RU2392274C2 - Тиазольные производные в качестве лигандов ppar-дельта и способ их получения - Google Patents

Тиазольные производные в качестве лигандов ppar-дельта и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2392274C2
RU2392274C2 RU2007135356/04A RU2007135356A RU2392274C2 RU 2392274 C2 RU2392274 C2 RU 2392274C2 RU 2007135356/04 A RU2007135356/04 A RU 2007135356/04A RU 2007135356 A RU2007135356 A RU 2007135356A RU 2392274 C2 RU2392274 C2 RU 2392274C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
group
atom
reacting
Prior art date
Application number
RU2007135356/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007135356A (ru
Inventor
Хеондзоонг КАНГ (KR)
Хеондзоонг КАНГ
Дзунгйеоб ХАМ (KR)
Дзунгйеоб ХАМ
Хоосанг ХВАНГ (KR)
Хоосанг ХВАНГ
Original Assignee
Сеул Нэшнл Юниверсити Индастри Фаундейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сеул Нэшнл Юниверсити Индастри Фаундейшн filed Critical Сеул Нэшнл Юниверсити Индастри Фаундейшн
Publication of RU2007135356A publication Critical patent/RU2007135356A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2392274C2 publication Critical patent/RU2392274C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A44—HABERDASHERY; JEWELLERY
    • A44B—BUTTONS, PINS, BUCKLES, SLIDE FASTENERS, OR THE LIKE
    • A44B11/00—Buckles; Similar fasteners for interconnecting straps or the like, e.g. for safety belts
    • A44B11/25—Buckles; Similar fasteners for interconnecting straps or the like, e.g. for safety belts with two or more separable parts
    • A44B11/258—Buckles; Similar fasteners for interconnecting straps or the like, e.g. for safety belts with two or more separable parts fastening by superposing one part on top of the other
    • A44B11/2584—Buckles; Similar fasteners for interconnecting straps or the like, e.g. for safety belts with two or more separable parts fastening by superposing one part on top of the other followed by sliding in the main plane of the buckle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к тиазольным производным формулы I. Соединения изобретения обладают активностью по отношению к рецептору, активируемому пероксисомальным пролифератором δ (PPARδ). В формуле I
Figure 00000045
Figure 00000051
Figure 00000052
А представляет собой
Figure 00000061
R1 означает С1-4алкильную группу; группы R3 являются отличными друг от друга и обозначают атом галогена или С1-4алкильную группу, замещенную или незамещенную галогеном; R4 означает
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
или

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым тиазольным производным, представленным формулой I, в качестве лигандов, активирующих пролифератор-активируемый рецептор δ пероксисомы (PPARδ), которые могут использоваться для лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, а также к их промежуточным соединениям и к способам их получения:
Формула I
Figure 00000001
где A представляет собой водород, R2 или
Figure 00000002
Уровень техники
Среди ядерных рецепторов пролифератор-активируемый рецептор пероксисомы (PPAR) включает три субтипа: PPARα, PPARγ, PPARδ (Nature, 1990, 347, p.645-650, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p.7335-7359). PPARα, PPARγ и PPARδ имеют функции, различающиеся по отношениям к тканям in vivo, и экспрессируются в различных местах. PPARα экспрессируется в основном в сердце, почках, скелетных мышцах и толстой кишке человека (Mol. Pharmacol. 1998, 53, p.14-22, Toxicol. Lett. 1999, 110, p.1l9-127, J. Biol. Chem. 1998, 273, p.16710-16714) и ассоциируется с β-окислением пероксисомы и митохондрии (Biol. Cell. 1993, 77, p.67-76, J. Biol. Chem. 1997, 272, p.27307-27312). PPARγ, как известно, слабоэкспрессируется в скелетных мышцах, но экспрессируется в основном в жировых тканях и, таким образом, является вовлеченным в дифференциацию жировых клеток, хранение энергии в форме жира и регуляцию гомеостаза инсулина и сахара (Moll. Cell. 1999, 4, p.585-594, p.597-609, p.611-617). PPARδ эволюционно сохраняется у позвоночных, таких как млекопитающие, включая людей, грызунов и Ascidiacea. Те, которые обнаружены в настоящее время, известны как PPARβ у Xenopus laevis (Cell 1992, 68, p.879-887) и как NUCI (Mol. Endocrinol. 1992, 6, p.1634-1641), PPARδ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p.7355-7359), NUCI (Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 196, p671-677), FAAR (J. Bio. Chem. 1995, 270, p.2367-2371) и тому подобное у людей, но эти наименования недавно стандартизированы как PPARδ. У людей, как известно, PPARδ присутствует в хромосоме 6p21.l-p21.2, в то время как у крыс мРНК PPARδ обнаружена в клетках, в различных местах, но ее количество, как показано, меньше, чем для PPARα и PPARγ (Endocrinology 1996, 137, p.354-366, J. Bio. Chem. 1995, 270, p.2367-2371, Endocrinology 1996, 131, p.354-366). В соответствии с результатами проведенных к настоящему времени исследований PPARδ, как известно, играет важную роль в процессе экспрессирования (Genes Dev. 1999, 13, p.1561-1574) и в осуществлении физиологических функций, включая дифференциацию нервных клеток в центральной нервной системе (CNS) (J. Chem. Neuroanat 2000, 19, p.225-232) и заживление ран посредством противовоспалительного воздействия (Genes Dev. 2001, 15, p.3263-3277, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 200, p.6295-6296). Недавние исследования продемонстрировали, что PPARδ связан с дифференциацией жировых клеток и метаболизмом жиров (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, p.303-308, Mol. Cell. Biol. 2000, 20, p.5119-5128), и обнаружено, что PPARδ активирует экспрессию ключевых генов, связанных с β-окислением и расщеплением белков (UCP), связанных с энергетическим метаболизмом, в процессе деградации жирных кислот (Nature 2000, 406, p.415-418, Cell 2003, 113, p.159-170, PLoS Biology 2004, 2, p.1532-1539). Кроме того, активирование PPARδ делает возможным повышение уровней HDL и улучшение состояния при диабете II типа без изменения массы тела (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p.5306-5311, 2003, 100, p.15924-15929), и подавление ассоциированных с атеросклерозом генов, с тем чтобы лечить атеросклероз (Science, 2003, 302, p.453-457). Соответственно регуляция метаболизма жиров посредством PPARδ обеспечивает важное решение, необходимое для лечения тучности, диабета, гиперлипидемии и атеросклероза.
Кристаллическая структура Apo-PPARδ LBD определяется на основе уже известной структуры PPARγ (Nature 1998, 395, p.137-143), и сообщается, что структура LBD демонстрирует представляющее интерес сходство между PPARδ и PPARγ, и в частности, размер карманов связывания лигандов является по существу одинаковым у обеих PPAR (Mol. Cell. 1999, 3, p.397-403). Однако различные лиганды, селективные по отношению к форме кармана, будут связываться с PPAR, и поэтому будет видна разница в функционировании между PPAR. Как результат исследований дополнительных деталей кристаллической структуры PPARδ LBD, он состоит из 13 α-спиралей и 4 маленьких β-нитей, и его карман для связывания лиганда имеет Y-образную форму и имеет размер примерно 1300 Е3. Можно увидеть, что вход кармана для связывания лиганда имеет размер примерно 100 Е2, и его периферия состоит из полярных аминокислот. Анализ связывания природной эйкозопентеновой кислоты (EPA) и синтетического лиганда GW2433 показывает, что аминокислота Y473 на сайте AF-2 кристаллической структуры PPARδ образует водородную связь с карбоновой кислотой лиганда (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p.13919-13924). Это подтверждается тем фактом, что одна сторона структуры большинства PPARδ-активируемых лигандов состоит из функциональной группы, которая может образовывать водородную связь. Соответственно можно предположить, что связывание соактиватора, ассоциированного с PPARδ, хорошо поддерживается посредством стабилизации водородной связи между спиралью AF-2 и лигандом. При исследовании кристаллической структуры кармана для связывания лиганда PPARδ обнаружено также, что активный лиганд требует наличия гидрофобной функциональной группы на другой стороне. Как результат, предполагается, что благодаря размеру кармана для связывания лиганда PPARδ могут связываться различные типы лигандов, и поэтому демонстрируется различие в их активации (Nature 1998, 391, p.79-82).
В случае PPARδ разработка высокоселективных синтетических лигандов является относительно недостаточной по сравнению с PPARα и PPARγ. Селективный лиганд, разработанный на первой стадии, представляет собой L-631033, о котором сообщала группа исследователей Merk Co. (J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997, 63, p.1-8), при этом лиганд L-631033 был получен посредством введения функциональной группы, способной фиксировать боковую цепь, на основе структуры природных жирных кислот. Кроме того, та же группа исследователей сообщила о более эффективном лиганде L-165041 (J. Med. Chem. 1996, 39, p.2629-2654), который представляет собой соединение, уже известное в качестве агониста лейкотриена, которое действует также как активатор на PPARδ человека. Это вещество демонстрирует в 10 раз более высокую селективность относительно hPPARδ, чем к PPARα и PPARγ, и имеет значение EC50 530 нМ. Однако при исследовании на грызунах он почти не имеет селективности относительно PPARγ. Другие лиганды L-796449 и L-783483 имеют значительно лучшее сродство (EC50=7,9 нМ), но не демонстрируют селективности к другим субтипам hPPAR. Группа исследователей из Glaxo-Smith-Kline Co. сообщала об активаторе PPARα GW2433, лиганде Y-образной формы, имеющем кристаллическую структуру, сходную со структурой кармана лиганда PPARδ (Chem. Biol. 1997, 4, p.909-918). Этот лиганд, как сообщалось, пространственно хорошо связывается с карманом для связывания лиганда, поскольку он имеет Y-образную структуру, содержащую структуру бензола, в отличие от лигандов, разработанных к настоящему времени. Однако этот лиганд представляет собой двойной активирующий лиганд, показывающий активность также по отношению к hPPARα, и показывает пониженную селективность по отношению к PPARδ. PPARδ-селективный лиганд GW501516 ([2-метил-4-[[[4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил]метил]сульфанил]фенокси]уксусная кислота), недавно разработанный Glaxo-Smith-Kline Co., показывает превосходную физиологическую активность по сравнению с ранее разработанным лигандом (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p.5306-5311). Лиганд GW501516 имеет очень хорошее сродство (1-10 нМ) к PPARδ и показывает в 1000 раз более высокую селективность по сравнению с PPARα и PPARγ. Соответственно считается, что в будущих экспериментах, связанных с PPARδ, эксперимент на основе GW501516 будет эффективным. Однако активности PPARδ, полученные посредством лигандов, разработанных к настоящему времени, представляют собой результаты, показываемые посредством связывания с 30-40% от общей области кармана для связывания лигандов.
Описание изобретения
Техническая задача
Соответственно для подтверждения конкретных воздействий PPARδ на тучность, гиперлипидемию, атеросклероз и диабет имеется необходимость в разработке новых лигандов, имеющих форму, сходную с карманом для связывания лигандов, и показывающих высокую селективность и активность, а также экономически выгодного способа их получения.
Техническое решение
Настоящее изобретение относится к новым тиазольным производным, представленным формулой I, в качестве лигандов, активирующих пролифератор-активируемый рецептор δ пероксисомы (PPARδ), который может использоваться для лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, а также к их промежуточным соединениям и к способам их получения:
[Формула I]
Figure 00000003
где A представляет собой водород, R2 или
Figure 00000004
R1 представляет собой атом водорода, C1-4алкильную группу, C1-4алкилоксигруппу, C1-4алкилтиоксигруппу, C1-4алкиламиновую группу, атом фтора или атом хлора;
m представляет собой целое число от 0 до 4;
R2 представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из C1-4 низших алкильных групп, аллильных групп, алкилсилильных групп, алкиларилсилильных групп и тетрагидропиранильной группы;
группы R3 являются отличными друг от друга и обозначают атом водорода, атом галогена или C1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;
N представляет собой целое число от 0 до 5;
R4 представляет собой
Figure 00000005
R5 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или C1-4алкильную группу;
R6 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую C1-4алкил, аллильную группу, атом водорода или щелочной металл;
R11 представляет собой ариламиноалкильную группу или алкиламиноалкильную группу;
R12 представляет собой атом галогена, цианогруппу или C1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;
R13 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;
o, p и q, каждый, независимо представляют собой целое число от 1 до 5; и
r представляет собой целое число от 1 до 9.
Производные соединения тиазола в соответствии с настоящим изобретения включают рацематы или оптические изомеры, представленные формулой VI, VII и IX, и соединения формулы X, которые могут быть получены из соединений формулы IX:
[Формула VI]
Figure 00000006
где R1-R5, m и n имеют такие же значения, как описано в формуле I выше;
[Формула VII]
Figure 00000007
где R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как описано в формуле I выше;
[Формула IX]
Figure 00000008
где R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как описано в формуле I выше, и R6a представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую C1-4алкильную группу или аллильную группу;
[Формула X]
Figure 00000009
где R1, R3-R5, m, и n имеют такие же значения, как описано в формуле I выше, и R6b представляет собой атом водорода или щелочной металл.
Производные соединения тиазола формулы X в соответствии с настоящим изобретением отличаются тем, что обладают активностью по отношению к пролифератор-активируемому рецептору δ пероксисомы (PPARδ).
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены посредством следующих путей реакций.
Как показано в следующей далее реакционной схеме, фенольная группа 4-галогенфенольного соединения формулы II, в качестве исходного материала, защищается с помощью алкилсилильной группы, с получением соединения формулы III, которое замещается литием и получает возможность для взаимодействия с серой и соединением формулы IV, с получением соединения формулы V. Соединение формулы V получает возможность для взаимодействия с различными электрофильными соединениями в присутствии сильного основания, с синтезом соединений формулы VI, с последующим удалением силильной защитной группы с фенольной группы, таким образом, получают соединения формулы VII. В другом способе фенольная группа соединения формулы II защищается с помощью реагента Гриньяра, и галоген соединения замещается литием, и полученное соединение получает возможность для взаимодействия с серой и соединением формулы IV с образованием простого тиоэфира. Простой тиоэфир получает возможность для взаимодействия с сильным основанием без разделения, а затем получает возможность для последовательного взаимодействия с различными электрофильными соединениями (O=CR4-R5 или X3-CHR4R5), при этом соединения формулы VII могут быть получены в едином способе. Соединения формулы VII, полученные таким образом, получают возможность для взаимодействия с алкилгалогенацетатом формулы VIII в присутствии неорганической соли, с синтезом соединений формулы IX, с последующим гидролизом сложного эфира, для того чтобы получить соединения формулы X. На основании данных о том, что соединения Формулы X могут быть получены с помощью описанного выше способа, настоящее изобретение завершается.
[Реакционная схема]
Figure 00000010
где R1 представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу, С1-4алкилоксигруппу, С1-4алкилтиоксигруппу, C1-4алкиламиновую группу, атом фтора или атом хлора;
m представляет собой целое число от 0 до 4;
R2 представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из C1-4 низших алкильных групп, аллильных групп, алкилсилильных групп, алкиларилсилильных групп и тетрагидропиранильной группы;
группы R3 являются отличными друг от друга и обозначают атом водорода, атом галогена или С1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R4 представляет собой
Figure 00000011
R5 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или C1-4алкильную группу;
R6 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую C1-4алкил, аллильную группу, атом водорода или щелочной металл;
R11 представляет собой ариламиноалкильную группу или алкиламиноалкильную группу;
R12 представляет собой атом галогена, цианогруппу или C1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;
R13 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или C1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;
o, p и q, каждый, независимо представляют собой целое число от 1 до 5; и
r представляет собой целое число от 1 до 9.
Конкретно, целью настоящего изобретения является создание новых PPARδ-активирующих лигандов, представленных формулой X, которые могут использоваться в качестве агентов для лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета.
Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения соединений формулы VI, который включает взаимодействие соединения формулы II с фенол-защитной группой, с формулы III замещения галогена литием, взаимодействие полученного соединения с серой (S) и соединением формулы IV без разделения и очистки, с получением соединения формулы V, взаимодействие соединения формулы V с сильным основанием, а затем с различными электрофильными соединениями.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы VII посредством удаления фенол-защитной группы из соединений формулы VI.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения соединений формулы VII посредством единого способа удобным образом, способ включает защиту фенольной группы фенольного соединения формулы II реагентом Гриньяра без осуществления специальной реакции для введения защитной группы, воздействие на защищенное соединение замещения галогена литием, взаимодействие полученного соединения с серой (S) , а затем с соединением формулы IV, с получением соединения простого тиоэфира, и взаимодействие соединения простого тиоэфира с сильным основанием и электрофильными соединениями.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы IX, включающего взаимодействие соединений формулы VII с алкилгалогенацетатом и неорганической солью.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы Х посредством гидролиза сложноэфирных соединений формулы IX.
Среди соединений, представленных формулой X, следующие соединения представляют собой новые соединения, и промежуточные соединения формул V, VI, VII и IX для получения этих соединений также являются новыми соединениями: 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-3-фенилпропилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-4-фенилбутилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-5-фенилпентилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-6-фенилгексилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-8-фенилоктилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-11-фенилундецилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(4-цианофенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(нафталин-3-ил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-[4-(трифторметил)фенил]-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(3,5-диметоксифенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(перфторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(4-бромфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,6-дифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2,6-дихлорфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,4-дифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,3,4-трифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 4-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидрокси-1-[4-метил-2-(4-трифторметил-фенил)-тиазол-5-ил]пропилсульфанил]-2-метил-фенокси]уксусная кислота, 4-[2-гидрокси-1-[4-метил-2-(4-трифторметил-фенил)тиазол-5-ил]-11-фенил-ундецилсульфанил]-2-метил-фенокси]уксусная кислота, 4-[2-гидрокси-1-[4-метил-2-(4-трифторметил-фенил)-тиазол-5-ил]-2-фенил-этилсульфанил]-2-метил-фенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(3,4,5-трифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2-фтор-6-(трифторметил)фенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,6-дифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2,6-дихлорфенил)-1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,4-дифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота и калий 2-[4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]ацетат.
Соответственно настоящее изобретение предусматривает новые полезные соединения.
В соединениях по настоящему изобретению R1 обозначает атом водорода, C1-4алкильную группу, C1-4алкилоксигруппу, C1-4алкилтиоксигруппу, C1-4алкиламиногруппу, атом фтора или атом хлора. Каждая из группы R1 находится в орто- или мета-положении по отношению к фенольной группе, и количество (m) групп R1 равно 0-4;
R2 представляет собой фенол-защитную группу, такую как C1-4 низший алкил, аллил, алкилсилил или алкиларилсилил, такой как триметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил, или тетрагидропиранил. Среди этих защитных групп предпочтительными являются трет-бутильная, тетрагидропиранильная или силилированная защитная группа;
группы R3 являются отличными друг от друга и обозначают атом водорода, атом галогена или C1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном, и количество (n) групп R3 равно 0-5;
R4 обозначает
Figure 00000012
Figure 00000013
R5 обозначает атом водорода, гидроксильную группу или C1-4алкильную группу;
R6 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую C1-4алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил), аллил, атом водорода или щелочной металл (Li+, Na+, K+);
R11 представляет собой ариламиноалкильную группу, такую как метилпиридиниламиноэтил, метилфениламиноэтил или трет-бутилфениламиноэтил, или алкиламиноалкильную группу, такую как метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил или этиламинопропил;
R12 представляет собой атом галогена, цианогруппу или C1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;
R13 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или C1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;
o, p и q, каждый, независимо представляют собой целое число от 1 до 5;
r представляет собой целое число от 1 до 9;
X1 представляет собой атом галогена, такой как атом брома (Br) и атом йода (I);
X2 обозначает уходящую группу в нуклеофильной реакции. В качестве уходящей группы могут использоваться обычные уходящие группы, например, атомы галогена, такие как хлор, бром или йод, метансульфонилокси (MsO-) и п-толуолсульфонилокси (TsO-). Среди этих уходящих групп предпочтительными являются хлор и бром;
X3 обозначает уходящую группу. В качестве уходящей группы могут использоваться обычные уходящие группы, например галогены, метансульфонилокси (MsO-) и п-толуолсульфонилокси (TsO-). Галогены включают фтор, хлор, бром и йод. Среди этих уходящих групп предпочтительными являются галогены, а более предпочтительными являются хлор, бром и йод;
X4 обозначает атом галогена, такой как хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).
Соединения формул (I) и (II) и электрофильные соединения, используемые в качестве исходных материалов или промежуточных соединений в способе получения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой известные соединения, которые могут быть коммерчески легко доступными или легко получаются в соответствии с литературой.
Далее настоящее изобретение будет описываться более подробно.
Стадия A: Получение соединения, представленного формулой III
Для получения соединения, представленного формулой III, соединению, представленному формулой II, дают возможность предпочтительно взаимодействовать с соединением, обычно используемым в качестве фенол-защитной группы, в присутствии основания.
Апротонные полярные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, могут включать N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, этилацетат, четыреххлористый углерод, хлороформ и дихлорметан. Эфирные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, могут включать тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, простой диэтиленгликольдиметиловый эфир и простой триэтиленгликольдиметиловый эфир. Ароматические углеводороды могут включать бензол, толуол и ксилол. Среди этих растворителей предпочтительными являются апротонные полярные растворители, а более предпочтительными являются N,N-диметилформамид, хлороформ и дихлорметан.
Основания, которые могут использоваться на этой стадии, включают аминовые основания, такие как пиридин, триэтиламин, имидазол и N,N-диметиламинопиридин, и если алкил или простой аллиловый эфир используется в качестве защитной группы, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или калий карбонат будут использоваться в качестве основания. Среди этих оснований предпочтительными основаниями являются имидазол и карбонат калия.
Тетрагидропиранил-защитную группу получают посредством взаимодействия 3,4-дигидро-2H-пирана с алкилом или аллилтрифенилфосфоний бромидом в присутствии катализатора.
Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -10 до 80°C, а предпочтительно от 0 до комнатной температуры (25°C). Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции и вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от 1 часа до 1 дня, а предпочтительно 4 часа или меньше.
Стадия B: Получение соединения, представленного формулой V
Соединение, представленное формулой V, получают в едином способе посредством воздействия на соединения формулы III замещения галогена литием, введения серы, а затем взаимодействия с соединением формулы IV.
Безводные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, гептан и смесь двух или более из них. Среди этих растворителей наиболее предпочтительные растворители представляют собой простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и смешанный растворитель из простого диэтилового эфира и тетрагидрофурана.
Металлические реагенты, которые могут использоваться в реакции замещения галогена металлом, включают металлы, такие как металлический литий и металлический магний, и реагенты на основе органических соединений металлов, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Среди этих реагентов предпочтительными являются реагенты на основе органических соединений металлов, а более предпочтительными являются н-бутиллитий и трет-бутиллитий.
Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -100 до 25°C, а предпочтительно от -75°C до комнатной температуры, для замещения галогена литием и реакции введения серы, и представляет собой комнатную температуру (25°C) для взаимодействия с соединением формулы III. Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции и вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от 30 минут до 4 часов, а предпочтительно 1 час или меньше.
Стадия C: Получение соединения, представленного формулой VI
Соединение, представленное формулой VI, получают посредством обработки α-протона простого тиоэфира соединения формулы V сильным основанием, с получением нуклеофила, которому затем дают возможность для взаимодействия с различными электрофильными соединениями.
Безводные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, гептан и смесь двух или более из них. Среди этих растворителей предпочтительные растворители представляют собой простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и смешанный растворитель из простого диэтилового эфира и тетрагидрофурана.
Реагенты на основе сильных оснований, которые могут использоваться в реакции извлечения альфа-водорода, включают калий трет-бутоксид (t-BuOK), литий диизопропиламид (LDA), н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Среди этих реагентов, наиболее предпочтительным является трет-бутиллитий.
Электрофильные соединения, которые взаимодействуют с нуклеофильным соединением простого тиоэфира, представляют собой известные соединения, которые могут быть коммерчески легко доступными или легко получаются в соответствии с литературой и содержат галоген, альдегид или кетон. Эти соединения добавляют для взаимодействия после растворения в безводном растворителе или без растворения.
Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -78 до 25°C. Предпочтительно извлечение альфа-водорода с помощью сильного основания осуществляют при -75°C, и электрофильные соединения добавляют при -75°C, и они взаимодействуют, в то время как температура медленно поднимается до комнатной температуры (25°C). Время реакции может изменяться в зависимости от стадии реакции, но составляет 10-30 минут для извлечения альфа-водорода с помощью сильного основания и 30-90 минут для взаимодействия с электрофильными соединениями.
Стадия D: Получение соединения, представленного формулой VII
Соединение формулы VII получают посредством удаления фенол-защитной группы из соединения формулы VI.
Полярные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, этилацетат, четыреххлористый углерод, хлороформ и дихлорметан. Эфирные растворители могут включать тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и простой диэтиленгликольдиметиловый эфир. Спиртовые растворители могут включать метанол и этанол. Ароматические углеводороды могут включать бензол, толуол и ксилол. Среди этих растворителей предпочтительными являются полярные растворители, а наиболее предпочтительным является тетрагидрофуран.
Для удаления фенол-защитной группы кислоты Льюиса, такие как триметилсилил йодид, натрий этановый тиоспирт, йодид лития, галогенид алюминия, галогенид бора и трифторуксусная кислота, используются для удаления защитных групп, таких как метил, этил, трет-бутил, бензил и группа простого аллилового эфира. Также фториды, такие как тетрабутиламмоний фторид (Bu4N+F-) , галогеновые кислоты (фтористая кислота, хлористоводородная кислота, бромноватая кислота и йодноватая кислота), фторид калия, используются для удаления силилированных защитных групп, таких как триметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триизопропилсилил и трет-бутилдиметилсилил. Среди этих групп для удаления для силилированных защитных групп предпочтительными являются фториды, а более предпочтительным является тетрабутиламмоний фторид.
Температура реакции может изменяться в зависимости от видов используемой группы для снятия защиты и растворителя, но, как правило, составляет от 0 до 120°С, а предпочтительно от 10 до 25°С. Температура реакции может изменяться в зависимости от времени реакции, но, как правило, составляет от 30 минут до 1 дня, а предпочтительно 2 часа или меньше.
Стадия Е: Получение соединения, представленного формулой VII
Для получения соединения, представленного формулой VII, фенольная группа соединения, представленного формулой II, защищается с помощью реагента Гриньяра, и защищенному соединению дают возможность для взаимодействия с реагентом на основе органического соединения металла, серой (S), а затем с соединением формулы IV. Затем полученному соединению дают возможность для взаимодействия с электрофильными соединениями в присутствии сильного основания. Эта стадия Е предлагает очень удобный способ для осуществления реакции в едином способе.
Далее будут описываться подстадии стадии Е.
Защита фенольной группы с помощью реагента Гриньяра (Стадия Е-1)
Безводные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, гептан и смешанный растворитель из двух или более из них. Среди этих растворителей предпочтительными являются простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанный растворитель простого диэтилового эфира и тетрагидрофурана.
Используемый реагент Гриньяра представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутилмагнийхлорид (R2MgCl) или алкилмагнийбромид, (R2MgBr). Среди этих реагентов наиболее предпочтительным является изопропилмагнийхлорид (СН3)2СНМgСl).
Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -20 до 40°С, а предпочтительно от 0°С до комнатной температуры (25°С). Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции и вида используемого растворителя, но, как правило, составляет 10-60 минут, и предпочтительно 10-30 минут.
Замещение галогена литием и введение серы (S) (Стадии Е-2 и Е-3)
Реагенты на основе органических соединений металла, которые могут использоваться в реакции замещения галогена литием, включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Среди этих реагентов на основе органических соединений металла предпочтительным является трет-бутиллитий.
Сера (S) предпочтительно находится в форме порошка из мелкодисперсных частиц и добавляется для взаимодействия после растворения в растворителе из безводного тетрагидрофурана или без растворения.
Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -78 до 25°C, а предпочтительно -75°C, для реакции замещения галогена металлом, и доводится до комнатной температуры (25°C), начиная с -75°C, для реакции введения серы. Время реакции составляет 10-30 минут, для реакции замещения галогена металлом и 30-90 минут для реакции введения серы.
Реакция добавления соединения, представленного формулой IV [Стадия E-4]
5-галогенметил-4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]тиазол формулы IV, используемый на этой стадии, синтезируется в соответствии с известным способом (заявка на Международный патент WO 2003/106442). Примеры галогена в формуле IV соединения включают хлор, бром и йод. Среди этих галогенов предпочтительным является хлор.
Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -78°C до 25°C, а предпочтительно от 0°C до 10°C. Время реакции, как правило, составляет 10-120 минут, а предпочтительно 10-60 минут.
Реакции с различными электрофильными соединениями (Стадия E-5)
Сильные основания, которые могут использоваться для обработки α-протона простого тиоэфира с получением нуклеофильных соединений, включают трет-бутоксид калия (t-BuO-K+), диизопропиламид лития (LDA), н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Среди этих оснований трет-бутиллитий является наиболее предпочтительным.
Электрофильное соединение, которое взаимодействует с нуклеофильными тиоэфирными соединениями, представляет собой известное соединение, которое является коммерчески легко доступным или легко получается в соответствии с литературой и содержит высокоактивный химически галоген, альдегид или кетон. Это соединение добавляют для взаимодействия после растворения в безводном растворителе или без растворения.
Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -78 до 25°C. Предпочтительно извлечение альфа-водорода с помощью сильного основания осуществляют при -75°C, а электрофильные соединения добавляют при -75°C и дают им возможность для взаимодействия, в то же время поднимая температуру до комнатной температуры (25°C). Время реакции изменяется в зависимости от стадии реакции, но составляет 10-30 минут для извлечения альфа-водорода с помощью сильного основания и 30-90 минут для взаимодействия с электрофильными соединениями.
Стадия F: Получение соединения, представленного формулой IX
Для получения соединения, представленного формулой IX, соединению, представленному формулой VII, предпочтительно дают возможность для взаимодействия со сложным алкиловым эфиром галогенуксусной кислоты в присутствии основания.
Сложный алкиловый эфир галогенуксусной кислоты представляет собой известное соединение, которое является коммерчески легко доступным и в котором галоген представляет собой хлор, бром или йод. Наиболее предпочтительный пример сложного алкилового эфира галогенуксусной кислоты представляет собой сложный метиловый эфир бромуксусной кислоты или сложный этиловый эфир бромуксусной кислоты.
Растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают водорастворимые растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, этанол и метанол или смесь любого из них с 1-10% воды. Среди этих растворителей наиболее предпочтительным является смесь ацетона или диметилсульфоксида с 1-5% воды.
Используемое основание не является конкретно ограниченным, сильное ли это основание или слабое основание, постольку, поскольку оно не влияет отрицательно на реакцию, и его примеры включают гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия и гидрид лития, гидрид щелочноземельного металла, такие как гидрид калия, гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и карбонаты щелочного металла, такие как карбонат лития, карбонат калия, бикарбонат калия и карбонат цезия. Среди этих оснований предпочтительным является карбонат щелочного металла, а более предпочтительным является карбонат калия.
Температура реакции не является конкретно ограниченной постольку, поскольку она находится ниже температуры кипения используемого растворителя, но реакция при относительно высокой температуре предпочтительно исключается для подавления побочных реакций. Температура реакции, как правило, составляет 0-60°C. Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции, но, как правило, оно составляет от 30 минут до 1 дня, и предпочтительно 30-90 минут.
Стадия G-1: Получение соединения, представленного формулой X
Соединение, представленное формулой X, получают посредством гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты и соединения формулы IX с помощью водорастворимой неорганической соли в спиртовом растворителе.
Растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают водорастворимые спиртовые растворители, такие как метанол и этанол.
Основания, которые могут использоваться на этой стадии, включают примерно 0,1-3 н. водные растворы, полученные с использованием гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, в соответствии с формой щелочных солей карбоновых кислот. В качестве кислоты, используемой для получения соединения формулы X в форме карбоновой кислоты, предпочтительно используется уксусная кислота или 0,1-3 н. водный раствор хлористоводородной кислоты.
Реакцию предпочтительно осуществляют при относительно низкой температуре для ингибирования побочных реакций, и, как правило, она происходит при температуре от 0°C до комнатной температуры. Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции, но, как правило, составляет от 10 минут до 3 часов, а предпочтительно от 30 минут до 1 часа.
Стадия G-2: Получение соединения, представленного формулой X
Соединение, представленное формулой X, получают посредством замещения сложного аллилового эфира соединения формулы IX металлической солью 2-этилгексаноата в органическом растворителе в присутствии металлического катализатора.
Растворитель, используемый на этой стадии, представляет собой безводные органические растворители, такие как хлороформ, дихлорметан или этилацетат.
В качестве металлического катализатора предпочтительно используется палладий тетракистрифенилфосфин в количестве 0,01-0,1 эквивалента.
Реакцию предпочтительно осуществляют при относительно низкой температуре для ингибирования побочных реакций, и, как правило, осуществляют при температуре от 0°C до комнатной температуры. Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции, но, как правило, составляет от 10 минут до 3 часов, а предпочтительно от 30 минут до 1 часа.
Это соединение соли выделяют с высокой чистотой посредством центрифугирования. Полученное соединение металла типа соли формулы X легче выделять, чем соединение типа соли, полученное с использованием стадии G-1 (стадия гидролиза).
Y-образные тиазольные соединения формулы X, полученные таким образом, являются важными веществами в качестве лигандов для PPARδ. Также эти соединения имеют хиральный атом углерода, и, таким образом, существуют их стереоизомеры. Среди соединений формулы X, как подтверждается, изомеры R-формы или S-формы являются эффективными по сравнению с рацематами, и рамки настоящего изобретения охватывают соединения формулы X и их стереоизомеры, сольваты и соли.
Преимущества
Как описано выше, новые производные соединения тиазола в соответствии с настоящим изобретением имеют характеристики PPARδ-активирующих лигандов и демонстрируют высокую возможность для использования в качестве агентов для лечения сердечнососудистого заболевания, понижения уровней холестерина и лечения диабета и тучности. Также способ получения по настоящему изобретению является пригодным для получения производных соединений тиазола.
Наилучшая иллюстрация осуществления изобретения
Примеры
Далее способ в соответствии с настоящим изобретением будет описываться более подробно с помощью примеров. Однако специалисту в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами или с их помощью.
Пример 1: Получение 4-йод-2-метил-фенокси-трет-бутилдиметилсилана (III) [Стадия A]
3,0 г (12,8 ммоль) 4-йод-2-метилфенола и 1,74 г (25,6 ммоль, 2,0 эквивалента) имидазола полностью растворяют в 45 мл диметилформамида. К раствору медленно добавляют 2,12 г (14,1 ммоль, 1,1 эквивалента) трет-бутилдиметилсилил хлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции продукт реакции экстрагируют водным раствором хлорида аммония и этилацетатом и органический слой сушат над сульфатом магния. Остаток очищают на колонке с силикагелем и растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении, получая, таким образом, 4,4 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,47 (д, 1H, J=0,6 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=8,4, 2,3 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 2,18 (с, 3H), 1,03 (с, 9H), 0,22 (с, 6H).
13C ЯМР (75,5 МГц, CDCl3) δ 154,3, 139,9, 135,9, 132,3, 121,1, 83,9, 26,2, 18,7, 17,0, -3,8.
Пример 2: Получение 4-бром-фенокси-трет-бутилдиметилсилана (III) [Стадия A]
500 мг (2,90 ммоль) 4-бромфенола и 409 мг (6,0 ммоль, 2,00 эквивалента) имидазола полностью растворяют в диметилформамиде. К раствору медленно добавляют 436 мг (2,90 ммоль, 1,0 эквивалент) трет-бутилдиметилсилил хлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции продукт реакции экстрагируют водным раствором хлорида аммония и этилацетатом и органический слой сушат над сульфатом магния. Остаток очищают на колонке с силикагелем и растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении, получая, таким образом, 811 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,32 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,72 (д, 2H, J=10,0 Гц), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H).
13C ЯМР (75,5 МГц, CDC13) δ 155,3, 132,7, 122,3, 114,0, 26,0, 18,6, -4,1.
Пример 3: Получение 5-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-фенилсульфанилметил]-4-метил-2-[(4-трифторметил)фенил]-тиазола (V) [Стадия B]
В атмосфере азота 1,5 г (4,32 ммоль) 4-йод-2-метил-фенокси-трет-бутилдиметилсилана, полученного в Примере 1, растворяют в 120 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до -78°C. К раствору медленно добавляют 2,54 мл (1,0 эквивалент) трет-бутиллития (1,7 M раствор в гексане). Смесь перемешивают в течение 10 минут, к ней затем добавляют за один раз 138 мг (4,32 ммоль, 1,0 эквивалент) твердофазной серы при такой же температуре. Смеси дают возможность для взаимодействия в течение 40 минут до достижения температуры 15°C, к ней затем медленно добавляют 1,26 г (4,32 ммоль, 1,0 эквивалент) 5-хлорметил-4-метил-2-[(4-трифторметил)фенил]тиазола формулы III, растворенного в 10 мл безводного ТГФ. После взаимодействия в течение дополнительного времени, примерно одного часа, реакцию прекращают с помощью водного раствора хлорида аммония и продукт реакции экстрагируют этилацетатом и водным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом магния. После фильтрования растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, получая, таким образом, 1,85 г (выход 84 %) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,97 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,17 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=8,2, 2,3 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,10 (с, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,00 (с, 9H), 0,20 (с, 6H).
13C ЯМР (75,5 МГц, CDC13) δ 163,4, 154,9, 151,8, 136,8, 132,6, 130,4, 129,6 (кв, J=32 Гц), 126,8, 126,2 (m), 125,2, 119,6, 33,0, 26,1, 18,7, 17,1, 15,2, -3,9.
Пример 4: Получение 5-[1-[3-метил-4-(трет-бутилдиметил-силилокси)фенилтио]-3-фенилпропил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазола (VI) [Стадия C]
В атмосфере азота 510 мг (1,0 ммоль) 5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-метил-фенилсульфанилметил]-4-метил-2-[(4-трифторметил)фенил]тиазола, полученного в Примере 3, растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционный раствор достаточно охлаждают до -78°C, затем к нему медленно добавляют 1,2 мл (2,0 эквивалента) трет-бутиллития (1,7 М раствор гептана). В то время, пока реакционный раствор сохраняет глубокий синий цвет, к нему добавляют 137 мкл (1,0 ммоль) (2-бромэтил)бензола и температуру реакции медленно повышают до комнатной температуры. После восстановления в течение дополнительного времени, примерно 30 минут, реакцию прекращают с помощью водного раствора хлорида аммония, и продукт реакции экстрагируют этилацетатом и водным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом магния. После фильтрования растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, получая, таким образом, 388 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,99 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,19 (м, 5H), 7,04 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,96 (дд, 1H, J=8,3, 2,4 Гц), 6,59 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,19 (дд, 1H, J=8,9, 6,0 Гц), 2,74 (м, 2H), 2,37 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,19 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,17 (с, 6H).
Примеры 5-34
Соединения, показанные в таблице 1 ниже, получают таким же способом, как описано в Примере 4, и данные ЯМР полученных соединений показаны в таблице 2 ниже.
Таблица 1
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Таблица 2
  1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
Пример 4 7,99 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,19 (м, 5H), 7,04 д, 1H, J=2,0 Гц), 6,96 (дд, 1H, J=8,3, 2,4 Гц), 6,59 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,19 (дд, 1H, J=8,9, 6,0 Гц), 2,74 (м, 2H), 2,37 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,19 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,17 (с, 6H)
Пример 5 7,97 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,19 (м, 5H), 7,05 д, 1H, J=2,0 Гц), 6,96 (дд, 1H, J=8,3, 2,4 Гц), 6,60 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,24 (дд, 1H, J=8,6, 5,9 Гц), 2,64 (т, 2H, J=7,7 Гц), 2,09 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,00 (с, 9H), 0,17 (с, 6H)
Пример 6 7,98 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,19 (м, 5H), 7,07 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=8,2, 2,3 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,23 (дд, 1H, J=9,1, 5,9 Гц), 2,58 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,06 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,98 (с, 9H), 0,17 (с, 6H)
Пример 7 7,98 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,19 (м, 5H), 7,06 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,97 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 6,60 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,22 (дд, 1H, J=9,1, 5,9 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,09 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,98 (с, 9H), 0,17 (с, 6H)
Пример 8 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,20 (м, 5H), 7,07 (д, 1H, J=1,9 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 6,60 (д, 1H, 7=8,3 Гц), 4,23 (дд, 1H, J=9,1, 5,9 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,09 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,84 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,35 (м, 8H), 0,98 (с, 9H), 0,17 (с, 6H)
Пример 9 7,98 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,21 (м, 5H), 7,07 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=8,2, 2,2 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,24 (дд, 1H, J=9,1, 7,5 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,09 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,83 (м, 1H), 1,59 (м, 4H), 1,25 (м, 12H), 0,98 (с, 9H), 0,17 (с, 6H)
Пример 10 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,11 (м, 4H), 6,90 (м, 1H), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,78 (дд, 1H, J=8,8, 6,6 Гц), 3,39 (м, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,91 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,17 (с, 6H)
Пример 11 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,11 (д, 2H, J=1,7 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=8,3, 2,0 Гц), 6,72 (т, 2H, J=8,0 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,45 (дд, 1H, J=9,3, 5,8 Гц), 3,15 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 12 7,99 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,11 (с, 1H), 7,04 (дд, 1H, J=8,3, 2,0 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,72 (т, 1H, J=7,9 Гц), 3,37 (м, 2H), 2,11 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 13 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,08 (м, 6H), 6,64 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,48 (дд, 1H, J=9,6, 5,4 Гц), 3,21 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,86 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 14 7,98 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,66 (д, J=8,2 Гц), 7,52 (д, 2Н, J=8,2 Гц), 7,19 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,12 (с, 1H), 7,03 (дд, 1H, J=8,2, 2,0 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,49 (дд, 1H, J=9,5, 5,6 Гц), 3,28 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,88 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 15 7,97 (д, 2H, J'=8,1 Гц), 7,69 (м, 5H), 7,55 (с, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,20 (д, 2H, 7=8,2 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,07 (д, 1H, J=8,2, Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,64 (дд, 1H, J=9,6, 5,5 Гц), 3,28 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 16 7,98 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,48 (д, 2H, J=5,0 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,12 (с, 1H), 7,05 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,51 (дд, 1H, J=9,6, 5,6 Гц), 3,28 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,87 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 17 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,13 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,10 (с, 1H), 7,05 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,53 (дд, 1H, J=9,7, 5,4 Гц), 3,69 (с, 6H), 3,17 (м, 2H) I 2,11 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 18 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,11 (д, 1H, J=1,9 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=8,3, 2,4 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,66 (дд, 1H, J=8,0, 8,0 Гц), 3,31 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 19 7,98 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,11 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 6,95 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,47 (дд, 1H, J=9,7, 5,4 Гц), 3,16 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,87 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 20 8,00 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2Н, J=8,3 Гц), 7,46 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,32 (кв, 1H, J=4,7 Гц), 7,18 (д, 1H, J= 7,4 Гц), 7,12 (д, 1Н, J=1,7 Гц), 7,04 (дд, 1Н, J=8,2, 2,2 Гц), 6,62 (д, 1Н, J=8,3 Гц), 4,70 (дд, 1Н, J=8,4, 7,1 Гц), 3,43 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н), 0,98 (с, 9Н), 0,17 (с, 6Н)
Пример 21 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,14 (м, 2H), 7,05 (дд, 1Н J=2,4 Гц), 6,80 (т, 1H, J=7,8), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,71 (дд, J=9,1, 6,6 Гц), 3,29 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,97 (с, 3Н), 0,98 (с, 9Н), 0,17 (с, 6H)
Пример 22 8,00 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,66 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,09 (м, 2H), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,84 (дд, 1H, J=8,7, 6,5 Гц), 3,53 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,84 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 0,17 (с, 6Н)
Пример 23 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,13 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,04 (м, 2H), 6,73 (м, 2H), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,59 (дд, 1H, J=9,4, 6,0 Гц), 3,22 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 24 7,99 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,27 (м, 1H), 7,16 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=8,3, 2,4 Гц), 6,81 (м, 2H), 6,64 (д, 1H, J=8,3 HE), 4,72 (дд, 1H, J=9,3, 5,9 Гц), 3,29 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 0,98 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 25 8,11 (д, 1H, J=3,8 Гц), 8,00 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,64 (д, 2H, J=,2 Гц), 7,42 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,14 (дд, 1H, J=8,2, 2,1 Гц), 7,03 (д, 2H, J=8,6 Гц), 6,73 (д, 2H, J=8,6 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,53 (м, 1H), 6,47 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,04 (д, 1H, J=3,1 Гц), 4,57 (д, 1H, J=3,4 Гц), 4,09 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,92 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,14 (уш, с, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,88 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 0,19 (с, 6H)
Пример 26 8,06 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,15 (м, 3H), 7,12 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 6,66 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,44 (д, 1H, J=6,8 Гц), 4,32 (м, 1H), 3,01 (м, 2H), 2,61 (д, 1H, J=3,7 Гц), 2,25 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,00 (с, 9H), 0,19 (с, 6H)
Пример 27 8,01 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,20 (м, 6H), 6,71 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,09 (м, 1H), 4,63 (д, 1H, J=3,2 Гц), 2,91 (д, H, J=2,5 Гц), 2,16 (с, 3H), 1,86 (с, 3H), 1,00 (с, 9H), 0,21 (с, 6H)
Пример 28 7,59-7,74 (м, 3H), 7,02-7,24 (м, 7H), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,52 (дд, 1H, J=9,8, 5,3 Гц), 3,23 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 29 7,61-7,75 (м, 3Н) 7,11 (д, 1Н, J=1,8 Гц), 703 (дд, 1Н, J=8,2, 2,3 Гц), 6,72 (т, 2Н), 6,64 (д, 1Н, J=8,3 Гц), 4,45 (дд, 1Н, J=9,3, 5,8 Гц), 3,15 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН), 0,99 (с, 9Н), 0,18 (с, 6Н)
Пример 30 7,60-7,77 (м, 3H), 7,46 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,33 (м, 1H), 7,17 (т, 1H J=9,1 Гц), 7,12 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=8,2, 2,3 Гц) 6,63 (м, 2H), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,69 (дд, 1H, J=8,5, 6,9 Гц) 3,43 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 31 7,59-7,74 (м, 3H), 7,10-7,17 (м, 2H), 7,05 (дд, 1H, 7=8,2, 2,3 Гц) 6,80 (м, 1H), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,70 (дд, 1H, J=9,2, 6,6 Гц) 3,29 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 32 7,60-7,77 (м, 3H), 7,23-7,26 (м, 2H), 7,17 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,06-7,12 (м, 2H), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,84 (дд, 1H, J=8,8, 6,4 Гц), 3,52 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,83 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 33 7,60-7,75 (м, 3H), 7,12 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,97-7,06 (м, 2H) 6,69-6,78 (м, 2H), 6,63 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,59 (дд, 1H, J=9,4, 6,0 Гц), 3,21 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 34 7,61-7,76 (м, 3H), 7,27 (м, 1H), 7,15 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=8,2, 2,3 Гц), 6,86 (м, 1H), 6,77 (дд, 1H, J=8,9, 3,0 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,72 (дд, 1H, J=9,2, 5,9 Гц), 3,29 (м, 2H), 2,1 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 0,18 (с, 6H)
Пример 35: Получение 4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-6-фенилгексилтио]-2-метилфенола (VII) [Стадия D]
394 мг (0,6 ммоль) 5-[1-[3-метил-4-(трет-бутилдиметил-силилокси)фенилтио]-6-фенилгексил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазола полностью растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. К раствору медленно добавляют 1,5 мл (2,5 эквивалента) тетрабутиламмоний фторида (TBAF) (1 M раствор в тетрагидрофуране) при комнатной температуре. После взаимодействия в течение 30 минут продукт реакции экстрагируют водным раствором хлорида аммония и этилацетатом и органический слой сушат над сульфатом магния. После фильтрования растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, получая, таким образом, 306 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,98 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,19 (м, 5H), 7,09 (д, 1H, J=1,5 Гц), 6,93 (дд, 1H, J=7,8, 1,9 Гц), 6,57 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,20 (дд, 1H, J=9,1, 5,9 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,18 (с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,39 (м, 4H).
Примеры 36-38
Соединения, показанные в таблице 3 ниже, получают в соответствии со способом Примера 35, и данные ЯМР полученных соединений показаны в таблице 4 ниже.
Таблица 3
Figure 00000019
Figure 00000020
Таблица 4
Пример 35 7,98 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,19 (м, 5H), 7,09 (д, 1H, J=1,5 Гц), 6,93 (дд, 1H, J=7,8, 1,9 Гц), 6,57 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,20 (дд, 1H, J=9,1, 5,9 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,18(с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,39 (м, 4H)
Пример 36 7,98 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,21 (м, 5H), 7,09 (д, 1H, J=1,5 Гц), 6,96 (дд, 1H, J=8,0, 1,9 Гц), 6,59 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,21 (с, 1H), 4,22 (дд, 1H, J=9,1, 5,9 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,14 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 2,00 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 1,58 (м, 4H), 1,28 (м, 12H)
Пример 37 7,97 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,14 (м, 3H), 6,98 (дд, 1H, J=8,2, 2,1 Гц), 6,90 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,74 (дд, J=8,7, 6,8 Гц), 3,40 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,85 (с, 3H)
Пример 38 7,97 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,13 (д, 2H, J=1,4 Гц), 6,91 (дд, 1H, J=8,2, 1,9 Гц), 6,74 (т, 2H, J=8,1 Гц), 6,54 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 4,41 (дд, 1Н, J=9,3, 5,9 Гц) 3,16 (м, 2H) 2,16 (с, 3H), 1,87 (с, 3H)
Пример 39: Получение 4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенола (VII) из соединения формулы II [Стадия E]
В атмосфере азота 585 мг (2,5 ммоль) 4-йод-2-метилфенола растворяют в 35 мл безводного тетрагидрофурана и поддерживают при температуре 0°C. К раствору медленно добавляют 1,3 мл (1,0 эквивалент) изопропилмагнийхлорида (2 M раствор в простом эфире) и смеси дают возможность для взаимодействия в течение 10 минут. После взаимодействия раствор достаточно охлаждают до -78°C, к нему добавляют по каплям 3,0 мл (2,0 эквивалента) трет-бутиллития (1,7 M раствор гептана) и смеси дают возможность для взаимодействия в течение 20 минут. К реакционному продукту добавляют 80 мг (2,5 ммоль, 1,0 эквивалент) твердофазной серы за один раз и реакционной смеси дают возможность для взаимодействия до достижения температуры 15°C. Через 40 минут 730 мг (2,5 ммоль, 1,0 эквивалент) 5-хлорметил-4-метил-2-[(4-трифторметил)-фенил]тиазола формулы IV, растворенного в 3 мл безводного ТГФ добавляют к реакционному продукту при такой же температуре. После взаимодействия в течение дополнительного времени, примерно 20 минут, реакционный материал достаточно охлаждают до -78°C. Затем добавляют по каплям 3,0 мл (2,0 эквивалента) трет-бутиллития (1,7 M раствор гептана) к реакционному раствору, и когда реакционный раствор приобретает синий цвет, добавляют к нему 345 мкл (2,5 ммоль) 2-хлор-6-фторбензил бромида при такой же температуре. Смеси дают возможность для взаимодействия, в то же время медленно повышая температуру до комнатной температуры. Через 20 минут добавляют 30 мл водного раствора хлорида аммония для прекращения реакции. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния. После фильтрования растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием гексана/этилацетата (объем/объем =3/1), получая, таким образом, 1,12 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,97 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,14 (м, 3H), 6,98 (дд, 1H, J=8,2, 2,1 Гц), 6,90 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,74 (дд, 1H, J=8,7, 6,8 Гц), 3,40 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,85 (с, 3H).
Примеры 40-41
Соединения, показанные в таблице 5 ниже, получают в соответствии со способом Примера 39, и данные ЯМР полученных соединений показаны в таблице 6 ниже.
Таблица 5
Figure 00000021
  R1
Figure 00000022
 n R4 R5
Пример 39 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000024
 Н
Пример 40 СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000025
 Н
Пример 41 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000026
 OH
Таблица 6
Пример 39 7,97 (д, 2Н, J=8,1 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,2 Гц), 7,14 (м, 3Н) , 6,98 (дд, 1Н, J=8,2, 2,1 Гц), 6,90 (м, 1Н) , 6,55 (д, 1Н, J=8,3 Гц), 4,74 (дд, 1Н, J=8,7, 6,8 Гц), 3,40 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н)
Пример 40 7,97 (д, 2Н, J=8,2 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8, 2 Гц), 7,13 (д, 2Н, J=1,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н, J=8,2, 1,9 Гц), 6,74 (т, 2Н, J=8,1 Гц), 6,54 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 4,41 (дд, 1Н, J=9,3, 5,9 Гц), 3,16 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н)
Пример 41 8,02 (д, 2Н, J=8,2 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,2 Гц), 7,22 (м, 7Н), 6,64 (д, 1Н, J=8,3 Гц), 5,68 (уш.с, 1Н) , 4,40 (д, 1Н, J=2,9 Гц), 3,96 (м, 1Н) , 2,85 (д, 1Н, J=3,8 Гц), 2,57 (т, 2Н, J=7,4 Гц), 2,21 (с, 3Н) , 2,10 (с, 3Н), 1,59-1,21 (м, 16Н)
Пример 42: Получение сложного этилового эфира 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-4-фенилбутилтио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты формулы IX [Стадия F]
При комнатной температуре 205 мг (0,4 ммоль) 2-метил-4-[1-[4-метил-2-(4-трифторметил-фенил)тиазол-5-ил]-4-фенил-бутилсульфанил]фенола хорошо перемешивают с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды и 127 мг (0,92 ммоль, 2,3 эквивалента) карбоната калия. К раствору добавляют 67 мкл (0,6 ммоль, 1,5 эквивалента) сложного этилового эфира бромуксусной кислоты и смесь сильно перемешивают в течение 4 часов. После завершения реакции продукт реакции экстрагируют водным раствором соли и этилацетатом и органический слой сушат над сульфатом магния. После фильтрования растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием гексана/этилацетата (объем/объем =5:1), получая, таким образом, 230 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,98 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,19 (м, 6H), 7,01 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,52 (д, 1H, J=8,4), 4,59 (с, 2H), 4,23 (м, 3H), 2,63 (т, 2H, J=8,4 Гц), 2,19 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,73 (м, 2H), 1,27 (т, 3H, J=7,2 Гц).
13C ЯМР (75,5 МГц, CDC13) δ 168,9, 163,3, 156,9, 151,2, 141,8, 137,8, 137,1, 137,0, 133,8, 131,6 (кв, J=33 Гц), 128,6, 128,6, 128,3, 126,5, 126,2, 126,0 (кв, J=4 Гц), 124,6, 111,5, 65,7, 61,6, 47,5, 37,3, 35,6, 29,6, 16,3, 15,2, 14,3.
Пример 43: Получение сложного аллилового эфира 2-[4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты формулы IX [Стадия F]
При комнатной температуре 200 мг (0,37 ммоль) 4-(2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-(2-(4-(трифторметил)фенил)-4-метилтиазол-5-ил)этилтио)-2-метилфенола, полученного в Примере 37, хорошо перемешивают с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды и 102 мг (0,74 ммоль, 2 эквивалента) карбоната калия. К раствору добавляют 73 мг (0,40 ммоль, 1,1 эквивалента) сложного аллилового эфира бромуксусной кислоты и смесь сильно перемешивают в течение 4 часов. После завершения реакции продукт реакции экстрагируют водным раствором соли и этилацетатом и органический слой сушат над сульфатом магния. После фильтрования растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием смешанного растворителя гексана/этилацетата (объем/объем=5:1), получая, таким образом, 221 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,60-7,76 (м, 3H), 7,11-7,17 (м, 4H), 6,90 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,89 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,79 (дд, 1H, J=8,8, 6,6 Гц), 4,68 (м, 2H), 4,59 (с, 2H), 3,38 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,90 (с, 3H).
Примеры 44-67
Соединения, показанные в таблице 7 ниже, получают в соответствии со способом Примера 42, и данные ЯМР полученных соединений показаны в таблице 8 ниже.
Таблица 7
Figure 00000027
Figure 00000028
Пример 49 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000029
 H -СН2СН3
Пример 50 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000030
 H -СН2СН3
Пример 51 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000031
 H -СН2СН3
Пример 52 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000032
 H -СН2СН3
Пример 53 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000033
 H -СН2СН3
Пример 54 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000034
 H -СН2СН3
Пример 55 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000035
 H -СН2СН3
Пример 56 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000036
 H -СН2СН3
Пример 57 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000037
 H -СН2СН3
Пример 58 -СН3
Figure 00000023
 1
Figure 00000038
 H -СН2СН3
Figure 00000039
Таблица 8
Пример 42 7,98 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,19 (м, 6H), 7,01 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,52 (д, 1H, J=8,4), 4,59 (с, 2H), 4,23 (м, 3H), 2,63 (т, 2H, J=8,4 Гц), 2,19 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,73 (м, 2H), 1,27 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 43 7,60-7,76 (м, 3H), 7,11-7,17 (м, 4H), 6,90 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,89 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,79 (дд, 1H, J=8,8, 6,6 Гц), 4,68 (м, 2H), 4,59 (с, 2H), 3,38 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,90 (с, 3H)
Пример 44 7,99 7,03 2H), 3H), Гц) (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,15 (м, 6H), (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,59 (с, 4,24 (м, 3H), 2,58 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,05 (м, 1H), 2,03 (с, 1,90 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,27 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 45 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,19 (м, 6H), 7,03 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 2H), 6,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,59 (с, 2H), 2,58 (т, 2H, J=7,6 Гц), 2,19 (с, 3H), 2,03 (м, 1Н) 2,02 (с, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,45 (м, 6H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 46 7,99 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,19 (м, 6H), 7,03 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,23 (м, 3H), 2,58 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,19 (с, 3H), 2,04 (с 3H), 2,02 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,58 (м, 4H), 1,29 (м, 15H)
Пример 47 7,99 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,14 (м, 4H) 6,90 (м, 1H), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,79 (дд, 1H, J=8,7, 6,7 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,38 (м, 2H), 2,20 (с 3H), 1,91 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 48 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,15 (с, 1H), 7,09 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,73 (т, 1H, J=7,6 Гц), 6,56 (д, 1H, J 8,4 Гц), 4,60 (с, 2H), 4,46 (дд, 1H, J=9,3, 5,8 Гц), 4,24 (кв, 2H,=7,1 Гц), 3,69 (с, 6H), 3,15 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 49 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,19 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,15 (д, 2H, 7=1,5 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=8,4, 1,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,60 (с, 2H), 4,49 (дд, 1H, J=9,5, 5,6 Гц), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,27 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 50 7,97 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,74 (м, 1H), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц) 7,72 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,66 (д, 2H, 7=8,3 Гц), 7,55 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,07 (дд, 1H, J=8,4, 1,7 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,60 (с, 2H), 4,48 (дд, 1H, J=9,5, 5,6 Гц), 4,22 (кв, 2H J=7,1 Гц), 3,27 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 51 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,16 (д, 2H, J=1,5 Гц), 7,09 (дд 1H, J=8,4, 1,7 Гц), 6,57 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,52 (дд, 1H, J=9,6, 5,5 Гц), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,19 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,86 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 52 7,97 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,16 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,29 (т, 1H, J=2,2 Гц) 6,23, (д, 2H, J=2,2 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,54 (дд, 1H, J=9,7, 5,4 Гц), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,69 (с, 6H), 5,16 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,90 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 53 7,99 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,14 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,67 (дд, 1H, J=8,0, 8,0 Гц), 4,60 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,30 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,90 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 54 7,98 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,34 (д, 2H, J=2,3 Гц) 7,15 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,95 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,47 (дд, 1H, J=9,7, 5,4 Гц), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,16 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,86 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 55 8,00 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 1H, J=7,8 Гц) 7,16 (м, 2H), 7,08 (дд, 1H, J=8,3, 2,2 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,71 (дд, 1H, J=8,3, 7,2 Гц), 4,58 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,43 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 56 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,13 (м, 3H), 6,81 (м, 2H), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,72 (дд, 1H, J=9,1, 6,7 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,28 (м, 2H), 2,20 (с 3H), 1,96 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Пример 57 8,00 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7,4 Гц), 7,18 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,12 (м, 2H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,86 (дд, 1H, J=8,6, 6,6 Гц), 4,58 (с, 2H), 4,24 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,53 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,83 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 58 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,18 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 7,00 (м, 1H), 6,73 (м, 2H), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,60 (м, 3H), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц) 3,21 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,26 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 59 7,99 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, 7=8,2 Гц), 7,28 (дд, 1H, J=8,8, 5,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=8,4, 2,3 Гц), 6,87 (м, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,74 (дд, 1H, J=9,2, 6,0 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,29 (м, 2H), 2,21 (с 3H), 1,92 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 60 7,93 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,76 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,59 (м, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,24 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,74 (с, 3H), 3,36 (д, 1H, J=2,2 Гц), 2,19 (с, 3H), 1,89 (с 3H), 1,28 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 61 7,60-7,76 (м, 3H), 7,11-7,17 (м, 4H), 6,90 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,79 (дд, 1H, J=8,8, 6,6 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,38 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,90 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 62 7,61-7,75 (м, 4H), 7,14 (д, 2H, J=1,7 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=8,3 2,0 Гц), 6,71 (м, 2H), 6,56 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,60 (с, 2H), 4,45 (дд, 1H, J=9,3, 5,8 Гц), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,15 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 63 7,61-7,77 (м, 3H), 7,47 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,35 (м, 1H), 7,07-7,22 (м, 3H), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,70 (дд, 1H, J=8,5, 7,0 Гц), 4,58 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,43 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 64 7,60-7,75 (м, 3H), 7,09-7,19 (м, 3H), 6,81 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,71 (дд, 1H, J=9,1, 6,6 Гц), 4,59 (с, 1H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,28 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 65 7,61-7,77 (м, 3H), 7,08-7,27 (м, 5H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,86 (дд, 1H, J=8,7, 6,5 Гц), 4,56 (с, 1H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,53 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,83 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 66 7,75-7,61 (м, 3H), 7,15 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=8,4, 1,9 Гц), 7,00 (м, 1H), 6,79-6,69 (м, 2H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,60 (м, 3H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,21 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 67 7,76-7,61 (м, 3H), 7,28 (м, 1H), 7,17 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=8,4, 1,9 Гц), 6,88 (м, 1H), 6,77 (дд, 1H, 7=8,9, 3,0 Гц), 6,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,73 (дд, 1H, J=9,2, 6,0 Гц), 4,60 (с, 1H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,29 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц)
Пример 68: Получение 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-3-фенилпропилтио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты формулы X [Стадия G]
178 мг (0,3 ммоль) сложного этилового эфира 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-3-фенилпропилтио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты хорошо перемешивают с 15 мл этанола. К раствору добавляют 1,0 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. После завершения реакции pH продукта реакции доводят до 2,0 с помощью 2 н. HCl, 80% этанолового растворителя удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении и оставшийся материал экстрагируют водным раствором соли и этилацетатом. Затем растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на колонке LH-20, получая, таким образом, 166 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,26 (м, 3H), 7,12 (м, 3H), 6,99 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,55 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,64 (с, 1H), 4,20 (дд, 1H, J=8,9, 6,1 Гц), 3,85 (с, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 1,89 (с, 3H).
Пример 69: Получение 2-[4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]ацетата калия формулы X [Стадия G]
200 мг (0,31 ммоль) сложного аллилового эфира 2-[4-[2-{2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты и 18 мг (0,015 ммоль, 0,05 эквивалента) палладий тетракистрифенилфосфина растворяют в 10 мл безводного дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре. К реакционному раствору медленно добавляют 56 мг (0,31 ммоль, 1,0 эквивалент) 2-этилгексаноата калия, растворенного в 1 мл безводного дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем растворитель удаляют посредством центрифугирования. Оставшийся твердый продукт промывают 10 мл дихлорметана и 10 мл н-гексана и сушат, получая, таким образом, 179 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,17 (м, 5H) 6,91 (м, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,79 (дд, 1H, J=8,5, 6,9 Гц), 4,66 (с, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,87 (с, 3H).
Примеры 70-97
Соединения, показанные в таблице 9 ниже, получают в соответствии со способом Примера 68, и данные ЯМР полученных соединений показаны в таблице 10 ниже. Здесь спектры ЯМР соединений, где R6b представляет собой щелочной металл (натрий или калий), являются идентичными спектрам соединений, где R6b представляет собой водород.
Таблица 9
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Таблица 10
Таблица 10
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
Пример 68 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,26 (м, 3H), 7,12(м, 3H), 6,99 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,55 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,64 (с, 1H), 4,20 (дд, 1H, J=8,9, 6,1 Гц), 3,85 (с, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 1,89 (с, 3H)
Пример 69 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,17 (м, 5H) 6,91 (м, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,79 (дд, 1H, J=8,5, 6,9 Гц), 4,66 (с, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,87 (с, 3H)
Пример 70 7,94 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,18 (м, 6H), 6,97(дд, 1H, J=8,3, 1,5 Гц), 6,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,80 (с, 1H), 4,60 (с, 2Н) 4,23 (дд, J=8,3, 6,1 Гц), 2,64 (т, 2Н, J=7,5 Гц) 2,16 (с, 3H), 2,07 (м, 1H), 1,93 (с, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,76 (м, 2H)
Пример 71 7,96 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,20 (м, 6H), 6,99 (дд, 1H, J=8,3, 1,5 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,39 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,23 (дд, 1H, J=8,8, 6,1 Гц), 2,59 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,94 (с, 3H), 1,91 (м, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,46 (м, 2H)
Пример 72 7,96 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,20 (м, 6H), 6,98 (дд, 1H, J=8,3, 2,2 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,59 (с, 2H), 4,22 (дд, 1H, J=9,0, 6,0 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,6 Гц), 2,17 (с, 3H), 2,03 (м, 1H), 1,93 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,42 (м, 4H)
Пример 73 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,71 (с, 1H), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,20 (м, 6H), 6,98 (дд, 1H, 7=8,4, 2,2 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,62 (с, 2H), 4,23 (дд, 1H, J=9,0, 6,0 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,6 Гц), 2,17 (с, 3H), 2,03 (м, 1H), 1,95 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,28 (м, 8H)
Пример 74 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,18 (м, 6H), 6,99 (дд, 1H, J=8,3, 1,8 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,91 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,24 (дд, 1H, J=9,0, 5,9 Гц), 2,58 (т, 2H, J=7,6 Гц), 2,17 (с, 3H), 2,03 (м, 1H), 1,95 (с, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,28 (м, 14H)
Пример 75 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,17 (м, 5H) 6,91 (м, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,79 (дд, 1H, J=8,5, 6,9 Гц), 4,66 (с, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,87 (с, 3H)
пример 76 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,53 (д 2H, J=8,2 Гц), 7,21 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,16 (д, 2H, J=1,5 Гц), 7,05 (дд, H, J=10,3, 1,8 Гц), 6,57 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,65 (с, 2H), 4,50 (дд, H, J=9,4, 5,7 Гц), 3,30 (м, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,81 (м, 1H)
Пример 77 7,95 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,74 (м, 1H), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,56 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,05 (дд, 1H, J=8,2 2,2 Гц), 6,55 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,61 (м, 4H), 3,40 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,78 (м, 1H)
Пример 78 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,21 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,16 (д, 2H, J=1,5 Гц), 7,05 (дд, H, J=10,3, 1,9 Гц), 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 5,34 (с, 1H), 4,63 (с, H), 4,52 (дд, 1H, J=9,4, 5,7 Гц), 3,30 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,79 (м, 1H)
Пример 79 7,95 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,16 (д, 1Н 1,6 Гц), 7,07 (м, 2H), 6,55 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,29 (т, 1H, J=2,2 Гц) 6,24, (д, 2H, J=2,2 Гц), 4,62 (с, 2H), 4,53 (дд, 1H, J=9,5, 5,5 Гц), 3,70 (с, 6H), 3,16 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,84 (с, 3H)
Пример 80 8,58 (с, 1H), 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,14 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,57 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,66 (м, 3H), 3,31 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,01 (с, 3H)
Пример 81 7,95 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,34 (м, 2H) 7,15 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,95 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,63 (с, 2H), 4,47 (дд, 1H, J=9,6 5,6 Гц), 3,18 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,80 (с, 3H)
Пример 82 8,44 (с, 1H), 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 1H, J=7,8 Гц) 7,34 (м, 1H), 7,19 (т, 1H, J=9,1 Гц), 7,13 (д, 1H J=1,7 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц) 4,70 (дд, 1H, J=8,0, 8,0 Гц), 4,61 (с, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,80 (с, 3H)
Пример 83 7,95 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,13 (м, 3H), 6,81 (м, 2H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,01 (с, 1H), 4,71 (дд, 1H, J=8,9, 6,8 Гц), 4,63 (с, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,91 (с, 3H)
Пример 84 7,97 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,18 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,11 (м, 2H), 6,55 (м, 2H), 4,85 (дд, 1H, J=8,4, 6,8 Гц), 4,62 (с, 2H), 3,53 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,80 (с, 3H)
Пример 85 7,95 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,38 (с, 1H), 7,16 (д, 1H, 7=1,6 Гц), 7,03 (м, 2H), 7,00 (м, 1H), 6,74 (м, 2H), 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,59 (м, 3H), 3,17 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,87 (с, 3H)
Пример 86 7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,28 (дд, 1H, J=8,8, 5,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,87 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H, J=8,9, 3,0 Гц), 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,73 (дд, 1H, J=9,0, 6,2 Гц), 4,63 (с, 2H), 3,29 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,87 (с, 3H)
Пример 87 7,98 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,15 (с, 1H), 7,09 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,73 (т, 1H, J=7,6 Гц) 6,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,60 (с, 2H), 4,46 (дд, 1H, J=9,3, 5,8 Гц), 3,69 (с, 6H), 3,15 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,95 (с, 3H).
Пример 88 7,91 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,61 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,10 (м, 5H), 6,42 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,32 (уш.с, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,23 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,95 (уш. с, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 2,04 (с, 3H)
Пример 89 8,01 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,20 (м, 7H), 6,62 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,67 (с, 2H), 4,43 (д, 1H, J=2,9 Гц), 3,81 (м, 1H), 3,78 (уш. с, 1H), 2,57 (т, 2H, J=7,7 Гц), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,58 (м, 2H), 1,42-1,21 (м, 14H)
Пример 90 8,00 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,26-7,17 (м, 7H), 6,73 (д, 2H, J=8,5 Гц), 5,12 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,67 (с, 2H), 4,63 (д, 1H, J=3,4 Гц), 4,15 (уш. с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,80 (с, 3H)
Пример 91 7,60-7,73 (м, 3H), 7,08-7,17 (м, 5H), 6,90 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,78 (дд, 1H, J=8,7, 6,7 Гц), 4,63 (с, 2H), 3,38 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,87 (с, 3H)
Пример 92 7,61-7,72 (м, 3H), 7,20 (уш.с, 1H), 7,14 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,73 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,64 (с, 2H), 4,45 (дд, 1H, J=9,2, 5,9 Гц), 3,16 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,90 (с, 3Н)
Пример 93 7,60-7,74 (м, 3H), 7,48 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,35 (м, 1H), 7,19 (т, 1H J=9,1 Гц), 7,13 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц) 6,86 (уш.с, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,70 (дд, 1H, J=8,2, 7,3 Гц) 4,62 (с, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,80 (с, 3H)
Пример 94 7,61-7,74 (м, 4H), 7,08-7,21 (м, 3H), 6,83 (м, 1Н), 6,58, (д, 1Н, J=8,5 Гц), 4,72 (дд, 1H, J=9,0, 6,7 Гц), 4,65 (с, 2Н), 3,31 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,94 (с, 3H) 1H)
Пример 95 7,60-7,74 (м, 3H), 7,24-7,27 (м, 2H), 7,18 (д, 1H, J=1,6 Гц) 7,08-7,13 (м, 2H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,85 (дд 1H, J=8,6, 6,7 Гц), 4,62 (с, 2H), 3,53 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,80 (с 3H)
Пример 96 7,60-7,72 (м, 3H), 7,15 (м, 2H), 6,98-7,08 (м, 2H), 6,70-6,79 (м, 2H) 6,56 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,60-4,63 (м, 3H), 3,21 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,89 (с, 3H)
Пример 97 7,60-7,73 (м, 3H), 7,55 (уш.с, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,17 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=8,4, 2,2 Гц), 6,84-6,91 (м, 1H), 6,79 (дд, 1H, J=8,9, 3,0 Гц), 6,57 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,73 (дд, 1H, J=9,0, 6,2 Гц), 4,63 (с, 2H), 3,29 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,88 (с, 3H)
Пример исследования 1: Исследования активности и цитотоксичности
Соединения, полученные в Примерах, исследуют на активность по отношению к PPARδ посредством трансфекционного анализа. В дополнение к этому соединения исследуют на селективность по отношению к PPARα и PPARγ субтипам PPAR, а также исследуют на токсичность посредством анализа с помощью MTT.
Трансфекционный анализ
Трансфекционный анализ осуществляют с использованием клеток CV-1. Культуру клеток получают с использованием среды DMEM (10% FBS, DBS (делипидированный) и 1% пенициллина/стрептомицина) на 96-луночном планшете, в инкубаторе, содержащем 5% двуокиси углерода, при 37°C. Исследование осуществляют на четырех стадиях, состоящих из инокуляции клеток, трансфекции, обработки соединений и анализа результатов. Конкретно, клетки CV-1 инокулируют на 96-луночном планшете при концентрации 5000 клеток/лунка, и через 24 часа клетки трансфицируют. При трансфицировании клеток полноразмерную плазмиду ДНК PPAR, репортерную ДНК, которая имеет люциферазную активность и, таким образом, делает возможной идентификацию PPAR и ДНК β-галактозидазы, которая обеспечивает информацию об эффективности трансфицирования, используют в качестве реагентов трансфекции. Каждое из соединений, разработанных в настоящем изобретении, растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и трансфицируют в клетки при различных концентрациях, используя среды. Клетки культивируют в инкубаторе в течение 24 часов, а затем лизируют с помощью лизисного буфера. Лизированные клетки измеряют на активности люциферазы и β-галактозидазы с использованием люминометра и считывающего устройства для микропланшетов. Измеренные значения для люциферазы нормируют с помощью значений для β-галактозидазы и представляют в виде графика. Из графика определяют значения EC50.
Значения EC50 соединений, полученных в Примерах 47-97 в соответствии с настоящим изобретением, являются, в основном, меньшими, чем 50 нМ, и соединения показывают, по меньшей мере, в 10000 раз большую селективность по сравнению с PPARα и PPARγ.
Анализ MTT
Соединения Примеров 47-97 в соответствии с настоящим изобретением исследуют на цитотоксичность, используя анализ MTT. MTT представляет собой водорастворимое желтое вещество, но, если оно вводится в живые клетки, оно будет дегенерировать в водонерастворимые пурпурные кристаллы благодаря дегидрогеназе, содержащейся в митохондриях. Если это вещество растворяют в диметилсульфоксиде, а затем измеряют на поглощение при 550 нм, может анализироваться цитотоксичность. Способ исследования представляет собой следующее.
Клетки CV-1 сначала инокулируют на 96-луночном планшете при концентрации 5000 клеток/лунку. Инокулированные клетки культивируют в увлажняемом инкубаторе, содержащем 5% двуокиси углерода, при 37°C в течение 24 часов, а затем обрабатывают соединениями по настоящему изобретению при различных концентрациях. После 24 часов культивирования к культивированным клеткам добавляют реагент MTT. После 15 минут культивирования полученный пурпурный кристалл растворяют в диметилсульфоксиде, а затем измеряют на поглощение с использованием считывающего устройства для микропланшетов. По измеренному поглощению анализируют цитотоксичность.
Результаты исследований показывают, что большая часть соединений по настоящему изобретению не имеет цитотоксичности даже при концентрации 90 мкМ.
Образец EC50 PPARδ (нМ) EC50 PPARα (нМ) EC50 PPARγ (нМ) LC50 Цитотоксичность (мкМ)
Пример 47 6,5 ia ia >100
Пример 68 2,7 ia ia >100
Пример 70 6,1 ia ia 91
Пример 71 38,8 ia ia 93
Пример 72 11,5 ia ia 92
Пример 73 57,2 ia ia 94
Пример 74 132,1 ia ia >100000
Пример 75 2,1 ia ia >100
Пример 76 22,1 ia ia >100
Пример 77 75,0 ia ia >100
Пример 78 13,3 ia ia >100
Пример 79 46,4 ia ia >100
Пример 80 46,4 ia ND >100
Пример 81 11,5 ND ia 92
Пример 82 2,6 ia ND >100
Пример 83 2,6 >100000 >10000 >100
Пример 84 2,1 ia ia >100
Пример 85 3,4 ia ia >100
Пример 86 8,7 ia ia >100
Пример 87 5,3 ia ia >100
Пример 91 3,9 ia ia >10
Пример 92 21,6 ia ia >30
Пример 93 2,6 ia ia >10
Пример 94 0,9 ia ia >10
Пример 95 2,3 ia ia >10
Пример 96 4,8 >10000 ia >10
Пример 97 17,4 ia ia >30
обозначение «ia» означает «в отсутствие»
обозначение «ND» означает «нет данных»
Промышленное применение
Настоящее изобретение предусматривает новые тиазольные производные в качестве лигандов, активирующих пролифератор-активируемый рецептор δ пероксисомы (PPARδ), которые могут использоваться для лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, а также их промежуточные соединения и способы их получения. Настоящее изобретение является пригодным для получения новых производных соединений тиазола в качестве лигандов, активирующих PPARδ.
Дополнительные примеры
В примерах представлены оздоровительная пищевая добавка, оздоровительный напиток, пищевая добавка и кормовые композиции для животных.
«Активный ингредиент», как указано в нижеприведенных примерах, относится к тиазольному производному формулы (I).
Пример 1
Нагретое до 60°С оливковое масло нагревали и перемешивали с активным ингредиентом. Получали жидкий раствор активного ингредиента. Полученный раствор использовался для изготовления препаратов с жидким содержимым.
Полученную смесь помещали в мягкие капсулы с использование традиционного метода. Одна мягкая капсула содержит:
Активный ингредиент 20 мг
Оливковое масло 350 мг
Пример 2
Активный ингредиент растворяли в диметилсульфоксиде, адсорбированном на кристаллической целлюлозе (мелкодисперсный порошок) и высушивали. Полученный сухой состав использовался для изготовления сухих препаратов, включая кормовые и пищевые композиции, а также в качестве добавки в жидкие суспензионные композиции.
Полученный продукт смешивали с кукурузным крахмалом и преобразовывали в порошок традиционным методом.
Активный ингредиент 10 мг
Кристаллическая целлюлоза 40 мг
Кукурузный крахмал 55 мг
Пример 3
Активный ингредиент растворяли в диметилсульфоксиде, адсорбированном на кристаллической целлюлозе (мелкодисперсный порошок), и высушивали. Полученный продукт смешивали с кукурузным крахмалом, лактозой, карбоксиметилцеллюлозой и стеаратом магния. Добавляли к полученной смеси водный раствор поливинилпирролидона в качестве связующего вещества и полученную смесь преобразовывали в гранулы традиционным методом. Гранулы смешивали с тальком, функционирующим в качестве смазочного вещества. Полученную в результате смесь преобразовывали в таблетки, где каждая таблетка содержала 20 мг активного ингредиента.
Активный ингредиент 20 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Лактоза 15 мг
Карбоксиметилцеллюлоза кальция 10 мг
Кристаллическая целлюлоза 40 мг
Поливинидпирролидон 5 мг
Стеарат магния 3 мг
Тальк 10 мг
Пример 4
Перечисленные ниже ингредиенты смешивали и полученную смесь преобразовывали в гранулы традиционным методом. Полученные гранулы использовались для изготовления сухих препаратов, включая оздоровительные пищевые добавки, оздоровительных напитков, пищевых добавок.
Полученные гранулы паковались в желатиновые твердые капсулы, где каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.
Активный ингредиент 20 мг
Кристаллическая целлюлоза 40 мг
Кукурузный крахмал 20 мг
Лактоза 62 мг
Стеарат магния 2 мг
Поливинидпирролидон 3 мг

Claims (21)

1. Тиазольные производные формулы I в виде рацематов или оптических изомеров:
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046

R1 представляет собой С1-4алкильную группу;
m представляет собой целое число 1;
группы R3 являются отличными друг от друга и обозначают атом галогена или С1-4алкильную группу, замещенную или незамещенную галогеном;
n представляет собой целое число от 1 до 5;
R4 представляет собой
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
или
Figure 00000050
;
R5 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу;
R6 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую С1-4алкил, аллильную группу, атом водорода или щелочной металл;
R12 представляет собой атом галогена, цианогруппу или С1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или незамещенную галогеном;
R13 представляет собой атом галогена;
р и q, каждый, независимо представляют собой целое число от 0 до 5; и
r представляет собой целое число от 1 до 9.
2. Тиазольные производные формулы VI в виде рацематов или оптических изомеров:
Figure 00000051

где R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I; R2 представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из С1-4 низшей алкильной группы, аллильной группы и С1-4 алкилсилильной группы.
3. Тиазольные производные формулы VII в виде рацематов или оптических изомеров:
Figure 00000052

где R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
4. Тиазольные производные по п.1, которые представлены формулой IX:
Figure 00000053

где R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, и R6a представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую С1-4алкильную или аллильную группу.
5. Тиазольные производные по п.1, которые представлены формулой X:
Figure 00000054

где R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, и R6b представляет собой атом водорода или щелочной металл.
6. Способ получения тиазольного производного формулы VI по п.2, включающий стадии:
a) взаимодействия 4-галогенфенольного соединения формулы II с фенол-защитной алкилсилильной группой в присутствии основания с получением соединения формулы III;
b) замещения атома галогена в соединении формулы III литием, и затем реакции с серой и соединением формулы IV с получением соединения формулы V; и
c) взаимодействия соединения формулы V с O=CR4R5 или Х3-СНR4R5 (электрофильное соединение) в присутствии сильного основания с получением соединения формулы VI:
Figure 00000055

Figure 00000056

Figure 00000057

Figure 00000058

Figure 00000051

где X1 обозначает атом брома или атом йода, Х2 обозначает атом хлора, атом брома, атом йода или уходящую группу, имеющую высокую реакционную способность в реакции нуклеофильного замещения, a R1, R3, R4, R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, R2 представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из С1-4 низшей алкильной группы, аллильной группы и С1-4 алкилсилильной группы.
7. Способ получения тиазольного производного формулы VII по п.3, включающий стадии:
a) взаимодействия 4-галогенфенольного соединения формулы II с фенол-защитной алкилсилильной группой в присутствии основания с получением соединения формулы III;
b) замещения атома галогена в соединении формулы III литием, и затем реакции с серой и соединением формулы IV с получением соединения формулы V;
c) взаимодействия соединения формулы V с O=CR4R5 или X3-CHR4R5 (электрофильное соединение) в присутствии сильного основания с получением соединения формулы VI; и
а) удаления фенол-защитной силилильной группы соединения формулы VI с получением соединения формулы VII:
Figure 00000055

Figure 00000056

Figure 00000057

Figure 00000058

Figure 00000051

Figure 00000052

где X1 обозначает атом брома или атом йода, Х2 обозначает атом хлора, атом брома, атом йода или уходящую группу, имеющую высокую реакционную способность в реакции нуклеофильного замещения, и R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, R2 представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из С1-4 низшей алкильной группы, аллильной группы и C1-4 алкилсилильной группы.
8. Способ получения тиазольного производного формулы VII по п.3, включающий стадии:
взаимодействия 4-галогенфенольного соединения формулы II с реагентом Гриньяра, замещения атома галогена в соединении формулы III литием, и затем взаимодействия продукта реакции с серой и соединением формулы IV с получением соединения простого тиоэфира; и
взаимодействия соединения простого тиоэфира с сильным основанием без выделения и затем с O=CR4R5 или X3-CHR4R5 (электрофильное соединение) с получением соединения формулы VII:
Figure 00000055

Figure 00000057

Figure 00000052

где X1 обозначает атом брома или атом йода, Х2 обозначает атом хлора, атом брома, атом йода или уходящую группу, имеющую высокую реакционную способность в реакции электрофильного замещения, и R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
9. Способ получения тиазольного производного формулы IX по п.4, включающий стадии:
a) взаимодействия 4-галогенфенольного соединения формулы II с фенол-защитной алкилсилильной группой в присутствии основания с получением соединения формулы III;
b) замещения атома галогена в соединении формулы III литием, и затем реакции с серой и соединением формулы IV с получением соединения формулы V;
c) взаимодействия соединения формулы V с O=CR4R5 или X3-CHR4R5 (электрофильное соединение) в присутствии сильного основания с получением соединения формулы VI;
d) удаления фенол-защитной силилильной группы соединения формулы VI с получением соединения формулы VII; и
e) взаимодействия соединения формулы VII с алкилгалогенацетатом формулы VIII в присутствии неорганической соли с получением соединения формулы IX:
Figure 00000055

Figure 00000056


Figure 00000057

Figure 00000059

Figure 00000051

Figure 00000052

Figure 00000060

Figure 00000053

где X1 обозначает атом брома или атом йода, Х2 обозначает атом хлора, атом брома, атом йода или уходящую группу, имеющую высокую реакционную способность в реакции нуклеофильного замещения, и R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, R2 представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из С1-4 низшей алкильной группы, аллильной группы и C1-4 алкилсилильной группы, R6а представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую С1-4алкильную или аллильную группу, и Х4 представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода.
10. Способ получения тиазольного производного формулы Х по п.5, включающий стадии:
a) взаимодействия 4-галогенфенольного соединения формулы II с фенол-защитной алкилсилильной группой в присутствии основания с получением соединения формулы III;
b) замещения атома галогена в соединении формулы III литием, и затем, реакции с серой и соединением формулы IV с получением соединения формулы V;
c) взаимодействия соединения формулы V с O=CR4R5 или X3-CHR4R5 (электрофильное соединение) в присутствии сильного основания с получением соединения формулы VI;
d) удаления фенол-защитной силилильной группы соединения формулы VI с получением соединения формулы VII;
e) взаимодействия соединения формулы VII с алкилгалогенацетатом формулы VIII в присутствии неорганической соли с получением соединения формулы IX; и
f) гидролиза соединения формулы IX со сложным эфиром карбоновой кислоты в присутствии гидроксидов щелочного металла или кислоты в спиртовом растворе с получением соединения формулы X:
Figure 00000055

Figure 00000056

Figure 00000057

Figure 00000058

Figure 00000051

Figure 00000052

Figure 00000060

Figure 00000053

Figure 00000054

где X1 обозначает атом брома или атом йода, Х2 обозначает атом хлора, атом брома, атом йода или уходящую группу, имеющую высокую реакционную способность в реакции нуклеофильного замещения, и R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, R2 представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из C1-4 низшей алкильной группы, аллильной группы и C1-4 алкилсилильной группы, R6a представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую С1-4алкильную или аллильную группу, Х4 представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, и R6b представляет собой атом водорода или щелочной металл.
11. Способ получения тиазольного производного формулы Х по п.5 взаимодействием соединения формулы IX, где R6а представляет собой аллильную группу, с солью щелочного металла в присутствии палладий тетракистрифенилфосфина в органическом растворителе с получением соединения формулы X:
Figure 00000053

Figure 00000054

где R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, R6а представляет собой аллильную группу и R6b представляет собой щелочной металл.
12. Средство для лечения диабета, содержащее в качестве активного ингредиента тиазольное производное, представленное формулой I
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046
, R1, R3-R6, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
13. Средство для предотвращения и лечения тучности, содержащее в качестве активного ингредиента тиазольное производное, представленное формулой I
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046
, R1, R3-R6, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
14. Средство для предотвращения и лечения атеросклероза, содержащее в качестве активного ингредиента тиазольное производное, представленное формулой I
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046
, R1, R3-R6, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
15. Средство для предотвращения и лечения гиперлипидемии, содержащее в качестве активного ингредиента тиазольное производное, представленное формулой I
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046
, R1, R3-R6, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
16. Оздоровительная пищевая добавка для предотвращения и лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, содержащая в качестве активного ингредиента тиазольное производное, представленное формулой I
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046
, R1, R3-R6, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
17. Оздоровительный напиток для предотвращения и лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, содержащий в качестве активного ингредиента тиазольное производное, представленное формулой I
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046
, R1, R3-R6, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
18. Пищевая добавка для предотвращения и лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, содержащая в качестве активного ингредиента тиазольное производное, представленное формулой I
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046
, R1, R3-R6, m и n имеют такие же значения, как
определено в формуле I.
19. Кормовая композиция для животных для предотвращения и лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, содержащая в качестве активного ингредиента тиазольное производное, представленное формулой I
Figure 00000045

где А представляет собой
Figure 00000046
, R1, R3-R6, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I.
20. Способ получения тиазольного производного формулы IX по п.4, включающий стадии: взаимодействия 4-галогенфенольного соединения формулы II с реагентом Гриньяра, замещения атома галогена в соединении формулы III литием, и затем взаимодействия продукта реакции с серой и соединением формулы IV с получением соединения простого тиоэфира; и
взаимодействия соединения простого тиоэфира с сильным основанием без выделения и затем с O=CR4R5 или Х3-СНR4R5 (электрофильное соединение) с получением соединения формулы VII; и
взаимодействия соединения формулы VII с алкилгалогенацетатом формулы VIII в присутствии неорганической соли с получением соединения формулы IX:
Figure 00000055

Figure 00000057

Figure 00000052

Figure 00000060

Figure 00000053

где X1 обозначает атом брома или атом йода, Х2 обозначает атом хлора, атом брома, атом йода или уходящую группу, имеющую высокую реакционную способность в реакции нуклеофильного замещения, R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, R6a представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую С1-4алкильную или аллильную группу, и Х4 представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода.
21. Способ получения тиазольного производного формулы Х по п.5, включающий стадии:
взаимодействия 4-галогенфенольного соединения формулы II с реагентом Гриньяра, замещения атома галогена в соединении формулы III литием, и затем взаимодействия продукта реакции с серой и соединением формулы IV с получением соединения простого тиоэфира; и
взаимодействия соединения простого тиоэфира с сильным основанием без выделения и затем с O=CR4R5 или X3-CHR4R5 (электрофильное соединение) с получением соединения формулы VII;
взаимодействия соединения формулы VII с алкилгалогенацетатом формулы VIII в присутствии неорганической соли с получением соединения формулы IX; и
гидролиза соединения формулы IX со сложным эфиром карбоновой кислоты в присутствии гидроксидов щелочного металла или кислоты в спиртовом растворе с получением соединения формулы X:
Figure 00000055

Figure 00000057

Figure 00000052

Figure 00000060

Figure 00000053

Figure 00000054

где X1 обозначает атом брома или атом йода, Х2 обозначает атом хлора, атом брома, атом йода или уходящую группу, имеющую высокую реакционную способность в реакции нуклеофильного замещения, и R1, R3-R5, m и n имеют такие же значения, как определено в формуле I, R6а представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую С1-4алкильную или аллильную группу, Х4 представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, и R6b представляет собой атом водорода или щелочной металл.
RU2007135356/04A 2005-02-25 2006-02-24 Тиазольные производные в качестве лигандов ppar-дельта и способ их получения RU2392274C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2005-0015663 2005-02-25
KR20050015663 2005-02-25
KR1020060018360A KR100797798B1 (ko) 2005-02-25 2006-02-24 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 유도체및 그의 제조방법
KR10-2006-0018360 2006-02-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007135356A RU2007135356A (ru) 2009-03-27
RU2392274C2 true RU2392274C2 (ru) 2010-06-20

Family

ID=37602553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007135356/04A RU2392274C2 (ru) 2005-02-25 2006-02-24 Тиазольные производные в качестве лигандов ppar-дельта и способ их получения

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20090054493A1 (ru)
JP (1) JP5191744B2 (ru)
KR (1) KR100797798B1 (ru)
CN (1) CN101146784B (ru)
BR (1) BRPI0606232A2 (ru)
RU (1) RU2392274C2 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101605769A (zh) * 2007-01-08 2009-12-16 财团法人首尔大学校产学协力财团 作为PPARδ配体的噻唑化合物及包含其的药物、化妆品和保健食品
US8976976B2 (en) * 2008-01-14 2015-03-10 Apple Inc. Accessory adapter with user input interface
CN102781924A (zh) * 2010-02-25 2012-11-14 首尔大学校产学协力财团 用作过氧化物酶体增殖剂激活受体的配体的硒唑衍生物、其制备方法及其化合物的用途
US20130197043A1 (en) * 2010-08-31 2013-08-01 Snu R&Db Foundation Use of the fetal reprogramming of a ppar agonist
CN102813092B (zh) * 2012-09-11 2014-07-02 北京市水产科学研究所 基于ppar结合活性的鲑鳟鱼类饲料及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200386373Y1 (ko) * 1998-06-18 2005-09-30 안정오 전기장침구
BR9911752A (pt) * 1998-07-01 2001-04-03 Takeda Chemical Industries Ltd Agente de regulagem da função do receptor relacionado com a retinóide, derivados de oxazol, de imidazol e de tiazol, composto, processo para regular uma função de receptor relacionado com a retinóide, e, uso de um derivado
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2290439T3 (es) * 2002-02-25 2008-02-16 Eli Lilly And Company Moduladores del receptor activado del proliferador de peroxisomas.
KR100474202B1 (ko) * 2002-05-04 2005-03-08 강헌중 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008531554A (ja) 2008-08-14
CN101146784B (zh) 2012-09-05
US20090054493A1 (en) 2009-02-26
BRPI0606232A2 (pt) 2009-06-09
JP5191744B2 (ja) 2013-05-08
KR100797798B1 (ko) 2008-01-24
RU2007135356A (ru) 2009-03-27
CN101146784A (zh) 2008-03-19
KR20060094922A (ko) 2006-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2444514C2 (ru) Арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение
DE60110262T2 (de) Thiazol und oxazol-derivate als aktivatoren von menschlichen peroxisom proliferator aktivierten rezeptoren
CA2620662C (fr) Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar
RU2444518C2 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ ТИАЗОЛА КАК PPARδ ЛИГАНД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ, КОСМЕТИЧЕСКИЙ И ДИЕТИЧЕСКИЙ ПИЩЕВОЙ ПРОДУКТ, СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО
CZ20031737A3 (cs) Thiazolové deriváty
ZA200109804B (en) Thiazole and oxazole derivatives and their pharmaceutical use.
CZ20021903A3 (cs) Substituované deriváty oxazolu a thiazolu jakoľto HPPAR-alfa aktivátory
KR20040007633A (ko) 심혈관 질환 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 티아졸또는 옥사졸 유도체
RU2392274C2 (ru) Тиазольные производные в качестве лигандов ppar-дельта и способ их получения
CA2599281C (en) Thiazole derivatives as ppar delta ligands and their manufacturing process
JP6303031B2 (ja) Ｉｉ型糖尿病を処置するためのｇｐｒ１２０アゴニストとしてのイソチアゾール誘導体
CZ20033252A3 (en) Oxazol/ thiazol-derivatives activators of the hppar-alpha receptor
CA2598821C (en) Organoselenium containing compounds and their use
KR100753860B1 (ko) 유기 셀레늄 함유 화합물 및 이들 화합물의 용도
KR20130099034A (ko) 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150225