ES2903283T3 - Derivado de oxipicolinamida, método de preparación y uso farmacéutico del mismo - Google Patents

Derivado de oxipicolinamida, método de preparación y uso farmacéutico del mismo Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (AI): **(Ver fórmula)** o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A es un arilo o un heteroarilo, R1 es -C(O)R7, cada R2 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, R3 es alcoxi, en el que el alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio y halógeno, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos R9, cada R5 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, oxo, halógeno, halolaquilo, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterocililo, arilo, heteroarilo, -C(O)R8, - C(O)OR8, -NHC(O)R8, -NHC(O)OR8, -NR10R11, - C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, - CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 y -S(O)mR8, en el que el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NR10R11 y -NHC(O)OR8, R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo y cicloalquilo, en el que el alquilo y cicloalquilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo y cicloalquilo, R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocililo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterocililo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocililo, -NHC(O)R12 y R13, R10 y R11 son idénticos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR8 y -OC(O)OR12, en el que el cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, oxo, amino, nitro, ciano, hidroxi e hidroxialquilo, R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi y heterociclilo, n es 0, 1,2,3 o 4, m es 0, 1 o 2, y s es 0, 1,2,3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de oxipicolinamida, método de preparación y uso farmacéutico del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de oxopiridinilamida, a un método de preparación de los mismos y a una composición farmacéutica que comprende los mismos, y al uso de los mismos como agente terapéutico, en particular como un inhibidor del factor XIa de coagulación sanguínea (Factor XIa, abreviado como FXIa) y uso del mismo en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de enfermedades tales como el tromboembolismo.
Antecedentes de la invención
Cada año las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, tales como el infarto cerebral, cerebrovascular, infarto de miocardio, enfermedad cardiaca coronaria y arteriesclerosis suponen 12 millones de muertes, que es aproximadamente 1/4 de las muertes totales en todo el mundo, y se han convertido en el enemigo número uno de la salud humana. El número de personas que mueren de enfermedad cardiovascular en China cada año es superior a 2,6 millones y el 75% de los pacientes que sobreviven sufren discapacidad y más de 40% de ellos, discapacidad grave. El problema de la trombosis causada por las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, y de la diabetes y las complicaciones de la misma, se ha convertido en un problema que requiere una resolución urgente.
Según los datos de Datamonitor 2011 de analistas independientes del mercado, con la producción de fármacos genéricos, la proporción de enfermedades cardiovasculares y metabólicas en los siete mercados principales llegó a un máximo en 2011 y después se redujo gradualmente. Las ventas se han reducido de 109.000 millones de dólares US en 2010 a 101.000 millones en 2019. El mercado de la trombosis se ha mantenido básicamente estable, de 19500 millones en 2010 a 18.900 millones en 2019 (Datamonitor: HC00034-001, HC00139-001). El informe de investigación Guangzhou Punctuation 2011 también muestra que el mercado de fármacos antitrombóticos de China en 2011 había alcanzado los 8,135 billones de yuanes, con un crecimiento anual de 20,52% y un enorme potencial de mercado (informe de investigación del mercado de fármacos antitrombóticos: Guangzhou Punctuation (2011)).
El proceso de coagulación sanguínea humana, que consiste en una ruta intrínseca, una ruta extrínseca y una ruta común (Annu. Rev. Med. 2011.62:41-57), es una reacción en cadena en la que el proceso resulta continuamente potenciado y amplificado por la activación secuencial de múltiples zimógenos. La cascada de coagulación es iniciada por la ruta endógena (también conocida como la ruta de activación de contacto) y la ruta exógena (también conocida como la ruta del factor tisular) para producir FXa, que a continuación forma trombina (FIIa) mediante una ruta común, y finalmente se forma la fibrina.
La ruta endógena se refiere al proceso entre la activación del factor XII y la formación del complejo XIa-VIIIa-Ca2+P L y la activación del factor X, y la ruta de coagulación exógena se refiere al proceso entre la liberación de factor tisular (FT) y la formación del complejo TF-VIIaCa2+ y la activación del factor X. La ruta común se refiere al proceso en el que, después de la formación de factor Xa, se agrupan las dos rutas en una, se activa la protrombina y finalmente se forma la fibrina, y FXI resulta necesario para mantener la ruta endógena y desempeña un papel clave en la amplificación de la cascada de coagulación. En la cascada de coagulación, la trombina activa por retroalimentación el factor FXI y el factor FXI activado (FXIa) a su vez fomenta la producción en masa de trombina, amplificando de esta manera la cascada de coagulación. Por lo tanto, se han desarrollado ampliamente antagonistas de FXI para el tratamiento de diversos trombos.
Los fármacos anticoagulantes tradicionales, tales como warfarina, heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH, por sus siglas en inglés) y nuevos fármacos comercializados en los últimos años, tales como inhibidores de FXa (rivaroxabán, apixabán, etc.) e inhibidores de trombina (etexilato de dabigatrán, hirudina, etc.) poseen un buen efecto de reducción de la trombosis, y representan la mayoría del mercado cardiovascular y cerebrovascular por su notable eficacia, aunque sus efectos secundarios también son crecientemente significativos, de los que el "riesgo de sangrado" es uno de los problemas más graves (N Engl J Med 1991; 325: 153-8, Blood. 2003; 101: 4783-4788).
La deficiencia de FXI humana (actividad de FXI <15 U/dl) también se conoce como hemofilia de tipo C. Este tipo de paciente presenta un fenotipo de sangrado leve y raramente, sangrado espontáneo. Incluso en el caso de lesión o cirugía, la función hemostática del cuerpo no resulta afectada. Los pacientes con hemofilia de tipo C pueden embarazarse normalmente (Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30: 388-392). Lo anterior muestra que la seguridad de FXIa es significativamente superior a la de FXa. Por lo tanto, el factor FXIa diana se ha convertido en un tema caliente de investigación entre las grandes compañías e instituciones de investigación. En el modelo de trombo, la inhibición del factor FXIa puede inhibir eficazmente la formación de trombos, aunque en el caso de la trombosis más grave, FXIa presenta poco efecto (Blood 2010; 116 (19): 3981-3989). Las estadísticas clínicas muestran que el incremento de la cantidad de FXIa incrementa la prevalencia de VTE (Blood 2009; 114: 2878-2883), mientras que las personas con deficiencia grave en FXIa presentan un menor riesgo de sufrir de DVT (Thromb. Haemost. 2011; 105: 269—273).
El factor FXIa es una diana emergente y entre las patentes que dan a conocer compuestos con actividad inhibidora de FXIa se incluyen los documentos n° WO9630396, n° WO9941276, n° WO2013093484, n° WO2004002405, n° WO2013056060, n° WO2017005725 y n° US20050171148. Entre ellos, sólo los oligonucleótidos antisentido (OAS) de Bayer BAY-2306001 han entrado en estudio clínico de fase II y han conseguido buenos resultados. En el ensayo clínico de fase I del fármaco, la actividad de FXI del sujeto mostró una reducción sostenida dependiente de la dosis, acompañada de una prolongación de TTPa. Aunque FXI en el cuerpo cayese a un nivel indetectable, no se producirían síntomas hemorrágicos relacionados con el fármaco. Los resultados muestran el potencial de FXIa como una diana emergente (Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2013, 33(7) 1670-1678). Sin embargo, se administró OAS de FXI mediante inyección y presentó un inicio lento de acción. Se requieren varias semanas para producir un efecto antitrombótico, lo que puede ser limitante como fármaco preventivo. En términos de inhibidores de molécula pequeña, solo los inhibidores de FXIa (companía BMS) entraron en fase clínica I en 2014. Hasta el momento no se ha informado de resultados clínicos, por lo tanto, la investigación para identificar nuevos inhibidores de FXIa es de gran importancia.
La presente invención proporciona un nuevo antagonista de FXIa de molécula pequeña que presenta la estructura de fórmula (AI), en la que R1 en la fórmula es C(O)R7, que proporciona una mejora significativa del efecto anticoagulante y absorción farmacológica del compuesto entero. Los compuestos de la presente invención presentan una actividad más alta que los compuestos patentados dados a conocer que presentan una estructura nuclear similar. En particular, el compuesto de la presente invención muestra una excelente acción anticoagulante de la sangre humana y presenta buena actividad farmacocinética, y puede utilizarse para tratar y/o prevenir eficazmente las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares y los síntomas trombóticos.
Descripción resumida de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de fórmula (AI):
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o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
el anillo A es un arilo o un heteroarilo,
R1 es -C(O)R7 ,
cada R2 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
R3 es alcoxi, en el que el alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio y halógeno,
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos R9 ,
cada R5 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, oxi, halógeno, halolaquilo, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterocililo, arilo, heteroarilo, -C(O)R8 , -C(O)OR8, -NHC(O)R8 , -NHC(O)OR8 , -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8 , -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 y -S(O)mR8 , en el que el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NR10R11 y -NHC(O)OR8 ,
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo y cicloalquilo, en el que el alquilo, alcoxi y cicloalquilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno y cicloalquilo,
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocililo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterocililo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocililo, -NHC(O)R12 y R13,
R10y R11 son idénticos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR8y -OC(O)OR12, en el que el cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, oxo, amino, nitro, ciano, hidroxi e hidroxialquilo,
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi y heterociclilo,
n es 0, 1,2,3 o 4,
m es 0 , 1 o 2 , y
s es 0, 1,2,3 o 4.
En una realización preferente de la presente invención, el compuesto de fórmula (AI) es un compuesto de fórmula (I):
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o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
L1 es alquileno, en el que el alquileno se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos o deuterios, R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocililo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterocililo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, -NHC(O)R12 y R13,
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi y heterociclilo, y
el anillo A, R1~R3, R5, n y s son tal como se define en la fórmula (AI).
En una realización preferente de la presente invención, el compuesto de fórmula (AI) es un compuesto de fórmula (Iaa):
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o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo,
en el que:
el anillo A, L1, R1~R3, R5~R6, n y s son tal como se define en la fórmula (I).
En una realización preferente de la presente invención, el compuesto de fórmula:
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se selecciona del grupo que consiste en:
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en la que R5 y s son tal como se define en la fórmula general (AI),
En una realización preferente de la presente invención, el compuesto de fórmula (AI) es un compuesto de fórmula (II):
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en la que:
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y haloalquilo, en el que el alquilo y cicloalquilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo y cicloalquilo, y
L1, R2, R3, R5, R6 y n son tal como se define en la fórmula (I).
En una realización preferente de la presente invención, en el compuesto de fórmula (AI), cada R5 es idéntico o diferente, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, oxo, halógeno, halógeno, ciano, hidroxi, -C(O)OR8, -NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 y -S(O)mR8; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi y amino; R10y R11 son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR8y -OC(O)OR12, en el que el cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, oxo, amino, nitro, ciano, hidroxi e hidroxialquilo, y R12 es alquilo. En una realización preferente de la presente invención, el compuesto de fórmula (AI) es un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000006_0001
en la que:
cada R5 es idéntico o diferente, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxi, -C(O)OR8, -NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 y -S(O)mR8; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi y amino; R10 y R11 son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR8y -OC(O)OR12, en el que el cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, oxo, amino, nitro, ciano, hidroxi e hidroxialquilo, y R12 es alquilo, R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y haloalquilo, en el que el alquilo y cicloalquilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo y cicloalquilo, y
L1, R2, R3, R6, R6 y n son tal como se define en la fórmula (I).
En una realización preferente de la presente invención, el compuesto de fórmula (AI) es un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000006_0002
en la que:
L1, R2, R3, R6, R7 y n son tal como se define en la fórmula (III).
En una realización preferente de la presente invención, en el compuesto de fórmula (AI), cada R2 es halógeno, y n es 0 , 1 o 2.
En una realización preferente de la presente invención, en el compuesto de fórmula (I), L1 es -(CR142)x-, x es un número entero entre 1 y 4; R14 es hidrógeno o deuterio; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalqulo, heterociclilo, -NHC(O)r 12 y R13; R12 es alquilo o cicloalquilo; R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano e hidroxi.
En una realización preferente de la presente invención, en el compuesto de fórmula (AI), L1 es -CH2- o -CD2-, en el que D es deuterio; R6 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, -NHC(O)R12 y R13; R12 es alquilo o cicloalquilo; R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano e hidroxi.
En una realización preferente de la presente invención, en el compuesto de fórmula (AI), L1 es -CH2CH2-, y R6 es alquilo, alcoxi o cicloalquiloxi.
Entre los compuestos típicos de fórmula (AI) incluyen, aunque sin limitarse a ellos:
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o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferente de la presente invención, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (AI), que comprende una etapa de:
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condensar un compuesto de fórmula (AI-A) con un compuesto de fórmula (AI-B) o un hidrocloruro del mismo bajo una condición alcalina, opcionalmente hidrolizando el producto de condensación bajo condición alcalina a fin de obtener un compuesto de fórmula (AI),
en la que:
el anillo A, R1~R5, n y s son tal como se define en la fórmula (AI).
En una realización preferente de la presente invención, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), que comprende una etapa de:
Figure imgf000045_0002
condensar un compuesto de fórmula (I-A) con un compuesto de fórmula (AI-B) o un hidrocloruro del mismo bajo una condición alcalina, opcionalmente hidrolizando el producto de condensación bajo una condición alcalina a fin de obtener un compuesto de fórmula (I),
en la que:
el anillo A, L1, R1~R3, R5~R6, n y s son tal como se define en la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, para la utilización como medicamento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, en la preparación de un medicamento para la inhibición del factor XIa.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el mismo en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad mediada por el factor XIa.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el mismo en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, en el que la enfermedad cardiovascular es preferentemente una enfermedad tromboembólica y más preferentemente, infarto de miocardio, angina de pecho, angioplastia o reoclusión y restenosis tras derivación de la arteria coronaria aórtica, coagulación intravascular diseminada, ictus, ataque isquémico transitorio, enfermedad oclusiva arterial periférica, embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda.
En otro aspecto, la presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (AI) para la utilización en un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, que comprende la etapa de administrar en un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, en el que la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, angina de pecho, angioplastia o reoclusión, y restenosis tras derivación coronaria arterial, ictus, ataque isquémico transitorio, enfermedad oclusiva arterial periférica, embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un medicamento para la inhibición del factor XIa, que comprende el compuesto de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero del mismo, o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el mismo.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden encontrarse en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, una tableta, trocisco, pastilla, suspensión acuosa o aceitosa, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsula dura o blanda, o jarabe o elixir. Pueden prepararse composiciones orales según cualquier método conocido de la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes, a fin de proporcionar una formulación farmacéutica agradable y palatable. La tableta contiene el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos adecuados para la preparación de una tableta. Dichos excipientes pueden ser excipientes inertes, agentes de granulación, agentes desintegrantes, ligantes o lubricantes. La tableta puede descubrirse o recubrirse mediante una técnica conocida para enmascarar el sabor del fármaco o para retrasar la desintegración y absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, proporcionando de esta manera la liberación sostenida durante un periodo prolongado.
Pueden formularse formulaciones orales en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, o el ingrediente activo se mezcla con un portador soluble en agua o un medio aceitoso o aceite de oliva.
Una suspensión acuosa contiene el ingrediente activo en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Dichos excipientes son agentes de suspensión, dispersantes o humectantes. La suspensión acuosa puede contener además uno o más conservantes, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes.
Puede formularse una suspensión aceitosa mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal. La suspensión aceitosa puede contener un espesante. Los agentes edulcorantes y agentes saborizantes anteriormente indicados pueden añadirse para proporcionar una preparación palatable. Dichas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante.
El ingrediente activo en mezcla con los agentes dispersantes o humectantes, agente de suspensión, o uno o más conservantes, puede prepararse en forma de unos polvos o gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya indicados anteriormente. También pueden añadirse excipientes adicionales, tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Dichas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
La presente composición farmacéutica de la presente invención también puede encontrarse en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, o un aceite mineral, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfolípidos naturales. Las emulsiones pueden contener además agentes edulcorantes, agentes saborizantes, conservantes y antioxidantes. Dichas preparaciones pueden contener además demulcentes, conservantes, agentes colorantes y antioxidantes.
La composición farmacéutica de la presente invención puede encontrarse en forma de una solución acuosa estéril. Los vehículos o solventes aceptables que pueden utilizarse son agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico. La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril en la que se disuelve el ingrediente activo en la fase aceite. La solución o microemulsión inyectable puede introducirse en el torrente sanguíneo del individuo mediante inyección local de bolo. Alternativamente, la solución y microemulsión se administran preferentemente de una manera que mantenga una concentración circulante constante del compuesto de la presente invención. Con el fin de mantener dicha concentración constante, puede utilizarse un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de dicho dispositivo es una bomba de inyección intravenosa Deltec CADD-PLUS. 5400.
La composición farmacéutica de la presente invención puede encontrarse en forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril para la administración intramuscular y subcutánea. Dicha suspensión puede formularse con agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados tal como se ha indicado anteriormente según técnicas conocidas. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril preparada en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico. Además, los aceites fijos estériles pueden utilizarse fácilmente como solvente o medio de suspensión. Con este propósito, puede utilizarse cualquier aceite fijo mezclado. Además, los ácidos grasos también pueden utilizarse para preparar inyecciones.
El presente compuesto puede administrarse en forma de un supositorio para la administración rectal. Dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante la mezcla de un fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, aunque líquido en el recto, fundiéndose de esta manera en el recto para liberar el fármaco.
Es bien conocido por el experto en la materia que la dosis de un fármaco depende de una diversidad de factores, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, los factores siguientes: actividad de un compuesto específico, edad del paciente, peso del paciente, salud general del paciente, comportamiento del paciente, dieta del paciente, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y similares. Además, el tratamiento óptimo, tal como el modo de tratamiento, la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) o el tipo de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden verificarse mediante regímenes terapéuticos convencionales.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario, las expresiones utilizadas en la especificación y reivindicaciones, presentan los significados proporcionados a continuación.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada C1 a C20, preferentemente un alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente un alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, nnonilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, n-decilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, e isómeros ramificados de los mismos. Más preferentemente, un grupo alquilo es un alquilo inferior que presenta 1 a 6 átomos de carbono, y entre los ejemplos no limitativos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, nhexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, y similares. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. En caso de sustituirse, el grupo o grupos sustituyentes pueden sustituirse en cualquier punto de conexión disponible. El grupo o grupos sustituyentes preferentemente son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, -OR8, -C(O)R8 y -S(O)mR8.
El término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado saturado que presenta dos residuos derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes del alcano parental. El alquileno lineal o ramificado presenta 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos no limitativos de grupos alquileno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metileno (-CH2-), 1,1 -etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2)-, 1,1-propileno (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propileno (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-) y similares. El grupo alquileno puede estar sustituido o no sustituido. En caso de estar sustituido, el grupo o grupos sustituyentes pueden sustituirse en cualquier punto de conexión disponible. El grupo o grupos sustituyentes preferentemente son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, -OR8, -C(O)R8y -S(O)mR8.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado que presenta 3 a 20 átomos de carbono, preferentemente 3 a 12 átomos de carbono, más preferentemente 3 a 8 átomos de carbono, y lo más preferentemente 3 a 5 átomos de carbono. Entre los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo, y similares, y preferentemente cicloalquilo. El cicloalquilo policíclico incluye un cicloalquilo que presenta un anillo espiro, anillos fusionados o anillos puenteados.
El término "espirocicloalquilo" se refiere a un grupo policíclico de 5 a 20 elementos con anillos conectados mediante un átomo de carbono común (denominado un átomo espiro), en el que uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, aunque ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones pi completamente conjugado, preferentemente espirocicloalquilo de 6 a 14 elementos, y más preferentemente espirocicloalquilo de 7 a 10 elementos. Según el número de átomos de espiro compartidos entre los anillos, el espirocicloalquilo puede dividirse en monoespiro-cicloalquilo, disespiro-cicloalquilo o poliespiro-cicloalquilo, y preferentemente un monoespiro-cicloalquilo o diespiro-cicloalquilo, y más preferentemente monoespiro-cicloalquilo de 4 elementos/4 elementos, 4 elementos/5 elementos, 4 elementos/6 elementos, 5 elementos/5 elementos o 5 elementos/6 elementos. Entre los ejemplos no limitativos de espirocicloalquilos se incluyen:
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La expresión "cicloalquilo fusionado" se refiere a un grupo policíclico de solo carbonos de 5 a 20 elementos, en el que cada anillo en el sistema comparte un par contiguo de átomos de carbono con otro anillo, en el que uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, aunque ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones pi completamente conjugado, preferentemente cicloalquilo fusionado de 6 a 14 elementos, y más preferentemente, cicloalquilo fusionado de 7 a 10 elementos. Según el número de elementos de los anillos, el cicloalquilo fusionado puede dividirse en cicloalquilo fusionado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, preferentemente cicloalquilo fusionado bicíclico o tricíclico, y más preferentemente cicloalquilo fusionado bicíclico de 5 elementos/5 elementos o de
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mplos no limitativos de cicloalquilos fusionados se incluyen:
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0003
La expresión "cicloalquilo puenteado" se refiere a un grupo policíclico de solo carbonos de 5 a 20 elementos, en el que cada dos anillos en el sistema comparten dos átomos de carbono desconectados, en el que los anillos pueden presentar uno o más dobles enlaces, aunque ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones pi completamente conjugado, preferentemente cicloalquilo puenteado de 6 a 14 elementos, y más preferentemente, cicloalquilo puenteado de 7 a 10 elementos. Según el número de elementos de los anillos, el cicloalquilo puenteado puede dividirse en cicloalquilo puenteado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, preferentemente cicloalquilo puenteado bicíclico, tricíclico o tetracíclico, y más preferentemente cicloalquilo puenteado bicíclico o tricíclico. Entre los ejemplos no limitativos de cicloalquilos puenteados se incluyen:
Figure imgf000049_0001
El anillo del cicloalquilo puede fusionarse con el anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el anillo unido a la estructura parental es cicloalquilo. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen indanilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptilo y similares, preferentemente benzociclopentilo y tetrahidronaftilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido. En el caso de que se encuentre sustituido, el grupo o grupos sustituyentes preferentemente son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, -C(O)R8, -C(O)OR8y -S(O)mR8.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 20 elementos, que presenta uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)m (en el que 'm' es un número entero entre 0 y 2), aunque excluyendo -O-O-, -O-S- o -S-S- en el anillo, siendo el resto de átomos anulares, átomos de carbono. Preferentemente, el heterocicilo presenta 3 a 12 átomos anulares, en el que 1 a 4 átomos son heteroátomos, más preferentemente 3 a 8 átomos, en el que 1 a 3 átomos son heteroátomos, y lo más preferentemente, 3 a 5 átomos anulares, en el que 1 a 2 o 1 a 3 átomos son heteroátomos. Entre los ejemplos no limitativos de heterociclilos monocíclicos se incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, dihidroimidazolilo, dihidrofuranilo, dioxol, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y similares. El heterociclilo policíclico incluye un heterociclilo que presenta un anillo espiro, anillos fusionados o anillos puenteados.
El término "espiro-heterociclilo" se refiere a un heterociclilo policíclico de 5 a 20 elementos con anillos conectados mediante un átomo común (denominado átomo espiro), en el que los anillos presentan uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)m (en el que 'm' es un número entero entre 0 y 2) como átomos anulares, en el que los átomos anulares restantes son átomos de carbono, en el que uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, aunque ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones pi completamente conjugados, preferentemente espiro-heterociclilo de 6 a 14 elementos, y más preferentemente espiroheterociclilo de 7 a 10 elementos. Según el número de átomos de espiro compartidos entre los anillos, el espiroheterociclilo puede dividirse en monoespiro-heterociclilo, diespiro-heterociclilo o poliespiro-heterociclilo, preferentemente monoespiro-heterociclilo o diespiro-heterociclilo, y más preferentemente monoespiro-heterociclilo de 4 elementos/4 elementos, 4 elementos/5 elementos, 4 elementos/6 elementos, 5 elementos/5 elementos o 5 elementos/6 elementos. Entre los ejemplos no limitativos de espiro-heterociclilos se incluyen:
Figure imgf000049_0002
La expresión "heterociclilo fusionado" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico de 5 a 20 elementos, en el que cada anillo en el sistema comparte un par contiguo de átomos con otro anillo, en el que uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, aunque ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones pi completamente conjugado, y en el que los anillos presentan uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)m (en el que 'm' es un número entero entre 0 y 2) como átomos anulares, en el que los átomos anulares restantes son átomos de carbono, preferentemente heterociclilo fusionado de 6 a 14 elementos, y más preferentemente heterociclilo fusionado de 7 a 10 elementos. Según el número de elementos de los anillos, el heterociclilo fusionado puede dividirse en heterociclilo fusionado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, preferentemente heterociclilo fusionado bicíclico o tricíclico, y más preferentemente heterociclilo fusionado bicíclico de 5 elementos/5 elementos o de 5 elementos/6 elementos. Entre los ejemplos no limitativos de heterociclilos fusionados se incluyen:
Figure imgf000050_0001
La expresión "heterocidilo puenteado" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico de 5 a 14 elementos, en el que cada dos anillos en el sistema comparten dos átomos desconectados, en el que los anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, aunque ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones pi completamente conjugado, y los anillos presentan uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)m (en el que 'm' es un número entero entre 0 y 2) como átomos anulares, en el que los átomos anulares restantes son átomos de carbono, preferentemente heterociclilo puenteado de 6 a 14 elementos, y más preferentemente heterociclilo puenteado de 7 a 10 elementos. Según el número de elementos de los anillos, el heterociclilo puenteado puede dividirse en heterociclilo puenteado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, y preferentemente heterociclilo puenteado bicíclico, tricíclico o tetracíclico, y más preferentemente heterociclilo puenteado bicíclico o tricíclico. Entre los ejemplos no limitativos de heterociclilos puenteados se incluyen:
Figure imgf000050_0002
El anillo heterociclilo puede fusionarse con el anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura parental es heterociclilo. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen:
Figure imgf000050_0003
, etc.
El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido. En el caso de que se encuentre sustituido, el grupo o grupos sustituyentes preferentemente son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, -C(O)R8, -C(O)OR8y -S(O)mR8.
El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico o policíclico de anillos fusionados totalmente de carbonos de 6 a 20 elementos (es decir, cada anillo en el sistema comparte un par contiguo de átomos de carbono con otro anillo en el sistema) que presenta un sistema de electrones n completamente conjugado, preferentemente arilo de 6 a 10 elementos, y más preferentemente arilo de 6 elementos, por ejemplo, fenilo y naftilo. El anillo arilo puede estar fusionado con el anillo de heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura parental es un anillo arilo. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen:
Figure imgf000051_0001
El arilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido. En el caso de que se encuentre sustituido, el grupo o grupos sustituyentes preferentemente son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, -C(O)R8, -C(O)OR8y -S(O)mR8.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema heteroaromático de 5 a 20 elementos que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N como átomos anulares, preferentemente heteroarilo de 5 a 10 elementos que presenta 1 a 3 heteroátomos, y más preferentemente heteroarilo de 5 o 6 elementos con 1 a 2 heteroátomos, por ejemplo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirazinilo y similares. El anillo heteroarilo puede estar fusionado con el anillo de arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura parental es un anillo heteroarilo. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen:
Figure imgf000051_0002
El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido. En el caso de que se encuentre sustituido, el grupo o grupos sustituyentes preferentemente son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, -C(O)R8, -C(O)OR8y -S(O)mR8. El término "alcoxi" se refiere a un -O-(alquilo) o a un grupo -O-(cicloalquilo no sustituido), en el que el alquilo es tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. El alcoxi puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido. En el caso de que se encuentre sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, -C(O)R8, -C(O)OR8 y -S(O)mR8.
El término "alquiltio" se refiere a un -S-(alquilo) o a un grupo -S-(cicloalquilo no sustituido), en el que el alquilo es tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos no limitativos de alquiltio se incluyen: metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio y ciclohexiltio. El alquiltio puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido. En el caso de que se encuentre sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, -C(O)R8, -C(O)OR8 y -S(O)mR8.
El término "cicloalquiloxi" se refiere a un grupo -O-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo es tal como se ha definido anteriormente.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con uno o más halógenos, en el que el alquilo es tal como se ha definido anteriormente.
El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi sustituido con uno o más halógenos, en el que el alcoxi es tal como se ha definido anteriormente.
El té rm in o "h id ro x ia lq u ilo " se re fie re a un a lq u ilo su s titu id o con uno o m ás h id rox i, en el que el a lq u ilo es ta l com o se ha de fin id o a n te rio rm en te .
El término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "amino" se refiere a un grupo -NH2.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "nitro" se refiere a un grupo -NO2.
El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OH.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)O(alquilo) o a un grupo -C(O)O(cicloalquilo), en el que el alquilo y cicloalquilo son tal como se ha definido anteriormente.
El término "opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el suceso o circunstancia indicado seguidamente puede producirse, aunque ello no resulta necesario, y esta descripción incluye la situación en que el suceso o circunstancia ocurre y en la que no ocurre. Por ejemplo, "el grupo heterociclilo sustituido opcionalmente con un alquilo" se refiere a que un grupo alquilo puede encontrarse presente, aunque no necesariamente, y dicha descripción incluye la situación en que el grupo heterocíclico está sustituido con un alquilo y en que el grupo heterocíclico no está sustituido con un alquilo.
El término "sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en un grupo, preferentemente hasta 5, más preferentemente 1 a 3 átomos de hidrógeno, sustituidos independientemente con un número correspondiente de sustituyentes. Resulta evidente que los sustituyentes únicamente existen en sus posiciones químicas posibles. El experto en la materia podrá determinar si la sustitución resulta posible o imposible mediante experimentos o teoría sin necesidad de esfuerzos excesivos. Por ejemplo, la combinación de amino o hidroxi que presenta átomos libres de hidrógeno y carbono que presentan enlaces insaturados (tal como olefínicos) puede resultar inestable.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos según la presente invención o sales o profármacos fisiológica/farmacéuticamente aceptables de los mismos con otros ingredientes químicos, y otros componentes, tales como portadores y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El propósito de la composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto en un organismo, lo que conduce a la absorción del ingrediente activo, mostrando de manera actividad biológica.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente invención, que resulta seguro y eficaz en mamíferos y que presenta la actividad biológica deseada.
R8 y m son tal como se define en la fórmula (AI).
Método de síntesis del compuesto de la presente invención
Con el fin de llevar a cabo el objetivo de la presente invención, la presente invención aplica las soluciones técnicas siguientes.
Esquema 1
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (AI) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000053_0001
en la reacción de la primera etapa, un compuesto de fórmula (AI-1) y un compuesto de fórmula (AI-2) se someten a una reacción de sustitución nucleofílica bajo una condición alcalina en un solvente orgánico con el fin de obtener un compuesto de fórmula (AI-3), o un compuesto de fórmula (AI-1) y un compuesto de fórmula (AI-2') se someten a una reacción de sustitución nucleofílica bajo una condición alcalina en un solvente orgánico con el fin de obtener un compuesto de fórmula (AI-A),
en la reacción de la segunda etapa, el compuesto de fórmula (AI-3) se hidroliza bajo condiciones ácidas con el fin de obtener un compuesto de (AI-A),
en la tercera etapa, el compuesto de fórmula (AI-A) y un compuesto de fórmula (AI-B) o un hidrocloruro de los mismos se someten a una reacción de condensación bajo una condición alcalina, opcionalmente el producto de condensación se hidroliza bajo una condición alcalina, para obtener el compuesto de fórmula (AI).
Entre los reactivos que proporciona una condición alcalina se incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre las bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, n-butil-litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, acetato potásico, terc-butóxido sódico y terc-butóxido potásico. Entre las bases inorgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, hidruro sódico, fosfato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico e hidróxido de litio.
Entre los reactivos que proporcionan una condición ácida se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrobromuro de piridina, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico, preferentemente hidrobromuro de piridina o ácido clorhídrico.
El reactivo de condensación incluye, aunque sin limitación, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio y fosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinilfosfonio, preferentemente hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción anteriormente indicada se llevó a cabo preferentemente en un solvente. El solvente incluye, aunque sin limitación, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua y N,N-dimetilformamida.
en la que:
X es halógeno, preferentemente bromo,
Ra es alquilo, preferentemente metilo,
el anillo A, R1~R5, n y s son tal como se define en la fórmula (AI).
Esquema 2
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000054_0001
en la reacción de la primera etapa, un compuesto de fórmula (1-1) y un compuesto de fórmula (1-2) se someten a una reacción de sustitución nucleofílica bajo una condición alcalina en un solvente orgánico con el fin de obtener un compuesto de fórmula (1-3), o un compuesto de fórmula (1-1) y un compuesto de fórmula (1-2') se someten a una reacción de sustitución nucleofílica bajo una condición alcalina en un solvente orgánico con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I-A),
en la reacción de la segunda etapa, el compuesto de fórmula (1-3) se hidroliza bajo una condición ácida con el fin de obtener un compuesto de (I-A),
en la tercera etapa, el compuesto de fórmula (I-A) y un compuesto de fórmula (AI-B) o un hidrocloruro de los mismos se someten a una reacción de condensación bajo una condición alcalina, opcionalmente el producto de condensación se hidroliza bajo una condición alcalina, para obtener el compuesto de fórmula (I).
Entre los reactivos que proporciona una condición alcalina se incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre las bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, n-butil-litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, acetato potásico, terc-butóxido sódico y terc-butóxido potásico. Entre las bases inorgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, hidruro sódico, fosfato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico e hidróxido de litio.
Entre los reactivos que proporcionan una condición ácida se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrobromuro de piridina, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico, preferentemente hidrobromuro de piridina o ácido clorhídrico.
El reactivo de condensación incluye, aunque sin limitación, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N'-dicidohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodNmida, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio y fosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinilfosfonio, preferentemente hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción anteriormente indicada se llevó a cabo preferentemente en un solvente. El solvente incluye, aunque sin limitación, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua y N,N-dimetilformamida,
en la que:
X es halógeno, preferentemente bromo,
Ra es alquilo, preferentemente metilo,
el anillo A, L1, R1~R3, R5~R6, n y s son tal como se define en la fórmula (I).
Esquema 3
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas si uientes:
Figure imgf000055_0001
en la reacción de la primera etapa, un compuesto de fórmula (I-1-A) y un compuesto de fórmula (I-2-a) se someten a una reacción de sustitución nucleofílica bajo una condición alcalina en un solvente orgánico con el fin de obtener un compuesto de fórmula (1-3),
en la reacción de la segunda etapa, el compuesto de fórmula (1-3) se hidroliza bajo una condición ácida con el fin de obtener un compuesto de (I-A),
en la tercera etapa, el compuesto de fórmula (I-A) y un compuesto de fórmula (AI-B) o un hidrocloruro de los mismos se someten a una reacción de condensación bajo una condición alcalina, opcionalmente el producto de condensación se hidroliza bajo una condición alcalina, para obtener el compuesto de fórmula (I).
Entre los reactivos que proporciona una condición alcalina se incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre las bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, n-butil-litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, acetato potásico, terc-butóxido sódico y terc-butóxido potásico. Entre las bases inorgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, hidruro sódico, fosfato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico e hidróxido de litio.
Entre los reactivos que proporcionan una condición ácida se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrobromuro de piridina, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico, preferentemente hidrobromuro de piridina o ácido clorhídrico.
El reactivo de condensación incluye, aunque sin limitación, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N',N'tetrametiluronio, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio y fosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinilfosfonio, preferentemente hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción anteriormente indicada se llevó a cabo preferentemente en un solvente. El solvente incluye, aunque sin limitación, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua y N,N-dimetilformamida,
en la que:
Ra es alquilo, preferentemente metilo,
Rb es un grupo saliente, preferentemente metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
el anillo A, L1, R1~R3, R5~R6, n y s son tal como se define en la fórmula (I).
Esquema 4
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000056_0001
en la reacción de la primera etapa, un compuesto de fórmula (II-1) y un compuesto de fórmula (1-2) se someten a una reacción de sustitución nucleofílica bajo una condición alcalina en un solvente orgánico con el fin de obtener un compuesto de fórmula (II-2), o un compuesto de fórmula (II-1) y un compuesto de fórmula (1-2') se someten a una reacción de sustitución nucleofílica bajo una condición alcalina en un solvente orgánico con el fin de obtener un compuesto de fórmula (II-A),
en la reacción de la segunda etapa, el compuesto de fórmula (II-2) se hidroliza bajo condiciones ácidas con el fin de obtener un compuesto de (II-A),
en la tercera etapa, el compuesto de fórmula (II-A) y un compuesto de fórmula (II-B) o un hidrocloruro de los mismos se someten a una reacción de condensación bajo una condición alcalina, opcionalmente el producto de condensación se hidroliza bajo una condición alcalina, para obtener el compuesto de fórmula (II).
Entre los reactivos que proporciona una condición alcalina se incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre las bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, n-butil-litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, acetato potásico, terc-butóxido sódico y terc-butóxido potásico, preferentemente bis(trimetilsilil)amida de litio. Entre las bases inorgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, hidruro sódico, fosfato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico e hidróxido de litio, preferentemente carbonato potásico, hidruro sódico o hidróxido de litio.
Entre los reactivos que proporcionan una condición ácida se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrobromuro de piridina, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico, preferentemente hidrobromuro de piridina o ácido clorhídrico.
El reactivo de condensación incluye, aunque sin limitación, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio y fosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinilfosfonio, preferentemente hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción anteriormente indicada se llevó a cabo preferentemente en un solvente. El solvente incluye, aunque sin limitación, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua y N,N-dimetilformamida,
en la que:
X es halógeno, preferentemente bromo,
Ra es alquilo, preferentemente metilo,
L1, R2, R3, R5~R7 y n son tal como se define en la fórmula (II).
Esquema 5
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IV) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000057_0001
en la reacción de la primera etapa, un compuesto de fórmula (II-A) y un compuesto de fórmula (IV-1), o un hidrocloruro del mismo, se someten a una reacción de sustitución nucleofílica bajo una condición alcalina con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IV-2),
en la reacción de la segunda etapa, el compuesto de fórmula (IV-2) se hidroliza bajo una condición ácida con el fin de obtener un compuesto de (IV-3),
en la reacción de la tercera etapa, el compuesto de fórmula (IV-3) se somete a una preparación quiral con el fin de obtener un compuesto de (IV).
Entre los reactivos que proporciona una condición alcalina se incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre las bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, n-butil-litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, acetato potásico, terc-butóxido sódico y terc-butóxido potásico, preferentemente bis(trimetilsilil)amida de litio. Entre las bases inorgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, hidruro sódico, fosfato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico e hidróxido de litio, preferentemente carbonato potásico, hidruro sódico o hidróxido de litio.
E ntre los rea c tivos que p ro po rc ion an una con d ic ió n ác ida se inc luyen , a u nq ue sin lim ita rse a e llos, h id ro b ro m u ro de p irid ina , ác ido tr if lu o ro a cé tico , ác ido fó rm ico , ác ido acé tico , ác ido c lo rh íd rico , ác ido su lfú rico y ác ido m e tan osu lfón ico , p re fe re n te m e n te h id ro b ro m u ro de p irid ina o ác ido c lo rh íd rico .
Entre las condiciones para la preparación quiral se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, que la columna sea Superchiral S-AD (Chiralway), que la fase móvil sea dióxido de carbono, etanol y dietilamina.
El reactivo de condensación incluye, aunque sin limitación, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio y fosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinilfosfonio, preferentemente hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción anteriormente indicada se llevó a cabo preferentemente en un solvente. El solvente incluye, aunque sin limitación, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua y N,N-dimetilformamida,
en la que:
Rc es alquilo, preferentemente metilo,
L1, R2, R3, R6, R7 y n son tal como se define en la fórmula (IV).
Respecto al compuesto de cada fórmula incluida en la presente invención, en el caso de que se obtenga una forma salina del compuesto durante la síntesis, puede obtenerse adicionalmente una forma libre del compuesto mediante medios experimentales convencionales; en el caso de que se obtenga la forma libre del compuesto durante la síntesis, puede obtenerse adicionalmente una forma salina del compuesto por medios experimentales convencionales.
Realizaciones preferentes
La presente invención se describe adicionalmente en referencia a los ejemplos siguientes, aunque los ejemplos no deben considerarse limitativos del alcance de la presente invención.
Ejemplos
Se identificaron las estructuras de los compuestos mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectrometría de masas (EM). Los desplazamientos de RMN (8) se expresan en 10-6 (ppm). La RMN se determinó con un aparato Bruker AVANCE-400. Los solventes para la determinación fueron dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-cfe), cloroformo deuterado (CDCh) y metanol deuterado (CD3OD), y el estándar interno era tetrametilsilano (TMS).
La EM se determinó con un espectrómetro de masas FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).
El análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se determinó en los cromatógrafos líquidos de alto rendimiento Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD y Waters HPLC e2695-2489.
Se determinó el análisis de HPLC quiral en un cromatógrafo líquido de alto rendimiento Agilent 1260 DAD.
El instrumento de preparación rápida CombiFlash utilizado fue un Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
Se utilizó una placa de gel de sílice Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254 como placa de cromatografía de gel de sílice de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés). Las dimensiones de la placa de gel de sílice utilizada en la TLC eran de 0,15 mm a 0,2 mm y las dimensiones de la placa de gel de sílice utilizada en la purificación del producto era de 0,4 mm a 0,5 mm.
Se utilizó generalmente gel de sílice Yantai Huanghai de 200 a 300 de malla como portador para la cromatografía de columna.
Se determinaron las tasas medias de inhibición de quinasa y los valores de IC50 con un ELISA NovoStar (BMG Co., Alemania).
Los materiales de partida conocidos de la presente invención pueden prepararse mediante métodos de la técnica conocidos, o pueden adquirirse de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., o Dari chemical Company, etc.
A m enos que se in d iq ue lo con tra rio , las re a cc io n e s se lleva ro n a cabo ba jo una a tm ós fe ra de n itró ge no o ba jo una a tm ó s fe ra de argón .
La expresión "atmósfera de nitrógeno" o "atmósfera de argón" se refiere a que el matraz de reacción está dotado de un balón de nitrógeno o argón de 1 l.
La expresión "atmósfera de hidrógeno" se refiere a que el matraz de reacción está dotado de un balón de hidrógeno de 1 l.
Se llevaron a cabo reacciones presurizadas de hidrogenación con un instrumento de hidrogenación Parr 3916EKX y un generador de hidrógeno Quinglan QL-500 o un instrumento de hidrogenación HC2-SS.
En las reacciones de hidrogenación, el sistema de reacción generalmente se sometió a vacío y se llenó con hidrógeno, repitiendo la operación anteriormente indicada tres veces.
Se utilizó un reactor de microondas de tipo CEM Discover-S 908860 en las reacciones de microondas. A menos que se indique lo contrario, la solución se refiere a una solución acuosa.
A menos que se indique lo contrario, la temperatura de reacción en las reacciones se refiere a la temperatura ambiente, de 20°C a 30°C.
El procedimiento de la reacción se monitorizó mediante cromatografía de capa fina (TLC) y el sistema de solvente de revelado, el sistema de elución para la purificación de los compuestos mediante cromatografía de columna y la cromatografía de capa fina incluyen: A: sistema de diclorometano y metanol; B: sistema de n-hexano y acetato de etilo; C: sistema de éter de petróleo y acetato de etilo; D: acetona; E: sistema de diclorometano y acetona; F: sistema de acetato de etilo y diclorometano; G: acetato de etilo, diclorometano y n-hexano; H: acetato de etilo, diclorometano y acetona; I: éter de petróleo, acetato de etilo y diclorometano. La proporción de volúmenes de solventes pueden ajustarse según la polaridad de los compuestos y en ocasiones puede añadirse una pequeña cantidad de reactivo alcalino, tal como trietilamina o de reactivo ácido, tal como ácido acético.
Ejemplo 1
Ácido 5-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-metoxibutanamido)-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000060_0001
Etapa 1
2-Bromo-4-metoxibutanoato de metilo 1b
Se añadió 4-metoxibutanoato de metilo 1a (1,6 g, 12,1 mmoles) a 50 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco-acetona. Se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (12,7 ml, 12,7 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se sometió a agitación durante 1 hora y después se añadió clorotrimetilsilano (1,31 g, 12,1 mmoles). Tras someter a agitación durante 20 minutos, se añadió la solución de reacción con N-bromosuccinimida (2,15 g, 12,1 mmoles) y se sometió a agitación durante 2 horas. Se retiró el baño de hielo secoacetona y la temperatura de la solución de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadió solución saturada de cloruro amónico para desactivar la reacción. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (50 ml) sucesivamente, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B a fin de obtener el compuesto del título 1b (900 mg, rendimiento: 35,3%).
Etapa 2
Se añadió 1-(4-cloro-2-(2,5-dimetoxipiridín-4-il)fenil)etanona 1e 1-(2-Bromo-4-clorofenil)etanona 1c (1,27 g, 5,46 mmoles), ácido (2,5-dimetoxipiridín-4-il)borónico 1d (1,0 g, 5,46 mmoles, preparados mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2015063093), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (230 mg, 0,32 mmoles) y carbonato potásico (2,2 g, 16,38 mmoles) se añadieron a 25 ml de 1,4-dioxano. Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 110°C, se sometió a agitación durante 8 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente naturalmente. A la solución de reacción se añadieron 50 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (50 ml) sucesivamente, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B a fin de obtener el compuesto del título 1e (1,0 g, rendimiento: 63,3%).
EM m/z (ESI): 292,3 [M+1].
Etapa 3
4- (2-Acetil-5-dorofeml)-5-metoxip¡ndm-2(1H)-ona 1f
Se añadió 1e (1,0 g, 3,43 mmoles) a 10 ml de N,N-dimetilformamida; después, se añadió hidrobromuro de piridina (3,30 g, 20,6 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 105°C y se sometió a agitación durante 3 horas. A la solución de reacción se añadieron 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 1g (550 mg, rendimiento: 57,8%).
EM m/z (ESI): 276,3 [M-1]
Etapa 4
Ácido 2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^dm-1(2H)-¡l)-4-metox¡butano¡co 1g
Se añadió 1f (350 mg, 1,28 mmoles) a 10 ml de N,N-dimetilformamida; después, se añadió hidruro sódico (153 mg, 3,84 mmoles) lentamente en un baño de hielo-agua. Tras completar la adición, se retiró el baño de hielo-agua y la temperatura de la solución de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente naturalmente. Tras someter a agitación durante 30 minutos, se añadió 1b (350 mg, 1,66 mmoles) a la solución de reacción y después se sometió a agitación durante 24 horas. Se añadieron 50 ml de agua a la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 3-4 y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron para eliminar el desecante. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 1g en bruto (360 mg), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación. EM m/z (ESI): 394,4 [M+1].
Etapa 5
5- (2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^dm-1(2H)-¡l)-4-metox¡butanam¡do)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo 1i
El producto 1g en bruto (180 mg, 0,45 mmoles) se añadió a 10 ml de WW-dimetilformamida, seguido de la adición de hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotr¡azol)-W,W,W'W,-tetramet¡luron¡o (313 mg, 0,82 mmoles), WW-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,35 mmoles) e hidrocloruro de 5-amino-1H-indol-2-carboxilato de etilo 1h (129 mg, 0,54 mmoles, preparado mediante un método dado a conocer en "Journal of Organic Chemistry, 2012, 55(2), 766-782"). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 50°C y se sometió a agitación durante 16 horas. A la solución de reacción se añadieron 50 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron para eliminar el desecante. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B a fin de obtener el compuesto del título 1i (60 mg, rendimiento: 23,1%).
EM m/z (ESI): 580,4 [M+1].
Etapa 6
Ácido 5-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-4-metox¡butanam¡do)-1 H-indol-2-carboxílico 1
Se añadió 1i (60 mg, 0,103 mmoles) a 4 ml de un solvente mixto de tetrahidrofurano y metanol (V:V=3:1), seguido de la adición de solución de hidróxido de litio 1 M (0,83 ml, 0,83 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se sometió a agitación durante 16 horas y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 10 ml de agua y se agitó bien. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la solución de reacción para ajustar el pH a 3-4 y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron para eliminar el desecante. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Gilson-281, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 1 (4 mg, rendimiento: 7,0%).
EM m/z (ESI): 552,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 11,60 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7 ,47-7,46 (d, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,79-5,75 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,42­ 2,31 (m, 2H).
Ejemplos 2,3
Á c id o (S )-5 -(2 -(4 -(2 -a ce t¡l-5 -c lo ro fe n ¡l)-5 -m e tox ¡-2 -o xop ¡ridm -1 (2H )-¡l)-4 -m e tox ¡b u tan am ¡do )-1H -¡n do l-2 -ca rbox fl¡co 2 Á c id o (R )-5 -(2 -(4 -(2 -a ce t¡l-5 -c lo ro fe n ¡l)-5 -m e tox ¡-2 -oxop ¡rid m -1 (2H )-¡l)-4 -m e tox ¡b u tan am ¡d o )-1 H -¡n do l-2 -ca rbox íl¡co 3
Figure imgf000062_0001
Se separó 1 (100 mg, 0,18 mmoles) qu¡ralmente (cond¡c¡ones de separac¡ón: columna preparat¡va qu¡ral CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 ^m; fase móv¡l: etanol (que contenía ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,01%)=100, caudal: 8 ml/m¡n). Se recog¡eron las fracc¡ones correspond¡entes y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo los compuestos del título 3 (10 mg) y 4 (15 mg).
Compuesto 2:
EM m/z (ESI): 552,5 [M+1].
Anál¡s¡s de HPLC qu¡ral: t¡empo de retenc¡ón de 8,907 m¡nutos, pureza qu¡ral: 98% (columna cromatográf¡ca: CHIRAL PAK IE, 4.6*150mm, 5 ^m; fase móv¡l: n-hexano/etanol/ác¡do tr¡fluoroacét¡co=40/60/0,06 (v/v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,60 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,47­ 7,46 (d, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,79-5,75 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,42-2,31 (m, 2H).
Compuesto 3:
EM m/z (ESI): 552,4 [M+1].
Anál¡s¡s de HPLC qu¡ral: t¡empo de retenc¡ón de 6,720 m¡nutos, pureza qu¡ral: 98% (columna cromatografía: CHIRAL PAK IE, 4.6*150 mm, 5 ^m; fase móv¡l: n-hexano/etanol/ác¡do tr¡fluoroacét¡co=40/60/0,06 (v/v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,60 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,47­ 7,46 (d, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,79-5,75 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,42-2,31 (m, 2H).
Ejemplo 4
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benzo¡co 4
Figure imgf000062_0002
Etapa 1
Ác¡do 2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropano¡co 4b
Se disolvió terc-butóxido de magnesio (701,62 mg, 7,2 mmoles) en 250 ml de tetrahidrofurano y después se añadió ácido (R)-2-bromo-3-fenilpropiónico (1649,77 mg, 7,2 mmoles, preparados mediante un método conocido dado a conocer en Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2014, 50(88), 13489-13491), terc-butóxido potásico (404,07 mg, 3,6 mmoles) y el compuesto 1f en bruto (1000 mg, 3,6 mmoles). La solución de reacción se hizo reaccionar durante 16 horas a 60°C, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 3-4, y extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Gilson-281, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 4b (350 mg, rendimiento: 20,5%).
EM m/z (ESI): 426,4 [M+1].
Etapa 2
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoato de metilo 4d
Se disolvió sucesivamente compuesto 4b (350 mg, 0,82 mmoles), 4-aminobenzoato de metilo 4c (39,23 mg, 0,26 mmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en "Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2015, 51(58), 11705-11708") y N,N-diisopropiletilamina (0,57 ml, 3,29 mmoles) en 30 ml de acetato de etilo, seguido de la adición gota a gota de una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (50%, 1569 mg, 2,47 mmoles). Tras completar la adición, la reacción se calentó a 60°C y se sometió a agitación durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 4d (140 mg, rendimiento: 28,9%).
EM m/z (ESI): 559,5 [M+1].
Etapa 3
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 4
Se disolvió 4d (120 mg, 0,21 mmoles) en 4 ml de un solvente mixto de tetrahidrofurano y metanol (V/V=3:1), seguido de la adición de 1,28 ml de solución de hidróxido de litio 1 M. Tras completar la adición, la solución de reacción se sometió a agitación durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico al 10% a la solución de reacción para ajustar el pH a 3-4 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Se agruparon las fases orgánicas y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Gilson-281, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 4 (50 mg, rendimiento: 42,7%).
EM m/z (ESI): 545,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 10,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62-7,59 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,38 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplos 5, 6
Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 5
Ácido (R)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 6
Figure imgf000063_0001
Se separó el compuesto 4 (900 mg, 1,62 mmoles) quiralmente (condición de separación: columna preparativa quiral Superchiral S-Ad (Chiralway), 2 cm de D.I. * 25 cm de longitud, 5 ^m; fase móvil: dióxido de carbono: etanol: dietilamina=60:40:0.05, caudal: 50 g/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 5 (421 mg) y 6 (405 mg).
Compuesto 5:
EM m/z (ESI): 545,4 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 4,138 minutos, pureza quiral: 98% (columna cromatográfica: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm de D.I. * 25 cm de longitud, 5 ^m; fase móvil: etanol/n-hexano/ácido trifluoroacético=50/50/0,05 (v/v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7.62- 7,59 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,38 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,37 (s, 3H)
Compuesto 6:
EM m/z (ESI): 545,4 [M+1]
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 1,475 minutos (columna cromatográfica: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm de D.I. * 25 cm de longitud, 5 ^m; fase móvil: etanol/n-hexano/ácido trifluoroacético=50/50/0,05 (v/v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7.62- 7,59 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,38 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 7
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(tiofén-3-il)propanamido)benzoico 7
Figure imgf000064_0001
Etapa 1
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)acetato de terc-butilo 7b
Se disolvieron sucesivamente en 40 ml de N,N-dimetilformamida, compuesto 1f (3,4 g, 12,24 mmoles), carbonato de cesio (11937,34 mg, 36,73 mmoles) y bromuro de 2-terc-butilo 7a (3,58 g, 18,37 mmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2012,48(22), 2803-2805). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 65°C y se sometió a agitación durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadieron 50 ml de agua a la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) y la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico (50 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución I a fin de obtener el compuesto del título 7b (3,2 g, rendimiento: 65,4%).
EM m/z (ESI): 392,1 [M+1]
Etapa 2
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(tiofén-3-il)propanoato de terc-butilo 7d
Se disolvieron sucesivamente en 10 ml de tetrahidrofurano, compuesto 7b (100 mg, 0,26 mmoles) y 3-(bromometil)tiofeno 7c (90,37 mg, 0,51 mmoles), mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Organic Chemistry, 2016, 81(22), 11035-11042). La solución de reacción se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota solución de diisopropilamida de litio (1,53 ml, 1,02 mmoles) y se hizo reaccionar durante 2 horas. Se añadió lentamente 1 ml de agua y la temperatura de la solución de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente naturalmente. A la solución de reacción se añadieron 10 ml de agua y después se extrajeron con (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico (20 ml x 2) y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B a fin de obtener el compuesto del título 7d (84 mg, rendimiento: 64,1%).
EM m/z (ESI): 488,4 [M+1].
Etapa 3
Ácido 2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(tiofén-3-il)propanoico 7e
Se disolvió compuesto 7d (80 mg, 0,16 mmoles) en 4 ml de diclorometano. Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, 0,78 mmoles) a la solución de reacción y se sometió a agitación durante 5 horas. La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 7e en bruto (68 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 432,3 [M+1].
Etapa 4
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(tiofén-3-il)propanamido)benzoato de metilo 7f El compuesto 7e en bruto (67 mg, 0,16 mmoles) y el compuesto 4 (30,48 mg, 0,20 mmoles) se disolvieron en 6 ml de acetato de etilo, seguido de la adición sucesiva de 0,5 ml de piridina y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido (197,44 mg, 0,62 mmoles). Tras completar la adición, la reacción se calentó a 70°C y se sometió a agitación durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadieron 15 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 2), se lavó con solución saturada de cloruro sódico (15 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución A a fin de obtener el compuesto del título 7f (80 mg), rendimiento: 86,7%. EM m/z (ESI): 565,5 [M+1].
Etapa 5
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(tiofén-3-il)propanamido)benzoico 7
El compuesto 7f (80 mg, 0,13 mmoles) se disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de solución de hidróxido sódico (1 N, 0,67 ml). Tras completar la adición, la solución de reacción se sometió a agitación durante 12 horas, seguido de la adición de solución de hidróxido sódico (1 N, 0,67 ml). La solución de reacción se calentó a 35°C y se sometió a agitación durante 16 horas. Se evaporó el solvente orgánico bajo presión reducida. Se añadieron 15 ml de agua y después se añadió ácido clorhídrico 3 N a la solución de reacción para ajustar el pH a 4-5 y se filtró. Se recogió la torta de filtración y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución A a fin de obtener el compuesto del título 7f (50 mg, rendimiento: 64,8%).
EM m/z (ESI): 551,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 12,76 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,99-5,95 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 8
Ácido 4-(2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 8
Figure imgf000066_0001
Etapa 1
1 -(2-Bromo-4-clorofenil)propán-1 -ona 8c
Se disolvió 2-nromo-4-cloro-1-yodobenceno 8a (1,0 g, 3,15 mimóles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(46), 8729-8732) en 1 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción se enfrió a -20°C, se añadió cloruro de isopropilmagnesio (421,15 mg, 4,10 mmoles) y se prerreaccionó durante 1 hora. Se añadió cloruro de propionilo 8b (378,89 mg, 4,10 mmoles), cloruro de litio (11,42 mg, 189,00 emoles), cloruro cuproso (9,36 mg, 94,50 emoles) y tricloruro de aluminio (12,61 mg, 94,50 emoles) a 1 ml de tetrahidrofurano y se agitó bien a temperatura ambiente. La solución de reacción prerreaccionada se añadió gota a gota a la mezcla anteriormente indicada y se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadieron 20 ml de solución saturada de cloruro amónico para desactivar la reacción y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó con un instrumento de preparación rápida CombiFlash con el sistema de elución B a fin de obtener el compuesto del título 8c (640 mg, rendimiento: 82,0%).
Etapa 2
1-(4-Cloro-2-(2,5-dimetoxipiridín-4-il)fenil)propán-1-ona 8d
Se añadió compuesto 8c (640 mg, 2,59 mmoles), compuesto 1d (520,41 mg, 2,84 mmoles), [1,1-bis(difenilfosfino)ferrocén]dicloropaladio (II) (191,8 mg, 0,259 mmoles) y carbonato sódico (822,16 mg, 7,76 mmoles) a un solvente mixto de 20 ml de 1,4-dioxano y 4 ml de agua. Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 85°C y se sometió a agitación durante 16 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (30 ml) y solución saturada de cloruro sódico (30 ml) sucesivamente, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B a fin de obtener el compuesto del título 8d (600 mg, rendimiento: 75,9%).
EM m/z (ESI): 306,0 [M+1].
Etapa 3
4-(5-Cloro-2-propionilfenil)-5-metoxipiridm-2(1H)-ona 8e
Se añadió compuesto 8d (600 mg, 1,96 mmoles) a 10 ml de N,N-dimetilformamida; seguido de la adición de hidrobromuro de piridina (1,51 g, 9,81 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 100°C y se sometió a agitación durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente orgánico. Al residuo resultante se añadieron 30 ml de agua y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 8e (550 mg), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
E tap a 4
2-(4-(5-Cloro-2-propiomlfeml)-5-metox¡-2-oxop¡ndm-1(2H)-il)acetato de terc-butilo 8f
El compuesto 8e en bruto (550 mg, 1,89 mmoles), carbonato de cesio (1,84 g, 5,67 mmoles) y compuesto 7a (551,61 mg, 2,83 mmoles) se disolvieron en 10 ml de N,N-dimetilformamida. Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 65°C y se sometió a agitación durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (30 ml x 3), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó con un instrumento de preparación rápida CombiFlash con el sistema de elución B a fin de obtener el compuesto del título 8f (350 mg, rendimiento: 51,0%). EM m/z (ESI): 405,4 [M+1].
Etapa 5
2-(4-(5-Cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^dm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanato de terc-butilo 8h
Se disolvió 8f (122 mg, 302,37 pmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción se enfrió a -78°C, se añadió 8g (103,43 mg, 604,74 pmoles), seguido de la adición de una solución de bis^rimetilsili^amida de litio en tetrahidrofurano (1,21 ml, 1,21 mmoles) y se hizo reaccionar durante 2 horas. Tras calentar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B a fin de obtener el compuesto del título 8h (75 mg, rendimiento: 50,0%).
EM m/z (ESI): 496,2 [M+1].
Etapa 6
Ácido 2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropano¡co 8i
Se disolvió el compuesto 8h (75 mg, 0,15 mmoles) en 4 ml de diclorometano, seguido de la adición gota a gota de ácido trifluoroacético (0,5 ml). La solución de reacción se sometió a agitación durante 5 horas y se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 8i en bruto (70 mg), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 439,9 [M+1].
Etapa 7
Ácido 4-(2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benzo¡co 8
El compuesto 8i en bruto (70 mg, 159,13 pmoles) y ácido 4-aminobenzoico 8j (32,73 mg, 237,70 pmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Angewandte Chemie -International Edition, 2012, 51(34), 8564­ 8567) se disolvió en 20 ml de acetato de etilo, seguido de la adición sucesiva de trietilamina (64,41 mg, 636,53 pmoles) y una solución de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nán-2,4,6-tr¡óx¡do en acetato de etilo (50%, 303,80 mg, 477,39 pmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 60°C y se sometió a agitación durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 15 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 2), se lavó con cloruro sódico saturado (15 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución A a fin de obtener el compuesto del título 8 (30 mg), rendimiento: 35,7%).
EM m/z (ESI): 559,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,97 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,51-7,24 (m, 8H), 6,64 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,33-3,29 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,18-0,92 (m, 3H).
Ejemplos 9 y 10
Ácido (S)-4-(2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benzo¡co 9
Ácido (R)-4-(2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benzo¡co 10
Figure imgf000068_0001
Se separó el compuesto 8 (1 g, 1,79 mmoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIrA l PAK IE, 20*250 mm, 5 ^m; fase móvil: n-hexano:etanol=55:45, caudal: 7 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 9 (300 mg) y el compuesto 10 (400 mg).
Compuesto 9:
EM m/z (ESI): 559,5 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 11,267 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol/n-hexano=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,88 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (s, 7H), 6,62 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,85 (s, 2H), 1,15 (s, 3H).
Compuesto 10:
EM m/z (ESI): 559,5 [M+1]
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 4,836 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol/n-hexano=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,88 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (s, 7H), 6,62 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,85 (s, 2H), 1,15 (s, 3H).
Ejemplo 11
(S)-4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilprop anamido)benzamida 11
Figure imgf000068_0002
Se disolvió compuesto 5 (54 mg, 99,09 emoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida; después, se añadió carbonato amónico (64,03 mg, 495,45 emoles) y hexafluorofosfato de O-(7-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (112,96 mg, 297,26 emoles). La solución de reacción se sometió a agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante el sistema de elución A a fin de obtener el compuesto del título 11 (40 mg), rendimiento: 74,2%).
EM m/z (ESI): 544,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,87-7,82 (m, 3H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,56-7,54 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32-7,31 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,89-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 12
(S)-(4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilprop anamido)fenil)carbamato de metilo 12
Figure imgf000068_0003
Se disolvió el compuesto 5 (100 mg, 183,83 emoles) en 8 ml de tolueno, seguido de la adición sucesiva de trietilamina (65,1 mg, 643,39 emoles), azidofosfato de difenilo (60,71 mg, 220,59 emoles) y metanol (58,9 mg, 1,84 mmoles). La solución de reacción se calentó a 100°C y se sometió a agitación durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente. Al residuo resultante se añadieron 15 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución A a fin de obtener el compuesto del título 12 (75 mg), rendimiento: 71,2%).
EM m/z (ESI): 574,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,68-7,66 (d, 1H), 7,48-7,46 (d, 3H), 7,29-7,21 (m, 8H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,61-6,50 (m, 2H), 5,95-5,85 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 13
(S)-4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)-N-metilobenzamida 13
Figure imgf000069_0001
Se disolvió el compuesto 5 (70 mg, 128,44 emoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida; después, se añadió sucesivamente metilamina (11,97 mg, 385,33 emoles), N,N-diisopropiletilamina (66,4 mg, 513,78 emoles) y hexafluorofosfato de O-(7-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (97,62 mg, 256,89 emoles). La solución de reacción se sometió a agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (30 ml x 2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento Waters 2767-SQ detecor2, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 13 (45 mg, rendimiento: 62,8%).
EM m/z (ESI): 558,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,75 (s, 1H), 8,39-8,34 (m, 1H), 7,84-7,82 (m, 3H), 7,71 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,04-6,01 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,49­ 3,39 (m, 2H), 2,77 (d, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplos 14 y 15
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoato de (R)-((etoxicarbonil)oxi)metilo 14
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoato de (S)-((etoxicarbonil)oxi)metilo 15
Figure imgf000070_0001
Etapa 1
4-((Terc-butoxicarbonil)amino)benzoato de ((etoxicarbonil)oxi)metilo 14c
Se disolvió ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)benzoico 14a (4 g, 16,86 mimóles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(22), 10299-10314), yoduro potásico (2,24 g, 13,49 mmoles) y carbonato potásico (2,33 g, 16,86 mmoles) en 50 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de etilcarbonato de clorometilo 14b (3,5 g, 25,29 mmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2007, 48(1), 109 -112) bajo una atmósfera de argón. Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 50°C, se sometió a agitación durante 16 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadieron 100 ml de hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con 25 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C a fin de obtener el compuesto del título 14c (5,3 g, rendimiento: 88,0%).
EM m/z (ESI): 340,5 [M+1].
Etapa 2
Hidrocloruro de 4-aminobenzoato de ((etoxicarbonil)oxi)metilo 14d
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (13,3 ml, 66,52 mmoles) a 13 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de compuesto 14c (2,7 g, 7,56 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 50°C, se sometió a agitación durante 5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente. Al residuo resultante se añadieron 20 ml de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (V/V=1:9), se sometió a agitación y se filtró. Se recogió la torta de filtración, obteniendo el compuesto del título 14d en bruto (2 g), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 240,4 [M+1].
Etapa 3
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoato de ((etoxicarbonil)oxi)metilo 14e
El compuesto 4b (250 mg, 0,59 mmoles) se disolvió en 50 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (303,48 mg, 2,35 mmoles), el compuesto en bruto 14d (178,03 mg, 0,65 mmoles) y una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 747,14 mg, 1,17 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 60°C, y se sometió a agitación durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre bicarbonato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Gilson-281, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 14e (230 mg, rendimiento: 60,6%).
EM m/z (ESI): 647,5 [M+1].
E tapa 4
4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2R)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benzoato de (R)-((etoxicarbonil)oxi)metilo 14
4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2R)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benzoato de (S)-((etox¡carbon¡l)ox¡)met¡lo 15
El compuesto 14e (230 mg, 0,36 mmoles) se separó qu¡ralmente (cond¡c¡ones de separac¡ón: columna cromatográf¡ca: Superch¡ral S-AD(Ch¡ralway), 2 cm D.I. * 25 cm de long¡tud, 5 ^m; fase móv¡l: d¡óx¡do de carbono: ¡sopropanol=60:40, caudal: 50 g/m¡n). Se recog¡eron las fracc¡ones correspondentes y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 14 (84 mg) y el compuesto 15 (76 mg).
Compuesto 14:
EM m/z (ESI): 647,5 [M+1].
Anál¡s¡s de HPLC qu¡ral: t¡empo de retenc¡ón 5,297 m¡nutos (columna cromatográf¡ca: CHIRAL PAK IE, 4.6 150 mm, 5 ^m; caudal: 1 ml/m¡n; fase móv¡l: etanol).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,70 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,70-7,69 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48­ 7,46 (dd, 1H), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,95-5,85 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,35-1,31 (m, 3H).
Compuesto 15:
EM m/z (ESI): 647,5 [M+1].
Anál¡s¡s de HPLC qu¡ral: t¡empo de retenc¡ón 8,442 m¡nutos (columna cromatográf¡ca: CHIRAL PAK IE, 4.6*150 mm, 5 ^m; caudal: 1 ml/m¡n; fase móv¡l: etanol).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,70 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70-7,69 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48­ 7,46 (dd, 1H), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,26-7,22(m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,95-5,85 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,35-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 16
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2R)-¡l)-3-(4-(c¡clopropanocarboxam¡do)fen¡l)propanam¡do)benzo¡co 16
Figure imgf000072_0001
Etapa 1
2-(4-(2-Acetil-5-dorofeml)-5-metox¡-2-oxop¡ndm-1(2H)-¡l)-3-(4-mtrofeml)propanoato de terc-butilo 16b
Se disolvieron sucesivamente en 10 ml de tetrahidrofurano, compuesto 7b (150 mg, 0,38 mmoles) y 1-(bromometil)-4-nitrobenceno 16a (165,39 mg, 0,77 mmoles), mediante un método conocido dado a conocer en Angewandte Chemie - International Edition, 2014, 53(50), 13835-13839). La solución de reacción se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota bis^rimetNsili^amida de litio, y se hizo reaccionar durante 2 horas. A la solución de reacción se añadió 1 ml de agua para desactivar la reacción, se calentó hasta la temperatura ambiente naturalmente, se añadieron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml*2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (20 ml *2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 16b (180 mg, rendimiento: 80,3%).
EM m/z (ESI): 527,4 [M+1].
Etapa 2
Ácido 2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^dm-1(2H)-¡l)-3-(4-n¡trofen¡l)propano¡co 16c
El compuesto 16b (180 mg, 0,34 mmoles) se disolvió en 5 ml de diclorometano; después se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,5 ml). La solución de reacción se sometió a agitación durante 5 horas y después se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 16c en bruto (166 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 471,4 [M+1].
Etapa 3
4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^dm-1(2H)-¡l)-3-(4-n¡trofen¡l)propanam¡do)benzoato de metilo 16d
El compuesto 16c en bruto (161 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto 4c (67,19 mg, 0,44 mmoles) se disolvieron en 6 ml de acetato de etilo, seguido de la adición sucesiva de 0,5 ml de piridina y 2,4,6-tnpropil-1,3,5,2,4,6-tnoxatnfosformán-2,4,6-trióxido (al 50%, 870,36 mg, 1,37 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 70°C, y se sometió a agitación durante 1.5 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 15 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (15 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con cloruro sódico saturado (15 ml*2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 16d (130 mg, rendimiento: 53,5%).
EM m/z (ESI): 604,4 [M+1].
E tapa 4
4 -(2 -(4 -(2 -A ce t¡l-5 -d o ro fe n ¡l)-5 -m e to x ¡-2 -o xo p ¡r¡d ín -1 (2 H )-¡l)-3 -(4 -a m ¡n o fe n ¡l)p ro p a n a m ¡d o )b e n zo a to de m e tilo 16e
El compuesto en bruto 16d (70 mg, 115,89 emoles) se d¡solv¡ó en 8 ml de tetrah¡drofurano; después, se añad¡ó d¡óx¡do de plat¡no (5,26 mg, 23,18 emoles). El s¡stema de reacc¡ón se purgó con h¡drógeno dos veces. La soluc¡ón de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 2,5 horas a temperatura amb¡ente, y después se f¡ltró. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 16e (66 mg), que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa 5
4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-dorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-(4-(c¡clopropanocarboxam¡do)fen¡l)propanam¡do)benzoato de met¡lo 16g
El compuesto en bruto 16e (66 mg, 114,98 emoles) y tr¡et¡lam¡na (290.87 mg, 2,87 mmoles) se d¡solv¡eron en 8 ml de tetrah¡drofurano; después, se añad¡ó cloruro de dclopropanoílo (240,38 mg, 2,30 mmoles). La soluc¡ón de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 16 horas y después se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante se añad¡eron 15 ml de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (15 ml *2). Se agruparon las fases orgán¡cas, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se purificó med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce con el s¡stema de eluc¡ón A, obten¡endo el compuesto del título, 16 g (40 mg, rend¡m¡ento: 54,2%).
EM m/z (ESI): 642,1 [M+1].
Etapa 6
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-dorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridín-1(2H)-¡l)-3-(4-(c¡clopropanocarboxam¡do)fen¡l)propanam¡do)benzo¡co 16
El compuesto 16g (40 mg, 62,3 emoles) se d¡solv¡ó en 3 ml de metanol; después se añad¡ó b¡carbonato sód¡co (12,46 mg, 311,48 emoles). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó hasta 50°C y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 5 horas. Tras enfriar hasta la temperatura amb¡ente, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 15 ml de agua, segu¡do de la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídrico 3 M para ajustar el pH a 5 y se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml *2). Se agruparon las fases orgán¡cas, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (20 ml *2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se purificó med¡ante cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento (Waters 2767-SQ detecor2, s¡stema de eluc¡ón: aceton¡tr¡lo y agua), obten¡endo el compuesto del título 16 (16 mg, rend¡m¡ento: 40,9%).
EM m/z (ESI): 628,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,84 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,00-5,96 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,76-1,70 (m, 1H), 0,76-0,74 (m, 4H).
Ejemplo 17
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-(4'-c¡ano-2'-met¡lo-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propanam¡do)benzo¡co 17
Figure imgf000074_0001
Etapa 1
2-(4-(2-Acet¡l-5-dorofeml)-5-metox¡-2-oxopindm-1(2H)-¡l)-3-(4-bromofeml)propanoato de terc-butilo 17b
Se disolvieron sucesivamente en 10 ml de tetrahidrofurano, compuesto 7b (150 mg, 0,38 mmoles) y 1-bromo-4-(bromometil)benceno 17a (191,35 mg, 0,77 mmoles), mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168 - 171). Tras enfriar hasta -78°C, a la solución de reacción se añadió gota a gota solución de bis^rimetilsili^amida de litio (1,53 ml, 1,53 mmoles) y se hizo reaccionar durante 2 horas. A la solución de reacción se añadió 1 mL de agua para desactivar la reacción, se calentó naturalmente hasta la temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (20 ml*2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 17b (180 mg, rendimiento: 79,6%).
EM m/z (ESI): 562,3 [M+1].
Etapa 2
Ácido 2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^dm-1(2H)-¡l)-3-(4-bromofen¡l)propano¡co 17c
Se disolvió el compuesto 17b (180 mg, 0,30 mmoles) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adición gota a gota de ácido trifluoroacético (0,5 ml). La solución de reacción se sometió a agitación durante 5 horas y después se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 17c en bruto (160 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 506,3 [M+1].
Etapa 3
4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-(4-bromofen¡l)propanam¡do)benzoato de metilo 17d
El compuesto 17c en bruto (154 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto 4c (59,95 mg, 0,40 mmoles) se disolvieron en 6 ml de acetato de etilo, seguido de la adición sucesiva de 0,5 ml de piridina y 2,4,6-tnpropil-1,3,5,2,4,6-tnoxatnfosformán-2,4,6-trióxido de acetato de etilo (al 50%, 776,60 mg, 1,22 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 70°C, y se sometió a agitación durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadieron 15 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (15 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (15 ml *2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 17d (180 mg, rendimiento: 90,6%).
EM m/z (ESI): 639,3 [M+1].
E tapa 4
4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-(4'-c¡ano-2'-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-4-il)propanamido)benzoato de met¡lo 17f
El compuesto 17d (180 mg, 0,28 mmoles), ác¡do (4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)borón¡co 17e (90,84 mg, 0,56 mmoles, preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en Tetrahedron, 2011,67(52), 10082-10088), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (20,65 mg, 0,03 mmoles) y carbonato sód¡co (89,73 mg, 0,85 mmoles) se añad¡eron a un solvente m¡xto de tolueno (8 ml), etanol (3 ml) y agua (1 ml). Tras completar la ad¡c¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se calentó hasta 85°C, y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 16 horas. Tras enfriar hasta la temperatura amb¡ente, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 15 ml de agua, y se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml *2). Se agruparon las fases orgán¡cas, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (20 ml *2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se purificó med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce con el s¡stema de eluc¡ón A, obten¡endo el compuesto del título 17f (200 mg, rend¡m¡ento: 31,5%).
EM m/z (ESI): 674,5 [M+1].
Etapa 5
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-(4'-c¡ano-2'-met¡l-[1,1-b¡fen¡l]-4-¡l)propanam¡do)benzo¡co 17
El compuesto 17f (200 mg, 0,297 mmoles) se d¡solv¡ó en un solvente m¡xto de 2 ml de metanol y 2 ml de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (29,9 mg, 0,71 mmoles). La soluc¡ón de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 60 horas. A la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 15 ml de agua, segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de ác¡do clorhídr¡co 3 M para ajustar el pH a 4-5, y se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml x2). Se agruparon las fases orgán¡cas, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (20 ml *2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se purificó med¡ante cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento (Waters 2767-SQ detecor2, s¡stema de eluc¡ón: aceton¡tr¡lo y agua), obten¡endo el compuesto del título 17 (10 mg, rend¡m¡ento: 16,2%).
EM m/z (ESI): 660,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,81 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,78-7,74 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,06-6,02 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 18
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridín-1(2H)-¡l)-N-(2-met¡lo-2H-¡ndazol-5-¡l)-3-fen¡lpropanam¡da 18
Figure imgf000075_0001
Se añad¡ó compuesto 4b (90 mg, 211,34 emoles), 2-met¡lo-2H-¡ndazol-5-am¡na 18a (34,21 mg, 232,47 emoles, preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en Journal of the American Chem¡cal Soc¡ety, 2016, 138(14), 4730-4738) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (273,14 mg, 2,11 mmoles) a 15 ml de acetato de et¡lo, segu¡do de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nán-2,4,6-tr¡óx¡do en acetato de et¡lo (al 50%, 537,94 mg, 845,36 emoles). Tras completar la ad¡c¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se calentó hasta 75°C, y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura amb¡ente, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 30 ml de agua, segu¡do de la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídr¡co 3 M para ajustar el pH a 5 y se separaron dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml *2). Se agruparon las fases orgán¡cas, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (35 ml *2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se purificó med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce con el s¡stema de eluc¡ón A, obten¡endo el compuesto del título 18 (80 mg, rend¡m¡ento: 68,2%).
EM m/z (ESI): 555,0 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 5H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,07-6,03 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,46 (d, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplos 19 y 20
(R) -2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-N-(2-met¡lo-2H -indazol-5-il)-3-fenilpropanamida 19 (S) -2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-N-(2-methy1-2H-¡ndazol-5-¡l)-3-fen¡lpropanam¡da 20
Figure imgf000076_0001
Se separó el compuesto 18 (75 mg, 135.13 emoles) qu¡ralmente (cond¡c¡ones de separac¡ón: columna preparat¡va qu¡ral Lux Cellulose-1 OD 21.2*250 mm, 5 ^m; fase móv¡l: n-hexano:etanol=60:40, caudal: 8 ml/m¡n). Se recog¡eron las fracc¡ones correspond¡entes y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 19 (28 mg) y el compuesto 20 (27 mg).
Compuesto 19:
EM m/z (ESI): 555,5 [M+1]
Anál¡s¡s de HPLC qu¡ral: t¡empo de retenc¡ón de 5,816 m¡nutos, pureza qu¡ral: 100% (columna cromatográf¡ca: Lux Cellulose-1 OD 4.6*150mm 5 ^m (con una precolumna): fase móv¡l: etanol/hexano=30/70(v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,48 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 5H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,07-6,03 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2,38 (s, 3H).
Compuesto 20:
EM m/z (ESI): 555,5 [M+1].
Anál¡s¡s de HPLC qu¡ral: t¡empo de retenc¡ón 10,287 m¡nutes, pureza qu¡ral: 100% (columna cromatográf¡ca: Lux Cellulose-1 OD 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna): fase móv¡l: etanol/hexano=30/70 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,48 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 5H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,07-6,03 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 21
Ác¡do 4-(2-(4-(2-but¡r¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benzo¡co 21
Figure imgf000076_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 8, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8b por cloruro de n-but¡r¡lo; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 21 (95 mg).
EM m/z (ESI): 573,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 10,00 (s, 1H), 8,10-8,00 (d, 2H), 7,83-7,80 (d, 2H), 7,69-7,67 (d, 1H), 7,50-7,45 (dd, 1H), 7,34-7,25 (m, 7H), 6,65 (s, 1H), 6,29-6,19 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 4H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 3H).
Ejemplo 22
4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)-2-fluorobenzam¡da 22
Figure imgf000077_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 4-amino-2-fluorobenzamida (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO 2013146963); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 22 (30 mg).
EMm/z (ESI): 562,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,86 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67-7,52 (m, 5H), 7,38-7,37 (m, 3H), 7,26-7,25 (m, 4H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,96-5,93 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 23
2-(4-(5-Cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenil-N-(quinazolm-6-il)propanamida 23
Figure imgf000077_0002
Se añadió compuesto 8i (90 mg, 204,6 emoles), quinazolín-6-amina 23a (32,67 mg, 225,06 emoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(4), 803-806) y N,N-diisopropiletiloamina (264,42 mg, 2,05 mmoles) a 15 ml de acetato de etilo, seguido de la adición gota a gota de una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 537,94 mg, 845,36 emoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 75°C, y se sometió a agitación durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 30 ml de agua, seguido de la adición de hidrocloruro 3 M para ajustar el pH a 5, y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (35 ml x2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 23 (50 mg, rendimiento: 43,1%).
EMm/z (ESI): 567,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,04 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,04 (q, 2H), 7,81(d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43(s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 4H), 7,22-7,20 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,07-6,03 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 2H), 2,85-2,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Ejemplo 24
4-(2-(4-(5-Cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzamida 24
De acu e rd o con la ru ta s in té tica de l E jem p lo 23, se sus titu yó el c o m p u e s to de pa rtida 23 a p o r 4 -a m in o b e n za m id a (p re p a ra d o m e d ia n te un m é to d o c o n o c id o d a do a c o n o c e r en C h e m ica l C o m m u n ic a tio n s (C a m b rid g e , R e ino U n ido ), 2017 , 53 (35 ), 4807 -4810 ); de acu e rd o con lo an te rio r, se p re pa ró el c o m p u e s to de l títu lo 24 (150 m g).
EM m/z (ESI): 558,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,89-7,86 (m, 2H), 7,82-7,81 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,34­ 7,29 (m, 7H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,92-5,89 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,47-3,41 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 3H).
Ejemplos 25 y 26
(ft)-4-(2-(4-(5-Cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzamida 25
(S)-4-(2-(4-(5-Cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzamida 26
Figure imgf000078_0001
Se separó el compuesto 24 (150 mg, 268,81 emoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL IF IE, 250*20 mm, 5 ^m; fase móvil: A n-hexano: B etanol=60:40, caudal: 7,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 25 (50 mg) y el compuesto 26 (50 mg).
Compuesto 25:
EM m/z (ESI): 558,5 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 6,587 minutos (columna cromatográfica: Lux Amylose-2 (AY) 4.6 150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol/n-hexano=20/80 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, M eO H d) 57,89-7,86 (m, 2H), 7,82-7,81 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 7H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,92-5,89 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,47-3,41 (m, 2H), 1,12­ 1,09 (m, 3H).
Compuesto 26:
EM m/z (ESI): 558,4 [M+1]
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 8,966 minutos (columna cromatográfica: Lux Amylose-2 (AY) 4.6* 15 0mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol/n-hexano=20/80 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,89-7,86 (m, 2H), 7,82-7,81 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 7H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,92-5,89 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,47-3,41 (m, 2H), 1,12­ 1,09 (m, 3H).
Ejemplo 27
2-(4-(5-Cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-N-(1H-indazo1-6 -il)-3-fenilpropanamida 27
Figure imgf000078_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 23, se sustituyó el compuesto de partida 23a por 6-aminoindazol (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2010, 51(5), 786-789); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 27 (45 mg).
EMm/z (ESI): 555,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 12,95 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H) 7,60 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 4H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,07-6,03 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H), 2,85-2,67 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Ejemplo 28
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-N-(3-c¡ano-1H-¡ndol-6-¡l)-3-fen¡lpropanam¡da 28
Figure imgf000079_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 18, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 18a por 6-am¡no-1H-¡ndol-3-carbon¡tr¡lo (preparado med¡ante un método dado a conocer en la sol¡c¡tud de patente n° WO 20160271105); de acuerdo con lo anter¡or, se preparó el compuesto del título 28 (30 mg).
EMm/z (ESI): 565,0 [M+1].
RMN1H (400 MHz, CD3OD) 58,03 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,31-7,15 (m, 7H), 6,42 (s, 1H), 5,96-5,93 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 29
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)-3-fluorobenzo¡co 29
Figure imgf000079_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 4, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 4c ut¡l¡zado en la etapa 2 por 4-am¡no-3-fluorobenzoato de met¡lo (preparado med¡ante un método dado a conocer en la sol¡c¡tud de patente n° WO 2012087519); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 29 (20mg).
EMm/z (ESI): 563,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,65 (s, 1H), 8,15-8,11(m, 1H), 7,85-7,80 (d, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,61-7,59 (dd, 1H), 7,38-7,37 (d, 2H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23-6,19 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 5H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 30
Ác¡do 4-(2-(4-(6-acet¡l-3-cloro-2-fluorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benzo¡co 30
Figure imgf000080_0001
Etapa 1
1-(4-Cloro-2-(2,5-dimetoxipiridín-4-il)-3-fluorofenil)etanona 30b
Se añadió 1-(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)etanona 30a (630 mg, 2,51 mimóles, preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2013056034), compuesto 1d (550,05 mg, 3,01 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (868,46 mg, 0,75 mmoles) y carbonato sódico (796,57 mg, 7,52 mmoles) a un solvente mixto de 3 ml de 1,4-dioxano y 1 ml de agua. Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 95°C y se sometió a agitación durante 16 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente naturalmente, a la solución de reacción se añadieron 50 ml de agua y se extrajeron con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 30b (650 mg, rendimiento: 83,7%).
EM m/z (ESI): 310,3 [M+1].
Etapa 2
4-(6-Acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxipiridín-2(1H)-ona 30c
Se disolvió el compuesto 30b (650 mg, 2,1 mmoles) en 20 ml de 1,4-dixoano, seguido de la adición de ácido clorhídrico concentrado (20 ml, 240 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 110°C, y se sometió a agitación durante 16 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente orgánico. Al residuo resultante se añadieron 20 ml de agua, se neutralizó con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (30 ml *3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 30c (418 mg, rendimiento: 67,4%).
EM m/z (ESI): 296,1 [M+1].
Etapa 3
Ácido 2-(4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanoico 30d
El compuesto 30c (243 mg, 0,82 mmoles) se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano; después, se añadió compuesto 4a (282,38 mg, 1,23 mmoles), terc-butóxido potásico (404,07 mg, 3,6 mmoles) y terc-butóxido de magnesio (280,29 mg, 1,64 mmoles). La solución de reacción se calentó a 65°C y se sometió a agitación durante 16 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 3, y se extrajo con acetato de etilo (150 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 30d (200 mg, rendimiento: 54,8%).
EM m/z (ESI): 444,4 [M+1].
Etapa 4
4-(2-(4-(6-Acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoato de metilo 30e Se disolvió compuesto 30d (200 mg, 0,45 mmoles), compuesto 4c (68,11 mg, 0,45 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (58,24 mg, 0,45 mmoles) en 5 ml de acetato de etilo, en un baño de hielo, seguido de la adición gota a gota de una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 286,74 mg, 0,45 mmoles) en un baño de hielo. Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 65°C, y se sometió a agitación durante 1 hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadió solución saturada de bicarbonato sódico para desactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (150 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 30e (120 mg, rendimiento: 46,2%).
EM m/z (ESI): 575,4 [M-1].
Etapa 5
Ácido 4-(2-(4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 30
El compuesto 30e (120 mg, 0,21 mmoles) se disolvió en 8 ml de 1,2-dicloroetano; después, se añadió hidróxido de trimetilestaño (564,08 mg, 3,12 mmoles). La solución de reacción se calentó hasta 90°C y se sometió a agitación durante 48 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente naturalmente, se filtró la solución de reacción. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Waters 2767-SQ detecor2, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 30 (40 mg, rendimiento: 32,8%).
EM m/z (ESI): 563,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00 (d, 2H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,31-7,29 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,97-5,91 (m, 1H), 3,63 (d, 3H), 3,61-3,40 (m, 2H), 2,45 (d, 3H).
Ejemplos 31,32
Ácido (S)-4-(2-(4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 31 Ácido (R)-4-(2-(4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 32
Figure imgf000081_0001
Se separó el compuesto 30 (35 mg, 0,06 mmoles) quiralmente (condición de separación: columna preparativa quiral CHIrA l PAK, 5,0 cm de D.I. * 25 cm L, fase móvil: etanol/diclorometano/ácido acético=90/10/0,1(V/V/V), caudal: 60 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 31 (11 mg) y el compuesto 32 (11 mg).
Compuesto 31:
EM m/z (ESI): 563,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 8,000 minutos, pureza quiral: 98% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6 150 mm 5 ^m (con una precolumna), fase móvil: etanol (con ácido trifluoroacético al 0,1%)/nhexano=50/50(V/V), caudal: 1,0 ml/min).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00 (d, 2H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,31-7,29 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,97-5,91 (m, 1H), 3,63 (d, 3H), 3,61-3,40 (m, 2H), 2,45 (d, 3H).
Compuesto 32:
EM m/z (ESI): 563,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 3,777 minutos, pureza quiral: 100% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna), fase móvil: etanol (con ácido trifluoroacético al 0,1%)/nhexano=50/50(V/V), caudal: 1,0 ml/min)
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00 (d, 2H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,31-7,29 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,97-5,91 (m, 1H), 3,63 (d, 3H), 3,61-3,40 (m, 2H), 2,45 (d, 3H).
Ejemplo 33
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(1H-imidazo[4,5-b]piridm-5-il)-3-fenilpropanamida
Figure imgf000082_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 1H-imidazo [4,5-£>]piridín-5-amina; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 33 (40 mg).
EMm/z (ESI): 542,5 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 510,55 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,52-7,50 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 34
(S)-4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoato de metilo 34
Figure imgf000082_0002
Se disolvió el compuesto 5 (60 mg, 110,10 emoles) en 5 ml de diclorometano; después, se añadió metanol (35,27 mg, 1,1 mmoles), 4-dimetiloaminopiridina (20,34 mg, 165,14 emoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilocarbodiimida (31,54 mg, 165,14 emoles). Tras someter a agitación durante 16 horas, a la solución de reacción se añadieron 20 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 34 (35 mg, rendimiento: 56,9%).
EM m/z (ESI): 559,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,88 (s, 1H), 7,97-7,96 (m, 1H), 7,95-7,94 (m, 1H), 7,83-7,81(d, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,52-3,42 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 35
Ácido 4-(2-(4-(5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 35
Figure imgf000082_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 8, se sustituyó el compuesto de partida 8c por 1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2011100285); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 35 (10 mg).
EM m/z (ESI): 599,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,77 (s, 1H), 8,10-8,08 (m, 2H), 7,83-7,80 (m, 3H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 6,14 (br, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,33-3,28 (m, 1H).
Ejemplo 36
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-N-(4-c¡ano-3-metox¡fen¡l)-3-fen¡lpropanam¡da 36
Figure imgf000083_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 18, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 18a por 4-amn¡o-2-metox¡benzon¡tr¡lo (preparado med¡ante un método dado a conocer en la sol¡c¡tud de patente n° WO 2013042782); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 36 (40 mg).
EM m/z (ESI): 556,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,89 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54-7,51 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (s, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,09-7,06 (dd, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,33-3,28 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 37
(S)-4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)-N-et¡lobenzam¡da
Figure imgf000083_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 13, el material de part¡da met¡lam¡na por et¡lam¡na; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 37 (40 mg).
EM m/z (ESI): 572,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59,61 (br, 1H), 7,73-7,64 (m, 5H), 7,51 (d, 1H), 7,36-7,30 (m, 4H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,99-5,96 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,34­ 3,31 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Ejemplo 38
N-(1H-Benzo[cf]¡m¡dazol-5-¡l)-2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxopyr¡ d¡n-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡da 38 El compuesto 8i (80 mg, 181,86 emoles), 1H-benzo[d]imidazol-5-amina 38a (24,22 mg, 181,86 emoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2011,47(39), 10972-10974) y N,N-diisopropiletilamina (70,51 mg, 545,59 emoles) se añadieron a 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 231,34 mg, 363,73 emoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 50°C y se sometió a agitación durante 1,5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 38 (75 mg, rendimiento: 74,3%).
EMm/z (ESI): 555,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,84 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,79-7,77 (d, 1H), 7,72-7,69 (d, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 4H), 7,19-7,17 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,03-5,99 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 4H), 3,48-3,44 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 3H).
Ejemplo 39
Ácido 4-(2-(4-(5-cloro-2-(2-ciclopropilacetil)fenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico
Figure imgf000084_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 8, se sustituyó el compuesto de partida 8b por cloruro de ciclopropilacetilo (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO 2015110435), el material de partida cloruro cuproso por yoduro cuproso; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 39 (30 mg).
EM m/z (ESI): 585,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,93 (br, 1H), 8,10-8,08 (m, 2H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 6H), 6,63 (s, 1H), 6,22 (br, 1H), 3,69-3,64 (m, 4H), 3,62-3,29 (m, 1H), 2,74-2,72 (m, 2H), 1,07­ 1,05 (m, 1H), 0,61-0,59 (m, 2H), 0,15-0,14 (m, 2H).
Ejemplo 40
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenil-N-(quinazolín-6-il)propanamida 40
Figure imgf000084_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por compuesto 23a; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 40 (80 mg).
EM m/z (ESI): 553,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,05 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,10-6,06 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 41
Á c id o 4 -(2 -(4 -(5 -c lo ro -2 -(c ic lo p ro p a n o c a rb o n il) fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id ín -1 (2 H )-il) -3 -fe n ilp ro p a n a m id o )b e n z o ic o 41
Figure imgf000085_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 8, se sustituyó el compuesto de partida 8b por cloruro de ciclopropanoilo (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO 2015143380); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 41 (60 mg).
EM m/z (ESI): 571,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,84 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75-7,72 (m, 3H), 7,61 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,31­ 7,24 (m, 4H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,18-2,11 (m, 1H), 0,85-0,75 (m, 4H).
Ejemplo 42
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(1H-indazol-6-il)-3-fenilpropanamida 42
Figure imgf000085_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 6-aminocarbazol (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2010, 51(5), 786-789); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 42 (83 mg).
EM m/z (ESI): 541,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,94 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 4H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,08-6,04 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 43
(S)-4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)-N-ciclopropilbenzamida 43
Figure imgf000085_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 13, el material de partida metilamina por ciclopropilamina; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 43 (40 mg).
EM m/z (ESI): 584,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,75 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,04-6,00 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,42 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 0,71-0,54 (m, 4H).
Ejemplo 44
Á c id o 4 -(2 -(4 -(5 -c lo ro -2 - is o b u tir ilfe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id ín -1 (2 H )- il) -3 -fe n ilp ro p a n a m id o )b e n z o ic o 44
Figure imgf000086_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 8, se sustituyó el compuesto de partida 8b por cloruro de isobutirilo (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Organic Letters, 2017, 19(7), 1768-1771); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 44 (200 mg).
EMm/z (ESI): 573,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,99 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,52-7,29 (m, 8H), 6,59 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,33-3,23 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 6H).
Ejemplo 45
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenil-N-(quinoxalm-6-il)propanamida 45
Figure imgf000086_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 6-aminoquinoxalina (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2013006792); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 45 (45 mg).
EMm/z (ESI): 553,0 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,85-8,83 (d, 1H), 8,83-8,80 (d, 1H), 8,61-8,57 (m, 1H), 8,08-8,04 (d, 1H), 8,02-7,94 (dd, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,58-7,55 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 5H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,00-5,95 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 46
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-N-(isoquinolín-6-il)-3-fenilpropanamida 46
Figure imgf000086_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 6-aminoisoquinolina (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO 2010146881); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 46 (88 mg).
EMm/z (ESI): 552,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,95 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,44-8,43 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,11-6,06 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 47
2 -(4 -(2 -A ce til-5 -c lo ro fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id ín -1 (2 H )- il) -N -(1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-5 - il) -3 -fe n ilp ro p a n a m id a 47
Figure imgf000087_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por compuesto 38a; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 47 (10 mg).
EM m/z (ESI): 541,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 58,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H), 7,56-7,50 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,30­ 7,22 (m, 7H), 6,43 (s, 1H), 5,89-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 48
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenil-N-(2-(trifluorometilo)-1H-benzo[cf]imidazol-5-¡l)propanamida 48
Figure imgf000087_0002
El compuesto 4b (43 mg, 100.97 pmol), 2-(trifluorometil)-1H-benzo[cf]imidazol-5-amina 48a (20.31 mg, 100,97 pmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en International Journal of PharmTech Research, 2009, 1(2), 277-281) y N,N-diisopropiletilamina (39,15 mg, 302,92 pmoles) se añadieron a 15 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido (64,22 mg, 201,94 pmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 60°C, y se sometió a agitación durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se añadió el residuo resultante a 15 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 48 (50 mg).
EM m/z (ESI): 609,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 13,93-13,83 (d, 1H), 10,74-10,65 (d, 1H), 8,25-8,15 (m, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H), 7,78-7,74 (d, 1H), 7,62-7,60 (dd, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 49
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(2-metilo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-fenilpropanamida 49
De a cu e rd o con la ruta s in té tica de l E jem p lo 48, se sus titu yó el co m p u e s to de pa rtida 48 a p o r 2 -m e tilo -1 H -b e n zo [d ]im id a zo l-5 -a m in a (p re p a ra d o m ed ia n te un m é tod o dado a c o n o ce r en la so lic itu d de pa ten te n° W O 2012044090 ); de acu e rd o con lo an te rio r, se p re pa ró el c o m p u e s to de l títu lo 49 (40 m g).
EM m/z (ESI): 555,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,58 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,88-7,81 (d, 1H), 7,61-7,59 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45-7,43 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31-7,24 (m, 5H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 50
(S)-4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)-N,N-etilobenzamida 50
Figure imgf000088_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 13, el material de partida metilamina por dimetilamina; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 50 (40 mg).
EM m/z (ESI): 572,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,72 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 4H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,04-6,00 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,52-3,47 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 51
5-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)-2-picolinamida 51
Figure imgf000088_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 5-amino-2-pyridinecarboxamida (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2013146963); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 51 (70 mg).
EM m/z (ESI): 545,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,83-8,82 (d, 1H), 8,23-8,20 (dd, 1H), 8,08-8,06 (d, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,57-7,54 (dd, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 5H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,89-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 52
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenil-N-(1H-pirrolo[3,2-ó]piridín-6-il)propanamida 52
Figure imgf000088_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 1H-pirrolo[3,2-£>]pyridine-6-amina (Accela); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 52 (23 mg).
EM m/z (ESI): 541,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 7H), 6,82 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,76-5,73 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo 53
3-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benc¡lcarbamato de metilo 53
Figure imgf000089_0001
Etapa 1
3-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropanam¡do)benc¡lcarbamato de terc-but¡lo 53b Se d¡solv¡ó el compuesto 4b (90 mg, 211,34 emoles), 3-am¡nobenc¡lcarbamato de terc-but¡lo 53a (51,68 mg, 232,47 emoles, preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en "Chem¡cal Commun¡cat¡ons (Cambridge, Re¡no Un¡do), 2014, 50 (97), 15305-15308") y N,N-d¡¡soprop¡let¡loam¡na (273,14 mg, 2,11 mmoles) en 15 ml de acetato de etilo, segu¡do de la ad¡c¡ón de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nán-2,4,6-tr¡óx¡do (268,97 mg, 845,36 emoles). Tras completar la ad¡c¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 65°C y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura amb¡ente, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 30 ml de agua, segu¡do de la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídr¡co 3 M para ajustar el pH a 5 y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml *2) y se agruparon las fases orgán¡cas, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (35 ml *2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se purificó med¡ante columna de gel de síl¡ce con el s¡stema de eluc¡ón A, obten¡endo el compuesto del título 53b (105 mg, rend¡m¡ento: 78,85%).
EM m/z (ESI): 630,1 [M+1].
Etapa 2
2- (4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-N-(3-(am¡nomet¡l)fen¡l)-3-fen¡lpropanam¡da 53c
El compuesto 53b (105 mg, 166,63 emoles) se d¡solv¡ó en 7 ml de d¡clorometano; después, se añad¡ó gota a gota ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1 ml). La soluc¡ón de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 1 hora y después se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 53c en bruto (80 mg), que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón.
EM m/z (ESI): 530,1 [M+1].
Etapa 3
3- (2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-fen¡lpropana m¡do)benc¡lcarbamato de met¡lo 53 El compuesto en bruto 53c (80 mg, 105,94 emoles) se d¡solv¡ó en 10 ml de d¡clorometano; después, se añad¡ó gota a gota trietilamina (61,096 mg, 603,76 emoles), seguido de la adición gota a gota de clorofórmate de metilo (21,40 mg, 226,41 emoles) en un baño de hielo. Tras someter a agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 25 ml de diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (15 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y solución hipersalina saturada (15 ml) sucesivamente, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Waters 2767-SQ detecor2, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 53 (35 mg, 39,4%).
EM m/z (ESI): 588,3 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,24 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,00-5,91 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,31(d, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,28-3,23 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 54
2-(4-(5-Cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(2-ciano-1H-indol-6-il)-3-fónilpropanamida 54
Figure imgf000090_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 38, se sustituyó el compuesto de partida 38a por 6-amino-1H-indol-2-carbonitrile (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO20160271105); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 54 (30 mg).
EM m/z (ESI): 579,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,01 (s, 1H), 7,78-7,79 (d, 1H), 7,59-7,57 (d, 1H), 7,56-7,53 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 5H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,16-7,15 (d, 1H), 7,14-7,12 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,95-5,90 (m, 1H), 3,60­ 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 3H).
Ejemplo 55
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-fenilpropanamida 55
Figure imgf000090_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Medicinal Chemistry Research, 2016, 25(4), 539-552); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 55 (40 mg).
EM m/z (ESI): 594,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 510,31 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H) 7,29-7,26 (m, 5H), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 1H), 2,51 (m, 3H).
Ejemplo 56
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-N-(4-(metilosulfonil)fenil)-3-fenilpropanamida 56
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 4-(metilosulfonil)anilina (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2014100833); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 56 (110 mg).
EMm/z (ESI): 579,0 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,96 (s, 1H), 7,91-7,86 (m, 4H), 7,83 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,30­ 7,25 (m, 4H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,03-5,99 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 57
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(1,6-naftiridm-3-il)-3-fenilpropanamida 57
Figure imgf000091_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 48, se sustituyó el compuesto de partida 48a por 1,6-naftiridín-3-amina (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° W02007048070); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 57 (40 mg).
EM m/z (ESI): 553,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,18 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,67-8,65 (d, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,62-7,60 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 4H), 7,21-7,20 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,05-6,03 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 4H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 58
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenil-N-(4-sulfamoilfenil)propanamida 58
Figure imgf000091_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 4-(aminosulfonil)anilina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Organic Chemistry, 2014, 79 (19), 9433-9439); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 58 (40 mg).
EM m/z (ESI): 580,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,85-7,82 (m, 3H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,56-7,54 (dd, 1H), 7,33-7,32 (m, 2H), 7,28­ 7,25 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,89-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 59
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-N-(4-ciano-2-fluorofenil)-3-fenilpropanamida 59
Figure imgf000091_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 4-amino-3 fluorobenzonitrilo (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48 (18), 5823-5836); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 59 (20 mg).
EMm/z (ESI): 544,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,83 (s, 1H), 8,53 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53-7,50 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,42-7,29 (dd, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,49 (m, 3H).
Ejemplo 60
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[£>][1,4]oxazm-6-il)-3-fenilpropanamida 60
Figure imgf000092_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 18, se sustituyó el compuesto de partida 18a por 6-amino-2H-benzo[6][1,4]oxazín-3(4H)-ona (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO20100216783); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 60 (50 mg).
EM m/z (ESI): 569,8 [M-1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 510,10 (s, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,58-7,55 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,00-6,99 (dd, 1H), 6,91-6,81 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,89-5,85 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplos 61,62
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoato de (S)-(5-metilo-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo 61
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoato de (R)-(5-metilo-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo 62
Figure imgf000092_0002
De acuerdo con la ruta sintética de los Ejemplos 14 y 15, se sustituyó el compuesto de partida 14b por 4-(clorometilo)-5-metilo-1,3-dioxol-2-ona (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n°CN103450146). Tras la separación quiral (condiciones de separación: columna cromatográfica: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID*25 cm de longitud, 5 pm; fase móvil: dióxido de carbono: isopropanol=60:40, caudal: 50 g/min); se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 61 (600 mg) y el compuesto 62 (600 mg).
Compuesto 61
EM m/z (ESI): 657,5 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 7,283 minutos, pureza quiral: 99,8% (columna cromatográfica: CHIRAL PAKIE 4.6*150 mm 5 pm (con una precolumna); fase móvil: etanol/metanol=50/50 (V/V), caudal: 1,0 ml/min). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,91 (s, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,96-7,95 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,62-7,59 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 4H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,04-5,95 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Compuesto 62
EM m/z (ESI): 657,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 5,342 minutos, pureza quiral: 99,8% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol/metanol=50/50 (V/V), caudal: 1,0 ml/min). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,92 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,30­ 7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,04-6,01 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,51-3,43 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 63
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(4-fluorofenil)propanamido)benzoico 63
Figure imgf000093_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 4, se sustituyó el compuesto de partida 4a por ácido 2-bromo-3-(4-fluorofenil)propiónico (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° US5981529A); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 63 (64 mg).
EMm/z (ESI): 563,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,79 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,03-5,99 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,41 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 64
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(2-bromofenil)propanamido)benzoico 64
Figure imgf000093_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 1-bromo-2-(bromometilo)benceno (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24(21), 5127-5133; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 64 (8 mg).
EM m/z (ESI): 625,3 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,02-7,98 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,29-7,26 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,93-5,89 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 65
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(2,4-difluorofenil)propanamido)benzoico 65
Figure imgf000093_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2012177638); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 65 (8 mg).
EMm/z (ESI): 581,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,02-7,99 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,91 (br, 1H), 3,63-3,59 (m, 4H), 3,52-3,46 (m, 1H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 66
Á c id o 4 -(2 -(4 -(2 -a c e til-5 -c lo ro fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id m -1 (2 H )- il) -3 -(o -to lil)p ro p a n a m id o )b e n z o ic o 66
Figure imgf000094_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 1-(bromometil)-2-metilobenceno (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(1), 223-229); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 66 (60 mg).
EM m/z (ESI): 559,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,95 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,69-3,62 (m, 4H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 6H).
Ejemplo 67
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(m-tolil)propanamido)benzoico 67
Figure imgf000094_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 1-(bromometil)-3-metilobenceno (preparado mediante un método conocido dado a conocer en "Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2014, 50 (28), 3692-3694); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 67 (80 mg). EM m/z (ESI): 559,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,87 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,84-7,71 (m, 3H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,21­ 7,07 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,67-3,59 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 68
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(2-fluorofenil)propanamido)benzoico 68
Figure imgf000094_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2000, 41(27), 5161­ 5164); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 68 (55 mg).
EM m/z (ESI): 563,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,73 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H), 7,73-7,72 (m, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,62-7,60 (dd, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,04-5,95(m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 69
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(4-clorofenil)propanamido)benzoico 69
Figure imgf000095_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 4, se sustituyó el compuesto de partida 4a por ácido 2-bromo-3-(4-clorofenil)propiónico (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2012118216); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 69 (15 mg).
EMm/z (ESI): 579,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,83 (s, 1H), 7,95-7,94 (m, 1H), 7,93-7,92 (m, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,04-5,95 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 70
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(2-clorofenil)propanamido)benzoico 70
Figure imgf000095_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 1-(bromometil)-2-clorobenceno (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168­ 171); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 70 (25 mg).
EM m/z (ESI): 579,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,81 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,52-3,49 (m, 1H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 71
Áddo 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-dorofen¡l)-5-metoxi-
Figure imgf000095_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2014135095); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 71 (48 mg).
EM m/z (ESI): 575,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,83 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,06-6,02 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,47-3,44 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 72
Á c id o (S )-4 -(2 -(4 -(2 -a c e til-5 -c lo ro fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id m -1 (2 H )- il) -3 -(3 -m e to x ife n il)p ro p a n a m id o )b e n z o ic o 72
Figure imgf000096_0001
Se separó 71 (48 mg, 83,48 emoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK iF, 20250 mm, 5 ^m; fase móvil: etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=100, caudal: 7 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 72 (18 mg).
EM m/z (ESI): 575,4 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 8,546 min, pureza quiral: 98% (columna cromatográfica: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/nhexano=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 12,69 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3,70(s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 73
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(2-clorofenil)propanamido)benzoato de metilo 73
Figure imgf000096_0002
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 7f, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 1-(bromometilo)-2-clorobenceno (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168­ 171); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 73 (70 mg).
EM m/z (ESI): 593,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 10,17 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,76-3,74 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H). Ejemplo 74
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(p-tolil)propanamido)benzoico 74
Figure imgf000097_0001
Etapa 1
2-(4-(2-Acet¡l-5-dorofeml)-5-metox¡-2-oxop¡ndm-1(2H)-il)-3-(p-tol¡l)propanoato de terc-butilo 74b
Se disolvieron sucesivamente en 6 ml de tetrahidrofurano, compuesto 7b (100 mg, 0,26 mmoles) y 1-(bromometil)-4-metilbenceno 74a (94,45 mg, 0,51 mmoles), preparado mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2016, 57(22), 2430-2433). La solución de reacción se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota solución de bis^rimetilsili^amida de litio (1,02 ml, 1,02 mmoles), y se sometió a agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 15 ml de solución saturada de cloruro amónico para desactivar la reacción y después se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 74b (120 mg, rendimiento: 94,8%).
EM m/z (ESI): 496,2 [M+1].
Etapa 2
Ácido 2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^dm-1(2H)-¡l)-3-(p-tol¡l)propano¡co 74c
El compuesto 74b (100 mg, 0,20 mmoles) se disolvió en 4 ml of diclorometano; después, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,5 ml). La solución de reacción se sometió a agitación durante 5 horas y después se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 74c en bruto (80 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 440,0 [M+1].
Etapa 3
Ácido 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-(p-tol¡l)propanam¡do)benzo¡co 74
El compuesto en bruto 74c (80 mg, 0,18 mmoles) y el compuesto 8j (68,52 mg, 0,27 mmoles) se disolvieron en 10 ml de acetato de etilo, y después se añadió gota a gota AA-diisopropiletiloamina (112,43 mg, 0,87 mmoles) y una solución de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nán-2,4,6-tr¡óx¡do en acetato de etilo (al 50%, 415,18mg, 0,65 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 60°C, y se sometió a agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 15 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (15 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (15 ml *2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Waters 2767-SQ detecor2, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 74 (40 mg, rendimiento: 39,4%).
EM m/z (ESI): 559,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,92 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,67-3,59 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 75
Á c id o 4 -(3 -(4 -ace tam ¡do fe n ¡l)-2 -(4 -(2 -a ce t¡l-5 -c lo ro fe n ¡l)-5 -m e tox ¡-2 -oxop ¡r¡d ín -1 (2 H )- il)p ro p a n a m id o )b e n zo ico 75
Figure imgf000098_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 16, se sustituyó el compuesto de partida cloruro de propionilo por cloruro de acetilo; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 75 (10 mg).
EM m/z (ESI): 602,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,88 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,00-5,96 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 76
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(2,6-diclorofenil)propanamido)benzoico 76
Figure imgf000098_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 74, se sustituyó el compuesto de partida 74a por 2-(bromometil)-1,3-diclorobenceno (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Organic Letters, 2017, 19(7), 1634­ 1637); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 76 (20 mg).
EM m/z (ESI): 613,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00 (dd, 2H), 8,86-7,88 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 4H), 2,51 (d, 3H). Ejemplo 77
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(5-fluoro-2-metilofenil)propanamido)benzoico 77
Figure imgf000098_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 2-(bromometil)-4-fluoro-1-metilobenceno (Adamas); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 77 (30 mg).
EM m/z (ESI): 577,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,94 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,15-7,14 (m, 1H), 6,87-6,66 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,70-3,59 (m, 4H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 78
Á c id o 4 -(2 -(4 -(2 -a c e til-5 -c lo ro fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id ín -1 (2 H )- il) -3 -(2 -m e to x ife n il)p ro p a n a m id o )b e n z o ic o 78
Figure imgf000099_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 74, se sustituyó el compuesto de partida 74a por 1-(bromometilo)-2-metoxibenceno (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(30), 10934-10937); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 78 (60 mg).
EM m/z (ESI): 575,0 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 57,90 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,91-5,87 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 79
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(piridm-2-il)propanamido)benzoico 79
Figure imgf000099_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 74, se sustituyó el compuesto de partida 74a por 2-(bromometil)piridina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(26), 8253-8258); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 79 (370 mg).
EM m/z (ESI): 546,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,72 (d, 1H), 8,29-8,25 (m, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09-5,87 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplos 80 y 81
Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(piridm-2-il)propanamido)benzoico 80 Ácido (R)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(piridm-2-il)propanamido)benzoico 81
Figure imgf000099_0003
Se separó el compuesto 79 (370 mg, 677,69 emoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK IF, 20*250 mm, 5 ^m; fase móvil: n-hexano:etanol=50:50, caudal: 10,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 80 (120 mg) y el compuesto 81 (120 mg).
Compuesto 80:
EM m/z (ESI): 546,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 9,971 minutos (columna cromatográfica: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm, 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)).
Compuesto 81:
EM m/z (ESI): 546,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 6,219 minutos (columna cromatográfica: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm, 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)).
Ejemplo 82
ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(piridm-3-il)propanamido)benzoico 82
Figure imgf000100_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 74, se sustituyó el compuesto de partida 74a por 3-(bromometilo)piridina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en "Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2016, 52(82), 12159-12162"); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 82 (30 mg).
EM m/z (ESI):546.2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,76-8,72 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,03-7,92 (m, 5H), 7,76 (d, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,84-3,63 (m, 5H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplos 83 y 84
Ácido (R)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(piridm-2-il)propanamido)benzoico 83 Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(piridín-2-il)propanamido)benzoico 84
Figure imgf000100_0002
Se separó 82 (300 mg, 549,48 emoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK IF, 20250 mm, 5 ^m; fase móvil: n-hexano:etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=50:50, caudal: 12,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 83 (120 mg) y el compuesto 84 (120 mg).
Compuesto 83:
EM m/z (ESI): 546,1 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 3,723 minutos (columna cromatografía: CHIRAL PAK IF 4.6*150 mm, 5 |jm (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)). Compuesto 84:
EM m/z (ESI): 546,1 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 7,315 minutos (columna cromatografía: CHIRAL PAK IF 4.6*150 mm, 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,76-8,72 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,03-7,92 (m, 5H), 7,76 (d, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,84-3,63 (m, 5H), 2,59 (s, 3H).
E je m p lo 85
(S )-4 -(2 -(4 -(2 -A ce t¡l-5 -c lo ro fen ¡l)-5 -m e to x¡-2 -oxo p ¡r¡dm -1 (2H )-¡l)-3 -(p ¡r¡d m -2 -¡l)p ro pa na m ¡do )b en zam ¡da 85
Figure imgf000101_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 11, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 5 por compuesto 80; de acuerdo con lo anter¡or, se preparó el compuesto del título 85 (18 mg).
EM m/z (ESI): 545,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,51 (d, 1H), 7,88-7,84 (m, 3H), 7,78-7,74 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,57-7,55 (dd, 1H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,06 (t, 1H), 3,79-3,74 (dd, 1H), 3,64-3,58 (m, 4H), 2,49 (m, 3H). Ejemplo 86
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-(p¡r¡dm-4-¡l)propanam¡do)benzo¡co 86
Figure imgf000101_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 74, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 74a por h¡drobromuro de 4-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na (preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en Chem¡cal Commun¡cat¡ons (Cambridge, Re¡no Un¡do), 2011,47(5), 1482-1484); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 86 (20 mg).
EM m/z (ESI): 546,2 [M+1].
Ejemplo 87
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-(2-c¡anofen¡l)propanam¡do)benzo¡co 87
Figure imgf000101_0003
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 7, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 7c por 2-(bromomet¡lo)benzon¡tr¡lo (preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en Journal of Organ¡c Chem¡stry, 2014, 79 (23), 11592­ 11608); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 87 (15 mg).
EM m/z (ESI): 570,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 512,75 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86-7,84 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,39-7,38 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,04-5,95 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 88
Á c¡do 4 -(2 -(4 -(2 -a ce t¡l-5 -c lo ro fe n ¡l)-5 -m e tox ¡-2 -o xop ¡r¡d ín -1 (2 H )-¡l)-3 -(3 -c ¡an o fen ¡l)p ro pa nam ¡d o )be nzo ¡co 88
Figure imgf000102_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por 3-(bromometil)benzonitrilo (preparado mediante un método conocido dado a conocer en ChemMedChem, 2015, 10(4), 688-714); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 88 (25 mg).
EM m/z (ESI): 570,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,78 (s, 1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,92-7,91 (m, 1H), 7,86-7,84 (d, 1H), 7,77-7,68 (m, 4H), 7,62-7,60 (dd, 1H), 7,59-7,57 (d, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,04-6,00 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 5H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 89
ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(3-cianofenil)propanamido)benzoico 89
Figure imgf000102_0002
El compuesto 88 (350 mg, 614,04 emoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK IF, 20*250 mm; fase móvil: n-hexano:etanol:ácido trifluoroacético=50:50:0.06, caudal: 10,0 ml/min); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 89 (60 mg).
EM m/z (ESI): 570,1 [M+1]
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 12,723 minutos (columna cromatográfica: CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=50/50 (v/ v)).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,01-8,00 (m, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,87-7,85 (d, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,70-7,69 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 3H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34-7,33 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,95-5,85 (m, 1H), 3,65­ 3,60 (m, 1H) 3,59 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 90
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(4-cianofenil)propanamido)benzoico 90
Figure imgf000102_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 74, se sustituyó el compuesto de partida 74a por 4-(bromometilo)benzonitrilo (preparado mediante un método conocido dado a conocer en "Organic & Biomolecular Chemistry, 2017, 15(12), 2551-2561"); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 90 (15 mg).
EM m/z (ESI): 570,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,82 (s, 1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,92-7,91 (m, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 4H), 7,62-7,59 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 7,38-7,36 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,04-6,00 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 91
Á c id o 4 -(2 -(4 -(5 -c lo ro -2 -p ro p ¡on ¡lfen ¡l)-5 -m e to x¡-2 -oxo p ¡r¡dm -1 (2H )-¡l)-3 -(1 -c ¡c lop ro p ¡l-1 H -p ¡ra zo l-3 -il)p ro p a n a m id o )b e n z o ic o 91
Figure imgf000103_0001
Etapa 1
(1 -C¡cloprop¡l-1 H-p¡razol-3-¡l)metanol 91b
Se d¡solv¡ó 1-c¡cloprop¡l-1H p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo 91a (500 mg, 2,77 mmoles, preparado med¡ante un método dado a conocer en la sol¡c¡tud de patente n° WO20140349990) en 15 ml de tetrah¡drofurano; después, se añad¡ó h¡druro de l¡t¡o-alum¡n¡o (527,18 mg, 13,87 mmoles) a 0°C. Tras someter a ag¡tac¡ón durante 1 hora a 0°C, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 3 ml de soluc¡ón de b¡carbonato sód¡co para desact¡var la reacc¡ón, se somet¡ó a ag¡tac¡ón hasta que desaparec¡ó el sól¡do de color gr¡s, y se f¡ltró. El f¡ltrado se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 91b en bruto (300 mg), que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón.
EM m/z (ESI): 139,2 [M+1].
Etapa 2
3-(Bromomet¡lo)-1-c¡cloprop¡l-1 H-p¡razol 91c
Se d¡solv¡ó el compuesto 91b en bruto (350 mg, 2,53 mmoles) en d¡clorometano (5 ml); después, se añad¡ó gota a gota tr¡bromuro de fósforo (2,06 g, 7,60 mmoles). Tras someter a ag¡tac¡ón durante 16 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 20 ml de soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co para desact¡var la reacc¡ón, y se extrajo con d¡clorometano (20 ml *3). Se agruparon las fases orgán¡cas, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 91c en bruto (400 mg), que se utilizó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa 3
2-(4-(5-Cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)prop¡onato de tercbut¡lo 91d
El compuesto 8f (100 mg, 246,38 emoles) y el compuesto en bruto 91c (99,08 mg, 492,77 emoles) se d¡solv¡ó en 10 ml de tetrah¡drofurano. Tras enfriar hasta -78°C, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡ó gota a gota soluc¡ón de b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (0,985 ml, 985,53 emoles), y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 6 horas. A -78°C, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron lentamente 2 ml de soluc¡ón saturada de cloruro amón¡co para desact¡var la reacc¡ón y después se calentó naturalmente hasta la temperatura amb¡ente. A la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml * 3). Se agruparon las fases orgán¡cas, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (20 ml *2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se purificó med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce con el s¡stema de eluc¡ón B, obten¡endo el compuesto del título 91d (90 mg, rend¡m¡ento: 69,4%).
EM m/z (ESI): 526,2 [M+1].
Etapa 4
Á c id o 2 -(4 -(5 -c lo ro -2 -p ro p io n ilfe n il)-5 -m e to x i-2 -o xo p ir id m -1 (2 H )- il) -3 -(1 -c ic lop rop il-1 H -p ira zo l-3 -il)p ro p ió n ico 91e Se disolvió el compuesto 91d (90 mg, 171,1 emoles) en 5 ml de diclorometano; después, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (195,09 mg, 1,71 mmoles). Tras someter a agitación durante 2 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 91e en bruto (80 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 470,4 [M+1].
Etapa 5
Ácido 44-(2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)propanamido)benzoico 91
El compuesto 91e en bruto (90 mg, 191,52 emoles) y el compuesto 8j (31,52 mg, 229,83 emoles) se disolvieron en 5 ml de acetato de etilo, seguido de la adición gota a gota de N,N-diisopropiletilamina (123,76 mg, 957,62 emoles) y una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 365,64 mg, 574,57 emoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 60°C y se sometió a agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 15 ml de agua y se extrajo con diclorometano (15 ml * 2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (15 ml * 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Waters 2767, sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 91 (50 mg, rendimiento: 44,3%).
EM m/z (ESI): 589,3 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,96 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,77-3,42 (m, 6H), 2,91 (s, 2H), 1,18-1,15 (m, 3H), 1,10- 1,05 (m, 4H).
Ejemplo 92
Ácido (S)-4-(2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)propanamido)benzoico 92
Figure imgf000104_0001
Se separó 91 (32 mg, 54,33 emoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK IE, 20250 mm, 5 pm; fase móvil: n-hexano:etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=40:60, caudal: 10,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 92 (10 mg).
EM m/z (ESI): 589,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 13,016 min, (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 pm (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 510,07 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,72-3,68 (m, 4H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 2,88-2,86 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 3H), 1,10- 1,05 (m, 4H).
Ejemplo 93
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-¡l)propanamido)benzo¡co 93
Figure imgf000105_0001
Etapa 1
2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-(1-c¡cloprop¡l-1H-pirazol-3-il)propionato de terc-butilo 93a
El compuesto 7b (100 mg, 255,20 emoles) y el compuesto 91c en bruto (102,62 mg, 510,40 emoles) se d¡solv¡eron en 10 ml de tetrah¡drofurano. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a -78°C y se añad¡ó gota a gota soluc¡ón de b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (1,02 ml, 1,02 mmoles). Tras someter a ag¡tac¡ón durante 6 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron lentamente 2 ml de soluc¡ón saturada de cloruro amón¡co para desact¡var la reacc¡ón, se calentó naturalmente hasta la temperatura amb¡ente, se le añad¡eron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml * 3). Se agruparon las fases orgán¡cas, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (20 ml * 2) se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce con el s¡stema de eluc¡ón B, obten¡endo el compuesto del título 93a (50 mg, rend¡m¡ento: 38,3%).
EM m/z (ESI): 512,3 [M+1].
Etapa 2
Ác¡do 2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-(1-c¡cloprop¡l-1H -p¡razol-3-¡l)prop¡ón¡co 93b
El compuesto 93a (50 mg, 97.66 pmol) se d¡solv¡ó en 5 ml de d¡clorometano; después, se añad¡ó gota a gota ác¡do tr¡fluoroacét¡co (111,35 mg, 976,57 pmoles). Tras someter a ag¡tac¡ón durante 16 horas, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 93b en bruto (45 mg), que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón.
EM m/z (ESI): 456,2 [M+1].
Etapa 3
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-3-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)propanam¡do)benzo¡co 93
El compuesto en bruto 93b (45 mg, 98,71 pmoles) y el compuesto 8j (17,60 mg, 128,32 pmoles) se d¡solv¡eron en 5 ml de acetato de et¡lo, segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de A/,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (63,79 mg, 493,54 pmoles) y una soluc¡ón de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nán-2,4,6-tr¡óx¡do en acetato de et¡lo (al 50%, 188,44 mg, 296,12 pmoles) sucesivamente. Tras completar la ad¡c¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se calentó hasta 60°C y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 2 horas. Tras enfr¡ar hasta la temperatura amb¡ente, a la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 15 ml de agua y se extrajo con d¡clorometano (15 ml *2). Se agruparon las fases orgán¡cas, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (15 ml *2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líquida de alto rend¡m¡ento (Waters 2767-SQ detecor2, s¡stema de eluc¡ón: aceton¡tr¡lo y agua), obten¡endo el compuesto del título 93 (50 mg, rend¡m¡ento: 88,2%).
EM m/z (ESI): 575,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,00 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,97-5,93 (m, 1H), 3,64-3,47 (m, 5H), 3,16 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 4H).
Ejemplos 94 y 95
Ác¡do (S)-4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)propanam¡do)benzo¡co 94
Ác¡do (R)-4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-3-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)propanam¡do)benzo¡co 95
Figure imgf000106_0001
Se separó 93 (60 mg, 104,35 emoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK IE, 20250 mm, 5 ^m; fase móvil: n-hexano:etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=30:70, caudal: 7,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 94 (15 mg) y el compuesto 95 (15 mg).
Compuesto 94:
EM m/z (ESI): 575,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 15,655 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 |jm (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5,97-5,93 (m, 1H), 3,64-3,47 (m, 5H), 3,16 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 4H).
Compuesto 95:
EM m/z (ESI): 575,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 8,787 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50(v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5,97-5,93 (m, 1H), 3,64-3,47 (m, 5H), 3,16 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 4H).
Ejemplo 96
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(1-ciclopropil-1H -pirazol-3-il)-N-(quinoxalín-6-il)propanamida 96
Figure imgf000106_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 93, se sustituyó el compuesto de partida 8j por 6-aminoquinoxaline (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2013006792); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 96 (35 mg).
EM m/z (ESI): 583,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,80 (d, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,06-6,02 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,44-3,41(m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 4H).
Ejemplo 97
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(1-ciclopropil-1H -pirazol-3-il)-N-(2-metilo-2H-indazol-5-il)propanamida 97
De a cu e rd o con la ru ta s in té tica del E je m p lo 93, se sus titu yó el co m p u e s to de p a rtida 8j po r 18a; de a cu e rd o con lo an te rio r, se p re pa ró el co m p u e s to de l títu lo 97 (35 m g).
EM m/z (ESI): 585,3 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,00-5,96 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,58-3,53 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 4H).
Ejemplo 98
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(1-ciclopropil-1H -pirazol-3-il)-N(quinazolm-6-il)propanamida 98
Figure imgf000107_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 93, se sustituyó el compuesto de partida 8j por 23a, de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 98 (30 mg).
EM m/z (ESI): 583,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, MeOH-^) 59,50 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,00-5,96 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,63-3,54 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 4H).
Ejemplo 99
Ácido 4-(2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)propanamido)benzoico 99
Figure imgf000107_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 8, se sustituyó el compuesto de partida 8a por 3-(bromometilo)-1-metilo-1H-pirazole (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2016045125); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 99 (35 mg).
EM m/z (ESI): 563,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,96 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,29-6,27 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,79-3,73 (m, 4H), 3,47-3,45 (m, 1H), 2,91-2,89 (s, 2H), 1,19-1,15 (m, 3H).
Ejemplo 100
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)propanamido)benzoico 100
De a cu e rd o con la ru ta s in té tica de l E jem p lo 74, se su s titu yó el co m p u e s to de pa rtida 74a po r 3 -(b ro m o m e tilo )-1 -m e tilo -1 H -p ira zo le (p re pa rado m ed ia n te un m é todo da do a c o n o c e r en la so lic itud de pa ten te n° W O 2016045125 "); de acu e rd o con lo an te rio r, se p re pa ró el c o m p u e s to del títu lo 100 (40 m g).
EM m/z (ESI): 549,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,58-7,57 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,96-5,94 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,49­ 3,46 (m, 1H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplos 101 y 102
ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(1-metilo-1 H-pirazol-3-il)propanamido)benzoico 101
ácido (R)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(1-metilo-1 H-pirazol-3-il)propanamido)benzoico 102
Figure imgf000108_0001
Se separó 100 (40 mg, 72,86 emoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK IE, 20250 mm, 5 pm; fase móvil: n-hexano:etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=30:70, caudal: 7,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 101 (15 mg) y el compuesto 102 (15 mg).
Compuesto 101:
EM m/z (ESI): 549,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 16,341 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 |jm (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 10,03 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6,28-6,27 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,43-3,41 (m, 1H), 2,57 (s, 3H).
Compuesto 102:
EM m/z (ESI): 549,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 9,904 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 pm (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 10,03 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6,28-6,27 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,43-3,41 (m, 1H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 103
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)propanamido)benzo¡co 103
Figure imgf000108_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 74, se sustituyó el compuesto de partida 74a por 4-(bromometilo)-1 metilo-1H-pirazole (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO 2015090599); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 103 (40 mg).
EM m/z (ESI): 549,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,95 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplos 104 y 105
Ácido (R)-4-(2-(4-(2-acetil-5-dorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanamido)benzoico 104
Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-dorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanamido)benzoico 105
Figure imgf000109_0001
El compuesto 103 (300 mg, 546,47 emoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral Ch IRAL Pa K IE, 20*250 mm, 5 ^m; fase móvil: etanol (que contenía al 0,01%)=100, caudal: 7,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 104 (120 mg) y el compuesto 105 (120 mg).
Compuesto 104:
EM m/z (ESI): 549,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 3,778 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=100).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,82 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,82-5,80 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,45-3,24 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Compuesto 105:
EM m/z (ESI): 549,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 5,535 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=100).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,82 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,82-5,80 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,45-3,24 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 106
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-dorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(isoxazol-5-il)propanamido)benzoico 106
Figure imgf000109_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 74, se sustituyó el compuesto de partida 74a por 5-bromometiloisoxazole (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(7), 3471-3488); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 106 (55 mg).
EM m/z (ESI): 536,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,84 (s, 1H), 8,47-8,46 (s, 1H), 7,93-7,94 (m, 1H), 7,92-7,91 (m, 1H), 7,86-7,85 (d, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,44-7,43 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,23­ 6,22 (d, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
Ejemplo 107
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(thiazo1-2-il)propanamido)benzoico 107
Figure imgf000110_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 74, se sustituyó el compuesto de partida 74a por 2-bromometilotiazole (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2014065413); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 107 (20 mg).
EM m/z (ESI): 551,9 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,98 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37-7,36 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,06-6,02 (m, 1H), 4,06-3,91 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplos 108 y 109
Ácido (S)-4-(4-(fe/'c-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2 H)-il)butanamido)benzoico 108 Ácido (R)-4-(4-(fe/'c-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2 H)-il)butanamido)benzoico 109
Figure imgf000110_0002
Etapa 1
Trifluorometanosulfonato de 2-(ferc-butoxi)etilo 108b
Se disolvió 2-ferc-butoxietanol 108a (300 mg, 2,54 mimóles) en 8 ml de diclorometano; después, se añadió 2,6-dimetilopiridina (299,22 mg, 2,79 mmoles) en un baño de hielo y se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (787,87 mg, 2,79 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se sometió a agitación durante 1 hora en un baño de hielo, se calentó naturalmente hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 1 hora. A la solución de reacción se añadieron 30 ml de diclorometano, y se lavó con 2o ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título en bruto 108b (550 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 2
4-(Terc-Butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)butirato de terc-butilo 108c
Se disolvió el compuesto 8f (148 mg, 364,65 pmoles) y el compuesto en bruto 108b (182,50 mg, 729,30 pmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,46 ml, 1,46 mmoles), y se sometió a agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 5 ml de agua a -78°C para desactivar la reacción, se calentó naturalmente hasta la temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (35 ml * 3), se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (25 ml * 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 108c (120 mg, rendimiento: 65,0%).
EM m/z (ESI): 506,5 [M+1]
Etapa 3
Ácido 4-(ferc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)butírico 108d
El compuesto 108c (120 mg, 237,14 pmoles) se disolvió en un solvente mixto de 8 ml de etanol y 4 ml de tetrahidrofurano y se añadió hidróxido de litio (49,75 mg, 1,19 mmoles). La solución de reacción se calentó hasta 50°C y se sometió a agitación durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte de los solventes orgánicos, se añadieron 15 ml de agua, se añadió ácido clorhídrico 3 M para ajustar el pH a 6 y se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con cloruro sódico saturado (20 ml * 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 108d (106 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 450,4 [M+1].
Etapa 4
Ácido 4-(4-(ferc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2 H)-il)butanamido)benzoico 108e
El compuesto en bruto 108d (106 mg, 235,59 pmoles) se disolvió en 15 ml de acetato de etilo, y después se añadió W,A/-diisopropiletilamina (304,48 mg, 2,36 mmoles), compuesto 8j (35,54 mg, 259,16 pmoles) y una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 599,70 mg, 942,38 pmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó hasta 80°C, y se sometió a agitación durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 20 ml de agua, ácido clorhídrico 3 M para ajustar el pH a 5 y se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (20 ml * 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Waters 2767-SQ detecor2, acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 108e (60 mg, rendimiento: 44,8%). EM m/z (ESI): 569,5 [M+1]
Etapa 5
Ácido (S)-4-(4-(ferc-Butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)butanamido)benzoico 108
Ácido (R)-4-(4-(ferc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)butanamido)benzoico 109
El compuesto 108e (60 mg, 105,44 pmoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna cromatográfica Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID*25 cm de longitud, 5 pm; fase móvil: dióxido de carbono: etanol:dietilamina=60:40:0,05, caudal: 50 g/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 108 (22 mg) y el compuesto 109 (22 mg).
C o m p u e s to 108:
EM m/z (ESI): 569,5 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 8,518 minutos, pureza quiral: 100% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6 * 150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50 /50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 12,70 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,76-5,72 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 1,06 (s, 9H), 1,00 (t, 3H).
Compuesto 109:
EM m/z (ESI): 569,4 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 5,172 minutos, pureza quiral: 99,7% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6 * 150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50(v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,71 (s, 1H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,76-5,72 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 1,06 (s, 9H), 1,00 (t, 3H).
Ejemplo 110
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)butanamido)benzoico 110
Figure imgf000112_0001
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por el compuesto de partida 7b; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 110 (30 mg).
EM m/z (ESI): 555,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,01 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,90-5,87 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,57-3,43 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,49-2,36 (m, 2H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplos 111 y 112
Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)butanamido)benzoico 111 Ácido (R)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)butanamido)benzoico 112
Figure imgf000112_0002
El compuesto 110 (1,2 g, 2,16 mmoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna cromatográfica: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm ID*25 cm de longitud, 5 ^m; fase móvil: dióxido de carbono:etanol:dietilamina=60: 40:0,05, caudal: 50 g/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 111 (500 mg) y el compuesto 112 (450 mg).
Compuesto 111:
EM m/z (ESI): 555,1 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 16,803 minutos, pureza quiral: 100% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=70/30 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,03-7,99 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,91-5,87 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,18 (s, 9H).
Compuesto 112:
EM m/z (ESI): 555,1 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 4,247 minutos, pureza quiral: 100% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=70/30 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,03-7,99 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,91-5,87 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplo 113
4-(7e/'c-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(quinoxalm-6-il)butanamida 113
Figure imgf000113_0001
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8j utilizado en la etapa 4 por 6-aminoquinoxaline (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2013006792); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 113 (35 mg) .
EM m/z (ESI): 577,3 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,85-8,83 (d, 1H), 8,80-8,79 (d, 1H), 8,61-8,60 (m, 1H), 8,08-8,06 (d, 1H), 8,02-7,97 (dd, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,58-7,55 (dd, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,95-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,60-3,55 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,10-1,00 (m, 3H).
Ejemplos 114 y 115
(S)-4-(7e/'c-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(quinoxalm-6-il)butanamida 114 (ft)-4-(7e/'c-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(quinoxalm-6-il)butanamida 115
Figure imgf000113_0002
El compuesto 113 (65 mg, 112,64 emoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna cromatográfica Superchiral S-AD (Chiralway), 2,1 cm DI,*25 cm de longitud, 5 ^m; fase móvil: etanol:acetonitrilo:dietilamina=15:85: 0,05, caudal: 1,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 114 (20 mg) y el compuesto 115 (20 mg).
Compuesto 114:
EM m/z (ESI): 577,3 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 17,031 minutes (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=30/70 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 510,50 (s, 1H), 8,85-8,83 (d, 1H), 8,80-8,79 (d, 1H), 8,61-8,60 (m, 1H), 8,08-8,06 (d, 1H), 8.02- 7,97 (dd, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,58-7,55 (dd, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,95-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 1.10- 1,00 (m, 3H).
Compuesto 115:
EM m/z (ESI): 577,3 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 7,416 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=30/70 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 510,50 (s, 1H), 8,85-8,83 (d, 1H), 8,80-8,79 (d, 1H), 8,61-8,60 (m, 1H), 8,08-8,06 (d, 1H), 8.02- 7,97 (dd, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,58-7,55 (dd, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,95-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,60-3,55 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 1.10- 1,00 (m, 3H).
Ejemplo 116
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)-N-(1-oxoisoindolm-5-il)butanamida 116
Figure imgf000114_0001
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f utilizado en la etapa 2 por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j utilizado en la etapa 4 por 5-aminoisoindoline-1-ona (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO 2012092880); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 116 (35 mg).
EM m/z (ESI): 566,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,04 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,91-5,87 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,41-3,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,30-2,51 (m, 2H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplos 117 y 118
(R) -2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-metoxi-N-(1'-oxo-1'H-spiro[ciclobután-1,3'-oxazolo[3,4-a]indol]-7'-il)butanamida 117
(S) -2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-metoxi-N-(1'-oxo-1'H-spiro[ciclobután-1,3'-oxazolo[3,4-a]indol]-7'-il)butanamida 118
Figure imgf000115_0001
Etapa 1
(1'-Oxo-1'H-sp¡ro[cidobután-1,3'-oxazolo[3,4-a]mdol]-7'-¡l)carbamato de terc-butilo 117b
Se disolvió ácido 5-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co 117a (4,5 g, 16,29 mmoles, preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2012162482) en 160 ml de tetrahidrofurano. Se añadió NN-carbonildiimidazol (5,82 g, 32,57 mmoles) en un baño de hielo y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 1,5 horas. Tras enfriar hasta 0°C, a la solución de reacción se añadió gota a gota ciclobutanona (2,85 g, 40,72 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (6,44 g, 42,35 mmoles), y se sometió a agitación durante 30 minutes a 0°C. La solución de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo se vertió en 150 ml de hielo-agua, se le añadió ácido clorhídrico 3 M para ajustar el pH a aproximadamente 5 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (40 ml * 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 117b (2,7 g, rendimiento: 50,5%). EM m/z (ESI): 329,5 [M+1].
Etapa 2
Hidrocloruro de 7'-am¡no-1'H-sp¡ro[c¡clobután-1,3'-oxazolo[3,4-a]¡ndol]-1'-ona 117c
El compuesto 117b (4,9 g, 14,92 mmoles) se disolvió en 30 ml de tetrahidrofurano; a continuación, se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (22,38 ml, 89,54 mmoles). La solución de reacción se calentó hasta 45°C y se sometió a agitación durante 5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 40 ml de un solvente mixto de acetato de etilo y n-hexano (V/V=1:5), se sometió a agitación y se filtró. Se recogió la torta de filtración, obteniendo el compuesto del título en bruto 117c (3,9 g), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
EM m/z (ESI): 229,4 [M+1].
Etapa 3
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^dm-1(2H)-¡l)-4-metox¡-N-(1'-oxo-1'H-sp¡ro[c¡clobután-1,3'-oxazolo[3,4-a]indol]-7'-il)butanamida 117d
El compuesto 1g (400 mg, 1,02 mmoles) se añadió a 12 ml de NN-dimetiloformamida, seguido de la adición de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N '-tetrametiluronio (578,94 mg, 1,52 mmoles), N,N-diisopropiletiloamina (0,708 ml, 4,06 mmoles) y el compuesto en bruto 117c (268,86 mg, 1,02 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se calentó a 40°C y se sometió a agitación durante 16 horas. A la solución de reacción se añadieron 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (100 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (50 ml *3), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 117d (400 mg, rendimiento: 58,7%).
EM m/z (ESI): 604,5 [M+1].
E tap a 4
(R) -2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-metox¡-N-(1'-oxo-1'H-sp¡ro[c¡clobután-1,3'-oxazolo[3,4-a]indol]-7'-il)butanamida 117
(S) -2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-metox¡-N-(1'-oxo-1'H-sp¡ro[c¡clobután-1,3'-oxazolo[3,4-a]¡ndol]-7'-¡l)butanam¡da 118
Se separó el compuesto 117d (510 mg, 0,84 mmoles) qu¡ralmente (cond¡c¡ones de separac¡ón: columna preparat¡va qu¡ral CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 ^m; fase móv¡l: etanol=100, caudal: 8,0 ml/m¡n). Se recog¡eron las fracc¡ones correspond¡entes y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 117 (150 mg) y el compuesto 118 (135 mg).
Compuesto 117:
EM m/z (ESI): 604,6 [M+1].
Anál¡s¡s de HPLC qu¡ral: t¡empo de retenc¡ón de 8,666 m¡nutos (columna cromatográf¡ca: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móv¡l: etanol).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,55 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,48-7,47 (dd, 1H), 7,29­ 7,28 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,95-5,80 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3.06- 3,02 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,35-2,15 (m, 3H).
Compuesto 118:
EM m/z (ESI): 604,5 [M+1].
Anál¡s¡s de HPLC qu¡ral: t¡empo de retenc¡ón de 11,473 m¡nutos (columna cromatográf¡ca: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móv¡l: etanol).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,55 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,48-7,47 (dd, 1H), 7,29­ 7,28 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,95-5,80 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3.06- 3,02 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,35-2,15 (m, 3H).
Ejemplo 119
Ác¡do 5-(4-(fe/'c-butox¡)-2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)butanam¡do)-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co 119
Figure imgf000116_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8j por ác¡do 5-am¡no-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co (preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en Journal of the Amer¡can Chem¡cal Soc¡ety, 2006, 128 (37), 12162-12168); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 119 (20 mg).
EM m/z (ESI): 608,6 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,32 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7.35- 7,28 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2.35- 2,23 (m, 2H), 1,08 (s, 9H), 1,00 (t, 3H).
Ejemplo 120
Ác¡do 44-(2-(4-(6-acet¡l-3-cloro-2-fluorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)butanam¡do)benzo¡co 120
Figure imgf000117_0001
Etapa 1
2-(4-(6-Acetil-3-doro-2-fluorofeml)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)acetato 120a
El compuesto 30c (300 mg, 1,01 mmoles), compuesto 7a (217,68 mg, 1,12 mmoles) y carbonato de cesio (661,13 mg, 2,03 mmoles) se disolvieron en 10 ml de tyN-dimetiloformamida. La solución de reacción se calentó hasta 65°C y se sometió a agitación durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml *3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (20 ml * 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución C, obteniendo el compuesto del título 120a (300 mg, rendimiento: 72,1%).
EM m/z (ESI): 410,4 [M+1]
Etapas 2 a 4
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por 120a; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 120 (35 mg).
EM m/z (ESI): 573,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,77 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,83-7,76 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,82-5,76 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,47 (d, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H), 1,04 (d, 9H). Ejemplo 121
4-(^erc-butox¡)-2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-N-(qu¡nazolín-6-¡l)butanam¡da 121
Figure imgf000117_0002
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8j por compuesto 23a; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 121 (20 mg) .
EM m/z (ESI): 577,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,57 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,83-5,78 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,58-3,40 (m, 2H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,54-2,40 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), 1,12 (t, 3H).
Ejemplo 122
(S)-4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)butanam¡do)benzam¡da 122
Figure imgf000118_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 11, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 5 por compuesto 111; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 122 (40 mg).
EM m/z (ESI): 554,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,63 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29­ 7,27 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,79-5,76 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,30-3,28 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,36-2,28 (m, 2H), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 123
(S)-4-(2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)butanam¡do)-N-met¡lobenzam¡da 123
Figure imgf000118_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del Ejemplo 13, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 5 por compuesto 111; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 123 (40 mg) .
EM m/z (ESI): 568,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,73 (br, 1H), 7,76-7,65 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,26-6,24 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,03 (d, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,33-2,25 (m, 2H), 1,20 (s, 9H).
Ejemplo 124
4-(7e/'c-butox¡)-2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-N-(2,3-d¡met¡loqu¡noxalm-6-¡l)butanamida 124
Figure imgf000118_0003
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8j ut¡l¡zado en la etapa 4 por 2,3-d¡met¡lo-6-qu¡noxal¡nam¡na (preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en B¡oorgan¡c & Med¡c¡nal Chem¡stry Letters, 2012,20(7), 2227-2234); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 124 (15 mg).
EM m/z (ESI): 605,3 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,45-8,42 (d, 1H), 7,92-7,90 (d, 1H), 7,90-7,86 (dd, 1H), 7,85-7,82 (d, 1H), 7,57-7,52 (dd, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,95-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,00­ 2,95 (m, 2H), 2,70 (s, 6H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,10-1,00 (m, 3H).
Ejemplo 125
4-(7e/'c-butox¡)-2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-N-(2-c¡ano-1H-¡ndo1-6-¡l)butanam¡da 125
Figure imgf000119_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de partida 8j por 6-am¡no-1H-¡ndol-2-carbon¡tr¡le (preparado según la sol¡c¡tud de patente n° WO20160271105); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 125 (30 mg).
EM m/z (ESI): 589,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,04 (s, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,61-7,59 (d, 1H), 7,58-7,57 (dd, 1H), 7,38-7,37 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25-7,18 (dd, 1H), 7,16-7,15 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,95-5,90 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,10-1,00 (m, 3H). Ejemplo 126
N-(Benzo[cf]t¡azol-5-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)-2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)butanam¡da 126
Figure imgf000119_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de partida 8j por benzo[d]t¡azol-5-am¡na (preparado según la sol¡c¡tud de patente n° WO2013142266); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 126 (35 mg).
EM m/z (ESI): 582,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 59,24 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,03-8,00 (d, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H), 7,68-7,69 (d, 1H), 7,57-7,54 (dd, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,95-5,85 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,11-1,09 (m, 3H).
Ejemplo 127
Ác¡do 4-(4-(fe/'c-butox¡)-2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)butanam¡do)t¡ofén-2-carboxíl¡co 127
Figure imgf000119_0003
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8j por el ác¡do 4-am¡not¡ofén-2-carboxíl¡co (preparado según la sol¡c¡tud de patente Journal of the American Chem¡cal Soc¡ety, 1999, 121 (34), 7751-7759); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 127 (20 mg)
EM m/z (ESI): 575,3 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,85 (s, 1H), 7,85-7,84 (d, 1H), 7,82-7,80 (d, 1H), 7,58-7,55 (d, 1H), 7,38-7,36 (d, 1H), 7,33-7,31 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,95-5,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,10-1,00 (m, 3H).
Ejemplo 128
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)-N-(3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[6][1,4]oxazm-6-il)butanamida 128
Figure imgf000120_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f por el compuesto de part¡da 7b, y el compuesto de part¡da 8j por 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[6][1,4]oxazín-6-am¡na (preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en B¡oorgan¡c & Med¡c¡nal Chem¡stry Letters, 2015, 25 (10), 2122­ 2128); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 128 (23 mg) .
EM m/z (ESI): 568,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,98 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51-7,48 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75-6,71 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 129
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)-N-(3 -fluorofen¡l)butanam¡da 129
Figure imgf000120_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f por el compuesto de part¡da 7b, y el compuesto de part¡da 8j por 3-fluoroan¡l¡na; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 129 (20 mg).
EM m/z (ESI): 529,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,67 (br, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,79 (br, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,56-3,53 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,22 (m, 9H).
Ejemplo 130
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)-N-(5-clorop¡r¡dm-3-¡l)butanam¡da 130
Figure imgf000120_0003
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j por 5-cloropiridm-3-amina (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2006067445); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 130 (25 mg).
EMm/z (ESI): 546,0 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,68 (d, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,86-5,81 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,58-3,40 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,53-2,39 (m, 2H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplo 131
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)-N-(5-fluoropiridm-3-il)butanamida 131
Figure imgf000121_0001
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j por 5-fluoropiridín-3-amina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42 (18), 3701-3710); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 131 (25 mg).
EM m/z (ESI): 530,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,59 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18-8,14 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,86-5,81 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,58-3,40 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,53-2,39 (m, 2H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplo 132
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metoxi-2-oxop¡r¡dín-1(2/-/)-¡l)-4-(íerc-butox¡)-A/-(4 -fluorofenil)butanamida 132
Figure imgf000121_0002
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f utilizado en la etapa 2 por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j utilizado en la etapa 4 por 4-fluoroanilina; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 132 (20 mg).
EM m/z (ESI): 529,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59,37 (br, 1H), 7,72-7,70 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,78 (br, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54-3,52 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,26-2,21 (m, 1H), 1,22 (m, 9H).
Ejemplo 133
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)-N-(3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazm-7-il)butanamida 133
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j por 3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazm-7-amina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 71-90); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 133 (19 mg) .
EM m/z (ESI): 568,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,91 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,50-7,48 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 2,60-2,57 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 134
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)-N-(6-metoxipiridm-3-il)butanamida 134
Figure imgf000122_0001
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j por 6-metoxipiridín-3-amina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en "Tetrahedron Letters, 2010, 51 (5),786-789"); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 134 (25 mg).
EM m/z (ESI): 542,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,85-5,82 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,58-3,40 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,51­ 2,33 (m, 2H), 1,19 (s, 9H).
Ejemplo 135
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)-N-(3 -(trifluorometilo)fenil)butanamida 135
Figure imgf000122_0002
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j por 3-(trifluorometil)anilina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Organic Chemistry, 2016, 81 (12), 5120-5127); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 135 (15 mg).
EM m/z (ESI): 579,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,53 (br, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,78 (br, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,26-2,21 (m, 1H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 136
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-(íerc-butoxi)-N-(4 -(trifluorometil)fenil)butanamida 136
Figure imgf000123_0001
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j por 4-(trifluorometil)anilina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Organic Chemistry, 2009, 74 (12), 4542-4546); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 136 (20 mg) .
EM m/z (ESI): 579,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,70 (br, 1H), 7,76-7,72 (m, 3H), 7,62-61 (m, 2H), 7,52-7,51(m, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H), 5,80-5,77 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 3H), 3,54 (br, 2H), 2,67-2,66 (m, 1H), 2,54-2,52 (m, 3H), 2,28 -2,24 (m, 1H), 1,23-1,21 (m, 9H).
Ejemplo 137
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)-N-(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxm-5-il)butanamida 137
Figure imgf000123_0002
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j por 2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxm-5-amina (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2012092880); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 137 (30 mg) .
EM m/z (ESI): 569,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,90 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,89-5,85 (m, 1H), 4,42-4,39 (m, 2H), 4,32-4,30 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,21 (m, 9H).
Ejemplo 138
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-(fe/'c-butoxi)-N-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazm-5-il)butanamida 138
Figure imgf000123_0003
De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sustituyó el compuesto de partida 8f por el compuesto de partida 7b, y el compuesto de partida 8j por 3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazm-5-amina (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60 (6), 2401-2410); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 138 (21 mg) .
EM m/z (ESI): 568,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,76 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52-7,49 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,72-6,70 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58-3,55 (m 2H), 3,48 (s, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,52(s, 3H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,23(s, 9H).
E je m p lo 139
2 -(4 -(2 -A ce t¡l-5 -c lo ro fen ¡l)-5 -m e tox¡-2 -oxo p¡rid m -1 (2H )-¡l)-4 -(¡fe /'c -b u tox¡)-N -(2 ,3 -d ¡h ¡d rob en zo [b ][1 ,4 ]d ¡o xm -6 -il)b u ta n a m id a 139
Figure imgf000124_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f por el compuesto de part¡da 7b, y el compuesto de part¡da 8j por 2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡oxín-6-am¡na (preparado med¡ante un método b¡en conoc¡do dado a conocer en "Chem¡cal Commun¡cat¡ons, 2012,48 (64), 7982-7984"); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 139 (30 mg) .
EM m/z (ESI): 569,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,05 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,78-5,77 (m, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,51-3,52 (m, 2H), 2,61-2,62 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,22-2,26 (s, 1H), 1,22 (m, 9H).
Ejemplo 140
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-N-(benzo[cf][1,3]d¡oxol-5-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)butanam¡da 140
Figure imgf000124_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f ut¡l¡zado en la etapa 2 por el compuesto de part¡da 7b, y el compuesto de part¡da 8j ut¡l¡zado en la etapa 4 por benzo[cf][1,3]d¡oxol-5-am¡na (preparado med¡ante un método dado a conocer en la sol¡c¡tud de patente n° CN105348251"); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 140 (25 mg) .
EM m/z (ESI): 555,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,89 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,85-5,81 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 2H), 1,19 (s, 9H).
Ejemplo 141
4-(7e/'c-butox¡)-2-(4-(5-cloro-2-prop¡on¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-N-(2-met¡lo-2H-carbazol-5-¡l)butanamida 141
Figure imgf000124_0003
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8j por compuesto 18a; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 141(25 mg).
EM m/z (ESI): 579,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,89 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,87-5,84 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53­ 2,37 (m, 2H), 1,35-1,31 (m, 2H), 1,19 (s, 9H).
E je m p lo 142
2 -(4 -(2 -A ce t¡l-5 -c lo ro fen ¡l)-5 -m e tox¡-2 -oxo p¡r¡dm -1 (2H )-¡l)-4 -(fe /'c -bu tox¡)-N -(1 H -¡ndo l-4 -¡l)bu tanam ¡da 142
Figure imgf000125_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f por el compuesto de part¡da 7b, y el compuesto de part¡da 8j por 1H-¡ndol-4-am¡na (preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en Journal of Med¡c¡nal Chem¡stry, 2005, 48 (9), 3417-3427); de acuerdo con lo anter¡or, se preparó el compuesto del título 142 (25 mg).
EM m/z (ESI): 550,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,89 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,63-6,61 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,03-5,99 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,47 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,54­ 2,40 (m, 2H), 1,20 (s, 9H).
Ejemplo 143
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)-N-(1-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nolm-6-¡l)butanamida 143
Figure imgf000125_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f por el compuesto de part¡da 7b, y el compuesto de part¡da 8j por 6-am¡no-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolín-1(2H)-ona (preparado med¡ante un método dado a conocer en la sol¡c¡tud de patente n° CN103804358"); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 143 (20 mg).
EM m/z (ESI): 580,6 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,69 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 4H), 3,01 (t, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 144
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)-N-(2-oxo¡ndolm-6-¡l)butanam¡da 144
Figure imgf000125_0003
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f por el compuesto de part¡da 7b, y el compuesto de part¡da 8j por 6-am¡no¡ndol-2-ona (preparado med¡ante un método dado a conocer en la sol¡c¡tud de patente n° WO2009079767"); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 144 (25 mg).
EM m/z (ESI): 566,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,90-5,86 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,58-3,46 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,47-2,32 (m, 2H), 1,20 (s, 9H).
Ejemplo 145
2-(4-(2-Acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dm-1(2H)-¡l)-4-(fe/'c-butox¡)-N-(2-oxo¡ndolm-5-¡l)butanam¡da 145
Figure imgf000126_0001
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca del compuesto 108e en el Ejemplo 108, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 8f por el compuesto de part¡da 7b, y el compuesto de part¡da 8j por 5-am¡no¡ndol-2-ona (preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en B¡oorgan¡c and Med¡c¡nal Chem¡stry, 2013, 21 (7), 1724-1734); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 145 (25 mg).
EM m/z (ESI): 566,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,89 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,87-5,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,53-2,36 (m, 2H), 1,19 (s, 9H).
Ejemplo 146
Ác¡do 4-(2-(4-(6-acet¡l-3-cloro-2-fluorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-4-metox¡butanam¡do)benzo¡co 146
Figure imgf000126_0002
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca en el Ejemplo 30, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 4a por compuesto 1b; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 146 (35 mg).
EM m/z (ESI): 531,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,03-7,99 (m, 2H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,89-5,77 (m, 1H), 3,69 (d, 3H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,59-2,51 (m, 4H), 2,44-2,38 (m, 1H).
Ejemplo 147
Ác¡do 4-(2-(4-(2-acet¡l-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡dín-1(2H)-¡l)-4-metox¡butanam¡do)benzo¡co 147
Figure imgf000126_0003
De acuerdo con la ruta s¡ntét¡ca en el Ejemplo 1, se sust¡tuyó el compuesto de part¡da 1h por compuesto 4c; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 147 (20 mg).
EM m/z (ESI): 513,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,73 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,46-7,45 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,72-5,70 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 148
Á c id o 4 -(2 -(4 -(2 -a c e til-5 -c lo ro fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id m -1 (2 H )- il) -4 -m e to x ib u ta n a m id o )-2 -flu o ro b e n z o ic o 148
Figure imgf000127_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 1, se sustituyó el compuesto de partida 1h por 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2013068467"); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 148 (15 mg).
EM m/z (ESI): 531,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,79 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,64-7,62 (dd, 1H), 7,61-7,58 (d, 1H), 7,47-7,45 (d, 1H), 7,40-7,38 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,72-5,70 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 149
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-metoxibutana mido)-2-metoxibenzoico 149
Figure imgf000127_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 1, se sustituyó el compuesto de partida 1h por 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO 2016053794); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 149 (42 mg).
EM m/z (ESI): 543,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,67 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,74-5,70 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,38-2,36 (m, 2H)
Ejemplo 150
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(2,2-dimetilo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazm-6-¡l)-4-metoxibutanam¡da 150
Figure imgf000127_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 117, se sustituyó el compuesto de partida 117c por 6-amino-2,2-dimetilo-2H-benzo[6][1,4]oxazín-3(4H)-ona (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° JP 2008013527); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 150 (40 mg).
EM m/z (ESI): 566,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,64 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,64-7,62 (dd, 1H), 7,47-7,46 (d, 1H), 7,39-7,38 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12-7,09 (dd, 1H), 6,88-6,86 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,72-5,70 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,30 (m, 2H), 1,37 (s, 6H)
Ejemplo 151
5 -((R )-2 -(4 -(2 -A ce til-5 -c lo ro fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id m -1 (2 H )- il) -4 -m e to x ib u ta n a m id o )-1 H -in d o l-2 -c a rb o x ila to de 1 -((e to x ica rb o n il)o x i)e tilo 151
5-((S)-2-(4-(2-Acetil-5-dorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-metoxibutanamido)-1H-indol-2-carboxilato de 1-((etoxicarbonil)oxi)etilo 152
Figure imgf000128_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplos 14, 15, se sustituyó el compuesto de partida 14a por ácido 5-nitro-1H-indol-2-carboxílico (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° US20160282369), se sustituyó el compuesto de partida 14b por carbonato de 1 -cloroetiloetilo (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Tetrahedron Letters, 2016, 57 (14), 1619-1621), y el compuesto de partida 4b por compuesto 1g. Tras la separación quiral (condiciones de separación: columna cromatográfica Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm DI * 25 cm de longitud, 5 ^m; fase móvil: dióxido de carbono:isopropanol=70:30, caudal: 50 g/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo los compuestos del título 151 (90 mg) y 152 (96 mg).
Compuesto 151:
EM m/z (ESI): 668,6 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 25,596 minutos, pureza quiral: 99,3% (columna cromatográfica: Lux® Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); caudal: 1 ml/min; fase móvil: etanol/n-hexano=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,98 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90-7,88 (d, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,48-7,46 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21-7,20 (d, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,80­ 5,70 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,24-1,20 (m, 3H).
Compuesto 152:
EM m/z (ESI): 668,5 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 11,905 minutos, pureza quiral: 100% (columna cromatográfica: Lux® Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); caudal: 1 ml/min; fase móvil: etanol/n-hexano=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,98 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90-7,88 (d, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,48-7,46 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21-7,20 (d, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,80­ 5,70 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,24-1,20 (m, 3H).
Ejemplos 153 y 154
(R) -5-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil))-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-metoxibutanamido)-1 H-indol-2-carboxilato de (5-metilo-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo 153
(S) -5-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil))-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-metoxibutanamido)-1 H-indol-2-carboxilato de (5-metilo-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo 154
Figure imgf000128_0002
De acuerdo con la ruta sintética de los Ejemplos 14 y 15, se sustituyó el compuesto de partida 14a por ácido 5-((ter butoxicarbonil)amino)-1H-indol-2-carboxílico (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Journal of the American Chemical Society, 2007, 129 (17), 5384-5390), se sustituyó el compuesto de partida 14b por 4-(dorometil)-5-metilo-1,3-dioxol-2-ona (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° CN103450146) y el compuesto de partida 4b se sustituyó por el compuesto 1g. Tras la separación quiral (condiciones de separación: columna de preparación quiral CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 ^m; fase móvil: metanol:etanol=50: 50, caudal: 10 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo los compuestos del título 153 (60 mg) y 154 (25 mg).
Compuesto 153:
EM m/z (ESI): 664,5 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 7,129 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); caudal: 1 ml/min; fase móvil: metanol/etanol=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,95 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,47­ 7,45 (d, 1H), 7,44-7,41 (dd, 1H), 7,40-7,38 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19-7,18 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 3H)
Compuesto 154:
EM m/z (ESI): 664,5 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 8,579 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE, 4.6*150 mm, 5 ^m; caudal: 1 ml/min; fase móvil: metanol/etanol=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,95 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,47­ 7,457 (d, 1H), 7,44-7,41 (dd, 1H), 7,40-7,38 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19-7,18 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) Ejemplo 155
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)hexanamido)benzoico 155
Figure imgf000129_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por trifluorometanosulfonato de butilo (preparado mediante un método conocido dado a conocer en Perkin 1,2000, (4), 571-574); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 155 (25 mg).
EM m/z (ESI): 511,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,01 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,80-5,76 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 4H), 0,98 (t, 3H).
Ejemplo 156
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)propanamido)benzoico 156
Figure imgf000129_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por yodometano; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 156 (30 mg).
EM m/z (ESI): 469,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 510,03 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,11-6,06 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,77-1,75 (m, 3H).
E je m p lo 157
Á c id o 4 -(2 -(4 -(2 -a c e til-5 -d o ro fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id ín -1 (2 H )- il)b u ta n a m id o )b e n z o ic o 157
Figure imgf000130_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por yodoetano; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 157 (6 mg).
EMm/z (ESI): 483,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 10,04 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,93-5,89 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,12-1,08 (m, 3H).
Ejemplo 158
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(1-metilociclopropil)propanamido)benzoico 158
Figure imgf000130_0002
Etapa 1
2-(4-(2-Acetil-5-dorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-metilopent-4-enoato de terc-butilo 158a
Se disolvió el compuesto 7b (250 mg, 638,01 emoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Tras enfriar hasta -78°C, a la solución de reacción se añadió 3-bromo-2-metilopropene (172,26 mg, 1,28 mmoles) y una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (427,02 mg, 2,55 mmoles) en tetrahidrofurano y se sometió a agitación durante 1 hora a -78°C. A la solución de reacción se añadió solución saturada de cloruro amónico para desactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 158a (250 mg, rendimiento: 87,87%).
Etapa 2
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(1-metilociclopropil)propanoato de terc-butilo 158b En un baño de hielo, se disolvió dietil-cinc (2,69 mmoles, 2,69 ml) en 15 ml de diclorometano; después, una solución de ácido trifluoroacético (306,82 mg, 2,69 mmoles) en diclorometano se añadió lentamente gota a gota, seguido de la adición gota a gota de una solución de diyodometano (720,72 mg, 2,69 mmoles) en diclorometano y finalmente una solución del compuesto previamente preparado 158a (60 mg, 134,55 emoles) en diclorometano. Tras someter a agitación durante 24 horas a temperatura ambiente, la solución de reacción se enfrió en un baño de hielo, se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *3). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título en bruto 158b (50 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7d por compuesto en bruto 158b; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 158 (10 mg).
EMm/z (ESI): 523,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 510,52 (s, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,87-7,85 (d, 1H), 7,77-7,76 (d, 1H), 7,75-7,74 (d, 1H), 7,59-7,56 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,39-7,38 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,01-5,95 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,42-0,38 (m, 1H), 0,35-0,31 (m, 1H), 0,30­ 0,25 (m, 2H).
Ejemplo 159
Ácido 4-(2-(4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-ciclobutilpropanamido)benzoico 159
Figure imgf000131_0001
Se disolvió ácido 3-ciclobutilpropiónico 159a (500 mg, 3,90 mmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Organic Process Research & Development, 2008, 12 (2), 183-191) en 5 ml de tetracloruro de carbono; después, se añadió tribromuro de fósforo (1,06 g, 3,90 mmoles) y bromo (1,56 g, 9,75 mmoles). La solución de reacción se calentó a 85°C y se sometió a agitación durante 12 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se lavó con solución saturada de bisulfato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 159b (300 mg, rendimiento: 37,14%).
De acuerdo con la ruta sintética en el Ejemplo 30, se sustituyó el compuesto de partida 4a por compuesto 159b; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 159 (60 mg).
EM m/z (ESI): 541,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,74 (br, 1H), 10,82 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,85-7,75 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,72-5,66 (m, 1H), 3,65 (d, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, 3H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 4H). Ejemplos 160 y 161
Ácido (R)-4-(2-(4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-ciclobutilpropanamido)benzoico 160 Ácido (S)-4-(2-(4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-ciclobutilpropanamido)benzoico 161
Figure imgf000131_0002
Se separó quiralmente compuesto 159 (50 mg, 92,43 emoles) (condiciones de separación: columna cromatográfica: Superchiral S-AD (Chiralway), 0,46 cm ID*15 cm de longitud, 5 ^m; fase móvil: dióxido de carbono:etanol:dietilamina=60: 40:0,05, caudal: 50 g/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 160 (20 mg) y el compuesto 161 (20 mg). Compuesto 160:
EM m/z (ESI): 541,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 6,264 minutos (columna cromatográfica: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=70/30 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,97 (d, 2H), 7,73-7,63 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 3,65 (d, 3H), 2,34 (d, 3H), 2,29-2,21 (m, 3H), 2,06-1,43 (m, 6 H).
Compuesto 161:
EM m/z (ESI): 541,4 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 9,045 minutos (columna cromatográfica: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5 |jm (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=70/30 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,97 (d, 2H), 7,73-7,63 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 3,65 (d, 3H), 2,34 (d, 3H), 2,29-2,21 (m, 3H), 2,06-1,43 (m, 6 H).
Ejemplo 162
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-ciclobutoxibutanamido)benzoico 162
Figure imgf000132_0001
Se disolvió 2-(ciclobutoxi)etanol 162a (224 mg, 1,93 mmoles, preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO 2015120786) en 10 ml de diclorometano; a continuación, se añadió 2,6-dimetilo piridina (206,64 mg, 1,93 mmoles), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluorometanosulfónico (598,49 mg, 2,12 mmoles). Tras someter a agitación durante 2 horas, a la solución de reacción se añadieron 15 ml de agua y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con 15 ml de diclorometano. Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (15 ml *2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título en bruto 162b (420 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
De acuerdo con la ruta sintética en el Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por el compuesto en bruto 162b; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 162 (35 mg).
EM m/z (ESI): 553,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,75 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,79-5,75 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,33-3,31 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 1H), 2,49(s, 3H), 2,41-2,28 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H).
Ejemplos 163 y 164
Ácido (R)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-ciclobutoxibutanamido)benzoico 163 Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-4-ciclobutoxibutanamido)benzoico 164 Se separó 162 (32 mg, 57,87 emoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK IF, 20250 mm, 5 ^m; fase móvil: n-hexano:etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=50:50, caudal: 6,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 163 (15 mg) y el compuesto 164 (15 mg).
Compuesto 163:
EM m/z (ESI): 553,4 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 3,577 minutos (columna cromatográfica: CHIRALPAK IF 150*4,6 mm, 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/ v)). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,77 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,79-5,75 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,33-3,31 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H) , 1,59-1,50 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H).
Compuesto 164:
EM m/z (ESI): 553,4 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 8,134 minutos (columna cromatográfica: CHIRALPAK IF 150*4,6 mm, 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 512,77 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,78-5,75 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,33-3,31 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H). Ejemplo 165
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)propanamido)benzoico 165
Etap
Figure imgf000133_0001
3-((1R,4R)-4-((7e/'c-butildimetilosilil)oxi)ciclohexil)acrilato de etilo 165b
Se disolvió (1R,4R)-4-((fe/'c-bufi/odimetilosilil)oxi)ciclohexán-1-carbaldehído 165a (3,2 g, 13,2 mmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 201626(14), 3213-3215) en 50 ml de tolueno; después, se añadió (carbetoximetilén)trifenilfosforano (5,518 g, 15,84 mmoles). La solución de reacción se calentó hasta 100°C y se sometió a agitación durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (100 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 165b (3,2 g, rendimiento: 73,69%)
Etapa 2
3- ((1R,4R)-4-((Terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)propanoato de etilo 165c
Se disolvió el compuesto 165b (1,5 g, 4,8 mmoles) en 30 ml de acetato de etilo; después, se añadió paladio sobre carbono (51,08 mg, 0,48 mmoles). El sistema de reacción se purgó con hidrógeno tres veces. La solución de reacción se sometió a agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B , obteniendo el compuesto del título 165c (1,509 g, rendimiento: 94,96%).
Etapa 3
2-Bromo-3-((1R,4R)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)propanoato 165d
Se disolvió el compuesto 165c (1,11 g, 3,53 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano y la solución de reacción se enfrió a -78°C, se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (620,03 mg, 3,71 mmoles) en lotes y se sometió a agitación durante 60 min, seguido de la adición de trimetiloclorosilano (383,39 mg, 3,53 mmoles) y N-bromosuccinimida (628,08 mg, 3,53 mmoles). Tras someter a agitación durante 2 horas, la solución de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y después se sometió a agitación durante 1 hora. A la solución de reacción se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 165d (260 mg, rendimiento: 17,79%).
Etapa 4
Ácido 2-bromo-3-((1R,4R)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)propanoico 165e
Se disolvió el compuesto 165d (260 mg, 0,66 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano.; después, se añadió monohidrato de hidrógeno de litio (83,19 mg, 1,98 mmoles). Tras someter a agitación durante 2 horas, la solución de reacción se añadió gota a gota con solución al 10% de ácido cítrico para ajustar el pH a 3 a 4, y se extrajo con acetato de etilo (25 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título en bruto 165e (240 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 5
Ácido 2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-((1R,4R)-4-((fercbutildimetilsilil)oxi)ciclohexil)propiónico 165f
Se disolvió terc-butóxido de magnesio (171,41 mg, 1,01 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano; después, se añadió compuesto en bruto 165e (239,46 mg, 0,66 mmoles), terc-butóxido potásico (59,4 mg, 0,53 mmoles) y el compuesto 1f (140 mg, 0,5 mmoles). Tras someter a agitación durante 16 horas a 60°C, la solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 3-4, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 165e (283 mg, rendimiento: 24,96%).
Etapa 6
4- (2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-((1R,4R)-4-((fercbutildimetilsilil)oxi)ciclohexil)propanamido)benzoato de metilo 165g
Se disolvió el compuesto 165e (300 mg, 0,53 mmoles) en 20 ml de acetato de etilo. A la solución de reacción se añadió el compuesto 4c (80,67 mg, 0,53 mmoles) y N,N-diisopropiletiloamina (0,28 ml, 1,6 mmoles), seguido de una solución de 4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 679,18 mg, 1,07 mmoles). La solución de reacción se calentó hasta 60°C y se sometió a agitación durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 165g (60 mg, rendimiento: 15,36%).
Etapa 7
4-(2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)propanamido)benzoato de metilo 165h
El compuesto 165g (60 mg, 0,09 mmoles) se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano; después, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (180,49 mg, 0,69 mmoles). La solución de reacción se calentó hasta 66°C y se sometió a agitación durante 8 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (25 ml *4). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (25 ml*4) y solución saturada de cloruro sódico (25 ml) sucesivamente, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 165h (26 mg, rendimiento: 49,78%).
Etapa 8
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-((1 R,4R)-4-hidroxiciclohexil)propanamido)benzoico 165
Se disolvió el compuesto 165h (25 mg, 0,04 mmoles) en 3,63 ml de un solvente mixto de tetrahidrofurano y metanol (V/V=10:1); después, se añadieron 0,33 ml de solución 1 M de hidróxido de litio. Tras someter a agitación durante 16 horas, a la solución de reacción se añadió gota a gota ácido clorhídrico al 10% para ajustar el pH a 3-4, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Waters 2767-Sq detecor2 , sistema de elución: acetonitrilo y agua), obteniendo el compuesto del título 165 (8 mg, rendimiento: 32,46%).
EM m/z (ESI): 567,5 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,78 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64-7,62 (dd, 1H), 7,48-7,47 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,95-5,83 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,09-2,07 (m, 1H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,08-0,96 (m, 4H).
Ejemplo 166
Ácido 4-(2-(4-(5-cloro-2-propionilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(tetrahidro-2H-pirán)-2-il)propanamido)benzoico 166
Figure imgf000135_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 8 , the compuesto 8g por trifluorometanosulfonato de (tetrahidro-2H-pirán-2-il)metilo (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2016046159); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 166 (30 mg) .
EM m/z (ESI): 567,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,01-7,97 (m, 2H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,41­ 7,38 (dd, 1H), 7,36- 7,30 (m, 1H), 6,49-6,48 (d, 1H), 5,91-5,60 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,50-2,27 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,66-1,45 (m, 3H), 1,42-1,38 (m, 1H), 1,13-1,08 (m, 3H)
Ejemplo 167
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanamido)benzoico 167
Figure imgf000136_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por bromometilcidopropano (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° CN106242941); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 167 (18 mg).
EM m/z (ESI): 509,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,79 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64-7,62 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,81-5,77 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 0,68-0,64 (m, 1H), 0,49-0,42 (m, 1H), 0,40-0,33 (m, 1H), 0,30-0,20 (m, 2H).
Ejemplo 168
Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanamido)benzoico 168
Figure imgf000136_0002
El compuesto 167 (180 mg, 353,77 emoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral: Lux Amylose-1 (AD) 21.2*250 mm 5 ^m; fase móvil: n-hexano:etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=30:70, caudal: 10,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 168 (40 mg).
EM m/z (ESI): 509,4 [M+1]
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 11,482 minutes (columna cromatográfica: Lux Amylose-1 (AD) 4.6*150 mm 5 |jm (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=70/30 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,01-8,00 (m, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,90-7,85 (d, 1H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,59-7,56 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,39-7,38 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,84-5,80 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20-2,00 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,55-0,45 (m, 2H), 0,35-0,25 (m, 2H)
Ejemplo 169
Ácido 4-(2-(4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-ciclop ropylpropanamido)benzoico 169
Figure imgf000136_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 30, se sustituyó el compuesto de partida 4a por (bromometil)ciclopropano, obteniendo el compuesto del título 169 (20 mg).
EM m/z (ESI): 527,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,01-8,00 (d, 1H), 7,99-7,98 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 4H), 7,49-7,46 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,90-5,80 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,53-2,48 (m, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 1H), 0,55-0,45 (m, 2H), 0,25-0,20 (m, 2H)
Ejemplo 170
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-fenilpropanamido)benzoico 4
Figure imgf000137_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 4, se sustituyó el compuesto de partida 4a por compuesto 159b; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 170 (42 mg).
EM m/z (ESI): 523,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,02-8,00 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,76-5,72(m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,36-2,23 (m, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,96-1,77 (m, 4H).
Ejemplos 171 y 172
Ácido (S)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-ciclobutilpropanamido)benzoico 171 Ácido (R)-4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-ciclobutilpropanamido)benzoico 172
Figure imgf000137_0002
El compuesto 170 (38 mg, 0,07 mmoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral CHIRAL PAK IE, 20*250 mm, 5 ^m; fase móvil: etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%)=100, caudal: 6,0 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 171 (18 mg) y el compuesto 172 (18 mg).
Compuesto 171:
EM m/z (ESI): 523,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 9,644 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=40/60 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,02-8,00 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,76-5,72(m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,36-2,23 (m, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,96-1,77 (m, 4H). Compuesto 172:
EM m/z (ESI): 523,2 [M+1]
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 3,831 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=40/60 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,02-8,00 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,76-5,72(m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,36-2,23 (m, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,96-1,77 (m, 4H). Ejemplo 173
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(3,3-dimetilciclobutil)propanamido)benzoico 173
Figure imgf000137_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 165, se sustituyó el compuesto de partida 165a por 3,3-dimetilociclobután 1-carbaldehído (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2015129926); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 173 (25 mg).
EM m/z (ESI): 551,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59-7,26 (dd, 1H), 7,40-7,39 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,71-5,69 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Ejemplo 174
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-3-(tetrahidrofuran-2-il)propanamido)benzoico 174
Figure imgf000138_0001
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c por trifluorometanosulfonato de (tetrahidrofurán-2-il)metilo (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2003095438); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 174 (15 mg).
EM m/z (ESI): 539,1 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,01-8,00 (m, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,59­ 7,56 (dt, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H), 5,70-5,60 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,75­ 3,70 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,51 (s, 1H), 2,50-2,22 (m, 2H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,65­ 1,60 (m, 1H).
Ejemplo 175
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(4-metoxiciclohexil)propanamido)benzoico 175
Figure imgf000138_0002
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 165, se sustituyó el compuesto de partida 165a por 4-metoxiciclohexán-1-carboxaldehyde (preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2016044626); de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 175 (8 mg).
EM m/z (ESI): 581,2 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,00-7,37 (m, 8H), 6,78-6,53 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 3H), 3,48-3,16 (m, 3H), 2,68-2,54 (m, 3H), 2,09-1,90 (m, 5H), 1,66-1,14 (m, 6H).
Ejemplo 176
Ácido 4-(2-(4-(2-acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(tetrahidro-2H-pirán)-2-il)propanamido)benzoico 176
Figure imgf000138_0003
De acuerdo con la ruta sintética del Ejemplo 7, se sustituyó el compuesto de partida 7c, por trifluorometanosulfonato de (tetrahidro-2H-pirán-2-il)metilo; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 176 (15 mg).
EMm/z (ESI): 553,4 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 3H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,64-7,61 (dd, 1H), 7,47-7,45 (dd, 1H), 7,31-7,27 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,31-3,08 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 3H).
Ejemplos 177 y 178
Ácido 4-[[(2S)-4-fe/'c-butox¡-2-[4-(5-cloro-2-prop¡on¡l-fen¡l)-2-oxo-5-(tr¡deuterometox¡)-1-piridil]butiril]amino]benzoico 177
Ácido 4-[[(2R)-4-fe/'c-butox¡-2-[4-(5-cloro-2-prop¡on¡l-fen¡l)-2-oxo-5-(tr¡deuterometox¡)-1-pir¡d¡l]but¡r¡l]amino]benzo¡co 178
Figure imgf000139_0001
Etapa 1
2-Metox¡-5-(tr¡deuterometox¡)p¡r¡d¡na 177b
Se d¡solv¡ó 6-metox¡p¡r¡dín-3-ol 177a (4,0 g, 31,97 mmoles, preparado med¡ante un método conoc¡do dado a conocer en "Med¡dnal Chem¡stry Research, 2013, 22(4), 1825-1836") en 50 ml de N,N-d¡met¡loformam¡da; después, se añad¡ó carbonato potás¡co (13,25 g, 95,90 mmoles). Se añad¡ó gota a gota tr¡deuteroyodometano (6,95 g, 47,95 mmoles) en un baño de h¡elo y se controló la temperatura ¡nterna de la soluc¡ón de reacc¡ón para que no exced¡ese de 20°C durante la ad¡c¡ón gota a gota. La ad¡c¡ón gota a gota se completó en 1 hora y la soluc¡ón de reacc¡ón se calentó hasta la temperatura amb¡ente y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 3 horas. A la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡eron 100 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (300 ml*1), se separó, se lavó con agua (100 ml x5) y soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (100 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltró. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, obten¡endo el compuesto del título 177b en bruto (4,4 g), que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa 2
Ác¡do [2-metox¡-5-(tr¡deuterometox¡)-4-p¡r¡d¡l]borón¡co 177c
El compuesto en bruto 177b (4,40 g, 30,95 mmoles) se d¡solv¡ó en 50 ml de tetrah¡drofurano. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a -78°C, y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón 2 M de d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o en tetrah¡drofurano/nheptano/et¡lbenceno (30,95 ml, 61,90 mmoles). Durante la ad¡c¡ón gota a gota, la temperatura ¡nterna de la soluc¡ón de reacc¡ón se controló para que no exced¡ese de -65°C. Tras completar la ad¡c¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se somet¡ó a agitación durante 0,5 horas a -78°C; después, se añadió lentamente gota a gota borato de triisopropilo (6,63 g, 61,90 mimóles) y la temperatura interna de la solución de reacción se controló para que no excediese -65 °C durante la adición gota a gota. Tras completar la adición, la solución de reacción se sometió a agitación durante 2 horas a -78°C. A la solución de reacción se añadieron 80 ml de agua para desactivar la reacción, se añadió acetato de etilo (80 ml) y se separaron dos fases. A la fase acuosa se añadió ácido clorhídrico 6 M para ajustar el pH a 3-4. Precipitó un sólido y se filtró la mezcla. Se recogió la torta de filtración y se secó naturalmente, obteniendo el compuesto del título 177c en bruto (2,5 g), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 3
1- [4-Cloro-2-[2-metoxi-5-(trideuterometoxi)-4-piridil]fenil]propán-1-ona 177d
Se disolvió el compuesto 8c (400 mg, 1,62 mmoles) en 13 ml de un solvente mixto de 1,4-dioxano y agua (V:V=10:3); después, se añadió el compuesto 177c en bruto (300,57 mg, 1,62 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (59,94 mg, 80,80 pmoles) y carbonato sódico (513,91 mg, 4,85 mmoles). La solución de reacción se calentó a 85°C y se sometió a agitación durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió naturalmente hasta la temperatura ambiente y se filtró. Al filtrado se añadieron 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (80 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 177d (353 mg, rendimiento: 70,74%).
Etapa 4
2- [4-(5-Cloro-2-propionil-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]acetato de terc-butilo 177e
El compuesto 177d (352 mg, 1,14 mmoles) y el compuesto 7a (667,08 mg, 3,42 mmoles) se mezclaron, se calentaron a 100°C, y se sometieron a agitación durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 177e (252 mg, rendimiento: 54,06%).
Etapa 5
4-Terc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-propionilfenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]butirato de terc-butilo 177f
Se disolvió el compuesto 177e (252 mg, 616,30 pmoles) y el compuesto 108b (462,66 mg, 1,85 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano, y la solución de reacción se enfrió a -78°C, seguido de la adición gota a gota de solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (2,47 ml, 2,47 mmoles). Tras someter a agitación durante 2 horas, a la solución de reacción se añadieron lentamente 50 ml de agua para desactivar la reacción a -78°C. La solución de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (60 ml * 2). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 177f (80 mg, rendimiento: 25,5%).
Etapa 6
Ácido 4-terc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-propionil-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]butírico 177 g
El compuesto 177f (80 mg, 157,16 pmoles) se disolvió en un solvente mixto de 2 ml de agua, 2 m de metanol y 10 ml de tetrahidrofurano; después, se añadió monohidrato de hidróxido de litio (33 mg, 785,78 pmoles). Tras someter a agitación durante 16 horas, a la solución de reacción se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 3- 4, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 177g en bruto (60 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 7
Ácido 4-[[4-terc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-propionil-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]butiril]amino]benzoico 177h
El compuesto en bruto 177g (60,09 mg, 132,66 pmoles) se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano; después, se añadió sucesivamente A/,W-diisopropiletilamina (68,58 mg, 530,63 pmoles) y una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (50%, 168,74 mg, 265,31 pmoles). Tras someter a agitación durante 10 minutos, a la solución de reacción se añadió el compuesto 8j (19,10 mg, 139,29 pmoles), y se sometió a agitación durante 3 horas. A la solución de reacción se añadieron 30 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Waters 2767, sistema de elución: acetonitrilo, agua, ácido trifluoroacético al 0,05%), obteniendo el compuesto del título 177h (30 mg, rendimiento: 39,53%).
EM m/z (ESI): 572,1 [M+1].
Etapa 8
Ácido 4-[[(2S)-4-terc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-propionil-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]butiril]amino]benzoico 177
Ácido 4-[[(2R)-4-terc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-propionil-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]butiril]amino]benzoico 178
Se separó el compuesto 177h (30 mg, 52,44 pmoles) quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral: Daicel IE 20*250 mm 5 pm; fase móvil: n-hexano/etanol=50/50 (v/v), caudal: 20 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 177 (8 mg) y el compuesto 178 (8 mg).
Compuesto 177:
EM m/z (ESI): 572,1 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 7,640 minutes (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 pm; fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,02-8,01 (m, 2H), 7,83-7,76 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,88-5,87 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 1,18-1,12 (m, 12H).
Compuesto 178:
EM m/z (ESI): 572,1 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 4,703 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 pm; fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,02-8,01 (m, 2H), 7,83-7,76 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,88-5,87 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 1,18-1,12 (m, 12H).
Ejemplos 179 y 180
Ácido 4-[[(2S)-2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]-3-fenil-propionil]amino]benzoico 179 Ácido 4-[[(2R)-2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]-3-fenil-propionil]amino]benzoico 180
Figure imgf000142_0001
Etapas 1 a 5
Ácido 4-[[2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]-3-fenil-propionil]amino]benzoico 179e De acuerdo con la ruta sintética del compuesto 177hen los Ejemplos 177 y 178, se sustituyó el compuesto de partida 8c por el compuesto 1c, y el compuesto 108b por el compuesto 8g; de acuerdo con lo anterior, se preparó el compuesto del título 179e (200 mg).
Etapa 6
Ácido 4-[[(2S)-2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]-3-fenil-propionil]amino]benzoico 179 Ácido 4-[[(2R)-2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-2-oxo-5-(trideuterometoxi)-1-piridil]-3-fenil-propionil]amino]benzoico 180 El compuesto 179e (200 mg, 364,96 emoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral: Daicel IE 20*250 mm 5 ^m; fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v), caudal: 20 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 179 (35 mg) y el compuesto 180 (35 mg).
Compuesto 179:
EM m/z (ESI): 548,0 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 13,346 minutes (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m; fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,84 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,26­ 7,30 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,02-6,06 (m, 1H), 3,47-3,50 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
Compuesto 180:
EM m/z (ESI): 548,0 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 4,909 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m; fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,84 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,26­ 7,30 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,02-6,06 (m, 1H), 3,47-3,50 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplos 181 y 182
Ácido 4-[[(2S)-2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3,3-dideutero-3-(2,3,4,5,6-pentadeuterofenil)propionil]amino]benzoico 181
Ácido 4-[[(2R)-2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3,3-dideutero-3-(2,3,4,5,6-pentadeuterofenil)propionil]amino]benzoico 182
Figure imgf000143_0001
Etapa 1
2-(4-(2-Acetil-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)acetato de etilo 181b
Se mezclaron compuesto 1e (20,3 g, 69,59 mmoles) y 2-bromoacetato de etilo 181a (34,86 g, 208,76 mmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en European Journal of Organic Chemistry, 2002, (17), 3015­ 3023). La solución de reacción se calentó hasta 100°C y se sometió a agitación durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, a la solución de reacción se añadieron 50 ml de isopropanol, se sometió a agitación durante 16 horas para precipitar una gran cantidad de sólido y se filtró. La torta de filtración se lavó sucesivamente con isopropanol (10 ml*2) y n-hexano (10 ml *2). Se recogió la torta de filtración y se secó al vacío, obteniendo el compuesto del título en bruto 181b (18,5 g), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa 2
2-[4-(2-Acetil-5-cloro-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3,3-dideutero-3-(2,3,4,5,6-pentadeuterofenil)propionato de etilo 181d
El compuesto en bruto 181b (18,5 g, 50,85 mimóles) se disolvió en diclorometano (250 ml); después, se añadió 1-[bromo(dideutero)metilo]-2,3,4,5,6-pentadeutero-benceno 181c (22,64 g, 127,13 mmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Angewandte Chemie-International Edition, 2015, 54 (18), 5478-5482). Bajo una atmósfera de argón, la solución de reacción se enfrió a -78°C, y se le añadió gota a gota solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (25,27 ml, 254,27 mmoles), y se sometió a agitación durante 2 horas. Se retiró el baño a baja temperatura y a la solución de reacción se añadieron lentamente gota a gota 100 ml de solución saturada de cloruro amónico para desactivar la reacción. La solución de reacción se calentó naturalmente hasta la temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de agua y se separaron dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 181d en bruto (30 g), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 3
Ácido 2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3,3-dideutero-3-(2,3,4,5,6-pentadeuterofenil)propiónico 181e
El compuesto en bruto 181d (23,44 g, 50,85 mmoles) se disolvió en 100 ml de THF; después, se añadió solución de hidróxido sódico 1 M (71,19 ml, 71,19 mmoles). Tras someter a agitación durante 16 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano, y el residuo resultante se extrajo con éter metil-tercbutílico (100 ml *3). A la fase acuosa se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 2-3, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml *3). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución C, obteniendo el compuesto del título 181e (11,7 g, rendimiento: 53,15%).
Etapa 4
Ácido 4-[[2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3,3-dideutero-3-(2,3,4,5,6-pentadeuterofenil)propionil]amino]benzoico 181f
El compuesto 181e (11,7 g, 27,03 mmoles) se disolvió en 60 ml de tetrahidrofurano; después, se añadió una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 25,8 g, 40,54 mmoles) en un baño de hielo. La solución de reacción se agitó bien, se le añadió W,A/-diisopropiletilamina (10,48 g, 81,08 mmoles), se sometió a agitación durante 10 minutos en un baño de hielo, se le añadió compuesto 8j (3,71 g, 27,03 mmoles) en lotes. La solución de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 0,5 horas. A la solución de reacción se añadieron 100 ml de agua para desactivar la reacción, se sometió a agitación durante 10 minutes, y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml *3). Se agruparon las fases orgánicas, se concentraron bajo presión reducida para eliminar el solvente orgánico, se añadieron 200 ml de acetato de etilo, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (50 ml) y se concentraron bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 100 ml de isopropanol, se calentó hasta 90°C y se sometió a agitación durante 20 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 16 horas y se filtró. La torta de filtración se lavó con isopropanol (20 ml * 2 ) y éter metil-terc-butílico (20 ml * 2 ) sucesivamente y se recogió la torta de filtración, obteniendo el compuesto del título en bruto 181f (13,4 g), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 5
Ácido 4-[[(2S)-2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3,3-dideutero-3-(2,3,4,5,6-pentadeuterofenil)propionil]amino]benzoico 181
Ácido 4-[[(2R)-2-[4-(2-acetil-5-cloro-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3,3-dideutero-3-(2,3,4,5,6-pentadeuterofenil)propionil]amino]benzoico 182
El compuesto 181f (13,4 g, 24,27 mmoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral: CHIRAL PAK AD 5.0*250 mm; fase móvil: dióxido de carbono / (70% de etanol/30% de acetonitrilo/0,1% dietilamina)=60/40 (v/v), caudal: 59 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 100 ml de diclorometano, se añadieron gota a gota 50 ml de ácido clorhídrico 0,5 M en un baño de hielo, se sometió a agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se extrajo con diclorometano (30 ml * 2). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 100 ml de metanol y se sometió a agitación durante 1 hora y se filtró. Se recogió la torta de filtración, se lavó con metanol (10 ml) y éter metilterc-butílico (10 ml * 2) sucesivamente y se secó al vacío, obteniendo el compuesto del título 181 (5,5 g) y el compuesto 181 (4,8 g).
Compuesto 181:
EM m/z (ESI): 552,6 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 12,38 min, pureza quiral de 99,8% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m; fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 512,77 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Compuesto 182:
EM m/z (ESI): 552,6 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 4,902 minutos, pureza quiral: 99,1% (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m; fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=50/50 (v/v))). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 512,78 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplos 183 y 184
Ácido 4-[[(2S)-2-[4-[5-cloro-2-(2,2,2-trideuteroacetil)fenil]-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3-fenilpropionil]amino]benzoico 183
Ácido 4-[[(2R)-2-[4-[5-cloro-2-(2,2,2-trideuteroacetil)fenil]-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3-fenilpropionil]amino]benzoico 184
Figure imgf000145_0001
Etapa 1
1-(2-Bromo-4-cloro-fenil)-2,2,2-trideutero-etanona 183b
Se disolvió el compuesto 8a (3,8 g, 11,97 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción se enfrió a -10°C, y lentamente se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (1,6 g, 15,57 mmoles) y se hizo prerreaccionar durante 0,5 horas. Se añadió cloruro de 2,2,2-trideuteroacetilo 183a (1,27 g, 15,57 mmoles), cloruro de litio (21,70 mg, 359,23 emoles), cloruro cuproso (35,56 mg, 359,23 emoles) y tricloruro de aluminio (47,90 mg, 359,23 emoles) a 50 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se sometió a agitación uniforme a temperatura ambiente. La solución de reacción, que se había prerreaccionado durante 0,5 horas, se añadió a la mezcla anteriormente indicada y se hizo reaccionar durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con 50 ml de ácido clorhídrico 3 M y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico (60 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título en bruto 183b (2,5 g), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación. Etapa 2
1- [4-Cloro-2-(2,5-dimetoxi-4-piridil)fenil]-2,2,2-trideutero-etanona 183c
El compuesto 183b (400 mg, 1,69 mmoles) y el compuesto 1d (309,45 mg, 1,69 mmoles) se disolvieron en un solvente mixto de 8 ml de 1,4-dioxano y 1 ml de deuteróxido; después, se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (61,88 mg, 84,56 pmoles) y carbonato sódico (537,83 mg, 5,07 mmoles). La solución de reacción se calentó a 85°C y se sometió a agitación durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió naturalmente hasta la temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con agua (40 ml) y solución saturada de cloruro sódico (40 ml) sucesivamente, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 183c (400 mg, rendimiento: 80,24%).
EM m/z (ESI): 295,4 [M+1].
Etapa 3
2- [4-[5-Cloro-2-(2,2,2-trideuteroacetil)fenil]-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]acetato de terc-butilo 183d
El compuesto 183c (400 mg, 1,36 mmoles) y el compuesto 7a (794,12 mg, 4,07 mmoles) se mezclaron, se calentaron hasta 100°C y se sometieron a agitación durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 183d (480 mg, rendimiento: 89,57%).
Etapa 4
2-[4-[5-Cloro-2-(2,2,2-trideuteroacetil)fenil]-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3-fenil-propionato de terc-butilo 183e
El compuesto 183d (480 mg, 1,22 mmoles) se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano. Tras enfriar hasta -78°C, a la solución de reacción se añadió el compuesto 8g (623,73 mg, 3,65 mmoles), se añadió gota a gota a solución de bis(trimetilsilil)amida de litio in tetrahidrofurano (4,86 ml, 4,86 mmoles) y se sometió a agitación a -78°C durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadieron 4,0 ml de deuteróxido para desactivar la reacción, se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (50 ml *2). Se agruparon las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (20 ml *2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 183e (494 mg, rendimiento: 83,79%).
Etapa 5
Ácido 2-[4-[5-cloro-2-(2,2,2-trideuteroacetil)fenil]-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3-fenil-propiónico 183f
El compuesto 183e (494 mg, 1,02 mmoles) se disolvió en 10 ml de diclorometano; después, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,3 g, 20,33 mmoles). Tras someter a agitación durante 2 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título en bruto 183f (430 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 6
Ácido 4-[[2-[4-[5-cloro-2-(2,2,2-trideuteroacetil)fenil]-5-metoxi-2-oxo-1-pyridine]-3-fenil-propionil]amino]benzoico 183g El compuesto en bruto 183f (430 mg, 990,95 pmoles) se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano; después, se añadió N,N-diisopropiletilamina (512 mg, 3,96 mmoles) y una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (50%, 1,51 g, 1,98 mmoles) en un baño de hielo. Tras someter a agitación durante 10 minutos en un baño de hielo, se añadió a la solución de reacción compuesto 8j (136 mg, 991,72 pmoles), se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 25 ml de acetato de etilo, se lavó con agua (15 ml) y solución saturada de cloruro sódico (15 ml) sucesivamente, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 183g (512 mg, rendimiento: 94,28%).
Etapa 7
Á c id o 4 -[[(2 S )-2 -[4 -[5 -c lo ro -2 -(2 ,2 ,2 -tr id e u te ro a c e til) fe n il]-5 -m e to x i-2 -o x o -1 -p ir id il]-3 -fe n ilp ro p io n il]a m in o ]b e n zo ico 183
Ácido 4-[[(2R)-2-[4-[5-cloro-2-(2,2,2-trideuteroacetil)fenil]-5-metoxi-2-oxo-1-piridil]-3-fenilpropionil]amino]benzoico 184
El compuesto 183g (512 mg, 934,31 emoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral Daicel IE 20*250 mm 5 ^m; fase móvil: n-hexano:etanol=60:40, caudal: 20 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 183 (200 mg) y el compuesto 184 (200 mg).
Compuesto 183:
EM m/z (ESI): 548,0 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 12,947 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/n-hexano=50/50 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12,77 (br, 1H), 10,85 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,06-6,02 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,43 (m, 2H). Compuesto 184:
EM m/z (ESI): 548,0 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 4,840 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m (con una precolumna); fase móvil: etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/n-hexano=50/50 (v/v)). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12,77 (br, 1H), 10,85 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,06-6,02 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,43 (m, 2H). Ejemplo comparativo 1 (Ejemplo 185)
Ácido (S)-4-(2-(4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(piridín-4-il)propanamido)benzoico
Figure imgf000147_0001
Etapa 1
4-Cloro-2-(2,5-dimetoxipiridín-4-il)benzonitrilo 185b
2-Bromo-4-cloro-benzonitrilo 185a (5,92 g, 27,33 mimóles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Angewandte Chemie, International Edition, 2017, 56(9), 2473-2477) se disolvió en 180 ml de 1,4-dioxano; después, se añadió compuesto 1d (5 g, 27,33 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (2,03 g, 2,73 mmoles) y carbonato potásico (11,33 g, 81,98 mmoles). Bajo una atmósfera de argón, se calentó la solución de reacción hasta 110°C y se sometió a agitación durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió naturalmente hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 185b (6,5 g, rendimiento: 86,59%).
Etapa 2
2-(4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)acetato de terc-butilo 185c
Se mezcló el compuesto 185b (5 g, 18,20 mmoles) y el compuesto 7a (21,30 g, 109,21 mmoles). La solución de reacción se calentó a 100°C, y se sometió a agitación durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a 90°C y se sometió a agitación durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El residuo resultante se purificó mediante el sistema de elución B, obteniendo el compuesto del título 185c (5 g, rendimiento: 73,29%).
Etapa 3
2-(4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(piridín-4-il)propionato de terc-butilo 185e
El compuesto 185c (200 mg, 533,39 pmoles) e hidrobromuro de 4-(bromometil)piridina 185d (269,92 mg, 1,07 mmoles, preparado mediante un método conocido dado a conocer en Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido), 2011,47 (5) , 1482-1484) se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (3,2 ml, 3,2 mmoles) y se sometió a agitación durante 2 horas. A -78°C se añadieron lentamente a la solución de reacción 10 ml de agua para desactivar la reacción, y después se añadieron 10 ml de solución saturada de cloruro sódico. La solución de reacción se calentó naturalmente hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). Se agruparon las fases, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (20 ml * 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 185e (240 mg, rendimiento: 96,53%).
Etapa 4
Ácido 2-(4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(piridín-4-il)propanoico 185f
El compuesto 185e (240 mg, 515,10 pmoles) se disolvió en 6 ml de diclorometano; después, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 515,1 pmoles). La solución de reacción se sometió a agitación durante 16 horas y después se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 185f (211,1 mg), que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 5
Ácido 4-(2-(4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(piridín-4-il)propanamido)benzoico 185g
El compuesto en bruto 185f (211 mg, 514,86 pmoles) se disolvió en 10 ml de acetato de etilo; después, se añadió compuesto 8j (70,61 mg, 514,86 pmoles), W,A/-diisopropiletilamina (665,40 mg, 5,15 mmoles) y una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinán-2,4,6-trióxido en acetato de etilo (al 50%, 982,90 mg, 1,54 mmoles). La solución de reacción se calentó hasta 68°C y se sometió a agitación durante 1,5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 20 ml de agua y se añadió ácido clorhídrico 3 M para ajustar el pH a 5. Precipitó un sólido y se filtró la mezcla. Se recogió la torta de filtración y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con el sistema de elución A, obteniendo el compuesto del título 185g (35 mg, rendimiento: 12,85%).
Etapa 6
Ácido (S)-4-(2-(4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridín-1(2H)-il)-3-(piridín-4-il)propanamido)benzoico 185
El compuesto 185g (33 mg, 62,39 pmoles) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral: CHIRAL PAK IG 2.5*250 mm; fase móvil: etanol/ácido acético=100/0,1 (v/v), caudal: 30 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 185 (14 mg).
EM m/z (ESI): 529,5 [M+1].
A n á lis is de H P LC qu ira l: t ie m p o de re tenc ión de 9 ,464 m inu tos , p u reza qu ira l de 97 ,5% (co lu m n a c rom a to g rá fica : C H IR A L P A K IE 4.6 *150 m m 5 ^m ; fase m óvil: n -h e xa n o /e ta n o l (que con ten ía ác ido tr if lu o ro a cé tico al 0 ,1 % )= 50 /50 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,80 (s, 1H), 8,43-8,32 (m, 2H), 7,98-7,91 (m, 3H), 7,70-7,55 (m, 5H), 7,27-7,16 (m, 2H), 6,41-6,38(m, 1H), 6,11-6,05(m, 1H), 3,68-3,59 (m, 4H), 3,56-3,49 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 2 (Ejemplo 186)
(S)-4-(fe/'c-butoxi)-2-(4-(5-cloro-2-(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-5-metoxi-2-oxopiridm-1(2H)-il)-N-(quinoxalm-6-il)butanamida 186
Figure imgf000149_0001
El compuesto 186a (80 mg, 132,65 emoles, preparado mediante un método dado a conocer en la solicitud de patente n° WO2017005725) se separó quiralmente (condiciones de separación: columna preparativa quiral: Daicel IE 20*250 mm, 5 ^m; fase móvil: etanol/n-hexano=40/60 (v/v), caudal: 15 ml/min). Se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título 186 (30 mg).
EM m/z (ESI): 603,2 [M+1].
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención de 9,362 minutos (columna cromatográfica: CHIRAL PAK IE 4.6*150 mm 5 ^m; fase móvil: n-hexano/etanol (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)=30/70 (v/v)).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 10,80 (s, 1H), 8,85-8,83 (m, 1H), 8,80-8,79 (m, 1H), 8,61-8,60 (m, 1H), 8,08-8,07 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,00-5,90 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,57-3,47 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,53-2,52 (m, 1H), 2,51-2,49 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 3H) 1,17 (s, 9H) ENSAYO BIOLÓGICO
La presente invención se describe adicionalmente en referencia a los ejemplos de ensayo siguientes, aunque los ejemplos no deben considerarse limitativos del alcance de la invención.
Los métodos experimentales en los ejemplos siguientes para los que no se indican condiciones específicas se llevarán a cabo según condiciones convencionales o condiciones recomendadas de las materias primas y el fabricante del producto. Los reactivos experimentales para los que no se indican fuentes específicas serán los reactivos convencionales generalmente adquiridos en el mercado.
Ejemplo de ensayo 1. Actividad biológica de los compuestos de la presente invención sobre la inhibición del factor XIa detectado mediante fotometría de absorción.
1. Métodos experimentales.
Enzima: proteasa de factor de coagulación XIa (Abcam, art. n° ab62411)
Sustrato: sustrato específico de factor de coagulación XIa (HYPHEN1310 med, art. n° Biophen cs-21(66)) Tampón: Tris-HCl 100 mM, NaCl 200mM, Tween20 al 0,02%, pH 7,4
2. Procedimiento experimental.
20 mM del compuesto de ensayo disueltos en DMSO al 100% se diluyeron a 200, 20, 2, 0,2, 0,02 y 0,002 ^M con DMSO al 100%; se añadió 1 ^l del compuesto a cada pocillo en una placa de 384 pocillos; los pocillos de blanco y de con tro l se sus titu ye ron po r D M S O . La p laca se cen trifu g ó para s e p a ra r el co m p u e s to al fondo . S e añ ad ie ro n 10 |jl (2 ,5 | jg /m l) de so lu c ió n de e n z im a F X Ia a ca d a po c illo y se a ñ a d ie ro n 10 j l de ta m p ó n al po c illo de b lanco . S e ce n trifu g ó la p laca pa ra se p a ra r al fo n d o la so luc ió n de enz im a .
Finalmente, se añadieron 10 j l de sustrato 2 mM a cada pocillo y la placa se centrifugó para separar la solución de sustrato al fondo.
La placa se incubó durante 10 minutos a 37°C; después, se midió la absorbancia a 405 nm. La absorbancia se ajustó a la curva con Graphpad y se obtuvo la IC50 tal como se muestra en la Tabla 1.
Table1: IC50 de los compuestos de la presente invención sobre la inhibición del factor Xla
Figure imgf000150_0001
Tabla 1 (continuación)
Figure imgf000151_0001
Tabla 1 (continuación)
Figure imgf000152_0002
Conclusión: los compuestos de la presente invención presentan efectos de inhibición significativos de FXIa.
Ejemplo de ensayo 2. Determinación del efecto anticoagulante in vitro de los compuestos de la presente invención sobre la sangre humana.
3. Materiales experimentales.
Plasma: se recogió sangre humana en tubos de recolección de sangre que no contenían anticoagulante; a continuación, se añadió citrato sódico al 3,8% (proporción en volumen de 1:9). Los tubos se centrifugaron a 2500 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente; a continuación, se recolectó el plasma y se almacenó a -80°C. Reactivos: reactivo TTPa (kit de ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada, SIEMENS, art. n° B4218-1), solución de cloruro cálcico.
Instrumento: analizador coagulación (SYSMEX, CA-500).
2. Ensayos experimentales.
El plasma separado se fundió a temperatura ambiente y se mezcló bien. Se diluyeron 10000 pM del compuesto de ensayo disueltos en DMSO al 100%, a 3000, 300, 200, 150, 75, 30, 10, 3, 0,3 pM con DMSO al 100% y el blanco fue DMSO al 100%. Se introdujo el reactivo, plasma y el compuesto en las posiciones correspondientes en el analizador de coagulación y se llevó a cabo la detección de TTPa del compuesto.
3. Análisis de los datos
El ajuste de la curva se llevó a cabo con Graphpad y se calculó la CT2, es decir, la concentración del compuesto correspondiente a 2 veces la TTPa del control de blanco.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: CT2 de efecto ani l n in vi r l m l r n inv n ión sobre sangre humana
Figure imgf000152_0001
Tabla 2 (continuación)
Figure imgf000153_0002
Tabla 3. Comparación de la CT2 de efecto anticoagulante in vitro de los compuestos de la presente invención con compuestos similares en las patentes publicadas sobre sangre humana.
Figure imgf000153_0001
Conclusión: puede observarse a partir de la Tabla 2 que los compuestos de la presente invención presentan un efecto anticoagulante significativo sobre la sangre humana. Puede observarse a partir de la Tabla 3 que el valor de CT2 del Ejemplo 114 de la presente invención es 4,5 veces el del Ejemplo comparativo 2 (Ejemplo 186). La diferencia estructural entre los dos compuestos sólo radica en que los sustituyentes en la posición R1 son diferentes, indicando totalmente que R1 en la fórmula (AI) si es -C(O)R7 presenta un efecto inesperado sobre el efecto anticoagulante de toda la estructura molecular.
Evaluación farmacocinética.
Ejemplo de ensayo 3. Ensayo farmacocinético de los compuestos de la presente invención.
1. Resumen.
Se utilizaron ratas como animales experimentales. Se determinó la concentración de fármaco en el plasma en diferentes puntos temporales mediante CL/EM/EM tras la administración intragástrica de los compuestos de los Ejemplos 5, 9, 11, 13, 29, 31, 80, 84, 108, 111, 114, 160, 171 y Ejemplo comparativo 1 en ratas. Se estudió el comportamiento farmacocinético de los compuestos de la presente invención y se evaluó en ratas.
2. Protocolo de ensayo.
2.1. Compuestos experimentales.
Compuestos de los Ejemplos 5, 9, 11, 13, 29, 31, 80, 84, 108, 111, 114, 160, 171 y Ejemplo comparativo 1.
2.2. Animales experimentales.
56 ratas Sprague-Dawley (SD) adultas sanas, la mitad macho y la mitad hembra, fueron adquiridas de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, con n° de licencia: SCXK (Shanghai) 2008-0016.
2.3 Preparación de los compuestos experimentales.
Ratas: Se pesó una determinada cantidad del compuesto de ensayo y se le añadió 5% en volumen de DMSO, 5% en volumen de Tween-80 y solución salina normal al 90% para preparar una solución clara y transparente, incolora 0,2 mg/ml.
2.4. Administración.
T ra s un pe rio do de ayu n o d u ra n te la noche , las ra tas S D rec ib ie ron po r v ía in tra g á s trica una d o s is de 2 ,0 m g /kg y un v o lu m e n de ad m in is tra c ió n de 10,0 m l/kg.
3. Procedimiento.
Las ratas recibieron por vía intragástrica los compuestos de ensayo de los Ejemplos 5, 9, 11, 13, 29, 31, 80, 84, 108, 111, 114, 160, 171 y Ejemplo comparativo 1. Se extrajo sangre (0,2 ml) del seno orbital antes de la administración y a las 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 11,0 y 24,0 horas después de la administración. Las muestras fueron almacenadas en tubos de anticoagulación con heparina y se centrifugaron durante 10 minutos a 3500 rpm a 4°C para separar el plasma sanguíneo. Las muestras de plasma se almacenaron a -20°C. Las ratas fueron alimentadas 2 horas después de la administración.
Se determinó el contenido del compuesto de ensayo en el plasma de las ratas después de la administración intragástrica de diferentes concentraciones del fármaco: se extrajeron 25 pl de plasma de rata en cada tiempo posterior a la administración y se le añadieron 30 pl (100 ng/ml) de la solución de estándar interno de camptotecina y 200 pl de acetonitrilo, se sometieron a agitación vertical durante 5 minutos y se centrifugaron durante 10 minutos (4000 rpm). Se extrajeron 3,0 pl del sobrenadante a partir de las muestras de plasma para el análisis de CL/EM/EM.
4. Resultados de parámetros farmacocinéticos.
Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de la presente invención en ratas se muestran a continuación.
Figure imgf000154_0001
Conclusion: la absorción farmacológica de los compuestos de la presente invención en ratas es buena, especialmente en la comparación del Ejemplo 84 con el Ejemplo comparativo 1 (Ejemplo 185); la diferencia de Cmax de los dos era 6,9 veces y la diferencia de AUC era de 7,5 veces. La diferencia estructural entre los dos se encuentra principalmente en la posición R1, es decir, la posición correspondiente en el Ejemplo 84 es un grupo acetilo y la posición correspondiente en el Ejemplo comparativo 1 es un grupo ciano, indicando totalmente que R1 en la fórmula (AI) de la presente invención si es -C(O)R7 mejora notablemente la absorción farmacológica del compuesto; por lo tanto, los compuestos de la presente invención presentan ventajas farmacocinéticas.
Ejemplo de ensayo 4. Determinación de los valores de TTPa y ensayo farmacocinético en monos Cynomolgus.
1. Objetivos experimentales.
Se utilizaron monos Cynomolgus como animales de ensayo y se midió el valor de TTPa en diferentes tiempos después de la administración oral del compuesto del Ejemplo 5 y el compuesto del Ejemplo 108 utilizando un analizador de coagulación, y se evaluaron las propiedades farmacodinámicas.
Se utilizaron monos Cynomolgus como animales de ensayo. Se determinó la concentración de fármaco en el plasma en diferentes puntos temporales mediante CL/EM/EM tras la administración por vía intragástrica de los compuestos de los Ejemplos 5 y 108 en monos Cynomolgus. Se estudió el comportamiento farmacocinético de los compuestos de la presente invención y se evaluó en monos Cynomolgus.
2. Animales experimentales.
Se adquirieron seis monos Cynomolgus (101, 102, 103, 201,202 y 203) de Guangxi Xiongsen Primate Experimental Animal Breeding Development Co., Ltd.
3. Compuestos experimentales.
Compuestos de los Ejemplos 5 y 108.
4. Preparación de compuestos experimentales.
Se pesó una determinada cantidad del compuesto de ensayo y se le añadió 2% en volumen de DMSO, 78% en volumen de PEG400 y 20% de CMC-Na (al 0,5%) para preparar una solución clara y transparente, incolora de 3,0 mg/ml.
5. Administración.
Tras un periodo de ayuno durante la noche, los monos Cynomolgus recibieron la administración intragástrica de una dosis de 15,0 mg/kg y un volumen de administración de 5,0 ml/kg.
6. Protocolo de ensayo para la determinación del valor de TTPa en monos Cynomolgus.
6.1. Materiales experimentales.
Reactivos: Reactivo de TTPa (kit de ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada, SIEMENS, art. n° B4218-1), PEG-400 y CMC-Na;
Instrumento: analizador de coagulación (SYSMEX, CA-500).
6.2. Recolección y procesamiento de muestras de plasma de TTPa.
Se extrajo sangre antes de la administración y 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas y 12 horas después de la administración. Se extrajeron aproximadamente 1,8 ml de sangre mediante punción de la vena femoral en cada animal en cada ocasión. Se añadió citrato sódico anticoagulado. Tras recoger la muestra de sangre, se introdujo en un tubo de centrífuga preetiquetado y se separó el plasma mediante centrifugación (condiciones de centrifugación: 3500 rpm, 10 minutos, 2-8°C). El plasma se almacenó en una nevera a -80°C para el ensayo de TTPa.
6.3. Resultados de ensayo de TTPa en monos Cynomolgus.
Tabla 4. Resultados de determinación del valor de TTPa de los compuestos de la presente invención en monos
Cynomolgus
Figure imgf000155_0001
Conclusión: Los compuestos de la presente invención presentaron una prolongación significativa del valor de TTPa en monos Cynomolgus, indicando que los compuestos de la presente invención poseen un buen efecto anticoagulante.
7. Protocolo experimental del ensayo farmacocinético en monos Cynomolgus.
7.1. Procedimiento experimental.
En monos Cynomolgus se administraron por vía intragástrica los compuestos de los Ejemplos 5 y 9. Se extrajo 1,0 ml de sangre de la vena de la extremidad anterior antes de la administración y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 , 8, 12 y 24 horas después de la administración. Las muestras se almacenaron en tubos anticoagulación con heparina y se centrifugaron durante 10 minutos a 3500 rpm para separar el plasma sanguíneo. Las muestras de plasma se almacenaron a -80°C. Las ratas fueron alimentadas 2 horas después de la administración.
Se determinó el contenido de compuesto de ensayo en el plasma de monos Cynomolgus tras la administración intragástrica de diferentes concentraciones del fármaco: se extrajeron 25 j l de plasma de mono Cynomolgus en cada tiempo posterior a la administración y se añadieron 30 j l (100 ng/ml) de solución de estándar interno de camptotecina y 225 j l de acetonitrilo, se sometieron a agitación vertical durante 5 minutos y se centrifugaron durante 10 minutos (4000 rpm). Se extrajo 1,0 j l del sobrenadante a partir de las muestras de plasma para el análisis de CL/EM/EM. 7.2. Resultados de parámetros farmacocinéticos en monos Cynomolgus.
Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de la presente invención en monos Cynomolgus se muestran a continuación.
Figure imgf000156_0001
Conclusión: los compuestos de la presente invención presentan buena absorción farmacológica en monos Cynomolgus y poseen ventajas farmacocinéticas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (AI):
    Figure imgf000157_0001
    o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que:
    el anillo A es un arilo o un heteroarilo,
    R1 es -C(O)R7,
    cada R2 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
    R3 es alcoxi, en el que el alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio y halógeno,
    R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos R9,
    cada R5 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, oxo, halógeno, halolaquilo, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterocililo, arilo, heteroarilo, -C(O)R8, - C(O)OR8, -NHC(O)R8, -NHC(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, - C ^ N R ^ R 11, -C(O)OCH(R10)R11 y -S(O)mR8, en el que el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NR10R11 y -NHC(O)OR8, R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo y cicloalquilo, en el que el alquilo y cicloalquilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo y cicloalquilo,
    R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocililo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterocililo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocililo, -NHC(O)R12y R13,
    R10 y R11 son idénticos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR8 y -OC(O)OR12, en el que el cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, oxo, amino, nitro, ciano, hidroxi e hidroxialquilo,
    R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
    R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi y heterociclilo, n es 0, 1,2,3 o 4,
    m es 0 , 1 o 2 , y
    s es 0, 1,2,3 o 4.
    Compuesto de fórmula (AI) según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000158_0001
    o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que:
    L1 es alquileno, en el que el alquileno se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos o deuterios, R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocililo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterocililo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, -NHC(O)R12 y R13,
    R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
    R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi y heterociclilo, y el anillo A, R1~R3, R5, n y s son tal como se define en la reivindicación 1.
    Compuesto de fórmula (AI) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que es un compuesto de fórmula (Iaa):
    Figure imgf000158_0002
    o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que:
    el anillo A, L1, R1~R3, R5~R6, n y s son tal como se define en la reivindicación 2.
    Compuesto de fórmula (AI) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que:
    Figure imgf000158_0003
    se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    Figure imgf000159_0002
    en la que R5 y s son tal como se define en la reivindicación 1.
    Compuesto de fórmula (AI) según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 4, que es un compuesto de fórmula (II):
    Figure imgf000159_0001
    en la que:
    R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y haloalquilo, en el que el alquilo y cicloalquilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo y cicloalquilo, y
    L1, R2, R3, R5, R6 y n son tal como se define en la reivindicación 2.
    Compuesto de fórmula (AI) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R5 es idéntico o diferente, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxi, -C(O)OR8, - NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 y -S(O)mR8; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi y amino; R10 y R11 son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR8y -OC(O)OR12, en el que el cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, oxo, amino, nitro, ciano, hidroxi e hidroxialquilo, y R12 es alquilo.
    Compuesto de fórmula (AI) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , que es un compuesto de fórmula (III):
    Figure imgf000160_0001
    en la que:
    cada R5 es idéntico o diferente, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxi, -C(O)OR8, - NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 y -S(O)mR8; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi y amino; R10y R11 son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR8 y -OC(O)OR12, en el que el cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, oxo, amino, nitro, ciano, hidroxi e hidroxialquilo, y R12 es alquilo,
    R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y haloalquilo, en el que el alquilo y cicloalquilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo y cicloalquilo, y
    L1, R2, R3, R6, R6 y n son tal como se define en la reivindicación 2.
    Compuesto de fórmula (AI) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es un compuesto de fórmula (IV):
    Figure imgf000160_0002
    en la que:
    L1, R2, R3, R6, R7 y n son tal como se define en la reivindicación 7.
    Compuesto de fórmula (AI) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que R2 es halógeno, y n es 0 , 1 o 2.
    Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en el que L1 es -(CR142)x-, x es un número entero entre 1 y 4; R14 es hidrógeno o deuterio; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalqulo, heterociclilo, -NHC(O)R12y R13; R12 es alquilo o cicloalquilo; R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano e hidroxi,
    preferentemente, en el que L1 es -CH2- o -CD2-; R6 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, -NHC(O)R12y R13; R12 es alquilo o cicloalquilo; R13 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno opcionalmente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, nitro, ciano e hidroxi,
    más preferentemente, en el que L1 es -CH2CH2-, y R6 es alquilo, alcoxi o cicloalquiloxi.
    Compuesto de fórmula (AI) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000161_0001
    Figure imgf000162_0001
    Figure imgf000163_0001
    Figure imgf000164_0001
    Figure imgf000165_0001
    Figure imgf000166_0001
    Figure imgf000167_0001
    Figure imgf000168_0001
    Figure imgf000169_0001
    Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (AI) según la reivindicación 1, que comprende una etapa de:
    Figure imgf000169_0002
    condensar un compuesto de fórmula (AI-A) con un compuesto de fórmula (AI-B) o un hidrocloruro del mismo bajo una condición alcalina, opcionalmente hidrolizando el producto de condensación bajo condición alcalina a fin de obtener un compuesto de fórmula (AI),
    en la que: el anillo A, R1~R5, n y s son tal como se define en la reivindicación 1.
    Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2, que comprende una etapa de:
    Figure imgf000170_0001
    condensar un compuesto de fórmula (I-A) con un compuesto de fórmula (AI-B) o un hidrocloruro del mismo bajo una condición alcalina, opcionalmente hidrolizando el producto de condensación bajo una condición alcalina a fin de obtener un compuesto de fórmula (I),
    en la que: el anillo A, L1, R1~R3, R5~R6, n y s son tal como se define en la reivindicación 2.
    Composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
    Compuesto de fórmula (AI), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la composición farmacéutica según la reivindicación 14 para la utilización en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, en el que la enfermedad cardiovascular es preferentemente una enfermedad tromboembólica y más preferentemente, infarto de miocardio, angina de pecho, angioplastia o reoclusión y restenosis tras derivación de la arteria coronaria aórtica, coagulación intravascular diseminada, ictus, ataque isquémico transitorio, enfermedad oclusiva arterial periférica, embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda.
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