JP6633045B2 - 置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用 - Google Patents
置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6633045B2 JP6633045B2 JP2017242345A JP2017242345A JP6633045B2 JP 6633045 B2 JP6633045 B2 JP 6633045B2 JP 2017242345 A JP2017242345 A JP 2017242345A JP 2017242345 A JP2017242345 A JP 2017242345A JP 6633045 B2 JP6633045 B2 JP 6633045B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- chloro
- tert
- yield
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C[C@](C=C(*)*=CC)(C=C(CCF)C(OC)=O)F Chemical compound C[C@](C=C(*)*=CC)(C=C(CCF)C(OC)=O)F 0.000 description 19
- XUOMLAMFRJTVIB-UHFFFAOYSA-N CC(C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)N(C=C(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)C#N)C1=O Chemical compound CC(C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)N(C=C(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)C#N)C1=O XUOMLAMFRJTVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQMXNRUWUGMIH-UHFFFAOYSA-N CC(C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C(F)(F)F)=C1)Cl)C1=O Chemical compound CC(C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C(F)(F)F)=C1)Cl)C1=O JCQMXNRUWUGMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVQBGXUHYWJAU-UHFFFAOYSA-N CC(C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C1CC1)=C1)C#N)C1=O Chemical compound CC(C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C1CC1)=C1)C#N)C1=O FWVQBGXUHYWJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWKQYRVLCXKSEW-UHFFFAOYSA-N CC(C(Nc(cc1)ccc1C(OC(C)(C)C)=O)=O)N(C=C(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)OC)C1=O Chemical compound CC(C(Nc(cc1)ccc1C(OC(C)(C)C)=O)=O)N(C=C(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)OC)C1=O RWKQYRVLCXKSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMJCCAHJPAWGR-UHFFFAOYSA-N CC(C(Nc(cc1)ccc1C(OC(C)(C)C)=O)=O)N(C=C(C(c(cc(cc1)Cl)c1OC(F)(F)F)=C1)C#N)C1=O Chemical compound CC(C(Nc(cc1)ccc1C(OC(C)(C)C)=O)=O)N(C=C(C(c(cc(cc1)Cl)c1OC(F)(F)F)=C1)C#N)C1=O AWMJCCAHJPAWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJKOFFBRPKGSAA-UHFFFAOYSA-N CC(C(Nc(cc1N(C(OC(C)(C)C)=O)N2C)ccc1C2=O)=O)N(C=CC(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)C1=O Chemical compound CC(C(Nc(cc1N(C(OC(C)(C)C)=O)N2C)ccc1C2=O)=O)N(C=CC(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)C1=O BJKOFFBRPKGSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDSDALXHBOACU-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)N(C=CC(c1cc(Cl)ccc1C#C)=C1)C1=O Chemical compound CC(C(O)=O)N(C=CC(c1cc(Cl)ccc1C#C)=C1)C1=O ILDSDALXHBOACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOXWPNIJZRTSA-UHFFFAOYSA-N CC(C(OC(C)(C)C)=O)N(C=CC(Br)=C1)C1=O Chemical compound CC(C(OC(C)(C)C)=O)N(C=CC(Br)=C1)C1=O KTOXWPNIJZRTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPYHPYUIJAXCKS-SIXAKFJSSA-N CC(C)(C)OC(/C(/N(/C=C(\C(\c1cc(Cl)ccc1C#N)=C/C)/OC)C=O)=C\C(C1)C1(F)F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(/C(/N(/C=C(\C(\c1cc(Cl)ccc1C#N)=C/C)/OC)C=O)=C\C(C1)C1(F)F)=O XPYHPYUIJAXCKS-SIXAKFJSSA-N 0.000 description 1
- CEARDOYKZATNRC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(CCOC(F)(F)F)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(CCOC(F)(F)F)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O)=O CEARDOYKZATNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMHGQLQNNFXEI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(c(cc1)ccc1NC(C(CC(C1)CC1(F)F)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(c(cc1)ccc1NC(C(CC(C1)CC1(F)F)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O)=O)=O WZMHGQLQNNFXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTNNASYDZDTOY-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(Nc(cc1)cc(C)c1C(OC)=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O Chemical compound CC(C)C(C(Nc(cc1)cc(C)c1C(OC)=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O KLTNNASYDZDTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMUGJCPFOFOOH-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C(C(OC(C)(C)C)=O)=CC=C1NC(C(C=C)N(C=C(C(Br)=C1)OC)C1=O)=O Chemical compound CC(C1)C(C(OC(C)(C)C)=O)=CC=C1NC(C(C=C)N(C=C(C(Br)=C1)OC)C1=O)=O QKMUGJCPFOFOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZSTDVWNKMIFQ-UHFFFAOYSA-N CC1(CCOCC1)C(OC)=O Chemical compound CC1(CCOCC1)C(OC)=O LWZSTDVWNKMIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXCULUAQHRZBD-UHFFFAOYSA-N CCC(C(Nc(cc(c(C(O)=O)c1)F)c1F)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O Chemical compound CCC(C(Nc(cc(c(C(O)=O)c1)F)c1F)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O ZVXCULUAQHRZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVLOADDBMZZQAK-UHFFFAOYSA-N CCC(C(Nc(cc1)cc2c1nc(C(OCC)=O)[nH]2)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC#[N]C)C1=O Chemical compound CCC(C(Nc(cc1)cc2c1nc(C(OCC)=O)[nH]2)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC#[N]C)C1=O UVLOADDBMZZQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMIPLLXTVGFPF-UHFFFAOYSA-N CCC(C(Nc(cc1NN2)cc(F)c1C2=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O Chemical compound CCC(C(Nc(cc1NN2)cc(F)c1C2=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O ROMIPLLXTVGFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFSWBXBDLVLIIC-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(Nc(cc1)ccc1-c1ncc[o]1)=O)N(C=C(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)OC)C1=O Chemical compound CCCC(C(Nc(cc1)ccc1-c1ncc[o]1)=O)N(C=C(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)OC)C1=O PFSWBXBDLVLIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGAMEAYREHANQE-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(OC(C)(C)C)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O Chemical compound CCCC(C(OC(C)(C)C)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O FGAMEAYREHANQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNEJPYRIBBJZMX-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1cc(ccc(NC(C(CCOC)N(C=C(C(c(cc(cc2)Cl)c2C#N)=C2)OC)C2=O)=O)c2)c2[nH]1)=O Chemical compound CCOC(c1cc(ccc(NC(C(CCOC)N(C=C(C(c(cc(cc2)Cl)c2C#N)=C2)OC)C2=O)=O)c2)c2[nH]1)=O XNEJPYRIBBJZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBHFLLGQDJWNY-UHFFFAOYSA-N COC(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)=CN(C(CC(F)(F)F)C(O)=O)C1=O Chemical compound COC(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)=CN(C(CC(F)(F)F)C(O)=O)C1=O DTBHFLLGQDJWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRPDPXXIHCBMO-UHFFFAOYSA-N COC(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)=CN(C(CC2CCOCC2)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O Chemical compound COC(C(c(cc(cc1)Cl)c1C#N)=C1)=CN(C(CC2CCOCC2)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O BMRPDPXXIHCBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEMRRKVUTYPQR-UHFFFAOYSA-N COC(C(c(cc(cc1)Cl)c1OC(F)F)=C1)=CN(C(CCOC(F)(F)F)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O Chemical compound COC(C(c(cc(cc1)Cl)c1OC(F)F)=C1)=CN(C(CCOC(F)(F)F)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O MQEMRRKVUTYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYWURKUSAPCDC-LCQOSCCDSA-N COC(C(c(cc(cc1)Cl)c1OC(F)F)=C1)=CN(C(C[C@@H]2OCCCC2)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O Chemical compound COC(C(c(cc(cc1)Cl)c1OC(F)F)=C1)=CN(C(C[C@@H]2OCCCC2)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O OTYWURKUSAPCDC-LCQOSCCDSA-N 0.000 description 1
- DSBIFUSDJXNPJZ-UHFFFAOYSA-N COC(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)=CN(C(CC#C)C(O)=O)C1=O Chemical compound COC(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)=CN(C(CC#C)C(O)=O)C1=O DSBIFUSDJXNPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOQEAASRZWJNV-UHFFFAOYSA-N COC(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)=CN(C(CC2CC2)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O Chemical compound COC(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)=CN(C(CC2CC2)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O YEOQEAASRZWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQOSYGORWZECCT-UHFFFAOYSA-N COC(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)=CN(C(CC2CCOCC2)C(O)=O)C1=O Chemical compound COC(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)=CN(C(CC2CCOCC2)C(O)=O)C1=O VQOSYGORWZECCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXCWDXRPDZZLO-UHFFFAOYSA-N COC(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)=CN(C(CCOC(F)(F)F)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O Chemical compound COC(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)=CN(C(CCOC(F)(F)F)C(Nc(cc2)ccc2C(O)=O)=O)C1=O YNXCWDXRPDZZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPABZOTWBDPXNZ-UHFFFAOYSA-N COC(CC1)CCC1C(OC)=O Chemical compound COC(CC1)CCC1C(OC)=O GPABZOTWBDPXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIBKDIZKZBHGC-UHFFFAOYSA-N COCCC(C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)Cl)C1=O Chemical compound COCCC(C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)Cl)C1=O YWIBKDIZKZBHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCJQHVXBYDODIH-UHFFFAOYSA-N COCCC(C(Nc(cc1NN2)ccc1C2=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O Chemical compound COCCC(C(Nc(cc1NN2)ccc1C2=O)=O)N(C=C(C(c1cc(Cl)ccc1C#N)=C1)OC)C1=O XCJQHVXBYDODIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUQCBMGPYJPGK-UHFFFAOYSA-N COc(nc1)cc(I)c1OC(F)F Chemical compound COc(nc1)cc(I)c1OC(F)F NMUQCBMGPYJPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOLFMPLATZOMS-UHFFFAOYSA-N COc1cc(-c2cc(Cl)ccc2C#N)c(C(F)(F)F)cn1 Chemical compound COc1cc(-c2cc(Cl)ccc2C#N)c(C(F)(F)F)cn1 YFOLFMPLATZOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLAFRGZBWLGFNO-UHFFFAOYSA-N N#Cc(ccc(Cl)c1)c1C(C=CN1C(Cc2ccccc2)C(Nc(cc2)ccc2-c2nnn[nH]2)=O)=CC1=O Chemical compound N#Cc(ccc(Cl)c1)c1C(C=CN1C(Cc2ccccc2)C(Nc(cc2)ccc2-c2nnn[nH]2)=O)=CC1=O QLAFRGZBWLGFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTXPVNZSKXPRTE-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ccc1C(N1)=NSC1=O Chemical compound Nc(cc1)ccc1C(N1)=NSC1=O YTXPVNZSKXPRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBJTFHUEMFRBN-UHFFFAOYSA-N O=S(C(F)(F)F)(OCC(CC1)CCS1(=O)=O)=O Chemical compound O=S(C(F)(F)F)(OCC(CC1)CCS1(=O)=O)=O OWBJTFHUEMFRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLQWIKXGZOXNPY-UHFFFAOYSA-N O=S(C(F)(F)F)(OCC1(CC1)C(F)(F)F)=O Chemical compound O=S(C(F)(F)F)(OCC1(CC1)C(F)(F)F)=O JLQWIKXGZOXNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENSSEGIPZJMSF-UHFFFAOYSA-N O=S(C(F)(F)F)(OCC1OCCOC1)=O Chemical compound O=S(C(F)(F)F)(OCC1OCCOC1)=O XENSSEGIPZJMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNLRKSSDOVZMF-LURJTMIESA-N O=S(C(F)(F)F)(OC[C@H]1OCCCC1)=O Chemical compound O=S(C(F)(F)F)(OC[C@H]1OCCCC1)=O FMNLRKSSDOVZMF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CAGWJJHJXUEUDQ-UHFFFAOYSA-N OC(C(Cc1cnccc1)N(C=CC(c(cc(cc1)Cl)c1Br)=C1)C1=O)=O Chemical compound OC(C(Cc1cnccc1)N(C=CC(c(cc(cc1)Cl)c1Br)=C1)C1=O)=O CAGWJJHJXUEUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROTONRWJLXYJBD-ZCFIWIBFSA-N OC[C@@H]1OCCCC1 Chemical compound OC[C@@H]1OCCCC1 ROTONRWJLXYJBD-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QMHQTXOWWPPYBA-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)ccc1-c1cnc(C(F)(F)F)[nH]1)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)ccc1-c1cnc(C(F)(F)F)[nH]1)=O QMHQTXOWWPPYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRJSLVDLORWMT-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)ccc1C(CN(C(CS1)=O)C1=O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)ccc1C(CN(C(CS1)=O)C1=O)=O)=O QLRJSLVDLORWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Description
には心血管障害、好ましくは血栓障害もしくは血栓塞栓障害、および浮腫、さらには眼科
障害の治療および/または予防のための医薬の製造におけるそれらの使用に関するもので
ある。
機序である。そうして、血液の喪失を回避することができるか、最小限に維持することが
できる。血管損傷後の止血は、主として血漿タンパク質の複合反応の酵素的カスケードが
誘発される凝固システムによって行われる。多くの血液凝固因子がこのプロセスには関与
しており、そのそれぞれの因子が、活性化時に、個々の次の不活性前駆体をそれの活性化
形に変換する。そのカスケードが終了すると、可溶性のフィブリノゲンが不溶性のフィブ
リンになり、その結果として血塊が形成される。血液凝固においては、従来から、最終的
な結合反応経路に終わる内在系と外因系が良く知られている。ここで、Xa因子およびI
Ia因子(トロンビン)が重要な役割を果たす。Xa因子は、VIIa因子/組織因子(
外因経路)およびX因子の変換によるテンナーゼ複合体(内因性経路)の両方を介して形
成されることから、二つの凝固経路のシグナルをまとめるものである。活性化セリンプロ
テアーゼXaは、プロトロンビンを開裂させてトロンビンとし、それは一連の反応を介し
て、カスケードからのインパルスを血液の凝固状態に変換する。
の従来の理論が、新たな知見により変わった。これらのモデルでは、活性化されたVII
a因子の組織因子(TF)への結合によって凝固が開始する。生じた複合体がX因子を活
性化し、それによって次に、トロンビンが生成し、その後フィブリンの産生と止血の損傷
封着最終産生物としての血小板活性化(PAR−1を介して)に至る。その後の増幅/伝
播期と比較して、トロンビン産生速度は低く、TF−FVIIa−FX複合体の阻害剤と
してのTFPIの発生の結果として、時間が限られている。
バック・ループにおいて、トロンビンは、V因子およびVIII因子に加えて、XI因子
も活性化してXIa因子とし、それによってIX因子はIXa因子に変換され、そうして
このようにして生じたIXa因子/VIIIa因子複合体を介して、比較的多量のXa因
子が急速に産生される。これによって、多量のトロンビン産生が誘発され、それによって
強い血栓成長が生じ、血栓が安定する。
のような負に帯電した表面でも起こり得る。その表面では、最初に、XII因子が活性化
されてXIIa因子となり、それが次に、キニノーゲンまたは糖タンパク質Ibを介して
、細胞表面に結合したXI因子を活性化する。これによって、凝固カスケードがさらに活
性化される。
インとする。血漿カリクレインによって次に、増強ループで、さらなるXII因子活性化
を生じ、全体的に凝固カスケード開始の増幅が生じる。さらに、血漿カリクレインは、重
要なブラジキニン放出プロテーアゼであり、それによって特に、内皮透過性が高くなる。
報告されているさらなる基質は、プロレニンおよびプロウロキナーゼであり、それの活性
化がレニン−アンギオテンシン系および線維素溶解の調節プロセスを誘発することができ
る。
脈、静脈、リンパ管)または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成が生じ得る。こ
れにより、重篤な血栓または血栓塞栓障害に至る可能性がある。さらに、全身凝固性亢進
により、播種性血管内凝固の文脈での消費性凝固障害に至る可能性がある。
性因子により、鬱血を伴う血流における変化、例えば心房細動における変化のため、また
は血管壁における病的変化、例えば内皮機能不全もしくはアテローム性動脈硬化のために
、凝血および血小板活性化を起こす傾向が高まる。この望ましくない、そして過剰な止血
によって、フィブリン豊富および血小板豊富の血栓の形成により、生命を脅かす状態を伴
う血栓塞栓障害および血栓合併症が生じる可能性がある。その場合、炎症プロセスも関与
している可能性がある。
因である[Heart Disease:A Textbook of Cardiov
ascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th
Edition, 1997, W. B. Saunders Company, P
hiladelphia]。
非常に多くの場合で重大な欠点を有する。従って、実際には、血栓/血栓塞栓障害の有効
な治療方法または予防は、非常に難しく、不満足であるとわかることが非常に多い。
与または皮下投与される。より好ましい薬物動態特性が得られることから、今日では低分
子量ヘパリンが好まれるケースが増えている。しかしながら、ヘパリン療法で遭遇する下
記の公知の欠点は、このようにいずれにしても回避することができない。従って、ヘパリ
ンは経口的には効果がなく、比較的短い半減期しかもたない。さらに、出血リスクが高く
、特に脳出血および消化管での出血が起こり得るものであり、血小板減少症、薬物性脱毛
症または骨粗鬆症が生じ得る[Pschyrembel, Klinisches Wo
rterbuch [clinical dictionary], 257th Ed
ition, 1994, Walter de Gruyter Verlag、pa
ge 610、keyword ″Heparin″;Rompp Lexikon C
hemie, version 1.5, 1998, Georg Thieme V
erlag Stuttgart, keyword ″Heparin″]。低分子量
ヘパリンにより、ヘパリン誘発血小板減少症の発症に至る確率が低下する。しかしながら
、それも同様に、皮下でしか投与できない。これは、長い半減期を有する合成の選択的X
a因子阻害薬であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
ンジオン類、特には肝臓におけるある種のビタミンK依存性凝固因子の各種産生物の合成
を非選択的に阻害するワーファリン、フェンプロクーモン、ジクマロールおよび他のクマ
リン誘導体などの化合物などがある。作用機序のため、作用開始は非常に遅い(作用開始
までの待ち時間36から48時間)。その化合物は経口投与することができる。しかしな
がら、出血のリスクが高く、治療係数が狭いために、複雑な個々の調節および患者のモニ
タリングが必要である[J. Hirsch, J. Dalen, D. R. And
erson et al., ″Oral anticoagulants: Mech
anism of action, clinical effectiveness,
and optimal therapeutic range″ Chest 200
1, 119, 8S−21S; J. Ansell, J. Hirsch, J. D
alen et al., ″Managing oral anticoagulan
t therapy″ Chest 2001, 119, 22S−38S; P.S.
Wells, A. M. Holbrook, N.R. Crowther et
al., ″Interactions of warfarin with drug
s and food″ Ann. Intern. Med. 1994, 121,
676−683]。さらに、消化管の問題、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が報告
されている。
ある。しかしながら、それらは、例えば非常に変動性の高い生物学的利用能、肝臓損傷お
よび出血合併症などの欠点も示している。
し得る用量との間の距離は、できるだけ大きくして、最小のリスクプロファイルで最大の
治療活性が達成されるようにすべきである。
子ノックアウトモデルでも、出血時間の延長や出血量の拡大が小さいか全くなく抗血栓効
果が確認された。臨床試験では、高いXIa因子濃度は、事象の割合上昇に関連していた
。しかしながら、VIIIa因子またはIXa因子(それぞれA型およびB型血友病)と
は対照的に、XI因子欠乏症(C型血友病)によって自然出血が生じず、外科的介入およ
び外傷時にのみ認められた。代わりに、ある種の血栓塞栓事象に対する保護が認められた
。
症の相互促進を防止する上で特に魅力的であり得る。
性上昇を伴う障害に関連している。
最も高頻度の高い微小血管続発症である。それは、非増殖性網膜症および増殖性網膜症と
いう二つの形態に分類され、それらはさらに、重度に応じて分類される。
初期肥厚および血管周皮細胞の喪失があり、それに続いて血管閉塞と網膜虚血がある。そ
れから、生じた網膜低酸素症によってさらなる進行は抑制され、それによって前網膜の新
血管形成および血管透過性上昇が生じ、その後に黄斑浮腫が形成される。最終的に、患者
は失明するようになる。
て、黄斑浮腫および/または糖尿病性網膜症の形成が防止され得ることが示されている。
さらには浮腫性障害、および/または眼科障害、特に糖尿病性網膜症および/または黄斑
浮腫の治療のための新規な化合物であって、広い治療幅を有する化合物を提供することに
ある。
としての置換されたピリジノンが記載されており、WO2008/079787には、置
換されたピリジン−2−オンおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのそれの使用が記載さ
れている。
*は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メト
キシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R7は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプ
ロピルを表し、
R8は、水素、塩素またはフッ素を表し、
R2は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2
−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
R3は、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1,2,2,2−5重水素エチル
、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフル
オロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ
−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオ
キシを表し、
ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C
6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、4から6員のチオ複素環、1,4−ジ
オキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され
ていても良く、
ここで、シクロアルキルは、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよ
びトリフルオロメトキシからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換され
ていても良く、
そしてここで、オキソ複素環およびチオ複素環は、互いに独立にオキソ、フルオロ
、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
る1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R4は、水素を表し、
R5は、下記式の基:
#は、窒素原子への結合箇所であり、
R9は、ヒドロキシカルボニルまたは5員複素環を表し、
ここで、複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,
2,2−テトラフルオロエチルおよび2−メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラ
フルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても
良く、
メチルは、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10は、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに5員複素環を形成し
ており、
前記複素環は、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロ
エチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび2−
メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される
1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R13は、水素、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す。
溶媒和物、さらには式(I)によって包含され、実施例として後述される化合物、ならび
にそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、それは式(I)によって包含され、
後述される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいてである。
なわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体として存在するこ
とができる(エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合の
ものなど)。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個
々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマー
および/またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマ
トグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相で
のHPLCクロマトグラフィーである。
含する。
対配置に関して対象化合物が95%超、好ましくは97%超のエナンチオマー過剰で存在
することを意味するものと理解すべきである。エナンチオマー過剰eeは、本明細書にお
いて、下記式を用いてキラル相での相当するHPLCクロマトグラムの評価によって計算
される。
積%)]
(EA:主要エナンチオマー、EB:少量エナンチオマー)。
る化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原
子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異な
る原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発
明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン
、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば2H(重水素)、3H
(三重水素)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、3
4S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iお
よび131Iである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には1以上の放射性同
位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験
に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、3Hまたは1
4C同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水
素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減
期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有利となり得る。従って、
本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成す
ることができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例え
ば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および/または出発
化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
ある。しかしながら、それ自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の
単離や精製には用いることができる塩も包含される。
の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸および安息香酸の塩などがある。
しくは、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(
例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアもしくは1から16個の炭素
原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン
、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチル
アミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン
、リジン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
錯体を形成している本発明による化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるもので
ある溶媒和物の特定の形態である。
という用語は、自体が生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に本
発明による化合物に変換される(例えば、代謝的にまたは加水分解的に)化合物を含む。
しくは健康問題、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達、経
過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒な
どがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると
理解される。
され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリ
スク、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の
回避もしくは軽減を指す。
あっても良い。
れる。
しくは分岐のアルキル基を表し、例えば好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、2−メチルプロパ−1−イル、n−ブチル、tert−ブチルおよび2,2−
ジメチルプロパ−1−イルである。
もしくは分岐のアルコキシ基を表し、例えば好ましくはメトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、イソプロポキシ、2−メチルプロパ−1−オキシ、n−ブトキシおよびtert−
ブトキシである。
えば好ましくは、シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルを挙げることができる。
らの4個以下のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式基を表し、窒
素原子はN−オキサイドを形成していても良く、例えば好ましくは、チエニル、フリル、
ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロオキサゾリ
ルおよびジヒドロイミダゾリルである。
Nからなる群からの2個以下のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環
式基を表し、窒素原子はN−オキサイドを形成していても良い。この5員複素環は、それ
が結合しているフェニル環とともに、例えば好ましくは、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾ
チオフェン−5−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−5−イル、2,3−
ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イ
ル、インドリン−5−イル、イソインドリン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イン
ダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1,3
−ジヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベン
ゾオキサゾール−5−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾチアゾール−5−イル、
2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−
5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1,2−ベンゾオキサゾール−5−イル、イ
ンドール−5−イル、イソインドール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾチオ
フェン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−イル、1,3−ジヒ
ドロ−2−ベンゾチオフェン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イ
ル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−6−イル、インドリン−6−イル、イソイン
ドリン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−6−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾ
ール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、1,3−
ジヒドロ−2,1−ベンゾチアゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチ
アゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、1H−インダゾール−6−
イル、1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル、インドール−6−イル、イソインドール
−6−イル、ベンゾフラン−6−イルおよびベンゾチオフェン−6−イルを表す。
から6個の環原子を有する飽和単環式基を表し、例えば好ましくは、オキセタニル、テト
ラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−2H−ピラニルである。
ら6個の環原子を有する飽和単環式基を表し、例えば好ましくは、チエンタニル、テトラ
ヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラニルである。
やCH2基を表すのではなく、R1が結合している原子への結合の一部である。
やCH2基を表すのではなく、R5が結合している原子への結合の一部である。
*は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し
、
R8が、水素を表し、
R2が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキ
シまたは2,2,2−トリフルオロエトキシを表し、
R3が、水素、C1−C5−アルキル、エトキシ、1,1,2,2,2−5重水素エチ
ルまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C1−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジオキサニル、フェ
ニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、
互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチル
からなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルおよびテトラヒド
ロ−2H−チオピラニルが、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選
択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
C2−C4−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く
、
R4が、水素を表し、
R5が、下記式の基:
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリル
を表し
ここで、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリルおよびジヒドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
、チオキソ、スルファニル、メチル、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニ
ル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換
基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イ
ル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、
1H−インダゾール−6−イルまたは1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾ
ール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−
イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル
、1H−インダゾール−6−イルおよび1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素
環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメ
チルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾ
ール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−
イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル
、1H−インダゾール−6−イルおよび1H−インダゾール−5−イルにおけるベンジル
環が、フッ素およびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても
良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
R8が、水素を表し、
R2が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表し、
R3が、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロパ−1−イルまたはn−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1
,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
る1から2個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、フッ素、メトキシおよび
トリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素を表し、
R5が、下記式の基:
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換さ
れていても良く、
そしてここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボ
ニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
R10が、水素またはフッ素を表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルまたは1H−イ
ンダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおける5員複素環が互
いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置
換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおけるベンジル環が、
フッ素置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルにおける5員複素環が、ヒドロキシカ
ルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルにおける5員複素
環が、オキソ置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素環が、塩素置換基に
よって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
R3が、水素、C1−C5−アルキル、エトキシ、1,1,2,2,2−5重水素エチ
ルまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C1−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジオキサニル、フェ
ニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、互
いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルか
らなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルおよびテトラヒドロ
−2H−チオピラニルが、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択
される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、C2−C4−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換され
ていても良い式(I)の化合物である。
R3が、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロパ−1−イルまたはn−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1
,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
る1から2個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、フッ素、メトキシおよび
トリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式
(I)の化合物である。
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリルを
表し、
ここで、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリルおよびジヒドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、
チオキソ、スルファニル、メチル、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル
−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基
によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式(I)の化合物である。
#が、窒素原子への結合箇所である式(I)の化合物である。
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イ
ル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、
1H−インダゾール−6−イルまたは1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾ
ール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−
イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル
、1H−インダゾール−6−イルおよび1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素
環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメ
チルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾ
ール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−
イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル
、1H−インダゾール−6−イルおよび1H−インダゾール−5−イルにおけるベンジル
環が、フッ素およびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても
良い式(I)の化合物である。
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルまたは1H−イ
ンダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおける5員複素環が、
互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって
置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおけるベンジル環が、
フッ素置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルにおける5員複素環が、ヒドロキシカ
ルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルにおける5員複素
環が、オキソ置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素環が、塩素置換基によって
置換されていても良い式(I)の化合物である。
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イ
ル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルまたはインドール−5−イ
ルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾ
ール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−
イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルおよびインドール−5−
イルにおける5員複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシカルボニル、メチルおよび
トリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されてい
ても良い式(I)の化合物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メ
トキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R7が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロ
プロピルを表し、
R8が、水素、塩素またはフッ素を表し、
R2が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2
−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
R3が、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒド
ロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、
3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イ
ル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C
6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニル、フェニルおよ
びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロアルキルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよび
トリフルオロメトキシからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されて
いても良く、
R4が、水素を表し、
R5が、下記式の基:
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルまたは5員複素環を表し、
ここで、複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエ
チルおよび2−メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群
から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに、5員複素環を形成
しており、
前記複素環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロ
エチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび2−
メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される
1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R13が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表
し、
R8が、水素を表し、
R2が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキ
シまたは2,2,2−トリフルオロエトキシを表し、
R3が、水素、C1−C5−アルキル、エトキシまたはプロパ−2−イン−1−イルを
表し、
ここで、C1−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−2H−ピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選
択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、
互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から
2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、C2−C4−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メト
キシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されてい
ても良く、
R4が、水素を表し、
R5が、下記式の基:
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびジヒ
ドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチルお
よび2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から
選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イ
ル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルまたはインドール−5−イ
ルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾ
ール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−
イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルおよびインドール−5−
イルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメチル
からなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の
化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
R8が、水素を表し、
R2が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表し、
R3が、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロパ−1−イルまたはn−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1
,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置
換されていても良く、
ここで、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルがフッ素、メトキシおよびトリフル
オロメトキシ、からなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素を表し、
R5が、下記式の基:
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換さ
れていても良く、
ここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル−
1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって置換さ
れていても良く、
R10が、水素またはフッ素を表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルが、互いに独立にオキソ
およびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良
く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルが、ヒドロキシカルボニル置換基によ
って置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルが、オキソ置換基
によって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し,
R7が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
R8が、水素を表す式(I)の化合物である。
トキシを表す式(I)の化合物である。
R3が、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ
プロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3
,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シ
クロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C
6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニル、フェニルおよ
びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロアルキルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよ
びトリフルオロメトキシからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換され
ていても良い式(I)の化合物である。
R3が、C1−C5−アルキル、エトキシまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C1−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−2H−ピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選
択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、
互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチルおよびエチル,からなる群から選択される1か
ら2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、C2−C4−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メ
トキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されて
いても良い式(I)の化合物である。
R3が、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロパ−1−イルまたはn−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1
,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置
換されていても良く、
ここで、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、フッ素、メトキシおよびトリ
フルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式(I
)の化合物である。
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換さ
れていても良く、
ここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル−
1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって置換さ
れていても良く、
R10が、水素またはフッ素を表す式(I)の化合物である。
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルが、互いに独立にオキソ
およびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良
く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルが、ヒドロキシカルボニル置換基によ
って置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルが、オキソ置換基
によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおける5員複素環が、
互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって
置換されていても良く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルにおける5員複素環が、ヒドロキシカ
ルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルにおける5員複素
環が、オキソ置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メ
トキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R7が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エ
チニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルを
表し、
R8が、水素、塩素またはフッ素を表し,
R2が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2
−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
R3が、C1−C5−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジ
フルオロエチルまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C6−シクロ
アルキル、4から6員のオキソ複素環、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され
る置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素を表し、
R5が、下記式の基:
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルまたは5員複素環を表し、
複素環が、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチ
ルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し,
R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに、5員複素環を形成
しており、
前記複素環が、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チルおよび1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチルからなる群から選択される1から
2個の置換基によって置換されていても良く、
R13が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R8が、水素を表し、
R2が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、メトキシまたはエトキシを表し、
R3が、C1−C5−アルキルまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C1−アルキルが、シクロプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群か
ら選択される置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素を表し、
R5が、下記式の基:
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オ
キソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2
個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾ
ール−6−イルおよび2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イルが、オキソ、メ
チルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置
換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
R8が、水素を表し、
R2が、水素、塩素、フッ素、シアノ、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシま
たはエトキシを表し、
R3が、メチル、エチルまたは2−メチルプロパ−1−イルを表し、
メチルが、シクロプロピル置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素を表し、
R5が、下記式の基:
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オ
キソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2
個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルおよび1H−ベンズイミダ
ゾール−6−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルおよび1H−ベンズイミ
ダゾール−6−イルが、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れる1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、シアノまたはトリフルオロメトキシを表し、
R8が、水素を表す式(I)の化合物である。
ル、メトキシまたはエトキシを表す式(I)の化合物である。
表し、メチルがシクロプロピル置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物で
ある。
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オ
キソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2
個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式(I)の化合物である。
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾー
ル−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾ
ール−6−イルおよび2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イルにおける5員複
素環が、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個
の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
たは1H−ベンズイミダゾール−6−イルを表し、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾー
ル−6−イルおよび1H−ベンズイミダゾール−6−イルが、オキソ、メチルおよびトリ
フルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても
良い式(I)の化合物である。
たは1H−ベンズイミダゾール−6−イルを表し、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾー
ル−6−イルおよび1H−ベンズイミダゾール−6−イルにおける5員複素環が、オキソ
、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によっ
て置換されていても良い式(I)の化合物である。
R1は上記の意味を有し、
Qは、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、
または−BF3 −K+を表す。]と反応させて、式(I)の化合物を得る方法を提供する
。
いる。
において大気圧で行う。
2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランもしくはジオ
キサンなどのエーテル類であり、好ましいものはジクロロメタンである。
リフルオロ酢酸である。
度範囲において大気圧で行う。
2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、ま
たは溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフ
ランおよび水の混合物またはメタノールおよび水の混合物である。
ルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩、またはカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert
−ブトキシドなどのアルコキシド類であり、好ましいものは水酸化リチウムまたは炭酸セ
シウムである。
は0℃から室温の温度範囲において大気圧で行う。
、N,N′−ジイソプロピル−、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3
−ジメチルアミノイソプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(適宜
にペンタフルオロフェノール(PFP)の存在下に)、N−シクロヘキシルカルボジイミ
ド−N′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン(PS−カルボジイミド)などのカルボ
ジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または3−硫酸
2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウムもしくは過塩素酸2−tert−ブ
チル−5−メチル−イソオキサゾリウムなどの1,2−オキサゾリウム化合物、または2
−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化
合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−(
2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロライドまたはヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウム、またはヘキサフルオロ
リン酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロ
ニウム(HBTU)、テトラフルオロホウ酸2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル
)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(TPTU)、フルオロホウ酸(ベンゾト
リアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウム(TBTU)またはヘキサ
フルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−
テトラメチルウロニウム(HATU)、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HO
Bt)、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウム(BOP)、または塩基とのこれらの混合物である。その縮合
は、好ましくはHATUを用いて行う。
は重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン類などの有機塩
基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメ
チルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンである。その縮合は好ましくは
、ジイソプロピルエチルアミンを用いて行う。
化水素、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合
物を使用することも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
存在下に、適宜にマイクロ波装置において、好ましくは室温から150℃の温度範囲にお
いて、大気圧から3バールで行う。
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)/トリスシクロヘキシルホスフィン、トリ
ス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジフェニルホスファンフェロセニル
)パラジウム(II)クロライド、1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イ
ミダゾール−2−イリデン(1,4−ナフトキノン)パラジウム二量体、アリル(クロロ
)(1,3−ジメシチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン)パラ
ジウム、酢酸パラジウム(II)/ジシクロヘキシル−(2′,4′,6′−トリイソプ
ロピル−ビフェニル−2−イル)ホスフィン、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ
)フェロセン]パラジウム(II)クロライド・モノジクロロメタン付加物またはXPh
osプレ触媒[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘ
キシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:
1)]などの触媒であり、好ましいものはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
(0)、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ク
ロライド・モノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2′−アミノビフェ
ニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソ
プロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]である。
ウム、カリウムtert−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、そ
れは水溶液で存在していても良い。炭酸カリウムまたはリン酸カリウム水溶液などの追加
試薬が好ましい。
エタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素、または
ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどのカルボキシアミド類、ジメチ
ルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはN−メチルピロリドンもしくはア
セトニトリル、またはその溶媒とメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類およ
び/または水との混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
アセトニトリルである。
成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができ
る。
ることができる。
R4およびR10は上記の意味を有し、
R14は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。]と反応させることで製造
することができる。
合成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することがで
きる。
R1、R2およびR3は上記の意味を有し、
R15は、メチル、エチルまたはベンジルを表す。]を塩基と反応させることで製造す
ることができる。
群を形成している。
R3は上記の意味を有し、
R15は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X2は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシを表す。]と反応させることで、
または
[H]下記式の化合物:
R2およびR3は上記の意味を有し、
R15は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X3は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を、スズキカップリング条件下に、式(V
I)の化合物と反応させることで製造することができる。
から溶媒還流の温度範囲において、大気圧で行う。
2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、ま
たは溶媒の混合物、または溶媒と水の混合物であり、好ましいものはジメチルホルムアミ
ドである。
ルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩、またはカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert
−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはこれら塩基の混合物または水素化ナトリウムおよ
び臭化リチウムの混合物であり、好ましいものは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムで
ある。
ことができる。
32.1A−C、41.1A−C、43.1B、43.1C、44.1Bおよび44.1
Cにおける原料下にある。
ジニウム臭化水素酸塩と反応させることで製造することができる。
、大気圧で行う。
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒で
ある。溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムア
ミドである。
R2は上記の意味を有し、
X4は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]
を、スズキカップリング条件下に式(VI)の化合物と反応させることで製造することが
できる。
成することができる。
R2は上記の意味を有し、
X3は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を式(X)の化合物と反応させることで製
造することができる。
することができる。
R2およびR3は上記の意味を有し、
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を、脱水剤の存在下に式(IV)の化合物
と反応させることで製造することができる。
R2およびR3は上記の意味を有し、
R16は、メチル、エチルまたはベンジルを表し、
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を塩基と反応させることで製造することが
できる。
形成している。
R3は上記の意味を有し、
R16は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X5は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシを表す。]と反応させることで製造することができる。
公知の方法によって合成することができる。
R3は上記の意味を有し、
X6は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシを表す。]と反応させることで製造する
ことができる。
ら室温の温度範囲において、大気圧で行う。
2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、ま
たは溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラ
ンである。
ド、水素化ナトリウム、N−ブチルリチウムまたはビス(トリメチルシリル)リチウムア
ミドであり、好ましいものはビス(トリメチルシリル)リチウムアミドである。
法[G]によって合成することができる。
ることができる。
R3は上記の意味を有し、
X7は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]と反応させることで製造することができる
。
ら90℃の温度範囲において、大気圧で行う。
2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノールもしくはエタノールなどの
アルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキ
シエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、
または溶媒の混合物、または溶媒と水の混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラ
ンである。
ド、水素化ナトリウムまたはビス(トリメチルシリル)リチウムアミドまたはマグネシウ
ムジ−tert−ブトキシドとカリウムtert−ブトキシド混合物であり、好ましいも
のはマグネシウムジ−tert−ブトキシドとカリウムtert−ブトキシドの混合物で
ある。
することができる。
R3は上記の意味を有し、
X8は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]と反応させることで製造することができる
。
に従って行う。
成することができる。
ることができる。
。それは、セリンプロテアーゼFXIaのタンパク質分解活性を調節する化合物である。
本発明による化合物は、血液凝固カスケードおよび血小板凝集の活性化において非常に重
要な役割を果たす基質の酵素的開裂を阻害する。さらに、当該化合物の一部のものは、血
漿カリクレインも阻害する。
としての使用に好適である。
/または血栓もしくは血栓塞栓合併症、および/または眼科障害、特には糖尿病性網膜症
または黄斑浮腫、および/または炎症障害、特には過剰な血漿カリクレイン活性関連のも
のの治療および/または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
分上昇型心筋梗塞(STEMI)および非ST部分上昇型心筋梗塞(非STEMI)、安
定狭心症、不安定狭心症、冠状動脈インターベンション、例えば、血管形成、ステント移
植または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、
特に深部下肢静脈および腎静脈における静脈血栓症、一過性脳虚血発作、さらに血栓性お
よび血栓塞栓性脳卒中などの障害などがある。
房細動患者、および電気的除細動を受ける患者にて、さらには心臓弁障害患者または人工
心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身
性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも好適である。
害、火傷その他の外傷によって起こり得て、微小血栓症による重度の臓器損傷に至り得る
播種性血管内血液凝固(DIC)の治療および予防に好適である。
CMO(「体外膜酸素化」)、LVAD(「左心室補助装置」)および類似の方法、AV
瘻孔、血管および心臓弁補綴などの体外循環の文脈で異物表面と接触する血液によって起
こる。
障害および炎症障害、例えば、運動系のリウマチ障害、冠動脈性心疾患、心不全、高血圧
、炎症障害、例えば、喘息、炎症性肺障害、糸球体腎炎および炎症性腸障害、例えばクロ
ーン病もしくは潰瘍性大腸炎の予防および/または治療に、さらには例えばアルツハイマ
ー病などの認知障害の予防および/または治療にも用いられる。さらに、本発明による化
合物は、腫瘍患者、特に大手術介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者
のために、腫瘍増殖および転移癌の形成を阻害するのに、微小血管疾患、加齢性黄斑変性
症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管障害に、そして、血栓塞栓性合併
症、例えば、静脈血栓塞栓症に用いることができる。
化によって誘発される血管浸透性の調節不全による遺伝性血管浮腫(HAE)を引き起こ
す障害を調節する上でも好適である。
植、同所性肝移植、CABG(冠動脈バイパス移植)手術関連の合併症での使用に好適で
ある。本発明による化合物はさらに、移植時の臓器を保護するのに好適である。
の形態の肺高血圧を含む。挙げることができる例には、肺動脈高血圧、左心の障害に関連
する肺高血圧、肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧、および慢性血栓塞栓
症(CTEPH)による肺高血圧がある。
されていた)、家族性肺動脈高血圧(FPAH)および膠原病、先天性全身−肺シャント
(congenital systemic−pulmonary shunt vit
ia)、門脈圧高血圧、HIV感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害(甲状
腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性
障害、脾摘出)に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈/毛細血管の寄
与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧(APAH)、ならびに、新生児の持続性
肺高血圧が含まれる。
たは大動脈弁の欠陥が含まれる。
障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症(腫瘍、寄生生物、異物)が含ま
れる。
圧の治療および/または予防のための医薬を製造するための、本発明による化合物の使用
を提供する。
S)、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群(A
RDS)、急性肺損傷(ALI)、敗血性ショック、DIC(播種性血管内凝固または消
費性凝固障害)および/または敗血性臓器不全の治療および/または予防にも好適であり
得る。
在と定義される。SIRSは感染時に起こるが、外傷、火傷、ショック、外科的介入、虚
血、膵炎、蘇生または腫瘍などの他の状態時にも起こる。1992年からのACCP/S
CCM Consensus Conference Committeeの定義(Cr
it Care Med 1992; 20:864−874)には、「SIRS」の診
断に必要とされる診断症状および測定パラメータが記載されている(とりわけ、体温変化
、脈拍の増加、呼吸困難および血液像の変化)。後(2001年)のSCCM/ESIC
M/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Defi
nitions Conferenceは、実質的にはこの基準を維持したが、詳細を微
調整した(Levy et al., Crit Care Med 2003; 31
:1250−1256)。
血系の活性化があり得る(播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「DIC」と称
する)。さらに、血管の透過性の増大ならびに流体およびタンパク質の血管外腔へのしみ
出しを伴う内皮損傷があり得る。敗血症が進行するにつれて、臓器不全(例えば、腎不全
、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および/または心血管系の不全)または多臓器不全
があり得る。「敗血性ショック」は、処置を必要とする低血圧の発症であり、その低血圧
は、さらなる臓器の損傷を促進し、予後の悪化と関連する。
生物であり得る。侵入点または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎であり
得る。感染は、必ずではないが、菌血症と関連し得る。
傷その他の外傷の結果としても起こり得る。DICでは、損傷を受けた内皮細胞の表面、
異物の表面または外傷を受けた血管外の組織で、凝血系の大きい活性化がある。結果とし
て、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素およびそれに続く臓器の機能不全を伴う
。二次的に、凝固因子(例えば、X因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン)および
血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得
る。
原因の徹底的な排除にある。第2に、それは、冒された臓器系の一時的な集中的医療支援
にある。この疾患の各種段階の治療は、例えば、以下の刊行物(Dellinger e
t al., Crit Care Med 2004;32:858−873)に記載
されている。DICには、証明された有効な治療はない。
E)、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に関連する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性(AMD)、脈絡膜
新血管形成(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、類嚢胞黄斑浮腫(CME)、網
膜上膜(ERM)および黄斑穿孔、近視関連脈絡膜新血管形成、網膜色素線条症、血管性
線条症、網膜剥離、網膜色素上皮の萎縮変化、網膜色素上皮の肥厚性変化、網膜静脈閉塞
、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、スタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、ブド
ウ膜炎、強膜炎もしくは眼内炎などの炎症性眼球障害、白内障、近視、遠視もしくは乱視
などの屈折異常および円錐角膜、例えば角膜炎、角膜移植もしくは角膜形成の後遺症とし
ての角膜血管新生などの前眼部の障害、低酸素症の後遺症としての角膜血管新生(例えば
、コンタクトレンズの過剰使用)、翼状片結膜(pterygium conjunct
ivae)、角層下浮腫および角膜内浮腫等の障害などがある。
合物および1以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。好適な活性化合物の組み合わ
せの好ましい例には下記のものなどがある。
各種抗生物質または抗真菌薬の組み合わせが、計画的療法(微生物診断を行う前)また
は特異的療法として適している。
例えば、晶質またはコロイド状流体。
例えば、ノルエピネフリン類、ドーパミン類またはバソプレシン
・変力療法
例えばドブタミン。
例えば、ヒドロコルチゾンまたはフルドロコルチゾン。
ザイグリス。
例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮な凍結血漿。
の人工呼吸
例えば、容認される高二酸化炭素血症、一回換気量の減少。
鎮静:例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール。オピオイ
ド:例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルヒネ、メペリジンまたはレミフェンタ
ニル。NSAID:例えば、ケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン。神
経筋遮断:例えば、パンクロニウム。
例えば、インシュリン、グルコース。
例えば、連続的静静脈血液濾過、または、間欠的血液透析。腎臓保護のための低用量ド
ーパミン。
例えば、血栓症予防または腎代償法のためのもの、例えば、未分画ヘパリン、低分子量
ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン。
・ストレス潰瘍予防
例えばH2−受容体阻害剤、制酸剤。
ば、血液および血漿製品の保存のために、カテーテルおよび他の医療補助具および機器の
洗浄/前処理のために、イン・ビボまたはエクス・ビボで使用する医療補助具および機器
の合成表面の被覆のために、または、XIa因子および/または血漿カリクレインを含む
生体サンプルのために使用することもできる。
による化合物の使用を提供する。
るための、本発明による化合物の使用を提供する。
障害の治療および/または予防方法を提供する。
供する。
を含有し得る生体サンプルにおける、イン・ビトロでの血液凝固の防止方法であって、抗
凝血的に有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
る化合物および1以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。好適な活性化合物組み合
わせの好ましい例には、下記のものなどがある。
コエンザイムA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン(メバコル(Mevaco
r))、シンバスタチン(ゾコル(Zocor))、プラバスタチン(プラバコール(P
ravachol))、フルバスタチン(レスコール(Lescol))およびアトルバ
スタチン(リピトール);
・冠血管治療剤/血管拡張剤、特に、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例
えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼ
プリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、AII(アンジオテ
ンシンII)受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン(embusartan)、ロサル
タン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサル
タン(temisartan)、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カル
ベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタ
キソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロ
ール、プロパノロール(propanolol)およびチモロール、または、α−1−ア
ドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾ
シン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレ
タニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネ
ル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、
例えば、ニフェジピン(アダラート)およびニトレンジピン(バイオテンシン(Bayo
tensin))、または、ニトロ製剤、例えば、5−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソ
ソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加
を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えばリオシグアト
;
・プラスミノーゲン活性化剤(血栓溶解剤/線維素溶解剤)および血栓溶解/線維素溶
解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤(PAI阻
害剤)またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤(TAFI阻害剤)、例えば
組織プラスミノーゲン活性化剤(t−PA)、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよび
ウロキナーゼまたはプラスミノーゲン形成増加を引き起こすプラスミノーゲン調節物質;
・抗凝血物質(抗凝血剤)、例えば、ヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(NMH
)、例えば、チンザパリン、セルトパリン(certoparin)、パルナパリン、ナ
ドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド
、セムロパリン(AVE5026)、アドミパリン(M118)およびEP−42675
/ORG42675、
・直接トロンビン阻害剤(DTI)、例えば、プラダキサ(ダビガトラン)、アテセガ
トラン(atecegatran)(AZD−0837)、DP−4088およびSSR
−182289A、
・直接Xa因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン(DU
−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(
YM−150)、オタミキサバン(otamixaban)(FXV−673/RPR−
130673)、レタキサバン(letaxaban)(TAK−442)、ラザキサバ
ン(razaxaban)(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717
、タノギトラン(tanogitran)(BIBT−986、プロドラッグ:BIBT
−1011)、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス、
・血小板凝集を阻害する物質(血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤)、例えば、P2Y
12拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸(例えばアスピリンなど)、P2Y12拮抗薬、
例えばチクロピジン(チクリド(Ticlid))、クロピドグレル(プラビックス)、
プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、PAR−1拮抗薬、例えば
、ボラパクサール、PAR−4拮抗薬、EP3拮抗薬、例えば、DG041;
・血小板付着阻害薬、例えばGPVIおよび/またはGPIb拮抗薬、例えばレバセプ
トまたはカプラシズマブ(caplacizumab);
・フィブリノゲン受容体拮抗薬(糖タンパク質−IIb/IIIa拮抗薬)、例えば、
アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン(lamifiban
)、レフラダフィバン(lefradafiban)およびフラダフィバン(frada
fiban);
・ならびに、抗不整脈薬;
・VEGFおよび/またはPDGFシグナル経路の阻害薬、例えばアフリベルセプト、
ラニビズマブ、ベバシズマブ、KH−902、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミ
ンもしくはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セディラニブ、ドビ
チニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラ
フェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフおよびE−
10030;
・アンギオポイエチン−Tieシグナル経路の阻害薬、例えば、AMG386;
・Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害薬;
・インテグリンシグナル経路の阻害薬、例えば、ボロシキシマブ、シレンジタイドおよ
びALG1001;
・PI3K−Akt−mTorシグナル経路の阻害薬、例えば、XL−147、ペリホ
シン、MK2206、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムス;
・コルチコステロイド類、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリ
アムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニド;
・ALK1−Smad1/5シグナル経路の阻害薬、例えば、ACE041;
・シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナク;
・カリクレイン−キニン系の阻害薬、例えば、サフォチバント(safotibant
)およびエカランチド;
・スフィンゴシン1−ホスフェートシグナル経路の阻害薬、例えば、ソネプシズマブ;
・補体−C5a受容体の阻害薬、例えば、エクリズマブ;
・5HT1a受容体の阻害薬、例えば、タンドスピロン;
・Ras−Raf−Mek−Erkシグナル経路の阻害薬;MAPKシグナル経路の阻
害薬;FGFシグナル経路の阻害薬;内皮細胞増殖の阻害薬;アポトーシス誘発性活性化
合物;
・活性化合物および光の作用からなる光線力学的療法(活性化合物は、例えばベルテポ
ルフィンである。)。
それら化合物は、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直
腸、皮膚、経皮、結膜、眼外、眼内もしくは耳経路で、または、インプラントもしくはス
テントとして投与することができる。
よび/または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および/または非晶
質および/または溶解形で含有する投与形態、例えば、錠剤(非コートまたはコート錠、
例えば、腸溶性コーティング、または不溶であるか、遅れて溶解し、本発明による化合物
の放出を制御するコーティングを有するもの)、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フ
ィルム/ウェハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、硬または軟ゼラチンカプセ
ル)、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
髄内または腰椎内)、吸収を含めることができる(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮ま
たは腹腔内)。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物ま
たは無菌粉剤の形態での注射製剤および注入製剤などがある。
活性化合物を放出する先行技術によって機能し、結晶形および/または非晶質形および/
または溶解形での活性化合物を含む投与形態であり、例えば、点眼剤、噴霧剤およびロー
ション(例えば液剤、懸濁液、小胞/コロイド系、乳濁液、エアロゾル)、点眼用粉剤、
噴霧剤およびローション(例えば粉砕活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈澱活性化合物
)、半固体眼球製剤(例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル、クリームおよび軟膏
)、眼球挿入物(固体および半固体製剤、例えば生体接着剤、フィルム/ウェハ、錠剤、
コンタクトレンズ)である。
球鞘下投与などがある。眼内投与に好適なものは、急速におよび/または改変もしくは制
御された形で活性化合物を放出する先行技術によって機能し、結晶形および/または非晶
質形および/または溶解形での活性化合物を含む投与形態であり、例えば、注射用製剤お
よび注射用製剤用の濃厚物(例えば液剤、懸濁液、小胞/コロイド系、乳濁液)、注射用
製剤用粉剤(例えば粉砕活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈澱活性化合物)、注射用ゲ
ル(半固体製剤、例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル)およびインプラント(固
体製剤、例えば生体分解性および非生体分解性インプラント、埋込ポンプ)である。
)、点鼻薬、液剤または噴霧剤;舌投与、舌下投与または口腔投与用錠剤、フィルム/ウ
ェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球用製剤、膣カプセル、水系懸濁液(ローショ
ン、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法システム(例えば貼付剤)
、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
の方法で、不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤と混合することで行うことができる
。これらの補助剤には、担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、
溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿展剤(例え
ばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビ
ニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗
酸化剤、例えばアスコルビン酸など)、色素(例えば無機顔料、例えば酸化鉄など)およ
び香味剤および/または臭気矯正剤などがある。
に少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれらの使
用を提供する。
達成することが有利であることが認められている。経口投与の場合、その量は、24時間
ごとに約5から500mgである。
質および投与の時点もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱することが必要な場合がある
。
セントであり、部は重量部である。液体/液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度
値は、それぞれ体積基準である。「w/v」は「重量/体積」を意味する。例えば、「1
0%w/v」は、溶液または懸濁液100mLが物質10gを含むことを意味する。
略称:
ca.:ほぼ
CDI:カルボニルジイミダゾール
d:日、ダブレット(NMR)
DAD:ダイオードアレイ検出器
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCM:ジクロロメタン
DCI:直接化学的イオン化(MS)
dd:ダブルダブレット(NMR)
DIC:N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
d.Th.:理論値(収量)
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレイイオン化(MS)
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テ
トラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高圧、高速液体クロマトグラフィー
HV:高真空
LC−MS:液体クロマトグラフィー結合質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
m:多重線(NMR)
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定
oxima:ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
quant.:定量的
RP:逆相(HPLC)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLC)
s:シングレット(NMR)
SFC:超臨界液体クロマトグラフィー(超臨界二酸化炭素を移動相として使用)
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
T3P:2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフ
ィナン2,4,6−トリオキシド
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサン
テン
XPhosプレ触媒:[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム
ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフ
ァン(1:1)]、J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14
073−14075。
方法1:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:
Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移
動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リッ
トル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間90%A→1.2分5%A→2.
0分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208−400
nm。
Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移
動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:1リットルアセトニト
リル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間95%A→6.0分間5%A→7
.5分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210−40
0nm。
uattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD
1.9μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+50%強度ギ酸0.5mL、移動相
B:アセトニトリル1リットル+50%強度ギ酸0.5mL;勾配:0.0分間97%A
→0.5分間97%A→3.2分5%A→4.0分間5%A;オーブン:50℃;流量:
0.3mL/分;UV検出:210nm。
;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:YMC−Triart
C18 3μ 50×3mm;移動相A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mo
l、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分間100%A→2.75分間
5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1.25mL/分;UV検出:2
10nm。
ilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−
C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1リットル+炭酸アンモニウ
ム0.01mol、移動相B:1リットルアセトニトリル;勾配:0.0分間98%A→
0.2分98%A→3.0分間5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1
.75mL/分;UV検出:210nm。
ilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−
C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1リットル+炭酸アンモニウ
ム0.01mol、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分間98%A→
0.2分98%A→3.0分間5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1
.75mL/分;UV検出:210nm。
stek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムで一定流量:1
.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→3
00℃(3.33分間保持)。
t 1290;カラム:Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8
μ 50mm×2.1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移
動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間9
0%A→0.3分90%A→1.7分5%A→3.0分間5%A;オーブン:50℃;流
量:1.20mL/分;UV検出:205−305nm。
cientific Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−
35MS、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムで一定流量:1.20mL/分
;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.3
3分間保持)。
;カラム:Zorbax SB−Aq(Agilent)、50mm×2.1mm、1.
8μm;移動相A:水+0.025%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.
025%ギ酸;勾配:0.0分間98%A−0.9分25%A−1.0分間5%A−1.
4分5%A−1.41分98%A−1.5分間98%A;オーブン:40℃;流量:0.
600mL/分;UV検出:DAD;210nm。
ters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.
1mm×50mm、C18 1.8μm;移動相A:水1リットル+0.01%ギ酸;移
動相B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分間10%B→0.
3分10%B→1.7分95%B→2.5分間95%B;オーブン:50℃;流量:1.
20mL/分;UV検出:210nm。
er型の単一モード装置であった。
一般法1A:ボロン酸の製造
適切なピリジン誘導体のTHF中溶液(3mL/mmol)に−78℃で、LDA(2
MのTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中溶液)を加え、混合物を2から4時間撹拌し、
ホウ酸トリイソプロピルを迅速に加えた。反応混合物をさらに2から時間−78℃に維持
し、終夜でゆっくり低温解除して室温とした。水を加えた後、THFを減圧下に除去し、
水相を酢酸エチルで2回抽出した。水相を2M塩酸で酸性としたが、通常は沈澱が生成し
、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた
有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し減圧下に濃縮した。
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコに、1.0当量の適切なボロ
ン酸、1.0当量のアリールブロマイドもしくはアリールヨージド、3.0当量の炭酸カ
リウムおよび0.1当量の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラ
ジウム(II)クロライド/モノジクロロメタン付加物もしくはテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0)を最初に入れた。そのフラスコを3回排気し、その都度
アルゴンで換気した。ジオキサン(6mL/mmol)を加え、反応混合物を、実質的に
変換が完了するまで長時間にわたり110℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し
、濾液を減圧下に濃縮した。水を残留物に加えた。酢酸エチルを加え、相分離を行った後
、有機相を水で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸マグネ
シウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタ
ノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾
配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコ中、1.0当量の適切なボロ
ン酸、1.0当量のアリールブロマイドまたはアリールヨージドおよび0.05当量のX
Phosプレ触媒[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム/ジシ
クロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン
(1:1)]、J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1407
3−14075]を最初に入れた。フラスコを3回排気し、その都度アルゴンで換気した
。超音波浴で脱気しておいたTHF(約12mL/mmol)および3.0当量のリン酸
カリウム水溶液(0.5モル濃度)を加え、反応混合物を60℃で撹拌した。水および酢
酸エチルを反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた
有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物ま
たはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C1
8、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
適切なメトキシピリジンのDMF中溶液に(12.5mL/mmol)に20当量のピ
リジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加え、混合物を数時間から数日にわ
たり100℃で撹拌し、変換が実質的に完了するまで追加のピリジニウム塩酸塩またはピ
リジニウム臭化水素酸塩を加えた。次に、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水で磨砕
した。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
誘導体によるN−アルキル化
アルゴン下、1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体、2.0当量のマグネシウムジ
−tert−ブトキシドおよび1.05当量のカリウムtert−ブトキシドのTHF(
5−10mL/mmol)中懸濁液を室温で10から20分間撹拌した。反応混合物を氷
浴で冷却し、1.5当量の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸誘導体を加え
た。反応混合物を最初に室温で2.5時間撹拌し、次にさらに35から90℃で終夜撹拌
し、6N塩酸で反応停止した。酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を水で1回およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧
下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:
シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分
取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール
勾配)のいずれかによって精製した。
たは2−クロロプロパン酸エステル誘導体によるN−アルキル化
アルゴン下および室温で、1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体のジメチルホルム
アミド(5−10mL/mmol)中溶液に、1.2当量の適切な2−ブロモ−または2
−クロロプロパン酸エステル誘導体および1.5当量の炭酸カリウムを加え、混合物を1
00℃で撹拌した。DMF除去および水/酢酸エチルの添加および相分離後に、有機相を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧
下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:
シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分
取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール
勾配)のいずれかによって精製した。
切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体によるN−アルキル化
アルゴン下および0℃で、1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体のジメチルホルム
アミド(5から10mL/mmol)中溶液に、1.25当量の水素化ナトリウム(鉱油
中60%)を加え、混合物を0℃で10から20分間撹拌した。2.0当量の臭化リチウ
ムを加え、反応混合物を室温で15分間撹拌し、1.25当量の適切な2−ブロモ−また
は2−クロロプロパン酸エステル誘導体を加え、混合物を65℃で撹拌した。DMFの除
去および水/酢酸エチルの添加および相分離後に、有機相を水で洗浄し、脱水し(硫酸ナ
トリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メ
タノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル
勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体によるN−アルキル化
アルゴン下および室温で、水素化ナトリウム(1.2当量)のジメチルホルムアミド(
5から10mL/mmol)中懸濁液に、適切な2−ピリジノン誘導体を加えた。反応混
合物を室温で30から90分間撹拌し、冷却して0℃とし、適切な2−ブロモ−または2
−クロロプロパン酸エステル誘導体(1.2当量)を加え、混合物を室温で2から5時間
撹拌した。水を加え、相分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱
水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物
を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロ
ロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配また
は水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
トによるN−アルキル
アルゴン下および室温で、適切な2−ピリジノン誘導体(1当量)のテトラヒドロフラ
ン(0.05から0.2M)中溶液に、水素化ナトリウム(1.1から1.5当量)を加
え、混合物を30から90分間撹拌した。適切なトリフレート(1.0から2.0当量)
を、無希釈でまたはTHF中溶液として加えた。得られた反応混合物を室温でさらに1か
ら5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシ
ウム)、濾過し減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シク
ロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取R
P−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって
精製した。
アルゴン下および室温で、適切なカルボン酸(1.0当量)のジメチルホルムアミド(
7から15mL/mmol)中溶液に、アミン(1.1当量)、N,N−ジイソプロピル
エチルアミン(2.2当量)およびHATU(1.2当量)の少量DMF中溶液を加えた
。反応混合物を室温で撹拌した。水/酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃
縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロ
ヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HP
LC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)
のいずれかによって精製した。
適切なカルボン酸(1当量)、アニリン(1当量)およびヒドロキシイミノシアノ酢酸
エチル(Oxima)(1当量)のジメチルホルムアミド(0.1M)中溶液を脱気した
ものに、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(1当量)を滴下し、得ら
れた反応溶液を室温から−40℃で8から24時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。
残留物を、水と混合し、所望の生成物を濾過するか、順相クロマトグラフィー(シクロヘ
キサン/酢酸エチル勾配)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水
/メタノール勾配)によって精製した。
アルゴン下および0℃で、カルボン酸(1当量)および適切なアミン(1.5当量)の
ピリジン(0.15から0.05M)中溶液に、プロピルホスホン酸無水物(T3P、5
0%酢酸エチル中溶液、4当量)を滴下した。この混合物を加熱して90℃とし、90℃
で1から20時間撹拌した。反応混合物を冷却してRTとし、水および酢酸エチルを加え
た。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水系緩衝液(pH5)、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸
ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、適宜に
、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロ
メタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または
水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
室温で、1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体のジクロロメタン(約7
mL/mmol)中溶液に、20当量のTFAを加え、混合物を室温で1から8時間撹拌
した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび/またはトルエンと
繰り返し共留去し、真空乾燥した。粗生成物を適宜に、フラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メ
タノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル
勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
加水分解
室温で、1.0当量の適切なメチルまたはエチルエステルのテトラヒドロフラン/水(
3:1、約10mL/mmol)中溶液に、3.0当量の水酸化リチウムを加えた。反応
混合物を室温から60℃で撹拌し、次に1N塩酸水溶液を用いてpHに調節した。水/酢
酸エチルを加え、相分離した後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱
水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロ
ロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/ア
セトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
適切なメチルまたはエチルエステル(1当量)のメタノール/水混合物(4/1、0.
05から0.2M)中溶液に、炭酸セシウム(2当量)を加え、得られた懸濁液を室温か
ら60℃で3から8時間撹拌した。反応混合物を適宜に冷却して室温とし、塩酸水溶液(
1N)を用いてpH3に調節した。メタノールを30℃で減圧下に除去した。水相を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)
、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘ
キサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−
HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製
した。
アルゴン下および−78℃で、適切な酢酸エステルのTHF(約10mL/mmol)
中溶液に、1.1当量のビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1.0M THF中
溶液)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌した。適切なヨージド/ブロマイド/ク
ロライドのTHF中溶液を加え、反応混合物を−78℃で10分間、そしてさらに氷浴で
撹拌し、次に水で反応停止した。酢酸エチルを加え、相分離の後に、水相を酢酸エチルで
2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した
。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサ
ン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(
Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいず
れかによって精製した。
アルゴン下および−78℃で、適切な酢酸エステル(1当量)のテトラヒドロフラン中
溶液(0.1から0.2M)に、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1.0Mの
THF中溶液、1.1から1.3当量)を滴下し、混合物を15分間撹拌した。適切なア
ルキルトリフレート(1.5から2.0当量)を無希釈で、またはTHF中溶液として加
えた。得られた反応混合物を−78℃でさらに15分間、室温でさらに1時間撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減
圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸
エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水
/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
適切なアルコールの溶液(1当量)を最初にジクロロメタンに入れ(0.1M)、−2
0℃でルチジン(1.1から1.5当量)またはトリエチルアミン(1.1から1.5当
量)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05から1.5当量)をその順で
加えた。反応混合物を−20℃でさらに1時間撹拌し、次に3倍量(反応体積基準)のメ
チルtert−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩
酸の3:1混合物で3回洗浄し、最後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(
硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物
を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
10当量の塩化アンモニウムをエタノール/水混合物(2:1)(約2M)に溶かし、
混合物を加熱して95℃とし、ニトロアリール化合物(1当量)を加えた。3当量の鉄粉
を1時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を95℃で30分間撹拌し、高温混合物を珪
藻土で濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、減圧下に濾液からエタノール
を除去した。残った水相をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗
生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物または
ジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾
配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
相当するカルボン酸(1当量)のトルエン(0.15から0.05M)中溶液を加熱し
て60から100℃とし、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセター
ル(4当量)を滴下した。反応混合物を60から100℃で1から5時間撹拌し、冷却し
て室温とし、酢酸エチルを加えた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗
生成物を、精製せずに次の段階に用いた。
)およびヒドラジン・1水和物0.62g(純度80%、9.92mmol、1.0当量
)を、4−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド・1塩酸塩2.0g(9.92mmo
l)のメタノール(20mL)中溶液に加え、混合物を室温で64時間撹拌した。反応混
合物を10%強度塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルの添加および相分離後に、酢酸
エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮した。収量:1.7g(理論値の93%)。
M+H)+。
ンゼンカルボキシイミドヒドラジド1.7g(9.3mmol)のジクロロメタン(50
mL)中溶液に加え、混合物を室温で撹拌しながら、20分後にアセトニトリル50mL
を加えて、反応混合物の溶解性を向上させた。反応混合物を50℃で3時間撹拌し、次に
減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと3回共留去し、真空乾燥した。収量:2
.7g(定量的)。
M+H)+。
アゾール2.7g(9.9mmol)のエタノール(110mL)中溶液に塩化スズ(I
I)]・2水和物8.9g(39.7mmol、4当量)を加え、混合物を70℃で1時
間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、重炭酸ナトリウムを、pHが8に達するまで注
意深く加えた。混合物をフィルター層で濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。相分離
後、水相を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:1.9g(理論値の
79%)。
M+H)+。
ノール(3mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)20mgの存在下に室温
および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾
燥させた。収量:91mg(定量的)。
M+H)+。
よび硫酸ナトリウム500mgのアセトニトリル(10mL)中懸濁液に、2,2,2−
トリフルオロエタンイミドアミド324mg(純度85%、2.5mmol、3当量)を
加え、混合物を超音波浴で1時間処理し、室温で撹拌した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を、分取HPLC(Reprosil C18、水/メタ
ノール勾配)によって精製した。収量:104mg(理論値の49%)。
M+H)+。
4mg(0.4mmol)のエタノール(10mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持
10%品)15mgの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで
濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:98mg(定量的)。
M+H)+。
量)およびトリエチルアミン1.7mL(12.2mmol、1.0当量)を、5−(4
−ニトロフェニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン2.5g(12.
2mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に加え、混合物を室温で4時間撹拌し
た。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離後、有機相を脱水し(硫酸
ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル60、移動相:ジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。収
量:2.23g(理論値の58%)。
M+H)+。
−カルボン酸tert−ブチル2.2g(7.1mmol)のエタノール(100mL)
中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)253mgの存在下に室温および標準圧で
水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量
:1.99g(純度90%、理論値の92%)。
M+H)+。
5g(7.2mmol)の(75mL)エタノール中溶液に塩化スズ(II)]・2水和
物6.5g(29mmol、4当量)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混
合物を氷水に投入し、重炭酸ナトリウムをpHが8に達するまで注意深く加えた。混合物
をフィルター層で濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮
した。残留物をジクロロメタンおよびメタノールとともに撹拌し、超音波浴で10分間処
理し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:1.4g(定量的)。
M+H)+。
)、6.51(d、2H)、5.23(s、2H)、4.13(brs、1H)。
6g(94.6mmol、1.2当量)を1−メチルヒドラジンカルボン酸ベンジル14
.2g(78.8mmol)のプロパン−2−オール(100mL)中溶液に加え、混合
物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離
後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合
物)によって精製した。収量:24.8g(純度80%、理論値の90%)。
M−H)−。
.8g(70.8mmol)のエタノール(500mL)中溶液を、パラジウム(活性炭
担持10%品)1.24gの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセラ
イトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:12.3g(純度48%、理
論値の57%)。
スジメチルアミノメチリウム17.1g(53.4mmol、1.3当量)およびN,N
−ジイソプロピルエチルアミン21.4mL(123.1mol、3.0当量)を2−フ
ルオロ−4−ニトロ安息香酸9.1g(49.3mmol、1.2当量)のDMF(20
0mL)中溶液に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。2−メチルヒドラジンカルボ
ン酸tert−ブチル12.5g(純度48%、41mmol)のDMF(50mL)中
溶液を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。DMFの減圧下での除去および水/酢
酸エチルの添加および相分離後に、有機相を10%クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エ
チル混合物)によって精製した。収量:8.35g(理論値の65%)。
M−H)−。
)、8.20(d、1H)、8.11(d、1H)、7.59(t、1H)、3.13(
s、3H)、1.24(s、9H)。
rt−ブチル3.6g(11.5mmol)の4Mの塩酸/ジオキサン溶液(57mL)
中溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取
り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過
し、減圧下に濃縮した。収量:2.0g(理論値の81%)。
M+H)+。
)、7.61(dd、1H)、3.2(s、3H)。
当量)を、2−フルオロ−N−メチル−4−ニトロベンゾヒドラジド2.4g(10.9
mmol)のDMF(25mL)中溶液に加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。沈澱固体を濾過し、真空乾燥した
。収量:595mg(理論値の28%)。
M+H)+。
)、7.85(d、1H)、7.78(dd、1H)、3.48(s、3H)。
最初に、6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−インダゾール−3−オン1.66g(
9.27mmol)をDMF20mLに入れ、硫酸ジメチル1.75mL(18.5mm
ol、2.0当量)を加えた。反応混合物を60℃で8時間加熱し、ジクロロメタンで希
釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液とともに振盪した。水相をジクロロメタンおよび酢酸エ
チルで各3回洗浄し、有機分画を廃棄した。4N塩酸水溶液を用いて、水相を注意深くp
H4.5に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。これらの合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル50、移動相:勾配シクロヘキサン/酢酸エチル1:1から酢酸エチル/メタノール
15:1)によって精製して、標題化合物を得た。収量:770mg(理論値の43%)
。
M+H)+。
1H)、8.15(d、1H)、7.88(d、1H)、7.82(dd、1H)、3.
48(s、3H)。
)のジクロロメタン(6mL)中溶液を、2−メチル−6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−
3H−インダゾール−3−オン595mg(3.0mmol)のプロパン−2−オール(
25mL)中溶液に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物の溶解性を高め
るため、DMF 6mLを加えた。追加の4当量のジ−tert−ブチルジカーボネート
を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。相分
離後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混
合物)によって精製した。収量:720mg(理論値の80%)。
M+H−Boc)+。
)、8.17(dd、1H)、8.05(d、1H)、3.58(s、3H)、1.63
(s、9H)。
カルボン酸tert−ブチル715mg(2.4mmol)のエタノール(30mL)中
溶液をパラジウム(活性炭担持10%品)52mgの存在下に室温および標準圧で水素化
した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:66
8mg(理論値の100%)。
M+H)+。
)、6.94(d、1H)、6.53(dd、1H)、6.21(s、2H)、1.58
(s、9H)。
酸メチル合計2.00g(10.0mmol)およびヒドラジン・1水和物2.51g(
50.2mmol)を、マイクロ波リアクター中にて120℃で2時間加熱した。合わせ
た反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合
わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。収量:1.66g(純度
95%、理論値の88%)。
(M+H)+。
)、11.0(brs、1H)、8.21(d、1H)、7.86(d、1H)、7.7
8(dd、1H)。
(3mL)中溶液を、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン2.0g(17.1mmo
l)のエタノール(7mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。生成した沈
澱を濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。収量:2.3g(理論値の87%)。
mmol)を、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン2.0g(8.2mm
ol)のアセトン(80mL)中溶液に加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残留物を水/ジクロロメタンに溶かした。相分離後、有機相を脱
水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:2.3g(理論
値の98%)。
M+H)+。
ニトロフェニル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン2.3
g(8.0mmol)のエタノール(80mL)中溶液に加え、混合物を還流下に14時
間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水/酢酸エチルに溶かした。相分離
後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。残留物
をジクロロメタン中で撹拌し、沈澱を濾過し、真空乾燥した。収量:1.1g(理論値の
67%)。
M−H)−。
.4mmol)のエタノール(40mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)
111mgの存在下に室温および標準圧で5日間水素化した。反応混合物をセライトで濾
過し、残留物をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、そ
れ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:626mg(純度88%、理論値の58%)
。
M+H)+。
l、1.1当量)を、4−ニトロベンゼン−1,2−ジアミン5.0g(32.7mmo
l)の氷酢酸(150mL)中溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水4
00mLに加え、酢酸エチル300mLを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽
出した。合わせた有機相を、各場合で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液130mLで2回お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧
下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をペンタンで磨砕し、終夜静置した。固体を濾過し、
ペンタンで洗浄し、真空乾燥した。収量:10.1g(純度77%、理論値の85%)。
M+H)+。
リクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール10.0g(純度77%、27.5mmo
l)のエタノール(100mL)中溶液に加え、混合物を還流下に15時間撹拌し、冷却
して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を塩酸(1N)250mLおよび酢酸エチル2
20mLの混合物に取り、1時間撹拌し、シリカゲルで濾過した。相分離後、有機相を脱
水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。残留物をジイソプロピ
ルエーテル30mLで磨砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗
浄し、真空乾燥した。収量:1.9g(理論値の29%)。
M+H)+。
ol)のエタノール(30mL)中溶液をパラジウム(活性炭担持10%品)190mg
の存在下に室温および標準圧で3時間水素化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物
をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を真空乾燥し、フラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、移動相:ジクロロメタン/メタノール3%
から5%)によって精製した。収量:640mg(理論値の39%)。
M+H)+。
H)、7.38(d、1H)、6.63(dd、1H)、6.58(s、1H)、5.2
9(s、2H)、4.34(q、2H)、1.34(t、3H)。
ノール50mLに懸濁させ、塩化スズ(II)]・2水和物5.71g(25.3mmo
l)を加えた。混合物を還流で終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物
を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧
下に除去した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで磨砕し、固体を吸引濾過した
。収量:544mg(純度90%、理論値の58%)。
M+H)+。
)、7.28(d、1H)、6.89(dd、1H)、6.66(m、1H)、5.46
(brs、2H)。
フルオロ−4−ニトロ安息香酸500mg(2.7mmol)およびパラ−トルエンスル
ホニルクロライド1.03g(5.4mmol、2.0当量)のピリジン(5.4mL)
中溶液に加え、混合物を60分間撹拌し、追加のtert−ブタノール0.258mL(
2.7mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物をさらに18時間撹拌し、減圧下に
濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを残留物に加えた。相分離後、
水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱
水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィ
ー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル14%から20%混合物)によって精製した。
収量:524mg(理論値の75%)。
M−CH3)−。
H)、8.16−8.12(m、1H)、8.06(dd、1H)、1.56(s、9H
)。
25mL)および水(3.125mL)中溶液を加熱して95℃とし、2−フルオロ−4
−ニトロ安息香酸tert−ブチル500mg(2.07mmol)を加えた。鉄粉34
7mg(6.22mmol、3当量)を少量ずつ1時間かけて加えた。反応混合物を95
℃で30分間撹拌し、熱混合物を珪藻土で濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗
浄し、減圧下に濾液からエタノールを除去した。水相を、各場合で、ジエチルエーテル2
0mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(
硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(
移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル30%から50%混合物)によって精製した。収量
:280mg(理論値の51%)。
M−H)−。
)、6.36(dd、1H)、6.25(dd、1H)、6.15(s、2H)、1.4
8(s、9H)。
を、一般法9Aに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シク
ロヘキサン/酢酸エチル15%から20%混合物)によって精製した。収量:295mg
(理論値の82%)。
M+H)+。
(m、2H)、6.75(t、1H)、5.95(brs、2H)、1.50(s、9H
)。
般法10Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収
量:1000mg(純度73%、理論値の82%)。
H)、7.99(dd、1H)、1.56(s、9H)。
mol)のテトラヒドロフラン(8mL)および酢酸エチル(8mL)中溶液を、パラジ
ウム(活性炭担持10%品)65.6mgの存在下に室温および標準圧で水素化した。反
応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物を、順相ク
ロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル15%から20%混合物)によ
って精製した。収量:155mg(純度85%、理論値の20%)。
M+H)+。
H)、6.47(dd、1H)、6.27(s、2H)、1.49(s、9H)。
mg(0.22mmol)、tert−ブチルカーバメート118mg(1.01mmo
l、4.7当量)、酢酸パラジウム(II)4.6mg(0.02mmol、0.1当量
)、Xantphos15mg(0.026mmol、0.13当量)、炭酸セシウム1
37mg(0.42mmol、2当量)および1,4−ジオキサン2mLを入れた。アル
ゴン気流を、懸濁液に2分間流した。反応混合物を140℃のマイクロ波装置で20分間
加熱した。珪藻土で濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィ
ー(移動相:ジクロロメタン/メタノール10%から50%混合物)によって精製した。
収量:37mg(理論値の60%)。
M−H)−。
H)、7.28−7.22(m、2H)、3.83(s、3H)、1.49(s、9H)
。
,6−ジフルオロ安息香酸メチル36mg(0.125mmol)のジクロロメタン(1
mL)中溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を、ジクロロメタンおよびトルエンと繰り返し共留去し、真空乾燥した。粗生成物
を、精製せずに次の段階に用いた。収量:24mg(定量的)。
M+H)+。
)、6.24−6.15(m、2H)、3.73(s、3H)。
)およびトリエチルアミン2.81mL(20.16mmol、2.2当量)をtert
−ブチル−(4−シアノフェニル)カーバメート2.0g(9.16mmol)のエタノ
ール(45mL)中溶液に加えた。反応混合物を還流下に4時間加熱し、減圧下に濃縮し
た。残留物を水100mLとともに室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィル
ターケーキを水で洗浄した。残留物を酢酸エチルに溶かした。残った水相を分離し、有機
相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せずに次
の段階に用いた。収量:2.10g(純度95%、理論値の87%)。
M+H)+。
)、9.42(brs、1H)、7.57−7.52(m、2H)、7.46−7.40
(m、2H)、5.69(s、2H)、1.48(s、9H)。
5当量)を、tert−ブチル[4−(N′−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]
カーバメート500mg(1.99mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)中溶液
に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。水を反応混合物に加えた。相分離後、水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(
硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン8mLに溶
かし、三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体0.76mL(5.97mmol、3.0
当量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分
離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せず
に次の段階に用いた。収量:130mg(純度70%、理論値の15%)。
M+H)+。
、1H)、9.70(s、1H)、7.87−7.80(m、2H)、7.61−7.5
4(m、2H)、1.49(s、9H)。
ドロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)フェニル]カーバメート129mg(純
度70%、0.44mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液に加え、混合物を室温
で40分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を分取HPLC(水
/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:54mg(純度90%
、理論値の57%)。
M+H)+。
、1H)、7.65−7.60(m、2H)、6.64−6.58(m、2H)、5.5
8(brs、2H)。
2当量)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン1.19mL
(7.96mmol、4.0当量)を、tert−ブチル[4−(N′−ヒドロキシカル
バミミドイル)フェニル]カーバメート500mg(1.99mmol)のアセトニトリ
ル(20mL)中溶液に加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし.た。有機相を水およびクエン酸カリウム/クエン
酸溶液(pH5)で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫
酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動
相:ジクロロメタン/メタノール0%から10%混合物)によって精製した。収量:12
0mg(理論値の20%)。
M−H)−。
)、7.81−7.76(m、2H)、7.67−7.62(m、2H)、1.49(s
、9H)。
ドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]カーバメート119mg(
0.40mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液に加え、混合物を室温で40分間
撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液を残留物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。水相を濃縮し、粗
生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収
量:30mg(理論値の38%)。
M+H)+。
を、一般法9Aに従って反応させた。粗生成物を、精製せずに次の段階に用いた。収量:
220mg(理論値の99%)。
M+H)+。
)、7.66−7.60(m、2H)、7.20(d、1H)、6.66−6.59(m
、2H)、5.67(brs、2H)。
ロロメタン(150mL)中混合物を、3,3,4,4−テトラフルオロジヒドロフラン
−2,5−ジオン15.0g(87.2mmol)とともに室温で2分間撹拌し、アセト
ニトリル150mLを前記懸濁液に加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。反応
混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタ
ノール混合物)によって分離した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物
を少量のメタノールとともに撹拌し、濾過し、真空乾燥した。
メタノールを反応混合物から減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナ
トリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。
91.8mmol)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入
し、固体重炭酸ナトリウムでpH8に調節し、珪藻土で濾過して沈澱した塩を除去した。
濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水
し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール600mLに取
り、ナトリウムメトキシド200mgを加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合
物を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:9.2g(純度91%、理論値の99%)。
M+H]+。
モプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)7.9g(37.9mmol)を、一般法4
Bに従って反応させた。DMFの除去後、所望の生成物を水で沈澱させ、次にフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)に
よってさらに精製した。収量:7.4g(理論値の69%)。
M+H)+。
)、6.75(d、1H)、6.51(dd、1H)、5.04(q、1H)、1.51
(d、3H)、1.37(s、9H)。
モ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2.4g(純度74%、5.9mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン
酸1.2g(6.8mmol)を、一般法2Aに従って反応させた。収量:1.86g(
純度87%、理論値の77%)。
M+H)+。
)、7.84(d、1H)、7.81(d、1H)、7.75(dd、1H)、6.64
(d、1H)、6.50(dd、1H)、5.14(q、1H)、1.58(d、3H)
、1.40(s、9H)。
イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.2g(純度82%、5.0mmol
)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:1.5g(理論値の94
%)。
M+H)+。
、1H)、8.04(d、1H)、7.88(d、1H)、7.82(d、1H)、7.
76(dd、1H)、6.65(d、1H)、6.51(dd、1H)、5.23(q、
1H)、1.60(d、3H)。
イル]プロパン酸(ラセミ体)76mg(純度83%、0.21mmol)および1.1
当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:
43mg(理論値の43%)。
M+H)+。
5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
イル]プロパン酸(ラセミ体)120mg(純度93%、0.37mmol)および1.
1当量の5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾー
ル−1−カルボン酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:110
mg(理論値の53%)。
M+H)+。
H)、10.61(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7.8
3(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.70(m、4H)、6.67(d、1H
)、6.56(dd、1H)、6.49(d、1H)、5.59(q、1H)、1.70
(d、3H)、1.50(s、9H)。
イル]プロパン酸(ラセミ体)120mg(0.39mmol)および1.1当量の4−
アミノ−2−フルオロ安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:64m
g(理論値の36%)。
M+H)+。
イル]プロパン酸(ラセミ体)120mg(0.39mmol)および1.1当量の4−
アミノ−2−クロロ安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。水系後処理後、
所望の生成物を、少量の水、アセトニトリルおよびDMFの混合物を用いて沈澱させた。
収量:69mg(理論値の38%)。
M+H)+。
イル]プロパン酸(ラセミ体)120mg(0.39mmol)および1.1当量の4−
アミノ−2−メチル安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。水系後処理後、
所望の生成物を、少量の水、アセトニトリルおよびDMFの混合物を用いて沈澱させた。
収量:120mg(理論値の69%)。
M+H)+。
H)、8.04(d、1H)、7.94(d、1H)、7.85(d、1H)、7.82
(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.57(m、2H)、6.66(d、1H)
、6.56(dd、1H)、5.56(q、1H)、3.8(s、3H)、1.69(d
、3H)。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(
2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
イル]プロパン酸(ラセミ体)89mg(純度83%、0.24mmol)および1.1
当量の6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−
1−カルボン酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取H
PLC(Reprosil C18、水/メタノール勾配)によって精製した。収量:7
5mg(理論値の56%)。
M+H)+。
ブロモ−4−クロロ−1−ヨードベンゼン2.99g(4.1mmol)およびエチニル
(トリメチル)シラン489mg(4.97mmol、1.2当量)をその順で、ビス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド73mg(0.10mmol、
0.025当量)およびヨウ化銅(I)20mg(0.10mmol、0.025当量)
のTHF(27mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。酢酸エチル/水の添加およ
び相分離後、有機相を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:
3.21g(定量的)。
)、7.40(d、1H)、7.29(dd、1H)、0.07(s、9H)。
1.16mmol)、(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸195mg(1.2
8mmol、1.1当量)、炭酸カリウム401mg(2.9mmol、2.5当量)お
よび[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライ
ド/モノジクロロメタン付加物14mg(0.02mmol、0.015当量)のジオキ
サン(18mL)中溶液に、マイクロ波装置にて130℃で15分間照射を行った。反応
混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃
縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を減圧下に濃縮した。収量:55
0mg(純度41%、理論値の62%)。
M+H)+。
ピリジン550mg(純度41%、0.71mmol)および20当量の塩酸ピリジニウ
ムを、一般法3Aに従って反応させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え
た。酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウ
ム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル60、シクロヘキサン/酢酸エチルおよびジクロロメタン/メタノール混合物)によ
って精製した。収量:141mg(純度91%、理論値の59%)。
M+H)+。
1H)−オン125mg(純度91%、0.38mmol)および1.2当量の2−ブロ
モプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)を80℃で一般法4Bに従って反応させた。
収量:56mg(純度89%、理論値の31%)。
M+H)+。
キソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)55mg(
純度89%、0.11mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。
収量:50mg(純度82%、定量的)。
M+H)+。
−イル]プロパン酸(ラセミ体)50mg(純度82%、0.32mmol)および1.
2当量の4−アミノ安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:15mg
(理論値の25%)。
M+H)+。
チル(ラセミ体)2.5g(8.0mmol)および2,5−ジクロロフェニルボロン酸
1.76g(9.2mmol)をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0
)の存在下に、一般法2Aに従って反応させた。収量:2.3g(理論値の77%)。
M+H)+。
プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.3g(6.2mmol)の4M塩酸/ジオ
キサン溶液中溶液を室温で7時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン
と3回共留去し、真空乾燥した。収量:2.0g(理論値の99%)。
M+H)+。
、1H)、7.78(d、1H)、7.63(d、1H)、7.57(d、1H)、7.
54(dd、1H)、6.46(d、1H)、6.36(dd、1H)、5.21(q、
1H)、1.58(d、3H)。
プロパン酸(ラセミ体)117mg(0.36mmol)および1.2当量の4−アミノ
安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:83mg(理論値
の47%)。
M+H)+。
チル(ラセミ体)856mg(2.75mmol)および2−ブロモ−5−クロロフェニ
ルボロン酸776mg(3.3mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0)の存在下に、一般法2Aに従って反応させた。収量:921mg(理論値
の80%)。
M+H)+。
イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)920mg(2.2mmol)を、一般
法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:1110mg(純度93%、定量的
)。
M+H)+。
イル]プロパン酸(ラセミ体)153mg(純度93%、0.4mmol)および1.2
当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:
96mg(理論値の44%)。
M+H)+。
チル(ラセミ体)2.0g(6.4mmol)および5−クロロ−2−(トリフルオロメ
チル)フェニルボロン酸1.7g(7.7mmol)を、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0)の存在下に、一般法2Aに従って反応させた。収量:2.3g
(純度91%、理論値の82%)。
M+H)+。
イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.3g(純度91%、5.2mmol
)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:2.6g(純度93%、
定量的)。
M+H)+。
ン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)130mg(純度93%、0.35mm
ol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って
反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/メタノール勾配
)によって精製した。収量:104mg(理論値の56%)。
M+H)+。
量の2−ブロモブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、120℃で一般法4Bに従っ
て反応させた。水系後処理後、所望の生成物を、粗生成物としてさらに反応させた。収量
:608mg(純度82%、理論値の79%)。
M+H)+。
ル(ラセミ体)600mg(純度82%、1.56mmol)および5−クロロ−2−シ
アノフェニルボロン酸325mg(1.8mmol)を、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0)の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:543mg
(純度59%、理論値の55%)。
M+H)+。
イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)543mg(純度59%、0.86mmo
l)を、一般法6Aに従って20当量のTFAで加水分解した。収量:425mg(純度
60%、理論値の94%)。
M+H)+。
モ−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)841mg(4.02mmol)を、1.1
5当量の水素化ナトリウムおよび2.3当量の臭化リチウムの存在下に一般法4Cに従っ
て反応させた。収量:260mg(純度92%、理論値の28%)。
M+H)+。
チル(ラセミ体)240mg(純度92%、0.73mmol)および5−クロロ−2−
シアノフェニルボロン酸172mg(0.95mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/モノジクロロメタン付加物
の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:117mg(純度81%、理論値の3
6%)。
M+H)+。
イル]−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)117mg(純度81%、0.26mm
ol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:79mg(純度8
6%、理論値の78%)。
M+H)+。
モヘキサン酸エチル(ラセミ体)706mg(3.2mmol)を、1.15当量の水素
化ナトリウムおよび2.3当量の臭化リチウムの存在下に一般法4Cに従って反応させた
。収量:352mg(理論値の43%)。
M+H)+。
)、6.96(d、1H)、6.63(dd、1H)、5.10(dd、1H)、4.1
0(q、1H)、2.03(m、2H)、1.24(m、3H)、1.15(t、3H)
、1.02(m、1H)、0.84(t、3H)。
ミ体)150mg(0.41mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸
97mg(0.53mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従
って反応させた。収量:114mg(純度95%、理論値の70%)。
M+H)+。
イル]ヘキサン酸エチル(ラセミ体)113mg(純度95%、0.29mmol)を、
一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:64mg(純度78%、理論
値の50%)。
M+H)+。
スパーテル先端量のヨウ素を加え、ブロモメチルシクロプロパン6.5g(48.1mm
ol、1.0当量)のTHF(15mL)中溶液をゆっくり滴下した。反応混合物を還流
下に2時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応溶液を残ったマグネシウム削片から傾
斜法で分離し、粗溶液をさらに反応させた。
mol)のTHF(50mL)中溶液を、ブロモ(シクロプロピルメチル)マグネシウム
7.6g(48mmol、1.8当量)に急速に滴下した。反応混合物をさらに48時間
撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。セライトを加え、反応混合物を5分間
撹拌し、濾過した。相分離後、有機相を水で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾
過し、減圧下に濃縮した。収量:2.6g(理論値の60%)。
.5mmol、2.4当量)を3−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロパン酸エチル(
ラセミ体)1.9g(純度40%、4.8mmol)のジクロロメタン(100mL)中
溶液に加え、次に0℃で、メタンスルホニルクロライド0.45mL(5.8mmol、
1.2当量)を急速に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷で反応停止した。相
分離後、有機相を水で3回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。合わせた有機
相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製
せずに次の段階に用いた。
クロプロピル−2−[(メチルスルホニル)オキシ]プロパン酸エチル(ラセミ体)2.
23g(純度56%、5.28mmol)を、1.15当量の水素化ナトリウムおよび2
.3当量の臭化リチウムの存在下に、一般法4Cに従って反応させた(65℃で終夜撹拌
)。収量:246mg(理論値の13%)。
)、6.76(d、1H)、6.54(dd、1H)、5.76(m、1H)、5.12
(dd、1H)、4.97(m、2H)、4.11(q、2H)、2,15(q、2H)
、1.92(m、2H)、1.15(t、3H)。
ロパン酸エチル(ラセミ体)250mg(0.8mmol)および5−クロロ−2−トリ
フルオロメチルフェニルボロン酸214mg(0.96mmol)を、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量
:標題化合物35mg(純度87%、理論値の9%)およびすでに加水分解されている生
成物70mg(理論値の22%)(実施例6.1F)。
M+H)+。
ン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパン酸エチル(ラセミ体)35mg(
純度87%、0.07mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した
。収量:60mg(純度88%、定量的)。
M+H)+。
ン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)105mg(純度
94%、0.26mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸メチルを、一般法5
Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた
。収量:200mg(純度48%、理論値の72%)。
M+H)+。
ロパン酸エチル(ラセミ体)350mg(1.1mmol)を、一般法6Bに従って水酸
化リチウムで加水分解した。収量:290mg(純度94%、理論値の86%)。
M+H)+。
H)、7.65(d、1H)、6.74(d、1H)、6.51(dd、1H)、5.7
5(m、1H)、5.11(t、1H)、4.98(m、2H)、2.15(q、2H)
、1.91(m、2H)。
ロパン酸(ラセミ体)290mg(純度94%、0.95mmol)および1.1当量の
4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:114
mg(純度80%、理論値の21%)。
M+H)+。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−オ
キソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香
酸tert−ブチル(ラセミ体)
ロピルプロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)110mg(純度
80%、0.19mmol)、5−クロロ−2−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸
46mg(0.19mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)22mg(0.02mmol)をジオキサン2.5mLおよび飽和炭酸ナトリウム
水溶液2.5mLに取り、マイクロ波装置にて130℃で12分間照射した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)
によって精製した。収量:77mg(純度92%、理論値の64%)。
M+H)+。
ロモ−3−フェニルプロパン酸エチル(ラセミ体)845mg(3.3mmol)を、1
.15当量の水素化ナトリウムおよび2.3当量の臭化リチウムの存在下に一般法4Cに
従って反応させた(65℃で1.5時間撹拌)。収量:572mg(理論値の51%)。
M+H)+。
酸エチル(ラセミ体)572mg(1.6mmol)および5−クロロ−2−シアノフェ
ニルボロン酸330mg(1.8mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:300mg(純度9
4%、理論値の43%)。
M+H)+。
イル]−3−フェニルプロパン酸エチル(ラセミ体)300mg(純度94%、0.69
mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:129mg(
純度89%、理論値の43%)。
M+H)+。
酸エチル5.3g(31.6mmol)を、一般法4Bに従って反応させた。収量:6.
2g(理論値の83%)。
M+H)+。
8mmol)および5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.98g(
8.6mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム
(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させ
た。収量:2.89g(定量的)。
M+H)+。
1(2H)−イル}酢酸エチル440mg(1.22mmol)および2−(ブロモメチ
ル)ピリジン・1臭化水素酸塩464mg(1.84mmol)を、一般法7Aに従って
反応させた。収量:標題化合物371mg(純度65%、理論値の44%)およびすでに
加水分解されている生成物270mg(理論値の50%)(実施例8.1D)。
M+H)+。
ン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)3
50mg(純度65%、0.51mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加
水分解した。収量:240mg(純度80%、理論値の90%)。
M+H)+。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキ
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル]アミノ}
安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.29mL(1.67mm
ol)を、2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキ
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸(ラセミ体)
470mg(純度50%、0.56mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチ
ル129mg(0.67mmol)の酢酸エチル(45mL)中溶液に加えた。反応混合
物を60℃で1時間撹拌し、追加のT3P 353mg(50%強度の酢酸エチル中溶液
、0.56mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.1mL(0.56
mmol)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分
離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、
濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル6
0、ジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。収量:163mg(純度9
3%、理論値の46%)。
M+H)+。
1(2H)−イル}酢酸エチル216mg(0.6mmol)および3−(ブロモメチル
)ピリジン・1臭化水素酸塩228mg(0.9mmol)を、一般法7Aに従って反応
させた。収量:39mg(理論値の14%)。
M+H)+。
ン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)3
9mg(0.09mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収
量:28mg(純度92%、理論値の70%)。
M+H)+。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキ
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}
安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
ン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)26mg
(純度92%、0.06mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブ
チルを、一般法5Aに従って反応させた。反応混合物から、DMFを除去し、残留物を氷
水とともに撹拌した。得られた結晶を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量:33m
g(純度94%、理論値の92%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=598(
M+H)+。
量の2−ブロモ酢酸tert−ブチルを、120℃で一般法4Bに従って反応させた。水
系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。収量:8.6g(純度9
1%、理論値の95%)。
M+H)+。
g(12mmol)および2−ブロモ−5−クロロフェニルボロン酸3.4g(14.4
mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に一般
法2Aに従って反応させた。収量:3.9g(純度94%、理論値の76%)。
M+H)+。
]酢酸tert−ブチル206mg(純度94%、0.49mmol)および3−(ブロ
モメチル)ピリジン・1臭化水素酸塩184mg(0.73mmol)を、一般法7Aに
従って反応させた。収量:274mg(純度88%、定量的)。
M+H)+。
イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)274m
g(純度88%、0.49mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解し
た。収量:244mg(純度57%、理論値の65%)。
M+H)+。
イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)244mg(純度57%、
0.32mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸メチルを、一般法5Aに従っ
て反応させた。収量:65mg(純度85%、理論値の30%)。
M+H)+。
1(2H)−イル}酢酸エチル1.8g(5.05mmol)および4−(ブロモメチル
)ピリジン・1臭化水素酸塩1.9g(7.6mmol)を、一般法7Aに従って反応さ
せた。収量:0.45g(理論値の20%)。
M+H)+。
ン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)4
52mg(1.0mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収
量:289mg(理論値の68%)。
M+H)+。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキ
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}
安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
ン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)626m
g(純度50%、0.74mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−
ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:155mg(純度94%、理論値の3
3%)。
M+H)+。
]酢酸tert−ブチル1.3g(純度94%、3.0mmol)および4−(ブロモメ
チル)ピリジン・1臭化水素酸塩1.2g(4.5mmol)を、一般法7Aに従って反
応させた。収量:1.7g(純度89%、定量的)。
M+H)+。
イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)1.7g
(純度89%、3.2mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。
後処理後、残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を濾過し、真空乾燥した。収量:1
.8g(純度76%、理論値の99%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(
2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)
イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)1.8g(純度76%、3
.2mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5A
に従って反応させた。収量:734mg(純度92%、理論値の35%)。
M+H)+。
)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル295mg(1.34mmol)を、一
般法2Aに従って反応させた。生成物を水で沈澱させた。収量:146mg(理論値の3
7%)。
M+H)+。
210mg(0.77mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応さ
せた。収量:126mg(理論値の66%)。
M+H)+。
)ベンゾニトリル126mg(0.51mmol)および1.05当量の2−ブロモプロ
パン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収
量:48mg(理論値の25%)。
M+H)+。
−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)46mg(0.12mm
ol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:54mg(純度90
%、定量的)。
M+H)+。
−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)54mg(純度90%、0.15mmol
)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応
させた。収量:51mg(理論値の67%)。
M+H)+。
に従って反応させた。所望の生成物を、塩酸(2N)によって酸性とすることで沈澱させ
た。収量:10.44g(純度91%、理論値の73%)。
M+H)+。
2H)、8.12(s、1H)、6.81(s、1H)、3.82(s、3H)。
.03mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル5.12g(23.66
mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II
)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。後
処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、シクロヘキサン/
ジクロロメタン混合物)によって精製した。収量:4.11g(純度91%、理論値の5
2%)。
M+H)+。
g(純度93%、21.12mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って
反応させた。収量:4.23g(理論値の76%)。
M+H)+。
ベンゾニトリル910mg(純度57%、1.96mmol)および1.5当量の2−ブ
ロモプロパン酸(ラセミ体)を、一般法4Aに従って、最初に室温で2.5時間、次に4
5℃で終夜にわたり反応させた。所望の生成物を塩酸による沈澱によって得た。収量:1
.06g(純度78%、定量的)。
M+H)+。
1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)135mg(純度93%、0.37mmol
)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応
させた。収量:281mg(純度58%、理論値の85%)。
M+H)+。
5−[4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オ
キソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2
,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)150mg(純度82%、0.37mmol
)および1.2当量の5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1
H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。
収量:17.8mg(純度78%、理論値の6%)。
M+H)+。
ベンゾニトリル400mg(純度91%、1.37mmol)および1.2当量のブロモ
酢酸tert−ブチルを、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:421mg
(理論値の80%)。
M−H)−。
2H)−イル]酢酸tert−ブチル349mg(0.91mmol)および(ヨードメ
チル)シクロプロパン216mg(1.18mmol)を、一般法7Aに従って反応させ
た。収量:245mg(理論値の62%)。
M+H)+。
1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)24
5mg(0.57mmol)を、一般法6Aに従って20当量のTFAで加水分解した。
収量:268mg(定量的)。
M+H)+。
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)
1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)268mg(0.68
mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従
って反応させた。収量:192mg(理論値の51%)。
M+H)+。
クロロメタン(12mL)中溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄0.9mL(6.83m
mol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に二酸化炭素の発生が認められな
くなるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下した。酢酸エチルの添加および相分離後、水
相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、短時間で(!)減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量
:872mg(理論値の79%)。
2.3mmol)および2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)ベンゼン5
15mg(2.1mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]
パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従っ
て反応させた。収量:305mg(純度77%、理論値の34%)。
M+H)+。
ピリジン305mg(純度77%、0.77mmol)および20当量のピリジニウムク
ロライドを、一般法3Aに従って反応させた。後処理後、粗生成物を分取HPLC(Re
prosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:179mg
(理論値の80%)。
M+H)+。
1H)−オン118mg(0.41mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸
(ラセミ体)を、35℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:112mg(理論値の
76%)。
M+H)+。
キソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)115mg(0.32mmo
l)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反
応させた。後処理後、粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセト
ニトリル勾配)によって精製した。収量:79mg(理論値の46%)。
M+H)+。
)および2−ブロモ−4−クロロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン571mg(2
.20mmol)を、XPhosプレ触媒の存在下に一般法2Bに従って反応させた。収
量:193mg(純度93%、理論値の25%)。
M+H)+。
シピリジン193mg(純度93%、0.56mmol)および塩酸ピリジニウムを、一
般法3Aに従って反応させた。収量:123mg(理論値の72%)。
M+H)+。
(1H)−オン123mg(0.4mmol)および1.05当量の2−ブロモプロパン
酸tert−ブチル(ラセミ体)を、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:
81mg(理論値の47%)。
M+H)+。
オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)81mg(0.19mmo
l)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:78mg(純度94%
、定量的)。
M+H)+。
オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)78mg(純度94%、0
.19mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5
Aに従って反応させた。収量:75mg(理論値の70%)。
M+H)+。
法1Aに従って反応させた。収量:10.5g(純度89%、理論値の70%)。
M+H)+。
0mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル649mg(3.0mmol
)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロラ
イド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。水系後処理
後、粗生成物を水で、次にシクロヘキサン/酢酸エチル(7:3)で磨砕し、固体を濾過
し、真空乾燥した。収量:399mg(純度94%、理論値の46%)。
M+H)+。
ル414mg(純度94%、1.14mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3A
に従って反応させた。収量:312mg(純度91%、理論値の77%)。
M+H)+。
3−カルボニトリル312mg(純度91%、1.11mmol)および1.5当量の2
−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、45℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:2
40mg(純度85%、理論値の56%)。
M+H)+。
1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)240mg(純度85%、0.62mmol
)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応
させた。収量:93mg(理論値の30%)。
M−H)−。
および2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)ベンゼン600mg(3.0
mmol)を、XPhosプレ触媒の存在下に一般法2Bに従って反応させた。収量:1
43mg(純度65%、理論値の11%)。
M+H)+。
−カルボニトリル143mg(純度65%、0.32mmol)および塩酸ピリジニウム
を、一般法3Aに従って反応させた。収量:88mg(理論値の99%)。
M+H)+。
ドロピリジン−3−カルボニトリル88mg(0.31mmol)および1.5当量の2
−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、45℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:8
8mg(純度92%、理論値の73%)。
M+H)+。
キソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)88mg(純度92%、0.
23mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5A
に従って反応させた。収量:48mg(理論値の36%)。
M+H)+。
エチルベンゼン中溶液、1.3当量)を6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル4.
0g(29.8mmol)のTHF(120mL)中溶液に加え、混合物を−78℃で1
時間撹拌した。−78℃で、ヨウ素9.1g(35.8mmol)の(20mL)THF
中溶液を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、注意深く飽和塩化アンモニウム水
溶液に加えた。酢酸エチルを加えた後、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせ
た有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物
)によって精製した。収量:4.0g(純度92%、理論値の48%)。
)、7.61(s、1H)、3.92(s、1H)。
.6mmol)および20当量の臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応さ
せた。水系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。収量:類縁のヨ
ウ素化合物11%との混合物としての標題化合物1.99g(純度77%、理論値の49
%)。
M+H)+。
純度77%、3.87mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)
を、35から45℃で一般法4Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をシクロ
ヘキサン/ジクロロメタンで磨砕し、固体を濾過し、真空乾燥した。収量:648mg(
純度66%、理論値の41%)。
トニトリル勾配)によって精製した。収量:110mg(純度91%、理論値の10%)
。
M+H)+。
(ラセミ体)750mg(純度70%、1.94mmol)および1.2当量の4−アミ
ノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:704mg(純
度70%、理論値の57%)。
M−H)−。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−シア
ノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)
ロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)127mg(純度70%、
0.2mmol)および5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸54mg
(0.24mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジ
ウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応
させた。水系後処理後、粗生成物を水で磨砕し、固体を濾過し、乾燥し、フラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によっ
てさらに精製した。収量:124mg(定量的)。
M+H)+。
H)、8.79(s、1H)、7.96(dd、1H)、7.89(d、2H)、7.8
4(m、2H)、7.71(d、2H)、6.58(s、1H)、5.57(m、1H)
、1.76(d、3H)、1.54(s、9H)。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−シ
アノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸ter
t−ブチル(ラセミ体)
ロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)127mg(純度70%、
0.2mmol)および5−クロロ−2−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸58m
g(0.24mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラ
ジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反
応させた。収量:107mg(純度94%、理論値の89%)。
M+H)+。
ロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)127mg(純度70%、
0.2mmol)および2−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−4,4,5
,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン67mg(0.24mmol)を、
[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/
ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:66mg(
理論値の62%)。
M+H)+。
N,N,N′−トリメチルエチレンジアミン5.7mL(43.8mmol、1.2当量
)のTHF(135mL)中溶液に加え、混合物を45分間撹拌し、6−メトキシピリジ
ン−3−カルボアルデヒド5.0g(36.5mmol)を加えた。−78℃で45分後
、追加のn−ブチルリチウム45.6mL(72.9mmol、2.0当量)を加え、反
応混合物を1時間撹拌し、昇温させて−40℃とし、混合物を−40℃でさらに1時間撹
拌し、冷却し戻して−78℃とし、ヨウ素18.5g(72.9mmol)のTHF(9
0mL)中溶液を50分間の期間をかけて加えた。温度をさらに4時間にわたり−78℃
に維持し、次に終夜でゆっくり昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化ナトリウム
水溶液300mLに投入し、相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機
相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルと
ともに撹拌し、濾過し、沈澱をHV下に乾燥した。収量:647mg(純度91%、理論
値の6%)。
理論値の8%)。
カゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:1
188mg(純度75%、理論値の9%)。
M+H)+。
)、8.52(s、1H)、7.56(s、1H)、3.94(s、3H)。
4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒド1.0g(純度91%、3.
46mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌し
た。二酸化炭素の発生が認められなくなるまで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
に滴下した。酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わ
せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、
短時間で(!)減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:616mg(純度83%、理論値の
52%)。
M+H)+。
%、1.79mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸325mg(1
.79mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム
(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させ
た。収量:223mg(理論値の42%)。
M+H)+。
ンゾニトリル216mg(0.73mmol)および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法
3Aに従って反応させた。収量:215mg(純度64%、理論値の67%)。
M+H)+。
ン−4−イル]ベンゾニトリル215mg(純度64%、0.5mmol)および1.5
当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。
収量:粗生成物256mg(純度64%、理論値の95%)。
M+H)+。
キソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)65mg(純度88%、0.
16mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5A
に従って反応させた。収量:65mg(理論値の76%)。
M+H)+。
H)、8.30(s、1H)、8.02(d、1H)、7.88(d、2H)、7.74
(m、4H)、6.85(brt、1H)、6.56(s、1H)、5.58(q、1H
)、1.74(d、3H)、1.55(s、9H)。
一般法1Aに従って反応させた。収量:4.4g(理論値の34%)。
2H)、8.50(s、1H)、6.91(s、1H)、3.92(s、3H)。
mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル0.95g(4.4mmol)
を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライ
ド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:351
mg(純度71%、理論値の18%)。
M+H)+。
)、8.07(d、1H)、7.81(dd、1H)、7.77(s、1H)、7.16
(s、1H)、4.01(s、3H)。
ベンゾニトリル450mg(純度71%、1.02mmol)および20当量の塩酸ピリ
ジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル60、ジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製し
た。収量:456mg(純度86%、定量的)。
M+H)+。
、1H)、8.09(s、1H)、8.03(d、1H)、7.77(dd、1H)、7
.74(s、1H)、6.51(s、1H)。
ジン−4−イル]ベンゾニトリル456mg(純度86%、1.31mmol)および1
.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させ
た。収量:515mg(純度51%、理論値の54%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(トリフ
ルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)
チル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)515mg(純度51%、
0.71mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法
5Aに従って反応させた。収量:251mg(純度79%、理論値の51%)。
M+H)+。
て反応させた。水相の酸性化後に、所望の生成物が沈澱した。収量:9.53g(理論値
の61%)。
M+H)+。
mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル8.85g(40.86mmo
l)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロ
ライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:6
.23g(純度92%、理論値の51%)。
M+H)+。
g(純度92%、24.21mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って
反応させた。収量:6.66g(純度91%、理論値の96%)。
M+H)+。
、1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.67(m、2H)、7.29(brs
、1H)、6.43(s、1H)、3.64(s、3H)。
)ベンゾニトリル599mg(純度87%、2.00mmol)および1.5当量の2−
ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、90℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:71
6mg(純度68%、理論値の73%)。
M+H)+。
)、7.73(m、2H)、7.48(s、1H)、6.50(s、1H)、5.17(
q、1H)、3.65(s、3H)、1.61(d、3H)。
−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)1.53g(純度73%、3.35mmo
l)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反
応させた。収量:1.52g(純度93%、理論値の83%)。
M+H)+。
H)、8.01(d、1H)、7.87(d、2H)、7.74(m、4H)、7.46
(s、1H)、6.53(s、1H)、5.59(q、1H)、3.70(s、3H)、
1.74(d、3H)、1.54(s、9H)。
ol)および2−ブロモ−4−クロロ−1−ニトロベンゼン236mg(1.0mmol
)を、XPhosプレ触媒の存在下に一般法2Bに従って反応させた。収量:124mg
(純度93%、理論値の39%)。
M+H)+。
純度93%、0.39mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応さ
せた。収量:115mg(純度85%、理論値の89%)。
M+H)+。
115mg(純度85%、0.35mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸
(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:43mg(理論値の3
5%)。
M+H)+。
mol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン44μL(0.26mmol)およびT
3P 74μL(50%強度のDMF中溶液、0.13mmol)を、2−[4−(5−
クロロ−2−ニトロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル
]プロパン酸(ラセミ体)30mg(0.09mmol)のDMF(2mL)中溶液に加
え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPL
C(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:3
2mg(理論値の71%)。
M+H)+。
)ベンゾニトリル516mg(純度91%、1.8mmol)および1.2当量のブロモ
酢酸tert−ブチルを、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:464mg
(理論値の68%)。
M+H)+。
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル464mg(1.24mmol)および(ヨード
メチル)シクロプロパン293mg(1.61mmol)を、一般法7Aに従って反応さ
せた。収量:379mg(理論値の71%)。
M+H)+。
−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)3
78mg(0.88mmol)を、一般法6Aに従って20当量のTFAで加水分解した
。収量:420mg(純度92%、定量的)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸t
ert−ブチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)420mg(純度9
2%、1.04mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、
一般法5Aに従って反応させた。収量:348mg(理論値の61%)。
M+H)+。
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル309mg(0.8mmol)および3−ブロモ
プロパ−1−イン155mg(1.04mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。
収量:288mg(理論値の87%)。
M+H)+。
−1(2H)−イル]ペンタ−4−イン酸tert−ブチル(ラセミ体)288mg(0
.7mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:295mg
(純度85%、定量的)。
M+H)+。
−1(2H)−イル]ペンタ−4−イン酸(ラセミ体)295mg(純度85%、0.7
0mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに
従って反応させた。収量:91mg(理論値の24%)。
M+H)+。
メチルモルホリンN−オキサイド46.0g(392mmol)のジクロロメタン(50
0mL)中溶液に加え、混合物を50℃で14時間撹拌した。追加のN−メチルモルホリ
ンN−オキサイドを、反応が完了するまで加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、シクロヘキサン/酢酸エチル混合
物)によって精製した。収量:32.9g(理論値の80%)。
M+H)+。
)、7.67(d、1H)、7.16(dd、1H)、6.66(d、1H)、3.74
(s、3H)。
び4−トルエンスルホン酸1.4g(8.0mmol、0.1当量)を、6−メトキシピ
リジン−3−オール10.0g(79.9mmol)のジクロロメタン(150mL)中
溶液に加え、混合物を室温で5日間撹拌した。水/ジクロロメタンの添加および相分離後
、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過
し、減圧下に濃縮した。収量:17.3g(理論値の100%)。
M+H)+。
、1.2当量)およびn−ブチルリチウム54.0mL(86.4mmol、1.15当
量)を、2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピリジン
16.2g(75.1mmol)のTHF(250mL)中溶液に加え、混合物を−78
℃で1時間撹拌した。ヨウ素24.8g(97.6mmol、1.3当量)を加え、反応
混合物を−78℃で1時間撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を水で反応
停止し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:25.1g(純
度82%、理論値の82%)。
M+H)+。
ヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピリジン25.1g(純度82%、61.3m
mol)のジオキサン(50mL)および水(50mL)中溶液に加え、混合物を室温で
2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈澱を水で洗い、真空乾燥した。収量:13.5
g(純度93%、理論値の81%)。
M+H)+。
)、7.22(s、1H)、3.74(s、3H)。
mg(6.9mmol、2当量)を、4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−オール8
61mg(3.4mmol)のアセトン(15mL)中溶液に加え、混合物を80℃で終
夜撹拌し、減圧下に濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。
収量:741mg(理論値の73%)。
M+H)+。
2.53mmol)および20当量の臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反
応させた。収量:ヨウ素化合物24.1Fおよび類縁の臭素化合物の混合物(1.4:1
)413mg(純度92%)。
z=232(M+H)+。;ヨウ素化合物:Rt=0.74分;MS(ESIpos):
m/z=280(M+H)+。
縁の臭素化合物の混合物(1.4:1)414mg(純度92%)を、50℃で一般法4
Aに従って1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)と反応させた。収量:ヨウ素
化合物24.1Gおよび類縁の臭素化合物の混合物(1.6:1)771mg(純度90
%)。
z=304(M+H)+。;ヨウ素化合物:Rt=0.80分;MS(ESIpos):
m/z=352(M+H)+。
H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)および類縁の臭素化合物の混合物(1.6:1)7
71mg(純度90%)を、一般法5Aに従って1.2当量の4−アミノ安息香酸ter
t−ブチルと反応させた。収量:ヨウ素化合物24.1Hおよび類縁の臭素化合物の混合
物(3:1)100mg。
z=479(M+H)+。;ヨウ素化合物:Rt=1.24分;MS(ESIpos):
m/z=527(M+H)+。
−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)お
よび類縁の臭素化合物の混合物(3:1)100mgおよび5−クロロ−2−シアノフェ
ニルボロン酸41mg(0.23mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ
)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一
般法2Aに従って反応させた。収量:31mg(理論値の29%)。
M+H)+。
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル309mg(0.80mmol)およびイソブチ
ルヨージド191mg(1.04mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:
生成物178mg(純度92%、理論値の48%)。
M+H)+。
−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)178mg
(純度92%、0.38mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した
。収量:165mg(純度85%、理論値の98%)。
M+H)+。
−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)166mg(純度85%、0
.38mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5
Aに従って反応させた。収量:127mg(理論値の60%)。
M+H)+。
)ベンゾニトリル159mg(純度82%、0.5mmol)および1.5当量の2−ブ
ロモブタン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:55mg
(理論値の32%)。
M+H)+。
アルゴン下および室温で、トリフルオロ酢酸7.8mL(101.8mmol、10当
量)を、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)4.1g(10.2
mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌し、
追加のトリフルオロ酢酸7.8mL(101.8mmol、10当量)を加え、混合物を
室温で1時間撹拌し、追加のトリフルオロ酢酸7.8mL(101.8mmol、10当
量)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下に
濃縮し、残留物を各場合でジクロロメタンと3回およびトルエンと1回共留去し、真空乾
燥した。残留物を酢酸エチル100mLに取り、かなり希釈した重炭酸ナトリウム水溶液
(洗浄水のpHがpH3から4を超えてはならない。そうでなければ生成物が水に非常に
可溶となる。)で繰り返し洗浄した。次に、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し
、減圧下に濃縮した。残留物をメチルtert−ブチルエーテルで磨砕し、濾過し、メチ
ルtert−ブチルエーテルで2回洗浄し、真空乾燥した。収量:2.9g(理論値の8
3%)。
M+H)+。
H)、7.99(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.41(s、1H)
、6.49(s、1H)、5.09(dd、1H)、3.64(s、3H)、2.21−
2.09(m、2H)、0.84(t、3H)。
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)55mg(0.16mmol)および1.1
当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:
68mg(理論値の82%)。
M+H)+。
5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−
オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2
,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および5−(
4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボ
ン酸tert−ブチル84mg(純度90%、0.28mmol、1.1当量)を、一般
法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/
アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:17mg(純度70%、理論値の8%)
。
M+H)+。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3
−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および6−ア
ミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン
酸tert−ブチル74mg(0.27mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って
反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル
勾配)によって精製した。収量:112mg(理論値の77%)。
M+H)+。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−
カルボン酸エチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および6−ア
ミノ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル56mg(0.28mmol、
1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Repro
sil C18、アセトニトリル/水+0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:8
6mg(理論値の64%)。
M+H)+。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン
酸エチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および6−ア
ミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル56mg(0.28mmol、1.1当
量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil
C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:75mg(理論値の55%
)。
M+H)+。
5−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン
酸エチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および5−ア
ミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル56mg(0.28mmol、1.1当
量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil
C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:94mg(理論値の70%
)。
M+H)+。
ル11.1mL(110mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸1.72g(10.
0mmol)を、トルエン200mL中で還流下に3時間加熱した。反応混合物を冷却し
て室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLで3回抽出した。合わせた水相をジ
エチルエーテル200mLで洗浄し、塩酸水溶液(6N)で酸性とし、酢酸エチル200
mLで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧
下に除去した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:8.0g(理論
値の47%)。
M−H)−。
1H)、4.59(s、1H)、3.17−3.08(m、2H)、2.76−2.68
(m、2H)、1.98−1.79(m、2H)。
)およびジメチルアミノピリジン1.68g(13.8mmol)を、1,3−ジチアン
−2−カルボン酸7.54mmol(45.9mmol)のTHF/tert−ブタノー
ル(1:1)(28mL)中溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢
酸エチル150mLで希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液100mL、水1
00mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液100mLでその順で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、標題化合物を結晶固体として得た。収量:6.79g(理論値の66%)
。
M+H)+。
)、3.20−3.12(m、2H)、2.73−2.65(m、2H)、1.92−1
.80(m、2H)、1.45(s、9H)。
ウム13.5g(90.0mmol)をアセトン75mL中にて室温で14時間撹拌した
。溶媒を25℃および220mbarで除去し、残留物を酢酸エチル100mLに取った
。有機相を水50mLで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:12.5g(理論
値の90%)。
3.41(s、3H)、3.26(t、2H)。
および1−ヨード−2−メトキシエタン12.0g(64.5mmol)を最初に、ジメ
チルホルムアミド127mLに入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブ
トキシド6.21g(55.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間
および室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液の1
:2混合物1.5リットルに加え、ジエチルエーテル300mLで3回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、
それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:11.1g(理論値の87%)。
M−COO−tert−ブチル)+。
)、3.19(s、3H)、3.13−3.06(m、2H)、2.78−2.72(m
、2H)、2.15(t、2H)、2.08−1.98(m、1H)、1.75−1.6
4(m、1H)、1.45(s、9H)。
0.6g(38.1mmol)のアセトン(365mL)中溶液および水18mLを、冷
却して−18℃としたN−ブロモコハク酸イミド54.2g(305mmol)のアセト
ン(365mL)および水(18mL)中溶液に、内部温度が−5℃を超えないように滴
下した。添加が終了した後、混合物をさらに10分間撹拌し、亜硫酸ナトリウム溶液(1
N)630mLを用いて反応停止した。n−ヘプタン420mLを反応混合物に加え、相
分離後、水相を酢酸エチル315mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、溶媒を25℃および75mbarで除去した。得られた懸濁液をn−
ヘキサン100mLとともに撹拌し、沈澱を濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化
合物を得た。収量:5.28g(理論値の59%)。
3.34(s、3H)、3.04(t、2H)、1.55(s、9H)。
4−メトキシ−2−オキソブタン酸tert−ブチル5.20g(27.6mmol)の
メタノール(68.5mL)中溶液に加えた。反応混合物をさらに5分間撹拌し、水5m
Lを加え、塩酸水溶液(1N)を用いてpHを調節して6とした。メタノールを減圧下に
30℃で除去し、残った水相をジエチルエーテル50mLで3回抽出した。合わせた有機
相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した(25℃、70mba
r)。収量:4.48g(理論値の77%)。
、1H)、3.55(t、2H)、3.33(s、3H)、3.08(d、1H)、2.
10−2.02(m、1H)、1.91−1.83(m、1H)、1.49(s、9H)
。
水トリフルオロメタンスルホン酸4.20mL(24.8mmol)中の2−ヒドロキシ
−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)3.15g(16.6mmol)
を、一般法8Aに従って反応させた。収量:4.44g(理論値の83%)。
、3.56−3.44(m、2H)、3.34(s、3H)、2.31−2.23(m、
1H)、2.21−2.12(m、1H)、1.51(s、9H)。
を、4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イ
ル)ベンゾニトリル2.4g(9.2mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)中懸
濁液に加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。THF20mL中溶液としての4−
メトキシ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ブタン酸tert−ブ
チル(ラセミ体)4.45g(13.8mmol)を、得られた反応溶液に急速に滴下し
、添加終了後、混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
150mLおよびメチルtert−ブチルエーテル150mLを加えることで反応を停止
した。相を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテル130mLで3回抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(120gシリカカートリッジ、85mL/分、シク
ロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製して、標題化合物を得た。収量:1.73g
(理論値の43%)。
M+H)+。
)、7.74(s、1H)、7.73(dd、1H)、7.38(s、1H)、6.49
(s、1H)、5.11(t、1H)、3.64(s、3H)、3.41−3.35(m
、1H)、3.23−3.13(m、1H)、3.20(s、3H)、2.36−2.3
1(m、2H)、1.40(s、9H)。
−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)1.99g(4.60
mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:1.58g(理論値の91%)。
M−H)−。
1H)、7.99(d、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.42(s、1H
)、6.48(s、1H)、5.13(t、1H)、3.63(s、3H)、3.41−
3.31(m、1H)、3.19(s、3H)、3.15−3.10(m、1H)、2.
38−2.33(m、2H)。
5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセ
ミ体)1.50g(3.98mmol)、4−アミノ安息香酸エチル658mg(3.9
8mmol)、Oxima 566mg(3.98mmol)およびDIC 620μL
(3.98mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。濾過によって標題化合物を得
た。収量:1.87g(理論値の85%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.94(d、2H)、7.79(d、2H)、7.65(
s、1H)、7.74(dd、1H)、7.51(s、1H)、6.53(s、1H)、
5.76(t、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、3.43−3.
25(m、2H)、3.21(s、3H)、2.45−2.40(m、2H)、1.31
(t、3H)。
水トリフルオロメタンスルホン酸1.27mL(7.52mmol、1.05当量)を、
2,6−ジメチルピリジン917μL(7.87mmol、1.1当量)の存在下に一般
法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−L−グリセロ−ペ
ンタン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混
合物)
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル450mg(1.15mmol)を、ビス(トリ
メチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.27mL(1.27mmol
、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2S)−2−メトキシプロピル3
84mg(1.73mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。
収量:375mg(理論値の73%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−L−グリセロ−ペ
ンタン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−L−グリセロ−ペ
ンタン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混
合物)375mg(0.84mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解
した。収量:391mg(純度92%、定量的)。
):m/z=391(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=2.36分;MS(E
SIpos):m/z=391(M+H)+。
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−L−グリセロ−ペ
ンタン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)391mg
(純度92%、0.92mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル196m
g(1.01mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:387
mg(理論値の71%)。
):m/z=566(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=1.24分;MS(E
SIpos):m/z=566(M+H)+。
1.8当量)を、(R)−(+)−2−メトキシプロピオン酸500mg(4.66mm
ol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、
水酸化ナトリウム水溶液(2M)を滴下した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し(水浴<20
℃、圧力>300mbar)、乾燥させた。収量:490mg(定量的)。
)、3.40−3.31(m、1H)、3.30−3.20(m、2H)、3.24(s
、3H)、1.02(d、3H)。
ンスルホン酸1.01mL(5.98mmol、1.1当量)を、トリエチルアミン83
4μL(5.98mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗
生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
H)、4.17(dd、1H)、3.66−3.58(m、1H)、3.33(s、3H
)、1.09(d、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−D−グリセロ−ペ
ンタン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混
合物)
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.24mmol)を、ビス(トリ
メチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.36mL(1.36mmol
、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2R)−2−メトキシプロピル8
61mg(純度80%、3.1mmol、2.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反
応させた。収量:99mg(理論値の19%)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−D−グリセロ−ペ
ンタン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−D−グリセロ−ペ
ンタン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混
合物)99mg(0.22mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解し
た。収量:88mg(純度88%、理論値の91%)。
):m/z=391(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=1.07分;MS(E
SIpos):m/z=391(M+H)+。
4−({(4R)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−D−グリセロ−ペ
ンタン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)88mg(
純度88%、0.20mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル42mg(
0.22mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:エナンチオ
マー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物51mg(理論値の46%)および
ジアステレオマー1 26mg(理論値の23%)。
):m/z=564(M−H)−;ジアステレオマー2:Rt=1.52分;MS(ES
Ineg):m/z=564(M−H)−。
よび無水トリフルオロメタンスルホン酸512μL(3.0mmol、1.05当量)を
、2,6−ジメチルピリジン369μL(3.2mmol、1.1当量)の存在下に一般
法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
H)、4.17(dd、1H)、4.09(dq、1H)、3.86−3.70(m、2
H)、2.00−1.79(m、3H)、1.61−1.47(m、1H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸t
ert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル450mg(純度94%、1.1mmol)を、
ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.35mL(1.3
5mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2R)−テトラヒドロ
フラン−2−イルメチル396mg(1.7mmol、1.5当量)の存在下に一般法7
Bに従って反応させた。収量:625mg(純度76%、理論値の92%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸(
エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸t
ert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)62
5mg(純度76%、1.0mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解
した。収量:585mg(純度73%、定量的)。
):m/z=403(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=2.38分;MS(E
SIpos):m/z=403(M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオ
マー1および2の混合物)
−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸(
エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)585mg(純度73
%、1.1mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル225mg(1.2m
mol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:327mg(理論値の
53%)。
M+H)+。
1.8当量)を、(2S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸2.13g(18.0
mmol)のジクロロメタン(35mL)中溶液に滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌
し、水酸化ナトリウム水溶液(2M)を滴下した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥さ
せた。収量:2.19g(純度80%と仮定、定量的)。
17.2mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸3.1mL(18.0mm
ol、1.05当量)を、2,6−ジメチルピリジン2.2mL(18.9mmol、1
.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに
次の段階で反応させた。
H)、4.17(dd、1H)、4.09(dq、1H)、3.86−3.70(m、2
H)、2.00−1.79(m、3H)、1.60−1.47(m、1H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸t
ert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル3.0g(純度93%、7.4mmol)を、ビ
ス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)8.9mL(8.9mm
ol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2S)−テトラヒドロフラン
−2−イルメチル3.5g(純度80%と仮定、11.9mmol、1.6当量)の存在
下に一般法7Bに従って反応させた。収量:1.7g(理論値の49%)。
M−tert−ブチル+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸(
エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸t
ert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)1.
57g(3.36mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量
:1.41g(純度92%、理論値の96%)。
):m/z=403(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=1.11分;MS(E
SIpos):m/z=403(M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオ
マー1および2の混合物)
−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸(
エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)1.54g(純度92
%、3.52mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル747mg(3.8
7mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:1.61g(理論
値の79%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパ
ン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
4mL(6.94mmol、1.3当量)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル
)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル2.
00g(5.34mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に滴下し、混合物
を−70℃で10分間撹拌し、テトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド801mg(
8.00mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液を加え、混合物
を−70℃で90分間撹拌した。反応混合物を昇温させて−20℃とし、半飽和塩化アン
モニウム水溶液25mLを加えた。相分離後、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わ
せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、
減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(KP−SIL
、石油エーテル/酢酸エチル33%から75%)によって精製した。収量:1.49g(
理論値の56%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)アクリル酸tert−ブ
チル(ジアステレオマー混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−
1(2H)−イル]−3−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン
酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)1.55mg(3.13mmol)のジ
クロロメタン(48mL)中溶液に滴下し、混合物を室温で90分間撹拌し、ジクロロメ
タン50mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mLを加えた。相分離後、水相をジ
クロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し
(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:1.38g(理論値
の93%)。
z=457(M+H)+。/457(M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸tert−ブ
チル(ラセミ体のジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)アクリル酸te
rt−ブチル(ジアステレオマー混合物)1.38g(2.90mmol)を、「熱スト
ライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett.
2008, 10, 289−292]100mLと混合した。反応混合物を室温で6時
間撹拌し、減圧下に濃縮した。4回、粗生成物を各場合でアセトニトリル50mLととも
に撹拌し、傾斜法で分離した。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー(PF−50SIHC、石油エーテル/酢酸エチル40%から66%
)によって精製した。収量:930mg(理論値の70%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸tert−ブ
チル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)930mg(2.0mmol)を、一般法6
Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:974mg(純度94%、定量的)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物)900mg(純度94%、2.1mmol)および4−アミノ
安息香酸tert−ブチル446mg(2.3mmol、1.1当量)を、一般法5Aに
従って反応させた。収量:682mg(純度97%、理論値の54%)および113mg
(純度92%、理論値の9%)。
M+H)+。
トリフルオロメタンスルホン酸7.65mL(45.2mmol)中のテトラヒドロ−2
H−ピラン−4−イルメタノール5.00g(43.0mmol)を、一般法8Aに従っ
て反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:12.4g(
定量的)。
4.03(dd、2H)、3.41(dt、2H)、2.16−2.02(m、1H)、
1.72−1.65(m、2H)、1.48−1.37(m、2H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸te
rt−ブチル(ラセミ体)
オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル1.65g(4.41mmo
l)、トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル1.
64g(6.61mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M T
HF中溶液)5.73mL(5.73mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カ
ラムクロマトグラフィー(80gシリカカートリッジ、流量:60mL/分、シクロヘキ
サン/酢酸エチル勾配)による精製によって標題化合物を得た。収量:1.57g(理論
値の73%)。
M+H)+。
)、7.77−7.71(m、2H)、7.40(s、1H)、6.51(s、1H)、
5.32−5.26(m、1H)、3.85−3.76(m、2H)、3.64(s、3
H)、3.23−3.13(m、2H)、2.22−2.12(m、1H)、2.02−
1.93(m、1H)、1.73−1.66(m、1H)、1.51−1.45(m、1
H)、1.40(s、9H)、1.36−1.13(m、3H)。
−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H
)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸tert−ブチ
ル(ラセミ体)1.57g(3.32mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収
量:1.60g(定量的)。
M+H)+。
)、7.99(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.45(s、1H)、
6.50(s、1H)、5.38−5.30(m、1H)、3.85−3.74(m、2
H)、3.63(s、3H)、3.22−3.12(m、2H)、2.26−2.16(
m、1H)、2.05−1.96(m、1H)、1.73−1.65(m、1H)、1.
48−1.40(m、1H)、1.36−1.11(3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−
ピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)1.38g(3.31mmol)、4−アミ
ノ安息香酸エチル547mg(3.31mmol)、Oxima 471mg(3.31
mmol)およびDIC 516μL(3.31mmol)を、一般法5Bに従って反応
させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gカートリッジ、85mL/
分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:1.10g(理論値の
58%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.94(d、2H)、7.81−7.72(m、4H)、
7.52(s、1H)、6.54(s、1H)、5.92−5.85(m、1H)、4.
33−4.25(q、2H)、3.87−3.77(m、2H)、3.69(s、3H)
、3.25−3.11(m、2H)、2.31−2.21(m、1H)、2.03−1.
94(m、1H)、1.65−1.57(m、2H)、1.39−1.19(m、3H)
、1.32(t、3H)。
よび無水トリフルオロメタンスルホン酸355μL(2.10mmol、1.05当量)
を、2,6−ジメチルピリジン256μL(2.20mmol、1.1当量)の存在下に
一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた
。
(m、2H)、3.77(dd、1H)、3.74−3.66(m、1H)、3.40−
3.30(m、1H)、3.20(dd、1H)、2.00−1.87(m、1H)、1
.79−1.69(m、1H)、1.64−1.53(m、1H)、1.53−1.41
(m、1H)、1.36−1.24(m、1H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン酸te
rt−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル450mg(純度94%、1.13mmol)を
、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.24mL(1.
24mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−
ピラン−3−イルメチル(ラセミ体)467mg(1.69mmol、1.5当量)の存
在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:451mg(純度82%、理論値の69%
)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン酸(ラ
セミ体ジアステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン酸te
rt−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)451mg(純度82%、0.78
mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:440mg(純
度82%、定量的)。
Ipos):m/z=417(M+H)+;ラセミ体ジアステレオマー2:Rt=0.8
6分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン酸(ラ
セミ体ジアステレオマーの混合物)440mg(純度82%、0.87mmol)および
4−アミノ安息香酸tert−ブチル184mg(0.95mmol、1.1当量)を、
一般法5Aに従って反応させた。収量:742mg(純度85%、定量的)。
):m/z=592(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=1.29分;MS(E
SIpos):m/z=592(M+H)+。
トリフルオロメタンスルホン酸8.95mL(52.9mmol)中のテトラヒドロ−2
H−ピラン−2−イルメタノール5.85g(50.4mmol)を、一般法8Aに従っ
て反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:14.8g(
定量的)。
H)、4.18(dd、1H)、3.96−3.93(m、1H)、3.59−3.52
(m、1H)、3.47−3.40(m、1H)、1.84−1.74(m、1H)、1
.55−1.39(m、4H)、1.27−1.15(m、1H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロパン酸te
rt−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル4.20g(11.2m
mol)、トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル
(ラセミ体)4.17g(16.8mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウム
アミド(1M THF中溶液)11.8mL(11.8mmol)を、一般法7Bに従っ
て反応させた。カラムクロマトグラフィー(100gシリカカートリッジ、流量:50m
L/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収
量:2.6g(理論値の49%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ラ
セミ体ジアステレオマーの混合物)
(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)
−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル
(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)2.50g(5.29mmol)を、一般法6A
に従って反応させた。収量:2.20g(理論値の71%)。
=417(M+H)+。
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)2.20g(5
.28mmol)、4−アミノ安息香酸メチル798mg(5.28mmol)、Oxi
ma 750mg(5.28mmol)およびDIC 822μL(5.28mmol)
を、一般法5Bに従って反応させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(80
gカートリッジ、60mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。
収量:905mg(理論値の31%)。
=550(M+H)+。
)および無水トリフルオロメタンスルホン酸355μL(2.10mmol、1.05当
量)を、2,6−ジメチルピリジン256μL(2.20mmol、1.1当量)の存在
下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応さ
せた。
H)、4.27(dd、1H)、3.88−3.76(m、2H)、3.75−3.61
(m、3H)、3.55−3.45(m、1H)、3.30(t、1H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸tert−ブ
チル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル346mg(純度93%、0.86mmol)を
、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.95mL(0.
95mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸1,4−ジオキサン−
2−イルメチル(ラセミ体)430mg(純度90%、1.55mmol、1.8当量)
の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:133mg(理論値の33%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸(ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸tert−ブ
チル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)133mg(0.28mmol)を、一般法
6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:132mg(純度60%、理論値の6
8%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸(ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物)132mg(純度60%、0.19mmol)および4−アミ
ノ安息香酸tert−ブチル40mg(0.21mmol、1.1当量)を、一般法5A
に従って反応させた。収量:106mg(理論値の94%)。
Ineg):m/z=592(M−H)−;ラセミ体ジアステレオマー2:Rt=1.4
6分;MS(ESIneg):m/z=592(M−H)−。
ルアミン2.39mL(17.2mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を、ジク
ロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸2.89mL(17.2mmo
l)に、内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさらに15
分間撹拌し、自然昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル
50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の混合物(3:1)25mLで
3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで
濃縮した。収量:2.3g(理論値の75%)。
(m、1H)、4.66−4.62(m、1H)、4.61−4.58(m、1H)、4
.54−4.50(m、1H)。
−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.26mm
ol)、トリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロエチル445mg(2.27mmo
l)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.39m
L(1.39mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー
(120gシリカカートリッジ、流量:80mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配
)による精製によって、標題化合物を得た。収量:360mg(理論値の67%)。
M+H)+。
)、7.75−7.72(m、2H)、7.44(s、1H)、6.51(s、1H)、
5.17(dd、1H)、4.66−4.49(m、1H)、4.44−4.27(m、
1H)、3.63(s、3H)、2.62−2.40(m、2H)、1.40(s、9H
)。
(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)
−イル]−4−フルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)359mg(853μm
ol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:306mg(理論値の96%)。
M−H)−。
)、7.99(d、1H)、7.74(s、1H)、7.73(dd、1H)、7.49
(s、1H)、6.50(s、1H)、5.22(dd、1H)、4.66−4.48(
m、1H)、4.42−4.24(m、1H)、3.63(s、3H)、2.65−2.
42(m、2H)。
−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタン酸(ラセミ
体)100mg(274μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル53.0mg
(274μmol)、Oxima 39.0mg(274μmol)およびDIC 43
.0μL(274μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。濾過によって標題化合
物を得た。収量:117mg(理論値の78%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.87(d、2H)、7.77−7.73(m、4H)、
7.51(s、1H)、6.55(s、1H)、5.85(t、1H)、4.67−4.
49(m、1H)、4.47−4.28(m、1H)、3.69(s、3H)、2.69
−2.55(m、2H)、1.54(s、9H)。
リエチルアミン1.87mL(13.4mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を
、ジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸2.26mL(13.4
mmol)に、内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさら
に15分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−ブチル
エーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の混合物(3:1)2
5mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100m
barで濃縮した。収量:1.48g(理論値の51%)。
、4.59(dt、2H)。
オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル150mg(388μmol
)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル125mg(582μmo
l)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)427μL
(427μmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー(2
4gシリカカートリッジ、流量:35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によ
る精製によって、標題化合物を得た。収量:122mg(理論値の71%)。
M+H)+。
)、7.74−7.70(m、2H)、7.50(s、1H)、6.52(s、1H)、
6.19(tt、1H)、5.29−5.20(m、1H)、3.64(s、3H)、2
.83−2.65(m、2H)、1.39(s、9H)。
(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)
−イル]−4,4−ジフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)114mg(26
0μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:99mg(理論値の91%)。
M−H)−。
)、7.99(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.72(s、1H)、7.55
(s、1H)、6.51(s、1H)、6.18(tt、1H)、5.31−5.25(
m、1H)、3.63(s、3H)、2.83−2.65(m、2H)。
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオロブタン
酸(ラセミ体)97.0mg(253μmol)、4−アミノ安息香酸エチル42.0m
g(253μmol)、Oxima 36.0mg(253μmol)およびDIC 3
9.0μL(253μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物を分取HP
LC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm、移動相
:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで
90%アセトニトリルおよびさらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収
量:81.7mg(理論値の60%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.94(d、2H)、7.76(d、2H)、7.75−
7.71(m、2H)、7.56(s、1H)、6.55(s、1H)、6.15(tt
、1H)、5.90(dd、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、2
.97−2.78(m、2H)、1.31(t、3H)。
よびトリエチルアミン1.53mL(11.0mmol)のジクロロメタン(5mL)中
溶液を、ジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸1.85mL(1
1.0mmol)に、内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃
でさらに15分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−
ブチルエーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の混合物(3:
1)25mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧1
00mbarで濃縮した。収量:1.0g(理論値の43%)。
−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.29mm
ol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロメチル360mg(1
.55mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液
)1.42mL(1.42mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマ
トグラフィー(24gシリカカートリッジ、流量:35mL/分、シクロヘキサン/酢酸
エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:66mg(理論値の11%
)。
M+H)+。
4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2
H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)65.
0mg(142μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:53mg(理論値
の81%)。
M+H)+。
1H)、7.99(d、1H)、7.74−7.72(m、2H)、7.59(s、1H
)、6.52(s、1H)、5.43−5.38(m、1H)、3.63(s、3H)、
3.33−3.14(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタノイル}アミノ)安息香
酸エチル(ラセミ体)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロ
ブタン酸(ラセミ体)63.0mg(157μmol)、4−アミノ安息香酸エチル26
.0mg(157μmol)、Oxima 22.3mg(157μmol)およびDI
C 24.0μL(157μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。反応生成物を
分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm
、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、3
5分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した
。収量:25.1mg(理論値の28%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.95(d、2H)、7.78(d、2H)、7.74(
dd、1H)、7.72(s、1H)、7.62(s、1H)、6.56(s、1H)、
6.11−6.03(m、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、3.
57−3.44(m、1H)、3.38−3.26(m、1H)、1.31(t、3H)
。
ルオロメタンスルホン酸361μL(2.13mmol、1.1当量)を、トリエチルア
ミン297μL(2.13mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応さ
せた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル450mg(純度94%、1.13mmol)を
、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.24mL(1.
24mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロプロピル
(ラセミ体)356mg(1.69mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従っ
て反応させた。収量:270mg(理論値の52%)。
M+H)+。
−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレ
オマーの混合物)270mg(0.59mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによっ
て加水分解した。収量:222mg(純度85%、理論値の84%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタノイル}アミノ)安息香酸エチル(
ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
222mg(純度85%、0.50mmol)および4−アミノ安息香酸エチル91mg
(0.55mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:180m
g(純度91%、理論値の63%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−2,4,5−トリデオキシ−5,5,5−トリフルオロ−4−メ
チルペンタン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
7mL(1.17mmol、1.1当量)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル
)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル40
0mg(1.07mmol)のテトラヒドロフラン(10.8mL)中溶液に滴下し、混
合物を−70℃で10分間撹拌し、2−(トリフルオロメチル)プロピオンアルデヒド1
75mg(1.39mmol、1.3当量)のテトラヒドロフラン(0.8mL)中溶液
を加え、混合物を−70℃で1時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で
さらに30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液5mLを加えた。相分離後、水相を
酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水
し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー(KP−SIL、酢酸エチル/シクロヘキサン20%から50%)によ
って精製した。収量:274mg(純度75%、理論値の38%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタ−2−エン酸te
rt−ブチル(ジアステレオマー混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−
1(2H)−イル]−2,4,5−トリデオキシ−5,5,5−トリフルオロ−4−メチ
ルペンタン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)270mg(0.40mmo
l)のジクロロメタン(6mL)中溶液に滴下し、混合物を室温で90分間撹拌し、ジク
ロロメタン3mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液6mLを加えた。相分離後、水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(
硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:224mg(純度72
%、理論値の83%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸tert−ブ
チル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタ−2−エ
ン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)193mg(純度72%、0.29m
mol)を「熱ストライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Or
g. Lett. 2008, 10, 289−292]10mLと混合し、反応混合
物を室温で6時間撹拌した。追加の「熱ストライカー」試薬溶液8mLを加えた後、反応
混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。3回、粗生成物を各場合でアセトニトリ
ル15mLとともに撹拌し、傾斜法で分離した。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(KP−SIL、酢酸エチル/シクロヘキサン20
%から33%)によって精製した。収量:169mg(純度92%、定量的)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸(ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸tert−ブ
チル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)190mg(純度92%、0.36mmol
)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を、それ以上精製せず
に次の段階で反応させた。収量:129mg。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタノイル}
アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸(ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物)129mgおよび4−アミノ安息香酸tert−ブチル59m
g(0.31mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:51m
g(理論値の30%)。
M+H)+。
M)11mLに入れ、冷却して0℃とした。水6.5mL中溶液としての亜硝酸ナトリウ
ム2.30g(33.3mmol)を、90分間の期間をかけてゆっくり滴下した。溶液
を室温でさらに24時間撹拌した。混合物を注意深く水10mLで希釈し、水相をメチル
tert−ブチルエーテル10mLで5回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した
。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:667mg(理論値の82
%)。
H)、1.56(dd、1H)、1.40(dd、1H)、0.93(s、9H)。
ペンタン酸(ラセミ体)667mg(4.56mmol)のメタノール(8.7mL)お
よび水(1.7mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌し、溶媒を減圧
下に除去した。残留物を真空乾燥し(4時間)、ジメチルホルムアミド10mLに取った
。0℃で、ベンジルブロマイド516μL(4.33mmol)をゆっくり滴下した。反
応混合物を室温で12時間撹拌し、水25mLを加えることで反応停止し、反応混合物を
酢酸エチル20mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカカ
ートリッジ、35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量
:584mg(理論値の54%)。
、5H)、5.23(d、1H)、5.18(d、1H)、4.29(ddd、1H)、
2.62(d、1H)、1.73(dd、1H)、1.49(dd、1H)、0.99(
s、9H)。
リフルオロメタンスルホン酸254μL(1.50mmol)中の2−ヒドロキシ−4,
4−ジメチルペンタン酸ベンジル(ラセミ体)236mg(1.00mmol)を、一般
法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:
365mg(理論値の99%)。
)を、4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−
イル)ベンゾニトリル261mg(純度87%、870μmol)のTHF(10mL)
中懸濁液に加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。得られた反応溶液に、THF
3mL中溶液としての4,4−ジメチル−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]
オキシ}ペンタン酸ベンジル(ラセミ体481mg(1.31mmol)を迅速に滴下し
、添加終了後、混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
10mLおよびメチルtert−ブチルエーテル15mLを加えることで反応停止した。
相を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテル10mLで3回抽出した。合わせた
有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(80gシリカカートリッジ、60mL/分、シクロヘキサン
/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:294mg(理論値の71%)。
M+H)+。
)、7.74−7.70(m、2H)、7.55(s、1H)、7.39−7.30(m
、5H)、6.53(s、1H)、5.56−5.50(m、1H)、5.18(s、2
H)、3.63(s、3H)、2.19−2.10(m、2H)、0.87(s、9H)
。
−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イ
ル]−4,4−ジメチルペンタン酸ベンジル(ラセミ体)140mg(292μmol)
のTHF(脱水品ではない)(5mL)中溶液に加え、混合物をさらに15分間撹拌した
。飽和塩化アンモニウム水溶液5mL、ジクロロメタン10mLおよび塩酸(1N)0.
5mLを加えることで反応停止した。相を分離し、水相をジクロロメタン5mLで3回抽
出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
残留物標題化合物に相当するものであり、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:
110mg(83%理論値の、純度86%)。
M−H)−。
)、7.97(d、1H)、7.73(s、1H)、7.72(dd、1H)、7.52
(s、1H)、6.48(s、1H)、5.50−5.38(brs、1H)、3.65
(s、3H)、2.16−2.10(m、2H)、0.86(s、9H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタノイル}アミノ)安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)
−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタン酸(
ラセミ体)110mg(283μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル65.
6mg(339μmol)、HATU 129mg(339μmol)およびN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン148μL(849μmol)を、一般法5Aに従って反応さ
せた。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18
、10μm、125×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から
3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセト
ニトリル)]によって精製した。収量:100mg(理論値の62%)。
M+H)+。
)、7.99(d、1H)、7.88(d、2H)、7.77(d、2H)、7.74−
7.71(m、2H)、7.60(s、1H)、6.53(s、1H)、5.98(dd
、1H)、3.70(s、3H)、2.14(dd、1H)、2.02(dd、1H)、
1.54(s、9H)、0.92(s、9H)。
5mmol)を、ジクロロメタン5mLに入れ、混合物を冷却して−78℃とした。−7
8℃で、DMSO 410μL(5.78mmol)を滴下し、混合物をさらに5分間撹
拌した。2,2−ジフルオロシクロプロパンメタノール500mg(4.63mmol)
のジクロロメタン(5mL)中溶液を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。トリ
エチルアミン1.93mL(13.9mL)を加えた後、反応溶液を室温でさらに10分
間撹拌し、水30mLおよびジクロロメタン30mLで希釈した。相を分離し、水相をジ
クロロメタン50mLで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ
以上精製せずに次の段階に用いた。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパ−2−エン酸
tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
7mL(1.87mmol)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.
33mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴下し、混合物をさらに10分間撹拌した
。2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボアルデヒド488mg(4.60mmol)
を加え、さらに10分後、混合物を昇温させて−20℃とした。−20℃で3時間後、飽
和塩化アンモニウム水溶液30mLを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル
20mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を少量のジクロロメタン
に取り、フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、35mL/分、シ
クロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:240mg(純度78%、理
論値の30%)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパン酸tert
−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパ−2
−エン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)240mg(純度78%、404
μmol)を、「熱ストライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al.
Org. Lett. 2008, 10, 289−292]30mLと混合した。反
応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加えた。相を分
離し、水相を酢酸エチル25mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(4
0gシリカカートリッジ、40mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精
製した。収量:216mg(定量的)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパン酸(2種類
のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)
−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパン酸tert−ブチル(2
種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)216mg(465μmol)を、一般法6
Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C
18、10μm、125×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0か
ら3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセ
トニトリル)]によって精製した。収量:88mg(理論値の44%)。
=409(M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロ
シクロプロピル]プロパン酸(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)88.0m
g(215μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル41.6mg(215μm
ol)、Oxima 30.6mg(215μmol)およびDIC 34.0μL(2
15μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。収量:101mg(理論値の66%
)。
M+H)+。
(2×s1H)、8.00(d、1H)、7.90−7.85(m、2H)、7.77−
7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.55(s、1H)、5.80−5.
69(m、1H)、3.70/3.69(2×s3H)、2.63−2.38(m、1H
)、2.34−2.07(2×m、1H)、1.71−1.46(m、2H)、1.54
(s、9H)、1.35−1.04(2×m、1H)。
7mmol)をジクロロメタン5mLに入れ、混合物を冷却して−78℃とした。−78
℃で、DMSO515μL(7.26mmol)を滴下し、混合物をさらに5分間撹拌し
た。(1−メチルシクロプロピル)メタノール500mg(5.81mmol)のジクロ
ロメタン(5mL)中溶液を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。トリエチルア
ミン2.43mL(17.4mL)を加えた後、反応溶液を室温でさらに10分間撹拌し
、水30mLおよびジクロロメタン30mLで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメ
タン50mLで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製
せずに次の段階に用いた。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパ−2−エン酸tert
−ブチル(異性体混合物)
7mL(1.87mmol)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.
33mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴下し、混合物をさらに10分間撹拌した
。1−メチルシクロプロパンカルボアルデヒド488mg(5.80mmol)を加え、
さらに10分後、混合物を昇温させて−20℃とした。−20℃で3時間後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液30mLを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル20mL
で3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を少量のジクロロメタンに取り、
フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、35mL/分、シクロヘキ
サン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:257mg(理論値の44%)。
M+H)+。
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパ−2−エン酸
tert−ブチル(異性体混合物)257mg(583μmol)を、「熱ストライカー
」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008
, 10, 289−292]30mLと混合した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、
飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル25mL
で3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカカートリッジ、35m
L/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:247mg(理論
値の96%)。
M+H)+。
(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)
−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
247mg(558μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。粗生成物を分取HP
LC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm、移動相
:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで9
0%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:9
5mg(理論値の43%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパノイル}アミ
ノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプ
ロピル)プロパン酸(ラセミ体)95.0mg(246μmol)、4−アミノ安息香酸
tert−ブチル47.5mg(246μmol)、Oxima 34.9mg(246
μmol)およびDIC 38.3μL(246μmol)を、一般法5Bに従って反応
させた。収量:101mg(理論値の66%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.88(d、2H)、7.77(d、2H)、7.75−
7.72(m、2H)、7.54(s、1H)、6.53(s、1H)、5.97(dd
、1H)、3.68(s、3H)、2.20(dd、1H)、2.05(dd、1H)、
1.54(s、9H)、1.07(s、3H)、0.35−0.25(m、2H)、0.
21−0.12(m、2H)。
覆い、ヨウ素小片を加えることで3から4分間エッチングした。アルゴン下および室温で
、(ブロモメチル)シクロブタン2.0g(13.4mmol)のジエチルエーテル(3
0mL)中溶液5mLを、この混合物に撹拌しながら加え、反応液を5分間(反応開始す
るまで)撹拌し、残りの(ブロモメチル)シクロブタン/ジエチルエーテル溶液をさらに
10分間かけて滴下した。反応混合物を還流下に1時間撹拌し、アルゴン気流下に冷却し
、氷水冷しながら、グリオキシ酸エチル(50%トルエン中溶液)溶液2.4mL(12
.1mmol、0.9当量)に滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、クエン酸カ
リウム/クエン酸溶液(pH5)20mLで注意深く反応停止してpH7とし、塩酸水溶
液(1N)でpH4から5に調節した。相分離後、水相をジエチルエーテルで抽出した。
合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20
%から33%)によって精製した。収量:110mg(純度94%、理論値の5%)。
M)+。
4%、0.60mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸142μL(0.8
4mmol、1.4当量)を、2,6−ジメチルピリジン105μL(0.90mmol
、1.5当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せ
ずに次の段階で反応させた。
)ベンゾニトリル122mg(純度87%、0.41mmol)を1.3当量の水素化ナ
トリウムおよび3−シクロブチル−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ
}プロパン酸エチル(ラセミ体)161mg(0.53mmol、1.3当量)の存在下
に、室温で一般法4Eに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(
KP−SIL、シクロヘキサン/酢酸エチル15%から33%)によって精製した。収量
:140mg(理論値の82%)。
M+H)+。
)、7.78−7.69(m、2H)、7.42(s、1H)、6.48(s、1H)、
5.12(dd、1H)、4.21−4.07(m、2H)、3.64(s、3H)、2
.38−2.24(m、1H)、2.23−2.11(m、2H)、2.05−1.93
(m、1H)、1.89−1.61(m、4H)、1.60−1.47(m、1H)、1
.18(t、3H)。
−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸エチル(ラセミ体)138mg(0
.33mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:104
mg(理論値の82%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸(ラセミ体)104mg(0.27
mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル57mg(0.30mmol、1
.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:66mg(純度86%、理論値の
38%)。
M+H)+。
−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル合計350mg(
純度82%、1.10mmol)を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)53mg(1.
32mmol、1.2当量)のジメチルホルムアミド(2.1mL)中懸濁液に加えた。
反応混合物を室温で60分間撹拌し、冷却し戻して0℃とし、2−クロロ−2−エトキシ
酢酸エチル245mg(純度90%、1.32mmol、1.2当量)を加え、混合物を
室温で2時間撹拌した。類似の試験バッチとともにこのバッチを、4−クロロ−2−(5
−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル50m
g(純度82%、0.16mmol)と合わせた。水20mLの添加および相分離後、水
相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、
減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(IR−50Si、石油エ
ーテル/酢酸エチル15%から50%)によって精製した。収量:277mg(使用した
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)
ベンゾニトリル合計1.26mmolに基づいた理論値の55%)。
M+H)+。
(2H)−イル](エトキシ)酢酸エチル(ラセミ体)277mg(0.69mmol)
を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:180mg(理論値の7
1%)。
M+H)+。
(2H)−イル](エトキシ)酢酸(ラセミ体)180mg(0.50mmol)および
4−アミノ安息香酸tert−ブチル105mg(0.55mmol、1.1当量)を、
一般法5Aに従って反応させた。収量:265mg(定量的)。
M+H)+。
H)、8.01(d、1H)、7.90(d、2H)、7.80(d、2H)、7.79
−7.71(m、2H)、7.35(s、1H)、6.57(s、1H)、6.40(s
、1H)、3.82−3.72(m、1H)、3.72−3.60(m、1H)、3.6
7(s、3H)、1.54(s、9H)、1.27(t、3H)。
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル187mg(500μmol)およびTFA 7
70μL(10.0mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:159mg(
理論値の93%)。
M−H)−。
)、8.00(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.72(s、1H)、7.58
(s、1H)、6.51(s、1H)、4.64(s、2H)、3.62(s、3H)。
トキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸159mg(499μmol)、
4−アミノ安息香酸tert−ブチル116mg(599μmol)、HATU 228
mg(599μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン261μL(1.5
0mmol)を、一般法5Aに従って反応させた。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC
[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相
:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで9
0%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:5
4.5mg(理論値の22%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.88(d、2H)、7.75−7.71(m、4H)、
7.60(s、1H)、6.52(s、1H)、4.81(s、2H)、3.64(s、
3H)、1.54(s、9H)。
、ジメチルホルムアミド100mLに入れた。tert−ブチルジメチルシリルクロライ
ド6.7g(44mmol)およびイミダゾール4.1g(60mmol)を加え、混合
物を室温でさらに14時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメチルtert−
ブチルエーテル100mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLに取った。相を
分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。収量:
8.1g(理論値の93%)。
ル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル(トランス/シス混合物)8.1g(29
.7mmol)を、水素化リチウムアルミニウム溶液(2M THF中溶液)50mL(
100mmol)に滴下した。混合物を0℃でさらに1時間および室温でさらに2時間撹
拌した。水3.8mL、水酸化ナトリウム水溶液(15%)3.8mLおよび水11.4
mLを反応液にその順で加え、沈澱を濾過した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液50
mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。収量:7
.00g(理論値の92%)。
}シクロヘキシル)メタノール(トランス/シス混合物)1.00g(4.09mmol
)を、一般法8Aに従ってルチジン715μL(6.14mmol)および無水トリフル
オロメタンスルホン酸1.04mL(6.14mmol)と反応させた。粗生成物を、そ
れ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:1.47g(理論値の91%)。
3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−2
−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1
(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混
合物)
オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.26mmo
l)、トリフルオロメタンスルホン酸(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]
オキシ}シクロヘキシル)メチル712mg(1.89mmol)(トランス/シス混合
物)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.39m
L(1.39mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー
(120gシリカカートリッジ、流量:85mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配
)による精製によって、標題化合物を得た。収量:479mg(理論値の63%)。
=601(M+H)+。
3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−2
−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1
(2H)−イル]プロパン酸(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1
(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混
合物)479mg(797μmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウム水溶液(1
N)4mLと反応させて、標題化合物を得た。収量:400mg(理論値の80%)。
=545(M+H)+。
4−({3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシ
ル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(2種類の
ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
リル]オキシ}シクロヘキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5
−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(2種類のラセミ体ジ
アステレオマーの混合物)400mg(734μmol)、4−アミノ安息香酸tert
−ブチル142mg(734μmol)、Oxima 104mg(734μmol)お
よびDIC 114μL(734μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(40gカートリッジ、40mL/分、シクロヘキサ
ン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:341mg(理論値の64%)。
=720(M+H)+。
−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.29mm
ol)、トリフルオロメタンスルホン酸2−(トリフルオロメトキシ)エチル495mg
(1.89mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中
溶液)1.39mL(1.39mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムク
ロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、流量:35mL/分、シクロヘキサン/
酢酸エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:386mg(理論値の
62%)。
M+H)+。
)、7.75−7.70(m、2H)、7.45(s、1H)、6.52(s、1H)、
5.14(dd、1H)、4.22−4.16(m、1H)、4.04−3.98(m、
1H)、3.63(s、3H)、2.59−2.51(m、2H)、1.40(s、9H
)。
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(
2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
384mg(789μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:330mg(
理論値の96%)。
M+H)+。
)、7.99(d、1H)、7.74−7.71(m、2H)、7.50(s、1H)、
6.51(s、1H)、5.18(dd、1H)、4.22−4.15(m、1H)、4
.02−3.95(m、1H)、3.63(s、3H)、2.62−2.51(m、2H
)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノ−イル}アミノ)
安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキ
シ)ブタン酸(ラセミ体)330mg(766μmol)、4−アミノ安息香酸tert
−ブチル148mg(766μmol)、Oxima 109mg(766μmol)お
よびDIC 120μL(766μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(40gカートリッジ、40mL/分、シクロヘキサ
ン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:329mg(理論値の64%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.88(d、2H)、7.77−7.71(m、4H)、
7.51(s、1H)、6.56(s、1H)、5.81(dd、1H)、4.20−4
.14(m、1H)、4.03−3.95(m、1H)、3.69(s、3H)、2.6
8−2.60(m、2H)、1.54(s、9H)。
よび臭化銅(II)4.04g(18.08mmol、1.5当量)のメタノール/水(
1:1)(48mL)中混合物に、マイクロ波装置にて100℃で60分間照射を行った
。冷却後、沈澱を濾過し、水で洗浄し、メタノール600mL中にて65℃で1時間撹拌
し、濾過した。残留物をジクロロメタンに溶かし、この溶液を希アンモニア溶液で洗浄し
、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:1.71g
(理論値の65%)。
M+H)+。
,5−ジメトキシピリジン1.94g(8.81mmol)のジメチルホルムアミド(8
0mL)中溶液に加え、混合物を100℃で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を
水50mLで磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。濾液をジクロロメタン/メタ
ノール(10:1)で2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過
し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:771mg(理論値の43%)および465m
g(純度88%、理論値の23%)。
M+H)+。
2.0当量)、4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン1.24g(5.
15mmol)およびカリウムtert−ブトキシド607mg(5.41mmol、1
.05当量)のテトラヒドロフラン30mL中懸濁液を室温で10分間撹拌した。反応混
合物を氷浴で冷却し、2−ブロモプロピオン酸(ラセミ体)695μL(7.72mmo
l、1.5当量)を加えた。反応混合物を最初に室温でさらに2.5時間、次にさらに5
0℃で終夜撹拌し、塩酸水溶液(6N)で酸性とし、酢酸エチル/水を加えることで希釈
した。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥した。収量:205mg(理論値の14%)。
ウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、テトラヒドロフラン30mL中のマグ
ネシウムジ−tert−ブチレート1.05g(6.18mmol)、カリウムtert
−ブチレート376mg(3.35mmol)および2−ブロモプロピオン酸(ラセミ体
)371μL(4.12mmol)と上記の方法に従って再度反応させ、同様に後処理し
て、さらなる沈澱を単離することができた。収量:571mg(理論値の39%)。
M+H)+。
酸(ラセミ体)571mg(2.01mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブ
チル426mg(2.21mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。
収量:562mg(理論値の61%)。
M+H)+。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−メ
トキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)
2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)125mg(0.28mmol)、5−クロロ−2−トリフルオロメト
キシフェニルボロン酸80mg(0.33mmol、1.2当量)、炭酸カリウム115
mg(0.83mmol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物23mg(0.
03mmol、0.1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、110℃まで予熱して
おいた油浴で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄
した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真
空乾燥した。収量:155mg(純度83%、理論値の82%)。
M+H)+。
2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)113mg(0.25mmol)、2−ブロモ−5−クロロフェニルボ
ロン酸70mg(0.30mmol、1.2当量)、炭酸カリウム103mg(0.74
mmol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パ
ラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物20mg(0.03mmol、
0.1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、予熱して110℃としておいた油浴で
終夜撹拌した。追加の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウ
ム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物10mg(0.01mmol、0.0
5当量)および2−ブロモ−5−クロロフェニルボロン酸29mg(0.12mmol、
0.5当量)を加え、反応混合物を110℃でさらに1晩撹拌し、セライトで濾過した。
残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し
、濾過し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサ
ン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:72mg(純度73%、理論値の38%
)。
M+H)+。
2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)92mg(0.20mmol)、5−クロロ−2−メチルフェニルボロ
ン酸41mg(0.24mmol、1.2当量)、炭酸カリウム84mg(0.61mm
ol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジ
ウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物16mg(0.02mmol、0.
1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、予熱して110℃としておいた油浴で終夜
撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量
:105mg(純度91%、理論値の95%)。
M+H)+。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸ter
t−ブチル(ラセミ体)
2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)113mg(0.25mmol)、5−クロロ−2−トリフルオロメチ
ルフェニルボロン酸67mg(0.30mmol、1.2当量)、炭酸カリウム103m
g(0.74mmol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物20mg(0.0
3mmol、0.1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、予熱して110℃として
おいた油浴で終夜撹拌した。追加の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセ
ン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物10mg(0.01mm
ol、0.05当量)および5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸22
mg(0.10mmol、0.4当量)を加え、反応混合物を110℃でさらに20時間
撹拌し、セライトで濾過した。残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量:145mg
(純度84%、理論値の89%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=551(
M+H)+。
2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)125mg(0.27mmol)、2−(5−クロロ−2−シクロプロ
ピルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン92m
g(0.33mmol、1.2当量)、炭酸カリウム114mg(0.82mmol、3
.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(I
I)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物22mg(0.03mmol、0.1当量)
をジオキサン5.0mLに懸濁させ、予熱して110℃としておいた油浴で終夜撹拌した
。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル−50、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製し
た。収量:114mg(理論値の79%)。
M+H)+。
g(16.9mmol)のアセトニトリル(36mL)中溶液に加え、混合物を氷浴で冷
却し、トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロメチル[Angew. Chem. I
nt. Ed. 2013, 52, 1−5;Journal of Fluorin
e Chemistry 2009, 130, 667−670]6.5mL(26.
9mmol、1.6当量)を高撹拌下に滴下した。反応混合物を5分間撹拌し、水200
mLで希釈した。水相を、各場合で、ジエチルエーテル150mLで2回抽出した。合わ
せた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。水相を
ジエチルエーテルで再度抽出した。有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下
に濃縮し、乾燥させた。二つの合わせた残留物の収量:3.4g(理論値の80%)。
M+H)+。
)、7.55(dd、1H)、7.37(d、1H)、7.30(t、1H)。
2当量)および2−ブロモ−4−クロロフェニルジフルオロメチルエーテル494mg(
1.82mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウ
ム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応さ
せた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(KP−SIL、石油エーテル/酢酸エ
チル15%から20%)によって精製した。収量:170mg(純度90%、理論値の2
7%)。
M+H)+。
)、7.57(dd、1H)、7.45(d、1H)、7.30(d、1H)、7.11
(t、1H)、6.74(s、1H)、3.83(s、3H)、3.75(s、3H)。
ジン170mg(純度90%、0.49mmol)および臭化水素酸ピリジニウムを、一
般法3Aに従って反応させた。収量:127mg(理論値の87%)。
M+H)+。
2(1H)−オン127mg(0.42mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパ
ン酸(ラセミ体)を、90℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:粗生成物220m
g(これはそれ以上精製せずに次の段階で反応させた。)
実施例51.1E
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸ter
t−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)の粗生成物220mgお
よび4−アミノ安息香酸tert−ブチル89mg(0.46mmol、1.1当量)を
、一般法5Aに従って反応させた。収量:48mg(理論値の21%)。
M+H)+。
H)、7.87(d、2H)、7.73(d、2H)、7.58(dd、1H)、7.4
8(d、1H)、7.35(s、1H)、7.30(d、1H)、7.16(t、1H)
、6.38(s、1H)、5.58(q、1H)、3.65(s、3H)、1.71(d
、3H)、1.54(s、9H)。
mol、1.3当量)を、4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−
5−メトキシピリジン−2(1H)−オン618mg(2.03mmol)のテトラヒド
ロフラン(25mL)中溶液に加え、混合物を室温で60分間撹拌した。2−{[(トリ
フルオロメチル)スルホニル]オキシ}ブタン酸エチル(ラセミ体)[J. Caste
lls et al. Tetrahedron, 1994, 50, 13765−
13774]871mg(2.64mmol、1.3当量)を滴下し、混合物を室温で1
時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム(鉱油中60%)38mg(0.96mmol)
を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌し、追加の2−{[(トリフルオロメチル)スル
ホニル]オキシ}ブタン酸エチル(ラセミ体)871mg(2.64mmol、1.3当
量)を滴下し、反応混合物を室温で15分間撹拌し、水で反応停止した。相分離後、水相
を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱
水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:
415mg(理論値の48%)。
M+H)+。
−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸エチル(ラセミ体)415mg(0.9
7mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:348mg
(理論値の93%)。
M+H)+。
、1H)、7.57(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.34−7.25(m、
2H)、7.12(t、1H)、6.35(s、1H)、5.06(dd、1H)、3.
58(s、3H)、2.20−2.06(m、2H)、0.82(t、3H)。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)116mg(0.30mm
ol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル64mg(0.33mmol、1.1
当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:127mg(理論値の75%)。
M+H)+。
ム415mg(3.0mmol、2.0当量)を、4−ヨード−6−メトキシピリジン−
3−オール405mg(1.5mmol)のアセトン(10mL)中溶液に加え、混合物
を80℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、真空乾燥した
。収量:322mg(純度93%、理論値の72%)。
M+H)+。
mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸234mg(1.29mmo
l、1.2当量)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム
(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させ
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸
エチル勾配)によって精製した。収量:135mg(理論値の41%)。
M+H)+。
135mg(0.44mmol)および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って
反応させた。収量:134mg(純度76%、理論値の83%)。
M+H)+。
)ベンゾニトリル134mg(0.37mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパ
ン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC
(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:89
mg(純度86%、理論値の60%)。
M+H)+。
−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)89mg(純度86%、0.22mmol
)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル47mg(0.24mmol、1.1当量
)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:32mg(純度89%、理論値の25%)
。
M+H)+。
−オール600mg(純度93%、2.22mmol)のアセトニトリル(4.8mL)
中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロメチル
[Agnew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1−5;Jou
rnal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 66
7−670]863μL(純度75%、3.56mmol、1.6当量)を高撹拌しなが
ら加えた。反応混合物を2分間撹拌し、水33mLで希釈した。水相を、各場合で、ジエ
チルエーテル40mLで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾
過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(IR−
50SI、石油エーテル/酢酸エチル12%から20%)によって精製した。収量:40
7mg(純度90%、理論値の55%)。
、7.45(s、1H)、7.16(t、1H)、3.84(s、3H)。
0%、1.38mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸299mg(
1.65mmol、1.2当量)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセ
ン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに
従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(IR−50SI、石油エ
ーテル/酢酸エチル10%から15%)によって精製した。収量:230mg(純度80
%、理論値の43%)。
M+H)+。
)、8.06(d、1H)、7.82−7.74(m、2H)、7.09(s、1H)、
7.06(t、1H)、3.91(s、3H)。
ベンゾニトリル230mg(純度80%、0.59mmol)および臭化水素酸ピリジニ
ウムを、一般法3Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(I
R−50SI、ジクロロメタン/メタノール3%から25%)によって精製した。収量:
167mg(理論値の95%)。
M+H)+。
、1H)、8.03(d、1H)、7.80−7.65(m、3H)、6.87(t、1
H)、6.56(s、1H)。
ジン−4−イル]ベンゾニトリル163mg(0.55mmol)、2.0当量のマグネ
シウムジ−tert−ブトキシド、1.05当量のカリウムtert−ブトキシドおよび
1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を45℃で反応させ、一般法4Aに従っ
て後処理した。変換が不完全であったため、粗生成物を、テトラヒドロフラン3.5mL
中1.2当量のマグネシウムジ−tert−ブトキシド、0.65当量のカリウムter
t−ブトキシドおよび0.8当量の2−ブロモプロピオン酸(ラセミ体)と上記の方法に
従って再度反応させ、同様に後処理した。収量:270mg(純度63%、理論値の84
%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ
)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)
オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)270mg(純度63%、
0.46mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル98mg(0.51mm
ol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:100mg(理論値の4
0%)。
M+H)+。
H)、8.05(d、1H)、7.99(s、1H)、7.88(d、2H)、7.82
−7.69(m、4H)、6.89(t、1H)、6.65(s、1H)、5.56(q
、1H)、1.72(d、3H)、1.54(s、9H)。
ルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル567mg(2.5mmol、1.5当量)を
、4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−オール455mg(純度93%、1.7mm
ol)のジメチルホルムアミド(10mL)およびアセトニトリル(0.4mL)中溶液
に加え、混合物に、マイクロ波装置にて照射を150℃で30分間行った。追加のトリフ
ルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル393mg(1.7mmol、
1.0当量)を加え、反応混合物について、マイクロ波装置で、150℃で30分間再度
照射した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合
わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し
、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:500mg(純度94%、理論値の94%)。
M+H)+。
0mg(純度94%、1.41mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン
酸282mg(1.55mmol、1.1当量)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下
に一般法2Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル50、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:168mg(理論
値の33%)。
M+H)+。
ン−4−イル]ベンゾニトリル168mg(0.47mmol)および臭化水素酸ピリジ
ニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:112mg(純度92%、理論値の6
7%)。
M+H)+。
−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル140mg(純度87%、0.37mm
ol)、2.0当量のマグネシウムジ−tert−ブトキシド、1.05当量のカリウム
tert−ブトキシドおよび1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、50℃
で一般法4Aに従って反応させ、水系後処理後、精製せずに次の段階に用いた。収量:2
14mg(純度73%、定量的)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(2,2
,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安
息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
リフルオロエトキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)214mg
(純度73%、0.39mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル83mg
(0.43mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:113m
g(純度70%、理論値の35%)。
M+H)+。
ルホン酸1.78mL(10.6mmol、1.1当量)を、トリエチルアミン1.47
mL(10.6mmol、1.1当量)の存在下に、一般法8Aに従って反応させた。粗
生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
、4.43(dd、1H)、3.44(s、3H)、3.44−3.39(m、1H)、
1.65−1.54(m、2H)、0.98(t、3H)。
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル1.00g(2.67mmol)を、ビス(トリ
メチルシリル)リチウムアミド(1Mテトラヒドロフラン中溶液)2.94mL(2.9
4mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−メトキシブチル(ラ
セミ体)945mg(4.00mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反
応させた。収量:669mg(理論値の54%)。
M+H)+。
)、7.75−7.70(m、2H)、7.44/7.40(2×s、1H)、6.49
/6.48(2×s、1H)、5.24−5.17(m、1H)、3.64(2×s、3
H)、3.19/3.16(2×s、3H)、2.81−2.74(m、1H)、2.4
5−2.28(m、1H)、2.16−2.03(m、1H)、1.57−1.38(m
、2H)、1.41(2×s、9H)、0.84/0.80(2×t、3H)。
−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレ
オマーの混合物)668mg(1.45mmol)を、一般法6Aに従ってトリフルオロ
酢酸で加水分解した。収量:623mg(純度94%、定量的)。
M+H)+。
1H)、7.98(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.50/7.44
(2×s、1H)、6.48/6.47(2×s、1H)、5.28−5.20(m、1
H)、3.64(2×s、3H)、3.16/3.15(2×s、3H)、2.78−2
.71(m、1H)、2.48−2.28(m、1H)、2.24−2.06(m、1H
)、1.55−1.41(m、2H)、0.83/0.79(2×t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)−安息香酸エチル
(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサン酸
(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)620mg(1.53mmol)、4−アミノ安
息香酸エチル253mg(1.53mmol)、Oxima 218mg(1.53mm
ol)およびDIC 239μL(1.53mmol)を、一般法5Bに従って反応させ
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gカートリッジ、85mL/分、
シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:634mg(理論値の70
%)。
):m/z=552(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=3.81分;MS(E
SIpos):m/z=552(M+H)+。
1H)、8.01−7.98(m、1H)、7.95−7.91(m、2H)、7.83
−7.79(m、2H)、7.76−7.72(m、2H)、7.59/7.51(2×
s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.80(m、1H)、4.31/4.
29(2×q、2H)、3.69(s、3H)、3.19/3.13(2×s、3H)、
3.08−2.88(2×m、1H)、2.44−2.17(m、2H)、1.62−1
.44(m、2H)、1.31/1.28(2×t、3H)、0.86/0.85(2×
t、3H)。
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル4.00g(15.
3mmol)およびブロモ酢酸ベンジル2.92mL(18.4mmol)のジメチルホ
ルムアミド(53.3mL)中溶液に加え、混合物を100℃で45分間撹拌した。反応
混合物を冷却して室温とし、水530mLおよび塩化リチウム10.0g(236mmo
l)を加えることで反応を終了した。混合物を酢酸エチル200mLで3回抽出した。合
わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を
ジクロロメタン50mLに溶かし、珪藻土に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー(12
0gカートリッジ、80mL/分、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配)によって精製した
。収量:3.90g(理論値の61%)。
M+H)+。
)、7.75−7.72(m、2H)、7.61(s、1H)、7.42−7.33(m
、5H)、6.54(s、1H)、5.22(s、2H)、4.81(s、2H)、3.
62(s、3H)。
ン10.0g(36.4mmol)を、6時間かけて1,2−エタンジオール10.1m
L(182mmol)およびイミダゾール2.97g(43.7mmol)のテトラヒド
ロフラン(12mL)中溶液に滴下し、混合物をさらに室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧
下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(340gシリカカートリッジ、1
00mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:8.34g
(理論値の76%)。
M+Na)+。
(m、4H)、7.49−7.40(m、6H)、4.64(t、1H)、3.67−3
.61(m、2H)、3.54−3.49(m、2H)、0.99(s、9H)。
.50g(4.99mmol)およびトリエチルアミン765μL(5.49mmol)
のジクロロメタン(5mL)中溶液をジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタン
スルホン酸924μL(5.49mmol)に、内部温度が−50℃を超えないように滴
下した。混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応
混合物をメチルtert−ブチルエーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液
および飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物(3:1)25mLで3回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。収量:2.
08g(理論値の71%)。
(m、4H)、7.52−7.44(m、6H)、4.45−4.41(m、2H)、3
.89−3.85(m、2H)、1.03(s、9H)。
4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(5−クロロ
−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタ
ン酸ベンジル(ラセミ体)
(2H)−イル]酢酸ベンジル1.00g(2.45mmol)を、ビス(トリメチルシ
リル)リチウムアミド(1Mテトラヒドロフラン中溶液)2.69mL(2.69mmo
l、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−{[tert−ブチル(ジフ
ェニル)シリル]オキシ}エチル1.59g(3.67mmol、1.5当量)の存在下
に一般法7Bに従って反応させた。収量:708mg(理論値の40%)。
M+H)+。
)、7.74(dd、1H)、7.62−7.56(m、5H)、7.47−7.29(
m、12H)、6.56(s、1H)、5.51(dd、1H)、5.19(s、2H)
、3.75−3.69(m、1H)、3.63−3.57(m、1H)、3.56(s、
3H)、2.52−2.40(m、2H)、0.97(s、9H)。
−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタ
ン酸ベンジル(ラセミ体)605mg(875μmol)をテトラヒドロフラン6mLに
溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M)2.2mL(2.2mmol、2.5当量
)を加えた。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、塩酸水溶液(1N)で中和した。相を
分離し、水相を酢酸エチル25mLで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階
に用いた。収量:568mg(理論値の93%)。
M+H)+。
4−[(4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(5
−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イ
ル]ブタノイル)アミノ]安息香酸エチル(ラセミ体)
オキシ}−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)565mg(940μmol)、4
−アミノ安息香酸エチル155mg(940μmol)、Oxima 134mg(94
0μmol)およびDIC 146μL(940μmol)を、一般法5Bに従って反応
させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gカートリッジ、85mL/
分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:268mg(理論値の
38%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.94(d、2H)、7.79(d、2H)、7.74(
dd、1H)、7.63−7.57(m、5H)、7.48(s、1H)、7.46−7
.36(m、6H)、6.55(s、1H)、5.87(dd、1H)、4.29(q、
2H)、3.72−3.67(m、2H)、3.64(s、3H)、2.52−2.48
(m、2H、溶媒共鳴下)、1.32(t、3H)、0.94(s、9H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパ−2−エン酸t
ert−ブチル(異性体混合物)
2当量、鉱油中60%)および3−エチルオキセタン−3−カルボアルデヒド457mg
(4.00mmol)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル300mg(800μm
ol)のジメチルホルムアミド(8mL)中溶液にその順で加えた。室温で15分後、飽
和塩化アンモニウム水溶液10mLを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル
20mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(24gカートリッジ、35
mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:320mg(理
論値の82%)。
M+H)+。
)、7.79−7.71(m、2H)、7.27(s、1H)、7.04(s、1H)、
6.52(s、1H)、4.63(d、1H)、4.48(d、1H)、4.22(d、
1H)、4.13(d、1H)、3.69/3.60(2×s、3H)、2.10−2.
04/1.94−1.86(2×q、2H)、1.44−1.40(2×s、9H)、0
.99/0.95(2×t、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパ−2−
エン酸tert−ブチル(異性体混合物)302mg(641μmol)を、「熱ストラ
イカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2
008, 10, 289−292]20mLと混合した。反応混合物を室温で1.5時
間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加えた。相分離後、水相を酢酸エチル
25mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(120gシリカカートリッ
ジ、85mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:275
mg(理論値の91%)。
M+H)+。
)、7.75−7.71(m、2H)、7.51(s、1H)、6.49(s、1H)、
5.22−5.13(m、1H)、4.31(d、1H)、4.23(d、1H)、4.
04(d、1H)、3.93(d、1H)、3.65(s、3H)、2.65(dd、1
H)、2.39(dd、1H)、1.83−1.72(m、2H)、1.41(s、9H
)、0.83(t、3H)。
−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパン酸tert−
ブチル(ラセミ体)275mg(599μmol)および水酸化リチウム水溶液(1N)
3mLを、一般法6Bに従って反応させて、標題化合物を得た。収量:193mg(理論
値の76%)。
M+H)+。
1H)、7.99(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.56(s、1H
)、6.49(s、1H)、5.25−5.13(m、1H)、4.30(d、1H)、
4.22(d、1H)、4.02(d、1H)、3.92(d、1H)、3.65(s、
3H)、2.69(dd、1H)、2.42(dd、1H)、1.84−1.73(m、
2H)、0.82(t、3H)。
トリフルオロメタンスルホン酸3.48mL(20.55mmol、1.05当量)を、
2,6−ジメチルピリジン2.51mL(21.53mmol、1.1当量)の存在下に
、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させ
た。
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル250mg(0.67mmol)を、ビス(トリ
メチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.80mL(0.80mmol
、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸1,1,2,2,2−5重水素エチ
ル183mg(1.00mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させ
た。収量:206mg(純度94%、理論値の71%)。
M+H−COO−tert−ブチル)+。
)、7.76−7.69(m、2H)、7.36(s、1H)、6.50(s、1H)、
5.01(s、1H)、3.63(s、3H)、1.40(s、9H)。
−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタン酸tert−ブチル(ラ
セミ体)206mg(純度94%、0.48mmol)を、一般法6Aに従ってTFAに
よって加水分解した。収量:208mg(純度71%、理論値の88%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタノイル}アミノ)
安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタン酸(ラセミ体)208m
g(純度71%、0.42mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル89m
g(0.46mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:79m
g(純度91%、理論値の33%)。
M+H)+。
(26.7mmol)を1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸メチル1
.89g(10.7mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液にゆっくり滴下した
。混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、メタノール10mLを加えることで反応停止した
。反応混合物を20%強度酒石酸ナトリウムカリウム水溶液30mLおよび緩衝水溶液(
pH7)30mLで希釈し、室温で終夜高撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン
で3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。粗生成物は標題化合物に相当した。収量:0.96g(理論値の64%)。
1.65(t、1H)、1.06−1.02(m、2H)、0.81−0.76(m、2
H)。
3.06mmol)およびトリエチルアミン468μL(3.36mmol)のジクロロ
メタン(1.5mL)中溶液を、ジクロロメタン1.5mL中の無水トリフルオロメタン
スルホン酸569μL(3.36mmol)に内部温度が−50℃を超えないように滴下
した。混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混
合物をで希釈しメチルtert−ブチルエーテル25mL、飽和塩化ナトリウム水溶液/
1N塩酸の混合物(3:1)20mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し
、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の
段階に用いた。収量:701mg(理論値の84%)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパン酸
tert−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.33mm
ol)、トリフルオロメタンスルホン酸[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]
メチル701mg(2.58mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド
(1M THF中溶液)1.73mL(1.73mmol)を、一般法7Bに従って反応
させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、40
gシリカカートリッジ、流量40mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量
:295mg(理論値の45%)。
M+H)+。
)、7.75−7.71(m、2H)、7.42(s、1H)、6.50(s、1H)、
5.19−5.11(m、1H)、3.63(s、3H)、2.68(dd、1H)、2
.33(dd、1H)、1.40(s、9H)、0.95−0.74(m、3H)、0.
56−0.49(m、1H)。
(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)
−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパン酸tert−ブ
チル(ラセミ体)295mg(594μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収
量:258mg(純度92%、理論値の91%)。
M−H)−,
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.2(brs、
1H)、7.99(d、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.46(s、1H
)、6.49(s、1H)、5.23−5.14(m、1H)、3.63(s、3H)、
2.71(dd、1H)、2.37(dd、1H)、0.92−0.81(m、2H)、
0.78−0.71(m、1H)、0.54−0.46(m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プ
ロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチ
ル)シクロプロピル]プロパン酸(ラセミ体)188mg(426μmol)、4−アミ
ノ安息香酸tert−ブチル82.4mg(426μmol)、Oxima 6.1mg
(43μmol)およびDIC 66μL(0.43mmol)を、一般法5Bに従って
反応させた。分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、12
5mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセ
トニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]後
に、標題化合物を得た。収量:157mg(理論値の59%)。
M+H)+。
)、7.99(d、1H)、7.88(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、
7.53(s、1H)、6.55(s、1H)、5.86−5.80(m、1H)、3.
67(s、3H)、2.60−2.47(m、2H)、1.54(s、9H)、0.97
−0.80(m、4H)。
l)および無水トリフルオロメタンスルホン酸0.38mL(2.24mmol、1.1
当量)を、トリエチルアミン312μL(2.24mmol、1.1当量)の存在下に、
一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた
。
)、2.28−2.19(m、2H)、2.11−1.89(m、4H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパン酸t
ert−ブチル(ラセミ体)
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル383mg(1.02mmol)を、ビス(トリ
メチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.23mL(1.23mmol
、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸[1−(トリフルオロメチル)シク
ロブチル]メチル780mg(純度60%、1.64mmol、1.6当量)の存在下に
、一般法7Bに従って反応させた。収量:119mg(純度91%、理論値の21%)。
M+H−COO−tert−ブチル)+。
−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパン酸t
ert−ブチル(ラセミ体)119mg(純度91%、0.21mmol)を、一般法6
Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:91mg(純度69%、理論値の65%
)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)−シクロブチル]プ
ロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパン酸(
ラセミ体)90mg(純度69%、0.14mmol)および4−アミノ安息香酸ter
t−ブチル29mg(0.15mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させ
た。収量:58mg(理論値の67%)。
M−H)−。
び無水トリフルオロメタンスルホン酸0.76mL(4.50mmol、1.1当量)を
、トリエチルアミン628μL(4.50mmol、1.1当量)の存在下に一般法8A
に従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
)、2.76−2.61(m、2H)、2.60−2.50(m、1H)、2.50−2
.37(m、2H)。
(2H)−イル]酢酸tert−ブチル600mg(1.60mmol)を、ビス(トリ
メチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.92mL(1.92mmol
、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル
)メチル1162mg(純度70%、3.20mmol、2.0当量)の存在下に、一般
法7Bに従って反応させた。収量:417mg(理論値の52%)。
M+H−COO−tert−ブチル)+。
−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパン酸tert−
ブチル(ラセミ体)184mg(0.37mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによ
って加水分解した。収量:200mg(純度88%、定量的)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパノイル
}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルプロパン酸(ラセミ体)200mg
(純度88%、0.42mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル89mg
(0.46mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:175m
g(理論値の70%)。
M+H)+。
00mLに入れ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノール2.00g(19.6
mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液を室温で加えた。セライト(登録商標)
7gを加え、混合物を室温でさらに4時間撹拌した。混合物を吸引シリカゲルで濾過し、
溶媒を減圧下に室温で除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収
量:1.55g(理論値の79%)。
4.89(d、2H)、4.51(d、2H)、1.48(s、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパ−2−エン酸t
ert−ブチル(異性体混合物)
鉱油中60%)および3−メチルオキセタン−3−カルボアルデヒド200mg(2.0
0mmol)を[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル300mg(800μmol)のジ
メチルホルムアミド(9mL)中溶液にその順で加えた。室温で15分後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル20mLで3回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、流量35mL/分
、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:356mg(理論値の9
6%)。
M+H)+。
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパ−2−
エン酸tert−ブチル(異性体混合物)350mg(766μmol)を、「熱ストラ
イカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2
008, 10, 289−292]20mLと混合した。反応混合物を室温で1時間撹
拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出し
た。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカカートリッジ、流量40mL/分、
シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:345mg(理論値の97
%)。
M+H)+。
)、7.75−7.70(m、2H)、7.47(s、1H)、6.50(s、1H)、
5.25−5.18(m、1H)、4.38(d、1H)、4.16(d、1H)、4.
07(d、1H)、3.92(d、1H)、3.65(s、3H)、2.67(dd、1
H)、2.31(dd、1H)、1.41(s、9H)、1.35(s、3H)。
−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパン酸tert−
ブチル(ラセミ体)340mg(741μmol)をテトラヒドロフラン5mL、エタノ
ール2.5mLおよび水2.5mLに溶かし、水酸化リチウム水溶液(1M)3.7mL
(3.7mmol、5当量)を加えた。混合物を室温でさらに7時間撹拌し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液20mLおよび酢酸エチル30mLで希釈し、塩酸水溶液(1N)を用
いてpH4から5に調節した。相を分離し、水相を酢酸エチル10mLで3回抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成
物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:275mg(純度95%、理論値の
88%)。
M−H)−。
1H)、7.99(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.53(s、1H
)、6.49(s、1H)、5.31−5.22(m、1H)、4.37(d、1H)、
4.16(d、1H)、4.05(d、1H)、3.90(d、1H)、3.65(s、
3H)、2.71(dd、1H)、2.33(dd、1H)、1.35(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパノイル
}アミノ)安息香酸アリル(ラセミ体)
−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−
3−イル)プロパン酸(ラセミ体)115mg(285μmol)、4−アミノ安息香酸
アリル51mg(285μmol)、Oxima 40.6mg(285μmol)およ
びDIC 45μL(0.29mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。分取HP
LC(アセトニトリル/水勾配)により、標題化合物を得た。収量:25mg(理論値の
16%)。
M+H)+。
)、8.01−7.96(m、3H)、7.80(d、2H)、7.74−7.71(m
、2H)、7.65(s、1H)、6.53(s、1H)、6.09−5.99(m、1
H)、5.87(dd、1H)、5.43−5.37(m、1H)、5.30−5.25
(m、1H)、4.80−4.77(m、2H)、4.46(d、1H)、4.29(d
、1H)、4.11(d、1H)、3.95(d、1H)、3.72(s、3H)、2.
74−2.65(m、1H)、2.40−2.33(m、1H)、1.38(s、3H)
。
.1mLをジイソプロピルアミン4.91mL(35.0mmol)のテトラヒドロフラ
ン(45mL)中溶液にゆっくり滴下し、混合物を−78℃でさらに10分間および0℃
でさらに25分間撹拌した。次に、−78℃で、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カル
ボン酸メチル5.00g(34.7mmol)のテトラヒドロフラン(45mL)中溶液
を加え、混合物を−78℃でさらに15分間および0℃でさらに30分間撹拌した。−7
8℃で、ヨウ化メチル2.16mL(34.7mmol)を滴下し、反応混合物をゆっく
り昇温させて−25℃とし、終夜で室温とした。0.1N塩酸80mLを加えることで反
応停止し、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた懸濁液をメチルtert−
ブチルエーテル20mLで磨砕し、沈澱を吸引濾過し、母液を減圧下に濃縮して、標題化
合物を得た。収量:5.88g(純度95%、定量的)。
(m、2H)、3.64(s、3H)、3.37−3.30(m、2H)、1.94−1
.88(m、2H)、1.45−1.37(m、2H)、1.16(s、3H)。
0Mトルエン中溶液)を4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル
5.80g(36.7mmol)のトルエン(220mL)中溶液に、内部温度が−70
℃を超えないように滴下した。混合物を次に、−78℃でさらに90分間、次にさらに室
温で終夜撹拌した。メタノール40mLおよび1N塩酸300mLを加えることで反応停
止した。相を分離し、水相を酢酸エチル150mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。粗生成物は標題化合物に相当した。収量:2.14g(理論値の45%)。
、2H)、3.66−3.60(m、2H)、3.41(s、2H)、1.62−1.5
4(m、2H)、1.43(brs、1H)、1.32−1.26(m、2H)、1.0
4(s、3H)。
0g(7.68mmol)およびトリエチルアミン1.18mL(8.45mmol)の
ジクロロメタン(5mL)中溶液を、ジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタン
スルホン酸1.42mL(8.45mmol)に内部温度が−50℃を超えないように滴
下した。混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応
混合物をメチルtert−ブチルエーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液
/1N塩酸の混合物(3:1)25mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。収量:2.0g(理論値の99%)
。
3.80−3.74(m、2H)、3.67−3.60(m、2H)、1.66−1.5
8(m、2H)、1.42−1.36(m、2H)、1.16(s、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロ
パン酸tert−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル1.91g(5.08mm
ol)、トリフルオロメタンスルホン酸(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)メチル2.00g(7.63mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウム
アミド(1M THF中溶液)6.61mL(6.61mmol)を、一般法7Bに従っ
て反応させた。分取HPLC(アセトニトリル/水勾配)による精製によって、標題化合
物を得た。収量:212mg(理論値の8%)。
M+H)+。
(m、1H)、7.74−7.70(m、2H)、7.50(s、1H)、6.48(s
、1H)、5.48−5.41(m、1H)、3.66(s、3H)、3.55−3.4
2(m、4H)、2.30−2.22(m、1H)、2.15−2.09(m、1H)、
1.49−1.10(m、4H)、1.41(s、9H)、0.95(s、3H)。
4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2
H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸t
ert−ブチル(ラセミ体)210mg(431μmol)を、一般法6Aに従って反応
させた。収量:210mg(純度83%、理論値の94%)。
M−H)−。
1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.70(m、2H)、7.55(s、1H
)、6.48(s、1H)、5.58−5.43(m、1H)、3.65(s、3H)、
3.55−3.38(m、4H)、2.37−2.31(m、1H)、2.18−2.1
2(m、1H)、1.48−1.41(m、1H)、1.35−1.28(m、1H)、
1.27−1.19(m、1H)、1.13−1.06(m、1H)、0.96(s、3
H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イ
ル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒ
ドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)206mg(478μmol)
、4−アミノ安息香酸エチル79mg(0.48mmol)、Oxima 6.8mg(
48μmol)およびDIC 74μL(0.48mmol)を、一般法5Bに従って反
応させた。分取HPLC(アセトニトリル/水勾配)によって標題化合物を得た。収量:
70mg(純度95%、理論値の24%)。
M+H)+。
)、7.98(d、1H)、7.94(d、2H)、7.80(d、2H)、7.75−
7.71(m、2H)、7.66(s、1H)、6.52(s、1H)、6.05(dd
、1H)、4.29(q、2H)、3.71(s、3H)、3.65−3.39(m、4
H)、2.34−2.27(m、1H)、2.07−2.00(m、1H)、1.57−
1.48(m、1H)、1.40−1.25(m、2H)、1.31(t、3H)、1.
16−1.09(m、1H)、1.03(s、3H)。
mol)のメタノール(32mL)中溶液に加え、得られた反応溶液を還流下に終夜加熱
した。混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを調節して
7から8とした。次に、混合物を酢酸エチル70mLで3回抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物は標題化合物に相
当した。収量:4.30g(理論値の99%)。
)、3.33−3.29/3.11−3.04(2×m、1H)、3.22/3.19(
2×s、3H)、2.42−2.35/2.31−2.23(2×m、1H)、2.00
−1.93/1.92−1.85(2×m、1H)、1.73−1.61(m、3H)、
1.58−1.43(m、3H)、1.41−1.30/1.19−1.08(2×m、
1H)。
ol)をメチルtert−ブチルエーテル82mLで希釈し、4−メトキシシクロヘキサ
ンカルボン酸メチル(シス/トランス異性体混合物)4.30g(25.0mmol)の
メチルtert−ブチルエーテル(82mL)中溶液を滴下した。反応溶液を40℃でさ
らに6時間撹拌し、水10mLおよび10%強度水酸化カリウム水溶液10mLを加える
ことで反応停止した。有機相を傾斜法で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒
を減圧下に除去した。収量:3.24g(理論値の90%)。
。
×d、2H)、3.45−3.42/3.13−3.06(2×m、1H)、3.35/
3.30(2×s、3H)、2.13−1.82(m、2H)、1.65(brs、1H
)、1.59−1.29(m、6H)、1.24−1.15/1.03−0.95(2×
m、1H)。
水トリフルオロメタンスルホン酸7.57mL(44.7mmol)中の(4−メトキシ
シクロヘキシル)メタノール(シス/トランス異性体混合物)4.30g(29.8mm
ol)を、一般法8Aに従って反応させた。収量:6.00g(理論値の73%)。粗生
成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチ
ル(ラセミ体のシス/トランス異性体混合物)
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル5.40g(14.4m
mol)、トリフルオロメタンスルホン酸(4−メトキシシクロヘキシル)メチル(シス
/トランス異性体混合物)5.97g(21.6mmol)およびビス(トリメチルシリ
ル)リチウムアミド(1M THF中溶液)15.8mL(15.8mmol)を、一般
法7Bに従って反応させた。収量:粗生成物10.8g(純度51%)。
=501(M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert
−ブチル(ラセミ体)
キサン勾配、340gシリカカートリッジ、流量100mL/分)によって精製して、標
題化合物を得た。収量:2.1g(理論値の29%)。
M+H)+。
)、7.76−7.71(m、2H)、7.38(s、1H)、6.50(s、1H)、
5.31−5.26(m、1H)、3.64(s、3H)、3.18(s、3H)、2.
16−2.07(m、1H)、1.97−1.90(m、1H)、1.79−1.70(
m、2H)、1.57−1.51(m、1H)、1.44−1.13(m、6H)、1.
40(s、9H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸te
rt−ブチル(ラセミ体)
ヘキサン勾配、340gシリカカートリッジ、流量100mL/分)によって精製して、
標題化合物を得た。収量:1.7g(純度87%、理論値の21%)。
M+H)+。
)、7.77−7.71(m、2H)、7.39(s、1H)、6.50(s、1H)、
5.28−5.22(m、1H)、3.64(s、3H)、3.20(s、3H)、3.
07−2.98(m、1H)、2.17−2.08(m、1H)、1.98−1.83(
m、4H)、1.68−1.61(m、1H)、1.40(s、9H)、1.07−0.
89(m、5H)。
−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H
)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチル(
ラセミ体)2.10g(4.19mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:
2.10g(定量的)。
M−H)−。
−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H
)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチ
ル(ラセミ体)1.70g(純度87%、3.39mmol)を、一般法6Aに従って反
応させた。収量:1.70g(定量的)。
M−H)−。
1H)、7.98(d、1H)、7.76−7.70(m、2H)、7.43(s、1H
)、6.49(s、1H)、5.34−5.26(m、1H)、3.64(s、3H)、
3.19(s、3H)、3.06−2.97(m、1H)、2.20−2.10(m、1
H)、2.00−1.81(m、4H)、1.64−1.57(m、1H)、1.06−
0.86(m、5H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシ
クロヘキシル)プロパン酸(ラセミ体)2.10g(純度74%、4.72mmol)、
4−アミノ安息香酸エチル780mg(4.72mmol)、Oxima 671mg(
4.72mmol)およびDIC 735μL(4.72mmol)を、一般法5Bに従
って反応させた。変換完了後、反応溶液を10%強度塩化リチウム溶液263mLおよび
酢酸エチル210mLで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル210mLで2回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、100gシリ
カカートリッジ、流量50mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:2.
1g(理論値の75%)。
M+H)+。
)、7.99(d、1H)、7.94(d、2H)、7.78(d、2H)、7.76−
7.71(m、2H)、7.49(s、1H)、6.53(s、1H)、5.87−5.
81(m、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、3.19(s、3H
)、2.25−2.14(m、1H)、2.02−1.92(m、1H)、1.82−1
.70(m、2H)、1.52−1.12(m、7H)、1.31(t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキ
シシクロヘキシル)プロパン酸(ラセミ体)1.70g(純度82%、3.82mmol
)、4−アミノ安息香酸エチル631mg(3.82mmol)、Oxima 543m
g(3.82mmol)およびDIC 595μL(3.82mmol)を、一般法5B
に従って反応させた。変換完了後、反応溶液を10%強度塩化リチウム溶液213mLお
よび酢酸エチル170mLで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル170mLで2回
抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、100g
シリカカートリッジ、流量50mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:
1.1g(純度78%、理論値の49%)。
M+H)+。
)、7.99(d、1H)、7.94(d、2H)、7.80−7.71(m、4H)、
7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.81(m、1H)、4.
29(q、2H)、3.69(s、3H)、3.20(s、3H)、3.08−2.98
(m、1H)、2.24−2.15(m、1H)、2.00−1.88(m、3H)、1
.83−1.72(m、2H)、1.31(t、3H)、1.12−0.89(m、5H
)。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)−2−メチル
−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチ
ル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)114mg(純度94%、0.35mmol
)および6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール
−1−カルボン酸tert−ブチル103mg(0.39mmol、1.1当量)を、一
般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水
/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:101mg(理論値の45%)。
M+H)+。
)ベンゾニトリル3.50g(13.4mmol)を、1.5当量の水素化ナトリウム)
および3−メチル−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ブタン酸エチ
ル(ラセミ体)5.60g(20.1mmol、1.5当量の存在下に室温で一般法4E
に従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シク
ロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:3.70g(理論値の66%
)。
M+H)+。
)、7.76(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.43(s、1H)、6.51
(s、1H)、5.00−4.95(m、1H)、4.21−4.11(m、2H)、3
.65(s、3H)、2.65−2.56(m、1H)、1.19(t、3H)、1.1
1(d、3H)、0.76(d、3H)。
−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)3.70g(9.52m
mol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:2.80g(理
論値の82%)。
M+H)+。
1H)、7.99(d、1H)、7.76(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.
41(s、1H)、6.51(s、1H)、4.94(d、1H)、3.64(s、3H
)、2.62−2.56(m、1H)、1.12(d、3H)、0.75(d、3H)。
−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)120mg(333μmol)
および4−アミノ安息香酸tert−ブチル70.7mg(366μmol、1.1当量
)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:134mg
(理論値の75%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.88(d、2H)、7.78(d、2H)、7.76(
d、1H)、7.73(dd、1H)、7.63(s、1H)、6.56(s、1H)、
5.52(d、1H)、3.69(s、3H)、2.61−2.55(m、1H)、1.
54(s、9H)、1.08(d、3H)、0.82(d、3H)。
−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)120mg(333μmol)
および4−アミノ−2−メチル安息香酸メチル60.4mg(366μmol、1.1当
量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:155m
g(理論値の88%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.85(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、
7.66−7.59(m、3H)、6.56(s、1H)、5.51(d、1H)、3.
80(s、3H)、3.69(s、3H)、2.69(s、3H)、1.08(d、3H
)、0.82(d、3H)。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセ
ミ体)100mg(277μmol)、6−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−2−カ
ルボン酸エチル57mg(277μmol、1.0当量)、Oxima 39.4mg(
277μmol)およびDIC 42.9μL(277μmol)を、一般法5Bに従っ
て反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキ
サン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:139mg(理論値の91%)。
M+H)+。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−メチル−3−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラ
セミ体)
−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)300mg(796μmol
)および6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール
−1−カルボン酸tert−ブチル231mg(876μmol、1.1当量)を、一般
法5Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50
、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:229mg(理論値の
46%)。
M+H)+。
)、8.53(d、1H)、8.01−7.98(m、1H)、7.75−7.71(m
、3H)、7.53(s、1H)、7.49(dd、1H)、6.53(s、1H)、5
.79(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.46(s、3H)、3.44−3.
38(m、1H)、3.31(s、1H)、3.21(s、3H)、2.48−2.36
(m、2H)、1.60(s、9H)。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−1H−インドール
−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラ
セミ体)100mg(265μmol)、6−アミノ−1H−インドール−2−カルボン
酸エチル54.2mg(265μmol、1.0当量)、Oxima 37.7mg(2
65μmol)およびDIC 41.4μL(265μmol)を、一般法5Bに従って
反応させた。粗生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×
30mm、10μm、移動相:水/0.1%ギ酸およびアセトニトリル/0.1%ギ酸、
勾配10%アセトニトリルから90%アセトニトリル)によって精製した。収量:85m
g(理論値の54%)。
M+H)+。
)、10.5(s、1H)、8.04(brs、1H)、8.00(d、1H)、7.7
6−7.72(m、2H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.23(
dd、1H)、7.11−7.08(m、1H)、6.53(s、1H)、5.80(d
d、1H)、4.32(q、2H)、3.70(s、3H)、3.43−3.26(m、
2H)、3.22(s、3H)、2.47−2.36(m、2H)、1.33(t、3H
)。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−5−メトキシ−1
H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)150mg(398μmol
)および6−アミノ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル103m
g(438μmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取
HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動相
:水およびアセトニトリル、勾配10%アセトニトリルから90%アセトニトリル)によ
って精製した。収量:87mg(理論値の36%)。
M+H)+。
)、9.43(s、1H)、8.26(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−
7.72(m、2H)、7.51(s、1H)、7.20(s、1H)、7.04−7.
03(m、1H)、6.58(s、1H)、5.79(dd、1H)、4.32(q、2
H)、3.86(s、3H)、3.69(s、3H)、3.45−3.34(m、2H)
、3.25(s、3H)、2.57−2.46(m、1H)、2.43−2.34(m、
1H)、1.33(t、3H)。
2H)−イル]酢酸tert−ブチル416mg(1.00mmol)を、ビス(トリメ
チルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.95mL(0.95mmol、
1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸イソブチル326mg(1.58mm
ol、2.0当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:139mg(純
度85%、理論値の34%)。
M+H)+。
1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)139mg(
純度85%、0.27mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。
収量:87mg(理論値の84%)。
M+H)+。
1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)87mg(0.23mmol)
および4−アミノ安息香酸tert−ブチル49mg(0.25mmol、1.1当量)
を、一般法5Aに従って反応させた。収量:45mg(理論値の35%)。
M+H)+。
2H)−イル]酢酸tert−ブチル300mg(0.79mmol)を、ビス(トリメ
チルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.95mL(0.95mmol、
1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−(トリフルオロメトキシ)エチル
207mg(0.79mmol、1.0当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させ
た。収量:244mg(純度92%、理論値の58%)。
M+H−COO−tert−ブチル)+。
1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ
体)244mg(純度92%、0.46mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによっ
て加水分解した。収量:237mg(純度84%、定量的)。
M+H)+。
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息
香酸tert−ブチル(ラセミ体)
1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)237mg(
純度84%、0.46mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル97mg(
0.50mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:142mg
(純度81%、理論値の41%)。
M−H)−。
2(1H)−オン5.43g(純度80%、14.4mmol)および1.2当量のブロ
モ酢酸tert−ブチルを、1.5当量の炭酸カリウムの存在下に、100℃で一般法4
Bに従って反応させた。収量:3.64g(理論値の61%)。
M+H)+。
H)、7.45(d、1H)、7.43(s、1H)、7.30(d、1H)、7.13
(t、1H)、6.35(s、1H)、4.58(s、2H)、3.56(s、3H)、
1.44(s、9H)。
キソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル416mg(1.00mmol
)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.20mL(
1.20mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸イソブチル309
mg(1.50mmol、1.5当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収
量:370mg(理論値の75%)。
M+H)+。
H)、7.49(d、1H)、7.29(d、1H)、7.25(s、1H)、7.10
(t、1H)、6.36(s、1H)、5.29(dd、1H)、3.59(s、3H)
、2.19−2.08(m、1H)、1.91−1.81(m、1H)、1.43−1.
33(m、1H)、1.40(s、9H)、0.9(dd、6H)。
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセ
ミ体)370mg(0.75mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解
した。収量:319mg(純度91%、理論値の93%)。
M+H)+。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタノイル)アミノ]安
息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)319mg
(純度91%、0.70mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル148m
g(0.77mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:263
mg(純度88%、理論値の56%)。
M+H)+。
キソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル312mg(0.75mmol
)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.90mL(
0.90mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−メトキシエチ
ル312mg(1.50mmol、1.5当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応さ
せた。収量:201mg(純度91%、理論値の51%)。
M+H−COO−tert−ブチル)+。
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセ
ミ体)201mg(純度91%、0.39mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによ
って加水分解した。収量:212mg(純度82%、定量的)。
M+H)+。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安
息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)90mg(
純度77%、0.17mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル35mg(
0.18mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:66mg(
理論値の67%)。
M−H)−。
6−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−
2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸te
rt−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)113mg
(純度82%、0.26mmol)および6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3
−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル79mg(0.29
mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:132mg(理論値
の73%)。
M+H)+。
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸ter
t−ブチル(ラセミ体)
キソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル416mg(1.00mmol
)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.20mL(
1.20mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−(トリフルオ
ロメトキシ)エチル393mg(1.50mmol、1.5当量)の存在下に、一般法7
Bに従って反応させた。収量:327mg(理論値の62%)。
M+H)+。
H)、7.45(d、1H)、7.32(s、1H)、7.30(d、1H)、7.09
(t、1H)、6.37(s、1H)、5.11(dd、1H)、4.21−4.13(
m、1H)、4.05−3.95(m、1H)、3.57(s、3H)、1.40(s、
9H)。
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸ter
t−ブチル(ラセミ体)327mg(0.62mmol)を、一般法6Aに従ってTFA
によって加水分解した。収量:290mg(純度93%、理論値の92%)。
M+H)+。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノ
イル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセ
ミ体)290mg(純度93%、0.57mmol)および4−アミノ安息香酸tert
−ブチル122mg(0.63mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させ
た。収量:195mg(理論値の50%)。
M+H)+。
、3.48mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸0.71mL(4.18
mmol、1.2当量)を、トリエチルアミン0.58mL(4.18mmol、1.2
当量)の存在下に、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次
の段階で反応させた。
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー
1および2の混合物)
キソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル333mg(0.80mmol
)を、0ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液).96mL(
0.96mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2R)−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル426mg(純度70%、1.20mmol、1
.5当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:85mg(純度94%、
理論値の19%)。
M+H)+。
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合
物)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー
1および2の混合物)85mg(純度94%、0.16mmol)を、一般法6Aに従っ
てTFAによって加水分解した。収量:83mg(純度85%、理論値の99%)。
M+H)+。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(エナンチオマ
ー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合
物)82mg(純度85%、0.15mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブ
チル32mg(0.17mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収
量:67mg(理論値の70%)。
):m/z=633(M+H)+;ジアステレオマー2:Rt=1.36分;MS(ES
Ipos):m/z=633(M+H)+。
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)150mg(0.43mmol、1.0当量
)および2−フルオロ−4−アミノフェニルカルボン酸tert−ブチル152mg(0
.65mmol、1.5当量)を、一般法5Cに従って反応させた。粗生成物を順相クロ
マトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20%から50%混合物)によっ
て精製した。収量:250mg(純度93%、理論値の99%)。
M−H)−。
H)、8.02−7.97(m、1H)、7.81(t、1H)、7.75−7.66(
m、3H)、7.47(s、1H)、7.42(dd、1H)、6.54(s、1H)、
5.59(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.25−2.13(m、2H)、1
.53(s、9H)、0.90(t、3H)。
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol、1.0当量
)および4−アミノ−3−フルオロ安息香酸tert−ブチル91mg(0.43mmo
l、1.5当量)を、一般法5Cに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィ
ー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル35%から50%混合物)によって精製した。
収量:126mg(理論値の81%)。
M+H)+。
H)、8.15−8.08(m、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.76−
7.68(m、4H)、7.46(s、1H)、6.54(s、1H)、5.79(dd
、1H)、3.68(s、3H)、2.25−2.15(m、2H)、1.54(s、9
H)、0.91(t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,5−ジフルオロ安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)150mg(0.43mmol)および4−
アミノ−2,5−ジフルオロ安息香酸tert−ブチル154mg(0.61mmol、
1.4当量)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(
移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20%から40%混合物)によって精製した。収量
:180mg(理論値の71%)。
M+H)+。
H)、8.05(dd、1H)、8.01−7.97(m、1H)、7.76−7.71
(m、2H)、7.69(dd、1H)、7.45(s、1H)、6.55(s、1H)
、5.84−5.78(m、1H)、3.69(s、3H)、2.24−2.15(m、
2H)、1.53(s、9H)、0.90(t、3H)。
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol、1.0当量
)および4−アミノ−2,3−ジフルオロ安息香酸メチル85mg(0.43mmol、
1.5当量)を、一般法5Cに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(
移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル35%から50%混合物)によって精製した。収量
:113mg(理論値の76%)。
H)+。
H)、8.02−7.97(m、1H)、7.96−7.89(m、1H)、7.76−
7.66(m、3H)、7.45(s、1H)、6.55(s、1H)、5.79(dd
、1H)、3.86(s、3H)、3.68(s、3H)、2.26−2.12(m、2
H)、0.91(t、3H)。
、4当量)を、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オ
キソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)46mg(0.13mmol)
および4−アミノ−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル51mg(0.27mmol、2
当量)のピリジン(1mL)中溶液に滴下した。反応混合物を加熱して90℃とし、90
℃で30分間撹拌し、冷却して室温とし、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し
(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(
移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10%から50%混合物)によって精製した。収量
:54mg(7理論値の9%)。
M+H)+。
H)、8.02−7.98(m、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.50−
7.44(m、3H)、6.55(s、1H)、5.55(dd、1H)、3.85(s
、3H)、3.69(s、3H)、2.24−2.14(m、2H)、0.90(t、3
H)。
(1.0M THF中溶液、14.0mmol、1.05当量)を、[4−(5−クロロ
−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸
tert−ブチル5.0g(13.3mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中
溶液に滴下し、混合物を−78℃で15分間撹拌した。無希釈のトリフルオロメタンスル
ホン酸エチル2.6g(14.7mmol、1.1当量)を滴下した。冷却浴を除去し、
反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えた。相分離後、水相をメチルtert−ブチルエーテルで2回抽
出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル340g、移動相:シクロヘキサン/
酢酸エチル混合物8:1、4:1)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下
に濃縮した。残留物を熱メチルtert−ブチルエーテルに溶かし、溶液をカバーせずに
静置し、10分後、混合物はほぼ完全に結晶化していた。その結晶を濾過し、メチルte
rt−ブチルエーテルで2回洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を上記と
同様の方法で再結晶した。その二つの結晶バッチを合わせ、真空乾燥した。収量:4.2
g(理論値の78%)。
M+H)+。
)、7.77−7.70(m、2H)、7.36(s、1H)、6.50(s、1H)、
5.03(dd、1H)、3.64(s、3H)、2.19−2.06(m、2H)、1
.40(s、9H)、0.85(t、3H)。
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)1.0g(2.9
mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、4−アミノ安息香酸エチル4
76mg(2.9mmol、1.0当量)およびOxima 41mg(0.29mmo
l、0.1当量)を加え、次にN,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)45
2μL(2.9mmol、1.0当量)を滴下した。反応混合物を40から45℃で3時
間撹拌し、冷却して室温とし、メチルtert−ブチルエーテルおよび水を加え、混合物
を10分間高撹拌したところ、沈澱が形成された。その沈澱を濾過し水およびメチルte
rt−ブチルエーテル、で2回洗浄し、真空乾燥した(沈澱1)。合わせた濾液の相分離
後、水相をメチルtert−ブチルエーテルで1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した
。残留物をメチルtert−ブチルエーテルで磨砕し、濾過し、メチルtert−ブチル
エーテルで2回洗浄し、真空乾燥した。この沈澱を塩酸水溶液(1N)中で10分間撹拌
し、濾過し、水で2回およびアセトニトリルで1回洗浄し、真空乾燥した(沈澱2)。収
量:沈澱1:1.12g(理論値の79%)、沈澱2:127mg(1H NMRによれ
ば、まだ1,3−ジイソプロピル尿素を含んでいる)。
M−H)−。
H)、8.00(d、1H)、7.93(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)
、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.63(dd、1H)、4.29(
q、2H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、1.31(t、
3H)、0.91(t、3H)。
)のメタノール(10mL)中溶液を、冷却しながら、過ヨウ素酸ナトリウム1.86g
(8.70mmol)の水溶液(水18mL)に加えた。混合物を60℃でさらに1時間
撹拌し、メタノールを減圧下に留去し、得られた沈澱を吸引濾過した。残った水相をジエ
チルエーテル10mLで2回、ジクロロメタン10mLで2回、ジクロロメタン/メタノ
ール(1:1、体積比)10mLで2回抽出し、水5mLを加えた後、酢酸エチル10m
Lで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。水相を2−メチルテトラヒドロフラン20mLでさらに4回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。合わせた収量:
406mg(理論値の65%)。
、2H)、3.13−3.06(m、2H)、3.02−2.93(m、2H)、2.2
4−2.16(m、2H)、1.95−1.83(m、2H)、1.80−1.63(m
、1H)、1.50(t、1H)。
ノール380mg(2.31mmol)およびトリエチルアミン355μL(2.55m
mol)のジクロロメタン(3mL)中溶液を、ジクロロメタン3mL中の無水トリフル
オロメタンスルホン酸428μL(2.55mmol)に、内部温度が−50℃を超えな
いように滴下した。混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、自然に昇温させて室温と
した。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル30mLで希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮し。収量
:503mg(理論値の73%)。
3.17−3.09(m、2H)、3.07−2.98(m、2H)、2.25−2.1
7(m、2H)、2.16−1.95(m、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4
−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル421mg(1.13m
mol)、トリフルオロメタンスルホン酸(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チ
オピラン−4−イル)メチル500mg(1.69mmol)およびビス(トリメチルシ
リル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.46mL(1.46mmol)を、一
般法7Bに従って反応させた。水系後処理により、標題化合物を得た。収量:862mg
(純度91%、定量的)。
M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4
−イル)プロパン酸(ラセミ体)
−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1
(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イ
ル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)860mg(1.65mmol)を、一般
法6Aに従って反応させた。収量:1.18g(純度72%、定量的)。
M−H)−。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピ
ラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシ
ドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体、純度72%)7
68mg(1.19mmol)、4−アミノ安息香酸エチル786mg(4.76mmo
l)、Oxima 67.6mg(476μmol)およびDIC 741μL(4.7
6mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。分取HPLC(アセトニトリル/水勾
配)によって、標題化合物を得た。収量:331mg(理論値の45%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.95(d、2H)、7.80−7.71(m、4H)、
7.50(s、1H)、6.55(s、1H)、5.85(dd、1H)、4.29(q
、2H)、3.70(s、3H)、3.14−2.95(m、4H)、2.37−2.2
8(m、1H)、2.15−2.02(m、3H)、1.81−1.66(m、2H)、
1.56−1.43(m、1H)、1.31(t、3H)。
215mmol)のTHF(500mL)中溶液を、水素化ナトリウム9.47g(23
7mmol、鉱油中60%)のTHF(500mL)中懸濁液にゆっくり滴下し、添加終
了後、混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。臭化ベンジル25.7mL(215mm
ol)を加え、混合物を0℃でさらに30分間および室温でさらに1時間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液200mLを加えることで反応停止し、相を分離した。水相をメ
チルtert−ブチルエーテル200mLで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、340gシリカカートリッジ、流量100mL/
分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:41.9g(理論値の94%)。
M+H)+。
(m、5H)、4.47(s、2H)、3.87−3.81(m、1H)、3.47−3
.28(m、4H)、1.80−1.72(m、1H)、1.58−1.37(m、4H
)、1.25−1.13(m、1H)。
物16.7gを得た。実施例78.1B(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=
5.28分;99%ee、純度93%。
l3)。
キサン、5%2−プロパノール;温度:25℃;流量:25mL/分;UV検出:210
nm。
サン、5%2−プロパノール;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
物17.0gを得た。実施例78.2B(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=
7.36分;96%ee、純度96%。
l3)。
キサン、5%2−プロパノール;温度:25℃;流量:25mL/分;UV検出:210
nm。
サン、5%2−プロパノール;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
テトラヒドロ−2H−ピラン(純度93%)16.7g(75.3mmol)のエタノー
ル(150mL)中溶液に加え、混合物を標準的な条件下に終夜水素化した。反応混合物
をセライトで濾過し、追加のパラジウム/炭素(10%)1.5gを加えた。混合物をさ
らに72時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノー
ルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー精製し(シリカ、酢
酸エチル/シクロヘキサン勾配)、<35℃および>80mbarで生成物分画から溶媒
を除去した。収量:5.47g(理論値の63%)。
)。
)、3.87−3.81(m、1H)、3.37−3.18(m、4H)、1.80−1
.71(m、1H)、1.59−1.50(m、1H)、1.49−1.36(m、3H
)、1.19−1.05(m、1H)。
ンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン(96%ee、純度96%)17.
0g(82.4mmol)のエタノール(120mL)中溶液に加え、混合物を室温およ
び標準圧で終夜水素化した。追加のパラジウム/炭素(10%)1.75g(1.65m
mol)を加え、混合物を室温でさらに72時間水素化した。次に、反応混合物をセライ
トで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー精製し(シリカ、ジクロロメ
タン/メタノール勾配)、<25℃および>50mbarで生成物分画から溶媒を除去し
た。収量:8.23g(理論値の86%)。
3)(A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett. 20
11, 13, 1330−1333参照)。
)、3.87−3.81(m、1H)、3.37−3.18(m、4H)、1.80−1
.71(m、1H)、1.59−1.50(m、1H)、1.49−1.36(m、3H
)、1.19−1.05(m、1H)。
mol)を、一般法8Aに従ってトリエチルアミン0.48mL(3.41mmol、1
.2当量)の存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.57mL(3.41mm
ol、1.2当量)と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させ
た。
H)、4.18(dd、1H)、4.00−3.92(m、1H)、3.60−3.52
(m、1H)、3.48−3.39(m、1H)、1.85−1.74(m、1H)、1
.56−1.41(m、4H)、1.28−1.14(m、1H)。
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー
1および2の混合物)
キソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル237mg(0.55mmol
)を、一般法7Bに従ってビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶
液)0.72mL(0.72mmol、1.3当量)の存在下に、トリフルオロメタンス
ルホン酸(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル274mg(1.11
mmol、2.0当量)と反応させた。収量:130mg(理論値の45%)。
M+H)+。
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合
物)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー
1および2の混合物)311mg(純度90%、0.55mmol)を、一般法6Aに従
ってTFAによって加水分解した。収量:312mg(純度87%、定量的)。
):m/z=458(M+H)+;ジアステレオマー2:Rt=2.92分;MS(ES
Ipos):m/z=458(M+H)+。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸エチル(エナンチオマー的に純粋
なジアステレオマー1および2の混合物)
メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1お
よび2の混合物)312mg(純度87%、0.59mmol)および86mg(0.1
9mmol)を、一般法5Bに従って4−アミノ安息香酸エチル合計202mg(1.2
3mmol、1.6当量)と反応させた。収量:315mg(理論値の83%)。
):m/z=605(M+H)+;ジアステレオマー2:Rt=1.22分;MS(ES
Ipos):m/z=605(M+H)+。
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−
1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパ
ン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物
)
2H)−イル]酢酸tert−ブチル570mg(1.46mmol)を、ビス(トリメ
チルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.75mL(1.75mmol、
1.2当量)の存在下に、一般法7Bに従ってトリフルオロメタンスルホン酸(2S)−
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル707mg(純度87%、2.48mmo
l、1.7当量)と反応させた。収量:396mg(理論値の57%)。
M+H−COO−tert−ブチル)+。
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−
1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパ
ン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパ
ン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物
)396mg(0.83mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した
。収量:396mg(定量的)。
M+H)+。
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアス
テレオマー1および2の混合物)
1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパ
ン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)396mg(0
.90mmol)を、一般法5Aに従って4−アミノ安息香酸tert−ブチル192m
g(0.99mmol、1.1当量)と反応させた。収量:364mg(理論値の68%
)。
):m/z=596(M+H)+;ジアステレオマー2:Rt=1.34分;MS(ES
Ipos):m/z=596(M+H)+。
2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.32mmol)を、ビス(トリメ
チルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.58mL(1.58mmol、
1.2当量)の存在下に、一般法7Bに従ってトリフルオロメタンスルホン酸2−メトキ
シエチル556mg(純度74%、1.98mmol、1.5当量)と反応させた。収量
:455mg(純度80%、理論値の63%)。
M+H−COO−tert−ブチル)+。
1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)455mg(
純度80%、0.83mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。
収量:417mg(純度76%、定量的)。
M+H)+。
1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)417mg(純度76%、0.
83mmol)を、一般法5Aに従って4−アミノ安息香酸tert−ブチル177mg
(0.91mmol、1.1当量)と反応させた。収量:438mg(理論値の92%)
。
M+H)+。
一般法1:HATU/DIEAを用いるアミドカップリング
アルゴン下および室温で、適切なアミン(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(DIEA)(2.2当量)およびHATU(1.2当量)の少量のDMF中溶
液を、適切なカルボン酸(1.0当量)のジメチルホルムアミド(約12mL/mmol
)中溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分離後
、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾
過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/ア
セトニトリル勾配または水/メタノール勾配)によって精製した。
解
室温で、TFA(20当量)を、適切なtert−ブチルエステル誘導体またはBoc
保護アミン(1.0当量)のジクロロメタン(約25mL/mmol)中溶液に加え、混
合物を室温で1から8時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、
ジクロロメタンおよび/またはトルエンと繰り返し共留去した。粗生成物を分取RP−H
PLC(移動相:アセトニトリル/水勾配または水/メタノール勾配)によって精製した
。
室温で、水酸化リチウム(2から4当量)を、適切なエステル(1.0当量)のテトラ
ヒドロフラン/水混合液(3:1、約15mL/mmol)中溶液に加え、混合物を室温
で撹拌した。反応混合物を、塩酸水溶液(1N)を用いてpH1に調節した。水/酢酸エ
チルを加えた後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナト
リウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタ
ノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾
配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
炭酸セシウム(2当量)を、適切なメチルまたはエチルエステル(1当量)のメタノール
/水混合液(4/1、0.05から0.2M)中溶液に加え、得られた懸濁液を室温から
60℃で3から8時間撹拌した。必要に応じて反応混合物を冷却して室温とし、塩酸水溶
液(1N)を用いてpH3に調節した。メタノールを30℃で減圧下に除去した。水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウ
ム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製した。
適切なカルボン酸(1当量)、アニリン(1当量)およびヒドロキシイミノシアノ酢酸
エチル(Oxima)(0.1から1当量)のジメチルホルムアミド(0.1M)中溶液
を脱気したものに、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(1当量)を滴
下し、得られた反応溶液を室温から−40℃で8から24時間撹拌した。溶媒を減圧下に
除去した。残留物を、水と混合して所望の生成物を濾過するか、順相クロマトグラフィー
(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)もしくは分取RP−HPLC(水/アセトニトリル
勾配または水/メタノール勾配)によって精製した。
アルゴン下および0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3当量)および無水
プロピルホスホン酸(T3P、50%ジメチルホルムアミド中溶液、3当量)を、カルボ
ン酸および適切なアミン(1.1から1.5当量)のジメチルホルムアミド(0.15か
ら0.05mmol)中溶液に滴下した。反応混合物を室温で撹拌し、次に減圧下に濃縮
した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせ
た有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮し
た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキ
サン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC
(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のい
ずれかによって精製した。
アルゴン下および0℃で、無水プロピルホスホン酸(T3P、50%酢酸エチル中溶液
、4当量)を、カルボン酸(1当量)および適切なアミン(1.5当量)のピリジン(0
.15から0.05M)中溶液に滴下した。この混合物を加熱して90℃とし、90℃で
1から20時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水および酢酸エチルを加えた
。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を緩衝水溶液(pH5)、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナト
リウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を適宜に、順相
クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン
/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メ
タノール勾配)のいずれかによって精製した。
イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)65mg(純度83%、0.18mm
ol)および1.2当量の4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンを、一般法1
に従って反応させた。収量:17mg(理論値の22%)。
M+H)+。
H)、8.08−7.94(m、4H)、7.87−7.80(m、3H)、7.78(
dd、1H)、6.67(d、1H)、6.58(d、1H)、5.59(q、1H)、
1.71(d、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−
イル]−N−{4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−
5−イル]フェニル}プロパンアミド(ラセミ体)
イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)95mg(純度83%、0.26mm
ol)および4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5
−イル]アニリン(実施例1.1C)75mg(0.31mmol)を、一般法1に従っ
て反応させた。収量:30mg(純度92%、理論値の21%)。
M+H)+。
H)、10.75(s、1H)、8.04(d、1H)、8.00(d、2H)、7.9
6(d、1H)、7.81(m、3H)、7.77(dd、1H)、6.67(d、1H
)、6.57(dd、1H)、5.59(q、1H)、1.71(d、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−
イル]−N−{4−[3−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−
イル]フェニル}プロパンアミド(ラセミ体)
イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)90mg(純度93%、0.28mm
ol)および4−[3−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イ
ル]アニリン・1塩酸塩80mg(0.33mmol)を、一般法1に従って反応させた
。収量:45mg(理論値の33%)。
M+H)+。
、1H)、8.04(d、1H)、7.99−7.92(m、3H)、7.82(d、1
H)、7.77(dd、1H)、7.73(m、2H)、6.67(d、1H)、6.5
6(dd、1H)、5.60(q、1H)、1.70(d、3H)。
イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)71mg(0.23mmol)および
4−(1H−イミダゾール−2−イル)アニリン(実施例1.2A)40mg(0.25
mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:4mg(理論値の4%)。
M+H)+。
、1H)、10.56(brs、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)
、7.88(d、2H)、7.82(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.67(
d、2H)、7.21(brs、1H)、6.99(brs、1H)、6.67(d、1
H)、6.56(dd、1H)、5.60(q、1H)、1.70(d、3H)。
イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)78mg(0.25mmol)および
4−(1H−イミダゾール−4−イル)アニリン44mg(0.28mmol)を、一般
法1に従って反応させた。収量:40mg(理論値の36%)。
M+H)+。
、1H)、10.45(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7
.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.74−7.66(m、3H)、7.
61(d、2H)、7.52(brs、1H)、6.67(d、1H)、6.56(dd
、1H)、5.61(q、1H)、1.69(d、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−
イル]−N−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]フ
ェニル}プロパンアミド(ラセミ体)
イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)67mg(0.22mmol)および
4−[2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]アニリン(実施例
1.3B)49mg(0.22mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:26
mg(理論値の22%)。
M+H)+。
、1H)、10.51(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7
.89(s、1H)、7.83(d、1H)、7.81−7.74(m、3H)、7.6
5(d、2H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.61(q、1H
)、1.70(d、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−
イル]−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フ
ェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.3A
)110mg(0.20mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。
収量:24mg(理論値の27%)。
M+H)+。
、1H)、10.55(s、1H)、9.57(brs、1H)、8.04(d、1H)
、7.96(d、1H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.68−
7.59(m、4H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.84(b
rs、1H)、5.60(q、1H)、1.70(d、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−
イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−
3−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)120mg(純度93%、0.37m
mol)および1.2当量の3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾー
ル−5(4H)−オン(実施例1.5A)を、一般法1に従って反応させた。収量:23
mg(理論値の13%)。
M+H)+。
、1H)、10.81(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7
.82(d、1H)、7.81−7.78(m、4H)、7.77(dd、1H)、6.
67(s、1H)、6.57(d、1H)、5.57(q、1H)、1.71(d、3H
)。
2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例
2.2C)43mg(0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解
した。収量:20mg(純度89%、理論値の48%)。
M+H)+。
、1H)、10.74(s、1H)、8.04(d、1H)、7.95(d、1H)、7
.91(d、2H)、7.82(d、1H)、7.76(dd、1H)、7.72(d、
2H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.58(q、1H)、1.
70(s、3H)。
(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)(実施例2.8F
)15mg(0.03mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。
収量:4mg(純度92%、理論値の28%)。
M+H)+。
、1H)、10.75(s、1H)、7.91(d、2H)、7.86(d、1H)、7
.73(d、2H)、7.65(d、1H)、7.58(d、1H)、7.54(dd、
1H)、6.60(d、1H)、6.53(dd、1H)、5.57(q、1H)、3.
57(s、1H)、1.68(d、3H)。
−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.9
C)83mg(0.17mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。
収量:21mg(純度88%、23%理論値の)。
M+H)+。
H)、7.92−7.84(m、3H)、7.68(d、2H)、7.63(d、1H)
、7.59−7.52(m、2H)、6.48(d、1H)、6.42(dd、1H)、
5.58(q、1H)、1.68(d、3H)。
2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例
2.10C)96mg(0.18mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分
解した。収量:69mg(理論値の82%)。
M+H)+。
、1H)、10.76(s、1H)、7.91(d、2H)、7.87(d、1H)、7
.79(d、1H)、7.73(d、2H)、7.53(d、1H)、7.46(dd、
1H)、6.43(s、1H)、6.38(dd、1H)、5.57(q、1H)、1.
68(d、3H)。
ソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラ
セミ体)(実施例2.11C)104mg(0.20mmol)を、一般法2に従ってT
FAによって加水分解した。収量:67mg(理論値の73%)。
M+H)+。
、1H)、10.74(s、1H)、7.93−7.84(m、4H)、7.78−7.
70(m、3H)、7.60(d、1H)、6.38(d、1H)、6.33(dd、1
H)、5.57(q、1H)、1.68(d、3H)。
2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(ラセミ体)(実
施例2.4A)82mg(0.17mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加
水分解した。収量:8mg(純度93%、理論値の10%)。
M+H)+。
、1H)、10.93(s、1H)、8.05(d、1H)、7.95(d、1H)、7
.86(t、1H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.66(d、
1H)、7.40(d、1H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.
53(q、1H)、1.70(d、3H)。
リジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)(実施
例2.5A)100mg(純度94%、0.20mmol)を、一般法3に従って水酸化
リチウムで加水分解した。収量:8mg(純度93%、10%理論値の)。
M+H)+。
、1H)、10.83(s、1H)、8.04(d、1H)、7.94(d、1H)、7
.90(d、1H)、7.86(d、1H)、7.81(d、1H)、7.76(dd、
1H)、7.57(dd、1H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5
.52(q、1H)、1.70(d、3H)。
2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−メチル安息香酸メチル(ラセミ体)(実施
例2.6A)120mg(0.27mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加
水分解した。収量:39mg(純度93%、33%理論値の)。
M+H)+。
、1H)、10.64(s、1H)、8.05(d、1H)、7.94(d、1H)、7
.86−7.81(m、2H)、7.76(dd、1H)、7.56−7.49(m、2
H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.56(q、1H)、1.6
9(d、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−
イル]−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−
イル)プロパンアミド(ラセミ体)
2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.7A)
75mg(0.14mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量
:37mg(理論値の60%)。
M+H)+。
H)、10.20(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7.8
2(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.74(s、1H)、7.56(d、1H
)、7.13(dd、1H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.5
8(q、1H)、1.70(d、3H)。
イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)65mg(純度83%、0.18mm
ol)および1H−ベンズイミダゾール−6−アミン26mg(0.20mmol)を、
一般法1に従って反応させた。収量:11mg(理論値の15%)。
M+H)+。
H)、10.46(s、1H)、8.15(s、1H)、8.08−7.95(m、3H
)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.61−7.21(m、2H)
、6.68(d、1H)、6.57(dd、1H)、5.63(m、1H)、1.69(
d、3H)。
イル]ブタン酸(ラセミ体)(実施例3.1C)212mg(純度60%、0.4mmo
l)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン31mg(0.19mmol
)を、一般法1に従って反応させた。収量:143mg(理論値の77%)。
M+H)+。
、1H)、10.87(s、1H)、8.05(d、1H)、8.01(d、2H)、7
.98(d、1H)、7.87−7.82(m、3H)、7.77(dd、1H)、6.
69(d、1H)、6.57(dd、1H)、5.62(q、1H)、2.25−2.1
5(m、1H)、2,15−2.04(m、1H)、0.92(t、3H)。
gを得た。実施例20(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.7分;99%
ee。
20mm;移動相A:イソヘキサン、移動相B:エタノール+0.2%酢酸;勾配:0.
0分間70%A→3分70%A→20分間0%A→30分間0%A;オーブン:45℃;
流量:15mL/分;UV検出:220nm。
6mm;移動相:90%イソヘキサン、10%エタノール;オーブン:30℃;流量:1
mL/分;UV検出:220nm。
mgを得た。実施例21(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=10.7分;9
9%ee。
20mm;移動相A:イソヘキサン、移動相B:エタノール+0.2%酢酸;勾配:0.
0分間70%A→3分70%A→20分間0%A→30分間0%A;オーブン:45℃;
流量:15mL/分;UV検出:220nm;サンプル調製:トリエタノールアミン0.
5mL/エタノール5.5mLに溶かしたラセミ体140mg。
6mm;移動相:90%イソヘキサン、10%エタノール;オーブン:30℃;流量:1
mL/分;UV検出:220nm。
イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)(実施例4.1C)79mg(純度86%、0
.21mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン40mg(0.
25mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:45mg(理論値の46%)。
M+H)+。
H)、8.10(d、1H)、8.04(d、3H)、8.01(d、2H)、7.87
(d、2H)、7.84(d、1H)、7.76(dd、1H)、6.70(d、1H)
、6.57(dd、1H)、5.52(d、1H)、1.10(d、3H)、0.82(
d、3H)。
イル]ヘキサン酸(ラセミ体)(実施例5.1C)95mg(純度78%、0.22mm
ol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン42mg(0.26mmo
l)を、一般法1に従って反応させた。収量:32mg(理論値の30%)。
M+H)+。
、1H)、10.88(s、1H)、8.05(d、1H)、8.03−7.97(m、
2H)、7.87−7.82(m、3H)、7.77(dd、1H)、6.68(d、1
H)、6.56(dd、1H)、5.71(dd、1H)、2.21−2.04(m、2
H)、1.41−1.31(m、2H)、1.29−1.20(m、2H)、0.88(
t、3H)。
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香酸
メチル(ラセミ体)(実施例6.1G)200mg(純度48%、0.19mmol)を
、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:46mg(理論値の49%)
。
M+H)+。
、1H)、10.84(s、1H)、7.90(t、4H)、7.78−7.71(m、
3H)、7.64(d、1H)、6.39(d、1H)、6.33(dd、1H)、5.
88−5.77(m、1H)、5.74−5.67(m、1H)、5.05−4.96(
m、2H)、2.27−2.15(m、2H)、2.11−1.93(m、2H)。
キソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香
酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例6.2C)77mg(純度92%、0.12m
mol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:41mg(理論値の
64%)。
M+H)+。
、1H)、10.84(s、1H)、7.94−7.88(m、3H)、7.76−7.
71(m、3H)、7.67(dd、1H)、6.58(dd、1H)、6.55(d、
1H)、6.45(dd、1H)、5.87−5.76(m、1H)、5.72−5.6
5(m、1H)、5.03−4.95(m、2H)、2.27−2.17(m、2H)、
2.09−1.92(m、2H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−
イル]−3−フェニル−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]プロパ
ンアミド/ジエチルアミン付加物(ラセミ体)
イル]−3−フェニルプロパン酸(ラセミ体)(実施例7.1C)77mg(純度85%
、0.17mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン31mg(
0.19mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:17mg(純度94%、理
論値の16%)。
M+H)+。
H)、8.16(d、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.77
(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.65(d、2H)、7.33−7.24(
m、4H)、7.21−7.16(m、1H)、6.56(d、1H)、6.50(dd
、1H)、6.10(dd、1H)、2.93(q、4H)、1.15(t、6H)。
キソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香
酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例8.1E)163mg(純度93%、0.25
mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:98mg(理論値
の71%)。
M+H)+。
、1H)、10.92(s、1H)、8.48(d、1H)、7.95−7.89(m、
3H)、7.86(d、1H)、7.78−7.69(m、4H)、7.54(d、1H
)、7.35(d、1H)、7.25(dd、1H)、6.28(d、1H)、6.23
−6.16(m、2H)、3.71−3.56(m、2H)。
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}
安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例9.1C)33mg(純度94%、0.
05mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:11mg(理
論値の40%)。
M+H)+。
、1H)、10.87(s、1H)、8.48(s、1H)、8.41(d、1H)、8
.05(d、1H)、7.93(d、2H)、7.86(d、1H)、7.76−7.7
1(m、3H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.28(dd、1H
)、6.30.6.26(m、2H)、6.05(dd、1H)、3.56−3.43(
m、2H)。
2H)−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(
ラセミ体)(実施例9.2E)65mg(純度85%、0.10mmol)を、一般法3
に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:14mg(理論値の26%)。
M+H)+。
、1H)、10.86(s、1H)、8.48(s、1H)、8.40(d、1H)、8
.06(d、1H)、7.93(d、2H)、7.78−7.70(m、3H)、7.6
5(dd、1H)、7.45(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.31(dd、
1H)、6.35−6.31(m、2H)、6.05(dd、1H)、3.56−3.4
3(m、2H)。
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}
安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例10.1C)383mg(0.62mm
ol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:180mg(理論値の
53%)。
M+H)+。
、1H)、10.88(s、1H)、8.64(d、2H)、8.01(d、1H)、7
.94(d、2H)、7.87(d、1H)、7.77−7.70(m、3H)、7.5
8−7.52(m、3H)、6.31−6.26(m、2H)、6.13(dd、1H)
、3.72−3.59(m、2H)。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキ
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}
安息香酸(エナンチオマー1)
mg(純度89%)を得た。実施例31(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=
6.8分;100%ee。
20mm;移動相:50%イソヘキサン、46%エタノール、4%の2%強度トリフルオ
ロ酢酸/エタノール;オーブン:25℃;流量:20mL/分;UV検出:230nm。
6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オ
ーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキ
ソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}
安息香酸(エナンチオマー2)
mgを得た。実施例32(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=10.6分;9
5%ee。
20mm;移動相:50%イソヘキサン、46%エタノール、4%の2%強度トリフルオ
ロ酢酸/エタノール;オーブン:25℃;流量:20mL/分;UV検出:230nm。
6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オ
ーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)(実施例10.2C)734mg(純度92%、1.11mmol
)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:126mg(理論値の21
%)。
M+H)+。
、1H)、10.88(s、1H)、8.48(d、2H)、8.02(d、1H)、7
.93(d、2H)、7.78−7.71(m、3H)、7.48(d、1H)、7.4
4(dd、1H)、7.31(d、1H)、6.34(d、1H)、6.31(dd、1
H)、6.09(dd、1H)、3.57−3.49(m、2H)。
ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセ
ミ体)(実施例11.1E)53mg(0.11mmol)を、一般法2に従ってTFA
によって加水分解した。収量:36mg(理論値の77%)。
M+H)+。
、1H)、10.77(s、1H)、8.24(d、1H)、8.09(d、1H)、7
.91(d、2H)、7.88(d、1H)、7.82(dd、1H)、7.72(d、
2H)、6.67(d、1H)、5.55(q、1H)、1.72(d、3H)。
リジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ
体)(実施例12.1E)281mg(純度58%、0.32mmol)を、一般法2に
従ってTFAによって加水分解した。収量:97mg(理論値の67%)。
M+H)+。
H)、10.77(s、1H)、8.19(s、1H)、8.08(d、1H)、7.9
2(d、2H)、7.80(d、2H)、7.73(d、2H)、6.68(s、1H)
、5.56(q、1H)、1.74(d、3H)。
gを得た。実施例36(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=8.6分;100
%ee。
30mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:25℃;流量:
40mL/分;UV検出:220nm。
6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オ
ーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
gを得た。実施例37(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=15.5分;10
0%ee。
30mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:25℃;流量:
40mL/分;UV検出:220nm。
6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オ
ーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−
ブチル(ラセミ体)(実施例14.1E)79mg(0.15mmol)を、一般法2に
従ってTFAによって加水分解した。収量:54mg(理論値の76%)。
M+H)+。
、1H)、10.75/10.72(2s、1H)、8.14/8.12(2s、1H)
、7.92(d、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.54(brd、1H)
、7.02−6.75(brt、1H)、6.50/6.49(2s、1H)、5.57
(q、1H)、1.73/1.71(2d、3H)。
]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)(実施例15.1E)75mg(0.14mmol)を、一般法2
に従ってTFAによって加水分解した。収量:56mg(理論値の83%)。
M+H)+。
H)、10.78/10.75(2s、1H)、8.12/8.11(2s、1H)、7
.95−7.89(m、3H)、7.80(s、1H)、7.72(d、2H)、7.6
9(brt、1H)、6.52/6.50(2s、1H)、5.57(q、1H)、1.
73/1.71(2d、3H)。
0mmol、1.0当量)を、2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニ
ル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例12.
1D)100mg(0.30mmol)のジクロロエタン(2mL)中溶液に加え、混合
物を10分間撹拌し、4−アミノ−2−フルオロ安息香酸46mg(0.30mmol)
を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物
を分取HPLC(Reprosil C18、水/メタノール勾配)によって精製した。
収量:41mg(理論値の29%)。
M+H)+。
、1H)、10.93(s、1H)、8.19(s、1H)、8.07(d、1H)、7
.87(t、1H)、7.83−7.76(m、1H)、7.80(dd、1H)、7.
65(dd、1H)、7.41(dd、1H)、6.69(s、1H)、5.52(q、
1H)、1.75(d、3H)。
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−
1(2H)−イル]−N−{4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−ト
リアゾール−5−イル]フェニル}プロパンアミド(ラセミ体)
1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例12.1D)126mg(純度66
%、0.25mmol)および4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−
トリアゾール−5−イル]アニリン(実施例1.1C)64mg(0.27mmol)を
、一般法1に従って反応させた。収量:76mg(理論値の57%)。
M+H)+。
H)、10.77(s、1H)、8.20(s、1H)、8.08(d、1H)、8.0
1(d、2H)、7.84−7.77(m、4H)、6.69(s、1H)、5.58(
q、1H)、1.76(d、3H)。
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−
1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−
3−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
キソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2
,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)(実
施例12.2A)17.8mg(純度78%、0.02mmol)を、一般法2に従って
TFAと反応させた。収量:6mg(理論値の55%)。
M+H)+。
、1H)、10.54(s、1H)、9.56(brs、1H)、8.18(s、1H)
、8.07(d、1H)、7.80(m、2H)、7.63(m、4H)、6.67(s
、1H)、5.85(brs、1H)、5.59(q、1H)、1.73(d、3H)。
1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例12.1D)102mg(純度82
%、0.25mmol)および4−(1H−イミダゾール−4−イル)アニリン43mg
(0.27mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:5mg(純度94%、理
論値の4%)。
M+H)+。
、1H)、10.46(s、1H)、8.20(s、1H)、8.08(d、1H)、7
.82(m、2H)、7.73(m、3H)、7.61(d、2H)、7.53(brs
、1H)、6.69(s、1H)、5.62(q、1H)、1.75(d、3H)。
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−
1(2H)−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−
6−イル]プロパンアミド(ラセミ体)
1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例12.1D)68mg(純度94%
、0.20mmol)および2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−
6−アミン44mg(0.22mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:63
mg(理論値の60%)。
M+H)+。
H)、10.64(s、1H)、8.22(s、1H)、8.18(s、1H)、8.0
8(d、1H)、7.80(m、2H)、7.74(brs、1H)、7.41(brs
、1H)、6.69(s、1H)、1.06(q、1H)、1.76(d、3H)。
リジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)(実施例13.1D)192mg(0.34mmol)を、一
般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:141mg(理論値の82%)。
M+H)+。
H)、10.83(s、1H)、8.25(s、1H)、8.07(d、1H)、7.9
2(d、2H)、7.84−7.78(m、2H)、7.73(d、2H)、6.69(
s、1H)、5.76(m、1H)、2.25(m、1H)、1.91(m、1H)、0
.70−0.60(m、1H)、0.48−0.32(m、2H)、0.22−0.09
(m、2H)。
mgを得た。実施例46(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=5.7分;10
0%ee。
30mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール;オーブン:20℃;
流量:50mL/分;UV検出:270nm。
6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA/1%
水;オーブン:20℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
mgを得た。実施例47(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=11.9分;9
7%ee。
30mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール;オーブン:20℃;
流量:50mL/分;UV検出:270nm。
6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA/1%
水;オーブン:20℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
リジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ
体)(実施例16.1E)93mg(0.19mmol)を、一般法2に従ってTFAに
よって加水分解した。収量:91mg(定量的)。
M+H)+。
、1H)、10.83(s、1H)、8.87(s、1H)、8.13(d、1H)、7
.95−7.89(m、3H)、7.86(dd、1H)、7.72(d、2H)、6.
78(s、1H)、5.57(q、1H)、1.78(d、3H)。
−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−
ブチル(ラセミ体)(実施例17.1D)48mg(0.09mmol)を、一般法2に
従ってTFAによって加水分解した。収量:30mg(理論値の70%)。
M+H)+。
H)、10.80(s、1H)、8.79(s、1H)、7.92(d、2H)、7.8
4−7.58(m、5H)、7.12−6.85(brt、1H)、6.54(s、1H
)、5.58(q、1H)、1.75(d、3H)。
ノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)(実施例18.1E)124mg(0.22mmol)を、一般法
2に従ってTFAによって加水分解した。収量:85mg(理論値の79%)。
M+H)+。
H)、10.82(d、1H)、8.79(s、1H)、7.96(dd、1H)、7.
92(d、2H)、7.87−7.69(m、4H)、6.85(s、1H)、5.57
(q、1H)、1.76(d、3H)。
アノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸ter
t−ブチル(ラセミ体)(実施例18.2A)107mg(純度94%、0.18mmo
l)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:59mg(理論値の65
%)。
M+H)+。
H)、10.80(s、1H)、8.79(s、1H)、7.92(d、2H)、7.7
8−7.61(m、5H)、6.65(s、1H)、5.55(q、1H)、1.76(
d、3H)。
オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル
(ラセミ体)(実施例18.3A)66mg(0.13mmol)を、一般法2に従って
TFAによって加水分解した。収量:39mg(理論値の68%)。
M+H)+。
H)、10.79(s、1H)、8.76(s、1H)、7.92(d、2H)、7.7
1(d、2H)、7.45(dd、1H)、7.34(s、1H)、7.06(d、1H
)、6.54(s、1H)、5.57(q、1H)、1.76(d、3H)、1.70(
m、1H)、0.93(d、2H)、0.74(d、2H)。
−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−
ブチル(ラセミ体)(実施例19.1F)64mg(0.12mmol)を、一般法2に
従ってTFAによって加水分解した。収量:46mg(理論値の80%)。
M+H)+。
H)、10.83(s、1H)、8.30(s、1H)、8.02(d、1H)、7.9
1(d、2H)、7.79−7.69(m、4H)、6.85(brt、1H)、6.5
7(s、1H)、5.58(q、1H)、1.74(d、3H)。
ルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)(実施例20.1E)251mg(純度79%、0.36mmol
)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:35mg(理論値の20%
)。
M+H)+。
H)、10.80(d、1H)、8.33(d、1H)、8.06(dd、1H)、7.
92(d、2H)、7.85−7.68(m、4H)、6.68(d、1H)、5.63
(q、1H)、1.79(t、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセ
ミ体)(実施例21.1E)42mg(0.08mmol)を、一般法2に従ってTFA
によって加水分解した。収量:24mg(理論値の64%)。
M+H)+。
H)、10.71(s、1H)、8.01(d、1H)、7.91(d、2H)、7.7
7−7.71(m、4H)、7.47(s、1H)、6.53(s、1H)、5.60(
q、1H)、3.70(s、3H)、1.74(d、3H)。
4mgを得た。実施例56(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.3分;9
9%ee。
mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:40℃;流量:15
mL/分;UV検出:220nm。
m;移動相:30%イソヘキサン、70%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブ
ン:45℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
3mgを得た。実施例57(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.9分;9
9%ee。
mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:40℃;流量:15
mL/分;UV検出:220nm。
m;移動相:30%イソヘキサン、70%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブ
ン:45℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセ
ミ体)(実施例21.2D)32mg(0.06mmol)を、一般法2に従ってTFA
によって加水分解した。収量:10mg(理論値の36%)。
M+H)+。
、1H)、10.69(s、1H)、8.14(d、1H)、7.91(d、2H)、7
.80(dd、1H)、7.77−7.70(m、3H)、7.34(s、1H)、6.
59(s、1H)、5.59(q、1H)、3.55(s、3H)、1.71(d、3H
)。
ピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸t
ert−ブチル(ラセミ体)(実施例22.1D)161mg(0.29mmol)を、
一般法2に従ってTFAによって加水分解した。
実施例59(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.1分;99%ee。
mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール;オーブン:45℃;流量:15
mL/分;UV検出:220nm。
m;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブ
ン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
M+H)+。
、1H)、10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7
.78−7.71(m、4H)、7.54(s、1H)、6.53(s、1H)、5.8
0(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.28−2.18(m、1H)、1.96
−1.87(m、1H)、0.71−0.61(m、1H)、0.47−0.33(m、
2H)、0.23−0.10(m、2H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸t
ert−ブチル(実施例22.1D)150mg(0.27mmol)を、一般法2に従
ってTFAによって加水分解した。
実施例60(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.4分;98%ee。
mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール;オーブン:45℃;流量:15
mL/分;UV検出:220nm。
m;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブ
ン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
M+H)+。
、1H)、10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7
.78−7.71(m、4H)、7.54(s、1H)、6.53(s、1H)、5.8
0(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.28−2.18(m、1H)、1.96
−1.87(m、1H)、0.71−0.61(m、1H)、0.47−0.33(m、
2H)、0.23−0.10(m、2H)。
ピリジン−1(2H)−イル]ペンタ−4−インオイル}アミノ)安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)(実施例23.1C)91mg(0.17mmol)を、一般法2に従
ってTFAによって加水分解した。収量:55mg(理論値の67%)。
M+H)+。
H)、10.78(s、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
8−7.71(m、4H)、7.60(s、1H)、6.55(s、1H)、5.78(
dd、1H)、3.69(s、3H)、3.30−3.22(m、1H)、3.18−3
.10(m、1H)、3.01−2.97(m、1H)。
ン−2−イルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸t
ert−ブチル(ラセミ体)(実施例24.1I)31mg(0.06mmol)を、一
般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:5mg(理論値の18%)。
M+H)+。
H)、10.73(s、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
7−7.70(m、4H)、7.55(s、1H)、6.53(s、1H)、5.65(
q、1H)、4.10−4.02(m、1H)、1.71(d、3H)、1.07(dd
、6H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−
ブチル(ラセミ体)(実施例25.1C)127mg(0.23mmol)を、一般法2
に従ってTFAによって加水分解した。収量:79mg(理論値の71%)。
M+H)+。
H)、10.85(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
9−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.86(
dd、1H)、3.69(s、3H)、2.27−2.17(brm、1H)、1.93
−1.84(brm、1H)、1.49−1.39(brm、1H)、0.95(t、6
H)。
gを得た。実施例64(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.6分;99%
ee。
mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:40℃;流量:15
mL/分;UV検出:220nm。
6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オ
ーブン:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
gを得た。実施例65(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=7.0分;99%
ee。
mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:40℃;流量:15
mL/分;UV検出:220nm。
6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オ
ーブン:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ
体)(実施例26.1B)68mg(0.13mmol)を、一般法2に従ってTFAに
よって加水分解した。収量:51mg(理論値の84%)。
M+H)+。
H)、10.81(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
9−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(
dd、1H)、3.69(s、3H)、2.25−2.11(m、2H)、0.91(t
、3H)。
室温で、水0.2mLおよび水酸化ナトリウム97mg(1.22mmol、3.0当
量)を、4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−
オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
200mg(0.41mmol)のエタノール(2.0mL)中懸濁液に加えた。反応混
合物を室温で1時間および60℃の浴温で6時間撹拌し、室温で終夜放置し、塩酸水溶液
(1N)に加えた。水で希釈後、沈澱が生成し、それを濾過し、水で2回洗浄し、真空乾
燥した。沈澱をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル25g、移動相:ジクロロメ
タン→ジクロロメタン/メタノール50:1)によって精製した。収量:144mg(前
記の規模の二つの粗生成物バッチを一緒に精製したことから、0.82mmolに基づく
理論値の38%)。
M−H)−。
H)、10.80(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
9−7.70(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.65(
dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、0.91(t
、3H)。
6mgを得た。実施例67(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=5.22分;
99%ee。
20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:40
℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水
;温度:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
H)、10.81(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.7
9−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(
dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、0.91(t
、3H)。
1mgを得た。実施例68(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=8.19分;
99%ee。
20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:40
℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水
;温度:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
H)、10.81(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.7
9−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(
dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、0.91(t
、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール
−3−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2
,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)17
mg(純度70%、0.02mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解し
た。収量:8mg(理論値の78%)。
M+H)+。
、1H)、10.57(s、1H)、9.54(brs、1H)、8.00(d、1H)
、7.74(s、1H)、7.73(d、1H)、7.66(d、2H)、7.61(d
、2H)、7.51(s、1H)、6.54(s、1H)、5.84(brs、1H)、
5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.24−2.10(m、2H)、0
.91(t、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
ダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3
−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)112
mg(0.19mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:3
4mg(理論値の35%)。
M+H)+。
H)、10.21(s、1H)、8.00(d、1H)、7.81−7.71(m、3H
)、7.57(d、1H)、7.51(s、1H)、7.16(dd、1H)、6.55
(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.27−2.10(
m、2H)、0.91(t、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾー
ル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)71mg(0.20mmol)および5−ア
ミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン33mg(0.22mm
ol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。収量:74mg(理論値の76%
)。
M+H)+。
H)、10.53(s、1H)、10.37(s、1H)、8.00(d、1H)、7.
77−7.70(m、2H)、7.53(s、1H)、7.45(d、1H)、7.08
(dd、1H)、6.85(d、1H)、6.53(s、1H)、5.63(dd、1H
)、3.69(s、3H)、2.22−2.03(m、2H)、0.90(t、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−オキサゾ
ール−5−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および5−(
4−アミノフェニル)−1,3−オキサゾール−2(3H)−オン60mg(0.30m
mol、1.2当量)を、一般法1に従って反応させた。収量:23mg(純度93%、
理論値の17%)。
M−H)−。
H)、10.60(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.70(m、2H
)、7.67(d、2H)、7.50(s、1H)、7.46(d、2H)、7.39(
d、1H)、6.53(s、1H)、5.63(dd、1H)、3.69(s、3H)、
2.25−2.09(m、2H)、0.90(t、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−
カルボン酸エチル(ラセミ体)86mg(0.16mmol)を、一般法3に従って水酸
化リチウムで加水分解した。収量:67mg(82%理論値の)。
M+H)+。
H)、8.17(s、1H)、8.01(d、1H)、7.78−7.71(m、2H)
、7.64(d、1H)、7.54(s、1H)、7.46(dd、1H)、6.55(
s、1H)、5.66(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.28−2.10(m
、2H)、0.91(t、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン
酸エチル(ラセミ体)75mg(0.14mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウ
ムで加水分解した。収量:38mg(理論値の48%)。
M−H)−。
、1H)、11.70(s、1H)、10.55(s、1H)、8.06−7.98(m
、2H)、7.79−7.70(m、2H)、7.57(d、1H)、7.54(s、1
H)、7.19(dd、1H)、7.03(s、1H)、6.54(s、1H)、5.6
8(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.27−2.08(m、2H)、0.92
(t、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン
酸エチル(ラセミ体)94mg(0.18mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウ
ムで加水分解した。収量:39mg(理論値の43%)。
M−H)−。
H)、10.26(s、1H)、8.00(d、1H)、7.82(s、1H)、7.7
5(s、1H)、7.73(dd、1H)、7.56(s、1H)、7.22(d、1H
)、7.15(d、1H)、6.54(s、1H)、6.43(s、1H)、5.68(
dd、1H)、3.70(s、3H)、2.25−2.02(m、2H)、0.90(t
、3H)。
フェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブ
タノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)1.80g(3.40mmol)を、一
般法4に従って炭酸セシウム2.24g(6.87mmol)と反応させて、標題化合物
を得た。収量:1.66g(理論値の88%)。
M−H)−。
)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77(
d、2H)、7.75(s、1H)、7.74(dd、1H)、7.51(s、1H)、
6.53(s、1H)、5.76(t、1H)、3.69(s、3H)、3.43−3.
25(m、2H)、3.20(s、3H)、2.44−2.39(m、2H)。
7mgを得た。実施例77(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.59分;
99%ee。
ノール)。
0%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100
バール;UV検出:210nm。
二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;圧力:100バール
;UV検出:210nm。
1mgを得た。実施例78(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=8.11分;
98%ee。
ール)。
二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バー
ル;UV検出:210nm。
化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;圧力:100バール;U
V検出:210nm。
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
387mg(0.66mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収
量:245mg(理論値の70%)。
M+H)+。
、1H)、10.80/10.75(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.94
−7.87(m、2H)、7.81−7.71(m、4H)、7.57/7.51(2×
s、1H)、6.53(2×s、1H)、5.89−5.80(m、1H)、3.69(
s、3H)、3.25−3.19/3.17−3.09(2×m、1H)、3.19/3
.12(2×s、3H)、2.43−2.28(m、1H)、2.28−2.17(m、
1H)、1.16/1.14(2×d、3H)。
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
mgを得た。実施例80(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1):キラルHP
LC:Rt=8.1分;ジアステレオマー純度:>99%。
20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;
温度:23℃;流量:20mL/分;UV検出:220nm。
4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水
;温度:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H)、10.75(s、1H)、8.00(d、1H)、7.90(d、2H)、7.
81−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.53(s、1H)、5.84
(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.17−3.08(m、1H)、3.12(
s、3H)、2.44−2.34(m、1H)、2.29−2.18(m、1H)、1.
14(d、3H)。
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
mgを得た。実施例81(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2):キラルHP
LC:Rt=10.9分;ジアステレオマー純度:98%。
20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;
温度:23℃;流量:20mL/分;UV検出:220nm。
4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水
;温度:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
、1H)、10.77(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7
.81−7.70(m、4H)、7.57(s、1H)、6.53(s、1H)、5.8
5(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.26−3.20(m、1H)、3.19
(s、3H)、2.36−2.27(m、1H)、2.26−2.18(m、1H)、1
.16(d、3H)。
4−({(4R)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
51mg(0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量
:27mg(理論値の58%)。
M−H)−。
、1H)、10.80/10.74(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.94
−7.86(m、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.57/7.51(2×
s、1H)、6.53(2×s、1H)、5.89−5.79(m、1H)、3.69(
s、3H)、3.25−3.19/3.17−3.09(2×m、1H)、3.19/3
.12(2×s、3H)、2.43−2.28(m、1H)、2.28−2.17(m、
1H)、1.16/1.14(2×d、3H)。
4−({(4R)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香
酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)26mg(0.0
5mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:11mg(理論
値の45%)。
M−H)−。
、1H)、10.74(s、1H)、8.00(d、1H)、7.94−7.86(m、
2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.53(s、1H
)、5.84(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.25−3.09(m、1H)
、3.12(s、3H)、2.43−2.28(m、1H)、2.28−2.17(m、
1H)、1.14(d、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の
混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオ
マー1および2の混合物)327mg(0.57mmol)を、一般法2に従ってTFA
によって加水分解した。収量:227mg(純度94%、理論値の72%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
mgを得た。実施例85(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1):キラルHP
LC:Rt=4.04分;ジアステレオマー純度:>99%。
50mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流
量:100mL/分;UV検出:210nm。
0mm×4.6mm;移動相:60%二酸化炭素、40%エタノール;流量:3mL/分
;UV検出:220nm。
H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)
、7.55(s、1H)、6.52(s、1H)、5.83(t、1H)、3.80−3
.70(m、2H)、3.68(s、3H)、3.59(q、1H)、2.39−2.2
4(m、2H)、2.01−1.72(3×m、3H)、1.69−1.57(m、1H
)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
mgを得た。実施例86(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2):キラルHP
LC:Rt=6.62分;ジアステレオマー純度:95%。
50mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流
量:100mL/分;UV検出:210nm。
0mm×4.6mm;移動相:60%二酸化炭素、40%エタノール;流量:3mL/分
;UV検出:220nm。
H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)
、7.51(s、1H)、6.52(s、1H)、5.81(dd、1H)、3.81−
3.73(m、1H)、3.73−3.65(m、1H)、3.69(s、3H)、3.
63−3.54(q、1H)、2.50−2.41(m、1H)、2.31−2.21(
m、1H)、2.01−1.72(3×m、3H)、1.55−1.42(m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の
混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオ
マー1および2の混合物)1612mg(2.78mmol)を、一般法2に従ってTF
Aによって加水分解した。収量:1270mg(純度90%、理論値の79%)。
M+H)+。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
50mgを得た。実施例88(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1):キラル
HPLC:Rt=4.31分;ジアステレオマー純度:>99%。
0mm×20mm;移動相:25%二酸化炭素、75%エタノール;温度:40℃;流量
:100mL/分;UV検出:210nm。
:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
、1H)、10.77(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7
.77(d、2H)、7.75−7.70(m、2H)、7.55(s、1H)、6.5
2(s、1H)、5.83(t、1H)、3.80−3.70(m、2H)、3.68(
s、3H)、3.59(q、1H)、2.36−2.24(m、2H)、2.01−1.
72(3×m、3H)、1.69−1.57(m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
52mgを得た。実施例89(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2):キラル
HPLC:Rt=6.69分;ジアステレオマー純度:>99%。
0mm×20mm;移動相:25%二酸化炭素、75%エタノール;温度:40℃;流量
:100mL/分;UV検出:210nm。
:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
H)、10.77(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.8
0−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.52(s、1H)、5.81(
dd、1H)、3.81−3.73(m、1H)、3.73−3.65(m、1H)、3
.69(s、3H)、3.59(q、1H)、2.50−2.41(m、1H)、2.3
1−2.22(m、1H)、2.01−1.72(3×m、3H)、1.54−1.43
(m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)795mg(
1.3mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:405mg
(理論値の59%)。
M+H)+。
H)、10.86/10.85(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d
、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.56/7.53(2×s、1H)、6
.55(s、1H)、5.81/5.76(2×dd、1H)、3.82−3.68(m
、2H)、3.70(s、3H)、3.60(q、1H)、3.44/3.26(2×d
d、1H)、2.39−2.26(m、1H)、2.23−2.10(m、1H)、2.
05−1.88(m、2H)、1.74−1.62/1.58−1.45(2×m、1H
)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
って、標題化合物8mgを得た。実施例91(第2のジアステレオマーのエナンチオマー
1):キラルHPLC:Rt=5.73分;>99%ee。
250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃
;流量:80mL/分;UV検出:210nm。
0mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分
;UV検出:220nm。
H)、10.84(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.8
2−7.68(m、4H)、7.53(s、1H)、6.55(s、1H)、5.81(
brs、1H)、3.82−3.65(m、2H)、3.70(s、3H)、3.65−
3.53(m、1H)、3.30−3.23(m、1H)、2.39−2.26(m、1
H)、2.23−2.10(m、1H)、2.07−1.88(m、2H)、1.74−
1.62(m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2)
って、標題化合物32mgを得た。実施例92(第2のジアステレオマーのエナンチオマ
ー2):キラルHPLC:Rt=8.96分;>99%ee。
250mm×20mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃
;流量:80mL/分;UV検出:210nm。
0mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分
;UV検出:220nm。
H)、10.83(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
9−7.70(m、4H)、7.53(s、1H)、6.55(s、1H)、5.81(
dd、1H)、3.80−3.72(m、2H)、3.70(s、3H)、3.60(q
、1H)、3.28(dd、1H)、2.38−2.28(m、1H)、2.21−2.
11(m、1H)、2.06−1.89(m、2H)、1.73−1.63(m、1H)
。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2)
って、標題化合物43mgを得た。実施例93(第1のジアステレオマーのエナンチオマ
ー2):キラルHPLC:Rt=10.27分;>99%ee。
250mm×20mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃
;流量:80mL/分;UV検出:210nm。
0mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分
;UV検出:220nm。
H)、10.85(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.8
0−7.70(m、4H)、7.56(s、1H)、6.55(s、1H)、5.77(
dd、1H)、3.79−3.67(m、2H)、3.70(s、3H)、3.60(q
、1H)、3.44(dd、1H)、2.37−2.27(m、1H)、2.23−2.
13(m、1H)、2.05−1.93(m、2H)、1.58−1.45(m、1H)
。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
ニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)1.0
7g(1.89mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム1.24g(3.79mm
ol)と反応させた。収量:1.24g(純度73%、理論値の88%)。
M−H)−。
)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.78−
7.72(m、4H)、7.52(s、1H)、6.54(s、1H)、5.92−5.
85(m、1H)、3.86−3.76(m、2H)、3.69(s、3H)、3.24
−3.12(m、2H)、2.30−2.20(m、1H)、2.03−1.94(m、
1H)、1.65−1.56(m、2H)、1.42−1.18(m、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
標題化合物57.6mgを得た。実施例95(エナンチオマー1):キラルHPLC:R
t=3.77分;99%ee。
0%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分
;UV検出:210nm。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
標題化合物132mgを得た。実施例96(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt
=4.17分;98%ee。
0%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分
;UV検出:210nm。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)71
2mg(純度85%、1.02mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解
した。収量:209mg(理論値の38%)。
M+H)+;Rt=2.88分;MS(ESIpos):m/z=536(M+H)+。
83(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.81−7.
70(m、4H)、7.53/7.50(2×s、1H)、6.56/6.55(2×s
、1H)、5.86/5.82(2×dd、1H)、3.87−3.74(m、1H)、
3.75−3.66(m、1H)、3.70(s、3H)、3.17−3.02(m、1
H)、2.23−2.08(m、1H)、2.02−1.77(m、2H)、1.64−
1.49(m、1H)、1.48−1.30(m、2H)、1.30−1.13(m、1
H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1)
って、標題化合物27mgを得た。実施例98(第1のジアステレオマーのエナンチオマ
ー1):キラルHPLC:Rt=9.48分;>99%ee。
m×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA;温度
:30℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水
;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
、1H)、10.83(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7
.81−7.70(m、4H)、7.53(s、1H)、6.56(s、1H)、5.8
2(dd、1H)、3.87−3.78(m、1H)、3.76−3.66(m、1H)
、3.70(s、3H)、3.30−3.21(m、1H)、3.12(dd、1H)、
2.18−2.07(m、1H)、2.02−1.91(m、1H)、1.86−1.7
5(m、1H)、1.59−1.49(m、1H)、1.49−1.30(m、2H)、
1.29−1.13(m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
って、標題化合物27mg(純度88%)を得た。実施例99(第2のジアステレオマー
のエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=10.86分;>99%ee。
m×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA;温度
:30℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水
;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
、1H)、10.86(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7
.81−7.70(m、4H)、7.50(s、1H)、6.55(s、1H)、5.8
6(dd、1H)、3.81−3.74(m、1H)、3.74−3.65(m、1H)
、3.70(s、3H)、3.33−3.22(m、1H)、3.07(dd、1H)、
2.23−2.11(m、1H)、1.94−1.78(m、2H)、1.64−1.5
4(m、1H)、1.44−1.20(m、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2および第2のジ
アステレオマーのエナンチオマー2の混合物)
って、標題化合物74mg(純度95%)を得た。実施例100(第1のジアステレオマ
ーのエナンチオマー2および第2のジアステレオマーのエナンチオマー2の混合物):キ
ラルHPLC:Rt=14.38分。
m×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA;温度
:30℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水
;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
、1H)、10.86/10.83(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92
(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.53/7.50(2×s、1H)
、6.56/6.55(2×s、1H)、5.86/5.82(2×dd、1H)、3.
87−3.74(m、1H)、3.74−3.65(m、1H)、3.70(s、3H)
、3.34−3.22(m、1H)、3.17−3.02(m、1H)、2.23−2.
08(m、1H)、2.02−1.77(m、2H)、1.64−1.49(m、1H)
、1.48−1.30(m、2H)、1.30−1.13(m、1H)。
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ
−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体ジアステ
レオマーの混合物)1.24g(2.25mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム
1.47g(4.51mmol)と反応させた。収量:1.17g(理論値の85%)。
M−H)−。
)、10.8/10.7(2×s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、7.93
−7.87(m、2H)、7.80−7.71(m、4H)、7.53/7.49(2×
s、1H)、6.52/6.51(2×s、1H)、5.85−5.71(m、1H)、
3.90−3.78(m、1H)、3.69−3.68(2×s、3H)、3.29−3
.15(m、1H)、3.13−3.05(m、1H)、2.42−2.11(m、2H
)、1.78−1.70(m、1H)、1.67−1.56(m、1H)、1.47−1
.35(m、3H)、1.30−1.19(m、1H)。
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1)
よって、標題化合物231mgを得た。実施例102(第1のジアステレオマーのエナン
チオマー1):キラルHPLC:Rt=9.96分;87%ee。
0%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
サン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL
/分;UV検出:210nm。
)、10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.90(d、2H)、7.77−
7.72(m、4H)、7.49(s、1H)、6.51(s、1H)、5.78−5.
71(m、1H)、3.84−3.79(m、1H)、3.69(s、3H)、3.23
−3.15(m、1H)、3.13−3.05(m、1H)、2.42−2.32(m、
1H)、2.26−2.18(m、1H)、1.78−1.71(m、1H)、1.62
−1.56(m、1H)、1.46−1.37(m、3H)、1.30−1.20(m、
1H)。
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
よって、標題化合物54mgを得た。実施例103(第2のジアステレオマーのエナンチ
オマー1):キラルHPLC:Rt=15.34分;99%ee。
0%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
サン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL
/分;UV検出:210nm。
)、10.7(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.77(
d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.52(s、1H)、6.52(s、
1H)、5.82(t、1H)、3.90−3.84(m、1H)、3.68(s、3H
)、3.28−3.22(m、2H)、2.34−2.27(m、1H)、2.19−2
.10(m、1H)、1.78−1.73(m、1H)、1.67−1.60(m、1H
)、1.47−1.36(m、3H)、1.33−1.23(m、1H)。
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2)
よって、標題化合物91mgを得た。実施例104(第2のジアステレオマーのエナンチ
オマー2):キラルHPLC:Rt=20.83分;99%ee。
0%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
サン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL
/分;UV検出:210nm。
)、10.7(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.77(
d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.52(s、1H)、6.52(s、
1H)、5.82(t、1H)、3.90−3.84(m、1H)、3.68(s、3H
)、3.28−3.22(m、2H)、2.34−2.27(m、1H)、2.19−2
.10(m、1H)、1.78−1.73(m、1H)、1.67−1.60(m、1H
)、1.47−1.36(m、3H)、1.33−1.23(m、1H)。
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2)
よって、標題化合物183mgを得た。実施例105(第1のジアステレオマーのエナン
チオマー2):キラルHPLC:Rt=27.14分;99%ee。
0%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
サン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL
/分;UV検出:210nm。
)、10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.90(d、2H)、7.77−
7.72(m、4H)、7.49(s、1H)、6.51(s、1H)、5.78−5.
71(m、1H)、3.84−3.79(m、1H)、3.69(s、3H)、3.23
−3.15(m、1H)、3.13−3.05(m、1H)、2.42−2.32(m、
1H)、2.26−2.18(m、1H)、1.78−1.71(m、1H)、1.62
−1.56(m、1H)、1.46−1.37(m、3H)、1.30−1.20(m、
1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)103mg(
0.17mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:60mg
(理論値の64%)。
M−H)−;Rt=1.13分;MS(ESIneg):m/z=536(M−H)−。
、1H)、10.75/10.73(2×s、1H)、8.03−7.97(m、1H)
、7.94−7.86(m、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.53/7.
48(2×s、1H)、6.54/6.53(2×s、1H)、5.83−5.73(m
、1H)、3.79−3.65(m、2H)、3.70/3.68(2×s、3H)、3
.65−3.56(m、1H)、3.55−3.39(m、2H)、3.30−3.20
(m、2H)、2.41−2.09(m、2H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタノイル}アミノ)安息香酸tert−
ブチル(ラセミ体)114mg(211μmol)およびTFA 325μL(4.22
mmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chr
omatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル
/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに
3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:45mg(理論値の44%)。
M−H)−。
1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
9−7.72(m、4H)、7.52(s、1H)、6.55(s、1H)、5.85(
t、1H)、4.67−4.49(m、1H)、4.48−4.29(m、1H)、3.
69(s、3H)、2.69−2.55(m、2H)。
ェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオ
ロブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)80mg(151μmol)を、一
般法4に従って炭酸セシウム326mg(302μmol)と反応させた。粗生成物を分
取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30m
m、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、
35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製し
た。収量:18mg(理論値の23%)。
M−H)−。
1H)、10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.7
6−7.70(m、4H)、7.56(s、1H)、6.55(s、1H)、6.15(
tt、1H)、5.91(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.99−2.75(
m、2H)。
アノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4
−トリフルオロブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)21mg(38μmo
l)を、一般法4に従って炭酸セシウム25mg(77μmol)と反応させた。粗生成
物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×
30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニト
リル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって
精製した。収量:9mg(理論値の46%)。
M−H)−。
)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.75−
7.72(m、4H)、7.63(s、1H)、6.56(s、1H)、6.11−6.
05(m、1H)、3.69(s、3H)、3.56−3.25(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ
体ジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタノイル}アミノ)安息香酸エチル(
ラセミ体ジアステレオマーの混合物)170mg(純度91%、0.29mmol)を、
一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:67mg(理論値の45%)。
M+H)+。
H)、8.00(d、1H)、7.95−7.87(m、2H)、7.81−7.70(
m、4H)、7.55/7.51(2×s、1H)、6.54(s、1H)、5.94−
5.83(m、1H)、4.84−4.45(2×dm、2H)、3.69(s、3H)
、2.46−2.41(m、1H)、1.39/1.33(2×t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタノイル}
アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタノイル}
アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)48mg(0
.08mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:24mg(
理論値の56%)。
M+H)+。
78(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.96−7.88(m、2H)、7.
81−7.70(m、4H)、7.53(s、1H)、6.59/6.58(2×s、1
H)、5.91/5.78(2×dd、1H)、3.69/3.67(2×s、3H)、
2.72−2.62(m、1H)、2.44−2.31(m、1H)、2.22−1.9
8(m、1H)、1.19/1.14(2×d、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタノイル}アミノ)安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)99mg(176μmol)およびTFA 270μL(3.
51μmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:C
hromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニト
リル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さ
らに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:57mg(理論値の64%
)。
M−H)−。
)、10.9(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77(
d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.60(s、1H)、6.54(s、
1H)、5.99(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.12(dd、1H)、2
.03(dd、1H)、0.92(s、9H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイル
}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)74.0
mg(127μmol)およびTFA 195μL(2.53mmol)を、一般法2に
従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18
、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/水勾配(0から3分15
%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル
)]によって精製した。収量:45mg(理論値の52%)。
M−H)−。
)、10.8/10.7(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.93−7.90
(m、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.56(s
、1H)、5.80−5.70(m、1H)、3.70/3.69(2×s、3H)、2
.60−2.37(m、1H)、2.30−2.09(2×m、1H)、1.70−1.
49(m、2H)、1.32−1.05(2×m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1および第2のジアス
テレオマーのエナンチオマー1)
によって、標題化合物15mgを得た。実施例114:キラルHPLC:Rt=5.42
/5.81分;99%ee、ジアステレオマー比1:1。
キサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:20
mL/分;UV検出:220nm。
サン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL
/分;UV検出:220nm。
)、10.8/10.7(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.93−7.90
(m、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.56(s
、1H)、5.80−5.70(m、1H)、3.70/3.69(2×s、3H)、2
.60−2.37(m、1H)、2.30−2.09(2×m、1H)、1.70−1.
49(m、2H)、1.32−1.05(2×m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2および第2のジアス
テレオマーのエナンチオマー2)
によって、標題化合物15mgを得た。実施例115:キラルHPLC:Rt=8.75
/9.79分;99%ee、ジアステレオマー比1:1。
キサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:20
mL/分;UV検出:220nm。
サン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL
/分;UV検出:220nm。
)、10.8/10.7(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.93−7.90
(m、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.56(s
、1H)、5.80−5.70(m、1H)、3.70/3.69(2×s、3H)、2
.60−2.37(m、1H)、2.30−2.09(2×m、1H)、1.70−1.
49(m、2H)、1.32−1.05(2×m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパノイル}アミ
ノ)安息香酸(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパノイル}アミ
ノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)100mg(178μmol)およびTFA
274μL(3.56mmol)を、一般法2に従って反応させた。反応混合物を分取
HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm
、移動相:アセトニトリル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90
%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:10
7mg(理論値の27%)。
M−H)−。
)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.79−
7.72(m、4H)、7.55(s、1H)、6.53(s、1H)、5.97(dd
、1H)、3.68(s、3H)、2.20(dd、1H)、2.04(dd、1H)、
1.08(s、3H)、0.35−0.25(m、2H)、0.21−0.12(m、2
H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)64mg(純度86%、0.10mmol)を、一般法2に従
ってTFAによって加水分解した。収量:33mg(理論値の67%)。
M+H)+。
H)、10.80(s、1H)、8.00(s、1H)、7.91(d、2H)、7.8
0−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.51(s、1H)、5.75−
5.65(m、1H)、3.69(s、3H)、2.35−2.16(m、3H)、2.
01−1.88(m、2H)、1.85−1.60(m、4H)。
ジン−1(2H)−イル](エトキシ)アセチル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(
ラセミ体)260mg(0.48mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分
解した。収量:184mg(理論値の79%)。
M+H)+。
、1H)、10.72(s、1H)、8.01(d、1H)、7.94(d、2H)、7
.84−7.71(m、4H)、7.35(s、1H)、6.57(s、1H)、6.4
1(s、1H)、3.82−3.73(m、1H)、3.73−3.62(m、1H)、
3.67(s、3H)、1.27(t、3H)。
ジン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)安息香酸tert−ブチル49.0mg(
99.0μmol)およびTFA 153μL(1.98mmol)を、一般法2に従っ
て反応させた。収量:20mg(理論値の44%)。
M−H)−。
)、10.7(s、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.75−
7.71(m、4H)、7.60(s、1H)、6.52(s、1H)、4.82(s、
2H)、3.64(s、3H)。
トキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸te
rt−ブチル155mg(0.23mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水
分解した。収量:67mg(純度94%、理論値の54%)。
M+H)+。
、1H)、10.68(s、1H)、7.91(d、2H)、7.73(d、2H)、7
.65(dd、1H)、7.59(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.40(s
、1H)、6.41(s、1H)、5.59(q、1H)、3.65(s、3H)、1.
72(d、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセ
ミ体)72mg(純度73%、0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって
加水分解した。収量:20mg(理論値の42%)。
M+H)+。
H)、10.70(s、1H)、7.91(d、2H)、7.78−7.69(m、3H
)、7.51−7.41(m、2H)、7.40(s、1H)、6.32(s、1H)、
5.61(q、1H)、3.66(s、3H)、1.72(d、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセ
ミ体)105mg(純度91%、0.19mmol)を、一般法2に従ってTFAによっ
て加水分解した。収量:47mg(理論値の60%)。
M+H)+。
H)、10.67(s、1H)、7.91(d、2H)、7.74(d、2H)、7.4
2−7.34(m、2H)、7.31(d、1H)、7.22(d、1H)、6.26(
s、1H)、5.60(q、1H)、3.63(s、3H)、2.11(s、3H)、1
.72(d、3H)。
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸ter
t−ブチル(ラセミ体)145mg(純度84%、0.22mmol)を、一般法2に従
ってTFAによって加水分解した。収量:41mg(理論値の37%)。
M+H)+。
H)、10.70/10.68(2×s、1H)、7.91(d、2H)、7.87(d
、1H)、7.79−7.69(m、3H)、7.58/7.54(2×s、1H)、7
.37(s、1H)、6.36/6.34(2×s、1H)、5.61(q、1H)、3
.63(s、3H)、1.72(2×d、3H)。
−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチ
ル(ラセミ体)114mg(0.22mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加
水分解した。収量:73mg(理論値の78%)。
M+H)+。
H)、10.68(s、1H)、7.91(d、2H)、7.74(d、2H)、7.3
8(s、1H)、7.35(dd、1H)、7.19(d、1H)、6.95(d、1H
)、6.31(s、1H)、5.61(q、1H)、3.65(s、3H)、1.72(
d、3H)、1.70−1.59(m、1H)、0.85(d、2H)、0.65(br
s、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ
体ジアステレオマーの混合物)
アノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキ
シヘキサノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)631
mg(1.14mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム745mg(2.29mm
ol)と反応させた。収量:580mg(純度87%、理論値の84%)。
M+H)+。
1H)、10.8(2×s、1H)、8.01−7.89(m、1H)、7.93−7.
88(m、2H)、7.80−7.72(m、4H)、7.59/7.52(2×s、1
H)、6.54(s、1H)、5.88−5.81(m、1H)、3.69(s、3H)
、3.19/3.13(2×s、3H)、3.08−3.02/2.95−2.89(2
×m、1H)、2.44−2.31(m、1H)2.27−2.16(m、1H)、1.
62−1.45(m、2H)、0.86/0.85(2×t、3H)。
)シリル]オキシ}−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル)アミノ]安息香酸エチル(ラセミ
体)266mg(355μmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム232mg(71
1μmol)と反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex
C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸
勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分
90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:16.5mg(理論値の9%)。
M+H)+。
1H)、10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.90(d、2H)、7.7
8−7.71(m、4H)、7.49(s、1H)、6.53(s、1H)、5.76(
dd、1H)、4.76(t、1H)、3.69(s、3H)、3.51−3.38(m
、2H)、2.38−2.26(m、2H)。
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸ter
t−ブチル(ラセミ体)47mg(0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによ
って加水分解した。収量:33mg(理論値の78%)。
M+H)+。
、1H)、10.68(s、1H)、7.91(d、2H)、7.73(d、2H)、7
.58(dd、1H)、7.47(d、1H)、7.36(s、1H)、7.30(d、
1H)、7.16(t、1H)、6.38(s、1H)、5.59(q、1H)、3.6
5(s、3H)、1.72(d、3H)。
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)127mg(0.23mmol)を、一般法2に従ってTFAによ
って加水分解した。収量:72mg(理論値の63%)。
M+H)+。
、1H)、10.78(s、1H)、7.91(d、2H)、7.75(d、2H)、7
.58(dd、1H)、7.49(dd、1H)、7.39(s、1H)、7.30(d
、1H)、7.13(t、1H)、6.40(s、1H)、5.63(dd、1H)、3
.64(s、3H)、2.24−2.06(m、2H)、0.90(t、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセ
ミ体)32mg(純度89%、0.06mmol)を、一般法2に従ってTFAによって
加水分解した。収量:11mg(理論値の44%)。
M+H)+。
H)、10.70(s、1H)、8.01(d、1H)、7.91(d、2H)、7.7
8−7.68(m、4H)、7.49(s、1H)、6.53(s、1H)、5.60(
q、1H)、3.92(q、2H)、1.72(d、3H)、1.18(t、3H)。
)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert
−ブチル(ラセミ体)99mg(0.18mmol)を、一般法2に従ってTFAによっ
て加水分解した。収量:75mg(理論値の84%)。
M+H)+。
H)、10.78(s、1H)、8.05(d、1H)、7.99(s、1H)、7.9
1(d、2H)、7.82−7.68(m、4H)、6.89(t、1H)、6.65(
s、1H)、5.57(q、1H)、1.72(d、3H)。
,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安
息香酸tert−ブチル(ラセミ体)113mg(0.14mmol)を、一般法2に従
ってTFAによって加水分解した。収量:39mg(純度90%、理論値の49%)。
M+H)+。
、1H)、10.73(s、1H)、8.03(d、1H)、7.92(d、2H)、7
.82−7.70(m、5H)、6.59(s、1H)、5.58(q、1H)、4.6
6(dq、2H)、1.74(d、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体
ジアステレオマーの混合物)341mg(473μmol)を、一般法2に従ってTFA
912μL(11.8mmol)と反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:C
hromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニト
リル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さ
らに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:107mg(理論値の27
%)。
=548(M−H)−。
)、10.8(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
9−7.71(m、4H)、7.50/7.49(2×s、1H)、6.54/6.53
(2×s、1H)、5.88−5.81(m、1H)、4.45/4.28(2×d、1
H)、3.69(s、3H)、2.23−2.13(m、1H)、2.04−1.84(
m、1H)、1.82−1.69(m、2H)、1.63−1.28(m、4H)、1.
24−1.13(m、1H)、1.10−0.95(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1および第2のジアステレ
オマーのエナンチオマー1)
離によって、標題化合物23mgを得た。実施例133:キラルHPLC:Rt=5.7
7/5.84分;99%ee、ジアステレオマー比:1:1。
キサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検
出:230nm。
サン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL/分;
UV検出:220nm。
)、10.8(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
9−7.71(m、4H)、7.50/7.49(2×s、1H)、6.54/6.53
(2×s、1H)、5.88−5.81(m、1H)、4.45/4.28(2×d、1
H)、3.69(s、3H)、2.23−2.13(m、1H)、2.04−1.84(
m、1H)、1.82−1.69(m、2H)、1.63−1.28(m、4H)、1.
24−1.13(m、1H)、1.10−0.95(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2)
離によって、標題化合物11mgを得た。実施例134:キラルHPLC:Rt=9.4
4分;99%ee。
キサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検
出:230nm。
サン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL/分;
UV検出:220nm。
)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.78−
7.71(m、4H)、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.
80(m、1H)、4.45(d、1H)、3.69(s、3H)、2.23−2.13
(m、1H)、1.95−1.85(m、1H)、1.84−1.69(m、4H)、1
.10−0.93(m、5H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノイル}
アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2)
離によって、標題化合物14mgを得た。実施例135:キラルHPLC:Rt=11.
77分;89%ee。
キサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検
出:230nm。
サン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL/分;
UV検出:220nm。
)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.79−
7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.53(s、1H)、5.89−5.
81(m、1H)、4.29(d、1H)、3.69(s、3H)、2.22−2.12
(m、1H)、2.05−1.95(m、1H)、1.64−1.14(m、9H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安
息香酸tert−ブチル(ラセミ体)151mg(248μmol)およびTFA 57
4μL(7.45mmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC
[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相
:アセトニトリル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセト
ニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:65mg(理
論値の47%)。
M−H)−。
)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.76−
7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.56(s、1H)、5.81(t、
1H)、4.20−4.15(m、1H)、4.03−3.99(m、1H)、3.69
(s、3H)、2.66−2.60(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安
息香酸(エナンチオマー1)
離によって、標題化合物65mgを得た。実施例137:キラルHPLC:Rt=1.0
0分;99%ee。
0%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;UV検出:
210nm。
化炭素、15%エタノール;温度:30℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安
息香酸(エナンチオマー2)
離によって、標題化合物69mgを得た。実施例138:キラルHPLC:Rt=2.0
1分;94%ee。
0%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;UV検出:
210nm。
化炭素、15%エタノール;温度:30℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)−N−[4−(5−オ
キソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]プロパ
ンアミド(ラセミ体)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタ
ン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)37.4mg(89.6μmol)、3−(4−
アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン15.9mg(8
9.6μmol)、Oxima 12.7mg(89.6μmol)およびDIC 14
.0μL(89.6μmol)を、一般法5に従って反応させた。粗生成物を分取HPL
C[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動
相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分ま
で90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって、そして方法1
0を用いて精製した。収量:2mg(理論値の4%)。
M+H)+。
1H)、10.9(s、1H)、7.99(d、1H)、7.83(d、2H)、7.7
9(m、2H)、7.74−7.70(m、3H)、6.54(s、1H)、5.82−
5.76(m、1H)、4.40(d、1H)、4.26(d、1H)、4.15(d、
1H)、4.05(d、1H)、3.72(s、3H)、2.56−2.44(m、2H
)、1.83−1.75(m、2H)、0.90(t、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタノイル}アミノ)
安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)79mg(純度91%、0.14mmol)を、
一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Repros
il C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:30mg(理論値の
46%)。
M+H)+。
、1H)、10.78(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7
.79−7.70(m、4H)、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.6
3(s、1H)、3.69(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(第1の
ジアステレオマーのエナンチオマー1)
よって、さらなる分取HPLC後に、標題化合物32.5mgを得た。実施例141(第
1のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.44分;99
%ee。
5%二酸化炭素、15%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検
出:220nm。
1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.7
9−7.71(m、4H)、7.52(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−
5.81(m、1H)、3.68(s、3H)、3.13(s、3H)、2.96−2.
89(m、1H)、2.43−2.31(m、1H)、2.26−2.17(m、1H)
、1.58−1.46(m、2H)、0.85(t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(第1の
ジアステレオマーのエナンチオマー2)
よって、さらなる分取HPLC後、標題化合物32.4mgを得た。実施例142(第1
のジアステレオマーのエナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=3.53分;99%
ee。
5%二酸化炭素、15%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検
出:220nm。
1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.7
9−7.71(m、4H)、7.52(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−
5.81(m、1H)、3.68(s、3H)、3.13(s、3H)、2.96−2.
89(m、1H)、2.43−2.31(m、1H)、2.26−2.17(m、1H)
、1.58−1.46(m、2H)、0.85(t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(第2の
ジアステレオマーのエナンチオマー1)
よって、さらなる分取HPLC後、標題化合物25.9mgを得た。実施例143(第2
のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.71分;99%
ee。
5%二酸化炭素、15%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検
出:220nm。
1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.7
7(d、2H)、7.75−7.71(m、2H)、7.59(s、1H)、6.54(
s、1H)、5.86−5.81(m、1H)、3.68(s、3H)、3.19(s、
3H)、3.09−3.02(m、1H)、2.28−2.21(m、2H)、1.63
−1.45(m、2H)、0.86(t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(第2の
ジアステレオマーのエナンチオマー2)
よって、さらなる分取HPLC後、標題化合物21.9mgを得た。実施例144(第2
のジアステレオマーのエナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.27分;99%
ee。
5%二酸化炭素、15%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検
出:220nm。
1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.7
7(d、2H)、7.75−7.71(m、2H)、7.59(s、1H)、6.54(
s、1H)、5.86−5.81(m、1H)、3.68(s、3H)、3.19(s、
3H)、3.09−3.02(m、1H)、2.28−2.21(m、2H)、1.63
−1.45(m、2H)、0.86(t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プ
ロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プ
ロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)157mg(255μmo
l)を、一般法2に従ってトリフルオロ酢酸393μL(5.10mmol)で加水分解
し、分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×
30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリ
ル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]後に、標題
化合物を得た。収量:94mg(理論値の65%)。
M−H)−。
1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
8−7.71(m、4H)、7.52(s、1H)、6.55(s、1H)、5.86−
5.79(m、1H)、3.67(s、3H)、2.60−2.44(m、2H)、0.
97−0.79(m、4H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プ
ロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
.9mgを得た。実施例146(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.71
分;99%ee。
5%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:10
0バール;UV検出:210nm。
二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210n
m。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プ
ロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
.8mgを得た。実施例147(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.32
分;99%ee。
5%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:10
0バール;UV検出:210nm。
二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210n
m。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロ
パノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)58mg(0.09mmol
)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Rep
rosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:35mg(理
論値の65%)。
M+H)+。
H)、7.99(d、1H)、7.92(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)
、7.58(s、1H)、6.58(s、1H)、5.95(t、1H)、3.68(s
、3H)、2.61(dd、1H)、2.48(dd、1H)、2.21(t、2H)、
2.18−2.12(m、1H)、2.12−2.02(m、1H)、1.99−1.8
3(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパノイル
}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパノイル
}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)175mg(0.29mmol)を、
一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Repros
il C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:122mg(理論値
の77%)。
M+H)+。
H)、10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
9−7.69(m、4H)、7.53(s、1H)、6.54(s、1H)、5.73(
dd、1H)、3.70(s、3H)、2.68−2.50(m、2H)、2.50−2
.39(m、2H)、2.39−2.21(m、2H)、2.08−1.95(m、1H
)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパノイル
}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロ
パノイル}アミノ)安息香酸アリル(ラセミ体)25mg(44μmol)およびN−メ
チルアニリン48.2μL(445μmol)をテトラヒドロフラン1mLに入れ、得ら
れた溶液を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)5mg(
4μmol)を加え、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応溶液を分取HPLC
(中性)によって直接精製し、最終分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘ
キサン=1:1)後に標題化合物を得た。収量:10.1mg(純度92%、理論値の4
2%)。
M+H)+。
1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
7−7.71(m、4H)、7.66(s、1H)、6.52(s、1H)、5.87(
dd、1H)、4.46(d、1H)、4.29(d、1H)、4.11(d、1H)、
3.95(d、1H)、3.72(s、3H)、2.68(dd、1H)、2.37(d
d、1H)、1.38(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イ
ル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
ノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メ
チルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(
ラセミ体)69.0mg(119μmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム198m
g(609μmol)と反応させて、分取HPLC[カラム:Chromatorex
C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配
(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90
%アセトニトリル)]後に標題化合物を得た。収量:38mg(理論値の57%)。
M+H)+。
1H)、10.9(s、1H)、7.98(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
7(d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.66(s、1H)、6.52(
s、1H)、6.05(dd、1H)、3.71(s、3H)、3.65−3.40(m
、4H)、2.29(dd、1H)、2.04(dd、1H)、1.57−1.49(m
、1H)、1.41−1.25(m、2H)、1.16−1.09(m、1H)、1.0
3(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シ
ス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
2.10g(3.55mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム5.89g(18.
1mmol)と反応させた。変換完了後、塩酸(1N)でpHを調節して5から6とし、
混合物をさらに30分間撹拌した。沈澱を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥した
ら、それは標題化合物に相当するものであった。収量:1.24g(理論値の60%)。
M+H)+。
)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−
7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.53(s、1H)、5.88−5.
82(m、1H)、3.69(s、3H)、3.19(s、3H)、2.23−2.13
(m、1H)、2.02−1.92(m、1H)、1.82−1.70(m、2H)、1
.52−1.42(m、2H)、1.40−1.16(m、5H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
62mgを得た。実施例153(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.18
分;99%ee。
0%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
ら50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/
分;UV検出:220nm。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイ
ル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
66mgを得た。実施例154(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=3.82
分;98%ee。
0%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:
100バール;UV検出:210nm。
ら50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/
分;UV検出:220nm。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
アノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トラ
ンス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体
)1.10g(1.86mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム3.09g(9.
48mmol)と反応させた。変換完了後、塩酸(1N)でpHを調節して5から6とし
、混合物をさらに30分間撹拌した。沈澱を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥し
た。収量:690mg(純度89%、理論値の59%)。
μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分
10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニト
リル)]によって精製して、標題化合物を得た。収量:30mg(理論値の3%)。
M+H)+。
)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77−
7.71(m、4H)、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.
81(m、1H)、3.69(s、3H)、3.20(s、3H)、3.07−2.99
(m、1H)、2.24−2.15(m、1H)、2.00−1.88(m、3H)、1
.85−1.73(m、2H)、1.15−0.88(m、5H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
HPLC後、標題化合物145mgを得た。実施例156(エナンチオマー1):キラル
HPLC:Rt=5.62分;99%ee。
5%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:10
0バール;UV検出:210nm。
%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220
nm。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパ
ノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
HPLC後、標題化合物110mgを得た。実施例157(エナンチオマー2):キラル
HPLC:Rt=8.17分;99%ee。
5%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:10
0バール;UV検出:210nm。
%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220
nm。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−シクロブチル−N−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ
−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸(ラセミ体)103mg(純度94
%、0.25mmol)および5−(4−アミノフェニル)−1,3−オキサゾール−2
(3H)−オン55mg(0.28mmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応さ
せた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)
。収量:36mg(理論値の27%)によって精製した。
M−H)−,
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s、1
H)、10.59(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.70(m、2H
)、7.68(d、2H)、7.52(s、1H)、7.46(d、2H)、7.40(
s、1H)、6.51(s、1H)、5.68(t、1H)、3.69(s、3H)、2
.30−2.17(m、3H)、2.01−1.88(m、2H)、1.84−1.61
(m、4H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−3−シクロブチル−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)−2−メチル
−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチ
ル(ラセミ体)101mg(0.16mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加
水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル
勾配)によって精製した。収量:52mg(理論値の62%)。
M+H)+。
H)、10.21(s、1H)、8.00(d、1H)、7.80−7.70(m、3H
)、7.57(d、1H)、7.53(s、1H)、7.18(dd、1H)、6.52
(s、1H)、5.70(t、1H)、3.70(s、3H)、2.30−2.17(m
、3H)、2.01−1.88(m、2H)、1.84−1.61(m、4H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)95mg(177μmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水
分解した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×3
0mm、10μm、移動相:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリル、勾
配30%アセトニトリルから70%アセトニトリル)によって精製した。収量:28mg
(理論値の33%)。
M+H)+。
)、8.00(d、1H)、7.89(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、
7.65(s、1H)、6.56(s、1H)、5.52(d、1H)、3.69(s、
3H)、1.08(d、3H)、0.82(d、3H)。
ピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−2−メチル安息香酸
メチル(ラセミ体)105mg(207μmol)をメタノール4.0mLに溶かした。
1N水酸化ナトリウム溶液0.83mLを加え、混合物を1時間加熱還流した。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、1N塩酸水溶液で酸性とした。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分
取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動
相:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリル、勾配30%アセトニトリル
から70%アセトニトリル)によって精製した。単離した生成物を最後に水で磨砕し、吸
引濾過した。収量:15mg(理論値の15%)。
M+H)+。
1H)、10.9(s、1H)、8.00(d、1H)、7.84(d、1H)、7.7
6−7.71(m、2H)、7.64−7.60(m、2H)、7.57(dd、1H)
、6.55(s、1H)、5.51(d、1H)、3.69(s、3H)、2.51(s
、3H)、1.08(d、3H)、0.82(d、3H)。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−カルボン酸(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)130mg(237μmol)を、一般法3
に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:56mg(理論値の44%)。
M+H)+。
)、8.20(s、1H)、8.14(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76(
d、1H)、7.75−7.72(m、1H)、7.68(s、1H)、7.63(d、
1H)、7.49(dd、1H)、5.53(d、1H)、3.70(s、3H)、2.
61−2.55(m、1H)、1.10(d、3H)、0.83(d、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベ
ンズイミダゾール−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラ
セミ体)70mg(186μmol)、5−アミノベンズイミダゾロン27.7mg(1
86μmol、1.0当量)、Oxima 26.4mg(186μmol)およびDI
C 28.9μL(186μmol)を、一般法5に従って反応させた。粗生成物を分取
HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動相
:水/0.1%ギ酸およびアセトニトリル/0.1%ギ酸、勾配10%アセトニトリルか
ら90%アセトニトリル)によって精製し、次に塩基性抽出(水酸化ナトリウム水溶液/
酢酸エチル)を行った。収量:44mg(理論値の47%)。
M+H)+。
)、10.5(s、1H)、10.4(s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、
7.76−7.71(m、2H)、7.54(s、1H)、7.45(d、1H)、7.
09(dd、1H)、6.84(d、1H)、6.52(s、1H)、5.75(dd、
1H)、3.68(s、3H)、3.43−3.23(m、2H)、3.21(s、3H
)、2.44−2.29(m、2H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)150mg(377μmol
)および6−アミノ−1H−インダゾール−3(2H)−オン65mg(438μmol
、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル50、ジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。収量:
105mg(理論値の52%)。
M+H)+。
1H)、10.6−10.6(m、2H)、8.01−7.98(m、1H)、7.86
(d、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.55−7.51(m、2H)、7
.08(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.79(dd、1H)、3.69(s
、3H)、3.43−3.36(m、1H)、3.31−3.26(m、1H)、3.2
1(s、3H)、2.46−2.34(m、2H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H−インダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−メチル−3−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラ
セミ体)225mg(362μmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解し
た。収量:205mg(純度92%、理論値の100%)。
M+H)+。
)、10.2(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.77(d、1H)、
7.75−7.72(m、2H)、7.56(d、1H)、7.52(s、1H)、7.
20(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.77(dd、1H)、3.69(s、
3H)、3.44−3.37(m、1H)、3.32(s、3H)、3.31−3.26
(m、1H)、3.21(s、3H)、2.47−2.36(m、2H)。
−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)150mg(398μmol
)および5−アミノインダゾール58.3mg(438μmol、1.1当量)を、一般
法1に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex
125mm×30mm、10μm、移動相:水およびアセトニトリル、勾配10%アセト
ニトリルから90%アセトニトリル)によって精製した。収量:88mg(理論値の42
%)。
M+H)+。
)、10.5(s、1H)、8.14(s、1H)、8.02(s、1H)、8.01−
7.98(m、1H)、7.75−7.70(m、2H)、7.56(s、1H)、7.
49(s、2H)、6.53(s、1H)、5.80(dd、1H)、3.69(s、3
H)、3.44−3.37(m、1H)、3.34−3.26(m、1H)、3.22(
s、3H)、2.48−2.31(m、2H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−メト
キシブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)170mg(451μmol
)および5−アミノ−3−クロロ−1H−インダゾール92.4mg(純度90%、49
6μmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製し
た。収量:113mg(理論値の48%)。
M+H)+。
)、10.6(s、1H)、8.16(s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、
7.76−7.70(m、2H)、7.55(s、3H)、6.53(s、1H)、5.
79(dd、1H)、3.70(s、3H)、3.45−3.37(m、1H)、3.3
1−3.26(m、1H)、3.22(s、3H)、2.48−2.31(m、2H)。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−1H−インドール
−2−カルボン酸(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−1H−インドール
−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)80mg(142μmol)を、室温で一般法3に
従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:50mg(理論値の66%)。
M+H)+。
1H)、11.7−11.6(m、1H)、10.5(s、1H)、8.03−7.98
(m、2H)、7.75−7.71(m、2H)、7.58−7.54(m、2H)、7
.21(dd、1H)、7.04−7.02(m、1H)、6.52(s、1H)、5.
80(dd、1H)、3.70(s、3H)、3.43−3.35(m、1H)、(H2
Oシグナルの下1H)、3.22(s、3H)、2.46−2.36(m、2H)。
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−5−メトキシ−1
H−インドール−2−カルボン酸(ラセミ体)
ピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−5−メトキシ−1
H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)80mg(135μmol)を、室
温で一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:63mg(純度90%、理
論値の74%)。
M+H)+。
1H)、11.6(s、1H)、9.41(s、1H)、8.23(s、1H)、8.0
0(d、1H)、7.78−7.70(m、2H)、7.51(s、1H)、7.19(
s、1H)、6.99−6.97(m、1H)、6.57(s、1H)、5.79(dd
、1H)、3.86(s、3H)、3.69(s、3H)、3.45−3.35(m、2
H)、3.24(s、3H)、2.44−2.31(m、2H)。
リジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)45mg(0.08mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加
水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル
勾配)によって精製した。収量:28mg(純度90%、理論値の62%)。
M+H)+。
H)、10.89(s、1H)、8.22(s、1H)、8.07(d、1H)、7.9
2(d、2H)、7.84(d、1H)、7.79(dd、1H)、7.74(d、2H
)、6.70(s、1H)、5.84(dd、1H)、2.32−2.22(m、1H)
、1.93−1.82(m、1H)、1.48−1.35(m、1H)、0.94(dd
、6H)。
リジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息
香酸tert−ブチル(ラセミ体)142mg(純度81%、0.19mmol)を、一
般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosi
l C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:54mg(理論値の5
2%)。
M+H)+。
H)、10.87(s、1H)、8.26(s、1H)、8.07(d、1H)、7.9
2(d、2H)、7.80(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.74(d、2H
)、6.71(s、1H)、5.81(dd、1H)、4.24−4.15(m、1H)
、4.03−3.84(m、1H)、2.71−2.59(m、2H)。
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタノイル)アミノ]安
息香酸tert−ブチル(ラセミ体)263mg(純度88%、0.39mmol)を、
一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Repros
il C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:140mg(理論値
の67%)。
M+H)+。
H)、10.84(s、1H)、7.91(d、2H)、7.76(d、2H)、7.5
8(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.40(s、1H)、7.29(d、1H
)、7.13(t、1H)、6.40(s、1H)、5.84(dd、1H)、3.63
(s、3H)、2.22−2.12(m、1H)、1.92−1.82(m、1H)、1
.49−1.36(m、1H)、0.94(t、6H)。
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}4−メトキシブタノイル)アミノ]安息
香酸tert−ブチル(ラセミ体)66mg(0.11mmol)を、一般法2に従って
TFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水
/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:31mg(理論値の52%)。
M+H)+。
H)、10.73(s、1H)、7.90(d、2H)、7.76(d、2H)、7.5
7(dd、1H)、7.49(d、1H)、7.40(s、1H)、7.30(d、1H
)、7.13(t、1H)、6.39(s、1H)、5.74(dd、1H)、3.63
(s、3H)、3.42−3.34(m、1H)、3.30−3.24(m、1H)、3
.20(s、3H)、2.45−2.34(m、2H)。
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−3−オキソ
−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−
2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸te
rt−ブチル(ラセミ体)132mg(0.19mmol)を、一般法2に従ってTFA
によって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセ
トニトリル勾配)によって精製した。収量:48mg(理論値の45%)。
M+H)+。
H)、10.19(s、1H)、7.77(d、1H)、7.61−7.51(m、2H
)、7.49(d、1H)、7.42(s、1H)、7.33−7.25(m、2H)、
7.19(dd、1H)、7.13(t、1H)、6.39(s、1H)、5.75(d
d、1H)、3.63(s、3H)、3.32(s、3H)、3.20(s、3H)、2
.43−2.30(m、2H)。
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)76mg(
純度82%、0.15mmol)および5−アミノベンズイミダゾロン25mg(0.1
7μmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(
Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:37m
g(理論値の45%)。
M+H)+。
H)、10.50(s、1H)、10.30(s、1H)、7.57(dd、1H)、7
.48(d、1H)、7.46−7.40(m、2H)、7.30(d、1H)、7.1
2(t、1H)、7.09(dd、1H)、6.84(d、1H)、6.37(s、1H
)、5.73(dd、1H)、3.62(s、3H)、3.34−3.23(m、2H)
、3.20(s、3H)、2.40−2.25(m、2H)。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノ
イル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノ
イル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)195mg(0.29mmol)
を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Repr
osil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:84mg(理論
値の50%)。
M+H)+。
H)、10.75(s、1H)、7.91(d、2H)、7.75(d、2H)、7.5
8(dd、1H)、7.46(d、1H)、7.40(s、1H)、7.30(d、1H
)、7.11(t、1H)、6.41(s、1H)、5.79(t、1H)、4.19−
4.11(m、1H)、4.04−3.95(m、1H)、3.63(s、3H)、2.
65−2.57(m、2H)。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジア
ステレオマー1および2の混合物)
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(エナンチオマ
ー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)67mg(0.11mmol)を、
一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Repros
il C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:25mg(理論値の
41%)。
M+H)+。
H)、10.74/10.65(2×s、1H)、7.94−7.86(m、2H)、7
.81−7.72(m、2H)、7.59/7.56(2×t、1H)、7.50/7.
48(2×d、1H)、7.42/7.38(2×s、1H)、7.33−7.27(m
、1H)、7.13/7.12(2×t、1H)、6.38/6.37(2×s、1H)
、5.80/5.72(t/dd、1H)、3.90−3.78(m、1H)、3.63
/3.62(2×s、3H)、3.29−3.03(m、2H)、2.39−2.09(
m、2H)、1.79−1.70(m、1H)、1.67−1.54(m、1H)、1.
48−1.18(m、4H)。
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸tert−
ブチル(ラセミ体)249mg(0.43mmol)を、一般法2に従って反応させた。
粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。
収量:145mg(理論値の65%)。
M+H)+。
、1H)、10.94(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.86(t、
1H)、7.77−7.67(m、3H)、6.54(s、1H)、5.60(dd、1
H)、3.69(s、3H)、3.26−2.11(m、2H)、0.91(t、3H)
。
7。
6mgを得た。実施例179(エナンチオマー2):キラルSFC:Rt=2.67分;
99%ee。
30mm;移動相:60%二酸化炭素、40%エタノール;温度:40℃;流量:100
mL/分;圧力:80バール;UV検出:220nm。
:60%二酸化炭素、40%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−3−フルオロ安息香酸tert−
ブチル(ラセミ体)125mg(0.23mmol)を、一般法2に従って反応させた。
粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。
収量:57mg(理論値の51%)。
M+H)+。
、1H)、10.55(s、1H)、8.11(t、1H)、8.02−7.97(m、
1H)、7.79−7.70(m、4H)、7.46(s、1H)、6.55(s、1H
)、5.80(dd、1H)、3.68(s、3H)、2.27−2.10(m、2H)
、0.91(t、3H)。
9。
mgを得た。実施例181(エナンチオマー2):キラルSFC:Rt=7.07分;>
99%ee。
5%二酸化炭素、15%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:10
0バール;UV検出:210nm。
素、20%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,5−ジフルオロ安息香酸te
rt−ブチル(ラセミ体)179mg(0.32mmol)を、一般法6Aに従って反応
させた。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精
製した。収量:105mg(理論値の65%)。
M+H)+。
、1H)、10.74(s、1H)、8.08−7.97(m、2H)、7.77−7.
68(m、3H)、7.45(s、1H)、6.55(s、1H)、5.85−5.78
(m、1H)、3.69(s、3H)、2.25−2.14(m、2H)、0.90(t
、3H)。
6、−129.8。
4−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−
2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,5−ジフルオロ安
息香酸(エナンチオマー2)
3mgを得た。実施例183(エナンチオマー2):キラルSFC:Rt=3.05分;
>99%ee。
30mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100
mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
ピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,3−ジフルオロ安息香酸メチ
ル(ラセミ体)80mg(0.15mmol)を、一般法6Bに従って反応させた。粗生
成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量
:58mg(理論値の74%)。
H)+。
、1H)、10.73(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.90−7.
84(m、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.71−7.64(m、1H)
、7.45(s、1H)、6.55(s、1H)、5.78(dd、1H)、3.68(
s、3H)、2.27−2.13(m、2H)、0.91(t、3H)。
72、−147.97。
ロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]
ブタノイル}アミノ)−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル(ラセミ体)53mg(0.
10mmol)の(1.25mL)メタノール/水混合液(4/1)中溶液に加え、得ら
れた懸濁液を60℃で1時間撹拌した。メタノールを30℃で減圧下に除去した。反応混
合物を冷却して室温とし、塩酸水溶液(1N)を用いてpH3に調節した。水相を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し
た。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製し
た。収量:11mg(理論値の21%)。
M+H)+。
、1H)、10.88(brs、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.71(
m、2H)、7.47(s、1H)、7.40−7.28(m、2H)、6.54(s、
1H)、5.56(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.24−2.11(m、2
H)、0.89(t、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)65mg(0.19mmol)および3−(
4−アミノフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン54mg(0.
28mmol、1.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC
(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:45mg(理論値
の46%)。
M+H)+。
、1H)、10.78(s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、7.94−7.
89(m、2H)、7.80−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54
(s、1H)、5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.10(
m、2H)、0.91(t、3H)。
(2S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキ
ソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)フェニル]ブタンアミド(エナンチオマー2)
mgを得た。実施例187(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=6.83分;
>99%ee。
0mm;移動相:50%ヘキサン、50%2−プロパノール;温度:35℃;流量:20
mL/分;UV検出:220nm。
動相:50%ヘキサン、50%2−プロパノール;流量:1mL/分;温度:30℃;U
V検出:220nm。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オ
キサジアゾール−3−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)36mg(0.10mmol)および3−(
4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン30mg(
0.16mmol、1.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を分取HP
LC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:21mg(理
論値の38%)。
M−H)−。
H)、8.02−7.97(m、1H)、7.89−7.80(m、4H)、7.76−
7.71(m、2H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(dd
、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、0.91(t、3
H)。
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol)および4−
(1,3−オキサゾール−2−イル)アニリン73mg(0.43mmol、1.5当量
)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジク
ロロメタン/メタノール1%から10%混合物)によって精製した。収量:89mg(理
論値の63%)。
M+H)+。
H)、8.18(d、1H)、8.00(d、1H)、7.98−7.93(m、2H)
、7.83−7.78(m、2H)、7.76−7.71(m、2H)、7.51(s、
1H)、7.35(d、1H)、6.54(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.
69(s、3H)、2.26−2.10(m、2H)、0.91(t、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニ
ル]ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol)および4−
(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン73mg(0.43mmol、1
.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動
相:ジクロロメタン/メタノール2%から5%混合物)、次に分取HPLC(水/アセト
ニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:81mg(理論値の55%)。
M+H)+。
H)、9.30(s、1H)、8.03−7.97(m、3H)、7.89−7.84(
m、2H)、7.76−7.71(m、2H)、7.51(s、1H)、6.55(s、
1H)、5.65(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.27−2.12(m、2
H)、0.92(t、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−
イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol)および4−
(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アニリン76mg(0.43
mmol、1.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラ
フィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール1%から10%混合物)によって精製した
。収量:144mg(理論値の99%)。
M+H)+。
H)、8.02−7.97(m、1H)、7.97−7.91(m、2H)、7.88−
7.82(m、2H)、7.76−7.71(m、2H)、7.50(s、1H)、6.
54(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.56(s、3
H)、2.27−2.11(m、2H)、0.92(t、3H)。
3−{5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ
−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−4H−1
,2,4−トリアゾール−3−イル}−2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸メチ
ル(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および3−[
5−(4−アミノフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,2,
3,3−テトラフルオロプロパン酸メチル88mg(0.28mmol、1.1当量)を
、一般法1に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、
水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:96mg(純度94%、理論値の5
6%)。
M+H)+。
3−{5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ
−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−4H−1
,2,4−トリアゾール−3−イル}−2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸(ラ
セミ体)
−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−4H−1
,2,4−トリアゾール−3−イル}−2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸メチ
ル(ラセミ体)96mg(純度94%、0.14mmol)を、一般法3に従って水酸化
リチウムで加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/ア
セトニトリル勾配)によって精製した。収量:28mg(理論値の32%)。
M+H)+。
、1H)、10.77(s、1H)、8.03−7.94(m、3H)、7.82(d、
2H)、7.77−7.71(m、2H)、7.51(s、1H)、6.55(s、1H
)、5.65(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.31−2.10(m、2H)
、0.92(t、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−(4−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.28mmol)および6−
アミノ−4−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−インダゾール−3−オン51mg(0
.31mmol、1.1当量)を、一般法6に従って反応させた。粗生成物を分取HPL
C(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:6
mg(理論値の4%)。
M+H)+。
、1H)、10.77(brs、1H)、10.66(s、1H)、8.00(d、1H
)、7.78−7.69(m、2H)、7.60(s、1H)、7.51(s、1H)、
6.87(d、1H)、6.56(s、1H)、5.62(dd、1H)、3.70(s
、3H)、2.25−2.08(m、2H)、0.91(t、3H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン
−1(2H)−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−
イル]ブタンアミド(ラセミ体)
−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)82mg(0.23mmol)および3−(
トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−アミン51mg(0.25mmol、
1.1当量)を、一般法6に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Repros
il C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:30mg(理論値の
25%)。
M+H)+。
H)、10.81(s、1H)、8.28(s、1H)、8.00(d、1H)、7.7
9−7.71(m、3H)、7.53(s、1H)、7.39(dd、1H)、6.56
(s、1H)、5.67(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.27−2.11(
m、2H)、0.92(t、3H)。
−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)合計242mg(0.68
mmol)および3−クロロ−1H−インダゾール−5−アミン404mg(純度31%
、0.75mmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。合わせた粗生成物
を繰り返し分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によっ
て精製した。収量:標題化合物実施例196 18mg(純度94%、理論値の13%)
および標題化合物実施例19765mg(理論値の55%)(使用した原料3−クロロ−
1H−インダゾール−5−アミンが1H−インダゾール−5−アミンを不純物として含ん
でいたために副生成物として単離したもの)。
M+H)+。
H)、10.64(s、1H)、8.16(s、1H)、8.00(d、1H)、7.7
7−7.70(m、2H)、7.59−7.49(m、3H)、6.55(s、1H)、
5.66(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.28−2.09(m、2H)、0
.92(t、3H)。
離した。収量:65mg(理論値の55%)。
M+H)+。
H)、10.50(s、1H)、8.15(s、1H)、8.05−7.96(m、2H
)、7.77−7.70(m、2H)、7.55(s、1H)、7.73−7.45(m
、2H)、6.54(s、1H)、5.68(dd、1H)、3.69(s、3H)、2
.26−2.08(m、2H)、0.92(t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソ
ピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピ
ラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(
1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ
)安息香酸エチル(ラセミ体)329mg(537μmol)を、一般法6Cに従って炭
酸セシウム893mg(2.74mmol)と反応させて、分取HPLC[カラム:Ch
romatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリ
ル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル35分まで90%アセトニト
リル、さらに3分90%アセトニトリル)]後に標題化合物を得た。収量:136mg(
理論値の43%)。
M+H)+。
1H)、10.8(s、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.7
7−7.71(m、4H)、7.51(s、1H)、6.56(s、1H)、5.85(
dd、1H)、3.71(s、3H)、3.14−2.96(m、4H)、2.37−2
.27(m、1H)、2.15−2.03(m、3H)、1.81−1.65(m、2H
)、1.55−1.43(m、1H)。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジア
ステレオマー1および2の混合物)
フルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル
}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]
安息香酸エチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)31
5mg(0.49mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム322mg(0.99m
mol、2.0当量)で加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C
18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:111mg(理論値の39%
)。
M+H)+。
H)、10.74/10.65(2×s、1H)、7.94−7.86(m、2H)、7
.81−7.72(m、2H)、7.59/7.57(2×t、1H)、7.50/7.
48(2×d、1H)、7.42/7.38(2×s、1H)、7.33−7.27(m
、1H)、7.13/7.12(2×t、1H)、6.38/6.37(2×s、1H)
、5.80/5.72(t/dd、1H)、3.90−3.78(m、1H)、3.63
/3.62(2×s、3H)、3.29−3.03(m、2H)、2.39−2.09(
m、2H)、1.79−1.70(m、1H)、1.67−1.54(m、1H)、1.
48−1.18(m、4H)。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキ
シ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアス
テレオマー1)
炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラ
ル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Dai
cel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak
IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel
Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジア
ステレオマー2)
炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラ
ル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Dai
cel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak
IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel
Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1およ
び2の混合物)
リジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアス
テレオマー1および2の混合物)364mg(0.61mmol)を、一般法2に従って
TFAによって加水分解した。粗生成物を分取フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル50、溶離液:ジクロロメタン/メタノール勾配)によって精製した。収量:264m
g(理論値の76%)。
M+H)+。
H)、10.78(s、1H)、8.20(d、1H)、8.06(dd、1H)、7.
94−7.87(m、2H)、7.84−7.71(m、4H)、6.65(s、1H)
、5.81(brs、1H)、3.89−3.77(m、1H)、3.26−3.01(
m、2H)、2.47−2.15(m、2H)、1.80−1.70(m、1H)、1.
65−1.55(m、1H)、1.47−1.21(m、4H)。
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラ
ル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Dai
cel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak
IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel
Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリ
ジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]
プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラ
ル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Dai
cel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak
IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel
Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
リジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブ
チル(ラセミ体)438mg(0.76mmol)を、一般法2に従ってTFAによって
加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリ
ル勾配)によって精製した。収量:123mg(理論値の32%)。
M+H)+。
、1H)、10.82(s、1H)、8.22(s、1H)、8.07(d、1H)、7
.91(d、2H)、7.84−7.77(m、2H)、7.75(d、2H)、6.6
7(s、1H)、5.77(brs、1H)、3.45−3.38(m、1H)、3.3
0−3.22(m、1H)、3.19(s、3H)、2.46−2.39(m、2H)。
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息
香酸(エナンチオマー1)
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピ
リジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息
香酸(エナンチオマー2)
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安
息香酸(エナンチオマー1)
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安
息香酸(エナンチオマー2)
/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相
でのSFCによって行うことができる(例えばDaicel Chiralpak AD
−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel
Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μm
またはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノ
イル]アミノ}安息香酸(エナンチオマー1)
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノ
イル]アミノ}安息香酸(エナンチオマー2)
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジア
ステレオマー1)
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メト
キシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジア
ステレオマー2)
素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル
相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daic
el Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak I
F 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel C
hiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
本発明による化合物の血栓塞栓性障害の治療への好適性を、以下のアッセイ系で示すこ
とができる。
a.1)FXIa阻害の測定
本発明による物質のXIa因子阻害を確認するため、ペプチド性XIa因子基質の反応
を利用してヒトXIa因子の酵素活性を求める生化学的試験システムを用いる。ここで、
XIa因子がペプチド性(peptic)XIa因子基質から、C末端アミノメチルクマ
リン(AMC)を開裂させ、それの蛍光が測定される。測定はマイクロタイタープレート
で実施する。
000μMから0.0078μM;試験での得られた最終濃度:50μMから0.000
13μM)。各場合で希釈された物質の溶液1μLを、Greinerからのマイクロタ
イタープレート(384ウェル)のウェルに入れる。アッセイ緩衝液(50mM Tri
s/HCl pH7.4;100mM塩化ナトリウム溶液;5mM塩化カルシウム溶液;
0.1%ウシ血清アルブミン)20μLおよびKordiaからのXIa因子(0.45
nMアッセイ緩衝液中溶液)20μLをその順で加える。15分間インキュベートした後
、Bachemからのアッセイ緩衝液に溶かしたXIa因子基質Boc−Glu(OBz
l)−Ala−Arg−AMC(10μMアッセイ緩衝液中溶液)20μLを加えること
で酵素反応を開始し、混合物を室温で(22℃)30分間インキュベートしてから、蛍光
を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を含む試験バッチの測定
された発光を、試験物質を含まない対照バッチ(試験物質のジメチルスルホキシド中溶液
ではなくジメチルスルホキシドのみ)の発光と比較し、濃度/活性関係から、IC50値
を計算する。この試験からの活性データを下記の表Aに挙げている。
FXIa阻害に関する物質の選択性を示すため、因子Xa、トリプシンおよびプラスミ
ンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。因子Xa(1
.3nmol/L、Kordiaから)、トリプシン(83mU/mL、Sigmaから
)およびプラスミン(0.1μg/mL、Kordiaから)の酵素活性を測定するため
、これらの酵素を溶解し(50mmol/L Tris緩衝液[C,C,C−トリス(ヒ
ドロキシメチル)アミノメタン]、100mmol/L塩化ナトリウム、0.1%BSA
[ウシ血清アルブミン]、5mmol/L塩化カルシウム、pH7.4)、ジメチルスル
ホキシド中の各種濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシド
と、15分間インキュベートする。次いで、適当な基質(因子Xaおよびトリプシンにつ
いてはBachemからの5μmol/L Boc−Ile−Glu−Gly−Arg−
AMC、プラスミンについてはBachemからの50μmol/L MeOSuc−A
la−Phe−Lys−AMC)の添加により酵素反応を開始する。22℃で30分間の
インキュベーション時間の後、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)
。試験物質を含む試験バッチの測定された発光を、試験物質を含まない対照バッチ(試験
物質ジメチルスルホキシド中溶液ではなく、ジメチルスルホキシドのみ)と比較し、濃度
/活性関係から、IC50値を計算する。
トロンボグラム(Hemkerによるトロンビン発生アッセイ)に対する試験物質の効
果を、ヒト血漿(Octaplas(登録商標)、Octapharmaから)において
イン・ビトロで求める。
ly−Arg−AMC、Bachem)の蛍光性開裂生成物を測定することで、血漿凝固
におけるトロンビンの活性を求める。反応は、多様な濃度の試験物質または相当する溶媒
の存在下に行う。反応を開始するには、Thrombinoscopeからの試薬(30
pMもしくは0.1pM組換え組織因子、24μMリン脂質のHEPES中溶液)を用い
る。さらに、Thrombinoscopeからのトロンビン較正物質を用い、それのア
ミド分解活性が未知量のトロンビンを含むサンプルにおけるトロンビン活性を計算するの
に必要である。その試験は、製造者(Thrombinoscope BV)の説明書に
従って行う。試験物質または溶媒4μL、血漿76μLおよびPPP試薬もしくはトロン
ビン較正物質20μLを、37℃で5分間インキュベートする。2.5mMトロンビン基
質の20mM/HEPES、60mg/mL BSA、102mM塩化カルシウム20μ
Lを加えた後、120分間の期間にわたり20秒ごとにトロンビン発生を測定する。測定
は、390/460nMフィルター対およびディスペンサーを取り付けたThermo
Electronからの蛍光光度計(Fluoroskan Ascent)を用いて行
う。
する。次のパラメータ:遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ETP(内因性トロンビ
ン生成能)およびスタート・テール(start tail)を計算する。
試験物質の抗凝血活性を、イン・ビトロで、ヒト血漿およびウサギ血漿で測定する。こ
のためには、0.11モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、
クエン酸ナトリウム/血液の混合比1/9で、採血する。採血直後に、それを十分に混和
し、約4000gで15分間遠心する。上清をピペットで取る。
種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット(Boehring
er MannheimからのNeoplastin(登録商標)またはInstrum
entation LaboratoryからのHemoliance(登録商標) R
ecombiPlastin)を使用して測定する。試験化合物を、血漿と共に、37℃
で、3分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始さ
せ、凝固が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を求
める。
る溶媒の存在下で、市販の試験キット(PTT試薬、Rocheから)を使用して測定す
る。試験化合物を、血漿およびPTT試薬(セファリン、カオリン)と、37℃で3分間
インキュベートする。次いで、25mM塩化カルシウムの添加により凝固を開始させ、凝
固が起こる時間を測定する。APTTを50%延長または倍増させる試験物質の濃度を求
める。
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を測定するため、ペプチド性血漿カリクレイ
ン基質の反応を利用してヒト血漿カリクレインの酵素活性を測定する生化学試験系を用い
る。ここで、血漿カリクレインがペプチド性(peptic)血漿カリクレイン基質から
C末端アミノメチルクマリン(AMC)を開裂させ、それの蛍光が測定される。測定はマ
イクロタイタープレートで実施する。
000μMから0.0078μM;試験での得られた最終濃度:50μMから0.000
13μM)。各場合で希釈された物質の溶液1μLを、Greinerからのマイクロタ
イタープレート(384ウェル)のウェルに入れる。アッセイ緩衝液(50mM Tri
s/HCl pH7.4;100mM塩化ナトリウム溶液;5mM塩化カルシウム溶液;
0.1%ウシ血清アルブミン)20μLおよびKordiaからの血漿カリクレイン(0
.6nMアッセイ緩衝液中溶液)20μLをその順で加える。15分間インキュベートし
た後、Bachemからのアッセイ緩衝液に溶かした基質H−Pro−Phe−Arg−
AMC(10μMアッセイ緩衝液中溶液)20μLを加えることで酵素反応を開始し、混
合物を室温で(22℃)30分間インキュベートしてから、蛍光を測定する(励起:36
0nm、発光:460nm)。試験物質を含む試験バッチの測定された発光を、試験物質
を含まない対照バッチ(試験物質のジメチルスルホキシド中溶液ではなくジメチルスルホ
キシドのみ)の発光と比較し、濃度/活性関係から、IC50値を計算する。
本発明による化合物の活性を、「ヒト臍静脈細胞」(HUVEC)についてのイン・ビ
トロ浸透性アッセイによってと特性決定する。EOS装置(EC IS:電気的細胞−基
質インピーダンス検知;Applied Biophysics Inc; Troy,
NY)を用いて、金電極表面に蒔かれた内皮細胞単層を通る経内皮電気抵抗(TEER
)における変動を連続的に測定することができる。HUVECを、96ウェルセンサー電
極プレート(96W1E, Ibidi Gmbh, Martinsried, Ger
many)上に播く。キニノーゲン、プレカリクレインおよびXII因子(それぞれ10
0nM)による刺激によって、形成された密集細胞単層の透過性亢進を誘発する。本発明
による化合物を加えてから、上記で示した物質を加える。化合物の一般的な濃度は、1×
10−10から1×10−6Mである。
別の透過性亢進モデルで、巨大分子浸透性の調節に対する物質の活性を測定する。HU
VECを、フィブロネクチンでコートしたTranswellフィルター膜(24ウェル
プレート、0.4μMポリカーボネート膜による6.5mm挿入;Costar #34
13)上に播く。フィルター膜が上側を下側の細胞培養チャンバから分離しており、上側
の細胞培養チャンバの床上に密集内皮細胞層がある。250g/mLの40kDa FI
TC dextan(Invitrogen, D1844)を、上側チャンバの培地に
加える。キニノーゲン、プレカリクレインおよびXII因子(それぞれ100nM)によ
る刺激によって、形成された単層の透過性亢進を誘発する。30分ごとに、培地サンプル
を下側チャンバから取り、時間の関数としての巨大分子浸透性における変化のパラメータ
としての相対蛍光を、蛍光光度計を用いて求める。本発明による化合物を加えてから、上
記で示した物質を加える。化合物の一般的な濃度は、1×10−10から1×10−6M
である。
b.1)ウサギにおける耳出血と組み合わせた人工血栓症モデル(塩化鉄(II)誘発
血栓症)
FXIa阻害薬の抗血栓活性を人工血栓症モデルで調べる。この場合、ウサギにおける
頸動脈のある領域に対する化学的外傷を引き起こすことで、血栓形成を誘発する。同時に
、耳出血時間を測定する。
ZW)BR, Charles River)に、キシラジンおよびケタミン(Romp
un, Bayer、5mg/kgおよびKetavet、Pharmacia & U
pjohn GmbH、40mg/kg)の筋肉投与によって麻酔を施す。右耳介静脈を
介した同じ製剤(ボラス:連続注入)の静脈投与によって、麻酔をさらに維持する。
片(25mm×12mm)上の濾紙片(10mm×10mm)を巻くことで、組織外傷を
引き起こす。濾紙は13%強度の塩化鉄(II)(Sigma)の水溶液100μLを含
んでいる。5分後、濾紙を除去し、容器を0.9%強度塩化ナトリウム水溶液で2回洗う
。外傷から30分後、頸動脈の外傷を受けた領域を外科的に摘出し、血栓物を除去し、秤
量する。
強制経口投与し、それは各場合で外傷のそれぞれ5分前および2時間前である。
耳の縦軸に平行に、規定の長さ3mmの切開(刃の品番10−150−10、Marti
n, Tuttlingen, Germany)を行う。この場合、目に見える血管に損
傷を与えないように注意を払う。創傷部に直接触れないようにしながら、正確に秤量され
た濾紙片を用いて、浸出する血液を15秒間隔で採取する。切開を行った時点から濾紙上
で血液の検出がなくなる時点までの時間として、出血時間を計算する。濾紙片を秤量する
ことで、浸出した血液の体積を計算する。
・ビボ)
c.1)レーザー誘発脈絡膜新血管形成モデルにおける物質の効力の試験
この試験は、レーザー誘発脈絡膜新血管形成のラットモデルにおける溢血/浮腫形成お
よび/または脈絡膜新血管形成の低減に対する試験物質の効力を調べる上で役立つもので
ある。
ットを選択し、処置群に無作為に割り付けた。第0日に、腹腔内注射(15mg/kgキ
シラジンおよび80mg/kgケタミン)によって動物に麻酔を施す。0.5%強度トロ
ピカミド溶液1滴を点眼して瞳孔を拡張した後、532nmアルゴンレーザー光凝固装置
(直径50から75μm、強度150mW、期間100ms)を用いて、視神経周囲の規
定の6箇所で脈絡膜新血管形成を誘発する。試験物質および適切な媒体(例えばPBS、
等張性生理食塩水)を、経口もしくは腹腔内経路によって全身投与するか、点眼剤もしく
は硝子体内注射として繰り返し投与することで眼球に局所的に投与する。試験開始前およ
び試験中は1日1回、全動物の体重を測定する。
酔下およびさらなる瞳孔拡張後に、10%強度フルオレセインナトリウム色素を皮下(s
.c.)注射する。2から10分後、眼球背景の写真を撮る。フルオレセイン漏出によっ
て表される溢血/浮腫の程度を、2から3名の盲検観察者が評価し、0(溢血なし)から
3(実際の病変を超える強い呈色)の重度に分類する。
中室温で1時間固定する。1回洗浄後、網膜を注意深く剥離し、FITCイソレクチンB
4抗体を用いて強膜−脈絡膜複合体を染色し、顕微鏡スライドグラスに平らに乗せる。こ
のようにして得られた標本を、励起波長488nmで蛍光顕微鏡(Apotom、Zei
ss)を用いて評価する。脈絡膜新血管形成の面積および体積(それぞれ、μm2および
μm3)を、Axiovision 4.6ソフトウェアを用いる形態計測解析によって
計算する。
酸素誘発網膜症が、病的な網膜血管新生の研究のための有用な動物モデルであることが
明らかになっている。このモデルは、網膜での出生後発達初期中の過酸素が正常な網膜血
管の成長の停止もしくは遅延を引き起こすという所見に基づくものである。7日間の過酸
素期の後に、正常酸素の室内空気に動物を戻した時、正常酸素条件下で神経組織の十分な
供給を確保する上で必要な正常な血管を網膜が持たないことから、これは相対的低酸素症
と等しいものである。このようにして引き起こされる虚血状況により、異常な新血管形成
となり、それは滲出型AMDなどの眼球障害での病態生理的新血管形成といくつか類似点
を有する。さらに、引き起こされる新血管形成は、各種形態の網膜障害の疾患機序および
可能な治療を調べる上での非常に再現性の高い、定量化可能な重要なパラメータである。
投与用量の試験化合物の効力を調べることにある。C57Bl/6マウスの新生仔および
それらの母親を、出生後第7日(PD7)に5日にわたり過酸素(70%酸素)に曝露す
る。PD12から、PD17までマウスを成長酸素条件(室内空気、21%酸素)下に維
持する。第12日から第17日まで、マウスは1日1回、試験物質または媒体で処理する
。第17日に、全てのマウスにイソフルランで麻酔を施し、頸椎骨折によって屠殺する。
眼球を摘出し、4%ホルマリンで固定する。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、網膜を切除
し、それの平らな標本を作り、これをイソレクチンB4抗体で染色する。Zeiss A
poTomeを用いて、新血管形成の定量を行う。
本発明による物質は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(1水和物)50mg、トウモロコシデンプ
ン50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Germanyから)
10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
実施例1の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m
/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混和す
る。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の寸法について、上記参照)。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodige
l(キサンタンガム)(FMC, USAから)400mgおよび水99g。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、実施例1の化合物を懸濁液に加える。撹拌
しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌す
る。
眼球への局所投与用の無菌医薬製剤は、化合物に従って本発明による化合物の凍結乾燥
品を無菌生理食塩水中で再生することで調製することができる。そのような溶液または懸
濁液に好適な保存剤は、例えば、濃度範囲0.001から1重量パーセントでの塩化ベン
ザルコニウム、チオマーサルまたは硝酸フェニル水銀である。
Claims (3)
- 保持時間Rt が、9.96分、15.34分、20.83分又は27.14分をそれぞれ有する4つの異性体よりなる群から選択される、式で表される化合物({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸
の異性体の精製方法であって、4つの異性体の混合物を、以下の方法で分離することを特徴とする方法;
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm、
ここで、異性体の分析は以下の方法による:
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。 - 異性体が、保持時間Rt 15.34分を有するものである、請求項1に記載の方法。
- 異性体が、不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて医薬として用いられる、請求項1又は2に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13161588.2 | 2013-03-28 | ||
EP13161588 | 2013-03-28 | ||
EP13190944 | 2013-10-30 | ||
EP13190944.2 | 2013-10-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016504671A Division JP6266086B2 (ja) | 2013-03-28 | 2014-03-27 | 置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018065856A JP2018065856A (ja) | 2018-04-26 |
JP6633045B2 true JP6633045B2 (ja) | 2020-01-22 |
Family
ID=50390087
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016504671A Active JP6266086B2 (ja) | 2013-03-28 | 2014-03-27 | 置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用 |
JP2017242345A Active JP6633045B2 (ja) | 2013-03-28 | 2017-12-19 | 置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016504671A Active JP6266086B2 (ja) | 2013-03-28 | 2014-03-27 | 置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9434690B2 (ja) |
EP (1) | EP2978756B1 (ja) |
JP (2) | JP6266086B2 (ja) |
KR (1) | KR20150137095A (ja) |
CN (2) | CN108164513B (ja) |
AP (1) | AP2015008782A0 (ja) |
AU (1) | AU2014242971B2 (ja) |
BR (1) | BR112015024414A2 (ja) |
CA (1) | CA2908085C (ja) |
CL (1) | CL2015002855A1 (ja) |
CR (1) | CR20150476A (ja) |
DO (1) | DOP2015000246A (ja) |
EA (1) | EA028034B9 (ja) |
ES (1) | ES2731819T3 (ja) |
HK (1) | HK1218749A1 (ja) |
MX (1) | MX2015013437A (ja) |
NI (1) | NI201500143A (ja) |
PE (1) | PE20151758A1 (ja) |
PH (1) | PH12015502249A1 (ja) |
SG (2) | SG10201710895UA (ja) |
TN (1) | TN2015000434A1 (ja) |
TW (1) | TWI633089B (ja) |
UA (1) | UA115902C2 (ja) |
UY (1) | UY35508A (ja) |
WO (1) | WO2014154794A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201507155B (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014160668A1 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors |
TWI633089B (zh) | 2013-03-28 | 2018-08-21 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經取代的酮基吡啶衍生物 |
NO2760821T3 (ja) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
DK3099687T3 (en) | 2014-01-31 | 2018-10-22 | Bristol Myers Squibb Co | MACROCYCLES WITH HETEROCYCLIC P2 'GROUPS AS FACTOR XIA INHIBITORS |
CN105829298B (zh) * | 2014-02-14 | 2019-02-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 |
WO2016036893A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles that are fxia inhibitors |
WO2016046157A1 (de) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate |
US10071995B2 (en) | 2014-09-24 | 2018-09-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives |
EP3197880B1 (de) | 2014-09-24 | 2018-10-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte oxopyridin-derivate mit anti-inflammatorischer und anti-thrombotischer wirkung |
ES2722425T3 (es) | 2014-09-24 | 2019-08-12 | Bayer Pharma AG | (2H)-2-Oxopiridinas como inhibidores del factor XIa para el tratamiento de enfermedades trombóticas |
ES2722423T3 (es) | 2014-09-24 | 2019-08-12 | Bayer Pharma AG | Derivados de oxopiridina sustituidos |
US9453018B2 (en) | 2014-10-01 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors |
WO2016146606A1 (de) * | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Oxopyridin-derivate als faktor xia hemmer zur behandlung von thrombose |
JO3703B1 (ar) | 2015-07-09 | 2021-01-31 | Bayer Pharma AG | مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة |
WO2017037051A1 (de) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte oxopyridin-derivate |
FR3046791B1 (fr) * | 2016-01-18 | 2020-01-10 | Adisseo France S.A.S. | Procede de preparation d'analogues de la methionine |
HUE057289T2 (hu) * | 2016-08-31 | 2022-05-28 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Oxopikolinamid-származék, annak elõállítási módszere és gyógyszerészeti felhasználása |
US11760701B2 (en) | 2018-02-27 | 2023-09-19 | The Research Foundation For The State University Of New Yrok | Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same |
CN110193012B (zh) * | 2018-02-27 | 2022-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法 |
KR20200127196A (ko) * | 2018-02-27 | 2020-11-10 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 옥소피콜린아마이드 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 |
MX2020009580A (es) | 2018-03-15 | 2020-10-05 | Bayer Ag | Proceso de preparacion de dos derivados de 4-{[(2s)-2-{4-[5-cloro- 2-(1h-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2h)-il}bu tanoil]amino}-2-fluorobenzamida. |
WO2019197244A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | A substituted oxopyridine derivative |
PE20211790A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-09-09 | Bayer Ag | Derivados de oxopiridina sustituidos |
WO2020127508A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives |
CN112047931B (zh) * | 2019-06-06 | 2024-03-08 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途 |
CN112341377B (zh) * | 2019-08-09 | 2024-05-14 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种杂环类化合物及其应用 |
GB201911816D0 (en) * | 2019-08-16 | 2019-10-02 | Univ London Queen Mary | Treatment |
JP7450024B2 (ja) * | 2019-09-27 | 2024-03-14 | シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | FXIa阻害剤及びその調製方法と医薬用途 |
CN112940431B (zh) * | 2021-02-04 | 2023-03-10 | 四川大学 | 一种激光诱导的荧光发射组合物及图案化荧光发射方法 |
CN115108977A (zh) * | 2021-03-19 | 2022-09-27 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种瑞戈非尼的制备方法 |
CN114920699B (zh) * | 2022-05-31 | 2024-03-19 | 甘肃皓天科技股份有限公司 | 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法 |
CN116874469B (zh) * | 2023-09-06 | 2023-11-10 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010113970A (ko) * | 1999-05-19 | 2001-12-28 | 추후보정 | 응고 캐스케이드의 선택적 억제에 유용한 치환 폴리시클릭아릴 및 헤테로아릴 피리돈 |
PE20060285A1 (es) * | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
US7361672B2 (en) * | 2004-12-23 | 2008-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroarylacetamide inhibitors of factor Xa |
BRPI0711296A2 (pt) * | 2006-05-05 | 2011-08-23 | Millennium Phamaceutical Inc | inibidores de fator xa |
EP2091947A2 (en) * | 2006-12-20 | 2009-08-26 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
WO2011077711A1 (ja) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 興和株式会社 | 新規な2-ピリドン誘導体及びこれを含有する医薬 |
CN104136431B (zh) * | 2011-12-21 | 2017-03-15 | 小野药品工业株式会社 | 作为凝血因子XIa抑制剂的吡啶酮和嘧啶酮衍生物 |
UY34959A (es) * | 2012-08-03 | 2014-01-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | Dihidropiridona p1 como inhibidores del factor xia |
US9809545B2 (en) * | 2013-03-27 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor XIa inhibitors |
TWI633089B (zh) * | 2013-03-28 | 2018-08-21 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經取代的酮基吡啶衍生物 |
-
2014
- 2014-03-26 TW TW103111168A patent/TWI633089B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-27 PE PE2015002065A patent/PE20151758A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-27 MX MX2015013437A patent/MX2015013437A/es unknown
- 2014-03-27 AU AU2014242971A patent/AU2014242971B2/en not_active Ceased
- 2014-03-27 EA EA201591874A patent/EA028034B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-27 KR KR1020157030938A patent/KR20150137095A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-27 ES ES14713452T patent/ES2731819T3/es active Active
- 2014-03-27 CN CN201711458259.0A patent/CN108164513B/zh active Active
- 2014-03-27 US US14/780,925 patent/US9434690B2/en active Active
- 2014-03-27 BR BR112015024414A patent/BR112015024414A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-27 SG SG10201710895UA patent/SG10201710895UA/en unknown
- 2014-03-27 UY UY0001035508A patent/UY35508A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-27 SG SG11201506879RA patent/SG11201506879RA/en unknown
- 2014-03-27 UA UAA201510454A patent/UA115902C2/uk unknown
- 2014-03-27 AP AP2015008782A patent/AP2015008782A0/xx unknown
- 2014-03-27 CA CA2908085A patent/CA2908085C/en active Active
- 2014-03-27 CN CN201480025730.5A patent/CN105164122B/zh active Active
- 2014-03-27 JP JP2016504671A patent/JP6266086B2/ja active Active
- 2014-03-27 EP EP14713452.2A patent/EP2978756B1/de active Active
- 2014-03-27 WO PCT/EP2014/056135 patent/WO2014154794A1/de active Application Filing
-
2015
- 2015-09-11 CR CR20150476A patent/CR20150476A/es unknown
- 2015-09-18 DO DO2015000246A patent/DOP2015000246A/es unknown
- 2015-09-18 NI NI201500143A patent/NI201500143A/es unknown
- 2015-09-22 TN TN2015000434A patent/TN2015000434A1/en unknown
- 2015-09-24 CL CL2015002855A patent/CL2015002855A1/es unknown
- 2015-09-24 PH PH12015502249A patent/PH12015502249A1/en unknown
- 2015-09-28 ZA ZA2015/07155A patent/ZA201507155B/en unknown
-
2016
- 2016-06-13 HK HK16106721.5A patent/HK1218749A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-09-04 US US15/256,608 patent/US9822102B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-17 US US15/786,352 patent/US10183932B2/en active Active
- 2017-12-19 JP JP2017242345A patent/JP6633045B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6633045B2 (ja) | 置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用 | |
US11180471B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
US9918969B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor XIa/plasma | |
US9765070B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
US10071995B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
CN106687458B (zh) | 取代的氧代吡啶衍生物 | |
US20180250280A1 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
BR112018000209B1 (pt) | Compostos derivados de oxopiridina substituída, processo para preparar o referido composto, uso do referido composto e medicamento compreendendo o mesmo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171219 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20190129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190409 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20190806 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191030 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191211 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6633045 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |