KR20060094922A - 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 유도체및 그의 제조방법 - Google Patents

퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 유도체및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ, 이하 'PPARδ'로 표시함)에 활성을 갖는 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물로 표시되는 신규 티아졸 유도체와 중간체 및 이들의 합성방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006013790819-PAT00001
[상기 식 중, A는 수소, R2 또는
Figure 112006013790819-PAT00002
이다.]
퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ, 티아졸 유도체

Description

퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 유도체 및 그의 제조방법{THIAZOLE DERIVATIVES AS PPARδ LIGANDS AND THEIR MANUFACTURING PROCESS}
본 발명은 비만, 고지혈증, 동맥경화 및 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 페록시솜 증식자 활성화 수용체 δ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ) 활성화 리간드인 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물로 표시되는 신규 티아졸 유도체와 중간체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006013790819-PAT00003
[상기 식 중, A는 수소, R2 또는
Figure 112006013790819-PAT00004
이다.]
핵 수용체 중 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor: PPAR)는 3종의 subtype인 PPARα, PPARγ, PPARδ가 알려져 있다(Nature, 1990, 347, p645-650., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1994, 91, p7335-7359). PPARα, PPARγ 와 PPARδ는 생체 내 조직에 따른 구별된 기능을 가지며, 발현부위 또한 차이를 보인다. PPARα는 인간에서 심장, 신장, 골격근, 대장에서 주로 발현 되고(Mol . Pharmacol . 1998, 53, p14-22., Toxicol . Lett . 1999, 110, p119-127., J. Biol . Chem . 1998, 273, p16710-16714), 퍼록시좀(peroxisome)과 미토콘드리아의 β-산화와 관련이 있다(Biol . Cell. 1993, 77, p67-76., J. Biol . Chem. 1997, 272, p27307-27312). PPARγ는 골격근에서는 약하게 발현되나 지방조직에서는 다량으로 발현되어 지방세포의 분화와 에너지를 지방형태로 저장, 그리고, 인슐린과 당의 항상성 조절에 관여를 하는 것으로 알려져 있다(Moll. Cell. 1999, 4, p585-594., p597-609., p611-617). PPARδ는 인간을 포함한 포유류와 설치류, 멍게류 같은 척추동물 등에서 진화적으로 보존되어 있다. 지금까지 발견된 것은 세노푸스 라에비스(Xenopus laevis)에서는 PPARβ(Cell 1992, 68, p879-887)로, 인간에서는 NUCI (Mol . Endocrinol . 1992, 6, p1634-1641), PPARδ(Proc . Natl . Acad . Sci. USA 1994, 91, p7355-7359), NUCI (Biochem . Biophys . Res. Commun . 1993, 196, p671-677), FAAR (J. Bio. Chem . 1995, 270, p2367-2371)등으로 알려져 왔으나 최근에 PPARδ로 그 호칭이 통일되었다. 인간에서의 PPARδ는 chromosome 6p21.1-p21.2에 존재하는 것으로 알려져 있으며, 쥐에서는 PPARδ의 mRNA가 다양한 부위의 세포에서 발견되지만 그 양은 PPARα나 PPARγ에 비하여 낮게 나타난다(Endocrinology 1996, 137, p354-366., J. Bio. Chem . 1995, 270, p2367-2371., Endocrinology 1996, 137, p354-366). 지금까지 연구에 의하면 PPAR δ는 생식세포의 발현과정 중 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며(Genes Dev. 1999, 13, p1561-1574.), 중추신경계(Central Nervous System: CNS)에서 신경세포의 분화(J. Chem . Neuroanat 2000, 19, p225-232), 소염효과를 통한 상처의 치유(Genes Dev . 2001, 15, p3263-3277., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100, p6295-6296) 등의 생리적 기능을 수행한다고, 연구 되었다. 최근 연구에 의하면 PPARδ가 지방세포 분화 및 지방의 대사 작용에 관련 있다는 것이 증명되었는데(Proc. Natl . Acad . Sci . USA 2002, 99, p303-308., Mol . Cell. Biol . 2000, 20, p5119-5128), 이는 PPARδ가 지방산 분해과정에서 β-oxidation과 관련된 핵심유전자와 에너지 대사와 관련된 유전자인 uncoupling proteins (UCPs)의 발현을 활성화는 것으로 밝혀졌다 (Nature 2000, 406, p415-418., Cell 2003, 113, p159-170., PLoS Biology 2004, 2, p1532-1539). 또한 PPARδ를 활성화하면 HDL을 높이고, 체중변화가 없는 상태에서 제2형 당뇨병을 개선시키며(Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2001, 98, p5306-5311., 2003, 100, p15924-15929), 동맥경화 질환 관련 유전자를 억제시켜 동맥경화 치료도 가능하다 (Science, 2003, 302, p453-457). 따라서 PPARδ를 이용한 지방대사의 조절은 비만, 당뇨, 고지혈증 및 동맥경화를 치료하고, 해결하는데 필요한 중요한 단서를 제공하는 것이다.
Apo-PPARδ LBD의 결정구조는 이미 알려져 있던 PPARγ의 구조를 (Nature 1998, 395, p137-143) 기초로 결정되었는데 흥미롭게도 두 PPAR δ와 γ간의 LBD의 구조가 유사하였고 특히, 리간드-결합 포켓(pocket)의 크기가 거의 같은 것으로 보고되었다 (Mol . Cell. 1999, 3, p397-403). 그러나 포켓 모양의 변화에서 선택적인 서로 다른 리간드가 결합하게 되고 이로부터 PPAR간의 기능면에서 차이를 보이는 것으로 보인다. PPARδ LBD의 결정구조를 좀더 자세히 살펴보면 13개의 α-헬릭스(helix)와 4개의 작은 β-스트랜드로 이루어져 있고 리간드-결합 포켓은 Y자 형태로 크기는 대략 1300Å3에 달한다. 리간드-결합 포켓의 입구는 대략 100Å2이며 주위가 극성을 갖는 아미노산 고리로 구성된 것을 볼 수 있다. 이러한 PPARδ의 결정구조는 천연 지방산인 에이코사펜타노인산(eicosapentaenoic acid, (EPA))과 합성 리간드인 GW2433의 결합 실험으로부터 AF-2 부위에 있는 Y473 아미노산이 리간드에 있는 카르복시산과 수소결합을 하는 구조적 위치에 있다는 것이 밝혀졌다 (Proc . Natl. Acad . Sci . USA 2001, 98, p13919-13924). 따라서 대다수의 PPARδ 활성 리간드가 구조적으로 한쪽 부위에 수소결합을 쉽게 할 수 있는 작용기로 되어져있는 점이 이러한 사실을 뒷받침한다. 결국 PPARδ에 관련된 조활성자(co-activator)의 결합이 AF-2 helix와 리간드 간에 수소결합 안정화 때문에 매우 잘 유지된다는 추측을 할 수 있다. 또한 PPARδ의 리간드-결합 pocket 결정구조로부터 활성 리간드는 다른 쪽에 소수성 (hydrophobic) 작용기가 필요하다는 것도 밝혀졌다. 결국 PPARδ의 리간드-결합 pocket이 크기 때문에 다양한 형태의 리간드가 작용할 수 있고, 이로 인해 활성화 정도가 차이를 보이는 것으로 추측되고 있다 (Nature 1998, 391, p79-82).
PPARδ의 합성 리간드는 다른 PPARα,γ에 비하여 선택성이 탁월한 리간드 개발이 비교적 많이 이루어지지 않았다. 초기에 개발된 선택적 리간드들은 머크 (Merk)사 연구진이 발표한 L-631033으로 (J. Steroid Biochem . Mol . Biol . 1997, 63, p1-8) 이것은 형태적으로 천연 지방산류의 형태를 기초로 측쇄를 고정시킬 수 있는 기능기를 도입하여 만들어졌다. 또한, 같은 연구진에서 보다 효과적인 L-165041 리간드 (J. Med . Chem . 1996, 39, p2629-2654)를 발표하였는데, 이것은 로이코트리엔 작동제(leukotriene agonist)로 이미 알려져 있던 화합물이 인간의 PPARδ에 활성물질로도 작용한 것이었다. 이 물질은 hPPARδ에 대하여 PPARα,γ보다 10배의 선택성을 보이며, EC50 값도 530 nM로 작용하는 것으로 나타났다. 그러나 설치류에 대한 실험에서는 PPARγ에 대한 선택성이 거의 없었다. 또 다른 리간드인 L-796449와 L-783483은 친화도는 현저히 개선된 반면(EC50=7.9 nM), 다른 hPPAR 아류(subtype)와의 선택성이 거의 없는 것으로 나타났다. 글락소 스미스 클라인 (Glaxo-Smith-Kline)사의 연구진은 PPARδ 리간드 포켓의 결정 구조와 유사한 Y-형 리간드로 PPARα의 활성물질인 GW2433 (Chem . Biol . 1997, 4, p909-918)을 발표하였다. 이 리간드는 지금까지 개발된 리간드와는 달리 벤젠고리를 포함한 Y-형의 구조를 찾고 있어 PPARδ의 리간드-결합 포켓에 공간적으로 잘 결합하는 리간드로 보고되었다. 그러나 이 리간드는 hPPARα에도 활성을 보이는 이중-활성화 리간드로, PPARδ에 대한 선택성이 떨어지는 것으로 나타났다. 최근 글락소 스미스 클라인 사에서 개발한 PPARδ의 선택적 리간드 GW501516 ([2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일]메틸]설파닐]펜옥시]아세트산)은 앞서 개발된 리간드 보다 탁월한 생리적 효능을 보였다 (Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2001, 98, p5306-5311). GW501516은 PPARδ에 매우 좋은 친화도 (1~10nM)를 보이고 있으며, PPARα나 γ에 대해서도 1000배 이상의 선택성을 보이는 것으로 나타났다. 따라서 PPARδ에 관련된 앞으로의 실험에서 GW501516을 기초로 한 실험이 효과적일 것으로 생각된다. 그러나 지금까지 개발된 리간드로부터 얻어진 PPARδ의 활성도는 전체 리간드-결합 pocket의 30~40% 부위와 결합하여 나타낸 결과들이다.
따라서 PPARδ의 비만, 고지혈증, 동맥경화 및 당뇨에 관한 정확한 효과를 확인하기 위해서는 리간드-결합 포켓과 유사한 형태를 갖고, 높은 선택성과 활성을 갖는 새로운 리간드 및 그를 위한 경제적으로 유리한 제조법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 비만, 고지혈증, 동맥경화 및 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 페록시솜 증식자 활성화 수용체 δ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ) 활성화 리간드인 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물로 표시되는 신규 티아졸 유도체와 중간체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112006013790819-PAT00005
[상기 식 중,
A는 수소, R2 또는
Figure 112006013790819-PAT00006
이고;
R1은 수소원자, 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알킬옥시기, 탄소수 1~4의 알킬티오옥시기, 탄소수 1~4의 알킬아민, 불소원자, 염소원자이며;
m은 0~4의 정수이며;
R2는 페놀보호기로서 탄소수 1~4의 저급알킬기, 알릴기, 알킬실릴이나 알킬아릴실릴기 또는 테트라히드로피라닐기이며;
R3는 서로 상이하며 수소원자, 할로겐원자, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
n은 0~5의 정수이며;
R4는
Figure 112006013790819-PAT00007
,
Figure 112006013790819-PAT00008
,
Figure 112006013790819-PAT00009
또는
Figure 112006013790819-PAT00010
이며;
R5는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~4의 알킬기이며;
R6은 탄소수 1~4의 알킬기를 갖는 카르복실산 보호기, 알릴기, 수소원자 또 는 알칼리 금속이며;
R11은 아릴아미노알킬기, 알킬아미노알킬기이며;
R12는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
R13은 수소, 할로겐원자, 시아노기, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
o, p 및 q는 서로 독립적으로 1~5의 정수이며;
r은 1~9의 정수이다.]
본 발명에 따른 티아졸 유도체 화합물은 하기의 화학식 Ⅵ, Ⅶ 및 Ⅸ의 라세미체 또는 광학이성질체인 티아졸 유도체 화합물을 포함하며, 상기 화학식 Ⅸ 화합물로부터 제조될 수 있는 화학식 Ⅹ 화합물을 포함한다.
[화학식 Ⅵ]
Figure 112006013790819-PAT00011
[상기 식 중 R1 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
[화학식 Ⅶ]
Figure 112006013790819-PAT00012
[상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
[화학식 Ⅸ]
Figure 112006013790819-PAT00013
[상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R6a는 탄소수 1~4의 알킬기를 갖는 카르복실산 보호기 또는 알릴기이다.]
[화학식 Ⅹ]
Figure 112006013790819-PAT00014
[상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R6b는 수소원자 또는 알칼리 금속이다.]
본 발명에 따른 화학식 Ⅹ의 티아졸 유도체 화합물은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ )에 활성을 갖는 특징이 있다.
본 발명에 따른 신규한 화합물들은 하기의 반응식의 경로를 통하여 제조될 수 있다.
하기 반응식에 나타난 바와 같이, 화학식(Ⅱ)의 4-할로겐 페놀류 화합물을 출발물질로 하여 페놀기를 알킬 실릴기로 보호하여 화학식(Ⅲ)화합물을 얻고, 이를 리튬 치환 반응 후, 황과 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 화학식(Ⅴ)의 화합물을 얻는다. 이를 강염기 하에서 다양한 친전자 화합물과의 반응을 통해 화학식(Ⅵ)의 화합물을 합성하고, 페놀의 실릴기 탈보호 반응을 통해 화학식(Ⅶ)의 화합물을 얻는다. 또 다른 방법으로는 페놀기를 그린너드 시약 (Grignard reagent)으로 보호하고, 할로겐을 리튬으로 치환 후, 황과 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 티오에테르를 형성한다. 이를 분리하지 않고 다시 강염기와 반응 후, 다양한 친전자(electrophile) 화합물 (O=CR4-R5 or X3-CHR4R5)과 차례로 반응시켜 화학식(Ⅶ)의 화합물을 단일 공정으로 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 화학식(Ⅶ)의 화합물은 무기염 하에서 화학식(Ⅷ)의 알킬 할로겐아세테이트와 반응하여 화학식(Ⅸ)의 화합물을 합성 후, 에스테르 가수분해 반응을 거쳐 화학식(Ⅹ)의 화합물을 얻을 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
[반응식]
Figure 112006013790819-PAT00015
[상기 식중, R1은 수소원자, 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알킬옥시기, 탄소수 1~4의 알킬티오옥시기, 탄소수 1~4의 알킬아민, 불소원자, 염소원자이며;
m은 0~4의 정수이며;
R2는 페놀보호기로서 탄소수 1~4의 저급알킬기, 알릴기, 알킬실릴이나 알킬아릴실릴기 또는 테트라히드로피라닐기이며;
R3는 서로 상이하며 수소원자, 할로겐원자, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
n은 0~5의 정수이며;
R4는
Figure 112006013790819-PAT00016
,
Figure 112006013790819-PAT00017
,
Figure 112006013790819-PAT00018
또는
Figure 112006013790819-PAT00019
이며;
R5는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~4의 알킬기이며;
R6은 탄소수 1~4의 알킬기를 갖는 카르복실산 보호기, 알릴기, 수소원자 또는 알칼리 금속이며;
R11은 아릴아미노알킬기, 알킬아미노알킬기이며;
R12는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
R13은 수소, 할로겐원자, 시아노기, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
o, p 및 q는 서로 독립적으로 1~5의 정수이며;
r은 1~9의 정수이다.]
즉, 본 발명의 목적은 비만, 고지혈증, 동맥경화 및 당뇨병 치료제 등으로 사용될 수 있는 화학식(Ⅹ)으로 표시되는 새로운 PPARδ활성화 리간드를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅱ)과 페놀류 보호기를 반응시켜 제조된 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 할로겐-리튬 치환반응 후, 황(S)을 반응시키고, 분리 정제 없이 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜, 화학식(Ⅴ)의 화합물을 제조한 후 화학식(Ⅴ)의 화합물과 강염기를 반응시킨 뒤, 다양한 친전자(electrophile) 화합물을 반응시켜 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물로부터 페놀보호기를 제거하는 반응을 통해 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 화학식(Ⅱ)의 페놀류 화합물로부터 특별한 보호기 도입반응 없이 그린너드 시약을 사용하여 페놀기를 보호하고, 유기금속시약으로 할로겐-리튬 치환반응을 시키며, 연속적으로 황(S)과 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 티오에테르 화합물을 제조한 뒤, 바로 강염기와 친전자 화합물을 반응시켜 화학식(Ⅶ)의 화합물을 단일 공정으로 얻는 편리한 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅶ)의 화합물과 알킬 할로겐아세테이트를 무기염과 반응시켜 화학식(Ⅸ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅸ)의 에스테르화합물을 가수분해 함으로써 화학식(Ⅹ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅹ)으로 표시되는 화합물 중, 2-[4-[1-[2-[4-(트리 플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-3-페닐프로필티오]-2-메틸펜옥시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-4-페닐부틸티오]-2-메틸펜옥시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-5-페닐펜틸티오]-2-메틸펜옥시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-6-페닐헥실티오]-2-메틸펜옥시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-8-페닐옥틸티오]-2-메틸펜옥시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-11-페닐언데실티오]-2-메틸펜옥시]아세트산, 2-[4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-(4-시아노페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(나프탈렌-3-일)에틸티오]-2-페틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(3,5-디메톡시페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(퍼플루오로페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-(4-브로모페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[2-[4-(트리플루오루메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(2,6- 디플루오로페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-(2,6-디클로로페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 4-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2-히드록시-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐]-티아졸-5-일]프로필설파닐]-2-메틸-페녹시]아세트산, 4-[2-히드록시-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐]티아졸-5-일]-11-페닐-운데실설파닐]-2-메틸-페녹시]아세트산, 4-[2-히드록시-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐]-티아졸-5-일]-2-페닐-에틸설파닐]-2-메틸-페녹시]아세트산, 2-[4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-(2,6-디클로로페닐)-1-[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[1-[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로 메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페녹시]아세트산, 2-[4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸펜옥시] 아세테이트 칼륨염은 신규 화합물이며, 이를 제조하기 위한 일반식(Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅸ)로 표시되는 각각의 중간체도 신규 화합물이다.
따라서 본 발명은 유용한 신규 화합물을 제공한다.
R1은 수소원자, 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알킬옥시기, 탄소수 1~4의 알킬티오옥시기, 탄소수 1~4의 알킬아민, 불소원자, 염소원자를 의미한다. 각각의 치환체 위치는 페놀기를 기준으로 오르토-, 메타- 의 위치이며, 치환기의 수(m)는 0~4개를 의미한다.
R2는 페놀 보호기로서, 탄소수 1~4의 저급알킬기, 알릴기, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 알킬실릴이나 알킬아릴실릴기 또는 테트라히드로피라닐기 등의 페놀 보호기 등을 들 수 있다. 이들 보호기 중 바람직하기로는 tert-부틸기, 테트라히드로피라닐기, 실릴화 보호기가 좋다.
R3은 서로 상이하며 수소원자, 할로겐원자, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기를 의미하며, 치환기의 수 (n)는 동종의 치환기 또는 2개 이상의 다른 치환기가 0~5개 있음을 의미한다.
R4는
Figure 112006013790819-PAT00020
,
Figure 112006013790819-PAT00021
,
Figure 112006013790819-PAT00022
또는
Figure 112006013790819-PAT00023
을 나타내고,
R5는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~4의 알킬기를 나타내고,
R6은 탄소수 1~4의 알킬기를 갖는 카르복실산 보호기(메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸기), 알릴기, 수소원자 또는 알칼리 금속(Li+, Na+, K+)이며;
R11은 메틸 피리딘일 아미노 에틸, 메틸 페닐 아미노 에틸, t-부틸 페닐 아미노 에틸 등의 아릴아미노알킬기, 메틸 아미노 에틸, t-부틸 아미노 에틸, 에틸 아미노 프로필 등의 알킬아미노알킬기이며;
R12는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
R13은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
o, p 및 q는 서로 독립적으로 1~5의 정수이며;
r은 1~9의 정수이다.
X1은 할로겐 원자로서 브롬원자(Br)와 요오드원자(I)를 의미한다.
X2는 친핵 치환반응의 이탈기를 의미한다. 이탈기로서는 통상 사용되는 것이 좋고, 구체적으로는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자와 같은 할로겐 원자와 메탄설포닐옥시기(MsO-), p-톨루엔설포닐옥시기(TsO-) 등을 들 수 있다. 이들 이탈기 중 바람직하기로는 염소원자, 브롬원자가 좋다.
X3는 이탈기를 의미한다. 이탈기로서는 통상 사용되는 것이 좋고, 구체적으로는 할로겐원자, 메탄설포닐옥시기(MsO-), p-톨루엔설포닐옥시기(TsO-) 등을 들 수 있다. 여기서 할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자 등을 들 수 있다. 이들 이탈기 중 바람직하기로는 할로겐원자가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자가 좋다.
X4는 할로겐 원자로서 염소원자(Cl), 브롬원자(Br)와 요오드원자(I)를 의미한다.
본 발명의 제법에 있어서, 원료나 중간물질로 사용되는 일반식(I), (III) 및 친전자 화합물은 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것 또는 문헌을 따라 용이하게 제조 가능한 것이다.
이하에, 본 발명의 제조법에 대하여 상세하게 설명한다.
[공정 A] 화학식(Ⅲ)로 표시되는 화합물의 제조
화학식(Ⅲ)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 화학식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 페놀 보호기로 통상 사용되고 있는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키면 좋다.
이 공정에 있어서 사용되는 비프로톤성 극성용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 방향족 탄화 수소로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 비프로톤성 극성용매가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄이다.
사용되는 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 아민류 염기를 사용하고, 알킬 또는 알릴에테르화 보호기의 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 염기로 사용한다. 이중에서도 바람직한 염기로서는 이미다졸과 탄산칼륨이 좋다.
테트라히드로피라닐 보호기는 3,4-디히드로-2H-피란을 알킬 또는 알릴트리페닐포스포늄 브로마이드와 촉매 반응시켜 얻는다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 -10~80℃이고, 바람직하게는 0℃부터 실온(25℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1시간에서 1일, 바람직하기로는 4시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.
[공정 B] 화학식(Ⅴ)로 표시되는 화합물의 제조
화학식(Ⅴ)로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅲ)로부터 할로겐-리튬 치환반응, 황 도입반응 및 화학식(Ⅳ)의 화합물과 순차적으로 단일 반응시켜 얻는다.
이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매이다.
할로겐-금속 치환반응에 사용되어지는 금속 시약으로는 리튬금속, 마그네슘금속을 사용하고, 또는 유기금속시약인 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 이중에서도 유기금속시약이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 n-부틸리튬, tert-부틸리튬이다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -100~25℃이고, 바람직하게는 할로겐-리튬 치환반응, 황 도입반응은 -75℃에서 실시하여 실온까지 온도를 올리고, 일반식(III) 화합물과의 반응은 실온(25℃)에서 반응을 행한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 4시간, 바람직하기로는 1시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.
[공정 C] 화학식(Ⅵ)로 표시되는 화합물의 제조
화학식(Ⅵ)로 표시되는 화합물은 화학식(Ⅴ)화합물로부터 티오에테르의 알파-수소 (α-proton)를 강염기로 처리하여 친핵 반응물 (nucleophile)을 제조 후, 다 양한 친전자 화합물을 반응시켜 얻는다.
이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매이다.
알파-수소 추출반응에 사용되어지는 강염기 시약으로는 포타슘 tert-부톡시드(t-BuOK), 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬 등이 사용되며, 이중에서도 tert-부틸리튬이 가장 바람직하다.
티오에테르 친핵 화합물과 반응하는 친전자 화합물 (electrophile)은 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것 또는 문헌을 따라 용이하게 제조 가능한 화합물이며, 반응성이 좋은 할로겐, 알데히드, 케톤기를 포함하는 화합물로서 이를 무수용매에 녹여 부가하거나 직접 부가하여 반응시킨다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25℃이고, 바람직하게는 강염기에 의한 알파-수소 추출반응은 -75℃에서 실시하고, 친전자 화합물은 -75℃에서 부가하여 실온(25℃)까지 서서히 온도를 올리면서 반응한다. 반응시간은 반응 단계에 따라 다르나, 강염기에 의한 알파-수소 추출반응은 10~30분, 친전자 화합물과의 반응은 30~90분간 실시한다.
[공정 D] 화학식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물의 제조
화학식(Ⅶ)의 화합물은 화학식(Ⅵ)의 화합물에서 페놀 보호기의 제거반응으 로서 얻어진다.
이 공정에 있어서 사용되는 극성용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 알코올류로서는 메탄올 에탄올 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 이중에서도 사용되는 용매로서는 극성용매가 좋으며, 가장 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.
페놀 보호기의 탈 보호방법으로는 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 알릴에테르 보호기의 경우, 트리메틸실릴요오드, 에탄티오알코올나트륨염, 리튬요오드, 알루미늄 할로겐화물, 붕소 할로겐화물, 트리플로로아세트산 등의 루이스산류가 사용되고, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 실릴화보호기는 테트라부틸암모늄불소 (Bu4N+F-), 할로겐산(불소산, 염산, 브롬산 요오드산), 불소화칼륨 등의 불소화물 등을 사용한다. 이중에서도 실릴화기의 탈보호기 반응의 방법으로는 불소화물이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 테트라부틸암모늄불소를 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 사용하는 방법과 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 0~120℃이고, 바람직하게는 10℃~25℃에서 반응을 한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 30분에서 1일, 바람직하게는 2시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.
[공정 E] 화학식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물의 제조
화학식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 화학식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 그린너드 시약(Grignard reagent)으로 페놀기를 보호하고, 유기금속 시약과 황(S), 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시킨다. 이 후 분리 공정 없이 강염기와 친전자 화합물을 부가하여 얻을 수 있다. 본 [공정E]는 5단계의 반응을 단일 공정으로 간편화 시킨 매우 편리한 방법을 제시하고 있다.
이하에, 세부공정을 설명한다.
[그린너드 시약을 이용한 페놀기 보호 반응: 공정 E-1]:
이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매다.
사용되는 그린너드 시약은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸마그네슘클로라이드(R2MgCl) 또는 알킬마그네슘브로마이드(R2MgBr)이다. 이중에서도 가장 바람직한 것은 iso-프로필마그네슘클로라이드((CH3)2CHMgCl)이다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 -20~40℃이고, 바람직하게는 0℃부터 실온(25℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 10분에서 60분, 바람직하기로는 10분 에서 30분간 반응한다.
[할로겐-리튬 치환반응 및 황(S) 도입반응: 공정E-2와 E-3]:
할로겐-리튬 치환반응에서 사용되는 유기금속시약으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 이중에서도 바람직하기로는 tert-부틸리튬이 좋다.
황(S)은 입자가 고운 분말형태의 것이 적당하고, 이를 무수 테트라히드로푸란 용매에 녹여 부가 하거나 직접 부가하여 반응시킨다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25℃이고, 바람직하게는 할로겐-금속 치환반응은 -75℃에서 실시하고, 황 도입반응은 -75℃로부터 출발하여 실온(25℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 단계에 따라, 할로겐-금속 치환반응은 10~30분, 황 도입반응은 30~90분간 반응한다.
[화학식(Ⅳ)화합물 부가 반응: 공정E-4]:
이 공정에서 사용되는 화학식(Ⅳ)의 5-할로겐메틸-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸은 공지된 방법 (WO 2003/106442)에 따라 합성한다. 화학식(Ⅳ)의 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 원소가 사용되며, 이중에서도 염소 원소의 화합물이 바람직하다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25℃에서 실시하고, 바람직하게는 0~10℃에서 반응한다. 반응시간은 통상 10~120분으로 실시하고, 바람직하게는 10~60분 이하로 반응한다.
[다양한 친전자 화합물과의 반응: 공정 E-5]:
티오에테르의 알파-수소 (α-proton)를 염기로 처리하여 친핵 화합물 (nucleophile)을 제조하는데 사용되는 강염기로는 포타슘 tert-부톡시드(t-BuO-K+), 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬 등이 사용되며, 이중에서도 tert-부틸리튬이 가장 바람직하다.
티오에테르 친핵 화합물과 반응하는 친전자 화합물은 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것 또는 문헌을 따라 용이하게 제조 가능한 화합물이며, 반응성이 좋은 할로겐, 알데히드, 케톤기를 포함하는 화합물로서 이를 무수용매에 녹여 부가하거나 직접 부가하여 반응시킨다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25℃이고, 바람직하게는 강염기에 의한 알파-수소 추출반응은 -75℃에서 실시하고, 친전자 화합물은 -75℃에서 부가하여 실온(25℃)까지 서서히 온도를 올리면서 반응한다. 반응시간은 반응 단계에 따라 다르나, 강염기에 의한 알파-수소 추출반응은 10~30분, 친전자 화합물과의 반응은 30~90분간 실시한다.
[공정 F] 화학식(Ⅸ)로 표시되는 화합물의 제조
화학식(Ⅸ)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 화학식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물과 할로겐아세트산 알킬에스테르를 염기 존재 하에서 반응시키면 좋다.
할로겐아세트산 알킬에스테르는 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것이며, 할로겐은 염소원자, 브롬원자. 요오드원자 등이다. 사용되어진 할로겐아세트 산 알킬에스테르 중에 가장 바람직한 것은 브로모아세트산 메틸에스테르와 또는 브로모아세트산 에틸에스테르이다.
이 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 메탄올 등의 수용성 단일용매를 사용하거나, 1~10%의 물을 혼합한 용매를 사용한다. 이중에서도 사용되는 용매로서 가장 바람직한 것은 1~5% 물을 혼합한 아세톤 또는 디메틸술폭시드이다.
사용되는 염기로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 약염기이거나, 강염기여도 특별한 제한은 없고, 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 알칼리금속 수소화물, 수소화칼륨 등의 알칼리토금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 등의 강염기, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산수소화칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리금속 탄산염을 들 수 있다. 사용되어지는 염기로서는 알칼리금속 탄산염이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 탄산칼륨이다.
반응온도는 사용하는 용매의 끓는점까지면 특히 제한은 없으나, 부반응을 억제하기 위하여 비교적 고온의 반응은 바람직하지 않다. 통상은 0~60℃에서 반응한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 30분에서 1일, 바람직하게는 30~90분간 반응한다.
[공정 G-1] 화학식(Ⅹ)로 표시되는 화합물의 제조
화학식(Ⅹ)로 표시되는 화합물은 화학식(Ⅸ)의 화합물로부터 수용성 무기염 과 알코올 용액에서 카르복실산 에스테르의 가수분해를 통하여 제조하는 방법이다.
이 공정에 있어서 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올 같은 알코올류로 물과 혼합되는 수용성 용매를 사용한다.
사용되어지는 염기로서는 카르복실산 알칼리염의 형태에 따라 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물을 0.1~3N 정도의 수용액을 만들어 사용한다. 일반식(Ⅹ)의 화합물을 카르복실산 형태로 얻기 위해 사용되는 산으로는 초산 또는 0.1~3N 염산 수용액을 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 부반응을 억제하기 위하여 비교적 저온에서 반응하는 것이 바람직하고, 통상은 0℃ 내지 실온에서 반응한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 10분에서 3시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 반응한다.
[공정 G-2] 화학식(Ⅹ)로 표시되는 화합물의 제조
화학식(Ⅹ)로 표시되는 화합물을 화학식(Ⅸ)의 화합물로부터 유기용매 하에서 금속촉매와 2-에틸헥사노에이트의 금속염을 이용한 알릴 에스테르의 염 치환반응을 통하여 제조하는 방법이다.
이 공정에 있어서 사용되는 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트등의 무수유기용매를 사용한다.
사용되어지는 금속촉매로서는 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀을 사용하며, 사용되어지는 금속촉매의 양은 0.01당량에서 0.1당량의 범위에서 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 부반응을 억제하기 위하여 비교적 저온에서 반응하는 것이 바람직하고, 통상은 0℃ 내지 실온에서 반응한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 10분에서 3시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 반응한다.
이러한 염의 화합물은 원심분리를 이용하여 순수하게 분리되어진다. 상기 얻어진 일반식(Ⅹ)의 금속염 형태의 화합물은 공정 G-1(가수분해 공정)을 이용하여 제조된 염 형태의 화합물보다 분리하기가 용이하다.
이렇게 하여 얻어진 일반식(Ⅹ)의 Y형 티아졸 화합물은 PPARδ형 단백질의 리간드로서 중요한 물질이다. 또한, 이 화합물은 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성체가 존재하며, 일반식(Ⅹ)의 화합물중 라세미체보다 R-form 또는 S-form의 이성체가 유효한 화합물로 확인되며, 본 발명의 범위는 일반식(Ⅹ) 화합물, 그의 입체 이성체, 용매화물 및 그의 염을 포함한다.
[ 실시예 ]
이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 4-요오드-2-메틸-펜옥시-tert-부틸디메틸 실란(Ⅲ)의 제조: [공정 A]
4-요오드-2-메틸페놀 3.0 g(12.8 mmol)과 이미다졸 1.74 g(25.6 mmol, 2.0 당량)을 디메틸포름아미드 45 ㎖에 완전히 녹인다. tert-부틸디메틸실릴클로라이드 2.12 g(14.1 mmol, 1.1 당량)을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반 시킨다. 반응 완결 후 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층에서 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 실리카겔 컬럼을 이용한 정재 후 용매를 감압 증류하여 표제화합물 4.4 g(수율 : 98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.47 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ154.3, 139.9, 135.9, 132.3, 121.1, 83.9, 26.2, 18.7, 17.0, -3.8
[실시예 2] 4-브로모-펜옥시-tert-부틸디메틸 실란(Ⅲ)의 제조: [공정 A]
4-브로모페놀 500 ㎎(2.90 mmol)과 이미다졸 409 ㎎(6.0 mmol, 2.00 당량)을 디메틸포름아미드에 완전히 녹인다. tert-부틸디메틸실릴클로라이드 436 ㎎(2.90 mmol, 1.0 당량)을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반 시킨다. 반응 완결 후 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층에서 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 실리카겔 컬럼을 이용하여 정제한 후, 용매를 감압 증류하여 표제화합물 811 ㎎(수율 : 97%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ155.3, 132.7, 122.3, 114.0, 26.0, 18.6, -4.1
[실시예 3] 5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸-페닐설파닐메틸]-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸(Ⅴ)의 제조: [공정 B]
질소 조건하에서 실시예 1에서 제조된 4-요오드-2-메틸-펜옥시-tert-부틸디메틸 실란 1.5 g(4.32 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 120 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. tert-부틸리튬 2.54 ㎖ (1.7 M-헥산용액, 1.0 당량)를 천천히 부가한다. 10분간 더 교반 후, 같은 온도에서 고체상의 황(S) 138 ㎎(4.32 mmol, 1.0 당량.)를 한번에 부가한다. 반응물의 온도가 15℃가 될 때까지 40분간 반응 후, 같은 온도에서 일반식(III)의 5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 1.26 g(4.32 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF 10 ㎖에 녹여 천천히 부가한다. 1시간 정도 반응을 더 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하여 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.85 g(수율 : 84 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.3Hz), 4.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ163.4, 154.9, 151.8, 136.8, 132.6, 130.4, 129.6 (q, J = 32 Hz), 126.8, 126.2 (m), 125.2, 119.6, 33.0, 26.1, 18.7, 17.1, 15.2, -3.9
[실시예 4] 5-[1-[3-메틸-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐티오)-3-페닐프로필]-2-[4-(트리플푸오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸(Ⅵ)의 제조: [공정 C]
질소 조건하에서 실시예 3에서 제조된 5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸-페닐설파닐메틸]-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 510 ㎎(1.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹인다, 반응 용액을 -78℃로 충분히 냉각 하고, tert-부틸리튬 1.2 ㎖(1.7 M-헵탄용액, 2.0 당량)를 천천히 부가한다. 반응 용액이 짙은 청색을 유지한 상태에서 (2-브로모에틸)벤젠 137 ㎕(1.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출 하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 388 ㎎(수율 : 63 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 8.9, 6.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)
[실시예 5 - 34]
상기 실시예 4의 방법으로 하여 하기 표 1의 화합물을 제조하였으며, 표 2에 제조된 화합물의 NMR을 나타내었다.
[표 1]
Figure 112006013790819-PAT00024
Figure 112006013790819-PAT00025
Figure 112006013790819-PAT00026
Figure 112006013790819-PAT00027
Figure 112006013790819-PAT00028
[표 2]
Figure 112006013790819-PAT00029
Figure 112006013790819-PAT00030
Figure 112006013790819-PAT00031
[실시예 35] 4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-6-페닐헥실티오]-2-메틸페놀(Ⅶ)의 제조: [공정 D]
상기 실시예 7에서 제조된 5-[1-[3-메틸-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐티오]-6-페닐헥실]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸 394 ㎎(0.6 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 완전히 녹인다. 실온에서 테트라부틸암모늄플로라이드(TBAF) 1.5 ㎖ (1M-테트라히드로푸란 용액, 2.5 당량)를 천천히 부가한다. 30분간 반응 후 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 306 ㎎(수율 : 94 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 5H), 7.09 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.8, 1.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 9.1, 5.9 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.39 (m, 4H)
[실시예 36 - 38]
상기 실시예 35의 방법으로 하여 하기 표 3의 화합물을 제조하였으며, 표 4에 제조된 화합물의 NMR을 나타내었다.
[표 3]
Figure 112006013790819-PAT00032
[표 4]
Figure 112006013790819-PAT00033
[실시예 39] 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸페놀(Ⅶ)의 제조: [공정 E]
질소 조건하에서 4-요오드-2-메틸페놀 585 ㎎(2.5 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 35 ㎖에 녹이고, 온도를 0℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 1.3 ㎖ (2 M-에테르용액, 1.0 당량)를 서서히 부가하고, 10분간 반응시킨다. 반응 용액을 -78℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 3.0 ㎖(1.7 M-헵탄용액, 2.0 당량)을 천천히 적가하고, 20분간 더 반응시킨다. 고체상의 황 80 ㎎(2.5 mmol, 1.0 당량)을 한번에 부가하고, 이 반응물의 온도가 15℃가 될 때까지 반응을 시킨다. 40 분 후, 같은 온도에서 일반식(Ⅳ)의 5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 730 ㎎(2.5 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF 3 ㎖에 녹여 천천히 부가한다. 20분가량 반응을 더 시키고, 다시 반응물을 -78℃로 충분히 냉각한다. 2차로 tert-부틸리튬 3.0 ㎖ (1.7 M-헵탄용액, 2.0 당량)을 천천히 적가하여 반응액이 청색으로 바뀌면 같은 온도에서 2-클로로-6-플루오로 벤질브로마이드 345 ㎕(2.5 mmol)를 부가한 뒤, 반응물의 온도를 서서히 실온까지 올리면서 반응한다. 20분 후, 염화암모늄 수용액 30 ㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과 후, 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 3/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.12 g(수율 : 83%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.14 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.90 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 8.7, 6.8 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
[실시예 40 - 41]
상기 실시예 39의 방법으로 하여 하기 표 5의 화합물을 제조하였으며, 표 6에 제조된 화합물의 NMR을 나타내었다.
[표 5]
Figure 112006013790819-PAT00034
[표 6]
Figure 112006013790819-PAT00035
[실시예 42] 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-4-페닐부틸티오]-2-메틸펜옥시]아세트산 에틸 에스테르(Ⅸ)의 제조: [공정 F]
2-메틸-4-[1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일]-4-페닐-부틸설파닐]페놀 205 ㎎(0.4 mmol)과 5% 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 127 ㎎(0.92 mmol, 2.3 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에틸에스테르 67 ㎕(0.6 mmol, 1.5 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 230 ㎎(수율 : 96%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.19 (m, 6H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.4), 4.59 (s, 2H), 4.23 (m, 3H), 2.63 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.19 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ168.9, 163.3, 156.9, 151.2, 141.8, 137.8, 137.1, 137.0, 133.8, 131.6 (q, J = 33 Hz), 128.6, 128.6, 128.3, 126.5, 126.2, 126.0 (q, J = 4 Hz), 124.6, 111.5, 65.7, 61.6, 47.5, 37.3, 35.6, 29.6, 16.3, 15.2, 14.3
[실시예 43] 2-[4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸펜옥시]아세트산 알릴 에스테르(Ⅸ)의 제조: [공정 F]
상기 실시예 37의 4-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸티아졸-5-일)에틸티오)-2-메틸페놀 200 ㎎( 0.37 mmol)을 5% 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 102 ㎎(0.74 mmol, 2당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산알릴에스테르 73 ㎎(0.40 mmol, 1.1 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 221 ㎎(수율 : 94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.76 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.89 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 8.8, 6.6 Hz), 4.68 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
[실시예 44 - 67]
상기 실시예 42의 방법으로 하여 하기 표 7의 화합물을 제조하였으며, 표 8에 제조된 화합물의 NMR을 나타내었다.
[표 7]
Figure 112006013790819-PAT00036
Figure 112006013790819-PAT00037
Figure 112006013790819-PAT00038
Figure 112006013790819-PAT00039
[표 8]
Figure 112006013790819-PAT00040
Figure 112006013790819-PAT00041
Figure 112006013790819-PAT00042
[실시예 68] 2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-3-페닐프로필티오]-2-메틸펜옥시]아세트산(Ⅹ)의 제조: [공정 G]
2-[4-[1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]-3-페닐프로필티오]-2-메틸펜옥시]아세트산 에틸 에스테르 178 ㎎(0.3 mmol)과 에탄올 15 ㎖를 잘 섞은 후, 3 N-수산화나트륨 수용액 1.0 ㎖를 부가한다. 실온에서 20분 교반 후, 반응이 종결되면 2 N-HCl로 pH를 2.0으로 맞춘다. 에탄올을 감압 증류하여 80%정도 제거하고, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 166 ㎎(수율 : 99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.64 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 8.9, 6.1 Hz), 3.85 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
[실시예 69] 2-[4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸펜옥시] 아세테이트 칼륨염(Ⅹ)의 제조: [공정 G]
2-[4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]에틸티오]-2-메틸펜옥시]아세트산 알릴 에스테르 200 ㎎(0.31 mmol)과 팔라늄 테트라키스트리페닐포스핀 18 ㎎(0.015 mmol, 0.05당량)을 무수 디클로로메탄 10 ㎖에 녹인 후 상온에서 교반한다. 2-에틸헥사노에이트 칼륨염 56 ㎎ (0.31 mmol, 1.0 당량)을 무수 디클로로메탄 1 ㎖에 녹인 후 이것을 반응용액에 천천히 부가한다. 상온에서 1시간 교반한 후 원심분리하여 용매를 제거한다. 디클로로메탄 10 ㎖, 노말헥산 10 ㎖로 생성된 고체를 씻어주고 건조하여 표제화합물 179 ㎎(수율 : 91%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (m, 5H) 6.91 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 8.5, 6.9 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
[실시예 70 - 97]
상기 실시예 68의 방법으로 하여 하기 표 9의 화합물을 제조하였으며, 표 10에 제조된 화합물의 NMR을 나타내었다. 또한 R6b가 알칼리 금속(나트륨, 칼륨)인 경우의 NMR 스펙트럼도 R6b가 수소인 화합물과 동일하였다.
[표 9]
Figure 112006013790819-PAT00043
Figure 112006013790819-PAT00044
Figure 112006013790819-PAT00045
Figure 112006013790819-PAT00046
[표 10]
Figure 112006013790819-PAT00047
Figure 112006013790819-PAT00048
Figure 112006013790819-PAT00049
[시험예 1] 활성 및 독성 시험
트랜스팩션 어세이(Transfection assay)를 통하여 개발한 물질에 대한 PPARδ활성을 확인해 보았으며, 추가적으로 PPARs의 subtype인 PPARα와 PPARγ에 대한 선택성 실험과, MTT assay를 통한 독성실험을 수행하였다.
[트랜스팩션 어세이]
CV-1세포를 이용하여 assay를 수행하였으며, 세포배양은 5%의 이산화탄소가 포함된 37℃ 배양기에서 10% FBS, DBS(delipidated)와 1% 페니실린/스트렙토마이신 을 넣은 DMEM 배지를 이용하여 96웰 플레이트에서 수행하였다. 실험은 세포 접종, 트랜스팩션, 개발 물질 처리, 결과 확인의 4단계 나누어 수행하였다. CV-1세포를 96웰 플레이트에 5,000 cell/well로 접종하고, 24시간 후에 트랜스팩션 하였다. 전체 길이(full length)의 PPARs 플라스미드 DNA와 루시퍼라제 활성(Luciferase activity)을 가지고 있어서 PPARs의 활성을 확인할 수 있는 Reporter DNA, Transfection 효율 정보를 제공해 줄 β-galactosidase DNA를 Transfection Reagent를 이용하여 수행하였다. 개발한 물질을 디메틸설폭시드(DMSO)에 녹였으며, media를 이용하여 다양한 농도로 세포에 처리하였다. 24시간 동안 인큐베이터에서 배양한 후, lysis buffer를 이용하여 세포를 용해하였고, Luminometer와 microplate reader를 이용하여 luciferase와 β-galactosidase 활성을 측정하였다. 측정된 luciferase 값은 β-galactosidase 값을 이용하여 보정하였으며, 이 값을 이용하여 그래프를 그리고, EC50값을 구하였다.
본 발명에 따른 실시예 47 내지 실시예 97 화합물의 EC50 값은 대부분 50 nM 이하였으며, PPARα와 PPARγ에 대한 선택성도 10,000배 이상 이었다.
[MTT 어세이]
본 발명에 따른 실시예 47 내지 실시예 97 화합물에 대한 독성 Test는 MTT assay를 이용하여 실시하였다. MTT는 물에 용해되는 노란색의 물질이나, 살아있는 세포에 유입될 경우 미토콘드리아에 있는 탈수소효소에 의해 물에 용해되지 않는 보라색의 결정으로 변성된다. 이 물질을 디메틸설폭시드에 용해시킨 후, 550 nm에서 흡광도를 측정하면 세포 독성을 확인할 수 있다. 실험방법은 다음과 같다.
먼저 CV-1 세포를 96웰 플레이트에 5,000 cell/well로 접종하였다. 24시간 동안 5%의 이산화탄소가 함유된 가습된 37℃ 배양기에서 배양한 후, 개발 물질을 다양한 농도로 처리하였다. 24시간 동안 배양을 하고, MTT 시약을 넣어주었다. 15분 정도 배양한 후, 생성된 보라색의 결정을 디메틸설폭시드에 용해시킨 다음, microplate reader를 사용하여 흡광도를 측정하였고, 이것으로부터 세포독성을 확인하였다.
실험결과 개발한 대부분의 물질은 90 μM에서도 세포독성이 없었다.
Figure 112006013790819-PAT00050
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 티아졸 유도체 화합물은 PPARδ 활성화 리간드의 특성이 있는 것으로서 심혈관 치료제, 콜레스테롤 강하제, 당뇨병 치료제 및 비만 치료제로 이용될 가능성이 매우 높은 화합물이며, 본 발명에 따른 제조방법은 티아졸 유도체 화합물의 제조에 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식(I)의 라세미체 또는 광학이성질체인 티아졸 유도체.
    [화학식 I]
    Figure 112006013790819-PAT00051
    [상기 식 중,
    A는 수소, R2 또는
    Figure 112006013790819-PAT00052
    이고;
    R1은 수소원자, 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알킬옥시기, 탄소수 1~4의 알킬티오옥시기, 탄소수 1~4의 알킬아민, 불소원자, 염소원자이며;
    m은 0~4의 정수이며;
    R2는 페놀보호기로서 탄소수 1~4의 저급알킬기, 알릴기, 알킬실릴이나 알킬아릴실릴기 또는 테트라히드로피라닐기이며;
    R3는 서로 상이하며 수소원자, 할로겐원자, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
    n은 0~5의 정수이며;
    R4는
    Figure 112006013790819-PAT00053
    ,
    Figure 112006013790819-PAT00054
    ,
    Figure 112006013790819-PAT00055
    또는
    Figure 112006013790819-PAT00056
    이며;
    R5는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~4의 알킬기이며;
    R6은 탄소수 1~4의 알킬기를 갖는 카르복실산 보호기, 알릴기, 수소원자 또는 알칼리 금속이며;
    R11은 아릴아미노알킬기, 알킬아미노알킬기이며;
    R12는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
    R13은 수소, 할로겐원자, 시아노기, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알콕시기이며;
    o, p 및 q는 서로 독립적으로 1~5의 정수이며;
    r은 1~9의 정수이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식(Ⅵ)의 라세미체 또는 광학이성질체인 티아졸 유도체.
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112006013790819-PAT00057
    [상기 식 중 R1 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식(Ⅶ)의 라세미체 또는 광학이성질체인 티아졸 유도체.
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112006013790819-PAT00058
    [상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
  4. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식(Ⅸ)의 라세미체 또는 광학이성질체인 티아졸 유도체.
    [화학식 Ⅸ]
    Figure 112006013790819-PAT00059
    [상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R6a는 탄소수 1~4의 알킬기를 갖는 카르복실산 보호기 또는 알릴기이다.]
  5. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식(Ⅹ)의 라세미체 또는 광학이성질체인 티아졸 유도체.
    [화학식 Ⅹ]
    Figure 112006013790819-PAT00060
    [상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R6b는 수소원자 또는 알칼리 금속이다.]
  6. a) 하기 화학식(Ⅱ)의 4-할로겐 페놀류 화합물과 페놀기를 보호하는 알킬실 릴기를 염기 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 단계;
    b) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 할로겐-리튬 치환 반응 후, 황과 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 단계;
    c) 화학식(Ⅴ)의 화합물을 강염기와 친전자 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 단계;
    를 특징으로 하는 티아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006013790819-PAT00061
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112006013790819-PAT00062
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112006013790819-PAT00063
    [화학식 Ⅴ]
    Figure 112006013790819-PAT00064
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112006013790819-PAT00065
    [X1은 브롬원자, 요오드원자를 나타내고, X2는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 또는 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기를 의미하며, 나머지는 화학식 1의 치환체 정의와 동일하다.]
  7. 제 6항에 있어서,
    d) 화학식(Ⅵ)의 화합물의 페놀보호기인 실릴기를 탈보호하여 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제조하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112006013790819-PAT00066
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112006013790819-PAT00067
    [상기 식 중 R1 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
  8. 하기 화학식(Ⅱ)의 4-할로겐 페놀류 화합물을 그린너드 시약과 반응시킨 후 이어서 유기금속시약으로 할로겐을 리튬으로 치환한 후, 황과 화학식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 티오에테르 화합물을 형성하고, 이를 분리하지 않고 강염기와 반응 후, 친전자 화합물과 반응시켜 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제조하는 단계;
    를 특징으로 하는 티아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006013790819-PAT00068
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112006013790819-PAT00069
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112006013790819-PAT00070
    [상기 식 중 X1은 브롬원자, 요오드원자를 나타내고, X2는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 또는 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기를 의미하며, R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.]
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서,
    e) 화학식(Ⅶ)의 화합물과 화학식(Ⅷ)의 알킬 할로겐아세테이트를 무기염 하에서 화학식(Ⅸ)의 화합물을 제조하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112006013790819-PAT00071
    [화학식 Ⅷ]
    Figure 112006013790819-PAT00072
    [화학식 Ⅸ]
    Figure 112006013790819-PAT00073
    [상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고, R6a는 탄소수 1~4의 알킬기를 갖는 카르복실산 보호기 또는 알릴기이며, X4는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다.]
  10. 제 9항에 있어서,
    화학식(Ⅸ)의 화합물을 수용성 무기염과 알코올 용액에서 카르복실산 에스테르의 가수분해하여 화학식(Ⅹ)의 화합물을 제조하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 Ⅸ]
    Figure 112006013790819-PAT00074
    [화학식 Ⅹ]
    Figure 112006013790819-PAT00075
    [상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고, R6a는 탄소수 1~4의 알킬기를 갖는 카르복실산 보호기 또는 알릴기이며, R6b는 수소원자 또는 알칼리 금속이다.]
  11. 제 9항에 있어서,
    화학식(Ⅸ)의 화합물을 유기용매에서 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀 촉매와 금속염을 이용한 알릴 에스테르의 염 치환반응을 하여 화학식(Ⅹ)의 화합물을 제조하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 제조방법.
    Figure 112006013790819-PAT00076
    [상기 식 중 R1, R3 내지 R5, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고, M은 알칼리 금속이다.]
  12. 상기 화학식(I)으로 표시되는 티아졸 유도체를 유효성분으로 하는 당뇨병 치료제.
  13. 상기 화학식(I)으로 표시되는 티아졸 유도체를 유효성분으로 하는 비만증 예방 및 치료제.
  14. 상기 화학식(I)으로 표시되는 티아졸 유도체를 유효성분으로 하는 동맥경화증 예방 및 치료제.
  15. 상기 화학식(I)으로 표시되는 티아졸 유도체를 유효성분으로 하는 고지혈증의 예방 및 치료제.
  16. 상기 화학식(I)으로 표시되는 티아졸 유도체를 유효성분으로 하는 건강식품 보조제, 건강음료, 식품첨가물, 기능성 화장품 및 동물용 사료 조성물.
  17. 상기 화학식(I)으로 표시되는 티아졸 유도체를 유효성분으로 하는 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ)의 활성화제 조성물.
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