TW201811748A - 吡啶酮醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吡啶酮醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(AI)所示的吡啶酮醯胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組成物以及其作為治療劑，特別是作為凝血因子Xia(Factor XIa，簡稱FXIa)的抑制劑和在製備治療血栓栓塞等疾病的藥物中的用途，其中通式(AI)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

吡啶酮醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一類新的吡啶酮醯胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特別是作為凝血XIa(Factor XIa，簡稱FXIa)的抑制劑和在製備治療和預防血栓栓塞等疾病的藥物中的用途。
全球每年腦血管、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病奪走近1200萬人的生命，接近世界總死亡人數的1/4，成為人類健康的頭號大敵。中國每年死於心血管疾病的人數達到260萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。由心腦血管疾病和糖尿病及其併發症引起的血栓問題，成為當今要解決的刻不容緩的問題。
據獨立市場分析機構Datamonitor 2011年資料預計，隨著仿製藥的生產，心血管及代謝疾病在七大主要市場的份額將在2011年達到頂峰，之後逐漸降低，其銷售額將從 2010年的1090億美元將至2019年的1010億美元。其中血栓市場保持基本穩定，由2010年的195億美元微降至2019年的189億美元(Datamonitor：HC00034-001、HC00139-001)。廣州標點2011年的調研報告也顯示，2011年中國抗血栓藥物市場規模可達81.35億元，同比增長20.52%，具有巨大的市場潛力(抗血栓藥物市場研究報告：廣州標點(2011))。
人體血液凝固過程由內源性途徑(intrinsic pathway)、外源性途徑(extrinsic pathway)和共同通路組成(Annu.Rev.Med.2011.62：41-57)，是藉由多種酶原經順序啟動而過程不斷得到加強和放大的一種連鎖反應。凝血級聯反應由內源性途徑(又稱接觸啟動途徑)及外源性途徑(又稱組織因子途徑)啟動生成FXa，再經共同途徑生成凝血酶(FIIa)，最終形成纖維蛋白。
內源性途徑是指由XII因子經啟動形XIa-VIIIa-Ca2±P L複合物、並啟動X因子的過程，外源性凝血途徑則是從組織因子(TF)釋放到TF-VIIaCa2 +複合物形成並啟動因子X的過程。共同通路是指因子Xa形成後，兩條途徑合二為一，啟動凝血酶原並最終生成纖維蛋白的過程，其中FXI是維持內源性途徑所必需的，而且在凝血級聯反應放大過程中發揮關鍵作用。在凝血級聯反應中，凝血酶可回饋啟動FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量產生，從而使凝血級聯反應放大。因此，FXI的拮抗劑經廣泛開發，用於各種血栓的治療。
傳統的抗凝藥物，如華法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新藥，如FXa抑制劑(利伐沙班、阿呱沙班等)和凝血酶抑制劑(達比加群酯、水蛭素等)，對減少血栓形成均具有較好效果，以其顯著有效性佔據廣大心腦血管市場，然而其副作用也越來越顯著，其中“出血風險(bleeding risk)”是首當其衝最為嚴峻的問題之一(N Engl J Med 1991；325：153-8、Blood.2003；101：4783-4788)。
人類FXI缺陷症(FXI活性<15U/dL)又稱C型血友病，該類病人出血表型溫和，少許發生自發性出血，即使在受傷或手術中機體的止血功能也不受影響，血友病C患者可以正常懷孕分娩(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010；30：388-392)。由此可知FXIa安全性顯著優於FXa。因此，靶點FXIa成為各大公司及研究機構的研究熱門。研究發現，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更為嚴重的血栓情況下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19)：3981-3989)。臨床統計顯示，提高FXIa的量會增加VTE的患病率(Blood 2009；114：2878-2883)，而FXIa嚴重不足者其患有DVT的風險性減少(Thromb Haemost 2011；105：269-273)。
FXIa作為新興靶點，公開具有FXIa抑制活性的化合物的專利申請有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725和US20050171148。其中，僅拜耳公司的反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides，ASO)BAY-2306001進入了臨床 二期研究，並取得良好效果。在該藥的臨床I期試驗中，受試者FXI活性出現持續的、劑量依賴地減少，並伴隨著aPTT延長，即使體內FXI降至不能被檢測的位準時，也不會出現與藥物相關的出血症狀，顯示出FXIa作為新興靶點的潛力(Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013,33(7)1670-1678)。但FXI ASO需注射給藥，且起效較慢，需要數周時間才能形成抗栓效果，在作為防治藥物時可能會受到一定限制。在小分子抑制劑方面，僅有BMS公司的FXIa抑制劑於2014年進入臨床一期，到目前為止尚無臨床結果報導，因此新型FXIa抑制劑的研究具有重要意義。
本發明設計了具有通式(AI)結構的新的小分子FXIa拮抗劑，其中通式中R1為C(O)R7，對整個化合物的抗凝血作用和藥物代謝吸收活性具有顯著改善，與已公開的具有類似母核結構的專利化合物相比，本發明化合物具有更高的活性。特別是本發明化合物表現出優異的對人血液的抗凝血作用，並具有良好的藥物代謝活性，可用於有效治療和/或預防心腦血管疾病及血栓症狀。
本發明的目的在於提供一種通式(AI)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或其前藥，其中：環A為芳基或雜芳基；R1為-C(O)R7；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R3選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥烷基和烷硫基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經一個或多個R9取代基所取代；R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、酮基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、 -C(O)OCH(R10)R11和-S(O)mR8，其中所述的烷基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、-NR10R11和-NHC(O)OR8中的一個或多個取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R9選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、-NHC(O)R12和R13中的一個或多個取代基所取代；R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR8和-OC(O)OR12，其中所述的環烷基和雜環基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、酮基、胺基、硝基、氰基、 羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R12選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R13為芳基或雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基視需要進一步經選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；n為0、1、2、3或4；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物為通式(I)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其前藥，其中：L1為亞烷基，其中所述的亞烷基視需要進一步經鹵素或氘原子中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環 基、芳基和雜芳基，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、-NHC(O)R12和R13中的一個或多個取代基所取代；R12選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R13為芳基或雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基視需要進一步經選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；環A、R1~R3、R5、n和s如通式(AI)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物為通式(Iaa)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其前藥，其中：環A、L1、R1~R3、R5~R6、n和s如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所 示的化合物，其中選自： ；其中R5和s如通式(AI)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物為通式(II)所示的化合物：
其中： R7選自烷基、環烷基和鹵烷基，其中所述的烷基或環烷基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；L1、R2、R3、R5、R6和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物，其中R5相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、鹵烷基、氰基、羥基、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11和-S(O)mR8；R8選自氫原子、烷基、羥基和胺基；R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR8和-OC(O)OR12，其中所述的環烷基和雜環基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、酮基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R12為烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物，其中R1為-C(O)R7；R7選自烷基、環烷基和鹵烷基，其中所述的烷基或環烷基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代。在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物為通式(III)所示的化合物：
其中：R5相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、鹵烷基、氰基、羥基、-C(O)OR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NR10R11、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR10R11、-C(O)OCH(R10)R11和-S(O)mR8；R8選自氫原子、烷基、羥基和胺基；R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR8和-OC(O)OR12，其中所述的環烷基和雜環基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、酮基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R12為烷基；R7選自烷基、環烷基和鹵烷基，其中所述的烷基或環烷基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；L1、R2、R3、R6和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物，其為通式(IV)所示的化合物：
其中：L1、R2、R3、R6、R7和n如通式(III)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所 示的化合物，其中R2為鹵素；n為0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物，其中R3為烷氧基，其中所述的烷氧基視需要進一步經氘原子和鹵素中的一個或多個所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中L1為-(CR14 2)x-，x為1~4的整數；R14為氫原子或氘原子；R6選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-NHC(O)R12和R13中的一個或多個取代基所取代；R12為烷基或環烷基；R13為芳基或雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代。。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中L1為-CH2-或-CD2-，其中D為氘原子；R6選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-NHC(O)R12和R13中的一個或多個取代基所取代；R12為烷基或環烷基；R13為芳基或雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中L1為-CH2CH2-；R6為烷基、烷氧基或環烷基氧基。
通式(AI)的典型化合物，包括但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或其前藥。
在本發明另一個較佳的實施方案中，一種製備通式(AI)所示的化合物的方法，該方法包括：
通式(AI-A)的化合和通式(AI-B)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，視需要在鹼性條件下水解，得到通式(AI)化合物；其中：環A、R1~R5、n和s如通式(AI)中所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，一種製備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：
通式(I-A)的化合和通式(AI-B)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，視需要在鹼性條件下水解，得到通式(I)化合物；其中：環A、L1、R1~R3、R5~R6、n和s如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽以及藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
本發明的另一方面涉及通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本發明的另一方面涉及通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，在製備用於抑制XIa因子的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異 構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作XIa抑制劑。
本發明的另一方面涉及通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，在製備預防和/或治療XIa因子介導的疾病的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療心腦血管疾病中的用途，其中所述的心血管疾病，較佳為血栓栓塞性疾病，更佳為心肌梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、廣泛性血管內凝血、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
本發明的另一方面涉及一種預防和/或治療XIa因子介導的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及一種治療預防和/或治療心腦血管疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其中所述的心腦血管疾病選自心肌梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
本發明的另一方面涉及一種用於抑制XIa因子的藥物，其包括通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑、崩解劑，粘合劑，和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸 浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃 度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20 個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4- 甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當經取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上經取代，所述取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代。
術語“亞烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亞乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亞丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞烷基可以是取代的或非取代的，當經取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上經取代，所述取代基較佳獨立地視需要選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環 狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至5個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳環烷基；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳係苯基并環戊基、四氫萘基。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8中的一 個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含3至5個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、間二氧雜環戊烯、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更 佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至20員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳為6員，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中 與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括： 芳基可以是取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至20個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡基等。所述雜芳基環可以稠 合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)， 其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基氧基”指-O-環烷基，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指經鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵代烷氧基”指經鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指經羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷 基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要經烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團經烷基取代的情形和雜環基團不經烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地經相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
R8和m如通式(AI)所定義。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一
本發明通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步反應為通式(AI-1)化合物在有機溶劑中，鹼性條件下與通式(AI-2)進行親核取代反應得到通式(AI-3)化合物；或者通式(AI-1)化合物在有機溶劑中，鹼性條件下與通式(AI-2’)進行親核取代反應得到通式(AI-A)化合物；第二步反應為通式(AI-3)化合物在酸性條件下，水解得到通式(AI-A)；第三步反應為通式(AI-A)的化合物和通式(AI-B)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，視需要在鹼性條件下水解，得到通式(AI)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的 有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為吡啶氫溴酸鹽或鹽酸。
所述縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
上述反應較佳係在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：X為鹵素，較佳為溴；Ra為烷基，較佳為甲基； 環A、R1~R5、n和s如通式(AI)中所定義。
方案二
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步反應為式(I-1)化合物在有機溶劑中，鹼性條件下與(I-2)進行親核取代反應得到式(I-3)化合物；或者通式(I-1)化合物在有機溶劑中，鹼性條件下與通式(I-2’)進行親核取代反應得到通式(I-A)化合物；第二步反應為通式(I-3)化合物在酸性條件下，水解得到通式(I-A)；第三步反應為式(I-A)的化合物和(AI-B)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，視需要在鹼性條件下水解，得到通式(I)化合物； 提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為吡啶氫溴酸鹽或鹽酸。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
上述反應較佳係在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：X為鹵素，較佳為溴； Ra為烷基，較佳為甲基；環A、L1、R1~R3、R5~R6、n和s如通式(I)中所定義。
方案三
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步反應為式(I-1-a)化合物在有機溶劑中，鹼性條件下與(I-2-a)進行親核取代反應得到式(I-3)化合物；第二步反應為通式(I-3)化合物在酸性條件下，水解得到通式(I-A)；第三步反應為式(I-A)的化合物和(AI-B)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，視需要在鹼性條件下水解，得到通式(I)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、 第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為吡啶氫溴酸鹽或鹽酸。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
上述反應較佳係在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：Ra為烷基，較佳為甲基；Rb為離去基團，較佳為甲磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基；環A、L1、R1~R3、R5~R6、n和s如通式(I)中所定義。
方案四
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步反應為式(II-1)化合物在有機溶劑中，鹼性條件下與(I-2)進行親核取代反應得到式(II-2)化合物；或者通式(II-1)化合物在有機溶劑中，鹼性條件下與通式(I-2’)進行親核取代反應得到通式(II-A)化合物；第二步反應為通式(II-2)化合物在酸性條件下，水解得到通式(II-A)；第三步反應為式(II-A)的化合物和(II-B)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，視需要在鹼性條件下水解，得到通式(II)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁 基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，較佳為雙三甲基矽基胺基鋰，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鋰，較佳為碳酸鉀、氫化鈉或氫氧化鋰。
提供酸性的條件包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為吡啶氫溴酸鹽或鹽酸。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
上述反應較佳係在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：X為鹵素，較佳為溴；Ra為烷基，較佳為甲基； L1、R2、R3、R5~R7和n如通式(II)中所定義；
方案五
本發明通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步反應為式(II-A)的化合和(IV-1)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，得到通式(IV-2)化合物；第二步反應為式(IV-2)化合物在酸性條件下，水解得到式(IV-3)化合物；第三步反應為式(IV-3)化合物進行手性製備得到通式(IV)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，較佳為雙三甲基矽基胺基鋰，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鋰，較佳為碳酸鉀、 氫化鈉或氫氧化鋰。
提供酸性的條件包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為吡啶氫溴酸鹽或鹽酸。
手性製備的條件包括但不限於層析管柱為Superchiral S-AD(Chiralway)，流動相為二氧化碳，乙醇和二乙胺。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
上述反應較佳係在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：Rc為烷基，較佳為甲基；L1、R2、R3、R6、R7和n如通式(IV)中所定義。
本發明所涉及的各通式化合物，如在合成過程中得到化合物鹽的形式，可進一步採用常規的實驗手段得到游離 態化合物；如在合成過程中得到游離態化合物形式，可進一步採用常規實驗手段得到化合物的鹽。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相層析法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相層析儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相層析儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱層析法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反 應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層層析法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮體系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷體系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，I：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯基胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸
第一步 2-溴-4-甲氧基丁酸甲酯1b
將4-甲氧基丁酸甲酯1a(1.6g，12.1mmol)加入到50mL四氫呋喃中，用乾冰-丙酮浴降溫至-78℃，緩慢加入雙三甲基矽基胺基鋰(12.7mL，12.7mmol)，加畢，攪拌反應1小時，加入三甲基氯矽烷(1.31g，12.1mmol)，繼續攪拌反應20分鐘，再加入N-溴代丁二醯亞胺(2.15g，12.1mmol)，攪拌反應2小時。撤去乾冰-丙酮浴，反應液溫度自然升至室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相分別用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1b(900mg，產率：35.3%)。
第二步 1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酮1e
將2-溴-4-氯苯乙酮1c(1.27g，5.46mmol)、(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸1d(1.0g，5.46mmol，採用專利申請“WO2015063093”公開的方法製備而得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(230mg，0.32mmol)和碳酸鉀(2.2g，16.38mmol)加入到25mL的1,4-二氧六環中，加畢，反應液加熱至110℃，攪拌反應8小時。反應液自然冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相分別用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1e(1.0g，產率：63.3%)。
MS m/z(ESI)：292.3[M+1]
第三步 4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1 H)-酮1f
將1e(1.0g，3.43mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入吡啶氫溴酸鹽(3.30g，20.6mmol)，加畢，加熱至105℃，攪拌反應3小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相分別用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1f(550mg，產率：57.8%)。
MS m/z(ESI)：276.3[M-1]
第四步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁酸1g
將1f(350mg，1.28mmol)加入到10mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰水浴冷卻下緩慢加入氫化鈉(153mg，3.84mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液溫度自然升至室溫，攪拌反應30分鐘，加入1b(350mg，1.66mmol)，繼續攪拌反應24小時。向反應液中加入50mL水，滴加1M的鹽酸至反應液pH至3~4，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗製品標題產物1g(360mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：394.4[M+1]
第五步 5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸乙酯1i
將粗製品1g(180mg，0.45mmol)加入到10mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(313mg，0.82mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.22mL，1.35mmol)和5-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽1h(129mg，0.54mmol，採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2012,55(2),766-782”製備而得)，加畢，加熱至50℃，攪拌反應16小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過 濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1i(60mg，產率23.1%)。
MS m/z(ESI)：580.4[M+1]
第六步 5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯基胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸1
將1i(60mg，0.103mmol)加入到4mL四氫呋喃和甲醇的混合溶劑(V：V=3：1)中，加入1M的氫氧化鋰溶液(0.83mL，0.83mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓蒸除溶劑，向所得殘餘物中加入10mL水，攪拌均勻，滴加1M的鹽酸至反應液pH至3~4，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相分別用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Gilson-281，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題產物1(4mg，產率：7.0%)。
MS m/z(ESI)：552.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.60(s,1H),11.33(s,1H),8.01(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.47-7.46(d,1H),7.37-7.32(m,3H),6.97(s,1H),6.40(s,1H),5.79-5.75(m,1H),3.54(s,3H),3.22(s,3H),2.42-2.31(m,2H)
實施例2,3 ( S)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸2 ( R)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸3
將1(100mg，0.18mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE,20*250mm,5um；流動相：流動相：乙醇(含0.01%三氟乙酸)=100，流速：8mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物3(10mg)和4(15mg)。
化合物2：
MS m/z(ESI)：552.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.907分鐘，手性純度：98%(層析管柱：CHIRAL PAK IE,4.6*150mm,5um；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=40/60/0.06(v/v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.60(s,1H),11.33(s,1H),8.01(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.47-7.46(d,1H),7.37-7.32(m,3H),6.97(s,1H),6.40(s,1H),5.79-5.75(m,1H),3.54(s,3H),3.22(s,3H),2.42-2.31(m,2H)
化合物3：
MS m/z(ESI)：552.4[M+1]
手性HPLC分析：保留時間6.720分鐘，手性純度：98%(層析管柱：CHIRAL PAK IE,4.6*150mm,5um；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=40/60/0.06(v/v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.60(s,1H),11.33(s,1H),8.01(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.47-7.46(d,1H),7.37-7.32(m,3H),6.97(s,1H),6.40(s,1H),5.79-5.75(m,1H),3.54(s,3H),3.22(s,3H),2.42-2.31(m,2H)
實施例4 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸4
第一步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯丙酸4b
將第三丁醇鎂(701.62mg，7.2mmol)溶於250mL四氫呋喃中，再加入(R)-2-溴-3-苯丙酸(1649.77mg，7.2mmol，採用習知方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2014,50(88),13489-13491”製備而得)、第三丁醇鉀(404.07mg，3.6mmol)和粗製品化合物1f(1000mg，3.6mmol)，60℃條件下，反應16小時。反應液冷卻 至室溫，滴加1M鹽酸至反應液pH至2~3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Gilson-281，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得到標題化合物4b(350mg，產率：20.5%)。
MS m/z(ESI)：426.4[M+1]
第二步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯4d
依次將化合物4b(350mg，0.82mmol)、對胺基苯甲酸甲酯4c(39.23mg，0.26mmol，採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2015,51(58),11705-11708”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(0.57mL，3.29mmol)溶於30mL乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，1569mg，2.47mmol)，加畢，反應升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物4d(140mg，產率：28.9%)。
MS m/z(ESI)：559.5[M+1]
第三步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸4
將化合物4d(120mg，0.21mmol)溶於4mL四氫呋喃 和甲醇的混合溶劑(V/V=3：1)，加入1.28mL 1M的氫氧化鋰溶液，加畢，反應16小時。滴加10%鹽酸至反應液pH至3~4，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用高效液相製備(Gilson-281，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得到標題化合物4(50mg，產率：42.7%)。
MS m/z(ESI)：545.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.81(s,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.83-7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.62-7.59(dd,1H),7.43(s,1H)7.38(s,1H),7.30-7.25(m,4H),7.21-7.17(m,1H),6.31(s,1H),6.05-6.01(m,1H),3.54(s,3H),3.49-3.44(m,2H),2.37(s,3H).
實施例5,6 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸5 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸6
將4(900mg，1.65mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60：40：0.05，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得 到標題產物5(421mg)和6(405mg)。
化合物5：
MS m/z(ESI)：545.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留時間4.138分鐘，手性純度：98%(層析管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：乙醇/正己烷/三氟乙酸=50/50/0.05(v/v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ臎 10.81(s,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.83-7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.62-7.59(dd,1H),7.43(s,1H)7.38(s,1H),7.30-7.25(m,4H),7.21-7.17(m,1H),8.31(s,1H),6.05-6.01(m,1H),3.54(s,3H),3.49-3.44(m,2H),2.37(s,3H)
化合物6：
MS m/z(ESI)：545.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留時間1.475分鐘，(層析管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：乙醇/正己烷/三氟乙酸=50/50/0.05(v/v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ臎 10.81(s,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.83-7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.62-7.59(dd,1H),7.43(s,1H)7.38(s,1H),7.30-7.25(m,4H)，7.21-7.17(m,1H),8.31(s,1H),6.05-6.01(m,1H),3.54(s,3H),3.49-3.44(m,2H),2.37(s,3H)
實施例7 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-3-(噻吩-3-基)丙醯胺基)苯甲酸7
第一步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)乙酸第三丁酯7b
依次將1f(3.4g，12.24mmol)、碳酸銫(11937.34mg，36.73mmol)和2-溴代乙酸第三丁酯7a(3.58g，18.37mmol，採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2012,48(22),2803-2805”製備而得)溶於40mL N,N-二甲基甲醯胺，加畢，反應液溫度升至65℃，攪拌反應2小時。冷卻反應液溫度至室溫，反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系I純化所得殘餘物得標題產物7b(3.2g，產率：65.4%)。
MS m/z(ESI)：392.1[M+1]；
第二步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸第三丁酯7d
依次將7b(100mg，0.26mmol)和3-溴甲基噻吩7c(90.37mg，0.51mmol，採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2016,81(22),11035-11042”製備而得)溶於10mL四氫呋喃中，反應液冷卻至-78℃，滴加二異丙基胺基鋰溶液(1.53mL，1.02mmol)，反應2小時，緩慢加入1mL水，反應液溫度自然升至室溫。向反應液中加10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物得標題產物7d(84mg，產率：64.1%)。
MS m/z(ESI)：488.4[M+1]；
第三步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸7e
將7d(80mg，0.16mmol)溶於4mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5mL,0.78mmol)，攪拌反應5小時。反應液減壓蒸餾，得粗製品標題產物7e(68mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：432.3[M+1]；
第四步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-3-(噻吩-3-基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯7f
將粗製品7e(67mg，0.16mmol)和4(30.48mg，0.20mmol)溶於6mL乙酸乙酯，依次滴加0.5mL吡啶和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(197.44mg，0.62mmol)，加畢，反應升溫至70℃，攪拌反應1.5小時。反應液中加入15mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物得標題產物7f(80mg)，產率：86.7%。
MS m/z(ESI)：565.5[M+1]；
第五步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(噻吩-3-基)丙醯胺基)苯甲酸7
將7f(80mg，0.13mmol)溶於3mL四氫呋喃，再向反應液中加入氫氧化鈉溶液(1N，0.67mL)，加畢，反應12小時。再加入氫氧化鈉溶液(1N，0.67mL)，反應液升溫至35℃，攪拌16小時。減壓蒸餾旋除有機溶劑，加入15mL水，滴加3N鹽酸至反應液pH至4~5，過濾。收集濾餅，濾餅用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物得標題產物7(50mg，產率：64.8%)。
MS m/z(ESI)：551.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.76(s,1H),10.81(s,1H),7.92(d,2H),7.84(d,1H),7.75(d,2H),7.62(dd,1H),7.45(dd,1H),7.40(d,2H),7.22(d,1H),7.01(d,1H),6.34(s, 1H),5.99-5.95(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.53(s,3H),3.46-3.41(m,1H),2.41(s,3H)
實施例8 4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸8
第一步 1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮8c
將2-溴-4-氯-1-碘苯8a(1.0g，3.15mmol，採用習知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2010,49(46),8729-8732”製備而得)溶於1mL四氫呋喃中，冷卻至-20℃，加入異丙基氯化鎂(421.15mg，4.10mmol)，預先反應1小時。將丙醯氯8b(378.89mg，4.10mmol)、氯化鋰(11.42mg，189.00μmol)、氯化亞銅(9.36mg，94.50μmol) 和三氯化鋁(12.61mg，94.50μmol)加入1mL四氫呋喃中，室溫攪拌均勻，將預先反應了1小時的反應液滴加到以上混合液中，室溫反應2小時。反應液中加入20mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑B純化所得殘餘物，製得標題化合物8c(640mg，產率：82.0%)
第二步 1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)丙烷-1-酮8d
將化合物8c(640mg，2.59mmol)、化合物1d(520.41mg，2.84mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(191.8mg，0.259mmol)和碳酸鈉(822.16mg，7.76mmol)加入到20mL 1,4-二氧六環和4mL水的混合溶劑中，加畢，反應液加熱至85℃，攪拌反應16小時。反應液自然冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相分別用水(30mL)，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8d(600mg，產率：75.9%)。
MS m/z(ESI)：306.0[M+1]
第三步 4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1 H)-酮8e
將化合物8d(600mg，1.96mmol)加入到10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入吡啶氫溴酸鹽(1.51g，9.81mmol)，加 畢，加熱至100℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑，所得殘餘物中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題化合物8e(550mg)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：292.0[M+1]
第四步 2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)乙酸第三丁酯8f
將粗製品化合物8e(550mg，1.89mmol)、碳酸銫(1.84g，5.67mmol)和化合物7a(551.61mg，2.83mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺，加畢，反應液溫度升至65℃，攪拌反應2小時。冷卻反應液溫度至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑B純化所得殘餘物，得到標題化合物8f(350mg，產率：51.0%)。
MS m/z(ESI)：405.4[M+1]
第五步 2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙酸第三丁酯8h
將化合物8f(122mg，302.37μmol)溶於10mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，加入苄溴8g(103.43mg，604.74μmol)，再滴加入二(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液 (1.21mL，1.21mmol)，反應2小時。反應液溫度自然升至室溫，向反應液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物8h(75mg，產率：50.0%)。
MS m/z(ESI)：496.2[M+1]
第六步 2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯丙酸8i
將化合物8h(75mg，0.15mmol)溶於4mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5mL)，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，得粗製品標題化合物8i(70mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：439.9[M+1]
第七步 4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸8
將粗製品化合物8i(70mg，159.13μmol)和4-胺基苯甲酸8j(32.73mg，237.70μmol，採用習知的方法“Angewandte Chemie-International Edition，2012,51(34),8564-8567”製備而得)溶於20mL乙酸乙酯中，依次滴加三乙胺(64.41mg，636.53μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，303.80 mg，477.39μmol)，加畢，反應升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，製得標題化合物8(30mg，產率：35.7%)。
MS m/z(ESI)：559.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.97(s,1H),8.10(d,2H),7.86(d,2H),7.70(d,1H),7.51-7.24(m,8H),6.64(s,1H),6.26(s,1H),3.67-3.62(m,4H),3.33-3.29(m,1H),2.86(s,2H),1.18-0.92(m,3H).
實施例9,10 ( S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸9 ( R)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸10
將化合物8(1g，1.79mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE 20*250mm 5um；流動相：正己烷：乙醇=55：45，流速：7mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物9(300mg)和化合物10(400mg)。
化合物9：
MS m/z(ESI)：559.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間11.267分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇/正己烷=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),8.10(d,2H),7.85(d,2H),7.69(d,1H),7.48(d,1H),7.40(s,7H),6.62(s,1H),6.22(s,1H),3.65(s,3H),3.60(s,1H),3.31(s,1H),2.85(s,2H),1.15(s,3H).
化合物10：
MS m/z(ESI)：559.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間4.836分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇/正己烷=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),8.10(d,2H),7.85(d,2H),7.69(d,1H),7.48(d,1H),7.40(s,7H),6.62(s,1H),6.22(s,1H),3.65(s,3H),3.60(s,1H),3.31(s,1H),2.85(s,2H),1.15(s,3H).
實施例11 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲醯胺11
將化合物5(54mg，99.09μmol)溶於5mL N,N-二甲基 甲醯胺中，加入碳酸銨(95.21mg，990.86μmol)、N,N-二異丙基乙胺(64.03mg，495.43μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(112.96mg，297.26μmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，製得標題化合物11(40mg，產率：74.2%)。
MS m/z(ESI)：544.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87-7.82(m,3H),7.70-7.69(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.56-7.54(dd,1H),7.36(s,1H),7.32-7.31(d,1H),7.29-7.25(m,4H),7.24-7.19(m,1H),6.41(s,1H),5.89-5.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.46(s,3H).
實施例12 ( S)-(4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯基)胺基甲酸甲酯12
化合物5(100mg，183.83μmol)溶於8mL甲苯中，依次加入三乙胺(65.1mg，643.39μmol)、疊氮磷酸二苯酯(60.71mg，220.59μmol)和甲醇(58.9mg，1.84mmol)，升溫至100℃，攪拌反應2小時。冷卻反應液至室溫，減壓 濃縮除去溶劑，所得殘餘物中加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，製得標題化合物12(75mg，產率：71.2%)。
MS m/z(ESI)：574.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68-7.66(d,1H),7.48-7.46(d,3H),7.29-7.21(m,8H),7.15-7.10(m,1H),6.61-6.50(m,2H),5.95-5.85(m,1H),3.76(s,3H),3.65-3.60(m,1H),3.59(s,3H),3.30-3.20(m,1H),2.42(s,3H).
實施例13 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)- N-甲基苯甲醯胺13
將化合物5(70mg，128.44μmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入甲胺(11.97mg，385.33μmol)、N,N-二異丙基乙胺(66.4mg，513.78μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(97.62mg，256.89μmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液中加入50mL乙酸乙酯，用水洗滌(30mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標 題化合物13(45mg，產率：62.8%)。
MS m/z(ESI)：558.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.75(s,1H),8.39-8.34(m,1H),7.84-7.82(m,3H),7.71(d,2H),7.62(dd,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.26(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.31(s,1H),6.04-6.01(m,1H),3.54(s,3H),3.49-3.39(m,2H),2.77(d,3H),2.38(s,3H).
實施例14,15 ( R)-((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸酯14( S)-((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸酯15
第一步 ((乙氧羰基)氧基)甲基4-((第三丁氧羰基)胺基)苯甲酸酯14c
將4-((第三丁氧羰基)胺基)苯甲酸14a(4g，16.86mmol，採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(22),10299-10314”製備而得)、碘化鉀(2.24g，13.49mmol)和碳酸鉀(2.33g，16.86mmol)溶於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，氬氣氛下，加入氯甲基乙基 碳酸酯14b(3.5g，25.29mmol，採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2007,48(1),109-112”製備而得)，加畢，反應升溫至50℃，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合併有機相，用25mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，製得標題化合物14c(5.3g，產率：88.0%)。
MS m/z(ESI)：340.5[M+1]
第二步 ((乙氧基羰基)氧基)甲基4-胺基苯甲酸酯鹽酸鹽14d
將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(13.3mL，66.52mmol)加入到13mL四氫呋喃中，加入化合物14c(2.7g，7.56mmol)，加畢，反應升溫至50℃，攪拌反應5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物中加入20mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1：9)的混合溶劑，攪拌，過濾，收集濾餅，得粗製品標題化合物14d(2g)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：240.4[M+1]
第三步 ((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸酯14e
將化合物4b(250mg，0.59mmol)溶於50mL乙酸乙酯中，加入N,N-二異丙基乙胺(303.48mg，2.35mmol)、粗製品化合物14d(178.03mg，0.65mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，747.14mg，1.17mmol)，加畢，反應升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入25mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Gilson-281，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題化合物14e(230mg，產率：60.6%)。
MS m/z(ESI)：647.5[M+1]
第四步 ( R)-((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸酯14( S)-((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸酯15
將化合物14e(230mg，0.36mmol)進行手性製備(分離條件：層析管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：二氧化碳：異丙醇=60：40，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題 化合物14(84mg)和化合物15(76mg)。
化合物14：
MS m/z(ESI)：647.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間5.297分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE,4.6*150mm,5um；流速：1mL/min；流動相：乙醇)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.70(s,1H),8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.70-7.69(d,1H),7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.48-7.46(dd,1H),7.30-7.27(m,4H),7.26-7.22(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.57(s,1H),5.99(s,2H),5.95-5.85(m,1H),4.29-4.24(m,2H),3.75-3.65(m,1H),3.59(s,3H),3.35-3.25(m,1H),2.44(s,3H),1.35-1.31(m,3H).
化合物15：
MS m/z(ESI)：647.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.442分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE,4.6*150mm,5um；流速：1mL/min；流動相：乙醇)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.70(s,1H),8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.70-7.69(d,1H),7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.48-7.46(dd,1H),7.30-7.27(m,4H),7.26-7.22(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.57(s,1H),5.99(s,2H),5.95-5.85(m,1H),4.29-4.24(m,2H),3.75-3.65(m,1H),3.59(s,3H),3.35-3.25(m,1H),2.44(s,3H),1.35-1.31(m,3H).
實施例16 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-(環丙烷基甲醯胺基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸16
第一步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸第三丁酯16b
依次將化合物7b(150mg，0.38mmol)和1-(溴甲基)-4-硝基苯16a(165.39mg，0.77mmol，採用習知的方法“Angewandte Chemie-International Edition,2014,53(50),13835-13839”製備而得)溶於10mL四氫呋喃中，反應液冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(1.53mL，1.53mmol)，反應2小時。-78℃下向反應液中緩慢加入1mL水淬滅反應，自然升至室溫，加10mL水，用乙酸乙酯萃取 (20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物16b(180mg，產率：80.3%)。
MS m/z(ESI)：527.4[M+1]
第二步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸16c
將化合物16b(180mg，0.34mmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5mL)，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，得粗製品標題化合物16c(166mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：471.4[M+1]
第三步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-硝基苯基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯16d
將粗製品化合物16c(161mg，0.34mmol)和化合物4c(67.19mg，0.44mmol)溶於6mL乙酸乙酯，依次滴加0.5mL吡啶和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，870.36mg，1.37mmol)，加畢，反應升溫至70℃，攪拌反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純 化所得殘餘物，得標題化合物16d(130mg，產率：53.5%)。
MS m/z(ESI)：604.4[M+1]
第四步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-胺基苯基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯16e
將粗製品化合物16d(70mg，115.89μmol)溶於8mL四氫呋喃中，加入二氧化鉑(5.26mg，23.18μmol)，氫氣置換2次，室溫攪拌反應2.5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得粗製品標題化合物16e(66mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
第五步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-(環丙烷基甲醯胺基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯16g
將粗製品化合物16e(66mg，114.98μmol)和三乙胺(290.87mg，2.87mmol)溶於8mL四氫呋喃中，加入環丙甲醯氯(240.38mg，2.30mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物16g(40mg，產率：54.2%)。
MS m/z(ESI)：642.1[M+1]
第六步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-3-(4-(環丙烷基甲醯胺基)苯基)丙醯胺基)苯甲酸16
將化合物16g(40mg，62.3μmol)溶於3mL甲醇中，加入氫氧化鈉(12.46mg，311.48μmol)，升溫至50℃攪拌反應5小時。反應液冷卻至室溫，加入15mL水，滴加3M鹽酸至pH為5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題化合物16(16mg，產率：40.9%)。
MS m/z(ESI)：628.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(s,1H),10.12(s,1H),7.92(d,2H),7.83(d,1H),7.76(d,2H),7.61(dd,1H),7.48(d,2H),7.41(d,2H),7.18(d,2H),6.30(s,1H),6.00-5.96(m,1H),3.55(s,3H),3.42-3.36(m,2H),2.39(s,3H),1.76-1.70(m,1H),0.76-0.74(m,4H).
實施例17 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺基)苯甲酸17
第一步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸第三丁酯17b
依次將化合物7b(150mg，0.38mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯17a(191.35mg，0.77mmol，採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2016,57(2),168-171”製備而得)溶於10mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(1.53mL，1.53mmol)，反應2小時。-78℃下向反應液中緩慢加入1mL水淬滅反應，自然升至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物17b(180mg，產率：79.6%)。
MS m/z(ESI)：562.3[M+1]
第二步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸17c
將化合物17b(180mg，0.30mmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5mL)，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，得粗製品標題化合物17c(160mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：506.3[M+1]
第三步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-溴苯基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯17d
將粗製品化合物17c(154mg，0.31mmol)和化合物4c(59.95mg，0.40mmol)溶於6mL乙酸乙酯中，依次滴加0.5mL吡啶和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，776.60mg，1.22mmol)，加畢，升溫至70℃，攪拌反應1.5小時。反應液中加入15mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物17d(180mg，產率：90.6%)。
MS m/z(ESI)：639.3[M+1]
第四步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯17f
將化合物17d(180mg，0.28mmol)、(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸17e(90.84mg，0.56mmol，採用習知的方法“Tetrahedron,2011,67(52),10082-10088”製備而得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20.65mg，0.03mmol)和碳酸鈉(89.73mg，0.85mmol)加入到甲苯(8mL)、乙醇(3mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加畢，升溫至85℃，攪拌反應16小時。反應液自然冷卻至室溫，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物17f(200mg，產率：31.5%)。
MS m/z(ESI)：674.5[M+1]
第五步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺基)苯甲酸17
將化合物17f(200mg，0.297mmol)溶於2mL甲醇和2mL四氫呋喃的混合溶劑中，向反應液中加入一水合氫氧化鋰(29.9mg，0.71mmol)，攪拌反應60小時。反應液中加入15mL水，滴加3M鹽酸至pH為4~5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題化合物17(10mg，產率：16.2%)。
MS m/z(ESI)：660.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.81(s,1H),7.92(d,2H),7.83(d,1H),7.78-7.74(m,3H),7.70(dd,1H),7.61(dd,1H),7.43-7.35(m,5H),7.29(d,2H),6.33(s,1H),6.06-6.02(m,1H),3.61-3.50(m,2H),3.54(s,3H),2.38(s,3H),2.22(s,3H).
實施例18 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-苯基丙醯胺18
將化合物4b(90mg，211.34μmol)、2-甲基-5-胺基-2H-吲唑18a(34.21mg，232.47μmol，採用習知的方法“Journal of the American Chemical Society,2016,138(14),4730-4738”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(273.14mg，2.11mmol)加入15mL乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，537.94mg，845.36μmol)，加畢，升溫至75℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，滴加3M鹽酸至pH為5，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(35mL×2)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物18(80mg，產率：68.2%)。
MS m/z(ESI)：555.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.49(s,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.83(d,1H),7.61(dd,1H),7.56(d,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.25(m,5H),7.21-7.17(m,1H),6.31(s,1H),6.07-6.03(m,1H),4.13(s,3H),3.55(s,3H),3.46(d,2H),2.38(s,3H).
實施例19,20 ( R)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-苯基丙醯胺19 ( S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-苯基丙醯胺20
將化合物18(75mg，135.13μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Lux Cellulose-1 OD 21.2*250mm 5um；流動相：正己烷：乙醇=60：40，流速：8mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物19(28mg)和化合物20(27mg)。
化合物19：
MS m/z(ESI)：555.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間5.816分鐘，手性純度：100%(層析管柱：Lux Cellulose-1 OD 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇/正己烷=30/70(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.48(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.82(d,1H),7.61(d,1H),7.56(d,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.25(m,5H),7.21-7.17(m,1H),6.31(s,1H),6.07-6.03(m,1H),4.13(s,3H),3.55(s,3H),3.45(d,2H),2.38(s,3H).
化合物20：
MS m/z(ESI)：555.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間10.287分鐘，手性純度：100%(層析管柱：Lux Cellulose-1 OD 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇/正己烷=30/70(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.48(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.83(d,1H),7.61(d,1H),7.56(d,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.25(m,5H),7.21-7.17(m,1H),6.31(s,1H),6.07-6.03(m,1H),4.13(s,3H),3.55(s,3H),3.45(d,2H),2.38(s,3H).
實施例21 4-(2-(4-(2-丁醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸21
採用實施例8的合成路徑，將原料化合物8b替換為正丁醯氯，製得標題化合物21(95mg)。
MS m/z(ESI)：573.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.00(s,1H),8.10-8.00(d,2H),7.83-7.80(d,2H),7.69-7.67(d,1H),7.50-7.45(dd,1H),7.34-7.25(m,7H),6.65(s,1H),6.29-6.19(s,3H),3.64-3.58(m,4H),3.30-3.22(m,1H),2.80-2.70(m,2H),1.70-1.60(m,2H),0.94-0.89(m,3H).
實施例22 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-氟苯甲醯胺22
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為4-胺基-2-氟苯甲醯胺(採用專利申請“WO2013146963”公開的方法製備而得)，製得標題化合物22(30mg)。
MS m/z(ESI)：562.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.86(s,1H),7.80(d,1H),7.67-7.52(m,5H),7.38-7.37(m,3H),7.26-7.25(m,4H),7.05-7.04(m,1H),6.29(s,1H),5.96-5.93(m,1H),3.51(s,3H),3.46-3.41(m,2H),2.36(s,3H).
實施例23 2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3- 苯基- N-(喹唑啉-6-基)丙醯胺23
將化合物8i(90mg，204.6μmol)、6-胺基喹唑啉23a(32.67mg，225.06μmol，採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2015,25(4),803-806”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(264.42mg，2.05mmol)加入15mL乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，537.94mg，845.36μmol)，加畢，反應升溫至75℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，滴加3M鹽酸至反應液pH至5，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(35mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物23(50mg，產率：43.1%)。
MS m/z(ESI)：567.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(s,1H),9.59(s,1H),9.22(s,1H),8.63(s,1H),8.04(q,2H),7.81(d,1H),7.60(d,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.31-7.27(m,4H),7.22-7.20(m,1H),6.32(s,1H),6.07-6.03(m,1H),3.53(s,3H),3.51-3.48(m,2H), 2.85-2.67(m,2H),0.98(t,3H).
實施例24 4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲醯胺24
採用實施例23的合成路徑，將原料化合物23a替換為4-胺基苯甲醯胺(採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2017，53(35),4807-4810”製備而得)，製得標題化合物24(150mg)。
MS m/z(ESI)：558.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89-7.86(m,2H),7.82-7.81(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.34-7.29(m,7H),7.25-7.23(m,1H),6.43(s,1H),5.92-5.89(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.57(s,3H),3.47-3.41(m,2H),1.12-1.09(m,3H).
實施例25,26 ( R)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲醯胺25 ( S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲醯胺26
將化合物24(150mg，268.81μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IF 250*20mm；流動相：A正己烷：B乙醇=60：40，流速：7.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物25(50mg)和化合物26(50mg)。
化合物25：
MS m/z(ESI)：558.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間6.587分鐘，(層析管柱：Lux Amylose-2(AY)4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇/正己烷=20/80(v/v))。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.89-7.86(m,2H),7.82-7.81(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.34-7.29(m,7H),7.25-7.23(m,1H),6.43(s,1H),5.92-5.89(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.57(s,3H),3.47-3.41(m,2H),1.12-1.09(m,3H).
化合物26：
MS m/z(ESI)：558.4[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.966分鐘，(層析管柱：Lux Amylose-2(AY)4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇/正己烷=20/80(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89-7.86(m,2H),7.82-7.81(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.58-7.55(m,1H), 7.34-7.29(m,7H),7.25-7.23(m,1H),6.43(s,1H),5.92-5.89(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.57(s,3H),3.47-3.41(m,2H),1.12-1.09(m,3H).
實施例27 2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(1 H-吲唑-6-基)-3-苯基丙醯胺27
採用實施例23的合成路徑，將原料化合物23a替換為6-胺基吲唑(採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2010,51(5),786-789”製備而得)，製得標題化合物27(45mg)。
MS m/z(ESI)：555.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.95(s,1H),10.68(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.80(d,1H),7.70(d,1H)7.60(d,1H),7.45(s,1H),7.38(s,1H),7.30-7.26(m,4H),7.21-7.16(m,2H),6.30(s,1H),6.07-6.03(m,1H),3.53(s,3H),3.50-3.47(m,2H),2.85-2.67(m,2H),0.97(t,3H).
實施例28 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(3-氰基-1 H-吲哚-6-基)-3-苯基丙醯胺28
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為6-胺基-1H-吲哚-3-甲腈(採用專利申請“WO 20160271105”公開的方法製備而得)，製得標題化合物28(30mg)。
MS m/z(ESI)：565.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,1H),7.55(t,2H),7.41(s,1H),7.31-7.15(m,7H),6.42(s,1H),5.96-5.93(m,1H),3.58(s,3H),3.43-3.38(m,2H),2.44(s,3H).
實施例29 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸29
採用實施例4的合成路徑，將第二步原料化合物4c替換為4-胺基-3-氟苯甲酸甲酯(採用專利申請“WO2012087519”公開的方法製備而得)，製得標題化合物29(20mg)。
MS m/z(ESI)：563.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.65(s,1H),8.15-8.11(m,1H),7.85-7.80(d,1H),7.79-7.72(m,2H),7.61-7.59 (dd,1H),7.38-7.37(d,2H),7.34-7.32(d,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.31(s,1H),6.23-6.19(m,1H),3.57-3.45(m,5H),2.36(s,3H).
實施例30 4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸30
第一步 1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-3-氟苯基)乙酮30b
將1-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙酮30a(630mg，2.51mmol，採用專利申請“WO2013056034”公開的方法製備而得)、化合物1d(550.05mg，3.01mmol)、四(三苯基膦)鈀(868.46mg，0.75mmol)和碳酸鈉(796.57mg，7.52mmol)加 入到3mL 1,4-二氧六環和1mL水的混合溶劑中，加畢，加熱至95℃，攪拌反應16小時。反應液自然冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物30b(650mg，產率：83.7%)。
MS m/z(ESI)：310.3[M+1]
第二步 4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1 H)-酮30c
將化合物30b(650mg，2.1mmol)溶於20mL 1,4-二氧六環中，加入濃鹽酸(20mL，240mmol)，加畢，加熱至110℃，攪拌反應16小時。反應液自然冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑，所得殘餘物中加入20mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物30c(418mg，產率：67.4%)。
MS m/z(ESI)：296.1[M+1]
第三步 2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯丙酸30d
將化合物30c(243mg，0.82mmol)溶於50mL四氫呋喃中，加入化合物4a(282.38mg，1.23mmol)、第三丁醇鉀(404.07mg，3.6mmol)和第三丁醇鎂(280.29mg，1.64 mmol)，加熱至65℃攪拌反應16小時。反應液自然冷卻至室溫，滴加1M鹽酸至pH為3，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物30d(200mg，產率：54.8%)。
MS m/z(ESI)：444.4[M+1]
第四步 4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯30e
將化合物30d(200mg，0.45mmol)、化合物4c(68.11mg，0.45mmol)和N,N-二異丙基乙胺(58.24mg，0.45mmol)溶於5mL乙酸乙酯中，冰浴下，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，286.74mg，0.45mmol)，加畢，升溫至65℃，攪拌反應1小時。反應液自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物30e(120mg，產率：46.2%)。
MS m/z(ESI)：575.4[M-1]
第五步 4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸30
將化合物30e(120mg，0.21mmol)溶於8mL 1,2-二 氯乙烷中，加入三甲基氫氧化錫(564.08mg，3.12mmol)，升溫至90℃，攪拌反應48小時。反應液自然冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得到標題化合物30(40mg，產率：32.8%)。
MS m/z(ESI)：563.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H),7.75-7.67(m,4H),7.45(d,1H),7.31-7.29(m,4H),7.26-7.22(m,1H),6.40(s,1H),5.97-5.91(m,1H),3.63(d,3H),3.61-3.40(m,2H),2.45(d,3H).
實施例31,32 ( S)-4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸31 ( R)-4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸32
將化合物30(35mg，0.06mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK ID,5.0cm I.D.* 25cm L；流動相：乙醇/二氯甲烷/醋酸=90/10/0.1(V/V/V)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物31(11mg)和化合物32(11mg)。
化合物31：
MS m/z(ESI)：563.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.000分鐘，手性純度：98%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇(含0.1%三氟乙酸)/正己烷=50/50(V/V)，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H),7.75-7.67(m,4H),7.45(d,1H),7.31-7.29(m,4H),7.26-7.22(m,1H),6.40(s,1H),5.97-5.91(m,1H),3.63(d,3H),3.61-3.40(m,2H),2.45(d,3H).
化合物32：
MS m/z(ESI)：563.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間3.777分鐘，手性純度：100%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇(含0.1%三氟乙酸)/正己烷=50/50(V/V)，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H),7.75-7.67(m,4H),7.45(d,1H),7.31-7.29(m,4H),7.26-7.22(m,1H),6.40(s,1H),5.97-5.91(m,1H),3.63(d,3H),3.61-3.40(m,2H),2.45(d,3H).
實施例33 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-5-基)-3-苯基丙醯胺33
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺，製得標題化合物33(40mg)。
MS m/z(ESI)：542.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.55(s,1H),8.18(s,1H),8.08(s,2H),7.71(d,1H),7.52-7.50(dd,1H),7.34(d,1H),7.12(m,5H),6.65(s,1H),6.26(s,1H),3.69(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.34-3.29(m,1H),2.49(s,3H).
實施例34 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸甲酯34
將化合物5(60mg，110.10μmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入甲醇(35.27mg，1.1mmol)、4-二甲胺基吡啶(20.34mg，165.14μmol)和1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(31.54mg，165.14μmol)，攪拌反應16小時。反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，製得標題化合物34(35mg，產率：56.9%)。
MS m/z(ESI)：559.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.88(s,1H),7.97-7.96(m,1H),7.95-7.94(m,1H),7.83-7.81(d,1H),7.80-7.79(m,1H),7.78-7.77(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),7.30-7.25(m,4H),7.21-7.17(m,1H),6.31(s,1H),6.05-6.01(m,1H),3.83(s,3H),3.53(s,3H),3.52-3.42(m,2H),2.37(s,3H).
實施例35 4-(2-(4-(5-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸35
採用實施例8的合成路徑，將原料化合物8c替換為1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(採用專利申請“WO2011100285”公開的方法製備而得)，製得標題化合物35(10mg)。
MS m/z(ESI)：599.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.77(s,1H),8.10-8.08(m,2H),7.83-7.80(m,3H),7.60-7.58(m,1H),7.43(s,1H),7.36-7.26(m,5H),6.70(s,1H),6.14(br,1H),3.68-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.33-3.28(m,1H).
實施例36 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)- N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3-苯基丙醯胺36
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為4-胺基-2-甲氧基苯腈(採用專利申請“WO 2013042782”公開的方法製備而得)，製得標題化合物36(40mg)。
MS m/z(ESI)：556.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.89(s,1H),7.73(d,1H),7.54-7.51(dd,1H),7.48(d,1H),7.41(s,1H),7.29(s,4H),7.21(s,1H),7.09-7.06(dd,2H),6.59(s,1H),6.00(s,1H),3.90(s,3H),3.69-3.75(m,1H),3.65(s,3H),3.33-3.28(m,1H),2.50(s,3H).
實施例37 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)- N-乙基苯甲醯胺37
採用實施例13的合成路徑，將原料甲胺替換為乙胺，製得標題化合物37(40mg)。
MS m/z(ESI)：572.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.61(br,1H),7.73-7.64(m, 5H),7.51(d,1H),7.36-7.30(m,4H),7.29-7.24(m,1H),7.13(s,1H),6.64(s,1H),6.11(s,1H),5.99-5.96(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.64(s,3H),3.53-3.51(m,2H),3.34-3.31(m,1H),2.47(s,3H),1.28(t,3H).
實施例38 N-(1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺38
將化合物8i(80mg，181.86μmol)、1H-苯并[d]咪唑-5-胺38a(24.22mg，181.86μmol，採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2011,47(39),10972-10974”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(70.51mg，545.59μmol)加入到10mL四氫呋喃中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，231.34mg，363.73μmol)，加畢，升溫至50℃，攪拌反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加入25mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體 系A純化所得殘餘物，得標題化合物38(75mg，產率：74.3%)。
MS m/z(ESI)：555.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(s,1H),9.05(s,1H),9.14(s,1H),8.27(s,1H),7.79-7.77(d,1H),7.72-7.69(d,1H),7.59-7.52(m,2H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),7.30-7.24(m,4H),7.19-7.17(m,1H),6.30(s,1H),6.03-5.99(m,1H),3.52-3.50(m,4H),3.48-3.44(m,1H),2.85-2.75(m,2H),1.25-1.18(m,3H).
實施例39 4-(2-(4-(5-氯-2-(2-環丙基乙醯基)苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
採用實施例8的合成路徑，將原料化合物8b替換為環丙基乙醯氯(採用專利申請“WO 2015110435”公開的方法製備而得)，原料氯化亞銅替換為碘化亞銅製得標題化合物39(30mg)。
MS m/z(ESI)：585.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.93(br,1H),8.10-8.08(m,2H),7.85-7.83(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.35-7.26(m,6H),6.63(s,1H),6.22(br,1H),3.69-3.64(m,4H),3.62-3.29(m,1H),2.74-2.72(m,2H),1.07-1.05(m,1H),0.61-0.59(m,2H),0.15-0.14(m,2H).
實施例40 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基- N-(喹唑啉-6-基)丙醯胺40
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為化合物23a，製得標題化合物40(80mg)。
MS m/z(ESI)：553.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.05(s,1H),9.59(s,1H),9.22(s,1H),8.63(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.83(d,1H),7.61(dd,1H),7.46(s,1H),7.38(s,1H),7.32-7.26(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.33(s,1H),6.10-6.06(m,1H),3.56(s,3H),3.52(d,2H),2.40(s,3H).
實施例41 4-(2-(4-(5-氯-2-(環丙甲醯基)苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸41
採用實施例8的合成路徑，將原料化合物8b替換為環丙甲醯氯(採用專利申請“WO 2015143380”公開的方法製備而得)，製得標題化合物41(60mg)。
MS m/z(ESI)：571.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(s,1H),7.92(d,2H),7.75-7.72(m,3H),7.61(dd,1H),7.38(d,2H),7.31-7.24(m,4H),7.20-7.17(m,1H),6.34(s,1H),6.05-6.01(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.52(s,3H),2.18-2.11(m,1H),0.85-0.75(m,4H).
實施例42 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(1 H-吲唑-6-基)-3-苯基丙醯胺42
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為6-胺基吲唑(採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2010,51(5),786-789”製備而得)，製得標題化合物42(83mg)。
MS m/z(ESI)：541.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.94(s,1H),10.67(s,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.82(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.25(m,4H),7.21-7.16(m,2H),6.31(s,1H),6.08-6.04(m,1H),3.56(s,3H),3.47(d,2H),2.38(s,3H).
實施例43 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)- N-環丙基苯甲醯胺43
採用實施例13的合成路徑，將原料甲胺替換為環丙胺，製得標題化合物43(40mg)。
MS m/z(ESI)：584.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.75(s,1H),8.37(d,1H),7.84-7.80(m,3H),7.70(d,2H),7.61(dd,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.26(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.31(s,1H),6.04-6.00(m,1H),3.55(s,3H),3.50-3.42(m,2H),2.85-2.80(m,1H),2.38(s,3H),0.71-0.54(m,4H).
實施例44 4-(2-(4-(5-氯-2-異丁醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸44
採用實施例8的合成路徑，將原料化合物8b替換為異丁醯氯(採用習知的方法“Organic Letters,2017,19(7),1768-1771”製備而得)，製得標題化合物44(200mg)。
MS m/z(ESI)：573.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.99(s,1H),8.10(d,2H),7.86(d,2H),7.72(d,1H),7.52-7.29(m,8H),6.59(s,1H),6.28(s,1H),3.67-3.62(m,4H),3.33-3.23(m,2-H),1.15-1.12(m, 6H).
實施例45 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基- N-(喹 啉-6-基)丙醯胺45
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為6-胺基喹啉(採用專利申請“WO2013006792”公開的方法製備而得)，製得標題化合物45(45mg)。
MS m/z(ESI)：553.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85-8.83(d,1H),8.83-8.80(d,1H),8.61-8.57(m,1H),8.08-8.04(d,1H),8.02-7.94(dd,1H),7.85-7.83(d,1H),7.58-7.55(dd,1H),7.39(s,1H),7.33-7.27(m,5H),7.23-7.20(m,1H),6.43(s,1H),6.00-5.95(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.46(s,3H).
實施例46 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(異喹啉-6-基)-3-苯基丙醯胺46
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為6-胺基異喹啉(採用專利申請“WO 2010146881”公開的方 法製備而得)，製得標題化合物46(88mg)。
MS m/z(ESI)：552.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.20(s,1H),8.44-8.43(m,2H),8.10(d,1H),7.83(d,1H),7.77-7.73(m,2H),7.61(d,1H),7.45(s,1H),7.38(s,1H),7.32-7.26(m,4H),7.21-7.18(m,1H),6.32(s,1H),6.11-6.06(m,1H),3.56(s,3H),3.51(d,2H),2.39(s,3H).
實施例47 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-3-苯基丙醯胺47
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換化合物38a，製得標題化合物47(10mg)。
MS m/z(ESI)：541.2[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.84-7.82(d,1H),7.56-7.50(d,2H),7.43(s,1H),7.30-7.22(m,7H),6.43(s,1H),5.89-5.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.46(s,3H).
實施例48 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基- N-(2-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)丙醯胺48
將化合物4b(43mg，100.97μmol)、2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺48a(20.31mg，100.97μmol，採用習知的方法“International Journal of PharmTech Research,2009,1(2),277-281”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(39.15mg，302.92μmol)加入到15mL四氫呋喃中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(64.22mg，201.94μmol)，加畢，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，製得標題化合物48(50mg)。
MS m/z(ESI)：609.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.93-13.83(d,1H),10.74-10.65(d,1H),8.25-8.15(m,1H),7.84-7.82(d,1H),7.78-7.74(d,1H),7.62-7.60(dd,1H),7.50-7.45(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.35-7.25(m,4H),7.22-7.15(m,1H),6.50(s,1H),6.10-6.00(m,1H),3.55(s,3H),3.51-3.48(m,2H),2.38(s,3H).
實施例49 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-3-苯基丙醯胺49
採用實施例48的合成路徑，將原料化合物48a替換為2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(採用專利申請“WO2012044090”公開的方法製備而得)，製得標題化合物49(40mg)。
MS m/z(ESI)：555.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.58(s,1H),7.86(s,1H),7.88-7.81(d,1H),7.61-7.59(dd,1H),7.47(s,1H),7.45-7.43(d,1H),7.37(s,1H),7.31-7.24(m,5H),7.21-7.17(m,1H),6.30(s,1H),6.05-6.01(m,1H),3.55(s,3H),3.51-3.48(m,2H),2.50(s,3H),2.38(s,3H).
實施例50 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)- N,N-二甲基苯甲醯胺50
採用實施例13的合成路徑，將原料甲胺替換為二甲 胺，製得標題化合物50(40mg)。
MS m/z(ESI)：572.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.72(s,1H),7.84(d,1H),7.82(d,2H),7.70-7.68(m,1H),7.44-7.40(m,4H),7.31-7.28(m,4H),7.21-7.18(m,1H),6.31(s,1H),6.04-6.00(m,1H),3.55(s,3H),3.52-3.47(m,2H),2.96(s,6H),2.38(s,3H).
實施例51 5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)-2-吡啶醯胺51
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為5-胺基-2-吡啶醯胺(採用專利申請“WO2013146963”公開的方法製備而得)，製得標題化合物51(70mg)。
MS m/z(ESI)：545.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83-8.82(d,1H),8.23-8.20(dd,1H),8.08-8.06(d,1H),7.85-7.83(d,1H),7.57-7.54(dd,1H),7.32-7.29(m,1H),7.28-7.25(m,5H),7.23-7.20(m,1H),6.41(s,1H),5.89-5.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.46(s,3H).
實施例52 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基- N-(1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-6-基)丙醯胺52
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-胺(韶遠)，製得標題化合物52(23mg)。
MS m/z(ESI)：541.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(s,1H),8.69(s,1H),8.08(d,1H),7.86(d,1H),7.58-7.55(m,1H),7.32-7.18(m,7H),6.82(d,1H),6.45(s,1H),5.76-5.73(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.51(s,3H),3.50-3.48(m,1H),2.48(s,3H).
實施例53 3-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苄基胺基甲酸甲酯53
第一步 3-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苄基胺基甲酸第三丁酯53b
將化合物4b(90mg，211.34μmol)、3-胺基苄基甲酸第三丁酯53a(51.68mg，232.47μmol，採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2014,50(97),15305-15308”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(273.14mg，2.11mmol)溶於15mL乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(268.97mg，845.36μmol)，加畢，升溫至75℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，滴加3M鹽酸至pH為5，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(35mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物53b(105mg，產率：78.85%)。
MS m/z(ESI)：630.1[M+1]
第二步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(3-(胺甲基)苯基)-3-苯基丙醯胺53c
將化合物53b(105mg，166.63μmol)溶於7mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(1mL)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得粗製品標題化合物53c(80mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
第三步 3-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苄基胺基甲酸甲酯53
將粗製品化合物53c(80mg，105.94μmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(61.096mg，603.76μmol)，冰浴冷卻下，滴加氯甲酸甲酯(21.40mg，226.41μmol)，室溫攪拌反應2小時。反應液中加入25mL二氯甲烷，依次用0.5M鹽酸洗滌(15mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)、飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題化合物53(35mg，39.4%)。
MS m/z(ESI)：588.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.24(s,1H),7.66(d,1H),7.47(dd,1H),7.43-7.41(m,2H),7.28-7.20(m,7H),7.12(s,1H),7.04(d,1H),6.55(s,1H),6.00-5.91(m,1H),5.08(s,1H),4.31(d,2H),3.72-3.65(m,1H),3.68(s,3H),3.60(s,3H),3.28-3.23(m,1H),2.43(s,3H).
實施例54 2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2-氰基-1 H-吲哚-6-基)-3-苯基丙醯胺54
採用實施例38的合成路徑，將原料化合物38a替換為6-胺基-1H-吲哚-2-甲腈(採用專利申請“WO20160271105”公開的方法製備而得)，製得標題化合物54(30mg)。
MS m/z(ESI)：579.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(s,1H),7.78-7.79(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.56-7.53(dd,1H),7.38(s,1H),7.33-7.25(m,5H),7.25-7.18(m,1H),7.16-7.15(d,1H),7.14-7.12(dd,1H),6.42(s,1H),5.95-5.90(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.54(s,3H),3.45-3.35(m,1H),3.00-2.95(m,2H),1.10-1.00(m,3H).
實施例55 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-苯基丙醯胺55
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為4-胺基-2-(三氟甲基)苯腈(採用習知的方法“Medicinal Chemistry Research,2016,25(4),539-552”製備而得)，製得標題化合物55(40mg)。
MS m/z(ESI)：594.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.31(s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.55-7.51(m,2H)7.29-7.26(m,5H),7.24-7.16(m,2H),6.55(s,1H),5.98(s,1H),3.71-3.67(m,1H),3.65(s,3H), 3.33-3.27(m,1H),2.51(m,3H).
實施例56 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-苯基丙醯胺56
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為4-(甲基磺醯基)苯胺(採用專利申請“WO2014100833”公開的方法製備而得)，製得標題化合物56(110mg)。
MS m/z(ESI)：579.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),7.91-7.86(m,4H),7.83(d,1H),7.61(dd,1H),7.39(d,2H),7.30-7.25(m,4H),7.21-7.18(m,1H),6.32(s,1H),6.03-5.99(m,1H),3.53(s,3H),3.50-3.45(m,2H),3.18(s,3H),2.38(s,3H).
實施例57 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(1,6-萘啶-3-基)-3-苯基丙醯胺57
採用實施例48的合成路徑，將原料化合物48a替換為1,6-萘啶-3-胺(採用專利申請“WO2007048070”公開的方法製備而得)，製得標題化合物57(40mg)。
MS m/z(ESI)：553.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),9.40(s,1H),9.14(s,1H),8.95(s,1H),8.67-8.65(d,1H),7.87-7.82(m,2H),7.62-7.60(d,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.30-7.26(m,4H),7.21-7.20(m,1H),6.36(s,1H),6.05-6.03(m,1H),3.64-3.58(m,4H),3.30-3.22(m,1H),2.40(s,3H).
實施例58 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基- N-(4-胺基磺醯基苯基)丙醯胺58
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為4-(胺基磺醯基)苯胺(採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2014,79(19),9433-9439”製備而得)，製得標題化合物58(40mg)。
MS m/z(ESI)：580.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85-7.82(m,3H),7.76-7.74(m,2H),7.56-7.54(dd,1H),7.33-7.32(m,2H),7.28-7.25(m,4H),7.22-7.19(m,1H),6.41(s,1H),5.89-5.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.46(s,3H).
實施例59 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-苯基丙醯胺59
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為4-胺基-3-氟苯腈(採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(18),5823-5836”製備而得)，製得標題化合物59(20mg)。
MS m/z(ESI)：544.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.83(s,1H),8.53(t,1H),7.72(d,1H),7.53-7.50(dd,1H),7.47(d,2H),7.42-7.29(dd,1H),7.37-7.32(m,4H),7.30-7.26(m,1H),6.92(s,1H),6.65(s,1H),5.86(s,1H),3.82-3.74(m,1H),3.61(s,3H),3.37-3.32(m,1H),2.49(m,3H).
實施例60 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(3-酮基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4] -6-基)-3-苯基丙醯胺60
採用實施例18的合成路徑，將原料化合物18a替換為6-胺基-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮(採用專利申請“WO20100216783”公開的方法製備而得)，製得標題化合物60(50mg)。
MS m/z(ESI)：569.8[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.10(s,1H),7.85-7.83(d,1H),7.58-7.55(dd,1H),7.39(s,1H),7.38-7.36(m,2H),7.29-7.25(m,4H),7.23-7.20(m,1H),7.00-6.99(dd,1H),6.91-6.81(d,1H),6.43(s,1H),5.89-5.85(m,1H),4.54(s,2H),3.65-3.60(m,1H),3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.46(s,3H).
實施例61,62 ( S)-(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酯61 ( R)-(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酯62
採用實施例14,15的合成路徑，將原料化合物14b替換為4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(採用專利申請“CN103450146”公開的方法製備而得)，經手性製備(分離條件：層析管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：二氧化碳：異丙醇=60：40，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，製得標題化合物61(600mg)和化合物62(600mg)。
化合物61
MS m/z(ESI)：657.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間7.283分鐘，手性純度：99.8%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇/甲醇=50/50(V/V)，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.91(s,1H),7.98-7.97(m,1H),7.96-7.95(m,1H),7.83-7.79(m,3H),7.62-7.59(dd,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),7.30-7.26(m,4H),7.20-7.17(m,1H),6.30(s,1H),6.04-5.95(m,1H),5.20(s,2H),3.51(s,3H),3.49-3.42(m,2H),2.37(s,3H),2.22(s,3H).化合物62
MS m/z(ESI)：657.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間5.342分鐘，手性純度：99.8%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇/甲醇=50/50(V/V)，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(s,1H),7.98(d,2H),7.84-7.80(m,3H),7.63-7.60(m,1H),7.40(d,2H),7.30-7.26(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.31(s,1H),6.04-6.01(m,1H),5.20(s,2H),3.54(s,3H),3.51-3.43(m,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H).
實施例63 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-氟苯基)丙醯胺基)苯甲酸63
採用實施例4的合成路徑，將原料化合物4a替換為2-溴-3-(4-氟苯基)丙酸(採用專利申請“US5981529A”公開的方法製備而得)，製得標題化合物63(64mg)。
MS m/z(ESI)：563.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.79(s,1H),7.90(d,2H),7.84(d,1H),7.71(d,2H),7.61(dd,1H),7.39(s,2H),7.33-7.29(m,2H),7.10(t,2H),6.30(s,1H),6.03-5.99(m,1H),3.55(s,3H),3.50-3.41(m,2H),2.40(s,3H).
實施例64 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(2-溴苯基)丙醯胺基)苯甲酸64
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為1-溴-2-(溴甲基)苯(採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2014,24(21),5127-5133”製備而得)，製得標題化合物64(8mg)。
MS m/z(ESI)：625.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-7.98(m,2H),7.87(d,1H),7.74-7.72(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.34(d,1H),7.29-7.26(m,3H),7.19-7.15(m,1H),6.43(s,1H),5.93-5.89(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.58(s,3H),2.51(s,3H).
實施例65 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙醯胺基)苯甲酸65
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(採用專利申請“WO2012177638”公開的方法製備而得)，製得標題化合物65(8mg)。
MS m/z(ESI)：581.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-7.99(m,2H),7.87(d,1H),7.74-7.72(m,2H),7.58(dd,1H),7.36-7.28(m,3H),6.98-6.90(m,2H),6.41(s,1H),5.91(br,1H),3.63-3.59(m,4H),3.52-3.46(m,1H),2.52(s,3H).
實施例66 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(鄰甲基苯基)丙醯胺基)苯甲酸66
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為1-(溴甲基)-2-甲基苯(採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2014,79(1),223-229”製備而得)，製得標題化合物66(60mg)。
MS m/z(ESI)：559.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.95(s,1H),8.09(d,2H),7.86(d,2H),7.72(d,1H),7.52-7.50(m,2H),7.30(s,1H),7.19-7.13(m,4H),6.63(s,1H),6.30(s,1H),3.69-3.62(m,4H),3.28-3.24(m,1H),2.52-2.46(m,6H).
實施例67 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(間甲基苯基)丙醯胺基)苯甲酸67
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為1-(溴甲基)-3-甲基苯(採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2014,50(28),3692-3694”製備而得)，製得標題化合物67(80mg)。
MS m/z(ESI)：559.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.87(s,1H),8.10(d,2H),7.84-7.71(m,3H),7.52-7.50(m,1H),7.31(s,2H),7.21-7.07(m,4H),6.65(s,1H),6.18(s,1H),3.67-3.59(m,4H),3.27-3.22(m,1H),2.66(s,3H),2.33(s,3H).
實施例68 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(2-氟苯基)丙醯胺基)苯甲酸68
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為1-(溴甲基)-2-氟苯(採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2000,41(27),5161-5164”製備而得)，製得標題化合物68(55mg)。
MS m/z(ESI)：563.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.73(s,1H),7.90-7.89(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.84-7.82(d,1H),7.73-7.72(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.62-7.60(dd,1H),7.40-7.38(d,2H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.33(s,1H),6.04-5.95(m,1H),3.51(s,3H),3.49-3.42(m,2H),2.39(s,3H).
實施例69 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-氯苯基)丙醯胺基)苯甲酸69
採用實施例4的合成路徑，將原料化合物4a替換為2-溴-3-(4-氯苯基)丙酸(採用專利申請“WO2012118216”公開的方法製備而得)，製得標題化合物69(15mg)。
MS m/z(ESI)：579.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.83(s,1H),7.95-7.94(m,1H),7.93-7.92(m,1H),7.85-7.83(d,1H),7.78-7.77(m,1H),7.76-7.75(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.36-7.34(m,2H),7.31-7.29(m,2H),6.33(s,1H),6.04-5.95(m,1H),3.51(s,3H),3.49-3.42(m,2H),2.39(s,3H).
實施例70 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(2-氯苯基)丙醯胺基)苯甲酸70
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為1-(溴甲基)-2-氯苯(採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2016,57(2),168-171”製備而得)，製得標題化合物70(25mg)。
MS m/z(ESI)：579.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.81(s,1H),8.10(d,2H),7.83(d,2H),7.72(d,1H),7.51(d,1H),7.35-7.30(m,1H),7.30-7.29(m,1H),7.29-7.28(m,2H),7.27-7.23(m,2H),6.62(s,1H),6.30(s,1H),3.77-3.71(m,1H),3.69(s,3H),3.52-3.49(m,1H),2.51(s,3H).
實施例71 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-3-(3-甲氧基苯基)丙醯胺基)苯甲酸71
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(採用專利申請“WO2014135095”公開的方法製備而得)，製得標題化合物71(48mg)。
MS m/z(ESI)：575.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.83(s,1H),7.91(d,2H),7.82(d,1H),7.73(d,2H),7.61(dd,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),7.18(t,1H),6.89-6.85(m,2H),6.76(dd,1H),6.32(s,1H),6.06-6.02(m,1H),3.70(s,3H),3.54(s,3H),3.47-3.44(m,2H),2.37(s,3H).
實施例72 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙醯胺基)苯甲酸72
將化合物71(48mg，83.48μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IF,20*250mm,5um；流動相：乙醇(含0.01%三氟醋酸)=100，流速：7mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物72(18mg)。
MS m/z(ESI)：575.4[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.546分鐘，手性純度：98%(層析管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇(含0.1%三氟醋酸)/正己烷=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.69(s,1H),10.88(s,1H),7.92(d,2H),7.82(d,1H),7.76(d,2H),7.61(dd,1H),7.42(s,1H),7.38(s,1H),7.18(t,1H),6.90-6.86(m,2H),6.76(dd,1H),6.32(s,1H),6.05-6.01(m,1H),3.70(s,3H),3.54(s,3H),3.48-3.42(m,2H),2.37(s,3H).
實施例73 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(2-氯苯基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯73
採用化合物7f的合成路徑，將原料化合物7c替換為1-(溴甲基)-2-氯苯(採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2016,57(2),168-171”製備而得)，製得標題化合物73(70mg)。
MS m/z(ESI)：593.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.17(s,1H),8.00(d,2H),7.69-7.62(m,3H),7.49(d,1H),7.31(d,2H),7.25-7.16(m,4H),6.47(s,1H),6.23(s,1H),3.93(s,3H),3.76-3.74(m,1H),3.65(s,3H),3.55-3.52(m,1H),2.48(s,3H).
實施例74 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(對甲基苯基)丙醯胺基)苯甲酸74
第一步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(對甲基苯基)丙酸第三丁酯74b
將化合物7b(100mg，0.26mmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯74a(94.45mg，0.51mmol，採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2016,57(22),2430-2433”製備而得)溶於6mL四氫呋喃中，反應液冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(1.02mL，1.02mmol)，攪拌反應2小時。-78℃下，向反應液中緩慢加入15mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，自然升至室溫，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物74b(120 mg，產率：94.8%)。
MS m/z(ESI)：496.2[M+1]-
第二步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(對甲基苯基)丙酸74c
將化合物74b(100mg，0.20mmol)溶於4mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5mL)，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，得粗製品標題化合物74c(80mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：440.0[M+1]
第三步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(對甲基苯基)丙醯胺基)苯甲酸74
將粗製品化合物74c(80mg，0.18mmol)和化合物8j(68.52mg，0.27mmol)溶於10mL乙酸乙酯中，滴加N,N-二異丙基乙胺(112.43mg，0.87mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，415.18mg，0.65mmol)，加畢，升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題化合物74(40mg，產率：39.4%)。
MS m/z(ESI)：559.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.92(s,1H),8.10(d,2H),7.84(d,2H),7.71(d,1H),7.56-7.50(m,2H),7.30(s,1H),7.23-7.11(m,4H),6.64(s,1H),6.20(s,1H),3.67-3.59(m,4H),3.27-3.22(m,1H),2.49(s,3H),2.31(s,3H).
實施例75 4-(3-(4-乙醯胺基苯基)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丙醯胺基)苯甲酸75
採用實施例16的合成路徑，將原料化合物環丙醯氯替換為乙醯氯，製得標題化合物75(10mg)。
MS m/z(ESI)：602.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.88(s,1H),9.89(s,1H),7.92(d,2H),7.83(d,1H),7.76(d,2H),7.61(dd,1H),7.46(d,2H),7.41(d,2H),7.18(d,2H),6.30(s,1H),6.00-5.96(m,1H),3.55(s,3H),3.42-3.39(m,2H),2.39(s,3H),2.00(s,3H).
實施例76 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(2,6-二氯苯基)丙醯胺基)苯甲酸76
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為 2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(採用習知的方法“Organic Letters,2017,19(7),1634-1637”製備而得)製得標題化合物76(20mg)。
MS m/z(ESI)：613.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(dd,2H),8.86-7.88(m,1H),7.74-7.70(m,2H),7.52-7.50(m,1H),7.42-7.40(m,2H),7.34(d,2H),7.25(t,1H),6.87(s,1H),6.42(s,1H),3.92-3.82(m,1H),3.64-3.52(m,4H),2.51(d,3H).
實施例77 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)丙醯胺基)苯甲酸77
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為2-(溴甲基)-4-氟-1-甲基苯(Adamas)製得標題化合物77(30mg)。
MS m/z(ESI)：577.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.94(s,1H),8.11(d,2H),7.87(d,2H),7.73(d,1H),7.53-7.50(m,2H),7.31(s,1H),7.15-7.14(m,1H),6.87-6.66(m,2H),6.66(s,1H),6.28(s,1H),3.70-3.59(m,4H),3.23-3.19(m,1H),2.53(s,3H),2.46(s,3H).
實施例78 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-3-(2-甲氧基苯基)丙醯胺基)苯甲酸78
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(採用習知的方法“Journal of the American Chemical Society,2013,135(30),10934-10937”製備而得)，製得標題化合物78(60mg)。
MS m/z(ESI)：575.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(d,2H),7.82(d,1H),7.73(d,2H),7.60(dd,1H),7.37(s,1H),7.25(s,1H),7.21-7.14(m,2H),6.94(d,1H),6.82(t,1H),6.31(s,1H),5.91-5.87(m,1H),3.75(s,3H),3.48(s,3H),3.38(d,2H),2.39(s,3H).
實施例79 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺基)苯甲酸79
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為2-(溴甲基)吡啶(採用習知的方法“Journal of the American Chemical Society,2016,138(26),8253-8258”製備而得)製得標題化合物79(370mg)。
MS m/z(ESI)：546.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(d,1H),8.29-8.25(m,1H),8.00(d,2H),7.91(d,1H),7.75-7.71(m,4H),7.59(dd,1H),7.35(d,1H),7.25(s,1H),6.40(s,1H),6.09-5.87(m,1H),3.98-3.94(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.59(s,3H),2.56(s,3H).
實施例80,81 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺基)苯甲酸80 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺基)苯甲酸81
將化合物79(370mg，677.69μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IF,20*250mm,5um；流動相：正己烷：乙醇=50：50，流速：10.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物80(120mg)和化合物81(120mg)。
化合物80：
MS m/z(ESI)：546.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間9.971分鐘，(層析管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6*150mm,5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
化合物81：
MS m/z(ESI)：546.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間6.219分鐘，(層析管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6*150mm,5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
實施例82 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-3-基)丙醯胺基)苯甲酸82
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為3-(溴甲基)吡啶(採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2016,52(82),12159-12162”製備而得)，製得標題化合物82(30mg)。
MS m/z(ESI)：546.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76-8.72(m,2H),8.42(d,1H),8.03-7.92(m,5H),7.76(d,2H),7.62-7.59(m,1H),7.37(s,2H),6.36(s,1H),3.84-3.63(m,5H),2.59(s,3H).
實施例83,84 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺基)苯甲酸83 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺基)苯甲酸84
將化合物82(300mg，549.48μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IF,20*250mm,5um；流動相：正己烷：乙醇(含0.01%三氟乙酸)=50：50，流速：12.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物83(120mg)和化合物84(120mg)。
化合物83：
MS m/z(ESI)：546.1[M+1]
手性HPLC分析：保留時間3.723分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IF 4.6*150mm,5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76-8.72(m,2H),8.42(d,1H),8.03-7.92(m,5H),7.76(d,2H),7.62-7.59(m,1H),7.37(s,2H),6.36(s,1H),3.84-3.63(m,5H),2.59(s,3H).
化合物84：
MS m/z(ESI)：546.1[M+1]
手性HPLC分析：保留時間7.315分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IF 4.6*150mm,5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76-8.72(m,2H),8.42(d,1H),8.03-7.92(m,5H),7.76(d,2H),7.62-7.59(m,1H),7.37(s,2H),6.36(s,1H),3.84-3.63(m,5H),2.59(s,3H).
實施例85 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺基)苯甲醯胺85
採用實施例11的合成路徑，將原料化合物5替換為化合物80製得標題化合物85(18mg)。
MS m/z(ESI)：545.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(d,1H),7.88-7.84(m,3H),7.78-7.74(dd,1H),7.72(d,2H),7.57-7.55(dd,1H),7.35-7.32(m,3H),7.30-7.27(m,1H),6.39(s,1H),6.06(t,1H),3.79-3.74(dd,1H),3.64-3.58(m,4H),2.49(m,3H).
實施例86 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙醯胺基)苯甲酸86
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2011,47(5),1482-1484”製備而得)製得標題化合物86(20mg)。
MS m/z(ESI)：546.2[M+1]
實施例87 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(2-氰基苯基)丙醯胺基)苯甲酸87
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為2-(溴甲基)苯腈(採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2014,79(23),11592-11608”製備而得)製得標題化合物87(15mg)。
MS m/z(ESI)：570.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.75(s,1H),10.69(s,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.86-7.84(d,1H),7.83(m,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.38(d,1H),7.30(s,1H),6.33(s,1H),6.04-5.95(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.51(s,3H),2.43(s,3H).
實施例88 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(3-氰基苯基)丙醯胺基)苯甲酸88
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為3-(溴甲基)苯腈(採用習知的方法“ChemMedChem,2015,10(4),688-714”製備而得)製得標題化合物88(25mg)。
MS m/z(ESI)：570.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.78(s,1H),7.94-7.93(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.86-7.84(d,1H),7.77-7.68(m,4H),7.62-7.60(dd,1H),7.59-7.57(d,1H),7.52-7.48(m,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),6.30(s,1H),6.04-6.00(m,1H),3.62-3.50(m,5H),2.41(s,3H).
實施例89 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(3-氰基苯基)丙醯胺基)苯甲酸89
將化合物88(350mg，614.04μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IF,20*250mm；流動相：正己烷：乙醇：三氟乙酸=50：50：0.06，流速：10.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物89(60mg)。
MS m/z(ESI)：570.1[M+1]
手性HPLC分析：保留時間12.723分鐘，(層析管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um(帶保護管柱)；流動相：正 己烷/乙醇(含0.01%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01-8.00(m,1H),7.98-7.97(m,1H),7.87-7.85(d,1H),7.73-7.71(m,1H),7.70-7.69(m,2H),7.61-7.55(m,3H),7.50-7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.34-7.33(d,1H),6.39(s,1H),5.95-5.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H)3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.46(s,3H).
實施例90 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-氰基苯基)丙醯胺基)苯甲酸90
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為4-(溴甲基)苯腈(採用習知的方法“Organic & Biomolecular Chemistry,2017,15(12),2551-2561”製備而得)製得標題化合物90(15mg)。
MS m/z(ESI)：570.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.82(s,1H),7.94-7.93(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.85-7.83(d,1H),7.77-7.74(m,4H),7.62-7.59(dd,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.39(m,1H),7.38-7.36(d,1H),6.29(s,1H),6.04-6.00(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.64-3.54(m,4H),2.39(s,3H).
實施例91 4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸91
第一步 (1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)甲醇91b
將1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯91a(500mg，2.77mmol，採用專利申請“WO20140349990”公開的方法製備而得)溶於15mL四氫呋喃中，0℃下加入氫化鋰鋁(527.18mg，13.87mmol)，0℃攪拌反應1小時。反應液中加入3mL碳酸氫鈉溶液淬滅反應，攪拌至無灰色固體，過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗製品標題化合物91b(300mg)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：139.2[M+1]
第二步 3-(溴甲基)-1-環丙基-1 H-吡唑91c
將粗製品化合物91b(350mg，2.53mmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加入三溴化磷(2.06g，7.60mmol)，攪拌反應16小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯 甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得粗製品標題化合物91c(400mg)，產物不經純化直接下一步反應。
第三步 2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙酸第三丁酯91d
將化合物8f(100mg，246.38μmol)和粗製品化合物91c(99.08mg，492.77μmol)溶於10mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(0.985mL，985.53μmol)，攪拌反應6小時。-78℃下，向反應液中緩慢加入2mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，反應液溫度自然升至室溫。向反應液中加10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物91d(90mg，產率：69.4%)。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1]
第四步 2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙酸91e
將化合物91d(90mg，171.1μmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(195.09mg，1.71mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得粗製品標題化合物91e(80mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：470.4[M+1]
第五步 44-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸91
將粗製品化合物91e(90mg，191.52μmol)和化合物8j(31.52mg，229.83μmol)溶於5mL乙酸乙酯中，依次滴加N,N-二異丙基乙胺(123.76mg，957.62μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，365.64mg，574.57μmol)，加畢，升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液中加入15mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題化合物91(50mg，產率：44.3%)。
MS m/z(ESI)：589.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.96(s,1H),8.13(d,2H),7.85(d,2H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.37(d,2H),6.65(s,1H),6.28(s,1H),6.15(s,1H),3.77-3.42(m,6H),2.91(s,2H),1.18-1.15(m,3H),1.10-1.05(m,4H).
實施例92 ( S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸92
將化合物91(32mg，54.33μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE,20*250mm,5um；流動相：正己烷：乙醇(含0.01%三氟乙酸)=40：60，流速：10.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物92(10mg)。
MS m/z(ESI)：589.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間13.016分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.07(s,1H),8.12(d,2H),7.87(d,2H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.37(d,1H),7.30(d,1H),6.60(s,1H),6.25(s,1H),6.12(s,1H),3.72-3.68(m,4H),3.59-3.58(m,1H),3.44-3.41(m,1H),2.88-2.86(m,2H),1.18-1.15(m,3H),1.10-1.05(m,4H).
實施例93 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸93
第一步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙酸第三丁酯93a
將化合物7b(100mg，255.20μmol)和粗製品化合物91c(102.62mg，510.40μmol)溶於10mL四氫呋喃中，反應液冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(1.02mL，1.02mmol)，攪拌反應6小時。-78℃下，向反應液中緩慢加入2mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，自然升至室溫，加10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物93a(50mg，產率：38.3%)。
MS m/z(ESI)：512.3[M+1]
第二步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙酸93b
將化合物93a(50mg，97.66μmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(111.35mg，976.57μmol)，攪拌反應 16小時。反應液減壓濃縮，得粗製品標題化合物93b(45mg)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：456.2[M+1]
第三步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸93
將粗製品化合物93b(45mg，98.71μmol)和化合物8j(17.60mg，128.32μmol)溶於5mL乙酸乙酯中，依次滴加N,N-二異丙基乙胺(63.79mg，493.54μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，188.44mg，296.12μmol)，加畢，反應升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液中冷卻至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題化合物93(50mg，產率：88.2%)。
MS m/z(ESI)：575.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H),7.86(d,1H),7.73(d,2H),7.59-7.55(m,2H),7.37(d,2H),6.44(s,1H),6.13(s,1H),5.97-5.93(m,1H),3.64-3.47(m,5H),3.16(s,1H),2.51(s,3H),1.02-0.98(m,4H).
實施例94,95 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸94 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸95
將化合物93(60mg，104.35μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE,20*250mm,5um；流動相：正己烷：乙醇(含0.01%三氟乙酸)=30：70，流速：7.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物94(15mg)和化合物95(15mg)。
化合物94：
MS m/z(ESI)：575.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間15.655分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H),7.86(d,1H),7.73(d,2H),7.59-7.55(m,2H),7.37(d,2H),6.44(s,1H),6.13(s,1H),5.97-5.93(m,1H),3.64-3.47(m,5H),3.16(s,1H),2.51(s,3H),1.02-0.98(m,4H).
化合物95：
MS m/z(ESI)：575.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.787分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正 己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H),7.86(d,1H),7.73(d,2H),7.59-7.55(m,2H),7.37(d,2H),6.44(s,1H),6.13(s,1H),5.97-5.93(m,1H),3.64-3.47(m,5H),3.16(s,1H),2.51(s,3H),1.02-0.98(m,4H).
實施例96 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)- N-(喹 啉-6-基)丙醯胺96
採用實施例93的合成路徑，將原料化合物8j替換為6-胺基喹啉(採用專利申請“WO2013006792”公開的方法製備而得)，製得標題化合物96(35mg)。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,2H),8.55(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.76(dd,1H),7.58-7.53(m,1H),7.51(d,1H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),6.48(s,1H),6.08(s,1H),6.06-6.02(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.53(m,2H),3.44-3.41(m,1H),2.51(s,3H),1.02-0.98(m,4H).
實施例97 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)- N-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)丙醯胺97
採用實施例93的合成路徑，將原料化合物8j替換為化合物18a，製得標題化合物97(35mg)。
MS m/z(ESI)：585.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.86(d,1H),7.59-7.55(m,3H),7.42-7.33(m,3H),6.46(s,1H),6.15(d,1H),6.00-5.96(m,1H),4.21(s,3H),3.64(s,3H),3.58-3.53(m,3H),2.52(s,3H),1.02-0.98(m,4H).
實施例98 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)- N-(喹唑啉-6-基)丙醯胺98
採用實施例93的合成路徑，將原料化合物8j替換為化合物23a，製得標題化合物98(30mg)。
MS m/z(ESI)：583.2[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 9.50(s,1H),8.19(s,1H),8.62(d,1H),8.12(d,1H),8.03(d,1H),7.87(d,1H),7.60-7.56(m,2H),7.39-7.37(m,2H),6.46(s,1H),6.15(d,1H),6.00-5.96(m,1H),3.64(s,3H),3.63-3.54(m,3H),2.52(s,3H),1.02-0.98(m,4H).
實施例99 4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸99
採用實施例8的合成路徑，將原料化合物8g替換為3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(採用專利申請“WO2016045125”公開的方法製備而得)，製得標題化合物99(35mg)。
MS m/z(ESI)：563.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.96(s,1H),8.13(d,2H),7.87(d,2H),7.71-7.69(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.35(d,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),6.29-6.27(m,1H),6.17(d,1H),3.93(s,3H),3.79-3.73(m,4H),3.47-3.45(m,1H),2.91-2.89(s,2H),1.19-1.15(m,3H).
實施例100 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸100
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(採用專利申請 “WO2016045125”公開的方法製備而得)，製得標題化合物100(40mg)。
MS m/z(ESI)：549.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H),7.87(d,1H),7.76-7.73(m,2H),7.60-7.59(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.39-7.37(m,2H),6.46(s,1H),6.15(d,1H),5.96-5.94(m,1H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.55-3.51(m,1H),3.49-3.46(m,1H),2.52(s,3H).
實施例101,102 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸101 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)丙醯胺基)苯甲酸102
將化合物100(40mg，72.86μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE,20*250mm,5um；流動相：正己烷：乙醇(含0.01%三氟乙酸)=30：70，流速：7.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物101(15mg)和化合物102(15mg)。
化合物101：
MS m/z(ESI)：549.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間16.341分鐘，(層析管柱： CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03(s,1H),8.12(d,2H),7.87(d,2H),7.71(d,1H),7.50(d,1H),7.30-7.28(m,2H),6.61(s,1H),6.28-6.27(m,1H),6.13(s,1H),3.88(s,3H),3.72-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.43-3.41(m,1H),2.57(s,3H).
化合物102：
MS m/z(ESI)：549.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間9.904分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03(s,1H),8.12(d,2H),7.87(d,2H),7.71(d,1H),7.50(d,1H),7.30-7.28(m,2H),6.61(s,1H),6.28-6.27(m,1H),6.13(s,1H),3.88(s,3H),3.72-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.43-3.41(m,1H),2.57(s,3H).
實施例103 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)丙醯胺基)苯甲酸103
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(採用專利申請“WO 2015090599”公開的方法製備而得)，製得標題化合物103(40mg)。
MS m/z(ESI)：549.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.95(s,1H),8.12(d,2H),7.90(d,2H),7.75(d,1H),7.54-7.52(m,2H),7.33-7.27(m,3H),6.68(s,1H),6.08(s,1H),3.92(s,3H),3.65(s,3H),3.48-3.43(m,1H),3.24(s,1H),2.57(s,3H).
實施例104,105 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)丙醯胺基)苯甲酸104 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)丙醯胺基)苯甲酸105
將化合物103(300mg，546.47μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE,20*250mm,5um；流動相：乙醇(含0.01%)=100，流速：7.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物104(120mg)和化合物105(120mg)。
化合物104：
MS m/z(ESI)：549.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間3.778分鐘，(層析管柱： CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇(含0.1%三氟乙酸)=100)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.82(s,1H),7.93-7.88(m,3H),7.76(d,2H),7.65(d,1H),7.48-7.45(m,3H),7.25(s,1H),6.37(s,1H),5.82-5.80(m,1H),3.97(s,3H),3.76(s,3H),3.45-3.24(m,2H),2.49(s,3H).
化合物105：
MS m/z(ESI)：549.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間5.535分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇(含0.1%三氟乙酸)=100)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.82(s,1H),7.93-7.88(m,3H),7.76(d,2H),7.65(d,1H),7.48-7.45(m,3H),7.25(s,1H),6.37(s,1H),5.82-5.80(m,1H),3.97(s,3H),3.76(s,3H),3.45-3.24(m,2H),2.49(s,3H).
實施例106 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(異 唑-5-基)丙醯胺基)苯甲酸106
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為5-溴甲基異唑(採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(7),3471-3488”製備而得)，製得標題化 合物106(55mg)。
MS m/z(ESI)：536.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(s,1H),8.47-8.46(s,1H),7.93-7.94(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.86-7.85(d,1H),7.77-7.76(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.44-7.43(d,1H),7.38(s,1H),6.39(s,1H),6.23-6.22(d,1H),6.05-6.01(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.73-3.71(m,1H),3.52(s,3H),2.45(s,3H)
實施例107 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(噻唑-2-基)丙醯胺基)苯甲酸107
採用實施例74的合成路徑，將原料化合物74a替換為2-溴甲基噻唑(採用專利申請“WO2014065413”公開的方法製備而得)，製得標題化合物107(20mg)。
MS m/z(ESI)：551.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(d,2H),7.86(d,1H),7.75-7.71(m,3H),7.57(dd,1H),7.52(d,1H),7.37-7.36(m,2H),6.47(s,1H),6.06-6.02(m,1H),4.06-3.91(m,2H),3.60(s,3H),2.51(s,3H).
實施例108,109 ( S)-4-(4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基 -2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺基)苯甲酸108 ( R)-4-(4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺基)苯甲酸109
第一步 2-(第三丁氧基)乙基三氟甲磺酸酯108b
將2-第三丁氧基乙醇108a(300mg，2.54mmol)溶於8mL二氯甲烷中，冰浴下加入2,6-二甲基吡啶(299.22mg，2.79mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(787.87mg，2.79mmol)，滴加完後在冰浴下攪拌反應1小時，自然升溫至室溫攪拌反應1小時。反應液中加入30mL二氯甲烷，用20mL水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗製品標題化合物108b(550mg)，產物不經純化直接下步反應。
第二步 4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁酸第三丁酯108c
將化合物8f(148mg，364.65μmol)和粗製品化合物108b(182.50mg，729.30μmol)溶於15mL四氫呋喃中，反應液冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(1.46mL，1.46mmol)，攪拌反應2小時。-78℃下，向反應液中緩慢加入5mL水淬滅反應，反應液溫度自然升至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(35mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(25mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物108c(120mg，產率：65.0%)。
MS m/z(ESI)：506.5[M+1]
第三步 4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁酸108d
將化合物108c(120mg，237.14μmol)溶於8mL乙醇和4mL四氫呋喃的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(49.75mg，1.19mmol)，升溫至50℃攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮旋去大部分有機溶劑，加入15mL水，用3M鹽酸調節pH至3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到粗製品標題化合物108d(106mg)，產物不經純化直接下步反應。
MS m/z(ESI)：450.4[M+1]
第四步 4-(4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺基)苯甲酸108e
將粗製品化合物108d(106mg，235.59μmol)溶於15mL乙酸乙酯中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(304.48mg，2.36mmol)、化合物8j(35.54mg，259.16μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，599.70mg，942.38μmol)，加畢，反應升溫至80℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入20mL水，用3M鹽酸調節pH至5，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得標題化合物108e(60mg，產率：44.8%)。
MS m/z(ESI)：569.5[M+1]
第五步 ( S)-4-(4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺基)苯甲酸108 ( R)-4-(4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺基)苯甲酸109
將化合物108e(60mg，105.44μmol)進行手性製備(分離條件：層析管柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60： 40：0.05，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物108(22mg)和化合物109(22mg)。
化合物108：
MS m/z(ESI)：569.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.518分鐘，手性純度100%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.70(s,1H),10.73(s,1H),7.90(d,2H),7.86(d,1H),7.78(d,2H),7.62(dd,1H),7.41(s,1H),7.27(s,1H),6.39(s,1H),5.76-5.72(m,1H),3.52(s,3H),3.39-3.36(m,2H),2.99-2.86(m,2H),2.36-2.27(m,2H),1.06(s,9H),1.00(t,3H).
化合物109：
MS m/z(ESI)：569.4[M+1]
手性HPLC分析：保留時間5.172分鐘，手性純度99.7%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.71(s,1H),7.91-7.84(m,3H),7.77(d,2H),7.62(dd,1H),7.41(s,1H),7.27(s,1H),6.39(s,1H),5.76-5.72(m,1H),3.52(s,3H),3.39-3.36(m,2H),2.99-2.86(m,2H),2.36-2.27(m,2H),1.06(s,9H),1.00(t,3H).
實施例110 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-4-(第三丁氧基)丁醯胺基)苯甲酸110
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，製得標題化合物110(30mg)。
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(d,2H),7.88(d,1H),7.75(d,2H),7.58(dd,1H),7.37(d,1H),7.36(s,1H),6.52(s,1H),5.90-5.87(m,1H),3.65(s,3H),3.57-3.43(m,2H),2.55(s,3H),2.49-2.36(m,2H),1.18(s,9H).
實施例111,112 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)丁醯胺基)苯甲酸111 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)丁醯胺基)苯甲酸112
將化合物110(1.2g，2.16mmol)進行手性製備(分離條件：層析管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60： 40：0.05，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物111(500mg)和化合物112(450mg)。
化合物111：
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]
手性HPLC分析：保留時間16.803分鐘，手性純度100%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=70/30(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03-7.99(m,2H),7.89(d,1H),7.76-7.74(m,2H),7.60(dd,1H),7.39(d,1H),7.36(s,1H),6.52(s,1H),5.91-5.87(m,1H),3.66(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.55(s,3H),2.52-2.45(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.18(s,9H).
化合物112：
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]
手性HPLC分析：保留時間4.247分鐘，手性純度100%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=70/30(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03-7.99(m,2H),7.89(d,1H),7.76-7.74(m,2H),7.60(dd,1H),7.39(d,1H),7.36(s,1H),6.52(s,1H),5.91-5.87(m,1H),3.66(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.55(s,3H),2.52-2.45(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.18(s,9H).
實施例113 4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡 啶酮-1(2 H)-基)- N-(喹 啉-6-基)丁醯胺113
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將第四步原料化合物8j替換為6-胺基喹啉(採用專利申請“WO2013006792”公開的方法製備而得)，製得標題化合物113(35mg)。
MS m/z(ESI)：577.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85-8.83(d,1H),8.80-8.79(d,1H),8.61-8.60(m,1H),8.08-8.06(d,1H),8.02-7.97(dd,1H),7.85-7.83(d,1H),7.58-7.55(dd,1H),7.40-7.35(m,2H),6.50(s,1H),5.95-5.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.60-3.55(s,3H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.17(s,9H),1.10-1.00(m,3H)
實施例114,115
( S)-4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(喹 啉-6-基)丁醯胺114 ( R)-4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(喹 啉-6-基)丁醯胺115
將化合物113(65mg，112.64μmol)進行手性製備(分離條件：層析管柱Superchiral S-AD(Chiralway),2.1cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：乙醇：乙腈：二乙胺=15：85：0.05，流速：1.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物114(20mg)和化合物115(20mg)。
化合物114：
MS m/z(ESI)：577.3[M+1]
手性HPLC分析：保留時間17.031分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=30/70(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.50(s,1H),8.85-8.83(d,1H),8.80-8.79(d,1H),8.61-8.60(m,1H),8.08-8.06(d,1H),8.02-7.97(dd,1H),7.85-7.83(d,1H),7.58-7.55(dd,1H),7.40-7.35(m,2H),6.50(s,1H),5.95-5.85(m,1H),3.65-3.60(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.17(s,9H),1.10-1.00(m,3H).化合物115：
MS m/z(ESI)：577.3[M+1]
手性HPLC分析：保留時間7.416分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=30/70(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.50(s,1H),8.85-8.83(d,1H),8.80-8.79(d,1H),8.61-8.60(m,1H),8.08-8.06(d,1H),8.02-7.97(dd,1H),7.85-7.83(d,1H),7.58-7.55(dd,1H), 7.40-7.35(m,2H),6.50(s,1H),5.95-5.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.60-3.55(s,3H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.17(s,9H),1.10-1.00(m,3H).
實施例116 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(1-酮基異吲哚啉-5-基)丁醯胺116
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將第二步原料化合物8f替換為原料化合物7b，第四步原料化合物8j替換為5-胺基異吲哚啉-1-酮(採用專利申請“WO 2012092880”公開的方法製備而得)，製得標題化合物116(35mg)。
MS m/z(ESI)：566.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.89(d,1H),7.76(d,1H),7.65(d,1H),7.59(d,1H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),6.52(m,1H),5.91-5.87(m,1H),4.46(s,2H),3.66(s,3H),3.41-3.58(m,2H),2.55(s,3H),2.30-2.51(m,2H),1.18(s,9H).
實施例117,118 ( R)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基- N-(1'-酮基-1' H-螺[環丁烷-1,3'- 唑并[3,4- a] 吲哚]-7'-基)丁醯胺117 ( S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基- N-(1'-酮基-1' H-螺[環丁烷-1,3'- 唑并[3,4- a]吲哚]-7'-基)丁醯胺118
第一步 (1'-酮基-1' H-螺[環丁烷-1,3'- 唑并[3,4- a]吲哚]-7'-基)胺基甲酸第三丁酯117b
將5-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-吲哚-2-羧酸117a(4.5g，16.29mmol，採用專利申請“WO2012162482”公開的方法製備而得)溶於160mL四氫呋喃中，冰浴冷卻下，加入N,N’-羰基二咪唑(5.82g，32.57mmol)，升至室溫攪拌反應1.5小時後，冷卻至0℃，滴加入環丁酮(2.85g，40.72mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(6.44g，42.35mmol)，0℃攪拌反應30分鐘後，升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮除去大部分四氫呋喃，殘餘物倒入150mL冰水中，加3M鹽酸調節pH至5左右，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物117b(2.7g，產率：50.5%)。
MS m/z(ESI)：329.5[M+1]
第二步 7'-胺基-1' H-螺[環丁烷-1,3'- 唑并[3,4- a]吲哚]-1'-酮鹽酸鹽117c
將化合物117b(4.9g，14.92mmol)溶於30mL四氫呋喃中，加入4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液(22.38mL，89.54mmol)，升溫至45℃，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入40mL乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑(V/V=1：5)，攪拌，過濾，收集濾餅，得粗製品標題化合物117c(3.9g)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：229.4[M+1]
第三步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基- N-(1'-酮基-1' H-螺[環丁烷-1,3'- 唑并[3,4- a]吲哚]-7'-基)丁醯胺117d
將化合物1g(400mg，1.02mmol)加入到12mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(578.94mg，1.52mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.708mL，4.06mmol)和粗製品化合物117c(268.86mg，1.02mmol)，加畢，加熱至40℃， 攪拌反應16小時。向反應液中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物117d(400mg，產率58.7%)。
MS m/z(ESI)：604.5[M+1]
第四步 ( R)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基- N-(1'-酮基-1' H-螺[環丁烷-1,3'- 唑并[3,4- a]吲哚]-7'-基)丁醯胺117 ( S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基- N-(1'-酮基-1' H-螺[環丁烷-1,3'- 唑并[3,4- a]吲哚]-7'-基)丁醯胺118
將化合物117d(510mg，0.84mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE,20*250mm,5um；流動相：乙醇=100，流速：8.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物117(150mg)和化合物118(135mg)。
化合物117：
MS m/z(ESI)：604.6[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.666分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.55(s,1H),8.20(s,1H), 7.70-7.68(d,1H),7.54-7.49(m,2H),7.48-7.47(dd,1H),7.29-7.28(d,1H),7.05(s,1H),7.00(s,1H),6.67(s,1H),5.95-5.80(m,1H),3.60(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.37(s,3H),3.06-3.02(m,2H),2.92-2.87(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.50(s,3H),2.35-2.15(m,3H).
化合物118：
MS m/z(ESI)：604.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間11.473分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.55(s,1H),8.20(s,1H),7.70-7.68(d,1H),7.54-7.49(m,2H),7.48-7.47(dd,1H),7.29-7.28(d,1H),7.05(s,1H),7.00(s,1H),6.67(s,1H),5.95-5.80(m,1H),3.60(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.37(s,3H),3.06-3.02(m,2H),2.92-2.87(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.50(s,3H),2.35-2.15(m,3H).
實施例119 5-(4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸119
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化 合物8j替換為5-胺基-1H-吲哚-2-羧酸(採用習知的方法“Journal of the American Chemical Society,2006,128(37),12162-12168”製備而得)，製得標題化合物119(20mg)。
MS m/z(ESI)：608.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.32(s,1H),10.25(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,1H),7.62(dd,1H),7.41(s,1H),7.35-7.28(m,3H),6.80(s,1H),6.39(s,1H),5.78-5.74(m,1H),3.52(s,3H),3.29-3.25(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.35-2.23(m,2H),1.08(s,9H),1.00(t,3H).
實施例120 44-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)丁醯胺基)苯甲酸120
第一步 2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)乙酸第三丁酯120a
將化合物30c(300mg，1.01mmol)、化合物7a(217.68mg，1.12mmol)和碳酸銫(661.13mg，2.03mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至65℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得標題化合物120a(300mg，產率：72.1%)。
MS m/z(ESI)：410.4[M+1]
第二至四步
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物120a，製得標題化合物120(35mg)。
MS m/z(ESI)：573.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(s,1H),7.91-7.89(m,2H),7.83-7.76(m,4H),7.37(d,1H),6.40(d,1H),5.82-5.76(m,1H),3.59(s,3H),3.41-3.36(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.47(d,3H),2.38-2.32(m,2H),1.04(d,9H).
實施例121 4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(喹唑啉-6-基)丁醯胺121
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8j替換為化合物23a，製得標題化合物121(20mg)。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),7.93(dd,1H),7.87(d,1H),7.80-7.73(m,1H),7.60(dd,1H),7.39-7.38(m,1H),7.34(s,1H),7.31(d,1H),6.51(s,1H),6.21(s,1H),5.83-5.78(m,1H),3.65(s,3H),3.58-3.40(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.54-2.40(m,2H),1.18(s,9H),1.12(t,3H).
實施例122 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)丁醯胺基)苯甲醯胺122
採用實施例11的合成路徑，將原料化合物5替換為化合物111，製得標題化合物122(40mg)。
MS m/z(ESI)：554.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.63(s,1H),7.90-7.83(m,4H),7.73(d,2H),7.63(dd,1H),7.42(s,1H),7.29-7.27(m,2H),6.41(s,1H),5.79-5.76(m,1H),3.55(s,3H),3.30-3.28(m,2H),2.55(s,3H),2.36-2.28(m,2H),1.07(s,9H).
實施例123 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)丁醯胺基)- N-甲基苯甲醯胺123
採用實施例13的合成路徑，將原料化合物5替換為化合物111，製得標題化合物123(40mg)。
MS m/z(ESI)：568.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.73(br,1H),7.76-7.65(m,4H),7.51(d,1H),7.32-7.31(m,1H),6.98(s,1H),6.66(s,1H),6.26-6.24(m,1H),5.84-5.79(m,1H),3.62(s,3H),3.54-3.52(m,2H),3.03(d,1H),2.66-2.61(m,1H),2.53(s,3H),2.33-2.25(m,2H),1.20(s,9H).
實施例124 4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2,3-二甲基喹 啉-6-基)丁醯胺124
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將第四步原料化合物8j替換為2,3-二甲基喹啉-6-胺(採用習知的 方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012,20(7),2227-2234”製備而得)，製得標題化合物124(15mg)。
MS m/z(ESI)：605.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45-8.42(d,1H),7.92-7.90(d,1H),7.90-7.86(dd,1H),7.85-7.82(d,1H),7.57-7.52(dd,1H),7.37(s,2H),6.50(s,1H),5.95-5.85(m,1H),3.65-3.60(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.70(s,6H),2.50-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.17(s,9H),1.10-1.00(m,3H).
實施例125 4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2-氰基-1 H-吲哚-6-基)丁醯胺125
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8j替換為6-胺基-1H-吲哚-2-甲腈(採用專利申請“WO20160271105”製備而得)，製得標題化合物125(30mg)。
MS m/z(ESI)：589.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.85-7.83(d,1H),7.61-7.59(d,1H),7.58-7.57(dd,1H),7.38-7.37(d,1H),7.36(s,1H),7.25-7.18(dd,1H),7.16-7.15(d,1H),6.50(s,1H), 5.95-5.90(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.17(s,9H),1.10-1.00(m,3H).
實施例126 N-(苯并[ d]噻唑-5-基)-4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺126
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8j替換為苯并[d]噻唑-5-胺(採用專利申請“WO2013142266”製備而得)，製得標題化合物126(35mg)。
MS m/z(ESI)：582.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),8.50(s,1H),8.03-8.00(d,1H),7.84-7.82(d,1H),7.68-7.69(d,1H),7.57-7.54(dd,1H),7.38-7.35(m,2H),6.50(s,1H),5.95-5.85(m,1H),3.62(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.80(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.17(s,9H),1.11-1.09(m,3H).
實施例127 4-(4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺基)噻吩-2-羧酸127
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8j替換為4-胺基噻吩-2-羧酸(採用專利申請“Journal of the American Chemical Society,1999,121(34),7751-7759”製備而得)，製得標題化合物127(20mg)。
MS m/z(ESI)：575.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(s,1H),7.85-7.84(d,1H),7.82-7.80(d,1H),7.58-7.55(d,1H),7.38-7.36(d,1H),7.33-7.31(s,1H),6.48(s,1H),5.95-5.85(m,1H),3.65-3.60(m,3H),3.60-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.17(s,9H),1.10-1.00(m,3H).
實施例128 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4] -6-基)丁醯胺128
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化 合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-胺(採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2015,25(10),2122-2128”製備而得)，製得標題化合物128(23mg)。
MS m/z(ESI)：568.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),7.69(d,1H),7.51-7.48(dd,1H),7.32(d,1H),7.07(d,1H),6.95(s,1H),6.75-6.71(m,2H),6.60(s,1H),5.80(s,1H),4.25(t,2H),3.59(s,3H),3.52(t,2H),3.43(t,2H),2.63-2.59(m,1H),2.50(s,3H),2.22-2.18(m,1H),1.22(s,9H).
實施例129 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(3-氟苯基)丁醯胺129
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為3-氟苯胺，製得標題化合物129(20mg)。
MS m/z(ESI)：529.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.67(br,1H),8.01-8.00(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.34-7.33(m,1H),6.91(s,1H),6.64(s,1H),5.79(br,1H), 3.61(s,3H),3.56-3.53(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.53(s,3H),2.27-2.23(m,1H),1.22(m,9H).
實施例130 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(5-氯吡啶-3-基)丁醯胺130
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為5-氯吡啶-3-胺(採用專利申請“WO2006067445”公開的方法製備而得)，製得標題化合物130(25mg)。
MS m/z(ESI)：546.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(d,1H),8.33(m,1H),8.31(d,1H),7.89(d,1H),7.58(dd,1H),7.38(d,1H),7.33(s,1H),6.51(s,1H),5.86-5.81(m,1H),3.65(s,3H),3.58-3.40(m,2H),2.56(s,3H),2.53-2.39(m,2H),1.18(s,9H).
實施例131 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(5-氟吡啶-3-基)丁醯胺131
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為5-氟吡啶-3-胺(採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,1999,42(18),3701-3710”製備而得)，製得標題化合物131(25mg)。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.24(d,1H),8.18-8.14(m,1H),7.89(d,1H),7.59(dd,1H),7.38(d,1H),7.33(s,1H),6.51(s,1H),5.86-5.81(m,1H),3.65(s,3H),3.58-3.40(m,2H),2.56(s,3H),2.53-2.39(m,2H),1.18(s,9H).
實施例132 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(4-氟苯基)丁醯胺132
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將第二步原料化合物8f替換為原料化合物7b，第四步原料化合物8i替換為4-氟苯胺，製得標題化合物132(20mg)。
MS m/z(ESI)：529.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(br,1H),7.72-7.70(d,1H),7.59-7.56(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.07-7.02(m,2H),6.95(s,1H),6.62(s,1H),5.78(br,1H),3.60(s,3H),3.54-3.52(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.52(s,3H),2.26-2.21(m,1H),1.22(m,9H).
實施例133 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4] -7-基)丁醯胺133
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-胺(採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(1),71-90”製備而得)，製得標題化合物133(19mg)。
MS m/z(ESI)：568.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),7.69(d,1H),7.50-7.48(dd,1H),7.32(d,1H),7.09(d,1H),6.97(s,1H),6.94(d,1H),6.60(s,1H),6.56(d,1H),5.78(s,1H),4.26(t,2H),3.59(s,3H),3.42(t,2H),3.51(t,2H),2.60-2.57(m,1H),2.50(s,3H),2.27-2.24(m,1H),1.22(s,9H).
實施例134 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁醯胺134
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為6-甲氧基吡啶-3-胺(採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2010,51(5),786-789”製備而得)，製得標題化合物134(25mg)。
MS m/z(ESI)：542.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.89(d,1H),7.59(dd,1H),7.38(d,1H),7.34(s,1H),6.83(d,1H),6.52(s,1H),5.85-5.82(m,1H),3.91(s,3H),3.65(s,3H),3.58-3.40(m,2H),2.55(s,3H),2.51-2.33(m,2H),1.19(s,9H).
實施例135 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(3-(三氟甲基)苯基)丁醯胺135
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為3-(三氟甲基)苯胺(採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2016,81(12),5120-5127”製備而得)，製得標題化合物135(15mg)。
MS m/z(ESI)：579.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.53(br,1H),7.72-7.70(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.30-7.21(m,2H),6.92(s,1H),6.86-6.82(m,1H),6.63(s,1H),5.78(br,1H),3.60(s,3H),3.55-3.52(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.52(s,3H),2.26-2.21(m,1H),1.22(s,9H).
實施例136 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(4-(三氟甲基)苯基)丁醯胺136
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為4-(三氟甲基)苯胺(採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2009,74(12),4542-4546”製備而得)，製得標題化合物136(20mg)。
MS m/z(ESI)：579.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.70(br,1H),7.76-7.72(m,3H),7.62-61(m,2H),7.52-7.51(m,1H),7.34-7.32(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.65-6.63(m,1H),5.80-5.77(m,1H),3.61-3.60(m,3H),3.54(br,2H),2.67-2.66(m,1H),2.54-2.52(m,3H),2.28-2.24(m,1H),1.23-1.21(m,9H).
實施例137 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二 -5-基)丁醯胺137
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為2,3-二氫苯并[b][1,4]二-5-胺(採用專利申請“WO2012092880”公開的方法製備而得)，製得標題化合物137(30mg)。
MS m/z(ESI)：569.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,1H),7.90(d,1H),7.69(d,1H),7.48(d,1H),7.33(d,1H),7.00(s,1H),6.82(t,1H),6.67(dd,1H),6.61(s,1H),5.89-5.85(m,1H),4.42-4.39(m,2H), 4.32-4.30(m,2H),3.60(s,3H),3.52-3.49(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.51(s,3H),2.25-2.12(m,1H),1.21(m,9H).
實施例138 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4] -5-基)丁醯胺138
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-5-胺(採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2017,60(6),2401-2410”製備而得)，製得標題化合物138(21mg)。
MS m/z(ESI)：568.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),7.70(d,1H),7.52-7.49(dd,1H),7.32(d,1H),7.13-7.11(m,1H),6.94(s,1H),6.72-6.70(m,2H),6.61(s,1H),5.70(s,1H),4.23-4.19(m,2H),3.60(s,3H),3.58-3.55(m 2H),3.48(s,2H),2.68-2.62(m,1H),2.52(s,3H),2.28-2.22(m,1H),1.23(s,9H).
實施例139 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二 -6-基)丁醯胺139
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-胺(採用習知的方法“Chemical Communications,2012,48(64),7982-7984”製備而得)，製得標題化合物139(30mg)。
MS m/z(ESI)：569.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(s,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H),6.98(d,1H),6.94(s,1H),6.82(d,1H),6.61(s,1H),5.78-5.77(m,1H),4.27(s,4H),3.60(s,3H),3.51-3.52(m,2H),2.61-2.62(m,1H),2.51(s,3H),2.22-2.26(s,1H),1.22(m,9H).
實施例140 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-(第三丁氧基)丁醯胺140
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將第二步原料化合物8f替換為原料化合物7b，第四步原料化合物8j替換為苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺(採用專利申請 “CN105348251”公開的方法製備而得)，製得標題化合物140(25mg)。
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(d,1H),7.59(d,1H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.06(s,1H),6.97(d,1H),6.79(d,1H),6.52(s,1H),5.85-5.81(m,1H),3.65(s,3H),3.55-3.42(m,2H),2.55(s,3H),2.44-2.34(m,2H),1.19(s,9H).
實施例141 4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)丁醯胺141
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8j替換為化合物18a，製得標題化合物141(25mg)。
MS m/z(ESI)：579.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(d,1H),7.60(d,1H),7.41-7.39(m,2H),7.35(s,1H),7.21(d,1H),7.12(d,1H),6.52(s,1H),5.87-5.84(m,1H),3.66(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.51(s,2H),3.47-3.43(m,1H),2.55(s,3H),2.53-2.37(m,2H),1.35-1.31(m,2H),1.19(s,9H).
實施例142 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-4-(第三丁氧基)- N-(1 H-吲哚-4-基)丁醯胺142
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為1H-吲哚-4-胺(採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(9),3417-3427”製備而得)，製得標題化合物142(25mg)。
MS m/z(ESI)：550.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(d,1H),7.59(d,1H),7.45(d,1H),7.40(s,1H),7.38(d,2H),7.28-7.26(m,2H),7.10(t,1H),6.63-6.61(m,1H),6.57(s,1H),6.03-5.99(m,1H),3.66(s,3H),3.62-3.47(m,2H),2.55(s,3H),2.54-2.40(m,2H),1.20(s,9H).
實施例143 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丁醯胺143
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化 合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為6-胺基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(採用專利申請“CN103804358”公開的方法製備而得)，製得標題化合物143(20mg)。
MS m/z(ESI)：580.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.69(s,1H),8.05(d,1H),7.70(d,1H),7.64(d,1H),7.51-7.47(m,2H),7.32(d,1H),6.91(s,1H),6.62(s,1H),5.91(s,1H),5.79(s,1H),3.60(s,3H),3.59-3.52(m,4H),3.01(t,2H),2.68-2.60(m,1H),2.52(s,3H),2.28-2.20(m,1H),1.22(s,9H).
實施例144 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(2-酮基吲哚啉-6-基)丁醯胺144
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為6-胺基吲哚啉-2-酮(採用專利申請“WO2009079767”公開的方法製備而得)，製得標題化合物144(25mg)。
MS m/z(ESI)：566.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.86(d,1H),7.60-7.57(m,2H),7.39-7.37(m,3H),6.52(s,1H), 5.90-5.86(m,1H),4.21(s,3H),3.65(s,3H),3.58-3.46(m,2H),2.98(s,2H),2.47-2.32(m,2H),1.20(s,9H).
實施例145 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-(第三丁氧基)- N-(2-酮基吲哚啉-5-基)丁醯胺145
採用實施例108中化合物108e的合成路徑，將原料化合物8f替換為原料化合物7b，原料化合物8j替換為5-胺基吲哚啉-2-酮(採用習知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry,2013,21(7),1724-1734”製備而得)，製得標題化合物145(25mg)。
MS m/z(ESI)：566.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(d,1H),7.59(d,1H),7.56(s,1H),7.41-7.39(m,2H),7.36(s,1H),6.87(d,1H),6.51(s,1H),5.87-5.82(m,1H),3.65(s,3H),3.55(s,2H),3.54-3.43(m,2H),2.55(s,3H),2.53-2.36(m,2H),1.19(s,9H).
實施例146 4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)苯甲酸146
採用實施例30的合成路徑，將原料化合物4a替換為化合物1b，製得標題化合物146(35mg)。
MS m/z(ESI)：531.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03-7.99(m,2H),7.78-7.68(m,4H),7.46(d,1H),6.51(s,1H),5.89-5.77(m,1H),3.69(d,3H),3.58-3.53(m,1H),3.47-3.40(m,1H),3.36(s,3H),2.59-2.51(m,4H),2.44-2.38(m,1H).
實施例147 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)苯甲酸147
採用實施例1的合成路徑，將原料化合物1h替換為化合物4c製得標題化合物147(20mg)。
MS m/z(ESI)：513.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.73(s,1H),7.89-7.87(m,3H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.46-7.45(d,1H),7.29(s,1H),6.40(s,1H),5.72-5.70(m,1H),3.53(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.22(s,3H),2.50(s,3H),2.33-2.30(m,2H).
實施例148 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)-2-氟苯甲酸148
採用實施例1的合成路徑，將原料化合物1h替換為4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(採用專利申請“WO2013068467”公開的方法製備而得)製得標題化合物148(15mg)。
MS m/z(ESI)：531.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.79(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.76-7.72(m,1H),7.64-7.62(dd,1H),7.61-7.58(d,1H),7.47-7.45(d,1H),7.40-7.38(d,1H),7.28(s,1H),6.40(s,1H),5.72-5.70(m,1H),3.53(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.22(s,3H),2.50(s,3H),2.33-2.30(m,2H).
實施例149 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸149
採用實施例1的合成路徑，將原料化合物1h替換為4-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(採用專利申請“WO2016053794”公開的方法製備而得)製得標題化合物149(42mg)。
MS m/z(ESI)：543.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),7.89(d,1H),7.63(d,2H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.28(s,1H),7.23(d,1H),6.41(s,1H),5.74-5.70(m,1H),3.77(s,3H),3.54(s,3H),3.30-3.27(m,2H),3.22(s,3H),2.53(s,3H),2.38-2.36(m,2H)
實施例150 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(2,2-二甲基-3-酮基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4] -6-基)-4-甲氧基丁醯胺150
採用實施例117的合成路徑，將原料化合物117c替換為6-胺基-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮(採用專利申請“JP 2008013527”公開的方法製備而得)製得標題化合物150(40mg)。
MS m/z(ESI)：566.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.64(s,1H),10.42(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.64-7.62(dd,1H),7.47-7.46(d,1H),7.39-7.38(d,1H),7.29(s,1H),7.12-7.09(dd,1H),6.88-6.86(d,1H),6.40(s,1H),5.72-5.70(m,1H),3.53(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.22(s,3H),2.50(s,3H),2.33-2.30(m,2H),1.37(s,6H)
實施例151 1-((乙氧羰基)氧基)乙基5-(( R)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)-1 H- 吲哚-2-羧酸酯151 1-((乙氧羰基)氧基)乙基5-(( S)-2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯基胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸酯152
採用實施例14,15的合成路徑，將原料化合物14a替換為5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(採用專利申請“US20160282369”公開的方法製備而得)，原料化合物14b替換為1-氯乙基乙基碳酸酯(採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2016,57(14),1619-1621”製備而得)，原料化合物4b替換為化合物1g，經手性製備(分離條件：層析管柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：二氧化碳：異丙醇=70：30，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物151(90mg)和152(96mg)。
化合物151：
MS m/z(ESI)：668.6[M+1]
手性HPLC分析：保留時間25.596分鐘，手性純度99.3%(層析管柱：Lux® Amylose-1(AD)4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流速：1mL/min；流動相：乙醇/正己烷=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.98(s,1H),10.41(s, 1H),10.22(s,1H),8.09(s,1H),7.90-7.88(d,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.48-7.46(d,1H),7.44-7.40(m,1H),7.34(s,1H),7.21-7.20(d,1H),6.93-6.89(m,1H),6.40(s,1H),5.80-5.70(m,1H),4.19-4.14(m,2H),3.55(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.23(s,3H),2.50(s,3H),2.40-2.30(m,2H),1.60(d,3H),1.24-1.20(m,3H)化合物152：
MS m/z(ESI)：668.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間11.905分鐘，手性純度100%(層析管柱：Lux® Amylose-1(AD)4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流速：1mL/min；流動相：乙醇/正己烷=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.98(s,1H),10.41(s,1H),10.22(s,1H),8.09(s,1H),7.90-7.88(d,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.48-7.46(d,1H),7.44-7.40(m,1H),7.34(s,1H),7.21-7.20(d,1H),6.93-6.89(m,1H),6.40(s,1H),5.80-5.70(m,1H),4.19-4.14(m,2H),3.55(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.23(s,3H),2.50(s,3H),2.40-2.30(m,2H),1.60(d,3H),1.24-1.20(m,3H)
實施例153,154 (5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基( R)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基丁醯胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸酯153 (5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基( S)-5-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲氧基 丁醯基胺基)-1 H-吲哚-2-羧酸酯154
採用實施例14,15的合成路徑，將原料化合物14a替換為5-((第三丁氧羰基)胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(採用習知的方法“Journal of the American Chemical Society,2007,129(17),5384-5390”製備而得)，原料化合物14b替換為4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(採用專利申請“CN103450146”公開的方法製備而得)，原料化合物4b替換為化合物1g，經手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE,20*250mm,5um；流動相：甲醇：乙醇=50：50，流速：10mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物153(60mg)和154(25mg)。
化合物153：
MS m/z(ESI)：664.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間7.129分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流速：1mL/min；流動相：甲醇/乙醇=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.95(s,1H),10.39(s,1H),8.08(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.47-7.45(d,1H),7.44-7.41(dd,1H),7.40-7.38(d,1H),7.34(s,1H),7.19-7.18(d,1H),6.40(s,1H),5.80-5.70(m,1H),5.23(s,2H),3.53(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.22(s,3H),2.50(s,3H), 2.40-2.30(m,2H),2.23(s,3H)
化合物154：
MS m/z(ESI)：664.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.597分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE,4.6*150mm,5um；流速：1mL/min；流動相：甲醇/乙醇=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.95(s,1H),10.39(s,1H),8.08(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.64-7.61(dd,1H),7.47-7.457(d,1H),7.44-7.41(dd,1H),7.40-7.38(d,1H),7.34(s,1H),7.19-7.18(d,1H),6.40(s,1H),5.80-5.70(m,1H),5.23(s,2H),3.53(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.22(s,3H),2.50(s,3H),2.40-2.30(m,2H),2.23(s,3H)
實施例155 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)己醯胺基)苯甲酸155
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為三氟甲烷磺酸丁酯(採用習知的方法“Perkin 1,2000,(4),571-574”製備而得)製得標題化合物155(25mg)。
MS m/z(ESI)：511.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(d,2H),7.88(d,1H),7.75(d,2H),7.58(dd,1H),7.41(d,1H),7.38(s,1H),6.53(s, 1H),5.80-5.76(m,1H),3.65(s,3H),2.55(s,3H),2.28-2.14(m,2H),1.50-1.37(m,4H),0.98(t,3H).
實施例156 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丙醯胺基)苯甲酸156
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為碘甲烷製得標題化合物156(30mg)。
MS m/z(ESI)：469.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03(s,1H),8.13(d,2H),7.90(d,2H),7.73(d,1H),7.53-7.50(m,1H),7.34(s,1H),7.18(s,1H),6.71(s,1H),6.11-6.06(m,1H),3.65(s,3H),2.55(s,3H),1.77-1.75(m,3H).
實施例157 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)丁醯胺基)苯甲酸157
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為碘乙烷製得標題化合物157(6mg)。
MS m/z(ESI)：483.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.04(s,1H),8.15(d,2H),7.93(d,2H),7.73(d,1H),7.53-7.50(m,1H),7.34-7.29(m,2H),6.72(s,1H),5.93-5.89(m,1H),3.65(s,3H),2.54(s,3H),2.39-2.30(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.12-1.08(m,3H).
實施例158 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基環丙基)丙醯胺基)苯甲酸158
第一步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-甲基戊-4-烯酸第三丁酯158a
將化合物7b(250mg，638.01umol)溶於10mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃加入3-溴-2-甲基丙烯(172.26mg，1.28mmol)和雙三甲基矽基胺基鋰(427.02mg，2.55mmol)的四氫呋喃溶液，-78℃攪拌反應1小時。反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物158a(250mg，產率：87.87%)。
第二步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸第三丁酯158b
冰浴冷卻下，將二乙基鋅(2.69mmol，2.69mL)溶於15mL二氯甲烷中，緩慢滴加入三氟乙酸(306.82mg，2.69mmol)的二氯甲烷溶液，再滴加入二碘甲烷(720.72mg，2.69mmol)的二氯甲烷溶液，最後滴加入預製的化合物158a(60mg，134.55μmol)的二氯甲烷溶液，室溫攪拌反應24小時。冰浴冷卻反應液，滴加入10mL鹽酸，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題化合物158b(50mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7d替換為粗製品化合物158b製得標題化合物158(10mg)。
MS m/z(ESI)：523.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.52(s,1H),8.01-8.00(m,1H),7.98-7.97(m,1H),7.87-7.85(d,1H),7.77-7.76(d,1H),7.75-7.74(d,1H),7.59-7.56(dd,1H),7.40(s,1H),7.39-7.38(d,1H),6.51(s,1H),6.01-5.95(m,1H),3.60(s,3H),2.50(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.18(s,3H),0.42-0.38(m,1H),0.35-0.31(m,1H),0.30-0.25(m,2H).
實施例159 4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-環丁基丙醯基胺基)苯甲酸159
將3-環丁基丙酸159a(500mg，3.90mmol，採用習知的方法“Organic Process Research & Development,2008,12(2),183-191”製備而得)溶於5mL四氯化碳中，加入三溴化磷(1.06g，3.90mmol)和溴(1.56g，9.75mmol)，升溫至85℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物159b(300mg，產率：37.14%)。
採用實施例30的合成路徑，將原料化合物4a替換為化合物159b製得標題化合物159(60mg)。
MS m/z(ESI)：541.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.74(br,1H),10.82(s,1H),7.93-7.90(m,2H),7.85-7.75(m,4H),7.42(d,1H),6.41(d,1H),5.72-5.66(m,1H),3.65(d,3H),2.49(s,3H),2.27-2.18(m,3H),2.01-1.91(m,2H),1.79-1.66(m,4H).
實施例160,161 ( R)-4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸160 ( S)-4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸161
將化合物159(50mg，92.43umol)進行手性製備(分離條件：層析管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 15cm Length,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60：40：0.05，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物160(20mg)和化合物161(20mg)。
化合物160：
MS m/z(ESI)：541.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間6.264分鐘，(層析管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=70/30(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(d,2H),7.73-7.63(m,4H),7.46(d,1H),6.47(s,1H),5.76-5.70(m,1H),3.65(d,3H),2.34(d,3H),2.29-2.21(m,3H),2.06-1.43(m,6H).
化合物161：
MS m/z(ESI)：541.4[M+1]
手性HPLC分析：保留時間9.045分鐘，(層析管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=70/30(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(d,2H),7.73-7.63(m, 4H),7.46(d,1H),6.47(s,1H),5.76-5.70(m,1H),3.65(d,3H),2.34(d,3H),2.29-2.21(m,3H),2.06-1.43(m,6H).
實施例162 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-環丁氧基丁醯胺基)苯甲酸162
將2-(環丁氧基)乙醇162a(224mg，1.93mmol，採用專利申請“WO 2015120786”公開的方法製備而得)溶於10mL二氯甲烷中，冰浴下加入2,6-二甲基吡啶(206.64mg，1.93mmol)，再滴加三氟甲磺酸酐(598.49mg，2.12mmol)，攪拌反應2小時。反應液中加15mL水，分液，水相用15mL二氯甲烷萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(15mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題化合物162b(420mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為粗製品化合物162b製得標題化合物162(35mg)。
MS m/z(ESI)：553.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.75(s,1H),7.91-7.87(m, 3H),7.76(d,2H),7.63(dd,1H),7.44(d,1H),7.29(s,1H),6.42(s,1H),5.79-5.75(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.54(s,3H),3.33-3.31(m,1H),3.24-3.22(m,1H),2.49(s,3H),2.41-2.28(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.44-1.34(m,1H).
實施例163,164 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-環丁氧基丁醯胺基)苯甲酸163 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-4-環丁氧基丁醯胺基)苯甲酸164
將化合物162(32mg，57.87μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IF,20*250mm,5um；流動相：正己烷：乙醇(含0.01%三氟乙酸)=50：50，流速：6.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物163(15mg)和化合物164(15mg)。
化合物163：
MS m/z(ESI)：553.4[M+1]
手性HPLC分析：保留時間3.577分鐘，(層析管柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(s,1H),7.91-7.87 (m,3H),7.77(d,2H),7.63(dd,1H),7.44(d,1H),7.29(s,1H),6.42(s,1H),5.79-5.75(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.54(s,3H),3.33-3.31(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.49(s,3H),2.38-2.30(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.44-1.36(m,1H).
化合物164：
MS m/z(ESI)：553.4[M+1]
手性HPLC分析：保留時間8.134分鐘，(層析管柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.77(s,1H),10.79(s,1H),7.91-7.87(m,3H),7.77(d,2H),7.63(dd,1H),7.44(d,1H),7.29(s,1H),6.42(s,1H),5.78-5.75(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.54(s,3H),3.33-3.31(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.49(s,3H),2.40-2.28(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.46-1.36(m,1H).
實施例165 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-((1 R,4 R)-4-羥基環己基)丙醯胺基)苯甲酸165
第一步 3-((1 R,4 R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙烯酸乙酯165b
將(1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己烷-1-甲醛165a(3.2g，13.2mmol，採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2016,26(14),3213-3215”製備而得)溶於50mL甲苯中，加入乙氧甲醯基亞甲基三苯基膦(5.518g，15.84mmol)，升溫至100℃攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物165b(3.2g，產率：73.69%)。
第二步 3-((1 R,4 R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙酸乙酯165c
將化合物165b(1.5g，4.8mmol)溶於30mL乙酸乙酯 中，加入鈀碳(51.08mg，0.48mmol)，氫氣置換三次，室溫攪拌反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物165c(1.509g，產率：94.96%)。
第三步 2-溴-3-((1 R,4 R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙酸乙酯165d
將化合物165c(1.11g，3.53mmol)溶於40mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，分批加入雙三甲基矽基胺基鋰(620.03mg，3.71mmol)，攪拌反應60分鐘後，加入三甲基氯矽烷(383.39mg，3.53mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(628.08mg，3.53mmol)，攪拌反應2小時後，升至室溫繼續攪拌反應1小時。反應液中加入50mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物165d(260mg，產率：17.79%)。
第四步 2-溴-3-((1 R,4 R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙酸165e
將化合物165d(260mg，0.66mmol)溶於4mL四氫呋喃中，加入一水合氫氧化鋰(83.19mg，1.98mmol)，攪拌反應2小時。反應液中滴加10%檸檬酸溶液調pH至3~4，用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合併有機相，用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得 到粗製品標題化合物165e(240mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第五步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-((1 R,4 R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙酸165f
將第三丁醇鎂(171.41mg，1.01mmol)溶於30mL四氫呋喃中，加入粗製品化合物165e(239.46mg，0.66mmol)、第三丁醇鉀(59.4mg，0.53mmol)和化合物1f(140mg，0.5mmol)，60℃攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，滴加1M鹽酸至pH為3~4，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物165e(283mg，產率：24.96%)。
第六步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-((1 R,4 R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯165g
將化合物165e(300mg，0.53mmol)溶於20mL乙酸乙酯中，加入化合物4c(80.67mg，0.53mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)，再加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，679.18mg，1.07mmol)，升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱層析法 以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物165g(60mg，產率：15.36%)。
第七步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-((1 R,4 R)-4-羥基環己基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯165h
將化合物165g(60mg，0.09mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(180.49mg，0.69mmol)，升溫至66℃攪拌反應8小時。反應液冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×4)，合併有機相，依次用水(25mL×4)，飽和氯化鈉溶液(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物165h(26mg，產率：49.78%)。
第八步 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-((1 R,4 R)-4-羥基環己基)丙醯胺基)苯甲酸165
將化合物165h(25mg，0.04mmol)溶於3.63mL四氫呋喃和甲醇混合溶劑(V/V=10：1)中，加入0.33mL的1M氫氧化鋰溶液，攪拌反應16小時。反應液中滴加10%鹽酸至pH為3~4，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767-SQ detecor2，洗脫體系：乙腈，水)純化所得殘餘物，製得到標題化合物165(8mg，產率：32.46%)。
MS m/z(ESI)：567.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.78(s,1H),7.91-7.87(m, 3H),7.75(s,1H),7.73(s,1H),7.64-7.62(dd,1H),7.48-7.47(d,1H),7.28(s,1H),6.42(s,1H),5.95-5.83(m,1H),4.46(m,1H),3.54(s,3H),2.48(s,3H),2.09-2.07(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.82-1.72(m,4H),1.08-0.96(m,4H).
實施例166 4-(2-(4-(5-氯-2-丙醯基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(四氫-2 H-吡喃-2-基)丙醯胺基)苯甲酸166
採用實施例8的合成路徑，將原料化合物8g替換為三氟甲磺酸(四氫-2H-吡喃-2-基)甲酯(採用專利申請“WO2016046159”公開的方法製備而得)製得標題化合物166(30mg)。
MS m/z(ESI)：567.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01-7.97(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.41-7.38(dd,1H),7.36-7.30(m,1H),6.49-6.48(d,1H),5.91-5.60(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.62(s,3H),3.44-3.39(m,1H),3.25-3.21(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.50-2.27(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.66-1.45(m,3H),1.42-1.38(m,1H),1.13-1.08(m,3H)
實施例167 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)- 基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸167
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為溴甲基環丙烷(採用專利申請“CN106242941”公開的方法製備而得)製得標題化合物167(18mg)。
MS m/z(ESI)：509.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.79(s,1H),7.93-7.88(m,3H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.64-7.62(d,1H),7.46(s,1H),7.33(s,1H),6.42(s,1H),5.81-5.77(m,1H),3.55(s,3H),2.50(s,3H),2.22-2.14(m,1H),1.91-1.83(m,1H),0.68-0.64(m,1H),0.49-0.42(m,1H),0.40-0.33(m,1H),0.30-0.20(m,2H).
實施例168 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸168
將化合物167(180mg，353.67umol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱：Lux Amylose-1(AD)21.2*250mm 5um；流動相：正己烷：乙醇(含0.01%三氟乙酸)=30：70，流速：10.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物168(40mg)。
MS m/z(ESI)：509.4[M+1]
手性HPLC分析：保留時間11.482分鐘，(層析管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=70/30(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01-8.00(m,1H),7.98-7.97(m,1H),7.90-7.85(d,1H),7.75-7.74(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.59-7.56(dd,1H),7.40(s,1H),7.39-7.38(d,1H),6.51(s,1H),5.84-5.80(m,1H),3.60(s,3H),2.50(s,3H),2.20-2.00(m,2H),0.85-0.75(m,1H),0.55-0.45(m,2H),0.35-0.25(m,2H)
實施例169 4-(2-(4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-環丙基丙醯基胺基)苯甲酸169
採用實施例30的合成路徑，將原料化合物4a替換為溴甲基環丙烷製得標題化合物169(20mg)。
MS m/z(ESI)：527.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01-8.00(d,1H),7.99-7.98(d,1H),7.76-7.67(m,4H),7.49-7.46(d,1H),6.48(s,1H),5.90-5.80(m,1H),3.66(s,3H),2.53-2.48(m,3H),2.15-2.05(m,2H),0.80-0.75(m,1H),0.55-0.45(m,2H),0.25-0.20(m,2H)
實施例170 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸170
採用實施例4的合成路徑，將原料化合物4a替換為化合物159b製得標題化合物170(42mg)。
MS m/z(ESI)：523.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.00(m,2H),7.89(d,1H),7.77-7.74(m,2H),7.59(dd,1H),7.41(d,1H),7.38(s,1H),6.51(s,1H),5.76-5.72(m,1H),3.66(s,3H),2.56(s,3H),2.36-2.23(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.96-1.77(m,4H).
實施例171,172 ( S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸171 ( R)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸172
將化合物170(38mg，0.07mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRAL PAK IE,20*250mm,5um；流動相：乙醇(含0.01%三氟乙酸)=100，流速：6.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物171(18mg) 和化合物172(18mg)。
化合物171：
MS m/z(ESI)：523.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間9.644分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=40/60(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.00(m,2H),7.89(d,1H),7.77-7.74(m,2H),7.59(dd,1H),7.41(d,1H),7.38(s,1H),6.51(s,1H),5.76-5.72(m,1H),3.66(s,3H),2.56(s,3H),2.36-2.23(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.96-1.77(m,4H).化合物172：
MS m/z(ESI)：523.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間3.831分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=40/60(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.00(m,2H),7.89(d,1H),7.77-7.74(m,2H),7.59(dd,1H),7.41(d,1H),7.38(s,1H),6.51(s,1H),5.76-5.72(m,1H),3.66(s,3H),2.56(s,3H),2.36-2.23(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.96-1.77(m,4H).
實施例173 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(3,3-二甲基環丁基)丙醯胺基)苯甲酸173
採用實施例165的合成路徑，將原料化合物165a替換為3,3-二甲基環丁烷-1-甲醛(採用專利申請“WO2015129926”公開的方法製備而得)製得標題化合物173(25mg)。
MS m/z(ESI)：551.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.98(s,1H),7.88-7.86(d,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.59-7.26(dd,1H),7.40-7.39(d,1H),7.37(s,1H),6.49(s,1H),5.71-5.69(m,1H),3.64(s,3H),2.53(s,3H),2.30-2.25(m,3H),1.95-1.85(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.26(s,3H),1.06(s,3H).
實施例174 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(四氫呋喃-2-基)丙醯胺基)苯甲酸174
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為(四氫呋喃-2-基)甲基三氟甲磺酸酯(採用專利申請“WO2003095438”公開的方法製備而得)製得標題化合物174(15mg)。
MS m/z(ESI)：539.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01-8.00(m,1H),7.98-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.75-7.71(m,2H),7.59-7.56(dt,1H),7.40-7.38(m,1H),7.37-7.34(m,1H),6.52-6.48(m,1H),5.70-5.60(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.75-3.70(m,1H),3.64(s,3H),2.54(s,2H),2.51(s,1H),2.50-2.22(m,2H),2.16-2.10(m,1H),2.00-1.95(m,2H),1.65-1.60(m,1H).
實施例175 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(4-甲氧基環己基)丙醯胺基)苯甲酸175
採用實施例165的合成路徑，將原料化合物165a替換為4-甲氧基環己烷-1-甲醛(採用專利申請“WO2016044626”公開的方法製備而得)製得標題化合物175(8mg)。
MS m/z(ESI)：581.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00-7.37(m,8H),6.78-6.53(m,1H),5.95(s,1H),3.89-3.82(m,1H),3.66-3.62(m,3H),3.48-3.16(m,3H),2.68-2.54(m,3H),2.09-1.90(m,5H),1.66-1.14(m,6H).
實施例176 4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(四氫-2 H-吡喃-2-基)丙醯胺基)苯甲酸176
採用實施例7的合成路徑，將原料化合物7c替換為(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基三氟甲磺酸酯製得標題化合物176(15mg)。
MS m/z(ESI)：553.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.66(s,1H),7.92-7.87(m,3H),7.79-7.75(m,2H),7.64-7.61(dd,1H),7.47-7.45(dd,1H),7.31-7.27(d,1H),6.39(s,1H),5.72-5.65(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.54(s,3H),3.31-3.08(m,2H),2.50(s,3H),2.25-2.35(m,1H),2.22-2.15(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.50-1.35(m,3H).
實施例177,178 4-[[(2 S)-4-第三丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙醯基-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁醯基]胺基]苯甲酸177 4-[[(2 R)-4-第三丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙醯基-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁醯基]胺基]苯甲酸178
第一步 2-甲氧基-5-(三氘代甲氧基)吡啶177b
將6-甲氧基吡啶-3-醇177a(4.0g，31.97mmol，採用習知的方法“Medicinal Chemistry Research,2013,22(4),1825-1836”製備而得)溶於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(13.25g，95.90mmol)，冰浴冷卻，滴加入三氘代碘甲烷(6.95g，47.95mmol)，滴加過程中控制反應液內溫不超過20℃，1小時內滴加完畢，升溫至室溫攪拌反應3小時。反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(300mL×1)，分液，依次用水洗滌(100mL×5)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗製品標題化合物177b(4.4g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第二步 [2-甲氧基-5-(三氘代甲氧基)-4-吡啶基]硼酸177c
將粗製品化合物177b(4.40g，30.95mmol)溶於50mL 四氫呋喃中，冷卻至-78℃，滴加入2M二異丙基胺基鋰的四氫呋喃/正庚烷/乙苯溶液(30.95mL，61.90mmol)，滴加過程中控制反應液內溫不超過-65℃，滴加完畢，-78℃攪拌反應0.5小時，緩慢滴加入硼酸三異丙酯(6.63g，61.90mmol)，滴加過程中控制反應液內溫不超過-65℃，滴加完畢，-78℃攪拌反應2小時。反應液中加入80mL水淬滅反應，加入80mL乙酸乙酯，分液，向水相中滴加6M鹽酸至pH為3-4，析出固體，過濾，收集濾餅，自然乾燥，得粗製品標題化合物177c(2.5g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第三步 1-[4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氘代甲氧基)-4-吡啶]苯基]丙烷-1-酮177d
將化合物8c(400mg，1.62mmol)溶於13mL 1,4-二氧六環和水的混合溶劑中(V：V=10：3)，加入粗製品化合物177c(300.57mg，1.62mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(59.94mg，80.80μmol)和碳酸鈉(513.91mg，4.85mmol)，反應液升溫至85℃，攪拌反應16小時。反應液自然冷卻至室溫，過濾，濾液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物177d(353mg，產率：70.74%)。
第四步 2-[4-(5-氯-2-丙醯基-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]乙酸第三丁酯177e
將化合物177d(352mg，1.14mmol)和化合物7a(667.08mg，3.42mmol)混合，加熱至100℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物177e(252mg，產率：54.06%)。
第五步 4-第三丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙醯基-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁酸第三丁酯177f
將化合物177e(252mg，616.30μmol)和化合物108b(462.66mg，1.85mmol)溶於15mL四氫呋喃中，反應液冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(2.47mL，2.47mmol)，攪拌反應2小時。-78℃下，向反應液中緩慢加入50mL水淬滅反應，反應液溫度自然升至室溫，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物177f(80mg，產率：25.5%)。
第六步 4-第三丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙醯基-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁酸177g
將化合物177f(80mg，157.16μmol)溶於2mL水、2mL甲醇和10mL四氫呋喃的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(33mg，785.78μmol)，攪拌反應16小時。反應液中滴 加1M鹽酸至pH為3-4，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題化合物177g(60mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第七步 4-[[4-第三丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙醯基-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁醯基]胺基]苯甲酸177h
將粗製品化合物177g(60.09mg，132.66μmol)溶於20mL四氫呋喃中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(68.58mg，530.63μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，168.74mg，265.31μmol)，攪拌反應10分鐘，加入化合物8j(19.10mg，139.29μmol)，攪拌反應3小時。反應液加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Waters 2767，洗脫體系：乙腈，水，0.05%三氟乙酸)純化，製得標題化合物177h(30mg，產率：39.53%)。
MS m/z(ESI)：572.1[M+1]
第八步 4-[[(2 S)-4-第三丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙醯基-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁醯基]胺基]苯甲酸177 4-[[(2 R)-4-第三丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙醯基-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁醯基]胺基]苯甲酸178
將化合物177h(30mg，52.44μmol)進行手性製備(分 離條件：手性製備管柱：Daicel IE 20*250mm 5um；流動相：正己烷/乙醇=50/50(v/v)，流速：20mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物177(8mg)和化合物178(8mg)。
化合物177：
MS m/z(ESI)：572.1[M+1]
手性HPLC分析：保留時間7.640分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.01(m,2H),7.83-7.76(m,3H),7.57(s,1H),7.36(m,2H),6.52(s,1H),5.88-5.87(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.48-2.40(m,2H),1.18-1.12(m,12H).
化合物178：
MS m/z(ESI)：572.1[M+1]
手性HPLC分析：保留時間4.703分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.01(m,2H),7.83-7.76(m,3H),7.57(s,1H),7.36(m,2H),6.52(s,1H),5.88-5.87(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.48-2.40(m,2H),1.18-1.12(m,12H)..
實施例179,180 4-[[(2 S)-2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧 基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸179 4-[[(2 R)-2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸180
第一至五步 4-[[2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸179e
採用實施例177,178中化合物177h的合成路徑，將原料化合物8c替換為化合物1c，化合物108b替換為化合物8g，製得標題化合物179e(200mg)。
第六步 4-[[(2 S)-2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-2-酮基-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸179 4-[[(2 R)-2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-2-酮基-5-(三氘代 甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸180
將化合物179e(200mg，364.96μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱：Daicel IE 20*250mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v)，流速：20mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物179(35mg)和化合物180(35mg)。
化合物179：
MS m/z(ESI)：548.0[M+1]
手性HPLC分析：保留時間13.346分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(s,1H),7.93(d,2H),7.83(d,1H),7.76(d,2H),7.61(d,1H),7.39(d,2H),7.26-7.30(m,4H),7.18-7.22(m,1H),6.32(s,1H),6.02-6.06(m,1H),3.47-3.50(m,2H),2.38(s,3H).
化合物180：
MS m/z(ESI)：548.0[M+1]
手性HPLC分析：保留時間4.909分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(s,1H),7.93(d,2H),7.83(d,1H),7.76(d,2H),7.61(d,1H),7.39(d,2H),7.26-7.30(m,4H),7.18-7.22(m,1H),6.32(s,1H),6.02-6.06(m,1H),3.47-3.50(m,2H),2.38(s,3H).
實施例181,182 4-[[(2 S)-2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙醯基]胺基]苯甲酸181 4-[[(2 R)-2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙醯基]胺基]苯甲酸182
第一步 2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)乙酸乙酯181b
將化合物1e(20.3g，69.59mmol)和2-溴乙酸乙酯181a(34.86g，208.76mmol，採用習知的方法“European Journal of Organic Chemistry,2002,(17),3015-3023”)混合，升溫至100℃攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，加入50mL異丙醇，攪拌16小時，析出大量固體，過濾，濾餅依次用異丙醇(10mL×2)和正己烷(10mL×2)洗滌，收集濾餅，真空乾燥，得粗製品標題化合物181b(18.5g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第二步 2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酸乙酯181d
將粗製品化合物181b(18.5g，50.85mmol)溶於250mL二氯甲烷中，加入1-[溴(二氘代)甲基]-2,3,4,5,6-五氘代-苯181c(22.64g,127.13mmol，採用習知的方法“Angewandte Chemie-International Edition,2015,54(18),5478-5482”製備而得)，氬氣保護，冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(254.27mL，254.27mmol)，攪拌反應2小時。撤出低溫浴，反應液中緩慢滴加100mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，溫度自然升至室溫，加入30mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得粗製品標題化合物181d(30g)，產物不經純化直用於下一步反應。
第三步 2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酸181e
將粗製品化合物181d(23.44g，50.85mmol)溶於100mL四氫呋喃中，加入1M氫氧化鈉溶液(71.19mL，71.19mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮除去四氫呋喃，所得殘餘物用甲基第三丁基醚萃取(100mL×3)除去雜質，水相用濃鹽酸調節pH為2~3，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得標題化合物181e(11.7g，產率：53.15%)。
第四步 4-[[2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙醯基]胺基]苯甲酸181f
將化合物181e(11.7g，27.03mmol)溶於60mL四氫呋喃中，冰浴冷卻，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，25.8g，40.54mmol)，攪拌均勻，滴加入N,N-二異丙基乙胺(10.48g，81.08mmol)，冰浴下攪拌反應10分鐘，分批加入化合物8j(3.71g，27.03mmol)，反應液升溫至室溫攪拌反應0.5小時。反應液中加入100mL水淬滅反應，攪拌10分鐘，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，減壓濃縮除去有機溶劑，加入200mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，減壓濃縮，所得殘餘物加入100mL異丙醇，升 溫至90℃攪拌20分鐘，冷卻至室溫攪拌16小時，過濾，濾餅依次用異丙醇(20mL×2)、甲基第三丁基醚(20mL×2)洗滌，收集濾餅，得粗製品標題化合物181f(13.4g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第五步 4-[[(2 S)-2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙醯基]胺基]苯甲酸181 4-[[(2 R)-2-[4-(2-乙醯基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙醯基]胺基]苯甲酸182
將化合物181f(13.4g，24.27mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱：CHIRAL PAK AD 5.0*250mm；流動相：二氧化碳/(70%乙醇/30%乙腈/0.1%二乙胺)=60/40(v/v)，流速：59mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，所得殘餘物分別用100mL二氯甲烷溶解，冰浴下滴加50mL的0.5M鹽酸，室溫攪拌反應15分鐘，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物加入100mL甲醇攪拌1小時，過濾，收集濾餅，依次用甲醇(10mL)和甲基第三丁基醚(10mL×2)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物181(5.5g)和化合物181(4.8g)。
化合物181：
MS m/z(ESI)：552.6[M+1]
手性HPLC分析：保留時間12.738分鐘，手性純度99.8%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.77(s,1H),10.83(s,1H),7.92(d,2H),7.82(d,1H),7.76(d,2H),7.60(d,1H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),6.30(s,1H),6.01(s,1H),3.54(s,3H),2.37(s,3H).
化合物182：
MS m/z(ESI)：552.6[M+1]
手性HPLC分析：保留時間4.902分鐘，手性純度99.1%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.78(s,1H),10.83(s,1H),7.92(d,2H),7.82(d,1H),7.76(d,2H),7.60(d,1H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),6.30(s,1H),6.01(s,1H),3.54(s,3H),2.37(s,3H).
實施例183,184 4-[[(2 S)-2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙醯基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸183 4-[[(2 R)-2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙醯基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸184
第一步 1-(2-溴-4-氯-苯)-2,2,2-三氘代-乙酮183b
將化合物8a(3.8g，11.97mmol)溶於50mL四氫呋喃中，冷卻至-10℃，慢慢滴加入異丙基氯化鎂(1.6g，15.57mmol)，預先反應0.5小時。將2,2,2-三氘代乙醯氯183a(1.27g，15.57mmol)、氯化鋰(21.70mg，359.23μmol)、氯化亞銅(35.56mg，359.23μmol)和三氯化鋁(47.90mg，359.23μmol)加入50mL四氫呋喃中，室溫攪拌均勻，將預先反應了0.5小時的反應液滴加到以上混合液中，室溫反應0.5小時。反應液中用50mL 3M鹽酸洗滌，水相用乙酸乙酯萃取(100mL)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(60mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，製得粗製品標題化合物183b(2.5g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第二步 1-[4-氯-2-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)苯基]-2,2,2-三氘代-乙酮183c
將化合物183b(400mg，1.69mmol)和化合物1d(309.45mg，1.69mmol)溶於8mL 1,4-二氧六環和1mL重水的混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(61.88mg，84.56μmol)和碳酸鈉(537.83mg，5.07mmol)，反應液加熱至85℃，攪拌反應5小時。反應液自然冷卻至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，有機相分別用水(40mL)、飽和氯化鈉溶液(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物183c(400mg，產率：80.24%)。
MS m/z(ESI)：295.4[M+1]
第三步 2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙醯基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]乙酸第三丁酯183d
將化合物183c(400mg，1.36mmol)和化合物7a(794.12mg，4.07mmol)混合，升溫至100℃攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物183d(480mg，產率：89.57%)。
第四步 2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙醯基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3-苯基-丙酸第三丁酯183e
將化合物183d(480mg，1.22mmol)溶於20mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，加入化合物8g(623.73mg，3.65mmol)，再滴加入二(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(4.86 mL，4.86mmol)，-78℃攪拌反應1.5小時。反應液中加入4.0mL重水淬滅反應，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物183e(494mg，產率：83.79%)。
第五步 2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙醯基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3-苯基-丙酸183f
將化合物183e(494mg，1.02mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(2.3g，20.33mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得粗製品標題化合物183f(430mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第六步 4-[[2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙醯基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸183g
將粗製品化合物183f(430mg，990.95μmol)溶於10mL四氫呋喃中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(512mg，3.96mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，1.51g，1.98mmol)，冰浴下攪拌反應10分鐘，加入化合物8j(136mg，991.72μmol)，升溫至室溫攪拌反應2小時。反應液中加入25mL乙酸乙酯，依次用水(15mL)、飽和氯化鈉溶液(15mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗 脫劑體系A純化所得殘餘物，製得標題化合物183g(512mg，產率：94.28%)。
第七步 4-[[(2 S)-2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙醯基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸183 4-[[(2 R)-2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙醯基)苯基]-5-甲氧基-2-酮基-1-吡啶基]-3-苯基-丙醯基]胺基]苯甲酸184
將化合物183g(512mg，934.31μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Daicel IE 20*250mm 5um；流動相：正己烷：乙醇=60：40，流速：20mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物183(200mg)和化合物184(200mg)。
化合物183：
MS m/z(ESI)：548.0[M+1]
手性HPLC分析：保留時間12.947分鐘，(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇(含0.1%三氟乙酸)/正己烷=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.77(br,1H),10.85(s,1H),7.93(d,2H),7.83(d,1H),7.77(d,2H),7.62(d,1H),7.41(d,2H),7.32-7.26(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.32(s,1H),6.06-6.02(m,1H),3.55(s,3H),3.50-3.43(m,2H).
化合物184：
MS m/z(ESI)：548.0[M+1]
手性HPLC分析：保留時間4.840分鐘，(層析管柱： CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：乙醇(含0.1%三氟乙酸)/正己烷=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.77(br,1H),10.85(s,1H),7.93(d,2H),7.83(d,1H),7.77(d,2H),7.62(d,1H),7.41(d,2H),7.32-7.26(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.32(s,1H),6.06-6.02(m,1H),3.55(s,3H),3.50-3.43(m,2H).
對比例1(實施例185) ( S)-4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙醯胺基)苯甲酸
第一步 4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈185b
將2-溴-4-氯-苯甲腈185a(5.92g，27.33mmol，採用習知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2017,56(9),2473-2477”)溶於180mL 1,4-二氧六環中，加入化合 物1d(5g，27.33mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2.03g，2.73mmol)和碳酸鉀(11.33g，81.98mmol)，氬氣保護，反應液升溫至110℃，攪拌反應16小時。反應液自然冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物185b(6.5g，產率：86.59%)。
第二步 2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)乙酸第三丁酯185c
將化合物185b(5g，18.20mmol)和化合物7a(21.30g，109.21mmol)混合，升溫至100℃攪拌反應3小時，降溫至90℃攪拌反應4小時。反應液冷卻至室溫，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物185c(5g，產率：73.29%)。
第三步 2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸第三丁酯185e
將化合物185c(200mg，533.39μmol)和4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽185d(269.92mg，1.07mmol，採用習知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2011,47(5),1482-1484”製備而得)溶於10mL四氫呋喃中，反應液冷卻至-78℃，滴加二(三甲基矽基)胺基鋰溶液(3.2mL，3.2mmol)，攪拌反應2小時。-78℃下，向反應液中緩慢加入10mL水淬滅反應，再加入10mL飽和氯化 鈉溶液，反應液溫度自然升至室溫，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題185e(240mg，產率：96.53%)。
第四步 2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸185f
將化合物185e(240mg，515.10μmol)溶於6mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1mL，515.1μmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題化合物185f(211.1mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第五步 4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙醯胺基)苯甲酸185g
將粗製品化合物185f(211mg，514.86μmol)溶於10mL乙酸乙酯中，依次加入化合物8j(70.61mg，514.86μmol)、N,N-二異丙基乙胺(665.40mg，5.15mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50%，982.90mg，1.54mmol)，升溫至68℃攪拌反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物加入20mL水，用3M鹽酸調節pH為5，析出固體，過濾，收集濾餅，濾餅用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化，得標題化合物185g(35mg，產率：12.85%)。
第六步 ( S)-4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙醯胺基)苯甲酸185
將化合物185g(33mg，62.39μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱：CHIRAL PAK IG 2.5*250mm；流動相：乙醇/乙酸=100/0.1(v/v)，流速：30mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物185(14mg)。
MS m/z(ESI)：529.5[M+1]
手性HPLC分析：保留時間9.464分鐘，手性純度97.5%(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.80(s,1H),8.43-8.32(m,2H),7.98-7.91(m,3H),7.70-7.55(m,5H),7.27-7.16(m,2H),6.41-6.38(m,1H),6.11-6.05(m,1H),3.68-3.59(m,4H),3.56-3.49(m,1H).
對比例2(實施例186) ( S)-4-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮-1(2 H)-基)- N-(喹 啉-6-基)丁醯胺186
將化合物186a(80mg，132.65μmol，採用專利申請“WO2017005725”公開的方法製備而得)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱：Daicel IE 20*250mm,5um；流動相：乙醇/正己烷=40/60(v/v)，流速：15mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物186(30mg)。
MS m/z(ESI)：603.2[M+1]
手性HPLC分析：保留時間9.362分鐘(層析管柱：CHIRAL PAK IE 4.6*150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇(含0.1%三氟乙酸)=30/70(v/v))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.80(s,1H),8.85-8.83(m,1H),8.80-8.79(m,1H),8.61-8.60(m,1H),8.08-8.07(m,2H),8.06(s,1H),7.70-7.69(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.57-7.50(m,1H),6.61(s,1H),6.00-5.90(m,1H),3.60-3.59(m,1H),3.57-3.47(s,3H),3.50-3.40(m,1H),2.53-2.52(m,1H),2.51-2.49(m,1H),2.43-2.34(m,3H)1.17(s,9H)
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
本發明測試例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照一般條件，或按照商品製造廠商所建議的條件。未注明 具體來源的試劑，為市場購買的一般試劑。
測試例1 吸收光法檢測本發明化合物對凝血因子XIa抑制的生物活性
1、實驗材料
酶：凝血因子XIa蛋白酶(Abcam，貨號ab62411)
受質：凝血因子XIa特異性受質(HYPHEN1310 med，貨號Biophen cs-21(66))
緩衝液：100mM tris-HCl，200mM NaCl，0.02%吐溫20，pH7.4
2、實驗步驟
將溶於100% DMSO的20mM受試化合物用100% DMSO稀釋至200、20、2、0.2、0.02、0.002μM；在384孔板中每孔加入1μl化合物，空白和對照孔用DMSO替代，離心，將化合物離至底部。每孔加入10μl(2.5μg/ml)的FXIa酶溶液，空白孔加入10μl緩衝液替代，離心，將酶溶液離至底部。
最後每孔加入2mM受質10μl，離心，將受質液離至底部。
在37℃培育10分鐘；然後在405nm處測其吸光值。吸光值用graphpad進行曲線擬合並獲得IC50見表一，
結論：本發明化合物對FXIa具有明顯的抑制活性。
測試例2 本發明化合物對人血液體外抗凝血作用的測定
3、實驗材料
血漿：人血收集於不含抗凝劑的採血管中，加入3.8%檸檬酸鈉(體積比1：9)，室溫2500rpm離心10min，收集血漿，分裝保存於-80℃；試劑：APTT試劑(活化部分凝血活酶時間測定試劑盒，SIEMENS，貨號B4218-1)、氯化鈣溶液；儀器：凝血儀(SYSMEX，CA-500)。
2、實驗檢測
取分裝血漿室溫融化後混合均勻。將溶於100% DMSO的10000μM受試化合物用100% DMSO稀釋至3000、300、200、150、75、30、10、3、0.3μM，空白為100%DMSO。將試劑、血漿、化合物放入凝血儀中對應位置，進行化合物的APTT檢測。
3、資料處理
藉由Prism進行曲線擬合，計算CT2，即2倍空白對照的APTT所對應的化合物的濃度，結果見表二，
結論：從表二中可以看出本發明化合物對人血液具有明顯的抗凝血作用，從表三中可以看出本發明實施例114的CT2值是對比例2(實施例186)的4.5倍，二者結構上的區別為僅R1位置取代基不同，充分說明通式(AI)中R1為-C(O)R7對整個分子結構的抗凝血作用具有意料不到的影響。
藥物代謝動力學評價 測試例3、本發明化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例5化合物、實施例9化合物、實施例11化合物、實施例13化合物、實施例29化合物、實施例31化合物、實施例80化合物、實施例84化合物、實施例108化合物、實施例111化合物、實施例114化合物、實施例160化合物、實施例171化合物和對比例1後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動 力學行為，評價其藥物代謝動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例5化合物、實施例9化合物、實施例11化合物、實施例13化合物、實施例29化合物、實施例31化合物、實施例80化合物、實施例84化合物、實施例108化合物、實施例111化合物、實施例114化合物、實施例160化合物、實施例171化合物和對比例1。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠56隻，雌雄各半，平均分為14組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製
大鼠：稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的吐溫80和90%的生理鹽水配製成0.2mg/mL的無色澄清透明液體。
2.4 給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。
3. 操作
大鼠灌胃給藥實施例5化合物、實施例9化合物、實施例11化合物、實施例13化合物、實施例29化合物、實施例31化合物、實施例80化合物、實施例84化合物、實施例108化合物、實施例111化合物、實施例114化合物、 實施例160化合物、實施例171化合物和對比例1，於給藥前及給藥後0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時由眼眶採血0.2mL，置於肝素化試管中，4℃、3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼30μL(100ng/mL)，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液3.0μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝吸收良好，特別是實施例84與對比例1(實施例185)相比，兩者的Cmax相差6.9倍，AUC相差7.5倍，二者結構上的差異主要為R1位置實施例84為乙醯基，對比例1的相應位置為氰基，充分說明本發明通式(AI)中R1為-C(O)R7對化合物的藥物代謝吸收有顯著改善，本發明化合物具有藥物代謝動力學優勢。
測試例4 食蟹猴的APTT值的測定及藥物代謝動力學測試
1、試驗目的
以食蟹猴為受試動物，應用凝血儀測定食蟹猴口服實施例5化合物和實施例108化合物後不同時刻的APTT值， 評價其藥效特性。
以食蟹猴為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了食蟹猴灌胃給予實施例5化合物和實施例108化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物代謝動力學特徵。
2、試驗動物
雄性食蟹猴6隻(101、102、103、201、202和203)，購於廣西雄森靈長類實驗動物養殖開發有限公司。
3、試驗藥品
實施例5化合物和實施例108化合物。
4、藥物配製
稱取一定量藥物，加2%體積的DMSO、78%體積的PEG400和20%的0.5%CMC-Na配製成3.0mg/mL的無色澄清透明液體。
5、給藥
食蟹猴禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為15.0mg/kg，給藥體積均為5.0mL/kg。
6、食蟹猴的APTT值測定的試驗方案
6.1 試驗材料
試劑：APTT試劑(活化部分凝血活酶時間測定試劑盒，SIEMENS，貨號B4218-1)、PEG-400和CMC-Na；儀器：凝血儀(SYSMEX，CA-1500)。
6.2 APTT血漿樣品採集及處理
給藥前和給藥後1h，2h，4h，8h和12h採血，每 隻動物每次經股靜脈穿刺採約1.8mL血液，枸櫞酸鈉抗凝，血液樣本採集後放置於提前標記好的離心管中，離心分離血漿(離心條件：3500轉/分鐘，10分鐘，2-8℃)。血漿存放於-80℃冰箱。用於APTT測定。
6.3 食蟹猴的APTT測定結果
結論：本發明化合物對食蟹猴的APTT值有明顯延長，說明本發明化合具有良好的抗凝血作用。
7、食蟹猴的藥物代謝動力學測試的試驗方案
7.1 試驗操作
食蟹猴灌胃給藥實施例5化合物和實施例108化合物，於給藥前及給藥後0.25,0.5,1,2,4,6,8,12,24h由前肢靜脈採血1.0ml，置於肝素抗凝試管中，3500rpm離心10min分離血漿，於-80℃保存；給藥後2h進食。
測定不同濃度的藥物食蟹猴給藥後食蟹猴血漿中的 待測化合物含量：取給藥後各時刻的食蟹猴血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼30μL(100ng/mL)，乙腈225μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1.0μL進行LC/MS/MS分析。
7.2 食蟹猴的藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的在食蟹猴體內的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物在食蟹猴體內的藥物代謝吸收良好，具有藥物代謝動力學優勢。

Claims (28)

  1. 一種通式(AI)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其前藥，其中：環A為芳基或雜芳基；R 1為-C(O)R 7；R 2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 3選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥烷基和烷硫基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R 4選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中 該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經一個或多個R 9取代基所取代；R 5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、酮基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R 8、-C(O)OR 8、-NHC(O)R 8、-NHC(O)OR 8、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 8、-CH 2NR 10R 11、-C(O)OCH(R 10)R 11和-S(O) mR 8，其中該烷基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、-NR 10R 11和-NHC(O)OR 8中的一個或多個取代基所取代；R 7選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 8選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 9選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、 鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、-NHC(O)R 12和R 13中的一個或多個取代基所取代；R 10和R 11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR 8和-OC(O)OR 12，其中該環烷基和雜環基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、酮基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R 12選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 13為芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要進一步經選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；n為0、1、2、3或4；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(AI)所示的化合物，其為通式(I)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：L 1為亞烷基，其中該亞烷基視需要進一步經鹵素或氘原子中的一個或多個所取代；R 6選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、-NHC(O)R 12和R 13中的一個或多個取代基所取代；R 12選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 13為芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要進一步經選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；環A、R 1至R 3、R 5、n和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其為通式(Iaa)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環A、L 1、R 1至R 3、R 5至R 6、n和s如申請專利範圍第2項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其中 係選自： 和 ；其中R 5和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1、2或4項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物， 其中：R 7選自烷基、環烷基和鹵烷基，其中該烷基或環烷基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；L 1、R 2、R 3、R 5、R 6和n如申請專利範圍第2項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其中R 5相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、鹵烷基、氰基、羥基、-C(O)OR 8、-NHC(O)OR 8、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 8、-CH 2NR 10R 11、-C(O)OCH(R 10)R 11和-S(O) mR 8；R 8選自氫原子、烷基、羥基和胺基；R 10和R 11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR 8和-OC(O)OR 12，其中該環烷基和雜環基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、 酮基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R 12為烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其中R 1為-C(O)R 7；R 7選自烷基、環烷基和鹵烷基，其中該烷基或環烷基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物， 其中：R 5相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、鹵烷基、氰基、羥基、-C(O)OR 8、-NHC(O)OR 8、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 8、-CH 2NR 10R 11、-C(O)OCH(R 10)R 11和-S(O) mR 8；R 8選自氫原子、烷基、羥基和胺基；R 10和R 11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR 8和-OC(O)OR 12，其中該環烷基和雜環基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、酮基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R 12為烷基； R 7選自烷基、環烷基和鹵烷基，其中該烷基或環烷基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；L 1、R 2、R 3、R 6和n如申請專利範圍第2項中所定義。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其為通式(IV)所示的化合物， 其中：L 1、R 2、R 3、R 6、R 7和n如申請專利範圍第8項中所定義。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其中R 2為鹵素；n為0、1或2。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其中R 3為烷氧基，其中該烷氧基進一步視需要經氘原子和鹵素中的一個或多個所取代。
  12. 如申請專利範圍第2至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中L 1為-(CR 14 2) x-，x為1至4的整數；R 14為氫原子或氘原子；R 6選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要 進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-NHC(O)R 12和R 13中的一個或多個取代基所取代；R 12為烷基或環烷基；R 13為芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代。
  13. 如申請專利範圍第2至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中L 1為-CH 2-或-CD 2-；R 6選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-NHC(O)R 12和R 13中的一個或多個取代基所取代；R 12為烷基或環烷基；R 13為芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代。
  14. 如申請專利範圍第2至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中L 1為-CH 2CH 2-；R 6為烷基、烷氧基或環烷基氧基。
  15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物，其中該化合物係選自：
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(AI)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(AI-A)的化合和通式(AI-B)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，視需要在鹼性條件下水解，得到通式(AI)化合物；其中：環A、R 1至R 5、n和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  17. 一種製備如申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(I-A)的化合和通式(AI-B)的化合物或其鹽酸鹽在鹼性條件下，進行縮合反應，視需要在鹼性條件下水解，得到通式(I)化合物；其中： 環A、L 1、R 1至R 3、R 5至R 6、n和s如申請專利範圍第2項中所定義。
  18. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽以及藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
  19. 一種申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，係製備用於抑制XIa因子的藥物。
  20. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物，其用作XIa抑制劑。
  21. 一種申請專利範圍第1至15項任一項所述的通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，係製備預防和/或治療XIa因子介導的疾病的藥物。
  22. 一種預防和/或治療XIa因子介導的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的如申請專利範圍第1至 15項任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物。
  23. 一種如申請專利範圍第1至15項任一項所述的通式(AI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，係製備預防和/或治療心腦血管疾病的藥物。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該心血管疾病為血栓栓塞性疾病。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該心血管疾病為心肌梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、廣泛性血管內凝血、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
  26. 一種預防和/或治療心腦血管疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的如申請專利範圍第1至15項任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中該心血管疾病為血栓栓塞性疾病。
  28. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中該心血管疾病為心肌梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、廣泛性血管內凝血、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
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