LT4871B - Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui - Google Patents

Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui Download PDF

Info

Publication number
LT4871B
LT4871B LT2001022A LT2001022A LT4871B LT 4871 B LT4871 B LT 4871B LT 2001022 A LT2001022 A LT 2001022A LT 2001022 A LT2001022 A LT 2001022A LT 4871 B LT4871 B LT 4871B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
inhibitor
phenyl
substituted
halogen
Prior art date
Application number
LT2001022A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001022A (lt
Inventor
A. Jeffrey Robl
A. Rex Parker
A. Scott Biller
Haris Jamil
L. Bruce Jacobson
Krishna Kodukula
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22280975&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT4871(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2001022A publication Critical patent/LT2001022A/lt
Publication of LT4871B publication Critical patent/LT4871B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas yra susijęs su vieno aP2 inhibitoriaus arba derinyje su kito tipo priešdiabetiniu agentu ir su kitu tinkančiu deriniu panaudojimu diabeto, ypatingai II tipo diabeto, o taip pat hiperglikemijos, hiperinsulinemijos, nutukimo, hipergliceridemijos ir giminingų ligų gydymui.
Išradimo prielaidos
Riebalų rūgštis rišantys baltymai (FABP) yra maži citoplazminiai baltymai, kurie suriša riebalų rūgštis, tokias kaip oleino rūgštis, kurios yra svarbūs metaboliniai degalai ir ląstelių reguliatoriai. Riebalų rūgščių metabolizmo reguliacijos sutrikimas riebaliniame audinyje yra labai svarbus insulininio rezistentiškumo ir perėjimo iš nutukimo į nepriklausantį nuo insulino cukrinį diabetą (NIDDM arba II tipo diabetą) požymis.
aP2 - gausiai adipocituose randamas 14,6 kDa citozolinis baltymas ir vienas iš homologinių viduląstelinių riebalų rūgštis rišančių baltymų (FABP) šeimos - dalyvauja riebalų rūgščių judėjimo adipocituose reguliavime ir yra riebalų rūgščių kaitos riebaliniame audinyje tarpininkas. G.S. Hotamisligil et ai. “Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein”, Science, Vol. 274, Nov. 22, 1996, pp. 1377-1379 aprašo, kad aP2 deficitą turinčioms pelėms, kurioms keletą savaičių buvo duodamas daug riebalų turintis maistas, atsirado maistinis nutukimas, bet, priešingai nuo panašų maistą gavusių kontrolinių pelių neatsirado insulininio rezistentiškumo arba diabeto. Hotamisligil et ai. daro išvadą kad “aP2 yra pagrindinis faktorius mechanizme, kuris sieja nutukimą ir insulininį rezistentiškumą” (Abstract, p. 1377).
DIALOG ALERT DBDR928, datuotas 1997 m. sausio 2 d., Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) aprašoma, kad pagrindinė vaistų kompanija naudoja galimas atrinkimo metodikas potencialiems naujiems priešdiabetiniams junginiams identifikuoti”. Pranešama, kad “kompanija vykdo atranką naudodama aP2 - baltymą susijusį su adipocitų riebalų rūgštis surišančiu baltymu”.
Išradimo aprašymas
Pagal šį išradimą yra pateikiamas aP2 inhibitorius, skirtas panaudoti diabeto, ypatingai II tipo diabeto, ir giminingų ligų, tokių kaip insulininis rezistentiškumas, hiperglikemija, hiperinsulinemija, padidinti riebalų rūgščių arba glicerolio kiekiai kraujyje, nutukimas ir hipertrigliceridemija, gydymui.
Be to, pagal šį išradimą yra pateikiamas pateikiamas derinys, sudarytas iš aP2 inhibitoriaus ir kito tipo priešdiabetinio agento, skirtas panaudoti diabeto ir aukščiau ir toliau apibūdinamų giminingų ligų gydymui.
Be to, pagal šį išradimą yra pateikiamas naujas priešdiabetinis derinys, kuris yra sudarytas iš vaisto, kuris inhibuoja aP2, ir kito tipo priešdiabetinio agento, kuris veikia pagal mechanizmą kitokį nei aP2 inhibavimas. aP2 inhibitorius bus naudojamas imant jo santykį su priešdiabetiniu agentu (priklausomai nuo jo veikimo būdo) nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 10:1.
Šio išradimo būdui tinkami naudoti aP2 inhibitoriai yra junginiai, kurie rišasi su aP2 baltymu ir inhibuoja jo funkciją ir/arba jo gebą surišti laisvas riebalų rūgštis. Pageidautina, kad junginiai turėtų mažiau nei 60 anglies atomų, dar geriau - mažiau nei 45 anglies atomus, ir turėtų mažiau nei 20 heteroatomų, dar geriau - mažiau nei 12 heteroatomų. Juose yra vandenilinio ryšio donorinė arba akceptorinė grupė, geriau rūgštinės prigimties, kuri apima (bet neapsiriboja) CO2H, tetrazolą SOaH, POaH, P(R)(O)OH (kur R yra žemesnysis alkilas arba žemesnioji alkoksigrupė), OH, NHSO2R’ arba CONHSO2R’ (kur R’ yra žemesnysis alkilas) ir tiazolidinoną ir sąveikauja (tiesiogiai arba per įsiterpusią vandens molekulę) su aP2 baltymu arba per joninio, arba per vandenilinio ryšio susidarymą su viena, dviem arba trimis iš trijų aminorūgščių liekanų, žmogaus aP2 pažymėtų Argi 06, Arg126 ir Tyr128.
Pageidautina, kad junginiai, kurie yra tinkami naudoti šiame būde, turėtų papildomą pakaitą geriausia hidrofobinės prigimties, kuris apima tokias grupes: alkilą cikloalkilą arilą heteroarilą cikloheteroalkilą benzokondensuotą arilą ir heteroarilą ir jų pakaitų turinčius atitikmenis. Ypatingai tinkamos yra arilo ir pakaitų turinčios arilo grupės. Dar tinkamesnis yra fenilas ir fenilas su halogenų arba metilo pakaitais.
Hidrofobinis pakaitas rišasi prie ir/arba sąveikauja su atskira aP2 baltymo kišene, kuri, grubiai imant, žmogaus aP2 yra apspręsta aminorūgščių liekanų Phe16, Tyri 9, Met20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78. Erdvinis atstumas tarp vandenilinio ryšio donorinės/akceptorinės grupės ir papildomo pakaito grupės yra nuo maždaug 7 iki maždaug 15 angstremų.
Aukščiau minėti junginiai gali būti naudojami jų farmaciškai priimtinų druskų formoje ir jų provaistinių esterių formoje.
Trumpas figūros aprašymas
Pridedama figūra yra kompiuteriu sukurtas XVIA junginio (aprašytas toliau), prijungto prie žmogaus aP2, dalinės Rentgeno spinduliais nustatytos struktūros atvaizdas.
Smulkus išradimo aprašymas
Tinkamų čia naudoti aP2 inhibitorių pavyzdžiais yra junginiai, kurie turi oksazolo arba analogišką žiedą. Tokiu būdu, Failli et ai., U.S. Patent No. 5,218,124 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis) aprašo junginius, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai ir tokiu būdu yra tinkami naudoti šiame išradime, kurie apima pakaitų turintį benzoilbenzeną bifenil- ir 2-oksazolalkano rūgšties darinius, turinčius tokią struktūrą:
I A(CH2)n-O-B, kurioje:
A yra grupė, kurios formulė
arba
RA -N kurioje
X yra -N- arba —θ'
Žyra
R3 R3 ( I —C=C— i
—C=N—
Rd i
—Narba
R3 —N=C— —0—
R1 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba fenilas;
R2 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba
R1 ir R2, paimti kartu, sudaro benzeno žiedą su išlyga, kad kai X yra
R3 R3 i _ i
-N-, Z nėra C“C ;
R3 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; n yra 1-2;
kur
Y yra OR5 arba N(0H)R8;
R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba žemesnysis alkilas;
R6 yra vandenilis, halogenas arba nitrogrupė; R4 θ f? II
R4 1 c R4 θ ? II
7 — CHCOOR5, R7 yra —CHN(OH)CNH2 . —CHN(OH)CR8
R4 0 i H c A 1 0 H2ę y R40
—CHNHCNR , 1 OH -HC-CNOH arba I 1 11 —CHCN(OH)R5 ;
R8
R8 yra žemesnysis alkilas;
m yra 0-3;
ir jų farmakologiškai priimtinas druskas.
A grupuotė apima, tarp kitų, ir 5- arba 6-narius nesočius azotą sierą arba deguonį turinčius mono- ir benzokondensuotus heterociklus, kuriuose pakaitais gali būti žemesnysis alkilas arba ferilas. Šis apibrėžimas apima tokias heterociklines liekanas: furilą pirolilą tienilą oksazolilą tiazolilą imidazolilą piridilą pirazinilą pirimidinilą benzofuranilą benzotienilą benzotiazolilą indolilą benzoksazolilą chinazolinilą benzimidazolilą chinoksalinilą chinazolinilą ir panašias.
Tinkamiausi yra pavyzdžiai, kuriuose A yra toks, kaip apibūdinta
—CHCO2H d7 r4 , o R yra H
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, aprašyti Barreau et al. U.S. Patent No. 5,403,852 Q'o aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis) yra oksazolo dariniai ir turi tokią struktūrą:
kurioje:
R ir R’ yra vienodi arba skirtingi ir reiškia vandenilio atomą arba alkilo radikalą turintį 1 arba 2 anglies atomus,
Ri ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir reiškia vandenilio arba halogeno atomus arba alkiloksi-radikalus, kurių alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų tiesioje arba šakotoje grandinėje, ir n lygu 3-6, o taip pat jų druskos, jų izomerai, kur jie egzistuoja, ir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina šie junginiai.
Be to, kiti junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šio išradimo gydymo būde, yra junginiai, kuriuos aprašė Mattalia U.S.
Patent No. 4,001,228 (kuris čia pridedamas kaip literatūros šaltinis), yra 2-tiol4,5-difeniloksazolo S-dariniai, kurie turi tokią struktūrą:
C6H5-c—n
II II
C6H5 xC'O'C'S-CH2-(CH2)m-(CO)„-R kurioje m yra 0, 1 arba 2, n yra 1, o R reiškia hidroksilą alkoksigrupę arba aminogrupę. Šis išradimas taip pat apima aukščiau duotos III formulės junginių druskas, ypatingai jų farmaciškai priimtinas adityvines druskas.
Tinkamiausios yra S-(4,5-difeniloksazol-2-il)-merkaptokarboksirūgštys, kurių formulė:
CeHg-c—N
II II
C6H5'xCO''C'S-CH2-(CH2)rn-COOH >
kurioje m yra 0, 1 arba 2, ir farmaciškai priimtini jų žemesnieji alkilo esteriai ir jų druskos.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, aprašyti Dahm et ai. U.S. Patent No. 4,051,250 Q'o aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), yra azolo dariniai, turintys tokią struktūrą:
IV
Ro R3 >=<
S-A-R-i kurioje R1 yra karboksigrupę, esterinta karboksigrupę arba kita funkciškai modifikuota karboksigrupę; ir R2, ir R3 yra arilas, turintis iki 10 anglies atomų; A yra CnHai, kurioje n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 10 imtinai; o Z yra O arba S, ir jų fiziologiškai priimtinos druskos.
Tinkamiausi yra Dahm et ai. patente aprašyti tinkamiausi junginiai.
Dar kitame šio išradimo įgyvendinimo variante junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Romine et ai. U.S. Patent No. 5,380,854 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), ir jie yra fenil-heterocikliniai oksazolo dariniai, turintys tokią struktūrą:
V
N-N
OR
R yra CH2R2;
R1 yra Ph arba Th;
R2 yra
H i
NN
N'
N
II
N
N-S
I >N
CO2R3 ir
R3 yra H arba C1-C4 žemesnysis alkilas; arba jų farmaciškai priimtinos druskos.
H
An
CH2—Jį
Tinkamiausi yra junginiai, kuriuose R yra CH2CO2H ir N arba jo tautomeras, o R1 yra Ph.
Dar viename šio išradimo būdo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti PCT paraiškoje WO 95/17393, ir jie yra diariloksazolo dariniai, turintys tokią struktūrą:
VI kurioje R1 yra karboksigrupę arba blokuota karboksigrupę,
R2 yra arilas, kuriame gali būti tinkamas pakaitas(ai),
R3 yra arilas, kuriame gali būti tinkamas pakaitas(ai),
A1 yra žemesnysis alkilenas,
A2 yra jungtis arba žemesnysis alkilenas ir
-Q- yra arba O™-;
o (kuriose A yra ciklo(žemesnysis)alkanas arba ciklo(žemesnysis)alkenas, ir kiekviename iš jų gali būti tinkamas pakaitas(ai).
Tinkamiausi yra WO 95/17393 tinkamiausi junginiai, pailiustruoti darbiniais pavyzdžiais.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Meanwell U.S. Patent No. 5,362,879 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), ir jie yra 4,5-difeniloksazolo dariniai, turintys tokias struktūras:
VIIA
kurioje
R yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas,
X yra N arba CH,
Y yra H arba CO2R1 arba COR2,
R1 yra C1-C5 žemesnysis alkilas arba fenilmetilas, ir R2 yra C1-C5 alkilas;
VIIB
kurioje
R yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas,
X yra (CH2)n arba para- arba meta-pakeistas fenilas, kuriame pakaitas yra O R2,
R2 yra C1-C5 alkilas, ir n yra sveikas skaičius nuo 4 iki 8, ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
Tinkamiausi yra Meanwell patente nurodyti tinkamiausi junginiai, pailiustruoti darbiniais pavyzdžiais.
Dar kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Meanvvell U.S. Patent No. 5,187,188 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), ir jie yra oksazolkarboksirūgšties dariniai, turintys tokią struktūrą:
VIII
kurioje
Y ir Z, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba kartu sudaro ryšį;
X yra CN, CO2R1 arba CONR2R3;
R ir R1 nepriklausomai vienas nuo kito arba kartu yra H, Na arba C1-C5 žemesnysis alkilas;
R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito arba kartu yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas; arba jų šarminių metalų druskos.
Tinkamiausi yra aukščiau duotame Meanwell patente nurodyti tinkamiausi junginiai, pailiustruoti darbiniais pavyzdžiais.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Romine et ai. U.S. Patent No. 5,348,969 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), ir jie yra feniloksazoliloksazolo dariniai, turintys tokią struktūrą:
IX
Y yra CH3, Ph arba OH, su išlyga, egzistuoja keto-enolinės tautomerijos formose:
kad kai Y yra OH, junginys Ny° t 0 OH
R1 yra Ph arba Th;
R2 yra CH2R3;
R3 yra CO2R4;
R4 yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas;
R5 yra H arba CH3;
R6 yra OHCHN arba H2N; o R7 yra H arba OH;
arba jų farmaciškai priimtinos druskos.
Tinkamiausi yra Romine et ai. patente ir jo darbiniuose pavyzdžiuose nurodyti tinkamiausi junginiai, ypatingai tie, kuriuose X yra o R2 yra CH2CO2H.
Be to, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, kurie gali būti naudojami šiame išradime, apima junginius, aprašytus Meanwell U.S. Patent No. 5,262,540 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), kurie yra 2(4,5-diaril)-2-oksazolilo pakaitą turinčios fenoksialkaninės rūgštys ir esteriai, turintys tokią struktūrą:
XA ph\<N
D >-(CH2)nCO2R Pi/0
J
XB Ph\^N
Jį >-S-(CH2)nCO2R ΡΐΛ° f
(kuriose n yra 7-9, o R yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba kai R yra vandenilis, jų šarminių metalų druskos),
XC
kuriose
Ri yra fenilas arba tienilas;
R2 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba kartu su CO2 yra tetrazol-1ilas;
X yra dvivalentė jungianti grupė, pasirinkta iš grupės, susidedančios iš CH2CH2, CH=CH ir CH20;
Y yra dvivalentė jungianti grupė, prijungta prie fenilo 3- arba 4padėties, pasirinkta iš grupės, susidedančios iš OCH2, CH2CH2 ir CH=CH, arba, kai R2 yra vandenilis, jo šarminio metalo druska.
Tinkamiausi yra aukščiau paminėtame Meanvvell et ai. patente ir jo darbiniuose pavyzdžiuose nurodyti tinkamiausi junginiai.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti PCT paraiškoje WO 92/04334, ir jie yra pakeisti 4,5-diarilheterociklai, turintys tokią formulę:
XI
Ar.
kurioje kiekviena Ar grupė yra ta pati arba skirtinga ir yra galintis turėti pakaitų fenilas arba galintis turėti pakaitų heteroarilas;
X yra azotas arba CR1;
Y yra azotas, N(CH2)nA arba C(CH2)nA;
Z yra azotas, deguonis arba N(CH2)nA, o punktyrinė linija reiškia, kad gali būti dvigubasis ryšys, susidarant pilnai nesočiam heterocikliniam žiedui;
R1 yra vandenilis, C1.4 alkilas, galintis turėti pakaitų fenilas arba galintis turėti pakaitų heteroarilas;
n yra nuo 4 iki 12; ir
A yra CO2H arba grupė, kurią galima hidrolizuoti į CO2H, 5-tetrazolilas, SO3H, P(O)(OR)2, P(O)(OH)2 arba P(O)(R)(OR), kur R yra vandenilis arba C1-4 alkilas, arba jų farmaciškai priimtinos druskos.
Tinkamiausi yra tinkamiausi WO 92/04334 junginiai.
Dar kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Prancūzijos patente 2156486, ir turi tokią struktūrą:
XII :-c-cooh
H kurioje
X yra O arba S
Ri yra H, fenilas arba fenilas, kaip pakaitus turintis F, Cl, Br arba alkoksigrupę,
R2 yra H, alkilas, fenilas arba fenilas, kaip pakaitus turintis F, Ci, Br arba alkoksigrupę, ir
R3 yra H arba alkilas.
Tinkamiausi yra Prancūzijos patente No. 2156486 nurodyti tinkamiausi junginiai.
Patys tinkamiausi oksazolai, kaip aP2 inhibitoriai, yra junginiai
CO2H kurie gali būti pagaminti kaip aprašyta Romine et ai. U.S. Patent No. 5,348,969.
Kita aP2 inhibitorių klasė, kuri tinka naudoti šio išradimo būde, apima pirimidino darinius. Tokiu būdu, Kubota et ai. U.S. Patent No. 5,599,770 (jo aprašymas yra pridedamas kaip literatūros šaltinis) aprašo junginius, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai ir todėl yra tinkami naudoti šiame išradime; jie yra 2-benziloksipirimidino dariniai, turintys tokią struktūrą:
R
R kurioje
R1 ir R2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H, halogenas, hidroksilas, C1-C4 alkilas, C1-C4 halogenalkilas, C3-C5 alkenilas, C3-C5 alkinilas, C1-C4 alkoksigrupė, C1-C4 halogenalkoksigrupė, C3-C5 alkeniloksigrupė, C3-C5 alkiniloksigrupė, C1-C4 alkiltiogrupė arba fenilas, su išlyga, kad bent vienas iš R1 ir R2 turi būti hidroksilas;
n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; ir kiekvienas iš X, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, jei n yra didesnis už 1, yra halogenas, C1-C4 alkilas, C1-C4 halogenalkiias, C1-C4 alkoksigrupė, C1-C4 alkiltiogrupė, C7-C9 aralkiloksigrupė, fenilas, hidroksimetilas, hidroksikarbonilas, C1-C4 alkoksikarbonilas arba nitrogrupė.
Tinkamiausi yra junginiai, kuriuose arba R1, arba R2 yra hidroksilas, o kitas R1 arba R2 yra C1-C4 alkilas, o X yra halogenas.
Kitame šio išradimo būdo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti A. Mai et ai. “Dihydro(alkylthio)-(naphthylmethyl)oxopirimidines: Novel NonNucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the S-DABO Series”, J. Med. Chem., 1997, 40, 1447-1454, kurie turi tokias struktūras:
XIVA
HN
O
CH3
3a R = antr.-butilas 3b R = ciklopentilas 3c R = cikloheksilas
XIVB
X=CH 6X=O 7 X=S
XIVC
XIVD
XIVE
R1 = antr.-butilas, ciklopentilas, cikloheksilas;
R2 = H, CH3.
XIVA-XIVE struktūros yra pavaizduotos jų keto-formoje. Tačiau specialistai supras, kad jos gali egzistuoti ir jų enolinėje formoje ir turėti tokio tipo struktūras:
XIVF
Dar kitame šio išradimo būdo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti PCT paraiškoje WO 96/35678, ir jie yra α-pakeisti pirimidin-tioalkilo ir alkilo eteriai, turintys tokią struktūrą:
XVI
kurioje m yra 0 arba 1;
R1 yra pasirinktas iš -CO2R53, -CONR54R55.
R2q R21
kur s yra O arba 1, o R20. R21, R22, R23, R24 ir R25 vra vienodi aba skirtingi ir yra pasirinkti iš -H, Ci-C6 alkilo, C1-C6 alkenilo, Ci-C6 alkoksigrupės, C1-C6 alkiltiogrupės, C3-C8 cikloalkilo, -CF3, -NO2, -halogeno, -OH, -CN, fenilo, feniltiogrupės, -stirilo, -CO2(R3i), -CON(R3i)(R32). -C0(R3i), -(CH2)nN(R3i)(R32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)),
-(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), arba kur R2o ir R21, arba R21 ir R22, arba R22 ir R23 paimti kartu sudaro penkianarį arba šešianarį sotų arba nesotų žiedą turintį 0 arba 1 deguonį azotą arba sierą ir nesočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip Ci-C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH, -(CH2)nN(R3i)(R32), C3-C8 cikloalkilas, -CF3, halogenas, CO2(R31), -CON(R3i)(R32),
-CO(R31), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(S02(R33)). -CN, -CH2CF3 arba -CH(CF3)2, arba fenilas, o sočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip Ci-Ce alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)nN(R3i)(R32), arba viena okso (=0) grupė;
kur n yra 0-3, o R31, R32 ir R33 yra vienodi arba skirtingi ir yra pasirinkti iš
-H,
Ci-Οδ alkilo, fenilo, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1C6 alkilas, Ο^Οθ alkoksigrupė, -CF3, -OH arba-CN, arba kur R31 ir R32, paimti kartu su prijungtu azotu, sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-mor'olinilo, -4-tiomorfolinilo, -4piperazinilo, -4-(1 -Ci-C6alkil)piperazinilo, arba narį, pasirinktą iš:
1-cikloheksenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoksazolilo, 2benzimidazolilo, 2-oksazolilo, 4-oksazolilo, 2-tiazolilo, 3-izoksazolilo, 5izoksazolilo, 5-metil-3-izoksazolilo, 5-fenil-3-izoksazolilo, 4-tiazolilo, 3-metil-2pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 6-metil-2-pirazinilo, 5-chlor-2-tienilo, 3-furilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 2H-1-benzopiran-3-ilo, 2,317 dihidrobenzopiran-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, chinoksalin-2-ilo, piperon-5-ilo, 4,7-dichlorbenzoksazol-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 2,4-dimetilpirimidin-6-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 4-metilpirimidin-6-ilo, 6chlorpiperon-5-ilo, 5-chlorimidazol[1,2-a]piridin-2-ilo, 1-H-inden-3-ilo, 1-H-2metil-inden-2-ilo, 3,4-dihidronaft-l-ilo, S-4-izopropenilcikloheksen-1-ilo arba 4dihidronaft-2-ilo;
kur R53 yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo, C3-C6 cikloalkilo, fenilo (kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1-C6 alkilas, CiCe alkoksigrupė, -CF3, -OH, CN) arba penkianario, arba šešianario nesotaus žiedo, turinčio 0 arba 1 deguonį, azotą arba sierą kur nesotus žiedas gali turėti pakaitų, tokių kaip -H, Ci-Ce alkilas, Ci-Ce alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32);
kur R54 ir R55, vienodi arba skirtingi, yra pasirinkti iš iš -H, C1-C6 alkilo, alilo arba fenilo (kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1-C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupė arba -CF3), arba paimti kartu su prijungtu azotu sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4tiomorfolinilo, -4-piperazinilo, -4-(1 -CrC6alkil)piperazinilo;
R41 ir R42, vienodi arba skirtingi, yra pasirinkti iš -H ir C1-C4 alkilo;
R12 yra pasirinktas iš -H, CrCe alkilo, C3-Ce cikloalkilo, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Ci-C6alkilas)(Ci-C6alkilas), -CO2H, -CO2(Ci-C6alkilas), -CH2OH, -CH2NH2 arba -CF3;
R13 yra pasirinktas iš -H, Ci-C6 alkilo arba -CF3;
Y yra pasirinktas iš -S-, -S(O)-, -S(O)2- arba -O-;
R4 yra -OH;
R5 yra pasirinktas iš -H, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogeno, C3-C6 cikloalkilo, C1-C3 alkoksigrupės, -CH2CH2CI arba C1-C4 alkilo, su išlyga, kad R5 nėra izobutilas;
arba, kai R6 yra hidroksilas, R4 ir Rs paimti kartu sudaro penkianarį arba šešianarį sotų arba nesotų žiedą kuris kartu su pirimidino žiedu sudaro grupę, susidedančią iš 7H-pirolo[2,3-djpirimidino, 5,6-dihidro-7H-pirolo[2,3djpirimidino, furo[2,3-d]pirimidino, 5,6-dihidro-furo[2,3-d]pirimidino, tieno[2,3djpirimidino, 5,6-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidino, 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidino, 1H-purino, pirimido[4,5-d]pirimidino, pteridino, pirido[2,3-d]pirimidino arba chinazolino, kur nesočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip C118
C6 alkilas, CrCe alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32), C3-C8 cikloalkilas, -CF3, halogenas, -CO2(R3i), -CON(R31)(R32), -CO(R3i), (CH2)nN(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R31)(SO2(R33)), o sočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip Οι-Οβ alkilas, C^Ce alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32), arba viena okso (=0) grupė; ir
R6 yra pasirinktas iš -H, -OH, halogeno, -CN, -CF3i -CO2(R6i), C(O)R6i arba -C(O)N(R6i)(R62), kur R6i ir R62 yra vienodi arba skirtingi ir yra pasirinkti iš
-H,
CrCe alkilo, fenilo, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, Cr C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -CF3, -OH arba -CN, arba kur Rei ir R62, paimti kartu su prijungtu azotu, sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morrolinilo, -4-tiomorfolinilo, -4piperazinilo arba -4-(Ci-Cealkil)piperazinilo ; arba jų farmaciškai priimtinos druskos, hidratai, N-oksidai ir solvatai.
Tinkamiausias įgyvendinimo variantas yra pirimidintioalkilo ir alkilo eteriai, kuriuose
R4 yra -OH, o
Re yra pasirinktas iš -H, halogeno, -CN, -CF3, -CO2(Ri6), -C(0)R6i arba -C(0)(R6i)(R62), geriausia CF3.
Tinkamiausias įgyvendinimo variantas yra XVI formulės junginiai, kuriuose s yra O arba 1, o Y yra -S- arba -0-; geriausia, kai Y yra -S-.
Tinkamiausi pirimidino dariniai turi tokias struktūras:
XVIA
ir
XVIB
kurie gali būti pagaminti kaip aprašyta W0 96/35678.
Kitas šio išradimo būdo įgyvendinimo variantas apima aP2 inhibitorių, kurie yra piridazinono dariniai, panaudojimą. Prancūzijos patente No. 2,647,676 aprašomi junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, ir tokiu būdu yra tinkami naudoti šiame išradime, turintys tokias struktūras:
XVIIA
kuriose Ri ir R2 yra H, alkilas, arilas arba arilalkilas, kur alkile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, CF3, CH3O, CH3S, NO2, arba R, ir R2 kartu su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti metilendioksigrupę, arba
Ri ir R2 gali sudaryti C3-C7 nearomatinį žiedą arba heterociklą kuris gali būti piridinas, pirazinas, pirimidinas, piridazinas, indolas arba pirazolas, arba deguonį turintis heterociklas, kuris gali būti piranas arba furanas, arba sierą turintis heterociklas, kuris gali būti tiopiranas arba tiofenas; šiuose heterocikluose, kaip pakaitai, gali būti halogenas arba alkilas,
R3 ir R4 yra H, alkilas, halogenas, CF3, CH3O, CH3S arba NO2, arba R3 ir R4 su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti metilendioksigrupę,
Rs yra H, o
Z yra heterociklas, kuris gali būti piridinas, tiazolas, benzotiazolas, benzimidazolas arba chinolinas, ir Z grupėje gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas arba alkilas.
Tinkamiausias piridazinono darinys yra:
kuris gali būti pagamintas kaip aprašyta Prancūzijos patente No. 2,647,676.
Tinkamiausi aP2 inhibitoriai šiam išradimui yra tie, kurie turi oksazolo žiedą.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnysis alkilas”, “alkilas” arba “alk”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, apima ir tiesiosios, ir šakotosios grandinės angliavandenilius, turinčius 1-40 anglies atomų, geriausia 1-20 anglies atomų, dar geriau - 1-12 anglies atomų, normalioje grandinėje, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, t-butilas, izobutilas, pentilas, heksilas, izoheksilas, heptilas, 4,4-dimetilpentilas, oktilas, 2,2,4-trimetilpentilas, nonilas, decilas, undecilas, dodecilas, įvairūs jų šakotosios grandinės izomerai ir panašius, o taip pat tokias grupes, turinčias 1-4 pakaitus, tokius kaip halogenas, pavyzdžiui, F, Br, Cl arba I, arba CF3, alkoksigrupė, arilas, ariloksigrupė, aril(arilas) arba diarilas, arilalkilas, arilalkiloksigrupė, alkenilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, cikloalkilalikloksigrupė, aminogrupė, hidroksilas, acilas, heteroarilas, heteroariloksigrupė, heteroarilalkilas, heteroarilalkoksigrupė, ariloksialkilas, ariloksiarilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, halogenalkilas, trihalogenalkilas ir/arba alkiltiogrupė.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “cikloalkilas”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, apima sočiųjų arba dalinai nesočiųjų (turinčių 1 arba 2 dvigubuosius ryšius) ciklinių angliavandenilių grupes, turinčias 1-3 žiedus, įskaitant monociklinį alkilą biciklinį alkilą ir triciklinį alkilą turinčius iš viso 3-20 sudarančių žiedus anglies atomų, geriau 4-12 sudarančių žiedą anglies atomų, ir jis gali būti kondensuotas su 1 arba 2 aromatiniais žiedais, aprašytais aprašant arilą šios grupės apima ciklopropilą ciklobutilą ciklopentilą cikloheksilą cikloheptilą ciklooktilą ciklodecilą ir ciklododecilą cikloheksenilą
ir kiekvienoje iš šių grupių gali būti nuo 1 iki 4 pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, alkoksigrupė, hidroksilas, arilas, ariloksigrupė, arilalkilas, cikloalkilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, oksogrupė, acilas, arilkarbonilaminogrupė, aminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė ir/arba alkiltiogrupė.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “arilas” arba “Ar, vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia monociklines arba biciklines aromatines grupes, turinčias žiedo dalyje 6-10 anglies atomų (tokias kaip fenilas arba naftilas) ir jose gali būti nuo vieno iki trijų papildomų žiedų kondensuotų su Ar (tokių kaip arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedai), o juose gali būti 1, 2, 3 arba 4 pakaitai prie prieinamų anglies atomų, pasirinkti iš vandenilio, halogeno, halogenalkilo, alkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, alkenilo, trifluormetilo, trifluormetoksigrupės, alkinilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksigrupės, ariltiogrupės, arilazogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, turinčios 1 arba 2 pakaitus (kurie yra alkilas, arilas arba bet kuris iš arilinių junginių paminėtų apibrėžime), tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkoksiariltiogrupės, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilaminogrupės arba arilsulfonilaminokarbonilo.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “aralkilas”, “arilalkilas” arba “aril-žemesnysis alkilas, vienas arba kaip kitos grupės dalis reiškia aukščiau aptartas alkilo grupes, turinčias arilo pakaitą tokias kaip benzilo arba fenetilo, arba naftilpropilo, arba arilą kuris yra apibūdintas aukščiau.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “cikloheteroalkilas”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5-, 6- arba 7-narį sotų arba dalinai nesotų žiedą kuriame yra 1 arba 2 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis ir/arba siera, prijungtą per anglies atomą arba, jeigu galima, per heteroatomą esant reikalui, perjungę (CH2)P (kur p yra 1, 2 arba 3), tokį kaip:
ir pan. Aukščiau parodytose grupėse gali būti 1-3 pakaitai, tokie kaip bet kuris iš aukščiau apibūdintų alkilo arba arilo pakaitų. Be to, bet kuris iš aukščiau parodytų žiedų gali būti kondensuotas su 1 arba 2 cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedais.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas heteroarilas” (dar vadinamas heteroarilas), vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5- arba 6narį aromatinį žiedą kuriame yra 1, 2, 3 arba 4 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis arba siera, ir toks žiedas yra kondensuotas su arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu (pvz. benzotiofenilas, indolilas), prijungtą per anglies atomą arba, jeigu galima, per heteroatomą esant reikalui, perjungę (CH2)P (kuri apibūdinta aukščiau), tokį kaip:
ir panašius.
Heteroarilo grupėse, įskaitant aukščiau parodytas grupes, gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip bet kuris pakaitas, išvardintas aprašant arilą. Be to, bet kuris iš aukščiau parodytų žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroarilo žiedu.
Čia naudojamas terminas “provaistiniiai esteriai” apima žinomus tiek fosforo, tiek ir karboksirūgščių provaistinius esterius, tokius kaip panašius į karboksirūgščių metilo, etilbenzilo esterius ir pan. Kitais pavyzdžiais yra tokios grupės: (l-alkanoiloksi)alkilas, kaip antai o R»x /R‘
RVoA arba
IV kuriose Ra, Rb ir Rc yra H, alkilas, arilas arba aril-alkilas, tačiau RaO negali būti HO. Tokių provaistinių esterių pavyzdžiais yra:
CH3CO2CHCH3CO2CH2-, t-C4HgCO2CH2- arba (CH3)2
O
C2H5OCOCH2- .
Kitų tinkamų provaistinių esterių pavyzdžiais yra:
kuriuose Ra gali būti H, alkilas (toks kaip metilas arba t-butilas), arilalkilas (toks kaip benzilas) arba arilas (toks kaip fenilas); Rd yra H, alkilas, halogenas arba alkoksigrupė, Re yra alkilas, arilas, arilalkilas arba alkoksigrupė, o n! yra 0, 1 arba 2; arba
O
O—C-Ra
0-C-R3
-P\ (CH2)d °A
O-C-R (d yra 0-3)
Kai aP2 inhibitorius yra rūgšties formoje, jis gali sudaryti farmaciškai priimtiną druską tokią kaip šarminio metalo, tokio kaip litis, natris arba kalis, druska, žemės šarminio metalo, tokio kaip kalcis arba magnis, druska, o taip
II pat cinko arba aliuminio ir kitų katijonų kaip antai amonio, cholino, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino, druska.
Jeigu pageidaujama, aP2 inhibitorius gali būti naudojamas derinyje su kitu priešdiabetiniu agentu (taip pat čia vadinamu “kitas antihiperglikeminis agentas”), kuris pagal išradimą gali būti vartojamas peroraliniu būdu ta pačia dozuota forma, atskira peroraline dozuota forma arba injekcijomis.
Kitas priešdiabetinis agentas gali būti biguanidas, sulfonilkarbamidas, gliukozidazės inhibitorius, tiazolidindionas, insulino sensibilizatorius, panašus į gliukagonąpeptidas-1 (GLP-1), insulinas arba PPAR α/γ dvigubasis agonistas ir/arba meglitinidas.
Manoma, kad aP2 inhibitoriaus naudojimas derinyje su kitu priešdiabetiniu agentu duoda antihiperglikeminius rezultatus, geresnius negu galima gauti su kiekvienu iš šių vaistų atskirai, ir geresnius, nei susumavus šių vaistų duodamus antihiperglikeminius efektus.
Šis kitas priešdiabetinis agentas gali būti peroralinis antihiperglikeminis agentas, geriausia biguaninas, toks kaip metforminas arba fenforminas, arba jų druskos.
Kai kitas priešdiabetinis agentas yra biguanidas, aP2 inhibitorius ir biguanidas turėtų būti naudojami masių santykiu nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 2:1.
Kitas iš tinkamiausių priešdiabetiniu agentų gali būti sulfonilkarbamidas, toks kaip gliburidas (taip pat žinomas kaip glibenklamidas), glimepiridas (aprašytas U.S. Patent No. 4,379,785), glipizidas, gliklazidas arba chlorpropamidas, kiti žinomi sulfonilkarbamidai arba kiti antihiperglikeminiai agentai, kurie veikia β-ląstelių nuo ATP priklausomą kanalą geriausias iš jų yra gliburidas.
aP2 inhibitorius ir sulfonilkarbamidas turėtų būti naudojami masių santykiu nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,2:1 iki maždaug 10:1.
Peroralinis priešdiabetinis agentas taip pat gali būti gliukozoksidazės inhibitorius, toks kaip akarbozė (aprašytas U.S. Patent No. 4,904,769) arba miglitolis (aprašytas U.S. Patent No. 4,639,436), kuris gali būti vartojamas atskira peroraline dozuota forma.
aP2 inhibitorius ir gliukozidazės inhibitorius turėtų būti naudojami masių santykiu nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 50:1.
aP2 inhibitorius gali būti naudojamas derinyje su tiazolidindioniniu peroraliniu priešdiabetiniu agentu arba kitais insulino sensibilizatoriais (kurie NIDDM pacientams turi insuliną sensibilizuojantį poveikį), tokiais kaip troglitazonas (Warner-Labert Rezulin®, aprašytas U.S. Patent No. 4,572,912), rosiglitazonas (SKB), pioglitazonas (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (aprašytas U.S. Patent No. 5,594,016), Glaxo-Welcome GL-262570, englitazonas (CP68722, Pfitzer) arba darglitazonas (CP-86325, Pfizer).
aP2 inhibitorius ir tiazolidindionas turėtų būti naudojami masių santykiu nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 5:1.
Sulfonilkarbamidas ir tiazolidindionas, imant peroralinio priešdiabetinio agento mažesnius nei 150 mg kiekius, gali būti įterpti į vieną tabletę su aP2 inhibitoriumi.
aP2 inhibitorius taip pat gali būti naudojamas derinyje su neperoraliniu antihiperglikeminiu agentu, tokiu kaip insulinas, arba su panašiu į gliukagoną peptidu-1 (GLP-1), tokiu kaip GLP-1 (1-36) amidas, GLP-1 (7-36) amidas, GLP-1 (7-37) (aprašytas Habener, U.S. Patent No. 5,614,492, kurio aprašymas duodamas kaip literatūros šaltinis), kurie gali būti vartojami injekcijomis, arba transderminiais arba žandiniais įtaisais.
Jeigu yra, metmorfinas, sulfonilkarbamidai, tokie kaip gliburidas, glimepridas, glipiridas, glipizidas, chlorpropamidas ir gliklazidas, ir gliukozoksidazės inhibitoriai - akarbozė arba miglitolis - arba insulinas gali būti naudojami aukščiau aprašytose vaisto formose ir Physician’s Desk Reference nurodytais kiekiais ir dozėmis.
Jeigu yra, metmorfino arba jo druskos naudojamas kiekis gali būti nuo maždaug 500 iki maždaug 2000 mg per dieną kuris gali būti skiriamas kaip vienkartinė dozė arba padalintos dozės nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
Jeigu yra, tiazolidindioninio priešdiabetinio agento naudojamas kiekis gali būti nuo maždaug 0,01 iki maždaug 2000 mg per dieną kuris gali būti skiriamas kaip vienkartinė dozė arba padalintos dozės nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
Jeigu yra, insulinas gali būti naudojamai vaisto formomis, kiekiais ir dozėmis, nurodytomis Physician.s Desk Reference.
Jeigu yra, GLP-1 peptidai gali būti skiriami peroralinėmis žandinėmis vaisto formomis, vartoti per nosį arba parenteriniu būdu, kaip aprašyta U.S. Patent Nos. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 ir 5,631,224, kurie čia duodami kaip literatūros šaltiniai.
aP2 inhibitorius gali būti naudojamas derinyje su kitu priešdiabetiniu agentu, kuris gali būti PPAR α/γ dvigubasis agonistas, toks kaip Nbenzildioksotiazolidilbenzamido darinys, aprašytas WO 96/38428, toks kaip 5(2,4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-[4-(trifluormetil)benzil]-benzamidas (KRP-297), WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, Ine.) aprašyta 2-(4-{2,4difluorfenilj-1 -heptilureido)etil}fenoksi)-2-metilbutan-karboksirūgštis, ir WO 97/25042 bei WO 96/04260 (SKB) aprašytas benzoksazolo ir piridino darinys, kurio struktūra:
arba jo farmaciškai priimtina druska ir/arba jo farmaciškai priimtinas solvatas, kur R° reiškia 3-benzoksazolilą arba 2-piridilą o R1 reiškia CH2OCH3 arba CF3, toks kaip (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolil)-N-metilamino)etoksi]fenil]-2-(2metoksi-etoksi)propano rūgštis arba (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolil)-Nmetilamino]etoksi]fenil]-2-(2,2,2-trifluoretoksi)propano rūgštis arba jų farmaciškai priimtina druska. Naudojamos dozės yra nurodytos aukščiau duotuose literatūros šaltiniuose.
aP2 inhibitorius ir PPAR α/γ dvigubasis agonistas turėtų būti naudojami masių santykiu nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 5:1.
Kai aP2 inhibitorius yra naudojamas derinyje su PPAR α/γ dvigubuoju agonistu, derinys gali būti naudojamas peroraline dozuota forma, tokia kaip tabletė arba kapsulė, kas bus aišku šios srities specialistams.
Jeigu yra, meglitinidas, pavyzdžiui, repaglinidas (Prandin*, Novartis) arba nataglinidas (Starlix®, Novartis) gali būti vartojamas vaisto formomis, kiekiais ir dozėmis, nurodytomis Physician’s Desk Reference.
aP2 inhibitorius ir meglitinidas turėtų būti naudojami masių santykiu nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 50:1.
Gydant šio išradimo būdu, bus naudojamos farmacinės kompozicijos, turinčios bent vieną aP2 inhibitorių su bent vienu priešdiabetiniu agentu arba be jo kartu su farmaciniu tirpikliu arba skiedikliu. Farmacinė kompozicija gali būti sukomponuota, naudojant įprastus kietus arba skystus tirpiklius arba skiediklius ir farmacinius priedus, tinkančius norimam vartojimo būdui. Junginiai gali būti skiriami žinduoliams, įskaitant žmones, beždžiones, šunis ir t.t. peroraliniu būdu, pavyzdžiui, tablečių, kapsulių, granulių arba miltelių forma, arba jie gali būti skiriami parenteriniu būdu preparatų injekcijoms forma. Tinkamiausia dozė suaugusiems yra tarp 50 ir 2000 mg per dieną kuri gali būti skiriama kaip vienkartinė dozė arba kaip atskiros dozės 1-4 kartus per dieną
Tipiškoje kapsulėje peroraliniam vartojimui yra aP2 inhibitoriaus (250 mg), laktozės (75 mg) ir magnio stearato (15 mg). Mišinys perleidžiamas per 60 mešų sietą ir supilamas į Nr.1 želatininę kapsulę.
Tipiškas preparatas injekcijoms yra pagaminamas aseptiškai įdedant 250 mg aP2 inhibitoriaus į buteliuką aseptiškai liofilizuojant ir sandariai uždarant. Vartojant, buteliuko turinys sumaišomas su 2 ml fiziologinio tirpalo ir gaunamas preparatas injekcijoms.
Junginių, patenkinančių aukščiau aprašytus struktūros kriterijus, tinkamumas naudoti gali būti įvertintas in vitro testavimo sistemoje, kurioje aP2 inhibavimo veiksmingumas nustatomas pagal inhibitoriaus vykdomą fluorescencinio substrato išstūmimą iš aP2. Žemiau aprašytu būdu galima nustatyti inhibitorių inhibicijos konstantos (Kj reikšmės:
Išgryninto rekombinantinio žmogaus aP2 baltymo pagaminimas.
Rekombinantinis žmogaus aP2 baltymas yra pagaminamas pagal standartinę rekombinantinę DNR technologiją. Būdingu atveju aP2 yra pagaminamas panaudojant heterologinę ekspresiją E.Coli kamiene BL21(D53), transformuotame pET11a vektoriumi, turinčiu pilno ilgio žmogaus aP2 cDNR (Baxa, C.A., Sha, R.S., Buelt, M.K., Smith, A.J., Matarese, V., Chinander, L.I., Boundy, K.L., and Bernlohr, D.A. (1989). Human adipocyte lipid-binding protein: purification of the protein and cloning of its complementary DNA. Biochemistry 28: 8683-8690 ir Xu, Z., Buelt, M. K., Banaszak, L. J., and Bernlohr, D.A. (1991). Expression, purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein. J. Biol. Chem. 266: 14367-14370). aP2 išskiriamas iš E. coli pagal Xu aprašymą gaunant iš esmės homogeninį aP2 baltymą kurio molekulinė masė ~14600 daltonų, ir jame nėra endogeninių riebalų rūgščių. Išgrynintas aP2 gali susirišti su vienu moliu laisvos riebalų rūgšties moliui baltymo. Anksčiau buvo parodyta, kad rekombinantinio aP2 baltymo susirišimas ir struktūrinės savybės yra identiškos aP2 baltymui, išskirtam iš riebalinio audinio.
aP2 inhibitorių tyrimas in vitro. aP2 inhibitoriai įvertinti homogeniniame fluorescencija paremtame konkurenciniame teste, naudojant rekombinantinį aP2 baltymą ir 1,8-anilinonaftalensulfonrūgštį (1,8-ANS) kaip testo substratą. Šis konkurentinis testas buvo pritaikytas imant anksčiau aprašytas apibendrintas metodikas (Kane, C.D. and Bernlohr, D.A. (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding prote:ns using displacement of 1anilino-8-sulfonic acid, (1996) Anai. Biochem. 233: 197-204 ir Kurian E., Kirk, W. R. and Frendergast, F.G (1996). Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein. Biochemistry, 35, 3865-3874). Metodas remiasi 1,8-ANS fluorescencijos kvantinės išeigos padidėjimu, susijungus su aP2 riebalų rūgšties surišimo vieta. Bandymas atliekamas naudojant atitinkamas inhibitoriaus, 1,8-ANS ir aP2 baltymo koncentracijas, kad būtų galima apskaičiuoti tiriamųjų junginių inhibitoriaus surišimo konstatntą (Κι). Ki skaičiavimai paremti metodika, kurią anksčiau aprašė Kurian disociacijos konstantų skaičiavimui. Mažesnės K| reikšmės rodo didesnį junginių giminingumą aP2.
Bandyme, atliekamame su čia aprašytais inhibitoriais, eilė aP2 alikvotų (5 μΜ) 10 mM kalio fosfato buferio tirpale (pH 7,0) sumaišoma su ekvimoline tiriamojo junginio koncentracija, po to pridedama eilė didėjančių koncentracijų 1,8-ANS tirpalų (nuo 0 iki 5 μΜ). Bandymas paprastai yra atliekamas 96 duobučių plokštelėje, reagentų pridėjimui naudojant roboto tipo prietaisą (Packard Multiprobe 104). Fluorescencijos reikšmė kiekvienam testui nustatoma naudojant Cytofluor-4000 daugiaduobelinį fluorescencijos plokštelių skaičiuoklį (Perceptive Biosystems), naudojant 360 nm sužadinimo bangos ilgį ir 460 nm emisijos bangos ilgį, arba naudojant kitą tinkamą spektrofluorimetrą. Pasiruošiant bandymui, iš pradžių pagaminami tiriamųjų junginių 10 mM tirpalai dimetilsulfokside. Visi paskesni praskiedimai ir tirpalų pridėjimai atliekami 10 mM kalio fosfato buferyje, pH 7,0.
lnhibitoriaus-aP2 komplekso Rentgeno spindulių kristalografinius tyrimus gali atlikti šios srities specialistas, naudodamas šiuolaikines biofizikos metodikas ir komercinius prietaisus. Tokie kristalografiniai duomenys gali būti naudojami, norint galutinai nustatyti, ar šiame išradime naudojamas junginys atitinka struktūrinius reikalavimus, būtinus aP2 inhibuoti. Toliau pateikiamas tokio Rentgeno spindulių kristalografinio nustatymo pavyzdys:
Kompleksuoto su inhibitoriais aP2 kristalai paprastai auginami panaudojant kabančio lašo metodą. aP2, imant jo 8,3 mg/ml, išlaikomas su 1,5 mM inhibitoriaus tirpalu 0,1 M Tris-HCI pH 8, 1 % m/t DMSO 4 valandas, kad pasiektų pusiausvyrą. 2 μΙ lašai, turintys pusiausvyrą pasiekusio baltymo, ir rezervuaro tirpalas 1:1 santykiu pakabinami ant plastikiniu dangteliu uždengtų juostelių ir laikomi, kad pasiektų pusiausvyrą su 1 ml rezervuare esančiu 2,6-3,0 M amonio sulfatu 0,1 M Tris-HCI, pH 8,0. Kristalai paprastai pasirodo per 2-3 dienas ir pasiekia maksimalų dydį per 2 savaites. Duomenys paprastai gaunami nuo atskiro staigiai užšaldyto kristalo (Oxford Cryosystems), naudojant Rigaku sukamą anodą ir Bruker daugialaidžio ploto detektoriaus R-ašies II vaizdo plokštės detektorių. Difrakcija nuo aP2 kristalų buvo puiki. Difrakcija buvo pastoviai stebima esant geresnei nei 2,0 A skiriamajai gebai, dažnai geresnei nei 1,5 A skiriamajai gebai. Duomenys buvo apdorojami arba DENZO/SCALEPACK (R-ašies II duomenys), arba Xengen (Bruker duomenys). Struktūrai suderinti naudojama XPLOR, o modeliavimas buvo vykdomas, naudojant molekulių modeliavimo programinį paketą CHAIN. Po vieno derinimo ciklo F0-Fc žemėlapio nagrinėjimas paprastai leidžia lengvai įstatyti inhibitorių į aP2 rišančiąją ertmę. Iteracinis pritaikymas ir derinimas buvo tęsiami tol, kol elektroninio tankio žemėlapyje arba laisvajame R nebesimatė pagerėjimo.
Pridedamoje figūroje, kuri yra XVIA junginio, surišto su žmogaus aP2, kompiuteriu sukurtas dalinės rentgenografinės struktūros atvaizdas, figūra iš šviesiai pilkų rutuliukų ir strypelių yra XVIA junginys. Argi 06, Arg126 ir Tyri 28 liekanos pavaizduotos kaip figūros iš tamsiai pilkų rutuliukų ir strypelių. Tamsūs rutuliai vaizduoja atskiros rišančios kišenės, susidedančios iš Phe16, Tyri 9, Met20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78 liekanų erdvės užpildymą. XVIA junginio 4-chiorfenilo pakaitas yra parodytas, kaip esantis surištas su šia atskira kišene, o hidroksilo grupė yra prijungta prie Arg-Tyr-Arg liekanų.

Claims (20)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. aP2 inhibitorius, skirtas panaudoti diabeto, rezistentiškumo insulinui, nutukimo, hiperglikemijos, hiperinsulinemijos arba padidinto riebalų rūgščių arba glicerolio kiekio, arba hipertrigliceridemijos gydymui.
  2. 2. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius jungiasi prie aP2 baltymo ir inhibuoja jo funkciją ir/arba jo sugebėjimą surišti laisvąsias riebalų rūgštis.
  3. 3. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius turi vandenilinio ryšio donorinę arba akceptorinę grupę ir su aP2 baltymu sąveikauja tiesiogiai arba per įsiterpusią vandens molekulę, susidarant arba joniniam, arba vandeniliniam ryšiui su viena, dviem arba trimis iš trijų aminorūgščių liekaną žmogaus aP2 pažymėtų Argi 06, Argi 26 ir Tyri 28.
  4. 4. Inhibitorius pagal 3 punktą besiskiriantis tuo, kad vandenilinio ryšio donorinė arba akceptorinė grupė yra rūgštinės prigimties.
  5. 5. Inhibitorius pagal 3 punktą besiskiriantis tuo, kad minėtas aP2 inhibitorius turi papildomą pakaitą kuris rišasi su ir/arba sąveikauja su atskira kišene aP2 baltyme, kurią žmogaus aP2 apsprendžia apytikriai Phe16, Tyri 9, Met20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78 liekanos.
  6. 6. Inhibitorius pagal 5 punktą besiskiriantis tuo, kad minėtas papildomas pakaitas minėtame aP2 inhibitoriuje yra hidrofobinės prigimties.
  7. 7. Inhibitorius pagal 5 punktą besiskiriantis tuo, kad erdvinis atstumas nuo vandenilinio ryšio donorinės/akceptorinės grupės iki papildomo pakaito minėtame aP2 inhibitoriuje yra nuo 7 iki 15 angstremų.
  8. 8. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad yra gydomas II tipo diabetas.
  9. 9. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra naudojamas jo farmaciškai priimtinos druskos arba jo provaistinio esterio formoje.
  10. 10. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius turi oksazolo arba analogišką žiedą yra pirimidino darinys arba piridazinono darinys.
  11. 11. Inhibitorius pagal 10 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra pakaitų turintis benzoilo arba bifenil-2-oksazolalkano rūgšties darinys, oksazolo darinys, 2-tio-4,5-difeniloksazolo S-darinys, fenilheterociklinio oksazolo darinys, diariloksazolo darinys, 4,5-difeniloksazolo darinys, oksazolkarboksirūgšties darinys, feniloksazoliloksazolo darinys arba 2-(4,5-diaril)-2-oksazolilo pakaitą turinčios fenoksialkano rūgšties darinys.
  12. 12. Inhibitorius pagal 10 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra 2-benziloksipirimidino darinys, dihidro(alkiltio)(naftilmetil)oksipirimidino darinys, tiouracilo darinys arba α-pakeistas pirimidintioalkilo arba alkilo eterio darinys.
  13. 13. Inhibitorius pagal 10 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra piridazinonacto rūgšties darinys.
  14. 14. Inhibitorius pagal 10 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra (I) pakaitų turintis benzoilbenzeno arba bifenilalkano rūgšties darinys, turintis struktūrą:
    I A(CH2)n-O-B, kurioje:
    A yra grupė, kurios formulė kurioje
    R3
    I
    X yra -N- arba —c— t
    R3 R3 R3 R3 —C=C— —C=N— —N=C—
    Z yra »
    R3 —N— —S— arba —O—
    I
    R1 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba fenilas;
    R2 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba
    R1 ir R2, paimti kartu, sudaro benzeno žiedą su išlyga, kad kai X yra
    R3 R3 i _ i
    -N-, Z nėra ;
    R3 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; n yra 1-2;
    kur
    Y yra OR5 arba N(OH)R8;
    R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba žemesnysis alkilas;
    R6 yra vandenilis, halogenas arba nitrogrupė;
    p4 p4 O 4 Q f? 5 II ? II 0 R?yra —CHCOOR5, —CHN(OH)CNH2 , —CHN(OH)CR8,
    A
    R4 H2C į? R4 O —CHNHCNR5, -HC-CNOH arba —CHCN(OH)R5 ;
    OH į.
    R8 yra žemesnysis alkilas; m yra 0-3;
    arba jų farmakologiškai priimtinos druskos;
    (II) oksazolo dariniai, kurie turi struktūrą:
    II kurioje:
    R ir R’ yra vienodi arba skirtingi ir reiškia vandenilio atomą arba alkilo radikalą turintį 1 arba 2 anglies atomus,
    Ri ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir reiškia vandenilio arba halogeno atomus arba alkiloksi-radikalus, kurių alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų tiesioje arba šakotoje grandinėje, ir n lygu 3-6, o taip pat jų druskos;
    (III) 2-tiol-4,5-difeniloksazolo S-dariniai, kurie turi struktūrą:
    c6h5-c—N
    II II
    C6H5^C'O-'C'S-CH2-(CH2)m-(CO)n-R >
    kurioje m yra 0, 1 arba 2, n yra 1, o R reiškia hidroksilą alkoksigrupę arba aminogrupę, ir jų farmaciškai priimtinos adityvines druskos;
    (IV) azolo dariniai, turintys struktūrą:
    IV
    S-A-R1 kurioje Ri yra karboksigrupė, esterinta karboksigrupė arba kita funkciškai modifikuota karboksigrupė; ir R2, ir R3 yra arilas, turintis iki 10 anglies atomų A yra CnH2n, kurioje n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 10 imtinai; o Z yra O arba S, ir jų fiziologiškai priimtinos druskos;
    (V) fenil-heterocikliniai oksazolo dariniai, turintys struktūrą:
    V
    H
    CO2R3 ir
    R yra CH2R2;
    R1 yra Ph arba Th;
    R2 yra
    H
    I
    NN
    II N
    N:
    H 'N
    I
    -N
    R3 yra H arba C1-C4 žemesnysis alkilas; arba jų farmaciškai priimtinos druskos;
    (VI) diariloksazolo dariniai, turintys struktūrą:
    VI kurioje R1 yra karboksigrupę arba blokuota karboksigrupę, R2 yra arilas,
    R3 yra arilas,
    A1 yra žemesnysis alkilenas,
    A2 yra jungtis arba žemesnysis alkilenas ir -Q- yra (kur A3 yra ciklo(žemesnysis)alkanas arba ciklo(žemesnysis)alkenas, ir kiekviename iš jų gali būti tinkamas pakaitas(ai);
    (VII) 4,5-difeniloksazolo dariniai, turintys struktūrą
    VIIA kurioje
    R yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas,
    X yra N arba CH,
    Y yra H arba CO2R1 arba COR2, su išlyga, kad kai X yra CH, Y nėra H,
    R1 yra C1-C5 žemesnysis alkilas arba fenilmetilas, ir
    R2 yra C1-C5 alkilas;
    VIIB kurioje
    R yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas,
    X yra (CH2)n arba para- arba meta-pakeistas fenilas, kuriame pakaitas yra O R2,
    R2 yra C1-C5 alkilas, ir n yra sveikas skaičius nuo 4 iki 8, ir jų farmaciškai priimtinos druskos;
    (VIII) oksazolkarboksirūgšties dariniai, turintys struktūrą:
    VIII kurioje
    Y ir Z, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba kartu sudaro ryšį;
    X yra CN, CO2R1 arba CONR2R3;
    R ir R1 nepriklausomai vienas nuo kito arba kartu yra H, Na arba C1-C5 žemesnysis alkilas;
    R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito arba kartu yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas; arba jų šarminių metalų druskos;
    (IX) feniloksazoliloksazolo dariniai, turintys struktūrą:
    IX
    Y yra CH3, Ph arba OH, su išlyga, egzistuoja keto-enolinės tautomerijos formose kad kai Y yra OH, junginys
    R1 yra Ph arba Th;
    R2 yra CH2R3;
    R3 yra CO2R4;
    R4 yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas;
    R5 yra H arba CH3; R6 yra OHCHN arba H2N; o R7 yra H arba OH;
    arba jų farmaciškai priimtinos druskos;
    (X) 2-(4,5-diaril)-2-oksazolilo pakaitą turinčios fenoksialkaninės rūgštys ir esteriai, turintys struktūrą:
    (kuriose n yra 7-9, o R yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba kai R yra vandenilis, jų šarminių metalų druskos), xc kurioje
    Rf yra fenilas arba tieniias;
    R2 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba kartu su CO2 yra tetrazol-1ilas;
    X yra dvivalentė jungianti grupė, pasirinkta iš grupės, susidedančios iš CH2CH2, CH=CH ir CH2O;
    Y yra dvivalentė jungianti grupė, prijungta prie fenilo 3- arba 4padėties, pasirinkta iš grupės, susidedančios iš OCH2, CH2CH2 ir CH=CH, arba, kai R2 yra vandenilis, jo šarminio metalo druska;
    (XI) pakeisti 4,5-diarilheterociklai, turintys formulę:
    XI kurioje kiekviena Ar grupė yra ta pati arba skirtinga ir yra galintis turėti pakaitų fenilas arba galintis turėti pakaitų heteroarilas;
    X yra azotas arba CR1;
    Y yra azotas, N(CH2)nA arba C(CH2)nA;
    Z yra azotas, deguonis arba N(CH2)nA, o punktyrinė linija reiškia, kad gali būti dvigubasis ryšys, susidarant pilnai nesočiam heterocikliniam žiedui;
    R1 yra vandenilis, Cf.4 alkilas, galintis turėti pakaitų fenilas arba galintis turėti pakaitų heteroarilas;
    n yra nuo 4 iki 12; ir
    A yra CO2H arba grupė, kurią galima hidrolizuoti į CO2H, 5-tetrazolilas,
    SO3H, P(O)(OR)2, P(O)(OH)2 arba P(O)(R)(OR), kur R yra vandenilis arba
    C1.4 alkilas, arba jų farmaciškai priimtinos druskos;
    (XII) junginiai, turintys struktūrą:
    XII
    Ύ f3
    I| >-X-C-COOH rXN h kurioje
    X yra O arba S,
    Ri yra H, fenilas arba fenilas, kaip pakaitus turintis F, Cl, Br arba alkoksigrupę,
    R2 yra H, alkilas, fenilas arba fenilas, kaip pakaitus turintis F, Cl, Br arba alkoksigrupę, ir
    R3 yra H arba alkilas;
    (XIII) 2-benziloksipirimidino dariniai, turintys tokią struktūrą:
    XIII kurioje
    R1 ir R2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H, halogenas, hidroksilas, C1-C4 alkilas, C1-C4 halogenalkilas, C3-C5 alkenilas, C3-C5 alkinilas, C1-C4 alkoksigrupė, C1-C4 halogenalkoksigrupė, C3-C5 alkeniloksigrupė, C3-C5 alkiniloksigrupė, C1-C4 alkiltiogrupė arba fenilas, su išlyga, kad bent vienas iš R1 ir R2 turi būti hidroksilas;
    n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; ir kiekvienas iš X, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, jei n yra didesnis už 1, yra halogenas, C1-C4 alkilas, C1-C4 halogenalkilas, C1-C4 alkoksigrupė, C1-C4 alkiltiogrupė, C7-C9 aralkiloksigrupė, fenilas, hidroksimetilas, hidroksikarbonilas, C1-C4 alkoksikarbonilas arba nitrogrupė.
    (XIV) dihidro(alkiltio)(naftilmetil)oksopirimidinai, kurie turi struktūras:
    XIVA
    3a R = antr.-butilas 3b R = ciklopentilas 3c R = cikloheksilas
    XIVB
    7 X=S
    XIVC
    XIVD
    XIVE
    R1 = antr.-butilas, ciklopentilas, cikloheksilas;
    R2 = H, CH3, įskaitant aukščiau parodytus tautomerus;
    (XVI) α-pakeisti pirimidin-tioalkilo ir alkilo eteriai, turintys struktūrą: XVI kurioje m yra 0 arba 1;
    R1 yra pasirinktas iš -CO2R53, -CONR54R55, kur s yra 0 arba 1, o R20, R21, R22, R23, R24 ir R25 yra vienodi aba skirtingi ir yra pasirinkti iš -H, C1-C6 alkilo, Ci-C6 alkenilo, C1-C6 alkoksigrupės, C1-C6 alkiltiogrupės, C3-Ce cikloalkilo, -CF3, -NO2, -halogeno, -OH, -CN, fenilo, feniltiogrupės, -stirilo, -CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -C0(R3i),
    -(CH2)n-N(R3i)(R32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)),
    -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), arba kur R2o ir R2i, arba R21 ir R22, arba R22 ir R23 paimti kartu sudaro penkianarį arba šešianarį sotų arba nesotų žiedą turintį 0 arba 1 deguonį, azotą arba sierą ir nesočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip Ci-C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH, -(CH2)nN(R3i)(R32), C3-C8 cikloalkilas, -CF3, halogenas, CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -CO(R3i), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3 arba -CH(CF3)2, arba fenilas, o sočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip Ci-C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba —(CH2)nN(R3i)(R32), arba viena okso grupė (=0);
    kur n yra 0-3, o R31, R32 ir R33 yra vienodi arba skirtingi ir yra pasirinkti iš
    -H,
    Ci-Ce alkilo, fenilo, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupė, -CF3, -OH arba -CN, arba kur R31 ir R32, paimti kartu su prijungtu azotu, sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4-tiomorfolinilo, -4piperazinilo, -4-(1 -Ci-C6alkil)piperazinilo, arba narį, pasirinktą iš:
    1-cikloheksenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoksazolilo, 2benzimidazolilo, 2-oksazolilo, 4-oksazolilo, 2-tiazolilo, 3-izoksazolilo, 5izoksazolilo, 5-metil-3-izoksazolilo, 5-fenil-3-izoksazolilo, 4-tiazolilo, 3-metil-2pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 6-metil-2-pirazinilo, 5-chlor-2-tienilo, 3-furilo, benzofuran-2-ilo, benzotieri-2-ilo, 2H-1-benzopiran-3-ilo, 2,3dihidrobenzopiran-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, chinoksalin-2-ilo, piperon-5-ilo, 4,7-dichlorbenzoksazol-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 2,4-dimetilpirimidin-6-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 4-metilpirimidin-6-ilo, 6chlorpiperon-5-ilo, 5-chlorimidazol[1,2-a]piridin-2-ilo, 1-H-inden-3-ilo, 1-H-2metil-inden-2-ilo, 3,4-dihidronafH-ilo, S-4-izopropenilcikloheksen-1-ilo arba 4dihidronaft-2-ilo;
    kur R53 yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo, C3-C6 cikloalkilo, fenilo (kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1-C6 alkilas, C1Cs alkoksigrupė, -CF3, -OH, CN) arba penkianario, arba šešianario nesotaus žiedo, turinčio O arba 1 deguonį, azotą arba sierą kur nesotus žiedas gali turėti pakaitų, tokių kaip -H, Ci-C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba-{CH2)n-N(R3i)(R32);
    kur R54 ir R55, vienodi arba skirtingi, yra pasirinkti iš iš -H, C1-C6 alkilo, alilo arba fenilo (kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1-C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė arba -CF3), arba paimti kartu su prijungtu azotu sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4tiomorfolinilo, -4-piperazinilo, -4-(1 -Ci-Cealkiljpiperazinilo;
    R41 ir R42, vienodi arba skirtingi, yra pasirinkti iš -H ir C1-C4 alkilo;
    R12 yra pasirinktas iš -H, Ci-Ce alkilo, C3-C6 cikloalkilo, -CN, -C(O)NH2l
    -CiOjNįCi-CealkilasJiCrCealkilas), -CO2H, -CO2(Ci-C6alkilas), -CH2OH, -CH2NH2 arba -CF3;
    R13 yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo arba -CF3;
    Y yra pasirinktas iš -S-, -S(O)-, -S(O)2- arba -O-;
    R4 yra -OH;
    Rs yra pasirinktas iš -H, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogeno, C3-C6 cikloalkilo, C1-C3 alkoksigrupės, -CH2CH2CI arba Ci-C4 alkilo, su išlyga, kad R5 nėra izobutilas;
    arba, kai R6 yra hidroksilas, R4 ir R5 paimti kartu sudaro penkianarį arba šešianarį sotų arba nesotų žiedą kuris kartu su pirimidino žiedu sudaro grupę, susidedančią iš 7H-pirolo[2,3-d]pirimidino, 5,6-dihidro-7H-pirolo[2,3djpirimidino, furo[2,3-d]pirimidino, 5,6-dihidro-furo[2,3-d]pirimidino, tieno[2,3djpirimidino, 5,6-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidino, 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidino, 1H-purino, pirimido[4,5-djpirimidino, pteridino, pirido[2,3-d]pirimidino arba chinazolino, kur nesočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip C1C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32), C3-C8 cikloalkilas, -CF3, halogenas, -CO2(R3i), -CON(R31)(R32), -CO(R3i), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), o sočiajame žiede gali būti 1,2 arba 3 pakaitai, tokie kaip C1-C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH,
    -CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32), arba viena okso grupė (=0); ir
    R6 yra pasirinktas iš -H, -OH, halogeno, -CN, -CF3, -CO2(R6i),
    -C(O)Rsi arba -C(O)N(R6i)(R62), kur R6i ir R62 yra vienodi arba skirtingi ir yra pasirinkti iš
    -H,
    C1-C6 alkilo, fenilo, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, Cr C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -CF3, -OH arba -CN, arba kur R6i ir R62, paimti kartu su prijungtu azotu, sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4-tiomorfolinilo, -4piperazinilo arba -4-(Ci-C6alkil)piperazinilo;
    jų farmaciškai priimtinos druskos, hidratai, N-oksidai ir solvatai;
    (XVII) junginiai, turintys tokias struktūras:
    coor5 o
    XVIIA coor5 o
    XVIIB kuriose R1 ir R2 yra H, alkilas, arilas arba arilalkilas, kur alkile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, CF3, CH3O, CH3S, NO2, arba Rt ir R2 kartu su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti metilendioksigrupę, arba
    R! ir R2 gali sudaryti C3-C7 nearomatinį žiedą arba heterociklą kuris gali būti piridinas, pirazinas, pirimidinas, piridazinas, indolas arba pirazolas, arba deguonį turintis heterociklas, kuris gali būti piranas arba furanas, arba sierą turintis heterociklas, kuris gali būti tiopiranas arba tiofenas; šiuose heterocikluose, kaip pakaitai, gali būti halogenas arba alkilas,
    R3 ir R4 yra H, alkilas, halogenas, CF3, CH3O, CH3S arba NO2, arba R3 ir R4 su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti metilendioksigrupę,
    Rs yra H, o
    Z yra heterociklas, kuris gali būti piridinas, tiazolas, benzotiazolas, benzimidazolas arba chinolinas, ir Z grupėje gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas arba alkilas.
  15. 15. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius turi struktūrą:
    CO2H
    OH
    Cl
    O
  16. 16. Farmacinis derinys, besiskiriantis tuo, kad jį sudaro aP2 inhibitorius ir kito tipo priešdiabetinis agentas.
  17. 17. Derinys pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad kitas priešdiabetinis agentas yra biguanidas, sulfonilkarbamidas, gliukozoksidazės inhibitorius, tiazolidindionas, insulino sensibilizatorius, panašus į gliukagoną peptidas-1 (GLP-1), insulinas, PPAR α/γ dvigubasis agonistas ir/arba meglitinidas.
  18. 18. Derinys pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad priešdiabetinis agentas yra metforminas, gliburidas, glimepiridas, glipiridas, glipizidas, chlorpropamidas, gliklazidas, akarbozė, miglitolis, troglitazonas, insulinas, KRP-297, repaglinidas ir/arba nataglinidas.
  19. 19. Derinys pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitoriaus ir priešdiabetinio agento masių santykis yra nuo 0,01 iki 100:1.
  20. 20. Derinys pagal 16 punktą skirtas panaudoti rezistentiškumo insulinui, diabeto, nutukimo, hiperglikemijos, hiperinsulinemijos arba padidinto riebalų rūgščių arba glicerolio kiekio kraujyje, arba hipertrigliceridemijos gydymui.
LT2001022A 1998-09-17 2001-03-16 Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui LT4871B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10067798P 1998-09-17 1998-09-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001022A LT2001022A (lt) 2001-08-27
LT4871B true LT4871B (lt) 2001-12-27

Family

ID=22280975

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001022A LT4871B (lt) 1998-09-17 2001-03-16 Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui
LT2001023A LT4870B (lt) 1998-09-17 2001-03-16 Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti aterosklerozės gydymui

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001023A LT4870B (lt) 1998-09-17 2001-03-16 Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti aterosklerozės gydymui

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20020035064A1 (lt)
EP (2) EP1113801A4 (lt)
JP (2) JP2002524518A (lt)
KR (2) KR20010075150A (lt)
CN (2) CN1317970A (lt)
AT (1) ATE406898T1 (lt)
AU (2) AU754488B2 (lt)
BG (2) BG105431A (lt)
BR (2) BR9913833A (lt)
CA (2) CA2344309A1 (lt)
CO (2) CO5130026A1 (lt)
CZ (2) CZ2001964A3 (lt)
DE (1) DE69939481D1 (lt)
EE (2) EE04356B1 (lt)
ES (1) ES2311306T3 (lt)
GE (2) GEP20033044B (lt)
HU (2) HUP0104108A2 (lt)
ID (2) ID27833A (lt)
IL (2) IL141785A0 (lt)
LT (2) LT4871B (lt)
LV (2) LV12686B (lt)
NO (2) NO20011351L (lt)
NZ (2) NZ510209A (lt)
PE (2) PE20001056A1 (lt)
PL (2) PL346660A1 (lt)
SK (1) SK3202001A3 (lt)
TR (2) TR200100773T2 (lt)
UY (2) UY25713A1 (lt)
WO (2) WO2000015230A1 (lt)
ZA (2) ZA200207430B (lt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2259459T3 (es) * 1997-11-19 2006-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nuevos inhibidores de apoptosis.
AU2005201289B2 (en) * 1999-02-12 2008-04-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibiting formation of atherosclerotic lesions
AU781295B2 (en) * 1999-02-12 2005-05-12 President And Fellows Of Harvard College Inhibiting formation of atherosclerotic lesions
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
AU3294701A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US6670380B2 (en) 2000-11-20 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Co. Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method
WO2002072146A2 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Novartis Ag Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
US6919323B2 (en) 2001-07-13 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US20030144350A1 (en) * 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
AU2002348276A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
AU2004210127B2 (en) 2003-01-27 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
AU2004224825A1 (en) * 2003-03-26 2004-10-07 Crc For Asthma Limited Therapeutic and prophylactic compositions and uses therefor
WO2004096977A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Pfizer Products Inc. Crystal structure of homo sapiens adipocyte lipid binding protein and uses thereof
SI1725234T2 (sl) * 2004-03-05 2016-05-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih učinkov
ES2306165T3 (es) 2004-06-04 2008-11-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso.
JP5123671B2 (ja) 2005-02-17 2013-01-23 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性疾患の治療のための化合物
JP2009502923A (ja) 2005-07-26 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ピラゾールを合成するための方法
US20070093468A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Wisler Gerald L Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
WO2007143164A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
AU2009314299A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (FABP)
JP5984396B2 (ja) * 2009-03-05 2016-09-06 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 分泌されたａＰ２およびこれを阻害する方法
JP6223376B2 (ja) * 2014-03-24 2017-11-01 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤の評価又は選択方法
JP6514282B2 (ja) * 2014-03-24 2019-05-15 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤の評価又は選択方法
EP3288584A2 (en) 2015-04-30 2018-03-07 President and Fellows of Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
CA3026521A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 President And Fellows Of Harvard College Compounds useful to treat metabolic disorders
CA3066733A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 President And Fellows Of Harvard College Method to identify compounds useful to treat dysregulated lipogenesis, diabetes, and related disorders

Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2156486A1 (en) 1971-10-22 1973-06-01 Roussel Uclaf Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories
US4001228A (en) 1974-08-06 1977-01-04 Serono Laboratories, Inc. 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives
US4051250A (en) 1971-06-11 1977-09-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antiinflammatory azole derivatives
US4572912A (en) 1983-08-30 1986-02-25 Sankyo Company Limited Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them
US4639436A (en) 1977-08-27 1987-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Antidiabetic 3,4,5-trihydroxypiperidines
US4904769A (en) 1985-12-13 1990-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Highly pure acarbose
WO1992004334A1 (en) 1990-09-11 1992-03-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Compounds
US5187188A (en) 1992-04-03 1993-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Oxazole carboxylic acid derivatives
US5218124A (en) 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5262540A (en) 1989-12-20 1993-11-16 Bristol-Myers Squibb Company [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5348969A (en) 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
US5362879A (en) 1993-04-15 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
US5380854A (en) 1992-04-03 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors
US5403852A (en) 1990-06-14 1995-04-04 Laboratoire Roger Bellon Oxazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995017393A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4,5-diaryloxazole derivatives
WO1996004260A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pyridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
WO1996035678A1 (en) 1995-05-08 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase
WO1996038428A1 (fr) 1995-06-02 1996-12-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5599770A (en) 1994-07-15 1997-02-04 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Herbicidal composition containing 2-benzyloxypyrimidine derivatives, processes for producing the derivatives and 2-benzyloxypyrimidine derivatives
US5614491A (en) 1993-11-30 1997-03-25 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co. Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same
WO1997025242A1 (en) 1996-01-05 1997-07-17 Foster Wheeler Energy Limited Spacing buoy for flexible risers
WO1998005531A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Jal Pastoral Co. Pty. Ltd. Demountable article carrier for motor vehicles

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (lt) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
DK277488A (da) 1987-05-22 1988-11-23 Squibb & Sons Inc Phosporholdige hmg-coa-reduktaseinhibitorer, deres anvendelse og fremstilling samt mellemprodukter ved fremstillingen
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
PT95690A (pt) * 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados substituidos de acidos benzoilbenzo-, bifenil- e 2-oxazol-alcanoicos, uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051250A (en) 1971-06-11 1977-09-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antiinflammatory azole derivatives
FR2156486A1 (en) 1971-10-22 1973-06-01 Roussel Uclaf Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories
US4001228A (en) 1974-08-06 1977-01-04 Serono Laboratories, Inc. 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives
US4639436A (en) 1977-08-27 1987-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Antidiabetic 3,4,5-trihydroxypiperidines
US4572912A (en) 1983-08-30 1986-02-25 Sankyo Company Limited Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them
US4904769A (en) 1985-12-13 1990-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Highly pure acarbose
US5218124A (en) 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5262540A (en) 1989-12-20 1993-11-16 Bristol-Myers Squibb Company [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters
US5403852A (en) 1990-06-14 1995-04-04 Laboratoire Roger Bellon Oxazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1992004334A1 (en) 1990-09-11 1992-03-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Compounds
US5187188A (en) 1992-04-03 1993-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Oxazole carboxylic acid derivatives
US5348969A (en) 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
US5380854A (en) 1992-04-03 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5362879A (en) 1993-04-15 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
US5614491A (en) 1993-11-30 1997-03-25 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co. Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same
WO1995017393A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4,5-diaryloxazole derivatives
US5599770A (en) 1994-07-15 1997-02-04 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Herbicidal composition containing 2-benzyloxypyrimidine derivatives, processes for producing the derivatives and 2-benzyloxypyrimidine derivatives
WO1996004260A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pyridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
WO1996035678A1 (en) 1995-05-08 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase
WO1996038428A1 (fr) 1995-06-02 1996-12-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production
WO1997025242A1 (en) 1996-01-05 1997-07-17 Foster Wheeler Energy Limited Spacing buoy for flexible risers
WO1998005531A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Jal Pastoral Co. Pty. Ltd. Demountable article carrier for motor vehicles

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. MAI ET AL.: "Dihidro(alkyltio)-(naphthylmethyl)oxopirimidines: Novel Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the S-DABO Series", J. MED. CHEM., 1997, pages 1447 - 1454
C. A. BAXA,R. S. SHA ET AL.: "Human adipocyte lipid-binding protein:purification of the protein and cloning of ils complementary DNA", BIOCHEMISTRY, 1989, pages 8683 - 8690
C. D. KANE, D. A. BERNLOHR: "A simple assay for intracellular lipid-binding protens using displacement of 1-anilino-8-sulfonic acid", ANAL. BIOCHEM., 1996, pages 197 - 204
E. KURIAN ET AL.: "Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein", BIOCHEMISTRY., 1996, pages 3865 - 3874
G. S. HOTAMISLIGIL ET AL.: "Uncoupling of Obesity from Insulin Rrsistance through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein", SCIENCE, 1996, pages 1377 - 1379
Z. XU, M. K. BUELT ET AL.: "Expression, purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein", J. BIOL. CHEM., 1991, pages 14367 - 14370

Also Published As

Publication number Publication date
ID27833A (id) 2001-04-26
PL346661A1 (en) 2002-02-25
NO20011352D0 (no) 2001-03-16
KR20010079842A (ko) 2001-08-22
EP1121129B1 (en) 2008-09-03
LT2001022A (lt) 2001-08-27
WO2000015230A1 (en) 2000-03-23
EE200100155A (et) 2002-08-15
HUP0104240A2 (hu) 2002-03-28
LT2001023A (lt) 2001-08-27
BR9913831A (pt) 2001-05-29
EP1113801A1 (en) 2001-07-11
ID28450A (id) 2001-05-24
UY25713A1 (es) 2001-08-27
EE04356B1 (et) 2004-10-15
EP1121129A1 (en) 2001-08-08
ES2311306T3 (es) 2009-02-01
BG105432A (en) 2001-12-29
NO20011351D0 (no) 2001-03-16
IL141786A0 (en) 2002-03-10
ATE406898T1 (de) 2008-09-15
GEP20033045B (en) 2003-08-25
KR20010075150A (ko) 2001-08-09
TR200100773T2 (tr) 2001-07-23
UY25714A1 (es) 2001-08-27
GEP20033044B (en) 2003-08-25
EP1121129A4 (en) 2002-10-16
WO2000015229A1 (en) 2000-03-23
NZ510209A (en) 2003-07-25
PE20001047A1 (es) 2000-12-24
CZ2001965A3 (cs) 2002-02-13
CO5130026A1 (es) 2002-02-27
HUP0104108A2 (hu) 2002-03-28
BG105431A (en) 2001-12-29
EE200100154A (et) 2002-12-16
PL346660A1 (en) 2002-02-25
CN1317970A (zh) 2001-10-17
EP1113801A4 (en) 2002-10-02
LT4870B (lt) 2001-12-27
LV12686A (en) 2001-07-20
CA2344300A1 (en) 2000-03-23
LV12687A (en) 2001-07-20
DE69939481D1 (de) 2008-10-16
CA2344309A1 (en) 2000-03-23
NO20011352L (no) 2001-05-11
JP2002524517A (ja) 2002-08-06
IL141785A0 (en) 2002-03-10
BR9913833A (pt) 2001-05-29
JP2002524518A (ja) 2002-08-06
CO5130025A1 (es) 2002-02-27
NZ510207A (en) 2003-08-29
CZ2001964A3 (cs) 2002-01-16
AU754488B2 (en) 2002-11-14
NO20011351L (no) 2001-05-11
ZA200207430B (en) 2003-09-16
LV12687B (lv) 2001-10-20
LV12686B (lv) 2001-10-20
TR200100774T2 (tr) 2001-12-21
SK3202001A3 (en) 2002-04-04
AU755563B2 (en) 2002-12-12
ZA200207433B (en) 2003-10-27
CN1319012A (zh) 2001-10-24
US20020035064A1 (en) 2002-03-21
AU6143799A (en) 2000-04-03
PE20001056A1 (es) 2000-12-24
AU6387799A (en) 2000-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4871B (lt) Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui
KR101352588B1 (ko) 당뇨병 치료용 디펩티딜 펩티다아제 억제제
KR101345316B1 (ko) 당뇨병 치료용 디펩티딜 펩티다아제 억제제
Er et al. Novel substituted benzothiazole and Imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] Thiadiazole derivatives: Synthesis, characterization, molecular docking study, and investigation of their in vitro antileishmanial and antibacterial activities
JP2004503531A (ja) ２−シアノピロリジン誘導体および薬剤としてのそれらの使用
BRPI0808838A2 (pt) Administração semanal de inibidores de depeptidil peptidase
US20090076033A1 (en) Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
TW200304813A (en) Salts of organic acid
TW548102B (en) A pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
US7390824B1 (en) Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
JP2019516677A (ja) アクアポリンを調節するための化合物
JP2000500490A (ja) 糖尿病治療用の４−ヒドロキシクマリン−３−カルボキシアミド
US20040102524A1 (en) Method of treatment
MXPA01002414A (en) METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION
MXPA01002411A (en) METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION
BRPI0616055B1 (pt) Composição farmacêutica formulada em forma de dose única

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040913