EA011297B1 - Замещённые фенилацетамиды и их применение в качестве активаторов глюкокиназы - Google Patents

Замещённые фенилацетамиды и их применение в качестве активаторов глюкокиназы Download PDF

Info

Publication number
EA011297B1
EA011297B1 EA200401398A EA200401398A EA011297B1 EA 011297 B1 EA011297 B1 EA 011297B1 EA 200401398 A EA200401398 A EA 200401398A EA 200401398 A EA200401398 A EA 200401398A EA 011297 B1 EA011297 B1 EA 011297B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methanesulfonylphenyl
chloro
mmol
propionamide
ylpropionamide
Prior art date
Application number
EA200401398A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401398A1 (ru
Inventor
Уэнди Ли Корбетт
Джозеф Самьюэл Гримсби
Нэнси-Эллен Хейнс
Роберт Франсис Кестер
Пейж Эрин Мэхэней
Ягдиш Кумар Рача
Рамакант Сарабу
Ка Ван
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA200401398A1 publication Critical patent/EA200401398A1/ru
Publication of EA011297B1 publication Critical patent/EA011297B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы I, где комбинация Rи атома углерода, к которому присоединен R, означает замещенную группу, оксациклоалкильную группу или тиациклоалкильную группу. Соединения являются активаторами глюкокиназы и используются для лечения диабета типа II.

Description

Изобретение относится к соединению, представляющему собой амид формулы
где К1 и К2 независимо означают водород, галоген, амино, гидроксиамино, циано, нитро, (низш.)алкил, -ОК5, группу оке
О перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил или сульфонамидо,
К3 означает неразветвленную алкильную цепь, содержащую 4-5 атомов углерода, или неразветвленную гетероалкильную цепь, содержащую 3-4 атома углерода и один атом кислорода или серы, причем указанная цепь вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует пяти- или шестичленный цикл, и, если цепь не содержит гетероатомов, то один атом углерода в цепи замещен одним остатком, выбранным из группы, включающей гидрокси, оксо, гидроксиимино, метоксиимино, галоген, метокси и ацетокси, или один атом углерода в цепи дизамещен одной гидроксигруппой и одним (низш.)алкилом или диза
- 1 011297 мещен галогеном, и если цепь содержит О гетероатом, то цепь незамещена, и если цепь содержит 8 гетероатом, то цепь незамещена или 8 гетероатом цепи замещен оксогруппой, К4 означает группу
О • С ΝΗΚ «ли или незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, соединенный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем указанный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода или азота, причем один из гетероатомов является атомом азота, который является соседним с вышеуказанным атомом углерода в цикле, а указанный монозамещенный гетероароматический цикл монозамещен по атому углерода в цикле, который не является соседним с вышеуказанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, нитро, циано, перфтор(низш.)алкил, амидооксим или следующие группы:
О
II
-(СН2)Л-ОР7; или -(СН2)„-С-ОР7; или
η означает 0, 1, 2, 3 или 4,
К5 означает водород, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил,
К6 означает (низш.)алкил, а
К7 означает водород или (низш.)алкил, * означает асимметрический атом углерода, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Установлено, что соединения формулы I активируют глюкокиназу ίη νίίτο. Активаторы глюкокиназы применяются для повышения секреции инсулина при лечении диабета типа II.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. Кроме того, изобретение относится к применению указанных соединений в качестве терапевтически активных веществ, а также к их применению для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики диабета типа II. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или терапевтического лечения диабета типа II, причем указанный способ включает введение человеку или животному соединения формулы I.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой амид формулы
где К1 и К2 независимо означают водород, галоген, амино, гидроксиамино, циано, нитро, (низш.)алкил, -ОК5, группу
перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил или сульфонамидо,
К3 означает неразветвленную алкильную цепь, содержащую 4-5 атомов углерода, или неразветвленную гетероалкильную цепь, содержащую 3-4 атома углерода и один атом кислорода или серы, причем указанная цепь вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует пяти- или шестичленный цикл, и,
- 2 011297 если цепь не содержит гетероатомов, то один атом углерода в цепи замещен одним остатком, выбранным из группы, включающей гидрокси, оксо, гидроксиимино, метоксиимино, галоген, метокси и ацетокси, или один атом углерода в цепи дизамещен одной гидроксигруппой и одним (низш.)алкилом, или дизамещен галогеном, и если цепь содержит О гетероатом, то цепь незамещена, и если цепь содержит 8 гетероатом, то цепь незамещена или 8 гетероатом цепи замещен оксогруппой, В4 означает группу
О
II —с—νηκ6 ; или или незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, соединенный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем указанный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода или азота, причем один из гетероатомов является атомом азота, который является соседним с вышеуказанным атомом углерода в цикле, а указанный монозамещенный гетероароматический цикл монозамещен по атому углерода в цикле, который не является соседним с вышеуказанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, нитро, циано, перфтор (низш.)алкил, амидооксим или следующие группы:
О
-(СН2)П-ОК7; или -(СН2)П-С-ОК7' или
-(СН2)П-С-1МНК7; ΜΙΙ -С-С-ОВ71ИЛИ -(ΟΗ2)η-ΝΗΚ7 η означает 0, 1, 2, 3 или 4,
В5 означает водород, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил,
В6 означает (низш.)алкил, а
В7 означает водород или (низш.)алкил, * означает атом углерода, асимметричный во всех или почти во всех соединениях формулы I, или к его фармацевтически приемлемой соли.
В соединении формулы I * означает атомы углерода, асимметричные во всех или почти во всех вариантах соединений формулы I. Соединение формулы I может присутствовать в виде рацемата или в виде индивидуальных энантиомеров, в которых асимметричные атомы углерода имеют В или 8 конфигурацию. Предпочтительны В энантиомеры.
Термин «(низш.)алкил», используемый в описании, означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 7 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, предпочтительно метил и этил.
Если не указано иное, термин «галоген» означает все четыре галогена, т.е. фтор, хлор, бром и иод.
Термин «перфтор(низш.)алкил», используемый в описании, означает любую (низш.)алкильную группу, где все атомы водорода (низш.)алкильной группы заменены фтором. Предпочтительные перфтор(низш.)алкильные группы включают трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и т.п., предпочтительно прежде всего трифторметил.
Термин арил, используемый в описании, означает арильные моноциклические ароматические углеводородные группы, такие как фенил, толил и т.п., незамещенные или замещенные в одном или более положениях галогеном, нитро, (низш.)алкилом или (низш.)алкокси, или полициклические арильные группы, такие как нафтил, антрил и фенантрил, незамещенные или замещенные одной или более вышеуказанных групп. Предпочтительными арильными группами являются замещенные и незамещенные моноциклические арильные группы, прежде всего фенил.
Термин «(низш.)алкокси», используемый в описании заявки, означает алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 7 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, предпочтительно метокси и этокси.
Термин «арилалкил» означает алкильную группу, предпочтительно (низш.)алкил, в котором один из атомов водорода заменен на арильную группу.
Примеры арилалкильных групп включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-хлорбензил, 4метоксибензил и т. п.
Термин «(низш.)алкановая кислота», используемый в описании, означает (низш.)алкановые кислоты, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, такие как пропионовая кислота, уксусная кислота и т. п.
Термин «(низш.)алканоил» означает одновалентные алканоильные группы, содержащие от 2 до 7
- 3 011297 атомов углерода, такие как пропионил, ацетил и т.п.
Термин «ароматические кислоты» означает арилалкановые кислоты, где арил имеет значения, указанные выше, а алканоил содержит от 1 до 6 атомов углерода.
Термин «ароил» означает ароматические кислоты, где арил имеет значения, указанные выше, а группа СООН не содержит водородной группы. Предпочтительной ароильной группой является бензоил.
При синтезе соединений по изобретению различные функциональные группы, такие как свободные карбокси- или гидроксигруппы, защищают соответствующими гидролизуемыми группами в виде сложных или простых эфиров. Термин «гидролизуемые защитные группы в виде сложных или простых эфиров», используемый в тексте, означает любую группу сложного или простого эфира, которая обычно применяется для защиты карбоновых кислот и спиртов и которую можно гидролизовать с образованием соответствующей карбокси- или гидроксигруппы. Примерами используемых для этих целей сложноэфирных групп являются такие группы, где ацильные остатки означают остаток (низш.)алкановой, арил(низш.)алкановой или (низш.)алкандикарбоновой кислоты. Активированные производные кислот, которые используются для введения таких групп, включают ангидриды кислот, галоидангидриды, предпочтительно хлорангидриды и бромангидриды арил- или (низш.)алкановых кислот. Примеры ангидридов включают ангидриды монокарбоновых кислот, такие как уксусный ангидрид, бензангидрид, и ангидриды (низш.)алкандикарбоновых кислот, например янтарный ангидрид, а также хлорформиаты, например предпочтительно трихлорметилхлорформиат и этилхлорформиат. Пригодные группы простого эфира для защиты спиртов включают, например, тетрагидропиранильные эфиры, такие как 4-метокси-5,6дигидрокси-2Н-пиранильные эфиры, а также ароилметиловые эфиры, такие как бензиловые, бензгидриловые или тритиловые эфиры или а-(низш.)алкокси(низш.)алкиловые эфиры, например метоксиметиловые, или аллиловые эфиры или алкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый эфир.
Термин «аминозащитная группа» означает соответствующую аминозащитную группу, которая может отщепляться с образованием свободной аминогруппы. Предпочтительными защитными группами являются обычные аминозащитные группы, используемые в пептидном синтезе. Предпочтительны прежде всего такие аминозащитные группы, которые отщепляются в слабокислотных условиях приблизительно при рН от 2 до 3. Более предпочтительные аминозащитные группы включают трет-бутилкарбамат (ВОС), бензилкарбамат (ΟΒΖ) и 9-флуоренилметилкарбамат (РМОС).
Гетероароматический цикл В4 означает незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот или серу, и соединенный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой в составе амидной группы. Гетероароматический цикл содержит один гетероатом азота, соседний с вышеуказанным атомом углерода в цикле, и необязательно другие гетероатомы в виде атома серы, кислорода или азота. Такие гетероароматические циклы включают, например, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил и пиразолил. Предпочтительными гетероароматическими циклами являются пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил и имидазолил. Указанные гетероароматические циклы В4 присоединены через атом углерода в цикле к амидной группе с образованием амидов формулы I. Указанный атом углерода гетероароматического цикла, который присоединен через амидную связь с образованием соединения формулы I, не может содержать другой заместитель.
Если В4 означает незамещенный или монозамещенный пятичленный гетероароматический цикл, то предпочтительны такие циклы, которые содержат гетероатом азота, соседний с указанным атомом углерода в цикле, и второй гетероатом, соседний с указанным атомом углерода в цикле или соседний с указанным первым гетероатомом. Предпочтительные пятичленные гетероароматические циклы содержат 2 или 3 гетероатома и более, прежде всего предпочтительны тиазолил, имидазолил, оксазолил и тиазолил. Если гетероароматический цикл означает шестичленный цикл, то такой цикл соединен через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, а один гетероатом азота является соседним с указанным атомом углерода в цикле. Предпочтительные шестичленные гетероароматические циклы включают, например, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил.
Термин «фармацевтически приемлемые соли», используемый в описании заявки, означает соли неорганических или органических фармацевтически приемлемых кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п. Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает также любые фармацевтически приемлемые соли оснований, такие как соли аминов, соли триалкиламинов и т.п. Такие соли получают обычными методами, известными специалисту в данной области.
Пяти- или шестичленный цикл, образованный В3 и углеродным атомом, связанным с В3, обозначаемый в описании -СН<В3, является полярной группой. Пяти- или шестичленный цикл может состоять из атомов углерода или может включать один гетероатом, выбранный из кислорода или серы. Если пятиили шестичленный цикл содержит гетероатом, то все атомы углерода в цикле замещены атомами водорода (насыщенный цикл). Если гетероатом означает 8, то атом 8 необязательно замещен оксогруппой. Если пяти- или шестичленный цикл не содержит гетероатомов, то один атом углерода замещен остатком,
- 4 011297 выбранным из группы, включающей гидрокси, оксо, гидроксиимино, метоксиимино, галоген, метокси и ацетокси, или один атом углерода дизамещен одной группой гидрокси и одним (низш.)алкилом или дизамещен галогеном. Такие пяти- или шестичленные циклы включают тетрагидрофураны, тетрагидропираны, тетрагидротиопираны, 1-оксотетрагидро-1-тиопираны, кетоциклоалкильк гидроксициклоалкилы. метоксициклоалкилы, гидроксииминоциклоалкилы, метоксииминоциклоалкилы, галогенциклоалкилы и дигалогенциклоалкилы.
Одним вариантом изобретения является соединение Ι-А, где
К1 означает водород, галоген или перфтор(низш.)алкил,
Я2 означает галоген или (низш.)алкилсульфонил,
К3 имеет значения, указанные выше,
Я4 означает незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, соединенный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем указанный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов серы или азота, причем один гетероатом означает атом азота, соседний с вышеуказанным атомом углерода в цикле, а указанный монозамещенный гетероароматический цикл монозамещен по атому углерода в цикле, который не является соседним с вышеуказанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, циано, перфтор(низш.)алкил, амидооксим или группы
О
-(СНг)„-ОЩ, 1ИИ -(СН2)„-С-ОЩ или о
Я4|8 --с—ышв ;
η означает 0, 1, 2, 3 или 4,
Я6 означает (низш.)алкил, а
Я7 означает водород или (низш.)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
В других предпочтительных вариантах соединения Ι-А Я4 означает -СО-ΝΗ-Κ6, а Я3 означает один из следующих вариантов: а) цепь из трех атомов углерода и одного атома кислорода, б) цепь из трех атомов углерода и одного атома серы, в) цепь из 4 атомов углерода, г) цепь из 4 атомов углерода и одного атома кислорода, д) цепь из 4 атомов углерода и одного атома серы или е) цепь из 5 атомов углерода. Кроме того, группы -СН<Я3 необязательно замещены, как указано выше.
В других предпочтительных вариантах соединения Ι-А Я4 означает незамещенный тиазолил, а Я3 означает один из следующих вариантов: а) цепь из трех атомов углерода и одного атома кислорода, б) цепь из трех атомов углерода и одного атома серы, в) цепь из 4 атомов углерода, г) цепь из 4 атомов углерода и одного атома кислорода, д) цепь из 4 атомов углерода и одного атома серы или е) цепь из 5 атомов углерода. Кроме того, группы -СН<Я3 необязательно замещены, как указано выше.
В еще одних предпочтительных вариантах соединения Ι-А Я4 означает незамещенный или монозамещенный пиразинил, а Я3 означает один из следующих вариантов: а) цепь из трех атомов углерода и одного атома кислорода, б) цепь из трех атомов углерода и одного атома серы, в) цепь из 4 атомов углерода, г) цепь из 4 атомов углерода и одного атома кислорода, д) цепь из 4 атомов углерода и одного атома серы или е) цепь из 5 атомов углерода. Кроме того, группы -СН<Я3 необязательно замещены, как указано выше.
В других предпочтительных вариантах соединения Ι-А Я4 означает замещенный пиридинил, а Я3 означает один из следующих вариантов: а) цепь из трех атомов углерода и одного атома кислорода, б) цепь из трех атомов углерода и одного атома серы, в) цепь из 4 атомов углерода, г) цепь из 4 атомов углерода и одного атома кислорода, д) цепь из 4 атомов углерода и одного атома серы или е) цепь из 5 атомов углерода. Кроме того, группы -СН<Я3 необязательно замещены, как указано выше.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ι, где Я1 и Я2 независимо означают водород, галоген, такой как хлор, перфтор(низш.)алкил, такой как трифторметил, или (низш.)алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, Я3 означает неразветвленную алкильную цепь, содержащую 4-5 атомов углерода, или неразветвленную гетероалкильную цепь, содержащую 3-4 атома углерода и один атом кислорода или серы, причем цепь вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует пяти- или шестичленный цикл, и (1) если цепь не содержит гетероатомов, то один атом углерода цепи замещен одним остатком, выбранным из группы, включающей гидрокси, оксо, гидроксиимино, метоксиимино, галоген, такой как фтор, метокси и ацетокси, или один атом углерода цепи дизамещен одной гидроксигруппой и одним (низш.)алкилом, таким как метил, или дизамещен галогеном, таким как фтор, (2) если цепь содержит О гетероатом, то цепь незамещена, и (3) если цепь содержит 8 гетероатом, то цепь незамещена или 8 гетероатом цепи замещен оксогруппой; Я4 означает -С(Ο)NΗЯ6 или незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероаромати
- 5 011297 ческий цикл, присоединенный через атом углерода в цикле к указанной аминогруппе, причем пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из серы и азота, причем один гетероатом означает атом азота, соседний с указанным атомом углерода в цикле; а указанный монозамещенный гетероароматический цикл монозамещен по атому углерода в цикле, который не является соседним с указанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, такой как этил, галоген, такой как хлор или бром, циано, амидооксим или -(СН2)П-ОЯ7 или -(СН2)П-С(О)ОЯ7, η равно 0 или 1, К6 означает (низш.)алкил, такой как метил; Я7 означает водород или (низш.)алкил, такой как метил; * означает атом углерода, асимметричный во всех или почти во всех соединениях формулы I, или к их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно Я1 и Я2, каждый независимо, означают водород, галоген, такой как хлор, перфтор(низш.)алкил, такой как трифторметил, или (низш.)алкилсульфонил, такой как метилсульфонил. Более предпочтительно Я1 означает водород, галоген, такой как хлор, или перфтор(низш.)алкил, такой как трифторметил, а Я2 означает галоген, такой как хлор, или (низш.)алкилсульфонил, такой как метилсульфонил.
Предпочтительные пяти- или шестичленные циклы, образованные Я3 и атомом углерода в составе Я3, означают тетрагидрофуранил, такой как тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиранил, такой как тетрагидропиран-2-ил и тетрагидропиран-3-ил, тетрагидротиопиранил, такой как тетрагидротиопиран-3(Я)-ил и 1-оксогексагидро-1Х4-тиопиран-3(Я)-ил, и циклоалкил, такой как циклопентил, 2-гидроксициклопентил, 3-гидроксициклопентил, 4-гидроксициклопентил, 2-оксоциклопентил, 3оксоциклопентил, 4-оксоциклопентил, 2-гидроксииминоциклопентил, 3-гидроксииминоциклопентил, 4гидроксииминоциклопентил, 2-метоксииминоциклопентил, 3-метоксииминоциклопентил, 4-метоксииминоциклопентил, 2-фторциклопентил, 3-метоксициклопентил, 3-ацетоксициклопентил, 2,2-дифторциклопентил, 3,3-дифторциклопентил, 3-гидрокси-3-метилциклопентил.
В предпочтительном варианте Я4 означает незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, соединенный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем указанный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов серы и азота, причем один гетероатом означает атом азота, соседний с вышеуказанным атомом углерода в цикле, а указанный монозамещенный гетероароматический цикл монозамещен по атому углерода в цикле, который не является соседним с вышеуказанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, такой как метил, галоген, такой как хлор или бром, циано, амидооксим, -(СН2)П-ОЯ7 или -(СН2)П-С(О)ОЯ7. В другом предпочтительном варианте Я4 означает группу -С(О)ПНЯ6, где Я6 означает (низш.)алкил, такой как метил.
Наиболее предпочтительными пяти- или шестичленными гетероароматическими циклами Я4 являются тиазолил, такой как тиазол-2-ил, пиразинил, такой как пиразин-2-ил, и пиридинил, такой как пиридин-2-ил. Указанные пяти- или шестичленные гетероароматические циклы необязательно монозамещены по атому углерода в цикле или по другому атому углерода в цикле, который не является соседним с вышеуказанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, такой как метил, галоген, такой как хлор или бром, циано, амидооксим, -(СН2)П-ОЯ7 или -(СН2)П-С(О)ОЯ7, где η равно 0 или 1, а Я7 означает водород или (низш.)алкил, такой как метил, группу -С(О)ПНЯ6, где Я6 означает (низш.)алкил, такой как метил.
В другом предпочтительном варианте Я5 означает водород, (низш.)алкил, такой как метил, или перфтор(низш.)алкил, такой как трифторметил.
В другом предпочтительном варианте Я6 означает (низш.)алкил, такой как метил.
В еще одном предпочтительном варианте Я7 означает водород или (низш.)алкил, такой как метил.
В другом предпочтительном варианте η равно 0 или 1.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей
1-[2-(3,4-дихлофенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропионил]-3 -метилмочевина,
1-[2-(3,4-дихлофенил)-3 -(2-гидроксициклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина,
1-[2-(3,4-дихлофенил)-3 -(2-оксоциклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина, 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(3-гидроксициклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина, 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина, 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3 -метилмочевина,
1- [2-(4-метансульфонилфенил)-3 -(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевина,
2- (3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид,
2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид,
2- (3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-Л-тиазол-2-илпропионамид,
3- (2-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-Л-тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-Л-тиазол-2-илпропионамид, 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-Л-тиазол-2-илпропионамид,
2- (3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-Л-тиазол-2-илпропионамид,
3- (3-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-Л-тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метоксициклопентил)-Л-тиазол-2-илпропионамид,
- 6 011297
3-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]циклопентиловый эфир,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид, 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-фторциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(3,3-дифторциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид, 2(В)-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-Н-тиазол-2-илпропионамид, 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид, 2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид, метиловый эфир 6-[2-(4-метилсульфонил-3 -трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино] никотиновой кислоты,
6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино]никотиновая кислота,
Ы-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионамид,
2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-М-(5-метилпиридин-2ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(В)-ил)пропионамид, 2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-М-пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(В)-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропионамид, 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-М-пиразин-2-илпропионамид, 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-М-пиразин-2-илпропионамид, 2(В)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, 2(В)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((8)-3-оксоциклопентил)-М-пиразин-2-илпропионамид, 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((В)-3-оксоциклопентил)-Н-пиразин-2-илпропионамид, Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионамид, 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-гидроксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-гидроксииминоциклопентил )-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил) пропионамид,
2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
М-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-[5-(Ы-гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-пиразин-2-ил-3-(тетрагидротиопиран-3(В)-ил)пропионамид, 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(1-оксогексагидро-1Х4-тиопиран-3(В)-ил)-М-пиразин-2- 7 011297 илпропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид, Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксициклогексил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-Ы-(5-метилпиразин-2ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)пропионамид и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей
М-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-[5-(Ы-гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3 -(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2(К)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
2(К)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((К)-3-оксоциклопентил)-М-пиразин-2-илпропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил) пропионамид,
2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)пропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
М-(5-бромпиразин-2-ил)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
М-(5-бромпиразин-2-ил)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид и их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются 2(К)-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-3-((К)-3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид или 2(К)-(3 -хлор-4метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид и необязательно их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I получают из соединения формулы V по следующей последовательности реакций.
- 8 011297
где К1, Я2, Я3, Я4 и Я6 имеют значения, указанные выше.
Карбоновые кислоты или их (низш.)алкиловые сложные эфиры формулы V и VI, где один из Я1 и Я2 означает водород, нитро, меркапто, метилтио, трифторметилтио, метилсульфонил, амино, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси, метокси, трифторметокси, метил, трифторметил и карбокси, а другой означает водород, являются коммерческими препаратами. В тех случаях, когда коммерческими препаратами являются только карбоновые кислоты и для последующей химической модификации необходимо получить требуемые заместители Я1 и Я2, карбоновые кислоты превращают в соответствующие сложные эфиры (низш.)алкиловых спиртов с использованием любых известных методов этерификации.
Все реакции, описанные ниже, проводят с использованием (низш.)алкиловых эфиров карбоновых кислот формулы VI или VIII или самих карбоновых кислот формулы V или IX.
Соединения формулы V, где один из Я1 и Я2 означает аминогруппу, можно превратить в соединения с другими заместителями до или после получения соединений формулы I. Для этого аминогруппы можно диазотировать с образованием соответствующего диазониевого соединения, которое ίη зйи вводят в реакцию с соответствующим (низш.)алкилтиолом или перфтор(низш.)алкилтиолом (см., например, Ва1е)а Ι.Ό., 8уп!й. Сотт., 14, 215 (1984), 61аш С.8., К1кика^а К., I. Сйет. 8ос, Сйет. Сотт., 756 (1980), Каи Ό., Кга8Йп18к1 Ι.Η., ЯоЬейзоп Ό.ν., I. ЬаЬейеб Сотрб Яаб., 22, 1045 (1985), Оабе 8., 8Ыпйата К., К1т Υ.Η., Ви11 Сйет 8ос. 1рп., 53, 2023 (1980), Вакег В.Я. и др., I. Отд. Сйет., 17, 164 (1952)) с образованием соответствующих соединений формулы V, где один из заместителей означает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, а другой означает водород. При необходимости соединения с заместителями (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио можно затем по реакции окисления превратить в соответствующие соединения формулы V с заместителями (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил. Для этого можно использовать любой известный метод окисления алкилтиозаместителей с образованием сульфонов. С другой стороны, из (низш.)алкилтиосоединений формулы V по реакции окисления можно получить соответствующие (низш.)алкилсульфинилпроизводные формулы V. Для этого можно использовать любой известный метод окисления алкилтиозаместителей с образованием сульфоксидов.
Для получения соединений формулы V, где один из Я1 и Я2 означает водород, а другой означает сульфонамидо, меркаптогруппу окисляют с образованием группы -8О3Н, которую затем превращают в группу -8О2С1, которую затем по реакции с аммиаком превращают в сульфонамидную группу -8Ο2ΝΗ2.
При получении соединений формулы V с заместителями (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил в качестве исходных соединений используют соответствующие галогензамещенные соединения формулы V. Для этого можно использовать любой известный метод превращения галогена ароматической группы в соответствующую алкильную группу (см., например, Ка1ауата Т., Итепо М., Сйет. Ьей., 2073 (1991),
- 9 011297
Кеббу 6.8., Тат., Огдапоте!аШс8, 3, 630 (1984), Иогак 1., 8а1еш1пк С.А., 8уп1йе818, 7, 597 (1983), Еареп
К.С., Ииа, 8.8., ТатЬого8к1 С. 1. Огд. СЬет., 49, 478 (1984), Скеп Ц.-Υ., Ииап 1.-Х., 1. СЬет. 8ос. СЬет.
Сотт., 1389 (1993), С1агк 1.Н., МсС1ш1оп М.А., 1опе С.XV.. Ьапбоп Р., Вщойр Ό., В1абе К.1., Тейайебгоп
Ьей., 2133 (1989), Ротее11 К.Ь., Неа!оп С.А, И8 5113013).
Для получения соединений формулы V, где один или оба К.1 и К2 означают гидроксиамино, в качестве исходных соединений можно использовать соответствующие нитросоединения, из которых можно получить соответствующие соединения, где К1 и/или К2 означают гидроксиамино. Для этого можно использовать любой известный метод превращения нитрогруппы в соответствующее ароматическое гидроксиаминосоединение.
Карбоновые кислоты или их сложные эфиры формулы V или VI, где оба К1 и К2 означают хлор, фтор, гидрокси и метокси, являются коммерческими препаратами. Карбоновые кислоты формулы V, где К1 означает трифторметил, а К2 означает фтор, и карбоновые кислоты формулы V, где К1 означает нитро, а К2 - хлор, также являются коммерческими препаратами. В тех случаях, когда коммерческими препаратами являются только карбоновые кислоты, их можно превратить в соответствующие сложные эфиры (низш.)алкилспиртов с использованием любого известного метода этерификации.
Для получения соединения формулы V, где оба К1 и К2 означают нитрогруппу, в качестве исходного соединения можно использовать 3,4-динитротолуол. Из указанного соединения получают соответствующую 3,4-динитрофенилуксусную кислоту. При этом можно использовать любой известный метод превращения арилметильной группы в соответствующую арилуксусную кислоту (см., например, С1агк К.И., Мисйоте8к1 1.М., ЕШйет Ь.Е., Ейррш Ь.А., Керке Ό.Β., 8оисйе! М., 8уп1Не818, 871 (1991)).
Соединения формулы V, где оба заместителя К1 и К2 означают аминогруппу, можно получить из соответствующего динитросоединения формулы V, указанного выше. Для этого можно использовать любой известный метод восстановления нитрогруппы до аминогруппы.
Соединения формулы V, где К1 и К2 оба означают аминогруппу, можно использовать для получения соответствующего соединения формулы V, где оба К1 и К2 означают иод или бром, с использованием реакции диазотирования. Для этого можно использовать любой известный метод замещения аминогруппы на иод или бром (см., например, Ьиса8 Н.1., Кеппебу Е.К., Огд. 8уп1й. Со11., т.11, 351 (1943)).
Для получения соединений формулы V, где К1 и К2 оба означают (низш.)алкилтио- или перфтор(низш.)алкилтиогруппы, в качестве исходного материала используют соединение формулы V, где К1 и К2 оба означают аминогруппу. При этом можно использовать любой известный метод превращения ариламиногруппы в арил(низш.)алкилтио- или перфтор(низш.)алкилтиогруппу. Для получения соединений формулы V, где К1 и К2 означают (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил, в качестве исходного материала используют соответствующие соединения формулы V, где К1 и К2 означают (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. При этом можно использовать любой известный метод окисления алкилтиозаместителей с образованием сульфонов. С другой стороны, для получения соединений формулы V, где К1 и К2 означают (низш.)алкилсульфинил, в качестве исходного материала используют соответствующие соединения формулы V, где К1 и К2 означают (низш.)алкилтио. При этом можно использовать любой известный метод окисления алкилтиозаместителей с образованием сульфоксидов.
Для получения соединений формулы V, где К1 и К2 оба означают (низш.)алкил- или перфтор(низш.)алкилгруппы, в качестве исходного материала используют соответствующие галогензамещенные соединения формулы V. При этом можно использовать любой известный метод превращения арилгалогена в (низш.)алкил- или перфтор(низш.)алкилгруппу.
Карбоновые кислоты, соответствующие соединениям формулы V, где один из К1 и К2 означает нитро, а другой галоген, описаны в литературе (относительно 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты см. ТабауиШ 8., Н1гок1 М., 8Шпр и., МЙ8иЫто 8., 1Р 71-99504, Сйет1са1 АЬЧгасй 80:59716; относительно 4нитро-3-хлорфенилуксусной кислоты см. Ζΐιιι 1., Веиде1тап8 К., Воитбе! 8., СЬа81апе1 1., Кои881 6., 1. Огд. СЬет., 60, 6389 (1995), Веиде1тап8 К., Воигбе! 8., Ζΐιιι 1., Тейайебтоп Ьей., 36, 1279 (1995)). Из указанных карбоновых кислот обычными методами этерификации получают соответствующие (низш.)алкиловые эфиры. Таким образом, для получения соединения формулы V, где один из К1 и К2 означает нитро, а другой означает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, в качестве исходного материала используют соответствующее соединение, где один из К1 и К2 означает нитро, а другой означает хлор. В этом случае используют любой соответствующий метод нуклеофильного замещения хлора в ароматическом цикле группой (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио (см., например, 8тдй Р., Вайа М.8., 8тдй Н., 1. СЬет. Ке8.-8, (6), 8204, (1985), Опо М., Иакатига Υ., 8а!а 8., ИоЬ I., СЬет. Ьей, 1393 (1988), №оШ1е Ό., Е8ке8 М., 8Ыдейата К., Υашаба А., 8уп1йе818, 194 (1993), 8ийет М., Кип/ V., И8 5169951). Из полученных соединений формулы V, где один из К1 и К2 означает нитро, а другой означает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, по обычным методикам окисления получают соответствующие соединения формулы V, где один из К1 и К2 означает нитро, а другой означает (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил. Для получения соединений формулы V, где один из К1 и К2 означает амино, а другой означает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, в качестве исходного материала используют соответствующее соединение, где один из К1 и К2 означает нитро, а другой означает
- 10 011297 (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. В этом случае используют любой соответствующий метод восстановления ароматической нитрогруппы до аминогруппы. Для получения соединений формулы V, где один из В1 и В2 означает (низш.)алкилтио, а другой означает перфтор(низш.)алкилтио, в качестве исходного материала используют соответствующее соединение, где один из В1 и В2 означает амино, а другой означает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. В этом случае используют любой соответствующий метод диазотирования ароматической аминогруппы и взаимодействия ίη δίΐιι с требуемым (низш.)алкилтиолом. Для получения соединений формулы V, где один из В1 и В2 означает (низш.)алкилсульфонил, а другой означает перфтор(низш.)алкилсульфонил, в качестве исходного материала используют соответствующие соединения, где один из В1 и В2 означает (низш.)алкилтио, а другой означает перфтор(низш.)алкилтио. В этом случае используют любой соответствующий метод окисления ароматической тиогруппы до соответствующей сульфоновой группы.
Для получения соединений формулы V, где один из В1 и В2 означает галоген, а другой означает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, в качестве исходного материала используют соответствующие соединения, где один из В1 и В2 означает амино, а другой означает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. В этом случае используют любой соответствующий метод диазотирования ароматической аминогруппы и последующее ее превращение ίη δίΐιι в ароматический галогенид. Для получения соединений формулы V, где один из В1 и В2 означает галоген, а другой означает (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил, в качестве исходного материала используют соответствующие соединения, где один из В1 и В2 означает галоген, а другой означает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. В этом случае используют любой соответствующий метод окисления ароматической тиогруппы до соответствующего сульфона.
Для получения соединения формулы V, где один из В1 и В2 означает нитро, а другой означает амино, в качестве исходного материала используют соединение формулы V, где один из В1 и В2 означает нитро, а другой означает хлор. Для этого хлор в фенильном цикле заменяют на иод (см., например , Виппе11 1.Г., Соппег В.М., Отд. 8уп111. Со11, т.У, 478 (1973), С1агк кН., 1опе§ С.\У.. 1. Скет. 8ос. Скет. Соттип., 1409 (1987)) и полученное соединение вводят в реакцию с агентом, переносящим азидную группу, с образованием соответствующего азида (см., например, 8ιιζι.ι1<ί Н., М1уо§Ы К., 81ипоба М., Ви11. Скет. 8ос. 1рп, 53, 1765 (1980)). Затем указанный азид восстанавливают с использованием обычных восстанавливающих агентов в соответствующий амин (см., например, 8оа1 К., Уокоуата 8., Оокага А., 8уп1йе515, 48 (1987)).
Для получения соединения формулы V, где В1 и В2 оба означают циано, в качестве исходного материала используют соединение формулы V, где В1 и В2 оба означают амино. Для этого исходное соединение диазотируют, как указано выше, с образованием соли диазония, а затем проводят реакцию с агентом, переносящим цианогруппу. Для получения соединений формулы V, где один из В1 и В2 означает циано, а другой не означает циано, в качестве исходного материала используют соединение формулы V, где один из В1 и В2 означает нитро, а другой означает хлор. При этом нитрогруппу восстанавливают любым известным методом с образованием аминогруппы, которую диазотируют и вводят в реакцию с агентом, переносящим цианогруппу. Затем галоген превращают в любой требуемый заместитель В1 и В2, как описано выше.
Для получения соединения формулы V, где один из В1 и В2 означает -С(О)-ОВ6, в качестве исходного материала используют соответствующее соединение, где один из В1 и В2 означает аминогруппу. При этом аминогруппу переводят в соль диазония, которую обрабатывают галогенводородной кислотой с образованием соответствующего галогенпроизводного. Затем из соответствующего галогенпроизводного получают реактив Гриньяра, который обрабатывают карбоксилирующим реагентом и этерифицируют полученную кислоту. С другой стороны, соединение формулы V, где В1 и В2 оба означают -С(О)ОВ6, получают, как описано выше, из соответствующего соединения, где В1 и В2 оба означают аминогруппу. Аналогичным образом из указанного исходного соединения можно получить соответствующее соединение, где один из В1 и В2 или оба В1 и В2 означают -ОВ5. Для этого аминогруппу при обработке нитратом натрия в серной кислоте заменяют на гидроксигруппу, которую при необходимости этерифицируют с образованием простого эфира.
Для получения соединений формулы V, где В1 означает водород, а В2 означает (низш.)алкилсульфонил, в качестве исходного материала используют известное соединение 4меркаптофенилуксусную кислоту. Соединение формулы V, где В1 означает водород, а В2 означает меркапто, алкилируют известными методами (например, галогеналкилом) с образованием соответствующих (низш.)алкилтиосоединений формулы V. Затем полученные соединения окисляют с образованием соответствующих (низш.)алкилсульфонилсоединений формулы V. При этом используют любой известный метод окисления (низш.)алкилтиогруппы в (низш.)алкилсульфоновую группу.
С другой стороны, для получения соединений формулы V, где В1 означает трифторметил, а В2 означает (низш.)алкилсульфонил, в качестве исходного материала используют известное соединение 4фтор-3-(трифторметил)фенилуксусную кислоту. В этом случае используют любой соответствующий метод нуклеофильного замещения фтора в ароматическом цикле на группу (низш.)алкилтиола (см., например, Во5\те11 С.Е., Г1саи8е 1.Г., 1. Огд. Скет., 6592 (1995), 8ке1кк Υ.Μ. и др., 1. Огд. Скет., 4341 (1982),
- 11 011297
ΒΐΌ\νπ Р.С. и др., 1. Огд. Сбет., 4707 (1961)). Из полученных соединений формулы V, где К.1 означает трифторметил, а К2 означает (низш.)алкилтио, можно получить соответствующие соединения формулы
V, где К1 означает трифторметил, а К2 означает (низш.)алкилсульфонил, с использованием обычных методов окисления.
Для получения соединений формулы V, где К1 означает галоген, а К2 означает (низш.)алкилсульфонил, в качестве исходного материала можно также использовать известные 2галогентиофенолы. В этой последовательности реакций меркаптогруппу алкилируют известными методами (например, (низш.)алкилгалогенидом) с образованием 2-галоген-1-(низш.)алкилтиобензолов. Затем из указанных соединений получают соответствующие 3-галоген-4-(низш.)алкилтиофенилуксусные кислоты. 2-Галоген-1-(низш.)алкилтиобензолы сначала ацилируют (низш.)алкилоксалилхлоридом (таким как метилоксалилхлорид или этилоксалилхлорид) в условиях ацилирования по Фриделю-Крафтсу с образованием сложного эфира α-кетокарбоновой кислоты в пара-положение к (низш.)алкилтиогруппе. Сложный эфир α-кетокарбоновой кислоты гидролизуют любым известным методом с образованием αкетокарбоновой кислоты. Затем полученную α-кетокарбоновую кислоту восстанавливают по ВольфуКижнеру с образованием соединения формулы V, где К1 означает галоген, а К2 означает (низш.)алкилтио (аналогичную последовательность реакций см., например, в статье Ьеуше 8.Ό., 1. Меб. Сбет., 1029 (1972)). Затем из соединения с (низш.)алкилтиогруппой с использованием окисления можно получить соответствующее соединение формулы V с (низш.)алкилсульфонилгруппой. При этом можно использовать любой известный метод окисления (низш.)алкилтиогруппы в соответствующую сульфоновую группу.
При алкилировании с использованием галоидных алкилов формулы VII непосредственно алкилируют карбоновые кислоты формулы V или их сначала этерифицируют (низш.)алкиловыми спиртами формулы VI обычными методами с образованием сложных эфиров, а затем проводят алкилирование. На стадии алкилирования, как показано на схеме, галогеналкил формулы VII взаимодействует с дианионом формулы V с образованием соединения формулы IX или взаимодействует с анионом формулы VI с образованием соединения формулы VIII. Соединения формулы V и VI представляют собой органическую кислоту или производное органической кислоты, содержащее α-углеродный атом, а соединение формулы VII представляет собой галогеналкил, и, следовательно, алкилирование происходит по α-углеродному атому указанной карбоновой кислоты. Реакцию проводят любым известным способом алкилирования по α-углеродному атому карбоновых кислот или (низш.)алкиловых эфиров карбоновых кислот. В общем случае в этих реакциях алкилирования галогеналкил взаимодействует с дианионом уксусной кислоты или анионом, образованным сложным эфиром уксусной кислоты. Анион образуется при использовании сильного органического основания, такого как диизопропиламид лития или н-бутиллитий, а также другие органические основания лития. Реакцию проводят в низкокипящих простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, при низких температурах, предпочтительно от -80 до приблизительно -10°С. Однако реакцию можно проводить при любой температуре в интервале от -80°С до комнатной температуры. При необходимости реакцию алкилирования можно проводить не галогенпрозводным соединения VII, а трифлатом соединения VII. Алкилирование трифлатами проводят по методикам, известным в синтетической органической химии.
Для получения соединения формулы I, где К4 означает ί.ΌΝΗ-Ρ6. а К6 означает (низш.)алкил, метиловый эфир формулы VIII вводят в реакцию с (низш.)алкилмочевиной с образованием соединения формулы I. Указанную реакцию проводят любыми известными методами взаимодействия метилового эфира с (низш.)алкилмочевиной с образованием соответствующего продукта конденсации. Соответствующие (низш.)алкилмочевины являются коммерческими препаратами (например, метилмочевина, этилмочевина, н-пропилмочевина, н-бутилмочевина) или известными соединениями, описанными в литературе.
Для получения соединений формулы I, где К4 означает незамещенный или монозамещенный пятиили шестичленный гетероароматический цикл, соединение формулы VIII превращают в соединение формулы IX по любой известной методике получения кислот из сложных эфиров. Затем соединение формулы IX конденсируют с соединениями формулы X по обычной методике, используемой для образования пептидной связи, с получением соединений формулы I. При проведении указанной реакции можно использовать любой известный метод конденсации первичного амина с карбоновой кислотой. С другой стороны, соединение формулы VIII можно также конденсировать с соединением формулы X по обычным методикам с образованием соединения формулы I. При проведении указанной реакции можно использовать любой известный метод конденсации первичного амина с карбоновой кислотой.
Аминогетероароматические соединения формулы X являются коммерческими препаратами или известными соединениями, описанными в литературе, или их можно получить по модификации стандартных методов синтеза, описанных в литературе. Например, гетероароматические соединения формулы X, где один из заместителей означает -(СН2)пСООК7, где η равно 1, 2, 3 или 4, а К7 означает водород или (низш.)алкил, можно получить из соответствующей карбоновой кислоты -(СН2)пСООК7 (где η равно 0, а К7 означает водород). Для гомологизации низших карбоновых кислот в высшие карбоновые кислоты можно использовать любой известный метод (см., например, 8кееап В.№., Сое! О.Р., 8уп1беД5, 628
- 12 011297 (1990)), причем указанные высшие карбоновые кислоты в свою очередь превращают в соответствующие (низш.)алкиловые эфиры. Гетероароматические соединения формулы X, где один из заместителей означает -(СН2)пС(=О)ИНК7, а η равно 0, 1, 2, 3 или 4, а К7 означает водород или (низш.)алкил, можно получить из вышеуказанных карбоновых кислот. При этом можно использовать любой известный метод получения соответствующих амидов карбоновых кислот. Затем из (низш.)алкиламидов с использованием любого пригодного метода восстановления амидов получают соответствующие амины формулы X, где один из заместителей означает -(СН2)пИНК7. Гетероароматические соединения формулы X, где один из заместителей означает -(СН2)ПОК7, а η равно 1, 2, 3 или 4, получают из вышеуказанных соответствующих (низш.)алкиловых эфиров, из которых обычным восстановлением можно получить соответствующие спирты.
Прежде чем проводить стадию конденсации, вышеуказанные амины и спирты избирательно защищают соответствующими защитными группами, которые легко удаляются в кислотной среде. После проведения конденсации защитные группы удаляют с образованием соединения формулы I.
Гетероароматические соединения формулы X, где один из заместителей означает -С(О)С(О)ОК7 или -С(О)-ОК7, а К7 означает (низш.)алкил, получают из соответствующих галогенпроизводных. При этом для превращения ароматического или гетероароматического галогенпроизводного в (низш.)алкиловый эфир оксоуксусной кислоты или в производное в виде простого эфира можно использовать любой обычный метод ацилирования (см., например, Науака^а К., УакикоисЫ Т., Канста15и К., Το^^^ώοη ЬсЦ.. 28, 5895 (1987)). С другой стороны, для получения соединений формулы X, содержащих (низш.)алкильную или перфтор(низш.)алкильную группы, в качестве исходного материала можно использовать галогенпроизводные соединений формулы X. Для этого можно использовать любой обычный метод превращения ароматического галогена в соответствующую (низш.)алкильную или перфтор(низш.)алкильную группу.
Для получения гетероароматических соединений формулы X, где один из заместителей означает циано, или соединения формулы I, где один из заместителей в пяти- или шестичленном гетероароматическом цикле означает циано, в качестве исходного материала используют соответствующее галогенпроизводное (предпочтительно бромпроизводное). Для этого можно использовать любой обычный метод замещения галогена на цианид. С другой стороны, для получения соединения формулы I, где один из заместителей в пяти- или шестичленном гетероароматическом цикле означает амидооксим, наиболее целесообразно получать эту функциональную группу из цианогруппы после стадии конденсации. Для этого можно использовать любой обычный метод образования амидооксима из цианогруппы.
Пяти- или шестичленный цикл, образованный К3 и атомом углерода, связанным с К3, обозначаемый в описании -СН<К3, означает полярную группу. Пяти- или шестичленный цикл может содержать только атомы углерода или может включать один гетероатом, выбранный из кислорода или серы.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К3 означает 2-тетрагидрофуран, в качестве галогеналкила на стадии алкилирования можно использовать 2-бромметилтетрагидрофуран, который является коммерческим препаратом. Для этого можно использовать любой обычный метод алкилирования карбоновой кислоты или сложного эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому. Другой способ получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К3 означает 2-тетрагидрофуран, включает использование коммерческого препарата (тетрагидрофуран-2-ил)метанола. Из спирта любым известным пособом получают йодистый алкил, который в свою очередь используют на стадии алкилирования, как описано выше.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К3 означает 2(К)-тетрагидрофуран, в качестве исходного соединения используют (К)-(+)-тетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту, которая является коммерческим препаратом. В этой последовательности реакций кислоту восстанавливают в соответствующий спирт. При этом используют любой обычный метод получения спирта из карбоновой кислоты. Затем из полученного спирта получают трифлат для проведения стадии алкилирования. При этом используют любой обычный метод получения трифлатов спиртов и любой обычный метод алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому с использованием алкилтрифлата.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К3 означает 3-тетрагидрофуран, в качестве исходного соединения используют тетрагидро-3-фуранметанол, который является коммерческим препаратом. В этой последовательности реакций из спирта сначала получают соответствующий тозилат. При этом используют любой обычный метод получения тозилатов спиртов. Затем из тозилата получают соответствующий йодистый алкил. При этом используют любой обычный метод превращения тозилата в йодистый алкил. Последующее алкилирование проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К3 означает 2-теграгидропиран, в качестве галогеналкила используют 2-бромметилтетрагидропиран, который является коммерческим препаратом. Алкилирование проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому.
- 13 011297
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К3 означает 3(К)-тетрагидротиопиран, в качестве исходного материала используют 3,3'-тиодипропионат, который является коммерческим препаратом. В этой последовательности реакций диэфир циклизуют в присутствии основания. При этом используют любой обычный метод циклизации, катализируемой основанием. Полученный тиопиран восстанавливают в присутствии фермента. При этом используют любой пригодный метод хирального восстановления. Полученный спирт восстанавливают с образованием соответствующего углеводорода. При этом используют любой обычный метод восстановления спиртов. Затем восстанавливают оставшуюся сложно-эфирную группу с образованием спирта. При этом используют любой обычный метод восстановления сложного эфира в спирт. Затем из спирта получают йодистый алкил. При этом используют любой обычный метод превращения спирта в йодистый алкил. Реакцию алкилирования проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому.
Для получения соединения формулы I, где -СН<К.3 означает 3-(1-оксогексагидро)-1Х4-тиопиран3(К.)-ил, в качестве исходного материала можно использовать соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К.3 остаток 3(К)тетрагидротиопирана. Тиоэфир окисляют в сульфоксид. При этом используют любой обычный метод окисления алкилтиогрупп в сульфоксиды.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<Р3 означает 4-тетрагидропиран, в качестве исходного соединения используют (тетрагидропиран-4-ил)метанол. В этой последовательности реакций из спирта сначала получают тозилат. При этом используют любой пригодный метод получения тозилатов спиртов. Затем из тозилата получают йодистый алкил. При этом используют любой обычный метод превращения тозилата в йодистый алкил. Реакцию алкилирования проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по αуглеродному атому.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К.3 означает 2-гидроксициклопентил, в качестве исходного соединения используют этиловый эфир 2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты, который является коммерческим препаратом. В этой последовательности реакций кетон восстанавливают с образованием спирта. При этом используют любой обычный метод восстановления кетонов в спирты. Затем полученный спирт защищают стандартной гидроксизащитной группой. При этом используют любой обычный метод введения в спирты гидроксизащитной группы. Сложный эфир восстанавливают с образованием первичного спирта. При этом используют любой обычный метод восстановления сложного эфира в спирт. Затем из спирта получают йодистый алкил. При этом используют любой обычный метод превращения спирта в йодистый алкил. Реакцию алкилирования проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому. В другом варианте для получения соединения формулы I, где -СН<Р3 означает 2оксоциклопентил, в качестве исходного соединения используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К.3 остаток 2-гидроксициклопентил. Спирт окисляют в кетон. При этом используют любой обычный метод окисления спирта в кетон.
Аналогичным способом (а) из этилового эфира 3-оксоциклогексан-1-карбоновой кислоты получают требуемую 3оксоциклогексиловую -СН<Р3 группу, (б) из 2-циклогексанонкарбоновой кислоты получают требуемую 2-оксоциклогексиловую -СН<Р3 группу.
Для получения соединения формулы I, где -СН<К.3 означает 2-гидроксииминоциклопентил, в качестве исходного соединения используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К.3 остаток 2-оксоциклопентил. Кетогруппу превращают в гидроксииминогруппу. При этом используют любой обычный метод превращения кетогруппы в гидроксииминогруппу. С другой стороны, для получения соединения формулы I, где -СН<К.3 означает 2-метоксииминоциклопентил, в качестве исходного соединения используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К.3 остаток 2оксоциклопентил. При этом кетогруппу превращают в метоксииминогруппу любым обычным методом превращения кетогруппы в метоксииминогруппу.
Для получения соединения формулы VIII, где -СН<Р3 означает 2,2-дифторциклопентил, в качестве исходного соединения используют соединение формулы VIII, содержащее вместо группы -СН<К.3 остаток 2-оксоциклопентил. Затем кетогруппу превращают в дифторгруппу. При этом используют любой обычный метод превращения кетогруппы в дифторгруппу.
Для получения соединения формулы I, где -СН<Р3 означает 3-гидроксициклопентил, в качестве исходного материала используют 3-иодметилциклопентанон (I. Огд. С’йст.. 46, 2412-2414 (1981)). Кетогруппу восстанавливают в спиртовую группу. При этом используют любой обычный метод восстановления кетонов в спирты. Затем полученный спирт защищают стандартной гидроксизащитной группой. При этом используют любой обычный метод введения в спирты гидроксизащитной группы. Реакцию алкилирования проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому. Соединение формулы VIII конденсируют с соеди- 14 011297 нением формулы X по соответствующей методике с образованием соединения формулы I. При проведении указанной реакции используют любой обычный метод конденсации первичного амина с эфиром карбоновой кислоты. Гидроксизащитную группу удаляют любым обычным методом.
Для получения соединения формулы I, где -СН<К3 означает 3-метоксициклопентил, в качестве исходного материала используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 3гидроксициклопентил. Спиртовую группу превращают в простой метиловый эфир. При этом используют любой обычный метод превращения спиртовой группы в простой метиловый эфир. С другой стороны, для получения соединения формулы I, где -СН<К3 означает 3-ацетоксициклопентил, в качестве исходного соединения используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 3гидроксициклопентил. При этом спиртовую группу превращают в ацетоксигруппу любым обычным методом превращения спиртовой группы в ацетоксигруппу.
Для получения соединения формулы VIII, где -СН<К3 означает 3-фторциклопентил, в качестве исходного материала используют соединение формулы VIII, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 3гидроксициклопентил. Спиртовую группу заменяют на фторгруппу. При этом используют любой пригодный метод замены спиртовой группы на фторгруппу.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К3 означает 3-оксоциклопентил, в качестве исходного материала используют 3-иодметилциклопентанон (I. Огд. С.’11ст.. 46, 2412-2414 (1981)). Кетогруппу защищают стандартной защитной группой. При этом используют любой обычный метод превращения кетона в защищенный кетон. Реакцию алкилирования проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по αуглеродному атому. Защитную группу удаляют. При этом используют любой обычный метод удаления кетонзащитной группы. Для получения соединения, содержащего 3-оксопентильный цикл в К или 3 конфигурации, в качестве исходного материала используют хирально-защищенный 2-циклопентен-1-он. Затем из указанного соединения стандартными методами получают защищенный йодистый алкил.
Для получения соединения формулы I, где -СН<К3 означает 3-гидроксииминоциклопентил, в качестве исходного материала используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 3-оксоциклопентил. Кетогруппу превращают в гидроксииминогруппу. При этом используют любой обычный метод превращения кетогруппы в гидроксииминогруппу. С другой стороны, для получения соединения формулы I, где -СН<К3 означает 3-метоксииминоциклопентил, в качестве исходного соединения используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 3оксоциклопентил. При этом кетогруппу превращают в метоксииминогруппу любым обычным методом превращения кетогруппы в метоксииминогруппу.
Для получения соединения формулы VIII, где -СН<К3 означает 3,3-дифторциклопентил, в качестве исходного соединения используют соединение формулы VIII, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 3-оксоциклопентил. Затем кетогруппу превращают в дифторгруппу. При этом используют любой обычный метод превращения кетогруппы в дифторгруппу.
Для получения соединения формулы I, где -СН<К3 означает 3-гидрокси-3-метилциклопентил, в качестве исходного материала используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 3-оксоциклопентил. Кетогруппу превращают в 3-гидрокси-3-метилгруппу любым обычным методом превращения кетогруппы в (низш.)алкиловый третичный спирт.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<К3 означает 4-оксоциклогексил, в качестве исходного соединения используют коммерческий препарат этилового эфира 4циклогексанонкарбоновой кислоты. Кетогруппу защищают стандартной защитной группой. При этом используют любой обычный метод превращения кетона в защищенный кетон. Сложноэфирную группу восстанавливают с образованием спиртовой группы. При этом используют любой обычный метод восстановления сложноэфирной группы с образованием спиртовой группы. Из спирта получают йодистый алкил. При этом используют любой обычный метод превращения спирта в йодистый алкил. Реакцию алкилирования проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому. Защитную группу удаляют. При этом используют любой пригодный метод удаления кетонзащитной группы.
Для получения соединения формулы I, где -СН<К3 означает 4-гидроксииминоциклогексил, в качестве исходного материала используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 4-оксоциклогексил. Кетогруппу превращают в гидроксииминогруппу. При этом используют любой обычный метод превращения кетогруппы в гидроксииминогруппу. С другой стороны, для получения соединения формулы I, где -СН<К3 означает 4-метоксииминоциклогексил, в качестве исходного соединения используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 4оксоциклогексил. Кетогруппу превращают в метоксииминогруппу. При этом используют любой обычный метод превращения кетогруппы в метоксииминогруппу.
Для получения соединения формулы I, где -СН<К3 означает 4-гидроксициклогексил, в качестве исходного материала используют соединение формулы I, содержащее вместо группы -СН<К3 остаток 4оксоциклогексил. Кетогруппу восстанавливают с образованием спиртовой группы. При этом используют
- 15 011297 любой обычный метод превращения кетогруппы в спиртовую группу.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<В3 означает 3-тетрагидропиран, в качестве исходного соединения используют коммерческий препарат дигидропиран-3-она. В этой последовательности реакций кетогруппу восстанавливают с образованием спиртовой группы. При этом используют любой обычный метод превращения кетогруппы в спиртовую группу. Затем спиртовую группу переводят в мезилат. При этом используют любой обычный метод получения мезилатов спиртов. Затем мезилат заменяют на цианогруппу любым обычным методом превращения мезилата в цианогруппу. Циано группу превращают в карбоксильную группу. При этом используют любой пригодный метод гидролиза цианогруппы до карбоксильной группы. Карбоксильную группу востанавливают в спиртовую группу. При этом используют любой обычный метод восстановления карбоксильной группы с образованием спиртовой группы. Из спирта получают йодистый алкил. При этом используют любой обычный метод превращения спирта в йодистый алкил. Реакцию алкилирования проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому.
Аналогичным способом (а) из 4-бутиротиолактона получают требуемую 2-тетрагидротиофурановую -СН<В3 группу, (б) из тетрагидротиофен-3-она получают требуемую 3-тетрагидротиофурановую -СН<В3 группу, (в) из тетрагидротиопиран-4-она получают требуемую 4-тетрагидротиопирановую -СН<В3 группу.
Для получения соединения формулы VIII или IX, где -СН<В3 означает 2-тетрагидротиопиран, в качестве исходного соединения используют коммерческий препарат этилового эфира 2-оксотиан-3карбоновой кислоты. В этой последовательности реакций сложноэфирную группу превращают в карбоксильную группу. При этом используют любой обычный метод превращения сложноэфирной группы в карбоксильную группу. Кислоту декарбоксилируют. При этом используют любой обычный метод декарбоксилирования. Кетогруппу восстанавливают с образованием спиртовой группы. При этом используют любой обычный метод восстановления кетогруппы в спиртовую группу. Спиртовую группу превращают в мезилат. При этом используют любой обычный метод получения мезилатов спиртов. Затем мезилат заменяют на цианогруппу. При этом используют любой обычный метод превращения мезилата в цианогруппу. Цианогруппу превращают в карбоксильную группу. При этом используют любой обычный метод гидролиза цианогруппы до карбоксильной группы. Карбоксильную группу востанавливают в спиртовую группу. При этом используют любой обычный метод восстановления карбоксильной группы до спиртовой группы. Из спирта получают йодистый алкил. При этом используют любой обычный метод превращения спирта в йодистый алкил. Реакцию алкилирования проводят любым обычным методом алкилирования карбоновой кислоты или (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты по α-углеродному атому.
Соединение формулы I содержит асимметрический атом углерода, через который группа -СН2СН<В3 соединена с заместителями в амидной группе. Предпочтительно указанный углеродный атом находится в В конфигурации.
Для получения В- или 8-изомера соединений формулы I, указанные соединения выделяют в форме требуемого изомера с использованием обычных химических реагентов. В качестве вспомогательного хирального реагента для асимметрического алкилирования фенилуксусной кислоты формулы V предпочтительно используют псевдоэфедрин (см., например, Муега А.С. и др., I. Ат. Сйет. 8ос., 6496 (1997)). Для получения требуемых В-кислот формулы IX соединения формулы V сначала превращают в амиды псевдоэфедрина с использованием в качестве соответствующего энантиомера 1В,2В-(-)псевдоэфедрин. При этом используют любой обычный метод получения амидов карбоновых кислот. Амиды псевдоэфедрина алкилируют галогеналкилами с высокой степенью диастереоселективности с образованием α-замещенных амидов формулы IX. Из этих высококообогащенных в диастереомерном отношении амидов получают высокообогащенные В-энантиомером карбоновые кислоты формулы IX. Кислоты получают из амидов обычными методами кислотного гидролиза. Из указанных В-карбоновых кислот формулы IX получают В-изомеры формулы I. При этом используют любой обычный метод конденсации первичного амина с карбоновой кислотой.
Другим химическим методом получения В- или 8-изомера соединений формулы I является взаимодействие соединения формулы IX с оптически активным основанием. При этом для разделения изомеров используют любое пригодное оптически активное основание. Предпочтительные оптически активные основания включают оптически активные амины, такие как α-метилбензиламин, хинин, дегидроабиетиламин и α-метилнафтиламин. При этом используют любые пригодные методики разделения органических кислот с использованием оптически активных оснований. Соединение формулы IX вводят в реакцию с оптически активным основанием в инертном органическом растворителе с образованием солей оптически активного амина с В- и 8-изомерами соединения формулы IX. При получении солей температура и давление не имеют решающего значения и соли образуются при комнатной температуре и атмосферном давлении. Соли В- и 8-изомеров разделяют любым пригодным методом, таким как фракционная кристаллизация. После кристаллизации каждую из солей гидролизуют кислотой с образованием соответ- 16 011297 ствующих соединений формулы IX в В- и 8-конфигурации. Предпочтительными кислотами являются разбавленные растворы кислот, т.е. от 0,001н. до 2н., таких как серная или соляная кислота. При проведении необходимой последовательности реакций конфигурация полученных соединений формулы IX остается неизменной, при этом получают требуемые В- и 8-изомеры соединений формулы I.
Рацематы соединений формулы IX также разделяют с использованием стадии получения соответствующих диастереомерных сложных эфиров или амидов. Указаные диастереомерные сложные эфиры или амиды получают конденсацией карбоновых кислот формулы IX с хиральным спиртом или хиральным амином. Реакцию проводят с использованием любого пригодного метода конденсации карбоновой кислоты со спиртом или амином. Соответствующие диастереомеры соединений формулы IX можно разделять любыми пригодными методами разделения. Затем полученные очищенные диастереомерные сложные эфиры или амиды гидролизуют с образованием соответствующих чистых В- и 8-изомеров. Гидролиз проводят известными методами гидролиза сложных эфиров или амидов, которые исключают рацемизацию. Наконец, В- и 8-изомеры можно разделять с использованием ферментативного гидролиза любых (низш.)алкиловых сложных эфиров соответствующих соединений формулы VIII (см., например, ЛЬтат М., 61гагб С., Βίοοίι В., Тс1гаНсбгоп Ьей, 7053 (1989)) с образованием смеси соответствующей хиральной кислоты и хирального эфира. Сложный эфир и кислоту разделяют любым пригодным методом отделения кислоты от эфира. При проведении необходимой последовательности реакций конфигурация полученных соединений формулы VIII остается неизменной, при этом получают требуемые В- и 8-изомеры соединений формулы I.
Все соединения формулы I, которые включают соединения, перечисленные в примерах, активировали глюкокиназу ίη νίίτο при проведении биологических испытаний по методике, описанной в примере А. Таким образом, эти соединения увеличивают интенсивность метаболизма глюкозы, что вызывает повышенную секрецию инсулина. Следовательно, соединения формулы I являются активаторами глюкокиназы и могут применяться для повышения секреции инсулина.
По результатам испытаний, описанным в примере Б, следующие соединения обладают высокой активностью в качестве активаторов глюкокиназы ίη νίνο при пероральном введении:
Х-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Х-[5-(Х-гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2(В)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)-Х-пиразин-2-илпропионамид, 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((В)-3-оксоциклопентил)-Х-пиразин-2-илпропионамид, Х-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионамид, Х-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)пропионамид,
2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-метоксииминоциклопентил)-Х-пиразин-2-илпропионамид, Х-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)пропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид, Х-(5-бромпиразин-2-ил)-2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Х-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
Х-(5-бромпиразин-2-ил)-2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Х-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид.
Благодаря способности активировать глюкокиназу соединения формулы I могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения диабета типа II. Следовательно, как указано выше, лекарственные средства, содержащие соединения формулы I, также являются объектом настоящего изобретения. Объектом изобретения является также способ получения таких лекарственных средств, который включает переработку одного или более соединений формулы I и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных соединений, в готовую галеновую форму, например, при смешивании соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем и/или адъювантом.
Фармацевтические композиции можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Композиции можно также вводить ректальным способом, например, с использованием суппозиториев; местным или чрескожным способом, например, в форме мазей, кремов, гелей или растворов; или парентеральным способом, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, подоболочечно или чрескожно, например, с использованием инъекционных растворов. Кроме того, композиции можно вводить сублин- 17 011297 гвальным способом или в виде аэрозоля, например, в форме спрея.
При получении таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул соединения по настоящему изобретению смешивают с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами. Примеры пригодных эксципиентов для таблеток, драже или твердых желатиновых капсул включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк или стеариновую кислоту или ее соли. Пригодные носители для мягких желатиновых капсул включают, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного соединения в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никаких эксципиентов. При получении растворов и сиропов для инъекций в качестве эксципиентов используются вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и глюкоза. Пригодные эксципиенты для инъекционных растворов включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Пригодными носителями для суппозиториев, для местного или чрескожного введения являются, например, твердые или отвержденные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы. Фармацевтические композиции могут также содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, обволакивающие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные агенты. Предполагается, что все используемые адъюванты являются нетоксичными.
Предпочтительными формами введения являются внутривенный, внутримышечный или пероральный способ, наиболее предпочтительно пероральное введение. Дозы введения соединений формулы I в терапевтически эффективных количествах зависят от природы конкретного активного ингредиента, возраста и требований пациента и способа введения. В общем случае, дозы составляют приблизительно 1100 мг/кг массы тела в сутки.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
Примеры
Пример 1. 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропионил]-3 -метилмочевина.
С1
К раствору трифенилфосфина (11,90 г, 45,41 ммоль) и имидазола (6,18 г, 90,82 ммоль) в хлористом метилене (80 мл) при 0°С медленно добавляли иод (11,53 г, 45,41 ммоль), а затем добавляли по каплям раствор (тетрагидрофуран-2-ил)метанола (4,0 мл, 41,28 ммоль) в хлористом метилене (5 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме при 25°С. Полученное твердое вещество промывали пентаном (4x50 мл), экстракт фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: пентан/эфир, 80:20), при этом получали 2-иодметилтетрагидрофуран (2,09 г, 25%) в виде прозрачной бесцветной жидкости. МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С5Н9Ю (М') 211,9698, найд. 211,9708.
К раствору (3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (14,0 г, 0,07 моль) в метаноле (71 мл) добавляли каталитическое количество конц. серной кислоты и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 50:50), при этом получали метиловый эфир (3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (15,0 г, колич.) в виде твердого вещества белого цвета. !пл. 30-32°С. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С9Н8С12О2 (М') 217,9901, найд. 217,9907.
Раствор диизопропиламина (0,59 мл, 4,51 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона, а затем добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (1,8 мл, 4,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем медленно через трубку добавляли раствор метилового эфира (3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (825 мг, 3,76 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1 мл). Раствор ярко-желтого цвета перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем медленно через трубку добавляли раствор 2-иодметилтетрагидрофурана (798 мг, 3,76 ммоль) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и нагревали до 25°С при перемешивании в течение 14 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 90:10), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4-дихлофенил)3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропионовой кислоты (501 мг, 44%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (ЕЦ: т/е
- 18 011297 рассч. для С14Н16С12О3 (М^) 302,0477, найд. 302,0464.
Раствор метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропионовой кислоты (617 мг, 2,04 ммоль), метилмочевины (302 мг, 4,07 ммоль) и раствор метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 4,63 мл, 3,06 ммоль) нагревали при 100°С в течение 8 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме, неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 80:20), при этом получали 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3(тетрагидрофуран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевину в виде твердого вещества белого цвета. МС-ВР (ΕΊ): т/е рассч. для С15Н18С12Ы2О3 (М+) 344,0694, найд. 344,0699.
Пример 2. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
К раствору свежеполученного диизопропиламида лития (23 мл 0,31М раствора, 7,13 ммоль) при -78°С добавляли (3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (696 мг, 3,39 ммоль) в тетрагидрофуране/1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (8,5 мл, 3:1). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, при этом к смеси добавляли раствор 2-бромметилтетрагидрофурана (672 мг, 4,07 ммоль) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (2 мл). Реакционную смеь перемешивали -78°С в течение 2 ч, а затем смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакцию останавливали добавлением по каплям насыщенного раствора хлорида аммония, избыток растворителя удаляли в вакууме, остаток разбавляли водой (50 мл) и подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), экстракт промывали насыщенным раствором хлорида лития (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, содержащий ледяную уксусную кислоту, 50:50), при этом получали 2-(3,4-дихлофенил)3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропионовую кислоту (692,3 мг, 70,8%) в виде твердого вещества белого цвета. и 100-102°С. МС-ВР (ЕЛВ): т/е рассч. для СВН14С12О3 (М+Н+) 289,0399, найд. 289,0404.
К раствору 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропионовой кислоты (204,5 мг, 0,70 ммоль), 2-аминотиазола (71 мг, 0,70 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония (314 мг, 0,70 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,55 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (260 мкл, 1,49 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 25°С в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 50:50), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-Ы-тиазол-2илпропионамид (232,2 мг, 88,4%) в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 69-71°С. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С16Н16СШО28 (М+) 370,0309, найд. 370,0309.
Пример 3. 2-(4-Метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(В)-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
Раствор (В)-(+)-тетрагидро-2-фурановой кислоты (8,0 г, 68,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере аргона охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям борандиметилсульфид (19,6 мл, 207,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, а затем вновь охлаждали на ледяной бане до 0°С. Реакцию останавливали добавлением по каплям воды, затем смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 25:75), при этом получали (В)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (5,91 г, 84%) в виде бесцветного масла. [α]23 589 -16,69° (с 5,2, хлороформ).
Раствор (В)-(тетрагидротиопиран-3-ил)метанола (1,0 г, 9,8 ммоль) в хлористом метилене (35 мл) охлаждали до -78°С, а затем добавляли 2,6-лутидин (1,71 мл, 14,7 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,98 мл, 11,76 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин, а затем разбавляли гексаном (40 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в ва
- 19 011297 кууме, при этом получали (Я)-тетрагидрофуран-2-илметиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты в виде неочищенного масла.
К раствору 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты (6,91 г, 37,9 ммоль) в метаноле (100 мл) медленно добавляли конц. серную кислоту (1 мл) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x300 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали метиловый эфир (4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (7,28 г, 98%) в виде жидкости желтого цвета, который использовали без дополнительной очистки. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С1оН1202§ (М^) 196,0558, найд. 196,0559.
Раствор диизопропиламина (1,21 мл, 8,62 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона, а затем добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (3,3 мл, 8,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли по каплям раствор метилового эфира (4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (1,47 г, 7,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (3,34 мл). Реакционную смесь, которая приобретала золотой цвет, перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляли раствор (Я)тетрагидрофуран-2-илметилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (2,30 г, 9,8 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл) и концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы ВюЕаде (колонка ЕЬА8Н 40М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 9:1), при этом получали метиловый эфир 2-(4метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)пропионовой кислоты (0,810 г, 39%) в виде масла светло-желтого цвета. [α]23 589 -10,87° (с 0,46, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С15Н20О38 (МЦ 280,1133, найд. 280,1130.
К раствору метилового эфира 2-(4-метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)ил)пропионовой кислоты (0,693 г, 2,47 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 0,8М раствор гидроксида лития (4,01 мл, 4,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Водный слой подкисляли 10% соляной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония (1x10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенную 2-(4-метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)ил)пропионовую кислоту (0,653 г, 99%) в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при хранении. 1пл. 105-107°С. [α]23 589 -14,93° (с 0,75, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С14Н!8О38 (М6) 266,0976, найд. 266,0976.
К раствору 2-(4-метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)пропионовой кислоты (0,075 г, 0,28 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,186 г, 0,42 ммоль) и 2-аминотиазола (0,042 г, 0,42 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) при 25°С добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,84 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x10 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (1x10 мл), 1н. раствором гидроксида натрия (1x10 мл), 1н. соляной кислотой (1x10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x10 мл). Затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы ВюЕаде (колонка ЕЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 2:3), при этом получали 2-(4-метансульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)-№тиазол-2илпропионамид (0,068 г, 70%) в виде пены светло-желтого цвета. [α]23 589 -32,91° (с 0,24, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для ^7Η20Ν2Ο282 (М') 348,0966, найд. 348,0968.
Раствор 2-(4-метансульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)-№тиазол-2-илпропионамида (0,061 г, 0,18 ммоль) в муравьиной кислоте (0,20 мл, 5,25 ммоль) охлаждали до 0°С, а затем добавляли 30% раствор пероксида водорода (0,10 мл, 0,875 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем нагревали до 25°С при перемешивании в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали добавлением 10% раствора бисульфита натрия. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы ВюЕаде (колонка ЕЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 2:3), при этом получали 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)-№тиазол-2-илпропионамид (0,062 г, 70%) в виде пены белого цвета, [α]23 589 -33,0° (с 0,20, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для ^7Η20Ν2Ο482 (М+) 380,0864, найд. 380,0873.
Пример 4. 2-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-№пиразин-2-ил-3 -(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)пропи- 20 011297 онамид.
Раствор трихлорида алюминия (54,9 г, 412 ммоль) в хлороформе (180 мл) в атмосфере аргона охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор метилового эфира хлороксоуксусной кислоты (24,3 мл, 264 ммоль) в хлороформе (180 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли по каплям раствор 2-хлортиоанизола (39,4 г, 247 ммоль) в хлороформе (180 мл), при этом смесь окрашивалась в красный цвет. Полученную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 4 ч. Затем смесь медленно выливали в лед (700 мл), полученную смесь желтого цвета перемешивали в течение 15 мин и фильтровали через целит для удаления солей алюминия. Фильтрат экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали метиловый эфир (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты (36,4 г, 60%) в виде масла светло-желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ: ш/е рассч. для С10ЩСЮ38 (М') 243,9961, найд. 243,9958.
Раствор метилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты (61,7 г, 252 ммоль) в толуоле (120 мл) нагревали до 50°С, а затем через капельную воронку добавляли по каплям 3М раствор гидроксида натрия (105 мл, 313 ммоль), поддерживая температуру не выше 60°С. После добавления реагента смесь перемешивали при 50°С в течение еще 1,5 ч, при этом наблюдалось образование осадка желтого цвета. Нагревание прекращали и к теплому раствору добавляли по каплям конц. соляную кислоту (10,6 мл, 290 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 25°С и перемешивали при указанной температуре в течение 16 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой (50 мл) и толуолом (50 мл). Твердое вещество высушивали в вакууме в течение 1 ч, а затем при высоком вакууме в вакуум-эксикаторе, при этом получали (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусную кислоту (57,22 г, 98%) в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 166°С (разл.). МС-ВР (РАВ): ш/е рассч. для С9Н7СЮ38 (М+Νη)' 252,9702, найд. 252,9700.
В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, помещали гидразингидрат (8,5 мл, 273 ммоль), охлаждали до -50°С и одной порцией добавляли (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусную кислоту (12,6 г, 54,6 ммоль), при этом происходило выделение тепла и повышение температуры смеси. Полученную смесь белого цвета нагревали до 80°С, после чего нагревание прекращали и одной порцией добавляли гидроксид калия (2,09 г, 31,7 ммоль), при этом налюдалось выделение тепла. Затем смесь перемешивали при 25°С до снижения температуры реакционной смеси до 80°С, после чего добавляли вторую порцию гидроксида калия (2,09 г, 31,7 ммоль), при этом вновь наблюдалось выделение тепла. Смесь вновь охлаждали до 80°С и добавляли третью порцию гидроксида калия (2,09 г, 31,7 ммоль), при этом вновь наблюдалось выделение тепла. Смесь охлаждали до 80°С, добавляли последнюю четвертую порцию гидроксида калия (2,09 г, 31,7 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Гомогенную реакционную смесь охлаждали до 25°С и разбавляли водой (12 мл). Затем смесь переносили в делительную воронку, добавляли воду (12 мл) и диэтиловый эфир (40 мл), слои разделяли и водный слой переносили в колбу. Органический слой экстрагировали водой (2x15 мл), водные экстракты объединяли, добавляли гептан (20 мл) и смесь тщательно перемешивали. Затем к раствору в течение 30 мин добавляли по каплям конц. соляную кислоту (26 мл), поддерживая температуру смеси не выше 50°С на ледяной бане. Опалесцирующую суспензию перемешивали при 25°С в течение 3 ч, твердое вещество отделяли фильтрованием и последовательно промывали 1н. соляной кислотой (2x6 мл), гептаном (1x12 мл) и гептаном/диэтиловым эфиром (15 мл, 4:1). Твердое вещество высушивали в высоком вакууме, при этом получали (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусную кислоту (10,48 г, 89%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 105,6-108,4°С. МС-ВР (ЕЦ: ш/е рассч. для С9НдС1О28 (М+) 216,0012, найд. 216,0022.
К раствору (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (7,00 г, 32,30 ммоль) в метаноле (150 мл) медленно добавляли конц. серную кислоту (2,8 мл, 52,65 ммоль) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Остаток разбавляли этилацетатом (500 мл), органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали метиловый эфир (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (7,41 г, 99,4%) в виде масла светло-желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ: ш/е рассч. для С10НПС1О28 (М+) 230,0168, найд. 230,0166.
Раствор (К)-(тетрагидротиопиран-3-ил)метанола (3,0418 г, 4,095 ммоль, полученного, как описано в примере 3) в хлористом метилене (10 мл) охлаждали до -78°С, добавляли 2,4,6-коллидин (830 мкл, 6,3 ммоль), а затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (830 мкл, 4,91 ммоль). Смесь перемешива- 21 011297 ли при -78°С в течение 40 мин, а затем разбавляли гексаном (20 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали (К)-(тетрагидрофуран-2ил)метиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты в виде неочищенного масла.
Раствор диизопропиламина (0,55 мл, 3,94 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°С в атмосфете аргона, а затем добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (1,51 мл, 3,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли по каплям раствор метилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (0,72 г, 3,15 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3,5 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1,2 мл). Реакционную смесь, которая приобретала золотой цвет, перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляли раствор (К)-тетрагидрофуран-2-илметилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,959 г, 4,10 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 52 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (25 мл) и концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, от 9:1 до 85:15), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(К)-ил)пропионовой кислоты (0,519 г, 52%) в виде масла светло-желтого цвета. [α]23 589 -19,02° (с 0,51, хлороформ). МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С15Н19С1О38 (М+) 314,0743, найд. 314,0743.
К раствору метилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(К)ил)пропионовой кислоты (0,519 г, 1,65 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли 0,8М раствор гидроксида лития (40,7 мл, 33,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Водный слой подкисляли 10% соляной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенную 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(К)ил)пропионовую кислоту (0,495 г, 95,8%) в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при хранении. ίΗΠ. 93-96°С. [α]23 589 -23,7° (с 0,46, хлороформ). МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С14Н17С1О38 (М+) 300,0587, найд. 300,0579.
К раствору 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(К)-ил)пропионовой кислоты (60 мг, 0,2 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 капли) и смесь охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (110 мкл, 0,22 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до 25°С. Смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителей и избытка оксалилхлорида. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли по каплям раствор 2-аминопиразина (57 мг, 0,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и пиридине (65 мкл, 0,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, затем разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В|о1аде (колонка ЕЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 1:4), при этом получали 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-№ пиразин-2-ил-3(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)пропионамид (50 мг, 66,1%) в виде бесцветной смолы. [α]23589 -43,33° (с 0,45, хлороформ). МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для СЛСЖОЗ (М+) 377,0965, найд. 377,0979.
Раствор 2-(3 -хлор-4-метилсульфанилфенил)-№пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(К)-ил)пропионамида (0,060 г, 0,16 ммоль) в муравьиной кислоте (0,19 мл, 4,8 ммоль) охлаждали до 0°С, а затем добавляли 30% раствор пероксида водорода (0,10 мл, 0,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем реакцию останавливали добавлением 10% раствора бисульфита натрия. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли по каплям раствор перманганата калия (0,028 г, 0,176 ммоль) в воде (0,5 мл). Раствор темно-коричневого цвета перемешивали при 25°С в течение 30 мин, разбавляли метанолом (10 мл), фильтровали для удаления солей и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В|о1аде (колонка ЕЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 1:1 до 1:4), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№пиразин-2-ил-3(тетрагидрофуран-2(К)-ил)пропионамид (44 мг, 67,1%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР: т/е рассч. для С18Н20СШ3О48 (М+) 409,0863, найд. 409,0868.
Пример 5. 2-(4-Метансульфонил-3-трифторметилфенил)-№пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(К)ил)пропионамид.
- 22 011297
К раствору (4-фтор-3-трифторметилфенил)уксусной кислоты (4,90 г, 22,06 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли конц. серную кислоту (7 капель) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали метиловый эфир (4-фтор-3-трифторметилфенил)уксусной кислоты (5,02 г, 96%) в виде бесцветного масла.
Раствор диизопропиламина (1,86 мл, 13,29 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (45 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона, а затем добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (5,10 мл, 12,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли по каплям раствор метилового эфира (4-фтор-3-трифторметилфенил)уксусной кислоты (2,51 г, 10,63 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (6,5 мл). Реакционную смесь, которая приобретала золотой цвет, перемешивали при -78°С в течение 1 ч, при этом к смеси добавляли раствор (Я)-тетрагидрофуран-2-илметилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (3,23 г, 13,81 ммоль, полученного, как описано в примере 3) в сухом тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл) и смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка ЕЬЛ8Н 40М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 85:15), при этом получали метиловый эфир 2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-3(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)пропионовой кислоты (2,50 г, 39%) в виде бесцветного масла. [α]23 589 -18,62° (с 0,29, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С15Н20О38 (М+Ыа)+ 343,0928, найд. 343,0927.
К раствору метилового эфира 2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)ил)пропионовой кислоты (1,97 г, 6,15 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) при 25°С в атмосфере аргона осторожно добавляли тиометоксид натрия (0,680 г, 9,27 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления Ν,Νдиметилформамида. Остаток суспендировали в насыщенном растворе хлорида аммония (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли 0,8М раствор гидроксида лития (20,60 мл, 16,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Водный слой подкисляли 10% соляной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенную 2-(4-метилсульфанил-3трифторметилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)пропионовую кислоту (1,71 г, 83%) в виде масла светло-желтого цвета. [α]23 589 -23,26° (с 0,49, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С15Н17Е3О38 (М-Н2О)+ 316,0744, найд. 316,0749.
К раствору 2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)пропионовой кислоты (67 мг, 0,20 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 капли) и смесь охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,11 мл, 0,22 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до 25°С, а затем концентрировали в вакууме для удаления растворителей и избытка оксалилхлорида. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли по каплям раствор 2-аминопиразина (57 мг, 0,60 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и пиридине (0,065 мл, 0,80 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка ЕЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 1:1), при этом получали 2-(4-метилсульфанил-3трифторметилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(Я)-ил)пропионамид (51 мг, 61%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С19Н20Е3^О28 (М+) 411,1228, найд. 411,1229.
Раствор 2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3 -(тетрагидрофуран-2(Я)ил)пропионамида (0,054 г, 0,13 ммоль) в муравьиной кислоте (0,16 мл, 3,0 ммоль) охлаждали до 0°С, а затем добавляли 30% раствор пероксида водорода (0,08 мл, 0,65 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем реакцию останавливали добавлением 10% раствора бисульфита
- 23 011297 натрия. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали для удаления твердого вещества и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли с метаноле (1 мл) и добавляли по каплям раствор перманганата калия (0,023 г, 0,143 ммоль) в воде (0,5 мл). Раствор темно-коричневого цвета перемешивали при 25°С в течение 30 мин, разбавляли метанолом (10 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В1о1аде (колонка ЕЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 7:3 до 1:1), при этом получали 2-(4-метансульфонил-3трифторметилфенил)-№пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(В)-ил)пропионамид (33 мг, 57,3%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР: т/е рассч. для С19Н20Е3^О48 (М^) 443,1127, найд. 443,1137.
Пример 6. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-№пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропионамид.
К раствору тетрагидро-3-фуранметанола (3,0 г, 29,4 ммоль) в хлористом метилене (45 мл) при 25°С добавляли 4-(диметиламино)пиридин (3,99 г, 32,31 ммоль) и паратолуолсульфонилхлорид (5,60 г, 29,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Затем смесь переносили в делительную воронку, промывали 1н. соляной кислотой (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием системы Вю1аде (колонка РЬЛ8Н 40М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 60:40), при этом получали тетрагидрофуран-3-илметиловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты (6,57 г, 97%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (Е8)+: т/е рассч. для С12Н!6О48 (М+Νη)' 279,0661, найд. 279,0664.
Раствор тетрагидрофуран-3-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (6,50 г, 25,36 ммоль) и иодида натрия (11,02 г, 73,54 ммоль) в ацетоне (200 мл) нагревали при 60°С в течение 16 ч. Затем полученную суспензию охлаждали до 10°С и фильтровали. Осадок солей промывали холодным ацетоном (50 мл). Фильтрат и промывные фракции концентрировали в вакууме, при этом получали густую суспензию. К остатку добавляли хлористый метилен (100 мл), осадок отделяли фильтрованием и промывали хлористым метиленом (20 мл). Фильтрат и промывные фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме, при этом получали 3иодметилтетрагидрофуран в виде масла светло-желтого цвета.
Раствор диизопропиламина (0,84 мл, 5,98 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°С в атмосфете аргона, а затем добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (2,29 мл, 5,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, при этом медленно добавляли раствор метилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (1,20 г, 5,20 ммоль, полученный, как описано в примере 4) в тетрагидрофуране (5 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (0,75 мл). Раствор ярко-желтого цвета перемешивали при -78°С в течение 1 ч, при этом через трубку добавляли раствор 3-иодметилтетрагидрофурана (2,21 г, 10,4 ммоль) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидиноне (0,69 мл) и тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 48 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органические слои объединяли, промывали 10% серной кислотой (25 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка ЕЬЛ8Н 40М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 75:25), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3(тетрагидрофуран-3-ил)пропионовой кислоты (663 мг, 41%) в виде масла светло-желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С15Н19С1О38 (М+) 314,0743, найд. 314,0729.
Раствор метилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидрофуран-3ил)пропионовой кислоты (663 мг, 2,11 ммоль) в муравьиной кислоте (0,79 мл) и тетрагидрофуране (2,89 мл) охлаждали на ледяной бане до 0°С, а затем добавляли 30% раствор пероксида водорода (1,19 мл, 10,53 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора сульфита натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка ЕЬЛ8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 50:50), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-3ил)пропионовой кислоты (729 мг, 100%) в виде твердого воскообразного вещества белого цвета. МС-ВР (Е8)+: т/е рассч. для С15Н19СЮ58 (М+№)+ 369,0534, найд. 369,0536.
- 24 011297
К раствору метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-3ил)пропионовой кислоты (729 мг, 2,10 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли раствор гидроксида калия (694 мг, 10,51 ммоль) в воде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, концентрировали в вакууме для удаления этанола, а затем подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 2. Затем полученную смесь экстрагировали хлористым метиленом (3x10 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали 2-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропионовую кислоту (654 мг, 94%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ЕЗ): т/е рассч. для С14Н!7С1О53 (М+Ыа)+ 355,0377, найд. 355,0382.
Раствор трифенилфосфина (118 мг, 0,45 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) охлаждали до 0°С и добавляли Ν-бромсукцинимид (91 мг, 0,51 ммоль). После растворения реагента к охлажденному раствору пурпурного цвета добавляли 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропионовую кислоту (100 мг, 0,30 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, нагревали до 25°С и перемешивали в течение еще 30 мин. Затем к смеси пурпурного цвета добавляли 2-аминопиразин (43 мг, 0,45 ммоль) и пиридин (0,07 мл, 0,90 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x15 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В|о1аде (колонка ЕЬЛЗН 12М, диоксид кремния, элюент: хлористый метилен/метанол, 1,5:98,5), при этом получали 2-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-№пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропионамид (46 мг, 37%) в виде пены светло-оранжевого цвета. МС-ВР (Е3)+: т/е рассч. для С18Н20СШ3О43 (М+Н)+ 410,0936, найд. 410,0940.
Пример 7. 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевина.
С1
Раствор диизопропиламина (2,63 мл, 18,2 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) охлаждали до -78°С в атмосфете аргона, а затем добавляли 2,0М раствор н-бутиллития в гексане (9,1 мл, 18,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем медленно через трубку добавляли раствор метилового эфира (3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (3,62 г, 16,5 ммоль, полученный, как описано в примере 1) в тетрагидрофуране (20 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (6 мл). Раствор ярко-желтого цвета перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем через трубку добавляли раствор 2-бромметилтетрагидропирана (2,5 мл, 19,8 ммоль) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидиноне (4 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 90:10), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4дихлофенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (4,68 г, 89%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (ЕЩ т/е рассч. для С15Н18С12О3 (М+) 316,0633, найд. 316,0625.
Раствор метилового эфира 2-(3,4-дихлофенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (374 мг, 1,19 ммоль), метилмочевины (176 мг, 2,38 ммоль) и раствор метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 2,5 мл, 1,78 ммоль) нагревали при 100°С в течение 8 ч, при этом реакционная смесь становилась опалесцирующей. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и фильтровали через слой силикагеля.
Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, от 95:5 до 60:40), при этом получали две диастереомерных пары 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевины (76 мг, 19%) в виде тведого вещества белого цвета (1) первая пара диастереомеров: 1пл. 172,8-174,2°С. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С16Н20С1^2О3 (М+) 358,0851, найд. 358,0848;
(2) вторая пара диастереомеров: МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С16Н20С1^2О3 (М+) 358,0851, найд. 358,0848.
Пример 8. 1-[2-(4-Метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевина.
- 25 011297
К раствору 4-(метансульфонил)фенилуксусной кислоты (43,63 г, 0,204 ммоль) в метаноле (509 мл) медленно добавляли конц. серную кислоту (2 мл) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Остаток разбавляли этилацетатом (800 мл), органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: гексан/этилацетат, 1:1), при этом получали метиловый эфир 4-(метансульфонил)фенилуксусной кислоты (45,42 г, 98%) в виде масла желтого цвета, которое затвердевало при хранении при 25°С с образованием твердого вещества кремового цвета. 1пл. 78-80°С. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С10Н12О48 (М4) 228,0456, найд. 228,0451.
Раствор диизопропиламина (0,67 мл, 4,82 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до -78°С в атмосфете аргона, а затем добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (1,93 мл, 4,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, при этом добавляли раствор метилового эфира (4-метансульфонилфенил)уксусной кислоты (1,00 г, 4,38 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (2 мл). Раствор ярко-желтого цвета перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем через трубку добавляли раствор 2-бромметилтетрагидропирана (0,67 мл, 5,26 ммоль) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 40М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 70:30), при этом получали метиловый эфир 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2ил)пропионовой кислоты (157 мг, 11%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С16Н22О58 (М+) 326,1188, найд. 326,1189.
Раствор метилового эфира 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (75 мг, 0,23 ммоль), метилмочевины (34 мг, 0,46 ммоль), раствор метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 0,49 мл, 0,35 ммоль) и метанол (0,5 мл) нагревали при 100°С в течение 8 ч, при этом реакционная смесь становилась опалесцирующей. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 30:70), при этом получали 1-[2-(4-метансульфонилфенил)-3(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевину (5 мг, 6%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С17Н24М2О58 (М+Н)+ 369,1484, найд. 369,1495.
Пример 9. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид.
К раствору метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (4,68 г, 14,75 ммоль, полученного, как описано в примере 7) в этаноле (150 мл) добавляли раствор гидроксида калия (1,66 г, 29,50 ммоль) в воде (16 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл), концентрировали в вакууме для удаления этанола и подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 2. Продукт экстрагировали хлористым метиленом (3x20 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: хлористый метилен/метанол + 1% уксусной кислоы, 90:10), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран2-ил)пропионовую кислоту (3,91 г, 87%) в виде прозрачного бесцветного масла. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С14Н16С12О3 (М4) 302,04765, найд. 302,0473.
К раствору 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (81 мг, 0,27 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-М,М,М',М'тетраметилурония (112 мг, 0,29 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,14 мл, 0,080 ммоль) и 2аминотиазол (40 мг, 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1x10 мл), 1н. раствором гидроксида натрия (1x10 мл), 1н. соляной кислотой (1x10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, от 90:10 до 60:40), при этом получали 2-(3,4дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-Н-тиазол-2-илпропионамид (35 мг, 34%) в виде масла светло
- 26 011297 желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С17Н18С12М2О28 (М4) 384,0466, найд. 384,0468.
Пример 10. 2(В)-(3,4-Дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
Раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (2,56 г, 8,44 ммоль, полученной, как описано в примере 9) в тетрагидрофуране (80 мл) охлаждали до -78°С, добавляли триэтиламин (1,30 мл, 9,65 ммоль) и триметилацетилхлорид (1,10 мл, 8,84 ммоль) и полученную суспензию белого цвета перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем при 0°С в течение 45 мин. В другой колбе к раствору (8)-4-изопропил-2-оксазолидинона (1,04 г, 8,04 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), охлажденному до -78°С, добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (3,4 мл, 8,44 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем нагревали до 25°С при перемешивании в течение 10 мин. Затем первую реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и в течение 5 мин медленно через трубку добавляли вторую реакционную смесь. Объединенную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и нагревали до 25°С при перемешивании в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора бисульфита натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x15 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230400 меш, элюент: градиент от гексана до гексана/этилацетата, 80:20), при этом получали два продукта: (1) 3-[2(8)-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-4(8)-изопропилоксазолидин-2-он (506 мг, 15%) в виде прозрачного бесцветного масла; и (2) 3-[2(В)-(3,4-дихлорфенил)-3(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-4(8)-изопропилоксазолидин-2-он (560 мг, 17%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Раствор 3-[2(В)-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-4(8)-изопропилоксазолидин-2-она (560 мг, 1,40 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (10 мл) охлаждали до 0°С, добавляли 30% раствор пероксида водорода (0,7 мл), гидроксид лития (117 мг, 2,80 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением раствора сульфита натрия (0,71 г, 5,6 ммоль в 4 мл), а затем добавляли 0,5н. раствор бикарбоната натрия (13 мл). Тетрагидрофуран удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x20 мл). Водный слой подкисляли 5н. соляной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (4x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали 2(В)-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовую кислоту (203 мг, 48%) в виде прозрачного бесцветного масла.
К раствору 2(К.)-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (80 мг, 0,26 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (177 мг, 0,40 ммоль) и 2-аминотиазола (40 мг, 0,40 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) при 25°С добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x10 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (1x10 мл), 1н. раствором гидроксида натрия (1x10 мл), 1н. соляной кислотой (1x10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, от 95:5 до 70:30), при этом получали 2(К.)-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (57 мг, 57%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С|-Н|8С12№О28 (М') 384,066, найд. 384,1467.
Пример 11. 2-(4-Метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
К раствору метилового эфира 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (75 мг, 0,23 ммоль, полученного, как описано в примере 8) в этаноле (5 мл) добавляли раствор гидроксида калия (32 мг, 0,58 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления этанола и подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 2. Раствор экстрагировали хлористым метиленом (3x15 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс
- 27 011297 хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: от гексана до гексана/этилацетата +1% уксусной кислоты, 60:40), при этом получали 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2ил)пропионовую кислоту (60 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С15Н20О58 (М+Н)+ 313,1109, найд. 313,1111.
К раствору 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (60 мг, 0,19 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (127 мг, 0,29 ммоль) и 2-аминотиазола (28 мг, 0,29 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) при 25°С добавляли триэтиламин (0,08 мл, 0,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x15 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (1x10 мл), 1н. раствором гидроксида натрия (1x10 мл), 1н. соляной кислотой (1x10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 20:80), при этом получали 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-М-тиазол-2илпропионамид (54 мг, 71%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (Ш): т/е рассч. для С18Н22Ы2О482 (М+) 394,1021, найд. 394,1021.
Пример 12. 2-(4-Метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-Н-тиазол-2илпропионамид.
Раствор (тетрагидропиран-2-ил)метанола (3,4 г, 29,26 ммоль) в сухом хлористом метилене (140 мл) и 2,6-лутидина (5,23 мл, 45,02 ммоль) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона, а затем добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,78 мл, 35,11 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем разбавляли гексаном (200 мл). Затем смесь промывали 50% раствором бикарбоната натрия (150 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, при этом получали тетрагидропиран-2-илметиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты в виде неочищенного масла, который использовали без дополнительной очистки.
Раствор диизопропиламина (7,04 мл, 49,97 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (140 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона, а затем добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (19,8 мл, 49,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли по каплям раствор (4фтор-3-трифторметилфенил)уксусной кислоты (5,00 г, 22,51 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (8,5 мл). Реакционную смесь, которая приобретала золотой цвет, перемешивали при -78°С в течение 1 ч, при этом к смеси добавляли раствор тетрагидропиран-2-илметилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (7,26 г, 29,26 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 30 мин. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный слой подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, от 3:7 до 1:1), при этом получали 2-(4фтор-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовую кислоту (5,20 г, 72%) в виде смолы желтого цвета. МС-ВР (Ш): т/е рассч. для С15Н16Р4О3 (М+Ыа)+ 343,0931, найд. 343,0928.
К раствору 2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (5,20 г, 16,24 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (90 мл) при 25°С в атмосфере аргона осторожно добавляли 95% гидрид натрия (410 мг, 17,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем добавляли тиометоксид натрия (2,40 г, 32,48 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 4,5 ч, а затем концентрировали в вакууме для удаления Ν,Ν-диметилформамида. Остаток разбавляли водой (100 мл), раствор подкисляли 1 н. соляной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2x600 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: хлороформ/метанол, от 98:2 до 9:1), при этом получали 2-(4метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовую кислоту (5,70 г, 100%) в виде смолы желтого цвета. МС-ВР (Ш): т/е рассч. для С16Н1ЭР3О38 (М+Να)' 371,0899, найд. 371,0902.
Раствор 2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (348 мг, 1,0 ммоль) в муравьиной кислоте (1,20 мл, 30 ммоль) и тетрагидрофуране (1,0 мл) охлаждали до 0°С, а затем добавляли 30% раствор пероксида водорода (1,34 мл, 10 ммоль). Полученный раствор нагревали до 25°С и перемешивали в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавли
- 28 011297 вали добавлением насыщенного раствора бисульфита натрия и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали 2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2ил)пропионовую кислоту (378 мг, 100%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР (ΕΊ): т/е рассч. для С16Н19Е3О58 (М+Νη)' 403,0797, найд. 403,0803.
К раствору 2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (50 мг, 0,13 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 капли) и смесь охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,08 мл, 0,156 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до 25°С, а затем концентрировали в вакууме для удаления растворителей и избытка оксалилхлорида. Остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (1 мл) и добавляли по каплям раствор 2-аминотиазола (28 мг, 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и 2,6-лутидине (0,08 мл, 0,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка ЕЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 7:3 до 6:4 и от 6:4 до 1:1), при этом получали 2-(4метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (37 мг, 61%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С19Н21Е3^О482 (М+Н)+ 463,0968, найд. 463,0974.
Пример 13. 2(Я)-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3 -(4-гидроксициклогексил)пропионамид.
К раствору 2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил) пропионамида (30,0 мг, 0,064 ммоль, полученного, как описано в примере 61) в метаноле (0,5 мл) добавляли боргидрид натрия (6,03 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 мин. Затем смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и реакцию останавливали добавлением по каплям воды. Затем добавляли 5 мл воды и смесь концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка ЕЬЛ8Н 128, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 3:7), при этом получали 2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксициклогексил)пропионамид (29,0 мг, 96,3%) в виде пены светло-желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для ЩоН^СШО^ (М+Н)+ 472,0859, найд. 472,0866.
Пример 14. 2-(4-Метансульфонил-3-трифторметилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-2ил)пропионамид.
К раствору 2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (50 мг, 0,13 ммоль, полученной, как описано в примере 12) в хлористом метилене (1 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 капли) и смесь охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,08 мл, 0,156 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления растворителей и избытка оксалилхлорида. Остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (1 мл) и добавляли по каплям раствор 2аминопиразина (15 мг, 0,156 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и 2,6-лутидине (0,02 мл, 0,157 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка ЕЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 7:3 до 1:1), при этом получали 2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионамид (13 мг, 22%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С20Н22Е3ЩО48 (М+Νη)' 480,1175, найд. 480,1177.
- 29 011297
Пример 15. Метиловый эфир 6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран2-ил)пропиониламино]никотиновой кислоты.
Смесь 6-аминоникотиновой кислоты (4,0 г, 28,9 ммоль), метанола (75 мл) и конц. соляной кислоты (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученное твердое вещество обрабатывали водой (20 мл), добавляли бикарбонат натрия до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали метиловый эфир 6-аминоникотиновой кислоты (3,12 г, 71%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (Е^: т/е рассч. для С-Н8№О2 (М^) 152,0586, найд. 152,0586.
К раствору 2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионовой кислоты (300 мг, 0,79 ммоль, полученной, как описано в примере 12) в хлористом метилене (6 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (7 капель) и смесь охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,48 мл, 0,95 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления растворителей и избытка оксалилхлорида. Остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (6 мл) и добавляли по каплям раствор метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты (252 мг, 1,67 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и 2,6лутидине (0,48 мл, 3,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В|о1аде (колонка РЬЛ8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 7:3 до 1:1), при этом получали метиловый эфир 6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино]никотиновой кислоты (227 мг, 55%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ЕГ): т/е рассч. для С23Н25Рз^О68 (М+Н)+ 537,1277, найд. 537,1284.
Пример 16. 6-[2-(4-Метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино]никотиновая кислота.
К раствору метилового эфира 6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран2-ил)пропиониламино]никотиновой кислоты (21 мг, 0,04 ммоль, полученного, как описанов примере 15) в метаноле (0,40 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (90,20 мл, 0,20 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, разбавляли водой и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный водный раствор подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенную 6-[2-(4-метилсульфонил-3трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино]никотиновую кислоту (15 мг, 75%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С22Н23Р3О68 (М+Н)+ 501,1302, найд. 501,1305.
Пример 17. №(5-Гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-
К раствору метилового эфира 6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран2-ил)пропиониламино]никотиновой кислоты (129 мг, 0,25 ммоль, полученного, как описано в примере 15) в этиловом эфире (6 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 1,0М раствор литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире (0,30 мл, 0,30 ммоль) и реакционную смесь оранжевого цвета перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением по каплям воды (10 мл) и смесь экстрагировали этил- 30 011297 ацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка РЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 8:2), при этом получали N-(5гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил) (М+Н)+ 487,1509, найд. 487,1514.
Пример 18. 2-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-И-пиразин-2-ил-3-(тетрагидротиопиран-3 (К)ил)пропионамид.
С1
Суспензию метилового эфира (3-хлор-4-метилсульфонилфенил)уксусной кислоты (1,00 г, 4,33 ммоль, полученного, как описано в примере 4) в муравьиной кислоте (6,54 мл, 92,30 ммоль) охлаждали до 0°С, затем добавляли 30% раствор пероксида водорода (1,47 мл, 13,85 ммоль) и полученный раствор нагревали до 25°С при перемешивании в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и продукт высаживали добавлением воды (100 мл). Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали в вакууме, при этом получали очищенный метиловый эфир (3-хлор-4метансульфонилфенил)уксусной кислоты (1,11 г, 97,5%) в виде твердого вещества белого цвета. !пл. 5457°С. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С10НПС1О48 (М+) 262,0066, найд. 262,0060.
К раствору диметилового эфира 3,3'-тиодипропионовой кислоты (30,00 г, 144,0 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (200 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (7,00 г, 145,8 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Растворитель удаляли в вакууме, полученный остаток разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x150 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x150 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде в две стадии (колонка РЬА8Н 40М, диоксид кремния, элюент: гексан/диэтиловый эфир, 9:1), при этом получали метиловый эфир 4-гидрокси-5,6-дигидро-2Н-тиопиран-3-карбоновой кислоты (12,89 г, 51,4%) в виде бесцветного масла.
К суспензии пекарских (растворимых) дрожжей (30 г) в воде (700 мл) добавляли сахарозу (142 г). Смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч, а затем добавляли метиловый эфир 4-гидрокси-5,6дигидро-2Н-тиопиран-3-карбоновой кислоты (4,06 г, 23,31 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 22 ч и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (5x300 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 40М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 3:1), при этом получали метиловый эфир 4(8)-гидрокситетрагидротиопиран-3(К)карбоновой кислоты (4,08 г, 99,3%) в виде бесцветного масла. [α]23 589 +37,76° (с 2,9, метанол).
К раствору метилового эфира 4(8)-гидрокситетрагидротиопиран-3(К)-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,674 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере аргона добавляли 1,1'тиокарбонилдиимидазол (2,085 г, 11,35 ммоль) и пиридин (6,88 мкл, 8,511 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 36 ч, а затем разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка РЬА8Н 40М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 4:1), при этом получали метиловый эфир 4(8)-(имидазол-1-карботиоилокси)тетрагидротиопиран-3(К)-карбоновой кислоты (901 мг, 55,4%) в виде масла бежевого цвета. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для СцН14И2О382 (М+) 286,0446, найд. 286,0438.
К раствору гидрида трибутилолова (1,702 мл, 6,292 ммоль) в диоксане (82,59 мл) добавляли 2,2'азобисизобутиронитрил (110,7 мг, 0,661 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли раствор метилового эфира 4(8)-(имидазол-1карботиоилокси)тетрагидротиопиран-3(К)-карбоновой кислоты (901 мг, 3,146 ммоль) в диоксане (3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 30 мин, а затем охлаждали на ледяной бане. Растворитель удаляли в вакууме, остаток суспендировали в ацетонитриле (100 мл) и промывали гексаном (3x30 мл). Полученный раствор концентрировали в вакууме, остаток растворяли в су- 31 011297 хом тетрагидрофуране (18,07 мл) в атмосфере аргона, охлаждали на ледяной бане, а затем добавляли 1,0М раствор литийалюминия гидрида в тетрагидрофуране (3,159 мл, 3,159 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, реакцию останавливали добавлением этилацетата (30 мл). Затем к смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и слои разделяли. Водный слой промывали этилацетатом (2x25 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 7:3), при этом получали (К)-(тетрагидротиопиран-3-ил)метанол (291 мг, 69,7%) в виде бесцветного масла. [α]23 589 -4,87° (с 0,78, метанол). МС-ВР (ЕЦ: ш/е рассч. для СбН12О8 (М+) 132,0609, найд. 132,0614.
К раствору (К)-(тетрагидротиопиран-3-ил)метанола (180 мг, 1,36 ммоль) в хлористом метилене (16,82 мл), охлажденному до -78°С, добавляли 2,6-лутидин (192,8 мкл, 1,66 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (268,0 мкл, 1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и затем разбавляли гексаном (20 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ацетоне (17 мл) и обрабатывали иодидом натрия (612,3 мг, 4,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин, а затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в хлористом метилене (25 мл). Полученную смесь промывали водой (1x15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 128, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 97:3), при этом получали 3(К)-иодметилтетрагидротиопиран (139 мг, 42,2%) в виде масла светло-желтого цвета, которое не анализировали, а непосредственно использовали на стадии алкилирования.
К раствору диизопропиламида лития (2,0М) в гептане/тетрагидрофуране/этилбензоле (564,0 мкл, 1,128 ммоль) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (157,0 мкл, 1,040 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляли метиловый эфир (3-хлор-4метансульфонилфенил)уксусной кислоты (269,4 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем нагревали до 0°С. К смеси добавляли раствор 3(К)-иодметилтетрагидротиопирана (71,00 мг, 0,293 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1 мл), нагревали до 25°С и перемешивали в течение 19 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл) и смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 4:1), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3(К)-(тетрагидротиопиран-3-ил)пропионовой кислоты (96 мг, 86,9%) в виде бесцветного масла. [α]23 589 +10,93° (с 0,076, метанол). МС-ВР (ЕЦ: ш/е рассч. для С16Н21С1О482 (М+) 376,0570, найд. 376,0574.
Раствор метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3(К)-(тетрагидротиопиран-3ил)пропионовой кислоты (247 мг, 0,655 ммоль) в метаноле (4,75 мл) обрабатывали 0,8М раствором гидроксида лития (7,27 мл, 5,895 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный водный слой подкисляли 10% соляной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенную 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)3(К)-(тетрагидротиопиран-3-ил)пропионовую кислоту (227,0 мг, 95,5%) в виде пены светло-желтого цвета. [α]23 589 +12,21° (с 0,79, метанол).
Раствор 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3(К)-(тетрагидротиопиран-3-ил)пропионовой кислоты (52 мг, 0,143 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) обрабатывали Ν,Ν-диметилформамидом (0,1 мл) и охлаждали до 0°С. В реакционную смесь добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (143 мкл, 0,286 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления растворителей и избытка оксалилхлорида. Полученный остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (1 мл) и добавляли по каплям раствор 2-аминопиразина (27,2 мг, 0,286 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и пиридине (57,8 мкл, 0,715 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 1:1), при этом получали 2-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-№пиразин-2-ил-3(К)-(тетрагидротиопиран-3-ил)пропионамид (44 мг, 69,8%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР (ЕЦ: ш/е рассч. для С1дН22С1NзОз82 (М+Н)+ 440,0864, найд. 440,0867.
Пример 19. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(1-оксогексагидро-1Х4-тиопиран-3(К)-ил)-№ пиразин-2-илпропионамид.
- 32 011297
К суспензии 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидротиопиран-3(В)ил)пропионамида (10,0 мг, 0,0227 ммоль, полученного, как описано в примере 18) в муравьиной кислоте (68,5 мкл, 1,816 ммоль), охлажденной до 0°С, добавляли 30% раствор пероксида водорода (7,7 мкл, 0,068 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакцию останавливали добавлением 10% раствора сульфита натрия (1 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка РЬЛ8Н 128, диоксид кремния, элюент: хлороформ/метанол, 93:7), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(1оксогексагидро-1Х4-тиопиран-3(В)-ил)-Х-пиразин-2-илпропионамид (10,0 мг, 96,5%) в виде смолы бежевого цвета, МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С19Н22СШ3О482 (М+Ыа)+ 478,0632, найд. 478,0632.
Пример 20. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид.
К раствору (тетрагидропиран-4-ил)метанола (1,0 г, 8,61 ммоль, полученного, как описано в \УО 99/00385) в хлористом метилене (30 мл) при 25°С добавляли 4-(диметиламино)пиридин (1,17 г, 9,47 ммоль) и паратолуолсульфонилхлорид (1,64 г, 8,61 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, промывали 1н. раствором соляной кислоты (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка РЬЛ8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 75:25), при этом получали тетрагидропиран-4-илметиловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты (1,77 г, 76%) в виде бесцветного масла.
Раствор тетрагидропиран-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (1,77 г, 6,55 ммоль) и иодида натрия (2,85 г, 18,99 ммоль) в ацетоне (26 мл) нагревали при 60°С в течение 16 ч. Полученную суспензию охлаждали до 10°С и фильтровали. Соли промывали холодным ацетоном (5 мл), фильтрат и промывные фракции концентрировали в вакууме до образования густой суспензии. Полученную суспензию обрабатывали хлористым метиленом (10 мл), полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали хлористым метиленом (10 мл). Фильтрат и промывные фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме, при этом получали 4иодметилтетрагидропиран в виде масла светло-желтого цвета.
Раствор диизопропиламина (0,33 мл, 2,38 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (0,95 мл, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, при этом медленно через трубку добавляли раствор метилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (500 мг, 2,17 ммоль, полученного, как описано в примере 4) в тетрагидрофуране (1 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидиноне (0,5 мл). Полученный раствор зеленовато-желтого цвета перемешивали при -78°С в течение 1 ч, при этом через трубку добавляли раствор 4-иодметилтетрагидропирана (588 мг, 2,60 ммоль) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 10% серной кислотой (2x50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка РЬЛ8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 75:25), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3(тетрагидропиран-4-ил)пропионовой кислоты (431 мг, 61%) в виде масла желтого цвета. МС-ВР (Е^: т/е рассч. для С1бН21С1О38 (М3) 328,0900, найд. 328,0898.
К раствору метилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(тетрагидропиран-4ил)пропионовой кислоты (200 мг, 0,61 ммоль) в муравьиной кислоте (0,23 мл) и тетрагидрофуране (0,5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 30% раствор пероксида водорода (0,35 мл, 3,04 ммоль). Получен
- 33 011297 ный раствор медленно нагревали до 25°С при перемешивании в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора сульфита натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы ΒίοЕаде (колонка ББА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 60:40), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионовой кислоты (190 мг, 87%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (Ε8)+: т/е рассч. для С16Н21С1О58 (М+№1)' 383,0690, найд. 383,0692.
Раствор метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионовой кислоты (190 мг, 0,53 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали раствором гидроксида калия (174 мг, 2,64 ммоль) в воде (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления этанола и подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты до рН 2. Полученный раствор экстрагировали хлористым метиленом (3x10 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали 2-(3хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионовую кислоту (167 мг, 92%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (Ε8)+: т/е рассч. для С15Н19С1О58 (М+№1)' 369,0534, найд. 369,0536.
К раствору 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионовой кислоты (165 мг, 0,48 ммоль) в хлористом метилене (12 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (1 капля), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,27 мл, 0,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме, при этом получали масло светло-желтого цвета. Полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли раствор 2-аминопиразина (91 мг, 0,95 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и пиридине (0,19 мл, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы ВюЕаде (колонка ББА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 25:75), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-4ил)пропионамид (100 мг, 50%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (Ε8) : т/е рассч. для С19Н22СШ3О48 (М+Н)+ 424,1093, найд. 424,1095.
Пример 21. №(5-Бромпиразин-2-ил)-2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(тетрагидропиран-4ил)пропионамид.
К раствору 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионовой кислоты (470 мг, 0,36 ммоль, полученной, как описано в примере 20,) в хлористом метилене (25 мл) и Ν,Νдиметилформамида (1 капля), охлажденному до 0°С, добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,78 мл, 1,56 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме, при этом получали масло светло-желтого цвета. Масло растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли раствор 2-амино-5-бромпиразина (472 мг, 2,71 ммоль, полученного, как описано в Тейайебгоп 44, 2977-2983, (1988)) в тетрагидрофуране (20 мл) и пиридине (0,55 мл, 6,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы ВюЕаде (колонка ББА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 40:60), при этом получали №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид (477 мг, 70%) в виде пены желтого цвета. МС-ВР (Ε8): т/е рассч. для 0Ι9Η2Ι0ΙΒγΝ3Ο48 (М+Н)+ 502,0198, найд. 502,0205.
Пример 22. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4ил)пропионамид.
- 34 011297
К раствору №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4ил)пропионамида (325 мг, 0,65 ммоль, полученного, как описано в примере 21,) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) при 25°С добавляли цианид калия (105 мг, 1,62 ммоль), иодид меди (Ι) (307 мг, 1,62 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (22 мг, 0,02 ммоль) и 18-краун-6 (25 мг, 0,09 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 150°С в атмосфере аргона в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С, концентрировали до половины объема и добавляли хлороформ (40 мл) до полного выпадения всех солей в осадок. Соли удаляли фильтрованием через слой целита и промывали хлороформом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬЛ8Н 408. диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 30:70), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-М-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид (219 мг, 76%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (Ε8): т/е рассч. для С20Н21СШ4О48 (М+Н)+ 449,1045, найд. 449,1046.
Пример 23. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-[5-(№гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид.
К раствору 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4ил)пропионамида (151 мг, 0,34 ммоль, полученного, как описано в примере 22,) в этаноле (2 мл) и воде (1 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (28 мг, 0,40 ммоль) и карбонат натрия (35 мг, 0,34 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и экстра гировали 10% метанолом/хлороформом (3x30 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка РЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 20:80), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-[5-(№гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид (110 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета. !пл. 137,2-140,5°С. МС-ВР (Ε8)+: т/е рассч. для С20Н24СШ5О58 (М+Н)+ 482,1260, найд. 482,1263.
Пример 24. 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)пропионил]-3-метилмочевина.
С1
К раствору этилового эфира 2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (10 г, 64,0 ммоль) в этаноле (106,7 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 98% боргидридом натрия (686 мг, 17,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем смесь выливали в воду (53 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали этиловый эфир 2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (8,5 г, 83,9%) в виде прозрачной жидкости.
К раствору этилового эфира 2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (3,5 г, 22,12 ммоль) в хлористом метилене (147,5 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (3,03 мл, 33,1 ммоль) и паратолуолсульфонат пиридиния (556 мг, 2,21 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Затем смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия (2x75 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 90:10), при этом получали этиловый эфир 2(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (4,7 г, 87,7%) в виде прозрачной жидкости. МС-ВР (ΕΙ) т/е рассч. для С13Н22О4 (М+) 242,1518, найд. 242,1521.
К суспензии литийалюминийгидрида (883 мг, 23,27 ммоль) в тетрагидрофуране (19,4 мл), охлажденной до 0°С, добавляли этиловый эфир 2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (4,7 г, 19,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Затем смесь выливали в лед/воду и фильтровали через слой целита (элюент: хлористый метилен). Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали [2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]метанол (3,25 г, 83,6%) в виде прозрачной жидкости. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для СцН20О3 (М+) 200,1412, найд.
- 35 011297
200,1412.
Раствор трифенилфосфина (1,70 г, 6,49 ммоль) и имидазола (884 мг, 12,98 ммоль) в хлористом метилене (8,32 мл), охлажденный до 0°С, обрабатывали иодом (1,64 г, 6,49 ммоль). После полного растворения иода к реакционной смеси добавляли раствор [2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]метанола (1,0 г, 4,99 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь при 25°С в течение 2 ч выливали в воду (100 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (1x30 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (1x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме при 25°С. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 80:20), при этом получали 2-(2-иодметилциклопентилокси)тетрагидропиран (1,17 г, 75,8%) в виде прозрачной жидкости. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для СпН19Ю2 (М+) 309,0352, найд. 309,0348.
К раствору свежеприготовленного диизопропиламида лития (10,4 мл, 0,31М исходный раствор, 3,22 ммоль), охлажденному до -78°С, добавляли метиловый эфир 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты (642 мг, 2,93 ммоль, полученный, как описано в примере 1) в тетрагидрофуране/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро2(1Н)-пиримидиноне (7,33 мл, 3:1) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Затем к смеси добавляли раствор 2-(2-иодметилциклопентилокси)тетрагидропирана (1,0 г, 3,22 ммоль) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем смесь нагревали до 25°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакцию останавливали добавлением по каплям насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Полученную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 90:10), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (880 мг, 74,8%) в виде масла бледно-желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С20Н26С12О4 (М+) 400,1208, найд. 400,1203.
Метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (400 мг, 0,99 ммоль) и метилмочевину (110,7 мг, 1,49 ммоль) в растворе метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 2,85 мл, 1,99 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и фильтровали через слой целита (элюент: этилацетат). Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 100% этилацетат), при этом получали 1-{2-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионил}-3-метилмочевину (52 мг, 11,8%) в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 68-70°. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для СЛСЩОд (М+Н)+ 443,1504, найд. 443,1499.
Раствор 1-{2-(3,4-дихлорфенил)-3-[(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионил}-3метилмочевины (45 мг, 0,10 ммоль) в этаноле (1,01 мл) обрабатывали паратолуолсульфонатом пиридиния (2,5 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 5 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 100% этилацетат), при этом получали 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)пропионил]-3-метилмочевину (30,4 мг, 83,4%) в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 62-64°. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С16Н20СШО3 (М+Н)+ 359,0929, найд. 359,0929.
Пример 25. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-2-(гидроксициклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид.
К раствору метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (2,3 г, 5,73 ммоль, полученного, как описано в примере 24) в этаноле (57,3 мл) при 25°С добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (144 мг, 0,57 ммоль) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мегск, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 50:50), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (1,84 г, 100%) в виде прозрачного масла. МС-ВР (Ы): т/е рассч. для С15Н18С12О3 (М+№) 339,0527, найд. 339,0528.
Смесь метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (262,2 мг, 0,82 ммоль) и 2-аминотиазола (165 мг, 1,65 ммоль) в растворе метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 2,60 мл, 1,81 ммоль) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и фильтровали через слой целита (элюент: этилацетат). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилаце
- 36 011297 тат/гексан, 75:25), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-№тиазол-2илпропионамид (174 мг, 54,6%) в виде твердого вещества белого цвета. ίΗΠ. 86-88°. МС-ВР (Еб): т/е рассч. для С17Н18С12^О28 (М+Νη)' 407,0358, найд. 407,0361.
Пример 26. 3-(2-Гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-№тиазол-2-илпропионамид.
Раствор диизопропиламина (846 мкл, 6,04 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (4,4 мл) и 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1,4 мл) охлаждали до -78°С, а затем добавляли 2,5М раствор нбутиллития в гексане (2,4 мл, 6,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли раствор метилового эфира (4-метансульфонилфенил)уксусной кислоты (1,06 г, 4,64 ммоль, полученного, как описано в примере 8) в сухом тетрагидрофуране (4,4 мл) и 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1,4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, а затем добавляли раствор 2-(2-иодметилциклопентилокси)тетрагидропирана (1,87 г, 6,04 ммоль, полученного, как описано в примере 24) в небольшом объеме сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С, затем нагревали до 25°С и перемешивали при указанной температуре в течение 68 ч. Реакцию останавливали добавлением воды (100 мл) и смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мегск, 70230 меш, элюент: гексан/этилацетат, 7:3), при этом получали метиловый эфир 2-(4-метансульфонилфенил)-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (859,2 мг, 45%) в виде масла светло-желтого цвета. МС-ВР (ЕЛВ): т/е рассч. для С21Н30О68 (М+Н)+ 411,1841, найд. 411,1831.
К 2-аминотиазолу (314,3 мг, 3,14 ммоль) и метиловому эфиру 2-(4-метансульфонилфенил)-3-[2(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (859,2 г, 2,09 ммоль) добавляли раствор метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 12 мл, 8,37 ммоль) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и фильтровали через слой целита. Слой целита тщательно промывали этилацетатом до полного отсутствия продукта в промывных фракциях по данным ТСХ. Фильтрат промывали 10% соляной кислотой (3x100 мл), органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: гексан/этилацетат, 1:1), при этом получали 2-(4-метансульфонилфенил)-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]-№тиазол-2-илпропионамид (377,4 мг, 38%) в виде масла желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С23Н30^О582 (М+) 478,1596, найд. 478,1604.
Раствор 2-(4-метансульфонилфенил)-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]-№тиазол-2илпропионамида (350,8 мг, 0,73 ммоль) в этаноле (7,3 мл) обрабатывали паратолуолсульфонатом пиридиния (18,4 мг, 0,073 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток желтого цвета разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: гексан/этилацетат, 1:3), при этом получали 3-(2-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-№тиазол-2-илпропионамид (77,0 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 205-206°С. МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С18Н22^О482 (М+) 394,1021, найд. 394,1018.
Пример 27. 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионил]-3-метилмочевина.
С1
Раствор 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)пропионил]-3-метилмочевины (28,1 мг, 0,07 ммоль, полученной, как описано в примере 24) в хлористом метилене (0,78 мл) обрабатывали хлорформиатом пиридиния (20 мас.% на основном оксиде алюминия, 101 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита (элюент: этилацетат) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 100% этилацетат), при этом получали 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3
- 37 011297 (2-оксоциклопентил)пропионил]-3-метилмочевину (21,9 мг, 78,4%) в виде пены белого цвета. 1пл. 6365°С. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С16Н18С1^2О3 (М+Н)+ 357,0773, найд. 357,0780.
Пример 28. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
Раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамида (162,5 мг, 0,42 ммоль, полученного, как описано в примере 25) в хлористом метилене (4,2 мл) обрабатывали хлорформиатом пиридиния (20 мас.% на основном оксиде алюминия, 545 мг, 0,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита (элюент: этилацетат) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 50:50), при этом получали 2-(3,4дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (64,8 мг, 40,1%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. 1пл. 79-81°С. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С^Н^О^О^ (М+Н)+ 383,0383, найд. 383,0384.
Пример 29. 2-(4-Метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
Раствор 3-(2-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-Ы-тиазол-2-илпропионамида (72,4 мг, 0,184 ммоль, полученного, как описано в примере 26) в хлористом метилене (1,8 мл) обрабатывали хлорформиатом пиридиния (20 мас.% на основном оксиде алюминия, 237,3 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, при этом результаты анализа методом ТСХ указывали на присутствие небольшого количества 3-(2-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-Ытиазол-2-илпропионамида. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество хлорформиата пиридиния (20 мас.% на основном оксиде алюминия, 237,3 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита, который тщательно промывали этилацетатом до полного отсутствия продукта в промывных фракциях по данным анализа ТСХ. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 3:7), при этом получали 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(2оксоциклопентил)-И-тиазол-2-илпропионамид (10,2 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 228-230°С. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С-8112 \ О48; (М + ) 392,0865, найд. 392,0871.
Пример 30. 2(В)-(3-Хлор-4-метаисульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-Н-пиразин-2-илпропионамид.
Смесь (3-хлор-4-метилсульфонилфенил)уксусной кислоты (10,48 г, 48,4 ммоль, полученной, как описано в примере 4) и карбоната калия (20,1 г, 145,1 ммоль) в ацетоне (65 мл) охлаждали до -10°С и к полученной суспензии светло-желтого цвета добавляли по каплям триметилацетилхлорид (6,25 мл, 50,8 ммоль), поддерживая температуру ниже -10°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин, а затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали до -10°С и добавляли (1В, 2В)-(-)-псевдоэфедрин (11,99 г, 72,5 ммоль), при этом наблюдалось выделение тепла. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин, а затем нагревали до 25°С при перемешивании в течение 1 ч, после чего данные ТСХ указывали на завершение реакции. К смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (1x100 мл). Органический слой промывали водой (2x40 мл), водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал перекристаллизовывали из этилацетата (45 мл) и гексана (80 мл), при этом получали 2-(3-хлор-4метилсульфанилфенил)-Н-[2(В)-гидрокси-1(В)-метил-2(В)-фенилэтил]-Н-метилацетамид (13,75 г, 78%) в
- 38 011297 виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1пл. 111,5-112,9°С. [α]23 589 -97,2° (с 0,104, хлороформ). МСВР (РАВ): т/е рассч. для С19Н22СШ8О2 (М+Н)+ 364,1138, найд. 364,1142.
Раствор 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (14,5 мл, 68,7 ммоль) в тетрагидрофуране (45,8 мл), охлажденный до -45°С, обрабатывали 2,5М раствором н-бутиллития в гексане (25,8 мл, 63,2 ммоль) и полученный раствор перемешивали при -45°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли раствор 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-№[2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2(К)-фенилэтил]-№метилацетамида (10,0 г, 27,48 ммоль) в тетрагидрофуране (45,86 мл). После завершения добавления реагента смесь нагревали до 0°С и перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -45°С и добавляли 2-(2-иодметилциклопентилокси)тетрагидропиран (12,8 г, 41,22 ммоль, полученный, как описано в примере 24) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (8,4 мл). Реакционную смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 3 ч и разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 10% соляной кислотой и раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2(К)-(3 -хлор-4-метилсульфанилфенил)-№(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2(К)-фенилэтил)-№ метил-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионамид (10,6 г, 70,6%) в виде пены желтого цвета. МС-ВР (Ы): т/е рассч. для С30Н40СШО48 (М+№)+ 568,2259, найд. 568,2262.
Раствор 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-№(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2(К)-фенилэтил)-№ метил-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионамида (1,04 г, 1,91 ммоль) в этаноле (19,1 мл) обрабатывали паратолуолсульфонатом пиридиния (48 мг, 0,19 ммоль). Полученный раствор нагревали при 55°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2(К)-(3хлор-4-метилсульфанилфенил)-3 -(2-гидроксициклопентил)-№(2(К)-гидрокси-1 (К)-метил-2(К)-фенилэтил)-№метилпропионамид (0,82 г, 93,0%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С25Н32СШО38 (М+Νη)' 484,1684, найд. 484,1674.
Смесь 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-№(2(К)-гидрокси-1(К)метил-2(К)-фенилэтил)-№метилпропионамида (3,63 г, 7,85 ммоль), Ν-оксида Ν-метилморфолина (2,76 г, 23,5 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит (7,85 г) в хлористом метилене (15,7 мл) при 25°С обрабатывали перрутенатом тетрапропиламмония (276 мг, 0,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин, фильтровали через слой оксида кремния (элюент: этилацетат) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-№метил-№(1(К)-метил-2-оксо-2(К)-фенилэтил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионамид (2,75 г, 76,5%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С25Н28СШО38 (М+) 457,1478, найд. 457,1489.
К раствору 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-№метил-№(1(К)-метил-2-оксо-2(К)-фенилэтил)3-(2-оксоциклопентил)пропионамида (2,75 г, 6,0 ммоль) в диоксане (9,38 мл) добавляли 18М соляную кислоту (9,38 мл) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали хлористым метиленом/метанолом, 90:10 (3x100 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат), при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовую кислоту (1,54 г, 82%) в виде масла желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С15Н17С1О38 (М+) 312,0587, найд. 312,0581.
К раствору 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (683,2 мг, 2,18 ммоль), муравьиной кислоты (2,47 мл, 65,5 ммоль) и воды (0,41 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 30% раствор пероксида водорода (1,11 мл, 10,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор сульфита натрия, полученный раствор выливали в воду (50 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали 2(К)-(3-хлор-4метансульфинилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовую кислоту (724 мг, 100%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С15Н17С1О48 (М+№)+ 351,0428, найд. 351,0433.
К раствору перманганата калия (101 мг, 0,64 ммоль) в воде (1,83 мл) длбавляли раствор 2(К)-(3хлор-4-метансульфинилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (191,5 мг, 0,58 ммоль) в метаноле (5,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли метанолом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: хлористый метилен/метанол, 90:10, + ледяную уксусную кислоту), при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовую кислоту (87 мг, 43%) в виде пены грязно-белого цвета. МС-ВР (Е!): т/ζ рассч. для С15Н17С1О58 (М-Н2О)+ 326,0379, найд.
- 39 011297
326,0378.
К раствору 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (125 мг, 0,36 ммоль) в хлористом метилене (3,62 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,20 мл, 0,39 ммоль) и несколько капель Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при 25°С в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли раствор 2-аминопиразина (76 мг, 0,80 ммоль) и пиридин (0,06 мл, 0,80 ммоль) в тетрагидрофуране (1,81 мл) и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3(2-оксоциклопентил)-И-пиразин-2-илпропионамид (77,6 мг, 50,7%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/ζ рассч. для С19Н20СШ3О48 (М+) 421,0863, найд. 421,0868.
Пример 31. 2(К.)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2илпропионамид.
Раствор 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-№пиразин-2-илпропионамида (13,5 мг, 0,03 ммоль, полученного, как описано в примере 30) в этаноле (0,32 мл), охлажденный до 0°С, обрабатывали боргидридом натрия (1,2 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем смесь разбавляли водой (25 мл), слои разделяли водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат), при этом получали 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (10,1 мг, 75,5%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/ζ рассч. для С19Н22СШ3О48 (М+№)+ 446,0912, найд. 446,0916.
Пример 32. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-гидроксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2илпропионамид.
Смесь 2(К.)-(3-хлор-4-метансульфанилфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-№(2(К.)-гидрокси-1(К.)метил-2(К)-фенилэтил)-№метилпропионамида (30, 3,63 г, 7,85 ммоль, полученного, как описано в примере), Ν-оксида Ν-метилморфолина (7,37 г, 15,95 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит (32 г) в хлористом метилене (63,8 мл) при 0°С обрабатывали перрутенатом тетрапропиламмония (1,12 мг, 3,19 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при 25°С в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали через слой силикагеля (элюент: этилацетат) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2(К.)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-Н-метил-Н-(1(К.)-метил-2оксо-2(В)-фенилэтил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионамид (5,03 г, 68,8%) и 2(В)-(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)-Н-метил-И-( 1(В)-метил-2-оксо-2(В)-фенилэтил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионамид (1,29 г, 16,5%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/ζ рассч. для С25Н28С1ХО58 (Μ+Να)' 512,1269, найд. 512,1273.
К раствору 2(В)-(3 -хлор-4-метилсульфонилфенил)-Н-метил-Ы-(1 (В)-метил-2-оксо-2(К.)-фенилэтил)3-(2-оксоциклопентил)пропионамида (1,29 г, 2,63 ммоль) в диоксане (4,43 мл) добавляли 18М соляную кислоту (4,43 мл) и смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали хлористым метиленом/метанолом, 90:10, (3x100 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат), при этом получали рацемат 2-(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (563,3 мг, 62,1%) в виде пены светло-коричневого цвета. К раствору 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2оксоциклопентил)пропионовой кислоты (563,3 мг, 1,6 ммоль) в хлористом метилене (16,4 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,90 мл, 1,80 ммоль) и несколько капель Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при 25°С в течение 20 мин. Затем смесь обрабатывали раствором 2-аминопиразина (342 мг, 3,60 ммоль)
- 40 011297 и пиридина (0,3 мл, 3,60 ммоль) в тетрагидрофуране (8,2 мл) и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в хлористом метилене (100 мл), промывали 1н. соляной кислотой (2x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)3-(2-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (198,8 мг, 28,9%) в виде прозрачного масла.
К раствору 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамида (99,3 мг, 0,23 ммоль) в пиридине (0,69 мл) и метаноле (0,69 мл) при 25°С добавляли гидрохлорид гидроксиламина (24,5 мг, 0,35 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате (75 мл), промывали 1н. раствором гидроксида натрия (1x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2гидроксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (5,6 мг, 5,4%) в виде воска белого цвета. МСВР (Е8)-: т/ζ рассч. для С19Н21СШ4О48 (М-Н)- 435,0899, найд. 435,0902.
Пример 3 3. 2-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(2-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2илпропионамид.
К раствору 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамида (99,5 мг, 0,23 ммоль, полученного, как описано в примере 32) в пиридине (0,69 мл) и метаноле (0,69 мл) при 25°С добавляли гидрохлорид метоксиамина (30 мг, 0,35 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате (75 мл), промывали 1н. раствором гидроксида натрия (1x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-3-(2-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (92,7 мг, 87,2%) в виде воска белого цвета. 1пл. 74-76°С. МС-ВР (ЕЛВ): т/е рассч. для С20Н23СШ4О48 (М+Νη)' 473,1021, найд. 473,1024.
Пример 34. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
Е
С1
Смесь метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (408,5 мг, 128 ммоль, полученного, как описано в примере 25), Ν-оксида Ν-метилморфолина (679 мг, 5,79 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит (1,29 г) в хлористом метилене (2,6 мл) при 25°С обрабатывали перрутенатом тетрапропиламмония (45 мг, 0,12 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали через слой силикагеля (элюент: этилацетат) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 75:25), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (278 мг, 68,5%) в виде прозрачного масла. МС-ВР (ЕЦ: т/ζ рассч. для С15Н16С^О3 (М) 314,0476, найд. 314,0476.
Раствор метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (270 мг, 0,85 ммоль) в хлористом метилене (0,43 мл) обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (0,17 мл, 1,28 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и разбавляли водой (50 мл). Полученный раствор экстрагировали хлористым метиленом (3x30 мл), органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 75:25), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопентил)пропио новой кислоты (278,2 мг, 68,5%) в виде масла светло-коричневого цвета. МС-ВР (Е!): т/е рассч. для
- 41 011297
С15Н16С12Е2О2 (М+) 336,0495, найд. 336,0510.
Смесь метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопентил)пропионовой кислоты (265 мг, 0,73 ммоль) и 2-аминотиазола (18 мг, 0,18 ммоль) в растворе метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 0,28 мл, 0,19 ммоль) нагревали при 110°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 50:50), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2,2дифторциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (8,3 мг, 23%) в виде масла желтого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С17Н16С12Е2Ы2О8 (М+Н)+ 405,0402, найд. 405,0407.
Пример 35. 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)-3 -(3 -гидроксициклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина.
НО
С1
К раствору 3-иодметилциклопентанона (12,84 г, 57,31 ммоль), полученного, как описано в статье I. Огд. Сйет. 46, 2412-2414 (1981), в метаноле (143 мл) и охлажденному до 0°С, медленно добавляли порошкообразный боргидрид натрия (2,38 г, 63,04 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Реакцию медленно останавливали добавлением воды (100 мл) и смесь концентрировали в вакууме для удаления метанола. Водный остаток экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70230 меш, элюент: 100% хлористый метилен), при этом получали 3-иодметилциклопентанол (7,71 г, 59%) в виде жидкости зеленого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С6НцС121О (М^) 225,9855, найд. 225,9856.
К раствору 3-иодметилциклопентанола (7,71 г, 34,10 ммоль) в хлористом метилене (171 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (4,7 мл, 51,16 ммоль) и паратолуолсульфонат пиридиния (857,1 мг, 3,41 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Затем смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл), органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: петролейный эфир/диэтиловый эфир, 19:1), при этом получали 2-(3иодметилциклопентилокси)тетрагидропиран (7,91 г, 75%) в виде масла желтого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для СцН191О2 (М^) 310,0430, найд. 310,0433.
К свежеприготовленному раствору диизопропиламида лития (23 мл, 0,31М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденному до -78°С, добавляли метиловый эфир (3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (1,42 г, 6,48 ммоль, полученный, как описано в примере 1) в тетрагидрофуране/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро2(1Н)-пиримидиноне (16,15 мл, 3:1). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин, а затем добавляли раствор 2-(3-иодметилциклопентилокси)тетрагидропирана (2,21 г, 7,13 ммоль) в 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакцию останавливали добавлением по каплям насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл), смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида лития (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 70:3), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(тетрагидропиран-2илокси)циклопентил] пропионовой кислоты (2,12 г, 81,6%) в виде прозрачного масла. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С20Н26С12О4 (М+Ыа)+ 423,1106, найд. 423,1093.
Метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (1,60 мг, 3,98 ммоль) и метилмочевину (443 мг, 5,98 ммоль) в растворе метоксида магния в метаноле (7,4 мол.%, 11,4 мл, 7,97 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и фильтровали через слой целита (элюент: 100% этилацетат). Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 50:50), при этом получали 1-{2-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(тетрагидропиран-2илокси)циклопентил]пропионил}-3-метилмочевину (160,6 мг, 9,1%) в виде твердого вещества белого цвета. !пл. 62-65°С. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С21Н28С12Ы2О4 (М+Ыа)+ 465,1324, найд. 465,1324.
Раствор 1 -{2-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионил}-3метилмочевины (150,7 мг, 0,33 ммоль) в этаноле (3,4 мл) обрабатывали паратолуолсульфонатом пиридиния (8,54 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографии (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: хлористый метилен/метанол, 80:20), при этом получали 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3гидроксициклопентил)пропионил]-3-метилмочевину (102,2 мг, 83,7%) в виде твердого вещества белого
- 42 011297 цвета. и 82-84°С. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С1бН20С1;№О3 (М+Н)+ 359,0929, найд. 359,0936. Пример 36. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
НО
С1
Раствор метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (1,03 г, 2,57 ммоль, полученного, как описано в примере 35) в метаноле (6,4 мл) обрабатывали ионообменной смолой АтЬегйй® 15 (77 мг) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, а затем нагревали при 45°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, смолу отделяли фильтрованием и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (807,7 мг, 99%) в виде масла желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (25 мг, 0,08 ммоль) и 2-аминотиазола (9,4 мг, 0,09 ммоль) в растворе метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 0,22 мл, 0,15 ммоль) нагревали при 110°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и фильтровали через слой целита (элюент: хлористый метилен). Фильтрат промывали 1н. соляной кислотой, органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат/гексан, 75:25), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-Ы-тиазол2-илпропионамид (16,4 мг, 54%) в виде масла светло-коричневого цвета. МС-ВР (ΕΣ): т/е рассч. для С17Н18СШ2О28 (М+Н)+ 385,0537, найд. 395,0542.
Пример 37. 3-(3-Гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
НО
К раствору диизопропиламина (810 мкл, 5,78 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (4,5 мл) и 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1,5 мл), охлажденному до -78°С, добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (2,3 мл, 5,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли раствор метилового эфира (4-метансульфонилфенил)уксусной кислоты (1,10 г, 4,82 ммоль, полученного, как описано в примере 8) в сухом тетрагидрофуране (4,5 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (1,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляли раствор 2-(3-иодметилциклопентилокси)тетрагидропирана (1,94 г, 6,26 ммоль, полученного, как описано в примере 35) в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и нагревали до 25°С с последующим перемешиванием в течение 3 сут. Реакцию останавливали добавлением воды (50 мл) и смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: гексан/этилацетат, 7:3), при этом получали метиловый эфир 2-(4-метансульфонилфенил)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (1,07 г, 54%) в виде масла желтого цвета. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С21Н30О68 (М+Н)+ 411,1841, найд. 411,1851.
2-Аминотиазол (259 мг, 2,58 ммоль) и метиловый эфир 2-(4-метансульфонилфенил)-3-[3(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионовой кислоты (1,06 г, 2,58 ммоль) обрабатывали раствором метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 14,76 мл, 10,32 ммоль) и реакционную смесь концентрировали в вакууме до приблизительно половины объема метанола. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и фильтровали через слой целита, который тщательно промывали этилацетатом до отсутствия продукта в промывных фракциях по данным ТСХ. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 1:2), при этом
- 43 011297 получали 2-(4-метансулъфонилфенил)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]-Ы-тиазол-2-илпропионамид (494 мг, 40%) в виде пены желтого цвета. 1пл. 68-70°С (превращение пены в гель). МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для СА13 \ О,82 (М+Н)+ 479,1674, найд. 479,1666.
Раствор 2-(4-метансулъфонилфенил)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]-N-тиазол-2илпропионамида (450 мг, 0,94 ммоль) в этаноле (9,4 мл) обрабатывали паратолуолсульфонатом пиридиния (24 мг, 0,094 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток желтого цвета разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, от 1:3 до 1:7), при этом получали 3-(3-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (318 мг, 86%) в виде пены белого цвета. 1пл. 69-72°С. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С18Н22Ы2О482 (М+Н)+ 395,1099, найд. 395,1091.
Пример 38. 2(К)-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2илпропионамид.
К раствору 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (3,75 мл, 17,24 ммоль) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (50 мл) при -45°С медленно добавляли 2,3М раствор н-бутиллития в гексане (7,0 мл, 16,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 45 мин, а затем медленно через трубку добавляли раствор 2-(3-хлор-4-метилсулъфанилфенил)-N-[2(Κ)-гидрокси-1(Κ)-метил-1(Я)фенилэтил]-Ы-метилацетамида (2,5 г, 6,87 ммоль, полученного, как описано в примере 30) в тетрагидрофуране (10 мл), при этом получали раствор желтого цвета. Затем реакционную смесь нагревали до 0°С при перемешивании в течение 30 мин. Полученный раствор охлаждали до -50°С, добавляли 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (5 мл), а затем добавляли по каплям раствор 2-(3иодметилциклопентилокси)тетрагидропирана (3,2 г, 10,3 ммоль, полученного, как описано в примере 35) в тетрагидрофуране (10 мл). После завершения добавления реагента смесь нагревали до 0°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем нагревали до 25°С при перемешивании в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (100 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 40-60% этилацетат/гексан), при этом получали 2(К.)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-Ы-(2(К)-гидрокси1(К)-метил-2(К)-фенилэтил)-Ы-метил-3-[3 -(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионамид (3,4 г, 90,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-Ы-(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2(К)-фенилэтил)Х-метил-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионамида (0,96 г, 1,758 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 9н. серную кислоту (1,5 мл) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. В другой колбе раствор 2(Κ)-(3-хлор-4-метилсулъфанилфенил)-N-(2(Κ)гидрокси-1(К)-метил-2(К)-фенилэтил)-Ы-метил-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопентил]пропионамида (1 г, 1,83 ммоль) в диоксане (20 мл) и 9н. серной кислоты (1,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Две реакционные смеси смешивали, разбавляли хлористым метиленом (100 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 8-10% метанол/хлористый метилен), при этом получали 2(Κ)-(3-хлор-4-метилсулъфанилфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионовую кислоту (496 мг, 43,9%) в виде пены грязно-белого цвета.
К раствору 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (350 мг, 1,11 ммоль) в муравьиной кислоте (35 мл) при 25°С добавляли 30% раствор пероксида водорода (1 мл, 7,89 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Растворитель упаривали в вакууме, полученный остаток упаривали в виде азеотропной смеси с толуолом для удаления воды, а затем упаривали совместно с Ν,Ν-диметилформамидом для удаления муравьиной кислоты, при этом получали неочищенную 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-формилоксициклопентил)пропионовую кислоту (430 мг, 103%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
К раствору 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-формилоксициклопентил)пропионовой кислоты (380 мг, 1,01 ммоль) в толуоле (10 мл) при 0°С добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,008 мл), а затем 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при 25°С в течение 1,5 ч. При этом на дне колбы образуется вязкое трудно
- 44 011297 растворимое масло. В реакционную смесь при 25°С добавляли дополнительное количество хлористого метилена (10 мл), а затем Ν,Ν-диметилформамид (0,002 мл) и оксалилхлорид (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение еще 45 мин и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному холодному раствору добавляли через трубку раствор 2-аминопиразина (142 мг, 1,5 ммоль) и пиридина (0,121 мл, 1,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем разбавляли хлористым метиленом (100 мл). Органический слой последовательно промывали 1М лимонной кислотой (2x100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали 3-[2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-2-(пиразин-2илкарбамоил)этил]циклопентиловый эфир муравьиной кислоты (375 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
Через раствор 3-[2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-2-(пиразин-2-илкарбамоил)этил]циклопентилового эфира муравьиной кислоты (375 мг, 0,83 ммоль) в метаноле (50 мл) при 0°С пропускали газообразный аммиак в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 1-5% метанол/хлористый метилен), при этом получали 2(Я)-(3-хлор4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (260 мг, 62,5%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пример 39. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(3-метоксициклопентил)-Ы-тиазол-1-илпропионамид.
/
С1
Раствор метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (194,1 мг, 0,61 ммоль, полученного, как описано в примере 36), карбоната серебра (320,6 мг, 1,16 ммоль), тетрафторбората серебра (131,0 мг, 0,67 ммоль) и иодметана (72 мкл, 1,16 ммоль) в ацетонитриле (6,1 мл) перемешивали при 25°С в течение 48 ч.
Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем фильтровали через слой целита, который затем тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 10% этилацетат/гексан), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3метоксициклопентил)пропионовой кислоты (68,8 мг, 34%) в виде масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метоксициклопентил)пропионовой кислоты (118,3 мг, 0,36 ммоль) и 2-аминотиазол (35,8 мг, 0,36 ммоль) обрабатывали раствором метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 2,6 мл, 1,79 ммоль) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и фильтровали через целит, который тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 40% этилацетат/гексан), при этом получали 2-(3,4дихлорфенил)-3-(3-метоксициклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (9,6 мг, 7%) в виде стеклообразного вещества белого цвета. МС-ВР (Е8): т/е рассч. для С18Н20С12Н2О28 (М+Н)+ 399,0696, найд. 399,0700.
Пример 40. 3-[2-(3,4-Дихлорфенил)-2-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]циклопентиловый эфир уксусной кислоты.
Раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамида (147,8 мг, 0,38 ммоль ,полученного, как описано в примере 36) и уксусного ангидрида (72 мкл, 0,77 ммоль) в пиридине (2 мл) и хлористом метилене (1 мл) перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Поскольку реакция не завершена, остаток снова растворяли в пиридине (1,8 мл) и уксусном ангидриде (1,4 мл, 14,84 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение еще 7
- 45 011297
ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом (50 мл).
Органический слой промывали 1н. соляной кислотой (3x50 мл), водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 35% этилацетат/гексан), при этом получали 3-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]циклопентиловый эфир уксусной кислоты (80,8 мг, 49%) в виде твердого вещества белого цвета. !пл. 49-52°С. МС-ВР (Е8): т/е рассч. для С1Г С1Л О;8 (М+Н)+ 427,0645, найд. 427,0648.
Пример 41. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(3-фторциклопентил)-И-тиазол-2-илпропионамид.
С1
Раствор метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (180 мг, 0,56 ммоль, полученного, как описано в примере 36) в хлористом метилене (0,28 мл) обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (0,11 мл, 0,85 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и полученный раствор экстрагировали хлористым метиленом (3x30 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 50:50), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4дихлорфенил)-3-(3-фторциклопентил)пропионовой кислоты (71,2 мг, 39,3%) в виде масла светло-желтого цвета.
Смесь метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-фторциклопентил)пропионовой кислоты (70 мг, 0,24 ммоль) и 2-аминотиазола (26,3 мг, 0,26 ммоль) в растворе метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 0,63 мл, 0,43 ммоль) нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 70:30), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3фторциклопентил)-И-тиазол-2-илпропионамид (2,3 мг, 2,7%) в виде масла светло-желтого цвета. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С17Н17С12И2О8 (М+Н)+ 387,0496, найд. 387,0499.
Пример 42. 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)-3 -(3 -оксоциклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина.
К раствору 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионил]-3-метилмочевины (60,5 мг, 0,17 ммоль, полученной, как описано в примере 35) в хлористом метилене (1,68 мл) добавляли хлорформиат пиридиния (20 мас.% на основном оксиде алюминия, 218 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита (элюент: этилацетат) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: хлористый метилен/метанол, 90:10), при этом получали 1-[2-(3,4дихлорфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионил]-3-метилмочевину (45,8 мг, 76,1%) в виде твердого вещества белого цвета. !пл. 70-74°С. МС-ВР (ЕАВ): т/е рассч. для С16Н!8С12И2О3 (М+Н)+ 357,0773, найд. 357,0768.
Пример 43. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-И-тиазол-2-илпропионамид.
Раствор 3-иодметилциклопентанона (23,47 г, 0,10 моль, полученного, как описано в примере 35),
1,3-пропандиола (39,86 г, 0,52 моль), триметилортоформиата (13,61 г, 0,1257 моль) и моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты в бензоле (524 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, разбавляли водой (1 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром
- 46 011297 (2x400 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 15% диэтиловый эфир/петролейный эфир), при этом получали 2-иодметил-6,10-диоксаспиро[4.5]декан (18,77 г, 63%) в виде масла желтого цвета.
К раствору диизопропиламина (2,5 мл, 17,80 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (26 мл) и 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (8 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (7,1 мл, 17,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, а затем добавляли по каплям раствор метилового эфира (3,4дихлорфенил)уксусной кислоты (3,00 г, 13,60 ммоль, полученного, как описано в примере 1) в сухом тетрагидрофуране (26 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (8 мл). Реакционную смесь, которая приобретала темно-желтый цвет, перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем при 0°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор 2-иодметил-6,10диоксаспиро[4.5]декана (5,79 г, 20,54 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (13 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 ч, а затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (2x150 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида лития (2x200 мл), водой (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 15% этилацетат/гексан), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(6,10-диоксаспиро[4.5]дец-2-ил)пропионовой кислоты (3,92 г, 77%) в виде масла желтого цвета.
Метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(6,10-диоксаспиро[4.5]дец-2-ил)пропионовой кислоты (1,00 г, 2,68 ммоль) обрабатывали раствором метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 19 мл, 13,39 ммоль), затем добавляли 2-аминотиазол (348,7 мг, 3,48 ммоль) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 28 ч. Смесь охлаждали до 25°С и фильтровали через целит, который тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 25-50% этилацетат/гексан), при этом получали неочищенный 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(6,10-диоксаспиро[4.5]дец-2-ил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (768,5 мг) в виде масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Раствор неочищенного 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(6,10-диоксаспиро[4.5]дец-2-ил)-Ы-тиазол-2илпропионамида (768,5 мг, 1,74 ммоль) в тетрагидрофуране (8,7 мл) и 5% соляной кислоты (3,9 мл) перемешивали при 25°С в течение 64 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 1% соляной кислотой (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получали 2-(3,4дихлорфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (481,9 мг, 47% в расчете на две стадии) в виде твердого вещества белого цвета. !пл. 146-148°С. МС-ВР (Е8)+: т/е рассч. для С17Н16С12М2О28 (М+Н)+ 383,0383, найд. 383,0385.
Пример 44. 2-(4-Метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-М-тиазол-2-илпропионамид.
Раствор 3-(3-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-М-тиазол-2-илпропионамида (155 мг, 0,393 ммоль, полученного, как описано в примере 37) в хлористом метилене (3 мл) обрабатывали хлорформиатом пиридиния (20 мас.% на основном оксиде алюминия, 508 мг, 0,471 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, при этом данные ТСХ указывали на присутствие в смеси небольшого количества 3-(3-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-М-тиазол-2илпропионамида. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством хлорформиата пиридиния (20 мас.% на основном оксиде алюминия, 127 мг, 0,118 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита, который тщательно промывали этилацетатом до отсутствия продукта в промывных фракциях по данным ТСХ. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: от гексан/этилацетат, 1:3, до 100% этилацетата), при этом получали 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(3оксоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (46 мг, 30%) в виде пены белого цвета. !ш. 94-97°С. МСВР (РАВ): т/е рассч. для С18Н20Ы2О482 (М+Н)+ 393,0943, найд. 393,0948.
- 47 011297
Пример 45. 2-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3 -оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид.
К раствору диизопропиламина (1,9 мл, 13,64 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (19,5 мл) и 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (6,5 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (5,5 мл, 13,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, а затем добавляли по каплям раствор метилового эфира (3-хлор-4метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (2,42 г, 10,49 ммоль, полученного, как описано в примере 4) в сухом тетрагидрофуране (19,5 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (6,5 мл). Реакционную смесь, которая приобретала ярко-желтый цвет, перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем при 0°С в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор 2иодметил-6,10-диоксаспиро[4.5]декана (3,85 г, 13,64 ммоль, полученного, как описано в примере 43) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток разбавляли этилацетатом (200 мл), органический слой промывали насыщенным раствором хлорида лития (2x200 мл), водой (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 25% этилацетат/гексан), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(6,10-диоксаспиро[4.5]дец-2ил)пропионовой кислоты (2,27 г, 56%) в виде масла желтого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С19Н25С1О48 (М)+ 384,1162, найд. 384,1181.
К раствору метилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(6,10-диоксаспиро[4.5]дец-2ил)пропионовой кислоты (1,18 г, 3,07 ммоль) в хлористом метилене (8 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляли смесь 3-хлорпероксибензойной кислоты (~70%, 1,51 г в расчете на 70% концентрацию, 6,13 ммоль) и бикарбоната натрия (1,03 г, 12,26 ммоль) в хлористом метилене (8 мл). Вязкую реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (8 мл), нагревали до 25°С и перемешивали в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли хлористым метиленом (200 мл) и водой (200 мл), органическую фазу охлаждали до 0°С и медленно добавляли насыщенный раствор бисульфита натрия (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(6,10диоксаспиро[4.5]дец-2-ил)пропионовой кислоты (1,22 г, 95%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С19Н2эС1О68 (М)+ 416,1060, найд. 416,1054.
К раствору метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(6,10-диоксаспиро[4.5]дец-2ил)пропионовой кислоты (1,21 г, 2,90 ммоль) в тетрагидрофуране (14,5 мл) добавляли 5% соляную кислоту (6,4 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 29 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана, водный остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (1,03 г, 99%) в виде бесцветного масла. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С16Н19С1О58 (М)+ 358,0642, найд. 358,0630.
Раствор метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (1,02 г, 2,84 ммоль) в метаноле (7,1 мл) обрабатывали 1н. раствором гидроксида натрия (6,0 мл, 6,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления метанола. Водный остаток разбавляли водой (100 мл), подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное маслообразное твердое вещество желтого цвета растирали с этилацетатом/петролейным эфиром, при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)3-(3-оксоциклопентил)пропионовую кислоту (800,0 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 164-167°С. МС-ВР (Ε8)+: т/е рассч. для С15Н17С1О58 (М+Н)+ 345,0558, найд. 345,0561.
Раствор 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (594,8 мг,
- 48 011297
1,725 ммоль) в хлористом метилене (8,6 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (2 капли), охлажденный до 0°С, обрабатывали оксалилхлоридом (226 мкл, 2,587 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, при этом получали масло красного цвета, которое растворяли в тетрагидрофуране (4,03 мл), охлаждали до 0°С и к смеси медленно добавляли раствор 2-аминопиразина (246,1 мг, 2,587 ммоль) и пиридина (209 мкл, 2,587 ммоль) в тетрагидрофуране (4,3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем при 25°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением 1н. раствора лимонной кислоты (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 80% этилацетат/гексан), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2илпропионамид (207,3 мг, 28%) в виде пены светло-желтого цвета. !пл. 93-96°С (пена превращается в гель). МС-ВР (Ε8)+: т/е рассч. для С19Н20СШ3О48 (М+Н)+ 422,0936, найд. 422,0938.
Пример 46. 2(Я)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид.
О
К раствору 2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2илпропионамида (полученного, как описано в примере 38, 60 мг, 0,142 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (132,5 мг, 0,312 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем разбавляли хлористым метиленом (10 мл) и промывали 1М раствором лимонной кислоты (10 мл). Водный слой подкисляли до рН 5 и экстрагировали хлористым метиленом (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 50-100% этилацетат/гексан), при этом получали 2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (45 мг, 75%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пример 47. 2(Я)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((8)-3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид.
Стадия 1.
Раствор (8,8)-гидробензоина (10,0 г, 46,7 ммоль), паратолуолсульфоната пиридиния (1,4 г, 5,6 ммоль) и 2-циклопентен-1-она (20 мл, 238,7 ммоль) в циклогексане (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч с насадкой Дина-Старка для удаления воды, образующейся в ходе реакции. Затем смесь охлаждали на ледяной бане в течение 20 мин и нерастворимый материал отделяли фильтрованием через слой сорбента. Полученный раствор промывали 10% раствором бикарбоната калия (2x25 мл) и водой (2x25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Сухой раствор пропускали через слой силикагеля (26 г, силикагель 60, 230-400 меш). Продукт элюировали гексаном (475 мл). Полученный раствор концентрировали в вакууме, при этом получали 2(8),3(8)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен (10,55 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Смесь 1,2-дихлорэтана (85 мл) и диэтилцинка (6,5 мл, 63,4 ммоль) охлаждали до -15°С в атмосфере азота, добавляли при помощи шприца иодхлорметан (8,9 мл, 122 ммоль) со скоростью, которая обеспечивала повышение температуры до -7°С (в течение приблизительно 5 мин). Смесь перемешивали при температуре от -7 до -13°С в течение еще 15 мин до прекращения выделения тепла. Затем реакционную смесь перемешивали при ~0°С в течение 10 мин, затем снова охлаждали до -35°С и при помощи шприца в течение 10 мин добавляли раствор 2(8),3(8)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ена (8,5 г, 30,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (51 мл). По мере добавления указанного раствора температура реакционной смеси повышалась до -26°С. Реакционную смесь перемешивали при -26°С в течение 30 мин, затем снова охлаж
- 49 011297 дали до -35°С и по каплям добавляли 10% раствор бикарбоната калия (17 мл), поддерживая температуру не выше -12°С. Затем охлаждающую баню удаляли, реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при указанной температуре в течение 1,5 ч. Жидкость удаляли декантацией, пастообразный остаток белого цвета суспендировали в трет-бутилметиловом эфире (2x100 мл). Супернатанты удаляли декантацией и объединенный органический раствор промывали 10% раствором бикарбоната калия (2x100 мл) и 20% раствором хлорида натрия (1x100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 1(К),5(8)-бицикло[3,1,0]гексан-2-спиро-2'-(4(8),5(8)дифенилдиоксолан) (8,91 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета. По данным анализа методом ЖХВР (колонка СЫга1рак ΆΌ-КН, 150x5 мм, 220 нм, 0,5 мл/мин, 80 мин, элюент: этанол/метанол/вода, 5:5:4, изомер 1(К),5(8): К, 20,24 мин, изомер 1(8),5(К): К, 27,83 мин) чистота полученного соединения составляла 87% (по площади пика), а энантиомерная чистота 91%.
Стадия 3.
Смесь 1(К),5(8)-бицикло[3,1,0]гексан-2-спиро-2'-(4(8),5(8)-дифенилдиоксолана) (2,51 г, 8,58 ммоль) и безводного карбоната калия (2,99 г, 21,6 ммоль) в хлористом метилене (25 мл) охлаждали до -8°С в атмосфере азота, затем при помощи шприца в течение 7 мин добавляли триметилсилилиодид (1,52 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре от -6 до -8°С. Затем к охлажденной реакционной смеси в течение 5 мин добавляли 30% водный раствор тиосульфата натрия (25 мл, 30 ммоль). После прекращения выделения тепла баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (25 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2x25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт (3,34 г, 92,7%) в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 2% этиловый эфир/петролейный эфир), при этом получали 7(К)-иодметил2(8),3(8)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нонан (2,445 г, 67,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
Раствор 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (3,18 мл, 15,05 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -20°С и добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (5,8 мл, 14,5 мэкв.) в течение 10 мин, поддерживая температуру смеси ниже -15°С. Смесь дополнительно перемешивали в течение 5 мин. Затем к охлажденной реакционной смеси при помощи шприца в течение 8 мин добавляли раствор 2-(3хлор-4-метилсульфанилфенил)-№(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2-фенилэтил)-№метилацетамида (полученного, как описано в примере 30, 2,77 г, 7,61 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл), поддерживая температуру ниже -15°С. Реакционную смесь медленно, в течение 20 мин, нагревали до -7°С, затем в течение 6 мин добавляли раствор 7(К)-иодометил-2(8),3(8)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нонана (2,42 г, 5,76 ммоль) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (1,7 мл, 14,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). При добавлении указанного раствора вследствие экзотермической реакции температура реакционной смеси повышалась до -4°С. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение еще 3 ч. Затем реакционную смесь выливали в смесь толуола (70 мл) и 20% раствора хлорида аммония (50 мл, 187 ммоль) и интенсивно перемешивали. Органический слой отделяли, промывали 20% раствором хлорида аммония (50 мл, 187 ммоль), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(2(8),3(8)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон7(8)-ил)-№(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2-фенилэтил)-№метилпропионамид (3,86 г) в виде полутвердого вещества коричневого цвета, масса которого превышала теоретическую. Указанный материал очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 1:1), при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(2(8),3(8)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон7(8)-ил)-№(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2-фенилэтил)-№метилпропионамид в виде пены желтого цвета (2,28 г, 60,4%).
Стадия 5.
Смесь 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(2(8),3(8)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7(8)ил)-№(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2-фенилэтил)-№метилпропионамида (2,28 г, 3,47 ммоль), 1,4-диоксана (4,56 мл), и 9н. серной кислоты (4,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°С и разбавляли водой (12 мл). Водный слой отделяли декантацией. Полученное вязкое масло растворяли в трет-бутилметиловом эфире (30 мл), промывали водой (3x10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Объединенные водные фазы снова экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт (1,76 г) в виде полутвердого вещества коричневого цвета, масса которого превышала теоретическую. Указанный материал перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, 1:1, при этом получали 2(К)-(3-хлор-4метилсульфанилфенил)-3-((8)-3-оксоциклопентил)пропионовую кислоту (422,1 мг, 38,8%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. По данным анализа методом ЖХВР (колонка Ζο^ЬаxX^Β-С8, 150x5 мм, элюент: 20-100% ацетонитрил/вода в течение 20 мин, хроматографический цикл 20 мин, 220 нм, 1 мл/мин, К, 10,3 мин) чистота полученного вещества составляла 98,5% (по площади пика), по данным
- 50 011297
ЖХВР в других условиях (колонка СЫга1рак ΆΌ-КН, 150x5 мм, элюент: 70% этанол/вода, хроматографический цикл 30 мин, 230 нм, 0,5 мл/мин, изомер 2(К),3(3): Кг 15,2 мин; изомер 2(К),3(К): Кг 22,1 мин) энантиомерная чистота составляла 90%.
Стадия 6.
К раствору 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-((3)-3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (189 мг, 0,598 ммоль) в ацетоне (5 мл) при перемешивании при 25°С добавляли 0,05М раствор диметилдиоксирана в ацетоне (26 мл, 1,3 ммоль). Через 1 ч летучие компоненты удаляли в вакууме, при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((3)-3-оксоциклопентил)пропионовую кислоту (172,4 мг, 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 7.
К смеси 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((3)-3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (544 мг, 1,58 ммоль), хлористого метилена (7 мл), толуола (5 мл) и каталитического количества Ν,Νдиметилформамида (10 мкл, 0,13 ммоль) в атмосфере азота добавляли оксалилхлорид (1,4 мл, 16,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч (выделение газа). Затем для удаления избытка оксалилхлорида реакционную смесь частично упаривали в вакууме при 25°С. Остаток упаривали совместно с толуолом (2x4 мл) и концентрировали в вакууме до ~4 мл. Полученную суспензию коричневого цвета в течение 15 мин через трубку добавляли к смеси 2-аминопиразина (189 мг, 1,99 ммоль), хлористого метилена (4 мл) и пиридина (170 мкл, 2,1 ммоль), охлажденной до -10°С. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию останавливали добавлением воды (700 мкл), а затем 1М раствора лимонной кислоты (5 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и 1М раствором лимонной кислоты (20 мл), тщательно перемешивали и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 1М раствором лимонной кислоты (3x5 мл). Объединенные водные фазы снова экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фазы промывали 10% раствором бикарбоната калия (3x25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт (506,6 мг, 76%) в виде пены коричневого цвета. Указанный продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: этилацетат), при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((3)-3-оксоциклопентил)-№пиразин-2илпропионамид (442 мг, 66%) в виде пены желто-коричневого цвета. По данным анализа методом ЖХВР (колонка ΖοΦ;·^ ХОВ-С8, 150x5 мм, элюент: 20-100% ацетонитрил/вода в течение 20 мин, хроматографический цикл 20 мин, 220 нм, 1 мл/мин, Кг 7,7 мин) чистота полученного вещества составляла 95,3% (по площади пика), по данным ЖХВР в других условиях (колонка СЫга1рак ΆΌ-КН, 150x5 мм, элюент: этанол/метанол/вода, 5:5:4, хроматографический цикл 60 мин, 220 нм, 0,5 мл/мин, изомер 2(К), 3(3): Кг 25,2 мин, изомер 2(К), 3(К): Кг 39,2 мин) энантиомерная чистота составляла 90,5%.
Пример 48. 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((К)-3-оксоциклопентил)-№пиразин-2илпропионамид.
2(К)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((К)-3-оксоциклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид получали из (К,К)-гидробензоина (Ζ.-М. Ааид, К.В. 3йагр1е88, I. Огд. Сйет., 59, 8302 (1994)) аналогично тому, как описано при получении 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((3)-3-оксоциклопентил)-№ пиразин-2-илпропионамида (пример 47).
Стадия 1.
2(К),3(К)-Дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен в виде твердого вещества белого цвета (выход 91,5%) получали при взаимодействии 2-циклопентен-1-она и (К,К)-гидробензоина в толуоле аналогично тому, как описано выше.
Стадия 2.
1(3),5(К)-Бицикло[3,1,0]гексан-2-спиро-2'-(4(К),5(К)-дифенилдиоксолан) получали из 2(К),3(К)дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ена аналогично тому, как описано выше. Продукт кристаллизовали из пентана (выход 68%). По данным ЖХВР (колонка Ζο^·^ ХОВ-С8, 150x5 мм, элюент: 5-100% ацетонитрил/вода+0,1% трифторуксусной кислоты, Кг 18,0 мин), чистота продукта составляла 96,5% (по площади пика).
Стадия 3.
7(3)-Иодметил-2(К),3(К)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нонан получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 71,7%) из 1(3),5(К)-бицикло[3,1,0]гексан-2-спиро-2'-(4(К),5(К)-дифенилдиоксолана) при 25°С аналогично тому, как описано выше.
- 51 011297
Стадия 4.
2(К)-(3-Хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(2(К),3(К)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7(К)-ил)-Ы(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2-фенилэтил)-Ы-метилпропионамид (выход 65%) получали из 7(8)-иодметил2(К),3(К)-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нонана аналогично тому, как описано выше.
Стадия 5.
2(К)-(3-Хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-((К)-3-оксоциклопентил)пропионовую кислоту получали в виде пены желтого цвета (выход 72%) из 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(2(К),3(К)-дифенил1,4-диоксаспиро [4,4]нон-7 (К)-ил)-Ы-(2(К)-гидрокси-1(К)-метил-2-фенилэтил)-Ы-метилпропионамида аналогично тому, как описано выше.
Стадия 6.
2(К)-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -((К)-3 -оксоциклопентил)пропионовую кислоту получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 90%) из 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-((К)-3оксоциклопентил)пропионовой кислоты аналогично тому, как описано выше.
Стадия 7.
2(К)-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -((К)-3 -оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид получали в виде пены белого цвета (выход 43%) из 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((К)-3оксоциклопентил)пропионовой кислоты аналогично тому, как описано выше. По данным ЖХВР (колонка СЫга1рак ЛЭ-КН, 150x5 мм, элюент: этанол/метанол/вода, 5:5:4, хроматографический цикл 60 мин, 220 нм, 0,5 мл/мин, изомер 2(К), 3(8): К, 25,4 мин, изомер 2(К), 3(К): К, 38,9 мин) чистота соединения составляла 95,9% (по площади пика), энантиомерная чистота >99%.
Пример 49. №(5-Бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил) пропионамид.
К раствору 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (полученной, как описано в примере 45, 1,05 г, 3,04 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (5 капель) в хлористом метилене (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли оксалилхлорид (0,39 мл, 4,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при 25°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и полученный гель оранжево-коричневого цвета растворяли в хлористом метилене (5 мл). Полученный раствор при 0°С добавляли по каплям через капельную воронку к раствору 2-амино-5бромпиразина (0,79 г, 4,57 ммоль, полученного, как описано в Τеί^аЬеά^οη, 44, 2977-2983 (1988)) в хлористом метилене (5 мл) и пиридине (0,37 мл, 4,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при 25°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали добавлением 1н. раствора лимонной кислоты (10 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Затем реакционную смесь разбавляли 1н. раствором лимонной кислоты (50 мл) и этилацетатом (75 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы В|о1аде (колонка РЬЛ8Н 40М, диоксид кремния, элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получали №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3оксоциклопентил)пропионамид (0,622 г, 41%) в виде пены желто-оранжевого цвета. ,пл. 97-103°С (превращение пены в гель). МС-ВР (Е8)+: т/е рассч. для С|9Н|9ВгС1М3О.-|8 (М+Н)+ 500,0041, найд. 500,0048.
Пример 50. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
Раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамида (полученного, как описано в примере 43, 144,6 мг, 0,38 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (39,7 мг, 0,57 ммоль) в метаноле (1,1 мл) и пиридине (1,1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли этилацетатом (75 мл), органический слой промывали 1н. соляной кислотой (75 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (75 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Про
- 52 011297 дукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 70% этилацетат/гексан), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)-Н-тиазол-2илпропионамид (138,9 мг, 92%) в виде пены белого цвета. Тпл. 98-101°С (превращение пены в гель). МСВР (Е8)+: т/е рассч. для С17Н17С12^О28 (М+Н)+ 398,0492, найд. 398,0496.
Пример 51. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)-Н-пиразин-2илпропионамид.
,он
Раствор 2-(3-хлор-4-метаисульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамида (полученного, как описано в примере 45, 121,9 мг, 0,29 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (30,4 мг, 0,43 ммоль) в метаноле (0,85 мл) и пиридине (0,85 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали 1н. соляной кислотой (2x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 80-100% этилацетат/гексан), при этом получали 2-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)-Н-пиразин-2-илпропионамид (68,8 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 205-207°С. МС-ВР (е8)+: т/е рассч. для С19Н21СШ4О48 (М+Н)+ 437,1045, найд. 437,1048.
Пример 52. №(5-Бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)пропионамид.
Раствор N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метаисульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионамида (полученного, как описано в примере 49, 190 мг, 0,38 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (40 мг, 0,57 ммоль) в метаноле (0,90 мл) и пиридине (0,90 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои промывали 1н. соляной кислотой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка РБА8Н 408, диоксид кремния, элюент: 75% этилацетат/гексан), при этом получали N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метаисульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)пропионамид (150 мг, 77%) в виде пены желтого цвета. 1пл. 100-106°С. МС-ВР (Е8)+: т/е рассч. для С19Н20ВгСШ4О48 (М+Н)+ 515,0150, найд. 515,0154.
Пример 53. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)-Н-тиазол-2-илпропионамид. \
Р
С1
Раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)-И-тиазол-2-илпропионамида (полученного, как описано в примере 43, 159,9 мг, 0,41 ммоль) и гидрохлорида метоксиамина (52,3 мг, 0,62 ммоль) в метаноле (1,2 мл) и пиридине (1,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме, полученный остаток разбавляли этилацетатом (75 мл), промывали 1н. соляной кислотой (75 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (75 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали экспресс
- 53 011297 хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид (168,2 мг, 98%) в виде пены белого цвета. !пл. 69-72°С (превращение пены в гель). МС-ВР (Е8)+: т/е рассч. для С18Н19С12МзО28 (М+Н)+ 412,0648, найд. 412,0652.
Пример 54. 2-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2илпропионамид.
Раствор 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамида (полученного, как описано в примере 45, 73,5 мг, 0,17 ммоль) и гидрохлорида метоксиамина (21,8 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (512 мкл) и пиридине (512 мкл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: 70% этилацетат/гексан), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (61,2 мг, 78%) в виде пены белого цвета. !пл. 85-87°С. МС-ВР (Е8)+: т/е рассч. для С20Н23СШ4О48 (М+Н)+ 451,1202, найд. 451,1207.
Пример 55. №(5-Бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)пропионамид.
Раствор №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3 -оксоциклопентил)пропионамида (полученного, как описано в примере 49, 190 мг, 0,38 ммоль) и гидрохлорида метоксиамина (48 мг, 0,57 ммоль) в метаноле (0,90 мл) и пиридине (0,90 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои промывали 1н. соляной кислотой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка ЕЬЛ8Н 408, диоксид кремния, элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получали №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(З-метоксииминоциклопентил)пропионамид (61,2 мг, 78%) в виде пены желтого цвета. !пл. 91-97°С. МС-ВР (Е8)+: т/е рассч. для С20Н22ВгСШ4О48 (М+Н)+ 529,0307, найд. 529,0310.
Пример 56. 2-(3,4-Дихлорфенил)-3-(3,3-дифторциклопентил)-Ы-тиазол-2-илпропионамид.
Смесь метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионовой кислоты (полученного, как описано в примере 36, 356,4 мг, 1,12 ммоль), Ν-оксида Ν-метилморфолина (197 мг, 1,68 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит (1,12 г) в хлористом метилене (2,25 мл) при 25°С обрабатывали перрутенатом тетрапропиламмония (20 мг, 0,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита (элюент: этил
- 54 011297 ацетат) и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 75:25), при этом получали метиловый эфир 2(3,4-дихлорфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (261,3 мг, 73,8%) в виде прозрачного масла. МС-ВР (Ш): т/е рассч. для С15Н16С12О3 (М+Να) 337,0370, найд. 337,0371.
К раствору метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (261,3 мг, 0,83 ммоль) в хлористом метилене (0,41 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,16 мл, 1,24 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и разбавляли водой (50 мл). Указанный раствор экстрагировали хлористым метиленом (3x30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 90:10), при этом получали метиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,3-дифторциклопентил)пропионовой кислоты (79,4 мг, 28,4%) в виде масла желтого цвета.
Смесь метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,3-дифторциклопентил)пропионовой кислоты (75 мг, 0,22 ммоль) и 2-аминотиазола (27 мг, 0,26 ммоль) в растворе метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 0,63 мл, 0,44 ммоль) нагревали при 110°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 230-400 меш, элюент: гексан/этилацетат, 70:30), при этом получали 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,3дифторциклопентил)-Н-тиазол-2-илпропионамид (44,2 мг, 49%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. и 154-156°С. МС-ВР (РАВ): т/е рассч. для С17Н16Е2С12Х2О8 (М+Н)+ 405,0402, найд. 405,0404.
Пример 57. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилциклопентил)-М-пиразин-2илпропионамид.
К 3,0М раствору бромида метилмагния в эфире (2,53 мл, 7,59 ммоль), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям раствор 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2илпропионамида (полученного, как описано в примере 45, 0,10 г, 0,237 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (3 мл) и смесь распределяли между насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и этилацетатом (25 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: 80% этилацетат/гексан), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)3-(3-гидрокси-3-метилциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (37 мг, 35%) в виде пены желтого цвета. 1пл. 78-84°С (превращение пены в гель). МС-ВР (Е8): т/е рассч. для С20Н24СШ3О48 (М+Н)+ 438,1249, найд. 438,1254.
Пример 58. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)-Н-пиразин-2-илпропионамид.
Раствор этилового эфира 4-циклогексанонкарбоновой кислоты (5,00 г, 29,38 ммоль) и этиленгликоля (2,13 мл, 38,19 ммоль) в толуоле (150 мл) кипятили в колбе с обратным холодильником и с насадкой Дина-Старка в течение 1 ч. Затем добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (56,74 мг, 0,294 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 30 мин, охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в этилацетате (200 мл), промывали водой (2x50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенный этиловый эфир 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты (6,25 г, 99,3%) в виде бесцветного масла.
К раствору этилового эфира 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты (2,00 г, 9,33 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С добавляли по каплям 1,0М раствор литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (10,0 мл, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию останавливали добавлением по каплям этилацетата, смесь разбавляли насыщенным раствором хло- 55 011297 рида аммония (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенный (1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метанол (1,60 г, 99,9%) в виде бесцветного масла.
К раствору (1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метанола (1,60 г, 9,29 ммоль) в хлористом метилене (50 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (1,26 г, 10,22 ммоль) и паратолуолсульфонилхлорид (1,86 г, 9,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, а затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в ацетоне (30 мл) и обрабатывали иодидом натрия (4,73 г, 31,53 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (50 мл), промывали водой (2x15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка ЕЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 19:1), при этом получали 8-иодметил-1,4диоксаспиро[4,5]декан (2,32 г, 88,6%) в виде бесцветного масла.
К раствору диизопропиламина (0,23 мл, 1,63 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5,0 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (0,65 мл, 1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли по каплям раствор метилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 4, 340 мг, 1,48 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3,0 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидиноне (1,0 мл), реакционная смесь при этом темнела. Перемешивание продолжали при -78°С в течение еще 1 ч, затем добавляли по каплям раствор 8-иодметил-1,4-диоксаспиро[4,5]декана (500 мг, 1,78 ммоль) в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 24 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония, а затем концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток подкисляли 10% соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка ЕЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 8:2), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(1,4диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пропионовой кислоты (315 мг, 55%) в виде вязкого масла желтого цвета. МСВР (Е1): т/е рассч. для С19Н25С1О48 (М+) 384,1162, найд. 384,1169.
К раствору метилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8ил)пропионовой кислоты (746 мг, 1,93 ммоль) в хлористом метилене (22 мл), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям предварительно перемешанный раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (70% чистоты, 955 мг, 3,86 ммоль) и бикарбоната натрия (652 мг, 7,72 ммоль) в хлористом метилене (11 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4,5 ч, затем смесь разбавляли хлористым метиленом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу охлаждали до 0°С и последовательно промывали 10% раствором сульфита натрия (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и 50% раствором хлорида натрия (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка ЕЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 6:4), при этом получали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)-3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пропионовой кислоты (680 мг, 84%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С!9Н25С1О48 (М+Иа)+ 439,0953, найд. 439,0957.
К раствору метилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)-3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8ил)пропионовой кислоты (667 мг, 1,60 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли 10% соляную кислоту (1,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Затем смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенный метиловый эфир 2-(3-хлор-4метилсульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (600 мг, 100%) в виде бесцветной смолы, который использовали без дополнительной очистки. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С|-Н2|С1О58 (М+Иа)+ 395,0690, найд. 395,0692.
К раствору метилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (590 мг, 1,58 ммоль) в метаноле (7,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли гидроксид лития (980 мг, 31,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный водный слой разбавляли водой (25 мл) и промывали этилацетатом (2x50 мл). Водный слой подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали очищенную 2-(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовую кислоту (550 мг, 97%) в виде бесцветной смолы. МС-ВР (Е1): т/е рассч. для С16Н19С1О58 (М+Иа)+ 381,0534, найд. 381,0537.
- 56 011297
К раствору 2-(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (267 мг, 0,75 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 капли) и охлаждали до 0°С . К реакционной смеси добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,45 мл, 0,90 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителей и избытка оксалилхлорида. Полученный остаток повторно растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и к полученному раствору добавляли по каплям раствор 2-аминопиразина (143 мг, 1,50 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и пиридине (0,30 мл, 3,75 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли 1н. раствором лимонной кислоты (25 мл) и концентрировали для удаления тетрагидрофурана. Полученный водный остаток экстрагировали хлороформом/метанолом, 3:2 (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы В|о1аде (колонка РБЛ8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат 3:2), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (266 мг, 81%) в виде пены грязно-белого цвета. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С20Н22СШ3О48 (М+Н)+ 436,1093, найд. 436,1099.
Пример 59. №(5-Бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил) пропионамид.
К раствору 2-(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (полученной, как описано в примере 58, 267 мг, 0,75 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) добавляли Ν,Νдиметилформамид (3 капли) и охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 2,0М раствор оксалилхлорида в хлористом метилене (0,45 мл, 0,90 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем концентрировали в вакууме для удаления растворителей и избытка оксалилхлорида. Полученный остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли по каплям раствор 2-амино-5бромпиразина (261 мг, 1,50 ммоль, полученного, как описано в Те1га11ебгоп. 44, 2977-2983 (1988)) в тетрагидрофуране (10 мл) и пиридине (0,30 мл, 3,75 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 1н. раствором лимонной кислоты (25 мл) и концентрировали для удаления тетрагидрофурана. Полученный водный остаток экстрагировали хлороформом/метанолом, 3:2 (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы В|о1аде (колонка РЬЛ8Н 40 М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 35:65), при этом получали №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (193 мг, 50%) в виде пены желтого цвета. МС-ВР (ЕЦ: т/е рассч. для С20Н;1ВгС1Н3О.18 (М+Н)+ 514,0198, найд. 514,0200.
Пример 60. №(5-Бромпиразин-2-ил)-2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил) пропионамид.
С1
Смесь (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4, 10,48 г, 48,4 ммоль) и карбоната калия (20,1 г, 145,1 ммоль) в ацетоне (65 мл) охлаждали до -10°С. Затем к суспензии светло-желтого цвета добавляли по каплям триметилацетилхлорид (6,25 мл, 50,8 ммоль), поддерживая температуру менее -10°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до -10°С и добавляли (1В,2В)-(-)-псевдоэфедрин (11,99 г, 72,5 ммоль), при этом наблюдалось выделение тепла. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин, затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением воды (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (1x100 мл). Органический слой промывали водой (2x40 мл), водные слои объединяли и повторно экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал перекристаллизовывали из этилацетата (45 мл) и гексана (80 мл), при этом получали 2-(3-хлор-4
- 57 011297 метилсульфанилфенил)-М-[2(В)-гидрокси-1(В)-метил-2(К)-фенилэтил]-М-метилацетамид (13,75 г, 78%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. !пл. 111,5-112,9°С. [α]23 589 -97,2° (с 0,104, хлороформ). МСВР (РАВ): т/е рассч. для С19Н22С1Ы8О2 (М+Н)+ 364,1138, найд. 364,1142.
К раствору 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (9,73 мл, 46,07 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл), охлажденному до -78°С, добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (18,00 мл, 45,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем медленно добавляли раствор 2-(3-хлор-4метилсульфанилфенил)-М-[2(В)-гидрокси-1(В)-метил-2(К)-фенилэтил]-М-метилацетамида (6,45 г, 17,72 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл), поддерживая температуру ниже -65°С. Полученную реакционную смесь желто-оранжевого цвета перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли раствор 8иодметил-1,4-диоксаспиро [4,5] декана (полученного, как описано в примере 58, 10,00 г, 35,4 ммоль) в 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (3,0 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 25°С и перемешивали при указанной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида аммония (1x50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный материал снова растворяли в этилацетате, органическую фазу промывали 10% серной кислотой (2x100 мл) и 10% раствором бикарбоната натрия (2x100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, элюент: гексан/этилацетат, от 2:3 до 1:4), при этом получали 2(В)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3(1,4-диоксаспиро [4,5] дец-8-ил)-№(2(В)-гидрокси-1 (В)-метил-2(В)-фенилэтил)-М-метилпропионамид (9,11 г, 99,0%) в виде пены белого цвета. [α]23 589 -79,49° (с 0,39, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С28Н36СШО48 (М+Н)+ 518,2127, найд. 518,2123.
К раствору 2(В)-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-М-(2(В)гидрокси-1(В)-метил-2(В)-фенилэтил)-М-метилпропионамида (6,30 г, 12,16 ммоль) в хлористом метилене (70 мл), охлажденному до 0°С, в течение 10 мин добавляли по каплям предварительно полученный раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (70%, 6,00 г, 24,32 ммоль) и бикарбоната натрия (4,09 г, 48,64 ммоль) в хлористом метилене (70 мл). Полученную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (100 мл), охлаждали до 0°С и добавляли по каплям дополнительную порцию раствора 3-хлорпероксибензойной кислоты (70%, 3,00 г, 12,16 ммоль) и бикарбоната натрия (2,05 г, 24,32 ммоль) в хлористом метилене (35 мл). Полученную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (1 л), промывали водой (1x500 мл), охлаждали до 0°С и последовательно промывали насыщенным раствором бисульфита натрия (1x500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x500 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x500 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученную пену белого цвета растворяли в диоксане (40 мл), добавляли 9н. серную кислоту (40 мл) и нагревали при 105°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и осаждали продукт добавлением воды (500 мл). Суспензию перемешивали при 0°С до превращения изначально опалесцирующего раствора в прозрачный раствор светло-желтого цвета. Твердый материал отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме. Затем твердый материал растворяли в горячей ледяной уксусной кислоте (40 мл) и к горячему раствору добавляли воду (25 мл) для инициации кристаллизации. Смесь охлаждали до 25°С, добавляли дополнительную порцию воды (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Твердый материал отделяли фильтрованием и высушивали в вакуум-эксикаторе в высоком вакууме над пятиокисью фосфора, при этом получали 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовую кислоту (4,10 г, 94%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. !пл. 129-131°С. [α]23 589 -42,22° (с 0,36, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С16Н19С1О58 (М+Ыа)+ 381,0534, найд. 381,0536.
К раствору 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (200 мг, 0,56 ммоль) и трифенилфосфина (195 мг, 0,73 ммоль) в хлористом метилене (4,0 мл), охлажденному до 0°С, небольшими порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (128 мг, 0,73 ммоль). После завершения добавления Ν-бромсукцинимида реакционную смесь нагревали до 25°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси ярко-оранжевого цвета добавляли 2-амино-5-бромпиразин (200 мг, 1,12 ммоль, полученный аналогично тому, как описано в Те!гайе6гои, 44, 2977-2983 (1988)) и 2,6-лутидин (0,28 мл, 2,24 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли хлористым метиленом (25 мл) и последовательно промывали 10% соляной кислотой (1x20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x20 мл) и водой (1x0 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 65:35 до 4:6), при этом получали N-(5бромпиразин-2-ил)-2(В)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(4-оксоциклогексил)пропионамид (120 мг, 42%) в виде пены грязно-белого цвета. [α]23 589 -24,6° (с 0,50, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для
- 58 011297
С20Н21ВгСШ3О48 (М+Νη)' 536,0017, найд. 536,0022.
Пример 61. 2(Я)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил) пропионамид.
Раствор 2-аминопиразина (23,86 г, 0,2509 моль) в хлористом метилене (420 мл) охлаждали до 0°С, добавляли Ν-хлорсукцинимид (33,50 г, 0,2509 моль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь темного цвета разбавляли водой (500 мл) и концентрировали в вакууме для удаления хлористого метилена. Водный слой несколько раз экстрагировали этилацетатом до отсутствия в водном слое продукта по результатам ТСХ. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали экспрессхроматографией (силикагель 60 фирмы Мерк, 70-230 меш, 25% этилацетат/гексан), при этом получали 2амино-5-хлорпиразин (2,66 г, 8,2%) в виде твердого вещества желтого цвета. !пл. 126-128°С. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для СНдСШз (М+) 129,0094, найд. 129,0090.
К раствору 2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (полученной, как описано в примере 60, 200 мг, 0,56 ммоль) и трифенилфосфина (192 мг, 0,73 ммоль) в хлористом метилене (4,0 мл), охлажденному до 0°С, небольшими порциями добавляли Νбромсукцинимид (128 мг, 0,73 ммоль). После завершения добавления Ν-бромсукцинимида реакционную смесь нагревали до 25°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси ярко-оранжевого цвета добавляли 2-амино-5-хлорпиразин (145 мг, 1,12 ммоль) и 2,6-лутидин (0,28 мл, 2,24 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (25 мл) и последовательно промывали 10% соляной кислотой (1x20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x20 мл) и водой (1x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка ТЬЛ8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 13:7 до 2:3), при этом получали 2(Я)(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (137 мг, 52%) в виде пены светло-желтого цвета. [α]23 589 -27,35° (с 0,49, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для ^оН^СШОА (М+Н)+ 470,0703, найд. 470,0705.
Пример 62. 2(Я)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил) пропионамид.
К смеси 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (2,76 г, 20 ммоль) и оксалилхлорида (1,83 мл, 2,66 г, 21 ммоль) в хлористом метилене (40 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,5 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали маслообразное твердое вещество. Твердое вещество растворяли в ацетоне (120 мл) при 0°С и добавляли по каплям раствор азида натрия (1,03 г, 20 ммоль) в воде (50 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (1x100 мл), смесью насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия (1:1, 1x100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали 5-метилпиразин-2-карбонилазид (1,46 г, 45%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. 5-Метилпиразин-2-карбонилазид (500 мг, 3,07 ммоль) при 25°С смешивали с бензиловым спиртом (0,63 мл, 663 мг, 6,14 ммоль). Затем смесь медленно нагревали на масляной бане до 90°С, при этом наблюдалось интенсивное выделение газа. Масляную баню нагревали при указанной температуре до прекращения выделения газа. Температуру масляной бани поднимали до 120°С и продолжали перемешивание при указанной температуре в течение 10 мин. Смесь охлаждали и растирали с диэтиловым эфиром/гексаном, 1:4, при этом получали фениловый эфир (5-метилпиразин-2ил)карбаминовой кислоты (438 мг, 58%) в виде твердого вещества желтого цвета. Фениловый эфир (5метилпиразин-2-ил)карбаминовой кислоты (500 мг, 2,2 ммоль) и 10% палладий на угле (212 мг) смешивали в этаноле (30 мл). В колбу с реакционной смесью подавали водород и смесь перемешивали при
- 59 011297
25°С в течение 1 ч в атмосфере водорода (1 атм). Водород из колбы удаляли, смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали 2-амино-5-метилпиразин (183 мг, 76%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
К раствору 2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (полученной, как описано в примере 60, 263 мг, 0,73 ммоль) и трифенилфосфина (250 мг, 0,95 ммоль) в хлористом метилене (5,0 мл), охлажденному до 0°С, небольшими порциями добавляли Νбромсукцинимид (167 мг, 0,95 ммоль). После завершения добавления Ν-бромсукцинимида реакционную смесь нагревали до 25°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси ярко-оранжевого цвета добавляли 2-амино-5-метилпиразин (160 мг, 1,46 ммоль) и 2,6-лутидин (0,36 мл, 2,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли хлористым метиленом (25 мл) и последовательно промывали 10% соляной кислотой (1x20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x20 мл) и водой (1x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка ЕЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 65:35 до 3:7), при этом получали 2(Я)-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-Ы-(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (158 мг, 48%) в виде пены белого цвета, [α]23 589 -41,52° (с 0,33, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для ^οΗ2Ή12Ν3048 (М+Н)+ 450,1249, найд. 450,1253.
Пример 63. 2(Я)-(3 -Хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(4-оксоциклогексил) пропионамид.
К раствору 2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (полученной, как описано в примере 60, 300 мг, 0,84 ммоль) и трифенилфосфина (288 мг, 1,09 ммоль) в хлористом метилене (6,0 мл), охлажденному до 0°С, небольшими порциями добавляли Νбромсукцинимид (192 мг, 1,09 ммоль). После завершения добавления Ν-бромсукцинимида реакционную смесь нагревали до 25°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси ярко-оранжевого цвета добавляли 2-амино-5-хлорпиридин (220 мг, 1,68 ммоль) и 2,6-лутидин (0,42 мл, 3,36 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли хлористым метиленом (25 мл) и последовательно промывали 10% соляной кислотой (1x20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x20 мл) и водой (1x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы ВюЕаде (колонка ЕЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 65:35 до 1:1), при этом получали 2(Я)-(3хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (265 мг, 67%) в виде пены белого цвета, [α]23 589 -35,71° (с 0,35, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С21Н22СШ2О48 (М+Н)+ 469,0750, найд. 469,0754.
Пример 64. 2(Я)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид.
К раствору 2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионовой кислоты (полученной, как описано в примере 60, 300 мг, 0,84 ммоль) и трифенилфосфина (288 мг, 1,09 ммоль) в хлористом метилене (6,0 мл), охлажденному до 0°С, небольшими порциями добавляли Νбромсукцинимид (192 мг, 1,09 ммоль). После завершения добавления Ν-бромсукцинимида реакционную смесь нагревали до 25°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси ярко-оранжевого цвета добавляли 2-амино-5-пиколин (182 мг, 1,68 ммоль) и 2,6-лутидин (0,42 мл, 3,36 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли хлористым метиленом (25 мл) и последовательно промывали 10% соляной кислотой (1x20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x20 мл) и водой (1x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка ЕЬА8Н
- 60 011297
408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 65:35 до 4:6), при этом получали 2(В)-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (231 мг, 61%) в виде пены белого цвета, [α]23 589 -26,22° (с 0,45, хлороформ). МС-ВР (Е^: т/е рассч. для С22Н25С1Ы2О48 (М+Н)+ 449,1297, найд. 449,1302.
Пример 65. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-Ы-пиразин-2илпропионамид.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (19 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл) добавляли 2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (полученный, как описано в примере 58, 80 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы В1о!аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 35:65 до 1:1), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4гидроксииминоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (65 мг, 80%) в виде пены белого цвета: МСВР (Е^: т/е рассч. для С20Н23С1Ы4О48 (М+Н)+ 451,1202, найд. 451,1206.
Пример 66. Ы-(5-Бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (13 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл) добавляли Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (полученный, как описано в примере 59, 62 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю!аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 3:7 до 8:2), при этом получали Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид (51 мг, 80%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ЕТ): т/е рассч. для С20Н22ВгСШ4О48 (М+Н)+ 529,0307, найд. 529,0308.
Пример 67. Ы-(5-Бромпиразин-2-ил)-2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (7,0 мг, 0,099 ммоль) в метаноле (0,2 мл) и 2,6-лутидине (0,2 мл) добавляли Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (полученный, как описано в примере 60, 34 мг, 0,066 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 65:35 до 2:3), при этом получали Ы-(5-бромпиразин-2-ил)-2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4гидроксииминоциклогексил)пропионамид (30 мг, 85,8%) в виде пены белого цвета. [α]23 589 -21,43° (с 0,35, хлороформ). МС-ВР (Е^: т/е рассч. для С20Н22ВгС1Ы4О48 (М+Н)+ 529,0307, найд. 529,0314.
- 61 011297
Пример 68. 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (7,0 мг, 0,099 ммоль) в метаноле (0,2 мл) и 2,6-лутидине (0,2 мл) добавляли 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (полученный, как описано в примере 61, 31 мг, 0,066 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 128, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 13:7 до 2:3), при этом получали 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид (30 мг, 93,7%) в виде пены белого цвета. [α]23 589 -23,24° (с 0,37, хлороформ). МС-ВР (Ек): т/е рассч. для С20Н22С12^О48 (М+Н)+ 485,0812, найд. 485,0822.
Пример 69. 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-№(5-метилпиразин-2-ил)пропионамид.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (17,0 мг, 0,24 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и 2,6-лутидине (0,5 мл) добавляли 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (полученный, как описано в примере 62, 34 мг, 0,066 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 12М, диоксид кремния, элюент: от гексан/этилацетат, 65:35, до этилацетата), при этом получали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4гидроксииминоциклогексил)-№(5-метилпиразин-2-ил)пропионамид (75 мг, 100%) в виде пены белого цвета, [α]23 589 -30,0° (с 0,32, хлороформ). МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С2!Н25СШ4О48 (М+Н)+ 465,1358, найд. 465,1365.
Пример 70. 2(В)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (26,0 мг, 0,36 ммоль) в метаноле (0,7 мл) и 2,6-лутидине (0,7 мл) добавляли 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (полученный, как описано в примере 63, 114 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю1аде (колонка РЬА8Н 408, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 65:35 до 2:8), при этом получали 2(В)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид (105 мг, 90%) в виде порошка белого цвета. [α]23 589 -23,03° (с 0,33, хлороформ). МС-ВР (ЕЦ т/е рассч. для С21Н23С12№,О48 (М+Н)+ 484,0859, найд. 484,0862.
Пример 71. 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-№(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид.
- 62 011297
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (26,0 мг, 0,36 ммоль) в метаноле (0,7 мл) и 2,6-лутидине (0,7 мл) добавляли 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-И-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (полученный, как описано в примере 64, 105 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю(аде (колонка ЕЬА8Н 408. диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 65:35 до 2:8), при этом получали 2(К.)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид (67 мг, 63%) в виде пены белого цвета, [α]23 589 -7,84° (с 0,37, хлороформ). МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С22Н26СШ3О48 (М+Н)+ 464,1406, найд. 464,1409.
Пример 72. 2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)-Ы-пиразин-2илпропионамид.
К раствору гидрохлорида метоксиламина (23 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл) добавляли 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид (полученный, как описано в примере 58, 80 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы Вю(аде (колонка ЕЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, 35:65), при этом получали 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)-И-пиразин-2-илпропионамид (68 мг, 81%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С21Н25СШ4О48 (М+Н)+ 465,1358, найд. 465,1364.
Пример 73. №(5-Бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)пропионамид.
К раствору гидрохлорида метоксиламина (16 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл) добавляли №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид (полученный, как описано в примере 59, 62 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 25°С и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (10 мл), промывали водой (1x5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией с использованием системы В1о(аде (колонка ЕЬЛ8Н 12М, диоксид кремния, элюент: гексан/этилацетат, от 7:3 до 4:6), при этом получали №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)пропионамид (51 мг, 80%) в виде пены белого цвета. МС-ВР (ΕΙ): т/е рассч. для С21Н24ВгСШ4О48 (М+Н)+ 543,0463, найд. 543,0464.
Пример А. Определение биологической активности глюкокиназы ίη νίίτο.
Активность глюкокиназы (ГК) определяли по сопряжению продуцирования глюкозо-6-фосфата с образованием ΝΛΌΒ (никотинамид-аденин-динуклеотид, восстановленный) с использованием в качестве сопрягающего фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (66РОН, 0,75-1 кед./мг, фирма Воейгшдег Маппйет, ΙηύίαηαροΙίδ, ΙΝ) из Ьеисопо^Юс техегИегснйех (схема 2).
- 63 011297
ОК
СьГлюкоза + АТР----Схема 2
О6РОН
Глюком-б-Фосфаг
6-Фосфоглюконолактон
ΝΑϋ
ΝΑϋΗ
Рекомбинантную ГК1 из печени человека экспрессировали в Е.соН в виде белка слияния с глутатион-8-трансферазой (68Т-ГК) (Ыапд и др., 1995) и очищали хроматографией на аффинной колонке с глутатион-сефарозой 4В по методике производителя (фирма АтегкНат РНагтата Вю1есН, Ркса1атау, N1). Ранее было установлено, что ферментативные свойства нативной ГК и С8Т-ГК в основном идентичны (Ыапд и др., 1995, №е! и др., 1990).
Анализ проводили при 25°С в плоскодонных 96-луночных культуральных планшетах (фирма Со8!аг, СатЬпбде, МА) при конечном объеме реакционной смеси в лунке 120 мкл. Реакционная смесь содержала 25 мМ буферный раствор НЕРЕ8 (рН 7,1), 25 мМ КС1, 5 мМ Ό-глюкозу, 1 мМ АТФ, 1,8 мМ ΝΆΩ, 2 мМ МдС12, 1 мкМ сорбит-6-фосфат, 1 мМ дитиотреит, анализируемое лекарственное средство или 10% ДМСО, 1,8 ед/мл С6РЭН и ГК (см. ниже). Степень чистоты всех органических реагентов составляла >98%. Реагенты были получены на фирме ВоеНппдег МаппНет, за исключением Ό-глюкозы и НЕРЕ8, которые получали на фирме 81дта СНет1са1 Со (8! Ьошк, МО). Анализируемые соединения растворяли в ДМСО и добавляли к инкубационной смеси, не содержащей С8Т-ГК, в объеме 12 мкл при конечной концентрации ДМСО 10%. Полученную смесь предварительно инкубировали в термостате спекрофотометра для сканирования микропланшетов 8РЕСТВАтах 250 (фирма Мо1еси1аг Эеу1се5 СогрогаНоп, 8иппууа1е, СА) в течение 10 мин для достижения необходимой температуры, а затем инициировали реакцию добавлением 20 мкл раствора 68Т-ГК.
После добавления фермента измеряли активность ГК по увеличению оптической плотности (ОП) при 340 нм в течение 10 мин. Для увеличения ОП340 от 0,08 до 0,1 при инкубации в течение 10 мин в лунки, содержащие 10% ДМСО (но не содержащие анализируемые соединения), добавляли достаточное количество С8Т-ГК. В предварительных экспериментах было установлено, что в течение указанного времени сохраняется линейная зависимость ферментативной реакции ГК даже в присутствии активаторов, которые увеличивают активность фермента в пять раз. Активность фермента в контрольных лунках сравнивали с активностью фермента в лунках, содержащих анализируемые соединения, и рассчитывали концентрацию активатора, при которой активность увеличивалась на 50%, т.е. 8С1,5. Для всех соединений формулы I, описанных в примерах, величина 8С1,5 составляла 30 мкМ или менее.
Литература
Ыапд Υ., Кекауап Р., ^апд Ы, №8\\'епбег К., ТаПа\\'а Υ., Регти! М.А., Мадпикоп М. и МайсЫпкку Р.М., УапаЫе еПссВ оП та1игйу-оп8е1-б1аЬе1е8-оП-уои1Н (МОЭУ)-а55ос1а1еб д1исокта§е ти1аНоп8 оп Не 8иЬ8йа1е т1егасНоп8 апб йаЫШу оП Не еηζуте, ВюсНет. 1., 309, 167-173 (1995).
№е! К., Кеепап В.Р. и Т1ррей Р.8., ОЬкегуаНоп оП а ктеНс 81оте ВапыНоп ш топотепс д1исокта8е, ВюсНеткНу, 29, 770-777 (1990).
Пример Б. Активность глюкокиназы ш у|уо.
Методика проведения испытаний активаторов ГК ш у|уо.
После голодания в течение 2 ч мышам С57ВЬ/61 перорально с использованием желудочного зонда вводят активатор глюкокиназы (ГК) в дозе 50 мг/кг массы тела. В течение 6 ч после введения анализируемого соединения у животных определяют уровень глюкозы в крови.
Мышей (п = 6) взвешивали и лишали корма за 2 ч до перорального введения анализируемых соединений. Активаторы ГК получали в виде раствора (6,76 мг/мл) в носителе гелюцире (этанол/гелюцир 44/14/ПЭГ 400 д.8., 4:66:30 об./мас./об.). Мышам перорально вводили 7,5 мкл состава на грамм массы тела, что соответствовало дозе 50 мг/кг массы тела. Непосредственно перед введением дозы у животных отрезали кончик хвоста (~1 мм) и в микропробирку с гепарином отбирали 15 мкл крови для определения концентрации глюкозы (время 0). После введения активатора ГК аналогичным образом отбирали кровь для анализа на содержание глюкозы через 1, 2, 4 и 6 ч. Результаты получали при сравнении среднего уровня глюкозы у шести мышей, получавших носитель, с уровнем глюкозы у шести мышей, получавших активатор ГК в течение 6 ч. Соединения считали активными в том случае, если они вызывали статистически достоверное (р<0,05) снижение уровня глюкозы по сравнению с носителем в двух последовательных пробах.
Получение галеновых форм.
Пример А.
Таблетки, содержащие указанные ингредиенты, получали обычным способом.
- 64 011297
Ингредиенты
Соединение формулы I
Лактоза мг в таблетке
10,0-100,0
125,0
75,0
4,0
1,0
Кукурузный крахмал
Тальк
Стеарат магния
Пример Б.
Капсулы, содержащие указанные ингредиенты, получали обычным способом.
Ингредиенты мг в капсуле
Соединение формулы I25,0
Лактоза150,0
Кукурузный крахмал20,0
Тальк5,0

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где Я1 и Я2 независимо означают водород, галоген, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилсульфонил, комбинация Я3 и атома углерода, к которому присоединен Я3, означает незамещенный тетрагидрофуранил, незамещенный тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, в котором атом 8 необязательно замещен оксогруппой, или пяти- или шестичленный циклоалкил, который монозамещен по одному атому углерода в цепи одним остатком, выбранным из группы, включающей гидрокси, оксо, гидроксиимино, метоксиимино, галоген, метокси и ацетокси, или дизамещен по одному атому углерода в цепи одной гидроксигруппой и одним (низш.)алкилом, или дизамещен галогеном,
    Я4 означает -С(О)NНЯ6 или незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, соединенный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем указанный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов серы или азота, один гетероатом означает атом азота, соседний с вышеуказанным атомом углерода в цикле, а указанный монозамещенный гетероароматический цикл монозамещен по атому углерода в цикле, который не является соседним с вышеуказанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, циано, амидооксим, -(СН2)П-ОЯ7 или -(СН2)ПС(О)ОЯ7, п означает 0, 1, 2, 3 или 4,
    Я5 означает водород, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил,
    Я6 означает (низш.)алкил, а
    Я7 означает водород или (низш.)алкил, * означает атом углерода, асимметрический во всех или почти во всех соединениях формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я1 означает водород, галоген или перфтор(низш.)алкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Я2 означает галоген или (низш.)алкилсульфонил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где комбинация Я3 и атома углерода, к которому присоединен
    Я3, означает тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, циклопентил, 2-гидроксициклопентил, 3-гидроксициклопентил, 4-гидроксициклопентил, 2-оксоциклопентил, 3-оксоциклопентил, 4-оксоциклопентил, 2-гидроксииминоциклопентил, 3-гидроксииминоциклопентил, 4-гидроксииминоциклопентил, 2-метоксииминоциклопентил, 3-метоксииминоциклопентил, 4-метоксииминоциклопентил, 2-фторциклопентил, 3-метоксициклопентил, 3-ацетоксициклопентил, 2,2-дифторциклопентил, 3,3дифторциклопентил или 3-гидрокси-3-метилциклопентил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Я4 означает тиазолил, пиразинил или пиридинил, необязательно монозамещенный по углеродному атому в цикле, который не является соседним с вышеуказан
    - 65 011297 ным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей метил, хлор, бром, циано, амидооксим, -(СН2)П-ОК7 и -(СН2)П-С(О)ОК7.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К5 означает водород, метил или трифторметил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К6 означает метил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К7 означает водород или метил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где η равно 0 или 1.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
    1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(тетрагидрофуран-2-ил)пропионил]-3 -метилмочевина,
    1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-гидроксициклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина, 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-оксоциклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина, 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(3-гидроксициклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина, 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)пропионил]-3 -метилмочевина, 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3 -метилмочевина,
    1- [2-(4-метансульфонилфенил)-3 -(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевина,
    2- (3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-№тиазол-2-илпропионамид,
    2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(К)-ил)-№тиазол-2-илпропионамид,
    2- (3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид,
    3- (2-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид,
    2- (3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид,
    3- (3-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-№тиазол-2-илпропионамид,
    2- (3,4-дихлорфенил)-3-(3-метоксициклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид,
    3- [2-(3,4-дихлорфенил)-2-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]циклопентиловый эфир, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-фторциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3 -(3,3-дифторциклопентил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2(К)-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-№тиазол-2-илпропионамид, 2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-№тиазол-2-илпропион- амид, метиловый эфир 6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино]никотиновой кислоты,
    6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино]никотиновая кислота, №(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионамид,
    2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
    2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-метилпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
    2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
    2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-№(5-метилпиридин-2ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(К)-ил)пропионамид, 2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-№пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(К)-ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропионамид, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид, 2(К)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-гидроксициклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид, 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид, 2(К)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((3)-3-оксоциклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((К)-3-оксоциклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионамид,
    - 66 011297
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-гидроксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
    2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-гидроксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)пропионамид,
    2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
    2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-[5-Щ-гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-пиразин-2-ил-3-(тетрагидротиопиран-3(Я)-ил)пропионамид, 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(1-оксогексагидро-1Х4-тиопиран-3(Я)-ил)-Ы-пиразин-2илпропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
    2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
    2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
    2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксициклогексил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
    2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
    2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-Ы-(5-метилпиразин-2ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)пропионамид и их фармацевтически приемлемые соли.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из группы, включающей №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
    2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-Ы-[5-Щ-гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
    2(Я)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-гидроксициклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
    2(Я)-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид,
    2(Я)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((Я)-3-оксоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)пропионамид,
    2-(3 -хлор-4-метансульфонилфенил)-3 -(3-метоксииминоциклопентил)-Ы-пиразин-2-илпропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)про
    - 67 011297 пионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
    2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
    2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид, №(5-бромпиразин-2-ил)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид,
    2(К)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-№(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил) пропионамид и их фармацевтически приемлемые соли.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-9, которое представляет собой 2(К)-(3-хлор-4метансульфонилфенил)-3-((К)-3-оксоциклопентил)-№пиразин-2-илпропионамид.
  13. 13. Соединения по любому из пп.1-12, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных активаторов глюкокиназы.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью активатора глюкокиназы, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
  15. 15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14, включающий смешивание соединения формулы I по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемого носителя и/или адъюванта.
  16. 16. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, включающий взаимодействие соединения формулы VIII где К1, К2, К3 и К6 имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы X Η4-ΝΉ2 где К1, К2, К3, К4 и * имеют значения, указанные в п.1.
  17. 17. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, включающий взаимодействие соединения формулы IX где К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы X
    Η4-ΝΉ2 с образованием соединения формулы I
    - 68 011297 где К1, К2, К3, К4 и * имеют значения, указанные в п.1.
EA200401398A 2002-04-26 2003-04-14 Замещённые фенилацетамиды и их применение в качестве активаторов глюкокиназы EA011297B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37616102P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/EP2003/003844 WO2003095438A1 (en) 2002-04-26 2003-04-14 Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401398A1 EA200401398A1 (ru) 2005-06-30
EA011297B1 true EA011297B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=29420328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401398A EA011297B1 (ru) 2002-04-26 2003-04-14 Замещённые фенилацетамиды и их применение в качестве активаторов глюкокиназы

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7105671B2 (ru)
EP (1) EP1501815B1 (ru)
JP (1) JP4091600B2 (ru)
KR (1) KR100669587B1 (ru)
CN (1) CN1329386C (ru)
AR (1) AR039665A1 (ru)
AT (1) ATE346056T1 (ru)
AU (1) AU2003232204B8 (ru)
BR (1) BR0309546A (ru)
CA (1) CA2482346C (ru)
DE (1) DE60309856T2 (ru)
DK (1) DK1501815T3 (ru)
EA (1) EA011297B1 (ru)
EC (1) ECSP045382A (ru)
ES (1) ES2276097T3 (ru)
GT (1) GT200300096A (ru)
HK (1) HK1078088A1 (ru)
HR (1) HRP20040953A2 (ru)
IL (1) IL164780A (ru)
MA (1) MA27113A1 (ru)
MX (1) MXPA04010605A (ru)
MY (1) MY135222A (ru)
NO (1) NO20044534L (ru)
NZ (1) NZ535706A (ru)
PA (1) PA8572301A1 (ru)
PE (1) PE20040451A1 (ru)
PL (1) PL373701A1 (ru)
PT (1) PT1501815E (ru)
RS (1) RS93604A (ru)
TN (1) TNSN04211A1 (ru)
TW (1) TWI281917B (ru)
UA (1) UA80427C2 (ru)
UY (1) UY27787A1 (ru)
WO (1) WO2003095438A1 (ru)
ZA (1) ZA200407986B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8598226B2 (en) 2006-06-27 2013-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04115996U (ja) * 1991-03-28 1992-10-15 東洋運搬機株式会社 ボートリフタ
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
CN1703408A (zh) * 2002-10-03 2005-11-30 诺瓦提斯公司 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑－2－基)酰胺或磺酰胺
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
JP2007523142A (ja) 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用
JP4700684B2 (ja) 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
EP1740560A1 (en) * 2004-04-21 2007-01-10 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide compounds
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
US7745491B2 (en) 2004-08-12 2010-06-29 Prosidion Limited Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
GB0418058D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
GB0418046D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
NZ575513A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
JP4033409B1 (ja) 2005-07-11 2008-01-16 田辺三菱製薬株式会社 オキシム誘導体及びその製法
WO2007026761A1 (ja) 2005-08-31 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. チアゾール誘導体
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
CN101296917A (zh) 2005-10-24 2008-10-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
US8034822B2 (en) 2006-03-08 2011-10-11 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007115967A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline isopropanol solvate of glucokinase activator
WO2007115968A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a glucokinase activator
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
JP5386350B2 (ja) 2006-05-31 2014-01-15 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤としての、インダゾールおよびイソインドール誘導体
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
AU2007278261A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as glucokinase activators
TW200819457A (en) 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
CL2007003061A1 (es) 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
US7902248B2 (en) * 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
JP5419706B2 (ja) 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
WO2008074694A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystallization of glucokinase activators
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
WO2008080824A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aromatic sulfonated ketals
WO2008080822A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Epimerization methodologies for recovering stereo isomers in high yield and purity
JP5207981B2 (ja) 2007-01-10 2013-06-12 田辺三菱製薬株式会社 ヒドラゾン誘導体
JP5248477B2 (ja) * 2007-03-07 2013-07-31 杏林製薬株式会社 グルコキナーゼ活性化物質
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
BRPI0818501A2 (pt) * 2007-10-08 2015-04-22 Advinus Therapeutics Private Ltd Derivados de acetamida como ativadores de glicoquinase, seu processo e aplicações medicinais
KR20100113518A (ko) 2008-01-18 2010-10-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 페닐아세트아미드 유도체
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
AU2009241137B2 (en) 2008-04-28 2013-10-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopentylacrylic acid amide derivative
US20110021570A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
EP3199623B1 (en) 2010-03-31 2021-07-28 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
AU2017317988B2 (en) 2016-08-31 2020-12-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Oxopicolinamide derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
BR112020004441B1 (pt) 2017-09-18 2024-01-16 Basf Se Compostos da fórmula i, composição agroquímica, semente revestida, uso de compostos e método não-terapêutico de combate de fungos

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058293A2 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
WO2002008209A1 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (ru) 1910-05-01 1912-07-13
US3431301A (en) 1966-03-24 1969-03-04 Hoffmann La Roche Process for producing methylhydrazine derivatives
US3776917A (en) 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
ES419319A1 (es) 1973-10-04 1976-03-01 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de derivados de acidos 3-benzoilfenilalcanoicos.
GB8909574D0 (en) 1989-04-26 1989-06-14 Ici Plc Chemical process
US5169951A (en) 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions
EP0566138B1 (en) 1992-04-17 1998-11-18 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Amino thiazole derivatives and their use as fungicides
US5556859A (en) 1994-12-22 1996-09-17 Dowelanco N-(4-pyrimidinyl)amide pesticides
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058293A2 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
WO2002008209A1 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8598226B2 (en) 2006-06-27 2013-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20030225283A1 (en) 2003-12-04
WO2003095438A1 (en) 2003-11-20
RS93604A (en) 2007-02-05
MA27113A1 (fr) 2004-12-20
AR039665A1 (es) 2005-03-02
HK1078088A1 (en) 2006-03-03
MY135222A (en) 2008-02-29
US20060178429A1 (en) 2006-08-10
GT200300096A (es) 2004-01-15
ZA200407986B (en) 2005-10-18
UY27787A1 (es) 2003-10-31
DE60309856D1 (de) 2007-01-04
MXPA04010605A (es) 2004-12-13
US7259166B2 (en) 2007-08-21
TW200402418A (en) 2004-02-16
ES2276097T3 (es) 2007-06-16
CN1649859A (zh) 2005-08-03
PL373701A1 (en) 2005-09-05
ECSP045382A (es) 2005-01-03
IL164780A (en) 2009-05-04
EP1501815A1 (en) 2005-02-02
JP4091600B2 (ja) 2008-05-28
PE20040451A1 (es) 2004-07-21
TWI281917B (en) 2007-06-01
HRP20040953A2 (en) 2005-06-30
CN1329386C (zh) 2007-08-01
EP1501815B1 (en) 2006-11-22
WO2003095438A9 (en) 2004-12-23
PT1501815E (pt) 2007-01-31
DE60309856T2 (de) 2007-06-14
PA8572301A1 (es) 2004-05-26
US7105671B2 (en) 2006-09-12
KR100669587B1 (ko) 2007-01-15
TNSN04211A1 (fr) 2007-03-12
AU2003232204B8 (en) 2009-07-30
CA2482346A1 (en) 2003-11-20
NZ535706A (en) 2007-08-31
CA2482346C (en) 2010-03-09
JP2005535589A (ja) 2005-11-24
EA200401398A1 (ru) 2005-06-30
AU2003232204B2 (en) 2006-09-14
BR0309546A (pt) 2005-02-15
AU2003232204A1 (en) 2003-11-11
DK1501815T3 (da) 2007-04-02
UA80427C2 (en) 2007-09-25
IL164780A0 (en) 2005-12-18
KR20040104633A (ko) 2004-12-10
NO20044534L (no) 2004-12-22
ATE346056T1 (de) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011297B1 (ru) Замещённые фенилацетамиды и их применение в качестве активаторов глюкокиназы
EP3889154A1 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
JP7139308B2 (ja) 神経新生の促進及びニュ－ロン細胞死の阻害のための短鎖脱水素酵素活性の阻害剤
ES2291697T3 (es) Acrivadores de glucoquinasa heteroaromaticos de seis miembros 5-sustituidos.
RU2476431C2 (ru) Конденсированное производное аминодигидротиазина
KR20210143803A (ko) Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제
KR101945139B1 (ko) 선택적 bace1 억제제
JP5501770B2 (ja) 新規ホスホジエステラーゼ阻害剤
WO1997002244A1 (fr) Derives d&#39;acides carboxyliques heterocycliques et medicaments les contenant
WO1996005169A1 (fr) Derive d&#39;acide amique n,n-bisubstitue
JP2006517590A5 (ru)
JP2007533722A (ja) トリ（シクロ）置換アミド化合物
EP1612208B1 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation
JPS633867B2 (ru)
TW201629027A (zh) 用作ＲＯＲγｔ調節劑之三氟甲基醇
EP3704097B1 (en) Bicyclic sulfones and sulfoxides and methods of use thereof
DE2801644A1 (de) Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung
JP2019523237A (ja) 乳酸脱水素酵素の阻害剤としての１ｈ−ピラゾール−１−イル−チアゾールおよびそれらの使用方法
JPS5888374A (ja) ベンゾフラノン化合物および該化合物を含む医薬製剤
JP2018529668A (ja) 電位依存性ナトリウムチャンネル調節剤としてのスルホンアミド化合物
CA3144366A1 (en) Compounds for inhibiting fgfr4
WO2004018462A1 (en) Quinazolinone derivatives
JP7224464B2 (ja) Ｐｄｅ９ａ阻害活性を有する化合物及びその医薬用途
KR970011277B1 (ko) 티오포름아미드 유도체
WO2003087071A1 (en) Sulfonamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU