物の混合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］－。ｔＲ＝１．４３分及び１．４４分。
工程３：（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（１４２ｍｇ、黄色油）を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるとおりの手順に従って（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．２７分及び１．２９分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例４６）。
標題の化合物（３１ｍｇ、淡ベージュ色粉末）を、実施例５ａ、工程３に関して記載されるものと同様の反応条件に続いてジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離を使用して（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物から得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例４６）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６１（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８１分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６６分。
実施例４７：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド
Figure 2023518722000232
 標題の化合物を、中間体（Ｓ）－（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）及び４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩ）から実施例４６と同様に調製した後、ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離を行った。
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド（実施例４７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７９分．
他のジアステレオ異性体４－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６６分。
実施例４８：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000233
 工程１：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）（５５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩ）（２８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．Ｎｏ．７９４２２８）（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５２１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下にて１０５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の粘着性の固体として標題の化合物の混合物（３８２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６５８．６［Ｍ＋ＮＨ４］＋、ｔＲ＝１．４１分及びｍ／ｚ ６４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４４分。
工程２：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０℃で、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、９５％）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。５分後、ヨウ化メチル（１９０μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮して、黄色油として標題の化合物の混合物（１９６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６９９．６［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．５０分及び１．５１分。
工程３：（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（１５０ｍｇ、無色粉末）を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるとおりの手順に従って（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９６ｍｇ）の混合物から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３５分及び１．３６分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（実施例４８）
標題の化合物（２１ｍｇ、無色粉末）を、実施例２２、工程５に関して記載されるものと同様の反応条件に続いてジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離を使用して（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物から得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（実施例４８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６９分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５８分。
実施例４９：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
Figure 2023518722000234
 標題の化合物を、（Ｓ）－（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）及び５－フルオロ－４－ヨード－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩＩ）から実施例４８と同様に調製した。
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド（実施例４９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６６分．
他のジアステレオ異性体４－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５６分。
実施例５０：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000235
 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例３５）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。１時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ １００ｘ３０ｍｍ、５μｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、液Ｂ：ＡＣＮ、勾配：２０分で５～１００％ Ｂ、１分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製して、無色粉末として標題の化合物（２７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０３－－０．０５（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．０１分．
実施例５１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
又は（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000236
反応スキーム実施例５１：
Figure 2023518722000237
 工程１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル
Ａｒ雰囲気下で、トルエン／水（５：１、２４０ｍＬ）中の（（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＩ）（１２ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ）（８．８９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３．６５ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１８２ｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９８２ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：２０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１１．６５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７１８．２／７１９．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－、ｔＲ＝１．４４／１．４５分。
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル
室温で、ＮａＨ（１．３５３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（１１．４ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に少量ずつ加え、室温での撹拌を１５分間続けた。０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（２．６４ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１．５時間、続いて室温でさらに３０分間撹拌した。後処理のために、混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１５％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１０．０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７０５．５／７０７．４［Ｍ＋ＮＨ４＋］＋、ｔＲ＝１．５３分。
工程３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸
ＮａＯＨの４Ｍ水溶液（３６．３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（１０．０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加えた。４０℃で７．５時間撹拌した後、反応混合物を部分的に濃縮し、水で希釈し、５℃まで冷却し、２Ｍ水性ＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物の混合物（１０．８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６７２．４［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．３９／１．４０分。
工程４：（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＡＴＵ（８．７７ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸（１０．８ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５．１１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１．９４７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いてさらなるＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４．３５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温での撹拌をさらに２４時間続けた。次に、反応混合物を部分的に濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１５％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、別々のジアステレオ異性体として標題の化合物を得た。
（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５３ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ６８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４１分。
（（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９２ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ６８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３９分。
工程５：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又は
（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例５１）
ＨＣｌ（３３ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、室温での撹拌を５時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４：１＋ＭｅＯＨ中の２％ ＭｅＯＨ）：勾配：１５％～６０％（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４：１＋ＭｅＯＨ中の２％ ７Ｍ ＮＨ３））により精製して、標題の化合物（２．８５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７０分．絶対配置を、ＴＥＡＤ４のＹＡＰ結合部位に結合された実施例５１のＸ線結晶構造によって確認した。
以下の化合物を、実施例５１と同様に調製した。
Figure 2023518722000238
実施例５４ａ及び実施例５４ｂ：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例５４ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例５４ｂ）
Figure 2023518722000239
反応スキーム実施例５４：
Figure 2023518722000240
 室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例３５）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４－（メチルスルホニル）シクロヘキサン－１－オン（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、ジアステレオ異性体を分離した：
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（７２ｍｇ）（実施例５４ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１６（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．８６－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ６４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．３２分．
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（２６ｍｇ）（実施例５４ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８３－７．３７（ｍ，８Ｈ），７．３９－６．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．１６（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ６４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．１９分．
以下の化合物を、実施例５４ａ及び実施例５４ｂと同様に調製した。
Figure 2023518722000241
Figure 2023518722000242
Figure 2023518722000243
Figure 2023518722000244
Figure 2023518722000245
Figure 2023518722000246
Figure 2023518722000247
Figure 2023518722000248
Figure 2023518722000249
Figure 2023518722000250
Figure 2023518722000251
Figure 2023518722000252
実施例７２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000253
反応スキーム実施例７２：
Figure 2023518722000254
 工程１：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル
トルエン（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＩＩ）（１０ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ）（５．５２ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７９２ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、４，６－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１０Ｈ－フェノキサジン（０．９５４ｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１１．０２ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒ下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、単一のジアステレオ異性体として所望の化合物を得た。
２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（３．２１ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．２５（ｍ，７Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８１．３ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，ｔＲ＝１．１９分．
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（３．１４ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．２７（ｍ，７Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０８．２ ［Ｍ＋ギ酸塩］－，ｔＲ＝１．２０分．
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル
－７８℃で、ＤＭＳＯ（０．９９ｍＬ、１３．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。－７８℃で３０分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（２．９３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＥＡ（４．４０ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩水の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、茶色がかった粉末として標題の化合物（２．９２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．２４分。
工程３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル
Ａｒ下で、ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール（１．４５７ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．３６２ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（２．９２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を８５℃で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．０２ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として所望の生成物（２．９０ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９３分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例７２）
室温で、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（０．６８８ｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（２．９０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（２．３３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１５（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．１３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．９４分．絶対配置を、ＴＥＡＤ４のＹＡＰ結合部位に結合された実施例７２のＸ線結晶構造によって確認した。
以下の化合物を、実施例７２と同様に調製した。
Figure 2023518722000255
Figure 2023518722000256
Figure 2023518722000257
Figure 2023518722000258
Figure 2023518722000259
実施例８５ａ及び実施例８５ｂ：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例８５ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例８５ｂ）：
Figure 2023518722000260
 標題の化合物を、実施例７２と同様に調製した。ラセミの６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－オールを、還元的アミノ化において使用した。両方の標題の化合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｘ２５ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、ヘプタン／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ８：１：１＋０．０５％ ＤＥＡ、流速：１５ｍＬ／分）を使用して、還元的アミノ化の後にジアステレオマー混合物のキラル分離により単離した。それぞれの標題の化合物のスピロ部分の絶対配置は決定されなかった。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例８５ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８８分．キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、ヘプタン／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ８：１：１＋０．０５％ ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）：ｔＲ＝１０．６３分
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例８５ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．２７（ｍ，８Ｈ），７．１４－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８９分．キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、ヘプタン／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ８：１：１＋０．０５％ ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）：ｔＲ＝１１．８５分
実施例８６：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000261
 標題の化合物を、（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から実施例５ａと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例８６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７４分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５８分。
以下の化合物を、実施例８６と同様に調製した。
Figure 2023518722000262
実施例８９：２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000263
反応スキーム実施例８９：
Figure 2023518722000264
 工程１：（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ラセミの標題の化合物の混合物（４５０ｍｇ）を、実施例５ａ、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用してラセミの（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩＩ）（８４７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）（４０３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．１２分及び１．１４分。
工程２：（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ラセミの標題の化合物を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるものと同様の条件に続くフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ．勾配：０～５％ ＭｅＯＨ）を使用してラセミの（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びラセミの（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ）の混合物から別々のラセミのジアステレオ異性体として得た。
（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９６ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０１分。
（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９３分。
工程３：（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ラセミ体（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８８ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋１％ ＤＥＡ）７：３、流速：１０ｍＬ／分、１．５ｍＬ／注入、７回の注入）にかけて、それぞれ＞９８％の鏡像異性体過剰率を有する別々の鏡像異性体として標題の化合物を得た：
（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋１％ ＤＥＡ）６：４、流速：１ｍＬ／分）：ｔＲ＝７．９６分。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０１分。
（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋１％ ＤＥＡ）６：４、流速：１ｍＬ／分）：ｔＲ＝１１．７０分。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０１分。
工程４：２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例８９）
標題の化合物（１００ｍｇ）を、実施例５ａ、工程３に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５９－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ ｂｒ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６６分．
実施例８９の絶対配置を、Ｘ線結晶構造によって確認した。
実施例９０：２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000265
 標題の化合物を、ラセミの中間体（（（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＩＸ）及び２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ）から実施例８９と同様に調製した。
ラセミのジアステレオ異性体を、Ｂｏｃ－脱保護の後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配：０～１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により分離した：ラセミの（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．７７分、ラセミの（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．６３分。ラセミ体２－（（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミドを、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、カラム温度４０℃、ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋１％ イソプロピルアミン）７：３、流速：８０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９９％の鏡像異性体過剰率で２つの鏡像異性体を得た。
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例９０）：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋１％ イソプロピルアミン）７：３、流速：３ｍＬ／分）：２．４１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７７分．
他の鏡像異性体２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋１％ イソプロピルアミン）７：３、流速：３ｍＬ／分）：５．６２分。
実施例９１：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000266
 標題の化合物を、ラセミの中間体（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）ボロン酸（Ｃ－Ｘ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から実施例８９と同様に調製した。
最終的なＢｏｃ－脱保護の後、ラセミのジアステレオ異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：ＭｅＯＨ ０～１０％）により最初に分離した：ラセミの（２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．５９分、ラセミの（２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．７１分。ラセミの（２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）ジアステレオ異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１＋１％ ＤＥＡ、流速：１０ｍＬ／分）にかけて、＞９８％の鏡像異性体過剰率で両方の鏡像異性体を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例９１）：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＨ ８０：２０＋０．１％ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝１０．８５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７１分．
他の鏡像異性体：２－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＨ ８０：２０＋０．１％ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝６．３１分
実施例９２：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000267
 室温で、ＨＣｌ（８４μｌ、０．３４ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｎ）を、２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例９１．）（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に加えた。５０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、溶出液Ｂ：ＡＣＮ、勾配：２０分で５～１００％ Ｂ、１分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６３分．
実施例９３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000268
 標題の化合物を、ラセミの中間体（（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＶＩＩＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から実施例８９と同様に調製した。
最終的なＢｏｃ－脱保護の後、ラセミのジアステレオ異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：ＭｅＯＨ ０％～１０％）により最初に分離した：ラセミの（２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．６７分、ラセミの（２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）ジアステレオ異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．８１分。ラセミの（２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）ジアステレオ異性体を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×２５ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋１％ イソプロピルアミン）６５：３５、流速：８０ｍＬ／分）にかけて、＞９９％の鏡像異性体過剰率で両方の鏡像異性体を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例９３）：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋１％ イソプロピルアミン）６５：３５、流速：３ｍＬ／分）ｔＲ＝２．５７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２２（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ ｂｒ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８３分．
２－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈ、２５０×６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋１％ イソプロピルアミン）６５：３５、流速：３ｍＬ／分）ｔＲ＝７．１５分。
実施例９４ａ及び実施例９４ｂ：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例９４ａ）及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例９４ｂ）
Figure 2023518722000269
 標題の化合物を、実施例８７及び４－ヒドロキシシクロヘキサノンから実施例２７ａ及び２７ｂと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例９４ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５５－７．４２（ｍ，８．３Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２．４Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１．３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７８分．
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例９４ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５５－７．４４（ｍ，８．２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２．６Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１．２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，８Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８０分．
実施例９５ａ及び実施例９５ｂ：２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例９５ａ）及び２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例９５ｂ）
Figure 2023518722000270
 標題の化合物を、実施例８９及び４－ヒドロキシシクロヘキサノンから実施例２７ａと同様に調製した。
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例９５ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．１１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７０分．
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例９５ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２１（ｍ，８Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７１分．
実施例９６：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロブチルアミノ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000271
 標題の化合物を、実施例８７及びシクロブタノンから実施例２７ａと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５６－７．５２（ｍ，３．３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２．４Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２．３Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４６（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８５分．絶対配置を、ＴＥＡＤ４のＹＡＰ結合部位に結合された実施例９６のＸ線結晶構造によって確認した。
実施例９７：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000272
 標題の化合物を、（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＶ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から実施例５ａと同様に調製した。最終的なＢｏｃ－脱保護を、実施例２２、工程５に記載されるとおりに実施した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例９７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７８分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６１分。
実施例９８：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000273
 工程１：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、実施例５ａ、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩＶ）（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩ）（０．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から得て、クロマトグラフィー後に分離されたジアステレオ異性体として単離した。
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１６ｍｇ、無色の泡）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３６分。
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１ｍｇ、無色の泡）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３４分。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物（１０５ｍｇ、淡黄色の泡）を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１６ｍｇ）から得た。ＴＨＰ基はこの反応中に減少した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０３分。
工程３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（実施例９８）
標題の化合物（９５ｍｇ）を、実施例２２、工程５に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５７（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．６４．
実施例９９：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロブチルアミノ）メチル）－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000274
 標題の化合物を、実施例９８及びシクロブタノンから実施例９６と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，３Ｈ）．２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７２分．
実施例１００ａ及び実施例１００ｂ：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１００ａ）及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（｛［（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１００ｂ）
Figure 2023518722000275
 標題の化合物を、実施例９４ａ及び９４ｂと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１００ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５６－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８７分．
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（｛［（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１００ｂ）：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５６－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，８Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８９分．
実施例１０１：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000276
 標題の化合物を、中間体（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩ）から実施例５ａ及び実施例４８と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：．７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１８ ．４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．６４．
ジアステレオ異性体を、鈴木カップリングの後に分離した：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４３；（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４２。
実施例１０２ａ及び実施例１０２ｂ：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０２ａ）及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０２ｂ）
Figure 2023518722000277
 標題の化合物を、実施例９４ａ及び９４ｂと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０２ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８７分．
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０２ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，８Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），．４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２５（ｍ，８Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８９分．
実施例１０３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000278
 標題の化合物を、中間体（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＩ）及び２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ）から実施例５ａと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８０－７．１８（ｍ，１１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ ｂｒ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．７８．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６９。
実施例１０４ａ及び実施例１０４ｂ：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０４ａ）及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０４ｂ）
Figure 2023518722000279
 標題の化合物を、実施例１０３及び４－ヒドロキシ－４－メチルシシクロヘキサノンから実施例２７ａ及び２７ｂと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０４ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８４－７．１３（ｍ，１２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８－０．７０（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．８４，
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０４ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７９－７．１１（ｍ，１２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．４３－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．１３（ｍ，４Ｈ），１．１３－０．９３（ｍ，８Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．８２．
実施例１０５：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000280
 標題の化合物を、中間体（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ）及び２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ）から実施例５ａと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド（実施例１０５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．１８（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ ｂｒ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８８分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７９分。
以下の化合物を、実施例１０５と同様に調製した。
Figure 2023518722000281
Figure 2023518722000282
Figure 2023518722000283
実施例１１０：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000284
 標題の化合物を、中間体（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩ）から実施例４８と同様に調製した。標準的な条件下（実施例５ａ、工程２）でのニトリルからアミド基への変換の間、ＴＨＰ基は、Ｂｏｃ脱保護の前に既に切断されていた。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（実施例１１０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．０８（ｄ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６５分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５９分。
以下の化合物を、実施例１１０と同様に調製した。
Figure 2023518722000285
実施例１１３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000286
 標題の化合物を、中間体（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ）から実施例５１と同様に調製した。ジアステレオ異性体を、最終的なＢｏｃ－及びＴＨＰ脱保護の後に分離した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１１３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２０－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．２８（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６６分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６３分。
実施例１１４ａ及び実施例１１４ｂ：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド（実施例１１４ａ）及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド（実施例１１４ｂ）
Figure 2023518722000287
反応スキーム実施例１１４：
Figure 2023518722000288
 工程１：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ）（５５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＩＩ）（３９９ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ＣＡＳ［１６０２９２２－０３－１］（９８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３７６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で懸濁させ、Ａｒでパージした。反応混合物を１００℃で２１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：５％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（４５３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４９及び１．５０分。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物の懸濁液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物の混合物（４３７ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３４、１．３５、１．３６及び１．３８分（使用されたラセミのＴＨＰ保護基に起因して、２つのピークが標題の化合物のこの混合物に関するＵＰＬＣにおいて目に見える）。
工程３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ）中で溶解させた。溶液を室温で１．５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：５％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、別々のジアステレオ異性体として所望の化合物を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（１１７ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６９分．
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（１６９ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６１分。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド（実施例１１４ａ）及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド（実施例１１４ｂ）
ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキサノン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０１５ｍＬ）を室温で加えた。懸濁液を室温で４５分間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋１％ＮＨ３］７０／３０；流速１００ｍＬ／分）により精製して、単一の立体異性体として標題の化合物を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド（実施例１１４ａ）（４４ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７７分．キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ４，６ｍｍ；５μｍ；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋１％ イソプロピルアミン］７５：２５；流速：３ｍＬ／分）：ｔＲ＝４．４９分。絶対配置を、ＴＥＡＤ４のＹＡＰ結合部位に結合された実施例１１４ａのＸ線結晶構造によって確認した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド（実施例１１４ｂ）（２３ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７５分．キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０ｘ４，６ｍｍ；５μｍ；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋１％ イソプロピルアミン］７５：２５；流速：３ｍＬ／分）：ｔＲ＝７．４６分
以下の化合物を、実施例１１４ａ及び実施例１１４ｂと同様に調製した。
Figure 2023518722000289
Figure 2023518722000290
Figure 2023518722000291
上の表に示されるものなどの実施例もまた、下の実施例１１４ａに関して例示されるとおりの代替的な合成経路によって調製することができる。
実施例１１４ａのための代替的な合成：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド
Figure 2023518722000292
反応スキーム実施例１１４ａの代替的な合成：
Figure 2023518722000293
 工程１：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル
トルエン（６０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ）（１５．５３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＩＩ）（１３．８８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２．４４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＮ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．Ｎｏ．７９４２２８）（１．６２３ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に還流で滴下して加え、１０５℃での撹拌を３時間続けた。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、勾配：０％～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１０．４１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：生成物はイオン化できない；ｔＲ＝１．２７分、１．２８分及び１．３０分。
工程２：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル
－７８℃で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（５．８０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．５７ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、－７８℃での撹拌を１５分間続けた。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（１４．５５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を加えた。１５分後、ＴＥＡ（１７．７９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０分間かけて０℃まで温めた。ＤＣＭ及び水を加え、有機相を分離した。有機相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物の混合物（１４．５０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３８分及び１．３９分。
工程３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル
室温で、酢酸（２．１９２ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（１４．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール（３．３０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加え、８０℃での撹拌を１時間続けた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．８２ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、反応混合物をさらに１５分間この温度で撹拌した。後処理のために、ＤＣＭを加えた後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～６％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の化合物の混合物（１０．３４ｇ）を得た。ＵＰＬＣｍＳ １：ｍ／ｚ ６８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１３分、１．１５分及び１．１８分（ラセミのＴＨＰ保護基に起因するＵＰＬＣにおける３つ以上のピーク）。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド
ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（０．５ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（１０．３４ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加え、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留している残渣をＭｅＯＨ中で溶解させ、ＰＬ－チオールＭＰレジンカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥ）に通して、金属痕跡を除去した。濃縮によって粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配：０％～１２％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、別々のジアステレオ異性体として標題の化合物を得た。
それぞれの分離されたジアステレオ異性体に関して、２つのピークが、ラセミのＴＨＰ保護基に起因してＵＰＬＣにおいて目に見える。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド（５．５３ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．９２分及び０．９５分。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド（４．２６ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．０２分及び１．０４分。
工程５：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド（実施例１１４ａ）
ＨＣｌ（５０ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ）を、２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド（４．２６ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温での撹拌を２時間続けた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配：０％～１３％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、標題の化合物（３．２６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７７分．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ６１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．３３分．
実施例１１９：４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
Figure 2023518722000294
 標題の化合物を、中間体（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ）及び５－フルオロ－４－ヨード－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチノニトリル（Ｎ－ＸＩＩ）から実施例１１４ａ（代替的な合成）と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝３４．８Ｈｚ，９Ｈ），１．０８－０．７４（ｍ，５Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７１分．
ジアステレオ異性体を、最終的なＢｏｃ－及びＴＨＰ脱保護の前に分離した：４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチンアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９０分；４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチンアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８４分。
実施例１２０：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
Figure 2023518722000295
 ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（実施例１１４ａの代替的な合成の工程３の生成物）（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間、６０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ジアステレオ異性体を分離した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（実施例１２０、２６ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，４Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，３Ｈ），．４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９７（ｍ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８３分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８０分。
実施例１２１：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000296
反応スキーム実施例１２１：
Figure 2023518722000297
 工程１：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル
トルエン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＶＩＩ）（１ｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ）（１．０８１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０９ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、４，６－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１０Ｈ－フェノキサジン（０．１３２ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．５２１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒ下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（２０６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０６．３［Ｍ＋１７］＋、ｔＲ＝１．２６分。
工程２：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル
－７８℃で、ＤＭＳＯ（０．０５４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０３４ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。－７８℃で３０分後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（２０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）並びにＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７４０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、茶色がかった粉末として標題の化合物の混合物（２００ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝１．２８分。
工程３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル
室温で、酢酸（０．０２０ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（２０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール（０．８９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１９ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃での撹拌を３０分間続けた。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１３５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０３分。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸
室温で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３．３４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（１３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。透明な溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２：１の比で標題の化合物の混合物（８７ｍｇ）を得た（後処理中にＴＨＰ基は部分的に減少した）。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９０及び０．９４分。
工程５：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１２１）
ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸（８７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（４２．８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、残渣を、ジオキサン（２ｍＬ）中で溶解させ、ＨＣｌ（０．１５８ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を加え、透明な溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、勾配 ０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：２０分で５％～１００％ Ｂ、１分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製して、無色粉末として標題の化合物（１７ｍｇ）を得た（他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミドは単離されなかった）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｔＲ＝０．７１分．
実施例１２２：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又は（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000298
反応スキーム実施例１２２：
Figure 2023518722000299
 工程１：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸メチル
トルエン（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＸ）（５．５５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩＩ）（４．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．５７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４７８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６．６５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１００℃で加え、１００℃での撹拌を１６時間続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水中で希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の泡として標題の化合物の混合物（１．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１６．６［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］＋、ｔＲ＝１．５９分。
工程２：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸
室温で、水酸化ナトリウム（１０．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、水中の２Ｎ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸メチル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸メチル（１．７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間、続いて４５℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを蒸発させた。得られた水相を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の生成物の混合物（１．６７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０２．６［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］＋、ｔＲ＝１．４４分、１．４５分、１．４６分及び１．４７分。
工程３：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
室温で、ＤＩＰＥＡ（１．５９２ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）安息香酸（１．６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．７６９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．０９７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水中で希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物の混合物（１．６２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４５分、１．４６分及び１．４８分。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又は（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１２２）
ＨＣｌ（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｎ）を、（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）／ＤＣＭ、勾配 ０％～１２％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、無色の泡を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、溶出液Ｂ：ＡＣＮ、勾配：４分間１５％、続いて４０分で１５～４５％ Ｂ、３分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製した。生成物画分の凍結乾燥によって、無色粉末として分離されたジアステレオ異性体を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド又は（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１２２）（６０４ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７２分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（６０ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６７分。
実施例１２３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000300
反応スキーム実施例１２３：
Figure 2023518722000301
 工程１：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ホルミル－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（実施例１１４ａの代替的な合成における工程１の生成物）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、酢酸（０．０３０ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃での撹拌を２時間続けた。ＤＣＭを加えた後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１７８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣＭＳ １：ｍ／ｚ ６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．２１分及び１．２３分。
工程２：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（１７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（１７．６２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応体を８０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、勾配：０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１３０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣｍＳ １：ｍ／ｚ ６７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．００分、１．０２分、１．０３分及び１．０５分（各ジアステレオ異性体はラセミのＴＨＰ基に起因してＵＰＬＣにおける２つのピークに分裂する）。
工程３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
０℃で、ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を、２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、０℃での撹拌を１５分間続けた。ＤＣＭを加えた後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配：０％～８％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、標題の化合物の混合物（９０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７６分及び０．８０分。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（実施例１２３）
室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１０ｗｔ－％）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（ベンジルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加え、反応混合物をＨ２雰囲気下にて室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配：０％～１２％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製した後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：２０分で１０％～５０％ Ｂ、１分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製した。生成物画分からアセトニトリルを蒸発させ、得られた水相をＤＣＭで抽出し；合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、分離されたジアステレオ異性体を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（実施例１２３）（１０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．０１（ｍ，５Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６８分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド：ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．５９分。
実施例１２４：２－（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－オール
Figure 2023518722000302
 工程１：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（４．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＶＩ）（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモ－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタノール（Ｎ－ＩＩ）（１６１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３６９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下にて１００℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器カートリッジ）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１１２ｍｇ）を得た。
工程２：２－（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－オール
標題の化合物（６．５ｍｇ）を、実施例２２、工程５に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して得て、ジアステレオ異性体を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：４分間１０％、続いて２０分で１０～６０％ Ｂ、３分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製した。
２－（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－オール（実施例１２４）（１１２ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４，６３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，３Ｈ）， Ｈ２Ｏピーク下で隠された２つのプロトン、０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８９分．
他のジアステレオ異性体２－（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－オール：ＵＰＬＣ ＭＳ １：ｍ／ｚ ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８０分。
実施例１２５：２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000303
 標題の化合物を、中間体（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（Ｃ－ＸＩＸ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から実施例１１４ａの代替的な合成と同様に調製した。中間体アルデヒドのメチルアミン塩酸塩による還元的アミノ化は、実施例１２２に関して記載されるとおりに実施され、メチルアミンは未保護のままであった。ベンジル保護基は、最後の工程において切断された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．００（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６３分．
ジアステレオ異性体は、ベンジル脱保護の前に分離した：２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９４分；２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８３分。
実施例１２６：２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000304
 標題の化合物を、鈴木カップリングに続く対応するアミドへのニトリル加水分解及びジアステレオ異性体の分離により、（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（Ｃ－ＸＸ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＩＸ）から実施例５ａと同様に調製した。
２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド（実施例１２６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５５－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．６９－０．８２（ｍ，１５Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７２分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６８分。
実施例１２７：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000305
 標題の化合物を、鈴木カップリングに続く対応するアミドへのニトリル加水分解及びジアステレオ異性体の分離により、（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（Ｃ－ＸＸＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から実施例５ａと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１２７）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１，２２（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６８分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６７分。
実施例１２８：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000306
 標題の化合物を、（Ｓ）－（（２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＩ）及び２－ブロモ－４－メトキシベンゾニトリルから出発して実施例５ａと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－メトキシベンズアミド（実施例１２８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ ｂｒ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８９分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６９。
実施例１２９：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－シアノ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000307
 標題の化合物を、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＩＩＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシ安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩ）から実施例１２１と同様に調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７７分。ＵＰＬＣ－ＭＳによれば、他のジアステレオ異性体は形成されなかった。
実施例１３０：（Ｓ）－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル
Figure 2023518722000308
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（Ｃ－ＸＸＩＶ）（１２０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５１．４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２３８ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物（１０３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３９（ｍ，７Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．１２－０．８４（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７９分．
実施例１３１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000309
 標題の化合物を、中間体（Ｓ）－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶ）及び３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルから実施例５ａと同様に調製した。鈴木カップリングにおいて、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２を使用した。ラセミのジアステレオ異性体を、ニトリルのアミドへの加水分解の後に、ＳＦＣ（Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ ２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ、１０分でＣＯ２／ＭｅＯＨ １５％～２５％、流速：３０ｍＬ／分）により分離した。（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＵＰＬＣ－ＭＳ １ｍ／ｚ ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０９分及び（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＵＰＬＣ－ＭＳ １ｍ／ｚ ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０３分。
（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、Ｂｏｃ－脱保護して、標題の化合物を得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例１３１）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．２６（ｍ，９Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １ ｍ／ｚ ３９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６８分．
実施例１３２：２－（２－（アミノメチル）－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000310
 標題の化合物を、中間体（（６－クロロ－２－フェニル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から実施例５ａと同様に調製した。最終的なＢｏｃ－脱保護の後、ラセミのジアステレオ異性体を、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ＲＰ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、溶媒：ＡＣＮ／水）により最初に分離した：ラセミのジアステレオ異性体１：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．８１分、ラセミのジアステレオ異性体２：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｔＲ＝０．６３分。ラセミのジアステレオ異性体１を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ２５０ｘ２０ｍｍ ５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ ６：４＋０．１％ ＤＥＡ、流速：１０ｍＬ／分）にかけて、＞９７％の鏡像異性体過剰率で両方の鏡像異性体を得た。未知の絶対配置を有する２－（２－（アミノメチル）－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１３２）：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ ５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ ６：４＋０．１％ ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝８．１１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１７（ｍ，７Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．７８（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６８分．
未知の絶対配置を有する他の鏡像異性体２－（２－（アミノメチル）－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ ５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ ６：４＋０．１％ ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝１４．１７分。
実施例１３３：２－（２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000311
 標題の化合物を、中間体（（４－ブロモ－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＶＩＩ）及び３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルから実施例５ａと同様に調製した。鈴木カップリングにおいて、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２を使用した。ラセミのジアステレオ異性体（（５－クロロ－４－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、鈴木カップリングの後にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；勾配 ０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により分離した。ラセミのジアステレオ異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９７－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．０３（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２９分．ラセミのジアステレオ異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９６－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝１７．４，７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｑｄ，Ｊ＝１５．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３４分．ラセミのジアステレオ異性体２を、対応するアミドに変換し、（（４－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ２５０ｘ２０ｍｍ ５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９０：５：５、流速：１０ｍＬ／分）により分離した：
鏡像異性体１：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００ｘ２ｍｍ ３μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８５：７．５：７．５、流速：０．４２ｍＬ／分）ｔＲ＝２．３７分
鏡像異性体２：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００ｘ２ｍｍ ３μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８５：７．５：７．５、流速：０．４２ｍＬ／分）ｔＲ＝４．６７分
鏡像異性体１を、Ｂｏｃ－脱保護して、未知の絶対配置を有する標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．３６（ｍ，９Ｈ），６．９４（ｑｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．００（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７６分．キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ；ヘプタン／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ６５：３０：５、流速：１ｍＬ／分）ｔＲ＝１１．２分、＞９９％ ｅｅ。
実施例１３４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000312
反応スキーム実施例１３４：
Figure 2023518722000313
 工程１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁された（Ｓ）－２－（アジドメチル）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン（Ｃ－ＸＸＶＩＩＩ）（６４５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ ６２７４１－４７－５）（５９０ｍｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．４ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ、水中の１．５Ｍ）及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２触媒（１４０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒでパージし、続いて９０℃で６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５％～２２％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、分離されたジアステレオ異性体を得た：
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（１５６ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２２．１／４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２７分。
２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２１７ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４２２．２／４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２５分。
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド
標題の化合物（１０５ｍｇ）を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４０．１／４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１１分。
工程３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例１３４）
０℃で冷却されたＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルホスフィン（０．４ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）に続いて水（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。５％ ＮａＨＣＯ３の溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の化合物（８０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１４．２／４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７７分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．絶対配置を、ＴＥＡＤ４のＹＡＰ結合部位に結合された実施例１３４のＸ線結晶構造によって確認した。
以下の実施例を、前の実施例と同様に調製した。
実施例１３５：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロヘキシルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000314
 ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０３分。
実施例１３６ａ及び実施例１３６ｂ：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000315
 実施例１３６ａ及び１３６ｂは、それぞれシクロヘキシル環でｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－配置を有する。それぞれの実施例に関するシクロヘキシル環での絶対立体化学は決定されなかった。
実施例１３６ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９４分。
実施例１３６ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９６分。
実施例１３７ａ及び実施例１３７ｂ：（ｃｉｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（実施例１３７ａ）及び（ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（実施例１３７ｂ）
Figure 2023518722000316
 実施例１３７ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９９分。
実施例１３７ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９６分。
実施例１３８ａ及び実施例１３８ｂ：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－カルバモイルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例１３８ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（ｃｉｓ）－４－カルバモイルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例１３８ｂ）
Figure 2023518722000317
 実施例１３８ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８２分。
実施例１３８ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８０分。
実施例１３９ａ及び実施例１３９ｂ：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例１３９ａ）及び２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド（実施例１３９ｂ）
Figure 2023518722000318
 実施例１３９ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８１分。
実施例１３９ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８５分。
実施例１４０ａ及び実施例１４０ｂ：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド及び２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000319
 実施例１４０ａ及び１４０ｂは、それぞれシクロブチル環でｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－配置を有する。それぞれの実施例に関するシクロブチル環での絶対立体化学は決定されなかった。
実施例１４０ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７６分。
実施例１４０ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７９分。
実施例１４１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000320
 ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７２分。
実施例１４２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000321
 ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８４分。
実施例１４３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）ベンズアミド
Figure 2023518722000322
 ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６７分
実施例１４４：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド又は（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000323
反応スキーム実施例１４４：
Figure 2023518722000324
 工程１：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（４０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＸ）（３０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）（１２．７７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ（２．５５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．１２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２９．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１００℃で加えた。１００℃で３日間撹拌した後、粗製の混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の泡として標題の化合物の混合物（１２．８６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９９．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］－。ｔＲ＝１．４２分及び１．４４分。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８６ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（ＣＡＳ １７３４１６－０５－２）（０．９８５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。粗製の混合物を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ及び水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物の混合物（１２．５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］＋、ｔＲ＝１．２５分及び１．２７分。
工程３：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド又は（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１４４）
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、７７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、反応を完了させ、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液にゆっくりと加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）／ＤＣＭ、勾配０％～８％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、無色の泡として分離されたジアステレオ異性体を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド又は（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１４４）（４．８２ｇ）１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７７分．絶対配置を、ＴＥＡＤ４のＹＡＰ結合部位に結合された実施例１４４のＸ線結晶構造によって確認した。
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（４．３７ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６９分。
実施例１４５：４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又は（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023518722000325
反応スキーム実施例１４５：
Figure 2023518722000326
 工程１：４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル
トルエン（１０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＩＸ）（３．６６７ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩ）（２．３４７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．３２３ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２６８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．７３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１００℃で加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の泡として標題の化合物の混合物（１．７ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５２分。
工程２：４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸及び４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（１．７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、水中の２Ｎ）を室温で加え、反応混合物を室温で１５分間、続いて５０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを蒸発させ、得られた水相を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の泡として標題の化合物の混合物（１．４９ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３７分及び１．３９分。
工程３：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸及び４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸（１．４８９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．５９１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．８４３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物の混合物（１．５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４３分及び１．４４分。
工程４：４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又は（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（実施例１４５）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）／ＤＣＭ、勾配 ０％～１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、無色の泡を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ－Ｃ１８ ５μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ）、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：２１分で１１％～３１％ Ｂ、流速：１００ｍＬ／分）により精製した。回収された画分を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、アセトニトリルを蒸発させ、得られた水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色固体として分離されたジアステレオ異性体を得た。
４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（実施例１４５）（３９４ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．６６分．
他のジアステレオ異性体４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（３０ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６３分。
実施例１４６：２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000327
反応スキーム実施例１４６：
Figure 2023518722000328
 工程１：（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（６ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸ）（１．０７４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）（０．４２２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０８４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．９７４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０５℃で加え、反応混合物を１０５℃で６．５時間撹拌した。粗製の混合物をＥｔＯＡｃ及び水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物の混合物（６２０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４１分。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（ＣＡＳ １７３４１６－０５－２）（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。粗製の混合物をＥｔＯＡｃ及び水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中で希釈し、ＰＬ－チオールＭＰレジンカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥ）に通して、金属痕跡を除去した。濃縮によって黄色油を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物の混合物（６００ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２５分。
工程３：２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１４６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に加え、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、（７Ｎ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中のアンモニア）、勾配０％～１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア））により精製して、無色の泡を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：２５分で１５％～６０％ Ｂ、１分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製した。回収された画分を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、アセトニトリルを蒸発させ、得られた水相を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色粉末として分離されたジアステレオ異性体を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１４６）（２１１ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４３－０．８９（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７７分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（１４０ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７０分。
実施例１４７：２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000329
反応スキーム実施例１４７：
Figure 2023518722000330
 工程１：（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（６ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩ）（７４５ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）（３８７ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ ２６１７３３－１８－０）（４６．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３８．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７１４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０５℃で加え、反応混合物を１０５℃で６時間撹拌した。反応混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物の混合物（３８０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．５１分及び１．５２分。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（ＣＡＳ １７３４１６－０５－２）（４７．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中で希釈し、ＰＬ－チオールＭＰレジンカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥ）に通して、金属痕跡を除去した。濃縮によって黄色油を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配５０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡泡として標題の化合物の混合物（３７０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３３分及び１．３６分。
工程３：（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、Ｐｄ－Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１０ｗｔ－％）を室温で加え、反応混合物を、Ｈ２の雰囲気圧下にて室温で２時間撹拌した。さらなるＰｄ－Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１０ｗｔ－％）を加え、室温でのＨ２の雰囲気圧下での撹拌を２時間続けた。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配５０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡として標題の化合物の混合物（２９８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．１４分及び１．２２分。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１４７）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に加えた。次に、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：２５分で１５％～６０％ Ｂ、１分間保持、流速４０ｍＬ／分）により精製した。回収された画分からアセトニトリルを蒸発させ、得られた水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、分離されたジアステレオ異性体を得た。
２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１４７）（１３１ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ ＝０．７７分
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（６３ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６４分。
実施例１４８：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ） メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000331
反応スキーム実施例１４８：
Figure 2023518722000332
 工程１：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミド（実施例１１４ａ）（２０００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ（１．０６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水及び塩水で洗浄した。水相をＴＢＭＥで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）とともに室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で再溶解させた。有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配２％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（２０００ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ７１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１０分。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－オキソプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５０ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１０９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配２％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、ベージュ色粉末として標題の化合物（１３５０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ７１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１０分。
工程３：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－オキソプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解させ、Ｎ２雰囲気下で－２０℃まで冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（０．２８０ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を滴下して加えた。溶液を－２０℃で６０分間撹拌し、続いて１０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：１％～６％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色固体として標題の化合物（２５ｍｇ）得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ７２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１３分。
工程４：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンズアミド（実施例１４８）
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ）中で溶解させた。溶液を室温で２．５時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物を、ジイソプロピルエーテルから再結晶させて、無色固体として標題の化合物（１９．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１１（ｍ，８Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ６３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７９分．
実施例１４９：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000333
反応スキーム実施例１４９：
Figure 2023518722000334
 工程１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
室温で、トルエン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中で懸濁された２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＸＸＸＩＩ）（２２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＶＩＩ）（２３５ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）及びトリリン酸カリウム（２６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで脱気した。Ｎ－Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（１６５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５０分。
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸
室温で、ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）及びＴＨＦ（０．９５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．（０．５７ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物の混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６８４．１／６８６．０［Ｍ－Ｈ］－、ｔＲ＝１．３７及び１．３９分。
工程３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
室温で、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）安息香酸（１２０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。混合物をＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物の混合物（１２５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７４３．１／７４５．１［Ｍ＋ギ酸塩］－、ｔＲ＝１．３８及び１．４１分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１４９）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を分取ＨＰＬＣにより精製し、ジアステレオ異性体を分離した：
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１４９）（６．８ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１５．１／５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６８分。
他のジアステレオマー２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例）（７ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１５．１／５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６４分。
実施例１５０：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000335
 標題の化合物を、２－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＩＩ）及び（Ｓ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩＩＩ）から実施例１４９と同様に調製した。ジアステレオ異性体を、最終的なＢｏｃ－及びＴＨＰ脱保護の後に分離した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３５－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４３．２ ／５４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７２分．
実施例１５１：（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000336
反応スキーム実施例１５１：
Figure 2023518722000337
 工程１：（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（９６１ｍｇ）を、実施例１４９、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）（１．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩＩ）（０．７３６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５９７．４／５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３４分。
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル
室温で、（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）で１６時間処理した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、無色固体として標題の化合物の混合物（２８８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４９７．３／４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７６及び０．７７分。
工程３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（実施例１５１）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
標題の化合物の混合物を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるものと同様の反応条件に続いてジアステレオマーを分離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配４～１４％ ＭｅＯＨ）を使用して２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリルの混合物（２４５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）から得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（実施例１５１）（１０７ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６１（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１５．４／５１７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６６分．
他のジアステレオマー２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（１１２ｍｇ）ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１５．４／５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５９分。
実施例１５２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000338
 標題の化合物（９２ｍｇ、白色粉末）を、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）（６００ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＶ）（６４８ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１５１と同様に調製した。ジアステレオマーを、最終工程で分離した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（実施例１５２）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２９．３／５３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７０分．
他のジアステレオマー２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２９．４／５３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６５分。
実施例１５３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000339
反応スキーム実施例１５３：
Figure 2023518722000340
 工程１：（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－（メトキシカルボニル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－（メトキシカルボニル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン／水（５：１、２４０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）（３．７３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩＶ）（３．０２ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．３７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３７８ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３１４ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで脱気し、１００℃で１９時間加熱した。室温で、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油として標題の化合物の混合物（３．９５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６３０．６／６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３７及び１．３８分。
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）安息香酸
室温で、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－（メトキシカルボニル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－（メトキシカルボニル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．７２１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した後、それを水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油として標題の化合物の混合物（３．３４ｇ）を得て、これを次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１４．５／６１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１９及び１．２０分。
工程３：（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（２．６４ｇ、褐色油）を、実施例１４９、工程３に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）安息香酸及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）安息香酸（３．３４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の混合物から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６２９．５／６３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２３及び１．２６分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１５３）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
標題の化合物の混合物を、実施例２２、工程５に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－（メチルカルバモイル）フェニル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の混合物から得た。ジアステレオ異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１～１４％ ＭｅＯＨ）により分離した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１５３）（３０３ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１０（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．３６（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２９．４／５３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．６７分．
他のジアステレオマー２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例）（３７５ｍｇ）
ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５２９．５／５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５８分。
実施例１５４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000341
 標題の化合物を、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）及び（Ｓ）－２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩＩＩ）から実施例１５３と同様に調製した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１５４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１０（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９ １．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６７－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７４分．
他のジアステレオマー２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６７分。
実施例１５５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又は（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023518722000342
 標題の化合物を、以下の経路を介して合成することができた。
反応スキーム１実施例１５５：
Figure 2023518722000343
 工程１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸メチル
トルエン／水（比５：１、４８ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）（４．１６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＶ）（２．８６ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．８７ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４２１ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３５０ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで脱気し、１００℃で２０時間加熱した。室温で、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油として標題の化合物の混合物（１．１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６３１．３／６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３９分。
工程２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸
ＬｉＯＨ．Ｈ２０（０．５５ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸メチル（１．４５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加え、反応混合物を７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色粉末として標題の化合物の混合物（１．５２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６１７．３／６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１９及び１．２０分。
工程３：（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸（１．５２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（０．３５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０％～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、別々のジアステレオ異性体として標題の化合物を得た。
（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８３ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６３０．３／６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２６分。
他のジアステレオマー（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３４ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６３０．３／６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２３分。
工程４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又は（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（実施例１５５）
室温で、ＨＣｌ（１．９ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｅｒｔ－ブチル（４８３ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：０％～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色粉末として標題の化合物（３０３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６ －７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝ ８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝ ９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝ ５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝２１．１，１０．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３０．５／５３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｔＲ＝０．６９分．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５３０．５／５３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｔＲ＝３．０２分．絶対配置を、ＴＥＡＤ３のＹＡＰ結合部位に結合された実施例１５５のＸ線結晶構造によって確認した。
反応スキーム２実施例１５５：
Figure 2023518722000344
 工程１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル
トルエン（１７５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）（８．８３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩ）（６．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．３４ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．８９６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．７４３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で２０時間撹拌した。室温で、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１０％～３３％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の混合物（６．２５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６１分。
工程２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸
ＮａＯＨ（２１．９ｍＬ、８７ｍｍｏｌ、水中の４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（６．２５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、それを５℃まで冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４（５００ｍＬ）の１０％水溶液の添加によりクエンチした。得られた懸濁液をＴＢＭＥで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の生成物の混合物（５．８４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく以下の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４５及び１．４６分。
工程３：（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＡＴＵ（４．７６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．２０ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸（５．８４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配：５％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して以下を得た：
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３５ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ７１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５０分。
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ７１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４７分。
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（２．５４８ｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ７１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４７及び１．５０分。
工程４：（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．４１４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加え、反応混合物を室温で２３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）にかけて、別々のジアステレオ異性体として標題の化合物を得た：
（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１７ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ６３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２７分。
（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５７ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ６３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２４分。
工程５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又は（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（実施例１５５）
０℃で、ＨＣｌ（６．０５ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて加えた。反応混合物を０℃で２時間、室温で４時間及び４℃でさらに１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア）、勾配９５：５：０５～９０：１０：０．５）により精製して、無色の泡として標題の化合物（７４３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６ －７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝ ８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝ ９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝ ５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝２１．１，１０．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３０．５／５３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｔＲ＝０．６９分．ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５３０．５／５３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｔＲ＝３．０２分．
反応スキーム３実施例１５５：
Figure 2023518722000345
 工程１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル
１Ｌの３口丸底フラスコを、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｃ－ＸＸＸＩＶ）（２２．１ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩ）（１４．９ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５．９ｇ、１２１．９６ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）及びトルエン（３００ｍＬ）で充填した。混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．２４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下で一度に加えた。混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、有機相を分離した。水相をトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、トルエン、ＭＴＢＥ及びｎ－ヘプタンの混合物中でスラリーにすることによって精製した。得られた懸濁液を濾過した。濾塊を、トルエン及びｎ－ヘプタンから再結晶させて、灰白色固体として４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（７．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２－２．８４（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ８に関する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１５．２５９２、実測値 ７１５．２５４４。
工程２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸ナトリウム
１Ｌの３口丸底フラスコを、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸メチル（５０．０ｇ、６９．９１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）で充填した。水（１５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．６ｇ、１３９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。混合物を４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮して１，４－ジオキサンの大部分を除去し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、分離し、濃縮乾固させて、灰白色固体として標題の化合物（５３．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ８に関する計算値 ［Ｍ－Ｎａ］－ ６９９．２２９０、実測値 ６９９．２２３８。
工程３：（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１Ｌの３口丸底フラスコを、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ニコチン酸ナトリウム（２０．０ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１００ｍＬ）で充填した。溶液を５～１０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（１６．１ｇ、１２４．４６ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（３．７ｇ、５５．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１５．８ｇ、４１．４９ｍｍｏｌ）を５～１０℃で少量ずつ加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それをＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。水（３００ｍＬ）中のＮａＯＨ（４．４ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。水相をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）、１５ｗｔ％ ａｑ．クエン酸（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて濃縮乾固させて、泡として標題の化合物（１８．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ７に関する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１４．２７５２、実測値 ７１４．２７２３。
工程４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又は（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（実施例１５５）
２５０ｍＬの３口丸底フラスコを、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（１００ｍＬ）及びエタン－１，２－ジオール（２０ｍＬ）で充填した。次に、ＨＣｌ（２８ｍＬ、ＩＰＡ中の５～６Ｎ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１０℃まで冷却した。ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（７．８ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、相を分離した。水相をＩＰＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で溶解させて、透明な黄色溶液を得た。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のコハク酸（３．６４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。得られた白色懸濁液を１３時間撹拌し、濾過した。濾塊を水（３４０ｍＬ）中で溶解させ、１０℃まで冷却した。水（８５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を１時間撹拌し、濾過した。濾塊を水（８５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、灰白色固体として標題の化合物（１０．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６ －７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝ ８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝ ９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝ ５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝２１．１，１０．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３０．５／５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６９分。ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：ｍ／ｚ ５３０．５／５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．０２分。
実施例１５６及び実施例１５７：２－（（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）オキシ）酢酸（実施例１５６）及び４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（実施例１５７）
Figure 2023518722000346
反応スキーム実施例１５６及び実施例１５７：
Figure 2023518722000347
 ０℃で、ジョーンズ試薬（０．５７ｍＬ、１．１３２ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又は（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（実施例１５５）（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２時間、続いて室温で２時間撹拌した。次に、混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水相を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）、続いてＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、分取ＳＦＣにより精製して、標題の生成物を得た：ベージュ色固体としての（１７．５ｍｇ）。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４４．１／５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７４分。
２－（（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）オキシ）酢酸（１７．５ｍｇ）（実施例１５６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ５４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７４分．
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１９ｍｇ）（実施例１５７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．４３（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７０分．
実施例１５８：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023518722000348
 標題の化合物を、２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶ）及び２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゾニトリル（Ｎ－Ｖ）から出発して実施例５ａと同様に調製した。＞９８％のジアステレオマー過剰率を有する生成物を、鈴木カップリング後にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配：０～２０％ ＥｔＯＡｃ）により単離した後、最終工程で分取キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｘ２５ｍｍ、Ｉ．Ｄ．，５μｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ３）８５：１５、流速：８０ｍＬ／分）により単離した。キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ３）８５：１５）ｔＲ＝１０．１１分；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８５－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３４－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ ｂｒ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８８分．
実施例１５９：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000349
反応スキーム実施例１５９：
Figure 2023518722000350
 工程１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物（７０ｍｇ）を、実施例１４９、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩ）（１４５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＸＩＩＩ）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ７２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４１／１．４２／１．４３／１．４７分。
工程２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物の混合物（６０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ１：ｍ／ｚ ６４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１９／１．２１分。
工程３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物の混合物を、実施例５ａ、工程２に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－４－（６－シアノ－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物から得た。得られた粗製の材料を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ６５９．４／６６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０４及び１．０９分。
工程４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（実施例１５９）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
標題の化合物を、実施例１４９、工程４に関して記載されるものと同様の反応条件に続くジアステレオマーを分離する分取ＨＰＬＣを使用して２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物から得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（実施例１５９）（１１ｍｇ）１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７４分．
他のジアステレオマー２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（６ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５５９．３／５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６３分。
実施例１６０：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン
Figure 2023518722000351
反応スキーム実施例１６０：
Figure 2023518722000352
 工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＸＸＶＩＩ）（１０９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３８．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４４分。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン（実施例１６０）
標題の化合物を、実施例１４９、工程４に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５７－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝５４．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈｌ］＋，ｔＲ＝０．９９分．
実施例１６１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000353
 標題の化合物を、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）安息香酸メチル（Ｎ－ＸＸＸＩＶ）から実施例１５５と同様に調製した後、Ｎ－Ｂｏｃ脱保護の最終工程でジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離を行った。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１６１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２５（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２６（ｍ，７Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．８９（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４３．５／５４５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７１分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１６１ｍｇ）：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６６分。
実施例１６２：（３－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン
Figure 2023518722000354
 ３－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン（Ｃ－ＸＬＩＩ－ｂ）（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ－Ｎ、５３０×２５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ．ＣＯ２／ＭｅＯＨ ＋０．１％ ＮＨ３、９０：１０）、２５℃、流速：８０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９９％のジアステレオ異性体過剰率を有する２つのジアステレオ異性体を得た。
ジアステレオ異性体１（１５ｍｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ １００ｘ３ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ヘキサン／ＥｔＯＨ ９６：４、流速：０．４２０ｍＬ／分）ｔＲ＝２．２５分。
ジアステレオ異性体２（１５ｍｇ）：キラルＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ １００ｘ３ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ヘキサン／ＥｔＯＨ ９６：４、流速：０．４２０ｍＬ／分）ｔＲ＝３．２２分。
標題の化合物（１５ｍｇ、白色固体）を、実施例１６０、工程１に関して記載されるものと同様の反応条件を使用して３－（（Ｓ）－４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン（ジアステレオ異性体２）（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（６．６５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５３－７．２３（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．６１（ｍ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．０４分．
実施例１６３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（モルホリン－３－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000355
 標題の化合物（３９ｍｇ）を、中間体３－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩ）（８９０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）（４３９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）から実施例５ａと同様に調製した。鈴木カップリングの後、２つのジアステレオ異性体の２つの混合物をそれぞれ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン（ＥｔＯＡｃ、勾配：０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により単離した。最終的なＢｏｃ脱保護の後、２つのジアステレオ異性体の２つの混合物をそれぞれ、キラルＳＦＣ（方法１：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ μｍ．（ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）６０：４０、流速：５０ｍＬ／分；方法２：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）８６：１４、流速：８０ｍＬ／分）にかけて、それぞれ＞９９％のジアステレオ異性体過剰率を有する全部で４つのジアステレオ異性体を得た。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（モルホリン－３－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１６３）－ジアステレオ異性体１：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ．ＣＯ２／ＩＰＡ（＋０．０５％ ＤＥＡ）９５：５～６０：４０；流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝６．３５分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０１．１／５０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８０分．
ジアステレオ異性体２（６１ｍｇ）：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ．ＣＯ２／ＩＰＡ（＋０．０５％ ＤＥＡ）、５～４０％）、流速：２．５ｍＬ／分）ｔＲ＝５．８１分。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０１．１／５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８７分。
ジアステレオ異性体３（２４ｍｇ）：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ．ＣＯ２／ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）、１３％））ｔＲ＝２．１７分。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０１．３／５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６８分。
ジアステレオ異性体４（５９ｍｇ）：キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ．ＣＯ２／ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）、１３％））ｔＲ＝３．５３分。ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５０１．３／５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６９分。
以下の化合物を、実施例５ａと同様に調製した。
Figure 2023518722000356
Figure 2023518722000357
実施例１６８：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000358
 標題の化合物（３９ｍｇ）を、中間体（１－（（Ｓ）－５－クロロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＩＩ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（Ｎ－ＩＶ）から実施例５ａと同様に調製した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（実施例１６８）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１ ６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７７分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６４分。
実施例１６９：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000359
 標題の化合物（３９ｍｇ）を、中間体（１－（（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＩＶ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＩＸ）から実施例１５１と同様に調製した。
２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド（実施例１６９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ ｂｒ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７９分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ １：ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７３分。
実施例１７０：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド又は（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル｝－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2023518722000360
 標題の化合物を、中間体（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ－ＸＬＶ）及び２－ブロモ－３－フルオロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（Ｎ－ＶＩ）から実施例５ａと同様に調製した。鈴木カップリング及びニトリルのアミドへの転換の後、まず、ＴＨＰ基を、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムを使用して切断し、続いて２つのＢｏｃ基をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを使用して切断した。ジアステレオ異性体を、ＴＨＰ及びＢＯＣ脱保護の後に分離した。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（実施例．１７０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７１分．
他のジアステレオ異性体２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド：ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６５分。
以下の実施例を、前の実施例と同様に調製した。
実施例１７１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000361
 ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７９分。
実施例１７２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000362
 ＵＰＬＣ－ＭＳ ４：ｍ／ｚ ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６５分。
実施例１７３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023518722000363
 ＵＰＬＣ－ＭＳ ４：ｍ／ｚ ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６１分。
実施例１７４：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000364
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝９，７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ４：ｍ／ｚ ４８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７１分．
実施例１７５：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023518722000365
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ４：ｍ／ｚ ４９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７０分．
実施例１７６：２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023518722000366
 １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３ －７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３－０１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ ｂｒ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：ｍ／ｚ ４５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７６分．
インビトロ生化学アッセイ
Ａｖｉ－ヒトＴＥＡＤ４２１７－４３４（１ｎＭ、Ｈａｕ ｅｔ ａｌ．ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ １４，１２１８，２０１３に記載されるとおりに生成される）及びＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４ストレプトアビジン（０．５ｎＭ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をまず、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）、ＫＣｌ（１００ｍＭ）、Ｔｗｅｅｎ－２０（０．０５％）、ＴＣＥＰ（０．２５ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、及びＢＳＡ（０．０５％）］中において室温で１時間プレインキュベートした。次に、Ｎ末端Ｃｙ５標識ヒトＹＡＰ６０－１００（２０ｎＭ）を、この調製物に加えた。化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中において１０ｍＭで溶解させ、段階希釈を１００％ ＤＭＳＯ中で作製した。希釈された化合物溶液を、上記の混合物とともに室温で１時間白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）中でインキュベートした。アッセイ中に存在する最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。蛍光を、Ｇｅｎｉｏｓ Ｐｒｏリーダー（Ｔｅｃａｎ）並びに３４０ｎｍの励起波長並びに６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの発光波長の使用により測定した（励起と蛍光の間で５０μｓの遅延、７５μｓの積分時間）。データ分析を、ＴＲ－ＦＲＥＴ比 発光６５５ｎｍ／６２０ｎｍを使用することによって実行した。ＩＣ５０値を、非線形フィット回帰（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）によりデータをフィッティングすることによって推定した。「代替的な」形式において、アッセイを、５ｎＭ Ｈｉｓ－ヒトＴＥＡＤ４２１７－４３４、１０ｎＭ Ｎ－ビオチン化ＹＡＰ６０－１００、０．２ｎＭ 抗Ｈｉｓユーロピウム標識抗体及び１０ｎＭ ＳＡ－ＸＬ６６５の存在下で実行した。この代替的な形式において生成された結果を、下の表においてアスタリスク＊）で印をつけた。
Figure 2023518722000367
Figure 2023518722000368
Figure 2023518722000369
Figure 2023518722000370
インビトロ細胞アッセイ
ＹＡＰの上流の変異（ＬＡＴＳ２のホモ接合型欠失及びＮＦ２の変異）を活性化する経路を有するＮＣＩ－Ｈ２０５２中皮腫細胞（ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿１５１８）をＡＴＣＣから得た一方で、ＹＡＰに関してゲノム的に欠失されたＭＫＮ－４５胃腺癌細胞（ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿０４３４）を、ＪＣＲＢから得た。
ＹＡＰ依存経路の活性のモニタリングを可能にするために、ＮＣＩ－Ｈ２０５２細胞を、ｐＧＬ４．２７ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＷＩ、ＵＳＡ）にクローン化された後ｐＬＥＮＴＩ６ＴＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ、ＵＳＡ）にサブクローニングした１０×配列ＡＴＴＣＣＴＣ（筋肉特異的シチジン－アデノシン－チミジン（ＭＣＡＴ）プロモーター（５’－ＣＡＴＴＣＣＴ－３’）－エレメントに基づく）からなるプロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼを発現するレンチウイルスにより安定に形質導入した。この細胞株はまた、ＹＡＰ１ ｍＲＮＡの３’ＵＴＲ（５’－ＣＡＴＧＡＧＡＣＡＡＴＴＴＣＣＡＴＡＴＡ－３’）に対して向けられる短いヘアピンのテトラサイクリン誘導性発現を媒介するＴｅｔ－ｐＬＫＯ－ｐｕｒｏ系コンストラクトにより形質導入された。得られた細胞株であるＮＣＩ－Ｈ２０５２ Ｔｅｔ－Ｏｎ ｓｈＹＡＰ＿２３７１ ｐＬｅｎｔｉ６ ＭＣＡＴ＿Ｌｕｃを選択し、加湿された５％ ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて増殖培地（ＲＰＭＩ １６４０（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃１－４１Ｆ０１－Ｉ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃５－１０Ｋ５０－Ｈ）、１％ ＭＥＭ非必須アミノ酸（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃５－１３Ｋ００－Ｈ）、１０％ ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃Ａ３１６０８－０１ロット４２Ｆ０８６３Ｋ）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃５－６０Ｆ００－Ｈ）、０．５μｇ／ｍＬピューロマイシン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃Ａ１１１３８－０３）及び１μｇ／ｍＬブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃Ａ１１１３９－０３）を含有する１ｘペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃４－０１Ｆ００－Ｈ））中において維持した。
特異性対照として、ＭＫＮ－４５細胞を、ホタルルシフェラーゼの構成的発現がユビキチンＣハウスキーピング遺伝子のプロモーターによって駆動されるＵｂｃ－Ｌｕｃレポーターコンストラクトで安定に形質導入した。得られた細胞株であるＭＫＮ－４５／Ｕｂｃ－ｌｕｃを選択し、加湿された５％ ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて増殖培地（ＲＰＭＩ １６４０（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃１－４１Ｆ０１－Ｉ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃５－１０Ｋ５０－Ｈ）、１０％ ウシ胎仔血清（Ａｍｉｍｅｄ ＃ ２－０１Ｆ３０－ＩロットＫ０８８１５Ｐ）、１％ ＭＥＭ非必須アミノ酸（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃５－１３Ｋ００－Ｈ）、１μｇ／ｍＬブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃Ａ１１１３９－０３）を含有する１ｘペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃４－０１Ｆ００－Ｈ））中において維持した。
化合物溶液
化合物の原液を、ＤＭＳＯ中において１０ｍＭの濃度で調製し、４℃で保管した。完全な用量反応曲線を得る必要がある場合、原液をＤＭＳＯ中で予め希釈して所望の低減された開始濃度の１０００倍にした。細胞播種の翌日、各化合物の１１個の２倍段階希釈を、ＨＰ ３００Ｄ非接触デジタルディスペンサー（ＴＥＣＡＮ、Ｍａｅｎｎｅｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して細胞アッセイプレートに直接的に分注した。ＤＭＳＯの最終濃度を、全てのウェルにおいて０．１％に標準化した。
ＹＡＰレポーター遺伝子活性アッセイ
ＹＡＰ依存的転写を阻害する化合物の能力を、ＮＣＩ－Ｈ２０５２ Ｔｅｔ－Ｏｎ ｓｈＹＡＰ＿２３７１ ｐＬｅｎｔｉ６ ＭＣＡＴ＿Ｌｕｃ細胞において評価した一方で、特異性（活性のルシフェラーゼ発現の非特異的阻害の欠如）を、ＭＫＮ－４５／Ｕｂｃ－ｌｕｃ細胞において評価した。個々の細胞株を、２５００細胞／２０μｌ／ウェルで白色壁透明底３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｃａｔ＃ ７８１０９８）に播種し、上記のとおりの段階的な化合物希釈の添加の前に３７℃で一晩インキュベートした。３７℃で２４時間のインキュベーションの後、レポーター遺伝子活性の化合物に媒介される調節を、マルチモードプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ、Ｍａｅｎｎｅｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、積分時間１００ｍｓ）上で発光強度を測定することによって、２０μｌのＢｒｉｇｈｔＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｅ２６２０）の添加の５分後に定量化した。データ分析のために、培地を含有するが細胞を含有しないウェルにおいて決定されたアッセイバックグラウンド値を、全てのデータポイントから引いた。用量依存的な化合物の効果は、溶媒処理対照（ＤＭＳＯのみを受容する細胞によって生成される発光シグナル）の％及び４パラメーターフィットモデルを使用して計算されるＩＣ５０として表された。
増殖アッセイ
細胞増殖に対する化合物の機能的な効果を、酸化還元指示薬色素レサズリンを使用して生細胞の能力の低減を定量化することによってＮＣＩ－Ｈ２０５２ Ｔｅｔ－Ｏｎ ｓｈＹＡＰ＿２３７１ ｐＬｅｎｔｉ６ ＭＣＡＴ＿Ｌｕｃ及びＭＫＮ－４５／Ｕｂｃ－ｌｕｃ細胞を使用して評価した。簡潔に述べると、個々の細胞株を、７５０細胞／２０μｌ／ウェル（ＮＣＩ－Ｈ２０５２）又は５００細胞／２０μＬ／ウェル（ＭＫＮ－４５）で黒色壁透明底３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３７１２）に播種し、上記のとおりの段階的な化合物希釈の添加の前に３７℃で一晩インキュベートした。３７℃で７２時間のインキュベーションの後、細胞生存率の化合物に媒介される調節を、マルチモードプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ、Ｍａｅｎｎｅｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｅｘ／Ｅｍ ５４４／５９０ｎｍ）上でレゾルフィン（レサズリンに対する還元形態）の蛍光強度を測定することによって、５μｌのレサズリンナトリウム塩（ＳＩＧＭＡ Ｃａｔ＃Ｒ７０１７、リン酸緩衝食塩水中の０．８５μｇ／ｍＬ）の添加の４時間後に定量化した。データ分析のために、培地を含有するが細胞を含有しないウェルにおいて決定されたアッセイバックグラウンド値を、全てのデータポイントから引いた。細胞傷害性化合物と細胞増殖抑制化合物の区別を可能にするために、生細胞の数を、別々の細胞プレートを使用して化合物添加時（０日目）に観察されるものと比較して評価した。細胞増殖／生存率に対する特定の試験化合物濃度の効果は、溶媒のみ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．１％）で処理された細胞について得られる０日目補正された蛍光読み取り値のパーセンテージとして表され、これが１００％として設定された一方で、培地のみを含有するが細胞を含有しないウェルに関する蛍光読み取り値は－１００％として設定された。最大半量増殖阻害（ＧＩ５０）をもたらす化合物濃度は、標準的な４パラメーター曲線フィッティングを使用して決定された。
Figure 2023518722000371
Figure 2023518722000372
Figure 2023518722000373
Figure 2023518722000374
Figure 2023518722000375
上で提示されるデータにおいて示されるとおり、本発明の化合物は、強力なＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩ阻害剤である。したがって、結果は、化合物が、ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される癌などの疾患又は状態の治療において有用であり得ることを示す。
このように、いくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、当業者は様々な変更、変更形態、及び改良を容易に思いつくことが理解されるべきである。そのような変更、変更形態、及び改良は、本開示の一部であることが意図され、且つ本開示の趣旨及び範囲内であることが意図される。したがって、前述の記載及び図面は単なる例である。
当業者は、単に日常的な実験だけで、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物が以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
    Figure 2023518722000376
     （式中、
    Ｗは、Ｏ；及びＣＨ－Ｒｗから選択され；
    Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
    Ｙは、ＣＨ；及びＮから選択され；
    Ｚは、ＣＨ２；Ｏ；及びＮＨから選択され；
    ＹがＮであるとき、ＷはＣＨ－Ｒｗであり、且つＺはＯであり；
    Ａは、
    （ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
    （ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
    （ｉｉｉ）式
    Figure 2023518722000377
     のハロベンゾジオキソール部分
    から選択され；
    Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシ；（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、前記複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び前記飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
    Ｒ１は、（ｉ）水素；（ｉｉ）任意選択により重水素化されるＣ１～Ｃ６アルキル；及び（ｉｉｉ）（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａから選択され；
    Ｒ１ａは、（ｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉｉ）Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；又はオキソで独立して１回又は２回以上置換される）；（ｉｖ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基
    （式中、同じ炭素原子に結合された前記２つのＲ１ｅを、それらが結合される前記炭素原子と合わせて、Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）
    から選択され；
    Ｒ１ｂは、（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ２は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
    Ｒ３は、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）シアノから選択され；
    Ｒ４は、（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロ；及び（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ５は、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族複素環式環；又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員飽和複素環式環（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ；
    （ｉｉｉ）ハロ；（ｉｖ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシは、任意選択により重水素化される）；（ｖ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｖｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたＳ－ハロＣ１～Ｃ３アルキル；（ｖｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシ；（ｖｉｉｉ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；（ｉｘ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｘ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；及び（ｘｉ）ヒドロキシから選択され；
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択されるか；
    又は
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂを、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は任意選択によりさらに、ヒドロキシ基を有する）を形成し；
    Ｒ６は、（ｉ）水素；（ｉｉ）シアノ；（ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａ；（ｉｖ）ＮＨＲ６ｂ；及び（ｖ）ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され；
    Ｒ６ａは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；（ｉｖ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）から選択され；
    Ｒ６ｂは、ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；且つ
    Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである）。
  2. 式（Ｉａ）
    Figure 2023518722000378
     の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉｃ）
    Figure 2023518722000379
     の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｉｄ）
    Figure 2023518722000380
     の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）若しくは（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
    Ａは、
    （ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
    （ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
    （ｉｉｉ）式
    Figure 2023518722000381
     のハロベンゾジオキソール部分
    から選択され；
    Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシ；（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｎ（Ｒ８）－Ｒ１；（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、前記Ｎは、任意選択により、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位に存在し、且つ前記複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び前記飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するメチレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
    Ｒ１は、水素；Ｃ１～Ｃ６アルキル；及び（ＣＨ２）０～２Ｒ１ａから選択され、
    Ｒ１ａは、（ｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロ；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基（前記２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される前記炭素原子と合わせて、Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；又はオキソで独立して１回又は２回以上置換される）から選択され；
    Ｒ１ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及びＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ２は、水素又はハロであり、
    Ｒ３は、ハロ；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；又はシアノであり、
    Ｒ４は、水素；ハロ；及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ５は、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたＳ－ハロＣ１～Ｃ３アルキル；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシ；（ｖ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環式環で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）；（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｖｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；及び（ｉｘ）ヒドロキシから選択され、
    Ｒ６は、シアノ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａ；ＮＨＲ６ｂ；又はＮＨ２若しくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ６ａは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；及び（ｉｖ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）から選択され；
    Ｒ６ｂは、ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、且つ
    Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである）。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）若しくは（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
    Ａは、フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロで置換される）；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１；及び（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、前記Ｎは、Ｑを分子の残部に結合する原子に対してα－位に存在し、且つ前記複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
    Ｒ１は、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；及び（ｉｉ）Ｒ１ａから選択され；
    Ｒ１ａは、ヒドロキシで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロから選択され；
    Ｒ２は、水素又はハロであり；
    Ｒ３は、ハロであり；
    Ｒ４は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
    Ｒ５は、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；及びヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａであり；
    Ｒ６ａは、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    且つ
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される）。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）若しくは（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
    Ａは、フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロで置換される）；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、特に、非置換フェニルであり；
    Ｒｗは、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｑは、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－ＮＨ－Ｒ１；及び（ｉｉ）Ｎ及びＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在し、且つＱを分子の残部に結合する炭素原子に対してα－位に存在することを条件とし、前記複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
    Ｒ１は、（ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；及び（ｉｉ）Ｒ１ａから選択され；
    Ｒ１ａは、ヒドロキシで独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキル；又はハロであり；
    Ｒ２は、ハロ、特にフルオロであり；
    Ｒ３は、ハロ、特にクロロであり；
    Ｒ４は、ハロ、特にフルオロであり；
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；及びヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａであり；
    Ｒ６ａは、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    且つ
    各Ｒ７は、水素である）。
  8. 前記化合物が、
    （Ｓ）－（５－クロロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタンアミン；
    Ｎ１－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジアミン；
    ２－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エタンアミン；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－メチルベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－クロロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－クロロ－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｒ）－２－フルオロプロポキシ）ベンズアミド；
    ２－（３－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－カルバモイル－２－フルオロフェノキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩；
    ４－（（（Ｒ）－４－アセチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（メチルアミノ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    （ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
    （ｃｉｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
    ２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（チアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（シクロプロピルメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）チオ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（４－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（４－アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド；
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－メトキシニコチンアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－エチル－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－エチル－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（ピリミジン－２－イルメトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（ピリミジン－２－イルメトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（１－メチルシクロプロピル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－３－フルオロシクロブチル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロブチルアミノ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロブチルアミノ）メチル）－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メトキシ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ニコチンアミド；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロブチルアミノ）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド；
    ２－（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－オール；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｒ）－５－シアノ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド；
    （Ｓ）－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（２－（アミノメチル）－６－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニルインドリン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（シクロヘキシルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    （ｃｉｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル；
    （ｔｒａｎｓ）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－カルバモイルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（ｃｉｓ）－４－カルバモイルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｃｉｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）ベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド、
    ４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
    ２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（メトキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    （２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、
    ２－（（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－５－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）オキシ）酢酸、
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－２－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－４－フルオロピロリジン、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    （３－（（Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２，４－ジフェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）モルホリン、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（モルホリン－３－イル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２－（ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）インドリン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド；
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド；及び
    ２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000382
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000383
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000384
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000385
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000386
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000387
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000388
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000389
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000390
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000391
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000392
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物が、
    Figure 2023518722000393
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000394
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－［（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000395
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000396
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000397
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000398
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリルであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000399
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－（｛［（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝メチル）－３－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000400
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－Ｎ－メチルベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000401
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000402
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. 前記化合物が、（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000403
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. 前記化合物が、（４Ｐ）－４－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000404
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. 前記化合物が、（２Ｐ）－２－｛（２Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル｝－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドであり、且つ以下の構造：
    Figure 2023518722000405
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  34. 医薬としての使用のための請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. 必要とする対象において癌又は腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に治療有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）若しくは（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  36. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）若しくは（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組み合わせ。
  37. 癌又は腫瘍を治療する際の使用のための請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５に記載の方法であって、任意選択により、前記癌又は腫瘍が、（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合物；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２短縮化変異若しくは欠失；又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合物を有する、化合物又は方法。
  38. 式（ＩＶ）の化合物又はその塩
    Figure 2023518722000406
     （式中、
    Ｒａは、（ｉ）ブロモ又はヨウ化物（好ましくは、ブロモ）などのハロゲン化物；及び（ｉｉ）Ｂ（Ｒ’ａ）２（各Ｒ’ａは、ヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
    Figure 2023518722000407
     のボロン酸ピナコール部分を形成する）から選択され；
    Ｑ１は、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｒｂ；及び（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、Ｎヘテロ原子は、任意選択により、保護基で置換され、前記複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び前記飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
    Ｒｂは、（ｉ）ヒドロキシ；（ｉｉ）Ｎ（Ｒ８）－Ｒｂ’；（ｉｉｉ）アジドから選択され、
    Ｒｂ’は、（ｉ）窒素保護基；（ｉｉ）ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ）；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルキル；ＮＨＲ１ｂ；（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ；Ｃ１～Ｃ６アルキル；ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロ；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；又は２つのＲ１ｅ基
    （前記２つのＲ１ｅ基は、同じ炭素原子で結合され、それらが結合される前記炭素原子と合わせて、Ｎ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員飽和複素環式環、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（飽和複素環式環又はシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ又はオキソで置換される）を形成する）で独立して１回又は２回以上任意選択により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１ｂは、（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉ）ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ２は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
    Ｒ３は、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）シアノから選択され；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ａは、
    （ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
    （ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
    （ｉｉｉ）式
    Figure 2023518722000408
     のハロベンゾジオキソール部分
    から選択され；
    Ｗは、Ｏ；及びＣＨ－Ｒｗから選択され；
    Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシ；（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｙは、ＣＨ；及びＮから選択され；且つ
    Ｚは、ＣＨ２；Ｏ；及びＮＨから選択される）。
  39. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）若しくは（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
    ａ）請求項３８で定義されるとおりの式（ＩＶ）の化合物を、Ｐｄ触媒などの好適な触媒の存在下で式（Ｖ）の化合物
    Figure 2023518722000409
     とカップリングして、一般式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2023518722000410
     （式中、
    Ａは、
    （ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
    （ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
    （ｉｉｉ）式
    Figure 2023518722000411
     のハロベンゾジオキソール部分
    から選択され；
    Ｑ１は、（ｉ）－Ｃ（Ｒ７）２－Ｒｂ；及び（ｉｉ）少なくとも１個のＮヘテロ原子を含む９員又は１０員部分飽和ヘテロアリール；及び（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む４員、５員又は６員飽和複素環式環（ただし、少なくとも１個のＮヘテロ原子が存在することを条件とし、Ｎヘテロ原子は、任意選択により、保護基で置換され、前記複素環式環は、置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロ及び前記飽和複素環式環の２個の環原子の間に架橋を形成し、それにより架橋二環式構造を形成するＣ１～Ｃ３アルキレンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択され；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｗは、Ｏ；及びＣＨ－Ｒｗから選択され；
    Ｒｗは、（ｉ）水素；（ｉｉ）ヒドロキシ；（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；（ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｖ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；及び（ｖｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｙは、ＣＨ；及びＮから選択され；
    Ｚは、ＣＨ２；Ｏ；及びＮＨから選択され；
    Ｘは、ＣＨ；及びＮから選択され；
    Ｒ２は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
    Ｒ３は、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）シアノから選択され；
    Ｒ４は、（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロ；及び（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ５は、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ＣＯ２Ｈ；ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族複素環式環；又はＮ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員飽和複素環式環（環は、任意選択により、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ；
    （ｉｉｉ）ハロ；（ｉｖ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシは、任意選択により重水素化される）；（ｖ）ヒドロキシで任意選択により置換されたハロＣ１～Ｃ６アルコキシ；（ｖｉ）ヒドロキシで任意選択により置換されたＳ－ハロＣ１～Ｃ３アルキル；（ｖｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルコキシ；（ｖｉｉｉ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；（ｉｘ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｘ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環；及び（ｘｉ）ヒドロキシから選択され；
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択されるか；
    又は
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂを、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員又は６員飽和複素環式環（飽和複素環式環は任意選択によりさらに、ヒドロキシ基を有する）を形成し；
    Ｒ６は、（ｉ）水素；（ｉｉ）シアノ；（ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ａ；（ｉｖ）ＮＨＲ６ｂ；及び（ｖ）ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され；
    Ｒ６ａは、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；（ｉｖ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）から選択され；
    Ｒ６ｂは、ＮＨ２又はヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒａが、臭化物又はヨウ化物などのハロゲン化物であるとき、Ｒｃは、Ｂ（Ｒ’ａ）２であり、各Ｒ’ａはヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
    Figure 2023518722000412
     のボロン酸ピナコール部分を形成し；
    Ｒａが、Ｂ（Ｒ’ａ）２（各Ｒ’ａは、ヒドロキシであるか又は２つのＲ’ａ基をそれらが結合されるホウ素と合わせて、式
    Figure 2023518722000413
     のボロン酸ピナコール部分を形成する）であるとき；Ｒｃは、臭化物又はヨウ化物などのハロゲン化物であり；且つ
    Ｒ６’は、－ＣＮ又はＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキルなどのＲ６に転換されることが可能である官能基である）を得る工程を含むプロセス。
  40. 式（ＩＶ－ｖ）の化合物、又はその塩の調製のためのプロセスであって、（ｉ）式（ＩＶ－ｔ）の化合物を有機金属試薬で処理する工程及び（ｉｉ）得られる混合物を式（ＩＶ－ｕ）のエポキシドと反応させる工程
    Figure 2023518722000414
     （式中、Ｒ２は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
    ＰＧは、窒素保護基であり；Ｈａｌ１は、Ｂｒ又はＩであり；Ｈａｌ２は、Ｃｌ又はＢｒであり；
    且つＨａｌ１がＩであるとき、Ｈａｌ２はＣｌ又はＢｒであり、且つＨａｌ２がＣｌであるとき、Ｈａｌ１はＢｒ又はＩである）を含むプロセス。
  41. 下の合成スキーム：
    Figure 2023518722000415
     （式中、
    Ａは、
    （ｉ）フェニル（フェニルは、任意選択により、ハロ；又はハロＣ１～Ｃ３アルコキシで置換される）；
    （ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式環（芳香族複素環式環は、任意選択により、ヒドロキシ；Ｃ１～Ｃ３アルコキシ；又はオキソで置換される）；及び
    （ｉｉｉ）式
    Figure 2023518722000416
     のハロベンゾジオキソール部分
    から選択され；
    Ｒ２は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ハロから選択され；
    Ｒ３は、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル；及び（ｉｉｉ）シアノから選択され；
    ＰＧは、窒素保護基であり；Ｈａｌ１は、Ｂｒ又はＩであり；Ｈａｌ２は、Ｃｌ又はＢｒであり；
    Ｈａｌ１がＩであるとき、Ｈａｌ２はＣｌ又はＢｒであり；且つＨａｌ２がＣｌであるとき、Ｈａｌ１はＢｒ又はＩであり；且つＲ３は、クロロである）に従う式（ＩＶ－ｖ）の化合物及び式（ＩＶ－ｕ）の化合物からの式（ＩＶ－ｑ）の化合物の調製のためのプロセス。
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