CZ2001965A3 - Lék pro oąetřování atherosklerózy nebo diabetes typu II, farmaceutická kombinace a její pouľití - Google Patents
Lék pro oąetřování atherosklerózy nebo diabetes typu II, farmaceutická kombinace a její pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001965A3 CZ2001965A3 CZ2001965A CZ2001965A CZ2001965A3 CZ 2001965 A3 CZ2001965 A3 CZ 2001965A3 CZ 2001965 A CZ2001965 A CZ 2001965A CZ 2001965 A CZ2001965 A CZ 2001965A CZ 2001965 A3 CZ2001965 A3 CZ 2001965A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- inhibitor
- group
- phenyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká léku pro ošetřování atherosklerózy nebo diabetes typu II, který využívá inhibitor aP2 nebo kombinaci inhibitoru aP2 a jiného antiatherosklerotického činidla, například inhibitoru HMG CoA reduktázy, jako je pravastatin. Je také poskytnuta farmaceutická kombinace obsahující inhibitor aP2 a jiný typ antiatherosklerotického činidla a její použití pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Proteiny vázající mastné kyseliny (fatty acid binding proteins - FABP) jsou malé cytoplazmatické proteiny, které se váží na mastné kyseliny, jako je kyselina olejová, které jsou důležitými metabolickými palivy a buněčnými regulátory. Disregulace metabolismu mastných kyselin v adipózní (tukové) tkáni je základním znakem inzulínové rezistence a přechodu od obezity k non-inzulin dependentnímu diabetů melitu (diabetů NIDDM nebo typu II) .
aP2, hojný 14,6 KDa cytosolový protein v adipocytech a jeden z rodiny homologních intracelulárnich proteinů vázajících mastné kyseliny, je zapojen do regulace přenosu mastných kyselin v adipocytech a zprostředkovává toky mastných kyselin v adipózních tkáních. G.S. Hotamisligil a kol., v „Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein, Science, sv. 274, 22. listopad,
Ta
1996, str. 1377 až 1379, uvádí, že u aP2 deficientních myší vystavených dietě s vysokým množstvím tuků po dobu několika týdnů se vyvinula dietetická obezita, ale, na rozdíl od kontrolní skupiny na obdobné dietě, nevyvinula se inzulínová rezistence nebo diabetes. Hotamisligil a kol.
došel k závěru, že „aP2 je klíčovým bodem cesty, která spojuje obezitu s inzulínovou rezistencí (abstrakt, str. 1377).
DIALOG ALERT DBDR928 datovaný 2. lednem 1997, Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) uvádí, že velká farmaceutická společnost „používá virtuální metody screeningu k identifikaci potenciálních nových antidiabetických sloučenin. Uvádí se, že „tato společnost provádí screening za použití aP2, proteinu příbuzného proteinu vázajícímu adipocytovou mastnou kyselinu.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem je poskytován způsob ošetření atherosklerózy, při kterém se podává terapeuticky účinné množství léčiva, které inhibuje aP2 (inhibitoru aP2) lidským pacientům, u kterých je toto ošetření potřeba.
Kromě toho jev souladu s tímto vynálezem poskytován způsob ošetření atherosklerózy, při kterém se podává terapeuticky účinné množství kombinace inhibitoru aP2 a jiného typu antiatherosklerotického léčiva lidským pacientům, u kterých je toto ošetření potřeba.
Dále je v souladu s tímto vynálezem poskytována nová antiatherosklerotická kombinace, která je vytvořena z léčiva, které inhibuje aP2 a antiatherosklerotického činidla, které působí jiným mechanismem, než je inhibice aP2. Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k antiatherosklerotickému léčivu (v závislosti na jejich způsobu působení) v rozsahu od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 10 : 1.
Způsob ošetření atherosklerózy využívající inhibitor aP2 samotný nebo v kombinaci s antiatherosklerotickým činidlem podle tohoto vynálezu zahrnuje léčbu, snížení • · ······ «· · • · · · · · ····· * · · · ···· • ···(»· · · · · • · · · ·· · · ··· ··· ·· · ·· ··· rizika, inhibici, prevenci a/nebo redukci nebo regresi atherosklerózy.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje prevenci, inhibici nebo sníženi rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních chorob v důsledku atherosklorózy, jako je srdeční a/nebo cerebrální ischemie, infarkt myokardu, angína, periferní vaskulární choroba a mrtvice.
Inhibitory aP2 vhodné pro použití při způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny, které se váží na protein aP2 a inhibují jeho funkci a/nebo jeho schopnost vázat volné mastné kyseliny. Tyto sloučeniny budou výhodně obsahovat méně než 60 atomů uhlíku, výhodněji méně než 45 atomů uhlíku a budou obsahovat méně než 20 heteroatomů, výhodněji méně než 12 heteroatomů. Obsahují donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkových vazeb, výhodně svojí podstatou kyselou, která zahrnuje ale není omezena na CO2H, tetrazol, SO3H, PO3H, P(R) (O)OH (kde R je nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina) , OH, NHSO2R' nebo CONHSO2R' (kde R' je nižší alkyl) a thiazolidindion a interagují (přímo nebo přes molekulu vody) buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi, s jedním, dvěma nebo třemi ze tří aminokyselinových zbytků, označovaných v lidském aP2 jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128, v proteinu aP2.
Sloučeniny vhodné pro zde uvedené použití výhodně obsahují další substituent, výhodně ve své podstatě hydrofobní, který zahrnuje následující skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloheteroalkyl, benzokondenzovaný aryl a heteroaryl a jejich substituované protějšky. Zvláště výhodné jsou arylové a substituované arylové skupiny. Zvláště je výhodný fenyl a halogenem nebo methylem substituovaný fenyl.
Tento hydrofobní substituent se váže na (v) a/nebo interaguje s určitou části uvnitř proteinu aP2, definovanou • · ·*···· 9« • · · · · · « ··· • · · · · · · • · · · · ·«· • · · 999 9 9 9 9 9 99 9 zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2. Průměrná prostorová vzdálenost donorových/akceptorových skupin vodíkových vazeb a dalších skupin substituentů je v rozmezí asi 7 až asi 15 Angstomů.
Výše uvedené sloučeniny mohou být použity ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí a esterů jako proléčiva.
Pojem „antiatherosklerotické léčivo jak je zde použit, označuje antihyperlipidemické činidlo zahrnující inhibitory HMG CoA reduktázy, inhibitory mikrosomálního triglyceridtransferového proteinu (MTP - microsomal triglyceride transfer protein), deriváty fibrové kyseliny, inhibitory skvalensyntetázy a jiná známá činidla snižující hladinu cholesterolu, inhibitory lipoxygenázy, inhibitory ACAT a duální agonisty PPAR α/γ, jak je dále popsáno.
Přehled obrázků na výkresech
Připojený obrázek je počítačově vytvořený obraz částečné rentgenové struktury sloučeniny XVIA (popsané dále) navázané na lidský aP2.
Detailní popis vynálezu
Příklady inhibitorů aP2 vhodných pro zde uvedené použití zahrnují sloučeniny, které zahrnují oxazolový nebo analogický kruh. US patent č. 5 218 124 (Faillí a kol.) (na který se tímto odkazuje) popisuje sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 a jsou tak vhodné pro zde uvedené použití, které zahrnují substituované benzoylbenzeny, deriváty bifeny- a 2-oxazol- alkanových kyselin mající následující vzorec:
I A(CH2)nO-B kde
A je skupina mající vzorec
kde
R3
X je -N- nebo;
R3 R3 R3R 7 — C = C — — C = N — — N = C Zj J G r rr
R3 N , s nebo 0;
R1 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl;
R2 je vodík nebo nižší alkyl; nebo
R1 a R2 spolu tvoří benzenový kruh, s výjimkou, že když X R3 R3 , , , , v _____ p — p _____ je -N-, Z je jma nez ;
R3 je vodík nebo nižší alkyl;
n j e 1 - 2;
B j e
Y je OR5 nebo N (OH) R8;
R4 a R5 jsou každá nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
R6 je vodík, halogen nebo nitroskupina;
R7 je
R4 | R4 0 | R4 0 |
CHCOOR5 r | — CHN(OH)CNH2 f - | - CHN(OH)CR8 |
A | ||
R4 0 | ’ 0 | |
CH2 i i | ||
CHNHCNR5 | -- CH --CNOH | R4O |
OH f | p8 n nebo | — CHCN(OH)R5 |
R8 je nižší alkyl;
m je 0 - 3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina A zahrnuje, mezi jinými, 5- nebo 6- členné nenasycené dusík, síru nebo kyslík obsahující mono- nebo benzokondenzované heterocykly, případně substituované nižším alkylem nebo fenylem. Tato definice zahrnuje následující heterocyklické části: furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, indolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a podobně.
Výhodné jsou případy, kde A je definována stejně, jak je uvedeno výše, a B je
6a
— chco2h a R7 je R
V jiném provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití, popsány v US patentu č. 5 403 852 (Barreau a kol.) (na který se tímto odkazuje), který představuje deriváty oxazolu mající vzorec
II
ve kterém
R a R' jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylový radikál obsahující 1 nebo dva atomy uhlíku,
Ri a R2 jsou stejné nebo různé a představují vodík nebo atomy halogenů nebo alkoxylové radikály, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a n se rovná 3 až 6 stejně jako jejich soli, jejich izoomery, pokud existují, a farmaceutické kompozice, které je obsahují.
Kromě toho jsou dalšími sloučeninami, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu, sloučeniny popsané v US patentu č.
001 228 (Mattalia) (na který se tímto odkazuje), kterými
jsou S-deriváty 2-thiol-4,5-difenyloxyazolu, které mají vzorec
III C6E5\
C----N
II II
CL C—s— CH2--(CH2)m—(CO)n-R csh5·^ kde m je 0, 1 nebo 2, n je 1 a R představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají také soli sloučenin výše uvedeného vzorce III, zvláště jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Výhodné jsou S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)merkaptokarboxylové kyseliny vzorce:
c6h5\
C----N
II II
C C — S — CH2--(CH2)m—COOH
C6Hr O kde m je 0, 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné estery s nižšími alkyly a jejich soli.
V jiném provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití popsány v US patentu č. 4 051 250 (Dahm a kol.) (na který se tímto odkazuje), který popisuje deriváty azolu vzorce
IV •ή
s —A—R1 • · 9 · · · ♦ ·· · kde Ri je karboxylová, esterifikovaná karboxylová nebo jiná funkčně modifikovaná karboxylová skupina; R2 a R3 každá jsou aryl o až 10 atomech uhlíku; A je CnH2n v které n je celé číslo od 1 do 10 včetně; a Z je O nebo S a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny popsané v patentu Dahma a kol.
V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití popsány v US patentu č. 5 380 854 (Romine a kol.) (na který se tímto odkazuje), a jsou to fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, které mají vzorec
N
R je CH2R2;
R1 je Ph nebo Th;
H
CO2R3, a
R3 je H, nebo C1-C4 nižší alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny, kde R je CH2CO2H a
nebo jejich tautomer a R1 je Ph.
V ještě dalším provedení způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použitíř popsány v PCT přihlášce WO 95/17393, kterými jsou deriváty diaryloxazolu mající vzorec
VI
kde R1 je karboxyskupina nebo chráněna karboxyskupina,
R2 je aryl, který může mít vhodný substituent/substituenty,
R3 je aryl, který může mít vhodný substituent/substituenty
A1 je nižší alkylen,
A2 je vazba nebo nižší alkylen a
-Q- je
nebo
(ve kterých
je cyklo(nižší)alkan nebo cyklo(nižší)alken, každý z nich může mít vhodný substituent/substituenty.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny z WO 95/17393, jak je dokumentováno uvedenými příklady.
Jiné provedení sloučenin, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, jsou uvedeny v US patentu č. 5 362 879 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje) kterými jsou deriváty 4,5-difenyloxazolu mající vzorce
co2r kde
R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,
X je N nebo CH,
Y je H nebo CO2R1, nebo COR2,
R1 je C1-C5 nižší alkyl, nebo fenylmethyl a
R2 je C1-C5 alkyl;
kde
R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,
X je (CH2)n nebo para nebo meta substituovaný fenyl, kde substituent je OR2,
R2 je C1-C5 alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny z Meanwellova patentu, jak je dokumentováno v příkladech.
V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití uvedeny v US patentu č. 5 187 188 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje), který představuje deriváty oxazolkarboxylových kyselin, které mají vzorec
VIII
CO2K kde
Y a Z jsou nezávisle vodík nebo spolu tvoří vazbu;
X je CN, CC^R1 nebo CONR2R3;
R a R1 jsou nezávisle nebo spolu H, Na, nebo C1-C5 nižší alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle nebo spolu H, nebo C1-C5 nižší alkyl;
nebo jejich soli s alkalickými kovy.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny z výše uvedeného Meanellova patentu, jak je uvedeno v příkladech.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití uvedeny v US patentu č. 5 348 949 (Romine a kol.) (na který se tímto odkazuje), který uvádí deriváty fenyloxazolyloxazolu mající vzorec
IX
kde
Y je CH3, Ph nebo OH, s podmínkou, že když Y je OH, sloučenina existuje v keto-enol tautomerní
R1 je Ph nebo Th;
R2 | je | CH2R3; | |
R3 | je | CO2R4; | |
R4 | je | H | nebo |
R5 | je | H | nebo |
R7 | je | H | nebo |
ne) | bo | je | j ich |
C1-C5 nižší alkyl;
OH;
farmaceuticky
CH3; R6 je OHCHN nebo H2N; a přijatelné soli.
Výhodné jsou v patentu (Romine zvláště kde X je výhodné a kol.) sloučeniny, jak jsou v jeho příkladech provedení, uvedeny
a R2 je CH2CO2H.
které mají aktivitu jako být zde využity, zahrnují ty
Kromě toho sloučeniny, inhibitory aP2, které mohou sloučeniny, které jsou uvedeny v US patentu č. 5 262 540 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje) a jsou to 2-(4,5diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkanové kyseliny a estery mající vzorec
XA
XB
i (kde n je až 9 a R je vodík nebo nižší alkyl;
nebo když R je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem),
XC
1 | Γ>-π | í| η—Y—C02R2 | nebo |
kde
Ri je fenyl nebo thienyl;
R2 je vodík, nižší alkyl nebo spolu s CO2 je tetrazol1-yl;
X je dvojvazná spojovací skupina vybraná ze skupiny sestávající z CH2CH2, CH=CH a CH2O;
Y je dvojvazná spojovací skupina napojená na 3- nebo
4-fenylovou pozici vybranou ze skupiny sestávající z OCH2, CH2CH2 a CH=CH, nebo když R2 je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny uvedené ve výše jmenovaném patentu (Meanwell a kol.) v jeho příkladech provedení.
V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, uvedeny v PCT přihlášce WO 92/04334, které jsou substituované 4,5-diarylheterocykly, mající vzorec
XI
ve kterém každá skupina Ar je substituovaný fenyl nebo stejná nebo rozdílná a je případně případně substituovaný heteroaryl;
je dusík nebo CR1;
je dusík, N(CH2)nA nebo C(CH2)nA;
je dusík, kyslík nebo N(CH2)nA a čárkovaná čára ukazuje případnou přítomnost dvojné vazby tak, aby se vytvořil plně nenasycený heterocyklický kruh;
R1 je vodík, C1-C4 akyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;
n je 4 až 12; a hydrolyzovatelná na CO2H, 5P(O)(OH)2 nebo P(O)(R)(OR), ve
A je CO2H nebo skupina tetrazolyl, SO3H, P(O)(OR)2ř kterých je R vodík nebo C1-4 alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny z WO 92/04334.
V ještě dalším provedení vynálezu, sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, jsou popsány ve francouzském patentu 2156486, které mají vzorec
XII
COOH kde X je O nebo S;
Ri je H, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou,
R2 je H, alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou a
R3 je H nebo alkyl.
Výhodné jsou ty výhodné sloučeniny, které jsou uvedeny ve francouzském patentu č. 2156486.
Nejvýhodnějši oxazolové sloučeniny jako, inhibitory aP2 jsou sloučeniny
a
které mohou být připraveny způsobem uvedeným v US patentu č. 5 348 969 (Romine a kol.).
Jiná třída inhibitorů aP2 vhodných pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu zahrnuje deriváty pyrimidinu. Tak US patent č. 5 599 770 (Kubota a kol.) (na který se tímto odkazuje) popisuje sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 a jsou tak vhodné pro zde uvedené použití, zahrnující deriváty 2-benzyloxypyrimidinu mající následující vzorec
XIII
R1
R2
kde
R1 a R2 jsou každá nezávisle H, halogen, hydroxyl, CiC4 alkyl, Ci-C4 halogenalkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, C1-C4 alkoxyskupina, Ci~C4 halogenalkoxyskupina, C3-C5 alkenyloxyskupina, C3-C5 alkinyloxyskupina, Cj-C4 alkylthioskupina nebo fenyl, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R1 a R2 musí být hydroxyl;
n je celé číslo od 0 do 5; a každá X , která může být identická nebo různá pokud n je větší než 1, je halogen, C1-C4 alkyl, C4-C4 halogenalkyl, Ci-C4 alkoxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymethyl, hydroxykarbonyl, Ci-C4 alkoxykarbonyl nebo nitroskupina.
Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých buď R1 nebo R2 je hydroxyl a druhá skupina R1 nebo R2 je C1-C4 alkyl a X je halogen.
V jiném provedení způsobu podle tohoto vynálezu, sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití jsou popsány v A. Mai a kol. „Dihydro(alkylthio)-naphthylmethyl)oxopyrimidines: Novel Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the SDABO Series., J. Med. Chem., 1997, 40, 1447 - 1454, které mají vzorec
ch3
3a R = sek.butyl
3b R = cyklopentyl 3c r = cyklohexyl
XIVB
XIVC
XIVD
XIVE
sek.butyl, cyklopentyl, cyklohexyl;
R2 = H, CH3. Vzorce XIVA - XIVE jsou uvedeny ve své ketoformě. Pro odborníka v oboru je však zřejmé, že mohou také existovat ve své enolové formě za vzniku struktur typu
XIVF
V ještě dalším provedení způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití uvedeny v PCT přihlášce WO 96/35678, což jsou α-substituované pyrimidin-thioalkyly a alkyletherové sloučeniny, které mají vzorec
XVI | i6 | |||
*5^ | I 1! | \/1! T“ | ||
R/ | ||||
R41 | ||||
kde | m je 0 nebo 1; | |||
R1 je vybrána | Z | - CO2R53, | -conr54r55, |
kde s je 0 nebo 1, a R2o, R21, R22ř R23/ R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, Ci-Cé alkylu, Οχ-Οβ alkenylu, Ci-Cg alkoxyskupiny, Ci~C6 alkylthioskupiny, C3-C8 cykloalkylu, -CF3, -N02, -halogenu, -OH, -CN, fenylu, fenylthioskupiny, -styrylu, -CO2(R3i), -CON (R31) (R32) ,
-CO(R31), - (CH2)n-N(R3i) (R32) , -C(OH) (R31) (R33), (CH2)nN(R3i) (CO(R33) ), -(CH2)nN(R3i) (SO2(R33) ) , nebo kde R20 a R21, nebo R2i a R22 nebo R22 a R23 spolu tvoří pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci~C6 alkyly, Ci~C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH, - (CH2) n-N (R31) (R32) , C3-Cs cykloalkyly, CF3, halogeny, CO2(R3i), -CON (R31) (R32) , CO(R31), -(CH2)nN(R31) (CO(R33) ) , - (CH2) nN (R3i) (S02 (R33) ) , -CN, CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly a nasycený kruh může být případně substituovaný 1, 2 nebo 3 -Ci-Cg alkyly, -Ci-Cg alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH nebo - (CH2)n-N (R3i) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0);
kde n je O až 3 a R3i, R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z
-H,
Ci-Cg alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci~C6 alkyly, Οι-Οβ alkoxylskupinami, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R3i a R32 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu,'-4-(1-Cj.Cgalkyl)piperazinylu nebo jednotku vybranou z:
1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5pyrimidinylu, 2-imidazolylu, 4-imidazolylu, 2benzothiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2-benzimidazolylu, 2oxazolylu, 4-oxazolylu, 2-thiazolylu, 3-isoxazolylu, 5isoxazolylu, 5-methyl-3-isoxazoxlylu, 5-fenyl-3isoxazolylu, 4-thiazolylu, 3-methyl-2-pyrazinylu, 5-methyl2-pyrazinylu, 6-methyl-2-pyrazinylu, 5-chlor-2-thienylu, 3furylu, benzofuran-2-ylu, benzothien-2-ylu, 2H-1benzopyran-3-ylu, 2,3-dihydrobenzopran-5-ylu, 1methylimidazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, piperon-5-ylu, 4,722
9 9 99 dichlorbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimethylpyrimidin-2-ylu, 4methylpyrimidin-2-ylu, 2,4-dimethylpyrimidin-6-ylu, 2methylpyrimidin-4-ylu, 4-methylpyrimidin-6-ylu, 6chlorpiperon-5-ylu, 5-chlorimidazol[1,2-a]pyridin-2-ylu, 1H-inden-3-ylu, l-H-2-methyl-inden-2-ylu, 3,4-dihydronaft-lylu, S-4-isopropenylcyklohexen-l-ylu nebo 4-dihydronaft-2ylu;
kde R53 je vybrána z -H, Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci~C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami, -CF3, -OH, CN) nebo z pěti nebo šestičlenného nenasyceného kruhu obsahujícího 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován -H, Ci-C6 alkylem, Ci~C6 alkoxyskupinou, -OH, -CH2OH nebo -(CH2)nN(R31)(R32);
kde R54 a R55 jsou stejné nebo různé , a jsou vybrány z -H, Ci-Ce alkylu, allylu nebo fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci~C6 alkyly, Ci-Cg alkoxyskupinami nebo -CF3) nebo bráno dohromady s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4-mofolinylu, -4-thiomorfolinylu, 4piperazinylu, -4-(1-Ci-C6 alkyl)piperazinylu;
R41 a R42 jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z -H a C1-C4 alkylu;
R12 je vybrána z -H, Ci~C6 alkylu, -C3-C6 cykloalkylu, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkylu) , -CO2H, -CO2(Ci-C6 alkylu), -CH2OH, -CH2NH2 nebo CF3;
R13 je vybrána z -H, Ci-C6 alkylu nebo CF3;
Y je vybrána z -S0-, -S(0)-, -S(0)2, nebo -0-;
R4 je -OH;
• ♦ ·· · · ·· • · · · · • · · · • · · ' · · ·· » ·· ·
R5 je vybrána z -H, C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogenu, -C3-C6 cykloalkylu, C1-C3 alkoxyskupiny, -CH2CH2C1 nebo C1-C4 alkylu, s podmínkou, že R5 není isobutyl;
nebo, když R6 je hydroxyl, R4 a R5 bráno dohromady tvoří pěti nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu fůro[2,3-d]pyrimidinu, 5,6dihydro-furo[2,3-d]pyrimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5, 6-dihydro-thieno[ 2,3-d]pyrimidinu, lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidinu, lH-purinu, pyrimido[4,5-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 C1-C6 alkyly, 0χ-06 alkoxyskupinami, -OH, CH2OH nebo -(CH2)n-N (R31) (R32) , C3-C8 cykloalkyly, -CF3, -halogeny, -CO2(R3i), OON(R3i) (R32) , -CO(R3i), -(CH2)nN(R31) (CO(R33) ) , (CH2)nN(R3:L) (SO2(R33)) a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami, -OH, CH2OH nebo - (CH2) n-N (R31) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0) ;
a
R6 je vybrána z -H, -OH, halogenu, -CN, -CF3, <CO2(R6i), -CO(R6i) nebo -C (0) N (R6i) (R6ž) , kde R6Í a R62 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z
-H,
C1-C6 alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny,
Ci-Cg alkyly, C1-C6 alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R61 a R62 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu nebo -4(Ci-Cgalkyl)piperazinylu; nebo ♦ · · · · · · · ··· ··· ·· · ·· ··· jejich farmaceuticky.přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.
Výhodné provedení představuje pyrimidin-thioalkyl a alkylether, kde
R4 je -OH; a
Ré je vybrána z -H, halogenu, -CN, -CF3, -CO2(Ri6), -CO(R6i) nebo -C(O)N(R6i) (R62) r výhodně CF3.
Výhodné provedení představují sloučeniny vzorce XVI, kde s je 0 nebo 1 a Y je -S- nebo 0; zvláště výhodně je Y *S~.
Výhodné pyrimidinové deriváty mají vzorce
XVIB
které mohou být připraveny postupem uvedeným ve WO
96/35678 .
Jiné provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje použití inhibitorů aP2, kterými jsou deriváty pyridazinonu. Francouzský patent č. 2 647 676 popisuje sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory ap2 a jsou tak vhodné ke zde uvedenému použití, které mají vzorce
kde Ri a R2 jsou H,
XVIIB alkyl, aryl nebo arylalkyl, kde alkyl může zahrnovat jako substituenty halogen, CF3, CH3O, CH3S, N02, nebo Ri a R2 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří methylendioxyskupinu, nebo
Ri a R2 mohou tvořit C3-C7 nearomatický kruh, nebo heterocykl, kterým může být pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol nebo pyrazol, nebo heterocykl obsahující kyslík, kterým může být pyran nebo furan, nebo heterocykl obsahující síru, kterým může být thiopyran nebo thiofen; přičemž heterocykly jsou případně substituovány halogenem nebo alkylem.
R3 a R4 jsou H, alkyl, halogen, CF3, CH3O, CH3S nebo N02, nebo R3 a R4 s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit methylendioxyskupinu,
R5 j e H a
Z je heterocykl, kterým může být pyridin, thiazol, benzothiazol, benzimidazol nebo chinolin, přičemž skupina Z může být případně substituována halogenem nebo alkylem.
Výhodný derivát pyridazinonu je
Cl
který může být připraven způsobem popsaným ve francouzském patentu č. 2 647 676.
Výhodné inhibitory aP2 pro zde popsané použití zahrnují oxazolový kruh.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „nižší alkyl „alkyl nebo „alk, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje uhlovodíky s jak přímým, tak rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 40 uhlíků, výhodně 1 až 20 uhlíku, zvláště výhodně 1 až 12 uhlíků, v normálním řetězci, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, různé jejich izomery s rozvětveným řetězcem a podobně, stejně jako tyto skupiny zahrnující 1 až 4 substituenty, jako je halogen, například F, Br,Cl nebo I nebo CF3, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aryl(aryl) nebo diaryl, arylalkyl, arylalkoxyskupina, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylakyl, cykloalkylalkoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, acyl, heteroaryl, heteroaryloxykupina, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxyskupina, aryloxyalkyl, arylaoxyaryl, alkylamidoskupinu, akanoylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl a/nebo alkylthioskupinu.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje nasycené nebo částečně nenasycené (obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby) cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 3 kruhy, zahrnující monocylický alkyl, bicyklický alkyl a tricyklický alkyl obsahující celkově 3 až 20 atomů uhlíku tvořících kruhy, výhodně 4 a 12 uhlíků, tvořících kruh, a * · · · · · · * ··· ··· 4» · ·· ·«« které mohou být kondenzované s 1 nebo 2 aromatickými kruhy, jak je popsáno pro aryl, které zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a cyklododecyl a cyklohexenyl,
přičemž každá ze skupin může být případně substituovaná 1 až 4 substituenty, jako je halogen, alkyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, aryl, aryloxyskupina, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiolová a/nebo alkylthioskupina.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „aryl nebo „Ar, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje monocyklické a bicyklické aromatické skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části (jako je fenyl nebo naftyl) a mohou případně zahrnovat jeden až tři další kruhy kondenzované s Ar (jako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh) a mohou být případně substituované na vhodných atomech uhlíku 1, 2, 3 nebo 4 skupinami vybranými z vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenaloxyskupiny, alkenylu, trifluormethylu, trifluromethoxyskupiny, alkinylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, hetroarylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, arylthioskupiny, arylazoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylheteroarylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, kde aminoskupina zahrnuje 1 nebo 2 substituenty (kterými jsou alkyl, aryl nebo jakákoli z jiných arylových sloučenin uvedených v definicích), thiolové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylthioalkylu, alkoxyarylthioskupiny, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, amiokarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, ary1karbonylaminoskupiny, ary1sulfiny1skupiny, arylsulfinylalalkylu, arylsulfonylaminoskupiny nebo arylsulfonaminokarbonylu.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „aralkyl, „arylalkyl nebo „aryl nižší alkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje alkylové skupiny, jak jsou uvedený výše, mající arylový substituent, jako je benzyl nebo fenethyl nebo naftylpropyl nebo aryl, jak jsou definovány výše.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloheteroalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje 5-, 6- nebo 7- členný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, který zahrnuje 1 až 2 heteroatomy, jako je dusík, kyslík a/nebo síra, napojené na atom uhlíku nebo heteroatom, kde je to možné, případně přes linker (CH2)P (kde p je 1, 2 nebo 3), jako jsou .0
a podobně. Výše uvedené skupiny mohou obsahovat 1 až 3 substituenty, jako jsou jakékoli ze substituentů pro alkyl nebo aryl, jak jsou definovány výše. Kromě toho může být jakýkoli z výše uvedených kruhů kondenzovaný na 1 nebo 2 cykloalkylové, arylové, heteroarylové nebo cykloheteroalkylové kruhy.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „heteroaryl (také odkazy na heteroaryl), jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje 5- nebo 6- členný aromatický kruh, který zahrnuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, a tyto kruhy kondenzované na arylový, aryloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh (například benzothiofenyl, indolyl) napojené přes atom uhlíku nebo heteroatom, kde je to možné, případně přes linker (CH2)P (který je definován výše) jako je
a podobně.
Heteroarylové skupiny zahrnující výše uvedené skupiny mohou případně obsahovat 1 až 4 substituenty, jako je kterýkoli ze substituentu uvedených pro aryl. Kromě toho mohou být výše uvedené kruhy kondenzovány na cykloalkylový, arylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh.
Pojem „proléčivové estery jak je zde použit, zahrnuje proléčivové estery, které jsou známé ze stavu techniky jak pro fosforečné tak pro karboxylové kyseliny, jako jsou estery karboxylových kyselin, jako je methyl, ethylbenzyl a podobně. Jiné příklady zahrnují následující skupiny: (1alkanoyloxy)alkyl jako jsou
kde Ra, Rb a Rc jsou H, alkyl, aryl nebo aryl-alkyl; avšak RaO nemůže být HO. příklady těchto proléčivových esterů zahrnují ch3co2ch2— ch3co2ch—
I
CH (CH3)2 o
II
C2H5OCOCH2-.
t-CH4H9CO2CH2-, nebo
Jiné příklady vhodných proléčivových esterů zahrnují ·» «··«
kde Ra může být H, alkyl (jako je methyl nebo t-butyl), arylalkyl (jako je benzyl) nebo aryl (jako je fenyl); Rd je H, alkyl, halogen nebo alkoxyskupina, Re je alkyl, aryl, arylalkyl nebo alkoxyl a ni je 0, 1 nebo 2; nebo
II (d je 0 až 3)
Kde je inhibitor aP2 ve formě kyseliny, může tvořit farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je sůl s alkalickým kovem, jako je lithium, sodík nebo draslík, sůl s kovem alkalických zemin jako je vápník nebo hořčík a zinkem nebo hliníkem a jinými kationty, jako je amoniový, cholinový, diethanolaminový, ethylendiaminový, b-butylaminový, toktylaminový a dehydroabietylaminový.
Kde je to žádoucí, mohou být inhibitory aP2 použity v kombinaci s jinými antiatherosklerotickými léčivy která mohou být podávána v souladu s tímto vynálezem orálně ve
» » · · • ·· ·» *· ♦ «* » ·* •· • · ♦ stejné dávkovači formě, v oddělené orální dávkovači formě nebo injekčně.
Očekává se, že použití inhibitoru aP2 v kombinaci s jiným antiatherosklerotickým léčivem (činidlem) dává antiatherosklerotické výsledky vyšší, než jsou možné u každého z těchto léčiv samostatně a vyšší než spojené aditivní antiatherosklerotické účinky vyvolané těmito léčivy.
Jinými antiatherosklerotickými léčivy použitými ve způsobech podle vynálezu jsou inhibitory MTP popsané v US patentu č. 5 595 872, US patentu č. 5 739 125, US patentu č. 5 712 279, US patentu č. 5 760 246, US patentu č. 5 827 875 US patentu č. 5 885 983 a US patentové přihlášce č.
09/175,180 podané 20. října 1998, nyní US patent č. .............. Výhodné jsou všechny výhodné MTP inhibitory popsané v každé z výše uvedených patentů a přihlášek.
Na všechny výše uvedené US patenty a přihlášky se tímto odkazuje.
Nejvíce výhodné inhibitory MTP pro použité v souladu s tímto vynálezem zahrnují výhodné MTP inhibitory uvedené v US patentu č. 5 739 135 a 5 712 279 a US patentu č. 5 5760 246.
Výhodné sloučeniny v US patentu č. 5 739 135 a 5 712 279 pro zde uvedené použití jsou sloučeniny vzorce
kde Z je vazba;
X1 a X2 jsou H;
R5 je aryl, jako je fenyl substituovaný
(2) (3) halogenem, jako je heteroarylem, jako
R5 je heteroaryl, jako je
substituované (1) aroylem, jako je
kde substituent R5 je výhodně v sousední pozici k uhlíku napojeném na C=0.
(CH2)x je -(CH2)4- nebo
F
- CH2- CH2 — C- CH2 F
Nejvýhodnější je
9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoyl]amino]-1piperinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
Výhodné sloučeniny v US patentu č. 5 760 246 pro zde uvedené použití jsou sloučeniny inhibitorů MTP, které mají vzorec
kde A je NH,
X je vazba, kyslík nebo síra; R3 a R4 jsou nezávisle H nebo F.
Výhodnými skupinami R1 jsou aryl, výhodně fenyl, heteraryl, výhodně imidazoyl nebo pyridyl (výhodně substituované jedním z výhodných substituentů R1: arylkarbonylaminoskupinou, heterarylkarbonylaminoskupinou, cykloalkylkarbonylaminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou, alkylsulfonylaminoskupinou, arylsulfonylaminoskupinou, heterarylsulfonylaminoskupinou, PO(OAlkyl)2, heteroarylthioskupinou, benzthiazol-2thioskupinou, imidazol-2-thioskupinou, alkylem nebo alkenylem, cykloalkylem, jako je cyklohexyl, nebo skupinou 1,3-dioxan-2-yl.
Výhodné skupiny R2 jsou alkyl, polyfluoralkyl (jako je 1,1,1-trifluorethyl), alkenyl, aryl nebo heteroaryl (výhodně substituované jedním z výhodných výše uvedených substituentů R2) nebo PO(OAlkyl)2.
Pokud je R2 alkyl, 1,1,1-trifluorethyl nebo alkenyl, je vhodné, aby R1 byla jiná než alkyl nebo alkenyl.
Je výhodné, aby L1 obsahovala 1 až 5 atomů v lineárním řetězci a L2 byla vazba nebo nižší alkylen.
Nejvýhodnější je
Jiné antiatherosklerotické činidlo může být inhibitor HMG CoA reduktázy, který zahrnuje, ale není omezen na mevastatin a příbuzné sloučeniny, jak jsou popsány v US patentu č. 3 983 140, lovastatin (mevinolin) a příbuzné sloučeniny, jak jsou popsány v US patentu č. 4 231 938, pravastatin a příbuzné sloučeniny, jako jsou popsány v US patentu č. 4 346 227, simvastatin a příbuzné sloučeniny, jak jsou popsány v US patentu č. 4 448 784 a 4 450 171, přičemž pravastatin, lovastatin nebo simvastatin je výhodný. Jiné inhibitory HMG CoA reduktázy, které lze použít, zahrnují, ale nejsou omezeny na fluvastatin, popsaný v US patentu č. 5 354 772., cerivastatin popsaný v US patentu č. 5 006 530 a 5 177 080, atorvastatin popsaný v US patentech č. 4 681 893, 5 273 995, 5 385 929 a
686 104, pyrazolové analogy derivátů mevalonolaktonu, jak jsou popsány v US patentu č. 4 613 610, indenové analogy derivátů mevalonolaktonu, jak je popsáno v PCT přihláškách WO 86/03488, 6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)-alkyl)pyran2-ony a jejich deriváty, jak jsou popsány v US patentu č. 4647 576, Searle SC-45355 (deriváty 3-substituované kyseliny pentandiové) dichloracetát, imidazolové anology mevalonolaktonu, jak jsou popsány v PCT přihlášce WO 86/07054, deriváty kyseliny 3-karboxy-2-hydroxypropanfosfonové, jak jsou popsány ve francouzském patentu č. 2 596 393, deriváty 2,3-disubstituovaného pyrrolu, furanu a thiofenu, jak jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 0221025, naftylové analogy mevalonolaktonu, jak jsou popsány v US patentu č. 4 686 237, oktahydronaftaleny, jak jsou popsány v US patentu č.
499 289, ketoanalogy mevinolinu (lovastatinu), jak jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 0 142 146 Ά2, stejně jako jiné známé inhibitory HMG CoA reduktázy.
Kromě toho, sloučeniny kyseliny fosfinové vhodné pro inhibici HMG CoA reduktázy pro zde uvedené použití jsou popsány v GB 2 205 837.
Inhibitory skvalensyntetázy vhodné pro zde uvedené použití zahrnují ale nejsou omezeny na α-fosfonosulfonáty popsané v US patentu č. 5 712 396, popsané v Biller a kol., J. Med. Chem., 1988, sv. 31, č. 10 str. 1869 - 1871 zahrnující isoprenoid (fosfinylmethyl)fosfonaty, stejně jako jiné inhibitory skvalensyntetázy, jak jsou popsány v US patentu č. 4 871 721 a 4 924 024.
Kromě toho jiné inhibitory skvalensyntetázy vhodné pro zde uvedené použití zahrnují terpenoidní pyrofosfáty popsané v P. Ortiz de Montellano a kol., J. Med. Chem., 197, 20, 243 - 249, farnesyldifosfátový analog A a
• ·· • · · · preskvalenpyrofosfátové analogy (PSQ-PP) jak jsou popsány v Corey a Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98,
1291 - 1293, fosfinylfosfonaty popsané v McClard, R. W. a kol., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 a cyklopropany uvedené v Cason, T. L., disertační práce, červen 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, abstrakt, seznam, str. 16, 17, 40 - 43,
- 51, abstrakt.
Výhodné jsou pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin a cerivastatin.
Na všechny výše uvedené americké přihlášky se tímto odkazuje.
Jiná léčiva snižující hladinu cholesterolu pro zde uvedené použití zahrnují, ale nejsou omezena na antihyperlipoproteinemická činidla, jako jsou deriváty fibrové kyseliny, jako je fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, clinofibrat a podobně, probucol a příbuzné sloučeniny, jako jsou sloučeniny uvedené v US patentu č. 3 674 836, přičemž probucol a gemfibrozil jsou výhodné, sekvestranty žlučové kyseliny, jako jsou cholestyramin, colestipol a DEAE-Sephadex (Secholex®, Polidexide®), dále clofibrat, lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-substituované deriváty ethanolaminu, imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstaton (THL), istigmastanylfosforylcholin (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivát azulenu), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, Američan Cyanamid CL-277,082 a CL-283,546 disubstituované deriváty močoviny), kyselina nikotinová, acipimox, acifran, neomycin, kyselina p-aminosalicylová, aspirin, deriváty póly(diallylmethylamin)u jak jsou popsány v US patentu č. 4 759 923, kvarterní amin póly(diallyldimethylamoniumchlorid) a ioneny, jako jsou • * 4*44444 4
4« · · · 4 · · ·· • 4 ««44
4» · 4*··· popsány v US patentu č. 4 027 009 a jiná známá činidla snižující hladinu sérového cholesterolu.
Na výše uvedené US patenty se tímto odvolává.
Jinými antiatherosklerotickými léčivy mohou být také duální agonisté PPAR α/γ, jako jsou popsány v Murakami a kol. „A novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peorxisome Proliferator - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes 47, 1841 - 1847 (1998).
Jinými antiatheroskletotickými léčivy mohou být inhibitory ACAT, jako jsou ty popsané v „The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aoritic fatty streak area in hamsters, Nicolosi a kol., Atheorsclerosis (Shannnon, Irel). (1998),
137(1), 77-85; „The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion od ApoBlOO-containing lipoprotifen, Ghiselli, Giancarlo, Caridovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16 - 30; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C., a kol, Bioorg. Med. Chem. Lett.
(1996), T(l), 47 - 50; „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleortic acitivites in experimetnal animals, Krausa a kol., Etidor(s): Fuffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Nannfred A., Inflammation: Mediatores Pathways (1995), 17 - 98, Bulbisher: CRC, Boča Raton, Fla.; „ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents, Sliskovic a kol., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204 - 25; „Inhibiotors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating actitity. Inhibitors of acyl-CoA:choleterol acyltransferase (ACAT). 7. Development • 4 · · · 4 ♦
444444 4· · ♦* of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout a kol., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62.
Jinými antiatherosklerotickými činidly mohou také být inhibitory lipoxygenázy zahrnující inhibitor 15lipoxygenázy (15-LO), jako jsou deriváty benzimidazolu jak jsou popsány ve WO 97/12615, inhibitory 15-LO, jak jsou popsány ve WO 97/12613, isothiazolony, jak jsou popsány ve WO 96/38144 a inhibitory 15-LO, jak jsou popsány v Sendobry et al. „Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking signigicant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199 - 1206, a Cornicelli et al. , „15-Lipoxybenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11 - 20.
Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k jinému antiatherosklerotickému činidlu (když bude přítomno) v souladu s tímto vynálezem v rozmezí od asi 500 : 1 do asi 1 : 500, výhodně od asi 100 : 1 do asi 1 : 100.
Podávaná dávka musí být pečlivě zvolena v závislosti na věku, hmotnosti a stavu pacienta, stejně jako způsobu podávání, dávkovači formě a režimu a žádanému výsledku.
Dávky a vytváření směsí týkající se jiných antitatherosklerotických činidel jsou stejné, jak byly uvedeny u výše uvedených různých patentů a přihlášek.
Dávky a vytváření směsí budou pro jiná použitá antiatherosklerotická činidla tam, kde je to aplikovatelné, stejné, jako je uvedeno v nejnovějším vydání Physicians'' Desk Reference.
U orálního podávání může být dosaženo uspokojivých výsledků při použití inhibitoru MTP v množství v rozmezí od asi 0,01 mg/kg až asi 100 mg/kg a výhodně od asi 0,1 mg/kg do asi 75 mg/kg, jednou do čtyřikrát denně.
Výhodné orální dávkové formy, jako jsou tablety nebo kapsle, budou obsahovat inhibitory MTP v množství od asi 1 do asi 500 mg, výhodně od asi 2 do asi 400 mg, a zvláště výhodně od asi 5 do asi 250 mg, jednou až čtyřikrát denně.
Pro parenterální podávání budou inhibitory MTP použity v množství v rozsahu od asi 0,005 mg/kg do asi 10 mg/kg a výhodně od asi 0,005 mg/kg do asi 8 mg/kg, jednou až čtyřikrát denně.
U orálního podávání může být uspokojivých výsledků dosaženo použitím inhibitoru HMG CoA reduktázy, například pravastatinu, lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu, fluvastatinu nebo cerivastatinu v použité dávce uvedené v Physician's Desk Reference, jako je v množství v rozmezí od asi 1 do 2000 mg a výhodně od asi 4 do asi 200 mg.
Inhibitory skvalensyntetázy mohou být použity v dávkování v množství v rozmezí od asi 10 mg do asi 2000 mg a výhodně od asi 25 mg do asi 200 mg.
Výhodná orální dávkovači forma, jako jsou tablety nebo kapsle, bude obsahovat inhibitor HMG CoA reduktázy v množství od asi 0,1 do asi 100 mg, výhodně od asi 5 do asi 80 mg a zvláště výhodně od asi 10 do asi 40 mg.
Výhodná orální dávkovači forma, jako jsou tablety nebo kapsle, bude obsahovat inhibitor skvalensyntetázy v množství od asi 10 do asi 500 mg, výhodně od asi 25 do asi 200 mg.
Inhibitor aP2 a jiné antiatherosklerotické činidlo mohou být použity spolu ve stejné orální dávkovači formě » » ♦···*· ·· • v · · · · « · ·· • · · · · ·· • ····· · · · • · · · · ·· ··«·* ·· ··· * nebo v oddělených orálních dávkovačích formám užívaných ve stejné době.
Výše popsané kompozice mohou být podávány v dávkovačích formách, jak je popsáno výše, v jedné nebo rozdělené dávce jednou až čtyřikrát denně. Může být vhodné začít u pacienta s nízkými dávkami a postupně se dopracovat vyšších dávek.
Je možno připravit tablety o různých velikostí, například o celkové hmotnosti asi 2 až 2000 mg, které obsahují jednu nebo obě aktivní látky ve výše popsaných rozmezích, se zbytkem fyziologicky přijatelným nosičem jiných látek podle přijaté farmaceutické praxe. Tyto tablety mohou být samozřejmě opatřeny rýhami pro přípravu dělených dávek. Obdobně lze formulovat želatinové kapsle.
Kapalné kompozice mohou být také připraveny rozpuštěním nebo suspendováním jedné nebo kombinace aktivních látek v obvyklých kapalných nosičů přijatelných pro farmaceutické podávání, aby se dosáhlo požadované dávky jednou až čtyřmi čajovými lžičkami.
Tyto dávkovači formy mohou být podávány pacientovi na léčení v jedné až čtyřech dávkách za den.
Podle jiné modifikace, aby se dosáhlo jemnější regulace dávkování, mohou být aktivní látky podávány odděleně v individuálních dávkovačích jednotkách ve stejný čas nebo v pečlivě koordinovaných časech. Jelikož hodnoty v krvi se vytváří a jsou udržovány regulací dávkování, stejný výsledek se dosahuje současnou přítomností dvou látek. Tyto látky mohou být individuálně formulovány v oddělených dávkovačích jednotkových formách obdobným způsobem, jak je výše popsáno.
Výše popsané kompozice budou podávány po prodlouženou dobu, to je po dobu, kdy trvají atherosklerotické podmínky. Mohou být také použity formy se zpožděným uvolněním nebo • ······· · · • · · · · · ·♦ · • · · · · ·· • * · « · 9 · ·· • · · « · · ♦· • ·· «· · ·· · · ♦ ·· · takové kompozice, které mohou poskytovat tato množství dvakrát týdně, týdně, měsíčně a podobně.
Při provádění způsobu podle vynálezu bude použita farmaceutická kompozice obsahující alespoň jeden inhibitor aP2 s nebo bez antiatheroskleortického činidla ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tato farmaceutická kompozice může být vytvořena za použití obvyklých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel a farmaceutických aditiv typu vhodného pro způsob žádaného podávání. Sloučeniny mohou být podávány savčím druhům zahrnujícím lidi, opice, psy atd. orálním způsobem, například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků nebo mohou být podávány parenterálním způsobem ve formě injektovatelných preparátů. Dávka pro dospělé je výhodně mezi 50 a 2000 mg za den, která může být podávána v jedné dávce nebo ve formě individuálních dávek od 1 do 4 krát za den.
Typická kapsle pro orální podávání obsahuje inhibitor aP2 (250 mg), laktózu (75 mg) a stearát hořečnatý (15 mg). Směs se proseje přes síta 60 mesh a zabalí do želatinové kapsle č. 1.
Typické injektovatelné preparáty jsou vyráběny aseptickým umístěním 250 mg inhibitoru aP2 do ampule, aseptickou lyofilizací a zatavením. Pro použití se obsah ampule smíchá s 2 ml fyziologického roztoku pro přípravu injektovatelného preparátu.
Sloučeniny dostatečně vyhovující výše uvedeným strukturním požadavkům mohou být zjištěny použitím testovacího systému in vitro, který měří potenciál inhibitoru aP2 nahrazením fluorescenčního substrátu z aP2 pomocí inhibitoru. Inhibiční konstanty (hodnoty Ki) pro inhibitory mohou být stanoveny dále popsanými metodami.
• · · » · **· •9· ··· ·· · ♦♦ · · ·
Příprava přečištěného rekombinantního lidského proteinu aP2
Rekombinantni lidský protein aP2 byl vyroben standardní technologií (rekombinantni DNA). V typickém případě je aP2 produkován heterologní expresí v kmenu E. coli BL21 (D53) transformovaném vektorem PETlla obsahujícím cDNA lidského aP2 o plné délce (Baxa C. A., Sha R. S., Buelt Μ. K., Smeth A. J., Matarese V., Chinander L. L., Boundy K. L. a Bernlohr D. A. (1989). Human adipocyte lipid-binding protřen: purification of the protřen and clonřng of its complementary DNA (Lidský protein vázající adipocytový lipid: přečištění proteinu a klonování jeho komplementární DNA) Biochemistry 28: 8683 - 8690 a Xu, Z., Buelt, Μ. K., Benaszak, L. J., a Bernlohr, D. A. (1991). Expression, purification and crystallyzation of the adipocyte lipid binding protein (Exprese, přečištění a kyrystalizace proteinu vázajícího adipocytový lipid) J. Biol. Chem. 266: 14367 - 14370). Přečištění aP2 z E. coli bylo provedeno způsobem popsaným Xu za vzniku esenciálního homogenního proteinu aP2 s molekulární hmotností ~14 600 daltonů a volných endogenních mastných kyselin. Přečištěný aP2 je schopen vazby na jeden mol volné mastné kyseliny na mol proteinu. Bylo dokázáno, že vazba a strukturní vlastnosti rekombinantního proteinu aP2 byly identické s proteinem aP2 izolovaným z tukové tkáně.
Zkoušky inhibitoru aP2 in vitro
Inhibitory aP2 byly vyhodnoceny homogenní kompetitivní zkouškou na bázi fluorescence za použití rekombinantního proteinu aP2 a kyseliny 1,8-anilino-naftalen-sulfonové (1,8-ANS) jako zkušebního substrátu. Tato kompetitivní zkouška byla přizpůsobením obecných dříve popsaných procedur (Kane, C. D. a Bernlohr, D. A. (1996) . A sinvple • · · ···· ·· • · · « 9 9 99 • · · · « · 9 9 9
9 9 9 99 9
9 9 999 99 999 assay for intracellular lipid-binding proteins using placement of l-anilino-8-sulfonic acid (Jednoduchá zkouška pro intracelulární proteiny vázající lipidy za použití vytěsnění kyseliny l-anilino-8-sulfonové) (1996) Anal. Biochem. 233: 197 - 204 a Kurian E., Křik, W. R. a Prendargast, F. G. (1996) Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acic binding protřen (Afinita masné kyseliny pro R-krysí protein vázající intestinální mastné kyseliny) Bioxhemistry, 35 3865 - 3874). Metoda se týká zvýšení výtěžku množství fluorescence 1,8-ANS po vazbě na vazné místo aP2 pro mastné kyseliny. Zkouška se provádí za použití vhodné koncentrace inhibitoru, 1,8-ANS, a proteinu aP2, za účelem vypočtení inihibiční konstanty (Ki) pro vyhodnocované sloučeniny. Výpočet Ki byl založen na proceduře dříve popsané pro výpočet disociační konstanty popsané Kurianem. Nižší hodnoty Ki ukazují na vyšší afinity sloučenin vázajících se na aP2.
Ve zkoušce prováděné pro zde popsané inhibitory byla série alikvotních dílu aP2 (5 μΜ) v roztoku 10 mM pufru fosforečnanu draselného (pH 7,0) smíchána s ekvimolární koncentrací testované sloučeniny, poté byla přidána série zvyšujících se koncentrací 1,8-ANS (od 0 do 5 μΜ). Zkouška se typicky provádí v 96 jamkové destičce s automaticky prováděným přidáváním reagentů (Packard Multiprobe 104). Hodnoty fluorescence pro každý test byly stanoveny za použití přístroje Cytofluor-4000 multi-Weell fluorescence plate reader (Perceptive Biosystems) za použití excitační vlnové délky 360 nm a emisní vlnové délky 460 nm nebo za použití jiných vhodných spektrofluorometrů. Při přípravě zkoušky byly testované sloučeniny původně připraveny jako 10 mM v dimethylsulfoxidu. Všechna následná ředění při zkoušce byly připraveny v 10 mM pufru fosforečnanu draselného o pH 7,0.
• · ······ «·♦ •· ·· · · · · ♦· · • · · · ···· « · ♦ · · · · · ·· • · · · · · ·· ··· ··· ·· · · · · *··
Rentgenová krystalografie komplexu inhibitor-aP2 může být provedena odborníkem v oboru za použití současných biofyzikálních metod a komerčně dostupných přístrojů. Tato krystalografická data mohou být použita k přesvědčivému zjištění, zda použitá sloučenina podle tohoto vynálezu splňuje strukturální požadavky nezbytné pro inhibici aP2. Příklady takovýchto rentgenových krystalografických stanovení jsou uvedeny dále:
Krystaly aP2 v komplexu s inhibitory byly typicky vytvořeny metodou visící kapky. aP2 při 8,3 mg/ml byl předzpracován s 1 - 5 mM inhibitorem v 0,1 M Tris-HCl o pH 8,0, 1% hmotn./obj. DMSO čtyři hodiny. 2 μΐ kapky obsahující protein uvedený do rovnováhy se zásobním roztokem a roztok v poměru 1 : 1 byly suspendovány na plastických foliích proti 1 ml zásobního roztoku obsahujícího 2,6 - 3,0 M síran sodný v 0,1 M Tris-HCl o pH 8,0. Krystaly se typicky objevily za 2 až 3 dny a dosáhly maximální velkosti během 2 týdnů. Data byla obvykle získána ze samostatného rychle zmrazeného krystalu (Oxford Cryosystems) za použití rotační anody Rigaku a přístroje Raxis II image plate detector a Bruker multiwire area detetector. Difrakce krystalů aP2 byla skvělá. Citlivost difrakce byla důsledně lepší než 2,0 A, často pod 1,5 A. Hodnoty byly zpracovány buď pomocí DENZO/SCALEPACK (hodnoty z R-axis II) nebo Xengen (hodnoty z Bruker). K upřesnění struktury a vytvoření modelu byl použit XPLOR za použití setu pro modelování molekul CHAIN. Po prvním kole upřesnění zkoumání map Fq-Fc typicky dovolilo snadné zabudování inhibitoru do vazebné jamky aP2. Iterativní upřesňování a přizpůsobování bylo prováděno dokud nebylo znát další zlepšení map elektronové hustoty nebo R-free.
Při pohledu na doprovodný obrázek, který je počítačově vytvořený obrázek částečné rentgenové struktury sloučeniny XVIA navázané na lidský aP2, je sloučenina XVIA na obrázku uvedena jako světle šedá s tyčinkami a kuličkami. Zbytky Argl06, Argl26 a Tyrl28 jsou nakresleny jako tmavě šedé s tyčinkami a kuličkami. Tmavé koule představuji prostorový pohled na určitou vázací jamku (kapsu) zahrnující zbytky Phel6, Tyrl9, Met 20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78. Substituent 4-chlorfenyl sloučeniny XVIA je uveden jako navázaný na uvedenou jamku a hydroxylová skupina je navázána na zbytky Arg-Tyr-Arg.
« ·
Claims (20)
1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5pyrimidinylu, 2-imidazolylu, 4-imidazolylu, 2benzothiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2-benzimidazolylu, 2oxazolylu, 4-oxazolylu, 2-thiazolylu, 3-isoxazolylu, 5isoxazolylu, 5-methyl-3-isoxazoxlylu, 5-fenyl-3isoxazolylu, 4-thiazolylu, 3-methyl-2-pyrazinylu, 5-methyl2-pyrazinylu, 6-methyl-2-pyrazinylu, 5-chlor-2-thienyiu, 3furylu, benzofuran-2-ylu, benzothien-2-ylu, 2H-1benzopyran-3-ylu, 2,3-dihydrobenzopran-5-ylu, 1methylimidazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, piperon-5-ylu, 4,7dichlorbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimethylpyrimidin-2-ylu, 4methylpyrimidin-2-ylu, 2,4-dimethylpyrimidin-6-ylu, 2methylpyrimidin-4-ylu, 4-methylpyrimidin-6-ylu, 6chlorpiperon-5-ylu, 5-chlorimidazol[1,2-a]pyridin-2-ylu, 1H-inden-3-ylu, l-H-2-methyl-inden-2-ylu, 3,4-dihydronaft-lylu, S-4-isopropenylcyklohexen-l-ylu nebo 4-dihydronaft-2ylu;
kde R53 je vybrána z -H, C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci~C6 alkyly, Οχ-Οβ alkoxyskupinami, -CF3, -OH, CN) nebo z pěti nebo šestičlenného nenasyceného kruhu, obsahujícího 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován -H, C1-C6 alkylem, Ci-C6 alkoxyskupinou, -OH, -CH2OH nebo ~(CH2)3l_ N(R3i)(R32);
kde R54 a R5s jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, C1-C6 alkylu, allylu nebo fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci~Cg alkyly, Cj-Cg alkoxyskupinami nebo -CF3) nebo bráno dohromady s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, piperidinylu, -4-mofolinylu, -4-thiomorfolinylu, 4piperazinylu, -4-(l-Ci-Cg alkyl)piperazinylu;
R4i a R42 jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z -H a C1-C4 alkylu;
R12 je vybrána z -H, Ci-C6 alkylu, -C3-C6 cykloalkylu, CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkylu), -CO2H, CO2(Ci-C6 alkylu), -CH2OH, -CH2NH2 nebo CF3;
R13 je vybrána z -H, Ci~C6 alkylu nebo CF3;
Y je vybrána z -S0-, -S(0)-, -S(0)2, nebo -0-;
R4 je -OH;
R5 je vybrána z -H, C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogenu, C3-C6 cykloalkylu, Ci~C3 alkoxyskupiny, -CH2CH2C1 nebo Ci~C4 alkylu, s podmínkou, že R5 není isobutyl;
nebo, když Rg je hydroxyl, R4 a R5 bráno dohromady tvoří pěti nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu fůro[2,3-d]pyrimidinu, 5,6dihydro-furo[2,3-d]pyrimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidinu, IH-pyrazolo [3,4d]pyrimidinu, ΙΗ-purinu, pyrimido[4,5-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-Cg alkyly, Ci-Cg alkoxyskupinami, -OH, CH2OH nebo - (CH2)n— N(R3i)(R32), C3-C8 cykloalkyly, -CF3, -halogeny, -CO2(R3i), CON(R31) (R32) , -CO(R31), -(CH2)nN(R31) (CO(R33) ) , (CH2)nN(R3i) (SO2(R33)) a nasycený kruh může být případně • · • · · · · * · · · • · ♦ · * 4» · · • · · · · · · ··· ·« » substituován 1, 2 nebo 3 Ci-Cg alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami, -OH, CH2OH nebo - (CH2) n~N (R31) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0);
a
Rg je vybrána z -H, -OH, halogenu, -CN, -CF3, CO2(R61), -CO(Rei) nebo -C (0) N (R6i) (R62) , kde R61 a Re2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z
-H,
C1-C6 alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, C1-C6 alkyly, Ci-Cg alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R6i a R62 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu nebo -4(Ci-Cgalkyl)piperazinylu; nebo farmaceuticky jejich přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty;
(XVII) sloučeniny, které máji vzorce
XVIIA XVIIB kde Ri a R2 jsou H, alkyl, aryl nebo arylalkyl, kde alkyl může zahrnovat jako substituenty halogen, CF3, CH3O, CH3S, N02, nebo Rx a R2 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří methylendioxyskupinu, nebo
Rx a R2 mohou tvořit C3-C7 nearomatický kruh, nebo heterocykl, kterým může být pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol nebo pyrazol, nebo heterocykl obsahující kyslík, kterým může být pyran nebo furan, nebo heterocykl obsahující síru, kterým může být thiopyran nebo thiofen; přičemž heterocykly jsou případně substituovány halogenem nebo alkylem,
R3 a R4 jsou H, alkyl, halogen, CF3, CH3O, CH3S nebo
N02, nebo R3 a R4 s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit methylendioxyskupinu,
R5 j e H a ··· ·»
Z je heterocykl, kterým může být pyridin, thiazol, benzothiazol, benzimidazol nebo chinolin, přičemž skupina
Z může být případně substituována halogenem nebo alkylem, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
1. Použiti inhibitoru aP2 pro výrobu léku pro ošetřováni atherosklerózy.
2. Použití inhibitoru aP2 vážícího se na protein aP2 a inhibujícího jeho funkci a/nebo jeho schopnost vázat volné mastné kyseliny pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
3. Použití inhibitoru aP2, obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
»4 • ·· · »·
Ri je H, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou,
R2 je H, alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou a
R3 je H nebo alkyl;
(XIII) deriváty 2-benzyloxypyrimidinu mající následující vzorec
kde
R1 a R2 jsou každá nezávisle H, halogen, hydroxyl, Ci~ C4 alkyl, Ci~C4 halogenalkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 halogenalkoxyskupina, C3-C5 alkenyloxyskupina, C3-C5 alkinyloxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina nebo fenyl, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R1 a R2 musí být hydroxyl;
n je celé číslo od 0 do 5; a každá X , která může být identická nebo různá pokud n je větší než 1, je halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymethyl, hydroxykarbonyl, C1-C4 alkoxykarbonyl nebo nitroskupina;
(XIV) dihydro(alkylthio)-(naftylmethyl)oxopyrimidiny, které mají vzorec ··»· ··
XIVA
3a R
3b R
3c R = sek.butyl = cyklopentyl = cyklohexyl
XIVB
XIVC
XIVD o
XIVE
R1 = sek.butyl, cyklopentyl, cyklohexyl;
R2 = H, CH3, včetně tautomerů výše uvedených sloučenin;
(XVI) α-substituované pyrimidin-thioalkyl- a alkyletherové sloučeniny, které mají vzorec
XVI kde m je 0 nebo 1;
R1 je vybrána z -CO2Rs3ř -CONR54R55,
kde s je O nebo 1, a R2o, R2iř R22, R23, R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, Ci~C6 alkylu, Ci~C6 alkenylu, C1-C6 alkoxyskupiny, Ci~C6 alkylthioskupiny, C3-C8 cykloalkylu, -CF3, -N02, -halogenu, -OH, -CN, fenylu, f enylthioskupiny, -styrylu, -CO2(R3i), -CON (R31) (R32) , CO(R31), -(CH2)n-N(R31) (R32) , -C(OH) (R31) (R33), (CH2) nN (R31) (CO (R33) ) , - (CH2)nN(R31) (SO2(R33) ) , nebo kde R20 a R21, nebo R2X a R22 nebo R22 a R23 spolu tvoří pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx-C6 alkyly, Cx-C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH, - (CH2) n-N (R31) (R32) , C3-C8 cykloalkyly, CF3, halogeny, CO2(R3i), -CON (R31) (R32) , CO(R3i), -(CH2)nN(R3i) (CO(R33) ) , - (CH2) nN (R31) (SO2 (R33) ) , -CN, CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly a nasycený kruh může být případně substituovaný 1, 2 nebo 3 -C1-C6 alkyly, -Cx-C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH nebo - (CH2)n-N (R3X) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0);
kde n je 0 až 3 a R3i, R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z
-H,
C1-C6 alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, C1-C6 alkyly, Cx-C6 alkoxylskupinami, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R3i a R32 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfólinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu, -4-(l-CiCgalkyl)piperazinylu nebo jednotku vybranou z:
(VI) deriváty diaryloxazolu mající vzorec
VI kde R1 je karboxyskupina nebo chráněna karboxyskupina,
R2 je aryl,
R3 je aryl,
A1 je nižší alkylen,
A2 je vazba nebo nižší alkylen a
cyklo(nižší)alken, přičemž každý z nich může mít vhodný substituent/substituenty;
(VIIA) deriváty 4,5-difenyloxazolu mající vzorce
VIIA
CO2R • « •· •· •· •· • 4 « · •· ·· •· « · · kde
CH, je je je
Y není
R1 je
VIIB nebo nebo nebo
H,
C1-C5
C1-C5
CH, nižší
CO2R1, nebo nižší alkyl, alkyl,
COR2, nebo s podmínkou, že fenylmethyl a když je
R2 je
Ci-C5 alkyl;
kde je
H nebo C1-C5 nižší alkyl, je (CH2)n nebo para nebo meta substituovaný fenyl, kde substituent je OR2,
R2 je C1-C5 alkyl, a je celé číslo 4 až 8, jejich farmaceuticky přijatelné soli;
4. Použití inhibitoru aP2 podle nároku 3, kde donorová nebo akceptorová skupina vodíkové vazby je svojí podstatou kyselá, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
5® (VIII) deriváty oxazolkarboxylových kyselin, které máji vzorec
VIII co2r kde
Y a Z jsou nezávisle vodík nebo spolu tvoří vazbu;
X je CN, CO2R1 nebo CONR2R3;
R a R1 jsou nezávisle nebo spolu H, Na, nebo C1-C5 nižší alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle nebo spolu H, nebo C1-C5 nižší alkyl;
nebo jejich soli s alkalickými kovy;
(IX) deriváty fenyloxazolyloxazolu mající vzorec
X j e nebo
Y je CH3, Ph nebo OH, s podmínkou, že když Y je OH, sloučenina existuje v keto-enol tautomerní formě
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(X) 2-(4,5-diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkanové kyseliny a estery mající vzorec
XA
XB (CH2)nc°2R
---(CH2>nC02*
XD kde
Ri je fenyl nebo thienyl;
R2 je vodík, nižší alkyl nebo spolu s CO2 je tetrazol1-yl;
X je dvojvazná spojovací skupina vybraná ze skupiny sestávající z CH2CH2, CH=CH a CH2O;
Y je dvojvazná spojovací skupina napojená na 3- nebo 4-fenylovou pozici vybranou ze skupiny sestávající z OCH2, CH2CH2 a CH=CH, nebo když R2 je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem.
vzorec (XI) substituované 4,5-diarylheterocykly, mající
XI ve kterém každá skupina Ar je stejná nebo rozdílná a je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;
X je dusík nebo CR1;
Y je dusík, N(CH2)nA nebo C(CH2)nA;
Z je dusík, kyslík nebo N(CH2)nA a čárkovaná čára ukazuje případnou přítomnost dvojné vazby tak, aby se vytvořil plně nenasycený heterocyklický kruh;
R1 je vodík, C1-C4 akyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;
n je 4 až 12; a
A je CO2H nebo skupina hydrolyzovatelná na CO2H, 5tetrazolyl, SO3H, P(O)(OR)2, P (0) (OH) 2 nebo P (0) (R) (OR) , ve kterých je R vodík nebo C1-4 alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl;
(XII) sloučeniny, které mají vzorec kde X je 0 nebo S;
5. Použití inhibitoru aP2 podle nároku 3, kde uvedený inhibitor aP2 obsahuje další substituent, který se váže na a/nebo interaguje s uvedenou kapsou u proteinu aP2 definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
41$
6. Použiti inhibitoru aP2 podle nároku 5, kde uvedený další substituent v uvedeném inhibitoru aP2 je svojí podstatou hydrofobní, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
7. Použití inhibitoru aP2 podle nároku 5, ve kterém prostorová vzdálenost donorové/akceptorové skupiny vodíkové vazby a další skupiny substituentu v uvedeném inhibitoru aP2 je v rozsahu asi 7 až asi 15 Angstromů, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
8. Použití inhibitoru aP2 pro výrobu léku pro ošetřování diabetes typu II.
9. Použití inhibitoru aP2, kde inhibitor aP2 se používá ve formě své farmaceuticky přijatelné soli nebo svého proléčivového esteru, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
10. Použití inhibitoru aP2, který zahrnuje oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
11. Použití podle nároku 10, kde inhibitorem aP2 je substituovaný derivát benzoylu nebo bifenyl-2-oxazolalkanové kyseliny, derivát oxazolu, S-derivát 1-thio-4,5-difenyloxazolu, derivát fenylheterocyklického oxazolu a derivát diaryloxazolu, derivát 4,5-difenyl- • · • · • I» • · · · *· ♦♦ • ·♦ •« «· • ·f e<
• « oxazolu, derivát oxazolkarboxylové kyseliny, derivát fenyloxazolyloxazolu nebo derivát 2-(4,5-diaryl)-2
-oxazolylsubstituované fenoxyalkanové kyseliny, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
12. Použití podle nároku 10, kde inhibitorem aP2 je derivát 2-benzyloxypyrimidinu, derivát dihydro(alkylthio)(naftylmethyl)oxypyrimidinu, derivát thiouracilu, nebo derivát α-substituovaného pyrimidinthioalkylu nebo alkyletheru, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
13. Použití podle nároku 10, kde inhibitorem aP2 je derivát pyridazinonoctové kyseliny, pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
14. Použití podle nároku 10, kde inhibitorem aP2 je (I) derivát substituované benzoylbenzen- nebo bifenylalkanové kyseliny mající vzorec
I A(CH2)nO-B kde
A je skupina mající vzorec kde nebo • 9 • · • € · · • * · · ·· · • · ·· · ·· · ♦ •e* * ·<· * · «· ··· ··· · · ·
R3 _ l_
X je -N- nebo
R3 R3 R3R 7 — C = C — — C = N — — N = C —
J “ r rr
R3 N , s nebo 0;
R1 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl;
R2 je vodík nebo nižší alkyl; nebo
R1 a R2 spolu tvoří benzenový kruh, s výjimkou, že když X
R3 R3 je -N-, Z je jiná než C - C .
R3 je vodík nebo nižší alkyl;
n j e 1 - 2 ;
B je kde
Y je OR5 nebo N(OH)R8;
R4 a R5 jsou každá nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
R6 je vodík, halogen nebo nitroskupina;
R7 je
511
R4
I — CHCOOR5
R4 O — CHNHCNR5
I
OH
A 1 O
CH2 i i i 11 — CH —CNOH
R8 nebo
R4 O
III
-- CHCN(OH)R5
R8 je nižší alkyl;
m je 0 - 3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(II) deriváty oxazolu mající vzorec ve kterém
R a R' jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylový radikál obsahující 1 nebo dva atomy uhlíku, *
S2
Ri a R2 jsou stejné nebo různé a představuji vodík nebo atomy halogenů nebo alkoxylové radikály, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a n se rovná 3 až 6, stejně jako jejich soli;
(III) S-deriváty 2-thiol-4,5-difenyloxyazolu, které mají vzorec
III c6h5\ p c—s CH2—(CH2)nr-(c0)n kde m je 0, 1 nebo 2, n je 1 a R představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli;
(IV) deriváty azolu vzorce kde Ri je karboxylová, esterifikovaná karboxylová nebo jiná funkčně modifikovaná karboxylová skupina; R2 a R3 každá jsou aryl o až 10 atomech uhlíku; A je CnH2n v které n je celé číslo od 1 do 10 včetně; a Z je 0 nebo S a jejich fyziologicky přijatelné soli;
(V) fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, které mají vzorec
R je CH2R2;
R1 je Ph nebo Th;
R2 je
CO2R3, a
R3 je H, nebo Ci~C4 nižší alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli,
54f
15. Použití podle nároku 1, kde inhibitor aP2 má vzorec
OH z-Ln
9A C1 nebo pro výrobu léku pro ošetřováni atherosklerózy.
16. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor aP2 a jiný typ antiatherosklerotického činidla.
17. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že jiné antiatherosklerotické činidlo je inhibitor MTP, inhibitor HMB-CoA reduktázy, inhibitor skvalensyntetázy, derivát fibrové kyseliny, jiné činidlo snižující hladinu cholesterolu, inhibitor lipoxygenázy, inhibitor ACAT nebo duální agonista PPAR α/γ.
18. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že antiatherosklerotickým činidlem je pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin nebo fluvastatin.
19. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibitor aP2 je přítomen v hmotnostním poměru k antiatherosklerotickému činidlu v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 : 1.
20. Použití farmaceutické kombinace podle nároku 16 pro výrobu léku pro ošetřování atherosklerózy.
····
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10067798P | 1998-09-17 | 1998-09-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001965A3 true CZ2001965A3 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=22280975
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001965A CZ2001965A3 (cs) | 1998-09-17 | 1999-09-13 | Lék pro oąetřování atherosklerózy nebo diabetes typu II, farmaceutická kombinace a její pouľití |
CZ2001964A CZ2001964A3 (cs) | 1998-09-17 | 1999-09-13 | Lék a farmaceutická kombinace pro léčení diabetu, rezistence na inzulín, obezitu, hyperglykémie, hypeinzulínem nebo zvýąené hladiny mastných kyselin |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001964A CZ2001964A3 (cs) | 1998-09-17 | 1999-09-13 | Lék a farmaceutická kombinace pro léčení diabetu, rezistence na inzulín, obezitu, hyperglykémie, hypeinzulínem nebo zvýąené hladiny mastných kyselin |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020035064A1 (cs) |
EP (2) | EP1113801A4 (cs) |
JP (2) | JP2002524518A (cs) |
KR (2) | KR20010075150A (cs) |
CN (2) | CN1319012A (cs) |
AT (1) | ATE406898T1 (cs) |
AU (2) | AU754488B2 (cs) |
BG (2) | BG105432A (cs) |
BR (2) | BR9913833A (cs) |
CA (2) | CA2344300A1 (cs) |
CO (2) | CO5130025A1 (cs) |
CZ (2) | CZ2001965A3 (cs) |
DE (1) | DE69939481D1 (cs) |
EE (2) | EE200100155A (cs) |
ES (1) | ES2311306T3 (cs) |
GE (2) | GEP20033044B (cs) |
HU (2) | HUP0104240A2 (cs) |
ID (2) | ID27833A (cs) |
IL (2) | IL141785A0 (cs) |
LT (2) | LT4870B (cs) |
LV (2) | LV12686B (cs) |
NO (2) | NO20011351L (cs) |
NZ (2) | NZ510209A (cs) |
PE (2) | PE20001056A1 (cs) |
PL (2) | PL346660A1 (cs) |
SK (1) | SK3202001A3 (cs) |
TR (2) | TR200100773T2 (cs) |
UY (2) | UY25714A1 (cs) |
WO (2) | WO2000015230A1 (cs) |
ZA (2) | ZA200207433B (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1047423B1 (en) * | 1997-11-19 | 2006-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Novel apoptosis inhibitors |
AU781295B2 (en) * | 1999-02-12 | 2005-05-12 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibiting formation of atherosclerotic lesions |
AU2005201289B2 (en) * | 1999-02-12 | 2008-04-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibiting formation of atherosclerotic lesions |
US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
CA2396596A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method |
AU2002237664A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone derivatives as AP2 inhibitors |
US20040143015A1 (en) * | 2001-03-12 | 2004-07-22 | Villhauer Edwin Bernard | Combination of organic compounds |
WO2003006023A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method |
WO2003007888A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulating compounds |
EP1443919A4 (en) | 2001-11-16 | 2006-03-22 | Bristol Myers Squibb Co | DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES |
AU2004210127B2 (en) | 2003-01-27 | 2009-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
EP1620089A4 (en) * | 2003-03-26 | 2008-12-24 | Crc For Asthma Ltd | Therapeutic and prophylactic compositions and their uses |
WO2004096977A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of homo sapiens adipocyte lipid binding protein and uses thereof |
ME02070B (me) * | 2004-03-05 | 2013-10-31 | Univ Pennsylvania | Postupci za lečenje poremećaja ili bolesti povezanih sa hiperlipidemijom i hiperholesterolemijom uz minimizaciju sporednih efekata |
CN1964947A (zh) | 2004-06-04 | 2007-05-16 | 默克公司 | 吡唑衍生物、包含其的组合物及其用法 |
EP1841749A1 (en) | 2004-09-02 | 2007-10-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
US7884094B2 (en) | 2005-02-17 | 2011-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for the treatment of proliferative disorders |
AU2006276072A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for synthesizing a substituted pyrazole |
US20070088089A1 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-19 | Wisler Gerald L | Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal |
US20080241869A1 (en) * | 2006-06-02 | 2008-10-02 | San Diego State University Research Foundation | Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia |
CA2673290A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor |
WO2010056631A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Schering Corporation | Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp) |
US20120134998A1 (en) * | 2009-03-05 | 2012-05-31 | President And Fellows Of Harvard College | Secreted ap2 and methods of inhibiting same |
JP6514282B2 (ja) * | 2014-03-24 | 2019-05-15 | 花王株式会社 | Gip上昇抑制剤の評価又は選択方法 |
JP6223376B2 (ja) * | 2014-03-24 | 2017-11-01 | 花王株式会社 | Gip上昇抑制剤の評価又は選択方法 |
CN107667116A (zh) | 2015-04-30 | 2018-02-06 | 哈佛学院院长及董事 | 治疗代谢病症的抗‑ap2 抗体及抗原结合剂 |
EA201990136A1 (ru) * | 2016-06-27 | 2019-05-31 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Соединения, применимые для лечения нарушений обмена веществ |
AU2018279950A1 (en) | 2017-06-09 | 2020-01-30 | President And Fellows Of Harvard College | Method to identify compounds useful to treat dysregulated lipogenesis, diabetes, and related disorders |
CA3184282A1 (en) | 2020-06-27 | 2021-12-30 | Emre Koyuncu | Composition of compounds that modulate cell metabolism and methods of use |
US12138243B2 (en) | 2021-12-31 | 2024-11-12 | Crescenta Biosciences | Antiviral use of FABP4 modulating compounds |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2129012A1 (de) | 1971-06-11 | 1973-01-04 | Merck Patent Gmbh | Azol-derivate |
FR2156486A1 (en) | 1971-10-22 | 1973-06-01 | Roussel Uclaf | Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories |
JPS5612114B2 (cs) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
GB1507032A (en) | 1974-08-06 | 1978-04-12 | Serono Lab | 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
CA1327360C (en) | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
DE3543999A1 (de) | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Hochreine acarbose |
GR1000959B (el) | 1987-05-22 | 1993-03-16 | Squibb & Sons Inc | ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΡΕΔΟΥΚΤΑΣΗΣ HMG-CοA ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΦΩΣΦΟΡΟ,ΝΕΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ |
FR2647676A1 (fr) | 1989-06-05 | 1990-12-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase |
PT95690A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados substituidos de acidos benzoilbenzo-, bifenil- e 2-oxazol-alcanoicos, uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
US5218124A (en) * | 1989-10-27 | 1993-06-08 | American Home Products Corporation | Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase |
US5262540A (en) * | 1989-12-20 | 1993-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters |
FR2663331B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-05-06 | Bellon Laboratoires | Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9019841D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Smith Kline French Lab | Compounds |
US5187188A (en) * | 1992-04-03 | 1993-02-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Oxazole carboxylic acid derivatives |
US5348969A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors |
US5254576A (en) * | 1992-04-03 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors |
US5594016A (en) | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
US5346701A (en) | 1993-02-22 | 1994-09-13 | Theratech, Inc. | Transmucosal delivery of macromolecular drugs |
US5362879A (en) * | 1993-04-15 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation |
US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CN1046714C (zh) * | 1993-12-20 | 1999-11-24 | 藤泽药品工业株式会社 | 二芳基噁唑衍生物及其制法、应用和药物组合物 |
US5599770A (en) | 1994-07-15 | 1997-02-04 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Herbicidal composition containing 2-benzyloxypyrimidine derivatives, processes for producing the derivatives and 2-benzyloxypyrimidine derivatives |
BR9508468A (pt) | 1994-07-29 | 1997-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica processos para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia em um mamifero humano ou não humano e para o tratamento de hiperlípidemia hipertensão doença cardiovascular alguns distúrbios de alimentação o tratamento e/ou profilaxia de doença renal a prevenção revers o estabilização ou retardo da progressão de microalbuminuria em um mamifero humano ou não humano uso do composto e composto intermediário |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
UA56992C2 (uk) | 1995-05-08 | 2003-06-16 | Фармація Енд Апджон Компані | <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ |
US5620997A (en) | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
JP3144624B2 (ja) | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
WO1997012613A1 (en) | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
GB9600231D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Foster Wheeler Petrol Dev Ltd | Spacing bouy for flexible risers |
AUPO134596A0 (en) | 1996-08-01 | 1996-08-22 | Jal Pastoral Co. Pty Ltd | Demountable article carrier for motor vehicles |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
-
1999
- 1999-09-13 HU HU0104240A patent/HUP0104240A2/hu unknown
- 1999-09-13 ID IDW20010626A patent/ID27833A/id unknown
- 1999-09-13 EP EP99948210A patent/EP1113801A4/en not_active Withdrawn
- 1999-09-13 EE EEP200100155A patent/EE200100155A/xx unknown
- 1999-09-13 HU HU0104108A patent/HUP0104108A2/hu unknown
- 1999-09-13 CA CA002344300A patent/CA2344300A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 CZ CZ2001965A patent/CZ2001965A3/cs unknown
- 1999-09-13 BR BR9913833-6A patent/BR9913833A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 AT AT99951438T patent/ATE406898T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 AU AU63877/99A patent/AU754488B2/en not_active Ceased
- 1999-09-13 KR KR1020017003411A patent/KR20010075150A/ko not_active Withdrawn
- 1999-09-13 NZ NZ510209A patent/NZ510209A/en unknown
- 1999-09-13 IL IL14178599A patent/IL141785A0/xx unknown
- 1999-09-13 TR TR2001/00773T patent/TR200100773T2/xx unknown
- 1999-09-13 CZ CZ2001964A patent/CZ2001964A3/cs unknown
- 1999-09-13 IL IL14178699A patent/IL141786A0/xx unknown
- 1999-09-13 CN CN99811096A patent/CN1319012A/zh active Pending
- 1999-09-13 JP JP2000569814A patent/JP2002524518A/ja active Pending
- 1999-09-13 GE GEAP19995861A patent/GEP20033044B/en unknown
- 1999-09-13 TR TR2001/00774T patent/TR200100774T2/xx unknown
- 1999-09-13 GE GEAP19995860A patent/GEP20033045B/en unknown
- 1999-09-13 BR BR9913831-0A patent/BR9913831A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 ID IDW20010624A patent/ID28450A/id unknown
- 1999-09-13 SK SK320-2001A patent/SK3202001A3/sk unknown
- 1999-09-13 PL PL99346660A patent/PL346660A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 ES ES99951438T patent/ES2311306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 KR KR1020017003408A patent/KR20010079842A/ko not_active Withdrawn
- 1999-09-13 CN CN99811000A patent/CN1317970A/zh active Pending
- 1999-09-13 WO PCT/US1999/021069 patent/WO2000015230A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 PL PL99346661A patent/PL346661A1/xx unknown
- 1999-09-13 CA CA002344309A patent/CA2344309A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 EE EEP200100154A patent/EE04356B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 JP JP2000569813A patent/JP2002524517A/ja active Pending
- 1999-09-13 EP EP99951438A patent/EP1121129B1/en not_active Revoked
- 1999-09-13 DE DE69939481T patent/DE69939481D1/de not_active Revoked
- 1999-09-13 WO PCT/US1999/020946 patent/WO2000015229A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 NZ NZ510207A patent/NZ510207A/en unknown
- 1999-09-13 AU AU61437/99A patent/AU755563B2/en not_active Ceased
- 1999-09-15 CO CO99058374A patent/CO5130025A1/es unknown
- 1999-09-15 CO CO99058376A patent/CO5130026A1/es unknown
- 1999-09-16 UY UY25714A patent/UY25714A1/es unknown
- 1999-09-16 UY UY25713A patent/UY25713A1/es unknown
- 1999-09-17 PE PE1999000943A patent/PE20001056A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 PE PE1999000944A patent/PE20001047A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-16 LT LT2001023A patent/LT4870B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 LT LT2001022A patent/LT4871B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 NO NO20011351A patent/NO20011351L/no unknown
- 2001-03-16 NO NO20011352A patent/NO20011352L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 BG BG105432A patent/BG105432A/xx unknown
- 2001-04-10 BG BG105431A patent/BG105431A/xx unknown
- 2001-04-12 LV LV010057A patent/LV12686B/xx unknown
- 2001-04-12 LV LV010058A patent/LV12687B/xx unknown
- 2001-07-13 US US09/905,235 patent/US20020035064A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-16 ZA ZA200207433A patent/ZA200207433B/en unknown
- 2002-09-16 ZA ZA200207430A patent/ZA200207430B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2001965A3 (cs) | Lék pro oąetřování atherosklerózy nebo diabetes typu II, farmaceutická kombinace a její pouľití | |
US20090076033A1 (en) | Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination | |
AU6161499A (en) | A method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor | |
AU2007342225A1 (en) | Use of IAP inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia | |
LT3137B (en) | New pharmacologically active catechol derivatives | |
US7390824B1 (en) | Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination | |
US20100056460A1 (en) | Combination of organic compounds | |
MXPA01002411A (en) | METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION | |
US20040102524A1 (en) | Method of treatment | |
MXPA01002414A (en) | METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION | |
KR20050044853A (ko) | 카르복실산 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로서함유하는 약제 | |
BG61646B1 (bg) | фармакологично активни катехинови съединения, метод за получаването им и тяхното използване |