DE69922703T2 - Ureido-thiobuttersäurederivate als ppar-agonisten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue PPAR-alpha-aktivierende Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendungen der Verbindungen als Therapeutika.
  • Fettsucht kann als ein Zustand übermäßiger Ansammlung von Körperfett beschrieben werden und wird weithin als ein großes öffentliches Gesundheitsproblem betrachtet. Die Behandlung von Fettsucht bleibt ein Problem.
  • Bestimmte Fibratverbindungen werden in WO 92/10468 beschrieben. Solche Verbindungen sollen nützlich in der Prophylaxe und Behandlung von Atherosklerose sein.
  • WO 95/18533 beschreibt Verfahren zur Identifizierung von Aktivatoren und Antagonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors ("PPAR") und Aktivatoren des Retinolsäurerezeptor-gamma. Die Offenbarung erörtert die Behandlung von Fettsucht.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Kurz gesagt stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt Verbindungen der Formel (1) und Ester, Salze und physiologisch funktionelle Derivate davon bereit:
    Figure 00010001
    worin m 0 bis 20 ist, R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und:
    Figure 00020001
    besteht, und R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
    Figure 00020002
    besteht, worin y 0, 1 oder 2 ist, alk jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, jede R-Gruppe unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, -NO2, Phenyl, lineares oder verzweigtes Alkyl oder Fluoralkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und Heteroatome enthalten kann, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und funktionelle Gruppe enthalten kann, wie Keton oder Ester, oder Cycloalkyl, das 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, ist oder zwei R-Gruppen, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen aliphatischen oder aromatischen Ring oder ein Mehrringsystem bilden können, und worin jeder dargestellte Ring nicht mehr als 3 alk-Gruppen oder R-Gruppen aufweist, die nicht Wasserstoff sind. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (1) PPAR-alpha-aktivierende Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel (1) sind allgemein PPAR-alpha-aktivierende Verbindungen und sind deshalb nützlich in der Behandlung einer/eines PPAR-alpha-vermittelten Krankheit, Risikofaktors oder Zustands, insbesondere von Fettsucht und Dyslipidämie. Deshalb wird in einem anderen Aspekt der Erfindung die Verwendung einer PPAR-alpha-aktivierenden Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer/eines PPAR-alpha-vermittelten Krankheit, Risikofaktors oder Zustands bereitgestellt, insbesondere von Fettsucht und Dyslipidämie.
  • Die Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (1) zur Verwendung in der Therapie und eine Verbindung der Formel (1) umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen bereit.
  • Die Erfindung stellt ebenfalls Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung bereit.
  • Wie hier verwendet, wenn nichts anderes angegeben wird, können der Begriff Alkyl oder Worte, die die Begriffe enthalten, wie Fluoralkyl, entweder geradkettig oder verzweigtkettig sein. Zum Beispiel kann eine 3-C-Alkylgruppe entweder n-Propyl oder i-Propyl sein.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (1) PPAR-alpha-aktivierende Verbindungen. Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, die zusätzlich dazu, dass sie PPAR-alpha-aktivierende Verbindungen sind, selektive Aktivatoren von PPAR-alpha sind. Mit "PPAR-aktivierende Verbindung" oder "PPAR-Aktiviator" oder dergleichen sind diejenigen Verbindungen gemeint, die eine 50%ige Aktivierung von humanem PPAR-("hPPAR")-alpha (im nachfolgend beschriebenen Transfektionstest) bei Konzentrationen von 10–5 M oder weniger erreichen, wie exemplarisch in den Ausführungsbeispielen dargestellt. Mit selektiv sind diejenigen Verbindungen gemeint, die selektiv PPAR-alpha gegenüber PPAR-gamma aktivieren, so dass das Verhältnis
    Figure 00030001
    wenigstens 10 ist, wie exemplarisch in den Ausführungsbeispielen dargestellt. Am meisten bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, so dass dieses Verhältnis wenigstens 100 ist.
  • Bevorzugt hat jedes R6 und R8 nicht mehr als zwei R-Gruppen und nicht mehr als zwei alk-Gruppen, die von Wasserstoff verschieden sind. Am meisten bevorzugt sind alle R-Gruppen und alle alk-Gruppen Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin y 0 ist, m von 0 bis 6 ist und jedes alk und jede R-Gruppe Wasserstoff ist.
  • Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel (1) sind:
    2-(4-(2-(1-(4-Biphenylethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure,
    2-(4-(2-(1-(2-(4-Morpholinophenyl)ethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)-phenylthio)-2-methylpropionsäure,
    2-(4-(2-(1-(Cyclohexanbutyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure,
    2-(4-(2-(1-Heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure,
    2-(4-(2-(1-(2-Chlor-4-(2-trifluormethylphenyl)phenylmethyl)-3-(cyclohexyl)ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure
    und Ester, Salze und physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind:
    2-(4-(2-(1-(4-Biphenylethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure,
    2-(4-(2-(1-(2-(4-Morpholinophenyl)ethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure,
    2-(4-(2-(1-(Cyclohexanbutyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure
    und Ester, Salze und physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auf einer Vielzahl von Wegen hergestellt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel (1) durch Umsetzen der Verbindungen der Formeln (2), (3) und (4) hergestellt werden,
    Figure 00040001
    um erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1) zu ergeben, worin R6, R8 und m wie oben definiert sind. Synthetische Wege werden ebenfalls in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen veranschaulicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden. Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel (1) sind diejenigen, die physiologisch akzeptabel sind. Jedoch sind nicht-physiologisch akzeptable Salze im Umfang der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als Zwischenstufen in der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer physiologisch akzeptablen Salze und physiologisch funktionellen Derivate.
  • Die hier bezeichneten "physiologisch funktionellen Derivate" sind Verbindungen, die in vivo zu einer Verbindung der Formel (1) oder einem seiner physiologisch akzeptablen Salze umgewandelt werden.
  • Viele der Verbindungen dieser Erfindung werden ein oder mehrere Stereozentren enthalten. Die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Stereoisomere, Tautomere und geometrischen Isomere der Verbindungen ein, einschließlich optisch angereicherter Zusammensetzungen sowie der racemischen Mischungen. Wenn eine enantiomerenangereicherten Zusammensetzung gewünscht ist, kann sie entweder durch Auftrennung des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese aus entweder isomerreinem Ausgangsmaterial oder jeder zweckmäßigen Zwischenstufe erhalten werden. Die Auftrennung des Endprodukts, einer Zwischenstufe oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes geeignete Verfahren bewirkt werden. Siehe z.B. "Stereochemistry of Carbon Compounds", E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents", S. H. Wilen.
  • Der Verweis auf die "Behandlung" schließt die Prophylaxe sowie die Behandlung etablierter Krankheiten oder Symptome ein. Außerdem wird man einsehen, dass die zur Verwendung in der Behandlung erforderliche Menge einer Verbindung der Erfindung mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird.
  • PPAR-alpha, -gamma und -delta sind anerkannte Untertypen von PPARs. Die PPARs sind dafür bekannt, an ihre Zielgene als Heterodimere mit RXR zu binden. Die vorliegende Erfindung stellt PPAR-alpha-aktivierende Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung von Fettsucht, Dyslipidämie und anderen PPAR-alpha-vermittelten Krankheiten, Zuständen oder Risikofaktoren bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung PPAR-alpha-Aktivatoren bereit, die nützlich in der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, Fettsucht, Entzündung, Krebs, Psoriasis, Pankreatitis und verschiedenen Krankheits-Risikofaktoren sind. Am meisten bevorzugt sind die PPAR-alpha-Aktivatoren selektiv. Krankheits-Risikofaktoren können Dyslipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie einschließen. Siehe z.B. K. M. Anderson et al., An Updated Coronary Risk Profile, AHA Medical/Scientific Statement Science Advisory, Bd. 83, S. 356-362 (1991), W. P. Castilli, The Triglyceride Issue: A View From Farmingham, Am. Heart J., Bd. 112, S. 432-437 (1986), M. Austin, Plasma Triglyceride and Coronary Heart Disease, Arteriosclerosis and Thrombosis, Bd. 11, S. 2-14 (1991) und J. J. Genest et al., Prevalence of Familial Lipoprotein Disorders in Pa tents With Premature Coronary Artery Disease, Bd. 85, S. 2025-2033 (1992). Es wurde gezeigt, dass PPAR-alpha-Agonisten Antitumoraktivität besitzen. Siehe z.B. Samid et al., Biochem. Pharmacol. (1996) 52, 659-667. Es wurde gezeigt, dass PPAR-alpha-Agonisten antiinflammatorische Aktivität besitzen. Siehe z.B. Wahli et al., Nature (1996) 384, 39-43. Es wurde gezeigt, dass PPAR-alpha-Agonisten antiatherosklerotische Aktivität besitzen. Siehe z.B. Staels et al., Nature (1998) 790.
  • Ein anerkanntes klinisches und epidemiologisches Maß zur Klassifikation von Fettsucht ist der "Body Mass Index" (BMI), der als Gewicht in kg geteilt durch das Quadrat der Größe in Metern definiert ist. Typischerweise wird ein BMI von 25-30 als Übergewicht und von >30 als Fettsucht betrachtet. Die erfindungsgemäße Behandlung betrifft allgemein eine Verringerung des BMI auf weniger als ca. 29 bis 31. Die Fachleute werden jedoch einsehen, dass Fettsucht inhärent schwierig zu klassifizieren ist und dass der Grenzwert für die Definition von Fettsucht notwendigerweise willkürlich ist, teilweise weil Körperfettheit ein Kontinuum ist. Jedoch verhindert die erfindungsgemäße Behandlung allgemein Fettsucht in wünschenswerter Weise oder lindert sie in einem Ausmaß, durch das sie nicht mehr ein wesentliches Gesundheitsrisiko für den Patienten darstellt.
  • Die Menge eines PPAR-alpha-Aktivators, die zum Erreichen der gewünschten biologischen Wirkung erforderlich ist, wird natürlich von einer Anzahl von Faktoren abhängen, z.B. vom Verabreichungsmodus und dem genauen klinischen Zustand des Empfängers. Allgemein wird die tägliche Dosis im Bereich von 0,01 mg – 1 g/kg sein, typischerweise 0,1 – 100 mg/kg. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,001 mg bis 0,1 g/kg sein, typisch 0,01 mg bis 10 mg/kg, die zweckmäßig als Infusion von 0,1 μg bis 1 mg pro min verabreicht werden kann. Infusionsflüssigkeiten, die für diesen Zweck geeignet sind, können z.B. 0,01 μg bis 0,1 mg pro Milliliter enthalten. Einheitsdosen können z.B. 0,01 μg bis 1 g eines PPAR-alpha-Aktivators enthalten. Daher können Ampullen zur Injektion z.B. 0,01 μg bis 0,1 g enthalten, und oral verabreichbare Einheitsdosis-Formulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, können z.B. 0,1 mg bis 1 g enthalten.
  • Eine Verbindung dieser Erfindung kann in der Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands als Verbindung als solche eingesetzt werden, aber wird vorzugsweise mit einem akzeptablen Träger in einer pharmazeutischen Formulierung angeboten. Der Träger muss natürlich in dem Sinne akzeptabel sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist, und darf nicht nachteilig für den Empfänger sein. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird bevorzugt mit dem Aktivator als Einheitsdosis-Formulierung formuliert, z.B. als eine Tablette, die 0,05 bis 95 Gew.-% des Aktivators enthalten kann.
  • Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, rektalen, topischen, bukkalen (z.B. sublingualen) und parenteralen (z.B. subkutanen, intramuskulären, intradermalen oder intravenösen) Verabreichung geeignet sind.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können in diskreten Einheiten angeboten werden, wie Kapseln, Kachets, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine vorher festgelegte Menge eines PPAR-alpha-Aktivators enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Vermischen des aktiven PPAR-alpha-Aktivators mit einem flüssigen oder fein verteilten festen Träger oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produktes hergestellt. Zum Beispiel kann eine Tablette durch Verpressen oder Formen eines Pulvers oder von Granalien des PPAR-alpha-Aktivators, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen, hergestellt werden. Verpresste Tabletten können durch Verpressen der Verbindung in frei fließender Form, wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel und/oder oberflächenaktiven/Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten pulverförmigen Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Zur bukkalen (sublingualen) Verabreichung geeignete Formulierungen schließen Lutschtabletten ein, die einen PPAR-alpha-Aktivator in einer aromatisierten Basis umfassen, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragantgummi, und Pastillen, die den Aktivator in einer inerten Basis umfassen, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen zweckmäßig sterile wässrige Zubereitungen eines PPAR-alpha-Aktivators, die bevorzugt isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden bevorzugt intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung ebenfalls mittels subkutaner, intramuskulärer oder intradermaler Injektion bewirkt werden kann. Solche Zubereitungen können zweckmäßig durch Vermischen des Aktivators mit Wasser und Ein stellen der resultierenden Lösung als steril und isotonisch zum Blut hergestellt werden. Erfindungsgemäße injizierbare Zusammensetzungen werden allgemein 0,1 bis 5 % G/G des Aktivators enthalten.
  • Zur rektalen Verabreichung geeignete Formulierungen werden bevorzugt als Einheitsdosis-Suppositorien angeboten. Diese können durch Vermischen eines PPAR-alpha-Aktivators mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, z.B. Kakaobutter, und anschließendes Formen der resultierenden Mischung hergestellt werden.
  • Zur topischen Anwendung auf die Haut geeignete Formulierungen nehmen bevorzugt die Form einer Salbe, Creme, Lotion, Paste, eines Gels, eines Sprays, eines Aerosols oder Öls an. Träger, die verwendet werden können, schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen aus zwei oder mehreren daraus ein. Der PPAR-alpha-Aktivator ist allgemein in einer Konzentration von 0,1 bis 15 % G/G der Zusammensetzung vorhanden, z.B. von 0,5 bis 2 %.
  • Experimenteller Abschnitt
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben, aber nicht zu ihrer Beschränkung. Jedes der folgenden Beispiele der Erfindung zeigte 50 % Aktivierung von hPPAR-alpha bei Konzentrationen von 10–5 M oder weniger und ist deshalb ein Aktiviator von hPPAR-alpha. Es ist möglich, eine große Vielzahl der Verbindungen der Formel (1) unter Verwendung von standardmäßigen Festphasen-Syntheseverfahren herzustellen, wie durch die in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen veranschaulichten. Die hergestellten Verbindungen können dann leicht auf Aktivität und Selektivität unter Verwendung des nachfolgend beschriebenen Transfektionstests durchmustert werden. Durch Verwendung dieser Techniken kann man leicht bestimmen, welche Verbindungen der Formel (1) Aktivatoren von PPAR-alpha sind, und welche Verbindungen der Formel (1) selektive Aktivatoren von PPAR-alpha sind. Zusätzlich kann der nachfolgend beschriebene hocheffiziente Bindungstest verwendet werden, um schnell große Mengen von Verbindungen einer Vordurchmusterung zu unterziehen, und diejenigen Verbindungen, von denen gezeigt wird, dass sie binden, können dann auf Aktivität und Selektivität durchmustert werden.
  • Zwischenstufe 1
  • t-Butyl-2-(4-bromphenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Mischung aus 4-Bromthiophenol (100 g; 0,53 mol) und Kaliumhydroxid (29,5 g; 0,53 mol) in Ethanol (1000 ml) wurde gerührt, bis das gesamte Material aufgelöst war. t-Butyl-2-bromisobutyrat (117,6 g; 0,53 mol) wurde über 30 min zugetropft, wobei die Temperatur unter 55°C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde für 1 h refluxiert und auf 23°C abgekühlt. Die Ausfällung (KBr) wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (1000 ml) und Methylenchlorid (500 ml) aufgetrennt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu liefern. Kristallisation aus Hexan ergab einen weißen Feststoff (119,85 g; 68 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,41 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 1,40 (s, 15H).
  • Zwischenstufe 2
  • t-Butyl-2-(4-(2-phthalimidoethenyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 1 (50 g; 150 mmol), N-Vinylphthalimid (27,2 g; 157 mmol), Palladiumacetat (1,68 g; 7,5 mmol), Tri-o-tolylphosphin (3,07 g; 15 mmol) und Triethylamin (42 ml) in einem versiegelten Rohr wurde vorsichtig erwärmt, bis alle Feststoffe aufgelöst waren, und dann für 15 h auf 110°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen 2N HCl (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) aufgetrennt und durch Celite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von EtOAc-Hexan-CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, um einen gelben Feststoff zu liefern (43,14 g; 68 a).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (dd, 2H, J = 3,3 Hz, J' = 5,4 Hz), 7,76 (dd, 2H, J = 3,3 Hz, J' = 5,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 1,45 (s, 6H), 1,43 (s, 9H).
  • Zwischenstufe 3
  • t-Butyl-2-(4-(2-phthalimidoethyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 2 (43,1 g; 100 mmol) in THF (600 ml) wurde zu einer Suspension aus Wilkinson-Katalysator (Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid) (5 g) in Ethanol (100 ml) gegeben und die Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre (20 psi) für 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von EtOAc-Hexan-CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, um einen hellbraunen Feststoff zu liefern (37 g).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,82 (dd, 2H, J = 3,4 Hz, J' = 5,6 Hz), 7,70 (dd, 2H, J = 3,4 Hz, J' = 5,6 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,39 (s, 6H).
  • Zwischenstufe 4
  • t-Butyl-2-(4-(2-aminoethyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 3 (29,3 g; 69 mmol) in Ethanol (500 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (20 g; 350 mmol) behandelt und die resultierende Mischung für 1 h refluxiert und für 15 h bei 23°C stehen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen 1N NaOH (150 ml) und Ether (1300 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1N NaOH (100 ml) Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um ein Öl zu liefern (19,9 g; 97 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,42 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,98 (br, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (br, 2H), 1,41 (s, 15H).
  • Zwischenstufe 5
  • t-Butyl-2-(4-(2-(fluoren-9-ylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 4 (37,9 g; 130 mmol) in Dioxan (100 ml) wurde mit einer Lösung aus Natriumcarbonat (13,6 g; 130 mmol) in Wasser (200 ml) gefolgt von einer Aufschlämmung aus Fmoc-OSu (43,3 g; 130 mmol) in Dioxan (100 ml) behandelt, und die Mischung wurde bei 23°C für 5 h gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 1N HCl angesäuert. Das organische Material wurde mit CH2Cl2 (2 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 15 und dann 20 % EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um einen Gummi zu liefern (49,3 g; 79 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,77 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,77 (m, 1H), 4,42 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 4,21 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,44 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,44 (s, 6H), 1,42 (s, 9H).
  • Zwischenstufe 6
  • 2-(4-(2-(Fluoren-9-ylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 5 (27,1 g; 52 mmol) in TFA (135 ml) und CH2Cl2 (135 ml) wurde für 5 h bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 150 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um einen niedrig schmelzenden Feststoff zu liefern (22,9 g; 95 %). 1H-NMR (CDCl3; verkompliziert durch Rotamere): δ 9,25 (br, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,88 (br, 0,6H), 4,54 (br, 0,4H), 4,40 (d, 1,2H, J = 6,8 Hz), 4,19 (t, 0,8H, J = 6,8 Hz), 3,43 (q, 1,2H, J = 6,4 Hz), 3,17 (br, 0,8H), 2,80 (t, 1,2H, J = 7,2 Hz), 2,53 (br, 0,8 Hz), 1,50 (s, 6H).
    Analyse gefunden: C 68,97; H 6,04; N 2,95. C27H27NO4S·0,5H2O
    erfordert : C 68,91; H 6,00; N 2,98 %.
  • Zwischenstufe 7
  • Zwischenstufe 6, geladen auf SASRIN®-Harz
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 6 (9,66 g, 20,93 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (256 mg; 2,093 mmol) und Diisopropylcarbodiimid (2,635 g, 20,88 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde für 10 min bei 23°C gerührt. SASRIN®-Harz (4,7 g; 0,89 mmol/g; 4,186 mmol) wurde hinzugegeben und die resultierende Lösung für 1,5 h bei 23°C gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) gewaschen, dann in CH2Cl2 (40 ml) suspendiert und mit Diisopropylethylamin (7 ml) und Isovaleriansäureanhydrid (4 ml) behandelt. Nach Rühren bei 23°C für 1 h wurde das Harz abfiltriert und mit CH2Cl2 (3 × 75 ml), DMF (3 × 75 ml), MeOH (3 × 75 ml) und dann CH2Cl2 (3 × 75 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Harzbeladung wurde durch Standard-FMOC-Analyse (0,3-0,43 mmol/g) bestimmt.
  • Zwischenstufe 8
  • t-Butyl-N-(cyclohexylbutanoyl)-2-(4-(2-aminoethyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 4 (77 g; 260,6 mmol) und Cyclohexanbutansäure (66,55 g; 390,9 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde mit HOBT·H2O (20 g; 130,7 mmol) und Diisopropylcarbodiimid (112,6 g; 521,2 mmol) behandelt und die resultierende Lösung bei 23°C für 15 h gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 1N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 20 % EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff zu liefern (100,7 g; 86 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,42 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,87 (br s, 1H), 3,49 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,12 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,73-1,52 (m, 7H), 1,41 (s, 15H), 1,26-1,07 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
  • Zwischenstufe 9
  • t-Butyl-2-(4-(2-(cyclohexylbutylamino)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 8 (5 g; 5,92 mmol) in THF (50 ml) wurde mit einer 1M Lösung von Boran in THF (40 ml; 40 mmol) behandelt und die Mischung bei 23°C für 15 h stehen gelassen. Überschüssiges Boran wurde durch vorsichtige Zugabe von n-Butanol (20 ml) zerstört und die resultierende Lösung für 2 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von EtOAc und dann 10 % MeOH-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um ein Öl zu liefern (3,78 g; 66 o).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,41 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,84 (m, 4H), 2,61 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,05 (br, 1H), 1,65 (m, 6H), 1,41 (s, 15H), 1,33-1,07 (m, 6H), 0,82 (m, 2H).
  • Zwischenstufe 10
  • t-Butyl-2-(4-(2-(1-(Cyclohexanbutyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 9 (5 g; 11,5 mmol) und Cyclohexylisocyanat (1,73 g; 13,8 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde für 18 h bei 23°C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 10 % EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff zu liefern (5,3 g; 83 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,61 (m, 1H), 3,39 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,90 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 8H), 1,92 (s, 15H), 1,50-0,96 (m, 15H), 0,85 (m, 2H).
  • Beispiel 1
  • 2-(4-(2-(1-(Cyclohexanbutyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 9 (5 g; 8,96 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) und TFA (40 ml) wurde für 4 h bei 23°C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen halbfesten Stoff zu liefern, der durch Chromatographie unter Verwendung von 5-20 % MeOH-CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt wurde, um einen weißen Feststoff zu liefern (3,7 g; 82 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,05 (br, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,28 (br, 1H), 3,63 (br s, 1H), 3,91 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,89 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 8H), 1,42 (s, 6H), 1,52-0,95 (m, 15H), 0,85 (m, 2H).
  • Das folgende Beispiel wurde unter Verwendung der für die Herstellung von Beispiel 1 umrissenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 2
  • 2-(4-(2-(1-(4-Biphenylethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure
  • Allgemeines Verfahren
  • Allgemeines Festphasen-Syntheseverfahren zur Herstellung von 2-(4-(2-(substituiertes Ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäuren
  • 40 mg Zwischenstufe 7 (0,43 mmol/g) wurden in 1 ml von 20 % Piperidin in DMF für 30 min suspendiert. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit DMF, CH2Cl2, MeOH, CH2Cl2, THF und DMF gewaschen. Eine Lösung aus einer Carbonsäure (1M in DMF, 0,17 ml), HOBT (1M in DMF, 0,17 ml) und DIC (1M in DMF, 0,17 ml) wurden hinzugegeben. Die Suspension wurde vermischt und dann bei Raumtemperatur für 2 h stehen gelassen. Die Lösung wurde abgelassen, und das Harz wurde mit DMF, CH2Cl2, MeOH, CH2Cl2 und THF gewaschen. Eine Lösung aus BH3·THF (1M in THF, 0,52 ml) wurde hinzugegeben. Die Suspension wurde vermischt dann bei Raumtemperatur für 18 h stehen gelassen. Die Lösung wurde abgelassen, und das Harz wurde mit THF, CH2Cl2, DMF, MeOH, CH2Cl2 gewaschen. Eine Lösung aus Isocyanat (1M in DMF, 0,52 ml) wurde hinzugegeben. Die Suspension wurde vermischt und dann bei Raumtemperatur für 18 h stehen gelassen. Die Lösung wurde abgelassen, und das Harz wurde mit DMF, CH2Cl2, MeOH, CH2Cl2, THF und CH2Cl2 gewaschen. Das resultierende Harz wurde in 1 ml von 10 o TFA in CH2Cl2 für 30 min suspendiert. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, um die 2-(4-(2-(substituiertes Ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure zu liefern.
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde das folgende Beispiel aus Zwischenstufe 7 synthetisiert.
  • Beispiel 3
  • 2-(4-(2-(1-(2-Chlor-4-(2-trifluormethylphenyl)phenylmethyl)-3-(cyclohexyl)-ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure
  • Zwischenstufe 11
  • 2-(4-(2-(Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
  • Eine Lösung aus 4-(2-(Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenol (5,74 g; 21,16 mmol) in 2-Butanon (17 ml) und Chloroform (6 g) wurde zu einer Mischung aus Natriumhydroxid (9,0 g; 225 mmol) und 2-Butanon (67 ml) getropft, während die Reaktionstemperatur auf unter 30°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 30°C für 4 h gerührt. Ether (100 ml) wurde hinzugegeben, und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit Ether (100 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (70 ml) gelöst und etwaiger verbleibender Ether durch Verdampfen entfernt. 1N Salzsäure wurde zur Einstellung des pH auf 1 hinzugegeben, und das resultierende Öl wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um ein gelbes Öl zu liefern (3,82 g; 49 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,26 (s, 5H), 7,09 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,75 (br s, 1H), 3,42-3,44 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 2,6 Hz).
    Massenspektrometrie ES–, me/e (M+H)+ = 372.
  • Zwischenstufe 12
  • Methyl-2-(4-(2-(phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 11 (2,0 g; 5,38 mmol) in Dimethylformamid (12 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,23 g; 16,14 mmol) und Methyliodid (1,54 g; 10,76 mmol) behandelt und die resultierende Mischung für 2 h bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der aufgefangene Feststoff wurde mit Ethylacetat (70 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung (4 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan und dann 33 % Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein farbloses Öl zu liefern (1,27 g; 61 %).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,31 (m, 5H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,86 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Massenspektrometrie ES+, m/e (M+Na)+ = 408.
  • Zwischenstufe 13
  • Methyl-2-(4-(2-aminoethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat-Acetatsalz
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 12 (1,27 g; 3,29 mmol) in Methanol (50 ml) und Essigsäure (0,4 g) wurde mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) für 2 h geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein gelbes Öl in quantitativer Ausbeute (1,04 g) zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 2H; J = 8,4 Hz), 6,70 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (br s, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz). Massenspektrometrie ES+, m/e (M+H)+ = 252.
  • Zwischenstufe 14
  • Methyl-2-(4-(2-(2,4-dinitrophenylsulfonylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 13 (2 g; 6,42 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (5 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um die freie Base als gelbes Öl zu liefern (1,61 g; 100%). Dieses wurde in CH2Cl2 (40 ml) gelöst und mit Pyridin (0,45 g; 5,61 mmol) und 2,4-Dinitrophenylsulfonylchlorid (1,5 g; 5,61 mmol) behandelt, und die Mischung wurde für 3 h bei 23°C gerührt. Wasser (60 ml) wurde hinzugegeben und die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser (3 × 40 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 15-20 % EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um einen hellgelben Feststoff zu liefern (1,38 g; 51 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,49 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J' = 2,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,48 (q, 2H, J = 8,3 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Zwischenstufe 15
  • Methyl-2-(4-(2-((2,4-dinitrophenylsulfonyl)(hept-2-en-1-yl))amino)ethyl)-phenoxy)-2-methylbutyrat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 14 (315 mg; 0,654 mmol) in THF (15 ml) wurde mit Triphenylphosphin (343 mg; 1,308 mmol), Hept-2-en-1-ol (150 mg; 1,308 mmol) und Diethylazodicarboxylat (228 mg; 1,308 mmol) behandelt und die Mischung für 1 h bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 10-15 % EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein halbfestes Material zu liefern (400 mg; >100 %). DC und NMR zeigen, dass die gewünschte Verbindung neben 1,2-(Diethoxycarbonyl)hydrazin vorhanden ist.
  • Zwischenstufe 16
  • Methyl-2-(4-(2-(hept-2-en-1-ylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutanoat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 15 (400 mg; 0,654 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde mit Triethylamin (132 mg; 1,308 mmol) und Mercaptoessigsäure (78 mg; 0,85 mmol) behandelt, und die Mischung wurde für 1 h bei 23°C ge rührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (30 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 20 ml) und wässrigem Natriumbicarbonat (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 10 o EtOAc-Hexan und dann 50 % EtOAc-Hexan und dann MeOH als Elutionsmittel gereinigt, um ein Öl zu liefern (177 mg; 78 o aus Zwischenstufe 24).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,06 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 5,59 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,30 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,87 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,28 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
  • Zwischenstufe 17
  • Methyl-2-(4-(2-(1-hept-2-enyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 16 (157 mg; 0,452 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit 2,4-Difluorphenylisocyanat (140 mg; 0,904 mmol) behandelt und die Mischung für 18 h bei 23°C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10 o und dann 15 o Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein gelbes halbfestes Material zu liefern (212 mg; 93 %). Verunreinigt mit Bis-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, der an der Säule coeluiert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,85 (br s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77-6,90 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,55 (br s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,25-1,35 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Massenspektrometrie CI/AP+, m/e (M+H)+=503.
  • Radioligandenvorläufer
  • 2-(4-(2-(1-Hept-2-enyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 17 (370 mg; 0,736 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit 1N NaOH (7,5 ml) behandelt und die Mischung für 2 h refluxiert. Die Mischung wurde mit 1N HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 20 Ethylacetat-Hexan und dann Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um ein braunes Öl zu liefern (280 mg; 78 %).
    1-NMR (CDCl3) : δ 7,95-8,09 (m, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 5,66 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,56 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,03 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Massenspektrometrie ES–, m/e (M+H)+ = 489.
  • Radioligand
  • 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
  • Eine Lösung des Radioligandenvorläufers (10 mg) in wasserfreiem DMF (3,5 ml) wurde in ein Reaktionsgefäß überführt, das 10 % Pd/C (9,8 mg) enthielt. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und über einen Gefrier-Auftau-Evakuierungs-Zyklus entgast und dann Tritiumgas (10,1 Ci) ausgesetzt. Nach 4 h wurde die Mischung durch Celite filtriert, eingedampft und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Ein Teil dieser Lösung (0,8 ml, 26,6 mCi) wurde durch HPLC gereinigt (Dynamax C8, 25 min Gradient von 4:1 Acetonitril: 0,1 % TFA zu 9:1 Acetonitril: 0,1 % TFA, 235 nm). Fraktionen, die reines Material enthalten, wurden vereinigt und unter Stickstoff eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril erneut gelöst, um eine Lösung der Titelverbindung (82,0 Ci/mmol, radiochemische Reinheit, 99 %) bereitzustellen.
  • Der obige Radioligand wurde im nachfolgend beschriebenen Bindungstest verwendet um zu zeigen, dass Verbindungen, die im Transfektionstest aktiv waren, ebenfalls Liganden für PPAR-alpha waren.
  • Kalter Radioligand
  • 2-(4-(2-(1-Heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
  • Eine Lösung des Radioligandenvorläufers (10 mg) in wasserfreiem DMF (3,5 ml) wurde in ein Reaktionsgefäß überführt, das 10 % Pd/C (9,8 mg) enthielt. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und über einen Gefrier-Auftau-Evakuierungs-Zyklus entgast und dann Wasserstoffgas ausgesetzt. Nach 4 h wurde die Mischung durch Celite filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 2 o MeOH/CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, um einen Gummi (7 mg) zu ergeben.
  • Zwischenstufe 18
  • tert-Butyl-2-[4-(2-(2-(4-morpholinylphenyl)-1-oxoethyl)aminoethyl)-phenylthio]-2-methylpropionat
  • Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 4 (3,54 g, 12 mmol) und (4-Morpholinylphenyl)essigsäure (3,1 g, 14 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (2,7 g; 14 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei 23°C für 4 h gerührt. Nach Verdünnen mit CH2Cl2 (200 ml) wurde die Lösung zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingedampft und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um einen hellbraun gefärbten Feststoff zu liefern (4,5 g; 75 %). Massenspektrum (ES+) 499,1 (MH+, 60 %), 521,1 (M+Na+, 100 %); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,36 (br s, 1H), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,45 (s, 2H), 3,42 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 3,15 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,42 (s, 15H).
  • Zwischenstufe 19
  • t-Butyl-2-(4-(2-(1-(2-(4-morpholinophenyl)ethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)-phenylthio)-2-methylpropionat
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 18 h (3,88 g, 7,78 mmol) in THF (75 ml) von 0°C wurde 1M BH3·THF-Komplex in THF (54,4 ml; 54,4 mmol) gegeben. Die Lösung wurde für 5 h gerührt, während sie sich allmählich auf 23°C erwärmte. Nach Abkühlen auf 0°C wurde MeOH (50 ml) hinzugetropft, und die Lösung wurde zur Trockene aufkonzentriert. Das resultierende Öl wurde für 30 min mit n-Butanol (50 ml) in Gegenwart von 4 ml (Überschuss) Cyclohexylisocyanat refluxiert. Nach Abkühlen und Auf konzentrieren wurde das Produkt durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 20-80 % EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein farbloses, viskoses Öl zu liefern (2,8 g; 60 %). Massenspektrum (ES+) 610,1 (MH+, 60 %), 632,1 (M+Na+, 50 %);
    1H-NMR (d6-DMSO): δ 7,33 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,69 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,4-3,2 (m, 5H plus Wasserpeak), 3,00 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,65 (m, 4H), 1,53 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 1,32 (s, 9H), 1,3 (s, 9H), 1,2-1,0 (m, 5H).
  • Beispiel 4
  • 2-(4-(2-(1-(2-(4-Morpholinophenyl)ethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure
  • Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 19 (2,75 g, 4,5 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei 0°C wurden 60 ml von 1:1 TFA:CH2Cl2 gegeben. Die Lösung wurde für 60 min gerührt, dann auf 23°C erwärmt und weitere 60 min gerührt. Nach Aufkonzentrieren zur Trockene wurde das Rohprodukt als Lösung in MeOH/CH2Cl2 mit NH4OH/MeOH-Lösung auf pH = ca. 7 neutralisiert. Die zweiphasige Mischung wurde getrennt, die wässrige Phase mit CH2Cl2 gewaschen und die vereinigten organischen Anteile getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Kieselgelchromatographie unter Elution mit CH2Cl2 und dann 1%-20% MeOH in CH2Cl2 ergab ein kastanienbraunes Öl. Eine zweite Spülung durch einen kurzen Stopfen aus Kieselgel mit 10 % MeOH in 1:1 EtoAc:CH2Cl2 entfernte den Großteil der Färbung, um einen hellbraunen schaumigen Feststoff zu liefern (2,05 g; 82 %). Massenspektrum (ES+) 554,1 (MH+, 100 %), 576,1 (M+Na+, 90 %); 1H-NMR (d6-DMSO): δ 7,33 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,7 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,3 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,23 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,00 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 1,66 (m, 4H), 1,54 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 1,31 (s, 6H), 1,2-1,0 (m, 5H).
  • Zwischenstufe 20
  • t-Butyl-N-heptanoyl-2-(4-(2-aminoethyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 4 (297 mg; 1,006 mmol) und Heptansäure (196 mg; 1,51 mmol) in CH2Cl2 (7 ml) wurde mit HOBT·H2O (77 mg; 0,5 mmol) und Diisopropylcarbodiimid (253 mg; 2,012 mmol) behandelt und die resultierende Lösung für 15 h bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 1N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein Gummi zu liefern (241 mg). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,35 (br s, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,28 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 2,05 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,47-1,59 (m, 3H), 1,35 (m, 13H), 1,19 (m, 6H), 0,8 (m, 3H).
  • Zwischenstufe 21
  • t-Butyl-2-(4-(2-(1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 20 (241 mg; 0,592 mmol) in THF (5 ml) wurde mit einer 1M Lösung von Boran in THF (4 ml; 4 mmol) behandelt und die Mischung bei 23°C für 15 h stehen gelassen. Überschüssiges Boran wurde durch vorsichtige Zugabe von Methanol zerstört und die resultierende Lösung für 30 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst und mit 2,4-Difluorphenylisocyanat (184 mg; 1,189 mmol) behandelt und bei 23°C für 15 h stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 2N HCl gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein Öl (270 mg) zu liefern. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,03 (m, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,83 (m, 2H), 6,34 (br s, 1H), 3,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,59 (m, 2H), 1,41 (m, 13H), 1,3 (m, 9H), 0,88 (m, 3H).
  • Beispiel 5
  • 2-(4-(2-(1-Heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 21 (270 mg; 0,506 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) und TFA (3 ml) wurde für 4 h bei 23°C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein halbfestes Material zu liefern (240 mg).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,99 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,82 (m, 2H), 6,34 (br s, 1H), 3,53 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,20 (br, 2H), 1,85 (br, 2H), 1,75-1,52 (m, 4H), 1,42 (s, 6H), 1,45-1,15 (m, 11H), 0,87 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
  • Bindungstest
  • Zur Erzeugung eines bakteriellen Expressionsplasmids für die Ligandenbindungsdomäne von hPPAR-alpha wurde cDNA, die die Gelenks- und Ligandenbindungsdomänen von hPPAR-alpha codiert (Aminosäuren 167-968), durch Polymerasekettenreaktion amplifiziert und das amplifizierte Produkt im Raster in das pGEX-2T-Plasmid (Pharmacia) inseriert. Die amplifizierte Region von hPPAR-alpha wurde der Sequenz nach bestätigt. GST-hPPAR-alpha wurde in BL21(DE3)plysS-Zellen exprimiert und Extrakte durch Gefrier-Auftau-Behandlung der Zellen in bakteriellem Lysepuffer (10 mM Tris, pH 8,0, 250 mM KCl, 1 mM DTT, 1 % Triton X-100) hergestellt, gefolgt von Zentrifugieren mit 40.000 × g für 30 Minuten. Glycerin wurde zu den bakteriellen Extrakten auf eine Endkonzentration von 10 % hinzugegeben. Bakterielle Extrakte wurden umfassend gegen bakteriellen Lysepuffer dialysiert, der 10 % Glycerin enthielt. Bindungstests schlossen 50 μg bakterieller Extrakte (enthaltend GST-hPPAR-alpha), 60 nM Radioligand und entweder 10 μM kalten Radioliganden (oder Vergleichsbeispiel) oder Träger allein (0,1 % DMSO, Endkonzentration) in Puffer, der 10 mM Tris (pH 8,0), 50 mM KCl, 10 mM DTT enthielt, ein. Bindungsreaktionen wurden für 2-3 h bei 4°C inkubiert. Gebundene Radioaktivität wurde von freier Radioaktivität durch Elution durch 1 ml Sephadex G-25-Proteinentsalzungssäulen (Boehringer Mannheim) getrennt. Gebundene Radioaktivität eluierte im Säulenleervolumen und wurde durch Flüssigszintillationszählung quantifiziert.
  • Ergebnisse (Daten stellen den Mittelwert von dreifach durchgeführten Tests dar und werden als dpm dargestellt).
    Kein Konkurrent 140000
    + 10 μM kalter Radioligand 25000
    spezifische Bindung 115000
  • Transfektionstest
  • Plasmide: GAL4-hPPAR-alpha-Chimäre und UAS-tk-SPAP-Reporter. Die GAL4-hPPAR-alpha- und GAL4-hPPAR-gamma-Expressionskonstrukte enthalten die Translationsstartsequenz und Aminosäuren 1-76 des Glukokortikoidrezeptors, verschmolzen mit den Aminosäuren 1-147 des Hefe-(S. cerevisiae)-Transkriptionsfaktor GAL4 im pSGS-Expressionsvektor (Stratagene). Die Aminosäuren 167-468 von hPPAR-alpha oder die Aminosäuren 195-475 von hPPAR-gamma wurden durch Polymerasekettenreaktion (PCR) unter Verwendung von Vent-Polymerase (New England Biolabs) amplifiziert und C-terminal zu den GAL4-Sequenzen inseriert. Der UAS-tk-SPAP-Reporter enthält 5 Kopien der GAL4-Bindungsstelle, inseriert in pG12-tk-SPAP (Berger et al., 1988).
  • Transfektionstest: SPAP-Reporter. CV-1-Zellen wurden in DME-Medium, ergänzt mit 10% delipidiertem fötalem Kälberserum, mit einer Dichte von 2,4 × 104 Zellen pro Vertiefung in einer Platte mit 96 Vertiefungen (Costar) 16-29 h vor der Transfektion plattiert. Allgemein wurden 8,0 ng Reporterplasmid, 25,0 ng β-Galactosidase-Expressionsvektor (pCH110, Pharmacia) und 2,0 ng GAL4-hPPAR-alpha- oder GAL9-hPPAR-gamma-Expressionsvektor mit Träger-DNA (pBluescript, Stratagene) auf insgesamt 80 ng DNA pro Vertiefung in einem Volumen von 10 ml optiMEM-I-Medium (Life Technologies) vermischt. Dazu wurde eine zweite Mischung gegeben, die 9,3 ml optiMEM-I-Medium und 0,7 ml LIPOFECTAMINETM (Life Technologies) enthielt. Nach 30 min wurden weitere 80 ml optiMEM-I-Medium hinzugegeben, und die vereinigte Mischung wurde dann auf die Zellen angewendet. 16 h später wurde das Medium gegen DME-Medium ausgetauscht, ergänzt mit 10 % delipidiertem und hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum und der Testverbindung in einer Konzentration von 10–5 M. Nach Inkubation für 24 h wurden SPAP-Aktivität und β-Galactosidase-Aktivität durch direktes Zugeben von 200 ml Substratmischung (16 mM o-Nitrophenyl-β-D-Galactopyranosid (Sigma), 120 mM Fluoresceindiphosphat (Molecular Probes), 0,16 % Triton X-100, 160 mM Diethanolamin, pH 9, 44,8 mM NaCl und 0,8 mM MgCl2) zum Medium gemessen. Alternativ wurden alkalische Phosphatase- und β-Galactosidase-Aktivitäten separat unter Verwendung von Standardprotokollen gemessen. Kurz gesagt wurden die Zellen durch Zugabe von 25 ml 0,5 % Triton X-100 zum Überstand lysiert. Zu 40 ml Zelllysat wurden 200 ml β-Galactosidase-Substratreagens (36 mM o-Nitrophenyl-β-D-Galactopyranosid, 1,25 mM MgCl2, 2,8 mM NaCl, 4,9 M β-Mercaptoethanol) oder 200 ml Substratreagens für alkalische Phosphatase (2,5 mM p-Nitrophenylphosphat, 0,5 mM MgCl2, 28 mM NaCl, 1 M Diethanolamin, pH 9,85) gegeben und für 1 h inkubiert. Die alkalische Phosphatase-Aktivität wurde als prozentuale maximale Induktion ausgedrückt, die für Referenzverbindung BRL49653 erhalten wurde, normalisiert auf β-Galactosidase-Aktivität, die als interner Kontrollstandard für die Transfektionseffizienz diente.
  • Literatur: siehe z.B. J. Berger et al., (1988), Gene 66, 1-10.
  • Jedes der 5 Beispiele zeigte 50 % Aktivierung von hPPAR-alpha bei Konzentrationen von 10–5 M oder weniger. Diese 5 Beispiele aktivieren ebenfalls selektiv PPAR-alpha gegenüber PPAR-gamma, so dass das Aktivitätsverhältnis, wie oben erläutert, wenigstens 10 ist. Beispiele 1, 2 und 3 besaßen Aktivitätsverhältnisse von mehr als 100.
  • Die folgenden Nagetierdaten wurden unter Verwendung von Beispiel 5 erzeugt. Der Zweck des Experiments bestand darin zu zeigen, dass Aktivatoren von PPAR-alpha nützlich zur Behandlung von Fettsucht und Dyslipidämie sind.
  • Diät-induziertes Modell der Dyslipidämie
  • Magere männliche Zucker-Ratten und fa/fa weibliche Zucker-Ratten wurden in 3 Behandlungsgruppen randomisiert. Die Randomisierung beruhte auf der Serumtriglyceridkonzentration nach 3 Monaten mit einer TEKLAD-Hochfett-Diät. Die Dosierung mit Beispiel 5 oder dem entsprechenden Träger durch Magensonde begann nach 4 Monaten von hochfetter Ernährung. Plasmaglucose-, Lactat-, Seruminsulin- und Lipidkonzentrationen wurden wöchentlich erhalten, beginnend am Tag 7 bis 48 nach Beginn der Therapie. Die Stoffwechseldaten aus jeder Behandlungsgruppe wurden wöchentlich gesammelt. Dexascan-Bestimmungen der Körpermassezusammensetzung, erhalten nach 4 Monaten von Hochfett-Diät, dienten als Basislinie. Veränderungen der Körpermassezusammensetzung aufgrund von Therapie wurden durch wiederholte Messungen am Ende der Untersuchung bestimmt.
  • Behandlungsgruppe A: Zweimal täglich dosierter Träger (ca. 8 und 16.00 Uhr).
  • Behandlungsgruppe B: Beispiel 5 (0,1 mg/kg), zweimal täglich dosiert.
  • Behandlungsgruppe C: Beispiel 5 (0,3 mg/kg), zweimal täglich dosiert.
  • Die Ergebnisse sind in den folgenden zwei Tabellen zusammengefasst.
  • Figure 00230001

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (1) oder ein Ester oder Salz:
    Figure 00240001
    worin m 0 bis 20 ist, R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und:
    Figure 00240002
    besteht, und R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
    Figure 00240003
    besteht, worin y 0, 1 oder 2 ist, alk jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, jede R-Gruppe unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, -NO2, Phenyl, lineares oder verzweigtes Alkyl oder Fluoralkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und Heteroatome enthalten kann, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und funktionelle Gruppe enthalten kann, wie Keton oder Ester, oder Cycloalkyl, das 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, ist oder zwei R-Gruppen, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen aliphatischen oder aromatischen Ring oder ein Mehrringsystem bilden können, und worin jeder dargestellte Ring nicht mehr als 3 alk-Gruppen oder R-Gruppen aufweist, die nicht Wasserstoff sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung ein Aktivator des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors alpha ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung ein selektiver Aktivator des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors alpha ist.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin jedes R6 und jedes R8 nicht mehr als zwei R-Gruppen und nicht mehr als zwei alk-Gruppen aufweist, die von Wasserstoff verschieden sind.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin y 0 ist, m 0 bis 6 ist und jedes alk und jede R-Gruppe Wasserstoff ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung 2-(4-(2-(1-(4-Biphenylethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure, 2-(4-(2-(1-(2-(4-Morpholinophenyl)ethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure, 2-(4-(2-(1-(Cyclohexanbutyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure, 2-(4-(2-(1-Heptyl-3-(2,9-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure, 2-(4-(2-(1-(2-Chlor-4-(2-trifluormethylphenyl)phenylmethyl)-3-(cyclohexyl)ureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure oder ein Ester, Salz oder physiologisch funktionelles Derivat davon ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Verbindung 2-(4-(2-(1-(4-Biphenylethyl)-3-cyclohexylureido)-ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure, 2-(4-(2-(1-(2-(4-Morpholinophenyl)ethyl)-3-cyclohexylureido)ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure, 2-(4-(2-(1-(Cyclohexanbutyl)-3-cyclohexylureido)-ethyl)phenylthio)-2-methylpropionsäure oder ein Ester, Salz oder physiologisch funktionelles Derivat davon ist.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch den Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor alpha vermittelten Krankheit, eines solchen Risikofaktors oder eines solchen Zustandes.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die Krankheit, der Risikofaktor oder der Zustand Alzheimer-Krankheit, Fettsucht, Dyslipidämie, Atherosklerose oder Diabetes ist oder damit verbunden ist.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht oder Dyslipidämie.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin die Verbindung mit einem Retinoid X-Rezeptorliganden co-verabreicht wird.
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