DE60124302T2

DE60124302T2 - Thiazolderivate zur behandlung von ppar-lierte krankheiten

Info

Publication number: DE60124302T2
Application number: DE60124302T
Authority: DE
Inventors: Rodolfo Research Triangle Park CADILLA; Luc Romain GOSMINI; Hurst Millard Research Triangle Park LAMBERT; Lawrence Michael SIERRA
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: DK1343773T3; NZ526543A; CA2432188A1; JP4209681B2; CN1252057C; EP1343773B1; NO20032801D0; AU2002246713B2; DE60124302D1; KR100815022B1; TWI292759B; GB0031107D0; HUP0400837A2; HK1059925A1; EP1343773A1; JP2004518702A; BR0116370A; CN1527822A; WO2002062774A1; MXPA03005699A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die menschliche Peroxisom-Proliferator-Aktivierte Rezeptoren („hPPARs") aktivieren. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen, ihrer Verwendung in der Medizin, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und Verfahren zur Prävention oder Behandlung von PPAR-vermittelten Erkrankungen oder Bedingungen.
Es sind mehrere unabhängige Risikofaktoren mit cardiovasculären Erkrankungen assoziiert worden. Diese schließen Hypertension, erhöhte Fibrinogen-Niveaus, hohe Triglycerid-Niveaus, erhöhtes LDL-Cholesterin, erhöhtes Gesamtcholesterin und niedrige Niveaus an HDL-Cholesterin ein. HMG-CoA-Reductaseinhibitoren („Statine") sind zur Behandlung von Bedingungen nützlich, die durch hohe LDL-c Niveaus gekennzeichnet sind. Es ist gezeigt worden, dass die Senkung von LDL-c nicht ausreichend ist, um das Risiko für cardiovasculäre Erkrankungen in einigen Patienten zu reduzieren, insbesondere bei solchen mit normalen LDL-c Niveaus. Diese Bevölkerungsgruppe wird durch den unabhängigen Risikofaktor niedrigen HDL-c's identifiziert. Das erhöhte Risiko einer cardiovasculären Erkrankung, die mit niedrigen HDL-c Niveaus assoziiert ist, ist bis jetzt noch nicht erfolgreich durch eine Medikamententherapie angegangen worden (d.h. gegenwärtig gibt es keine Medikamente auf dem Markt, die zum Erhöhen des HDL-c nützlich sind). (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70).
Syndrom X (einschließlich des Metabolischen Syndroms) wird locker als eine Ansammlung von Abnormalitäten definiert, die Hyperinsulinämie, Fettsucht, erhöhte Triglycerid-Niveaus, Harnsäure, Fibrinogen, LDL-Partikel geringer Dichte, und Plasminogen-Activator-Inhibitor 1 (Pal-1) sowie verringerte HDL-c Niveaus einschließen.
NIDDM wird als Insulinresistenz beschrieben, welche wiederum eine anormale Glucoseausbeute und eine Abnahme der Glucoseaufnahme durch Skelettmuskulatur verursacht. Diese Faktoren führen schließlich zur gestörten Glucosetoleranz (IGT) und der Hyperinsulinämie.
Peroxisom-Proliferator-Aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind sogenannte Orphan-Rezeptoren, die zur Steroid/Retinoid-Rezeptor-Superfamilie Liganden- aktivierter Transkiptionsfaktoren gehören. Siehe beispielsweise Willson T. M. und Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp235-241 (1997) und Willson T. M. et al., J. Med. Chem., 43, p527-549 (2000). Die Bindung agonistischer Liganden an den Rezeptor führt zu Änderungen der Expressionsniveaus von mRNAs, die durch PPAR-Zielgene kodiert werden.
Es sind drei Säuger-Peroxisom-Proliferator-Aktivierte Rezeptoren isoliert worden und als PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta (auch bekannt als NUC1 oder PPAR-beta) bezeichnet worden. Diese PPARs regulieren die Expression von Zielgenen durch die Bindung an DNA-Sequenzelemente, die als PPAR-Response-Elemente (PPRE) bezeichnet werden. Bis heute sind PPREs in den Enhancern einer Anzahl an Genen idendifiziert worden, die Proteine kodieren, die den Lipidmetabolismus regulieren, was nahelegt, dass PPARs eine entscheidende Rolle in der adipogenen Signalkascade und Lipidhomöostase spielen (H. Keller und W. Wahli, Trends Endocrinol. Metab 291-296, 4 (1993)).
Es ist jetzt berichtet worden, dass Thiazolidindione starke und selektive Aktivatoren von PPAR-gamma sind und direkt an den PPAR-gamma-Rezeptor binden (J. M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), was dafür einen Beweis lieferte, dass PPAR-gamma ein mögliches Ziel für therapeutische Wirkungen der Thiazolidindione ist.
Aktivatoren des nuklearen Rezeptors PPAR-γ, beispielsweise Troglitazon, haben sich in der klinischen Anwendung als die Insulinwirkung verstärkend, Serumglucose reduzierend und geringe, aber signifikante Wirkungen auf die Reduzierung der Serum-Triglycerid-Niveaus in Patienten mit Typ 2 Diabetes aufweisend herausgestellt. Siehe z. B. D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); und M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997).
Der Mechanismus der Triclycerid-reduzierenden Wirkung scheint vorherrschend die erhöhte Klärung von Very Low Density Lipoprotein (VLDL) durch die Induzierung der Lipoprotein-Lipase (LPL) Genexpression zu sein. Siehe z. B. B. Staels et al., Arteriscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997).
Die Fibrate sind eine Medikamentenklasse, die die Serum-Triglyceride um 20-50 % senken, LDL-c 10-15 % senken, die Partikelgröße von LDL von den eher atherogenen mit geringer Dichte in LDL mit normaler Dichte ändern und HDL-c um 10-15 % erhöhen. Experimentelle Beweise deuten an, dass die Wirkungen der Fibrate auf die Serumlipide durch die Aktivierung von PPAR-α vermittelt werden. Siehe z. B. B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997). Die Aktivierung von PPAR-α führt zur Transkription von Enzymen, die den Fettsäurekatabolismus erhöhen und die De-Novo-Fettsäuresynthese in der Leber senken, was zu einer verringerten Triglycerid-Synthese und VLDL-Produktion/Sekretion führt. Zusätzlich senkt die PPAR-α Aktivierung die Produktion von apoC-III. Die Reduzierung von apoC-III, einem Inhibitor der LPL-Aktivität, erhöht die Klärung von VLDL. Siehe z. B. J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S. 29-S37, 124 (Suppl), (1996).
Bestimmte Verbindungen, die einen oder mehrere der PPARs aktivieren oder in irgendeiner Weise damit interagieren, sind an der Regulierung der Triglycerid- und Cholesterinniveaus in Tiermodellen impliziert worden. Siehe z. B. die U.S. Patente 5,847,008 (Doebber et al.) und 5,859,051 (Adams et al.) und die PCT-Veröffentlichungen WO 97/28149 (Leibowitz et al.) und WO99/04815 (Shimokawa et al.). In einem kürzlichen Bericht (Berger et al., J. Biol. Chem. 1999), vol. 274, pp. 6718-6725) wurde behauptet, dass die PPAR-δ Aktivierung die Glucose- oder Triglycerid-Niveaus nicht zu modulieren scheint.
Demgemäß stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel 1 und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate und C_1-6-Alkylester davon bereit.
wobei
X² O, S oder CH₂ ist
R⁶ H, CH₃ oder CH₂CH₃ ist;
R⁹ H, CF₃ oder CH₃ ist;
jeder R⁸ unabhängig voneinander CF₃ oder F ist;
y 1 oder 2 ist;
hPPAR-vermittelte Erkrankungen oder Bedingungen schließen Dyslipidämie ein, einschließlich assoziierter diabetischer Dyslipidämie und gemischte Dyslipidämie, Syndrom X (so, wie es in dieser Anmeldung definiert ist, umfasst es auch das Metabolische Syndrom), Herzversagen, Hypercho lesterinämie, kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich Atherosclerose, Arteriosclerose und Hypertriglyceridämie, Diabetes mellitus Typ II, Diabetes Typ I, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Entzündungen, hyperproliferative Epithelerkrankungen wie Ekzeme und Psoriasis und Umstände, die mit der Lunge und dem Darm und der Regulierung des Appetits und der Nahrungsmittelaufnahme bei Individuen assoziiert sind, die an Erkrankungen wie Fettsucht, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa leiden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention von Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen und Bedingungen nützlich, die Atherosklerose, Arteriosklerose, Hypertriglyderidämie und gemischte Dyslipidämie einschließen.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung umfassen, vorzugsweise gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie, und insbesondere in der Humanmedizin bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch hPPAR-vermittelte Erkrankungen oder Umstände bereit.
So, wie es hier verwendet wird, bedeutet „die erfindungsgemäße Verbindung" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, oder Solvat oder einen C_1-6-Alkylester davon.
Während hydrolysierbare Ester in den Schutzbereich dieser Erfindung eingeschlossen sind, werden die Säuren bevorzugt, da die Daten nahelegen, dass, obwohl die Ester nützliche Verbindungen sind, es tatsächlich die Säuren sein könnten, in die sie hydrolysiert werden, welche die aktiven Verbindungen sind. Ester, die sich leicht hydrolysieren, können die Carbonsäure unter Testbedingungen oder in vivo herstellen. Im Allgemeinen ist die Carbonsäure sowohl bei der Bindung und in transienten Transfektionstests aktiv, während der Ester für gewöhnlich nicht gut bindet, aber in den transienten Transfektionsassays vermutlich aufgrund der Hydrolyse wirksam ist. Bevorzugte hydrolysierbare Ester sind C_1-6-Alkylester, wobei die Alkylgruppe eine gerad-kettige oder verzweigt-kettige sein kann. Methyl- oder Ethylester sind mehr bevorzugt.
Bevorzugt ist X² O, S oder C(R¹⁰R¹¹). Am meisten bevorzugt ist X² O oder S;
bevorzugt ist R⁹ CH₃;
bevorzugt ist R⁶ H, CH₃ oder CH₂CH₃.
Bevorzugt ist y 1 oder 2. Wenn y 2 ist, ist vorzugsweise einer der Substituenten ein Halogen und der andere CF₃. Wenn y 1 ist, ist der Substituent bevorzugt in der Paraposition des Rings.
Während die bevorzugten Gruppen für jede Variable allgemein oben separat für jede Variable aufgelistet worden sind, schließen bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen solche ein, bei denen einige oder jede Variable der Formel (I) ausgewählt ist, aus den bevorzugten, mehr bevorzugten oder am meisten bevorzugten Gruppen für jede Variable. Deswegen beabsichtigt die Erfindung, alle Kombinationen der bevorzugten und am meisten bevorzugten Gruppen einzuschließen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 schließen ein:
2-{4-[({2-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]-2-methylphenoxy}-2-methylpropanonsäure,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester,
(S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl)ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester,
(R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester,
2-(4-{1-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester,
(R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester,
(S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl-methoxy]phenoxy)propionsäureethylester,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäure,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure,
(S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-(4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure,
(R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure,
2-(4-{1-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäure,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure,
(R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäure,
(S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxyjpropionsäure,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl-methoxy]phenoxy)propionsäure,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäure,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäure,
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propylsulfanyl}phenoxy)propionsäure
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass Stereozentren in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden sind. Demgemäß schließt die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Formel (I) ein und schließt nicht nur racemische Verbindungen ein, sondern diese Erfindung beabsichtigt ebenfalls, jedes dieser Isomere in ihren racemischen, angereicherten oder gereinigten Formen abzudecken. Wenn eine Verbindung der Formel (I) als einzelnes Enantiomer gewünscht wird, kann sie entweder durch Auflösung des Endproduktes oder durch die stereospezifische Synthese unter Verwendung eines optisch aktiven Katalysators oder eines Katalysatorsystems mit optisch aktiven Liganden oder isomerisch-reinem Ausgangsmaterial oder irgendeinem geeigneten Zwischenprodukt gewonnen werden. Die Auflösung des Endproduktes, eines Zwischenproduktes oder eines Ausgangsmaterials kann durch irgendein im Fachgebiet bekanntes geeignetes Verfahren durchgeführt werden. Siehe z. B. Stereochemistry of Carbon Compounds von E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) und Tables of Resolving Agents von S. H. Wilen. Zusätzlich beabsichtigt die vorliegende Erfindung in Situationen, in denen Tautomere der Verbindungen der Formel (I) möglich sind, alle tautomeren Formen der Verbindung einzuschließen. Insbesondere ist das Kohlenstoffatom, an das R⁶ und R⁷ gebunden ist, in vielen der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen chiral. In einigen dieser chiralen Verbindungen variieren die Aktivitäten der verschiedenen PPAR-Rezeptoren zwischen den S- und R-Isomeren. Welches dieser Isomere bevorzugt ist, hängt von der besonders gewünschten Anwendung der Verbindung ab. Anders gesagt, ist es selbst mit der gleichen Verbindung möglich, dass das S-Isomer für einige Zwecke bevorzugt wird, während das R-Isomer für andere bevorzugt sein wird.
Die hPPAR-Agonisten der Formel (I) können Agonisten von nur einem Typ („selektive Agonisten"), Agonisten für zwei PPAR-Subtypen („duale Agonisten") oder Agonisten für alle drei Subtypen („Pan-Agonisten") sein. So, wie es hier verwendet wird, bedeutet „Agonist" oder „aktivirende Verbindung" oder „Aktivator" oder ähnliche solche Verbindungen, die eine pKi von mindestens 6,0 haben, bevorzugt mindestens 7,0 für den relevanten PPAR, z. B. hPPARδ im Bindungstest, der unten beschrieben wird, und die eine mindestens 50-%ige Aktivierung des relevanten PPARs bezogen auf die geeignete, angegebene Positivkontrolle im Transfektionstest, der unten beschrieben wird, bei Konzentrationen von 10^-5 mol oder weniger haben. Mehr bevorzugt erreichen die erfindungsgemäßen Agonisten 50 % Aktivierung von mindestens einem menschlichen PPAR in dem relevanten Transfektionstest in einer Konzentration von 10^-6 mol oder weniger. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) hPPAR-Agonisten. Bevorzugt sind die Verbindungen hPPARδ-Agonisten. Am meisten bevorzugt sind sie duale Agonisten von hPPARδ und hPPARα oder Pan-Agonisten.
Es wird den Fachleuten im Gebiet einleuchten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Solvate davon verwendet werden können. Die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen konventionelle Salze ein, die mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sowie auch quaternäre Ammoniumsäureadditionssalze. Spezifischere Beispiele geeigneter Säuresalze schließen Salzsäure, Hydrobromsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Tartarsäure, Zitronensäure, Palmoinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzolsäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluonsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonhydroxynaphthalinsäure, Iodwasserstoffsäure, Malinsäure, Stearinsäure (steroic acid), Tanninsäure und ähnliche ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, die als solche nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können zur Herstellung von Salzen nützlich sein, die als Zwischenprodukte zum Erzielen der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sind. Spezifischere Beispiele geeigneter basischer Salze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium, Aluminium, Calcium, Zink, N,N'-dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-methylglucamin und Procainsalze ein. Fachleute auf dem Gebiet der organischen Chemie werden erkennen, dass viele organische Verbindungen Komplexe mit Lösungsmitteln bilden können, in denen sie umgesetzt werden, oder aus denen sie präzipitiert oder kristallisiert werden. Diese Komplexe sind als „Lösungsmittel" bekannt. Beispielsweise ist ein Komplex mit Wasser als „Hydrat" bekannt. Solvate der Verbindung der Formel (I) liegen im Schutzbereich der Erfindung. Die nachfolgenden Referenzen auf eine Verbindung gemäß der Erfindung schließen sowohl die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate werden in geeigneter Weise in pharmazeutischer Zusammensetzung verabreicht. Solche Zusammensetzungen können in geeigneter Weise zur Verwendung in konventioneller Weise in einer Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Excipienten vorliegen.
Während es möglich ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch als unbearbeitete Chemikalie verabreicht werden, ist es vorzuziehen, den aktiven Inhaltsstoff als pharmazeutische Rezeptur vorzulegen. Der/die Träger müssen in dem Sinne „annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Rezeptur kompatibel sind und nicht für den Empfänger derselben nachteilig sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung weiter eine pharmazeutische Rezeptur bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür umfasst, und gegebenenfalls andere-therapeutische und/oder prophylaktische Inhaltsstoffe.
Die Rezepturen schließen solche ein, die für die orale, parenterale (einschließlich der subcutanen, z. B. durch Injektion oder durch eine Depottablette, intradermale, intrathecale, intramuskuläre, z. B. durch ein Depot und intravenös), rectale und topische (einschließlich der dermalen, buccalen und sublingualen) Verabreichung ein, obwohl die geeignetste Route beispielsweise von den Umständen und der Erkrankung des Empfängers abhängen kann. Die Rezepturen können in geeigneter Weise in Einzeldosisform vorliegen und können durch irgendeines der im Fachgebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Miteinander-in-Verbindung-Bringens der Verbindungen („wirksamer Inhaltsstoff") mit dem Träger ein, welcher einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe bildet. Im Allgemeinen werden die Rezepturen gleichmäßig und durch enges Miteinander-in-Verbindung-Bringen des wirksamen Inhaltsstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden hergestellt, und dann, falls notwendig, durch Formen des Produktes in die gewünschte Rezeptur.
Für die orale Verabreichung geeignete Rezepturen können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten (z. B. Kautabletten, insbesondere für die Verabreichung an Kinder) vorliegen, von denen jede eine vorherbestimmte Menge des wirksamen Inhaltsstoffs enthält; als Pulver oder Körner; als Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nichtwässrigen Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder eine Wasser-in-Öl Flüssigemulsion. Der wirksame Inhaltsstoff kann ebenfalls als ein Bolus, Electuarium oder Paste vorliegen.
Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des wirksamen Inhaltsstoffs in frei vorliegender Form wie als Pulver oder Granulate in einer geeigneten Maschine, gegebenenfalls gemischt mit anderen konventionellen Excipienten, wie beispielsweise Bindemitteln (beispielsweise Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth, Stärkewebstoff oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, microcrystalline Zellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbitol), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talg, Polyethylenglycol oder Kieselerde), Zersetzungsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat) oder Benetzungsmitteln, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs der gepulverten Verbindung, die mit einem trägen flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder angeritzt werden und können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen wirksamen Inhaltsstoffs ermöglichen. Die Tabletten können gemäß Verfahren beschichtet werden, die im Stand der Technik gut bekannt sind.
Alternativ dazu können die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. in orale Flüssigpräparate wie wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere eingeschlossen werden. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als Trockenprodukt zur Konstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können konventionelle Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, wie beispielsweise Sorbitolsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrogenierte essbare Fette; Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Acacia; nichtwässrige Träger (welche essbare Öle einschließen können) wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Ölester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel wie Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Präparate können ebenfalls als Zäpfchen formuliert werden, z. B., indem sie konventionelle Zäpfengrundstoffe wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Formulierungen für die parenterale Verabreichung schließen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bacteriostatika und gelöste Stoffe, die die Formulierung isotonisch im Blut des beabsichtigten Empfängers machen, enthalten; und wässrige oder nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel einschließen. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern vorliegen, z. B. als versiegelte Ampullen und Phiolen, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert wer den, was nur die Zugabe eines sterilen Flüssigträgerstoffs, z. B. Wasser zur Injektion, direkt vor der Verwendung notwendig macht. Nicht vorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnern und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Rezepturen zur rektalen Verabreichung können als Zäpfchen mit den üblichen Trägerstoffen wie Kakaobutter, festem Fett oder Polyethylenglycol vorliegen.
Rezepturen für die topische Verabreichung im Mund, z. B. buccal oder sublingual, schließen Lutschtabletten, die den wirksamen Inhaltsstoff in einer Geschmacksmittelbasis umfassen, wie Sucrose oder Acacia oder Tragacanth, und Pastillen, die den wirksamen Inhaltsstoff in einer Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Acacia umfassen, ein.
Die Verbindungen können ebenfalls als Depotpräparate formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subcutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien formuliert werden (z. B. als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder als Ionenaustauschharze, oder als kaum lösliche Derivate, z. B. als kaum lösliches Salz.
Zusätzlich zu den besonders oben erwähnten Inhaltsstoffen, können die Rezepturen andere Mittel einschließen, die im Gebiet im Hinblick auf die Art der Formulierung in Frage konventionell sind, z. B. solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können Geschmacksmittel einschließen.
Durch Fachleute auf dem Gebiet wird erkannt werden, dass die Bezugnahme auf die Behandlung sich hier auf die Prophylaxe wie auch auf die Behandlung vorhandener Erkrankungen oder Symptome ausdehnt. Außerdem wird erkannt werden, dass die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung bei der Behandlung benötigt wird, abhängig von der Art der zu behandelnden Umstände und dem Alter sowie dem Zustand des Patienten abhängt, und schließlich von dem konsultierenden Arzt oder Tierarzt abhängt. Im Allgemeinen liegen Dosierungen, die für die Behandlung von erwachsenen Menschen verwendet werden, typischerweise in einem Bereich von 0,02-5.000 mg pro Tag, bevorzugt 1-1.500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann in geeigneter Weise in einer Einzeldosis vorliegen oder in Teildosen, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z. B. als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1-99 % des wirksamen Inhaltsstoffs enthalten, geeigneterweise von 30-95 % bei Tabletten und Kapseln und 3-50 % bei Flüssigpräparaten.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, z. B. mit Statinen und/oder anderen lipidsenkenden Medikamenten, z. B. MTP-Inhibitoren und LDLR-Hochregulatoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit antidiabetischen Mitteln, z. B. Metformin, Sulfonylharnstoffe und/oder PPAR gamma, PPAR alpha oder PPAR alpha/gamma-Agonisten (z. B. Thiazolidindione wie beispielsweise Pioglitazon und Rosiglitazon) verwendet werden. Die Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit Antihypertensionsmitteln wie beispielsweise Angistensinantagonisten, z. B. Telmisartan, Calciumkanalantagonisten, z. B. Lacidipin und ACE-Inhibitoren, z. B. Enalapril, verwendet werden. Die Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren therapeutischen Mittel zur Behandlung von hPPAR-vermittelten Erkrankungen umfasst.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, können die Verbindungen entweder nacheinander oder gleichzeitig durch irgendeine geeignete Route verabreicht werden.
Die oben angegebenen Kombinationen können in geeigneter Weise zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Rezeptur vorliegen und daher umfassen pharmazeutische Rezepturen, die eine Kombination, wie oben definiert umfassen, optimalerweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Excipienten einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt. Die indivinduellen Bestandteile solcher Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Rezepturen verabreicht werden.
Wenn sie in der gleichen Formulierung kombiniert werden, ist es klar, dass die zwei Verbindungen stabil und miteinander kompatibel und mit den anderen Bestandteilen der Rezeptur sein müssen, und dass sie für die Verabreichung formuliert werden müssen. Wenn sie getrennt formuliert werden, können sie in irgendeiner geeigneten Formulierung bereitgestellt werden, die in einer solchen Weise günstig ist, wie es für solche Verbindungen aus dem Stand der Technik bekannt ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel verwendet wird, das gegen die gleiche hPPAR-vermittelte Erkrankung wirksam ist, kann die Dosierung jeder Verbindung verschieden sein von der, wenn die Verbindung alleine verwendet wird. Geeignete Dosen werden durch Fachleute leicht erkannt werden.
Verbindungen dieser Erfindung können in geeigneter Weise durch ein allgemeines Verfahren hergestellt werden, wobei ein Rest wie A an einen Alkohol (B und D) unter Verwendung des Mitsunobu-Protokolls (O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p 1) oder durch Alkylierung von A unter Verwendung einer geeigneten nicht-nucleophilen Base, wie beispielsweise K₂CO₃, Cs₂CO₃ oder NaH, mit einem Alkylhalid (C, E und F) verbunden wird. Es ist anzumerken, dass diese Synthese vorzugsweise durchgeführt wird, wobei die Säuregruppe durch R geschützt wird. Vorzugsweise ist R ein 1-6 Alkyl, das hydrolysiert werden kann, um eine Säure der Formel (I) zu ergeben, oder wenn sie leicht hydrolysierbar ist, kann der erhaltene Ester verabreicht werden.
Einige der Zwischenprodukte vom Typ (A) sind kommerziell erhältlich, während andere wie unten beschrieben synthetisiert werden können. Die Synthese der Zwischenprodukte vom Typ (B-F) wird ebenfalls unten dargestellt.
Beispielsweise ist Y S, Z ist N, R¹, R², R³ und R⁶ sind CH₃, R⁷ ist H, X² ist 0 und R⁸ ist para-CF₃:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein alternatives Verfahren hergestellt werden, bei dem die Verbindungen der Formel (G) mit Phosphoniumsalzen der Formel (H) unter Standardbedingungen nach Wittig umgesetzt werden, um das Alken der Formel (J) hervorzubringen, welches mit Pd/C in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert werden kann, um den Ethylester der Verbindung der Formel (I) hervorzubringen, welcher hydrolysiert werden kann, um die freie Säure herzustellen.
Die Verbindungen der Formel (H) können durch die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (C) und PPH₃ in CH₃CN im Rückfluss für 1 h hergestellt werden.
Das Folgende stellt die Zwischenprodukte und Beispiele der Formel 1 dar, welches nicht so ausgelegt werden sollte, dass es hierfür eine Beschränkung bildet.
Die Strukturen der Verbindungen wurden entweder durch Kernspinresonanz (NMR) oder Massenspectrometrie (MS) bestätigt. 1H NMR-Spectren wurden auf einem Brucker 300MHz-Spectrometer bei Umgebungstemperatur aufgezeichnet. NMR-shifts (δ) werden als Teile pro Million (ppm) angegeben. „mp" ist der Schmelzpunkt und wird in °C angegeben. Es wurden eine Säulenchromatographie unter Verwendung des durch W. C. Still et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 beschriebenen Technik auf Merck Kieselsäuregel 60 (40-63 μM) durchgeführt.
Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind entweder kommerziell erhältliche Verbindungen oder bekannte Verbindungen.
Abkürzungen:

tlc:

Dünnschichtchromatographie

e.e.:

enatiomerer Überschuss

DMSO-d₆:

deutereoiertes Dimethylsulfoxid

CDCL₃:

deutereoiertes Chloroform

CD₃OD:

deutereoiertes Methanol

C₆H₁₂:

Cyclohexan

DCC:

Dicyclohexylcarbodiimid

DMAP:

4-Dimethylaminopyridin

DMF:

N,N-dimethylformamid

Et₂O:

Diethylether

EtOAc:

Ethylacetat

MeOH:

Methanol

Pbu3:

Tributylphosphin

PCC:

Pyridinchlorchromat

Rf:

Retentionsfraktion

Rt:

Retentionsdauer

TMAD:

Azodicarbonsäure bis[dimethylamid]

THF:

Tetrahydrofuran

min:

Minuten

br:

breit

s:

einzel

d:

doppel

dd:

doppelt von Doppeltem

t:

Triplett

q:

Quartett

m:

Multiplett

Zwischenprodukt 1:
Zu einer gut gerührten Lösung aus LiAlH₄ (1,52 g, 40 mmol) in trockenem THF (50 ml) bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus Ethyl 4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-thiazol-5-carboxylat (12,6 g, 40 mmol) in trockenem THF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Wasser (2 ml), 5 N NaOH (2 ml) und Wasser (6 ml) bei 0°C abgeschreckt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit EtOAc, MeOH, CH₂Cl₂ und THF gewaschen. Nach der Verdampfung wurde ein gelber Feststoff erhalten, der aus MeOH-Wasser kristallisiert wurde, um das Zwischenprodukt 1 hervorzubringen, das oben wiedergegeben ist (9,90 g, 36 mmol, 90 %) als Gelbfeststoff, Schmelzpunkt 120-122°C.
Zwischenprodukt 2:
Zu einer Lösung aus 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzonitril (5,2 g, 27, 5 mmol) in 50 ml Methanol wurden 10 ml Wasser (137, 5 mmol) gefolgt von NaSH·H₂O (7,7 g, 137,5 mmol) gegeben. Nach dem Aufwärmen auf 50°C für 12 Stunden wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rest mit Wasser (200 ml) behandelt und mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft, um einen Rohextrakt zu ergeben, welcher auf Biotage-FlashElute mit einer 40 M Kieselsäurepatrone gereinigt wurde, mit Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff hervorzubringen (3,27 g, 53 %).

MS C₈H₆F₄NS: m/z 224 (M+1); HPLC RT 2.013 (C18 4,6 × 60 mm, 1 % MeOH/0-90 CH₃CN/H₂O (0,1 % TFA)/(50 mM TEA/TFA), 4 min @ 3 ml/min @ 254/220 nm).

Zwischenprodukt 3:
Zwischenprodukt 2 wurde mit Ethyl-2-chlor-3-oxobutanoat im Rückfluss mit Ethanol über Nacht behandelt und verdampft. Der Rest wurde durch einen Stopfen aus Kieselsäuregel mit Hexan:ethylacetat (4:1) geleitet, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff nach Verdampfung (71 %) hervorzubringen.

MS C₁₄H₁₂F₄NO₂S: m/z 333 (M+1)

Zwischenprodukt 4:
Zu einer Lösung aus NaOEt (9,94 g, 14, 6 mmol) in EtOH (50 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre Ethylformat (11,81 ml, 14,6 mmol) und Chloressigsäureethylester (10,96 ml, 14,6 mmol) in einer Lösung in 50 ml trockenen Et₂O hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt und nach Zugabe von 50 ml trockenen Et₂O filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde in 100 ml EtOH gelöst und nach Zugabe von 4-Trifluormethylthiobenzamid (3 g, 14,6 mmol) wurde das Rühren im Rückfluss für 20 Stunden durchgeführt. EtOH wurde unter reduziertem Druck entfernt und 250 ml CH₂Cl₂ und 50 ml Wasser wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, bis zur Trockenheit konzentriert und durch Flashchromatographie C₆H₁₂/EtOAc (80:20) gereinigt, um die Titelverbindung (750 mg, 2,99 mmol) als weißes Pulver in einer 17%igen Ausbeute hervorzubringen.

GC/MS C₁₃H₁₀F₃NO₂S: m/z 301

Zwischenprodukt 5:
Das Zwischenprodukt 3 wurde wie beschrieben in einem allgemeinen LiAlH₄-Reduktionsverfahren umgesetzt, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (83 %) hervorzubringen.

MS C₁₂H₉F₄NOS: m/z 291 (M+1)

Zwischenprodukt 6:
Zwischenprodukt 5 wurde mit Mesylchlorid umgesetzt, um die Titelverbindungen als hellgelben Feststoff (83 %) hervorzubringen.

Rf des Ausgangsalkohols in 3:1 Hexan/ethylacetat 0,25
Rf des Chlorids in 3:1 Hexan/ethylacetat 0,75

Zwischenprodukt 7:
Zwischenprodukt 6 wurde mit 2-Methyl-4-sulfanylphenol, wie in dem allgemeinen Alkylierungsverfahren beschrieben, behandelt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (0,242 g, 49 %) hervorzubringen.

¹H NMR (CDCl₃): δ 2,22 (s, 3H), 2,25 (2, 3H), 4,15 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,39 (t, 1H),
MS C₁₉F₄NOS₂: m/z 414 (M+1)

Zwischenprodukt 8:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 1 (75,5 g, 0,276 mmol, 1 eq) in CH₂Cl₂ wurde Pyridinchlorchromat (119 g, 0,552 mmol, 2 eq) hinzugegeben. Dann wurde das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde eine Nacht dekantiert und dann über Celit filtriert und verdampfen lassen. Der Rest wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (46 g, 0,17 mmol) in einer 61,5%igen Ausbeute zu ergeben.

GC/MS: C₁₂H₈F₃NOS: m/z 271

Zwischenprodukt 9:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 4 (0,8 g, 2,65 mmol) wurde tröpfchenweise LiAlH₄ (2,7 ml/1N in THF, 2,7 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion wurde durch die vorsichtige Zugabe von NH₄Cl und Wasser abgeschreckt. Das Präzipitat wurde filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert und der Rest, der erhalten wurde, wurde einer Flashchromatographie unterworfen CH₂Cl₂/MeOH (99:1), um die Titelverbindung (500 mg, 1,93 mmol) als weißen Feststoff in einer 73%igen Ausbeute zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,48 (br t, 1H), 4,73 (br d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,82 (d, 2H)

Zwischenprodukt 10:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 9 (500 mg, 1,93 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde PCC (830 mg, 2 eq) hinzugegeben. Nach dem Rühren für zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampfen gelassen und der Rest wurde mit einer Flashchromatographie it CH₂Cl₂ behandelt, um die Titelverbindung (460 mg, 1,78 mmol) als weißes Pulver in einer 93%igen Ausbeute zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,68 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,01 (s, 1H)

Zwischenprodukt 11:
Eine Lösung aus 4-Trifluormethyl-thiobenzamid (5 g, 24,3 mmol) und 3-Chlor-pentan-2,4-dion (3,2 ml, 24,3 mmol) in 50 ml Ethanol wurde im Rückfluss über 18 Stunden erwärmt und bis zur Trockenheit verdampfen lassen.
Der Rest wurde mit 250 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 50 ml einer gesättigten Lösung aus NaHCO₃ gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Filtrierung und Konzentrierung in vacuo wurde der Rest durch Flashchromatographie (CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbin dung als ein bräunliches Pulver (6,3 g, 22 mmol) in einer 90%igen Ausbeute zu ergeben.

GC/MS C₁₃H₁₀F₃NOS: m/z 285

Zwischenprodukt 12:
Eine Lösung aus 3-Fluor-4-trifluormethyl-thiobenzamid (540 mg, 2,42 mmol) und 3-Chlor-pentan-2,4-dion (577 μl, 4,9 mmol) in 50 ml Ethanol wurde im Rückfluss über 48 Stunden erwärmt und bis zur Trockenheit verdampfen lassen. Der Rest wurde mit 250 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Abfiltrierung und Aufkonzentrierung in vacuo wurde der Rest durch Flashchromatographie (CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung als ein bräunliches Pulver (500 mg, 1,65 mmol) in einer 68%igen Ausbeute zu ergeben.

GC/MS C₁₃H₉F₄NOS: m/z 303

Zwischenprodukt 13:
Eine Lösung aus 4-Ethyl-thiobenzamid (2 g, 12 mmol) und 3-Chlor-pentan-2,4-dion (2,2 ml, 14 mmol) in 30 ml Ethanol wurde im Rückfluss für 18 Stunden erwärmt und bis zur Trockenheit verdampfen lassen. Der Rest wurde mit 250 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 50 ml einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (2,94 g, 12 mmol) in einer quantitativen rohen Ausbeute zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (t, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,61 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,85 (d, 2H)

Zwischenprodukt 14:
Eine Lösung aus 3,4-Dichlor-thiobenzamid (1,5 g, 7,3 mmol) und 3-Chlor-pentan-2,4-dion (1,2 ml, 11 mmol) in 30 ml Ethanol wurde im Rückfluss über 18 Stunden erwärmt und bis zur Trockenheit verdampfen lassen. Der Rest wurde mit 250 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung ge waschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo auf konzentriert, um die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver (1,5 g, 5,2 mmol) in einer 71%igen Ausbeute nach Triturierung des Restes in Wasser und dem Waschen mit Penthan zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,52 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H)

Zwichenprodukt 15:
Eine Lösung aus 4-Chlor-thiobenzamid (5 g, 29 mmol) und 3-Chlor-pentan-2,4-dion (3,2 ml, 27 mmol) in 50 mL Ethanol wurde im Rückfluss über 5 Stunden erwärmt und bis zur Trockenheit verdampfen lassen. Der Rest wurde mit 250 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Filtrierung und der Aufkonzentrierung in vacuo wurde der Rest durch Flashchromatographie (CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung als (7,2 g, 28,5 mmol) in einer quantitativen Ausbeute zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,54 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 7,41 (d, 2H), 8,01 (d, 2H)

Zwichenprodukt 16:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 8 (1,9 g, 7 mmol) in 25 ml THF wurde langsam bei -10°C eine Lösung aus 1,4 M Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (7 ml, 11,9 mmol), 1,4 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur aufgewärmt und dann für 1,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (1,9 g, 6,96 mmol) in einer 99%igen Rohausbeute zu ergeben.

GC/MS C₁₃H₁₂F₃NOS: m/z 287
mp: 147°C

Zwichenprodukt 17:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 10 (1,35 q, 5,25 mmol) wurde langsam bei -10°C eine Lösung aus 1,4 M Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (4,1 ml, 5,8 mmol, 1,1 eq) gegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur erwärmt und dann für 1,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampfen lassen, um die Titelverbindung als cremefarbenen weißen Feststoff zu ergeben (700 g, 2, 58 mmol) in einer 49%igen Ausbeute nach Reinigung durch Flashchromatographie CH₂Cl₂/MeOH (99:1).

GC/MS: C₁₂H₁₀F₃NOS m/z = 273

Zwischenprodukt 18:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 11 (5 g, 17,5 mmol) und (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (3,5 ml, 3,5 mmol, 1 N Lösung in Toluol) in wasserfreiem THF wurde langsam bei 0°C eine Lösung aus Bor-methylsulfidkomplex (10,5 ml, 21 mmol, 2 M Lösung in THF) hinzugegeben. Die Lösung wurde 2,5 Stunden gerührt, und eine tlc-Überwachung eines hydrolysierten Aliquots zeigte an, dass die Reaktion beendet war. 20 ml MeOH und 100 ml 0,5 N HCL wurden zu der Lösung hinzugegeben, um die Reaktion abzuschrecken. EtOAC-Extraktion (3 × 200 ml) und Waschen mit Säure mit verdünnter HCl (3 × 50 ml) brachte nach dem Trocknen über Na₂SO₄, der Filtrierung und der Aufkonzentrierung in vacuo 5 g eines weißen Feststoffs hervor. Die Rekristallisierung in Hexan/Ethanol (200 ml/6 ml) ergab nach der Filtrierung 1,12 g eines racemischen Pulvers. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit verdampfen lassen und der erhaltene gelbe Feststoff wurde mit 100 ml Hexan trituriert, um 3,5 g eines weißen Feststoffes nach der Filtration zu ergeben, mit einem e.e. = 95,5 %.

¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz) δ: 1,4 (d, 3H), 2,26 (s, 3H), 5,03 (q, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,8 (d, 2H)
HPLC Chiralpak AD-RH (4,6 × 150 mm, 65 % CH₃CN/35 % H₂O, 0,3 ml/min)
Rt: 17,0 min
[α]²⁵ _D = +38,1 (c = 0,25/CHCl₃) für e.e. = 95,5 %

Zwischenprodukt 19:
Das gleiche experimentelle Verfahren wie für Zwischenprodukt 18 wurde auf eine 3 g Menge des Methylketons unter Verwendung von (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin angewandt. Die Titelverbindung (1,7 g, 5,9 mmol) wurde als weißes Pulver in einer 56%igen Ausbeute gewonnen, und mit einem enantiomeren Überschuss von 79,4 %, wie durch HPLC bestimmt wurde. Um den enantiomeren Überschuss zu erhöhen, wurde der erhaltene Alkohol (1,7 g, 5,9 mmol) mit (R)-(-)-☐ Methoxyphenylessigsäure (1,1 g, 6,5 mmol) mit DCC (1,5 g) und einer katalytischen Menge an DMAP verbunden. Die zwei diastereomeren Ester hatten ☐Rf = 0,1 was die Isolierung einer weniger polaren Fraktion ermöglichte, wobei die hauptsächliche (2,35 g, 5,4 mmol) nach Flashchromatographie unter Verwendung von Petroleumether/EtOAC (85:15) war. Schließlich wurde dieser Ester in einer Lösung in 50 ml Ethanol bei 0°C unter Verwendung von 1 N NaOH (5,7 ml, 5,7 mmol) verseift. Nach Beendigung wurde die Reaktion durch tröpfchenweise Zugabe von 1 N HCl (5,7 ml) bei 0°C abgeschreckt. Nach dem Entfernen von EtOH unter reduziertem Druck, der Extraktion mit Et₂O (200 ml), dem Waschen der organischen Phase mit 25 ml gesättigter NaHCO₃ ergab dies die Titelverbindung (1,4 g, 4,8 mmol) in einer 86%igen Ausbeute als blasses Öl mit einer e.e. = 98 %.

¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz) δ: 1,60 (d, 3H), 2,44 (s, 3H), 5,21 (q, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,0 (d, 2H)
HPLC Chiralpak AD-RH (4,6 × 150 mm, 65 %, CH₃CN/35 % H₂O, 0,3 ml/min)
Rt: 15,54 min
[α]²⁵ _D = -31 (c = 0,32/CHCl₃) für e.e. = 86 %

Zwischenprodukt 20:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 12 (500 mg, 1,65 mmol) in MeOH (25 ml) wurde sofort NaBH₄ (69 mg, 1,7 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt und bis zur Trockenheit auf konzentriert. Die Hydrolyse mit 1 N HCl (5 ml), gefolgt von der Et₂O-Extraktion (2 × 75 ml), dem Trocknen der organischen. Phase über Na₂SO₄, der Filtrierung und Aufkonzentrierung in vacuo ergab einen Rest, welcher Flash-chromatographiert wurde mit CH₂Cl₂/MeOH (99:1), um 380 mg der Titelverbindung zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,53 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,12 (q, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,68 (m, 2H)

Zwischenprodukt 21:
Zu einer Lösung des Methylketonzwischenproduktes 13 (3,5 g, 14,2 mmol) in EtOH (50 ml) wurde sofort NaBH₄ (1,1 g, 25 mmol, 2 eq) bei 0°C hinzugegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde EtOH unter reduziertem Druck entfernt und 1 N HCl wurde hinzugegeben. Das erhaltene Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung (1,9 g, 7,6 mmol) in einer 54%igen Ausbeute als weißen Feststoff hervorzubringen.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (t, 3H), 1,54 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 5,14 (q, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,76 (d, 2H)

Zwischenprodukt 22:
Zu einer Lösung aus Methylketon-Zwischenprodukt 14 (1,7 g, 5,9 mmol) in EtOH (25 ml) wurde sofort NaBH₄ (450 mg, 2 mmol, 2 eq) bei 0°C hinzugegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde EtOH unter reduziertem Druck entfernt und 1 N HCl wurde zugegeben. Das erhaltene Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Vacuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (1,58 g, 5,48 mmol) in einer 92%igen Ausbeute als einen weißen Feststoff.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,50 (d, 3H), 2,01 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 5,12 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 2,07 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 2,1 Hz)

Zwischenprodukt 23:
Zu einer Lösung aus Methylketon-Zwischenprodukt 15 (2,5 g, 9,9 mmol) in EtOH (25 ml) wurde sofort NaBH₄ (750 mg, 20 mmol, 2 eq) bei 0°C hinzugegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde EtOH unter reduziertem Druck entfernt und 1 N HCl wurde zugegeben. Das erhaltene Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Vacuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (2,4 g, 9,4 mmol) in einer 95%igen Ausbeute als einen weißen Feststoff.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,56 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,39 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,0 Hz)

Zwischenprodukt 24:
Zu einer Lösung aus Ethyl-4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)-phenyl]thiazol-5-carboxylat (2 g, 6,4 mmol) wurde langsam bei -10°C eine Lösung aus 1,4 M Methylmagnesiumbromid in Toluol (10 ml, 14 mmol, 2 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur aufgewärmt und dann für 72 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄CL-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (1 g, 3,3 mmol) in einer 52%igen Ausbeute.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,70 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,95 (d, 2H)

Zwischenprodukt 25:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 4 (750 mg, 2,5 mmol) wurde langsam bei -10°C eine Lösung aus 1,4 M Methylmagnesiumbromidetoluol (8,95 ml, 12,5 mmol, 5 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur erwärmt und dann für 24 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung (460 mg, 1,6 mmol) in einer 64%igen Ausbeute nach Flashchromatographie CH₂Cl₂/MeOH (99:1) zu ergeben.

GC/MS: C₁₃H₁₂F₃NOS m/z: 287

Zwischenprodukt 26:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 8 (4,05 g, 15 mmol) in 50 ml THF wurde langsam bei -10°C eine Lösung 3 M Ethylmagnesiumbromid in Et₂O (5,5 ml, 16,5 mmol, 1,1 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur erwärmt und dann für 1,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft. Der Rest wurde mit einem Gemisch aus Isopropylether und Petroleumether aufgenommen. Der weiße Feststoff, der erhalten wurde, wurde filtriert, um die Titelverbindung (9,31 g, 14,3 mmol) in einer 95%igen Ausbeute zu ergeben.

GC/MS: C₁₄H₁₄F₃NOS: m/z 301

Zwischenprodukt 27:
Zwischenprodukt 26 (8,23 g, 27,3 mmol) wurde zu einem Gemisch aus (R)-(-)-☐-Methoxyphenylessigsäure (5 g, 30 mmol) hinzugegeben, DCC (6,18 g, 30 mmol) und DMAP (katalytisch) in 250 ml THF. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und durch einen Stopfen aus Kieselgel gegleitet. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit auf konzentriert und unter Verwendung von Petroleumether/EtOAc (95:5) chromatographiert. Die weniger polare Fraktion wurde gesammelt, um 2,9 g der Titelverbindung (2,9 g, 6 mmol) zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 0,73 (t, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 5,97 (t, 1H), 733 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,00 (d, 2H)

Zwischenprodukt 28:
Zu einer gutgerührten Lösung aus Zwischenprodukt 27 (2,75 g, 6 mmol) in THF/EtOH wurde tröpfchenweise bei 0°C eine Lösung aus 18 ml 1 N NaOH in 15 ml Wasser gegeben. Nach 5 Minuten war die Spaltung beendet und es wurde langsam bei 0°C 18 ml 1 N NaCl in 15 ml H₂O hinzugegeben. Die organischen Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und es wurde eine Ex traktion mit EtOAc (250 ml), das Waschen mit Lauge (25 ml) und das Trocknen über Na₂SO₄ ergab einen Rest, der chromatographiert wurde CH₂Cl₂/EtOAc (90:10), um die Titelverbindung mit einer e.e. = 98 % in 82%iger Ausbeute (1,49 g, 3,3 mmol) zu ergeben.

GC/MS: C₁₄H₁₄F₃NOS m/z 301
[α]²⁵ _D = -10 (c = 0,279, CHCl₃) für e.e. = 98 %
HPLC Chiralpak AD-RH (4,6 × 150 mm, 65 %, CH₃CN/35 % H₂O, 0,3 ml/min)

Zwischenprodukt 29:
Das gleiche Veresterungsprotokoll, das für Zwischenprodukt 27 beschrieben wurde, wurde auf 10 g des racemischen Zwischenproduktes 26 und 6 g (S)-(+)-☐-Methoxyphenylessigsäure angewandt, um 2,85 g des weniger polaren Diastereomers zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 0,73 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 5,97 (t, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,0 (d, 2H)

Zwischenprodukt 30:
Das gleiche Verseifungsprotokoll, das verwendet wurde, um das Zwischenprodukt 28 zu erhalten, wurde auf das Zwischenprodukt 29 angewandt (2,85 g, 6,35 mmol), um die Titelverbindung (1,58 g, 5,25 mmol) als hellgelbes Öl in einer 82,5%igen Ausbeute und mit einer e.e. = 98 % zu ergeben.

¹H(CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 4,92 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,0 (d, 2H)
[α]²⁵ _D = +11 (c = 0,29, CHCl₃) für e. e. = 98
HPLC Chiralpak AD-RH (4,6 × 150 mmol, 65 % CH₃CN/35 % H₂O, 0,3 ml/min)

Zwischenprodukt 31:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 8 (2,71 g, 10 mmol) wurde langsam bei 12°C eine 2-molare Lösung aus Isopropylbromidmagnesium in THF (5,5 ml, 11 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raum temperatur erwärmt und dann für 1,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung (2 g, 6, 34 mmol) in einer 63,5%igen Ausbeute als leicht gelbes Pulver nach Kristallisierung in Hexan/Ethanol zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz) δ: 0,8 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 4,55 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H)

Zwischenprodukt 32:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 8 (5,42 g, 20 mmol) in 50 ml THF wurde langsam bei -78°C eine 1-molare Lösung aus Allylmagnesiumbromid in Et₂O (22 ml, 22 mmol, 1,1 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei -78°C gerührt und wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur erwärmt und dann für eine Stunde gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft. Der Rest wurde in Heptan aufgenommen, um die Titelverbindung nach Filtrierung als weißen Feststoff (5 g, 16 mmol) in einer 80%igen Ausbeute hervorzubringen.

LC/MS: C₁₅H₁₅F₃NOS: m/z 314,00 (M+1)

Zwischenprodukt 33:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 8 (813 mg, 3 mmol) wurde langsam bei -78°C eine 2-molare Lösung Butyllithium in Tetrahydrofuran (1,6 ml, 3 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur erwärmt und dann für 1,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (770 mg, 6,96 mmol) in einer 99%igen Rohausbeute zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz) δ: 0,8 (t, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (br s, 1H), 4,9 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (d, 2H)
mp 72-74°C

Zwischenprodukt 34:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 8 (5 g, 18,45 mmol) wurde langsam bei 0°C eine 2-molare Lösung Cyclopentylmagnesiumbromid in Et₂O (11 ml, 22 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur erwärmt und dann für 1,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet, verdampft, um die Titelverbindung (2,2 g, 6,4 mmol) in einer 35%igen Ausbeute nach Flashchromatographie unter Verwendung von C₆H₁₂/EtOAc (85:15) zu ergeben.

LC/MS C₁₇H₁₉F₃NOS: m/z 342 (M+1)

Zwischenprodukt 35:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 8 (1,4 g, 5,17 mmol) in 50 ml THF wurde langsam bei -78°C eine 1-molare Lösung aus Phenylmagnesiumbromid in THF (5,7 ml, 5,7 mmol, 1,1 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei -78°C gerührt und auf natürliche Weise bei Raumtemperatur erwärmt und dann für 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, verdampfen lassen und der Rest wurde in Hexan kristallisiert. Der weiße Feststoff, der erhalten wurde, wurde filtriert und mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung (1,7 g, 4,9 mmol) in einer 86%igen Ausbeute zu ergeben.

GC/MS : C₁₈H₁₄F₃NOS m/z 349

Zwischenprodukt 36:
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 8 (4,98 g, 16,5 mmol) wurde langsam bei -10°C eine Lösung aus 1,3 m Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (20 ml, 26,5 mmol, 1,6 eq) gegeben. Das Gemisch wurde auf natürliche Weise bei Raumtemperatur erwärmt und dann für 1,5 Stunden gerührt.
Die erhaltene Mischung wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Lauge und Wasser gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Nach Ultraschallbehandlung in Petroleumether und Filtrierung wurde die Titelverbindung (2,8 g, 7,7 mmol) in einer 48%igen Ausbeute als weißes Pulver erhalten.

LC/MS: C₁₉H₁₇F₃NOS m/z 364,13 (M+1)
mp: 126-129°C

Zwischenprodukt 37:
Eine Suspension aus 20 g (0,133 Mol) an 4-Acetyl-2methylphenol und 30 g Kaliumcarbonat (0,2 Mol) in 500 ml Aceton wurde im Rückfluss für 24 Stunden erwärmt. 30 ml Ethyl-2-brom-2-methylpropionat in einer Lösung in 30 ml Aceton wurde tröpfchenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde im Rückfluss über 20 Stunden gerührt und eine tlc-Überwachung zeigte, dass die Reaktion nicht vollständig war. Dann wurden zwei zusätzliche äquivalente Teile Kaliumcarbonat und Halid hinzugegeben in 7-stündigen Intervallen. Das Gemisch wurde für 24 Stunden im Rückfluss gerührt und bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt, dann abfiltriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit 300 ml EtOAc aufgenommen und mit 100 ml 1 N NaOH gewaschen und mit 100 ml Lauge. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 32,6 g der Titelverbindung als gelbes Öl in einer 92%igen Ausbeute zu ergeben.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 1,19 (t, 3H), 1,63 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,75 (s, 1H)

Zwischenprodukt 38:
Zu einer Lösung aus 30 g (0,11 Mol) des Zwischenprodukts 37 in 300 ml CH₂Cl₂ wurden sofort 2,2 g (0,11 Mol) p-Toluolsulfonsäure und 35,9 g (0,125 Mol) M-Chlorbenzonsäure hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 50°C für 21 Stunden erwärmt, dann filtriert und nacheinander mit einer Lösung aus 20 von Kl in 200 ml Wasser, 20 g Na₂SO₄ in 200 ml Wasser, 150 ml 1 N NaOH und 100 ml Lauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in Vakuum auf konzentriert, um 28,54 g der gewünschten Verbindung in einer 89%igen Ausbeute zu ergeben.

GC/MS: C₁₅H₂₀O₅: m/z 280

Zwischenprodukt 39:
Zu einer Lösung aus 25 g (0,089 mol) des Zwischenproduktes 38 in 250 ml wasserfreiem Ethanol wurden 9,1 g NaOEt (0,134 mol) gegeben. Die Lösung wurde bei 50°C für 6 Stunden erwärmt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rest wurde mit 200 ml Wasser aufgenommen und vorsichtig bis auf pH = 1 mit 150 ml 1 N HCl angesäuert. Die Extraktion mit 3 × 200 ml EtOAc und das Trocknen der erhaltenen organischen Schichten über MgSO₄ führte nach der Filtrierung und Verdampfung im Vakuum zu 21,62 g der Titelverbindung.

GC/MS: C₁₃H₁₈O₄: m/z 238

Zwischenprodukt 40:
Zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung des Zwischenprodukts 1 (8,2 g, 30 mmol) und Et₃N (6,07 g, 8,36 ml, 60 mmol) in trockenen CH₂Cl₂ (120 ml) wurde langsam MeSO₂Cl (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmol) gegeben. Nach zwei Stunden bei 0°C wurde mehr Et₃N (6 mmol) und MeSO₂Cl (4,8 mmol) hinzugegeben. Nach 2 weiteren Stunden zeigte eine tlc (Hexan: EtOAc, 1:1) eine vollständige Umsetzung. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ (120 ml) verdünnt und mit NaHCO₃ (gesättigt) (2 × 240 ml) gewaschen und mit Wasser (2 × 240 ml) getrocknet, filtriert und verdampft, um die Titelverbindung (8,0 g, 27 mmol, 90 %) als gelben Feststoff zu ergeben.
Zwischenprodukt 41:
Eine Lösung aus 2-Fluor-4-trifluormethyl-thiobenzamid (1,02 g, 4,57 mmol) und 3-Chlor-pentan-2,4-dion (654 μl, 5,5 mmol) in 30 ml Ethanol wurde im Rückfluss über 18 Stunden erwärmt. Ein zusätzliches 1,2 Äquivalent an 3-Chlor-pentan-2,4-dion (654 μl, 5,5 mmol) wurde hinzugegeben, die Reaktion im Rückfluss erwärmt für weitere 18 Stunden und bis zur Trockenheit verdampft. Der Rest wurde mit 250 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert, um die Titelverbindung (850 mg, 12 mmol) in einer 61%igen Ausbeute als gelben Feststoff nach Flashchromatographie CH₂Cl₂ zu ergeben.

GC/MS: C₁₃H₉F₄NOS m/z 303

Zwischenprodukt 42:
Zu einer Lösung des Methylketon-Zwischenprodukts 41 (850 mg, 2,8 mmol) in EtOH (50 ml) wurde sofort NaBH₄ gegeben (117 mg, 3 mmol, 1,1 eq) bei 0°C. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde MeOH unter reduziertem Druck entfernt, 1 N HCl wurde hinzugegeben und die Extraktion mit Et₂O (2 × 100 ml) gefolgt von Trocknen über Na₂SO₄ und die Filtrierung ergab die Titelverbindung (770 mg, 2,53 mmol) in einer 90%igen Ausbeute als hellgelben Feststoff.

GC/MS: C₁₃H₁₁F₄NOS m/z 305

Zwischenprodukt 43:
Zu einer Lösung aus Chlorsulfonsäure (90 ml, 4,4 eq) wurde tröpfchenweise bei 0°C in 1 Stunde 2-Methyl-2-o-tolyloxy-propionsäure-ethylester (68 g, 0,306 mol) gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei 0°C und zusätzlichen 30 Minuten bei 15°C wurde das Gemisch in zerstoßenes Eis gegeben und das Präzipitat, das auf diese Weise gewonnen wurde, wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver (62,2 g, 0,194 mol) in einer 63%igen Ausbeute erhalten.

GC/MS: C₁₃H₁₇CIO₅S m/z: 320,5

Zwischenprodukt 44:
In eine dreihalsige Rundbodenflasche in einer Stickstoffatmosphäre, die Zn (13,1 g, 0,2 mol, 3,5 eq) in trockenem EtOAc (150 ml) enthält, wurde Zwischenprodukt 43 (18,32 g, 0,057 mol) gegeben. Nach dem Rühren für 30 min wurde langsam Dichlormethylsilan (24,4 ml, 0,2 mol, 3,5 eq) über 90 min bei 70°C hinzugegeben. Nach dem Rühren für 5 Stunden bei 70°C wurde ein zusätzlicher Teil an Zn (3 g, 45 mmol) hinzugegeben, um die Reaktion zu vollenden. Dann wurde das erhaltene Gemisch über Nacht gerührt, filtriert und das Zinkpräzipitat wurde mit EtOAc gewaschen. Eine Rückextrahierung wurde an dem Filtrat mit 1 N NaOH (3 × 300 ml) durchgeführt, und die erhaltenen basischen Phasen wurden mit EtOAc (400 ml) gewaschen. Die Ansäurung der basischen wässrigen Phasen auf einen pH = 3-4 mit konzentrierter HCl, die Extraktion mit EtOAc (3 × 300 ml), das Trocknen der organischen Phase über MgSO₄, die Filtrierung und die Aufkonzentrierung bis zur Trockenheit ergab ein farbloses Öl. Die Titelverbindung (10,01 g, 39,4 mmol) wurde nach Flashchromatographie C₆H₁₂/EtOAc (90:10) als ein farbloses Öl in einer 69%igen Ausbeute gewonnen.

GC/MS: C₁₃H₁₈O₃S m/z: 254

Beispiel 1:
2-{4-[({2-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]-2-methylphenoxy}-2-methylpropanonsäure
In einer 25 ml Rundbodenflasche, die mit einem magnetischen Rührstab und mit einem N₂-Einlass ausgerüstet ist wurde das Zwischenprodukt 7 (240 mg, 0,58 mmol, 1 eq) in Aceton (4 ml) gegeben, gefolgt von der Zugabe von 2-Trichlormethyl-2-propanol (210 mg, 1,18 mmol, 2 eq). Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und dann wurden NaOH (Pellets, 190 g, 4,8 mmol, 8 eq) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung, die auf Raumtemperatur aufgewärmt wurde und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde, worauf das Aceton in vacuo entfernt wurde, und der erhaltene Rest wurden zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, welches mit konzentrierter HCl auf pH2 angesäuert war. Die Phasen wurden dann getrennt und die organische Fraktion wurde mit Lauge ge waschen, über MgSO₄ getrocknet und in Vakuum aufkonzentriert, um nach der Chromatographie (0,05 g, 17 %) die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben.

¹H NMR (CD₃OD) δ: 1,59 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,38 (t, 1H)
MS C₂₃H₂₂F₄NO₃S₂ m/z 500 (M+1)

Beispiel 2:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1--[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 39 (238 mg, 1 mmol) und des Zwischenproduktes 16 (287 mg, 1 mmol, 1 eq) in trockenem THF wurde PBu₃ (0,37 ml, 1,5 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C gerührt und dann wurde TMAD (258 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq) sofort hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert und im Vakuum aufkonzentriert, und die Titelverbindung wurde als gelbes Öl (270 mg, 0,532 mmol) in einer 53%igen Ausbeute nach Flashchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat (95:5) als Elutionsmittel gewonnen.

MS: C₂₆H₂₉F₃NO₄S m/z 507, 96 (M+1)

Referenzbeispiel 3:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Zu einer Lösung des Beispiels 2 (200 mg, 0,394 mmol) in Ethanol wurde 1 N NaOH (5 mmol, 12,7 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 80°C für 1,5 Stunden gerührt, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 N HCl hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in Vakuum aufkonzentriert, und der Rest wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (95:5) als Elutionsmittel aufgereinigt, um ein Öl zu ergeben. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Wasser/Ethanol/Methanol kris tallisiert, abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (50 mg, 0,104 mmol) in einer 26%igen Ausbeute zu ergeben.

LC/MS: C₂₄H₂₅F₃NO₄S m/z 480,25 (M+1)/C₂₄H₂₃F₃NO₄S: m/z 478,31 (M+1)

Referenzbeispiel 4:
(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)essigsäureethylester
Eine Lösung aus Ethyl(4-hydroxy-2-methylphenoxy)acetat (0,073 g) und Zwischenprodukt 16 (100 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und Tributylphosphin (0,092 mg) hinzugegeben, gefolgt von Azodicarbonyldimorpholid (0,115 g), und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf konzentriert, und der Rest zwischen EtOAc (40 ml) und Wasser (40 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde eingesammelt, über Magnesiumsulphat getrocknet und auf konzentriert. Der Rest wurde mittels Chromatographie und Eluieren mit Cyclohexan/Ethylacetat (10:1) auf gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz) δ: 1,27 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,24 (q, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,47 (q, 1H) 6,60 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)

Referenzbeispiel 5:
(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)essigsäure
Eine Lösung des Beispiels 4 (0,105 g) in Methanol (15 ml) wurde mit 2 N NaOH (0,5 ml) behandelt, und das Gemisch wurde im Rückfluss für 20 Minuten erwärmt. Die abgekühlte Reaktion wurde auf konzentriert und der Rest wurde mit Wasser verdünnt (20 ml). 2 N Salzsäure wurde hinzugegeben, und die erhaltene Suspension wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und auf konzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz) δ: 1,70 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,47 (q, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H)
LC/MS: C₂₂H₂₁F₃NO₄S m/z 452 (M+1)

Beispiel 6:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Zu einer Lösung aus PBu₃ (460 μl, 1,5 eq) und TMAD (321 mg, 1,5 eq) in trockenem THF (50 ml) wurde das Zwischenprodukt 39 (356 mg, 1,4 mmol) und das Zwischenprodukt 20 (380 mg, 1,24 mmol, 1,1 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und bis zur Trockenheit aufkonzentriert, um die Titelverbindung (270 mg, 0,51 mmol) als farbloses Öl nach Flashchromatographie CH₂C₁₂/C₆H₁₂ (80:20) hervorzubringen.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (t, 3H), 1,35 (s, 6H), 1,62 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,12 (q, 2H), 5,38 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,63 (d, 2H).

Beispiel 7:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
Eine Lösung des Beispiels 6 (270 mg) in EtOH (15 ml) wurde mit 1 N Natriumhydroxid (1,54 ml, 3 eq) behandelt, und das Gemisch wurde im Rückfluss für 3 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Reaktion wurde aufkonzentriert und der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt; 1 N Salzsäure (2 ml) wurde hinzugegeben und die erhaltene Suspension wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulphat getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung in einer 74%igen Ausbeute als gelben Feststoff (190 mg) zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,80 (s, 6H), 1,95 (d, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 5,82 (q, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (m, 2H),
LC/MS: C₂₄H₂₂F₄NO₄S m/z 495,7 (M-1)

Beispiel 8:
(S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Das gleiche Mitsunobu-Protokoll, das für Beispiel 2 beschrieben wurde, wurde auf das Zwischenprodukt 18 (1,722 g, 6 mmol; e.e = 95,5 %) und das Zwischenprodukt 39 (1,43 g, 6 mmol, 1 eq) angewandt. Die Titelverbindung wurde als hellgelbes Öl (1,6 g, 3,15 mmol) in einer 52%igen Ausbeute erhalten.

¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,61 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 5,39 (q, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)

Beispiel 9:
(S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
Das gleiche Verseifungsprotokoll wie für Beispiel 3 wurde angewandt, indem 1,6 g des Beispiels 8 (1,6 g, 3,15 mmol) verwendet wurde. Das erhaltene weiße Pulver nach der Aufarbeitung wurde in Hexan/EtoH rekristallisiert, um die Titelverbindung als weißes Pulver (780 mg, 1,628 mmol) in einer 52,5%igen Ausbeute mit einer e.e. = 99,9 % zu ergeben.

mp 134-135°C
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,41 (s, 6H), 1,58 (d, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,36 (q, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,82 (d, 2H)
[α]²⁵ _D = -169,9 (c = 0,275, CHCl₃) für e.e. = 99,9 %
HPLC Chiralpak AD (4,6 × 250 mm, 95 % Hexan/5 % EtOH) Rt: 8,79 min

Beispiel 10:
(R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Das gleiche Mitsunobu-Protokoll, das für Beispiel 2 beschrieben wurde, wurde am Zwischenprodukt 19 (1,4 g, 4,9 mmol, e.e. = 98 %) und Zwischenprodukt 39 (1,17 g, 4,9 mmol) angewandt. Die Titelverbindung wurde als hellgelbes Öl (1,4 g, 2,9 mmol) in einer 60%igen Ausbeute gewonnen.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,04 (t, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,50 (d, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,02 (q, 2H), 5,27 (q, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,80 (d, 2H)

Referenzbeispiel 11:
(R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
Das gleiche Verseifungsprotokoll, das für Beispiel 3 beschrieben wurde, wurde angewandt, indem Beispiel 10 (400 mg, 0,79 mmol) verwendet wurde. Der Rest wurde durch Flashchromatographie CH₂CL₂/MeOH (99:1) gereinigt, um die Titelverbindung (220 mg, 0,458 mmol) als hellgelbes Öl in einer 58%igen Ausbeute mit einer e.e. = 87 % zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz) δ: 1,47 (s, 6H), 1,63 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,42 (q, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
[α]²⁵ _D = +142 (c = 0,37, CHCl₃) für e.e. = 87 %
HPLC: Chiralpak-AD (4,6 × 250 mm, 95 % Hexan/5 % EtOH) Rt: 15 min
LC/MS: C₂₄H₂₅F₃NO₄S m/z 480,0 (M+1)

Referenzbeispiel 12:
2-(4-{1-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 23 (520 mg, 2 mmol) und das Phenolzwischenprodukt 39 (530 mg, 2,2 mmol) angewandt, und ergaben eine 33%ige Ausbeute der Titelverbindung (320 mg, 0,67 mmol) als farbloses Öl.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (t, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,60 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 5,36 (q, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,72 (d, 2H)

Referenzbeispiel 13:
2-(4-{1-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 12 (320 mg, 0,67 mmol) angewandt und ergaben die Titelverbindung in einer 70%igen Ausbeute (210 mg, 0, 47 mmol).

LC/MS: C₂₃H₂₃ClNO₄S m/z 444,1 (M-1)

Referenzbeispiel 14:
2-(4-{1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 22 (580 mg, 2 mmol) und das Phenolzwischenprodukt 39 (530 mg, 2,2 mmol) angewandt, und erbrachten in einer 42%igen Ausbeute die Titelverbindung (430 mg, 0,84 mmol) als farbloses Öl.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (t, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,59 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,13 (g, 2H), 5,37 (g, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H)

Referenzbeispiel 15:
2-(4-{1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 14 (480 mg, 0,94 mmol) angewandt, und ergaben in einer 67%igen Ausbeute die Titelverbindung (300 mg, 0, 63 mmol).

LC/MS: C₂₃H₂₂Cl₂NO₄S m/z 478 und 480 (M-1)

Referenzbeispiel 16:
2-(4-{1-[2-(4-Ethylphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 21 (500 mg, 2 mmol) und das Phenol-Zwischenprodukt 39 (530 mg, 2,2 mmol) angewandt, und ergaben in einer 30%igen Ausbeute die Titelverbindung (280 mg, 0,6 mmol) als farbloses Öl.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,25 (m, 6H), 1,53 (s, 6H), 1,70 (d, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 5,46 (q, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,81 (d, 2H)

Referenzbeispiel 17:
2-(4-{1-[2-(4-Ethylphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 16 (280 mg, 0,6 mmol) angewandt, und ergaben in einer 76%igen Ausbeute die Titelverbindung (200 mg, 0,45 mmol).

LC/MS: C₂₅H₃₀NO₄S m/z 440,0 (M+1)

Beispiel 18:
2-(4-{1-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 42 (400 mg, 1,31 mmol) und das Phenolzwischenprodukt 39 (312 mg, 1,31 mmol) angewandt, und ergaben in einer 35%igen Ausbeute die Titelverbindung (240 mg, 0,456 mmol) als ein farbloses Öl.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,16 (t, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,63 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,14 (q, 2H), 5,42 (q, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,3 (m, 1H)

Beispiel 19:
2-(4-{1-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 18 (240 mg, 0,46 mmol) angewandt, und ergaben in einer 97%igen Ausbeute die Titelverbindung als weißes Pulver (220 mg, 0,442 mmol).

LC/MS: C₂₄H₂₂F₄NO₄S m/z 495,9 (M-1)

Beispiel 20:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 17 (400 mg, 1,46 mmol) und das Phenolzwischenprodukt 39 (349 mg, 1,46 mmol) angewandt, und ergaben in einer 21%igen Ausbeute die Titelverbindung (150 mg, 0,303 mmol) als farbloses Öl.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,17 (t, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,67 (d, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,14 (q, 2H), 5,46 (q, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,69 (br s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,95 (d, 2H)

Beispiel 21:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, wie für das racemische Beispiel 3 beschrieben, wurden auf Beispiel 20 (150 mg, 0,3 mmol) angewandt, und ergaben in einer 64%igen Ausbeute die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (90 mg, 0,193 mmol).

LC/MS: C₂₃H₂₃F₃NO₄S m/z 465,99 (M+1)

Referenzbeispiel 22:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-methyl-1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 24 (500 mg, 1,66 mmol) und das Phenolzwischenprodukt 39 (440 mg, 1,85 mmol) angewandt, und ergaben in einer 70%igen Ausbeute die Titelverbindung (610 mg, 1,17 mmol) als ein Öl nach Reinigung mit Flashchromatographie CH₂Cl₂.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,20 (t, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,72 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 6,45 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,96 (d, 2H)

Referenzbeispiel 23:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-methyl-1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf Beispiel 22 (300 mg, 0,58 mmol) angewandt, und ergaben in einer 20%ige Ausbeute die Titelverbindung als gelbes Pulver (60 mg, 0,12 mmol).

LC/MS: C₂₅H₂₇F₃NO₄S m/z 499,0 (M+1)

Referenzbeispiel 24:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-methyl-1-[2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 25 (460 mg, 1,6 mmol) und das Phenolzwischenprodukt 39 (381 mg, 1,85 mmol) angewandt, und ergaben in einer 13,5%igen Ausbeute die Titelverbindung (110 mg, 1,17 mmol) als Öl nach Reinigung durch Flashchromatographie C₆H₁₂/EtOAc (80:20).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (t, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,50 (s, 3H), 1,68 (S, 6H), 2,06 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 5,46 (q, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,69 (br s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,95 (d, 2H)

Referenzbeispiel 25:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-methyl-1-(2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 24 (110 mg, 0,217 mmol) angewandt, und ergaben in einer 58%igen Ausbeute die Titelverbindung als ein braunes Öl (60 mg, 0,125 mmol).

LC/MS: C₂₄H₂₃F₃NO₄S m/z 478,1 (M-1)

Beispiel 26:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 39 (1,03 g, 4,3 mmol) und des Zwischenproduktes 26 (1,24 g, 4,3 mmol, 1 eq) in trockenem Toluol wurde PBu₃ (1,6 ml, 6,45 mmol, 1,5 q) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C rühren gelassen, und dann wurde TMAD (1,11 g, 6,45 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt, und bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert, in Vakuum konzentriert, um nach Flashchromatographie (Cyclohexan/EtOAc: 95/5) die Titelverbindung als gelbes Öl (1,3 g, 2,49 mmol) in einer 58%igen Ausbeute hervorzubringen.

LC/MS: C₂₇H₃₁F₃NO₄S m/z 522,19 (M+1)

Beispiel 27:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäure
Zu einer Lösung des Beispiels 26 (1,1 g, 2,17 mmol) in THF/Ethanol (1/1) wurde 1 N NaOH (10 mmol, 4,6 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 80°C für 1,5 Stunden gerührt, und nach dem Kühlen bei Raumtemperatur wurde 1 N HCl (10 mmol, 4,6 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, und der Rest wurde in Wasser/Ethanol beschallt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, verdünnter HCl und Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (680 mg, 1,38 mmol) in einer 64%igen Ausbeute als weißes Pulver zu ergeben.

LC/MS: C₂₅H₂₇F₃NO₄S: m/z 493,79 (M+1)

Beispiel 28:
(R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 28 (1,4 g, 4,65 mmol; e.e. = 98 %) und das Phenolzwischenprodukt 39 (1,11 g, 4,65 mmol) angewandt, und ergaben in einer 59%igen Ausbeute die Titelverbindung (1,3 g, 2,5 mmol) mit einer e.e. = 89 %.

[α]²⁵ _D = +147,5 (c = 0,268, CHCl₃) für e.e. = 89 %
HPLC: Chiralpak-AD (9,6 × 250 mm, 95 % Hexan/5 %EtOH) Rt: 8,98 min

Beispiel 29:
(R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 28 (1,245 g, 2,4 mmol; e.e. = 89 %), und ergaben in einer 68%igen Ausbeute die Titelverbindung als weißes Pulver (800 mg, 1,6 mmol) mit einer e.e. = 89 %.

MS: C₂₅H₂₇F₃NO₄S: m/z 494,1 (M+1)
[α]²⁵ _D = +145,2 (c = 0,259, CHCl₃) für e. e. = 89
HPLC: Chiralpak-AD (4,6 × 250 mm, 95 % Hexan/5 % EtOH) Rt: 15,88 min

Beispiel 30:
(S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das (R)-Alcohol-Zwischenprodukt 30 (1,58 g, 5,2 mmol; e.e. = 98 %) und das Phenolzwischenprodukt 39 (1,5 g, 6,24 mmol) angewandt, und ergaben in einer 59%igen Ausbeute die Titelverbindung (1,6 g, 3 mmol).

¹H NMR (CDCl₃ 300 Mhz) δ: 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 4,16 (q, 2H) 5,16 (t, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (d, 2H)

Referenzbeispiel 31:
(S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 30 (1,6 g, 3 mmol) angewandt, und ergaben in einer 64%igen Ausbeute die Titelverbindung als viscoses Öl (1,1 g, 2,2 mmol) mit einer e.e. = 83 %.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,03 (t, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,89 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 5,18 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,93 (d, 2H)
[α]²⁵ _D = +129 (c = 0,322, CHCl₃) für e.e. = 83 %
HPLC: Chiralpak-AD (4,6 × 250 mm, 95 % Hexan/5 % EtOH) Rt: 7,57 min

Referenzbeispiel 32:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]but-3-enyloxy}phenoxy)propionsäureethylester
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 39 (1,5 g, 6,3 mmol) und des Zwischenproduktes 32 (1,97 g, 6,3 mmol, 1 eq) in trockenem Toluol wurde Pbu₃ (2,35 ml, 9,45 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C gerührt, und dann wurde TMAD (1,63 g, 9,45 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, und bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert und in vacuo aufkonzentriert, und die Titelverbindung wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) als Elusionsmittel als gelbes Öl (2,08 g, 3,9 mmol) in einer 62%igen Ausbeute erhalten.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (t, 3H), 1,5 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 5,15 (m, 2H), 5,30 (t, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,97 (d, 2H)
LC/MS: C₂₈H₃₁F₃NOS: m/z 534,21 (M+1)

Referenzbeispiel 33:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]but-3-enyloxy}phenoxy)propionsäure
Zu einer Lösung des Beispiels 32 (1 g, 1,87 mmol) in THF/Ethanol (1/1) wurde tröpfchenweise 0,2 N NaOH (5, 6 mmol, 3 eq) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 50°C für 3 Stunden gerührt, und nach dem Abkühlen bei 0°C wurde 0,2 N HCl (5,6 mmol, 3 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, und dann wurde der Rest in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde verdampft und der Rest wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (97/3) als Elutionsmittel gereinigt. Der Rest wurde heftig mit 0,2 N NaOH für 1 Stunde behandelt, und dann wurde 0,2 N HCl tröpfchenweise hinzugegeben, um die Präzipitierung eines weißen Feststoffs zu ergeben. Nach der Filtrierung wurde der weiße Feststoff mit einer geringen Menge Heptan gewaschen, um die Titelverbindung (100 mg, 0,2 mmol) in einer 11%igen Ausbeute als weißes Pulver zu ergeben.

LC/MS: C₂₆H₂₇F₃NO₄S: m/z 505,97 (M+1)/C₂₆H₂₅F₃NO₄S: m/z 504,04 (m-1)

Referenzbeispiel 34:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]butoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Ein Gemisch aus 1 g des Beispiels 32 (1,8 mmol), 100 mg 10%igen Pd auf Aktivkohle in EtOH (50 ml) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Celitstopfen filtriert und mit 25 ml Ethanol gespült. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit auf konzentriert, um die Titelverbindung (1,0 g, 2 mmol) als braunes Pulver in einer quantitativen rohen Ausbeute zu ergeben.

MS: C₂₈H₃₃F₃NO₄S: m/z 536,1 (M+1)

Referenzbeispiel 35:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]butoxy}phenoxy)propionsäure
Zu einer Lösung des Beispiels 34 (800 mg, 1,5 mmol) in THF/Ethanol (5/20 ml) wurde 1 N NaOH (10 mmol, 10 ml) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 50°C für 2 Stunden gerührt, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 N HCl (10 mmol, 10 ml) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in vacuo auf konzentriert, und dann wurde der Rest flashchromatographiert mit CH₂Cl₂/MeOH (98:2), um die Titelverbindung (310 mg, 0,61 mmol) in einer 40%igen Ausbeute als farbloses Öl zu ergeben.

MS: C₂₆H₂₇F₃NO₄S: m/z 506,16 (M-1)
MS: C₂₆H₂₉F₃NO₄S: m/z 508,0 (M+1)

Referenzbeispiel 36:
2-Methyl-{2-methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)}propionsäureethylester
Zu einer Lösung des Phenolzwischenproduktes 39 (1,58 g, 6,6 mmol) und des Zwischenproduktes 31 (1,9 g, 6,6 mmol, 1,1 eq) in trockenem Toluol wurde PBu₃ (1,66 ml, 1,5eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 0°C aufwärmen gelassen, dann wurde TMAD (1,15 g, 1,5 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, und bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Das Gemisch wurde abfiltriert und in vacuo auf konzentriert, und die Titelverbindung wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat (95/5) als gelbes Öl (450 mg, 0,84 mmol) in einer 14%igen Ausbeute erhalten.

MS: C₂₈H₃₃F₃NO₄S: m/z 536,1 (M+1)

Referenzbeispiel 37:
2-Methyl-{2-methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)}propionsäure
Zu einer Lösung des Beispiels 36 (450 mg, 0,84 mmol) in THF/Ethanol (5/20) wurde 1 N NaOH (5 mmol, 5 ml) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 2 Stunden bei 50°C gerührt, und nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde 1 N HCl (5 mmol, 5 ml) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in vacuo auf konzentriert und der Rest wurde flashchromatographiert mit CH₂Cl₂/EtOAc (95:5), um die Titelverbindung (290 mg, 0,57 mmol) in einer 68%igen Ausbeute als amorphes gelbes Pulver zu ergeben.

MS: C₂₆H₂₇F₃NO₄S: m/z 506,24 (M-1)
MS: C₂₆H₂₉F₃NO₄S: m/z 508,1 (M+1)

Referenzbeispiel 38:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]pentyloxy}phenoxy)propionsäureethylester
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 39 (238 mg, 1 mmol) und des Zwischenproduktes 33 (329 mg, 1 mmol, 1 eq) in trockenem Toluol wurde PBu₃ (1,5 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben. Dem erhaltenen Gemisch wurde ermöglicht, auf 0°C aufzuwärmen und dann wurde TMAD (1,55 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben.
Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 24 Stun den gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert und in vacuo aufkonzentriert, und die Titelverbindung wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc (90:10) als gelbes Öl (100 mg, 0,18 mmol) in einer 18%igen Ausbeute erhalten.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 0,8 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,4 (s, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (d, 2H)

Referenzbeispiel 39:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]pentyloxy}phenoxy)propionsäure
Zu einer Lösung des Beispiels 38 (90 mg, 0,164 mmol) in THF/Ethanol (1/1) wurde 1 N NaOH (5 mmol, 5 ml) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 80°C für 1,5 Stunden gerührt, und nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde 1 N HCl (5 mmol, 5 ml) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in vacuo auf konzentriert, und dann wurde der Rest flashchromatographiert und mit CH₂Cl₂/EtOAc (90:10) eluiert, um die Titelverbindung (20 mg, 0,038 mmol) in einer 23%igen Ausbeute als farbloses Öl zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 0,8 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,45 (s, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 5,15 (t, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (d, 2H)

Referenzbeispiel 40:
2-(4-{Cyclopentyl-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]methoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 39 (714 mg, 3 mmol) und des Zwischenproduktes 34 (1,024 g, 3 mmol, 1,1 eq) in trockenem Toluol wurde PBu₃ (1,1 ml, 1,5 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 0°C aufwärmen gelassen, und dann wurde TMAD (774 mg, 1,5 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, und bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert und in vacuo aufkonzentriert, und die Titelverbindung wurde als viscöses gelbes Öl (950 mg, 0,84 mmol) in einer 56%igen Ausbeute durch Flashchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc (95:5) gewonnen.

LC/MS: C₃₀H₃₅F₃NO₄S: m/z 562,0 (M+1)

Referenzbeispiel 41:
2-(4-{Cyclopentyl-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]methoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure
Zu einer Lösung des Beispiels 40 (930 mg, 1,66 mmol) in THF/Ethanol (10/60) wurde tröpfchenweise 1 N NaOH (8,3 mmol, 8,3 ml) gegeben, welche in 15 ml Wasser verdünnt war. Das erhaltene Gemisch wurde bei 60°C für 4 Stunden gerührt, und nach Abkühlen bei Raumtemperatur wurde 1 N HCl (9 mmol, 9 ml), die in 20 ml Wasser verdünnt war, hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in vacuo auf konzentriert und der Rest wurde flashchromatographiert mit CH₂Cl₂/MeOH (98:2), um die Titelverbindung (690 mg, 1,29 mmol) in einer 78%igen Ausbeute als weißes amorphes Pulver zu ergeben.

LC/MS: C₂₈H₂₉F₃NO₄S: m/z 532,2 (M-1)
LC/MS: C₂₈H₃₁F₃NO₄S: m/z 534,2 (M+1)

Referenzbeispiel 42:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]phenylmethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 39 (715 mg, 3 mmol) und des Zwischenprodukts 35 (1,05 g, 3 mmol, 1 eq) in trockenem Toluol wurde PBu₃ (1,11 ml, 4,5 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C rühren gelassen, und dann wurde TMAD (775 mg, 4,5 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, und bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert und in vacuo auf konzentriert, und die Titelverbindung wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat (85:15) als Elutionsmittel als gelbes Öl (870 mg, 1,53 mmol) in einer 51%igen Ausbeute erhalten.

LC/MS: C₃₁H₃₁F₃NO₄S: m/z 569,99 (M+1)

Referenzbeispiel 43:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]phenylmethoxy}phenoxy)propionsäure
Zu einer Lösung des Beispiels 42 (740 mg, 1,3 mmol) in THF/Ethanol (1/1) wurde tröpfchenweise 0,2 N NaOH (6,5 mmol, 5 eq) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 50°C für 4 Stunden gerührt, und nach dem Abkühlen auf 0°C wurden 0,2 N HCl (6,5 mmol, 5 eq) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in vacuo auf konzentriert, und dann wurde der Rest in Wasser aufgenommen und extrahiert mit Methylacetat. Die organische Phase wurde verdampfen lassen und der Rest wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Ethylacetat (80/20) als Elutionsmittel gereinigt. Der Rest wurde heftig mit 0,2 N NaOH für 1 Stunde behandelt, und dann wurde 0,2 N HCl tröpfchenweise hinzugegeben, um die Präzipitierung eines weißen Feststoffs zu erreichen. Nach der Filtrierung wurde der weiße Feststoff mit einer geringen Menge Heptan gewaschen, um die Titelverbindung (300 mg, 0,55 mmol) in einer 43%igen Ausbeute zu ergeben.

LC/MS: C₂₉H₂₇F₃NO₄S: m/z 541,94 (M+1)/LC/MS: C₂₉H₂₅F₃NO₄S: m/z 540,03 (M-1)

Beispiel 44:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl-methoxy]phenoxy)propionsäureethylester
480 mg des Zwischenproduktes 39 (2 mmol) in 50 ml Aceton wurden mit 1 g Cs₂CO₃ für 15 Minuten gerührt. Zwischenprodukt 90 (651 mg, 2,2 mmol) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde im Rückfluss für 1 Stunde erwärmt. Nach der Filtrierung und Aufkonzentrierung in vacuo wurde der Rest mit 200 ml CH₂Cl₂ aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und auf konzentriert, um 0,9 g der erwarteten Verbindung als Öl zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (t, 3H), 1,5 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,92 (d, 2H)

Referenzbeispiel 45:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl-methoxy]phenoxy)propionsäure
900 mg des Beispiels 44 gelöst in 30 ml Ethanol und 10 ml 1 N NaOH wurden im Rückfluss für 1 Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 1 N HCl angesäuert und in vacuo auf konzentriert. Die Trituierung des Restes mit Wasser ergab nach der Filtrierung und dem Waschen mit Wasser ein cremefarbenes Pulver, das mit CH₃CN rekristallisiert wurde, um 370 mg der Titelverbindung als leicht gelbe Kristalle zu ergeben.

mp: 154°C

Referenzbeispiel 46:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]-2-phenylethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 36 (1 g, 2,75 mmol) und das Phenolzwischenprodukt 39 (655 mg, 2,75 mmol) angewandt und ergaben in einer 21%igen Ausbeute die Titelverbindung (340 mg, 0,58 mmol) als braunen Rest nach Reinigung durch Flashchromatographie C₆H₁₂/EtOAc (9:1).

LC/MS: C₃₂H₃₃F₃NO₄S: m/z 584,2 (M+1)

Referenzbeispiel 47:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]-2-phenylethoxy}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 46 (280 mg, 0,48 mmol) angewandt, und ergaben in einer 79%igen Ausbeute die Titelverbindung (210 mg, 0,37 mmol) nach Flashchromatographie CH₂C₁₂/MeOH (95:5) als amorphes braunes Pulver.

LC/MS: C₃₀H₂₇F₃NO₄5: m/z 554,3 (M-1)

Beispiel 48:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester
Zu einer Suspension des Zwischenprodukts 16 (287 g, 1 mmol) und ZnI₂ (160 mg, 0,5 mmol) in 10 ml CH₂Cl₂ wurde das Zwischenprodukt Thiophenol 44 (305 g, 1,2 mmol) in einer Lösung in 10 ml CH₂Cl₂ hinzugegeben. Nach dem Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur war die Reaktion nicht beendet, und ein zusätzliches Äquivalent an ZnI₂ (319 mg, 1 mmol) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser abgeschreckt (10 ml) und 100 ml CH₂Cl₂ wurden hinzugegeben, und die organische Phase, die abgetrennt wurde, wurde über Na₂SO₄ getrocknet, in vacuo auf konzentriert und mittels Flashchromatographie C₆H₁₂/EtOAc (90:10) gereinigt. Die Titelverbindung (320 mg, 0,61 mmol) wurde als farbloses viscoses Öl in einer 61%igen Ausbeute erhalten.

LC/MS: C₂₆H₂₉F₃NO₃S₂: m/z 523,98 (M+1)

Beispiel 49:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 48 (290 mg, 0,56 mmol) angewandt, um in einer 47%igen Ausbeute die Titelverbindung als weißes Pulver (130 mg, 0,262 mmol) zu ergeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,59 (s, 6H), 1,68 (d, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,41 (q, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,04 (br s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,94 (d, 2H)

Beispiel 50:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Mitsunobu-Bedingungen, die für das racemische Beispiel 2 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 17 (350 mg, 1,3 mmol) und das Thiophenol-Zwischenprodukt 44 (358 mg, 1,3 mmol) angewandt, und ergaben in einer 80%igen Ausbeute die Titelverbindung (520 mg, 1,02 mmol) als Öl nach Reinigung mittels Flashchromatographie CH₂Cl₂.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,24 (t, 3H), 1,62 (s, 6H), 1,74 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,24 (q, 2H), 4,50 (q, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,03 (d, 2H)

Referenzbeispiel 51:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 50 (520 mg, 1,02 mmol) angewandt, und gaben in einer quantitativen Ausbeute die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver.

LC/MS: C₂₃H₂₃F₃NO₃S₂: m/z 481,93 (M+1)
LC/MS: C₂₃H₂₁F₃NO₃S₂: m/z 480,00 (M-1)

Referenzbeispiel 52:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-methyl-1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Bindungsbedingungen, die für das Beispiel 48 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 24 (350 mg, 1,16 mmol) und auf das Thiophenol-Zwischenprodukt 44 (354 mg, 1,3 mmol) angewandt, und ergaben in einer 22%igen Ausbeute die Titelverbindung (140 mg, 0,26 mmol) als farbloses Öl nach Reinigung mittels Flashchromatographie C₆H₁₂/EtoAc (80:20).

LC/MS: C₂₇H₃₁F₃NO₃S₂: m/z 538 (M+1)

Referenzbeispiel 53:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-methyl-1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 52 (140 mg, 0,26 mmol) angewandt, und ergaben in einer 52%igen Ausbeute die Titelverbindung (70 mg, 0,13 mmol) als farbloses Öl.

LC/MS: C₂₅H₂₇F₃NO₃S₂: m/z 510,1 (M+1)
LC/MS: C₂₅H₂₅F₃NO₃S₂: m/z 508,2 (M-1)

Referenzbeispiel 54:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-methyl-1-[2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Bindungsbedingungen, die für das Beispiel 48 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 25 (350 mg, 1,22 mmol) und das Thiophenol-Zwischenprodukt 44 (371 mg, 1,4 mmol) angewandt, und ergaben in einer 46%igen Ausbeute die Titelverbindung (300 mg, 0,57 mmol) als farbloses Öl nach Reinigung mittels Flashchromatographie CH₂Cl₂.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,1 (t, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,63 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,95 (d, 2H)

Referenzbeispiel 55:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-methyl-1-[2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 54 (300 mg, 0,54 mmol) angewandt und ergaben in einer 48%igen Ausbeute die Titelverbindung (130 mg, 0,262 mmol) als gummiartigen Feststoff.

LC/MS: C₂₄H₂₅F₃NO₃S₂: m/z 496,0 (M+1)

Beispiel 56:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]propylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester
Die gleichen Bindungsbedingungen, die für Beispiel 48 beschrieben wurden, wurden auf das Zwischenprodukt 26 (800 mg, 2,6 mmol) und das Thiophenol-Zwischenprodukt 44 (660 mg, 2,6 mmol) angewandt, und ergaben in einer 71%igen Ausbeute die Titelverbindung (1000 mg, 1,86 mmol) als hellgelbes Öl nach Reinigung durch Flashchromatographie C₆H₁₂/EtOAc (95:5).

LC/MS: C₂₇H₃₁F₃NO₃S₂: m/z 538,01 (M+1)

Beispiel 57:
2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-yl]propylsulfanyl}phenoxy)propionsäure
Die gleichen Verseifungsbedingungen, die für das racemische Beispiel 3 beschrieben wurden, wurden auf das Beispiel 56 (1 g, 1,86 mmol) angewandt, und ergaben in einer 88%igen Ausbeute die Titelverbindung (840 mg, 1,65 mmol) als amorphes weißes Pulver.

LC/MS: C₂₅H₂₇F₃NO₃S₂: m/z 510,0 (M+1)
LC/MS: C₂₂H₂₅F₃NO₃S₂: m/z 508,1 (M-1)

Die folgenden Zwischenprodukte und Liganden wurden für die Bindung und Transfektionstests, wie unten beschrieben, hergestellt:

(i) 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure Diese Verbindung wurde als PPAR-delta-Referenz in den Transfektionstests, die unten beschrieben werden, verwendet, und wurde gemäß dem Verfahren, das in WO200100603-A1 beschrieben ist, hergestellt.
(ii) 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-(trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure Diese Verbindung wurde als PPAR-alpha-Referenz in dem Transfektionstest, der unten beschrieben wird, verwendet, und wurde gemäß dem Verfahren, das in WO200140207-A1 beschrieben ist, hergestellt.
(iii) 5-{4-[2-(Methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion Diese Verbindung wurde als PPAR-gamma Referenz in dem Transfectionstest, der unten beschrieben wird, verwendet, und wurde gemäß dem Verfahren, das in J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977 beschrieben ist, hergestellt.

Bindungstest:
Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, an hPPAR-gamma, hPPAR-alpha oder PPAR-delta zu binden, unter Verwendung eines Scintillierungs Proximity Assay (SPA) getestet. Die PPAR-Liganden bindende Domain (LBD) wurde in E.coli als polyHis-tagged Fusionsproteine exprimiert und gereinigt. Die LBD wurde dann mit Biotin markiert und auf Streptavidin-modifizierten Scintillations-Proximity-Kügelchen immobilisiert. Die Kügelchen wurden dann mit einer konstanten Menge des passenden radioaktiv markierten Liganden (3H-BRL 49653 für PPAR-gamma, radioaktiv markiert 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphely)ureid)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure für hPPAR-alpha (siehe WO 00/08002) und mit GW 2433 (siehe Brown, P. J. et al., Chem. Biol., 4, 909-918 (1997) markiert. Für die Struktur und Synthese dieses Liganden für PPAR-delta und variable Konzentrationen an Testverbindungen und nach der Äquilibrierung wurde die an die Kügelchen gebundene Radioaktivität durch ein Scintillationsmessgerät gemessen. Die Menge nichtspezifischer Bindungen, die in Kontrollvertiefungen, die 50 μM des entsprechenden nicht markierten Liganden enthielten, untersucht wurde, wurde von jedem Datenpunkt abgezogen. Für jede getestete Verbindung wurden Plots der Ligandenkonzentration gegenüber CPM des gebundenen radioaktiv markierten Liganden erstellt, und die offensichtlichen KI-Werte wurden vom „nonlinear least squares fit" der Daten geschätzt, wobei eine einfache kompetitive Bindung vermutet wurde. Die Details dieses Tests sind woanders beschrieben worden (siehe Blanchard, S. G. et al. Development of a Scintillatin Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)).
Transfektionstest:
Verbindungen wurden auf ihre funktionale Fähigkeiten, den transienten Transfektionstests in CV-1-Zellen auf ihre Fähigkeit, die PPAR-Subtypen zu aktivieren (Transaktivierungstests), durchmustert. Ein zuvor erstelltes chimäres Rezeptorsystem wurde verwendet, um einen Vergleich der relativen Transkriptionsaktivität der Rezeptorsubtypen am gleichen Zielgen zu ermöglichen, und um die endogene Rezeptoraktivierung zu verhindern, um die Verkomplizierung der Interpretation der Ergebnisse zu verhindern. Siehe beispielsweise Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995). Die Liganden-bindenden Domänen für murine und menschliche PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta wurden jeweils an den Hefe-Transkriptionsfaktor GAL4 DNA-bindende Domaine fusioniert. CV-1-Zellen wurden transient mit Expressionsvektoren für die entsprechenden PPAR-Chimären, gemeinsam mit einem Reporterkonstrukt, welches 5 Kopien der GAL4 DNA-Bindungsstelle hat, die die Expression der sezenierten Placenta-alkalischen Phosphatase (SPAP) und der beta-Galactosidase antreiben, transfiziert. Nach 16 Stunden wurde das Medium gegen DME-Medium ausgetauscht, welches mit 10 % delipidiertem fötalem Kälberserum supplementiert war, sowie mit der Testverbindung in der passenden Konzentration. Nach zusätzlichen 24 Stunden wurden Zellextrakte hergestellt und auf ihre alkalische Phosphatase- und beta-Galactosidase-Aktivität untersucht. Die Alkalische Phosphatase-Aktivität wurde hinsichtlich der Transfektionseffizienz unter Verwendung der beta- Galactosidase-Aktivität als internem Standard korrigiert (siehe z. B. Kliewer, S. A., et al. Cell 83, 813-819 (1995)). Rosiglitazon (BRL 49653) wurde als Positivkontrolle in dem hPPAR-gamma-Test verwendet. Die positive Kontrolle in dem hPPAR-alpha-Test war 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylpheyl]-thiazol-5-yl-carbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure. Die Positivkontrolle der PPAR-delta-Tests war 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-{trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure.
Alle der oben genannten Säure-Beispiele zeigten mindestens 50 % Aktivierung von hPPARδ bezogen auf die Positivkontrolle bei Konzentration von 10^-7 M oder weniger.
Die Aktivitäten in drei hPPAR-Subtypen werden in der unten stehenden Tabelle hinsichtlich der meisten bevorzugten Verbindungen berichtet, und werden nanomolar ausgedrückt.

Claims

Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder C_1-6-Alkylester davon:
wobei: X² O, S oder CH₂ ist; R⁶ H, CH₃ oder CH₂CH₃ ist; R⁹ H, CF₃ oder CH₃ ist; jedes R⁸ unabhängig voneinander CF₃ oder F ist, y 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei y 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei einer der R⁸-Substituenten ein Halogen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei einer der R⁸-Substituenten ein Halogen ist und der andere CF₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei y 1 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei der R⁸-Substituent in der Paraposition ist.
Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R⁸ CF₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-{4-[({2-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]-2-methylphenoxy}-2-methylpropanonsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1--[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester, (S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester, (R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester, 2-(4-{1-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester, (R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester, (S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäureethylester, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl-methoxy]phenoxy)propionsäureethylester, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propylsulfanyl}phenoxy)propionsäureethylester, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure, (S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure, (R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure, 2-(4-{1-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-methyl-thiazol-5-yl]ethoxy}-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure, (R)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäure, (S)-2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propoxy}phenoxy)propionsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl-methoxy]phenoxy)propionsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]ethylsulfanyl}phenoxy)propionsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{1-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-5-yl]propylsulfanyl}phenoxy)propionsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-{4-[({2-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]-2-methylphenoxy}-2-methylpropanonsäure und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten davon.
Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9.
Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dyslipidämie, Syndrom X, Herzversagen, Hypercholesterinämie, kardiovaskulärer Erkrankung, Diabetes mellitus Typ II; Diabetes Typ I, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Obesität, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa.