DK164701B - Thiazolidinderivater, deres fremstilling og midler, som indeholder dem - Google Patents

Description

i

DK 164701 B

Den foreliggende opfindelse angår en række hidtil ukendte thiazolidinderivater, som har vist sig at have en række værdifulde biologiske virkninger sammen med en overordentlig ringe toksicitet. Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstil-5 ling af forbindelserne samt farmaceutiske midler, der indeholder dem.

En række thiazolidinderivater er beskrevet i europæisk patentpublikation nr. 8203 og i Chem. Pharm. Bull., 30, 3580 (1982).

10 Nogle af de i disse dokumenter omhandlede thiazolidinderivater er i stand til at sænke koncentrationen af fedt og sukker i blodet, selv om disse forbindelser er en smule toksiske.

Thiazolidinderivater i stand til at sænke koncentrationen af 15 fedt og sukker i blodet er også beskrevet i EP-patentskrift nr. 84.926.

Man har nu fundet frem til en række hidtil ukendte thiazolidinderivater, som ligeledes er i stand til at sænke koncentra-20 tionen af fedt og sukker i blodet, og som desuden har en række andre værdifulde virkninger, men som har meget lav toksicitet. Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser i almindelighed blod!ipidmetabolismeforbedrende aktivitet. Forbindelserne er specielt i stand til at reducere koncentrationerne af blodli-25 pidperoxider, blodtriglycerider og blodcholesterol.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er forbindelser, som er ejendommelige ved formlen (I): 3° φ

s IH

“ «’ Y

z 2

DK 164701 B

hvori Ri og R2 er ens eller forskellige, og hver betegner et hydrogenatom eller en 0χ-05 alkylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom, C1-C3 alkylcarbonyl, benzoyl eller pyridylcarbonyl; 5 r4 og R5 er ens eller forskellige, og hver betegner et hydrogenatom, en C1-C5 alkylgruppe eller en C1-C5 alkoxygruppe; n er 1 eller 2; 10 W betegner gruppen -CH2“r >C0 eller >C-0H; og Y og Z er ens eller forskellige, og hver betegner et oxygenatom eller en iminogruppe (=NH), I5 og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, som er ejendommelig veds 20 (a) omsætning af et halogenpropionsyrederivat med formlen (II): idi R2 30 hvori R1, R3, R3, R4, R5, n og W har de ovenfor definerede betydninger, X betegner et halogenatom, og 35 A betegner en cyanogruppe, en carboxygruppe, en alkoxycarbonyl-gruppe, en carbamoylgruppe eller en gruppe med formlen -COO(M)m, hvor M betegner en kation, og m betegner det reciprokke tal til valensen af kationen M, 3

DK 164701 B

med thiourinstof, til dannelse af en forbindelse med formlen (III): ‘ OvV*'

I I (Ctw.-O-/7 y—CHj —CH—C =Y

|3o>VV \=/ II™

L S NH

Y

NH

hvori R1, R2, R3, R4, R5, n, W og Y har de ovenfor definerede betydninger, og derpå 15 (b) om nødvendigt underkaster denne forbindelse hydrolyse (som kan være selektiv) til fremstilling af forbindelsen med formlen (I), 2Q (c) eventuelt, hvor W betegner en gruppe >C=0, reducerer den i trin (a) eller trin (b) fremstillede forbindelse til en forbindelse, hvori W betegner en gruppe >CH-0H, og (d) om nødvendigt omdanner produktet til et salt.

25

Opfindelsen angår også et farmaceutisk middel til behandlingen af hyperlipæmi eller hyperglykæmi, hvilket middel indeholder mindst én forbindelse ifølge opfindelsen i blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.

30

Forbindelserne ifølge opfindelsen, som er 5-[4-(chromanalkoxy)-benzyl]thiazolidinderivater, kan illustreres ved hjælp af formlerne (la), (Ib) og (Ic): 35 4

DK 164701 B

R4 R5 1 . λΧΧ>!,·-“<>’7-Γ „„ r2 y«

Z

"VW /ΓΛ

I Nci^-O-/' VcH,-CH-C=Y

RJ0>Y^^ W j «Η (Ibl

15 R2 O Y

Z

R5 '‘yVv1 ^ I ] J (CH2)n-oY/ VcHi-CH—C=Y r30^Y^c/ \=/ 2 I I Ild

r2 L V

25 I» z hvori Ri, R^, r3# r4, r5^ η, Y og Z har de ovenfor definerede betydninger, og omfatter farmaceutisk acceptable salte deraf.

30 , 0 I forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori RA og R* betegner en alkylgruppe, kan denne være en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer og er fortrinsvis en primær eller sekundær alkylgruppe, f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl- eller isopentylgruppen.

35 5

DK 164701 B

Eksempler på sådanne grupper, hvor R3 betegner Ci-Cøalkyl-carbonyl, omfatter formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- og i sobutyry 1 grupper. Eksempler på sådanne grupper, hvor R3 betegner pyridylcarbonyl, er 3-pyridincarbony1 - (nicotinoy1-) 5 og 4-pyridincarbonylgrupper.

Hvor R1 og R2 betegner alkylgrupper, kan de være ens eller forskellige og kan være ligekædede eller forgrenede alkylgrupper. De har fortrinsvis fra 1 til 5 carbonatomer, og ek-10 sempler omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl-, pentyl- og isopentylgrupper.

Hvor R1 og R® betegner alkoxygrupper, kan disse være ens eller forskellige og kan være ligekædede eller forgrenede grupper, 15 fortrinsvis med 1-4 carbonatomer. Eksempler omfatter methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy- og butoxygrupperne.

Foretrukne klasser af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er som følger: 20 (1) Forbindelser, hvori Y betegner et oxygenatom, og R1 og R2 er ens eller forskellige, og hver betegner et hydrogenatom, en Cj-Cs alkylgruppe eller en eller C2 alkoxygruppe.

25 (2) Forbindelser som defineret ovenfor under (1), hvori: R*, R2, R1 og R2 er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en Ci-C5 alkylgruppe; og W betegner gruppen -CH2- eller >C0.

30 (3) Forbindelser som defineret ovenfor under (2), hvori R3 betegner et hydrogenatom, C1-C3 alkylcarbonyl, en benzoyl-gruppe eller en nicotinoylgruppe.

Forbindelser som defineret ovenfor under (3), hvori: R* og 2 35 R1 er ens eller forskellige og hver betegner en C1-C5 alkyl-

DK 164701B

6 gruppe; R2 og R5 er ens eller forskellige og hver betegner hydrogenatomet eller methyl gruppen; og R3 betegner et hydrogenatom eller Cj-C3 alkylcarbonyl.

5 (5) Forbindelser hvori: W betegner gruppen -CH2- eller >C0; Y

og 1 begge betegner oxygenatomer; R* og R4 er ens eller forskellige og hver betegner en C1-C4 alkylgruppe; R2 og r5 er ens eller forskellige og hver betegner hydrogenatomet eller methylgruppen, og R3 betegner et hydrogenatom eller Cj-C3 10 alkylcarbonyl.

(6) Forbindelser som defineret ovenfor under (5), hvori n er 1.

15 (7) Forbindelser som defineret ovenfor under (5) eller (6), hvori W betegner gruppen -CH2-.

Foretrukne forbindelser blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er de, hvori: R1 er en C^-c^ alkylgruppe, fortrinsvis en 20 methyl- eller isobutylgruppe, isar en methylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en C1-C4 alkylgruppe, fortrinsvis et hydrogenatom, eller en methyl- eller isopropyIgruppe, især et hydrogenatom eller en methylgruppe, og særligt fordelagtigt en methylgruppe, R3 er et hydrogenatom, 0^-03 alkylcarbonyl, ben-25 zoyl eller en pyridincarbonylgruppe, fortrinsvis et hydrogenatom eller en acetyl-, butyryl-, benzoyl- eller nicotinoyl-gruppe, især et hydrogenatom eller en acetyl-, butyryl- eller benzoylgruppe, og særligt fordelagtigt et hydrogenatom eller en acetylgruppe; R4 er et hydrogenatom, en (^-04 alkylgruppe 30 eller en Cj eller C2 alkoxygruppe, fortrinsvis en methyl-, isopropyl-, t-butyl- eller methoxygruppe, især en methyl- eller t-butylgruppe, særlig fordelagtigt en methylgruppe; R5 er et hydrogenatom, en C1-C4 alkylgruppe eller en eller C2 alkoxygruppe, fortrinsvis et hydrogenatom, eller en methyl-35 7

DK 164701 B

eller methoxygruppe, især et hydrogenatom eller en methyl-gruppe og særlig fordelagtigt en methyl gruppe; n er 1 eller 2, fortrinsvis 1; Y er et oxygenatom, Z er et oxygenatom eller en iminogruppe, især et oxygenatom, og W er en gruppe -CH2- eller 5 >C=0, fortrinsvis en gruppe -CH2-.

Specifikke eksempler på forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er angivet i den efterfølgende liste: 10 l. 5- C 4 —(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy) benzyl ]-2-iminothiazol idin-4-on, 2. 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)ben-zyl]thiazolidin-2,4-dion, 15 3. 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)ben-zyl]thiazolidin-2,4-dion, 4. Benzenmonoadduktionsprodukt af 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8- 20 tetramethy1chroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 5. 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)ben-zyl]thiazolidin-2,4-dion, 25 6. 5-[4-(6-acetoxy-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]- 2-iminothiazolidin-4-on, 7. 5-[4-(6-acetoxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion, 30 8. 5-[4-(6-acetoxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] -2-iminothiazolidin-4-on, 9. 5-(4-[2-(6-acetoxy-7-t-buty1-2-methy1chroman-2-y1Jethoxy]- benzyl)-2-iminothiazolidin-4-on, 3 5 1 5-(4-[2-(6-acetoxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethylchroman-2-yl) ethoxy]benzyl)-2-iminothiazolidin-4-on.

8

DK 164701 B

11. 5 -{4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-y1)etho-xy]- benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 12. 5-(4 -[2 -(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-5 ethoxy]-benzyl)-2-iminothiazolidin-4-on, 13. 5-[4-(6-hydroxy-5,7,8-1rimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-thi a zo lid in-2,4-dion, 1° 14. 5-[4-(6-hydroxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion, 15. 5-(4-[2-(7-t-butyl-6-hydroxy-2-methylchroman-2-ylJethoxy]-benzyl)thiazolidin-2,4-dion, 15 16. 5-(4-[2-(6-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,5-di methylchroman-2-yl) ethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion, 17. 5-(4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-y1)- 20 ethoxy]-benzyl)thiazolidin-2,4-dion, 18. 5-[4-(6-butyryloxy-2,5,7,8-tetraraethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 25 19. 5-[4-(6-benzoyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-y1me- thoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 20. 5-[4-(2,5,7,8-tetramethyl-6-nicotinoyloxychroman-2-ylme- thoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 30 21. 5-{4-[2-(2,5,7,8-tetramethy1-6-nicotinoyloxychroman-2-yl)- ethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion, 22. 5-[4-(2-ethyl-6-hydroxy-5»7 »8-tri methylchroman-2-ylme-35 thoxy)benzy1]thiazolidin-2,4-dion, 9

DK 164701 B

23. 5-[4-(6-hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylme-thoxy) benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 24. mononatriumsalt af 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy1-5 chroman2-ylmetboxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 25. 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy1-4-oxochroman-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 10 26. 5-[4-(4,6-dihydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylme- thoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 27. 5-[4-(7-t-butyl-6-hydroxy-2-methy1-4-oxochroman-2-ylme-thoxy)benzyl]thi azolidin-2,4-dion, 15 28. 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethy1-4-oxochroman-2-y1methoxy ) benzyl]-2-i mi noth i azolidi n-4-on.

Blandt de ovenfor anførte forbindelser, foretrækkes forbindel-20 serne med numrene 3, 5, 15, 18, 22, 23, 25 og 27, og de mest foretrukne forbindelser er forbindelserne nr. 3 og 5.

Adskillige af forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere i tautomere former. De forbindelser ifølge opfindelsen, hvori 25 Z betegner en iminogruppe, og Y betegner et oxygenatom, kan f.eks. eksistere i de tautomere former (IV), (IVa) og (IVb): 30 35 10

DK 164701 B

4 R5 1 5 ΊΜΐΓ Y-|CH2ln-0^\CH2-5H-5^0

R30^V^r S HH

I2 Y

HH

10

V

15 „5

rv^Y/0'v<r1 f~\ J

I ^<CH2)n-oY VCH,-CH-CX

R30AiYxwJ Y=/ .I J (na] R* r ΗΗ2

25 T

fl5

r* JL ^(u Y

YY Y jr\ /O« «3oV^^ \=/ | mb)

I, S H

" Y

NH

Forbindelserne, hvori både Y og Z betegner iminogrupper, kan eksistere i de tautomere former (V), (Va) og (Vb) : 35

DK 164701 B

n R5

, T [[ pCH2ln-0-/~VcH2-CH-C^,IH

r3 W I I (i) r2 y

<k NH

R5

RyY°Yp2)n-oYA-CH2-CH-C^HH

r3o''VVj \=/ i i (Ia)

R2 Y

N«2 R5 VVvr1 , jLjf J 1^CH2ln-0-/_~V-CH2-CH— \=r i i n2 S N m

Y

HH

12

DK 164701 B

Forbindelserne, hvori Y og Z begge betegner oxygenatomer kan eksistere i de tautomere former (VI), (Via) og (VIb):

i2 Y

u 1 A-'VSr w I ! ™

i Y

0 I ,

RS

Yjf ^(CHzIn-O^^-CHz-CH-C^ I I (mi

r2 syN

OH

13

DK 164701 B

Af nemhedsgrunde er alle de tautomere former illustreret ved hjælp af en enkelt formel, men den tautomere karakter af disse forbindelser må erindres, da det kan have en indvirkning på forbindelsernes forskellige egenskaber, herunder deres 5 evne til at danne salt som beskrevet nærmere i det følgende.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan desuden eksistere i form af forskellige stereoisomere. Når W betegner en gruppe >C=0 eller -CH2-/ er carbonatomerne i chromanringens 2-stil-10 ling og thiazolidinringens 5-stilling f.eks. begge asymme triske. Når W betegner en gruppe >CH-0H, er desuden carbonatomerne i chromanringens 2- og 4-stilling thiazolidinringens 5-stilling asymmetriske. Alle disse giver således anledning til muligheden for stereoisomere. Alle de isomere er heri 15 illustreret ved hjælp af en enkel formel, og den foreliggen de opfindelse omfatter både blandinger af de isomere og de enkelte isomere, som kan adskilles fra hinanden ved hjælp af sædvanlige midler.

20 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan også omfatte salte af de ovenfor beskrevne forbindelser ifølge opfindelsen, som kan være salte med kationer. Kationer, med hvilke forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne salte, omfatter: alkalimetaller, såsom natrium eller kalium, jord-25 alkalimetaller, såsom calcium, samt trivalente metaller, så som aluminium.

Man vil imidlertid forstå, at den særlige karakter af det anvendte salt ikke er kritisk for den foreliggende opfindel-30 se, og alle kationer, som i teknikken kendes til dannelse af salte af denne type kan alligevel anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse. Den eneste begrænsning er, at kationerne ikke, eller ikke i et uacceptabelt omfang, bør forøge toksiciteten eller reducere aktiviteten af den resul-35 terende forbindelse.

På grund af at forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder 14

DK 164701 B

en række saltdannelsescentre, kan der dannes mono- og di-sal-te. F.eks. er der på grund af tautomerismen, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med forbindelserne med formlen (VI), 3 to potentielle saltdannende reaktive steder ved gruppen -OR 5 og nitrogenatomet i thiazolidinringens 3-stilling.

Fremstilling af hidtil ukendte forbindelser.

Trin (a).

10

Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori Z betegner en imino-gruppe, dvs. forbindelser med formlen (III): . V"

NH

1 5 hvori R - R , n, W og Y har de ovenfor definerede betydninger, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen 25 (II): R5 "y^vV'1 /—\ 30 || 'l P(CH2)n“0-\ V-CH2-CH-A (n) R3Q W i .

R2 ,r 15 -s·3 hvori R - R og n har de ovenfor definerede betydninger, A betegner en cyanogruppe, en carboxygruppe, en alkoxycarbo-nylgruppe, en carbamoylgruppe eller en gruppe med formlen -C00(M)m, hvor M betegner en kation, og m er det reciprokke tal til dens valens, og X betegner et halogenatom, med thio- urinstof.

15

DK 164701 B

5 Hvor A betegner en cyanogruppe, er produktet en forbindelse, hvori Y betegner en iminogruppe; hvor A betegner en carboxy-, alkoxycarbonyl-, carbamoyl- eller -C00(M)m-gruppe, er produktet en forbindelse, hvori Y betegner et oxygenatom.

10 Hvor A i den ovennævnte forbindelse (II) betegner en alkoxy-carbonylgruppe, er dette fortrinsvis en (C^-C^ alkoxy)car-bonylgruppe, f.eks. en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl- eller butoxycarbonyl-gruppe. M repræsenterer fortrinsvis et metalatom, såsom et 15 natrium-, kalium-, calcium- eller aluminiumatom eller en ammoniumgruppe. X repræsenterer fortrinsvis et chlor-, bromeller jodatom.

Denne reaktion anvendes fortrinsvis til de forbindelser, hvori 20 W betegner en gruppe -C^- eller >C=0, idet forbindelser, hvori W betegner en gruppe >CH-OH, fremstilles af den tilsvarende forbindelse, hvori W betegner en gruppe >C=0, som forklaret i det følgende.

25 Reaktion af forbindelsen med formlen (II) med thiourinstof gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er kritisk, forudsat at det ikke påvirker reaktionen i negativ retning. Egnede opløsningsmidler omfatter: alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol 30 eller ethylenglycolmonomethylether; ethere såsom tetrahydro-furan eller dioxan; ketoner, såsom acetone; dimethylsulfoxid; sulfolan eller amider, såsom dimethylformamid.

Der er ikke nogen særlig begrænsning på det molære forhold 35 af forbindelsen med formlen (II) til thiourinstof. Det foretrækkes imidlertid normalt at anvende ækvimolære mængder eller 16

DK 164701 B

et molært overskud af thiourinstof, fortrinsvis et ringe molært overskud. I almindelighed foretrækkes fra 1 til 2 mol thiourinstof pr. mol af forbindelsen med formlen (II).

5 De forskellige reaktionsbetingelser, såsom reaktionstempera- turen og reaktionstiden, vil variere, afhængigt af udgangsmaterialernes og opløsningsmidlets karakter. Reaktionen gennemføres imidlertid normalt ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur eller ved en temperatur fra 80 til 150°C i løbet af et tidsrum fra 1 til 20 timer.

Den resulterende forbindelse med formlen (III) kan være det ønskede slutprodukt ifølge den foreliggende opfindelse, i hvilket tilfælde det kan isoleres fra reaktionsblandingen I5 på sædvanlig måde som beskrevet nærmere i det følgende. Al ternativt kan forbindelsen med formlen (III), med eller uden isolering og/eller rensning, underkastes én eller begge trinnene (b) og (c) i vilkårlig rækkefølge, og om ønsket kan trin (c) efterfølges af trin (d). Produktet fra ethvert af disse 20 trin kan underkastes den i trin (e) beskrevne saltdannelses reaktion.

Trin (b).

25 I dette trin kan forbindelsen med formlen (III), dvs. en for bindelse med formlen (I), hvori Z betegner en iminogruppe, hydrolyseres til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori Z betegner et oxygenatom, dvs. en forbindelse med formlen (VII): 30 R5 R3o>YV W I Ih {m] R2 y 0 1 5 17

DK 164701 B

hvori R - R , n, W og Y har de ovenfor definerede betydninger.

Hydrolysereaktionen gennemføres fortrinsvis ved at opvarme 5 forbindelsen med formlen (III) i et passende opløsningsmid del med vand og en organisk syre (såsom eddikesyre) eller en mineralsyre (såsom svovlsyre eller saltsyre). Opløsningsmidlets natur er ikke kritisk for opbindelsen, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede 10 opløsningsmidler omfatter: sulfolan, og alkoholer, såsom metha nol, ethanol eller ethylenglycolmonomethylether.

Den anvendte syremængde er fortrinsvis fra 0,1 til 10 mol, især fra 0,2 til 3 mol pr. mol af forbindelsen med formlen 15 (III). Vandet eller det vandige opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis i et stort molært overskud i forhold til forbindelsen med formlen (III).

Selv om den til reaktionen anvendte temperatur ikke er kritisk, 20 er den fortrinsvis fra 50 til 100°C, og den til reaktionen krævede tid er normalt fra 2 til 20 timer.

Hvor Y i forbindelsen med formlen (III) repræsenterer en imi-nogruppe, vil hydrolysen af det foreliggende trin normalt 25 ligeledes omdanne denne iminogruppe til et oxygenatom, idet produktet er en forbindelse, hvori både Y og Z er oxygenatomer. Ved omhyggelig kontrol af hydrolysebetingelserne, er det imidlertid muligt at hindre, at hydrolysereaktionen forløber til ende, i hvilket tilfælde en del af produktet vil være 30 en forbindelse, hvori Y betegner en iminogruppe, og Z beteg ner et oxygenatom.

Ud over at omdanne iminogruppen, der er repræsenteret ved Z til et oxygenatom, hvor R i forbindelse med formlen (III) 35 repræsenterer en acylgruppe, kan hydrolysereaktionen omdanne denne til et hydrogenatom, selv om det er muligt at bevare acylgruppen repræsenteret ved R intakt, forudsat at der væl- ges passende reaktionsbetingelser, således som det er vel kendt i teknikken.

18

DK 164701 B

Hvor forbindelsen med formlen (VII) er en forbindelse, hvori 3 5 R betegner et hydrogenatom, kan denne blive acyleret til dannelse af en forbindelse, hvori R betegner én af de ovenfor definerede acylgrupper. Denne acyleringsreaktion kan gennemføres på et hvilket som helst egnet stadium i reaktionsrækken og kan om ønsket gennemføres samtidigt med acylerings-10 reaktionen i trin (d), som beskrevet i det følgende. Hvor imidlertid acyleringsreaktionen gennemføres adskilt fra trin (d), er betingelserne fortrinsvis som følger:

Acyleringsmidlet er fortrinsvis et syrehalogenid eller et 15 syreanhydrid, eller det kan være en organisk syre, såsom en aromatisk carboxylsyre eller en alifatisk carboxylsyre, i forbindelse med et dehydratiseringsmiddel eller en dehydrati-seringskatalysator såsom en mineralsyre (f.eks. saltsyre eller svovlsyre) eller en organisk syre (f.eks. p-toluensulfonsyre).

20

Reaktionen gennemføres normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter: ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran 25 eller dioxan, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen, alifatiske hydrocarboner såsom hexan, cyklohexan eller heptan, halogenerede hydrocarboner såsom methylenchlorid eller chloroform, ketoner såsom acetone eller methylethylketon, amider såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid, orga-30 niske baser såsom pyridin eller triethylamin, sulfoxider såsom dimethylsulfoxid, sulfoner såsom sulfolan, eller vand. Der kan anvendes et enkelt af disse opløsningsmidler eller en ' blanding af to eller flere heraf.

35 Forholdet af mængden af forbindelsen med formlen (VII), hvori 3 R betegner et hydrogenatom til mængden af acyleringsmiddel -er ikke særlig kritisk, men anvendelsen af et svagt molært 19

DK 164701 B

overskud af acyleringsmidlet i forhold til forbindelsen med formlen (Vil) kan være ønskelig. Det foretrækkes almindeligvis at anvende fra 1 til 2 mol acyleringsmiddel pr. mol forbindelse med formlen (VII).

5

Reaktionsbetingelserne, såsom reaktionstemperaturen og reaktionstiden, vil variere, afhængigt af en række faktorer, herunder arten af udgangsmaterialerne og opløsningsmidlet, men reaktionen gennemføres almindeligvis ved en temperatur fra 10 0 til 100°C i et tidsrum fra adskillige minutter til ca. 20 timer.

Trin (c).

15 Forbindelser med formlen (I), hvori W betegner en gruppe med formlen >CH-0H, dvs. forbindelser med formlen (Id): 5 i,w w !!. "dl

r2 4h Y

25 hvori R^ - R"*, η, Y og Z har de ovenfor definerede betydninger, kan fremstilles ved at reducere den tilsvarende forbindelse, hvori W betegner en gruppe med formlen >C=0, dvs. en forbindelse med formlen (Ib): ” »s „ ιΑ-γν w i mi

J Y

z 1 5 20

DK 164701 B

hvori R - R , η, Y og Z har de ovenfor definerede betydninger.

Det til denne reaktion anvendte reduktionsmiddel er et hvilket 5 som helst, som er i stand til at reducere en ringcarbonyl- gruppe til en gruppe >CH-0H uden at påvirke eller i væsentlig grad at påvirke resten af molekylet. Egnede reduktionsmidler omfatter borhydrider, såsom natriumborhydrid, eller K-selectrid, specielt natriumborhydrid.

10

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er kritisk forudsat, at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks.: alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol eller ethylenglycolmonomethylether, og ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan.

Det molære forhold af forbindelsen med formlen (Ib) til reduktionsmidlet er ikke kritisk, men det foretrækkes at anvende 20 et molært overskud af reduktionsmiddel, fortrinsvis fra 1 til 20 mol reduktionsmiddel (specielt natriumborhydrid) pr. mol forbindelse med formlen (Ib).

Reaktionsbetingelserne, specielt reaktionstemperaturen og 25 reaktionstiden vil variere, afhængigt af en række faktorer, specielt karakteren af udgangsmaterialet, opløsningsmidlet og reduktionsmidlet. Reaktionen gennemføres imidlertid normalt ved en temperatur fra 0 til 100°C i et tidsrum fra ca. 1 til ca. 20 timer.

30

Trin (d).

Forbindelserne ifølge opfindelsen, fremstillet som beskrevet i ethvert af de ovenfor beskrevne trin, kan omdannes til deres 35 salte på sædvanlig måde, f.eks. ved reaktion med en basisk forbindelse af et alkalimetal (såsom natrium eller kalium), 21

DK 164701 B

et jordalkalimetal (såsom calcium) eller et trivalent metal (såsom aluminium). Foretrukne forbindelser af denne art er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumethoxid og kalium-t-butoxid.

5

Man må forstå, at de i alle de ovenfor anførte trin fremstillede forbindelser kan eksistere i forskellige tautomere former, som belyst i forbindelse med forbindelserne (IV), (V) og (VI).

1° Forbindelserne, der er fremstillet som beskrevet i ethvert af de ovenfor beskrevne trin, kan separeres efter dette trin og om ønsket renses på sædvanlig måde. Egnede isolerings-og rensningstrin omfatter koncentrering af reaktionsblandingen ved afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, 15 ekstraktion med et egnet opløsningsmiddel, omkrystallisation, overførsel til et andet opløsningsmiddel, kromatografi og optisk spaltning. Hvor der skal gennemføres to eller flere af de ovennævnte trin, kan de imidlertid om ønsket gennemføres uden mellemliggende isolering eller rensning.

20

Fremstilling af udgangsmaterialer.

a-halogencarboxylsyrederivaterne med formlen (II), som er hovedudgangsmaterialerne til fremstilling af forbindelserne 25 ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles ved hjælp af de nedenfor beskrevne metoder A og B.

Metode A.

30

Forbindelser med formlen (II), hvori W betegner en gruppe -CH2j-, kan fremstilles ved en række reaktioner, der er belyst i det efterfølgende reaktionsskema: 35 22

DK 164701 B

r5 R5 00>v/r1

lCH2)p-C00H jf J 0H

R2 B2 (imi (ix) R5 , .

aa.'aa- r7o R2 (X) R5 R1! J·^ ^B1 .—.

YT Y(CH2)n-0^Q>-NH2 — r3o R2 (XI) R5

Rl JL ^ J1 fl—\\ I I J (CH2)n-0Y ycH2-CH-A -

\=/ I

R2 (Ha) 1 5 23

DK 164701 B

I de ovennævnte formler har R -R , η, A og X de tidligere 7 definerede betydninger, og p = (n-1), og R betegner en hy-droxy-beskyttende gruppe.

5 Trin (Al).

De chromancarboxylsyrehomologe (VIII), som er udgangsmaterialerne til denne metode, kan fremstilles som beskrevet, f.eks. i Journal of the American Oil Chemical Society, 51, 200 (1974).

10

Disse syrer (VIII) reduceres med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid eller Vitride [natrium-bis(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid], til dannelse af den tilsvarende chro-manalkoholhomolog (IX). Denne reaktion gennemføres fortrinsvis 15 i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis art ikke er kritisk, forudsat at det ikke indvirker på reaktionen i negativ retning. Egnede opløsningsmidler omfatter: ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller ethylenglycoldimethylether; aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen; og alifatiske 20 hydrocarboner, såsom hexan, heptan, cyklohexan, petroleums- ether, ligroin eller ethylcyklohexan.

Forholdet af mængden af syre (VIII) til reduktionsmiddel er ikke særlig kritisk, men det foretrækkes almindeligvis at 25 anvende et lille molært overskud af reduktionsmiddel. Mængden af reduktionsmiddel er fortrinsvis fra 1 til 2 mol pr. mol syre (VIII). Reaktionsbetingelserne, specielt reaktionstemperaturen og reaktionstiden, vil variere, afhængigt af en række faktorer, såsom arten af udgangsmaterialet, reduktionsmidlet 30 og opløsningsmidlet, men reaktionen gennemføres almindeligvis ved en temperatur fra 10 til 100°C i et tidsrum fra 10 minutter til 20 timer.

De chromanalkoholhomologe (IX) kan alternativt fremstilles 35 ved omsætning af en hydroquinon med en forbindelse med formlen (XII): 24

DK 164701 B

J1 H0-CH2-CH=C\ (XII)

(Cfyln-OH

hvori n og R^· har de ovenfor definerede betydninger, f.eks. en forbindelse med formlen (Xlla): 5 /CH3 H0-CH2-CH=Cv (X11 a)

CH2-0H

10 i nærværelse af alurainiumchlorid, som beskrevet i DE-PS 3.010.504.

Trin (A2)♦ 15

De chromanalkoholhomologe med formlen (IX), der blev opnået i trin (Al) kan omdannes til de tilsvarende nitrophenoxyalkyl-chromanforbindelser (X).

20 Før denne reaktions gennemførelse foretrækkes det imidlertid, at phenolhydroxygruppen beskyttes med en hydroxybeskyttende 7 gruppe R .

Arten af den hydroxybeskyttende gruppe er ikke kritisk, og 25 en hvilken som helst sådan gruppe som almindeligt anvendes i denne type reaktion og forbindelse kan anvendes. Egnede grupper omfatter: alkoxyalkylgrupper, såsom methoxymethyl- gruppen; aralkylgrupper, såsom benzylgruppen; 2-tetrahydro- pyranylgruppen; og acylgrupper, såsom acetyl- eller benzoyl-30 gruppen. Alkoxyalkylgrupper foretrækkes. Reaktionen gennem- 25

DK 164701 B

7 7 føres normalt ved at bringe en forbindelse R X (hvori R har den ovenfor definerede betydning, og X betegner et halogenatom, fortrinsvis et chloratom), såsom chlormethylmethylether eller benzylchlorid i kontakt med forbindelsen med formlen (IX) 5 i nærværelse af en base, såsom et alkalimetal- eller jordal-kalimetalhydrid (f.eks. natriumhydrid eller calciumhydrid) eller et alkalimetalalkoxid (f.eks. natriummethoxid, natrium-ethoxid eller kalium-t-butoxid). Reaktionen gennemføres normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en ether, 10 såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, en aromatisk hydrocarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, en alifatisk hydrocarbon, såsom hexan eller heptan, et amid, såsom dime-thylformamid eller dimethylacetamid, et sulfoxid, såsom dimethyl sulf oxid, eller en sulfon, såsom sulfolan, Der er ikke 15 nogen særlig begrænsning på det molære forhold af forbindelse 7 (IX) til forbindelsen R X, men det foretrækkes almindeligvis at anvende et lille molært overskud af forbindelsen (IX) for at reducere risikoen for beskyttelse af hydroxygruppen i sidekæden i 2-stillingen. Det foretrækkes almindeligvis at anven-20 de fra 0,8 til 1 mol af forbindelsen R^X pr. mol af forbindelsen (IX). Reaktionsbetingelserne, specielt reaktionstemperaturen og reaktionstiden kan variere afhængigt af en række faktorer, specielt karakteren af udgangsmaterialet, forbin- 7 delsen R X og opløsningsmidlet, men normalt foretrækkes en 25 reaktionstemperatur fra 0 til 50°C og en reaktionstid fra adskillige minutter til adskillige gange ti minutter.

Den ved denne reaktion dannede beskyttede chromanalkohol kan om ønsket isoleres og renses, men den kan og bliver fortrins-30 vis omdannet til nitrophenoxyalkylchromanforbindelsen med formlen (X) uden mellemliggende isolering.

Omdannelse til forbindelsen med formlen (X) gennemføres ved at omsætte den beskyttede forbindelse (IX) med en 4-halogen-35 nitrobenzen i nærværelse af en base, såsom natriumhydrid, i et opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid eller dimethyl-formamid. Den anvendte mængde 4-halogennitrobenzen er for-

26 DK 164701 B

trinsvis ca. 2 mol pr. mol beskyttet forbindelse (IX). Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra 30 til 100°C, og den til reaktionen krævede tid er sædvanligvis fra adskillige minutter til adskillige timer.

5

Trin (A3).

Den således opnåede nitroforbindelse med formlen (X) reduceres i dette trin til den tilsvarende aminoforbindelse med 10 formlen (XI). I løbet af eller før eller efter denne reaktion, 7 kan den beskyttende gruppe R få lov til at forblive som den er, eller blive fjernet eller omdannet til en anden gruppe (især en acylgruppe, såsom en acetyl- eller benzoylgruppe).

15 Når der ønskes afbeskyttelse af forbindelsen (X), kan dette let opnås ved at omsætte forbindelsen (X) med en fortyndet vandig syre (såsom saltsyre, svovlsyre eller salpetersyre) for at hydrolysere den beskyttende gruppe. Denne reaktion gennemføres normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. 20 en alkohol, såsom methanol, ethanol eller propanol, en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, en keton, såsom acetone eller methylethylketon, en organisk syre, såsom eddikesyre eller propionsyre, dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller vand. Heraf foretrækkes vand eller en organisk syre. Den til 25 hydrolyse anvendte syremængde er fortrinsvis fra 0,01 til 5 mol, især fra 0,01 til 1 mol, pr. mol af forbindelsen (X).

Det foretrækkes at gennemføre reaktion i nærværelse af et stort molært overskud af vand eller eddikesyre som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra omgivelser-30 nes temperatur til 100°C, og den til reaktionen krævede tid er normalt fra adskillige minutter til ca. 20 timer.

7

Hvis det ønskes at omdanne den beskyttende gruppe R til en anden gruppe, specielt en acylgruppe, kan dette opnås ved 35 acylering af den afbeskyttede forbindelse opnået som beskrevet ovenfor. Acyleringsmidlet kan være et syrehalogenid, så- . som acetylchlorid eller benzoylchlorid, eller et syreanhydrid, 27

DK 164701 B

såsom eddikesyreanhydrid. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en organisk amin (såsom pyridin eller triethyl-amin) eller i nærværelse af en uorganisk base (f.eks. et alka-limetalhydroxid, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, 5 eller et alkalimetalcarbonat eller -bicarbonat, såsom natrium- carbonat, kaliumcarbonat eller natriumbicarbonat). Acylerings-reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en alifatisk hydrocarbon, såsom hexan, cyklohexan, heptan, ligroin eller ethylcyklohexan; en aro-10 matisk hydrocarbon, såsom benzen, toluen eller xylen; en or ganisk amin, såsom pyridin eller triethylamin; en keton, såsom acetone eller methylethylketon? et amid, såsom dimethylformamid; et sulfoxid, såsom dimethylsulfoxid, eller vand. Forholdet af mængden af afbeskyttet forbindelse (X) til acylerings-15 middel er ikke særlig kritisk, men der foretrækkes sædvanlig vis et lille molært overskud af acyleringsmiddel, f.eks. fra 1 til 1,5 mol acyleringsmiddel pr. mol afbeskyttet forbindelse (X). Når der anvendes en organisk amin som syrebindende middel, kan den anvendes i en hvilken som helst mængde fra 20 1 mol til et stort molært overskud pr. mol af forbindelsen med formlen (X). Hvor der anvendes en uorganisk base som syrebindende middel, anvendes den fortrinsvis i en mængde fra 1 til 10 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (X). Reaktionsbetingelserne, specielt reaktions temperaturen og reaktionstiden, 25 kan variere, afhængigt af en række faktorer, specielt arten af det anvendte udgangsmateriale og opløsningsmiddel, men reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur fra φ! til 100°C i et tidsrum fra adskillige minutter til 20 timer.

30 Nitroforbindelsen med formlen (X) (som eventuelt kan have været underkastet en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne processer) reduceres derpå til aminoforbindelsen med formlen (XI). Reduktionen kan være en katalytisk reduktionsproces under anvendelse af hydrogen eller reduktion med et metal 35 (såsom zink eller jern) eller en syre (som kan være en mine ralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre eller en organisk syre såsom eddikesyre). Der anvendes fortrinsvis en katalytisk

28 DK 164701 B

reduktionsproces. Den til denne katalytiske reduktion anvendte katalysator er fortrinsvis palladium-på-carbon, Raney-nikkel eller plantinoxid, og heraf foretrækkes palladium-på-carbon særligt. Hydrogentrykket er fortrinsvis fra 1 til 100 atmos-5 færer (1,01 - 101 bar), især fra 1 til 6 atmosfærer (1,01 - 6,06 bar). Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er kritisk, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, såsom methanol 10 eller ethanol; aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen; ethere, såsom tetrahydrofuran; organiske syrer, såsom eddikesyre; vand, eller blandinger af to eller flere heraf. Reaktionsbetingelserne, specielt reaktionstemperaturen og reaktionstiden kan variere, afhængigt af en række faktorer, 15 specielt arten af udgangsmaterialet, den til reduktionen anvendte metode og opløsningsmidlet, men reaktionen gennemføres normalt ved en temperatur fra omgivelsernes temperatur til 50°C, og den til reaktionen krævede periode er almindeligvis fra adskillige minutter til ca. 20 timer.

20

Trin (A4).

2-(4-aminophenoxyalkyl)chromanderivatet med formlen (XI), fremstillet som beskrevet i trin (A3) ovenfor, diazoteres 25 og underkastes derpå en Meerwein-arylering, til dannelse af den ønskede α-halogencarboxylsyreforbindelse med formlen (Ila). De to reaktioner gennemføres fortrinsvis efter hinanden i den samme reaktions temperatur og under i alt væsentligt de samme betingelser.

30

Diazoteringsreaktionen omfatter omsætning af aminoforbindel-sen med formlen (XI) med et nitrit (såsom natriumnitrit) i nærværelse af en syre, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre.

35 Meerwein-aryler-ingsreaktionen omfatter omsætning af den resulterende diazoniumforbindelse med acrylsyre, en acrylsyreester

DK 164701B

29 (såsom methylacrylat eller ethylacrylat) eller et andet acryl-syrederivat (såsom acrylonitril eller acrylamid) i nærværelse af en katalytisk mængde af en kuproforbindelse (som kan være et salt, såsom kuprochlorid, eller en anden kuproforbindelse 5 såsom kuprooxid). Acrylsyreestrene foretrækkes, og den foretrukne cuproforbindelse er cuprooxid.

Reaktionerne gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er kritisk, forudsat at det 10 ikke indvirker negativt på reaktionerne. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, såsom methanol eller ethanol; ketoner, såsom acetone eller methylethylketon; vand, eller en blanding af to eller flere heraf. Det molære forhold af amino-forbindelsen med formlen (XI) til acrylsyren eller et derivat 15 deraf er fortrinsvis fra 1:1 til 1:15, især fra 1:5 til 1:10. Det molære forhold af aminoforbindelsen (XI) til kuprofor-bindelsen er fortrinsvis fra 1:0,01 til 1:1, især fra 1:0,03 til 1:0,3. Reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere afhængigt af en række faktorer, 20 specielt karakteren af udgangsmaterialerne og det anvendte opløsningsmiddel, men reaktionen gennemføres normalt ved en temperatur fra omgivelsernes temperatur til 100°C, fortrinsvis fra 30 til 60°C, og den til reaktionen krævede periode er normalt fra ca. 20 minutter til ca. 20 timer, især fra 25 30 minutter til 2 timer.

Metode B.

a-halogencarboxylsyrederivater med formlen (II), hvori W be-30 tegner en gruppe >C=0, dvs. forbindelser med formlen (Ilb), kan fremstilles som belyst i det efterfølgende reaktionsskema: 35

DK 164701B

30 xC, r2 II K o (HH) (ΙΠ) R2 o (H) R5 (B2) R‘Rl /ff-\ I (οΗ2)η-ο-// Vnh2 r3° t t w

R2 O

ran R5 TIL R yV°YR /ΓΛ ,.1Τ1Λγ^ι“!ΐ·-“Τ>Ι'!Τ"1

R2 O X

(Db] 31

DK 164701 B

I de ovennævnte formler har R^-R^, η, A og X de tidligere definerede betydninger. Reaktionsrækken omfatter følgende trin: 5 Trin (Bl).

Acetophenonderivatet med formlen (XIII), som er ét af udgangsmaterialerne for dette trin, kan fremstilles f.eks. som beskrevet i Chem. Berichte, 95, 1413. De andre udgangsmaterialer, 10 p-nitrophenoxyalkylalkylketonerne med formlen (XIV), kan frem stilles, f.eks. som beskrevet i J. Med. Chem., 21, 386 (1978) og J. Am. Chem. Soc., 99, 7653 (1977).

I dette trin omsættes forbindelserne (XIII) og (XIV) sammen 15 i nærværelse af en sekundær amin som beskrevet, f.eks. i JP-patentansøgning Kokai nr. 19670/77.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er kritisk, forudsat at det 20 ikke påvirker reaktionen i negativ retning. Egnede opløsningsmidler omfatter alifatiske og aromatiske hydrocarboner, såsom petroleumsether, benzen, toluen, xylen, hexan og cyklohexan; halogenerede alifatiske og aromatiske hydrocarboner, såsom carbontetrachlorid, methylenchlorid, chloroform, chlorbenzen 25 og d chlorbenzen; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran og dioxan; amider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid og N-methylpyrrolidon; alkoholer, såsom methanol, ethanol og ethylenglycolmonomethylether; estere, såsom ethylacetat; nitriler, såsom acetonitril, og sulfoxider, såsom dimethyl-30 sulfoxid.

Den i denne reaktion anvendte sekundære amin er fortrinsvis 9 10 9 10 en forbindelse med formlen R -NH-R , hvor R og R kan være ens eller forskellige, og hver betegner en alkylgruppe, eller 35 R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, betegner et nitrogenholdigt heterocyklisk ringsystem. Eksempler på sådanne sekundære aminer er diethylamin, dijpethylamin, 32

DK 164701 B

N-metb /lpiperazin, pyrrolidin, piperidin eller morfolin, og heraf foretrækkes pyrrolidin især.

Det molære forhold af forbindelsen med formlen (XIII) til 5 forbindelsen med formlen (XIV) er ikke særlig kritisk, men for at undgå spild anvendes omtrent ækvimolære mængder af de to forbindelser. Mængden af den sekundære amin er almindeligvis fortrinsvis fra 0,05 - 1,5 mol, især fra 0,1-1 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen (XIII) eller (XIV).

10

Reaktionsbetingelserne, specielt reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere, afhængigt af en række faktorer, specielt arten af udgangsmaterialerne og af opløsningsmidlet, men det foretrækkes almindeligvis at gennemføre reaktionen 15 ved en temperatur fra -30°C til +150°C, især fra 10 til 120°C i en periode fra 30 minutter til 3 dage.

Trin (B2).

20 I dette trin reduceres nitroforbindelsen med formlen (XV), der blev fremstillet i trin (Bl) til den tilsvarende amino-forbindelse med formlen (XVI). Denne reaktion er nøjagtigt den samme som metode A's trin (A3) under anvendelse af de. samme reaktionsbetingelser og -reagenser.

25 Trin (B3).

I dette trin diazoteres aminoforbindelsen med formlen (XVI), der blev opnået i trin (B2), og derefter gennemføres en Meer-wein-arylering til dannelse af det ønskede a-halogencarboxyl-30 syrederivat med formlen (Ilb). Disse reaktioner er nøjagtigt de samme som de, der er beskrevet i metode A's trin (A4) og kan gennemføres under anvendelse af de samme reagenser og reaktionsbetingelser.

Om ønsket kan det tilsvarende a-halogencarboxylsyrederivat 35

DK 164701 B

33 med formlen (II), hvori W betegner en gruppe >CH-0H, fremstilles ved anvendelse af i alt væsentligt de samme fremgangsmåder, som er beskrevet i trin (c) og (d) af processen ifølge den foreliggende opfindelse. Det foretræk-5 kes imidlertid meget, at forbindelsen med formlen (Ilb) i stedet anvendes som udgangsmateriale for processen ifølge opfindelsen, og at trin (c) og eventuelt (d) gennemføres om ønsket som en del af processen ifølge opfindelsen.

10 Forbindelserne med formlerne (Ila) og (Ilb) fremstilles som beskrevet ovenfor i metoder (A) og (B), kan om ønsket omdannes til forskellige af deres hydrolyseprodukter, eller de kan transforestres eller omdannes til salte, f.eks. sådanne metalsalte som natrium-, kalium-, calcium- eller aluminium-15 salte. Alternativt kan de omdannes fra metalsalte eller fra forbindelser med frie hydroxyphenylgrupper eller frie carboxy-grupper til derivater deraf, f.eks. som følger:

Forbindelser, hvori R^ betegner et hydrogenatom, og A beteg- 20 ner en carboxygruppe, kan fremstilles ved hydrolyse af den 3 tilsvarende forbindelse med formlen (II), hvori f.eks. R betegner en acylgruppe, og A betegner en alkoxycarbonylgruppe. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. en uorganisk base, såsom et alkalimetalcarbonat 25 (f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat) eller et alkali-metalhydroxid (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), eller en organisk base, såsom et alkalimetalalkoxid (f.eks. natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid). Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsnings-30 middel, hvis karakter ikke er kritisk, forudsat at det ikke påvirker reaktionen i negativ retning. Egnede opløsningsmidler omfatter lavere alkoholer, såsom methanol eller ethanol; ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; vand, eller blandinger af to eller flere heraf.

Det molære forhold af forbindelsen med formlen (II) til basen 35 34

DK 164701 B

er fortrinsvis fra 1:1 til 1:5, især fra 1:2 til 1:3. Selv om reaktionsbetingelserne, specielt reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere, afhængigt af en række faktorer, specielt arten af anvendt udgangsmateriale, base og 5 opløsningsmiddel, gennemføres reaktionen almindeligvis ved en temperatur fra -10°C til +30°C, især fra 0 til 10°C, og reaktionstiden er almindeligvis fra adskillige minutter til adskillige gange ti timer.

3 10 Forbindelsen med formlen (II), hvori R betegner et hydrogenatom, og A betegner en alkoxycarbonylgruppe, kan fremstilles ved solvolyse af den tilsvarende forbindelse, hvori betegner en acylgruppe, og A betegner en alkoxycarbonylgruppe.

Dette gennemføres i nærværelse af en base, fortrinsvis et 15 alkalimetalalkoxid, såsom natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller t-butanol; en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, eller en blan-20 ding af to eller flere heraf. Hvis alkoxycarbonylgruppen, der er repræsenteret ved A i udgangsmaterialet skal holdes intakt, foretrækkes det, at alkalimetalalkoxidet er det alk-oxid, som svarer til denne alkoxycarbonylgruppe, og at opløsningsmidlet er en alkohol, som ligeledes svarer til alkoxycarbonylgruppen. Alkoxycarbonylgruppen i udgangsmaterialet kan 25 imidlertid om ønsket blive omdannet til en anden alkoxycarbonylgruppe ved passende valg af alkalimetalalkoxidet og alkoholopløsningsmidlet .

Det molære forhold af forbindelsen med formlen (II) til basen 30 er fortrinsvis fra 1:1 til 1:3, især fra 1:1 til 1:2. Reaktionsbetingelserne, specielt reaktionstemperaturen og reaktionstiden kan variere, afhængigt af en række faktorer, specielt arten af de anvendte udgangsmaterialer, baser og opløsningsmidler, men reaktionen gennemføres fortrinsvis ved 35 en temperatur fra -10°C til +30°C, især fra 0 til 10°C, i

DK 164701 B

35 et tidsrum fra adskillige minutter til adskillige gange ti timer.

3

Forbindelser med formlen (II), hvori R betegner en acylgrup-5 pe, og A betegner en carboxygruppe, kan fremstilles ved hydrolyse af den tilsvarende forbindelse med formlen (II), hvori 3 R betegner en acylgruppe, og A betegner en alkoxycarbonylgrup-pe. I dette tilfælde gennemføres hydrolysen i nærværelse af en uorganisk base (f.eks. et alkalimetalcarbonat, såsom natri-10 umcarbonat eller kaliumcarbonat, eller et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) eller i nærværelse af en anden base, såsom et alkalimetalalkoxid (f.eks. na-triummethoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid). Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsnings-15 middel, f.eks. en lavere alkohol, såsom methanol eller ethanol; en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; vand, eller en blanding af to eller flere heraf. Det molære forhold af forbindelsen med formlen (II) til basen er fortrinsvis fra 1:1 til 1:5, især fra 1:1 til 1:2. Reaktionsbetingelserne, 20 især reaktionstemperaturen og reaktionstiden kan variere, afhængigt af en række faktorer, specielt arten af de anvendte udgangsmaterialer, baser og opløsningsmidler, men reaktionen gennemføres normalt ved en temperatur fra -10°C til +30°C, især fra 0 til 10°C i en periode fra adskillige minutter til 25 adskillige gange ti timer.

I a-halogencarboxylsyreforbindelserne med formlen (II), er carbonatomet i chromanringens 2-stilling og carbonatomet, hvortil gruppen A og atomet X begge er bundet begge asymme-30 triske, og de giver følgelig anledning til stereoisomere, som alle heri er belyst ved hjælp af en enkelt formel. De isomere kan imidlertid naturligvis om ønsket blive adskilt på sædvanlig måde, og den foreliggende opfindelse omfatter anvendelsen af begge de enkelte isomere og blandinger heraf.

a-halogencarboxylsyreforbindelserne med formlen (II) har og- 35

DK 164701 B

så vist sig at sænke koncentrationen af blodlipidperoxider og desuden at have den virkning, at de sænker blodets indhold af triglycerider og cholesterol. De kan derfor forventes at være anvendelige som antihyperlipsmiske midler.

5

Blandt forbindelserne med formlen (II), som har de ovenfor nævnte terapeutiske virkninger, og som også udgør en del af den foreliggende opfindelse, er foretrukne forbindelser de nedenfor anførte: 10

Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmetho-xy)phenyl]-2-chlorpropionat, ethy 1-3-[4-(6-acetoxy-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)-15 phenyl]-2-chlorpropionat, ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)-phenyl32-chlorpropionat, 20 ethyl-3-[4-[2-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methylchroman-2-yl)-ethoxy]phenyl)-2-chlorpropionat, ethyl-(4-[2-(6-acetoxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethylchroman-2-yl) ethoxy]phenyl)-2-chlorpropionat, 25 ethyl-3-(4-[2-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-y1)-ethoxy]phenyl)-2-chlorpropionat, ethyl-2-chlor-3-(4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-30 2-yl)ethoxy]pheny1)propionat, ethyl-3-t4-(6-acetoxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat, 3 5 ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2-i sobutyl-5,7,8-tri methy1chroman-2-y1- methoxy)phenyl]-2-chlorpropionat, ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethy1-4-oxochroman-2-y1-methoxy) phenyl]-2-chlorpropionat, 37

DK 164701 B

Forbindelserne ifølge opfindelsen har vist sig at have en meget kraftig evne til at sænke koncentrationen af lipidper-oxider, hvilket er blevet påvist ved hjælp af testen mod rottelever mikrosomal lipid peroxidation, der er beskrevet i 5 Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 734 (1980). Ved forsøg med anvendelse af alloxan-fremkaldt hyperlipæ'miske mus, har forbindelserne desuden vist sig i stand til at sænke koncentrationen i blod af lipidperoxid, triglycerid og cholesterol. Forbindelserne ifølge opfindelsen er desuden mindre giftige 1° end mange kendte forbindelser over for forsøgsdyr, såsom rot ter, hvilket er blevet bestemt ved hjælp af undersøgelser, hvori appetit, legemsvægt og leverforstørrelse er blevet kontrolleret.

15 Det antages følgeligt, at forbindelserne ifølge den forelig gende opfindelse vil være anvendelige til den terapeutiske behandling af human hyperlipæmi, diabetes og komplikationer deraf, specielt diabetes mellitus. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives oralt, f.eks. i form af tabletter, 20 kapsler, pulvere eller kornede produkter eller parenteralt, f.eks. ved injektion eller i form af en stikpille. Den anbefalede dosis vil naturligvis variere, afhængigt af patientens alder og legemsvægt samt af sygdommens karakter og alvorlighed. Til en voksen human patient anbefales imidlertid 25 en daglig dosis fra 50 mg til 5 g (som kan indgives i en en kelt dosis eller i opdelte doser) ved behandlingen af hyperlipæmi, diabetes mellitus og komplikationer deraf.

De følgende eksempler belyser fremstillingen af forskellige 30 af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, medens de efterfølgende testeksempler belyser disse forbindelsers værdifulde biologiske egenskaber. Fremstillingen af en række af de i eksemplerne anvendte udgangsmaterialer er belyst i de efterfølgende Fremstillinger.

35 38

DK 164701 B

I de i Eksemplerne og Fremstillingerne rapporterede kernemagnetiske resonansspektre, betyder forkortelsen "D", at signalet forsvandt ved tilsætningen af tungt vand (D20), og forkortelsen "nd" betyder, at nøjagtig identifikation af signa-5 let var umulig på grund af overlapning af andre signaler el ler absorptionen af opløsningsmidlet.

Eksempel 1.

(a) 5- [4- (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl 3-2-iminothiazolidin-4-on.

En blanding af 9,6 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetrame- thylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat, 1,8 g thio-15 urinstof og 11 ml sulfolan blev omsat i 80 minutter under en nitrogenstrøm ved 115-120°C. Derpå blev en blanding af 90 ml eddikesyre, 30 ml koncentreret saltsyre og 15 ml vand tilsat, og den resulterende blanding blev opvarmet yderligere i 12 timer ved 85-90°C. Til denne reaktionsblanding blev der 20 tilsat 27 g natriumbicarbonat, og efter carbondioxidudviklingens ophør, blev opløsningsmidlet afdestilleret. En blanding af 10 volumendele benzen til 1 volumendel ethylacetat blev sat til resten, og det rå produkt blev vasket med en blanding af lige volumendele af en mættet vandig opløsning af natrium-25 bicarbonat og vand. Det dannede hvide pulver blev filtreret fra og vasket igen med vand. Det blev derpå omkrystalliseret fra acetone til opnåelse af 2,2 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8- tetramethylchroman-2-ylmethoxy) benzyl ]-2-iminothiazolidin-4- on, der smelter ved 205-207°C.Kernemagnetisk resonansspek-30 trum (heptadeuteret dimethyl formamid + D20) δ ppm: 35 39

DK 164701 B

1,37 (3H, singlet); ca. 2 (2h, multiplet); 2,02 (3H, singlet); 2,14 (6H, singlet); 5 2,3-3,1 (opløsningsmiddelabsorption); 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5 Hz); 4,60 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5 Hz); 6,93 (2H, dublet, J=9 Hz); 7,23 (2H, dublet, J=9 Hz).

10 (b) 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

Den ved fjernelse af det hvide pulver i trin (a) ovenfor op-15 nåede organiske opløsning blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret. Det resulterende råprodukt blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel, idet der blev elueret med en blan-ding af benzen og ethylacetat, først i et volumenforhold på 10:1 og derpå i et volumenforhold på 10:1,4. Der blev opnået 3,4 g af den ønskede 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchro-man-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, der smelter ved 184-186°C, fra de fra sidstnævnte blanding eluerede fraktion- er.

25

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret acetone) 6 ppm: 1,39 (3H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 30 2,02 (3H, singlet); 2,09 (3H, singlet); 2,13 (3H, singlet); 2,63 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,07 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 9 Hz); 3 5 40

DK 164701 B

3,41 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5 Hz); 3,97 (2H, AB type, J=9 Hz); 4,70 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5 Hz); 6,90 (2H, dublet, J=9 Hz); 5 7,21 (2H, dublet, J=9 Hz).

Eksempel 2.

5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl3-10 thiazolidin-2,4-dion.

3,1 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2T>ylmethoxy)-benzyl]-2-iminothiazolidin-4-on [fremstillet som beskrevet i eksempel 1(a)] blev sat til en blanding af 45 ml eddikesyre, 15 15 ml koncentreret saltsyre og 8 ml vand, og blandingen blev omsat i 12 timer ved 85-90°C. Den blev derpå oparbejdet og renset på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1(a) til opnåelse af 2,5 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, hvis smeltepunkt 20 og kernemagnetiske resonansspektrum stemte overens med smelte punktet og det kernemagnetiske resonansspektrum fra produktet fra eksempel 1(b).

Eksempel 3.

25 (a) Benzenmonoadduktionsprodukt af 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

0,725 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmeth-30 oxyjbenzyl]thiazolidin-2,4-dion blev opløst i 4 ml benzen.

400 mg tør pyridin blev tilsat. 0,2 g eddikesyreanhydrid blev tilsat dråbevis under en nitrogenstrøm ved 5-10°C, og blandingen blev omsat i 2 dage ved stuetemperatur. De resulterende hvide krystaller blev filtreret fra, vasket med benzen 35 og vakuumtørret i 30 minutter ved 90°C til opnåelse af 0,74 g af benzenmonoadduktionsproduktet af 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

41

DK 164701 B

Dette stof blev flydende ved 98~100°C, størknede og blev igen flydende ved 176-178°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 5 1.42 (3H, singlet); 1,98 83H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 2.03 (3H, singlet); 10 2,09 (3H, singlet); 2,31 (3H, singlet); 2,63 (2H, bred triplet, J=6 Hz); 3.03 (lH, dublet af dubletter, J=15 & 9 Hz); 3.42 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5 Hz); 15 3,84 og 3,98 82H, AB type, J=9 Hz); 4,45 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5 Hz); a6,87 (2H, dublet, J=9 Hz); 7,15 (2H, dublet, J=9 Hz); 7,38 86H, singlet); 20 8-8,5 (IH, bred singlet).

Elementaranalyse:

Beregnet for C26H29N06S'C6H6: C 68,45%, H 6,28%, N 2,50%, S 5,70%.

Fundet: C 68,54%, H 6,13%, N 2,51%, S 5,87%.

25 (b) 5- [4- (6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy )-benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

Til opnåelse af den ønskede fri 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-te-30 tramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, blev 730 mg af det som i trin (a) opnåede benzenmonoadditions-produkt opløst i 5 ml acetone. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, resten blev størknet ved tilsætning af vand, og det dannede hvide, amorfe pulver blev vakuumtørret i en essikator 35 i nærværelse af phosphorpentaoxid til opnåelse af 0,61 g af

DK 164701B

42 titelforbindelsen, der bliver blød ved ca. 90°C.

Elementaranalyse:

Beregnet for C26H29N06S: 5 C 64,60%, H 6,06%, N 2,90%, S 6,62%.

Fundet: C 64,34%, H 6,15%, N 2,84%, S 6,55%.

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret acetone) δ ppm: 10 1,41 (3H, singlet); 1.97 (3H, singlet); 1.98 (3H, singlet); ca. 2 (2H, nd); 2,04 (3H, singlet); 2,27 (3H, singlet); 2,67 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,07 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 9 Hz); 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5 Hz); 4,00 (2H, AB type, J=9 Hz); 20 4,71 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5 Hz); 6,91 (2H, dublet, J=9 Hz); 7,21 (2H, dublet, J=9 Hz).

Eksempel 4.

25 .5- [4- (6-acetoxy-5,7,8-trimethylchroinan-2-ylmethoxy) - benzyl]-2-iminothiazolidin-4-on.

Den i eksempel 1 (a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget bortset fra, at 490 mg ethyl-3-[4-(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-50 chroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat, 100 mg thiourin- stof og 2 ml sulfolan blev opvarmet ved 110-120°C i 5 timer. Produktet blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 1(a) bortset fra, at det rå produkt (i form af krystaller) blev vasket med ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen, 55 som bliver blød ved 228-236°C.

Massespektrum (m/e): 468 (M+).

43

DK 164701 B

Kernemagnetisk resonansspektrum (hyexadeuteret dimethylsulf-oxid + CDCl2) δ ppm: 1.92 (3H, singlet); 5 1,93 (3H, singlet); 2,02 (3H, singlet); 1,63-2,17 (2H, nd); 2,30 (3H, singlet); 2,57-3,97 (4H, nd); 10 4,0-4,37 (3H, nd); 4,53 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4Hz); 6.93 (2H, dublet, J=9Hz); 7,19 (2H, dublet, J=9Hz); 8,5-9,0 (2H, bred singlet, D).

15

Eksempel 5.

(a) 5-[4-(6-acetoxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

20

De i eksempel 1(a) beskrevne reaktioner blev gentaget bortset fra, at 1,5 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat, 300 mg thiourinstof og 2 ml sulfolan blev opvarmet til 120°C i 2 timer. Reaktions-25 blandingen blev derpå renset ved tilsætning af diethylether til reaktionsblandingen, og afdestillation til opløsningsmidlet til opnåelse af en rest. Denne rest blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel, idet der først blev elueret med en blanding af 9 volumendele benzen til 1 volumendel ethyl-30 acetat til opnåelse af titelforbindelsen.

Massespektrum (m/e): 455 (M+).

Rf-værdi: 0,41 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder-35 middel: blanding af 4 volumendele benzen til 1 volumendel ethylacetat).

44

DK 164701 B

Kernemagnetisk resonansspektru, (CDCl^) δ ppm: 1,42 (3H, singlet); 1,65-2,4 (2H, multiplet); 5 2,10 (3H, singlet); 2,28 (3H, singlet); 2.73 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,0-3,6 (2H, multiplet); 3,93 (2H, AB type, J=9Hz); 10 4,50 (IH, duublet af dubletter, J=9 & 4,5Hz); 6,70 (IH, singlet); 6.73 (lH, singlet); 6,85 (2H, dublet, J=9Hz); 7,15 (2h, dublet, J=9Hz); 15 8,7-9,0 (IH, bred singlet, D).

(b) 5- [4- (6-acetoxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl]-2-iminothiazolidin-4-on.

20 Den i eksempel 5(a) beskrevne silicagelkromatografikolonne blev derpå elueret med en blanding af 1 voluumendel benzen til 4 volumendele tetrahydrofuran til opnåelse af titelforbindelsen som et fast stof, der smelter ved 170-175°C.

25 Rf-værdi: 0,57 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder- ' middel: blanding af 1 volumendel benzen og 4 volumendele tetrahydrofuran) .

Massespektrum (m/e): 454 (M+).

30

Kernemagnetisk resonansspektrum (heptadeuteret dimethylform-amid) 6 ppm: 1,39 (3H, singlet); 35 1,7-2,2 (-2H, multiplet); 2,03 (3H, singlet); 45

DK 164701 B

2,27 (3H, singlet); 2,6-3,0 (3H, nd); 3,0-4,0 (IH, bred singlet, D); 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5Hz); 5 4,02 (2H, singlet);, 4,53 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5Hz); 6,65 (lH, singlet); 6,79 (IH, singlet); 6,95 (2H, dublet, J=9Hz); 10 7,21 (2H, dublet, J=9Hz); 8,4-9,0 (IH, bred singlet, D).

Eksempel 6.

15 5-{4-[2-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methylchroman-2-yl)- ethoxyjbenzyl}-2-iminothiazolidin-4-on.

Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget bortset fra, at 266 mg ethyl-3-£4-[2-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-20 methylchroman-2-yl)ethoxy]phenyl}-2-chlorpropionat, 50 mg thiouurinstof og 4 ml sulfolan blev opvarmet til 110-120°C i 4 1/2 time. Produktet blev behandlet som beskrevet i eksempel 1(a) bortset fra, at det rå produkt blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel, idet der blev elueret med en 25 blanding af lige volumendele benzen og ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 175-178°C.

Massespektrum (m/e): 510 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulf-30 oxid) 6 ppm: 1,24 (9H, singlet); 1,31 (3H, singlet); 1,82 (2H, bred triplet, J=7Hz); 35 2,03 (2H, bred triplet, J=7Hz); 46

DK 164701 B

2,25 (3H, singlet); 2.68 (2H, triplet, J=7Hz); 2.87 (IH, dublet af dubletter, J=14 & 9Hz); 3,30 (IH, dublet af dubletter, J=14 & 4Hz); 5 4,13 (2H, triplet, J=7Hz); 4,51 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4Hz); 6.68 (IH, singlet); 6,75 (IH, singlet); 6.87 (2H, dublet, J=9Hz); 10 7,15 (2H, dublet, J=9Hz); 8,67 (lH, bred singlet, D); 8.88 (lH, bred singlet, D).

Eksempel 7.

15 5— é 4—[2—(6-acetoxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethylchroman-2-yl)-ethoxy]benzyl^-2-iminothiazolidin-4-on.

Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget 20 bortset fra, at 558 mg ethyl-£4-[2-(6-acetoxy-7,8-dimethoxy- 2,5-dimethylchroman-2-yl) ethoxy]phenyl^-2-chlorpropionat, 100 mg thiourinstof og 12 ml sulfolan blev opvarmet til 110-115°C i 3 1/2 time. Produktet blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 1(a) bortset fra, at det rå produkt i form 25 af en olie blev renset ved søjlekromatografi gennem silica-gel, idet der blev elueret med en blanding af 20 volumendele ethylacetat og 1 volumendel methanol til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 103-110°C.

30 Massespektrum (m/e); 528 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret aceotne) δ ppm: 1,39 (3H, singlet); 35 1,94 (3H, singlet); 1,8-2,15 (4H, nd); 47

DK 164701 B

2,23 (3H, singlet); 2,63 (2H, bred triplet, J=6Hz); 2,83 (IH, dublet af dubletter, J_15 & 9Hz); 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 5Hz); 5 3,77 (3H, singlet); 3,78 (3H, singlet)? 4,21 (2H, bred triplet, J=6Hz); 4,45 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 5Hz); 6,87 (2H, dublet, J=9Hz); 10 7,19 (2H, dublet, J=9Hz); 7,7-8,2 (IH, bred singlet, D).

Eksempel 8.

15 5-$4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl )- ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion.

1,6 g ethyl-3-{4-[2-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)ethoxy]phenyl}-2-chlorpropionat, 300 mg thiourinstof og 20 2 ml sulfolan blev opvarmet til 110-115°C i 3 timer under en nitrogenstrøm. Der blev derpå tilsat en blanding af 4 ml vand, 2 ml ethylenglycolmonomethylether og 1 ml koncentreret saltsyre, og hele blandingen blev opvarmet til 95-97°C i 4 1/2 time. Blandingen blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 1(a), bortset fra, at det rå produkt i form af en olie blev 25 renset ved søjlekromatografi gennem silicagel, idet der blev elueret med en blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindeIsen, der smelter ved 152-154°C.

30 Massespektrum (m/e): 455 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret acetone) δ ppm: 1,34 (3H, singlet)? 35 1,87 (2H, bred triplet, J=7Hz); 2,03 (3H, singlet); 48

DK 164701 B

2,07 (3H, singlet); 2,14 (3H, singlet); 2,0 (2H, nd); 2,64 (2H, bred triplet, J=7Hz); 5 3,07 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 9Hz); 3,41 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5Hz); 4,0-4,4 (3H, multiplet); 4,70 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5Hz); 6,95 (2H, dublet, J=9Hz); 10 7,20 (2H, dublet, J=9Hz).

Eksempel 9.

(a) 5-;4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-15 ethoxy]benzyl%thiazolidin-2,4-dion.

Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget bortset fra, at 13,5 g ethyl-2-chlor-3-{4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)ethoxy]phenyl}propionat, 4,4 g thio-20 urinstof og 20 ml sulfolan blev omsat i 14 timer ved 110°C.

Det rå produkt blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under reduceret tryk, og den resulterende rest blev renset ved søjlekromatografi 25 gennem silicagel. Der blev først elueret med en blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat, og fra disse fraktioner blev der opnået den ønskede 5-[4-[2-( 6-hydroxy- 2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, hvis smeltepunkt og kernemagnetiske resonansspektre 30 stemte overens med værdierne for produktet fra eksempel 8.

(b) 5-j4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-ethoxy]benzyl V“2-iminothiazolidin-4-on.

35 Den i eksempel 9(a) ovenfor beskrevne søjle blev derpå elueret med en blanding af lige volumendele benzen og tetrahydrofuran, og fra de resulterende fraktioner blev der opnået den ønskede 49

DK 164701 B

5-> 4-[2 - (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)ethoxy]-benzyl \ 2-iminothiazolidin-4-on, der smelter ved 175-180°C.

Massespektrum (m/e): 454 (M+).

5

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulf-oxid) 5 ppm: 1,28 (3H, singlet); 10 1,6-2,2 (13H, nd); 2,2-3,2 (2H, nd); 2,80 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 9Hz); 3,1-3,5 (IH, nd); 3,9-4,3 (2H, multiplet); 15 5,5 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5 Hz); a6,82 (2H, dublet, J=9Hz); 7,15 (2H, dublet, J=9Hz); 7,37 (IH, singlet, D); 8,67 (IH, bred singlet, D); 20 8,89 (IH, bred singlet, D).

Eksempel 10.

5-[4-(6-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)-25 benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

290 mg 5-[4-(6-acetoxy-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl]-2-iminothiazolidin-4-on (fremstilles som beskrevet i eksempel 4) blev sat til en blanding af 3 ml koncentreret 30 saltsyre, 1,5 ml vand og 5 ml ethylenglycolmonomethylether, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 1/2 time. Reaktionsblandingen blev derpå oparbejdet og renset som beskrevet i eksempel 1(a), og det rå produkt i form af en olie blev underkastet søjlekromatografi gennem silicagel. Titel-35 forbindelsen, der smelter ved 158-159°C blev opnået fra fraktionerne, der blev elueret med en blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat.

50

DK 164701 B

Massespektrum (m/e): 427 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulf-oxid) 6 ppm: 5 1,99 (3H, singlet); 2,04 (3H, singlet); 2,06 (3H, singlet); I, 5-2,25 (2H, nd); 10 2,25-2,87 (2H, nd); 2,87-3,5 (2H, nd); 3,97-4,34 (3H, nd); 4,87 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4Hz); 6,98 (2H, dublet, J=9Hz); 15 7,20 (2H, dublet, J=9Hz); 7,44 (IH, bred singlet, D); II, 3-12,3 (IH, bred singlet, D).

Eksempel 11.

20 5-[4-(6-hydroxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl3thiazolidin-2,4-dion.

170 mg 5-[4-(6-acetoxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-25 s2-iminothiazolidin-4-on (fremstillet som beskrevet i eksem pel 5) blev sat til en blanding af 0,2 ml 2N saltsyre og 2 ml ethylenglycolmonomethylether, og blandingen blev omsat ved 95-97°C i 6 timer. Den blev derpå oparbejdet og renset som beskrevet i eksempel 1(a), bortset fra, at det rå produkt 30 i form af en olie, blev underkastet søjlekromatografi gennem silicagel, idet der blev elueret med en blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

35 Rf-værdi: 0,36 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat ).

51

DK 164701 B

Massespektrum (m/e): 413 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 5 1,42 (3H, singlet); 1,78 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7Hz); 2,07 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7Hz); 2,17 (3H, singlet); 2,68 (2H, bred triplet, J=7Hz); 10 3,06 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 9Hz); 3,46 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5Hz); 3,88 (2H, AB type, J=9Hz); 4.4- 4,6 (2H, multiplet), ændring efter tilsætning af D2O til 4,47 (IH, dublet af dubletter, J.9 & 4,5Hz); 15 6,50 (IH, singlet); 6,62 (IH, singlet); 6,87 (2H, dublet, J=9Hz); 7,15 (2H, dublet, J=9Hz); 8.4- 8,6 (IH, bred singlet, D).

20

Eksempel 12.

5-f4-[2-(7-t-butyl-6-hydroxy-2-methylchroman-2-yl)-ethoxy]benzyl\thiazolidin-2,4-dion.

25 75 mg 5-(4-[2-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methylchroman-2-yl)ethoxy] benzyl^-2-iminothiazolidin-4-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 6) blev sat til en blanding af 0,5 ml koncentreret saltsyre, 2 ml vand og 2 ml ethylenglycolmonomethyl-30 ether, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen blev derpå oparbejdet og renset ved hjælp af de i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåder, borset fra, at det rå produkt i form af en olie blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel, idet der blev elueret med en 35 blanding af 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

52

DK 164701 B

Rf-værdi: 0,21 (tyndtlagskromatografif silicagel, fremkalder-middel: blanding af 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl-acetat).

5 Massespektrum (m/e): 469 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulf-oxid) 5 ppm: 10 „1,30 (9H, singlet)? 1,32 (3H, singlet)? 1,77 (2H, bred triplet, J=7Hz)? I, 99 (2H, bred triplet, J=7Hz)? 2,60 (2H, bred triplet, J=7Hz)? 15 3,03 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 9Hz)? 3,29 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5Hz)? 4,11 (2H, bred triplet, J=7Hz)? 4,85 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5Hz)? 6,48 (IH, singlet)? 20 6,51 (IH, singlet)? 6,89 (2H, dublet, J=9Hz)? 7,16 (2H, dublet, J=9Hz)? 8,63 (IH, bred singlet, D)? II, 3-12,7 (IH, bred singlet, D).

25

Eksempel 13.

5-{4-[2-(6-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethylchroman-2-yl )ethoxy]benzylHhiazolidin-2,4-dion.

30 560 mg 5-{4-[2-(6-acetoxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethylchroman-2-yl)ethoxy]benzyl}2-iminothiazolidin-4-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 7) blev sat til en blanding af 7 ml koncentreret saltsyre, 2,5 ml vand og 10 ml ethylenglycolmonome-35 thylether, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 13 timer. Reaktionsblandingen blev derpå oparbejdet og renset som beskrevet i eksempel 1(a), bortset fra, at det rå 53

DK 164701 B

produkt i form af en olie blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel, idet der blev elueret med en blanding af 9 volumendele chloroform og 1 volumendel ethylacetat, til opnåelse af titelforbindelsen.

5

Rf-værdi: 0,15 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 9 volumendele chloroform og 1 volumendel ethylacetat).

10 Massespektrum (m/e): 487 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) δ ppm: 1,39 (3H, singlet); 15 1,90 (2H, bred triplet, J=6Hz); 2,10 (3H, singlet); 2.15 (2H, bred triplet, J=6Hz); 2,62 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,09 (IH, dublet af dubletter, J-15 & 9Hz);.

20 3,45 (lH, dublet af dubletter, J=15 & 5Hz); 3,85 (3H, singlet); 3,95 (3H, singlet); 4,20 (2H, bred triplet, J=6Hz); 4,49 (IH, dublet af dubletter, J=s9 & 5Hz); 25 5,40 (IH, singlet, D); 6,87 (2H, dublet, J=9Hz); 7.16 (2H, dublet, J=9Hz); 8,1-8,4 81H, bred singlet, D).

30 Eksempel 14.

5- 4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-ethoxy]benzyl thiazolidin-2,4-dion.

Den i eksempel 13 beskrevne reaktion blev gentaget bortset fra, at 5- 4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-ethoxy]benzyl -2-iminothiazolidin-4-on (fremstillet som be- 35 54

DK 164701 B

skrevet i eksempel 9) blev anvendt som udgangsmateriale. Dette blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 1(a) og derefter separeret og renset som i eksempel 8 til opnåelse af titelforbindelsen, hvis smeltepunkt og masse og kernemagne-5 tiske resonansspektre stemte overens med værdierne for produktet fra eksempel 8.

Eksempler 15-18.

10 Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget bortset fra, at eddikesyreanhydridet blev erstattet med det passende acyleringsmiddel, der er identificeret i det følgende, og i eksempel 18 blev der anvendt et andet thiazolidinderivat til opnåelse af de følgende forbindelser: 15

Eksempel 15.

5-[4-(6-butyryloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl]thiazolidin-2,4-dion, under anvendelse af butyrylchlo-20 rid.

Smelter ved 147-150°C.

Massespektrum (m/e): 511 (M+).

25

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1,06 (3H, triplet, J=6Hz); 1,65-2,2 (13H, multiplet); 30 2,45-2,75 (4H, multiplet).

Eksempel 16.

5-[4-(6-benzoyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-35 benzyl]thiazolidin-2,4-dion, ud fra benzoesyreanhydrid.

Rf-værdi: 0,53 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder- 55

DK 164701 B

middel: blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl-acetat).

Massespektrum (m/e): 545 (M+).

5

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulfoxid) δ ppm: 7,45-7,85 (3H, multiplet); jq 8,05-8,3 (2H, multiplet).

Eksempel 17.

5-[4-(2,5,7,8-tetramethy1-6-nicotinoy1oxychroman-2-ylmethoxy) 15 benzyl ]thiazolidin-2,4-dion, ud fra nicotinoylchloridhydrochlorid.

Smelter ved 196-198°C.

4*

Massespektrum (m/e): 546 (M ).

20

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 7,35-7,65 (IH, multiplet); 8,43-8,65 (IH, multiplet); 25 8,7-9,1 (IH, multiplet); 9,4-9,6 (IH, multiplet).

Eksempel 18.

30 5-{4-[2-(2,5,7,8-tetramethyl-6-nicotinoyloxychroman-2-yl)- ethoxy]benzylJthiazolidin-2,4-dion ud fra nicotinoylchlorid-hydrochlorid og 5- 4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)ethoxyjbenzyl thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 14).

Rf-værdi: 0,45 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder- 35 56

DK 164701 B

middel: blanding af lige volumendele benzen og ethylacetat). Massespektrum (m/e): 560 (M+).

5 Kernemagnetisk resonansspektrum (heptadeuteret dimethylform amid) δ ppm: 7,6-7,85 (IH, multiplet); 8,5-8,7 (IH, multiplet); 10 8,9-9,1 (IH, multiplet); 9,35-9,5 (IH, multiplet).

I de i de ovennævnte eksempler 15-18 rapporterede kernemagnetiske resonansspektre er der kun angivet de signaler, som 15 er karakteristiske for 6-acyloxydelen af den fremstillede forbindelse.

Eksempel 19.

20 5-[4-(2-ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-2- ylmethoxy)benzyl3thiazolidin-2,4-dion.

2,4 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat, 494 mg thiourinstof 25 og 3 ml sulfolan blev opvarmet under en nitrogenstrøm i 4 1/2 time ved 100-110°C. Efter afslutningen af dette tidsrum blev der tilsat 3 ml ethylenglycolmonomethylether, 3 ml vand og 1 ml koncentreret saltsyre, og den resulterende blanding blev opvarmet i yderligere 3 1/2 time ved 96-98°C. Reaktionsblan-30 dingen blev derpå oparbejdet som beskrevet i eksempel 1(a), og det resulterende råprodukt, i form af en olie, blev renset ved søjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi: 0,29 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat) .

35 57

DK 164701 B

Massespektrum (m/e): 455 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulf-oxid) 6 ppm: 5 0,90 (3H, triplet, J=6Hz); 1,5-2,1 (4H, nd); 1,99 (3H, singlet); 2,01 (3H, singlet); 10 2,05 (3H, singlet); 2,4-2,7 (2H, multiplet); 2,8-3,7 (2H, nd); 3,94 (2H, singlet); 4,84 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5Hz); 15 6,90 (2H, dublet, J=9Hz); 7,15 (2H, dublet, J=9Hz); 7,40 (IH, bred singlet, D).

Eksempel 20.

20 5-[4-(6-hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmeth-oxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

1,99 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchro-25 man-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat, 0,42 g thiourin- stof og 2,1 g sulfolan blev omsat under en nitrogenstrøm ved 125-150°C i 3 1/2 time. Efter afslutningen af dette tidsrum blev der tilsat 15 ml ethylenglycolmonomethylether, 4 ml vand og 2 ml koncentreret saltsyre, og blandingen blev omsat i 30 yderligere 3 1/2 time ved 96-98°C. Reaktionsblandingen blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 1(a), og det resulterende råprodukt, i form af en olie, blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel, idet der blev elueret med en blanding af 5 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat 35 til opnåelse af titelforbindelsen.

58 DK 164701 B

Rf-værdi: 0,30 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl-acetat).

5 Massespektrum (m/e): 483 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 0,96 (3H, dublet, J=6Hz); 10 1,01 (3H, dublet, J=6Hz); 1,71 (2H, dublet, J=6Hz); 1,8-2,3 (3H, nd); - 2,10 (6H, singlet); 2,16 (3H, singlet); 15 2,61 (2H, triplet, J=6Hz); 3,02 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 15Hz); 3,43 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 15Hz); 3,92 (2H, singlet); 4,33 (IH, singlet); 20 4,43 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz); 6,85 (2H, dublet, J=9Hz); 7,13 2H, dublet, J=9Hz); 8,4-9,0 (IH, bred).

25 Eksempel 21.

Mononatriumsalt af 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchro-man-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

30 101 mg 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmeth-oxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion blev suspenderet i 0,5 ml 99,5% ethanol. 4,33 ml af en 0,0526N ethanolisk opløsning af natriumhydroxid blev derpå sat til suspensionen, og blan-35 dingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. De ved afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk opnåede krystaller blev tørret ved opvarmning heraf under reduceret tryk ved 60°c i 3 timer i nærværelse af phosphorpentoxid, i.

59

DK 164701 B

til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 203-208°C (under dekomponering).

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulf-5 oxid) 6 ppm: 1,30 (3H, singlet); 1,66-2,10 (2H, multiplet); 1,96 (3H, singlet); 10 2,03 (3H sing set); 2,05 (3H, singlet); 2,35-2,80 83H, multiplet); 3,15-3,35 (IH, multiplet); 3,92 (2H, bred singlet); 15 4,09 (lH, dublet af dubletter, J=4,5 & 11,5Hz); 6,85 (2H, dublet, J=9Hz); 7,10 (2H, dublet, J=9Hz); 7,42 (IH, bred singlet, D).

20 Elementaranalyse:

Beregnet for ^241½ C 59,86%; H 5,86%; N 2,91%; S 6,66%; Na 4,77%.

Fundet: C 59,78%; H 5,54%; N 2,84%; 25 S 6,37%; Na 5,04%.

Eksempel 22.

5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-yl-^ methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

En blanding af 1,3 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetrame-thyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i fremstilling 45), 0,4 g thiourinstof og 2 g sulfolan blev opvarmet til 120-130°C i 4 timer under en nitrogenstrøm. Der blev derpå tilsat 15 ml ethylenglycol- 60

DK 164701 B

monomethylether, 4 ml vand og 2 ml koncentreret saltsyre i nævnte rækkefølge til reaktionsblandingen, og opvarmningen blev fortsat, men ved 70-90°C i yderligere 2 1/2 dag. Vand blev derpå sat til reaktionsblandingen, som derefter blev 5 ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Benzen blev afdestilleret fra ekstrakten. Resten blev underkastet silicagelsøjlekromatografi , idet der blev elueret med en blanding af 5 volumendele hexan og 3 volumendele ethylacetat til opnåelse 10 af 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmeth- oxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion. Dens blødgøringspunkt var 79-83°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 15 1,50 (3H, singlet); 2,11 (3H, singlet); 2,22 (3H, singlet); 2,56 (3H, singlet); 20 2,66 (IH, dublet, J=15Hz); 3.05 (IH, dublet, J=15Hz); 3.05 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 15Hz); 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 15Hz); 3,95 (IH, dublet, J=10Hz); 25 4,07 (IH, dublet, J=10Hz); 4,46 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz); 4,5-5,2 (IH, bred singlet); 6,84 (2H, dublet, J=9Hz); 7,13 (2H, dublet, J=9Hz).

30

Eksempel 23.

5-[4-(4,6-dihydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

450 mg natriumborhydrid blev sat til en blanding af 278 mg 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)- 35 61

DK 164701 B

benzyl]thiazolidin-2,4-dion {fremstillet som beskrevet i eksempel 22) og 9 ml methanol, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. En 1% vægt/volumen vandig opløsning af eddikesyre blev derpå sat til reaktions-5 blandingen, og blandingen blev neutraliseret med en vandig opløsning af kaliumcarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ethylacetat blev afdestilleret fra blandingen under reduceret tryk, og den resulterende rest 10 blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 5 volumendele hexan og 3 volumendele ethylacetat til opnåelse af 5-[4-(4,6-dihydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion. Dens smeltepunkt var 102-118°C.

15

Kernemagnetisk resonansspektrum {hexadeuteret acetone og D2O) δ ppm: 1,52 (3H, singlet); 20 2,01 (3H, singlet); 2,13 (3H, singlet); 2,29 (3H, singlet); 1.9- 2,5 (IH, nd); 2.9- 3,6 (2H, multiplet); 25 4,03 (2H, singlet); 3.9- 4,5 {IH, nd); 4.6- 5,1 (2H, multiplet); 6.7- 7,4 {4H, nd).

30 Eksempel 24.

5-[4-(7-t-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)-benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

35 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 22 blev en blan ding af 291 mg ethyl-3-[4-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-4-

DK 164701B

62 oxochroman-2-ylmethoxy)phenyl3-2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i Fremstilling 49), 64 mg thiourinstof og 1 ml sulfolan opvarmet. 5 ml ethylenglycolmonomethylether, 1 ml koncentreret saltsyre og 2 ml vand blev tilsat, og den resul-5 terende blanding blev yderligere opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Ethylacetat blev derpå sat til reaktionsblandingen, og den resulterende opløsning blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ethylacetatet blev fjernet ved afdampning under reduceret tryk, og den resulterende 10 rest blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af 143 mg af den ønskede 5-[4-(7-t-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxochroman-2-ylmeth-oxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

15

Blødgøringspunkt: 95-107°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret acetone) δ ppm: 20 1,40 (9H, singlet); 1,48 (3H, singlet); 2,65 (IH, dublet,J=16,5Hz); 3,05 (IH, dublet, J=16,5Hz); 3,08 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14 Hz); 25 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=4,5 & 14Hz); 4,14 (2H, singlet); 4,74 (IH, dublet af dubletter, J=4,5 & 9Hz); 6,83 (IH, singlet); 6,92 (2H, dublet, J=9Hz); 30 7,23 (IH, singlet); 7,24 (2H, dublet, J=9Hz); 7,50-9,40 (IH, bred, D).

Eksempel 25.

5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)-benzyl]-2-iminothiazolidin-4-on.

35 63

DK 164701 B

En blanding af 2,0 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetrame-thyl~4-oxochroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i Fremstilling 45), 0,62 g thiourin-stof og 3,1 g sulfolan blev opvarmet til 120-125°C i 7 timer 5 under en nitrogenstrøm. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med benzen, og benzenen blev derpå afdestilleret fra ekstrakten. Vand blev derpå sat til resten, og det olieagtige lag blev skilt fra. Det olieagtige lag blev underkastet silicagel-søjlekromatografi [successivt med et elueringsmiddel af (1) 10 en blanding af 2 volumendele n-hexan og 1 volumendel ethyl-acetat, (2) ethylacetat og (3) en blanding af lige volumendele ethylacetat og ethanol] til opnåelse af 5—[4 — (6-acet-oxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2-iminothiazolidin-4-on i et udbytte på 0,74 g. Forbindelsen 15 blev derpå renset yderligere ved omkrystallisation fra ethylacetat til opnåelse af den rensede titelforbindelse, der smelter ved 218-222°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulf-20 oxid + D2O) δ ppm: 1,43 (3H, singlet); 2,04 (6H, singlet); 2,32 (3H, singlet); 25 2,35 (3H, singlet); 2,4-3,5 (4H, nd); 4,13 (2H, singlet); 4,56 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz); 6,85 (2H, dublet, J=9Hz); 30 7,14 (2H, dublet, J=9Hz).

Testeksempel· 1.

Virkning på hyperlipidæmi.

Forsøgsdyrene var 8 uger gamle hanmus. Disse dyr havde fastet i 18 timer, hvorefter 75 mg/kg alloxan blev injiceret i hvert 35 64

DK 164701 B

dyrs halevene. Hver af testforbindelserne blev indgivet oralt i en dosis på 100mg/kg legemsvægt 30 minutter før og 24 og 30 timer efter indgift af alloxanet. Der blev opsamlet blod efter incision i cervikalregionen 48 timer efter indgift af 5 alloxanet. Den opsamlede mængde var 100 eller 200 μΐ. Blodet blev fortyndet 10 eller 20 gange med en fysiologisk saltopløsning og centrifugeret (3000 omdrejninger pr. minut, 10 minutter) til bestemmelse af fedtindholdet.’ 10 Lipidperoxid blev bestemt som ΤΒΔ (thiobarbitursyre) - reagerend stof ifølge Yagi's metode [K. Yagi: Biochem. Med., 15, 212-216 (1976)]. Målinger af cholesterol og triglycerid blev foretaget ifølge enzymmetoden. Der blev anvendt et "Determiner TC" (et indregistreret varemærke fra Kyowa Medix) sæt til 15 måling af cholesterol og "Triglyceride Measuring Agent (GPO- p-chlorphenol-farvefremkaldelsesmetode) (Wako Jyunyaku) sæt blev anvendt til triglycerid.

Som kontrol blev metoden gentaget bortset fra, at der ikke 20 blev indgivet nogen testforbindelse.

Testforbindelserne var som følger:

Forbindelse A: 25 • 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion (en forbindelse ifølge opfindelsen) ; 30 Forbindelse B: 5-[4-(1-methylcyklohexylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (en kendt forbindelse).

35 Resultaterne er vist i den efterfølgende tabel: 65

DK 164701 B

Tabel I.

i I i ! :

Middel | Antal Lipid- Triglycerid Cholesterol : j dyr peroxid 5___|__(nmol/ml)__(mg/dl) (mg/dl)_; I :

Kontrol j 10 36,8^6,9 636-128 81,3^4,7 |

Forbindelse 10 16,8±1,5 270¾ 59,6±1,4 | A (P<0,02) (P<0,02) (P<0,01) 10-----

Forbindelse 10 19,9^5,2 586^127 72,5¾^ B (NS) (NS) (NS) i __ t NS = ikke signifikant.

15

Som vist i tabel I, hæmmede forbindelse A ifølge opfindelsen signifikant lipidperoxid, triglycerid og cholesterol, men sammenligningsforbindelsen viste ikke en sådan hæmmende virkning.

20

Testeksempel 2.

Virkning på blodsukker.

Forsøgsdyrene, der blev anvendt, var hanmus af C^^BL/6J-0b/0b-25 stammen med en alder på ca. 4 måneder. Dyrene blev anvendt i grupper på 4 til hver test.

Forbindelse A og den samme kendte forbindelse B, som blev anvendt i testeksempel 1 blev blandet ved en koncentration 3° på 0,2 vægt% med et pulverfoder (MM-1, Funabashi Farm) og givet frit til musene i 2 uger, og i dette tidsrum var der ligeledes fri adgang til vand. Ved forsøgets afslutning blev der opsamlet blod fra en vene i halen, og blodsukkerkoncentrationen blev bestemt ved hjælp af glucoseoxidasemetoden. En 35 kontrolgruppe blev behandlet på lignende måde, bortset fra, at de aktive forbindelser blev udeladt.

66

DK 164701 B

Med blodsukkerkoncentrationen for kontrollen vilkårligt sat til 100, var blodsukkerkoncentrationen af forbindelse A 57 og af forbindelse B 56, hvilket viser en fremragende evne til at reducere blodsukkerkoncentrationer.

5

Frems tilling 1.

6- (methoxymethoxy )-2,5,7,8-tetramethyichroman-2-ylmethanol.

10 16,1 g 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethanol blev opløst i 70 ml tørt dimethylformamid. 3,0 g af en 50% vægt/ vægt suspension af natriumhydrid i olie (som var blevet vasket med cyklohexan 3 gange) blev tilsat lidt efter lidt til den resulterende opløsning ved 5-10°C under omrøring og under 15 en nitrogenstrøm. Blandingen blev omsat i 1 time ved stuetem peratur, og opløsningen blev derpå isafkølet til 3-5°C, og 5,5 g chlormethylmethylether opløst i 40 ml tørt benzen blev tilsat dråbevis. Efter tilsætningen af hele portionen blev opløsningen omsat i 1 time ved stuetemperatur. Efter tilsæt-20 ningen af det hele blev opløsningen omsat i 1 time ved stue temperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i is-vand og ekstraheret med cyklohexan. Ekstrakten blev vasket fire gange med en 5% vægt%volumen vandig opløsning af natriumhydroxid og derpå med vand. Den blev derpå tørret, og opløsnings-25 midlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af den ønskede 6-(methoxymethoxy)-2,5,7,8-tetramethylchroman-s2-ylmethanol. Ved tyndtlagskromatografi var Rf-værdien 0,45 [silicagel; fremkaldermiddel: blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat].

30

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,21 (3H, singlet); 1,6-2,0 (3H, multiplet); 35 2,07 (3H, singlet); 2,15 (3H, singlet); 2,19 (3H, singlet); 2,6 (2H, bred triplet, J=9Hz); 67

DK 164701 B

3,60 (3H, singlet); 3,63 (2H, singlet); 4,85 (2H, singlet).

5 Fremstilling 2.

6-(methoxymethoxy)-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxy-methyl)chroman.

10 6 g af en 50% vægt/vægt suspension af natriumhydrid i olie blev anbragt i en reaktionsbeholder og vasket med cyklohexan.

100 ml tørt dimethylsulfoxid og derpå 19,0 g 6-(methoxymethoxy)- 2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethanol opløst i 20 ml tørt benzen, og blandingen blev omsat i 20 minutter under en nitro-15 genstrøm ved 60°C. Små portioner p-chlornitrobenzen (hvilket i alt udgør 21,6 g) blev sat til denne opløsning under afkøling med vand til 30°C, og reaktionen blev derpå fortsat i 1 time ved 60°C. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket 20 med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsnings midlet blev afdestilleret, hvilket efterlader en rødbrun rå olie. Denne olie blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, idet der først blev elueret med en blanding af lige volumendele benzen og cyklohexan og derpå med benzen alene. En lys 25 gulhvid olie, den ønskede 6-(methoxymethoxy)-2,5,7,8-tetra- methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman, blev opnået fra den med benzen eluerede portion. Rf-værdien ved tyndtlagskromatograf i: 0,12 [silicagel; fremkaldermiddel:benzen].

30 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm; 1,41 (3H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 2,05 (3H, singlet); 35 2,14 (3H, singlet); 2,18 (3H, singlet); 68

DK 164701 B

2.6 (2H, bred triplet, J=9Hz); 3,60 (3H, singlet); 3,95 og 4,09 (2H, AB type, J=9Hz); 4,86 (2H, singlet); 5 6,96 (2H, dublet, J=9Hz); 8,19 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 3.

10 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethy1)- chroman.

32,8 g 6-(methoxymethoxy)-,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophen-oxymethyl)chroman blev opløst i 300 ml eddikesyre, som inde-15 holder 5,3 g af en 10% vægt/vægt vandig opløsning af svovl syre, og blandingen blev opvarmet i 10 minutter ved 60°C. Reaktionsblandingen blev afkølet og derpå hældt i en blanding af 420 g natriumbicarbonat og 1 kg is og ekstraheret med ethyl-acetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vand-20 frit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret fra ekstrakten, hvilket efterlader et lyst gulhvidt pulver, den ønskede 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxyme-thyl)chroman, der smelter ved 114-116°C.

25 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,41 (3H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 2.06 (3H, singlet); 30 2,10 (3H, singlet); 2.15 (3H, singlet); 2.6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 4,05 (2H, AB type, J=9Hz); 4,25 (IH, bred singlet); 35 6,96 (2H, dublet, J=9Hz); 8.16 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 4.

69

DK 164701 B

6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman.

5 20,4 g 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-chroman blev opløst i 60 ml pyridin, og under omrøring blev der dråbevis ved 10°C tilsat 30 ml eddikesyreanhydrid. Blandingens temperatur fik gradvis lov til at nærme sig stuetem-10 peratur, hvorefter blandingen blev omsat i 1 time ved 30°C.

Reaktionsblandingen blev afkølet og derpå hældt i is-vand og ekstraheret med en blanding af lige volumendele benzen og cyklohexan. Ekstrakten blev vasket omhyggeligt med en 2% vægt/volumen vandig opløsning af saltsyre og derpå med vand, 15 hvorefter den blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløs ningsmidlet blev fjernet ved fordampning under reduceret tryk, hvilket giver den ønskede 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyDchroman. Rf-værdi ved tyndtlagskromatografi: 0,64 [silicagel; fremkaldermiddel: blanding af 10 volumendele 20 benzen og 1 volumendel ethylacetat].

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 1,41 (3H, singlet); 25 1,98 (3H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 2,02 (3H, singlet); 2,05 (3H, singlet); 2,31 (3H, singlet); 30 2,6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,98 og 4,10 (2H, AB type, J=9Hz); 6,97 (2H, dublet, J=9Hz); 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

35

Fremstilling 5.

70

DK 164701 B

6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2,5,6,7-tetrarnethylchroman.

5 24,3 g 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)- chroman blev opløst i en blanding af 200 ml methanol og 20 ml benzen og omsat i 3 timer under et hydrogentryk på 45-55 2 lb/inch (3,1-3,8 bar) under anvendelse af Pearl's hydrogen-10 tilsætningsapparat i nærværelse af 7 g 10% vægt/vægt palladium- på-carbon. Palladium-på-carbonet blev filtreret fra reaktionsblandingen og vasket med en blanding af 600 ml acetone og 60 ml koncentreret saltsyre. Filtratet og vaskevæskerne blev forenet, og blandingen blev neutraliseret med natriumbicar-15 bonat. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret, og de op nåede rå krystaller blev opløst i ethylacetat. Ethylacetat-opløsningen blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ethylacetatet blev derpå destilleret fra ekstrakten, og det opnåede rå stof blev vasket med en blanding af 20 lige volumendele benzen og cyklohexan, hvilket giver den øn skede 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2,5,7,8-tetramethy1-chroman, der smelter ved 138-140°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 25 1,42 (3H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 2,00 (3H, singlet); 2,04 (3H, singlet); 30 2,10 (3H, singlet); 2,31 (3H, singlet)? 2,6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,37 (2H, bred singlet); 3,80 og 3,95 (2H, AB type, J=9Hz); 35 6,62 (2H, dublet, J=9Hz); 6,78 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 6.

71

DK 164701 B

Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat.

5 17,5 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2,5,7,8-tetrame-thylchroman blev opløst i en blanding af 130 ml acetone og 30 ml vand, og 13 ml koncentreret saltsyre, efterfulgt af 4,3 g natriumnitrit opløst i 8,5 ml vand, blev tilsat dråbe-10 vis til produktet med is-køling. 37,3 ml ethylacrylat blev tilsat dråbevis, og derefter blev der lidt efter lidt til produktet tilsat 680 mg cuprooxid, idet temperaturen blev holdt på 40-43°C. Nitrogendannelsen ophørte efter ca. 30 minutters forløb. Benzen blev derpå sat til reaktionsblandingen 15 (som bestod af 2 lag) for at ekstrahere det organiske lag.

Benzenekstrakten blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret fra ekstrakten. Den således opnåede mørke brunlige olie blev underkastet silica-20 gelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af lige volumendele benzen og cyklohexan, og derefter blev benzenmængden forøget progressivt, indtil der blev elueret udelukkende med benzen. Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetra-methylchroman-2-ylmethoxy)-phenyl]-2-chlorpropionat blev op-25 nået ud fra de fraktioner, som blev elueret med en blanding af 2 volumendele benzen og 1 volumendel cyklohexan og med benzen alene. Rf-værdi ved tyndtlagskromatografi: 0,39 (silica-gel; fremkaldermiddel; blanding af 20 volumendele benzen og volumendel ethylacetat).

30

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,23 (3H, triplet, J=7,5Hz); 1,42 (3H, singlet); 35 1,98 (3H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 72

DK 164701 B

2,04 (3H, singlet); 2,09 (3H, singlet); 2.31 (3H, singlet); 2,6 (2H, bred triplet, J=6Hz); ^ 3,05 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3.31 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,83 og 3,99 (2H, AB type, J=9Hz); 4,18 (2H, kvartet, J=7,5Hz); 4,38 (IH, triplet, J=7,5Hz); 10 6,85 (2H, dublet, J=9Hz); 7,14 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 7.

^ 3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)- phenyl]-2-chlorpropionsyre.

0,16 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl- methoxy)phenyl]-2-chlorpropionat blev opløst i en blanding on af 1,5 ml 99,5% ethanol og 0,2 ml tetrahydrofuran. 265 mg af en 9,55% vægt/vægt vandig opløsning af natriumhydroxid blev tilsat dråbevis under en nitrogenstrøm ved 0-4°C til den resulterende blanding. Blandingen blev derpå omsat i yderligere 20 timer ved 0-5°C, hvorefter den blev neutraliseret 25 under is-køling, ved tilsætning af 0,68 g af en 10% vægt/vægt vandig opløsning af saltsyre. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under reduceret tryk. Den fraskilte lyse rødlige olie blev ekstraheret yderligere med chloroform, og chlo-roformekstrakten blev vasket med vand og tørret over vand-frit natriumsulfat. Det rå produkt, som blev opnået ved af-destillation af chloroformen under reduceret tryk, blev underkastet søjlekromatografi gennem silicagel, og den ønskede 3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl ]-2-chlorpropionsyre blev opnået ud fra de fraktioner, ^ som blev elueret med en blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel 99,5% ethanol. Rf-værdi ved tyndtlagskroma- 73

DK 164701 B

tografi: 0,6 (haledannelse) (silicagel; fremkaldermiddel; blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel 99,5% ethanol ).

5 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,42 (3H, singlet); 1,98 83H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 10 2,03 (3H, singlet); 2,09 (3H, singlet); 2,32 (3H, singlet); ,6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,2 (2H, multiplet); 15 3,85 og 4,00 (2H, AB type, J=9Hz); 4,4 (IH, multiplet); 6,86 (2H, dublet, J=9Hz); ca. 7 (IH, bred singlet); 7,15 (2H, dublet, J=9Hz).

20

Fremstilling 8.

2-chlor-3-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy)phenyl]propionsyre.

25 0,48 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat blev opløst i en blanding af 5 ml 99,5% ethanol og 2 ml tetrahydrofuran. Hertil blev der under en nitrogenstrøm ved 8-10°C tildryppet en opløs-30 ning fremstillet ved opløsning af 133 mg natriumhydroxid i 1 ml 99,5% ethanol. Efter tilsætning af hele opløsningsmængden blev blandingen omsat i yderligere 18 timer ved 0-5oC, hvorefter den blev neutraliseret ved tildrypning hertil af en opløsning fremstillet ved opløsning af 0,37 g koncentre-35 ret saltsyre i 1 ml 99,5% ethanol. Opløsningsmidlet blev der på afdestilleret fra blandingen under reduceret tryk. Den

74 DK 164701 B

således fraskilte lyse rødlige olie blev ekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakten blev vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Det ved afdestillation af chloroform under reduceret tryk opnåede rå produkt 5 blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, og den ønskede 2-chlor-3-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmeth-oxy)phenyl]propionsyre blev opnået fra fraktionerne, der blev elueret med en blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat. Rf-værdi ved tyndtlagskromatografi: 0,4 10 (haledannelse) (silicagel; fremkaldermiddel: blanding af 6 volumendele benzen og 1 volumendel 99,5% ethanol). Smeltepunkt 148-149°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 15 1.40 (3H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 2,10 (6H, singlet); 2,15 (3H, singlet); 20 2,6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,05 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,30 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,83 og 3,98 (2H, AB type, J=9Hz); 4.40 (IH, triplet, J=7,5Hz); 25 ca. 6 (2H, bred singlet); 6,85 (2H, dublet, J=9Hz); 7,14 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 9.

30

Ethyl-2-chlor-3-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyljpropionat.

0,48 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-35 ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat blev opløst i en blanding af 3 ml absolut ethanol og 2 ml tør tetrahydrofuran. En etha-nolisk opløsning af natriumethoxid '(fremstillet ved at opløse 75

DK 164701 B

49f0 mg natrium i 2 ml absolut ethanol) blev tilsat dråbevis under en nitrogenstrøm ved 10-13°C til den resulterende opløsning. Blandingen blev derpå omsat i 21 timer ved 0-5°C, hvorefter 0,22 g koncentreret saltsyre opløst i 99,5% ethanol 5 blev tilsat dråbevis med is-køling. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret fra reaktionsblandingen under reduceret tryk. Den fraskilte lyse rødlige olie blev ekstraheret med chloroform, og ekstrakten blev vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Det rå produkt, som blev 10 opnået ved at afdestillere chloroformen fra ekstrakten under reduceret tryk, blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, og det ønskede ethyl-2-chlor-3-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetra-methylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]propionat blev opnået ud fra fraktionerne, der blev elueret med benzen. Rf-værdi ved 15 tyndtlagskromatografi: 0,60 (silicagél; fremkaldermiddel: blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylace-tat).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 5 ppm: 20 1,23 (3H, triplet, J=7,5Hz);.

1,40 (3H, singlet); ca. 2 (2H, multiplet); 2,10 (6H, singlet); 25 2,15 (3H, singlet); 2,6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,05 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,30 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,83 og 3,95 (2H, AB type, J=9Hz); 50 4,16 (2H, kvartet, J=7,5Hz); 4,18 (IH, singlet); 4,36 (IH, triplet, J=7,5Hz); 6,85 (2H, dublet, J=9Hz); 7,13 (2H, dublet, J=9Hz).

35 I de følgende Fremstillinger 10-38 er kun angivet de dele af signalet af de kernemagnetiske resonansspektre, som er 76

DK 164701 B

relevante for de fremstillede forbindelser.

Fremstillinger 10-16.

5 Den i Fremstilling 3 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af det passende chromanudgangsmateriale til fremstilling af følgende forbindelser:

Fremstilling 10.

10 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman. Smelter ved: 167,5-169°C.

-f 15 Massespektrum (m/e): 343 (M ).

Rf-værdi: 0,60 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl-acetat).

20

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 4,23 (IH, singlet, D); 7,05 (2H, dublet, J=9Hz); 25 8,23 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 11.

6-hydroxy-2,7-dimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman.

30

Rf-værdi: 0,45 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

35 Massespektrum (m/e): 329 (M ).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 5 ppm: 77

DK 164701 B

4,03 (IH, singlet, D); 6,95 (2H, dublet, J=9Hz); 8.20 (2H, dublet, J=9Hz).

5 Fremstilling 12.

7-t-butyl-6-hydroxy-2-methyl-2-[2-(4-nitrophenoxy) ethyl]chroman.

Rf-værdi: 0,71 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder-10 middel: blanding af 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl- acetat).

Massespektrum (m/e): 385 (M+).

15 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 4,34 (IH, singlet, D); 6,97 (2H, dublet, J=9Hz); 8.21 (2H, dublet, J=9Hz).

20

Fremstilling 13.

6-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,5-d±methyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]chroman.

25

Smelter ved: 119-121°C.

Massespektrum (m/e): 403 (M+).

30 Rf-værdi: 0,49 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 35 78

DK 164701 B

5,43 (IH, singlet, D); 6,99 (2H, dublet, J=9Hz); 8,23 {2H, dublet, J=9Hz).

5 Fremstilling 14.

6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy) ethyl]-chroman.

10 Rf-værdi: 0,33 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 371 (M+).

15

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 4,21 (IH, singlet, D); 6,95 (2H, dublet, J=9Hz); 20 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 15.

2-ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-25 chroman.

Rf-værdi: 0,42 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

30

Massespektrum (m/e): 371 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 35 4,20 (IH, singlet, D); 6,98 (2H, dublet, J=9Hz); 8,18 (2H, dublet, J=9Hz).

79

DK 164701 B

Fremstilling 16.

6-hydroxy-2-isobuty1-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-chroman.

5

Rf-værdi: 0,42 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

10 Massespektrum (m/e): 399 (M ).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 4,22 {IH, singlet, D); 15 6,98 (2H, dublet, J=9Hz); 8,18 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstillinger 17-23.

20

Ved anvendelse af de tilsvarende 6-hydroxyforbindelser, der blev fremstillet som beskrevet i ovennævnte Fremstillinger 10-16, blev fremgangsmåden fra Fremstilling 4 gentaget til 25 opnåelse af følgende 6-acetoxyforbindelser:

Fremstilling 17.

30 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman.

Smnelter ved: 132-134°C.

Rf-værdi: 0,66 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder-35 middel: blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 385 (M ).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 80

DK 164701 B

2,31 (3H, singlet); 7,05 (2H, dublet, J=9Hz); 5 8,23 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 18.

6-acetoxy-2,7-dimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman.

10

Rf-værdi: 0,45 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

4.

15 Massespektrum (m/e): 371 (M ).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 2,23 (3H, singlet); 20 6,95 (2H, dublet, J=9Hz); 8.20 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 19.

25 6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]chroman.

Rf-værdi: 0,21 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 50 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

30 4-

Massespektrum (m/e): 427 (M ).

Kernemagnetisk resonansspektruk (CDC13) δ ppm: 30 2,29 (3H, singlet); 6,95 (2H, dublet, J=9Hz); 8.21 (2H, dublet, J=9Hz).

81

DK 164701 B

Fremstilling 20.

6-acetoxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]chroman.

5

Rf-vserdi: 0,45 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

10 Massespektrum (m/e): 445 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl3) 6 ppm: 2,33 (3H, singlet); 6,99 (2H, dublet, J=9Hz); 8,23 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 21.

20 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-chroman.

Rf-værdi: 0,38 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder-25 middel: blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 413 (M+).

30

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 2,31 (3H, singlet); 6,95 (2H, dublet, J=9Hz).

35

Fremstilling 22.

6-acetoxy-2-ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-chroman.

Rf-værdi: 0,44 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 4 volumendele cyklohexan og 1 volumendel ethylacetat).

82

DK 164701 B

+ 5 Massespektrum (m/e): 413 (M ).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 2.31 (3H, singlet); 10 6,98 (2H, dublet, J=9Hz); 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 23.

15 6-acetoxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)- chroman.

Rf-værdi: 0,41 (tyndtlagskromatografi, silicagel,'fremkalder-middel: blanding af 4 volumendele cyklohexan og 1 volumendel 20 ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 441 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 25 2.32 (3H, singlet); 6,98 (2H, dublet, J=9Hz); 8,17 (2H, dublet, J=9Hz).

30 Fremstillinger 24-30.

Ved at følge den i Fremstilling 5 beskrevne fremgangsmåde, men ved anvendelse af de passende nitrophenoxyforbindelser, fremstillet som beskrevet i Fremstillinger 17-23, blev der 35 fremstillet følgende forbindelser:

Fremstilling 24.

83

DK 164701 B

6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-5,7,8-trimethylchroman. Smelter ved 162,5-164,5°C.

5 Rf-værdi: 0,11 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 355 (M+).

10

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 3,37 (2H, singlet, D); 6,65 (2H, dublet, J=9Hz); 15 6,85 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 25.

6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2,7-dimethylchroman.

20

Rf-værdi: 0,52 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af lige volumendele benzen og ethylacetat).

+

Massespektrum (m/e): 341 (M ).

25

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 3,30 (2H, singlet, D); 6,60 (2H, dublet, J=9Hz); 30 6,76 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 26.

6-acetoxy-2-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-7-t-butyl-2-methylchro-35 man.

Rf-værdi: 0,15 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder- middel: blanding af 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

DK 164701B

84

Massespektrum (m/e) : 397 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 2,97-3,53 (2H, bred singlet, D); 10 6,63 (2H, dublet, J=9Hz); 6.77 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 27.

15 6-acetoxy-2-[2-(4-ammophenoxy) ethyl]-7,8-dimethoxy-2,5-di-methylchroman.

Rf-værdi: 0,43 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af lige volumendele benzen og ethylacetat).

20

Massespektrum (m/e): 415 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 25 3,23 (2H, bred singlet, D); 6,61 (2H, dublet, J=9Hz); 6.77 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 28.

30 6-acetoxy-2-[2-(4-aminophenoxy) ethyl]-2,5,7,8-tetramethyl-chroman.

Rf-værdi: 0,14 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder- ^ middel: blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 383 (M+).

85

DK 164701 B

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 5 3,28 (2H, singlet, D); 6,61 (2H, dublet, J=9Hz); 6.75 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 29.

10 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2-ethyl-5,7,8-trimethyl-chroman.

Smelter ved: 123-124°C.

15

Rf-værdi: 0,09 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 5 volumendele cyklohexan og 1 volumendel ethylacetat).

20 Massespektrum (m/e): 383 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 3,8-3,5 (2H, bred singlet, D); 25 6,59 (2H, dublet, J=9Hz); 6.76 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 30.

30 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2-isobutyl-5,7,8-trime- thylchroman.

Smelter ved: 137-138°C.

35 Rf-værdi: 0,11 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 4 volumendele cyklohexan og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 411 (M+).

86

DK 164701 B

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl-j) 6 ppm: 5 2,7-3,4 (2H, bred singlet, D); 6,61 (2H, dublet, J=9Hz); 6,77 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstillinger 31-38.

10

Ved at følge den i Fremstilling 6 beskrevne fremgangsmåde, men ved anvendelse af de passende udgangsmaterialer fremstilles som beskrevet i Fremstillinger 24-30 og 41, blev der fremstillet følgende forbindelser: 15

Fremstilling 31.

Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)-phenyl]-2-chlorpropionat.

20

Rf-værdi: 0,70 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl-acetat).

25 Massespektrum (m/e): 474 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 2,7 (2H, dublet af dubletter, J=10 & 5Hz); 30 3,13 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,30 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 4,05-4,46 (6H, multiplet).

Fremstilling 32.

35

Ethyl-2-chlor-3-{4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) ethoxy ] phenyl]} propionat.

Rf-værdi: 0,42 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

87

DK 164701 B

+ 5 Massespektrum (m/e): 460 (M ).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 2.6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 10 3,11 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3.27 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 4,05-4,5 (6H, multiplet).

Fremstilling 33.

15

Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat.

Rf-værdi: 0,45 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder-20 middel: blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 460 (M+).

25 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 2.7 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,12 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3.27 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 30 3,8-4,45 (5H, multiplet).

Fremstilling 34.

Ethyl-3-(4-[2-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methylchroman-2-yl)-35 ethoxy]phenyl^-2-chlorpropionat.

Rf-værdi: 0,53 (tyndtlagskromatograf!, silicagel, fremkalder- middel: blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

88

DK 164701 B

Massespektrum (m/e): 516 (M+).

5

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 2,7 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,11 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 10 3,27 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 4,03-4,50 (5H, multiplet).

Fremstilling 35.

15 Ethyl-3-^4-[2-(6-acetoxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethylchroman- 2-y 1)ethoxy]phenyl}-2-chlorpropionat.

Rf-værdi: 0,45 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel 20 ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 534 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 25 2,6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,10 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,27 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 4,07-4,46 (5H, multiplet).

30

Fremstilling 36.

Ethyl-3-£4— £ 2—(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-ethoxy]phenyl}-2-chlorpropionat.

35

Rf-værdi: 0,39 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

DK 164701B

Massespektrum (m/e): 502 (M ).

89

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 5 2,6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3.06 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,32 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 4,05-4,45 (5H, multiplet).

10 Fremstilling 37.

Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman2-ylmeth-oxy)phenyl]-2-chlorpropionat.

15 Rf-værdi: 0,33 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 100 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 502 (M+).

20

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 2.6 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,05 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 25 3,30 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,90-4,45 (5H, multiplet).

Fremstilling 38.

3 0 Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2-i sobuty1-5,7,8-trimethy1chroman-2- ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat.

Rf-værdi: 0,44 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 100 volumendele benzen og 1 volumendel 35 ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 530 (M+).

90

DK 164701 B

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 5 2,6 (2H, bred triplet, J=7Hz); 3,05 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3.30 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz); 3,90-4,45 (5H, multiplet).

10

Fremstilling 39.

2-(6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)ethanol.

15 Ved anvendelse af den samme fremgangsmåde som beskrevet i

Fremstilling 1, blev 2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)ethanol omsat med benzylbromid og behandlet og renset til opnåelse af titelforbindelsen.

20 Rf-værdi: 0,31 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder middel: blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 340 (M+).

25

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI2+D20) δ ppm: 1.31 (3H, singlet); 1,67-2,37 (4H, multiplet); 30 2,10 (3H, singlet); 2,17 (3H, singlet); 2,23 (3H, singlet); 2,65 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,90 (2H, triplet, J=6Hz); 35 4,72 (2H, singlet); 7,3-7,65 (5H, multiplet).

91

DK 164701 B

Fremstilling 40.

6-benzyloxy-2,5,7 f8-tetramethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]chroman.

5 2-(6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)ethanol (fremstillet som beskrevet i Fremstilling 39) blev omsat med p-chlornitrobenzen, og reaktionsblandingen blev behandlet og renset som beskrevet i Fremstilling 2, til opnåelse af titel-10 forbindelsen.

Rf-værdi: 0,43 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: benzen).

15 Massespektrum (m/e): 461 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1,37 (3H, singlet); 20 1,90 (2H, triplet, J=6Hz); 2,11 (3H, singlet); 2,18 (3H, singlet); 2,24 (3H, singlet); 2,0-2,3 (2H, nd); 25 2,66 (2H, triplet, J=6Hz); 4,32 (2H, triplet, J.6Hz); 4,73 (2H, singlet); 6,94 (2H, dublet, J=9Hz); 7,3-7,65 (5H, multiplet); 30 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 41.

2-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-6-hydroxy~2,5,7,8-tetra-35 methylchroman.

6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]- 92

DK 164701 B

chroman (fremstillet som beskrevet i Fremstilling 40) blev katalytisk reduceret, og reaktionsblandingen blev derpå oparbejdet som beskrevet i Fremstilling 5. Det resulterende råprodukt blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, 5 og titelforbindelsen blev opnået ud fra de fraktioner, som blev elueret med en blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat.

Rf-værdi: 0,36 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkalder-10 middel: blanding af 3 volumendele benzen og 2 volumendele ethylacetat).

Massespektrum (m/e): 341 (M+).

15 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: , ' ' 1,32:.( 3H; 'singlet); 1,87 (2H, triplet, J=6Hz); 2,10 (6H, singlet); 20 2,15 (3H, singlet); 2,0-2,3 (nd); 2,64 (2H, bred triplet, J=6Hz); 3,2-4,1 (2H, bred singlet); 4,12 (3H, triplet, J=6Hz); 25 6,60 (2H, dublet, J=9Hz); 6,75 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 42.

30 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4-nitrophenoxymethyl )- chroman-4 -on.

En blanding af 3,9 g 2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylacetophe-non, 3,9 g 4-nitrophenoxyacetone, 2,0 g pyrrolidin og 15 g 35 toluen fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 dage.

fortyndet saltsyre blev derpå sat til reaktionsblandingen, og blandingen blev ekstraheret med diethylether. Det resteren- 93

DK 164701 B

vandige lag blev igen ekstraheret med ethylacetat, og ethyl-acetatekstrakten blev sat til den etheriske ekstrakt. Den resulterende blanding blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret fra blandingen. Hexan 5 blev sat til den resulterende rest, og således udfældede kry staller blev filtreret fra. Krystallerne blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, elueret med en blanding af 5 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat, og derpå omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 6-hydroxy-2,5,7,8-10 tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman-4-on. Forbindel sens smeltepunkt var 199-204°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret dimethylsulf-oxid) 6 ppm: 15 1,43 (3H, singlet); 2,01 83H, singlet); 2,14 (3H, singlet; 2,46 (3H, singlet); 20 2,67 (IH, dublet, J=16Hz); 3,03 (IH, dublet, J=16Hz); 4,31 (2H, singlet); 7,19 (2H, dublet, J=9Hz); 7,92 (IH, singlet); 25 8,21 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 43.

6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-30 chroman-4-on.

En blanding af 17,7 g 5-acetoxy-2-hydroxy-3,4,6-trimethyl-acetophenon, 14,6 g 4-nitrophenoxyacetone, 7,5 g pyrrolidin og 60 ml benzen fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 35 1 dag, og blandingen blev derpå tilbagesvalet i 7 dage under anvendelse af en vandfraskiller. Efter dette tidspunkt blev 94

DK 164701 B

der tilsat vand og ethylacetat til reaktionsblandingen, og det organiske lag blev skilt fra. Der blev derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og den resulterende rest blev underkastet silicagelsøjlekro-5 matografi, idet der blev elueret med en blanding af 2 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4-nitrophenoxymethyl) chroman- 4-on.

10 Rf-værdi: 0,17 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 3 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat) .

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 15 1,56 (3H, singlet); 2.10 (6H, singlet); 2,36 (3H, singlet); 2,43 (3H, singlet); 20 2,70 (IH, dublet, J=15Hz); 3,06 (IH, dublet, J=15Hz); 4.11 (IH, dublet, J=10Hz); 4,24 (IH, dublet, J=10Hz); 6,98 (2H, dublet, J=9Hz); 25 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 44.

6-acetoxy-2- (4-aminophenoxymethyl )-2,5,7,8-tetra-30 methylchroman-4-on.

Hydrogengas blev i 2 timer ledt gennem en blanding af 3,6 g 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-( 4-nitrophenoxymethyl) chro-man-4-on, 1 g 10% vægt/vægt palladium-på-carbon og 100 ml 35 methanol ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk. Katalysa toren blev derpå fjernet ved filtrering, og filtratet blev kondenseret ved inddampning under reduceret tryk. Resten blev 95

DK 164701 B

underkastet silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elu-eret med en blanding af 2 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat, og det resulterende råprodukt blev omkrystalliseret fra acetone, il opnåelse af 6-acetoxy-2-(4-amino-5 phenoxymethyl)-2,5,7,8-tetramethylchroman-4-on. Forbindel sens smeltepunkt var 177-178°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) δ ppm: 10 1,49 (3H, singlet); 2,09 (3H, singlet); 2,12 (3H, singlet); 2,33 (3H, singlet); 2,42 (3H, singlet); 15 2,65 (IH, dublet, J=15Hz); 3,07 (IH, dublet, J=15Hz); 3,2-3,6 (2H, bred singlet); 3,91 (IH, dublet, J=10Hz); 4,06 (IH, dublet, J=10Hz); 20 6,60 (2H, dublet, J=9Hz); 6,75 (2H, dublet, J=9Hz).

Fremstilling 45.

25 Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman- 2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat.

3 ml koncentreret saltsyre og derpå en vandig opløsning af 700 mg natriumnitrit i 1,1 ml vand blev dråbevis sat til en 30 blanding af 2,1 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2,5,7,8- tetramethylchroman-4-on og 26 ml acetone, medens der blev afkølet med is. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur. 7 g ethylacrylat blev derpå tilsat, hvorefter cuprooxid blev tilsat lidt efter lidt, medens reaktions-35 temperaturen blev holdt på 30-35°C. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Vand og benzen blev tilsat til reaktionsblandingen. Benzenlaget blev skilt fra,

96 DK 164701 B

vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Benzen blev afdestilleret, og resten blev underkastet silicagelsøj-lekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 3 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat, til opnåelse 5 af ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat.

Rf-værdi: 0,21 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 3 volumendele hexan og 1 volumendel ethyl-10 acetat).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,24 (3H, triplet, J=7Hz); 15 1,51 (3H, singlet); 2.10 (3H, singlet); 2,12 (3H, singlet); 2,34 (3H, singlet); 2,43 (3H, singlet); 20 2,67 (IH, dublet, J=15Hz); 3,07 (IH, dublet af dubletter, J=7,5 & 15Hz); 3.10 (IH, dublet, J=15Hz); 3,32 (IH, dublet af dubletter, J=7,5 & 15Hz); 4,60 (2H, singlet); 25 4,18 (2H, kvartet, J=7Hz); 3,9-4,5 (IH, nd); 6,84 (2H, dublet, J=9Hz); 7,15 (2H, dublet, J=9Hz).

30 Fremstilling 46.

7-t-butyl-6-hydroxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman-4-on.

35 På tilsvarende måde som ved Fremstilling 42, blev en blanding af 2,0 g 4-t-butyl-2,5-dihydroxyacetophenon, 1,9 g 4-nitro- phenoxyacetone, 1,0 g pyrrolidin og 10 ml benzen henstillet 97

DK 164701 B

ved stuetemperatur i 2 dage. Der blev derpå til reaktionsblandingen tilsat 10% vægt/vægt saltsyre, og det rå produkt blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og den rest, som blev 5 opnået ved at fjerne opløsningsmidlet, blev underkastet sili-cagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat.

De resulterende rå krystaller blev vasket med cyklohexan til opnåelse af den ønskede 7-t-butyl-6-hydroxy-2-methyl-2-(4-10 nitrophenoxymethy1)-chroman-4-on.

smeltepunkt: 205-209°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret acetone) 6 ppm: 15 1,39 (3H, singlet); 1,53 (9H, singlet); 2,70 (IH, dublet, J=16,5Hz); 3,05 (IH, dublet, J=16,5Hz); 20 4,37 (2H, singlet); 6,80 (IH, singlet); 7,18 (2H, dublet’, J=10Hz); 7.22 (IH, singlet); 8.22 (2H, dublet, J=10Hz); 25 8,31 (IH, singlet, D).

Fremstilling 47.

6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-2-(4-nitrophenoxy-30 methyl)-chroman-4-on.

En blanding af 1,7 g 7-t-butyl~6-hydroxy-2-methyl-2-(4-nitro-phenoxymethyl)chroman-4-on, 1 ml eddikesyreanhydrid og 10 ml pyridin fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 1 dag.

35 Reaktionsblandingen blev derpå hældt i is-vand og omrørt i 2 timer, og det rå stof blev ekstraheret med benzen. Den or- 98

DK 164701 B

ganiske opløsning blev vasket successivt med 3N saltsyre, vand, en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og vand, og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og det således opnåede rå pro-5 dukt blev omkrystalliseret fra en blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af den ønskede 6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chro-man-4-on.

10 Smeltepunkt: 82-84°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeuteret acetone) 5 ppm: 1.33 (9H, singlet); 15 1/57 (3H, singlet); 2.33 (3H, singlet); 2,82 (IH, dublet, J=16,5Hz); 3,13 (IH, dublet, J=16,5Hz); 4,42 (2H, singlet); 20 6,93 (IH, singlet); 7,25 (2H, dublet, J=9Hz); 7,44 (IH, singlet); 8,22 (2H, dublet, J=9Hz).

25 Fremstilling 48.

6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-7-t-butyl-2-methylchroman-4-on.

30 På tilsvarende måde som ved Fremstilling 44 blev 0,9 g 6-acet-oxy-7-t-buty1-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethy1)-chroman-4-on opløst i 20 ml eddikesyre, og katalytisk hydrogenering blev 2 gennemført i 5,5 timer med et hydrogentryk på 45-55 lb/inch (3,1-3,8 bar) under anvendelse af Pearl's apparat i nærværel-35 se af 0,4 g 10% vægt/vægt palladium-på-carbon. Palladium-på-carbonet blev filtreret fra reaktionsblandingen og vasket 99

DK 164701 B

med eddikesyre. Filtratet og vaskevæskerne blev forenet, og blandingen blev hældt i is-vand, neutraliseret med natrium-carbonat og ekstraheret med benzen. Benzenekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Op-5 løsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl-acetat til opnåelse af den ønskede 6-acetoxy~2-(4-aminophen-oxymethyl)-7-t-butyl-2-methylchroman-4-on.

10

Rf-værdi: 0,24 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

15 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) δ ppm: 1,35 (9H, singlet); 1,52 (3H, singlet); 2,30 (3H, singlet); 20 2,67 (IH, dublet, J=16,5Hz); 3.07 (IH, dublet, J=16,5Hz); 3,20-3,60 (2H, bred, D); 3,92 (IH, dublet, J=10,5Hz); 4.07 (IH, dublet, J=10,5Hz); 25 6,58 (2H, dublet, J=10Hz); 6,75 (2H, dublet, J=10Hz); 6,98 (IH, singlet); 7,49 (IH, singlet).

30 Fremstilling 49.

Ethyl-3-[4-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)phenyl3-2-chlorpropionat.

35 På tilsvarende måde som ved Fremstilling 45 blev der til en blanding af 0,42 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-7-t-butyl-2-methylchroman-4-on og 5 ml acetone, medens der blev

DK 164701B

100 afkølet med is, tildryppet 0,2 ml koncentreret saltsyre og derpå en opløsning af 0,09 g natriumnitrit i 0,5 ml vand.

1,1 g ethylacrylat blev derpå tildryppet, hvorefter 16 mg cuprooxid blev tilsat lidt efter lidt til blandingen, medens 5 dens temperatur blev holdt på 40-43°C. Nitrogengasudviklingen ophørte efter ca. 30 minutters forløb. Benzen blev sat til reaktionsblandingen, og det organiske lag blev skilt fra. Den resulterende benzenekstrakt blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Resten blev efter afdampning 10 af benzenet underkastet silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af det ønskede ethyl-3-[4-(6-acetoxy-7-t-buty1-2-methyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)-phenyl]-2-chlorpropionat.

15

Rf-værdi: 0,61 (tyndtlagskromatografi, silicagel, fremkaldermiddel: blanding af 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat).

20 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,25 (3H, triplet, J=7Hz); 1,35 (9H, singlet); 1,55 (3H, singlet); 25 2,32 (3H, singlet); 2,70 (IH, dublet, J=16,5Hz); 2,95-3,50 (3H, multiplet); 3,90-4,50 (5H, multiplet); 6,87 (2H, dublet, J=9Hz); 30 7,00 (IH, singlet); 7,17 (2H, dublet, J=9Hz); 7,50 (IH, singlet).

35

Claims (19)

1°1 DK 164701 B Patentkrav.

1. Thiazolidinforbindelser, kendetegnet ved formlen 5 (I): r s nh i* Y z 15 hvori Ri og R2 er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en C1-Cs alkylgruppe; 20 R3 betegner et hydrogenatom, (^-03 alkylearbony1, benzoyl eller pyridylearbonyl; R4 og R5 er ens eller forskellige og hver betegner et hydro-25 genatom, en Cj-Cs alkylgruppe eller C1-C5 alkoxygruppe; n er 1 eller 2; W betegner gruppen -CH2-» >C0 eller >CH-0H; og 30 Y og Z er ens eller forskellige, og hver betegner et oxygenatom eller en iminogruppe, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y betegner et oxygenatom/og R4 og R® er ens eller forskellige, og hver betegner et hydrogenatom, en C^-Cs alkylgruppe eller en Cj eller C2 alkoxygruppe. 102 DK 164701 B

3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Rlf r2, r4 0g r5 er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en C1-C5 alkylgruppe; og W betegner gruppen -CH2- eller >C0. 5

4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at r3 betegner C1-C3 alkylcarbonyl eller benzoyl- eller nicoti-noylgruppen.

5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at r! og R4 er ens eller forskellige og hver betegner en C^-Cs alkylgruppe; r2 og R5 er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom eller C1-C3 alkylcarbonyl. 15

6. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at W betegner gruppen -CH2- eller >C0; Y og Z begge betegner oxygenatomer; Ri og r4 er ens eller forskellige og hver betegner en C1-C4 alkylgruppe; R2 og R5 er ens eller forskellige og 20 hver betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe; og R3 betegner et hydrogenatom eller C1-C3 alkylcarbonyl.

7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, at n er 1. 25

8. Forbindelser ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at N betegner gruppen -CH2-. 1 35 Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 det er: 5-[4-(6-hydroxy-2.5.7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin—2,4-dion 103 DK 164701 B 5-[4-(6-hydroxy-5.7.8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)-benzylJthiazolidin—2,4-dion « 5 5-{4-[2-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethylchroman-2-yl) ethoxy]benzyl}thiazolidin—2.4-dion 10 5_{4_[2-(6-hydroxy-7,8-dimethoxy-2.5-dimethyl- chroraan-2-yl)ethoxy]benzyl}thiazolidin—2,4-dion 5_[4_(6-hydroxy-2.7-dimethylchroman-2-ylmethoxy)-*5 benzyl]thiazolidin—2.4-dion 5-[4-(6-hydcoxy-2,5,7.8-tetcamethylchroman-2-yl-methoxy)benzyl]-2-iminothiazolidin-4-on 20 5-[4-(6-benzoyloxy-2,5.7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin—2.4-dion 25 5—[4-(2,5.7.8-tetramethyl-6-nicotinoyloxychroman-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin —2.4-dion 5-[4-(6-hydroxy-2,5.7.8-tetramethyl-4-oxochroman-2-yl-30 methoxy) benzyl]-2-iminothiazo1 idin-4-on 5-[4-(6-acetoxy~5.7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)- benzyl]-2-iminothiazolidin-4-on 35 5-{4-[2-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methylchroman-2-yl)-ethoxy]benzyl}-2-iminothiazolidin-4-on 104 DK 164701 B 5-{4-[2-(6-acetoxy-7.8-dimethoxy-2.S-dimethylchroman-2-yl)ethoxy]benzyl}-2-iminothiazolid in-4-on _ samt farmaceutisk acceptable salte heraf. O 10. · Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er: 10 r:-[4-(2-ethyl-6-hydroxy-5.7.8-trimethylchroman-2-yl-rethoxy)benzyl]thiazolidin—2,-4-dion , _ 5-{4-[2-(7-t-butyl-6-hydroxy-2-methylchroman-2-yl)- 15 ethoxy]benzyl}thiazolidin—2,4-dion 5-[4-(6-hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-20 2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin—2,4-dion 5-[4-(6-acetoxy-2,5.7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin—2,4-dion 25 5-[4-(6-butyryloxy-2.5.7.8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin—2,4-dion 30 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7.8-tetramethyl-4-oxochroman-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin —2,4-dion 5-[4-(7-t-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxochroman-2-yl-35 methoxy)benzyl]thiazolidin—2,4-dion 105 DK 164701 B samt farmaceutisk acceptable salte heraf.

11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

12. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved 10 formlen (la): . R5 r;1q R1 15 Π 'l I (CH2ln-0-f^-CH2-CR-C=V \=/ I I (bl R2 Y z 20 1 2 3 4 5 hvori R,R,R,R,R,n, YogZ har de i krav 1 definerede betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

13. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen (Ib): ·· "Wy R30^r r S NH is Y 1 2 3 4 5 hvori R,R,R,R,R,n,YogZ har de i krav 1 definerede betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte deraf. 35 106 DK 164701 B

14. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen (Ic): R5

5. Y Π>2)γ1/\¥Κ=ϊ R3iAAt/ \=/ 2 i I (Id Il s NH

10. OH Y z hvori R1, R2, R3, R4, R5, η, Y og Z har de i krav 1 define-15 rede betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

15. Forbindelser ifølge ethvert af de foregående krav, k e n-detegnet ved, at de er saltet med kationer. 20

16. Forbindelser ifølge krav 15, kendetegnet ved, at de har form af natriumsaltet.

17. Farmaceutisk middel til behandling af hyperlipæmi eller 2 5 hyperglykæmi, som omfatter mindst én aktiv forbindelse i blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er mindst én forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav. 30

18. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge ethvert af kravene 1-16, kendetegnet ved (a) omsætning af et halogenpropionsyrederivat med formlen 35 (II) : 107 DK 164701 B R5 YSr Y(CH2ln-0-/^VcH2-CH-A (Π) tfo''N**Nr X R2 hvori R*, R^, R^, R^, R"*, n og W har de i krav 1 definerede betydninger; X betegner et halogenatom; og A betegner en cya-nogruppe, en carboxygruppe, en alkoxycarbonylgruppe, en car-bamoylgruppe eller en gruppe med formlen -COO(M)mf hvori M 5 betegner en kation, og m betegn.er reciprokke tal til valensen af kationen M, med thiourinstof, til dannelse af en forbindelse med formlen (III): yV urn ivVNr w i I» » Y NH hvori R^", R^, R^, R^, R"5, n, W og Y har de ovenfor define-20 rede betydninger, og derefter (b) om nødvendigt hydrolysering af denne forbindelse til fremstilling af forbindelsen med formlen (I), 25 (c) eventuelt, hvor W betegner en >C=0, reduktion af den i trin (a) eller trin (b) fremstillede forbindelse til en forbindelse, hvori W betegner en gruppe >CH-OH, og 108 DK 164701 B (d). om nødvendigt, omdannelse af produktet til et salt. 5 10 15 20 25 30 35