JP7032814B2 - オキソピコリンアミド誘導体、その製造方法およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
環Aは、アリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり;
R1は、-C(O)R7であり;
各R2は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され;
R3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルチオから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルチオは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ1以上のR9基で任意に置換されていてもよく;
各R5は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NR10R11 および -NHC(O)OR8から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され;
R9は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R12は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され;
R13は、アリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
nは、0,1,2,3または4であり;
mは、0,1または2であり;そして
sは、0,1,2,3または4である。)
またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを提供することである。
L1は、アルキレンであり、該アルキレンは1以上のハロゲンまたは重水素で任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され;
R13は、アリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該アリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;そして、環A、R1~R3、R5、nおよびsは、式(AI)で定義した通りである。)
またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグである。
またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグである。
R7は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;そして
L1、R2、R3、R5、R6およびnは、式(I)で定義した通りである。)
である。
各R5は、同一または異なって、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され;R8は、水素、アルキル、ヒドロキシおよびアミノから成る群から選択され;R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;そしてR12は、アルキルであり;
R7は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;そして
L1、R2、R3、R6およびnは、式(I)で定義した通りである。)
である。
またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
アルカリ条件下に式(AI-A)の化合物を式(AI-B)の化合物またはその塩酸塩と縮合し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して式(AI)の化合物を得る工程
を含む、式(AI)の化合物を製造する方法に関する。
アルカリ条件下に式(I-A)の化合物を式(AI-B)の化合物またはその塩酸塩と縮合し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して式(I)の化合物を得る工程
を含む、式(I)の化合物を製造する方法に関する。
前記シクロアルキルはアリ-ル、ヘテロアリ-ル又はヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、ここで親構造と結合する環がシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等、好ましくはベンゾシクロヘプチル、テトラヒドロナフチルが含まれる。シクロアルキルは任意に置換されていても、又は無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-C(O)R8、-C(O)OR8および-S(O)mR8から成る群より独立して選択される1つ又はそれ以上の基である。
ヘテロシクリル環はアリ-ル、ヘテロアリ-ル又はシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、ここで親構造と結合する環がヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
ヘテロシクリルは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-C(O)R8、-C(O)OR8および-S(O)mR8から成る群より独立して選択される1つ又はそれ以上の基である。
アリ-ル基は任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくは重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、-C(O)R8、-C(O)OR8および-S(O)mR8から成る群より独立して選択される1つ又はそれ以上の基である。
ヘテロアリ-ルは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ-ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、-C(O)R8、-C(O)OR8および-S(O)mR8から成る群から独立して選択される1つ又はそれ以上の基である。
用語「ハロアルキル」とは、ハロゲンに置換されたアルキルをいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
用語「ハロアルコキシ」とは、ハロゲンに置換されたアルコキシをいい、ここでアルコキシは上記で定義した通りである。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシに置換されたアルキルをいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
用語「ヒドロキシ」とは、-OH基をいう。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。
用語「アミノ」とは、-NH2基をいう。
用語「シアノ」とは、-CN基をいう。
用語「ニトロ」とは、-NO2基をいう。
用語「カルボキシ」とは、-C(O)OH基をいう。
用語「アルコキシカルボニル」とは、-C(O)O(アルキル)又は-C(O)O((シクロアルキル)基をいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
発明の目的を達成するために、本発明は以下の合成の技術的解決法を適用する。
スキ-ム1
以下の工程:
第2工程の反応で、式(AI-3)の化合物を酸性条件下に加水分解して式(AI-A)の化合物を得る;
第3工程で、式(AI-A)の化合物と式(AI-B)の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に縮合反応に付し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して、式(AI)の化合物を得る;
を含む、本発明の式(AI)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
式中、Xは、ハロゲン、好ましくは臭素であり;
Raは、アルキル、好ましくはメチルであり;
環A、R1~R5、nおよびsは、式(AI)で定義した通りである。
以下の工程:
第2工程の反応で、式(I-3)の化合物を酸性条件下に加水分解して式(I-A)の化合物を得る;
第3工程で、式(I-A)の化合物と式(I-B)の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に縮合反応に付し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して、式(I)の化合物を得る;
を含む、本発明の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
式中、Xは、ハロゲン、好ましくは臭素であり;
Raは、アルキル、好ましくはメチルであり;
環A、L1、R1~R3、R5~R6、nおよびsは、式(I)で定義した通りである。
以下の工程:
第2工程の反応で、式(I-3)の化合物を酸性条件下に加水分解して式(I-A)の化合物を得る;
第3工程で、式(I-A)の化合物と式(AI-B)の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に縮合反応に付し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して、式(I)の化合物を得る;
を含む、本発明の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
式中、
Raは、アルキル、好ましくはメチルであり;
Rbは、脱離基、好ましくはメタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり;
環A、L1、R1~R3、R5~R6、nおよびsは、式(I)で定義した通りである。
以下の工程:
第2工程の反応で、式(II-2)の化合物を酸性条件下に加水分解して式(II-A)の化合物を得る;
第3工程で、式(II-A)の化合物と式(II-B)の化合物またはその塩酸塩をアルカリ条件下に縮合反応に付し、任意に縮合生成物をアルカリ条件下に加水分解して、式(II)の化合物を得る;
を含む、本発明の式(II)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
式中、Xは、ハロゲン、好ましくは臭素であり;
Raは、アルキル、好ましくはメチルであり;
L1、R2、R3、R5~R7およびnは、式(II)で定義した通りである。
以下の工程:
第2工程の反応で、式(IV-2)の化合物を酸性条件下に加水分解して式(IV-3)の化合物を得る;
第3工程の反応で、式(IV-3)の化合物をキラル製造に付して式(IV)の化合物を得る;
を含む、本発明の式(IV)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマ-、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
式中、
Rcは、アルキル、好ましくはメチルであり;
L1、R2、R3、R6、R7およびnは、式(IV)で定義した通りである。
キラルHPLC分析の測定はAgilent 1260 DAD高速液体クロマトグラフィ-装置で行う。
カラムクロマトグラフィ-用の担体として、Yantai Huanghai 200~300メッシュのシリカゲルを使用する。
用語「窒素雰囲気」又は「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコが1Lの窒素又はアルゴン風船を備えていることを意味する。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが1Lの水素風船を備えていることを意味する。
水素化反応では、反応系を通常真空にして水素で満たし、前記の操作を3回繰り返して行う。
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を使用する。
2-ブロモ-4-メトキシブタン酸メチル1b
4-メトキシブタン酸メチル1a(1.6 g, 12.1 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに加え、氷-アセトン浴中で-78℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(12.7 mL, 12.7 mmol)をゆっくり加えた。添加終了後、反応溶液を1時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン(1.31 g, 12.1 mmol)を加えた。20分間撹拌した後、反応溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.15 g, 12.1 mmol)を加え、2時間撹拌した。ドライアイス-アセトン浴を撤去し、反応溶液の温度を室温まで加熱した。塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応を急冷させた。反応溶液を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物1b(900 mg, 収率:35.3%)を得た。
工程2
1-(4-クロロ-2-(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル)フェニル)エタノン1e
1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)エタノン1c(1.27 g, 5.46 mmol)、(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル)ボロン酸1d(1.0 g, 5.46 mmol, 特許出願“WO2015063093”に開示された方法で調製)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(230 mg, 0.32 mmol)および炭酸カリウム(2.2 g, 16.38 mmol)を25 mLの1,4-ジオキサンに加えた。添加終了後、反応溶液を110℃に加熱し、8時間撹拌した後、室温まで自然冷却した。反応溶液に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物1e(1.0 g, 収率:63.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 292.3 [M+1]
工程3
4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシピリジン-2(1H)-オン 1f
1e(1.0 g, 3.43 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、ピリジン臭化水素酸塩(3.30 g, 20.6 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を105℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物1f(550 mg, 収率:57.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 276.3 [M-1]
工程4
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタン酸1g
1f(350 mg, 1.28 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、氷浴中で水素化ナトリウム(153 mg, 3.84 mmol)をゆっくり加えた。添加終了後、氷浴を撤去し、反応溶液を室温まで自然加熱した。30分間撹拌した後、反応溶液に1b(350 mg, 1.66 mmol)を加えた後、24時間撹拌した。反応溶液に50 mLの水を加え、1 M塩酸を滴加し、pHを3~4に調整した後、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および飽和塩化ナトリウム(50 mL)で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物1gの粗製品(360 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 394.4 [M+1]
工程5
エチル 5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸塩1i
1gの粗製品(180 mg, 0.45 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、2-(7-オキソベンゾトリアゾ-ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(313 mg, 0.82 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22 mL, 1.35 mmol)およびエチル5-アミノ-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル塩酸塩1h(129 mg, 0.54 mmol, “Journal of Organic Chemistry, 2012,55(2), 766-782”に開示された方法で調製)を加えた。添加終了後、反応溶液を50℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物1i(60 mg, 収率:23.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 580.4 [M+1]
工程6
5-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシブタンアミド)-1H-インド-ル-2-カルボン酸1
1i(60 mg, 0.103 mmol)を4 mLのテトラヒドロフランとメタノ-ルの混合溶媒(V:V=3:1)に加えた後、1 M水酸化リチウム溶液(0.83 mL, 0.83 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成した残渣に10 mLの水を加え、よく撹拌した。反応溶液に1 M塩酸を加え、pHを3~4に調整した後、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL)および飽和塩化ナトリウム(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Gilson-281, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物1(4 mg, 収率:7.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 552.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
化合物 2:
MS m/z (ESI):552.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.907分間, キラル純度:98%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 μm, 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル/トリフルオロ酢酸 =40/60/0.06(v/v/v))
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
化合物 3:
MS m/z (ESI): 552.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 6.720分間、キラル純度:98% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル/トリフルオロ酢酸 =40/60/0.06(v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパン酸 4b
マグネシウムtert-ブトキシド(701.62 mg, 7.2 mmol)を250 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、(R)-2-ブロモ-3-フェニルプロピオン酸(1649.77 mg, 7.2 mmol, “Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50(88), 13489-13491”に開示された方法で調製)、カリウムtert-ブトキシド(404.07 mg, 3.6 mmol)および化合物1fの粗製品(1000 mg, 3.6 mmol)を加えた。反応溶液は60℃で16 時間反応し、室温まで冷却し、1 M塩酸を滴加し、pHを3~4に調整し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Gilson-281, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物4b(350 mg, 収率:20.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 426.4 [M+1]
工程2
メチル4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 4d
化合物4b(350 mg, 0.82 mmol)、メチル4-アミノ安息香酸塩4c(39.23 mg, 0.26 mmol, “Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2015, 51(58), 11705-11708”に開示された方法で調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.57 mL, 3.29mmol)を連続に30 mLの酢酸エチルに溶解し、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 1569 mg, 2.47 mmol)を滴加した。添加終了後、反応を60℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物4d(140 mg, 収率:28.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
工程3
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸 4
化合物4d(120 mg, 0.21 mmol)を4 mLのテトラヒドロフランとメタノ-ルの混合溶媒(V/V=3:1)に溶解した後、1.28 mLの1M水酸化リチウム溶液を加えた。添加終了後、反応溶液を16時間撹拌した。反応溶液に10%塩酸を滴加し、pHを3~4に調整し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Gilson-281, 溶出系: アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物4(50 mg, 収率:42.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
化合物 5:
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1];
キラルHPLC分析:保持時間 4.138分間, キラル純度:98%(クロマトグラフィ-カラム:Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 長さ:25 cm, 5 μm; 移動相:エタノ-ル/n-ヘキサン/トリフルオロ酢酸 = 50/50/0.05(v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
化合物 6:
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 1.475分間, (クロマトグラフィ-カラム:Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 長さ:25 cm, 5 μm; 移動相:エタノ-ル/n-ヘキサン/トリフルオロ酢酸 = 50/50/0.05 (v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 7b
1f(3.4g, 12.24 mmol)、炭酸セシウム(11937.34 mg, 36.73 mmol)および2-tert 臭化バリル7a(3.58g, 18.37 mmol, “Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2012,48(22), 2803-2805”に開示された既知の方法で調製)を40 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに連続に溶解した。添加終了後、反応溶液を65℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、混合物に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL×3)で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系I使用)で精製し、表記化合物7b(3.2 g, 収率:65.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 392.1[M+1]
工程2
tert-ブチル2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパノエ-ト 7d
7b(100 mg, 0.26 mmol)および3-(ブロモメチル)チオフェン7c(90.37 mg, 0.51 mmol, “Journal of Organic Chemistry, 2016, 81(22), 11035-11042”に開示された既知の方法で調製)を10 mLのテトラヒドロフランに連続に溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液(1.53 mL, 1.02 mmol)を滴加し、2時間反応した。1 mLの水をゆっくり加え、反応溶液を室温まで自然加熱した。反応溶液に10 mLの水を加えた後、(20 mL×3)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物7d(84 mg, 収率:64.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 488.4[M+1]
工程3
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン酸 7e
7d(80 mg, 0.16 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液にトリフルオロ酢酸(0.5 mL, 0.78 mmol)を加え、5時間撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸発させ、表記化合物7eの粗製品(68 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 432.3 [M+1]
工程4
メチル4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミド)安息香酸塩 7f
化合物7eの粗製品(67 mg, 0.16 mmol)および4(30.48 mg, 0.20mmol)を6 mLの酢酸エチルに溶解した後、0.5 mLのピリジンおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物(197.44 mg, 0.62 mmol)を連続に加えた。添加終了後、反応を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物7f(80 mg, 収率:86.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 565.5[M+1];
工程5
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 7
7f(80 mg, 0.13 mmol)を3 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、水酸化ナトリウム溶液(1 N, 0.67 mL)を加えた。添加終了後、反応溶液を12時間撹拌した後、水酸化ナトリウム溶液(1 N, 0.67 mL)を加えた。反応溶液を35℃まで加熱し、16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。15 mLの水を加えた後、反応溶液に3 N塩酸を加え、pHを4~5に調整し、濾過した。濾過ケ-キを収集し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物7(50 mg, 収率:64.8%)を得た。
MS m/z (ESI):551.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)
1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)プロパン-1-オン 8c
2-ブロモ-4-クロロ-1-ヨ-ドベンゼン8a(1.0 g, 3.15 mmol, “Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(46), 8729-8732”に開示された既知の方法で調製)を1 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-20℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(421.15 mg, 4.10 mmol)を加え、1時間予備反応を行った。塩化プロピオニル8b(378.89 mg, 4.10 mmol)、塩化リチウム(11.42 mg, 189.00 μmol)、塩化銅(9.36 mg, 94.50 μmol)および三塩化アルミニウム(12.61 mg, 94.50 μmol)を1 mLのテトラヒドロフランに加え、室温でよく撹拌した。予備反応した反応溶液を上記混合物に滴加し、室温で2時間反応した。反応溶液に20 mLの塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応を急冷させ、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をCombiFlash高速調製装置(溶出系B使用)で精製し、表記化合物8c(640 mg, 収率:82.0%)を得た。
工程2
1-(4-クロロ-2-(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-1-オン 8d
化合物8c(640 mg, 2.59 mmol)、化合物1d(520.41 mg, 2.84 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(191.8 mg, 0.259 mmol)および炭酸ナトリウム(822.16 mg, 7.76 mmol)を20 mLの1,4-ジオキサンと4 mLの水の混合溶媒に加えた。添加終了後、反応溶液を85℃まで加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に20 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(30 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(30 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物8d(600 mg, 収率:75.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 306.0 [M+1]
工程3
4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシピリジン-2(1H)-オン 8e
化合物8d(600 mg, 1.96 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、ピリジン臭化水素酸塩(1.51 g, 9.81 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。生成した残渣に30 mLの水を加え、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物8e(550 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程4
tert-ブチル2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 8f
化合物8eの粗製品(550 mg, 1.89 mmol)、炭酸セシウム(1.84 g, 5.67 mmol)および化合物7a(551.61 mg, 2.83 mmol)を10 mLのN,N- ジメチルホルムアミドに溶解した。添加終了後、反応溶液を65℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に30 mLの水を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をCombiFlash高速調製装置(溶出系B使用)で精製し、表記化合物8f(350 mg, 収率:51.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 405.4 [M+1]
工程5
tert-ブチル2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパノエ-ト 8h
8f(122 mg, 302.37 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、8g(103.43 mg, 604.74 μmol)を加えた後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(1.21 mL, 1.21 mmol)を加え、2時間反応した。室温まで加熱した後、反応溶液に10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物8h(75 mg, 収率:50.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 496.2 [M+1]
工程6
2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパン酸 8i
化合物8h(75 mg, 0.15 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を滴加した。反応溶液を5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、表記化合物8iの粗製品(70 mg)を得た。これを精製せず直接に次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 439.9 [M+1]
工程7
4-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸 8
化合物8iの粗製品(70 mg, 159.13 μmol)および4-アミノ安息香酸8j(32.73 mg, 237.70 μmol, “Angewandte Chemie -International Edition, 2012, 51(34), 8564-8567”に開示された既知の方法で調製)を20 mLの酢酸エチルに溶解した後、トリエチルアミン(64.41 mg, 636.53 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液 (50%, 303.80 mg, 477.39 μmol)を連続に加えた。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物8(30 mg, 収率:35.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.51-7.24 (m, 8H), 6.64 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.18-0.92 (m, 3H).
化合物 9:
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 11.267分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 7H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.15 (s, 3H).
化合物 10:
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 4.836分間, (クロマトグラフィ-カラム: CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 7H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.15 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 544.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.82 (m, 3H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.54 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 574.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (d, 1H), 7.48-7.46 (d, 3H), 7.29-7.21 (m, 8H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.61-6.50 (m, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 558.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 3H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.38 (s, 3H).
((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸塩 14c
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸14a(4 g, 16.86 mmol, “Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(22), 10299-10314”に開示された既知の方法で調製)、ヨウ化カリウム(2.24 g, 13.49 mmol)および炭酸カリウム(2.33 g, 16.86 mmol)を50 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、アルゴン雰囲気下でクロロメチルエチルカ-ボネ-ト14b(3.5 g, 25.29 mmol, “Tetrahedron Letters, 2007, 48(1), 109 -112”に開示された既知の方法で調製)を加えた。添加終了後、反応溶液を50℃まで加熱し、16時間撹拌し、室温まで冷却した。反応溶液に100 mLの氷水を加え、酢酸エチル(60 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、25 mLの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系C使用)で精製し、表記化合物14c(5.3 g, 収率:88.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 340.5 [M+1]
工程2
((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-アミノ安息香酸塩酸塩 14d
塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(13.3 mL, 66.52 mmol)を13 mLのテトラヒドロフランに加えた後、化合物14c(2.7 g, 7.56 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を50℃まで加熱し、5時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。生成した残渣に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒(V/V=1:9, 20 mL)を加え、撹拌し、濾過した。濾過ケ-キを収集し、表記化合物14dの粗製品(2 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 240.4 [M+1]
工程3
((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 14e
化合物4b(250 mg, 0.59 mmol)を50 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(303.48 mg, 2.35 mmol)、化合物14dの粗製品(178.03 mg, 0.65 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 747.14 mg, 1.17 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に25 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水重炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Gilson-281, 溶出系: アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物14e(230 mg, 収率:60.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
工程4
(R)-((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 14
(S)-((エトキシカルボニル)オキシ)メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 15
化合物14e(230 mg, 0.36 mmol)をキラル分離した(分離条件:クロマトグラフィ-カラム: Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 長さ:25 cm, 5 μm; 移動相:二酸化炭素:イソプロパノ-ル = 60:40, 流速:50 g/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物14(84 mg)および化合物15(76 mg)を得た。
化合物 14:
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 5.297分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 μm; 流速:1 mL/min; 移動相:エタノ-ル).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.46 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H).
化合物 15:
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.442分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 μm, 流速:1 mL/min; 移動相:エタノ-ル).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.46 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H).
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパノエ-ト 16b
化合物7b(150 mg, 0.38 mmol)および1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン16a(165.39 mg, 0.77 mmol, “Angewandte Chemie - International Edition, 2014, 53(50), 13835-13839”に開示された既知の方法で調製)を10 mLのテトラヒドロフランに連続に溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加し、2時間反応した。反応溶液に1 mLの水を加え、反応を急冷させ、室温まで自然加熱し、10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物16b(180 mg, 収率:80.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 527.4 [M+1]
工程2
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸 16c
化合物16b(180 mg, 0.34 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を滴加した。反応溶液を5時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物16cの粗製品(166 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 471.4 [M+1]
工程3
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 16d
化合物16cの粗製品(161 mg, 0.34 mmol)および化合物4c(67.19 mg, 0.44 mmol)を6 mLの酢酸エチルに溶解した後、0.5 mLのピリジンおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 870.36 mg, 1.37 mmol)を連続に加えた。添加終了後、反応溶液を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム (15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物16d(130 mg, 収率:53.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 604.4 [M+1]
工程4
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-アミノフェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 16e
化合物16dの粗製品(70 mg, 115.89 μmol)を8 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、二酸化白金(5.26 mg, 23.18 μmol)を加えた。反応系を水素で2回パ-ジした。反応溶液を室温で2.5 時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物16e(66 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程5
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)フェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 16g
化合物16eの粗製品(66 mg, 114.98 μmol)およびトリエチルアミン(290.87 mg, 2.87 mmol)を8 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、シクロプロパノイルクロリド(240.38 mg, 2.30 mmol)を加えた。反応溶液を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。生成した残渣に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物16g(40 mg, 収率:54.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 642.1 [M+1]
工程6
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)フェニル)プロパンアミド)安息香酸 16
化合物16g(40 mg, 62.3 μmol)を3 mLのメタノ-ルに溶解した後、炭酸水素ナトリウム(12.46 mg, 311.48 μmol)を加えた。反応溶液を50℃まで加熱し、5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加えた後、3M塩酸でpHを5に調整し、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ- (Waters 2767-SQ detecor2, 溶出系:アセトニトリル、 水) で精製し、表記化合物16(16 mg, 収率:40.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 628.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 4H).
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロパノエ-ト 17b
化合物7b(150 mg, 0.38 mmol)および1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン17a (191.35 mg, 0.77 mmol, “Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171”に開示された既知の方法で調製)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。-78℃まで冷却した後、反応溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1.53 mL, 1.53 mmol)を滴加し、2時間反応した。反応溶液に1mLの水を加え、反応を急冷させ、室温まで自然加熱し、10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物17b(180 mg, 収率:79.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 562.3 [M+1]
工程2
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ブロモフェニル) プロパン酸 17c
化合物17b(180 mg, 0.30 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加えた。反応溶液を5時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物17cの粗製品(160 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 506.3 [M+1]
工程3
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロパンアミド)安息香酸塩 17d
化合物17cの粗製品(154 mg, 0.31 mmol)および化合物4c(59.95 mg, 0.40 mmol)を6 mLの酢酸エチルに溶解した後、0.5 mLのピリジンおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 776.60 mg, 1.22 mmol)を連続に加えた。添加終了後、反応溶液を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物17d(180 mg, 収率:90.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 639.3 [M+1]
工程4
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4'-シアノ-2'-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパンアミド)安息香酸塩 17f
化合物17d(180 mg, 0.28 mmol)、(4-シアノ-2-メチルフェニル)ボロン酸17e(90.84 mg, 0.56 mmol, “Tetrahedron, 2011,67(52), 10082-10088”に開示された既知の方法で調製)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20.65 mg, 0.03 mmol)および炭酸ナトリウム(89.73 mg, 0.85 mmol)をトルエン(8 mL)、エタノ-ル(3 mL)および水(1 mL) の混合溶媒に加えた。添加終了後、反応溶液を85℃まで加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物17f(200 mg, 収率:31.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 674.5 [M+1]
工程5
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4'-シアノ-2'-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 17
化合物17f(200 mg, 0.297 mmol)を2 mLのメタノ-ルおよび2 mLのテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した後、水酸化リチウム(29.9 mg, 0.71 mmol)を加えた。反応溶液を60時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加えた後、3M塩酸を滴加し、pHを4~5に調整し、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、 水) で精製し、表記化合物17(10 mg, 収率:16.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 660.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 555.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
化合物 19:
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 5.816分間, キラル純度:100% (クロマトグラフィ-カラム:Lux Cellulose-1 OD 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き):移動相: エタノ-ル/ヘキサン=30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
化合物 20:
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 10.287分間, キラル純度:100%(クロマトグラフィ-カラム:Lux Cellulose-1 OD 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き):移動相:エタノ-ル/ヘキサン=30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 573.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.10-8.00 (d, 2H), 7.83-7.80 (d, 2H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.50-7.45 (dd, 1H), 7.34-7.25 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 6.29-6.19 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 562.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67-7.52 (m, 5H), 7.38-7.37 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 4H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 567.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (q, 2H), 7.81(d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
MS m/z (ESI): 558.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
化合物 25:
MS m/z (ESI): 558.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 6.587分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-2 (AY) 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル/n-ヘキサン=20/80 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
化合物 26:
MS m/z (ESI): 558.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.966分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-2 (AY) 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル/n-ヘキサン=20/80 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) 7.60 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
MS m/z (ESI): 565.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 7H), 6.42 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 563.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.15-8.11(m, 1H), 7.85-7.80 (d, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 7.38-7.37 (d, 2H), 7.34-7.32 (d, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 5H), 2.36 (s, 3H).
1-(4-クロロ-2-(2,5ジメトキシピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エタノン 30b
1-(2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロフェニル)エタノン30a(630 mg, 2.51 mmol, 特許出願"WO2013056034"に開示された方法で調製)、化合物1d(550.05 mg, 3.01 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(868.46 mg, 0.75 mmol) および炭酸ナトリウム(796.57 mg, 7.52 mmol)を3 mLの1,4-ジオキサンと1 mLの水の混合溶媒に加えた。添加終了後、反応溶液を95℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に自然冷却した後、反応溶液に50 mLの水に加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物30b(650 mg, 収率:83.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 310.3 [M+1]
工程2
4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリジン-2(1H)-オン 30c
化合物30b(650 mg, 2.1 mmol)を20 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、濃塩酸(20 mL, 240 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を110℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。生成した残渣に20 mLの水を加え、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物30c(418 mg, 収率:67.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 296.1 [M+1]
工程3
2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパン酸 30d
化合物30c(243 mg, 0.82 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物4a(282.38 mg, 1.23 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(404.07 mg, 3.6 mmol)およびマグネシウムtert-ブトキシド(280.29 mg, 1.64 mmol)を加えた。反応溶液を65℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に1M 塩酸を加え、pHを3に調整し、エチル酢酸塩(150 mL×2)で抽出した。有機層のを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物30d(200 mg, 収率:54.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1]
工程4
メチル 4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸塩 30e
氷浴中で化合物30d(200 mg, 0.45 mmol)、化合物4c(68.11 mg, 0.45 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(58.24 mg, 0.45 mmol)を5 mLの酢酸エチルに溶解した後、氷浴の中で2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 286.74 mg, 0.45 mmol)を滴加えた。添加終了後、反応溶液を65℃まで加熱し、1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、反応を急冷させ、酢酸エチル(150 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物30e(120 mg, 収率:46.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 575.4 [M-1]
工程5
4-(2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)安息香酸 30
化合物30e(120 mg, 0.21 mmol)を8 mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した後、水酸化トリメチルスズ(564.08 mg, 3.12 mmol)を加えた。反応溶液を90℃まで加熱し、48時間撹拌した。室温まで自然冷却した後、反応溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物30(40 mg, 収率:32.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
化合物 31:
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.000分間, キラル純度:98%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き), 移動相:エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン=50/50(V/V), 流速:1.0 mL/min).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
化合物 32:
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 3.777分間, キラル純度:100% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き), 移動相:エタノ-ル (0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン=50/50(V/V), 流速:1.0 mL/min)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
実施例18の合成経路に従い、出発化合物18aの代わりに1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミンを用いて、表記化合物33(40 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 542.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.52-7.50 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.83-7.81(d, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 599.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 6.14 (br, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 556.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.89 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54-7.51 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.09-7.06 (dd, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 7.73-7.64 (m, 5H), 7.51 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.99-5.96 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 585.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (br, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 6.63 (s, 1H), 6.22 (br, 1H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.62-3.29 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 1H), 0.61-0.59 (m, 2H), 0.15-0.14 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 553.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.10-6.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 571.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 541.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 584.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.71-0.54 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 573.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.29 (m, 8H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.33-3.23 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 6H).
MS m/z (ESI): 553.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85-8.83 (d, 1H), 8.83-8.80 (d, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 8.08-8.04 (d, 1H), 8.02-7.94 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 552.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.44-8.43 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 2.39 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 541.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.56-7.50 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 7H), 6.43 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 609.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93-13.83 (d, 1H), 10.74-10.65 (d, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.78-7.74 (d, 1H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
MS m/z (ESI):555.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.88-7.81 (d, 1H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.38 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 545.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.82 (d, 1H), 8.23-8.20 (dd, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.57-7.54 (dd, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 541.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 7H), 6.82 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
tert-ブチル 3-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド) ベンジルカルバメ-ト 53b
化合物4b(90 mg, 211.34 μmol)、tert-ブチル 3-アミノベンジルカルバメ-ト53a(51.68 mg, 232.47 μmol, "Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50 (97), 15305-15308"に開示された既知の方法で調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(273.14 mg, 2.11 mmol)を15 mLの酢酸エチルに溶解した後、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物(268.97 mg, 845.36 μmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を75℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に30 mLの水を加えた後、3M塩酸を加え、pHを5に調整し、2つの層が分離した。水層を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液 (35 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム(溶出系A使用)で精製し、表記化合物53b(105 mg, 収率:78.85%)を得た。
MS m/z (ESI):630.1 [M+1]
工程2
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(3-(アミノメチル)フェニル)-3-フェニルプロパンアミド 53c
化合物53b(105 mg, 166.63 μmol)を7 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴加した。反応溶液を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物53cの粗製品(80 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
工程3
メチル 3-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フェニルプロパンアミド)ベンジルカルバメ-ト 53
化合物53cの粗製品(80 mg, 105.94 μmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリエチルアミン(61.096 mg, 603.76 μmol)を滴加した。その後、氷浴の中でメチルクロロギ酸塩(21.40 mg, 226.41 μmol)を滴加した。室温で2時間撹拌した後、反応溶液に25 mLのジクロロメタンを加え、0.5 M塩酸(15 mL)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(15 mL)および飽和鹹水(15 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物53(35 mg, 39.4%)を得た。
MS m/z (ESI):588.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.31(d, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 579.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.78-7.79 (d, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.56-7.53 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 7.14-7.12 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 594.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.31 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H) 7.29-7.26 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.51 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 579.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
MS m/z (ESI):553.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.62-7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 580.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.82 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.56-7.54 (dd, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 544.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.83 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53-7.50 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.42-7.29 (dd, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.49 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 569.8 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.10 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.00-6.99 (dd, 1H), 6.91-6.81 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
化合物 61
MS m/z (ESI): 657.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間7.283分間, キラル純度:99.8%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル/メタノ-ル = 50/50 (V/V), 流速:1.0 mL/min).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
化合物 62
MS m/z (ESI): 657.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 5.342分間, キラル純度:99.8%(クロマトグラフィ-カラム: CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル/メタノ-ル = 50/50 (V/V), 流速:1.0 mL/min).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 563.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 625.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 581.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.91 (br, 1H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 6H).
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.21-7.07 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95(m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 579.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
MS m/z (ESI):579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
MS m/z (ESI):575.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 575.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.546分間, キラル純度:98%(クロマトグラフィ-カラム: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS m/z (ESI):593.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(p-トリル)プロパノエ-ト 74b
化合物7b(100 mg, 0.26 mmol)および1-(ブロモメチル)-4-メチルベンゼン74a (94.45 mg, 0.51 mmol, “Tetrahedron Letters, 2016, 57(22), 2430-2433”に開示された既知の方法で調製)を6 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1.02 mL, 1.02 mmol)を滴加し、2時間撹拌した。反応溶液に15 mLの塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応を急冷させた後、室温まで加熱し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系Bを使用)で精製し、表記化合物74b(120 mg, 収率:94.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 496.2 [M+1]
工程2
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(p-トリル)プロパン酸 74c
化合物74b(100 mg, 0.20 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を滴加した。反応溶液を5時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物74cの粗製品(80 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 440.0 [M+1]
工程3
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(p-トリル)プロパンアミド)安息香酸 74
化合物74cの粗製品(80 mg, 0.18 mmol)および化合物8j(68.52 mg, 0.27 mmol)を10 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(112.43 mg, 0.87 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 415.18mg, 0.65 mmol)を滴加した。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物74(40 mg, 収率:39.4%)を得た。
MS m/z (ESI):559.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 602.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
MS m/z (ESI):613.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, 2H), 8.86-7.88 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.51 (d, 3H).
MS m/z (ESI):577.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.87-6.66 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.70-3.59 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
MS m/z (ESI):575.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 2.39 (s, 3H).
MS m/z (ESI):546.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.75-7.71 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09-5.87 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
化合物 80:
MS m/z (ESI):546.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 9.971分間, (クロマトグラフィ-カラム: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1% トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50 (v/v)).
化合物 81:
MS m/z (ESI): 546.2 [M+1]
キラルHPLC分析: 保持時間 6.219分間, (クロマトグラフィ-カラム: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1% トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50 (v/v)).
MS m/z (ESI):546.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.03-7.92 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.84-3.63 (m, 5H), 2.59 (s, 3H).
化合物 83:
MS m/z (ESI):546.1 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 3.723分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IF 4.6*150 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1% トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
化合物 84:
MS m/z (ESI): 546.1 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 7.315分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IF 4.6*150 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.03-7.92 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.84-3.63 (m, 5H), 2.59 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 545.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.51 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.78-7.74 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.79-3.74 (dd, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 2.49 (m, 3H).
MS m/z (ESI):570.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
MS m/z (ESI):570.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 4H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 5H), 2.41 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 570.1 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 12.723分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.01%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.33 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H) 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
MS m/z (ESI):570.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 4H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)メタノ-ル 91b
エチル1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-カルボン酸塩91a(500 mg, 2.77 mmol, 特許出願 "WO20140349990"に開示された方法で調製)を15 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、0℃で水素化リチウムアルミニウム(527.18 mg, 13.87 mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応溶液に3 mLの炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応を急冷させ、灰色固体が消失するまでに撹拌し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表記化合物91bの粗製品(300 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI):139.2 [M+1]
工程2
3-(ブロモメチル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル 91c
化合物91bの粗製品(350 mg, 2.53 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解した後、三臭化リン(2.06 g, 7.60 mmol)を滴加した。16時間撹拌した後、反応溶液に20 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、反応を急冷させ、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物91cの粗製品(400 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程3
tert-ブチル 2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロピオン酸塩 91d
化合物8f(100 mg, 246.38 μmol)および化合物91cの粗製品(99.08 mg, 492.77 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。-78℃まで冷却した後、反応溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(0.985 mL, 985.53 μmol)を滴加し、6時間撹拌した。-78℃で反応溶液に2 mLの塩化アンモニウム飽和溶液をゆっくり加え、反応を急冷させた後、室温まで自然加熱した。反応溶液に10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物91d(90 mg, 収率:69.4%)を得た。
MS m/z (ESI):526.2 [M+1]
工程4
2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロピオン酸 91e
化合物91d(90 mg, 171.1 μmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(195.09 mg, 1.71 mmol)を滴加した。2時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、表記化合物91eの粗製品(80 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1]
工程5
44-(2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 91
化合物91eの粗製品(90 mg, 191.52 μmol)および化合物8j(31.52 mg, 229.83 μmol)を5 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (123.76 mg, 957.62 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 365.64 mg, 574.57 μmol)を滴加した。添加終了後、 反応溶液を60℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液に15 mLの水を加え、ジクロロメタン(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物91(50 mg, 収率:44.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 589.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.77-3.42 (m, 6H), 2.91 (s, 2H), 1.18-1.15 (m, 3H), 1.10- 1.05 (m, 4H).
MS m/z (ESI):589.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 13.016分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 3H), 1.10- 1.05 (m, 4H).
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロピオン酸塩 93a
化合物7b(100 mg, 255.20 μmol)および化合物91cの粗製品(102.62 mg, 510.40 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1.02 mL, 1.02 mmol)を滴加した。6時間撹拌した後、反応溶液に2 mLの塩化アンモニウム飽和溶液をゆっくり加え、反応を急冷させ、室温まで自然加熱し、10 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物93a(50 mg, 収率:38.3%)を得た。
MS m/z (ESI):512.3 [M+1]
工程2
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロピオン酸 93b
化合物93a(50 mg, 97.66 μmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(111.35 mg, 976.57 μmol)を滴加した。16時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、表記化合物93bの粗製品(45 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 456.2 [M+1]
工程3
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)プロパンアミド)安息香酸 93
化合物93bの粗製品(45 mg, 98.71 μmol)および化合物8j(17.60 mg, 128.32 μmol)を5 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(63.79 mg, 493.54 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 188.44 mg, 296.12 μmol)を連続に滴加した。添加終了後、反応溶液を60℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に15 mLの水を加え、ジクロロメタン(15 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物93(50 mg, 収率:88.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 575.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
化合物 94:
MS m/z (ESI):575.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 15.655分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
化合物 95:
MS m/z (ESI):575.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.787分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.44-3.41(m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 585.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 583.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 1H), 2.91-2.89 (s, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.96-5.94 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
化合物 101:
MS m/z (ESI):549.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間16.341分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).
化合物 102:
MS m/z (ESI):549.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間9.904分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
化合物 104:
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 3.778分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 100).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
化合物 105:
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 5.535分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 100).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 536.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47-8.46 (s, 1H), 7.93-7.94 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.44-7.43 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.23-6.22 (d, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
MS m/z (ESI): 551.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
2-(tert-ブトキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネ-ト 108b
2-tert-ブトキシエタノ-ル108a(300 mg, 2.54 mmol)を8 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴の中で2,6-ジメチルピリジン(299.22 mg, 2.79 mmol)を加え、無水トリフルオロメタンスルホン酸(787.87 mg, 2.79 mmol)を滴加した。添加終了後、氷浴の中で反応溶液を1時間撹拌し、室温まで自然加熱し、1時間撹拌した。反応溶液に30 mLのジクロロメタンを加え、20 mLの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物108bの粗製品(550 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程2
tert-ブチル 4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酪酸塩 108c
化合物8f(148 mg, 364.65 μmol)および化合物108bの粗製品(182.50 mg, 729.30 μmol)を15 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1.46 mL, 1.46 mmol)を滴加し、2時間撹拌した。-78℃で反応溶液に5 mLの水を加え、反応を急冷させ、室温まで自然加熱し、20 mLの水を加え、酢酸エチル(35 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(25 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物108c(120 mg, 収率:65.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 506.5 [M+1]
工程3
4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酪酸 108d
化合物108c(120 mg, 237.14 μmol)を8 mLのエタノ-ルと4 mLのテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した後、水酸化リチウム(49.75 mg, 1.19 mmol)を加えた。反応溶液を50℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ほとんどの有機溶媒を除去し、15 mLの水を加えた。3M 塩酸を加え、pHを6に調整し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物108d(106 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI):450.4 [M+1]
工程4
4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 108e
化合物108dの粗製品(106 mg, 235.59 μmol)を15 mLの酢酸エチルに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(304.48 mg, 2.36 mmol)、化合物8j(35.54 mg, 259.16 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 599.70 mg, 942.38 μmol) を加えた。添加終了後、反応溶液を80℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に20 mLの水を加えた。3M塩酸を加え、pHを5に調整し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, アセトニトリル, 水)で精製し、表記化合物108e(60 mg, 収率:44.8%)を得た。
MS m/z (ESI):569.5 [M+1]
工程5
(S)-4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 108
(R)-4-(4-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ブタンアミド)安息香酸 109
化合物108e(60 mg, 105.44 μmol)をキラル分離した(分離条件:クロマトグラフィ-カラム Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID*長さ:25 cm, 5 μm; 移動相:二酸化炭素:エタノ-ル:ジエチルアミン = 60:40:0.05, 流速:50 g/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物108(22 mg)および化合物109(22 mg)を得た。
化合物 108:
MS m/z (ESI):569.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.518分間, キラル純度:100%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6 * 150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.00 (t, 3H).
化合物 109:
MS m/z (ESI):569.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 5.172分間, キラル純度:99.7% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6 * 150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.00 (t, 3H).
MS m/z (ESI): 555.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.90-5.87 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
化合物 111:
MS m/z (ESI):555.1 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 16.803分間, キラル純度:100% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70 / 30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
化合物 112:
MS m/z (ESI):555.1 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 4.247分間, キラル純度:100% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70 / 30 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 577.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H)
化合物 114:
MS m/z (ESI):577.3 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 17.031分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 30/70 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.50 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
化合物 115:
MS m/z (ESI):577.3 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 7.416分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.50 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.41-3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30-2.51 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
tert-ブチル (1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)カルバメ-ト 117b
5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1H-インド-ル-2-カルボン酸117a(4.5 g, 16.29 mmol, 特許出願 "WO2012162482"に開示された方法で調製)を160 mLのテトラヒドロフランに溶解した。氷浴中でN,N'-カルボニルジイミダゾ-ル(5.82 g, 32.57 mmol)を加え、混合物を室温まで自然加熱し、1.5時間撹拌した。0℃まで冷却した後、反応溶液にシクロブタノン(2.85 g, 40.72 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(6.44 g, 42.35 mmol)を滴加し、0℃で30分間撹拌した。反応溶液を室温まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。残渣を150 mLの氷水の中に注ぎ入れ、3M塩酸を加え、pHを約5に調整し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(40 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物117b(2.7 g, 収率:50.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 329.5 [M+1]
工程2
7'-アミノ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-1'-オン塩酸塩117c
化合物117b(4.9 g, 14.92 mmol)を30 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(22.38 mL, 89.54 mmol)を加えた。反応溶液を45℃まで加熱し、5時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。生成した残渣に40 mLの酢酸エチルとn-ヘキサン混合溶媒(V/V=1:5)を加え、撹拌し、濾過した。濾過ケ-キを収集し、表記化合物117cの粗製品(3.9 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 229.4 [M+1]
工程3
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ-N-(1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)ブタンアミド 117d
化合物1g(400mg, 1.02mmol)を12 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、O-(7-アザベンゾトリアゾ-ル-1-イル)-N,N,N',N '-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(578.94 mg, 1.52 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.708 mL, 4.06 mmol)および化合物117cの粗製品(268.86 mg, 1.02 mmol)を加えた。添加終了後、反応溶液を40℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液に50 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物117d(400 mg, 収率:58.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 604.5 [M+1]
工程4
(R)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ-N-(1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)ブタンアミド 117
(S)-2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ-N-(1'-オキソ-1'H-スピロ[シクロブタン-1,3'-オキサゾロ[3,4-a]インド-ル]-7'-イル)ブタンアミド 118
化合物117d(510 mg, 0.84 mmol)をキラル分離した(分離条件:キラル調製用カラム:CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 μm; 移動相:エタノ-ル = 100, 流速:8.0 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物117(150 mg)および化合物118(135 mg)を得た。
化合物 117:
MS m/z (ESI):604.6 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.666分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相 エタノ-ル).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.47 (dd, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 3H).
化合物 118:
MS m/z (ESI):604.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 11.473分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.47 (dd, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 608.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.00 (t, 3H).
2-(4-(6-アセチル-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 120a
化合物30c(300 mg, 1.01 mmol)、化合物7a(217.68 mg, 1.12 mmol)および炭酸セシウム(661.13 mg, 2.03 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応溶液を65℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に20 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系C使用)で精製し、表記化合物120a(300 mg, 収率:72.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 410.4 [M+1]
工程2~工程4
実施例108中の化合物108eの合成経路に従い、出発化合物8fの代わりに120aを用いて、表記化合物120(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 573.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.47 (d, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.04 (d, 9H).
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
MS m/z (ESI): 554.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (br, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 605.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45-8.42 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.90-7.86 (dd, 1H), 7.85-7.82 (d, 1H), 7.57-7.52 (dd, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 589.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.58-7.57 (dd, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.18 (dd, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 582.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03-8.00 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.68-7.69 (d, 1H), 7.57-7.54 (dd, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.11-1.09 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 575.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 7.33-7.31 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 529.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (br, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.79 (br, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.22 (m, 9H).
MS m/z (ESI): 546.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.39 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.39 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 529.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.78 (br, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.22 (m, 9H).
MS m/z (ESI): 568.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.91 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 542.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.33 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (br, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (br, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.62-61 (m, 2H), 7.52-7.51(m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 3H), 3.54 (br, 2H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.28 -2.24 (m, 1H), 1.23-1.21 (m, 9H).
MS m/z (ESI): 569.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.21 (m, 9H).
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.72-6.70 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.55 (m 2H), 3.48 (s, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.23(s, 9H).
MS m/z (ESI): 569.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.78-5.77 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.26 (s, 1H), 1.22 (m, 9H).
MS m/z (ESI): 555.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.85-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 579.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53-2.37 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 550.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.47 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 580.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.69 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53-2.36 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 531.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.89-5.77 (m, 1H), 3.69 (d, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 513.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.46-7.45 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.61-7.58 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 543.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 2H)
MS m/z (ESI): 566.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12-7.09 (dd, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.37 (s, 6H)
化合物 151:
MS m/z (ESI):668.6 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 25.596分間, キラル純度:99.3% (クロマトグラフィ-カラム:Lux(登録商標) Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 流速:1 mL/min; 移動相:エタノ-ル/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)
化合物 152:
MS m/z (ESI): 668.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 11.905分間, キラル純度:100% (クロマトグラフィ-カラム:Lux(登録商標)Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 流速:1 mL/min; 移動相:エタノ-ル/n-ヘキサン = 50/50 (v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)
化合物 153:
MS m/z (ESI): 664.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 7.129分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 流速:1 mL/min; 移動相:メタノ-ル/エタノ-ル = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.44-7.41 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.18 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
化合物 154:
MS m/z (ESI): 664.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.579分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE, 4.6*150 mm, 5 μm; 流速: 1 mL/min; 移動相:メタノ-ル/エタノ-ル = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.457 (d, 1H), 7.44-7.41 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.18 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
MS m/z (ESI): 511.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 4H), 0.98 (t, 3H).
MS m/z (ESI): 469.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 483.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H).
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペント-4-エノエ-ト 158a
化合物7b(250 mg, 638.01 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。-78℃まで冷却した後、反応溶液に3-ブロモ-2-メチルプロペン(172.26 mg, 1.28 mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(427.02 mg, 2.55 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加え、-78℃で1時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物158a(250 mg, 収率:87.87%)を得た。
工程2
tert-ブチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(1-メチルシクロプロピル)プロパノエ-ト 158b
氷浴の中でジエチル亜鉛(2.69 mmol, 2.69 mL)を15 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(306.82 mg, 2.69 mmol)のジクロロメタン溶液をゆっくり滴加した後、ジヨ-ドメタン(720.72 mg, 2.69 mmol)のジクロロメタン溶液、最後に事前に調製した化合物158aの(60 mg, 134.55 μmol)のジクロロメタン溶液を滴加した。室温で24時間撹拌した後、氷浴の中で反応溶液を冷却し、10 mLの塩酸を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物158bの粗製品(50 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
実施例7の合成経路に従い、出発化合物7dの代わりに化合物158bの粗製品を用いて、表記化合物158(10 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 523.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.52 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.75-7.74 (d, 1H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.35-0.31 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 2H).
実施例30の合成経路に従って、出発化合物4aの代わりに化合物159bを用いて、表記化合物159(60 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 541.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5added.72-5.66 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 3H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 4H).
化合物 160:
MS m/z (ESI): 541.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 6.264分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, 2H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.34 (d, 3H), 2.29-2.21 (m, 3H), 2.06-1.43 (m, 6H).
化合物 161:
MS m/z (ESI):541.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 9.045分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, 2H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.34 (d, 3H), 2.29-2.21 (m, 3H), 2.06-1.43 (m, 6H).
実施例7の合成経路に従って、出発化合物7cの代わりに、化合物162bの粗製品を用いて、表記化合物162(35 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 553.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.75 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H).
化合物 163:
MS m/z (ESI):553.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 3.577分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/ v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H) , 1.59-1.50 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H).
化合物 164:
MS m/z (ESI):553.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 8.134分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/ v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H).
エチル 3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル) アクリル酸塩 165b
(1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルバルデヒド165a(3.2 g, 13.2 mmol, "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016 26(14), 3213-3215"に開示された既知の方法で調製)を50 mLのトルエンに溶解した後、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.518 g, 15.84 mmol)を加えた。反応溶液を100℃まで加熱し、6時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣に50 mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物165b(3.2 g, 収率:73.69%)を得た。
工程2
エチル 3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロパノエ-ト 165c
化合物165b(1.5 g, 4.8 mmol)を30 mLの酢酸エチルに溶解した後、パラジウム/カ-ボン(51.08 mg, 0.48 mmol)を加えた。反応系を水素で3回パ-ジした。反応溶液を室温で3時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物165c(1.509g, 収率:94.96%)を得た。
工程3
2-ブロモ-3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロパノエ-ト 165d
化合物165c(1.11 g, 3.53 mmol)を40 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(620.03 mg, 3.71 mmol)を数回に分けて加え、60分間撹拌した後、トリメチルクロロシラン(383.39 mg, 3.53 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(628.08 mg, 3.53 mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応溶液を室温まで加熱し、1時間撹拌した。反応溶液に50 mLの塩化ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物165d(260 mg, 収率:17.79%)を得た。
工程4
2-ブロモ-3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロパン酸 165e
化合物165d(260 mg, 0.66 mmol)を4 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、水酸化リチウム一水和物(83.19 mg, 1.98 mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応溶液に10%クエン酸溶液を滴加し、pHを3~4に調整し、酢酸エチル(25 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、50 mLの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物165eの粗製品(240 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程5
2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロピオン酸 165f
マグネシウムtert-ブトキシド(171.41 mg, 1.01 mmol)を30 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物165eの粗製品(239.46 mg, 0.66 mmol)、カリウム tert-ブトキシド(59.4 mg, 0.53 mmol)および化合物1f(140 mg, 0.5 mmol)を加えた。60℃で16時間撹拌した後、反応溶液を室温に冷却し、1 M塩酸を滴加し、pHを3~4に調整し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物165e(283 mg, 収率:24.96%)を得た。
工程6
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド)安息香酸塩 165g
化合物165e(300 mg, 0.53 mmol)を20 mLの酢酸エチルに溶解した。反応溶液に化合物4c(80.67 mg, 0.53 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28 mL, 1.6 mmol)を加えた後、4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 679.18 mg, 1.07 mmol)を加えた。反応溶液を60℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物165g(60 mg, 収率:15.36%)を得た。
工程7
メチル 4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)プロパンアミド)安息香酸塩 165h
化合物165g(60 mg, 0.09 mmol)を10 mLの テトラヒドロフランに溶解した後、テトラブチルフッ化アンモニウム(180.49 mg, 0.69 mmol)を加えた。反応溶液を66℃まで加熱し、8時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に20 mLの水を加え、酢酸エチル(25 mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、水(25mL×4)および飽和塩化ナトリウム(25 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物165h(26 mg, 収率、:49.78%)を得た。
工程8
4-(2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)プロパンアミド)安息香酸 165
化合物165h(25 mg, 0.04 mmol)を3.63 mLのテトラヒドロフランとメタノ-ルの混合溶媒(V/V = 10:1)に溶解した後、0.33 mLの1 M水酸化リチウム溶液を加えた。16時間撹拌した後、反応溶液に10% 塩酸を滴加し、pHを3~4に調整し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767-SQ 検出器2, 溶出系:アセトニトリル、水)で精製し、表記化合物165(8 mg, 収率:32.46%)を得た。
MS m/z (ESI):567.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.48-7.47 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.95-5.83 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.08-0.96 (m, 4H).
MS m/z (ESI):567.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.36- 7.30 (m, 1H), 6.49-6.48 (d, 1H), 5.91-5.60 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.27 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 3H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 3H)
MS m/z (ESI):509.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.81-5.77 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 1H), 0.40-0.33 (m, 1H), 0.30-0.20 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 509.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 11.482分間, (クロマトグラフィ-カラム:Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5 μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (d, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.35-0.25 (m, 2H)
MS m/z (ESI): 527.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (d, 1H), 7.99-7.98 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H), 7.49-7.46 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H)
MS m/z (ESI): 523.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
化合物 171:
MS m/z (ESI):523.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 9.644分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 40/60(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
化合物 172:
MS m/z (ESI):523.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 3.831分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 40/60(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 551.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59-7.26 (dd, 1H), 7.40-7.39 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 539.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.59-7.56 (dt, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.50-2.22 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 581.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.37 (m, 8H), 6.78-6.53 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.48-3.16 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.09-1.90 (m, 5H), 1.66-1.14 (m, 6H).
MS m/z (ESI): 553.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.45 (dd, 1H), 7.31-7.27 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 3H).
2-メトキシ-5-(トリデュテロメトキシ)ピリジン 177b
6-メトキシピリジン-3-オ-ル177a(4.0 g, 31.97 mmol, "Medicinal Chemistry Research, 2013, 22(4), 1825-1836"に開示された既知の方法で調製)を50 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸カリウム(13.25g, 95.90mmol)を加えた。氷浴の中でトリデュテロヨ-ドメタン(6.95g, 47.95mmol)を滴加(滴加の間に反応溶液の内部温度を20℃以下に制御)した。1時間以内に滴加を完了し、反応溶液を室温まで加熱し、3時間撹拌した。反応溶液に100 mLの水を加え、酢酸エチル(300 mL×1)で抽出し、分離し、水(100 mL×5)および塩化ナトリウム飽和溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物177bの粗製品(4.4 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程2
[2-メトキシ-5-(トリデュテロメトキシ)-4-ピリジル] ボロン酸 177c
化合物177bの粗製品(4.40 g, 30.95 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、2Mリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン/n-ヘプタン/エチルベンゼン溶液(30.95 mL, 61.90 mmol)をを滴加(滴加の間に反応溶液の内部温度を-65℃以下に制御)した。添加終了後、反応溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、トリイソプロピルボレ-ト(6.63 g, 61.90 mmol)をゆっくり滴加(滴加の間に反応溶液の内部温度を-65℃以下に制御)した。添加終了後、-78℃で反応溶液を2時間撹拌した。反応溶液に80 mLの水を加え、反応を急冷させ、酢酸エチル(80 mL)を加え、2つの層を分離した。水層に6M塩酸を加え、pHを3~4に調整した。固体が析出し、混合物を濾過した。濾過ケ-キを収集し、自然乾燥し、表記化合物177cの粗製品(2.5 g)を得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程3
1-[4-クロロ-2-[2-メトキシ-5-(トリデュテロメトキシ)-4-ピリジル]フェニル]プロパン-1-オン 177d
化合物8c(400 mg, 1.62 mmol)を13 mL 1,4-ジオキサンと水の混合溶媒(V:V=10:3)に溶解した後、化合物177cの粗製品(300.57 mg, 1.62 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(59.94 mg, 80.80 μmol)および炭酸ナトリウム(513.91 mg, 4.85 mmol)を加えた。反応溶液を85℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾液に30 mLの水を加え、酢酸エチル(80 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物177d(353 mg, 収率:70.74%)を得た。
工程4
tert-ブチル 2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]酢酸塩 177e
化合物177d(352 mg, 1.14 mmol)および化合物7a(667.08 mg, 3.42 mmol)を混合し、100℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物177e(252 mg, 収率:54.06%)を得た。
工程5
tert-ブチル 4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニルフェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]酪酸塩 177f
化合物177e(252 mg, 616.30 μmol)および化合物108b(462.66 mg, 1.85 mmol)を15 mLのテトラヒドロフランに溶解し、反応溶液を-78℃まで冷却した後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(2.47 mL, 2.47 mmol)を滴加した。-78℃で2時間撹拌した後、反応溶液に50 mLの水をゆっくり加え、反応を急冷させた。反応溶液を室温まで加熱し、酢酸エチル(60 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物177f(80 mg, 収率:25.5%)を得た。
工程6
4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニル-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]酪酸177 g
化合物177f(80 mg, 157.16 μmol)を2 mLの水、2 mLのメタノ-ルと10 mLのテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した後、水酸化リチウム一水和物(33 mg, 785.78 μmol)を加えた。16時間撹拌した後、反応溶液に1M塩酸を滴加し、pHを3~4に調整し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物177gの粗製品(60 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程7
4-[[4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニル-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]ブチリル]アミノ]安息香酸 177h
化合物177gの粗製品(60.09 mg, 132.66 μmol)を20 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(68.58 mg, 530.63 μmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 168.74 mg, 265.31 μmol)を連続に加えた。10分間撹拌した後、反応溶液に化合物8j(19.10 mg, 139.29 μmol)を加え、3時間撹拌した。反応溶液に30 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィ-(Waters 2767, 溶出系:アセトニトリル, 水, 0.05%トリフルオロ酢酸)で精製し、表記化合物177h(30 mg, 収率:39.53%)を得た。
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
工程8
4-[[(2S)-4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニル-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]ブチリル]アミノ]安息香酸 177
4-[[(2R)-4-tert-ブトキシ-2-[4-(5-クロロ-2-プロピオニル-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]ブチリル]アミノ]安息香酸 178
化合物177h(30 mg, 52.44 μmol)をキラル分離した(分離条件:キラル調製用カラム:Daicel IE 20*250 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル = 50/50 (v/v), 流速:20 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物177(8 mg)および化合物178(8 mg)を得た。
化合物 177:
MS m/z (ESI):572.1 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 7.640分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.01 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 12H).
化合物 178:
MS m/z (ESI):572.1 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 4.703分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.01 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 12H).
4-[[2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 179e
実施例177および178の化合物177hの合成経路に従い、出発化合物8cの代わりに化合物1cを、化合物108bの代わりに化合物8gを用いて、表記化合物179e(200 mg)を調製した。
工程6
4-[[(2S)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 179
4-[[(2R)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-(トリデュテロメトキシ)-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 180
化合物179e(200 mg, 364.96 μmol)をキラル分離した(分離条件:キラル調製用カラム:Daicel IE 20*250 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v), 流速:20 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物179(35 mg)および化合物180(35 mg)を得た。
化合物 179:
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 13.346分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
化合物 180:
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 4.909分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1% トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
エチル 2-(4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 181b
化合物1e(20.3 g, 69.59 mmol)およびエチル 2-ブロモ酢酸塩181a(34.86 g, 208.76 mmol, "European Journal of Organic Chemistry, 2002, (17), 3015-3023"に開示された既知の方法で調製)を混合した。反応溶液を100℃まで加熱し、3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液に50 mLのイソプロパノ-ルを加え、16時間撹拌し、大量な固体を析出させ、濾過した。濾過ケ-キをイソプロパノ-ル(10 mL×2)およびn-ヘキサン(10 mL×2)で連続に洗浄した。濾過ケ-キを収集し、真空乾燥し、表記化合物181bの粗製品(18.5 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程2
エチル 2-[4-(2-アセチル-5-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオン酸塩 181d
化合物181bの粗製品(18.5 g, 50.85 mmol)をジクロロメタン(250 mL)に溶解した後、1-[ブロモ(ジデウテロ)メチル]-2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロ-ベンゼン181c(22.64g, 127.13mmol, "Angewandte Chemie-International Edition, 2015, 54 (18), 5478-5482"に開示された既知の方法で調製)を加えた。アルゴン雰囲気下で反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(25.27 mL, 254.27 mmol)を滴加し,2時間撹拌した。低温浴を撤去し、反応溶液に100 mLの塩化アンモニウム飽和溶液ゆっくり滴加し、反応を急冷させた。反応溶液を室温まで自然加熱し、30 mLの水を加え、2つの層を分離した。水層を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物181dの粗製品(30 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程3
2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオン酸 181e
化合物181dの粗製品(23.44 g, 50.85 mmol)を100 mLのTHFに溶解した後、1M水酸化ナトリウム溶液(71.19mL, 71.19mmol)を加えた。16時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、生成した残渣をメチル tert-ブチルエ-テル(100 mL×3)で抽出した。水層に濃塩酸を加え、pHを2~3に調整し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系C使用)で精製し、表記化合物181e(11.7 g, 収率:53.15%)を得た。
工程4
4-[[2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオニル]アミノ]安息香酸 181f
化合物181e(11.7 g, 27.03 mmol)を60 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、氷浴の中で2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 25.8 g, 40.54 mmol)を加えた。反応溶液をよく撹拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.48 g, 81.08 mmol)を加え、氷浴の中で10分間撹拌し、化合物8j(3.71 g, 27.03 mmol)を数回に分けて加えた。反応溶液を室温まで加熱し、0.5時間撹拌した。反応溶液に100 mLの水を加え、反応を急冷させ、10分間撹拌し、2つの層を分離した。水層を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去し、200 mLの酢酸エチルを加え、塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を100 mLのイソプロパノ-ルに加え、90℃まで加熱し、20分間撹拌し,室温まで冷却し、16時間撹拌し、濾過した。濾過ケ-キをイソプロパノ-ル(20 mL×2)およびメチル tert-ブチルエ-テル(20 mL×2)で連続に洗浄し、濾過ケ-キを収集し、表記化合物181fの粗製品(13.4 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程5
4-[[(2S)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオニル]アミノ]安息香酸 181
4-[[(2R)-2-[4-(2-アセチル-5-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3,3-ジデウテロ-3-(2,3,4,5,6-ペンタデュ-テロフェニル)プロピオニル]アミノ]安息香酸 182
化合物181f(13.4 g, 24.27 mmol)をキラル分離した(分離条件:キラル調製用カラム:CHIRAL PAK AD 5.0*250 mm; 移動相:二酸化炭素/(70%エタノ-ル/30%アセトニトリル/0.1%ジエチルアミン) = 60/40(v/v), 流速:59 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を100 mLのジクロロメタンに溶解し、氷浴の中で50 mLの0.5 M塩酸で滴加し、室温で15分間撹拌し、ジクロロメタン(30 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を100 mLのメタノ-ルに加え、1時間撹拌し、濾過した。濾過ケ-キを収集し、メタノ-ル(10 mL)およびメチル tert-ブチルエ-テル(10 mL×2)で連続に洗浄し、真空乾燥し、表記化合物181(5.5 g)および化合物181(4.8 g)を得た。
化合物 181:
MS m/z (ESI):552.6 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 12.738分間, キラル純度:99.8% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル (0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
化合物 182:
MS m/z (ESI):552.6 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 4.902 分間, キラル純度:99.1% (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v))).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
1-(2-ブロモ-4-クロロ-フェニル)-2,2,2-トリデュテロ-エタノン 183b
化合物8a(3.8 g, 11.97 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-10℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウム塩酸塩(1.6 g, 15.57 mmol)をゆっくり滴加し、0.5時間予備反応した。2,2,2-トリデュテロアセチル塩酸塩183a(1.27 g, 15.57 mmol)、塩化リチウム(21.70 mg, 359.23 μmol)、塩化銅(35.56 mg, 359.23 μmol)および三塩化アルミニウム(47.90 mg, 359.23 μmol)を50 mLのテトラヒドロフランに加え、室温で混合物を均一に撹拌した。0.5時間予備反応した反応溶液を上記混合物に加え、室温で0.5時間反応した。反応溶液を50 mLの3M塩酸で洗浄し、水層を酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(60 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物183bの粗製品(2.5 g)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程2
1-[4-クロロ-2-(2,5-ジメトキシ-4-ピリジル)フェニル]-2,2,2-トリデュテロ-エタノン 183c
化合物183b(400 mg, 1.69 mmol)および化合物1d(309.45 mg, 1.69 mmol)を8 mLの1,4-ジオキサンと1 mLの重水素酸化物の混合溶媒に溶解した後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(61.88 mg, 84.56 μmol)および炭酸ナトリウム(537.83 mg, 5.07 mmol)を加えた。反応溶液を85℃に加熱し、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで自然冷却し、30 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(40 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(40 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物183c(400 mg, 収率:80.24%)を得た。
MS m/z (ESI):295.4 [M+1]
工程3
tert-ブチル 2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]酢酸塩 183d
化合物183c(400 mg, 1.36 mmol)および化合物7a(794.12 mg, 4.07 mmol)を混合し、100℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系B使用)で精製し、表記化合物183d(480 mg, 収率:89.57%)を得た。
工程4
tert-ブチル 2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオン酸塩 183e
化合物183d(480 mg, 1.22 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランに溶解した。-78℃まで冷却した後、反応溶液に化合物8g(623.73 mg, 3.65 mmol)を加え、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(4.86 mL, 4.86 mmol)を滴加し、-78℃で1.5時間撹拌した。反応溶液に4.0 mLの重水素酸化物を加え、反応を急冷させ、室温まで加熱し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム(溶出系A使用)で精製し、表記化合物183e(494 mg, 収率:83.79%)を得た。
工程5
2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオン酸 183f
化合物183e(494 mg, 1.02 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(2.3 g, 20.33 mmol)を滴加した。2時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、表記化合物183fの粗製品(430 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程6
4-[[2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジン]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 183g
化合物183fの粗製品(430 mg, 990.95 μmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、氷浴の中でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(512 mg, 3.96 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 1.51 g, 1.98 mmol)を加えた。氷浴の中で10分間撹拌した後、反応溶液に化合物8j(136 mg, 991.72 μmol)を加え、室温まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液に25 mLの酢酸エチルを加え、水(15 mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(15 mL)で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物183g(512 mg, 収率:94.28%)を得た。
工程7
4-[[(2S)-2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 183
4-[[(2R)-2-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリデュテロアセチル)フェニル]-5-メトキシ-2-オキソ-1-ピリジル]-3-フェニル-プロピオニル]アミノ]安息香酸 184
化合物183g(512 mg, 934.31 μmol)をキラル分離した(分離条件:キラル調製用カラム:Daicel IE 20*250 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン:エタノ-ル = 60:40, 流速:20 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物183(200 mg)および化合物184(200 mg)を得た。
化合物 183:
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 12.947分間, (クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H).
化合物 184:
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 4.840分間, (クロマトグラフィ-カラム: CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5μm (ガ-ドカラム付き); 移動相:エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)/n-ヘキサン = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H).
比較実施例1(実施例185)
4-クロロ-2-(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル)ベンゾニトリル 185b
2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾニトリル185a(5.92 g, 27.33 mmol, "Angewandte Chemie, International Edition, 2017, 56(9), 2473-2477"に開示された既知の方法で調製)を180 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、化合物1d(5 g, 27.33 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.03 g, 2.73 mmol)および炭酸カリウム(11.33 g, 81.98 mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下で反応溶液を110℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラム(溶出系B使用)で精製し、表記化合物185b(6.5 g, 収率:86.59%)を得た。
工程2
tert-ブチル 2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩 185c
化合物185b(5 g, 18.20 mmol)および化合物7a(21.30 g, 109.21 mmol)を混合した。反応溶液を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を90℃まで冷却し、4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。生成した残渣を溶出系Bで精製し、表記化合物185c(5 g, 収率:73.29%)を得た。
工程3
tert-ブチル 2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸塩 185e
化合物185c(200 mg, 533.39 μmol)および4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩185d(269.92 mg, 1.07 mmol, "Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2011,47 (5) , 1482-1484"に開示された既知の方法で調製)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を-78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(3.2 mL, 3.2 mmol)を滴加し、2時間撹拌した。-78℃で反応溶液に10 mLの水をゆっくり加え、反応を急冷させた後、10 mLの塩化ナトリウム飽和溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然加熱し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物185e(240 mg, 収率:96.53%)を得た。
工程4
2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸 185f
化合物185e(240 mg, 515.10 μmol)を6 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸(1 mL, 515.1 μmol)を加えた。反応溶液を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、表記化合物185f(211.1 mg)を得た。これを精製せず直接に次の反応に用いた。
工程5
4-(2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 185g
化合物185fの粗製品(211 mg, 514.86 μmol)を10 mLの酢酸エチルに溶解した後、化合物8j(70.61 mg, 514.86 μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(665.40 mg, 5.15 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物の酢酸エチル溶液(50%, 982.90 mg, 1.54 mmol)を加えた。反応溶液を68℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣に20 mLの水を加え、3M塩酸を加え、pHを5に調整した。固体が析出し、混合物を濾過した。濾過ケ-キを収集し、シリカゲルクロマトグラフィ-(溶出系A使用)で精製し、表記化合物185g(35 mg, 収率:12.85%)を得た。
工程6
(S)-4-(2-(4-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド)安息香酸 185
化合物185g(33 mg, 62.39 μmol)をキラル分離した(分離条件:キラル調製用カラム:CHIRAL PAK IG 2.5*250 mm, 移動相:エタノ-ル/酢酸 = 100/0.1(v/v), 流速:30 mL/min)。対応の画分を収集し、減圧下で濃縮し、表記化合物185(14 mg)を得た。
MS m/z (ESI):529.5 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 9.464分間, キラル純度:97.5%(クロマトグラフィ-カラム:CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm, 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.43-8.32 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 5H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.41-6.38(m, 1H), 6.11-6.05(m, 1H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 1H).
比較実施例2(実施例186)
MS m/z (ESI):603.2 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間 9.362分間(クロマトグラフィ-カラム: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 μm; 移動相:n-ヘキサン/エタノ-ル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有) = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.80 (s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.57-3.47 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 3H) 1.17 (s, 9H)
本発明を、以下の試験例を参照して更に説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
具体的条件が示されていない下記試験例における実験方法は、慣用の条件または原料物質および製品製造者の推奨の条件に従って実施できる。具体的出所が示されていない実験試薬は、一般に市場で購入できる慣用試薬である。
1.実験材料
酵素:凝固因子XIaプロテア-ゼ(Abcam, Art.No ab62411)
基質:凝固因子XIa特異的基質(HYPHEN1310 med, Art. No. Biophen cs-21(66))
バッファ-:100mM tris-HCl、200mM NaCl、0.02%Tween20、 pH 7.4
2.実験方法
100% DMSOに溶解した20 mM試験化合物を100% DMSOで200、20、2、0.2、0.02、0.002 μMに希釈した;1 μlの化合物を384穴プレ-トの各ウェルに添加し、ブランクとコントロ-ルのウェルをDMSOで置換した。プレ-トは遠心分離して化合物を徹底的に除いた。10 μl(2.5 μg/ml)のXIa酵素溶液を各ウェルに添加し、10 μlのバッファ-をブランクウェルに添加した。プレ-トは遠心分離して酵素溶液を徹底的に除いた。
最後に、10 μlの2 mM基質を各ウェルに添加し、そしてプレ-トを遠心分離して基質溶液を徹底的に除去した。
プレ-トは37℃で10分間インキュベ-トした;次いで、吸光度を405 nmで測定した。吸光度はgraphpadによりカ-ブフィッティングして、表1に示したIC50を得る。
(表1)
第XIa因子の阻害に関する本発明化合物のIC50
結論:本発明化合物は、XIaに対して著しい阻害作用を有する。
3.実験材料
血漿:ヒト血液を抗凝固剤を含まない血液収集管に収集し、次いで3.8%クエン酸ナトリウム(容積比1:9)を添加した。管は、室温で10分間2500 rpmで遠心分離し、次いで血漿を収集して、-80°Cで貯蔵した;
試薬:APTT試薬(活性化部分トロンボプラスチン時間測定キット、 SIEMENS, Art. No. B4218-1)、塩化カルシウム溶液;
装置:凝固装置(SYSMEX, CA-500)。
2.試験方法
分割した血漿を室温で融解し、よく混合した。100% DMSOに溶解した10000 μM試験化合物を100% DMSOで3000、300、200、150、75、30、10、3、0.3 μMに希釈し、そしてブランクは100% DMSOとした。試薬、血漿、および化合物を凝固装置の対応する位置において、化合物のAPTT検出を行った。
3.デ-タ解析
カ-ブフィッティングをgraphpadで行い、そしてCT2、即ちブランクコントロ-ルのAPTTの2倍に相当する化合物の濃度を計算した。結果は、表2に示す。
(表2)
ヒト血液に対する本発明化合物のin vitro抗凝固効果のCT2
薬物動態評価
1.要約
ラットを試験動物として用いた。異なる時点での血漿中の薬物濃度は、ラットに実施例5、実施例9、実施例11、実施例13、実施例29、実施例31、実施例80、実施例84、実施例108、実施例111、実施例、114、実施例160、実施例171および比較例1の化合物を胃内投与した後にLC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をラットで研究し、評価した。
2.試験プロトコ-ル
2.1試験化合物
実施例5、実施例9、実施例11、実施例13、実施例29、実施例31、実施例80、実施例84、実施例108、実施例111、実施例、114、実施例160、実施例171および比較例1の化合物。
2.2試験動物
56匹の健康な成体Sprague-Dawley(SD)ラット、雄半分と雌半分、をSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, with License No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016から購入した。
2.3試験化合物の調製
ラット:一定量の試験化合物を秤量し、5容量%のDMSO、5容量%のtween80および90%の通常の生理食塩水を加え、0.2 mg/mLの無色、清澄で透明な溶液を調製した。
2.4投与
一晩絶食後、SDラットに2.0 mg/kgの投与量、且つ10.0 mL/kgの投与容量で胃内に投与した。
3.方法
ラットに、実施例5、実施例9、実施例11、実施例13、実施例29、実施例31、実施例80、実施例84、実施例108、実施例111、実施例、114、実施例160、実施例171および比較例1の試験化合物を胃内に投与した。血液(0.2 mL)を投与前および投与後0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0および24.0時間で眼窩静脈叢から採取した。サンプルは、ヘパリン抗凝固試験管に貯蔵し、4℃、3,500rpmで10分間、遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは-20℃で保存した。ラットは投与後2時間で給餌した。
異なる濃度の薬物の胃内投与後のラットの血漿中における試験化合物の含量を測定した:投与後の各時点でラット血漿25 μLを採取し、カンプトテシンの内部標準溶液30 μL (100 ng/mL)およびアセトニトリル200 μLを添加し、5分間垂直に振とうして、10分間(4000 rpm)遠心分離した。3.0 μLの上澄み液をLC/MS/MS分析のために血漿サンプルから採取した。
4.薬物動態パラメ-タの結果
本発明化合物の薬物動態パラメ-タを下記に示す。
結論:ラットにおける本発明化合物の薬理学的吸収は良く、特に実施例84の比較例1(実施例185)との比較において、2つのCmax差は6.9倍であり、AUC差は7.5倍である。2つの構造の違いは主としてR1位であり、即ち実施例84の対応する位置はアセチル基であり、比較例1の対応する位置はシアノ基であり、-C(O)R7である本発明の式(AI)のR1が化合物の薬理学的吸収を著しく改善しており、それ故、本発明化合物が薬物動態学的利点を有することを十分に示している。
1.試験目的
カニクイザルを試験動物として用い、実施例5の化合物および実施例108の化合物の経口投与後の異なる時点でAPTT値を凝固装置により測定して、薬物動態特性を評価した。
カニクイザルを試験動物として用いた。異なる時点で血漿中の薬物濃度を、カニクイザルに実施例5および実施例108の化合物を胃内投与した後、LC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をカニクイザルで研究し、評価した。
2.試験動物
6匹の雄のカニクイザル(101, 102, 103, 201,202および203)は、Guangxi Xiongsen Primate Experimental Animal Breeding Development Co., Ltdから購入した。
3.試験化合物
実施例5および実施例108の化合物
4.試験化合物の調製
一定量の試験化合物を秤量し、2容量%のDMSO、78容量%のPEG400および20% CMC-Na (0.5%)を加えて、3.0 mg/mLの無色、清澄で透明な溶液を調製した。
5.投与
一晩絶食後、カニクイザルに15.0 mg/kgの投与量、且つ5.0 mL/kgの投与容量で胃内に投与した。
6.カニクイザルにおけるAPTT値の測定のための試験プロトコ-ル
6.1実験材料
試薬:APTT試薬(活性化部分トロンボプラスチン時間アッセイキット、SIEMENS, Art. No. B4218-1)、PEG-400およびCMC-Na;
装置:凝固装置(SYSMEX, CA-500)。
6.2APTT血漿サンプルの採取と処理
血液は、投与前および投与後1時間、2時間、4時間、8時間および12時間に採取した。約1.8 mLの血液を各時間に対し各動物の大腿静脈穿刺を通して採取した。抗凝固剤処理したクエン酸ナトリウムを添加した。血液サンプルを採取した後、プレラベルした遠心管に入れて、血漿を遠心分離(遠心分離条件:3500 rpm、10分、2~8℃)により分離した。血漿は、APTTアッセイのために-80℃冷蔵庫で貯蔵した。
6.3カニクイザルにおけるAPTTアッセイの結果
(表4)
カニクイザルにおける本発明化合物のAPTT値の測定結果
結論:本発明化合物はカニクイザルにおいてAPTT値の著しい延長を有し、本発
明化合物が良い抗凝固作用を有することを示している。
7.カニクイザルにおける薬物動態試験の試験プロトコ-ル
7.1実験方法
カニクイザルに、実施例5および実施例9の化合物を胃内に投与した。1.0 mLの血液を投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12および24時間に前肢静脈から採取した。サンプルは、ヘパリン抗凝固試験管に貯蔵して、3,500rpmで10分間、遠心分離して血液血漿を分離した。血漿サンプルは-80℃で保存した。ラットは投与後2時間で給餌した。
異なる濃度の薬物の胃内投与後のカニクイザルの血漿中における試験化合物の含量を測定した:投与後の各時点でカニクイザル血漿25 μLを採取し、カンプトテシンの内部標準溶液30 μL (100 ng/mL)およびアセトニトリル225 μLを添加して、5分間垂直に振とうし、10分間遠心分離した(4000 rpm)。1.0 μLの上澄み液をLC/MS/MS分析のために血漿サンプルから採取した。
7.2カニクイザルにおける薬物動態パラメ-タの結果
カニクイザルにおける本発明化合物の薬物動態パラメ-タを下記に示す。
結論:本発明化合物は、カニクイザルにおいて良い薬理学的吸収を有し、薬物動態学的利点を有している。
Claims (25)
- 式(AI)の化合物:
環Aは、6員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該6員のアリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していないか、または縮合し;または
は
であり;
R1は、-C(O)R7であり;
各R2は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され;
R3は、アルコキシおよびハロアルコキシから成る群から選択され、該アルコキシおよびハロアルコキシは、それぞれ重水素、アルコキシおよびハロアルコキシから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され、該アルキルは、1以上のR9基で任意に置換されていてもよく;
各R5は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NR10R11 および-NHC(O)OR8から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R7は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
R9は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R12は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
R13は、6~10員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
nは、0,1,2,3または4であり;
mは、0,1または2であり;
sは、0,1,2,3または4であり;
ここで、
アルキルはC1~C6アルキルであり;
ハロアルキルはC1~C6ハロアルキルであり;
アルコキシはC1~C6アルコキシであり;
ハロアルコキシはC1~C6ハロアルコキシであり;
ヒドロキシアルキルはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
シクロアルキルオキシは3~8員のシクロアルキルオキシであり;
シクロアルキルは3~8員のシクロアルキルであり;
ヘテロシクリルは3~8員のヘテロシクリルであり; そして
ヘテロアリールは5~10員のヘテロアリールである。)
またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。 - 式(I)の化合物:
L1は、アルキレンであり、該アルキレンは1以上のハロゲンまたは重水素で任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
R13は、6~10員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
ここで
アルキレンはC1~C6アルキレンであり;
アルキルはC1~C6アルキルであり;
ハロアルキルはC1~C6ハロアルキルであり;
アルコキシはC1~C6アルコキシであり;
ヒドロキシアルキルはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
シクロアルキルオキシは3~8員のシクロアルキルオキシであり;。
シクロアルキルは3~8員のシクロアルキルであり;
ヘテロシクリルは3~8員のヘテロシクリルであり;
ヘテロアリールは5~10員のヘテロアリールであり;
そして、環A、R1~R3、R5、nおよびsは、請求項1で定義した通りである。)
またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩である、請求項1に記載の式(AI)の化合物。 - 各R5が、同一または異なって、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され;R8は、水素、アルキル、ヒドロキシおよびアミノから成る群から選択され;R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R12は、アルキルであり;
ここで
アルキルはC1~C6アルキルであり;
ハロアルキルはC1~C6ハロアルキルであり;
アルコキシはC1~C6アルコキシであり;
ヒドロキシアルキルはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
シクロアルキルは3~8員のシクロアルキルであり;
ヘテロシクリルは3~8員のヘテロシクリルであり、そして
環A、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、s、mおよびnは、請求項1で定義した通りである、
請求項1~5のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物。 - R1は、-C(O)R7であり;R7は、C1~C6アルキル、3~8員のシクロアルキルおよびC1~C6ハロアルキルから成る群から選択され、該C1~C6アルキルおよび3~8員のシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、C1~C6アルキルおよび3~8員のシクロアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項1~4および6のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物。
- 式(III)の化合物:
R5は、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11および-S(O)mR8から成る群から選択され;R8は、水素、アルキル、ヒドロキシおよびアミノから成る群から選択され;R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR8および-OC(O)OR12から成る群から選択され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;そしてR12は、アルキルであり;
R7は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
ここで
アルキルはC1~C6アルキルであり;
ハロアルキルはC1~C6ハロアルキルであり;
アルコキシはC1~C6アルコキシであり;
ヒドロキシアルキルはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
シクロアルキルは3~8員のシクロアルキルであり;
ヘテロシクリルは3~8員のヘテロシクリルである;そして
L1、R2、R3、R6、mおよびnは、請求項2で定義した通りである。)
である、請求項1~7のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物。 - R2がハロゲンであり;nが0,1または2である、請求項1~9のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物。
- R3がC1~C6アルコキシであり、該C1~C6アルコキシは1以上の重水素またはハロゲンで任意に置換されていてもよい、請求項1~10のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物。
- L1が-(CR14 2)x-であり、xが1~4の整数であり;R14が水素または重水素であり;R6が水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;R12がアルキルまたはシクロアルキルであり;R13が6~10員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
ここで
アルキルはC1~C6アルキルであり;
ハロアルキルはC1~C6ハロアルキルであり;
アルコキシはC1~C6アルコキシであり;
シクロアルキルオキシは3~8員のシクロアルキルオキシであり;
シクロアルキルは3~8員のシクロアルキルであり;
ヘテロシクリルは3~8員のヘテロシクリルであり; そして
ヘテロアリールは5~10員のヘテロアリールである、
請求項2~11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - L1が-CH2-または-CD2-であり;R6はシクロアルキル、ヘテロシクリル、6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NHC(O)R12およびR13から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;R12がアルキルまたはシクロアルキルであり;R13が6~10員のアリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり、該6~10員のアリ-ルおよびヘテロアリ-ルは、それぞれ重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
ここで
アルキルはC1~C6アルキルであり;
ハロアルキルはC1~C6ハロアルキルであり;
アルコキシはC1~C6アルコキシであり;
シクロアルキルは3~8員のシクロアルキルであり;
ヘテロシクリルは3~8員のヘテロシクリルであり;そして
ヘテロアリールは5~10員のヘテロアリールである、請求項2~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - L1が-CH2CH2-であり;R6がC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたは3~8員のシクロアルキルオキシである、請求項2~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の治療有効量、および1以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
- 第XIa因子を阻害するための薬剤の製造における請求項1~15のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、または請求項18に記載の医薬組成物の使用。
- 第XIa因子阻害剤として使用するための請求項1~15のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
- 第XIa因子阻害剤として使用するための請求項18に記載の医薬組成物。
- 第XIa因子介在性疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1~15のいずれか1項に記載の式(AI)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、または請求項18に記載の医薬組成物の使用。
- 循環器系および脳血管性疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1~15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ-、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、または請求項18に記載の医薬組成物の使用。
- 循環器系疾患が、血栓塞栓性疾患である、請求項23に記載の使用。
- 循環器系疾患が、心筋梗塞、狭心症、大動脈冠動脈シャント後の血管形成または再閉塞および再狭窄、播種性血管内凝固症候群、脳卒中、一過性脳虚血性発作、末梢動脈閉塞症、肺塞栓症または深部静脈血栓症である、請求項23に記載の使用。
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