ES2274914T3 - Derivados de tiazol para tratar trastornos relacionados con ppar. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o ésteres de alquilo C1-C6 del mismo; en la que: X2 es O, S, o CH2; R6 es H, CH3 o CH2CH3; R9 es H, CF3 o CH3; Cada R8 es independientemente CF3, o F; y es 1 o 2;
Description
Derivados de tiazol para tratar trastornos
relacionados con PPAR.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos novedosos. En particular, la presente invención se
refiere a compuestos que activan los receptores activados por el
proliferador de peroxisoma humano ("hPPAR"). La presente
invención se refiere también a un procedimiento para preparar los
compuestos, a su uso en medicina, a composiciones farmacéuticas que
los contienen y a procedimientos para la prevención o tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas por PPAR.
Se han asociado varios factores de riesgo
independientes con la enfermedad cardiovascular. Estos incluyen
hipertensión, niveles aumentados de fibrinógeno, altos niveles de
triglicéridos, colesterol LDL elevado, colesterol total elevado, y
bajos niveles de colesterol HDL. Los inhibidores de HMG CoA
reductasa ("estatinas") son útiles para tratar afecciones
caracterizadas por altos niveles de LDL-c. Se ha
demostrado que disminuir LDL-c no es suficiente
para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos
pacientes, particularmente aquellos con niveles normales de
LDL-c. Este grupo de población se identifica por el
factor de riesgo independiente de HDL-c bajo. El
riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular asociado con niveles
bajos de HDL-c aún no ha sido abordado
satisfactoriamente por la terapia con fármacos (es decir,
actualmente no hay fármacos en el mercado que sean útiles para
elevar el HDL-c). (Bisgaier, C. L; Pape, M. E.
Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70).
El síndrome X (incluyendo síndrome metabólico)
se define de forma poco precisa como un conjunto de anormalidades
incluyendo hiperinsulinemia, obesidad, niveles elevados de
triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas de LDL densas
pequeñas, e inhibidor del activador de plasminógeno 1
(PAI-1), y niveles reducidos de
HDL-c.
NIDDM se describe como resistencia a insulina,
que a su vez provoca una producción anómala de glucosa y una
disminución en la captación de glucosa, por el músculo esquelético.
Estos factores conducen finalmente a una tolerancia reducida a
glucosa (IGT) e hiperinsulinemia.
Los Receptores Activados por el Proliferador de
Peroxisoma (PPAR) son receptores huérfanos que pertenecen a la
superfamilia de receptores esteroideos/retinoides de factores de
transcripción activados por ligando. Véase, por ejemplo Willson
T.M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pág.
235-241 (1997) y Willson T.M. et. al., J. Med.
Chem., 43, pág. 527-549 (2000). La unión de
ligandos agonistas al receptor da como resultado cambios en el
nivel de expresión de ARNm codificado por los genes diana de
PPAR.
Se han aislado tres Receptores Activados por el
Proliferador de Peroxisoma en mamíferos y se denominan
PPAR-alfa, PPAR-gamma, y
PPAR-delta (conocido también como NUC_{1} o
PPAR-beta).
Estos PPAR regulan la expresión de los genes
diana uniéndose a los elementos de la secuencia de ADN, denominados
elementos de respuesta de PPAR (PPRE). Hasta ahora, los PPRE se han
identificado en los potenciadores de numerosos genes que codifican
proteínas que regulan el metabolismo de lípidos, lo que sugiere que
los PPAR juegan un papel fundamental en la cascada de señalización
adipogénica y en la homeostasis de lípidos (H. Keller y W. Wahli,
Trends Endocrinol. Metab. 291-296, 4
(1993)).
Ahora se ha informado de que las
tiazolidindionas son activadores potentes y selectivos de
PPAR-gamma y se unen directamente al receptor de
PPAR-gamma (J. M. Lehmann et. al., J.
Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)),
proporcionando evidencia de que PPAR-gamma es una
posible diana para las acciones terapéuticas de las
tiazolidindionas.
Los activadores del receptor nuclear
PPAR\gamma, por ejemplo troglitazona, han demostrado en ensayos
clínicos que potencian la acción de la insulina, reducen la glucosa
en suero y tienen efectos menores aunque significativos sobre la
reducción de los niveles de triglicérido en suero en pacientes con
Diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, D. E. Kelly et al.,
Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96,5
(2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann.
Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); y M.
Leutenegger et al., Curr. Ther. Res.,
403-416, 58(7), (1997).
El mecanismo para este efecto de disminución de
triglicéridos parece que está aumentado predominantemente por el
aclaramiento de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) mediante
inducción de la expresión del gen de lipoproteína lipasa (LPL).
Véase, por ejemplo, B. Staels et al., Arterioscler.
Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9),
(1997).
Los fibratos son una clase de fármacos que
pueden disminuir los triglicéridos en suero un
20-50%, disminuir LDLc un 10-15%,
modificar el tamaño de partícula de LDL de lo más denso y pequeño
aterogénico a LDL denso normal, y aumentar HDLc un
10-15%. La evidencia experimental indica que los
efectos de los fibratos sobre los lípidos en el suero están
mediados por la activación de PPAR\alpha. Véase, por ejemplo, B.
Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3
(1), (1997). La activación de PPAR\alpha da como resultado la
transcripción de enzimas que aumentan el catabolismo de ácidos
grasos y disminuyen la síntesis de-novo de ácidos
grasos en el hígado dando como resultado una disminución de la
síntesis de triglicéridos y de la producción/secreción de VLDL.
Además, la activación de PPAR\alpha disminuye la producción de
apoC-III. La reducción de apoC-III,
un inhibidor de la actividad de LPL, aumenta el aclaramiento de
VLDL. Véase, por ejemplo, J. Auwerx et al.,
Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37,
124 (Suppl), (1996).
Ciertos compuestos que activan o interaccionan
de otra manera con uno o más de los PPAR se han visto implicados en
la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en
modelos animales. Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados
Unidos 5.847.008 (Doebber et al.) y 5.859.051 (Adams et
al.) y las publicaciones PCT WO 97/28149 (Leibowitz et
al.) y WO 99/04815 (Shimokawa et al.). En un informe
reciente (Berger et al., J. Biol. Chem. 1999), vol. 274,
pág. 6718-6725) se establecía que la activación de
PPAR\delta parece que no modula los niveles de glucosa o
triglicérido.
En consecuencia, la invención proporciona un
compuesto de fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos y ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} del
mismo.
en la
que:
X^{2} es O, S, o CH_{2};
R^{6} es H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3};
R^{9} es H, CF_{3} o CH_{3};
Cada R^{8} es independientemente CF_{3}, o
F;
y es 1 o 2.
Las enfermedades o afecciones mediadas por hPPAR
incluyen dislipidemia incluyendo dislipidemia asociada con diabetes
y dislipidemia mixta, síndrome X (como se define en esta solicitud
esto abarca el síndrome metabólico), insuficiencia cardiaca,
hipercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo
aterosclerosis, arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes
mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina,
hiperlipidemia, inflamación, enfermedades hiperproliferativas
epiteliales incluyendo eccema y psoriasis y afecciones relacionadas
con el pulmón y el intestino y con la regulación del apetito y la
ingesta de alimentos en sujetos que padecen trastornos tales como
obesidad, anorexia, bulimia, y anorexia nerviosa. En particular, los
compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y
prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares y afecciones
que incluyen aterosclerosis, arteriosclerosis, hipertrigliceridemia,
y dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la invención, preferiblemente asociado con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención para usar en terapia, y en
particular, en medicina humana.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o afección mediada por hPPAR.
Como se usa en este documento, "un compuesto
de la invención" significa un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable, o solvato, o éster de alquilo
C_{1}-C_{6} del mismo.
Aunque los ésteres hidrolizables se incluyen en
el alcance de esta invención, se prefieren los ácidos porque los
datos sugieren que aunque los ésteres son compuestos útiles,
realmente son los ácidos a los que se hidrolizan los que son
compuestos activos. Los ésteres que se hidrolizan fácilmente pueden
producir el ácido carboxílico en las condiciones de ensayo o in
vivo. En general, el ácido carboxílico es activo en los ensayos
de transfección de unión y en los transitorios, mientras que el
éster normalmente no se une bien aunque es activo en el ensayo de
transfección transitorio presumiblemente debido a la hidrólisis. Los
ésteres hidrolizables preferidos son ésteres de alquilo
C_{1}-C_{6} en los que el grupo alquilo puede
ser de cadena lineal o de cadena ramificada. Los más preferidos son
los ésteres de metilo o etilo.
Preferiblemente X^{2} es O, S, o
C(R^{10}R^{11}). Más preferiblemente aún X^{2} es O o
S;
Preferiblemente R^{9} es CH_{3};
Preferiblemente R^{6} es H, CH_{3}, o
CH_{2}CH_{3,}
Preferiblemente y es 1 o 2. Cuando y es 2,
preferiblemente uno de los sustituyentes es halógeno y el otro es
CF_{3}. Cuando y es 1, preferiblemente el sustituyente está en la
posición para del anillo.
Aunque los grupos preferidos para cada variable
se han enumerado de manera general anteriormente por separado para
cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen
aquellos en los que varias o cada variable en la Fórmula (I) se
selecciona entre los grupos preferidos, más preferidos, o aún más
preferidos para cada variable. Por lo tanto, esta invención
pretende incluir todas las combinaciones de grupos preferidos y aún
más preferidos.
Los compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen:
ácido
2-{4-[({2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2-metilfenoxi}-2-metil-
propanoico
propanoico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]etoxi}fenoxi)propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]propoxi}fenoxi)propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(3-Fluoro-4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-feno-
xi)-propiónico
xi)-propiónico
éster etílico del ácido
(S)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
(R)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
2-(4-{1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
(R)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
(S)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il-metoxi]fenoxi)propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propilsulfanil}-feno-
xi)-propiónico
xi)-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]etoxi}fenoxi)propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]propoxi}fenoxi)propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(3-Fluoro-4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
(S)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
(R)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
2-(4-{1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
(R)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
(S)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il-metoxi]fenoxi)propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos
de los mismos.
Los especialistas en la técnica reconocerán que
existen estereocentros en los compuestos de fórmula (I). En
consecuencia, la presente invención incluye todos los posible
estereoisómeros e isómeros geométricos de fórmula (I) e incluye no
sólo compuestos racémicos sino que esta invención pretende cubrir
también cada uno de estos isómeros en sus formas racémicas,
enriquecidas, o purificadas. Cuando un compuesto de fórmula (I) se
desea como enantiómero único, puede obtenerse por resolución del
producto final o mediante síntesis estereoespecífica usando un
catalizador ópticamente activo o un sistema catalítico con ligandos
ópticamente activos o material de partida isoméricamente puro o
cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final,
un intermedio o un material de partida puede realizarse por
cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase, por
ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds de E. L. Eliel (Mcgraw
Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents de S. H. Wilen.
Adicionalmente, en situaciones en las que son posibles tautómeros de
los compuestos de fórmula (I), la presente invención pretende
incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos. En
particular, en muchos de los compuestos preferidos de esta invención
el átomo de carbono al que están unidos R^{6} y R^{7} es
quiral. En algunos de estos compuestos quirales las actividades en
los diversos receptores de PPAR varía entre los isómeros S y R.
Cuál de estos isómeros se prefiere depende de la utilidad deseada
particular del compuesto. En otras palabras, incluso con el mismo
compuesto, es posible que el isómero S se prefiera para algunos
usos, mientras que el isómero R se prefiere para
otros.
otros.
Los agonistas de hPPAR de fórmula (I) pueden ser
agonistas únicamente de un tipo ("agonistas selectivos"),
agonistas para dos subtipos de PPAR ("agonistas dobles"), o
agonistas para los tres subtipos ("panagonistas"). Como se usa
en este documento, por "agonista", o "compuesto
activante", o "activador", o similares, se entiende
aquellos compuestos que tienen un pKi de al menos 6,0
preferiblemente al menos 7,0 para el PPAR pertinente, por ejemplo
hPPAR\delta en el ensayo de unión descrito a continuación, y que
consigue al menos una activación del 50% del PPAR pertinente
respecto al control positivo indicado apropiado en el ensayo de
transfección descrito a continuación concentraciones de 10^{-5} M
o menores. Más preferiblemente, los agonistas de esta invención
consiguen una activación del 50% de al menos un PPAR humano en el
ensayo de transfección pertinente a concentraciones de 10^{-6} M
o menores. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son
agonistas de hPPAR. Más preferiblemente los compuestos son
agonistas de hPPAR\delta. Más preferiblemente aún son agonistas
dobles de hPPAR\delta y hPPAR\alpha, o panagonistas.
Los especialistas en la técnica entenderán
también que los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también en forma de una sal farmacéuticamente aceptable
o un solvato de la misma. Las sales fisiológicamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas
a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos o bases
farmacéuticamente aceptables así como sales de adición de ácidos de
amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales de ácidos
adecuadas incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico,
glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico,
malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico,
salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico,
naftaleno-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico,
tánico y similares. Otros ácidos tales como oxálico, aunque son
farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden ser útiles en la
preparación de sales útiles como intermedios para obtener los
compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas
incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio,
calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína. Los especialistas en la
técnica de la química orgánica entenderán que muchos compuestos
orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se
hacen reaccionar o en los que se precipitan o cristalizan. Estos
complejos se conocen como "disolventes". Por ejemplo, un
complejo con agua se conoce como "hidrate". Los solvatos del
compuesto de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención.
Las referencias en lo sucesivo en este documento a un compuesto de
acuerdo con la invención incluyen tanto compuestos de fórmula (I)
como sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos.
Los compuestos de la invención y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en
forma de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden
presentarse convenientemente para usar de una manera convencional
mezcladas con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
Aunque es posible que los compuestos de la
presente invención puedan administrarse terapéuticamente en forma
de materia prima, es preferible presentar el ingrediente activo como
una formulación farmacéutica. El o los vehículos deben ser
"aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los
otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el
destinatario de la misma.
En consecuencia, la presente invención
proporciona también una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea por
ejemplo por inyección o mediante un comprimido en depósito,
intradérmica, intratecal, intramuscular por ejemplo por depósito e
intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y
sublingual) aunque la vía más adecuada depende por ejemplo del
estado y el trastorno del destinatario. Las formulaciones pueden
presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y
pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos
incluyen la etapa de asociar los compuestos ("ingrediente
activo") con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes
adicionales. En general las formulaciones se preparan poniendo en
contacto de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos
y después, si fuera necesario, dando forma al producto en la
formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral pueden administrarse en forma de unidades discretas tales como
cápsulas, obleas o comprimidos (por ejemplo comprimidos masticables,
en particular para administración pediátrica) contenido cada uno
una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de
polvos o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un
líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión
líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite.
El ingrediente activo puede presentarse también en forma de bolo,
electuario, o pasta.
Un comprimido puede prepararse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los
comprimidos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una
máquina adecuada el ingrediente activo en forma fluida tal como
polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con otros excipientes
convencionales tales como agentes aglutinantes, (por ejemplo,
jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de
almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa,
azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico
o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico) o agentes
humectantes, tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos
moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una
mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido
inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o rasurarse opcionalmente
y pueden formularse para proporcionar la liberación lenta o
controlada del ingrediente activo de su interior. Los comprimidos
pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la
técnica.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención pueden incorporarse a preparaciones líquidas orales tales
como suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes
o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen
estos compuestos pueden presentarse como un producto seco para
constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión tales como jarabe de
sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsionantes
tales como lecitina, mono-oleato de sorbitano o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y
conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo
o propilo o ácido sórbico. Dichas preparaciones pueden formularse
también en forma de supositorios, por ejemplo, que contienen bases
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas
que pueden contener anti-oxidantes, tampones,
bacteriostatos y solutos que hacen a la formulación isotónica con
la sangre del destinatario deseado; y suspensiones estériles acuosas
y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes
espesantes.
Las formulaciones pueden presentarse como
recipientes uni-dosis o multi-dosis,
por ejemplo ampollas y viales sellado, y pueden almacenarse en un
estado de secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la
adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para
inyección, inmediatamente antes de su. Las soluciones y
suspensiones de inyección extemporánea pueden prepararse a partir de
polvos estériles, gránulos y comprimidos de las clases descritas
anteriormente.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con los vehículos habituales
tales como manteca de cacao, grasa dura, o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen grageas
que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal
como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos pueden formularse también como
preparaciones en depósito. Dichas formulaciones de actuación
prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo por vía
subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo
tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con los
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en
forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o en forma de derivados poco solubles, por
ejemplo, en forma de una sal poco soluble.
Además de los ingredientes mencionados
particularmente en lo anterior, las formulaciones pueden incluir
otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el
tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados
para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los especialistas en la técnica entenderán que
la referencia en este documento a tratamiento se extiende a
profilaxis así como al tratamiento establecido de enfermedades o
síntomas. Además, se entenderá que la cantidad de un compuesto de
la invención necesaria para usar en el tratamiento variará con la
naturaleza del estado a tratar y la edad y estado del paciente y en
último término será decisión del facultativo o veterinario. En
general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de
seres humanos adultos típicamente estarán en el intervalo de
0,02-5000 mg por día, preferiblemente
1-1500 mg por día. La dosis deseada puede
presentarse convenientemente en forma de dosis única o dosis
divididas administradas a los intervalos apropiados, por ejemplo
como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. Las
formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre
0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente el
30-95% para comprimidos y cápsulas y el
3-50% para preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para usar en la
presente invención puede usarse en combinación con otros agentes
terapéuticos por ejemplo, estatinas y/o otros fármacos de
disminución de lípidos por ejemplo inhibidores de MTP y reguladores
positivos de LDLR. Los compuestos de la invención pueden usarse
también en combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo
metformina, sulfonilureas y/o agonistas de PPAR gamma, PPAR alfa o
PPAR alfa/gamma (por ejemplo tiazolidindionas tales como, por
ejemplo, Pioglitazona y Rosiglitazona). Los compuestos pueden
usarse también en combinación con agentes antihipertensivos tales
como antagonistas de angiotensina, por ejemplo telmisartano,
antagonistas del canal de calcio, por ejemplo lacidipina e
inhibidores de ACE, por ejemplo enalapril. La invención proporciona
por lo tanto en otro aspecto el uso de una combinación que comprende
un compuesto de fórmula (I) con otro agente terapéutico en el
tratamiento de una enfermedad mediada por hPPAR.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en
combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden
administrarse secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía
conveniente.
Las combinaciones a las que se ha hecho
referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para
usar en forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, las
formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se
ha definido anteriormente óptimamente junto con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden otro aspecto de
la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones
pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando están combinadas en la misma formulación
se entenderá que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
entre sí y con los otros componentes de la formulación y pueden
formularse para administración. Cuando se formulan por separado,
pueden proporcionarse en cualquier formulación conveniente,
convenientemente en la manera en la que se muestran para dichos
compuestos en la técnica.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en
combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la
misma enfermedad mediada por hPPAR, la dosis de cada compuesto puede
ser diferente de cuando el compuesto se usa solo. Los especialistas
en la técnica entenderán fácilmente las dosis apropiadas.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse convenientemente mediante un procedimiento general en el
que un resto tal como A se acopla a un alcohol (B y D) usando el
protocolo de Mitsunobu (O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p 1) o por
alquilación de A usando una base no nucleófila adecuada tal como
K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o NaH, con un haluro de alquilo
(C, E y F). obsérvese que esta síntesis se realiza preferiblemente
con el grupo ácido protegido por R. Preferiblemente, R es alquilo
C_{1-6} que pude hidrolizarse dando un ácido de
Fórmula (I), o si es fácilmente hidrolizable, puede administrarse el
éster resultante.
Algunos de los intermedios de tipo (A) están
disponibles en el mercado mientras que otros pueden sintetizarse
como se describe a continuación. La síntesis de los intermedios de
tipo (B-F) también se ilustra a continuación.
Por ejemplo Y es S, Z es N, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{6} son CH_{3}, R^{7} es H, X^{2} es O y R^{8}
es para-CF_{3}:
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante un procedimiento alternativo en el que los compuestos de
fórmula (G) se hacen reaccionar con las sales fosfonio de fórmula
(H) en condiciones de Wittig convencionales dando el alqueno de
fórmula (J) que puede reducirse con Pd/C en una atmósfera de
hidrógeno dando el éster de etilo del compuesto de fórmula (I) que
puede hidrolizarse para producir el ácido libre.
Los compuestos de fórmula (H) pueden prepararse
a partir de la reacción entre los compuestos de fórmula (C) y
PPh_{3} en CH_{3}CN a reflujo durante 1 h.
A continuación se ilustran Intermedios y
Ejemplos de Fórmula 1 que no debe considerarse que constituyen una
limitación a los mismos.
Las estructuras de los compuestos se confirmaron
por resonancia magnética nuclear (RMN) o por espectrometría de
masas (EM). Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un
espectrómetro Brucker de 300 MHz a temperatura ambiente. Los
desplazamientos de RMN (\delta) se dan en partes por millón (ppm),
"pf" es el punto de fusión y se da en ºC. La cromatografía en
columna se realizó usando la técnica descrita por W.C. Still et
al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 sobre gel
de sílice Merck 60 (40-63 \muM).
Los compuestos usados como materiales de partida
son compuestos disponibles en el mercado o compuestos conocidos.
- tlc:
- cromatografía en capa fina
- e.e.:
- exceso enantiomérico
- DMSO-d_{6}:
- dimetilsulfóxido deuterado
- CDCl_{3}:
- cloroformo deuterado
- CD_{3}OD:
- metanol deuterado
- C_{6}H_{12}:
- Ciclohexano
- DCC:
- diciclohexilcarbodiimida
- DMAP:
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- Et_{2}O:
- éter dietílico
- EtOAc:
- acetato de etilo
- MeOH:
- metanol
- PBu_{3}:
- tributilfosfina
- PCC:
- clorocromiato de piridinio
- Rf:
- fracción de retención
- Rt:
- tiempo de retención
- TMAD:
- bis[dimetilamida] del ácido azodicarboxílico
- THF:
- tetrahidrofurano
- min:
- Minutos
- a:
- ancho
- s:
- singlete
- d:
- doblete
- dd:
- doblete de doblete
- t:
- triplete
- c:
- cuadruplete
- m:
- multiplete
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución bien agitada de LiAIH_{4} (1,52
g, 40 mmol) en THF seco (50 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente una
solución de
4-metil-2-[4-(trifluorometil)-fenil]-tiazol-5-carboxilato
de etilo (12,6 g, 40 mmol) en THF seco (50 ml). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió por
adición lenta a 0ºC de agua (2 ml), NaOH 5 N (2 ml) y agua (6 ml).
El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2}
y THF. Después de la evaporación, se obtuvo un sólido amarillo, que
se cristalizó en MeOH-agua dando el intermedio 1
descrito anteriormente (9,90 g, 36 mmol, 90%) en forma de un sólido
amarillo pf 120-122ºC.
Intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-fluoro-4-(trifluorometil)benzonitrilo
(5,2 g, 27,5 mmol) en 50 ml de metanol se le añadieron 10 ml de
agua (137,5 mmol) seguido de NaSH\cdotH_{2}O (7,7 g, 137,5
mmol). Después de calentar a 50ºC durante 12 horas, el disolvente
se retiró al vacío y el residuo se trató con agua (200 ml) y se
extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fases orgánicas se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó dando el residuo bruto que
se purificó en un Biotage FlashElute con un cartucho de sílice 40M,
eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1) dando el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo (3,27 g, 53%). EM
C_{8}H_{6}F_{4}NS: m/z 224 (M+1); HPLC TR 2,013 (C18 4,6 x 60
mm, 1% de MeOH /0-90% de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al
0,1%)/ (TEA 50 mM/TFA), 4 min a 3 ml/min a 254/220 nm).
\newpage
Intermedio
3
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 2 se trató con
2-cloro-3-oxobutanoato
de etilo en etanol a reflujo durante una noche y se evaporó. El
residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice
con hexano:acetato de etilo (4:1) dando el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo claro después de la evaporación
(71%).
EM C_{14}H_{12}F_{4}NO_{2}S: m/z 333
(M+1).
Intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de NaOEt (9,94 g, 14,6 mmol) en
EtOH (50 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron
formiato de etilo (11,81 ml, 14,6 mmol) y éster etílico de ácido
cloroacético (10,96 ml, 14,6 mmol) en solución en 50 ml de
Et_{2}O seco. La mezcla se agitó a ta durante 20 horas y se filtró
después de la adición de 50 ml de Et_{2}O seco. El sólido
resultante se disolvió en 100 ml de EtOH y después de la adición de
4-trifluoro metil tiobenzamida (3 g, 14,6 mmol) se
realizó agitación a reflujo durante 20 horas. El EtOH se retiró a
presión reducida y se añadieron 250 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml
de agua. La fase orgánica se separó y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se
purificó por cromatografía ultrarrápida con C_{6}H_{12}/EtOAc
(80:20) dando el compuesto del título (750 mg, 2,49 mmol) en forma
de un polvo blanco con un rendimiento del 17%.
CG/EM C_{13}H_{10}F_{3}NO_{2}S: m/z
301.
Intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 3 se hizo reaccionar como se
describe en un procedimiento general de reducción con LiAIH_{4}
dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro
(83%).
EM C_{12}H_{9}F_{4}NOS: m/z 291 (M+1).
Intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 5 se hizo reaccionar con cloruro
de mesilo dando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo claro (100%).
Rf del alcohol de partida en hexanos / acetato
de etilo 3:1, 0,25
Rf de cloruro en hexanos / acetato de etilo 3:1,
0,75.
Intermedio
7
El Intermedio 6 se trató con
2-metil-4-sulfanilfenol
como se describe en un procedimiento general de alquilación dando
el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,242 g,
49%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,22 (s, 3
H), 2,25 (s, 3 H), 4,15 (s, 2 H), 6,69 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H),
7,20 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 8,39 (t, 1 H),
EM C_{19}H_{16}F_{4}NOS_{2}: m/z 414
(M+1).
Intermedio
8
A una solución del Intermedio 1 (75,5 g, 0,276
mmol, 1 eq) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió clorocromiato de
piridinio (119 g, 0,552 mmol, 2 eq). Después la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se decantó
una noche y después se filtró sobre celite y se retiró por
evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente dando el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo (46 g, 0,17 mmol) con un rendimiento
del 61,5%.
CG/EM: C_{12}H_{8}F_{3}NOS: m/z 271.
Intermedio
9
A una solución del Intermedio 4 (0,8 g, 2,65
mmol) se le añadió gota a gota LiAIH_{4} (2,7 ml / 1 N en THF,
2,7 mmol). La mezcla resultante se agitó 30 min a ta y la reacción
se interrumpió mediante la adición cuidadosa de NH_{4}Cl y agua.
El precipitado se filtró, el filtrado se concentró al vacío y el
residuo obtenido se sometió a cromatografía ultrarrápida con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99:1) dando el compuesto del título (500 mg,
1,93 mmol) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del
73%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,48 (t a, 1
H), 4,73 (d a, 2 H), 7,52 (m, 3 H), 7,82 (d, 2 H).
Intermedio
10
A una solución del Intermedio 9 (500 mg, 1,93
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió PCC (830 mg, 2 eq.).
Después de agitar durante 2 horas a ta el disolvente se retiró por
evaporación y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
con CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del título (460 mg, 1,78
mmol) en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 93%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (d, 2
H), 8,07 (d, 2 H), 8,41 (s, 1 H), 10,01 (s,1 H).
Intermedio
11
Una solución de
4-trifluorometil-tiobenzamida (5 g,
24,3 mmol) y
3-cloro-pentano-2,4-diona
(3,2 ml, 24,3 mmol) en 50 ml de EtOH se calentó a reflujo durante
18 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con 250
ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 50 ml de solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y concentración al vacío
el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del título en forma de un
polvo tostado (6,3 g, 22 mmol) con un rendimiento del 90%.
CG/EM C_{13}H_{10}F_{3}NOS: m/z 285.
Intermedio
12
Una solución de
3-fluoro-4-trifluorometil-tiobenzamida
(540 mg, 2,42 mmol) y
3-cloropentano-2,4-diona
(577 \mul, 4,9 mmol) en 50 ml de EtOH se calentó a reflujo
durante 48 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó
con 250 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 50 ml de una solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y concentración al vacío
el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del título en forma de un
polvo tostado (500 mg, 1,65 mmol) con un rendimiento del 68%.
CG/EM C_{13}H_{9}F_{4}NOS: m/z 303.
Intermedio
13
Una solución de
4-etil-tiobenzamida (2 g, 12 mmol) y
3-cloro-pentano-2,4-diona
(2,2 ml, 14 mmol) en 30 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 18
horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con 250 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 50 ml de una solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío dando el
compuesto del título (2,94 g, 12 mmol) con un rendimiento bruto
cuantitativo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (t, 3
H), 2,52 (s, 3 H), 2,61 (c, 2 H), 2,72 (s, 3 H), 7,20 (d, 2 H), 7,85
(d, 2 H).
Intermedio
14
Una solución de
3,4-dicloro-tiobenzamida (1,5 g, 7,3
mmol) y
3-cloro-pentano-2,4-diona
(1,2 ml, 11 mmol) en 30 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 18
horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con 250 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 50 ml de solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío dando el
compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (1,5 g, 5,2
mmol) con un rendimiento del 71% después de la trituración del
residuo en agua y se lavó con pentano.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,52 (s, 3
H), 2,72 (s, 3 H), 7,47 (d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 8,04 (d, 1 H).
Intermedio
15
Una solución de
4-cloro-tiobenzamida (5 g, 29 mmol)
y
3-cloro-pentano-2,4-diona
(3,2 ml, 27 mmol) en 50 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 5
horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con 250 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 50 ml de solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y concentración al vacío
el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del título en forma de (7,2 g,
28,5 mmol) con un rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 2,54 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 7,41 (d, 2 H),
8,01 (d, 2 H).
Intermedio
16
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 8 (1,9 g, 7 mmol)
en 25 ml de THF se le añadió lentamente a -10ºC, una solución de
bromuro de metilmagnesio 1,4 M en tetrahidrofurano (7 ml, 11,9 mmol,
1,4 eq). La mezcla se calentó de forma natural a temperatura
ambiente y después se agitó durante 1,5 horas. La mezcla resultante
se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). La fase orgánica se lavó
con salmuera y agua, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
retiró por evaporación dando el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo (1,9 g, 6,96 mmol) con un rendimiento bruto del
99%.
CG/EM C_{13}H_{12}F_{3}NOS: m/z 287
pf: 147ºC.
Intermedio
17
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio 10 (1,35 g, 5,25
mmol) se le añadió lentamente a -10ºC, una solución de bromuro de
metilmagnesio 1,4 M en tetrahidrofurano (4,1 ml, 5,8 mmol, 1,1 eq).
La mezcla se calentó de forma natural a temperatura ambiente y
después se agitó durante 1,5 horas. La mezcla resultante se inactivó
con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 250 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera y agua, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
retiró por evaporación dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (700 mg, 2,58 mmol) con un rendimiento del 49%
después de la purificación por cromatografía ultrarrápida con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99:1).
CG/EM: C_{12}H_{10}F_{3}NOS m/z = 273.
\newpage
Intermedio
18
A una solución del Intermedio 11 (5 g, 17,5
mmol) y
(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(3,5 ml, 3,5 mmol, solución 1 N en tolueno) en THF anhidro se
añadió lentamente a 0ºC, una solución de complejo de
borano-sulfuro de metilo (10,5 ml, 21 mmol,
solución 2 M en THF). La solución se agitó 2,5 horas y un control
tic de una alícuota hidrolizada indicó que la reacción se había
completado. Se añadieron 20 ml de MeOH y 100 ml de HCl 0,5 N a la
solución para interrumpir la reacción. La extracción con EtOAC (3 x
200 ml) y lavado ácido con HCl diluido (3 x 50 ml) dio después del
secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtración y concentración al vacío,
5 g de un sólido blanco. La recristalización en Hexano/EtOH (200
ml/6 ml) dio después de la filtración 1,12 g de un polvo racémico.
El filtrado se evaporó hasta sequedad y el sólido amarillo
resultante se trituró con 100 ml de hexano dando 3,5 g de un sólido
blanco después de la filtración con un ee = 95,5%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,4
(d, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 5,03 (c, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,46 (d, 2
H), 7,8 (d, 2H)
HPLC Chiralpak AD-RH (4,6 x 150
mm, 65% CH_{3}CN / 35% H_{2}O, 0,3 mUmin) Rt: 17,0 min
[\alpha]^{25}_{D} = + 38,1 (c =
0,25 / CHCl_{3}) para ee = 95,5%.
Intermedio
19
Se aplicó el mismo procedimiento experimental
que para el intermedio 18 a una cantidad de 3 g de la metilcetona
usando la
(R)-2-Metil-CBS-oxazaborolidina.
El compuesto del título (1,7 g; 5,9 mmol) se obtuvo en forma de un
polvo blanco con un rendimiento del 56% y con un exceso
enantiomérico del 79,4% según se determinó por HPLC. Para aumentar
el exceso enantiomérico, el alcohol resultante (1,7 g, 5,9 mmol) se
acopló con el ácido
(R)-(-)-\square-metoxifenilacético
(1,1 g; 6,5 mmol) con DCC (1,5 g) y una cantidad catalítica de
DMAP. Los dos ésteres diastereoméricos tenían \squareRf = 0,1 que
permitió aislar de la fracción menos polar, la principal (2,35 g,
5,4 mmol) después de cromatografía ultrarrápida usando éter de
petróleo/EtOAc (85:15). Finalmente este éster en solución en 50 ml
de EtOH se saponificó a 0ºC usando NaOH 1 N (5,7 ml, 5,7 mmol). Una
vez completada la reacción se interrumpió por adición gota a gota a
0ºC de HCl 1 N (5,7 ml). Después de retirar el EtOH a presión
reducida, la extracción con Et_{2}O (200 ml) lavando la fase
orgánica con 25 ml de NaHCO_{3} saturado dio el compuesto del
título (1,4 g, 4,8 mmol) con un rendimiento del 86% en forma de un
aceite pálido con un e.e. = 98%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,60
(d, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 5,21 (c, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 8,0 (d,
2H)
HPLC Chiralpak AD-RH (4,6 x 150
mm, 65% CH_{3}CN/35% H_{2}O, 0,3 mUmin)
Rt: 15,54 min
[\alpha]^{25}_{D} = - 31 (c = 0,32
/ CHCl_{3}) para ee = 86%.
Intermedio
20
A una solución del Intermedio 12 (500 mg, 1,65
mmol) en MeOH (25 ml) se añadió de una sola vez NaBH_{4} (69 mg,
1,7 mmol). La solución se agitó 30 min y se concentró hasta
sequedad. La hidrólisis con HCl 1 N (5 ml), seguido de extracción
con Et_{2}O (2 x 75 ml), secado de la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, filtración y concentración al vacío dio un
residuo que se sometió a cromatografía ultrarrápida con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99:1) dando 380 m g del compuesto del
título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,53 (d, 3 H), 2,39 (s,
3 H), 5,12 (c, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,68 (m, 2H).
Intermedio
21
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metilcetona del intermedio 13
(3,5 g, 14,2 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió de una vez NaBH_{4}
(1,1 g, 25 mmol, 2 eq.) a 0ºC. Después de agitar 3 horas a
temperatura ambiente el EtOH se retiró a presión reducida y se
añadió HCl 1 N. El precipitado resultante se retiró por filtración,
se lavó con agua y se secó al vacío dando el compuesto del título
(1,9 g, 7,6 mmol) con un rendimiento del 54% en forma de un sólido
blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,22 (t, 3 H), 1,54 (d, 3
H), 2,37 (s, 3 H), 2,64 (c, 2 H), 5,14 (c,1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,76
(d, 2 H).
Intermedio
22
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metilcetona del intermedio 14
(1,7 g, 5,9 mmol) en EtOH (25 ml) se le añadió de una vez
NaBH_{4} (450 mg, 12 mmol, 2 eq.) a 0ºC. Después de agitar 3 horas
a temperatura ambiente el EtOH se retiró a presión reducida y se
añadió HCl 1 N. El precipitado resultante se retiró por filtración,
se lavó con agua y se secó al vacío dando el compuesto del título
(1,58 g, 5,48 mmol) con un rendimiento del 92% en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (d, 3
H), 2,01 (d,1 H), 2,35 (s, 3 H), 5,12 (m, 1 H), 7,37 (d, 1H, J =
8,48 Hz), 7,60 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz y 2,07 Hz), 7,92 (d, 1 H, J =
2,1 Hz).
Intermedio
23
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metil cetona del intermedio 15
(2,5 g, 9,9 mmol) en EtOH (25 ml) se le añadió de una vez
NaBH_{4} (750 mg, 20 mmol, 2 eq.) a 0ºC. Después de agitar 3 horas
a temperatura ambiente el EtOH se retiró a presión reducida y se
añadió HCl 1 N. El precipitado resultante se retiró por filtración,
se lavó con agua y se secó al vacío dando el compuesto del título
(2,4 g, 9,4 mmol) con un rendimiento del 95% en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,56 (d, 3 H,
J = 6 Hz), 2,39 (s, 3 H), 5,16 (m,1 H), 7,37 (d, 2 H, J = 8,0 Hz),
7,79 (d, 2 H,
J = 8,0 Hz).
J = 8,0 Hz).
\newpage
Intermedio
24
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-metil-2-[4-(trifluorometil)-fenil]-tiazol-5-carboxilato
de etilo (2 g, 6,4 mmol) se le añadió lentamente a -10ºC, una
solución de bromuro de metilmagnesio 1,4 M en tolueno (10 ml, 14
mmol, 2 eq). La mezcla se calentó de forma natural a temperatura
ambiente y después se agitó durante 72 horas. La mezcla resultante
se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se
extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera y agua, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
retiró por evaporación dando el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo (1 g, 3,3 mmol) con un rendimiento del 52%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (s, 6
H), 2,65 (s, 3 H), 7,60 (d, 2 H), 7,95 (d, 2 H).
Intermedio
25
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 4 (750 mg, 2,5
mmol) se le añadió lentamente a -10ºC, una solución de bromuro de
metilmagnesio 1,4 M en tolueno (8,95 ml, 12,5 mmol, 5 eq). La mezcla
se calentó de forma natural a temperatura ambiente y después se
agitó durante 24 horas. La mezcla resultante se inactivó con
solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2
x 250 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, y después
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se retiró por evaporación dando el
compuesto del título (460 mg, 1,6 mmol) con un rendimiento del 64%
después de la cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(99:1).
CG/EM: C_{13}H_{12}F_{3}NOS m/z: 287.
Intermedio
26
A una solución del Intermedio 8 (4,05 g, 15
mmol) en 50 ml de THF se le añadió lentamente a -10ºC, una solución
de bromuro de etilmagnesio 3 M en Et_{2}O (5,5 ml, 16,5 mmol, 1,1
eq). La mezcla se calentó de forma natural a temperatura ambiente y
después se agitó durante 1,5 horas. La mezcla resultante se inactivó
con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, y
después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se retiró por evaporación.
El residuo se recogió con una mezcla de éter de isopropilo y éter
de petróleo. El sólido blanco obtenido se filtró dando el compuesto
del título (4,31 g, 14,3 mmol) con un rendimiento del 95%.
CG/EM: C_{14}H_{14}F_{3}NOS: m/z 301
pf: 104-106ºC.
Intermedio
27
El Intermedio 26 (8,23 g, 27,3 mmol) se añadió a
una mezcla de ácido
(R)-(-)-\square-metoxifenilacético
(5 g, 30 mmol), DCC (6,18 g, 30 mmol) y DMAP (catalítico) en 250 ml
de THF La mezcla se agitó a temperatura ambiente 24 horas y se hizo
pasar a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se
concentró hasta sequedad y se sometió a cromatografía ultrarrápida
usando éter de petróleo/EtOAc (95:5). La fracción menos polar se
recogió dando 2,9 g del compuesto del título (2,9 g, 6 mmol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,73 (t, 3
H), 1,83 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 4,74 (s, 1 H),
5,97 (t, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,43 (m, 2 H), 7,66 (d, 2 H), 8,00 (d,
2H).
Intermedio
28
A una solución bien agitada del Intermedio 27
(2,75 g, 6 mmol) en THF/EtOH se añadió gota a gota a 0ºC una
solución de 18 ml de NaOH 1 N en 15 ml de agua. Después de 5 min la
escisión se había completado y se añadieron lentamente a 0ºC 18 ml
de HCl 1 N en 15 ml H_{2}O. Los disolventes orgánicos se retiraron
a presión reducida y la extracción con EtOAc (250 ml) lavado con
salmuera (25 ml) y secado sobre Na_{2}SO_{4} dio un residuo que
se cromatografió CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (90:10) dando con un
rendimiento del 82% (1,49 g, 3,3 mmol) el compuesto del título con
un e.e. = 98%.
CG/EM: C_{14}H_{14}F_{3}NOS m/z 301
[\alpha]^{25}_{D}= -10 (c = 0,279,
CHCl_{3}) para e.e. = 98%
HPLC Chiralpak AD-RH (4,6 x 150
mm, 65% CH_{3}CN / 35% H_{2}O, 0,3 mUmin)
Rt: 21,2 min.
Intermedio
29
Se aplicó el mismo protocolo de esterificación
descrito para el intermedio 27 con 10 g del Intermedio racémico 26
y 6 g de ácido
(S)-(+)-\square-metoxifenilacético
dando 2,85 g del diastereómero menos polar.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,73 (t, 3
H), 1,82 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 4,74 (s,1 H), 5,97
(t, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,43 (m, 2 H), 7,66 (d, 2 H), 8,0 (d, 2
H).
Intermedio
30
El mismo protocolo de saponificación que el
usado para obtener el Intermedio 28 se aplicó al intermedio 29
(2,85 g, 6,35 mmol) dando el compuesto del título (1,58 g, 5,25
mmol) en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del
82,5% y con un e.e. = 98%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (t, 3
H), 1,96 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 4,92 (t, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 8,0
(d, 2 H)
[\alpha]^{25}_{D} = + 11 (c = 0,29,
CHCl_{3}) para e.e. = 98%
HPLC Chiralpak AD-RH (4,6 x 150
mm, 65% CH_{3}CN / 35% H_{2}O, 0,3 mUmin)
Rt: 25,04 min.
Intermedio
31
A una solución del Intermedio 8 (2,71 g, 10
mmol) se le añadió lentamente a -12ºC, una solución 2 M de bromuro
de isopropilmagnesio en THF (5,5 ml, 11 mmol). La mezcla se calentó
de forma natural a temperatura ambiente y después se agitó durante
1,5 horas. La mezcla resultante se inactivó con solución saturada de
NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAC (2 x 150 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera y agua, y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se retiró por evaporación dando el compuesto del
título (2 g, 6,34 mmol) con un rendimiento del 63,5% as en forma de
un polvo ligeramente amarillo después de la cristalización en
hexano/etanol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,8
(d, 3 H), 1,05 (d, 3 H), 1,9 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 4,55 (d, 1 H),
7,6 (d, 2 H), 7,95 (d, 2 H).
Intermedio
32
A una solución del Intermedio 8 (5,42 g, 20
mmol) en 50 ml de THF se añadió lentamente a -78ºC, una solución 1
M de bromuro de alilmagnesio en Et_{2}O (22 ml, 22 mmol, 1,1 eq).
La mezcla se agitó 30 minutos a -78ºC y se calentó de forma natural
a TA y después se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se
inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua,
y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se retiró por
evaporación. El residuo se recogió en heptano dando el compuesto
del título después de la filtración en forma de un sólido blanco (5
g, 16 mmol) con un rendimiento del 80%.
CL/EM: C_{15}H_{15}F_{3}NOS: m/z 314,00
(M+1).
Intermedio
33
A una solución del Intermedio 8 (813 mg, 3 mmol)
se le añadió lentamente a -78ºC, una solución 2 M de butil litio en
tetrahidrofurano (1,6 ml, 3 mmol). La mezcla se calentó de forma
natural a temperatura ambiente y después se agitó durante 1,5
horas. La mezcla resultante se inactivó con solución saturada de
NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera y agua, y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se retiró por evaporación dando el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo (770 mg, 6,96 mmol) con un
rendimiento bruto del 99%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,8
(t, 3 H), 1,25 (m, 4 H), 1,7 (m, 1 H),1,8 (m, 1 H), 2,3 (s, 3 H),
2,8 (s a, 1 H), 4,9 (t, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,9 (d, 2H)
pf 72-74ºC.
Intermedio
34
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 8 (5 g, 18,45
mmol) se le añadió lentamente a 0ºC, una solución 2 M de bromuro de
ciclopentilmagnesio en Et_{2}O (11 ml, 22 mmol). La mezcla se
calentó de forma natural a temperatura ambiente y después se agitó
durante 1,5 horas. La mezcla resultante se inactivó con solución
saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 250
ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, y después se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se retiró por evaporación dando el
compuesto del título (2,2 g, 6,4 mmol) con un rendimiento del 35%
después de la cromatografía ultrarrápida usando
C_{6}H_{12}/EtOAc (85:15).
CL/EM C_{17}H_{19}F_{3}NOS: m/z 342
(M+1).
Intermedio
35
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 8 (1,4 g, 5,17
mmol) en 50 ml de THF se le añadió lentamente a -78ºC, una solución
1 M de bromuro de fenilmagnesio en THF (5,7 ml, 5,7 mmol, 1,1 eq).
La mezcla se agitó 30 min a -78ºC y se calentó de forma natural a
temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla
resultante se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se retiró por evaporación y el residuo
se cristalizó en hexano. El sólido blanco obtenido se filtró y se
lavó con hexano dando el compuesto del título (1,7 g, 4,9 mmol) con
un rendimiento del 86%.
CG/EM: C_{18}H_{14}F_{3}NOS m/z 349.
Intermedio
36
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 8 (4,48 g, 16,5
mmol) se le añadió lentamente a -10ºC, una solución 1,3 M de
cloruro de bencilmagnesio en tetrahidrofurano (20 ml, 26,5 mmol, 1,6
eq). La mezcla se calentó de forma natural a temperatura ambiente y
después se agitó durante 1,5 horas. La mezcla resultante se inactivó
con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 250 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera y agua, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
retiró por evaporación dando un sólido amarillo pálido. Después de
sonicación en éter de petróleo y filtración, el compuesto del título
(2,8 g, 7,7 mmol) se obtuvo con un rendimiento del 48% en forma de
un polvo blanco.
CL/EM: C_{19}H_{17}F_{3}NOS m/z 364,13
(M+1)
pf: 126-129ºC.
\newpage
Intermedio
37
Una suspensión de 20 g (0,133 mol) de
4-acetil-2-metilfenol
y 30 g de carbonato potásico (0,2 mol) en 500 ml de acetona se
calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadieron gota a gota 30 ml
de
2-bromo-2-metilpropionato
de etilo en solución en 30 ml de acetona. La mezcla se agitó a
reflujo durante 20 horas y un control tic mostró que la reacción no
se había completado. Después dos porciones complementarias
equivalentes de carbonato potásico y haluro se añadieron con un
intervalo de 7 horas. La mezcla se agitó durante 24 horas a reflujo
y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días después se retiró
por filtración y se concentró al vacío. El residuo se recogió con
300 ml de EtOAc y se lavó con 100 ml de NaOH 1 N y 100 ml de
salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío dando 32,6 g del compuesto del título
en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 92%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3
H), 1,63 (s, 6 H), 2,24 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 4,20 (c, 2 H),
6,58 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,75 (s,1 H).
Intermedio
38
A una solución de 30 g (0,11 mol) del intermedio
37 en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron de una vez 2,2 g
(0,011 mol) de ácido p-toluenosulfónico y 35,9 g
(0,125 mol) de ácido m-cloroperbenzoico. La solución
se calentó a 50ºC durante 21 horas después se filtró y se lavó
consecutivamente con una solución de 20 de Kl en 200 ml de agua, 20
g de Na_{2}SO_{3} en 200 ml de agua, 150 ml de NaOH 1 N y 100 ml
de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío dando 28,54 g del compuesto esperado
con un rendimiento del 89%.
Intermedio
39
A una solución de 25 g (0,089 mol) del
intermedio 38 en 250 ml de EtOH anhidro se le añadieron 9,1 g de
NaOEt (0,134 mol). La solución se calentó a 50ºC durante 6 horas y
se concentró al vacío. El residuo se recogió con 200 ml de agua y
se acidificó cuidadosamente a pH = 1 con 150 ml de HCl 1 N. La
extracción con 3 x 200 ml de EtOAc y el secado de las fases
orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} condujo después de la
filtración y evaporación al vacío a 21,62 g del compuesto del
título.
CG/EM C_{13}H_{18}O_{4}: m/z 238.
Intermedio
40
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada fría (0ºC) del
Intermedio 1 (8,2 g, 30 mmol) y Et_{3}N (6,07 g, 8,36 ml, 60
mmol), en CH_{2}Cl_{2} seco (120 ml) se le añadió lentamente
MeSO_{2}CI (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmol). Después de 2 horas a 0ºC
se añadieron más Et_{3}N (6 mmol) y MeSO_{2}CI (4,8 mmol).
Después de 2 horas más un tic (hexano:EtOAc, 1:1) mostró que la
reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (sat.) (2 x 240
ml) y agua (2 x 240 ml), se secó, se filtró y se evaporó dando el
compuesto del título (8,0 g, 27 mmol, 90%) en forma de un sólido
amarillo.
Intermedio
41
Una solución de
2-fluoro-4-trifluorometil-tiobenzamida
(1,02 g, 4,57 mmol) y
3-cloropentano-2,4-diona
(654 \mul, 5,5 mmol) en 30 ml de EtOH se calentó a reflujo durante
18 horas. Se añadieron 1,2 equivalentes complementarios de
3-cloro-pentano-2,4-diona
(654 \mul, 5,5 mmol), la reacción se calentó a reflujo durante 18
horas más y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con 250
ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 50 ml de solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío dando el
compuesto del título (850 mg, 12 mmol) con un rendimiento del 61% en
forma de un sólido amarillo después de la cromatografía
ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}.
CG/EM C_{13}H_{9}F_{4}NOS m/z 303.
Intermedio
42
A una solución de metilcetona del intermedio 41
(850 mg, 2,8 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió de una vez
NaBH_{4} (117 mg, 3 mmol, 1,1 eq.) a 0ºC. Después de agitar 30
minutos a temperatura ambiente MeOH se retiró a presión reducida,
se añadió HCl 1 N y la extracción con Et_{2}O (2 x 100 ml) seguido
de secado sobre Na_{2}SO_{4} y filtración dio el compuesto del
título (770 mg, 2,53 mmol) con un rendimiento del 90% en forma de un
sólido amarillo pálido.
CG/EM C_{13}H_{11}F_{4}NOS m/z 305.
Intermedio
43
A una solución de ácido clorosulfónico (90 ml,
4,4 eq.) se le añadió gota a gota a 0ºC en 1 hora éster etílico del
ácido
2-metil-2-o-toliloxi-propiónico
(68 g, 0,306 mol). Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y 30 min
más a 15ºC la mezcla se vertió en hielo picado y el precipitado
obtenido de esta manera se filtró y se lavó con agua fría. El
compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo blanquecino
(62,2 g, 0,194 mol) con un rendimiento del 63%.
CG/EM: C_{13}H_{17}ClO_{5}S m/z:320,5.
Intermedio
44
En un matraz de fondo redondo de tres bocas en
una atmósfera de nitrógeno que contenía Zn (13,1 g, 0,2 mol, 3,5
eq) en EtOAc seco (150 ml) se añadió el intermedio 43 (18,32 g,
0,057 mol). Después de agitar durante 30 min, diclorometilsilano
(24,4 ml, 0,2 mol, 3,5 eq) se añadió lentamente en 90 min a 70ºC.
Después de agitar durante 5 horas a 70ºC una porción complementaria
de Zn (3 g, 45 mmol) se añadió para completar la reacción. Después
la mezcla resultante se agitó durante una noche, se filtró y el
precipitado de cinc se lavó con EtOAc. Se realizó otra extracción
sobre el filtrado con NaOH 1 N (3 x 300 ml) y las fases básicas
combinadas se lavaron con EtOAc (400 ml). la acidificación de las
fases acuosas básicas a pH = 3-4 con HCl
concentrado, la extracción con EtOAc (3 x 300 ml), el secado de la
fase orgánica sobre MgSO_{4}, la filtración y concentración hasta
sequedad dieron un aceite incoloro. El compuesto del título (10,01
g, 39,4 mmol) se obtuvo después de la cromatografía ultrarrápida
con C_{6}H_{12}/ EtOAc (90:10) en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento del 69%.
CG/EM: C_{13}H_{18}O_{3}S m/z:254.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado
con una barra de agitación magnética y entrada de N_{2} se le
añadió el intermedio 7 (240 mg, 0,58 mmol, 1 eq) en acetona (4 ml)
seguido de la adición de
2-triclorometil-2-propanol
(210 mg, 1,18 mmol, 2 eq). La reacción se enfrió a 0ºC y después se
añadió (gránulos, 190 mg, 4,8 mmol, 8 eq.). La mezcla de reacción
se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente
durante una noche después de lo cual la acetona se retiró al vacío
y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y agua, se
acidificó a pH 2 con HCl conc. Después se separaron las fases y la
fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró al vacío dando después de la cromatografía (0,05 g,
17%) del compuesto del título en forma de un sólido de color
crema.
crema.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,59 (s, 6
H), 2,17 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 4,24 (s, 2 H), 6,72 (d, 1 H),
7,12 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 8,38 (t, 1 H)
EM C_{23}H_{22}F_{4}NO_{3}S_{2} m/z
500 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 39 (238 mg, 1
mmol) y el intermedio 16 (287 mg, 1 mmol, 1 eq) en THF seco se le
añadió PBu_{3} (0,37 ml, 1,5 mmol, 1,5 eq). La mezcla resultante
se agitó a 0ºC, y después se añadió TMAD (258 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq)
de una vez. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos, y a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se
retiró por filtración y se concentró al vacío, y el compuesto del
título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (270 mg, 0,532 mmol)
con un rendimiento del 53% después de la cromatografía ultrarrápida
usando ciclohexano / acetato de etilo (95:5) como eluyente.
EM: C_{26}H_{29}F_{3}NO_{4}S m/z 507,96
(M+1).
\newpage
Ejemplo de referencia
3
A una solución del Ejemplo 2 (200 mg, 0,394
mmol) en etanol se le añadió NaOH 1 N (5 mmol, 12,7 eq). La mezcla
resultante se agitó a 80ºC durante 1,5 horas, y después de enfriar a
temperatura ambiente se añadió HCl 1 N (5 mmol, 12,7 eq). La mezcla
resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando CH_{2}Cl_{2} / MeOH (95:5)
como eluyente dando un aceite. El producto se cristalizó con una
mezcla de agua / EtOH / MeOH, se retiró por filtración y se lavó con
agua dando el compuesto del título (50 mg, 0,104 mmol) con un
rendimiento del 26%.
CL/EM: C_{24}H_{25}F_{3}NO_{4}S m/z
480,25 (M+1) / C_{24}H_{2}3F_{3}NO_{4}S: m/z 478,31
(M-1).
Ejemplo de referencia
4
Una solución de
(4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato
de etilo (0,073 g) y el intermedio 16 (100 mg) en tetrahidrofurano
seco (20 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió tributilfosfina (0,092 mg)
seguido de azodicarbonildimorfolida (0,115 g) y la mezcla se agitó
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró después y el
residuo se repartió entre EtOAc (40 ml) y agua (40 ml). La fase
orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con
ciclohexano/acetato de etilo (10:1) dando el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,27
(t, 3 H), 1,70 (d, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 4,24 (c, 2
H), 4,54 (s, 2 H), 5,47 (c, 1 H), 6,60 (m, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 7,65
(d, 2 H), 7,98 (d, 2H).
Ejemplo de referencia
5
Una solución del ejemplo 4 (0,105 g) en metanol
(15 ml) se trató con NaOH 2 N (0,5 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 20 minutos. La reacción enfriada se concentró y el
residuo se diluyó con agua (20 ml), se añadió ácido clorhídrico 2 N
y la suspensión resultante se extrajo con diclorometano (20 ml). El
extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,70
(d, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 4,58 (s, 2 H), 5,47 (c, 1
H), 6,60 (m, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H), 7,95 (d, 2 H)
CL/EM C_{22}H_{21}F_{3}NO_{4}S m/z 452
(M+1).
A una solución de PBu_{3} (460 \mul, 1,5 eq)
y TMAD (321 mg, 1,5 eq) en THF seco (50 ml) se añadieron el
intermedio 39 (356 mg, 1,4 mmol) y el intermedio 20 (380 mg, 1,24
mmol, 1,1 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas y se concentró hasta sequedad dando el compuesto
del título (270 mg, 0,51 mmol) en forma de un aceite incoloro
después de la cromatografía ultrarrápida con
CH_{2}Cl_{2}/C_{6}H_{12} (80:20).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (t, 3
H), 1,35 (s, 6 H), 1,62 (d, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H),
4,12 (c, 2 H), 5,38 (c,1 H), 6,45 (dd, 1 H), 6,51 (d,1 H), 6,6 (d,1
H), 7,52 (d, 2 H), 7,63 (d, 2 H).
Una solución del ejemplo 6 (270 mg) en EtOH (15
ml) se trató con hidróxido sódico 1 N (1,54 ml, 3 eq.) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción enfriada se
concentró y el residuo se diluyó con agua (20 ml); se añadió ácido
clorhídrico 1 N (2 ml) y la suspensión resultante se extrajo con
diclorometano (20 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró dando el compuesto del título con un
rendimiento del 74% en forma de un sólido amarillo (190 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (s, 6
H), 1,95 (d, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 5,82 (c, 1 H),
6,82 (dd, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,85 (m, 1 H), 7,95 (m, 2 H).
CL/EM: C_{24}H_{22}F_{4}NO_{4}S m/z
495,7 (M-1).
Se aplicó el mismo protocolo de Mitsunobu, como
se ha descrito para el ejemplo 2, con el intermedio 18 (1,722 g, 6
mmol; e.e.= 95,5%) y el intermedio 39 (1,43 g, 6 mmol, 1 eq.). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo
pálido (1,6 g, 3,15 mmol) con un rendimiento del 52,5%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,15
(t, 3 H), 1,44 (s, 6 H), 1,61 (d, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,36 (s, 3
H), 4,13 (c, 2 H), 5,39 (c, 1 H), 6,47 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H),
6,63 (d, 1 H), 7,57 (d, 2 H), 7,90 (d, 2H).
Se aplicó el mismo protocolo de saponificación
que para el ejemplo 3 usando 1,6 g del Ejemplo 8 (1,6 g, 3,15
mmol). El polvo blanco obtenido después del tratamiento se
recristalizó en Hexano/EtOH dando el compuesto del título en forma
de un polvo blanco (780 mg, 1,628 mmol) con un rendimiento del 52,5%
con un e.e.= 99,9%
pf 134-135ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (s, 6
H), 1,58 (d, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 5,36 (c, 1 H),
6,46 (dd, 1 H), 6,61 (m, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,82 (d, 2H)
[\alpha]^{25}_{D} = -169,9 (c =
0,275, CHCl_{3}) para e.e. = 99,9%
HPLC Chiralpak AD (4,6 x 250 mm, 95% Hexano / 5%
EtOH) Rt: 8,79 min.
Se aplicó el mismo protocolo de Mitsunobu que el
descrito para el ejemplo 2 con Intermedio 19 (1,4 g, 4,9 mmol, e.e.
= 98%) y el intermedio 39 (1,17 g, 4,9 mmol). El compuesto del
título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (1,4 g, 2,9
mmol) con un rendimiento del 60%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (t, 3
H), 1,33 (s, 6 H), 1,50 (d, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H),
4,02 (c, 2 H), 5,27 (c, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,52
(d, 1 H), 7,46 (d, 2 H), 7,80 (d, 2H).
Ejemplo de referencia
11
Se aplicó el mismo protocolo de saponificación
que el descrito para el ejemplo 3 usando el Ejemplo 10 (400 mg,
0,79 mmol). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99:1) dando el compuesto del título (220
mg, 0,458 mmol) en forma de un aceite amarillo pálido con un
rendimiento del 58% con un e.e.=87%.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,47
(s,6 H), 1,63 (d, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 5,42 (c, 1
H), 6,52 (dd, 1 H), 6,67 (m, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 7,90 (d, 2H)
[\alpha]^{25}_{D}= + 142 (c = 0,37,
CHCl_{3}) para ee = 87%
HPLC: Chiralpak-AD (4,6 x 250
mm, 95% Hexano/5% EtOH) Rt: 15 min
CL/EM: C_{24} H_{25} F_{3}NO_{4}S m/z
480,0 (M+1).
Ejemplo de referencia
12
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 23 (520
mg, 2 mmol) y el fenol del Intermedio 39 (530 mg, 2,2 mmol) y dio
con un rendimiento del 33% el compuesto del título (320 mg, 0,67
mmol) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (t, 3
H), 1,44 (s, 6 H), 1,60 (d, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H),
4,13 (c, 2 H), 5,36 (c, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,62
(d, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 7,72 (d, 2H).
Ejemplo de referencia
13
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 12 (320 mg, 0,67 mmol) y dieron con un rendimiento del 70%
el compuesto del título (210 mg, 0,47 mmol).
CL/EM: C_{23}H_{23}ClNO_{4}S m/z 444,1
(M-1)
CL/EM: C_{23}H_{25}ClNO_{4}S m/z 446
(M+1).
Ejemplo de referencia
14
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 22 (580
mg, 2 mmol) y el fenol del Intermedio 39 (530 mg, 2,2 mmol) y dio
con un rendimiento del 42% el compuesto del título (430 mg, 0,84
mmol) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (t, 3
H), 1,43 (s, 6 H), 1,59 (d, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H),
4,13 (c, 2 H), 5,37 (c, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,63
(d, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,91 (d, 1 H).
\newpage
Ejemplo de referencia
15
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 14 (480 mg, 0,94 mmol) y dio con un rendimiento del 67% el
compuesto del título (300 mg, 0,63 mmol).
CL/EM: C_{23}H_{22}CI_{2}NO_{4}S m/z 478
y 480 (M-1).
Ejemplo de referencia
16
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 21 (500
mg, 2 mmol) y el fenol del Intermedio 39 (530 mg, 2,2 mmol) y dio
con un rendimiento del 30% el compuesto del título (280 mg, 0,6
mmol) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (m, 6
H), 1,53 (s, 6 H), 1,70 (d, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H),
4,23 (c, 2 H), 5,46 (c,1 H), 6,57 (dd, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 6,73 (d,
1 H), 7,23 (d, 2 H), 7,81 (d, 2H).
Ejemplo de referencia
17
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 16 (280 mg, 0,6 mmol) y dio con un rendimiento del 76% el
compuesto del título (200 mg, 0,45 mmol). CL/EM:
C_{25}H_{30}NO_{4}S m/z 440,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 42 (400
mg, 1,31 mmol) y el fenol del Intermedio 39 (312 mg, 1,31 mmol) y
dio con un rendimiento del 35% el compuesto del título (240 mg,
0,456 mmol) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (t, 3
H), 1,44 (s, 6 H), 1,63 (d, 3 H), 2,1 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 4,14
(c, 2 H), 5,42 (c, 1 H), 6,47 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,65 (d, 1
H), 7,38 (d, 2 H), 8,3 (m, 1 H).
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 18 (240 mg, 0,46 mmol) y dio con un rendimiento del 97% el
compuesto del título en forma de un polvo blanco (220 mg, 0,442
mmol).
pf 133ºC
CL/EM: C_{24}H_{22}F_{4}NO_{4}S m/z
495,9 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 17 (400
mg, 1,46 mmol) y el fenol del Intermedio 39 (349 mg, 1,46 mmol) y
dio con un rendimiento del 21% el compuesto del título (150 mg,
0,303 mmol) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (t,3 H),
1,45 (s, 6 H), 1,67 (d, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 4,14 (c, 2 H), 5,46
(c, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 6,69 (s a, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,66 (s, 1
H), 7,95 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 20 (150 mg, 0,3 mmol) y dio con un rendimiento del 64% el
compuesto del título en forma de un polvo amarillo (90 mg, 0,193
mmol).
CL/EM: C_{23}H_{23}F_{3}NO_{4}S m/z
465,99 (M+1).
Ejemplo de referencia
22
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 24 (500
mg, 1,66 mmol) y el fenol del Intermedio 39 (440 mg,1,85 mmol) y dio
con un rendimiento del 70% el compuesto del título (610 mg, 1,17
mmol) en forma de un aceite después de la purificación por
cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (t,3 H),
1,50 (s,6 H), 1,72 (s, 6 H), 2,11 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,18 (c,
2 H), 6,45 (dd, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 7,64 (d, 2 H),
7,96 (d, 2 H).
Ejemplo de referencia
23
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 22 (300 mg, 0,58 mmol) y dio con un rendimiento del 20% el
compuesto del título en forma de un polvo amarillo (60 mg, 0,12
mmol).
CL/EM: C_{25}H_{27}F_{3}NO_{4}S m/z
494,0 (M+1).
Ejemplo de referencia
24
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 25 (460
mg, 1,6 mmol) y el fenol del Intermedio 39 (381 mg,1,85 mmol) y dio
con un rendimiento del 13,5% el compuesto del título (110 mg, 1,17
mmol) en forma de un aceite después de la purificación por
cromatografía ultrarrápida con C_{6}H_{12} / EtOAc (80:20).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (t, 3
H), 1,46 (s, 6 H), 1,50 (s, 3 H),1,68 (s, 6 H), 2,06 (s, 3 H), 4,13
(c, 2 H), 5,46 (c, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 6,69 (s a, 1 H), 7,60 (d, 2
H), 7,66 (s, 1 H), 7,95 (d, 2H).
\newpage
Ejemplo de referencia
25
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 24 (110 mg, 0,217 mmol) y dio con un rendimiento del 58% el
compuesto del título en forma de un aceite pardo (60 mg, 0,125
mmol).
CL/EM: C_{24}H_{23}F_{3}NO_{4}S m/z
478,1 (M-1).
A una solución del Intermedio 39 (1,03 g, 4,3
mmol) y el intermedio 26 (1,24 g, 4,3 mmol, 1 eq) en tolueno seco
se le añadió PBu_{3} (1,6 ml, 6,45 mmol, 1,5 eq). La mezcla
resultante se dejó agitar a 0ºC, y después se añadió TMAD (1,11 g,
6,45 mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, y a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se
retiró por filtración, se concentró al vacío, dando después de la
cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/EtOAc: 95/5) el compuesto
del título en forma de un aceite amarillo (1,3 g, 2,49 mmol) con un
rendimiento del 58%.
CL/EM: C_{27}H_{31}F_{3}NO_{4}S m/z
522,19 (M+1).
A una solución del ejemplo 26 (1,1 g, 2,17 mmol)
en THF/etanol (1/1) se le añadió NaOH 1 N (10 mmol, 4,6 eq). La
mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1,5 hora, y después de
enfriar a temperatura ambiente se añadió HCl 1 N (10 mmol, 4,6 eq).
La mezcla resultante se concentró al vacío, y el residuo se sonicó
en agua / EtOH. El sólido resultante se retiró por filtración y se
lavó con agua, HCl diluido, y agua dando el compuesto del título
(680 mg, 1,38 mmol) con un rendimiento del 64% en forma de un polvo
blanco.
CL/EM: C_{25}H_{27}F_{3}NO_{4}S: m/z
493,79 (M+1).
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al intermedio 28 (1,4
g, 4,65 mmol; e.e.= 98%) y el fenol del intermedio 39 (1,11 g, 4,65
mmol) y dio con un rendimiento del 54% el compuesto del título (1,3
g, 2,5 mmol) con un e.e. = 89%.
MS: C_{27}H_{31}F_{3}NO_{4}S m/z: 522,1
(M+1)
[\alpha]^{25}_{D} = + 147,5 (c =
0,268, CHCl_{3}) para ee = 89%
HPLC: Chiralpak-AD (4,6 x 250
mm, 95% Hexano / 5% EtOH) Rt: 8,98 min.
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 28 (1,245 g, 2,4 mmol, e.e. = 89%) y dio con un rendimiento
del 68% el compuesto del título en forma de un polvo blanco (800
mg, 1,6 mmol) con un e.e. = 89%.
EM: C_{25}H_{27}F_{3}NO_{4}S: m/z 494,1
(M+1)
[\alpha]^{25}_{D}= + 145,2 (c =
0,259, CHCl_{3}) para e.e. = 89%
HPLC: Chiralpak-AD (4,6 x 250
mm, 95% Hexano/5% EtOH) Rt: 15,88 min.
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al
(R)-alcohol del intermedio 30 (1,58 g, 5,2
mmol, e.e.= 98%) y el fenol del intermedio 39 (1,5 g, 6,24 mmol) y
dio con un rendimiento del 59% el compuesto del título (1,6 g, 3
mmol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:1,02
(t, 3 H), 1,20 (t, 3 H), 1,49 (s, 6 H), 1,88 (m, 1 H), 2,11 (m, 1
H), 2,14 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 4,16 (c, 2 H), 5,16 (t,1 H), 6,51
(dd, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 7,62(d, 2 H), 7,96
(d, 2 H).
Ejemplo de referencia
31
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 30 (1,6 g, 3 mmol) y dio con un rendimiento del 74% el
compuesto del título en forma de un aceite viscoso (1,1 g, 2,2
mmol) con un e.e. = 83%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (t, 3
H), 1,51 (s, 6 H), 1,89 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H),
2,24 (s, 3 H), 5,18 (t, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 6,71 (m, 2 H), 7,60
(d, 2 H), 7,93 (d, 2H)
[\alpha]^{25}_{D} = -129 (c =
0,322, CHCl_{3}) para e.e. = 83%
HPLC: Chiralpak-AD (4,6 x 250
mm, 95% Hexano / 5% EtOH) Rt: 7,57 min.
Ejemplo de referencia
32
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 39 (1,5 g, 6,3
mmol) y el intermedio 32 (1,97 g, 6,3 mmol, 1 eq) en tolueno seco
se le añadió PBu_{3} (2,35 ml, 9,45 mmol, 1,5 eq). La mezcla
resultante se agitó a 0ºC, y después se añadió TMAD (1,63 g, 9,45
mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, y a TA
durante 24 horas. La mezcla resultante se retiró por filtración y
se concentró al vacío, y el compuesto del título se obtuvo por
cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano / acetato de etilo
(8/2) como eluyente, en forma de un aceite amarillo (2,08 g, 3,9
mmol) con un rendimiento del 62%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3
H), 1,5 (s, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,65 (m, 1 H), 2,85
(m, 1 H), 4,2 (c, 2 H), 5,15 (m, 2 H), 5,30 (t, 1 H), 5,85 (m, 1 H),
6,55 (m, 2 H), 6,7 (d, 1 H), 7,65 (d, 2 H), 7,97 (d, 2 H).
CL/EM: C_{28}H_{31}F_{3}NO_{4}S: m/z
534,21 (M+1).
Ejemplo de referencia
33
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ejemplo 32 (1 g, 1,87 mmol)
en THF/etanol (1/1) se le añadió gota a gota NaOH 0,2 N (5,6 mmol,
3 eq). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 3 horas, y
después de enfriar a 0ºC se añadió HCl 0,2 N (5,6 mmol, 3 eq). La
mezcla resultante se concentró al vacío, después el residuo se
recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se retiró por evaporación y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando CH_{2}Cl_{2} / MeOH (97/3)
como eluyente. El residuo se trató vigorosamente con NaOH 0,2 N
durante 1 hora y después se añadió gota a gota HCl 0,2 N dando la
precipitación de un sólido blanco. Después de la filtración, el
sólido blanco se lavó con una pequeña cantidad de heptano dando el
compuesto del título (100 mg, 0,2 mmol) con un rendimiento del 11%
en forma de un polvo blanco.
CL/EM: C_{26}H_{27}F_{3}NO_{4}S: m/z
505,97 (M+1) / C_{26}H_{25}F_{3}NO_{4}S: m/z 504,04
(M-1).
\newpage
Ejemplo de referencia
34
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 g del ejemplo 32 (1,8 mmol), 100
mg de Pd al 10% sobre carbono en EtOH (50 ml) se agitó en una
atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La
mezcla se filtró a través de un lecho corto de celite y se enjuagó
con 25 ml de EtOH. El filtrado se concentró hasta sequedad dando el
compuesto del título (1,0 g, 2 mmol) en forma de un polvo pardo con
un rendimiento bruto cuantitativo.
EM: C_{28}H_{33}F_{3}NO_{4}S: m/z 536,1
(M+1).
Ejemplo de referencia
35
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ejemplo 34 (800 mg, 1,5 mmol)
en THF/etanol (5/20 ml) se añadió NaOH 1 N (10 mmol, 10 ml). La
mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas, y después de
enfriar a temperatura ambiente se añadió HCl 1 N (10 mmol, 10 ml).
La mezcla resultante se concentró al vacío, después el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(98:2) dando el compuesto del título (310 mg, 0,61 mmol) con un
rendimiento del 40% en forma de un aceite incoloro.
EM: C_{26}H_{27}F_{3}NO_{4}S: m/z 506,16
(M-1)
EM: C_{26}H_{29}F_{3}NO_{4}S: m/z 508,0
(M+1).
Ejemplo de referencia
36
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de fenol del intermedio 39 (1,58
g, 6,6 mmol) y el intermedio 31 (1,9 g, 6,6 mmol, 1,1 eq) en
tolueno seco se le añadió PBu_{3} (1,66 ml, 1,5 eq). La mezcla
resultante se dejó calentar a 0ºC, y después se añadió TMAD (1,15
g, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, y a temperatura
ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se retiró por
filtración y se concentró al vacío, y el compuesto del título se
obtuvo por cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano/acetato de
etilo (95/5), en forma de un aceite amarillo (450 mg, 0,84 mmol)
con un rendimiento del 14%.
EM: C_{28}H_{33}F_{3}NO_{4}S: m/z 536,1
(M+1).
Ejemplo de referencia
37
A una solución del ejemplo 36 (450 mg, 0,84
mmol) en THF/etanol (5/20 ml) se le añadió NaOH 1 N (5 mmol, 5 ml).
La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas, y después de
enfriar a temperatura ambiente se añadió HCl 1 N (5 mmol, 5 ml). La
mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (95:5) dando
el compuesto del título (290 mg, 0,57 mmol) con un rendimiento del
68% en forma de un polvo amarillo amorfo.
EM: C_{26}H_{27}F_{3}NO_{4}S: m/z 506,24
(M-1)
EM: C_{26}H_{29}F_{3}NO_{4}S: m/z 508,1
(M+1).
Ejemplo de referencia
38
A una solución del Intermedio 39 (238 mg, 1
mmol) y el intermedio 33 (329 mg, 1 mmol, 1 eq) en tolueno seco se
le añadió PBu_{3} (1,5 mmol, 1,5 eq). La mezcla resultante se dejó
calentar a 0ºC, y después se añadió TMAD (1,55 mmol, 1,5 eq). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla resultante se retiró por filtración y
se concentró al vacío, y el compuesto del título se obtuvo por
cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano/EtOAc (90:10), en
forma de un aceite amarillo (100 mg, 0,18 mmol) con un rendimiento
del 18%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,8 (t, 3 H),
1,15 (t, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 1,4 (s, 6 H), 1,75 (m, 1 H), 2,05 (m,
4 H), 2,3 (s, 3 H), 4,1 (c, 2 H), 5,15 (t, 1 H), 6,45 (dd, 1 H),
6,55 (d, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,9 (d, 2H).
Ejemplo de referencia
39
A una solución del ejemplo 38 (90 mg, 0,164
mmol) en THF/etanol (1/1) se añadió NaOH 1 N (5 mmol, 5 ml). La
mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1,5 horas, y después de
enfriar a temperatura ambiente se añadió HCl 1 N (5 mmol, 5 ml). La
mezcla resultante se concentró al vacío, después el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (90:10) dando el compuesto del título (20 mg,
0,038 mmol) con un rendimiento del 23% en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,8 (t, 3 H),
1,15-1,35 (m, 4 H), 1,45 (s, 6 H), 1,8 (m, 1 H),
2,05 (m, 4 H), 2,35 (s, 3H); 5,15 (t, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 6,65 (m,
2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,9 (d, 2H).
\newpage
Ejemplo de referencia
40
A una solución del Intermedio 39 (714 mg, 3
mmol) y el intermedio 34 (1,024 g, 3 mmol, 1,1 eq) en tolueno seco
se le añadió PBu_{3} (1,1 ml, 1,5 eq). La mezcla resultante se
dejó calentar a 0ºC, y después se añadió TMAD (774 mg, 1,5 eq). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla resultante se retiró por filtración y
se concentró al vacío, y el compuesto del título se obtuvo en forma
de un aceite amarillo viscoso (950 mg, 0,84 mmol) con un rendimiento
del 56% por cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano/EtOAc
(95:5).
CL/EM: C_{30}H_{35}F_{3}NO_{4}S: m/z
562,0 (M+1).
Ejemplo de referencia
41
A una solución del ejemplo 40 (930 mg, 1,66
mmol) en THF/etanol (10/60 ml) se le añadió gota a gota NaOH 1 N
(8,3 mmol, 8,3 ml) diluido en 15 ml de agua. La mezcla resultante se
agitó a 60ºC durante 4 horas, y después de enfriar a temperatura
ambiente se añadió HCl 1 N (9 mmol, 9 ml) diluido en 20 ml de agua.
La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se sometió
a cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98:2) dando
el compuesto del título (690 mg, 1,29 mmol) con un rendimiento del
78% en forma de un polvo blanco amorfo.
CL/EM: C_{28}H_{29}F_{3}NO_{4}S: m/z
532,2 (M-1)
CL/EM: C_{28}H_{31}F_{3}NO_{4}S: m/z
534,2 (M+1).
Ejemplo de referencia
42
A una solución del Intermedio 39 (715 mg, 3
mmol) y el intermedio 35 (1,05 g, 3 mmol, 1 eq) en tolueno seco se
le añadió PBu_{3} (1,11 ml, 4,5 mmol, 1,5 eq). La mezcla
resultante se dejó en agitación a 0ºC, y después se añadió TMAD
(775 mg, 4,5 mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora,
y a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se
retiró por filtración y se concentró al vacío, y el compuesto del
título se obtuvo por cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano /
acetato de etilo (85:15) como eluyente, en forma de un aceite
amarillo (870 mg, 1,53 mmol) con un rendimiento del 51%.
CL/EM: C_{31}H_{31}F_{3}NO_{4}S: m/z
569,99 (M+1).
\newpage
Ejemplo de referencia
43
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ejemplo 42 (740 mg, 1,3 mmol)
en THF/etanol (1/1) se añadió gota a gota NaOH 0,2 N (6,5 mmol, 5
eq). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 4 horas, y después
de enfriar a 0ºC se añadió HCl 0,2 N (6,5 mmol, 5 eq). La mezcla
resultante se concentró al vacío, después el residuo se recogió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se retiró
por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando CH_{2}Cl_{2} / acetato de etilo (80/20) como
eluyente. El residuo se trató vigorosamente con NaOH 0,2 N durante
1 hora y después se añadió gota a gota HCl 0,2 N dando la
precipitación de un sólido blanco. Después de la filtración, el
sólido blanco se lavó con una pequeña cantidad de heptano dando el
compuesto del título (300 mg, 0,55 mmol) con un rendimiento del
43%.
CL/EM: C_{29}H_{27}F_{3}NO_{4}S: m/z
541,94 (M+1) / C_{29}H_{25}F_{3}NO_{4}S: m/z 540,03
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
480 mg del Intermedio 39 (2 mmol) en 50 ml de
acetona se agitaron con 1 g de Cs_{2}CO_{3} durante 15 minutos.
El Intermedio 40 (651 mg, 2,2 mmol) se añadió y la mezcla se calentó
a reflujo durante 1 hora. Después de la filtración y concentración
al vacío el residuo se recogió con 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró dando 0,9 g del compuesto esperado en forma de
un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3
H), 1,5 (s, 6 H), 2,17 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 4,2 (c, 2 H), 5,05
(s, 2 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 7,58 (d, 2 H), 7,92 (d, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
45
900 mg del ejemplo 44 disueltos en 30 ml de EtOH
y 10 ml de NaOH 1 N se calentaron a reflujo durante 1 hora. Después
de enfriar a temperatura ambiente la solución se acidificó con HCl 1
N y se concentró al vacío. La trituración del residuo con agua dio
después de la filtración y el lavado con agua un polvo blanquecino
que se recristalizó con CH_{3}CN dando 370 mg del compuesto del
título en forma de cristales ligeramente amarillos.
pf: 154ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia
46
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 36 (1 g,
2,75 mmol) y el fenol del Intermedio 39 (655 mg, 2,75 mmol) y dio
con un rendimiento del 21% el compuesto del título (340 mg, 0,58
mmol) en forma de un residuo pardo después de la purificación por
cromatografía ultrarrápida con C_{6}H_{12}/EtOAc (9:1). CL/EM
C_{32}H33F_{3}NO_{4}S m/z 584,2 (M+1).
Ejemplo de referencia
47
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 46 (280 mg, 0,48 mmol) y dio con un rendimiento del 79% el
compuesto del título (210 mg, 0,37 mmol) después de la
cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) en forma
de un polvo pardo amorfo.
CL/EM C_{30}H_{27}F_{3}NO_{4}S m/z 554,3
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del intermedio 16 (287 mg, 1
mmol) y Znl_{2} (160 mg, 0,5 mmol) en 10 ml CH_{2}Cl_{2} se
le añadió el intermedio tiofenol 44 (305 mg, 1,2 mmol) en solución
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar 24 horas a ta la
reacción no se había completado y se añadió un equivalente adicional
de Znl_{2} (319 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó 24 horas a ta, se
inactivó con agua (10 ml) y se añadieron 100 ml de CH_{2}Cl_{2}
y la fase orgánica separada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida con
C_{6}H_{12}/EtOAc (90:10). El compuesto del título (320 mg, 0,61
mmol) se obtuvo en forma de un aceite incoloro viscoso con un
rendimiento del 61%.
CL/EM: C_{26}H_{29}F_{3}NO_{3}S_{2}
m/z 523,98 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 48 (290 mg, 0,56 mmol) y dio con un rendimiento del 47% el
compuesto del título en forma de un polvo blanco (130 mg, 0,262
mmol).
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta:1,59 (s, 6 H),
1,68 (d, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 4,41 (c, 1 H), 6,61
(dd, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 7,04 (s a, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,66 (d,
2 H), 7,94 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de Mitsunobu
que las descritas para el ejemplo racémico 2 al Intermedio 17 (350
mg, 1,3 mmol) y el tiofenol del Intermedio 44 (358 mg,1,3 mmol) y
dio con un rendimiento del 80% el compuesto del título (520 mg,
1,02 mmol) en forma de un aceite después de la purificación por
cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (t, 3
H), 1,62 (s, 6 H), 1,74 (d, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 4,24 (c, 2 H),
4,50 (c, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,71
(d, 2 H), 8,03 (d, 2H).
Ejemplo de referencia
51
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 50 (520 mg, 1,02 mmol) y dio con un rendimiento
cuantitativo el compuesto del título en forma de un polvo
blanquecino.
CL/EM C_{23}H_{23}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
481,93 (M+1)
CL/EM C_{2}3H_{21}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
480,00 (M-1).
\newpage
Ejemplo de referencia
52
Se aplicaron las mismas condiciones de
acoplamiento que las descritas para el ejemplo 48 al Intermedio 24
(350 mg, 1,16 mmol) y el tiofenol del intermedio 44 (354 mg,1,3
mmol) y dio con un rendimiento del 22% el compuesto del título (140
mg, 0,26 mmol) en forma de un aceite incoloro después de la
purificación por cromatografía ultrarrápida con C_{6}H12/EtOAc
(80:20).
CL/EM C_{27}H_{31}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
538 (M+1).
Ejemplo de referencia
53
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 52 (140 mg, 0,26 mmol) y dio con un rendimiento del 52% el
compuesto del título (70 mg,0,13 mmol) en forma de un aceite
incoloro.
CL/EM C_{25}H_{27}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
510,1 (M+1)
CL/EM C_{25}H_{25}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
508,2 (M-1).
Ejemplo de referencia
54
Se aplicaron las mismas condiciones de
acoplamiento que las descritas para el ejemplo 48 al Intermedio 25
(350 mg, 1,22 mmol) y el tiofenol del intermedio 44 (371 mg,1,4
mmol) y dio con un rendimiento del 46% el compuesto del título (300
mg, 0,57 mmol) en forma de un aceite incoloro después de la
purificación por cromatografía ultrarrápida con
CH_{2}Cl_{2}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,1 (t, 3 H),
1,46 (s, 6 H), 1,63 (s, 6 H), 2,05 (s, 3 H), 4,1 (c, 2 H), 6,4 (d,
1 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,62 (d,2 H), 7,95 (d, 2
H).
\newpage
Ejemplo de referencia
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 54 (300 mg, 0,54 mmol) y dio con un rendimiento del 48% el
compuesto del título (130 mg, 0,262 mmol) en forma de un sólido
gomoso.
CL/EM C_{24}H_{25}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
496,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
acoplamiento que las descritas para el ejemplo 48 al Intermedio 26
(800 mg, 2,6 mmol) y el tiofenol del intermedio 44 (660 mg, 2,6
mmol) y dio con un rendimiento del 71% el compuesto del título
(1000 mg, 1,86 mmol) en forma de un aceite ligeramente amarillo
después de la purificación por cromatografía ultrarrápida con
C_{6}H_{12}/EtOAc (95:5).
CL/EM C_{27}H_{31}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
538,01 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron las mismas condiciones de
saponificación que las descritas para el ejemplo racémico 3 al
ejemplo 56 (1 g, 1,86 mmol) y dio con un rendimiento del 88% el
compuesto del título (840 mg, 1,65 mmol) en forma de un polvo blanco
amorfo.
CL/EM C_{25}H_{27}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
510,0 (M+1)
CL/EM C_{25}H_{25}F_{3}NO_{3}S_{2} m/z
508,1 (M-1).
\newpage
Se prepararon los siguientes intermedios y
ligandos para los ensayos de unión y transfección descritos a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se usó como PPAR delta de
referencia en los ensayos de transfección descritos a continuación
y se preparó de acuerdo con el procedimiento presentado en el
documento WO200100603-A1.
Este compuesto se usó como PPAR alfa de
referencia en el ensayo de transfección descrito a continuación y
se preparó de acuerdo con el procedimiento presentado en el
documento WO200140207-A1.
Este compuesto se usó como PPAR gamma de
referencia en el ensayo de transfección descrito a continuación y se
preparó de acuerdo con el procedimiento presentado en J. Med.
Chem. 1994, 37(23), 3977.
Los compuestos se ensayaron por su capacidad
para unirse a hPPAR gamma, hPPARalfa o PPARdelta usando un Ensayo
de Proximidad por Centelleo (SPA). El dominio de unión del ligando
PPAR (LBD) se expresó en E. coli como proteínas de fusión
marcadas con poliHis y se purificó. El LBD se marcó después con
biotina y se inmovilizó sobre perlas de proximidad por centelleo
modificadas con estreptavidina. Las perlas se incubaron después con
una cantidad constante del radioligando apropiado
(3H-BRL 49653 para PPARgamma, ácido
2-(4-(2-(2,3-ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)-2-metilbutanoico
radiomarcado para hPPAR alfa (véase el documento WO 00/08002) y GW
2433 marcado (véase Brown, P. J et al. Chem. Biol.,
4, 909-918 (1997) para la estructura y síntesis de
este ligando) para PPAR delta) y concentraciones variables del
compuesto de ensayo, y después del equilibrio se midió la
radiactividad unida a las perlas mediante un contador de centelleo.
La cantidad de unión no específica, según se evaluó mediante
pocillos de control que contenían 50 \muM del ligando no marcado
correspondientes, se restó de cada dato puntual. Para cada
compuesto ensayado, se realizaron representaciones de la
concentración de ligando frente al CPM de radioligando unido y se
estimaron los valores de Ki aparentes a partir del ajuste no lineal
por mínimos cuadrados suponiendo una unión competitiva sencilla.
Los detalles de este ensayo ya se han presentado anteriormente en
otros documentos (véase, Blanchard, S. G. et. al.
Development of a Scintillación Proximity Assay for Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand
Binding Domain. Anal. Biochem., 257,
112-119(1998)).
Los compuestos se seleccionaron por su potencia
funcional en ensayos de transfección transitoria en células
CV-1 por su capacidad para activar los subtipos de
PPAR (ensayo de transactivación). Se utilizó un sistema de receptor
quimérico establecido previamente para permitir la comparación de la
actividad transcripcional relativa de los subtipos de receptor sobre
el mismo gen diana y evitar que la activación del receptor endógeno
complicara la interpretación de los resultados. Véase, por ejemplo,
Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.;
Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabatic
thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma),
J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995). Cada uno
de los dominios de unión del ligando para PPAR alfa, PPAR gamma, y
PPAR delta murinos y humanos se condensó al ADN del dominio de unión
del factor de transcripción de levadura GAL4. Las células
CV-1 se transfectaron transitoriamente con los
vectores de expresión para la quimera de PPAR respectiva junto con
una construcción informadora que contenía cinco copias del ADN del
sitio de unión de GAL4 que dirigía la expresión de la fosfatasa
alcalina placentaria (SPAP) secretada y
beta-galactosidasa. Después de 16 h, el medio se
cambió a medio DME suplementado con suero de ternera fetal
deslipidado al 10% y el compuesto de ensayo a la concentración
apropiada. Después de 24 h más, se prepararon extractos celulares y
se ensayaron para actividad de fosfatasa alcalina y
p-galactosidasa. La actividad de fosfatasa alcalina
se corrigió para la eficacia de transfección usando la actividad de
beta-galactosidasa como patrón interno (véase, por
ejemplo, Kliewer, S. A., et. al. Cell 83,
813-819 (1995)). Se usó rosiglitazona (BRL 49653)
como control positivo en el ensayo de hPPAR gamma. El control
positivo en los ensayos de hPPAR alfa fue ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-il-carbonil)amino]metil}-fenoxi]propiónico.
El control positivo para los ensayos de PPAR delta fue ácido
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético.
Todos los Ejemplos anteriores de ácidos
mostraron al menos una activación del 50% de hPPAR\delta respecto
al control positivo a concentraciones de 10^{-7} M o menores.
Las actividades de los tres subtipos de hPPAR se
presentan en la siguiente tabla para los compuestos más preferidos
y se expresan en cantidades nanomolares.
| Ejemplo | CE50 hPPAR\alpha | CE50 hPPAR\delta | CE50 hPPAR\gamma |
| 1 | 43 | 2,5 | 57 |
| 9 | 16 | 3 | 7000 |
| 11 | 10 | 0,7 | 300 |
| 31 | 5 | 1,7 | 660 |
| 29 | 9 | 1,5 | 240 |
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, o ésteres de alquilo
C_{1}-C_{6} del mismo;
en la
que:
X^{2} es O, S, o CH_{2};
R^{6} es H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3};
R^{9} es H, CF_{3} o CH_{3};
Cada R^{8} es independientemente CF_{3}, o
F;
y es 1 o 2.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que y es 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2 en el que uno de los sustituyentes R^{8} es
halógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que uno de los sustituyentes R^{8} es
halógeno y el otro es CF_{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que y es 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5 en el que el sustituyente R^{8} está en la
posición para.
7. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 6 en el que R^{8} es CF_{3}.
8. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
ácido
2-{4-[({2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2-metilfenoxi}-2-metil-
propanoico
propanoico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]etoxi}fenoxi)propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]propoxi}fenoxi)propiónico;
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(3-Fluoro-4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-feno-
xi)-propiónico
xi)-propiónico
éster etílico del ácido
(S)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
(R)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
2-(4-{1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
(R)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
(S)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il-metoxi]fenoxi)propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propilsulfanil}-feno-
xi)-propiónico
xi)-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]etoxi}fenoxi)propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazo(-5-il]propoxi)fenoxi)propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(3-Fluoro-4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
(S)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
(R)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
2-(4-{1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
(R)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
(S)-2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenoxi)-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il-metoxi]fenoxi)propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos
de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
ácido
2-{4-[({2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2-metilfenoxi}-2-metil-
propanoico;
propanoico;
y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos del
mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-9 para su uso en
terapia.
11. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-9.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia,
síndrome X, insuficiencia cardiaca, hipercolesteremia, enfermedad
cardiovascular, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I,
resistencia a insulina, hiperlipidemia, obesidad, anorexia, bulimia
y anorexia nerviosa.
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