CN101146784B - 作为PPARδ配体的噻唑衍生物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为PPARδ配体的噻唑衍生物及其制造方法。所述噻唑衍生物是对于过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)具有活性的新型噻唑衍生物。本发明还涉及所述噻唑衍生物的中间体及其合成方法。

Description

作为PPARδ配体的噻唑衍生物及其制造方法
技术领域
本发明涉及由式I表示的新型噻唑衍生物及其中间体和制备方法，所述噻唑衍生物可用作治疗肥胖症、高脂血症、动脉硬化和糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激活配体：
[式1]
Figure S2006800090529D00011
其中，A是氢、R2或
Figure S2006800090529D00012
背景技术
在各种核受体中，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)包括三种亚型：PPARα、PPARγ和PPARδ(Nature，1990，347，第645-650页；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，第7335-7359页)。PPARα、PPARγ和PPARδ具有的功能随体内组织的不同而不同，并且在不同的部位表达。PPARα主要在人的心脏、肾、骨骼肌和结肠中表达(Mol.Pharmacol.1998，53，第14-22页；Toxicol.Lett.1999，110，第119-127页；J.Biol.Chem.1998，273，第16710-16714页)，并与过氧化物酶体和线粒体的β-氧化有关(Biol.Cell1993，77，第67-76页；J.Biol.Chem.1997，272，第27307-27312页)。PPARγ已知在骨骼肌中表达较弱，但是在脂肪组织中有大量表达，因此其会参与脂肪细胞分化，以脂肪的形式存储能量，并调节胰岛素与糖的体内平衡(Moll.Cell1999，4，第585-594页，第597-609页和第611-617页)。PPARδ已经在进化过程中保存在脊椎动物体内，如哺乳动物(包括人类、啮齿动物和海鞘纲)。迄今为止发现的那些受体已知为爪蟾(Xenopus laevis)中的PPARβ(Cell1992，68，第879-887页)，和人类中的NUCI(Mol.Endocrinol.1992，6，第1634-1641页)、PPARδ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91，第7355-7359页)、NUCI(Biochem.Biophys.Res.Commun.1993，196，第671-677页)、FAAR(J.Bio.Chem.1995，270，第2367-2371页)等，不过这些名称最近都已标准化为PPARδ。在人体内，已知PPARδ存在于染色体6p21.1-p21.2中，而在大鼠体内，在各部位的细胞中发现PPARδ的mRNA，但其含量低于PPARα和PPARγ的量(Endocrinology1996，137，第354-366页；J.Bio.Chem.1995，270，第2367-2371页；Endocrinology1996，137，第354-366页)。根据截至到目前的研究结果，已知PPARδ可在表达过程中发挥至关重要的作用(Genes Dev.1999，13，第1561-1574页)，并且执行生理功能，包括中枢神经系统(CNS)中的神经细胞分化(J.Chem.Neuroanat 2000，19，第225-232页)和通过消炎作用愈合伤口(Genes Dev.2001，15，第3263-3277页；Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003，100，第6295-6296页)。最近的研究证明PPARδ与脂肪细胞分化和脂肪新陈代谢有关(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2002，99，第303-308页；Mol.Cell.Biol.2000，20，第5119-5128页)，并且发现PPARδ在脂肪酸的降解过程中能够激活与β-氧化有关的关键基因以及与能量代谢有关的解偶联蛋白(UCP)的表达(Nature2000，406，第415-418页；Cell2003，113，第159-170页；PLoS Biology2004，2，第1532-1539页)。此外，PPARδ的激活作用能够提高HDL水平并改善II型糖尿病而不会使体重发生变化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001，98，第5306-5311页；2003，100，第15924-15929页)，且还能够抑制与动脉硬化有关的基因，从而治疗动脉硬化(Science，2003，302，第453-457页)。因此，通过PPARδ调节脂肪代谢可提供治疗肥胖症、糖尿病、高脂血症和动脉硬化所需的重要的解决方案。
Apo-PPARδLBD的晶体结构可基于PPARγ的已知结构确定(Nature1998，395，第137-143页)，据报道，有趣的是LBD的结构既类似于PPARδ又与PPARγ相似，特别是，两个PPAR间的配体结合区(ligand-bindingpocket)的尺寸基本上相等(Mol.Cell.1999，3，第397-403页)。然而，可根据所述结合区的形状选择的不同配体将与PPAR结合，因而PPAR间会显示出功能差异。对PPARδLBD的晶体结构进行更详细的检查，结果发现，其由13个α-螺旋和4个小的β-链(β-strand)构成，并且其配体结合区为Y形，尺寸为约1300
Figure 2006800090529_0
3。由此可知所述配体结合区的入口尺寸为约100
Figure 2006800090529_1
2，其周边由极性氨基酸构成。对天然二十碳五烯酸(EPA)和合成配体GW2433的结合的分析表明，在PPARδ晶体结构的AF-2位的Y473氨基酸与配体的羧酸形成氢键(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001，98，第13919-13924页)。所述结果还可得到下述事实的支持：多数PPARδ激活配体的结构的一侧由能够形成氢键的官能团构成。因此，可以推断出通过稳定AF-2螺旋与所述配体间的氢键，可以很好地保持与PPARδ有关的共激活剂的结合。根据PPARδ的配体结合区的晶体结构，还发现所述活性配体在另一侧需要疏水性官能团。结果，可以推断出，由于PPARδ的配体结合区的尺寸所致，可以结合各种类型的配体，因而显示出不同的激活作用(Nature1998，391，第79-82页)。
在PPARδ的情况中，与PPARα和PPARγ相比，高度选择性的合成配体的开发相对不足。第一阶段研发的选择性配体是由Merk Co.的研究小组报道的L-631033(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.1997，63，第1-8页)，其中，基于天然脂肪酸的结构，通过引入能够固定侧链的官能团而获得所述L-631033配体。此外，该研究小组还报道了更为有效的配体L-165041(J.Med.Chem.1996，39，第2629-2654页)，所述配体是已知为白细胞三烯激动剂的化合物，该激动剂还可用作对人的PPARδ发挥作用的激活剂。所述物质对hPPARδ的选择性比对PPARα和PPARγ的选择性高10倍，并具有530nM的EC50值。不过，在对啮齿动物进行实验时，其对PPARγ几乎没有选择性。其他配体L-796449和L-783483也具有明显改善的亲合性(EC50＝7.9nM)，但对于其他的hPPAR亚型则不具有选择性。Glaxo-Smith-Kline Co.的研究小组报道称，PPARα的激活剂GW2433是具有与PPARδ配体区的晶体结构相似的晶体结构的Y形配体(Chem.Biol.1997，4，第909-918页)。据报道该配体在空间上可与所述配体结合区良好结合，这是因为，与迄今为止所研发的配体不同，所述配体具有包含苯结构的Y形配体。然而，该配体是对hPPARα也具有活性的双激活配体，因而对PPARδ的选择性下降。Glaxo-Smith-Kline Co.最近开发的一种PPARδ的选择性配体GW501516([2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基]甲基]硫基]苯氧基]乙酸)显示了比先前研发的配体更佳的生理学活性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001，98，第5306-5311页)。所述配体GW501516对PPARδ具有非常好的亲合性(1nM～10nM)，而且对PPARδ的选择性比对PPARα和PPARγ高1000倍。因此，可以认为在以后的关于PPARδ的实验中，基于GW501516的实验将是有效的。不过，由目前研发的配体所获得的PPARδ的活性是通过与所述配体结合区的总区域的30％～40％进行结合而显示的结果。
发明内容
技术问题
因此，为证实PPARδ对肥胖症、高脂血症、动脉硬化和糖尿病的确切效果，需要研发具有与配体结合区相似的形状并显示较高的选择性和活性的新型配体，以及开发具有经济优势的其制备方法。
技术方案
本发明涉及由式I表示的新型噻唑衍生物及其中间体和制备方法，所述噻唑衍生物可用作治疗肥胖症、高脂血症、动脉硬化和糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激活配体：
[式1]
Figure S2006800090529D00041
其中，A是氢、R2或
Figure S2006800090529D00042
R1是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫氧基、C1-4烷基氨基、氟原子或氯原子；
M是0～4的整数；
R2是选自C1-4低级烷基、烯丙基、烷基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基和四氢吡喃基中的苯酚保护基；
各R3基团彼此不同并表示氢原子、卤素原子或具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
N是0～5的整数；
R4是
Figure S2006800090529D00051
或
R5是氢原子、羟基或C1-4烷基；
R6是具有C1-4烷基、烯丙基、氢原子或碱金属的羧酸保护基；
R11是芳基氨基烷基或烷基氨基烷基；
R12是卤素原子、氰基或具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
R13是氢原子、卤素原子、氰基、具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
o、p和q各自独立地是1～5的整数；r是1～9的整数。
本发明的噻唑衍生物包括由式VI、VII和IX表示的外消旋物或旋光异构体，和由式X表示的化合物，所述化合物可由以式IX表示的化合物制备：
[式VI]
Figure S2006800090529D00053
其中，R1～R5、m和n具有与上式I中相同的定义；
[式VII]
Figure S2006800090529D00054
其中，R1、R3～R5、m和n具有与上式I中相同的定义；
[式IX]
Figure S2006800090529D00061
其中，R1、R3～R5、m和n具有与上式I中相同的定义，R6a是具有C1-4烷基或烯丙基的羧酸保护基；
[式X]
Figure S2006800090529D00062
其中，R1、R3～R5、m和n具有与上式I中相同的定义，R6b是氢原子或碱金属。
本发明的式X的噻唑衍生物的特征在于对过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)具有活性。
本发明的新型化合物可以通过下述反应途径制备。
如下列反应图式所示，作为原料的式II的4-卤代苯酚化合物的酚基被烷基甲硅烷基保护从而获得式III的化合物，该化合物用锂进行交换并与硫和式IV的化合物反应以获得式V的化合物。在强碱的存在下使式V的化合物与各种亲电子化合物发生反应以合成式VI的化合物，然后将甲硅烷基保护基从酚基上脱去，由此获得式VII的化合物。在另一种方法中，式II的化合物的酚基被格氏试剂保护，所述化合物的卤素被锂替代，并使得到的化合物与硫和式IV的化合物反应从而形成硫醚。使所述硫醚与强碱反应并且不进行分离，然后继续与各种亲电子化合物(O＝CR4-R5或X3-CHR4R5)反应，由此可在单个步骤中获得式VII的化合物。在无机盐的存在下将由此获得的式VII的化合物与式VIII的卤素乙酸烷基酯反应以合成式IX的化合物，随后进行酯水解，从而获得式X的化合物。基于下述发现，即式X的化合物可由上述方法制备，本发明得以完成。
[反应图式]
Figure S2006800090529D00071
其中，R1是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫氧基、C1-4烷基氨基、氟原子或氯原子；
m是0～4的整数；
R2是选自C1-4低级烷基、烯丙基、烷基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基和四氢吡喃基中的苯酚保护基；
各R3基团彼此不同并表示氢原子、卤素原子或具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
n是0～5的整数；
R4是
Figure S2006800090529D00072
或
Figure S2006800090529D00073
R5是氢原子、羟基或C1-4烷基；
R6是具有C1-4烷基、烯丙基、氢原子或碱金属的羧酸保护基；
R11是芳基氨基烷基或烷基氨基烷基；
R12是卤素原子、氰基或具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
R13是氢原子、卤素原子、氰基、具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
o、p和q各自独立地是1～5的整数；r是1～9的整数。
具体地说，本发明的目的是提供由式X表示的新型PPARδ激活配体，所述配体可用作治疗肥胖症、高脂血症、动脉硬化和糖尿病的制剂。
本发明的另一个目的是提供用于制备式VI的化合物的方法，所述方法包括将式II的化合物与苯酚保护基反应以获得式III的化合物，对式III的化合物进行卤素-锂交换，在不进行分离和提纯的情况下使所得化合物与硫(S)和式IV的化合物反应，由此制备式V的化合物，将式V的化合物与强碱反应然后再与各种亲电子化合物反应。
本发明的又一个目的是提供通过从式VI的化合物脱去苯酚保护基而制备式VII的化合物的方法。
本发明的又一个目的是提供通过单个步骤以简便方式来制备式VII的化合物的方法，该方法包括在不进行特定反应以引入保护基的情况下用格氏试剂保护式II的酚化合物的酚基，对被保护的化合物进行卤素-锂交换，将所得化合物与硫(S)反应然后再与式IV的化合物反应以制备硫醚化合物，并将所述硫醚化合物与强碱和亲电子化合物反应。
本发明的又一个目的是提供用于制备式IX的化合物的方法，该方法包括将式VII的化合物与卤素乙酸烷基酯和无机盐进行反应。
本发明的又一个目的是提供通过水解式IX的酯化合物来制备式X的化合物的方法。
在以式X表示的化合物中，下列化合物是新型化合物，用于制备这些化合物的式V、VI、VII和IX的中间体也是新型化合物：2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-3-苯基丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-4-苯基丁硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-5-苯基戊硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-6-苯基己硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-8-苯基辛硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-11-苯基十一烷基硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[2-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-(4-氰基苯基)-1-[2-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(萘-3-基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(全氟苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-(4-溴苯基)-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(2，6-二氟苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-(2，6-二氯苯基)-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(2，4-二氟苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(2，3，4-三氟苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-(2-氯-5-氟苯基)-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]丙基硫基]-2-甲基-苯氧基]乙酸、4-[2-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]-11-苯基-十一烷基硫基]-2-甲基-苯氧基]乙酸、4-[2-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙基硫基]-2-甲基-苯氧基]乙酸、2-[4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(3，4，5-三氟苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(2，6-二氟苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-(2，6-二氯苯基)-1-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[1-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-2-(2，4-二氟苯基)乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸、2-[4-[2-(2-氯-5-氟苯基)-1-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸和2-[4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸钾。
因此，本发明提供了新型有用的化合物。
在本发明的化合物中，R1表示氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫氧基、C1-4烷基氨基、氟原子或氯原子。各R1基团位于酚基的邻位或间位，R1基团的个数(m)为0～4。
R2是苯酚保护基，例如C1-4低级烷基、烯丙基、诸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基，或四氢吡喃基。在这些保护基中，优选的是叔丁基、四氢吡喃基或甲硅烷基化的保护基。
各R3基团彼此不同并表示氢原子、卤素原子或具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基，R3基团的个数(n)为0～5。
R4表示
Figure S2006800090529D00101
或
R5表示氢原子、羟基或C1-4烷基。
R6是具有C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、烯丙基、氢原子或碱金属(Li+、Na+、K+)的羧酸保护基。
R11是诸如甲基吡啶基氨基乙基、甲基苯基氨基乙基或叔丁基苯基氨基乙基等芳基氨基烷基，或诸如甲基氨基乙基、叔丁基氨基乙基或乙基氨基丙基等烷基氨基烷基。
R12是卤素原子、氰基或具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基。
R13是氢原子、卤素原子、氰基、具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基。
o、p和q各自独立地是1～5的整数。
r是1～9的整数。
X1是卤素原子，例如溴原子(Br)和碘原子(I)。
X2表示亲核反应中的离去基团。作为离去基团，可以使用常用的离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘；甲烷磺酰氧基(MsO-)和对甲苯磺酰氧基(TsO-)。在这些离去基团中，优选的是氯和溴。
X3表示离去基团。作为离去基团，可以使用常用的离去基团，例如卤素、甲烷磺酰氧基(MsO-)和对甲苯磺酰氧基(TsO-)。卤素包括氟、氯、溴和碘。在这些离去基团中，优选的是卤素，更优选的是氯、溴和碘。
X4表示卤素原子，例如氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在本发明的制备方法中用作原料或中间体的式(I)和(II)的化合物以及亲电子化合物是易于商购或易于根据文献制备的已知化合物。
下面，将对本发明进行更详细的描述。
步骤A：制备由式III表示的化合物
为获得由式III表示的化合物，优选将由式II表示的化合物在碱存在的条件下与通常用作苯酚保护基的化合物反应。
可用于该步骤的非质子性极性溶剂可包括N，N-二甲基甲酰胺、N-N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿和二氯甲烷。可用于该步骤的醚类溶剂可包括四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚和三乙二醇二甲醚。芳香烃类可包括苯、甲苯和二甲苯。在这些溶剂中，优选的是非质子性极性溶剂，更优选的是N，N-二甲基甲酰胺、氯仿和二氯甲烷。
可用于该步骤的碱包括胺碱，如吡啶、三乙胺、咪唑和N，N-二甲基氨基吡啶，如果烷基或烯丙基醚用作保护基，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾可用作所述碱。在这些碱中，优选的碱是咪唑和碳酸钾。
通过在催化剂的存在下将3，4-二氢-2H-吡比喃与烷基三苯基溴化鏻或烯丙基三苯基溴化鏻反应可以获得四氢吡喃基保护基。
反应温度可以根据使用的溶剂种类而有所不同，但通常为-10℃～80℃，优选0℃至室温(25℃)。反应时间可以根据反应温度和使用的溶剂种类而有所不同，但通常为1小时～1天，优选1小时～4小时。
步骤B：制备由式V表示的化合物
通过将式III的化合物进行卤素-锂交换，引入硫，再与式IV的化合物反应，可以在单个步骤中获得由式V表示的化合物。
可用于该步骤的无水溶剂包括乙醚、四氢呋喃、己烷、庚烷和其两种以上的混合物。在这些溶剂中，最优选的溶剂是乙醚、四氢呋喃和乙醚与四氢呋喃的混合溶剂。
可用于卤素-金属交换反应的金属试剂包括诸如锂金属和镁金属等金属，和诸如正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂等有机金属试剂。在这些试剂中，优选的是有机金属试剂，最优选的是正丁基锂和叔丁基锂。
反应温度可以根据使用的溶剂种类而有所不同，但通常为-100℃～25℃，对于卤素-锂交换和硫引入反应，优选的是-75℃至室温，对于与式III的化合物的反应则为室温(25℃)。反应时间可以根据反应温度和使用的溶剂种类而有所不同，但通常为30分钟～4小时，优选30分钟～1小时。
步骤C：制备由式VI表示的化合物
用强碱处理式V的化合物的硫醚的α-质子以制备亲核试剂，然后再将该亲核试剂与各种亲电子化合物反应，由此获得由式VI表示的化合物。
可用于该步骤的无水溶剂包括乙醚、四氢呋喃、己烷、庚烷和其两种以上的混合物。在这些溶剂中，优选溶剂是乙醚、四氢呋喃和乙醚与四氢呋喃的混合溶剂。
可用于α-氢的提取反应的强碱试剂包括叔丁醇钾(t-BuOK)、二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。在这些试剂中，最优选的是叔丁基锂。
与亲核性硫醚化合物反应的亲电子化合物是易于商购或易于根据文献制备的并包含卤素、醛或酮的已知化合物。这些化合物在溶解于无水溶剂中后加入以用于反应，也可以不溶解而直接加入。
反应温度可以根据使用的溶剂种类而有所不同，但通常为-78℃～25℃。优选的是，用强碱对α-氢的提取在-75℃进行，亲电子化合物在-75℃添加并在缓慢升高温度直至室温(25℃)的同时进行反应。反应时间可以根据反应步骤而有所不同，但对于用强碱提取α-氢为10分钟～30分钟，对于与亲电子化合物的反应为30分钟～90分钟。
步骤D：制备由式VII表示的化合物
通过从式VI的化合物上脱去苯酚保护基可以获得式VII的化合物。
可用于该步骤的极性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿和二氯甲烷。醚类溶剂可包括四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚。醇类溶剂可包括甲醇和乙醇。芳香烃类可包括苯、甲苯和二甲苯。在这些溶剂中，优选的是极性溶剂，最优选的是四氢呋喃。
对于脱除苯酚保护基，如三甲基碘硅烷、乙硫醇钠、碘化锂、铝的卤化物、硼的卤化物和三氟乙酸等路易斯酸可用于脱除诸如甲基、乙基、叔丁基、苯甲基和烯丙基醚等保护基。此外，如四丁基氟化铵(Bu4N+F-)、卤素酸(氢氟酸、盐酸、溴酸和碘酸)、氟化钾等氟化物可用于脱除诸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基化的保护基。在这些用于脱除甲硅烷基化的保护基的基团中，优选的是氟化物，更优选的是四丁基氟化铵。
反应温度可以根据使用的脱保护基和溶剂的种类而有所不同，但通常为0℃～120℃，优选10℃～25℃。反应时间可以根据反应温度而有所不同，但通常为30分钟～1天，优选30分钟～2小时。
步骤E：制备由式VII表示的化合物
为获得由式VII表示的化合物，使用格氏试剂保护由式II表示的化合物的酚基，将被保护的化合物与有机金属试剂、硫(S)反应，然后再与式IV的化合物反应。然后在强碱的存在下将所得化合物与亲电子化合物反应。该步骤E提出了用于在单个步骤中进行所述反应的非常简便的方法。
以下将对步骤E的各子步骤进行说明。
用格氏试剂保护酚基(步骤E-1)
可用于该步骤的无水溶剂包括乙醚、四氢呋喃、己烷、庚烷和其两种以上的混合溶剂。在这些溶剂中，优选的是乙醚、四氢呋喃或乙醚与四氢呋喃的混合溶剂。
所用的格氏试剂是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基氯化镁(R2MgCl)或烷基溴化镁(R2MgBr)。在这些试剂中，最优选的是异丙基氯化镁((CH3)2CHMgCl)。
反应温度可以根据使用的溶剂种类而有所不同，但通常为-20℃～40℃，优选0℃至室温(25℃)。反应时间可以根据反应温度和使用的溶剂种类而有所不同，但通常为10分钟～60分钟，优选10分钟～30分钟。
卤素-锂交换以及硫(S)的引入(步骤E-2和E-3)
可用于卤素-锂交换反应的有机金属试剂包括正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。在这些金属试剂中，优选的是叔丁基锂。
硫(S)优选为微粒粉状，并在溶于无水四氢呋喃溶剂中之后加入以用于反应，也可以不溶解而直接加入。
反应温度可以根据使用的溶剂种类而有所不同，但通常为-78℃～25℃。对于卤素-金属交换反应优选为-75℃，对于硫的引入反应，则从-75℃开始在室温(25℃)进行。卤素-金属交换反应进行10分钟～30分钟，硫的引入反应则进行30分钟～90分钟。
由式IV表示的化合物的加成反应(步骤E-4)
根据已知方法(WO2003/106442)合成用于该步骤的式IV的5-卤代甲基-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑。式IV的化合物中的卤素的实例包括氯、溴和碘。在这些卤素中，优选的是氯。
反应温度可以根据使用的溶剂种类而有所不同，但通常为-78℃～25℃，优选0℃～10℃。反应时间通常为10分钟～120分钟，优选10分钟～60分钟。
与各种亲电子化合物的反应(步骤E-5)
可用于处理硫醚的α-质子以制备亲核化合物的强碱包括叔丁醇钾(t-BuO-K+)、二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。在这些碱中，最优选的是叔丁基锂。
与亲核性硫醚化合物反应的亲电子化合物是易于商购或易于根据文献制备的并包含高反应性的卤素、醛或酮的已知化合物。该化合物在溶解于无水溶剂中后加入以用于反应，也可以不溶解而直接加入。
反应温度可以根据使用的溶剂种类而有所不同，但通常为-78℃～25℃。优选的是，用强碱对α-氢的提取在-75℃进行，亲电子化合物在-75℃添加并在升高温度直至室温(25℃)的同时进行反应。反应时间根据反应步骤而有所不同，但对于用强碱提取α-氢为10分钟～30分钟，对于与亲电子化合物的反应为30分钟～90分钟。
步骤F：制备由式IX表示的化合物
为获得由式IX表示的化合物，优选将由式VII表示的化合物在碱的存在下与卤素乙酸烷基酯反应。
所述卤素乙酸烷基酯是易于商购的已知化合物，其中，卤素是氯、溴或碘。卤素乙酸烷基酯的最优选实例是溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯。
可用于该步骤的溶剂包括水溶性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙醇和甲醇，或所述任意一种物质与1％～10％的水的混合物。在这些溶剂中，最优选的是丙酮或二甲基亚砜与1％～5％的水的混合物。
所使用的碱并不特别限定为强碱或弱碱，只要所述碱不会对反应产生有害影响即可，其实例包括碱金属的氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱土金属的氢化物，如氢化钾；碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；以及碱金属的碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸铯。在这些碱中，优选的是碱金属的碳酸盐，更优选碳酸钾。
对反应温度不作特别限定，只要其低于所使用的溶剂的沸点即可，但优选避免在相对高的温度下进行反应以便抑制副反应。反应温度通常为0℃～60℃。反应时间可以根据反应温度而有所不同，但通常为30分钟～1天，优选30分钟～90分钟。
步骤G-1：制备由式X表示的化合物
由式X表示的化合物通过用水溶性无机盐使式IX化合物羧酸酯在醇溶剂中水解而制备。
可用于该步骤的溶剂包括水溶性醇溶剂，如甲醇和乙醇。
根据碱金属羧酸盐的形式，可用于该步骤的碱包括使用诸如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物制备成的约0.1N～3N的水溶液。作为用于获得羧酸形式的式X化合物酸，优选使用乙酸或0.1N～3N的盐酸水溶液。
为抑制副反应，反应优选在相对低的温度下进行，通常在0℃至室温进行。反应时间可以根据反应温度而有所不同，但通常为10分钟～3小时，优选30分钟～1小时。
步骤G-2：制备由式X表示的化合物
通过在金属催化剂的存在下，在有机溶剂中用2-乙基己酸的金属盐与式IX化合物烯丙基酯进行交换反应可以制备由式X表示的化合物。
可在该步骤中使用的溶剂是无水有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
作为所述金属催化剂，四(三苯基膦)钯优选以0.01～0.1当量的量使用。
为抑制副反应，反应优选在相对低的温度下进行，通常在0℃至室温进行。反应时间可以根据反应温度而有所不同，但通常为10分钟～3小时，优选30分钟～1小时。
通过离心分离可以分离出高纯度的所述盐化合物。所得到的式X的金属盐型化合物比使用步骤G-1(水解步骤)制备的盐型化合物更易分离。
由此获得的式X的Y形噻唑化合物是作为PPARδ的配体的重要物质。此外，这些化合物具有手性碳，因此存在立体异构体。在式X的化合物中，已经证实，R型或S型异构体的效果与外消旋物相当，本发明包含所述式X的化合物，及其立体异构体、溶剂化物和盐。
优选效果
如上所述，本发明的新型噻唑衍生物具有PPARδ激活配体的特征，显示出用作治疗心血管疾病、降低胆固醇水平和治疗糖尿病和肥胖症的制剂的高度可能性。此外，本发明的制备方法可用于制备所述噻唑衍生物。
具体实施方式
实施例
下面将通过实施例对本发明的方法进行更详细的描述。不过，对本领域的技术人员显而易见的是本发明并不限于这些实施例或被这些实施例所限制。
实施例1：4-碘-2-甲基-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(III)的制备[步骤A]
将3.0g(12.8mmol)4-碘-2-甲基苯酚和1.74g(25.6mmol，2.0当量)咪唑完全溶解在45ml二甲基甲酰胺中。将2.12g(14.1mmol，1.1当量)叔丁基二甲基氯硅烷缓慢加入该溶液中，在室温下将混合物搅拌4小时。反应完成后，用氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取反应产物，并用硫酸镁干燥有机层。通过硅胶柱提纯残余物，并通过减压蒸馏除掉溶剂，从而获得4.4g(产率98％)目标化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝0.6Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz)，2.18(s，3H)，1.03(s，9H)，0.22(s，6H)。
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ154.3，139.9，135.9，132.3，121.1，83.9，26.2，18.7，17.0，-3.8。
实施例2：4-溴-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(III)的制备[步骤A]
将500mg(2.90mmol)4-溴苯酚和409mg(6.0mmol，2.00当量)咪唑完全溶解在二甲基甲酰胺中。将436mg(2.90mmol，1.0当量)叔丁基二甲基氯硅烷缓慢加入该溶液中，在室温下将混合物搅拌4小时。反应完成后，用氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取反应产物，并用硫酸镁干燥有机层。通过硅胶柱提纯残余物，并通过减压蒸馏除掉溶剂，从而获得811mg(产率97％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，6.72(d，2H，J＝10.0Hz)，0.98(s，9H)，0.18(s，6H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ155.3，132.7，122.3，114.0，26.0，18.6，-4.1
实施例3：5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-苯基硫基甲基]-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-噻唑(V)的制备[步骤B]
将1.5g(4.32mmol)在实施例1中制备的4-碘-2-甲基-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷在氮气氛围下溶解在120ml无水四氢呋喃中，并冷却至-78℃。将2.54ml(1.0当量)叔丁基锂(1.7M己烷溶液)缓慢加入该溶液中。混合物搅拌10分钟，然后在相同的温度下向其中一次加入138mg(4.32mmol，1.0当量)固相的硫。使混合物反应40分钟直至其温度达到15℃为止，然后向其中缓慢加入溶解在10ml无水THF中的1.26g(4.32mmol，1.0当量)由式III表示的5-氯甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-噻唑。反应再进行大约1小时后，用氯化铵水溶液终止反应，并用乙酸乙酯和盐水溶液萃取反应产物，用硫酸镁干燥有机层。过滤后，通过减压蒸馏除掉溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，由此获得1.85g(产率84％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝8.2，2.3Hz)，6.67(d，1H，J＝8.3Hz)，4.10(s，2H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)，1.00(s，9H)，0.20(s，6H)。
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ163.4，154.9，151.8，136.8，132.6，130.4，129.6(q，J＝32Hz)，126.8，126.2(m)，125.2，119.6，33.0，26.1，18.7，17.1，15.2，-3.9。
实施例4：5-[1-[3-甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基硫]-3-苯基丙基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑(VI)的制备[步骤C]
将510mg(1.0mmol)在实施例3中制备的5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-苯基硫基甲基]-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-噻唑在氮气氛围下溶解在20ml无水四氢呋喃中。将反应液充分冷却至-78℃，然后向其中缓慢加入1.2ml(2.0当量)叔丁基锂(1.7M庚烷溶液)。使反应溶液的颜色保持为深蓝色的同时，向其中加入137μl(1.0mmol)(2-溴乙基)苯，并使反应温度缓慢升至室温。反应再进行约30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应，并用乙酸乙酯和盐水溶液萃取反应产物，用硫酸镁干燥有机层。过滤后，通过减压蒸馏除掉溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，由此获得388mg(产率63％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.19(m，5H)，7.04(d，1H，J＝2.0Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，6.59(d，1H，J＝8.3Hz)，4.19(dd，1H，J＝8.9，6.0Hz)，2.74(m，2H)，2.37(m，1H)，2.37(m，1H)，2.19(m，1H)，2.08(s，3H)，1.96(s，3H)，0.98(s，9H)，0.17(s，6H)。
实施例5～34
以与实施例4中相同的方式制备下表1中所示的化合物，所制备的化合物的NMR数据显示在下表2中。
[表1]
Figure S2006800090529D00201
Figure S2006800090529D00211
Figure S2006800090529D00221
Figure S2006800090529D00231
[表2]
Figure 2006800090529A00800042
Figure 2006800090529A00800051
Figure 2006800090529A00800061
实施例35：4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-6-苯基己硫基]-2-甲基苯酚(VII)的制备[步骤D]
将394mg(0.6mmol)5-[1-[3-甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基硫基]-6-苯基己基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑完全溶解在10ml四氢呋喃中。在室温下将1.5ml(2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)(1M四氢呋喃溶液)缓慢加入该溶液中。反应30分钟后，用氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取反应产物，并用硫酸镁干燥有机层。过滤后，通过减压蒸馏除掉溶剂，并通过硅胶柱色谱提纯残余物，从而获得306mg(产率94％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H，J＝8.0Hz)，7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.19(m，5H)，7.09(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，6.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.20(dd，1H，J＝9.1，5.9Hz)，2.58(t，2H，J＝7.5Hz)，2.18(s，3H)，2.04(m，1H)，1.97(s，3H)，1.85(m，1H)，1.60(m，2H)，1.39(m，4H)。
实施例36～38
根据实施例35的方法制备下表3中所示的化合物，制得的化合物的NMR数据显示在下表4中。
[表3]
Figure S2006800090529D00261
[表4]
Figure 2006800090529A00800081
实施例39：由式II的化合物制备4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯酚(VII)[步骤E]
在氮气氛围下，将585mg(2.5mmol)4-碘-2-甲基苯酚溶解在35ml无水四氢呋喃中并保持在0℃的温度。将1.3ml(1.0当量)异丙基氯化镁(2M醚溶液)缓慢加入该溶液中并使混合物反应10分钟。反应溶液充分冷却至-78℃后，向其中滴加3.0ml(2.0当量)叔丁基锂(1.7M庚烷溶液)，将混合物反应20分钟。向反应产物中一次加入80mg(2.5mmol，1.0当量)固相的硫，使反应混合物反应直至其温度达到15℃为止。40分钟后，在相同的温度下将溶解在3ml无水THF中的730mg(2.5mmol，1.0当量)式IV的化合物5-氯甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-噻唑加入反应产物中。再反应大约20分钟后，将反应物充分冷却至-78℃。然后，将3.0ml(2.0当量)叔丁基锂(1.7M庚烷溶液)逐滴添加至反应溶液中，当反应溶液变为蓝色时，在相同的温度下向其中加入345μl(2.5mmol)2-氯-6-氟苄基溴化物。在将温度缓慢地升至室温的同时使混合物反应。20分钟后，加入30ml氯化铵水溶液以终止反应。分离有机层并用硫酸镁进行干燥。过滤后，通过减压蒸馏除掉溶剂。使用己烷/乙酸乙酯(v/v＝3/1)通过硅胶柱色谱提纯残余物，从而获得1.12g(产率83％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.14(m，3H)，6.98(dd，1H，J＝8.2，2.1Hz)，6.90(m，1H)，6.55(d，1H，J＝8.3Hz)，4.74(dd，1H，J＝8.7，6.8Hz)，3.40(m，2H)，2.18(s，3H)，1.85(s，3H)。
实施例40～41
根据实施例39的方法制备下表5中所示的化合物，制得的化合物的NMR数据显示在下表6中。
[表5]
Figure S2006800090529D00281
Figure S2006800090529D00282
[表6]
Figure 2006800090529A00800093
实施例42：式IX的2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-4-苯基丁硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯的制备[步骤F]
在室温下，将205mg(0.4mmol)2-甲基-4-[1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]-4-苯基-丁基硫基]苯酚与10ml包含5％的水和127mg(0.92mmol，2.3当量)碳酸钾的丙酮充分混合。将67μL(0.6mmol，1.5当量)溴乙酸乙酯添加至该溶液中，并剧烈搅拌该混合物4小时。反应完成后，用盐水溶液和乙酸乙酯萃取反应产物，并用硫酸镁干燥有机层。过滤后，通过减压蒸馏除掉溶剂，使用己烷/乙酸乙酯(v/v＝5/1)通过硅胶柱色谱提纯残余物，由此获得230mg(产率96％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz)，7.19(m，6H)，7.01(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.4)，4.59(s，2H)，4.23(m，3H)，2.63(t，2H，J＝8.4Hz)，2.19(s，3H)，2.08(m，1H)，2.02(s，3H)，1.90(m，1H)，1.73(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)。
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ168.9，163.3，156.9，151.2，141.8，137.8，137.1，137.0，133.8，131.6(q，J＝33Hz)，128.6，128.6，128.3，126.5，126.2，126.0(q，J＝4Hz)，124.6，111.5，65.7，61.6，47.5，37.3，35.6，29.6，16.3，15.2，14.3。
实施例43：式IX的2-[4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸烯丙基酯的制备[步骤F]
在室温下，将200mg(0.37mmol)实施例37中制备的4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噻唑-5-基)乙硫基)-2-甲基苯酚与10ml包含5％的水和102mg(0.74mmol，2当量)碳酸钾的丙酮充分混合。将73mg(0.40mmol，1.1当量)溴乙酸烯丙基酯添加至该溶液中，并剧烈搅拌该混合物4小时。反应完成后，用盐水溶液和乙酸乙酯萃取反应产物，并用硫酸镁干燥有机层。过滤后，通过减压蒸馏除掉溶剂，使用己烷/乙酸乙酯(v/v＝5/1)的混合溶剂通过硅胶柱色谱提纯残余物，由此获得221mg(产率94％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.76(m，3H)，7.11-7.17(m，4H)，6.90(m，1H)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，5.89(m，1H)，5.34(m，1H)，5.24(m，1H)，4.79(dd，1H，J＝8.8，6.6Hz)，4.68(m，2H)，4.59(s，2H)，3.38(m，2H)，2.20(s，3H)，1.90(s，3H)。
实施例44～67
根据实施例42的方法制备下表7中所示的化合物，制得的化合物的NMR数据显示在下表8中。
[表7]
Figure S2006800090529D00301
Figure S2006800090529D00302
Figure S2006800090529D00311
Figure S2006800090529D00321
[表8]
Figure 2006800090529A00800131
Figure 2006800090529A00800141
实施例68：式X的2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-3-苯基丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸的制备[步骤G]
将178mg(0.3mmol)2-[4-[1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]-3-苯基丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯与15ml乙醇充分混合。将1.0ml3N氢氧化钠水溶液添加至该溶液中，并在室温下搅拌该混合物20分钟。反应完成后，用2N HCl将反应产物调节至pH为2.0。通过减压蒸馏除去80％的乙醇溶剂，剩余物用盐水溶液和乙酸乙酯萃取。然后，通过减压蒸馏除掉溶剂，并通过LH-20柱色谱提纯残余物，由此获得166mg(产率99％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(m，3H)，7.12(m，3H)，6.99(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.55(d，1H，J＝8.5Hz)，4.64(s，1H)，4.20(dd，1H，J＝8.9，6.1Hz)，3.85(s，2H)，2.73(m，2H)，2.38(m，1H)，2.20(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89(s，3H)。
实施例69：式X的2-[4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸钾的制备[步骤G]
在室温下将200mg(0.31mmol)2-[4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-基]乙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸烯丙基酯和18mg(0.015mmol，0.05当量)四(三苯基膦)钯溶解在10ml无水二氯甲烷中并搅拌。向反应溶液中缓慢加入56mg(0.31mmol，1.0当量)溶解在1ml无水二氯甲烷中的2-乙基己酸钾。混合物在室温下搅拌1小时，然后通过离心分离除去溶剂。剩余固体用10ml二氯甲烷和10ml正己烷洗涤并干燥，由此获得179mg(产率91％)目标化合物。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.17(m，5H)6.91(m，1H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，4.79(dd，1H，J＝8.5，6.9Hz)，4.66(s，2H)，3.39(m，2H)，2.18(s，3H)，1.87(s，3H)。
实施例70～97
根据实施例68的方法制备下表9中所示的化合物，制得的化合物的NMR数据显示在下表10中。此处，其中的R6b是碱金属(钠或钾)的化合物的NMR光谱与其中的R6b是氢的化合物的NMR光谱相同。
[表9]
Figure S2006800090529D00371
Figure S2006800090529D00372
Figure S2006800090529D00381
Figure S2006800090529D00391
Figure S2006800090529D00401
[表10]
Figure 2006800090529A00800192
测试例1：活性和毒性测试
通过转染检测测试各实施例中制备的化合物对PPARδ的活性。另外，还测试了所述化合物对PPAR的亚型即PPARα和PPARγ的选择性，还通过MTT(四甲基偶氮唑蓝)检测法进行了毒性测试。
转染检测
使用CV-1细胞进行转染检测。在37℃的含有5％二氧化碳的培养器中使用DMEM培养基(10％FBS、DBS(脱脂，delipidated)和1％青霉素/链霉素)在96孔板上培养所述细胞。所进行的测试分四个步骤——细胞接种、转染、使用所述化合物处理和结果分析。具体地说，将CV-1细胞以5,000个细胞/孔的浓度接种在96孔板上，24小时后，对细胞进行转染。在细胞转染时，将全长PPAR质粒DNA和β-半乳糖苷酶DNA用作转染试剂，所述全长PPAR质粒DNA是报道DNA，具有荧光素酶活性，因而能够鉴定PPAR，所述β-半乳糖苷酶DNA可以提供转染效率的信息。将本发明所开发的每一种化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，并使用培养基以不同的浓度转染至细胞内。细胞在培养器中培养24小时，然后使用裂解缓冲液裂解细胞。利用光度计和酶标仪测量所述裂解细胞的荧光素酶活性和β-半乳糖苷酶活性。使用β-半乳糖苷酶值将所测量的荧光素酶的值标准化，并进行绘图。根据图表确定EC50。
在本发明的实施例47～97中制备的化合物的EC50值大部分小于50nM，并且所述化合物显示了对于PPARα和PPARγ为至少10,000倍的选择性。
MTT检测
通过使用MTT检测测试了本发明的实施例47～97的化合物的毒性。MTT是水溶性黄色物质，然而，如果将其引入活细胞，它可以通过线粒体中包含的脱氢酶变为非水溶性的紫色晶体。可以通过将该物质溶解在二甲亚砜中并测量550nm处的光吸收来测试细胞毒性。测试方法如下。
将CV-1细胞首先以5,000个细胞/孔的浓度接种在96孔板上。在37℃的含有5％二氧化碳的潮湿的培养器中培养所述接种细胞24小时，然后使用不同浓度的本发明的化合物处理这些细胞。培养24小时后，将MTT试剂加入培养的细胞中。培养15分钟后，将得到的紫色晶体溶解在二甲亚砜中，然后使用酶标仪测量吸光度。根据测定的吸光度检测细胞毒性。
测试结果显示即使在浓度为90μM时本发明的大部分化合物也不具有毒性。
Figure 2006800090529A00800221
工业实用性
本发明提供了新型噻唑衍生物及其中间体和制备方法，所述噻唑衍生物可作为用于治疗肥胖症、高脂血症、动脉硬化和糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激活配体。本发明可用于提供作为PPARδ的激活配体的新型噻唑衍生物。

Claims (17)

1.作为外消旋物或旋光异构体的式I的噻唑衍生物：
式1
Figure FSB00000150674300011
其中，A是氢、R2或
Figure FSB00000150674300012
R1是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫氧基、C1-4烷基氨基、氟原子或氯原子；
m是0～4的整数；
R2是选自C1-4烷基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基和四氢吡喃基之中的苯酚保护基；
各R3基团彼此不同并表示氢原子、卤素原子或具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
n是0～5的整数；
R4是
R5是氢原子、羟基或C1-4烷基；
R6是具有C1-4烷基、烯丙基、氢原子或碱金属的羧酸保护基；
R12是卤素原子、氰基或具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
R13是氢原子、卤素原子、氰基、具有卤素取代基或不具有卤素取代基的C1-4烷基或烷氧基；
o、p和q各自独立地是1～5的整数；r是1～9的整数。
2.如权利要求1所述的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物由式VI表示：
式VI
Figure FSB00000150674300021
其中，R1～R5、m和n具有与式I中相同的定义。
3.如权利要求1所述的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物由式VII表示：
式VII
Figure FSB00000150674300022
其中，R1、R3～R5、m和n具有与式I中相同的定义。
4.如权利要求1所述的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物由式IX表示：
式IX
其中，R1、R3～R5、m和n具有与式I中相同的定义，R6a是具有C1-4烷基或烯丙基的羧酸保护基。
5.如权利要求1所述的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物由式X表示：
式X
Figure FSB00000150674300024
其中，R1、R3～R5、m和n具有与式I中相同的定义，R6b是氢原子或碱金属。
6.一种制备噻唑衍生物的方法，所述方法包括下述步骤：
a)在碱的存在下将式II的4-卤代苯酚化合物与用于保护酚基的烷基甲硅烷基反应，以制备式III的化合物；
b)将所述式III的化合物进行卤素-锂交换反应，然后与硫和式IV的化合物反应从而制备式V的化合物；和
c)在强碱的存在下将所述式V的化合物与亲电子化合物O＝CR4R5或X3-CHR4R5反应从而制备式VI的化合物：
式II
Figure FSB00000150674300031
式III
Figure FSB00000150674300032
式IV
Figure FSB00000150674300033
式V
Figure FSB00000150674300034
式VI
Figure FSB00000150674300035
其中，X1表示溴原子或碘原子，X2表示氯原子、溴原子、碘原子或在亲核取代反应中具有高反应性的离去基团，X3表示氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，其它基团具有与式I中相同的定义。
7.如权利要求6所述的方法，所述方法还包括以下步骤：d)将式VI的化合物上的用于保护酚基的烷基甲硅烷基脱除从而制备式VII的化合物：
式VI
Figure FSB00000150674300041
式VII
Figure FSB00000150674300042
其中，R1～R5、m和n具有与式I中相同的定义。
8.一种制备噻唑衍生物的方法，所述方法包括下述步骤：
将式II的4-卤代苯酚化合物与格氏试剂反应，使反应产物进行卤素-锂交换反应，然后再将反应产物与硫和式IV的化合物反应从而形成硫醚化合物；和
在不作分离的情况下将所述硫醚化合物与强碱反应，再与亲电子化合物O＝CR4R5或X3-CHR4R5反应从而制备式VII的化合物：
式II
Figure FSB00000150674300043
式IV
Figure FSB00000150674300044
式VII
Figure FSB00000150674300045
其中，X1表示溴原子或碘原子，X2表示氯原子、溴原子、碘原子或在亲电取代反应中具有高反应性的离去基团，X3表示氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，R1、R3～R5、m和n具有与式I中相同的定义。
9.如权利要求7或8所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
e)在无机盐的存在下将所述式VII的化合物与式VIII的卤素乙酸烷基酯反应从而制备式IX的化合物：
式VII
Figure FSB00000150674300051
式VIII
Figure FSB00000150674300052
式IX
Figure FSB00000150674300053
其中，R1、R3～R5、m和n具有与式I中相同的定义，R6a是具有C1-4烷基或烯丙基的羧酸保护基，X4是氯原子、溴原子或碘原子。
10.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括下述步骤：
使用水溶性无机盐使所述式IX的化合物在醇溶液中进行羧酸酯水解反应，从而制备式X的化合物：
式IX
式X
Figure FSB00000150674300061
其中，R1、R3～R5、m和n具有与式I中相同的定义，R6a是具有C1-4烷基或烯丙基的羧酸保护基，R6b是氢原子或碱金属。
11.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括下述步骤：
在四(三苯基膦)钯催化剂的存在下使用金属盐使所述式IX的化合物在有机溶剂中进行烯丙基酯-盐交换反应，从而制备式X的化合物：
Figure FSB00000150674300062
其中，R1、R3～R5、m和n具有与式I中相同的定义，M是碱金属。
12.一种用于治疗糖尿病的药剂，所述药剂包含由式I表示的噻唑衍生物作为活性组分。
13.一种用于预防和治疗肥胖症的药剂，所述药剂包含由式I表示的噻唑衍生物作为活性组分。
14.一种用于预防和治疗动脉硬化的药剂，所述药剂包含由式I表示的噻唑衍生物作为活性组分。
15.一种用于预防和治疗高脂血症的药剂，所述药剂包含由式I表示的噻唑衍生物作为活性组分。
16.保健食品补充剂、保健饮料、食品添加剂、功能性化妆品和动物饲料组合物，所述保健食品补充剂、保健饮料、食品添加剂、功能性化妆品和动物饲料组合物包含由式I表示的噻唑衍生物作为活性组分。
17.一种用于激活过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的组合物，所述组合物包含由式I表示的噻唑衍生物作为活性组分。
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