JP5367584B2 - ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドチアゾール化合物及びこれを含有する医薬、化粧品及び健康食品組成物 - Google Patents
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドチアゾール化合物及びこれを含有する医薬、化粧品及び健康食品組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5367584B2 JP5367584B2 JP2009545488A JP2009545488A JP5367584B2 JP 5367584 B2 JP5367584 B2 JP 5367584B2 JP 2009545488 A JP2009545488 A JP 2009545488A JP 2009545488 A JP2009545488 A JP 2009545488A JP 5367584 B2 JP5367584 B2 JP 5367584B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- chemical formula
- enhancement
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 thiazole compound Chemical class 0.000 title claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 16
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 8
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 title claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 22
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 title description 6
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 title description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 20
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 claims description 11
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 claims description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 6
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 4
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 133
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N GW 501516 Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1CSC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C)=C1 YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 11
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 8
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical class FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 2
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- GTSIREOHSCZYGV-UHFFFAOYSA-N [F].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical group [F].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GTSIREOHSCZYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- FWZUNOYOVVKUNF-UHFFFAOYSA-N allyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC=C FWZUNOYOVVKUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001189 slow twitch fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical group C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSBDSSKIWDFOBQ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(I)=CC=C1O WSBDSSKIWDFOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 241000251557 Ascidiacea Species 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101000741788 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000741797 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000001289 inhibitory effect on obesity Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003789 leukotriene receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- YNLPNVNWHDKDMN-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH-]C YNLPNVNWHDKDMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- MUWVIMJPXKIXJK-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC=C MUWVIMJPXKIXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
本発明は、肥満、高脂血症、動脈硬化、糖尿病、痴呆及びパーキンソン病の治療及び筋肉強化または記憶力増進に使用できるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptorδ：PPARδ)活性化リガンドである、下記化学式１の化合物で表されるチアゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物、機能性化粧品組成物、健康食品、健康飲料、食品添加物及び動物用飼料に関する発明である。
核受容体の中、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)は、３種のsubtypeであるPPARα, PPARγ, PPARδが知られている(Nature, 1990, 347, p645-650., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7335-7359)。PPARα, PPARγとPPARδは、生体内組織による、区別される機能を有して、発現部位においても差を示す。PPARαは、人間において心臓、腎臓、骨格筋、大腸から主に発現されて(Mol. Pharmacol. 1998, 53, p14-22., Toxicol. Lett. 1999, 110, p119-127, J. Biol. Chem. 1998, 273, p16710-16714)、ペルオキシソーム(peroxisome)とミトコンドリアのβ-酸化と関連がある(Biol. Cell. 1993, 77, p67-76., J. Biol. Chem. 1997, 272, p27307-27312)。PPARγは、骨格筋では弱く発現されるが、脂肪組織では多量に発現されて、脂肪細胞の分化とエネルギーを脂肪形態に貯蔵、そして、インシュリンと糖の恒常性調節に関与をすることが知られている(Moll. Cell. 1999, 4, p585-594., p597-609., p611-617)。PPARδは、人間を含む哺乳類とげっ歯類、ホヤ類のような脊椎動物などにおいて進化的に保存されている。今までの研究によると、PPARδは、生殖細胞の発現過程で重要な役割をすることが知られており(Genes Dev. 1999, 13, p1561-1574.)、中枢神経系(Central Nervous System: CNS)において神経細胞の分化(J. Chem. Neuroanat2000, 19, p225-232)、消炎効果による傷の治癒(Genes Dev. 2001, 15, p3263-3277, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, p6295-6296)などの生理的機能を行うことが報告されている。最近の研究によると、PPARδが脂肪細胞分化及び脂肪の代謝作用に関連があることが証明されたが(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, p303-308., Mol. Cell. Biol. 2000, 20, p5119-5128)、PPARδを活性化させると、脂肪酸β-oxidationに係わる核心遺伝子とエネルギー代謝に係わる遺伝子であるuncoupling proteins (UCPs)の発現が活性化されて肥満が改善される(Nature 2000, 406, p415-418, Cell 2003, 113, p159-170)。また、PPARδは、高密度リポ蛋白(HDL、High Density Lipoprotein)を高めて、体重変化のない状態で2型糖尿病を改善させて(Proc. Natl. Acad. Sci. USA2001, 98, p5306-5311, 2003, 100, p15924-15929, 2006, 103, p3444-3449)、炎症関連遺伝子を調節して動脈硬化を抑制する(Science, 2003, 302, p453-457)、したがって、PPARδリガンドは、肥満、糖尿、高脂血症及び動脈硬化などの代謝性疾患治療のための薬物としての開発が可能である。
PPARδは、ミトコンドリアの生合成を調節する。マウスの筋肉に人為的にPPARδを過多発現させた結果、ミトコンドリア生合成が増加して、また脂肪酸β酸化酵素の発現及びTypeI筋繊維が増加して、一般ラットに比べ、持続的に走れる時間と距離がそれぞれ67%、92%増加した(PLoS Biology, 2004, 2:e294)。このようなミトコンドリアの生合成増加は、脳機能の改善にも効果的である。脳細胞のミトコンドリアが酸化的ストレスにより破壊されると、記憶力が著しく低下するということが知られている(Proc. Natl. Acad. Sci. USA2002, 99, p2356-2361)。痴呆及びパーキンソン病は、代表的な退行性脳疾患であって、学習と記憶力が著しく減退する共通の症状を示す。したがって、本発明で開発したミトコンドリア増殖物質は、記憶力増進剤だけではなく、痴呆及びパーキンソン病の治療剤としての開発が可能である。
PPARδの合成リガンドは、他のPPARα,γに比べ、選択性に優れたリガンドの開発が比較的よくなされておらず、初期に開発された選択的リガンドは、Merk社の研究陣が発表したL-631033であって(J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997, 63, p1-8)、これは、形態的に天然脂肪酸類の形態に基づき、側鎖を固定できる官能基を導入して作られた。また、同研究陣は、より効果的なL-165041リガンド(J. Med. Chem. 1996, 39, p2629-2654)を発表したが、これは、ロイコトリエン作動剤(leukotriene agonist)として既に知られていた化合物が、人間のPPARδに活性物質としても作用したものであった。この物質は、hPPARδに対して、PPARα,γより10倍の選択性を示し、EC50値も530nMで作用すると明かされた。しかし、げっ歯類に対する実験では、PPARγに対する選択性がほとんどなかった。また他のリガンドであるL-796449とL-783483は、親和度は著しく改善された反面(EC50=7.9 nM)、他のhPPAR subtypeとの選択性がほとんどないことが確認された。
GlaxoSmithKline社の研究陣は、PPARδリガンドポケットの結晶構造と類似したY-型リガンドとして、PPARαの活性物質であるGW2433(Chem. Biol. 1997, 4, p909-918)を発表した。このリガンドは、今まで開発されたリガンドとは異なって、ベンゼン環を含むY−型の構造を有しており、PPARδのリガンド-結合ポケットに空間的によく結合するリガンドと報告された。しかし、このリガンドは、hPPARαにも活性を示す二重-活性化リガンドであって、PPARδに対する選択性が劣るとことが確認された。最近GlaxoSmithKline社で開発したPPARδの選択的リガンドGW501516 ([2-メチル-4-[[[4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]アセト酸)は、先に開発されたリガンドより優れた生理的効能を示した(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311)。
GW501516は、PPARδに非常によい親和度(1〜10nM)を示しており、PPARαやγに対しても、1000倍以上の選択性を示すことが確認された。
しかしながら、今まで開発されたリガンドから得られたPPARδの活性度は、全体リガンド−結合pocketの30〜40%部位と結合して示した結果である。
一方、Glaxoグループにより出願された国際公開第２００１／００６０３号パンフレットには、PPARδの選択活性化剤として、前記GW501516を含む下記化学式Aの化合物が記載されているが、前記GW501516のRhesusモデル実験結果の一部のみが含まれているだけである。
化学式A
(式中、R'は、CF3, Fなどであり、R''は、H, CH3, Clなどであり、R'''は、H, CH3, CH2CH3である)
化学式A
(式中、R'は、CF3, Fなどであり、R''は、H, CH3, Clなどであり、R'''は、H, CH3, CH2CH3である)
Glaxoグループにより出願された国際公開第２００２／６２７７４号パンフレットには、また他のPPARδの選択活性化剤として、下記構造の化学式Bの化合物を含むチアゾール化合物が記載されている。
化学式B
化学式B
一方、Eli Lillyにより出願された国際公開第２００３／０７２１００号パンフレットには、下記化学式Cの化合物を含む、PPARδを選択的に調節するための医薬組成物が記載されている。
化学式C
化学式C
しかしながら、前記化合物に対して、製造されたことを記載しているだけで、2タイプに存在する光学活性体を製造したものではなく、ラセミ体として製造されたもので、製造されたラセミ体に対し、質量分析スペクトルのM++1値のみを記載しており、1H-NMRで確認したとの記載と、PPARδの選択的活性化剤として作用するという記載のみがあるだけで、PPARδの選択的活性化剤としての定量的な薬理効果の記載が全くない。
本発明者らは、上記の国際公開第２００３／０７２１００号パンフレットの発明に記載されたチアゾール誘導体のラセミ化合物の中、PPARδの選択的活性化度の高い光学活性化合物を製造するに至った。したがって、本発明の目的は、PPARδの選択的活性化度の高いチアゾール誘導体の光学活性化合物を提供することであり、また、前記チアゾール誘導体の光学活性化合物を含む医薬組成物、化粧品組成物、健康食品及び動物用飼料組成物を提供することである。
本発明は、肥満、高脂血症、動脈硬化、糖尿病、痴呆及びパーキンソン病の治療及び筋肉強化または記憶力増進に使用できるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptorδ：PPARδ)活性化リガンドとして下記化学式１の化合物で表されるチアゾール誘導体、及びこれを含む医薬組成物、化粧品組成物、健康食品及び動物用飼料組成物に関する。
国際公開第２００３／０７２１００号パンフレットには、下記の化学式Cのチアゾール化合物が記載されているが、製造されたラセミ体に対し、質量分析スペクトルのM++1値のみを記載しており、1H-NMRで確認したとの記載と、PPARδの選択的活性化剤として作用するという記載のみがあるだけで、PPARδの選択的活性化剤として薬理効果の定量的な記載が全くない。
化学式C
前記化学式Cは、キラル炭素を有しており、その立体異性体が存在する。
化学式C
前記化学式Cは、キラル炭素を有しており、その立体異性体が存在する。
驚くことに、本発明者らは、前記化学式Cのラセミ化合物の光学活性物質であるR-form異性体の化学式１の化合物が、PPARδの非常に高い選択的活性化度を有するが、S-form異性体である下記化学式２の化合物は、前記化学式１の化合物に比べ、PPARδに対する活性化度が著しく劣ることを確認した。
したがって、本発明による化合物である化学式１の化合物は、国際公開第２００３／０７２１００号パンフレットに対する選択発明とみなされる。
本発明による化学式１の化合物は、下記の反応式１の経路を通じて製造できる。
(式中、Ｒ１は、フェノール保護基であって、炭素数１〜４の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またテトラヒドロピラニル基であり、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基またはアリル基を有するカルボン酸保護基であり、Ｘ１は、臭素原子、ヨード原子を示し、Ｘ２及びＸ３は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子または親核置換反応に反応性がよい離脱基を意味する。)
以下、本発明による化合物の製造方法を具体的に説明するが、下記の記載が本発明の範囲を限定するものではない。
[工程Ａ]化学式８の化合物の製造
化学式８の化合物を得るためには、化学式３の化合物である４−ハロ−２−メチルフェノールを、グリニャール(Grignard reagent)試薬でフェノール基を保護して、分離過程無しに順に有機金属試薬と硫黄(S)を反応させた後、化学式７の化合物を反応させて得ることが好ましい。本工程は、細部的に４段階の反応を連続に経るようになる。
化学式８の化合物を得るためには、化学式３の化合物である４−ハロ−２−メチルフェノールを、グリニャール(Grignard reagent)試薬でフェノール基を保護して、分離過程無しに順に有機金属試薬と硫黄(S)を反応させた後、化学式７の化合物を反応させて得ることが好ましい。本工程は、細部的に４段階の反応を連続に経るようになる。
以下、細部工程を説明する。
[工程A-1]
この工程に使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒や、二種以上のこれら溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中でも、好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
この工程に使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒や、二種以上のこれら溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中でも、好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
使用されるグリニャール試薬は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロライド(R2MgCl)またはアルキルマグネシウムブロマイド(R2MgBr)である。この中でも最も好ましくは、iso−プロピルマグネシウムクロライド((CH3)2CHMgCl)である。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常−２０〜４０℃であり、好ましくは、０℃から室温(２５℃)で反応する。反応時間は、反応温度と使用する溶媒によって異なってくるが、通常１０〜６０分、好ましくは、１０〜３０分間反応する。
[工程A-2とA-3]
ハロゲン−金属置換反応で使用される有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。
ハロゲン−金属置換反応で使用される有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。
硫黄(S)は、粒子の細かい粉末形態のものが好ましく、これを溶媒に直接加えて反応させる。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常は、−７８〜２５℃であり、好ましくは、ハロゲン−金属置換反応は、−７５℃で行って、硫黄(S)導入反応は、−７５℃から出発して、室温(２５℃)で反応する。反応時間は、反応段階によって、ハロゲン−金属置換反応は１０〜３０分間、硫黄(S)導入反応は、３０〜９０分間反応する。
[工程A-4]
この工程で使用される化学式７の５−ハロゲンメチル−４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールは、公知の方法(国際公開第２００３／１０６４４２号パンフレット)によって合成する。化学式７のハロゲンは、塩素、臭素、ヨード元素が使用されて、この中でも塩素元素の化合物が好ましい。
この工程で使用される化学式７の５−ハロゲンメチル−４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールは、公知の方法(国際公開第２００３／１０６４４２号パンフレット)によって合成する。化学式７のハロゲンは、塩素、臭素、ヨード元素が使用されて、この中でも塩素元素の化合物が好ましい。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常−７８〜２５℃で行って、好ましくは、０〜１０℃で反応する。反応時間は、通常１０〜１２０分間行って、好ましくは、１０〜６０分間以下とする。
[工程Ｂ]化学式９の化合物の製造
化学式９の化合物を得るためには、化学式８の化合物と、フェノール保護基として通常使用されている化合物とを塩基存在下で反応させればよい。
化学式９の化合物を得るためには、化学式８の化合物と、フェノール保護基として通常使用されている化合物とを塩基存在下で反応させればよい。
この工程において使用される非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも、使用される溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が好ましく、さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンである。
使用される塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類塩基を使用して、アルキルまたはアリルエーテル化保護基の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを塩基として使用する。この中でも好ましい塩基としては、イミダゾールと炭酸カリウムである。
シリル保護基は、アルキルシリルハライドやアルキルアリールシリルハライドを使用して、テトラヒドロピラニル保護基は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを使用する。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常は−１０〜８０℃であり、好ましくは、０℃から室温(２５℃)で反応する。反応時間は、反応温度と使用する溶媒によって異なってくるが、通常１時間〜１日間、好ましくは、４時間以内で反応することが好ましい。
[工程Ｃ]化学式１０の化合物の製造
化学式１０の化合物は、化学式９の化合物からチオエーテルのα−水素(α−proton)を強塩基で処理して、親核反応物(nucleophile)を製造した後、多種な親電子化合物を反応させて得る。
化学式１０の化合物は、化学式９の化合物からチオエーテルのα−水素(α−proton)を強塩基で処理して、親核反応物(nucleophile)を製造した後、多種な親電子化合物を反応させて得る。
この工程で使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒や、二種以上のこれら溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中でも、最も好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
α−水素引抜反応に使用される強塩基試薬としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(t-BuOK)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが使用されて、この中でも、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)が最も好ましい。
チオエーテルの親核化合物と反応する親電子化合物(electrophile)は、ベンジルハライドを使用する。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常は−７８〜２５℃であり、好ましくは、強塩基によるα−水素引抜反応は、−７５℃で行って、親電子化合物は、−７５℃で付加して、室温(25℃)まで徐々に温度を上げながら反応する。反応時間は、反応段階によって異なるが、強塩基によるα−水素引抜反応は、１０〜３０分間間、親電子化合物との反応は、３０〜９０分間行う。
[工程Ｄ]化学式１１の化合物の製造
化学式１１の化合物は、化学式１０の化合物からフェノール保護基の除去反応により得られる。
化学式１１の化合物は、化学式１０の化合物からフェノール保護基の除去反応により得られる。
この工程で使用される極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。アルコール類としては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも、使用される溶媒としては、極性溶媒がよく、最も好ましくは、テトラヒドロフランである。
フェノール保護基の脱保護方法としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリルエーテル保護基の場合、トリメチルシリルヨード、エタンチオアルコールナトリウム塩、リチウムヨード、アルミニウムハロゲン化物、ホウ素ハロゲン化物、トリフルオロ酢酸などのルイス酸類が使用されて、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル化保護基は、テトラブチルアンモニウムフッ素(Bu4N+F-)、ハロゲン酸(フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸)、フッ化カリウムなどのフッ素化物などを使用する。この中でも、シリル化基の脱保護基反応の方法としては、フッ素化物が好ましく、さらに好ましくは、テトラブチルアンモニウムフッ素を使用することが好ましい。
反応温度は、使用する方法と溶媒によって異なってくるが、通常は０〜１２０℃であり、好ましくは、１０℃〜２５℃で反応をする。反応時間は、反応温度によって異なってくるが、通常３０分〜１日間、好ましくは、２時間以内で反応することが好ましい。
[工程Ｅ]化学式１２の化合物の製造
化学式１１のラセミ化合物から、化学式１２の化合物であるＲ−異性体と、また他の異性体であるＳ−異性体とをそれぞれ分離することにより製造される。この工程は、キラル順相カラムを適用した高性能液体クロマトグラフィーを利用することができ、溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンなどの非極性溶媒と、エタノール、イソプロピルアルコールなどの極性溶媒との混合溶媒を使用する。
化学式１１のラセミ化合物から、化学式１２の化合物であるＲ−異性体と、また他の異性体であるＳ−異性体とをそれぞれ分離することにより製造される。この工程は、キラル順相カラムを適用した高性能液体クロマトグラフィーを利用することができ、溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンなどの非極性溶媒と、エタノール、イソプロピルアルコールなどの極性溶媒との混合溶媒を使用する。
[工程Ｆ]化学式１３の化合物の製造
化学式１３の化合物は、化学式１２の化合物と、ハロゲン酢酸アルキルエステルまたはハロゲン酢酸アリルエステルとを、塩基存在下で反応させることにより製造される。
化学式１３の化合物は、化学式１２の化合物と、ハロゲン酢酸アルキルエステルまたはハロゲン酢酸アリルエステルとを、塩基存在下で反応させることにより製造される。
ハロゲン酢酸アルキルエステルまたはハロゲン酢酸アリルエステルは、公知の化合物として容易に入手可能なものであり、ハロゲンは、塩素原子、臭素原子、ヨード原子などである。使用されたハロゲン酢酸アルキルエステルの中、最も好ましくは、ブロモ酢酸メチルエステル、ブロモ酢酸アリルエステル、またはブロモ酢酸エチルエステルである。
この工程で使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノールなどの水溶性単一溶媒を使用するか、１〜１０％の水を混合した溶媒を使用する。この中でも、使用される溶媒として最も好ましいものは、１〜５％水を混合したアセトンまたはジメチルスルホキシドである。
使用される塩基としては、反応に悪影響を与えないものであれば、弱塩基でも強塩基でも特に制限はなく、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カリウムなどのアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの強塩基、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。使用される塩基としては、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、さらに好ましくは、炭酸カリウムである。
反応温度は、使用する溶媒の沸点までであれば特に制限はないが、副反応を抑制するために、比較的高温の反応は好ましくない。通常は、０〜６０℃で反応する。反応時間は、反応温度によって異なってくるが、通常３０分〜１日間、好ましくは、３０〜９０分間反応する。
[工程Ｇ]化学式１の化合物の製造
化学式１の化合物は、化学式１３の化合物から、水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルの加水分解を通じて製造するか、アリルエステルの場合、パラジウム触媒下で塩を製造する。
化学式１の化合物は、化学式１３の化合物から、水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルの加水分解を通じて製造するか、アリルエステルの場合、パラジウム触媒下で塩を製造する。
この工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類であって、水と混合される水溶性溶媒を使用して、無機塩としては、カルボン酸アルカリ塩の形態によって、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を、０．１〜３Ｎ程度の水溶液を調製して使用する。化学式１３の化合物をカルボン酸の形態に得るために使用される酸としては、酢酸または０．１〜３Ｎ塩酸水溶液を使用することが好ましい。
反応温度は、副反応を抑制するために、比較的低温で反応することが好ましく、通常は、０℃〜室温で反応する。反応時間は、反応温度によって異なってくるが、通常１０分〜３時間、好ましくは、３０分〜１時間反応する。
本発明による化学式１の化合物の薬学的に許容される塩の製造は、下記反応式２に示したように、前記反応式１の化学式１３の化合物は、有機溶媒の中で、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン触媒と金属塩を利用したアリルエステルの塩置換反応をして容易に製造できる。使用される溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどを使用して、使用される触媒としては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンが可能であって、塩交換反応のための塩としては、カリウム２−エチルヘキサノエート、ナトリウム２−エチルヘキサノエートが好ましい。
このようにして得られた、本発明による化学式１の硫黄を含有した化合物は、PPARδ型タンパク質のリガンドとして重要な物質である。
本発明の範囲は、化学式１の化合物、その溶媒化物及びその塩を含み、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptorδ：PPARδ)の活性化剤組成物として有用である。また、本発明による化学式１の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptorδ：PPARδ)を活性化させることにより、動脈硬化症または高脂血症治療及び予防、高密度リポ蛋白の増進、糖尿病の治療及び予防、肥満治療及び予防、筋肉強化または持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の治療及び予防のための医薬組成物と、健康食品補助剤、健康飲料、食品添加物、及び動物用飼料組成物として有用である。また、本発明による化学式１の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、肥満予防及び肥満改善、筋肉強化及び持久力増進のための機能性化粧品組成物として有用であり、筋肉強化及び持久力増進のために、上記機能性化粧品組成物は、軟膏剤形や、ローション、流動性クリーム、クリームまたはゲルに剤形化されて、運動前・後、所望の身体部位に塗布することができて、所望の効果を達成するために長期間使用することもできる。また、本発明による化学式１の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、糖尿病またはdiabetic ulcerと呼ばれる糖尿による足部潰瘍を予防または治療するために、軟膏剤形に製剤化されて、身体の各部位に塗布できる。
また、本発明は、前記化学式１のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptorδ：PPARδ)の活性化剤組成物を提供する。
前記薬学的に許容する塩は、上記化学式１の化合物のカルボキシル酸と塩をなすことができて、薬学的に許容される塩を全て含み、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属としてＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋などが好ましい。
本発明による治療学的効果を達成するに使用される化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は 、特定化合物、投与方法、治療対象、及び治療する疾患によって異なってくるが、通常的な医薬の投与量に依存すればよく、より好ましくは、上記化学式１の化合物の有効投入量は、１〜１００ｍｇ/ｋｇ(体重)/1日範囲内で投与される。そして、１日有効投入量の範囲内で、一日一回または一日数回に分けて投入する。また、剤形によって経口投与または局所投与、いずれも可能である。本発明による薬剤学的組成物の経口投与の場合、既存のあらゆる多様な形態に製造可能であって、例えば、錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、チュアブル錠剤、顆粒剤、チューイン錠、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠(sublingual tablet)などの様々な形態が可能である。本発明による錠剤は、有効量で生物学的利用能のある任意の形態または方式、即ち、経口経路で患者に投与でき、治療または予防しようとする疾病状態の特性、疾病の段階、及びその他の関連事情によって、適した投与形態または方式を容易に選択することができて、本発明による組成物が錠剤である場合、一つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤を含むことができ、このような賦形剤の比率及び性質は、選択された錠剤の溶解度及び化学的特性、選択された投与経路及び標準薬剤実務によって決定できる。
本発明による化学式１の化合物は、高脂血症改善及び予防、高密度リポ蛋白の増進、糖尿病の改善及び予防、肥満改善及び予防、筋肉強化または持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の改善及び予防のための目的で、健康食品補助剤または健康飲料に添加することができる。この際、食品または飲料への前記化合物の添加量は、用途及び目的によって調節することができ、様々な栄養剤、ビタミン、ミネラル(電解質)、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増進剤(チーズ、チョコレートなど)、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。
[実施例]
(実施例１)化学式８の化合物の製造(工程Ａ)
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール５００ｍｇ(2.14mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド１．１ｍｌ(2M-エーテル溶液、2.16mmol)を徐々に付加して、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却後、tert-ブチルリチウム２．７７ｍｌ(1.7M-ヘプタン溶液、4.70mmol)を徐々に滴加して、２０分間さらに反応する。硫黄６９ｍｇ(2.14mmol)を徐々に付加して、この反応物の温度が１５℃になるまで反応させる。４０分後、同じ温度で化学式７の化合物である５-クロロメチル−４-メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール６２４ｍｇ(2.14mmol)を無水ＴＨＦ ２ｍｌに溶かして徐々に加える。さらに1時間程度反応させた後、塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを加えて反応を終了する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物７２８ｍｇ(収率：86%)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J= 8.2, 2.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.86 (brs, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12(s, 3H)
13C NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 163.9, 155.5, 151.7, 137.4, 136.9, 133.5. 131.9 (q, J = 32.6 Hz), 131.7, 126.8, 126.3, (q, J = 3.9 Hz), 125.8, 123.8, 115.7, 33.2, 16.2, 14.8
(実施例１)化学式８の化合物の製造(工程Ａ)
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール５００ｍｇ(2.14mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド１．１ｍｌ(2M-エーテル溶液、2.16mmol)を徐々に付加して、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却後、tert-ブチルリチウム２．７７ｍｌ(1.7M-ヘプタン溶液、4.70mmol)を徐々に滴加して、２０分間さらに反応する。硫黄６９ｍｇ(2.14mmol)を徐々に付加して、この反応物の温度が１５℃になるまで反応させる。４０分後、同じ温度で化学式７の化合物である５-クロロメチル−４-メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール６２４ｍｇ(2.14mmol)を無水ＴＨＦ ２ｍｌに溶かして徐々に加える。さらに1時間程度反応させた後、塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを加えて反応を終了する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物７２８ｍｇ(収率：86%)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J= 8.2, 2.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.86 (brs, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12(s, 3H)
13C NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 163.9, 155.5, 151.7, 137.4, 136.9, 133.5. 131.9 (q, J = 32.6 Hz), 131.7, 126.8, 126.3, (q, J = 3.9 Hz), 125.8, 123.8, 115.7, 33.2, 16.2, 14.8
(実施例２)化学式９の化合物(R1=t-Bu(CH3)2Si-、工程B)
化学式８の化合物５００ｍｇ(1.26mmol)とイミダゾール１７１ｍｇ(2.52mmol)をジメチルホルムアミド５ｍｌに完全に溶かす。tert-ブチルジメチルシリルクロライド２０９ｍｇ(1.38mmol)を徐々に加えて、室温で４時間攪拌する。反応終結後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを利用して抽出し、有機層において硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=10/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物６１０ｍｇ(収率：95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 1.9 Hz) 7.07 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.11 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.21 (s, 6H) 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 163.2, 154.7, 151.5, 137.1, 136.6, 133.3, 132.4, 131.7, 131.2, 131.0, 130.2, 129.2, 126.6, 126.1, 126.06, 126.01, 125.9, 124.9, 119.4, 32.8, 25.9, 18.5, 16.9, 15.0, -4.0
化学式８の化合物５００ｍｇ(1.26mmol)とイミダゾール１７１ｍｇ(2.52mmol)をジメチルホルムアミド５ｍｌに完全に溶かす。tert-ブチルジメチルシリルクロライド２０９ｍｇ(1.38mmol)を徐々に加えて、室温で４時間攪拌する。反応終結後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを利用して抽出し、有機層において硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=10/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物６１０ｍｇ(収率：95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 1.9 Hz) 7.07 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.11 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.21 (s, 6H) 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 163.2, 154.7, 151.5, 137.1, 136.6, 133.3, 132.4, 131.7, 131.2, 131.0, 130.2, 129.2, 126.6, 126.1, 126.06, 126.01, 125.9, 124.9, 119.4, 32.8, 25.9, 18.5, 16.9, 15.0, -4.0
(実施例３)化学式１０の化合物の製造(R1=t-Bu(CH3)2Si-、工程C)
窒素条件下で、実施例２で得た化学式９の化合物(R1=t-Bu(CH3)2-)３００ｍｇ(0.59mmol)を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に維持する。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド６１９μｌ(2.0M エーテル溶液、1.24mmol)を徐々に付加し、１０分間反応する。反応溶液を−７８℃に維持しながらベンジルブロマイド７７μｌ(0.65mmol)を徐々に付加して、同じ温度で３０分間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加えて反応を終了する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=10/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物２６５ｍｇ(収率：75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.03-7.26 (m, 7H) 6.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 9.8, 5.3 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 9.8, 5.3 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 13.6, 9.9 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H) 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 163.5, 155.1, 151.8, 138.4, 137.7, 136.5, 133.5, 130.3, 129.3, 128.9, 127.2, 126.8, 126.7, 126.2, 126.1, 124.5, 119.4, 49.2, 44.4, 26.1, 18.7, 17.1, 15.1, -3.81, -3.84
窒素条件下で、実施例２で得た化学式９の化合物(R1=t-Bu(CH3)2-)３００ｍｇ(0.59mmol)を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に維持する。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド６１９μｌ(2.0M エーテル溶液、1.24mmol)を徐々に付加し、１０分間反応する。反応溶液を−７８℃に維持しながらベンジルブロマイド７７μｌ(0.65mmol)を徐々に付加して、同じ温度で３０分間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加えて反応を終了する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=10/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物２６５ｍｇ(収率：75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.03-7.26 (m, 7H) 6.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 9.8, 5.3 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 9.8, 5.3 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 13.6, 9.9 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H) 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 163.5, 155.1, 151.8, 138.4, 137.7, 136.5, 133.5, 130.3, 129.3, 128.9, 127.2, 126.8, 126.7, 126.2, 126.1, 124.5, 119.4, 49.2, 44.4, 26.1, 18.7, 17.1, 15.1, -3.81, -3.84
(実施例４)化学式１１の化合物の製造(工程D)
窒素条件下で、実施例３で得た化学式１０の化合物(R1=t-Bu(CH3)2Si-)２００ｍｇ(0.33mmol)を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして、常温を維持しながらテトラブチルアンモニウムフロライド１Ｍテトラヒドロフラン溶液６６０μｌ(0.66mmol)を加えて、１時間攪拌する。反応終了後、エチルアセテート、水を加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１４６ｍｇ(収率：91%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.07-7.22 (m, 6H), 6.85(m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 9.7, 5.4 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.73 (s, 3H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.1, 155.7, 151.2, 138.0, 137.9, 137.0, 136.4, 133.8, 131.8, 131.5, 129.0, 128.6, 127.2, 127.0, 126.6, 126.14, 126.11, 125.7, 125.0, 122.9, 122.7, 115.2, 60.8, 49.1, 43.7, 21.2, 15.9, 14.3, 14.2
窒素条件下で、実施例３で得た化学式１０の化合物(R1=t-Bu(CH3)2Si-)２００ｍｇ(0.33mmol)を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして、常温を維持しながらテトラブチルアンモニウムフロライド１Ｍテトラヒドロフラン溶液６６０μｌ(0.66mmol)を加えて、１時間攪拌する。反応終了後、エチルアセテート、水を加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１４６ｍｇ(収率：91%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.07-7.22 (m, 6H), 6.85(m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 9.7, 5.4 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.73 (s, 3H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.1, 155.7, 151.2, 138.0, 137.9, 137.0, 136.4, 133.8, 131.8, 131.5, 129.0, 128.6, 127.2, 127.0, 126.6, 126.14, 126.11, 125.7, 125.0, 122.9, 122.7, 115.2, 60.8, 49.1, 43.7, 21.2, 15.9, 14.3, 14.2
(実施例５)化学式１２の化合物の製造(工程Ｅ)
実施例４で得られた化学式１１の化合物９０ｍｇをsemiprepキラルＨＰＬＣカラム(chiralpack AD-E)を通じて、表題化合物であるR-formの化学式１２の化合物と、相応するまた他の異性体であるS-formの化合物とをそれぞれ４５ｍｇずつ得た。
移動相：ヘキサン/イソプロピルアルコール：９０/１０
ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３ｍｌ/ｍｉｎ
実施例４で得られた化学式１１の化合物９０ｍｇをsemiprepキラルＨＰＬＣカラム(chiralpack AD-E)を通じて、表題化合物であるR-formの化学式１２の化合物と、相応するまた他の異性体であるS-formの化合物とをそれぞれ４５ｍｇずつ得た。
移動相：ヘキサン/イソプロピルアルコール：９０/１０
ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３ｍｌ/ｍｉｎ
(実施例６)化学式１３の化合物の製造(工程Ｆ)
実施例５で得られた化学式１２の化合物２０ｍｇ(0.04mmol)を、５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム１２７ｍｇ(0.9mmol、2.3当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸エチルエステル６７μｌ(0.6mmol、1.5当量)を付加して、４時間強烈に攪拌する。反応終了後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物である化学式１３の化合物を２２ｍｇ(収率：95%)得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.06-7.27 (m, 7H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.53 (dd, 1H, J = 9.7, 5.3 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.37 (dd, 1H, J= 13.7, 5.3 Hz), 3.17 (m, 1H) 2.20 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J= 7.2 Hz) 13C NMR (75 MHz, CDCl3) : 169.1, 163.6, 156.9, 151.8, 138.3, 137.4, 137.3, 136.4, 133.4, 129.3, 128.9, 128.6, 127.2, 126.8, 126.3, 126.2, 126.1, 125.1, 111.8, 65.9, 61.7, 49.1, 44.4, 16.5, 15.1, 14.5
実施例５で得られた化学式１２の化合物２０ｍｇ(0.04mmol)を、５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム１２７ｍｇ(0.9mmol、2.3当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸エチルエステル６７μｌ(0.6mmol、1.5当量)を付加して、４時間強烈に攪拌する。反応終了後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物である化学式１３の化合物を２２ｍｇ(収率：95%)得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.06-7.27 (m, 7H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.53 (dd, 1H, J = 9.7, 5.3 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.37 (dd, 1H, J= 13.7, 5.3 Hz), 3.17 (m, 1H) 2.20 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J= 7.2 Hz) 13C NMR (75 MHz, CDCl3) : 169.1, 163.6, 156.9, 151.8, 138.3, 137.4, 137.3, 136.4, 133.4, 129.3, 128.9, 128.6, 127.2, 126.8, 126.3, 126.2, 126.1, 125.1, 111.8, 65.9, 61.7, 49.1, 44.4, 16.5, 15.1, 14.5
(実施例７)化学式１の化合物の製造(工程Ｇ)
実施例６で得られた化学式１３の化合物２０ｍｇ(0.03mmol)とエタノール１５ｍｌをよく混ぜた後、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５μｌを付加する。室温で２０分間攪拌後、反応が終了すると、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを２．０に合わせる。エタノールを減圧蒸留して８０％程度除去し、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出した後、ろ過し、溶媒を減圧蒸留して、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し、本発明による化合物である化学式１の化合物を１６ｍｇ(収率：98%)得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.07-7.22 (m, 6H), 6.85(m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 9.7, 5.4 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.73 (s, 3H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.1, 155.7, 151.2, 138.0, 137.9, 137.0, 136.4, 133.8, 131.8, 131.5, 129.0, 128.6, 127.2, 127.0, 126.6, 126.14, 126.11, 125.7, 125.0, 122.9, 122.7, 115.2, 60.8, 49.1, 43.7, 21.2, 15.9, 14.3, 14.2
実施例６で得られた化学式１３の化合物２０ｍｇ(0.03mmol)とエタノール１５ｍｌをよく混ぜた後、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５μｌを付加する。室温で２０分間攪拌後、反応が終了すると、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを２．０に合わせる。エタノールを減圧蒸留して８０％程度除去し、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出した後、ろ過し、溶媒を減圧蒸留して、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し、本発明による化合物である化学式１の化合物を１６ｍｇ(収率：98%)得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.07-7.22 (m, 6H), 6.85(m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 9.7, 5.4 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.73 (s, 3H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.1, 155.7, 151.2, 138.0, 137.9, 137.0, 136.4, 133.8, 131.8, 131.5, 129.0, 128.6, 127.2, 127.0, 126.6, 126.14, 126.11, 125.7, 125.0, 122.9, 122.7, 115.2, 60.8, 49.1, 43.7, 21.2, 15.9, 14.3, 14.2
(試験例１)活性及び毒性試験
Transfection assayを通じて、本発明による化学式１の化合物であるＲ−Ｆｏｒｍ化合物と、比較例として化学式２の化合物であるＳ−Ｆｏｒｍ化合物のPPARδ活性を確認して、追加的にPPARsのsubtypeであるPPARαとPPARγに対する選択性実験と、MTT assayによる毒性実験、マウスを利用したin vivo活性及び毒性実験を行った。
Transfection assayを通じて、本発明による化学式１の化合物であるＲ−Ｆｏｒｍ化合物と、比較例として化学式２の化合物であるＳ−Ｆｏｒｍ化合物のPPARδ活性を確認して、追加的にPPARsのsubtypeであるPPARαとPPARγに対する選択性実験と、MTT assayによる毒性実験、マウスを利用したin vivo活性及び毒性実験を行った。
[Transfection assay]
CV-1細胞を利用してassayを行って、細胞培養は、5%の二酸化炭素が含まれた37℃培養器で、10% FBS, DBS(delipidated)と1%ペニシリン/ストレプトマイシンを入れたDMEM培地を利用して96ウェルプレートで行った。実験は、細胞接種、Transfection、開発物質処理、結果確認の4段階に分けて行った。CV-1細胞を96ウェルプレートに5,000 cell/wellとして接種し、24時間後に Transfection した。full lengthのPPARsプラスミドDNAとルシフェラーゼ活性(Luciferase activity)を有していてPPARsの活性が確認できるReporter DNA、Transfection効率情報を提供するβ-galactosidase DNAを、Transfection Reagentを利用して行った。化学式１の化合物と化学式２の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして、mediaを利用して多様な濃度で細胞に処理した。24時間インキュベータで培養した後、lysis bufferを利用して細胞を溶解し、Luminometerとmicroplate readerを利用してluciferaseとβ-galactosidase活性を測定した。測定されたluciferase値は、β-galactosidase値を利用して補正し、この値を利用してグラフを書いて、EC50値を求めた。
CV-1細胞を利用してassayを行って、細胞培養は、5%の二酸化炭素が含まれた37℃培養器で、10% FBS, DBS(delipidated)と1%ペニシリン/ストレプトマイシンを入れたDMEM培地を利用して96ウェルプレートで行った。実験は、細胞接種、Transfection、開発物質処理、結果確認の4段階に分けて行った。CV-1細胞を96ウェルプレートに5,000 cell/wellとして接種し、24時間後に Transfection した。full lengthのPPARsプラスミドDNAとルシフェラーゼ活性(Luciferase activity)を有していてPPARsの活性が確認できるReporter DNA、Transfection効率情報を提供するβ-galactosidase DNAを、Transfection Reagentを利用して行った。化学式１の化合物と化学式２の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして、mediaを利用して多様な濃度で細胞に処理した。24時間インキュベータで培養した後、lysis bufferを利用して細胞を溶解し、Luminometerとmicroplate readerを利用してluciferaseとβ-galactosidase活性を測定した。測定されたluciferase値は、β-galactosidase値を利用して補正し、この値を利用してグラフを書いて、EC50値を求めた。
上記表１から分かるように、本発明による化学式１の有機硫黄化合物は、EC50 PPARδに非常に選択的である。本発明による化学式１のチアゾール化合物は、PPARα、PPARγに対して１００，０００倍以上の選択性を示し、EC50は、PPARδに対して0.6nM、5.1nMの活性を示し、特に、本発明による化学式１の化合物であるR-異性質体は、化学式２のS-異性質体に比べ、約10倍の強い活性を示して、これは、本発明による化合物である化学式１の化合物が選択的意義を有するものであることを立証する。
[MTT assay]
本発明による物質に対する毒性テストは、MTT assayを利用して行った。MTTは、水に溶解される黄色の物質であるが、生きている細胞に導入される場合、ミトコンドリアに存在する脱水素酵素により、水に溶解されない紫色の結晶に変わる。この物質をジメチルスルホキシドに溶解した後、550nmで吸光度を測定すれば、細胞毒性を確認することができる。実験方法は、以下のようである。
本発明による物質に対する毒性テストは、MTT assayを利用して行った。MTTは、水に溶解される黄色の物質であるが、生きている細胞に導入される場合、ミトコンドリアに存在する脱水素酵素により、水に溶解されない紫色の結晶に変わる。この物質をジメチルスルホキシドに溶解した後、550nmで吸光度を測定すれば、細胞毒性を確認することができる。実験方法は、以下のようである。
まず、CV-1細胞を96ウェルプレートに5,000cell/wellとして接種した。24時間5%の二酸化炭素が含有された加湿された37℃培養器で培養した後、本発明による化合物である化学式１の化合物と化学式２の化合物を、多様な濃度で処理した。24時間培養をして、MTT試薬を入れた。15分間程度培養した後、生成された紫色の結晶をジメチルスルホキシドに溶解した後、microplate readerを使用して吸光度を測定し、これから細胞毒性を確認した。実験結果、本発明による化合物である化学式１の化合物とまた他の光学異性体である化学式２の化合物とのいずれも、EC50値の100,000倍に該当する濃度でも毒性が現れなかった。
[毒性実験]
本発明による物質の毒性を評価するために、マウスを利用した急性毒性及び生殖毒性実験を進行した。６週齢のICRマウスに、化学式１の化合物を50mg/kg、300mg/kg、2000mg/kg容量で経口投与した後、14日間急性毒性について観察した。その結果、化学式１の化合物は、2000mg/kg容量においても死亡例が全く観察されず、体重変化、飼料摂取及び剖検結果においても、有意な異常を全く発見されなかった。また、C57BL/6マウスを利用した生殖毒性実験においても、化学式１の化合物による毒性が観察されなかった。妊娠が確認された雌性マウスに開発物質を経口投与した後、胎児の体重及び成長速度を比較した結果、有意な差が全く観察されず、骨発生及び疾患などの問題も現れなかった。
本発明による物質の毒性を評価するために、マウスを利用した急性毒性及び生殖毒性実験を進行した。６週齢のICRマウスに、化学式１の化合物を50mg/kg、300mg/kg、2000mg/kg容量で経口投与した後、14日間急性毒性について観察した。その結果、化学式１の化合物は、2000mg/kg容量においても死亡例が全く観察されず、体重変化、飼料摂取及び剖検結果においても、有意な異常を全く発見されなかった。また、C57BL/6マウスを利用した生殖毒性実験においても、化学式１の化合物による毒性が観察されなかった。妊娠が確認された雌性マウスに開発物質を経口投与した後、胎児の体重及び成長速度を比較した結果、有意な差が全く観察されず、骨発生及び疾患などの問題も現れなかった。
(動物実験)
(肥満抑制効果の検証)
本発明による物質の肥満抑制効果を検定するために、マウスを利用したin vivo実験を行った。マウスは、14週齢のC57BL/6 (SLC Co.)を利用して、肥満を誘導するために、35%の脂肪が含有された飼料を使用した。35日間高脂肪を摂取させながら、vehicle、GW501516 (10mg/Kg/day)、本発明による化合物である化学式１の化合物(10mg/Kg/day)を経口投与した。実験結果、vehicleを投与したマウスは、体重が58.9%増加したが、GW501516と本発明による化合物である化学式１の化合物を投与したマウスの場合は、26.5%と23.1%のみが増加した。これは、vehicleを投与したマウスの体重増加の1/2に該当するもので、本発明による化合物である化学式１の化合物が肥満に対する強力な抑制効果を有することを確認することができて、その効果は、GW501516に比べて優れていた。
(肥満抑制効果の検証)
本発明による物質の肥満抑制効果を検定するために、マウスを利用したin vivo実験を行った。マウスは、14週齢のC57BL/6 (SLC Co.)を利用して、肥満を誘導するために、35%の脂肪が含有された飼料を使用した。35日間高脂肪を摂取させながら、vehicle、GW501516 (10mg/Kg/day)、本発明による化合物である化学式１の化合物(10mg/Kg/day)を経口投与した。実験結果、vehicleを投与したマウスは、体重が58.9%増加したが、GW501516と本発明による化合物である化学式１の化合物を投与したマウスの場合は、26.5%と23.1%のみが増加した。これは、vehicleを投与したマウスの体重増加の1/2に該当するもので、本発明による化合物である化学式１の化合物が肥満に対する強力な抑制効果を有することを確認することができて、その効果は、GW501516に比べて優れていた。
(糖尿改善効果の検証)
本発明による物質の糖尿改善効果を検証するために、GTT(Glucose Tolerance Test)を行った。78日間薬物を経口投与したマウスに、グルコース(1.5g/Kg)を腹腔投与した後、時間別に血糖濃度変化を確認した。その結果、本発明による化合物である化学式１の化合物を経口投与したグループが、vehicleとGW501516を投与したマウスのグループに比べ、空腹血糖が低いことを確認した。また、本発明による化合物である化学式１の化合物を投与したグループでは、20〜40分の間に血糖が急速に減少して、100分後には、glucose clearanceが完璧に起こった。しかし、vehicleを投与したマウスのグループは、120分後にも正常血糖が維持できず、GW501516を投与したグループも、vehicleに比べ血糖は低かったが、正常に回復することができなかった。このような結果から、本発明による化学式１の化合物は、卓越な糖尿改善効果があることを確認した。
本発明による物質の糖尿改善効果を検証するために、GTT(Glucose Tolerance Test)を行った。78日間薬物を経口投与したマウスに、グルコース(1.5g/Kg)を腹腔投与した後、時間別に血糖濃度変化を確認した。その結果、本発明による化合物である化学式１の化合物を経口投与したグループが、vehicleとGW501516を投与したマウスのグループに比べ、空腹血糖が低いことを確認した。また、本発明による化合物である化学式１の化合物を投与したグループでは、20〜40分の間に血糖が急速に減少して、100分後には、glucose clearanceが完璧に起こった。しかし、vehicleを投与したマウスのグループは、120分後にも正常血糖が維持できず、GW501516を投与したグループも、vehicleに比べ血糖は低かったが、正常に回復することができなかった。このような結果から、本発明による化学式１の化合物は、卓越な糖尿改善効果があることを確認した。
(高脂血症改善効果の検証)
本発明による物質の高脂血症改善効果を検証するために、6週齢のC57BL/6 (SLC Co.)を利用したin vivo動物実験を行った。高脂肪飼料を摂取させながら、GW501516と本発明による化合物である化学式１の化合物を10mg/Kg/dayの濃度で経口投与した。6週後、眼窩採血を利用して血液を採取し、血清のみを分離して、血中HDL濃度を生化学的方法により測定した。その結果、GW501516を投与したグループでは、対照群に比べて36.3%のHDLが増加して、本発明による化合物である化学式１の化合物を投与したグループでは44.6%が増加した。 本発明による化合物である化学式１の化合物は、GW501516よりさらに効果的に血中HDLを増加させることを確認した。
本発明による物質の高脂血症改善効果を検証するために、6週齢のC57BL/6 (SLC Co.)を利用したin vivo動物実験を行った。高脂肪飼料を摂取させながら、GW501516と本発明による化合物である化学式１の化合物を10mg/Kg/dayの濃度で経口投与した。6週後、眼窩採血を利用して血液を採取し、血清のみを分離して、血中HDL濃度を生化学的方法により測定した。その結果、GW501516を投与したグループでは、対照群に比べて36.3%のHDLが増加して、本発明による化合物である化学式１の化合物を投与したグループでは44.6%が増加した。 本発明による化合物である化学式１の化合物は、GW501516よりさらに効果的に血中HDLを増加させることを確認した。
[動脈硬化抑制効果の検証]
本発明による物質の動脈硬化抑制効果を検証するために、動脈硬化疾患動物モデルであるApoE-/-マウスを利用したin vivo動物実験を行った。高脂肪コレステロール餌(20％脂肪、1.25%コレステロール；AIN-93G diet)を摂取させながら、本発明による化合物である化学式１の化合物を2mg/Kg/dayの濃度で経口投与した。28日後、Sudan IVを利用した動脈全領域plaque染色を行って、対照群との比較を通じて動脈硬化抑制効果を分析した。その結果、本発明による化合物である化学式１の化合物を投与したApoE-/-マウスの場合は、対照群に比べ、30%の動脈硬化抑制効果が確認された。
本発明による物質の動脈硬化抑制効果を検証するために、動脈硬化疾患動物モデルであるApoE-/-マウスを利用したin vivo動物実験を行った。高脂肪コレステロール餌(20％脂肪、1.25%コレステロール；AIN-93G diet)を摂取させながら、本発明による化合物である化学式１の化合物を2mg/Kg/dayの濃度で経口投与した。28日後、Sudan IVを利用した動脈全領域plaque染色を行って、対照群との比較を通じて動脈硬化抑制効果を分析した。その結果、本発明による化合物である化学式１の化合物を投与したApoE-/-マウスの場合は、対照群に比べ、30%の動脈硬化抑制効果が確認された。
(筋持久力強化及び筋機能増進効果の検証)
本発明による物質の筋持久力強化及び筋機能増進効果を検証するために、動物実験を行った。筋肉の生成は、大部分発生段階でなされるため、妊娠したマウスに、妊娠期間、授乳期間、または妊娠期間＋授乳期間に化学式１の化合物を10mg/Kg/day濃度で経口投与した。対照群と処理群の胎児の体重や成長速度には差がなく、皮膚除去後、筋肉を観察した結果、処理群が、対照群に比べてさらに赤いことが観察された。ATPase染色と免疫染色結果においても、処理群でTypeI筋繊維が増加したことが確認された。このような筋繊維の変化が筋持久力及び筋機能改善効果に及ぼす影響を確認するために、Treadmillを利用した実験を行った。その結果、化学式１の化合物を投与したマウスの筋持久力が著しく強化された。
本発明による物質の筋持久力強化及び筋機能増進効果を検証するために、動物実験を行った。筋肉の生成は、大部分発生段階でなされるため、妊娠したマウスに、妊娠期間、授乳期間、または妊娠期間＋授乳期間に化学式１の化合物を10mg/Kg/day濃度で経口投与した。対照群と処理群の胎児の体重や成長速度には差がなく、皮膚除去後、筋肉を観察した結果、処理群が、対照群に比べてさらに赤いことが観察された。ATPase染色と免疫染色結果においても、処理群でTypeI筋繊維が増加したことが確認された。このような筋繊維の変化が筋持久力及び筋機能改善効果に及ぼす影響を確認するために、Treadmillを利用した実験を行った。その結果、化学式１の化合物を投与したマウスの筋持久力が著しく強化された。
また、本発明による物質を成体に投与した場合も、筋持久力強化及び筋機能増進効果が立証された。10週齢のC57BL/6マウスに、化学式１の化合物を10mg/Kgの濃度で経口投与しながら運動をさせた。運動は、30日間、一日一回、30分間ずつTreadmillを利用して運動させた。運動条件は、2meter/min速度で5分間、5meter/min速度で5分間、8meter/min速度で5分間、20meter/min速度で5分間運動させた。実験終了時点でTreadmillを利用して筋持久力強化及び筋機能増進効果をテストした。その結果、対照群に比べて、処理群の運動時間(1.5倍)及び運動距離(1.6倍)が同時に増加した。
(記憶力増進実験)
本発明による物質に対して、記憶力増進による痴呆及びパーキンソン病治療効果を検証するために、動物実験を行った。妊娠したマウスに、妊娠期間及び授乳期間に開発物質を10mg/Kg濃度で経口投与した。対照群と処理群間の脳機能の差異を確認するために、モリス水迷路(Morris water maze)テストを行った。実験結果、化学式１の化合物を投与した処理群の場合、プラットフォームに到達するまで平均6.8秒がかかったが、対照群の場合は、24.2秒がかかった。したがって、化学式１の化合物は、記憶力増進に卓越な効果を示した。
本発明による物質に対して、記憶力増進による痴呆及びパーキンソン病治療効果を検証するために、動物実験を行った。妊娠したマウスに、妊娠期間及び授乳期間に開発物質を10mg/Kg濃度で経口投与した。対照群と処理群間の脳機能の差異を確認するために、モリス水迷路(Morris water maze)テストを行った。実験結果、化学式１の化合物を投与した処理群の場合、プラットフォームに到達するまで平均6.8秒がかかったが、対照群の場合は、24.2秒がかかった。したがって、化学式１の化合物は、記憶力増進に卓越な効果を示した。
また、10週齢の成体C57BL/6マウスを利用して、脳疾患モデルにおいて記憶力増進による痴呆及びパーキンソン病治療効果を確認してみた。実験前、LPSをマウスの脳に注射して、脳疾患動物モデルを製作した。実験は、本発明による物質である化学式１の化合物投与有無及び運動有無によって四つのグループに分けて行って、運動条件は、2meter/min速度で5分間、5meter/min速度で5分間、8meter/min速度で5分間、20meter/min速度で5分間運動をさせた。実験終了後、モリス水迷路(Morris water maze)テストを行って、その結果を表３に示し、化学式１の化合物と運動による、脳疾患モデルにおいて記憶力増進による痴呆及びパーキンソン病の治療効果が立証された。
本発明によるチアゾール誘導体化合物は、先行発明から選択的意義を有するPPARδ活性化リガンドの特性があるものであって、動脈硬化症または高脂血症の治療及び予防、高密度リポ蛋白の増進、糖尿病の治療及び予防、肥満治療及び予防、筋肉強化または持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の治療及び予防のための医薬組成物と健康食品補助剤、健康飲料、食品添加物、機能性化粧品及び動物用飼料組成物として利用される可能性が非常に高い化合物である。
Claims (6)
- 下記化学式１のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、筋肉強化または持久力増進のための医薬組成物。
- 下記化学式１のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の治療及び予防のための医薬組成物。
- 下記化学式１のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、筋肉強化、持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の改善及び予防のためのものであることを特徴とする、健康食品補助剤または健康飲料。
- 下記化学式１のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、筋肉強化、持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の改善及び予防のためのものであることを特徴とする、食品添加物。
- 下記化学式１のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、筋肉強化、持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の改善及び予防のためのものであることを特徴とする、動物用飼料組成物。
- 下記化学式１のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、筋肉強化または持久力増進のためのものであることを特徴とする、機能性化粧品組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2007-0001935 | 2007-01-08 | ||
| KR20070001935 | 2007-01-08 | ||
| KR1020080001984A KR100954237B1 (ko) | 2007-01-08 | 2008-01-08 | 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 화합물및 이를 함유하는 의약, 화장품 및 건강식품 조성물 |
| KR10-2008-0001984 | 2008-01-08 | ||
| PCT/KR2008/000106 WO2008084962A1 (en) | 2007-01-08 | 2008-01-08 | THIAZOLE COMPOUND (AS PPARδ) LIGAND AND PHARMACEUTICAL, COSMETIC AND HEALTH FOOD COMPRISED THEREOF |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010515724A JP2010515724A (ja) | 2010-05-13 |
| JP5367584B2 true JP5367584B2 (ja) | 2013-12-11 |
Family
ID=39816192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009545488A Active JP5367584B2 (ja) | 2007-01-08 | 2008-01-08 | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドチアゾール化合物及びこれを含有する医薬、化粧品及び健康食品組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8236831B2 (ja) |
| EP (1) | EP2104666A4 (ja) |
| JP (1) | JP5367584B2 (ja) |
| KR (1) | KR100954237B1 (ja) |
| CN (1) | CN101605769A (ja) |
| BR (1) | BRPI0807023A2 (ja) |
| RU (1) | RU2444518C2 (ja) |
| WO (1) | WO2008084962A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010105923A (ja) * | 2008-10-28 | 2010-05-13 | Mimozax Co Ltd | アカシア属樹皮由来物を含有するＰＰＡＲδ発現促進剤 |
| KR20100080454A (ko) * | 2008-12-29 | 2010-07-08 | 주식회사 에이.비.아이 | 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체를 포함하는 당뇨병 치료제 |
| KR101326932B1 (ko) | 2009-11-26 | 2013-11-11 | (주)아모레퍼시픽 | 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 델타의 활성촉진 조성물 |
| JP2013525267A (ja) * | 2010-02-25 | 2013-06-20 | エスエヌユー アール＆ディービー ファウンデーション | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体リガンドのセレナゾール誘導体、その製造方法及びその化合物の用途 |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| JP2013538215A (ja) * | 2010-08-31 | 2013-10-10 | エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション | ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途 |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| US9408796B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-08-09 | Avon Products, Inc | Cosmetic compositions for improving the appearance of skin |
| KR101898608B1 (ko) * | 2018-04-30 | 2018-09-14 | 서울대학교산학협력단 | ＰＰＡＲδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914977D0 (en) * | 1999-06-25 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9917405D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Univ Dundee | Methods of treatment and drug screening methods |
| KR100545507B1 (ko) * | 2000-05-26 | 2006-01-24 | 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 | 복소환 유도체 |
| GB0031107D0 (en) | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US7105551B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders |
| WO2003072100A1 (en) | 2002-02-25 | 2003-09-04 | Eli Lilly And Company | Peroxisome proliferator activated receptor modulators |
| KR100474202B1 (ko) | 2002-05-04 | 2005-03-08 | 강헌중 | 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체 |
| JP5191744B2 (ja) * | 2005-02-25 | 2013-05-08 | ソウル ナショナル ユニバーシティー インダストリー ファンデーション | ペルオキシソーム増殖子活性化受容体デルタリガンドのチアゾール誘導体及びその製造方法 |
| WO2006091047A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Heonjoong Kang | Thiazole derivatives as ppar delta ligands and their manufacturing process |
-
2008
- 2008-01-08 JP JP2009545488A patent/JP5367584B2/ja active Active
- 2008-01-08 EP EP08704646A patent/EP2104666A4/en not_active Withdrawn
- 2008-01-08 US US12/522,358 patent/US8236831B2/en active Active
- 2008-01-08 WO PCT/KR2008/000106 patent/WO2008084962A1/en active Application Filing
- 2008-01-08 RU RU2009130367/04A patent/RU2444518C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-01-08 BR BRPI0807023-7A2A patent/BRPI0807023A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-08 CN CNA2008800018417A patent/CN101605769A/zh active Pending
- 2008-01-08 KR KR1020080001984A patent/KR100954237B1/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-04-09 US US13/442,384 patent/US8431715B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8236831B2 (en) | 2012-08-07 |
| KR100954237B1 (ko) | 2010-04-21 |
| US20120197024A1 (en) | 2012-08-02 |
| EP2104666A4 (en) | 2011-05-25 |
| WO2008084962A1 (en) | 2008-07-17 |
| CN101605769A (zh) | 2009-12-16 |
| BRPI0807023A2 (pt) | 2014-04-22 |
| JP2010515724A (ja) | 2010-05-13 |
| RU2009130367A (ru) | 2011-02-20 |
| KR20080065234A (ko) | 2008-07-11 |
| US20100041723A1 (en) | 2010-02-18 |
| RU2444518C2 (ru) | 2012-03-10 |
| EP2104666A1 (en) | 2009-09-30 |
| US8431715B2 (en) | 2013-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5367584B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドチアゾール化合物及びこれを含有する医薬、化粧品及び健康食品組成物 | |
| JP5455636B2 (ja) | アリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩、アリール化合物の製造方法、及び、アリール化合物等の用途 | |
| PL159728B1 (en) | The production method of tiazolidin-2,4-dion | |
| JP2013525267A (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体リガンドのセレナゾール誘導体、その製造方法及びその化合物の用途 | |
| KR100797798B1 (ko) | 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 유도체및 그의 제조방법 | |
| KR100753860B1 (ko) | 유기 셀레늄 함유 화합물 및 이들 화합물의 용도 | |
| EP1841748B1 (en) | Organoselenium containing compounds and their use | |
| EP1856072A1 (en) | Thiazole derivatives as ppar delta ligands and their manufacturing process | |
| KR101141556B1 (ko) | 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도 | |
| KR100894832B1 (ko) | 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인스틸벤 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120604 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120903 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130228 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130626 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130703 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130730 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130822 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130911 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5367584 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |