BR112020016856A2 - Forma de cristal do derivado de oxopicolinamida e método de preparação da mesma - Google Patents
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- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
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Abstract
é fornecida uma forma de cristal de um derivado de oxopicolinamida e um método de preparação para a mesma. em particular, são fornecidas as formas de cristal a, b, c, d, e e f de um composto como mostrado na fórmula (i) e um método de preparação para as mesmas. as formas de cristal a, b, c, d, e e f do composto de fórmula (i) obtidas na presente divulgação têm boa estabilidade de cristal e estabilidade química, e podem ser melhor utilizadas no tratamento clínico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “FORMA DE
[001] A presente divulgação se refere às formas de cristal A, B, C, D, E e F do Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5- clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3- fenilpropanamido) benzoico e um método para a preparação do mesmo.
[002] A deficiência de FXI humana (atividade de FXI < 15 U/dL) também é conhecida como hemofilia do tipo C. Verificou- se que no modelo de trombo, a inibição do fator FXIa poderia efetivamente inibir a formação de trombo.
[003] O fator XIa da coagulação sanguínea (referido como FXIa) é um alvo emergente. O oligonucleotídeo antisense da Bayer (ASO) BAY-2306001 entrou no ensaio clínico de fase II e obteve bons resultados. No ensaio clínico de Fase I do medicamento, a atividade de FXI nos indivíduos mostra uma diminuição sustentada e dependente da dose, acompanhada por um prolongamento do aPTT. Mesmo que o FXI no corpo diminua para um nível indetectável, não haveria sintomas hemorrágicos relacionados ao medicamento, o que mostra o FXIa como um potencial alvo emergente. No entanto, o FXI ASO é administrado por injeção e tem um início de ação lento.
Demora várias semanas para formar um efeito antitrombótico, que pode ser limitado como medicamento preventivo. Em termos de inibidores de pequenas moléculas, apenas o inibidor de FXIa desenvolvido pela BMS Co. entrou na Fase I clínica em
2014. Até agora, nenhum resultado clínico foi relatado.
Portanto, a pesquisa de novos inibidores de FXIa é de grande importância.
[004] PCT/CN2017/099579 (arquivado em 30 de agosto de 2017) divulga um antagonista de FXIa de molécula pequena, cujo nome químico é ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5- clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3- fenilpropanamido) benzoico. Esta molécula de fármaco tem uma atividade mais alta, exibe excelente efeito anticoagulante no sangue humano e uma boa atividade farmacocinética. Pode ser utilizado para tratar e/ou prevenir eficazmente doenças cardiovasculares e cerebrovasculares e sintomas trombóticos.
Sua estrutura é mostrada como fórmula (I):
[005] A estrutura de cristal de um ingrediente farmacêutico ativo geralmente afeta a estabilidade química e física do medicamento. Diferentes condições de cristalização, métodos de preparação e condições de armazenamento podem levar a alterações na estrutura de cristal de um composto, e algumas vezes acompanhadas pela produção de outras formas de cristais. Em geral, um medicamento amorfo não possui uma estrutura de cristal regular e geralmente apresenta outros defeitos, como baixa estabilidade do produto, filtragem difícil, fácil aglomeração, baixa liquidez e similares. Portanto, é necessário melhorar as várias propriedades do composto. É necessário encontrar formas de cristal com alta pureza e boa estabilidade química.
[006] A presente divulgação fornece uma forma de cristal A do composto de fórmula (I), caracterizada por a forma de cristal A ter um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ ângulo compreendendo picos característicos nos ângulos 2θ de 5,9, 8,8, 9,6, 13,8, 15,7 e 16,8,
[007] Preferencialmente, o espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ ângulo compreende picos característicos em ângulos 2θ de 4,50, 5,86, 8,78, 9,60, 11,89, 12,57, 13,21, 13,76, 14,35, 15,68, 16,78, 18,01, 19,42, 19,95, 22,57, 23,76, 25,14, 27,03, 27,42 e 27,92.
[008] Mais preferencialmente, o espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ compreende picos característicos nos ângulos 2θ de 4,502, 5,859, 8,776, 9,596, 11,890, 12,565, 13,206, 13,758, 14,351, 15,678, 16,777, 18,008, 19,422, 19,948, 22,567, 23,761, 25,141, 27,031, 27,417 e 27,919.
[009] Além disso, a forma de cristal A tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, como mostrado na Figura 1.
[0010] A presente divulgação fornece um método para preparar a forma de cristal A do composto de fórmula (I) selecionado do grupo que consiste em:
[0011] método I, adicionando o composto de fórmula (I) ao solvente (I) e despolpando a mistura para obter a forma de cristal A; o solvente (I) é selecionado a partir de um solvente éster e, de preferência, acetato de etila; e
[0012] método II, dissolução do composto de fórmula (I) em solvente (II) e cristalização da forma de cristal A; o solvente (II) é selecionado a partir de um solvente éster e, de preferência, acetato de etila; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente.
[0013] A presente divulgação também fornece uma forma de cristal B do composto de fórmula (I), caracterizada por a forma de cristal B ter um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ ângulo que compreende picos característicos nos ângulos 2θ de 7,0, 7,5, 12,4, 13,1, 13,6, 16,0, 16,8, 17,2, 18,1, 19,1, 19,9, 21,7, 22,7, 23,7, 23,9, 25,6, 26,0, 27,9, 28,5 e 29,0.
[0014] De preferência, a forma de cristal B tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos em ângulos 2θ de 6,98, 7,53, 11,24, 12,36, 13,13, 13,59, 16,02, 16,79, 17,21, 18,12, 19,06, 19,87, 20,56, 21,65, 22,70, 23,73, 23,94, 24,50, 25,58, 25,98, 26,33, 27,87, 28,48, 28,96, 30,19, 30,77, 33,01, 34,13, 35,13, 37,83, 38,74, 41,03, 41,74, 42,91, 44,03 e 45,46.
[0015] Mais preferencialmente, a forma de cristal B tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos em ângulos 2θ de 6,983, 7,527, 11,239, 12,362, 13,132, 13,586, 16,019, 16,793, 17,206, 18,119, 19,060, 19,872, 20,556, 21,647, 22,699, 23,733, 23,944, 24,498, 25,581, 25,983, 26,334, 27,869, 28,478, 28,964, 30,193, 30,769,
33,013, 34,128, 35,126, 37,827, 38,742, 41,026, 41,743, 45,908.
[0016] Além disso, a forma de cristal B tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, como mostrado na Figura 2.
[0017] A presente divulgação também fornece um método para preparar a forma de cristal B do composto de fórmula (I) selecionado do grupo que consiste em:
[0018] método I, adicionando o composto de fórmula (I) ao solvente (III) e despolpando a mistura para obter a forma de cristal B; o solvente (III) é selecionado do grupo que consiste em água, um solvente álcool, um solvente misto de um solvente álcool e água, um solvente misto de um solvente éter e um solvente álcool e um solvente misto de um solvente éter e água; o solvente álcool é preferencialmente metanol; o solvente éter é preferencialmente tetra-hidrofurano; o solvente misto de um solvente éter e um solvente álcool é preferencialmente um solvente misto de tetra-hidrofurano e metanol; o solvente misto de um solvente álcool e água é preferencialmente um solvente misto de metanol e água; e
[0019] método II, dissolvendo o composto de fórmula (I) em solvente (IV) e cristalizando a forma de cristal B adicionando solvente (V); o solvente (IV) é um solvente éter selecionado a partir de tetra-hidrofurano; o solvente (V) é selecionado do grupo que consiste em água, um solvente álcool e um solvente misto de um solvente álcool e água; o solvente álcool é preferencialmente metanol; o solvente misto de um solvente álcool e água é preferencialmente um solvente misto de metanol e água.
[0020] A presente divulgação também fornece uma forma de cristal C do composto de fórmula (I), caracterizada por a forma de cristal C ter um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos nos ângulos 2θ de 7,4, 9,2, 13,3, 15,6, 15,9, 19,2, 21,7, 24,1, 24,9 e 27,3.
[0021] De preferência, a forma de cristal C tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos nos ângulos 2θ de 7,38, 9,15, 11,60, 12,82, 13,27, 14,36, 15,60, 15,91, 16,67, 17,21, 18,54, 19,18 , 20,15, 21,65, 22,27, 24,06, 24,92, 26,82, 27,34, 28,96, 29,96, 32,24 e 33,08.
[0022] Mais preferencialmente, a forma de cristal C tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos nos ângulos 2θ de 7,375, 9,154, 11,597, 12,818, 13,268, 14,356, 15,604, 15,907, 16,670, 17,205, 18,536, 19,180, 20,154, 21,646, 22,267, 24,064, 24,917, 26,817, 27,340, 28,956, 29,962, 32,244 e 33,075.
[0023] Além disso, a forma de cristal C tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, como mostrado na Figura 3.
[0024] A presente divulgação também fornece um método para preparar a forma de cristal C do composto de fórmula (I) selecionado do grupo que consiste em:
[0025] método I, dissolvendo o composto de fórmula (I) em solvente (VI) e cristalizando a forma de cristal C; o solvente (VI) é selecionado do grupo que consiste em um solvente de halo-hidrocarboneto e um solvente de cetona; o solvente halo-hidrocarboneto é preferencialmente diclorometano; o solvente cetona é preferencialmente acetona; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente; e
[0026] método II, adicionando o composto de fórmula (I) ao solvente (VII) e despolpando a mistura para obter a forma de cristal C; o solvente (VII) é selecionado do grupo que consiste em um solvente de halo-hidrocarboneto, um solvente de cetona e um solvente de nitrila; o solvente halo- hidrocarboneto é preferencialmente diclorometano; o solvente cetona é preferencialmente acetona; o solvente nitrila é preferencialmente acetonitrila.
[0027] A presente divulgação também fornece uma forma de cristal D do composto de fórmula (I), caracterizada por a forma de cristal D ter um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos nos ângulos 2θ de 5,3, 6,4, 8,7, 11,5, 15,9, 16,3, 20,0 e 24,7.
[0028] De preferência, a forma de cristal D tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos em ângulos 2θ de 5,34, 6,44, 8,71, 10,85, 11,48, 12,02, 13,24, 15,91, 16,28, 18,08, 20,04, 23,22 24,69, 25,95 e 27,30.
[0029] Mais preferencialmente, a forma de cristal D tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos em ângulos 2θ de 5,343, 6,443, 8,714, 10,849, 11,477, 12,017, 13,237, 15,907, 16,280, 18,076, 20,040, 23,221, 24,694, 25,952 e 27,302.
[0030] Além disso, a forma de cristal D tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, como mostrado na Figura 4.
[0031] A presente divulgação também fornece um método para preparar a forma de cristal D do composto de fórmula (I), compreendendo as etapas de:
[0032] dissolver o composto de fórmula (I) no solvente (VIII) e cristalizar a forma de cristal D; o solvente (VIII) é selecionado a partir de um solvente éter e, de preferência, tetra-hidrofurano; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente.
[0033] A presente divulgação também fornece uma forma de cristal E do composto de fórmula (I), caracterizada por a forma de cristal E ter um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, com picos característicos nos ângulos 2θ de 6,6, 7,0, 8,9, 11,9, 15,1, 15,4, 16,3, 19,1, 19,9, 20,9, 23,5, 23,8, 24,3, 25,4, 26,6, 28,9 e 30,1.
[0034] Preferencialmente, a forma de cristal E tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos em ângulos 2θ de 3,60, 3,79, 4,76, 6,55, 6,98, 8,92, 11,86, 13,18, 14,33, 15,14, 15,37, 16,32, 17,19, 19,05, 19,86, 20,88, 22,75, 23,50, 23,77, 24,26, 25,38, 26,56, 28,88, 30,05 e 32,19.
[0035] Mais preferencialmente, a forma de cristal E tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, com picos característicos de comprometimento de ângulo de 2θ em ângulos de 3,602, 3,785, 4,756, 6,548, 6,980, 8,919, 11,856, 13,176, 14,326, 15,136, 15,369, 16,316, 17,191, 19,050, 19,855, 20,878, 22,752, 23,502, 23,772, 24,259, 25,376, 26,561, 28,884, 30,046 e 32,185.
[0036] Além disso, a forma de cristal E tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, como mostrado na Figura 5.
[0037] A presente divulgação também fornece um método para preparar a forma de cristal E do composto de fórmula (I), compreendendo as etapas de:
[0038] dissolver o composto de fórmula (I) no solvente (IX) e cristalizar a forma de cristal E; o solvente (IX) é selecionado do grupo que consiste em um solvente de halo- hidrocarboneto, um solvente misturado de um solvente de halo- hidrocarboneto e um solvente de éster e um solvente misto de um solvente de halo-hidrocarboneto e um solvente de éter, e preferencialmente dicloroetano, um solvente misto de dicloroetano e acetato de etilo e um solvente misto de dicloroetano e éter diisopropílico; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente.
[0039] A presente divulgação também fornece uma forma de cristal F do composto de fórmula (I), caracterizada por a forma de cristal F ter um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, com picos de compensação do ângulo 2θ de 6,5, 9,9, 11,3, 13,2, 13,6, 15,2, 16,5, 17,4, 17,9, 19,0, 20,1, 21,1, 23,7, 24,1 e 26,6.
[0040] Preferencialmente, a forma de cristal F tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, com picos característicos de comprometimento do ângulo de 2θ nos ângulos de 6,46, 7,51, 9,92, 11,26, 13,15, 13,58, 15,20, 16,46, 17,38, 17,88, 19,02, 20,10, 21,10, 23,70, 24,10, 26,61, 28,78 e 29,80.
[0041] Mais preferencialmente, a forma de cristal F tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ que compreende picos característicos em 2θ de 6,464, 7,507, 9,923, 11,262, 13,146, 13,578, 15,199, 16,455, 17,383, 17,882, 19,023, 20,096, 21,101, 23,697, 24,098, 26,606, 28,782 e 29,795.
[0042] Além disso, a forma de cristal F tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, como mostrado na Figura 6.
[0043] A presente divulgação também fornece um método para preparar a forma de cristal F do composto de fórmula (I) selecionado do grupo que consiste em:
[0044] método I, adicionando o composto de fórmula (I) ao solvente (X) e despolpando a mistura para obter a forma de cristal F; o solvente (X) é selecionado a partir de um solvente de álcool e, de preferência, etanol ou isopropanol; e
[0045] método II, dissolvendo o composto de fórmula (I) em solvente (XI) e cristalizando a forma de cristal F; o solvente (XI) é selecionado a partir de um solvente de álcool e, de preferência, etanol ou isopropanol; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente.
[0046] Em algumas modalidades, os métodos para preparar as formas de cristal da presente divulgação compreendem ainda etapas como filtração, lavagem ou secagem.
[0047] A presente divulgação também fornece uma composição farmacêutica compreendendo as formas de cristal A, B, C, D, E ou F descritas nas modalidades acima e opcionalmente carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0048] A presente divulgação também fornece uma composição farmacêutica preparada a partir das formas de cristal A, B, C, D, E ou F descritas nas modalidades acima e opcionalmente carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0049] Em uma modalidade alternativa, as formas de cristal ou a formulação farmacêutica do composto de fórmula (I) da presente divulgação podem ser formuladas em um comprimido, cápsula, pílula, grânulo, solução, suspensão, xarope, injeção (incluindo solução injetável, estéril pó para injeção e solução injetável concentrada), supositório, inalante ou spray.
[0050] Além disso, a composição farmacêutica da presente divulgação também pode ser administrada a um paciente ou indivíduo necessitado de tal tratamento por qualquer modo de administração adequado, por exemplo, administração oral, parentérica, retal, intrapulmonar ou tópica. Para a administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma formulação oral, por exemplo, uma formulação sólida oral, como um comprimido, cápsula, pílula, grânulo e semelhantes; ou uma formulação líquida oral, tal como uma solução oral, suspensão oral, xarope e similares. Quando formulada em uma formulação oral, a formulação farmacêutica pode ainda compreender um agente de enchimento, aglutinante, desintegrante, lubrificante e similares adequados. Para administração parentérica, a formulação farmacêutica pode ser formulada em uma formulação de injeção incluindo uma solução de injeção, pó estéril para injeção e solução concentrada para injeção. Quando formulada em uma formulação de injeção, a composição farmacêutica pode ser produzida por um método convencional na indústria farmacêutica. Quando uma injeção é formulada, um agente adicional não pode ser adicionado à formulação farmacêutica, ou um agente adicional adequado pode ser adicionado dependendo da natureza do medicamento. Para administração retal, a formulação farmacêutica pode ser formulada em um supositório e similares. Para administração intrapulmonar, a formulação farmacêutica pode ser formulada em um inalante ou spray e similares. Em certas modalidades preferidas, as formas de cristais do composto de fórmula (I) da presente divulgação estão presentes na composição farmacêutica ou medicamento em uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz. Em certas modalidades preferidas, as formas de cristais do composto de fórmula (I) da presente divulgação estão presentes na composição farmacêutica ou medicamento em uma dose unitária.
[0051] A presente divulgação também se refere a um uso das formas de cristal A, B, C, D, E ou F ou a composição farmacêutica na preparação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição associada à inibição do fator XIa, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em doenças cardiovasculares, preferencialmente uma doença tromboembólica e, mais preferencialmente, infarto do miocárdio, angina pectoris, reoclusão e reestenose após angioplastia ou derivação da artéria coronária aórtica, coagulação intravascular disseminada, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, doença oclusiva arterial periférica, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.
[0052] Além disso, o presente pedido também fornece um método para inibir uma doença ou condição associada à inibição do fator XIa, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz da forma de cristal I do composto de fórmula (I) da presente divulgação ou a composição farmacêutica da presente divulgação. As formas de cristais resultantes A, B, C, D, E e F do composto de fórmula (I) são determinadas pelo espectro de difração de pó de raios X (XRPD) e calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0053] Condições de teste dos instrumentos utilizados nas experiências da presente divulgação:
1. Calorímetro de varredura diferencial, DSC Tipo de instrumento: Mettler Toledo DSC 3 + STARe System Gás de purga: Nitrogênio Taxa de aquecimento: 10,0 °C/min Faixa de temperatura: 20-250
2. Difração de raios X por pó, XRPD Tipo de instrumento: Bruker D8 Discover A25 difratômetro de raios X em pó Raio: raio Cu-Kα monocromático (λ = 1,5406) Modo de digitalização: θ/2θ, faixa de digitalização: 10-48 ° Tensão: 40 kV, Corrente elétrica: 40 mA
[0054] O método de recristalização para as formas de cristal não é particularmente limitado e pode ser realizado por um processo convencional de recristalização. Por exemplo, o material, isto é, o composto de fórmula (I), pode ser dissolvido em um solvente orgânico seguido de adição de um anti-solvente para cristalizar. Após a conclusão da cristalização, o cristal desejado pode ser obtido por filtração e secagem.
[0055] O método de cristalização da presente divulgação inclui cristalização em temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente, cristalização induzida pela adição de um cristal semente e similares. A temperatura de resfriamento é inferior a 40 °C, preferencialmente entre -10 °C e 40 °C. A agitação também pode ser realizada durante o processo de cristalização.
[0056] O material de partida usado no método para preparar as formas de cristal da presente divulgação pode ser o composto de fórmula (I) em qualquer forma, e as formas específicas incluem, mas não estão limitadas a forma amorfa, formas de cristal arbitrárias e semelhantes.
[0057] Nas especificações e reivindicações do presente pedido, a menos que indicado de outra forma, os termos científicos e técnicos aqui utilizados têm os significados geralmente entendidos por um especialista na técnica. No entanto, para entender melhor a presente divulgação, são fornecidas definições e explicações de alguns termos relacionados. Além disso, quando as definições e explicações dos termos fornecidos no presente pedido forem inconsistentes com os significados geralmente entendidos por um especialista na técnica, prevalecerão as definições e explicações dos termos fornecidos no presente pedido.
[0058] O termo "polpação" usado na presente divulgação se refere a um método de purificação que utiliza a propriedade de que a solubilidade de uma substância é pobre em um solvente, enquanto a solubilidade de impurezas é boa no solvente. A purificação de polpa pode remover a cor, alterar a forma do cristal ou remover pequenas quantidades de impurezas.
[0059] O termo "halo" usado na presente divulgação se refere a ser substituído por um "átomo de halogênio". O
"átomo de halogênio" se refere a átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo e similares.
[0060] O termo "alquil C1-6" usado na presente divulgação se refere a um alquil linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem, entre outros, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, 2-metilbutil, neopentil, 1-etilpropil, n-hexil, iso-hexil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3- dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 1,2- dimetilpropil e similares.
[0061] O termo "solvente éster" usado na presente divulgação se refere a um composto com menos de 15 átomos de carbono formado por uma reação de um ácido orgânico com álcool ou fenol, ou um composto éster inferior com menos de 15 átomos de carbono contendo o grupo funcional-C (O) O-.
Seus exemplos específicos incluem, entre outros, acetato de metila, acetato de etila, ftalato de dimetila, acetato de butila ou acetato de propila.
[0062] O termo "solvente éter" usado na presente divulgação se refere a um composto de cadeia ou um composto cíclico possuindo 1 a 10 átomos de carbono compreendendo uma ligação éter-O-. Os seus exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a éter dietílico, éter diisopropílico,
éter metilpropileno glicol, tetra-hidrofurano, éter metil terc-butílico ou 1,4-dioxano.
[0063] O termo "solvente álcool" usado na presente divulgação se refere a um composto derivado da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio no " C1-6 alquil" por um ou mais "hidroxi", em que o " C 1-6 alquil" é como definido acima. Seus exemplos específicos incluem, entre outros, metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol.
[0064] O termo "solvente halo-hidrocarboneto" usado na presente divulgação se refere a um composto derivado da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio no "C 1-6 alquil" por um ou mais "átomo de halogênio", em que o "C 1-6 alquil" é como definido acima. Seus exemplos específicos incluem, entre outros, clorometano, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono.
[0065] O termo "solvente cetona" usado na presente divulgação se refere a um composto no qual um grupo carbonila (-C (O)-) está ligado a dois grupos hidrocarbonetos. As cetonas podem ser classificadas em cetonas alifáticas, cetonas alicíclicas, cetonas aromáticas, cetonas saturadas e cetonas insaturadas, dependendo do grupo hidrocarboneto na molécula. Seus exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a acetona, acetofenona, metil isobutil cetona ou metil pirrolidona.
[0066] O termo "solvente nitrílico" usado na presente divulgação se refere a um composto derivado da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio no " C 1-6 alquil" por um ou mais "ciano", em que o "ciano" e "C 1-6 alquil” são como definidos acima. Seus exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a acetonitrila ou propionitrila.
[0067] O termo "solvente misto" usado na presente divulgação se refere a um solvente obtido pela mistura de um ou mais tipos diferentes de solventes orgânicos em uma determinada proporção, ou a um solvente obtido pela mistura de um solvente orgânico e água em uma determinada proporção.
A proporção é de 0,05: 1 a 1: 0,05 e de preferência 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 8 e 1:10. O solvente misto é preferencialmente um solvente misto de um solvente halo- hidrocarboneto e um solvente éster, um solvente misto de um solvente halo-hidrocarboneto e um solvente éter e um solvente misto de um solvente álcool e água; o solvente álcool, solvente halo-hidrocarboneto, solvente éster e solvente éter são como definidos acima.
[0068] O termo "espectro de difração de pó de raios X" ou "XRPD" usado na presente divulgação se refere a um espectro de difração de pó de raios X que é obtido de acordo com a fórmula de Bragg 2d sin θ = nλ (onde λ é o comprimento de onda do X raio, λ = 1.54056Å, a ordem da difração n é qualquer número inteiro positivo, geralmente tendo o pico de difração de primeira ordem, n = 1), quando o raio-X é irradiado em um determinado plano atômico de um cristal ou de um cristal parcial amostra de cristal com um espaçamento no plano da treliça em um ângulo de θ (o ângulo complementar do ângulo de incidência, também chamado ângulo de Bragg), pelo qual a equação de Bragg pode ser satisfeita.
[0069] O termo "calorimetria diferencial de varredura" ou "DSC" usado na presente divulgação significa medir a diferença de temperatura e a diferença do fluxo de calor entre a amostra e a referência durante o processo de aquecimento ou temperatura constante da amostra, a fim de caracterizar todas as alterações físicas e químicas associadas ao efeito térmico, e obter informações sobre alterações de fase da amostra.
[0070] O termo "2θ" ou "ângulo 2θ" usado na presente divulgação se refere ao ângulo de difração, θ é o ângulo de Bragg e cuja unidade é ° ou grau. O intervalo de erro de 2θ está entre ± 0,1 e ± 0,5, de preferência entre ± 0,1 e ± 0,3, e pode ser -0,30, -0,29, -0,28, -0,27, -0,26, -0,25, - 0,24, -0,23, -0,22, -0,21, -0,20, -0,19, -0,18, -0,17, - 0,16, -0,15, -0,14, -0,13, -0,12, -0,11, -0,10, -0,09, - 0,08, -0,07, -0,06, -0,05, -0,04, -0,03, -0,02, -0,01, 0,00, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20,
0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30 e mais preferencialmente ± 0,2.
[0071] O termo "espaçamento interplanar" ou "distância interplanar (valor d)" usado na presente divulgação significa que três vetores unitários incomparáveis a, b, c selecionados a partir da treliça espacial que conectam dois pontos de treliça adjacentes dividem a treliça em unidades paralelepipedais justapostas, chamado espaçamento interplanar. A treliça espacial é dividida de acordo com as linhas da unidade paralelepipedal determinada para obter um conjunto de grades lineares, que é chamado de treliça espacial ou treliça. A treliça espacial ou treliça reflete a periodicidade da estrutura de cristal com pontos e linhas geométricos. Planos de cristal diferentes têm espaçamentos interplanares diferentes (isto é, distância entre dois planos de cristal paralelos adjacentes); a unidade é Å ou angstrom.
Efeitos vantajosos da presente invenção
[0072] Comparada com a técnica anterior, a solução técnica da presente divulgação tem as seguintes vantagens:
[0073] Verificou-se que as formas de cristais A, B, C, D, E e F do composto de fórmula (I) da presente divulgação têm alta pureza e boa estabilidade. A alteração na pureza da HPLC é pequena e a estabilidade química é alta. As formas de cristais A, B, C, D, E e F do composto de fórmula (I) obtidas de acordo com a solução técnica da presente divulgação podem atender aos requisitos de produção, transporte e armazenamento de medicamentos. Seus processos de preparação são estáveis, repetíveis e controláveis, e podem ser adaptados à produção industrial.
[0074] A Figura 1 mostra o espectro de difração de pó de raios X da forma de cristal A do composto de fórmula (I).
[0075] A Figura 2 mostra o espectro de difração de pó de raios X da forma de cristal B do composto de fórmula (I).
[0076] A Figura 3 mostra o espectro de difração de pó de raios X da forma de cristal C do composto de fórmula (I).
[0077] A Figura 4 mostra o espectro de difração de pó de raios X da forma de cristal D do composto de fórmula (I).
[0078] A Figura 5 mostra o espectro de difração de pó de raios X da forma de cristal E do composto de fórmula (I).
[0079] A Figura 6 mostra o espectro de difração de pó de raios X da forma de cristal F do composto de fórmula (I).
[0080] A Figura 7 mostra o espectro XRPD da forma de cristal A após 7 dias sob a condição de 25 °C e umidade relativa de 60%.
[0081] A Figura 8 mostra o espectro XRPD da forma de cristal A após 7 dias sob a condição de 40 °C e umidade relativa de 75%.
[0082] A Figura 9 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal B após 7 dias sob a condição de 25 °C e umidade relativa de 60%.
[0083] A Figura 10 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal B após 7 dias sob a condição de 40 °C e umidade relativa de 75%.
[0084] A Figura 11 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal C após 7 dias sob a condição de 25 °C e umidade relativa de 60%.
[0085] A Figura 12 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal C após 7 dias sob a condição de 40 °C e umidade relativa de 75%.
[0086] A Figura 13 mostra o espectro XRPD da forma de cristal D após 7 dias sob a condição de 25 °C e umidade relativa de 60%.
[0087] A Figura 14 mostra o espectro XRPD da forma de cristal D após 7 dias sob a condição de 40 °C e umidade relativa de 75%.
[0088] A Figura 15 mostra o espectro XRPD da forma de cristal F após 7 dias sob a condição de 25 °C e umidade relativa de 60%.
[0089] A Figura 16 mostra o espectro XRPD da forma de cristal F após 7 dias sob a condição de 40 °C e umidade relativa de 75%.
Exemplos
[0090] A presente divulgação será ilustrada pelos seguintes exemplos em detalhes. Os exemplos da presente divulgação destinam-se apenas a descrever a solução técnica da presente divulgação e não devem ser considerados como limitantes do espírito e do escopo da presente divulgação.
[0091] Exemplo comparativo: Preparação do composto de fórmula (I) (preparado de acordo com o método em PCT/CN2017/099579 (arquivado em 30 de agosto de 2017)) Etapa 1 1-(4-Cloro-2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il) fenil) etanona 1e
[0092] 2-Bromo-4-clorofeniletanona 1c (1,27 g, 5,46 mmol), ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il) borônico 1d (1,0 g, 5,46 mmol, preparado pelo método divulgado no pedido de patente “WO2015063093”), [1,1′-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (230 mg, 0,32 mmol) e carbonato de potássio (2,2 g, 16,38 mmol) foram adicionados a 25 mL de 1,4-dioxano. Após a conclusão da adição, a solução reacional foi aquecida a 110 °C, agitada durante 8 horas e depois resfriada à temperatura ambiente naturalmente. A solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (50 mL × 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) sucessivamente, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia em coluna sobre sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 1e (1,0 g, rendimento: 63,3%).
MS m/z (ESI): 292,3 [M + 1].
Etapa 2 4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxipiridin-2(1H)-ona 1f
[0093] O composto 1e (1,0 g, 3,43 mmol) foi adicionado a 10 mL de N,N-dimetilformamida e, em seguida, foi adicionado bromidrato de piridina (3,30 g, 20,6 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 105
°C e agitada durante 3 horas. A solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (50 mL × 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 1f (550 mg, rendimento: 57,8%).
MS m/z (ESI): 276,3 [M-1].
Etapa 3 Ácido 2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2- oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanóico 4b
[0094] O terc-butóxido de magnésio (701,62 mg, 7,2 mmol) foi dissolvido em 250 mL de tetra-hidrofurano e depois o ácido (R)-2-bromo-3-fenilpropiônico (1649,77 mg, 7,2 mmol), preparado pelo método conhecido divulgado em “Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2014, 50 (88), 13489-13491”), terc-butóxido de potássio (404,07 mg, 3,6 mmol) e o composto bruto 1f (1000 mg, 3,6 mmol) foi adicionado. A solução reacional foi reagida durante 16 horas a 60 °C, resfriada à temperatura ambiente, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 3-4 e extraída com acetato de etilo (50 mL × 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia líquida de alta eficiência (Gilson-281, sistema de eluição: acetonitrila, água) para obter o composto do título 4b (350 mg, rendimento: 20,5%).
MS m/z (ESI): 426,4 [M + 1].
Etapa 4 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin- 1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoato de metila 4d
[0095] Composto 4b (350 mg, 0,82 mmol), 4-aminobenzoato de metila 4c (39,23 mg, 0,26 mmol, preparado pelo método conhecido divulgado em "Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2015, 51 (58), 11705-11708") e N, N- diisopropiletilamina (0,57 mL, 3,29 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 30 mL de acetato de etila, seguido pela adição gota a gota de uma solução de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4, 6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido em acetato de etilo (50%, 1569 mg, 2,47 mmol). Após a conclusão da adição, a reação foi aquecida até 60 °C e agitada por 2 horas. A solução reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia em coluna sobre sílica gel com diclorometano/metanol como eluente para obter o composto do título 4d (140 mg, rendimento: 28,9%).
MS m/z (ESI): 559,5 [M + 1].
Etapa 5
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2- oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico 4
[0096] O composto 4d (120 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 4 mL de um solvente misto de tetra-hidrofurano e metanol (V/V = 3: 1), seguido pela adição de 1,28 mL de solução de hidróxido de lítio 1M. Após a conclusão da adição, a solução reacional foi agitada durante 16 horas. A solução de reação foi adicionada gota a gota com ácido clorídrico a 10% para ajustar o pH a 3-4 e extraída com acetato de etila (50 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia líquida de alta resolução (Gilson-281, sistema de eluição: acetonitrila, água) para obter o composto do título 4 (50 mg, rendimento: 42,7%).
Etapa 6 Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2- oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (I)
[0097] O composto 4 (900 mg, 1,65 mmol) foi separado quiralmente (condição de separação: coluna preparativa quiral Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID × 25 cm Comprimento, 5 μm; fase móvel: dióxido de carbono: etanol: dietilamina = 60: 40: 0,05, caudal: 50 g/min). As frações correspondentes foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto do título (I) (421 mg).
MS m/z (ESI): 545,4 [M + 1].
[0098] Análise por HPLC quiral: tempo de retenção 4,138 minutos, pureza quiral: 98% (coluna cromatográfica: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID × 25 cm Comprimento, 5 μm; fase móvel: etanol/n-hexano/ácido trifluoracético = 50/50/0,05 (v/v/v));
[0099] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62-7,59 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,38 (s, 1H), 7,30- 7,25 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
[00100] Exemplo de teste 1: Atividade de inibição biológica do composto da presente invenção no fator de coagulação XIa detectado por fotometria de absorção
1. Materiais experimentais
[00101] Enzima: fator de coagulação XIa protease (Abcam, nº ab62411)
[00102] Substrato: substrato específico do fator de coagulação XIa (HYPHEN1310 med, nº Biophen cs-21 (66))
[00103] Tampão: tris-HCl 100 mM, NaCl 200 mM, Tween 20 a 0,02%, pH 7,4
2. Procedimento experimental
[00104] 20 mM de composto de teste dissolvido em 100% DMSO foram diluídos para 200, 20, 2, 0,2, 0,02, 0,002 µM com 100% de DMSO. 1 μl do composto foi adicionado a cada cavidade da placa de 384 cavidades. As cavidades em branco e controle foram substituídas por DMSO. A placa foi centrifugada para mover o composto para o fundo. Foram adicionados 10 μl (2,5 μg/ml) de solução de enzima FXIa a cada cavidade, e 10 μl de tampão foram adicionados à cavidade em branco. A placa foi centrifugada para mover a solução enzimática para o fundo.
[00105] Finalmente, 10 μl de substrato 2 mM foram adicionados a cada cavidade e a placa foi centrifugada para mover a solução de substrato para o fundo.
[00106] A placa foi incubada por 10 minutos a 37 °C e, em seguida, a absorbância foi medida a 405 nm. A absorbância foi ajustada em curva pelo graphpad e o IC 50 obtido = 16.
[00107] Exemplo de teste 2: Determinação do efeito anticoagulante in vitro do composto da presente invenção no sangue humano
1. Materiais experimentais
[00108] Plasma: o sangue humano foi coletado em tubos de coleta de sangue isentos de anticoagulante e, em seguida, foi adicionado citrato de sódio a 3,8% (proporção de volume 1: 9). Os tubos foram centrifugados a 2500 rpm por 10 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, o plasma foi coletado e armazenado a -80 °C;
[00109] Reagentes: reagente APTT (kit de teste de tempo de tromboplastina parcial ativado, SIEMENS, No. B4218-1), solução de cloreto de cálcio;
[00110] Instrumento: instrumento de coagulação (SYSMEX, CA-500).
2. Teste Experimental
[00111] O plasma separado foi fundido à temperatura ambiente e bem misturado. 10000 µM do composto de teste dissolvido em 100% DMSO foram diluídos para 3000, 300, 200, 150, 75, 30, 10, 3, 0,3 µM com 100% de DMSO e o branco foi 100% de DMSO. O reagente, plasma e compostos foram colocados em posições correspondentes no instrumento de coagulação, e a detecção de APTT do composto foi realizada.
3. Análise de dados
[00112] O ajuste da curva foi realizado por Prism, e CT2 (isto é, a concentração do composto correspondente a 2 vezes o APTT do controle em branco) foi calculada. CT2 = 2,0.
[00113] Exemplo 1. Preparação da forma de cristal A
[00114] Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (50 mg) e etil foram adicionados acetato (5 mL) a um balão de reação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h para obter o produto final. O espectro XRPD da amostra é mostrado na Figura 1. Existem dois picos endotérmicos sucessivos durante o período de aumento de temperatura do DSC. O valor do primeiro pico endotérmico é 122,16 °C e o valor do segundo pico endotérmico é 153,50 °C.
A forma de cristal foi definida como forma de cristal A, e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 1. Picos característicos da forma de cristal A Intensidade relativa Pico No. 2θ[°] d[Å] (%) 1 4,502 19,61304 10,0 2 5,859 15,07219 100,0 3 8,776 10,06793 48,9 4 9,596 9,20896 66,0 5 11,890 7,43719 5,2 6 12,565 7,03919 10,1 7 13,206 6,69898 6,9 8 13,758 6,43115 36,9 9 14,351 6,16670 8,4 10 15,678 5,64769 13,2 11 16,777 5,28024 20,0 12 18,008 4,92181 4,7 13 19,422 4,56668 4,7 14 19,948 4,44754 7,5 15 22,567 3,93690 7,6 16 23,761 3,74170 4,0 17 25,141 3,53933 6,7 18 27,031 3,29604 6,2 19 27,417 3,25040 4,1 20 27,919 3,19312 2,9
[00115] Exemplo 2. Preparação da forma de cristal B
[00116] Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (50 mg) e metanol (2,5 mL) foram adicionados a um balão de reação e a mistura foi agitada a uma temperatura constante de 25 °C por 5 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h para obter o produto de cristal. O espectro XRPD da amostra de cristal é mostrado na Figura 2.
Existem vários picos endotérmicos durante o período de aumento de temperatura do DSC. A forma de cristal foi definida como forma de cristal B e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 2. Picos característicos da forma de cristal B Intensidade Pico No. 2θ[°] d[Å] relativa (%) 1 6,983 12,64878 17,9 2 7,527 11,73553 100,0 3 11,239 7,86662 5,1 4 12,362 7,15446 47,5 5 13,132 6,73656 59,7 6 13,586 6,51221 25,2 7 16,019 5,52835 25,0 8 16,793 5,27522 90,2 9 17,206 5,14949 20,4 10 18,119 4,89206 12,9 11 19,060 4,65255 18,8 12 19,872 4,46418 58,3 13 20,556 4,31727 1,8 14 21,647 4,10202 36,1 15 22,699 3,91433 33,6 16 23,733 3,74595 21,9 17 23,944 3,71349 15,5 18 24,498 3,63080 4,6
19 25,581 3,47941 22,1 20 25,983 3,42644 23,4 21 26,334 3,38160 8,5 22 27,869 3,19874 9,9 23 28,478 3,13176 17,7 24 28,964 3,08031 27,5 25 30,193 2,95763 10,0 26 30,769 2,90359 2,9 27 33,013 2,71116 8,0 28 34,128 2,62506 3,4 29 35,126 2,55276 6,7 30 37,827 2,37642 6,1 31 38,742 2,32240 3,1 32 41,026 2,19820 2,4 33 41,743 2,16210 5,1 34 42,908 2,10608 2,8 35 44,027 2,05507 1,7 36 45,461 1,99355 2,3
[00117] Exemplo 3. Preparação da forma de cristal B
[00118] Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (5 mg) e purificado água (0,5 mL) foi adicionada a um balão de reação e a mistura foi agitada a uma temperatura constante de 25 °C por 12 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h para obter o produto final. O produto foi identificado como cristal forma B por difração de raios X em pó.
[00119] Exemplo 4. Preparação da forma de cristal B
[00120] Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (10 mg) e um solvente misto de metanol-água (v/v = 1/1, 0,5 mL) foi adicionado a um balão de reação, e a mistura foi agitada a uma temperatura constante de 25 °C por 5 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h.
O produto foi identificado como cristal forma B por difração de raios X em pó.
[00121] Exemplo 5. Preparação da forma de cristal C
[00122] Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (50 mg) e acetonitrila (5 mL) foram adicionados a um balão de reação e a mistura foi agitada a uma temperatura constante de 25 °C por 12 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h para obter o produto de cristal. O espectro XRPD da amostra de cristal é mostrado na Figura 3.
O valor do pico endotérmico durante o período de aumento de temperatura do DSC é 146,44 °C. A forma de cristal foi definida como forma de cristal C, e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 3. Picos característicos da forma de cristal C Intensidade relativa Pico No. 2θ[°] d[Å] (%) 1 7,375 11,97766 100,0 2 9,154 9,65283 34,7
3 11,597 7,62473 12,1 4 12,818 6,90063 12,1 5 13,268 6,66781 18,2 6 14,356 6,16467 6,8 7 15,604 5,67446 21,4 8 15,907 5,56708 22,1 9 16,670 5,31383 7,7 10 17,205 5,14977 4,6 11 18,536 4,78293 5,8 12 19,180 4,62366 29,3 13 20,154 4,40253 5,0 14 21,646 4,10228 15,8 15 22,267 3,98922 4,2 16 24,064 3,69524 14,5 17 24,917 3,57057 22,1 18 26,817 3,32185 5,6 19 27,340 3,25939 14,6 20 28,956 3,08110 11,2 21 29,962 2,97994 11,6 22 32,244 2,77399 3,5 23 33,075 2,70619 3,0
[00123] Exemplo 6. Preparação da forma de cristal C
[00124] Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (100 mg) e acetona (10 mL) foram adicionados a um balão de reação e a mistura foi agitada a uma temperatura constante de 25 °C por 5 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h. O produto foi identificado como forma de cristal C por difração de pó por raios-X.
[00125] Exemplo 7. Preparação da forma de cristal C
[00126] Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (5 mg) e diclorometano (0,5 mL) foram adicionados a um balão de reação e a mistura foi agitada a uma temperatura constante de 25 °C por 12 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h. O produto foi identificado como forma de cristal C por difração de pó por raios-X.
[00127] Exemplo 8. Preparação da forma de cristal D
[00128] O ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (100 mg) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado a um balão de reação. A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente e volatilizada para obter um sólido cristalino. O espectro XRPD da amostra é mostrado na Figura 4. O valor do pico endotérmico no espectro DSC é de cerca de 138,33 °C. A forma de cristal foi definida como forma de cristal D, e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 4. Picos característicos da forma de cristal D Intensidade Pico No. 2θ[°] d[Å] relativa (%) 1 5,343 16,52809 100,0 2 6,443 13,70660 28,3 3 8,714 10,13948 23,2 4 10,849 8,14818 6,6
5 11,477 7,70379 22,0 6 12,017 7,35908 8,3 7 13,237 6,68311 5,3 8 15,907 5,56714 27,2 9 16,280 5,44034 33,7 10 18,076 4,90354 5,6 11 20,040 4,42717 21,6 12 23,221 3,82743 8,4 13 24,694 3,60240 13,2 14 25,952 3,43056 5,8 15 27,302 3,26385 4,9
[00129] Exemplo 9. Preparação da forma de cristal E
[00130] Dissolveu-se o ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5- clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3- fenilpropanamido) benzoico (20 mg) em 1,2-dicloroetano (5 mL). A solução foi deixada repousar por 10 dias e volatilizada naturalmente para precipitar um sólido. A mistura foi filtrada para coletar o sólido. O espectro XRPD da amostra de cristal é mostrado na Figura 5. O valor do pico endotérmico no espectro DSC é de cerca de 167,55 °C. A forma de cristal foi definida como forma de cristal E, e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 5. Picos característicos da forma de cristal E Intensidade relativa Pico No. 2θ[°] d[Å] (%) 1 3,602 24,51095 7,6
2 3,785 23,32479 8,9 3 4,756 18,56344 11,2 4 6,548 13,48727 22,2 5 6,980 12,65454 69,3 6 8,919 9,90703 82,8 7 11,856 7,45848 25,5 8 13,176 6,71389 14,1 9 14,326 6,17753 11,5 10 15,136 5,84881 62,2 11 15,369 5,76052 100,0 12 16,316 5,42826 40,8 13 17,191 5,15396 11,2 14 19,050 4,65504 19,7 15 19,855 4,46798 58,2 16 20,878 4,25134 54,6 17 22,752 3,90522 8,3 18 23,502 3,78226 19,8 19 23,772 3,73992 22,8 20 24,259 3,66600 22,2 21 25,376 3,50714 35,6 22 26,561 3,35323 32,5 23 28,884 3,08862 34,8 24 30,046 2,97174 27,7 25 32,185 2,77898 6,8
[00131] Exemplo 10. Preparação da forma de cristal E
[00132] Dissolveu-se o ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5- clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3- fenilpropanamido) benzoico (20 mg) em 1,2-dicloroetano (5 mL), seguido pela adição de éter isopropílico (1 mL). A solução foi deixada repousar por 10 dias e volatilizada naturalmente para precipitar um sólido. A mistura foi filtrada para coletar o sólido. O produto foi identificado como forma de cristal E por difração de pó por raios-X.
[00133] Exemplo 11. Preparação da forma de cristal F
[00134] O ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (100 mg) e etanol (10 mL) foram adicionados a um balão de reação. A mistura foi agitada a uma temperatura constante de 50 °C durante 1 h, e despolpada à temperatura ambiente por 5 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h para obter o produto de cristal. O espectro XRPD da amostra sólida é mostrado na Figura 6. Existem vários picos endotérmicos durante o período de aumento de temperatura do DSC, e os valores do pico são de cerca de 147,75 °C e 157,25 °C, respectivamente. A forma de cristal foi definida como forma de cristal F, e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 6. Picos característicos da forma de cristal F Intensidade relativa Pico No, 2θ[°] d[Å] (%) 1 6,464 13,66218 36,7 2 7,507 11,76665 8,4 3 9,923 8,90701 49,8 4 11,262 7,85062 50,7 5 13,146 6,72937 16,5
6 13,578 6,51640 100,0 7 15,199 5,82458 20,3 8 16,455 5,38295 45,2 9 17,383 5,09743 16,5 10 17,882 4,95645 27,4 11 19,023 4,66166 8,0 12 20,096 4,41494 15,6 13 21,101 4,20686 16,8 14 23,697 3,75167 18,8 15 24,098 3,69006 14,7 16 26,606 3,34771 14,5 17 28,782 3,09928 9,1 18 29,795 2,99621 7,9
[00135] Exemplo 12. Preparação da forma de cristal F
[00136] Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fenilpropanamido) benzoico (5 mg) e isopropanol (0,5 mL) foram adicionados a um balão de reação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 dias. A mistura foi filtrada e seca a 40 °C sob vácuo durante 3 h para obter o produto de cristal. O produto foi identificado como forma de cristal F por difração de raios X em pó.
[00137] Exemplo 13. Estudo da estabilidade das formas de cristais
[00138] As amostras das formas de cristais A, B, C, D e F foram espalhadas no ar para testar a estabilidade da amostra em condições de 4 °C, 25 °C a 60% de umidade relativa (UR)
e 40 °C a 75% de umidade relativa. umidade (UR). A amostragem foi realizada no dia 7. Estudou-se a pureza por HPLC e a estabilidade da forma de cristal das amostras.
Resultado dos testes: Tabela 7. Resultados do estudo da estabilidade da forma de cristal Forma de Forma de Forma de Forma de Forma de cristal A cristal B cristal C cristal D cristal F Condi % Forma % Form % Forma % Forma % Form ções De de De a de De de De de De a de pur crist pur cris pur crist pur crist pur cris eza al eza tal eza al eza al eza tal
O O 98, O 99, 99, O 98, O 99, 4°C mesm mesm 94 mesmo 13 28 mesmo 4 mesmo 17 o o
O O 25°C 98, Difer 99, 99, O 98, Difer 99, mesm mesm 60%RH 99 ente 14 29 mesmo 15 ente 33 o o
O O 40°C 99, Difer 99, 99, Difer 98, Difer 99, mesm mesm 75%RH 01 ente 13 31 ente 33 ente 21 o o
[00139] Os espectros XRPD das amostras das formas de cristais A, B, C, D e F sob condições de 25 °C a 60% de UR e 40 °C a 75% de UR são mostrados nas Figuras 7 a 16.
Conclusão do teste:
[00140] Conforme mostrado na Tabela 7, a estabilidade química das formas de cristal A, B, C, D e F é boa. Os resultados do estudo de estabilidade mostrado nas Figuras 7 a 16 indicam que nas condições de 4 °C, 25 °C - 60% RH e 40 °C - 75% RH, a pureza de HPLC das formas de cristais B e F do composto da fórmula (I) mudou ligeiramente, o pico de
XRPD não mudou e a forma do cristal é estável; sob as condições de 25 °C - 60% UR e 40 °C - 75% UR, o pico de XRPD das formas de cristal A e D mudou com a perda de alguns caracteres de pico, e a cristalinidade diminuiu; o XRPD da forma de cristal C também mudou sob as condições de colocação de 40 °C - 75% UR.
Pode-se ver que a estabilidade das formas de cristais B e F é melhor do que a das formas de cristais
A, C e D.
Claims (23)
1. Forma de cristal A do composto de fórmula (I) caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 5,9, 8,8, 9,6, 13,8, 15,7 e 16,8,
2. Forma de cristal A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 4,50, 5,86, 8,78, 9,60, 11,89, 12,57, 13,21, 13,76, 14,35, 15,68, 16,78, 18,01, 19,42, 19,95, 22,57, 23,76, 25,14, 27,03, 27,42 e 27,92.
3. Método para preparar a forma de cristal A, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o método é selecionado do grupo que consiste em: método I, adicionando o composto de fórmula (I) ao solvente (I) e despolpando a mistura para obter a forma de cristal A; o solvente (I) é selecionado a partir de um solvente éster e, de preferência, acetato de etila; e método II, dissolução do composto de fórmula (I) em solvente (II) e cristalização da forma de cristal A; o solvente (II) é selecionado a partir de um solvente éster e, de preferência, acetato de etila; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente.
4. Forma de cristal B do composto de fórmula (I) caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 7,0, 7,5, 12,4, 13,1, 13,6, 16,0, 16,8, 17,2, 18,1, 19,1, 19,9, 21,7, 22,7, 23,7, 23,9, 25,6, 26,0, 27,9, 28,5 e 29,0,
5. Forma de cristal B, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 6,98, 7,53, 11,24, 12,36, 13,13, 13,59,
16,02, 16,79, 17,21, 18,12, 19,06, 19,87, 20,56, 21,65, 22,70, 23,73, 23,94, 24,50, 25,58, 25,98, 26,33, 27,87, 28,48, 28,96, 30,19, 30,77, 33,01, 34,13, 35,13, 37,83, 38,74, 41,04 41,74, 42,91, 44,03 e 45,46.
6. Método para preparar a forma de cristal B, de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o método é selecionado do grupo que consiste em: método I, adicionando o composto de fórmula (I) ao solvente (III) e despolpando a mistura para obter a forma de cristal B; o solvente (III) é selecionado do grupo que consiste em água, um solvente álcool, um solvente misto de um solvente álcool e água, um solvente misto de um solvente éter e um solvente álcool e um solvente misto de um solvente éter e água; o solvente álcool é preferencialmente metanol; o solvente éter é preferencialmente tetra-hidrofurano; o solvente misto de um solvente éter e um solvente álcool é preferencialmente um solvente misto de tetra-hidrofurano e metanol; o solvente misto de um solvente álcool e água é preferencialmente um solvente misto de metanol e água; e método II, dissolvendo o composto de fórmula (I) em solvente (IV) e cristalizando a forma de cristal B adicionando solvente (V); o solvente (IV) é um solvente éter selecionado a partir de tetra-hidrofurano; o solvente (V) é selecionado do grupo que consiste em água, um solvente álcool e um solvente misto de um solvente álcool e água; o solvente álcool é preferencialmente metanol; o solvente misto de um solvente álcool e água é preferencialmente um solvente misto de metanol e água.
7. Forma de cristal C do composto de fórmula (I) caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 7,4, 9,2, 13,3, 15,6, 15,9, 19,2, 21,7, 24,1, 24,9 e 27,3,
8. Forma de cristal C, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 7,38, 9,15, 11,60, 12,82, 13,27, 14,36, 15,60, 15,91, 16,67, 17,21, 18,54, 19,18, 20,15, 21,65, 22,27, 24,06, 24,92, 26,82, 27,34, 28,96, 29,96, 32,24 e 33,08.
9. Método para preparar a forma de cristal C, de acordo com as reivindicações 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o método é selecionado a partir do grupo que consiste em: método I, dissolvendo o composto de fórmula (I) em solvente (VI) e cristalizando a forma de cristal C; o solvente (VI) é selecionado do grupo que consiste em um solvente halo-hidrocarboneto e um solvente cetona; o solvente halo-hidrocarboneto é de preferência diclorometano; o solvente cetona é preferencialmente acetona; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente; e método II, adicionando o composto de fórmula (I) ao solvente (VII) e despolpando a mistura para obter a forma de cristal C; o solvente (VII) é selecionado do grupo que consiste em um solvente de halo-hidrocarboneto, um solvente de cetona e um solvente de nitrila; o solvente halo- hidrocarboneto é de preferência diclorometano; o solvente cetona é de preferência acetona; o solvente nitrila é preferencialmente acetonitrila.
10. Forma de cristal D do composto de fórmula (I) caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 5,3, 6,4, 8,7, 11,5, 15,9, 16,3, 20,0 e 24,7,
11. Forma de cristal D, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 5,34, 6,44, 8,71, 10,85, 11,48, 12,02, 13,24, 15,91, 16,28, 18,08, 20,04, 23,22, 24,69, 25,95 e 27,30.
12. Método para preparar a forma de cristal D, de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: dissolver o composto de fórmula (I) no solvente (VIII) e cristalizar a forma de cristal D; o solvente (VIII) é selecionado a partir de solventes éter e, de preferência, tetra-hidrofurano; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente.
13. Forma de cristal E do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal E tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 6,6, 7,0, 8,9, 11,9, 15,1, 15,4, 16,3, 19,1, 19,9, 20,9, 23,5, 23,8, 24,3, 25,4, 26,6, 28,9 e 30,1.
14. Forma de cristal E, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal E tem um espectro de difração de pó de raios X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 3,60, 3,79, 4,76, 6,55, 6,98, 8,92, 11,86, 13,18, 14,33, 15,14, 15,37, 16,32, 17,19, 19,05, 19,86, 20,88, 22,75, 23,50, 23,77, 24,26, 25,38, 26,56, 28,88, 30,05 e 32,19.
15. Método para preparar a forma de cristal E, de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que compreende as etapas de: dissolver o composto de fórmula (I) no solvente (IX) e cristalizar a forma de cristal E; o solvente (IX) é selecionado do grupo que consiste em um solvente de halo- hidrocarboneto, um solvente misturado de um solvente de halo- hidrocarboneto e um solvente de éster e um solvente misto de um solvente de halo-hidrocarboneto e um solvente de éter, e preferencialmente dicloroetano, um solvente misto de dicloroetano e acetato de etila e um solvente misto de dicloroetano e éter diisopropílico; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente.
16. Forma de cristal F do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal F tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 6,5, 9,9, 11,3, 13,2, 13,6, 15,2, 16,5, 17,4, 17,9, 19,0, 20,1, 21,1, 23,7, 24,1 e 26,6,
17. Forma de cristal F, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal F tem um espectro de difração de pó de raios-X representado pelo ângulo de difração 2θ, ângulo que compreende picos característicos em 6,46, 7,51, 9,92, 11,26, 13,15, 13,58, 15,20, 16,46, 17,38, 17,88, 19,02, 20,10, 21,10, 23,70, 24,10, 26,61, 28,78 e 29,80.
18. Método para preparar a forma de cristal F, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o método é selecionado a partir do grupo que consiste em: método I, adicionando o composto de fórmula (I) ao solvente (X) e despolpando a mistura para obter a forma de cristal F; o solvente (X) é selecionado a partir de um solvente de álcool e, de preferência, etanol ou isopropanol; método II, dissolvendo o composto de fórmula (I) em solvente (XI) e cristalizando a forma de cristal F; o solvente (XI) é selecionado a partir de um solvente de álcool e, de preferência, etanol ou isopropanol; o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização à temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida pela adição de um cristal semente.
19. Forma de cristal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16 e 17, caracterizada pelo fato de que a faixa de erro de 2θ é ± 0,2.
20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a forma de cristal conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17 e 19 e opcionalmente carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é preparada a partir da forma de cristal, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17 e 19 e opcionalmente carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
22. Método para preparar a composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 20 ou 21, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de mistura da forma de cristal conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17 e 19 com carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
23. Uso da forma de cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17 e 19 caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar e/ou prevenir uma doença ou condição associada à inibição do fator XIa, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em doenças cardiovasculares, preferencialmente uma doença tromboembólica, e mais preferencialmente infarto do miocárdio, angina pectoris, reoclusão e reestenose após angioplastia ou derivação da artéria coronária aórtica, coagulação intravascular disseminada, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, doença oclusiva arterial periférica, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.
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