CN113135929B - 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113135929B CN113135929B CN202011541066.3A CN202011541066A CN113135929B CN 113135929 B CN113135929 B CN 113135929B CN 202011541066 A CN202011541066 A CN 202011541066A CN 113135929 B CN113135929 B CN 113135929B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- compound
- pharmaceutically acceptable
- membered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Furopyridone amide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 149
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 abstract description 31
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 109
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 71
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 55
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 43
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 12
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 6
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 5
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 3
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 3
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTBIFURTZACKR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Br SYTBIFURTZACKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 101001062768 Homo sapiens Coagulation factor XI Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126155 plasma kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Chemical class 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FSWFYCYPTDLKON-CMJOXMDJSA-N (9R,13S)-13-[4-[5-chloro-2-(4-chlorotriazol-1-yl)phenyl]-6-oxopyrimidin-1-yl]-3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetrazatricyclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-one Chemical compound C[C@@H]1CCC[C@H](N2C=NC(=CC2=O)C2=C(C=CC(Cl)=C2)N2C=C(Cl)N=N2)C2=NC=CC(=C2)C2=C(NC1=O)C=NN2C(F)F FSWFYCYPTDLKON-CMJOXMDJSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SWEICGMKXPNXNU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroindazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NNC2=C1 SWEICGMKXPNXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BNHZVTLGJUQGKN-UHFFFAOYSA-N 1h-[1,3]oxazolo[3,4-a]indol-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3COC(=O)C3=CC2=C1 BNHZVTLGJUQGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- VFMAPIFSXMBTQP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Br VFMAPIFSXMBTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010079356 FIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000110847 Kochia Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 description 1
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 1
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002085 hemarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UTLPWTWCOSOPMX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminofuran-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1OC=CC=1N UTLPWTWCOSOPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940125837 thrombin (FIIa) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- YEMJHNYABQHWHL-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethynyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#C YEMJHNYABQHWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学领域。本发明涉及呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途。具体地，其结构如下列通式(I)所示。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物，可用于治疗或/和预防由XIa因子(Factor XIa，简称FXIa)介导的相关疾病；
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及新的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的凝血因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)抑制剂。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。
人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同途径(common pathway)组成，是通过系列凝血因子相继被激活而后加强放大，最终形成纤维蛋白的一种凝血级联反应。内源性途径(又称接触激活途径)和外源性途径(又称组织因子途径)启动生成凝血因子Xa(Factor Xa，简称FXa)，再经共同途径生成凝血酶IIa(Factor IIa，简称FIIa)，最终形成纤维蛋白。促凝血(止血)与抗凝血(抗栓)在人体血液系统中互相对立并保持相对平衡。当体内抗凝纤溶系统功能降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞。
随着血栓形成机制的阐明，已经研究和开发出的抗血栓药物主要有抗凝药(如华法林和肝素等)、抗血小板聚集药(如阿司匹林和氯吡格雷等)和溶栓药(如尿激酶和瑞替普酶等)三大类。国内抗凝血药物市场增长迅速，其中传统品种如肝素类药物依然占据主要份额，但市场规模逐渐趋于稳定。而新型治疗药物直接凝血酶(FIIa)抑制剂(如达比加群酯等)和活化的凝血因子Xa(FXa)抑制剂(如利伐沙班和阿哌沙班等)，表现出强大的市场活力，是肝素类药物的有力竞争者。活化凝血因子(FXa)抑制剂的使用在迅速增长，因为它们的功效和安全性在预防和治疗血栓栓塞性病症如中风、肺栓塞和静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)等方面有良好表现。但随之而来的是与出血相关的入院率和死亡率增加，这是抗凝治疗的主要并发症。2016年，仅在美国就有约117,000例住院患者因为FXa抑制剂相关出血而死亡，相当于每月有近2000例出血相关的死亡。因此，开发具有出血倾向小的抗凝药物具有重要意义。
凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXI可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。
人类FXI缺陷症，又称C型血友病，该类病人出血表型温和，很少出现自发性出血，罕见有关节出血和肌肉内出血，以此可见FXI被抑制时出血风险较小。其二，在FXI缺陷病人中，缺血性脑卒中及深静脉血栓的发病率明显降低，表明FXI被抑制有利于减少缺血性脑卒中及深静脉血栓发病风险。其三，在有患者及对照各474人关于血栓形成倾向的研究中，高FXI水平人群的DVT发生风险是其他人群的2.2倍，表明高水平的FXI是DVT发生的危险因素，且FXI水平与DVT的发生呈正相关。另有研究表明FXI水平升高可明显增加脑卒中及静脉血栓风险，如能抑制FXI则有可能减少血栓性疾病。
FXI基因敲除小鼠能健康存活，且繁殖力和止血功能与野生小鼠无异，也与FXI缺陷病人一样表现出活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)延长而凝血酶原时间(prothrombin time，PT)正常。敲除小鼠FXI基因能抑制动脉及静脉血栓形成，相比于几种临床应用的抗栓药物，抗栓效果与高剂量肝素等同甚至更有效，比其他药物如阿司匹林、氯吡格雷或阿加曲班更有效；而且，这些抗栓药物可能会引起小量出血，而敲除了FXI基因的小鼠的尾出血时间与野生型的无差异。这表明FXI可能是一个出血副作用小的抗栓防治靶点。已报道的FXI抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，诺华的FXIa单抗MAA-868与拜尔公司的单抗BAY1213790都已进入临床II期研究，Ionis与拜尔合作开发的FXIa反义寡核酸ISIS416858/BAY2306001/IONIX-FXIRx目前处于临床II期研究。BMS与强生合作开发的小分子口服FXIa抑制剂BMS-986177已完成了多个I期临床研究，进入了II期临床试验；日本小野公司研发的小分子口服FXIa抑制剂ONO-7684进入临床I期研究。BMS的静脉注射小分子FXIa抑制剂BMS-962122的临床I期试验已经完成。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足，化学小分子具有相对较好的口服生物利用度和更好的患者依从性等优势。因此，研发安全有效、特异性好和活性强的FXIa小分子抑制剂新药可能能弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。
血浆激肽释放酶(Plasma kallikrein，PK)是一种存在于血浆中的类似于胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶原，与凝血因子XIa基因相似，氨基酸序列相似度高达58％。在血液中，大部分的血浆激肽释放酶以与高分子量激肽原(high molecular weight kininogen，HMWK)形成复合物的形式存在。血浆激肽酶参与血液凝固，纤溶和激肽生成，在凝血与很多炎症疾病中有作用。活化的因子XII(Factor XIIa，FXIIa)剪切前激肽释放酶(prekallikrein)形成激肽释放酶(PK)，PK促进HWMK剪切形成缓激肽(Bradykinin)，从而促进凝血。血浆激肽释放酶抑制剂有可能用于治疗遗传性血管神经性水肿(hereditary angioedema，HAE)以及晚期糖尿病性黄斑水肿(advanced diabetic macular edema)等疾病。血浆激肽酶抑制剂大分子蛋白药物Ecallantide(Kalbitor)已经被FDA批准治疗HAE，然而目前还没有小分子血浆激肽酶抑制剂被批准上市，研发安全有效的Kallikrein小分子抑制剂新药亦可能满足临床未满足的需求。
发明内容
本发明的发明人通过反复的实验研究，合理设计与合成了一系列如下列通式(I)表示的新型结构的小分子化合物，其具有很高的凝血因子XIa(FXIa)抑制活性。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物可用于治疗或/和预防由FXIa介导的相关疾病。
本发明的化合物具有高的FXIa抑制活性，为血栓栓塞等疾病的治疗提供了新的治疗选择。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药，
其中，
R1选自C1-6烷基-C(＝O)-、5～6元杂芳基和5～6元杂环烯基，所述C1-6烷基-C(＝O)-、5～6元杂芳基或5～6元杂环烯基任选被1、2或3个R取代；
R2选自F、Cl、Br、I、OH、Me和NH2；
R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-、5～6元杂芳基-C1-6烷基-、3～6元杂环烷基-C1-6烷基-和C3-6环烷基-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-、5～6元杂芳基-C1-6烷基-、3～6元杂环烷基-C1-6烷基-或C3-6环烷基-C1-6烷基-任选被1、2或3个R取代；
R4分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
环A选自苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯并5～6元杂环烷基、苯并C5-6环烷基、5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基并C5-6环烷基和吲哚并5～9元杂环烷基；
D1选自-O-和-CH(R5)-O-；
R5分别独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2和CN；
n选自0、1、2或3；
代表/>和/>
所述5～6元杂芳基、5～6元杂环烯基、3～6元杂环烷基、5～10元杂芳基、5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并C5-6环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、Me、其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，R1选自1H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、异噁唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、4,5-二氢异恶唑基和所述1H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、异噁唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、4,5-二氢异恶唑基或/>任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，R1选自 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，R3选自H、Me、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，R4分别独立地选自H、F、Me、CH2F、CHF2、CF3、C(＝O)OH、C(＝O)OCH3、C(＝O)OEt、NH2、C(＝O)NH2、其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，环A选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑基、2H-苯并[d]咪唑基、1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[d]异恶唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹喔啉基、1H,3H-恶唑[3,4-a]吲哚-1-酮基、1'H-螺[环丁烷-1,3'-恶唑啉[3,4-a]吲哚]-1'-酮基、1'H-螺[环戊烷-1,3'-恶唑啉[3,4-a]吲哚]-1'-酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉基、异吲哚-1-酮基和吲哚-2-酮基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，R5选自H和Me，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，D1选自-O-和-CH2O-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的另一方面，本发明还提供了下式化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药，其选自
/>
/>
/>
在本发明的另一方面，本发明还提出了一种药物组合物，所述药物组合物包含如前面所述化合物或其药学上可药用盐。
在本发明的一些方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述化合物或其可药用盐或前面所述的药物组合物在制备FXIa抑制剂的应用。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述化合物或其可药用盐或前面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗FXIa因子介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的一些方案中，上述FXIa因子介导的疾病选自心脑血管疾病。
在本发明的一些方案中，上述心脑血管疾病选自血栓栓塞性疾病。
在本发明的一些方案中，上述血栓栓塞性疾病选自遗传性血管神经性水肿、晚期糖尿病性黄斑水肿、心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
定义
本申请中所用的下列术语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有虚线时，例如在/>中，该虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。/>
本发明所用的术语“烷基”指具有1-8个碳原子、例如具有1-6个碳原子、例如具有1-4个碳原子、例如具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-8烷基”表示具有1-8个碳原子的烷基。类似地，“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基；“C1-4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基；“C1-3烷基”表示具有1-3个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基如正丙基(“n-Pr”)或异丙基(“i-Pr”)、丁基如正丁基(“n-Bu”)、异丁基(“i-Bu”)、仲丁基(“s-Bu”)或叔丁基(“t-Bu”)、戊基、己基等。无论术语“烷基”是单独使用、还是作为其它基团如卤代烷基、烷氧基等的一部分，均适用该定义。
本发明所用的术语“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。例如，“C1-8烷氧基”表示-O-C1-8烷基，即，具有1-8个碳原子的烷氧基。类似地，“C1-6烷氧基”表示-O-C1-6烷基，即，具有1-6个碳原子的烷氧基；“C1-4烷氧基”表示-O-C1-4烷基，即，具有1-4个碳原子的烷氧基；“C1-3烷氧基”表示-O-C1-3烷基，即，具有1-3个碳原子的烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基如正丙氧基或异丙氧基、丁氧基如正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。无论术语“烷氧基”是单独使用、还是作为其它基团的一部分，均适用该定义。
本发明所用的术语“环烷基”指具有3-12个环碳原子、例如具有3-8个环碳原子、例如具有3-6个环碳原子、例如3-4个环碳原子的饱和一价单环或二环烃基。例如，“C3-12环烷基”表示具有3-12个环碳原子的环烷基。类似地，“C3-8环烷基”表示具有3-8个环碳原子的环烷基；“C3-6环烷基”表示具有3-6个环碳原子的环烷基；“C3-4环烷基”表示具有3-4个环碳原子的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
本发明所用的术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
本发明所用的术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
本发明所用的术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
本发明所用的术语“3-5元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至5个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。此外，就该“3-5元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-5元杂环烷基包括4-5元、4元、和5元杂环烷基等。3-5元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)或四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至6个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“5-6元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烯基包括5元和6元杂环烯基等。5-6元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本发明所用术语“苯并5～6元杂环烷基”指苯基与5～6元杂环烷基形成的双并环，其例子包括但不限于等。
本发明所用术语“苯并C5-6环烷基”指苯基与5～6元杂环烷基形成的双并环，其例子包括但不限于等。
本发明所用术语“5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基”指苯基与5～6元杂环烷基形成的双并环，其例子包括但不限于等。
本发明所用术语“5～6元杂芳基并C5-6环烷基”指苯基与5～6元杂环烷基形成的双并环，其例子包括但不限于等。
本发明所用术语“吲哚并5～9元杂环烷基”指吲哚基与5～9元杂环烷基形成的并环，其例子包括但不限于等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
本发明所用的术语“任选”指随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件发生的情形以及所述事件不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”指未取代的烷基和被取代的烷基，其中烷基如本发明所定义。本领域技术人员应当理解，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本发明所用的术语“被取代的”或“被……取代”指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被替换、例如被一个或多个选自给定取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被氧替换。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来并能确定化合物的化学结构，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本发明所用的术语“被取代”或“取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、巯基、氰基、-CD3、烷基(优选C1-6烷基)、烷氧基(优选C1-6烷氧基)、卤代烷基(优选卤代C1-6烷基)、卤代烷氧基(优选卤代C1-6烷氧基)、-C(O)NRaRb和-N(Ra)C(O)Rb和-C(O)OC1-4烷基(其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基)、羧基(-COOH)、环烷基(优选3-8元环烷基)、杂环基(优选3-8元杂环基)、芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、-OC1-6烷基苯基、-C1-6烷基-OH(优选-C1-4烷基-OH)、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-O-C1-2、-C1-6烷基-NH2(优选-C1-3烷基-NH2)、-N(C1-6烷基)2(优选-N(C1-3烷基)2)、-NH(C1-6烷基)(优选-NH(C1-3烷基))、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基苯基)、-NH(C1-6烷基苯基)、硝基、-C(O)OC1-6烷基(优选-C(O)OC1-3烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂芳基(优选-C(O)-5-7元杂芳基)、-C(O)C1-6烷基苯基、-C(O)C1-6卤代烷基、-OC(O)C1-6烷基(优选-OC(O)C1-3烷基)、烷基磺酰基(例如-S(O)2-C1-6烷基)、烷基亚磺酰基(-S(O)-C1-6烷基)、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-6卤代烷基)，其中所述的烷基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、环烷基、3-8元杂环基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基-、-OC1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-OC1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。
本发明所用的术语“药学上可接受的”指无毒的、生物学上可耐受的、适合给个体施用的。
本发明所用的术语“药学上可接受的盐”指式(I)化合物的无毒的、生物学上可耐受的适合给个体施用的酸加成盐或碱加成盐，包括但不限于：式(I)化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式(I)化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)化合物与药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本发明所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐的合成方法。
本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂化物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H2O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本发明所用的术语“前药”指施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本发明所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本发明所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本发明所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
本发明所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”指经由低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化，例如与/>为互变异构体，代表同一化合物。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组进行的相互转化。
本发明所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本发明所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本发明所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。
本发明所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
在下列实施例中，1H-NMR谱是用Bluker AVANCE III HD 400MHz核磁共振仪记录的；13C-NMR谱是用Bluker AVANCE III HD 400MHz核磁共振仪记录的，化学位移以δ(ppm)表示；质谱是用Shimadzu LCMS-2020(ESI型)或Agilent 6215(ESI)型质谱仪记录的；反相制备型HPLC分离是用Gilson GX281紫外引导的全自动纯化系统(Prep C18 OBDTM19*250mm 10μm柱)/或Waters QDa引导的全自动纯化系统(/>Prep C18 OBD 29*250mm 10μm柱)进行的。手性分析HPLC是用Waters UPCC超临界流体分析系统(OD-H 4.6*250mm 5μm柱或/>AS-3 0.3cm*100mm 3μm柱)；手性拆分SFC是用Waters-SFC80超临界流体纯化系统(/>OD 2.5*25cm,10μm柱或/>AS 2.5*25cm,10μm柱)进行的。
其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称表如下：
AcOH或HOAc代表乙酸或醋酸；br代表宽峰；℃代表摄氏度；conc.代表浓度；d代表二重峰；DAST代表二乙氨基三氟化硫；DCM或CH2Cl2代表二氯甲烷；DIPEA或DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；ELSD代表蒸发光散射检测器；ESI代表电喷雾电离；EtOH或C2H5OH代表乙醇；Et3N代表三乙胺；g代表克；h代表小时；H2O代表水；HATU代表1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HPLC代表高效液相色谱法；K2CO3代表碳酸钾；KOAc代表醋酸钾；LCMS代表液相色谱法-质谱法联用；m代表多重峰；M代表克分子浓度；m/z代表质荷比；MeCN、ACN或CH3CN代表乙腈；MW或W代表微波；MeOH代表甲醇；min代表分钟；mg代表毫克；mL代表毫升；mmol代表毫摩尔；mol代表摩尔；MOMCl代表氯甲基甲基醚；N2代表氮气；N2H4代表肼；NH2NH2·H2O代表水合肼；NaHCO3代表碳酸氢钠；NaN3代表叠氮钠；NaNO2代表亚硝酸钠；Na2SO4代表硫酸钠；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；NMI代表N-甲基咪唑；Pd(dppf)Cl2或PdCl2(dppf)代表1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯；PE代表石油醚；PhNTf2代表N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺；POCl3代表三氯氧磷；RaneyNi代表雷尼镍；r.t.或RT代表室温；s代表单峰；SFC(Supercritical Fluid Chromatography)代表超临界流体色谱；TCFH代表N,N,N',N'-四甲基氯代脲六氟磷酸盐；t代表三重峰；TLC代表薄层色谱法；TFA或CF3COOH代表三氟乙酸。
实施例的合成
实施例1：化合物A1的合成
步骤1.中间体1的制备
将2-溴-4-氯-硝基苯(4729mg，20.00mmol)，联硼酸频那醇酯(6095mg，24.00mmol)，KOAc(3926mg,40.00mmol)加入到1,4-二氧六环(40mL)中。Pd(dppf)Cl2(1463mg，2.00mmol)加入上述混合物中。反应体系用N2保护下，升温至100℃，反应过夜。反应液旋干，用柱层析纯化(biotage,80g,硅胶柱，UV254，DCM/PE＝0-50％)得中间体1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),1.35(s,12H).
步骤2.中间体3的制备
将化合物2(3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯，850mg，6.02mmol)溶解到10mL的MeOH里，加入对甲氧基苯甲醛(984mg，7.20mmol)，在冰浴条件下加入醋酸(361mg,6.02mmol)，分批加入氰基硼氢化钠(760mg，12.04mmol)，30min后TLC监测，不断补加醋酸和氰基硼氢化钠，直到对甲氧基苯甲醛反应完。向反应液中加入H2O(50ml)，用EA(50ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体3。LC-MS:m/z 262.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25(s,2H),7.23(s,1H),6.88(s,1H),6.86(s,1H),6.14(d,J＝2.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.87(s,3H),3.80(s,3H).
步骤3.中间体4的制备
将中间体3(857mg，3.28mmol)溶于5mL的DCM中，在冰浴下加入三乙胺(498mg，4.92mmol)和丙二酰氯单甲酯(717mg，5.251mmol)，30min后TLC监测原料反应完。向反应液中加入H2O(100ml)，用EA(100ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体4。LC-MS:m/z 362.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝2.1Hz,2H),6.18(d,J＝1.9Hz,1H),5.02(s,1H),4.58(s,1H),3.78(d,J＝7.2Hz,6H),3.68(s,3H),3.32(s,2H).
步骤4.中间体5的制备
将中间体4(7.2g，19.94mmol)溶于50mL甲醇中，加入甲醇钠(2.15g，39.89mmol)，85℃下回流1小时，LCMS监测原料转化成关环产物，冷却到室温后在冰浴下加入25mL的H2O和NaOH(4g，99.7mmol)，升温到120℃回流过夜，冷却后旋干甲醇，在冰浴下缓慢滴加1M稀盐酸中和到弱酸性，滴加过程中有固体析出，过滤，滤饼用水洗，滤饼旋干，得到中间体5。LC-MS:m/z 272.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.07–7.92(m,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.62(s,1H),5.09(s,2H),3.71(s,3H).
步骤5.中间体6的制备
将中间体5(1.1g，4.06mmol)溶于5mL的DMF中，冰浴下加入三乙胺(820mg，8.122mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.88g，5.28mmol)，室温下反应5小时，TLC监测原料反应完，向反应液中加入H2O(100ml)，用EA(100ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品6。
步骤6.中间体7的制备
将中间体6溶于30ml二氧六环和2.5ml水中，加入中间体1(1.5g，52.8mmol)，K2CO3(1.1g，8.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(208mg,0.28mmol)，抽换氮气，110℃反应过夜，冷却后向反应液中加入H2O(100ml)，用EA(100ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体7。LC-MS:m/z 411.1(M+H)+。
步骤7.中间体8的制备
将中间体7(1.5g,3.65mmol)溶于10mL的三氟乙酸中，封管，100℃反应过夜，浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体8。LC-MS:m/z 291.1(M+H)+。
步骤8.中间体9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体8(1000mg，3.45mmol)，2-溴乙酸叔丁酯(国产)(1010mg，5.18mmol)，碳酸钾(1430mg，10.35mmol)和DMF(15mL)，升温至50℃，搅拌反应16小时。LC-MS显示产物生成，反应结束。反应液加水(50mL),用EA(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥浓缩。粗品用正相柱纯化(PE/EA＝0-50％)，得到中间体9。LC-MS：m/z 405.1(M+H)+。
步骤9.中间体10的制备
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体9(910mg，2.25mmol)和TFA/DCM(2/8mL)，室温下反应2小时。LCMS显示产物生成，反应结束。反应液旋干，得到中间体10。LC-MS：m/z 349.1(M+H)+。
步骤10.中间体11的制备
在100mL圆底烧瓶中加入中间体10(800mg粗品，2.25mmol)和乙醇(20mL)，RaneyNi(催化量)加入上述反应液中，随后加入水合肼(563mg，11.25mmol)。加完后，室温下反应3小时。LCMS显示有产物生成，结束反应。将反应液过滤，旋干。粗品用反相柱纯化(biotage,C-18，40g,UV214,MeCN/0.5％TFA的水溶液＝0-95％)，得到中间体11。LC-MS：m/z 319.0(M+H)+。
步骤11.中间体12的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体11(520mg，1.63mmol)，原甲酸三甲酯(693mg，6.54mmol)和醋酸(3mL)，室温下搅拌30分钟。然后加入NaN3(425mg，6.54mmol)，升温至40℃，反应16小时。LCMS显示反应结束。反应过反相柱纯化(biotage,C-18，40g,UV214,MeCN/0.5％的TFA水溶液＝0-95％)，得到中间体12。LC-MS：m/z 372.1(M+H)+。
步骤12：化合物A1的合成
将中间体12(70mg,019mmol),化合物13(37.7mg,0.24mmol),NMI(46.8mg,0.57mmol)和TCFH(58.7mg,0.21mmol)的DMF(1mL)溶液，在室温下搅拌16小时。将反应液用prep-HPLC提纯得终产物A1。LC-MS:m/z 508.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95-10.89(m,1H),9.79(s,1H),7.98(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.71-7.52(m,2H),7.36-7.34(m,2H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.91(s,2H).
实施例2：化合物A2的合成
步骤1.中间体15的合成
三口瓶中加入化合物14(2.5g，12.1mmol)，置换氮气，加入60mL的四氢呋喃，冰浴下滴加草酰氯(2.4ml，27.9mmol)，加入0.1mL的DMF，30min后旋干，油泵抽干。置换氮气，重新溶于30mL的四氢呋喃中，降温到零下40℃，叔丁醇钾溶于40mL的四氢呋喃中并滴加到反应体系中，10min后转移到室温下反应30min，滴加冰水淬灭，用EA(200ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品中间体15。LC-MS:m/z 263.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.66(s,1H),8.21(d,J＝11.3Hz,1H),7.51–7.43(m,1H),7.32–7.28(m,1H),1.63(s,9H).
步骤2.中间体16的合成
中间体16(2.0g，7.6mmol)溶于35mL的四氢呋喃中，加入钯碳(417mg，0.38mmol)，置换氢气，50℃反应7小时，过滤旋干得粗产品通过正相柱纯化得到中间体16。LC-MS:m/z233.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.76–6.72(m,1H),6.70(s,1H),6.69–6.65(m,1H),4.78(s,2H),1.54(s,9H).
步骤3.中间体17的合成
将中间体5(49mg，0.18mmol)溶于2mL的DMF中，冰浴下加入钠氢(11mg，0.27mmol)，5分钟后滴加MOMCl(26mg，0.32mmol)，30min后LCMS监测。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20ml)，用EA(15ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体17。LC-MS:m/z 316.2(M+H)+。
步骤4.中间体18的合成
将中间体17溶于40mL的乙酸乙酯中，加入400mg钯碳(400mg，0.32mmol，纯度9.7％)，用氢气球抽换氢气，60℃回流7小时，过滤，浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体18。LC-MS:m/z 318.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(s,1H),5.22(s,2H),5.09(s,2H),4.55(t,J＝9.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.48(s,3H),3.15(t,J＝9.0Hz,2H).
步骤5.中间体19的合成
将中间体18(566mg,1.79mmol)溶于15mL甲醇中，在冰浴下加入对甲苯磺酸一水合物(136mg，714mmol)，室温下反应过夜，浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体19。LC-MS:m/z 274.1(M+H)+。
步骤6.中间体20的合成
将中间体19(476mg，1.74mmol)溶于7mL的DMF中，冰浴下加入三乙胺(527mg，5.22mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(809mg，2.27mmol)，室温下反应3小时，TLC监测原料反应完，向反应液中加入H2O(100ml)，用EA(100ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品-中间体20。
步骤7.中间体21的合成
将中间体20溶于15mL二氧六环和1.5mL水中，加入中间体1(640mg，2.26mmol)，碳酸钾(481mg，3.48mmol)和Pd(dppf)Cl2，抽换氮气，105℃反应过夜，冷却后向反应液中加入H2O(100ml)，用EA(100ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体21。LC-MS:m/z 413.1(M+H)+。
步骤8.中间体22的合成
将中间体21(25mg,0.061mmol)溶于3mL三氟乙酸中，封管，105℃反应过夜，浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体22。LC-MS:m/z 293.1(M+H)+。
步骤9.中间体23的合成
将K2CO3(106mg，0.77mmol)和溴化锂(187mg，0.77mmol)加入到化合物22(150mg，0.51mmol)的DMF(4mL)溶液中，80℃下搅拌40min。降温到50℃，将溴乙酸叔丁酯溶于1mL的DMF中，并滴加到反应液中，50℃反应过夜。冷却后向反应液中加入H2O(100ml)，用EA(100ml*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体23。LC-MS:m/z407.2(M+H)+。
步骤10.中间体24的合成
将中间体23(253mg，0.62mmol)溶解到THF/EtOH(4mL/4mL)中，向反应液加入RaneyNi(催化量)和6mL水合肼，反应液在85℃下搅拌1h。反应液过滤，滤饼用MeOH(5ml*2)洗涤，滤液旋干后得到中间体24。LC-MS:m/z 377.2(M+H)+。
步骤11.中间体25的合成
将中间体24(200mg，0.53mmol)溶于TFA(2mL)和DCM(4mL)的混合溶剂中，25℃下搅拌反应2小时。将反应液浓缩，除去溶剂，粗品经反相柱分离提纯(biotage,C-18,40g,UV254,MeCN/0.05％的TFA水溶液＝0-40％)，得到中间体25。LC-MS:m/z 321.1(M+H)+。
步骤12.中间体26的合成
将中间体25(135mg，0.42mmol)，原甲酸三甲酯(国产)(267mg，2.52mmol)加入到AcOH(2mL)中，搅拌30min。向反应液中加入NaN3(164mg，2.52mmol)，搅拌过夜。反应液直接通过反相柱纯化(biotage,C-18,40g,UV254,MeCN/0.05％的TFA水溶液＝0-35％)得中间体26。LC-MS:m/z 374.1(M+H)+。
步骤13.中间体27的合成
将中间体26(50mg，0.13mmol)溶于2mL的DMF中，加入中间体16(41mg，0.17mmol)【合成路线文献：Journal of Medicinal Chemistry(2012),55(2),766-782)】和DIPEA(52mg，0.40mmol)，搅拌2min后加入HATU(77mg，0.20mmol)，室温下反应过夜。向反应液中加入H2O(100mL)，用EA(100mL*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体27。LC-MS:m/z 588.2(M+H)+。
步骤14.化合物A2的合成
将中间体27(58mg，0.10mmol)溶于DCM(3mL)室温下搅拌。然后将盐酸二氧六环溶液(4M，2mL)加入上述溶液中，并加入甲醇(0.5mL)，室温下搅拌反应16个小时。将反应液浓缩，除去溶剂。将粗品溶于二氯甲烷，用无水碳酸氢钠调节pH至弱碱性，水相送反相制备分离提纯，得到终产物A2。LC-MS:m/z 532.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.35(s,1H),7.76(d,J＝1.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.37(s,1H),4.77(s,2H),4.13(t,J＝9.0Hz,2H),3.16(t,J＝9.4Hz,2H).
利用类似于实施例1和2中化合物A1和A2的合成方法合成了以下实施例3-6中化合物A3-A6，见下表1。
表1：化合物A3-A6的结构式和分析数据
/>
实施例7：化合物A7的合成
其关键中间体的合成路线如下：
步骤1.中间体28的合成
在250mL的三口圆底烧瓶中，加入2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(4050mg，30.0mmol)和NaNO2(2277mg，33mmol)，用氩气保护。然后加入用氩气脱气后的甲苯(60mL)，将反应液冰浴，降温至0℃，搅拌30分钟。再加入用氩气脱气后的水(6mL)。加完后，在0℃下反应2小时，而后升温至10℃，再反应30分钟。反应结束后，将反应液置于冰箱中(约-18℃)冻16小时。然后将反应液中的有机相转移到250mL干燥的圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(3000mg)，搅拌干燥1小时，得到干燥的中间体28的甲苯溶液，60mL，约0.3-0.4M。该溶液直接用于下一步。
步骤2.中间体29的合成
在100mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-氯苯胺(2500mg，12.2mmol)，甲酸(2245mg，48.8mmol)和甲酸钠(415mg，6.1mmol)。随后在室温下搅拌反应16小时。反应液用EA(50mL)稀释，用水(3*50mL)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩得中间体29。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H).
步骤3.中间体30的合成
在250mL的三口圆底烧瓶中加入中间体29(2600mg，11.2mmol)，三乙胺(3393mg，33.6mmol)和无水THF(30mL)，体系用氮气保护，冰浴，降温至0℃。保持体系温度，将POCl3(2050mg，13.4mmol)溶于无水THF(10mL)，缓慢滴加入上述反应液中。加完后保持0℃，反应1小时。LC-MS显示有新产物生成，反应结束。在0℃下，将反应液倒入饱和碳酸钾水溶液(60mL)中，用甲基叔丁基醚(2*50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用正相柱纯化(PE/DCM＝0-30％)，得到中间体30。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H).
步骤4.中间体31的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体30(1650mg，7.6mmol)，中间体28(30mL，0.3-0.4M的甲苯溶液)，碳酸银(416mg，1.52mmol)，分子筛(900mg)和DMF(10mL)，升温至40℃，反应16小时。LC-MS显示有产物生成，结束反应。反应过滤，将滤液中的甲苯旋干，然后用水(50mL)和EA(50mL)稀释。用EA(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗品用正相柱纯化(PE/DCM＝0-50％)，得到中间体31。LCMS:m/z 328.0(M+H)+。
步骤5.中间体32的合成
三口瓶中加入中间体20，溶于15mL二氧六环和1.5mL水中，加入中间体31(1.4g，4.84mmol)，碳酸钾(1.1g，8.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(207mg,0.28mmol)，抽换氮气，110℃搅拌5分钟，联硼酸频那醇酯溶于10mL二氧六环中，并滴加到反应体系中。110℃反应过夜，冷却后向反应液中加入H2O(100mL)，用EA(100mL*3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产品通过正向柱纯化得到中间体32。LC-MS:m/z 503.2(M+H)+。
利用类似于实施例1和2中化合物A1和A2的合成方法合成化合物A7。LC-MS:m/z599.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),10.30(s,1H),9.31(s,1H),7.99(s,1H),7.88–7.79(m,3H),7.40–7.30(m,2H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.30(s,1H),4.74(s,2H),4.09(t,J＝8.9Hz,2H),3.17(d,J＝9.2Hz,2H).
实施例8：化合物A8的合成
其中关键中间体35的合成如下。
步骤1.中间体33的合成
在100mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-氯苯胺(619mg，3.00mmol)和水(12mL)。随后加入3.7mL浓盐酸，反应液冷却至-5℃。在-5℃下，将NaNO2(228mg，3.30mmol)的水溶液(1.5mL)加入上述反应液中，并保持该温度反应1小时。然后将NaN3(215mg，3.30mmol)的水溶液(1.5mL)加入，在-5℃下继续反应0.5小时。反应液用EA(40*3mL)萃取，合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)，水(100mL)和饱和食盐水(100mL)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩得中间体33。LC-MS：UV有吸收，MS无响应。
步骤2.中间体34的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体33(600mg，2.57mmol)，三丁基(乙炔基)锡烷(971mg，3.08mmol)和甲苯(12mL)，升温至110℃，反应16小时。LC-MS显示有产物生成。将反应液浓缩，用正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)，得到中间体34。LC-MS:m/z 547.7(M+H)+。
步骤3.中间体35的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体34(1.0g，1.83mmol)，NCS(366mg，2.74mmol)和乙腈(20mL)，升温至60℃，反应16小时。LC-MS显示大部分原料已消耗，产物生成，结束反应。将反应液旋干，粗品用正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)，得到中间体35。LC-MS:m/z 293.5(M+H)+。
利用类似于实施例1和2中化合物A1和A2的合成方法合成了实施例8中化合物A8。LC-MS:m/z 561.0(M-H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),11.64(d,J＝2.2Hz,1H),10.23(s,1H),8.74(s,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.80–7.77(m,2H),7.32–7.26(m,2H),6.95(dd,J＝6.9,2.2Hz,2H),6.18(s,1H),4.83(s,2H).
实施例9：化合物A9的合成
利用类似于实施例1和2中化合物A1和A2的合成方法，利用中间体31合成了实施例9中化合物A9。LC-MS:m/z 595.0(M-H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),11.64(s,1H),10.23(s,1H),9.27(d,J＝1.0Hz,1H),7.92(dd,J＝3.4,1.9Hz,2H),7.87(d,J＝1.4Hz,2H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.34–7.24(m,2H),6.94(dd,J＝12.8,2.2Hz,2H),6.26(s,1H),4.82(s,2H).
实施例10：化合物A10的合成
其中关键中间体的合成如下
步骤1.中间体36的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体33(1150mg，4.98mmol)，3,3-二乙氧基丙-1-炔(956mg，7.47mmol)和甲苯(10mL)，升温至110℃，搅拌反应16小时。LC-MS显示产物生成，反应结束。反应液旋干，用正相柱纯化(PE/EA＝0-50％)，得到中间体36。LC-MS:m/z 362.0(M+H)+。
步骤2.中间体37的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入HCl(20mL)和二氧六环(20mL)，再将中间体36(1200mg，3.34mmol)加入上述混合溶液中，升温至30℃，反应16小时。LC-MS检测显示产物生成，反应结束。用水(40mL)将反应液稀释，用EA(200mL)萃取。有机相依次用水(100mL*2)和饱和氯化钠(100mL*2)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到中间体37。LC-MS:m/z 288.0(M+H)+。
步骤3.中间体38的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体37(950mg，3.33mmol)，DAST(1072mg，6.66mmol)和DCM(20mL)，室温下反应2小时。LC-MS检测显示有产物生成，结束反应。将反应液倒入0℃的饱和NaHCO3水溶液(60mL)中，用DCM(2*60mL)萃取，合并有机相，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)依次洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗品用正相柱纯化(PE/EA＝0-15％)，得到中间体38。LCMS:m/z 310.0(M+H)+。
然后利用类似于实施例1和2中化合物A1和A2的合成方法合成了实施例10中化合物A10。LC-MS:m/z 577.0(M-H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),11.65(d,J＝2.2Hz,1H),10.23(s,1H),8.86(s,1H),7.93–7.86(m,2H),7.86–7.79(m,2H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.07(d,J＝54.0Hz,1H),6.94(dd,J＝14.3,2.1Hz,2H),6.21(s,1H),4.82(s,2H).
实施例11：化合物A11的合成
其关键中间体39的合成
将DAST(6.321mL，47.81mmol)在0℃下加入到2-溴-4-氯苯甲醛(7g，31.91mmol)的DCM(105mL)溶液中，室温下搅拌16h。TLC显示反应完毕。反应液浓缩，用EA(100mL)稀释，依次用饱和的NaHCO3(50mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥浓缩得到中间体39，无色油状液体，5.54g，产率71.9％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.14(t,J＝54.1Hz,1H).
然后利用类似于实施例1和2中化合物A1和A2的合成方法合成了实施例11中化合物A11。LC-MS:m/z 512.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.21(s,1H),8.05(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.79-7.76(m,1H),7.71(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.14(s,1H),7.09-6.81(m,1H),6.68(s,1H),6.30(s,1H),4.95(s,2H).
发明人利用类似于实施例1和2中化合物A1和A2的合成方法还合成了以下实施例A12-A31，见下表2。
表2：实施例A12-A31的结构式和分析数据
/>
/>
/>
/>
效果实施例：
一.本发明化合物对凝血因子XIa(FXIa)抑制的生物活性
1.测试方法
凝血因子XIa蛋白酶(FXIa)分解特异性底物产生黄色的对硝基苯胺(p-nitroaniline，pNA)，pNA在405nM处有强吸收。通过检测化合物在405nM处的吸光度来测定化合物对凝血因子XIa的抑制活性。
2.试剂、耗材与仪器
实验中所用凝血因子XIa蛋白酶购自Abcam公司，货号ab62411；凝血因子XIa特异性底物购自HYPHEN BioMed，货号Biophen cs-21(66)；tris-HCl购自Invitrogen，货号15567-027；NaCl购自ABCONE，货号S39168；吐温20购自Amersco，货号0777-1L。
缓冲液：100mM tris-HCl，200mM NaCl，0.02％吐温20，pH＝7.4。
ECHO液体工作站购自Labcyte，型号ECHO550；Bravo液体工作站购自Agilent，型号16050-101；多功能酶标仪购自PerkinElmer，型号EnVision；384孔化合物板购自Labcyte，货号LP-0200；384孔实验板购自PerkinElmer，货号6007650。
3.化合物配制
将化合物溶于100％DMSO，20mM，在氮气柜常温储存。
4.试验方法:
a.使用100％DMSO将20mM待测化合物稀释至2mM，将参考化合物稀释至0.4mM；使用Bravo液体工作站3倍梯度连续稀释化合物，10个浓度点。
b.使用ECHO液体工作站转移10nL化合物至对应的384孔实验板，双复孔；化合物反应终浓度为1000，333.3，111.1，37.0，12.3，4.1，1.37，0.46，0.15，0.05nM。参考化合物反应终浓度为200，66.7，22.2，7.4，2.47，0.82，0.27，0.09，0.03，0.01nM。
c.转移10nL DMSO至高信号对照孔，转移10nL 0.4mM参考化合物至低信号对照孔。
d.使用缓冲液配制0.1μg/mL FXIa酶溶液，加10μL酶溶液至384孔实验板；使用缓冲液配制5mM底物溶液，加10μL底物溶液至384孔实验板。FXIa终浓度为0.05μg/mL，底物的终浓度为2.5mM。
e.将384孔实验板离心，在37℃孵育15分钟。
f.使用EnVision在405nM处测吸光值。
在本实施例中测定了本发明的化合物对FXIa的半数抑制活性(IC50)如下表3中所示，其中：
表3.本发明的部分化合物对FXIa抑制的IC50值(nM)
可见本发明中部分化合物对FXIa有显著的抑制活性。
二.本发明化合物对人血液体外抗凝血作用的测试
1.测试方法
活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)测定试剂与血浆混合后不断反应致使光密度改变直至凝固点，利用半自动凝血分析仪通过光学比浊法对凝血时间(clotting time,CT)进行测定。通过检测不同浓度化合物处理后血浆的凝血时间来测定化合物对人血的体外抗凝活性，计算化合物延长凝血时间对应的浓度。
2.试剂、耗材与仪器
实验中所用人源血浆来自辉源生物科技(上海)有限公司；活化部分凝血活酶时间测定试剂盒购自泰州中勤世帝生物技术有限公司，货号SS00220005。
半自动凝血分析仪购自深圳市盛信康科技有限公司，型号SK5004；测量杯购自深圳市盛信康科技有限公司。Bravo液体工作站购自Agilent，型号16050-101；384孔化合物板购自Labcyte，货号LP-0200。
3.化合物配制
将化合物溶于100％DMSO，20mM，在氮气柜常温储存。
4.试验方法
a.提前半小时温育试剂盒中的NaCl试剂，APTT试剂平衡至室温。
b.使用Bravo液体工作站2倍梯度连续稀释化合物，14个浓度点。
c.测量杯中加入0.75μL化合物，双复孔；加入50μL血浆，加入50μL APTT试剂，混匀后放入凝血分析仪37℃孵育3分钟。
d.开始APTT测定，加入50μL NaCl起始反应，统计凝血时间。
e.使用100％DMSO代替化合物测定对照凝血时间，DMSO终浓度0.5％。
5.数据处理
使用Graphpad Prism进行曲线拟合数据，计算CT2.0，即2倍空白对照的aPTT所对应的化合物浓度。对本发明的化合物如FXIa IC50<11nM，在本实施例中测定了其对人血液凝集的抑制如下表4所示。
表4.本发明的化合物的CT2.0(μM)
可见本发明中的部分化合物对人血液凝集具有明显的抑制活性。
表5对照品化合物专利报道活性数据
/>
Claims (10)
1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自1H-1,2,3-三唑基和1H-四唑基，所述1H-1,2,3-三唑基或1H-四唑基任选被1个R取代；
R2选自F、Cl、Br、I、OH、Me和NH2；
R3选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R4分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
环A选自吲哚基和吡唑并[1,5-a]吡啶基；
D1选自-O-；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2和CN；
n选自0、1、2或3；
代表/>
所述5～6元杂芳基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、Me、
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
4.根据权利要求1或2任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、Me、
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4分别独立地选自H、F、Me、CH2F、CHF2、CF3、C(＝O)OH、C(＝O)OCH3、C(＝O)OEt、NH2、C(＝O)NH2、
6.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
7.下式化合物或其药学上可接受的盐，其选自
8.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含如权利要求1～7任意一项所述化合物或其药学上可药用盐。
9.根据权利要求1～7任意一项所述化合物或其可药用盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备FXIa抑制剂的应用。
10.根据权利要求1～7任意一项所述化合物或其可药用盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗FXIa因子介导的疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010055438 | 2020-01-17 | ||
| CN2020100554385 | 2020-01-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113135929A CN113135929A (zh) | 2021-07-20 |
| CN113135929B true CN113135929B (zh) | 2024-04-19 |
Family
ID=76809413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011541066.3A Active CN113135929B (zh) | 2020-01-17 | 2020-12-23 | 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113135929B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116535392B (zh) * | 2023-06-26 | 2023-09-05 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015120777A1 (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | 四川海思科制药有限公司 | 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 |
| CN105555767A (zh) * | 2013-07-23 | 2016-05-04 | 拜耳制药股份公司 | 取代的氧代吡啶衍生物及其作为因子xia/血浆的用途 |
| CN105849109A (zh) * | 2013-10-30 | 2016-08-10 | 拜耳制药股份公司 | 取代的氧代吡啶衍生物 |
| WO2017037051A1 (de) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte oxopyridin-derivate |
| WO2018041122A1 (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2020
- 2020-12-23 CN CN202011541066.3A patent/CN113135929B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105555767A (zh) * | 2013-07-23 | 2016-05-04 | 拜耳制药股份公司 | 取代的氧代吡啶衍生物及其作为因子xia/血浆的用途 |
| CN105849109A (zh) * | 2013-10-30 | 2016-08-10 | 拜耳制药股份公司 | 取代的氧代吡啶衍生物 |
| WO2015120777A1 (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | 四川海思科制药有限公司 | 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 |
| WO2017037051A1 (de) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte oxopyridin-derivate |
| WO2018041122A1 (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113135929A (zh) | 2021-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10174020B2 (en) | Pyridone or pyrimidone derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| KR101578309B1 (ko) | 노치 경로 신호전달 억제제 화합물 | |
| JP6942380B2 (ja) | 新規イソインドリン誘導体、その医薬組成物および使用 | |
| RU2510396C2 (ru) | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов | |
| JP6564406B2 (ja) | カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体 | |
| CN111499634B (zh) | 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用 | |
| JP2010520294A (ja) | 複素環式部分を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| KR102660196B1 (ko) | 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용 | |
| AU2023237198A1 (en) | Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction | |
| TWI826509B (zh) | 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 | |
| KR20190026904A (ko) | 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물 | |
| AU2016209623B2 (en) | Factor XIa inhibitors | |
| JP2020508327A (ja) | ジヒドロオロテートオキシゲナーゼ阻害剤としての１、４、６−トリ置換−２−アルキル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体 | |
| CN117460737A (zh) | 杂芳环化合物、其制备方法及用途 | |
| CN115353508B (zh) | 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用 | |
| CA3182541A1 (en) | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use | |
| CN112028877B (zh) | 烷氧吡啶酮化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113135929B (zh) | 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2022527618A (ja) | Ｔｒｐｃ６阻害剤 | |
| CN113135930B (zh) | 呋喃并吡啶酮咪唑化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115427407B (zh) | 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
| CN116332944A (zh) | 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 | |
| CN112778277B (zh) | 环酮并吡啶酮联杂芳环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN114591334B (zh) | 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物 | |
| CN112778273B (zh) | 环酮并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |