ES2317192T3 - Derivados de benzofurano y benzotiofeno utiles para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. - Google Patents
Derivados de benzofurano y benzotiofeno utiles para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (i) o su sal, solvato o éster de alquilo C 1-6 farmacéuticamente aceptable, **ver fórmula** en la que: R 1 y R 2 representan, de forma independiente H o alquilo C 1-3; X representa O, CH2 o un enlace (es decir, está ausente); X 1 representa: ** ver fórmula** en los que R 6 representa H, alquilo C 1-6, halógeno, -O-alquilo C 1-3, CF 3; R 6 representa alquilo C1-3 o H-, X 2 es O o S; X 3 es -(CH2)n-CH(R 7 )- o CH2-CH=CH- en la que n es 0, 1 ó 2; R 7 representa H o alquilo C1-6 y la cadena de alquilo está interrumpida opcionalmente por uno o más átomos de O; X 4 es S u O; R 3 representa H o alquilo C1-6; R 4 representa H, CF3, alquilo C1-6, halógeno o O-alquilo C1-3; y es 0, 1, 2, 3 ó 4.
Description
Derivados de benzofurano y benzotiofeno útiles
para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos nuevos. En particular, la presente invención se refiere
compuestos que activan los receptores activados por proliferados de
peroxisoma (PPARh). La presente invención también se refiere a
procedimientos para preparar los compuestos; su uso en medicina,
composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la
fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas por PPAR.
Varios factores de riesgo independientes se han
asociado con la enfermedad cardiovascular. Entre estos se incluyen
hipertensión, mayores niveles de fibrinógeno, niveles elevados de
triglicéridos, niveles elevados de colesterol LDL, niveles elevados
de colesterol total y niveles bajos de colesterol HDL. Los
inhibidores de la HMG CoA reductasa ("estatinas") son útiles
para tratar afecciones caracterizadas por niveles elevados de
LDL-c. Se ha demostrado que la disminución del
LDL-c no es suficiente para reducir el riesgo de
enfermedad cardiovascular en algunos pacientes, en particular en
aquéllos con niveles normales de LDLc. Este grupo de población se
identifica por el factor de riesgo independiente de bajos niveles de
HDLc. El mayor riesgo de enfermedad cardiovascular asociado con
niveles bajos de HDLc todavía no se ha abordado con éxito con
terapia farmacológica (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm.
Des. 1998, 4, 53-70).
El síndrome X (que incluye el síndrome
metabólico) se define, en términos generales, como una colección de
anomalías, entre las que se incluyen hiperinsulinemia, obesidad,
niveles elevados de los siguientes: triglicéridos, ácido úrico,
fibrinógeno, partículas LDL pequeñas densas y el inhibidor 2 del
activador de plasminógeno (PAI-1), y disminución de
los niveles de HDL-c.
La DMNID se describe como la resistencia a la
insulina que, a su vez, causa un gasto anómalo de glucosa y una
disminución de la captación de glucosa por el músculo esquelético.
En última instancia, estos factores producen alteración de la
tolerancia a la glucosa (ATG) e hiperinsulinemia.
Los receptores activados por proliferador de
peroxisoma (PPAR) son receptores huérfanos que pertenecen a la
superfamilia de receptores esteroides/retinoides de factores de
transcripción activados por ligando. Véase, por ejemplo, Willson T.
M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, 235-241
(1997) y Willson T. M. y col., J. Med. Chem., 43,
527-549 (2000). La unión de ligandos agonistas al
receptor tiene como resultado cambios en el nivel de expresión de
los ARNm codificados por los genes diana de los PPAR.
Se han aislado tres receptores activados por
proliferador de peroxisoma en mamíferos y se denominan
PPAR-alfa, PPAR-gamma y
PPAR-delta (también conocido como NUC1 o
PPAR-beta). Estos PPAR regulan la expresión de genes
diana mediante su unión a elementos de secuencia de ADN,
denominados elementos de respuesta de PPAR (PPRE). Hasta la fecha,
se han identificado PPRE en los potenciadotes de una serie de genes
que codifican proteínas que regulan el metabolismo de los lípidos,
lo que sugiere que los PPAR desempeñan un papel fundamental en la
cascada de señalización adipogénica y en la homeostasis de los
lípidos (H. Keller y W. Wahli, Trends Endocrinol. Metab
291-296, 4 (1993)).
Se ha comunicado que la clase de fármacos
tiazolidinodiona son potentes activadores selectivos del
PPAR-gamma y se unen directamente al receptor
PPAR-gamma (J. M. Lehmann y col., J. Biol. Chem.
12953-12956, 270 (1995)), lo que proporciona
indicios de que el PPAR-gamma es una posible diana
para las acciones terapéuticas de las tiazolidinodionas.
Se ha mostrado que, en la clínica, los
activadores del receptor nuclear PPAR\gamma, por ejemplo la
rosiglitazona, potencian la acción de la insulina, reducen los
niveles séricos de glucosa y tienen pequeños pero significativos
efectos sobre la reducción de los niveles de triglicéridos en suero
en pacientes con diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, D. E.,
Kelly y col., Curr. Opin. Endocrino/diabetes, 90-96,
5 (2), (1998); M. D. Jonson y col., Ann. Pharmacother.,
337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger y col.,
Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997).
El mecanismo de este efecto reductor de
triglicéridos parece ser, predominantemente, el incremento de la
eliminación de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLD) a
través de la inducción de la expresión del gen de la lipoproteína
lipasa (LPL). Véase, por ejemplo, B. Staels. y col., Arterioscler.
Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997).
Los fibratos son una clase de fármacos que
pueden disminuir los niveles de triglicéridos en suero un
20-50%, disminuir los niveles de
LDL-C en un 10-15%, cambiar el
tamaño de partícula de las LDL desde las densas pequeñas más
aterogénicas a las LDL de densidad normal, e incrementar los niveles
de HDL-c en un 10-15%. Las pruebas
experimentales indican que los efectos de los fibratos sobre los
niveles de lípidos en suero están mediados por la activación de los
PPAR\alpha. Véase, por ejemplo, B. Staels. y col., Curr. Pharm.
Des., 1-14, 3 (1), (1997). La activación de los
PPAR\alpha tiene como resultado la transcripción de enzimas que
incrementan el catabolismo de los ácidos grasos y disminuyen la
síntesis de novo de ácidos grasos en el hígado, lo que produce una
disminución de la síntesis de triglicéridos y de la
producción/secreción de VLDL. Además, La activación de los
PPAR\alpha disminuye la producción de apoC-III. La
reducción de la apoC-III, un inhibidor de la
actividad de la LPL, incrementa el aclaramiento de las VLDL. Véase,
por ejemplo, J. Auwerx y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel.),
S29-S37, 124 (Supl.), (1996).
Ciertos compuestos que activan o, de otro modo,
interaccionan con uno o más de los PPAR se han implicado en la
regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en modelos
animales. Véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 5.487.008
(Doebber y col.) y 5.859.051 (Adams y col.) y las publicaciones PCT
WO 97/28149 (Leibowitz y col.), WO 99/04815 (Shimokawa y col.) y
WO01/00603 (Glaxo Group Ltd). Oliver y col. Proc. Natl. Acad. Sci.
98, 5306-5311 (2001), indican dicha elevación de los
triglicéridos en suero en monos rhesus obesos tras la
administración de un agonista de PPAR delta.
En consecuencia, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables y ésteres de alquilo C_{1-6} del
mismo.
en el
que:
R^{1} y R representan de forma independiente H
o alquilo C_{1-3};
X representa O, CH_{2} o un enlace (es decir,
está ausente);
X^{1} representa:
en los que R^{5} representa H,
alquilo C_{1-6}, halógeno,
-O-alquilo C_{1-3},
CF_{3};
R^{6} representa alquilo
C_{1-3} o H-,
X^{2} es O o S;
X^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CH(R^{7})- o
CH_{2}-CH=CH-
en la que n es 0, 1 ó 2; R^{7} representa H o
alquilo C_{1-6} y la cadena de alquilo está
interrumpida opcionalmente por uno o más átomos de O;
X^{4} es S u O;
R^{3} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{4} representa H, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, halógeno o O-alquilo
C_{1-3};
y es 0, 1, 2, 3 ó 4.
Entre las enfermedades o afecciones mediadas por
PPARh se incluyen dislipidemia, incluida la dislipidemia diabética
asociada y la dislipidemia mixta, síndrome X (como se ha definido en
esta solicitud que abarca el síndrome metabólico), insuficiencia
cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incluidos
aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia, diabetes
mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, obesidad, resistencia a
insulina, hiperlipidemia, inflamación, enfermedades
hiperproliferativas epiteliales, incluidos eccema y psoriasis, y
afecciones asociadas con el pulmón y los intestinos y la regulación
del apetito y la ingesta de alimentos en sujetos que padecen
trastornos tales como obesidad, anorexia, bulimia, y anorexia
nerviosa, cáncer, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple u
otros trastornos cognitivos. En particular, los compuestos de esta
invención son útiles en el tratamiento y la prevención de la
diabetes y las enfermedades cardiovasculares, la obesidad y las
afecciones que incluyen aterosclerosis, arterioesclerosis,
hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la invención, preferentemente en asociación con un diluyente o
portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención para usar en terapia y, en
particular, en la medicina de seres humanos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o afección mediada por PPARh.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
"un compuesto de la invención" quiere decir un compuesto de
fórmula (I) o su sal o solvato o éster hidrolizable
farmacéuticamente aceptable.
Aunque en el alcance de esta invención se
incluyen los ésteres hidrolizables, se prefieren los ácidos porque
los datos sugieren que los ésteres son compuestos útiles, en
realidad pueden ser los ácidos a los que hidrolizan los compuestos
activos. Los ésteres que se hidrolizan fácilmente pueden producir el
ácido carboxílico en las condiciones del ensayo o in vivo.
En general, el ácido carboxílico es activo en los ensayos tanto de
unión como de transfección transitoria, Aunque el éster normalmente
no se une bien pero es activo en el ensayo de transfección
transitoria, probablemente debido a la hidrólisis. Ésteres
hidrolizables preferidos son los ésteres de alquilo
C_{1-6}, en los que el grupo de alquilo puede ser
de cadena lineal o de cadena ramificada. Los ésteres de metilo o de
etilo son más preferidos.
Preferentemente, cada R^{1} y R^{2} son, de
forma independiente H o metilo. Más preferentemente, R^{1} y
R^{2} son ambos H o ambos metilo. Incluso más preferentemente,
R^{1} y R^{2} son ambos H.
Preferentemente X^{2} es O o S.
Preferentemente X^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CH(R^{7}), en la
que R^{7} representa alquilo C_{1-4},
(metiloxi)etilo, propiloxi o H. Preferentemente n es 1 ó 2,
más preferentemente 2.
Preferentemente R^{3} es CH_{3} o H.
Preferentemente y es 1 ó 0, más preferentemente
1.
Preferentemente R^{4} es CH_{3}, CF_{3},
OMe, o halógeno.
Un grupo de compuestos particularmente preferido
son compuestos de Fórmula (Ia):
En la que X representa O, CH_{2}, o un enlace
(es decir, está ausente), R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, X^{2} y X^{3}, e y son como se ha definido para la
Fórmula (I).
Preferentemente, en la fórmula (Ia), R^{5} es
halógeno, H_{1}, alquilo C_{1-6} o CF_{3}. Más
preferentemente, R^{5} es metilo, etilo o CF_{3}.
En el compuesto de Fórmula (Ia),
preferentemente, cada R^{1} y R^{2} son, de forma independiente,
H o metilo. Más preferentemente, R^{1} y R^{2} son ambos H o
ambos metilo. Incluso más preferentemente, R^{1} y R^{2} son
ambos H.
Preferentemente, en la fórmula (Ia), X^{2} es
O o S.
Preferentemente, en la fórmula (Ia), X^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CH(R^{7}), en la
que R^{7} representa alquilo C_{1-4},
(metiloxi)etilo, propiloxi o H. Preferentemente, n es 1 ó 2,
más preferentemente 2.
Preferentemente, en la fórmula (Ia), R^{3} es
CH_{3} o H.
Preferentemente, en la fórmula (Ia), y es 1 ó 0,
más preferentemente 1.
Preferentemente, en la fórmula (Ia), R^{4} es
CH_{3}, CF_{3}, OMe o halógeno.
Un segundo grupo de compuestos preferido son de
Fórmula (Ib):
en la que X^{1}
representa:
en la que X es un enlace (es decir,
está ausente), X^{2}, X^{3}, X^{4}, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{6} son como se ha definido para la Fórmula
(I).
Preferentemente, R6 es H o metilo;
Preferentemente en la fórmula (Ib) cada R^{1}
y R^{2} son, de forma independiente, H o metilo. Más
preferentemente, R^{1} y R^{2} son ambos H o ambos metilo.
Incluso más preferentemente, R^{1} y R^{2} son ambos H.
Preferentemente, en la fórmula (Ib), X^{2} es
O o S.
Preferentemente, en la fórmula (Ib), X^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CH(R^{7}), en la
que R^{7} representa alquilo C_{1-4},
(metiloxi)etilo, propiloxi o H. Preferentemente, n es 1 ó 2,
más preferentemente 2.
Preferentemente, en la fórmula (Ib), R^{3} es
CH_{3} o H.
Preferentemente, en la fórmula (Ib), y es 1 ó 0,
más preferentemente 1.
Preferentemente, en la fórmula (Ib), R^{4} es
CH_{3}, CF_{3}, OMe o halógeno.
Compuestos preferidos de la invención son:
Ácido
[(4-{[3-(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propil]tio}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3-(6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propil]tio}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil]tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[4-({3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)-2-metilfenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-(trifluorometil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}propanoico
Ácido
{[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)-2-(trifluorometil)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({(2E)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-propen-1-il}tio)-fenil]oxi}acético
Ácido
2-[(4-{[3-(6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propiloxi}-2-metilfenil)oxi]-2-metilpropanoico
Ácido
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-propil}oxi)fenil]oxi}propanoico
Ácido
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-propil}oxi)fenil]oxi}propanoico
Ácido
{[2-metil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-(trifluorometil)-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]acético
Ácido
3-[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]propanoico
Ácido
[3-cloro-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]acético
Ácido
[3-(metiloxi)-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]acético
Ácido
3-[3-(metiloxi)-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]propanoico
Ácido
[2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acético
Ácido
[(4-{[3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3[3-etil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-2-metilfenil]oxi}acético
Ácido
[(4-{[3-(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]tio}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
(2-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]tio}-4-metil-1,4-tiazol-5-il)acético
Ácido
[(4-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]tio}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}tio}-1,3-tiazol-5-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-metil-2-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}tio)-fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}oxi)-fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
[(2-metil-4-{[3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-(propiloxi)propil]tio}-fenil)oxi]acético
Ácido
[(2-metil-4-{[3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-(propiloxi)propil]oxi}fenil)oxi]acético
Ácido
[2-({3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-({3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-3-(metiloxi)fenil]acético
Aunque, en general, los grupos preferidos para
cada variable se han enumerado en lo que antecede por separado para
cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen
aquéllos en los que varias o cada variable en la fórmula (I) se
selecciona de entre los grupos preferidos, más preferidos o los más
preferidos para cada variable. Por tanto, se pretende que está
invención incluya todas las combinaciones de los grupos preferidos
y los más preferidos.
Los expertos en la técnica reconocerán que
existen estereocentros en los compuestos de fórmula (I). en
consecuencia, la presente invención incluye todos los posibles
estereoisómeros e isómeros geométricos de fórmula (I) e incluye, no
sólo compuestos racémicos sino que esta invención también está
destinada a cubrir cada uno de estos isómeros en sus formas
racémicas, enriquecidas o purificadas. Cuando un compuesto de
fórmula (I) se desea en forma de un enantiómero sencillo, se puede
obtener mediante resolución del producto final o mediante síntesis
estereoespecífica usando un catalizador óptimamente activo o un
sistema catalítico con ligandos óptimamente activos o material de
partida isoméricamente puro o cualquier producto intermedio
conveniente. La resolución del producto final, un producto
intermedio o un material de partida se puede efectuar mediante
cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase, por
ejemplo, Stereochemistry of Carbon compounds de E. L. El hiel
(McGraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents de S. H., Wilen.
Además, en situaciones en los que son posibles los tautómeros de
los compuestos de fórmula (I), se pretende que la presente invención
incluya todas las formas tautoméricas de los compuestos. En algunos
de estos compuestos quirales, las actividades en los diversos
receptores PPAR varían entre los isómeros S y R. Cuál de estos
isómeros se prefiere depende de la utilidad concreta deseada del
compuesto. En otras palabras, incluso con el mismo compuesto, es
posible que se prefiera el isómero S para algunos usos, mientras
que el isómero R se preferirá para otros.
Los agonistas de PPARh de fórmula (I) pueden ser
agonistas de sólo un tipo ("agonistas selectivos"), agonistas
de dos subtipos de PPAR ("agonistas dobles"), O agonistas de
los tres subtipos ("agonistas pan"). Como se usa en la
presente memoria descriptiva, por "agonista" o "compuesto
activante" o "activador", o similares, se quiere decir los
compuestos que tienen un pK_{i} de al menos 6,0, preferentemente
de al menos 7,0 frente al PPAR relevante, por ejemplo
PPARh\delta, en el ensayo de unión que se describe más adelante, y
que alcanzan una activación de al menos un 50% del PPAR relevante
en relación con el control positivo adecuado indicado en el ensayo
de transfección que se describe más adelante a concentraciones de
10^{-5}M o inferiores. Más preferentemente, los agonistas de esta
invención alcanzan una activación del 50% de al menos un PPAR humano
en el ensayo de transfección relevante a concentraciones de
10^{-6}M o inferiores. Preferentemente, los compuestos de fórmula
(I) son agonistas de PPARh. Más preferentemente, los compuestos son
agonistas de PPARh\delta. Más preferentemente son agonistas
selectivos de PPAR\delta.
Asimismo, los expertos en la técnica apreciarán
que los compuestos de la presente invención también pueden
utilizarse en forma de su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o
bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, así
como sales de adición de ácido de amonio cuaternario. Ejemplos más
específicos de sales de ácidos adecuadas incluyen de ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico,
perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico,
fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico,
hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico,
fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico,
naftaleno-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico,
tánico y similares. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque no
son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en
la preparación de sales útiles como productos intermedios en la
obtención de los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de sales
básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio,
magnesio, aluminio, calcio, cinc,
N,N'-dibenciletilendiamina, clorprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y
procaína. Los expertos en la técnica de la química orgánica
apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos
con disolventes en los que reaccionan o a partir de los que
precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como
"solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como
un "hidrato". Los solvatos del compuesto de fórmula (I) se
encuentran dentro del alcance de la invención. En lo sucesivo,
referencias a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen
tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se administran cómodamente en forma de
composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden presentarse
cómodamente para usar de un modo convencional mezcladas con uno o
más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables.
Aunque es posible que los compuestos de la
presente invención puedan administrarse terapéuticamente como
producto químico bruto, es preferible presentar el ingrediente
activo en forma de composición farmacéutica. Los portador(es)
deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con
los demás ingredientes de la composición y no perjudiciales para el
receptor de la misma.
En consecuencia, la presente invención además
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable junto
con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos.
Las composiciones incluyen aquéllas adecuadas
para administración oral, parenteral (incluidas subcutánea, por
ejemplo mediante inyección o comprimido depot, intradérmica,
intratecal, intramuscular, por ejemplo depot e intravenosa), rectal
y tópica (incluidas la administración dérmica, bucal y sublingual),
aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, la
afección o trastorno del receptor. Las composiciones pueden
presentarse cómodamente en formas de dosificación unitaria y pueden
prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos
en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la
etapa de poner en asociación los compuestos ("ingrediente
activo") con el portador, que constituye uno o más ingredientes
auxiliares. En general, las composiciones se preparan poniendo en
asociación uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores
líquidos o portadores sólidos divididos finamente, o con ambos, y a
continuación, en caso necesario conformando el producto en la
composición deseada.
Las composiciones adecuadas para administración
oral pueden presentarse en forma de unidades pequeñas de modo que
cada una contenga una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; en forma de polvos o gránulos; en forma de una solución o
una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en
forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión
líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede
presentar en forma de un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se puede preparar mediante
compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes
auxiliares. Se pueden preparar comprimidos mediante compresión en
una máquina adecuada del ingrediente activo en forma de flujo
libre, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con otros
excipientes convencionales tales como agentes ligantes (por
ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto,
mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo
lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato
cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice),
disgregantes (por ejemplo, glicolato de almidón de patata o de
almidón de sodio) o agentes humectantes, tales como laurel sulfato
sódico. Se pueden fabricar comprimidos moldeados mediante el moldeo
en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden
recubrirse o marcarse opcionalmente y pueden formularse de modo que
proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente
activo que contienen. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo
con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención pueden incorporarse en preparaciones líquidas orales
tales como suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las composiciones que
contienen estos compuestos pueden presentarse en forma de un
producto seco para su constitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión como, por
ejemplo, jarabe de sorbitol, celulosa metílica, jarabe de
glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas
comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como
lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite
de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos,
propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico. Tales preparaciones pueden también formularse en forma de
supositorios, por ejemplo que contienen bases de supositorio
convencionales tales como mantequilla de cacao u otros
glicéridos.
Las composiciones para administración parenteral
incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que
pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos
que hacen que la composición sea isotónica con la sangre del
receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que
pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las composiciones pueden presentarse en
recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales
sellados, y pueden almacenarse en un estado liofilizado que sólo
requiere la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo
agua para inyectables, inmediatamente antes de usar. Se pueden
preparar soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas a
partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles de la clase
descrita anteriormente.
Las composiciones para la administración rectal
se pueden presentar en forma de un supositorio con la habitual
Las composiciones para la administración tópica
en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen
pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base
aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y
pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como
gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos también pueden formularse en
forma de preparaciones depot. Tales composiciones de acción
prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por
tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales
poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo en forma de una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o
en forma de derivados ligeramente solubles, por ejemplo en forma de
una sal ligeramente soluble.
Además de los ingredientes particularmente
mencionados antes, las composiciones pueden incluir otros agentes
convencionales en la técnica en relación con el tipo de composición
en cuestión, por ejemplo los adecuados para administración oral
pueden incluir agentes aromatizantes.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
referencia al tratamiento en esta memoria descriptiva se extiende a
la profilaxis así como al tratamiento de enfermedades o síntomas
establecidos. Además, se apreciará que la cantidad de un compuesto
de la invención requerido para usar en el tratamiento variará con la
naturaleza de la afección que se esté tratando y con la edad y la
afección del paciente y, en último término, a discreción del médico
o veterinario responsable. No obstante, en general, las dosis
empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos normalmente
estarán dentro del intervalo de 0,02-5000 mg al día,
preferentemente de 1-1500 mg al día. La dosis
deseada puede presentarse cómodamente en una única dosis o en dosis
divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo en dos,
tres, cuatro o más subdosis al día. Las composiciones de acuerdo
con la invención pueden contener entre 0,1-99% del
ingrediente activo, convenientemente de 30-95% para
comprimidos y cápsulas, y de 3-50% para
preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para usar en la
presente invención se puede usar en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo estatinas y/u otros fármacos
hipolipemiantes, por ejemplo inhibidores de MTP y reguladores por
aumento de LDLR. Los compuestos de la invención también pueden
usarse en combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo
metformina, sulfonilureas y/o agonistas de PPAR gamma, PPAR alfa o
PPAR alfa/gamma (por ejemplo, tiazolidinodionas tales como, por
ejemplo pioglitazona y rosiglitazona). Los compuestos también se
pueden usar en combinación con agentes antihipertensores tales como
antagonistas de la angiotensina, por ejemplo telmisartán,
antagonistas de los canales de calcio por ejemplo lacidipina, e
inhibidores de la ECA por ejemplo enalaprilo. Por tanto, en otro
aspecto la invención proporciona el uso de una combinación que
comprende un compuesto de fórmula (I) con otro agente terapéutico
en el tratamiento de una enfermedad mediada por PPARh.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en
combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se
pueden administrar bien secuencialmente o simultáneamente por
cualquier vía conveniente.
Las combinaciones a las que se ha hecho
referencia en lo que antecede pueden presentarse convenientemente
para usar en forma de una composición farmacéutica y, por tanto, las
composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación
comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes
individuales de tales combinaciones pueden administrarse
secuencialmente o simultáneamente en composiciones farmacéuticas
distintas o combinadas.
Cuando están combinadas en la misma composición,
se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y
compatibles entre sí y con los demás componentes de la composición,
y pueden formularse para su administración. Cuando se formulan por
separado, pueden proporcionarse en cualquier composición
conveniente, convenientemente de un modo tal como los que se
conocen en la técnica para dichos compuestos.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en
combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la
misma enfermedad mediada por PPARh, la dosis de cada compuesto puede
diferir de la dosis cuando el compuesto se usa solo. Los expertos
en la técnica apreciarán fácilmente las dosis adecuadas.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse de forma conveniente mediante un procedimiento general,
en el que una fracción como (A) se acopla a un alcohol (B) usando el
protocolo de Mitsunobu (O). Mitsunobu, 1981, Síntesis p1) o
mediante alquilación de (A) usando una base no nucleofílica adecuada
tal como K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o NaH, con un haluro de
alquilo (C).
Obsérvese que esta síntesis se lleva a cabo,
preferentemente, con el grupo ácido protegido por R para dar el
producto intermedio (D). Preferentemente, R es alquilo
C_{1-6}, que se puede hidrolizar para dar un ácido
de fórmula (I), o si es fácilmente hidrolizable, puede
administrarse el éster resultante. Los grupos
R^{1}-R^{7} y X^{1} del producto intermedio
(D) se pueden además modificar mediante química estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Comercialmente se dispone de productos
intermedios de fórmulas (A), (B), (C) y (D) o pueden sintetizarse
como se indica en los esquemas siguientes. El alcohol (B) se puede
convertir en haluro de alquilo (C) usando condiciones de
halogenación estándar.
Por ejemplo, cuando X^{2} es O o S, se pueden
seguir los siguientes esquemas sintéticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Mitsunobu seguida por hidrólisis
Esquema
2
Alquilación seguida por hidrólisis
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
El siguiente esquema sintético se puede seguir
para preparar los productos intermedios (B) y (C), en los que
X^{3} es -(CH_{2})_{n}CH(R^{7}) y n= 2,
R^{7} es alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
El siguiente esquema sintético se puede seguir
para preparar los productos intermedios (B) y (C), en los que
X^{3} es -(CH_{2})_{n}CH(R^{7}) y n= 2,
R^{7} es -(CH_{2})_{2}OMe.
Esquema
5
El siguiente esquema sintético se puede seguir
para preparar los productos intermedios (B) y (C), en los que
X^{3} es -(CH_{2})_{n}CH(R^{7}) y n= 2,
R^{7} es -O(CH_{2})_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
El siguiente esquema sintético se puede seguir
para preparar los productos intermedios (B) y (C), en los que
X^{3} es -(CH_{2})_{n}CH(R^{7}) y n= 2,
R^{7} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
7
El siguiente esquema sintético se puede seguir
para preparar los productos intermedios (B) y (C), en los que
X^{3} es -CH_{2})-CH=CH-.
Esquema
8
El siguiente esquema sintético se puede seguir
para preparar los productos intermedios usados en los esquemas 3 y
6, en los que X^{4} es S.
Esquema
9
El siguiente esquema sintético se puede seguir
para preparar los productos intermedios usados en los esquemas 3 y
6, en los que X^{4} es O.
Lo siguiente ilustra productos intermedios y
ejemplos de fórmula 1 que no deben interpretarse como que
constituyen una limitación a esta invención.
CL/EM se refiere al análisis mediante HPLC
analítica que se realizó en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3
\mum, 3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO2H 0,1% y acetato de
amonio 0,01M en agua (Disolvente A) y 95% de acetonitrilo y 0,05%
de HCO_{2}H en agua (disolvente B) usando el siguiente gradiente
de elución 0-0,7 minutos 0% de B,
0,7-4,2 minutos 0 \rightarrow 100% de B,
4,2-5,3 minutos 100% de B, 5,3-5,5
minutos \rightarrow 100% de B a un cauda de 3 ml/minuto. Los
espectros de masas (EM) se registraron en un espectrómetro de masas
Fisons VG Platform usando los modos ionización positiva por
electropulverización [(ES+ve para dar iones moleculares [M+H]+ y
[M+NH_{4}]+] o ionización negativa por electropulverización
[(ES+ve para dar iones moleculares
[M-H]^{-}]+.
Los espectros RMN ^{1}H se registraron usando
un espectrómetro Broker DPX 400 MHz.
Cromatografía Biotage^{TM} se refiere a la
purificación llevada a cabo usando equipamiento vendido por Dyax
Corporation (bien la Flash 40i o Flash 150i) y cartuchos
pre-embalados con sílice
KP-Sil^{TM}.
HPLC autopreparada dirigida a masas se refiere
al procedimiento mediante el que el material se purificó mediante
cromatografía líquida de alto rendimiento en una columna HPLCABZ + 5
\mum (5 cm x 10 mm DI) con 0,1% de HCO_{2}H en agua y 95% de
MeCN, 5% de agua (0,5% de HCO_{2}H) usando las siguientes
condiciones de elución de gradiente: 0-1,0 minutos
5% de B, 1,0-8,0 minutos 5 \rightarrow 30% de B,
8,0-8,9 minutos 30% de B, 8,9-9,0
minutos 30 \rightarrow 95% de B, 9,0-9,9 minutos
95% de B, 9,9-10 minutos 95 \rightarrow 0% de B
a un caudal de 8 ml/minuto. El recolector de Gilson de la fracción
202 se disparó con un espectrómetro de masas VG Platform al
detectar la masa de interés.
Fritas hidrofóbicas se refiere a tubos de
filtración vendidos por Whatman.
EFS (extracción en fase sólida) se refiere al
uso de cartuchos vendidos por International Sorbent Technology Ltd.
SCX es una fase estacionaria de ácido bencenosulfónico.
TLC (cromatografía en capa fina) se refiere al
uso de placas de TLC vendidas por Merck recubiertas con gel de
sílice 60 F_{254}.
- TLC:
- cromatografía en capa fina
- DMSO-d_{6}:
- dimetilsulfóxido deuterado
- CDCl_{3}:
- cloroformo deuterado
- MeOH-d_{4}:
- metanol deuterado
- DCM:
- diclorometano
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- EtOAc:
- Acetato de etilo
- MeCN:
- acetonitrilo
- MeOH:
- metanol
- T_{r}:
- tiempo de retención
- THF:
- tetrahidrofurano
- a:
- ancho
- s:
- singlete
- d:
- doblete
- dd:
- doblete de dobletes
- t:
- triplete
- c:
- cuartete
- m:
- multiplete
- TA:
- temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
1
A una solución de
5-bromo-3-metilbenzotiofeno
(0,77 g, 3,4 mmol) en THF anhidro (10 ml) en agitación en nitrógeno
a -70ºC se añadió litio bis(trimetilsilil)amida (1,7
ml, solución 2M, 3,4 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas.
Se añadió DMF (1 ml), la reacción se dejó llegar hasta temperatura
ambiente y se agitó en nitrógeno durante 2 horas. La reacción se
repartió entre DCM y agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con
DCM (20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml),
se secaron y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación
mediante EFS (sílice, 20 g) eluyendo con ciclohexano: EtOAc (100:1)
dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,55
g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,76 (3H, s), 7,6
(1H, dd, J 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J 9 Hz), 8,04 (1H, d, J 2 Hz),
10,7 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
2
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 1 a partir de
6-bromo-3-metilbenzotiofeno
(0,886 g, 3,9 mmol). La purificación con Biotage^{TM} (sílice 90
g) eluyendo con ciclohexano: EtOAc (20:1) dio el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo (0,58 g). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,77 (3H, s), 7,55 (1H, dd, J 8,2 Hz),
7,74 (1H, d, J 9 Hz), 8,04 (1H, d, J 2 Hz), 10,3 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
3
A una suspensión de hidruro sódico (0,31 g de
una suspensión en aceite al 60%, 7,8 mmol) en una mezcla de THF
anhidro (2 ml) y DMSO anhidro (8 ml) agitando en nitrógeno se añadió
tioglicolato de metilo (0,53 g, 5 mmol) y la reacción se agitó
hasta que cesó la evolución de gas. Se agitó durante 15 minutos más
antes de la adición de
2-fluoro-5-trifluorometilacetonafenona
(1,03 g, 5 mmol) en DMSO anhidro (2 ml) en una porción. Esto tuvo
como resultado una reacción exotérmica y una considerable evolución
de gas. La reacción se dejó llegar hasta la temperatura ambiente y
se agitó en nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua
(100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos
combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se
secaron y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación
mediante EFS (sílice, 20 g) eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1)
dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,8 g).
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,82 (3H, s), 3,96 (3H,
s), 7,68 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,94 (1H, d, J 8 Hz), 8,11 (1H,
s).
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Producto intermedio
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 3 a partir de
2-fluoro-6-trifluorometilpropiofenona
(1,03 g, 4,68 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (0,86 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,29 (3H, t, J 7,5 Hz), 3,35 (2H, c, J 7 Hz),
3,96 (3H, s), 7,64 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,97 (1H, d, J 9 Hz), 8,13
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 3 a partir de
2-fluoro-6-trifluorometilbenzaldehído
(4,8 g, 25 mmol). La purificación mediante Biotage^{TM} (sílice
90 g) eluyendo con ciclohexano: EtOAc (20:1) dio el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo (3,47 g). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 3,98 (3H, s), 7,63 (1H, dd, J 9,2 Hz),
7,98 (1H, d, J 9 Hz), 8,11 (1H, s), 8,17 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6
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Una solución del
metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxilato
(2 g, 7,7 mmol) en MeOH (150 ml) se agitó a reflujo con hidróxido
sódico (17 ml. Solución 2M, 34 mmol) durante 2 horas. El disolvente
se eliminó al vacío, los residuos se disolvieron en agua
(100 ml) y el pH de la solución se ajustó a 1 con HCl 2M. La
filtración y el secado dieron el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo (1,77 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (1H, dd, J 8,2 Hz),
8,23 (1H, d, J 8 Hz), 8,25 (1H, s), 8,6 (1H, s), 13,8 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
7
A una suspensión de ácido
6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxílico
(1,76 g, 7,15 mmol) en DCM (150 ml) en agitación en nitrógeno se
añadió una solución de CDl (1,5 g, 9,3 mmol) en DCM (10 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, lo que tuvo
como resultado una solución amarilla. Gota a gota se añadió
N,O-dimetilhidroxilamina, liberada de la sal
clorhidrato (1,4 g, 14,3 mmol) en DCM (30 ml) y la reacción se
agitó durante 20 horas. La solución resultante se lavó con
bicarbonato sódico saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). El secado y
la eliminación del disolvente al vacío dieron el compuesto
del título en forma de un sólido marrón (1,97 g). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 3,44 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,62 (1H,
dd, J 8,2 Hz), 7,99 (1H, d, J 8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
8
A una solución de
N-metil-N-(metiloxi)-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxamida
(1,97 g, 6,8 mmol) en agitación en nitrógeno a -70ºC se añadió
cloruro de n-butilmagnesio (4,76 ml de una solución
al 20%, 8,16 mmol. La reacción se dejó llegar hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 24 horas. Se diluyó con solución de
cloruro amónico saturado (100 ml) y se extrajo con DCM (3 X 50 ML).
Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron y
el disolvente se eliminó al vacío para dar un sólido amarillo
que se purificó mediante EFS (sílice, 20 g). La elución con
ciclohexano: EtOAc (100:1) dio el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (0,88 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,97 (3H, t, J 7 Hz), 1,45 (2H, m), 1,78 (2H, m), 3,13
(2H, t, J 7,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,99 (1H, s), 8,0 (1H,
d, J 8 Hz), 8,17 (1H, m).
Producto intermedio
9
A una solución de
metil-3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxilato
(2,3 g, 8,4 mmol) en THF anhidro (20 ml) en agitación en nitrógeno
a 0ºC se añadió, gota a gota, hidruro de diisobutilaluminio (25,5
ml, solución M, 25,5 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 2
horas y el exceso de hidruro de diisobutilaluminio se destruyó
mediante la adición con precaución de agua, antes la mezcla se
repartió entre HCl 0,5M y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con
EtOAc (2 x 50 ml), los extractos combinados se lavaron con agua (20
ml), salmuera (20 ml), se secaron y el disolvente se eliminó al
vacío. Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite que
solidificó con el reposo (2 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,88 (1H, a, intercambia con D_{2}O), 2,42 (3H, s),
4,95 (2H, m), 7,56 (1H,dd, J 8,2 Hz), 7,88-7,95 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 9 a partir de
metil-3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxilato
(2,91 g) usado sin ninguna purificación adicional. RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,42 (3H, t, J 8 Hz), 1,95 (1H, a,
intercambia con D_{2}O), 2,9 (2H, c, J 7 Hz), 4,95 (2H, s), 7,6
(1H,dd, J 9,2 Hz), 7,79 (1H, d, J= 9 Hz), 8,1 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
11
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 9 a partir de
metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxilato
(3,95 g) usado sin ninguna purificación adicional. RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,13 (1H, a, intercambia con D_{2}O),
4,97 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,81 (1H, d, J=
8 Hz), 8,1 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
12
Una solución de
[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il]metanol
(2 g, 8,13 mmol) en cloroformo (50 ml) se agitó con óxido de
manganeso (IV) (14 g, 165 mmol) durante 6 horas. La reacción se
filtró, los residuos se lavaron con cloroformo (3 x 50 ml) y el
disolvente se eliminó al vacío para dar un sólido. Esto se
purificó mediante Biotage^{TM} (sílice 90 g) eluyendo con
ciclohexano: EtOAc (20:1) para dar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (1,6 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 2,85 (3H, s), 7,73 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,99 (1H, d, J 9
Hz), 8,16 (1H, s), 10,3 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
13
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 12 a partir de
[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il]metanol
(2,1 g, 8 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 50 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo (1,21 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,42 (3H, T, j 7,5 Hz), 3,32 (2H, c, J 8 Hz),
7,66 (1H, dd, J 9,2 Hz), 8,03 (1H, d, J 9 Hz), 8,18 (1H, s), 10,35
(1H, s).
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Producto intermedio
14
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 12 a partir de
[6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il]metanol.
La purificación mediante Biotage^{TM} (sílice 90 g) eluyendo con
ciclohexano: EtOAc (30:1) dio el compuesto del título en forma de
un sólido rosa (1,98 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
7,67 (1H, dd, J 9,2 Hz), 8,07 (1H, d, J 9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,21
(1H, m), 10,35 (1H, s).
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Producto intermedio
15
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
t-butildietilfosfonoacetato (0,34 g, 1,35 mmol) en
THF anhidro (10 ml) en agitación en nitrógeno a 0ºC se añadió
hidruro sódico (0,06 g de una suspensión en aceite al 60%, 1,35
mmol) y la reacción se agitó hasta que cesó la evolución de
hidrógeno. Gota a gota se añadió una solución de
5-bromo-3-metil-1-benzotiofen-2-carbaldehído
(0,3 g, 1,17 mmol) en THF anhidro (20 ml) y la mezcla se agitó a
0ºC durante 2 horas. La reacción se vertió en agua (200 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron
con agua (50 ml), salmuera (50 ml), y se secaron. La eliminación
del disolvente al vacío dio un aceite que se purificó
mediante EFS (sílice, 20 g). La elución con ciclohexano: EtOAc
(50:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
(0,34 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,55 (9H, s),
2,46 (3H, s), 6,32 (1H, d, J 16 Hz), 7,46 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,62
(1H, d, J 8 Hz), 7,83 (1H, d, J 2 Hz), 7,92 (1H, d, J 16 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
16
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
t-trietilfosfonoacetato (0,56 g, 2,5 mmol) en THF
anhidro (10 ml) en agitación en nitrógeno a 0ºC se añadió hidruro
sódico (0,1 g de una suspensión en aceite al 60%, 2,5 mmol) y la
reacción se agitó hasta que cesó la evolución de hidrógeno. Gota a
gota se añadió una solución de
6-bromo-3-metil-1-benzotiofen-2-carbaldehído
(0,58 g, 2,27 mmol) en THF anhidro (20 ml) y la mezcla se agitó a
0ºC durante 2 horas. La reacción se vertió en agua (200 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron
con agua (50 ml), salmuera (50 ml), y se secaron. La eliminación
del disolvente al vacío dio un sólido que se purificó
mediante EFS (sílice, 20 g). La elución con ciclohexano: EtOAc
(20:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
(0,68 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J
7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,27 (2H, c, J 7 Hz), 6,27 (1H, d, J 16 Hz),
7,47 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J 9 Hz), 7,92 (1H, d, J 2 Hz),
7,99 (1H, d, J 16 Hz).
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Producto intermedio
17
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Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 16 a partir de
3-metil-5-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carbaldehído
(0,95 g, 4 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (20:1) dio el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo (1,98 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J 7 Hz), 2,56 (3H, s), 4,29 (2H,
c, J 7 Hz), 6,32 (1H, d, J 16 Hz), 7,6 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,87
(1H, d, J 8 Hz), 7,95 (1H, m), 8,02 (1H, d, J 16 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
18
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 16 a partir de
3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carbaldehído
(0,98 g, 4 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (1,12 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,27 (3H, t, J 8 Hz), 1,35 (3H, t, J 7 Hz),
3,04 (2H, c, J 7 Hz), 4,3 (2H, c, J 7 Hz), 6,36 (1H, d, J 16 Hz),
7,59 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,83 (1H, d, J 8 Hz), 8,01 (1H, d, J 16
Hz), 8,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
19
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 16 a partir de
6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carbaldehído
(0,5 g, 17 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (0,63 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J 7 Hz), 4,29 (2H, c, J 7 Hz),
6,37 (1H, d, J 16 Hz), 7,51 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,85
(1H, d, J 8 Hz), 7,87 (1H, d, J 16 Hz), 8,08 (1H, s).
\newpage
Producto intermedio
20
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 16 a partir de
1-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-pentanona
(1,08 g, 3,8 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 50 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (100:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo (1,023 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 0,96 (3H, t, J 7 Hz), 1,34 (3H, t, J 7 Hz),
1,46 (2H, m), 1,6 (2H, m), 3,13 (2H, m), 4,23 (2H, c, J 8 Hz), 6,31
(1H, s), 7,56 (1H, s), 7,57 (1H, d, J 9 Hz), 7,85 (1H, d, J 9 Hz),
8,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,1-dimetiletil
(2E)-3-(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)-2-propenoato
(0,32 g, 0,9 mmol) y tosilhidrazida sobre resina (1 g) se agitó y
calentó a 100ºC en nitrógeno en tolueno (20 ml) durante 24 horas.
La resina se filtró, se lavó con tolueno (20 ml) y el disolvente se
eliminó al vacío para dar un aceite, que se purificó
mediante EFS (sílice, 10 g). La elución con ciclohexano: EtOAc
(50:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite que
cristalizó en reposo (0,21 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 2,30 (3H, s), 2,60 (2H, t, J 8 Hz), 3,15
(2H, t, J 8 Hz), 7,37 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,6 (1H, d, J 8 Hz), 7,73
(1H, d, J 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
22
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 21 a partir de etil
(2E)-3-(6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)-2-propenoato
(0,68 g, 2,1 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,57 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,25 (3H, t, J 7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,67 (2H, t, J 4 Hz),
3,18 (2H, t, J 8 Hz), 4,15 (2H, c, J 7 Hz), 7,45 (2H, m), 7,88 (1H,
m).
\newpage
Producto intermedio
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto etil
(2E)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il)-2-propenoato
(0.85 g, 2,7 mmol) en etanol (30 ml) se hidrogenó sobre 10% de
paladio sobre carbono (0,16 g). La reacción de filtró a través de
celite y los residuos se lavaron con etanol (30 ml). El disolvente
se eliminó al vacío para dar un aceite que se purificó
mediante EFS (sílice, 20 g). La elución con ciclohexano: EtOAc
(20:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite (0,7 g).
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t, J 7 Hz),
2,37 (3H, s), 2,7 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,23 (2H, t, J 7,5 Hz), 4,15
(2H, c, J 7 Hz), 7,5 (1H, dd, J 8,2), 7,5 (1H, d, J 9 Hz), 7,97
(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 23 a partir de etil
(2E)-3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il)-2-il-propenoato
(1,12 g, 3,4 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (1,0 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,24 (3H, t, J 8 Hz), 1,27 (3H, t, J 7 Hz), 2,73 (2H, t,
J 8 Hz), 2,85 (2H, c, J 7,5 Hz), 3,24 (2H, t, J 7,5 Hz), 4,16 (2H,
c, J 6 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,73 (1H, d, J 8 Hz), 8,03 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 23 a partir de etil
(2E)-3-[(6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-propenoato
(0,62 g, 2,07 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (1,0 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,27 (3H, t, J 7 Hz), 2,77 (2H, t, J 8 Hz), 3,27 (2H, t,
J 7 Hz), 4,16 (2H, c, J 6 Hz), 7,12 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,74 (1H, d, J 8 Hz), 8,03 (1H, m).
\newpage
Producto intermedio
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 23 a partir de etil
(2E)-3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-heptenoato
(1,11 g, 3,12 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 50 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (100:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (1,06 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,17 (3H, t, J 7 Hz),
1,3-1,4 (4H, m), 1,73 (2H, m), 2,69 (2H, m), 3,54
(1H, m), 4,08 (2H, dc, J 7,2 Hz), 7,13 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,76 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
27
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto
1,1-dimetiletil-3-(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propanoato
(0,21 g, 0,59 mmol) en THF anhidro (10 ml) en agitación en
nitrógeno a 0ºC gota a gota se añadió hidruro de diisobutilaluminio
(1,8 ml, solución 1M, 1,8 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante
2 horas y el exceso de hidruro de diisobutilaluminio se destruyó
mediante la adición con precaución de agua, antes la mezcla se
repartió entre HCl 0,5M y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con
EtOAc (2 x 30 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (20
ml), salmuera (20 ml), se secaron y el disolvente se eliminó al
vacío. Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite
(0,16 g) que se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,96 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,97 (2H, t,
J 7,5 Hz), 3,72 (2H, t, J 6 Hz), 7,36 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,6 (1H,
d, J 8 Hz), 7,74 (1H, d, J 2 Hz).
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Producto intermedio
28
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 27 a partir de
etil-3-[6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il-propanoato
(0,57 g, 1,74 mmol). El material (0,47 g) se usó sin ninguna
purificación. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,95 (2H,
m), 2,3 (3H, s), 2,96 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,72 (2H, t, J 6 Hz), 7,45
(2H, m), 7,88 (1H, m).
\newpage
Producto intermedio
29
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 27 a partir de
etil-3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-propanoato
(0,7 g, 2,22 mmol). El producto (0,63 g) se usó sin ninguna
purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
1,98 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,0 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,73 (2H, t, J 6
Hz), 7,49 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,5 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
30
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 27 a partir de
etil-3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-propanoato
(1,08 g, 3,3 mmol). El producto (0,91 g) se usó sin ninguna
purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
1,23 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,36 (1H, a), 2,0 (2H, m), 2,85 (2H, c, J 8
Hz), 3,02 (2H, t, J 7,5 Hz),3,75 (2H, t, J 6 Hz), 7,57 (1H, dd, J
8,2 Hz), 7,73 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
31
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 27 a partir de
3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-propanoato
(0,56 g, 1,85 mmol). El producto (0,48 g) se usó sin ninguna
purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
1,57 (1H, a), 2,04 (2H, m), 3,07 (2H, t, J 7,5 Hz),3,75 (2H, t, J 6
Hz), 7,1 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J 8 Hz),
8,04 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
32
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 27 a partir de etil
(2E)-3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-propenoato
(0,2 g, 0,63 mmol). El producto (0,185 g) se usó sin ninguna
purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
2,43 (3H, s), 4,39 (2H, d, J 5 Hz), 6,29 (1H, dt, J 16,5 Hz), 7,0
(1H, m), 7,52 (1H, dd, J 8 Hz), 7,83 (1H, d, J 9 Hz), 7,87 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 27 a partir de
3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-heptanoato
(1,06 g, 3,0 mmol). El producto (1,0 g) se usó sin ninguna
purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,2-1,4 (4H, m), 1,6 (1H, a),
1,6-1,8 (2H, m), 1,82-1,92 (1H, m),
2,0-2,1 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,66
(1H, m), 7,1 (1H, s), 7,54 (1H, d, J 8 Hz), 7,75 (1H, d, 8 Hz),
8,04 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
34
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)-1-propanol
(0,16 g, 0,56 mmol), tetrabromuro de carbono (0,33 g, 0,8 mmol) y
trifenilfosfina (0,21 g, 0,8 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró y
aplicó a una columna de EFS (sílice, 20 g). La elución con
ciclohexano: EtOAc (100:1) dio el compuesto del título en forma de
un aceite (0,2 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,25
(2H, m), 2,33 (3H, s), 3,05 (2H, t, J 7 Hz), 3,45 (2H, t, J 6 Hz),
7,38 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J 8 Hz), 7,75 (1H, d, J 2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
35
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 34 a partir de
3-(6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il]-1-propanol
(0,57 g, 1,74 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (100:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,62 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 2,23 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,04 (2H, t, J 7 Hz), 3,45
(2H, t, J 6 Hz), 7,45 (2H, m), 7,88 (1H, m).
\newpage
Producto intermedio
36
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 34 a partir de
3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-propanol
(0,62 g, 2,26 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (100:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,66 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 2,26 (2H, m), 2,4 (3H, s), 3,09 (2H, t, J 7 Hz), 3,46
(2H, t, J 6 Hz), 7,52 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,86 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
37
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 34 a partir de
3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-propanol
(0,91 g, 3,15 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 50 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (100:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (1,05 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,24 (3H, t, J 8 Hz), 2,27 (2H, m), 2,87 (2H c, J 7,5
Hz), 3,48 (2H, t, J 6 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,74 (1H, d. J
8 Hz), 8,05
(1H, m).
(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
38
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 34 a partir de
3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-propanol
(0,47 g, 1,81 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 50 g)
eluyendo con ciclohexano: EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,59 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 2,3 (2H, m), 3,14 (2H, t, J 7 Hz), 3,47 (2H, t, J 6 Hz),
7,13 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,77 (1H, d, J 8 Hz), 8,05
(1H, m).
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Producto intermedio
39
Una solución de
(2E)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-propen-1-ol
(0,09 g, 0,33 mmol) en DCM (20 ml) se agitó con tetrabromuro de
carbono (0,13 g, 0,4 mmol) y trifenilfosfina sobre resina (0,8 g,
1,2 mmol) durante 24 horas. La resina se filtró, se lavó con DCM (20
ml) y el disolvente se eliminó al vacío. Esto dio el
compuesto del título (0,07 g) en forma de un aceite amarillo, que
solidificó. Se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,44 (3H, s), 4,19 (2H, d, J 8 Hz), 6,32
(1H, dt, J 15,8 Hz), 7,0 (1H, d, J 15 Hz), 7,54 (1H, m), 7,83 (1H,
d, J 8 Hz), 7,88 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
40
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 34 a partir de
3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-heptanol
(1,0 g, 3,15 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 50 g)
eluyendo con ciclohexano dio el compuesto del título en forma de un
aceite (1,3 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,85
(3H, t, J 7 Hz), 1,2-1,4 (4H, m), 1,6 (1H, a),
1,6-1,8 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m),
2,0-2,1 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,41
(1H, m), 7,15 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,78 (1H, d, J 8
Hz), 8,05 (1H, m).
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Producto intermedio
41
Una mezcla de
5-bromo-2-(3-bromopropil)-3-metil-1-benzotiofen
(0,2 g, 0,57 mmol),
etil[(4-mercapto-2-metilfenil)oxi]acetato
(0,14 g, 0,6 mmol) y carbonato de potasio (0,3 g, 2,2 mmol) se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió
en agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos
combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se
secaron. La eliminación del disolvente al vacío dio un aceite
que se purificó mediante EFS (sílice, 20 g). La elución con
ciclohexano: EtOAc (100:1) dio el compuesto del título en forma de
un aceite (0,2 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,3
(3H, t, J 7 Hz), 1,95 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86
(2H, t, J 7 Hz), 2,99 (2H, t, J 7,5 Hz), 4,26 (2H, c, J 7 Hz), 4,62
(2H, s), 6,63 (1H, d, J 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,2 (1H, m),
7,36 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,6 (1H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H, d, J 2
Hz).
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Producto intermedio
42
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
6-bromo-2-(3-bromopropil)-3-metil-1-benzotiofen
(0,1 g, 0,28 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (100:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,1 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t, J 7 Hz), 1,95 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,28
(3H, s), 2,86 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,97 (2H, t, J 7 Hz), 4,26 (2H, c,
J 7 Hz), 4,62 (2H, s), 6,62 (1H, d, J 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,2 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,87 (1H, m).
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Producto intermedio
43
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofen
(0,1 g, 0,29 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,14 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,29 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,35 (3H, s),
2,67 (2H, t, J 7 Hz), 3,03 (2H, t, J 7 Hz), 4,25 (2H, c, J 7 Hz),
4,62 (2H, s), 6,63 (1H, d, J 8 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,21
(1H, m), 7,5 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,83 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
44
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofen
(0,1 g, 0,29 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,14 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,2 (3H, t, J 8 Hz), 1,28 (3H, t, J 8 Hz), 1,97 (2H, m),
2,34 (3H, s), 2,67 (2H, c, J 7 Hz), 2,88 (2H, t, J 8 Hz), 3,03 (2H,
t, J 8 Hz), 4,26 (2H, c, J 7 Hz), 4,62 (2H, s), 6,63 (1H, d, J 8
Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,23 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,83 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
45
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,1 g, 0,28 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,13 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,2 (3H, t, J 7 Hz), 1,29 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,98 (2H,
m), 2,25 (3H, s), 2,82 (2H, c, J 8 Hz), 2,88 (2H, t, J 7 Hz), 3,03
(2H, d, J 8 Hz), 4,26 (2H, c, J 7 Hz), 4,63 (2H, s), 6,63 (1H, d, J
8 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,22 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,72 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
46
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,1 g, 0,28 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,13 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,19 (6H, m), 1,27 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,98 (2H, m), 2,67
(2H, c, J 8 Hz), 2,82 (2H, c, J 8 Hz), 2,89 (2H, t, J 7 Hz), 3,04
(2H, t, J 8 Hz), 4,25 (2H, c, J 7 Hz), 4,63 (2H, s), 6,64 (1H, d, J
8 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,23 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,71 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
47
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Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,144 g, 0,45 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,13 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t, J 7 Hz), 2,03 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,87
(2H, t, J 7 Hz), 3,06 (2H, t, J 7 Hz), 4,25 (2H, c, J 7 Hz), 4,62
(2H, s), 6,62 (1H, d, J 8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,21 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,73 (1H, d, J 8 Hz),
8,02 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
48
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Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,144 g, 0,45 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (19:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,126 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,2 (3H, t, J 8 Hz), 1,28 (3H, t, J 7 Hz), 2,03 (2H, m),
2,67 (2H, c, J 7 Hz), 2,88 (2H, t, J 7 Hz), 3,07 (2H, t, J 8 Hz),
4,25 (2H, c, J 7 Hz), 4,63 (2H, s), 6,64 (1H, d, J 8 Hz), 7,05 (1H,
s), 7,18 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,23 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J 8,2 Hz),
7,73 (1H, d, J 8 Hz), 8,02 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
49
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Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,145 g, 0,45 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,14 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,27 (3H, t, J 7 Hz), 2,03 (2H, m), 2,92 (2H, t, J 7 Hz),
3,08 (2H, t, 7 Hz), 4,26 (2H, c, J 7 Hz), 4,7 (2H, s), 6,81 (1H d,
8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,63 (1H, d, J 2 Hz), 7,74 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, m).
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Producto intermedio
50
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Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,2 g, 0,59 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (19:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,21 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,2 (3H, t, J 8 Hz), 1,28 (3H, t, J 7 Hz), 1,97 (2H, m),
2,33 (3H, s), 2,67 (2H, c, J 7 Hz), 2,88 (2H, t, 7 Hz), 3,04 (2H,
t, J 8 Hz), 4,26 (2H, c, J 7 Hz), 4,63 (2H, s), 6,64 (1H, d, J 8
Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,23 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J 8,2
Hz), 7,68 (1H, d, J 8 Hz), 8.02 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
51
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Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,2 g, 0,59 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,24 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,24 (3H, t, J 7 Hz), 1,57 (6H, s), 1,96 (2H, m), 2,18
(3H, s), 2,33 (3H, s), 2,87 (2H, t, J 7 Hz), 3,03 (2H, t, 7 Hz),
4,23 (2H, c, J 7 Hz), 6,57 (1H, d, J 8 Hz), 7,08 (1H, dd, J 8,2 Hz),
7,18 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,68 (1H, d, J 8 Hz), 8,02
(1H, s).
\newpage
Producto intermedio
52
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,15 g, 0,44 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,21 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t, J 8 Hz), 1,98 (2H,m), 2,34 (3H, s), 2,90
(2H, t, J 7 Hz), 3,04 (2H, t, 8 Hz), 4,26 (2H, c, J 7 Hz), 4,7 (2H,
s), 6,8 (1H, d, J 9 Hz), 7,48 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J
8,2 Hz), 7,63 (1H, d, J 2 Hz), 7,68 (1H, d, J 2 Hz), 7,68 (1H, d, J
8 Hz), 8,03 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
53
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-[(1E)-3-bromo-1-propen-1-il]-3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,065 g, 0,19 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 10 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo que solidificó (0,036 g). RMN ^{1}H
(400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,27 (3H, t, J 8 Hz), 2,24 (3H,s),
2,32 (3H, s), 3,62 (2H, d, J 7 Hz), 4,23 (2H, c, J 7 Hz), 4,6 (2H,
s), 6,15 (1H, dt, J 15,7 Hz), 6,56 (1H, d, 15 Hz), 6,61 (1H, d, J 9
Hz), 7,22 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,27 (1H, m), 5,51 (1H, m), 7,82 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
54
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,14 g, 0,3 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 10 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (100:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,09 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz), 1,12-1,37 (4H, m),
1,29 (3H, t, J 7 Hz), 1,55-1,74 (2H, m),
1,87-2,03 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,66 (1H, m), 2,8
(1H, m), 3,15 (1H, m), 4,26 (2H, c, J 7 Hz), 4,61 (2H, s), 6,6 (1H,
d, J 8 Hz), 7,12 (1H, dd, 8,2 Hz), 7,15 (1H, m), 7,54 (1H, d, J 8
Hz), 7,75 (1H, d, J 8 Hz), 8,05 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 41 a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,14 g, 0,3 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 10 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (100:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,08 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz), 1,14-1,36 (4H, m),
1,27 (3H, t, J 7 Hz), 1,58-1,75 (2H, m),
1,85-2,05 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,15
(1H, m), 4,26 (2H, c, J 7 Hz), 4,7 (2H, s), 6,78 (1H, d, J 8 Hz),
7,07 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J 8,2 Hz),
7,57 (1H, d, J 8 Hz), 7,76 (1H, d, J 8 Hz), 8,05 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
6-bromo-2-(3-bromopropil)3-metil-1-benzotiofeno
(0,1 g, 0,28 mmol),
2-[(4-hidroxi-2-metilfenil)oxi]-2-metilpropanoato
de etilo (0,07 g, 0,28 mmol) y carbonato de cesio (0,12 g, 0,37
mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo
con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua
(20 ml), salmuera (20 ml), y se secaron. La eliminación del
disolvente al vacío dio un aceite que se purificó mediante
EFS (sílice, 20 g). La elución con ciclohexano: EtOAc (100:1) dio
el compuesto del título en forma de un aceite (0,08 g). RMN ^{1}H
(400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H, t, J 7 Hz), 1,53 (6H, s),
2,12 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,04 (2H, t, J 7 Hz), 3,91
(2H, t, J 6 Hz), 4,25 (2H, c, J 7 Hz), 6,56 (1H, dd, J 8,2 Hz),
6,65 (2H, m), 7,4 (2H, m), 7,88 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 56 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,1 g, 0,29 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (50:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,11 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t, J 8 Hz), 1,54 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,15
(2H, m), 2,21 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,1 (2H, t, J 7 Hz), 3,93 (2H,
t, J 7 Hz), 4,25 (2H, c, J 7 Hz), 6,57 (1H, dd, J 8,2 Hz), 6,66 (1H,
d, J 8 Hz), 6,7 (1H, d, J 3 Hz), 7,5 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,84 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
58
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 56 a partir de
2-(3-bromopropil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(0,2 g, 0,59 mmol). La purificación mediante EFS (sílice, 20 g)
eluyendo con ciclohexano:EtOAc (20:1) dio el compuesto del título
en forma de un aceite (0,16 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t, J 8 Hz), 1,54 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,15
(2H, m), 2,20 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,1 (2H, t, J 7 Hz), 3,92 (2H,
t, J 7 Hz), 4,25 (2H, c, J 7 Hz), 6,57 (1H, dd, J 8,2 Hz), 6,67 (1H,
d, J 8 Hz), 6,7 (1H, d, J 3 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,67 (1H,
d, J 8 Hz), 8,03 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
59
Una solución de
3-metil-5-(triifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxilato
de metilo (2,35 g, 8,6 mmol) en MeOH (150 ml) se trató con
hidróxido sódico acuoso 2M (17 ml, 34 mmol) y se agitó en reflujo
durante 2 horas. La mezcla se enfrió y evaporó hasta sequedad. El
residuo se diluyó con agua (100 ml), se acidificó (ácido clorhídrico
2M) y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó al
vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (2,15 g). CL/EM:
m/z 259 [M-H]^{-}, T_{r} 3,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
60
Una suspensión de ácido
3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxílico
(2,05 g, 7,8 mmol) en DCM (165 ml) se trató con una solución de
carbonildiimidazol (1,64 g, 10 mmol) en DCM (10 ml) y se agitó a
20ºC en nitrógeno durante 1,5 horas. En porciones se añadió Una
solución de N,O-bismetilhidroxilamina, generada a
partir de la sal clorhidrato (1,5 g, 15,6 mmol) repartiéndola entre
carbonato sódico acuoso y DCM (20 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC
durante 4 días. A continuación la solución de DCM se lavó con
solución de bicarbonato sódico acuoso (100 ml), agua (100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar
un aceite naranja. Esto se eluyó a través de un cartucho de sílice
mediante EFS 50 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto
del título, que se aisló en forma de un sólido (1,32 g). CL/EM: m/z
304 [M+H]^{+}, T_{r} 3,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
61
Una solución de
N,3-dimetil-N-(metiloxi)-5-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxiamida
(1,32 g, 4,3 mmol) en THF anhidro (15 ml) se agitó en nitrógeno a
-70ºC y se trató con cloruro de butilmagnesio al 20% en THF/tolueno
(3 ml, 5 mmol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 h y, después, a
20ºC durante la noche. A continuación se añadió más solución de
cloruro de butilmagnesio al 20% (3 ml. 5 mmol) y la mezcla se agitó
durante 1 hora más. Después, la mezcla se diluyó con cloruro amónico
acuoso y se extrajo con DCM (2 X 50 ml). Los extractos combinados
se lavaron con agua, se filtraron a través de un papel separador de
fases y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido gomoso que
se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 20 g con
EtOAc:ciclohexano (1:5) para dar el compuesto del título en forma de
un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,97
(3H, t, J 7 Hz), 1,44 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,95 (2H,
t, J 7 Hz), 7,69 (1H, d, J 8 Hz), 7,95 (1H, d, J 8 Hz), 8,13 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
62
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (0,69
g, 3 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó a 0ºC en nitrógeno y se
trató con hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 0,12 g, 3
mmol). Tras 15 minutos se añadió una solución de
1-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-pentanona
(0,70 g, 2,3 mmol) en THF anhidro (6 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se eluyó a
través de un cartucho de sílice de EFS de 50 g con
EtOAc:ciclohexano (1:2) para dar una mezcla de isómeros del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,80 g).
CL/EM: m/z 371 [M+H]^{+}, T_{r} 4,25 min y 4,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
63
Una solución de
3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-heptenoato
(0,785 g, 2,1 mmol) en EtOAc (40 ml) se añadió a paladio sobre
carbono al 10% (humedecido, 0,150 g) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante la noche. La mezcla se filtró
a través de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con
EtOAc. El filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad para
dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,80
g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,84 (3H, t, J 7
Hz), 1,15 (3H, t, J 7 Hz), 1,15-1,40 (4H, m), 1,65
(1H, m), 1,76 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,67 (2H, m), 3,70 (1H, m),
4,05 (2H, c, J 7 Hz), 7,50 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz),
7,87 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
64
Una solución de etil
3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptanoato
(0,750 g, 2 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó en nitrógeno a
0ºC y se trató, gota a gota, hidruro de diisobutilaluminio 1,5M en
tolueno (4 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a 20ºC
durante la noche. Cuidadosamente se añadió a la mezcla agua
suficiente para destruir el exceso de reactivo y, después, se diluyó
con EtOAc (30 ml) y ácido clorhídrico 1M (30 ml). Las fases se
separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y
salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para
dar un aceite. Esto se eluyó a través de un cartucho de sílice de
EFS de 50 g con EtOAc:ciclohexano (1:3) para dar una mezcla de
isómeros del compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(0,31 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,84 (3H, t,
J 7 Hz), 1,15-1,38 (5H, m), 1,65 (1H, m), 1,75 (1H,
m), 1,84 (1H, m), 2,04 (1H, m), 2,38 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,49
(1H, m), 3,63 (1H, m), 7,50 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz),
7,87 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
65
Una solución de
3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-heptanol
(304 g, 0,92 mmol) en DCM (10 ml) se trató con trifenilfosfina (360
mg, 1,37 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,454 g, 1,37 mmol). La
mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 5 horas y después se
evaporó hasta sequedad. El residuo se eluyó través de un cartucho
de sílice de EFS de 20 g con ciclohexano para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (280 mg). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz),
1,14-1,38 (4H, m), 1,65 (1H, m), 1,75 (1H, m), 2,17
(1H, m), 2,2 (1H, m), 2,43 (3H, s), 3,16 (1H, m),
3,37-3,50 (2H, m), 7,51 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H,
d, J 8 Hz), 7,89 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
66
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(90 mg, 0,23 mmol) en MeCN anhidro (4 ml) se trató con
[(4-mercapto-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (76 mg, 0,26 mmol) y carbonato potásico (150 mg). La
mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 4 horas y después diluyó
con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (25
ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un aceite
amarillo. Este aceite se eluyó a través de un cartucho de sílice de
EFS de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:9) para dar el compuesto del
título en forma de una goma (55 g). CL/EM: m/z 539
[M+H]^{+}, T_{r} 4,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
67
A una suspensión agitada de hidruro sódico
(dispersión en aceite al 60%, 1,56 g, 39 mmol) en THF anhidro (10
ml) y DMSO anhidro (40 ml) se añadió tioglicolato de metilo (2,65 g,
25 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos para dejar que
remita a efervescencia y, después, se añadió una solución de
2'fluoro-4'-trifluorometilacetofenona
(5 g, 25 mmol) en DMSO anhidro (10 ml). La mezcla, que se calentó,
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó
con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (2 x
200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se trituró con un poco de
ciclohexano y se secó al vacío para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (4,14 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 2,81 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,65 (1H, d, J 9
Hz), 7,94 (1H, d, J 9 Hz), 8,12 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
68
Una solución de metil
3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxilato
(4,13 mg, 15 mmol) en MeOH (250 ml) se trató con hidróxido sódico
acuoso 2M (30 ml, 60 mmol) y se agitó a reflujo durante 2 horas. LA
mezcla se enfrió y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó
con agua (300 ml), se acidificó (ácido clorhídrico 2M) y se filtró.
El sólido se lavó con agua y se secó al vacío a 60ºC para dar
el compuesto del título (3,8 g). CL/EM: m/z 259
[M-H]^{-}, T_{r} 3,88.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
69
Una suspensión de ácido
3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxílico
(3,8 g, 14,6 mmol) en DCM (300 ml) se trató con carbonildiimidazol
(3,0 g, 18 mmol) y se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 1,5 horas.
Gota a gota se añadió una solución de
N,O-bismetilhidroxilamina, generada a partir de la
sal clorhidrato (3,0 g, 30 mmol) repartiéndola entre solución de
carbonato sódico acuoso (50 ml) y DCM (2 x 50 ml) y la mezcla se
agitó a 20ºC durante 3 días. A continuación la solución de DCM se
lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso (2 x 200 ml) y
salmuera (200 ml), se secó mediante filtración a través de una frita
hidrofóbica y se evaporó. El residuo se eluyó a través de 2
cartuchos de sílice mediante EFS 50 g con EtOAc:ciclohexano (1:4)
para dar el compuesto del título, que se aisló en forma de un sólido
blanco (3,34 g). CL/EM: m/z 304 [M+H]^{+}, T_{r} 3,37
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
70
Una solución de
N,3-dimetil-N-(metiloxi)-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxiamida
(2,43 g, 8 mmol) en THF anhidro (40 ml) se agitó en nitrógeno a
-70ºC y se trató hidruro de butilmagnesio al 20% en THF/tolueno (10
ml, 16 mmol). La mezcla se agitó a-70ºC durante 1
hora y, después, a 20ºC durante cinco días. A continuación, la
mezcla se diluyó con cloruro amónico acuoso (300 ml) y se extrajo
con DCM (2 x 150 ml), Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua (100 ml), se filtraron a través una frita hidrofóbica y se
evaporaron hasta sequedad para dar un sólido gomoso que se eluyó a
través de 2 cartuchos de sílice mediante EFS 50 g con
EtOAc:ciclohexano (1:9) para dar el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (1,67 g). CL/EM: m/z 301 [M+H]^{+},
T_{r} 4,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
71
Una solución de
N,3-dimetil-N-(metiloxi)-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxiamida
(0,90 g, 3 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó en nitrógeno a
-70ºC y se trató cloruro de propilmagnesio 3M en éter dietílico (2
ml, 6 mmol). La mezcla se agitó a-70ºC durante 1
hora y, después, a 20ºC durante la noche. A continuación, se añadió
más cloruro de propilmagnesio 3M en éter dietílico (2 ml, 6 mmol) y
la mezcla se agitó a 20ºC durante la noche. Después, la mezcla se
diluyó con cloruro amónico acuoso (75 ml) y se extrajo con DCM (3 x
50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50
ml), se filtraron a través una frita hidrofóbica y se evaporaron
hasta sequedad para dar un sólido gomoso que se eluyó a través de un
cartucho de sílice mediante EFS 20 g con EtOAc:ciclohexano (1:9)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (444
mg). CL/EM: m/z 287 [M+H]^{+}, T_{r} 3,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
72
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (1,67
g, 7,3 mmol) en THF anhidro (25 ml) se agitó a 0ºC en nitrógeno y
se trató con hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 0,29 g,
7,3 mmol). Tras 15 minutos se añadió una solución de
1-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-pentanona
(1,67 g, 5,5 mmol) en THF anhidro (15 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante 2 días, se añadió más hidruro sódico (dispersión en
aceite al 60%, 0,29 g, 7,3 mmol) y la agitación continuó durante
otras 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo
con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se
lavaron con agua (150 ml), se filtraron a través de una frita
hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se eluyó a
través de un cartucho de sílice de EFS de 50 g con
EtOAc:ciclohexano (1:9) para dar una mezcla de la cetona de partida
y de isómeros del compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (1,75 g). Esa mezcla se disolvió en THF anhidro (20 ml),
se añadió fosfonoacetato de trietilo (0,34 g, 1,5 mmol) e hidruro
sódico (dispersión en aceite al 60%, 0,06 g, 1,5 mmol) y se agitó a
20ºC durante la noche. La mezcla de reacción se trabajó como se
indica en lo que antecede para dar una mezcla de isómeros del
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro
(1,85 g). CL/EM: m/z 371 [M+H]^{+}, T_{r} 4,18 min y 4,35
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
73
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (576
mg, 2,5 mmol) en THF anhidro (8 ml) se agitó en nitrógeno y se
trató con hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 100 mg, 2,5
mmol). Tras 10 minutos se añadió una solución de
1-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-butanona
(440 mg, 1,5 mmol) en THF anhidro (4 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se
extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron,
se lavaron con agua (100 ml), se filtraron a través de una frita
hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se eluyó a
través de un cartucho de sílice de EFS de 20 g con
EtOAc:ciclohexano (1:9) para dar una mezcla de isómeros del
compuesto del título en forma de un aceite (550 mg). CL/EM: m/z 357
[M+H]^{+}, T_{r} 4,10 min y 4,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
74
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-heptenoato
(1,85 g, 5 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió a paladio sobre
carbono al 10% (humedecido, 0,50 g) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante la noche. La mezcla se filtró
a través de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con
EtOAc. El filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad y se
eluyeron mediante un cartucho de sílice de EFS de 50 g con
EtOAc:ciclohexano (1:19) para dar el compuesto del título en forma
de un aceite (1,62 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
0,84 (3H, t, J 7 Hz), 1,15 (3H, t, J 7 Hz),
1,12-1,40 (4H, m), 1,65 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,40
(3H, s), 2,68 (2H, m), 3,70 (1H, m), 4,05 (2H, c, J 7 Hz), 7,57 (1H,
d, J 8 Hz), 7,71 (1H, d, J 8 Hz), 8,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-hexenoato
(540 mg, 1,5 mmol) en EtOAc (40 ml) se añadió a paladio sobre
carbono al 10% (humedecido, 150 mg) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante 6 horas. La mezcla se filtró
a través de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con
EtOAc. Esta mezcla se volvió a disolver en EtOAc (50 ml), se añadió
a paladio sobre carbono al 10% (humedecido, 150 mg) y se agitó en
atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante la noche. La mezcla se filtró
a través de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con
EtOAc. El filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad y se
eluyeron mediante un cartucho de sílice de EFS de 20 g con
EtOAc:ciclohexano (1:19) para dar el compuesto del título en forma
de un aceite (502 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
0,89 (3H, t, J 7 Hz), 1,14 (3H, t, J 7 Hz), 1,25 (2H, m),
1,61-1,79 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,68 (2H, m), 3,72
(1H, m), 4,05 (2H, c, J 7 Hz), 7,57 (1H, d, J 8 Hz), 7,70 (1H, d, J
8 Hz), 8,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-heptanoato
(1,62 g, 4,35 mmol) en THF anhidro (30 ml) se agitó en nitrógeno a
0ºC y se trató gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio 1,5M
en tolueno (9 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a 20ºC
durante 2 horas. Cuidadosamente se añadió a la mezcla agua
suficiente para destruir el exceso de reactivo y, después, se diluyó
con EtOAc (100 ml) y ácido clorhídrico 1M (200 ml). Las fases se
separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 ml) y
salmuera (150 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para
dar un aceite. Esto se eluyó a través de un cartucho de sílice de
EFS de 50 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (1,2 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz),
1,15-1,38 (5H, m), 1,65 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,84
(1H, m), 2,04 (1H, m), 2,38 (3H, s), 3,38 (1H, m), 3,48 (1H, m),
3,64 (1H, m), 7,58 (1H, d, J 8 Hz), 7,70 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H,
s).
\newpage
Producto intermedio
77
Una solución de etil
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexanoato
(500 mg, 1,4 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó en nitrógeno a
0ºC y se trató gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio 1,5M en
tolueno (3 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Cuidadosamente se añadió a la mezcla agua suficiente para destruir
el exceso de reactivo y, después, se diluyó con EtOAc (50 ml) y
ácido clorhídrico 1M (100 ml). Las fases se separaron y la capa
acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un aceite. Esto
se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 20 g con
EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (390 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,88 (3H, t, J 7 Hz), 1,17-1,32 (3H, m),
1,60-1,90 (3H, m), 2,04 (1H, m), 2,38 (3H, s), 3,40
(1H, m), 3,48 (1H, m), 3,64 (1H, m), 7,57 (1H, d, J 8 Hz), 7,70
(1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
78
Una solución de
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-hexanol
(390 mg, 1,25 mmol) en DCM (12 ml) se trató con trifenilfosfina
(500 mg, 1,9 mmol) y tetrabromuro de carbono (625 mg, 1,9 mmol). La
mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 3 horas y, después, se
evaporó hasta sequedad. El residuo se eluyó a través de un cartucho
de sílice de EFS de 20 g con ciclohexano para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (328 mg). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, t, J 7 Hz),
1,20-1,34 (2H, m), 1,60-1,78 (2H,
m), 2,12-2,31 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,16 (1H, m),
3,36-3,53 (2H, m), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H,
d, J 8 Hz), 8,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
79
Una solución de
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-heptanol
(413 mg, 1,25 mmol) en DCM (12 ml) se trató con trifenilfosfina
(500 mg, 1,9 mmol) y tetrabromuro de carbono (625 mg, 1,9 mmol). La
mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 3 horas y, después, se
evaporó hasta sequedad. El residuo se eluyó a través de un cartucho
de sílice de EFS de 20 g con ciclohexano para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (365 mg). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz),
1,13-1,38 (4H, m), 1,60-1,81 (2H,
m), 2,12-2,32 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,16 (1H, m),
3,37-3,51 (2H, m), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H,
d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)butil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(80 mg, 0,21 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
[(4-mercapto-2-metil-fenil)oxi]acetato
de etilo (75 mg, 0,33 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del
título en forma de una goma (125 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 0,86 (3H, t, J 7 Hz),
1,17-1,30 (2H, m), 1,29 (3H, t, J 7 Hz),
1,52-1,72 (2H, m), 1,84-2,03 (2H,
m), 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,63 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,38
(1H, m), 4,27 (2H, c, J 7 Hz), 4,60 (2H, s), 6,59 (1H, d, J 8 Hz),
7,09 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,58 (1H, d, J 8 Hz), 7,70 (1H, d, J 8
Hz), 8,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)butil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(80 mg, 0,21 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
(2-mercapto-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato
de etilo (75 mg, 0,35 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del
título en forma de una goma (80 mg). CL/EM: m/z 516
[M+H]^{+}, T_{r} 4,38 min.
\newpage
Producto intermedio
82
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)butil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(80 mg, 0,21 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
[(4-hidroxi-2-metil-fenil)oxi]acetato
de etilo (75 mg, 0,36 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 5 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (35 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,90 (3H, t, J 7 Hz), 1,25-1,30 (2H, m),
1,28 (3H, t, J 7 Hz), 1,62-1,82 (2H, m), 1,94 (1H,
m), 2,24 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,61
(1H, m), 3,86 (1H, m), 4,24 (2H, c, J 7 Hz), 4,55 (2H, s), 6,53
(1H, dd, J 8,3 Hz), 6,60 (1H, d, J 8 Hz), 6,65 (1H, J 3 Hz), 7,56
(1H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
83
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)butil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(80 mg, 0,21 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
[(2-etil-4-hidroxifenil)oxi]acetato
de etilo (75 mg, 0,33 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 5 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (83 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,90 (3H, t, J 7 Hz), 1,18 (3H, t, J 7 Hz),
1,24-1,32 (2H, m), 1,28 (3H, t, J 7 Hz),
1,62-1,82 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,28
(3H, s), 2,64 (2H, c, J 7 Hz), 3,53 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,87 (1H,
m), 4,24 (2H, c, J 7 Hz), 4,55 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J 8 Hz, 3
Hz), 6,60 (1H, d, J 8 Hz), 6,68 (1H, J 3 Hz), 7,56 (1H, d, J 8 Hz),
7,65 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
84
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(90 mg, 0,23 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
[(4-mercapto-2-metil-fenil)oxi]acetato
de etilo (75 mg, 0,33 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del
título en forma de una goma (95 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 0,83 (3H, t, J 7 Hz),
1,10-1,30 (2H, m), 1,29 (3H, t, J 7 Hz),
1,55-1,75 (2H, m), 1,84-2,03 (2H,
m), 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,61 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,36
(1H, m), 4,26 (2H, c J 7 Hz), 4,60 (2H, s), 6,59 (1H, d, J 8 Hz),
7,09 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 7,13 (1H, d, J 2 Hz), 7,58 (1H, d, J 8
Hz), 7,70 (1H, d, J 8 Hz), 8,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
85
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(90 mg, 0,23 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
(2-mercapto-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato
de etilo (75 mg, 0,35 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del
título en forma de una goma (80 mg). CL/EM: m/z 530
[M+H]^{+}, T_{r} 4,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(90 mg, 0,23 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
[(4-hidroxi-2-metil-fenil)oxi]acetato
de etilo (75 mg, 0,36 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 5 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (82 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,15-1,35 (4H, m),
1,28 (3H, t, J 7 Hz), 1,62-1,85 (2H, m), 1,94 (1H,
m), 2,26 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,50 (1H, m), 3,62
(1H, m), 3,86 (1H, m), 4,25 (2H, c J 7 Hz), 4,55 (2H, s), 6,53 (1H,
dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,60 (1H, d, J 8 Hz), 6,65 (1H, J 3 Hz), 7,56
(1H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\newpage
Producto intermedio
87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(90 mg, 0,23 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
[(2-etil-4-hidroxifenil)oxi]acetato
de etilo (75 mg, 0,33 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 5 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (80 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,18 (3H, t, J 7 Hz),
1,24-1,32 (4H, m), 1,28 (3H, t J 7 Hz),
1,65-1,85 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,28
(3H, s), 2,64 (2H, c, J 7 Hz), 3,50 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,87 (1H,
m), 4,24 (2H, c, J 7 Hz), 4,55 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J 8 Hz, 3
Hz), 6,60 (1H, d, J 8 Hz), 6,68 (1H, J 3 Hz), 7,56 (1H, d, J 8 Hz),
7,66 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
88
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(60 mg, 0,15 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (150 mg) y una solución de
(4-hidroxifenil)acetato de etilo (80 mg, 0,5
mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se agitó a 20ºC en
nitrógeno durante 3 días y después se evaporó hasta sequedad y se
eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 5 g con
EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en forma
de una goma (45 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,14-1,38 (4H, m),
1,63-1,86 (2H, m), 1,96 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,28
(3H, s), 3,51 (1H, m), 3,54 (2H, s), 3,67 (1H, m), 3,68 (3H, s),
3,91 (1H, m), 6,77 (2H, d, J 8 Hz), 7,14 (2H, d, J 8 Hz), 7,56 (1H,
d, J 8 Hz), 7,66 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\newpage
Producto intermedio
89
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(60 mg, 0,15 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (150 mg) y una solución de
3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo (90
mg, 0,5 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se agitó a 20ºC en
nitrógeno durante 3 días y después se evaporó hasta sequedad y se
eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 5 g con
EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en forma
de una goma (53 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,16-1,38 (4H, m), 1,68 (1H,
m), 1,81 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,57
(2H,t, J 7 Hz), 2,86 (2H, t, J 7 Hz), 3,51 (1H, m), 3,66 (1H, m),
3,67 (3H, s), 3,89 (1H, m), 6,73 (2H, d, J 8 Hz), 7,06 (2H, d, J 8
Hz), 7,55 (1H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
90
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(60 mg, 0,15 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (150 mg) y una solución de
(3-cloro-4-hidroxi-fenil)acetato
de etilo (107 mg, 0,5 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 3 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 5 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (65 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,16-1,37 (4H, m),
1,69 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,35 (1H,
m), 3,51 (2H, s), 3,61 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,99
(1H, m), 6,70 (1H, d, J 8 Hz), 7,02 (2H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 7,29
(1H, d, J 2 Hz), 7,56 (1H, d, J 8 Hz), 7,66 (1H, d, J 8 Hz), 8,04
(1H, s).
\newpage
Producto intermedio
91
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(60 mg, 0,15 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (150 mg) y una solución de
[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]acetato
de etilo (112 mg, 0,5 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 3 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 5 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (32 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz), 1,16-1,34 (4H, m),
1,24 (3H, t, J 7 Hz), 1,68 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,29
(3H, s), 2,35 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,52 (1H, m), 3,74 (1H, m),
3,84 (3H, s), 3,95 (1H, m), 4,14 (2H, c, J 7 Hz), 6,65 (1H, d, J 8
Hz), 6,71 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 6,80 (1H, d, J 2 Hz), 7,56 (1H, d,
J 8 Hz), 7,66 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
92
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(60 mg, 0,15 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (150 mg) y una solución de
[2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)acetato
de etilo (101 mg, 0,5 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 3 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 5 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (73 mg). CL/EM: m/z 516 [M+H]^{+},
T_{r} 4,44 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
93
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(60 mg, 0,15 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (150 mg) y una solución de
3-[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]propanoato
de etilo (105 mg, 0,5 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 3 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 5 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (11 mg). Se obtuvo más compuesto del título
mediante elución en un cartucho de sílice de EFS 5 g con
EtOAc:ciclohexano (1:10). Las muestras se combinaron para dar el
compuesto del título en forma de una goma (55 mg). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz),
1,15-1,35 (4H, m), 1,69 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,01
(1H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (1H, m), 2,59 (2H, t, J 7 Hz), 2,87
(2H, t, J 7 Hz), 3,51 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,83 (3H,
s), 3,93 (1H, m), 6,62 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,80 (1H, d, J 2 Hz),
7,56 (1H, d, J 8 Hz), 7,66 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Productos intermedios 94 y
95
y
Una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (130 mg) se eluyó a través de una columna quiralpak de
HPLC AD con 2-propanol:heptano (1:19). Los
productos que eluyeron a 4,77 y 5,78 minutos se recogieron y se
evaluaron para dar gomas del isómero 1 de los compuestos del título
(44 mg) y del isómero 2 (45 mg) respectivamente.
Isómero 1 CL/EM: m/z 540
[M+NH_{4}]^{+}, T_{r} 4,52 minutos.
Isómero 2 CL/EM: m/z 540
[M+NH_{4}]^{+}, T_{r} 4,52 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Productos intermedios 96 y
97
y
Una solución de etil
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acetato
(130 mg) se eluyó a través de una columna quiracel de HPLC OJ con
etanol:heptano (1:19). Los productos que eluyeron a 6,82 y 10,23
minutos se recogieron y se evaluaron para dar gomas del isómero 1 de
los compuestos del título (30 mg) y del isómero 2 (30 mg)
respectivamente.
Isómero 1 CL/EM: m/z 530 [M+H]^{+},
T_{r} 4,47 minutos.
Isómero 2 CL/EM: m/z 530 [M+H]^{+},
T_{r} 4,47 minutos.
\newpage
Producto intermedio
98
Una solución de
N,3-dimetil-N-(metiloxi)-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxiamida
(3,33 g, 11 mmol) en THF anhidro (100 ml) se trató con bromuro de
vinilmagnesio 1M en THF (33 m, 33 mmol). La mezcla se agitó a 20ºC
en nitrógeno durante 2 horas. A continuación, la mezcla se diluyó
con ácido clorhídrico 1M frío (1 l) y se extrajo con éter dietílico
(3 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
ácido clorhídrico 1M (400 ml), agua (400 ml) y salmuera (400 ml), se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se eluyó
mediante de un cartucho de sílice Biotage^{TM} 90 g con
EtOAc:ciclohexano (1:8) y se evaporó hasta sequedad para dar el
compuesto del título en forma de un sólido crema (2,6 g). CL/EM: m/z
271 [M+H]^{+}, T_{r} 3,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
99
Una solución de
1-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-propen-1-ona
(1,08 g, 4 mmol) en DCM anhidro (10 ml) y MeOH (0,18 ml, 4,5 mmol)
se trató con paladio diclorobisMeCN (100 mg, 0,4 mmol). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 7 horas. A continuación, la
mezcla se filtró a través de una lámina de celite y se lavó con
DCM, (100 ml). El filtrado y los lavados se lavaron con salmuera (50
ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron.
El residuo eluyó mediante de un cartucho de sílice Biotage^{TM} 90
g con EtOAc:ciclohexano (1:6) y se evaporó hasta sequedad para dar
el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (850
mg). CL/EM: m/z 303 [M+H]^{+}, T_{r} 3,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
100
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (1
ml, 1,1 g, 4,75 mmol) en THF anhidro (15 ml) se agitó en nitrógeno
y se trató con hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 190 mg,
4,75 mmol). Tras 10 minutos se añadió una solución de
3-(metiloxi)-1-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1-propanona
(755 mg, 2,5 mmol) en THF anhidro (15 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se eluyó a
través de un cartucho de sílice de Biotage^{TM} de 90 g con
EtOAc:ciclohexano (1:5) para dar una mezcla de isómeros del
compuesto del título en forma de un aceite (590 mg). CL/EM: m/z 373
[M+H]^{+}, T_{r} 3,74 min y 3,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
101
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-pentenoato
de etilo (560 mg, 1,5 mmol) en EtOAc (30 ml) se añadió a paladio
sobre carbono al 10% (humedecido, 150 mg) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante la noche. La mezcla se filtró
a través de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con
EtOAc. El filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad y se
eluyeron a través de un cartucho de sílice Biotage^{TM} 90 g con
EtOAc:ciclohexano (1:5) y para dar el compuesto del título en forma
de un aceite (400 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta:
1,15 (3H, t, J 7 Hz), 1,86 (41, m), 2,11 (1H, m), 2,42 (3H, s),
2,74 (2H, m), 3,17 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,96 (1H,
m), 4,05 (2H, c, J 7 Hz), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 7,73 (1H, d, J 8
Hz), 8,05 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
5-(metiloxi)-3-[-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentanoato
(400 mg, 1,07 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó a 0ºC en
nitrógeno y se trató gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio
1,5M en tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y a
20ºC durante 2 horas. Cuidadosamente se añadió a la mezcla agua
suficiente para destruir el exceso de reactivo y, después, se diluyó
con ácido clorhídrico 0,5M (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (60 ml)
y salmuera (60 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para
dar un aceite. Esto se eluyó a través de un cartucho de sílice
Biotage^{TM} de 90 g con EtOAc:ciclohexano (1:3, después 1:2) para
dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (332
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,28 (1H, m),
1,81-1,96 (2H, m), 2,01-2,15 (2H,
m), 2,40 (3H, s), 3,17 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,51
(1H, m), 3,65 (2H, m), 7,60 (1H, d, J 8 Hz), 7,73 (1H, d, J 8 Hz),
8,05 (1H, s).
\newpage
Producto intermedio
103
Una solución de
5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1pentanol
(330 mg, 1,0 mmol) en DCM (12 ml) se trató con trifenilfosfina (420
mg, 1,6 mmol) y tetrabromuro de carbono (520 mg, 1,60 mmol). La
mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se
evaporó hasta sequedad. El residuo se eluyó a través de un cartucho
de sílice de Biotage^{TM} de 40 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para
dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (204
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,85 (1H, m), 2,09
(1H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,44 (3H, s),
3,11-3,22 (2H, m), 3,28 (3H, s),
3,30-3,44 (2H, m), 3,72 (1H, m), 7,61 (1H, d, J 8
Hz), 7,75 (1H, d, J 8 Hz), 8,06 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
104
Una solución de
2-(3-bromo-1-[2-(metiloxi)etil]propil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(80 mg, 0,2
mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de cesio (200 mg) y una solución de [(4-mercapto-2-metilfenil)oxi]acetato de etilo (90 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (3 ml). La mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar, tras la evaporación, una mezcla del compuesto del título y el disulfuro del reactivo de partida. Este material se eluyó a través de un cartucho de sílice de Biotage^{TM} de 12 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) y se evaporó para dar el compuesto del título (75 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, t, J 7 Hz), 1,74-2,09 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,64 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,61 (1H, m), 4,27 (2H, c, J 7 Hz), 4,62 (2H, s), 6,60 (1H, d, J 8 Hz), 7,10 (1H, d, J 8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H, d, J 8 Hz), 8,05 (1H, s).
mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de cesio (200 mg) y una solución de [(4-mercapto-2-metilfenil)oxi]acetato de etilo (90 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (3 ml). La mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar, tras la evaporación, una mezcla del compuesto del título y el disulfuro del reactivo de partida. Este material se eluyó a través de un cartucho de sílice de Biotage^{TM} de 12 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) y se evaporó para dar el compuesto del título (75 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, t, J 7 Hz), 1,74-2,09 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,64 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,61 (1H, m), 4,27 (2H, c, J 7 Hz), 4,62 (2H, s), 6,60 (1H, d, J 8 Hz), 7,10 (1H, d, J 8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H, d, J 8 Hz), 8,05 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
105
Una solución de
[1-(2-bromo-etil)-3-metoxi-propil]-3-metil-6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno
(80 mg, 0,2 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de
cesio (200 mg) y una solución de
(2-mercapto-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato
de etilo (88 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (3 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto del
título en forma de una goma (60 mg). CL/EM: m/z 532
[M+H]^{+},
T_{r} 4,15 min.
T_{r} 4,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
106
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-{3-bromo-1-[2-(metiloxi)etil]propil}-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(50 mg, 0,125 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
[(4-hidroxi-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (84 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (3 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 4 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g
con EtOAc:ciclohexano (1:4) para da el compuesto del título en
forma de una goma (51 mg) RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,29 (3H, t, J 7 Hz), 1,83-2,38 (4H, m),
2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,36 (1H,
m), 3,64 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,87 (1H m), 4,25 (2H,
c, J 7 Hz), 4,55 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,60 (1H, d,
J 8 Hz), 6,65 (1H, J 3 Hz), 7,58 (1H, d, J 8 Hz), 7,68 (1H, d, J 8
Hz), 8,05 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-{3-bromo-1-[2-(metiloxi)etil]propil}-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(50 mg, 0,125 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato
de cesio (200 mg) y una solución de
[(2-etil-4-hidroxifenil)oxi]acetato
de etilo (90 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (3 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 4 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g
con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (45 mg) RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,18 (3H, t, J 7 Hz), 1,28 (3H, t, J 7 Hz),
1,83-2,38 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,64 (2H, c, J 7
Hz), 3,18 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,75
(1H, m), 3,86 (1H, m), 4,25 (2H, c, J 7 Hz), 4,55 (2H, s), 6,53
(1H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,60 (1H, d, J 8 Hz), 6,67 (1H, J 3 Hz),
7,58 (1H, d, J 8 Hz), 7,68 (1H, d, J 8 Hz), 8,05 (1H, s).
\newpage
Producto intermedio
108
Una solución de
1-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-propen-1-ona
(540 mg, 2 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se trató con alcohol
bencílico (0,23 ml. 2,2 mmol) y diclorobisMeCN de paladio (50 mg,
0,2 mmol). La mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche.
La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con salmuera (30 ml).
La solución orgánica se secó mediante filtración a través de una
frita hidrofóbica y se evaporó hasta sequedad. El residuo se eluyó
a través de un cartucho de sílice Biotage^{TM} 90 g con
EtOAc:ciclohexano (1:8) y se evaporó hasta sequedad para dar un
aceite que cristalizó en forma de un sólido amarillo claro del
compuesto del título (555 mg). CL/EM: m/z 379 [M+H]^{+},
T_{r} 3,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
109
Una solución de
1[-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-[(fenilmetil)oxi]-1-propanona
(360 mg, 0,95
mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó a 20ºC en nitrógeno y se trató, gota a gota, con hidruro de diisobutilaluminio 1,5M en tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 2 horas. Cuidadosamente se añadió a la mezcla agua suficiente para destruir el exceso de reactivo y, después, se diluyó con ácido clorhídrico 1M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un aceite. Este se eluyó a través de un cartucho de sílice Biotage^{TM} de 40 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (273 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,09 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,38 (3H, s), 3,69-3,82 (3H, m), 4,58 (2H, s), 5,45 (1H, m), 7,30-7,41 (5H, m), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 7,73 (1H, d, J 8 Hz), 8,10 (1H, s).
mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó a 20ºC en nitrógeno y se trató, gota a gota, con hidruro de diisobutilaluminio 1,5M en tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 2 horas. Cuidadosamente se añadió a la mezcla agua suficiente para destruir el exceso de reactivo y, después, se diluyó con ácido clorhídrico 1M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un aceite. Este se eluyó a través de un cartucho de sílice Biotage^{TM} de 40 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (273 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,09 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,38 (3H, s), 3,69-3,82 (3H, m), 4,58 (2H, s), 5,45 (1H, m), 7,30-7,41 (5H, m), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 7,73 (1H, d, J 8 Hz), 8,10 (1H, s).
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Producto intermedio
110
Una solución de
1[-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-[(fenilmetil)oxi]-1-propanol
(360 mg, 0,95
mmol) en THF anhidro (15 ml) se trató con dispersión al 60% de hidruro sódico (36 g, 0,9 mmol) y se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió bromuro de alilo (0,117 ml, 162 mg, 1,35 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC en nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se eluyó a través de un cartucho de sílice Biotage^{TM} de 40 g con EtOAc:ciclohexano (1:6) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (243 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,05 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,50 (2H, c,, J 7 Hz), 5,08 (1H, t, J 6 Hz), 5,19 (1H, d, J 10 Hz), 5,25 (1H, d, J 16 Hz), 5,90 (1H, m), 7,28-7,41 (5H, m), 7,61 (1H, d, J 8 Hz), 7,75 (1H, d, J 8 Hz), 8,09 (1H, s).
mmol) en THF anhidro (15 ml) se trató con dispersión al 60% de hidruro sódico (36 g, 0,9 mmol) y se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió bromuro de alilo (0,117 ml, 162 mg, 1,35 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC en nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se eluyó a través de un cartucho de sílice Biotage^{TM} de 40 g con EtOAc:ciclohexano (1:6) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (243 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 2,05 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,50 (2H, c,, J 7 Hz), 5,08 (1H, t, J 6 Hz), 5,19 (1H, d, J 10 Hz), 5,25 (1H, d, J 16 Hz), 5,90 (1H, m), 7,28-7,41 (5H, m), 7,61 (1H, d, J 8 Hz), 7,75 (1H, d, J 8 Hz), 8,09 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
111
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-metil-2[3-[(fenilmetil)oxi]-1-(2-propen-1-iloxi)propil]-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(270 mg, 0,64 mmol) en EtOAc (20 ml) se añadió a paladio sobre
carbono al 10% (humedecido, 120 mg) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante la noche. La mezcla se filtró
a través de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con
EtOAc. El filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad y se
eluyeron a través de un cartucho de sílice Biotage^{TM} de 40 g
con EtOAc:ciclohexano (1:3) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (185 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 0,94 (3H, t, J 7 Hz), 1,64 (2H, m), 1,99 (1H,
m), 2,22 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,43 (3H, s), 3,38 (1H, m). 3,47
(1H, m), 3,87 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,61 (1 H, d, J 8 Hz), 7,76
(1H, d, J 8 Hz), 8,10 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
112
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-(propiloxi)-1-propanol
(183 Mg, 0,55 mmol) en DCM (6 ml) se trató con trifenilfosfina (232
mg, 0,88 mmol) y tetrabromuro de carbono (286 mg, 0,88 mmol). La
mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se
evaporó hasta sequedad. El residuo se eluyó través de un cartucho
de sílice de Biotage ^{TM} de 40 g con EtOAc:ciclohexano (1:4)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(132 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,94 (3H, t,
J 7 Hz), 1,63 (2H, m), 2,21 (1 H, m), 2,47 (1 H, m), 2,46 (3H, s),
3,36 (1 H, m). 3,46 (2H, m), 3,68 (1H, m), 5,04 (1 H, m), 7,61 (1
H, d, J 8 Hz), 7,76 (1 H, d, J 8 Hz), 8,10 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
113
Una solución de
2-[3-bromo-1-(propiloxi)propil]3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(65 mg, 0,16 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (165 mg) y una solución de
[(4-mercapto-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (75 mg, 0,33 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad. El residuo se eluyó a través de un cartucho de
sílice de Biotage^{TM} de 12 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) y se
evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (70 mg).RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,92
(3H, t, J 7 Hz), 1,30 (3H, t, J 7 Hz), 1,60 (2H, m), 1,95 (1 H, m),
2,20 (1 H, m), 2,26 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,92-3,06
(2H, m), 3,29 (1 H, m), 3,41 (1 H, m), 4,27 (2H, c, J 7 Hz), 4,62
(2H, s), 4,97 (1 H, m), 6,62 (1 H, d, J 8 Hz), 7,18 (1H, d, J 8 Hz),
7,22 (1H, s), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 7,73 (1H, d, J 8 Hz), 8,08 (1H,
s)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
114
Una solución de
2-[3-bromo-1-(propiloxi)propil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(65 mg, 0,16 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml) se trató con carbonato
de cesio (165 mg) y una solución de
[(4-hidroxi-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (75 mg, 0,33 mmol) en MeCN anhidro (2,5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 5 días y después se evaporó hasta
sequedad. El residuo se eluyó a través de un cartucho de sílice de
Biotage^{TM} de 12 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (70 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t, J 7 Hz), 1,31
(3H, t, J 7 Hz), 1,60 (2H, m), 2,15 (1 H, m), 2,28 (3H, s), 2,38 (1
H, m), 2,38 (3H, s), 3,34 (1 H, m), 3,43 (1H, m), 3,84 (1 H, m),
4,11 (1H, m), 4,27 (2H, c, J 7 Hz), 4,59 (2H, s), 5,07 (1 H, m),
6,63 (1 H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 6,67 (1 H, d, J 8 Hz), 6,74 (1H, d, J
2 Hz), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 7,73 (1 H, d, J 8 Hz), 8,09 (1 H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
115
A una suspensión agitada de hidruro sódico
(dispersión en aceite al 60%, 2,0 g, 50 mmol) en THF anhidro (15
ml) y DMSO anhidro (40 ml) se añadió tioglicolato de metilo (3,5 g,
33 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos para dejar que
remita a efervescencia y, después, se añadió una solución de
2',4'-difluoroacetofenona (4 g, 25 mmol) en DMSO
anhidro (4 ml). La mezcla, que se calentó, se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y después se diluyó con agua (500 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (2 x 200 ml), agua (200 ml)
y salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron.
El residuo impuro se eluyó través de un cartucho de sílice de EFS de
50 g con EtOAc:ciclohexano (1:10) y se recolectó la fracción menos
polar y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (1,39 g). CL/EM: m/z 225 [M+H]^{+}, T_{r}
3,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
116
Una solución de
6-fluoro-3-metil-1-benzotiofen-2-carboxilato
de metilo (1,73 g, 7,7 mmol) en MeOH (125l) se trató con hidróxido
sódico acuoso 2M (15 ml, 30 mmol) y se agitó en reflujo durante
3horas. La mezcla se enfrió y evaporó hasta sequedad. El residuo se
diluyó con agua (200 ml), se acidificó (ácido clorhídrico 2M) y se
filtró. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,65
g). CL/EM: m/z 209 [M-H]^{-}, T_{r} 3,45
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
117
Una suspensión de ácido
6-fluoro-3-metil-1-benzotiofen-2-carboxílico
(1,6 g, 7,6 mmol) en DCM (100 ml) se trató con carbonildiimidazol
(1,6 g, 10 mmol) y se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 1,5 horas.
En porciones se añadió una solución de
N,O-bismetilhidroxilamina, generada a partir de la
sal clorhidrato (1,5 g, 15 mmol) repartiéndola entre solución de
carbonato sódico acuoso (30 ml) y DCM (2 x 30 ml) y la mezcla se
agitó a 20ºC durante 3 días. A continuación, la solución de DCM se
lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso (2 x 100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó mediante filtración a través de una frita
hidrofóbica y se evaporó. El residuo se eluyó a través de un
cartucho de sílice mediante EFS 50 g con EtOAc:ciclohexano (1:9,
después 1:4) para dar el compuesto del título, que se aisló en
forma de un sólido blanco (600 mg). CL/EM: m/z 254
[M+H]^{+}, T_{r} 3,09 min.
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Producto intermedio
118
Una solución de
6-fluoro-N,3-dimetil-N-(metiloxi)-1-benzotiofen-2-carboxiamida
(595 mg, 2,35 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó en nitrógeno a
-70ºC y se trató con cloruro de butilmagnesio al 20% en THF/tolueno
(3 ml, 4,8 mmol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 h y, después,
a 20ºC durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con cloruro
amónico acuoso (75 ml) y se extrajo con DCM (3 X 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se
filtraron a través de una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta
sequedad. El residuo se eluyó a través de un cartucho de sílice de
EFS de 20 g con EtOAc:ciclohexano (1:19) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (420 mg). CL/EM: m/z 251
[M+H]^{+}, T_{r} 3,88 min.
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Producto intermedio
119
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (645
mg, 2,8 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó a 0ºC en nitrógeno y
se trató con hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 112 mg,
2,8 mmol). Tras 10 minutos se añadió una solución de
1-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)-1-pentanona
(420 mg, 1,7 mmol) en THF anhidro (5 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante 5 días. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se
extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron,
se lavaron con agua (75 ml), se filtraron a través de una frita
hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se eluyó a
través de un cartucho de sílice de EFS de 20 g con
EtOAc:ciclohexano (1:19) para dar una mezcla de isómeros del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (525 mg).
CL/EM: m/z 321 [M+H]^{+}, T_{r} 4,01 min. y 4,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
120
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)-2-heptenoato
(210 mg, 0,66 mmol) en EtOAc (12 ml) se añadió a paladio sobre
carbono al 10% (humedecido, 50 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera
de hidrógeno a 20ºC durante 5 horas. La mezcla se filtró a través
de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con EtOAc. El
filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad para dar el
compuesto del título en forma de un aceite (182 mg). RMN ^{1}H
(400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz), 1,14 (3H, t, J
7 Hz), 1,12-1,38 (4H, m), 1,57-1,79
(2H, m), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, dc, J 7 Hz, 15 Hz). 3,64 (1 H, m),
4,05 (2H, c, J 7 Hz), 7,09 (1 H, dt J 2 Hz, 8 Hz), 7,44 (1 H, dd, J
2 Hz, 8 Hz), 7,54 (1 H, dd, J 8 Hz, 5 Hz).
\newpage
Producto intermedio
121
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)-2-heptanoato
(180 mg, 0,56 mmol) en THF anhidro (4 ml) se agitó en nitrógeno a
0ºC y se trató, gota a gota, hidruro de diisobutilaluminio 1,5M en
tolueno (1 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a 20ºC
durante 2 horas. Cuidadosamente se añadió a la mezcla agua
suficiente para destruir el exceso de reactivo y, después, se diluyó
con EtOAc (25 ml) y ácido clorhídrico 1M (25 ml). Las fases se
separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml) y
salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para
dar un aceite. Esto se eluyó a través de un cartucho de sílice de
EFS de 50 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (121 mg). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz),
1,15-1,37 (5H, m), 1,58-1,88 (3H,
m), 2,01 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,30 (1H, m). 3,60 (1 H, m), 3,63
(1 H, m), 7,09 (1 H, dt J 2 Hz, 8 Hz), 7,45 (1 H, dd, J 2 Hz, 8 Hz),
7,54 (1 H, dd, J 8 Hz, 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
122
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)-1-heptanol
(60 mg, 0,21 mmol) en DCM (5 ml) se trató con trifenilfosfina (100
mg, 0,37 mmol) y tetrabromuro de carbono (120 mg, 0,37 mmol). La
mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se
evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en un poco de DCM y
se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 5 g con
ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (62 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,85
(3H, t, J 7 Hz), 1,16-1,36 (3H, m),
1,59-1,77 (2H, m), 2,09-2,29 (2H,
m), 2,37 (3H, s), 3,18 (1H, m). 3,34-3,44 (2H, m),
3,63 (1H, m), 7,10 (1H, dt J 2 Hz, 8 Hz), 7,45 (1H, dd, J 2 Hz, 8
Hz), 7,55 (1 H, dd, J 8 Hz, 5 Hz).
\newpage
Producto intermedio
123
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-6-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno
(61 mg, 0,18 mmol) en MeCN anhidro (2 ml) se trató con carbonato de
cesio (100 mg) y una solución de
[(4-mercapto-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (50 mg, 0,22 mmol) en MeCN anhidro (2 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC durante 3 horas y después diluyó con agua (25 ml) y se
extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma
de un aceite (56 mg). CL/EM: m/z489 [M+H]^{+}, T_{r} 4,50
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
124
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)-1-heptanol
(56 mg, 0,2 mmol) en THF anhidro (5 m) se enfrió hasta 0ºC y se
trató con
[(4-hidroxi-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (50 mg, 0,24 mmol) y
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (110 mg, 0,4 mmol). La
mezcla se agitó durante 5 minutos, después se añadió
tri-n-butilfosfina (81 mg, 0,4
mmol) y se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25
ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (25
ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron
hasta sequedad. El residuo se eluyó a través de un cartucho de
sílice de EFS de 20 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite (60 mg). RMN ^{1}H
(400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz),
1,19-1,40 (4H, m), 1,28 (3H, t, J 7 Hz)
1,59-1,81 (2H, m), 1,92 (1 H, m), 2,21 (1 H, m),
2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,42 (1 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,86 (1
H, m), 4,24 (2H, c, J 7 Hz), 4,55 (2H, s). 6,53 (2 H, dd, J 8 Hz, 3
Hz), 6,60 (1 H, d, J 8 Hz), 6,65 (1 H, J 3 Hz), 7,08 (1 H, dt J 2
Hz, 8 Hz), 7,45 (1 H, dd, J 2 Hz, 8 Hz), 7,50 (1 H, dd, J 8 Hz, 5
Hz).
\newpage
Producto intermedio
125
Una suspensión de ácido
3,6-dimetil-benzofuran-2-carboxílico
(2,1 g, 11 mmol) en DCM (201 ml) se trató con carbonildiimidazol
(2,50 g, 15,2 mmol) y se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 1,5
horas. En porciones se añadió una solución de
N,O-dimetilhidroxilamina, generada a partir de la
sal clorhidrato (3,2 g, 33 mmol) repartiéndola entre solución de
carbonato sódico acuoso y DCM, y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3
días. A continuación la solución de DCM se lavó con solución de
bicarbonato sódico acuoso (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó
mediante filtración a través de una frita hidrofóbica y se evaporó.
El residuo se eluyó a través de un cartucho de sílice mediante EFS
50 g con EtOAc:ciclohexano (1:10) para dar el compuesto del título,
que se aisló en forma de un sólido blanco 2,01 g). CL/EM: m/z 234
[M+H]^{+}, T_{r} 3,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
126
Una solución de
N,3,6-trimetil-N-(metiloxi)-1-benzofuran-2-carboxiamida
(2,00 g, 8,6 mmol) en THF anhidro (50 ml) se agitó en nitrógeno a
-70ºC y se trató con cloruro de butilmagnesio 2M en THF (10 ml, 20
mmol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 h y, después, a 20ºC
durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con cloruro amónico
acuoso (50 ml), se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con DCM (2
X 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua
(200 ml), se filtraron a través de una frita hidrofóbica y se
evaporaron hasta sequedad. El residuo se eluyó a través de un
cartucho de sílice de EFS de 50 g con EtOAc:ciclohexano (1:10) para
dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,90 g).
CL/EM: m/z 231 [M+H]^{+}, T_{r} 3,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
127
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (3,17
g, 13,8 mmol) en THF anhidro (50 ml) se agitó a 20ºC en nitrógeno y
se trató con hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 550 mg,
13,8 mmol). Tras 10 minutos se añadió una solución de
1-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)-1-pentanona
(1,90 g, 8,3 mmol) en THF anhidro (25 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante 7 días. La mezcla se diluyó con agua (600 ml) y se
extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua (300 ml), se filtraron a través de
una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se
eluyó a través de un cartucho de sílice de Biotage^{TM} de 90 g
con EtOAc:ciclohexano (1:19) para dar una mezcla de isómeros del
compuesto del título en forma de un aceite (2,35 mg). CL/EM: m/z
301 [M+H]^{+}, T_{r} 4,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
128
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)-2-heptenoato
(2,35 g, 7,8 mmol) en EtOAc (150 ml) se añadió a paladio sobre
carbono al 10% (humedecido, 750 mg) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante la noche. La mezcla se filtró
a través de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con
EtOAc. El filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad para
dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,35
g). CL/EM: m/z 303 [M+H]^{+}, T_{r} 4,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
129
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)-heptanoato
(2,35 g, 7,78 mmol) en THF anhidro (60 ml) se agitó en nitrógeno a
0ºC y se trató, gota a gota, con hidruro de diisobutilaluminio 1,5M
en tolueno (16 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a
20ºC durante 2 horas. Después se añadió más hidruro de
diisobutilaluminio 1,5M en tolueno (8 ml) y la mezcla se agitó a
20º durante otra hora más. Cuidadosamente se añadió a la mezcla
agua suficiente para destruir el exceso de reactivo y, después, se
diluyó con EtOAc (200 ml) y ácido clorhídrico 1M (500 ml). Las
fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200
ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron
para dar un aceite. Esto se eluyó a través de un cartucho de sílice
de Biotage^{TM} de 90 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó
en reposo (1,95 g). CL/EM: m/z 261 [M+H]^{+}, T_{r} 3,77
min.
\newpage
Producto intermedio
130
Una solución de etil
3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)-1-heptanol
(1,95 g, 7,5 mmol) en DCM (90 ml) se trató con trifenilfosfina (3
g, 11,4 mmol) y tetrabromuro de carbono (3,75 g, 11,4 mmol). La
mezcla se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se
evaporó hasta sequedad. El residuo se eluyó través de un cartucho
de sílice de Biotage^{TM} de 90 g con ciclohexano para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (280 mg) que
solidificó en reposo (1,65 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta:0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,10-1,38 (4H, m),
1,64 (1 H, m), 1,80 (1 H, m), 2,14 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (1H,
m), 2,47 (3H, s), 3,08-3,18 (2H, m), 3,39 (1 H, m),
7,06 (1 H, d, J 8 Hz), 7,20 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
131
Una solución de
1-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]etanona
(2,32 g, 11,4 mmol) en DMF anhidro (35 ml) se trató con carbonato
potásico (3.93 g, 28,5 mmol), bromoacetato de etilo (1,45 ml, 12,1
mmol) y se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de
reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua
(200 ml) y se acidificó (ácido clorhídrico 2M, 18 ml) y se filtró el
precipitado blanco gelatinoso. El sólido se lavó con agua y se secó
al vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (1,28 g).
CL/EM: m/z 273 [M+H]^{+}, T_{r} 3,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
132
Una solución de etil
3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-carboxilato
(1.66 g, 6,1 mmol) en MeOH (80 ml) se trató con hidróxido sódico
acuoso 2M (12,9 ml) y se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla
de reacción se enfrió y evaporó hasta sequedad. El residuo se
disolvió en agua (200 ml) y se acidificó (ácido clorhídrico 2M, 18
ml) y se filtró el precipitado blanco gelatinoso. El sólido se lavó
con agua y se secó al vacío a 50ºC para dar el compuesto del
título (1,28 g). CL/EM: m/z 243 [M-H]^{-},
T_{r} 3,72 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
133
Una suspensión de ácido
3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-carboxílico
(1,28 g, 5,2 mmol) en DCM (100 ml) se trató con carbonildiimidazol
(1,25 g, 7,6 mmol) y se agitó a 20ºC en nitrógeno durante 1,5 horas.
En porciones se añadió una solución de
N,O-bismetilhidroxilamina, generada a partir de la
sal clorhidrato (1,6 g, 17 mmol) repartiéndola entre solución de
carbonato sódico acuoso y DCM y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3
días. A continuación la solución de DCM se lavó con solución de
bicarbonato sódico acuoso (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó
mediante filtración a través de una frita hidrofóbica y se evaporó.
El residuo se eluyó a través de un cartucho de sílice mediante EFS
50 g con EtOAc:ciclohexano (1:10) para dar el compuesto del título,
que se aisló en forma de un sólido blanco (0,93 g). CL/EM: m/z 288
[M+H]^{+}, T_{r} 3,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
134
Una solución de
N,3-dimetil-N-(metiloxi)-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-carboxiamida
(0,92 g, 3,2 mmol) en THF anhidro (25 ml) se agitó en nitrógeno a
-70ºC y se trató con cloruro de butilmagnesio 2M en THF (4 ml, 8
mmol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 h y, después, a 20ºC
durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con cloruro amónico
acuoso (50 ml), se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2
X 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua
(100 ml), se filtraron a través de una frita hidrofóbica y se
evaporaron hasta sequedad. El residuo se eluyó a través de un
cartucho de sílice de EFS de 50 g con EtOAc:ciclohexano (1:10) para
dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,81 g).
CL/EM: m/z 285 [M+H]^{+}, T_{r} 4,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
135
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (1,1
g, 4,75 mmol) en THF anhidro (15 ml) se agitó a 20ºC en nitrógeno y
se trató con hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 190 mg,
4,75 mmol). Tras 10 minutos se añadió una solución de
1-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]-1-pentanona
(0,81 g, 8,3 mmol) en THF anhidro (10 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se
extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua (150 ml), se filtraron a través de
una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se
eluyó a través de un cartucho de sílice de Biotage^{TM} de 90 g
con EtOAc:ciclohexano (1:19) para dar una mezcla de isómeros del
compuesto del título en forma de un aceite (0,98 g). CL/EM: m/z 355
[M+H]^{+}, T_{r} 4,17 min, 4,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
136
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-benzofuran-2-il]-2-heptenoato
(0,98 g, 2,8 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a paladio sobre
carbono al 10% (humedecido, 250 mg) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante la noche. La mezcla se filtró
a través de una lámina de celite, lavando exhaustivamente con
EtOAc. El filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad para
dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,96
g). CL/EM: m/z 357 [M+H]^{+}, T_{r} 4,05 min
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
137
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etil
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptanoato
(0,96 g, 2,7 mmol) en THF anhidro (20 ml) se agitó en nitrógeno a
0ºC y se trató, gota a gota, con hidruro de diisobutilaluminio 1,5M
en tolueno (5,3 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a
20ºC durante 2 horas Después se añadió más hidruro de
diisobutilaluminio 1,5M en tolueno (2,6 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante 1 hora más. Cuidadosamente se añadió a la mezcla agua
suficiente para destruir el exceso de reactivo y, después, se diluyó
con EtOAc (75 ml) y ácido clorhídrico 1M (150 ml). Las fases se
separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (75 ml) y
salmuera (75 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para
dar un aceite. Esto se eluyó a través de un cartucho de sílice de
Biotage^{TM} de 90 g con EtOAc:ciclohexano (1:4) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,75 mg).
CL/EM: m/z 315 [M+H]^{+}, T_{r} 3,97 min.
\newpage
Producto intermedio
138
Una solución de
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]-1-heptanol
(0,75 g, 2,4 mmol) en DCM (30 ml) se trató con trifenilfosfina (1
g, 3,8 mmol) y tetrabromuro de carbono (1,25 g, 3,8 mmol). La mezcla
se agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad. El residuo se eluyó través de un cartucho de sílice
de Biotage ^{TM} de 40 g con ciclohexano para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (0,85 g). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz),
1,07-1,37 (4H, m), 1,68 (1 H, m), 1,80 (1 H, m),
1,91-2,07 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,13 (1H, m), 3,45
(1 H, m), 3,61 (1 H, m), 7,50 (2H, c J 8 Hz), 7,67 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
139
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3,6-dimetil-1-benzofurano
(65 mg, 0,2 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de
cesio (200 mg) y una solución de
(2-mercapto-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato
de etilo (88 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite (57 mg). CL/EM: m/z 460
[M+H]^{+}, T_{r} 4,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
140
\newpage
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3,6-dimetil-1-benzofurano
(65 mg, 0,2 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de
cesio (200 mg) y una solución de
[(4-hidroxi-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (85 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 4 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (54 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz), 1,13-1,35 (7H, m),
1,68 (1 H, m), 1,82 (1 H, m), 2,06 (3H, s), 2,12 (2H, m), 2,23 (3H,
s), 2,46 (3H, s), 3,17 (1 H, m), 3,61 (1 H, m), 3,82 (1 H, m), 4,25
(2H, c, J 7 Hz), 4,56 (2H, s), 6,54 (1 H, m), 6,61 (1 H, m), 6,65
(1 H, m), 7,03 (1 H, m), 7,21 (1 H, s), 7,29 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
141
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3,6-dimetil-1-benzofurano
(65 mg, 0,2 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de
cesio (200 mg) y una solución de
[(4-hidroxi-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (90 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite (83 mg). CL/EM: m/z 469
[M+H]^{+}, T_{r} 4,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
142
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-,6-(trufluorometil)-1-benzofurano
(75 mg, 0,2 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de
cesio (200 mg) y una solución de
(2-mercapto-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato
de etilo (88 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite (67 mg). CL/EM: m/z 514
[M+H]^{+}, T_{r} 4,49 min.
\newpage
Producto intermedio
143
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-,6-(trifluorometil)-1-benzofurano
(75 mg, 0,2 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de
cesio (200 mg) y una solución de
[(4-hidroxi-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (85 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante 4 días y después se evaporó hasta
sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS de 10 g
con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del título en
forma de una goma (64 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,10-1,37 (7H, m),
1,71 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,15 (2H, m), 2,24 (3H,
s), 3,25 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,84 (1 H, m), 4,25 (2H, c, J 7
Hz), 4,56 (2H, s), 6,53 (1 H, m), 6,60 (1 H, m), 6,63 (1 H, m),
7,48 (2H, m), 7,67 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
144
Una solución de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofurano
(75 mg, 0,2 mmol) en MeCN anhidro (3 ml) se trató con carbonato de
cesio (200 mg) y una solución de
[(4-mercapto-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (90 mg, 0,4 mmol) en MeCN anhidro (5 ml). La mezcla se
agitó a 20ºC en nitrógeno durante la noche y después se evaporó
hasta sequedad y se eluyó a través de un cartucho de sílice de EFS
de 10 g con EtOAc:ciclohexano (1:20) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite (76 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 0,83 (3H, t, J 7 Hz),
1,06-1,34 (7H, m), 1,62 (1 H, m), 1,76 (1 H, m),
1,90 (1 H, m), 2,08 (1 H, m), 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,58 (1
H, m), 2,75 (1 H, m), 3,12 (1 H, m), 4,27 (2H, c, J 7 Hz), 4,61 (2h,
s), 6,60 (1 H, d, J 8 Hz), 7,09 (1 H, d, J 8 Hz, 2 Hz), 7,13 (1H,
d, J 2 Hz), 7,50 (2H, c, J 8 Hz), 7,65 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
145
A una suspensión de hidruro sódico al 60% en
aceite mineral (3,87 g, 96,6 mmol) en THF seco (20 ml) y DMSO seco
(80 ml) se añadió tioglicolato de metilo (5,32 ml, 59,5 mmol). La
suspensión se agitó en nitrógeno durante 10 minutos, después, gota
a gota, se añadió una solución de
2'-fluoro-4'-metoxiacetofenona
en DMSO seco (20 ml) en 3-4 minutos. La solución se
volvió naranja y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y,
después, a 50ºC durante 18 horas. La solución se diluyó con agua
(1000 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato
sódico (200 ml) y, después, con salmuera (200 ml). La fase orgánica
se separó, se concentró en el evaporador rotatorio y se
co-evaporó con cloroformo, para dar el compuesto
del título (8,26 g) en forma de un sólido marrón. CL/EM: m/z 237
[M+H]^{+}, T_{r} 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
146
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de metil
3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotiofen-2-carboxilato
en MeOH (500 ml) se trató con hidróxido sódico 2M (60 ml) y se
agitó a 60ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó, el residuo
se suspendió en agua (600 ml) y el pH se ajustó a 1 añadiendo HCl
2M. se formó un precipitado. Este se aisló mediante filtración, se
lavó con HCl 2M y se secó a presión reducida a 50ºC durante 3 días.
Después de triturar con DCM se obtuvo el compuesto del título puro
en forma de un sólido marrón claro (4,47 g). RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 13,5-12,9
(1 H), 7,82 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,55 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd,
J 8,9, 2,3 Hz), 3,84 (3H, s), 2,66 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
147
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de ácido
3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotiofen-2-carboxílico
en DCM seco (820 ml) se trató con carbonildiimidazol (6,89 g, 42,5
mmol) y se agitó en nitrógeno, a temperatura ambiente durante 3
horas. Mientras tanto, se disolvió
N,O-dimetilhidroxilamina clorhidrato (12,4 g, 0,127
mmol) en DCM (150 ml) y después se lavó con una solución saturada
de carbonato sódico (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y después se añadió a la solución del ácido.
La reacción se dejó en agitación con nitrógeno a temperatura
ambiente durante 7 días. A continuación, la solución se lavó con HCl
2M (2x200 ml), bicarbonato sódico saturado (2 x 200 ml) y salmuera.
La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4,} se filtró y se concentró
en el evaporador rotatorio hasta un sólido marrón (9,11 g). Este se
purificó mediante Si-EFS (cartucho de 50 g),
eluyendo con DCM (3 volúmenes), DCM/éter 9/1 (2), DCM/éter 8/2 (2),
DCM/éter 1/1 (2) y MeOH (3). Las fracciones relevantes se
combinaron y concentraron para dar el compuesto del título (7,60 g)
en forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z 266 [M+H]^{+},
T_{r} 3,04 min.
\newpage
Producto intermedio
148
A una solución de
N,3-dimetil-N,6-bis(metiloxi)-1-benzotiofen-2-carboxiamida
(7,58 g, 28,6 mmol) en THF seco (160 ml) en nitrógeno a -70ºC, gota
a gota se añadió cloruro de butilmagnesio 2M en THF (33,3 ml, 66,6
mmol). La solución se agitó a -70ºC durante 1 h y, después, durante
18 horas a temperatura ambiente. El exceso de reactivo de Grignard
se inactivó mediante la adición de cloruro amónico saturado (500 ml)
y la mezcla resultante se extrajo con éter (2 x 300 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se separaron, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en el evaporador
rotatorio para dar el compuesto del título (7,20 g) en forma de un
sólido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,74 (1
H, d, J 9,0 Hz), 7,26 (1 H, d, J 2,5 Hz), 7,05 (1 H, dd, J 9,0, 2,5
Hz), 3,90 (3H, s), 2,90 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,73 (3H, s),
1,80-1,70 (2H, m), 1,49-1,37 (2H,
m), 0,96 (3H, t, J 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
149
A una solución de trietilfosfonoacetato (7,20
ml, 36,3 mmol) en nitrógeno y a 0ºC, se añadió hidruro sódico al
60% en aceite mineral (1,45 g, 36,3 mmol). La suspensión se agitó
durante 15 minutos, después, gota a gota, se añadió una solución de
1-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]-1-pentanona
(7,16 g, 27,3 mmol) en THF seco (75 ml). La solución se agitó a
-durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) y
solución saturada de carbonato sódico (50 ml) y después la mezcla
se extrajo con éter (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en el
evaporador rotatorio para dar el producto bruto (9,46 g). Este se
purificó mediante Si-EFS (cartucho de 50 g),
eluyendo con DCM/ciclohexano 1/4 (2 volúmenes), DCM/ciclohexano 1/1
(2), DCM (2), éter (2) y MeOH (1). Las fracciones relevantes se
combinaron y concentraron para dar el compuesto del título (3,56 g)
en forma de un sólido blanco, que se obtuvo en forma de una mezcla
de isómeros geométricos (y también algunos isómeros de
3-heptenoato). CL/EM: m/z 333 [M+H]^{+},
T_{r} 3,87, 3,91, 3,96, 4,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
150
\newpage
A una solución de etil
3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]-2-heptenoato
(3,54 g, 10,6 mmol) en etanol (200 ml) se añadió paladio sobre
carbono al 10% (3 g). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de
hidrógeno durante 18 horas, después se filtró a través de una
lámina de celite y el filtro se lavó con etanol (3 x 100 ml). El
filtrado se concentró y el residuo se purificó usando dos columnas
de Biotage^{TM} de sílice de 90 g en un sistema Quad 3; cada
columna se eluyó con DCM/ciclohexano 1/1. Las fracciones que
contenían el compuesto del título se combinaron y concentraron para
dar el compuesto del título (1,70 g), se contaminaron con -25% de
alqueno de partida. CL/EM: m/z 335 [M+H]^{+} T_{r} 3,97
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
151
A una solución de
3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il)heptanoato
(1,69 g, 5,05 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) a 0ºC se
añadió, gota a gota, hidróxido potásico (5,67 g, 101 mmol) en agua
(20 ml). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante
18 horas, después se evaporaron los disolventes y se sustituyeron
con agua (20 ml) y MeOH (40 ml). La reacción se agitó durante otras
18 horas. El pH se ajustó a 2 añadiendo ácido clorhídrico 2M, la
mezcla resultante se extrajo con éter (3 x 50 ml), las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. El compuesto del título (1,56 g) se obtuvo en forma de
un sólido blanco contaminado con \sim25% del correspondiente
ácido alquenilcarboxílico formado a partir del material de partida
sin reaccionar de la etapa sintética previa. RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta 7,49 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,26 (1 H, d, J 2,3
Hz), 6,98 (1 H, dd, J 8,8, 2,3 Hz), 3,86 (3H, s),
3,66-3,55 (1 H, m), 2,73-2,62 (2H,
m), 2,30 (3H, s), 1,81-1,69 (1H, m),
1,69-1,56 (1H, m), 1,38-1,15 (4H,
m), 0,84 (3H, t, J 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
152
A una solución de ácido
3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il)heptanoico
(4,48 g, 14,6 mmol) en THF seco (45 ml) a 0ºC en nitrógeno, gota a
gota se añadió borano 1M en THF (30,7 ml, 30,7 mmol). La reacción se
dejó agitar durante 3 horas, después se añadió ácido clorhídrico 2M
(30 ml) y, después, tras otros 5 minutos en agitación, se añadió
agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con éter (2 x 70 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
evaporaron para dar el producto en forma de un aceite amarillo.
Este se purificó mediante Si-EFS (cartucho de 50 g),
eluyendo con DCM/ciclohexano 1/1 (2 volúmenes), DCM (2), éter (2),
EtOAc (2) y MeOH (2). Las fracciones que contenían el producto puro
se combinaron y concentraron para dar 1,77 g de material. Se
aislaron otros 2,34 g de material en una forma no tan pura. Estos se
purificaron de nuevo mediante Si-EFS (cartucho de
50 g), eluyendo con DCM (2 volúmenes), DCM/éter 9/1 (2), DCM/éter
8/2 (2), DCM/éter 1/1 (2), éter (2). Los dos lotes combinados de
material purificado dieron 3,87 g del compuesto del título puro.
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 7,49 (1 H, d, J 8,8 Hz),
7,27 (1 H, d, J 2,5 Hz), 6,98 (1 H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 3,86 (3H,
s), 3,66-3.57 (1 H, m), 3,55-3,45 (1
H, m), 3,32-3,22 (1H, m), 2,29 (3H, s),
2,05-1,93 (1 H, m), 1,88-1,55 (3H,
m), 1,36-1,15 (4H, m), 0,84 (3H, t, J 7,0 Hz).
\newpage
Productos intermedios 153 y
154
y
La resolución de
3-(6-metoxi-3-metil-1-benzotien-2-il)heptan-1-ol
(2,95 g) se realizó mediante HPLC quiral. Columna: 2'' x 20 cm
Chiralpak AD (autoembalada) eluyendo con EtOH 2%/heptano (f= 60
ml/min, detección: UV 230 nm), para dar dos fracciones T_{r}
(minutos)= 14,19 (isómero 1), 18,41 (isómero 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Productos intermedios 155 y
156
y
La resolución de
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptan-1-ol
(4,33 g) se realizó mediante HPLC quiral. Columna: 2'' x 20 cm
Chiralpak AS (autoembalada) eluyendo con EtOH 3%/heptano (f= 75
ml/min, detección: UV 230 nm), para dar dos fracciones T_{r}
(minutos)= 7,00 (isómero 1), 11,5 (isómero 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
157
Una solución de
3-(6-metoxi-3-metil-1-benzotien-2-il)reptan-1-ol
(isómero 1) (100 mg, 0,342 mmol) en DCM seco (4 ml) se trató con
trifenilfosfina (135 mg, 0,513 mmol) y tetrabromuro de carbono (170
mg, 0,513 mmol). La solución se agitó durante la noche a
temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante Si-EFS (cartucho de 2
g), eluyendo con DCM/ciclohexano 1/1 (3 volúmenes), DCM (2) y MeOH
(1). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y
concentraron para dar el compuesto del título (121 mg) en forma de
un sólido blanco. CL/EM: m/z 355, 357 [M+H]^{+}, T_{r}
4,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
158
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-(6-metoxi-3-metil-1-benzotien-2-il)reptan-1-ol
(isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 157. CL/EM: m/z 355, 357 [M+H]^{+}, T_{r} 4,31
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
159
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il)1-heptanol
(isómero 1) mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 157. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1
H, s), 7,73 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,60(1 H, dd, J 8,3, 1,0 Hz),
3,53-3,36 (2H, m), 3,23-3,11 (1 H,
m), 2,43 (3H, s), 2,33-2,11 (2H, m),
1,84-1,58 (2H, m), 1,39-1,11 (4H,
m), 0,85 (3H, t, J 7,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
160
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il)1-heptanol
(isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 157. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 8,05 (1
H, s), 7,73 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,60 (1 H, dd, J 8,3, 1,0 Hz),
3,53-3,36 (2H, m), 3.23-3,11 (1H,
m), 2,43 (3H, s), 2,33-2,11 (2H, m),
1,84-1,58 (2H, m), 1,39-1,11 (4H,
m), 0,85 (3H, t, J 7,2 Hz).
\newpage
Producto intermedio
161
Una mezcla de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotiofeno
(isómero 1) (71 mg, 0,20 mmol),
(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)acetato
de etilo (51 mg, 0,25 mmol) y carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol)
en MeCN seco (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días.
El disolvente se evaporó, el residuo se trituró con DCM/ciclohexano
1/1 y se filtró. La solución orgánica se aplicó a un cartucho de
Si-EFS (1 g) y se eluyó con ciclohexano/DCM 1/1 (2
volúmenes), DCM (2) y éter (2). Las fracciones relevantes se
combinaron y evaporaron para dar el producto (69 mg) en forma de
una goma incolora. CL/EM: m/z 478 [M+H]^{+}, T_{r} 4,28
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
162
Este compuesto se preparó a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotiofeno
(isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 161. CL/EM: m/z 478 [M+H]^{+}, T_{r} 4,28
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
163
Una mezcla de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotiofeno
(isómero 1) (71 mg, 0,20 mmol),
[(4-hidroxi-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (53 mg, 0,25 mmol) y carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol)
en MeCN seco (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días
y durante 1 día a 50ºC. El disolvente se evaporó, el residuo se
trituró con DCM/ciclohexano 1/1 y se filtró. La solución orgánica se
aplicó a un cartucho de Si-EFS (1 g) y se eluyó con
ciclohexano/DCM 1/1 (2 volúmenes), DCM (2) y éter (2). Las
fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el
producto (67 mg) en forma de una goma incolora. CL/EM: m/z 502
[M+NH_{4}]^{+}, T_{r} 4,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
164
Este compuesto se preparó a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotiofeno
(isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 163. CL/EM: m/z 502 [M+NH_{4}]^{+}, T_{r}
4,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
165
Una mezcla de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotiofeno
(isómero 1) (71 mg, 0,20 mmol),
[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]acetato
de etilo (53 mg, 0,25 mmol) y carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol)
en MeCN seco (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días
y durante 1 día a 50ºC. El disolvente se evaporó, el residuo se
trituró con DCM/ciclohexano 9/1 y se filtró. La solución orgánica se
aplicó a un cartucho de Si-EFS (1 g) y se eluyó con
ciclohexano/DCM 9/1 (2 volúmenes), ciclohexano/DCM 8/2 (2),
ciclohexano/DCM 6/4 (2) y DCM (2). Las fracciones relevantes se
combinaron y evaporaron para dar el producto (25 mg) en forma de
una goma incolora. CL/EM: m/z 502 [M+NH_{4}]^{+}, T_{r}
4,18 min
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
166
Este compuesto se preparó a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotiofeno
(isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 165. CL/EM: m/z 502 [M+NH_{4}]^{+}, T_{r}
4,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
167
Una mezcla de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(isómero 1) (79 mg, 0,20
mmol), (2-mercapto-1,3-tioazol-4-il)acetato de etilo (51 mg, 0,25 mmol), carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol) en MeCN seco (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. El disolvente se evaporó, el residuo se suspendió con DCM y se lavó con carbonato sódico saturado y agua. La capa orgánica se separó mediante filtración en frita hidrofóbica y se evaporó para dar el compuesto del título (71 mg) en forma de un aceite incoloro. CL/EM: m/z 516 [M+H]^{+}, m/z 560 [M+HCO_{2}]^{+}, T_{r} 4,42 min.
mmol), (2-mercapto-1,3-tioazol-4-il)acetato de etilo (51 mg, 0,25 mmol), carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol) en MeCN seco (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. El disolvente se evaporó, el residuo se suspendió con DCM y se lavó con carbonato sódico saturado y agua. La capa orgánica se separó mediante filtración en frita hidrofóbica y se evaporó para dar el compuesto del título (71 mg) en forma de un aceite incoloro. CL/EM: m/z 516 [M+H]^{+}, m/z 560 [M+HCO_{2}]^{+}, T_{r} 4,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
168
Este compuesto se preparó a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 167. CL/EM: m/z 516 [M+H]^{+}, m/z 560
[M+HCO_{2}]^{+}, T_{r} 4,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
169
Una mezcla de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(isómero 1) (79 mg, 0,20
mmol), 3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo (51 mg, 0,25 mmol) y carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol) en MeCN seco (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. El disolvente se evaporó, el residuo se trituró con ciclohexano y se filtró. La solución orgánica se aplicó a un cartucho de Si-EFS (1 g) y se eluyó con ciclohexano (3 volúmenes), DCM (2) y éter (2). Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto (82 mg) en forma de una goma incolora. CL/EM: m/z 524 [M+NH_{4}]^{+}, m/z 551 [M+HCO_{2}]^{+}, T_{r} 4,57 min.
mmol), 3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo (51 mg, 0,25 mmol) y carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol) en MeCN seco (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. El disolvente se evaporó, el residuo se trituró con ciclohexano y se filtró. La solución orgánica se aplicó a un cartucho de Si-EFS (1 g) y se eluyó con ciclohexano (3 volúmenes), DCM (2) y éter (2). Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto (82 mg) en forma de una goma incolora. CL/EM: m/z 524 [M+NH_{4}]^{+}, m/z 551 [M+HCO_{2}]^{+}, T_{r} 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
170
Este compuesto se preparó a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 169. CL/EM: m/z 524 [M+NH_{4}]^{+}, m/z 551
[M+HCO_{2}]^{+}, T_{r} 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
171
Este compuesto se preparó a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(isómero 1) y
[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]acetato
de etilo mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 169. CL/EM: m/z 540 [M+NH_{4}]^{+}, m/z 567
[M+HCO_{2}]^{+}, T_{r} 4,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
172
Este compuesto se preparó a partir de
2-[1-(2-bromoetil)pentil]-3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno
(isómero 2) y
[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]acetato
de etilo mediante el mismo procedimiento usado para el producto
intermedio 169. CL/EM: m/z 540 [M+NH_{4}]^{+}, m/z 567
[M+HCO_{2}]^{+}, T_{r} 4,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A
[(4-{[3-(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propil]tio}-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (0,075 g, 0,15 mmol) se añadió hidróxido sódico (0,3 ml de
solución 2M, 0,6 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 0,5
horas. La solución se concentró al vacío y los residuos se
disolvieron en agua (20 ml). La solución se acidificó con HCl 2M y
el ácido liberado se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Los
extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml)
y se secaron. La eliminación del disolvente dio el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,055 g). RMN ^{1}H (400
MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,95 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H,
s), 2,86 (2H, t, J 7 Hz), 2,98 (2H, t, J 7,5 Hz), 4,67 (2H, s), 6,65
(1 H, d, J 8 Hz), 7,17 (1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7,2 (1 H, m), 7,36 (1
H, dd, J 8, 2 Hz), 7,59 (1 H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H, d, J 2 Hz),
-CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 463, 465
[M-H]^{-}, T_{r} 4,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
[(4-{[3-(6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propil]tio}-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (0,1 g, 0,2 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,085 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,95 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,87
(2H, t, J 6,5 Hz), 2,98 (2H, t, J 7 Hz), 4,67 (2H, s), 6,66 (1 H,
d, J 8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7,21 (1 H, m), 7,44 (2H, m),
7,87 (1 H, m), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 463, 465
[M-H]^{-}, T_{r} 4,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-metil-4-{[3-[3-metil-5-(trifluorometilo)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,15 g, 0,3 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,1 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,97 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,88
(2H, t, J 7 Hz), 3,03 (2H, t, J 7 Hz), 4,68 (2H, s), 6,63 (1 H, d,
J 8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7,22 (1H, m), 7,5 (1 H, dd, J,
8, 2 Hz), 7,84 (2H, m), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 453
[M-H]^{-}, T_{r} 5,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-etil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometilo)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,14 g, 0,29 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,1 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,2 (3H, t, J 8 Hz), 1,97 (2H, m), 2,33 (3H,
s), 2,67 (2H, c, J 7 Hz), 2,89 (2H, t, J 8 Hz), 3,03 (2H, t, J 8
Hz), 4,67 (2H, s), 6,65 (1 H, d, J 8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J 8, 2 Hz),
7,23 (1 H, m), 7,49 (1H, dd, j 8, 2 Hz), 7,83 (2H, m), -CO_{2}H
no observado; CL/EM: m/z 467 [M-H]^{-},
T_{r} 4,7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[4-({3-[3-etil-6-(trifluorometilo)-1-benzotien-2-il]propil}tio)-2-metilfenil]oxi}acetato
de etilo (0,12 g, 0,24 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,09 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,19 (3H, t, J 7 Hz), 1,98 (2H, m), 2,25 (3H,
s), 2,82 (2H, c, J 8 Hz), 2,9 (2H, t, J 7 Hz), 3,04 (2H, t, J 8
Hz), 4,67 (2H, s), 6,66 (1 H, d, J 8 Hz), 7,2 (1 H, dd, J 8, 2 Hz),
7,23 (1 H, m), 7,55 (1 H, d, J 8 Hz), 7,72 (1 H, d, J 8 Hz), 8,03
(1 H, s), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 467
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-etil-4-({3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,13 g, 0,24 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,09 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, m), 1,99 (2H, m), 2,65 (2H, c, J 8
Hz), 2,81 (2H, c, J 8 Hz), 2,91 (2H, t, J 8 Hz), 3,04 (2 H, t, J 8
Hz), 4,68 (2H, s), 6,66 (1 H, d, J 8 Hz), 7,2 (1 H, dd, J 8, 2 Hz),
7,24 (1H, m), 7,55 (1 H, dd, J u, 2 Hz), 7,71 (1 H, d, J 8 Hz),
8,03 (1 H, s) -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 481
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-etil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,13 g, 0,28 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,12 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 2,03 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,88 (2H, t, J 7
Hz), 3,07 (2H, t, J 7 Hz), 4,67 (2H, s), 6,66 (1 H d, 8 Hz), 7,05
(1H, s), 7,19 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,22 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J 8,
2 Hz), 7,73 (1H, d, J 8 Hz), 8,0 (1H, s), -CO_{2}H no observado;
CL/EM: m/z 439 [M-H]^{-}, T_{r} 4,71
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-etil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,13 g, 0,25 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,12 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,2 (3H, t, J 8 Hz), 2,04 (2H, m), 2,66 (2H,
c, J 7 Hz), 2,89 (2H, t, J 7 Hz), 3,08 (2H, t, J 8 Hz), 4,63 (2H,
s), 6,67 (1 H, d, J 8 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,2 (1H, dd, J 8, 2 Hz),
7,23 (1H, m), 7,53 (1H. dd. J 8, 2 Hz), 7,73 (1 H, d, J 8 Hz),
8,03 (1 H, m), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 453
[M-H]^{-}, T_{r} 4,88 min.
\newpage
Ejemplo
9
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-(trifluorometil)-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,14 g, 0,26 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,12 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, m), 2,93 (2H, t, J 7 Hz), 3,08 (2H,
t, 7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,85 (1 H d, 8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,5 (1H,
dd, J 8, 2 Hz), 7,55 (1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7,64 (1 H, d, J 2 Hz),
7,74 (1 H, d, J 8 Hz), 8,04 (1 H, m) -CO_{2}H no observado;
CL/EM: m/z 493 [M-H]^{-}, T_{r} 4,8
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,21 g, 0,41 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,2 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,2 (3H, t, J 8 Hz), 1,98 (2H, m), 2,33 (3H,
s), 2,66 (2H, c, J 7 Hz), 2,88 (2H, t, J 7 Hz), 3,04 (2H, t, J 8
Hz), 4,68 (2H, s), 6,67 (1 H, d, J 8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J 8, 2 Hz),
7,23 (1 H, m), 7,56 (1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7,68 (1 H, d, J 8 Hz),
8,02 (1 H, m), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 467
[M-H]^{-}, T_{r} 5,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}propanoato
de etilo (0,21 g, 0,41 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,23 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,61 (6H, s), 1,98 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,33
(3H, s), 2,9 (2H, t, J 7 Hz), 3,04 (2H, t, 7 Hz), 6,74 (1 H d, 8
Hz), 7,12 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,18 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J 8, 2
Hz), 7,68 (1H, d, J 8 Hz), 8,02 (1 H, s), -CO_{2}H no observado;
CL/EM: m/z 481 [M-H]^{-}, T_{r} 4,57
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometilo)-1-benzotien-2-il]propil}tio)-2-(trifluorometil)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,2 g, 0,37 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,09 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,99 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,93 (2H, t, J 7
Hz), 3,05 (2H, t, J 8 Hz), 4,75 (2H, s), 6,83 (1 H, d, J 8 Hz), 7,5
(1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,63 (1 H, d, J 2
Hz), 7,68 (1 H, d, J 8 Hz), 8,03 (1 H, m), -CO_{2}H no observado;
CL/EM: m/z 507 [M-H]^{-}, T_{r} 4,75
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-metil-4-({(2E)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-propen-1-il}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,036 g, 0,075 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo (0,028 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 2,24 (3H, s), 2,3 (3H, s), 3,62 (2H, d, J 7
Hz), 4,67 (2H, s), 6,16 (1 H, dt J 15, 7 Hz), 6,58 (1 H, d, 15H
Hz), 6,66 (1H, d, J 9 Hz), 7,24 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,28 (1 H, m),
7,51 (1H, m), 7,82 (2H, m), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 451
[M-H]^{-}, T_{r} 5,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
2-[(4-{[3-(6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)-propil]oxi}-2-metilfenil)oxi]-2-metilpropanoato
de etilo (0,076 g, 0,075 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite (0,05 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,55 (6H, s), 2,14 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s),
3,05 (2H, t, J8 7 Hz), 3,93 (2H, t, J 6 Hz), 6,62 (1 H, dd, J 8, 2
Hz), 6,72 (1 H, d, J 3 Hz), 6,82 (1 H, d, J 3 Hz), 7,44 (2H, m),
7,88 (1 H, m), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 475, 477
[M-H]^{-}, T_{r} 4,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}oxi)fenil]oxi}propanoato
de etilo (0,11 g, 0,22 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite (0,1 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,55 (6H, s), 2,16 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s),
3,11(2H, t, J 7 Hz), 3,94 (2H, t, J 7 Hz), 6,63 (1 H, dd, J
8, 2 Hz), 6,72 (1 H, d, J 3 Hz), 6,82 (1 H, d, J 8 Hz), 7,5 (1 H,
dd, J 8, 2 Hz), 7,85 (2H, m) -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z
465 [M-H]^{-}, T_{r} 4,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}oxi)fenil]oxi}propanoato
de etilo (0,15 g, 0,31 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,15 g). RMN ^{1}H (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta: 1,55 (6H, s), 2,15 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,32
(3H, s), 3,11 (2H, t, J 7 Hz), 3,94 (2H, t, J 7 Hz), 6,63 (1 H, dd,
J 8, 2 Hz), 6,73 (1 H, d, J 3 Hz), 6,82 (1 H, d, J 8 Hz), 7,57 (1 H,
dd, J 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J 8 HZ), 8,03 (1h, M) -CO_{2}H no
observado; CL/EM: m/z 465 [M-H]^{-},
T_{r} 4,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-metil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,09 g, 0,17 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite (0,08 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,84 (3H, t, J 7 Hz), 1,15-1,35 (4H, m),
1,58-1,75 (2H, m), 1,85-2,04 (2H,
m), 2,22 (3H, s), 2,66 (1H, m), 2,8 (1H, m), 3,16 (1H, m), 4,77
(2H, s), 6,64 (1H, d, J 8 Hz), 7,13 (1 H, dd, J 8,2 Hz), 7,05 (1H,
s), 7,15 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J 8,2 HZ), 7,75 (1H, d, J 8 Hz) -8,0
(1H, m) CO_{2}H no observado; CL/EM: m/495
[M-H]^{-}, T_{r} 5,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al Ejemplo 1 a
partir de
{[2-(trifluorometil)-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (0,08 g, 0,15 mmol) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite (0,07 g). RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3})
\delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,15-1,35 (4H, m),
1,6-1,75 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m),
2,72 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,16 (1H, m), 4,77 (2H, s), 6,64 (1H,
d, J 8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J 8,2 HZ), 7,18 (1H, m),
7,54 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,76 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, m)
-CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 549
[M-H]^{-}, T_{r} 4,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (89 g, 0,17 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió hidróxido
sódico 1M (0,34 ml). Después de agitar durante 1 hora a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta obtener una goma. Esto se
purificó a través de un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con
DCM, EtOAc y MeCN, para dar el compuesto del título en forma de una
goma incolora (57 mg) que se aisló en forma de un sólido blanco al
liofilizar una solución de dioxano. RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 0,80 (3H, t, J 7 Hz),
1,05-1,30 (4H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,80
(1H, m), 1,91 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,72 (2H, m), 3,20 (1H, m),
4,40 (2H, s), 6,68 (1H, d, J 8 HZ), 7,08 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,31
(1H, s), 7,58 (1H, d, J 8 Hz), 8,15 (1H, d, J 8 Hz), 8,16 (1H, s)
-CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 495
[M-H]^{-}, T_{r} 4,82 min.
\newpage
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (90 g, 0,18 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió hidróxido
sódico 2M (0,34 ml). Después de agitar durante 1 hora a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta obtener una goma. Esto se
purificó a través de un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con
DCM, EtOAc y MeCN, para dar el compuesto del título en forma de una
goma incolora (23 mg) que se aisló en forma de un sólido blanco al
liofilizar una solución de dioxano. RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 0,82 (3H, t, J 7 Hz),
1,15-1,35 (4H, m), 1,65 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,97
(1H, m), 2,16 (1H, m), 2,11 (3H, s), 3,27 (1H, m), (1h, M), 3,85
(1H, m), 4,56 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J 8 Hz 3 Hz), 6,67 (1H, d, J 3
Hz), 6,68 (1H, d, J 8 Hz), 7,36 (1H, s), 7,58 (1H, d, J 8 Hz), 8,14
(1H, J 8 Hz), 8,16 (1H, s) -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 479
[M-H]^{-}, T_{r} 4,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-etil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (80 g, 0,15 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió hidróxido
sódico 1M (0,34 ml). Después de agitar durante 1 hora a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta obtener una goma. Esto se
purificó a través de un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con
DCM, EtOAc y MeCN, para dar el compuesto del título en forma de una
goma incolora (23 mg) que se aisló en forma de un sólido blanco al
liofilizar una solución de dioxano. RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 0,82 (3H, t, J 7 Hz), 1,08
(3H, t, J 7 Hz), 1,15-1,35 (4H, m), 1,65 (1H, m),
1,78 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,52 (2H, c, J 7 Hz,
parcialmente oculto por DMSO), 3,27 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,85 (1H,
m), 4,56 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,65 (1H, d, J 3
Hz), 6,68 (1H, d, J 8 Hz, 7,37 (1H, s), 7,58 (1H, d, J 8 Hz), 8,15
(1H, d, J 8 Hz), 8,15 (1H, s) -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z
493 [M-H]^{-}, T_{r} 4,7 min.
\newpage
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (125 mg, 0,24 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (4
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN, para dar el
compuesto del título en forma de una goma incolora (49 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,82 (3H,
t, J 7 Hz), 1,10-1,25 (2H, m), 1,52 (1H, m), 1,68
(1H, m), 1,78 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,35 (3H, s),
2,72 (2H, m), 3,41 (1H, m), 4,67 (2H, s), 6,74 (1H, d, J 8 Hz), 7,09
(1H, m), 7,10 (1H, m), 7,67 (1H, d, J 8 Hz), 7,88 (1H, d, J 8 Hz),
8,37 (1H, s), 13,0 (1H, s); CL/EM: m/z 495
[M-H]^{-}, T_{r} 4,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acetato
de etilo (80 mg, 0,16 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (4
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN, para dar el
compuesto del título en forma de una goma incolora (40 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,84 (3H,
t, J 7 Hz), 1,10-1,28 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,75
(1H, m), 1,95 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,14 (2H, s), 2,36 (3H, s),
3,00 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,72 (2H, s), 7,67 (1H, d,
J 8 Hz), 7,89 (1H, d, J 8 Hz), 8,38 (1H, s), 12,6 (1H, s); CL/EM:
m/z 488 [M+H]^{+}, T_{r} 4,28 min.
\newpage
Ejemplo
24
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (35 mg, 0,07 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (4
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN, para dar el
compuesto del título en forma de una goma incolora (3 mg). CL/EM:
m/z 479 [M-H]^{-}, T_{r} 4,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
A una solución de ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}oxi)fenil]oxi}acético
(83 mg, 0,16 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió hidróxido
sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a 20ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (4 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN, para dar el
compuesto del título en forma de una goma incolora (32 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,86 (3H,
t, J 7 Hz), 1,08 (3H, t, J 7 Hz), 1,14-1,30 (2H, m),
1,62 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,29 ((3H,
s), 2,52 (2H, c, J 7 Hz), 3,50 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,86 (1H, m),
4,57 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,65 (1H, d, J 3 Hz),
6,68 (1H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 7,85 (1H, d, J 8 Hz),
8,38 (1H, s), 12,9 (1H, s); CL/EM: m/z 493
[M-H]^{-}, T_{r} 4,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (95 mg, 0,18 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (4
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN, para dar el
compuesto del título en forma de una goma incolora (42 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,79 (3H,
t, J 7 Hz), 1,02-1,32 (4H, m), 1,52 (1H, m),
1,66-1,83 (2H, m), 1,93 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,35
(3H, s), 2,72 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,67 (2H, s), 6,74 (1H, d, J 8
Hz), 7,09 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,67 (1H, d, J 8 Hz), 7,88 (1H, d,
J 8 Hz), 8,37 (1H, s), 13,0 (1H, s); CL/EM: m/z 509
[M-H]^{-}, T_{r} 4,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
A una solución de
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acetato
de etilo (75 mg, 0,14 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (4
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN, para dar el
compuesto del título en forma de una goma incolora (62 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,80 (3H,
t, J 7 Hz), 1,05-1,32 (4H, m), 1,56 (1H, m), 1,77
(1H, m), 1,95 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,36 (3H, s),
3,00 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,72 (2H, m), 7,67 (1H, d,
J 8 Hz), 7,89 (1H, d, J 8 Hz), 8,38 (1H, s), 12,6 (1H, s); CL/EM:
m/z 502 [M+H]^{+}, T_{r} 4,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (82 mg, 0,16 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (4
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN, para dar el
compuesto del título en forma de una goma incolora (34 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,81 (3H,
t, J 7 Hz), 1,07-1,36 (4H, m), 1,62 (1H, m), 1,80
(1H, m), 1,87 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,27 (3H, s),
3,48 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,57 (2H, s), 6,59 (1H,
dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,68 (1H, d, J 3 Hz), 6,66 (1H, d, J 8 Hz), 7,65
(1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz), 8,39 (1H, s), 12,9 (1H, s);
CL/EM: m/z 493 [M-H]^{-}, T_{r} 4,62
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (80 mg, 0,15 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (4
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN, para dar el
compuesto del título en forma de una goma incolora (61 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,81 (3H,
t, J 7 Hz), 1,08 (3H, t, J 7 Hz), 1,15-1,35 (4H, m),
1,62 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,28 (3H,
s), 2,52 (2H, c, J 7 Hz), 3,48 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,85 (1H, m),
4,57 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,65 (1H, d, J 3 Hz),
6,68 (1H, d, J 8 Hz), 7,64 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz),
8,39 (1H, s), 12,9 (1H, s); CL/EM: m/z 507
[M-H]^{-}, T_{r} 4,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]acetato
de etilo (45 mg, 0,09 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, se añadió más hidróxido sódico 2M (0,2 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 hora más. El disolvente se evaporó y el residuo se
diluyó con agua (4 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con
EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos se filtraron mediante una
frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron
mediante un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM y EtOAc,
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (17
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,81 (3H, t, J 7 Hz), 1,07-1,35 (4H, m), 1,63 (1H,
m), 1,82 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,45
(2H, s), 3,50 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,90 (1H, m), 6,80 (2H, d, J 8
Hz), 7,11 (2H, d, J 8 Hz), 7,64 (1H, d, J 8 Hz), 7,85 (1H, d, J 8
Hz), 8,39 (1H, s), 12,3 (1H, s); CL/EM: m/z 463
[M-H]^{-}, T_{r} 4,33 min.
\newpage
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]propanoato
de etilo (53 mg, 0,11 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, se añadió más hidróxido sódico 2M (0,2 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 hora más. El disolvente se evaporó y el residuo se
diluyó con agua (4 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con
EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos se filtraron mediante una
frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron
mediante un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM y EtOAc,
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (30
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,81 (3H, t, J 7 Hz), 1,07-1,35 (4H, m), 1,63 (1H,
m), 1,82 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (2H, t, J 7 Hz),
2,72 (2H, t, J 7 Hz), 3,49 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,89 (1H, m),
6,77 (2H, d, J 8 Hz), 7,07 (2H, d, J 8 Hz), 7,85 (1H, d, J 8 Hz),
7,85 (1H, d, J 8 Hz), 8,39 (1H, s), 12,1 (1H, s); CL/EM: m/z 477
[M-H]^{-}, T_{r} 4,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[3-cloro-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]acetato
de etilo (65 mg, 0,13 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, se añadió más hidróxido sódico 2M (0,2 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 hora más. El disolvente se evaporó y el residuo se
diluyó con agua (4 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con
EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos se filtraron mediante una
frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron
mediante un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM y EtOAc,
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (31
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,81 (3H, t, J 7 Hz), 1,08-1,37 (4H, m), 1,64 (1H,
m), 1,84 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,27 (3H, s), 3,50
(2H, s), 3,57 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,04 (1H, m), 6,95 (1H, d, J 8
Hz), 7,09 (1H, dd, J 8 Hz J 2 Hz), 7,32 (1H, d, J 2 Hz), 7,64 (1H,
d, J 8 Hz), 7,85 (1H, d, J 8 Hz), 8,39 (1H, s), 12,4 (1H, s); CL/EM:
m/z 497, 499 [M-H]^{-}, T_{r} 4,45
min.
\newpage
Ejemplo
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[3-(metiloxi)-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]acetato
de etilo (32 mg, 0,06 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, se añadió más hidróxido sódico 2M (0,2 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 hora más. El disolvente se evaporó y el residuo se
diluyó con agua (4 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con
EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos se filtraron mediante una
frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron
mediante un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM y EtOAc,
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,81 (3H, t, J 7 Hz), 1,08-1,34 (4H, m), 1,62 (1H,
m), 1,83 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,44
(2H, s), 3,51 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,89 (1H, m),
6,67 (1H, dd, J 8 Hz J 2 Hz), 6,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,85 (1H, d, J
2 Hz), 7,64 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz), 8,39 (1H, s),
12,3 (1H, s); CL/EM: m/z 497, 493
[M-H]^{-}, T_{r} 4,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-[3-(metiloxi)-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]propanoato
de etilo (55 mg, 0,10 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, se añadió más hidróxido sódico 2M (0,2 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 hora más. El disolvente se evaporó y el residuo se
diluyó con agua (4 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con
EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos se filtraron mediante una
frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron
mediante un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM y EtOAc,
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (23
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,81 (3H, t, J 7 Hz), 1,06-1,36 (4H, m), 1,61 (1H,
m), 1,82 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,48
(2H, t, J 7 Hz), 2,72 (2H, t, J 7 Hz), 3,50 (1H, m), 3,67 (1H, m),
3,73 (3H, s), 3,87 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J 8 Hz, J 2 Hz), 6,71
(1H, d, J 8 Hz), 6,83 (1H, d, J 2 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 7,85
(1H, d, J 8 Hz), 8,38 (1H, s), 12,1 (1H, s); CL/EM: m/z 507
[M-H]^{-}, T_{r} 4,25 min.
\newpage
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acetato
de etilo (73 mg, 0,14 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, se añadió más hidróxido sódico 2M (0,2 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 hora más. El disolvente se evaporó y el residuo se
diluyó con agua (4 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con
EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos se filtraron mediante una
frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron
mediante un cartucho de sílice de EFS 5 g, eluyendo con DCM y EtOAc,
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (22
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,80 (3H, t, J 7 Hz), 1,04-1,33 (4H, m), 1,57 (1H,
m), 1,77 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,36 (3H, s), 3,04
(1H, m), 3,09 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,62 (2H, s), 7,35 (1H, s),
7,68 (1H, d, J 8 Hz), 7,89 (1H, d, J 8 Hz), 8,39 (1H, s), 12,4 (1H,
s); CL/EM: m/z 486 [M-H]^{-}, T_{r} 4,29
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[(4-{[3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (73 mg, 0,14 mmol) en MeOH (6 ml) se añadió hidróxido
sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 2 horas a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (6 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con cloroformo (2 x 5 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con cloroformo, EtOAc y MeCN para dar
el compuesto del título en forma de una goma incolora (14 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,82 (3H,
t, J 7 Hz), 1,10-1,34 (4H, m), 1,62 (1H, m), 1,75
(1H, m), 1,93 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,19 (1H, m),
3,77 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,55 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J 9 Hz 3
Hz), 6,67 (1H, d, J 9 Hz), 6,69 (1H, d, J 3 Hz), 7,18 (1H, s), 7,19
(1H, dt, J 9 Hz 2 Hz), 7,74 (1H, dd, J 9,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J 9,2
Hz), CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 429
[M-H]^{-}, T_{r} 4,39 min.
\newpage
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[(4-{[3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (60 mg, 0,13 mmol) en MeOH (6 ml) se añadió hidróxido
sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 2 horas a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (6 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con cloroformo (2 x 5 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con cloroformo, EtOAc y MeCN para dar
el compuesto del título en forma de una goma incolora (15 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,81 (3H,
t, J 7 Hz), 1,10-1,32 (4H, m), 1,59 (1H, m), 1,76
(1H, m), 1,84 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,21 (3H, s),
3,40 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,55 (2H, s), 6,59 (1H,
dd, J 9 Hz 3 Hz), 6,67 (1H, d, J 9 Hz), 6,69 (1H, d, J 3 Hz), 7,21
(1H, dt, J 9 Hz, 2, Hz), 7,65 (1H, dd, J 9 Hz, 6 Hz), 7,79 (1H, dd,
J 9 Hz, 2 Hz), CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 443
[M-H]^{-}, T_{r} 4,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[4-({3-[3-etil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il)heptil}oxi)-2-metilfenil]oxi}acetato
de etilo (58 mg, 0,11 mmol) en MeOH (6 ml) se añadió hidróxido
sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 2 horas a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (6 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con cloroformo (2 x 5 ml). Los
extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica, se
evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante un cartucho de
sílice de EFS 5 g, eluyendo con cloroformo, EtOAc y MeCN para dar
el compuesto del título en forma de una goma incolora (13 mg). RMN
^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,81 (3H,
t, J 7 Hz), 1,09 (3H, t, J 7 Hz), 1,20-1,35 (4H, m),
1,59 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,12 (3H,
s), 3,44 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,54 (2H, s), 6,59
(1H, dd, J 9 Hz 3 Hz), 6,67 (1H, d, J 9 Hz), 6,69 (1H, d, J 3 Hz),
7,60 (1H, dd, J 9 Hz, 2, Hz), 8,00 (1H, d, J 1 Hz), 8,15 (1H, d, J
9 Hz), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 507
[M-H]^{-}, T_{r} 4,68 min.
\newpage
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[(4-{[3-(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (25 mg, 0,05 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió hidróxido
sódico 2M (0,15 ml). Después de agitar durante 2 horas a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los
extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se purificó mediante un
cartucho de sílice de EFS 2 g, eluyendo con DCM, EtOAc, MeCN y MeOH
para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (21
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,81 (3H, t, J 7 Hz), 1,20-1.35 (4H, m), 1,59 (1H,
m), 1,78 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,00
(1H, m), 3,61 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,53 (2H, s), 6,59 (1H, m),
6,65 (1H, s), 6,69 (1H, d, J 3 Hz), 7,17 (1H, dt, J 9 Hz, 2 Hz),
7,47 (1H, dd, J 9 Hz, 2 Hz), 7,90 (1H, dd, J 9 Hz, 6 Hz), -CO_{2}H
no observado; CL/EM: m/z 443 [M-H]^{-},
T_{r} 4,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[(4-{[3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]tio}-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (55 mg, 0,11 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió hidróxido
sódico 2M (0,15 ml). Después de agitar durante 2 horas a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los
extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se purificó mediante un
cartucho de sílice de EFS 2 g, eluyendo con DCM, EtOAc y MeCN para
dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (36 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,79
(3H, t, J 7 Hz), 1,05-1.30 (4H, m), 1,49 (1H, m),
1,67 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,30 (3H,
s), 2,33 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,73 (1H, m), 4,66 (2H, m), 6,74
(1H, d, J 8 Hz), 7,08 (1H, d, J 2 Hz), 7,10 (1H, s), 7,24 (1H, dt,
J 8 Hz, 2 Hz), 7,66 (1H, dd, J 8 Hz, 6 Hz), 7,79 (1H, dd, J 8 Hz, 2
Hz), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 459
[M-H]^{-}, T_{r} 4,76 min.
\newpage
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (54 mg, 0,10 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió hidróxido
sódico 2M (0,20 ml). Después de agitar durante 1 hora a 60ºC, el
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10 ml), se
acidificó con HCl 2M y se extrajo con DCM (10 ml). Los extractos
orgánicos se lavaron con agua, se eluyeron mediante una frita
hidrofóbica y se evaporaron para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (35 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 0,79 (3H, t, J 7 Hz),
1,05-1,30 (4H, m), 1,53 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,76
(1H, m), 1,92 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,70 (2H, m),
3,38 (1H, m), 4,46 (2H, s), 6,69 (1H, d, J 8 Hz), 7,08 (1H, m),
7,09 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J 8
Hz), -CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 509
[M-H]^{-}, T_{r} 4,88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (isómero 1) (45 mg, 0,09 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml)
se añadió hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1
hora a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con
agua (50 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (3 x
50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron
sobre MgSO_{4}, se evaporaron hasta sequedad y se eluyeron a
través de un cartucho de EFS de sílice de 500 mg, con DCM y EtOAc
para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (29
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,81 (3H, t, J 7 Hz), 1,07-1.36 (4H, m), 1,62 (1H,
m), 1,80 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,27
(3H, s), 3,48 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,56 (2H, s),
6,58 (1H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,67 (1H, d, J 3 Hz), 6,66 (1H, d, J 8
Hz), 7,64 (1H, d, J 8 Hz), 7,85 (1H, d, J 8 Hz), 8,38 (1H, s),
-CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 493
[M-H]^{-}, T_{r} 4,77 min.
\newpage
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (isómero 2) (45 mg, 0,09 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml)
se añadió hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1
hora a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con
agua (50 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (3 x
50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron
sobre MgSO_{4}, se evaporaron hasta sequedad y se eluyeron a
través de un cartucho de EFS de sílice de 500 mg, con DCM y EtOAc
para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (35
mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
0,81 (3H, t, J 7 Hz), 1,07-1.36 (4H, m), 1,62 (1H,
m), 1,80 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,27
(3H, s), 3,48 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,56 (2H, s),
6,58 (1H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,67 (1H, d, J 3 Hz), 6,66 (1H, d, J 8
Hz), 7,64 (1H, d, J 8 Hz), 7,85 (1H, d, J 8 Hz), 8,38 (1H, s),
-CO_{2}H no observado; CL/EM: m/z 493
[M-H]^{-}, T_{r} 4,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acetato
de etilo (isómero 1) (30 mg, 0,06 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml)
se añadió hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1
hora a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con
agua (20 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x
20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se filtraron
mediante una frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se
eluyeron a través de un cartucho de EFS de sílice de 2 g, con DCM y
EtOAc para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora
(20 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 0,80 (3H, t, J 7 Hz), 1,05-1.32 (4H, m),
1,56 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,14 (3H,
s), 2,36 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,07 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,72
(2H, s), 7,67 (1H, d, J 8 Hz), 7,89 (1H, d, J 8 Hz), 8,39 (1H, s),
12,7 (1H, s); CL/EM: m/z 502 [M+H]^{+}, T_{r} 4,48
min.
\newpage
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acetato
de etilo (isómero 2) (30 mg, 0,06 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml)
se añadió hidróxido sódico 2M (0,2 ml). Después de agitar durante 1
hora a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con
agua (20 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x
20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se filtraron
mediante una frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se
eluyeron a través de un cartucho de EFS de sílice de 2 g, con DCM y
EtOAc para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora
(19 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 0,80 (3H, t, J 7 Hz), 1,05-1.32 (4H, m),
1,56 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,14 (3H,
s), 2,36 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,07 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,72
(2H, s), 7,67 (1H, d, J 8 Hz), 7,89 (1H, d, J 8 Hz), 8,39 (1H, s),
12,7 (1H, s); CL/EM: m/z 502 [M+H]^{+}, T_{r} 4,49
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]tio}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato
de etilo (57 mg, 0,12 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se filtraron mediante
una frita hidrofóbica, se evaporaron hasta sequedad y se eluyeron a
través de un cartucho de EFS de sílice de 2 g, eluyendo con DCM,
EtOAc, MeCN y MeOH para dar el compuesto del título en forma de una
goma incolora (40 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 0,79 (3H, t, J 7 Hz),
1,00-1.30 (4H, m), 1,65 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,12
(3H, s), 2,15 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,87-3,10 (3H,
m), 3,70 (2H, s), 7,03 (1H, d, J 8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,36 (1H, d,
J 8 Hz), 12,7 (1H, s); CL/EM: m/z 432 [M+H]^{+}, T_{r}
4,29 min.
\newpage
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[(4-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (54 mg, 0,12 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 21 (0,6 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica,
se evaporaron hasta sequedad y purificaron a través de un cartucho
de EFS de sílice de 2 g, eluyendo con DCM, EtOAc, MeCN y MeOH para
dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (35 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,80
(3H, t, J 7 Hz), 1,00-1.32 (4H, m),
1,60-1,78 (2H, m), 1,93-2,09 (2H,
m), 2,03 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,15 (1H, m), 3,58
(1H, m), 3,79 (1H, m), 4,57 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J 9 Hz, 3 Hz),
6,65 (1H, s), 7,01 (1H, d, J 8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,32 (1H, d, J 8
Hz), 12,9 (1H, s); CL/EM: m/z 425 [M+H]^{+}, T_{r} 4,61
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[(4-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]tio}-2-metilfenil)oxi]acetato
de etilo (83 mg, 0,19 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica,
se evaporaron hasta sequedad y purificaron a través de un cartucho
de EFS de sílice de 2 g, eluyendo con DCM, EtOAc, MeCN y MeOH para
dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (60 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,78
(3H, t, J 7 Hz), 0,98-1,30 (4H, m),
1,53-1,69 (2H, m), 1,76-1,95 (2H,
m), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,39 (3H, s),
2,58-2,73 (2H, m), 3,07 (1H, m), 4,66 (2H, s), 6,72
(1H, d, J 8 Hz), 7,02 (1H, d, J 8 Hz), 7,07 (2H, d, J 8 Hz), 7,26
(1H, s), 7,35 (1H, d, J 8 Hz), 13,0 (1H, s); CL/EM: m/z 441
[M+H]^{+}, T_{r} 4,86 min.
\newpage
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acetato
de etilo (67 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica,
se evaporaron hasta sequedad y purificaron a través de un cartucho
de EFS de sílice de 2 g, eluyendo con DCM, EtOAc, MeCN y MeOH para
dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (40 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,80
(3H, t, J 7 Hz), 1,02-1.30 (4H, m), 1,69 (2H, m),
2,07 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,92-3,08
(2H, m), 3,16 (1H, m), 3,70 (2H, s), 7,55 (1H, d, J 8 Hz), 7,73 (1H,
d, J 8 Hz), 7,92 (1H, s), 12,7 (1H, s); CL/EM: m/z 486
[M+H]^{+}, T_{r} 4,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (64 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica,
se evaporaron hasta sequedad y purificaron a través de un cartucho
de EFS de sílice de 2 g, eluyendo con DCM, EtOAc, MeCN y MeOH para
dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (45 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,80
(3H, t, J 7 Hz), 1,00-1,32 (4H, m),
1,68-1,80 (2H, m), 1,98-2,15 (2H,
m), 2,09 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,24 (1 H, m), 3,61 (1 H, m), 3,81
(1 H, m), 4,57 (2H, s), 6,56 (1 H, dd, J 9 Hz, 3 Hz), 6,60 (1H, d,
J 3 Hz), 6,66 (1 H, d, J 9 Hz), 7,54 (1 H, d, J 8 Hz), 7,69 (1 H, d,
J 8 Hz), 7,92 (1H, s), 12,9 (1 H, s); CL/EM: m/z 477
[M-H]^{-}, T_{r} 4,69 min.
\newpage
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acetato
de etilo (76 mg, 0,15 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos se filtraron mediante una frita hidrofóbica,
se evaporaron hasta sequedad y purificaron a través de un cartucho
de EFS de sílice de 2 g, eluyendo con DCM, EtOAc, MeCN y MeOH para
dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (60 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0,78
(3H, t, J 7 Hz), 0,97-1,30 (4H, m),
1,58-1,71 (2H, m), 1,90-1,96 (2H,
m), 2,09 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,62-2,76 (2H, m),
3,17 (1 H, m), 4,66 (2H, s), 6,73 (1 H, d, J 9 Hz), 7,07 (1H, d, J
9 Hz), 7.07 (1H, s), 7,55 (1H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H, d, J 8 Hz),
7,90 (1H, s), 13,0 (1H, s); CL/EM: m/z 493
[M-H]^{-}, T_{r} 4,88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-metil-2-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acetato
de etilo (60 mg, 0,11 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml).
Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10
ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron
hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una
goma incolora (49 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 1,74 (1H, m),
1,94-2,08 (2H, m), 2,17 (1 H, m), 2,14 (3H, s),
2,35 (3H, s), 2,94-3,04 (2H, m),
3,04-3,15 (1 H, m), 3,16 (3H, s), 3,25 (1 H, m),
3,56 (1 H, m), 3,72 (2H, s), 7,68 (1 H, d, J 8 Hz), 7,90 (1 H, d, J
8 Hz), 8,40 (1 H, s), 12,7 (1 H, s); CL/EM: m/z 504
[M+H]^{+}, T_{r} 3,99 min.
\newpage
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}tio)fenil]oxi}
acetato de etilo (75 mg, 0,14 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (70 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 1,70 (1 H, m), 1,82 (1H, m), 1,90-2,04 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,65-2,81 (2H, m), 3,08 (1 H, m), 3,15 (3H, s), 3,22 (1 H, m), 3,57 (1H, m), 4,67 (2H, s), 6,74 (1 H, dm J 8 Hz), 7,10 (1 H, d, J 8 Hz), 7,10 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J 8 Hz), 7,90 (1 H, d, J 8 Hz), 8,39 (1 H, s), 13,0 (1 H, s); CL/EM: m/z 511 [M-H]^{-}, T_{r} 4,48 min.
acetato de etilo (75 mg, 0,14 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (70 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 1,70 (1 H, m), 1,82 (1H, m), 1,90-2,04 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,65-2,81 (2H, m), 3,08 (1 H, m), 3,15 (3H, s), 3,22 (1 H, m), 3,57 (1H, m), 4,67 (2H, s), 6,74 (1 H, dm J 8 Hz), 7,10 (1 H, d, J 8 Hz), 7,10 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J 8 Hz), 7,90 (1 H, d, J 8 Hz), 8,39 (1 H, s), 13,0 (1 H, s); CL/EM: m/z 511 [M-H]^{-}, T_{r} 4,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-metil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}oxi)fenil]oxi}
acetato de etilo (51 mg, 0,10 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (45 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 1,79 (1 H, m), 1,91 (1 H, m), 2,07 (1 H, m), 2,21 (1 H, m), 2,10 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,11 (1 H, m), 3,16 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,57 -3,70 (2H, m), 3,85 (1 H, m), 4,57 (2H, s), 6,58 (1 H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,66 (1 H, d, J 8 Hz), 6,67 (1H, d, J 3 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz), 8,40 (1H, s), 12,9 (1H, s); CL/EM: m/z 495 [M-H]^{-}, T_{r} 4,25 min.
acetato de etilo (51 mg, 0,10 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (45 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 1,79 (1 H, m), 1,91 (1 H, m), 2,07 (1 H, m), 2,21 (1 H, m), 2,10 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,11 (1 H, m), 3,16 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,57 -3,70 (2H, m), 3,85 (1 H, m), 4,57 (2H, s), 6,58 (1 H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,66 (1 H, d, J 8 Hz), 6,67 (1H, d, J 3 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz), 8,40 (1H, s), 12,9 (1H, s); CL/EM: m/z 495 [M-H]^{-}, T_{r} 4,25 min.
\newpage
Ejemplo
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{[2-etil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}oxi)fenil]oxi}
acetato de etilo (45 mg, 0,08 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (38 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, t, J 7 Hz), 1,79 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,51 (2H, c, J 7 Hz), 3,11 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,57 (2H, s), 6,59 (1 H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,65 (1 H, d, J 3 Hz), 6,67 (1H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz), 8,40 (1H, s), 12,9 (1H, s); CL/EM: m/z 509 [M-H]^{-}, T_{r} 4,29 min.
acetato de etilo (45 mg, 0,08 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a 20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (38 mg). RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, t, J 7 Hz), 1,79 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,51 (2H, c, J 7 Hz), 3,11 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,57 (2H, s), 6,59 (1 H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,65 (1 H, d, J 3 Hz), 6,67 (1H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8 Hz), 8,40 (1H, s), 12,9 (1H, s); CL/EM: m/z 509 [M-H]^{-}, T_{r} 4,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[(2-metil-4-{[-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-(propiloxi)propil]tio}fenil)oxi]acetato
de etilo (70 mg, 0,14 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20
ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron
hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una
goma incolora (56 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,50
(2H, m), 1,84 (1 H, m), 2,02 (1 H, m), 2,13 (3H, s), 2,34 (3H, s),
2,94 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,99 (1H, m), 6,77 (1H,
d, J 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 7,20 (1H, d, J 2 Hz), 7,68
(1 H, d, J 8 Hz), 7.91 (1 H, d, J 8 Hz), 8,41 (1 H, s), CO_{2}H
no observado; CL/EM: m/z 511 [M-H]^{-},
T_{r} 4,75 min.
\newpage
Ejemplo
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[(2-metil-4-{[-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-(propiloxi)propil]oxi}fenil)oxi]acetato
de etilo (70 mg, 0,14 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). Después de agitar durante 3 horas a
20ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (20
ml), se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20
ml), se filtraron mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron
hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una
goma incolora (60 mg). RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 0,85 (3H, t, J 7 Hz), 1,51
(2H, m), 2,05 (1 H, m), 2,14 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,34 (3H, s),
3,39 (2H, m), 3,82 (1 H, m), 4,03 (1H, m), 4,59 (2H, s), 5,07 (1 H,
m), 6,67 (1H, dd, J 8 Hz, 3 Hz), 6,72 (1 H, d, J 8 Hz), 6.74 (1 H,
d, J 3 Hz), 7,68 (1 H, d, J 8 Hz), 7,92 (1 H, d, J 8 Hz), 8,43 (1
H, s), O_{2}H no observado; CL/EM: m/z 495
[M-H]^{-}, T_{r} 4,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[2-({-3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acetato
de etilo (isómero 1) (69 mg) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó, se añadió agua
(2 ml), seguido por unas pocas gotas de HCl 2M, después la solución
se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron y lavaron con salmuera, se separaron, se secaron
mediante una frita hidrofóbica y se evaporaron. El producto se
aisló tras liofilizar con 1,4-dioxano (2 ml) y agua
(2 gotas) en forma de un aceite amarillo (55 mg). RMN ^{1}H (400
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 12,44 (1 H, s), 7,55 (1
H, d, J 8,9 Hz), 7,45 (1 H, d, J 2,3 Hz), 7,35 (1 H, s), 6,98 (1H,
dd, J 8,9, J 2,3 Hz), 3,80 (3H, s), 3,63 (2H, s),
3,31-3,22 (1 H, m), 3,14-2,94 (2H,
m), 2,26 (3H, s), 2,15-1,03 (1 H, m),
1,97-1,85 (1H, m), 1,77-1,65 (1H,
m), 1,57-1,45 (1H, m), 1,33-1,04
(4H, m), 0,80 (3H, m). CL/EM: m/z 550 [M+H]^{+}, m/z 548
[M-H]^{-}, T_{r} 4,13 min.
\newpage
Ejemplo
59
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
[2-({-3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acetato
de etilo (isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 58. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 12,44 (1H, s), 7,55 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,45 (1 H, d, J 2,3
Hz), 7,35 (1 H, s), 6,98 (1 H, dd, J 8,9, J 2,3 Hz), 3,80 (3H, s),
3,63 (2H, s), 3,31-3,22 (1 H, m),
3,14-2,94 (2H, m), 2,26 (3H, s),
2,15-2,03 (1 H, m), 1,97-1,85 (1 H,
m), 1,77-1,65 (1H, m), 1,57-1,45 (1
H, m), 1,33-1,04 (4H, m), 0,80 (3H, m). CL/EM: m/z
550 [M+H]^{+}, m/z 548 [M-H]^{-},
T_{r} 4,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
{[2-metil-4-({-3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (isómero 1) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 58. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 13,20-12,85 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,8
Hz), 7,45 (1 H, d, J 2,3 Hz), 6,95 (1 H, dd, J 8,8, 2,3 Hz), 6,69
(1 H, d, J 3,7 Hz), 6,67 (1 H, J 9,0 Hz), 6,58 (1 H, dd, J 2,8, 8,8
Hz), 4,56 (2H, s), 3,86-3,79 (1H, m), 3,79 (3H, s),
3,65-3,58 (1 H, m), 3,41-3,33 (1 H,
m), 2,16 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,11 (1 H),
1,86-1,68 (2H, m), 1,63-1,49 (1 H,
m), 1,37-1,07 (4H, m), 0,81 (3H, m). CL/EM: m/z 457
[M+H]^{+}, m/z 455 [M-H]^{-},
T_{r} 4,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
{[2-metil-4-({-3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acetato
de etilo (isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 58. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 13,20-12,85 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,8
Hz), 7,45 (1 H, d, J 2,3 Hz), 6,95 (1 H, dd, J 8,8, 2,3 Hz), 6,69
(1 H, d, J 3,7 Hz), 6,67 (1 H, J 9,0 Hz), 6,58 (1 H, dd, J 2,8, 8,8
Hz), 4,56 (2H, s), 3,86-3,79 (1H, m), 3,79 (3H, s),
3,65-3,58 (1 H, m), 3,41-3,33 (1 H,
m), 2,16 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,11 (1 H),
1,86-1,68 (2H, m), 1,63-1,49 (1 H,
m), 1,37-1,07 (4H, m), 0,81 (3H, m). CL/EM: m/z 457
[M+H]^{+}, m/z 455 [M-H]^{-},
T_{r} 4,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
[4-({-3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-3-(metiloxi)fenil]acetato
de etilo (isómero 1) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 58. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 12,23 (1H, s), 7,51 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,45 (1 H, d, J
2,3 Hz), 6,95 (1 H, dd, J 8,8, J 2.3 Hz), 6,85 (1 H, d, J 1,5 Hz),
6,74 (1 H, J 8,3 Hz), 6,66 (1 H, dd, J 1,5, J 8,3 Hz),
3,90-3,81 (1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,74 (3H, s),
3,71-3,64 (1 H, m), 3,45 (2H, s),
3,45-3,37 (1 H, m), 2,17 (3H, s),
2,17-2,11 (1 H, m), 1,89-1,70 (2H,
m), 1,62-1,50 (1H, m), 1,37-1,07
(4H, m), 0,81 (3H, m), CL/EM: m/z 457 [M+H]^{+}, m/z 455
[M-H]^{-}, T_{r} 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
[4-({-3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-3-(metiloxi)fenil]acetato
de etilo (isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 58. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 12,23 (1H, s), 7,51 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,45 (1 H, d, J
2,3 Hz), 6,95 (1 H, dd, J 8,8, J 2.3 Hz), 6,85 (1 H, d, J 1,5 Hz),
6,74 (1 H, J 8,3 Hz), 6,66 (1 H, dd, J 1,5, J 8,3 Hz),
3,90-3,81 (1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,74 (3H, s),
3,71-3,64 (1 H, m), 3,45 (2H, s),
3,45-3,37 (1 H, m), 2,17 (3H, s),
2,17-2,11 (1 H, m), 1,89-1,70 (2H,
m), 1,62-1,50 (1H, m), 1,37-1,07
(4H, m), 0,81 (3H, m), CL/EM: m/z 457 [M+H]^{+}, m/z 455
[M-H]^{-}, T_{r} 3,94 min.
\newpage
Ejemplo
64
A una solución de
[2-({-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acetato
de etilo (isómero 1) (71 mg) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se añadió
hidróxido sódico 2M (0,6 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó, se añadió agua
(2 ml), seguido por unas pocas gotas de HCl 2M, después la solución
se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron y lavaron con salmuera, se separaron, se secaron mediante
una frita hidrofóbica y se evaporaron. El producto se aisló tras
liofilizar con 1,4-dioxano (2 ml) y agua (2 gotas)
en forma de un aceite amarillo (66 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta: 12,43 (1 H, s), 8,39 (1 H,
s), 7,89 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,67 (1 H, dd, J 8,6, J 1,1 Hz), 7,35
(1 H, s), 3,56 (2H, s), 3,44-3,35 (1H, m),
3,15-2,98 (2H, m), 2,35 (3H, s),
2,21-2,09 (1H, m), 2,03-1,89 (1 H,
m), 1.83-1,71 (1 H, m), 1,62-1,49 (1
H, m), 1,36-1,01 (4H, m), 0,80 (3H, m). CL/EM: m/z
488 [M+H]^{+}, m/z 486 [M-H]^{-},
T_{r} 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Este compuesto se preparó a partir de
[2-({-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acetato
de etilo (isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 64. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 12,43 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J 8,6 Hz),
7,67 (1 H, dd, J 8,6, J 1,1 Hz), 7,35 (1 H, s), 3,56 (2H, s),
3,44-3,35 (1H, m), 3,15-2,98 (2H,
m), 2,35 (3H, s), 2,21-2,09 (1H, m),
2,03-1,89 (1 H, m), 1.83-1,71 (1 H,
m), 1,62-1,49 (1 H, m), 1,36-1,01
(4H, m), 0,80 (3H, m). CL/EM: m/z 488 [M+H]^{+}, m/z 486
[M-H]^{-}, T_{r} 4,30 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Este compuesto se preparó a partir de
3-[4-({-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]propanoato
de etilo (isómero 1) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 64. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 12,08 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J 8,3 Hz),
7,64 (1 H, dd, J 8,3, J 1,0 Hz), 7,07 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,76 (2H,
d, J 8,6 Hz), 3,92-3,84 (1 H, m),
3,69-3,60 (1 H, m), 3,54-3,43 (1 H,
m), 2,71 (2H, t, J 7,6 Hz), 2,45 (2H, t, J 7,6 Hz), 2,26 (3 H, s),
2,26-2,14 (1 H, m), 1,95-1,75 (2H,
m), 1,68-1,54 (1 H, m), 1,36-1,05
(4H, m), 0,81 (3H, m). CL/EM: m/z 496 [M+NH_{4}]^{+}, m/z
477 [M-H]^{-}, T_{r} 4,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-[4-({-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]propanoato
de etilo (isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 64. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 12,08 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J 8,3 Hz),
7,64 (1 H, dd, J 8,3, J 1,0 Hz), 7,07 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,76 (2H,
d, J 8,6 Hz), 3,92-3,84 (1 H, m),
3,69-3,60 (1 H, m), 3,54-3,43 (1 H,
m), 2,71 (2H, t, J 7,6 Hz), 2,45 (2H, t, J 7,6 Hz), 2,26 (3 H, s),
2,26-2,14 (1 H, m), 1,95-1,75 (2H,
m), 1,68-1,54 (1 H, m), 1,36-1,05
(4H, m), 0,81 (3H, m). CL/EM: m/z 496 [M+NH_{4}]^{+}, m/z
477 [M-H]^{-}, T_{r} 4,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
[3-(metoxi)-4-({-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]acetato
de etilo (isómero 1) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 64. RMN ^{1}H (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 12,28 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J 8,3 Hz),
7,64 (1 H, d, J 8,3 Hz), 6,84 (1 H, s), 6,74 (1 H, d, J 8,0 Hz),
6,66 (1 H, d, j 8,0 Hz), 3,93-3,84 (1 H, m), 3,73
(3H, s), 3,73-3,61 (1H, m),
3,57-3,46 (1 H, m), 3,44 (2H, s), 2,28 (3H, s),
2,28-1,15 (1 H, m), 1,96-1,77 (2H,
m), 1,68-1,54 (1 H, m), 1,37-1,17
(3H, m), 1,17-1,04 (1 H, m), 0,81 (3H, m), CL/EM:
m/z 512 [M+NH_{4}]^{+}, m/z 493
[M+HCO_{2}]^{-}, T_{r} 4,20 min.
\newpage
Ejemplo
69
Este compuesto se preparó a partir de
[3-(metoxi)-4-({-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]acetato
de etilo (isómero 2) mediante el mismo procedimiento usado para el
Ejemplo 64, excepto porque se requirió una etapa de purificación
adicional mediante NH_{2}-EFS (1 g; eluyente:
MeOH, MeOH + ácido fórmico al 5%. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 12,28 (1H, s), 8,38 (1H, s),
7,85 (1H. d, J 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,84 (1H, s), 6,74
(1H, d, J 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,93-3,84
(1H, m), 3,73 (3H, s), 3,73-3,61 (1H, m), 3.57.3,46
(1H, m), 3,44 (2H, s), 2,28 (3H, s), 2,28-1,15 (1H,
m), 1,96-1,77 (2H, m), 1,68-1,54
(1H, m), 1,37-1,17 (3H, m),
1,17-1,04 (1H, m), 0,81 (3H, m). CL/EM: m/z 512
[M+NH_{4}]^{+}, m/z 493 [M + HCO_{2}]^{-},
T_{r} 4,20 minutos.
Se analizó la capacidad de los compuestos para
unirse a los receptores PPARh gamma, PPARh alfa o PPARh delta
usando un Ensayo de centelleo por proximidad (SPA). El dominio de
unión del ligando de PPAR (DUL) se expresó en E. coli como
proteínas de fusión con cola de poliHis y se purificó. A
continuación se incubaron las esferas con una cantidad constante
del radioligando adecuado
(5-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-bencil}-tiazolidin-2,4-diona
(J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977) para PPAR gamma) y GW
2433 marcado (véase Brown, P. J y col., chem. Biol., 4,
909-918 (1997), para la estructura y síntesis de
este ligando) para PPAR alfa y PPAR delta) y concentraciones
variables del compuesto problema y, tras el equilibrio, se midió la
radioactividad unida a las esferas mediante un contador de
centelleo. La cantidad de unión inespecífica, evaluada mediante los
pocillos control que contienen 50 \muM del correspondiente
ligando no marcado, se restó de cada punto de dato. Para cada
compuesto analizado se construyeron gráficos de la concentración de
ligando frente a las CPM de radioligando unido y es estimaron los
valores de Ki aparentes a partir del ajuste no lineal por mínimos
cuadrados de los datos suponiendo una unión competitiva simple. Los
detalles de este ensayo se han publicado en otros lugares (véase
Blanchard, S. G. y col. Development of a Scintillation Proximity
Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257,
112-119 (1998)).
Se realizó el cribado de los compuestos para
determinar la potencia funcional en ensayos de transfección
transitoria en células CV-1 para determinar su
capacidad para activar los subtipos de PPAR (ensayo de
transactivación). se usó un sistema de receptor quimérico
previamente establecido para permitir la comparación de la actividad
transcripcional relativa de los subtipos del receptor sobre el
mismo gen diana y para prevenir la activación del receptor endógeno
que puede complicar la interpretación de los resultados. Véase, por
ejemplo, Lehman, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver,
T. A.; Wilkinson, W. O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A. An
antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for
peroxisome proliferator-activated receptor gamma
(PPARgamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995).
Los dominios de unión al ligando para PPAR alfa, PPAR gamma y PPAR
delta murinos y humanos se condensaron, cada uno de ellos, con el
dominio de unión al ADN de GAL4 del factor de transcripción de
levaduras. Las células CV-1 se transfeccionaron de
forma transitoria con vectores de expresión para las respectivas
quimeras de PPAR, junto con un constructo indicador que contenía
cinco copias del sitio de unión en ADN de GAL4 que estimulas la
expresión de la fosfatasa alcalina secretada por la placenta (SPAP)
y la beta galactosidasa. Tras 16 horas, se cambió el medio a medio
DME suplementado con suero bovino fetal al 10% deslipidado y el
compuesto problema a la concentración adecuada. Tras 24 horas
adicionales, se prepararon extractos celulares y se analizaron para
determinar la actividad de la fosfatasa alcalina y de
\beta-galactosidasa. La actividad de fosfatasa
alcalina se corrigió para la eficacia de la transfección usando la
actividad de la \beta-galactosidasa como patrón
interno (véase, por ejemplo, Kliewer, S.A. y col., Cell 83,
813-819 (1995)). En el ensayo del PPARh gamma se
usó como control positivo rosiglitazona (BRL 49653). El control
positivo en los ensayos con PPARh alfa fue ácido
2-4[2-(3-[4-trifluorofenil]-1-heptilureido)etil]-fenoxi-(2-metil
propiónico (documento WO 97/36579). El control positivo en los
ensayos con PPARh delta fue ácido
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluorometil)fenil-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
(documento WO 01/00603). El control positivo fue
(5-{4-[2-(metil)-piridin-2-il-amino)-etoxi]bencil}-tiazolidin-2,4-diona
(J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977), para PPAR gamma.
Todos los ejemplos anteriores de ácidos
mostraron una activación de al menos un 50% de PPAR\delta con
respecto al control positivo a concentraciones de 10^{-7}M o
inferiores.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (i) o su sal, solvato
o éster de alquilo C_{1-6} farmacéuticamente
aceptable,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan, de forma
independiente H o alquilo C_{1-3};
X representa O, CH_{2} o un enlace (es decir,
está ausente);
X^{1} representa:
en los que R^{6} representa H,
alquilo C_{1-6}, halógeno,
-O-alquilo C_{1-3},
CF_{3};
R^{6} representa alquilo
C_{1-3} o H-,
X^{2} es O o S;
X^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CH(R^{7})- o
CH_{2}-CH=CH-
en la que n es 0, 1 ó 2; R^{7} representa H o
alquilo C_{1-6} y la cadena de alquilo está
interrumpida opcionalmente por uno o más átomos de O;
X^{4} es S u O;
R^{3} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{4} representa H, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, halógeno o O-alquilo
C_{1-3};
y es 0, 1, 2, 3 ó 4.
2. Un compuesto de Fórmula (Ia) o su sal,
solvato o éster de alquilo C_{1-}farmacéuticamente aceptable:
en la que X representa O, CH_{2},
o un enlace (es decir, está ausente), R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, X^{2} y X^{3}, e y son como se ha definido en
la reivindicación
1.
3. Un compuesto de Fórmula (Ib) o su sal,
solvato o éster de alquilo C_{1-6}
farmacéuticamente aceptable:
en la que X^{1}
representa:
en la que X es un enlace (es decir,
está ausente), X^{2}, X^{3}, X^{4}, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{6} son como se ha definido en la reivindicación
1.
4. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, en el que cada R^{1} y
R^{2} son, de forma independiente, H o metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1} y R^{2} son ambos H o ambos metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R^{1} y R^{2} son ambos H.
7. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6, en el que X^{2} es O o
S.
8. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-7, en el que X^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CH(R^{7}), en el
que n es 0, 1, ó 2, y R^{7} es alquilo C_{1-4},
(metiloxi)etil propiloxi o H.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que n es 1, ó 2.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que n es 2.
11. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-10, en el que R^{3} es CH_{3}
o H.
12. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-11, en el que y es 0 ó 1.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que y es 1.
14. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-13, en el que R^{4} es
-CH_{3}, CF_{3}, OCH_{3}, o halógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-14 seleccionado de:
Ácido
[(4-{[3-(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propil]tio}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3-(6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propil]tio}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[4-({3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)-2-metilfenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-etil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-(trifluorometil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)fenil]oxi}propanoico
Ácido
{[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]propil}tio)-2-(trifluorometil)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({(2E)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-2-propen-1-il}tio)-fenil]oxi}acético
Ácido
2-[(4-{[3-(6-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)propil]oxi}-2-metilfenil)oxi]-2-metilpropanoico
Ácido
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-propil}oxi)fenil]oxi}propanoico
Ácido
2-metil-2-{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-propil}oxi)fenil]oxi}propanoico
Ácido
{[2-metil-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-(trifluorometil)-4-({3-[6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]hexil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]acético
Ácido
3-[4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]propanoico
Ácido
[3-cloro-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]acético
Ácido
[3-(metiloxi)-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]acético
Ácido
3-[3-(metiloxi)-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-fenil]propanoico
Ácido
[2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acético
Ácido
[(4-{[3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3[3-etil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-2-metilfenil]oxi}acético
Ácido
[(4-{[3-(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3-(6-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)heptil]tio}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-5-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
(2-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]tio}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acético
Ácido
[(4-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]oxi}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[(4-{[3-(3,6-dimetil-1-benzofuran-2-il)heptil]tio}-2-metilfenil)oxi]acético
Ácido
[4-metil-2-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}tio}-1,3-tiazol-5-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]heptil}tio)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-metil-2-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}tio)-1,3-tiazol-5-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}tio)-fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-metil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}oxi)-fenil]oxi}acético
Ácido
{[2-etil-4-({5-(metiloxi)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]pentil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
[(2-metil-4-{[3-{3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-(propiloxi)propil]tio}-fenil)oxi]acético
Ácido
[(2-metil-4-{[3[3-metil-6-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-3-(propiloxi)propil]oxi}fenil)oxi]acético
Ácido
[2-({3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}tio)-1,3-tiazol-4-il]acético
Ácido
{[2-metil-4-({3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)fenil]oxi}acético
Ácido
[4-({3-[3-metil-6-(metiloxi)-1-benzotien-2-il]heptil}oxi)-3-(metiloxi)fenil]acético.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-15 para usar en terapia.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones
1-16.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-16 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección de
PPARh.
19. Uso de de acuerdo con las reivindicación 18,
en el que la enfermedad o afección mediada por PPARh es
dislipidemia, síndrome X, insuficiencia cardíaca,
hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus de
tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina,
hiperlipidemia, obesidad, anorexia bulimia y anorexia nerviosa.
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