CN1329386C - 取代的苯基乙酰胺类及其在制备葡糖激酶激活剂中的应用 - Google Patents

取代的苯基乙酰胺类及其在制备葡糖激酶激活剂中的应用 Download PDF

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Abstract

式(Ⅰ)的化合物为用于治疗Ⅱ型糖尿病的葡糖激酶激活剂；其中式(Ⅱ)表示取代的基团、噁-环烷基或噻-环烷基。

Description

取代的苯基乙酰胺类及其在制备葡糖激酶激活剂中的应用
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，第9卷(P.Boyer编辑)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的细胞分布，其主要被发现于胰β-细胞和肝实质细胞中。此外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，已知这两类细胞在整个身体的葡萄糖体内平衡中起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan和G.C.Wier编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。在GK显示出最高活性的一半时，葡萄糖的浓度大约为8mM。而当葡萄糖在很低浓度(＜1mM)时，另外三种己糖激酶即被饱和。因此，当进食含碳水化合物餐后，随着血中葡萄糖浓度从禁食(5mM)增加至餐后(约等于10-15mM)水平，通过GK途径的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，Ann.Rev.Nutrition卷13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993])。这些发现得益于10年前的假设：GK在β-细胞和肝实质细胞中起到葡萄糖传感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.美国生理学杂志(Amer.J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年来，在转基因动物中的研究已经证实GK确实在整个身体的葡萄糖体内平衡中发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后几日内死于严重的糖尿病，而过量表达GK的动物已经改善了葡萄糖耐受性(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，细胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。将葡萄糖暴露的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌偶联起来、通过肝实质细胞中的GK与增加的糖原沉积以及或许降低的葡萄糖产生偶联起来。
发现II型青年成熟期突发型糖尿病(MODY-2)是由GK基因功能突变丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化学杂志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通过鉴定表达突变型GK并伴随增加的酶活性的患者，提供了进一步的证据支持GK在人的葡萄糖代谢的调节中起重要作用。这些患者表现出与不正常提高的血浆胰岛素水平相关的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J. Med.338，226-230，1998)。尽管在大多数II型糖尿病患者中未发现GK基因的突变，但是激活GK并由此增加GK传感器系统的敏感性的化合物仍然被用于治疗所有II型糖尿病的高血糖症状。葡糖激酶激活剂能增加β-细胞和肝细胞中的葡萄糖代谢的流量，其会伴随着增加的胰岛素分泌。这些活性剂将用于治疗II型糖尿病。
本发明提供了式I的化合物、包括酰胺或其药用盐：
Figure C0380938300131
其中R1和R2独立为氢、卤素、氨基、羟氨基、氰基、硝基、低级烷基、-OR5、
全氟-低级烷基、低级烷硫基、全氟-低级烷硫基、低级烷基磺酰基、全氟-低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基或亚磺酰氨基；
R3为4-5个碳原子的无支链烷基链或3-4个碳原子与一个氧或硫原子的无支链杂烷基链，其中该链与它所结合的碳原子一起形成5-或6-元环；且
当该链不含杂原子时，
链上的一个碳原子被一个部分取代，所述的部分选自下列基团组成的组：羟基、氧、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、卤素、甲氧基和乙酰氧基，或
链上的一个碳原子被一个羟基和一个低级烷基双取代或被卤素双取代；
当该链含有O杂原子时，
链未被取代；且
当该链含有S杂原子时，
链未被取代或链的S杂原子被氧基取代；
R4为：
；或
未被取代或单取代的通过环碳原子与所示胺基连接的5-或6-元杂芳香环，该5-或6-元杂芳香环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述的单取代的杂芳香环在环碳原子不与所述连接碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代基选自下列基团组成的组：低级烷基、卤素、硝基、氰基、全氟-低级烷基、氨肟或
-(CH2)n-OR7；或
Figure C0380938300142
；或
Figure C0380938300143
；或
Figure C0380938300144
；或-(CH2)n-NHR7
n为0、1、2、3或4；
R5为氢、低级烷基或全氟-低级烷基；R6为低级烷基；且R7为氢或低级烷基；
*表示不对称碳原子。
已经发现式I的化合物可在体外激活葡糖激酶。葡糖激酶激活剂用于增加II型糖尿病治疗中的胰岛素分泌。
本发明还涉及包括式I的化合物和药用载体和/或佐剂的药物组合物。此外，本发明涉及这类化合物作为治疗活性物质的应用及其在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的应用。本发明进一步涉及式I化合物的制备方法。此外，本发明涉及预防或治疗II型糖尿病的方法，该方法包括对人或动物施用式I化合物。
更具体的说，本发明提供了式I的化合物、包括酰胺或其药用盐：
其中R1和R2独立为氢、卤素、氨基、羟氨基、氰基、硝基、低级烷基、-OR5、
全氟-低级烷基、低级烷硫基、全氟-低级烷硫基、低级烷基磺酰基、全氟-低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基或亚磺酰氨基；
R3为4-5个碳原子的无支链烷基链或3-4个碳原子与一个氧或硫原子的无支链杂烷基链，其中该链与它所结合的碳原子一起形成5-或6-元环；且
当该链不含杂原子时，
链上的一个碳原子被一个部分取代，所述的部分选自下列基团组成的组：羟基、氧、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、卤素、甲氧基和乙酰氧基，
或
链上的一个碳原子被一个羟基和一个低级烷基双取代或被卤素双取代；
当该链含有O杂原子时，
链未被取代；且
当该链含有S杂原子时，
链未被取代或链的S杂原子被氧基取代；
R4为：
或
未被取代或单取代的通过环碳原子与所示胺基连接的5-或6-元杂芳香环，该5-或6-元杂芳香环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述的单取代的杂芳香环在环碳原子不与所述连接碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代基选自下列基团组成的组：低级烷基、卤素、硝基、氰基、全氟-低级烷基、氨肟或
-(CH2)n-OR7  ；或 ；或
；或
Figure C0380938300164
；或-(CH2)n-NHR7
n为0、1、2、3或4；
R5为氢、低级烷基或全氟-低级烷基；R6为低级烷基；且R7为氢或低级烷基；
*表示式I的所有或大部分化合物上不对称的碳原子。
在式I化合物中，″*″表示在式I的大部分或所有种类化合物上的不对称碳原子。式I化合物可以以外消旋物或分离的在所示不对称碳上具有″R″或″S″构型的形式存在。优选″R″对映体。
在本申请的上下文中使用的术语″低级烷基″包括含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基，优选甲基和乙基。除非另有说明，本文使用的术语″卤素或卤原子″表示所有四种卤素，即氟、氯、溴和碘。本文使用的″全氟-低级烷基″指的是任何低级烷基，其中该低级烷基的所有氢均被氟取代或替换。在优选的全氟-低级烷基中有三氟甲基、五氟乙基、五氟乙基、七氟丙基等，尤其优选三氟甲基。
本文使用的术语″芳基″表示单核芳香烃基，如苯基、甲苯基等，其可以未被取代或在一个或多个位置上被卤素、硝基、低级烷基或低级烷氧基取代基取代；且该术语表示多核芳基，如萘基、蒽基和菲基，其可以未被取代或被一个或多个上述基团取代。优选的芳基为取代和未被取代的单核芳基，特别是苯基。本文使用的术语″低级烷氧基″包括含有1-7个碳原子的直链和支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，优选甲氧基和乙氧基。术语″芳烷基″表示烷基，优选低级烷基，其中氢原子之一可以被芳基取代。芳烷基的实例为苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基等。
本文使用的术语″低级链烷酸″表示含有2-7个碳原子的低级链烷酸，如丙酸、乙酸等。术语″低级烷酰基″是指具有2-7个碳原子的一价烷酰基，如丙酰基、乙酰基等。术语″芳香酸(aroic acids)″是指芳基链烷酸，其中芳基如上所定义，且链烷酸含有1-6个碳原子。术语″芳酰基″是指芳香酸(aroicacids)，其中芳基如上文所定义，其中COOH部分中的氢基基团被除去。
其中，优选的芳酰基有苯甲酰基。
在合成反应的过程中，多个官能团如游离的羧酸或羟基基团会通过常规的可水解的酯或醚保护基被保护。本文使用的术语″可水解的酯或醚保护基″是指任何常规用于保护羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分别产生羟基或羧基基团。用于该目的的酯基基团的例子有酰基部分衍生于低级链烷酸、芳基低级链烷酸、或低级链烷二羧酸的那些。其中，可以用于形成这些基团的活化的酸有酸酐、酰基卤，优选衍生于芳基或低级链烷酸的酰基氯或酰基溴。酸酐的例子有衍生于单羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低级链烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，例如优选氯甲酸三氯甲酯和氯甲酸乙酯。醇类的适当的醚保护基的例如为四氢吡喃基醚类，如4-甲氧基-5，6-二羟基-2H-吡喃基醚类。其它的为芳酰基甲基醚类，如苄基，二苯甲基或三苯甲基醚类或α-低级烷氧基低级烷基醚类，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚类或烷基甲硅烷基醚类，如三甲代甲硅烷基醚。
术语″氨基保护基″是指可以裂解产生游离氨基的任何常规的氨基保护基。优选的保护基为用于肽合成的常规氨基保护基。尤其优选的为在pH约2-3的温和酸性条件下可裂解的那些氨基保护基。尤其优选的氨基保护基包括氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸苄酯(CBZ)和9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
由R4定义的杂芳香环可以为未被取代或单取代的5-或6-元杂芳香环，其含有1-3个选自氧、氮和硫组成的组且通过环碳与所示酰胺基的胺连接的杂原子。该杂芳香环含有与连接的环碳原子相邻的第一个氮杂原子且如果存在，则其它杂原子可以为硫、氧或氮。这类杂芳香环包括：例如哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基和吡唑基。在优选的杂芳香环中有吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基和咪唑基。构成R4的杂芳香环通过与酰胺基连接形成式I的酰胺类。通过酰胺键连接成式I化合物的杂芳香环的环碳原子不能含有任何取代基。
当R4为未被取代或单取代的5-元杂芳香环时，优选的环为含有与连接的环碳相邻的氮杂原子和与连接的环碳相邻或与所述第一个杂原子相邻的第二个杂原子的环。优选的5-元杂芳香环含有2个或3个杂原子，尤其优选噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻二唑基。当所述的杂芳香环为6-元杂芳香环，该环通过环碳与所示胺基连接，其中一个氮杂原子与连接的环碳原子相邻。优选的6-元杂芳香环包括：例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。
本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸形成的任何盐，所述无机或有机药用酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱式盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以十分容易地形成这些盐。
由R3与R3所连接的碳原子的组合形成的上文称作-CH＜R3的5-或6-元环为极性基团。该5-或6-元环可以全部由碳原子组成或含有一个选自氧或硫的杂原子。如果该5-或6-元环含有杂原子，那么环上所有的碳原子可以被氢原子饱和。如果所述的杂原子为S，那么S原子任选被氧基取代。如果该5-或6-元环不含杂原子，那么链上的一个碳原子被一个部分取代，所述的部分选自下列基团组成的组：羟基、氧、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、卤素、甲氧基和乙酰氧基；或链上的一个碳原子被一个羟基和一个低级烷基双取代或被卤素双取代。这类5-或6-元环包括四氢-呋喃类、四氢-吡喃类、四氢-噻喃类、1-氧代-四氢-1-噻喃类、酮基-环烷基、羟基-环烷基、甲氧基-环烷基、羟基亚氨基-环烷基、甲氧基亚氨基-环烷基、卤代-环烷基和二卤代-环烷基。
本发明的一个实施方案称作化合物I-A或其药用盐，
R1为氢、卤素或全氟-低级烷基；
R2为卤素或低级烷基磺酰基；
R3如上述所定义；
R4为未被取代或单取代的通过环碳原子与所示胺基连接的5-或6-元杂芳香环，该5-或6-元杂芳香环含有1个或2个选自硫或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述的单取代的杂芳香环在环碳原子上不与所述连接的碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代基选自下列化基团组成的组：低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氰基、全氟-低级烷基、氨肟或
-(CH2)n-OR7，或
Figure C0380938300191
；或
R4为
Figure C0380938300192
；
n为0、1、2、3或4；且
R6为低级烷基；且R7为氢或低级烷基。
在化合物I-A的其它优选的实施方案中，R4为-CO-NH-R6且R3为下列情况之一：a)3个碳原子和1个氧原子的链；b)3个碳原子和1个硫原子的链；c)4个碳原子的链；d)4个碳原子和1个氧原子的链；e)4个碳原子和1个硫原子的链；或f)5个碳原子的链。基团-CH＜R3可以如上述所定义任选进一步被取代。
在化合物I-A的其它优选的实施方案中，R4为未被取代的噻唑基且R3为下列情况之一：a)3个碳原子和1个氧原子的链；b)3个碳原子和1个硫原子的链；c)4个碳原子的链；d)4个碳原子和1个氧原子的链；e)4个碳原子和1个硫原子的链；或f)5个碳原子的链。基团-CH＜R3可以如上述所定义任选进一步被取代。
在化合物I-A的其它优选的实施方案中，R4为未被取代或单取代的吡嗪基且R3为下列情况之一：a)3个碳原子和1个氧原子的链；b)3个碳原子和1个硫原子的链；c)4个碳原子的链；d)4个碳原子和1个氧原子的链；e)4个碳原子和1个硫原子的链；或f)5个碳原子的链。基团-CH＜R3可以如上述所定义任选进一步被取代。
在化合物I-A的其它优选的实施方案中，R4为取代的吡啶基且R3为下列情况之一：a)3个碳原子和1个氧原子的链；b)3个碳原子和1个硫原子的链；c)4个碳原子的链；d)4个碳原子和1个氧原子的链；e)4个碳原子和1个硫原子的链；或f)5个碳原子的链。基团-CH＜R3可以如上述所定义任选进一步被取代。
本发明在另一个优选的实施方案中涉及式I的化合物或其药用盐，其中R1和R2独立为：氢；卤素，如氯；全氟-低级烷基，如三氟甲基；或低级烷基磺酰基，如甲磺酰基；R3为4-5个碳原子的无支链烷基链或3-4个碳原子与1个氧或硫原子的无支链杂烷基链，其中该链与它所连接的碳原子组合形成5-或6-元环，且(1)当该链不含杂原子时，链的-个碳原子被一个部分取代，所述的部分选自下列基团组成的组：羟基、氧、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、卤素如氟、甲氧基和乙酰氧基；或链的一个碳原子被一个羟基和一个低级烷基如甲基双取代或被卤素如氟双取代；(2)当该链含有O杂原子时，链未被取代；且(3)当该链含有S杂原子时，链未被取代或链的S杂原子被氧基取代；R4为-C(O)NHR6或未被取代或单取代的通过环碳原子与所示胺基连接的5-或6-元杂芳香环，该5-或6-元杂芳香环含有1个或2个选自硫和氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述的单取代的杂芳香环在环碳原子上不与所述连接的碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代基选自下列基团组成的组：低级烷基，如甲基；卤素如氯和溴；氰基；氨肟；或-(CH2)n-OR7或-(CH2)n-C(O)OR7；n为0或1；R6为低级烷基，如甲基；R7为氢或低级烷基，如甲基；*表示式I的所有或大部分化合物上不对称的碳原子。
优选R1和R2各自独立地为氢；卤素，如氯；全氟-低级烷基，如三氟甲基；或低级烷基磺酰基，如甲磺酰基。更优选R1为：氢；卤素，如氯；或全氟-低级烷基，如三氟甲基；且R2为：卤素，如氯；或低级烷基磺酰基，如甲磺酰基。
优选由R3与R3所连接的碳原子的组合形成的5-或6-元环为：四氢呋喃基，如四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基；四氢吡喃基，如四氢吡喃-2-基和四氢吡喃-3-基；四氢-噻喃基，如四氢-噻喃-3(R)-基和1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-3(R)-基；和环烷基，如环戊基、2-羟基-环戊基、3-羟基-环戊基、4-羟基-环戊基、2-氧代-环戊基、3-氧代-环戊基、4-氧代-环戊基、2-羟基亚氨基-环戊基、3-羟基亚氨基-环戊基、4-羟基亚氨基-环戊基、2-甲氧基亚氨基-环戊基、3-甲氧基亚氨基-环戊基、4-甲氧基亚氨基-环戊基、2-氟环戊基、3-甲氧基-环戊基、3-乙酰氧基-环戊基、2，2-二氟-环戊基、3，3-二氟-环戊基、3-羟基-3-甲基-环戊基。
在优选的实施方案中，R4为未被取代或单取代的通过环碳原子与所示胺基连接的5-或6-元杂芳香环，该5-或6-元杂芳香环含有1个或2个选自硫和氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述的单取代的杂芳香环在环碳原子上不与所述连接的碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代基选自下列基团组成的组：低级烷基，如甲基；卤素，如氯和溴；氰基；氨肟；-(CH2)n-OR7；或-(CH2)n-C(O)OR7。在优选的实施方案中，R4为基团-C(O)NHR6，其中R6为低级烷基，如甲基。
最优选的5-或6-元杂芳香环R4为：噻唑基，如噻唑-2-基；吡嗪基，如吡嗪-2-基；和吡啶基，如吡啶-2-基。所述的5-或6-元杂芳香环可以任选在环碳原子上不与连接的碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代基选自下列基团组成的组：低级烷基，如甲基；卤素，如氯和溴；氰基；氨肟；-(CH2)n-OR7；和-(CH2)n-C(O)OR7，其中n为0或1且R7为氢或低级烷基，如甲基。
在另一个优选的实施方案中，R5为：氢；低级烷基，如甲基；或全氟-低级烷基，如三氟甲基。
在另一个优选的实施方案中，R6为低级烷基，如甲基。
在另一个优选的实施方案中，R7为氢或低级烷基，如甲基。
在另一个优选的实施方案中，n为0或1。
本发明优选的化合物选自下列化合物组成的组：
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基脲；
1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
3-(2-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-(3-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
3-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊酯；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯；
6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-丙酰氨基]-烟酸；
N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-羟基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-3-甲基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(N-羟氨基亚甲酰基)-吡嗪-2-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-噻喃-3(R)-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-3(R)-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基-环己基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基-环己基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
及其药用盐。
本发明更优选的化合物选自下列化合物组成的组：
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(N-羟氨基亚甲酰基)-吡嗪-2-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
及其药用盐。
本发明最优选的化合物为2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺或2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺及其任选药用盐。
可以通过下列反应路线以式V的化合物作为原料制备式I的化合物：
Figure C0380938300271
其中R1、R2、R3、R4和R6如上所述。
式V和VI的羧酸或其低级烷基酯类是商购的，其中R1和R2之一为氢、硝基、巯基、甲硫基、三氟甲硫基、甲磺酰基、氨基、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基和羧基，而另一个为氢。在仅羧酸是商购的情况中且如果为在R1和R2上产生所需的取代而必须进行进一步化学修饰，则可以使用任何常规的酯化方法将所述羧酸转化成相应的低级烷基醇的酯类。
到此为止所有的反应均使用式VI或VIII的羧酸的低级烷基酯类进行或可以使用式V或IX的羧酸自身进行。
可以在转化成式I化合物的之前或之后将式V的化合物转化成其它取代基，其中R1和R2之一为氨基。在该方面，氨基可以被重氮化成相应的重氮化合物，使该化合物在原位与所需低级烷硫醇或全氟-低级烷硫醇反应(例如，参见Baleja，J.D.Synth.Comm.1984，14，215；Giam，C.S.；Kikukawa，K.，J.Chem.Soc，Chem.Comm.1980，756；Kau，D.；Krushniski，J.H.；Robertson，D.W，J.Labelled CompdRad.1985，22，1045；Oade，S.；Shinhama，K.；Kim，Y.H.，Bull Chem Soc.Jpn.1980，53，2023；Baker，B.R.等，J.OrgChem.1952，17，164)而生成相应的式V的化合物，其中取代基之一为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基，而另一个为氢。如果需要，然后可以通过氧化将低级烷硫基或全氟-低级烷硫基化合物转化成相应式V的低级烷基磺酰基或全氟-低级烷基磺酰基取代的化合物。将烷硫基取代基氧化成砜类的任何常规方法可以用于进行这种转化。另一方面，也可以通过氧化将低级烷硫基化合物转化成相应的式V的低级烷基亚磺酰基化合物。将烷硫基取代基氧化成亚砜类的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为氢，而另一个为亚磺酰氨基，那么可以将巯基取代基氧化成-SO3H，然后可以将该基团转化成-SO2Cl，然后依次使其与氨反应而形成磺酰胺取代基-SO2-NH2。
如果需要生产带有式V化合物的低级烷基或全氟-低级烷基的化合物，那么可以将式V的相应卤素取代的化合物用作原料。将芳香卤代基团转化成相应的烷基的任何常规方法(例如，参见Katayama，T.；Umeno，M.，Chem.Lett.1991，2073；Reddy，G.S.；Tam.，Organometallics，1984，3，630；Novak，J.；Salemink，C.A.，Synthesis，1983，7，597；Eapen，K.C.；Dua，S.S.；Tamboroski，C.，J.Org Chem.1984，49，478；Chen，Q，-Y.；Duan，J.-X.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，1389；Clark，J.H.；McClinton，M.A.；Jone，C.W.；Landon，P.；Bisohp，D.；Blade，R.J.，Tetrahedron Lett.1989，2133；Powell，R.L.；Heaton，C.A，美国专利US5113013)可以用于进行这种转化。
就式V的化合物而言，其中R1和R2之一为羟氨基，可以将相应的硝基化合物用作原料且可以将其转化成相应的化合物，其中R1和/或R2为羟氨基。将硝基转化成相应的芳香羟氨基化合物的任何常规方法可以用于进行这种转化。
式V或VI的羧酸或酯类为商购的，其中R1和R2之一为氯、氟、羟基和甲氧基。式V的羧酸为商购的，其中R1为三氟甲基且R2为氟；且式V的羧酸也是商购的，其中R1为硝基且R2为氯。在仅羧酸是商购的情况中，可以使用任何常规的酯化方法将它们转化成相应的低级烷基醇的酯类。
为了生产式V的化合物，其中R1和R2均为硝基，可以将3，4-二硝基甲苯用作原料。可以将该化合物转化成相应的3，4-二硝基苯乙酸。将芳基甲基转化成相应的芳基乙酸的任何常规方法可以用于进行这种转化(例如，参见Clark，R.D.；Muchowski，J.M.；Fisher，L.E.；Flippin，L.A.；Repke，D.B.；Souchet，M，Synthesis，1991，871)。
R1和R2取代基为氨基的式V的化合物可以获自上述式V相应的二硝基化合物。将硝基还原成胺的任何常规方法可以用于进行这种转化。
可以通过重氮化反应将R1和R2为胺基的式V的化合物用于制备式V相应的化合物，其中R1和R2为碘或溴。将氨基转化成碘或溴基的任何常规方法(例如，参见Lucas，H.J.；Kennedy，E.R.Org Synth.Coll.Vol,II 1943，351)可以用于进行这种转化。
如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基，那么可以将式V的化合物用作原料，其中R1和R2为氨基。将芳氨基转化成芳基低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的任何常规方法可以用于进行这种转化。如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2为低级烷基磺酰基或低级全氟烷基磺酰基，那么可以将式V的相应化合物用作原料，其中R1和R2为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基。将烷硫基取代基氧化成砜类的任何常规方法可以用于进行这种转化。另一方面，如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2为低级烷基亚磺酰基，那么可以将式V的相应化合物用作原料，其中R1和R2为低级烷硫基。将烷硫基取代基氧化成亚砜类的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2被低级烷基或全氟-低级烷基取代，那么可以将式V的相应的卤素取代的化合物用作原料。将芳香卤代基团转化成相应的低级烷基或全氟-低级烷基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
已知对应于式V化合物的羧酸来自文献，其中R1和R2为硝基，而另一个为卤素(参见：4-氯-3-硝基苯乙酸：Tadayuki，S.；Hiroki，M.；Shinji，U.；Mitsuhiro，S.日本专利JP71-99504，Chemical Abstracts 80：59716；参见：4-硝基-3-氯苯乙酸：Zhu，J.；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Chastanet，J.；Rousssi，G.J.Org.Chem.1995，60，6389；Beugehnans，R.；Bourdet，S.；Zhu，J.Tetrahedron Lett.1995，36，1279)。可以使用任何常规的酯化方法将这些羧酸转化成相应的低级烷基酯类。因此，如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为硝基，而另一个为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基，那么可以将相应的化合物用作原料，其中R1和R2之一为硝基，而另一个为氯。在该反应中，可以使用用低级烷基硫羟基或全氟-低级烷硫基对芳香氯基进行亲核取代的任何常规方法(例如，参见Singh，P.；Batra，M.S.；Singh，H，J.Chem.Res.-S 1985(6)，S204；Ono，M.；Nakamura，Y.；Sata，S.；Itoh，I，Chem.Lett，1988，1393；Wohrle，D.；Eskes，M.；Shigehara，K.；Yamada，A，Synthesis，1993，194；Sutter，M.；Kunz，W，美国专利，US5169951)。一旦式V的化合物可以获得，其中R1和R2之一为硝基，而另一个为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基，那么可以使用常规氧化步骤将它们转化成式V相应的化合物，其中R1和R2之一为硝基，而另一个为低级烷基磺酰基或全氟-低级烷基磺酰基。如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为氨基，而另一个为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基，那么可以将相应的化合物用作原料，其中R1和R2之一为硝基，而另一个为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基。将芳香硝基还原成胺的任何常规方法可以用于进行这种转化。如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为低级烷硫基，而另一个为全氟-低级烷硫基，那么可以将相应的化合物用作原料，其中R1和R2之一为氨基，而另一个为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基。使芳香氨基重氮化并在原位使其与所需低级烷基硫羟基反应的任何常规方法可以用于进行这种转化。如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为低级烷基磺酰基，而另一个为全氟-低级烷基磺酰基，那么可以将相应的化合物用作原料，其中R1和R2之一为低级烷硫基，而另一个为全氟-低级烷硫基。将芳香硫代基团氧化成相应的砜基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为卤素，而另一个为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基，那么可以将相应的化合物用作原料，其中R1和R2之一为氨基，而另一个为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基。使芳香氨基重氮化并在原位使其转化成芳香卤化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为卤素，而另一个为低级烷基磺酰基或全氟-低级烷基磺酰基，那么可以将相应的化合物用作原料，其中R1和R2之一为卤素，而另一个为低级烷硫基或全氟-低级烷硫基。将芳香硫代基团氧化成相应的砜的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要制备式V的化合物，其中R1和R2之一为硝基，而另一个为氨基，那么可以将式V的化合物用作原料，其中R1和R2之一为硝基，而另一个为氯。可以将苯环上的氯取代基转化成碘取代基(例如，参见：Bunnett，J.F.；ConneR，R.M.；Org.Synth.Coll Vol V，1973，478；Clark，J.H.；Jones，C.W.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，1409)，然后使其与氮化物转移剂反应而生成相应的氮化物(例如，参见：Suzuki，H.；Miyoshi，K.；Shinoda，M.Bull.Chem.Soc.Jpn，1980，53，1765)。然后按照常规方式将该氮化物还原成胺取代基，该过程通过用常用的还原剂使其还原而将氮化物转化成胺类来进行(例如，参见：Soai，K.；Yokoyama，S.；Ookawa，A.Synthesis，1987，48)。
如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2均为氰基，那么可以如上文所述由R1和R2为氨基的化合物制备该化合物，该过程通过重氮化而产生重氮盐、随后与氰基转移剂反应来进行。如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为氰基，而另一个不为氰基，那么可以将式V的化合物用作原料，其中R1和R2之一为硝基，而另一个为氯。使用它作为原料，首先使硝基还原成氨基衍生物。将硝基还原成胺的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后将氨基转化成氰基，该过程通过重氮化产生重氮盐、随后与氰基转移剂反应来进行。随后可以如上文所述将卤素转化成任何其它所需的R1和R2取代基。
如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2之一为-C(O)-OR6，那么可以由R1和R2之一为氨基的相应化合物形成该该化合物，该过程通过下列步骤进行：将氨基转化成重氮盐、使该重氮盐与氢卤酸反应而生成相应的卤化物、由相应的卤化物形成格氏试剂且最终使格氏试剂与羧酸盐源反应而得到相应的酸，然后使其酯化。另一方面，如果需要生产式V的化合物，其中R1和R2均为-C(O)-OR6，那么可以如上所述由R1和R2均为氨基的式V相应的化合物生产该该化合物。按照相同的方式，可以将式V化合物上的氨基转化成相应的化合物，其中R1或R2或R1和R2为OR5，该过程通过单纯使氨基与硝酸钠在硫酸中反应而将氨基转化成羟基且此后如果需要使羟基醚化来进行。
如果需要生产式V的化合物，其中R1为氢且R2为低级烷基磺酰基，那么可以将已知的4-巯基苯乙酸用作原料。可以通过常规方法(例如使用烷基卤)使R1为氢且R2为巯基的式V的化合物烷基化成式V相应的低级烷硫基化合物。然后可以通过氧化将低级烷硫基化合物转化成式V相应的低级烷基磺酰基化合物。将烷硫基取代基氧化成相应的砜基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
另一方面，如果需要生产式V的化合物，其中R1为三氟甲基且R2为低级烷基磺酰基，那么可以将已知的4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酸用作原料。在该反应中，用低级烷基硫羟基对芳香氟基进行亲核取代的任何常规方法可以用于进行这种转化(例如，参见：Boswell，G.E.；Licause，J.F.J Org.Chem.1995，6592；Sheikh，Y.M.等J.Org.Chem.1982，4341；Brown，F.C.等J.Org.Chem.1961，4707)。一旦式V化合物是商购的，其中R1为三氟甲基且R2为低级烷硫基，则可以使用常规氧化步骤将它们转化成式V相应的化合物，其中R1为三氟甲基且R2为低级烷基磺酰基。
如果需要生产式V的化合物，其中R1为卤素且R2为低级烷基磺酰基，那么还可以将已知的2-卤代苯硫酚类用作原料。在该反应顺序中，可以通过常规方法(例如使用低级烷基卤)使巯基烷基化成相应的2-卤代-1-低级烷硫基苯类。然后可以将这些化合物转化成相应的3-卤代-4-(低级烷硫基)-苯乙酸类。首先，用(低级烷基)草酰氯(如甲基草酰氯或乙基草酰氯)通过弗瑞德-克来福特酰化使2-卤代-1-低级烷硫基苯类酰化而在低级烷硫基官能基对位的位置上得到α-酮基羧酸酯。下一步通过任何常规方法水解α-酮基羧酸酯而将α-酮基羧酸酯转化成α-酮基羧酸。对所得的α-酮基羧酸进行Wolff-Kishner还原而产生式V的化合物，其中R1为卤素且R2为低级烷硫基(例如，参见Levine，S.D.J.Med.Chem.1972，1029对类似的反应顺序所述)。然后通过氧化将低级烷硫基化合物转化成式V相应的低级烷基磺酰基化合物。将烷硫基取代基氧化成相应的砜基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
为了使用式VII的烷基卤进行烷基化反应，可以直接使式V的羧酸烷基化或首先使用任何常规的酯化方法将其转化成式VI相应的低级烷基醇的酯类，然后进行烷基化。在反应路线的烷基化步骤中，使式VII的烷基卤与式V的二价阴离子反应而得到式IX的化合物或与式VI的阴离子反应而得到式VIII的化合物。式V和VI的化合物表示带有α-碳原子的有机酸和有机酸衍生物且式VII的化合物为烷基卤，使得烷基化发生在该羧酸的α碳原子上。通过羧酸或羧酸的低级烷基酯的α碳原子的任何常规烷基化方式进行该反应。一般来说，在这些烷基化反应中，使烷基卤与乙酸的二价阴离子或由乙酸酯产生的阴离子反应。可以通过使用强有机碱、如二异丙基酰胺锂或正丁基锂和其它有机锂碱产生这种阴离子。在进行该反应的过程中，在低温、优选-80℃至约10℃下使用低熔点醚溶剂、如四氢呋喃。然而，可以使用-80℃至室温之间的任何温度。如果必要，可以使用三氟甲磺酸酯烷基化亚单位而不是式VII化合物的卤代烷基化亚单位进行烷基化反应。可以按照合成有机化学领域中众所周知的步骤进行这些三氟甲磺酸酯(triflate)的烷基化反应。
如果需要生产通式I的化合物，其中R4为CONH-R6且R6为低级烷基，那么使式VIII的甲酯与低级烷基脲反应而得到式I的化合物。通过使用使甲酯与低级烷基脲反应的任何常规方式进行该反应而得到相应的缩合产物。所需低级烷基脲类为商购的(例如甲基脲、乙基脲、正丙基脲、正丁基脲)或是化学文献中已知的。
如果需要生产式I的化合物，其中R4为未被取代或单取代的5-或6-元杂芳香环，那么可以通过将羧酸酯转化成酸的任何常规步骤将式VIII的化合物转化成式IX的化合物。然后通过将常规的肽偶联而使式IX的化合物与式X的化合物缩合成式I的化合物。在进行该反应的过程中，使伯胺与羧酸缩合的任何常规方法可以用于进行这种转化。另一方面，还可以通过常规步骤使式VIII的化合物与式X的化合物缩合成式I的化合物。在检测该反应的过程中，使伯胺与羧酸酯缩合的任何常规方法可以用于进行这种转化。
式X的氨基杂芳香化合物为商购的或是化学文献中已知的或可以由本领域技术人员通过使用化学文献中报导的标准合成转化制备。例如，可以由相应的羧酸-(CH2)nCOOR7(n＝0且R7为氢)制备式X的杂芳香化合物，其中取代之一为-(CH2)nCOOR7，其中n＝1、2、3或4且R7为氢或低级烷基。任何常规的碳同系化法可以用于将低级羧酸转化成其高级同系物(例如，参见Skeean，R.W.；Goel，O.P.Synthesis，1990，628)，然后可以使用任何常规的酯化方法将其转化成相应的低级烷基酯类。可以使用上述羧酸制备式X的杂芳香化合物，其中取代之一为-(CH2)nCOOR7，其中n＝0、1、2、3或4且R7为氢或低级烷基。将羧酸转化成相应的酰胺类的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过任何常规的酰胺还原法将低级烷基酰胺类转化成式X相应的胺类，其中取代之一为-(CH2)nCHR7。可以由上述相应的低级烷基酯类制备式X的杂芳香化合物，其中要求的取代之一为-(CH2)nOR7，其中n＝1、2、3或4。可以使用任何常规的酯还原法将低级烷基酯类转化成相应的醇类。
在进行缩合步骤前必须选择性地保护上述这类胺和醇。可以用任何常用的酸性的可除去基团保护氨基和醇基。然后在偶联步骤后从胺和醇基上除去保护基而得到所需的式I的化合物。
可以由相应的卤素制备式X的杂芳香化合物，其中取代基之一为-C(O)C(O)OR7或-C(O)-OR7且R7为低级烷基。可以使用将芳香或杂芳香卤素转化成其乙醛酸低级酯或酯衍生物的任何常规酰化方法(例如，参见Hayakawa，K.；Yasukouchi，T.；Kanematsu，K.Tetrahedron Lett，1987，28，5895)。另一方面，如果需要生产含有式X的低级烷基或全氟-低级烷基的化合物，那么可以将式X相应的卤素取代的化合物用作原料。将芳香卤代基团转化成相应的低级烷基或全氟-低级烷基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式X的杂芳香化合物、其中取代之一为氰基或式I的化合物、其中5-或6-元杂芳香环上的取代之一为氰基，那么可以将相应的卤素(尤其是溴)用作原料。将卤素转化成氰化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。另一方面，如果需要生产式I的化合物，其中5-或6-元杂芳香环上的取代为氨肟，那么最好在由相应的氰基缩合的步骤后形成这种官能基。由氰基形成氨肟的任何常规方法可以用于进行这种转化。
由R3与R3所连接的碳原子组合形成的上文称作-CH＜R3的5-或6-元环为极性基团。该5-或6-元环可以全部由碳原子组成或含有一个选自氧或硫的杂原子。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为2-四氢呋喃，那么可以将商购原料2-溴甲基-四氢呋喃作为烷基卤用于烷基化步骤。使羧酸或羧酸的低级烷基酯的α碳原子烷基化的任何常规方式可以用于进行这种转化。另一种生产-CH＜R3为2-四氢呋喃的式VIII或IX化合物的化学方法为由商购醇(四氢-呋喃-2-基)-甲醇作为原料。可以将该醇转化成碘化物。将醇转化成碘化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以如上所述将烷基卤用于烷基化步骤。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为2(R)-四氢呋喃，那么可以使用商购原料(R)-(+)-四氢-2-糠酸(furic acid)。在该反应顺序中，将所述酸还原成相应的醇。可羧酸转化成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以将所得醇转化成相应的三氟甲磺酸酯以用于烷基化步骤。将醇转化成三氟甲磺酸酯的任何常规方法可以用于进行这种转化且将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式可以用于进行这种转化。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为3-四氢呋喃，那么可以使用商购原料四氢-3-呋喃甲醇。在该反应顺序中，可以首先将醇转化成相应的甲苯磺酸酯。将醇转化成甲苯磺酸酯的任何常规方式可以用于进行这种转化。然后可以将所得甲苯磺酸酯转化成相应的碘化物。将甲苯磺酸酯转化成碘化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行随后的烷基化反应。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为2-四氢吡喃，那么可以使用商购原料2-溴甲基-四氢-吡喃作为烷基卤。然后可以通过羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为3(R)-四氢卤噻喃，那么可以使用商购原料3，3′-硫代丙酸酯。在该反应顺序中，可以使用碱环化二酯。碱促进的环化的任何常规方法可以用于进行这种转化。可以对所得噻喃进行酶促还原。任何手性还原的常规方法可以用于进行这种转化。可以将所得醇还原成相应的烃。醇还原的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后将剩余的酯还原成醇。将酯转化成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。随后将醇转化成烷基碘。将醇转化成碘化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。
如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为3-(1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-3(R)-基，原料可以为含有-CH＜R3上的3(R)-四氢卤噻喃亚单位的式I的形式。可以将硫醚氧化成亚砜。将烷硫基取代基氧化成亚砜类的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为4-四氢吡喃，那么可以使用已知原料(四氢-吡喃-4-基)-甲醇。在该反应顺序中，可以将醇转化成甲苯磺酸酯。将醇转化成甲苯磺酸酯的任何常规方式可以用于进行这种转化。然后可以将甲苯磺酸酯转化成碘化物。将醇转化成碘化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为2-羟基-环戊基，那么可以使用商购原料2-氧代-环戊烷甲酸乙酯。在该反应顺序中，可以将酮还原成醇。将酮还原成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后使用用于醇的标准保护基保护所得醇。将醇转化成被保护的醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。可以将酯还原成相应的伯醇。将酯还原成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。将所得醇转化成碘化物。将醇转化成碘化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。备选地，如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为2-氧代-环戊基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的2-羟基-环戊基亚单位的式I的形式。可以将醇氧化成酮。将醇氧化成酮的任何常规方法可以用于进行这种转化。
按照类似的方式：
(a)所需的3-氧代-环己基-CH＜R3可以由3-氧代环己烷-1-甲酸乙酯得到。
(b)所需的2-氧代-环己基-CH＜R3可以由2-环己酮甲酸酯得到。
如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为2-羟基亚氨基-环戊基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的2-氧代-环戊基亚单位的式I的形式。然后可以将酮转化成羟基亚氨基。将酮转化成羟基亚氨基的任何常规方法可以用于进行这种转化。另一方面，如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为2-甲氧基亚氨基-环戊基，那么原料还可以为含有-CH＜R3上的2-氧代-环戊基亚单位的式I的形式。可以将酮转化成甲氧基亚氨基。将酮转化成甲氧基亚氨基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式VIII的化合物，其中-CH＜R3为2，2-二氟-环戊基，那么原料还可以为含有-CH＜R3上的2-氧代-环戊基亚单位的式VIII的形式。可以将酮转化成二氟。将酮转化成二氟的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为3-羟基-环戊基，那么可以使用原料3-碘甲基-环戊酮(J.Org.Chem.1981，46，2412-2414)。可以将酮还原成醇。将酮还原成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。可以使用用于醇的标准保护基保护醇。将醇转化成被保护的醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。通过常规方法使式VIII的化合物与式X的化合物缩合成式I的化合物。在进行该反应的过程中，使伯胺与羧酸酯缩合的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以除去醇保护基。可以使用除去醇保护基的任何常规方法。
如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为3-甲氧基-环戊基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的3-羟基-环戊基亚单位的式I的形式。可以将酮转化成甲醚。将醇转化成甲醚的任何常规方法可以用于进行这种转化。另一方面，如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为3-乙酰氧基-环戊基，那么原料也可以为含有-CH＜R3上的3-羟基-环戊基亚单位的式I的形式。可以将醇转化成乙酰氧基。将醇转化成乙酰氧基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式VIII的化合物，其中-CH＜R3为3-氟-环戊基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的3-羟基-环戊基亚单位的式VIII的形式。可以将醇转化成氟。将醇转化成氟的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为3-氧代-环戊基，那么可以使用原料3-碘甲基-环戊酮(J.Org.Chem.1981，46，2412-2414)。可以使用用于酮的标准保护基保护酮。将酮转化成被保护的酮的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。然后可以除去酮的保护基。除去酮保护基的任何常规方法可以用于进行这种转化。如果需要生产化合物，其中3-氧代-环戊基环外的支链点上的立体化学如R或S所定义，那么原料为2-环戊烯-1-酮的适当地手性保护形式。然后可以通过标准方法将该原料转化成适当保护的碘化物。
如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为3-羟基亚氨基-环戊基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的3-氧代-环戊基亚单位的式I的形式。可以将酮转化成羟基亚氨基。将酮转化成羟基亚氨基的任何常规方法可以用于进行这种转化。另一方面，如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为3-甲氧基亚氨基-环戊基，那么原料也可以为含有-CH＜R3上的3-氧代-环戊基亚单位的式I的形式。可以将酮转化成甲氧基亚氨基。将酮转化成甲氧基亚氨基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式VIII的化合物，其中-CH＜R3为3，3-二氟-环戊基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的3-氧代-环戊基亚单位的式VIII的形式。然后可以将酮转化成二氟。将酮转化成二氟的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为3-羟基-3-甲基-环戊基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的3-氧代-环戊基亚单位的式I的形式。然后可以通过将酮转化成低级烷基叔醇的任何常规方法将酮转化成3-羟基-3-甲基化合物。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为4-氧代-环己基，那么可以使用商购原料4-环己酮甲酸乙酯。可以使用标准保护基保护酮。保护酮的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后将所得酯还原成醇。将酯还原成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。可以将醇转化成碘化物。将醇转化成碘化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。随后除去酮保护基。可以使用除去酮保护基的任何常规方法。
如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为4-羟基亚氨基-环己基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的4-氧代-环己基亚单位的式I的形式。然后可以将酮转化成羟基亚氨基。将酮转化成羟基亚氨基的任何常规方法可以用于进行这种转化。另一方面，如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为4-甲氧基亚氨基-环己基，那么原料也可以为含有-CH＜R3上的4-氧代-环己戊基亚单位的式I的形式。然后可以将酮转化成甲氧基亚氨基。将酮转化成甲氧基亚氨基的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式I的化合物，其中-CH＜R3为4-羟基-环己基，那么原料可以为含有-CH＜R3上的4-氧代-环己基亚单位的式I的形式。然后可以将酮转化成醇。将酮转化成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为3-四氢吡喃，那么可以使用商购原料二氢-吡喃-3-酮。在该反应顺序中，可以将酮还原成醇。将酮还原成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。将醇转化成甲磺酸酯。将醇转化成甲磺酸酯的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后用氰基取代甲磺酸酯。将甲磺酸酯转化成氰基的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后将所得氰基转化成酸。将氰基水解成酸的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后将酸转化成醇。将酸还原成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。随后将醇转化成碘化物。将醇转化成碘化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。
按照类似方式：
(a)所需的2-四氢硫代呋喃-CH＜R3可以由4-丁酰硫内酯(butyrothiolactone)制备。
(b)所需的3-四氢硫代呋喃-CH＜R3可以由四氢噻吩-3-酮制备。
(c)所需的4-四氢噻喃-CH＜R3可以由四氢噻喃-4-酮制备。
如果需要生产式VIII或IX的化合物，其中-CH＜R3为2-四氢噻喃，那么可以使用商购原料2-氧代噻烷(oxothiane)-3-甲酸乙酯。在该反应顺序中，可以将酯转化成酸。将酯转化成酸的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后使酸脱羧。脱羧化的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后将酮还原成醇。将酮还原成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。将醇转化成甲磺酸酯。将醇转化成甲磺酸酯的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后用氰基取代甲磺酸酯。将甲磺酸酯转化成氰基的任何常规方法可以用于进行这种转化。随后将所得氰基转化成酸。将氰基水解成酸的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后将酸还原成醇。将酸还原成醇的任何常规方法可以用于进行这种转化。随后将醇转化成碘化物。将醇转化成碘化物的任何常规方法可以用于进行这种转化。然后可以通过将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α-碳原子烷基化的任何常规方式进行烷基化反应。
式I的化合物带有连接-CH2-CH＜R3和酰胺取代基的不对称碳原子。本发明优选该基团的立体构型为R。
如果需要生产式I化合物的R或S异构体，那么可以通过常规的化学方法将这些化合物分离为所需异构体。优选的化学方法为将假麻黄碱用作式V的苯乙酸类的不对称烷基化的手性助剂(例如，参见Myers，A.G.等J.Am.Chem.Soc.1997，6496)。为了形成式IX的所需R酸，首先使用1R，2R-(-)-假麻黄碱作为假麻黄碱的所需对映体将式V的化合物转化成假麻黄碱酰胺类。将羧酸转化成甲酰胺的任何常规方法可以用于进行这种转化。假麻黄碱酰胺类可以与烷基卤发生高度非对映选择性烷基化而得到相当于式IX的α-取代的酰胺产物。可以通过将甲酰胺转化成羧酸的常规酸性水解方法将这些以高度非对映体形式富集的酰胺类转化成式IX以高度非对映体形式富集的R羧酸。可以将式IX的这些R羧酸转化成式I的R异构体。在进行该反应的过程中，伯胺与羧酸缩合的任何常规方法可以用于进行这种转化。
生产式I化合物的R或S异构体的另一种化学方法为使式IX的化合物与旋光碱反应。任何常规的旋光碱可以用于进行这种拆分。其中优选的旋光的碱为旋光的胺碱，如α-甲基苄胺、奎宁、脱氢枞胺和α-甲基萘胺。应用旋光的有机胺碱拆分有机酸中所用的任何常规技术可以用于进行该反应。在拆分步骤中，式IX的化合物与旋光的碱在惰性有机溶剂介质中进行反应，以产生式IX化合物的具有两种R和S异构体的旋光的胺的盐。在形成这些盐的过程中，温度和压力并不关键且该盐的形成可以在室温和大气压力下进行。可以通过任何常规方法如分级结晶分离R和S盐。结晶后，通过用酸水解可以将每种盐转化成分别具有R和S构型的式IX的化合物。其中优选的酸为稀的酸水溶液，即从约0.001N至2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或盐酸水溶液。在整个反应路线中可进行通过该拆分方法制备式IX的构型而得到所需的式I的R或S的异构体。
还可以通过形成相应的非对映体酯类或酰胺类来拆分式IX化合物的外消旋物。可以通过使式IX的羧酸与手性醇或手性胺偶联来制备这些非对映体酯类或酰胺类。可以使用使羧酸与醇或胺偶联的任何常规方法进行该反应。然后可以使用任何常规分离方法分离式IX化合物的相应非对映体。然后可以将所得纯的非对映体酯类或酰胺类水解成相应的纯R或S异构体。可以使用水解酯或酰胺而不发生外消旋化的常规的已知方法分离R和S异构体。最终，还通过使用对应于式VIII化合物的任何低级烷基酯类的酶促酯水解而分离R和S异构体(参见例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其导致形成相应的手性酸和手性酯。通过从酯中分离酸的任何常规方法分离该酯和酸。在整个反应路线过程中通过这种拆分方法生产式VIII的构型而得到所需的式I的R或S异构体。
包括实施例中列出的化合物的全部式I化合物通过生物活性实施例A的步骤在体外激活葡糖激酶。在该方法中，它们增加葡萄糖代谢的流量，引起胰岛素分泌增加。因此，式I化合物是用于增加胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
测试下列化合物并当按照生物活性实施例B中所述的试验经口服给药时发现它们在体内具有极佳的葡糖激酶激活剂活性：
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(N-羟氨基亚甲酰基)-吡嗪-2-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺。
根据它们激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治疗II型糖尿病的药物。因此，如上所述，含有式I化合物的药物也是本发明的一个目的，以及同样地，还有制备该药物的方法，该方法包括将一种或多种式I化合物以及必要时、一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成格林给药剂型，例如，通过将式I化合物与药用载体和/或佐剂合并来进行。
该药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬胶囊或者软胶囊、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂、霜剂、凝胶剂或者溶液剂；或者非肠道给药，例如使用可注射溶液的静脉内、肌内、皮下、鞘内或经皮给药。此外，给药可以是舌下给药或作为气溶胶例如喷雾剂的形式进行。为了制备片剂、包衣片、糖锭剂、硬胶囊，可以将本发明的化合物与药物上惰性的有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂、包衣片、糖锭剂、硬胶囊的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。用于软胶囊的合适的赋形剂包括：例如植物油、蜡、脂肪、半固体或者液体多元醇类等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。为了制备溶液和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括：例如水、多元醇类、糖类、转化糖和葡萄糖。为了制备注射液，可以使用的赋形剂包括：例如水、醇、多元醇类、甘油和植物油。为了制备栓剂和进行局部或经皮肤施用，可以使用的赋形剂包括：例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或者液体多元醇类。该药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。如上所述，它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。先决条件是用于制备该制剂的所有佐剂均为无毒性的。
使用的优选剂型为静脉内、肌内或口服给药，最优选口服给药。施用式(I)化合物的有效量的剂量根据具体活性成份的性质、患者的年龄和需要以及施用方式来确定。通常，考虑大约1-100mg/kg体重/天的剂量。
通过下列实施例可以更好地理解本发明，其目的是为了举例说明，而不是为了限制本发明，本发明通过后附的权利要求来定义。
实施例
实施例1
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基-脲
用碘(11.53g，45.41mmol)缓慢处理冷却至0℃的三苯膦(11.90g，45.41mmol)和咪唑(6.18g，90.82mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液，随后滴加(四氢-呋喃-2-基)-甲醇(4.0mL，41.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得反应混合物升温至25℃，此时将该体系搅拌4小时。然后用水(25mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×20mL)进一步提取该反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在25℃下的真空中浓缩。用戊烷(4×50mL)洗涤所得固体并通过硅胶垫过滤。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，80/20戊烷/乙醚)得到2-碘甲基-四氢-呋喃(2.09g，25％)，为澄清无色液体：EI-HRMS m/e计算值C5H9IO(M+)211.9698，测定值211.9708。
用催化量的浓硫酸处理(3，4-二氯-苯基)-乙酸(14.0g，0.07mol)在甲醇(71mL)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热12小时。在真空中浓缩该反应体系。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(15.0g，定量)为白色固体：mp30-32℃；EI-HRMS m/e计算值C9H8Cl2O2(M+)217.9901，测定值217.9907。
在氩气氛围中将二异丙胺(0.59mL，4.51mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液冷却至-78℃且然后用正丁基锂在己烷(1.8mL，4.51mmol)中的2.5M溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，此后通过套管缓慢加入(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(825mg，3.76mmol)在四氢呋喃(3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液。将亮黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，此后通过套管加入2-碘甲基-四氢-呋喃(798mg，3.76mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物-78℃下搅拌1小时且然后升温至25℃，此时将该体系搅拌14小时。然后通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)使该反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸甲酯(501mg，44％)，为无色油状物：EI-HRMS m/e计算值C14H16Cl2O3(M+)302.0477，测定值302.0464。
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸甲酯(617mg，2.04mmol)的溶液、甲基脲(302mg，4.07mmol)和甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，4.63mL，3.06mmol)中的溶液在100℃下加热8小时。此后在真空中浓缩该反应混合物、溶于乙酸乙酯(50mL)且然后通过硅胶垫过滤。然后在真空中浓缩有机层而得到粗产物。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基-脲为白色固体：EI-HRMS m/e计算值C15H18Cl2N2O3(M+)344.0694，测定值344.0699。
实施例2
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0380938300451
用在四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8.5mL，3∶1)中的(3，4-二氯-苯基)-乙酸(696mg，3.39mmol)处理冷却至-78℃的新鲜制备的二异丙基酰胺锂溶液(23mL的0.31M储备溶液7.13mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌45分钟。此时用2-溴甲基-四氢呋喃(672mg，4.07mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液处理该反应体系。将该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。然后将该反应体系升温至25℃并在25℃下搅拌18小时。然后通过滴加饱和氯化铵水溶液使该反应混合物淬灭。在真空中除去过量的溶剂。用水(50mL)稀释残余物并用1N盐酸水溶液处理至该溶液呈酸性。将所得溶液提取入乙酸乙酯(3×50mL)。用饱和氯化锂水溶液(1×100mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/含有冰醋酸的乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸(692.3mg，70.8％)，为白色固体：mp100-102℃；FAB-HRMS m/e计算值C13H14Cl2O3(M+H)+289.0399，测定值289.0404。
用N，N-二异丙基乙胺(260μL，1.49mmol)处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸(204.5mg，0.70mmol)、2-氨基噻唑(71mg，0.70mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸盐(314mg，0.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.55mL)中的溶液。在25℃下和氮气中将该混合物搅拌18小时。此时用水(50mL)稀释该反应体系。用乙酸乙酯(3×50mL)提取该溶液。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(232.2mg，88.4％)，为白色固体：mp69-71℃；EI-HRMS m/e计算值C16H16C12N2O2S(M+)370.0309，测定值370.0309。
实施例3
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氩气氛围中用硼烷-二甲硫(19.6mL，207.0mmol)逐滴处理在冰浴中冷却的(R)-(+)-四氢-2-糠酸(furoic acid)(8.0g，68.9mmol)在干四氢呋喃(100mL)中的溶液。将该反应体系升温至25℃，此时将其搅拌2小时且然后在冰浴中重新冷却至0℃。随后通过滴加水使反应淬灭。再用水(100mL)稀释该反应体系并用乙酸乙酯(3×75mL)处理。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，25/75己烷/乙酸乙酯)得到(R)-(四氢-呋喃-2-基)-甲醇(5.91g，84％)，为无色油状物：[α]23 589＝-16.69°(c＝5.2，氯仿)。
将(R)-(四氢-噻喃-3-基)-甲醇(1.0g，9.8mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液冷却至-78℃且然后用2，6-卢剔啶(1.71mL，14.7mmol)处理，随后用三氟甲磺酸酐(1.98mL，11.76mmol)处理。将该反应体系在-78℃下搅拌40分钟且然后用己烷(40mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)洗涤该混合物。用硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩而得到三氟甲磺酸(R)-四氢-呋喃-2-基甲酯，为粗油状物。
用浓硫酸(1mL)缓慢处理4-(甲硫基)苯乙酸(6.91g，37.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将所得反应混合物在回流状态下加热19小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩以除去甲醇。用乙酸乙酯(200mL)稀释所得残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(3×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩而得到(4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，98％)，为黄色液体，将其不进行进一步纯化而使用：EI-HRMS m/e计算值C10H12O2S(M+)196.0558，测定值196.0559。
在氩气氛围中将二异丙胺(1.21mL，8.62mmol)在干四氢呋喃(30mL)中的溶液冷却至-78℃且然后用正丁基锂在己烷(3.3mL，8.25mmol)中的2.5M溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后用(4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(1.47g，7.5mmol)在干四氢呋喃(10mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.34mL)中的溶液逐滴处理。该反应混合物变金色并将其在-78℃下搅拌1小时。然后用三氟甲磺酸(R)-四氢-呋喃-2-基甲酯(2.30g，9.8mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的溶液处理。将该反应混合物升温至25℃，此时将其搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液(30mL)使该反应混合物淬灭且然后在真空中浓缩以除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(3×75mL)提取含水残余物。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，9/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(0.810g，39％)，为淡黄色油状物：[α]23 589＝-10.87°(c＝0.46，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C15H20O3S(M+)280.1133，测定值280.1130。
用0.8M氢氧化锂水溶液(4.01mL，4.94mmol)处理2-(4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(0.693g，2.47mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌16小时且然后在真空中浓缩以除去甲醇。用10％盐酸水溶液将剩余的水层酸化至pH＝2且然后用乙酸乙酯(2×10mL)处理。用饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到纯2-(4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸(0.653g，99％)，为淡黄色油状物，它在稳定时结晶：mp105-107℃；[α]23 589＝-14.93°(c＝0.75，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C14H18O3S(M)266.0976，测定值266.0976。
用三乙胺(0.12mL，0.84mmol)处理在25℃下2-(4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸(0.075g，0.28mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(0.186g，0.42mmol)和2-氨基噻唑(0.042g，0.42mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后用水(10mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×10mL)提取。依次用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，2/3己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(0.068g，70％)，为淡黄色泡沫：[α]23 589＝-32.91°(c＝0.24，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C17H20O2S2(M+)348.0966，测定值348.09680。
将2-(4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(0.061g，0.18mmol)在甲酸(0.20mL，5.25mmol)中的溶液冷却至0℃且然后用30％过氧化氢水溶液(0.10mL，0.875mmol)处理。将所得溶液在0℃下搅拌5分钟且然后升温至25℃，此时将其搅拌1小时。将该反应体系重新冷却至0℃且然后用10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭。用水(5mL)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(2×5mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，2/3己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(0.062g，70％)，为白色泡沫：[α]23 589＝-33.0°(c＝0.20，氯仿)；EI-HRMSm/e计算值C17H20O4S2(M+)380.0864，测定值348.0873。
实施例4
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺
Figure C0380938300491
用氯氧乙酸甲酯(24.3mL，264mmol)在氯仿(180mL)中的溶液逐滴处理三氯化铝(54.9g，412mmol)在氯仿(180mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟且然后用2-氯茴香硫醚(39.4g，247mmol)在氯仿(180mL)中的溶液逐滴处理。该反应混合物变红色。将所得反应混合物升温至25℃，此时将其搅拌4小时。然后将该反应混合物缓慢倾倒在冰(700mL)上。将所得黄色混合物搅拌15分钟且然后通过硅藻土过滤以除去铝盐。然后用二氯甲烷(3×50mL)提取滤液。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层。然后用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩而得到(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-氧代-乙酸甲酯(36.4g，60％)，为淡黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C10H9ClO3S(M+)243.9961，测定值243.9958。
在50℃下加热(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-氧代-乙酸甲酯(61.7g，252mmol)在甲苯(120mL)中的溶液。然后通过滴液漏斗滴加3M氢氧化钠水溶液(105mL，313mmol)处理该加热的溶液。谨慎保持温度低于60℃。在添加完成后，将该反应混合物在50℃下再搅拌1.5小时，在此过程中，开始形成黄色沉淀。此后停止加热并用浓盐酸(10.6mL，290mmol)逐滴处理温热的溶液。将所得反应混合物冷却至25℃且然后在25℃下搅拌16小时。过滤固体且然后用水(50mL)和甲苯(50mL)洗涤。通过抽吸1小时干燥固体且然后在高度真空干燥器中干燥至得到(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-氧代-乙酸(57.22g，98％)，为白色固体：mp166℃(分解)；FAB-HRMS m/e计算值C9H7ClO3S(M+Na)+252.9702，测定值252.9700。
给安装了机械搅拌器的反应烧瓶中加入肼水合物(8.5mL，273mmol)。将该肼水合物冷却至-50℃且然后一次用(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-氧代-乙酸(12.6g，54.6mmol)处理。放热确保升温。然后将所得白色乳状混合物加热至80℃。在达到80℃后，除去加热部件且然后用一部分氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)处理、观察到放热。然后将该反应体系在25℃下搅拌至反应温度冷却回80℃。此时再加入部分氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)。再次观察到放热并将所得反应混合物冷却回80℃。一旦达到80℃，将第三部分氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)加入到该反应混合物中。再次观察到放热并在冷却回80℃后，加入第四和最终部分的氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)。此时添加加热部件并将该反应混合物在100℃下加热16小时。将所得均匀反应混合物冷却至25℃且然后用水(12mL)稀释。随后将该反应混合物转入分液漏斗、再用水(12mL)和二乙醚(40mL)冲洗。分离各层并将水层转入烧瓶。用水(2×15mL)提取有机层。合并水层并用庚烷(20mL)处理且剧烈搅拌所得反应混合物。然后用浓盐酸(26mL)在30分钟内逐滴处理该搅拌溶液，同时使用冰浴将温度保持在50℃下。形成浑浊混悬液并将该混悬液在25℃下搅拌3小时。通过过滤收集形成的固体且然后依次用1N盐酸水溶液(2×6mL)、庚烷(1×12mL)和庚烷/乙醚溶液(15mL，4∶1)洗涤。选自高度真空中干燥所得固体而得到(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸(10.48g，89％)，为黄白色固体：mp105.6-108.4℃；EI-HRMS m/e计算值C9H9ClO2S(M+)216.0012，测定值216.0022。
用浓硫酸(2.8mL，52.65mmol)缓慢处理(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸(7.00g，32.30mmol)在甲醇(150mL)中的溶液。将所得反应混合物在回流状态下加热1.5小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩以除去甲醇。用乙酸乙酯(500mL)稀释残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×200mL)和饱和氯化钠水溶液(1×200mL)依次洗涤有机相、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(7.41g，99.4％)，为淡黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C10H11ClO2S(M+)230.0168，测定值230.0166。
将(R)-(四氢-噻喃-3-基)-甲醇(如实施例3中所述制备，0.418g，4.095mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃且然后用2，4，6-可力丁(830μL，6.3mmol)处理、随后用三氟甲磺酸酐(830μl，4.91mmol)处理。将该反应体系在-78℃下搅拌40分钟且然后用己烷(20mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×10mL)洗涤该混合物并用硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩而得到三氟甲磺酸(R)-四氢-呋喃-2-基甲酯，为粗油状物。
在氩气氛围中将二异丙胺(0.55mL，3.94mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却至-78℃且然后用正丁基锂在己烷(1.51mL，3.78mmol)中的2.5M溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后用和(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(0.72g，3.15mmol)在干四氢呋喃(3.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.2mL)中的溶液处理。该反应混合物变金色并将其在-78℃下搅拌1小时。然后用三氟甲磺酸(R)-四氢-呋喃-2-基甲酯(0.959g，4.10mmol)在干四氢呋喃(2mL)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物温至25℃，此时将其搅拌52小时。用饱和氯化铵水溶液(25mL)使该反应混合物淬灭且然后在真空中浓缩以除去乙酸乙酯(3×50mL)。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯洗脱至85/15己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(0.519g，52％)，为淡黄色油状物：[α]23 589＝-19.02°(c＝0.51，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C15H19ClO3S(M+)314.0743，测定值314.0743。
用0.8M氢氧化锂水溶液(40.7mL，33.0mmol)处理2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(0.519g，1.65mmol)在甲醇(7mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌1.5小时且然后在真空中浓缩以除去甲醇。用10％盐酸水溶液将剩余的水层酸化至pH＝2且然后用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到纯2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸(0.495g，95.8％)，为淡黄色油状物，它在稳定时结晶：mp93-96℃；[α]23 589＝-23.70°(c＝0.46，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C14H17ClO3S(M+)300.0587，测定值300.0579。
用N，N-二甲基甲酰胺(3滴)处理2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸(60mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液且然后冷却至0℃。随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(110μL，0.22mmol)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟且然后升温至25℃。在真空中浓缩该反应体系以除去溶剂和过量的草酰氯。将所得残余物重新溶于干四氢呋喃(5mL)并用2-氨基吡嗪(57mg，0.6mmol)在四氢呋喃(1mL)和吡啶(65μL，0.8mmol)中的溶液逐滴处理。将所得反应混合物在0℃下搅拌45分钟。然后用水(2mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×5mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，1/4己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3(R)-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺(50mg，66.1％)，为无色树胶：[α]23 589＝-43.33°(c＝0.45，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C18H20ClN3O2S(M+)377.0965，测定值377.0979。
将2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺(0.060g，0.16mmol)在甲酸(0.19mL，4.8mmol)中的溶液冷却至0℃且然后用30％过氧化氢水溶液(0.10mL，0.8mmol)处理。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟且然后用10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭。用水(5mL)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(2×5mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。将所得残余物溶于甲醇(1mL)并用高锰酸钾(0.028g，0.176mmol)的水(0.5mL)溶液逐滴处理。将深棕色溶液在25℃下搅拌30分钟且然后用甲醇(10mL)稀释。过滤该反应混合物以除去固体并在真空中浓缩滤液。进行进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，1/1己烷/乙酸乙酯-1/4己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺(44mg，67.1％)，为无色树胶：C18H20ClN3O4S(M+)409.0863，测定值409.0868。
实施例5
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺
用浓硫酸(7滴)处理(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸(4.90g，22.06mmol)在甲醇(40mL)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热2小时。然后在真空中浓缩该反应体系。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩而得到(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(5.02g，96％)，为无色油状物。
用正丁基锂在己烷(5.10mL，12.75mmol)中的2.5M溶液处理在氩气氛围中冷却至-78℃的二异丙胺(1.86mL，13.29mmol)在干四氢呋喃(45mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后用(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.51g，10.63mmol)在干四氢呋喃(15mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(6.5mL)中的溶液逐滴处理。该反应混合物变金色并在-78℃下搅拌1小时。此时用三氟甲磺酸(R)-四氢-呋喃-2-基甲酯(如实施例3中所述制备，3.23g，13.81mmol)在干四氢呋喃(15mL)中的溶液处理该反应体系。将该反应混合物温至25℃，此时将其搅拌16小时。然后用饱和氯化铵水溶液(30mL)使该反应混合物淬灭且然后在真空中浓缩以除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(3×150mL)提取含水残余物。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，85/15己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(2.50g，39％)，为无色油状物：[α]23 589＝-18.62°(c＝0.29，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C15H20O3S(M+Na)+343.0928，测定值343.0927。
用硫代甲醇钠(0.680g，9.27mmol)谨慎处理在25℃下和氩气氛围中的2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(1.97g，6.15mmol)在干N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液且然后将该体系在100℃下加热3小时。随后在真空中浓缩该反应混合物以除去N，N-二甲基甲酰胺。将剩余的残余物悬浮于饱和氯化铵水溶液(100mL)中并用乙酸乙酯(2×200mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。然后将所得残余物溶于甲醇(40mL)并用0.8M氢氧化锂水溶液(20.60mL，16.7mmol)处理。将该反应混合物在25℃下搅拌16小时且然后在真空浓缩以除去甲醇。用10％盐酸水溶液将剩余的水层酸化至pH＝2且然后用乙酸乙酯(2×200mL)提取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到纯2-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸(1.71g，83％)，为淡黄色油状物：[α]23 589＝-23.26°(c＝0.49，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C15H17F3O3S(M-H2O)+316.0744，测定值316.0749。
用N，N-二甲基甲酰胺(3滴)处理2-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸(67mg，0.20mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液且然后冷却至0℃。随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.11mL，0.22mmol)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，将其升温至25℃且然后在真空中浓缩以除去溶剂和过量的草酰氯。将所得残余物重新溶于干四氢呋喃(5mL)并用2-氨基吡嗪(57mg，0.60mmol)在四氢呋喃(2mL)和吡啶(0.065mL，0.80mmol)中的溶液逐滴处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。然后用水(50mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×50mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢呋喃-2(R)-基)-丙酰胺(51mg，61％)，为无色树胶：EI-HRMS m/e计算值C19H20F3N3O2S(M)+411.1228，测定值411.1229。
用30％过氧化氢水溶液(0.08mL，0.65mmol)处理冷却至0℃的2-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺(0.054g，0.13mmol)在甲酸(0.16mL，3.0mmol)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟且然后用10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭。用水(5mL)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(2×5mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。将所得残余物溶于甲醇(1mL)并用高锰酸钾(0.023g，0.143mmol)的水(0.5mL)溶液逐滴处理。将该深棕色溶液在25℃下搅拌30分钟且然后用甲醇(10mL)处理。过滤该反应混合物以除去固体并在真空中浓缩滤液。进行进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，7/3己烷/乙酸乙酯-1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺(33mg，57.3％)，为无色树胶：EI-HRMS m/e计算值C19H20F3N3O4S(M)+443.1127，测定值443.1137。
实施例6
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酰胺
Figure C0380938300551
用4-(二甲氨基)吡啶(3.99g，32.31mmol)和对-甲苯磺酰氯(5.60g，29.37mmol)处理在25℃下的四氢-3-呋喃甲醇(3.0g，29.4mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液并将该反应混合物在25℃下搅拌过夜。然后将该反应体系转入分液漏斗且然后用1N盐酸水溶液(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。随后用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，60/40己烷/乙酸乙酯)得到甲苯-4-磺酸四氢-呋喃-3-基甲酯(6.57g，97％)为无色油状物：(ES)+-HRMS m/e计算值C12H16O4S(M+Na)+279.0661，测定值279.0664。
将甲苯-4-磺酸四氢-呋喃-3-基甲酯(6.50g，25.36mmol)、碘化钠(11.02g，73.54mmol)和丙酮(200mL)的溶液加热至60℃下16小时。然后将所得混悬液冷却至10℃并过滤。用冷丙酮(50mL)冲洗该盐。然后在真空中浓缩滤液和洗涤液至得到浓稠的淤浆。向该淤浆中加入二氯甲烷(100mL)并过滤出沉淀且用二氯甲烷(20mL)洗涤。然后用硫酸镁干燥滤液和洗涤液、通过硅胶垫过滤且然后在真空中浓缩至得到3-碘甲基-四氢-呋喃，为淡黄色油状物。
在氩气氛围中将二异丙胺(0.84mL，5.98mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却至-78℃且然后用2.5M正丁基锂在己烷(2.29mL，5.72mmol)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。此时用(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(如实施例4中所述制备，1.20g，5.20mmol)在四氢呋喃(5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.75mL)中的溶液缓慢处理该反应体系。将亮黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，此后通过套管加入3-碘甲基-四氢-呋喃(2.21g，10.4mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.69mL)和四氢呋喃(5mL)中的溶液。然后将该反应混合物升温至25℃，此时将其搅拌48小时。然后通过加入饱和氯化铵水溶液(30mL)使该反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)提取。然后合并有机层并用10％硫酸水溶液(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。随后用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基-丙酸甲酯(663mg，41％)，为淡黄色油状物：EI-HRMSm/e计算值C15H19ClO3S(M)314.0743，测定值314.0729。
将2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢呋喃-3-基-丙酸甲酯(663mg，2.11mmol)在甲酸(0.79mL)和四氢呋喃(2.89mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃且然后用30％过氧化氢水溶液(1.19mL，10.53mmol)处理。随后将该反应体系缓慢温至25℃并在25℃下搅拌16小时。此时将该反应体系冷却至0℃且然后用饱和硫酸氢钠水溶液淬灭。用乙酸乙酯(3×20mL)提取该溶液。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(729mg，100％)，为白色蜡样固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C15H19ClO5S(M+Na)+369.0534，测定值369.0536。
用氢氧化钾(694mg，10.51mmol)的水(7mL)溶液处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(729mg，2.10mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。将该反应体系在25℃下搅拌3小时、在真空中浓缩以除去乙醇且然后用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。随后用二氯甲烷(3×10mL)提取所得混合物。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩而得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸(654mg，94％)，为白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C14H17ClO5S(M+Na)+355.0377，测定值355.0382。
用N-溴琥珀酰亚胺(91mg，0.51mmol)处理冷却至0℃的三苯膦(118mg，0.45mmol)在二氯甲烷(5.mL)中的溶液。在完全溶解时，用2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸(100mg，0.30mmol)处理紫色溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后升温至25℃，此时将其再搅拌30分钟。然后用2-氨基吡嗪(43mg，0.45mmol)和吡啶(0.07mL，0.90mmol)处理该紫色反应混合物并在25℃下搅拌16小时。随后用水(10mL)稀释该反应体系并用二氯甲烷(3×15mL)处理。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，1.5/98.5二氯甲烷/甲醇)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酰胺(46mg，37％)，为淡橙色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C18H20ClN3O4S(M+H)+410.0936，测定值410.0940。
实施例7
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基脲
Figure C0380938300581
用2.0M正丁基锂在己烷(9.1mL，18.2mmol)中的溶液处理-78℃下和氩气氛围中冷却的二异丙胺(2.63mL，18.2mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，此后通过套管缓慢加入(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(如实施例1中所述制备，3.62g，16.5mmol)在四氢呋喃(20mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(6mL)中的溶液。将亮黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，此后通过套管加入2-溴甲基-四氢-吡喃(2.5mL，19.8mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4mL)中的溶液。然后将该反应混合物升温至25℃，此时将其搅拌16小时。然后通过加入饱和氯化铵水溶液(30mL)使该反应混合物淬灭并和乙酸乙酯(3×40mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-四氢吡喃-2-基)-丙酸甲酯(4.68g，89％)为无色油状物：EI-HRMSm/e计算值C15H18Cl2O3(M+)316.0633，测定值316.0625。
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-四氢-吡喃-2-基)-丙酸甲酯(374mg，1.19mmol)的溶液、甲基脲(176mg，2.38mmol)和甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，2.5mL，1.78mmol)中的溶液在100℃下加热8小时。经过一段时间，该反应混合物在外观上变浑浊。此时在真空中浓缩该反应体系。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)和然后通过硅胶垫过滤。随后在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯-60/40己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基脲(76mg，19％)的两个非对映体对，为白色固体：(1)第一对非对映体：mp172.8-174.2℃；EI-HRMS m/e计算值C16H20C12N2O3(M+)358.0851，测定值358.0848；(2)第二对非对映体：EI-HRMS m/e计算值C16H20Cl2N2O3(M+)358.0851，测定值358.0848。
实施例8
1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基-脲
Figure C0380938300591
用浓硫酸(2mL)缓慢处理4-(甲磺酰基)苯乙酸(43.63g，0.204mol)在甲醇(509mL)中的溶液。将所得反应混合物在回流状态下加热19小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩以除去甲醇。用乙酸乙酯(800mL)稀释残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×200mL)和饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤有机相、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到4-(甲磺酰基)苯基乙酸甲酯(45.42g，98％)，为黄色油状物，它在25℃下稳定一段时间时固化成霜色固体：mp78-80℃；EI-HRMS m/e计算值C10H1204S(M+)228.0456，测定值228.0451。
用2.5M正丁基锂在己烷(1.93mL，4.82mmol)中的溶液处理在-78℃下和氩气氛围中冷却的二异丙胺(0.67mL，4.82mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。此时用(4-甲磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.00g，4.38mmol)在四氢呋喃(6mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液处理该反应体系。将亮黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，此时通过套管加入2-溴甲基-四氢-吡喃(0.67mL，5.26mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液。然后将该反应混合物升温至25℃，此时将其搅拌16小时。随后通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)使该反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，70/30己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸甲酯(157mg，11％)，为无色油状物：EI-HRMS m/e计算值C16H22O5S(M+)326.1188，测定值326.1189。
将2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸甲酯(75mg，0.23mmol)的溶液、甲基脲(34mg，0.46mmol)和甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，0.49mL，0.35mmol)中的溶液和甲醇(0.5mL)在100℃下加热8小时。经过一段时间，该反应混合物的外观变浑浊。此时在真空中浓缩该反应体系。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)且然后通过硅胶垫过滤。在真空中浓缩滤液。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，30/70己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基-脲(5mg，6％)，为无色油状物：FAB-HRMS m/e计算值C17H24N2O5S(M+H)+369.1484，测定值369.1495。
实施例9
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用氢氧化钾(1.66g，29.50mmol)的水(16mL)溶液处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-四氢-吡喃-2-基)-丙酸甲酯(如实施例7中所述制备，4.68g，14.75mmol)在乙醇(150mL)中的溶液并将该反应体系在25℃下搅拌1小时。然后用水(50mL)稀释该反应体系、在真空中浓缩以除去乙醇且然后用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。然后用二氯甲烷(3×20mL)提取产物并用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10二氯甲烷/甲醇与1％乙酸)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(3.91g，87％)，为无色油状物：EI-HRMS m/e计算值C14H16Cl2O3(M+)302.04765，测定值302.0473。
用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(112mg，0.29mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.14mL.0.80mmol)和2-氨基噻唑(40mg，0.40mmol)处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(81mg，0.27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将该反应体系在25℃下搅拌16小时。此时用水(10mL)稀释该反应体系并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯-60/40己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(35 mg，34％)，为淡黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C17H18Cl2N2O2S(M+)384.0466，测定值384.0468。
实施例10
2(R)-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用三乙胺(1.30mL，9.65mmol)、随后用三甲基乙酰氯(1.10mL，8.84mmol)处理冷却至-78℃的2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(如实施例9中所述制备，2.56g，8.44mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液。将所得白色淤浆在-78℃下搅拌15分钟且然后在0℃下搅拌45分钟。在独立的烧瓶中，用2.5M正丁基锂在己烷(3.4mL，8.44mmol)中的溶液处理冷却至-78℃的(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(1.04g，8.04mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。将该溶液在-78℃下搅拌10分钟且然后升温至25℃，此时将其再搅拌10分钟。此时将第一种反应混合物重新冷却至-78℃。通过套管在5分钟期限内将第二种反应混合物加入到第一种反应混合物中。然后将合并的反应混合物在-78℃下搅拌15分钟且然后升温至25℃，此时将其再搅拌1.5小时。此时通过加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(25mL)使反应淬灭且然后用乙酸乙酯(3×30mL)提取。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×15mL)和饱和氯化钠水溶液(1×15mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，己烷-80/20己烷/乙酸乙酯)得到两种产物：(1)3-[2(S)-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(506mg，15％)，为澄清无色油状物；和(2)3-[2(R)-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-4(S)-异丙基噁唑烷-2-酮(560mg，17％)，为澄清无色油状物。
用30％过氧化氢水溶液(0.7mL)和氢氧化锂(117mg，2.80mmol)处理冷却至0℃的3-[2(R)-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(560mg，1.40mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(10mL)中的溶液。将该反应体系在0℃下搅拌1小时。此时用硫酸氢钠水溶液(0.71g，在4mL中5.6mmol)使反应淬灭，随后加入0.5N碳酸氢钠水溶液(13mL)。然后在真空中除去四氢呋喃。用水(60mL)稀释残余物并用二氯甲烷(3×20mL)提取。然后用5N盐酸水溶液将水层酸化至pH＝2且然后用乙酸乙酯(4×25mL)提取。然后用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩而得到2(R)-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(203mg，48％)，为澄清无色油状物。
用三乙胺(0.11mL，0.79mmol)处理25℃下2(R)-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(80mg，0.26mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(177mg，0.40mmol)和2-氨基噻唑(40mg，0.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后用水(10mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×10mL)提取。用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)依次洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯-70/30己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(57mg，57％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C17H18Cl2N2O2S(M)+384.066，测定值384.1467。
实施例11
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用氢氧化钾(32mg，0.58mmol)的水(1mL)溶液处理2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸甲酯(如实施例8中所述制备，75mg，0.23mmol)在乙醇(5mL)中的溶液。将该反应体系在25℃下搅拌3小时。然后在真空中浓缩该反应体系以除去乙醇且随后用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。然后用二氯甲烷(3×15mL)提取该溶液。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，己烷-60/40己烷/乙酸乙酯与1％乙酸)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(60mg，85％)，为白色固体：FAB-HRMS m/e计算值C15H20O5S(M+H)+313.1109，测定值313.1111。
用三乙胺(0.08mL，0.58mmol)处理25℃下2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(60mg，0.19mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(127mg，0.29mmol)和2-氨基噻唑(28mg，0.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后用水(10mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×15mL)提取。用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)依次洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M硅胶，20/80己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(54mg，71％)，为无色油状物：EI-HRMS m/e计算值C18H22N2O4S2(M+)394.1021，测定值394.1021。
实施例12
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氩气氛围中将(四氢-吡喃-2-基)-甲醇(3.40g，29.26mmol)在干二氯甲烷(140mL)和2，6-卢剔啶(5.23mL，45.02mmol)中的溶液冷却至-78℃且然后用三氟甲磺酸酐(5.78mL，35.11mmol)处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时且然后用己烷(200mL)稀释。随后用50％碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤该混合物、用硫酸镁干燥并在真空中浓缩而得到三氟甲磺酸四氢-吡喃-2-基甲酯，为粗油状物，将其不经进一步纯化而使用。
用2.5M正丁基锂在己烷(19.8mL，49.5mmol)中的溶液处理在氩气氛围中冷却至-78℃的二异丙胺(7.04mL，49.97mmol)在干四氢呋喃(140mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后用(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸(5.00g，22.51mmol)在干四氢呋喃(25mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8.5mL)中的溶液逐滴处理。该反应混合物变金色并将其在-78℃下1小时。此时三氟甲磺酸四氢-吡喃-2-基甲酯(7.26g，29.26mmol)在干四氢呋喃(100mL)中的溶液处理该反应体系。将该反应混合物温至25℃，此时将其搅拌30分钟。然后用饱和氯化铵水溶液(100mL)使该反应混合物淬灭且随后在真空中浓缩以除去四氢呋喃。用1N盐酸水溶液将含水残余物酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(2×250mL)提取所得水层。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，3/7己烷/乙酸乙酯-1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(5.20g，72％)，为黄色树胶：EI-HRMS m/e计算值C15H16F4O3(M+Na)+343.0931，测定值343.0928。
用95％氢化钠(410mg，17.05mmol)谨慎处理在25℃下和氩气氛围中2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(5.20g，16.24mmol)在干N，N-二甲基甲酰胺(90mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌30分钟且然后用硫代甲醇钠(2.40g，32.48mmol)处理。将该混合物在100℃下加热4.5小时且然后在真空中浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。用水(100mL)稀释残余物且然后使用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(2×600mL)提取所得水层。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，98/2氯仿/甲醇-9/1氯仿/甲醇)得到2-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(5.70g，100％)，为黄色树胶：EI-HRMS m/e计算值C16H19F3O3S(M+Na)+371.0899，测定值371.0902。
用30％过氧化氢水溶液(1.34mL，10mmol)处理冷却至0℃的2-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(348mg，1.0mmol)在甲酸(1.20mL，30mmol)和四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将所得溶液升温至25℃，此时将其搅拌24小时。然后将该反应体系重新冷却至0℃、用饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭且然后用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩而得到2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(378mg，100％)，为无色树胶：EI-HRMS m/e计算值C16H19F3O5S(M+Na)+403.0797，测定值403.0803。
用N，N-二甲基甲酰胺(3滴)处理2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(50mg，0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液且然后冷却至0℃。随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.08mL，0.156mmol)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟、将其温至25℃且然后在真空中浓缩以除去溶剂和过量的草酰氯。将所得残余物重新溶于干四氢呋喃(1mL)并用2-氨基噻唑(28mg，0.27mmol)在四氢呋喃(1mL)和2，6-卢剔啶(0.08mL，0.65mmol)中的溶液逐滴处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后用水(50mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×50mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，7/3己烷/乙酸乙酯-6/4己烷/乙酸乙酯-1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(37mg，61％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C19H21F3N2O4S2(M+H)+463.0968，测定值463.0974。
实施例13
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基-环己基)-丙酰胺
Figure C0380938300661
用硼氢化钠(6.03mg，0.16mmol)处理2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(如实施例61中所述制备，30.0mg，0.064mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌5分钟。然后用乙酸乙酯(5mL)稀释该反应体系并通过滴加水淬灭。随后再用水(5mL)稀释该反应体系并在真空中浓缩以除去甲醇。用乙酸乙酯(3×5mL)提取所得淤浆并用硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12S，硅胶，3/7己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基-环己基)-丙酰胺(29.0mg，96.3％)，  为淡黄色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C20H23Cl2N3O4S(M+H)+472.0859，测定值472.0866。
实施例14
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺
用N，N-二甲基甲酰胺(3滴)处理2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(如实施例12中所述制备，50mg，0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液且然后冷却至0℃。随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.08mL，0.156mmol)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟、随后升温至25℃且然后在真空中浓缩以除去溶剂和过量的草酰氯。将所得残余物重新溶于干四氢呋喃(1mL)并用2-氨基吡嗪(15mg，0156mmol)在四氢呋喃(1mL)和2，6-卢剔啶(0.02mL，0.157mmol)逐滴处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后用水(50mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×50mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，7/3己烷/乙酸乙酯-1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺(13mg，22％)，为无色树胶：EI-HRMSm/e计算值C20H22F3N3O4S(M+Na)+480.1175，测定值480.1177。
实施例15
6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基氨基]-烟酸
甲酯
Figure C0380938300681
将6-氨基烟酸(4.0g，28.9mmol)、甲醇(75mL)和浓盐酸(4mL)的混合物在回流状态下加热16小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩以除去甲醇。用水(20mL)和足量的碳酸氢钠处理所得固体以便将pH调节至pH＝8。然后用乙酸乙酯(3×25mL)提取该溶液。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩而得到6-氨基烟酸甲酯(3.12g，71％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C7H8N2O2(M+)152.0586，测定值152.0586。
用N，N-二甲基甲酰胺(7滴)处理2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(如实施例12中所述制备，300mg，0.79mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液且然后冷却至0℃。随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.48mL，0.95mmol)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟、升温至25℃且然后在真空中浓缩以除去溶剂和过量的草酰氯。将所得残余物重新溶于干四氢呋喃(6mL)并用6-氨基烟酸甲酯(252mg，1.67mmol)在四氢呋喃(5mL)和2，6-卢剔啶(0.48mL，3.95mmol)中的溶液逐滴处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后用水(100mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×50mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，7/3己烷/乙酸乙酯-1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(227mg，55％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C23H25F3N2O6S(M+H)+537.1277，测定值537.1284。
实施例16
6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰氨基]-烟酸
用1N氢氧化钠水溶液(0.20mL，0.20mmol)处理6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(如实施例15中所述制备，21mg，0.04mmol)在甲醇(0.40mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后用水稀释该反应混合物并在真空中浓缩以除去甲醇。用1N盐酸水溶液将所得含水残余物酸化至pH＝2且然后用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩而得到纯6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰氨基]-烟酸(15mg，75％)，为无色树胶：EI-HRMS m/e计算值C22H23F3O6S(M+H)+501.1302，测定值501.1305。
实施例17
N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺
Figure C0380938300692
用1.0M氢化铝锂在乙醚(0.30mL，0.30mmol)中的溶液处理冷却至0℃的6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(如实施例15中所述制备，129mg，0.25mmol)在乙醚(6mL)中的溶液。将橙色反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后通过滴加水(10mL)使反应淬灭并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH 40S硅胶，8/2己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺(44mg，36％)，为霜样泡沫：EI-HRMS m/e计算值C22H25F3N2O5S(M+H)+487.1509，测定值487.1514。
实施例18
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-噻喃-3(R)-基)-丙酰胺
将(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(如实施例4中所述制备，1.00g，4.33mmol)在甲酸(6.54mL，92.30mmol)中的淤浆冷却至0℃且然后用30％过氧化氢水溶液(1.47mL，13.85mmol)处理。将所得溶液温至25℃，此时将其搅拌15小时。用冰浴冷却该反应体系并通过加水(100mL)沉淀产物。过滤出固体、用水洗涤并通过抽吸干燥而得到纯(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.11g，97.5％)，为白色固体：mp54-57℃；EI-HRMS m/e计算值C10H11ClO4S(M+)262.0066，测定值262.0060。
用氢化钠(7.00g，145.8mmol)处理在氮气环境中的3，3′-硫代二丙酸二甲酯(30.00g，144.0mmol)在乙二醇二甲醚(200mL)中的溶液并将该反应体系在回流状态下加热1.5小时。然后将该反应混合物冷却至25℃并用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢处理。随后在真空中除去溶剂并用水(500mL)稀释所得残余物且用乙酸乙酯(3×300mL)提取。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1×150mL)、随后用饱和氯化钠水溶液(1×150mL)洗涤合并的有机提取物。用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。分两批进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，9/1己烷/乙醚)得到4-羟基-5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸甲酯(12.89g，51.4％)，为无色油状物。
用蔗糖(142g)处理发面酵母(SaF-Instant酵母，30g)在水(700mL)中的混悬液。将该混合物在25℃下搅拌6小时。此时加入4-羟基-5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸甲酯(4.06g，23.31mmol)。将所得淤浆在25℃下搅拌22小时且然后通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(5×300mL)提取滤液。用饱和氯化钠水溶液(1×150mL)洗涤合并的有机提取物、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4(S)-羟基-四氢-噻喃-3(R)-甲酸甲酯(4.08g，99.3％)，为无色油状物：[α]23 589＝+37.76°(c＝2.9，甲醇)。
用1，1′-硫代羰基二咪唑(2.085g，11.35mmol)和吡啶(6.88μL，8.511mmol)处理在氩气氛围中的4(S)-羟基-四氢噻喃-3(R)-甲酸甲酯(1.00g，5.674mmol)在干四氢呋喃(50mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌36小时且然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)依次洗涤所得溶液。用硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)得到4(S)-(咪唑-1-硫代羰酰氧基)-四氢-噻喃-3(R)-甲酸甲酯(901mg，55.4％)，为淡棕色油状物：EI-HRMS m/e计算值C11H14O3S2(M+)286.0446，测定值286.0438。
用2，2′-偶氮双异丁腈(110.7mg，0.661mmol)处理氢化三丁基锡(1.702mL，6.292mmol)在二噁烷(82.59mL)中的溶液。将所得混合物在回流状态下加热2小时。然后用4(S)-(咪唑-1-硫代羰酰氧基)-四氢-噻喃-3(R)-甲酸甲酯(901mg，3.146mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液处理该反应体系。将该反应体系在回流状态下再加热30分钟且然后并冰浴冷却。在真空中除去溶剂。将所得残余物悬浮于乙腈(100mL)中并用己烷(3×30mL)洗涤。在真空中浓缩所得溶液、在氩气氛围中溶于干四氢呋喃(18.07mL)、用冰浴冷却且然后用1.0M氢化铝锂在四氢呋喃(3.159mL，3.159mmol)中的溶液处理。将该反应体系在0℃下搅拌20分钟且然后通过加入乙酸乙酯(30mL)淬灭。随后用饱和氯化铵水溶液处理该反应混合物并分离各层。然后用乙酸乙酯(2×25mL)洗涤水层并用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机提取物、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，7/3己烷/乙酸乙酯)得到(R)-(四氢-噻喃-3-基)-甲醇(291mg，69.7％)，为无色油状物：[α]23 589＝-4.87°(c＝0.78，甲醇)；EI-HRMS m/e计算值C6H12OS(M+)132.0609，测定值132.0614。
用2，6-卢剔啶(192.8μL，1.66mmol)、随后用三氟甲磺酸酐(268.0μL，1.63mmol)处理冷却至-78℃的(R)-(四氢-噻喃-3-基)-甲醇(180mg，1.36mmol)在二氯甲烷(16.82mL)中的溶液。将该反应体系在-78℃下搅拌10分钟且然后用己烷(20mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×10mL)洗涤该混合物。用硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。将所得残余物溶于丙酮(17mL)并用碘化钠(612.3mg，4.086mmol)处理。将该反应混合物在25℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷(25mL)中。用水(1×15mL)洗涤该混合物、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12S，硅胶，97/3己烷/乙酸乙酯)得到3(R)-碘甲基-四氢-噻喃(139mg，42.2％)，为淡黄色油状物，不将其表征而立即用于烷基化反应。
用(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(269.4mg，1.02mmol)处理氮气环境中冷却至在-78℃的二异丙基酰胺锂在庚烷/四氢呋喃/乙基苯(564.0μL，1.128mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(157.0μL，1.040mmol)在干四氢呋喃(3mL)中的2.0M溶液。将该反应混合物在78℃下搅拌1小时且然后升温至0℃。随后用3(R)-碘甲基-四氢-噻喃(71.00mg，0.293mmol)在干四氢呋喃(1mL)中的溶液处理该反应体系并升温至25℃，此时将其搅拌19小时。随后用饱和氯化铵水溶液(10mL)使该反应混合物淬灭且然后在真空中浓缩以除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(2×20mL)提取含水残余物并用硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3(R)-(四氢-噻喃-3-基)-丙酸甲酯(96mg，86.9％)，为无色油状物：[α]23 589＝+10.93°(c＝0.76，甲醇)；EI-HRMS m/e计算值C16H21ClO4S2(M+)376.0570，测定值376.0574。
用0.8M氢氧化锂水溶液(7.27mL，5.895mmol)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3(R)-(四氢-噻喃-3-基)-丙酸甲酯(247mg，0.655mmol)在甲醇(4.75mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌1.5小时且然后在真空中浓缩以除去甲醇。用10％盐酸水溶液将剩余的水层酸化至pH＝2且然后用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到纯2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3(R)-(四氢-噻喃-3-基)-丙酸(227.0mg，95.5％)，为淡黄色泡沫：[α]23 589＝+12.210°(c＝0.79，甲醇)。
用N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3(R)-(四氢-噻喃-3-基)-丙酸(52mg，0.143mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液且然后冷却至0℃。随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(143μL，0.286mmol)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟、升温至25℃且然后在真空中浓缩以除去溶剂和过量的草酰氯。将所得残余物重新溶于干四氢呋喃(1mL)并用2-氨基吡嗪(27.2mg，0.286mmol)在四氢呋喃(1mL)和吡啶(57.8μL，0.715mmol)中的溶液逐滴处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌30分钟。然后用水(2mL)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×5mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3(R)-(四氢-噻喃-3-基)-丙酰胺(44mg，69.8％)，为无色树胶：EI-HRMS m/e计算值C19H22ClN3O6S2(M+H)+440.0864，测定值440.0867。
实施例19
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-3(R)-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
用30％过氧化氢水溶液(7.7μL，0.068)处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-噻喃-3(R)-基)-丙酰胺(如实施例18中所述制备，10.0mg，0.0227mmol)在甲酸(68.5μL，1.816mmol)中的淤浆。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟。通过加入10％亚硫酸钠水溶液(1mL)使反应淬灭且然后用乙酸乙酯(2×5mL)提取。用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12S，硅胶，93/7氯仿/甲醇)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-3(R)-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(10.0mg，96.5％)，为淡棕色树胶：EI-HRMS m/e计算值C19H22ClN3O4S2(M+Na)+478.0632，测定值478.0632。
实施例20
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
用4-(二甲氨基)吡啶(1.17g，9.47mmol)和对-甲苯磺酰氯(1.64g，8.61mmol)处理在25℃下的(四氢-吡喃-4-基)-甲醇(1.0g，8.61mmol，按照WO99/00385制备)在二氯甲烷(30mL)中的溶液且然后在25℃下搅拌过夜。随后将该反应体系转入分液漏斗并用1N盐酸水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，75/25己烷/乙酸乙酯)得到甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯(1.77g，76％)，为无色油状物。
将甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯(1.77g，6.55mmol)和碘化钠(2.85g，18.99mmol)在丙酮(26mL)中的溶液加热至60℃下16小时。然后将所得混悬液冷却至10℃并过滤。用丙酮(5mL)冲洗该盐并在真空中将滤液和洗涤液浓缩至得到浓稠淤浆。用二氯甲烷(10mL)处理该淤浆。通过过滤滤出所得沉淀并用二氯甲烷(10mL)洗涤。然后用硫酸镁干燥滤液和洗涤液、通过硅胶垫过滤且然后在真空中浓缩至得到4-碘甲基-四氢-吡喃，为淡黄色油状物。
用2.5M正丁基锂在己烷(0.95mL，2.38mmol)中的溶液处理在氩气氛围中冷却至-78℃的二异丙胺(0.33mL，2.38mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，此后通过套管缓慢加入(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(如实施例4中所述制备，500mg，2.17mmol)在四氢呋喃(1mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.5mL)中的溶液。将黄绿色溶液在-78℃下搅拌1小时，此后通过套管加入4-碘甲基-四氢-吡喃(588mg，2.60mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.5mL)中的溶液。然后将该反应混合物升温至25℃，此时将其搅拌16小时。随后通过加入饱和氯化铵水溶液(30mL)使该反应混合物淬灭。用乙酸乙酯(3×20mL)提取该溶液。用10％硫酸水溶液(2×50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(431mg，61％)，为黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C16H21ClO3S(M+)328.0900，测定值328.0898。
用30％过氧化氢水溶液(0.35mL，3.04mmol)处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(200mg，0.61mmol)在甲酸(0.23mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液。将该反应体系缓慢升温至25℃，此时将其搅拌16小时。随后将该反应混合物冷却至0℃、用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭且然后用乙酸乙酯(3×20mL)提取。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，60/40己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(190mg，87％)，为无色油状物：(ES)+-HRMS m/e计算值C16H21ClO5S(M+Na)+383.0690，测定值383.0692。
用氢氧化钾(174mg，2.64mmol)的水(4mL)溶液处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(190mg，0.53mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将该反应体系在25℃下搅拌2.5小时。然后在真空中浓缩该反应体系乙除去乙醇且然后1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。随后用二氯甲烷(3×10mL)提取所得溶液。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩而得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(167mg，92％)，为白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C15H19ClO5S(M+Na)+369.0534，测定值369.0536。
用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.27mL，0.55mmol)中的溶液逐滴处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(165mg，0.48mmol)在二氯甲烷(12 mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的溶液。将该反应体系在0℃下搅拌30分钟。此时在真空中浓缩该反应体系而得到淡黄色油状物。将该油状物溶于四氢呋喃(5mL)且然后用溶于四氢呋喃(10mL)和吡啶(0.19mL，2.4mmol)的2-氨基吡嗪(91mg，0.95mmol)处理。随后将该反应体系在25℃下搅拌16小时。此时用水(15mL)稀释该反应体系并用二氯甲烷(3×25mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，25/75己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(100mg，50％)，为白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C19H22ClN3O4S(M+H)+424.1093，测定值424.1095。
实施例21
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
Figure C0380938300761
用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.78mL，1.56mmol)中的溶液逐滴处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(如实施例20中所述制备，470mg，1.36mmol)在二氯甲烷(25mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的溶液且然后在0℃下搅拌30分钟。此时在真空中浓缩该反应体系而得到淡黄色油状物。将该油状物溶于四氢呋喃(10mL)且然后用2-氨基-5-溴吡嗪(472mg，2.71mmol，按照Tetrahedron1988，44，2977-2983中所述制备)在四氢呋喃(20mL)和吡啶(0.55mL，6.78mmol)中的溶液处理。此时用水(15mL)稀释该反应体系并用二氯甲烷(3×25mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，40/60己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(477mg，70％)，为白色泡沫：(ES)+-HRMSm/e计算值C19H21ClBrN3O4S(M+H)+502.0198，测定值502.0205。
实施例22
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
用氰化钾(105mg，1.62mmol)、碘化亚铜(I)(307mg，1.62mmol)、四(三苯膦)钯(0)(22mg，0.02mmol)和18-冠-6(25mg，0.09mmol)处理在25℃下的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(如实施例21中所述制备，325mg，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在150℃下和氩气氛围中加热5小时。此时将该反应体系冷却至25℃、浓缩至一半体积且然后加入氯仿(40mL)至所有盐从溶液中析出为止。通过经硅藻土垫过滤滤出盐并用氯仿洗涤。然后在真空中浓缩滤液。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，30/70己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(219mg，76％)，为白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C20H21ClN4O4S(M+H)+449.1045，测定值449.1046。
实施例23
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(N-羟氨基亚甲酰基)-吡嗪-2-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
Figure C0380938300781
用盐酸羟胺(28mg，0.40mmol)和碳酸钠(35mg，0.34mmol)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(如实施例22中所述制备，151mg，0.34mmol)在乙醇(2mL)和水(1mL)中的溶液。将该反应体系在70℃下加热3小时。此时在真空中浓缩该反应体系且然后用10％甲醇/氯仿(3×30mL)提取。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，20/80己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(N-羟氨基亚甲酰基)-吡嗪-2-基]-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺(110mg，68％)，为白色固体：mp137.2-140.5℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H24ClN5O5S(M+H)+482.1260，测定值482.1263。
实施例24
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲
Figure C0380938300791
用98％硼氢化钠(686mg，17.78mm0l)处理冷却至0℃的2-氧代-环戊烷甲酸乙酯(10g，64.0mmol)在乙醇(106.7mL)中的溶液。将该反应体系在0℃下搅拌30分钟。此时将该反应混合物倾入水(53mL)并提取入乙醚(3×100mL)。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯己烷)得到2-羟基-环戊烷甲酸乙酯(8.5g，83.9％)，为澄清液体。
用3，4-二氢-2H-吡喃(3.03mL，33.1mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(556mg，2.21mmol)处理2-羟基-环戊烷甲酸乙酯(3.5g，22.12mmol)在二氯甲烷(147.5mL)中的溶液。将该溶液在25℃下搅拌5小时。然后用半饱和的氯化钠水溶液(2×75mL)洗涤该反应体系、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊烷甲酸乙酯(4.7g，87.7％)，为澄清液体：EI-HRMS m/e计算值C13H22O4(M+)242.1518，测定值242.1521。
用2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊烷甲酸乙酯(4.7g，19.59mmol)处理冷却至0℃的氢化铝锂(883mg，23.27mmol)在四氢呋喃(19.4mL)中的淤浆。将该反应体系在25℃下搅拌18小时。此时将该反应体系倾倒在冰/水上。通过硅藻土垫过滤该混合物(二氯甲烷作为洗脱剂)。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-甲醇(3.25g，83.6％)，为澄清液体：EI-HRMSm/e计算值C11H20O3(M+)200.1412，测定值200.1412。
用碘(1.64g，6.49mmol)处理冷却至0℃的三苯膦(1.70g，6.49mmol)和咪唑(884mg，12.98mmol)在二氯甲烷(8.32mL)中的溶液。在碘完全溶解后，向该反应混合物中加入[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-甲醇(1.0g，4.99mmol)的溶液。将该反应体系在0℃下搅拌1小时并在25℃下搅拌2小时。此时将该反应体系倾入水(100mL)并用二氯甲烷(1×30mL)提取。用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤在25℃下的真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(2-碘甲基-环戊基氧基)-四氢吡喃(1.17g，75.8％)，为澄清液体：EI-HRMS m/e计算值C11H19IO2(M+)309.0352，测定值309.0348。
用3，4-二氯苯乙酸甲酯(如实施例1中所述制备，642mg 2.93mmol)在四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7.33mL，3∶1)处理冷却至-78℃的新近制备的二异丙基酰胺锂(10.4mL的0.31M储备溶液，3.22mmol)的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌45分钟。然后加入2-(2-碘甲基-环戊基氧基)-四氢吡喃(1.0g，3.22mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。然后将该反应体系温至25℃并在25℃下搅拌16小时。随后通过滴加饱和氯化铵水溶液(10mL)使该反应混合物淬灭。将该混合物倾入水(100mL)并用二氯甲烷(3×50mL)提取。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(880mg，74.8％)，为淡黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C20H26Cl2O4(M+)400.1208，测定值400.1203。
将在甲醇镁的甲醇(7.4wt.％，2.85mL，1.99mmol)溶液中的2-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(400mg，0.99mmol)和甲基脲(110.7mg，1.49mmol)在110℃的回流状态下加热6小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并通过硅藻土塞过滤(乙酸乙酯作为洗脱剂)。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，100％乙酸乙酯)得到1-{2-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰基}-3-甲基-脲(52mg，11.8％)，为白色固体：mp 68-70℃；FAB-HRMS m/e计算值C21H28Cl2N2O4(M+H)+443.1504，测定值443.1499。
用对甲苯磺酸吡啶鎓(2.5mg，0.01mmol)处理1-{2-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰基}-3-甲基-脲(45mg，0.10mmol)在乙醇(1.01mL)中的溶液。将该反应混合物加热至55℃下5小时。此时在真空中浓缩该反应体系。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，100％乙酸乙酯)得到1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲(30.4mg，83.4％)，为白色固体：mp 62-64℃FAB-HRMS m/e计算值C16H20Cl2N2O3(M+H)+359.0929，测定值359.0929。
实施例25
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0380938300811
用对甲苯磺酸吡啶鎓(144mg，0.57mmol)处理在25℃下的2-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(如实施例24中所述制备，2.3g，5.73mmol)在乙醇(57.3mL)中的溶液。将所得反应混合物在回流状态下加热18小时。此时将该反应体系冷却至25℃并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-丙酸甲酯(1.84g，100％)，为澄清油状物：EI-HRMS m/e计算值C15H18Cl2O3(M+Na)+339.0527，测定值339.0528。
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-丙酸甲酯(262.2mg，0.82mmol)和2-氨基噻唑(165mg，1.65mmol)在甲醇镁的甲醇(7.4wt.％，2.60mL，1.81mmol)溶液中的混合物加热至100℃下18小时。此时将该反应混合物冷却至25℃并通过硅藻土垫过滤(乙酸乙酯作为洗脱剂)。然后在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(174mg，54.6％)，为白色固体：mp86-88℃；EI-HRMS m/e计算值C17H18Cl2N2O2S(M+Na)+407.0358，测定值407.0361。
实施例26
3-(2-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将二异丙胺(846μL，6.04mmol)在干四氢呋喃(4.4mL)和1，3，-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.4mL)中的溶液冷却至-78℃且然后用2.5M正丁基锂在己烷(2.4mL，6.04mmol)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后用(4-甲磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(如实施例8中所述制备，1.06g，4.64mmol)在于四氢呋喃(4.4mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.4mL)中的溶液处理。将所得反应混合物温至-78℃下45分钟且然后用该反应混合物2-(2-碘甲基-环戊基氧基)-四氢吡喃(如实施例24中所述制备，1.87g，6.04mmol)在少量干四氢呋喃中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌且然后升温至25℃，此时将其搅拌68小时。用水(100mL)使该反应混合物淬灭且然后在真空中浓缩以除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(2×100mL)提取含水残余物。用硫酸钠干燥合并有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，7/3己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(859.2mg，45％)，为淡黄色油状物：FAB-HRMS m/e计算值C21H30O6S(M+H)+411.1841，测定值411.1831。
用甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，12mL，8.37mmol)中的溶液处理2-氨基噻唑(314.3mg，3.14mmol)和2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(859.2g，2.09mmol)。将所得反应混合物在回流状态下加热24小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯充分洗涤硅藻土垫，直到通过薄层色谱法证实洗涤液中不存在产物为止。然后用10％盐酸水溶液(3×100mL)洗涤滤液。随后用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(377.4mg，38％)，为黄色油状物EI-HRMS m/e计算值C23H30N2O5S2(M+)478.1596，测定值478.1604。
用对甲苯磺酸吡啶鎓(18.4mg，0.073mmol)处理2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(350.8mg，0.73mmol)在乙醇(7.3mL)中的溶液。将所得反应混合物在60℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得黄色残余物且然后用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-(2-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(77.0mg，27％)，为白色固体：mp205-206℃；EI-HRMS m/e计算值C18H22N2O4S2(M+)394.1021，测定值394.1018。
实施例27
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲
用氯甲酸吡啶鎓(20wt.％/碱性氧化铝，101mg，0.09mmol)处理1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲(如实施例24中所述制备，28.1mg，0.07mmol)在二氯甲烷(0.78mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌4小时。此时将该反应体系通过硅藻土垫过滤(乙酸乙酯作为洗脱剂)。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，100％乙酸乙酯)得到1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲(21.9mg，78.4％)，为白色泡沫：mp63-65℃；FAB-HRMSm/e计算值C16H18Cl2N2O3(M+H)+357.0773，测定值357.0780。
实施例28
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0380938300841
用氯甲酸吡啶鎓(20wt.％/碱性氧化铝，545mg，0.50mmol)处埋2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(如实施例25中所述制备，162.5mg，0.42mmol)在二氯甲烷(4.2mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。此时将该反应体系通过硅藻土垫过滤(乙酸乙酯作为洗脱剂)。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(64.8mg，40.1％)，为淡黄褐色固体：mp79-81℃；EI-HRMS m/e计算值C17H16Cl2N2O2S(M+H)+383.0383，测定值383.0384。
实施例29
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用氯甲酸吡啶鎓(20wt.％/碱性氧化铝，237.3mg，0.22mmol)处理3-(2-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(如实施例26中所述制备，72.4mg，0.184mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液。将所得反应混合物在25℃下搅拌3小时，此时薄层色谱显示有少量3-(2-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。再用附加量的氯甲酸吡啶鎓(20wt.％/碱性氧化铝，237.3mg，0.220mmol)处理该反应混合物。将该反应混合物在25℃下搅拌4小时且然后通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫，直到通过薄层色谱法证实洗涤液中不存在产物为止。然后在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，3/7己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(10.2mg，14％)，为白色固体：mp228-230℃；EI-HRMS m/e计算值C18H20N2O4S2(M+)392.0865，测定值392.0871。
实施例30
2(R)-(3-氯4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
将(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸(如实施例4中所述制备，10.48g，48.4mmol)和碳酸钾(20.1g，145.1mmol)在丙酮(65mL)中的混合物冷却至-10℃。然后用三甲基乙酰氯(6.25mL，50.8mmol)逐滴处理淡黄色淤浆，同时将稳定维持在低于-10℃。将所得反应混合物在-10℃下搅拌15分钟且然后升温至0℃，此时将其搅拌10分钟。将该反应混合物重新冷却至-10℃且然后用(1R，2R)-(-)-假麻黄碱(11.99g，72.5mmol)处理，产生放热。将该反应混合物在-10℃下搅拌10分钟且然后升温至25℃，此时将其搅拌1小时。此后，薄层色谱分析显示反应完全。然后用水(50mL)使该反应混合物淬灭且随后用乙酸乙酯(1×100mL)提取。用水(2×40mL)洗涤有机层。合并水层并用乙酸乙酯(2×50mL)进行反萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。使粗物质从乙酸乙酯(45mL)和己烷(80mL)中重结晶而得到2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-乙酰胺(13.75g，78％)，为淡黄色固体：mp111.5-112.9℃；[α23 589＝-97.2(c＝0.104，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值C19H22ClNSO2(M+H)+364.1138，测定值364.1142。
用2.5M正丁基锂在己烷(25.8mL，63.2mmol)中的溶液处理冷却至-45℃的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(disilizane)(14.5mL，68.7mmol)在四氢呋喃(45.8mL)中的溶液。将所得溶液在-45℃下搅拌30分钟。此时用2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-乙酰胺(10.0g，27.48mmol)在四氢呋喃(45.86mL)中的溶液处理该反应体系。在添加完成时，将该反应体系温至0℃并在0℃下搅拌30分钟。此时将该反应体系重新冷却至-45℃且然后用2-(2-碘甲基-环戊基氧基)-四氢吡喃(如实施例24中所述制备，12.8g，41.22mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8.4mL)中的溶液处理。此时将该反应体系升温至0℃，此时将其搅拌3小时。此时用饱和氯化钠水溶液(100mL)稀释该反应体系。分配各相。将水相提取入乙酸乙酯(3×50mL)。用10％盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰胺(10.6g，70.6％)，为黄色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C30H40ClNO4S(M+Na)+568.2259，测定值568.2262。
用对甲苯磺酸吡啶鎓(48mg，0.19mmol)处理2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰胺(1.04g，1.91mmol)在乙醇(19.1mL)中的溶液。将所得溶液加热至55℃下2小时。此时在真空中浓缩该反应体系。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(0.82g，93.0％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C25H32ClNO3S(M+Na)+484.1684，测定值484.1674。
用过镣酸四丙基铵(276mg，0.78mmol)处理在25℃下的2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(3.63g，7.85mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(2.76g，23.5mmol)和粉状分子筛(7.85g)在二氯甲烷(15.7mL)中的混合物。将所得混合物在25℃下搅拌20分钟。此时通过硅藻土垫过滤该反应体系(乙酸乙酯作为洗脱剂)。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-甲基-N-(1(R)-甲基-2-氧代-2(R)-苯基-乙基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰胺(2.75g，76.5％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C25H28ClNO3S(M+)457.1478，测定值457.1489。
用18M盐酸水溶液(9.38mL)处理2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-甲基-N-(1(R)-甲基-2-氧代-2(R)-苯基-乙基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰胺(2.75g，6.0mmol)在二噁烷(9.38mL)中的溶液。然后将该反应体系加热至120℃下18小时。此时将该反应体系冷却至25℃、用水(100mL)稀释并用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(3×100mL)提取。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸(1.54g，82％)，为黄色油状物：EI-HRMSm/e计算值C15H17ClO3S(M+)312.0587，测定值312.0581。
用30％过氧化氢水溶液(1.11mL，10.9mmol)处理冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸(683.2mg，2.18mmol)、甲酸(2.47mL，65.5mmol)和水(0.41mL)的溶液。将该反应体系在0℃下搅拌1小时。此时用饱和亚硫酸钠水溶液处理该反应体系。将所得溶液倾入水(50mL)且然后提取入二氯甲烷(3×50mL)。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩而得到2(R)-(3-氯-4-甲亚磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸(724mg，100％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C15H17ClO4S(M+Na)+351.0428，测定值351.0433。
用2(R)-(3-氯-4-甲亚磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸(191.5mg，0.58mmol)在甲醇(5.8mL)中的溶液处理高锰酸钾(101mg，0.64mmol)的水(1.83mL)溶液。将该反应体系在25℃下搅拌1小时。此时用甲醇稀释该反应体系且然后通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液并与乙腈一起共沸。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10二氯甲烷/含有冰醋酸的甲醇)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸(87mg，43％)，为黄白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C15H17ClO5S(M-H2O)+326.0379，测定值326.0378。
用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.20mL，0.39mmol)中的溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸(125mg，0.36mmol)在二氯甲烷(3.62mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在25℃下搅拌20分钟。然后用2-氨基吡嗪(76mg，0.80mmol)和吡啶(0.06mL，0.80mmol)在四氢呋喃(1.81mL)中的溶液处理该反应混合物。将该溶液在25℃下搅拌1小时。此时在真空中浓缩该反应体系。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(77.6mg，50.7％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C19H20ClN3O4S(M421.0863，测定值421.0868。
实施例31
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938300881
用硼氢化钠(1.2mg，0.03mmol)处理冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(如实施例30中所述制备，13.5mg，0.03mmol)在乙醇(0.32mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。用水(25mL)稀释该反应体系。分离各层。用乙酸乙酯(3×30mL)提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(10.1mg，75.5％)，为白色泡沫：EIHRMS m/e计算值C19H22ClN3O4S(M+Na)+446.0912，测定值446.0916。
实施例32
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-羟基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938300891
用过镣酸四丙基铵(1.12mg，3.19mmol)处理在0℃下的2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(如实施例30中所述制备，3.63g，7.85mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(7.37g，15.95mmol)和粉状分子筛(32g)在二氯甲烷(63.8mL)中的混合物。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并在25℃下搅拌3小时。此时通过硅藻土垫过滤该反应体系(乙酸乙酯作为洗脱剂)。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-甲基-N-(1(R)-甲基-2-氧代-2(R)-苯基-乙基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰胺(5.03g，68.8％)和2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-甲基-N-(1(R)-甲基-2-氧代-2(R)-苯基-乙基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰胺(1.29g，16.5％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C25H28ClNO5S(M+Na)+512.1269，测定值512.1273。
用18M盐酸水溶液(4.43mL)处理2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-甲基-N-(1(R)-甲基-2-氧代-2(R)-苯基-乙基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰胺(1.29g，2.63mmol)在二噁烷(4.43mL)中的溶液。然后将该反应体系加热至120℃下18小时。此时将该反应体系冷却至25℃、用水(50mL)稀释并用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(3×100mL)提取。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，乙酸乙酯)得到外消旋2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸(563.3mg，62.1％)，为淡黄褐色泡沫。用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.90mL，1.80mmol)中的溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸(563.3mg，1.6mmol)在二氯甲烷(16.4mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在25℃下搅拌20分钟。然后用2-氨基吡嗪(342mg，3.60mmol)和吡啶(0.3mL，3.60mmol)在四氢呋喃(8.2mL)中的溶液处理该反应混合物。将该溶液在25℃下搅拌18小时。此时在真空中浓缩该反应体系。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)并用1N盐酸水溶液(2×100mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(198.8mg，28.9％)，为澄清油状物。
用盐酸羟胺(24.5mg，0.35mmol)处理在25℃下的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(99.3mg，0.23mmol)在吡啶(0.69mL)和甲醇(0.69mL)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热12小时。此时将该反应体系冷却至25并在真空中浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(75mL)并用1N氢氧化钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-羟基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(5.6mg，5.4％)，为白色蜡：(ES)--HRMS m/e计算值C19H21ClN4O4S(M-H)-435.0899，测定值435.0902。
实施例33
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938300911
用盐酸甲氧胺(30mg，0.35mmol)处理在25℃下的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(如实施例32中所述制备，99.5mg，0.23mmol)在吡啶(0.69mL)和甲醇(0.69mL)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热12小时。此时将该反应体系冷却至25℃并在真空中浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(75mL)并用1N氢氧化钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(92.7mg，87.2％)，为白色蜡：mp74-76℃；FAB-HRMS m/e计算值C20H23ClN4O4S(M+Na)+473.1021，测定值473.1024。
实施例34
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用过镣酸四丙基铵(45mg，0.12mmol)处理在25℃下的2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-丙酸甲酯(如实施例25中所述制备，408.5mg，1.28mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(679mg，5.79mmol)和粉状分子筛(1.29g)在二氯甲烷(2.6mL)中的混合物。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。此时将该反应体系通过硅藻土过滤(乙酸乙酯作为洗脱剂)。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸甲酯(278.2mg，68.5％)，为澄清油状物：EI-HRMS m/e计算值C15H16Cl2O3(M+)314.0476，测定值314.0476。
用二乙氨基三氟化硫(0.17mL，1.28mmol)处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸甲酯(270mg，0.85mmol)在二氯甲烷(0.43mL)中的溶液。将所得混合物在60℃下加热18小时。此时将该反应体系冷却至25℃并用水(50mL)稀释。将该溶液提取入二氯甲烷(3×30mL)。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(278.2mg，68.5％)，为淡黄褐色油状物：EI-HRMS m/e计算值C15H16Cl2F2O2(M 336.0495，测定值336.0510。
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(265mg，0.73mmol)和2-氨基噻唑(18mg，0.18mmol)在甲醇镁的甲醇(7.4wt.％，0.28mL，0.19mmol)溶液中的混合物加热至110℃下18小时。此时该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(8.3mg，23％)，为黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C17H16F2Cl2N2OS(M+H)+405.0402，测定值405.0407。
实施例35
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲
Figure C0380938300921
将3-碘甲基-环戊酮(12.84g，57.31mmol，按照J.Org.Chem.1981，46，2412-2414中所述制备)在甲醇(143mL)中的溶液冷却至0℃且然后用硼氢化钠粉(2.38g，63.04mmol)缓慢处理。将所得反应混合物在0℃下搅拌40分钟且然后用水(100mL)缓慢冷却。随后在真空中浓缩该反应混合物以除去甲醇。用乙醚(3×100mL)提取所得含水残余物。用硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，100％二氯甲烷)得到3-碘甲基-环戊酮(7.71g，59％)，为绿色液体：EI-HRMS m/e计算值C6H11IO(M+)225.9855，测定值225.9856。
用3，4-二氢-2H-吡喃(4.7ml，51.16mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(857.1mg，3.41mmol)处理3-碘甲基-环戊醇(7.71g，34.10mmol)在二氯甲烷(171mL)中的溶液。将所得反应混合物在25℃下搅拌24小时。然后用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤该反应混合物。用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，19/1石油醚/乙醚)得到2-(3-碘甲基-环戊基氧基)-四氢吡喃(7.91g，75％)，为黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C11H19IO2(M+)310.0430，测定值310.0433。
用(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(如实施例1中所述制备，1.42g，6.48mmol)在四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(16.15mL，3∶1)处理冷却至-78℃的新近制备的二异丙基酰胺锂的溶液(23mL的0.31M储备溶液，7.13mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌45分钟。然后加入2-(3-碘甲基-环戊基氧基)-四氢吡喃(2.21g，7.13mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。然后将该反应体系温至25℃并在25℃下搅拌18小时。随后通过滴加饱和氯化铵水溶液(10mL)使该反应混合物淬灭。将该混合物倾入水(100mL)并用二氯甲烷(3×50mL)提取。用饱和氯化锂水溶液(1×100mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(2.12g，81.6％)，为澄清油状物：EI-HRMS m/e计算值C20H26Cl2O4(M+Na)+423.1106测定值423.1093。
将在甲醇镁的甲醇(7.4wt.％，11.4mL，7.97mmol)溶液中的2-(3，4-二氯-苯基)-3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(1.60mg，3.98mmol)和甲基脲(443mg，5.98mmol)在100℃下回流加热18小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并通过硅藻土塞过滤(100％乙酸乙酯作为洗脱剂)。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到1-{2-(3，4-二氯-苯基)-3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰基}-3-甲基-脲(160.6mg，9.1％)为白色固体：mp62-65℃；FAB-HRMS m/e计算值C21H28Cl2N2O4(M+Na)+465.1324，测定值465.1324。
用对甲苯磺酸吡啶鎓(8.54mg，0.03mmol)处理1-{2-(3，4-二氯-苯基)-3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰基}-3-甲基-脲(150.7mg，0.33mmol)在乙醇(3.4mL)中的溶液。将该反应混合物加热至60℃下18小时。此时在真空中浓缩该反应体系。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，80/20二氯甲烷/甲醇)得到1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲(102.2mg，83.7％)，为白色固体：mp82-84℃；FAB-HRMS m/e计算值C16H20Cl2N2O3(M+H)+359.0929，测定值359.0936。
实施例36
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用Amberlyst15离子交换树脂(77mg)处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(如实施例35中所述制备，1.03g，2.57mmol)在甲醇(6.4mL)中的溶液。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时且然后将45℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后过滤出树脂并用乙酸乙酯充分洗涤。在真空中浓缩滤液而得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酸甲酯(807.7mg，99％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化而使用。
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酸甲酯(25mg，0.08mmol)和2-氨基噻唑(9.4mg，0.09mmol)在甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt.％，0.22mL，0.15mmol)中的混合物加热至110℃下18小时。此时将该反应混合物冷却至25℃且然后通过硅藻土垫过滤(二氯甲烷作为洗脱剂)。用1N盐酸水溶液洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机层、过滤且然后在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(16.4mg，54％)，为淡黄褐色油状物：EI-HRMS m/e计算值C17H18Cl2N2O2S(M+H)+385.0537，测定值385.0542。
实施例37
3-(3-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用2.5M正丁基锂在己烷(2.3mL，5.78mmol)中的溶液处理冷却至-78℃的二异丙胺(810μL，5.78mmol)在干四氢呋喃(4.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.5mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后用(4-甲磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(如实施例8中所述制备，1.10g，4.82mmol)在干四氢呋喃(4.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.5mL)中的溶液处理。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时且然后用2-(3-碘甲基-环戊基氧基)-四氢吡喃(如实施例35中所述制备，1.94g，6.26mmol)在少量干四氢呋喃中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在-78℃下搅拌10分钟且然后升温至25℃，此时将其搅拌3天。用水(50mL)使该反应混合物淬灭且然后在真空中浓缩以除去四氢呋喃。用水(100mL)进一步稀释含水残余物且然后用乙酸乙酯(3×100mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，7/3己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(1.07g，54％)，为黄色油状物：FAB-HRMS m/e计算值C21H30O6S(M+H)+411.1841，测定值411.1851。
用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt.％，14.76mL，10.32mmol)处理2-氨基噻唑(259mg，2.58mmol)和2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酸甲酯(1.06g，2.58mmol)。然后在真空中将该反应混合物浓缩至约一半甲醇体积。将所得反应混合物在回流状态下加热24小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯充分洗涤硅藻土垫，直到通过薄层色谱法证实洗涤液中不存在产物为止。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤滤液、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(494mg，40％)，为黄色泡沫：mp68-70℃(泡沫-凝胶)；FAB-HRMS m/e计算值C23H30N2O5S2(M+H)+479.1674，测定值479.1666。
用对甲苯磺酸吡啶鎓(24mg，0.094mmol)处理2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(450mg，0.94mmol)在乙醇(9.4mL)中的溶液。将所得反应混合物在60℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得黄色残余物且然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，1/3-1/7己烷/乙酸乙酯)得到3-(3-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(318mg，86％)，为白色泡沫：mp69-72℃；FAB-HRMS m/e计算值C18H22N2O4S2(M+H)+395.1099，测定值395.1091。
实施例38
2(R)-(3-氯4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938300971
在-45℃下用2.3M正丁基锂在己烷(7.0mL，16.1mmol)中的溶液缓慢处理1，1，1，3，3，3-六基二硅烷基胺(3.75mL，17.24mmol)在新近蒸馏的四氢呋喃(50mL)中的溶液。将所得反应溶液在-40℃下搅拌45分钟且然后通过套管用2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-乙酰胺(如实施例30中所述制备，2.5g，6.87mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液处理。得到黄色溶液并将该反应体系升温至0℃，此时将其搅拌30分钟。将该反应溶液冷却至-50℃并用1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(5mL)处理，随后滴加2-(3-碘甲基-环戊基氧基)-四氢吡喃(如实施例35中所述制备，3.2g，10.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在添加后，将该反应溶液温至0℃，此时将其搅拌2小时且然后温至25℃，此时将该体系再搅拌2小时。用二氯甲烷(100mL)稀释该反应溶液并用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。分离有机层、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，40-60％乙酸乙酯/己烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰胺(3.4g，90.7％)，为白色固体。
用9N硫酸水溶液(1.5mL)处理2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰胺(0.96g，1.758mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液。将所得反应溶液在回流状态下加热15小时。在另一个烧瓶中，将(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙酰胺(1g，1.83mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液和9N硫酸水溶液(1.5mL)在回流状态下加热7小时。合并两个反应体系、用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。分离有机层、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，8-10％甲醇/二氯甲烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酸(496mg 43.9％)，为黄白色泡沫。
在25℃下用30％过氧化氢水溶液(1mL，7.89mmol)处理2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酸(350mg，1.11mmol)在甲酸(35mL)中的溶液。然后将该混合物在25℃下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂。将所得残余物与甲苯共沸以除去水且然后与N，N-二甲基甲酰胺共同蒸发以除去甲酸而得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲酰氧基-环戊基)-丙酸(430mg，103％)粗品，为黄白色固体。
用N，N-二甲基甲酰胺(0.008mL)、随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.75mL)中的溶液处理在0℃下的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲酰氧基-环戊基)-丙酸(380mg，1.01mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在25℃下搅拌1.5小时。看起来在反应烧瓶底部的浓稠油状物始终未溶解。在25℃下再加入二氯甲烷(10mL)，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.002mL)和草酰氯(0.3mL)。将该反应混合物在25℃下再搅拌45分钟且然后在真空中浓缩。将残余物溶于干四氢呋喃(5mL)并冷却至0℃。然后通过套管用2-氨基吡嗪(142mg，1.5mmol)和吡啶(0.121mL，1.5mmol)在干四氢呋喃(5mL)中的溶液处理该冷溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时且然后用二氯甲烷(100mL)稀释。用1M柠檬酸水溶液(2×100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(1×100mL)和饱和氯化钠溶液(1×100mL)依次洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩而得到甲酸3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊酯(375mg，82％)，为黄白色固体。
使氨气通过在0℃下的甲酸3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊酯(375mg，0.83mmol)在甲醇(50mL)中的溶液发泡15分钟。将所得反应溶液在0℃下搅拌15分钟。在真空中除去溶剂。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，1-5％甲醇/二氯甲烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(260mg，62.5％)，为黄白色固体。
实施例39
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在25℃下将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酸甲酯(如实施例36中所述制备，194.1mg，0.61mmol)、碳酸银(320.6mg，1.16mmol)、四氟硼酸银(131.0mg，0.67mmol)和碘甲烷(72μL，1.16mmol)在乙腈(6.1mL)中的溶液搅拌48小时。然后将所得反应混合物在回流状态下加热24小时。然后通过硅藻土垫过滤该反应混合物并用乙酸乙酯充分洗涤硅藻土垫。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，10％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-环戊基)-丙酸甲酯(68.8mg，34％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化而使用。
用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt.％，2.6mL，1.79mmol)处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-环戊基)-丙酸甲酯(118.3mg，0.36mmol)和2-氨基噻唑(35.8mg，0.36mmol)。将所得反应混合物在回流状态下加热30小时。将该反应混合物另外至25℃且然后通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯充分洗涤硅藻土并在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，40％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(9.6mg，7％)，为白色玻璃状物：(ES)+-HRMS m/e计算值C18H20Cl2N2O2S(M+H)+399.0696，测定值399.0700。
实施例40
乙酸3-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊酯
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(如实施例36中所述制备，147.8mg，0.38mmol)和乙酐(72μl，0.77mmol)在吡啶(2mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液在25℃下搅拌20小时。在真空中浓缩所得反应混合物。由于反应未进行完全，所以将残余物重新溶于吡啶(1.8mL)和乙酐(1.4mL，14.84mmol)且然后在25℃下再搅拌7小时。在真空中浓缩该反应混合物且然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用1N盐酸水溶液(3×50mL)、水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，35％乙酸乙酯/己烷)得到乙酸3-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊酯(80.8mg，49％)，为白色固体：mp49-52℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C19H20Cl2N2O3S(M+H)+427.0645测定值427.0648。
实施例41
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301002
用二乙氨基三氟化硫(0.11mL，0.85mmol)处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酸甲酯(如实施例36中所述制备，180mg，0.56mmol)在二氯甲烷(0.28mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌18小时。此时用水(50mL)稀释该反应体系。用二氯甲烷(3×30mL)提取该溶液。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-环戊基)-丙酸甲酯(71.2mg，39.3％)，为淡黄色油状物。
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-环戊基)-丙酸甲酯(70mg，0.24mmol)和2-氨基噻唑(26.3mg，0.26mmol)在甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt.％，0.63mL，0.43mmol)中的混合物加热至110℃下18小时。此时将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(2.3mg，2.7％)，为淡黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C17H17Cl2N2OS(M+H)+387.0496，测定值387.0499。
实施例42
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲
Figure C0380938301011
用氯甲酸吡啶鎓(20wt.％/碱性氧化铝，218mg，0.20mmol)处理1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲(如实施例35中所述制备，60.5mg，0.17mmol)在二氯甲烷(1.68mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌4小时。此时将该反应体系通过硅藻土垫过滤(乙酸乙酯作为洗脱剂)。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10二氯甲烷/甲醇)得到1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲(45.8mg，76.1％)，为白色固体：mp70-74℃；FAB-HRMS m/e计算值C16H18Cl2N2O(M+H)+357.0773，测定值357.0768。
实施例43
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301021
将3-碘甲基-环戊酮(如实施例35中所述制备，23.47g，0.10mol、1，3-丙二醇(39.86g，0.52mol)、原甲酸三甲酯(13.61g，0.1257mol)和对-甲苯磺酸一水合物在苯(524mL)中的溶液在回流状态下加热6小时。将该反应体系冷却至25℃、用水(1L)稀释并用乙醚(2×400mL)提取。用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，15％乙醚/石油醚)得到2-碘甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷(18.77g，63％)，为黄色油状物。
在氮气环境中将二异丙胺(2.5mL，17.80mmol)在干四氢呋喃(26mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8mL)中的溶液冷却至-78℃且然后用2.5M正丁基锂在己烷(7.1mL，17.80mmol)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃搅拌45分钟且然后用(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(如实施例1中所述制备，3.00g，13.69mmol)在干四氢呋喃(26mL)和1，3，-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8mL)中的溶液逐滴处理。该反应混合物变深黄色并将其在-78℃下搅拌10分钟且然后在0℃下搅拌30分钟。然后将该反应混合物冷却至-78℃，此时滴加2-碘甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷(5.79g，20.54mmol)在干四氢呋喃(13mL)和1，3，-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟且然后温至25℃，此时将其搅拌20小时。用饱和氯化铵水溶液(100mL)使该反应混合物淬灭且然后在真空中浓缩以除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(2×150mL)提取含水残余物。用饱和氯化锂水溶液(2×200mL)、水(200mL)和饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤合并的有机提取物、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，15％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸甲酯(3.92g，77％)，为黄色油状物。
用甲醇镁在甲醇中的溶液(7.4wt.％，19mL，13.39mmol)处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-(6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸甲酯(1.00g，2.68mmol)。然后用2-氨基噻唑(348.7mg，3.48mmol)处理该反应混合物。随后将所得反应混合物在回流状态下加热28小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯充分洗涤硅藻土并在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，25-50％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺粗品(768.5mg)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化而使用。
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺粗品(768.5mg，1.74mmol)在四氢呋喃(8.7mL)和5％盐酸水溶液(3.9mL)中的溶液在25℃下搅拌64小时。在真空中浓缩所得反应溶液以除去四氢呋喃且然后用乙酸乙酯(100mL)提取。用1％盐酸水溶液(50mL)、水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(481.9mg，2步的产率47％)，为白色固体：mp146-148℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C17H16Cl2N2O2S(M+H)+383.0383，测定值383.0385。
实施例44
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用氯甲酸吡啶鎓(20wt.％/碱性氧化铝，508mg，0.471mmol)处理3-(3-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(如实施例37中所述制备，155mg，0.393mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将所得反应混合物在25℃下搅拌3小时，此时薄层色谱显示存在少量3-(3-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。然后再用一定量的氯甲酸吡啶鎓(20wt.％/碱性氧化铝，127mg，0.118mmol)处理该反应混合物。将该反应混合物在25℃下搅拌1小时且然后通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯充分洗涤硅藻土垫，直到通过薄层色谱法证实洗涤液中不存在产物为止。然后在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯一100％乙酸乙酯)得到2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(46mg，30％)，为白色泡沫：mp94-97℃；FAB-HRMS m/e计算值C18H20N2O4S2(M+H)+393.0943，测定值393.0948。
实施例45
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301041
在氮气环境中用2.5M正丁基锂在己烷(5.5mL，13.64mmol)中的溶液处理冷却至-78℃的二异丙胺(1.9mL，13.64mmol)在干四氢呋喃(19.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(6.5mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌45分钟且然后用(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(如实施例4中所述制备，2.42g，10.49mmol)在干四氢呋喃(19.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(6.5mL)中的溶液逐滴处理。该反应混合物变淡黄色。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟且然后在0℃下再搅拌30分钟并重新冷却至-78℃。此时滴加2-碘甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷(如实施例43中所述制备，3.85g，13.64mmol)在干四氢呋喃(10mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后升温至25℃，此时将其搅拌24小时。将该反应混合物在真空中浓缩以除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(200mL)稀释含水残余物并用饱和氯化锂水溶液(2×200mL)、水(200mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，25％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸甲酯(2.27g，56％)，为黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值C19H25ClO4S(M)+384.1162，测定值384.1181。
用3-氯过苯甲酸(～70％，1.51g占70％，6.13mmol)和碳酸氢钠(1.03g，12.26mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物缓慢处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸甲酯(1.18g，3.07mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液。用二氯甲烷(8mL)稀释该浓稠反应混合物且然后温至25℃，此时将其搅拌4小时。用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释该反应混合物。将有机相冷却至0℃且然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液(200mL)缓慢处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸甲酯(1.22g，95％)，为无色油状物：EI-HRMS m/e计算值C19H25ClO6S(M)+416.1060测定值416.1054。
用5％盐酸水溶液(6.4mL)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸甲酯(1.21g，2.90mmol)在四氢呋喃(14.5mL)中的溶液并在25℃下搅拌29小时。在真空中浓缩该反应体系以除去四氢呋喃。用水(200mL)稀释所得含水残余物并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯(1.03g，99％)，为无色油状物：EI-HRMS m/e计算值C16H19ClO5S(M)+358.0642测定值358.0630。
用1N氢氧化钠水溶液(6.0mL，6.0mmol)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯(1.02g，2.84mmol)在甲醇(7.1mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后在真空中浓缩该反应混合物以除去甲醇。用水(100mL)稀释所得含水残余物并用1N盐酸水溶液酸化至pH＝3且用乙酸乙酯(2×150mL)提取。用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将所得黄色油状固体与乙酸乙酯/石油醚一起研磨而得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酸(800.0mg，82％)，为白色固体：mp164-167℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C15H17ClO5S(M+H)+345.0558测定值345.0561。
用草酰氯(226μL，2.587mmol)处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酸(594.8mg，1.725mmol)在二氯甲烷(8.6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟且然后在25℃下搅拌2小时。在真空中浓缩该反应混合物至得到红色油状物。将该红色油状物溶于四氢呋喃(4.03mL)、冷却至0℃且然后用2-氨基吡嗪(246.1mg，2.587mmol)和吡啶(209μL，2.587mmol)在四氢呋喃(4.3mL)中的溶液缓慢处理。将所得反应混合物在0℃下搅拌15分钟且然后在25℃下搅拌2小时。用1N柠檬酸水溶液(20mL)使该反应混合物淬灭且然后用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，80％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(207.3mg，28％)，为淡黄色泡沫：mp93-96℃(泡沫-凝胶)；(ES)+-HRMSm/e计算值C19H20ClN3O4S(M+H)+422.0936，测定值422.0938。
实施例46
2(R)-(3-氯4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
用Dess-Martin高碘烷(132.5mg，0.312mmol)处理2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(如实施例38中所述制备，60mg，0.142mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。然后用二氯甲烷(10mL)稀释该反应混合物并用1M柠檬酸水溶液(10mL)洗涤。将水层的pH调节至5。然后用二氯甲烷(20mL)提取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，50-100％乙酸乙酯/己烷)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(45mg，75％)，为黄白色固体。
实施例47
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基-3-((S)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301071
步骤1
将(S，S)-氢化苯偶姻(10.0g，46.7mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(1.4g，5.6mmol)、2-环戊烯-1-酮(20mL，238.7mmol)和环己烷(200mL)的溶液在回流状态下加热4小时，同时用迪安-斯达克榻分水器除去反应过程中形成的水。然后用冰浴将该混合物冷却20分钟并通过助滤剂过滤出不溶物。用10％碳酸氢钾水溶液(2×25mL)和水(2×25mL)洗涤所得溶液且然后用无水硫酸钠干燥。使经干燥的溶液通过硅胶60垫(26g，230-400目)。再用己烷(475mL)进一步洗脱该垫。在真空中浓缩所得溶液而得到2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-烯(10.55g，81％)，为白色固体。
步骤2
以使温度升至-7℃的速度(在约5分钟内)经注射器用碘氯甲烷(8.9mL，122mmol)处理在氮气环境中冷却至-15℃的1，2-二氯乙烷(85mL)和乙基锌(6.5mL，63.4mmol)的溶液。在-7℃至-13℃下冷却的同时搅拌将该混合物再搅拌15分钟，直到不再放热为止。然后将该反应体系在～0℃下搅拌10分钟、然后重新冷却至-35℃。此时在10分钟内通过注射器加入2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-烯(8.5g，30.5mmol)在1，2-二氯乙烷(51mL)中的溶液。在添加过程中使反应温度升至-26℃。然后将该反应体系在-26℃下搅拌30分钟。此时将该反应体系重新冷却至-35℃并滴加10％碳酸氢钾水溶液(17mL)，同时维持温度低于-12℃。然后除去冷却浴并将该反应体系温至25℃，此时将其搅拌1.5小时。滗析液体并将白色糊状残余物与叔丁基甲基醚(2×100ml)一起搅拌成淤浆。必须上清液并用10％碳酸氢钾水溶液(2×100mL)和20％氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层且然后用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂而得到1(R)，5(S)-二环[3.1.0]己-2-螺-2′-(4(S)，5(S)-二苯基二氧戊环)(8.91g，99％)，为白色固体。HPLC(Chiralpak AD-RH，150×5mm，220nm，0.5cc/分钟，80分钟，流动相5乙醇/5甲醇/4水，Rt1(R)，5(S)＝20.24分钟，1(S)，5(R)＝27.83分钟)显示87面积％纯度和91％de。
步骤3
在氮气环境中将1(R)，5(S)-二环[3.1.0]己-2-螺-2′-(4(S)，5(S)-二苯基二氧戊环)(2.51g，8.58mmol)和无水碳酸钾(2.99g，21.6mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物冷却至-8℃且然后在7分钟内通过注射器用三甲基甲硅烷基碘(1.52mL，10.7mmol)处理。将该反应体系在-6℃至-8℃下搅拌1小时。此时在5分钟内向冷反应体系中加入30％硫代硫酸钠水溶液(25mL，30mmol)。当放热停止时，除去浴并将该反应体系在25℃下搅拌1.5小时。分离各层并用二氯甲烷(25mL)提取水相。用水(2×25mL)洗涤合并的提取物、用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩而得到粗产物(3.34g，92.7％)，为白色固体。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，2％乙醚/石油醚)得到7(R)-碘甲基-2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬烷(2.445g，67.7％)，为白色固体。
步骤4
在10分钟内以保持温度低于-15℃的速度用2.5M正丁基锂在己烷(5.8mL，14.5meq)中的溶液处理冷却至-20℃的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(3.18mL，15.05mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将该混合物再搅拌5分钟。然后在10分钟内以保持温度低于-15℃的所得通过注射器用2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基乙酰胺(如实施例30中所述制备，2.77g，7.61mmol)在四氢呋喃(22mL)中的溶液处理冷反应混合物。然后在20分钟内将该反应体系缓慢升温至-7℃且随后在6分钟内加入7(R)-碘甲基-2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬烷(2.42g，5.76mmol)和1，3，-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.7mL，14.1mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在添加过程中放热使温度增加至-4℃。将该反应体系升温至0℃，此时将其再搅拌3小时。此时将该反应体系倾入甲苯(70mL)和20％氯化铵水溶液(50mL，187mmol)的混合物并剧烈搅拌。分离有机层并再用20％氯化铵水溶液(50mL，187mmol)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩而得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7(S)-基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(3.86g)，为超重的棕色半固体。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7(S)-基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基丙酰胺，为黄色泡沫(2.28g，60.4％)。
步骤5
将2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7(S)-基)-N(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(2.28g，3.47mmol)、1，4-二噁烷(4.56mL)和9N硫酸水溶液(4.5mL)的混合物在回流状态下加热18小时。此时将该反应体系冷却至5℃并用水(12mL)稀释。滗析含水部分。将所得粘性油状物溶于叔丁基甲基醚(30mL)、用水(3×10mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。用乙酸乙酯(20mL)反萃取合并的水相。用水(3×10mL)洗涤合并的有机相、用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩而得到粗产物(1.76g)，为超重的棕色半固体。使该物质在1∶1乙酸乙酯：己烷中重结晶而得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-丙酸(422.1mg，38.8％)，为黄白色固体。HPLC(Zorbax XDB-C8 150×5mm，20-100％乙腈/水，20分钟内，进行20分钟，220nm，1cc/分钟Rt＝10.3分钟)显示98.5面积％纯度；且HPLC(ChiralpakAD-RH，150×5mm，70％乙醇/水，进行30分钟，230nm，0.5cc/分钟，2(R)，3(S)的Rt＝15.2分钟；2(R)，3(R)＝22.1分钟)显示90％de。
步骤6
用0.05M二甲基二环氧乙烷在丙酮(26mL，1.3mmol)中的溶液处理在25℃下搅拌的2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-丙酸(189mg，0.598mmol)和丙酮(5mL)的溶液。1小时后，在真空中除去挥发性物质而得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-丙酸(172.4mg，83％)，为白色固体。
步骤7
在氮气环境中用草酰氯(1.4mL，16.3mmol)处理2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-丙酸(544mg，1.58mmol)、二氯甲烷(7mL)、甲苯(5mL)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(10μL，0.13mmol)。将该反应体系搅拌1小时(气体放出)。此时在25℃下的真空中部分蒸发该反应体系以除去过量的草酰氯。将残余物与甲苯(2×4mL)一起蒸发并在真空中浓缩至约4mL。通过套管在15分钟内将所得棕色淤浆加入到冷却至-10℃的2-氨基吡嗪(189mg，1.99mmol)、二氯甲烷(4mL)和吡啶(170uL，2.1mmol)的混合物中。将该反应体系温至25℃，此时将其搅拌18小时。此时用水(700μL)、随后用1M柠檬酸水溶液(5ml，5mmol)使反应淬灭。然后用乙酸乙酯(40ml)和1M柠檬酸水溶液(20mL)稀释该反应体系、充分混合并分离各相。用1M柠檬酸水溶液(3×5mL)有机相。用乙酸乙酯(30mL)反萃取合并的水相。用10％碳酸氢钾水溶液(3×25mL)洗涤合并的有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到粗产物(506.6mg，76％)，为棕色泡沫。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(442mg，66％)，为黄褐色泡沫。HPLC(Zorbax XDB-C8 150×5mm，20-100％乙腈/水，20分钟内，进行20分钟，220nm，1cc/分钟Rt＝7.7分钟)显示95.3面积％纯度；且HPLC(Chiralpak AD-RH，150×5mm，5乙醇/5甲醇/4水，进行60分钟，220nm，0.5cc/分钟，2(R)，3(S)的Rt＝25.2分钟；2(R)，3(R)＝39.2分钟)显示90.5％de。
实施例48
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301111
按照与2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(实施例47)类似的方式、以(R，R)-氢化苯偶姻作为原料制备2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(Wang，Z.-M.；Sharpless，K.B.J.Org Chem.1994，59，8302)。
步骤1
按照类似方式由在甲苯中的2-环戊烯-1-酮和(R，R)-氢化苯偶姻得到2(R)，3(R)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-烯，产率91.5％，为白色固体。
步骤2
按照类似方式在从戊烷中结晶后由2(R)，3(R)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-烯得到1(S)，5(R)-二环[3.1.0]己-2-螺-2′-(4(R)，5(R)-二苯基二氧戊环)，产率为68％。HPLC(Zorbax XDB-C8 150×5mm，5-100％乙腈/水+0.1％三氟乙酸，Rt18.0分钟)显示96.5面积％纯度。
步骤3
在25℃下按照类似方式由1(S)，5(R)-二环[3.1.0]己-2-螺-2′-(4(R)，5(R)-二苯基二氧戊环)得到7(S)-碘甲基-2(R)，3(R)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬烷，产率为71.7％，为白色固体。
步骤4
按照类似方式由7(S)-碘甲基-2(R)，3(R)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬烷得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2(R)，3(R)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7(R)-基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基丙酰胺，产率为65％。
步骤5
按照类似方式由2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(2(R)，3(R)-二苯基-1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7(R)-基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基丙酰胺得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸，产率为72％，为黄色泡沫。
步骤6
按照类似方式由2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸，产率为90％，为白色固体。
步骤7
按照类似方式由2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，产率为43％，为白色泡沫。HPLC(ChiralpakAD-RH，150×5mm，5乙醇/5甲醇/4水，进行60分钟，220nm，0.5cc/分钟，2(R)，3(S)的Rt＝25.4分钟；2(R)，3(R)＝38.9分钟)显示95.9面积％纯度且＞99％de。
实施例49
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺
Figure C0380938301131
用草酰氯(0.39mL，4.57mmol)处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酸(如实施例45中所述制备，1.05g，3.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时且然后在25℃下搅拌1小时。随后在真空中浓缩该溶液并将橙-棕色凝胶溶于二氯甲烷(5mL)。在0℃下通过加液漏斗向2-氨基-5-溴吡嗪(0.79g，4.57mmol，按照Tetrahedron1988，44，2977-2983中所述制备)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.37mL，4.57mmol)中的溶液中滴加所得溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟且然后在25℃下搅拌3小时。用1N柠檬酸水溶液(10mL)使该反应混合物淬灭并搅拌15分钟。然后用1N柠檬酸水溶液(50mL)和乙酸乙酯(75mL)稀释该反应体系。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺(0.622g，41％)，为黄-橙色泡沫：mp97-103℃(泡沫-凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C19H19BrClN3O4S(M+H)+500.0041，测定值500.0048。
实施例50
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301132
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(如实施例43中所述制备，144.6mg，0.38mmol)和盐酸羟胺(39.7mg，0.57mmol)在甲醇(1.1mL)和吡啶(1.1mL)中的溶液在回流状态下加热3小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。用乙酸乙酯(75mL)稀释所得残余物。用1N盐酸水溶液(75mL)和饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，70％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(138.9mg，92％)，为白色泡沫：mp98-101℃(泡沫-凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C17H17Cl2N3O2S(M+H)+398.0492，测定值398.0496。
实施例51
2-(3-氯4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301141
将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(如实施例45中所述制备，121.9mg，0.29mmol)和盐酸羟胺(30.4mg，0.43mmol)在甲醇(0.85mL)和吡啶(0.85mL)中的溶液在回流状态下加热5小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释所得残余物并用乙酸乙酯(50mL)提取。用1N盐酸水溶液(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，80-100％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(68.8mg，55％)，为白色固体：mp205-207℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C19H21ClN4O4S(M+H)+437.1045，测定值437.1048。
实施例52
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-丙酰胺
将N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺(如实施例49中所述制备，190mg，0.38mmol)和盐酸羟胺(40mg，0.57mmol)在甲醇(0.90mL)和吡啶(0.90mL)中的溶液在回流状态下加热3小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。用水(50mL)稀释所得残余物并用乙酸乙酯(50mL)提取。用1N盐酸水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，75％乙酸乙酯/己烷)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-丙酰胺(150mg，77％)，为黄色泡沫：mp100-106℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C19H20BrClN4O4S(M+H)+515.0150，测定值515.0154。
实施例53
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(如实施例43中所述制备，159.9mg，0.41mmol)和盐酸甲氧胺(52.3mg，0.62mmol)在甲醇(1.2mL)和吡啶(1.2mL)中的溶液在回流状态下加热3.5小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。用乙酸乙酯(75mL)稀释所得残余物、用1N盐酸水溶液(75mL)和饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，50％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(168.2mg，98％)，为白色泡沫：mp69-72℃(泡沫-凝胶)；(ES)+-HRMSm/e计算值C18H19Cl2N3O2S(M+H)+412.0648测定值412.0652。
实施例54
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(如实施例45中所述制备，73.5mg，0.17mmol)和盐酸甲氧胺(21.8mg，0.26mmol)在甲醇(512μL)和吡啶(512μl)中的溶液在回流状态下加热5小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。用水(50mL)稀释所得残余物并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，70％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(61.2mg，78％)，为白色泡沫：mp85-87℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H23ClN4O4S(M+H)+451.1202，测定值451.1207。
实施例55
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-
丙酰胺
将N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺(如实施例49中所述制备，190mg，0.38mmol)和盐酸甲氧胺(48mg，0.57mmol)在甲醇(0.90mL)和吡啶(0.90mL)中的溶液在回流状态下加热3小时。将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。用水(50mL)稀释所得残余物并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用1N盐酸水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤所得残余物、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-丙酰胺(61.2mg，78％)，为黄色泡沫：mp91-97℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H22BrClN4O4S(M+H)+529.0307，测定值529.0310。
实施例56
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
用过镣酸四丙基铵(20mg，0.05mmol)处理在25℃下的2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酸甲酯(如实施例36中所述制备，356.4mg，1.12mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(197mg，1.68mmol)和粉状分子筛(1.12g)在二氯甲烷(2.25mL)中的混合物。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。此时将该反应体系通过硅藻土垫过滤(乙酸乙酯作为洗脱剂)。在真空中浓缩滤液。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯(261.3mg，73.8％)，为澄清油状物：EI-HRMS m/e计算值C15H16Cl2O3(M+Na)+337.0370，测定值337.0371。
用二乙氨基三氟化硫(0.16mL，1.24mmol)处理2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸甲酯(261.3mg，0.83mmol)在二氯甲烷(0.41mL)中的溶液。将所得混合物在60℃下加热18小时。此时将该反应体系冷却至25℃并用水(50mL)稀释。将该溶液提取入二氯甲烷(3×30mL)。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(79.4mg，28.4％)，为黄色油状物。
将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(75mg，0.22mmol)和2-氨基噻唑(27mg，0.26mmol)在甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt.％，0.63mL，0.44mmol)中的混合物加热至110℃下18小时。此时将该反应混合物冷却至25℃且然后在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(44.2mg，49％)，为黄白色固体：mp154-156℃；FAB-HRMS m/e计算值C17H16F2Cl2N2OS(M+H)+405.0402，测定值405.0404。
实施例57
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-3-甲基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
用2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(如实施例45中所述制备，0.10g，0.237mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液逐滴处理冷却至0℃的3.0M甲基镁溴化物在乙醚(2.53mL，7.59mmol)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟、用饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭并分配在饱和氯化铵水溶液(20mL)与乙酸乙酯(25mL)之间。用乙酸乙酯(25mL)提取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-3-甲基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(37mg，35％)，为黄色泡沫：mp78-84℃(泡沫-凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H24ClN3O4S(M+H)+438.1249，测定值438.1254。
实施例58
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301191
在迪安-斯达克榻分水器中将4-环己酮甲酸乙酯(5.00g，29.38mmol)和乙二醇(2.13mL，38.19mmol)在甲苯(150mL)中的溶液在回流状态下加热1小时且然后用对甲苯磺酸一水合物(56.74mg，0.294mmol)处理。将该反应溶液在回流状态下再加热30分钟、冷却至25℃并在真空中浓缩。将所得油状物乙酸乙酯(200mL)、用水(2×50mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到纯1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(6.25g，99.3％)，为无色油状物。
用1.0M氢化铝锂在四氢呋喃(10.0mL，10.0mmol)中的溶液逐滴处理在0℃下的1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(2.00g，9.33mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟且然后通过滴加乙酸乙酯淬灭。随后用饱和氯化铵水溶液(25mL)稀释该反应体系并用乙酸乙酯(3×25mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩而得到纯(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲醇(1.60g，99.9％)，为无色油状物。
用4-(二甲氨基)吡啶(1.26g，10.22mmol)和对-甲苯磺酰氯(1.86g，9.75mmol)处理(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲醇(1.60g，9.29mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时且然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。将所得油状物溶于丙酮(30mL)并用碘化钠(4.73g，31.53mmol)处理。将该反应体系在回流状态下加热2小时、冷却至25℃且然后在真空中浓缩。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(50mL)中、用(2×15mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，19/1己烷/乙酸乙酯)得到8-碘甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(2.32g，88.6％)为无色油状物。
用2.5M正丁基锂在己烷(0.65mL，1.63mmol)中的溶液处理在氮气环境中冷却至-78℃的二异丙胺(0.23mL，1.63mmol)在干四氢呋喃(5.0mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后用(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯(如实施例4中所述制备，340mg，1.48mmol)在干四氢呋喃(3.0mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.0mL)中的溶液逐滴处理。该反应混合物变深色并将其在-78℃下搅拌1小时，此时滴加8-碘甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(500mg，1.78mmol)在少量干四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物温至25℃，此时将其搅拌24小时。用饱和氯化铵水溶液使该反应混合物淬灭且然后在真空中浓缩以除去四氢呋喃。使用10％盐酸水溶液酸化含水残余物。用乙酸乙酯(2×100mL)提取所得水层。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S硅胶8/2己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙酸甲酯(315mg，55％)，为黄色粘性油状物：EI-HRMS m/e计算值C19H25ClO4S(M+)384.1162，测定值384.1169。
用3-氯过苯甲酸(70％级别，955mg，3.86mmol)和碳酸氢钠(652mg，7.72mmol)在二氯甲烷(11mL)中的预混合溶液逐滴处理冷却至0℃的2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙酸甲酯(746mg，1.93mmol)在二氯甲烷(22mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌4.5小时，此后用二氯甲烷(100mL)稀释该反应混合物并用水(100mL)洗涤。将有机相冷却至0℃并用10％硫酸氢钠水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和50％氯化钠水溶液(100mL)依次洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S硅胶，6/4己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙酸甲酯(680mg，84％)，为无色树胶：EI-HRMS m/e计算值C19H25ClO64S(M+Na)+439.0953，测定值439.0957。
用10％盐酸水溶液(1.8mL)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙酸甲酯(667mg，1.60mmol)在丙酮(15mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。然后用水(50mL)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(100mL)提取。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩而得到纯2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸甲酯(600mg，100％)，为无色树胶，将其不经进一步纯化而使用：EI-HRMSm/e计算值C17H21ClO5S(M+Na)+395.0690，测定值395.0692。
用氢氧化锂(980mg，31.6mmol)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸甲酯(590mg，1.58mmol)在甲醇(7.0mL)和水(3.0mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时且然后在真空中浓缩以除去甲醇。用水(25mL)稀释剩余的水层并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。然后用1N盐酸水溶液将水层酸化至pH＝3并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到纯2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(550mg，97％)，为无色树胶：EI-HRMSm/e计算值C16H19ClO5S(M+Na)+381.0534，测定值381.0537。
用N，N-二甲基甲酰胺(3滴)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(267mg，0.75mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液且然后冷却至0℃。随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.45mL，0.90mmol)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩以除去溶剂和过量的草酰氯。将所得残余物重新溶于干四氢呋喃(10mL)并用2-氨基吡嗪(143mg，1.50mmol)在四氢呋喃(10mL)和吡啶(0.30mL，3.75mmol)中的溶液逐滴处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌2小时。然后用1N柠檬酸水溶液(25mL)稀释该反应混合物并浓缩以除去四氢呋喃。随后用3/2的氯仿/甲醇(2×25mL)溶液提取剩余的含水残余物。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，3/2己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(266mg，81％)，为黄白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C20H22ClN3O4S(M+H)+436.1093，测定值436.1099。
实施例59
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺
用N，N-二甲基甲酰胺(3滴)处理2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(如实施例58中所述制备，267mg，0.75mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液且然后冷却至0℃。随后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.45mL，0.90mmol)中的溶液处理该反应混合物。将该反应混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩以除去溶剂和过量的草酰氯。将所得残余物重新溶于干四氢呋喃(10mL)并用2-氨基-5-溴吡嗪(261mg，1.50mmol，按照Tetrahedron1988，44，2977-2983中所述制备)在四氢呋喃(10mL)和吡啶(0.30mL，3.75mmol)中的溶液逐滴处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌2小时。然后用1N柠檬酸水溶液(25mL)稀释该反应混合物并浓缩以除去四氢呋喃。然后用3/2的氯仿/甲醇(2×25mL)溶液提取剩余的含水残余物用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，35/65己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(193mg，50％)，为黄色泡沫：EI-HRMSm/e计算值C20H21BrClN3O4S(M+H)+514.0198，测定值514.0200。
实施例60
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰
胺
将(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸(如实施例4中所述制备，10.48g，48.4mmol)和碳酸钾(20.1g，145.1mmol)在丙酮(65mL)中的混合物冷却至-10℃。然后用三甲基乙酰氯(6.25mL，50.8mmol)逐滴处理淡黄色淤浆，同时维持温度低于-10℃。将所得反应混合物在-10℃下搅拌15分钟且然后温至0℃，此时将其搅拌10分钟。将该反应混合物重新冷却至-10℃且然后用(1R，2R)-(-)-假麻黄碱(11.99g，72.5mmol)处理，产生放热。将该反应混合物在-10℃下搅拌10分钟且然后温至25℃，此时将其搅拌1小时。此时用水(50mL)使该反应混合物淬灭且然后用乙酸乙酯(1×100mL)提取。用水(2×40mL)洗涤有机层。合并水层并用乙酸乙酯(2×50mL)进行反萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。使粗物质从乙酸乙酯(45mL)和己烷(80mL)中重结晶而得到2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-乙酰胺(13.75g，78％)，为淡黄色固体：mp111.5-112.9℃；[α]23 589＝-97.2°(c＝0.104，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值C19H22ClNSO2(M+H)+364.1138，测定值364.1142。
用2.5M正丁基锂在己烷(18.00mL，45.0mmol)中的溶液处理冷却至-78℃的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(9.73mL，46.07mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟且然后用2-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-乙酰胺(6.45g，17.72mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液缓慢处理，同时维持温度低于-65℃。将所得黄-橙色反应混合物在-78℃下搅拌15分钟且然后温至0℃，此时将其搅拌20分钟，然后将该反应混合物重新冷却至-78℃并用8-碘甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(如实施例58中所述制备，10.00g，35.4mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.0mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液处理。将所得反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后温至25℃，此时将其搅拌16小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应混合物并用饱和氯化铵水溶液(1×50mL)洗涤。然后用乙酸乙酯(2×50mL)提取水层。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。随后将所得物质重新溶于乙酸乙酯。用10％硫酸水溶液(2×100mL)和10％碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤该有机相、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，2/3己烷/乙酸乙酯-1/4己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(9.11g，99.0％)，为白色泡沫：[α]23 589＝-79.49°(c＝0.39，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C28H36ClNO4S(M+H)+518.2127，测定值518.2123。
在10分钟期限内用3-氯过苯甲酸(70％，6.00g，24.32mmol)和碳酸氢钠(4.09g，48.64mmol)在二氯甲烷(70mL)中的预混合溶液逐滴处理2(R)-(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(6.30g，12.16mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液。将所得混合物温至25℃，此时将其搅拌2小时。用该二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物、重新冷却至0℃且再用3-氯过苯甲酸(70％，3.00g，12.16mmol)和碳酸氢钠(2.05g，24.32mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液逐滴处理。将所得混合物温至25℃，此时将其搅拌2小时。然后用二氯甲烷(1L)稀释该反应混合物、以水(1×500mL)洗涤、冷却至0℃且然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液(1×500mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×500mL)和饱和氯化钠水溶液(1×500mL)依次洗涤。用硫酸镁干燥合并的有机提取物并在真空中浓缩。然后将所得白色泡沫溶于二噁烷(40mL)、用9N硫酸水溶液(40mL)处理并在105℃下加热16小时。然后并冰浴将该反应混合物冷却至0℃并通过加水(500mL)沉淀产物。将该混悬液在0℃下搅拌至开始浑浊的上清液变澄清且颜色变淡黄色为止。过滤出固体并通过抽吸干燥。将该固体物质溶于热冰醋酸(40mL)并用水(25mL)处理该热溶液以开始结晶。将该混合物冷却至25℃且然后再用一定量的水(50mL)处理。在25℃下搅拌1小时后，通过过滤收集固体。在含有五氧化二磷的高度真空的干燥器内干燥固体而得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(4.10g，94％)，为黄白色固体：mp129-131℃；[α]23 589＝-42.22°(c＝0.36，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C16H19ClO5S(M+Na)+381.0534，测定值381.0536。
用少量N-溴琥珀酰亚胺(128mg，0.73mmol)处理冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(200mg，0.56mmol)和三苯膦(195mg，0.73mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液。在添加N-溴琥珀酰亚胺完成后，在30分钟内将该反应混合物温至25℃。然后用2-氨基-5-溴吡嗪(200mg，1.12mmol，按照Tetrahedron1988，44，2977-2983中所述制备)和2，6-卢剔啶(0.28mL，2.24mmol)处理亮橙色反应混合物。将所得反应混合物在25℃下搅拌4小时。然后用二氯甲烷(25mL)稀释该反应混合物并用10％盐酸水溶液(1×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)和水(1×20mL)依次洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯洗脱至4/6己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(120mg，42％)，为黄白色泡沫：[α]23 589＝-24.6°(c＝0.50，氯仿)；EI-HRMSm/e计算值C20H21BrClN3O4S(M+Na)+536.0017，测定值536.0022。
实施例61
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰
胺
将2-氨基吡嗪(23.86g，0.2509mol)在二氯甲烷(420mL)中的溶液冷却至0℃且然后用N-氯琥珀酰亚胺(33.50g，0.2509mol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌24小时。用水(500mL)稀释所得深色反应混合物且然后在真空中浓缩以除去二氯甲烷。用乙酸乙酯连续提取水层，直到通过薄层色谱法测定水层中不存在产物为止。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。进行急骤色谱法(Merck硅胶60，70-230目，25％乙酸乙酯/己烷)得到2-氨基-5-氯吡嗪(2.66g，8.2％)，为黄色固体：mp126-128℃；EI-HRMS m/e计算值C4H4ClN3(M+)129.0094，测定值129.0090。
用少量N-溴琥珀酰亚胺(128mg，0.73mmol)处理冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(如实施例60中所述制备，200mg，0.56mmol)和三苯膦(192mg，0.73mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液。在添加N-溴琥珀酰亚胺完成后，在30分钟内将该反应混合物升温至25℃。然后用2-氨基-5-氯吡嗪(145mg，1.12mmol)和2，6-卢剔啶(0.28mL，2.24mmol)处理亮橙色反应混合物。将所得反应混合物在25℃下搅拌4小时。然后用二氯甲烷(25mL)稀释该反应混合物并用10％盐酸水溶液(1×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)和水(1×20mL)依次洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，13/7己烷/乙酸乙酯-2/3己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(137mg，52％)，为淡黄色泡沫：[α]23 589＝-27.35°(c＝0.49，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C20H21Cl2N3O4S(M+H)+470.0703，测定值470.0705。
实施例62
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺
用N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)处理5-甲基吡嗪-2-甲酸(2.76g，20mmol)和草酰氯(1.83mL，2.66g，21mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物并将该混合物在25℃下搅拌1小时。过滤该混合物并在真空中浓缩滤液而得到油状固体。在0℃下将该固体溶于丙酮(120mL)且然后滴加在水(50mL)中的叠氮化钠1.03g，20mmol)。在添加完成后，在0℃下持续搅拌30分钟。然后将该混合物倾入冰冷水(100mL)并用二氯甲烷(3×100mL)提取。用水(1×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(1∶1，1×100mL)的混合物洗涤合并的有机提取物并用无水硫酸钠干燥。过滤该混合物并在真空中浓缩至得5-甲基-吡嗪-2-羰基氮化物(1.46g，45％)，为黄褐色固体。在25℃下将5-甲基-吡嗪-2-羰基氮化物(500mg，3.07mmol)与苄醇(0.63mL，663mg，6.14mmol)合并。然后用油浴将该混合物缓慢加热至90℃，此时有气体剧烈放出。维持油浴温度至气体停止放出。使油浴温度升至120℃并在该温度下持续搅拌10分钟。冷却该混合物并与乙醚/己烷(1∶4)一起研磨而得到(5-甲基吡嗪-2-基)-氨基甲酸苯酯(438mg，58％)，为黄色固体。将(5-甲基吡嗪-2-基)-氨基甲酸苯酯(500mg，2.2mmol)和10％钯/碳(212mg)在乙醇(30mL)中混合。给反应容器通氢气并将该混合物在25℃下氢气环境中(1atm)搅拌1小时。从反应容器中排出过量的氢并将该混合物通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液而得到2-氨基-5-甲基吡嗪(183mg，76％)，为黄褐色固体，将其不经进一步纯化而使用。
用少量N-溴琥珀酰亚胺(167mg，0.95mmol)处理冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(如实施例60中所述制备，263mg，0.73mmol)和三苯膦(250mg，0.95mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液。在添加N-溴琥珀酰亚胺完成后，在30分钟内将该反应混合物温至25℃。然后用2-氨基-5-甲基吡嗪(160mg，1.46mmol)和2，6-卢剔啶(0.36mL，2.92mmol)处理亮橙色反应混合物。将所得反应混合物在25℃下搅拌4小时。然后用二氯甲烷(25mL)稀释该反应混合物并用10％盐酸水溶液(1×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)和水(1×20mL)依次洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯一3/7己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(158mg，48％)，为白色泡沫：[α]23 589＝-41.52°(c＝0.33，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C20H21Cl2N3O4S(M+H)+450.1249，测定值450.1253。
实施例63
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰
胺
用少量N-溴琥珀酰亚胺(192mg，1.09mmol)处理冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(如实施例60中所述制备，300mg，0.84mmol)和三苯膦(288mg，1.09mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液。在添加N-溴琥珀酰亚胺完成后，在30分钟内将该反应混合物温至25℃。然后用2-氨基-5-氯吡嗪(220mg，1.68mmol)和2，6-卢剔啶(0.42mL，3.36mmol)处理亮橙色反应混合物。将所得反应混合物在25℃下搅拌4小时。然后用二氯甲烷(25mL)稀释该反应混合物并用10％盐酸水溶液(1×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)和水(1×20mL)依次洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯-1/1己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(265mg，67％)，为白色泡沫：[α]23 589＝-35.71°(c＝0.35，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C21H22Cl2N2O4S(M+H)+469.0750，测定值469.0754。
实施例64
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺
用少量N-溴琥珀酰亚胺(192mg，1.09mmol)处理冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酸(如实施例60中所述制备，300mg，0.84mmol)和三苯膦(288mg，1.09mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液。在添加N-溴琥珀酰亚胺完成后，在30分钟内将该反应混合物温至25℃。然后用2-氨基-5-甲基吡啶(182mg，1.68mmol)和2，6-卢剔啶(0.42mL，3.36mmol)处理亮橙色反应混合物。将所得反应混合物在25℃下搅拌4小时。然后用二氯甲烷(25mL)稀释该反应混合物并用10％盐酸水溶液(1×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)和水(1×20mL)依次洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯-4/6己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(231mg，61％)，为白色泡沫：[α]23 589＝-26.22(c＝0.45，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C22H25Cl2N2O4S(M+H)+449.1297，测定值449.1320。
实施例65
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301301
用2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(如实施例58中所述制备，80mg，0.18mmol)处理盐酸羟胺19mg，0.27mmol)在甲醇(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热2小时、冷却至25℃并在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)中、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，35/65己烷/乙酸乙酯-1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(65mg，80％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C20H23ClN4O4S(M+H)+451.1202，测定值451.1206。
实施例66
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙
酰胺
用N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(如实施例59中所述制备，62mg，0.12mmol)处理盐酸羟胺(13mg，0.18mmol)在甲醇(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热2小时、冷却至25℃并在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)中、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，3/7己烷/乙酸乙酯洗脱至8/2己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺(51mg，80％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C20H22BrN4O4S(M+H)+529.0307，测定值529.0308。
实施例67
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺
Figure C0380938301311
用N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(如实施例60中所述制备，34mg，0.066mmol)处理盐酸羟胺(7.0mg，0.099mmol在甲醇(0.2mL)和2，6-卢剔啶(0.2mL)中的溶液。该反应混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)中、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯洗脱至2/3己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺(30mg，85.8％)，为白色泡沫：[α]23 589＝-21.43°(c＝0.35，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C20H22BrClN4O4S(M+H)+529.0307，测定值529.0314。
实施例68
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺
Figure C0380938301321
用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(如实施例61中所述制备，31mg，0.066mmol)处理盐酸羟胺(7.0mg，0.099mmol)在甲醇(0.2mL)和2，6-卢剔啶(0.2mL)中的溶液。该反应混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)中、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12S，硅胶，13/7己烷/乙酸乙酯洗脱至2/3己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺(30mg，93.7％)，为白色泡沫：[α]23 589＝-23.24°(c＝0.37，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C20H22Cl2N4O4S(M+H)+485.0812，测定值485.0822。
实施例69
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(如实施例62中所述制备，34mg，0.066mmol)处理盐酸羟胺(17.0mg，0.24mmol)在甲醇(0.5mL)和2，6-卢剔啶(0.5mL)中的溶液。该反应混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)中、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯洗脱至乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(75mg，100％)，为白色粉末：[α]23 589＝-30.0°(c＝0.32，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C21H25ClN4O4S(M+H)+465.1358，测定值465.1365。
实施例70
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己
基)-丙酰胺
用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(如实施例63中所述制备，114mg，0.24mmol)处理盐酸羟胺(26.0mg，0.36mmol)在甲醇(0.7mL)和2，6-卢剔啶(0.7mL)中的溶液。该反应混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)中、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯洗脱至2/8己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺(105mg，90％)，为白色粉末：[α]23 589＝-23.03°(c＝0.33，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C21H23Cl2N3O4S(M+H)+484.0859，测定值484.0862。
实施例71
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
Figure C0380938301341
用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(如实施例64中所述制备，105mg，0.23mmol)处理盐酸羟胺(26.0mg，0.36mmol)在甲醇(0.7mL)和2，6-卢剔啶(0.7mL)中的溶液。该反应混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)中、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH40S，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯洗脱至2/8己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(67mg，63％)，为白色粉末：[α]23 589＝-7.84°(c＝0.37，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值C22H26ClN3O4S(M+H)+464.1406，测定值464.1409。
实施例72
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0380938301351
用2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(如实施例58中所述制备，80mg，0.18mmol)处理盐酸甲氧胺(23mg，0.27mmol)在甲醇(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热2小时、冷却至25℃并在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，35/65己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(68mg，81％)，为白色泡沫：EI-HRMSm/e计算值C21H25ClN4O4S(M+H)+465.1358，测定值465.1364。
实施例73
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-丙酰胺
用N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺(如实施例59中所述制备，62mg，0.12mmol)处理盐酸甲氧胺(16mg，0.18mmol)在甲醇(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热2小时、冷却至25℃并在真空中浓缩以除去甲醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)、用水(1×5mL)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。进行Biotage色谱法(FLASH12M，硅胶，7/3己烷/乙酸乙酯洗脱至4/6己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-丙酰胺(51mg，80％)，为白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值C21H24BrClN4O4S(M+H)+543.0463，测定值543.0464。
生物活性实施例A：体外葡糖激酶活性
葡糖激酶试验：通过产生的葡萄糖-6-磷酸与产生的NADH相偶联来检测葡糖激酶(GK)，其中使用来自肠系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1千单位/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶(反应路线2)重组。
反应路线2
人肝GKl在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲合柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行试验，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)、25mM KCl、5mM D-葡萄糖、1mM ATP、1.8mM NAD、2mMMgCl2、1/μM山梨糖醇-6-磷酸、1mM二硫苏糖醇、测试药物或10％DMSO、1.8单位/ml G6PDH和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax250微板分光光度计(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预温育10分钟，使温度平衡，然后加入20μlGST-GK起始反应。
加入酶后，监测10分钟的温育期中，将340nm处的光密度(OD)的增加作为GK活性的测定值。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的温育期中，OD340从0.08增加到0.1单位。初步实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至在产生GK活性增加了5倍的激活剂存在时也如此。比较了对照孔与含测试GK激活剂的孔中的GK活性，并计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC1.5。合成实施例描述的所有式I化合物的SC1.5都低于或等于30μM。
参考文献：
Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.和Matschinsky，F.M.：“与青年成熟期突发型糖尿病(MODY)相关的葡糖激酶突变对底物相互作用和该酶稳定性的可变作用”(Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associatedglucokinase mutations on the substrate interactions和stability of the enzyme.)-Biochem.J.309：167-173，1995。
Neet，K.，Keenan，R.P.和Tippett，P.S.：“单体葡糖激酶的动态缓慢转变的观察”(Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase.)-Biochemistry 29；770-777，1990。
生物活性实施例B：体内活性
葡糖激酶激活剂体内筛选方案
禁食2小时后，以50mg/kg体重的剂量通过管饲法对C57BL/6J小鼠经口给药葡糖激酶(GK)激活剂。在给药后6小时研究期中，进行5次血糖测定。
给小鼠(n＝6)称重并在经口给药前禁食2小时。将GK激活剂浓度配制成6.76mg/ml(在Gelucire载体(乙醇：Gelucire 44/14：PEG400适量4∶66∶30v/w/v)中)。小鼠经口给药7.5μL制剂/克体重，即等于50mg/kg的剂量。即将给药前，通过剪掉动物尾部的一小部分(～1 mm)并收集15μL血到涂肝素的毛细管中用于分析而得到每剂量的(0时)血糖读数。给药GK激活剂后，在给药后1、2、4和6小时，从相同尾部伤口取其它的血糖读数。通过在6小时研究期间比较通过载体处理的6只小鼠和用GK激活剂处理的6只小鼠的平均血糖值对结果进行分析。当化合物在两个连续检验时间点比单用载体显示出血糖在统计学上显著地(p≤0.05)降低时，认为它们是有活性的。
格林实施例A
可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：
成份  mg/片
式(I)化合物  10.0-100.0
乳糖  125.0
玉米淀粉  75.0
滑石  4.0
硬脂酸镁  1.0
格林实施例B
可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：
成份  mg/胶囊
式(I)化合物  25.0
乳糖  150.0
玉米淀粉  20.0
滑石  5.0

Claims (19)

1.式I的化合物或其药用盐：
其中R1和R2独立为氢、卤素、氨基、羟氨基、氰基、硝基、C1-7烷基、-OR5、
Figure C038093830002C2
全氟-C1-7烷基、C1-7烷硫基、全氟-C1-7烷硫基、C1-7烷基磺酰基、全氟-C1-7烷基磺酰基、C1-7烷基亚磺酰基或亚磺酰氨基；
R3为4-5个碳原子的无支链烷基链或3-4个碳原子与一个氧或硫原子的无支链杂烷基链，其中该链与它所结合的碳原子一起形成5-或6-元环且
当该链不含杂原子时，
链上的一个碳原子被一个部分取代，所述的部分选自下列基团组成的组：羟基、氧、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、卤素、甲氧基和乙酰氧基，或链上的一个碳原子被一个羟基和一个C1-7烷基双取代或被卤素双取代；
当该链含有O杂原子时，
链未被取代；且
当该链含有S杂原子时，
链未被取代或链的S杂原子被氧基取代；
R4为：
Figure C038093830003C1
未被取代或单取代的通过环碳原子与所示胺基连接的5-或6-元杂芳香环，该5-或6-元杂芳香环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述的单取代的杂芳香环在环碳原子不与所述连接的碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代基选自下列基团组成的组：C1-7烷基、卤素、硝基、氰基、全氟-C1-7烷基、氨肟或
n为0、1、2、3或4；
R5为氢、C1-7烷基或全氟-C1-7烷基；R6为C1-7烷基；且R7为氢或C1-7烷基；
*表示在式I化合物上不对称的碳原子。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立为氢、卤素、全氟-C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基。
3.权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R1为氢、卤素或全氟-C1-7烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为卤素或C1-7烷基磺酰基。
5.权利要求1的化合物，其中R3与R3所连接的碳原子的组合为四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢-噻喃基、环戊基或环己基，它们如权利要求1中所定义被取代。
6.权利要求1的化合物，其中R3与R3所连接的碳原子的组合为四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢-噻喃基、环戊基、2-羟基-环戊基、3-羟基-环戊基、4-羟基-环戊基、2-氧代-环戊基、3-氧代-环戊基、4-氧代-环戊基、2-羟基亚氨基-环戊基、3-羟基亚氨基-环戊基、4-羟基亚氨基-环戊基、2-甲氧基亚氨基-环戊基、3-甲氧基亚氨基-环戊基、4-甲氧基亚氨基-环戊基、2-氟环戊基、3-甲氧基-环戊基、3-乙酰氧基-环戊基、2，2-二氟-环戊基、3，3-二氟-环戊基，或3-羟基-3-甲基-环戊基。
7.权利要求1的化合物，其中R4为-C(O)NHR6或未被取代或单取代的通过环碳原子与所示胺基连接的5-或6-元杂芳香环，该5-或6-元杂芳香环含有1个或2个选自硫和氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述的单取代的杂芳香环在环碳原子不与所述连接的碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代基选自下列基团组成的组：C1-7烷基、卤素、硝基、氰基、氨肟、-(CH2)n-OR7或-(CH2)n-C(O)OR7，其中n和R7如权利要求1中所定义。
8.权利要求1的化合物，其中R4为噻唑基、吡嗪基或吡啶基，它们在环碳原子不与连接的碳原子相邻的位置上被取代基单取代，所述的取代选自下列基团组成的组：甲基、氯、溴、氰基、氨肟、-(CH2)nOR7和-(CH2)n-C(O)OR7，其中n和R7如权利要求1中所定义。
9.权利要求1的化合物，其中R5为氢、甲基或三氟甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R6为甲基。
11.权利要求1的化合物，其中R7为氢或甲基。
12.权利要求1的化合物，其中n为0或1。
13.权利要求1的化合物，选自下列化合物组成的组：
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基脲；
1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰基]-3-甲基-脲；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
3-(2-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
3-(3-羟基-环戊基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
乙酸3-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊酯；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二氟-环戊基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2(R)-2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯；
6-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基)-丙酰氨基]-烟酸；
N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-羟基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(2-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-3-甲基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(N-羟氨基亚甲酰基)-吡嗪-2-基]-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢噻喃-3(R)-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-3(R)-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基-环己基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
及其药用盐。
14.权利要求1的化合物，选自下列化合物组成的组：
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(N-羟氨基亚甲酰基)-吡嗪-2-基]-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环戊基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-羟基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲氧基亚氨基-环戊基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(4-氧代-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氯-吡嗪-2-基)-3-(4-羟基亚氨基-环己基)-丙酰胺；
及其药用盐。
15.权利要求1的化合物，其为2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺。
16.药物组合物，其包括权利要求1-15中任何一项的化合物和药用载体和/或佐剂。
17.权利要求16的药物组合物的制备方法，其包括将权利要求1-15中任何一项的式I的化合物与药用载体和/或佐剂组合的步骤。
18.权利要求1-15中任何一项所述的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的应用。
19.权利要求1-15中任何一项的化合物的制备方法，所述的方法包括：
a)使式VIII的化合物与式X的化合物反应，其中式VIII化合物的结构式如下：
Figure C038093830010C1
其中R1、R2、R3和R6如权利要求1中所定义；
且其中式X化合物的结构式如下：
R4-NH2
从而得到式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和*如权利要求1中所定义；
b)使式IX的化合物与式X的化合物反应，其中式IX化合物的结构式如下：
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义；
且其中式X化合物的结构式如下：
R4-NH2
从而得到式I的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和*如权利要求1中所定义。
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