JP5191744B2 - ペルオキシソーム増殖子活性化受容体デルタリガンドのチアゾール誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
<化学式I>
(式中、Aは、水素、R2または
である。)
<化学式>
(式中、Aは、水素、R2または
であり;R1は、水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基、炭素数1乃至4のアルコキシ基、炭素数1乃至4のアルキルチオ基、炭素数1乃至4のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり;mは、0乃至4の整数であり;R2は、フェノール保護基として炭素数1乃至4の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり;R3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;nは、0乃至5の整数であり;
R4は、
または
であり;R5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数1乃至4のアルキル基であり;
R6は、炭素数1乃至4のアルキル基を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり;R11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり;R12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;R13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;o、p及びqは、それぞれ独立に1乃至5の整数であり;rは、1乃至9の整数である。)
(式中、R1乃至R5、m及びnは、化学式で定義した通りである。)
(式中、R1、R3乃至R5、m及びnは、化学式で定義した通りである。)
(式中、R1、R3乃至R5、m及びnは、化学式で定義した通りであり、R6aは、炭素数1乃至4のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基である。)
(式中、R1、R3乃至R5、m及びnは、化学式で定義した通りであり、R6bは、水素原子またはアルカリ金属である。)
(前記式中、R1は、水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基、炭素数1乃至4のアルコキシ基、炭素数1乃至4のアルキルチオ基、炭素数1乃至4のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり;
mは、0乃至4の整数であり;
R2は、フェノール保護基であって、炭素数1乃至4の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり;
R3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;
nは、0乃至5の整数であり;
R4は、
または
であり;R5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数1乃至4のアルキル基であり;R6は、炭素数1乃至4のアルキル基を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり;R11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり;R12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;R13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;o、p及びqは、それぞれ独立に1乃至5の整数であり;rは、1乃至9の整数である。)
、
、
、または
を示し、R5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数1乃至4のアルキル基を示し、R6は、炭素数1乃至4のアルキル基(メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基)を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属(Li+、Na+、K+)であり;R11は、メチルピリジニルアミノエチル、メチルフェニルアミノエチル、t−ブチルフェニルアミノエチルなどのアリールアミノアルキル基、メチルアミノエチル、t−ブチルアミノエチル、エチルアミノプロピルなどのアルキルアミノアルキル基であり;R12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンの置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;R13は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンの置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;o、p及びqは、それぞれ独立に1乃至5の整数であり;rは、1乃至9の整数である。
化学式IIIで表される化合物を得るためには化学式IIで表される化合物とフェノール保護基で通常用いられる化合物を塩基の存在下において反応させればよい。
化学式Vで表される化合物は一般式IIIからハロゲン−リチウム置換反応、硫黄導入反応及び化学式IVの化合物と順次に単一反応させて得る。
化学式VIで表される化合物は、化学式V化合物からチオエーテルのアルファ−水素(α-proton)を強塩基で処理して親核反応物(nucleophile)を製造した後、多様な親電子化合物を反応させて得る。
化学式VIIの化合物は化学式VIの化合物からフェノール保護基の除去反応で得られる。
化学式VIIで表される化合物を得るためには化学式IIで表される化合物をグリニャール試薬(Grignard reagent)でフェノール基を保護し、有機金属試薬と硫黄(S)、化学式IVの化合物を反応させる。この後、分離工程なく強塩基と親電子化合物を付加して得られる。本<工程E>は5段階の反応を単一工程に簡便化させた非常に便利な方法を提示している。
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と2つ以上の溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中で望ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
工程E−2とE−3>:
ハロゲン−リチウム置換反応で使用される有機金属試薬としてはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも望ましくはtert−ブチルリチウムが良い。
この工程において使用される化学式IVの5-ハロゲン化メチル-4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールは公知の方法(WO2003/106442)に従って合成する。化学式IVのハロゲンは塩素、臭素、ヨード原子が使用され、この中でも塩素原子の化合物が望ましい。
チオエーテルのアルファ−水素(α-proton)を塩基で処理して親核化合物(nucleophile)を製造することに使用される強塩基としては、ポタシウムtert−ブトキシド(t-BuO-K+)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、及びtert−ブチルリチウムなどが使用され、この中でもtert−ブチルリチウムが最も望ましい。
化学式IXで表される化合物を得るためには化学式VIIで表される化合物とハロゲン化酢酸アルキルエステルを塩基の存在下において反応させればよい。
化学式Xで表される化合物は化学式IXの化合物から水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルの加水分解を通じて製造する方法である。
化学式Xで表される化合物は化学式IXの化合物から有機溶媒の下において、金属触媒と2−エチルヘキサノエートの金属塩を用いたアリルエステルの置換反応を通じて製造する方法である。
4-ヨード-2-メチルフェノール3.0g(12.8mmol)とイミダゾール1.74g(25.6mmol, 2.0当量)をジメチルホルムアミド45mlに完全に溶かす。tert−ブチルジメチルシリルクロライド2.12g(14.1mmol, 1.1当量)を徐々に加えて室温で4時間撹拌させる。反応完結の後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルカラムを用いた精製の後、溶媒を減圧蒸留して表題化合物4.4g(収率:98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.47 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ154.3, 139.9, 135.9, 132.3, 121.1, 83.9, 26.2, 18.7, 17.0, -3.8
4-ブロモフェノール500mg(2.90mmol)とイミダゾール409mg(6.0mmol, 2.0当量)をジメチルホルムアミドに完全に溶かす。tert−ブチルジメチルシリルクロライド436mg(2.90mmol, 1.0当量)を徐々に加えて室温で4時間撹拌させる。反応完結の後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルカラムを用いて精製した後、溶媒を減圧蒸留して表題化合物811mg(収率:97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ155.3, 132.7, 122.3, 114.0, 26.0, 18.6, -4.1
窒素雰囲気下において、実施例1から製造された4-ヨード-2-メチル-フェノキシ-tert-ブチルジメチルシラン1.5g(4.32mmol)を無水テトラヒドロフラン120mlに溶かし、温度を−78℃に下げる。tert-ブチルリチウム2.54ml(1.7M-ヘキサン溶液、1.0当量)を徐々に添加する。10分間さらに撹拌した後、同じ温度で固体相の硫黄(S)138mg(4.32mmol, 1.0当量)を1回で添加する。反応物の温度が15℃になるまで40分間反応した後、同じ温度で一般式IIIの5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール1.26g(4.32mmol, 1.0当量)を無水THF10mlに溶かして徐々に添加する。1時間ほどさらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、エチルアセテートと塩水溶液を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物1.85g(収率:84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.3Hz), 4.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ163.4, 154.9, 151.8, 136.8, 132.6, 130.4, 129.6 (q, J = 32 Hz), 126.8, 126.2 (m), 125.2, 119.6, 33.0, 26.1, 18.7, 17.1, 15.2, -3.9
窒素雰囲気下において、実施例3から製造された5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-メチル-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール510mg(1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン20mlに溶かす。反応溶液を−78℃に十分冷却し、tert-ブチルリチウム1.2ml(1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量)を徐々に添加する。反応溶液が濃い青色を保持した状態で(2−ブロモエチル)ベンゼン137μl(1.0mmol)を入れ、反応温度を徐々に室温まで上げる。30分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、エチルアセテートと塩水溶液を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物388mg(収率:63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 8.9, 6.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)
前記実施例4の方法で行って下記表1の化合物を製造し、表2に製造された化合物のNMRを示した。
前記実施例7から製造された5-[1-[3-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルチオ]-6-フェニルヘキシル]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール394mg(0.6mmol)をテトラヒドロフラン10mlに完全に溶かす。室温でテトラブチルアンモニウムフロライド(TBAF)1.5ml(1M-テトラヒドロフラン溶液、2.5当量)を徐々に添加する。30分間反応した後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物306mg(収率:94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 5H), 7.09 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.8, 1.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 9.1, 5.9 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.39 (m, 4H)
前記実施例35の方法で行って下記表3の化合物を製造し、表4に製造された化合物のNMRを示した。
窒素雰囲気下において、4-ヨード-2-メチルフェノール585mg(2.5mmol)を無水テトラヒドロフラン35mlに溶かし、温度を0℃に保持させる。イソプロピルマグネシウムクロライド1.3ml(2M-エーテル溶液、1.0当量)を徐々に添加し、10分間反応させる。反応溶液を−78℃に十分冷却した後、tert-ブチルリチウム3.0ml(1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量)を徐々に滴加し、20分間さらに反応させる。固体相の硫黄80mg(2.5mmol, 1.0当量)を一回で添加し、この反応物の温度が15℃になるまで反応をさせる。40分後、同じ温度で一般式IVの5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール730mg(2.5mmol, 1.0当量)を無水THF3mlに溶かして徐々に添加する。20分くらいさらに反応させ、再び反応物を−78℃に十分冷却する。次いで、tert-ブチルリチウム3.0ml(1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量)を徐々に滴加して反応液が青色に変わると同じ温度で2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイド345μl(2.5mmol)を添加した後、反応物の温度を徐々に室温まで上げながら反応する。20分後、塩化アンモニウム水溶液30mlを加えて反応を終結させる。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物1.12g(収率:83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.14 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.90 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 8.7, 6.8 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
前記実施例39の方法で行って下記表5の化合物を製造し、表6に製造された化合物のNMRを示した。
2-メチル-4-[1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イル]-4-フェニル-ブチルスルファニル]フェノール205mg(0.4mmol)と5%の水を含むアセトン10ml、炭酸カリウム127mg(0.92mmol, 2.3当量)を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸エチルエステル67μl(0.6mmol, 1.5当量)を付加し、4時間激しく撹拌する。反応終結の後、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過した後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製をして表題化合物230mg(収率:96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.19 (m, 6H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.4), 4.59 (s, 2H), 4.23 (m, 3H), 2.63 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.19 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ168.9, 163.3, 156.9, 151.2, 141.8, 137.8, 137.1, 137.0, 133.8, 131.6 (q, J= 33 Hz), 128.6, 128.6, 128.3, 126.5, 126.2, 126.0 (q, J = 4 Hz), 124.6, 111.5, 65.7, 61.6, 47.5, 37.3, 35.6, 29.6, 16.3, 15.2, 14.3
前記実施例37の4-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)エチルチオ)-2-メチルフェノール200mg(0.37mmol)を5%の水を含むアセトン10ml、炭酸カリウム102mg(0.74mmol, 2当量)を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸アリルエステル73mg(0.40mmol, 1.1当量)を付加し、4時間激しく撹拌する。反応終結の後、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィでの精製をして表題化合物221mg(収率:94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.76 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.89 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 8.8, 6.6 Hz), 4.68 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
前記実施例42の方法で行って下記表7の化合物を製造し、表8に製造された化合物のNMRを示した。
2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-3-フェニルプロピルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルエステル178mg(0.3mmol)とエタノール15mlをよく混ぜた後、3N−水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを添加する。室温で20分撹拌した後、反応が終結されると2N−HClでpHを2.0に合わせる。エタノールを減圧蒸留して80%程度取り除き、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出した後、ろ過の後に溶媒を減圧蒸留し、LH−20カラムクロマトグラフィで精製し表題化合物166mg(収率:99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.64 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 8.9, 6.1 Hz), 3.85 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸アリルエステル200mg(0.31mmol)とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン18mg(0.015mmol, 0.05当量)を無水ジクロロメタン10mlに溶かした後に常温で撹拌する。2-エチルヘキサン酸カリウム塩56mg(0.31mmol, 1.0当量)を無水ジクロロメタン1mlに溶かした後、これを反応溶液に徐々に添加する。常温で1時間撹拌した後、遠心分離して溶媒を取り除く。ジクロロメタン10ml、ノルマルヘキサン10mlで生成された固体を洗い乾燥して表題化合物179mg(収率:91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (m, 5H) 6.91 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 8.5, 6.9 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
前記実施例68の方法で行って下記表9の化合物を製造し、表10に製造された化合物のNMRを示した。また、R6bがアルカリ金属(ナトリウム、カリウム)である場合のNMRスペクトルもR6bが水素である化合物と同一であった。
トランスフェクションアッセイ(Transfection assay)を通じて開発した物質に対するPPARδ活性を確認してみて、追加的にPPARsのサブタイプのPPARαとPPARγに対する選択性実験と、MTTアッセイを通じた毒性実験を行った。
CV−1細胞を用いてアッセイを行い、細胞培養は5%の二酸化炭素が含まれた37℃培養器で10%FBS、DBS(delipidated)と1%ペニシリン/ストレプトマイシンを入れたDMEM培地を用いて96ウエル−プレートで行った。実験は細胞接種、トランスフェクション、化合物処理、結果確認の4段階に分けて行った。CV−1細胞を96ウエル−プレートに5000cell/wellで接種し、24時間後にトランスフェクションした。全長(full length)のPPARsプラスミドDNAとルシフェラーゼ活性(Luciferase activity)を有していてPPARsの活性を確認することができるReporter DNA、 Transfection効率情報を提供してくれるβ-galactosidase DNAをTransfection Reagentを用いて行った。本発明の開発化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、mediaを用いて多様な濃度で細胞に処理した。24時間インキュベータで培養した後、lysis bufferを用いて細胞を溶解し、Luminometerとmicroplate readerを用いてルシフェラーゼとβ-galactosidase活性を測定した。測定されたluciferase値はβ-galactosidase値を用いて補正し、この値を用いてグラフを描き、EC50値を求めた。
本発明による実施例47乃至97の化合物に対する細胞毒性テストはMTTアッセイを用いて施した。MTTは水に溶解される黄色い物質であって、生きている細胞に流入される場合、ミトコンドリアにある脱水素酵素によって水に溶解されない紫色の結晶に変性される。この物質をジメチルスルホキシドに溶解させた後、550nmで吸光度を測定すれば細胞毒性を確認することができる。実験方法は次の通りである。
[産業上利用可能性]
Claims (23)
- 下記化学式Iのラセミ体または光学異性体であるチアゾール誘導体。
<化学式I>
(前記式中、Aは、
であり;
R1は、水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基、炭素数1乃至4のアルコキシ基、炭素数1乃至4のアルキルチオ基、炭素数1乃至4のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり;mは、0乃至4の整数であり;R3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;nは、0乃至5の整数であり;
R4は、
、
、
または
であり;R5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数1乃至4のアルキル基であり;
R6は、炭素数1乃至4のアルキル基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり;R11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり;R12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;R13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;o、p及びqは、それぞれ独立に1乃至5の整数であり;rは、1乃至9の整数である。) - 下記化学式VIのラセミ体または光学異性体であるチアゾール誘導体。
<化学式VI>
(前記式中、R1は、水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基、炭素数1乃至4のアルコキシ基、炭素数1乃至4のアルキルチオ基、炭素数1乃至4のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり;mは、0乃至4の整数であり;R2は、炭素数1乃至4の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリル基、アルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり;R3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;nは、0乃至5の整数であり;
R4は、
、
、
または
であり;R5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数1乃至4のアルキル基であり;R 11 は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり;R12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;R13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;o、p及びqは、それぞれ独立に1乃至5の整数であり;rは、1乃至9の整数である。) - 下記化学式VIIのラセミ体または光学異性体であるチアゾール誘導体。
<化学式VII>
(前記式中、R1は、水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基、炭素数1乃至4のアルコキシ基、炭素数1乃至4のアルキルチオ基、炭素数1乃至4のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり;mは、0乃至4の整数であり;R3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;nは、0乃至5の整数であり;
R4は、
、
、
または
であり;R5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数1乃至4のアルキル基であり;R 11 は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり;R12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;R13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数1乃至4のアルキル基またはアルコキシ基であり;o、p及びqは、それぞれ独立に1乃至5の整数であり;rは、1乃至9の整数である。) - 下記化学式IXのラセミ体または光学異性体である請求項1に記載のチアゾール誘導体。
<化学式IX>
(前記式中、R1、R3乃至R5、m及びnは、請求項1の化学式Iで定義した通りであり、R6aは、炭素数1乃至4のアルキル基またはアリル基である。) - 下記化学式Xのラセミ体または光学異性体である請求項1に記載のチアゾール誘導体。
<化学式X>
(前記式中、R1、R3乃至R5、m及びnは、請求項1の化学式Iで定義した通りであり、R6bは、水素原子またはアルカリ金属である。) - a)下記化学式IIの4−ハロゲンフェノール類化合物とフェノール保護基を塩基の存在下において反応させて下記化学式IIIの化合物を製造する段階;
b)化学式IIIの化合物をハロゲン−リチウム置換反応の後、硫黄と下記化学式IVの化合物と反応させて下記化学式Vの化合物を製造する段階;及び
c)化学式Vの化合物を強塩基と親電子化合物(O=CR4R5またはX3−CHR4R5)と反応させて下記化学式VIの化合物を製造する段階;
を含むことを特徴とする請求項2に記載の化学式VIのチアゾール誘導体の製造方法。
<化学式II>
<化学式III>
<化学式IV>
<化学式V>
<化学式VI>
(X1は、臭素原子、ヨード原子を示し、X2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、R1乃至R5、m及びnは、請求項2の化学式VIの定義と同一である。) - a)下記化学式IIの4−ハロゲンフェノール類化合物とフェノール保護基を塩基の存在下において反応させて下記化学式IIIの化合物を製造する段階;
b)化学式IIIの化合物をハロゲン−リチウム置換反応の後、硫黄と下記化学式IVの化合物と反応させて下記化学式Vの化合物を製造する段階;
c)化学式Vの化合物を強塩基と親電子化合物(O=CR4R5またはX3−CHR4R5)と反応させて下記化学式VIの化合物を製造する段階;及び
d)化学式VIの化合物のフェノール保護基を脱保護して化学式VIIの化合物を製造する段階;
を含むことを特徴とする請求項3に記載の化学式VIIのチアゾール誘導体の製造方法。
<化学式II>
<化学式III>
<化学式IV>
<化学式V>
<化学式VI>
<化学式VII>
(X1は、臭素原子、ヨード原子を示し、X2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、R1、R3乃至R5、m及びnは、請求項3の化学式VIIで定義した通りであり、R2は、炭素数1乃至4の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリル基、アルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基である。) - 下記化学式IIの4−ハロゲンフェノール類化合物をグリニャール試薬と反応させた後、次いで有機金属試薬でハロゲンをリチウムに置換した後、硫黄と化学式IVの化合物と反応させてチオエーテル化合物を形成し、これを分離せず、強塩基と反応した後、親電子化合物(O=CR4R5またはX3−CHR4R5)と反応させて化学式VIIの化合物を製造する段階;
を含むことを特徴とする請求項3に記載の化学式VIIのチアゾール誘導体の製造方法。
<化学式II>
<化学式IV>
<化学式VII>
(前記式中、X1は、臭素原子、ヨード原子を示し、X2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、R1、R3乃至R5、m及びnは、請求項3の化学式VIIで定義したものと同一である。) - a)下記化学式IIの4−ハロゲンフェノール類化合物とフェノール保護基を塩基の存在下において反応させて下記化学式IIIの化合物を製造する段階;
b)化学式IIIの化合物をハロゲン−リチウム置換反応の後、硫黄と下記化学式IVの化合物と反応させて下記化学式Vの化合物を製造する段階;
c)化学式Vの化合物を強塩基と親電子化合物(O=CR4R5またはX3−CHR4R5)と反応させて下記化学式VIの化合物を製造する段階;
d)化学式VIの化合物のフェノール保護基を脱保護して化学式VIIの化合物を製造する段階;及び
e)化学式VIIの化合物と化学式VIIIのアルキルハロゲンアセテートを無機塩の下において反応させて化学式IXの化合物を製造する段階;
を含むことを特徴とする請求項4に記載の化学式IXのチアゾール誘導体の製造方法。
<化学式II>
<化学式III>
<化学式IV>
<化学式V>
<化学式VI>
<化学式VII>
<化学式VIII>
<化学式IX>
(前記式中、X1は、臭素原子、ヨード原子を示し、X2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、R1、R3乃至R5、m及びnは、請求項4の化学式IXで定義したものと同一であり、R2は、炭素数1乃至4の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリル基、アルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり、R6aは、炭素数1乃至4のアルキル基またはアリル基であり、X4は、塩素原子、臭素原子またはヨード原子である。) - a)下記化学式IIの4−ハロゲンフェノール類化合物とフェノール保護基を塩基の存在下において反応させて下記化学式IIIの化合物を製造する段階;
b)化学式IIIの化合物をハロゲン−リチウム置換反応の後、硫黄と下記化学式IVの化合物と反応させて下記化学式Vの化合物を製造する段階;
c)化学式Vの化合物を強塩基と親電子化合物(O=CR4R5またはX3−CHR4R5)と反応させて下記化学式VIの化合物を製造する段階;
d)化学式VIの化合物のフェノール保護基を脱保護して化学式VIIの化合物を製造する段階;
e)化学式VIIの化合物と化学式VIIIのアルキルハロゲンアセテートを無機塩の下において反応させて化学式IXの化合物を製造する段階;及び
f)化学式IXの化合物を水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルを加水分解して化学式Xの化合物を製造する段階;
を含むことを特徴とする請求項5に記載の化学式Xのチアゾール誘導体の製造方法。
<化学式II>
<化学式III>
<化学式IV>
<化学式V>
<化学式VI>
<化学式VII>
<化学式VIII>
<化学式IX>
<化学式X>
(前記式中、X1は、臭素原子、ヨード原子を示し、X2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、R1、R3乃至R5、m及びnは、請求項5の化学式Xで定義したものと同一であり、R2は、炭素数1乃至4の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリル基、アルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり、R6aは、炭素数1乃至4のアルキル基またはアリル基であり、R6bは、水素原子またはアルカリ金属であり、X4は、塩素原子、臭素原子またはヨード原子である。) - R6aがアリル基である化学式IXの化合物を有機溶媒でパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン触媒と金属塩を用いたアリルエステルの塩置換反応を行い、化学式Xの化合物を製造することを特徴とする請求項5に記載の化学式Xのチアゾール誘導体の製造方法。
(前記式中、R1、R3乃至R5、m及びnは、請求項5の化学式Xで定義したものと同一であり、Mはアルカリ金属である。) - 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする肥満症予防及び治療剤。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする動脈硬化症予防及び治療剤。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする高脂血症の予防及び治療剤。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする健康食品補助剤組成物。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とするペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ)の活性化剤組成物。
- 下記化学式IIの4−ハロゲンフェノール類化合物をグリニャール試薬と反応させた後、次いで有機金属試薬でハロゲンをリチウムに置換した後、硫黄と化学式IVの化合物と反応させてチオエーテル化合物を形成し、これを分離せず、強塩基と反応した後、親電子化合物(O=CR4R5またはX3−CHR4R5)と反応させて化学式VIIの化合物を製造する段階;及び
化学式VIIの化合物と化学式VIIIのアルキルハロゲンアセテートを無機塩の下において反応させて化学式IXの化合物を製造する段階;
を含むことを特徴とする請求項4に記載の化学式IXのチアゾール誘導体の製造方法。
<化学式II>
<化学式IV>
<化学式VII>
<化学式VIII>
<化学式IX>
(前記式中、X1は、臭素原子、ヨード原子を示し、X2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、R1、R3乃至 R6a、m及びnは、請求項4の化学式IXで定義したものと同一であり、X4は、塩素原子、臭素原子またはヨード原子である。) - 下記化学式IIの4−ハロゲンフェノール類化合物をグリニャール試薬と反応させた後、次いで有機金属試薬でハロゲンをリチウムに置換した後、硫黄と化学式IVの化合物と反応させてチオエーテル化合物を形成し、これを分離せず、強塩基と反応した後、親電子化合物(O=CR4R5またはX3−CHR4R5)と反応させて化学式VIIの化合物を製造する段階;
化学式VIIの化合物と化学式VIIIのアルキルハロゲンアセテートを無機塩の下において反応させて化学式IXの化合物を製造する段階;及び
化学式IXの化合物を水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルを加水分解して化学式Xの化合物を製造する段階;
を含むことを特徴とする請求項5に記載の化学式Xのチアゾール誘導体の製造方法。
<化学式II>
<化学式IV>
<化学式VII>
<化学式VIII>
<化学式IX>
<化学式X>
(前記式中、X1は、臭素原子、ヨード原子を示し、X2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、R1、R3乃至 R6b、m及びnは、請求項5の化学式Xで定義したものと同一であり、R6aは、炭素数1乃至4のアルキル基、またはアリル基であり、X4は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子である。) - 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする健康飲料組成物。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする食品添加物組成物。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする機能性化粧品組成物。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体を有効成分とする動物用飼料組成物。
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