JP2010515724A - ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドチアゾール化合物及びこれを含有する医薬、化粧品及び健康食品組成物 - Google Patents
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Abstract
【代表図】無し
Description
化学式A
(式中、R'は、CF3, Fなどであり、R''は、H, CH3, Clなどであり、R'''は、H, CH3, CH2CH3である)
化学式B
化学式C
化学式C
前記化学式Cは、キラル炭素を有しており、その立体異性体が存在する。
化学式8の化合物を得るためには、化学式3の化合物である4−ハロ−2−メチルフェノールを、グリニャール(Grignard reagent)試薬でフェノール基を保護して、分離過程無しに順に有機金属試薬と硫黄(S)を反応させた後、化学式7の化合物を反応させて得ることが好ましい。本工程は、細部的に4段階の反応を連続に経るようになる。
この工程に使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒や、二種以上のこれら溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中でも、好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
ハロゲン−金属置換反応で使用される有機金属試薬としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも、好ましくは、tert−ブチルリチウムである。
この工程で使用される化学式7の5−ハロゲンメチル−4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールは、公知の方法(国際公開第2003/106442号パンフレット)によって合成する。化学式7のハロゲンは、塩素、臭素、ヨード元素が使用されて、この中でも塩素元素の化合物が好ましい。
化学式9の化合物を得るためには、化学式8の化合物と、フェノール保護基として通常使用されている化合物とを塩基存在下で反応させればよい。
化学式10の化合物は、化学式9の化合物からチオエーテルのα−水素(α−proton)を強塩基で処理して、親核反応物(nucleophile)を製造した後、多種な親電子化合物を反応させて得る。
化学式11の化合物は、化学式10の化合物からフェノール保護基の除去反応により得られる。
化学式11のラセミ化合物から、化学式12の化合物であるR−異性体と、また他の異性体であるS−異性体とをそれぞれ分離することにより製造される。この工程は、キラル順相カラムを適用した高性能液体クロマトグラフィーを利用することができ、溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンなどの非極性溶媒と、エタノール、イソプロピルアルコールなどの極性溶媒との混合溶媒を使用する。
化学式13の化合物は、化学式12の化合物と、ハロゲン酢酸アルキルエステルまたはハロゲン酢酸アリルエステルとを、塩基存在下で反応させることにより製造される。
化学式1の化合物は、化学式13の化合物から、水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルの加水分解を通じて製造するか、アリルエステルの場合、パラジウム触媒下で塩を製造する。
(実施例1)化学式8の化合物の製造(工程A)
窒素条件下で4−ヨード−2−メチルフェノール500mg(2.14mmol)を無水テトラヒドロフラン20mlに溶かして、温度を0℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド1.1ml(2M-エーテル溶液、2.16mmol)を徐々に付加して、10分間反応させる。反応溶液を−78℃に十分冷却後、tert-ブチルリチウム2.77ml(1.7M-ヘプタン溶液、4.70mmol)を徐々に滴加して、20分間さらに反応する。硫黄69mg(2.14mmol)を徐々に付加して、この反応物の温度が15℃になるまで反応させる。40分後、同じ温度で化学式7の化合物である5-クロロメチル−4-メチル−2−[(4−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール624mg(2.14mmol)を無水THF 2mlに溶かして徐々に加える。さらに1時間程度反応させた後、塩化アンモニウム水溶液20mlを加えて反応を終了する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物728mg(収率:86%)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J= 8.2, 2.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.86 (brs, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12(s, 3H)
13C NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 163.9, 155.5, 151.7, 137.4, 136.9, 133.5. 131.9 (q, J = 32.6 Hz), 131.7, 126.8, 126.3, (q, J = 3.9 Hz), 125.8, 123.8, 115.7, 33.2, 16.2, 14.8
化学式8の化合物500mg(1.26mmol)とイミダゾール171mg(2.52mmol)をジメチルホルムアミド5mlに完全に溶かす。tert-ブチルジメチルシリルクロライド209mg(1.38mmol)を徐々に加えて、室温で4時間攪拌する。反応終結後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを利用して抽出し、有機層において硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=10/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物610mg(収率:95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 1.9 Hz) 7.07 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.11 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.21 (s, 6H) 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 163.2, 154.7, 151.5, 137.1, 136.6, 133.3, 132.4, 131.7, 131.2, 131.0, 130.2, 129.2, 126.6, 126.1, 126.06, 126.01, 125.9, 124.9, 119.4, 32.8, 25.9, 18.5, 16.9, 15.0, -4.0
窒素条件下で、実施例2で得た化学式9の化合物(R1=t-Bu(CH3)2-)300mg(0.59mmol)を無水テトラヒドロフラン5mlに溶かして、温度を−78℃に維持する。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド619μl(2.0M エーテル溶液、1.24mmol)を徐々に付加し、10分間反応する。反応溶液を−78℃に維持しながらベンジルブロマイド77μl(0.65mmol)を徐々に付加して、同じ温度で30分間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液5mlを加えて反応を終了する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=10/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物265mg(収率:75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.03-7.26 (m, 7H) 6.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 9.8, 5.3 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 9.8, 5.3 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 13.6, 9.9 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H) 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 163.5, 155.1, 151.8, 138.4, 137.7, 136.5, 133.5, 130.3, 129.3, 128.9, 127.2, 126.8, 126.7, 126.2, 126.1, 124.5, 119.4, 49.2, 44.4, 26.1, 18.7, 17.1, 15.1, -3.81, -3.84
窒素条件下で、実施例3で得た化学式10の化合物(R1=t-Bu(CH3)2Si-)200mg(0.33mmol)を無水テトラヒドロフラン5mlに溶かして、常温を維持しながらテトラブチルアンモニウムフロライド1Mテトラヒドロフラン溶液660μl(0.66mmol)を加えて、1時間攪拌する。反応終了後、エチルアセテート、水を加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物146mg(収率:91%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.07-7.22 (m, 6H), 6.85(m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 9.7, 5.4 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.73 (s, 3H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.1, 155.7, 151.2, 138.0, 137.9, 137.0, 136.4, 133.8, 131.8, 131.5, 129.0, 128.6, 127.2, 127.0, 126.6, 126.14, 126.11, 125.7, 125.0, 122.9, 122.7, 115.2, 60.8, 49.1, 43.7, 21.2, 15.9, 14.3, 14.2
実施例4で得られた化学式11の化合物90mgをsemiprepキラルHPLCカラム(chiralpack AD-E)を通じて、表題化合物であるR-formの化学式12の化合物と、相応するまた他の異性体であるS-formの化合物とをそれぞれ45mgずつ得た。
移動相:ヘキサン/イソプロピルアルコール:90/10
flow rate:3ml/min
実施例5で得られた化学式12の化合物20mg(0.04mmol)を、5%水を含むアセトン10ml、炭酸カリウム127mg(0.9mmol、2.3当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸エチルエステル67μl(0.6mmol、1.5当量)を付加して、4時間強烈に攪拌する。反応終了後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物である化学式13の化合物を22mg(収率:95%)得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.06-7.27 (m, 7H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.53 (dd, 1H, J = 9.7, 5.3 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.37 (dd, 1H, J= 13.7, 5.3 Hz), 3.17 (m, 1H) 2.20 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J= 7.2 Hz) 13C NMR (75 MHz, CDCl3) : 169.1, 163.6, 156.9, 151.8, 138.3, 137.4, 137.3, 136.4, 133.4, 129.3, 128.9, 128.6, 127.2, 126.8, 126.3, 126.2, 126.1, 125.1, 111.8, 65.9, 61.7, 49.1, 44.4, 16.5, 15.1, 14.5
実施例6で得られた化学式13の化合物20mg(0.03mmol)とエタノール15mlをよく混ぜた後、3N−水酸化ナトリウム水溶液15μlを付加する。室温で20分間攪拌後、反応が終了すると、2N−HClでpHを2.0に合わせる。エタノールを減圧蒸留して80%程度除去し、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出した後、ろ過し、溶媒を減圧蒸留して、LH−20カラムクロマトグラフィーで精製し、本発明による化合物である化学式1の化合物を16mg(収率:98%)得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.07-7.22 (m, 6H), 6.85(m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 9.7, 5.4 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.73 (s, 3H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.1, 155.7, 151.2, 138.0, 137.9, 137.0, 136.4, 133.8, 131.8, 131.5, 129.0, 128.6, 127.2, 127.0, 126.6, 126.14, 126.11, 125.7, 125.0, 122.9, 122.7, 115.2, 60.8, 49.1, 43.7, 21.2, 15.9, 14.3, 14.2
Transfection assayを通じて、本発明による化学式1の化合物であるR−Form化合物と、比較例として化学式2の化合物であるS−Form化合物のPPARδ活性を確認して、追加的にPPARsのsubtypeであるPPARαとPPARγに対する選択性実験と、MTT assayによる毒性実験、マウスを利用したin vivo活性及び毒性実験を行った。
CV-1細胞を利用してassayを行って、細胞培養は、5%の二酸化炭素が含まれた37℃培養器で、10% FBS, DBS(delipidated)と1%ペニシリン/ストレプトマイシンを入れたDMEM培地を利用して96ウェルプレートで行った。実験は、細胞接種、Transfection、開発物質処理、結果確認の4段階に分けて行った。CV-1細胞を96ウェルプレートに5,000 cell/wellとして接種し、24時間後に Transfection した。full lengthのPPARsプラスミドDNAとルシフェラーゼ活性(Luciferase activity)を有していてPPARsの活性が確認できるReporter DNA、Transfection効率情報を提供するβ-galactosidase DNAを、Transfection Reagentを利用して行った。化学式1の化合物と化学式2の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして、mediaを利用して多様な濃度で細胞に処理した。24時間インキュベータで培養した後、lysis bufferを利用して細胞を溶解し、Luminometerとmicroplate readerを利用してluciferaseとβ-galactosidase活性を測定した。測定されたluciferase値は、β-galactosidase値を利用して補正し、この値を利用してグラフを書いて、EC50値を求めた。
本発明による物質に対する毒性テストは、MTT assayを利用して行った。MTTは、水に溶解される黄色の物質であるが、生きている細胞に導入される場合、ミトコンドリアに存在する脱水素酵素により、水に溶解されない紫色の結晶に変わる。この物質をジメチルスルホキシドに溶解した後、550nmで吸光度を測定すれば、細胞毒性を確認することができる。実験方法は、以下のようである。
本発明による物質の毒性を評価するために、マウスを利用した急性毒性及び生殖毒性実験を進行した。6週齢のICRマウスに、化学式1の化合物を50mg/kg、300mg/kg、2000mg/kg容量で経口投与した後、14日間急性毒性について観察した。その結果、化学式1の化合物は、2000mg/kg容量においても死亡例が全く観察されず、体重変化、飼料摂取及び剖検結果においても、有意な異常を全く発見されなかった。また、C57BL/6マウスを利用した生殖毒性実験においても、化学式1の化合物による毒性が観察されなかった。妊娠が確認された雌性マウスに開発物質を経口投与した後、胎児の体重及び成長速度を比較した結果、有意な差が全く観察されず、骨発生及び疾患などの問題も現れなかった。
(肥満抑制効果の検証)
本発明による物質の肥満抑制効果を検定するために、マウスを利用したin vivo実験を行った。マウスは、14週齢のC57BL/6 (SLC Co.)を利用して、肥満を誘導するために、35%の脂肪が含有された飼料を使用した。35日間高脂肪を摂取させながら、vehicle、GW501516 (10mg/Kg/day)、本発明による化合物である化学式1の化合物(10mg/Kg/day)を経口投与した。実験結果、vehicleを投与したマウスは、体重が58.9%増加したが、GW501516と本発明による化合物である化学式1の化合物を投与したマウスの場合は、26.5%と23.1%のみが増加した。これは、vehicleを投与したマウスの体重増加の1/2に該当するもので、本発明による化合物である化学式1の化合物が肥満に対する強力な抑制効果を有することを確認することができて、その効果は、GW501516に比べて優れていた。
本発明による物質の糖尿改善効果を検証するために、GTT(Glucose Tolerance Test)を行った。78日間薬物を経口投与したマウスに、グルコース(1.5g/Kg)を腹腔投与した後、時間別に血糖濃度変化を確認した。その結果、本発明による化合物である化学式1の化合物を経口投与したグループが、vehicleとGW501516を投与したマウスのグループに比べ、空腹血糖が低いことを確認した。また、本発明による化合物である化学式1の化合物を投与したグループでは、20〜40分の間に血糖が急速に減少して、100分後には、glucose clearanceが完璧に起こった。しかし、vehicleを投与したマウスのグループは、120分後にも正常血糖が維持できず、GW501516を投与したグループも、vehicleに比べ血糖は低かったが、正常に回復することができなかった。このような結果から、本発明による化学式1の化合物は、卓越な糖尿改善効果があることを確認した。
本発明による物質の高脂血症改善効果を検証するために、6週齢のC57BL/6 (SLC Co.)を利用したin vivo動物実験を行った。高脂肪飼料を摂取させながら、GW501516と本発明による化合物である化学式1の化合物を10mg/Kg/dayの濃度で経口投与した。6週後、眼窩採血を利用して血液を採取し、血清のみを分離して、血中HDL濃度を生化学的方法により測定した。その結果、GW501516を投与したグループでは、対照群に比べて36.3%のHDLが増加して、本発明による化合物である化学式1の化合物を投与したグループでは44.6%が増加した。 本発明による化合物である化学式1の化合物は、GW501516よりさらに効果的に血中HDLを増加させることを確認した。
本発明による物質の動脈硬化抑制効果を検証するために、動脈硬化疾患動物モデルであるApoE-/-マウスを利用したin vivo動物実験を行った。高脂肪コレステロール餌(20%脂肪、1.25%コレステロール;AIN-93G diet)を摂取させながら、本発明による化合物である化学式1の化合物を2mg/Kg/dayの濃度で経口投与した。28日後、Sudan IVを利用した動脈全領域plaque染色を行って、対照群との比較を通じて動脈硬化抑制効果を分析した。その結果、本発明による化合物である化学式1の化合物を投与したApoE-/-マウスの場合は、対照群に比べ、30%の動脈硬化抑制効果が確認された。
本発明による物質の筋持久力強化及び筋機能増進効果を検証するために、動物実験を行った。筋肉の生成は、大部分発生段階でなされるため、妊娠したマウスに、妊娠期間、授乳期間、または妊娠期間+授乳期間に化学式1の化合物を10mg/Kg/day濃度で経口投与した。対照群と処理群の胎児の体重や成長速度には差がなく、皮膚除去後、筋肉を観察した結果、処理群が、対照群に比べてさらに赤いことが観察された。ATPase染色と免疫染色結果においても、処理群でTypeI筋繊維が増加したことが確認された。このような筋繊維の変化が筋持久力及び筋機能改善効果に及ぼす影響を確認するために、Treadmillを利用した実験を行った。その結果、化学式1の化合物を投与したマウスの筋持久力が著しく強化された。
本発明による物質に対して、記憶力増進による痴呆及びパーキンソン病治療効果を検証するために、動物実験を行った。妊娠したマウスに、妊娠期間及び授乳期間に開発物質を10mg/Kg濃度で経口投与した。対照群と処理群間の脳機能の差異を確認するために、モリス水迷路(Morris water maze)テストを行った。実験結果、化学式1の化合物を投与した処理群の場合、プラットフォームに到達するまで平均6.8秒がかかったが、対照群の場合は、24.2秒がかかった。したがって、化学式1の化合物は、記憶力増進に卓越な効果を示した。
Claims (16)
- 下記化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、動脈硬化症または高脂血症治療及び予防のための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、高密度リポ蛋白(HDL)のレベルを高めるための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、糖尿病治療及び予防のための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、肥満治療及び予防のための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、筋肉強化または持久力増進のための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の治療及び予防のための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする健康食品補助剤または健康飲料。
- 前記健康食品補助剤または健康飲料は、動脈硬化症または高脂血症の改善及び予防、高密度リポ蛋白の増進、糖尿病の改善及び予防、肥満改善及び予防、筋肉強化または持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の改善及び予防のためのものであることを特徴とする、請求項8に記載の健康食品補助剤または健康飲料。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする食品添加物。
- 前記食品添加物は、動脈硬化症または高脂血症の改善及び予防、高密度リポ蛋白の増進、糖尿病の改善及び予防、肥満改善及び予防、筋肉強化または持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の改善及び予防のためのものであることを特徴とする、請求項10に記載の食品添加物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする動物用飼料組成物。
- 前記動物用飼料組成物は、動脈硬化症または高脂血症の改善及び予防、高密度リポ蛋白の増進、糖尿病の改善及び予防、肥満改善及び予防、筋肉強化または持久力増進、記憶力増進、痴呆またはパーキンソン病の改善及び予防のためのものであることを特徴とする、請求項12に記載の動物用飼料組成物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする機能性化粧品組成物。
- 前記機能性化粧品組成物は、肥満予防及び改善、筋肉強化または持久力増進のためのものであることを特徴とする、請求項14に記載の機能性化粧品組成物。
- 請求項1に記載の化学式1のチアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptorδ:PPARδ)の活性化剤組成物。
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