DE60010333T2 - Substituierte oxazole und thiazole derivate als hppar-alpha aktivatore - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die den alpha-Untertyp des humanen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors ("hPPAR-alpha") aktivieren. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Verfahren zur Prävention oder Behandlung von PPAR-alpha-vermittelten Krankheiten oder Zuständen.
  • Mehrere unabhängige Risikofaktoren wurden mit Kreislauferkrankung in Verbindung gebracht. Diese schließen Hypertonie, erhöhte Fibrinogenspiegel, hohe Triglyceridspiegel, erhöhtes LDL-Cholesterin, erhöhtes Gesamtcholesterin und erhöhte HDL-Cholesterol-Spiegel ein. HMG CoA-Reduktaseinhibitoren ("Statine") sind nützlich zur Behandlung von Zuständen, die durch hohe LDL-c-Spiegel gekennzeichnet sind. Es wurde gezeigt, daß die Absenkung von LDL-c nicht ausreichend zur Reduzierung des Risikos von Kreislauferkrankung bei manchen Patienten ist, insbesondere bei denjenigen mit normalen LDL-c-Spiegeln. Dieses Bevölkerungsreservoir wird durch den unabhängigen Risikofaktor niedriges HDL-c identifiziert. Das erhöhte Risiko von Kreislauferkrankung, das mit niedrigen HDL-c-Spiegeln verbunden ist, wird durch die Wirkstofftherapie noch nicht erfolgreich angesprochen (d.h. derzeit gibt es keine Wirkstoffe auf dem Markt, die nützlich zur Erhöhung von HDL-c um >40 % sind). (C.L. Bisgaier, M.E. Pape, Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53–70.)
  • Syndrom X (einschließlich metabolisches Syndrom) wird allgemein definiert als eine Ansammlung von Abnormalitäten, die Hyperinsulinämie, Fettsucht, erhöhte Spiegel von Triglyceriden, Harnsäure, Fibrinogen, kleinen dichten LDL-c-Partikeln und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und verringerte HDL-c-Spiegel einschließen.
  • NIDDM wird als Insulinresistenz beschrieben, die wiederum einen anomalen Glucoseausstoß und eine Absenkung der Glucoseaufnahme durch die Skelettmuskulatur verursacht. Diese Faktoren führen schließlich zu einer beeinträchtigten Glucosetoleranz ("impaired glucose tolerance", IGT) und Hyperinsulinämie.
  • Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Orphan-Rezeptoren, die zur Steroid/Retinoid-Rezeptor-Überfamilie von Liganden aktivierten Transkriptionsfaktoren gehören. Siehe z.B. T.M. Willson und W. Wahli, Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Bd. 1, S. 235–241.
  • Drei Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren im Säugetier wurden isoliert und als PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta (ebenfalls bekannt als NUC1 oder PPAR-beta) bezeichnet. Diese PPARs regulieren die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzelemente, die als PPAR-Response-Elemente (PPRE) bezeichnet werden. Bis heute wurden PPREs in den Verstärkern einer Anzahl von Genen identifiziert, die Protein kodieren, die den Lipidmetabolismus regulieren, was nahelegt, daß PPARs eine Schlüsselrolle in der adipogenen Signalkaskade und Lipid-Homöostase spielen (H. Keller und W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291–296, 4 (1993)).
  • Bestimmte Verbindungen, die eines oder mehrere der PPARs aktivieren oder in anderer Weise damit Wechselwirken, wurden mit der Regulierung der Triglycerid- und Cholesterinspiegel in Tiermodellen in Verbindung gebracht. Siehe z.B. US-PS 5,847,008 (Doebber at al.) und US-PS 5,859,051 (Adams et al.) sowie die PCT-Veröffentlichungen WO 97/28149 (Leibowitz et al.) und WO 99/04815 (Shimokawa et al.).
  • Fibrate sind eine Klasse von Wirkstoffen, die Serumtriglyceride um 20–50 % absenken können, LDL-c um 10–15 % absenken können, die LDL-Partikelgröße vom stärker atherogenen kleinen dichten zum normalen dichten LDL-c verschieben können und HDL-c um 10–15 % erhöhen können. Experimentelle Hinweise zeigen, daß die Wirkungen von Fibraten auf Serumlipide durch Aktivierung von PPAR-alpha vermittelt werden. Siehe z.B. B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1–14, 3 (1), (1997). Die Aktivierung von PPAR-alpha führt zur Transkription von Enzymen, die den Fettsäurekatabolismus erhöhen und die de-novo-Fettsäuresynthese in der Leber verringern, was zu einer verringerten Triglyceridsynthese und VLDL-c-Produktion/Sekretion führt. Zusätzlich verringert die PPAR-alpha-Aktivierung die Produktion von apoC-III. Die Reduktion von apoC-III, einem Inhibitor der LPL-Aktivität, erhöht die Clearance von VLDL-c. Siehe z.B. J. Auwerx et al., Atheroslerosis, (Shannon, Irland), S29–S37, 124 (Suppl.) (1996). PPAR-alpha-Liganden können nützlich zur Behandlung von Dyslipidämie und Kreislauferkrankungen sein, siehe J.C. Fruchart, P. Duriez und B. Staels, Curr. Opin. Lipidol. (1999), Bd. 10, S. 245–257.
  • Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt sowie pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und hydrolysierbare Ester davon:
    Figure 00030001
    worin:
    X1 O oder S darstellt;
    R1 und R2 unabhängig H, Halogen, -CH3 und -OCH5 darstellen;
    n 1 oder 2 darstellt;
    X2 NH, NCH3 oder O darstellt;
    eines aus Y und Z N ist und das andere O oder S ist;
    R3 Phenyl oder Pyridyl (worin das N in Position 2 oder 3 ist) darstellt und gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Halogen, NO2, NH2, CF3, OCF3, linearem oder verzweigtem OC1-6-Alkyl, linearem oder verzweigtem C1-6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß das N unsubstituiert ist, wenn R3 Pyridyl ist;
    R4 CF3 oder CH3 darstellt.
  • In einem anderen Aspekt offenbart die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer durch humanes PPAR-alpha ("hPPAR-alpha") vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustandes, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung umfaßt. hPPAR-alpha-vermittelte Krankheiten oder Zustände schließen ein: Dyslipidämie, einschließlich assoziierte diabetische Dyslipidämie und gemischte Dyslipidämie, Syndrom X (wie in dieser Anmeldung definiert umfaßt dies metabolisches Syndrom), Herzversagen, Hypercholesterinämie, Kreislauferkrankung einschließlich Atherosklerose, Arteriosklerose und Hypertriglyceridämie, Typ II Diabetes mellitus, Typ I Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie und Regulation des Appetits und der Nahrungsaufnahme von Patienten, die an Störungen wie Fettsucht, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa leiden. Andere Krankheiten oder Zustände schließen Entzündungen ein. Insbesondere sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich in der Behandlung und Prävention von Kreislaufkrankheiten und Zuständen, die Atherosklerose, Arteriosklerose, Hypertriglyceridämie und gemischte Dyslipidämie einschließen.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung umfassen, bevorzugt in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie und insbesondere in der Humanmedizin bereit.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer (eines) hPPAR-alpha-vermittelten Krankheit oder Zustands bereit.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten bereit, der an einer (einem) hPPAR-alpha-vermittelten Krankheit oder Zustand leidet, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung umfaßt.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet "eine Verbindung der Erfindung" eine Verbindung der Formel (I) oder ein(en) pharmazeutisch akzeptable(s/n) Salz, Solvat oder hydrolysierbaren Ester davon.
  • Obwohl hydrolysierbare Ester im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen sind, sind die Säuren bevorzugt, weil die Daten nahelegen, daß, obwohl die Ester nützliche Verbindungen sind, es tatsächlich die Säuren sind, zu denen sie hydrolysieren, die die aktiven Verbindungen sind. Ester, die leicht hydrolysieren, können die Carbonsäure unter den Testbedingungen oder in vivo erzeugen. Allgemein ist die Carbonsäure wirksam sowohl im Bindungs- als auch im vorrübergehenden Transfektionstest, während der Ester gewöhnlich nicht gut bindet, aber wirksam im vorrübergehenden Transfektionstest ist, vermutlich aufgrund von Hydrolyse. Bevorzugte hydrolysierbare Ester sind C1-6-Alkylester, worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig sein kann. Methyl- oder Ethylester sind besonders bevorzugt.
  • Bevorzugt stellt X1 O dar.
  • Bevorzugt stellt eines aus R1 und R2 H dar, wobei es besonders bevorzugt ist, daß R1 und R2 beide H darstellen.
  • Bevorzugt stellt n 1 dar.
  • Bevorzugt stellt X2 NH dar.
  • Bevorzugt stellt Z N dar.
  • Bevorzugt stellt Y S dar.
  • Bevorzugt ist R3 Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist. Bevorzugt ist R3 mono- oder disubstituiert. Wenn R3 Pyridyl ist, ist das N bevorzugt in der 2-Position. R3 ist bevorzugt in der para-Position monosubstituiert und ist besonders bevorzugt Phenyl. Ein bevorzugter Substituent ist CF3.
  • Bevorzugt stellt R4 CH3 dar.
  • Obwohl die bevorzugten Gruppen für jede Variable oben allgemein für jede Variable separat aufgeführt wurden, schließen bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung diejenigen ein, in denen mehrere oder jede Variable in Formel (I) aus den bevorzugten, besonders bevorzugten oder am meisten bevorzugten Gruppen für jede Variable ausgewählt sind. Daher soll diese Erfindung alle Kombinationen von bevorzugten, besonders bevorzugten und am meisten bevorzugten Gruppen einschließen.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) hPPAR-alpha-Agonisten. Wie hier verwendet, sind mit "Agonist" oder "aktivierende Verbindung" oder "Aktivator" oder dergleichen diejenigen Verbindungen gemeint, die einen pKi-Wert von wenigstens 6,0 für das relevante PPAR, z.B. hPPAR-alpha, im nachfolgend beschriebenen Bindungstest besitzen, und die wenigstens 50 % Aktivierung des relevanten PPAR relativ zur geeigneten angegebenen positiven Kontrolle im nachfolgend beschriebenen Transfektionstest bei Konzentrationen von 10–5 M oder weniger erreichen. Besonders bevorzugt erreichen die Verbindungen dieser Erfindung 50 % Aktivierung von humanem PPAR-alpha im Transfektionstest bei Konzentrationen von 10–7 M oder weniger.
  • Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) selektive hPPAR-alpha-Agonisten. Wie hier verwendet, ist ein "selektiver hPPAR-alpha-Agonist" ein hPPAR-alpha-Agonist, dessen EC50-Wert für PPAR-alpha wenigstens 10-fach niedriger als sein EC50-Wert für PPAR-gamma und PPAR-delta ist. Solche selektiven Verbindungen können als "10-fach selektiv" bezeichnet werden. Der EC50-Wert wird im nachfolgend beschriebenen Transfektionstest definiert und ist die Konzentration, bei der eine Verbindung 50 % ihrer maximalen Aktivität erreicht. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind mehr als 100-fach selektive hPPAR-alpha-Agonisten.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    N-Methyl-2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    4-Methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-carbonsäure-4-(1-tertbutyloxycarbonyl-1-methylethoxy)benzylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-nitrophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{((4-methyl-2-[4-aminophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{((4-methyl-2-[4-aminophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3-fluor-4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-bromphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-ethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-phenylthiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[4-methyl-2-[4-trifluormethoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-methoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-acetylenylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-(4-{[(4-trifluormethyl-2-(4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl]-oxazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-trifluormethyl-2-pyridyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[2-methoxy-4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-(3-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[3-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    2-Methyl-2-(4-{[(4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)aminolethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure,
    N-Methyl-2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-nitrophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3-fluor-4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-bromphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-ethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-phenylthiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-methoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-acetylenylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-oxazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-trifluormethyl-2-pyridyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
    2-Methyl-2-[2-methoxy-4-{[(4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}-phenoxy]propionsäure.
  • Die oben aufgeführte bevorzugte Verbindung ist ein selektiver hPPAR-alpha-Agonist.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammonium-Säureadditionssalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Tanninsäure und dergleichen ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen beim Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Basensalze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein. Nachfolgende Verweise auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern und Exzipienten angeboten werden.
  • Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden können, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Der (die) Träger muß (müssen) "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
  • Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung vor, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt.
  • Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z.B. durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z.B. durch Depot und intravenös), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am besten geeignete Weg zum Beispiel vom Zustand und der Störung des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Verbindungen ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden und, nach Bedarf, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kachets oder Tabletten angeboten werden (z.B. kaubare Tabletten insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung), die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden durch Verpressen des aktiven Bestandteils in einer frei fließenden Form, wie ein Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit anderen herkömmlichen Exzipienten, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglycol oder Kieselerde), Tablettensprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat) oder Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, in einer geeigneten Maschine. Geformte Tabletten können hergestellt werden durch Formen einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten pulverförmigen Verbindung in einer geeigneten Maschine. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z.B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als Trockenprodukt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölsäureester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Diese Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorienbasen enthalten, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
  • Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern, wie Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglycol, angeboten werden.
  • Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z.B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis, wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, umfassen, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Die Verbindungen können ebenfalls als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwach lösliche Derivate, z.B. als schwach lösliches Salz, formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die in Bezug auf den betreffenden Formulierungstyp auf diesem Gebiet herkömmlich sind, z.B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß sich Verweise auf die Behandlung hier auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung etablierter Krankheiten oder Symptome erstrecken. Außerdem wird anerkannt werden, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein werden jedoch die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzten Dosen typischerweise im Bereich von 0,02–5.000 mg pro Tag, vorzugsweise 1–1.500 mg pro Tag sein. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag, angeboten werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können 0,1–99 % des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig 30–95 % für Tabletten und Kapseln und 3–50 % für flüssige Zubereitungen.
  • Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, z.B. Statinen und/oder anderen lipidsenkenden Wirkstoffen, z.B. MTP-Inhibitoren und LDLR-Aufregulatoren. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls in Kombination mit Antidiabetika verwendet werden, z.B. Metformin, Sulfonylharnstoffen und/oder PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Thiazolidindione, wie z.B. Pioglitazon und Rosiglitazon). Die Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit Antihypertonika verwendet werden, wie z.B. mit Calciumkanal-Antagonisten und ACE-Hemmern. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung einer hPPAR-alpha-vermittelten Krankheit bereit.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, können die Verbindungen entweder sequentiell oder gleichzeitig auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
  • Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, optimalerweise zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn sie in der gleichen Formulierung kombiniert werden, wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und zur Verabreichung formuliert werden können. Wenn sie separat formuliert werden, können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, zweckmäßig in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen fachbekannt ist.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen die gleiche hPPAR-alpha-vermittelte Krankheit aktiv ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • Verbindungen dieser Erfindung können zweckmäßig durch ein allgemeines Verfahren hergestellt werden, worin eine Einheit wie (A) an eine Säure (B) unter Verwendung einer Peptidkupplungsreaktion gekuppelt wird, oder durch Alkylierung von (A) unter Verwendung eines geeigneten nichtnukleophilen Amins mit einem Säurechlorid (C). Bevorzugt ist R C1-6-Alkyl, das abhydrolysiert werden kann, um eine Säure der Formel (I) zu ergeben, oder der resultierende Ester kann verabreicht werden, falls er leicht hydrolysierbar ist.
  • Figure 00130001
  • Eine bevorzugte Synthese für (A), wenn X1 O ist und X2 NH ist (und R1 und R2 H sind) ist:
    Figure 00130002
  • Es wird angemerkt, daß diese Synthese bevorzugt mit dem Amin durchgeführt wird, in dem die Alkoholfunktion bereits alkyliert ist, wobei die Säure-Seitenkette durch R geschützt ist. Zum Beispiel wenn n 1 ist, X1 O ist, X2 NH ist, Y S ist, Z N ist, R1 und R2 H sind und R3 4-F3C-Phenyl ist:
    Figure 00140001
  • Einige der Zwischenstufen vom Typ (A) sind kommerziell erhältlich, während andere durch Techniken synthetisiert werden können, die einem Fachmann ersichtlich sind. Die Synthese von Zwischenstufen des Typs (B) und (C) wird nachfolgend erläutert.
  • Verbindungen der Erfindung können durch ein alternatives Verfahren hergestellt werden, in dem Verbindungen der Formel (D) mit Ethyl-2-Brom-2-methylpropionat umgesetzt werden, um den Ethylester der Verbindung der Formel (I) zu erzeugen, der zur Erzeugung der freien Säure hydrolysiert werden kann.
  • Figure 00140002
  • Verbindungen der Formel (D) können aus der Reaktion zwischen Verbindungen der Formel (B) und Verbindungen der Formel (E) mit HOBT/EDC/NEt3 hergestellt werden, wenn X2 NH oder NCH3 ist, oder mit DIC/DMAP/NEt3, wenn X2 O ist.
  • Figure 00140003
  • Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele erläutert, die nicht als Auferlegung einer Beschränkung aufgefaßt werden sollten.
  • Zwischenstufe 1
    Figure 00150001
  • Das Verfahren war wie beschrieben in D.M. Stout, J. Med. Chem. 1983, 26(6), 808–13. Zu 4-Methoxybenzylamin (25 g, 0,18 mol; Aldrich) wurde 46 %iges HBr in H2O (106 ml, 0,9 mol; Aldrich) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht refluxiert, dann wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und langsam mit KOH(s) auf pH 7 neutralisiert. Die Reaktion wurde für ca. 30 min gerührt, dann wurde der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde erneut in heißem MeOH gelöst, filtriert und die Lösung abgekühlt, um 19 g (85 %) der Zwischenstufe 1 zu liefern. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,0 (bs, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,50 (bs, 2H).
  • Zwischenstufe 2
    Figure 00150002
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-chloracetoacetat (35,3 g, 29,7 ml, 0,21 mol) und 4-(Trifluormethyl)thiobenzamid (44 g, 0,21 mol) in EtOH (300 ml) wurde über Nacht refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Endprodukt (Zwischenstufe 2) wurde aus einer minimalen Menge MeOH umkristallisiert, um 40 g (59 % des Endprodukts als weißen Feststoff zu liefern. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,10 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 3
    Figure 00150003
  • Zu Zwischenstufe 2 (1,84 g, 5,8 mmol) in THF wurde 1N LiOH (6 ml, 6 mmol) gegeben und die Reaktion bei RT gerührt. Nach ca. 3 h wurde die Reaktion mit 1N HCl neutralisiert, mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 1,5 g (89 %) der Zwischenstufe 3 als weißen Feststoff zu liefern. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 13,55 (bs, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 4
    Figure 00160001
  • Zu Zwischenstufe 3 (1 g, 7 mmol) in CH2Cl2/DMF (1:1) wurden HOBT (565 mg, 4,2 mmol; Aldrich), EDC (800 mg, 4,2 mmol; Aldrich) und Zwischenstufe 1 (860 mg, 7 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei RT für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, mit H2O behandelt und mit 3 × 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen wurde vereinigt, mit 1N HCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um eine Mischung zu liefern (N-substituiert und N,O-substituiert). Die Mischung wurde in MeOH gelöst und mit 1N NaOH behandelt. Die Reaktion wurde bei 50°C für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand chromatographiert (CH2Cl2/MeOH: 99/1), um 610 mg (47 %) der Zwischenstufe 4 als weißen Feststoff zu liefern. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,35 (d, 2H), 2,6 (s, 3H).
  • Allgemeines Verfahren 1 zur Herstellung von substituierten Thiobenzamiden
  • Zu einer Lösung aus P4S10 (0,2 mmol) in Toluol (100 ml) wurde NaHCO3 (2 mmol) gegeben und die Mischung für ca. 30 min zum Rückfluß erwärmt. Das substituierte Benzamid (1 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktion bei 90°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde dann zur Trockene eingedampft, mit Kochsalzlösung (100 ml) behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert (2 × 50 ml). Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Endprodukt zu liefern.
  • Zwischenstufe 5
    Figure 00160002
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff zu liefern (49 %. 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (bs, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (bs, 1H), 1,2 (s, 9H) .
  • Zwischenstufe 6
    Figure 00170001
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff zu liefern (26 %).
    Smp.: 150°C
  • Allgemeines Verfahren 2 zur Herstellung von substituierten Thiobenzamiden
  • Zum substituierten Benzonitril (1 mmol) in DMF (30 ml) wird DMF (21 ml), das mit HCl(g) gesättigt ist, während 1 min getropft. Thioacetamid (2 mmol) wird dann hinzugegeben und die Reaktion für 1 h auf 100°C erwärmt. HCl(g) wird für ca. 1 min eingeblasen und das Rühren bei 100°C für weitere 18 h fortgesetzt. Die Reaktion wird auf RT abgekühlt, mit Eis behandelt und mit Et2O extrahiert (3 × 250 ml). Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen (3 × 300 ml), über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Isopropylether/Pentan (1:3) gewaschen, um das Endprodukt zu liefern.
  • Zwischenstufe 7
    Figure 00170002
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff zu liefern (83 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,1 (bs, 1H), 9,7 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
  • Zwischenstufe 8
    Figure 00170003
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben hergestellt, um einen gelben Feststoff zu liefern (45 %).
    MS m/z 207 (M+1)
  • Zwischenstufe 9
    Figure 00180001
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff zu liefern (84 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (bs, 1H), 10,05 (bs, 1H), 8,1 (m, 3H).
  • Zwischenstufe 10
    Figure 00180002
  • Zu 4-Brombenzonitril (10 mmol) wurde das Diethyldithiophosphat (1,2 Äquiv.) gegeben. Zur Suspension wurde H2O gegeben (ca. 100 ml) und die Reaktion für ca. 2 h auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und mit Et2O extrahiert (3 × 100 ml). Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Isopropylether gespült und durch Filtration aufgefangen, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (55 %).
    MS m/z 214
  • Zwischenstufe 11
    Figure 00180003
  • Zum 4-Ethylbenzamid (1 mmol) in Toluol, erwärmt zum Rückfluß, wurde Laweson-Reagens (1 Äquiv.) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 2 h refluxiert. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, mit Et2O behandelt, mit H2O gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit CH2Cl2/MeOH (98:2) chromatographiert, um 3 g der Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (55 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,8 (bs, 1H), 9,4 (bs, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 2,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
  • Allgemeines Verfahren 3 zur Herstellung von 2-substituierten Phenyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylestern
  • Zu einer Lösung des substituierten Thiobenzamids (1 mmol) in EtOH (100 ml) wurde Ethyl-2-chloracetoacetat (1,1 mmol) gegeben und die Mischung über Nacht zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Feststoff wird aus Et2O oder Hexan kristallisiert, um das Endprodukt zu liefern.
  • Zwischenstufe 12
    Figure 00190001
  • Zwischenstufe 5 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (95 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,0 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,5 (t, 3H), 1,45 (s, 9H).
  • Zwischenstufe 13
    Figure 00190002
  • Zwischenstufe 6 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (97 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,85 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,90 (st, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,20 (d, 6H).
  • Zwischenstufe 14
    Figure 00190003
  • Zwischenstufe 7 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (74 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,25 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 15
    Figure 00190004
  • Zwischenstufe 8 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff zu liefern (77 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,0 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,30 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,3 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 16
    Figure 00200001
  • Zwischenstufe 9 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (40 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (m, 3H), 4,30 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,3 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 17
    Figure 00200002
  • Zwischenstufe 10 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (61 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 18
    Figure 00200003
  • Zwischenstufe 11 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgrünen Feststoff zu liefern (35 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,50 (q, 2H), 1,15 (t, 3H), 1,05 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 19
    Figure 00200004
  • Das Thiobenzamid (Aldrich) wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (28 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,35 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 4,45 (q, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 20
    Figure 00210001
  • Das 4-Fluorthiobenzamid (Maybridge) wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (100 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,75 (dd, 2H), 6,95 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,20 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 21
    Figure 00210002
  • Das 4-Chlorthiobenzamid (Lancaster) wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaß-orangefarbenen Feststoff zu liefern (54 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,60 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,20 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 22
    Figure 00210003
  • Das 4-Trifluormethoxythiobenzamid (Interchim) wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (100 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 23
    Figure 00210004
  • Das 4-Methoxythiobenzamid (Lancaster) wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (52 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,8 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
  • Allgemeines Verfahren 4 zur Herstellung von 2-substituierten Phenyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäuren
  • Zu einer Lösung des substituierten Thiazolesters (1 mmol) in EtOH (100 ml) wurde NaOH (1N) (1,5 Äquiv.) gegeben und die Mischung über Nacht auf 40°C erwärmt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung mit HCl (1N) angesäuert. Die Ausfällung wird aufgefangen, mit H2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das Endprodukt zu liefern.
  • Zwischenstufe 24
    Figure 00220001
  • Zwischenstufe 12 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (64 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 2,60 (t, 3H), 1,15 (s, 9H).
  • Zwischenstufe 25
    Figure 00220002
  • Zwischenstufe 13 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (100 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,75 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,85 (st, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,15 (d, 6H).
  • Zwischenstufe 26
    Figure 00220003
  • Zwischenstufe 14 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff zu liefern (99 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 2,50 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 27
    Figure 00220004
  • Zwischenstufe 15 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (91 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 2,80 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 28
    Figure 00230001
  • Zwischenstufe 16 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (82 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (m, 3H), 2,75 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 29
    Figure 00230002
  • Zwischenstufe 17 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (87 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,70 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 2,45 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 30
    Figure 00230003
  • Zwischenstufe 18 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgrünen Feststoff zu liefern (79 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 2,75 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 31
    Figure 00230004
  • Zwischenstufe 19 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (93 %).
    Smp.: 215°C
  • Zwischenstufe 32
    Figure 00230005
  • Zwischenstufe 20 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (85 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,0 (dd, 2H), 7,30 (t, 2H), 2,60 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 33
    Figure 00240001
  • Zwischenstufe 21 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaß-orangefarbenen Feststoff zu liefern (92 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 2,60 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 34
    Figure 00240002
  • Zwischenstufe 22 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (66 %).
    MS m/z 304 (M+1)
  • Zwischenstufe 35
    Figure 00240003
  • Zwischenstufe 23 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (98 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 36
    Figure 00240004
  • Zwischenstufe 17 (1 mmol) wurde in einer Mischung aus MeCN/Dioxan (100 ml) verdünnt, dann wurden CuI (0,05 Äquiv.) und 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (10 Äquiv.) hinzugegeben und die Reaktion 15 min unter einer N2-Atmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde unter Vakuum abgezogen, und dann wurden Trimethylsilylacetylen (1,1 Äquiv.) und Pd(PPh3)2Cl2 (0,1 Äquiv.) hinzugegeben und die Reaktion für 2 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in CH2Cl2 gelöst, mit gesättigtem NH4Cl, dann NH4OH und schließlich Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert, um die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff zu liefern (100 %).
    MS m/z 344 (M+1)
  • Zwischenstufe 37
    Figure 00250001
  • Zu Zwischenstufe 36 (1 mmol) in THF wurde Bu4NF gegeben und die Reaktion bei RT für 2 h gerührt. Das THF wurde verdampft, der Rückstand in CH2Cl2 gelöst, mit gesättigtem NH4Cl, dann NH4OH und schließlich Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (44 %).
    MS m/z 272 (M+1)
  • Zwischenstufe 38
    Figure 00250002
  • Zwischenstufe 37 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff zu liefern (79 %).
    MS m/z 244 (M+1)
  • Zwischenstufe 39
    Figure 00250003
  • Zum 4-Trifluormethylthiobenzamid (1 Äquiv., Lancaster) in DMF (150 ml) wurde Ethyl-2-chlor-4,4,4-trifluoracetoacetat (1,5 Äquiv., Lancaster) gegeben und die Reaktion bei 100°C für 18 h gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt, aufkonzentriert und der Rückstand unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert. Das gelbe Öl, das aufgefangen wird, wird mit Hexan verrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern. (13 %).
    MS m/z 369
  • Zwischenstufe 40
    Figure 00260001
  • Zwischenstufe 39 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (94 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,1 (d, 2H), 7,7 (d, 2H).
  • Zwischenstufe 41
    Figure 00260002
  • Zu Zwischenstufe 5 (1 Äquiv.) in EtOH (25 ml) wurde Ethyl-2-chlor-4,4,4-trifluoracetoacetat (1 Äquiv., Lancaster) gegeben und die Reaktion bei Rückfluß für 91 h gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt, aufkonzentriert, der Rückstand in Pentan gelöst und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als braunes Öl zu liefern, das 2 Verbindungen enthielt und das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zwischenstufe 42
    Figure 00260003
  • Zwischenstufe 41 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als Mischung aus 2 Verbindungen zu liefern. Die Mischung wurde mit Cyclohexan/Ethylacetat (7/3) chromatographiert, um die Verunreinigung zu gewinnen, und dann mit CH2Cl2/MeOH (98/2), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu gewinnen (9,7 %).
    MS m/z 329 (M+1)
  • Zwischenstufe 43
    Figure 00260004
  • Zum 4-Trifluormethylthiobenzamid (1 Äquiv., Lancaster) in EtOH (100 ml) wurde das Ethyl-3-brom-2-oxobutyrat (1,1 Äquiv.) gegeben und die Reaktion für 18 h im Rückfluß gerührt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, auf konzentriert und der Rückstand in CH2Cl2 gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 gefolgt von H2O gewaschen, über Na2HCO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Das Rohprodukt wurde unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (60 %).
  • Zwischenstufe 44
    Figure 00270001
  • Zwischenstufe 43 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (74 %).
    MS m/z 287
  • Zwischenstufe 45
    Figure 00270002
  • Zum 3-Trifluormethylthiobenzamid (1 Äquiv., Lancaster) in EtOH (100 ml) wurde das Ethyl-3-brom-2-oxobutyrat (1,1 Äquiv.) gegeben und die Reaktion für 18 h im Rückfluß gerührt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, aufkonzentriert und der Rückstand in CH2Cl2 gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 gefolgt von H2O gewaschen, über Na2HCO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Das Rohprodukt wurde unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu liefern (81 %).
    MS m/z 315
  • Zwischenstufe 46
    Figure 00270003
  • Zwischenstufe 45 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (92 %).
    MS m/z 288 (M+1)
  • Zwischenstufe 47
    Figure 00280001
  • Zwischenstufe 5 (1 Äquiv.) in EtOH (100 ml) wurde mit dem Ethyl-3-brom-2-oxobutyrat (1,1 Äquiv.) versetzt und die Reaktion für 18 h im Rückfluß gerührt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, auf konzentriert und der Rückstand in CH2Cl2 gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 gefolgt von H2O gewaschen, über Na2HCO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Das Rohprodukt wurde unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff zu liefern (56 %).
    Smp.: 108°C
  • Zwischenprodukt 48
    Figure 00280002
  • Zwischenstufe 47 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff zu liefern (99 %).
    Smp.: 155°C
  • Zwischenprodukt 49
    Figure 00280003
  • Zwischenstufe 6 (1 Äquiv.) in EtOH (100 ml) wurde mit dem Ethyl-3-brom-2-oxobutyrat (1,1 Äquiv.) versetzt und die Reaktion für 18 h im Rückfluß gerührt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, auf konzentriert und der Rückstand in CH2Cl2 gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 gefolgt von H2O gewaschen, über Na2HCO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Das Rohprodukt wurde unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu liefern (48 %).
    MS m/z 289
  • Zwischenstufe 50
    Figure 00290001
  • Zwischenstufe 49 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (73 %).
    MS m/z 262 (M+1)
  • Zwischenstufe 51
    Figure 00290002
  • Zu 4-(Trifluormethyl)benzamid (1 Äquiv.) in Toluol (150 ml) wurde das Methyl-3-brom-2-oxobutyrat (1 Äquiv.) getropft und die Reaktion für 20 h im Rückfluß gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt und nacheinander mit NaOH (1N), HCl (1N) und Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingedampft. Die resultierende Mischung wurde durch Flash-Säulenchromatographie [CH2Cl2, dann CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5)] gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (9 %).
    MS m/z 285
  • Zwischenstufe 52
    Figure 00290003
  • Zwischenstufe 51 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (86 %).
    Smp.: 189°C
  • Zwischenstufe 53
    Figure 00290004
  • (4-Trifluormethyl-2-pyridyl)thioamid (Lancaster) wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (48 %).
  • Zwischenstufe 54
    Figure 00300001
  • Zwischenstufe 53 wurde wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als grauen Feststoff zu liefern (84 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,13 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 2,75 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 55
    Figure 00300002
  • Zu 4-Hydroxy-3-methoxybenzylaminhydrochlorid (1 Äquiv., Aldrich) in CH2Cl2 (300 ml) bei 0°C wurde Et3N (3 Äquiv.) gegeben. Boc-anhydrid (0,95 Äquiv.) in CH2Cl2 (50 ml) wurde hinzugetropft. Die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen und für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde dann in NaOH (1N) gegossen und die Mischung mit NaOH (3 × 50 ml) extrahiert. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt, mit HCl (1N) angesäuert und mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (97 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 6,75 (m, 3H), 5,55 (bs, 1H), 4,75 (bs, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
  • Zwischenstufe 56
    Figure 00300003
  • Zu Zwischenstufe 55 (1 Äquiv.) in DMSO (100 ml) wurde K2CO3 (3 Äquiv.) und Ethyl-2-brom-2-methylpropionat (1,3 Äquiv.) gegeben. Die Reaktion wurde unter Erwärmen auf 100°C für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Eis gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaOH (1N) und dann H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt aus heißem Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu liefern (63 %).
    Smp.: 107–109°C
  • Zwischenstufe 57
    Figure 00310001
  • Zu Zwischenstufe 56 (1 Äquiv.) in CH2Cl2 (10 ml) bei RT wurde CF3COOH (7 Äquiv.) getropft und die Reaktion für 18 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, mit gesättigter K2CO3-Lösung behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als Öl zu liefern (100 %).
    MS m/z 267
  • Zwischenstufe 58
    Figure 00310002
  • Zu 4-Methoxy-3-methylbenzaldehyd (1 Äquiv., Acros) in EtOH (150 ml) bei RT wurden H2NOH·HCl (1,6 Äquiv.) und (3 Äquiv.) NaOAc in 150 ml H2O gegeben und die Reaktion für 2 h gerührt. Das EtOH wurde verdampft und der Rückstand mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (93 %) zu liefern.
    Smp.: 71–73°C
  • Zwischenstufe 59
    Figure 00310003
  • Zu Zwischenstufe 58 (1 Äquiv.) in MeOH (200 ml) bei RT wurden [MeCO2]NH4 (6 Äquiv.), Pd/C (0,01 Äquiv.) und Molekularsiebe gegeben. Die Reaktion wurde dann für 18 h zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, zur Trockene eingedampft und mit HCl (1N) behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 gewaschen, filtriert, auf pH >14 basisch gemacht und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als Öl zu liefern (46 %).
    MS m/z 151
  • Zwischenstufe 60
    Figure 00320001
  • Zwischenstufe 59 (1 Äquiv.) in 40 %igem HBr/H2O (Aldrich) im Überschuß wurde für 18 h refluxiert. Die Reaktion wurde dann zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung, das Hydrobromidsalz, als grauen Feststoff zu liefern (97 %).
    Smp.: 235–237°C
  • Zwischenstufe 61
    Figure 00320002
  • Zu Zwischenstufe 60 (1 Äquiv.) in CH2Cl2 (300 ml) bei 0°C wurde Et3N (3 Äquiv.) gegeben. Boc-anhydrid (0,95 Äquiv.) in CH2Cl2 (50 ml) wurde hinzugetropft. Die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen und für 18 h gerührt. HCl (1N) wurde hinzugegeben und die Reaktion mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (96 %).
    Smp.: 105–107°C
  • Zwischenstufe 62
    Figure 00320003
  • Zu Zwischenstufe 61 (1 Äquiv.) in DMF (150 ml) wurde K2CO3 (3 Äquiv.) gegeben und die Reaktion auf 70°C erwärmt. Ethyl-2-Brom-2-methylpropionat (1,3 Äquiv.) wurde hinzugetropft und die Reaktion für 72 h bei 70°C gerührt. Die Reaktion wurde auf Eis gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaOH (0,5N) und dann H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als Öl zu liefern (69 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,05 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,20 (d, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 63
    Figure 00330001
  • Zu Zwischenstufe 62 (1 Äquiv.) in CH2Cl2 (10 ml) bei RT wurde CF3COOH (7 Äquiv.) getropft und die Reaktion für 18 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, mit einer gesättigten K2CO3-Lösung behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als Öl zu liefern (82 %). 1H-NMR: (CDCl3): δ 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,85 (bs, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 64
    Figure 00330002
  • Zu 4-Hydroxybenzaldehyd (1 Äquiv.) in DMF (150 ml) wurde NaH (1,5 Äquiv.) gegeben und die Reaktion bei 80°C für 30 min gerührt. Ethyl-2-brom-2-methylpropionat (1,2 Äquiv.) wurde hinzugetropft und die Reaktion für 24 h bei 80°C gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit NaOH behandelt und mit CH2Cl2 (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um die rohe Zwischenstufe 64 zu liefern. Nach Chromatographie unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (98:2) wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (20 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 9,80 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,3 (s, 9H).
  • Zwischenstufe 65
    Figure 00330003
  • Zu Zwischenstufe 64 (1 Äquiv.) in MeOH (50 ml) bei RT wurde NaBH4 (1 Äquiv.) gegeben und die Reaktion bei RT gerührt, während sie; durch DC verfolgt wurde [CH2Cl2/MeOH (98:2); Rf = 0,45]. Nach dem das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde das Lösungsmittel zur Trockene verdampft, der Rückstand mit H2O behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als halb festes Material zu liefern (100 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,20 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4, 55 (s, 2H), 1, 50 (s, 6H), 1, 35 (s, 9H).
  • Zwischenstufe 66
    Figure 00340001
  • Zum 4-Hydroxyphenethylamin (1 Äquiv.) in DMF (75 ml) bei RT wurden HOBT (1,1 Äquiv.), EDC (1,1 Äquiv.) und Et3N (1,5 Äquiv.) gegeben. Zur Mischung wurde Zwischenstufe 3 in DMF getropft und die Reaktion bei RT für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, mit HCl (1N) behandelt und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Die rohe Zwischenstufe 66 wurde unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (9:1) chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (64 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 9,2 (s, 1H), 8,40 (t, 3H), 8,10 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
  • Beispiel 1
    Figure 00340002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zur Zwischenstufe 4 (710 mg, 1,81 mmol) in DMF (50 ml) wurde K2CO3 (275 mg, 1,99 mmol) gefolgt vom Ethyl-2-brom-2-methylpropanoat (280 μl, 1,91 mmol; Aldrich) gegeben und die Reaktion auf 80°C erwärmt. Nach 18 h wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) behandelt, mit 3 × 50 ml CH2Cl2 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (CH2Cl2/MeOH :99/1), um 680 mg (77 %) von Beispiel 1 als klares Öl zu liefern. 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
  • Beispiel 2
    Figure 00350001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Zu Beispiel 1 (680 mg, 1,39 mmol) in MeOH wurde 1N NaOH (1,6 ml, 1,6 mmol) gegeben und die Reaktion bei 60°C gerührt. Nach 18 h wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit 1N HCl behandelt, mit 3 × 20 ml THF extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt (500 mg, 75 %). Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff aus einem minimalen Volumen von CH2Cl2 und Pentan ausgefällt. Smp.: verändert sich zwischen 60–70°C; LC/MS (m/z): 477,22 (100 %, AP-), 479,12 (100 %, AP+); Analyse C23H21F3N2O4S: C 5,71 (57,73), H 4,56 (4,42), N 5,77 (5,85), S 6,15 (6,70).
  • Eine verbesserte Synthese von 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure ist:
  • Zwischenstufe 67
    Figure 00350002
  • Zu einer Lösung aus 212,8 g (1,79 mol) para-Hydroxybenzonitril in 1,7 l DMF (8 Vol.), gekühlt auf 15°C, wurden portionsweise 121 g (3,04 mol, 1,7 Äquiv.) von in Paraffin dispergiertem NaH (60 %ig) in 35 Minuten gegeben. Nach Rückkehren auf Raumtemperatur wurde die Mischung für 30 Minuten gerührt, und 393 ml (2,68 mol, 1,5 Äquiv.) Ethylbromisobutyrat wurden langsam in 1 Stunde hinzugegeben. Während der Zugabe wurde die interne Temperatur auf unter 25°C durch Kühlen gehalten, weil ein leicht exothermer Effekt auftrat. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und für 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von unter 20°C wurde das überschüssige Natriumhydrid durch Zugabe von 600 ml 1N Natriumhydroxidlösung zerstört. Die wäßrige Lösung wurde 3-mal mit 1 l Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 200 ml 1N Natriumhydroxidlösung (zur Eliminierung von Spuren von para-Hydroxybenzonitril) und 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Auf konzentrieren zur Trockene wurde der ölige Rückstand abdekantiert, und 33,5 g des Paraffinöls wurden entfernt (die obere Schicht). Die 189,9 g des öligen Rückstands waren schätzungsweise mit 14,9 g von verbleibendem Paraffinöl vermischt. Die rohe Zwischenstufe 67 wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Die Ausbeute wird auf ca. 42 % abgeschätzt (ca. 175 g).
  • Zwischenstufe 68
    Figure 00360001
  • In einer Hydriervorrichtung für 1 l wurde eine Mischung aus 59,3 g Zwischenstufe 67 (0,254 mol (Maximum)), 43,6 ml (0,762 mol, 3 Äquiv.) Eisessig und 6 g (10 % G/G) Pd/C (10 %ig) in 250 ml Ethylalkohol unter 2 bar Wasserstoff und bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktion wurde nach 8 Stunden beendet, als 8,7 l Wasserstoff absorbiert waren (theoretisches Volumen: 11,4 l). Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, um das Acetatsalz der Zwischenstufe 68 zu ergeben (öliger Rückstand). Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser (pH = 5) gegossen, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 200 ml Cyclohexan extrahiert. während dieses Vorgangs trat ein gummiartiger Feststoff auf, der in der wäßrigen Schicht zurückgelassen wird (wahrscheinlich ein Teil des Acetatsalzes). Nach Zugabe von 400 ml Ethylacetat wurde die zweiphasige Mischung auf 15°C abgekühlt und mit 500 ml 1N NaOH-Lösung behandelt (auf pH = 12). Nach Abdekantieren wurde die wäßrige Schicht zweimal mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen.
  • Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Schicht abfiltriert und zur Trockene auf konzentriert, um 35,5 g der rohen Zwischenstufe 68 zu ergeben (gelbes Öl, Ausbeute = 58,9 %), die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde (LC-MS-Reinheit = ca. 90 %).
  • Zwischenstufe 69
    Figure 00360002
  • Zu einer Suspension aus 302,4 g (1,47 mol) 4-(Trifluormethyl)thiobenzamid in 1,5 l (5 Vol.) Ethylalkohol wurden bei Raumtemperatur auf einmal 203,8 ml (1 Äquiv.) Ethyl-2-Chloracetoacetat gegeben. Die Lösung wurde für 24 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde durch DC (CH2Cl2) und HPLC verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das feste Material wurde mit 500 ml gekühltem Hexan für 30 Minuten gerührt, filtriert und zweimal mit 150 ml Hexan gewaschen. Nach Trocknen wurden 352,9 g der rohen Zwischenstufe 69 erhalten. Eine zweite Ausbeute von 25,7 g wurden durch Aufkonzentrieren von Hexan auf 50 ml erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 81, 5 % (378, 6 g).
  • Zwischenstufe 70
    Figure 00370001
  • Zu einer gekühlten Lösung aus 378,6 g (1,2 mol) der Zwischenstufe 69 in 2 l (5 Vol.) Ethylalkohol wurden 96,15 g (2 Äquiv.) Natriumhydroxid in 2 l Wasser gegeben. Die Lösung wurde für 1,5 Stunden auf 85°C erwärmt. Nach Verdampfen des Ethylalkohols wurde die wäßrige Lösung mit 2 l Wasser verdünnt und mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Das feste Material wurde filtriert, zweimal mit 1 l Wasser und 1 l Dichlormethan gewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumofen wurden 267,2 g eines cremefarbenen Pulvers erhalten. Eine zweite Ausbeute von 25,7 g wurde durch Auf konzentrieren des Dichlormethans und Verreiben mit Pentan erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 85 % (292,9 g).
  • Beispiel 3
    Figure 00370002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Eine Suspension aus 38,7 g (0,13 mol) der rohen Zwischenstufe 70 in 200 ml (5 Vol.) Thionylchlorid wurde für 3 Stunden refluxiert. Nach Zurückkehren auf Raumtemperatur wurde das Thionylchlorid unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde zweimal in Toluol (100 ml) suspendiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene rohe Säurechlorid (cremefarbener Feststoff ) wurde ohne Reinigung verwendet. Zu einer Lösung aus 35,5 g (1 Äquiv./LC-MS Reinheit: 90 s) der rohen Zwischenstufe 68 und 20,62 ml (1,1 Äquiv.) Triethylamin in 350 ml Dichlormethan (10 Vol.), gehalten auf 10°C, wurde das Säurechlorid in 20 Minuten portionsweise gegeben. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 ml Wasser abgeschreckt und für 5 Minuten gerührt. Die zweiphasige Mischung wurde abdekantiert und die wäßrige Schicht zweimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die gesamte organische Schicht wurde mit 200 ml Salzsäure (1N), 200 ml Wasser, 200 ml gesättigtem wäßrigen Natriumcarbonat und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Auf konzentrieren zur Trockene wurde das Rohmaterial in 200 ml Isopropylether suspendiert, verrieben, filtriert und getrocknet, um 47,6 g von Beispiel 3 zu ergeben (weißes Pulver, Ausbeute = 69,7 %).
  • Beispiel 4
    Figure 00380001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Zu einer Lösung aus 230,8 g (0,46 mol) von Beispiel 3 in 1,2 1 (5 Vol.) Tetrahydrofuran wurden 480 ml (1,05 Äquiv.) von wäßrigem Natriumhydroxid (1N) gegeben. Die Lösung wurde für 18 Stunden im Rückfluß gerührt. Nach Entfernung von THF unter reduziertem Druck wurden 500 ml 1N NaOH und 100 ml Methylalkohol hinzugegeben. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 400 ml Dichlormethan extrahiert und mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Der ölige Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 × 400 ml) extrahiert. Die gesamte organische Schicht wurde mit 600 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Aufkonzentrieren zur Trockene wurde der ölige Rückstand mit 500 ml Pentan versetzt, filtriert und zweimal mit 250 ml Pentan gewaschen, um nach Trocknen 207,2 g des rohen Beispiels 4 (weißes Pulver) zu ergeben. Das feste Material wurde in 310 ml (1,5 Vol.) von Toluol im Rückfluß gelöst. Nach Filtration der heißen Lösung und Zurückkehren auf Raumtemperatur wurde das kristallisierte Material abfiltriert, zweimal mit 200 ml Toluol gewaschen und im Vakuumofen getrocknet, um 196,3 g weißes Pulver des Beispiels 4 zu ergeben (Ausbeute = 90 %), Smp.: = 130–131°C; DC (CH2Cl2/MeOH = 9/1): Einzelfleck, HPLC-Analyse: 99,5 % (Detektion bei 310 nm).
  • Beispiel 5
    Figure 00390001
  • N-Methyl-2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus Beispiel 4 (600 mg, 1,2 mmol) in 50 ml DMF wurden 32 mg (1,1 Äquiv.) NaH gegeben und die Mischung bei 40°C für 30 min gerührt. 85 μl (1,1 Äquiv.) MeI wurden dann hinzugegeben und die Reaktion bei 40°C für 18 h gerührt. Nach Entfernung von DMF unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit H2O gewaschen und mit Et2O extrahiert (3 × 50 ml). Die organische Schicht wurde vereinigt und über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und mit 100 % CH2Cl2 und dann 99:1 CH2Cl2/MeOH chromatographiert, um 300 mg von Beispiel 5 als klares Öl zu liefern (Ausbeute = 49 %).
    MS m/z 521 (M+1)
  • Beispiel 6
    Figure 00390002
  • N-Methyl-2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • ZU einer Lösung aus Beispiel 5 (300 mg, 0,6 mmol) in 50 ml EtOH wurden 692 μl (1,2 Äquiv.) NaOH (1N) gegeben und die Mischung bei 60°C für 18 h gerührt. Nach Entfernung von EtOH unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit HCl behandelt und der Feststoff aufgefangen, unter Vakuum getrocknet und aus iPr2O umkristallisiert, um 230 mg von Beispiel 6 als weißen Feststoff zu liefern (Ausbeute = 49 %).
    MS m/z 493 (M+1)
  • Allgemeines Verfahren 5 zur Herstellung von Salzen von 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}-phenoxy]propionsäure
  • Bei Raumtemperatur wurde zu einer Lösung aus 500 mg von Beispiel 2 in 25 ml Acetonitril 1 Äquivalent der Base* gegeben. Nach Rühren für 3 oder 24 Stunden* wurde die Mischung filtriert, und das feste Material wurde mit Pentan gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet* (*: siehe Tabelle 1 der nachfolgenden Ergebnisse).
  • Tabelle 1
    Figure 00400001
  • Beispiel 9
    Figure 00400002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zu Zwischenstufe 66 (1 Äquiv.) in DMF (150 ml) wurden K2CO3 (1,2 Äquiv.) und Ethyl-2-brom-2-methylpropionat (1,1 Äquiv.) gegeben und die Reaktion bei 80°C für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit NaOH (1N) behandelt und mit EtOAc extrahiert (4 × 50 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um rohes Beispiel 9 zu liefern. Nach Chromatographie unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (95:5) wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (86 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 5,70 (t, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
  • Allgemeines Verfahren 6 für die Peptidkupplungsreaktion zwischen Zwischenstufen der Typen A und B
  • Zu Zwischenstufe B (1 Äquiv.) in CH2Cl2 (75 ml) bei RT wurden HOBT (1,1 Äquiv.), EDC (1,1 Äquiv.) und Et3N (3 Äquiv.) gegeben. Zur Mischung wurde Zwischenstufe A gegeben, und die Reaktion wurde bei RT für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit HCl (1N), NaOH (1N) und 2 × H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Die rohe Verbindung wurde nach Bedarf chromatographiert oder kristallisiert, um das Endprodukt zu liefern.
  • Allgemeines Verfahren 7 für die Alkylierungsreaktion zwischen Zwischenstufen der Typen A und C
  • Zu Zwischenstufe B ( Äquiv.) in Toluol (25 ml) wurde SOCl2 gegeben und die Reaktion für 18 h auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, um die rohe Zwischenstufe C zu liefern, die in 10 ml Toluol erneut gelöst und zur Trockene erneut eingedampft wurde. Zu Zwischenstufe A und Et3N (3 Äquiv.) in CH2Cl2 (50 ml) bei RT wurde Zwischenstufe C (1 Äquiv.) in CH2Cl2 gegeben, und die Reaktion wurde für 3 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit HCl (1N), NaOH (1N) und H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Die rohe Verbindung wurde nach Bedarf chromatographiert oder umkristallisiert, um das Endprodukt zu liefern.
  • Allgemeines Verfahren 8 zur Hydrolyse der Ethylester
  • Zu einer Lösung aus dem Ethylester (1 mmol) in MeOH (50 ml) wurden 3 Äquiv. NaOH (1N) gegeben und die Mischung über Nacht auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung mit HCl (1N) angesäuert und mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde mit Et2O verrieben, aufgefangen und unter Vakuum getrocknet, um das Endprodukt zu liefern.
  • Beispiel 10
    Figure 00410001
  • 2-Methyl-2-[4-{((4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 9 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (74 %).
    MS m/z 293 (M+1)
  • Beispiel 11
    Figure 00420001
  • 4-Methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-carbonsäure-4-(1-tertbutyloxycarbonyl-1-methylethoxy)benzylester
  • Zu Zwischenstufe 65 (1 Äquiv.) in DMF (150 ml) wurden Zwischenstufe 3 (1 Äquiv.), DMAP (0,1 Äquiv.) und DIC (1,1 Äquiv.) gegeben. Die Reaktion wurde bei RT gerührt, während sie durch DC verfolgt wurde [CH2Cl2/MeOH (98:2); Rf = 0,85]. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit NaOH (1N) behandelt und mit CH2Cl2 (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um rohes Beispiel 11 zu liefern. Nach Chromatographie unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (80:20) wurde die Titelverbindung als klares Öl erhalten, das sich beim Stehen verfestigte (44 %).
    Smp.: 72°C
  • Beispiel 12
    Figure 00420002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 24 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (72 %). Chromatographiert: CH2Cl2, dann CH2Cl2/MeOH (99:1), dann CH2Cl2/MeOH (98:2).
    MS m/z 495 (M+1)
  • Beispiel 13
    Figure 00420003
  • 2-Methyl-2-[4-{4-methyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 12 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (22 %).
    MS m/z 466 (M+1)
  • Beispiel 14
    Figure 00430001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 25 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (54 %). Chromatographiert: CH2Cl2, dann CH2Cl2/MeOH (99:1), dann CH2Cl2/MeOH (98:2).
    MS m/z 481 (M+1)
  • Beispiel 15
    Figure 00430002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 14 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (100 %).
    MS m/z 453 (M+1)
  • Beispiel 16
    Figure 00430003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-nitrophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 26 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als bräunlich-gelbes Öl zu liefern (71 %). Chromatographiert: CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,15 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,15 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 17
    Figure 00440001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-nitrophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 16 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (34 %).
    Smp.: 164°C
  • Beispiel 18
    Figure 00440002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-aminophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zu Zwischenstufe 16 in EtOH (75 ml) wurde 10 % Pd/C (0,01 Äquiv.) gegeben. Die Reaktion wurde entgast und unter eine H2-Atmosphäre bei RT für 18 h gestellt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu liefern (100 %).
    MS m/z 454 (M+1)
  • Beispiel 19
    Figure 00440003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-aminophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 18 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (80 %).
    MS m/z 426 (M+1)
  • Beispiel 20
    Figure 00450001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 27 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (55 %). Chromatographiert: CH2Cl2, dann CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5).
    MS m/z 507
  • Beispiel 21
    Figure 00450002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 20 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (84 %).
    MS m/z 480 (M+1)
  • Beispiel 22
    Figure 00450003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3-fluor-4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 28 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (52 %). Chromatographiert: Cyclohexan/EtOAc (9:1 bis 7:3). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,90 (t, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,40 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 23
    Figure 00460001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3-fluor-4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 22 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (70 %).
    MS (AP-) m/z 495 (M-1)
  • Beispiel 24
    Figure 00460002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-bromphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 29 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (52 %). Chromatographiert: CH2Cl2, dann CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5), dann CH2Cl2/MeOH (99:1). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,55 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6, 65 (d, 2H), 6, 25 (t, 1H), 4, 35 (d, 2H), 4, 10 (q, 2H), 2, 55 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,10 (t, 3H).
  • Beispiel 25
    Figure 00460003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-bromphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 24 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (90 %).
    MS m/z 489
  • Beispiel 26
    Figure 00470001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-ethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 30 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (54 %). Chromatographiert: Cyclohexan/EtOAc (8:2 bis 6:4). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,55 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,95 (q, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,00 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
  • Beispiel 27
    Figure 00470002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-ethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 26 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (62 %).
    MS m/z 439 (M+1)
  • Beispiel 28
    Figure 00470003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-phenylthiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}-phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 31 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (52 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,85 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,00 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,5 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
  • Beispiel 29
    Figure 00480001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-phenylthiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}-phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 28 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (46 %).
    Smp.: 179°C
  • Beispiel 30
    Figure 00480002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 32 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte (63 %). Chromatographiert: CH2Cl2, dann CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,85 (dd, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,35 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,23 (t, 3H).
  • Beispiel 31
    Figure 00480003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 30 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (72 %).
    Smp.: 159°C; MS m/z 429 (M+1)
  • Beispiel 32
    Figure 00490001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 33 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (78 %). Chromatographiert: CH2Cl2, dann CH2Cl2/MeOH (99:1). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
  • Beispiel 33
    Figure 00490002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 32 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (30 %).
    Smp.: 131°C
  • Beispiel 34
    Figure 00490003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 34 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu liefern (41 %). Chromatographiert: CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
  • Beispiel 35
    Figure 00500001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethoxyphenyl)-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 34 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als braunes viskoses Öl zu liefern (45 %). 1H-NMR (CDCl3): S 7,85 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,05 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
  • Beispiel 36
    Figure 00500002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-methoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 35 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte (22 %). Chromatographiert: Cyclohexan/EtOAc (1:1). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,75 (t, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 37
    Figure 00500003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-methoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)-amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 36 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff zu liefern (51 %).
    MS m/z 441 (M+1)
  • Beispiel 38
    Figure 00510001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-acetylenylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 38 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als braunes Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte (84 %). Chromatographiert: CH2Cl2/EtOAc (95:5).
    MS m/z 463 (M+1)
  • Beispiel 39
    Figure 00510002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-acetylenylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 38 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaß-rosafarbenen Feststoff zu liefern (44 %).
    MS (AP-) m/z 433 (M-1)
  • Beispiel 40
    Figure 00510003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 42 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (69 %). Chromatographiert: CH2Cl2. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,00 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,35 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
  • Beispiel 41
    Figure 00520001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 40 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern, das in Pentan als weißer Feststoff ausfiel (19 %). Chromatographiert: CH2Cl2/MeOH (95:5), dann CH2Cl2/MeOH/AcOH (95:5:2 ml). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,55 (t, 1H), 8,25 (d, 2H), 8 00 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,45 (d, 2H), 1,55 (s, 6H).
  • Beispiel 42
    Figure 00520002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 42 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (21 %). Chromatographiert: CH2Cl2. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,40 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
  • Beispiel 43
    Figure 00520003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Zwischenstufe 42 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern, das in Pentan als weißer Feststoff ausfiel (100 %).
    MS m/z 521 (M+1)
  • Beispiel 44
    Figure 00530001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-oxazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 52 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 7 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (58 %). Chromatographiert: CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,05 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
  • Beispiel 45
    Figure 00530002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-oxazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 44 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (98 %).
    MS (AP-) m/z 461 (M-1)
  • Beispiel 46
    Figure 00530003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-trifluormethyl-2-pyridyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 54 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (58 %). Chromatographiert CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5).
    MS m/z 508 (M+1)
  • Beispiel 47
    Figure 00540001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethyl-2-pyridyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 46 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (11 %; Mischung aus der freien Base und dem Hydrochloridsalz). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
  • Beispiel 48
    Figure 00540002
  • 2-Methyl-2-[2-methoxy-4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 3 und Zwischenstufe 57 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (37 %).
    MS m/z 537 (M+1)
  • Beispiel 49
    Figure 00540003
  • 2-Methyl-2-[2-methoxy-4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 48 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (53 %).
    MS m/z 508
  • Beispiel 50
    Figure 00550001
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 3 und Zwischenstufe 63 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (33 %): 1H-NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,95 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 51
    Figure 00550002
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 50 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (93 %).
    MS m/z 493 (M+1)
  • Beispiel 52
    Figure 00550003
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 25 und Zwischenstufe 63 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (51 %).
    Smp.: 129–131°C
  • Beispiel 53
    Figure 00560001
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 52 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (85 %).
    MS m/z 467 (M+1)
  • Beispiel 54
    Figure 00560002
  • 2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 44 und Zwischenstufe 68 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (85 %).
    MS m/z 507 (M+1)
  • Beispiel 55
    Figure 00560003
  • 2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 54 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (39 %).
    MS m/z 479 (M+1)
  • Beispiel 56
    Figure 00560004
  • 2-Methyl-2-(4-{[(5-methyl-2-[3-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester
  • Zwischenstufe 25 und Zwischenstufe 63 wurden wie im allgemeinen Verfahren 6 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelbes Öl zu liefern (43 %).
    MS m/z 507 (M+1)
  • Beispiel 57
    Figure 00570001
  • 2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[3-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
  • Beispiel 56 wurde wie im allgemeinen Verfahren 8 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (74 %).
    MS m/z 479 (M+1)
  • Die folgenden Zwischenstufen und Liganden wurden für die nachfolgend beschriebenen Bindungs- und Transfektionstests hergestellt.
  • (i) 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)-ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
  • Diese Verbindung wurde als Kontroll-Radioligand für hPPARα im nachfolgend beschriebenen Bindungstest verwendet. Sie wird ebenfalls in WO 00/08002 beschrieben, die Synthese wird nachfolgend wiedergegeben:
  • Zwischenstufe A
  • 2-(4-(2-(Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
  • Eine Lösung aus 4-(2-(Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenol (5,74 g, 21,16 mmol) in 2-Butanon (17 ml) und Chloroform (6 g) wurde zu einer Mischung aus Natriumhydrid (9,0 g, 225 mmol) und 2-Butanon (67 ml) getropft, während die Reaktionstemperatur auf unter 30°C gehalten wurde. Die Mischung wurde für 4 h bei 30°C gerührt. Ether (100 ml) wurde hinzugegeben, und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit Ether (100 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (70 ml) gelöst und etwaiger verbleibender Ether durch Verdampfen entfernt. 1N Salzsäure wurde hinzugegeben, um den pH auf 1 einzustellen, und das resultierende Öl wurde mit Dichlormethan extrahiert (3 × 50 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um ein gelbes Öl zu liefern (3,82 g; 49 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,26 (s, 5H), 7,09 (d, 2H, J=7,9 Hz), 6,88 (d, 2H; J=8,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,75 (br s, 1H), 3,42–3,44 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,92–2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J=2,6 Hz). Massenspektrometrie ES–, m/e (M+H)+=372.
  • Zwischenstufe B
  • Methyl-2-(4-(2-(phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)-phenoxy)-2-methylbutyrat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe A (2,0 g, 5,38 mmol) in Dimethylformamid (12 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,23 g, 16,14 mmol) und Methyliodid (1,54 g, 10,76 mmol) behandelt und die resultierende Mischung bei 23°C für 2 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der aufgefangene Feststoff mit Ethylacetat (70 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung (4 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan und dann 33 % Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein farbloses Öl zu liefern (1,27 g; 61 %).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,31 (m, 5H), 7,06 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,62 (t, 2H, J=7,1 Hz), 1,86 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz). Massenspektrometrie ES+, m/e (M+Na)+=408.
  • Zwischenstufe C
  • Methyl-2-(4-(2-aminoethyl)phenoxy)-2-methylbutyratacetatsalz
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe B (1,27 g, 3,29 mmol) in Methanol (50 ml) und Essigsäure (0,4 g) wurde mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff behandelt und in einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) für 2 h geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, um ein gelbes Öl in quantitativer Ausbeute zu liefern (1,04 g).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,06 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,70 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (br s, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 0,96 (t, 3H, J=7,4 Hz). Massenspektrometrie ES+, m/e (M+Na)+=252.
  • Zwischenstufe D
  • Methyl-2-(4-(2-(2,4-dinitrophenylsulfonylamino)-ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe C (2 g, 6,42 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert (5 × 50 ml), und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um die freie Base als gelbes Öl zu liefern (1,61 g; 100 %). Diese wurde in CH2Cl2 (40 ml) gelöst und mit Pyridin (0,45 g, 5,61 mmol) und 2,4-Dinitrophenylsulfonylchlorid (1,5 g, 5,61 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Wasser (60 ml) wurde hinzugegeben und die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser (3 × 40 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 15–20 % EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um einen hellgelben Feststoff zu liefern (1,38 g; 51 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,63 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,49 (dd, 1H, J=8,4 Hz, J'=2,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,54 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,34 (t, 1H, J=5,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,48 (q, 2H, J=8,3 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J=7,5 Hz).
  • Zwischenstufe E
  • Methyl-2-(4-(2-((2,4-dinitrophenylsulfonyl)(hept-2-en-1-yl))amino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe D (315 mg, 0,654 mmol) in THF (15 ml) wurde mit Triphenylphosphin (343 mg, 1,308 mmol), Hept-2-en-1-ol (150 mg, 1,308 mmol) und Diethylazodicarboxylat (228 mg, 1,308 mmol) behandelt und die Mischung bei 23°C für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 10–15 % EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein halbfestes Material zu liefern (400 mg; >100 %). DC und NMR zeigen, daß die gewünschte Verbindung neben 1,2-(Diethoxycarbonyl)hydrazin vorhanden ist.
  • Zwischenstufe F
  • Methyl-2-(4-(2-(hept-2-en-1-ylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutanoat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe E (400 mg, 0,654 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde mit Triethylamin (132 mg, 1,308 mmol) und Mercaptoessigsäure (78 mg, 0,85 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (30 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 20 ml) und wäßrigem Natriumbicarbonat (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 10 % EtOAc-Hexan und dann 50 % EtOAc-Hexan und dann MeOH als Elutionsmittel gereinigt, um ein Öl zu liefern (177 mg; 78 % aus Zwischenstufe 24).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,06 (d, 2H, J=7,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J=7,5 Hz), 5,59 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,30 (d, 2H, J=6,3 Hz), 2,87 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,28 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J=7,6 Hz), 0,86 (t, 3H, J=6,9 Hz).
  • Zwischenstufe G
  • Methyl-2-(4-(2-(1-hept-2-enyl-3-(2,4-difluorphenyl)-ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe F (157 mg, 0,452 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit 2,4-Difluorphenylisocyanat (140 mg, 0,904 mmol) behandelt und die Mischung bei 23°C für 18 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10 % und dann 15 % Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um einen gelben halbfesten Stoff zu liefern (212 mg; 93 %). Verunreinigt mit Bis-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, der an der Säule co-eluiert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,85 (br s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77–6,90 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,84 (t, 2H, J=7,1 Hz), 1,55 (br s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,25–1,35 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J=7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,4 Hz). Massenspektrometrie CI/AP+, m/e (M+H)+=503.
  • 2-(4-(2-(1-Hept-2-enyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure (Radioliganden-Vorläufer)
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe G (370 mg, 0,736 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit 1N NaOH (7,5 ml) behandelt und die Mischung für 2 h zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde mit 1N HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 20 % Ethylacetat-Hexan und dann Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um ein braunes Öl zu liefern (280 mg; 78 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,95–8,09 (m, 1H), 7,14 (d, 2H, J=7,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J=7,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J=5,2 Hz), 5,66 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,56 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,03 (t, 3H, J=7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,3 Hz). Massenspektrometrie ES–, m/e (M+H)+=489.
  • Radioligand
  • 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)-ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
  • Eine Lösung aus dem oben hergestellten Radioliganden-Vorläufer (10 mg) in wasserfreiem DMF (3,5 ml) wurde in ein Reaktionsgefäß überführt, das 10 % Pd/C (9,8 mg) enthielt. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und über einen Gefrier-Auftau-Evakuierungs-Zyklus entgast und dann Tritiumgas (10,1 Ci) ausgesetzt. Nach 4 h wurde die Mischung durch Celite filtriert, eingedampft und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Ein Teil dieser Lösung (0,8 ml, 26,6 mCi) wurde durch HPLC gereinigt (Dynamax C8, 25 min Gradient von 4:1 Acetonitril:0,1 % TFA zu 9:1 Acetonitril:0,1 % TFA, 235 nm). Frak tionen, die reines Material enthielten, wurden vereinigt und unter Stickstoff eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril erneut gelöst, um eine Lösung der Titelverbindung bereitzustellen (82,0 Ci/mmol; radiochemische Reinheit 99 %).
  • 2-(4-(2-(1-Heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy-2-methylbutansäure
  • Die unmarkierte ("kalte") Version des obigen Radioliganden wurde als Kontrolle hergestellt. Eine Lösung aus Zwischenstufe G (10 mg) in wasserfreiem DMF (3,5 ml) wurde in ein Reaktionsgefäß überführt, das 10 % Pd/C (9,8 mg) enthielt. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und über einen Gefrier-Auftau-Evakuierungs-Zyklus entgast und dann Wasserstoffgas ausgesetzt. Nach 4 h wurde die Mischung durch Celite filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 2 % MeOH/CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, um ein Gummi zu liefern (7 mg).
  • (ii) 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Diese Verbindung wurde als Positivkontrolle für PPAR-delta im Transfektionstest verwendet und kann wie nachfolgend gezeigt hergestellt werden:
  • Zwischenstufe H
    Figure 00610001
  • Chlorsulfonsäure (15 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Dann wurden 10,0 g (0,05M) Ethyl-(2-methylphenoxyacetat) über 10 min hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0–5°C für 30 min gerührt, das Bad wurde entfernt und das Rühren für 2 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gegossen, wobei sich ein weißer Feststoff bildete, der mit Eiswasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung zu liefern (12,846 g; 86 %).
  • 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
    Figure 00610002
  • Zwischenstufe H (4,68 g, 16 mM) wurde mit 9,6 g Zinnpulver in Ethanol (20 ml) und Dioxan/HCl (20 ml) refluxiert. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung in Eis und CH2Cl2 (200 ml) gegossen und filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 2 × 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um 3,5 g (97 %) zu liefern. Dieses Material bildet leicht Disulfide und wurde daher unmittelbar verwendet. Es wurde in Acetonitril (50 ml) mit Zwischenstufe 2 (4,0 g, 14,0 mM) und Cs2CO3 (10,1 g, 31,0 mM) gelöst und für 1 h gerührt und dann mit Ether (200 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 2X NaOH 0,1N (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um Rohprodukt zu liefern (6,57 g), das in Hexan:Ether (1:1) aufgeschlämmt und filtriert wurde, um reine Zwischenstufe 59 zu liefern (5,0 g; 74 %). Dieses Material wird dann wie nachfolgend beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung herzustellen. Eine Lösung aus dem entsprechenden Ester (1 mmol) in THF (10 ml) (in einigen Fällen wurden wenige Tropfen MeOH hinzugegeben, um die Löslichkeit zu unterstützen) wurde mit 1N LiOH in Wasser (2 ml, 2 mmol) behandelt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt (wenn die Reaktionen langsam waren, wurde die Temperatur auf 50°C erhöht). Die Lösung wurde mit 1N HCl (2 ml, 2 mmol) neutralisiert und das organische Lösungsmittel verdampft, um eine wäßrige Lösung mit einem unlöslichen Produkt zu liefern. Falls der unlösliche Stoff ein Feststoff war, wurde er filtriert und getrocknet, um das Endprodukt zu liefern. Falls der unlösliche Stoff ein Öl war, wurde es mit EtOAc (30 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen (2 × 30 ml), getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Endprodukt zu liefern.
  • (iii) 2-(2-Methyl-3-[3-{3-(4-cyclohexylamino)-[6-(4-fluorphenyl-piperazin-1-yl)][1,3,5]triazin-2-ylamino}propyl]phenylthio)-2-methylpropionsäure
  • Diese Verbindung wurde als PPAR-alpha-Referenz in den nachfolgend beschriebenen Transfektionstests verwendet und gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt.
  • Figure 00630001
  • Bindungstest
  • Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Bindung an hPPAR-gamma, hPPAR-alpha oder PPAR-delta unter Verwendung eines "Scintillation Proximity Assay" (SPA) untersucht. Die PPAR-Ligandenbindungsdomäne (LBD) wurde in E. coli als polyHis-Tag-Fusionsproteine exprimiert und gereinigt. Die LBD wurde dann mit Biotin markiert und auf Streptavidin-modifizierten Scintillation Proximity-Perlen immobilisiert. Die Perlen wurden dann mit einer konstanten Menge des entsprechenden Radioliganden (3H-BRL 49653 für PPAR-gamma, radiomarkierte 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)-ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure für hPPAR-alpha und markiertes GW 2433 für PPAR-delta (siehe P.J. Brown et al., Chem. Biol. 1997, 4, 909–918 für die Struktur und Synthese dieses Liganden)) und variablen Konzentrationen der Testverbindung inkubiert, und nach Äquilibrierung wurde die an die Perlen gebundene Radioaktivität durch einen Szintillationszähler gemessen. Die Höhe der nichtspezifischen Bindung gemäß Bewertung durch Kontrollvertiefungen, die 50 μM des entsprechenden unmarkierten Liganden enthielten, wurde von jedem Datenpunkt abgezogen. Für jede untersuchte Verbindung wurden Diagramme der Ligandenkonzentration gegen die Impulse pro Minute von gebundenem Radioliganden aufgetragen, und scheinbare Ki-Werte wurden aus einer nichtlinearen Anpassung der kleinsten Fehlerquadrate der Daten unter Annahme einer einfachen kompetitiven Bindung abgeschätzt. Die Einzelheiten dieses Tests wurden an anderer Stelle berichtet (siehe S.G. Blanchard et al., Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Bindung Domain, Anal. Biochem. 1998, 257, 112–119).
  • Transfektionstest
  • Verbindungen wurden auf funktionelle Wirksamkeit in transienten Transfektionstests in CV-1-Zellen auf ihre Fähigkeit zur Aktivierung der PPAR-Untertypen durchmustert (Transaktivierungstest). Ein zuvor eingerichtetes chimäres Rezeptorsystem wurde verwendet, um einen Vergleich der relativen Transkriptionsaktivität der Rezeptor-Untertypen am gleichen Zielgen zu erlauben, und um zu verhindern, daß eine endogene Rezeptoraktivierung die Interpretation der Ergebnisse verkompliziert. Siehe z.B. J.M. Lehmann, L.B. Moore, T.A. Smith-Oliver, W.O. Wilkison, T.M. Willson, S.A. Kliewer, An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), J. Biol. Chem. 1995, 270, 12953-6. Die Ligandenbindungsdomänen für murines und humanes PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta wurden jeweils an die Hefe Transkriptionsfaktor GAL4 DNA-Bindungsdomäne fusioniert. CV-1-Zellen wurden vorrübergehend mit Expressionsvektoren für die jeweilige PPAR-Chimäre neben einem Reporter-Konstrukt transfiziert, das fünf Kopien der GAL4 DNA-Bindungsstelle enthält, wodurch die Expression von sezernierter plazentaler alkalischer Phosphatase (SPAP) und β-Galactosidase angetrieben wird. Nach 16 h wurde das Medium gegen DME-Medium, das mit 10 % delipidiertem fötalem Kälberserum und der Testverbindung in der geeigneten Konzentration ergänzt war, ausgetauscht. Nach weiteren 24 h wurden Zellextrakte hergestellt und auf alkalische Phosphatase- und β-Galactosidase-Aktivität getestet. Die alkalische Phosphatase-Aktivität wurde in Bezug auf die Transfektionswirksamkeit unter Verwendung der β-Galactosidase-Aktivität als interner Standard korrigiert (siehe z.B. S.A. Kliewer et al., Cell 83, 813–819 (1995)). Rosiglitazon (BRL 49653) wurde als Positivkontrolle im hPPAR-gamma-Test verwendet. Die Positivkontrolle in den hPPAR-alpha-Tests war 2-(2-Methyl-3-[3-{3-(4-cyclohexylamino)-[6-(4-fluorphenylpiperazin-1-yl)][1,3,5]triazin-2-ylamino}-propyl]phenylthio)-2-methylpropionsäure. Die Positivkontrolle für PPAR-delta-Tests war 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-{trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure.
  • Tabelle 2 PPAR-Transaktivierungsaktivität für ausgewählte Verbindungen
    Figure 00650001

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und hydrolysierbare Ester davon:
    Figure 00660001
    worin: X1 O oder S darstellt; R1 und R2 unabhängig H, Halogen, -CH3 und -OCH3 darstellen; n 1 oder 2 darstellt; X2 NH, NCH3 oder 0 darstellt; eines aus Y und Z N ist und das andere O oder S ist; R3 Phenyl oder Pyridyl (worin das N in Position 2 oder 3 ist) darstellt und gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Halogen, NO2, NH2, CF3, OCF3, linearem oder verzweigtem OC1-6-Alkyl, linearem oder verzweigtem C1-6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß das N unsubstituiert ist, wenn R3 Pyridyl ist; R4 CF3 oder CH3 darstellt.
  2. Verbindung der Formel (I), die ein hPPAR-alpha-Agonist ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, die ein selektiver hPPAR-alpha-Agonist ist.
  4. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3, worin X1 O darstellt.
  5. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, worin eines aus R1 und R2 H ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R1 und R2 beide H darstellen.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin n 1 darstellt.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin X2 NH darstellt.
  9. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 8, worin Z N darstellt.
  10. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9, worin Y S darstellt.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R3 monosubstituiert ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R3 monosubstituiert mit CF3 ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 11 oder 12, worin R3 monosubstituiert in der para-Position ist.
  14. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 Phenyl ist.
  15. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 CH3 ist.
  16. Verbindung, ausgewählt aus: 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, N-Methyl-2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 4-Methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-carbonsäure-4-(1-tertbutyloxycarbonyl-1-methylethoxy)benzylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-nitrophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-aminophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-aminophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3-fluor-4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-bromphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-ethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-phenylthiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-fluorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-(4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-methoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-acetylenylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-oxazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethyl-2-pyridyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[2-methoxy-4-{[(4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)aminolmethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[2-methyl-4-{((4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[2-methyl-4-{((4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy propionsäure, 2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[2-methyl-4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[3-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)aminolmethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(5-methyl-2-[3-trifluormethylphenyl]-thiazol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure.
  17. Verbindung, ausgewählt aus: 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure-ethylester, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure, N-Methyl-2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-tertbutylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-isopropylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-nitrophenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[3-fluor-4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino)methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-bromphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxylpropionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-ethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-phenylthiazol-5-ylcarbonyl)amino)methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-(4-methoxyphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-acetylenylphenyl)-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-trifluormethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-oxazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethyl-2-pyridyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[2-methoxy-4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure.
  18. 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure.
  19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Therapie.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 umfaßt.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfaßt.
  22. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer/eines hPPAR-alpha-vermittelten Krankheit oder Zustands.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 22, worin die/der hPPAR-alpha-vermittelte Krankheit oder Zustand Dyslipidämie, Syndrom X, Herzversagen, Hypercholesterinämie, Kreislaufkrankheit, Typ II Diabetes mellitus, Typ 2 Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Fettsucht, Entzündung, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa ist.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1317885B1 (it) * 2000-08-01 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di fibrati per la preparazione di un medicamento utile neltrattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia.
WO2002014291A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. PPARδ ACTIVATORS
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
US20040072838A1 (en) 2000-12-20 2004-04-15 Pierette Banker Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
JP2004517100A (ja) 2000-12-20 2004-06-10 グラクソ　グループ　リミテッド ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール
GB0031103D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031109D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
GB0113231D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0113233D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0113232D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical process
US7265137B2 (en) * 2001-08-10 2007-09-04 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator of peroxisome proliferator-activated re-ceptor δ
UY27450A1 (es) * 2001-09-24 2003-04-30 Bayer Corp Preparación y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
US20050014805A1 (en) * 2001-10-12 2005-01-20 Chenzhi Zhang Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity
JP4383177B2 (ja) * 2002-03-01 2009-12-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＰＰＡＲ活性化剤
KR100474202B1 (ko) * 2002-05-04 2005-03-08 강헌중 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체
GB0214139D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1662487A (zh) 2002-06-19 2005-08-31 伊莱利利公司 酰胺连接基过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂
US7273866B2 (en) 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US6933308B2 (en) 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US7655641B2 (en) * 2003-02-14 2010-02-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as PPAR modulators
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
GB0314370D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10331496A1 (de) * 2003-07-01 2005-01-27 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Difluoracetessigsäurealkylestern
US20050027128A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Robbins Timothy A. Substituted thiazoles
US7541475B2 (en) 2003-07-30 2009-06-02 Abbott Laboratories Substituted thiazoles
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20070208021A1 (en) * 2004-03-30 2007-09-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic Acid Derivatives and Drug Comprising The Same
JP2007230868A (ja) * 2004-03-30 2007-09-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性化合物及びそれを用いた医薬
DE102004016845A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2005097076A2 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Smithkline Beecham Corporation Low dose pharmaceutical products
JP2007284352A (ja) * 2004-08-05 2007-11-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピラゾール誘導体
AU2005272389B2 (en) * 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
JP2008530154A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐｐａｒアクチベーターとしてのアミド誘導体
CA2600074A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminophenylalkanoic acid derivative
JP3795515B1 (ja) 2005-08-10 2006-07-12 善典 中川 半導体光電気化学セルの製造方法
ES2522291T3 (es) 2006-04-18 2014-11-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Agente activador para el receptor activado por el proliferador de peroxisomas
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
CA2679314A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Albireo Ab 2-substituted-3-phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory conditions
PT2178865E (pt) * 2007-07-19 2015-11-16 Lundbeck & Co As H Amidas heterocíclicas com 5 membros e compostos relacionados
KR100882261B1 (ko) 2007-07-25 2009-02-06 삼성전기주식회사 인쇄회로기판의 제조 방법 및 장치
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
KR101871665B1 (ko) 2008-04-15 2018-06-27 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20100184815A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-22 Luehr Gary W Agonists of peroxisome proliferator activated receptor-alpha
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN109810071B (zh) * 2019-03-28 2023-04-21 中国科学院成都生物研究所 一种miRNA生物合成抑制剂
CN110803996B (zh) * 2019-11-13 2022-01-11 台州市创源工业技术有限公司 一种羟基苄胺的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
KR20010030881A (ko) 1997-10-02 2001-04-16 가와무라 요시부미 아미도카르복실산 유도체
KR100620337B1 (ko) * 1998-03-10 2006-09-13 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제

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