CZ2001964A3 - Lék a farmaceutická kombinace pro léčení diabetu, rezistence na inzulín, obezitu, hyperglykémie, hypeinzulínem nebo zvýąené hladiny mastných kyselin - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu ošetřeni diabetů, zvláště diabetů typu II, stejně jako hyperglykemie, hyperinzulinémie, obezity, hypertriglyceridemie a příbuzných chorob s využitím inhibitoru aP2 samotného nebo v kombinaci s jiným typem antidiabetického činidla a kombinace pro použití při tomto způsobu.

Dosavadní stav techniky

Proteiny vázající mastné kyseliny (fatty acid binding proteins - FABP) jsou malé cytoplazmatické proteiny, které se váží na mastné kyseliny, jako je kyselina olejová, které jsou důležitými metabolickými palivy a buněčnými regulátory. Disregulace metabolismu mastných kyselin v adipózní (tukové) tkáni je základním znakem inzulínové rezistence a přechodu od obezity k non-inzulin dependentnímu diabetů melitu (diabetů NIDDM nebo typu II).

aP2, hojný 14,6 KDa cytosolový protein v adipocytech a jeden z rodiny homologních intracelulárních proteinů vázajících mastné kyseliny, je zapojen do regulace přenosu mastných kyselin v adipocytech a zprostředkovává toky mastných kyselin v adipózních tkáních. G.S. Hotamisligil a kol., v „Uncoupling of obesity from Insulin Resistance Through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein, Science, sv. 274, 22. listopad, 1996, str. 1377 - 1379, uvádí, že u aP2 deficientních myší vystavených dietě s vysokým množstvím tuků po dobu několika týdnů se vyvinula dietetická obezita, ale, na rozdíl od kontrolní skupiny na obdobné dietě, nevyvinula se inzulínová rezistence nebo diabetes. Hotamisligil a kol. došel k závěru, že „aP2 je klíčovým bodem cesty, která spojuje obezitu s inzulínovou rezistencí (abstrakt, str. 1377).

DIALOG ALERT DBDR928 datovaný 2. lednem 1997, Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) uvádí, že velká farmaceutická společnost „používá virtuální metody screeningu k identifikaci potenciálních nových antidiabetických sloučenin. Uvádí se, že „tato společnost provádí screening za použití aP2, proteinu příbuzného proteinu vázajícímu adipocytovou mastnou kyselinu.

Podstata vynálezu

V souladu s tímto vynálezem je poskytován způsob ošetření diabetů, zvláště diabetů typu II, a příbuzných chorob, jako je rezistence na inzulín, hyperglykemie, hyperinzulinemide, zvýšené krevní hladiny mastných kyselin nebo glycerolu, obezity a hypertriglyceridemie, při kterém se podává terapeuticky účinné množství léčiva, které inhibuje aP2 (inhibitoru aP2) lidským pacientům, u kterých je toto ošetření potřeba.

Kromě toho je v souladu s tímto vynálezem poskytován způsob ošetření diabetů, při kterém se podává terapeuticky účinné množství kombinace inhibitoru aP2 a jiného typu antidiabetického činidle lidským pacientům, u kterých je toto ošetření potřeba.

Dále je v souladu s tímto vynálezem poskytována nová antidiabetická kombinace, která je vytvořena z léčiva, které inhibuje aP2, a antidiabetického činidla jiného typu, které působí jiným mechanismem, než je inhibice aP2.

Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k antidiabetickému léčivu (v závislosti na jejich způsobu působení) v rozsahu od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 10 : 1.

Inhibitory aP2 vhodné pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které se váži na protein aP2 a inhibují jeho funkci a/nebo jeho schopnost vázat volné mastné kyseliny. Tyto sloučeniny budou výhodně obsahovat méně než 60 atomů uhlíku, výhodněji méně než 45 atomů uhlíku a budou obsahovat méně než 20 heteroatomů, výhodněji méně než 12 heteroatomů. Obsahují donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkových vazeb, výhodně svojí podstatou kyselou, která zahrnuje ale není omezena na CO2H, tetrazol, SO₃H, PO₃H, P(R)(O)OH (kde R je nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina), OH, NHSO2R' nebo CONHSO₂R' (kde R' je nižší alkyl) a thiazolidindion a interagují (přímo nebo přes molekulu vody) buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi, s jedním, dvěma nebo třemi ze tří aminokyselinových zbytků, označovaných v lidském aP2 jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128, v proteinu aP2.

Sloučeniny vhodné pro zde uvedené použití výhodně obsahují další substituent, výhodně ve své podstatě hydrofobní, který zahrnuje následující skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloheteroalkyl, benzokondenzovaný aryl a heteroaryl a jejich substituované protějšky. Zvláště výhodné jsou arylové a substituované arylové skupiny. Zvláště je výhodný fenyl a halogenem nebo methylem substituovaný fenyl.

Tento hydrofobní substituent se váže na (v) a/nebo interaguje s určitou části uvnitř proteinu aP2, definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2. Průměrná prostorová vzdálenost

donorových/akceptorových skupin vodíkových vazeb a dalších skupin substituentů je v rozmezí asi 7 až asi 15 Angstomů.

Výše uvedené sloučeniny mohou být použity ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí a esterů jako proléčiva.

Přehled obrázků na výkresech

Připojený obrázek je počítačově vytvořený obraz částečné rentgenové struktury sloučeniny XVIA (popsané dále) navázané na lidský aP2.

Detailní popis vynálezu

Příklady inhibitorů aP2 vhodných pro zde uvedené použití zahrnují sloučeniny, které zahrnují oxazolový nebo analogický kruh. US patent č. 5 218 124 (Failli a kol.) (na který se tímto odkazuje) popisuje sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 a jsou tak vhodné pro zde uvedené použití, které zahrnují substituované benzoylbenzeny, deriváty bifenyl- a 2-oxazol- alkanových kyselin mající následující vzorec:

I A (CH₂) _n0-B kde

A je skupina mající vzorec

kde

Λ.

R³ _ ι_

R¹ je vodík, nižší alkyl nebo fenyl;

R² je vodík nebo nižší alkyl; nebo

R¹ a R² spolu tvoří benzenový kruh, s výjimkou, že když X R³ R³ je -N-, Z je jiná než

R³ je vodík nebo nižší alkyl;

n je 1 - 2;

kde nebo

Y je OR⁵ nebo N(OH)R⁸;

R⁴ a R⁵ jsou každá nezávisle vodík nebo nižší alkyl;

R⁶ je vodík, halogen nebo nitroskupina;

R⁷ je

R⁴ — CHCOOR⁵

R4 0 1 11	R4 0 1 11
1 11 -- CHN(OH)CNH2	8 -- CHN(OH)CR8	r

R⁴ O

II ₅ — CHNHCNR⁵

OH

A ¹ O

CH₂ i i i 11 — CH —CNOH

R⁸

R40
nebo	1 1 1 — CHCN(0H)R5

R⁸ je nižší alkyl;

m je 0 - 3;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Skupina A zahrnuje, mezi jinými, 5- nebo 6- členné nenasycené dusík, síru nebo kyslík obsahující mono- nebo benzokondenzované heterocykly, případně substituované nižším alkylem nebo fenylem. Tato definice zahrnuje následující heterocyklické části: furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, indolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a podobně.

Výhodné jsou případy, kde A je definována stejně, jak je uvedeno výše, a B je

-tguor'’

R*

R⁷ je — CHCO₂H

I

R⁴

V jiném provedeni tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití, popsány v US patentu č. 5 403 852 (Barreau a kol.) (na který se tímto odkazuje), který představuje deriváty oxazolu mající vzorec

II

ve kterém

R a R' jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkýlový radikál obsahující 1 nebo dva atomy uhlíku,

Ri a R₂ jsou stejné nebo různé a představují vodík nebo atomy halogenů nebo alkoxylové radikály, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a n se rovná 3 až 6 stejně jako jejich soli, jejich izomery, pokud existují, a farmaceutické kompozice, které je obsahují.

Kromě toho jsou dalšími sloučeninami, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu, sloučeniny popsané v US patentu č. 4 001 228 (Mattalia) (na který se tímto odkazuje), kterými jsou S-deriváty 2-thiol-4,5-difenyloxyazolu, které mají vzorec

III ^C6^H5\

C----N

s— ch₂— ( ch₂ ) _m— (CO) _a— r kde m je 0, 1 nebo 2, n je 1 a R představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají také soli sloučenin výše uvedeného vzorce III, zvláště jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.

Výhodné jsou S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)merkaptokarboxylové kyseliny vzorce:

c₆h₅\

----N

II I!

C — S — CH₂-(CH₂)_m—COOH

CgHs^ kde m je 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné estery s nižšími alkyly a jejich soli.

V jiném provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití popsány v US patentu č. 4 051 250 (Dahm a kol.) (na který se tímto odkazuje), který popisuje deriváty azolu vzorce

g.— A·--Ri

IV ·· ··· · • · kde Ri je karboxylová, esterifikovaná karboxylová nebo jiná funkčně modifikovaná karboxylová skupina; R₂ a R3 každá jsou aryl o až 10 atomech uhlíku; A je C_nH_2n v které n je celé číslo od 1 do 10 včetně; a Z je O nebo S a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodné jsou výhodné sloučeniny popsané v patentu Dahma a kol.

V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití popsány v US patentu č. 5 380 854 (Romine a kol.) (na který se tímto odkazuje), a jsou to fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, které mají vzorec

R je CH₂R²;

R¹ je Ph nebo Th;

R² je

Η

CO₂R³, a

R³ je H, nebo Ci~C₄ nižší alkyl;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné jsou sloučeniny., kde R je CH₂CO₂H a

nebo jejich tautomer a R¹ je Ph.

V ještě dalším provedení způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití popsány v PCT přihlášce WO 95/17393, která uvádí deriváty diaryloxazolu mající vzorec

VI

kde R¹ je karboxyskupina nebo chráněná karboxyskupina,

R² je aryl, který může mít vhodný substituent/substituenty,

R³ je aryl, který může mít vhodný substituent/substituenty

A¹ je nižší alkylen,

A² je vazba nebo nižší alkylen a

-Q- je

(ve kterých Q je cyklo(nižší)alkan nebo

Ab cyklo(nižší)alken, každý z nich může mít vhodný substituent/substituenty.

Výhodné jsou výhodné sloučeniny ze spisu WO 95/17393, které jsou uvedeny v jeho příkladech provedení.

Jiné sloučenin, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, jsou uvedeny v US patentu č. 5 362 879 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje), který uvádí deriváty 4,5-difenyloxazolu mající vzorce

VIIA

~\ co₂r kde

R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,

X je N nebo CH,

Y je H nebo CO2R¹, nebo COR²,

R¹ je C1-C5 nižší alkyl, nebo fenylmethyl a

R² je C1-C5 alkyl;

VIIB

kde

R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,

X je (CH₂)n nebo para nebo meta substituovaný fenyl, kde substituent je OR²,

R² je C1-C5 alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné jsou výhodné sloučeniny z Meanwellova patentu, jak jsou uvedeny v jeho příkladech provedení.

V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití uvedeny v US patentu č. 5 187 188 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje), který uvádí deriváty oxazolkarboxylových kyselin, které mají vzorec

VIII

co₂r kde

Y a Z jsou nezávisle vodík nebo spolu tvoří vazbu;

X je CN, CO2R¹ nebo CONR²R³;

R a R¹ jsou nezávisle nebo spolu H, Na, nebo C1-C5 nižší alkyl;

R² a R³ jsou nezávisle nebo spolu H, nebo C1-C5 nižší alkyl;

nebo jejich soli s alkalickými kovy.

Výhodné jsou výhodné sloučeniny z výše uvedeného Meanellova patentu, jak jsou uvedeny v jeho příkladech provedení.

V dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, uvedeny v US patentu č. 5 348 949 (Romine a kol.) (na který se tímto odkazuje), který představuje deriváty fenyloxazolyloxazolu mající vzorec

Y je CH₃, Ph nebo OH, s podmínkou, že když Y je OH, sloučenina existuje v keto-enol tautomerní formě

R¹ je Ph nebo Th;

R² je CH₂R³;

R³ je CO₂R⁴;

R⁴ je H nebo C1-C5 nižší alkyl;

R⁵ je H nebo CH3; R⁶ je OHCHN nebo H2N; a

R⁷ je H nebo OH;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné jsou výhodné sloučeniny, jak jsou uvedeny v patentu (Romine a kol.) a v jeho příkladech provedení, zvláště kde X je

a R² je CH₂CO₂H.

Kromě toho sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2, které mohou být zde využity, zahrnují ty sloučeniny, které jsou uvedeny v US patentu č. 5 262 540 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje) a jsou to 2-(4,5diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkanové kyseliny a estery mající vzorec

XA

(CH₂)_nCO₂R

Ph‘

O

XB

(CH₂)_nCO₂R

(kde n je 7 až 9 a R je vodík nebo nižší alkyl; nebo když R je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem),

XC

XD

kde

Ri je fenyl nebo thienyl;

R₂ je vodík, nižší alkyl nebo spolu s CO₂ je tetrazol1-yl;

X je dvoj vazná spojovací skupina vybraná ze skupiny sestávající z CH₂CH₂, CH=CH a CH₂O;

Y je dvojvazná spojovací skupina napojená na 3- nebo 4-fenylovou pozici vybranou ze skupiny sestávající z OCH₂, CH₂CH₂ a CH=CH, nebo když R₂ je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem.

·«· ·· · ·

Výhodné jsou výhodné sloučeniny uvedené ve výše jmenovaném patentu (Meanwell a kol.) v jeho příkladech provedení.

V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, uvedeny v PCT přihlášce WO 92/04334, které jsou substituované 4,5~diarylheterocykly, mající vzorec

XI

ve kterém každá skupina Ar je stejná nebo rozdílná a je to případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;

X je dusík nebo CR¹;

Y je dusík, N(CH₂)_nA nebo C(CH₂)_nA;

Z je dusík, kyslík nebo N(CH₂)nA a čárkovaná čára ukazuje případnou přítomnost dvojné vazby tak, aby se vytvořil plně nenasycený heterocyklický kruh;

R¹ je vodík, C1-C4 akyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;

n je 4 až 12; a

A je CO₂H nebo skupina hydrolyzovatelná na CO₂H, 5tetrazolyl, SO₃H, P(O) (OR)₂, P(O)(OH)₂ nebo P(O)(R)(OR), ve kterých je R vodík nebo C1-4 alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodné jsou výhodné sloučeniny z WO 92/04334.

V ještě dalším provedení vynálezu sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené

použití, jsou popsány ve francouzském patentu 2156486, přičemž tyto sloučeniny mají vzorec

XII

kde X je 0 nebo S;

Ri je H, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou,

R₂ je H, alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou a

R₃ je H nebo alkyl.

Výhodné jsou ty výhodné sloučeniny, které jsou uvedeny ve francouzském patentu č. 2 156 486.

Nejvýhodnější oxazolové sloučeniny jako inhibitory aP2 jsou sloučeniny

o

co₂h

co₂h které mohou být připraveny způsobem uvedeným v US patentu č. 5 348 969 (Romine a kol,.).

Jiná třída inhibitorů aP2 vhodných pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu zahrnuje deriváty pyrimidinu. Tak US patent č. 5 599 770 (Kubota a kol.) (na který se tímto odkazuje) popisuje sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 a jsou tak vhodné pro zde uvedené použití, zahrnující deriváty 2-benzyloxypyrimidinu mající následující vzorec

R² kde

R¹ a R² jsou každá nezávisle H, halogen, hydroxyl, Ci~ C₄ alkyl, Ci-C₄ halogenalkyl, C3-C5 alkenyl, C₃-C₅ alkinyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 halogenalkoxyskupina, C3-C₅ alkenyloxyskupina, C3-C5 alkinyloxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina nebo fenyl, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R¹ a R² musí být hydroxyl;

n je celé číslo od 0 do 5; a každá X , která může být identická nebo různá pokud n je větší než 1, je halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina, C₇-C₉ aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymethyl, hydroxykarbonyl, C1-C4 alkoxykarbonyl nebo nitroskupina.

Výhodné jsou ty sloučeniny., ve kterých buď R¹ nebo R² je hydroxyl a. druhá skupina R¹ nebo R² je C1-C4 alkyl a X je halogen.

V jiném provedení způsobu podle tohoto vynálezu, sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné

pro zde uvedené použiti jsou popsány v A. Mai a kol. „Dihydro(alkylthio)-naphthylmethyl)oxopyrimidines: Novel Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the SDABO Series., J. Med. Chem., 1997, 40, 1447 - 1454, které mají vzorec

XIVA

3a	R =	sek.butyl
3b	R =	cyklopentyl
3c	R =	cyklohexyl

XI VB

X=S

XIVC

R² = H, CH3. Vzorce XIVA - XIVE jsou uvedeny ve své ketoformě. Pro odborníka v oboru je však zřejmé, že mohou také existovat ve své enolové formě za vzniku struktur typu

XIVF

V ještě dalším provedení způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití uvedeny v PCT přihlášce WO 96/35678, která uvádí jsou α-substituované pyrimidinthioalkyly a alkyletherové sloučeniny, které mají vzorec

XVI kde m je O

R¹ je vybrána z -CO₂R₅₃, -CONR54R55,

kde s je O nebo 1 a R₂₀, R₂i, R221 R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, Ci-Ce alkylu, Ci~C₆ alkenylu, Ci-C₆ alkoxyskupiny, Ci-C₆ alkylthioskupiny, C3-C8 cykloalkylu, -CF₃, -N0₂, -halogenu, -OH, -CN, fenylu, fenylthioskupiny, -styrylu, -CO₂(R_3i), -CON(R_3Í) (R₃₂),

-CO(R₃₁), -(CH₂)_n-N(R₃₁) (R₃₂) , -C(OH) (R₃₁) (R₃₃) , (CH₂)_nN (R₃₁) (CO (R₃₃) ), - (CH₂)_nN(R₃₁) (SO₂ (R₃₃) ), nebo kde R₂₀ a R₂i, nebo R_2i a R₂₂ nebo R₂₂ a R₂₃ spolu tvoři pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci~C₆ alkyly, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -OH, -CH₂OH, - (CH₂) _n ^-N (R31) (R₃₂), C₃-C₈ cykloalkyly, CF₃, halogeny, CO₂(R_3i), -CON(R₃₁) (R₃₂), -CO(R₃₁), -(CH₂)_nN(R₃i) (CO(R₃₃)), - (CH₂) _nN (R₃₁) (SO₂ (R₃₃) ) , -CN, CH₂CF₃ nebo -CH(CF₃)₂ nebo fenyly a nasycený kruh může být případně substituovaný 1, 2 nebo 3 -Ci-C₆ alkyly, -Ci~C₆ alkoxyskupinami, -OH, -CH₂OH nebo - (CH₂)_n-N(R_3i) (R₃₂) nebo jednou oxoskupinou (=0);

kde n je 0 až 3 a R₃₂, R₃₂ a R₃₃ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z • · · · · ······ ·· · ·· ·

-Η,

Ci-C₆ alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ alkoxylskupinami, -CF₃, -OH nebo -CN, nebo kde R31 a R32 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu, —4—(1—Ci— Cgalkyl)piperazinylu nebo jednotku vybranou z:

1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5pyrimidinylu, 2-imidazolylu, 4-imidazolylu, 2benzothiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2-benzimidazolylu, 2oxazolylu, 4-oxazolylu, 2-thiazolylu, 3-isoxazolylu, 5isoxazolylu, 5-methyl-3-isoxazoxlylu, 5-fenyl-3isoxazolylu, 4-thiazolylu, 3-methyl-2-pyrazinylu, 5-methyl2-pyrazinylu, 6-methyl-2-pyrazinylu, 5-chlor-2-thienylu, 3furylu, benzofuran-2-ylu, benzothien-2-ylu, 2H-1benzopyran-3-ylu, 2,3-dihydrobenzopran-5-ylu, 1methylimidazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, piperon-5-ylu, 4,7dichlorbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimethylpyrimidin-2-ylu, 4methylpyrimidin-2-ylu, 2,4-dimethylpyrimidin-6-ylu, 2methylpyrimidin-4-ylu, 4-methylpyrimidin-6-ylu, 6chlorpiperon-5-ylu, 5-chlorimidazol[1,2-a]pyridin-2-ylu, 1H-inden-3-ylu, l-H-2-methyl-inden-2-ylu, 3,4-dihydronaft-lylu, S-4-isopropenylcyklohexen-l-ylu nebo 4-dihydronaft-2ylu;

kde R53 je vybrána z -H, Ci-Cď alkylu, C3-C6 cykloalkylu, fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -CF₃, -OH, -CN) nebo z pěti nebo šestičlenného nenasyceného kruhu obsahujícího 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován -H, Ci-C₆ alkylem, Ci-C₆ alkoxyskupinou, -OH, -CH₂OH nebo

- (CH₂) _n_N (R31) (R32) ;

• ······ ·· • · · · · · · · « · · · ♦ ♦ · · ······ ·· · ·♦ ··· kde R54 a R55 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z

-H, Ci-Cg alkylu, allylu nebo fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Οχ-Οε alkyly, Οχ-Οε alkoxyskupinami nebo -CF₃) nebo bráno dohromady s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4-mofolinylu, -4-thiomorfolinylu, 4piperazinylu, -4-(1-Οχ-Οε alkyl)piperazinylu;

R41 a R42 jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z -H a C1-C4 alkylu;

R12 je vybrána z -H, Ci-C₆ alkylu, -C₃-C₆ cykloalkylu, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)N(Ci-C₆ alkyl) (Ci-C₆ alkylu), -C0₂H, -CO₂(Ci-C₆ alkylu), -CH₂OH, -CH₂NH₂ nebo CF_3;

R13 je vybrána z -H, Ci-C₆ alkylu nebo CF₃;

Y je vybrána z -S0-, -S(0)-, -S(0)₂, nebo -0-;

R4 je -OH;

Rs je vybrána z -H, C₂H₄OH, -C₂H₄-O-TBDMS, halogenu, —C₃—Cg cykloalkylu, C1-C3 alkoxyskupiny, -CH₂CH₂C1 nebo C1-C4 alkylu, s podmínkou, že R₅ není isobutyl;

nebo, když R_s je hydroxyl, R₄ a R₅ bráno dohromady tvoří pěti nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu fůro[2,3-d]pyrimidinu, 5,6dihydro-furo[2,3-d]pyrimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidinu, lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidinu, ΙΗ-purinu, pyrimido[4,5-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -OH, CH₂OH nebo

- (CH₂)_n-N(R₃i) (R₃₂), C₃-C₈ cykloalkyly, -CF₃, -halogeny, -CO₂(R₃i), -CON ( R₃₁) (R₃₂) , -CO(R₃₁), - (CH₂) _nN (R₃₁) (CO (R₃₃) ) ,

- (CH₂)_nN(R₃₁) (SO₂(R₃₃)) a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx~C₆ alkyly, Cx-C₆ • · · · · · · ····>· ·· · ·· · alkoxyskupinami, -OH, CH₂OH nebo - (CH₂)_n-N(R₃₁) (R₃₂) nebo jednou oxoskupinou (=0);

a

R₆ je vybrána z -H, -OH, halogenu, -CN, -CF₃, -CO₂(Rgi), -C0(R6i) nebo —C(0)N(R6i) (Rg₂), kde R6i a Rg₂ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z

-H,

Cj-Ce alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ alkoxyly, -CF₃, -OH nebo -CN, nebo kde R₆i a R₆₂ spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu nebo -4- (Ci-C₆alkyl)piperazinylu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.

Výhodné provedení představuje pyrimidin-thioalkyl a alkylether, kde

R₄ je -OH; a

R₆ je vybrána z -H, halogenu, -CN, -CF₃, -CO₂(Ri₆), -CO(Rei) nebo -C(0)N(R₆i) (R₆₂), výhodně CF₃.

Výhodné provedení představují sloučeniny vzorce XVI, kde s je 0 nebo 1 a Y je -S- nebo 0; zvláště výhodně je Y -S-.

Výhodné pyrimidinové deriváty mají vzorce

o

•	• ♦♦	«···	··
• ·	··			• ·	4	• ·
•	•			• «	•	«
						•
•	*	•		• 4	•	•
···	» * ·		··	•	• 4	•

a OH |

XVIB 1

-

které mohou být připraveny postupem uvedeným ve WO

96/35678.

Jiné provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje použití kterými jsou deriváty pyridazinonu. č. 2 647 676 popisuje sloučeniny, které jsou tak vhodné ke zde inhibitorů aP2, Francouzský patent mají aktivitu jako uvedenému inhibitory ap2 a které mají vzorce použití,

XVIIB

alkyl může

CH₃S, N0₂, připojeny, a R₂ jsou H, zahrnovat jako nebo Ri a R₂ tvoří methylendioxyskupinu, aryl nebo arylalkyl, kde , CF₃, ke kterým alkyl, substituenty halogen spolu s uhlíky, nebo

CH₃O, jsou

R₂ mohou tvořit C3-C7 nearomatický heterocykl, kterým může být pyridin, pyrazin, pyridazin, indol nebo pyrazol, nebo heterocykl kyslík, kterým může být pyran nebo furan, nebo obsahující síru, kterým může být thiopyran nebo thiofen; přičemž heterocykly jsou případně substituovány halogenem

Ri a kruh, pyrimidin, obsahující heterocykl nebo nebo alkýlem_s

R₃ a R4 jsou H, alkyl, halogen, CF₃, CH₃O, CH₃S nebo N0₂, nebo R₃ a R₄ s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit methylendioxyskupinu,

R₅ je H a

Z je heterocykl, kterým může být pyridin, thiazol, benzothiazol, benzimidazol nebo chinolin, přičemž skupina Z může být připadne substituována halogenem nebo alkylem.

Výhodný derivát pyridazinonu je

ve francouzském patentu č. 2 647 676.

Výhodné inhibitory aP2 zahrnuji oxazolový kruh.

pro zde popsané použití

Pokud není uvedeno jinak, pojem „nižší alkyl „alkyl nebo „alk, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje uhlovodíky s jak přímým, tak rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 40 uhlíků, výhodně 1 až 20 uhlíku, zvláště výhodně 1 až 12 uhlíků, v normálním řetězci, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, různé jejich izomery s rozvětveným řetězcem a podobně, stejně jako tyto skupiny zahrnující 1 až 4 substituenty, jako je halogen, například F, Br,Cl nebo • · ······ · · ·· 9 9 · e · ♦ · · ··· ··· ·· 9 99 999

I nebo CF₃, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aryl(aryl) nebo diaryl, arylalkyl, arylalkoxyskupina, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylakyl, cykloalkylalkoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, acyl, heteroaryl, heteroaryloxykupina, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxyskupina, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, alkylamidoskupinu, akanoylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl a/nebo alkylthioskupinu.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje nasycené nebo částečně nenasycené (obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby) cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 3 kruhy, zahrnující monocylický alkyl, bicyklický alkyl a tricyklický alkyl obsahující celkově 3 až 20 atomů uhlíku tvořících kruhy, výhodně 4 a 12 uhlíků, tvořících kruh, a které mohou být kondenzované s 1 nebo 2 aromatickými kruhy, jak je popsáno pro aryl, které zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a cyklododecyl a cyklohexenyl,

přičemž každá ze skupin může být případně substituovaná 1 až 4 substituenty, jako je halogen, alkyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, aryl, aryloxyskupina, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiolová a/nebo alkylthioskupina.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „aryl nebo „Ar, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje • 9 • · r · · · · · · • · · ♦ · · · ······ · · · 9« monocyklické a bicyklické aromatické skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části (jako je fenyl nebo naftyl) a mohou případně zahrnovat jeden až tři další kruhy kondenzované s Ar (jako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh) a mohou být případně substituované na vhodných atomech uhlíku 1, 2, 3 nebo 4 skupinami vybranými z vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenaloxyskupiny, alkenylu, trifluormethylu, trifluromethoxyskupiny, alkinylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, hetroarylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, arylthioskupiny, arylazoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylheteroarylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, kde aminoskupina zahrnuje 1 nebo 2 substituenty (kterými jsou alkyl, aryl nebo jakákoli z jiných arylových sloučenin uvedených v definicích), thiolové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylthioalkylu, alkoxyarylthioskupiny, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, amiokarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylskupiny, arylsulfinylalalkylu, arylsulfonylaminoskupiny nebo arylsulfonaminokarbonylu.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „aralkyl, „arylalkyl nebo „aryl nižší alkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje alkylové skupiny, jak jsou uvedený výše, mající arylový substituent, jako je benzyl nebo fenethyl nebo naftylpropyl nebo aryl, jak jsou definovány výše.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloheteroalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje 5-, 6- nebo 7- členný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, který zahrnuje 1 až 2 heteroatomy, jako je dusík, kyslík a/nebo síra, napojené na atom uhlíku nebo heteroatom, kde je to možné, případně přes linker (CH₂)_P (kde p je 1, 2 nebo 3), jako jsou

a podobně. Výše uvedené skupiny mohou obsahovat 1 až 3 substituenty, jako jsou jakékoli ze substituentů pro alkyl nebo aryl, jak jsou definovány výše. Kromě toho může být jakýkoli z výše uvedených kruhů kondenzovaný na 1 nebo 2 cykloalkylové, arylové, heteroarylové nebo cykloheteroalkylové kruhy.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „heteroaryl (také odkazy na heteroaryl), jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje 5- nebo 6- členný aromatický kruh, který zahrnuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, a tyto kruhy kondenzované na arylový, aryloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh (například benzothiofenyl, indoly!) napojené přes atom uhlíku nebo heteroatom, kde je to možné, případně přes linker (CH₂)_P (který je definován výše) jako je

a podobně.

Heteroarylové skupiny zahrnující výše uvedené skupiny mohou případně obsahovat 1 až 4 substituenty, jako je kterýkoli ze substituentu uvedených pro aryl. Kromě toho mohou být výše uvedené kruhy kondenzovány na cykloalkylový, arylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh.

Pojem „proléčivové estery jak je zde použit, zahrnuje proléčivové estery, které jsou známé ze stavu techniky jak pro fosforečné tak pro karboxylové kyseliny, jako jsou estery karboxylových kyselin, jako je methyl, ethylbenzyl a podobně. Jiné příklady zahrnují následující skupiny: fial kanoyloxy)alkyl jako jsou

kde R^a, R^b a R^c jsou H, alkyl, aryl nebo aryl-alkyl;

avšak R^a0 nemůže být HO. Příklady těchto proléčivových esterů zahrnují

CH₃CO₂CH₂” ' CH₃CO₂CH—

CH (CH₃)₂ t-CH₄H₉CO₂CH₂-, nebo

O

II

C₂H₅OCOCH₂-.

Jiné příklady vhodných proléčivových esterů zahrnují

kde R^a může být H, alkyl (jako je methyl nebo t-butyl), arylalkyl (jako je benzyl) nebo aryl (jako je fenyl); R^d je H, alkyl, halogen nebo.alkoxyskupina, R^e je alkyl, aryl, arylalkyl nebo alkoxyl a ni je 0, 1 nebo 2; nebo

nebo

o (d je 0 až 3) • Λ

Kde je inhibitor aP2 ve formě kyseliny, může tvořit farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je sůl s alkalickým kovem, jako je lithium, sodik nebo draslík, sůl s kovem alkalických zemin jako je vápník nebo hořčík a zinkem nebo hliníkem a jinými kationty, jako je amoniový, cholinový, diethanolaminový, ethylendiaminový, b-butylaminový, toktylaminový a dehydroabietylaminový.

Kde je to žádoucí, mohou být inhibitory aP2 použity v kombinaci s jinými antidiabetickými léčivy (také zde označovaná jako „jiná antihyperglykemické činidla) která mohou být podávána v souladu s tímto vynálezem orálně ve stejné dávkovači formě, v oddělené orální dávkovači formě nebo injekčně.

Jiné antidiabetické činidlo může být biguanid, sulfonylmočovina, inhibitor glukosidázy, thiazolidindion, zcitlivovač na inzulín, glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) inzulín nebo duální agonista PPAR α/γ a/nebo meglitinid.

Očekává se, že použití inhibitoru aP2 v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem dává antihyperglykemické výsledky vyšší, než jsou možné u každého z těchto léčiv samostatně a vyšší než spojené aditivní antihyperglykemické účinky vyvolané těmito léčivy.

Jiným antidiabetickým léčivem použitým ve způsobech podle vynálezu může být orální antihyperglykemické činidlo, výhodně biguanid jako je metformin nebo fenformin nebo jejich soli.

Kde je jiným antidiabetickým činidlem biguanid, inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k biguanidu v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 2 : 1.

Jiným antidiabetickým činidlem může také výhodně být sulfonylmočovina, jako je glyburid (také známý jako

- 33 glibenclamid), glimepirid (popsaný v US patentu č.

379 785), glipizid, gliclazid nebo chlorpropamid, jiné známé sulfonylmočoviny nebo jiná antihyperglykemická činidla, která působí na kanál β-buněk závislých na ATP, přičemž glyburid je výhodný.

Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k sulfonylmočovině v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,2 : 1 do asi 10 : 1.

Orálním antidiabetickým činidlem může také být inhibitor glukosidázy jako je acarbosa (popsaná v US patentu č. 4 904 769) nebo miglitol (popsaný v US patentu č. 4 639 436), které mohou být podávány v oddělených orálních dávkovačích formách.

Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k inhibitoru glukosidázy v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 50 :1.

Inhibitor aP2 může být použit v kombinaci s thiazolidindionovým orální antidiabetickým činidlem nebo jiným zcitlivovačem na inzulín (které mají zcitlivovací účinek na inzulín u NIDDM pacientů), jako je troglitazon (Warner-Labertš Rezulin®, popsaný v US patentu č.

572 912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (popsaný v US patentu č. 5594016), Glaxo-Welcome GL-262570, englitazon (CP-68722, Pfizer) nebo darglitazon (CP-86325, Pfizer).

Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k thiazolidindionu v množství v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 5:1.

Do jedné tablety mohou být s inhibitorem aP2 začleněny sulfonylmočovina a thiazolidindion v množství menším než 150 mg orálního antidiabetického činidla.

Inhibitor aP2 může být také použit v kombinaci s neorální antihyperglykemickým činidlem, jako je inzulín nebo glukagonu podobný peptid-1 (FLP-1) jako je

GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-l(7-37) (jak jsou popsány v US patentu č. 5 614 492 (Habener) na který se tímto odkazuje), které mohou být podávány injekčně nebo transermálně nebo bukálními prostředky.

Tam, kde jsou přítomné, mohou být použity metformin, sulfonylmočoviny, jako je glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid, a glukosidázové inhibitory aacorbosy nebo miglitor nebo inzulín ve výše popsaných kompozicích v množstvích a dávkování popsaném v Physician's Desk Reference.

Tam, kde je přítomen, může být metformin a jeho soli použity v množství v rozmezí od asi 500 do asi 2000 mg na den, které může být podáváno v jedné nebo rozdělené dávce jednou až čtyřikrát denně.

Tam, kde je přítomno, může být thiazolidindionové antidiabetické činidlo použito v množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 2000 mg na den, které může být podáváno v jedné nebo rozdělené dávce jednou až čtyřikrát denně.

Tam, kde je přítomen, může být použit inzulín v kompozicích v množství a dávkování uvedeném v Physician's Desk Reference.

Tam, kde jsou přítomny, mohou být peptidy DLP-1 podávány v orální bukálních kompozicích, nasálním podáním nebo parenterálně, jak je popsáno v US patentech č.

5346701 (TheraTech), 5614492 a 563124, na které se tímto odkazuje.

Inhibitor aP2 může být použit v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem, kterým může být duální agonista PPAR α/γ, jako jsou deriváty N- 35 benzyldioxothiazolidylbenzamidu popsané v WO 96/38428, jako je 5-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-[4(trifluormethyl)benzyl]benzamid (KRP-297), WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, lne.), který popisuje kyselinu 2(4-[2,4-difluorfenyl]-1-heptylureido)ethyl]fenoxy)-2methylmáselnou, a WO 97/25042 a WO 96/04260 (SKB), které popisují deriváty benzoxazolu a pyridinu vzorce

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty, kde R0 představuje 1benzoxazolyl nebo 2-pyridyl a R¹ představuje CH₂OCH₃ nebo CF₂, jak je kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino]ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)propanová; nebo kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino]ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2trifluorethoxy)propanová; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty. Použité dávky jsou uvedeny ve výše uvedených odkazech.

Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k duálnímu agonistovi PPAR α/γ v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 5:1.

Kde je použit inhibitor aP2 v kombinaci s duálním agonistou PPAR α/γ, může být kombinace použita v orální dávkové formě, jako jsou tablety nebo kapsle, jak je zřejmé odborníkovi v oboru.

Tam, kde jsou přítomny, mohou být například použity v kompozicích meglitinid, repaglinid (Prandin®, Novartis) • · ··· · ·♦ • « ♦ · · · · · ·· • · · · · · ·· ·«· ··♦ ♦♦ · ·· ·♦· nebo natoglinid (Starlix®, Novartis), přičemž množství a dávkování je uvedeno v Physician's Desk Reference.

Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k meglitinidu v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 50 : 1.

Při provádění způsobu podle vynálezu bude použita farmaceutická kompozice obsahující alespoň jeden inhibitor aP2 s nebo bez dalšího antidiabetického činidla ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tato farmaceutická kompozice může být vytvořena za použití obvyklých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel a farmaceutických aditiv typu vhodného pro způsob žádaného podávání. Sloučeniny mohou být podávány savčím druhům zahrnujícím lidi, opice, psy atd. orálním způsobem, například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků nebo může být podáván parenterálním způsobem ve formě injektovatelných preparátů. Dávka pro dospělé je výhodně mezi 50 a 2000 mg za den, která může být podávána v jedné dávce nebo ve formě individuálních dávek od 1 do 4 krát za den.

Typická kapsle pro orální podávání obsahuje inhibitor aP2 (250 mg), laktózu (75 mg) a stearát hořečnatý (15 mg). Směs byla prosáta přes síta 60 mesh a zabalena do želatinové kapsle č. 1.

Typické injektovatelné preparáty jsou vyráběny aseptickým umístěním 250 mg inhibitoru aP2 do ampule, aseptickou lyofilizací a zatavením. Pro použití se obsah ampule smíchá s 2 ml fyziologického roztoku pro přípravu injektovatelného preparátu.

Sloučeniny dostatečně vyhovující výše uvedeným strukturním požadavkům mohou být zjištěny použitím testovacího systému in vitro, který měří potenciál inhibitoru aP2 nahrazením fluorescenčního substrátu z aP2 pomocí inhibitoru. Inhibiční konstanty (hodnoty Ki) pro inhibitory mohou být stanoveny dále popsanými metodami.

Příprava přečištěného rekombinantního lidského proteinu aP2

Rekombinantní lidský protein aP2 byl vyroben standardní technologií (rekombinantní DNA). V typickém případě je aP2 produkován heterologní expresí v kmenu E. coli BL21 (D53) transformovaném vektorem PETlla obsahujícím cDNA lidského aP2 o plné délce (Baxa C. A., Sha R. S., Buelt Μ. K., Smeth A. J., Matarese V., Chinander L. L., Boundy K. L. a Bernlohr D. A. (1989). Human adipocyte lipid-binding protřen: purification of the protřen and cloning of its complementary DNA (Lidský protein vázající adipocytový lipid: přečištění proteinu a klonování jeho komplementární DNA) Biochemistry 28: 8683 - 8690 a Xu, Z., Buelt, Μ. K., Benaszak, L. J., a Bernlohr, D. A. (1991). Expression, purification and crystallyzation of the adipocyte lipid binding protein (Exprese, přečištění a kyrystalízace proteinu vázajícího adipocytový lipid) J. Biol. Chem. 266: 14367 - 14370). Přečištění aP2 z E. coli bylo provedeno způsobem popsaným Xu za vzniku esenciálního homogenního proteinu aP2 s molekulární hmotností ~14 600 daltonů a volných endogenních mastných kyselin. Přečištěný aP2 je schopen vazby na jeden mol volné mastné kyseliny na mol proteinu. Bylo dokázáno, že vazba a strukturní vlastnosti rekombinantního proteinu aP2 byly identické s proteinem aP2 izolovaným z tukové tkáně.

Zkoušky inhibitoru aP2 in vitro

Inhibitory aP2 byly vyhodnoceny homogenní kompetitivní zkouškou na bázi fluorescence za použití rekombinantního • 4 · · ♦ · · · ······ ·· · ·· ··♦ proteinu aP2 a kyseliny 1,8-anilino-naftalen-sulfonové (1,8-ANS) jako zkušebního substrátu. Tato kompetitivní zkouška byla přizpůsobením obecných dříve popsaných procedur (Kane, C. D. a Bernlohr, D. A. (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using placement of l-anilino-8-sulfonic acid (Jednoduchá zkouška pro intracelulární proteiny vázající lipidy za použití vytěsnění kyseliny l-anilino-8-sulfonové) (1996) Anal.

Biochem. 233: 197 - 204 a Kurian E., Křik, W. R. a Prendargast, F. G. (1996) Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acic binding protřen (Afinita masné kyseliny pro R-krysí protein vázající intestinální mastné kyseliny) Bioxhemistry, 35 3865 - 3874). Metoda se týká zvýšení výtěžku množství fluorescence 1,8-ANS po vazbě na vazné místo aP2 pro mastné kyseliny. Zkouška se provádí za použití vhodné koncentrace inhibitoru, 1,8-ANS, a proteinu aP2, za účelem vypočtení inihibiční konstanty (Ki) pro vyhodnocované sloučeniny. Výpočet Ki byl založen na proceduře dříve popsané pro výpočet disociační konstanty popsané Kurianem. Nižší hodnoty Ki ukazují na vyšší afinity sloučenin vázajících se na aP2.

Ve zkoušce prováděné pro zde popsané inhibitory byla série alikvotních dílu aP2 (5 μΜ) v roztoku 10 mM pufru fosforečnanu draselného (pH 7,0) smíchána s ekvimolární koncentrací testované sloučeniny, poté byla přidána série zvyšujících se koncentrací 1,8-ANS (od 0 do 5 μΜ). Zkouška se typicky provádí v 96 jamkové destičce s automaticky prováděným přidáváním reagentů (Packard Multiprobe 104). Hodnoty fluorescence pro každý test byly stanoveny za použití přístroje Cytofluor-4000 multi-Weell fluorescence plate reader (Perceptive Biosystems) za použití excitační vlnové délky 360 nm a emisní vlnové délky 460 nm nebo za použití jiných vhodných spektrofluorometrů. Při přípravě zkoušky byly testované sloučeniny původně připraveny jako • · * · · ······ ·· · ·· mM v dimethylsulfoxidu. Všechna následná ředění při zkoušce byly připraveny v 10 mM pufru fosforečnanu draselného o pH 7,0.

Rentgenová krystalografie komplexu inhibitor-aP2 může být provedena odborníkem v oboru za použití současných biofyzikálních metod a komerčně dostupných přístrojů. Tato krystalografická data mohou být použita k přesvědčivému zjištění, zda použitá sloučenina podle tohoto vynálezu splňuje strukturální požadavky nezbytné pro inhibici aP2. Příklady takovýchto rentgenových krystalografických stanovení jsou uvedeny dále:

Krystaly aP2 v komplexu s inhibitory byly typicky vytvořeny metodou visící kapky. aP2 při 8,3 mg/ml byl předzpracován s 1 - 5 mM inhibitorem v 0,1 M Tris-HCl o pH 8,0, 1% hmotn./obj. DMSO čtyři hodiny. 2 μΐ kapky obsahující protein uvedený do rovnováhy se zásobním roztokem a roztok v poměru 1 : 1 byly suspendovány na plastických foliích proti 1 ml zásobního roztoku obsahujícího 2,6 - 3,0 M síran sodný v 0,1 M Tris-HCl o pH 8,0. Krystaly se typicky objevily za 2 až 3 dny a dosáhly maximální velkosti během 2 týdnů. Data byla obvykle získána ze samostatného rychle zmrazeného krystalu (Oxford Cryosystems) za použití rotační anody Rigaku a přístroje Raxis II image plate detector a Bruker multiwire area detetector. Difrakce krystalů aP2 byla skvělá. Citlivost difrakce byla důsledně lepší než 2,0 A, často pod 1,5 Á, Hodnoty byly zpracovány buď pomocí DENZO/SCALEPACK (hodnoty z R-axis II) nebo Xengen (hodnoty z Bruker). K upřesnění struktury a vytvoření modelu byl použit XPLOR za použití setu pro modelování molekul CHAIN. Po prvním kole upřesnění zkoumání map F₀-F_c typicky dovolilo snadné zabudování inhibitoru do vazebné jamky aP2. Iterativní upřesňování a přizpůsobování bylo prováděno dokud nebylo znát další zlepšení map elektronové hustoty nebo R-free.

- 40 Při pohledu na doprovodný obrázek, který je počítačově vytvořený obrázek částečné rentgenové struktury sloučeniny XVIA navázané na lidský aP2, je sloučenina XVIA na obrázku uvedena jako světle šedá s tyčinkami a kuličkami. Zbytky Argl06, Argl26 a Tyrl28 jsou nakresleny jako tmavě šedé s tyčinkami a kuličkami. Tmavé koule představují prostorový pohled na určitou vázací jamku (kapsu) zahrnující zbytky Phel6, Tyrl9, Met 20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78. Substituent 4-chlorfenyl sloučeniny XVIA je uveden jako navázaný na uvedenou jamku a hydroxylová skupina je navázána na zbytky Arg-Tyr-Arg.

• ♦ ♦ 5 · · » · ♦ · ♦ · ······ « • · · · · « · • · · · · 3 · · · · * · ι£οο1-~-

Claims (9)

PATENTOVÉ N ÁROKY

1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5pyrimidinylu, 2-imidazolylu, 4-imidazolylu, 2benzothiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2-benzimidazolylu, 2oxazolylu, 4-oxazolylu, 2-thiazolylu, 3-isoxazolylu, 559

44 4 • 4 4 4 · · · 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 444444 4 4 • 4 44 4444 ···· 4 44 44 44 444 isoxazolylu, 5-methyl-3-isoxazoxlylu, 5-fenyl-3isoxazolylu, 4-thiazolylu, 3-methyl-2-pyrazinylu, 5-methyl2-pyrazinylu, 6-methyl-2-pyrazinylu, 5-chlor-2-thienylu, 3furylu, benzofuran-2-ylu, benzothien-2-ylu, 2H-1benzopyran-3-ylu, 2,3-dihydrobenzopran-5-ylu, 1methylimidazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, piperon-5-ylu, 4,7dichlorbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimethylpyrimidin-2-ylu, 4methylpyrimidin-2-ylu, 2,4-dimethylpyrimidin-6-ylu, 2methylpyrimidin-4-ylu, 4-methylpyrimidin-6-ylu, 6chlorpiperon-5-ylu, 5-chlorimidazol[1,2-a]pyridin-2-ylu, 1H-inden-3-ylu, l-H-2-methyl-inden-2-ylu, 3,4-dihydronaft-lylu, S-4-isopropenylcyklohexen-l-ylu nebo 4-dihydronaft-2ylu;

kde R₅₃ je vybrána z -H, Ci-C₆ alkylu, C₃-C₆ cykloalkylu, fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -CF₃, -OH, CN) nebo z pěti nebo šestičlenného nenasyceného kruhu obsahujícího 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován -H, Ci-C₆ alkylem, Ci~C₆ alkoxyskupinou, -OH, -CH₂OH nebo -(CH₂)_nN (R31) (R32) ;

kde R54 a R55 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, Ci-C₆ alkylu, allylu nebo fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ alkoxyskupinami nebo -CF₃) nebo bráno dohromady s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, piperidinylu, -4-mofolinylu, -4-thiomorfolinylu, 4piperazinylu, -4-(1-Ci-C₆ alkyl)piperazinylu;

R41 a R42 jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z -H a C1-C4 alkylu;

······ Μ «4 ··· • 4 4 · 44 4 4444 • 4 ···«··· ·· 44 444444 44 • 4 4 44444 ···· 4 44 · 4 44444

R12 je vybrána z -H, Ci-C₆ alkylu, -C3-C6 cykloalkylu, CN, -C(O)NH₂, -C (O)N(Ci-C₆ alkyl) (Ci-C₆ alkylu), -CO₂H, CO₂ (Ci-C₆ alkylu), -CH₂OH, -CH₂NH₂ nebo CF_3;

R13 je vybrána z -H, Οχ-Οβ alkylu nebo CF₃;

Y je vybrána z -SO-, -S(O)-, -S(O)₂, nebo -O-;

R₄ je -OH;

R₅ je vybrána z -H, C₂H4OH, -C₂H₄-O-TBDMS, halogenu, C₃-Cg cykloalkylu, Ci~C₃ alkoxyskupiny, -CH₂CH₂C1 nebo C1-C4 alkylu, s podmínkou, že R5 není isobutyl;

nebo, když Re je hydroxyl, R₄ a R₅ bráno dohromady tvoři pěti nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5, 6-dihydro-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu fůro[2,3-d]pyrimidinu,. 5,6dihydro-furo[2,3-d]pyrimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidinu, lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidinu, ΙΗ-purinu, pyrimido[4,5-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-C₆ alkyly, Cx-C₆ alkoxyskupinami, -OH, CH₂OH nebo -(CH₂)_nN(R₃1)(R32), c₃-c₈ cykloalkyly, -CF₃, -halogeny, -CO₂(R₃i), CON (R₃i) (R₃₂) , -CO(R₃i), -(CH₂)_nN(R₃₁) (CO(R₃₃)), (CH₂)_nN(R₃i) (SO₂(R₃₃)) a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Οχ-Οβ alkyly, Οχ-Οβ alkoxyskupinami, -OH, CH₂OH nebo - (CH₂) _n-N (R₃₁) (R₃₂) nebo jednou oxoskupinou (=0);

a

R₆ je vybrána z -H, -OH, halogenu, -CN, -CF₃, C0₂ (Rďi) , ^-CO(R6i) nebo -C(O)N(Rgx) (R6₂) , kde Rgi a Rď₂ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z

-Η,

Ci-C6 alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci~C₆ alkyly, Ci-Ce alkoxyly, -CF₃, -OH nebo -CN, nebo kde R6i a R6₂ spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu nebo -4(Ci-C₆alkyl)piperazinylu; nebo farmaceuticky jejich přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty;

(XVII) sloučeniny, které mají vzorce o o

XVIIA XVIIB kde Ri a R₂ jsou H, alkyl, aryl nebo arylalkyl, kde alkyl může zahrnovat jako substituenty halogen, CF₃, CH₃O, CH₃S, N0₂, nebo Ri a R₂ spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří methylendioxyskupinu, nebo

R_x a R₂ mohou tvořit C3-C7 nearomatický kruh, nebo heterocykl, kterým může být pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol nebo pyrazol, nebo heterocykl obsahující kyslík, kterým může být pyran nebo furan, nebo heterocykl obsahující síru, kterým může být thiopyran nebo thiofen; přičemž heterocykly jsou případně substituovány halogenem nebo alkylem,

• · · · · · 99 ·· 99 • · · 9 • · · 9 9 • · • « · 9 • ··· • · • • · • • · • 9 ··· · 9 ·· 99 • · • 9

R₃ a R₄ jsou H, alkyl, halogen, CF₃, CH₃O, CH₃S nebo NO₂, nebo R₃ a R₄ s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit methylendioxyskupinu,

R5 j e H a

Z je heterocykl, kterým může být pyridin, thiazol, benzothiazol, benzimidazol nebo chinolin, přičemž skupina Z může být případně substituována halogenem nebo alkylem, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

15. Použití inhibitoru aP2, který má vzorec nebo

9· ···· pro výrobu léku pro léčeni diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

16. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor aP2 a jiný typ antidiabetického činidla.

17. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem je biguanid, sulfonylmočovina, * inhibitor glukosidázy, thiazolidindion, zcitlivovač na inzulín, glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1), inzulín, duální agonista PPAR α/γ a/nebo meglitinid.

18. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem je metformin, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid, gliclazid, ♦ · ··♦« • · ·· · · ··· ·· ····«·· • · · · · ··· · · ·· • · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ··· acarbosa, miglitol, troglitazon, inzulín, KRP-297, repaglinid a/nebo nataglinid.

19. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibitor aP2 je přítomen v hmotnostním poměru k antidiabetickému činidlu v rozmezí od asi 0,01 do asi

100 : 1

20. Použití farmaceutické kombinace podle nároku 16 pro léčbu rezistence na inzulín, diabetů, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie nebo zvýšené krevní hladiny volných mastných kyselin nebo glycerolu, nebo hypertriglyceridemie.

*· ··««>

·· ·· · ·· t «·«>

·· ♦

1. Použiti inhibitoru aP2 pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

2. Použiti inhibitoru aP2 vážícího se na protein aP2 a inhibujícího jeho funkci a/nebo jeho schopnost vázat volné mastné kyseliny pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

3. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

-4-(l-Ci-Cgalkyl)piperazinylu nebo jednotku vybranou z:

4-fenylovou pozici vybranou ze skupiny sestávající z OCH₂, CH₂CH₂ a CH=CH, nebo když R₂ je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem.

• · · · • · (XI) substituované 4,5-diarylheterocykly, mající vzorec ve kterém každá skupina Ar je stejná nebo rozdílná a je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;

X je dusík nebo CR¹;

Y je dusík, N(CH₂)_nA nebo C(CH₂)_nA;

Z je dusík, kyslík nebo N(CH₂)_nA a čárkovaná čára ukazuje případnou přítomnost dvojné vazby tak, aby se vytvořil plně nenasycený heterocyklický kruh;

R¹ je vodík, C1-C4 akyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;

n je 4 až 12; a

A je CO₂H nebo skupina hydrolyzovatelná na CO₂H, 5tetrazolyl, SO₃H, P(O)(OR)₂, P(O)(OH)₂ nebo P(O)(R)(OR), ve kterých je R vodík nebo C1-4 alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl;

(XII) sloučeniny, které mají vzorec

XII

R.

^x— CH- COOH kde X je 0 nebo S;

Ri je H, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou,

R₂ je H, alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou a

R₃ je H nebo alkyl;

(XIII) deriváty 2-benzyloxypyrimidinu mající následující vzorec

XIII .1 kde

R¹ a R² jsou každá nezávisle H, halogen, hydroxyl, Ci~ C₄ alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 halogenalkoxyskupina, C3-C5 alkenyloxyskupina, C3-C5 alkinyloxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina nebo fenyl, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R¹ a R² musí být hydroxyl;

n je celé číslo od 0 do 5; a každá X , která může být identická nebo různá pokud n je větší než 1, je halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymethyl, hydroxykarbony1, C1-C4 alkoxykarbonyl nebo nitroskupina;

(XIV) dihydro(alkylthio)-naftylmethyl)oxopyrimidiny, které mají vzorec

XIVA • · · · ·· · · · · ·· ·· · 9··· ♦ · ♦ • 9 · · ······ 9 ,····· · · · · · · «

3a R = sek.butyl

3b R = cyklopentyl

3c R = cyklohexyl

XI VB

XIVC

XIVD • · · · · · · · ·· · · «· · · · · · · • · · · ······ · · » · · · ···· ···· · ·· »· · * >·»

XIVE

R¹ = sek.butyl, cyklopentyl, cyklohexyl;

R² = H, CH3, včetně tautomerů výše uvedených sloučenin;

(XVI) α-substituované pyrimidin-thioalkyly a alkyletherové sloučeniny, které mají vzorec kde m je 0 nebo 1;

kde s je 0 nebo 1, a R₂₀, R21, R22< R23r R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, ’Ci-C₆ alkylu, Ci-C₆ ········«··· • · ·· ·*·· ·♦·· · ·· ·* ·« ··· alkenylu, Οχ-Οβ alkoxyskupiny, Ci~C₆ alkylthioskupiny, C3-C8 cykloalkylu, -CF3, -N0₂, -halogenu, -OH, -CN, fenylu, fenylthioskupiny, -styrylu, -CO₂(R3i), -CON (R31) (R₃₂), -CO(R₃i), -(CH₂)_n-N(R₃i) (R32) , -C(OH) (R₃₁) (R33) ,

- (CH₂)_nN (R31) (CO (R33)), - (CH₂) _nN (R31) (S0₂ (R33)), nebo kde R₂₀ a R21, nebo R21 a R₂₂ nebo R₂₂ a R23 spolu tvoři pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-Cg alkyly, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -OH, -CH₂OH, - (CH₂) _n-N (R_3X) (R₃₂) , C₃-C₈ cykloalkyly, CF₃, halogeny, CO₂(R₃i), -CON(R_3i) (R₃₂), -CO(R₃i), -(CH₂)nN(R₃i) (CO(R₃₃) ) , - (CH₂) _nN (R₃₁) (SO₂ (R33) ) , -CN, CH2CF3 nebo -CH(CF₃)₂ nebo fenyly a nasycený kruh může být případně substituovaný 1, 2 nebo 3 -0χ-0₆ alkyly, -Οχ-Οβ alkoxyskupinami, -OH, -CH₂OH nebo - (CH₂)_n“N (R31) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0);

kde n je 0 až 3 a R31, R₃₂ a R₃₃ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z

-H,

Οχ-Οθ alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ alkoxylskupinami, -CF₃, -OH nebo -CN, nebo kde R31 a R₃₂ spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu,

»» ·««« 4· 4 · 4· • • · * ♦ • • 4 • « • · • « • r • · • 4 • • · · • · ··· · • · • • · • • • • • • ··»· · ·> • 4 4*·

(X) 2-(4,5-diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkanové kyseliny a estery mající vzorec (kde n je je vodík, až 9 a R jejich sůl je vodík nebo, nižší alkyl; nebo když s alkalickým kovem), kde xc

Ri je fenyl nebo thienyl;

R₂ je vodík, nižší alkyl nebo nebo spolu s CO₂ je tetrazol1-yl;

je dvojvazná spojovací sestávající z CH₂CH₂, CH=CH a skupina vybraná ze skupiny

CH₂O;

Y je dvojvazná spojovací skupina napojená na 3- nebo

• · • ♦ · · 4 · · · · · * « · ··«· · · · • · ·· ······ · · • · · · · ··· ··♦· · ·· ·· ·· ··· (III) S-deriváty 2-thiol-4,5-difenyloxyazolu, které mají vzorec

III ^C6^E5\

C----N

II II .CL .C—S CH₂—(CHa)*—(CO)_a-R c₆h₅^ o' kde m je 0, 1 nebo 2, n je 1 a R představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adični soli;

(IV) deriváty azolu vzorce

IV kde Ri je karboxylová, esterifikovaná karboxylová nebo jiná funkčně modifikovaná karboxylová skupina; R₂ a R₃ každá jsou aryl o až 10 atomech uhlíku; A je C_nH_2n v které n je celé číslo od 1 do 10 včetně; a Z je O nebo S a jejich fyziologicky přijatelné soli;

(V) fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, které mají vzorec • · ··· · nebo

VI • é · · · · • · ······ • · · · · ·♦·· · «· »· •· •· •· • ·

R je CH₂R²;

R¹ je Ph nebo Th;

R² je

CO₂R³, a

NR³ je H, nebo C1-C4 nižší alkyl;

jejich farmaceuticky přijatelné soli.

(VI) deriváty diaryloxazolu mající vzorec kde R¹ je karboxyskupina nebo chráněna karboxyskupina,

R² je aryl,

R³ je aryl, • · · ·

A¹ je nižší alkylen,

A² je vazba nebo nižší alkylen a

-Q- je (ve kterých je cyklo(nižší)alkan nebo cyklo(nižší)alken, přičemž každý z nich může mít vhodný substituent/substituenty;

(VIIA) deriváty 4,5-difenyloxazolu mající vzorce

VIIA “\ co₂r kde

R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,

X je N nebo CH,

Y je H nebo CO2R¹, nebo COR², s podmínkou, že když X je

CH, Y není H,

R¹ je C1-C5 nižší alkyl, nebo fenylmethyl a

R² je C1-C5 alkyl;

·· ♦·· ·

VIIB o

ČOjR ♦ · ·· • · ·· • · · · · · • ·· ·♦ · kde

R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,

X je (CH2)_n nebo para nebo meta substituovaný fenyl, kde substituent je OR²,

R² je C1-C5 alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a jejich farmaceuticky přijatelné soli;

(VIII) deriváty oxazolkarboxylových kyselin, které mají vzorec

VIII co₂r kde

Y a Z jsou nezávisle vodík nebo spolu tvoří vazbu;

X je CN, CO2R¹ nebo CONR²R³;

R a R¹ jsou nezávisle nebo spolu H, Na, nebo C_x-C₅ nižší alkyl;

•· ···*

R² a R³ jsou nezávisle nebo spolu H, nebo C1-C5 nižší alkyl;

nebo jejich soli s alkalickými kovy;

(IX) deriváty fenyloxazolyloxazolu mající vzorec

Y je CH3, Ph nebo OH, s podmínkou, že když Y je OH, sloučenina existuje v keto-enol tautomerní formě

R¹ je Ph . nebe 1 Th; R² je CH₂R³; R³ je CO₂R⁴; R⁴ je H nebo C1-C5 nižší alkyl; R⁵ je H nebo CH₃; R⁶ je OHCHN nebo H₂N; a R⁷ je H nebo OH;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;

* · ····♦»·♦ * • · 4 · · · · • · · · · · · · · «· ·

Ř^{3 N} , ^s nebo ⁰ ;

R¹ je vodík, nižší alkyl nebo fenyl;

R² je vodík nebo nižší alkyl; nebo

R¹ a R² spolu tvoří benzenový kruh, s výjimkou, že když X

R³ R³ je -N-, Z je jiná než

R³ je vodík nebo nižší alkyl;

n je 1 - 2;

B j e *

kde nebo

R⁴

R⁶

R⁷ je

R⁵ jsou je vodík, je každá nezávisle vodík nebo halogen nebo nitroskupina;

nižší alkyl;

R⁴

CHCOOR⁵ r

• · · · · ·

R⁴ O

-- CHNHCNR⁵

I

OH

A ¹ O ch₂ h — CH —CNOH

R⁸ nebo

R⁴O — CHCN(OH)R⁵ .

/

R⁸ je nižší alkyl;

m je 0 až 3;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli;

(II) deriváty oxazolu mající vzorec

II ve kterém

R a R' jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylový radikál obsahující 1 nebo dva atomy uhlíku,

Ri a R₂ jsou stejné nebo různé a představují vodík nebo atomy halogenů nebo alkoxylové radikály, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a n se rovná 3 až 6, stejně jako jejich soli;

«4 4 · · 4 4 4444 ·* 4 4 4 4 4 4 4 * 4 44 444444 4 4 ♦ 4 44 4444

44444 44 4« 4« 444

10. Použiti inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

11. Použití inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie. Způsob podle nároku 10, kde inhibitor aP2 je substituovaný derivát benzoylu nebo bifenyl-l-oxazolalkanové kyseliny, derivát oxazolu, Sderivát l-thio-4,5-difenyloxazolu, derivát fenylheterocyklického oxazolu a derivát diaryloxazolu, derivát 4,5-difenyloxazolu, derivát oxazolkarboxylové kyseliny, derivát fenyloxazolyloxazolu nebo derivát 2-(4,5diaryl)-2-oxazolylsubstituované fenoxyalkanové kyseliny.

12. Použití inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.Způsob podle nároku 10, kde inhibitor aP2 je derivát 2-benzyloxypyrimidinu, derivát dihydro(alkylthio)naftylmethyl)oxypyrimidinu, derivát thiuracilu, nebo derivát a-substituovaného pyrimidinthioalkylu nebo alkyletheru.

• 9 · 9 · « ·«

9 9 9 9 99 • « ·· ······ · • · · · · ·· • · · · · · · · ·* « i

13. Použiti inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.Způsob podle nároku 10, kde inhibitor aP2 je derivát pyridazinonoctové kyseliny.

14. Použití inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo * analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, kterým je (I) derivát substituované benzoylbenzen- nebo bifenylalkanové kyseliny mající vzorec

I A(CH₂)_nO-B kde

A je skupina mající vzorec

nebo R¹^ -v s —*- R²^ -*—z kde R³ 1 X je -N- nebo 1 r R³ R³ R³ I R³ 1 1 Z je — C = C- r 1 c = 1 N -- -- N = C r

4. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, kde donorová nebo akceptorová skupina vodíkové vazby je svojí podstatou kyselá, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na • · • · · · · inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

5. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, kde uvedený inhibitor aP2 obsahuje další substituent, který se váže na a/nebo interaguje s určitou kapsou u proteinu aP2 definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

6. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, kde uvedený inhibitor aP2 obsahuje další substituent, který se váže na a/nebo interaguje s určitou kapsou u proteinu aP2 definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2, přičemž uvedený další substituent v uvedeném inhibitoru aP2 je svojí podstatou hydrofilní, • · • · pro výrobu léku pro léčeni diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

7. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, kde uvedený inhibitor aP2 obsahuje další substituent, který se váže na a/nebo interaguje s určitou kapsou u proteinu aP2 definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2, přičemž prostorová vzdálenost donorové/akceptorové skupiny vodíkové vazby a další skupiny substituentu v uvedeném inhibitoru aP2 je v rozsahu asi 7 až asi 15 Angstromů, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

8. Použití inhibitoru aP2 pro výrobu léku pro léčení diabetes typu II.

9. Použití inhibitoru aP2 ve formě své farmaceuticky přijatelné soli nebo svého proléčivového esteru pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.

• 9 •

··

Μ