JP7032814B2 - オキソピコリンアミド誘導体、その製造方法およびその医薬用途 - Google Patents

オキソピコリンアミド誘導体、その製造方法およびその医薬用途 Download PDF

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Description

本発明は、新規クラスのオキソピリジニルアミド誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物、および治療剤としての、具体的には血液凝固因子XIa（第XIa因子、FXIaと略す）の阻害剤としてのそれらの使用および血栓塞栓症などの疾患の治療および/または予防薬の製造におけるそれらの使用に関する。
毎年、脳血管性の脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈性心疾患および動脈硬化症などの循環器系および脳血管性疾患は、ほぼ１２００万人の命を奪い、これは世界の全死亡数の1/4に近く、人類の健康のナンバ-ワンの敵になっている。毎年中国における循環器系疾患で亡くなる人々の数は２６０万以上であり、生存患者の75％が障害を受け、彼らの40％以上が重篤に傷害されている。循環器系および脳血管性疾患および糖尿病およびその合併症により引き起こされる血栓症の問題が今日解決すべき緊急の課題となっている。
別個の市場アナリストからのDatamonitor 2011のデ-タによると、ジェネリック医薬品の製造で、7つの主要市場における循環器系と代謝性の疾患の共有は2011年にピ-クになり、次いで徐々に減少する。販売額は2010年の1090億ドルから2019年には1010億ドルに減少する。血栓市場は2010年の195億ドルから2019年には189億ドルに基本的には安定にとどまる（Datamonitor: HC00034-001, HC00139-001）。Guangzhou Punctuation 2011リサ-チレポ-トも2011年における中国の抗血栓薬市場の売り上げは81.35億元に達し、対前年比成長20.52%で巨大な市場の可能性を有することを示した（抗血栓薬市場リサ-チレポ-ト：Guangzhou Punctuation (2011)）。
内因性経路、外因性経路、および一般的経路から成るヒト血液凝固の過程（非特許文献1）は、該過程が複数の酵素前駆体の逐次活性化によって連続的に増強し増幅される連鎖反応である。凝固カスケ-ドは、内因性経路（接触活性化経路としても知られる）および外因性経路（組織因子経路としても知られる）によって開始されてFXaを産生し、次いで一般的経路によってトロンビンを形成し、フィブリンが最終的に形成される。
内因性経路とは第XII因子の活性化からXIa-VIIIa-Ca2±P L複合体の形成および第X因子の活性化までの過程を云い、外因性凝固経路とは組織因子（TF）の放出からTF-VIIaCa2+複合体の形成および第X因子の活性化までの過程を云う。一般的経路とは、第Xa因子の形成後、２つの経路が一つになって、プロトロンビンが活性化され、フィブリンが最終的に形成される過程を云い、FXIが内因性経路を維持するために必要であり、凝固カスケ-ドの増幅において重要な役割を果たす。凝固カスケ-ドにおいて、トロンビンはフィ-ドバック的にFXIを活性化して、次いで活性化されたFXI（FXIa）がトロンビンの大量産生を促進し、それにより凝固カスケ-ドを増幅する。それ故、FXIのアンタゴニストが種々の血栓の治療のために広範に開発された。
ワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）などの従来の抗凝固薬、FXa阻害薬（リバ-ロキサバン、アピキサバン等）およびトロンビン阻害薬（ダビガトランエテキシラ-ト、ヒルジン等）などの近年上市された新薬は血栓症の減少に良い効果を有しており、それらの著しい有効性で循環器系および脳血管性市場の大部分を占有しているが、それらの副作用もますます重要であり、最も重大な問題の一つが“出血の危険性”である（非特許文献２，３）。
ヒトFXI欠乏症（FXI活性 <15U/dL）は、C型血友病としても知られている。このタイプの患者はマイルドな出血表現型と自然出血をまれに有する。外傷や手術の場合でさえ、生体の止血機能は影響されない。C型血友病の患者は正常に妊娠できる（非特許文献４）。これは、FXIaの安全性がFXaのものより著しく良いことを示している。それ故、標的FXIaが主要企業や研究機関の間でホットな研究トピックになっている。血栓モデルにおいて、FXIa因子の阻害は血栓形成を効果的に阻害するが、より重篤な血栓症の場合においては、FXIaはほとんど効果を持たない（非特許文献５）。臨床統計は、FXIaの量を増加させるとVTEの有病率を増加させるが（非特許文献６）、一方、重篤なFXIa欠乏症の患者はDVTになるリスクが減少する（非特許文献７）ことを示している。
FXIaは新興のタ-ゲットであり、FXIa阻害活性を持つ化合物を開示する特許としては特許文献１～７が挙げられる。それらの中で、Bayerのアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）BAY-2306001のみが第II相臨床研究に入り、良い結果を達成した。薬物の第I相臨床試験で、対象物のFXI活性は持続性の用量依存性減少を示し、aPTTの延長を伴って、体内のFXIが検出できないレベルに下がっても、薬物関連の出血性症状はなかった。結果は新興のタ-ゲットとしてFXIaの可能性を示している（非特許文献８）。しかしながら、FXI ASOは注射により投与され、作用の発現は遅い。抗血栓効果の形成には数週間かかり、予防薬としては限定される。小分子阻害剤については、FXIa阻害剤（BMS company）のみが2014年に第I相臨床に入った。これまで臨床試験の結果は報告されておらず、それ故新しいFXIa阻害剤の研究は極めて重要である。
WO9630396 WO9941276 WO2013093484 WO2004002405 WO2013056060 WO2017005725 US20050171148
Annu. Rev. Med.2011.62: 41-57 N Engl J Med 1991; 325: 153-8 Blood. 2003; 101: 4783-4788 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 388-392 Blood. 2010; 116 (19): 3981-3989 Blood 2009; 114: 2878-2883 Thromb Haemost 2011; 105: 269-273 Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33(7) 1670-1678
本発明は、式（AI）の構造を有する新規の小分子FXIaアンタゴニストを考案し、式中のR1はC(O)R7であり、全体の化合物の抗凝固作用と薬理学的吸収について著しい改善を有している。本発明の化合物は、類似のコア構造を有する開示された特許化合物よりも高い活性を有している。具体的には、本発明の化合物はヒト血液に対して優れた抗凝固作用を示し、良い薬物動態活性を有していて、循環器系と脳血管性疾患および血栓性症状の効果的な治療および/または予防に用いることができる。
本発明の目的は、式（AI）の化合物：
Figure 0007032814000001
 （式中：
環Aは、アリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり；
R1は、-C(O)R7であり；
各R2は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され；
R3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルチオから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルチオは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R4は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ１以上のR9基で任意に置換されていてもよく；
各R5は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NR10R11 および -NHC(O)OR8から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され；
R9は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R12は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され；
R13は、アリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｎは、０，１，２，３または４であり；
ｍは、０，１または２であり；そして
ｓは、０，１，２，３または４である。）
またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを提供することである。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物は、式（I）の化合物：
Figure 0007032814000002
 （式中：
L1は、アルキレンであり、該アルキレンは1以上のハロゲンまたは重水素で任意に置換されていてもよく；
R6は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され；
R13は、アリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして、環A、R1～R3、R5、ｎおよびｓは、式（AI）で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグである。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物は、式（Iaa）の化合物：
Figure 0007032814000003
 （式中：環A、L1、R1～R3、R5～R6、ｎおよびｓは、式（I）で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグである。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物で、
Figure 0007032814000004
は、
Figure 0007032814000005
Figure 0007032814000006
（式中、R5およびｓは、式（AI）で定義した通りである。）
から成る群から選択される。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物は、式（II）の化合物：
Figure 0007032814000007
 （式中：
R7は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
L1、R2、R3、R5、R6およびｎは、式（I）で定義した通りである。）
である。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物で、各R5は、同一または異なって、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され；R8は、水素、アルキル、ヒドロキシおよびアミノから成る群から選択され；R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そしてR12は、アルキルである。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物で、R1は、-C(O)R7であり；R7は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物は、式（III）の化合物：
Figure 0007032814000008
 （式中：
各R5は、同一または異なって、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され；R8は、水素、アルキル、ヒドロキシおよびアミノから成る群から選択され；R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そしてR12は、アルキルであり；
R7は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
L1、R2、R3、R6およびｎは、式（I）で定義した通りである。）
である。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物は、式（IV）の化合物：
Figure 0007032814000009
 （式中：L1、R2、R3、R6、R7およびｎは、式（III）で定義した通りである。）
である。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物で、R2はハロゲンであり；ｎは０，１または２である。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物で、R3はアルコキシであり、該アルコキシは1以上の重水素またはハロゲンで任意に置換されていてもよい。
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物で、L1は-(CR14 2)x-であり、ｘは１～４の整数であり；R14は水素または重水素であり；R6は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；R12はアルキルまたはシクロアルキルであり；R13はアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物で、L1は-CH2-または-CD2-であり、Dは重水素であり；R6はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；R12はアルキルまたはシクロアルキルであり；R13はアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
本発明の好ましい実施態様において、式（AI）の化合物で、L1は-CH2CH2-であり；R6はアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルオキシである。
式（AI）の代表的化合物としては、限定されないが、
Figure 0007032814000010
Figure 0007032814000011
Figure 0007032814000012
Figure 0007032814000013
Figure 0007032814000014
Figure 0007032814000015
Figure 0007032814000016
Figure 0007032814000017
Figure 0007032814000018
Figure 0007032814000019
Figure 0007032814000020
Figure 0007032814000021
Figure 0007032814000022
Figure 0007032814000023
Figure 0007032814000024
Figure 0007032814000025
Figure 0007032814000026
Figure 0007032814000027
Figure 0007032814000028
Figure 0007032814000029
Figure 0007032814000030
Figure 0007032814000031
Figure 0007032814000032
Figure 0007032814000033
Figure 0007032814000034
Figure 0007032814000035
Figure 0007032814000036
Figure 0007032814000037
Figure 0007032814000038
Figure 0007032814000039
Figure 0007032814000040
Figure 0007032814000041
Figure 0007032814000042
Figure 0007032814000043
Figure 0007032814000044
Figure 0007032814000045
Figure 0007032814000046
Figure 0007032814000047
Figure 0007032814000048
Figure 0007032814000049
Figure 0007032814000050
Figure 0007032814000051
Figure 0007032814000052
Figure 0007032814000053
またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
本発明の好ましい実施態様において、本発明は、
Figure 0007032814000054
 （式中、環A、R1～R5、ｎおよびｓは、式（AI）で定義した通りである。）
アルカリ条件下に式（AI-A）の化合物を式（AI-B）の化合物またはその塩酸塩と縮合し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して式（AI）の化合物を得る工程
を含む、式（AI）の化合物を製造する方法に関する。
本発明の好ましい実施態様において、本発明は、
Figure 0007032814000055
 （式中：環A、L1、R1～R3、R5～R6、ｎおよびｓは、式（I）で定義した通りである。）
アルカリ条件下に式（I-A）の化合物を式（AI-B）の化合物またはその塩酸塩と縮合し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して式（I）の化合物を得る工程
を含む、式（I）の化合物を製造する方法に関する。
他の態様において、本発明は、式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の治療有効量、および1以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、薬剤として使用するための式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、第XIa因子を阻害するための薬剤の製造における式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
他の態様において、本発明は、第XIa因子阻害剤として使用するための式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、第XIa因子介在性疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
他の態様において、本発明は、循環器系および脳血管性疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関し、該循環器系疾患は、好ましくは血栓塞栓性疾患、より好ましくは心筋梗塞、狭心症、大動脈冠動脈シャント後の血管形成または再閉塞および再狭窄、播種性血管内凝固症候群、脳卒中、一過性脳虚血性発作、末梢動脈閉塞症、肺塞栓症または深部静脈血栓症である。
他の態様において、本発明は、式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、第XIa因子介在性疾患を予防および/または治療するための方法に関する。
他の態様において、本発明は、また、循環器系および脳血管性疾患が心筋梗塞、狭心症、大動脈冠動脈シャント後の血管形成または再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性脳虚血性発作、末梢動脈閉塞症、肺塞栓症または深部静脈血栓症から成る群から選択されて、式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、循環器系および脳血管性疾患を予防および/または治療するための方法に関する。
他の態様において、本発明は、式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物を含む、第XIa因子を阻害するための薬剤に関する。
活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トロ-チ剤、ロゼンジ錠、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒剤、乳剤、ハ-ドまたはソフトカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口用組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の方法に従って製造することができる。そのような組成物は、気持ちがよくて美味な医薬製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の添加剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬剤的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有している。これらの賦形剤は、不活性な賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤であってもよい。錠剤は、コ-ティングしなくても、または公知の技術でコ-ティングして薬物の味をマスクし、または消化管での崩壊と活性成分の吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続放出を供給してもよい。
経口製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤と混合された、または活性成分が水溶性担体またはオイル媒体、またはオリ-ブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルで提供してもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性成分が含まれている。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁剤は、また、１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味料、１以上の芳香剤、または１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油に懸濁させて製造される。油性懸濁剤は、増粘剤を含んでいてもよい。前述の甘味料や香味料は味の良い製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することにより保存できる。
分散または湿潤剤、懸濁剤または１以上の保存剤と混合した活性成分は、水を加えることによる水性懸濁剤の製造に適した分散性粉末または顆粒として調製してもよい。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したもので例示される。甘味料、香味料および着色剤などの更なる賦形剤も添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存できる。
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、鉱物油またはそれらの混合物である。適切な乳化剤は、天然由来のリン脂質である。乳剤は、また甘味料、芳香剤、保存剤および抗酸化剤も含んでいてもよい。そのような製剤は、また、粘滑剤、保存剤、着色剤および抗酸化剤も含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、無菌の水溶液の形態でもよい。用いることができる許容される溶剤または溶媒は、水、リンゲル液または等張の塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用製剤は、また活性成分を油相に溶解した無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所迅速投与により個々の血流中に導入できる。あるいは、溶液またはマイクロエマルションは、好ましくは本発明化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与する。この一定の濃度を維持するために、連続静脈内輸送デバイスが用いられる。そのようなデバイスの例としては、Deltec CADD-PLUS. 5400静脈内注入ポンプがある。
本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。そのような懸濁液は、前述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って製造できる。無菌の注射用製剤は、また非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で調製した無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の不揮発性オイルが溶媒または懸濁媒体として容易に用いることができる。この目的のために、ブレンドした不揮発性オイルを用いることができる。また、脂肪酸も注射剤を調製するために用いることができる。
本発明の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸では液体であり、それにより直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造できる。
薬物の用量は、限定されないが、次の因子：特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康、患者の挙動、患者の食事、投与時間、投与ル-ト、排泄速度、併用薬剤などの種々の因子に依存することが当業者によく知られている。さらに、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日量またはその薬剤的に許容される塩のタイプなどのベストの治療が、伝統的な治療計画によって証明できる。
発明の詳細な説明
他に記載がない限り、本明細書および請求項で使用される用語は以下に記載される意味を有する。
用語「アルキル」とは、C1～C20の直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは１～１２個の炭素原子を有するアルキルであり、また、より好ましくは１～６個の炭素原子を有するアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｎ-ペンチル、１，１-ジメチルプロピル、１，２-ジメチルプロピル、２，２-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、ｎ-ヘキシル、１-エチル-２-メチルプロピル、１，１，２-トリメチルプロピル、１，１-ジメチルブチル、１，２-ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，３-ジメチルブチル、２-エチルブチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、４-メチルペンチル、２，３-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、２-メチルヘキシル、３-メチルヘキシル、４-メチルヘキシル、５-メチルヘキシル、２，３-ジメチルペンチル、２，４-ジメチルペンチル、２，２-ジメチルペンチル、３，３-ジメチルペンチル、２-エチルペンチル、３-エチルペンチル、ｎ-オクチル、２，３-ジメチルヘキシル、２，４-ジメチルヘキシル、２，５-ジメチルヘキシル、２，２-ジメチルヘキシル、３，３-ジメチルヘキシル、４，４-ジメチルヘキシル、２-エチルヘキシル、３-エチルヘキシル、４-エチルヘキシル、２-メチル-２-エチルペンチル、２-メチル-３-エチルペンチル、ｎ-ノニル、２-メチル-２-エチルヘキシル、２-メチル-３-エチルヘキシル、２，２-ジエチルペンチル、ｎ-デシル、３，３-ジエチルヘキシル、２，２-ジエチルヘキシルおよびこれらの分岐鎖異性体が含まれる。より好ましくは、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｎ-ペンチル、１，１-ジメチルプロピル、１，２-ジメチルプロピル、２，２-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、ｎ-ヘキシル、１-エチル-２-メチルプロピル、１，１，２-トリメチルプロピル、１，１-ジメチルブチル、１，２-ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，３-ジメチルブチル、２-エチルブチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、４-メチルペンチル、２，３-ジメチルブチル等が含まれる。アルキル基は置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合には、置換基は任意な結合可能なポイントで置換してもよく、好ましくは、置換基は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および-Ｓ（Ｏ）ｍＲ８から成る群より独立して選択される１つ又はそれ以上の基である。
用語「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して得られる２つの残基を有する飽和直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基をいう。直鎖状又は分枝状アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有し、好ましくは１～１２個の炭素原子を有し、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する。アルキレン基の代表例としては、これらに限定されないが、メチレン（-ＣＨ２-）、１，１-エチレン（-ＣＨ（ＣＨ３）-）、１，２-エチレン（-ＣＨ２ＣＨ２）-、１，１-プロピレン（-ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）-）、１，２-プロピレン（-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）-）、１，３-プロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）、１，４-ブチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）等が含まれる。アルキレン基は置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合には、置換基は任意な結合可能なポイントで置換してもよく、好ましくは、置換基は重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および-Ｓ（Ｏ）ｍＲ８から成る群より独立して選択される１つ又はそれ以上の基である。
用語「シクロアルキル」とは、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～８個の炭素原子、最も好ましくは３～５個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素基をいう。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が含まれ、好ましくはシクロアルキルである。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
用語「スピロシクロアルキル」とは、１つの共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を通じてつながっている環を持つ５～２０員の多環式基であって、ここで１つ又はそれ以上の環は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくはスピロシクロアルキルは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。環で共通されるスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルは単環式スピロ環、双環式スピロ環又は多環式スピロ環のものに分けられるが、好ましくは単環式スピロシクロアルキル又は双環式スピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000056
用語「縮合シクロアルキル」とは、５～２０員の全炭素多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、ここで１つ又はそれ以上の環が１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは６～１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは７～１０員の縮合シクロアルキルである。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式および多環式縮合シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式又は三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000057
用語「架橋シクロアルキル」とは、５～２０員の全炭素多環式基であって、ここで系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない炭素原子を共有していて、これらの環は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは、架橋シクロアルキルは６～１４員、より好ましくは７～１０員のものである。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式および多環式架橋シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式又は四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式又は三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000058
前記シクロアルキルはアリ-ル、ヘテロアリ-ル又はヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、ここで親構造と結合する環がシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等、好ましくはベンゾシクロヘプチル、テトラヒドロナフチルが含まれる。シクロアルキルは任意に置換されていても、又は無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および-Ｓ（Ｏ）ｍＲ８から成る群より独立して選択される１つ又はそれ以上の基である。
用語「ヘテロシクリル」とは、３～２０員の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素基であって、環原子としてＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｍ(式中、ｍは０～２の間の整数である)から成る群より選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有するが、環内に-Ｏ-Ｏ-、-Ｏ-Ｓ-又は-Ｓ-Ｓ-はなく、残りの環原子が炭素原子であるものをいう。ヘテロシクリルは、好ましくは３～１２個の原子を有し、うち１～４個の原子がヘテロ原子であり、より好ましくは３～８個の原子を有し、うち１～３個の原子がヘテロ原子であり、最も好ましくは３～５個の原子を有し、うち１～２個又は１～３個の原子がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジオキソ-ル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が含まれる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環又は架橋環を持つヘテロシクリルが含まれる。
用語「スピロヘテロシクリル」とは、１つの共通原子(スピロ原子と呼ばれる)を通じて結合している環を持つ５～２０員の多環式ヘテロシクリルであって、ここで該環は環原子としてＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｍ(式中、ｍは０～２の間の整数である)から成る群より選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であって、１つ又はそれ以上の環は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは、スピロヘテロシクリルは６～１４員、より好ましくは７～１０員のものである。環で共通されるスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは単環式スピロヘテロシクリル、双環式スピロヘテロシクリルおよび多環式スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは単環式スピロヘテロシクリル又は双環式スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000059
用語「縮合ヘテロシクリル」とは、５～２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、ここで系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、１つ又はそれ以上の環が１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、該環は環原子としてＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｍ(式中、ｍは０～２の間の整数である)から成る群より選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員のものである。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式および多環式縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式又は三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000060
用語「架橋ヘテロシクリル」とは、５～１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、ここで系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない原子を共有していて、これらの環は１つ又はそれ以上の二重結合を持っていてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たず、そしてこれらの環は環原子としてＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｍ(式中、ｍは０～２の間の整数である)から成る群より選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員のものである。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式および多環式架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式又は四環式架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式又は三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000061
ヘテロシクリル環はアリ-ル、ヘテロアリ-ル又はシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、ここで親構造と結合する環がヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000062
ヘテロシクリルは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および-Ｓ（Ｏ）ｍＲ８から成る群より独立して選択される１つ又はそれ以上の基である。
用語「アリ-ル」とは、６～２０員の全て炭素の単環式環又は多環式縮合環(即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している)であって、完全に共役したπ電子系を持っているものをいう。好ましくは６～１０員のものであり、より好ましくは６員のアリ-ルである。例えば、フェニルおよびナフチルである。アリ-ル環は、ヘテロアリ-ル、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造に結合する環がアリ-ル環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000063
アリ-ル基は任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくは重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および-Ｓ（Ｏ）ｍＲ８から成る群より独立して選択される１つ又はそれ以上の基である。
用語「ヘテロアリ-ル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１～４個のヘテロ原子を環原子として持つ、５～２０員のヘテロ芳香族系をいう。ヘテロアリ-ルは、好ましくは１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員のものであり、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する５員又は６員のものである。例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等。ヘテロアリ-ル環は、アリ-ル、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環に縮合してもよく、ここでは親構造に結合する環がヘテロアリ-ル環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
Figure 0007032814000064
ヘテロアリ-ルは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および-Ｓ（Ｏ）ｍＲ８から成る群から独立して選択される１つ又はそれ以上の基である。
用語「アルコキシ」とは、-Ｏ-(アルキル)又は-Ｏ-(無置換のシクロアルキル)をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。アルコキシは任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および-Ｓ（Ｏ）ｍＲ８から成る群から独立して選択される１つ又はそれ以上の基である。
用語「アルキルチオ」とは、-Ｓ-(アルキル)および-Ｓ-(無置換のシクロアルキル)基をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオが含まれる。アルキルチオは任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および-Ｓ（Ｏ）ｍＲ８から成る群から独立して選択される１つ又はそれ以上の基である。
用語「シクロアルキルオキシ」とは、-Ｏ-(アルキル)基をいい、ここでシクロアルキルは上記で定義した通りである。
用語「ハロアルキル」とは、ハロゲンに置換されたアルキルをいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
用語「ハロアルコキシ」とは、ハロゲンに置換されたアルコキシをいい、ここでアルコキシは上記で定義した通りである。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシに置換されたアルキルをいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
用語「ヒドロキシ」とは、-ＯＨ基をいう。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。
用語「アミノ」とは、-ＮＨ２基をいう。
用語「シアノ」とは、-ＣＮ基をいう。
用語「ニトロ」とは、-ＮＯ２基をいう。
用語「カルボキシ」とは、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をいう。
用語「アルコキシカルボニル」とは、-Ｃ（Ｏ）Ｏ(アルキル）又は-Ｃ（Ｏ）Ｏ（(シクロアルキル）基をいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
「任意の」又は「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味する。そのような記載は出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味する。その記載はアルキルに置換されているヘテロシクリル基とアルキルに置換されていないヘテロシクリル基の場合を含んでいる。
「置換された」とは、基内の１つ又はそれ以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１～３個の水素原子が、対応する数の置換基でそれぞれ独立して置換されていることをいう。置換基はそれらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく、実験や理論により置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリ-の水素を持つアミノ又はヒドロキシル基が不飽和結合を持つ炭素原子(例、オレフィン)と結合する場合は不安定となりうる。
「医薬組成物」とは、本発明の１つ又はそれ以上の化合物又はそれらの生理学的/薬学的に許容される塩又はプロドラッグおよび生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤等の他の化学成分や他の成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収を助け、生物活性を実現できる。
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳類において安全で有効であり、期待の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。
Ｒ８およびｍは式（AI）で定義した通りである。
本発明の化合物の合成方法
発明の目的を達成するために、本発明は以下の合成の技術的解決法を適用する。
スキ-ム１
以下の工程：
Figure 0007032814000065
 第1工程の反応で、式（AI-1）の化合物と式（AI-2）の化合物を有機溶媒中でアルカリ条件下に求核置換反応に付して式（AI-3）の化合物を得る；または式（AI-1）の化合物と式（AI-2’）の化合物を有機溶媒中でアルカリ条件下に求核置換反応に付して式（AI-A）の化合物を得る；
第２工程の反応で、式（AI-3）の化合物を酸性条件下に加水分解して式（AI-A）の化合物を得る；
第３工程で、式（AI-A）の化合物と式（AI-B）の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に縮合反応に付し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して、式（AI）の化合物を得る；
を含む、本発明の式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
酸性条件を供給する試薬としては、これらに限定されないが、ピリジン臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸、好ましくはピリジン臭化水素酸塩または塩酸が挙げられる。
縮合剤としては、これらに限定されないが、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ-ト、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾ-ル、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-アゾベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、ベンゾトリアゾ-ル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ-トおよびベンゾトリアゾ-ル-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムホスフェ-ト、好ましくは2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-トが挙げられる。
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒は、これらに限定されないが、酢酸、メタノ-ル、エタノ-ル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
式中、Xは、ハロゲン、好ましくは臭素であり；
Raは、アルキル、好ましくはメチルであり；
環A、R1～R5、ｎおよびｓは、式（AI）で定義した通りである。
スキ-ム２
以下の工程：
Figure 0007032814000066
 第1工程の反応で、式（I-1）の化合物と式（I-2）の化合物を有機溶媒中でアルカリ条件下に求核置換反応に付して式（I-3）の化合物を得る；または式（I-1）の化合物と式（I-2’）の化合物を有機溶媒中でアルカリ条件下に求核置換反応に付して式（I-A）の化合物を得る；
第２工程の反応で、式（I-3）の化合物を酸性条件下に加水分解して式（I-A）の化合物を得る；
第３工程で、式（I-A）の化合物と式（I-B）の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に縮合反応に付し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して、式（I）の化合物を得る；
を含む、本発明の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
酸性条件を供給する試薬としては、これらに限定されないが、ピリジン臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸、好ましくはピリジン臭化水素酸塩または塩酸が挙げられる。
縮合剤としては、これらに限定されないが、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ-ト、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾ-ル、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-アゾベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、ベンゾトリアゾ-ル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ-トおよびベンゾトリアゾ-ル-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムホスフェ-ト、好ましくは2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-トが挙げられる。
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒は、これらに限定されないが、酢酸、メタノ-ル、エタノ-ル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
式中、Xは、ハロゲン、好ましくは臭素であり；
Raは、アルキル、好ましくはメチルであり；
環A、L1、R1～R3、R5～R6、ｎおよびｓは、式（I）で定義した通りである。
スキ-ム３
以下の工程：
Figure 0007032814000067
 第1工程の反応で、式（I-1-a）の化合物と式（I-2-a）の化合物を有機溶媒中でアルカリ条件下に求核置換反応に付して式（I-3）の化合物を得る；
第２工程の反応で、式（I-3）の化合物を酸性条件下に加水分解して式（I-A）の化合物を得る；
第３工程で、式（I-A）の化合物と式（AI-B）の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に縮合反応に付し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して、式（I）の化合物を得る；
を含む、本発明の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
酸性条件を供給する試薬としては、これらに限定されないが、ピリジン臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸、好ましくはピリジン臭化水素酸塩または塩酸が挙げられる。
縮合剤としては、これらに限定されないが、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ-ト、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾ-ル、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-アゾベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、ベンゾトリアゾ-ル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ-トおよびベンゾトリアゾ-ル-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムホスフェ-ト、好ましくは2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-トが挙げられる。
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒は、これらに限定されないが、酢酸、メタノ-ル、エタノ-ル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
式中、
Raは、アルキル、好ましくはメチルであり；
Rbは、脱離基、好ましくはメタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり；
環A、L1、R1～R3、R5～R6、ｎおよびｓは、式（I）で定義した通りである。
スキ-ム４
以下の工程：
Figure 0007032814000068
 第1工程の反応で、式（II-1）の化合物と式（I-2）の化合物を有機溶媒中でアルカリ条件下に求核置換反応に付して式（II-2）の化合物を得る； または式（II-1）の化合物と式（I-2’）の化合物を有機溶媒中でアルカリ条件下に求核置換反応に付して式（II-A）の化合物を得る；
第２工程の反応で、式（II-2）の化合物を酸性条件下に加水分解して式（II-A）の化合物を得る；
第３工程で、式（II-A）の化合物と式（II-B）の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に縮合反応に付し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して、式（II）の化合物を得る；
を含む、本発明の式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシド、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが挙げられる。
酸性条件を供給する試薬としては、これらに限定されないが、ピリジン臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸、好ましくはピリジン臭化水素酸塩または塩酸が挙げられる。
縮合剤としては、これらに限定されないが、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ-ト、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾ-ル、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-アゾベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、ベンゾトリアゾ-ル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ-トおよびベンゾトリアゾ-ル-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムホスフェ-ト、好ましくは2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-トが挙げられる。
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒は、これらに限定されないが、酢酸、メタノ-ル、エタノ-ル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
式中、Xは、ハロゲン、好ましくは臭素であり；
Raは、アルキル、好ましくはメチルであり；
L1、R2、R3、R5～R7およびｎは、式（II）で定義した通りである。
スキ-ム５
以下の工程：
Figure 0007032814000069
 第1工程の反応で、式（II-A）の化合物と式（IV-1）の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に求核置換反応に付して式（IV-2）の化合物を得る；
第２工程の反応で、式（IV-2）の化合物を酸性条件下に加水分解して式（IV-3）の化合物を得る；
第３工程の反応で、式（IV-3）の化合物をキラル製造に付して式（IV）の化合物を得る；
を含む、本発明の式（IV）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシド、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム、好ましくは炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水酸化リチウムが挙げられる。
酸性条件を供給する試薬としては、これらに限定されないが、ピリジン臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸、好ましくはピリジン臭化水素酸塩または塩酸が挙げられる。
キラル製造の条件としては、これらに限定されないが、Superchiral S-AD (Chiralway)のカラム、二酸化炭素、エタノ-ルおよびジエチルアミンの移動相が挙げられる。
縮合剤としては、これらに限定されないが、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ-ト、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾ-ル、O-ベンゾトリアゾ-ル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、2-(7-アゾベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、ベンゾトリアゾ-ル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ-トおよびベンゾトリアゾ-ル-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムホスフェ-ト、好ましくは2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-トが挙げられる。
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒は、これらに限定されないが、酢酸、メタノ-ル、エタノ-ル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
式中、
Rcは、アルキル、好ましくはメチルであり；
L1、R2、R3、R6、R7およびｎは、式（IV）で定義した通りである。
本発明に関与する各式の化合物に関して、化合物の塩の形態が合成中に得られる場合、化合物のフリ-の形態が慣用の実験手段により更に得られる；化合物のフリ-の形態が合成中に得られる場合、化合物の塩の形態が慣用の実験手段により更に得られる。
以下の実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/又は質量分析(MS)で同定する。NMRケミカルシフト(δ)は10-6(ppm)で示す。NMRはBruker AVANCE-400装置で測定する。測定に用いた溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)および重水素化メタノ-ル(CD3OD)である。また、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)である。
MSはFINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計(メ-カ-：Thermo、型式：Finnigan LCQ advantage MAX)で測定する。
高速液体クロマトグラフィ-(HPLC)分析の測定はAgilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWDおよび Waters HPLC e2695-2489高圧液体クロマトグラフィ-装置で行う。
キラルHPLC分析の測定はAgilent 1260 DAD高速液体クロマトグラフィ-装置で行う。
CombiFlash高速調製装置はCombiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)を使用する。
薄層シリカゲルクロマトグラフィ-(TLC)には、Yantai Huanghai HSGF254又はQingdao GF254シリカゲルプレ-トを使用する。TLC用のシリカゲルプレ-トの寸法は0.15 mm～0.2 mmであり、生成物精製用のシリカゲルプレ-トの寸法は0.4 mm～0.5 mmである。
カラムクロマトグラフィ-用の担体として、Yantai Huanghai 200～300メッシュのシリカゲルを使用する。
平均酵素阻害率およびIC50値はNovoStar ELISA(BMG Co.,ドイツ)で測定する。
本発明の公知原料は、当業における通常の合成法により調製でき、またはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.又はDari Chemical Company等から購入できる。
特に明記しない限り、反応は窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で行う。
用語「窒素雰囲気」又は「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの窒素又はアルゴン風船を備えていることを意味する。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの水素風船を備えていることを意味する。
高圧水素化反応は、Parr 3916EKX型水素化装置およびQL-500型水素発生器又はHC2-SS型水素化装置で行う。
水素化反応では、反応系を通常真空にして水素で満たし、前記の操作を３回繰り返して行う。
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を使用する。
特に明記しない限り、溶液とは、水溶液をいう。
特に明記しない限り、反応における反応温度とは、20℃～30℃範囲の室温をいう。
反応の進行は薄層クロマトグラフィ-(TLC)でモニタ-する。展開の溶媒系、化合物の精製に用いるカラムクロマトグラフィ-および薄層クロマトグラフィ-の溶出系として、Ａ：ジクロロメタンとメタノ-ル系、Ｂ：n-ヘキサンと酢酸エチル系、Ｃ：石油エ-テルと酢酸エチル系,Ｄ：アセトン、Ｅ：ジクロロメタンとアセトン系、Ｆ：酢酸エチルとジクロロメタン系、Ｇ：酢酸エチル、ジクロロメタンおよびn-ヘキサン系、Ｈ：酢酸エチル、ジクロロメタンおよびアセトン系およびＩ：石油エ-テル、酢酸エチルおよびジクロロメタン系が含まれる。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節でき、また時には、トリエチルアミンのようなアルカリ性試薬、又は酢酸のような酸性試薬を少量に添加してもよい。
5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸
Figure 0007032814000070
Figure 0007032814000071
工程１
2-ブロモ-4-メトキシブタン酸メチル1b
4-メトキシブタン酸メチル1a(1.6 g, 12.1 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに加え、氷-アセトン浴中で-78℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(12.7 mL, 12.7 mmol)をゆっくり加えた。添加終了後、反応溶液を１時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン(1.31 g, 12.1 mmol)を加えた。20分間撹拌した後、反応溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.15 g, 12.1 mmol)を加え、２時間撹拌した。ドライアイス-アセトン浴を撤去し、反応溶液の温度を室温まで加熱した。塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応を急冷させた。反応溶液を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物1b(900 mg, 収率：35.3%)を得た。
工程２
1-(4-クロロ-2-(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル)フェニル)エタノン1e
1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)エタノン1c(1.27 g, 5.46 mmol)、(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル）ボロン酸1d(1.0 g, 5.46 mmol, 特許出願“WO2015063093”に開示された方法で調製)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(230 mg, 0.32 mmol)および炭酸カリウム(2.2 g, 16.38 mmol)を25 mLの1,4-ジオキサンに加えた。添加終了後、反応溶液を110℃に加熱し、8時間撹拌した後、室温まで自然冷却した。反応溶液に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物1e(1.0 g, 収率：63.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 292.3 [M+1]
工程３
4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシピリジン-2(1H)-オン 1f
1e(1.0 g, 3.43 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、ピリジン臭化水素酸塩(3.30 g, 20.6 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を105℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物1f(550 mg, 収率：57.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 276.3 [M-1]
工程４
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタン酸1g
1f(350 mg, 1.28 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、氷浴中で水素化ナトリウム(153 mg, 3.84 mmol)をゆっくり加えた。添加終了後、氷浴を撤去し、反応溶液を室温まで自然加熱した。30分間撹拌した後、反応溶液に1b(350 mg, 1.66 mmol)を加えた後、24時間撹拌した。反応溶液に50 mLの水を加え、1 M塩酸を滴加し、pHを3～4に調整した後、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および飽和塩化ナトリウム(50 mL)で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物1gの粗製品(360 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 394.4 [M+1]
工程５
エチル 5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸塩1i
1gの粗製品(180 mg, 0.45 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(313 mg, 0.82 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22 mL, 1.35 mmol)およびエチル5-アミノ-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル塩酸塩1h(129 mg, 0.54 mmol, “Journal of Organic Chemistry, 2012,55(2), 766-782”に開示された方法で調製)を加えた。添加終了後、反応溶液を50℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物1i(60 mg, 収率：23.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 580.4 [M+1]
工程６
5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸1
1i(60 mg, 0.103 mmol)を4 mLのテトラヒドロフランとメタノ-ルの混合溶媒(V:V=3:1)に加えた後、1 M水酸化リチウム溶液(0.83 mL, 0.83 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成した残渣に10 mLの水を加え、よく撹拌した。反応溶液に1 M塩酸を加え、pHを3～4に調整した後、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および飽和塩化ナトリウム(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Gilson-281, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物1(4 mg, 収率：7.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 552.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
(S)-5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸2
(R)-5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸3
Figure 0007032814000072
 1(100 mg, 0.18 mmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm, 移動相：エタノ-ル(0.01% トリフルオロ酢酸を含有)=100, 流速：8 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物3(10 mg)および4(15 mg)を得た。
化合物 2:
MS m/z (ESI):552.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.907分間, キラル純度：98%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 μm, 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル/トリフルオロ酢酸 =40/60/0.06(v/v/v))
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
化合物 3:
MS m/z (ESI): 552.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 6.720分間、キラル純度：98% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル/トリフルオロ酢酸 =40/60/0.06(v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 4
Figure 0007032814000073
Figure 0007032814000074
工程１
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパン酸 4b
マグネシウムtert-ブトキシド(701.62 mg, 7.2 mmol)を250 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、(R)-2-ブロモ-3-フェニルプロピオン酸(1649.77 mg, 7.2 mmol, “Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50(88), 13489-13491”に開示された方法で調製)、カリウムtert-ブトキシド(404.07 mg, 3.6 mmol)および化合物1fの粗製品(1000 mg, 3.6 mmol)を加えた。反応溶液は60℃で16 時間反応し、室温まで冷却し、1 M塩酸を滴加し、pHを3～4に調整し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Gilson-281, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物4b(350 mg, 収率：20.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 426.4 [M+1]
工程２
メチル4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 4d
化合物4b(350 mg, 0.82 mmol)、メチル4-アミノ安息香酸塩4c(39.23 mg, 0.26 mmol, “Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2015, 51(58), 11705-11708”に開示された方法で調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.57 mL, 3.29mmol)を連続に30 mLの酢酸エチルに溶解し、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 1569 mg, 2.47 mmol)を滴加した。添加終了後、反応を60℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物4d(140 mg, 収率：28.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
工程３
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 4
化合物4d(120 mg, 0.21 mmol)を4 mLのテトラヒドロフランとメタノ-ルの混合溶媒(V/V=3:1)に溶解した後、1.28 mLの1M水酸化リチウム溶液を加えた。添加終了後、反応溶液を16時間撹拌した。反応溶液に10%塩酸を滴加し、pHを3～4に調整し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Gilson-281, 溶出系: アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物4(50 mg, 収率：42.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 5
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 6
Figure 0007032814000075
 4(900 mg, 1.62 mmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 長さ：25 cm, 5 μm, 移動相：二酸化炭素:エタノ-ル:ジエチルアミン=60:40:0.05, 流速：50 g/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物5(421 mg)および6(405 mg)を得た。
化合物 5:
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1];
キラルHPLC分析：保持時間 4.138分間, キラル純度：98%(クロマトグラフィ-カラム:Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 長さ：25 cm, 5 μm; 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン/トリフルオロ酢酸 = 50/50/0.05(v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
化合物 6:
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 1.475分間, (クロマトグラフィ-カラム:Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 長さ：25 cm, 5 μm; 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン/トリフルオロ酢酸 = 50/50/0.05 (v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 7
Figure 0007032814000076
 工程１
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 7b
1f(3.4g, 12.24 mmol)、炭酸セシウム(11937.34 mg, 36.73 mmol)および2-tert 臭化バリル7a(3.58g, 18.37 mmol, “Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2012,48(22), 2803-2805”に開示された既知の方法で調製)を40 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに連続に溶解した。添加終了後、反応溶液を65℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、混合物に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL×3)で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｉ使用）で精製し、表記化合物7b(3.2 g, 収率：65.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 392.1[M+1]
工程２
tert-ブチル2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパノエ-ト 7d
7b(100 mg, 0.26 mmol)および3-(ブロモメチル)チオフェン7c(90.37 mg, 0.51 mmol, “Journal of Organic Chemistry, 2016, 81(22), 11035-11042”に開示された既知の方法で調製)を10 mLのテトラヒドロフランに連続に溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液(1.53 mL, 1.02 mmol)を滴加し、2時間反応した。1 mLの水をゆっくり加え、反応溶液を室温まで自然加熱した。反応溶液に10 mLの水を加えた後、(20 mL×3)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物7d(84 mg, 収率：64.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 488.4[M+1]
工程３
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン酸 7e
7d(80 mg, 0.16 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液にトリフルオロ酢酸(0.5 mL, 0.78 mmol)を加え、５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸発させ、表記化合物7eの粗製品(68 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 432.3 [M+1]
工程４
メチル4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミド)安息香酸塩 7f
化合物7eの粗製品(67 mg, 0.16 mmol)および4(30.48 mg, 0.20mmol)を6 mLの酢酸エチルに溶解した後、0.5 mLのピリジンおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物(197.44 mg, 0.62 mmol)を連続に加えた。添加終了後、反応を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物7f(80 mg, 収率：86.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 565.5[M+1];
工程５
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 7
7f(80 mg, 0.13 mmol)を3 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、水酸化ナトリウム溶液(1 N, 0.67 mL)を加えた。添加終了後、反応溶液を12時間撹拌した後、水酸化ナトリウム溶液(1 N, 0.67 mL)を加えた。反応溶液を35℃まで加熱し、16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。15 mLの水を加えた後、反応溶液に3 N塩酸を加え、pHを4～5に調整し、濾過した。濾過ケ-キを収集し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物7(50 mg, 収率：64.8%)を得た。
MS m/z (ESI):551.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)
4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 8
Figure 0007032814000077
 工程１
1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)プロパン-1-オン 8c
2-ブロモ-4-クロロ-1-ヨ-ドベンゼン8a(1.0 g, 3.15 mmol, “Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(46), 8729-8732”に開示された既知の方法で調製)を1 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-20℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(421.15 mg, 4.10 mmol)を加え、1時間予備反応を行った。塩化プロピオニル8b(378.89 mg, 4.10 mmol)、塩化リチウム(11.42 mg, 189.00 μmol)、塩化銅(9.36 mg, 94.50 μmol)および三塩化アルミニウム(12.61 mg, 94.50 μmol)を1 mLのテトラヒドロフランに加え、室温でよく撹拌した。予備反応した反応溶液を上記混合物に滴加し、室温で2時間反応した。反応溶液に20 mLの塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応を急冷させ、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をCombiFlash高速調製装置（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物8c(640 mg, 収率：82.0%)を得た。
工程２
1-(4-クロロ-2-(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-1-オン 8d
化合物8c(640 mg, 2.59 mmol)、化合物1d(520.41 mg, 2.84 mmol)、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(191.8 mg, 0.259 mmol)および炭酸ナトリウム(822.16 mg, 7.76 mmol)を20 mLの1,4-ジオキサンと4 mLの水の混合溶媒に加えた。添加終了後、反応溶液を85℃まで加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に20 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(30 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(30 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物8d(600 mg, 収率：75.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 306.0 [M+1]
工程３
4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシピリジン-2(1H)-オン 8e
化合物8d(600 mg, 1.96 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、ピリジン臭化水素酸塩(1.51 g, 9.81 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。生成した残渣に30 mLの水を加え、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物8e(550 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程４
tert-ブチル2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 8f
化合物8eの粗製品(550 mg, 1.89 mmol)、炭酸セシウム(1.84 g, 5.67 mmol)および化合物7a(551.61 mg, 2.83 mmol)を10 mLのN,N- ジメチルホルムアミドに溶解した。添加終了後、反応溶液を65℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に30 mLの水を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をCombiFlash高速調製装置（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物8f(350 mg, 収率：51.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 405.4 [M+1]
工程５
tert-ブチル2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパノエ-ト 8h
8f(122 mg, 302.37 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、8g(103.43 mg, 604.74 μmol)を加えた後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液(1.21 mL, 1.21 mmol)を加え、2時間反応した。室温まで加熱した後、反応溶液に10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物8h(75 mg, 収率：50.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 496.2 [M+1]
工程６
2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパン酸 8i
化合物8h(75 mg, 0.15 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を滴加した。反応溶液を５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、表記化合物8iの粗製品(70 mg)を得た。これを精製せず直接に次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 439.9 [M+1]
工程７
4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 8
化合物8iの粗製品(70 mg, 159.13 μmol)および4-アミノ安息香酸8j(32.73 mg, 237.70 μmol, “Angewandte Chemie -International Edition, 2012, 51(34), 8564-8567”に開示された既知の方法で調製)を20 mLの酢酸エチルに溶解した後、トリエチルアミン(64.41 mg, 636.53 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液 (50%, 303.80 mg, 477.39 μmol)を連続に加えた。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物8(30 mg, 収率：35.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.51-7.24 (m, 8H), 6.64 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.18-0.92 (m, 3H).
(S)-4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 9
(R)-4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 10
Figure 0007032814000078
 化合物8(1 g, 1.79 mmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IE 20*250mm 5μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル = 55:45, 流速：7 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物9(300 mg)および化合物10(400 mg)を得た。
化合物 9:
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 11.267分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 7H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.15 (s, 3H).
化合物 10:
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 4.836分間, (クロマトグラフィ-カラム: CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 7H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.15 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド) ベンズアミド 11
Figure 0007032814000079
 化合物5(54 mg, 99.09 μmol)を5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸アンモニウム(64.03 mg, 495.43 μmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾ-ル-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(112.96 mg, 297.26 μmol)を加えた。室温で反応溶液を16時間撹拌し、20 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａで精製し、表記化合物11(40 mg, 収率：74.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 544.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.82 (m, 3H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.54 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
メチル (S)-(4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)フェニル)カルバメ-ト 12
Figure 0007032814000080
 化合物5(100 mg, 183.83 μmol)を8 mLのトルエンに溶解した後、トリエチルアミン(65.1 mg, 643.39 μmol)、ジフェニルアジドリン酸塩(60.71 mg, 220.59 μmol)およびメタノ-ル(58.9 mg, 1.84 mmol)を連続に加えた。反応溶液を100℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。生成した残渣に15 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物12(75 mg, 収率：71.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 574.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (d, 1H), 7.48-7.46 (d, 3H), 7.29-7.21 (m, 8H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.61-6.50 (m, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)-N-メチルベンズアミド 13
Figure 0007032814000081
 化合物5(70 mg, 128.44 μmol)を5 mLN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、メチルアミン(11.97 mg, 385.33 μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(66.4 mg, 513.78 μmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾ-ル-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(97.62 mg, 256.89 μmol)を連続に加えた。室温で反応溶液を16時間撹拌し、50 mLの酢酸エチルを加え、水(30 mL×2)で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物13(45 mg, 収率：62.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 558.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 3H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.38 (s, 3H).
(R)-((エトキシカルボニル)オキシ)メチル4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 14
(S)-((エトキシカルボニル)オキシ)メチル4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 15
Figure 0007032814000082
Figure 0007032814000083
工程１
((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸塩 14c
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸14a(4 g, 16.86 mmol, “Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(22), 10299-10314”に開示された既知の方法で調製)、ヨウ化カリウム(2.24 g, 13.49 mmol)および炭酸カリウム(2.33 g, 16.86 mmol)を50 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、アルゴン雰囲気下でクロロメチルエチルカ-ボネ-ト14b(3.5 g, 25.29 mmol, “Tetrahedron Letters, 2007, 48(1), 109 -112”に開示された既知の方法で調製)を加えた。添加終了後、反応溶液を50℃まで加熱し、16時間撹拌し、室温まで冷却した。反応溶液に100 mLの氷水を加え、酢酸エチル(60 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、25 mLの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｃ使用）で精製し、表記化合物14c(5.3 g, 収率：88.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 340.5 [M+1]
工程２
((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-アミノ安息香酸塩酸塩 14d
塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(13.3 mL, 66.52 mmol)を13 mLのテトラヒドロフランに加えた後、化合物14c(2.7 g, 7.56 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を50℃まで加熱し、５時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。生成した残渣に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒(V/V=1:9, 20 mL)を加え、撹拌し、濾過した。濾過ケ-キを収集し、表記化合物14dの粗製品(2 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 240.4 [M+1]
工程３
((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 14e
化合物4b(250 mg, 0.59 mmol)を50 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(303.48 mg, 2.35 mmol)、化合物14dの粗製品(178.03 mg, 0.65 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 747.14 mg, 1.17 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に25 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水重炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Gilson-281, 溶出系: アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物14e(230 mg, 収率：60.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
工程４
(R)-((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 14
(S)-((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 15
化合物14e(230 mg, 0.36 mmol)をキラル分離した(分離条件：クロマトグラフィ-カラム: Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 長さ：25 cm, 5 μm; 移動相：二酸化炭素:イソプロパノ-ル = 60:40, 流速：50 g/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物14(84 mg)および化合物15(76 mg)を得た。
化合物 14:
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 5.297分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 μm; 流速：1 mL/min; 移動相：エタノ-ル).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.46 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H).
化合物 15:
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.442分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 μm, 流速：1 mL/min; 移動相：エタノ-ル).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.46 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)フェニル)プロパンアミド)安息香酸 16
Figure 0007032814000084
 工程１
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパノエ-ト 16b
化合物7b(150 mg, 0.38 mmol)および1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン16a(165.39 mg, 0.77 mmol, “Angewandte Chemie - International Edition, 2014, 53(50), 13835-13839”に開示された既知の方法で調製)を10 mLのテトラヒドロフランに連続に溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴加し、2時間反応した。反応溶液に1 mLの水を加え、反応を急冷させ、室温まで自然加熱し、10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物16b(180 mg, 収率：80.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 527.4 [M+1]
工程２
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸 16c
化合物16b(180 mg, 0.34 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を滴加した。反応溶液を５時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物16cの粗製品(166 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 471.4 [M+1]
工程３
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 16d
化合物16cの粗製品(161 mg, 0.34 mmol)および化合物4c(67.19 mg, 0.44 mmol)を6 mLの酢酸エチルに溶解した後、0.5 mLのピリジンおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 870.36 mg, 1.37 mmol)を連続に加えた。添加終了後、反応溶液を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム (15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物16d(130 mg, 収率：53.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 604.4 [M+1]
工程４
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-アミノフェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 16e
化合物16dの粗製品(70 mg, 115.89 μmol)を8 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、二酸化白金(5.26 mg, 23.18 μmol)を加えた。反応系を水素で２回パ-ジした。反応溶液を室温で2.5 時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物16e(66 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程５
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)フェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 16g
化合物16eの粗製品(66 mg, 114.98 μmol)およびトリエチルアミン(290.87 mg, 2.87 mmol)を8 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、シクロプロパノイルクロリド(240.38 mg, 2.30 mmol)を加えた。反応溶液を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。生成した残渣に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物16g(40 mg, 収率：54.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 642.1 [M+1]
工程６
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)フェニル)プロパンアミド)安息香酸 16
化合物16g(40 mg, 62.3 μmol)を3 mLのメタノ-ルに溶解した後、炭酸水素ナトリウム(12.46 mg, 311.48 μmol)を加えた。反応溶液を50℃まで加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加えた後、3M塩酸でpHを5に調整し、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ- (Waters 2767-SQ detecor2, 溶出系:アセトニトリル、 水) で精製し、表記化合物16(16 mg, 収率：40.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 628.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 4H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4'-シアノ-2'-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 17
Figure 0007032814000085
Figure 0007032814000086
工程１
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロパノエ-ト 17b
化合物7b(150 mg, 0.38 mmol)および1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン17a (191.35 mg, 0.77 mmol, “Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171”に開示された既知の方法で調製)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。-78℃まで冷却した後、反応溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(1.53 mL, 1.53 mmol)を滴加し、2時間反応した。反応溶液に1mLの水を加え、反応を急冷させ、室温まで自然加熱し、10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物17b(180 mg, 収率：79.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 562.3 [M+1]
工程２
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ブロモフェニル) プロパン酸 17c
化合物17b(180 mg, 0.30 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加えた。反応溶液を５時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物17cの粗製品(160 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 506.3 [M+1]
工程３
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 17d
化合物17cの粗製品(154 mg, 0.31 mmol)および化合物4c(59.95 mg, 0.40 mmol)を6 mLの酢酸エチルに溶解した後、0.5 mLのピリジンおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 776.60 mg, 1.22 mmol)を連続に加えた。添加終了後、反応溶液を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物17d(180 mg, 収率：90.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 639.3 [M+1]
工程４
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4'-シアノ-2'-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパンアミド)安息香酸塩 17f
化合物17d(180 mg, 0.28 mmol)、(4-シアノ-2-メチルフェニル)ボロン酸17e(90.84 mg, 0.56 mmol, “Tetrahedron, 2011,67(52), 10082-10088”に開示された既知の方法で調製)、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(20.65 mg, 0.03 mmol)および炭酸ナトリウム(89.73 mg, 0.85 mmol)をトルエン(8 mL)、エタノ-ル(3 mL)および水(1 mL) の混合溶媒に加えた。添加終了後、反応溶液を85℃まで加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物17f(200 mg, 収率：31.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 674.5 [M+1]
工程５
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4'-シアノ-2'-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 17
化合物17f(200 mg, 0.297 mmol)を2 mLのメタノ-ルおよび2 mLのテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した後、水酸化リチウム(29.9 mg, 0.71 mmol)を加えた。反応溶液を60時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加えた後、3M塩酸を滴加し、pHを4～5に調整し、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、 水) で精製し、表記化合物17(10 mg, 収率：16.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 660.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メチル-2H-インダゾ-ル-5-イル)-3-フェニルプロパンアミド 18
Figure 0007032814000087
 化合物4b(90 mg, 211.34 μmol)、2-メチル-2H-インダゾ-ル-5-アミン18a(34.21 mg, 232.47 μmol, “Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(14), 4730-4738”に開示された既知の方法で調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(273.14 mg, 2.11 mmol)を15 mLの酢酸エチルに加えた後、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 537.94 mg, 845.36 μmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を75℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に30 mLの水を加えた後、3M塩酸を加え、pHを5に調整し、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(35 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物18(80 mg, 収率：68.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 555.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
(R)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メチル-2H-インダゾ-ル-5-イル)-3-フェニルプロパンアミド 19
(S)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メチル-2H-インダゾ-ル-5-イル)-3-フェニルプロパンアミド 20
Figure 0007032814000088
 化合物18(75 mg, 135.13 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：Lux Cellulose-1 OD 21.2*250mm 5μm, 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル=60:40, 流速：8 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物19(28 mg)および化合物20(27 mg)を得た。
化合物 19:
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 5.816分間, キラル純度：100% (クロマトグラフィ-カラム:Lux Cellulose-1 OD 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き):移動相： エタノ-ル/ヘキサン=30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
化合物 20:
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 10.287分間, キラル純度：100%(クロマトグラフィ-カラム:Lux Cellulose-1 OD 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き):移動相：エタノ-ル/ヘキサン=30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-ブチリル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 21
Figure 0007032814000089
 実施例８の合成経路に従い、出発化合物8bの代わりにn-ブチリル塩酸塩を用いて、表記化合物21(95 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 573.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.10-8.00 (d, 2H), 7.83-7.80 (d, 2H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.50-7.45 (dd, 1H), 7.34-7.25 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 6.29-6.19 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)-2-フルオロベンズアミド 22
Figure 0007032814000090
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに4-アミノ-2-フルオロベンズアミド(特許出願“WO2013146963”に開示の方法で調製)を用いて、表記化合物22(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 562.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67-7.52 (m, 5H), 7.38-7.37 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 4H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニル-N-(キナゾリン-6-イル)プロパンアミド 23
Figure 0007032814000091
 化合物8i(90 mg, 204.6 μmol)、キナゾリン-6-アミン23a(32.67 mg, 225.06 μmol, “Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(4), 803-806” に開示された既知の方法で調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(264.42 mg, 2.05 mmol)を15 mLの酢酸エチルに加えた後、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 537.94 mg, 845.36 μmol)を滴加した。添加終了後、反応溶液を75℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に30 mLの水を加えた後、3M 塩酸を加え、pHを5に調整し、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(35 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物23(50 mg, 収率：43.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 567.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (q, 2H), 7.81(d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)ベンズアミド 24
Figure 0007032814000092
 実施例２３の合成経路に従い、出発化合物23aの代わりに4-アミノベンズアミド(“Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom, 2017, 53(35), 4807-4810”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物24(150 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 558.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
(R)-4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)ベンズアミド 25
(S)-4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)ベンズアミド 26
Figure 0007032814000093
 化合物24(150 mg, 268.81 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRALPAK IF 250*20 mm; 移動相：A n-ヘキサン:B エタノ-ル = 60:40, 流速：7.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物25(50 mg)および化合物26(50 mg)を得た。
化合物 25:
MS m/z (ESI): 558.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 6.587分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-2 (AY) 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン=20/80 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
化合物 26:
MS m/z (ESI): 558.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.966分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-2 (AY) 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン=20/80 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1H-インダゾ-ル-6-イル)-3-フェニルプロパンアミド 27
Figure 0007032814000094
 実施例２３の合成経路に従い、出発化合物23aの代わりに6-アミノインダゾ-ル(“Tetrahedron Letters, 2010, 51(5), 786-789”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物27(45 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) 7.60 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(3-シアノ-1H-インド-ル-6-イル)-3-フェニルプロパンアミド 28
Figure 0007032814000095
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに6-アミノ-1H-インド-ル-3-カルボニトリル(特許出願"WO 20160271105"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物28(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 565.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 7H), 6.42 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)-3-フルオロ安息香酸 29
Figure 0007032814000096
 実施例４の合成経路に従い、工程２に用いた出発化合物4cの代わりにメチル 4-アミノ-3-フルオロ安息香酸塩(特許出願"WO 2012087519"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物29(20mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 563.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.15-8.11(m, 1H), 7.85-7.80 (d, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 7.38-7.37 (d, 2H), 7.34-7.32 (d, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 5H), 2.36 (s, 3H).
4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 30
Figure 0007032814000097
Figure 0007032814000098
工程１
1-(4-クロロ-2-(2,5ジメトキシピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エタノン 30b
1-(2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロフェニル)エタノン30a(630 mg, 2.51 mmol, 特許出願"WO2013056034"に開示された方法で調製)、化合物1d(550.05 mg, 3.01 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(868.46 mg, 0.75 mmol) および炭酸ナトリウム(796.57 mg, 7.52 mmol)を3 mLの1,4-ジオキサンと1 mLの水の混合溶媒に加えた。添加終了後、反応溶液を95℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に自然冷却した後、反応溶液に50 mLの水に加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物30b(650 mg, 収率：83.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 310.3 [M+1]
工程２
4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリジン-2(1H)-オン 30c
化合物30b(650 mg, 2.1 mmol)を20 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、濃塩酸(20 mL, 240 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を110℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。生成した残渣に20 mLの水を加え、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物30c(418 mg, 収率：67.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 296.1 [M+1]
工程３
2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパン酸 30d
化合物30c(243 mg, 0.82 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物4a(282.38 mg, 1.23 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(404.07 mg, 3.6 mmol)およびマグネシウムtert-ブトキシド(280.29 mg, 1.64 mmol)を加えた。反応溶液を65℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に1M 塩酸を加え、pHを3に調整し、エチル酢酸塩(150 mL×2)で抽出した。有機層のを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物30d(200 mg, 収率：54.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1]
工程４
メチル 4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 30e
氷浴中で化合物30d(200 mg, 0.45 mmol)、化合物4c(68.11 mg, 0.45 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(58.24 mg, 0.45 mmol)を5 mLの酢酸エチルに溶解した後、氷浴の中で2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 286.74 mg, 0.45 mmol)を滴加えた。添加終了後、反応溶液を65℃まで加熱し、1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、反応を急冷させ、酢酸エチル(150 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物30e(120 mg, 収率：46.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 575.4 [M-1]
工程５
4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 30
化合物30e(120 mg, 0.21 mmol)を8 mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した後、水酸化トリメチルスズ(564.08 mg, 3.12 mmol)を加えた。反応溶液を90℃まで加熱し、48時間撹拌した。室温まで自然冷却した後、反応溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物30(40 mg, 収率：32.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
(S)-4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 31
(R)-4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 32
Figure 0007032814000099
 化合物30(35 mg, 0.06 mmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRALPAK ID, 5.0 cm I.D. * 25 cm L, 移動相：エタノ-ル/ジクロロメタン/酢酸=90/10/0.1(V/V/V), 流速：60 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物31(11 mg)および化合物32(11 mg)を得た。
化合物 31:
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.000分間, キラル純度：98%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き), 移動相：エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン=50/50(V/V), 流速：1.0 mL/min).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
化合物 32:
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 3.777分間, キラル純度：100% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き), 移動相：エタノ-ル (0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン=50/50(V/V), 流速：1.0 mL/min)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1H-イミダゾ[4, 5-b]ピリジン-5-イル)-3-フェニルプロパンアミド
Figure 0007032814000100
実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミンを用いて、表記化合物33(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 542.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.52-7.50 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
メチル (S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 34
Figure 0007032814000101
 化合物5(60 mg, 110.10 μmol)を5 mLの ジクロロメタンに溶解した後、メタノ-ル(35.27 mg, 1.1 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(20.34 mg, 165.14 μmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(31.54 mg, 165.14 μmol)を加えた。16時間撹拌した後、反応溶液に20 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ジクロロメタン(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂを使用）で精製し、表記化合物34(35 mg, 収率：56.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.83-7.81(d, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
4-(2-(4-(5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 35
Figure 0007032814000102
 実施例８の合成経路に従い、出発化合物8cの代わりに1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(特許出願“WO2011100285”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物35(10 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 599.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 6.14 (br, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 1H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(4-シアノ-3-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパンアミド 36
Figure 0007032814000103
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに4-アミノ-2-メトキシベンゾニトリル(特許出願“WO 2013042782”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物36(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 556.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.89 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54-7.51 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.09-7.06 (dd, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)-N-エチルベンズアミド37
Figure 0007032814000104
 実施例１３の合成経路に従い、出発原料メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて、表記化合物37(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 7.73-7.64 (m, 5H), 7.51 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.99-5.96 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-イル)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド 38
Figure 0007032814000105
 化合物8i(80 mg, 181.86 μmol)、1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-アミン38a(24.22 mg, 181.86 μmol, “Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2011,47(39), 10972-10974”に開示された既知の方法で調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70.51 mg, 545.59 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに加えた後、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 231.34 mg, 363.73 μmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を50℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣に25 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物38(75 mg, 収率：74.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 3H).
4-(2-(4-(5-クロロ-2-(2-シクロプロピルアセチル)フェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 39
Figure 0007032814000106
 実施例８の合成経路に従い、出発化合物8bの代わりに塩化シクロプロピルアセチル(特許出願“WO 2015110435”に開示された方法で調製)を、出発原料塩化銅の代わりヨウ化銅を用いて、表記化合物39(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 585.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (br, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 6.63 (s, 1H), 6.22 (br, 1H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.62-3.29 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 1H), 0.61-0.59 (m, 2H), 0.15-0.14 (m, 2H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニル-N-(キナゾリン-6-イル)プロパンアミド 40
Figure 0007032814000107
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに化合物23aを用いて、表記化合物40(80 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 553.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.10-6.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
4-(2-(4-(5-クロロ-2-(シクロプロパンカルボニル)フェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 41
Figure 0007032814000108
 実施例８の合成経路に従い、出発化合物8bの代わりにシクロプロパノイルクロリド(特許出願"WO 2015143380"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物41(60 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 571.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 4H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1H-インダゾ-ル-6-イル)-3-フェニルプロパンアミド 42
Figure 0007032814000109
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに6-アミノカルバゾ-ル("Tetrahedron Letters, 2010, 51(5), 786-789"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物42(83mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 541.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)-N-シクロプロピルベンズアミド 43
Figure 0007032814000110
 実施例１３の合成経路に従い、出発原料メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、表記化合物43(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 584.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.71-0.54 (m, 4H).
4-(2-(4-(5-クロロ-2-イソブチリルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド）安息香酸 44
Figure 0007032814000111
 実施例８の合成経路に従い、出発化合物8bの代わりに塩化イソブチリル(“Organic Letters, 2017, 19(7), 1768-1771”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物44(200 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 573.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.29 (m, 8H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.33-3.23 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 6H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニル-N-(キノキサリン-6-イル)プロパンアミド 45
Figure 0007032814000112
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに6-アミノキノキサリン(特許出願"WO2013006792"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物45(45 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 553.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85-8.83 (d, 1H), 8.83-8.80 (d, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 8.08-8.04 (d, 1H), 8.02-7.94 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(イソキノリン-6-イル)-3-フェニルプロパンアミド 46
Figure 0007032814000113
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに6-アミノイソキノリン(特許出願"WO 2010146881"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物46(88 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 552.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.44-8.43 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 2.39 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-イル)-3-フェニルプロパンアミド 47
Figure 0007032814000114
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに化合物38aを用いて、表記化合物47(10 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 541.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.56-7.50 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 7H), 6.43 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニル-N-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-イル)プロパンアミド 48
Figure 0007032814000115
Figure 0007032814000116
化合物4b(43 mg, 100.97 μmol)、2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-アミン48a(20.31 mg, 100.97 μmol, "International Journal of PharmTech Research, 2009, 1(2), 277-281"に開示された既知の方法で調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(39.15 mg, 302.92 μmol)を15 mLのテトラヒドロフランに加えた後、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物(64.22 mg, 201.94 μmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣に15 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物48(50 mg)を得た。
MS m/z (ESI): 609.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93-13.83 (d, 1H), 10.74-10.65 (d, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.78-7.74 (d, 1H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-イル)-3-フェニルプロパンアミド 49
Figure 0007032814000117
 実施例４８の合成経路に従い、出発化合物48aの代わりに2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-アミン(特許出願"WO2012044090"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物49(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):555.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.88-7.81 (d, 1H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)-N,N-ジメチルベンズアミド 50
Figure 0007032814000118
 実施例１３の合成経路に従い、出発原料メチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて、表記化合物50(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.38 (s, 3H).
5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)-2-ピコリンアミド 51
Figure 0007032814000119
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに5-アミノ-2-ピリジンカルボキシアミド(特許出願“WO2013146963”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物51(70 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 545.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.82 (d, 1H), 8.23-8.20 (dd, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.57-7.54 (dd, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニル-N-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)プロパンアミド 52
Figure 0007032814000120
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-アミン(Accela)を用いて、表記化合物52(23 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 541.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 7H), 6.82 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
メチル 3-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)ベンジルカルバメ-ト 53
Figure 0007032814000121
 工程１
tert-ブチル 3-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド) ベンジルカルバメ-ト 53b
化合物4b(90 mg, 211.34 μmol)、tert-ブチル 3-アミノベンジルカルバメ-ト53a(51.68 mg, 232.47 μmol, "Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50 (97), 15305-15308"に開示された既知の方法で調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(273.14 mg, 2.11 mmol)を15 mLの酢酸エチルに溶解した後、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物(268.97 mg, 845.36 μmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を75℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に30 mLの水を加えた後、3M塩酸を加え、pHを5に調整し、２つの層が分離した。水層を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液 (35 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物53b(105 mg, 収率：78.85%)を得た。
MS m/z (ESI):630.1 [M+1]
工程２
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(3-(アミノメチル)フェニル)-3-フェニルプロパンアミド 53c
化合物53b(105 mg, 166.63 μmol)を7 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴加した。反応溶液を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物53cの粗製品(80 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
工程３
メチル 3-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)ベンジルカルバメ-ト 53
化合物53cの粗製品(80 mg, 105.94 μmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリエチルアミン(61.096 mg, 603.76 μmol)を滴加した。その後、氷浴の中でメチルクロロギ酸塩(21.40 mg, 226.41 μmol)を滴加した。室温で2時間撹拌した後、反応溶液に25 mLのジクロロメタンを加え、0.5 M塩酸(15 mL)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(15 mL)および飽和鹹水(15 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物53(35 mg, 39.4%)を得た。
MS m/z (ESI):588.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.31(d, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-シアノ-1H-インド-ル-6-イル)-3-フェニルプロパンアミド 54
Figure 0007032814000122
 実施例３８の合成経路に従い、出発化合物38aの代わりに6-アミノ-1H-インド-ル-2-カルボニトリル(特許出願"WO20160271105"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物54(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 579.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.78-7.79 (d, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.56-7.53 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 7.14-7.12 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-フェニルプロパンアミド 55
Figure 0007032814000123
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル("Medicinal Chemistry Research, 2016, 25(4), 539-552"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物55(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 594.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.31 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H) 7.29-7.26 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.51 (m, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-フェニルプロパンアミド 56
Figure 0007032814000124
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに4-(メチルスルホニル)アニリン(特許出願“WO2014100833”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物56(110 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 579.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1,6-ナフチリジン-3-イル)-3-フェニルプロパンアミド 57
Figure 0007032814000125
 実施例４８の合成経路に従い、出発化合物48aの代わりに 1,6-ナフチリジン-3-アミン(特許出願“WO2007048070”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物57(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):553.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.62-7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニル-N-(4-スルファモイルフェニル)プロパンアミド 58
Figure 0007032814000126
 実施例１８の合成経路に従い、 出発化合物18aの代わりに4-(アミノスルファフォニル)アニリン("Journal of Organic Chemistry, 2014, 79 (19), 9433-9439"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物58(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 580.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.82 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.56-7.54 (dd, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-フェニルプロパンアミド 59
Figure 0007032814000127
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル("Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48 (18), 5823-5836"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物59(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 544.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.83 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53-7.50 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.42-7.29 (dd, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.49 (m, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-フェニルプロパンアミド 60
Figure 0007032814000128
 実施例１８の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに6-アミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(特許出願"WO20100216783"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物60(50 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 569.8 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.10 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.00-6.99 (dd, 1H), 6.91-6.81 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
(S)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-ル-4-イル)メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 61
(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-ル-4-イル)メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 62
Figure 0007032814000129
 実施例１４および１５の合成経路に従い、出発化合物14bの代わりに4-(クロロメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソ-ル-2-オン(特許出願"CN103450146"に開示された方法で調製)を用いた。キラル分離(分離条件：クロマトグラフィ-カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID*長さ：25 cm, 5 μm, 移動相：二酸化炭素:イソプロパノ-ル = 60:40, 流速：50 g/min)の後に、対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物61(600 mg)および化合物62(600 mg)を得た。
化合物 61
MS m/z (ESI): 657.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間7.283分間, キラル純度：99.8%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル/メタノ-ル = 50/50 (V/V), 流速：1.0 mL/min).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
化合物 62
MS m/z (ESI): 657.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 5.342分間, キラル純度：99.8%(クロマトグラフィ-カラム: CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル/メタノ-ル = 50/50 (V/V), 流速：1.0 mL/min).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド)安息香酸 63
Figure 0007032814000130
 実施例４の合成経路に従い、出発化合物4aの代わりに2-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)プロピオン酸(特許出願 "US5981529A"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物63(64mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 563.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(2-ブロモフェニル)プロパンアミド)安息香酸 64
Figure 0007032814000131
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに1-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゼン("Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24(21), 5127-5133"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物64(8 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 625.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパンアミド)安息香酸 65
Figure 0007032814000132
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロベンゼン(特許出願"WO2012177638"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物65(8 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 581.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.91 (br, 1H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(o-トリル)プロパンアミド)安息香酸 66
Figure 0007032814000133
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに1-(ブロモメチル)-2-メチルベンゼン("Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(1), 223-229"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物66(60 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 6H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(m-トリル)プロパンアミド)安息香酸 67
Figure 0007032814000134
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼン("Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50 (28), 3692-3694)に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物67(80 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.21-7.07 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(2-フルオロフェニル)プロパンアミド)安息香酸 68
Figure 0007032814000135
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン("Tetrahedron Letters, 2000, 41(27), 5161-5164"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物68(55 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95(m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパンアミド)安息香酸 69
Figure 0007032814000136
 実施例４の合成経路に従い、出発化合物4aの代わりに2-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(特許出願"WO2012118216"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物69(15 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 579.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(2-クロロフェニル)プロパンアミド)安息香酸 70
Figure 0007032814000137
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン("Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物70(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド)安息香酸 71
Figure 0007032814000138
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(特許出願"WO2014135095"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物71(48 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):575.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド)安息香酸 72
Figure 0007032814000139
 化合物71(48 mg, 83.48 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IF, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：エタノ-ル(0.01%トリフルオロ酢酸を含有) = 100, 流速：7 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物72(18 mg)を得た。
MS m/z (ESI): 575.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.546分間, キラル純度：98%(クロマトグラフィ-カラム: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(2-クロロフェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 73
Figure 0007032814000140
 化合物7fの合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン("Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物73(70 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):593.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(p-トリル)プロパンアミド)安息香酸 74
Figure 0007032814000141
 工程１
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(p-トリル)プロパノエ-ト 74b
化合物7b(100 mg, 0.26 mmol)および1-(ブロモメチル)-4-メチルベンゼン74a (94.45 mg, 0.51 mmol, “Tetrahedron Letters, 2016, 57(22), 2430-2433”に開示された既知の方法で調製)を6 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(1.02 mL, 1.02 mmol)を滴加し、２時間撹拌した。反応溶液に15 mLの塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応を急冷させた後、室温まで加熱し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂを使用）で精製し、表記化合物74b(120 mg, 収率：94.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 496.2 [M+1]
工程２
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(p-トリル)プロパン酸 74c
化合物74b(100 mg, 0.20 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を滴加した。反応溶液を５時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物74cの粗製品(80 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 440.0 [M+1]
工程３
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(p-トリル)プロパンアミド)安息香酸 74
化合物74cの粗製品(80 mg, 0.18 mmol)および化合物8j(68.52 mg, 0.27 mmol)を10 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(112.43 mg, 0.87 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 415.18mg, 0.65 mmol)を滴加した。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物74(40 mg, 収率：39.4%)を得た。
MS m/z (ESI):559.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
4-(3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)安息香酸 75
Figure 0007032814000142
 実施例１６の合成経路に従い、出発化合物塩化プロピオニルの代わりに塩化アセチルを用いて、表記化合物75(10 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 602.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)プロパンアミド)安息香酸 76
Figure 0007032814000143
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに2-(ブロモメチル)-1,3-ジクロロベンゼン("Organic Letters, 2017, 19(7), 1634-1637"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物76(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):613.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, 2H), 8.86-7.88 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.51 (d, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)プロパンアミド)安息香酸 77
Figure 0007032814000144
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-1-メチルベンゼン(Adamas)を用いて、表記化合物77(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):577.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.87-6.66 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.70-3.59 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(2-メトキシフェニル)プロパンアミド)安息香酸 78
Figure 0007032814000145
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに1-(ブロモメチル)-2-メトキシベンゼン(“Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(30), 10934-10937”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物78(60 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):575.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 2.39 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド)安息香酸 79
Figure 0007032814000146
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに2-(ブロモメチル)ピリジン(“Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(26)8253 -8258”に開示された既知の方法で調製）を用いて、表記化合物79(370 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):546.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.75-7.71 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09-5.87 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド)安息香酸 80
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド)安息香酸 81
Figure 0007032814000147
 化合物79(370 mg, 677.69 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IF, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル = 50:50, 流速：10.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物80(120 mg)および化合物81(120 mg)を得た。
化合物 80:
MS m/z (ESI):546.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 9.971分間, (クロマトグラフィ-カラム: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1% トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50 (v/v)).
化合物 81:
MS m/z (ESI): 546.2 [M+1]
キラルHPLC分析： 保持時間 6.219分間, (クロマトグラフィ-カラム: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1% トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50 (v/v)).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 82
Figure 0007032814000148
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに3-(ブロモメチル)ピリジン(“Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2016, 52(82), 12159-12162”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物82(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):546.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.03-7.92 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.84-3.63 (m, 5H), 2.59 (s, 3H).
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド)安息香酸 83
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド)安息香酸 84
Figure 0007032814000149
 化合物82(300 mg, 549.48 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IF, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル(0.01%トリフルオロ酢酸を含有) = 50:50, 流速：12.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物83(120 mg)および化合物84(120 mg) を得た。
化合物 83:
MS m/z (ESI):546.1 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 3.723分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IF 4.6*150 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1% トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
化合物 84:
MS m/z (ESI): 546.1 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 7.315分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IF 4.6*150 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.03-7.92 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.84-3.63 (m, 5H), 2.59 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド)ベンズアミド 85
Figure 0007032814000150
 実施例１１の合成経路に従い、出発化合物5の代わりに化合物80を用いて、表記化合物85(18 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 545.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.51 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.78-7.74 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.79-3.74 (dd, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 2.49 (m, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 86
Figure 0007032814000151
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(“Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2011,47(5), 1482-1484”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物86(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):546.2 [M+1]
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(2-シアノフェニル)プロパンアミド)安息香酸 87
Figure 0007032814000152
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル("Journal of Organic Chemistry, 2014, 79 (23), 11592-11608"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物87(15 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):570.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(3-シアノフェニル)プロパンアミド)安息香酸 88
Figure 0007032814000153
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル("ChemMedChem, 2015, 10(4), 688-714"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物88(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):570.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 4H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 5H), 2.41 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(3-シアノフェニル)プロパンアミド)安息香酸 89
Figure 0007032814000154
 化合物88(350 mg, 614.04 μmol)をキラル分離し(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IF, 20*250 mm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル:トリフルオロ酢酸 = 50:50:0.06, 流速：10.0 mL/min)、表記化合物89(60 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 570.1 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 12.723分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.01%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.33 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H) 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-シアノフェニル)プロパンアミド)安息香酸 90
Figure 0007032814000155
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル ("Organic & Biomolecular Chemistry, 2017, 15(12), 2551-2561"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物90(15 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):570.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 4H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 91
Figure 0007032814000156
 工程１
(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)メタノ-ル 91b
エチル1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-カルボン酸塩91a(500 mg, 2.77 mmol, 特許出願 "WO20140349990"に開示された方法で調製)を15 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、0℃で水素化リチウムアルミニウム(527.18 mg, 13.87 mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応溶液に3 mLの炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応を急冷させ、灰色固体が消失するまでに撹拌し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表記化合物91bの粗製品(300 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI):139.2 [M+1]
工程２
3-(ブロモメチル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル 91c
化合物91bの粗製品(350 mg, 2.53 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解した後、三臭化リン(2.06 g, 7.60 mmol)を滴加した。16時間撹拌した後、反応溶液に20 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、反応を急冷させ、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物91cの粗製品(400 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程３
tert-ブチル 2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロピオン酸塩 91d
化合物8f(100 mg, 246.38 μmol)および化合物91cの粗製品(99.08 mg, 492.77 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。-78℃まで冷却した後、反応溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(0.985 mL, 985.53 μmol)を滴加し、6時間撹拌した。-78℃で反応溶液に2 mLの塩化アンモニウム飽和溶液をゆっくり加え、反応を急冷させた後、室温まで自然加熱した。反応溶液に10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物91d(90 mg, 収率：69.4%)を得た。
MS m/z (ESI):526.2 [M+1]
工程４
2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロピオン酸 91e
化合物91d(90 mg, 171.1 μmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(195.09 mg, 1.71 mmol)を滴加した。2時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、表記化合物91eの粗製品(80 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1]
工程５
44-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 91
化合物91eの粗製品(90 mg, 191.52 μmol)および化合物8j(31.52 mg, 229.83 μmol)を5 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (123.76 mg, 957.62 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 365.64 mg, 574.57 μmol)を滴加した。添加終了後、 反応溶液を60℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加え、ジクロロメタン(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物91(50 mg, 収率：44.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 589.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.77-3.42 (m, 6H), 2.91 (s, 2H), 1.18-1.15 (m, 3H), 1.10- 1.05 (m, 4H).
(S)-4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 92
Figure 0007032814000157
 化合物91(32 mg, 54.33 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル(0.01% トリフルオロ酢酸を含有) = 40:60, 流速：10.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物92(10 mg)を得た。
MS m/z (ESI):589.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 13.016分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 3H), 1.10- 1.05 (m, 4H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 93
Figure 0007032814000158
 工程１
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロピオン酸塩 93a
化合物7b(100 mg, 255.20 μmol)および化合物91cの粗製品(102.62 mg, 510.40 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(1.02 mL, 1.02 mmol)を滴加した。6時間撹拌した後、反応溶液に2 mLの塩化アンモニウム飽和溶液をゆっくり加え、反応を急冷させ、室温まで自然加熱し、10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物93a(50 mg, 収率：38.3%)を得た。
MS m/z (ESI):512.3 [M+1]
工程２
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロピオン酸 93b
化合物93a(50 mg, 97.66 μmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(111.35 mg, 976.57 μmol)を滴加した。16時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、表記化合物93bの粗製品(45 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 456.2 [M+1]
工程３
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 93
化合物93bの粗製品(45 mg, 98.71 μmol)および化合物8j(17.60 mg, 128.32 μmol)を5 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(63.79 mg, 493.54 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 188.44 mg, 296.12 μmol)を連続に滴加した。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加え、ジクロロメタン(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物93(50 mg, 収率：88.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 575.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 94
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 95
Figure 0007032814000159
 化合物93(60 mg, 104.35 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル(0.01% トリフルオロ酢酸を含有) = 30:70, 流速：7.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物94(15 mg)および化合物95(15 mg)を得た。
化合物 94:
MS m/z (ESI):575.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 15.655分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
化合物 95:
MS m/z (ESI):575.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.787分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)-N-(キノキサリン-6-イル)プロパンアミド 96
Figure 0007032814000160
 実施例９３の合成経路に従い、出発化合物8jの代わりに6-アミノキノキサリン(特許出願“WO2013006792”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物96(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.44-3.41(m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)-N-(2-メチル-2H-インダゾ-ル-5-イル)プロパンアミド 97
Figure 0007032814000161
 実施例９３の合成経路に従い、出発化合物8jの代わりに18aを用いて、表記化合物97(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 585.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)-N-(キナゾリン-6-イル)プロパンアミド 98
Figure 0007032814000162
 実施例９３の合成経路に従い、出発化合物8jの代わりに23aを用いて、表記化合物98(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 583.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 99
Figure 0007032814000163
 実施例８の合成経路に従い、出発化合物8aの代わりに3-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾ-ル(特許出願“WO2016045125”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物99(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 1H), 2.91-2.89 (s, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 100
Figure 0007032814000164
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに3-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾ-ル(特許出願“WO2016045125”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物100(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.96-5.94 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 101
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 102
Figure 0007032814000165
 化合物100(40 mg, 72.86 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル (0.01% トリフルオロ酢酸を含有) = 30:70, 流速：7.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物101(15 mg)および化合物102(15 mg)を得た。
化合物 101:
MS m/z (ESI):549.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間16.341分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).
化合物 102:
MS m/z (ESI):549.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間9.904分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 103
Figure 0007032814000166
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに4-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾ-ル(特許出願"WO 2015090599"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物103(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 104
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 105
Figure 0007032814000167
 化合物103(300 mg, 546.47 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：エタノ-ル(0.01%含有) = 100, 流速：7.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物104(120 mg)および化合物105(120 mg)を得た。
化合物 104:
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 3.778分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 100).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
化合物 105:
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 5.535分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 100).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(イソキサゾ-ル-5-イル)プロパンアミド)安息香酸 106
Figure 0007032814000168
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに5-ブロモメチルイソキサゾ-ル(“Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(7), 3471-3488”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物106(55 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 536.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47-8.46 (s, 1H), 7.93-7.94 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.44-7.43 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.23-6.22 (d, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チアゾ-ル-2-イル)プロパンアミド)安息香酸 107
Figure 0007032814000169
 実施例７４の合成経路に従い、出発化合物74aの代わりに2-ブロモメチルチアゾ-ル(特許出願“WO2014065413”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物107(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 551.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
(S)-4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 108
(R)-4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 109
Figure 0007032814000170
Figure 0007032814000171
工程１
2-(tert-ブトキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネ-ト 108b
2-tert-ブトキシエタノ-ル108a(300 mg, 2.54 mmol)を8 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴の中で2,6-ジメチルピリジン(299.22 mg, 2.79 mmol)を加え、無水トリフルオロメタンスルホン酸(787.87 mg, 2.79 mmol)を滴加した。添加終了後、氷浴の中で反応溶液を1時間撹拌し、室温まで自然加熱し、1時間撹拌した。反応溶液に30 mLのジクロロメタンを加え、20 mLの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物108bの粗製品(550 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程２
tert-ブチル 4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酪酸塩 108c
化合物8f(148 mg, 364.65 μmol)および化合物108bの粗製品(182.50 mg, 729.30 μmol)を15 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(1.46 mL, 1.46 mmol)を滴加し、２時間撹拌した。-78℃で反応溶液に5 mLの水を加え、反応を急冷させ、室温まで自然加熱し、20 mLの水を加え、酢酸エチル(35 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(25 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物108c(120 mg, 収率：65.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 506.5 [M+1]
工程３
4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酪酸 108d
化合物108c(120 mg, 237.14 μmol)を8 mLのエタノ-ルと4 mLのテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した後、水酸化リチウム(49.75 mg, 1.19 mmol)を加えた。反応溶液を50℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ほとんどの有機溶媒を除去し、15 mLの水を加えた。3M 塩酸を加え、pHを6に調整し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物108d(106 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI):450.4 [M+1]
工程４
4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 108e
化合物108dの粗製品(106 mg, 235.59 μmol)を15 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(304.48 mg, 2.36 mmol)、化合物8j(35.54 mg, 259.16 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 599.70 mg, 942.38 μmol) を加えた。添加終了後、反応溶液を80℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に20 mLの水を加えた。3M塩酸を加え、pHを5に調整し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, アセトニトリル, 水)で精製し、表記化合物108e(60 mg, 収率：44.8%)を得た。
MS m/z (ESI):569.5 [M+1]
工程５
(S)-4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 108
(R)-4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 109
化合物108e(60 mg, 105.44 μmol)をキラル分離した(分離条件：クロマトグラフィ-カラム Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID*長さ：25 cm, 5 μm; 移動相：二酸化炭素:エタノ-ル:ジエチルアミン = 60:40:0.05, 流速：50 g/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物108(22 mg)および化合物109(22 mg)を得た。
化合物 108:
MS m/z (ESI):569.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.518分間, キラル純度：100%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6 * 150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.00 (t, 3H).
化合物 109:
MS m/z (ESI):569.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 5.172分間, キラル純度：99.7% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6 * 150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.00 (t, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)ブタンアミド)安息香酸 110
Figure 0007032814000172
 実施例１０８中の化合物108の合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを用いて、表記化合物110(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 555.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.90-5.87 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)ブタンアミド)安息香酸 111
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)ブタンアミド)安息香酸 112
Figure 0007032814000173
 化合物110(1.2 g, 2.16 mmol)をキラル分離した(分離条件：クロマトグラフィ-カラム:Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID*長さ：25 cm, 5 μm; 移動相：二酸化炭素:エタノ-ル:ジエチルアミン = 60: 40:0.05, 流速： 50 g/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物111(500 mg)および化合物112(450 mg)を得た。
化合物 111:
MS m/z (ESI):555.1 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 16.803分間, キラル純度：100% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70 / 30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
化合物 112:
MS m/z (ESI):555.1 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 4.247分間, キラル純度：100% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70 / 30 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(キノキサリン-6-イル)ブタンアミド 113
Figure 0007032814000174
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、工程４に用いた出発化合物8jの代わりに6-アミノキノキサリン(特許出願“WO2013006792”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物113(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 577.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H)
(S)-4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(キノキサリン-6-イル)ブタンアミド 114
(R)-4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(キノキサリン-6-イル)ブタンアミド 115
Figure 0007032814000175
 化合物113(65 mg, 112.64 μmol)をキラル分離した(分離条件：クロマトグラフィ-カラム Superchiral S-AD (Chiralway), 2.1 cm ID*長さ：25 cm, 5 μm; 移動相：エタノ-ル:アセトニトリル:ジエチルアミン = 15:85:0.05, 流速：1.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物114(20 mg)および化合物115(20 mg)を得た。
化合物 114:
MS m/z (ESI):577.3 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 17.031分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 30/70 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.50 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
化合物 115:
MS m/z (ESI):577.3 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 7.416分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.50 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(1-オキソイソインドリン-5-イル)ブタンアミド 116
Figure 0007032814000176
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、工程２に用いた出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、工程４に用いた出発化合物8jの代わりに5-アミノイソインドリン-1-オン(特許出願"WO 2012092880"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物116(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.41-3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30-2.51 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
(R)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ-N-(1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)ブタンアミド 117
(S)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ-N-(1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)ブタンアミド 118
Figure 0007032814000177
 工程１
tert-ブチル (1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)カルバメ-ト 117b
5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1H-インド-ル-2-カルボン酸117a(4.5 g, 16.29 mmol, 特許出願 "WO2012162482"に開示された方法で調製)を160 mLのテトラヒドロフランに溶解した。氷浴中でN,N'-カルボニルジイミダゾ-ル(5.82 g, 32.57 mmol)を加え、混合物を室温まで自然加熱し、1.5時間撹拌した。0℃まで冷却した後、反応溶液にシクロブタノン(2.85 g, 40.72 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(6.44 g, 42.35 mmol)を滴加し、0℃で30分間撹拌した。反応溶液を室温まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。残渣を150 mLの氷水の中に注ぎ入れ、3M塩酸を加え、pHを約5に調整し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(40 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物117b(2.7 g, 収率：50.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 329.5 [M+1]
工程２
7'-アミノ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-1'-オン塩酸塩117c
化合物117b(4.9 g, 14.92 mmol)を30 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(22.38 mL, 89.54 mmol)を加えた。反応溶液を45℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。生成した残渣に40 mLの酢酸エチルとn-ヘキサン混合溶媒(V/V=1:5)を加え、撹拌し、濾過した。濾過ケ-キを収集し、表記化合物117cの粗製品(3.9 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 229.4 [M+1]
工程３
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ-N-(1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)ブタンアミド 117d
化合物1g(400mg, 1.02mmol)を12 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、O-(7-アザベンゾトリアゾ-ル-1-イル)-N,N,N',N '-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(578.94 mg, 1.52 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.708 mL, 4.06 mmol)および化合物117cの粗製品(268.86 mg, 1.02 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を40℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液に50 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物117d(400 mg, 収率：58.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 604.5 [M+1]
工程４
(R)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ-N-(1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)ブタンアミド 117
(S)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ-N-(1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)ブタンアミド 118
化合物117d(510 mg, 0.84 mmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：エタノ-ル = 100, 流速：8.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物117(150 mg)および化合物118(135 mg)を得た。
化合物 117:
MS m/z (ESI):604.6 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.666分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相 エタノ-ル).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.47 (dd, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 3H).
化合物 118:
MS m/z (ESI):604.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 11.473分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.47 (dd, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 3H).
5-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸 119
Figure 0007032814000178
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8jの代わりに5-アミノ-1H-インド-ル-2-カルボン酸("Journal of the American Chemical Society, 2006, 128 (37), 12162-12168"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物119(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 608.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.00 (t, 3H).
44-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)ブタンアミド)安息香酸 120
Figure 0007032814000179
 工程１
2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 120a
化合物30c(300 mg, 1.01 mmol)、化合物7a(217.68 mg, 1.12 mmol)および炭酸セシウム(661.13 mg, 2.03 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応溶液を65℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に20 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｃ使用）で精製し、表記化合物120a(300 mg, 収率：72.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 410.4 [M+1]
工程２～工程４
実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに120aを用いて、表記化合物120(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 573.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.47 (d, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.04 (d, 9H).
4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(キナゾリン-6-イル)ブタンアミド 121
Figure 0007032814000180
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8jの代わりに化合物23aを用いて、表記化合物121(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)ブタンアミド)ベンズアミド 122
Figure 0007032814000181
 実施例１１の合成経路に従い、出発化合物5の代わりに化合物111を用いて、表記化合物122(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 554.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)ブタンアミド)-N-メチルベンズアミド 123
Figure 0007032814000182
 実施例１３の合成経路に従い、出発化合物5の代わりに化合物111を用いて、表記化合物123(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (br, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)ブタンアミド 124
Figure 0007032814000183
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、工程４に用いた出発化合物8jの代わりに2,3-ジメチル6-キノキサリンアミン(“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012,20(7), 2227-2234”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物124(15 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 605.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45-8.42 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.90-7.86 (dd, 1H), 7.85-7.82 (d, 1H), 7.57-7.52 (dd, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-シアノ-1H-インド-ル-6-イル)ブタンアミド 125
Figure 0007032814000184
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8jの代わりに6-アミノ-1H-インド-ル-2-カルボニトリル(特許出願“WO20160271105”に従って調製)を用いて、表記化合物125(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 589.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.58-7.57 (dd, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.18 (dd, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
N-(ベンゾ[d]チアゾ-ル-5-イル)-4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド 126
Figure 0007032814000185
 実施例108中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8jの代わりにベンゾ[d]チアゾ-ル-5-アミン(特許出願“WO2013142266”に従って調製)を用いて、表記化合物126(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 582.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03-8.00 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.68-7.69 (d, 1H), 7.57-7.54 (dd, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.11-1.09 (m, 3H).
4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)チオフェン-2-カルボン酸 127
Figure 0007032814000186
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8jの代わりに4-アミノチオフェン-2-カルボン酸(特許出願"Journal of the American Chemical Society, 1999, 121 (34), 7751-7759"に従って調製)を用いて、表記化合物127(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 575.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 7.33-7.31 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)ブタンアミド 128
Figure 0007032814000187
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-アミン("Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25 (10), 2122-2128"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物128(23 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(3-フルオロフェニル)ブタンアミド 129
Figure 0007032814000188
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに3-フルオロアニリンを用いて、表記化合物129(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 529.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (br, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.79 (br, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.22 (m, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタンアミド 130
Figure 0007032814000189
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに5-クロロピリジン-3-アミン(特許出願"WO2006067445"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物130(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 546.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.39 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)ブタンアミド 131
Figure 0007032814000190
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに5-フルオロピリジン-3-アミン("Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42 (18), 3701-3710"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物131(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.39 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-フルオロフェニル)ブタンアミド 132
Figure 0007032814000191
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、工程２に用いた出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、工程４に用いた出発化合物8jの代わりに4-フルオロアニリンを用いて、表記化合物132(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 529.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.78 (br, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.22 (m, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ブタンアミド 133
Figure 0007032814000192
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-アミン("Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 71-90"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物133(19 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 568.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.91 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタンアミド 134
Figure 0007032814000193
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに6-メトキシピリジン-3-アミン(“Tetrahedron Letters, 2010, 51 (5),786-789”に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物134(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 542.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.33 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド 135
Figure 0007032814000194
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに3-(トリフルオロメチル)アニリン("Journal of Organic Chemistry, 2016, 81 (12), 5120-5127"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物135(15 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (br, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド 136
Figure 0007032814000195
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに4-(トリフルオロメチル)アニリン("Journal of Organic Chemistry, 2009, 74 (12), 4542-4546"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物136(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (br, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.62-61 (m, 2H), 7.52-7.51(m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 3H), 3.54 (br, 2H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.28 -2.24 (m, 1H), 1.23-1.21 (m, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)ブタンアミド 137
Figure 0007032814000196
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-アミン(特許出願"WO2012092880"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物137(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 569.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.21 (m, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-イル)ブタンアミド 138
Figure 0007032814000197
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-アミン("Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60 (6), 2401-2410"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物138(21 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.72-6.70 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.55 (m 2H), 3.48 (s, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.23(s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ブタンアミド 139
Figure 0007032814000198
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン("Chemical Communications, 2012,48 (64), 7982-7984"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物139(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 569.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.78-5.77 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.26 (s, 1H), 1.22 (m, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル)-4-(tert-ブトキシ)ブタンアミド 140
Figure 0007032814000199
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、工程２に用いた出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、工程４に用いた出発化合物8jの代わりにベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-アミン(特許出願"CN105348251"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物140(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 555.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.85-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メチル-2H-カルバゾ-ル-5-イル)ブタンアミド 141
Figure 0007032814000200
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8jの代わりに化合物18aを用いて、表記化合物141(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 579.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53-2.37 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(1H-インド-ル-4-イル)ブタンアミド 142
Figure 0007032814000201
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに1H-インド-ル-4-アミン("Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48 (9), 3417-3427"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物142(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 550.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.47 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ブタンアミド 143
Figure 0007032814000202
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(特許出願“CN103804358”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物143(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 580.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.69 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(2-オキソインドリン-6-イル)ブタンアミド 144
Figure 0007032814000203
 実施例１０８中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに6-アミノインド-ル-2-オン(特許出願 "WO2009079767"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物144(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(2-オキソインドリン-5-イル)ブタンアミド 145
Figure 0007032814000204
 実施例１０８の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに出発化合物7bを、出発化合物8jの代わりに5-アミノインド-ル-2-オン ("Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, 21 (7), 1724-1734"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物145(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53-2.36 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)安息香酸 146
Figure 0007032814000205
 実施例３０の合成経路に従って、出発化合物4aの代わりに化合物1bを用いて、表記化合物146(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 531.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.89-5.77 (m, 1H), 3.69 (d, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 1H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)安息香酸 147
Figure 0007032814000206
 実施例１の合成経路に従って、出発化合物1hの代わりに化合物4cを用いて、表記化合物147(20 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 513.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.46-7.45 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-2-フルオロ安息香酸 148
Figure 0007032814000207
 実施例１の合成経路に従い、出発化合物1hの代わりにメチル4-アミノ-2-フルオロ安息香酸塩(特許出願“WO2013068467”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物148(15 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.61-7.58 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-2-メトキシ安息香酸 149
Figure 0007032814000208
 実施例１の合成経路に従い、出発化合物1hの代わりにメチル4-アミノ-2-メトキシ安息香酸塩(特許出願"WO 2016053794"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物149(42 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 543.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 2H)
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2,2-ジメチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4-メトキシブタンアミド 150
Figure 0007032814000209
 実施例１１７の合成経路に従い、出発化合物117cの代わりに6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(特許出願“JP2008013527”に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物150(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 566.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12-7.09 (dd, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.37 (s, 6H)
1-((エトキシカルボニル)オキシ）エチル 5-((R)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸塩 151
1-((エトキシカルボニル)オキシ）エチル 5-((S)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸塩 152
Figure 0007032814000210
 実施例１４および１５の合成経路に従い、出発化合物14aの代わりに5-ニトロ-1H-インド-ル-2-カルボン酸(特許出願"US20160282369"に開示された方法で調製)を、出発化合物14bの代わりに1-クロロエチルエチルカ-ボネ-ト("Tetrahedron Letters, 2016, 57 (14), 1619-1621"に開示された既知の方法で調製)を、また、出発化合物4bの代わりに化合物1gを用いた。キラル分離(分離条件：クロマトグラフィ-カラム Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID * 長さ：25 cm, 5 μm; 移動相：二酸化炭素:イソプロパノ-ル = 70:30, 流速： 50 g/min)の後、対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物151(90 mg)および152(96 mg)を得た。
化合物 151:
MS m/z (ESI):668.6 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 25.596分間, キラル純度：99.3% (クロマトグラフィ-カラム:Lux(登録商標) Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 流速：1 mL/min; 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)
化合物 152:
MS m/z (ESI): 668.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 11.905分間, キラル純度：100% (クロマトグラフィ-カラム:Lux(登録商標)Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 流速：1 mL/min; 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン = 50/50 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-ル-4-イル)メチル (R)-5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル))-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸塩 153
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-ル-4-イル)メチル (S)-5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル))-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸塩 154
Figure 0007032814000211
 実施例１４および１５の合成経路に従い、出発化合物14aの代わりに5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1H-インド-ル-2-カルボン酸("Journal of the American Chemical Society, 2007, 129 (17), 5384-5390"に開示された既知の方法で調製)を、出発化合物14bの代わりに4-(クロロメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソ-ル-2-オン(特許出願"CN103450146"に開示された方法で調製)を、また、出発化合物4bの代わりに化合物1gを用いた。キラル分離(分離条件：キラル調製カラム CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：メタノ-ル:エタノ-ル = 50:50, 流速：10 mL/min)の後、対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物153(60 mg)および154(25 mg)を得た。
化合物 153:
MS m/z (ESI): 664.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 7.129分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 流速：1 mL/min; 移動相：メタノ-ル/エタノ-ル = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.44-7.41 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.18 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
化合物 154:
MS m/z (ESI): 664.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.579分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150 mm, 5 μm; 流速： 1 mL/min; 移動相：メタノ-ル/エタノ-ル = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.457 (d, 1H), 7.44-7.41 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.18 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ヘキサンアミド)安息香酸 155
Figure 0007032814000212
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりにブチルトリフルオロメタンスルホネ-ト("Perkin 1,2000, (4), 571-574"に開示された既知の方法で調製)を用いて、表記化合物155(25mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 511.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 4H), 0.98 (t, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)安息香酸 156
Figure 0007032814000213
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりにインドメタンを用いて、表記化合物156(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 469.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 157
Figure 0007032814000214
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりにヨ-ドエタンを用いて、表記化合物157(6 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 483.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチルシクロプロピル)プロパンアミド)安息香酸 158
Figure 0007032814000215
 工程１
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペント-4-エノエ-ト 158a
化合物7b(250 mg, 638.01 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。-78℃まで冷却した後、反応溶液に3-ブロモ-2-メチルプロペン(172.26 mg, 1.28 mmol)およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド(427.02 mg, 2.55 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加え、-78℃で1時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物158a(250 mg, 収率：87.87%)を得た。
工程２
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチルシクロプロピル)プロパノエ-ト 158b
氷浴の中でジエチル亜鉛(2.69 mmol, 2.69 mL)を15 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(306.82 mg, 2.69 mmol)のジクロロメタン溶液をゆっくり滴加した後、ジヨ-ドメタン(720.72 mg, 2.69 mmol)のジクロロメタン溶液、最後に事前に調製した化合物158aの(60 mg, 134.55 μmol)のジクロロメタン溶液を滴加した。室温で24時間撹拌した後、氷浴の中で反応溶液を冷却し、10 mLの塩酸を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物158bの粗製品(50 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
実施例７の合成経路に従い、出発化合物7dの代わりに化合物158bの粗製品を用いて、表記化合物158(10 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 523.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.52 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.75-7.74 (d, 1H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.35-0.31 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 2H).
4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロブチルプロパンアミド)安息香酸 159
Figure 0007032814000216
 3-シクロブチルプロピオン酸159a(500 mg, 3.90 mmol, "Organic Process Research & Development, 2008, 12 (2), 183-191"に開示された既知の方法で調製)を5 mLの四塩化炭素に溶解した後、三臭化リン(1.06 g, 3.90 mmol)および臭素(1.56 g, 9.75 mmol)を加えた。反応溶液を85℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、重硫酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物159b(300 mg, 収率：37.14%)を得た。
実施例３０の合成経路に従って、出発化合物4aの代わりに化合物159bを用いて、表記化合物159(60 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 541.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5added.72-5.66 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 3H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 4H).
(R)-4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロブチルプロパンアミド)安息香酸 160
(S)-4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロブチルプロパンアミド)安息香酸 161
Figure 0007032814000217
 化合物159(50 mg, 92.43 μmol)をキラル分離した(分離条件：クロマトグラフィ-カラム:Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm ID*15 cm 長さ：5 μm; 移動相：二酸化炭素:エタノ-ル:ジエチルアミン = 60: 40:0.05, 流速：50 g/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物160(20 mg)および化合物161(20 mg)を得た。
化合物 160:
MS m/z (ESI): 541.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 6.264分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, 2H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.34 (d, 3H), 2.29-2.21 (m, 3H), 2.06-1.43 (m, 6H).
化合物 161:
MS m/z (ESI):541.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 9.045分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, 2H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.34 (d, 3H), 2.29-2.21 (m, 3H), 2.06-1.43 (m, 6H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-シクロブトキシブタンアミド)安息香酸 162
Figure 0007032814000218
 2-(シクロブトキシ)エタノ-ル162a(224 mg, 1.93 mmol, 特許出願"WO 2015120786"に開示された方法で調製)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ジメチル ピリジン(206.64 mg, 1.93 mmol)を加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(598.49 mg, 2.12 mmol)を滴加した。2時間撹拌した後、反応溶液に15 mLの水を加え、２つの層を分離した。水層を15 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物162bの粗製品(420 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
実施例７の合成経路に従って、出発化合物7cの代わりに、化合物162bの粗製品を用いて、表記化合物162(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 553.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.75 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H).
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-シクロブトキシブタンアミド)安息香酸 163
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-シクロブトキシブタンアミド)安息香酸 164
Figure 0007032814000219
 化合物162(32 mg, 57.87 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラムCHIRAL PAK IF, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル(0.01%トリフルオロ酢酸を含有) = 50:50, 流速：6.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物163(15 mg)および化合物164(15 mg)を得た。
化合物 163:
MS m/z (ESI):553.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 3.577分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/ v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H) , 1.59-1.50 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H).
化合物 164:
MS m/z (ESI):553.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 8.134分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/ v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)プロパンアミド)安息香酸 165
Figure 0007032814000220
 工程１
エチル 3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル) アクリル酸塩 165b
(1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルバルデヒド165a(3.2 g, 13.2 mmol, "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016 26(14), 3213-3215"に開示された既知の方法で調製)を50 mLのトルエンに溶解した後、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.518 g, 15.84 mmol)を加えた。反応溶液を100℃まで加熱し、6時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣に50 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物165b(3.2 g, 収率：73.69%)を得た。
工程２
エチル 3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロパノエ-ト 165c
化合物165b(1.5 g, 4.8 mmol)を30 mLの酢酸エチルに溶解した後、パラジウム/カ-ボン(51.08 mg, 0.48 mmol)を加えた。反応系を水素で３回パ-ジした。反応溶液を室温で3時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物165c(1.509g, 収率：94.96%)を得た。
工程３
2-ブロモ-3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロパノエ-ト 165d
化合物165c(1.11 g, 3.53 mmol)を40 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド(620.03 mg, 3.71 mmol)を数回に分けて加え、60分間撹拌した後、トリメチルクロロシラン(383.39 mg, 3.53 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(628.08 mg, 3.53 mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応溶液を室温まで加熱し、1時間撹拌した。反応溶液に50 mLの塩化ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物165d(260 mg, 収率：17.79%)を得た。
工程４
2-ブロモ-3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロパン酸 165e
化合物165d(260 mg, 0.66 mmol)を4 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、水酸化リチウム一水和物(83.19 mg, 1.98 mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応溶液に10%クエン酸溶液を滴加し、pHを3～4に調整し、酢酸エチル(25 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、50 mLの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物165eの粗製品(240 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程５
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロピオン酸 165f
マグネシウムtert-ブトキシド(171.41 mg, 1.01 mmol)を30 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物165eの粗製品(239.46 mg, 0.66 mmol)、カリウム tert-ブトキシド(59.4 mg, 0.53 mmol)および化合物1f(140 mg, 0.5 mmol)を加えた。60℃で16時間撹拌した後、反応溶液を室温に冷却し、1 M塩酸を滴加し、pHを3～4に調整し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物165e(283 mg, 収率：24.96%)を得た。
工程６
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド)安息香酸塩 165g
化合物165e(300 mg, 0.53 mmol)を20 mLの酢酸エチルに溶解した。反応溶液に化合物4c(80.67 mg, 0.53 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28 mL, 1.6 mmol)を加えた後、4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 679.18 mg, 1.07 mmol)を加えた。反応溶液を60℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物165g(60 mg, 収率：15.36%)を得た。
工程７
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)プロパンアミド)安息香酸塩 165h
化合物165g(60 mg, 0.09 mmol)を10 mLの テトラヒドロフランに溶解した後、テトラブチルフッ化アンモニウム(180.49 mg, 0.69 mmol)を加えた。反応溶液を66℃まで加熱し、8時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に20 mLの水を加え、酢酸エチル(25 mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、水(25mL×4)および飽和塩化ナトリウム(25 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物165h(26 mg, 収率、：49.78%)を得た。
工程８
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)プロパンアミド)安息香酸 165
化合物165h(25 mg, 0.04 mmol)を3.63 mLのテトラヒドロフランとメタノ-ルの混合溶媒(V/V = 10:1)に溶解した後、0.33 mLの1 M水酸化リチウム溶液を加えた。16時間撹拌した後、反応溶液に10% 塩酸を滴加し、pHを3～4に調整し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物165(8 mg, 収率：32.46%)を得た。
MS m/z (ESI):567.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.48-7.47 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.95-5.83 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.08-0.96 (m, 4H).
4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン)-2-イル)プロパンアミド)安息香酸 166
Figure 0007032814000221
 実施例８の合成経路に従い、化合物8gの代わりに(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルトリフルオロメタンスルホネ-ト(特許出願"WO2016046159"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物166(30 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):567.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.36- 7.30 (m, 1H), 6.49-6.48 (d, 1H), 5.91-5.60 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.27 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 3H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 3H)
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパンアミド)安息香酸 167
Figure 0007032814000222
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりにブロモメチルシクロプロパン(特許出願"CN106242941"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物167(18 mg)を調製した。
MS m/z (ESI):509.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.81-5.77 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 1H), 0.40-0.33 (m, 1H), 0.30-0.20 (m, 2H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパンアミド)安息香酸 168
Figure 0007032814000223
 化合物167(180 mg, 353.77 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：Lux Amylose-1 (AD) 21.2*250 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル(0.01%トリフルオロ酢酸を含有) = 30:70, 流速：10.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物168(40 mg)を得た。
MS m/z (ESI): 509.4 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 11.482分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (d, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.35-0.25 (m, 2H)
4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパンアミド)安息香酸 169
Figure 0007032814000224
 実施例３０の合成経路に従い、出発化合物4aの代わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、表記化合物169(20 mg)を得た。
MS m/z (ESI): 527.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (d, 1H), 7.99-7.98 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H), 7.49-7.46 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H)
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロブチルプロパンアミド)安息香酸 170
Figure 0007032814000225
 実施例４の合成経路に従い、出発化合物4aの代わりに化合物159bを用いて、表記化合物170(42 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 523.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
(S)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロブチルプロパンアミド)安息香酸 171
(R)-4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロブチルプロパンアミド)安息香酸 172
Figure 0007032814000226
 化合物170(38 mg, 0.07 mmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラムCHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm; 移動相：エタノ-ル(0.01%トリフルオロ酢酸を含有) = 100, 流速：6.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物171(18 mg)および化合物172(18 mg)を得た。
化合物 171:
MS m/z (ESI):523.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 9.644分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 40/60(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
化合物 172:
MS m/z (ESI):523.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 3.831分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 40/60(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(3,3-ジメチルシクロブチル)プロパンアミド)安息香酸 173
Figure 0007032814000227
 実施例１６５の合成経路に従い、出発化合物165aの代わりに3,3-ジメチルシクロブタン-1-カルバルデヒド(特許出願"WO2015129926"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物173(25 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 551.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59-7.26 (dd, 1H), 7.40-7.39 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イル) プロパンアミド)安息香酸 174
Figure 0007032814000228
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルトリフルオロメタンスルホネ-ト(特許出願"WO2003095438"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物174(15 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 539.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.59-7.56 (dt, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.50-2.22 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-メトキシシクロヘキシル)プロパンアミド)安息香酸 175
Figure 0007032814000229
 実施例１６５の合成経路に従い、出発化合物165aの代わりに4-メトキシシクロヘキサン-1-カルボキシアルデヒド(特許出願"WO2016044626"に開示された方法で調製)を用いて、表記化合物175(8 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 581.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.37 (m, 8H), 6.78-6.53 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.48-3.16 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.09-1.90 (m, 5H), 1.66-1.14 (m, 6H).
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン)-2-イル)プロパンアミド)安息香酸 176
Figure 0007032814000230
 実施例７の合成経路に従い、出発化合物7cの代わりに(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルトリフルオロメタンスルホネ-トを用いて、表記化合物176(15 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 553.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.45 (dd, 1H), 7.31-7.27 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 3H).
4-[[(2S)-4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]ブチリル]アミノ]安息香酸 177
4-[[(2R)-4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]ブチリル]アミノ]安息香酸 178
Figure 0007032814000231
Figure 0007032814000232
工程１
2-メトキシ-5-(トリデュテロメトキシ)ピリジン 177b
6-メトキシピリジン-3-オ-ル177a(4.0 g, 31.97 mmol, "Medicinal Chemistry Research, 2013, 22(4), 1825-1836"に開示された既知の方法で調製)を50 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸カリウム(13.25g, 95.90mmol)を加えた。氷浴の中でトリデュテロヨ-ドメタン(6.95g, 47.95mmol)を滴加（滴加の間に反応溶液の内部温度を20℃以下に制御）した。1時間以内に滴加を完了し、反応溶液を室温まで加熱し、3時間撹拌した。反応溶液に100 mLの水を加え、酢酸エチル(300 mL×1)で抽出し、分離し、水(100 mL×5)および塩化ナトリウム飽和溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物177bの粗製品(4.4 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程２
[2-メトキシ-5-(トリデュテロメトキシ)-4-ピリジル] ボロン酸 177c
化合物177bの粗製品(4.40 g, 30.95 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、2Mリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン/n-ヘプタン/エチルベンゼン溶液(30.95 mL, 61.90 mmol)をを滴加（滴加の間に反応溶液の内部温度を-65℃以下に制御）した。添加終了後、反応溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、トリイソプロピルボレ-ト(6.63 g, 61.90 mmol)をゆっくり滴加（滴加の間に反応溶液の内部温度を-65℃以下に制御）した。添加終了後、-78℃で反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液に80 mLの水を加え、反応を急冷させ、酢酸エチル(80 mL)を加え、２つの層を分離した。水層に6M塩酸を加え、pHを3～4に調整した。固体が析出し、混合物を濾過した。濾過ケ-キを収集し、自然乾燥し、表記化合物177cの粗製品(2.5 g)を得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程３
1-[4-クロロ-2-[2-メトキシ-5-(トリデュテロメトキシ)-4-ピリジル]フェニル]プロパン-1-オン 177d
化合物8c(400 mg, 1.62 mmol)を13 mL 1,4-ジオキサンと水の混合溶媒(V:V=10:3)に溶解した後、化合物177cの粗製品(300.57 mg, 1.62 mmol)、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(59.94 mg, 80.80 μmol)および炭酸ナトリウム(513.91 mg, 4.85 mmol)を加えた。反応溶液を85℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾液に30 mLの水を加え、酢酸エチル(80 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物177d(353 mg, 収率：70.74%)を得た。
工程４
tert-ブチル 2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]酢酸塩 177e
化合物177d(352 mg, 1.14 mmol)および化合物7a(667.08 mg, 3.42 mmol)を混合し、100℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物177e(252 mg, 収率：54.06%)を得た。
工程５
tert-ブチル 4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]酪酸塩 177f
化合物177e(252 mg, 616.30 μmol)および化合物108b(462.66 mg, 1.85 mmol)を15 mLのテトラヒドロフランに溶解し、反応溶液を-78℃まで冷却した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(2.47 mL, 2.47 mmol)を滴加した。-78℃で2時間撹拌した後、反応溶液に50 mLの水をゆっくり加え、反応を急冷させた。反応溶液を室温まで加熱し、酢酸エチル(60 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物177f(80 mg, 収率：25.5%)を得た。
工程６
4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニル-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]酪酸177 g
化合物177f(80 mg, 157.16 μmol)を2 mLの水、2 mLのメタノ-ルと10 mLのテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した後、水酸化リチウム一水和物(33 mg, 785.78 μmol)を加えた。16時間撹拌した後、反応溶液に1M塩酸を滴加し、pHを3～4に調整し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物177gの粗製品(60 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程７
4-[[4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニル-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]ブチリル]アミノ]安息香酸 177h
化合物177gの粗製品(60.09 mg, 132.66 μmol)を20 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(68.58 mg, 530.63 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 168.74 mg, 265.31 μmol)を連続に加えた。10分間撹拌した後、反応溶液に化合物8j(19.10 mg, 139.29 μmol)を加え、3時間撹拌した。反応溶液に30 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767, 溶出系:アセトニトリル, 水, 0.05%トリフルオロ酢酸)で精製し、表記化合物177h(30 mg, 収率：39.53%)を得た。
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
工程８
4-[[(2S)-4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニル-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]ブチリル]アミノ]安息香酸 177
4-[[(2R)-4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニル-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]ブチリル]アミノ]安息香酸 178
化合物177h(30 mg, 52.44 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：Daicel IE 20*250 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル = 50/50 (v/v), 流速：20 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物177(8 mg)および化合物178(8 mg)を得た。
化合物 177:
MS m/z (ESI):572.1 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 7.640分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.01 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 12H).
化合物 178:
MS m/z (ESI):572.1 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 4.703分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.01 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 12H).
4-[[(2S)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 179
4-[[(2R)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 180
Figure 0007032814000233
 工程１～工程５
4-[[2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 179e
実施例１７７および１７８の化合物177hの合成経路に従い、出発化合物8cの代わりに化合物1cを、化合物108bの代わりに化合物8gを用いて、表記化合物179e(200 mg)を調製した。
工程６
4-[[(2S)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 179
4-[[(2R)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 180
化合物179e(200 mg, 364.96 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：Daicel IE 20*250 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v), 流速：20 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物179(35 mg)および化合物180(35 mg)を得た。
化合物 179:
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 13.346分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
化合物 180:
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 4.909分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1% トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
4-[[(2S)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオニル]アミノ]安息香酸 181
4-[[(2R)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオニル]アミノ]安息香酸 182
Figure 0007032814000234
Figure 0007032814000235
工程１
エチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 181b
化合物1e(20.3 g, 69.59 mmol)およびエチル 2-ブロモ酢酸塩181a(34.86 g, 208.76 mmol, "European Journal of Organic Chemistry, 2002, (17), 3015-3023"に開示された既知の方法で調製)を混合した。反応溶液を100℃まで加熱し、3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に50 mLのイソプロパノ-ルを加え、16時間撹拌し、大量な固体を析出させ、濾過した。濾過ケ-キをイソプロパノ-ル(10 mL×2)およびn-ヘキサン(10 mL×2)で連続に洗浄した。濾過ケ-キを収集し、真空乾燥し、表記化合物181bの粗製品(18.5 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程２
エチル 2-[4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオン酸塩 181d
化合物181bの粗製品(18.5 g, 50.85 mmol)をジクロロメタン(250 mL)に溶解した後、1-[ブロモ(ジデウテロ)メチル]-2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロ-ベンゼン181c(22.64g, 127.13mmol, "Angewandte Chemie-International Edition, 2015, 54 (18), 5478-5482"に開示された既知の方法で調製)を加えた。アルゴン雰囲気下で反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(25.27 mL, 254.27 mmol)を滴加し,２時間撹拌した。低温浴を撤去し、反応溶液に100 mLの塩化アンモニウム飽和溶液ゆっくり滴加し、反応を急冷させた。反応溶液を室温まで自然加熱し、30 mLの水を加え、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物181dの粗製品(30 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程３
2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオン酸 181e
化合物181dの粗製品(23.44 g, 50.85 mmol)を100 mLのTHFに溶解した後、1M水酸化ナトリウム溶液(71.19mL, 71.19mmol)を加えた。16時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、生成した残渣をメチル tert-ブチルエ-テル(100 mL×3)で抽出した。水層に濃塩酸を加え、pHを2～3に調整し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｃ使用）で精製し、表記化合物181e(11.7 g, 収率：53.15%)を得た。
工程４
4-[[2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオニル]アミノ]安息香酸 181f
化合物181e(11.7 g, 27.03 mmol)を60 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、氷浴の中で2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 25.8 g, 40.54 mmol)を加えた。反応溶液をよく撹拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.48 g, 81.08 mmol)を加え、氷浴の中で10分間撹拌し、化合物8j(3.71 g, 27.03 mmol)を数回に分けて加えた。反応溶液を室温まで加熱し、0.5時間撹拌した。反応溶液に100 mLの水を加え、反応を急冷させ、10分間撹拌し、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去し、200 mLの酢酸エチルを加え、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を100 mLのイソプロパノ-ルに加え、90℃まで加熱し、20分間撹拌し,室温まで冷却し、16時間撹拌し、濾過した。濾過ケ-キをイソプロパノ-ル(20 mL×2)およびメチル tert-ブチルエ-テル(20 mL×2)で連続に洗浄し、濾過ケ-キを収集し、表記化合物181fの粗製品(13.4 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程５
4-[[(2S)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオニル]アミノ]安息香酸 181
4-[[(2R)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオニル]アミノ]安息香酸 182
化合物181f(13.4 g, 24.27 mmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK AD 5.0*250 mm; 移動相：二酸化炭素/(70%エタノ-ル/30%アセトニトリル/0.1%ジエチルアミン) = 60/40(v/v), 流速：59 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を100 mLのジクロロメタンに溶解し、氷浴の中で50 mLの0.5 M塩酸で滴加し、室温で15分間撹拌し、ジクロロメタン(30 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を100 mLのメタノ-ルに加え、1時間撹拌し、濾過した。濾過ケ-キを収集し、メタノ-ル(10 mL)およびメチル tert-ブチルエ-テル(10 mL×2)で連続に洗浄し、真空乾燥し、表記化合物181(5.5 g)および化合物181(4.8 g)を得た。
化合物 181:
MS m/z (ESI):552.6 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 12.738分間, キラル純度：99.8% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル (0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
化合物 182:
MS m/z (ESI):552.6 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 4.902 分間, キラル純度：99.1% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v))).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
4-[[(2S)-2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 183
4-[[(2R)-2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 184
Figure 0007032814000236
Figure 0007032814000237
工程１
1-(2-ブロモ-4-クロロ-フェニル)-2,2,2-トリデュテロ-エタノン 183b
化合物8a(3.8 g, 11.97 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-10℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウム塩酸塩(1.6 g, 15.57 mmol)をゆっくり滴加し、0.5時間予備反応した。2,2,2-トリデュテロアセチル塩酸塩183a(1.27 g, 15.57 mmol)、塩化リチウム(21.70 mg, 359.23 μmol)、塩化銅(35.56 mg, 359.23 μmol)および三塩化アルミニウム(47.90 mg, 359.23 μmol)を50 mLのテトラヒドロフランに加え、室温で混合物を均一に撹拌した。0.5時間予備反応した反応溶液を上記混合物に加え、室温で0.5時間反応した。反応溶液を50 mLの3M塩酸で洗浄し、水層を酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(60 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物183bの粗製品(2.5 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程２
1-[4-クロロ-2-(2,5-ジメトキシ-4-ピリジル)フェニル]-2,2,2-トリデュテロ-エタノン 183c
化合物183b(400 mg, 1.69 mmol)および化合物1d(309.45 mg, 1.69 mmol)を8 mLの1,4-ジオキサンと1 mLの重水素酸化物の混合溶媒に溶解した後、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(61.88 mg, 84.56 μmol)および炭酸ナトリウム(537.83 mg, 5.07 mmol)を加えた。反応溶液を85℃に加熱し、５時間撹拌した。反応溶液を室温まで自然冷却し、30 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(40 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(40 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物183c(400 mg, 収率：80.24%)を得た。
MS m/z (ESI):295.4 [M+1]
工程３
tert-ブチル 2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]酢酸塩 183d
化合物183c(400 mg, 1.36 mmol)および化合物7a(794.12 mg, 4.07 mmol)を混合し、100℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物183d(480 mg, 収率：89.57%)を得た。
工程４
tert-ブチル 2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオン酸塩 183e
化合物183d(480 mg, 1.22 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランに溶解した。-78℃まで冷却した後、反応溶液に化合物8g(623.73 mg, 3.65 mmol)を加え、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液(4.86 mL, 4.86 mmol)を滴加し、-78℃で1.5時間撹拌した。反応溶液に4.0 mLの重水素酸化物を加え、反応を急冷させ、室温まで加熱し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物183e(494 mg, 収率：83.79%)を得た。
工程５
2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオン酸 183f
化合物183e(494 mg, 1.02 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(2.3 g, 20.33 mmol)を滴加した。2時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、表記化合物183fの粗製品(430 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程６
4-[[2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジン]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 183g
化合物183fの粗製品(430 mg, 990.95 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、氷浴の中でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(512 mg, 3.96 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 1.51 g, 1.98 mmol)を加えた。氷浴の中で10分間撹拌した後、反応溶液に化合物8j(136 mg, 991.72 μmol)を加え、室温まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液に25 mLの酢酸エチルを加え、水(15 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物183g(512 mg, 収率：94.28%)を得た。
工程７
4-[[(2S)-2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 183
4-[[(2R)-2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 184
化合物183g(512 mg, 934.31 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：Daicel IE 20*250 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン:エタノ-ル = 60:40, 流速：20 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物183(200 mg)および化合物184(200 mg)を得た。
化合物 183:
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 12.947分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H).
化合物 184:
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 4.840分間, (クロマトグラフィ-カラム: CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相：エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H).
比較実施例１（実施例１８５）
(S)-4-(2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド)安息香酸
Figure 0007032814000238
Figure 0007032814000239
工程１
4-クロロ-2-(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル)ベンゾニトリル 185b
2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾニトリル185a(5.92 g, 27.33 mmol, "Angewandte Chemie, International Edition, 2017, 56(9), 2473-2477"に開示された既知の方法で調製)を180 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、化合物1d(5 g, 27.33 mmol)、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(2.03 g, 2.73 mmol)および炭酸カリウム(11.33 g, 81.98 mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下で反応溶液を110℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム（溶出系Ｂ使用）で精製し、表記化合物185b(6.5 g, 収率：86.59%)を得た。
工程２
tert-ブチル 2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 185c
化合物185b(5 g, 18.20 mmol)および化合物7a(21.30 g, 109.21 mmol)を混合した。反応溶液を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を90℃まで冷却し、4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。生成した残渣を溶出系Ｂで精製し、表記化合物185c(5 g, 収率：73.29%)を得た。
工程３
tert-ブチル 2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸塩 185e
化合物185c(200 mg, 533.39 μmol)および4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩185d(269.92 mg, 1.07 mmol, "Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2011,47 (5) , 1482-1484"に開示された既知の方法で調製)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(3.2 mL, 3.2 mmol)を滴加し、２時間撹拌した。-78℃で反応溶液に10 mLの水をゆっくり加え、反応を急冷させた後、10 mLの塩化ナトリウム飽和溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然加熱し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物185e(240 mg, 収率：96.53%)を得た。
工程４
2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸 185f
化合物185e(240 mg, 515.10 μmol)を6 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(1 mL, 515.1 μmol)を加えた。反応溶液を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物185f(211.1 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程５
4-(2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 185g
化合物185fの粗製品(211 mg, 514.86 μmol)を10 mLの酢酸エチルに溶解した後、化合物8j(70.61 mg, 514.86 μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(665.40 mg, 5.15 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 982.90 mg, 1.54 mmol)を加えた。反応溶液を68℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣に20 mLの水を加え、3M塩酸を加え、pHを5に調整した。固体が析出し、混合物を濾過した。濾過ケ-キを収集し、シリカゲルクロマトグラフィ-（溶出系Ａ使用）で精製し、表記化合物185g(35 mg, 収率：12.85%)を得た。
工程６
(S)-4-(2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 185
化合物185g(33 mg, 62.39 μmol)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：CHIRAL PAK IG 2.5*250 mm, 移動相：エタノ-ル/酢酸 = 100/0.1(v/v), 流速：30 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物185(14 mg)を得た。
MS m/z (ESI):529.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 9.464分間, キラル純度：97.5%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm, 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.43-8.32 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 5H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.41-6.38(m, 1H), 6.11-6.05(m, 1H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 1H).
比較実施例２（実施例１８６）
(S)-4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ-ル-5-イル)フェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(キノキサリン-6-イル)ブタンアミド 186
Figure 0007032814000240
 化合物186a(80 mg, 132.65 μmol, 特許出願"WO2017005725"に開示された方法で調製)をキラル分離した(分離条件：キラル調製用カラム：Daicel IE 20*250 mm, 5 μm, 移動相：エタノ-ル/n-ヘキサン = 40/60(v/v), 流速：15 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物186(30 mg)を得た。
MS m/z (ESI):603.2 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 9.362分間(クロマトグラフィ-カラム: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相：n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.80 (s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.57-3.47 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 3H) 1.17 (s, 9H)
生物学的試験
本発明を、以下の試験例を参照して更に説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
具体的条件が示されていない下記試験例における実験方法は、慣用の条件または原料物質および製品製造者の推奨の条件に従って実施できる。具体的出所が示されていない実験試薬は、一般に市場で購入できる慣用試薬である。
試験例１
吸光光度法により検出した第XIa因子の阻害に関する本発明化合物の生物活性
１．実験材料
酵素：凝固因子XIaプロテア-ゼ（Abcam, Art.No ab62411）
基質：凝固因子XIa特異的基質（HYPHEN1310 med, Art. No. Biophen cs-21(66)）
バッファ-：100mM tris-HCl、200mM NaCl、0.02%Tween20、 pH 7.4
２．実験方法
100% DMSOに溶解した20 mM試験化合物を100% DMSOで200、20、2、0.2、0.02、0.002 μMに希釈した；1 μlの化合物を384穴プレ-トの各ウェルに添加し、ブランクとコントロ-ルのウェルをDMSOで置換した。プレ-トは遠心分離して化合物を徹底的に除いた。10 μl（2.5 μg/ml）のXIa酵素溶液を各ウェルに添加し、10 μlのバッファ-をブランクウェルに添加した。プレ-トは遠心分離して酵素溶液を徹底的に除いた。
最後に、10 μlの2 mM基質を各ウェルに添加し、そしてプレ-トを遠心分離して基質溶液を徹底的に除去した。
プレ-トは37℃で10分間インキュベ-トした；次いで、吸光度を405 nmで測定した。吸光度はgraphpadによりカ-ブフィッティングして、表1に示したIC50を得る。
(表１)
第XIa因子の阻害に関する本発明化合物のIC50
Figure 0007032814000241
Figure 0007032814000242
Figure 0007032814000243
Figure 0007032814000244
結論：本発明化合物は、XIaに対して著しい阻害作用を有する。
試験例２
ヒト血液に対する本発明化合物のin vitro抗凝固作用の定量
３．実験材料
血漿：ヒト血液を抗凝固剤を含まない血液収集管に収集し、次いで3.8%クエン酸ナトリウム（容積比１：９）を添加した。管は、室温で10分間2500 rpmで遠心分離し、次いで血漿を収集して、-80°Cで貯蔵した；
試薬：APTT試薬（活性化部分トロンボプラスチン時間測定キット、 SIEMENS, Art. No. B4218-1）、塩化カルシウム溶液；
装置：凝固装置（SYSMEX, CA-500）。
２．試験方法
分割した血漿を室温で融解し、よく混合した。100% DMSOに溶解した10000 μM試験化合物を100% DMSOで3000、300、200、150、75、30、10、3、0.3 μMに希釈し、そしてブランクは100% DMSOとした。試薬、血漿、および化合物を凝固装置の対応する位置において、化合物のAPTT検出を行った。
３．デ-タ解析
カ-ブフィッティングをgraphpadで行い、そしてCT2、即ちブランクコントロ-ルのAPTTの２倍に相当する化合物の濃度を計算した。結果は、表２に示す。
(表２)
ヒト血液に対する本発明化合物のin vitro抗凝固効果のCT2
Figure 0007032814000245
Figure 0007032814000246
(表３)
ヒト血液に対する公開特許における類似化合物との本発明化合物のin vitro抗凝固作用のCT2の比較
Figure 0007032814000247
結論：本発明化合物がヒト血液に対して著しい抗凝固作用を有することが表２から判る。本発明の実施例１１４の化合物のCT2値が比較例２（実施例１８６）のものの4.5倍であることが表３から判る。２つの化合物の間の構造の違いは、R1位の置換基が異なっているだけであり、-C(O)R7である式（AI）のR1が分子構造全体の抗凝固作用に関して予想外の効果を有することを十分に示している。
薬物動態評価
試験例３
本発明化合物の薬物動態試験
１．要約
ラットを試験動物として用いた。異なる時点での血漿中の薬物濃度は、ラットに実施例５、実施例９、実施例１１、実施例１３、実施例２９、実施例３１、実施例８０、実施例８４、実施例１０８、実施例１１１、実施例、１１４、実施例１６０、実施例１７１および比較例１の化合物を胃内投与した後にLC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をラットで研究し、評価した。
２．試験プロトコ-ル
２．１試験化合物
実施例５、実施例９、実施例１１、実施例１３、実施例２９、実施例３１、実施例８０、実施例８４、実施例１０８、実施例１１１、実施例、１１４、実施例１６０、実施例１７１および比較例１の化合物。
２．２試験動物
56匹の健康な成体Sprague-Dawley（SD）ラット、雄半分と雌半分、をSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, with License No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016から購入した。
２．３試験化合物の調製
ラット：一定量の試験化合物を秤量し、5容量%のDMSO、5容量%のtween80および90%の通常の生理食塩水を加え、0.2 mg/mLの無色、清澄で透明な溶液を調製した。
２．４投与
一晩絶食後、SDラットに2.0 mg/kgの投与量、且つ10.0 mL/kgの投与容量で胃内に投与した。
３．方法
ラットに、実施例５、実施例９、実施例１１、実施例１３、実施例２９、実施例３１、実施例８０、実施例８４、実施例１０８、実施例１１１、実施例、１１４、実施例１６０、実施例１７１および比較例１の試験化合物を胃内に投与した。血液（0.2 mL）を投与前および投与後0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0および24.0時間で眼窩静脈叢から採取した。サンプルは、ヘパリン抗凝固試験管に貯蔵し、4℃、3,500rpmで10分間、遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは-20℃で保存した。ラットは投与後2時間で給餌した。
異なる濃度の薬物の胃内投与後のラットの血漿中における試験化合物の含量を測定した：投与後の各時点でラット血漿25 μLを採取し、カンプトテシンの内部標準溶液30 μL (100 ng/mL)およびアセトニトリル200 μLを添加し、5分間垂直に振とうして、10分間（4000 rpm）遠心分離した。3.0 μLの上澄み液をLC/MS/MS分析のために血漿サンプルから採取した。
４．薬物動態パラメ-タの結果
本発明化合物の薬物動態パラメ-タを下記に示す。
Figure 0007032814000248
結論：ラットにおける本発明化合物の薬理学的吸収は良く、特に実施例８４の比較例1（実施例１８５）との比較において、２つのCmax差は6.9倍であり、AUC差は7.5倍である。２つの構造の違いは主としてR1位であり、即ち実施例８４の対応する位置はアセチル基であり、比較例1の対応する位置はシアノ基であり、-C(O)R7である本発明の式（AI）のR1が化合物の薬理学的吸収を著しく改善しており、それ故、本発明化合物が薬物動態学的利点を有することを十分に示している。
試験例４
カニクイザルにおけるAPTT値の測定および薬物動態試験
１．試験目的
カニクイザルを試験動物として用い、実施例５の化合物および実施例１０８の化合物の経口投与後の異なる時点でAPTT値を凝固装置により測定して、薬物動態特性を評価した。
カニクイザルを試験動物として用いた。異なる時点で血漿中の薬物濃度を、カニクイザルに実施例５および実施例１０８の化合物を胃内投与した後、LC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をカニクイザルで研究し、評価した。
２．試験動物
6匹の雄のカニクイザル（101, 102, 103, 201,202および203）は、Guangxi Xiongsen Primate Experimental Animal Breeding Development Co., Ltdから購入した。
３．試験化合物
実施例５および実施例１０８の化合物
４．試験化合物の調製
一定量の試験化合物を秤量し、2容量%のDMSO、78容量%のPEG400および20% CMC-Na (0.5%)を加えて、3.0 mg/mLの無色、清澄で透明な溶液を調製した。
５．投与
一晩絶食後、カニクイザルに15.0 mg/kgの投与量、且つ5.0 mL/kgの投与容量で胃内に投与した。
６．カニクイザルにおけるAPTT値の測定のための試験プロトコ-ル
６．１実験材料
試薬：APTT試薬（活性化部分トロンボプラスチン時間アッセイキット、SIEMENS, Art. No. B4218-1）、PEG-400およびCMC-Na；
装置：凝固装置（SYSMEX, CA-500）。
６．２APTT血漿サンプルの採取と処理
血液は、投与前および投与後1時間、2時間、4時間、8時間および12時間に採取した。約1.8 mLの血液を各時間に対し各動物の大腿静脈穿刺を通して採取した。抗凝固剤処理したクエン酸ナトリウムを添加した。血液サンプルを採取した後、プレラベルした遠心管に入れて、血漿を遠心分離（遠心分離条件：3500 rpm、10分、2～8℃）により分離した。血漿は、APTTアッセイのために-80℃冷蔵庫で貯蔵した。
６．３カニクイザルにおけるAPTTアッセイの結果
(表４)
カニクイザルにおける本発明化合物のAPTT値の測定結果
Figure 0007032814000249
結論：本発明化合物はカニクイザルにおいてAPTT値の著しい延長を有し、本発
明化合物が良い抗凝固作用を有することを示している。
７．カニクイザルにおける薬物動態試験の試験プロトコ-ル
７．１実験方法
カニクイザルに、実施例５および実施例９の化合物を胃内に投与した。1.0 mLの血液を投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12および24時間に前肢静脈から採取した。サンプルは、ヘパリン抗凝固試験管に貯蔵して、3,500rpmで10分間、遠心分離して血液血漿を分離した。血漿サンプルは-80℃で保存した。ラットは投与後2時間で給餌した。
異なる濃度の薬物の胃内投与後のカニクイザルの血漿中における試験化合物の含量を測定した：投与後の各時点でカニクイザル血漿25 μLを採取し、カンプトテシンの内部標準溶液30 μL (100 ng/mL)およびアセトニトリル225 μLを添加して、5分間垂直に振とうし、10分間遠心分離した（4000 rpm）。1.0 μLの上澄み液をLC/MS/MS分析のために血漿サンプルから採取した。
７．２カニクイザルにおける薬物動態パラメ-タの結果
カニクイザルにおける本発明化合物の薬物動態パラメ-タを下記に示す。
Figure 0007032814000250
結論：本発明化合物は、カニクイザルにおいて良い薬理学的吸収を有し、薬物動態学的利点を有している。

Claims (25)

  1. 式（AI）の化合物：
    Figure 0007032814000251
     （式中：
    環Aは、６員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該６員のアリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していないか、または縮合し；または
    Figure 0007032814000252
    は
    Figure 0007032814000253
    であり;
    R1は、-C(O)R7であり；
    各R2は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され；
    R3は、アルコキシおよびハロアルコキシから成る群から選択され、該アルコキシおよびハロアルコキシは、それぞれ重水素、アルコキシおよびハロアルコキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    R4は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され、該アルキルは、１以上のR9基で任意に置換されていてもよく；
    各R5は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NR10R11 および-NHC(O)OR8から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    R7は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
    R9は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    R12は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
    R13は、６～１０員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    ｎは、０，１，２，３または４であり；
    ｍは、０，１または２であり；
    ｓは、０，１，２，３または４であり；
    ここで、
    アルキルはC1～C６アルキルであり；
    ハロアルキルはC1～C６ハロアルキルであり；
    アルコキシはC1～C６アルコキシであり；
    ハロアルコキシはC1～C６ハロアルコキシであり；
    ヒドロキシアルキルはC1～C６ヒドロキシアルキルであり；
    シクロアルキルオキシは３～８員のシクロアルキルオキシであり；
    シクロアルキルは３～８員のシクロアルキルであり；
    ヘテロシクリルは３～８員のヘテロシクリルであり； そして
    ヘテロアリールは５～１０員のヘテロアリールである。）
    またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
  2. 式（I）の化合物：
    Figure 0007032814000254
     （式中：
    L1は、アルキレンであり、該アルキレンは1以上のハロゲンまたは重水素で任意に置換されていてもよく；
    R6は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
    R13は、６～１０員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    ここで
    アルキレンはC1～C６アルキレンであり；
    アルキルはC1～C６アルキルであり；
    ハロアルキルはC1～C６ハロアルキルであり；
    アルコキシはC1～C６アルコキシであり；
    ヒドロキシアルキルはC1～C６ヒドロキシアルキルであり；
    シクロアルキルオキシは3～8員のシクロアルキルオキシであり；。
    シクロアルキルは3～8員のシクロアルキルであり；
    ヘテロシクリルは3～8員のヘテロシクリルであり；
    ヘテロアリールは5～10員のヘテロアリールであり；
    そして、環A、R1～R3、R5、ｎおよびｓは、請求項1で定義した通りである。）
    またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の式（AI）の化合物。
  3. 式（Iaa）の化合物：
    Figure 0007032814000255
     （式中：環A、L1、R1～R3、R5～R6、ｎおよびｓは、請求項２で定義した通りである。）
    またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩である、請求項１および２のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  4. Figure 0007032814000256
    が、
    Figure 0007032814000257
    Figure 0007032814000258

    （式中、R5およびｓは、請求項１で定義した通りである。）
    から成る群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  5. 式（II）の化合物：
    Figure 0007032814000259
     （式中：
    R7は、C1～C６アルキル、３～８員のシクロアルキルおよびC1～C６ハロアルキルから成る群から選択され、該C1～C６アルキルおよび３～８員のシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、C1～C６アルキルおよび３～８員のシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
    L1、R2、R3、R5、R6およびｎは、請求項２で定義した通りである。）
    である、請求項１，２および４のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  6. 各R5が、同一または異なって、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され；R8は、水素、アルキル、ヒドロキシおよびアミノから成る群から選択され；R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    R12は、アルキルであり；
    ここで
    アルキルはC1～C６アルキルであり；
    ハロアルキルはC1～C６ハロアルキルであり；
    アルコキシはC1～C６アルコキシであり；
    ヒドロキシアルキルはC1～C６ヒドロキシアルキルであり；
    シクロアルキルは３～８員のシクロアルキルであり；
    ヘテロシクリルは３～８員のヘテロシクリルであり、そして
    環A、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、s、mおよびnは、請求項1で定義した通りである、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  7. R1は、-C(O)R7であり；R7は、C1～C６アルキル、３～８員のシクロアルキルおよびC1～C６ハロアルキルから成る群から選択され、該C1～C６アルキルおよび３～８員のシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、C1～C６アルキルおよび３～８員のシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１～４および６のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  8. 式（III）の化合物：
    Figure 0007032814000260
     （式中：
    R5は、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され；R8は、水素、アルキル、ヒドロキシおよびアミノから成る群から選択され；R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そしてR12は、アルキルであり；
    R7は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    ここで
    アルキルはC1～C６アルキルであり；
    ハロアルキルはC1～C６ハロアルキルであり；
    アルコキシはC1～C６アルコキシであり；
    ヒドロキシアルキルはC1～C６ヒドロキシアルキルであり；
    シクロアルキルは３～８員のシクロアルキルであり；
    ヘテロシクリルは３～８員のヘテロシクリルである；そして
    L1、R2、R3、R6、ｍおよびｎは、請求項２で定義した通りである。）
    である、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  9. 式（IV）の化合物：
    Figure 0007032814000261
     （式中：L1、R2、R3、R6、R7およびｎは、請求項８で定義した通りである。）
    である、請求項１～８のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  10. R2がハロゲンであり；ｎが０，１または２である、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  11. R3がC1～C６アルコキシであり、該C1～C６アルコキシは1以上の重水素またはハロゲンで任意に置換されていてもよい、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  12. L1が-(CR14 2)x-であり、ｘが１～４の整数であり；R14が水素または重水素であり；R6が水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；R12がアルキルまたはシクロアルキルであり；R13が６～１０員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    ここで
    アルキルはC1～C６アルキルであり；
    ハロアルキルはC1～C６ハロアルキルであり；
    アルコキシはC1～C６アルコキシであり；
    シクロアルキルオキシは３～８員のシクロアルキルオキシであり；
    シクロアルキルは３～８員のシクロアルキルであり；
    ヘテロシクリルは３～８員のヘテロシクリルであり； そして
    ヘテロアリールは５～１０員のヘテロアリールである、
    請求項２～１１のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
  13. L1が-CH2-または-CD2-であり；R6はシクロアルキル、ヘテロシクリル、６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；R12がアルキルまたはシクロアルキルであり；R13が６～１０員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該６～１０員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
    ここで
    アルキルはC1～C６アルキルであり；
    ハロアルキルはC1～C６ハロアルキルであり；
    アルコキシはC1～C６アルコキシであり；
    シクロアルキルは３～８員のシクロアルキルであり；
    ヘテロシクリルは３～８員のヘテロシクリルであり；そして
    ヘテロアリールは５～１０員のヘテロアリールである、請求項２～１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
  14. L1が-CH2CH2-であり；R6がC1～C６アルキル、C1～C６アルコキシまたは３～８員のシクロアルキルオキシである、請求項２～１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
  15. 化合物が、
    Figure 0007032814000262
    Figure 0007032814000263
    Figure 0007032814000264
    Figure 0007032814000265
    Figure 0007032814000266
    Figure 0007032814000267
    Figure 0007032814000268
    Figure 0007032814000269
    Figure 0007032814000270
    Figure 0007032814000271
    から成る群から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物。
  16. 工程：
    Figure 0007032814000272

    （式中、環A、R1～R5、ｎおよびｓは、請求項１で定義した通りである。）
    アルカリ条件下に式（AI-A）の化合物を式（AI-B）の化合物またはその塩酸塩と縮合し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して式（AI）の化合物を得る；
    を含む、請求項１に記載の式（AI）の化合物を製造する方法。
  17. 工程：
    Figure 0007032814000273
     （式中：環A、L1、R1～R3、R5～R6、ｎおよびｓは、請求項２で定義した通りである。）
    アルカリ条件下に式（I-A）の化合物を式（AI-B）の化合物またはその塩酸塩と縮合し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して式（I）の化合物を得る；
    を含む、請求項２に記載の式（I）の化合物を製造する方法。
  18. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の治療有効量、および1以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
  19. 第XIa因子を阻害するための薬剤の製造における請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
  20. 第XIa因子阻害剤として使用するための請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
  21. 第XIa因子阻害剤として使用するための請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 第XIa因子介在性疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（AI）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
  23. 循環器系および脳血管性疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
  24. 循環器系疾患が、血栓塞栓性疾患である、請求項２３に記載の使用。
  25. 循環器系疾患が、心筋梗塞、狭心症、大動脈冠動脈シャント後の血管形成または再閉塞および再狭窄、播種性血管内凝固症候群、脳卒中、一過性脳虚血性発作、末梢動脈閉塞症、肺塞栓症または深部静脈血栓症である、請求項２３に記載の使用。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3271332A1 (de) * 2015-03-19 2018-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxopyridin-derivate als faktor xia hemmer zur behandlung von thrombose
CN113912586B (zh) * 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112020016856A2 (pt) 2018-02-27 2020-12-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Forma de cristal do derivado de oxopicolinamida e método de preparação da mesma
US20230083388A1 (en) * 2018-04-09 2023-03-16 Yale University Bifunctional Small Molecules to Target the Selective Degradation of Circulating Proteins
US20230097887A1 (en) 2018-04-09 2023-03-30 Yale University Bi-functional Molecules to Degrade Circulating Proteins
BR112020018237A2 (pt) * 2018-04-10 2020-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivado de oxipiridina substituída
WO2020007256A1 (zh) * 2018-07-02 2020-01-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及制备方法
TW202019904A (zh) 2018-07-19 2020-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種凝血因子ＸＩａ抑制劑及其中間體的製備方法
WO2020126682A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives for the treatment and/or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic disorders and/or thrombotic or thromboembolic complications
TWI722466B (zh) * 2019-07-01 2021-03-21 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 氧代吡啶醯胺類衍生物的晶型及製備方法
CN114206854B (zh) * 2019-09-27 2023-02-24 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂及其制备方法和医药用途
TWI749881B (zh) * 2019-11-21 2021-12-11 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 二氧代哌類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113135929B (zh) * 2020-01-17 2024-04-19 江西济民可信集团有限公司 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途
WO2022083706A1 (zh) * 2020-10-23 2022-04-28 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
CN115427043B (zh) * 2020-10-23 2023-04-07 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途
WO2022122035A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 上海领泰生物医药科技有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用
CN112675173B (zh) * 2020-12-25 2022-04-05 华南理工大学 FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途
WO2022194225A1 (zh) * 2021-03-18 2022-09-22 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂化合物杂质及其制备方法和用途FXIa抑制剂化合物杂质及其制备方法和用途
CN116283750A (zh) * 2021-09-09 2023-06-23 成都泰和伟业生物科技有限公司 一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途
CN116262724A (zh) * 2022-11-18 2023-06-16 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008502700A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な５員複素環
JP2015500868A (ja) 2011-12-21 2015-01-08 小野薬品工業株式会社 第ＸＩａ因子阻害剤としての新規ピリジノンおよびピリミジノン誘導体
WO2015120777A1 (zh) 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
WO2016046156A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030396A1 (en) 1995-03-24 1996-10-03 Molecumetics Ltd. β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS
JP2000501070A (ja) 1995-09-28 2000-02-02 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ５−ＨＴ▲下１Ｄα▼アゴニストとしての置換インドリルプロピルピペラジン誘導体
WO1999041276A1 (en) 1998-02-12 1999-08-19 Molecumetics Ltd. β-SHEET MIMETICS AND METHODS RELATING TO THE USE THEREOF
BR0307151A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Astrazeneca Ab Composto ou um sal do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou de um seu sal, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, como um ser humano, que necessita de um tratamento do tipo referido, e, processos para a preparação de 5-bromo-7- azaindol, e para a produção de 5-metóxi-7-azaindol
KR100669587B1 (ko) 2002-04-26 2007-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 페닐아세트아마이드 및 그의 글루코키나제 활성화제로서의 용도
WO2004002405A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2008013527A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
CN101970426A (zh) 2007-12-21 2011-02-09 大学健康网络 吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂
CA2753599C (en) 2009-02-26 2017-03-14 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
NZ596615A (en) 2009-06-19 2013-07-26 Western Therapeutics Inst Inc D Substituted isoquinoline derivative
CN102753168A (zh) 2010-02-10 2012-10-24 莱西肯医药有限公司 用于治疗转移性骨病的色氨酸羟化酶抑制剂
KR20130141500A (ko) 2010-09-29 2013-12-26 크리스탈지노믹스(주) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
CN102093364B (zh) 2011-01-07 2015-01-28 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
JP6037392B2 (ja) 2011-02-28 2016-12-07 国立研究開発法人理化学研究所 オーキシン生合成阻害剤
US8852599B2 (en) 2011-05-26 2014-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use
BR102012015179B1 (pt) 2011-06-19 2021-09-14 Mycovia Pharmaceuticals, Inc Métodos para tratar ou prevenir uma doença ou desordem mediada por metaloenzima ou fúngica, tratar ou prevenir o crescimento fúngico ou inibir micro-organismos em ou sobre uma planta e composições que compreendem compostos inibidores de metaloenzima
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
WO2013056034A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
RS56168B1 (sr) 2011-10-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Supstituisana jedinjenja tetrahidroizohinolina kao inhibitori xia faktora
JP2014532746A (ja) 2011-11-09 2014-12-08 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての、ｃｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
EA201491530A1 (ru) 2012-03-20 2015-07-30 Серагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение
WO2013146963A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US20160137639A1 (en) 2012-10-26 2016-05-19 Japan Tobacco Inc. Triazole-isoxazole compound and medical use thereof
WO2014075387A1 (zh) 2012-11-14 2014-05-22 上海医药集团股份有限公司 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2014100833A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Northwestern University Benzamide compounds and related methods of use
EP2964025A4 (en) 2013-03-06 2016-10-26 Syngenta Participations Ag DIHYDROBENZOFURANDERIVATE AS INSECTICIDE COMPOUNDS
WO2014160592A2 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
CN103450146B (zh) 2013-08-27 2015-03-11 合肥工业大学 一种催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法
CA2928867A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
EP3083613A1 (en) 2013-12-19 2016-10-26 Grünenthal GmbH Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides iv
CN109999033B (zh) 2014-01-21 2022-12-23 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
AU2015218092B2 (en) 2014-02-14 2017-09-21 Nanjing Scienx Biological Technology Co., Ltd. Environmentally-friendly emamectin benzoate preparation and preparation method therefor
TWI659019B (zh) 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
EP3119393A4 (en) 2014-03-20 2018-02-28 Samumed, LLC 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
US20170291905A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2016046159A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
WO2016045125A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
EP3200797A1 (en) 2014-09-30 2017-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Quinazoline-based kinase inhibitors
US10168342B2 (en) 2015-03-27 2019-01-01 The Scripps Research Institute Lipid probes and uses thereof
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
CN105348251A (zh) 2015-12-07 2016-02-24 东北制药集团股份有限公司 一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法
CN106242941B (zh) 2016-07-08 2019-01-18 山东日兴新材料股份有限公司 一种环丙基溴甲烷的合成方法
CN113912586B (zh) * 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008502700A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な５員複素環
JP2015500868A (ja) 2011-12-21 2015-01-08 小野薬品工業株式会社 第ＸＩａ因子阻害剤としての新規ピリジノンおよびピリミジノン誘導体
WO2015120777A1 (zh) 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
WO2016046156A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate

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