KR20040104633A - 치환된 페닐아세트아마이드 및 그의 글루코키나제활성화제로서의 용도 - Google Patents

치환된 페닐아세트아마이드 및 그의 글루코키나제활성화제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 본 화합물은 유형 II 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나제 활성화제이다:
화학식 I
상기 식에서,

Description

치환된 페닐아세트아마이드 및 그의 글루코키나제 활성화제로서의 용도{SUBSTITUTED PHENYLACETAMIDES AND THEIR USE AS GLUCOKINASE ACTIVATORS}
글루코키나제(GK; glucokinase)는 포유동물에서 발견된 4개의 헥소키나제 중 하나이다[Colowick, S.P.,The Enzymes, Vol. 9(P. Boyer, ed.), Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973]. 헥소키나제는 글루코즈 대사에서의 첫 단계, 즉, 글루코즈가 글루코즈-6-포스페이트로 전환되는 것을 촉매한다. 글루코키나제는 췌장 β-세포 및 간실질 세포에서 주로 발견되는, 한정된 세포 분포를 갖는다. 또한, GK는 전신 글루코즈 항상성에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 이들 두 세포 유형에서 글루코즈 대사에 대한 속도 조절 효소이다[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B.,Joslin's Diabetes(C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994]. GK가 최대 활성의 절반을 나타내는 글루코즈 농도는 약 8 mM이다. 다른 3개의 헥소키나제는 훨씬 더 낮은 농도(<1 mM)에서 글루코즈로 포화된다. 그러므로, GK 경로를 통한 글루코즈의 유출은, 혈중 글루코즈 농도가 공복시 수준(5 mM)에서 탄수화물-함유 식사 후의 식후 수준(약 10 내지 15 mM)으로 증가함에 따라 상승한다[Printz, R.G., Magnuson, M.A. and Granner, D.K.,Ann. Rev. Nutrition, Vol. 13(R.E. Olson,D.M. Bier and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993]. 이러한 발견은 지난 십년간 GK가 β-세포 및 간세포에서 글루코즈 센서로서 작용한다는 가설을 뒷받침하였다[Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M.,Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984]. 최근 수년간, 유전자변이 동물에서의 연구 결과 GK가 실제로 전신 글루코즈 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. GK를 발현하지 않는 동물은 중증 당뇨병으로 태어난 지 수일 이내에 죽은 반면에, GK를 과발현하는 동물은 글루코즈 내성을 향상시켰다[Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al.,Cell, 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al.,FASEB J., 10, 1213-1218, 1996]. 글루코즈 노출의 증가는 GK를 통해 β-세포에서 증가된 인슐린 분비와 연계되고, 간세포에서 증가된 글리코겐 침착 및 아마도 감소된 글루코즈 생성과 연계된다.
젊은 사람의 유형 II 성숙기-발병 당뇨병(MODY-2; type II maturity-onset diabetes of the young)이 GK 유전자에서 기능성 돌연변이의 소실에 의해 야기된다는 발견은 GK가 또한 인간에서도 글루코즈 센서로 작용함을 시사한다[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al.,Biochem. J., 309, 167-173, 1995]. 증가된 효소 활성을 갖는 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자의 확인에 의해, 인간에서 글루코즈 대사의 조절에 있어 GK에 대한 중요한 역할을 뒷받침하는 또 다른 증거가 제공되었다. 이 환자들은 부적절하게 상승된 수준의 혈장 인슐린과 관련된 공복시 저혈당증을 나타낸다[Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al.,New England J. Med., 338, 226-230, 1998]. 유형 II 당뇨병을 앓는 환자 대부분에서 GK 유전자의돌연변이가 발견되지 않지만, GK를 활성화하고 그로써 GK 센서 시스템의 감지도를 증가시키는 화합물은 여전히 모든 유형 II 당뇨병의 과혈당성의 치료에 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간세포에서 글루코즈 대사의 유출을 증가시키고, 이것은 증가된 인슐린 분비와 연계될 것이다. 상기 물질은 유형 II 당뇨병을 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 아마이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 하이드록시아미노, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -OR5,, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설피닐 또는 설폰아미도이고;
R3은 탄소수 4 내지 5의 비분지 알킬쇄 또는 탄소수 3 내지 4 및 산소수 또는 황수 1의 비분지 헤테로알킬쇄이고, 이때 이 쇄는 결합한 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원환을 형성하고; 이 쇄가 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 이 쇄의 하나의 탄소는 하이드록시, 옥소, 하이드록시이미노, 메톡시이미노, 할로, 메톡시 및 아세톡시로 구성된 군에서 선택된 하나의 잔기로 치환되거나, 또는 하나의 하이드록시 및 하나의 저급 알킬로 이중치환되거나, 할로겐으로 이중치환되고; 이 쇄가 O 헤테로원자를 함유하는 경우, 이 쇄는 치환되지 않고; 이 쇄가 S 헤테로원자를 함유하는 경우, 이 쇄는 치환되지 않거나 이 쇄의 S 헤테로원자는 옥소기로 치환되고;
R4는또는 환 탄소원자에 의하여 아민기에 연결된 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환이고, 이때 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 연결 환 탄소원자에 인접한 질소이고; 상기 단일치환된 헤테로방향족 환은 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 퍼플루오로-저급 알킬, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7,,,및 -(CH2)n-NHR7로 구성된 군에서 선택된치환체로 단일치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고;
R6은 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
*은 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 시험관내에서 글루코키나제를 활성화하였음이 밝혀졌다. 글루코키나제 활성화제는 유형 II 당뇨병의 치료시 인슐린 분비를 증가시키는데 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료 활성물질로서의 이러한 화합물의 용도 뿐만 아니라 유형 II 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 유형 II 당뇨병의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 아마이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 하이드록시아미노, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -OR5,, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설피닐 또는 설폰아미도이고;
R3은 탄소수 4 내지 5의 비분지 알킬쇄 또는 탄소수 3 내지 4 및 산소수 또는 황수 1의 비분지 헤테로알킬쇄이고, 이때 이 쇄는 결합한 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원환을 형성하고; 이 쇄가 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 이 쇄의 하나의 탄소는 하이드록시, 옥소, 하이드록시이미노, 메톡시이미노, 할로, 메톡시 및 아세톡시로 구성된 군에서 선택된 하나의 잔기로 치환되거나, 또는 하나의 하이드록시 및 하나의 저급 알킬로 이중치환되거나, 할로겐으로 이중치환되고; 이 쇄가 O 헤테로원자를 함유하는 경우, 이 쇄는 치환되지 않고; 이 쇄가 S 헤테로원자를 함유하는 경우, 이 쇄는 치환되지 않거나 이 쇄의 S 헤테로원자는 옥소기로 치환되고;
R4는또는 환 탄소원자에 의하여 아민기에 연결된 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환이고, 이때 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 연결 탄소원자에 인접한 질소이고; 상기 단일치환된 헤테로방향족 환은 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 퍼플루오로-저급 알킬, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7,,,및 -(CH2)n-NHR7로 구성된 군에서 선택된 치환체로 단일치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고;
R6은 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
*은 상기 화학식 I의 화합물의 전부 또는 대부분에서 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
상기 화학식 I의 화합물에서, "*"은 화학식 I의 종의 대부분 또는 전부에서 비대칭인 탄소원자를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 라세미체로서 존재하거나 식중 비대칭 탄소에서 단리된 "R" 또는 "S" 배열로 존재할 수 있다. "R" 거울상이성질체가 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같은, "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필, 바람직하게는 메틸 및 에틸을 포함한다. 본원에서 "할로겐 또는 할로"는 달리 언급하지 않는 한 4개의 할로겐 모두, 즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다. 본원에서 "퍼플루오로-저급 알킬"은 저급 알킬기의 모든 수소가 불소로 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이고, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
본원에서 "아릴"은 페닐, 톨릴 등과 같은 아릴 단핵성 방향족 탄화수소기(치환되지 않거나 하나 이상의 위치에서 할로겐, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 치환체로 치환될 수 있음), 및 나프틸, 안트릴 및 페난트릴과 같은 다핵성 아릴기(치환되지 않거나 하나 이상의 상기 기로 치환될 수 있음)를 의미한다. 바람직한 아릴기는 치환 또는 비치환 단핵성 아릴기, 특히 페닐이다. 본원에서 "저급 알콕시"는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 및 분지쇄 알콕시기를 포함하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. "아릴알킬"은 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬을 나타내고, 이때 수소원자중 하나는 아릴기로 치환될 수 있다. 아릴알킬기의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-클로로벤질 및 4-메톡시벤질 등이다.
본원에서 "저급 알칸산"은 탄소수 2 내지 7의 저급 알칸산, 예컨대 프로피온산 및 아세트산 등을 나타낸다. "저급 알카노일"은 탄소수 2 내지 7의 1가 알카노일기, 예컨대 프로피오닐 및 아세틸 등을 나타낸다. "아로산"은 아릴이 상기 정의한 바와 같고 알칸이 탄소수 1 내지 6인 아릴 알칸산을 나타낸다. "아로일"은 아릴이 상기 정의한 바와 같고, COOH 잔기의 수소기가 제거된 아로산을 나타낸다. 바람직한 아로일기는 벤조일이다.
합성반응의 과정중, 유리 카복시산 또는 하이드록시기와 같은 여러 작용기는 통상적인 가수분해 가능한 에스터 및 에테르 보호기에 의하여 보호될 수 있다. 본원에서 "가수분해 가능한 에스터 또는 에테르 보호기"는 가수분해되어 각각의 카복시기 또는 하이드록시기를 생성할 수 있는 카복시산 또는 알콜을 보호하기 위하여 통상적으로 사용되는 에스터 또는 에테르를 의미한다. 이러한 목적에 유용한 예시적인 에스터기는 아실 잔기가 저급 알칸산, 아릴 저급 알칸산 또는 저급 알칸 다이카복실산으로부터 유도되는 것이다. 이러한 기의 형성을 위하여 이용될 수 있는 활성화된 산중 아릴 또는 저급 알칸산으로부터 유도되는 산 무수물, 산 할라이드, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 산 브로마이드가 있다. 무수물의 예로는 단일카복시산으로부터 유도된 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 저급 알칸 다이카복실산 무수물, 예컨대 석신산 무수물, 및 클로로 포르메이트, 예컨대 트라이클로로메틸 클로로포르메이트 및 에틸 클로로포르메이트가 바람직하다. 알콜에 대한 적절한 에테르 보호기는, 예컨대, 4-메톡시-5,6-다이하이드록시-2H-피라닐 에테르와 같은 테트라하이드로피라닐 에테르이다. 그 외 벤질, 벤즈하이드릴 또는 트리틸 에테르와 같은 아로일메틸에테르 또는 α-저급 알콕시 저급 알킬 에테르, 예컨대, 메톡시메틸 또는 알릴 에테르 또는 트라이메틸실릴에테르와 같은 알킬 실릴에테르가 있다.
"아미노 보호기"는 절단되어 유리 아미노기를 생성하는 통상적인 아미노 보호기를 나타낸다. 바람직한 보호기는 펩타이드 합성에 이용되는 통상적인 아미노 보호기이다. 특히 바람직한 것은 약 pH 2 내지 3의 약산성 조건하에서 절단가능한 아미노 보호기이다. 특히 바람직한 아미노 보호기는 3급-부틸 카바메이트(BOC), 벤질 카바메이트(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸 카바메이트(FMOC)를 포함한다.
R4로 지시되는 헤테로방향족 환은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자수 1 내지 3의 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환으로, 환 탄소에 의하여 아마이드기의 아민에 연결된다. 헤테로방향족 환은 연결 환 탄소원자에 인접한 제 1의 질소 헤테로원자를 함유하고, 다른 이종원자가 존재한다면, 이는 황, 산소 또는 질소이다. 이러한 헤테로방향족 환은, 예컨대, 피리다지닐, 이속사졸릴, 아이소티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로방향족 환은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴이다. R4를 구성하는 이러한 헤테로방향족 환은 환 탄소원자를 통하여 아마이드기에 연결되어 상기 화학식 I의 아마이드를 형성한다. 아마이드 결합에 의하여 연결되어 화학식 I의 화합물을 형성하는 헤테로방향족 환의 환 탄소원자는 치환체를 함유할 수 없다.
R4가 비치환 또는 단일치환된 5-원 헤테로방향족 환인 경우, 바람직한 환은 연결 환 탄소에 인접한 질소 헤테로원자 및 연결 환 탄소에 인접하거나 제 1의 헤테로원자에 인접한 제 2의 헤테로원자를 함유한 것이다. 바람직한 5-원 헤테로방향족 환은 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 티아다이아졸릴이 특히 바람직하다. 헤테로방향족 환이 6-원 헤테로방향족인 경우, 환은 환 탄소에 의하여 아민기에 연결되고, 1개의 질소 헤테로원자는 연결 환 탄소원자에 인접한다. 바람직한 6-원 헤테로방향족 환은, 예컨대, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트라이아지닐을 포함한다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 파라-톨루엔 설폰산 등과 같은 무기 또는 유기의 약학적으로 허용가능한 산과의 염을 포함한다. 또한 "약학적으로 허용가능한 염"은 아민 염 및 트라이알킬 아민 염 등과 같은 약학적으로 허용가능한 염기 염을 포함한다. 이러한 염은 표준 기법을 사용하여 당해 기술분야에서의 숙련자에 의하여 용이하게 제조될 수 있다.
R3및 R3이 연결된 탄소원자의 조합에 의하여 형성된 5- 또는 6-원 환(이하 -CH<R3으로 언급됨)은 극성기이다. 5- 또는 6-원 환은 모두 탄소원자로 구성되거나 산소 및 황에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 5- 또는 6-원 환이헤테로원자를 함유하는 경우, 환중 탄소원자가 모두 수소원자로 포화된다. 헤테로원자가 S인 경우, S 원자는 선택적으로 옥소기로 치환된다. 5- 또는 6-원 환이 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 쇄의 하나의 탄소는 하이드록시, 옥소, 하이드록시이미노, 메톡시이미노, 할로, 메톡시 및 아세톡시로 구성된 군에서 선택된 하나의 잔기로 치환되거나, 또는 쇄의 하나의 탄소는 하나의 하이드록시 및 하나의 저급 알킬로 이중치환되거나 할로겐으로 이중치환된다. 이러한 5- 또는 6-원 환은 테트라하이드로-퓨란, 테트라하이드로-피란, 테트라하이드로-티오피란, 1-옥소-테트라하이드로-1-티오피란, 케토-사이클로알킬, 하이드록시-사이클로알킬, 메톡시-사이클로알킬, 하이드록시이미노-사이클로알킬, 메톡시이미노-사이클로알킬, 할로-사이클로알킬 및 다이할로-사이클로알킬을 포함한다.
화합물 I-A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 지칭되는 본 발명의 한 양태에 따르면, R1은 수소, 할로 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고; R2는 할로 또는 저급 알킬 설포닐이고; R3은 상기에서 정의한 바와 같고; R4는 환 탄소원자에 의하여 아민기에 연결된 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환이고, 이때 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환은 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 연결 환 탄소원자에 인접한 질소이고; 상기 단일치환된 헤테로방향족 환은 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 퍼플루오로-저급 알킬, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7,및로 구성된 군에서 선택된 치환체로 단일치환되고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R6은 저급 알킬이고; R7은 수소 또는 저급 알킬이다.
화합물 I-A의 다른 바람직한 양태에서, R4는 -CO-NH-R6이고; R3은 a) 탄소수 3 및 산소수 1의 쇄, b) 탄소수 3 및 황수 1의 쇄, c) 탄소수 4의 쇄, d) 탄소수 4 및 산소수 1의 쇄, e) 탄소수 4 및 황수 1의 쇄 및 f) 탄소수 5의 쇄중 하나이다. -CH<R3기는 선택적으로 상기 정의한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
화합물 I-A의 또 다른 바람직한 양태에서, R4는 비치환된 티아졸이고; R3은 a) 탄소수 3 및 산소수 1의 쇄, b) 탄소수 3 및 황수 1의 쇄, c) 탄소수 4의 쇄, d) 탄소수 4 및 산소수 1의 쇄, e) 탄소수 4 및 황수 1의 쇄 및 f) 탄소수 5의 쇄중 하나이다. -CH<R3기는 선택적으로 상기에서 정의한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
화합물 I-A의 더욱 바람직한 양태에서, R4는 비치환 또는 단일치환된 피라지닐이고; R3은 a) 탄소수 3 및 산소수 1의 쇄, b) 탄소수 3 및 황수 1의 쇄, c) 탄소수 4의 쇄, d) 탄소수 4 및 산소수 1의 쇄, e) 탄소수 4 및 황수 1의 쇄 및 f) 탄소수 5의 쇄중 하나이다. -CH<R3기는 선택적으로 상기에서 정의한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
화합물 I-A의 더더욱 바람직한 양태에서, R4는 치환된 피리디닐이고; R3은 a) 탄소수 3 및 산소수 1의 쇄, b) 탄소수 3 및 황수 1의 쇄, c) 탄소수 4의 쇄, d) 탄소수 4 및 산소수 1의 쇄, e) 탄소수 4 및 황수 1의 쇄 및 f) 탄소수 5의 쇄중 하나이다. -CH<R3기는 선택적으로 상기에서 정의한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 이때 R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로(예: 클로로), 퍼플루오로-저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸) 또는 저급 알킬 설포닐(예: 메틸설포닐)이고; R3은 탄소수 4 내지 5의 비분지 알킬쇄 또는 탄소수 3 내지 4 및 산소수 1 또는 황수 1의 비분지 헤테로알킬 쇄이고, 이때 쇄는 결합된 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 환을 형성하고, (1) 쇄가 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 쇄의 하나의 탄소는 하이드록시, 옥소, 하이드록시이미노, 메톡시이미노, 할로(예: 플루오로), 메톡시 및 아세톡시로 구성된 군에서 선택된 하나의 잔기로 치환되거나; 또는 쇄의 하나의 탄소는 하나의 하이드록시 및 하나의 저급 알킬(예: 메틸)로 이중치환되거나 할로겐(예: 플루오로)으로 이중치환되고; (2) 쇄가 O 헤테로원자를 함유하는 경우, 쇄는 치환되지 않고; (3) 쇄가 S 헤테로원자를 함유하는 경우, 쇄는 치환되지 않거나 쇄의 S 헤테로원자가 옥소기로 치환되고; R4가 -C(O)NHR6이거나 환 탄소원자에 의하여 아민기에 연결된 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환이고, 이때 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환은 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 연결 환 탄소원자에 인접한 질소이고; 상기 단일치환된 헤테로방향족 환은 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 저급 알킬(예: 메틸), 할로(예: 클로로 및 브로모), 시아노, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7및 -(CH2)n-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환체로 단일치환되고; n은 0 또는 1이고; R6은 저급 알킬(예: 메틸)이고; R7은 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고;*은 상기 화학식 I의 화합물의 전부 또는 대부분에서 비대칭인 탄소원자를 나타낸다.
바람직하게는, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로(예: 클로로), 퍼플루오로-저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸) 또는 저급 알킬 설포닐(예: 메틸설포닐)이다. 더욱 바람직하게는, R1은 수소, 할로(예: 클로로) 또는 퍼플루오로-저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸)이고; R2는 할로(예: 클로로) 또는 저급 알킬 설포닐(예: 메틸설포닐)이다.
R3및 R3이 연결된 탄소원자의 조합에 의하여 형성된 바람직한 5- 또는 6-원환은 테트라하이드로퓨라닐(예: 테트라하이드로퓨란-2-일 및 테트라하이드로퓨란-3-일), 테트라하이드로피라닐(예: 테트라하이드로피란-2-일 및 테트라하이드로피란-3-일), 테트라하이드로-티오피라닐(예: 테트라하이드로-티오피란-3(R)-일 및 1-옥소-헥사하이드로-1λ4-티오피란-3(R)-일) 및 사이클로알킬(예: 사이클로펜틸, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 3-하이드록시-사이클로펜틸, 4-하이드록시-사이클로펜틸, 2-옥소-사이클로펜틸, 3-옥소-사이클로펜틸, 4-옥소-사이클로펜틸, 2-하이드록시이미노-사이클로펜틸, 3-하이드록시이미노-사이클로펜틸, 4-하이드록시이미노-사이클로펜틸, 2-메톡시이미노-사이클로펜틸, 3-메톡시이미노-사이클로펜틸, 4-메톡시이미노-사이클로펜틸, 2-플루오로사이클로펜틸, 3-메톡시-사이클로펜틸, 3-아세톡시-사이클로펜틸, 2,2-다이플루오로-사이클로펜틸, 3,3-다이플루오로-사이클로펜틸 및 3-하이드록시-3-메틸-사이클로펜틸)이다.
바람직한 양태에서, R4는 환 탄소원자에 의하여 아민기에 연결된 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환이고, 이때 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환은 황 및 질소에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 연결 환 탄소원자에 인접한 질소이고; 상기 단일치환된 헤테로방향족 환은 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 저급 알킬(예: 메틸), 할로(예: 클로로 또는 브로모), 시아노, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7및 -(CH2)n-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환체로 단일치환된다. 다른 바람직한양태에서, R4는 -C(O)NHR6기이고, 이때 R6은 저급 알킬(예: 메틸)이다.
가장 바람직한 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환 R4는 티아졸릴(예: 티아졸-2-일), 피라지닐(예: 피라진-2-일) 및 피리디닐(예: 피리딘-2-일)이다. 상기 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환은 선택적으로 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 저급 알킬(예: 메틸), 할로(예: 클로로 및 브로모), 시아노, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7및 -(CH2)n-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환체로 단일치환되고, 식중 n은 0 또는 1이고, R7은 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이다.
다른 바람직한 양태에서, R5는 수소, 저급 알킬(예: 메틸) 또는 퍼플루오로-저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸)이다.
다른 바람직한 양태에서, R6은 저급 알킬(예: 메틸)이다.
다른 바람직한 양태에서, R7은 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이다.
다른 바람직한 양태에서, n은 0 또는 1이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된다:
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
1-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
3-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-사이클로펜틸 에스터;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2,2-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스터;
6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산;
N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드;
2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-시아노-피라진-2-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-피라진-2-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-티오피란-3(R)-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(1-옥소-헥사하이드로-1λ4-티오피란-3(R)-일)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-메톡시이미노-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드; 및
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-메톡시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된다:
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-시아노-피라진-2-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-피라진-2-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드; 및
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드 또는 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드 및 선택적으로 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 의하여 화학식 V의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 V 및 VI의 화합물의 카복실산 또는 그의 저급 알킬 에스터는 상업적으로 입수가능하며, 식중 R1및 R2중 하나는 수소, 니트로, 머캅토, 메틸티오, 트라이플루오로메틸티오, 메틸설포닐, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 메틸, 트라이플루오로메틸 및 카복시이고, 다른 하나는 수소이다. 카복실산만이 입수가능한 경우 및 R1및 R2에 목적하는 치환체를 생성하기 위하여 추가적인 화학적 변형이 필요한 경우, 카복실산은 통상적인 에스터화 방법을 사용하여 상응하는 저급 알킬 알콜의 에스터로 전환될 수 있다.
상기 모든 반응은 화학식 VI 또는 VIII의 화합물의 카복실산의 저급 알킬 에스터로 실시되거나 화학식 V 또는 IX의 화합물의 카복실산으로 실시될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 아미노인 화학식 V의 화합물은 화학식 I의 화합물로 전환되기 전 또는 후에 다른 치환체로 전환될 수 있다. 이와 관련하여, 아미노기는 다이아조화되어 상응하는 다이아조늄 화합물을 생성하고, 이는 목적하는 저급 알킬 티올 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티올과 동일 반응계에서 반응하여(예컨대, 문헌 [Baleja, J. D.,Synth. Comm. 1984, 14, 215]; [Giam, C. S.; Kikukawa, K.,J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756]; [Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D.W,J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045]; [Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H.,Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023]; [Baker, B. R. 등,J. Org. Chem. 1952, 17, 164] 참조) 상응하는 화학식 V의 화합물(치환체중 하나는 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오이고 다른 하나는 수소임)을 생성할 수 있다. 필요하다면, 그후 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오 화합물은 산화에 의하여 상응하는 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 치환된 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다. 알킬 티오 치환체의 설폰으로의 통상적인 산화 방법을 이용하여 전환이 가능하다. 다른 한편으로, 저급 알킬 티오 화합물은 또한 산화에 의하여 상응하는 화학식 V의 저급 알킬 설피닐 화합물로 전환될 수 있다. 알킬 티오 치환체의 설폭사이드로의 통상적인 산화 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R1및 R2중 하나가 수소이고 다른 하나가 설폰아미도인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 머캅토 치환체는 -SO3H 기로 산화된 후 -SO2Cl로 전환될 수 있고, 그후 암모니아와 반응하여 설폰아마이드 치환체 -SO2-NH2를 형성한다.
화학식 V의 화합물의 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬기를 갖는 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상응하는 할로 치환된 화학식 V의 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 방향족 할로기를 상응하는 알킬기로 전환하는 통상적인 방법(예컨대, 문헌 [Katayama, T.; Umeno, M.,Chem. Lett. 1991, 2073]; [Reddy, G. S.; Tam.,Organometallics 1984, 3, 630]; [Novak, J.; Salemink, C. A.,Synthesis 1983, 7, 597]; [Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C.,J. Org. Chem. 1984, 49, 478]; [Chen, Q, -Y.; Duan, J. -X.,J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389]; [Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J.,Tetrahedron Lett. 1989, 2133]; 및 포웰(Powell, R. L.) 및 히턴(Heaton, C. A)의 미국 특허 제 5113013 호 참조)을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R1및 R2중 어느 하나 또는 둘다가 하이드록시아미노인 화학식 V의 화합물에 대하여, 상응하는 니트로 화합물이 출발물질로 사용될 수 있고 R1및/또는 R2가 하이드록시아미노인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 니트로기를 상응하는 방향족 하이드록시아미노 화합물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R1및 R2둘다가 클로로, 플루오로, 하이드록시 및 메톡시인 화학식 V 또는 VI의 카복실산 또는 에스터는 상업적으로 입수가능하다. 또한 R1이 트라이플루오로메틸이고 R2가 플루오로인 화학식 V의 카복실산 및 R1이 니트로이고 R2가 클로로인 화학식 V의 카복실산은 상업적으로 입수가능하다. 카복실산만이 입수가능한 경우, 이들은 통상적인 에스터화 방법을 이용하여 상응하는 저급 알킬 알콜의 에스터로 전환될 수 있다.
R1및 R2둘다가 니트로인 화합물을 생성하기 위하여, 3,4-다이니트로톨루엔이 출발물질로 사용될 수 있다. 이 화합물은 상응하는 3,4-다이니트로페닐 아세트산으로 전환될 수 있다. 아릴 메틸기를 상응하는 아릴 아세트산으로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다(예컨대, 문헌 [Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M,Synthesis 1991, 871] 참조). R1및 R2치환체 둘다가 아미노인 화학식 V의 화합물을, 상기한 바와 같이, 상응하는 화학식 V의 다이니트로 화합물로부터 얻을 수 있다. 니트로기를 아민으로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R1및 R2둘다가 아민기인 화학식 V의 화합물을 사용하여 다이아조화 반응에 의하여 R1및 R2둘다가 요오도 또는 브로모인 상응하는 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다. 아미노기를 요오도 또는 브로모기로 전환하는 통상적인 방법(예컨대, 문헌 [Lucas, H. J.; Kennedy, E. R.,Org. Synth. Coll. Vol, II 1943, 351] 참조)을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R1및 R2둘다가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오기인 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2가 아미노인 화학식 V의 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 아릴 아미노기를 아릴 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오기로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. R1및R2가 저급 알킬 설포닐 또는 저급 퍼플루오로 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-알킬 티오인 상응하는 화학식 V의 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 알킬 티오 치환체를 설폰으로 산화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 다른 한편으로, R1및 R2가 저급 알킬 설피닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2가 저급 알킬 티오인 상응하는 화학식 V의 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 알킬 티오 치환체를 설폭사이드로 산화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R1및 R2둘다가 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬기로 치환된 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상응하는 화학식 V의 할로 치환된 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 방향족 할로기를 상응하는 저급 알킬 및 퍼플루오로-저급 알킬기로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 할로인 화학식 V의 화합물의 상응하는 카복실산이 문헌에 공지되어 있다(4-클로로-3-니트로페닐 아세트산에 대하여 문헌 [Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. 일본 특허 제 71-99504 호,Chemical Abstracts80:59716] 참조; 4-니트로-3-클로로페닐 아세트산에 대하여 문헌 [Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi,G.,J. Org. Chem. 1995, 60, 6389]; [Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu,J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279] 참조). 이러한 카복실산은 통상적인 에스터화 방법을 사용하여 상응하는 저급 알킬 에스터로 전환될 수 있다. 그러므로, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 클로로인 상응하는 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 이 반응에서, 저급 알킬 티올 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오로 방향족 염소기를 친핵성 치환하는 통상적인 방법이 이용될 수 있다(예컨대, 문헌 [Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J.Chem. Res. -S 1985(6), S204]; [One, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I,Chem. Lett. 1988, 1393]; [Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A,Synthesis 1993, 194]; 및 수터(Sutter, M.) 및 쿤츠(Kunz, W)의 미국 특허 제 5169951 호 참조). R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물이 입수가능한 경우, 이들은 통상적인 산화 방법을 이용하여 R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 상응하는 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다. R1및 R2중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 방향족 니트로기를 아민으로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. R1및 R2중 하나가 저급 알킬 티오이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 방향족 아미노기를 다이아조화하고 목적하는 저급 알킬 티올과 동일 반응계에서 반응시키는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2중 하나가 저급 알킬 티오이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 방향족 티오기를 상응하는 설폰기로 산화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 방향족 아미노기를 다이아조화하고 동일반응계에서 방향족 할라이드로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 방향족 티오기를 상응하는 설폰으로 산화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다
R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 아미노인 화학식 V의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 클로로인 화학식 V의 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 페닐 환상의 클로로 치환체가 요오도 치환체로 전환될 수 있고(예컨대, 문헌 [Bunnett, J. F.; Conner, R. M.;Org. Synth. Coll Vol V 1973, 478]; [Clark, J. H.; Jones, C. W.,J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409] 참조), 이어 아자이드 전달제와 반응하여 상응하는 아자이드를 형성할 수 있다(예컨대, 문헌 [Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M.,Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1765] 참조). 그후 이 아자이드는 아자이드를 아민으로 전환하기 위하여 일반적으로 사용되는 환원제로 환원함으로써 통상적인 방식으로 환원되어 아민 치환체를 형성할 수 있다(예컨대, 문헌 [Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A.,Synthesis 1987, 48] 참조).
R1및 R2둘다가 시아노인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 이화합물은 R1및 R2가 아미노인 화합물로부터 다이아조화를 거쳐 다이아조늄 염을 생성한 후 시아노기 전달제와 반응시킴으로써 본원에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있다. R1및 R2중 하나가 시아노이고 다른 하나가 시아노가 아닌 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 클로로인 화학식 V의 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 이 출발물질을 사용하여, 니트로가 먼저 아미노 유도체로 환원된다. 니트로기를 아민으로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 아미노기는 다이아조늄 염을 생성하는 다이아조화를 거친 후 시아노기 전달제와의 반응으로 시아노기로 전환된다. 그후 할로는 상기한 바와 같이 임의의 다른 목적하는 R1및 R2치환체로 전환될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 -C(O)-OR6인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 이 화합물은 R1및 R2중 하나가 아미노기인 상응하는 화합물로부터 아미노기를 다이아조늄 염으로 전환하고, 다이아조늄 염을 하이드로할산과 반응시켜 상응하는 할라이드를 형성하고, 상응하는 할라이드로부터 그리나드 시약을 제조하고 최종적으로 그리나드 시약을 카복실레이트 원과 반응시켜 상응하는 산을 생성한 후 이를 에스터화함으로써 형성될 수 있다. 다른 한편으로, R1및 R2둘다가 -C(O)-OR6인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 이 화합물은 R1및 R2둘다가 아미노기인상응하는 화학식 V의 화합물로부터 상기한 바와 같이 제조될 수 있다. 동일한 방식으로, 화학식 V의 화합물중 아미노기는 아미노기를 황산중 질산나트륨과 단순 반응시켜 아미노기를 하이드록시기로 전환한 후 필요한 경우 하이드록시기를 에테르화함으로써 R1및 R2중 하나 또는 둘다가 OR5인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소이고 R2가 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 기지의 4-머캅토페닐아세트산이 출발물질로 사용될 수 있다. R1이 수소이고 R2가 머캅토인 화학식 V의 화합물은 통상적인 방식으로(예컨대, 알킬 할라이드를 사용하여) 상응하는 화학식 V의 저급 알킬 티오 화합물로 알킬화될 수 있다. 그후 저급 알킬 티오 화합물은 산화에 의하여 상응하는 화학식 V의 저급 알킬 설포닐 화합물로 전환될 수 있다. 알킬 티오 치환체를 상응하는 설폰기로 산화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
다른 한편으로, R1이 트라이플루오로메틸이고 R2가 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 기지의 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐 아세트산이 출발물질로 사용될 수 있다. 이 반응에서, 방향족 불소기를 저급 알킬 티올로 친핵성 치환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다(예컨대, 문헌 [Boswell, G. E.; Licause, J. F.,J. Org. Chem. 1995, 6592]; [Sheikh, Y. M. 등,J. Org. Chem. 1982, 4341]; [Brown, F. C. 등,J. Org. Chem. 1961, 4707] 참조). R1이 트라이플루오로메틸이고 R2가 저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물이 입수가능한 경우, 이는 통상적인 산화 방법을 사용하여 R1이 트라이플루오로메틸이고 R2가 저급 알킬 설포닐인 상응하는 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로이고 R2가 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 또한 기지의 2-할로티오페놀이 출발물질로 사용될 수 있다. 이 반응 과정에서, 머캅토기는 통상적인 방식으로(예컨대, 저급 알킬 할라이드를 사용하여) 상응하는 2-할로-1-저급 알킬 티오 벤젠으로 알킬화될 수 있다. 그후 이 화합물은 상응하는 3-할로-4-(저급 알킬 티오)-페닐 아세트산으로 전환될 수 있다. 먼저, 2-할로-1-저급 알킬 티오 벤젠은 (저급 알킬)옥살릴 클로라이드(예: 메틸옥살릴 클로라이드 또는 에틸옥살릴 클로라이드)로 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화를 거쳐 아실화되어 저급 알킬 티오 작용기에 대해 파라 위치에 α-케토 카복실산 에스터를 생성한다. 그후 α-케토 카복실산 에스터는 통상적인 방법으로 가수분해되어 α-케토 카복실산 에스터를 α-케토 카복실산으로 전환한다. 얻어지는 α-케토 카복실산의 울프-키시너(Wolff-Kishner) 환원으로 R1이 할로이고 R2가 저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성한다(예컨대, 유사 반응 과정에 대하여 문헌 [Levine, S. D.,J. Med. Chem. 1972, 1029] 참조). 그후 저급 알킬 티오 화합물은 산화에 의하여 상응하는 화학식 V의 저급 알킬 설포닐 화합물로 전환될 수 있다. 알킬 티오 치환체를 상응하는 설폰기로 산화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
화학식 VII의 알킬 할라이드를 사용하는 알킬화 반응을 위하여, 화학식 V의 카복실산이 직접 알킬화되거나, 우선 통상적인 에스터화 방법을 사용하여 상응하는 화학식 VI의 저급 알킬 알콜의 에스터로 전환된 후 알킬화될 수 있다. 반응식의 알킬화 단계에서, 화학식 VII의 알킬 할라이드는 화학식 V의 2음이온(dianion)과 반응하여 화학식 IX의 화합물을 생성하거나 화학식 VI의 음이온과 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 생성한다. 화학식 V 및 VI의 화합물은 α탄소원자를 갖는 유기산 및 유기산 유도체를 나타내고, 화학식 VII의 화합물은 알킬 할라이드이고 알킬화는 이 카복실산의 α탄소원자에서 일어난다. 이 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 일어난다. 일반적으로, 이러한 알킬화 반응에서, 알킬 할라이드는 아세트산의 2음이온 또는 아세트산 에스터로부터 생성된 음이온과 반응한다. 음이온은 리튬 다이아이소프로필아마이드, n-부틸리튬 및 다른 유기 리튬 염기와 같은 유기 강염기를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 반응을 수행함에 있어서, 테트라하이드로퓨란과 같은 저비등 에테르 용매를 저온에서 사용하며 -80℃ 내지 약 -10℃가 바람직하다. 그러나, -80℃ 내지 실온의 온도가 사용될 수 있다. 필요한 경우, 알킬화 반응은 화학식 VII의 할로 알킬화 하위단위 대신 트라이플레이트 알킬화 하위단위를 사용하여 진행될 수 있다. 이러한 트라이플레이트 알킬화 반응은 합성 유기 화학의 분야에서 주지된 과정에 따라 실시될 수 있다.
R4가 CONH-R6이고 R6이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 화학식 VIII의 메틸 에스터는 저급 알킬 유레아와 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이 반응은 메틸 에스터를 저급 알킬 유레아와 반응시켜 상응하는 축합 생성물을 형성하는 통상적인 수단을 이용하여 수행된다. 요구되는 저급 알킬 유레아는 상업적으로 입수가능하거나(예컨대, 메틸유레아, 에틸유레아, n-프로필유레아, n-부틸유레아) 화학 문헌에 공지되어 있다.
R4가 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 화학식 VIII의 화합물은 카복실산 에스터를 산으로 전환하는 통상적인 과정에 의하여 화학식 IX의 화합물로 전환될 수 있다. 그후 화학식 IX의 화합물은 통상적인 펩타이드 결합을 거쳐 화학식 X의 화합물과 축합하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이 반응을 실시함에 있어서, 1급 아민을 카복실산과 축합하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 다른 한편으로, 또한 화학식 VIII의 화합물은 통상적인 과정을 거쳐 화학식 X의 화합물과 축합하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 이 반응을 수행함에 있어서, 1급 아민을 카복실산 에스터와 축합하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
화학식 X의 아미노 헤테로방향족 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 화학 문헌에 공지되었거나, 화학 문헌에 보고된 표준 합성 치환을 이용함으로써 당해 분야의 숙련자로부터 제조될 수 있다. 예컨대, 치환체중 하나가 -(CH2)nCOOR7(식중, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R7은 수소 또는 저급 알킬임)인 화학식 X의 헤테로방향족 화합물이 상응하는 카복실산 -(CH2)nCOOR7(식중, n은 0이고, R7은 수소임)로부터 제조될 수 있다. 통상적인 탄소 동족체화 방법을 이용하여 저급 카복실산을 고급 동족체로 전환시킬 수 있고(예컨대, 문헌 [Skeean, R. W.; Goel, O. P.,Synthesis 1990, 628] 참조), 그후 통상적인 에스터화 방법을 사용하여 상응하는 저급 알킬 에스터로 전환될 수 있다. 치환체중 하나가 -(CH2)nC(=O)NHR7(식중, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R7은 수소 또는 저급 알킬임)인 화학식 X의 헤테로방향족 화합물은 상기 카복실산에 의하여 제조될 수 있다. 카복실산을 상응하는 아마이드로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 이어, 저급 알킬 아마이드는 통상적인 아마이드 환원 방법에 의하여 치환체중 하나가 -(CH2)nNHR7인 상응하는 화학식 X의 아민으로 전환될 수 있다. 청구된 치환체중 하나가 -(CH2)nOR7(식중, n은 1, 2, 3 또는 4임)인 화학식 X의 헤테로방향족 화합물은 상기 상응하는 저급 알킬 에스터로부터 제조될 수 있다. 저급 알킬 에스터는 통상적인 에스터 환원 방법을 사용하여 상응하는 알콜로 전환될 수 있다.
이러한 상기 아민 및 알콜은 축합 단계를 실시하기 전 선택적으로 보호되어야 한다. 아미노기 및 알콜기는 통상적인 산 제거가능기로 보호될 수 있다. 그후 보호기는 아민 및 알콜기로부터 제거되고 결합 단계후 화학식 I의 목적 화합물을 생성한다.
화학식 X의 헤테로방향족 화합물(치환체중 하나가 -C(O)C(O)OR7또는 -C(O)-OR7이고, R7이 저급 알킬임)은 상응하는 할로겐으로부터 제조될 수 있다. 방향족 또는 헤테로방향족 할로겐을 옥소아세트산 저급 에스터 또는 에스터 유도체로 전환하는 통상적인 아실화 방법(예컨대, 문헌 [Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K.,Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5895] 참조)이 이용될 수 있다. 다른 한편으로, 화학식 X의 화합물의 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬기를 갖는 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상응하는 화학식 X의 할로 치환된 화합물이 출발물질로 사용될 수 있다. 방향족 할로기를 상응하는 저급 알킬기 또는 퍼플루오로-저급 알킬기로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
치환체중 하나가 시아노인 화학식 X의 헤테로방향족 화합물 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환상의 치환체중 하나가 시아노인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상응하는 할로겐(특히 브로모)이 출발물질로 이용될 수 있다. 할로겐을 시아나이드로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 다른 한편으로, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환상의 치환체중 하나가 아미도옥심인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상응하는 시아노기로부터 축합 단계후 작용기를 형성하는 것이 가장 좋다. 시아노로부터 아미도옥심을 형성하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
R3및 R3이 연결된 탄소원자의 조합에 의하여 형성된 5- 또는 6-원 환(이하 -CH<R3으로 언급됨)은 극성 기이다. 5- 또는 6-원 환은 모두 탄소원자로 구성되거나 산소 및 황에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
-CH<R3이 2-테트라하이드로퓨란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 2-브로모메틸-테트라하이드로퓨란이 알킬화 단계를 위한 알킬 할라이드로 사용될 수 있다. 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. -CH<R3이 2-테트라하이드로퓨란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하는 다른 화학적 방법은 상업적으로 입수가능한 알콜인 (테트라하이드로-퓨란-2-일)-메탄올로부터이다. 알콜은 요오드화물로 전환될 수 있다. 알콜을 요오드화물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 알킬 할라이드가 또한 상기 알킬화 단계에 사용될 수 있다.
-CH<R3이 2(R)-테트라하이드로퓨란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 (R)-(+)-테트라하이드로-2-퓨르산이 사용될 수 있다. 이 반응 과정에서, 산은 상응하는 알콜로 환원될 수 있다. 카복실산을 알콜로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 얻어지는 알콜은 알킬화 단계를 위하여 상응하는 트라이플레이트로 전환될 수 있다. 알콜을 트라이플레이트로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하고, 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬 트라이플레이트로 알킬화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 3-테트라하이드로퓨란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 테트라하이드로-3-퓨란메탄올이 사용될 수 있다. 이 반응 과정에서, 먼저 알콜이 상응하는 토실레이트로 전환될 수 있다. 알콜을 토실레이트로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 얻어지는 토실레이트는 상응하는 요오드화물로 전환될 수 있다. 토실레이트를 요오드화물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 알킬화가 연이어 실시될 수 있다.
-CH<R3이 2-테트라하이드로피란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 2-브로모메틸-테트라하이드로피란이 알킬 할라이드로 사용될 수 있다. 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다.
-CH<R3이 3(R)-테트라하이드로티오피란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 3,3'-티오다이프로피오네이트가 사용될 수 있다. 이 반응 과정에서, 다이에스터는 염기를 사용하여 환화될 수 있다. 염기-촉진 환화의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 얻어지는 티오피란은 효소적으로 환원될 수 있다. 카이랄 환원의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 얻어지는 알콜은 상응하는 탄화수소로 환원될 수 있다. 알콜 환원의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 잔여 에스터는 알콜로 환원될 수 있다. 에스터를 알콜로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알콜은 알킬 요오드화물로 전환될 수 있다. 알콜을 요오드화물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다.
-CH<R3이 3-(1-옥소-헥사하이드로-1λ4-티오피란-3(R)-일인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 3(R)-테트라하이드로-티오피란 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 티오에테르는 설폭사이드로 산화될 수 있다. 알킬 티오 치환체를 설폭사이드로 산화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 4-테트라하이드로피란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 기지의 출발물질인 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올이 사용될 수 있다. 이 반응 과정에서, 알콜은 상응하는 토실레이트로 전환될 수 있다. 알콜을 토실레이트로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후토실레이트는 요오드화물로 전환될 수 있다. 알콜을 요오드화물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다.
-CH<R3이 2-하이드록시-사이클로펜틸인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 2-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터가 사용될 수 있다. 이 반응 과정에서, 케톤이 알콜로 환원될 수 있다. 케톤을 알콜로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 얻어지는 알콜은 알콜용 표준 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 알콜을 보호된 알콜로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 에스터는 상응하는 1급 알콜로 환원될 수 있다. 에스터를 알콜로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 얻어지는 알콜은 요오드화물로 전환될 수 있다. 알콜을 요오드화물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다. 선택적으로, -CH<R3이 2-옥소-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 2-하이드록시-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 알콜은 케톤으로 산화될 수 있다. 알콜을 케톤으로 산화하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
유사한 방식으로,
(a) 목적하는 3-옥소-사이클로헥실 -CH<R3기를 에틸 3-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 수득할 수 있다.
(b) 목적하는 2-옥소-사이클로헥실 -CH<R3기를 에틸 2-사이클로헥산온 카복실레이트로부터 수득할 수 있다.
-CH<R3이 2-하이드록시이미노-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 2-옥소-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 그후 케톤은 하이드록시이미노로 전환될 수 있다. 케톤을 하이드록시이미노로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 다른 한편으로, -CH<R3이 2-메톡시이미노-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 또한 출발물질은 -CH<R3에 2-옥소-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 케톤은 메톡시이미노로 전환될 수 있다. 케톤을 메톡시이미노로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 2,2-다이플루오로-사이클로펜틸인 화학식 VIII의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 2-옥소-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 VIII의 형태일 수 있다. 그후 케톤은 다이플루오로로 전환될 수 있다. 케톤을 다이플루오로로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 3-하이드록시-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질인 3-요오도메틸-사이클로펜탄온(문헌 [J. Org. Chem. 1981, 46, 2412-2414])이 사용될 수 있다. 케톤은 알콜로 환원될 수 있다. 케톤을 알콜로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 알콜은 알콜용 표준 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 알콜을 보호된 알콜로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 통상적인 방법에 의하여 화학식 X의 화합물과 축합하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이 반응을 수행함에 있어서, 1급 아민을 카복실산 에스터와 축합하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알콜 보호기가 제거될 수 있다. 알콜 보호기를 제거하는 통상적인 방법이 사용될 수 있다.
-CH<R3이 3-메톡시-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 3-하이드록시-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 알콜은 메틸 에테르로 전환될 수 있다. 알콜을 메틸 에테르로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 다른 한편으로, -CH<R3이 3-아세톡시-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우,또한 출발물질은 -CH<R3에 3-하이드록시-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 알콜은 아세톡시기로 전환될 수 있다. 알콜을 아세톡시로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 3-플루오로-사이클로펜틸인 화학식 VIII의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 3-하이드록시-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 VIII의 형태일 수 있다. 알콜은 플루오로로 전환될 수 있다. 알콜을 플루오로로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 3-옥소-사이클로펜틸인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질인 3-요오도메틸-사이클로펜탄온(문헌 [J. Org. Chem. 1981, 46, 2412-2414])이 사용될 수 있다. 케톤은 케톤용 표준 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 케톤을 보호된 케톤으로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다. 그후 케톤의 보호기가 제거될 수 있다. 케톤 보호기를 제거하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 3-옥소-사이클로펜틸 환의 분지점에서 입체화학이 R 또는 S로 정의되는 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 2-사이클로펜텐-1-온의 적절히 카이랄-보호된 형태일 수 있다. 그후 이 물질은 표준 방법에 의하여 적절히 보호된 요오드화물로 전환될 수 있다.
-CH<R3이 3-하이드록시이미노-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 3-옥소-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 케톤은 하이드록시이미노로 전환될 수 있다. 케톤을 하이드록시이미노로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 다른 한편으로, -CH<R3이 3-메톡시이미노-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 3-옥소-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 케톤은 메톡시이미노로 전환될 수 있다. 케톤을 메톡시이미노로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 3,3-다이플루오로-사이클로펜틸인 화학식 VIII의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 3-옥소-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 VIII의 형태일 수 있다. 그후 케톤은 다이플루오로로 전환될 수 있다. 케톤을 다이플루오로로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 3-하이드록시-3-메틸-사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 3-옥소-사이클로펜틸 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 그후 케톤은 케톤을 저급 알킬 3급 알콜로 전환하는 통상적인 방법에 의하여 3-하이드록시-3-메틸 화합물로 전환할 수 있다.
-CH<R3이 4-옥소-사이클로헥실인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 4-사이클로헥산온카복실산 에틸 에스터가 사용될 수 있다. 케톤은 표준 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 케톤을 보호하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 얻어지는 에스터는 알콜로 환원될 수 있다. 에스터를 알콜로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 알콜은 요오드화물로 전환될 수 있다. 알콜을 요오드화물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다. 그후 케톤 보호기가 제거될 수 있다. 케톤 보호기를 제거하는 통상적인 방법이 사용될 수 있다.
-CH<R3이 4-하이드록시이미노-사이클로헥실인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 4-옥소-사이클로헥실 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 그후 케톤은 하이드록시이미노로 전환될 수 있다. 케톤을 하이드록시이미노로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 다른 한편으로, -CH<R3이 4-메톡시이미노-사이클로헥실인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 4-옥소-사이클로헥실 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 그후 케톤은 메톡시이미노로 전환될 수 있다. 케톤을 메톡시이미노로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 4-하이드록시-사이클로헥실인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 출발물질은 -CH<R3에 4-옥소-사이클로헥실 하위단위를 함유하는 화학식 I의 형태일 수 있다. 케톤은 알콜로 환원될 수 있다. 케톤을 알콜로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
-CH<R3이 3-테트라하이드로피란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 다이하이드로-피란-3-온이 사용될 수 있다. 이 반응 과정에서, 케톤은 알콜로 환원될 수 있다. 케톤을 알콜로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 알콜은 메실레이트로 전환된다. 알콜을 메실레이트로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 메실레이트는 시아노기로 치환될 수 있다. 메실레이트를 시아노로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 얻어지는 시아노는 산으로 전환될 수 있다. 시아노를 산으로 가수분해하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 산은 알콜로 환원된다. 산을 알콜로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알콜은 요오드화물로 전환될 수 있다. 알콜을 요오드화물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다.
유사한 방식으로,
(a) 목적하는 2-테트라하이드로티오퓨란 -CH<R3기를 4-부티로티오락톤으로부터 제조할 수 있다.
(b) 목적하는 3-테트라하이드로티오퓨란 -CH<R3기를 테트라하이드로티오펜-3-온으로부터 제조할 수 있다.
(c) 목적하는 4-테트라하이드로티오피란 -CH<R3기를 테트라하이드로티오피란-4-온으로부터 제조할 수 있다.
-CH<R3이 2-테트라하이드로티오피란인 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 상업적으로 입수가능한 출발물질인 에틸 2-옥소티안-3-카복실레이트가 사용될 수 있다. 이 반응 과정에서, 에스터는 산으로 전환될 수 있다. 에스터를 산으로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 산은 탈카복실화될 수 있다. 탈카복실화의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 케톤은 알콜로 환원될 수 있다. 케톤을 알콜로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 알콜은 메실레이트로 전환된다. 알콜을 메실레이트로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 메실레이트는 시아노기로 치환될 수 있다. 메실레이트를 시아노로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 얻어지는 시아노는 산으로 전환될 수 있다. 시아노를 산으로 가수분해하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 산은 알콜로 환원된다. 산을 알콜로 환원하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알콜은 요오드화물로 전환될 수 있다. 알콜을 요오드화물로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 알킬화 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 α탄소원자를 알킬화하는 통상적인 방법에 의하여 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 -CH2-CH<R3기 및 산 아마이드 치환체가 연결된 비대칭 탄소원자를 갖는다. 본 발명에 따라, 이 기의 바람직한 입체배열은 R이다.
화학식 I의 화합물의 R 또는 S 이성질체를 생성하고자 하는 경우, 이 화합물은통상적인 화학적 방법에 의하여 목적하는 이성질체로서 단리될 수 있다. 바람직한 화학적 수단은 화학식 V의 페닐아세트산의 비대칭 알킬화를 위한 카이랄 보조제로서 슈도에페드린을 사용하는 것이다(예컨대, 문헌 [Myers, A. G. 등,J. Am. Chem. Soc. 1997, 6496] 참조). 화학식 IX의 목적하는 R 산을 형성하기 위하여, 먼저 화학식 V의 화합물은 슈도에페드린의 목적하는 거울상이성질체로서 1R,2R-(-)-슈도에페드린을 사용하여 슈도에페드린 아마이드로 전환된다. 카복실산을 카복스아마이드로 전환하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 슈도에페드린 아마이드는 알킬 할라이드와 매우 부분입체 선택적인 알킬화를 거쳐 화학식 IX에 상응하는 α-치환된 아마이드 생성물을 제공한다. 이러한 매우 부분입체적으로 농축된 아마이드는 카복스아마이드를 카복실산으로 전환하는 통상적인 산 가수분해 방법에 의하여 화학식 IX의 매우 입체이성질체적으로 농축된 R 카복실산으로 전환될 수 있다. 이러한 화학식 IX의 R 카복실산은 화학식 I의 R 이성질체로 전환될 수 있다. 이 반응을 수행함에 있어서, 1급 아민을 카복실산과 축합하는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다.
화학식 I의 화합물의 R 또는 S 이성질체를 생성하는 다른 화학적 수단은 화학식 IX의 화합물을 광학 활성 염기와 반응시키는 것이다. 통상적인 광학 활성 염기를 이용하여 이러한 분리의 수행이 가능하다. 바람직한 광학 활성 염기중 α-메틸벤질아민, 퀴닌, 데하이드로아비에틸아민 및 α-메틸나프틸아민과 같은 광학 활성 아민 염기가 있다. 광학 활성 유기 아민 염기로 유기산을 분석하는데 사용되는 통상적인 기법을 이용하여 이러한 분석의 수행이 가능하다. 분리 단계에서, 화학식 IX의 화합물은 비활성 유기 용매 매질중 광학 활성 염기와 반응하여 화학식 IX의 화합물의 R 및 S 이성질체와 함께 광학 활성 아민의 염을 생성한다. 이러한 염의 형성에서, 온도 및 압력은 중요하지 않고 염 형성은 실온 및 대기압에서 일어날 수 있다. R 및 S 염은 분별결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리될 수 있다. 결정화후, 각각의 염은 산과의 가수분해에 의하여 R 및 S 배열의 각각의 화학식 IX의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 산중 황산 수용액 또는 염산 수용액과 같은, 묽은 수용성 산, 즉 약 0.001N내지 2N의 수용액이 있다. 상기 분리 방법에 의해 생성되는 화학식 IX의 배열은 화학식 I의 목적하는 R 또는 S 이성질체를 제조하기 위한 반응식 전체에 걸쳐 수행된다.
또한 화학식 IX의 화합물의 라세미체의 분리는 상응하는 부분입체이성질체 에스터 또는 아마이드의 형성을 거쳐 성취될 수 있다. 이러한 부분입체이성질체에스터 또는 아마이드는 화학식 IX의 카복실산을 카이랄 알콜 또는 카이랄 아민과 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 카복실산을 알콜 또는 아민과 결합시키는 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환이 가능하다. 그후 상응하는 화학식 IX의 화합물의 부분입체이성질체가 통상적인 분리 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 그후 얻어지는 순수한 부분입체이성질체 에스터 또는 아마이드가 가수분해되어 상응하는 순수한 R 또는 S 이성질체를 생성할 수 있다. 가수분해 반응은 라세미체화 없이 에스터 또는 아마이드를 가수분해하는 통상적인 기지의 방법을 사용하여 실시될 수 있다. 최종적으로, 또한 R 및 S 이성질체의 분리는 화학식 VIII의 화합물에 상응하는 저급 알킬 에스터의 효소적 에스터 가수분해를 사용하여 성취될 수 있는데(예컨대, 문헌 [Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R,Tetrahedron Lett. 1989, 7053] 참조), 이는 상응하는 카이랄 산 및 카이랄 에스터의 형성을 야기한다. 에스터 및 산은 산을 에스터로부터 분리하는 통상적인 방법에 의하여 분리될 수 있다. 상기 분리 방법에 의해 생성되는 화학식 VIII의 배열은 화학식 I의 목적하는 R 또는 S 이성질체를 제조하기 위한 반응식 전체에 걸쳐 수행된다.
실시예에 나타낸 화합물들을 포함하여 화학식 I의 화합물들은 모두 생물학적 활성 실시예 A의 과정에 의해 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시켰다. 이러한 방식으로, 이들은 증가된 인슐린 분비를 야기하는 글루코즈 대사의 유출을 증가시킨다. 그러므로, 화학식 I의 화합물들은 인슐린 분비를 증가시키는데 유용한 글루코키나제 활성화제이다.
하기 화합물은 생물학적 활성 실시예 B에서 기술한 분석법에 따라 경구 투여하였을 때 생체내에서 우수한 글루코키나제 활성화제임이 시험결과 밝혀졌다:
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-피라진-2-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드; 및
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드.
글루코키나제를 활성화시키는 그의 능력을 기초로, 화학식 I의 화합물을 유형 II 당뇨병의 치료용 약제로서 사용할 수 있다. 그러므로, 상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 예컨대 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제와 결합하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 생약 투여형으로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
상기 약학 조성물은, 예컨대, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예컨대, 좌약을 이용하여 직장내로 수행되거나; 예컨대, 연고, 크림, 겔 또는 용액을 이용하여 국소적으로 또는 경피적으로 수행되거나; 또는, 예컨대, 주사액을 이용하여 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내 또는경피적으로 수행될 수 있다. 또한, 투여는 설하로 또는 에어로졸로서 예컨대, 스프레이의 형태로 수행될 수 있다. 정제, 피복 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐에 사용하기에 적합한 부형제로는, 예컨대, 식물성유, 왁스, 지방, 반고형물 또는 액체 폴리올 등이나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 부형제가 전혀 필요하지 않을 수도 있다. 용액 및 시럽의 제조에 있어, 사용될 수 있는 부형제로는, 예컨대, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코즈가 포함된다. 주사액의 경우에, 사용될 수 있는 부형제로는, 예컨대, 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성유가 포함된다. 좌약, 및 국소 또는 경피 적용의 경우, 사용될 수 있는 부형제로는, 예컨대, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반고형물 또는 액체 폴리올이 포함된다. 약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 앞에서 언급한 바와 같이, 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 약제를 함유할 수 있다. 제제의 제조에 사용된 모든 보조제는 무독성이어야 함은 필수적이다.
사용하기에 바람직한 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여하는 용량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 필요조건, 및 투여 방식에 따라 달라진다. 일반적으로, 약 1 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일의 투여량이 고려된다.
본 발명은 하기 실시예로부터 더 잘 이해될 것이며, 실시예는 예시하기 위한 것이며, 하기에 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.
실시예 1
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(80mL)중 트라이페닐포스핀(11.90g, 45.41mmol) 및 이미다졸(6.18g, 90.82mmol)의 용액을 요오드(11.53g, 45.41mmol)로 천천히 처리한 후 메틸렌 클로라이드(5mL)중 (테트라하이드로-퓨란-2-일)-메탄올(4.0mL, 41.28mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 4시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(25mL)로 희석하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×20mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 25℃에서 진공 농축하였다. 얻어지는 고체를 펜탄(4×50mL)으로 세척하고 실리카겔 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 80/20 펜탄/에테르)를 실시하여 2-요오도메틸-테트라하이드로-퓨란(2.09g, 25%)을 투명한 무색의 액체로 수득하였다: C5H9IO(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 211.9698, 실측치 211.9708.
메탄올(71mL)중 (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산(14.0g, 0.07mol)의 용액을 촉매량의 진한 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(15.0g, 정량치)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 30 내지 32℃; C9H8Cl2O2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 217.9901, 실측치 217.9907.
테트라하이드로퓨란(30mL)중 다이아이소프로필아민(0.59mL, 4.51mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각한 후 헥산중 n-부틸리튬의 2.5M 용액(1.8mL, 4.51mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(3mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1mL)중 (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(825mg, 3.76mmmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 천천히 첨가하였다. 밝은 황색의 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.5mL)중 2-요오도메틸-테트라하이드로-퓨란(798mg, 3.76mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다.반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 14시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액(20mL)을 첨가하여 반응을 중단하고 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(501mg, 44%)를 무색의 오일로 수득하였다: C14H16Cl2O3(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 302.0477, 실측치 302.0464.
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(617mg, 2.04mmol), 메틸유레아(302mg, 4.07mmol) 및 메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 4.63mL, 3.06mmol)의 용액을 100℃에서 8시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 에틸 아세테이트(50mL)에 용해한 후, 실리카겔 층을 통하여 여과하였다. 그후 유기층을 진공 농축하여 조생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아를 백색의 고체로 수득하였다: C15H18Cl2N2O3(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 344.0694, 실측치 344.0699.
실시예 2
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
-78℃로 냉각한 갓 제조한 리튬 다이아이소프로필아마이드의 용액(0.31M 원액 23mL, 7.13mmol)을 테트라하이드로퓨란/1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8.5mL, 3:1)중 (3,4-다이클로로페닐)-아세트산(696mg, 3.39mmol)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 45분동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2mL)중 2-브로모메틸-테트라하이드로-퓨란(672mg, 4.07mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 25℃로 가온하고 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 적가하여 반응을 중단하였다. 과잉의 용매를 진공 제거하였다. 잔여물을 물(50mL)로 희석하고 용액이 산성이 될 때까지 1N 염산 수용액으로 처리하였다. 얻어지는 용액을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 리튬 수용액(1×100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트(빙아세트산 함유))를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피온산(692.3mg, 70.8%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 100 내지 102℃; C13H14Cl2O3(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 289.0399, 실측치 289.0404.
N,N-다이메틸포름아마이드(3.55mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피온산(204.5mg, 0.70mmol), 2-아미노티아졸(71mg, 0.70mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(314mg, 0.70mmol)의 용액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(260㎕, 1.49mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간동안 질소 대기하에서 교반하였다. 이때, 반응물을 물(50mL)로 희석하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(232.2mg, 88.4%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 69 내지 71℃; C16H16Cl2N2O2S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 370.0309, 실측치 370.0309.
실시예 3
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
빙욕에서 냉각한, 아르곤 대기하의 건조 테트로하이드라퓨란(100mL)중 (R)-(+)-테트라하이드로-2-퓨로산(8.0g, 68.9mmol)의 용액에 보레인-다이메틸설파이드(19.6mL, 207.0mmol)를 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 2시간동안 교반한 후, 빙욕에서 0℃로 재냉각하였다. 그후 물의 적가로 반응을 중단하였다. 반응물을 추가적인 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×75mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공중 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 25/75 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (R)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메탄올(5.91g, 84%)을 무색의 오일로 수득하였다: [α]23 589= -16.69°(c=5.2, 클로로포름).
메틸렌 클로라이드(35mL)중 (R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-메탄올(1.0g, 9.8mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 후 2,6-루티딘(1.71mL, 14.7mmol)으로 처리한 다음 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(1.98mL, 11.76mmol)로 처리하엿다. 반응물을 -78℃에서 40분동안 교반한 후 헥산(40mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1×25mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 트라이플루오로메탄설폰산 (R)-테트라하이드로-퓨란-2-일 메틸 에스터를 조오일로 수득하였다.
메탄올(100mL)중 4-(메틸티오)페닐아세트산(6.91g, 37.9mmol)의 용액을 진한 황산(1mL)로 천천히 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 19시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3×300mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1×100mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(7.28g, 98%)를 추가적인 정제없이 사용되는 황색의 액체로 수득하였다: C10H12O2S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 196.0558, 실측치 196.0559.
건조 테트라하이드로퓨란(30mL)중 다이아이소프로필아민(1.21mL, 8.62mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각한 후 헥산중 n-부틸리튬의 2.5M 용액(3.3mL, 8.25mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 건조 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.34mL)중 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.47g, 7.5mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 금색으로 변하였고 78℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 건조 테트라하이드로퓨란(10mL)중 트라이플루오로메탄설폰산 (R)-테트라하이드로-퓨란-2-일 메틸 에스터(2.30g, 9.8mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(30mL)으로 처리하여 반응을 중단한 후 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트(3×75mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지(Biotage) 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(0.810g, 39%)를 옅은 황색의 오일로 수득하였다: [α]23 589= -10.87°(c=0.46, 클로로포름); C15H20O3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 280.1133, 실측치 280.1130.
메탄올(10mL)중 2-(4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(0.693g, 2.47mmol)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(4.01mL, 4.94mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔여 수층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(1×10mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 순수한 2-(4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산(0.653g, 99%)을 방치시 결정화되는 밝은 황색의 오일로 수득하였다: 융점 105 내지 107℃; [α]23 589= -14.93°(c=0.75, 클로로포름); C14H18O3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 266.0976, 실측치 266.0976.
25℃의 메틸렌 클로라이드(10mL)중 2-(4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산(0.075g, 0.28mmol), 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.186g, 0.42mmol) 및 2-아미노티아졸(0.042g, 0.42mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.12mL, 0.84mmol)로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3×10mL)로 추출하였다. 이어 합한 유기층을 물(1×10mL), 1N 수산화 나트륨 수용액(1×10mL), 1N 염산 수용액(1×10mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1×10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 2/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(0.068g, 70%)를 옅은 황색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -32.91°(c=0.24, 클로로포름); C17H20N2O2S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 348.0966, 실측치 348.0968.
포름산(0.20mL, 5.25mmol)중 2-(4-메탄설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(0.061g, 0.18mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후 30% 과산화수소 수용액(0.10mL, 0.875mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 용액을 0℃에서 5분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 1시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 재냉각한 후 10% 중아황산 나트륨 수용액으로 반응을 중단하였다. 반응혼합물을 물(5mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 2/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(0.062g, 70%)를 백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -33.0°(c=0.20, 클로로포름); C17H20N2O4S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 380.0864, 실측치 380.0873.
실시예 4
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 아르곤 대기하에서 클로로포름(180mL)중 알루미늄 트라이클로라이드(54.9g, 412mmol)의 용액에 클로로포름(180mL)중 메틸 클로로옥소아세테이트(24.3mL, 264mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 후 클로로포름(180mL)중 2-클로로티오아니솔(39.4g, 247mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 적색으로 변하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 4시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 얼음(700mL)에 천천히 부었다.얻어지는 황색의 혼합물을 15분동안 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하여 알루미늄 염을 제거하였다. 그후 여과액을 메틸렌 클로라이드(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1×50mL)으로 세척하였다. 그후 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스터(36.4g, 60%)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다: C10H9ClO3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 243.9961, 실측치 243.9958.
톨루엔(120mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스터(61.7g, 252mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 그후 이 가열한 용액에 3M 수산화 나트륨 수용액(105mL, 313mmol)을, 60℃ 미만의 온도를 유지하도록 주의하면서, 적가 깔대기를 통하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 추가적인 1.5시간동안 교반하고, 그동안 황색의 침전물이 형성되기 시작하였다. 그후, 가열을 제거하고, 가온한 용액에 진한 염산(10.6mL, 290mmol)을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 고체를 여과한 후 물(50mL) 및 톨루엔(50mL)으로 세척하였다. 고체를 1시간동안 흡입 건조한 후 고진공 데시케이터에서 건조하여 (3-클로로-4-메틸설파닐)-페닐)-옥소-아세트산(57.22g, 98%)을 백색의 고체로 수득하였다: 융점 166℃(dec); C9H7ClO3S(M+Na)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 252.97.2, 실측치 252.9700.
기계식 교반기를 갖춘 반응 플라스크에 히드라진 수화물(8.5mL, 273mmmol)을 충진하였다. 히드라진 수화물을 -50℃로 냉각한 후 제 1부의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산(12.6g, 54.6mmol)으로 처리하였다. 발열로 온도가 상승하였다. 그후 얻어지는 유백색의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 80℃에 도달한 후, 가열원을 제거한 다음, 반응 혼합물을 제 1부의 수산화 칼륨(2.09g, 31.7mmol)으로 처리하였다. 발열이 관찰되었다. 그후 반응물을 25℃에서 교반하여 반응 온도가 80℃로 되돌아가도록 냉각하였다. 이때, 제 2부의 수산화 칼륨(2.09g, 31.7mmol)을 첨가하였다. 다시, 발열이 관찰되었고, 얻어지는 반응 혼합물을 반응 온도가 80℃로 되돌아가도록 냉각하였다. 80℃가 되었을 때, 제 3부의 수산화 칼륨(2.09g, 31.7mmo)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 또다시 발열이 관찰되었고, 80℃로 되돌아가도록 냉각한 후, 제 4부 및 최종적인 부의 수산화 칼륨(2.09g, 31.7mmol)을 첨가하였다. 이때, 가열원을 첨가하여, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 얻어지는 균일한 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 물(12mL)로 희석하였다. 그후 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 부가적인 물(12mL) 및 다이에틸 에테르(40mL)로 헹구었다. 층을 분리하고, 수층을 플라스크로 옮겼다. 유기층을 물(2×15mL)로 추출하였다. 수층을 합하고 헵탄(20mL)으로 처리하고, 얻어지는 반응 혼합물을 격렬히 교반하였다. 그후 이 교반한 용액에 진한 염산(26mL)을 30분동안 적가하고 이때 빙욕으로 온도가 50℃ 미만이 유지되도록 하였다. 흐릿한 현탁액이 형성되었고, 이 현탁액을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의하여 수집한 후 이어 1N 염산 수용액(2×6mL), 헵탄(1×12mL) 및 헵탄/다이에틸 에테르(15mL, 4:1)의 용액으로 세척하였다. 얻어지는 고체를 고진공 건조하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산(10.48g, 89%)을 회백색의 고체로 수득하였다: 융점 105.6 내지 108.4℃; C9H9ClO2S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 216.0012, 실측치 216.0022.
메탄올(150mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산(7.00g, 32.30mmol)의 용액을 진한 황산(2.8mL, 52.65mmol)으로 천천히 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 1.5시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(500mL)로 희석하였다. 이어 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1×200mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1×200mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(7.41g, 99.4%)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다: C10H11ClO2S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 230.0168, 실측치 230.0166.
메틸렌 클로라이드(10mL)중 (R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-메탄올(실시예 3에서 제조됨, 0.418g, 4.095mmol)의 용액을 78℃로 냉각한 후 2,4,6-콜리딘(830㎕, 6.3mmol)으로 처리하고 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(830㎕, 4.91mmol)로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 40분간 교반한 후 헥산(20mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액(1×10mL)으로 세척하고, 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 트라이플루오로메탄설폰산 (R)-테트라하이드로-퓨란-2-일 메틸 에스터를 조오일로 수득하였다.
건조 테트라하이드로퓨란(10mL)중 다이아이소프로필아민(0.55mL, 3.94mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각한 후 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(1.51mL, 3.78mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 건조 테트라하이드로퓨란(3.5mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.2mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(0.72g, 3.15mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 금색으로 변하였고 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 건조 테트라하이드로퓨란(2mL)중 트라이플루오로메탄설폰산 (R)-테트라하이드로-퓨란-2-일 메틸 에스터(0.959g, 4.10mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 52시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(25mL)으로 반응을 중단한 후 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 9/1 헥산/에틸 아세테이트에서 85/15 헥산/에틸 아세테이트까지 용리함)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(0.519g, 52%)를 옅은 황색의 오일로 수득하였다: [α]23 589=-19.02°(c=0.51, 클로로포름); C15H19ClO3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 314.0743, 실측치 314.0743.
메탄올(7mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(0.519g, 1.65mmol)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(40.7mL, 33.0mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔여 수층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(1×100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 순수한 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산(0.495g, 95.8%)을 방치시 결정화되는 밝은 황색의 오일로 수득하였다: 융점 93 내지 96℃; [α]23 589= -23.70°(c=0.46, 클로로포름); C14H17ClO3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 300.0587, 실측치 300.0579.
메틸렌 클로라이드(5mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산(60mg, 0.2mmol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아마이드(3적)로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(110㎕, 0.22mmol)중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 후 25℃로 가온하였다. 반응물을 진공 농축하여 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 건조 테트라하이드로퓨란(5mL)에 재용해하고 테트라하이드로퓨란(1mL) 및 피리딘(65㎕, 0.8mmol)중 2-아미노피라진(57mg, 0.6mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3×5mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에거 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 1/4 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-피라진-2-일-3(R)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피온아마이드(50mg, 66.1%)를 무색의 검으로 수득하였다: [α]23 589= -43.33°(c=0.45, 클로로포름); C18H20ClN3O2S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 377.0965, 실측치 377.0979.
포름산(0.19mL, 4.8mmol)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드(0.060g, 0.16mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후 30% 과산화수소 수용액(0.10mL, 0.8mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 후 중아황산 나트륨 수용액으로 반응을 중단하였다. 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 메탄올(1mL)에 용해하고 물(0.5mL)중 과망간산 칼륨(0.028g, 0.176mmol)의 용액을 적가하였다. 암갈색 용액을 25℃에서 30분동안 교반한 후 메탄올(10mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 1/1 헥산/에틸아세테이트 내지 1/4 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드(44mg, 67.1%)를 무색의 검으로 수득하였다: C18H20ClN3O4S(M+)에 대한 계산치 409.0863, 실측치 409.0868.
실시예 5
2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드
메탄올(40mL)중 (4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(4.90g, 22.06mmol)의 용액을 진한 황산(7적)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하였다. 그후 반응물을 진공 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해하고 포화 중탄산 나트륨 수용액(1×50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1×50mL)으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 (4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터(5.02g, 96%)를 무색의 오일로 수득하였다.
아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각한 건조 테트라하이드로퓨란(45mL)중 다이아이소프로필아민(1.86mL, 13.29mmol)의 용액을 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(5.10mL, 12.75mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 건조 테트라하이드로퓨란(15mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(6.5mL)중 (4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터(2.51g, 10.63mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 금색으로 변하였고 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 건조 테트라하이드로퓨란(15mL)중 트라이플루오로메탄설폰산 (R)-테트라하이드로-퓨란-2-일 메틸 에스터(실시예 3에서 제조됨, 3.23g, 13.81mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(30mL)으로 반응을 중단한 후 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트(3×150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(2.50g, 39%)를 무색의 오일로 수득하였다: [α]23 589= -18.62°(c=0.29, 클로로포름); C15H20O3S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 343.0928, 실측치 343.0927.
아르곤 대기하에서 25℃의 건조 N,N-다이메틸포름아마이드(20mL)중 2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산메틸 에스터(1.97g, 6.15mmol)의 용액을 나트륨 티오메톡사이트(0.680g, 9.27mmol)로 조심스럽게 처리한 후 100℃에서 3시간동안 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 진공 농축하여 N,N-다이메틸포름아마이드를 제거하였다. 남은 잔여물을 포화 염화 암모늄 용액(100mL)중 현탁하고 에틸 아세테이트(2×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 그후 얻어지는 잔여물을 메탄올(40mL)중 용해하고 0.8M 수산화 리튬 수용액(20.60mL, 16.7mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔여 수층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(2×200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(1×100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 2-(4-메틸설파닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산(1.71g, 83%)을 밝은 황색의 오일로 수득하였다: [α]23 589= -23.26°(c=0.49, 클로로포름); C15H17F3O3S(M-H2O)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 316.0744, 실측치 316.0749.
메틸렌 클로라이드(5mL)중 2-(4-메틸설파닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-2(R)-일)-프로피온산(67mg, 0.20mmol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아마이드(3적)로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(0.11mL, 0.22mmol)중 2.0M 올살릴 클로라이드 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 25℃로 냉각한 후, 진공 농축하여 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 건조 테트라하이드로퓨란(5mL)에 재용해하고 테트라하이드로퓨란(2mL) 및 피리딘(0.065mL, 0.80mmol)중 2-아미노피라진(57mg, 0.60mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메틸설파닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드(51mg, 61%)를 무색의 검으로 수득하였다: C19H20F3N3O2S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 411.1228, 실측치 411.1229.
0℃로 냉각한 포름산(0.16mL, 3.0mmol)중 2-(4-메틸설파닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드(0.054g, 0.13mmol)의 용액을 30% 과산화수소 수용액(0.08mL, 0.65mmol)로 처리하였다. 얻어지는 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 후 10% 중아황산 나트륨 수용액으로 반응을 중단하였다. 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 메탄올(1mL)에 용해하고 물(0.5mL)중 과망간산 칼륨(0.023g, 0.143mmol)의 용액을 적가하였다. 암갈색 용액을 25℃에서 30분동안 교반한 후 메탄올(10mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 7/3 헥산/에틸 아세테이트 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드(33mg, 57.3%)를 무색의 검으로 수득하였다: C19H20F3N3O4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 443.1127, 실측치 443.1137.
실시예 6
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온아마이드
25℃의 메틸렌 클로라이드(45mL)중 테트라하이드로-3-퓨란메탄올(3.0g, 29.4mmol)의 용액을 4-(다이메틸아미노)피리딘(3.99g, 32.31mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.60g, 29.37mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 그후 반응물을 분별 깔대기로 옮긴후 1N 염산 수용액(30mL) 및 포화 중탄산 나트륨 수용액(20mL)로 세척하였다. 그후 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-퓨란-3-일 메틸 에스터(6.57g, 97%)를 무색의 오일로 수득하였다: C12H16O4S(M+Na)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 279.0661, 실측치 279.0664.
톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-퓨란-3-일 메틸 에스터(6.50g, 25.36mmol), 요오드화 나트륨(11.02g, 73.54mmol) 및 아세톤(200mL)의 용액을 60℃로 16시간동안 가열하였다. 그후 얻어지는 현탁액을 10℃로 냉각하고 여과하였다. 염을 냉 아세톤(50mL)으로 헹구었다. 그후 여과액 및 세척액을 진공 농축하여 진한 슬러리를 얻었다. 이 슬러리에 메틸렌 클로라이드(100mL)를 첨가하고, 침전물을 여과 분리하고 메틸렌 클로라이드(20mL)로 세척하였다. 그후 여과액 및 세척액을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 실리카겔 층을 통하여 여과한 후, 진공 농축하여 3-요오도메틸-테트라하이드로-퓨란을 밝은 황색의 오일로 수득하였다.
테트라하이드로퓨란(10mL)중 다이아이소프로필아민(0.84mL, 5.98mmol)의 용액을 아르곤 대기하 -78℃로 냉각한 후 헥산중 2.5N n-부틸리튬 용액(2.29mL, 5.72mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 이때, 반응물을 테트라하이드로퓨란(5mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.75mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 4에서 제조됨, 1.20g, 5.20mmol)의 용액으로 처리하였다. 밝은 황색의 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.69mL) 및 테트라하이드로퓨란(5mL)중 3-요오도메틸-테트라하이드로퓨란(2.21g, 10.4mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 그후 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 48시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액(30mL)의 첨가로 반응을 중단하고 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 그후 유기층을 합하고 10% 황산 수용액(25mL) 및 포화 중탄산 나트륨 수용액(25mL)으로 세척하였다. 그후 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(663mg, 41%)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다: C15H19ClO3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 314.0743, 실측치 314.0729.
포름산(0.79mL) 및 테트라하이드로퓨란(2.89mL) 중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(663mg, 2.11mmol)의 용액을 빙욕중 0℃로 냉각한 후 30% 과산화수소 수용액(1.19mL, 10.53mmol)으로 처리하였다. 그후 반응물을 25℃로 가온하고 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 0℃로 냉각한 후 포화 아황산 나트륨 용액으로 반응을 중단하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(729mg, 100%)를 백색의 왁스상의 고체로 수득하였다: C15H19ClO5S(M+Na)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치369.0534, 실측치 369.0536.
에탄올(20mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(729mg, 2.10mmol)를 물(7mL)중 수산화 칼륨(694mg, 10.51mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 3시간동안 교반하고, 진공 농축하여 에탄올을 제거한 후 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 그후 얻어지는 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×10mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산(654mg, 94%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C14H17ClO5S(M+Na)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 355.0377, 실측치 355.0382.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(5mL)중 트라이페닐포스핀(118mg, 0.45mmol)의 용액을 N-브로모석신이마이드(91mg, 0.51mmol)로 처리하였다. 완전히 용해된 후, 냉각한 보라색의 용액을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산(100mg, 0.30mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 30분동안 추가로 교반하였다. 그후 보라색의 반응 혼합물을 2-아미노피라진(43mg, 0.45mmol) 및 피리딘(0.07mL, 0.90mmol)으로 처리하고 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 물(10mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3×15mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 1.5/98.5 메틸렌 클로라이드/메탄올)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온아마이드(46mg, 37%)를 밝은 오렌지색의 발포체로 수득하였다: C18H20ClN3O4S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 410.0936, 실측치 410.0940.
실시예 7
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸 유레아
테트라하이드로퓨란(120mL)중 다이아이소프로필아민(2.63mL, 18.2mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각하고 헥산중 2.0M n-부틸리튬 용액(9.1mL, 18.2mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(20mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(6mL)중 (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 1에서 제조됨, 3.62g, 16.5mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 천천히 첨가하였다. 밝은 황색의 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(4mL)중 2-브로모메틸-테트라하이드로-피란(2.5mL, 19.8mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 그후 반응 혼합물 25℃로 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(30mL)의 첨가로 반응을 중단하고 에틸 아세테이트(3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)을 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(4.68g, 89%)를 무색의 오일로 수득하였다: Cl5Hl8Cl2O3(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 316.0633, 실측치 316.0625.
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(374mg, 1.19mmol), 메틸유레아(176mg, 2.38mmol) 및 메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 2.5mL, 1.78mmol)의 용액을 100℃에서 8시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물이 외관상 흐리게 변하였다. 그후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시킨 후 실리카겔 층을 통하여 여과하였다. 그후 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 헥산/에틸 아세테이트 내지 60/40 헥산/에틸 아세테이트)을 실시하여 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸 유레아(76mg, 19%)의 부분입체이성질체 2쌍을 백색의 고체로 수득하였다: (1) 부분이성질체의 제 1 쌍: 융점 172.8 내지 174.2℃; Cl6H20Cl2N203(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 358.0851, 실측치 358.0848; (2) 부분이성질체의 제 2 쌍: Cl6H20Cl2N203(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 358.0851, 실측치 358.0848.
실시예 8
1-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아
메탄올(509mL)중 4-(메탄설포닐)페닐 아세트산(43.63g, 0.204mol)의 용액을 진한 황산 용액(2mL)으로 천천히 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 19시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃냉각한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(800mL)로 희석하였다. 유기상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 200mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 4-(메탄설포닐)페닐 아세트산 메틸 에스터(45.42g, 98%) 황색의 오일로 수득하고 25℃에서 오랫동안 정치시 크림색의 고체로 고체화되었다: 융점 78 내지 80℃; C10H12O4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 228.0456, 실측치 228.0451.
테트라하이드로퓨란(30mL)중 다이아이소프로필아민(0.67mL, 4.82mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각하고 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(1.93mL, 4.82mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 테트라하이드로퓨란(6mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2mL)중 (4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.00g, 4.38mmol)의 용액으로 처리하였다. 밝은 황색의 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1mL)중 2-브로모메틸-테트라하이드로-피란(0.67mL, 5.26mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 그후 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액(20mL)을 첨가하여 반응을 중단하고 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(157mg, 11%) 무색의 오일로 수득하였다: C16H22O5S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 326.1188, 실측치 326.1189.
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(75mg, 0.23mmol), 메틸유레아(34mg, 0.46mmol) 및 메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 0.49mL, 0.35mmol)의 용액 및 메탄올(0.5mL)을 100℃에서 8시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물이 외관상 흐리게 변하였다. 그후, 반응혼합물을 진공 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시킨 후 실리카겔 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 30/70 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 1-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아(5mg, 6%)를 무색의 오일로 수득하였다: C17H24N2O5S(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 369.1484, 실측치 369.1495.
실시예 9
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
에탄올(150mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 7에서 제조됨, 4.68g, 14.75mmol)의 용액을 물(16mL)중 수산화 칼륨(1.66g, 29.50mmol)의 용액으로 처리하고, 반응물을 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 물(50mL)로 희석하고, 진공 농축하여 에탄올을 제거한 후, 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 그후 생성물을 메틸렌 클로라이드(3 x 20mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 메틸렌 클로라이드/메탄올 + 1% 아세트산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(3.91g, 87%)을 투명한 무색의 오일로 수득하였다: C14Hl6Cl203(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 302.04765, 실측치 302.0473.
N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(81mg, 0.27mmol)의 용액을O-벤조티아졸-l-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(112mg, 0.29mmol),N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.14mL. 0.80mmol) 및 2-아미노티아졸(40mg, 0.40mmol)로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 물(10mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 x 10mL), 1N 수산화 나트륨 수용액(1 x 10mL), 1N 염산 수용액 (1 x 10mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 10mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트 내지 60/40 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(35mg, 34%)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다: C17Hl8Cl2N202S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 384.0466, 실측치 384.0468.
실시예 10
2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란(80mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(실시예 9에서 제조됨, 2.56g, 8.44mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 트라이에틸아민(1.30mL, 9.65mmol)으로 처리한 후 트라이메틸아세틸 클로라이드(1.10mL, 8.84mmol)로 처리하였다. 얻어지는 백색의 슬러리를 -78℃에서 15분동안 교반한 후 0℃에서 45분동안 교반하였다. 분리 플라스크에서, 테트라하이드로퓨란(40mL)중 (S)-4-아이소프로필-2-옥사졸리디논(1.04g, 8.04mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(3.4mL, 8.44mmol)으로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 10분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 추가 10분동안 교반하였다. 그후, 제 1 반응 혼합물을 -78℃로 재-냉각하였다. 제 2 반응 혼합물을 제 1 반응 혼합물에 5분동안 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 그후 합한 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 추가로 1.5시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 포화 중아황산 나트륨 수용액(25mL)을 첨가하여 반응을 중단한 후 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 15mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 15mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 헥산 내지 80/20 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 두가지 생성물을 수득하였다: (1) 3-[2(S)-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-4(S)-아이소프로필-옥사졸리딘-2-온(506mg, 15%)을 투명한 무색의 오일로 수득하고; (2) 3-[2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-4(S)-아이소프로필-옥사졸리딘-2-온(560mg, 17%)을 투명한 무색의 오일로 수득하였다.
0℃로 냉각한 테트라하이드로퓨란(30mL) 및 물(10mL)중 3-[2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-3(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-4(S)-아이소프로필-옥사졸리딘-2-온(560mg, 1.40mmol)의 용액을 30% 과산화수소 수용액(0.7mL) 및 수산화 리튬(117mg, 2.80mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 아황산 나트륨 수용액(0.71g, 4mL중 5.6mmol)으로 반응을 중단한 후 0.5N 중탄산 나트륨 수용액(13mL)을 첨가하였다. 그후 테트라하이드로퓨란을 진공 제거하였다. 잔여물을 물(60mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 20mL)로 추출하였다. 그후 수층을 5N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출하였다. 그후 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(203mg, 48%)을 투명한 무색의 오일로 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(10mL)중 2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(80mg, 0.26mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄헥사플루오로-포스페이트(177mg, 0.04mmol) 및 2-아미노티아졸(40mg, 0.40mmol)의 용액을 25℃에서 트라이에틸아민(0.11mL, 0.79mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 순차적으로 물(1 x 10mL), 1N 수산화 나트륨 수용액(1 x 10mL), 1N 염산 수용액(1 x 1mL) 및 포화 염화 나트륨 용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 헥산/에틸 아세테이트 내지 70/30 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(57mg, 57%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C17Hl8Cl2N202S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 384.066, 실측치 384.1467.
실시예 11
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
에탄올(5mL)중 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 8에서 제조됨, 75mg, 0.23mmol)의 용액을 물(1mL)중 수산화 칼륨(32mg, 0.58mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 진공 농축하여 에탄올을 제거한 후 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 그후 이 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 헥산 내지 60/40 헥산/에틸 아세테이트 + 1% 아세트산)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(60mg, 85%)을 백색의 고체로 수득하였다: C15H20O5S(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 313.1109, 실측치 313.1111.
메틸렌 클로라이드(5mL)중 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(60mg, 0.19mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(127mg, 0.29mmol) 및 2-아미노티아졸(28mg, 0.29mmol)의 용액을 25℃에서 트라이에틸아민(0.08mL, 0.58mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 순차적으로 물(1 x 10mL), 1N 수산화 나트륨 수용액(1 x 10mL), 1N 염산 수용액 (1 x 10mL) 및 포화 염화 나트륨 용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 20/80 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(54mg, 71%)를 무색의 오일로 수득하였다: C18H22N2O4S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 394.1021, 실측치 394.1021.
실시예 12
2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
건조한 메틸렌 클로라이드(140mL) 및 2,6-루티딘(5.23mL, 45.02mmol)중 (테트라하이드로-피란-2-일)-메탄올(3.40g, 29.26mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각한 후 트라이플루오로메탄설폰 무수물(5.78mL, 35.11mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후 헥산(200mL)으로 희석하였다. 그후 혼합물을 50% 중탄산 나트륨 수용액(150mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공 농축하여 트라이플루오로메탄설폰산 테트라하이드로-피란-2-일 메틸 에스터를 조질의 오일로 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
건조한 테트라하이드로퓨란(140mL)중 다이아이소프로필아민(7.04mL, 49.97mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각하고 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(19.8mL, 49.5mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 30분동안 교반한 후 건조한 테트라하이드로퓨란(25mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8.5mL)중 (4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(5.00g, 22.51mmol)의 용액을 적가 처리하였다. 반응 혼합물이 금색으로 변하였고 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 건조한 테트라하이드로퓨란(100mL)중 트라이플루오로메탄설폰산 테트라하이드로-피란-2-일 메틸 에스터(7.26g, 29.26mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물 25℃로 가온하고, 30분동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(100mL)으로 반응을 중단하고 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 1N 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 얻어지는 수층을 에틸 아세테이트(2 x 250mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 3/7 헥산/에틸 아세테이트 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(5.20g, 72%)을 황색의 검으로 수득하였다: C15Hl6F4O3(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 343.0931, 실측치 343.0928.
건조한 N,N-다이메틸포름아마이드(90mL)중 2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(5.20g, 16.24mmol)의 용액을 아르곤 대기하 25℃에서 95% 수소화 나트륨(410mg, 17.05mmol)으로 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한 후 나트륨 티오메트옥사이드(2.40g, 32.48mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 100℃에서 4.5시간동안 가열한 후 진공 농축하여N,N-다이메틸포름아마이드를 제거하였다. 잔여물을 물(100mL)로 희석한 후 1N 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 얻어지는 수층을 에틸 아세테이트(2 x 600mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 98/2 클로로포름/메탄올 내지 9/1 클로로포름/메탄올)를 실시하여 2-(4-메틸설파닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(5.70g, 100%)을 황색의 검으로 수득하였다: Cl6Hl9F3O3S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 371.0899, 실측치 371.0902.
0℃로 냉각한 포름산(1.20mL,30mmol) 및 테트라하이드로퓨란(1.0mL)중 2-(4-메틸설파닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(348mg, 1.0mmol)의 용액을 30% 과산화수소 수용액(1.34mL, 10mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 용액 25℃로 가온하고, 24시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 0℃로 재-냉각하고, 포화 중아황산 나트륨 수용액으로 반응을 중단한 후 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(378mg, 100%)을 무색의 검으로 수득하였다: C16Hl9F3O5S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 403.0797 실측치 403.0803.
메틸렌 클로라이드(1mL)중 2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(50mg, 0.13mmol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아마이드(3적)으로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.08mL, 0.156mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 25℃로 가온한 후, 진공 농축하여 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 건조한 테트라하이드로퓨란(1mL)에 재-용해시키고 테트라하이드로퓨란(1mL)중 2-아미노티아졸(28mg, 0.27mmol) 및 2,6-루티딘(0.08mL, 0.65mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 7/3 헥산/에틸 아세테이트 내지 6/4 헥산/에틸 아세테이트 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(37mg, 61%)를 백색의 발포체로 수득하였다: Cl9H2lF3N2O4S2(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 463.0968 실측치 463.0974.
실시예 13
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메탄올(0.5mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(실시예 61에서 제조됨, 30.0mg, 0.064mmol)의 용액을 수소화붕소 나트륨(6.03mg, 0.16mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5분동안 교반하였다. 그후 반응물을 에틸 아세테이트(5mL)로 희석하고 물의 적가로 반응을 중단하였다. 그후 반응물을 더 많은 물(5mL)로 희석하고 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 슬러리를 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12S, 실리카, 3/7 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-프로피온아마이드(29.0mg, 96.3%)를 밝은 황색의 발포체로 수득하였다: C20H23Cl2N3O4S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 472.0859, 실측치 472.0866.
실시예 14
2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(1mL)중 2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(실시예 12에서 제조됨, 50mg, 0.13mmol)의 용액을N,N-다이메틸포름아마이드(3적)로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.08mL, 0.156mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 25℃로 가온한 후, 진공 농축하여 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 건조한 테트라하이드로퓨란(1mL)에 재-용해시키고 테트라하이드로퓨란(1mL)중 2-아미노피라진(15mg, 0156mmol) 및 2,6-루티딘(0.02mL, 0.157mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 7/3 헥산/에틸 아세테이트 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드(13mg, 22%)를 무색의 검으로 수득하였다: C20H22F3N3O4S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 480.1175 실측치 480.1177.
실시예 15
6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스터
6-아미노니코틴산(4.0g, 28.9mmol), 메탄올(75mL) 및 진한 염산(4mL)의 혼합물을 16시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 고체를 물(20mL) 및 충분한 중탄산 나트륨을 처리하여 pH를 8로 조정하였다. 그후 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 6-아미노니코틴산 메틸 에스터(3.12g, 71%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C7H8N2O2(M + )에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 152.0586, 실측치 152.0586.
메틸렌 클로라이드(6mL)중 2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(실시예 12에서 제조됨, 300mg, 0.79mmol)의 용액을N,N-다이메틸포름아마이드(7적)로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.48mL, 0.95mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 25℃로 가온한 후, 진공 농축하여 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어지는 잔여물을건조한 테트라하이드로퓨란(6mL)에 재-용해하고 테트라하이드로퓨란(5mL)중 6-아미노니코틴산 메틸 에스터(252mg, 1.67mmol) 및 2,6-류티딘(0.48mL, 3.95mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 7/3 헥산/에틸 아세테이트 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스터(227mg, 55%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C23H25F3N2O6S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 537.1277 실측치 537.1284.
실시예 16
6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산
메탄올(0.40mL)중 6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스터(실시예 15에서 제조됨, 21mg, 0.04mmol)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(0.20mL, 0.20mmol)으로처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물로 희석하고 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 수성 잔여물을 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 진공 농축하여 순수한 6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산(15mg, 75%)를 무색의 검으로 수득하였다: C22H23F3O6S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 501.1302 실측치 501.1305.
실시예 17
N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 에틸 에테르(6mL)중 6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스터(실시예 15에서 제조됨, 129mg, 0.25mmol)의 용액을 다이에틸 에테르중 1.0M 리튬 알루미늄 수소화물 용액(0.30mL, 0.30mmol)으로 처리하였다. 오렌지색 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후 반응을 물(10mL)을 적가하여 반응을 중단하고 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(40S 실리카, 8/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드(44mg, 36%)를 크림색의 발포체로 수득하였다: C22H25F3N2O5S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 487.1509 실측치 487.1514.
실시예 18
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-티오피란-3(R)-일)-프로피온아마이드
포름산(6.54mL, 92.30mmol)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 4에서 제조됨, 1.00g, 4.33mmol)의 슬러리를 0℃로 냉각한 후 30% 과산화수소 수용액(1.47mL, 13.85mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 용액을 25℃로 가온하고, 15시간동안 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각하고 물(100mL)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과 분리하고, 물로 세척하고 흡입 건조하여 (3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.11g, 97.5%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 54 내지 57℃; C10H11ClO4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치262.0066 실측치 262.0060.
에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르(200mL)중 다이메틸 3,3'-티오다이프로피오네이트(30.00g, 144.0mmol)의 용액을 질소 대기하에서 수소화 나트륨(7.00g, 145.8mmol)로 처리하고 반응물을 1.5시간동안 환류 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 천천히 처리하였다. 그후 용매를 진공 제거하고 얻어지는 잔여물을 물(500mL)로 희석하고 아세테이트(3 x 300mL)로 추출하였다. 그후 합한 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 150mL)으로 세척한 후 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 150mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피를 2회 회분식으로 실시하여 (플래시 40M, 실리카, 9/1 헥산/다이에틸 에테르) 4-하이드록시-5,6-다이하이드로-2H-티오피란-3-카복실산 메틸 에스터(12.89g, 51.4%)를 무색의 오일로 수득하였다.
물(700mL)중에 제빵용 이스트(사프-인스탄트 이스트(Saf-Instant yeast), 30g)의 현탁액을 수크로스(142g)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간동안 교반하였다. 그후, 4-하이드록시-5,6-다이하이드로-2H-티오피란-3-카복실산 메틸 에스터(4.06g, 23.31mmol)를 첨가하였다. 얻어지는 슬러리를 25℃에서 22시간동안 교반한 후 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 에틸 에세테이트(5 x 300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 150mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 4(S)-하이드록시-테트라하이드로-티오피란-3(R)-카복실산 메틸 에스터(4.08g, 99.3%)를 무색의 오일로 수득하였다; [α]23 589= +37.76o(c=2.9, 메탄올)
건조한 테트라하이드로퓨란(50mL)중 4(S)-하이드록시-테트라하이드로-티오피란-3(R)-카복실산 메틸 에스터(1.00g, 5.674mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 1,1'-티오카보닐다이이미다졸(2.085g, 11.35mmol) 및 피리딘(6.88μL, 8.511mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 36시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 얻어지는 용액을 순차적으로 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 4(S)-(이미다졸-1-카보티오일옥시)-테트라하이드로-티오피란-3(R)-카복실산 메틸 에스터(901mg, 55.4%)를 베이지색의 오일로 수득하였다: C11H14N2O3S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 286.0446, 실측치 286.0438.
다이옥산(82.59mL)중 트라이부틸틴 수소화물(1.702mL, 6.292mmol)의 용액을 2,2'-아조비스아이소부티로니트릴(110.7mg, 0.661mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 2시간동안 환류 가열하였다. 그후 반응물을 다이옥산(3mL)중 4(S)-(이미다졸-1-카보티오일옥시)-테트라하이드로-티오피란-3(R)-카복실산 메틸 에스터(901mg, 3.146mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 30분동안 추가로 환류 가열한 후 빙욕에서 냉각하였다. 용매를 진공 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 아세토니트릴(100mL)중에 현탁시키고 헥산(3 x 30mL)으로 세척하였다. 얻어지는 용액을 진공 농축하고, 아르곤 대기하에서 건조한 테트라하이드로퓨란(18.07mL)dp 용해시키고, 빙욕에서 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란중 리튬 알루미늄 수소화물의 용액(3.159mL,3.159mmol)을 처리하였다. 반응물을 0℃에서 20분동안 교반한 후 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하여 반응을 중단하였다. 그후 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액으로 처리하고 층을 분리하였다. 그후 수층을 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 세척하고 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 7/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-메탄올(291mg, 69. 7%)을 무색의 오일로 수득하였다: [α]23 589= -4.87o(c=0.78, 메탄올); C6H12OS(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 132.0609, 실측치 132.0614.
-78℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(16.82mL)중 (R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-메탄올(180mg, 1.36mmol)의 용액을 2,6-루티딘(192.8μL, 1.66mmol)으로 처리한 후 트라이플루오로메탄설폰 무수물(268.0μL, 1.63mmol)로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 10분동안 교반한 후 헥산(20mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 아세톤(17mL)에 용해시키고 요오드화 나트륨(612.3mg, 4.086mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분동안 교반한 후 진공 농축하였다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드(25mL)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 물(1 x 15mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12S, 실리카, 97/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 3(R)-요오드메틸-테트라하이드로-티오피란(139mg, 42.2%)을 밝은 황색의 오일로 수득하고 동정하지 않았지만 즉각 알킬화 반응에 사용하였다.
질소 대기하에서 -78℃로 냉각한 헵탄/테트라하이드로퓨란/에틸벤젠(564.0μL, 1.128mmol)중 리튬 다이아이소프로필아마이드 및 건조한 테트라하이드로퓨란(3mL)중 2.0MN,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(157.0μL, 1.040mmol) 용액을 (3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(269.4mg, 1.02mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후 0℃로 가온하였다. 그후 반응물을 건조한 테트라하이드로퓨란(1mL)중 3(R)-요오도메틸-테트라하이드로-티오피란(71.00mg, 0.293mmol)의 용액으로 처리하고 25℃로 가온하고, 19시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10mL)으로 반응을 중단한 후 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3(R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(96mg, 86.9%)를 무색의 오일로 수득하였다: [α] 23 589= +10.93o(c=0.76, 메탄올); C16H2lClO4S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 376.0570, 실측치 376.0574.
메탄올(4.75mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3(R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(247mg, 0.655mmol)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(7.27mL, 5.895mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔여 수층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 순수한 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3(R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-프로피온산(227.0mg, 95.5%)을 밝은 황색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= +12.21o(c=0.79, 메탄올).
메틸렌 클로라이드(1mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3(R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-프로피온산(52mg, 0.143mmol)의 용액을N,N-다이메틸포름아마이드(0.1mL)으로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(143μL, 0.286mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 25℃로 가온한 후, 진공 농축하여 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 건조한 테트라하이드로퓨란(1mL)에 재-용해하고 테트라하이드로퓨란(1mL) 및 피리딘(57.8μL, 0.715mmol)중 2-아미노피라진(27.2mg, 0.286mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL) 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3(R)-(테트라하이드로-티오피란-3-일)-프로피온아마이드(44mg, 69.8%)를 무색의 검으로 수득하였다: C19H22ClN3O3S2(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 440.0864, 실측치 440. 0867.
실시예 19
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(1-옥소-헥사하이드로-1λ 4 -티오피란-3(R)-일)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 포름산(68.5μL, 1.816mmol)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-티오피란-3(R)-일)-프로피온아마이드(실시예 18에서 제조됨, 10.0mg, 0.0227mmol)의 슬러리를 30% 과산화수소 수용액(7.7μL,0.068)으로 처리하였다. 얻어지는 용액을 0℃에서 10분동안 교반하였다. 반응물을 10% 아황산 나트륨 수용액(1mL)으로 반응을 중단한 후 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12S, 실리카, 93/7 클로로포름/메탄올)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(1-옥소-헥사하이드로-lλ4-티오피란-3(R)-일)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(10.0mg, 96.5%)를 베이지색의 검으로 수득하였다: C19H22ClN3O4S2(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 478.0632, 실측치 478.0632.
실시예 20
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(30mL)중 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올(1.0g, 8.61mmol, 국제 출원 공개 제 99/00385 호에 따라 제조됨)의 용액을 25℃에서 4-(다이메틸아미노) 피리딘(1.17g, 9.47mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.64g, 8.61mmol)로 처리한 후 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 그후 반응물을 분별 깔대기로 옮기고 1N 염산 수용액(10mL), 포화 중탄산 나트륨 수용액(10mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-피란-4-일 메틸 에스터(1.77g, 76%)를 무색의 오일로 수득하였다.
아세톤(26mL)중 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-피란-4-일 메틸 에스터(1.77g, 6.55mmol) 및 요오드화 나트륨(2.85g, 18.99mmol)의 용액을 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 그후 얻어지는 현탁액을 10℃동안 냉각하고 여과하였다. 염을 차가운 아세톤(5mL)으로 헹구고 여과액 및 세척액을 진공 농축하여 진한 슬러리로 농축하였다. 이 슬러리를 메틸렌 클로라이드(10mL)로 처리하였다. 얻어지는 침전물을 여과로 제거하고 메틸렌 클로라이드(10mL)로 세척하였다. 그후 여과액 및 세척액을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 실리카겔 층을 통하여 여과하였다, 그후 진공 농축하여 4-요오드메틸-테트라하이드로-피란을 밝은 황색의 오일로 수득하였다.
아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각한 테트라하이드로퓨란(6mL)중 다이아이소프로필아민(0.33mL, 2.38mmol)의 용액을 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(0.95mL, 2.38mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합을 -78℃에서 15분동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(1mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.5mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 4에서 제조됨, 500mg, 2.17mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 천천히 첨가하였다. 녹색빛이 도는 황색의 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.5mL)중 4-요오드메틸-테트라하이드로-피란(588mg, 2.60mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 그후 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액(30mL)을 첨가하여 반응을 중단하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 황산 수용액(2 x 50mL) 및 포화 탄산 나트륨 수용액(2 x 50mL)으로 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(431mg, 61%)를 황색의 오일로 수득하였다: C16H21ClO3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 328.0900, 실측치 328.0898.
0℃로 냉각한 포름산(0.23mL) 및 테트라하이드로퓨란(0.5mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(200mg, 0.61mmol)의 용액을 30% 과산화수소 수용액(0.35mL, 3.04mmol)으로 처리하였다. 반응물을 25℃로 천천히 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 아황산 나트륨 수용액으로 반응을 중단한 후, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(190mg, 87%)를 무색의 오일로 수득하였다: C16H21ClO5S(M+Na)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 383.0690, 실측치 383.0692.
에탄올(10mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(190mg, 0.53mmol)의 용액을 물(4mL)중 수산화 칼륨(174mg, 2.64mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 진공 농축하여 에탄올을 제거한 후 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 그후 얻어지는 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(167mg, 92%)을 백색의 발포체로 수득하였다: C15Hl9ClO5S(M+Na)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 369.0534, 실측치 369.0536.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(12mL) 및N,N-다이메틸포름아마이드(1적)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(165mg, 0.48mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.27mL, 0.55mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 진공 농축하여 밝은 황색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시킨 후 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 피리딘(0.19mL, 2.4mmol)중에 용해된 2-아미노피라진(91mg, 0.95mmol)의 용액으로 처리하였다. 그후 반응물을25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 물(15mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 25/75 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(100mg, 50%)를 백색의 발포체로 수득하였다: Cl9H22ClN3O4S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 424.1093, 실측치 424.1095.
실시예 21
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(25mL) 및N,N-다이메틸포름아마이드(1적)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(실시예 20에서 제조됨, 470mg, 1.36mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.78mL, 1.56mmol)으로 처리한 후 0℃에서 30분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 진공 농축하여 밝은 황색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시킨 후 테트라하이드로퓨란(20mL) 및 피리딘(0.55mL,6.78mmol)중 2-아미노-5-브로모피라진(472mg, 2.71mmol, 문헌 [Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983]에 따라서 제조됨)의 용액으로 처리하였다. 그후 반응물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 물(15mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 25mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 40/60 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(477mg, 70%)를 황색의 발포체로 수득하였다: Cl9H2lClBrN3O4S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 502.0198, 실측치 502.0205.
실시예 22
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-시아노-피라진-2-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드
N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)중 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(실시예 21에서 제조됨, 325mg, 0.65mmol)의 용액을 25℃에서 시안화 칼륨(105mg, 1.62mmol), 요오드화 구리(I)(307mg, 1.62mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(22mg,0.02mmol) 및 18-크라운-6(25mg, 0.09mmol)으로 처리하였다. 그후 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 150℃에서 5시간동안 가열하였다. 그후, 반응물을 25℃로 냉각하고, 절반의 부피로 농축한 후 클로로포름(40mL)을 모든 염이 용액에서 침전할 때까지 첨가하였다. 염은 셀라이트 층을 통하여 여과 제거하고 클로로포름으로 세척하였다. 그후 여과액을 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 30/70 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-시아노-피라진-2-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(219mg, 76%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C20H2lClN4O4S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 449.1045, 실측치 449.1046.
실시예 23
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-피라진-2-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드
에탄올(2mL) 및 물(1mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-시아노-피라진-2-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(실시예 22에서 제조됨, 151mg, 0.34mmol)의 용액을 하이드록실아민 염산염(28mg, 0.40mmol) 및 탄산나트륨(35mg, 0.34mmol)으로 처리하였다. 반응물을 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 그후, 반응물을 진공 농축한 후 10% 메탄올/클로로포름(3 x 30mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 20/80 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-피라진-2-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(110mg, 68%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 137.2 내지 140.5℃; C20H24ClN5O5S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 482.1260, 실측치 482.1263.
실시예 24
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아
0℃로 냉각한 에탄올(106.7mL)중 2-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(10g, 64.0mmol)의 용액을 98% 수소화붕소 나트륨(686mg, 17.78mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물(53mL)에 붓고 다이에틸 에테르(3 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60,230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(8.5g, 83.9%)를 투명한 액체로 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(147.5mL)중 2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(3.5g, 22.12mmol)의 용액을 3,4-다이하이드로-2H-피란(3.03mL, 33.1mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(556mg, 2.21mmol)로 처리하였다. 이 용액을 25℃에서 5시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 반-포화된 염화 나트륨 수용액(2 x 75mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(4.7g, 87.7%)를 투명한 액체로 수득하였다: Cl3H22O4(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 242.1518 실측치 242.1521.
0℃로 냉각한 테트라하이드로퓨란(19.4mL)중 리튬 알루미늄 수소화물(883mg, 23.27mmol)의 슬러리를 2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(4.7g, 19.59mmol)로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 빙/수에 무었다. 이 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 메틸렌 클로라이드 사용). 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 [2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-메탄올(3.25g, 83.6%)을 투명한 액체로 수득하였다: C11H2003(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 200.1412 실측치 200.1412.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(8.32mL) 중 트라이페닐포스핀(1.70g, 6.49mmol) 및 이미다졸(884mg, 12.98mmol)의 용액을 요오드(1.64g, 6.49mmol)로 처리하였다. 요오드를 완전히 용해시킨 후, [2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-메탄올(1.0g, 4.99mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 및 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 물(100mL)로 붓고 메틸렌 클로라이드(1 x 30mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 25℃에서 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(2-요오드메틸-사이클로펜틸옥시)-테트라하이드로피란(1.17g, 75.8%)을 투명한 액체로 수득하였다: C11H19IO2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 309.0352 실측치 309.0348.
-78℃로 냉각한 갓 제조한 리튬 다이아이소프로필아마이드(0.31M 원액의 10.4mL, 3.22mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란/1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7.33mL,3:1)중 3,4-다이클로로페닐아세트산 메틸 에스터(실시예 1에서 제조됨, 642mg 2.93mmol)로 처리하였다. 얻어지는 용액을 -78℃에서 45분동안 교반하였다. 그후 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1mL)중 2-(2-요오드메틸-사이클로펜틸옥시)-테트라하이드로피란(1.0g,3.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 25℃로 가온하고 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액(10mL)을 적가하여 반응을 중단하였다. 이 혼합물을 물(100mL)에 붓고 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(880mg, 74.8%) 옅은 황색의 오일로 수득하였다: C20H26C12O4(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 400.1208 실측치 400.1203.
메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 2.85mL, 1.99mmol)의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(400mg, 0.99mmol) 및 메틸유레아(110.7mg, 1.49mmol)를 110℃에서 6시간동안 환류 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 진공 농축하고 셀라이트의 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 에틸 아세테이트 사용). 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 100% 에틸 아세테이트)를 실시하여 1-{2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피오닐}-3-메틸-유레아(52mg, 11.8%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 68 내지70℃; C2lH28Cl2N2O4(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 443.1504, 실측치 443.1499.
에탄올(1.01mL)중 1-{2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피오닐}-3-메틸-유레아(45mg, 0.10mmol)의 용액을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(2.5mg, 0.01mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 5시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 100% 에틸 아세테이트)를 실시하여 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아(30.4mg, 83.4%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 62 내지 64℃ C16H20Cl2N2O3(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 359.0929, 실측치 359.0929.
실시예 25
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
에탄올(57.3mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(실시예 24에서 제조됨, 2.3g, 5.73mmol)의 용액을 25℃에서 피리디늄p-톨루엔설포네이트(144mg, 0.57mmol)로 처리하였다. 얻어지는 용액을 18시간동안 환류 가열하였다. 그후, 반응물을 25℃로 냉각하고 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(1.84g, 100%)를 투명한 오일로 수득하였다: C15H18C12O3(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 339.0527, 실측치 339.0528.
메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 2.60mL, 1.81mmol)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(262.2mg, 0.82mmol) 및 2-아미노티아졸(165mg, 1.65 mmol)의 혼합물을 100℃로 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 셀라이트 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 에틸 아세테이트 사용). 그후 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(174mg, 54.6%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 86 내지 88℃; C17Hl8Cl2N2O2S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 407.0358, 실측치 407.0361.
실시예 26
3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
건조한 테트라하이드로퓨란(4.4mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.4mL)중 다이아이소프로필아민(846μL, 6.04mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 후 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(2.4mL, 6.04mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 30분동안 교반한 후 건조한 테트라하이드로퓨란(4.4mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.4mL)중 (4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 8에서 제조됨, 1.06g, 4.64mmol)의 용액으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 -75℃에서 45분동안 교반한 후 반응 혼합물을 소량의 건조한 테트라하이드로퓨란중 2-(2-요오드메틸-사이클로펜틸옥시)-테트라하이드로피란(실시예 24에서 제조됨, 1.87g, 6.04mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반한 후 25℃로 가온하고, 68시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하여 반응을 중단한 후 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 7/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(859.2mg, 45%)를 밝은 황색 오일로 수득하였다: C2lH30O6S(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 411.1841, 실측치 411.1831.
2-아미노티아졸(314.3mg, 3.14mmol) 및 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(859.2g, 2.09mmol)를 메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 12mL, 8.37mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 24시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 세척액이 박층 크로마토그래피에 의해 생성물을 나타내지 않을 때까지 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그후 여과액을 10% 염산 수용액(3 x 100mL)으로 세척하였다. 그후 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(377.4mg,38%)을 황색 오일로 수득하였다: C23H30N2O5S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 478.1596, 실측치 478.1604.
에탄올(7.3mL)중 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(350.8mg, 0.73mmol)의 용액을 피리디늄 ρ-톨루엔설포네이트(18.4mg, 0.073mmol)로 처리하였다. 얻어지는 반응혼합물을 60℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 황색 잔여물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 후 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(77.0mg, 27%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 205 내지 206℃; C18H22N2O4S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 394.1021, 실측치 394.1018.
실시예 27
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐l-3-메틸-유레아
메틸렌 클로라이드(0.78mL)중 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아(실시예 24에서 제조됨, 28.1mg, 0.07mmol)의 용액을 피리디늄 클로로크로메이트(염기성 알루미나상의 20중량%, 101mg, 0.09mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 셀라이트의 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 에틸 아세테이트사용). 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 100% 에틸 아세테이트)를 실시하여 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아(21.9mg, 78.4%)를 백색의 발포체로 수득하였다: 융점 63 내지 65℃; C16Hl8Cl2N2O3(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 357.0773, 실측치 357.0780.
실시예 28
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(4.2mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(실시예 25에서 제조됨, 162.5mg, 0.42mmol)의 용액을 피리디늄 클로로크로메이트(염기성 알루미나상의 20중량%, 545mg, 0.50mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 셀라이트 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 에틸 아세테이트 사용). 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(64.8mg, 40.1%)를 밝은 황갈색의 고체로 수득하였다: 융점 79 내지 81℃; C17Hl6Cl2N2O2S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 383.0383, 실측치 383.0384.
실시예 29
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(1.8mL)중 3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(실시예 26에서 제조됨, 72.4mg, 0.184mmol)의 용액을 피리디늄 클로로크로메이트(염기성 알루미나상의 20중량%, 237.3mg, 0.22mmol)로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한 후, 박층 크로마토그래피가 소량의 3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드를 나타내었다. 그후 반응 혼합물을 추가량의 피리디늄 클로로크로메이트(염기성 알루미나상의 20중량%, 237.3mg, 0.220mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반한 후 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 세척액이 박층 크로마토그래피에 의해 생성물을 나타내지 않을 때까지 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 그후 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 3/7 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(10.2mg, 14%)로 백색 고체를 수득하였다: 융점 228 내지 230℃; C18H20N2O4S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 392.0865, 실측치 392.0871.
실시예 30
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
아세톤(65mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산(실시예 4에서 제조됨, 10.48g, 48.4mmol) 및 탄산 칼륨(20.1g, 145.1mmol)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 그후 옅은 황색의 슬러리를 트라이메틸아세틸 클로라이드(6.25mL, 50.8mmol)로 적가한 후, 온도를 -10℃ 이하로 유지하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 -10℃에서 15분동안 교반한 후 0℃로 가온하고, 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 재-냉각한 후 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린(11.99g, 72.5mmol)으로 처리하여, 발열이 일어났다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 1시간동안 교반하였다. 그후, 박층 크로마토그래피 분석으로 반응이 완료됨을 나타내었다. 그후 반응 혼합물을 물(50mL)로 반응을 중단한 후 에틸 아세테이트(1 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 40mL)로 세척하였다. 수층을 합하고 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 역-추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 조물질을 에틸 아세테이트(45mL) 및 헥산(80mL)에서 재결정화하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-아세트아마이드(13.75g, 78%)를 밝은 황색의 고체로 수득하였다: 융점 111.5 내지 112.9℃; [α]23 586= -97.2o(c=0.104, 클로로포름); Cl9H22ClNSO2(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 364.1138, 실측치 364.1142.
-45℃로 냉각한 테트라하이드로퓨란(45.8mL)중 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(14.5mL, 68.7mmol)의 용액을 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(25.8mL, 63.2mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 용액을 -45℃에서 30분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 테트라하이드로퓨란(45.86mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-아세트아마이드(10.0g, 27.48mmol)의 용액으로 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 0℃로 가온하고 0℃에서 30분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 -45℃로 재-냉각한 후 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8.4mL)중 2-(2-요오드메틸-사이클로펜틸옥시)-테트라하이드로피란(실시예 24에서 제조됨, 12.8g, 41.22mmol)으로 처리하였다. 그후, 반응물을 0℃로 가온하고, 3시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 포화 염화 나트륨 수용액(100mL)에 희석하였다. 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 염산 수용액 및 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온아마이드(10.6g, 70.6%)를 황색의 발포체로 수득하였다: C30H40ClNO4S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 568.2259, 실측치 568.2262.
에탄올(19.1mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온아마이드(1.04g, 1.91mmol)의 용액을 피리디늄p-톨루엔설포네이트(48mg, 0.19mmol)로 처리하였다. 얻어지는 용액 55℃에서 2시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(0.82g, 93.0%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C25H32ClNO3S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 484.1684, 실측치 484.1674.
2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(3.63g, 7.85mmol), N-메틸모폴린 N-옥사이드(2.76g, 23.5mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15.7mL)중 분말화된 분자체(7.85g)의 혼합물을 25℃에서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(276mg, 0.78mmol)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 25℃에서 20분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 실리카의 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 에틸 아세테이트 사용). 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-메틸-N-(1(R)-메틸-2-옥소-2(R)-페닐-에틸)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(2.75g, 76.5%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C25H28ClNO3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 457.1478, 실측치 457.1489.
다이옥산(9.38mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-메틸-N-(l (R)-메틸-2-옥소-2(R)-페닐-에틸)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(2.75g, 6.0mmol)의 용액을 18M 염산 수용액(9.38mL)으로 처리하였다. 그후 반응물을 120℃에서 18시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 25℃로 냉각하고 물(100mL)로 희석하고 90/10 메틸렌 클로라이드/메탄올 용액(3 x 100mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(1.54g, 82%)를황색의 오일로 수득하였다: C15Hl7ClO3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 312.0587, 실측치 312.0581.
0℃로 냉각한 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(683.2mg, 2.18mmol), 포름산(2.47mL, 65.5mmol) 및 물(0. 41mL)의 용액을 30% 과산화수소 수용액(1.11mL, 10.9mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 포화 아황산 나트륨 수용액으로 처리하였다. 얻어지는 용액을 물(50mL)에 부은 후 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설피닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(724mg, 100%)을 백색의 발포체로 수득하였다: C15Hl7Cl04S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 351.0428, 실측치 351.0433.
물(1.83mL)중 과망간산 칼륨(101mg, 0.64mmol)의 용액을 메탄올(5.8mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설프밀-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(191.5mg, 0.58mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 메탄올에 용해시킨 후 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 농축하고 아세토니트릴과 공비 혼합하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 메틸렌 클로라이드/메탄올(빙아세트산 함유))를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(87mg, 43%)을 회백색의 발포체로 수득하였다: C15Hl7ClO5S(M-H2O)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 326.0379, 실측치 326.0378.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(3.62mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(125mg, 0.36mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.20mL, 0.39mmol) 및 수 적의N,N-다이메틸포름아마이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 및 25℃에서 20분동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 테트라하이드로퓨란(1.81mL)중 2-아미노피라진(76mg, 0.80mmol) 및 피리딘(0.06mL, 0.80mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 용액을 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(77.6mg, 50.7%)를 백색의 발포체로 수득하였다: Cl9H20ClN3O4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 421.0863, 실측치 421.0868.
실시예 31
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 에탄올(0.32mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 30에서 제조됨, 13.5mg, 0.03mmol)의 용액을 수소화붕소 나트륨(1.2mg, 0.03mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 물(25mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(10.1mg, 75.5%)를 백색의 발포체로 수득하였다: Cl9H22ClN3O4S(M+Na)+에 대한 EIHRMS m/e 계산치 446.0912, 실측치 446.0916.
실시예 32
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(실시예 30에서 제조됨, 3.63g, 7.85mmol), N-메틸모폴린 N-옥사이드(7.37g, 15.95mmol) 및 메틸렌 클로라이드(63.8mL)중 분말화된 분자체(32g)의 혼합물을 0℃에서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(1.12mg,3.19mmol)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 0℃에서 1시간동안 및 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 실리카 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 에틸 아세테이트 사용). 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-메틸-N-(l(R)-메틸-2-옥소-2(R)-페닐-에틸)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(5.03g, 68.8%) 및 2(R)-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-N-메틸-N-(1(R)-메틸-2-옥소-2(R)-페닐-에틸)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(1.29g, 16.5%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C25H28ClNO5S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 512.1269, 실측치 512.1273.
다이옥산(4.43mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-N-메틸-N-(l (R)-메틸-2-옥소-2(R)-페닐-에틸)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(1.29g, 2.63mmol)의 용액을 18M 염산 수용액(4.43mL)으로 처리하였다. 그후 반응물을 120℃에서 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응물을 25℃로 냉각하고, 물(50mL)로 희석하고 90/10 메틸렌 클로라이드/메탄올 용액(3 x 100mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 에틸 아세테이트)를 실시하여 라세미 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(563.3mg, 62.1%)을 밝은 황갈색의 발포체로 수득하였다. 0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(16.4mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산의 용액(563.3mg, 1.6mmol)을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.90mL, 1.80mmol) 및 수 적의N,N-다이메틸포름아마이드를 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 및 25℃에서 20분동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 테트라하이드로퓨란(8.2mL)중 2-아미노피라진(342mg, 3.60mmol) 및 피리딘(0.3mL, 3.60mmol)의 용액을 처리하였다. 이 용액을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드(100mL)에 용해시키고 1N 염산 수용액(2 x 100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(198.8mg, 28.9%)를 투명한 오일로 수득하였다.
피리딘(0.69mL) 및 메탄올(0.69mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(99.3mg, 0.23mmol)의 용액을 25℃에서 하이드록실아민 염산염(24.5mg, 0.35mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류 가열하였다. 그후, 반응물을 25℃로 냉각하고 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(75mL)에 용해시키고 1N 수산화 나트륨 수용액(1 x 50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(5.6mg, 5.4%)를 백색의 왁스로 수득하였다: C19H2lClN4O4S(M-H)-에 대한 (ES)--HRMS m/e 계산치 435.0899, 실측치 435.0902.
실시예 33
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
피리딘(0.69mL) 및 메탄올(0.69mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 32에서 제조됨, 99.5mg, 0.23mmol)의 용액을 25℃에서 메톡시아민 염산염(30mg, 0.35mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류 가열하였다. 그후, 반응물을 25℃로 냉각하고 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(75mL)에 용해시키고 1N 수산화 나트륨 수용액(1 x 50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(92.7mg, 87.2%)를 백색의 왁스로 수득하였다: 융점 74 내지 76℃; C20H23ClN4O4S(M+Na)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 473.1021, 실측치 473.1024.
실시예 34
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2,2-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸에스터(실시예 25에서 제조됨, 408.5mg, 1.28mmol),N-메틸모폴린N-옥사이드(679mg, 5.79mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2.6mL)중 분말화된 분자체(1.29g)의 혼합물을 25℃에서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(45mg, 0.12mmol)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 셀라이트 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 에틸 아세테이트 사용). 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(278.2mg, 68.5%)를 투명한 오일로 수득하였다: Cl5Hl6Cl2O3(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 314.0476, 실측치 314.0476.
메틸렌 클로라이드(0.43mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(270mg, 0.85mmol)의 용액을 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.17mL, 1.28mmol)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 60℃에서 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응물을 25℃로 냉각하고 물(50mL)로 희석하였다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2,2-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(278.2mg, 68.5%)를 밝은 황갈색의 오일로 수득하였다: Cl5Hl6Cl2F2O2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 336.0495, 실측치 336.0510.
메탄올중 마그네슘 메톡사이드(7.4중량%, 0.28mL, 0.19mmol)의 용액중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2,2-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(265mg, 0.73mmol) 및 2-아미노티아졸(18mg, 0.18mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2,2-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(8.3mg, 23%)를 황색의 오일로 수득하였다: C17Hl6F2Cl2N2OS(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 405.0402, 실측치 405.0407.
실시예 35
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아
메탄올(143mL)중 3-요오드메틸-사이클로펜탄온(12.84g, 57.31mmol, 문헌 [J. Org. Chem. 1981, 46, 2412-2414]에 따라 제조됨)의 용액을 0℃로 냉각한 후 천천히 수소화붕소 나트륨 분말(2.38g, 63.04mmol)로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 40분동안 교반한 후 물(100mL)로 천천히 반응을 중단하였다. 그후반응 혼합물을 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 수성 잔여물을 다이에틸 에테르(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 100% 메틸렌 클로라이드)를 실시하여 3-요오드메틸-사이클로펜탄올(7.71g, 59%)을 녹색의 액체로 수득하였다: C6H11IO(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 225.9855, 실측치 225.9856.
메틸렌 클로라이드(171mL)중 3-요오드메틸-사이클로펜탄올(7.71g, 34.10mmol)의 용액을 3,4-다이하이드로-2H-피란(4.7mL, 51.16mmol) 및 피리디늄p-톨루엔설포네이트(857.1mg, 3.41mmol)로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 19/1 석유 에테르/다이에틸 에테르)를 실시하여 2-(3-요오드메틸-사이클로펜틸옥시)-테트라하이드로피란(7.91g, 75%)을 황색의 오일로 수득하였다: C11H19IO2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 310.0430, 실측치 310.0433.
-78℃로 냉각한 갓 제조한 리튬 다이아이소프로필아마이드(0.31M 원액의 23mL, 7.13mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란/1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(16.15mL, 3:1)중 (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 1에서 제조됨, 1.42g, 6.48mmol)로 처리하였다. 얻어지는 용액을 -78℃에서 45분동안 교반하였다. 그후 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1mL) 중 2-(3-요오드메틸-사이클로펜틸옥시)-테트라하이드로피란(2.21g, 7.13mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 25℃로 가온하고 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액(10mL)을 적가하여 반응을 중단하였다. 이 혼합물을 물(100mL)에 붓고 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 리튬 클로라이드 수용액(1 x 100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(2.12g, 81.6%)를 투명한 오일로 수득하였다: C20H26Cl2O4(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 423.1106 실측치 423.1093.
메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 11.4mL, 7.97mmol)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(1.60mg,3.98mmol) 및 메틸유레아(443mg, 5.98mmol)를 100℃에서 18시간동안 환류 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 진공 농축하고 셀라이트 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 100% 에틸 아세테이트 사용). 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 1-{2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피오닐}-3-메틸-유레아(160.6mg, 9.1%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 62 내지 65℃; C21H28C12N2O4(M+Na)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 465.1324, 실측치 465.1324.
에탄올(3.4mL)중 1-{2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피오닐}-3-메틸-유레아(150.7mg, 0.33mmol)의 용액을 피리디늄p-톨루엔설포네이트(8.54mg, 0.03mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 80/20 메틸렌 클로라이드/메탄올)를 실시하여 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아(102.2mg, 83. 7%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 82 내지 84℃; Cl6H20Cl2N2O3(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 359.0929, 실측치 359.0936.
실시예 36
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
메탄올(6.4mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(실시예 35에서 제조됨, 1.03g, 2.57mmol)의 용액을 암버리스트(Amberlyst: 등록상표) 이온 교환 수지(77mg)로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한 후 45℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 수지를 여과 분리한 후 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여과액을 진공 농축하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(807.7mg, 99%)를 황색의 오일로 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 0.22mL, 0.15mmol)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(25mg, 0.08mmol) 및 2-아미노티아졸(9.4mg, 0.09mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 셀라이트의 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 메틸렌 클로라이드 사용). 여과액을 1N 염산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(16.4mg, 54%)를 밝은 황갈색의 오일로 수득하였다: C17Hl8Cl2N2O2S(M+H)+에 대한`EI-HRMS m/e 계산치 385.0537, 실측치 385.0542.
실시예 37
3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
-78℃로 냉각한 건조한 테트라하이드로퓨란(4.5mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.5mL)중 다이아이소프로필아민(810μL, 5.78mmol)의 용액을 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(2.3mL, 5.78mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 건조한 테트라하이드로퓨란(4.5mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.5mL)중 (4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 8에서 제조됨, 1.10g, 4.82mmol)의 용액으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 소량의 건조한 테트라하이드로퓨란중 2-(3-요오드메틸-사이클로펜틸옥시)-테트라하이드로피란(실시예 35에서 제조됨, 1.94g, 6.26mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 반응을 중단한 후 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 추가로 물(100mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 7/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(1.07g, 54%)를 황색의 오일로 수득하였다: C21H30O6S(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 411.1841, 실측치 411.1851.
2-아미노티아졸(259mg, 2.58mmol) 및 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온산 메틸 에스터(1.06g, 2.58mmol)를 메탄올중 마그네슘 메톡사이드 용액(7.4중량%, 14.76mL, 10.32mmol)으로 처리하였다. 그후 반응 혼합물을 메탄올의 약 절반 부피로 진공 농축하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 24시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 세척액이 박층 크로마토그래피에 의해 생성물을 나타내지 않을 때까지 셀라이트의 층을 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 그후 여과액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 1/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(494mg, 40%)를 황색의 발포체로 수득하였다: 융점 68 내지 70℃(발포체 내지 겔); C23H30N2O5S2(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 479.1674, 실측치 479.1666.
에탄올(9.4mL)중 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(450mg, 0.94mmol)의 용액을 피리디늄p-톨루엔설포네이트(24mg, 0.094mmol)로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 60℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 황색의 잔여물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 후 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 1/3 내지 1/7 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(318mg, 86%)를 백색의 발포체로 수득하였다: 융점 69 내지 72℃; C18H22N204S2(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 395.1099, 실측치 395.1091.
실시예 38
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
갓 증류한 테트라하이드로퓨란(50mL)중 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(3.75mL, 17.24mmol)의 용액을 헥산중 2.3M n-부틸리튬 용액(7.0mL, 16.1mmol)으로 -45℃에서 천천히 처리하였다. 얻어지는 반응 용액을 -40℃에서 45분동안 교반한 후 테트라하이드로퓨란(10mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 30에서 제조됨, 2.5g, 6.87mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 천천히 처리하였다. 황색의 용액을 수득하고 반응물을 0℃로 가온하고, 30분동안 교반하였다. 이 반응 용액을 -50℃로 냉각하고 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(5mL)으로 처리한 후 테트라하이드로퓨란(10mL)중 2-(3-요오드메틸-사이클로펜틸옥시)-테트라하이드로피란(실시예 35에서 제조됨, 3.2g, 10.3mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 0℃로 가온하고, 2시간동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 2시간동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고 포화 염화 나트륨 수용액(100mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 40-60% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온아마이드(3.4g, 90.7%)를 백색의 고체로 수득하였다.
다이옥산(20mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온아마이드(0.96g, 1.758mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(1.5mL)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 용액을 15시간동안 환류 가열하였다. 또다른 플라스크에서, 다이옥산(20mL) 및 9N 황산 수용액(1.5mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로펜틸]-프로피온아마이드(lg, 1.83mmol)의 용액을 7시간동안 환류 가열하였다. 두 반응물을 합하고, 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고 포화 염화 나트륨 수용액(100mL)세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 8 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산(496mg 43.9%)을 회백색의 발포체로 수득하였다.
포름산(35mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산(350mg, 1.11mmol)의 용액을 25℃에서 30% 과산화수소 수용액(1mL, 7.89mmol)으로 처리하였다. 그후 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 얻어지는 잔여물을 톨루엔으로 공비 혼합하여 물을 제거한 후N,N-다이메틸포름아마이드와 공-증발하여 포름산을 제거하고 조질의 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-포르밀옥시-사이클로펜틸)-프로피온산(430mg, 103%)을 회백색의 고체로 수득하였다.
톨루엔(10mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-포르밀옥시-사이클로펜틸)-프로피온산(380mg, 1.01mmol)의 용액을 0℃에서N,N-다이메틸포름아마이드(0.008mL)로 처리한 후 메틸렌 클로라이드(0.75mL)중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 및 25℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 플라스크의 바닥에 진한 오일이 용해되지 않은 듯했다. 추가의 메틸렌 클로라이드(10mL)를 25℃에서 첨가한 후N,N-다이메틸포름아마이드(0.002mL) 및 옥살릴 클로라이드(0.3mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가 45분동안 교반한 후 진공 농축하였다. 잔여물을 건조한 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그후 이 차가운 용액을 건조한 테트라하이드로퓨란(5mL)중 2-아미노피라진(142mg, 1.5mmol) 및 피리딘(0.121mL, 1.5mmol)의 용액으로 캐뉼러를 통하여 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하였다. 유기층을 순차적으로 1M 시트르산 수용액(2 x 100mL), 포화 중탄산 나트륨용액(1 x 100mL) 및 포화 염화 나트륨 용액(1 x 100mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 포름산 3-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-(피라진-2-일카바모일)-에틸]-사이클로펜틸 에스터(375mg, 82%)를 회백색의 고체로 수득하였다.
메탄올(50mL)중 포름산 3-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-(피라진-2-일카바모일)-에틸]-사이클로펜틸 에스터(375mg, 0.83mmol)의 용액에 0℃에서 암모니아 기체를 15분동안 기포 주입하였다. 얻어지는 반응 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 1-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(260mg, 62.5%)를 회백색의 고체로 수득하였다.
실시예 39
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
아세토니트릴(6.1mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 36에서 제조됨, 194.1mg, 0.61mmol), 은 카보네이트(320.6mg, 1.16mmol), 은 테트라플루오로보레이트(131.0mg, 0.67mmol) 및 요오드메탄 (72μL, 1.16mmol)의 용액을 25℃에서 48시간동안 교반하였다. 그후 얻어지는 반응 혼합물을 24시간동안 환류 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 10% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(68.8mg,34%)를 황색의 오일로 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(118.3mg, 0.36mmol) 및 2-아미노티아졸(35.8mg, 0.36mmol)을 메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 2.6mL, 1.79mmol)으로 처리하였다. 그후 얻어지는 반응 혼합물을 30시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 셀라이트를 통하여 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전하게 세척하고 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 40% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(9.6mg, 7%)를 백색의 유리로 수득하였다: Cl8H20Cl2N2O2S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 399.0696, 실측치 399.0700.
실시예 40
아세트산 3-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-사이클로펜틸 에스터
피리딘(2mL) 및 메틸렌 클로라이드(1mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(실시예 36에서 제조됨, 147.8mg, 0.38mmol) 및 아세트산 무수물(72μL, 0.77mmol)의 용액을 25℃에서 20시간동안 교반하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 반응이 완료되지 않았으므로, 잔여물을 피리딘(1.8mL) 및 아세트산 무수물(1.4mL, 14.84mmol)중에 재-용해한 후 25℃에서 7시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(3 x 50mL), 물(50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 35% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 아세트산 3-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-사이클로펜틸 에스터(80.8mg, 49%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 49 내지 52℃; C19H20Cl2N2O3S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 427.0645 실측치 427.0648.
실시예 41
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(0.28mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 36에서 제조됨, 180mg, 0.56mmol)의 용액을 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.11mL, 0.85mmol)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 물(50mL)로 희석하였다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(71.2mg, 39.3%)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다.
메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 0.63mL, 0.43mmol)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(70mg, 0.24mmol) 및 2-아미노티아졸(26.3mg, 0.26mmol)의 혼합물을 110℃로 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(2.3mg, 2.7%)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다: Cl7Hl7Cl2N2OS(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 387.0496, 실측치 387.0499.
실시예 42
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아
메틸렌 클로라이드(1.68mL)중 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아(실시예 35에서 제조됨, 60.5mg, 0.17mmol)의 용액을 피리디늄 클로로크로메이트(염기성 알루미나상의 20중량%, 218mg, 0.20mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 셀라이트 층을 통하여 여과하였다(용리액으로 에틸 아세테이트 사용). 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 메틸렌 클로라이드/메탄올)를 실시하여 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아(45.8mg, 76.1%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 70 내지 74℃; C16Hl8Cl2N203(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 357.0773, 실측치 357.0768.
실시예 43
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
벤젠(524mL)중 3-요오드메틸-사이클로펜탄온(실시예 35에서 제조됨, 23.47g, 0.10mol), 1,3-프로판다이올(39.86g, 0.52mol), 트라이메틸 오르토포르메이트(13.61g, 0.1257mol) 및p-톨루엔설폰산 1수화물의 용액을 6시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고 물(1L)로 희석하고 다이에틸 에테르(2 x 400mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 15% 다이에틸 에테르/석유 에테르)를 실시하여 2-요오드메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데칸(18.77g, 63%)을 황색의 오일로 수득하였다.
건조한 테트라하이드로퓨란(26mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8mL)중 다이아이소프로필아민(2.5mL, 17.80mmol)의 용액을 질소 대기하에서 -78℃로 냉각한 후 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(7.1mL, 17.80mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분동안 교반한 후 건조한 테트라하이드로퓨란(26mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8mL)중(3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 1에서 제조됨, 3.00g, 13.69mmol)의 용액을로 적가하였다. 반응 혼합물이 짙은 황색으로 변하고 -78℃에서 10분동안 교반한 후 0℃에서 30분동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 -78℃로 냉각한 후 건조한 테트라하이드로퓨란(13mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8mL)중 2-요오드메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데칸(5.79g, 20.54mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(100mL)으로 반응을 중단한 후 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 리튬 클로라이드 수용액(2 x 200mL), 물(200mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(200mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 15% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(6,10-다이옥사-스피로[4.5]덱-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(3.92g, 77%)를 황색의 오일로 수득하였다.
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(6,10-다이옥사-스피로[4.5]덱-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.00g, 2.68mmol)를 메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 19mL, 13.39mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(348.7mg, 3.48mmol)로 처리하였다. 그후 얻어지는 반응 혼합물을 28시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 셀라이트를 통하여 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전하게 세척하고 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 25 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 조질의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(6,10-다이옥사-스피로[4.5]덱-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(768.5mg)를 황색의 오일로 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
테트라하이드로퓨란(8.7mL) 및 5% 염산 수용액(3.9mL)중 조질의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(6,10-다이옥사-스피로[4.5]덱-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(768.5mg, 1.74mmol)의 용액을 25℃에서 64시간동안 교반하였다. 얻어지는 반응 용액을 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거한 후 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 유기층을 1% 염산 수용액(50mL), 물(50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(481.9mg, 2 단계동안 47%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 146 내지 148℃; C17H16Cl2N2O2S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 383.0383 실측치 383.0385.
실시예 44
2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(3mL)중 3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(실시예 37에서 제조됨, 155mg, 0.393mmol)의 용액을 피리디늄 클로로크로메이트(염기성 알루미나상의 20중량%, 508mg, 0.471mmol)로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한 후, 박층 크로마토그래피로 소량의 3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드를 나타내었다. 그후 반응 혼합물을 추가량의 피리디늄 클로로크로메이트(염기성 알루미나상의 20중량%, 127mg, 0.118mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반한 후 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 세척액이 박층 크로마토그래피에 의해 생성물을 나타내지 않을 때까지 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 그후 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 1/3 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(46mg, 30%)를 백색의 발포체로 수득하였다: 융점 94 내지 97℃; C18H20N204S2(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 393.0943, 실측치 393.0948.
실시예 45
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
질소 대기하에서 -78℃로 냉각한 건조한 테트라하이드로퓨란(19.5mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(6.5mL)중 다이아이소프로필아민(1.9mL, 13.64mmol)의 용액을 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(5.5mL, 13.64mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분동안 교반한 후 건조한 테트라하이드로퓨란(19.5mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(6.5mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 4에서 제조됨, 2.42g, 10.49mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 밝은 황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 15분동안 교반한 후, 0℃에서 추가 30분동안 교반한 후 -78℃로 재-냉각하였다. 그후, 건조한 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3mL)중 2-요오드메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데칸(실시예 43에서 제조됨, 3.85g, 13.64mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고 유기층을 포화 리튬 클로라이드 수용액(2 x 200mL), 물(200mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 25% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(6,10-다이옥사-스피로[4.5]덱-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(2.27g, 56%) 황색의 오일로 수득하였다: Cl9H25Cl04S(M)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 384.1162 실측치 384.1181.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(8mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(6,10-다이옥사-스피로[4.5]덱-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.18g, 3.07mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(8mL)중 3-클로로퍼옥시벤조산(약 70%, 70%를 기준으로 1.51g, 6.13mmol) 및 중탄산 나트륨(1.03g, 12.26mmol)의 혼합물로 천천히 처리하였다. 진한 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(8mL)로 희석한 후 25℃로 가온하고, 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200mL) 및 물(200mL)로 희석하였다. 유기상을 0℃로 냉각한 후 포화 중아황산 나트륨 수용액(200mL)으로 천천히 처리하였다. 유기층을 포화 탄산 나트륨 수용액(100mL), 물(100mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(6,10-다이옥사-스피로[4.5]덱-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.22g, 95%)를 무색의 오일로 수득하였다: C19H25Cl06S(M)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 416.1060 실측치 416.1054.
테트라하이드로퓨란(14.5mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(6,10-다이옥사-스피로[4.5]덱-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.21g, 2.90mmol)의 용액을 5% 염산 수용액(6.4mL)으로 처리하고 25℃에서 29시간동안 교반하였다. 그후 반응물을 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 얻어지는 수성 잔여물을 물(200mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(1.03g, 99%)를 무색의 오일로 수득하였다: C16Hl9ClO5S(M)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 358.0642 실측치 358.0630.
메탄올(7.1mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(1.02g, 2.84mmol)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(6.0mL, 6.0mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 수성 잔여물을 물(100mL)로 희석하고 1N 염산 수용액으로 pH 3으로 산성화한 후 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(100mL)으로세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 얻어지는 황색의 오일성 고체를 에틸 아세테이트/석유 에테르로 분말화하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(800.0mg, 82%)을 백색의 고체로 수득하였다: 융점 164 내지 167℃; C15Hl7Cl05S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 345.0558 실측치 345.0561.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(8.6mL) 및N,N-다이메틸포름아마이드(2적)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(594.8mg, 1.725mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(226μL, 2.587mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 후 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 적색의 오일을 수득하였다. 적색의 오일을 테트라하이드로퓨란(4.03mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란(4.3mL)중 2-아미노피라진(246.1mg, 2.587mmol) 및 피리딘(209μL, 2.587mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 후 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 시트르산 수용액(20mL)으로 반응을 중단한 후 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 x 100mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(100mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 80% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(207.3mg, 28%)를 옅은 황색의 발포체로 수득하였다: 융점 93 내지 96℃(발포체 내지 겔); C19H20ClN3O4S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 422.0936 실측치 422.0938.
실시예 46
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(10mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 38에서 제조됨, 60mg, 0.142mmol)의 용액을 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(132.5mg, 0.312mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고 1M 시트르산 수용액(10mL)로 세척하였다. 수층의 pH를 5로 조정하였다. 그후 수층을 메틸렌 클로라이드(20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 50-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(45mg, 75%)를 회백색의 고체로 수득하였다.
실시예 47
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
단계 1
(S,S)-하이드로벤조인(10.0g, 46.7mmol), 피리디늄p-톨루엔 설포네이트(1.4g, 5.6mmol), 2-사이클로펜탄-1-온(20mL, 238.7mmol) 및 사이클로헥산(200mL)의 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩으로 4시간동안 환류 가열하여 반응중 형성된 물을 제거하였다. 그후 혼합물을 빙욕에서 20분동안 냉각하고 불용해물을 여과 장치를 통하여 여과 제거하였다. 얻어지는 용액을 10% 중탄산 칼륨 수용액(2 x 25mL) 및 물(2 x 25mL)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조하였다. 건조한 용액을 실리카겔 60(230 내지 400 메시의 26g) 층을 통하여 통과시켰다. 또한 층을 추가의 헥산(475mL)으로 용리하였다. 얻어지는 용액을 진공 농축하여 2(S),3(S)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-6-엔(10.55g, 81%)를 백색의 고체로 수득하였다.
단계 2
질소 대기하에서 -15℃로 냉각한 1,2-다이클로로에탄(85mL) 및 다이에틸 아연(6.5mL, 63.4mmol)의 용액을 요오드클로로메탄(8.9mL, 122mmol)으로 주사기를 통하여 온도가 -7℃(약 5분동안)로 상승하도록 하는 일정한 속도로 처리하였다. 혼합물을 더이상 발열이 일어나지 않을 때까지 추가 15분동안 -7℃ 내지 -13℃에서 냉각하에 교반하였다. 그후 반응물을 약 0℃에서 10분동안 교반한 후, -35℃로 재-냉각하였다. 그후, 1,2-다이클로로에탄(51mL)중 2(S),3(S)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-6-엔(8.5g, 30.5mmol)의 용액을 10분동안 주사기를 통하여 주입하였다. 반응 온도가 첨가동안에 -26℃로 상승하였다. 그후 반응물을 -26℃에서 30분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 -35℃로 재-냉각하고 10% 중탄산 칼륨 수용액(17mL)을 온도를 -12℃를 유지하면서 적가하였다. 그후 냉욕을 제거하고 반응물을 25℃로 가온하고, 1.5시간동안 교반하였다. 액체를 따라내고 백색의 페이스트 잔여물을 3급-부틸 메틸 에테르(2 x 100mL)로 현탁하였다. 상층액을 따라내고 합한 유기 용액을 10% 중탄산 칼륨 수용액(2 x 100mL) 및 20% 염화 나트륨 수용액(1 x 100mL)으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 진공 제거하여 1(R),5(S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-스피로-2'-(4(S),5(S)-다이페닐 다이옥솔레인)(8.91g, 99%)을 백색의 고체로 수득하였다. HPLC(카이랄팩(Chiralpak) AD-RH, 150 x 5mM, 220nm, 0.5cc/분, 80분, 이동상 5 에탄올/5 메탄올/4 물, Rt1(R),5(S) = 20.24분, 1(S),5(R) = 27.83분)는 87면적% 순도 및 91% de를 나타내었다.
단계 3
메틸렌 클로라이드(25mL)중 1(R),5(S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-스피로-2'-(4(S),5(S)-다이페닐 다이옥솔레인(2.51g, 8.58mmol) 및 무수 탄산 칼륨(2.99g, 21.6mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 -8℃로 냉각한 후 트라이메틸 실릴 요오다이드(1.52mL, 10.7mmol)를 7분동안 주사기를 통하여 주입하였다. 반응물을 1시간동안 -6℃ 내지 -8℃에서 교반하였다. 그후, 30% 나트륨 티오황산 수용액(25mL, 30mmol)을 5분동안 차가운 반응물에 첨가하였다. 발열반응이 완료될 때, 욕을 제거하고 반응물을 1.5시간동안 25℃에서 교반하였다. 층을 분리하고 수상을 메틸렌 클로라이드(25mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2 x 25mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공 농축하여 조생성물(3.34g, 92.7%)을 백색의 고체로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 2% 에틸 에테르/석유 에테르)를 실시하여 7(R)-요오드메틸-2(S),3(S)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]노난(2.445g, 67.7%)을 백색의 고체로 수득하였다.
단계 4
-20℃로 냉각한 테트라하이드로퓨란(20mL)중 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(3.18mL, 15.05mmol)을 헥산중 2.5M n-부틸리튬의 용액(5.8mL, 14.5meq)으로 10분동안 온도를 -15℃ 이하로 유지하도록 하는 일정한 속도로 처리하였다. 혼합물을 5분동안 추가로 교반하였다. 그후 차가운 반응 혼합물을 테트라하이드로퓨란(22mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸아세트아마이드(실시예 30에서 제조됨, 2.77g, 7.61mmol)의 용액을 주사기를 통하여 8분동안 온도를 -15℃로 유지하도록 하는 일정한 속도로 처리하였다. 그 후 반응물을 -7℃에서 20분동안 가온한 후 테트라하이드로퓨란(10mL)중 7(R)-요오드메틸-2(S),3(S)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]노난(2.42g, 5.76mmol) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.7mL, 14.1mmol)의 용액을 6분동안 첨가하였다. 첨가하는 동안 발열반응으로 온도가 -4℃로 상승하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 3시간동안 추가로 교반하였다. 그후, 반응물을 톨루엔(70mL) 및 20% 염화 암모늄 수용액(50mL, 187mmol)의 혼합물에 부은 후 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 20% 염화 암모늄 수용액(50mL, 187mmol)으로 재-세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공 농축하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2(S),3(S)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-7(S)-일)-N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(3.86g)를 초과중량의 갈색의 반-고체로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2(S),3(S)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-7(S)-일)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸프로피온아마이드를 황색의 발포체(2.28g, 60.4%)로 수득하였다.
단계 5
2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2(S),3(S)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-7(S)-일)-N(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(2.28g, 3.47mmol), 1,4-다이옥산(4.56mL) 및 9N 황산 수용액(4.5mL)의 혼합물을 18시간동안 환류 가열하였다. 그후, 반응물을 5℃로 냉각하고 물(12mL)로 희석하였다. 수분획을 따라내었다. 얻어지는 점성 오일을 3급-부틸 메틸 에테르(30mL)에 용해시키고, 물(3 x 10mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하였다. 합한 수상을 에틸 아세테이트(20mL)로 역-추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 10mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여 조생성물(1.76g)을 초과중량의 갈색의 반-고체로 수득하였다. 이 물질을 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 재결정하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로페닐)-프로피온산(422.1mg, 38.8%)을 회백색의 고체로 수득하였다. HPLC(조박스(Zorbax) XDB-C8 150 x 5mm, 20-100% 아세토니트릴/물 20분동안, 20분 시행, 220nm, 1cc/분 Rt= 10.3분)로 98.5면적% 순도 및 HPLC(카이랄팩 AD-RH, 150x5mM, 70% 에탄올/물, 30분 시행, 230nm, 0.5cc/분, 2(R),3(S)의 Rt= 15. 2분; 2(R),3(R) = 22.1분)는 90% de를 나타내었다.
단계 6
25℃에서 교반한 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로페닐)-프로피온산(189mg, 0.598mmol) 및 아세톤(5mL)의 용액을 아세톤중 0.05M 다이메틸 다이옥시란의 용액(26mL, 1.3mmol)으로 처리하였다. 1시간후, 휘발 성분을 진공 제거하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(172.4mg, 83%)을 백색의 고체로 수득하였다.
단계 7
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(544mg, 1.58mmol), 메틸렌 클로라이드(7mL), 톨루엔 (5mL) 및 촉매성 양의N,N-다이메틸포름아마이드(10μL, 0.13mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 옥살릴 클로라이드(1.4mL, 16.3mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간동안 교반하였다(기체 발생). 그후, 반응물을 부분적으로 25℃에서 진공 증발하여 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 잔여물을 톨루엔(2 x 4mL)으로 공-증발하고 약 4mL로 진공 농축하였다. 얻어지는 갈색의 슬러리를 -10℃로 냉각한 2-아미노피라진(189mg, 1.99mmol), 메틸렌 클로라이드(4mL) 및 피리딘(170μL, 2.1mmol)의 혼합물에 캐뉼러를 통하여 15분동안 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 18시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 물(700μL)로 반응을 중단한 후 1M 시트르산 수용액(5mL, 5mmol)을 첨가하였다. 그후 반응물을 에틸 아세테이트(40mL), 1M 시트르산 수용액(20mL)으로 희석하고 잘 혼합하여 상을 분리하였다. 유기상을 1M 시트르산 수용액(3 x 5mL)으로 세척하였다. 합한 수상을 에틸 아세테이트(30mL)로 역-추출하였다. 합한 유기상을 10% 중탄산 칼륨 수용액(3 x 25mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 조생성물(506.6mg, 76%)을 갈색 발포체로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(442mg, 66%)를 황갈색의 발포체로 수득하였다. HPLC(조박스 XDB-C8 150 x 5mm, 20 내지 100% 아세토니트릴/물(20분동안), 20분 시행, 220nm, 1cc/분 Rt= 7.7분)는 95.3면적% 순도를 나타내고HPLC(카이랄팩 AD-RH, 150 x 5mm, 5 에탄올/5 메탄올/4 물, 60분 시행, 220nm, 0.5cc/분, 2(R),3(S)의 Rt= 25.2분; 2(R),3(R) = 39.2분)는 90.5% de를 나타내었다.
실시예 48
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드를 (R,R)-하이드로벤조인(문헌 [Wang, Z.-M.; Sharpless, K. B.J. Org Chem.1994, 59, 8302])을 출발 물질로 하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 47)와 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 1
유사하게 2(R),3(R)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-6-엔을 톨루엔중 2-사이클로펜탄-1-온 및 (R,R)-하이드로벤조인으로부터 95% 수율로 백색의 고체로 수득하였다.
단계 2
유사하게 1(S),5(R)-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-스피로-2'-(4(R),5(R)-다이페닐 다이옥솔란)을 펜탄으로부터 재결정화 후 2(R),3(R)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-6-엔으로부터 68% 수율로 수득하였다. HPLC(조박스 XDB-C8 150 x 5mm, 5 내지 100% 아세토니트릴/물 + 0.1% 트라이플루오로아세트산, Rt18.0분)는 96.5면적% 순도를 나타내었다.
단계 3
유사하게 7(S)-요오드메틸-2(R),3(R)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]노난을 1(S),5(R)-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-스피로-2'-(4(R),5(R)-다이페닐 다이옥솔란)으로부터 25℃에서 71.7% 수율로 백색의 고체로 수득하였다.
단계 4
유사하게 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2(R),3(R)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-7(R)-일)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸프로피온아마이드를 7(S)-요오드메틸-2(R),3(R)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]노난으로부터 65% 수율로 수득하였다.
단계 5
유사하게 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로페닐)-프로피온산을 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(2(R),3(R)-다이페닐-1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-7(R)-일)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸프로피온아마이드로부터 72%의 수율로 황색의 발포체로 수득하였다.
단계 6
유사하게 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산을 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로페닐)-프로피온산으로부터 90% 수율로 백색의 고체로 수득하였다.
단계 7
유사하게 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드를 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산으로부터 43% 수율로 백색의 발포체로 수득하였다. HPLC(카이랄팩 AD-RH, 150 x 5mm, 5 에탄올/5 메탄올/4 물, 60분 시행, 220nm, 0.5cc/분, 2(R),3(S)의 Rt= 25.4분; 2(R),3(R) = 38.9분)는 95.9면적% 순도 및 99% 초과의 de를 나타내었다.
실시예 49
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(10mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(실시예 45에서 제조됨, 1.05g,3.04mmol) 및N,N-다이메틸포름아마이드(5적)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.39mL, 4.57mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 및 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후 용액을 진공 농축하고 오렌지색 내지 갈색의 겔을 메틸렌 클로라이드(5mL)에 용해시켰다. 얻어지는 용액에 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 피리딘(0.37mL, 4.57mmol)중 2-아미노-5-브로모피라진(0.79g, 4.57mmol, 문헌 [Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983]에 따라 제조됨)의 용액을 0℃에서 첨가 깔대기를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 및 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 시트르산 수용액(10mL)으로 반응을 중단하고 15분동안 교반하였다. 그후 반응물을 1N 시트르산 수용액(50mL) 및 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(50mL), 물(50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(0.622g, 41%)를 황색 내지 오렌지색의 발포체로 수득하였다: 융점 97 내지 103℃(발포체 내지 겔); Cl9H19BrClN3O4S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 500.0041 실측치 500.0048.
실시예 50
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
메탄올(1.1mL) 및 피리딘(1.1mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(실시예 43에서 제조됨, 144.6mg, 0.38mmol) 및 하이드록실아민 염산염(39.7mg, 0.57mmol)의 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(75mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(75mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 70% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(138.9mg, 92%)를 백색의 발포체로 수득하였다: 융점 98 내지 101℃(발포체 내지 겔); C17Hl7Cl2N3O2S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 398.0492 실측치 398.0496.
실시예 51
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
메탄올(0.85mL) 및 피리딘(0.85mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 45에서 제조됨, 121.9mg, 0.29mmol) 및 하이드록실아민 염산염(30.4mg, 0.43mmol)의 용액을 5시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(2 x 50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 80 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(68.8mg, 55%)를 백색의 고체로 수득하였다: 융점 205 내지 207℃; Cl9H21ClN404S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 437.1045 실측치 437.1048.
실시예 52
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
메탄올(0.90mL) 및 피리딘(0.90mL)중 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(실시예 49에서 제조됨, 190mg, 0.38mmol) 및 하이드록실아민 염산염(40mg, 0.57mmol)의 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 75% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(150mg, 77%)를 황색의 발포체로 수득하였다: 융점 100 내지 106℃; C19H20BrClN404S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 515.0150 실측치 515.0154.
실시예 53
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
메탄올(1.2mL) 및 피리딘(1.2mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(실시예 43에서 제조됨, 159.9mg, 0.41mmol) 및 메톡시아민 염산염(52.3mg, 0.62mmol)의 용액을 3.5시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하고, 1N 염산 수용액(75mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(75mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(168.2mg, 98%)를 백색의 발포체로 수득하였다: 융점 69 내지 72℃(발포체 내지 겔); Cl8Hl9Cl2N3O2S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 412.0648 실측치 412.0652.
실시예 54
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
메탄올(512μL) 및 피리딘(512μL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 45에서 제조됨, 73.5mg, 0.17mmol) 및 메톡시아민 염산염(21.8mg, 0.26mmol)의 용액을 5시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 70% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(61.2mg, 78%)를 백색의 발포체로 수득하였다: 융점 85 내지 87℃; C20H23ClN4O4S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 451.1202 실측치 451.1207.
실시예 55
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
메탄올(0.90mL) 및 피리딘(0.90mL)중 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(실시예 49에서 제조됨, 190mg, 0.38mmol) 및 메톡시아민 염산염(48mg, 0.57mmol)의 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(61.2mg, 78%)를 황색의 발포체로 수득하였다: 융점 91 내지 97℃; C20H22BrClN404S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 529.0307 실측치 529.0310.
실시예 56
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 36에서 제조됨, 356.4mg, 1.12mmol),N-메틸모폴린N-옥사이드(197mg, 1.68mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2.25mL)중 분말화된 분자체(1.12g)의 혼합물을 25℃에서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(20mg, 0.05mmol)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반하였다. 그후, 반응물을 셀라이트(용리액으로 에틸 아세테이트) 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(261.3mg, 73.8%)를 투명한 오일로 수득하였다: C15Hl6Cl2O3(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 337.0370, 실측치 337.0371.
메틸렌 클로라이드(0.41mL)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(261.3mg, 0.83mmol)의 용액을 다이에틸아미노설퍼 트라이 플루오라이드(0.16mL, 1.24mmol)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 60℃에서 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응물을 25℃로 냉각하고 물(50mL)로 희석하였다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(79.4mg, 28.4%)를 황색의 오일로 수득하였다.
메탄올중 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4중량%, 0.63mL, 0.44mmol)중 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(75mg, 0.22mmol) 및 2-아미노티아졸(27mg, 0.26mmol)의 혼합물을 110℃로 18시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(44.2mg, 49%)를 회백색의 고체로 수득하였다: 융점 154 내지 156℃; Cl7Hl6F2Cl2N2OS(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 405.0402, 실측치 405.0404.
실시예 57
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 에테르중 3.0M 메틸마그네슘 브로마이드 용액(2.53mL, 7.59mmol)에 테트라하이드로퓨란(1mL)중 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 45에서 제조됨, 0.10g, 0.237mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 용액을 0℃에서 30분동안 교반하고, 포화 염화 암모늄 수용액(3mL)으로 반응을 중단하고 포화 염화 암모늄 수용액(20mL)과 에틸 아세테이트(25mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트(25mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 80% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(37mg,35%)를 황색의 발포체로 수득하였다: 융점 78 내지 84℃(발포체 내지 겔); C20H24ClN304S(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 438.1249 실측치 438.1254.
실시예 58
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
톨루엔(150mL)중 4-사이클로헥산온카복실산 에틸 에스터(5.00g, 29.38mmol) 및 에틸렌 글리콜 (2.13mL, 38.19mmol)의 용액을 딘-스타크 트랩에서 1시간동안 환류 가열한 후p-톨루엔설폰산 1수화물(56.74mg, 0.294mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 30분동안 추가로 환류 가열하고, 25℃로 냉각하고 진공 농축하였다. 얻어지는 오일을 에틸 아세테이트(200mL)에 용해시키고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 순수한 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸 에스터(6.25g, 99.3%) 무색의 오일로 수득하였다.
0℃에서 테트라하이드로퓨란(40mL)중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸 에스터(2.00g, 9.33mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란중 1.0M 리튬 알루미늄 수소화물 용액(10.0mL, 10.0mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 후 에틸 아세테이트를 적가하여 반응을 중단하였다. 그후 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액(25mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 순수한 (1,4-다이옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-메탄올(1.60g, 99.9%)을 무색의 오일로 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(50mL)중 (1,4-다이옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-메탄올(1.60g, 9.29mmol)의 용액을 4-(다이메틸아미노) 피리딘(1.26g, 10.22mmol) 및 ρ-톨루엔설포닐 클로라이드(1.86g, 9.75mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한 후 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 25mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 얻어지는 오일을 아세톤(30mL)에 용해시키고 요오드화 나트륨(4.73g,31.53mmol)로 처리하였다. 반응물을 2시간동안 환류 가열하고 25℃로 냉각한 후 진공 농축하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(50mL)중에 현탁시키고, 물(2 x 15mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 8-요오드메틸-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸(2.32g, 88.6%)을 무색의 오일로 수득하였다.
질소 대기하에서 -78℃로 냉각한 건조한 테트라하이드로퓨란(5.0mL)중 다이아이소프로필아민(0.23mL, 1.63mmol)의 용액을 헥산중 2.5M n-부틸리튬의 용액(0.65mL, 1.63mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 30분동안 교반한 후 건조한 테트라하이드로퓨란(3.0mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.0mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 4에서 제조됨, 340mg, 1.48mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 짙은 색으로 변하였고 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 소량의 건조한 테트라하이드로퓨란중 8-요오드메틸-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸(500mg, 1.78mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액으로 반응을 중단한 후 진공 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔여물을 10% 염산 수용액을 사용하여 산성화하였다. 얻어지는 수층을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S 실리카 8/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-프로피온산 메틸 에스터(315mg, 55%)를 황색의 점성 오일로 수득하였다: Cl9H25ClO4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 384.1162, 실측치 384.1169.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(22mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-프로피온산 메틸 에스터(746mg, 1.93mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(11mL)중 3-클로로퍼옥시벤조산(70% 등급, 955mg, 3.86mmol) 및 중탄산 나트륨(652mg, 7.72mmol)의 예비-혼합된 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고 물(100mL)로 세척하였다. 유기상을 0℃로 냉각하고 순차적으로 10% 아황산 나트륨 수용액(100mL), 포화 중탄산 나트륨 수용액(100mL) 및 50% 염화 나트륨 수용액(100mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S 실리카, 6/4 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-프로피온산 메틸 에스터(680mg, 84%)를 무색의 검으로 수득하였다: Cl9H25ClO64S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 439.0953, 실측치 439.0957.
아세톤(15mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-프로피온산 메틸 에스터(667mg, 1.60mmol)의 용액을 10% 염산 수용액(1.8mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 순수한 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터(600mg, 100%)를 무색의 검으로 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다: C17H21Cl05S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 395.0690, 실측치 395.0692.
메탄올(7.0mL) 및 물(3.0mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터(590mg, 1.58mmol)의 용액을 수산화 리튬(980mg, 31.6mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔류하는 수층을 물(25mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 세척하였다. 그후 수층을 1N 염산 수용액으로 pH 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 순수한 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(550mg, 97%)을 무색의 검으로 수득하였다: C16H19ClO5S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 381.0534, 실측치 381.0537.
메틸렌 클로라이드(10mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(267mg, 0.75mmol)의 용액을N,N-다이메틸포름아마이드(3적)로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.45mL, 0.90mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한 후 진공 농축하여 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 건조한 테트라하이드로퓨란(10mL)중에 재-용해시키고 테트라하이드로퓨란(10mL)중 2-아미노피라진(143mg, 1.50mmol) 및 피리딘(0.30mL,3.75mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 1N 시트르산 수용액(25mL)으로 희석하고 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 그후 남은 수성 잔여물을 클로로포름/메탄올(2 x 25mL)의 3/2 용액으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(266mg, 81%)를 회백색의 발포체로 수득하였다: C20H22ClN304S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 436.1093, 실측치 436.1099.
실시예 59
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(10mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(실시예 58에서 제조됨, 267mg, 0.75mmol)의 용액을N,N-다이메틸포름아마이드(3적)로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드중 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.45mL, 0.90mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한 후 진공 농축하여 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 건조한 테트라하이드로퓨란(10mL)중에 재-용해시키고 테트라하이드로퓨란(10mL)중 2-아미노-5-브로모피라진(261mg, 1.50mmol, 문헌 [Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983]에 따라서 제조됨) 및 피리딘(0.30mL,3.75mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 1N 시트르산 수용액(25mL)으로 희석한 후 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 그후 남은 수성 잔여물을 클로로포름/메탄올(2 x 25mL)의 3/2 용액으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시40M, 실리카, 35/65 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(193mg, 50%)를 황색의 발포체로 수득하였다: C20H21BrClN304S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 514.0198, 실측치 514.0200.
실시예 60
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드
아세톤(65mL)중 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산(실시예 4에서 제조됨, 10.48g, 48.4mmol) 및 탄산 칼륨(20.1g, 145.1mmol)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 그후 옅은 황색의 슬러리에 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸아세틸 클로라이드(6.25mL, 50.8mmol)를 적가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 -10℃에서 15분동안 교반한 후 0℃로 가온하고, 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 재-냉각한 후 (1R, 2R)-(-)-슈도에페드린(11.99g, 72.5mmol)으로 처리하고, 발열이 일어났다. 반응 혼합물을 -10℃로 10분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 1시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물에 물(50mL)을 가하여 반응을 중단한 후 에틸 아세테이트(1 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 40mL)로세척하였다. 수층을 합하고 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 역-추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 조물질을 에틸 아세테이트(45mL) 및 헥산(80mL)으로부터 재결정화하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-[2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-아세트아마이드(13.75g, 78%)를 밝은 황색의 고체로 수득하였다: 융점 111.5 내지 112.9℃; [α]23 589= -97.2o(c=0.104, 클로로포름); C19H22ClNS02(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 364.1138, 실측치 364.1142.
-78℃로 냉각한 테트라하이드로퓨란(35mL)중 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(9.73mL, 46.07mmol)의 용액을 헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액(18.00mL, 45.0mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반한 후 테트라하이드로퓨란(35mL)중 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-아세트아마이드(6.45g, 17.72mmol)의 용액을 온도를 -65℃로 유지하면서 천천히 처리하였다. 얻어지는 황색 내지 오렌지색의 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반한 후 0℃로 가온하고, 20분동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 -78℃로 재-냉각한 후 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.0mL) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)중 8-요오드메틸-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸(실시예 58에서 제조됨, 10.00g, 35.4mmol)의 용액으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 25℃로 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 후 포화 염화 암모늄 수용액(1 x 50mL)으로 세척하였다. 그후 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 그후 얻어지는 물질을 에틸 아세테이트중에 재-용해시켰다. 이 유기상을 10% 황산 수용액(2 x 100mL) 및 10% 중탄산 나트륨 수용액(2 x 100mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 2/3 헥산/에틸 아세테이트 내지 1/4 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(9.11g, 99.0%)을 백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -79.49o(c=0.39, 클로로포름); C25H36ClNO4S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 518.2127, 실측치 518.2123.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(70mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-N-(2(R)-하이드록시-l(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(6.30g, 12.16mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(70mL)중 3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 6.00g, 24.32mmol) 및 중탄산 나트륨(4.09g, 48.64mmol)의 예비-혼합된 용액을 10분동안 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고, 0℃로 재-냉각하고 메틸렌 클로라이드(35mL)중 3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 3.00g, 12.16mmol) 및 중탄산 나트륨(2.05g, 24.32mmol)의 용액을 추가로 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(1L)로 희석하고, 물(1 x 500mL)로 세척하고, 0℃로 냉각한 후 순차적으로 포화 중아황산 나트륨 수용액(1 x 500mL), 포화 탄산 나트륨 수용액(1 x 500mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 500mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 그후 얻어지는 백색의 발포체를 다이옥산(40mL)에 용해시키고, 9N 황산 수용액(40mL)으로 처리하고 105℃에서 16시간동안 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 빙욕으로 0℃로 냉각하고 물(500mL)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 상층액이 흐려지기 시작해서 투명하고 밝은 황색이 될 때까지 0℃에서 교반하였다. 고체를 여과 분리하고 흡입 건조하였다. 고체 물질을 고온의 빙아세트산(40mL)에 용해시키고 고온의 용액을 물(25mL)로 처리하여 결정화를 개시하였다. 혼합물을 25℃로 냉각한 후 추가량의 물(50mL)로 처리하였다. 25℃에서 1시간동안 교반한 후, 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 고진공 건조기내에서 인산 펜톡사이드로 건조하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(4.10g, 94%)을 회백색의 고체로 수득하였다: 융점 129 내지 131℃; [α]23 589= -42.22o(c=0.36, 클로로포름); C16H19ClO5S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 381.0534, 실측치 381.0536.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(4.0mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(200mg, 0.56mmol) 및 트라이페닐포스핀(195mg, 0.73mmol)의 용액에N-브로모석신이마이드(128mg, 0.73mmol)를 소량씩 처리하였다.N-브로모석신이마이드를 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 가온하였다. 그후 밝은 오렌지색의 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피라진(200mg, 1.12mmol, 문헌 [Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983]에 따라서 제조됨) 및 2,6-루티딘(0.28mL, 2.24mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25mL)로 희석하고 순차적으로 10% 염산 수용액(1 x 20mL), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 20mL) 및 물(1 x 20mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트를 4/6 헥산/에틸 아세테이트로 용리함)를 실시하여N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(120mg, 42%)을 회백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -24.6o(c=0.50, 클로로포름); C20H2lBrClN304S(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 536.0017, 실측치 536.0022.
실시예 61
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(420mL)중 2-아미노피라진(23.86g, 0.2509mol)의 용액을 0℃로 냉각한 후N-클로로석신이마이드(33.50g, 0.2509mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 24시간동안 교반하였다. 얻어지는 짙은 반응 혼합물을 물(500mL)로 희석한 후 진공 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성물이 박층 크로마토그래피에 의해 수층으로부터 존재하지 않는 것으로 결정될 때까지 수층을 에틸 아세테이트로 계속적으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 70 내지 230 메시, 25% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 2-아미노-5-클로로피라진(2.66g, 8.2%)을 황색의 고체로 수득하였다: 융점 126 내지 128℃; C4H4ClN3(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 129.0094, 실측치 129.0090.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(4.0mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(실시예 60에서 제조됨, 200mg, 0.56mmol) 및 트라이페닐포스핀(192mg, 0.73mmol)의 용액에 N-브로모석신이마이드(128mg, 0.73mmol)를 소량씩 처리하였다.N-브로모석신이마이드를 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 가온하였다. 그후 밝은 오렌지색의 반응 혼합물을 2-아미노-5-클로로피라진(145mg, 1.12mmol) 및 2,6-루티딘(0.28mL, 2.24mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25mL)로 희석하고 순차적으로 10% 염산 수용액(1 x 20mL), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 20mL) 및 물(1 x 20mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 13/7 헥산/에틸 아세테이트 내지 2/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(137mg, 52%)을 밝은 황색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -27.35o(c=0.49, 클로로포름); C20H2lCl2N3O4S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 470.0703, 실측치 470.0705.
실시예 62
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(40mL)중 5-메틸피라진-2-카복실산(2.76g, 20mmol) 및 옥살릴 클로라이드(1.83mL, 2.66g, 21mmol)의 혼합물을N,N-다이메틸포름아마이드(0.5mL)로 처리하고 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고여과액을 진공 농축하여 오일성 고체를 수득하였다. 고체를 0℃에서 아세톤(120mL)에 용해시킨 후 물(50mL)중 나트륨 아자이드(1.03g, 20mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 0℃에서 30분동안 교반을 계속하였다. 그후 혼합물을 차가운 빙수(100mL)에 붓고 메틸렌 클로라이드(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1 x 100mL), 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액(1:1, 1 x 100mL)의 혼합물로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고 진공 농축하여 5-메틸-피라진-2-카보닐 아자이드(1.46g, 45%)를 황갈색의 고체로 수득하였다. 5-메틸-피라진-2-카보닐 아자이드(500mg,3.07mmol)를 25℃에서 벤질 알콜(0.63mL, 663mg, 6.14mmol)과 합하였다. 그후 혼합물을 오일욕에서 90℃로 천천히 가열하고 그때 기체가 격렬하게 발생하였다. 기체 발생이 멈출 때까지 오일 욕 온도를 유지하였다. 오일 욕 온도를 120℃로 높이고 그 온도에서 10분동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 냉각하고 다이에틸 에테르/헥산(1:4)으로 분말화하여 (5-메틸피라진-2-일)-카밤산 페닐 에스터(438mg, 58%)를 황색의 고체로 수득하였다. (5-메틸피라진-2-일)-카밤산 페닐 에스터(500mg, 2.2mmol) 및 탄소(212mg)상 10% 팔라듐을 에탄올(30mL)중에서 혼합하였다. 반응 용기를 수소로 세정하고 혼합물을 25℃에서 1시간동안 수소 대기하에서(1기압) 교반하였다. 과잉의 수소를 반응 용기로부터 제거하고 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 2-아미노-5-메틸피라진(183mg, 76%)을 황갈색의 고체로 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(5.0mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(실시예 60에서 제조됨, 263mg, 0.73mmol) 및 트라이페닐포스핀(250mg, 0.95mmol)의 용액에N-브로모석신이마이드(167mg, 0.95mmol)를 소량씩 처리하였다.N-브로모석신이마이드를 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃로 30분동안 가온하였다. 그후 밝은 오렌지색의 반응 혼합물을 2-아미노-5-메틸피라진(160mg, 1.46mmol) 및 2,6-루티딘(0.36mL, 2.92mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25mL)로 희석하고 순차적으로 10% 염산 수용액(1 x 20mL), 포화 탄산 나트륨 수용액(1 x 20mL) 및 물(1 x 20mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트 내지 3/7 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(158mg, 48%)를 백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -41.52o(c=0.33, 클로로포름); C20H2lCl2N304S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 450.1249, 실측치 450.1253.
실시예 63
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(6.0mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(실시예 60에서 제조됨, 300mg, 0.84mmol) 및 트라이페닐포스핀(288mg, 1.09mmol)의 용액에N-브로모석신이마이드(192mg, 1.09mmol)를 소량씩 처리하였다.N-브로모석신이마이드를 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 가온하였다. 그후 밝은 오렌지색의 반응 혼합물을 2-아미노-5-클로로피리딘(220mg, 1.68mmol) 및 2,6-루티딘(0.42mL,3.36mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25mL)로 희석하고 순차적으로 10% 염산 수용액(1 x 20mL), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 20mL) 및 물(1 x 20mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(265mg, 67%)를 백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -35.71o(c=0.35, 클로로포름); C2lH22C12N204S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 469.0750, 실측치 469. 0754.
실시예 64
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(6.0mL)중 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온산(실시예 60에서 제조됨, 300mg, 0.84mmol) 및 트라이페닐포스핀(288mg, 1.09mmol)의 용액에 N-브로모석신이마이드(192mg, 1.09mmol)를 소량씩 처리하였다.N-브로모석신이마이드를 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃로 30분동안 가온하였다. 그후 밝은 오렌지색의 반응 혼합물을 2-아미노-5-피콜린(182mg, 1.68mmol) 및 2,6-루티딘(0.42mL, 3.36mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25mL)로 희석하고 순차적으로 10% 염산 수용액(1 x 20mL), 포화 탄산 나트륨 수용액(1 x 20mL) 및 물(1 x 20mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트 내지 4/6 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(231mg, 61%)를 백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589=-26.22o(c=0.45, 클로로포름); C22H25ClN204S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 449.1297, 실측치 449.1302.
실시예 65
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
메탄올(0.5mL) 및 피리딘(0.5mL)중 하이드록실아민 염산염(19mg, 0.27mmol)의 용액을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 58에서 제조됨, 80mg, 0.18mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 25℃로 냉각하고, 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)중에 현탁시키고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 35/65 헥산/에틸 아세테이트 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(65mg, 80%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C20H23ClN404S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 451.1202, 실측치 451.1206.
실시예 66
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메탄올(0.5mL) 및 피리딘(0.5mL)중 하이드록실아민 염산염(13mg, 0.18mmol)의 용액을 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(실시예 59에서 제조됨, 62mg, 0.12mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 25℃로 냉각하고, 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)중에 현탁하고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 3/7 헥산/에틸 아세테이트를 8/2 헥산/에틸 아세테이트로 용리함)를 실시하여 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드(51mg, 80%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C20H22BrClN404S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 529.0307, 실측치 529.0308.
실시예 67
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메탄올(0.2mL) 및 2,6-루티딘(0.2mL)중 하이드록실아민 염산염(7.0mg, 0.099mmol)의 용액을 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(실시예 60에서 제조됨, 34mg, 0.066mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)중에 현탁하고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트 내지 2/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드(30mg, 85.8%)를 백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -21.43o(c=0.35, 클로로포름); C20H22BrClN404S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 529.0307, 실측치 529.0314.
실시예 68
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메탄올(0.2mL) 및 2,6-루티딘(0.2mL)중 하이드록실아민 염산염(7.0mg, 0.099mmol)의 용액을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(실시예 61에서 제조됨, 31mg, 0.066mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)중에 현탁하고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12S, 실리카, 13/7 헥산/에틸 아세테이트 내지 2/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드(30mg, 93.7%)를 백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -23.24o(c=0.37, 클로로포름); C20H22Cl2N4O4S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 485.0812, 실측치 485.0822.
실시예 69
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-프로피온아마이드
메탄올(0.5mL) 및 2,6-루티딘(0.5mL)중 하이드록실아민 염산염(17.0mg, 0.24mmol)의 용액을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(실시예 62에서 제조됨, 34mg, 0.066mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)에 현탁하고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-프로피온아마이드(75mg, 100%)를 백색의 발포체로 수득하였다: [α]23 589= -30.0o(c=0.32 클로로포름); C2lH25ClN404S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 465.1358, 실측치 465.1365.
실시예 70
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메탄올(0.7mL) 및 2,6-루티딘(0.7mL)중 하이드록실아민 염산염(26.0mg, 0.36mmol)의 용액을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(실시예 63에서 제조됨, 114mg, 0.24mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)에 현탁하고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트 내지 2/8 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드(105mg, 90%)를 백색의 분말로 수득하였다: [α]23 589= -23.03o(c=0.33 클로로포름); C2lH23Cl2N3O4S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 484.0859, 실측치 484.0862.
실시예 71
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아마이드
메탄올(0.7mL) 및 2,6-루티딘(0.7mL)중 하이드록실아민 염산염(26.0mg, 0.36mmol)의 용액을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(실시예 64에서 제조됨, 105mg, 0.23mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한 후 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)중에 현탁하고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트 내지 2/8 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아마이드(67mg, 63%)를 백색의 발포체로 수득하였다; [α]23 589= -7.84o(c=0.37 클로로포름); C22H26ClN3O4S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 464.1406, 실측치 464.1409.
실시예 72
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-메톡시이미노-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드
메탄올(0.5mL) 및 피리딘(0.5mL)중 메톡실아민 염산염(23mg, 0.27mmol)의 용액을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(실시예 58에서 제조됨, 80mg, 0.18mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 25℃로 냉각하고, 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)에 현탁하고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 35/65 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-메톡시이미노-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드(68mg, 81%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C2lH25ClN404S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 465.1358, 실측치 465.1364.
실시예 73
N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-메톡시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드
메탄올(0.5mL) 및 피리딘(0.5mL)중 메톡실아민 염산염(16mg, 0.18mmol)의 용액을 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드(실시예 59에서 제조됨, 62mg, 0.12mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 25℃로 냉각하고, 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL)중에 현탁시키고, 물(1 x 5mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 7/3 헥산/에틸 아세테이트를 4/6 헥산/에틸 아세테이트로 용리함)를 실시하여 N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-메톡시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드(51mg, 80%)를 백색의 발포체로 수득하였다: C2lH24BrClN404S(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 543.0463, 실측치 543.0464.
생물학적 활성 실시예
실시예 A: 시험관내 글루코키나제 활성
글루코키나제 분석: 결합 효소로서류코노스톡 메센테로이드스(Leuconostocmesenteroides)로부터 글루코즈-6-포스페이트의 생성을 글루코즈-6-포스페이트 데하이드로게나제(G6PDH, 0.75 내지 1 kunit/㎎; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim))에 의한 NADH의 생성에 결합시켜 글루코키나제(GK)를 분석하였다(하기 반응식 2 참조).
재조합 인간 간 GK1을이. 콜라이(E. coli)에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK)(문헌 [Liang et al., 1995] 참조)로서 발현시켰으며, 제조업자가 제공한 절차(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech))를 이용하여 글루타티온-세파로스 4B 친화성 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 선행 연구에서 천연 GK 및 GST-GK의 효소 성질이 본질적으로 동일한 것으로 입증되었다(문헌 [Liang et al., 1995; Neet et al., 1990] 참조).
분석은 25℃에서 120 μL의 최종 배양 부피를 갖는 코스타(Costar, 미국 메사추세츠 캠브리지 소재)사의 편평한 바닥의 96-웰 조직 배양판에서 수행하였다. 배양 혼합물은 다음을 함유하였다: 25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.1), 25mM KCl, 5mM D-글루코즈, 1mM ATP, 1.8mM NAD, 2mM MgCl2, 1μM 솔비톨-6-포스페이트, 1mM 다이티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% DMSO, 1.8 유니트/ml G6PDH 및 GK(하기 참조). 모든 유기 시약은 순도가 98%보다 높았으며 베링거 만하임사 제품이었으나, D-글루코즈 및 헤페스는 미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.) 제품이었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 GST-GK를 포함하지 않은, 12㎕ 부피의 배양 혼합물에 첨가하여 10%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트 분광광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation))의 온도 조절실에서 10분간 미리 배양하여 온도 평형을 이룬 다음 20㎕의 GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.
효소 첨가후, 340 nm에서의 흡광도(OD) 증가를 GK 활성의 척도로서 10분의 배양 기간에 걸쳐 모니터하였다. 충분한 GST-GK를 첨가하여 10% DMSO를 함유하지만 시험 화합물은 함유하지 않는 웰에서 10분의 배양 기간동안 OD340이 0.08 내지 0.1단위로 증가되었다. 예비 실험으로부터 GK 활성에 5배 증가를 가져오는 활성화제의 존재하에서도 이 시간동안 GK 반응이 1차 반응임이 확증되었다. 대조용 웰에서의 GK 활성을 시험 GK 활성화제를 함유하는 웰에서의 활성과 비교하고, GK 활성에 50% 증가를 일으키는 활성화제의 농도, 즉, SC1.5를 계산하였다. 합성 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물은 모두 30μM 이하의 SC1.5를 나타내었다.
생물 활성 실시예 A에 대한 참조문헌:
문헌 [Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M. and Matschinsky, F. M., Variable effects ofmaturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associatedglucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme,Biochem. J.309: 167-173, 1995] 및
문헌 [Neet, K., Keenan, R. P. and Tippett, P. S., Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase,Biochemistry 29;770-777, 1990].
실시예 B: 생체내 활성
생체내 글루코키나제 활성화제 선별 프로토콜
C57BL/6J 마우스에게 2시간의 금식 기간 후에 위관 영양법에 의해 글루코키나제(GK) 활성화제를 50 mg/kg 체중으로 경구 투여하였다. 혈중 글루코즈는 6시간의 투여후 연구 기간동안 5회 측정되었다.
마우스(6마리)의 체중을 재고 경구 처리 전에 2시간동안 굶겼다. GK 활성화제를 겔루시르(Gelucire) 비히클에 6.76 mg/ml로 배합하였다(에탄올 : 겔루시르 44/14 : PEG400 충분량 4:66:30(v/w/v)). 마우스에게 50 mg/kg 용량에 동등한 7.5㎕ 배합물/g 체중으로 경구 투여하였다. 투여 직전에, 동물의 꼬리를 조금(약 1mm) 잘라내어 분석용 헤파린화 모세관 튜브에 15㎕의 혈액을 수거하여 전 용량(제로 시간) 혈중 글루코즈 판독값을 얻었다. GK 활성화제 투여후, 동일한 꼬리 상처부위에서 투여후 1, 2, 4 및 6시간째에 추가의 혈중 글루코즈 판독값을 취하였다. 6마리의 비히클 처리된 마우스의 평균 혈중 글루코즈 값을 6 마리의 GK 활성화제 처리된 마우스와 6시간의 연구 기간동안 비교하여 결과를 분석하였다. 화합물이일련의 두 분석 시점에 대해 비히클에 비해 혈중 글루코즈에 통계적으로 의미있는(p≤0.05) 감소를 나타내는 경우 그 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
갈레누스 제제 실시예 A
하기 성분들을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
갈레누스 제제 실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 하이드록시아미노, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -OR5,, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설피닐 또는 설폰아미도이고;
    R3은 탄소수 4 내지 5의 비분지 알킬쇄 또는 탄소수 3 내지 4 및 산소수 또는 황수 1의 비분지 헤테로알킬쇄이고, 이때 이 쇄는 결합한 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원환을 형성하고; 이 쇄가 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 이 쇄의 하나의 탄소는 하이드록시, 옥소, 하이드록시이미노, 메톡시이미노, 할로, 메톡시 및 아세톡시로구성된 군에서 선택된 하나의 잔기로 치환되거나, 또는 하나의 하이드록시 및 하나의 저급 알킬로 이중치환되거나, 할로겐으로 이중치환되고; 이 쇄가 O 헤테로원자를 함유하는 경우, 이 쇄는 치환되지 않고; 이 쇄가 S 헤테로원자를 함유하는 경우, 이 쇄는 치환되지 않거나 이 쇄의 S 헤테로원자는 옥소기로 치환되고;
    R4는또는 환 탄소원자에 의하여 아민기에 연결된 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환이고, 이때 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 연결 환 탄소원자에 인접한 질소이고; 상기 단일치환된 헤테로방향족 환은 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 퍼플루오로-저급 알킬, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7,,,및 -(CH2)n-NHR7로 구성된 군에서 선택된 치환체로 단일치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고;
    R6은 저급 알킬이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    *은 상기 화학식 I의 화합물의 전부 또는 대부분에서 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로 또는 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3및 R3이 결합한 탄소원자의 조합이, 제 1 항에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로-티오피라닐 또는 사이클로알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3및 R3이 결합한 탄소원자의 조합이 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로-티오피라닐, 사이클로펜틸, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 3-하이드록시-사이클로펜틸, 4-하이드록시-사이클로펜틸, 2-옥소-사이클로펜틸, 3-옥소-사이클로펜틸, 4-옥소-사이클로펜틸, 2-하이드록시이미노-사이클로펜틸, 3-하이드록시이미노-사이클로펜틸, 4-하이드록시이미노-사이클로펜틸, 2-메톡시이미노-사이클로펜틸, 3-메톡시이미노-사이클로펜틸, 4-메톡시이미노-사이클로펜틸, 2-플루오로사이클로펜틸, 3-메톡시-사이클로펜틸, 3-아세톡시-사이클로펜틸, 2,2-다이플루오로-사이클로펜틸, 3,3-다이플루오로-사이클로펜틸 또는 3-하이드록시-3-메틸-사이클로펜틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -C(O)NHR6또는 환 탄소원자에 의하여 아민기에 연결된 비치환 또는 단일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환이고, 이때 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환은 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 연결 환 탄소원자에 인접한 질소이고; 상기 단일치환된 헤테로방향족 환은 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 저급 알킬, 할로, 시아노, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7및 -(CH2)n-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환체로 단일치환된 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 연결 탄소원자에 인접하지 않은 환 탄소원자의 위치에서 메틸, 클로로, 브로모, 시아노, 아미도옥심, -(CH2)n-OR7및 -(CH2)n-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환체로 선택적으로 단일치환된 티아졸릴, 피라지닐 또는 피리디닐인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 메틸 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 메틸인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 메틸인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0 또는 1인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
    1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
    1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
    1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
    1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
    1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
    1-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐]-3-메틸-유레아;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    3-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-사이클로펜틸 에스터;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2,2-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드;
    6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스터;
    6-[2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산;
    N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-2-(4-메틸설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드;
    2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(2-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2-(4-메탄설포닐-3-트라이플루오로메틸-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-시아노-피라진-2-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-피라진-2-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라하이드로-티오피란-3(R)-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(1-옥소-헥사하이드로-1λ4-티오피란-3(R)-일)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-메톡시이미노-사이클로헥실)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-메톡시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드; 및
    그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-시아노-피라진-2-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-피라진-2-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메톡시이미노-사이클로펜틸)-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-3-(4-옥소-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    N-(5-브로모-피라진-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-클로로-피라진-2-일)-3-(4-하이드록시이미노-사이클로헥실)-프로피온아마이드; 및
    그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-N-피라진-2-일-프로피온아마이드인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제와 조합하는 것을 포함하는 제 16 항의 약학 조성물의 제조방법.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  19. 유형 II 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 유형 II 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 유형 II 당뇨병의 예방 또는 치료방법.
  22. (a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R6은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
    R4-NH2
    화학식 I
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및*은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
    [상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
  23. 제 22 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  24. 상기 기술한 발명.
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